JP2002507591A - 細胞救済剤としての脂肪族アミノカルボン酸及びアミノホスホン酸、アミノニトリル並びにアミノテトラゾール - Google Patents

細胞救済剤としての脂肪族アミノカルボン酸及びアミノホスホン酸、アミノニトリル並びにアミノテトラゾール

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パターソン，アイ．，アリック（死亡）
ディック，リリアン．イー．
デイヴィス，ブルース．エイ．
リウ，ヤードング
ダーデン，デイヴィッド，エイ．
ボウルトン，アラン，エイ．
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ユニバーシティ オブ サスカチワン テクノロジーズ インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の新規な化合物が記載されており、式中、Ｒ１＝（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ここで、ｍが０若しくは１〜１６の範囲内の整数であるか又は炭素数が２〜１７のアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ若しくはアルキルスルフィニル基であり、Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ又はＣＨ３、Ｒ４＝Ｈ又はＣＨ３、Ｒ５＝炭素数が１〜５の低級アルキル、ｎは１〜３の範囲内の整数、 Ｘは、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、カルボアルコキシ（ＣＯＯＲ５）、シアノ（Ｃ≡Ｎ）、ホスホン酸（ＰＯ３Ｈ２）、ホスホン酸エステル（ＰＯ ３[Ｒ５]２）若しくは５−テトラゾール、及び薬理学的に許容され得るそれらの塩である。好ましくは，これらの化合物は，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ３及びＲ１が炭素数１〜５の飽和脂肪族鎖である、Ｒ又はＳ配置の光学的に純粋な鏡像異性体である。これらの化合物は，細胞救済剤として有用である。 【化２８】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、新規な脂肪族アミノカルボン酸及びアミノホスホン酸、アミノニト
リル並びにアミノテトラゾール、それらの塩、そのような化合物を含む組成物、
並びにヒト用医薬及び獣医薬における細胞救済剤（cellular rescue agent）と してのそのような化合物の使用に関するものである。
【０００２】発明の背景 神経変性障害（例えば、卒中、頭部外傷、ベル麻痺、脊髄損傷などの急性傷害
の他に、慢性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピッ
ク病、筋萎縮性側索硬化症及び緑内障）は、現在、細胞消滅過程を含むものと考
えられている。デプレニール、脂肪族プロパルギルアミン、それらの各デスメチ
ル類似体及びラサギリン（rasagiline）は、損傷を受けた神経細胞を保護し、救
済することが、変性のいくつかのモデルで分かっている［７、１７］。 ある種の脂肪族及び芳香族アセチレン系化合物は、Ｐ４５０酵素と反応するこ
とが、しばらく前から知られている。これらの反応の一つにより、アセチレン系
官能基の末端炭素が酸化し、対応する酸を形成する[１８〜２０]。脂肪族プロパ
ルギルアミンのＮアセチレン基の酸化でカルボン酸代謝物質を形成する可能性は
、従来検討されていなかった。関連酸化合物(アミノホスホン酸及びアミノテト ラゾール)及びそのような化合物の前駆体(アミノニトリル及びアミノエステル) の抗細胞消滅剤としての可能性も、従来考えられていなかった。 本発明者らは、脂肪族アミノカルボン酸及びアミノホスホン酸、アミノニトリ
ル並びにアミノテトラゾールが抗細胞消滅剤であり、ヒト用医薬及び獣医薬にお
ける細胞救済剤として有用であることを見出した。
【０００３】発明の概要 本発明は、一般式(Ｉ)の化合物に関する。
【化４】 式中、 Ｒ１は、ｍが０若しくは１〜１６の範囲内の整数である（ＣＨ２）ｍＣＨ３、又
は炭素数が２〜１７のアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ若し
くはアルキルスルフィニル基であり、Ｒ１は、置換されていなくても、ヒドロキ
シ、アルデヒド、オキソ、低級アシルオキシ、ハロゲン、チオ、スルホキシド、
スルホン、フェニル、ハロゲン置換フェニル、ヒドロキシ置換フェニル、炭素数
が３〜６のシクロアルキル及び３〜６個の原子を有し、そのうちの１〜３個はＯ
、Ｓ及び／又はＮから選ばれたヘテロ原子である複素環置換基から選ばれた置換
基の少なくとも一つで置換されていてもよく、 Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３、 Ｒ３＝Ｈ又はＣＨ３、 Ｒ４＝Ｈ又はＣＨ３、 Ｒ５＝炭素数が１〜５の低級アルキル、 ｎは１〜３の範囲内の整数、 Ｘは、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、カルボアルコキシ（ＣＯＯＲ５）、シアノ
（Ｃ≡Ｎ）、ホスホン酸（ＰＯ３Ｈ２）、ホスホン酸エステル（ＰＯ３[Ｒ５]２ ）又は５−テトラゾール、及びそれらの塩、特に薬理学的に許容され得るそれら
の塩である。 Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が互いに異なる一般式(Ｉ)の化合物は、キラルである。こ
れらのクラス又はサブクラスの化合物のいくつかのＲ−鏡像異性体(及び他のク ラス又はサブクラスについてはＳ−鏡像異性体)は、多くの神経変性障害におけ るように、細胞死が細胞消滅によって起こる病気の治療及び予防用の細胞救済剤
として有用であることが分かっている。特定のクラス又はサブクラスの化合物に
ついては、不活性鏡像異性体は、細胞消滅を防止しないが、活性鏡像異性体の細
胞消滅作用に拮抗することができ、研究手段として有用である。アキラル化合物
も細胞救済性を示す。
【０００４】 本発明は、上で規定したような一般式１の化合物及びその塩を、細胞死が細胞
消滅によって起こる病気の治療及び予防用の細胞救済剤として使用することに関
するものでもあり、かかる病気としては、特発性神経障害の他に、卒中、頭部外
傷、ベル麻痺、脊髄損傷及びその他の神経挫傷、アルツハイマー病、パーキンソ
ン病、ピック病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、心筋症
、腎障害、網膜症、糖尿病合併症、緑内障が挙げられるが、これらに限定される
ものではない。従って、本発明は、有効量の式Ｉの化合物をそれが必要な動物に
投与することを含む、細胞消滅により細胞死が起こっている容態を治療する方法
を提供する。
【０００５】 好ましい実施態様の詳細な説明 本発明の化合物 本発明は、式Ｉの化合物に関するものである。
【化５】 式中、 Ｒ１は、ｍが０若しくは１〜１６の範囲内の整数である（ＣＨ２）ｍＣＨ３、又
は炭素数が２〜１７のアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ若し
くはアルキルスルフィニル基であり、Ｒ１は、置換されていなくても、ヒドロキ
シ、アルデヒド、オキソ、低級アシルオキシ、ハロゲン、チオ、スルホキシド、
スルホン、フェニル、ハロゲン置換フェニル、ヒドロキシ置換フェニル、炭素数
が３〜６のシクロアルキル及び３〜６個の原子を有し、そのうちの１〜３個はＯ
、Ｓ及び／又はＮから選ばれたヘテロ原子である複素環置換基から選ばれた置換
基の少なくとも一つで置換されていてもよく、 Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３、 Ｒ３＝Ｈ又はＣＨ３、 Ｒ４＝Ｈ又はＣＨ３、 Ｒ５＝炭素数が１〜５の低級アルキル、 ｎは１〜３の範囲内の整数、 Ｘは、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、カルボアルコキシ（ＣＯＯＲ５）、シアノ
（Ｃ≡Ｎ）、ホスホン酸（ＰＯ３Ｈ２）、ホスホン酸エステル（ＰＯ３[Ｒ５]２ ）又は５−テトラゾール、及びそれらの塩である。 好ましい実施態様においては、本発明は、 Ｒ１＝ｍが０若しくは１〜１６の範囲内の整数である（ＣＨ２）ｍＣＨ３、 Ｒ２＝ＣＨ３、 Ｒ３＝Ｈ、 Ｒ４＝Ｈ又はＣＨ３、 Ｒ５＝炭素数が１〜５の低級アルキル、 ｎは１〜３の範囲内の整数、 Ｘは、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、カルボアルコキシ（ＣＯＯＲ５）、シアノ
（Ｃ≡Ｎ）、ホスホン酸（ＰＯ３Ｈ２）、ホスホン酸エステル（ＰＯ３[Ｒ５]２ ）若しくは５−テトラゾール、又は薬理学的に許容され得るそれらの塩である 式Ｉ（前記）の化合物を提供する。
【０００６】 本発明の好ましい化合物としては、 ２−（２−プロピルアミノ）酢酸、 ２−（１−ヘキシルアミノ）酢酸、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルアミノ）酢酸、 ３−（２−プロピルアミノ）プロピオン酸、 ３−（１−ヘキシルアミノ）プロピオン酸、 （Ｒ）−３−（２−ヘプチルメチルアミノ）プロピオン酸、 ２−（２−プロピルメチルアミノ）酢酸、 ２−（１−ヘキシルメチルアミノ）酢酸、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルメチルアミノ）酢酸、 ３−（２−プロピルメチルアミノ）プロピオン酸、 ３−（１−ヘキシルメチルアミノ）プロピオン酸、 （Ｒ）−３−（２−ヘプチルメチルアミノ）プロピオン酸、 ２−（２−プロピルアミノ）アセトニトリル （Ｒ）−２−（２−ペンチルアミノ）アセトニトリル、 ２−（１−ヘキシルアミノ）アセトニトリル、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルアミノ）アセトニトリル、 （Ｒ）−３−（２−ヘプチルアミノ）プロピオニトリル、 ２−（２−プロピルメチルアミノ）アセトニトリル、 （Ｒ）−２−（２−ペンチルメチルアミノ）アセトニトリル、 ２−（１−ヘキシルメチルアミノ）アセトニトリル、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルメチルアミノ）アセトニトリル、 （Ｒ）−３−（２−ヘプチルメチルアミノ）プロピオニトリル、 ２−（２−プロピルアミノ）エタンホスホン酸、 （Ｒ）−２−（２−ペンチルアミノ）エタンホスホン酸、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルアミノ）エタンホスホン酸、 ２−（２−プロピルメチルアミノ）エタンホスホン酸、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルメチルアミノ）エタンホスホン酸、及び （Ｒ）−２−（２−ヘプチルアミノ）エタン−５−テトラゾール が挙げられる。
