JP2013503141A - Ｓ１ｐモジュレーターとしての（チオ）モルホリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

【化１】
Figure 2013503141

本発明は、式（Ｉ）［ここで、Ｒ１は、シアノ、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（４−６Ｃ）シクロアルケニル、それぞれ場合によっては（１−４Ｃ）アルキルで置換されている（６−８Ｃ）ビシクロアルキル、（８−１０Ｃ）二環基、ハロゲン、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルキニル、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、−ＳＯ２−（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ−（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ−Ｏ−（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基でそれぞれ場合によっては置換されているフェニル、ビフェニル、ナフチル、それぞれ場合によっては（１−４Ｃ）アルキルで置換されているフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル若しくは単環式複素環で置換されているフェニル、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルキルで場合によっては置換されているフェニルで場合によっては置換されている単環式複素環、ならびに（１−４Ｃ）アルキルで場合によっては置換されている二環式複素環から選択され；Ａは、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＣＨ３−Ｏ−および結合基−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−から選択され、ここでＹはＲ１に結合されかつ結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−から選択され；ｎは１から１０までの整数であり；ならびに、Ｘはフェニレン／ピリジル基に結合されかつ結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ、−ＣＯ−、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−から選択され；環構造Ｂは場合によっては１個の窒素原子を含有し；Ｒ２は、Ｈ、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている（１−４Ｃ）アルキル、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている（１−４Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり；ならびに、Ｒ３は（１−４Ｃ）アルキレン−Ｒ５であり、ここでアルキレン基は（ＣＨ２）２で置換されてシクロプロピル部分を形成しうるか、または１若しくは２個のハロゲン原子で置換されうるか、あるいはＲ３は（３−６Ｃ）シクロアルキレン−Ｒ５若しくは−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ５であり、ここでＲ５は−ＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル若しくはテトラゾル−５−イルであり；Ｒ４はＨ若しくは（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒ６はＨ、（１−４Ｃ）アルキル若しくはオキソから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基であり；Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ２−である］の（チオ）モルホリン誘導体；またはそれらの製薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物に関するが；但し、式（Ｉ）の誘導体は、２−（４−エチルフェニル）−４−モルホリノエタノール若しくは４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２−モルホリニル］ベンゼンアセトニトリルまたはそれらの製薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物でない。本発明の化合物はＳ１Ｐ受容体に対する親和性を有し、そしてＳ１Ｐ受容体に媒介される疾患および状態の処置、軽減若しくは予防で使用されうる。

Description

本発明は、Ｓ１Ｐ受容体に対して親和性を有する新規（チオ）モルホリン誘導体、前記化合物を含有する製薬学的組成物、ならびに、いずれかのＳ１Ｐ受容体が関与する若しくはいずれかのＳ１Ｐ受容体を介する内因性Ｓ１Ｐシグナル伝達系の調節が関与する疾患および状態を処置、軽減若しくは予防するための医薬品の製造のための前記化合物の使用に関する。
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、増殖、細胞骨格組織化および遊走、接着および密着結合の集成ならびに形態形成のような多様な細胞応答を媒介する生物活性スフィンゴ脂質である。Ｓ１Ｐは細胞膜局在型のＧタンパク質共役受容体の内皮細胞分化遺伝子ファミリー（ＥＤＧ受容体）のメンバーと結合し得る。今日まで、このファミリーの５メンバー、すなわちＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）、Ｓ１Ｐ２（ＥＤＧ−５）、Ｓ１Ｐ３（ＥＤＧ−３）、Ｓ１Ｐ４（ＥＤＧ−６）およびＳ１Ｐ５（ＥＤＧ−８）が、多様な細胞型でＳ１Ｐ受容体として同定されている。Ｓ１Ｐは多くの細胞型で細胞骨格の再編成を生じて、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢器官系における免疫細胞輸送、血管恒常性および細胞通信を調節し得る。
Ｓ１Ｐが血管内皮により分泌され、そして２００〜９００ナノモルの濃度で血液中に存在し、かつ、アルブミンおよび他の血漿タンパク質により結合されていることが既知である。これは、細胞外液中の安定な貯蔵所および高親和性の細胞表面受容体への効率的送達の双方を提供する。Ｓ１Ｐは５種の受容体Ｓ１Ｐ１〜５にナノモル濃度の親和性で結合する。加えて血小板もまたＳ１Ｐを含有しかつ局所的に放出されて例えば血管収縮を引き起こしうる。受容体サブタイプＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ３は広範に発現され、そして心血管系で優勢な受容体である。さらに、Ｓ１Ｐ１はまたリンパ球上の受容体でもある。Ｓ１Ｐ４受容体はほとんど独占的に造血およびリンパ系にある。Ｓ１Ｐ５は（独占的にでないとは言え）主に中枢神経系で発現される。Ｓ１Ｐ５の発現はマウスで乏突起膠細胞（脳のミエリン形成細胞）に制限されるようである一方、ラットおよびヒトにおいては星状細胞および内皮細胞のレベルでの発現が見出されたがしかし乏突起膠細胞では見出されなかった。
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは１種若しくはそれ以上のＳ１Ｐ受容体でアゴニスト（アンタゴニスト）としてシグナルを発する化合物である。本発明は、Ｓ１Ｐ５受容体のモジュレーター、具体的にはアゴニスト、ならびに好ましくは望まれない心血管系および／若しくは免疫調節効果を鑑みＳ１Ｐ１および／若しくはＳ１Ｐ３受容体を上回る選択性をもつアゴニストに関する。Ｓ１Ｐ５アゴニストが認知障害、具体的には加齢性認知機能低下の処置で使用され得ることが今や見出された。
加齢性認知機能低下および認知症を処置するのに使用し得る治療薬を開発するための研究が進行中であるとは言え、これは多くの成功裏の候補を未だもたらしていない。従って、所望の特性をもつ新たな治療薬に対する必要性が存在する。
［発明の要約］
式（Ｉ）
Figure 2013503141
ここで
Ｒ１は
シアノ、
（２−４Ｃ）アルキニル、
（１−４Ｃ）アルキル、
（３−６Ｃ）シクロアルキル、
（４−６Ｃ）シクロアルケニル、
それぞれ場合によっては（１−４Ｃ）アルキルで置換されている（６−８Ｃ）ビシクロアルキル、（８−１０Ｃ）ビシクロ基、
ハロゲン、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルキニル、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、−ＳＯ２−（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ−（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ−Ｏ−（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基でそれぞれ場合によっては置換されている、フェニル、ビフェニル、ナフチル、
それぞれ場合によっては（１−４Ｃ）アルキルで置換されているフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル若しくは単環式複素環で置換されているフェニル、
ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、若しくは（１−４Ｃ）アルキルで場合によっては置換されているフェニルで場合によっては置換されている単環式複素環、
ならびに
（１−４Ｃ）アルキルで場合によっては置換されている二環式複素環
から選択され；
Ａは、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＣＨ３−Ｏ−および結合基−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−から選択され、ここで
ＹはＲ１に結合されかつ結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−から選択され；
ｎは１から１０までの整数であり；ならびに
Ｘはフェニレン／ピリジル基に結合されかつ結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ、−ＣＯ−、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−から選択され；
環構造Ｂは場合によっては１個の窒素原子を含有し；
Ｒ２は、Ｈ、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている（１−４Ｃ）アルキル、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている（１−４Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり；
ならびに
Ｒ３は（１−４Ｃ）アルキレン−Ｒ５であり、ここでアルキレン基は（ＣＨ２）２で置換されてシクロプロピル部分を形成しうるか、または１若しくは２個のハロゲン原子で置換されうるか、あるいは、Ｒ３は（３−６Ｃ）シクロアルキレン−Ｒ５若しくは−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ５であり、ここでＲ５は−ＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル若しくはテトラゾル−５−イルであり；
Ｒ４はＨ若しくは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６はＨ、（１−４Ｃ）アルキル若しくはオキソから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基であり；
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ２−である、
の（チオ）モルホリン誘導体；
またはそれらの製薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物；但し式（Ｉ）の誘導体は
２−（４−エチルフェニル）−４−モルホリノエタノール若しくは
４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２−モルホリニル］ベンゼンアセトニトリル
でない、
が、Ｓ１Ｐ受容体に対する親和性を表すことが今や見出された。とりわけ、本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ１および／若しくはＳ１Ｐ３受容体（１種若しくは複数）を上回るＳ１Ｐ５受容体に対する選択的親和性を示す。
ナプロキセンの２−（２−アリールモルホリノ）エチルエステルの製造における試薬としての化合物２−（４−エチルフェニル）−４−モルホリノエタノールの使用は、Ｄａｔａｂａｓｅ ＣＡ［Ｏｎｌｉｎｅ］Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨＩＯ，ＵＳ；２００８、Ｈｕ，Ａｉ−Ｘｉら、ＳＴＮデータベース受託番号２００８：１５２７６８６から検索されるＸＰ００２５５８９６０；およびＨｕａｘｕｅ Ｘｕｅｂａｏ、６６（２２）、２５５３−２５５７ Ｃｏｄｅｎ：ＨＨＨＰＡ４；ＩＳＳＮ：０５６７−７３５１，２００８に記述されている。該化合物の薬理学的活性は報告されていない。
同様に、Ｆａｒｍａｔｓｉｙａ（Ｓｏｆｉａ）、Ｖｏｌ．４５、ｎｏ．１、１９９８、３−１１ページ、ＸＰ００９１２６７９４に、Ｙｏｒｄａｎｏｖａ，Ｋ．らは、抗うつ薬フェニルモルホリン誘導体の製造における試薬としての４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２−モルホリニル］−ベンゼンアセトニトリルの使用を記述する。該化合物の薬理学的活性は報告されていない。
［発明の詳細な記述］
本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ受容体、具体的にはＳ１Ｐ５受容体のモジュレーターである。より具体的には、本発明の化合物はＳ１Ｐ５受容体アゴニストである。本発明の化合物は、（いずれかの）Ｓ１Ｐ受容体（１種若しくは複数）、具体的にはＳ１Ｐ５が関与している若しくはいずれかのＳ１Ｐ受容体を介する内因性Ｓ１Ｐシグナル伝達系の調節が関与している疾患および状態を処置、軽減および予防するのに有用である。とりわけ、本発明の化合物は、神経変性障害、具体的には限定されるものでないが認知障害（具体的には加齢性認知機能低下）および関連する状態、アルツハイマー病、（血管性）認知症、ニーマン・ピック病、ならびに統合失調症における失認、強迫性行動、大うつ病、自閉症、多発性硬化症、疼痛などを挙げることができるＣＮＳ（中枢神経系）障害を処置、軽減若しくは予防するのに使用しうる。好ましくは、本発明の化合物は、認知障害（具体的には加齢性認知機能低下）および関連する状態を処置、軽減若しくは予防するのに使用しうる。
本発明の態様において、環構造Ｂはフェニレンである。
本発明の一態様において、該化合物は構造（ＩＩ）
Figure 2013503141
を有する。
本発明の別の態様において、該化合物は、Ｒ３が−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、
Figure 2013503141
、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）３−ＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）２−ＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）３−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２−テトラゾル−５−イル、−（ＣＨ２）２−テトラゾル−５−イルおよび−（ＣＨ２）３−テトラゾル−５−イルから選択される式（Ｉ）を有する。好ましいＲ３基は、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）３−ＰＯ３Ｈ２および−（ＣＨ２）２−ＯＰＯ３Ｈ２、ならびにとりわけ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨおよび−（ＣＨ２）２−ＰＯ３Ｈ２から選択される。−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨが最も好ましい。
別の態様において、Ｗは−Ｏ−若しくは−Ｓ−である。好ましい態様において、Ｗは−Ｏ−である。本発明のさらなる一態様において、Ｒ４はＨ若しくはメチルであり、およびとりわけＲ４はＨである。
別の態様において、該化合物は、Ｒ２がＨ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃｌ若しくはＦである式（Ｉ）を有する。さらなる好ましい態様において、Ｒ２はＨ若しくはトリフルオロメチルである。
さらに、本発明の一態様において、Ａは、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＣＨ３−Ｏ−および結合基−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−から選択され、ここで、ＹはＲ１に結合されかつ結合、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−から選択され；ｎは１から７までの整数であり；ならびにＸはフェニレン／ピリジル基に結合されかつ結合、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨから選択される。好ましくは、Ａは、−ＣＯ−ＮＨ、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＣＨ３−Ｏ−および結合基−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−ならびに−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−から選択される。好ましい態様において、ＡはＣＨ２−Ｏ−である。
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、シアノ、エチニル、（１−４Ｃ）アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、６，６−ジメチル−ビシクロ［３
．１．１］ヘプト−２−イル、メチルで場合によっては置換されているインダニル、ビフェニル、ナフチル、ならびにクロロ、フルオロ、ブロモ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立に選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されているフェニルから選択され、また、Ｒ１は、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル、ピラゾリル若しくはトリアゾリルで一置換されているフェニルからさらに選択され、また、Ｒ１は、それぞれ場合によってはクロロ、（１−４Ｃ）アルキル、若しくは（１−４Ｃ）アルキルで置換されているフェニルで置換されている、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニルからさらに選択され、また、Ｒ１は、それぞれ場合によっては（１−４Ｃ）アルキルで置換されているインドリル、イミダゾピリジニル、ジヒドロベンゾフラニルおよびベンズジオキサニルからさらに選択される。好ましい態様において、Ｒ１は、エチニル、（１−４Ｃ）アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビフェニル、ナフチル、ならびにクロロ、フルオロ、ブロモ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されているフェニルから選択され、また、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル、ピラゾリル若しくはトリアゾリルで一置換されているフェニルからさらに選択され、また、それぞれ場合によってはクロロ若しくは（１−４Ｃ）アルキルで置換されているチアゾリル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、およびベンズジオキサニルからさらに選択される。とりわけ、Ｒ１は（１−４Ｃ）アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジニルおよびフェニルから選択され、ここで後者２種の基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されている。好ましい態様において、Ｒ１は（１−４Ｃ）アルキル若しくはジクロロフェニルである。
本発明の高度に好ましい一態様において、Ｒ１は２，６−ジクロロフェニルであり；Ａは結合基−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり、ここでＹはＲ１に結合されておりかつ結合であり、ｎは１であり、そしてＸはフェニレン基に結合されておりかつ−Ｏ−であり；Ｒ２はＨであり；Ｒ３は−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨであり；およびＲ４はＨである。
本発明のさらなる好ましい態様において、Ｒ１は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ａは結合基−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり、ここでＹはＲ１に結合されておりかつ結合であり、ｎは１ないし６から選択される整数であり、およびＸはフェニレン／ピリジル基に結合されておりかつ−Ｏ−若しくは結合であり；Ｒ２はＨであり；Ｒ３は−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）３−ＰＯ３Ｈ２および−（ＣＨ２）２−ＯＰＯ３Ｈ２から選択され；ならびにＲ４はＨである。好ましくは、Ｒ１および−（ＣＨ２）２−は一緒に直鎖状オクチル基である。Ｒ３が−（ＣＨ２）２−ＰＯ３Ｈ２であるのがさらに好ましい。さらなる好ましい一態様において、Ｘは−Ｏ−である。
ハロゲンという用語はフルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨードを指す。好ましいハロゲンはフルオロおよびクロロ、ならびに具体的にはクロロである。
（１−４Ｃ）アルキルという用語は、１〜４個の炭素原子を有する分枝状若しくは非分枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルを意味している。好ましいアルキル基はメチルである。
（１−４Ｃ）アルコキシという用語は、アルキル部分が上で定義されたとおりである１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味している。好ましいアルコキシ基はメトキシである。
（１−４Ｃ）アルキレンという用語は、１〜４個の炭素原子を有する分枝状若しくは非分枝状アルキレン基、例えばメチレン、−ＣＣＨ３ＣＨ２−などを意味している。（１−４Ｃ）アルキレン−Ｒ５であるＲ３の定義において、アルキレン基中の１個若しくはそれ以上の炭素原子が、（ＣＨ２）２で（とりわけ）独立に置換されてシクロプロピル部分を形成することができ、
Figure 2013503141
のようなＲ３基を形成することを意味している。
（２−４Ｃ）アルキニルという用語は、三重結合が基中の異なる位置に存在しうる２〜４個の炭素原子を有する分枝状若しくは非分枝状アルキニル基、例えばエチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニルなどを意味している。
（３−６Ｃ）シクロアルキルという用語は、３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基、従ってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルを意味している。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
（４−６Ｃ）シクロアルケニルという用語は、４〜６個の炭素原子を有しかつ１若しくは２個の二重結合を含んでなる環状アルケニル基、例えばシクロヘキセニルを意味している。
（３−６Ｃ）シクロアルキレンという用語は２個の結合点を有する環状アルキル基を意味している。構造
Figure 2013503141
を有する１，３−シクロブチレンが好ましい。
（６−８Ｃ）ビシクロアルキルという用語は、６〜８個の炭素原子を一緒に有する２個のシクロアルキル基の縮合環系、例えば基ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルを意味している。
（８−１０Ｃ）ビシクロ基は、８〜１０個の炭素原子を一緒に有する１個の芳香族および１個の非芳香族環構造の縮合環系、例えばインダン基を意味している。
単環式複素環という用語は、単環式ヘテロアリール基および非芳香族ヘテロ単環式基、例えばフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニルなどを包含する。
二環式複素環という用語は、二環式ヘテロアリール基および非芳香族ヘテロ二環式基、例えばインドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、ベンズフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンズジオキサニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを包含する。
置換基に関して、「独立に」という用語は、該置換基が同一分子で相互に同一でも若しくは異なってもよいことを意味している。
本発明の化合物は、適しては、当該技術分野で利用可能な方法により、および本記述の実験の節で具体的に説明されるとおりに製造しうる。
本発明の化合物は１個若しくはそれ以上の非対称中心を含有することができ、そして従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単独の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物ならびに個別のジアステレオマーとして存在し得る。分子上の多様な置換基の性質に依存して付加的な非対称中心が存在しうる。各こうした非対称中心は２個の光学異性体を独立に生じることができ、そして、混合物中のおよび純粋な若しくは部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーの全部が本発明の範囲内に包含されることを意図している。本発明はこれらの化合物の全部のこうした異性体を包括することを意味している。これらのジアステレオマーの独立した合成法若しくはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法論の適切な改変により、当該技術分野で既知のとおり達成しうる。それらの絶対的立体化学は、必要な場合は既知の絶対配置の非対称中心を含有する試薬で誘導体化される結晶性生成物若しくは結晶性中間体のＸ線結晶学により決定しうる。所望の場合は、該化合物のラセミ混合物を、個々の鏡像異性体が単離されるように分離しうる。該分離は、ジアステレオマー混合物を形成するための化合物のラセミ混合物の鏡像異性的に純粋な化合物とのカップリング、次いで分別再結晶若しくはクロマトグラフィーのような標準的方法による個々のジアステレオマーの分離のような、当該技術分野で公知の方法により実施し得る。
化合物は多形として存在することができ、そしてそれ自体本発明に包含されることを意図している。加えて、化合物は水（すなわち水和物）若しくは普遍的有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そしてこうした溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されることを意図している。
ＰＥＴ若しくはＳＰＥＣＴにより検出可能となるように同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する、同位体標識された式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩もまた本発明の範囲内にある。それは、受容体結合若しくは代謝研究に適する、［１３Ｃ］−、［１４Ｃ］−、［３Ｈ］−、［１８Ｈ］−、［１２５Ｉ］−若しくは他の同位体が濃縮された原子で標識された式（Ｉ）の化合物に当てはまる。
「製薬学的に許容できる塩」という用語は、十分な医学的判断の範囲内で、不都合な毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適しかつ合理的なベネフィット／リスク比と釣り合う塩を指す。製薬学的に許容できる塩は当該技術分野で公知である。それらは、本発明の化合物を単離および精製する場合には、その場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）、または無機若しくは有機塩基および無機若しくは有機酸を包含する製薬学的に許容できる非毒性の塩基若しくは酸とそれらを反応させることにより別個に製造し得る。
本発明の化合物は経腸若しくは非経口で投与しうる。これらの化合物およびそれらの組成物の正確な用量および投与計画は、化合物自体の生物学的活性、患者の齢、重量および性別、該医薬品が投与される個々の被験体の必要性、苦痛若しくは必要性の程度、ならびに医師の判断に依存することができる。一般に、非経口投与は、吸収により依存する他の投与方法より低投薬量を必要とする。しかしながら、ヒトの投薬量は好ましくは体重１ｋｇあたり０．００１〜１０ｍｇである。一般に、経腸および非経口投薬量は、１日あたり０．１ないし１，０００ｍｇの総有効成分の範囲にあることができる。
例えば標準的参考文献“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”（第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５、とりわけＰａｒｔ ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照されたい）に記述されるところの製薬学的に適する補助物質と混合され、該化合物は丸剤若しくは錠剤のような固体の投薬単位に圧縮されうるか、またはカプセル剤若しくは坐剤に加工されうる。製薬学的に適する液体として、該化合物は溶液、懸濁剤若しくは乳剤の形態でもまた適用され得る。
投薬単位、例えば錠剤を作成するため、増量剤、着色剤、ポリマー結合剤などのような慣習的添加物の使用を企図している。一般に、有効成分の機能を妨害しないいかなる製薬学的に適する添加物も使用し得る。
本発明の化合物をともに投与し得る適する担体は、適する量で使用される、例えば乳糖、デンプン、セルロース誘導体など若しくはそれらの混合物を包含する。静脈内投与のための組成物は、例えば無菌の等張水性緩衝液中の本発明の化合物の溶液でありうる。必要な場合、静脈内組成物は例えば可溶化剤、安定剤および／若しくは注入の部位の疼痛を和らげるための局所麻酔薬を包含しうる。
本発明の製薬学的組成物はいかなる投与経路のためにも処方することができ、そして、いかなる製薬学的に適する成分、賦形剤、担体、補助物質若しくはベヒクルとともにも本発明の最低１種の化合物およびその製薬学的に許容できる塩を含むことができる。
「製薬学的に適する」により、担体、希釈剤若しくは賦形剤が、製剤の他成分と適合性でなければならずかつその受領体に有害であってはならないことを意味している。
本発明の一態様において、本発明の１種若しくはそれ以上の製薬学的組成物で充填された１個若しくはそれ以上の容器を含んでなる製薬学的パック若しくはキットが提供される。こうした容器（１個若しくは複数）は、使用説明書のような多様な文書資材、または医薬品製品の製造、使用若しくは販売を規制する政府当局により規定される形態の通知を伴うことができ、この通知はヒト若しくは家畜の投与のための製造、使用若しくは販売の当局による承認を反映する。
別段定義されない限り、本明細書で使用される全部の技術および科学用語は、本発明が関する技術分野の当業者により普遍的に理解されると同一の意味するところを有する。本明細書に記述されるものに類似若しくは同等の方法および物質を本発明の実践若しくは試験で使用し得るとは言え、適する方法および物質を本文書に記述する。
ベヒクル（対照群）若しくは化合物３４ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ；ｐ．ｏ．）いずれかを用いたＴ型迷路中の若齢および高齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄性マウスの交替行動のパーセント。
以下の実施例は本発明をより詳細にさらに具体的に説明することを意図している。
§１．材料および方法
核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）は、別段示されない限り、Ｚ傾斜およびＡＴＭを伴うＢＢＩインバーシー（ｉｎｖｅｒｓｉｅ）ブロードバンドプローブヘッドを装備された９．４Ｔ磁石（１Ｈ：４００ＭＨｚ、１３Ｃ：１００ＭＨｚ）をもつＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−Ｉ ４００、若しくはＺ傾斜およびＡＴＭを伴うＴＸＩ逆三重共鳴低温プローブヘッドを装備された１４．１Ｔ磁石をもつＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−ＤＲＸ ６００を３００Ｋで使用して、示される溶媒中で測定した。スペクトルは、０．０３ｖ／ｖ％テトラメチルシランを含有する、９９．８原子％Ｄをもつ重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）；若しくはジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）中で測定し；双方をＡｌｄｒｉｃｈから得た。化学シフト（δ）はテトラメチルシランから低磁場のｐｐｍで示す。カップリング定数ＪはＨｚで示す。ＮＭＲスペクトル中のピーク形状は、記号「ｑ」（四重項）、「ｄｑ」（二重四重項）、「ｔ」（三重項）、「ｄｔ」（二重三重項）、「ｄ」（二重項）、「ｄｄ」（二重二重項）、「ｓ」（一重項）、「ｂｓ」（幅広い一重項）および「ｍ」（多重項）で示す。ＮＨおよびＯＨシグナルは、サンプルを一滴のＤ２Ｏと混合した後に同定した。
融点はＢｕｅｃｈｉ Ｂ−５４５融点装置で記録した。
感湿性の化合物若しくは条件を伴う全部の反応は無水窒素雰囲気下で実施した。
反応は、示される溶出液を用いるシリカ被覆プラスチック製シート（Ｍｅｒｃｋプレコートシリカゲル６０ Ｆ２５４）での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用することによりモニターした。スポットはＵＶ光（２５４ｎｍ）若しくはＩ２で可視化した。
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）
系Ａ：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、１．７μｍ粒子を含む５０×２．１ｍｍ。カラムは４５℃のカラムオーブンで温度制御する（ｔｈｅｒｍｏ ｓｔａｔｅｄ）。
検出：２１０と２６０ｎｍの間のダイオードアレイ
Figure 2013503141
系Ｂ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２．５μｍ粒子を含む３０×
４．６ｍｍ。カラムは２３℃のカラムオーブンで温度制御する。
検出：波長を２５４ｎｍに設定したＵＶ／可視計、ならびに摂氏７０°および１．７ｂａｒ Ｎ２圧で作動する蒸発光散乱検出器。
Figure 2013503141
系Ｂについて報告される保持時間（Ｒｔ）は、計算された正確なＭＷの０．５ａｍｕの正確度内の［Ｍ＋Ｈ］＋の質量を示しかつ８５％超の相対面積％（純度）を伴う蒸発光散乱（ＥＬＳ）クロマトグラム中の関連するピークを有した、全イオン電流（ＴＩＣ）クロマトグラム中のピークについてである。
§２．合成法の全般的局面
２−アリールモルホリン部分を含有する特許請求される化合物および中間体の適する合成法は、後述されるところの経路（スキーム１参照）：
Figure 2013503141
Ｑ１は、Ｒ１−Ａに等しい基若しくはＲ１−Ａに転化され得る基である。Ｑ２はＥ３に等しい基若しくはＲ３に転化され得る基である。詳細は下に示される完全な詳細を参照され
たい。
該合成は適当に置換されているアセトフェノン（ＩＩ）で開始する。適当に置換されているアセトフェノンは商業的に入手可能であるか、若しくは他の商業的に入手可能なアセトフェノンから得ることができる。例えば（未）置換４−ヒドロキシアセトフェノンのＯ−アルキル化により。このＯ−アルキル化は、０℃と６０℃の間の温度で水酸化カリウム若しくは炭酸カリウムのような塩基の存在下にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン若しくはアセトニトリルのような溶媒中で１−ブロモオクタン若しくは臭化ベンジルのような適するアルキル化剤を用いて行うことができる。別の例として、１−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンを、約７０℃の温度でテトラヒドロフランのような溶媒中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下でのベンジルアルコールとの反応により、４’−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）アセトフェノンから得た。
適当に置換されているアセトフェノン（ＩＩ）を臭素化して２’−ブロモアセトフェノン（ＩＩＩ）を提供する。臭素化は、還流下で加熱しながら酢酸エチルのような適する溶媒中臭化銅（ＩＩ）を用いるか、；０℃でＤＩＰＥＡおよびＴＭＳＯＴｆで製造される対応するシリルエノールエーテルと、室温でジクロロメタンのような溶媒中ＮＢＳとの反応を介するか；若しくは室温でメタノールのような溶媒中三臭化テトラＮ−ブチルアンモニウムとの反応を介して行うことができる。
０℃と室温の間の温度でエタノールおよびクロロホルムのような溶媒中のベンジルアミンとの２’−ブロモアセトフェノン（ＩＩＩ）の反応がアミノケトン（Ｒ４＝Ｈ）を提供し、それはそこで０℃と室温の間の温度でエタノールおよびクロロホルムような溶媒中ホウ水素化ナトリウムのような還元剤で直接還元して、アミノアルコール（ＩＶ、Ｒ４＝Ｈ）を提供する。あるいは、２’−ブロモアセトフェノン（ＩＩＩ）は、室温で１，４−ジオキサンのような溶媒中ＮａＢＨ４のような適する還元剤で還元し、次いで水とＥｔ２Ｏのような適する溶媒の混合物中でＫＯＨのような塩基で処理して、２−アリールオキシランを提供することができ、これは８０℃の温度でのベンジルアミンでの処理に際してアミノアルコール（ＩＶ、Ｒ４＝Ｈ）を提供する。アミノアルコール（ＩＶ、Ｒ４＝Ｍｅ）の別の合成法は、ニート（ｔｈｅ ｎｅａｔ）での室温でのヨウ化亜鉛のようなルイス酸の存在下でのシアン化トリメチルシリルとの適して置換されているアセトフェノンの反応による。テトラヒドロフランのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を用い中間体シアノヒドリンの還元、次いで生成イミンをトルエンのような溶媒中ｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒の存在下でのベンズアルデヒドと反応させ、最後に−１５℃と室温の間の温度でメタノールのような溶媒中のホウ水素化ナトリウムでの中間体イミンの還元を行う。
アミノアルコール（ＩＶ）を、トリエチルアミンのような塩基を含むジクロロメタンのような溶媒中で活性化クロロ酢酸若しくはブロモ酢酸と反応させ得、そしてその後水酸化カリウムのような塩基を含む２−プロパノールのような溶媒中で環化してモルホリン−３−オンを提供し得る。それらのモルホリン−３−オンはその後、０℃と室温の間の温度でテトラヒドロフランのような溶媒中ボランのような還元剤で還元してＮ−ベンジルモルホリン（Ｖ）を提供し得る。Ｎ−ベンジルモルホリン（Ｖ）のいくつかは他のＮ−ベンジルモルホリン（Ｖ）に転化し得る。スキーム２を参照されたい。例えば、Ｎ−ベンジル−２−（４−ブロモフェニル）−モルホリン（Ｖ−Ｂｒ）を、以下の連続で出発原料として使用した：
従って、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテルのような溶媒中−７５℃でｎ−ブチルリチウムでのＶ−Ｂｒの処理、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなホル
ムアミド若しくはＮ−ホルミルモルホリンでのクエンチングは、Ｖ−ＣＨＯの形成をもたらす。中間体リチウム種を適するイソシアネートでクエンチする場合には、対応するアミドＶ−ＣＯＮＨＧが形成される。
０℃と室温の間の温度でメタノールのような溶媒中ホウ水素化ナトリウムのような還元剤でのＶ−ＣＨＯの還元はベンジル型アルコールＶ−ＣＨ２ＯＨを提供した。
型Ｖ−ＣＨ２ＯＨの化合物は、室温でテトラヒドロフラン若しくはジクロロメタンのような溶媒中フェノールとミツノブ条件下でカップリングし得る。
型Ｖ−ＣＨＯの化合物はまた、約７０℃の温度でテトラヒドロフランのような溶媒中適するホスホニウムイリドともカップリングして、型Ｖ−ＣＨＣＨＧの化合物を提供しうる。該イリドは、約０℃の温度でテトラヒドロフランのような溶媒中水素化ナトリウムのような強塩基を用いて、適するホスホニウム塩から生成し得る。
Ｖ−Ｂｒはまた、１，４−ジオキサンのような溶媒中で適するパラジウム触媒を用いてＶ−ＯＨにも転化し得た（Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｋ．Ｗ．；Ｉｋａｗａ Ｔ．，Ｔｕｎｄｅｌ Ｒ．Ｅ．，Ｂｕｃｈｗａｌｄ Ｓ．Ｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６ １２８（３３）、１０６９４−１０６９５）。化合物Ｖ−ＯＨは、例えば、溶媒の沸点周辺の温度で水酸化カリウムのような塩基および臭化テトラブチルアンモニウムのような相転移触媒を用いて水および１，４−ジオキサンのような溶媒中相転移条件下でアルキル化し得る。
Figure 2013503141
Ｇは最終化合物ＩのＲ１−Ａの一部である基である。
パラジウム触媒作用下で、ＩＶ−Ｂｒはまた、溶媒の沸点近くの温度でトルエン若しくはテトラヒドロフランのような溶媒中のボロン試薬（スズキ反応）若しくは亜鉛試薬（ネギシ反応）のような適する有機金属試薬でＶ−ＣＨ２Ｇにも転化し得る。また、Ｖ−Ｂｒは、約１００℃の温度でトルエンのような溶媒中ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下でパラジウム触媒作用下にベンゾフェノンイミンのような適するアミン供与体とカップリングし得る。室温での塩酸のような水性酸でのその後の処理が中間体Ｖ−ＮＨ２に至る。Ｖ−ＮＨ２は、室温でメタノールのような溶媒中適するアルキル化剤およびＮ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基と反応させて、二級アミンＶ−ＮＨＣＨ２Ｇを提供し得る。Ｖ−ＮＨ２はまた、０℃と室温の間の温度でアセトニトリルのような溶媒中Ｎ−エチルジイソプロピルアミンのような適する塩基とともに塩化アシルのような適するアシル化試薬とも反応させて、アミドＶ−ＮＨＣＯＧを提供し得る。
Ｎ−ベンジルモルホリン（Ｖ）中のＮ−ベンジル基の除去は、エタノールのような溶媒および水酸化パラジウムのような触媒中での水素化により、若しくは、あるいは、１，２−ジクロロエタンのような溶媒中ＡＣＥ−Ｃｌとの反応、次いでメタノールとの中間体カルバメートの反応により、行うことができる。得られるモルホリン（ＶＩ）は一連の段階で他のモルホリン（ＶＩ）に転化し得る。スキーム３を参照されたい。例えば、（ＶＩ−
ＯＨ）を、室温でアセトニトリルのような溶媒中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応により、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）のような適する保護基（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、２００６）で、窒素で保護し得る。その後、フェノール基は、室温で炭酸カリウムのような塩基の存在下にアセトニトリルのような溶媒中で適するアルキル化試薬と反応させ得る。その後、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基を、室温と６０℃の間の温度でエタノールのような溶媒中塩化水素のような酸での処理により除去して、修飾モルホルリン（ＶＩ−ＯＧ）を提供し得る。
Figure 2013503141
モルホリン（ＶＩ）は、室温と８５℃の間の温度でアセトニトリル、メタノール若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中のいわゆるミカエル付加でアクリル（メタクリル）酸エステルと反応させ、そして最終的にはトリエチルアミン若しくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンのような何らかの塩基の付加で、モルホリン−４−イルプロピオン酸エステル（ＶＩＩａ、Ｑ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ’）を提供し得る。モルホリン−４−イルプロピオン酸エステル（ＶＩＩａ、Ｑ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ’）がフェノール基を含有する場合（ＶＩＩａ−ＯＨ）、それらの化合物を以下の方法で改変し得る。すなわち、室温でアセトニトリルおよび／若しくはテトラヒドロフランのような溶媒中炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような塩基の存在下の臭化アルキル若しくは塩化アルキルのような適するアルキル化試薬での反応により、型ＶＩＩａ−ＯＧの化合物を提供する。あるいは、ＶＩＩａ−ＯＨは、テトラヒドロフラン若しくはジクロロメタンのような溶媒中トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルのような適するアゾ試薬の存在下の適するアルコールとの反応により、ＶＩＩａ−ＯＧに転化し得る。さらに、ＶＩＩ−ＯＨは、室温と６０℃間の温度でＣＨＣｌ３のような溶媒中のＥｔ３Ｎのような塩基の存在下でのＮ−フェニルビス（トリフルオロメタン−スルホンイミド）との反応により、対応するトリフルオロメタンスルホン酸エステルに転化し得る。それらのトリフルオロメタンスルホン酸エステルをその後、１１０℃でトルエンのような溶媒中パラジウム触媒作用下にチオアセテートと反応させて、チオエステルＶＩＩａ−ＳＡｃを提供し得る。０℃でのＥｔＯＨおよび水のような溶媒中ＮａＯＨのよう
な塩基での該チオエステルの塩基性加水分解、直接次いで室温で適するアルキル化剤でのアルキル化が、チオエーテルＶＩＩａ−ＳＧを提供する。
型ＶＩＩａ−ＯＧおよびＶＩＩａ−ＳＧの化合物は、基Ｅの性質に依存して該エステルの塩基性若しくは酸性加水分解により最終化合物Ｉに転化し得る。一例として、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ＝Ｃ（ＣＨ３）３）は、室温でＣＨ２Ｃｌ２若しくは１，４−ジオキサンのような溶媒中トリフルオロ酢酸若しくは塩化水素のような酸で処理し得る。さらなる一例として、エチルエステル（Ｅ＝ＣＨ２ＣＨ３）を、室温と７０℃の間の温度でエタノール、ＴＨＦおよび／若しくは水のような溶媒中水酸化ナトリウム若しくは水酸化リチウムのような塩基で処理し得る。
型ＶＩの化合物は、室温と１００℃の間の温度でアセトニトリル若しくはＤＭＦのような溶媒中、場合によってはヨウ化ナトリウムの存在下に炭酸カリウム、トリエチルアミン若しくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンのような塩基の存在下の臭化アルキル若しくは塩化アルキルのような適するアルキル化試薬との反応によってもまた窒素で置換し得る。さらに、型ＶＩの化合物は、室温でアセトニトリルのような溶媒中Ｎ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下に酸塩化物若しくは別の活性化アシル化試薬でもまた窒素上でアシル化し得る。
型ＶＩの化合物はまた、以下の段階の連続（Ｃｈｅｇｕｉｌｌａｕｍｅ Ａ．，Ｌａｃｒｏｉｘ Ｓ．，Ｍａｒｃｈａｎｄ−Ｂｒｙｎａｅｒｔ Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００３、４４、２３７５）、すなわち、約５０℃の温度でエタノールのような溶媒中１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−メタノールとの第一の反応；次いで、約７０℃の温度でテトラヒドロフランのような溶媒中の亜鉛末から調製される亜鉛試薬、塩化トリメチルシリルおよびブロモジフルオロアセテートとの反応により、２，２−ジフルオロプロピオン酸エステル基でも窒素上で修飾し得る。
型ＶＩのモルホリンはまた、約８５℃の温度でアセトニトリルのような溶媒中のビニルホスホン酸ジエステルとの反応によっても窒素上で修飾し得る。Ｒ３＝（ＣＨ２）２ＯＰＯ３Ｈ２の型Ｉの化合物はスキーム４に示されるとおり合成し得る。
Figure 2013503141
従って、適する置換モルホリンＶＩを、約１００℃の温度でＤＭＦのような溶媒中炭酸カリウムのような塩基およびヨウ化ナトリウムの存在下に２−（２−クロロエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランと反応させる。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン基は、室温でメタノールのような溶媒中のｐ−トルエンスルホン酸のような酸での処理により除去される。
形成されるアルコールをその後、室温でＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＣＮのような溶媒の混合物中テトラゾールの存在下にジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイトのようなホスホルアミダイト試薬と反応させ、そしてその後、室温で同一溶媒中過酸化水素若しくはｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのような酸化試薬で酸化する。リン酸エステルの部分加水分解は基Ｅの性質に依存する条件下で行うことができる。例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルは室温でＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中ＴＦＡのような酸での処理により加水分解し得る。別の例として、ジエチルエステルは室温でＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中でブロモトリメチルシランと反応させ、次いでメタノールで処理して加水分解を遂げることができる。
Ｗが−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ２−である化合物は、下述されかつスキーム５に示されるとおり製造しうる。
Figure 2013503141
Ｑ１はＲ１−Ａに等しい基若しくはＲ１−Ａに転化され得る基である。Ｑ２はＲ３に等しい基若しくはＲ３に転化され得る基である。詳細は下に示される完全な詳細を参照されたい。
該合成は適して置換されているブロモ−フェニル酢酸エステルで開始する。適して置換されているブロモ−フェニル酢酸エステルは、商業的に入手可能であるか若しくは文献で既知の方法に従って得ることができる。該ブロモ−フェニル酢酸エステルを、室温でエタノールのような溶媒中炭酸カリウムのような塩基の存在下に２−アミノエタンチオールと反応させて、２−アリール−チオモルホリン−３−オン（ＶＩＩＩ）を得る。それらのチオモルホリン−３−オンをその後、０℃と室温の間の温度でテトラヒドロフランのような溶媒中ボランのような還元剤で還元して、２−アリール−チオモルホリン（ＩＸ）を提供し得る。チオモルホリン（ＩＸ）は、室温と８５℃の間の温度でアセトニトリル、メタノ