【０００７】 光学的に純粋な鏡像異性体である式Ｉの化合物は、新規である。アキラル及び
ラセミ体は、細胞救済剤としてのそれらの性質は知られていないが、下記の除外
例を除いては、新規である。 ａ）Ｘ＝ＣＯＯＨ；ｎ＝１；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝１〜４、６、７、９、１１又は１３、並びに Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝０、１又は２ である化合物を除く。 ｂ）Ｘ＝ＣＯＯＨ；、ｎ＝１；Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３の場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝２又は３、並びに Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０ である化合物を除く。 ｃ）Ｘ＝ＣＯＯＲ５；ｎ＝１；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝１〜４又は９ Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０又は１、並びに Ｒ５＝メチル、エチル、ｔ−ブチル である化合物を除く。 ｄ）Ｘ＝ＣＯＯＨ；ｎ＝２；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝１〜４、６、９又は１１、並びに Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０、１又は４ である化合物を除く。 ｅ）Ｘ＝ＣＯＯＨ；ｎ＝２；Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３の場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝１又は２ である化合物を除く。 ｆ）Ｘ＝ＣＯＯＲ５；ｎ＝２；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝１〜５、９又は１５ Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０又は１、並びに Ｒ５＝メチル、エチル、ｔ−ブチル である化合物を除く。 ｇ）Ｘ＝ＣＯＯＲ５；ｎ＝２；Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３の場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝１又は２ Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０、並びに Ｒ５＝メチル、エチル、ｔ−ブチル である化合物を除く。 ｈ）Ｘ＝ＣＯＯＨ；ｎ＝３；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝２又は６ である化合物を除く。 ｉ）Ｘ＝ＣＯＯＲ５；ｎ＝３；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝２ Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０又は１、並びに Ｒ５＝メチル、エチル、ｔ−ブチル である化合物を除く。 ｊ）Ｘ＝Ｃ≡Ｎ（シアノ）；ｎ＝１；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝１、２、４、５又は６、並びに Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０、１又は２ である化合物を除く。 ｋ）Ｘ＝Ｃ≡Ｎ；ｎ＝１；Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３の場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝１、並びに Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０ である化合物を除く。 ｌ）Ｘ＝Ｃ≡Ｎ；ｎ＝２；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝１、２、３、４又は６、並びに Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０、１又は４ である化合物を除く。 ｍ）Ｘ＝Ｃ≡Ｎ；ｎ＝２；Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３の場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝２、並びに Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０ である化合物を除く。 ｎ）Ｘ＝Ｃ≡Ｎ；ｎ＝３；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝１〜４、並びに Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝１又は２ である化合物を除く。 ｏ）Ｘ＝ＰＯ３Ｈ２；ｎ＝２；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０、１又は５ である化合物を除く。 ｐ）Ｘ＝ＰＯ３（Ｒ５）２；ｎ＝２；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０又は１、並びに Ｒ５＝エチル である化合物を除く。 ｑ）Ｘ＝５−テトラゾール；ｎ＝２；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０ である化合物を除く。
【０００８】 特に好ましいのは、化合物のサブクラスに応じて、Ｒ及びＳ配置のものである
。ラセミ体を分割する方法は、知られている。適当な方法としては、分別結晶、
ラセミ体を誘導後、結合基を立体特異的に酵素で除去する方法及びクロマトグラ
フ法が挙げられる。しかし、立体化学を壊さない反応を用いて、キラル試薬から
式Ｉのキラル化合物を作るのが好ましい。鏡像異性体に関しては、反対の配置の
化合物を３％を越えて含まないことが好ましい。鏡像異性体は、反対の配置の対
応する鏡像異性体は１％未満であることが特に好ましい。 あるクラス又はサブクラスの化合物についての不活性鏡像異性体のあるものは、
活性鏡像異性体の抗細胞消滅作用に強く拮抗し、研究手段として有用である。 本発明は、式Ｉの化合物の塩にまで及ぶものである。投与に関しては、その塩
は薬理学的に許容され得るものでなければならないが、他の塩も、例えば、合成
又は精製に有用であり得る。
【０００９】 本発明の化合物を調製する方法 本発明の化合物は、種々の異なる方法で調製することができる。一つの方法は
、式（II）
【化６】 の第一級アミンを、α，β−不飽和カルボン酸エステル（アクリル酸メチルなど
）、ビニルホスホン酸エステル，又は式（III）[２１]
【化７】 （式中、Ｘは、カルボン酸エステル、ホスホン酸エステル又はニトリルなどの偏
光基である）のα，β−不飽和ニトリル（アクリロニトリルなど）のオレフィン
系二重結合に付加して、対応するＮ−アルキルアミノプロピオン酸エステル、エ
タンホスホン酸エステル及びプロピオニトリルを得ることを含む。 Ｒ１がＲ２と異なる式（II）のアミンを、ラセミ体の形で使用し、その後、鏡
像異性体を分離することが可能であるが、実質的に鏡像異性的に純粋な形のアミ
ンを使用するのが好ましい。 アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.）から購入した（Ｒ）及び（
Ｓ）−２−ブチルアミンを除いて、ラセミ体の酒石酸塩をメタノールから再結晶
することにより、キラル第一級アミン（Ｒ又はＳ形）を調製した［２２］。鏡像
異性純度は、キラルキャピラリーカラム及びキラル誘導剤を用いるガスクロマト
グラフィーを使用して測定した［２３］。上記と同様に、キラル第一級アミンを
、アクリル酸メチル、ビニルホスホン酸ジエチル又はアクリロニトリルのＣ−Ｃ
二重結合に付加して、対応するキラルＮ−アルキルアミノプロピオン酸メチル、
キラルＮ−アルキルアミノエタンホスホン酸ジエチル又はキラルＮ−アルキルア
ミノプロピオニトリルを得ることもできる。
【００１０】 一つの実施態様においては、下記式で表されるように、過剰のキラルアミンが
、アクリロニトリルのオレフィン系結合に付加する。 過剰アミン及びアクリロニトリル
【化８】 式中、Ｒ１＝水素、メチル又はエチル、及び Ｒ２＝メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル。 他の実施態様においては、過剰のアミンを、ビニルホスホン酸ジエチルのオレ
フィン系二重結合に付加して、対応するＮ−アルキルアミノエタンホスホン酸ジ
エチルを得ることができる。このアミノホスホン酸エステルの塩酸加水分解によ
り、対応するアミノホスホン酸が塩酸塩として生成する。
【００１１】 更に他の実施態様においては、過剰のアミンを、アクリル酸メチルのオレフィ
ン系二重結合に付加して、対応するＮ−アルキルアミノプロピオン酸メチルを得
ることができる［２４］。このカルボン酸エステルを塩酸で加水分解することに
より、下記反応式に従って、アミノ酸が塩酸塩として生成する。 エステルの加水分解
【化９】 窒素原子と官能基との間に１つだけの炭素原子を含む本発明の化合物を得る第
二の方法としては、式（II）の第一級脂肪族アミンを式（IV）のブロモメチル反
応剤と縮合させる方法がある。
【化１０】 式中、Ｌは、離脱基、例えば、ハロゲン化物、トシル又はメシル基（臭化物が好
ましい）であり、Ｘは、カルボアルコキシ（カルボメトキシ又はカルベトキシが
好ましい）、ニトリル又はホスホジエトキシである。また、アミンは、ラセミ体
又は鏡像異性的に純粋な形で使用することができる。一つの好ましい実施態様に
おいては、下記反応式に従い、２当量のアミンを１当量の式（ＩＶ）のブロモメ
チル類似体と反応させて、必要とするアミノメタンカルボン酸（グリシン）エス
テル及びアミンの臭化水素酸塩を形成し、単離して、再使用することができる。
エーテル中での２当量のアミンと１当量のブロモメチルエステル
【化１１】
【００１２】 他の好ましい実施態様においては、下記反応式に従い、２当量のアミンを１当
量の式（ＩＶ）のブロモメチル類似体と反応させて、必要とするアミノメタンニ
トリル（アミノアセトニトリル）及びアミンの臭化水素酸塩を形成し、単離して
、再使用することもできる。 エーテル中での２当量のアミンと１当量のブロモアセトニトリル
【化１２】
【００１３】 本発明の化合物への他の経路としては、アミンをトリフルオロアセチル化した
後、式（Ｖ）のカルボン酸エステル又はニトリルのブロモメチル、ブロモエチル
又はブロモプロピル類似体と反応させる方法がある。
【化１３】 式中、Ｌは、離脱基、例えば、ハロゲン化物、トシル又はメシル基（臭化物が好
ましい）であり、ｎは、１、２又は３であり、Ｘは、カルボアルコキシ（メトキ
シ又はエトキシが好ましい）、ニトリル又はホスホジエトキシである。 アミンは、ラセミ体又は鏡像異性的に純粋な形で使用することができる。例えば
、二塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のような塩素化炭化水素、及び
塩基、例えば、トリエチルアミンのような有機塩基、などの不活性有機溶剤中で
、アミンを無水トリフルオロ酢酸又はハロゲン化トリフルオロアセチルと反応さ
せる。次いで、好適には、極性溶媒、例えばアセトニトリル中、カリウムｔ−ブ
トキシドなどの塩基の存在下で、かつクラウンエーテル、例えば１８−クラウン
−６の存在下で、Ｎ−トリフルオロアセチルアミンを式（Ｖ）のブロモ化合物と
還流させる．次いで、この反応の生成物を、好適には、アルコール溶液の水酸化
アルカリ金属などの塩基との反応により、加水分解する。
【００１４】 本発明のテトラゾール化合物は、ニトリル三重結合にアジドイオンを付加するこ
とにより調製した［２５］。また、アミンは、ラセミ体又は鏡像異性的に純粋な
形で使用することができる。一つの好ましい実施態様では、塩化アルミニウムを
アジ化ナトリウムのテトラヒドロフラン溶液／懸濁液に０℃でゆっくり添加する
ことにより、アジドイオンが作られる。下記の式に従って、アジ化アルミニウム
の得られた溶液に、テトラヒドロフラン中のニトリル（上述の経路で調製された
）を室温で加えた後、２時間攪拌し、次いで数時間静かに還流する。 アジドイオンのニトリルへの添加
【化１４】
【００１５】 ホルムアルデヒドと亜リン酸ナトリウムを用いる還元的メチル化により、上記
の種々の第二級アミンのＮメチル化を行う［２６］。また、アミンは、ラセミ体
又は鏡像異性的に純粋な形で使用することができる。アミノカルボン酸エステル
又はアミノニトリル（塩酸塩又は遊離塩基として）を亜リン酸二水素ナトリウム
水溶液に溶解し、過剰の３７％ホルムアルデヒド水溶液と６０℃で１５分間反応
させる。氷冷反応混合物を水酸化ナトリウムで塩基化した後、エーテル抽出によ
り生成物を単離した。好ましい実施態様を下記反応式に示す。 アミノエステルのＮメチル化
【化１５】
【００１６】 更に他の好ましい実施態様を下記反応式に示す。 アミノエステルのＮメチル化
【化１６】
【００１７】 本発明の治療方法 先に述べたように、式Ｉの化合物（上述のような）は、多くの治療用途を有し
ている。 一つの観点においては、本発明は、有効量の式１の化合物をそれが必要な動物に
投与することを含む、細胞消滅により細胞死が起こっている容態を治療又は予防
する方法を提供する。 “有効量”という用語は、ここで用いられる場合、所望の結果をあげるのに必
要な投与量及び期間において有効な量を意味する。“動物”という用語は、ここ
で用いられる場合、ヒトを含む動物界の全ての構成員を含むものである。
【００１８】 他の観点においては、本発明は、細胞消滅により細胞死が起こっている容態を
治療又は予防する式Ｉの化合物の使用を提供する。 更に他の観点においては、本発明は、細胞消滅により細胞死が起こっている容
態を治療又は予防する医薬を調製する式Ｉの化合物の使用を提供する。 細胞消滅により細胞死が起こっている容態としては、特発性神経障害の他に、
卒中、頭部外傷、ベル麻痺、脊髄損傷及びその他の神経挫傷、アルツハイマー病
、パーキンソン病、ピック病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬
化症、心筋症、腎障害、網膜症、糖尿病合併症、緑内障が挙げられるが、これら
に限定されるものではない。
【００１９】 医薬組成物 一般式Ｉの化合物は、生体内投与に適した生物学的に適合した形で対象生体に
投与するための医薬組成物に製剤化してもよい。本発明の化合物を含む組成物は
、有効量の活性物質を、混合物において薬理学的に許容され得る賦形剤と組み合
わせるなどの、対象生体に投与できる薬理学的に許容され得る組成物を調製する
それ自体公知の方法により調製することができる。適当な賦形剤は、例えば、レ
ミントンの薬学（Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co
mpany, Easton, Pa., USA, 1985）に記載されている。これに基づいて、組成物 としては、１つ又はそれ以上の薬理学的に許容され得る賦形剤又は希釈剤と組み
合わせ、適当なｐＨを有し生理液と等浸透性の緩衝液に含まれた活性物質の溶液
が挙げられるが、制限されるものではない。
【００２０】 活性物質は、注射（皮下、静脈内等）、経口投与、吸入、経皮適用、直腸内投
与などの都合のよい方法で投与すればよい。 経口投与では、錠剤、コーティング錠、ゼラチンカプセル、カプセル、カシェ
剤及び経口摂取される溶液又は懸濁液として、化合物を投与すればよい。化合物
は、静脈内、皮下、蓄積注射、筋肉内、くも膜下、脳室内、関節内、直腸内（座
薬、浣腸剤）、舌下、バッカル、眼内、硝子体内、経皮（皮膚パッチ）、点鼻薬
（ネブライザー、吸入剤）、リポソーム搬送系などの任意の他の適当な投与経路
で非経口投与することもできる。毎日の投与量は、１〜１００ｍｇの範囲とする
ことが可能であろう。 従って、他の観点においては、本発明は、適当な希釈剤又は担体と混合した一
般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。化合物は、アキラルであって
も、実質的に鏡像異性的に純粋なＲ又はＳ鏡像異性体であっても、またその薬理
学的に許容され得る塩であってもよく、薬理学的に許容され得る希釈剤又は担体
と混合してもよい。化合物は、細胞消滅により細胞死が起こっている容態の治療
又は予防に有用である。 他の観点においては、本発明は、細胞消滅により細胞死が起こる容態の治療又
は予防に使用する使用説明書と共に、活性成分として、式Ｉの化合物又はその薬
理学的に許容され得る塩を含む市販パッケージ提供する。
【００２１】実施例 実施例１ 小脳顆粒細胞における種々の化合物の抗細胞消滅能を評価する生体外プロトコル 次の生物学的データは、本発明の化合物が抗細胞消滅性を示すことを実証して
いる。 小脳顆粒細胞（ＣＧＣ）の培養は、高濃度のシトシンアラビノシド（ＡｒａＣ
）の添加により、細胞消滅へ誘導されることができる［２７］。これは、ｐ５３
依存性細胞消滅であることが分かっている［２８］。我々は、いくつかのアミノ
酸、アミノエステル、アミノホスホン酸、アミノニトリル及びアミノテトラゾー
ルの細胞消滅効果を測定した。 ＣＧＣの培養は、６〜８日令のウイスターラットの子供から得た。３５ｍｍの
ペトリ皿内のガラス上で、培養を成長させた後、実験に使用した。 薬剤溶液（
ＡｒａＣ、抗細胞消滅薬、薬剤賦形剤）の一部（２０ｕｌ）を培養の培地に添加
した。２４時間後、培養をＦＡＭで固定し、ビス−ベンズアミドで染色した。正
常及び細胞消滅核を、培養当たり合計９０〜１２０個の細胞まで数えた。Ａｒａ
Ｃの最適濃度は、３００ｕＭであることが分かった。 結果を、表１〜４にまとめる。
【００２２】
【表１】
【００２３】
【表２】
【００２４】
【表３】
【００２５】
【表４】
【００２６】 詳細な合成方法 合成方法の次の非制限例が提供される。実施例２ ３−（１−ヘキシルアミノ）プロピオン酸メチル塩酸塩［メチルＮ−（１−ヘキ
シル）−β−アラニネート］
【化１７】 氷水で冷却した１−ヘキシルアミン（７．５８ｇ、７５ｍｍｏｌ）に、アクリ
ル酸メチル（４．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加終了後、温度を室温ま
で上げ、反応溶液を５時間攪拌し、次いで９０分間還流した。２０℃で一晩攪拌
した後、生成物である３−（１−ヘキシルアミノ）プロピオン酸メチルを、無色
透明の液体として、５５％の収率で蒸留した（ｂ．ｐ．＝８５〜８８℃／２ｍｍ
、ｌｉｔ．ｂ．ｐ．＝８０〜８４℃／０．５ｍｍ）。遊離塩基のエーテル溶液に
、メタノール性ＨＣｌ（１５％）を添加することにより、塩酸塩を調製した。ｍ
．ｐ．＝２０４〜２０５℃（ｌｉｔ．ｍ．ｐ．＝１９０〜１９２℃）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：１８７（Ｍ＋）；１１６（Ｍ−Ｃ５Ｈ１１）；８４。
【００２７】実施例３ （Ｒ）−３−（２−ヘプチルアミノ）プロピオン酸メチル塩酸塩［（Ｒ）−メチ
ルＮ−（２−ヘプチル）−β−アラニネート］
【化１８】 実施例２に従って調整した。メタノール／エーテルから塩酸塩を再結晶させた
。ｍ．ｐ．＝８９．５〜９０．５℃。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：２０１（Ｍ＋）；１８６（Ｍ−ＣＨ３）；１３０（Ｍ
−Ｃ５Ｈ１１）。
【００２８】実施例４ ３−（２−プロピルアミノ）プロピオン酸メチル塩酸塩［メチルＮ−（２−プロ
ピル）−β−アラニネート］ 実施例２に従って調整した。メタノール／エーテルから塩酸塩を結晶させた。ｍ
．ｐ．＝１０８〜１１０℃（ｌｉｔ．ｍ．ｐ．＝１０７℃）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：１４５（Ｍ＋）；１３０（Ｍ−ＣＨ３）；９８；７２
；５６。
【００２９】実施例５ （Ｒ）−３−（２−ヘプチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩［（Ｒ）−Ｎ−（２−
ヘプチル）−β−アラニン］
【化１９】 （Ｒ）−３−（２−ヘプチルアミノ）プロピオニトリル（７．５ｇ、４４．６
ｍｍｏｌ）（実施例１８により調製）を、濃塩酸（５０ｍＬ）と４時間還流した
。不溶の塩化アンモニウムを濾過した後、水溶液を回転蒸発乾固した。残渣をジ
クロロメタンと共に２時間攪拌し、不溶の塩化アンモニウムを濾過した。濾液を
濃縮し、再度濾過し、次いで蒸発させて無色のオイルを得た。そのオイルは、冷
却すると結晶化した。白色の吸湿性生成物の収量は、定量的であった。ｍ．ｐ．
＝５７〜５８℃。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：１８７（Ｍ＋）；１７２（Ｍ−ＣＨ３）；１１６（Ｍ
−Ｃ５Ｈ１１）；７２。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：０．７２（ｔ，３Ｈ）；１．１８（ｄ
，３Ｈ）；１．１−１．３（ｍ，６Ｈ）；１．４２／１．６０（それぞれ２ｍ，