ール若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中のいわゆるミカエル付加でアクリル（メタクリル）酸エステルと反応させ、そして最終的にトリエチルアミン若しくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンのような何らかの塩基の付加を伴い、モルホリン−４−イルプロピオン酸エステル（Ｘ、Ｑ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ’）を提供し得る。チオモルホリン−４−イルプロピオン酸エステル（Ｘ、Ｑ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ’）が臭素で置換されている場合（Ｘ、Ｑ１＝Ｂｒ）、該臭素は、閉鎖容器中約１３０℃の温度で１，４−ジオキサンのような溶媒中Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの存在下にヨウ化銅（Ｉ）により触媒されるヨウ化ナトリウムとの反応で、ヨウ素により置換し得る（Ｘ、Ｑ１＝Ｉ）。その後、ヨウ素（Ｘ、Ｑ１＝Ｉ）を、炭酸セシウムのような塩基の存在下に適するアルコールにより置換し、そして約１１０℃の温度でトルエンのような溶媒中ヨウ化銅（Ｉ）および１，１０−フェナントロリンにより触媒して、Ｑ１がＲ１−Ａに等しくかつＱ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ’の化合物を得ることができる。Ｒ’がｔｅｒｔ−ブチルである場合、該エステルを、室温と８０℃の間の温度で１，４−ジオキサンのような溶媒中塩酸のような酸で加水分解して、化合物（Ｉ、Ｗ＝Ｓ）を提供し得る。チオモルホリン（Ｘ、Ｗ＝Ｓ、Ｑ１＝Ｒ１−Ａ、Ｑ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ’）を、０℃と室温の間の温度でメタノール／水のような溶媒中ペルオキシモノ硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（Ｒ））のような酸化試薬で酸化して、チオモルホリン１−オキシド（Ｘ、Ｗ＝ＳＯ、Ｑ１＝Ｒ１−Ａ、Ｑ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ’）を提供し得る。Ｒ’がｔｅｒｔ−ブチルである場合、チオモルホリンについて記述されたところの酸加水分解が化合物（Ｉ、Ｗ＝ＳＯ）を提供する。
チオモルホリン（ＩＸ）は、室温でアセトニトリルのような溶媒中二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応により、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）のような適する保護基（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、２００６）で窒素で保護し得る。その後、チオモルホリンを、０℃と室温の間の温度でドクロロメタン（ｄｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）のような溶媒中３−クロロペルオキシ安息香酸のような酸化試薬で酸化して、チオモルホリン１，１−ジオキシド（ＸＩ）を得ることができる。その後、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基を、室温と６０℃の間の温度でエタノールのような溶媒中塩化水素のような酸での処理により除去して、修飾チオモルホリン１，１−ジオキシド（ＸＩＩ）を提供し得る。チオモルホリン１，１−ジオキシドをその後、チオモルホリンについて上述されたところのいわゆるミカエル反応で反応させて、化合物ＸＩＩＩ（Ｑ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ’）を得ることができる。化合物ＸＩＩＩが臭素で置換されている場合（Ｑ１＝Ｂｒ）、それらを、炭酸セシウムのような塩基の存在下に適するアルコールにより置換し、そして約１００℃の温度でトルエンのような溶媒中Ｐｄ（ＡｃＯ）２のようなパラジウム触媒および適するホスフィンリガンドにより触媒して、化合物ＸＩＩＩ（Ｗ＝ＳＯ２、Ｑ１＝Ｒ１−Ａ、Ｑ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ’）を得ることができる。Ｒ’がｔｅｒｔ−ブチルである場合、チオモルホリンについて記述されたところの酸加水分解が化合物（Ｉ、Ｗ＝ＳＯ２）を提供する。
略語
ＡＣＥ−Ｃｌ クロロギ酸１−クロロエチル
ＡｃＣｌ 塩化アセチル
ＡｌＣｌ３ 塩化アルミニウム
９−ＢＢＮ ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン二量体
ＢＨ３・ＴＨＦ ボランテトラヒドロフラン錯体
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ｎＢｕ４ＮＢｒ 塩化テトラブチルアンモニウム
ＣＨＣｌ３ クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＣｕＢｒ２ 臭化銅（ＩＩ）
ＣｕＩ ヨウ化銅（Ｉ）
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エ
ン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＣｌ 塩化水素
Ｈ２ＳＯ４ 硫酸
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＨＣＯ３ 炭酸水素カリウム
ＫＩ ヨウ化カリウム
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬｉＡｌＨ４ 水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＭｇＢｒ 臭化メチルマグネシウム
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ． 分
ＮａＢＨ４ ホウ水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＩ ヨウ化ナトリウム
ＮａＮ３ アジ化ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮａＯｔＢｕ ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰＢｒ３ 三臭化リン
Ｐｄ２ｄｂａ３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］
ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジク
ロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）ｉＰｒ２Ｏ ジイソプロピルエーテル
ＲＴ 室温
ＳｉＯ２ シリカゲル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣｌ クロロトリメチルシラン
ＴＭＳＯＴｆ トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
ｐ−ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
ＺｒＣｌ４ 四塩化ジルコニウム
§３．中間体の合成
アリール（チオ）モルホリン
Figure 2013503141
１−（４−オクチルオキシ−フェニル）−エタノン：ＤＭＳＯ（３００．ｍＬ）中の４’−ヒドロキシアセトフェノン（２５．０ｇ；１８３．６ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＨ（１１．３ｇ；２０１．９ｍｍｏｌ．）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。１時間後に該反応混合物を冷却し（０℃）かつ１−ブロモオクタン（３４．９ｍＬ；２０１．９ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去しそして該反応混合物をＲＴで一夜攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ／５％水性ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：３）により精製して、１−（４−オクチルオキシ−フェニル）−エタノン（４３．０８ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
１−（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）−エタノン：アセトン（２００ｍＬ）中の４’−ヒドロキシ−２’−メチルアセトフェノン（２４．８８ｇ；１６５．７ｍｍｏｌ））、ＫＩ（５．５０ｇ；３３．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４．３ｇ；２４８．５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（２１．７ｍＬ；１８２．２ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで一夜攪拌した。その後、生じる混合物を濾過しかつＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、１−（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）−エタノンを提供し、それをそれ自体使用した。
Figure 2013503141
１−（４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル）−エタノン：アセトン（１００ｍＬ）中の４’−ヒドロキシ−３’−メチルアセトフェノン（１０．００ｇ；６６．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３．８０ｇ；９９．９ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで４０分間攪拌した。その後、臭化ベンジル（７．９ｍＬ；６６．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を還流下に２．５ｈ加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、５％水性アンモニア、水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、１−（４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル）−エタノン（１５．８６ｇ）を提供した。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エタノン
Figure 2013503141
１−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン：ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のベンジルアルコール（１０．９ｍＬ；１０４．９８ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（１２．９６ｇ；１１５．５ｍｍｏｌ）の混合物を還流下に１０分間加熱した。その後、４’−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（２１．６４ｇ；１０５ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を還流下に別の２時間加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物をＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：２．５）により精製して、１−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（２２．３７ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
メタンスルホン酸４−アセチル−３−トリフルオロメチル−フェニルエステル：ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）およびＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（２９．７４ｇ；１４５．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＥｔ３Ｎ（２４．４ｍＬ；１７４．８ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（１２．５ｍＬ；１６０．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で一滴ずつ添加した。その後該混合物をＲＴで一夜攪拌しそして氷水中に注いだ。層を分離しかつ有機層を１Ｍ水性ＨＣｌおよび水で洗浄し；乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、メタンスルホン酸４−アセチル−３−トリフルオロメチル−フェニルエステル（４０．４７ｇ）を提供し、それをそれ自体使用した。
以下の化合物を類似の様式で製造した：
メタンスルホン酸４−アセチル−２−クロロ−フェニルエステル
メタンスルホン酸４−アセチル−３−フルオロ−フェニルエステル
Figure 2013503141
１−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（４２．０８ｇ；３１５．６０ｍｍｏｌ）の混合物に−３０℃で３−クロロアニソール（２２．５０ｇ；１５７．８０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。生じる混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＡｃＣｌ（１０．５０ｍＬ；１４７．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を−１５℃より下に保つような速度で一滴ずつ添加した。生じる混合物を−１０℃で４時間攪拌した。その後、該混合物を氷上に注ぎかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン
１：９）により精製して、１−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−エタノン（１７．６８ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
２−ブロモ−１−（４−オクチルオキシ−フェニル）−エタノン：ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の１−（４−オクチルオキシ−フェニル）−エタノン（４３．０ｇ；１７３．１ｍｍｏｌ）の溶液にＣｕＢｒ２（７７．３ｇ；３４６．２ｍｍｏｌ）を添加しそして還流に２時間加熱した。該反応混合物をキーゼルグールで濾過した。該反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの１０％水性溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：７））により精製して、２−ブロモ−１−（４−オクチルオキシ−フェニル）−エタノン（３６．３ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
１−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−ブロモ−エタノン：ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の１−（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）−エタノン（４２．００ｇ；１７４．８ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（８４．２８ｇ；１７４．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで一夜攪拌した。その
後、ＭｅＯＨを真空中で蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と５％水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：１）により精製して、１−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−ブロモ−エタノン（４９．９３ｇ）を提供した。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
１−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ブロモ−エタノン
Figure 2013503141
１−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−２−ブロモ−エタノン：ＣＨ２Ｃｌ２中の１−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−エタノン（１２．８９ｇ；５３．１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１０．９ｍＬ；６３．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１１．１ｍＬ；６１．１ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加した。生じる混合物を０℃で１時間攪拌し、そしてその後ＮＢＳ（１０．８７ｇ；６１．１ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。該混合物をＲＴに温まらせ一夜攪拌した。その後該混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で２回および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で濃縮して、１−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−２−ブロモ−エタノン（１１．９０ｇ）を提供した。
以下の化合物を同様の様式に従って得た：
１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−ブロモ−エタノン
メタンスルホン酸４−（２−ブロモ−アセチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルエステル
メタンスルホン酸４−（２−ブロモ−アセチル）−２−クロロ−フェニルエステル
メタンスルホン酸４−（２−ブロモ−アセチル）−３−フルオロ−フェニルエステル
１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ブロモ−エタノン
２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−エタノン
２−ブロモ−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エタノン
Figure 2013503141
２−アジド−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ブロモ−エタノン（２８．５５ｇ；９３．６ｍｍｏｌ）の混合物にｎＢｕ４ＮＢｒ（１．５１ｇ；４．７ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（６．６９ｇ；１０２．９ｍｍ
ｏｌ）を一部分で添加した。ＲＴで４ｈ後に層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、２−アジド−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノン（２３．６４ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
メタンスルホン酸４−オキシラニル−３−トリフルオロメチル−フェニルエステル：１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中のメタンスルホン酸（２−ブロモ−アセチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルエステル（３３．９５ｇ；８９．３ｍｍｏｌ）の溶液に水（４７ｍＬ）中のＮａＢＨ４（２．３７ｇ；６２．５ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。生じる混合物をＲＴで２．５ｈ攪拌し、その後０．５Ｍ水性ＨＣｌ（１２５ｍＬ）でクエンチしかつＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）に溶解しそして水（１００ｍＬ）中のＫＯＨ（４．１９ｇ；７４．７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。生じる混合物を還流下に４時間加熱した。ＲＴに冷却した後に揮発性物質を真空中で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、メタンスルホン酸４−オキシラニル−３−トリフルオロメチル−フェニルエステル（２３．５４ｇ）を提供した。
以下の化合物を類似の様式で製造した：
メタンスルホン酸４−オキシラニル−３−フルオロ−フェニルエステル
メタンスルホン酸４−オキシラニル−２−クロロ−フェニルエステル
２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−オキシラン
Figure 2013503141
２−アミノ−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノール：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（８．１８ｇ；２１５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−アジド−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノン（２３．０５ｇ；８６．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で一滴ずつ添加した。該混合物を０℃で２０ｍｉｎおよびその後ＲＴで２時間攪拌した。その後水（５０ｍＬ）および２Ｍ水性ＮａＯＨ溶液（１５０ｍＬ）を順次添加した。形成された沈殿物をキーゼルグールでの濾過により除去しそしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そして残存する水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、２−アミノ−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノール（２０．１０ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
２−ベンジルアミノ−１−（４−オクチルオキシ−フェニル）−エタノール：ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−オクチルオキシ−フェニル）−エタノン（３６．１ｇ；１１０．３ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）懸濁液にベンジルアミン（４８．２ｍＬ；４４１．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に氷浴を除去し、そして該混合物をＲＴで別の２時間攪拌した。その後、該反応混合物を再度０℃に冷却しかつＮａＢＨ４（６．２６ｇ；１６５．５ｍｍｏｌ）を小部分で添加した。生じる混合物を０℃で１時間およびその後ＲＴで別の４時間攪拌した。該反応混合物を０℃で１Ｍ水性ＨＣｌ（７５０ｍＬ）でクエンチしかつＲＴで１時間攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃと２Ｎ水性ＮａＯＨの間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ベンジルアミノ−１−（４−オクチルオキシ−フェニル）−エタノール（２２．５８ｇ）を生じた。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
２−ベンジルアミノ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノール
２−ベンジルアミノ−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノール
２−ベンジルアミノ−１−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−エタノール２−ベンジルアミノ−１−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−エタノール２−ベンジルアミノ−１−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノール
２−ベンジルアミノ−１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エタノール
２−ベンジルアミノ−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノール
２−（ベンズヒドリル−アミノ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エタノール
Figure 2013503141
メタンスルホン酸４−（２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルエステル：メタンスルホ酸４−オキシラニル−３−トリフルオロメチル−フェニルエステル（２３．５４ｇ；７９．２ｍｍｏｌ）をベンジルアミン（２６ｍＬ）に溶解した。生じる混合物を８０℃で４ｈ攪拌した。ＲＴに冷却した後にＥｔ２Ｏを添加し、そして該混合物を０℃に冷却した。形成された沈殿物を濾過により収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄しかつ真空下４０℃で乾燥して、メタンスルホン酸４−（２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルエステルを白色固形物（２６．８７ｇ）として提供し、それをそれ自体使用した。
以下の化合物を類似の様式で製造した：
メタンスルホン酸４−（２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−フルオロ−フェニルエステル
メタンスルホン酸４−（２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−２−クロロ−フェニルエステル
２−ベンジルアミノ−１−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−エタノール
Figure 2013503141
１−アミノ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロパン−２−オール：１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノン（１８．５０ｇ；８１．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化亜鉛（０．５２ｇ；１．６ｍｍｏｌ）およびシアン化トリメチルシリル（３３．８ｍＬ；２６９．８ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで一夜攪拌した。その後、過剰のシアン化トリメチルシリルを真空中で除去し、そして残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。生じる溶液を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１２．７ｇ；３３５．２ｍｍｏｌ）の混合物に一滴ずつ添加した。生じる混合物を還流下２ｈ加熱した。次に、該混合物を０℃に冷却し、そして水（１３ｍＬ）、２Ｍ水性ＮａＯＨ（２６ｍＬ）および水（１３ｍＬ）で順次処理した。その後該混合物を還流下に１５分間加熱し、ＲＴに再度冷却し、キーゼルグールで濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ）により精製して、１−アミノ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロパン−２−オール（１８．１５ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
１−ベンジルアミノ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロパン−２−オール：トルエン（３０ｍＬ）中の１−アミノ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロパン−２−オール（１．２６ｇ；４．９ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．５５ｍＬ；５．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０４ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）の混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中還流下に一夜加熱した。その後該混合物をＲＴに冷却しかつ溶媒を真空中で除去した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に懸濁し、−１５℃に冷却しかつＮａＢＨ４（０．７４ｇ；１９．６ｍｍｏｌ）で一部分ずつ処理した。添加が完了した後に混合物をＲＴに加温しかつ１時間攪拌した。その後ＭｅＯＨを真空中で除去した。残渣をＥｔ２Ｏと５％水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ２：１）により精製して、１−ベンジルアミノ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロパン−２−オール（１．０７ｇ）を生じた。
Figure 2013503141
４−ベンジル−６−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン：ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の２−ベンジルアミノ−１−（４−オクチルオキシ−フェニル）−エタノール（２２．５０ｇ；６３．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９．７ｍＬ；６９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の塩化クロロアセチル（５．５ｍＬ；６９．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で一滴ずつ添加した。０℃で１時間後に該反応混合物を１Ｍ水性ＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、そして有機層を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で濃縮した。残渣を２−プロパノール（２５０ｍＬ）に溶解しかつＫＯＨ（４．２６ｇ；７６ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物をＲＴで１時間攪拌しかつその後真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃと０．５Ｍ水性ＨＣｌの間で分配した。層を分離し、そして有機層を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で蒸発させて、４−ベンジル−６−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン（２２．３０ｇ）を提供し、それをそれ自体次の段階で使用した。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−３−オン
４−ベンジル−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン
４−ベンジル−６−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−モルホリン−３−オン
４−ベンジル−６−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−モルホリン−３−オン
４−ベンジル−６−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン
４−ベンジル−６−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−３−オン
４−ベンジル−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メチル−モルホリン−３−オン
４−ベンジル−６−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン
４−ベンジル−６−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン
４−ベンズヒドリル−６−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−モルホリン−３−オン
以下の化合物は、１．２５等量の代わりに２．５等量のＫＯＨを使用して、メタンスルホン酸フェニルエステルから類似の様式に従って得た。
４−ベンジル−６−（４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−３−オン
４−ベンジル−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン
４−ベンジル−６−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン
Figure 2013503141
Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−クロロ−アセトアミド：２−アミノ−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノール（２０．１０ｇ；８２．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３．８２ｍＬ；９９．１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に塩化クロロアセチル（７．２４ｍＬ；９０．９ｍｍｏｌ）を−１０℃で一滴ずつ添加した。生じる混合物をＲＴに温まらせかつ一夜攪拌し、そしてその後真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−クロロ−アセトアミド（１７．４５ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン：２−メチル−２−ブタノール（１００ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（６．６８ｇ；５９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−クロロ−アセトアミド（１７．３０ｇ；５４．１ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。生じる混合物をＲＴで１時間攪拌しかつ真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解しかつ０℃でＨＣｌの１Ｍ水性溶液で処理した。層を分離しかつ水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン（１４．１０ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
４−ベンジル−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−モルホリン−３−オンおよび４−ベンジル−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−
モルホリン−３−オン：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ベンジル−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン（６．９０ｇ；１８．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳ溶液（１８．５ｍＬ；１．００ｍｏｌ／ｌ；１８．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で一滴ずつ添加した。生じる混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、その後ＭｅＩ（１．１５ｍＬ；１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＬｉＨＭＤＳおよびＭｅＩの添加の連続を３回反復した。ＭｅＩの最後の添加後に該混合物をＲＴに温まらせかつ一夜攪拌した。その後、５％水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加しかつ該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン １：１）により精製して２種の化合物を提供した。最小の極性の化合物は４−ベンジル−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−モルホリン−３−オン（１．９０ｇ）であり、そして最も極性の化合物は４−ベンジル−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−モルホリン−３−オン（３．８１ｇ）であった。
Figure 2013503141
２−（４−ブロモ−フェニル）−チオモルホリン−３−オン：ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の２−アミノエタンチオール塩酸塩（６．９３ｇ；６１ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴでＫ２ＣＯ３（１６．８６ｇ；１２２ｍｍｏｌ）、次いで１５分後にブロモ−（４−ブロモ−フェニル）−酢酸エチルエステル（１２ｍＬ；６１ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物をＲＴで２日間攪拌し、その後水を添加し、そして生じる混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨから再結晶して、２−（４−ブロモ−フェニル）−チオモルホリン−３−オン（１２．８ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
４−ベンジル−２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン：ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の４−ベンジル−６−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン（２２．２２ｇ；５６．２ｍｍｏｌ）の溶液にボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍ、１４０．４ｍＬ；１４０．４ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加した。１時間後に混合物をＲＴに温まらせかつ別の２時間攪拌した。該反応混合物に０℃でＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、そして生じる混合物をＲＴで３０分間攪拌しそしてその後真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３００ｍＬ．）に懸濁し、そして１Ｍ水性ＮａＯＨ（１１２ｍＬ）を添加しかつ還流下１時間加熱した。生じる混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、４−ベンジル−２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン（２０．３３ｇ）を提供し、それをそれ自体次の段階で使用した。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン
４−ベンジル−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−モルホリン
４−ベンジル−２−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−モルホリン
４−ベンジル−２−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−モルホリン
４−ベンジル−２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−モルホリン
４−ベンジル−２−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン
４−ベンジル−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メチル−モルホリン
４−ベンジル−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−モルホリン４−ベンズヒドリル−２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−モルホリン
Figure 2013503141
４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−フェノール：ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の４−ベンジル−６−（４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−３−オン（２６．１８ｇ；６７．３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中ＢＨ３・ＴＨＦ（２３５．４ｍＬ；１．００ｍｏｌ／ｌ；２３５．４ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加した。生じる混合物を０℃で１時間およびその後ＲＴで１８時間攪拌した。その後、１Ｍ水性ＨＣｌ（５５０ｍＬ）を添加しそして該混合物をＲＴで一夜攪拌した。生じる混合物をＥｔＯＡｃと２Ｍ水性ＮａＯＨ（３５０ｍＬ）の間で分配し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２）により精製して、４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−フェノールを提供した。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−３−フルオロ−フェノール
４−ベンジル−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−モルホリン
４−ベンジル−２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−モルホリン
２−（４−ブロモ−フェニル）−チオモルホリン
Figure 2013503141
４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−クロロ−フェノール：ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の４−ベンジル−６−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン（１３．０５ｇ；３９．０ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（４．４４ｇ；１１７．０４ｍｍｏｌ）を０℃で一部分ずつ添加した。生じる混合物をＲＴに温まらせかつ一夜攪拌した。その後、該混合物を０℃に冷却し、そして水（４．５ｍＬ）、２Ｍ水性ＮａＯＨ溶液（９．０ｍＬ）および水（９．０ｍＬ）を順次添加した。その後該混合物を
１ｈ攪拌した。形成された沈殿物をキーゼルグールでの濾過により除去しかつＥｔＯＡｃで洗浄した。有機溶液を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２）により精製して、４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−クロロ−フェノール（９．１０ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−３−クロロ−フェノール：無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１ ドデカンチオール（１２．７ｍＬ；５２．８６ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯｔＢｕ（５．９３ｇ；５２．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。完全な添加後に該混合物をゆっくりとＲＴにさせ（約３０ｍｉｎ）、そしてその後４−ベンジル−２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−モルホリン（５．６０ｇ；１７．６２ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を１１０℃で６時間攪拌した。ＲＴに冷却した後にＥｔＯＡｃを添加し、そして生じる混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し；乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２ＣＬ２／ＭｅＯＨ ９９：１）により精製して、４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−３−クロロ−フェノール（４．５６ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
４−ベンジル−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−モルホリン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ベンジル−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン（７．１４ｇ；１９．１ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃でＺｒＣｌ４（４．４６ｇ；１９．１ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を−１０℃で３０ｍｉｎ．攪拌し、その後Ｅｔ２Ｏ中ＭｅＭｇＢｒ溶液（３８．２ｍＬ；３．００ｍｏｌ／ｌ；１１４．６ｍｍｏｌ）を、温度を１０℃より下に保ち一滴ずつ添加した。完全な添加の後、生じる混合物をＲＴで１時間攪拌した。該混合物を０℃に冷却した後に２Ｍ水性ＮａＯＨ溶液を一滴ずつ添加した。生じる懸濁液を濾過しそして濾液をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン １：３）により精製して、４−ベンジル−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−モルホリン（３．６ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェノール：水（２５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（８．７０ｇ；２６．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＯＨ（３．２３ｇ；５７．６１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４７９．６ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（４４４．８ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を還流下２時間加熱した。ＲＴに冷却した後に該反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：１）により精製して、４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェノール（３．６７ｇ）を提供した。
６−（４−ベンズヒドリル−モルホリン−２−イル）−ピリジン−３−オールを類似の方法により作成した。
Figure 2013503141
４−ベンジル−２−（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−モルホリン：水（１０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェノール（１．３３ｇ；４．９４ｍｍｏｌ）の混合物にＫＯＨ（０．５５ｇ；９．８８ｍｍｏｌ）、１−ブロモヘキサン（１．０４ｍＬ；７．４１ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（０．１６ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、生じる混合物を還流下一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：１）により精製して、４−ベンジル−２−（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−モルホリン（１．３１ｇ）を提供した。
４−ベンジル−２−（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−モルホリンを類似の様式に従って得た。
Figure 2013503141
４−ベンジル−２−［３−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン：ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−２−クロロ−フェノール（０．５０ｇ；１．５６ｍｍｏｌ）、臭化２，６−ジクロロベンジル（０．３９ｇ；１．６４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．５５ｇ；７．８２ｍｍｏｌ）の混合物を還流下一夜加熱した。ＲＴに冷却した後、生じる混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９８：２）により精製して、４−ベンジル−２−［３−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン（０．７４ｇ）を提供した。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
４−ベンジル−２−［３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン
４−ベンジル−２−［３−クロロ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン
Figure 2013503141