１Ｈ）；２．６７（ｔ，２Ｈ）；３．１７（ｍ，３Ｈ；αＣＨ＆ＣＨ２ＣＯＯＨ
）。 メチルエステル（実施例３により調製）の塩酸加水分解により、表題の化合物
を調製することもできる。
【００３０】 実施例６ （Ｓ）−３−（２−ヘプチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩［（Ｓ）−Ｎ−（２−
ヘプチル）−β−アラニン］ 実施例５に従って調製した。塩酸塩は、ｍ．ｐ．＝５６〜５８℃であり、吸湿
性である。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：１８７（Ｍ＋）；１７２（Ｍ−ＣＨ３）；１２８（Ｍ
−ＣＨ２ＣＯＯＨ）；１１６（Ｍ−Ｃ５Ｈ１１）。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：０．７５（ｔ，３Ｈ）；１．１８（ｄ
，３Ｈ）；１．１−１．３（ｍ，６Ｈ）；１．４５／１．６０（それぞれ２ｍ，
１Ｈ）；２．６８（ｔ，２Ｈ）；３．２０（ｍ，３Ｈ；αＣＨ＆ＣＨ２ＣＯＯＨ
）。
【００３１】実施例７ ３−（１−ヘキシルアミノ）プロピオン酸［Ｎ−（１−ヘキシル）−β−アラニ
ン］ ２ＮＨＣｌ中で２４時間還流することにより、３−（１−ヘキシルアミノ）プロ
ピオン酸メチル塩酸塩（調製については実施例２参照）を加水分解した後、蒸発
乾固した。ｍ．ｐ．＝９５〜９７℃（ｌｉｔ．値なし）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：１７３（Ｍ＋）；１０２（Ｍ−Ｃ５Ｈ１１）；８４；
７２ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：０．７３（ｔ，３Ｈ）；１．１７（ｍ
，６Ｈ）；１．５２（ｍ，２Ｈ）；２．６８（ｔ，２Ｈ）；２．９３（ｔ，２Ｈ
）；３．１８（ｔ，２Ｈ）。
【００３２】実施例８ ３−（２−プロピルアミノ）プロピオン酸塩酸塩［（Ｓ）−Ｎ−（２−プロピル
）−β−アラニン］ エステル（実施例７）の加水分解により調製した。生成物は，白色粉末である。
ｍ．ｐ．＝１５４〜１５５℃（ｌｉｔ．値なし）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：１３１（Ｍ＋）；１１６（Ｍ−ＣＨ３）；９８；５６
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：１．２０（ｄ，６Ｈ）；２．７０（ｔ
，２Ｈ）；３．１９（ｔ，２Ｈ）；３．３２（ｍ，１Ｈ）。
【００３３】実施例９ ２−（２−プロピルアミノ）酢酸エチル塩酸塩［エチルＮ−（２−プロピル）グ
リシネート］
【化２０】 ２−プロピルアミン（４．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍＬ）溶液
に、ブロモ酢酸エチル（６．２６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液
を、２０℃で３日間攪拌した。沈殿した臭化水素酸２−プロピルアミンを濾過し
、濾液を回転蒸発させて、５．４ｇの透明淡黄色の液体を得た（粗収率９９％）
。塩酸塩を調製し、メタノール／エーテルから再結晶させた。ｍ．ｐ．＝１２０
〜１２１℃（ｌｉｔ．値なし）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：１４５（Ｍ＋）；１３０（Ｍ−ＣＨ３）；７２（Ｍ−
ＣＯＯＣ２Ｈ５）。
【００３４】実施例１０ ２−（２−プロピルアミノ）酢酸塩酸塩［Ｎ−（２−プロピル）グリシン］ 実施例１２に記載されたものと同様の加水分解方法を用いて、ニトリル（実施
例２５により調製）から７２％の収率でサンプルを調製した。塩酸塩をアセトン
から再結晶させた。ｍ．ｐ．＝１８０〜１８４℃（ｌｉｔ．ｍ．ｐ．２０３〜２
０４．５℃、１８２〜１８３℃）。 質量スペクトル：（ＣＩ）．１１８（Ｍ＋）；１０２（Ｍ−ＣＨ３）；７２（Ｍ
−ＣＯ２Ｈ）；（ＥＩ）．１１７（Ｍ＋）；１０２（Ｍ−ＣＨ３）；７２（Ｍ−
ＣＯＯＨ） １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：１．１９（ｄ，６Ｈ）；３．３３（ｍ
，１Ｈ）；３．７９（ｓ，２Ｈ）。
【００３５】実施例１１ ２−（１−ヘキシルアミノ）酢酸塩酸塩［Ｎ−（１−ヘキシル）グリシン］１Ｈ
ｘＡｃｔＡｃ 実施例１２に記載されたものと同様の加水分解方法を用いて、ニトリル（実施例
１０に記載されたものと類似の方法）から７２％の収率でサンプルを調製した。
塩酸塩をアセトンから再結晶させた。ｍ．ｐ．＝１６２〜１６４℃（ｌｉｔ．ｍ
．ｐ．２１５〜２１８℃）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：１５９（Ｍ＋）；１１４（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）；８８（Ｍ
−Ｃ５Ｈ１１）。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：０．７２（ｔ，３Ｈ）；１．２０（ｍ
，６Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；２．９６（ｔ，２Ｈ）；３．７７（ｓ，２Ｈ
）。
【００３６】実施例１２ （Ｒ）−２−（２−ヘプチルアミノ）酢酸塩酸塩［（Ｒ）−Ｎ−（２−ヘプチル
）グリシン］
【化２１】 濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−２−（２−ヘプチ
ルアミノ）アセトニトリル（１．２０ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃
で４８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮乾固し、濾過し、エ
タノールで洗浄してＮＨ４Ｃｌを除去した。得られた濾液を濃縮して、粗生成物
（１．４０ｇ）を得た。濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解した粗
生成物（０．６０ｇ）の溶液を、９０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後
、反応混合物を乾固し、エーテル中で捏ねて、塩酸塩を結晶固体として得た（０
．６０ｇ、全体で３７％の収率）。ｍ．ｐ．＝１６２〜１６４℃。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：（ＣＩ）．１７４（Ｍ＋）；１５８（Ｍ−ＣＨ３）；
１０２（Ｍ−Ｃ５Ｈ１１）。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：０．７４（ｔ，３Ｈ）；１．１８（ｄ
，３Ｈ）；１．１−１．３（ｍ，６Ｈ）；１．４５／１．６０（それぞれ２ｍ，
１Ｈ）；３．２１（ｍ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，２Ｈ）。
【００３７】実施例１３ （Ｓ）−２−（２−ヘプチルアミノ）酢酸塩酸塩［（Ｓ）−Ｎ−（２−ヘプチル
）グリシン］ ニトリル塩酸塩の加水分解により、実施例１２に記載されているように、全体
で７２％の収率で生成物を調製した。ｍ．ｐ．＝１６１〜１６３℃。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：（ＣＩ）．１７４（Ｍ＋１）；１５６（Ｍ−ＯＨ）；
１２８（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：０．７３（ｔ，３Ｈ）；１．１８（ｄ
，ｍ；９Ｈ）；１．４７，１．６０（それぞれ２ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｍ，１
Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）。
【００３８】実施例１４ ３−（２−プロピルメチルアミノ）プロピオン酸メチル塩酸塩［メチルＮ−（２
−プロピル）−Ｎ−メチル−β−アラニネート］
【化２２】 ３−（２−プロピルアミノ）プロピオン酸メチル（実施例１０）（０．９０７
ｇ、５ｍｍｏｌ）の１Ｎ亜リン酸二水素ナトリウム（２５ｍＬ）溶液に、３７％
ホルムアルデヒド（２．１ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、６０
℃で１０分間攪拌し、次いで氷水浴内で冷却し、１０％水酸化ナトリウム（１０
ｍＬ）で塩基化した。得られた溶液を塩化ナトリウム（９ｇ）で飽和させ、直ち
にエーテル（３Ｘ１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした濾液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発乾固して、無色透明な液体を得た。遊離塩基のエーテル溶液に
メタノール性ＨＣｌを加えることにより調製した塩酸塩は、粘稠なオイルとして
８３％の収率で沈殿した。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：１５９（Ｍ＋）；１４４（Ｍ−ＣＨ３）；８６（Ｍ−
ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３）。
【００３９】実施例１５ （Ｒ）−３−（２−ヘプチルメチルアミノ）プロピオン酸メチル塩酸塩［（Ｒ）
−メチルＮ−（２−ヘプチル）−Ｎ−メチル−β−アラニネート］ 無色の粘稠な液体として、９３％の収率で塩酸塩を得た。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：２１５（Ｍ＋）；２００（Ｍ−ＣＨ３）；１４４（Ｍ
−Ｃ５Ｈ１１）。
【００４０】実施例１６ （Ｒ）−３−（２−ヘプチルメチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩［Ｎ−（２−ヘ
プチル）−Ｎ−メチル−β−アラニン］ 塩酸塩が、無色の粘稠なオイルとして沈殿した。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：２０１（Ｍ＋）；１８６（Ｍ−ＣＨ３）；１３０（Ｍ
−Ｃ５Ｈ１１）。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：０．７２（ｔ，３Ｈ）；１．１８（ｍ
，９Ｈ）；１．４７，１．５９（それぞれ２ｍ，１Ｈ）；２．６５（ｄ，３Ｈ）
；２．７４（ｔ，２Ｈ）；３．１１（ｍ，１Ｈ）；３．３４（ｍ，２Ｈ）。
【００４１】実施例１７ （Ｒ）−３−（２−ヘプチルアミノ）プロピオニトリル塩酸塩
【化２３】 氷水で冷却した（Ｒ）−２−ヘプチルアミン（９９．４％がＲ）（９２．８ｇ、
８０．７ｍｍｏｌ）に、アクリロニトリル（２．８５ｇ、３．５４３ｍＬ、５４
ｍｍｏｌ）を滴下した。添加終了後、温度を室温まで上げ、反応溶液を５時間攪
拌し、次いで９０分間還流した。２０℃で一晩攪拌した後、生成物である（Ｒ）
−３−（２−ヘプチルアミノ）プロピオニトリルを、無色透明の液体として、８
５％の収率で蒸留した（ｂ．ｐ．＝１０１〜１０２℃／２ｍｍ、ｌｉｔ．ｂ．ｐ
．＝８０〜８４℃／０．５ｍｍ）。遊離塩基のエーテル溶液に、エタノール性Ｈ
Ｃｌ（１５％）を添加することにより、塩酸塩を調製した。ｍ．ｐ．＝１３４〜
１３５℃。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：（ＣＩ）１６９（Ｍ＋Ｈ）＋；１５３（Ｍ−ＣＨ３）
；９７（Ｍ−Ｃ５Ｈ１１）。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：０．７３（ｔ，３Ｈ）；１．２０（ｄ
，ｍ；９Ｈ）；１．４５，１．６１（それぞれ２ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｔ，２
Ｈ）；３．３（ｍ，３Ｈ）。 元素分析：計算値：％Ｃ＝５８．６６；％Ｈ＝１０．３４；％Ｎ＝１３．６８。 実測値：％Ｃ＝５８．７３；％Ｈ＝１０．５３；％Ｎ＝１３．４７。 出発物質である（Ｒ）−２−ヘプチルアミンを、そのＬ−酒石酸塩のメタノー
ルからの再結晶を繰り返すことにより，ラセミ体から分割した。（メタノールの
）容積と（酒石酸塩の）重量の比を２．４：２．６として、再結晶を８回行った
ところ、光学純度が９９．４％ＲのＲ鏡像異性体が得られた。新しく調製したキ
ラル試薬（Ｓ）−Ｎ−トリフルオロアセチルプロピルクロリドでの誘導（deriva
tization）、次いで、キラルカラムでのガスクロマトグラフ法により，光学純度
を評価した。
【００４２】実施例１８ （Ｓ）−３−（２−ヘプチルアミノ）プロピオニトリル塩酸塩 （Ｓ）−２−ヘプチルアミンを、そのＤ−酒石酸塩として、ラセミ体（Ｓに富
み、単離され、実施例１７に記載されたＲ鏡像異性体Ｌ−酒石酸塩の再結晶の一
緒にした濾液から調製された）の再結晶により調製した。光学純度は、Ｓが９９
．４％であった。実施例１７においてＲ鏡像異性体について記載されたように、
８５％の収率で、Ｓ−２ＨＥＣＮを調製した（ｂ．ｐ．９９〜１００℃／２ｍｍ
）。メタノール／エーテルから、塩酸塩を再結晶させた。ｍ．ｐ．＝１３３〜１
３４℃。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：（ＣＩ）１６９（Ｍ＋Ｈ）＋；１５３（Ｍ−ＣＨ３）
；１２８（Ｍ−ＣＨ２ＣＮ）；９７（Ｍ−Ｃ５Ｈ１１）。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：０．７２（ｔ，３Ｈ）；１．２０（ｄ
，ｍ；９Ｈ）；１．４５，１．６２（それぞれ２ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｔ，２
Ｈ）；３．２９（ｍ，３Ｈ）。 元素分析：計算値：％Ｃ＝５８．６６；％Ｈ＝１０．３４；％Ｎ＝１３．６８。 実測値：％Ｃ＝５８．６１；％Ｈ＝１０．１０；％Ｎ＝１３．４２。
【００４３】実施例１９ ３−（２−プロピルアミノ）プロピオニトリル塩酸塩 ｂ．ｐ．＝９４℃／３０ｍｍ（ｌｉｔ．ｂ．ｐ．８６〜８７℃／１７ｍｍ）の
遊離塩基を、実施例１７における方法により調製した後、塩酸塩に変え、メタノ
ール／エーテルから再結晶させた。ｍ．ｐ．＝１４５．５〜１４６℃。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：１４０（Ｍ＋）；９７（Ｍ−ＣＨ３）；７２（Ｍ−Ｃ
Ｈ２ＣＮ）。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：１．２０（ｄ，６Ｈ）；２．８５（ｔ
，２Ｈ）；３．２９（ｔ，２Ｈ）；３．３６（ｍ，１Ｈ）。
【００４４】実施例２０ ３−（１−ヘキシルアミノ）プロピオニトリル塩酸塩 メタノール／エーテルから塩酸塩を再結晶させた。ｍ．ｐ．＝１８８〜１８９
℃（ｌｉｔ．値なし）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：１５４（Ｍ＋）；１１４（Ｍ−ＣＨ２ＣＮ）；８３（
Ｍ−Ｃ５Ｈ１１）。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：０．７２（ｔ，３Ｈ）；１．１８（ｍ
，６Ｈ）；１．５３（ｍ，２Ｈ）；２．８７（ｔ，２Ｈ）；２．９６（ｔ，２Ｈ
）；３．２９（ｔ，２Ｈ）。
【００４５】実施例２１ ３−（３−ペンチルアミノ）プロピオニトリル塩酸塩 ｂ．ｐ．＝８４〜８５℃／２ｍｍ（ｌｉｔ．値なし）の遊離塩基を、塩酸塩に
変えた。ｍ．ｐ．＝１１８．５〜１１９．５℃（ｌｉｔ．値なし）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：１４０（Ｍ＋）；１１１（Ｍ−Ｃ２Ｈ５）；１００（
Ｍ−ＣＨ２ＣＮ）；８２；７０。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：０．８３（ｔ，６Ｈ）；１．６４（ｍ
，４Ｈ）；２．８９（ｔ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．３３（ｔ，２Ｈ
）。
【００４６】実施例２２ ３−（ｔ−アミルアミノ）プロピオニトリル塩酸塩 ｂ．ｐ．＝６２〜６３℃／２ｍｍ（ｌｉｔ．値なし）の遊離塩基を、塩酸塩に
変えた。ｍ．ｐ．＝１９９〜２００℃（ｌｉｔ．値なし）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：１４０（Ｍ＋、存在せず）；１２５（Ｍ−ＣＨ３）；
１１１（Ｍ−ＣＨ２ＣＨ３）。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：０．８２（ｔ，３Ｈ）；１．２０（ｓ
，６Ｈ）；１．５８（ｑ，２Ｈ）；２．８３（ｔ，２Ｈ）；３．２９（ｔ，２Ｈ
）。
【００４７】実施例２３ （Ｒ）−2−（2−ヘプチルアミノ）アセトニトリル塩酸塩
【化２４】 （Ｒ）−2−ヘプチルアミン（１．９０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のエーテル（ ２５ｍＬ）溶液に、無水Ｎａ２ＣＯ３（１.６０ｇ、１４.９ｍｍｏｌ）及びブロ
モアセトニトリル（０．９２ｍＬ、１３.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を,
室温で２４時間、更に８０℃で１４時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物
を濾過し、濾液をＨＣｌ（３Ｎ、３×１０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＮａＯＨ
（６Ｎ）で塩基化し、エーテルで抽出した（３×２５ｍＬ）。残渣をフラッシュ
カラムクロマトグラフ法（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、エーテル）により分画
して、無色のオイルを得た（２．１０ｇ、８２％）。遊離塩基のエーテル溶液に
エタノール性ＨＣｌ（１５％）を加えることにより、塩酸塩を調製した。ｍ．ｐ
．＝１５２〜３℃。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：（ＣＩ）．１５５（Ｍ＋１）；１２８（Ｍ−ＣＮ）；
（ＥＩ）１３９（Ｍ−ＣＨ３）；８３（Ｍ−Ｃ５Ｈ１１）。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：０．７５（ｔ，３Ｈ）；１．２０（ｄ
，３Ｈ）；１．１５−１．３５（ｍ，６Ｈ）；１．４７／１．６２（それぞれ２
ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；４．１８（ｓ，２Ｈ）。 元素分析：計算値：％Ｃ＝５６．６８；％Ｈ＝１０．０４；％Ｎ＝１４．６９。 実測値：％Ｃ＝５６．８１；％Ｈ＝１０．２０；％Ｎ＝１４．４６。
【００４８】実施例２４ （Ｓ）−2−（2−ヘプチルアミノ）アセトニトリル塩酸塩 上記方法（実施例２３）を用いて，９６％の収率でサンプルを調製した。遊離
塩基のエーテル溶液にエタノール性ＨＣｌ（１５％）を加えることにより、塩酸
塩を調製し、エタノール／エーテルから再結晶させた。この塩は，溶融に際して
昇華する。ｍ．ｐ．＝１４０℃。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：１５４（Ｍ＋）；１３９（Ｍ−ＣＨ３）。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：０．７３（ｔ，３Ｈ）；１．１８（ｄ
，ｍ；９Ｈ）；１．４３，１．５９（それぞれ２ｍ，１Ｈ）；３．３１（ｍ，１
Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）。 元素分析：計算値：％Ｃ＝５６．６８；％Ｈ＝１０．０４；％Ｎ＝１４．６９。 実測値：％Ｃ＝５６．５１；％Ｈ＝９．７１；％Ｎ＝１４．７９。
【００４９】実施例２５ 2−（2−プロピルアミノ）アセトニトリル塩酸塩 メタノール／エーテルから塩酸塩を再結晶させた。ｍ．ｐ．＝１６６〜１６７
℃（ｌｉｔ．ｍ．ｐ．１５４〜１５６℃）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：９８（Ｍ＋）；８３（Ｍ−ＣＨ３）；５６。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：１．１９（ｄ，６Ｈ）；３．４５（ｍ
，１Ｈ）；４．１７（ｓ，２Ｈ）。
【００５０】実施例２６ 2−（１−ヘキシルアミノ）アセトニトリル塩酸塩 上記方法（実施例２３）を用いて，６２％の収率でサンプルの遊離塩基を調製
した。遊離塩基のエーテル溶液にエタノール性ＨＣｌ（１５％）を加えることに
より、塩酸塩を調製し、エタノール／エーテルから再結晶させた。ｍ．ｐ．＝１
１４〜１１５℃（ｌｉｔ．ｍ．ｐ．８４〜８６℃）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：（ＣＩ）．１４１（Ｍ＋１）＋；１２６（Ｍ−ＣＮ）
。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：０．７４（ｔ，３Ｈ）；１．２１（ｍ
，６Ｈ）；１．５１（ｍ，２Ｈ）；３．０８（ｔ，２Ｈ）；４．１７（ｓ，２Ｈ
）。
【００５１】実施例２７ （Ｒ）−３−（２−ヘプチルメチルアミノ）プロピオニトリル塩酸塩
【化２５】 （Ｒ）−３−（２−ヘプチルアミノ）プロピオニトリル（実施例１７）（０．