４−ベンジル−２−（４−オクチル−フェニル）−モルホリン：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−オクテン（２．１２ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に９−ＢＢＮ（４．３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。該反応混合物をＲＴに温まらせかつ一夜攪拌した。その後、Ｋ３ＰＯ４（７．６ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、次いで４５分後に４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（３．０ｇ、９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８０ｍｇ；４ｍｏｌ％）およびジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（２９６ｍｇ；８ｍｏｌ％）を添加した。生じる混合物を還流下２時間加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン、１：１）により精製して、４−ベンジル−２−（４−オクチル−フェニル）−モルホリン（２．５８ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−ベンズアルデヒド：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（１．７３ｇ；５．２１ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．０８ｍＬ；２．５０ｍｏｌ／ｌ；５．２１ｍｍｏｌ）を−７８℃で一滴ずつ添加した。生じる混合物を１時間攪拌し、そしてその後ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−ホルミルモルホリン（０．９０ｇ；７．８１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で一滴ずつ添加した。該反応を−７０℃での５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチした。生じる混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：１）により精製して、４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−ベンズアルデヒド（１．２１ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−メタノール：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−ベンズアルデヒド（１．１９ｇ；４．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（０．１６ｇ；４．２３ｍｍｏｌ）を０℃で小部分で添加した。添加が完了した後に混合物をＲＴに温まらせかつ１時間攪拌した。その後該混合物を０℃に冷却し、水を添加し、そしてＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。該水性溶液に５％水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−メタノール（１．１６ｇ）を提供し、それをそれ自体使用した。
Figure 2013503141
４−ベンジル−２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−モルホリン：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロフェノール（０．６８ｇ；４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴでＤＩＡＤ（１．１３ｍＬ；５．７２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５０ｇ；５．７２ｍｍｏｌ）、次いで３０分後に［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−メタノール（１．０８ｇ；３．８１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、生じる混合物をＲＴで１時間攪拌しかつ真空中で濃縮した。残
渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：１）により精製して、４−ベンジル−２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−モルホリン（２．３５ｇ）を提供し、それをそれ自体次の段階で使用した。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
４−ベンジル−２−［２−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン
Figure 2013503141
４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ベンズアミド：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（１．０１ｇ；３．０４ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．２ｍＬ；ヘキサン中２．５ｍｏｌ／ｌ；３．０４ｍｍｏｌ）を−７８℃で一滴ずつ添加した。−７８℃で１時間後にＴＨＦ（５ｍＬ）中のイソシアン酸２，６−ジクロロフェニル（０．６３ｇ；３．３４ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。該混合物をＲＴに温まらせ、そしてその後５％水性ＮａＨＣＯ３を添加した。その後該混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：１）により精製して、４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−Ｎ−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ベンズアミド（０．６８ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
４−ベンジル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−モルホリン：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の臭化（２，６−ジクロロ−ベンジル）−トリフェニル−ホスホニウム（２．０６ｇ；４．１ｍｍｏｌ）（Ａ．Ｓｃｈｍｉｄｐｅｔｅｒ，Ｈ．Ｎｏｅｔｈ，Ｇ．Ｊｏｃｈｅｍ，Ｈ．−Ｐ．Ｓｃｈｒｏｅｄｅｌ，Ｋ．Ｋａｒａｇｈｉｏｓｏｆｆ；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９９５、１２８、３７９を参照されたい）の懸濁液に水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散系）（２１５ｍｇ；４．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１時間攪拌した後に４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−ベンズアルデヒド（１．０５ｇ；３．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その後、生じる混合物を還流下１時間加熱した。ＲＴに冷却した後に５％水性ＮａＨＣＯ３を添加しそして該混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：１）により精製して、４−ベンジル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ビニル］
−フェニル｝−モルホリン（１．１５ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
４−ベンジル−２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−フェニル］−モルホリン：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の塩化ジクロロベンジル亜鉛（７．９５ｍＬ；ＴＨＦ中０．５０ｍｏｌ／ｌ；３．９７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８３．４８ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（１．２０ｇ；３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物をＲＴで２時間攪拌し、そしてその後還流下２ｈ加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮した。残渣を５％水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：１）により精製して、４−ベンジル−２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−フェニル］−モルホリン（１．４０ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
２−［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−１−フェニル−エタノン：トルエン（４ｍＬ）中の４−ベンジル−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（２０５ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）およびアセトフェノン（８７μＬ；０．７４ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、ＮａＯｔＢｕ（１４８．３ｍｇ；１．５４ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３８．４ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８．３ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を電子レンジ中で１１０℃に３０ｍｉｎ．加熱した。室温に冷却した後に５％水性ＮａＨＣＯ３を添加しかつ該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン １：１）により精製して、２−［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル）−１−フェニル−エタノン（１１０．００ｍｇ）を提供した。
Figure 2013503141
ベンズヒドリリデン−［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−アミン：トルエン（５０ｍＬ）中の４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（４．００ｇ；１２．０４ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、ベンゾフェノンイミン（２．４２ｍＬ；１４．４５ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．６０ｇ；０．９６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２２ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１．６２ｇ；１６．８６ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を１００℃に１６時間加熱した。ＲＴに冷却した後に５％水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加しそして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：１）により精製して、ベンズヒドリリデン−［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−アミン（３．３０ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
４−（ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニルアミン：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のベンズヒドリリデン−［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−アミン（３．３０ｇ；７．６３ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸（３０．５ｍＬ；水中１．００ｍｏｌ／ｌ；３０．５ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物をＲＴで一夜攪拌した。該反応混合物を１Ｍ水性ＨＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配した。水層を１Ｍ水性ＮａＯＨで塩基性にし（ｐＨ＞１０）かつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニルアミン（１．８５ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−アミン：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イ
ル）−フェニルアミン（０．８２ｇ；３．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５７ｍＬ；９．１７ｍｍｏｌ）および臭化２，６−ジクロロベンジル（０．８８ｇ；３．６７ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで一夜攪拌した。生じる混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−アミン（１．２５ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
Ｎ−［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−２，６−ジクロロ−ベンズアミド：ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニルアミン（０．４８ｇ；１．８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．９２ｍＬ；５．４ｍｍｏｌ）の混合物に塩化２，６−ジクロロベンゾイル（０．３１ｍＬ；２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生じる混合物をＲＴに温まらせ、１ｈ攪拌し、そしてＥｔ２Ｏと５％水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製して、Ｎ−［４−（４−ベンジル−モルホリン−２−イル）−フェニル］−２，６−ジクロロ−ベンズアミド（０．６１ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
４−ベンジル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−モルホリン：トルエン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の［２−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］トリフルオロホウ酸カリウム（０．２８ｇ；１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム三塩基性（０．５８ｇ；２．７ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、４−ベンジル−６−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（０．３０ｇ；０．９０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．１ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル（２５．３ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を還流下一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：１）により精製して、４−ベンジル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−モルホリン（０．２１ｇ）を提供した。
必要とされる［２−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］トリフルオロホウ酸カリウ
ムは、後に続くとおり製造した。すなわち、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２，６−ジクロロスチレン（１．５８ｍＬ；１１．６ｍｍｏｌ）の溶液にクロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（３８．８ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（４６．１ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）およびピナコールボラン（１１．６ｍＬ；ＴＨＦ中１Ｍ；１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物をＲＴで一夜攪拌し、その後真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：３）により精製した。得られた生成物をＭｅＯＨ（５６ｍＬ）、水（１４ｍＬ）およびフッ化水素カリウム（３．４３ｇ；４３．９ｍｍｏｌ）で処理しかつＲＴで一夜攪拌した。その後、溶媒を真空中で除去し、そして残渣をトルエンで処理しかつ真空中で濃縮した。後者の段階を３回反復して全部の水を除去した。得られた固形物をＣＨ３ＣＮで処理しかつ５０℃で加熱した。沈殿物を濾過により除去しかつＣＨ３ＣＮで洗浄した。合わせたＣＨ３ＣＮ層を真空中で濃縮しそして残渣をＥｔ２Ｏで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集しかつ真空中で乾燥して、［２−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］トリフルオロホウ酸カリウム（１．１２ｇ）を提供し、それをそれ自体使用した。
Figure 2013503141
３−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−モルホリン−３−オン（１３．４０ｇ；４７．３ｍｍｏｌ）および粉末にされたＮａＯＨ（３．７８ｇ；９４．６ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．７ｍＬ；９４．６ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物をＲＴで２時間攪拌し、そしてその後真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製して、３−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．２０ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン：ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の４−ベンジル−２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン（２０．２２ｇ；５３ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化パラジウム（０．７４ｇ；５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を常圧でＨ２で一夜処理した。該反応混合物をキーゼルグールで濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨ中アンモニア溶液で洗浄した。溶媒の蒸発が２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン（１４．８０ｇ）を提供し、それをそれ自体次の段階で使用した。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
３−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェノール
４−モルホリン−２−イル−フェノール
２−（４−オクチル−フェニル）−モルホリン
２−（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−モルホリン
２−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−モルホリン
４−モルホリン−２−イル−２−トリフルオロメチル−フェノール
４−（２−メチル−モルホリン−２−イル）−フェノール
２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェノール
２−メトキシ−４−モルホリン−２−イル−フェノール
４−（５，５−ジメチル−モルホリン−２−イル）−フェノール
４−モルホリン−２−イル−３−トリフルオロメチル−フェノール
３−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェノール
３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−（６，６−ジメチル−モルホリン−２−イル）−フェノール
３−モルホリン−２−イル−フェノール
６−モルホリン−２−イル−ピリジン−３−オール
Figure 2013503141
２−（４−フェネチル−フェニル）−モルホリン：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の４−ベンジル−２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−モルホリン（０．５４ｇ；１．２７ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（０．０４ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を常圧でＨ２で一夜処理した。生じる混合物をキーゼルグールで濾過し、そして溶媒を蒸発させて、２−（４−フェネチル−フェニル）−モルホリン（０．３４ｇ）を提供した。
（＋）−２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリンおよび（−）−２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン：ラセミ化合物２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリンを、移動相として９９．９％ＣＨ３ＣＮ／０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）を２７０ｍＬ／ｍｉｎ．の流速で用いかつ２４０ｎｍでのＵＶ検出を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（Ｒ） ＩＡ ２０μｍ−２５０×７６ｍｍカラムでのＲＴでの調製的キラルＨＰＬＣにより、双方の光学異性体に分離した。これは、溶媒の蒸発後に（＋）−２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン（ｅ．ｅ．９８．３％；［α］Ｄ ２５＝＋２４（ｃ １．０、ＭｅＯＨ））および（−）−２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン（ｅ．ｅ．９９．０％、［α］Ｄ ２５＝−２８（ｃ １．０、ＭｅＯＨ））を提供した。
２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−モルホリン：１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の４−ベンジル−２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−モルホリン（２．２５ｇ；３．７ｍｍｏｌ）の溶液にクロロギ酸１−クロロエチル（０．４４ｍＬ；４．０ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加した。１５分後に冷却を除去し、そしてその後該混合物を還流下一夜加熱した。ＲＴに冷却した
後に該混合物を真空中で濃縮した。残渣にトルエンを添加しかつ該混合物を真空中で濃縮した。この最後の段階を２回反復した。最後の残渣にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加しそしてこの混合物をＲＴで一夜攪拌した。もう一度該混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと２Ｍ水性ＮａＯＨの間で分配した。層を分離し、そして有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−モルホリン（０．９８ｇ）を提供し、それをそれ自体次の段階で使用した。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
Ｎ−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−モルホリン−２−イル−ベンズアミド
２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−モルホリン（２，６−ジクロロ−ベンジル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ベンズアミド
２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−モルホリン２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−フェニル］−モルホリン
２−［３−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン
２−［３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン
２−［３−クロロ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン
２−［２−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン
２−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−１−フェニル−エタノン
Figure 2013503141
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の４−モルホリン−２−イル−フェノール（０．９９ｇ；５．４１ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１８ｇ；５．４１ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで３日間攪拌した。その後、生じる混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ ９７：３）により精製して、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１５ｇ）を提供した。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
２−（４−ブロモ−フェニル）−チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013503141
２−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−フェニル）−チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６０ｇ；１０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（５．２０ｇ；３０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生じる混合物をＲＴで一夜攪拌し、そしてその後飽和水性チオ硫酸ナトリウム溶液を添加しかつ該混合物を別の３０ｍｉｎ攪拌した。層を分離しかつ水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水性Ｎａ２ＣＯ３溶液で２回洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、２−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０６ｇ）を提供し、それをそれ自体次の段階で使用した。
Figure 2013503141
２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン塩酸塩：塩化アセチル（１．３５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に添加した。生じる溶液を２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５４ｇ；３．４ｍｍｏｌ）にＲＴで添加した。生じる混合物を６０℃で３時間およびその後ＲＴで３日間攪拌した。生じる懸濁液を真空中で濃縮しかつｉＰｒ２Ｏで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集しかつ真空中で乾燥して、２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン塩酸塩（１．３１ｇ）を提供した。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
２−（４−ブロモ−フェニル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド
Figure 2013503141
３−［２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）中の３−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェノール（１４．２６ｇ；７３．８ｍｍｏｌ）およびアクリル酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（２１．４ｍｌ；１４７．６ｍｍｏｌ）の混合物を還流下一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２＞Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン １：１＞エーテル）により精製して、３−［２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．６２ｇ）を提供した。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの異性体１ （＋）−２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリンから。
３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの異性体２ （−）−２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリンから。
３−［２−（４−オクチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３−［２−（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−フェネチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３−（２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３−［２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５，５−ジメチル−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３−［２−（４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−
イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［３−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［３−クロロ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−チオモルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピオニトリル アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにアクリロニトリルを使用して。
Figure 2013503141
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ；１６．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．７４ｇ；４８．８ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１時間攪拌した。その後臭化２，６−ジクロロベンジル（４．２９ｇ；１７．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物をＲＴで一夜攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と５％水性ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）の間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン １：１）により精製して、３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．４０ｇ）を提供した。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
３−（２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−メチル−２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［３−メトキシ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［３−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３−フェニル−アリルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−５−オキソ−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，５−ジメチル−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［５，５−ジメチル−２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛６−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２，２−ジメチル−６−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−フルオロ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−オクチルオキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−３−エチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。必要とされる２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−４−エチル−ベンゼンは、後に続くとおり製造した。すなわち、ジエチレングリコール（２０ｍＬ）に懸濁した２’，４’−ジクロロアセトフェノン（４．８５ｇ；２５．６６ｍｍｏｌ）の混合物にＫＯＨ（２．３７ｇ；３５．９２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２．９ｍＬ）を添加した。生じる混合物を１００℃で（１時間）およびその後２００℃で一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物をＥｔ２Ｏと水の間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）により精製して、生成物すなわち２，４−ジクロロ−１−エチルベンゼン（２．２４ｇ）を提供した。ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した溶液２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．３６ｍＬ；１４ｍｍｏｌ）にヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ溶液（５．６ｍＬ；２．５０ｍｏｌ／ｌ；１４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。該反応混合物を９０分間攪拌し、温度を０℃に達せさせた。その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した２，４−ジクロロ−１−エチルベンゼン（２．２３ｇ；１２．７４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加した。生じる混合物を２．５時間攪拌した。その後ＤＭＦ（１．４８ｍＬ；１９．１１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして生じる混合物を３０分間攪拌した。該反応を−５０℃での飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。生じる混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、粗２，６−ジクロロ−３−エチルベンズアルデヒドを提供し、それをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に再溶解した。その後ＮａＢＨ４（１．４５ｇ；３８．２２ｍｍｏｌ）を０℃で小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をＲＴに温まらせかつ１時間攪拌した。その後該混合物を０℃に冷却し、水を添加しかつＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。該水性溶液に５％水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔ２Ｏを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：７次いで１：１）により精製して、（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）メタノール（２．１１ｇ）を提供した。Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中の（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）メタノール（０．７９ｇ；３．８５ｍｍｏｌ）の溶液にＰＢｒ３（０．４７ｍｌ；５．０１ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加し、そして生じる混合物をＲＴで一夜攪拌した。その後、水を０℃で、次いでＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＨＣＯ３を添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−４−エチル−ベンゼン（０．５７ｇ）を提供し、それをそれ自体使用した。
（＋）−３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（−）−３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ラセミ化合物の３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．１グラム）を、移動相として５７０ｍＬ／ｍｉｎの流速の６０％ｎ−ヘプタン／４０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を用いかつ２２５ｎｍでのＵＶ検出を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（Ｒ） Ｔ３０４ ２０μｍ−２７０×１１０ｍｍカラムでの２４℃での調製的キラルＨＰＬＣにより、双方の光学異性体に分離した。これは、溶媒の蒸発後に、（＋）−３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３８ｇ；ｅ．ｅ．＞９９．５％、［α］Ｄ ２５＝＋１３（ｃ １．０、ＭｅＯＨ））および（−）−３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３８ｇ；ｅ．ｅ．９９．０％、［α］Ｄ ２５＝−１２（ｃ １．０、ＭｅＯＨ））を提供した。
Figure 2013503141
３−｛２−［４−（２，６−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５ｇ；１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジメチルベンジルアルコール（０．２２ｇ；１．６ｍｍｏｌ）次いでＤＩＡＤ（０．４３ｍＬ；２．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５８ｇ；２．２ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物をＲＴで３日間攪拌した。その後該反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ２：１）により精製して、３−｛２−［４−（２，６−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８ｇ）を提供した。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
３−｛２−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３−｛２−［４−（２，３，６−トリクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３−｛２−［４−（２−クロロ−６−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。必要とされる（２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリジン（３．００ｍＬ；２７．８ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＬＤＡの溶液（１５．３ｍＬ；ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．００ｍｏｌ／ｌ；３０．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で一滴ずつ添加した。生じる混合物を−７８℃で１ｈ攪拌した。その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のクロロギ酸エチル（３．２ｍＬ；３３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で一滴ずつ添加し、そして該混合物を同一温度で別の１ｈ攪拌した。生じる混合物に５％水性ＮａＨＣＯ３溶液を−７８℃で一滴ずつ添加した。該混合物をＲＴに温まらせかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：３）により精製して、２，４−ジクロロ−ニコチン酸エチルエステル（２．４５ｇ）を提供した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−ニコチン酸エチルエステル（２．３５ｇ；１０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（３２．０ｍＬ；ＴＨＦ中１．００ｍｏｌ／ｌ、３２．０ｍｍｏｌ）を４℃で一滴ずつ添加した。１５分後に氷浴を除去し、そして該反応混合物をＲＴで一夜攪拌した。その後、生じる混合物を真空中で濃縮し、そして５％水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離し、そして有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：１）により精製して、（２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール（０．４０ｇ）を提供した。
３−｛２−［４−（２−クロロ−５−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。必要とされる（２−クロロ−５−メチルフェニル）メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−メチル安息香酸（２．０５ｇ；１２．２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中ＢＨ３・ＴＨＦ錯体（１ｍｏｌ／ｌ、２４．０ｍＬ；２４．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そしてその後６０℃で２時間攪拌した。該反応混合物に１Ｍ水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）を０℃で添加し、そして生じる混合物をＲＴで１０分間攪拌した。生じる混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して生成物（１．８ｇ）を提供し、それをそれ自体次の段階で使用した。
３−｛２−［４−（２−クロロ−５−エチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。必要とされる（２−クロロ−５−エチルフェニル）メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ安息香酸エチル（４．３ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）の窒素パージした溶液に塩化リチウム（２．１２ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８２ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。その後該混合物を−７８℃に冷却し、そしてヘプタン中ジエチル亜鉛溶液（３７．６ｍＬ；１．００ｍｏｌ／ｌ；３７．６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該反応混合物を一夜ＲＴにさせた。生じる反応混合物を−１０℃に冷却しかつＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。その後１Ｍ水性ＨＣｌ溶液（１５０ｍＬ）を慎重に添加した。層を分離し、そして有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ５：９５）により精製して、２−クロロ−５−エチル安息香酸エチル（４．６１ｇ）を提供した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−クロロ−５−エチル−安息香酸エチル（１ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の窒素パージした溶液にトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（１４．１１ｍＬ；１４．１１ｍｍｏｌ）を−５℃で添加した。該反応混合物をＲＴにさせかつ一夜攪拌した。生じる反応混合物を−１０℃に冷却しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、そして有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：３次いでＥｔ２Ｏ：ヘキサン １：１）により精製して、（２−クロロ−６−エチルフェニル）メタノール（０．５９ｇ）を提供し、それをそれ自体使用した。３−｛２−［４−（２−クロロ−５−プロピル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。必要とされる（２−クロロ−５−プロピルフェニル）メタノールは、（２−クロロ−５−エチルフェニル）メタノールについて記述されたと類似の方法で、ジエチル亜鉛の代わりに臭化Ｎ−プロピル亜鉛を使
用して製造した。
３−｛２−［４−（２−クロロ−５−イソプロピル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。必要とされる（２−クロロ−５−イソプロピルフェニル）メタノールは、（２−クロロ−５−エチルフェニル）メタノールについて記述されたと類似の方法で、ジエチル亜鉛の代わりにジイソプロピル亜鉛を使用して製造した。
３−｛２−［４−（２，４，６−トリクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。必要とされる［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．７３ｇ；２２ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ（８ｍＬ；２．５０ｍｏｌ／ｌ；２０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。生じる混合物を１５分間攪拌しかつＴＨＦ中ドライアイス上に注いだ。該反応混合物を（５Ｍ水性ＨＣｌ溶液で）ｐＨ＝３に酸性化しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８：２）により精製して、２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．２ｇ）を提供した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のこの２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．７ｇ；６．６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中ボラン−ＴＨＦ錯体溶液（１ｍｏｌ／ｌ、１３．３ｍＬ；１３．３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その後、生じる混合物を６０℃で一夜攪拌した。該反応混合物に１Ｍ水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）を０℃で添加し、そして生じる混合物をＲＴで１０分間攪拌した。生じる混合物を真空中で濃縮しかつ残渣をＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：３次いでＥｔ２Ｏ：ヘキサン １：１）により精製して、［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（１．３ｇ）を提供し、それをそれ自体次の段階で使用した。