８５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、１Ｎ亜リン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ３ ）（２５ｍＬ）に溶解し、３７％ホルムアルデヒド（２．１ｍＬ、２３ｍｍｏｌ
）を添加した。十分なジオキサンを加えて，透明な溶液（１０ｍＬ）を得た。こ
の溶液を６０℃で１５分間攪拌し、その間に溶液は濁ってきた。次いで、冷却し
た溶液に、２０％水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）及び塩化ナトリウム（９ｇ）を
添加した。この塩基性溶液を、エーテルで抽出した（３×１５ｍＬ）。一緒にし
た抽出液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させて、無色透明の液
体を定量的収率で得た。遊離塩基のエーテル溶液にメタノール性ＨＣｌを加える
ことにより、塩酸塩を調製した。ｍ．ｐ．＝９８〜９８．５℃。全体としての収
率は８５％であった。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：１８２（Ｍ＋）；１６７（Ｍ−ＣＨ３）；１４２（Ｍ
−ＣＨ２ＣＮ）；１１１（Ｍ−Ｃ５Ｈ１１）。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：０．７７（ｔ，３Ｈ）；１．２０（ｄ
，３Ｈ）；１．１５−１．３５（ｍ，６Ｈ）；１．５０／１．６２（それぞれ２
ｍ，１Ｈ）；２．７３（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｔ，２Ｈ）；３．４０（ｍ，３
Ｈ；ａＣＨ＆ＣＨ２ＣＮ）。 元素分析：計算値：％Ｃ＝６０．３９；％Ｈ＝１０．６０；％Ｎ＝１２．８０。 実測値：％Ｃ＝５９．５５；％Ｈ＝１０．２９；％Ｎ＝１３．６７。
【００５２】実施例２８ ３−（２−プロピルメチルアミノ）プロピオニトリル塩酸塩 ９０％の収率で塩酸塩を得た。ｍ．ｐ．＝１２１〜１２１．５℃（ｌｉｔ．値
なし）（実施例２７参照）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：１２６（Ｍ＋）；１１１（Ｍ−ＣＨ３）；８６（Ｍ−
ＣＨ２ＣＮ）；１１１（Ｍ−Ｃ５Ｈ１１）。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：１．２３（ｄ，６Ｈ）；２．７３（ｓ
，３Ｈ）；２．９７（ｔ，２Ｈ）；３．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；３．６０（ｍ
，１Ｈ））。
【００５３】実施例２９ ３−（ｔ−アミルメチルアミノ）プロピオニトリル塩酸塩 ８７％の収率で塩酸塩を得た。ｍ．ｐ．＝１３７〜１３８℃（ｌｉｔ．値なし
）（実施例２７参照）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：１５４（Ｍ＋）；１３９（Ｍ−ＣＨ３）；１２５（Ｍ
−Ｃ２Ｈ５）；７２。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ）；１．２５（６
Ｈ）；１．６７（ｑ，２Ｈ）；２．１０（ｓ，２Ｈ）；２．７３（ｓ，３Ｈ）；
２．９４（ｂｒｏａｄ ｔ，２Ｈ）。 元素分析：計算値：％Ｃ＝５６．６８；％Ｈ＝１０．０４；％Ｎ＝１４．６９。 実測値：％Ｃ＝５６．６２；％Ｈ＝１０．１２；％Ｎ＝１４．６２。
【００５４】実施例３０ ３−（１−ヘキシルメチルアミノ）プロピオニトリル塩酸塩 ７５％の収率で塩酸塩を得た。ｍ．ｐ．＝７７〜７８．５℃（ｌｉｔ．値なし
）（実施例２７参照）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：１６８（Ｍ＋）；１２８（Ｍ−ＣＨ２ＣＮ）；９７（
Ｍ−Ｃ５Ｈ１１）。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：０．７２（ｔ，３Ｈ）；１．２０（ｍ
，６Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；２．７９（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｔ，２Ｈ
）；３．０９（ｔ，２Ｈ）；３．４２（ｔ，２Ｈ）。
【００５５】実施例３１ ２−（２−プロピルアミノ）エタンホスホン酸ジエチル塩酸塩
【化２６】 氷冷した２−プロピルアミン（０．５３ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）に、ビニルホ
スホン酸ジエチル(０．４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ)をＮ２下で滴下した。反応混合
物を、０℃で２時間、室温で１４時間，１００℃で１０時間攪拌した。室温まで
冷却した後、反応混合物を濃縮し，無色のオイル（０．８９ｇ）を得た。この粗
生成物（０．８９ｇ）のエーテル（４０ｍＬ）溶液にエタノール性ＨＣｌ(１５ ％)を添加し、次いで，室温で２時間攪拌した。得られた結晶化塩酸塩を濾過し ，エーテルで洗浄して，白色の固体を得た（０．７６ｇ、全体で９５％）。ｍ．
ｐ．＝９６〜９７℃（ｌｉｔ．値なし）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：２０８（Ｍ−ＣＨ３）＋；１８０（Ｍ−Ｃ３Ｈ７）＋
。
【００５６】実施例３２ ２−（２−プロピルアミノ）エタンホスホン酸塩酸塩 実施例３７に記載された方法を用いて，全体で３２％の収率で，生成物(ジエ ステルから出発、実施例３１)の塩酸塩を調製した。ｍ．ｐ．＝１６４〜１６６ ℃（ｌｉｔ．値なし）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：（ＣＩ）．１６８（Ｍ＋１）＋ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：１．１６（ｄ，６Ｈ）；１．８４（ｍ
，２Ｈ）；３．０８（ｑ，２Ｈ）；３．２７（ｍ，１Ｈ）。
【００５７】実施例３３ ２−（１−ヘキシルアミノ）エタンホスホン酸ジエチル塩酸塩 上記方法を用いて，１００％の収率で粗生成物を調製した。この生成物のエタ
ノール溶液にエタノール性ＨＣｌ（１５％）を添加することにより、生成物の塩
酸塩を調製した。この塩は，粘稠なオイルである。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：２６５（Ｍ）＋；１９４（Ｍ−Ｃ５Ｈ１１）＋。
【００５８】実施例３４ ２−（１−ヘキシルアミノ）エタンホスホン酸塩酸塩 実施例３７に記載された方法を用いて、ジエチルエステルの加水分解により塩
酸塩を調製した。ｍ．ｐ．＝１４５〜１５０℃（ｌｉｔ．値なし）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：不揮発性過ぎる。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：０．７０（ｔ，３Ｈ）；１．１５（ｍ
，６Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；２．８８（ｔ，２Ｈ
）；３．０８（ｑ，２Ｈ）。 元素分析：計算値：％Ｃ＝３９．１１；％Ｈ＝８．６２；％Ｎ＝５．７０。 実測値：％Ｃ＝３９．３４；％Ｈ＝８．５３；％Ｎ＝５．８９。
【００５９】実施例３５ （Ｒ）−２−（２−ヘプチルアミノ）エタンホスホン酸ジエチル塩酸塩 上記方法を用いて、９３％の収率で遊離塩基を調製した。この生成物のエタノ
ール溶液にエタノール性ＨＣｌ（１５％）を添加することにより、塩酸塩を調製
した。この塩は，粘稠なオイルである。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：（ＣＩ）．２８０（Ｍ＋１）＋；２６４（Ｍ−ＣＨ３ ）＋；２０８（Ｍ−Ｃ５Ｈ１１）＋。
【００６０】実施例３６ （Ｓ）−２−（２−ヘプチルアミノ）エタンホスホン酸ジエチル塩酸塩 上記方法を用いて、９１％の収率で遊離塩基を調製した。この生成物のエタノ
ール溶液にエタノール性ＨＣｌ（１５％）を添加することにより、塩酸塩を調製
した。この塩は，粘稠なオイルである。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：（ＣＩ）．２８０（Ｍ＋１）＋；２０８（Ｍ−Ｃ５Ｈ １１ ）＋。
【００６１】実施例３７ （Ｒ）−２−（２−ヘプチルアミノ）エタンホスホン酸塩酸塩 （Ｒ）−２−（２−ヘプチルアミノ）エタンホスホン酸ジエチル塩酸塩(０．１ ９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ)の濃ＨＣｌ（７ｍＬ）溶液を、９０℃で４８時間加熱 した。次いで、反応混合物を蒸発乾固し、残渣をアセトンと捏ねた。白色固体を
濾過し、風乾して、全体の収率は８６％であった。ｍ．ｐ．＝１０６〜１１２℃
（ｌｉｔ．値なし）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：不揮発性過ぎる。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：０．７３（ｔ，３Ｈ）；１．２５−１
．１０（ｍ，１２Ｈ）；１．４３（ｍ，１Ｈ）；１．５８（ｍ，１Ｈ）；１．８
９−１．７８（ｍ，２Ｈ）；３．２２−３．０５（ｍ，３Ｈ）。 元素分析：計算値：％Ｃ＝４１．６２；％Ｈ＝８．９３；％Ｎ＝５．３９。 実測値：％Ｃ＝４１．６８；％Ｈ＝９．１０；％Ｎ＝５．２３。
【００６２】実施例３８ （Ｓ）−２−（２−ヘプチルアミノ）エタンホスホン酸塩酸塩 上記方法を用いて、全体で７１％の収率で、塩酸塩を調製した。ｍ．ｐ．＝１
０６〜１１３℃（ｌｉｔ．値なし）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：不揮発性過ぎる。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：０．７３（ｔ，３Ｈ）；１．２５−１
．１０（ｍ，１２Ｈ）；１．４４（ｍ，１Ｈ）；１．５９（ｍ，１Ｈ）；１．８
９−１．７８（ｍ，２Ｈ）；３．２２−３．０５（ｍ，３Ｈ）。 元素分析：計算値：％Ｃ＝４１．６２；％Ｈ＝８．９３；％Ｎ＝５．３９。 実測値：％Ｃ＝４１．４３；％Ｈ＝９．０９；％Ｎ＝５．３３。
【００６３】実施例３９ (Ｒ)−２−(２−ヘプチルアミノ)エタン−５−テトラゾール塩酸塩
【化２７】 次の実施例４０に記載された方法を用いて、全体で２８％の収率で、その塩酸
塩としての化合物を調製した。この塩は，粘稠なオイルである。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：（ＣＩ）．１４０（Ｍ−Ｃ５Ｈ１１）＋；１２８（Ｍ
−Ｃ２Ｈ３Ｎ４）＋。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：０．７１（ｔ，３Ｈ）；１．１８（ｍ
，９Ｈ）；１．４４，１．６０（それぞれ２ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｔ＋ｍ，３
Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）。
【００６４】実施例４０ (Ｓ)−２−(２−ヘプチルアミノ)エタン−５−テトラゾール塩酸塩 ＮａＮ３（２．６０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁させた
氷冷懸濁液に、Ｎ２下で、ＡｌＣｌ３（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を分けて添
加し、３０分間攪拌した。得られた懸濁液に、（Ｓ）−３−（２−ヘプチルアミ
ノ）プロピオニトリル（１．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液
を加え、０℃で２時間攪拌し、その後，２４時間静かに還流した。室温まで冷却
した後、ＨＣｌ（３Ｎ、１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加えることにより反応混合
物を冷却し、２層を分離した。下側の水層を酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍ
Ｌ）。上側の（有機）層及び有機抽出液を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そ
の後、乾固して、粗生成物（オイル、１．３６ｇ）を得た。このオイルをエーテ
ル（３０ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）で希釈し、２時間攪拌し、濾過して、
塩酸塩（０．２１ｇ、全体で９％の収率）を得た。ｍ．ｐ．＝１１２〜１１３℃
（ｌｉｔ．値なし）。 質量スペクトル：ｍ／ｅ：（ＣＩ）．１４０（Ｍ−Ｃ５Ｈ１１）＋；１２８（Ｍ
−Ｃ２Ｈ３Ｎ４）＋。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：０．７２（ｔ，３Ｈ）；１．２０（ｄ
，３Ｈ）；１．１５−１．３５（ｍ，６Ｈ）１．４５／１．６２（それぞれ２ｍ
，１Ｈ）；３．３０（ｔ＋ｍ，３Ｈ）；３．４３（ｍ，２Ｈ）。 元素分析：計算値：％Ｃ＝４８．４７；％Ｈ＝８．９５；％Ｎ＝２８．２７。 実測値：％Ｃ＝４８．２４；％Ｈ＝８．８５；％Ｎ＝２８．４０。 本明細書中で言及されている文献の全容は次ぎの通りである。
【表５】
【表６】
【表７】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年６月１９日（２０００．６．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【特許請求の範囲】
【化１】 式中、 Ｒ１は、ｍが０若しくは１〜１６の範囲内の整数である（ＣＨ２）ｍＣＨ３、又
は炭素数が２〜１７のアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ若し
くはアルキルスルフィニル基であり、ここでＲ１はヒドロキシ、アルデヒド、オ
キソ、低級アシルオキシ、ハロゲン、チオ、スルホキシド及びスルホンから選択
される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３、 Ｒ３＝Ｈ又はＣＨ３、 Ｒ４＝Ｈ又はＣＨ３、 Ｒ５＝炭素数が１〜５の低級アルキル、 ｎは１〜３の範囲内の整数、 ＸはＲ配置またはＳ配置の実質的に純粋な鏡面異性体として、カルボキシル（
ＣＯＯＨ）、カルボアルコキシ（ＣＯＯＲ５）、シアノ（Ｃ≡Ｎ）、ホスホン酸
（ＰＯ３Ｈ２）、ホスホン酸エステル（ＰＯ３［Ｒ５］２）若しくは５−テトラ
ゾール、又は薬理学的に許容され得るそれらの塩である。
【化２】 式中、 Ｒ１は、ｍが０若しくは１〜１６の範囲内の整数である（ＣＨ２）ｍＣＨ３、又
は炭素数が２〜１７のアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ若し
くはアルキルスルフィニル基であり、ここでＲ１はヒドロキシ、アルデヒド、オ
キソ、低級アシルオキシ、ハロゲン、チオ、スルホキシド及びスルホンから選択
される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３、 Ｒ３＝Ｈ又はＣＨ３、 Ｒ４＝Ｈ又はＣＨ３、 Ｒ５＝炭素数が１〜５の低級アルキル、 ｎは１〜３の範囲内の整数、 ＸはＲ配置またはＳ配置の実質的に純粋な鏡面異性体として、カルボキシル（
ＣＯＯＨ）、カルボアルコキシ（ＣＯＯＲ５）、シアノ（Ｃ≡Ｎ）、ホスホン酸
（ＰＯ３Ｈ２）、ホスホン酸エステル（ＰＯ３［Ｒ５］２）若しくは５−テトラ
ゾール、又は薬理学的に許容され得るそれらの塩であり、適当な希釈剤又は担体
と混合している。
【化３】 式中、 Ｒ１は、ｍが０若しくは１〜１６の範囲内の整数である（ＣＨ２）ｍＣＨ３、又
は炭素数が２〜１７のアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ若し
くはアルキルスルフィニル基であり、ここでＲ１はヒドロキシ、アルデヒド、オ
キソ、低級アシルオキシ、ハロゲン、チオ、スルホキシド及びスルホンから選択
される１もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３、 Ｒ３＝Ｈ又はＣＨ３、 Ｒ４＝Ｈ又はＣＨ３、 Ｒ５＝炭素数が１〜５の低級アルキル、 ｎは１〜３の範囲内の整数、 Ｘは、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、カルボアルコキシ（ＣＯＯＲ５）、シアノ
（Ｃ≡Ｎ）、ホスホン酸（ＰＯ３Ｈ２）、ホスホン酸エステル（ＰＯ３［Ｒ５］
２）若しくは５−テトラゾール、又は薬理学的に許容され得るそれらの塩である
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 13/12 13/12 25/00 25/00 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 27/02 27/02 27/06 27/06 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｃ 255/24 Ｃ０７Ｃ 255/24 255/25 255/25 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ディック，リリアン．イー． カナダ国 エス７エヌ ０エヌ８ サスカ チワン州 サスカトーン，テンペランス ストリート， 1140 (72)発明者 デイヴィス，ブルース．エイ． カナダ国 エス７ケイ ４ケイ９ サスカ チワン州 サスカトーン，コッパーミン クレッセント，819 (72)発明者 リウ，ヤードング カナダ国 エス７エヌ ０ピー５ サスカ チワン州 サスカトーン，テンペランス ストリート，＃１−1308 (72)発明者 ダーデン，デイヴィッド，エイ． カナダ国 エス７エイチ ５ビー１ サス カチワン州 サスカトーン，カーク クレ ッセント，55 (72)発明者 ボウルトン，アラン，エイ． カナダ国 エス７エッチ ０ケイ４ サス カチワン州 サスカトーン，メイン スト リート，306−921 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA34 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA16 ZA33 ZA36 ZA38 ZA42 ZA81 ZB22 ZC35 4C206 AA01 AA02 AA03 DA02 DB03 DB43 HA12 MA01 MA04 ZA02 ZA16 ZA33 ZA36 ZA38 ZA42 ZA81 ZB22 ZC35 4H006 AA01 AB20 BS10 BT12 BU32 NB12 NB16 4H050 AA01 AB20

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物。 【化１】 式中、 Ｒ１は、ｍが０若しくは１〜１６の範囲内の整数である（ＣＨ２）ｍＣＨ３、又
    は炭素数が２〜１７のアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ若し
    くはアルキルスルフィニル基であり、 Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３、 Ｒ３＝Ｈ又はＣＨ３、 Ｒ４＝Ｈ又はＣＨ３、 Ｒ５＝炭素数が１〜５の低級アルキル、 ｎは１〜３の範囲内の整数、 Ｘは、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、カルボアルコキシ（ＣＯＯＲ５）、シアノ
    （Ｃ≡Ｎ）、ホスホン酸（ＰＯ３Ｈ２）、ホスホン酸エステル（ＰＯ３[Ｒ５]２ ）若しくは５−テトラゾール、又は薬理学的に許容され得るそれらの塩である。
  2. 【請求項２】 Ｒ１＝ｍが０若しくは１〜１６の範囲内の整数である（ＣＨ ２ ）ｍＣＨ３、 Ｒ２＝ＣＨ３、 Ｒ３＝Ｈ、 Ｒ４＝Ｈ又はＣＨ３、 Ｒ５＝炭素数が１〜５の低級アルキル、 ｎは１〜３の範囲内の整数、 Ｘは、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、カルボアルコキシ（ＣＯＯＲ５）、シアノ
    （Ｃ≡Ｎ）、ホスホン酸（ＰＯ３Ｈ２）、ホスホン酸エステル（ＰＯ３[Ｒ５]２ ）若しくは５−テトラゾール、又は薬理学的に許容され得るそれらの塩である 請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１＝ｍが０若しくは１〜１６の範囲内の整数である（ＣＨ ２ ）ｍＣＨ３、 Ｒ２＝ＣＨ３、 Ｒ３＝Ｈ、 Ｒ４＝Ｈ又はＣＨ３、 Ｒ５＝炭素数が１〜５の低級アルキル、 ｎは１〜３の範囲内の整数、 Ｘは、Ｒ配置の実質的に純粋な鏡面異性体として、カルボキシル（ＣＯＯＨ）
    、カルボアルコキシ（ＣＯＯＲ５）、シアノ（Ｃ≡Ｎ）、ホスホン酸（ＰＯ３Ｈ ２ ）、ホスホン酸エステル（ＰＯ３[Ｒ５]２）若しくは５−テトラゾールである
    か、又は薬理学的に許容され得るそれらの塩である 請求項１記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１＝ｍが０若しくは１〜１６の範囲内の整数である（ＣＨ ２ ）ｍＣＨ３、 Ｒ２＝ＣＨ３、 Ｒ３＝Ｈ、 Ｒ４＝Ｈ又はＣＨ３、 Ｒ５＝炭素数が１〜５の低級アルキル、 ｎは１〜３の範囲内の整数、 Ｘは、Ｓ配置の実質的に純粋な鏡面異性体として、カルボキシル（ＣＯＯＨ）