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−ヨード−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。必要とされる（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３，５−ジクロロヨードベンゼン（２．７２ｇ；１０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中リチウムジイソプロピルアミド溶液（５．５ｍＬ；２．００ｍｏｌ／ｌ；１１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。生じる混合物を−７８℃で４．５時間攪拌し、そしてその後ＴＨＦ（５ｍＬ）中ＤＭＦ（１．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で一滴ずつ添加した。生じる反応混合物を−４０℃で２時間攪拌した。その後、該反応を−２０℃で５％水性ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。生じる混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：３）により精製して、２，６−ジクロロ−４−ベンズアルデヒド（０．７ｇ、２３％）を提供した。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−ベンズアルデヒド（４５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（７２．１４ｍｇ；１．９ｍｍｏｌ）を０℃で小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をＲＴに温まらせかつ１時間攪拌した。その後該混合物を０℃に冷却し、水を添加しかつＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。該水性溶液に５％水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン ９５：５）により精製して、（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）メタノール（０．４２ｇ）を提供し、それをそれ自体使用した。
３−（２−｛４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−モル
ホリン−４−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−｛４−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−｛４−［３−（２−クロロ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−｛４−［３−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−アリルオキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３−フェニル−プロプ−２−イニルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−２−イニルオキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸
３−｛２−［４−（７−メチル−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸。必要とされる７−メチル−インダン−１−オールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の７−メチル−１−インダノン（０．９４ｇ；６．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（０．７８ｇ；２０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生じる混合物をＲＴで一夜攪拌し、その後水（５ｍＬ）を添加し、そして生じる混合物を１０分攪拌した。該混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解しかつ水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過しかつ真空中で濃縮して、７−メチル−インダン−１−オール（０．８５ｇ）を提供し、それをそのまま使用した。
３−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒ−ブチルエステル。必要とされる２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−オールは、Ｇｈｏｓｈ，Ｓら Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８９、４５、１４４１−１４４６に従って製造した。
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸。必要とされる（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェニル）−メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、１−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼン（２．５０ｇ；１１．１ｍｍｏｌ）にＴＨＦ中ＬｉＣｌ溶液（４４．３ｍＬ；０．５０ｍｏｌ／ｌ；２２．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３２ｇ；０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ中塩化メチル亜鉛溶液（１１．１ｍＬ；２ｍｏｌ／ｌ；２２．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その後該混合物を５０℃に４時間ゆっくりと加熱した。ＲＴに冷却した後に１Ｍ水性ＨＣｌおよびＥｔ２Ｏを添加しかつ層を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２ ９５：５）により精製して、１，３−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンを提供した。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，３−ジクロロ−５−メチル−ベンゼン（０．９５ｇ；５．９０ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．４ｍＬ；２．５ｍｏｌ／ｌ；６ｍｍｏｌ）を−７８℃で一滴ずつ添加した。−７８℃で１５ｍｉｎ後に、生じる混合物をＴＨＦ中ドライアイス上に注ぎかつ一夜ＲＴにさせた。その後該反応混合物を１Ｍ水
性ＨＣｌで酸性化しかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、２，６−ジクロロ−４−メチル−安息香酸（１．３５ｇ）を提供し、それをそれ自体使用した。
ＴＨＦ（１３，５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−メチル−安息香酸（１．３５ｇ；６．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中ＢＨ３・ＴＨＦ溶液（１９．８ｍＬ；１．００ｍｏｌ／ｌ；１９．８ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加した。完全な添加後に、生じる混合物を還流下一夜加熱した。その後該混合物を０℃に冷却し、そして１Ｍ水性ＨＣｌ（４０ｍＬ）次いで１０ｍｉｎ．後にＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。層を分離し；水層をＥｔ２Ｏで抽出し、そして合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン １：２）により精製して、２，６−ジクロロ−４−メチル−フェニル）−メタノール（０．８０ｇ）を提供した。
３−｛２−［４−（２−クロロ−６−エチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；必要とされる（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の、第ＵＳ２００７／１９７６２１号明細書（第ＷＯ２００７／８５５５６号明細書および米国特許第ＵＳ６３８０３８７号明細書もまた参照されたい）に従って製造した２−クロロ−６−エチルベンズアルデヒド（１．８ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．２１ｇ；３２．０２ｍｍｏｌ）を０℃で小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をＲＴに温まらせかつ１時間攪拌した。その後該混合物を０℃に冷却し、水を添加しかつＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。該水性溶液に５％水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：７次いでＥｔ２Ｏ：ヘキサン ３：１）により精製して、（２−クロロ−６−エチルフェニル）メタノール（１．２ｇ）を提供した。
３−｛２−［４−（２−クロロ−６−イソプロピル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；必要とされる（２−クロロ−６−イソプロピル−フェニル）−メタノールは、２−クロロ−６−エチルベンズアルデヒドと類似の様式で製造された、ＭｅＯＨ中の２−クロロ−６−イソプロピル−ベンズアルデヒドのＮａＢＨ４還元から得た。
３−｛２−［４−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；必要とされる（２−クロロ−６−シクロプロピル−フェニル）−メタノールは、２−クロロ−６−エチルベンズアルデヒドと類似の様式で製造された、ＭｅＯＨ中の２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンズアルデヒドのＮａＢＨ４還元から得た。
３−｛２−［４−（２−クロロ−６−イソブチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；必要とされる（２−クロロ−６−イソブチル−フェニル）−メタノールは、２−クロロ−６−エチルベンズアルデヒドと類似の様式で製造された、ＭｅＯＨ中の２−クロロ−６−イソブチル−ベンズアルデヒドのＮａＢＨ４還元から得た。
３−［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（３−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−プロプ−１−イニル−ベンジルオキシ）−フ
ェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。必要とされる（２，６−ジクロロ−４−プロプ−１−イニル−フェニル）−メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、電子レンジ圧力ファイル（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｆｉｌｅ）中のＥｔ３Ｎ（８０ｍｌ）中の（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）メタノール（３．００ｇ；９．９０ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、ＣｕＩ（０．１９ｇ；０．９９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３５ｇ；０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。圧力列を窒素ガスで洗い流しかつ５ｂａｒの圧までプロピンで充填した。その後容器を電子レンジ中５０℃で１５ｍｉｎ．およびその後８０℃で１０ｍｉｎ加熱した。室温に冷却した後に圧を解放しかつ揮発性物質を真空中で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解しかつ水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮しかつ残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２，６−ジクロロ−４−プロプ−１−イニル−フェニル）−メタノール（１．７９ｇ）を提供した。
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−プロピル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。必要とされる（２，６−ジクロロ−４−プロピル−フェニル）−メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（２，６−ジクロロ−４−プロプ−１−イニル−フェニル）−メタノール（８００ｍｇ；３．７２ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（２０ｍｇ）の混合物を水素ガス（１ａｔｍ．）でＲＴで一夜処理した。その後触媒を濾過により除去しかつ濾液を真空中で濃縮して、（２，６−ジクロロ−４−プロピル−フェニル）−メタノール（７９０．０ｍｇ）を提供した。
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−イソプロピル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。必要とされる（２，６−ジクロロ−４−イソプロピル−フェニル）−メタノールは、（２，６−ジクロロ−４−プロピル−フェニル）−メタノールについて記述されたと類似の方法で（２，６−ジクロロ−４−イソプロペニル−フェニル）−メタノールから製造した。（２，６−ジクロロ−４−イソプロペニル−フェニル）−メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）メタノール（１．５０ｇ；４．９５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．６８ｇ；２９．７１ｍｍｏｌ）および２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８５ｍｌ；９．９０ｍｍｏｌ）の脱気した混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３６ｇ；０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物をＲＴで３日間攪拌し、そしてその後ＥｔＯＡｃおよび水を添加した。層を分離しかつ水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン ２：１）により精製して、（２，６−ジクロロ−４−イソプロペニル−フェニル）−メタノール（０．９６ｇ）を提供した。
３−｛２−［４−（２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。必要とされる（２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．３５ｍｌ；１４．ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ溶液（５．６０ｍｌ；２．５０ｍｏｌ／ｌ；１４ｍｍｏｌ）を−７８℃で一滴ずつ添加した。生じる混合物を−７８℃で６０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（トリフルオロメトキシ）クロロベンゼン（２．５０ｇ；１２．７２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で一滴ずつ添加した。−７８℃で２．５時間後にＤＭＦ（１．４８ｍＬ、１９．１１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして攪拌を別の３０ｍｉｎ．継続し（ｃｏｎｔｎｕｅｄ）、その時間の後に飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し次いでＥｔ２Ｏを添加した。ＲＴに加温した後に層を分離し、そして有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解しかつＮａＢＨ４（１．４４ｇ；３８．１６ｍｍｏｌ）を部分で添加した。完全な添加の後に該混合物をＲＴに温まらせかつ３０分
間攪拌した。その後水（５ｍＬ）を添加しかつ揮発性物質を真空中で除去した。Ｅｔ２Ｏおよび５％水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、そして有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、（２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノール（２．１０ｇ）を提供し、それをそれ自体使用した。
３−｛２−［４−（２−クロロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。必要とされる（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチル安息香酸（２．１８ｇ；１２．８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中ＢＨ３・ＴＨＦ溶液（２５．６ｍｌ；１．００ｍｏｌ／ｌ；２５．６ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加した。完全な添加に際して、生じる混合物を還流下３時間加熱した。その後該混合物を０℃に冷却し、１Ｍ水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）を一滴ずつ添加しかつ該混合物を１０ｍｉｎ攪拌した。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加しかつ層を分離した。有機層を１Ｍ水性ＨＣｌ（２回）、５％水性ＮａＨＣＯ３（２回）および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−メタノール（１．８０ｇ）を提供し、それをそれ自体使用した。
３−｛２−［４−（２−クロロ−３−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。必要とされる（２−クロロ−３−メチル−フェニル）−メタノールは、（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−メタノールについて記述されたと類似の様式で製造した。
３−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３−｛２−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３−｛２−［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３−｛２−［４−（４，４−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３−｛２−［４−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３−｛２−［４−（２，６−ジエチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。必要とされる（２，６−ジエチル−フェニル）−メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、トルエン（１５０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（２５．００ｇ；１７５．９３ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（０．６７ｇ；３．５２ｍｍｏｌ）の混合物に１−アミノブタン（１６．５ｍＬ；１６７．１ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物をＲＴで２４時間攪拌し、その後５％水性ＮａＨＣＯ３溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、ブチル−（２，６−ジフルオロ−ベンジリデン）−アミン（３５．３６ｇ）を提供した。
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のブチル−（２，６−ジフルオロ−ベンジリデン）−アミン（１．１０ｇ；５．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ２Ｏ中臭化エチルマグネシウム溶液（４．１ｍｌ；３．００ｍｏｌ／ｌ；１２．３ｍｍｏｌ）を−１０℃で一滴ずつ添加した。添加が完了した後に該反応混合物をＲＴで４時間攪拌した。該反応混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の一滴ずつの添加によりクエンチし、そしてその後ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、ブチル−（２，６−ジエチル−ベンジリデン）−アミン（１．１０ｇ）を提供した。
水（２０ｍＬ）中のブチル−（２，６−ジエチル−ベンジリデン）−アミン（１．１０ｇ；５．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２ＳＯ４（５．００ｍｌ；９８．８０ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を還流下２時間加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物をＥｔ
ＯＡｃで希釈し、そして水、５％水性ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド（０．７２ｇ）を提供した。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド（０．６８ｇ；４．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中ＢＨ３・ＴＨＦ溶液（８．３８ｍｌ；１．００ｍｏｌ／ｌ；８．３８ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加した。完全な添加の後に該混合物を還流下３時間加熱した。その後、生じる混合物を０℃に冷却しかつ１Ｍ水性ＨＣｌ（１０ｍｌ）を一滴ずつ添加した。該混合物を室温に温まらせ（約１０ｍｉｎ．）そしてＥｔ２Ｏで処理した。層を分離し、有機層を１Ｍ水性ＨＣｌ（２回）、５％水性ＮａＨＣＯ３（２回）および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、（２，６−ジエチル−フェニル）−メタノール（０．６７ｇ）を提供し、それをそれ自体使用した。
３−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−クロロ−６−エチル−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−クロロ−６−イソプロピル−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。必要とされる（２−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１．００ｇ；６．３９ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（７．１７ｇ；１２７．７ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルホスホン酸ブロモジフルオロメチル（１．２５ｍｌ；７．０３ｍｍｏｌ）を−１５℃で添加した。３０分後に該混合物をＲＴに温まらせ、別の３０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後１Ｍ水性ＨＣｌで処理しかつＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン １：３）により精製して、２−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（０．６８ｇ）を提供した。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（０．６５ｇ；３．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（３５７．１３ｍｇ；９．４４ｍｍｏｌ）を−１５℃で添加した。完全な添加の後に該混合物をＲＴに温まらせかつ３０分間攪拌した。その後水（５ｍＬ）を添加しかつ揮発性物質を真空中で除去した。残渣をＥｔ２Ｏと５％水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、（２−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノール（０．５２ｇ）を提供し、それをそれ自体使用した。
３−｛２−［４−（２−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
Figure 2013503141
２，６−ジクロロ−安息香酸４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−モルホリン−２−イル］−フェニルエステル：ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３９ｇ；１．２７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．６５ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化２，６−ジクロロベンゾイル（０．４４ｍｌ；３．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その後該混合物をＲＴに温まらせかつ室温で２日間攪拌した。生じる混合物をＥｔ２Ｏと５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏにより精製して、２，６−ジクロロ−安息香酸４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−モルホリン−２−イル］−フェニルエステル（０．５１ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
４−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン（１．５０ｇ；５．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３８ｇ；６．２ｍｍｏｌ）（Ｃ．Ｍｏｒｉｎ，Ｍ．Ｖｉｄａｌ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９２、４８（４２）、９２７７に従って製造された）、ヨウ化カリウム（１．０３ｇ；６．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４２ｇ；１０．２９ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）を混合しかつ還流下２時間加熱した。ＲＴに冷却した後に該反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、５％水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）真空中で濃縮しそしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：１）により精製して、４−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９０ｇ）、ＴＬＣ（ＳｉＯ２ Ｒｆ．０．２０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：１）を提供した。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
４−［２−（４−オクチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［２−（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［２−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］酪酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル
｛３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピル｝ホスホン酸ジエチルエステル
４−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，２−ジメチル−３−（２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 必要とされる３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは後に続くとおり製造した。すなわち、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸（５．００ｇ；３６．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（５．９４ｇ；３６．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を４０℃で１時間攪拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（７．１ｍＬ；７３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５．５ｍＬ；３６．６ｍｍｏｌ）を添加しかつ該混合物を４０℃で一夜攪拌した。ＲＴに冷却した後、５％水性ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を該混合物に添加しかつ別の１５分間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：１）により精製して、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３４ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
３−［２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０７ｇ；６．７３ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１．４０ｍｌ；１０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８２．３ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタン−スルホンイミド）（２．８９ｇ；８．０８ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を６０℃で３時間加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を５％水性Ｎａ２ＣＯ３および水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製して、３−［２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３０ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
３−［２−（４−アセチルスルファニル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：トルエン（５０ｍＬ）中の３−［２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５５ｇ；５．８０ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．２７ｇ；０．２９ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−［ビス（１，
１−ジメチルエチル）ホスフィノ］−エチル］−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン（０．３２ｇ；０．５８ｍｍｏｌ）、次いで５ｍｉｎ．後にチオ酢酸カリウム（１．３３ｇ；１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を還流下一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン ９５：５）により精製して、３−［２−（４−アセチルスルファニル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７０ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３−［２−（４−アセチルスルファニル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ；０．８５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌した。その後、ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）に溶解した臭化２，６−ジクロロベンジル（０．２２ｇ；０．９３ｍｍｏｌ）を添加しかつ該混合物をＲＴに温まらせた。９０ｍｉｎ．後に該混合物をＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。層を分離し、そして有機層を５％水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン ９５：５）により精製して、３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ）を提供した。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
３−｛２−［４−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルスルファニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
３−［２−（４−オクチルスルファニル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
Figure 2013503141
３−［２−（４−ヨード−フェニル）−チオモルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−チオモルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．１５ｇ；５７．３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３．０５ｍ
Ｌ；２８．６７ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を通して窒素ガスを１時間泡立たせ、そしてその後ＣｕＩ（１．０９ｇ；５．７３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２１．４８ｇ；１４３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を１３０℃で閉鎖容器中４日間加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン ２：３）により精製して、３−［２−（４−ヨード−フェニル）−チオモルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９．３０ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
３−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−チオモルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：（全部の溶液は脱気した）トルエン（１５ｍＬ）中の１，１０−フェナントロリン（１８３．０ｍｇ；１．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣｕＩ（９６．７ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３１ｇ；１０．１５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２０ｍＬ）中の３−［２−（４−ヨード−フェニル）−チオモルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２０ｇ；５．０８ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（１．０５ｍＬ；１０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じる混合物を１００℃で３日間加熱した。ＲＴに冷却した後にＥｔＯＡｃおよび水を添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：６）により精製して、３−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−チオモルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８５ｇ）を提供した。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
３−｛２−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−チオモルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−チオモルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−チオモルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013503141
３−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−オキソ−チオモルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の３−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−チオモルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５ｇ；１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に水（２５ｍＬ）中のｏｘｏｎｅ（
Ｒ）（０．５４ｇ；０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で一滴ずつ添加した。生じる混合物を０℃で２時間およびその後ＲＴで一夜攪拌した。生じる混合物を水およびＮＨ４ＯＨの２５％水性溶液で処理しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７．５：２．５）により精製して、３−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−オキソ−チオモルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ）を提供した。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
３−｛２−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−オキソ−チオモルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−オキソ−チオモルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−１−オキソ−チオモルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013503141
｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−酢酸エチルエステル：ＣＨ３ＣＮ（６５ｍＬ）中の２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン塩酸塩（０．６５ｇ；１．６８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５８ｍＬ；４．２ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（０．２４ｍｌ；２．１９ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で一夜攪拌した。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。層を分離しかつ水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう一度抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ２：１）により精製して、｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−酢酸エチルエステル（０．６２ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
２，２−ジフルオロ−３−（２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル）プロピオン酸エチルエステル。
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン（０．７５ｇ；２．６ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−メタノール（０．３８ｇ；２．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を５０℃に２０分間加熱した。ＲＴに冷却した後に溶媒を真空中で除去して、１−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを提供し；それをそれ自
体使用した。
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の亜鉛粉末（０．３４ｇ；５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にクロロトリメチルシラン（０．３３ｍＬ；２．６ｍｍｏｌ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（０．５０ｍｌ；３．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流下１０ｍｉｎ．加熱しかつその後ＲＴに冷却した。生じる混合物にＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの溶液を一滴ずつ添加した。添加が完了した後に、生じる混合物を還流下で２時間加熱する。ＲＴに冷却した後、該反応混合物をキーゼルグールで濾過し、そしてフィルターケーキをエタノールで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：１）により精製して、２，２−ジフルオロ−３−（２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル）プロピオン酸エチルエステル（０．５８ｇ）を提供した。
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−２，２−ジフルオロプロピオン酸エチルエステルを類似の様式に従って得た。
Figure 2013503141
３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−３−オキソプロピオン酸エチルエステル：ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン（０．９７ｇ；３．３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．１４ｍｌ；６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化エチルマロニル（０．５１ｍｌ；４．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。生じる混合物をＲＴで１時間攪拌し、そしてその後５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔ２Ｏの間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製して、３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（０．５０ｇ）を提供した。
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−３−オキソプロピオン酸エチルエステルを類似の様式に従って得た。
Figure 2013503141
２−メチル−３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン塩酸塩（０．１７ｇ；０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液にメタクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｍＬ；１．０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．２３ｍＬ；１．５ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を、封止したフラスコ中１４０℃で一夜加熱した。ＲＴに冷却した後、該反応混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃの
間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン １：１）により精製して、２−メチル−３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１ｇ）を提供した。
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを類似の様式に従って得た。
Figure 2013503141
３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン（０．２４グラム、１．１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４ｇ；１．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２７．４ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．４ｍＬ；２．７ｍｍｏｌ）の混合物を閉鎖容器中１２０℃で加熱した。ＲＴに冷却した後、該反応混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製して、３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ）を提供した。
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは類似の様式に従って得た。必要とされる３−ブロモ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは後に続くとおり製造した。すなわち、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３−ブロモ酪酸（５．０ｍＬ；４７．０ｍｍｏｌ）の溶液に無水トリフルオロ酢酸（１３．７ｍＬ；９８．７ｍｍｏｌ）を−４０℃で一滴ずつ添加した。−４０℃で１時間後にｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）を添加した。生じる混合物をＲＴに温まらせかつ一夜攪拌した。その後該反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を２Ｍ水性ＮａＯＨ溶液で処理しかつＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で濃縮して、３−ブロモ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０５ｇ）を提供し、それをそれ自体使用した。
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル：１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル（ＷＨＳＳ０３７４−００１）（０．９０ｇ；５．４４ｍｍｏｌ）の溶液に２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン（０．９１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．６２ｇ；７．６２ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物をＲＴで一夜攪拌し、そしてその後５％水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で処理しかつＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン
１：１）により精製して、３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（１．１２ｇ）を透明無色油状物として提供した。必要とされる２，２−ジメチル−３−オ
キソプロピオン酸メチルエステルは後に続くとおり製造した。すなわち、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（１０．００ｇ；７５．７ｍｍｏｌ）の溶液にクロロギ酸ピリジニウム（２８．５４ｇ；１３２．４ｍｍｏｌ）を０℃で小部分で添加した。該反応混合物をＲＴにゆっくりと温まらせかつ一夜攪拌した。その後該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、キーゼルグールで濾過しかつ真空中で濃縮した。残存する油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ ７：３）により精製して、２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル（５．５９ｇ）を提供した。
以下の化合物を類似の方法に従って作成した：
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。必要とされる３−オキソ−シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、Ｒ．Ｐ．Ｌｅｍｉｅｕｘ，Ｇ．Ｂ．Ｓｃｈｕｓｔｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、５８、１００に記述されるとおり製造した。
Figure 2013503141
３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＣＨ３ＣＮ／ＴＨＦ（６：４；２．５ｍＬ）中の３−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（７６．８ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４１ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（３．７ｍｇ；２５μｍｏｌ）の混合物をＲＴで３時間攪拌した。その後ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の塩化ベンジル（３５μＬ；０．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を６０℃で２０ｈ加熱した。ＲＴに冷却した後に溶媒を真空中で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ水性Ｋ２ＣＯ３の間で分配した。層を分離しかつ水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、そして残渣を真空下４０℃で一夜乾燥した。得られる生成物をそれ自体次の段階で使用した。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
３−｛２−［４−（６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−｛４−［３−（２−プロピル−チアゾル−５−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−フェノキシ−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−ヘキス−５−イニルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−アセトキシ−ブトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−｛４−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−｛４−［２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−フェニルカルバモイルメトキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−ピラゾル−１−イル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（６−シアノ−ヘキシルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−フェネチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（７−メトキシ−ヘプチルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イルメトキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（５−オキソ−ヘキシルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−フェニル−ブトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−ベンゼンスルホニル−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−フェノキシ−ブトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−オキソ−２−フェニル−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−｛４−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エトキシ］−フェニル｝−モル
ホリン−４−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013503141
３−｛２−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＴＨＦ中の（３−メトキシベンジルアルコールの溶液（０．２５Ｍ、４５０μｌ）にＴＨＦ中の３−［２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（０．２５Ｍ、３６０μｌ）を添加した。この混合物にＴＨＦ中ＤＩＡＤ溶液（０．２５Ｍ、３６０μｌ）を添加した。最後に、ポリスチレンに支持されるトリフェニルホスフィン（約１９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ／ｇ）次いでＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。該反応混合物を、間隔を伴い３０℃で２０時間振とうした。その後、さらなるＤＩＡＤ（３６０μｌ、ＴＨＦ中０．２５Ｍ）およびポリスチレンに支持されるトリフェニルホスフィン（９５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。該混合物を再度、間隔を伴い３０℃で２０時間振とうした。生じる混合物に、マクロ多孔質カーボネート樹脂（約９０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ／ｇ、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加し、そして該混合物を再度、間隔を伴い５０℃で２０時間振とうした。
該混合物を、メタノールおよびＴＨＦで調整した強陽イオン交換カートリッジ（ＩＳＴ、０．５ｇ、０．６ｍｍｏｌ／ｇ）に移し、ＣＨ３ＣＮ中１Ｎ ＮＨ４ＯＨ（６ｍｌ）で溶出される前にＴＨＦ（６ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（８ｍｌ）で順次洗浄した。真空中での濃縮が、３−｛２−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（約１５ｍｇ）を提供し、それをそれ自体使用した。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
３−｛２−［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，３−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−シクロペンチルメトキシ−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−メチル−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−メチル−４−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−ブロモ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−メチル−４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（ビフェニル−２−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−イソプロピル−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−メチル−４−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−メチル−４−（２−フェネチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３，４−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３，５−ジメチル−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−メチル−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメトキシ
）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−メチル−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−ブトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−［２−（４−シクロヘキシルメトキシ−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−メチル−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−メチル−４−（３−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−メチル−４−（２，３，４−トリメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（シクロヘキス−３−エニルメトキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−ブチル−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−メチル−４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３−ジメチルアミノ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−メチル−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２−ヨード−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−メチル−４−（２，４，５−トリメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−｛２−［２−メチル−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013503141
３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−エチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−ヨード−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３４ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．７０ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中塩化リチウム溶液（４．５９ｍｌ；０．５０ｍｏｌ／ｌ；２．３０ｍｍｏｌ）；０．０４ｅｑ．）に添加した。生じる混合物を０℃に冷却し、そしてｎ−ヘプタン中ジエチル亜鉛溶液（１．１５ｍｌ；１．００ｍｏｌ／ｌ；１．１５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該混合物を６０℃に一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：１）により精製して、３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−エチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１５．００ｍｇ）を提供した。
Figure 2013503141
２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−モルホリン：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン（１．９９ｇ；６．８ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．２１ｍｌ；８．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８９ｇ；１３．７ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．２０ｇ；１．４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に一夜加熱した。ＲＴに冷却した後、該反応混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔ２Ｏの間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−モルホリン（２．０４ｇ）を提供した。
２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−モルホリンを類似の様式に従って得た。
Figure 2013503141
｛２−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−エチル｝ホスホン酸ジエチルエステル：ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン（０．８３ｇ；２．９ｍｍｏｌ）およびビニルホスホン酸ジエチル（０．５３ｍｌ；３．４ｍｍｏｌ）の混合物を還流下３日間加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ９０：１０）により精製して、｛２−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−エチル｝ホスホン酸ジエチルエステル（０．４２ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−エチルエステル：ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）の混合物中の２−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−エタノール（１．３３ｇ；４．０ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＣＮ中テトラゾール溶液（１７．６ｍＬ；０．４５ｍｏｌ／Ｌ；７．９ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。生じる混合物を３０分間攪拌し、そしてその後ジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（２．００ｍｌ；６．３ｍｍｏｌ）を添加しかつＲＴで一夜攪拌した。その後、水性過酸化水素溶液（１．８０ｍｌ；３００ｇ／ｌ；１５．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで別の１５ｍｉｎ攪拌した。該反応を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチしかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製して、リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−エチルエステル（０．７１ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−エチルエステル：ＴＨＦ（１０ｍＬ）お
よびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物中の２−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−エタノール（０．７４ｇ；１．９４ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＣＮ中テトラゾール溶液（（８．６０ｍｌ；０．４５ｍｏｌ／ｌ；３．８７ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。生じる混合物を３０分間攪拌し、そしてその後ジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（０．９８ｍｌ；３．１０ｍｍｏｌ）を添加しかつＲＴで一夜攪拌した。その後該混合物を４℃に冷却し、そしてノナン中ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド溶液（０．３１ｍｌ；約５．５ｍｏｌ／Ｌ；２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。その後該混合物をＲＴで別の３０ｍｉｎ攪拌した。該反応を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチしかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製して、リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−エチルエステル（０．６６ｇ）を提供した。
Figure 2013503141
｛２−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピル｝ホスホン酸ジエチルエステル：ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン（１．０４ｇ；３．６ｍｍｏｌ）、（３−ブロモプロピル）ホスホン酸ジエチル（０．８２ｍＬ；４．３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１１ｇ；０．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．９９ｇ；７．１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下２時間加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔ２Ｏの間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ９０：１０）により精製して、｛２−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピル｝ホスホン酸ジエチルエステル（１．１３ｇ）を提供した。
（３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピル）ホスホン酸ジエチルエステルを類似の様式に従って得た。
§４．特定の化合物の合成
（表を参照されたい）
方法Ａ：
化合物１ （３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸）：粗３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（§３を参照されたい）を、ＴＦＡ、水およびＣＨ２Ｃｌ２の混合物（３０：３：６７；３ｍＬ）で処理しかつＲＴで２ｈ攪拌した。その後、揮発性物質を真空中で除去し、そして粗生成物を調製的ＨＰＬＣにより精製して、３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩；Ｒｔ＝１．８６ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：３４２．１９；計算値：３４２．１７を提供した。調製的ＬＣ−ＭＳの条件：６００
Ｌ ＤＭＳＯ／ＣＨ３ＣＮ １：２に溶解された粗生成物の注入；カラム Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ １９×１００ｍｍ ５μｍ ４５℃、移動相 水／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ０．１％ ２５ｍＬ／ｍｉｎ、運転２０ｍｉｎ １０％−９０％ＣＨ３ＣＮ、ＵＶ２
１０〜２６０ｎｍで検出。
以下の化合物を同様に得た：
化合物２；３−｛２−［４−（６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝０．７６ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：３９６．２３；計算値：３９６．１９。
化合物３；３−（２−｛４−［３−（２−プロピル−チアゾル−５−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝２．０４ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：４３５．２１；計算値：４３５．２０。
化合物４；３−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝１．８９ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：３８６．２２；計算値：３８６．２０。
化合物５；３−｛２−［４−（２−フェノキシ−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝１．９１ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：３７２．２１；計算値：３７２．１８。
化合物６；３−［２−（４−ヘキス−５−イニルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝１．７７ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：３３２．２１；計算値：３３２．１９。
化合物７；３−｛２−［４−（４−アセトキシ−ブトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：３６６．２１；計算値：３６６．１９。
化合物８；３−（２−｛４−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝２．１６ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：４０４．２２；計算値：４０４．１９。
化合物９；３−（２−｛４−［２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝２．３５ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：４２２．２４；計算値：４２２．２０。
化合物１０；３−［２−（４−フェニルカルバモイルメトキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝１．４８ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：３８５．２０；計算値：３８５．１８。
化合物１１；３−｛２−［４−（４−ピラゾル−１−イル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝１．８３ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：４０８．２２；計算値：４０８．１９。
化合物１２；３−｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝１．１４ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：３４６．２０；計算値：３４６．１８。
化合物１３；３−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝２．１４ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：３７６．１３；計算値：３７６．１３。
化合物１４；３−｛２−［４−（６−シアノ−ヘキシルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝１．６８ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：３６１．２４；計算値：３６１．２１。
化合物１５；３−［２−（４−フェネチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝１．９３ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：３５６．２３；計算値：３５６．１９。
化合物１６；３−｛２−［４−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝２．１１ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：３７０．２４；計算値：３７０．２０。
化合物１７；３−｛２−［４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝１．９７ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：４００．２６；計算値：４００．２１。
化合物１８；３−｛２−［４−（７−メトキシ−ヘプチルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝２．０４ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：３８０．２７；計算値：３８０．２４。
化合物１９；３−（２−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イルメトキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝２，６７ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：４６６．２７；計算値：４６６．２３。
化合物２０；３−｛２−［４−（５−オキソ−ヘキシルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝１．３５ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：３５０．２２；計算値：３５０．２０。
化合物２１；３−｛２−［４−（４−フェニル−ブトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝２．３８ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：３８４．２５；計算値：３８４．２２。
化合物２２；３−｛２−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝１．７５ｍｉｎ．（系Ａ）。化合物２３；３−｛２−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝１．９９ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：３７６．１８；計算値：３７６．１３。
化合物２４；３−［２−（４−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝２．２６ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：３４８．２７；計算値：３４８．２２。
化合物２５；３−｛２−［４−（２−ベンゼンスルホニル−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝１．４５ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：４２０．１８；計算値：４２０．１５。
化合物２６；３−｛２−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝２．１２ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：３８６．２１；計算値：３８６．２０。
化合物２７；３−｛２−［４−（４−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝１．４６ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：４０９．２２；計算値：４０９．１９。
化合物２８；３−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝１．９４ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：３８４．２１；計算値：３８４．１８。
化合物２９；３−｛２−［４−（２−ビフェニル−４−イル−２−オキシ−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝２．３０ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：４４６．２３；計算値：４４６．２０。
化合物３０；３−｛２−［４−（４−フェノキシ−ブトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝２．２５ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：４００．２４；計算値：４００．２１。
化合物３１；３−｛２−［４−（２−オキソ−２−フェニル−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝１．６０ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：３７０．１８；計算値：３７０．１７。
化合物３２；３−｛２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝２．０９ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：３７６．１６；計算値：３７６．１３。
化合物３３；３−（２−｛４−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エトキシ］−フェ
ニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｒｔ＝１．９９ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値：３９５．２２；計算値：３９５．２０。
方法Ｂ：
化合物３４；３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸。３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５９ｇ；１．２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液（６．３３ｍＬ；２５．３０ｍｍｏｌ）に溶解しかつＲＴで一夜攪拌した。その後溶媒を真空中で除去し、そして残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下で一夜乾燥して、３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩（０．５０ｇ）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８８−２．９７（２Ｈ、ｍ）３．１１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）３．１５−３．２３（１Ｈ、ｍ）３．３０−３．４３（２Ｈ、ｍ）３．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）３．５５−３．６４（１Ｈ、ｍ）４．０１−４．２０（２Ｈ、ｍ）４．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）５．２４（２Ｈ、ｓ）７．０４−７．１２（２Ｈ、ｍ）７．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）７．４０−７．４９（１Ｈ、ｍ）７．４９−７．５６（２Ｈ、ｍ）。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
化合物３４ａ；（＋）−３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩（［α］Ｄ ２５＝＋７（ｃ １．０、ＭｅＯＨ））。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８２−２．９６（ｍ、２Ｈ）３．０９（ｄ、Ｊ＝０．３７Ｈｚ、２Ｈ）３．３４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．４３−３．５２（ｍ、１Ｈ ３．９５−４．０７（ｍ、１Ｈ）４．０９−４．２０（ｍ、１Ｈ）４．７８−４．８８（ｍ、１Ｈ）５．２４（ｓ、２Ｈ）７．０６−７．１４（ｍ、２Ｈ）７．３０−７．３９（ｍ、２Ｈ）７．４３−７．５１（ｍ、１Ｈ）７．５４−７．６２（ｍ、２Ｈ）
化合物３４ｂ；（−）−３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩（［α］Ｄ ２５＝−７（ｃ １．０、ＭｅＯＨ））。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８４−２．９６（ｍ、２Ｈ）３．０９（ｓ、２Ｈ）３．３４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．４３−３．５２（ｍ、１Ｈ）３．９７−４．０８（ｍ、１Ｈ）４．０９−４．１８（ｍ、１Ｈ）４．７９−４．８９（ｍ、１Ｈ）５．２４（ｓ、２Ｈ）７．０７−７．１５（ｍ、２Ｈ）７．３１−７．３８（ｍ、２Ｈ）７．４３−７．５１（ｍ、１Ｈ）７．５４−７．６０（ｍ、２Ｈ）。
化合物３５；３−（２−（４−オクチル−フェニル）−モルホリン−４−イル）プロピオン酸塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５５−０．７１（ｍ、３Ｈ）１．０４（ｂｒ、１０Ｈ）１．２５−１．４３（ｍ、２Ｈ）２．２３−２．４４（ｍ、２Ｈ）２．５５−２．７３（ｍ、２Ｈ）２．７８−３．０４（ｍ、２Ｈ）３．０８−３．５３（ｍ、４Ｈ）３．６７−４．０７（ｍ、２Ｈ）４．４８−４．６９（ｍ、１Ｈ）６．９０−７．２５（ｍ、４Ｈ）。
化合物３６；４−［２−（４−オクチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］酪酸塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）１．１９−１．３３（ｍ、１０Ｈ）１．５２−１．６０（ｍ、２Ｈ）１．９４−２．０２（ｍ、２Ｈ）２．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）２．５７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）３．０３−３．１８（ｍ、４Ｈ）３．５８−３．６８（ｍ、２Ｈ）４．１０−４．１９（ｍ、２Ｈ）４．８４−４．８９（ｍ、１Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物３７；３−［２−（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プ
ロピオン酸塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８４−０．９１（ｍ、３Ｈ）１．２７−１．３４（ｍ、４Ｈ）１．３６−１．４６（ｍ、２Ｈ）１．６６−１．７４（ｍ、２Ｈ）２．８４−２．９１（ｍ、２Ｈ）３．０２−３．１８（ｍ、２Ｈ）３．３０−３．４０（ｍ、２Ｈ）３．４４−３．５１（ｍ、１Ｈ）３．５２−３．６１（ｍ、１Ｈ）３．９１−４．０２（ｍ、３Ｈ）４．０９−４．１７（ｍ、１Ｈ）４．７４−４．８１（ｍ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）１１．１０−１２．９０（ｍ、２Ｈ）。
化合物３８；４−［２−（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］酪酸塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．６３−０．７１（ｍ、３Ｈ）１．０５−１．１５（ｍ、４Ｈ）１．１５−１．２５（ｍ、２Ｈ）１．４４−１．５３（ｍ、２Ｈ）１．７０−１．８１（ｍ、２Ｈ）２．１４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）２．７８−２．９５（ｍ、２Ｈ）３．１１−３．３９（ｍ、４Ｈ）３．７５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）３．７８−３．８４（ｍ、１Ｈ）３．８７−３．９６（ｍ、１Ｈ）４．５６−４．６４（ｍ、１Ｈ）６．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）１０．７０−１１．００（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物３９；３−［２−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５９−０．６８（ｍ、３Ｈ）０．９６−１．２２（ｍ、８Ｈ）１．４０−１．５２（ｍ、２Ｈ）２．６１−２．７２（ｍ、２Ｈ）２．７８−２．９６（ｍ、２Ｈ）３．０２−３．３９（ｍ、４Ｈ）３．６７−３．８１（ｍ、３Ｈ）３．８４−３．９４（ｍ、１Ｈ）４．５７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）６．７１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）１０．６７−１２．９４（ｍ、２Ｈ）。
化合物４０；４−［２−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］酪酸塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）１．２２−１．３５（ｍ、６Ｈ）１．３６−１．４４（ｍ、２Ｈ）１．６６−１．７４（ｍ、２Ｈ）１．９４−２．０５（ｍ、２Ｈ）２．３４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）２．９９−３．１７（ｍ、４Ｈ）３．４３−３．５７（ｍ、２Ｈ）３．９５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）４．０３−４．１４（ｍ、２Ｈ）４．８７（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）１０．８０−１１．２０（ｂｓ、１Ｈ）１２．００−１２．４０（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物４１；３−（２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル）プロピオン酸塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２２−１．３６（８Ｈ、ｍ）１．３７−１．４６（２Ｈ、ｍ）１．６６−１．７７（２Ｈ、ｍ）２．８５−２．９２（２Ｈ、ｍ）３．０８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）３．１３−３．２１（１Ｈ、ｍ）３．２９−３．４１（２Ｈ、ｍ）３．４８（１Ｈ、ｄ）３．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）３．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）４．０１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）４．０７−４．１７（１Ｈ、ｍ）４．８０（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）６．９２（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８．５、０．７Ｈｚ）７．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
化合物４１ａ；（＋）−３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸塩酸塩 ３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの異性体２から、［α］Ｄ ２５＝＋５（ｃ １．０、ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８１−０．９２（ｍ、３Ｈ）１．１９−１．４７（ｍ、１０Ｈ）１．６４−１．７７（ｍ、２Ｈ）２．８３−２．９６（ｍ、２Ｈ）３．０３−３．２１（ｍ、２Ｈ）３．２９−３．４０（ｍ、２Ｈ）３．４８（ｄ、Ｊ＝１２．３４Ｈｚ、１Ｈ）３．５６（ｄ、Ｊ＝１２．３４Ｈｚ、１Ｈ）３．９５（ｔ、Ｊ＝６．４７Ｈｚ、２Ｈ）３．９８−４．０８（ｍ、１Ｈ）４．０８−４．１８（ｍ、１Ｈ）４．７５−４．８７（ｍ、１Ｈ）６．８８−６．９７（ｍ、２Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、２Ｈ）
化合物４１ｂ；（−）−３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸塩酸塩 ３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの異性体１から、［α］Ｄ ２５＝−５（ｃ １．０、ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５７−０．７６（ｍ、３Ｈ）０．９３−１．３１（ｍ、１０Ｈ）１．４０−１．５８（ｍ、２Ｈ）２．６１−２．８０（ｍ、２Ｈ）２．８０−３．０１（ｍ、２Ｈ）３．１３（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）３．２０−３．４５（ｍ、２Ｈ）３．６５−４．０１（ｍ、４Ｈ）４．６３（ｍ、１Ｈ）６．６５−６．８７（ｍ、２Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、２Ｈ）
化合物４２；４−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］酪酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）１．２１−１．３４（ｍ、８Ｈ）１．３６−１．４４（ｍ、２Ｈ）１．６６−１．７４（ｍ、２Ｈ）１．９５−２．０５（ｍ、２Ｈ）２．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）３．０３−３．１９（ｍ、４Ｈ）３．４７−３．５９（ｍ、２Ｈ）３．９５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）４．０２−４．２０（ｍ、２Ｈ）４．８６（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）１１．２３−１１．４０（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物４３；２，２−ジメチル−３−（２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル）プロピオン酸塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．６４（ｔ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、３Ｈ）０．８６−１．２５（ｍ、１７Ｈ）１．４２−１．５３（ｍ、Ｊ＝６．９６、６．９６、６．８５、６．６２Ｈｚ、２Ｈ）３．６８−３．９９（ｍ、４Ｈ）４．７３（ｄ、Ｊ＝１０．５３Ｈｚ、１Ｈ）６．７２（ｄ、２Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物４４；３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］酪酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７９−０．８６（ｍ、４Ｈ）１．１７−１．４２（ｍ、１６Ｈ）１．６３−１．７２（ｍ、２Ｈ）３．９３（ｔ、Ｊ＝６．４７Ｈｚ、３Ｈ）４．１１−４．１９（ｍ、１Ｈ）４．６５−４．７３（ｍ、１Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、２Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物４５；２−メチル−３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．６７（ｔ、Ｊ＝６．４７Ｈｚ、２Ｈ）１．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．２２、３．９１Ｈｚ、４Ｈ）１．０３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）１．０９（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）１．１９（ｄ、Ｊ＝７．５２Ｈｚ、２Ｈ）１．５０（ｑｄ、Ｊ＝６．９２、６．６２Ｈｚ、１Ｈ）２．３１（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）２．８５−２．９３（ｍ、２Ｈ）２．９５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．１８（ｂｒ．ｓ．、７Ｈ）３．２６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．２９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．３７（ｓ、１Ｈ）３．７６（ｔ、Ｊ＝６．４７Ｈｚ、１Ｈ）３．９０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．４３、６．３２Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物４６；３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２（ｓ、１Ｈ）２．８２−２．９８（ｍ、２Ｈ）３．０２−３．２０（ｍ、２Ｈ）３．２６−３．４０（ｍ、２Ｈ）３．４７（ｄ、Ｊ＝１２．０４Ｈｚ、１Ｈ）３．９３−４．０７（ｍ、１Ｈ）４．０８−４．２１（ｍ、１Ｈ）４．７５−４．９１（ｍ、１Ｈ）５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１．３５、０．７５Ｈｚ、２Ｈ）７．０２−７．１７（ｍ、１Ｈ）７．２８−７．３９（ｍ、２Ｈ）７．４０−７．４６（ｍ、１Ｈ）７．４８−７．５７（ｍ、１Ｈ）。
化合物４７；３−｛２−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４１（ｓ、１Ｈ）２．８１−２．９６（ｍ、２Ｈ）３．０１
−３．２０（ｍ、２Ｈ）３．２４−３．３９（ｍ、２Ｈ）３．４７（ｄ、Ｊ＝１２．６４Ｈｚ、１Ｈ）３．５３−３．６４（ｍ、１Ｈ）３．９２−４．０６（ｍ、１Ｈ）４．０８−４．１９（ｍ、１Ｈ）４．８０（ｄ、Ｊ＝１１．１４Ｈｚ、１Ｈ）５．２４（ｓ、２Ｈ）７．００−７．０９（ｍ、２Ｈ）７．２８−７．３８（ｍ、２Ｈ）７．５４−７．６４（ｍ、１Ｈ）７．６８−７．８４（ｍ、２Ｈ）。
化合物４８；３−｛２−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４１（ｓ、１Ｈ）２．８５−２．９９（ｍ、２Ｈ）３．０３−３．２２（ｍ、２Ｈ）３．２５−３．４０（ｍ、２Ｈ）３．４７（ｄ、Ｊ＝１２．０４Ｈｚ、１Ｈ）３．９５−４．０８（ｍ、１Ｈ）４．１０−４．１９（ｍ、１Ｈ）４．７８−４．９１（ｍ、１Ｈ）５．１３（ｓ、２Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、２Ｈ）７．１５−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、２Ｈ）７．４８−７．６０（ｍ、１Ｈ）。
化合物４９；３−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８３−２．９４（１Ｈ、ｍ）３．０２−３．１９（１Ｈ、ｍ）３．２６−３．３７（１Ｈ、ｍ）３．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）３．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．４、０．８Ｈｚ）３．９３−４．０５（１Ｈ、ｍ、Ｊ＝１２．３、１２．３、１．３、１．０Ｈｚ）４．０７−４．１８（１Ｈ、ｍ）４．８０（１Ｈ、ｄ）５．２３（１Ｈ、ｓ）７．０７（１Ｈ、ｄ）７．３３（１Ｈ、ｄ）７．６４（１Ｈ、ｔ）７．６８−７．７４（１Ｈ、ｍ）７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）７．８２（１Ｈ、ｓ）。
化合物５０；３−｛２−［４−（２，６−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３２（ｓ、６Ｈ）２．８３−２．９４（ｍ、２Ｈ）３．０２−３．２１（ｍ、２Ｈ）３．２６−３．４０（ｍ、３Ｈ）３．４１−３．５１（ｍ、１Ｈ）３．５１−３．６１（ｍ、１Ｈ）３．９１−４．０６（ｍ、１Ｈ）４．０６−４．１９（ｍ、１Ｈ）４．８２（ｄｄ、Ｊ＝９．８５、１．０１Ｈｚ、１Ｈ）５．０５（ｓ、２Ｈ）６．７４−６．８１（ｍ、０Ｈ）７．０４−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．３４、６．０６Ｈｚ、２Ｈ）７．２９−７．３７（ｍ、２Ｈ）。
化合物５１；３−｛２−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８１−２．９８（ｍ、２Ｈ）３．０１−３．２２（ｍ、２Ｈ）３．２４−３．４２（ｍ、２Ｈ）３．４２−３．７０（ｍ、２Ｈ）３．９２−４．１９（ｍ、２Ｈ）４．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．１７、１．１３Ｈｚ、１Ｈ）５．２５（ｓ、２Ｈ）７．０３−７．１４（ｍ、２Ｈ）７．２６−７．４１（ｍ、２Ｈ）８．６１−８．７９（ｍ、２Ｈ）
化合物５２；３−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８３−２．９８（２Ｈ、ｍ）３．０１−３．２２（２Ｈ、ｍ）３．２３−３．５３（３Ｈ、ｍ）３．５２−３．６５（１Ｈ、ｍ）３．９４−４．０７（１Ｈ、ｍ）４．０８−４．２１（１Ｈ、ｍ）４．８４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１１．１、０．７Ｈｚ）５．２１−５．３１（２Ｈ、ｍ）７．０４−７．１８（２Ｈ、ｍ）７．２９−７．４４（２Ｈ、ｍ）７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）８．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）。
化合物５３；３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８５−２．９８（１Ｈ、ｍ）３．０２−３．２５（１Ｈ、ｍ）３．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）３．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）３．６７−３．７７（１Ｈ、ｍ）４．０７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）４．１５−４．２
６（１Ｈ、ｍ）４．９６−５．０７（１Ｈ、ｍ）７．４１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）７．５１−７．６４（２Ｈ、ｍ）８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
化合物５４；３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８６−２．９９（２Ｈ、ｍ）３．００−３．２５（２Ｈ、ｍ）３．２４−３．４２（２Ｈ、ｍ）３．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ）３．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）４．００−４．１２（１Ｈ、ｍ）４．１２−４．２４（１Ｈ、ｍ）４．８９−４．９９（１Ｈ、ｍ）５．０３（２Ｈ、ｓ）７．２２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）７．３６−７．４９（２Ｈ、ｍ）７．４９−７．６３（３Ｈ、ｍ）。
化合物５５；３−（２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８５−２．９５（１Ｈ、ｍ）３．０７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）３．１２−３．２１（１Ｈ、ｍ）３．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）３．４３−３．５５（１Ｈ、ｍ）３．６０−３．７０（１Ｈ、ｍ）３．９７−４．０７（１Ｈ、ｍ）４．１４−４．２２（１Ｈ、ｍ）４．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．０、０．６Ｈｚ）７．０７−７．１４（１Ｈ、ｍ）７．１６−７．２４（１Ｈ、ｍ）７．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
化合物５６；３−［２−（４−フェネチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：２．８０−３．２３（７Ｈ、ｍ）、３．２４−３．８０（４Ｈ、ｍ）、３．９６−４．２９（２Ｈ、ｍ）、４．８０−５．０４（１Ｈ、ｍ）、７．１０−７．５２（９Ｈ、ｍ）。
化合物５７；３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８６−２．９８（２Ｈ、ｍ）３．０１−３．１８（２Ｈ、ｍ）３．２６−３．３６（２Ｈ、ｍ）３．４０−３．５３（２Ｈ、ｍ）３．９４−４．０５（１Ｈ、ｍ）４．０５−４．１４（１Ｈ、ｍ）４．３５−４．４３（２Ｈ、ｍ）４．７２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１０．９、１．１Ｈｚ）６．７２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）７．０７−７．２０（２Ｈ、ｍ）７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．３５−７．４５（１Ｈ、ｍ）７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
化合物５８；３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８７−２．９７（２Ｈ、ｍ）２．９９−３．２２（２Ｈ、ｍ）３．２７−３．４２（３Ｈ、ｍ）３．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）３．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１．０Ｈｚ）３．９８−４．１０（１Ｈ、ｍ）４．１０−４．２３（１Ｈ、ｍ）４．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．０、０．６Ｈｚ）７．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）７．４６−７．５５（１Ｈ、ｍ）７．５５−７．６３（１Ｈ、ｍ）７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
化合物５９；３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２１−１．８４（ｍ、３Ｈ）２．９５（ｍ、２Ｈ）３．０２−３．４２（ｍ、６Ｈ）３．７０−４．２０（ｍ、２Ｈ）５．２４（ｓ、２Ｈ）７．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）７．４３−７．５２（ｍ、３Ｈ）７．５６−７．６０（ｍ、２Ｈ）１１．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１２．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
化合物６０；３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２１−１．９３（ｍ、３Ｈ）２．８６−３．０１（ｍ、２Ｈ）３．０２−３．４４（ｍ、６Ｈ）３．６０−４．２０（ｍ、２Ｈ）５．１６（ｓ、２Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）７．３４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４１−７．４９（ｍ、３Ｈ）７．４９−７．５６（ｍ、１Ｈ）１１．３６（
ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１２．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
化合物６１；３−｛２−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２１−１．９０（ｍ、３Ｈ）２．８６−３．００（ｍ、２Ｈ）３．０２−３．４６（ｍ、６Ｈ）３．５２−４．２２（ｍ、２Ｈ）７．０４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）７．６０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）７．６９−７．８５（ｍ、３Ｈ）１１．３３（ｍ、１Ｈ）１２．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
化合物６２；３−［２−メチル−２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８０−０．９２（ｍ、３Ｈ）１．２０−１．８９（ｍ、１３Ｈ）１．７１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）２．８５−２．９９（ｍ、２Ｈ）３．００−３．４３（ｍ、６Ｈ）３．５３−４．１６（ｍ、２Ｈ）３．９５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）１１．２３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１２．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
化合物６３；４−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝酪酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．９２−２．０４（ｍ、２Ｈ）２．３５（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、２Ｈ）３．０２−３．１８（ｍ、４Ｈ）３．４５−３．６４（ｍ、２Ｈ）４．００−４．１８（ｍ、２Ｈ）４．８３−４．９１（ｍ、１Ｈ）５．２３（ｓ、２Ｈ）７．０７−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．３２−７．３８（ｍ、２Ｈ）７．４５−７．５１（ｍ、１Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）１１．３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）１２．３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
化合物６４；３−（２−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．７１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）２．８２−２．９１（ｍ、２Ｈ）２．９６−３．１３（ｍ、２Ｈ）３．２１−３．３５（ｍ、２Ｈ）３．３９−３．５６（ｍ、２Ｈ）３．９６（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）４．０８（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）４．７４（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）６．０４（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）６．８４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．３１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）１１．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１２．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
化合物６５；３−（２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．７６−２．８３（ｍ、２Ｈ）２．８５−２．９３（ｍ、２Ｈ）３．０１−３．２０（ｍ、４Ｈ）３．３４（ｔ、Ｊ＝８．０ ２Ｈ）３．４５−３．６６（ｍ、２Ｈ）３．９５−４．０５（ｍ、１Ｈ）４．１６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ １Ｈ）４．８４（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ １Ｈ）７．２７−７．３６（ｍ、５Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）１１．３１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１２．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
化合物６６；３−｛２−［３−メトキシ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。Ｍｐ １７０−１７２℃。
化合物６７；３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。Ｍｐ １６９−１７１℃。
化合物６８；３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。Ｍｐ ２１４−２１６℃。
化合物１３９：３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−２−メチルプロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２０−１．２６（ｍ、３Ｈ）３．０１−３．２２（
ｍ、４Ｈ）３．４１−３．６３（ｍ、３Ｈ）３．９７−４．０８（ｍ、１Ｈ）４．０９−４．１６（ｍ、１Ｈ）４．８１−４．９０（ｍ、１Ｈ）５．２４（ｓ、２Ｈ）７．１０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）７．３１−７．３７（ｍ、２Ｈ）７．４５−７．５１（ｍ、１Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）１０．２−１０．９（ｂｓ、１Ｈ）１２．５−１３．１（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物１４０：３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝酪酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
ｐｐｍ １．３４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）２．５４−２．６４（ｍ、１Ｈ）３．０３−３．２４（ｍ、２Ｈ）３．３３−３．７６（ｍ、４Ｈ）４．０１−４．２２（ｍ、２Ｈ）４．８６−４．９４（ｍ、１Ｈ）５．２３（ｓ、２Ｈ）７．１０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）７．４５−７．５１（ｍ、１Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）１０．９−１１．４（ｂｓ、１Ｈ）１２．５−１３．０（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物１４２：リン酸モノ−（２−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−エチル）エステル塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．０３−３．１９（ｍ、２Ｈ）３．３０−３．４１（ｍ、２Ｈ）３．４３−３．５１（ｍ、１Ｈ）３．５２−３．６５（ｍ、１Ｈ）３．９４−４．０５（ｍ、１Ｈ）４．０９−４．２４（ｍ、３Ｈ）４．８２（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）５．２３（ｓ、２Ｈ）７．１０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）７．４４−７．５１（ｍ、１Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）１０．１−１１．５（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物１４３：３−｛２−［３−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 Ｍｐ １９１−１９４℃。
化合物１４４：３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 Ｍｐ １９４−１９６℃。
化合物１４５：３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 Ｍｐ １９８−２００℃。
化合物１４７：３−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。Ｍｐ２２２−２２７℃。
化合物１４８：３−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 Ｍｐ ２１８．５−２２２℃。
化合物１５２：３−｛２−［４−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。Ｍｐ ２２３−２２８℃。
化合物１５３：３−｛２−［４−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。Ｍｐ １８５．５−１９０．５℃。
化合物１５４：３−｛２−［４−（２，３，６−トリクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。Ｍｐ ２１３−２１６℃。
化合物１５５：３−｛２−［４−（２−クロロ−６−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。Ｍｐ ２１５−２１８℃。
化合物１５６：３−｛２−［４−（２−クロロ−５−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。Ｍｐ ２０９−２１３℃。
化合物１５７：３−｛２−［４−（２−クロロ−５−エチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。Ｍｐ １９８−２０２℃。
化合物１５８：３−｛２−［４−（２−クロロ−５−プロピル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。Ｍｐ １９９−２０３℃。
化合物１５９：３−｛２−［４−（２−クロロ−５−イソプロピル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。Ｍｐ ２０３−２０７℃。
化合物１６０：３−｛２−［４−（２，４，６−トリクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。Ｍｐ ２１５−２１８℃。
化合物１６１：３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。Ｍｐ ２２１−２２６℃。
化合物１６２：３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−ヨード−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。Ｍｐ ２１０−２１５℃。
化合物１６３：３−（２−｛４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．９６−２．０５（ｍ、２Ｈ）２．７６−２．８１（ｍ、２Ｈ）２．８３−２．９６（ｍ、２Ｈ）３．０４−３．１７（ｍ、２Ｈ）３．２８−３．３７（ｍ、２Ｈ）３．４７（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）３．５６（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）３．９４−４．０４（ｍ、３Ｈ）４．０８−４．１６（ｍ、１Ｈ）４．７８（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ １Ｈ）６．９５（Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）７．１０−７．１７（ｍ、２Ｈ）７．２２−７．３４（ｍ、４Ｈ）１１．０−１１．６（ｂｓ、１Ｈ）１２．１−１２．９（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物１６４：３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−エチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。Ｍｐ １９８−２０２℃。
化合物１６５：３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。Ｍｐ １９７−２０４℃。
化合物１６６：３−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−モルホリン−４−イル］プロピオン酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．７１−２．７９（ｍ、２Ｈ）３．４１−３．４９（ｍ、１Ｈ）３．５６−３．７２（ｍ、３Ｈ）４．２８−４．４５（ｍ、２Ｈ）４．７０−４．７６（ｍ、１Ｈ）５．０７（ｓ、２Ｈ）６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．２７−７．４５（ｍ、７Ｈ）。
化合物１６７：３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．６７−２．８３（ｍ、２Ｈ）３．４３−３．５１（ｍ、１Ｈ）３．５７−３．６６（ｍ、１Ｈ）３．６７−３．７５（ｍ、２Ｈ）４．２９−４．４７（ｍ、２Ｈ）４．７２−４．７９（ｍ、１Ｈ）５．２７（ｓ、２Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．２２−７．２９（ｍ、１Ｈ）７．３０−７．４０（ｍ、４Ｈ）
化合物１６８：３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−５−オキソ−モルホリン−４−イル］プロピオン酸 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．８５−０．９３（ｍ、３Ｈ）１．２２−１．３９（ｍ、８Ｈ）１．３９−１．５０（ｍ、２Ｈ）１．７２−１．８２（ｍ、２Ｈ）２．６７−２．８１（ｍ、２Ｈ）３．４１−３．４８（ｍ、１Ｈ）３．６１（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）３．６９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）３．９４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）４．２７−４．４５（ｍ、２Ｈ）４．６９−４．７４（ｍ、１Ｈ）６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物１６９：３−（２−｛４−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．９７−２．０７（ｍ、２Ｈ）２．８４−２．９５（ｍ、４Ｈ）３．０４−３．１９（ｍ、２Ｈ）３．２９−３．３８（ｍ、２Ｈ）３．４７（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）３．５３−３．６０（ｍ、１Ｈ）３．９４−４．０８（ｍ、３Ｈ）４．０９−４．１７（ｍ、１Ｈ）４．８０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．３９−７．４６（ｍ、１Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．５８−７．６５（ｍ、１Ｈ）７．６８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）１１．２（ｂｓ、１Ｈ）１２．８（ｂ
ｓ、１Ｈ）。
化合物１７０：３−（２−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．９０−２．０２（ｍ、２Ｈ）２．８３−２．９５（ｍ、４Ｈ）３．０４−３．１８（ｍ、２Ｈ）３．３３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）３．４７（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）３．５７（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）３．９５−４．０５（ｍ、３Ｈ）４．１３（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）４．７８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）７．１６−７．２３（ｍ、１Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ、４Ｈ）１０．９−１１．４（ｂｓ、１Ｈ）１２．１−１２．９（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物１７１：３−（２−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．９２−２．０１（ｍ、２Ｈ）２．８４−２．９１（ｍ、２Ｈ）３．０１−３．１６（ｍ、３Ｈ）３．２８−３．３８（ｍ、２Ｈ）３．４７（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）３．５８（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）３．９３−４．０１（ｍ、１Ｈ）４．０３−４．０８（ｍ、２Ｈ）４．１３（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）４．７７（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）７．２５−７．３３（ｍ、３Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）１０．８−１１．４（ｂｓ、１Ｈ）１２．２−１２．９（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物１７２：３−（２−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．９５−２．０５（ｍ、２Ｈ）２．６９−２．７６（ｍ、２Ｈ）２．８４−２．９４（ｍ、２Ｈ）３．０４−３．１６（ｍ、２Ｈ）３．２８−３．３７（ｍ、２Ｈ）３．４７（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）３．５６（ｄ、Ｊ＝１２．３、１Ｈ）３．９２−４．０４（ｍ、３Ｈ）４．１５（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）４．８０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．２４−７．３６（ｍ、６Ｈ）１０．９−１１．９（ｂｓ、１Ｈ）１２．２−１２．９（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物１７３：３−（２−｛４−［３−（２−クロロ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．９７−２．０９（ｍ、２Ｈ）２．８３−２．９５（ｍ、４Ｈ）３．０４−３．１７（ｍ、２Ｈ）３．３３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）３．４７（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）３．５６（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）３．９６−４．０５（ｍ、３Ｈ）４．１３（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）４．７９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）７．２０−７．３１（ｍ、４Ｈ）７．３３−７．３７（ｍ、１Ｈ）７．４０−７．４５（ｍ、１Ｈ）１１．０−１１．４（ｂｓ、１Ｈ）１２．１−１２．９（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物１７４：３−（２−｛４−［３−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．９８−２．０８（ｍ、２Ｈ）２．８２−２．８８（ｍ、２Ｈ）２．８８−２．９４（ｍ、２Ｈ）３．０１−３．１６（ｍ、２Ｈ）３．２８−３．３８（ｍ、２Ｈ）３．４７（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）３．５８（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）３．９３−４．０８（ｍ、３Ｈ）４．１３（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）４．８２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）７．１１−７．１８（ｍ、２Ｈ）７．２２−７．３２（ｍ、３Ｈ）１１．２−１１．９（ｂｓ、１Ｈ）１２．２−１２．９（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物１７５：３−｛２−［３−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 Ｍｐ １７９−１８１℃。
化合物１７６：３−｛２−［３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 Ｍｐ １７８−１８
０℃。
化合物１７７；３−｛２−［３−クロロ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。Ｍｐ １９９−２０１℃。
化合物１７８；３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 Ｍｐ １８９−１９０℃。
化合物１７９；３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 Ｍｐ １７４．５−１７８℃。
化合物１８０；３−｛２−［２−フルオロ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 Ｍｐ ２０１−２０１．５℃。
化合物１８１；３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−３−エチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）２．７５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）２．８３−２．９５（ｍ、２Ｈ）２．９９−３．１８（ｍ、２Ｈ）３．３０−３．３８（ｍ、２Ｈ）３．４８（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）３．５７−３．６５（ｍ、１Ｈ）３．９５−４．０４（ｍ、１Ｈ）４．１０−４．１７（ｍ、１Ｈ）４．８１（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）５．２６（ｓ、２Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）１０．９−１１．９（ｂｓ、１Ｈ）１２．２−１２．９（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物１８２；３−｛２−［４−（２−クロロ−６−エチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）２．７２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）２．８３−２．９５（ｍ、２Ｈ）３．０５−３．１８（ｍ、２Ｈ）３．２９−３．３８（ｍ、２Ｈ）３．４８（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）３．５５−３．６５（ｍ、１Ｈ）３．９６−４．０４（ｍ、１Ｈ）４．１１−４．１８（ｍ、１Ｈ）４．８２（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）５．１７（ｓ、２Ｈ）７．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．２７−７．３９（ｍ、５Ｈ）１１．１−１１．９（ｂｓ、１Ｈ）１２．２−１２．９（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物１８３；３−｛２−［４−（２−クロロ−６−イソプロピル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）２．８４−２．９６（ｍ、２Ｈ）３．０８−３．２２（ｍ、３Ｈ）３．２９−３．３８（ｍ、２Ｈ）３．４８（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）３．５８（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）３．９５−４．０２（ｍ、１Ｈ）４．１０−４．１８（ｍ、１Ｈ）４．８２（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）５．２１（ｓ、２Ｈ）７．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．３１−７．４４（ｍ、５Ｈ）１１．０−１１．８（ｂｓ、１Ｈ）１２．２−１２．９（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物１８４；３−｛２−［４−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．６４−０．７６（ｍ、２Ｈ）０．８７−０．９６（ｍ、２Ｈ）２．０２−２．１１（ｍ、１Ｈ）２．８５−２．９７（ｍ、２Ｈ）３．０６−３．１８（ｍ、２Ｈ）３．３２−３．４１（ｍ、２Ｈ）３．４８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）３．５５−３．６１（ｍ、１Ｈ）３．９７−４．０３（ｍ、１Ｈ）４．１０−４．１４（ｍ、１Ｈ）４．８３（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）５．３３（ｓ、２Ｈ）７．１０ ｄｄ、Ｊ＝６．９ １．６Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．３０−７．３７（ｍ、４Ｈ）１１．１−１１．８（ｂｓ、１Ｈ）１２．４−１３．０
（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物１８５；３−｛２−［４−（２−クロロ−６−イソブチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）１．７８−１．９０（ｍ、１Ｈ）２．５８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）２．８４−２．９２（ｍ、２Ｈ）３．０６−３．１８（ｍ、２Ｈ）３．３２−３．４１（ｍ、２Ｈ）３．４１−３．５３（ｍ、２Ｈ）３．９７−４．０７（ｍ、１Ｈ）４．１０−４．１８（ｍ、１Ｈ）４．８３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）５．１３（ｓ、２Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．３０−７．４１（ｍ、４Ｈ）１１．１−１１．８（ｂｓ、１Ｈ）１２．４−１２．９（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物１８６；３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，５−ジメチル−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３７−１．４７（ｍ、６Ｈ）２．９１−３．０３（ｍ、３Ｈ）３．１２−３．２３（ｍ、１Ｈ）３．５１−３．６４（ｍ、２Ｈ）３．７９−３．８８（ｍ、１Ｈ）３．９２−４．０１（ｍ、１Ｈ）４．９３（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）５．２４（ｓ、２Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．４５−７．５２（ｍ、１Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）１０．９−１１．３（ｂｓ、１Ｈ）１２．６−１３．１（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物１８７；３−［５，５−ジメチル−２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８１−０．８９（ｍ、３Ｈ）１．１７−１．４７（ｍ、１６Ｈ）１．６３−１．７５（ｍ、２Ｈ）２．９１−３．０４（ｍ、３Ｈ）３．１２−３．２３（ｍ、１Ｈ）３．４７−３．６４（ｍ、２Ｈ）３．７４−３．８４（ｍ、１Ｈ）３．９１−４．０３（ｍ、３Ｈ）４．９３（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）１１．１（ｂｓ、１Ｈ）１２．８（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物１８８；３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 Ｍｐ １９５−１９７℃。
化合物１８９；３−［２−（４−オクチルオキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸塩酸塩 Ｍｐ １７８．５−１８０．５℃。
化合物１９０；３−｛６−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２７（ｓ、３Ｈ）１．５３（ｓ、３Ｈ）２．８５−２．９７（ｍ、４Ｈ）３．２９−３．３５（ｍ、２Ｈ）３．４６−３．５３（ｍ、２Ｈ）４．９３（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）５．２４（ｓ、２Ｈ）７．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．４４−７．５２（ｍ、１Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）１０．５−１０．９（ｂｓ、１Ｈ）１２．５−１３．０（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物１９１；３−［２，２−ジメチル−６−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）１．１９−１．４５（ｍ、１３Ｈ）１．５４（ｓ、３Ｈ）１．６４−１．７５（ｍ、２Ｈ）２．８４−３．０２（ｍ、４Ｈ）３．２４−３．３６（ｍ、２Ｈ）３．３９−３．５１（ｍ、２Ｈ）３．９５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）４．９２（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）１０．９−１１．４（ｂｓ、１Ｈ）１２．５−１３．０（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物１９２；３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−プロピル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。Ｍｐ １０１−１０３℃。化合物１９３；３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−イソプロピル−ベンジルオキ
シ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。Ｍｐ １０８−１１０℃。
化合物１９４；３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−プロプ−１−イニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。Ｍｐ ２２０−２２４℃。
化合物１９５；３−｛２−［４−（２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８５−２．９７（ｍ、２Ｈ）３．０６−３．１８（ｍ、２Ｈ）３．２９−３．３８（ｍ、１Ｈ）３．４８（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）３．５９（ｄ、Ｊ＝１１．９、１Ｈ）３．９５−４．０７（ｍ、１Ｈ）４．０９−４．１８（ｍ、１Ｈ）４．８３（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）５．１６（ｓ、２Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．４８−７．５２（ｍ、２Ｈ）７．５８−７．６８（ｍ、２Ｈ）１１．２−１１．９（ｂｓ、１Ｈ）１２．４−１３．０（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物１９６；３−｛２−［４−（２−クロロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３２（ｓ、３Ｈ）２．８３−２．９２（ｍ、２Ｈ）３．０４−３．１７（ｍ、２Ｈ）３．２８−３．４０（ｍ、２Ｈ）３．４７（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）３．５７（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）３．９４−４．０５（ｍ、１Ｈ）４．０８−４．１６（ｍ、１Ｈ）４．８３（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）５．１２（ｓ、２Ｈ）７．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．２７−７．３９（ｍ、３Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）１１．２−１２．０（ｂｓ、１Ｈ）１２．３−１３．０（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物１９７；３−｛２−［４−（２−クロロ−３−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３８（ｓ、３Ｈ）２．８１−２．８９（ｍ、２Ｈ）３．０４−３．１８（ｍ、２Ｈ）３．３０−３．５２（ｍ、３Ｈ）３．５５−３．６１（ｍ、１Ｈ）３．９２−４．０２（ｍ、１Ｈ）４．１３（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）４．７８（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）５．１７（ｓ、２Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．２７−７．４３（ｍ、５Ｈ）１０．８−１１．５（ｂｓ、１Ｈ）１２．３−１３．０（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物１９８；３−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８５−２．９７（ｍ、２Ｈ）３．０４−３．１７（ｍ、２Ｈ）３．２８−３．３８（ｍ、２Ｈ）３．４２−３．５１（ｍ、１Ｈ）３．５２−３．６２（ｍ、１Ｈ）３．９６−４．０６（ｍ、１Ｈ）４．０９−４．１７（ｍ、１Ｈ）４．８３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）５．１６（ｓ、２Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）１１．２−１２．０（ｂｓ、１Ｈ）１２．３−１２．９（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物１９９；２，６−ジクロロ−安息香酸４−［４−（２−カルボキシ−エチル）−モルホリン−２−イル］−フェニルエステル塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８９−２．９６（ｍ、２Ｈ）３．０９−３．２２（ｍ、２Ｈ）３．３０−３．４１（ｍ、２Ｈ）３．５１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）３．７０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）４．０１−４．１１（ｍ、１Ｈ）４．１５−４．２３（ｍ、１Ｈ）４．９６（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．６１−７．７３（ｍ、３Ｈ））１１．２−１１．９（ｂｓ、１Ｈ）１２．１−１２．７（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物２００；３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−シクロブタンカルボン酸塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．４０−２．５３（ｍ、２Ｈ）２．８１−３．００（ｍ、Ｈ）３．３２−３．５０（ｍ、４Ｈ）３．５４−３．６６（ｍ、１Ｈ）３．８９−４．０１（ｍ、１Ｈ）４．１０−４．２０（ｍ、１Ｈ）４．７５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）５．２０（ｓ、２Ｈ）７．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．４５−７．５０（ｍ、１Ｈ）７．５５−７．５９（ｍ、２Ｈ）１１．１（ｂｓ、１Ｈ）１２．６（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物２０１；３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８４−２．９６（ｍ、２Ｈ）３．０５−３．０９（ｍ、１Ｈ）３．１１−３．１８（ｍ、１Ｈ）３．３３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）３．４９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）３．６４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）３．９７−４．０６（ｍ、１Ｈ）４．１２−４．２０（ｍ、１Ｈ）４．４１（ｓ、２Ｈ）４．８７（１Ｈ）４．８６（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）７．３１−７．３９（ｍ、３Ｈ）７．４２−７．５２（ｍ、４Ｈ）１１．０−１２．０（ｂｓ、１Ｈ）１２．３−１３．０（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物２０２；３−｛２−［４−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８４−２．９６（ｍ、２Ｈ）３．００−３．１８（ｍ、２Ｈ）３．２８−３．３７（ｍ、２Ｈ）３．４７（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）３．６１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）３．９６−４．０７（ｍ、１Ｈ）４．１０−４．１８（ｍ、１Ｈ）４．３２（ｓ、２Ｈ）４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）７．２３−７．３５（ｍ、４Ｈ）７．３７−７．４３（ｍ、３Ｈ）７．４３−７．４８（ｍ、１Ｈ）１１．２−１１．９（ｂｓ、１Ｈ）１２．３−１２．９（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物２０３；３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルスルファニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８４−２．９１（ｍ、２Ｈ）３．０１−３．１８（ｍ、２Ｈ）３．３０−３．３８（ｍ、２Ｈ）３．４８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）３．６３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）３．９３−４．０５（ｍ、１Ｈ）４．１２−４．１９（ｍ、１Ｈ）４．２９（ｓ、２Ｈ）４．８０−４．８８（ｍ、１Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ、１Ｈ）７．３２−７．４５（ｍ、６Ｈ））１１．０−１１．６（ｂｓ、１Ｈ）１２．１−１２．７（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物２０４；３−［２−（４−オクチルスルファニル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ
０．８１−０．８９（ｍ、３Ｈ）１．１９−１．３１（ｍ、８Ｈ）１．３２−１．４３（ｍ、２Ｈ）１．５１−１．６１（ｍ、２Ｈ）２．８６−２．９２（ｍ、２Ｈ）２．９４−２．９９（ｍ、２Ｈ）３．０１−３．１８（ｍ、２Ｈ）３．２７−３．３７（ｍ、２Ｈ）３．４６（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）３．６０（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）３．９６−４．０６（ｍ、１Ｈ）４．１０−４．１８（ｍ、１Ｈ）４．８４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ、４Ｈ）１１．０−１２．９（ｂｓ、２Ｈ）。化合物２０５；３−｛２−［４−（４，４−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９３（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、６Ｈ）１．２２−１．３２（ｍ．、２Ｈ）１．３９−１．４７（ｍ．、２Ｈ）１．５０−１．６１（ｍ．、２Ｈ）１．７５−１．８４（ｍ．、２Ｈ）２．８２−２．９０（ｍ、２Ｈ）３．０２−３．１６（ｍ、２Ｈ）３．２６−３．５９（ｍ、４Ｈ）３．９４（ｔ、Ｊ＝１１．４、１Ｈ）４．１２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）４．３０−４．３９（ｍ、１Ｈ）４．７３（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）１０．９（ｂｓ、１Ｈ）１２．９（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物２０６；３−｛２−［４−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８４−２．９２（ｍ、２Ｈ）３．０４−３．１６（ｍ、２Ｈ）３．２８−３．３８（ｍ、２Ｈ）３．４３−３．５１（ｍ、１Ｈ）３．５３−３．６１（ｍ、１Ｈ）３．９７（ｔ、Ｊ＝１１．４、１Ｈ）４．１３（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）４．７８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）５．１２（ｓ、２Ｈ）７．０２−７．０９（ｍ、２Ｈ）７．２５（ｔ、Ｊ＝７５Ｈｚ、１Ｈ）７．２４−７．３５（ｍ、４Ｈ）７．４２−７．４８（ｍ、１Ｈ）７．５７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）１１．１（ｂｓ、１Ｈ）１２．９（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物２０７；３−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 Ｍｐ ２０９−２１１℃。
化合物２０８；３−｛２−［４−（２−クロロ−６−エチル−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 Ｍｐ ２１４−２１５℃。
化合物２０９；３−｛２−［４−（２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 Ｍｐ １７９−１８２℃。
化合物２１０；３−｛２−［４−（２−クロロ−６−イソプロピル−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 Ｍｐ ２０６−２１０℃。
化合物２１１；３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 Ｍｐ １７１．５−１７２．５℃。
化合物２１２；３−｛２−［４−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 Ｍｐ ２００−２０１℃。
化合物２１３；３−｛２−［４−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 Ｍｐ ２０３−２０４℃。
化合物２１４；３−｛２−［４−（２，６−ジエチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）１．８８（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）２．０１−２．１０（ｍ．、３Ｈ）２．４５−２．５５（ｍ．、２Ｈ）２．６６（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）２．７１−２．７５（ｍ．、１Ｈ）２．８０−２．８５（ｍ．、１Ｈ）３．５８−３．６７（ｍ．、１Ｈ）３．８７−３．９２（ｍ．、１Ｈ）４．３７−４．４２（ｍ．、１Ｈ）５．０１（ｓ、２Ｈ）７．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）７．２３−７．３１（ｍ、３Ｈ）。
化合物２１５；３−｛２−［２−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８７−２．９３（ｍ、２Ｈ）３．０４−３．２０（ｍ、２Ｈ）３．３０−３．３８（ｍ、２Ｈ）３．４６−３．５５（ｍ、２Ｈ）４．０２−４．１１（ｍ、１Ｈ）４．１２−４．２０（ｍ、１Ｈ）５．１９−５．２５（ｍ、１Ｈ）５．２７（ｓ、２Ｈ）７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）７．４６−７．５３（ｍ、２Ｈ）７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）１１．８−１２．９（ｂｓ、２Ｈ）。
化合物２１６：３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８３−２．９３（ｍ、２Ｈ）２．９７−３．２０（ｍ、２Ｈ）３．２２−３．３９（ｍ、２Ｈ）３．４７（ｄ、Ｊ＝１２．３８Ｈｚ、１Ｈ）３．５５−３．６６（ｍ、１Ｈ）３．９４−４．０６（ｍ、１Ｈ）４．０８−４．１９（ｍ、１Ｈ）４．２８（ｓ、２Ｈ）４．７８−４．８９（ｍ、１Ｈ）７．１５（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）
７．２６−７．４０（ｍ、３Ｈ）７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物２１７：３−｛２−［４−（２−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８８−２．９５（ｍ、２Ｈ）３．０５−３．１８（ｍ、２Ｈ）３．２８−３．３９（ｍ、２Ｈ）３．４２−３．５１（ｍ、１Ｈ）３．５３−３．６２（ｍ、１Ｈ）３．９７（ｔ、Ｊ＝１１．４、１Ｈ）４．１３（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）４．８４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）５．１３（ｓ、２Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ ２Ｈ）７．３３（ｔ、Ｊ＝８５Ｈｚ、１Ｈ）７．２６−７．３７（ｍ、３Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝７．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）１１．８（ｂｓ、１Ｈ）１２．８（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物２１８：３−｛２−［４−（２−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩：Ｍｐ １９２−１９３℃。
化合物２３０；３−［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸塩酸塩 Ｍｐ ２２２−２２５℃。
化合物２３１；３−［２−（３−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸塩酸塩 Ｍｐ ２１８−２２０℃。
化合物２３２；３−｛２−［３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 Ｍｐ ２２９−２３０℃。
化合物２３３；３−｛２−［３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 Ｍｐ ２３３−２３４℃。
化合物２３４；３−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−チオモルホリン−４−イル］プロピオン酸 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．９１−１．９９（ｍ、２Ｈ）２．１１−２．１９（ｍ、１Ｈ）２．２５−２．３３（ｍ、１Ｈ）２．４７−２．５４（ｍ、３Ｈ）２．７２−２．８３（ｍ、１Ｈ）２．９１−３．０４（ｍ、２Ｈ）３．８１−３．８８（ｍ、１Ｈ）５．０１（ｓ、２Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．１８−７．３９（ｍ、７Ｈ）。
化合物２３５；３−｛２−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−チオモルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 Ｍｐ １７８−１８２℃
化合物２３６；３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−チオモルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８９−２．９９（ｍ、３Ｈ）３．１０−３．２０（ｍ、１Ｈ）３．３３−３．５４（ｍ、４Ｈ）３．７１−３．８３（ｍ、２Ｈ）４．５４−４．６０（ｍ、１Ｈ）５．２３（ｓ、２Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．４６−７．５２（ｍ、１Ｈ）７．５５−７．５９（ｍ、２Ｈ）１１．４（ｂｓ、１Ｈ）１２．８（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物２３７；３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−チオモルホリン−４−イル］プロピオン酸 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８４−０．９０（ｍ、３Ｈ）１．２３−１．３４（ｍ、８Ｈ）１．３５−１．４２（ｍ、２Ｈ）１．６４−１．７３（ｍ、２Ｈ）２．２６−２．３４（ｍ、１Ｈ）２．３５−２．４１（ｍ、２Ｈ）２．４１−２．４８（ｍ、１Ｈ）２．５７−２．６３（ｍ、１Ｈ）２．６４−２．７０（ｍ、２Ｈ）２．８１−２．８９（ｍ、１Ｈ）３．０２−３．１４（ｍ、２Ｈ）３．８９−３．９６（ｍ、３Ｈ）６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 2013503141
化合物２３８；３−｛２−［５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８８−２．９７（ｍ、２Ｈ）３．１１−３．２６（ｍ、２Ｈ）３．３２−３．４４（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）３．７４（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）４．０６−４．２１（ｍ、２Ｈ）５．０１（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）５．３４（ｓ、２Ｈ）７．３８（ｂｓ、１Ｈ）７．４７−７．５５（ｍ、２Ｈ）７．５６−７．６１（ｍ、２Ｈ）７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、３．０Ｈｚ、１Ｈ）８．４０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）１１．８（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物２３９；３−｛２−［４−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸塩酸塩 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８４−２．９２（ｍ、２Ｈ）３．００−３．１８（ｍ、２Ｈ）３．２８−３．３８（ｍ、２Ｈ）３．４２−３．５１（ｍ、１Ｈ）３．５８−３．６６（ｍ、１Ｈ）３．９４−４．０４（ｍ、１Ｈ））４．１１−４．１９（ｍ、１Ｈ）４．４２（ｓ、２Ｈ）４．７９−４．８７（ｍ、１Ｈ）７．２８−７．３７（ｍ．、４Ｈ）７．５４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）７．６５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）１１．２（ｂｓ、１Ｈ）１２．８（ｂｓ、１Ｈ）
方法Ｃ：
化合物６９；３−｛２−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸：３−｛２−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１，４−ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）に溶解しかつＲＴで一夜攪拌した。その後溶媒を真空中で除去した。残渣を調製的ＨＰＬＣにより精製して、３−｛２−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．００ｍｉｎ．（系Ｂ）を提供した。調製的ＬＣ−ＭＳの条件：２７００μＬのＤＭＳＯ／ＣＨ３ＣＮ １：２に溶解した粗生成物の注入；カラム Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム ５μｍ ３０×１００ｍｍ、移動相 水／ＣＨ３ＣＮ／ＨＣＯＯＨ０．１％ ４０ｍＬ／ｍｉｎ、運転８．５ｍｉｎ ５％−１００％ＣＨ３ＣＮ、ＵＶ２２５ｎｍで検出。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
化合物７０；３−｛２−［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．２６ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物７１；３−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．６１ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物７２；３−｛２−［４−（２，３−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝０．９９ｍｉｎ．（系Ｂ）。化合物７３；３−［２−（４−シクロペンチルメトキシ−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物７４；３−｛２−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．１０ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物７５；３−｛２−［２−メチル−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝０．６８ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物７６；３−｛２−［２−メチル−４−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．１０ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物７７；３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０１ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物７８；３−｛２−［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝０．９２ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物７９；３−｛２−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝０．７１ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物８０；３−｛２−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０４ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物８１；３−｛２−［４−（２，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝０．９３ｍｉｎ．（系Ｂ）。化合物８２；３−｛２−［４−（２−ブロモ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物８３；３−｛２−［２−メチル−４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０４ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物８４；３−｛２−［４−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．２１ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物８５；３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０３ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物８６；３−｛２−［４−（ビフェニル−２−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．１３ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物８７；３−｛２−［２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０６ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物８８；３−｛２−［４−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．１３ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物８９；３−｛２−［２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０９ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物９０；３−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０６ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物９１；３−｛２−［４−（４−イソプロピル−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．１４ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物９２；３−｛２−［２−メチル−４−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物９３；３−｛２−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝０．９２ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物９４；３−｛２−［２−メチル−４−（２−フェネチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．１９ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物９５；３−｛２−［４−（３，４−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝０．８６ｍｉｎ．（系Ｂ）。化合物９６；３−｛２−［４−（３，５−ジメチル−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０８ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物９７；３−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−
フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ．（系Ｂ）。化合物９８；３−｛２−［２−メチル−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝０．９０ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物９９；３−｛２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０３ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１００；３−｛２−［４−（３−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１０１；３−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０１ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１０２；３−｛２−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．１４ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１０３；３−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０３ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１０４；３−｛２−［２−メチル−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝０．７５ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１０５；３−｛２−［４−（４−ブトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１０６；３−［２−（４−シクロヘキシルメトキシ−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸 Ｒｔ＝１．１０ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１０７；３−｛２−［２−メチル−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝０．８３ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１０８；３−｛２−［２−メチル−４−（３−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１０９；３−｛２−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０３ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１１０；３−｛２−［２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．１２ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１１１；３−｛２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１１２；３−｛２−［２−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝０．９１ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１１３；３−｛２−［２−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０８ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１１４；３−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１１５；３−｛２−［２−メチル−４−（２，３，４−トリメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝０．９１ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１１６；３−｛２−［４−（シクロヘキス−３−エニルメトキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０７ｍｉｎ．（系Ｂ）。化合物１１７；３−｛２−［４−（４−ブチル−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．２２ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１１８；３−｛２−［２−メチル−４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１１９；３−｛２−［４−（３−ジメチルアミノ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝０．８６ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１２０；３−｛２−［２−メチル−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝０．６６ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１２１；３−｛２−［４−（２−ヨード−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０７ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１２２；３−｛２−［４−（３，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．００ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１２３；３−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０３ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１２４；３−｛２−［２−メチル−４−（２，４，５−トリメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝０．８８ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１２５；３−｛２−［４−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０８ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１２６；３−｛２−［４−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０７ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１２７；３−｛２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．１８ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１２８；３−｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝１．０２ｍｉｎ．（系Ｂ）。
化合物１２９；３−｛２−［２−メチル−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｒｔ＝０．８３ｍｉｎ．（系Ｂ）。
方法Ｄ：
化合物１３０；３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩：３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２３ｇ；２．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、そして生じる混合物をＲＴで一夜攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をｉＰｒ２Ｏで処理した。沈殿物を濾過により収集して、３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．２７−２．３８（２Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．０７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．１３−３．２８（１Ｈ、ｍ）、３．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．４８−３．６９（２Ｈ、ｍ）、３．８３−３．９８（１Ｈ、ｍ）、４．１８（１Ｈ、ｄ）、４．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、５．２２（２Ｈ、ｄ）、６．８８−７．０１（２Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３−７．５２（１Ｈ、ｍ）、７．５８（２Ｈ、ｄ）。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
化合物１３１；３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．７３−２．９０（ｍ、２Ｈ）３．０７−３．２６（ｍ、２Ｈ）３．２８−３．４５（ｍ、２Ｈ）３．５１（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）３．７１（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）３．９０（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）４．２０（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）４．８１（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）５．３８（ｓ、２Ｈ）７．４７−７．５３（ｍ、１Ｈ）７．５６−７．６３（ｍ、３Ｈ）７．６５−７．７５（ｍ、２Ｈ）１０．８４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１２．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
方法Ｅ：
化合物１３２；｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−酢酸：｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−酢酸エチルエステル（０．６２ｇ；１．５ｍｍｏｌ）、２Ｍ水性ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）の混合物をＲＴで３時間攪拌した。その後１Ｍ水性ＨＣｌ（９．８ｍＬ）を添加しかつ該混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２で処理した。形成された沈殿物を濾過により収集し、少量の水およびエタノールで洗浄しかつ真空中で乾燥して、｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝酢酸（０．４１ｇ）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．２３（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）２．４０（ｄｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）２．７６−２．８３（ｍ、１Ｈ）２．８６−２．９３（ｍ、１Ｈ）３．１３−３．２５（ｍ、２Ｈ）３．６７（ｄｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）３．８７−３．９５（ｍ、１Ｈ）４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）５．２１（ｓ、２Ｈ）６．９９−７．０６（ｍ、２Ｈ）７．２６−７．３２（ｍ、２Ｈ）７．４４−７．５０（ｍ、１Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）１２．３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
化合物２１９；３−｛２−［４−（インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｍｐ １２４−１２９．５℃。
化合物２２０；３−｛２−［４−（７−メチル−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 Ｍｐ １３４−１３９℃。
化合物２２１；３−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸。Ｍｐ １４１．５−１４４．５℃。
化合物２２２；３−（２−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−アリルオキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．３３（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）２．４７−２．５９（ｍ、３Ｈ）２．７４−２．８６（ｍ、２Ｈ）２．９８−３．１０（ｍ、２Ｈ）３．８７（ｔｄ、Ｊ＝１１．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）４．１３（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）４．５５（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）４．６９（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１．６Ｈｚ、２Ｈ）６．３２−６．４２（ｍ、１Ｈ）６．６８（ｄ、Ｊ＝１６．０ １Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．２３−７．３６（ｍ、６Ｈ）。
化合物２２３；３−｛２−［４−（３−フェニル−プロプ−２−イニルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．３３（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）２．４７−２．６０（ｍ、３Ｈ）２．７４−２．８６（ｍ、２Ｈ）２．９８−３．１１（ｍ、２Ｈ）３．８７（ｔｄ、Ｊ＝１１．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）４．１３（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）４．５５（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）４．９１（ｓ、２Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．２５−７．３６（ｍ、５Ｈ）７．４０−７．４６（ｍ、２Ｈ
）。
化合物２２４；３−（２−｛４−［３−フェニル−アリルオキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ
２．３２（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）２．４７−２．５９（ｍ、３Ｈ）２．７５−２．８７（ｍ、２Ｈ）２．９８−３．１１（ｍ、２Ｈ）３．８７（ｔｄ、Ｊ＝１１．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）４．１４（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）４．５５（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）４．７０（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１．６Ｈｚ、２Ｈ）６．３６−６．４４（ｍ、１Ｈ）６．６９（ｄ、Ｊ＝１５．９ １Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．２２−７．４３（ｍ、７Ｈ）。
化合物２２５；３−（２−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−２−イニルオキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．２８−２．３６（ｍ、１Ｈ）２．４７−２．５９（ｍ、３Ｈ）２．７３−２．８６（ｍ、２Ｈ）３．０１（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）３．０８（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）３．８６−３．９１（ｍ、１Ｈ）４．１１−４．１６（ｍ、１Ｈ）４．５３−４．５８（ｍ、１Ｈ）４．８９（ｓ、２Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．２５−７．３７（ｍ、６Ｈ）。
化合物２２６；３−｛２−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０３−２．１２（ｍ、１Ｈ）２．２０−２．２８（ｍ、１Ｈ）２．４１−２．４８（ｍ、２Ｈ）２．６３−２．７１（ｍ、２Ｈ）２．８２−２．８７（ｍ、１Ｈ）２．８８−２．９６（ｍ、１Ｈ）３．５８−３．７１（ｍ、１Ｈ）３．７５（ｓ、３Ｈ）３．８９−３．９６（ｍ、１Ｈ）４．３５−４．４４（ｍ、１Ｈ）５．００（ｓ、２Ｈ）６．８８−６．９９（ｍ、４Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）１２．３（ｂｓ、１Ｈ）。
化合物２２７；３−｛２−［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．９０−１．９８（ｍ、１Ｈ）２．０８−２．１７（ｍ、１Ｈ）２．３６−２．４４（ｍ、２Ｈ）２．５４−２．６１（ｍ、２Ｈ）２．７３−２．７９（ｍ、１Ｈ）２．８２−２．８８（ｍ、１Ｈ）３．５５−３．６５（ｍ、１Ｈ）３．８２（ｓ、３Ｈ）３．８７−３．９３（ｍ、１Ｈ）４．３５−４．４０（ｍ、１Ｈ）５．０３（ｓ、２Ｈ）６．９１−６．９９（ｍ、３Ｈ）７．０５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．３０−７．４０（ｍ、２Ｈ）１２．１−１２．６（ｂｓ、１Ｈ）。
方法Ｆ：
化合物１３３；３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−３−オキソプロピオン酸：テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（０．４６ｇ；１．１ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（５４．３ｍｇ；２．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を７０℃で３時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、生じる混合物をＰＥ−ＡＸカラム［ＩＳＯＬＵＴＥ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ）；０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、１０ｇ］に負荷した。カラムをＣＨ３ＣＮで洗浄し、そしてその後、必要とされる化合物をＣＨ３ＣＮ中２０ｖ／ｖ％ＴＦＡで溶出した。化合物を含有する画分を真空中で濃縮して、３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−３−オキソプロピオン酸（０．４０ｇ）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８３−０．８９（ｍ、３Ｈ）１．２２−１．３４（ｍ、８Ｈ）１．３９（ｄ、Ｊ＝７．５２Ｈｚ、２Ｈ）１．６５−１．７３（ｍ、２Ｈ）３．７５（ｄ、Ｊ＝１．２０Ｈｚ、１Ｈ）３．９１−３．９９（ｍ、３Ｈ）４．２７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．５８、３．１６Ｈｚ、２Ｈ）７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．４３、３．９１Ｈｚ、２Ｈ）
化合物１５１：３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−３−オキソプロピオン酸を類似の様式に従って得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．７１−２．７９（ｍ、２Ｈ）３．４１−３．４９（ｍ、１Ｈ）３．５６−３．７２（ｍ、３Ｈ）４．２８−４．４５（ｍ、２Ｈ）４．７０−４．７６（ｍ、１Ｈ）５．０７（ｓ、２Ｈ）６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．２７−７．４５（ｍ、７Ｈ）。
方法Ｇ：
化合物１３４；２，２−ジフルオロ−３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸トリエチルアンモニウム塩：ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸エチルエステル（０．５５ｇ；１．３ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（０．０６ｇ；２．６ｍｍｏｌ）を添加しかつ７０℃で３時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、該反応混合物をＳＣＸ−３カラム［ＩＳＯＬＵＴＥ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ）；０．６１ｍｍｏｌ／ｇ、１５ｇ］に負荷した。カラムをＣＨ３ＣＮ（４×１５ｍＬ）で洗浄し、そしてその後、必要とされる化合物をＣＨ３ＣＮ＋１０％Ｅｔ３Ｎ（２×１５ｍＬ）で溶出した。化合物を含有する画分を真空中で濃縮して、２，２−ジフルオロ−３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸をトリエチルアンモニウム塩（０．４５ｇ）として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．８５−０．９２（ｍ、１Ｈ）０．８８（ｓ、１Ｈ）１．１３（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、５Ｈ）１．３０（ｔ、Ｊ＝７．３７Ｈｚ、１０Ｈ）１．４３（ｑｄ、Ｊ＝７．２２、６．９２Ｈｚ、１Ｈ）１．７２−１．７９（ｍ、Ｊ＝７．３０、７．３０、７．０７、６．６２Ｈｚ、１Ｈ）２．９９−３．０４（ｍ、１Ｈ）３．０６（ｓ、１Ｈ）３．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．０９−３．１５（ｍ、２Ｈ）３．１１（ｄ、Ｊ＝７．５２Ｈｚ、２Ｈ）３．７７−３．８５（ｍ、１Ｈ）３．９２（ｔ、Ｊ＝６．６２Ｈｚ、２Ｈ）６．８４（ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物１５０；３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−２，２−ジフルオロプロピオン酸トリエチルアンモニウム塩：を類似の様式に従って得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ
２．１８（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）２．３２−２．４２（ｍ、１Ｈ）２．７７−２．９４（ｍ、４Ｈ）３．５６−３．６５（ｍ、１Ｈ）３．８２−３．９０（ｍ、１Ｈ）４．３４−４．４１（ｍ、１Ｈ）５．２１（ｓ、２Ｈ）７．０２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）７．４４−７．５０（ｍ、１Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）１０．４（ｂｓ、１Ｈ）。
方法Ｈ：
化合物１３５；２−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−エタノール：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−モルホリン（１．８５ｇ；４．４ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．８４ｇ；４．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして、生じる混合物をＲＴで３時間攪拌した。該反応混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、２−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−エタノール（１．４４ｇ）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．８５−０．９２（ｍ、３Ｈ）１．２３−１．３７（ｍ、７Ｈ）１．３９−１．４８（ｍ、２Ｈ）１．７１−１．８１（ｍ、２Ｈ）２．０５（ｓ、１Ｈ）２．１５−２．２４（ｍ、１Ｈ）２．３６（ｔｄ、Ｊ＝１１．４４、３．３１Ｈｚ、１Ｈ）２．５３−２．６２（ｍ、２Ｈ）２．７９（ｄｄ、Ｊ＝１１．４４、１．５０Ｈｚ、１Ｈ）３．３２（ｄ、Ｊ＝１．５０Ｈｚ、１Ｈ）３．６１−３．６８（ｍ、２Ｈ）３．７
６−３．８８（ｍ、１Ｈ）３．９４（ｔ、Ｊ＝６．６２Ｈｚ、２Ｈ）４．０３（ｄｄ、Ｊ＝１１．４４、１．８１Ｈｚ、１Ｈ）４．４８（ｄｄ、Ｊ＝１０．２３、２．１１Ｈｚ、１Ｈ）６．８４−６．８９（ｍ、２Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ、２Ｈ）
化合物１４１；２−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−エタノールを類似の様式に従って得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．０６−３．２８（ｍ、４Ｈ）３．４８−３．６６（ｍ、２Ｈ）３．８１（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）３．９８−４．０９（ｍ、１Ｈ）４．１０−４．１９（ｍ、１Ｈ）４．８６（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）５．２４（ｓ、２Ｈ）５．４２（ｂｓ．、１Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）７．４５−７．５１（ｍ、１Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）１０．９（ｓ、１Ｈ）
方法Ｉ：
化合物１３６；｛３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピル｝ホスホン酸：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の｛３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピル｝ホスホン酸ジエチルエステル（１．０６ｇ；２．２６ｍｍｏｌ）の溶液にブロモトリメチルシラン（２．３８ｍｌ；１８．０６ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで一夜攪拌した。その後該混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に再溶解しかつＲＴで２時間攪拌した。生じる混合物を真空中で濃縮しかつｉＰｒ２Ｏで処理した。沈殿物を濾過により収集しかつ真空下に乾燥して、｛３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピル｝ホスホン酸（０．８２ｇ；６８．８％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７５（ｔ、３Ｈ）１．０６−１．２５（ｍ、８Ｈ）１．２４−１．３５（ｍ、２Ｈ）１．４２−１．６８（ｍ、４Ｈ）１．７３−１．９４（ｍ、２Ｈ）２．８３−３．０４（ｍ、２Ｈ）３．１０（ｔ、２Ｈ）３．３７（ｄ、Ｊ＝１２．０４Ｈｚ、１Ｈ）３．４３（ｄ、Ｊ＝１２．０４Ｈｚ、１Ｈ）３．７２−３．９１（ｍ、３Ｈ）４．０４（ｄ、Ｊ＝１２．３４Ｈｚ、１Ｈ）４．６４（ｄ、Ｊ＝１０．８３Ｈｚ、１Ｈ）６．８３（ｄ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ、２Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ、２Ｈ）を生じた。
以下の化合物を類似の様式に従って得た：
化合物１３７；｛２−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−エチル｝ホスホン酸 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７９−０．９０（ｍ、３Ｈ）１．１５−１．４５（ｍ、９Ｈ）１．６２−１．７４（ｍ、２Ｈ）２．０４−２．２０（ｍ、２Ｈ）３．０３−３．２３（ｍ、２Ｈ）３．２５−３．３９（ｍ、２Ｈ）３．５７（ｄ、Ｊ＝１１．７４Ｈｚ、１Ｈ）３．６７（ｄ、Ｊ＝１２．０４Ｈｚ、１Ｈ）３．８４−３．９９（ｍ、３Ｈ）４．０９−４．２２（ｍ、１Ｈ）４．７２（ｄ、Ｊ＝１０．５３Ｈｚ、１Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ、２Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物１４６；（３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピル）ホスホン酸；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５７−１．６９（ｍ、２Ｈ）１．８６−２．００（ｍ、２Ｈ）３．０５−３．２７（ｍ、４Ｈ）３．４７−３．６５（ｍ、２Ｈ）３．９０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）４．１８（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ １Ｈ）４．７２（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）５．２４（ｓ、２Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）７．４５−７．５２（ｍ、１Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）９．８０−１０．２０（ｂｓ、１Ｈ）。
方法Ｊ：
化合物１３８；リン酸モノ｛２−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン
−４−イル］−エチル｝エステル：ＴＦＡ（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］エチルエステル（０．６９ｇ；１．３１ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで１時間攪拌した。その後該反応混合物を真空中で濃縮しかつ残渣をｉＰｒ２Ｏで処理した。沈殿物を濾過により収集しかつ真空中で一夜乾燥して、リン酸モノ｛２−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−エチル｝エステルトリフルオロ酢酸塩（０．４２ｇ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．６３−０．７９（ｍ、３Ｈ）０．９８−１．３２（ｍ、９Ｈ）１．４５−１．５８（ｍ、２Ｈ）２．８６−３．０７（ｍ、２Ｈ）３．１３−３．２８（ｍ、２Ｈ）３．２９−３．４７（ｍ、２Ｈ）３．６８−３．８３（ｍ、３Ｈ）３．８９−４．０６（ｍ、３Ｈ）４．５７（ｄ、Ｊ＝１０．５３Ｈｚ、１Ｈ）６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ、２Ｈ）７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ、２Ｈ）を提供した。
方法Ｋ：
化合物１４９；２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−（１（２）Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）モルホリン塩酸塩：２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］モルホリン塩酸塩（０．３０ｇ；０．８０ｍｍｏｌ）に２Ｍ水性ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。得られた２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］モルホリンを、ＮａＩ（２４．０ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）、５−クロロメチル−１（２）Ｈ−テトラゾール（０．１１ｇ；０．９６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３３ｇ；２．４０ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）と閉鎖パイレックス瓶中で混合した。生じる混合物を１００℃で一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ １：１）により精製して、２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−（１（２）Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）モルホリンを提供した 遊離塩基を１，４−ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）に溶解しかつＲＴで１時間攪拌した。その後該混合物を真空中で濃縮しそして残渣をｉＰｒ２Ｏで処理した。沈殿物を濾過により収集しかつ真空下に乾燥して、２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−（１（２）Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）モルホリン塩酸塩（０．１３ｇ）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．９６（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）２．１３−２．２１（ｍ、１Ｈ）２．７３−２．７９（ｍ、１Ｈ）２．８４−２．９０（ｍ、１Ｈ）３．５５−３．６４（ｍ、３Ｈ）３．８４−３．９１（ｍ、１Ｈ）４．３４−４．３９（ｍ、１Ｈ）５．２１（ｓ、２Ｈ）７．００（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）７．４４−７．５０（ｍ、１Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
方法Ｌ：
化合物２２８；２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−［２−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−エチル］モルホリン塩酸塩：キシレン（１０ｍＬ）中の３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオニトリル（０．３０ｇ；０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化トリブチルスズ（０．４６ｍＬ；１．７ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（１１０ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を１２０℃で２日間加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物をメタノール（１０ｍＬ）で処理しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：メタノール ９０：１０ないし５０：５０）により精製して、２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−［２−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−エチル］モルホリンを遊離塩基（０．３０ｇ）として提供し、該遊離塩基を１，４−ジオキサン中ＨＣｌ溶液で処理して、ＲＴで４時間攪拌した後に塩が沈殿
した。塩を濾過により収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄しかつ真空中で乾燥して、２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−［２−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−エチル］モルホリン塩酸塩（０．３０ｇ）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．１５−３．２９（ｍ、２Ｈ）３．５３−３．７５（ｍ、６Ｈ）４．０６−４．２２（ｍ、２Ｈ）４．９４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）５．２４（ｓ、２Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）７．４５−７．５２（ｍ、１Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）１２．３１（ｂｓ、１Ｈ）。
方法Ｍ：
化合物２２９；３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸：ＴＨＦ（２１ｍＬ）および水（５．２５ｍｌ）中の３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−２，２，−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（１．０５ｇ；２．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＬｉＯＨ（１１１．２ｍｇ；４．６４ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を５０℃で２日間攪拌した。ＲＴに冷却した後に該反応混合物を１Ｍ水性ＨＣｌ（４．６４ｍＬ）で中和し（ｐＨ７）、水（５０ｍＬ）で希釈しかつＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。固形物残渣をｉＰｒ２Ｏ（１０ｍＬ）とともに摩砕しかつ濾過により収集して、３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−２，２，−ジメチルプロピオン酸（０．７２ｇ）を白色粉末として提供した。
Figure 2013503141
Figure 2013503141
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Figure 2013503141
§５．製薬学的製剤
本発明の製薬学的組成物の適する一例を下に提示する。
錠剤を、以下の組成を有する直接圧縮を介して製造した：
Figure 2013503141
§６．薬理学的試験およびデータ
ヒトＳ１Ｐ５受容体に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ機能活性（アゴニズム）
ＣＨＯ−ヒトＳ１Ｐ５−エクオリンアッセイをＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、ブリュッセル（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｄｏｓｓｉｅｒ、ヒトリゾホスホリド（Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｄ）Ｓ１Ｐ５（Ｅｄｇ８）受容体、ＤＮＡクローンおよびＣＨＯ ＡｅｑｕｏＳｃｒｅｅｎＴＭ組換え細胞株、カタログ番号：ＥＳ−５９３−Ａ、２００６年９月）から買った。ヒトＳ１Ｐ５−エクオリン細胞はミトコンドリア標的アポエクオリンを発現する。細胞は、活性エクオリンを再構成するためにセランテラジン（ｃｏｅｌａｎｔｅｒａｚｉｎｅ）を負荷されなければならない。ヒトＳ１Ｐ５受容体へのアゴニストの結合後に細胞内カルシウム濃度が増大し、そしてアポエクオリン／セレンテラジン複合体へのカルシウムの結合がセレンテラジンの酸化反応に至り、これがアポエクオリン、セレンテラミド、ＣＯ２および光（λｍａｘ ４６９ｎｍ）の産生をもたらす。この発光応答はアゴニスト濃度に依存する。発光をＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｊｅｔ（Ｐｅｒｋｉｎ
Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定する。化合物のアゴニスト効果をｐＥＣ５０として表現する。化合物を１０点の半対数濃度範囲で試験し、そして３回の独立した実験を単独点の測定で実施した。
ヒトＳ１Ｐ３受容体に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ機能活性（アゴニズム）
ＣＨＯ−ヒトＳ１Ｐ３−エクオリンアッセイ（ＣＨＯ／Ｇα１６／ＡＥＱ／ｈ−Ｓ１Ｐ３）はＳｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓで確立された。Ｓ１Ｐ３受容体をコードするプラスミドＤＮＡ（ＧｅｎＢａｎｋの受託番号ＮＭ＿００５２２６をＵＭＲ ｃＤＮＡ ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｒｅ（ミズーリ州ローラ）から購入した。ミトコンドリアで標的とされるアポエクオリンおよびＧα１６タンパク質を運搬するｐｃＤＮＡ３．１／ｈＳ１Ｐ３構築物をＣＨＯ Ｋ１細胞株にトランスフェクトした。
ヒトＳ１Ｐ３−エクオリン細胞はミトコンドリアの標的とされるアポエクオリンを発現する。細胞は、活性のエクオリンを再構成するためにセランテラジン（ｃｏｅｌａｎｔｅｒａｚｉｎｅ）を負荷されなければならない。ヒトＳ１Ｐ３受容体へのアゴニストの結合
後に細胞内カルシウム濃度が上昇しかつアポエクオリン／セレンテラジン複合体へのカルシウムの結合がセレンテラジンの酸化反応に至り、それがアポエクオリン、セレンテラミド、ＣＯ２および光（λｍａｘ ４６９ｎｍ）の産生をもたらす。この発光応答はアゴニスト濃度に依存する。発光をＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｊｅｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定する。化合物のアゴニスト効果をｐＥＣ５０として表現する。化合物を１０点の半対数濃度範囲で試験し、そして３回の独立した実験を単独点の測定で実施した。
ヒトＳ１Ｐ１受容体に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ機能活性（アゴニズム）
ＣＨＯ−Ｋ１−ヒトＳ１Ｐ１−ｃ−ＡＭＰアッセイをＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎｆａｓｔ、ブリュッセル（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、ヒトＳ１Ｐ１共役型Ｇｉ／０，（Ｅｄｇ１）受容体、カタログ番号：ＦＡＳＴ−０１９７Ｃ、２００９年１２月）で実施した。
抗生物質を含まない培地中で対数期の中間部まで増殖させたヒトＳ１Ｐ１を発現する組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞が剥離し、遠心分離しかつ再懸濁した。アゴニスト試験のため、細胞を化合物およびフォルスコリンと混合しかつ室温でインキュベートする。細胞を溶解し、そして、ｃＡＭＰ濃度を、ＣＩＳ−ＢＩＯ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＨＴＲＦキット（カタログ番号６２ＡＭ２ＰＥＢ）を用い、製造元の仕様書に従って推定する。
化合物のアゴニスト効果はそのＥＣ１００濃度の参照化合物の活性のパーセンテージとして表現し、ＥＣ５０を計算しかつ結果をｐＥＣ５０として報告する。化合物は１実験で複製される１０点の半対数濃度範囲で試験した。
選択された化合物の薬理学的データ（受容体アゴニズム）：
Figure 2013503141
ｉｎ ｖｉｖｏ治療モデル：Ｔ型迷路
加齢性記憶欠損はヒトおよびげっ歯類で発生する。自発的交替行動は、一連の連続実験にわたりＴ型迷路で自由選択を交替するげっ歯類の生得的傾向である。この連続手順は作業記憶に頼っており、そして記憶過程に影響を及ぼす多様な薬理学的操作に感受性である（Ａｇｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｓｐａｔｉａｌ ｍｅｍｏｒｙ．Ｂａｒｎｅｓ Ｃ．Ａ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ １９８８：５６３−８；Ｄｅｍｂｅｒ ＷＮ，Ｆｏｗｌｅｒ Ｈ．Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ｂｕｌｌ．１９５８，５５（６）：４１２−４２７；Ｇｅｒｌａｉ Ｒ．Ａ ｎｅｗ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ ｔａｓｋ ｉｎ Ｔ−ｍａｚｅ ｄｅｔｅｃｔｓ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ａ ｓｔｒａｉｎ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ａｎｄ ｌｅｓｉｏｎ ｓｔｕｄｙ．Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １９９８ ９５（１）：９１−１０１）。
この試験のため、２月齢若しくは１２月齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスをＴ型迷路での自発的交替行動課題で使用した。要するに、マウスを、１回の「強制選択」試行次いで１４回の「自由選択」試行よりなる１５試行を含有する１セッションにかけた。動物は、全４趾がこの路内に置かれる場合に迷路の該路の１つに入っているとみなした。１４回の自由選択試行を実施したか若しくは１５ｍｉｎが経過したかどちらか最初に発生する事象直後に、１セッションを終了しそして動物を迷路から取り出した。１４回の自由選択試行の交替行動のパーセンテージを各マウスについて決定し、そして作業記憶成績の指標として使用した。化合物３４ｂをＴ型迷路アッセイ前２１日間およびＴ型迷路の日のｔ＝−３０ｍｉｎにｐ．ｏ．投与した。１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量の化合物３４ｂは、１２月齢のＣ５７ＢＬ６Ｊマウスにおける加齢性認知機能低下を１００％逆転させたことが示された。従って、処置された１２月齢マウスは２月齢のベヒクル処置マウスとそれらの成績が同一であった。
結論：本発明の化合物は加齢性認知機能低下に対し正の効果を有する。
ここで
Ｒ１は
シアノ、
（２−４Ｃ）アルキニル、
（１−４Ｃ）アルキル、
（３−６Ｃ）シクロアルキル、
（４−６Ｃ）シクロアルケニル、
それぞれ場合によっては（１−４Ｃ）アルキルで置換されている（６−８Ｃ）ビシクロアルキル、（８−１０Ｃ）ビシクロ基、
ハロゲン、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルキニル、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、−ＳＯ２−（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ−（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ−Ｏ−（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基でそれぞれ場合によっては置換されている、フェニル、ビフェニル、ナフチル、
それぞれ場合によっては（１−４Ｃ）アルキルで置換されているフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル若しくは単環式複素環で置換されているフェニル、
ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、若しくは（１−４Ｃ）アルキルで場合によっては置換されているフェニルで場合によっては置換されている単環式複素環、
ならびに
（１−４Ｃ）アルキルで場合によっては置換されている二環式複素環
から選択され；
Ａは、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＣＨ３−Ｏ−および結合基−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−から選択され、ここで
ＹはＲ１に結合されかつ結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ＝Ｃ
−および−Ｃ≡Ｃ−から選択され；
ｎは１から１０までの整数であり；ならびに
Ｘはフェニレン／ピリジル基に結合されかつ結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ、−ＣＯ−、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−から選択され；
環構造Ｂは場合によっては１個の窒素原子を含有し；
Ｒ２は、Ｈ、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている（１−４Ｃ）アルキル、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている（１−４Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり；
ならびに
Ｒ３は（１−４Ｃ）アルキレン−Ｒ５であり、ここでアルキレン基は（ＣＨ２）２で置換されてシクロプロピル部分を形成しうるか、または１若しくは２個のハロゲン原子で置換されうるか、あるいは、Ｒ３は（３−６Ｃ）シクロアルキレン−Ｒ５若しくは−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ５であり、ここでＲ５は−ＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル若しくはテトラゾル−５−イルであり；
Ｒ４はＨ若しくは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６はＨ、（１−４Ｃ）アルキル若しくはオキソから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基であり；
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ２−である、
の（チオ）モルホリン誘導体；
またはそれらの製薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物；但し式（Ｉ）の誘導体は、２−（４−エチルフェニル）−４−モルホリノエタノール、４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２−モルホリニル］ベンゼンアセトニトリル若しくは３−メチル−２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−４−モルホリノエタノール塩酸塩でない、
が、Ｓ１Ｐ受容体に対する親和性を表すことが今や見出された。とりわけ、本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ１および／若しくはＳ１Ｐ３受容体（１種若しくは複数）を上回るＳ１Ｐ５受容体に対する選択的親和性を示す。
同様に、Ｆａｒｍａｔｓｉｙａ（Ｓｏｆｉａ）、Ｖｏｌ．４５、ｎｏ．１、１９９８、３−１１ページ、ＸＰ００９１２６７９４に、Ｙｏｒｄａｎｏｖａ，Ｋ．らは、抗うつ薬フェニルモルホリン誘導体の製造における試薬としての４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２−モルホリニル］−ベンゼンアセトニトリルの使用を記述する。該化合物の薬理学的活性は報告されていない。
さらに、３−メチル−２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−４−モルホリノエタノール塩酸塩の合成および特徴付けのみが、Ｄａｔａｂａｓｅ ＣＡ［Ｏｎｌｉｎｅ］Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨＩＯ，ＵＳ；２００５、Ｈｕ，Ａｉ−Ｘｉら、ＳＴＮデータベース受託番号２００５：１１０９１４３１から検索されるＸＰ００２６０２１４８；およびＨｕ，Ａｉ−Ｘｉら：“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ２−ａｒｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ”Ｈｕｎａｎ Ｄａｘｕｅ Ｘｕｅｂａｏ、Ｚｉｒａｎ Ｋｅｘｕｅｂａｎ、ｖｏｌ．３２、ｎｏ．４、２００５、７２−７６ページ３−２５５７ Ｃｏｄｅｎ：ＨＨＨＰＡ４；ＩＳＳＮ：０５６７−７３５１，２００８に挙げられている。該化合物の薬理学的活性は報告されていない。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2013503141
     ここで
    Ｒ１は
    シアノ、
    （２−４Ｃ）アルキニル、
    （１−４Ｃ）アルキル、
    （３−６Ｃ）シクロアルキル、
    （４−６Ｃ）シクロアルケニル、
    それぞれ場合によっては（１−４Ｃ）アルキルで置換されている（６−８Ｃ）ビシクロアルキル、（８−１０Ｃ）二環基、
    ハロゲン、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルキニル、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、−ＳＯ２−（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ−（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ−Ｏ−（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基でそれぞれ場合によっては置換されている、フェニル、ビフェニル、ナフチル、
    それぞれ場合によっては（１−４Ｃ）アルキルで置換されているフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル若しくは単環式複素環で置換されているフェニル、
    ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルキルで場合によっては置換されているフェニルで場合によっては置換されている単環式複素環、
    ならびに
    （１−４Ｃ）アルキルで場合によっては置換されている二環式複素環
    から選択され；
    Ａは、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＣＨ３−Ｏ−および結合基−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−から選択され、ここで
    ＹはＲ１に結合されかつ結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−から選択され；
    ｎは１から１０までの整数であり；ならびに
    Ｘはフェニレン／ピリジル基に結合されかつ結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ、−ＣＯ−、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−から選択され；
    環構造Ｂは場合によっては１個の窒素原子を含有し；
    Ｒ２は、Ｈ、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている（１−４Ｃ）アルキル、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている（１−４Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり；
    ならびに
    Ｒ３は（１−４Ｃ）アルキレン−Ｒ５であり、ここでアルキレン基は（ＣＨ２）２で置換されてシクロプロピル部分を形成しうるか、または１若しくは２個のハロゲン原子で置換されうるか、あるいはＲ３は（３−６Ｃ）シクロアルキレン−Ｒ５若しくは−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ５であり、ここでＲ５は−ＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−
    ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル若しくはテトラゾル−５−イルであり；
    Ｒ４はＨ若しくは（１−４Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ６はＨ、（１−４Ｃ）アルキル若しくはオキソから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基であり；
    Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ２−である、
    の（チオ）モルホリン誘導体；
    またはそれらの製薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物；但し式（Ｉ）の誘導体は
    ２−（４−エチルフェニル）−４−モルホリノエタノール若しくは
    ４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２−モルホリニル］ベンゼンアセトニトリル
    でない、
    の（チオ）モルホリン誘導体。
  2. 環構造Ｂがフェニレンである、請求項１に記載の化合物。
  3. 構造（ＩＩ）
    Figure 2013503141
     を有する、請求項１若しくは２に記載の化合物。
  4. Ｒ３が、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）３−ＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）２−ＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）３−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２−テトラゾル−５−イル、−（ＣＨ２）２−テトラゾル−５−イルおよび−（ＣＨ２）３−テトラゾル−５−イルから選択され；
    かつ、Ｗが−Ｏ−若しくは−Ｓ−である、
    請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。
  5. Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃｌ若しくはＦであり；
    かつ、Ｒ４がＨ若しくはメチルである、
    請求項１ないし４のいずれか１つに記載の化合物。
  6. Ａが、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＣＨ３−Ｏ−および結合基−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−から選択され、ここでＹはＲ１に結合されかつ結合、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ＝Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−から選択され；ｎが１から７までの整数であり；ならびにＸがフェニレン／ピリジル基に結合されかつ結合、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨから選択される、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物。
  7. Ｒ１が、シアノ、エチニル、（１−４Ｃ）アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル、メチルで場合によっては置換されているインダニル、ビフェニル、ナフチル、
    クロロ、フルオロ、ブロモ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立に選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されているフェニル、
    フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル、ピラゾリル若しくはトリアゾリルで一置換されているフェニル、
    それぞれ、クロロ、（１−４Ｃ）アルキル、若しくは（１−４Ｃ）アルキルで置換されているフェニルで場合によっては置換されている、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ならびにそれぞれ（１−４Ｃ）アルキルで場合によっては置換されている、インドリル、イミダゾピリジニル、ジヒドロベンゾフラニルおよびベンズジオキサニルから選択される、請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物。
  8. Ｒ１が、（１−４Ｃ）アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジニルおよびフェニルから選択され、ここで後者２種の基が、クロロ、フルオロ、ブロモ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されている、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１が（１−４Ｃ）アルキルおよびジクロロフェニルから選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ１が２，６−ジクロロフェニルであり；Ａが結合基−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり、ここでＹがＲ１に結合されておりかつ結合であり、ｎが１であり、そしてＸがフェニレン基に結合されておりかつ−Ｏ−であり；環構造Ｂがフェニレンであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３が−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨでありならびにＲ４がＨである、構造（ＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ１が（１−４Ｃ）アルキルであり；Ａが結合基−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり、ここでＹがＲ１に結合されておりかつ結合であり、ｎが１ないし６から選択される整数であり、およびＸがフェニレン基に結合されておりかつ−Ｏ−若しくは結合であり；環構造Ｂがフェニレンであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３が−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）３−ＰＯ３Ｈ２および−（ＣＨ２）２−ＯＰＯ３Ｈ２から選択され；ならびにＲ４がＨである、構造（ＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１および−（ＣＨ２）ｎ−が一緒に直鎖状オクチル基であり、Ｘが−Ｏ−でありかつＲ３が−（ＣＨ２）２−ＰＯ３Ｈ２である、請求項１１に記載の化合物。
  13. （３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（２−｛４−［３−（２−プロピル−チアゾル−５−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−フェノキシ−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−［２−（４−ヘキス−５−イニルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロ
    ピオン酸、
    ３−｛２−［４−（４−アセトキシ−ブトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（２−｛４−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸、
    ３−（２−｛４−［２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸、
    ３−［２−（４−フェニルカルバモイルメトキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（４−ピラゾル−１−イル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（６−シアノ−ヘキシルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−［２−（４−フェネチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（７−メトキシ−ヘプチルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（２−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾル−５−イルメトキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（５−オキソ−ヘキシルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（４−フェニル−ブトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−［２−（４−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−ベンゼンスルホニル−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（４−［１，２，４］トリアゾル−１−イル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（４−フェノキシ−ブトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−オキソ−２−フェニル−エトキシ）−フェニル］−モルホリン−
    ４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（２−｛４−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エトキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    （＋）−３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    （−）−３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（２−（４−オクチル−フェニル）−モルホリン−４−イル）プロピオン酸、
    ４−［２−（４−オクチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］酪酸、
    ３−［２−（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸、４−［２−（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］酪酸、
    ３−［２−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸、４−［２−（４−ヘプチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］酪酸、
    ３−（２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル）プロピオン酸、（＋）−３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸、
    （−）−３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸、
    ４−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］酪酸、
    ２，２−ジメチル−３−（２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル）プロピオン酸、
    ３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］酪酸、
    ２−メチル−３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸、
    ３−［２−（４−フェネチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４
    −イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−［２−メチル−２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸、
    ４−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝酪酸、
    ３−（２−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸、
    ３−（２−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸、
    ３−｛２−［３−メトキシ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，３−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−［２−（４−シクロペンチルメトキシ−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［２−メチル−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［２−メチル−４−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［２−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−ブロモ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリ
    ン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［２−メチル−４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（ビフェニル−２−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［２−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［２−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（４−イソプロピル−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［２−メチル−４−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［２−メチル−４−（２−フェネチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（３，４−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（３，５−ジメチル−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［２−メチル−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（３−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメトキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［２−メチル−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（４−ブトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−［２−（４−シクロヘキシルメトキシ−２−メチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸、
    ３−｛２−［２−メチル−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル
    ］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［２−メチル−４−（３−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［２−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［２−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［２−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［２−メチル−４−（２，３，４−トリメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（シクロヘキス−３−エニルメトキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（４−ブチル−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸
    ３−｛２−［２−メチル−４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（３−ジメチルアミノ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［２−メチル−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−ヨード−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（３，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［２−メチル−４−（２，４，５−トリメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［２−メチル−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イ
    ル｝酢酸、
    ３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−３−オキソプロピオン酸、
    ２，２−ジフルオロ−３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸、
    ２−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−エタノール、２−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−エタノール、
    ｛３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−プロピル｝ホスホン酸、
    ｛２−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−エチル｝ホスホン酸、
    リン酸モノ｛２−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］−エチル｝エステル、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−２−メチルプロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝酪酸、
    リン酸モノ（２−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−エチル）エステル、
    ３−｛２−［３−メチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，３，６−トリクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−６−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−５−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−５−エチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−５−プロピル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−５−イソプロピル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，４，６−トリクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−ヨード−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（２−｛４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−エチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−モルホリン−４−イル］プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−５−オキソ−モルホリン−４−イル］プロピオン酸、
    ３−（２−｛４−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸、
    ３−（２−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸、
    ３−（２−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸、
    ３−（２−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸、
    ３−（２−｛４−［３−（２−クロロ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸、
    ３−（２−｛４−［３−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロポキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸、
    ３−｛２−［３−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［３−クロロ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［２−フルオロ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−３−エチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−６−エチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−６−イソプロピル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−６−イソブチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，５−ジメチル−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−［５，５−ジメチル−２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−［２−（４−オクチルオキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸、
    ３−｛６−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−［２，２−ジメチル−６−（４−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−プロピル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−イソプロピル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−４−プロプ−１−イニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−３−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ２，６−ジクロロ−安息香酸４−［４−（２−カルボキシ−エチル）−モルホリン−２−イル］−フェニルエステル、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝シクロブタン-カルボン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルスルファニル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−［２−（４−オクチルスルファニル−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（４，４−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−６−エチル−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−６−イソプロピル−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−６−シクロプロピル−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジエチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸
    ３−｛２−［２−クロロ−４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸、３−［２−（３−オクチルオキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル］プロピオン酸、３−｛２−［３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［３−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−チオモルホリン−４−イル］プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−チオモルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−チオモルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−［２−（４−オクチルオキシ−フェニル）−チオモルホリン−４−イル］プロピオン酸、
    ３−｛２−［５−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（７−メチル−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（２−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−アリルオキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（３−フェニル−プロプ−２−イニルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−（２−｛４−［３−フェニル−アリルオキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸、
    ３−（２−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−２−イニルオキシ］−フェニル｝−モルホリン−４−イル）プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−３−オキソプロピオン酸、
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−２，２−ジフルオロプロピオン酸、
    （３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−プロピル）ホスホン酸、
    ２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−（１（２）Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−モルホリン、
    ３−｛２−［４−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸
    ２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−［２−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−エチル］−モルホリン、および
    ３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸
    から選択される、請求項１に記載の化合物、
    またはその製薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物。
  14. （−）−３−｛２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−モルホリン−４−イル｝プロピオン酸である、請求項１に記載の化合物。
  15. 治療での使用のための請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の化合物。
  16. 請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の化合物および最低１種の製薬学的に許容できる補助物質を含んでなる製薬学的組成物。
  17. いずれかのＳ１Ｐ受容体が関与している若しくはいずれかのＳ１Ｐ受容体を介する内因性Ｓ１Ｐシグナル伝達系の調節が関与している疾患および状態の処置、軽減若しくは予防のための医薬品の製造のための、請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の化合物の使用。
  18. 疾患が、とりわけ認知障害、アルツハイマー病、（血管性）認知症、ニーマン・ピック病、および統合失調症における失認、強迫性行動、大うつ病、自閉症、多発性硬化症、ならびに疼痛から選択される神経変性障害のようなＣＮＳ障害であり、ならびに、とりわけ、疾患が加齢性認知機能低下のような認知障害である、請求項１７に記載の使用。
  19. 認知障害、アルツハイマー病、（血管性）認知症、ニーマン・ピック病、および統合失調症における失認、強迫性行動、大うつ病、自閉症、多発性硬化症、ならびに疼痛から選択される神経変性障害、とりわけ、障害が加齢性認知機能低下のような認知障害である、の処置、軽減若しくは予防のための医薬品の製造のためのＳ１Ｐ５アゴニストの使用。
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