    、カルボアルコキシ（ＣＯＯＲ５）、シアノ（Ｃ≡Ｎ）、ホスホン酸（ＰＯ３Ｈ ２ ）、ホスホン酸エステル（ＰＯ３[Ｒ５]２）若しくは５−テトラゾールである
    か、又は薬理学的に許容され得るそれらの塩である 請求項１記載の式Ｉの化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１＝ｍが０若しくは１〜１６の範囲内の整数である（ＣＨ ２ ）ｍＣＨ３、 Ｒ２＝ＣＨ３、 Ｒ３＝Ｈ、 Ｒ４＝Ｈ又はＣＨ３、 Ｒ５＝炭素数が１〜５の低級アルキル、 ｎは１〜３の範囲内の整数、 Ｘは、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、カルボアルコキシ（ＣＯＯＲ５）、シアノ
    （Ｃ≡Ｎ）、ホスホン酸（ＰＯ３Ｈ２）、ホスホン酸エステル（ＰＯ３[Ｒ５]２ ）又は５−テトラゾールであり、化合物がラセミ体又はアキラル体であり、下記
    の除外規定を有する請求項１記載の式Ｉの化合物。 ａ）Ｘ＝ＣＯＯＨ；ｎ＝１；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝１〜４、６、７、９、１１又は１３、並びに Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝０、１又は２ である化合物を除く。 ｂ）Ｘ＝ＣＯＯＨ；ｎ＝１；Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３の場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝２又は３、並びに Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０ である化合物を除く。 ｃ）Ｘ＝ＣＯＯＲ５；ｎ＝１；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝１〜４又は９ Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０又は１、並びに Ｒ５＝メチル、エチル、ｔ−ブチル である化合物を除く。 ｄ）Ｘ＝ＣＯＯＨ；ｎ＝２；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝１〜４、６、９又は１１、並びに Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０、１又は４ である化合物を除く。 ｅ）Ｘ＝ＣＯＯＨ；ｎ＝２；Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３の場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝１又は２ である化合物を除く。 ｆ）Ｘ＝ＣＯＯＲ５；ｎ＝２；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝１〜５、９又は１５ Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０又は１、並びに Ｒ５＝メチル、エチル、ｔ−ブチル である化合物を除く。 ｇ）Ｘ＝ＣＯＯＲ５；ｎ＝２；Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３の場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝１又は２ Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０、並びに Ｒ５＝メチル、エチル、ｔ−ブチル である化合物を除く。 ｈ）Ｘ＝ＣＯＯＨ；ｎ＝３；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝２又は６ である化合物を除く。 ｉ）Ｘ＝ＣＯＯＲ５；ｎ＝３；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝２ Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０又は１、並びに Ｒ５＝メチル、エチル、ｔ−ブチル である化合物を除く。 ｊ）Ｘ＝Ｃ≡Ｎ（シアノ）；ｎ＝１；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝１、２、４、５又は６、並びに Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０、１又は２ である化合物を除く。 ｋ）Ｘ＝Ｃ≡Ｎ；ｎ＝１；Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３の場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝１、並びに Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０ である化合物を除く。 ｌ）Ｘ＝Ｃ≡Ｎ；ｎ＝２；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝１、２、３、４又は６、並びに Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０、１又は４ である化合物を除く。 ｍ）Ｘ＝Ｃ≡Ｎ；ｎ＝２；Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３の場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝２、並びに Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０ である化合物を除く。 ｎ）Ｘ＝Ｃ≡Ｎ；ｎ＝３；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝Ｈ及びｍ＝１〜４、並びに Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝１又は２ である化合物を除く。 ｏ）Ｘ＝ＰＯ３Ｈ２；ｎ＝２；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０、１又は５ である化合物を除く。 ｐ）Ｘ＝ＰＯ３（Ｒ５）２；ｎ＝２；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０又は１、並びに Ｒ５＝エチル である化合物を除く。 ｑ）Ｘ＝５−テトラゾール；ｎ＝２；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈの場合、 Ｒ２＝ＣＨ３及びｍ＝０ である化合物を除く。
  6. 【請求項６】 Ｒ１が、ヒドロキシ、アルデヒド、オキソ、低級アシルオキ
    シ、ハロゲン、チオ、スルホキシド、スルホン、フェニル、ハロゲン置換フェニ
    ル、ヒドロキシ置換フェニル、炭素数が３〜６のシクロアルキル及び３〜６個の
    原子を有し、そのうちの１〜３個はＯ、Ｓ及び／又はＮから選ばれたヘテロ原子
    である複素環置換基から選ばれた置換基の少なくとも一つで置換されている、請
    求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  7. 【請求項７】 式Ｉの化合物が、 （Ｒ）−３−（２−ヘプチルアミノ）プロピオン酸、 （Ｒ）−３−（２−ヘプチルメチルアミノ）プロピオン酸、 （Ｒ）−３−（２−ヘプチルアミノ）プロピオン酸メチル、 （Ｒ）−３−（２−ヘプチルメチルアミノ）プロピオン酸メチル、 （Ｒ）−２−（２−ペンチルアミノ）アセトニトリル、 （Ｒ）−２−（２−ペンチルメチルアミノ）アセトニトリル、 （Ｒ）−３−（２−ヘプチルアミノ）プロピオニトリル、 （Ｒ）−３−（２−ヘプチルメチルアミノ）プロピオニトリル、 （Ｒ）−２−（２−ペンチルアミノ）エタンホスホン酸、 （Ｒ）−２−（２−ペンチルメチルアミノ）エタンホスホン酸、及び （Ｒ）−２−（２−ヘプチルアミノ）エタン−５−テトラゾール からなる群から選ばれる請求項３記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式Ｉの化合物が、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルアミノ）酢酸、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルメチルアミノ）酢酸、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルアミノ）酢酸メチル、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルメチルアミノ）酢酸メチル、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルアミノ）アセトニトリル、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルメチルアミノ）アセトニトリル、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルアミノ）エタンホスホン酸、及び （Ｓ）−２−（２−ヘプチルメチルアミノ）エタンホスホン酸 からなる群から選ばれる請求項４記載の化合物。
  9. 【請求項９】 式Ｉの化合物が、 ２−（１−ヘキシルメチルアミノ）酢酸、 ３−（２−プロピルメチルアミノ）プロピオン酸、 ２−（２−プロピルメチルアミノ）酢酸メチル、 ２−（１−ヘキシルメチルアミノ）酢酸メチル、 ３−（１−ヘキシルメチルアミノ）プロピオン酸メチル、 ２−（１−ヘキシルアミノ）アセトニトリル、 ２−（１−ヘキシルメチルアミノ）アセトニトリル、 ３−（３−ペンチルアミノ）プロピオニトリル、 ３−（３−ペンチルメチルアミノ）プロピオニトリル、 ２−（２−プロピルアミノ）エタンホスホン酸、及び ２−（２−プロピルメチルアミノ）エタンホスホン酸 からなる群から選ばれる請求項５記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 塩酸塩の形である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】 ｍが１〜１２の整数である請求項３〜９のいずれか１項に
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ｍが１〜９の整数である請求項３〜９のいずれか１項に記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】 式Ｉを有する有効量の化合物を含む、細胞消滅によって細
    胞死が起こる病気の治療及び予防用組成物。 【化２】 式中、 Ｒ１は、ｍが０若しくは１〜１６の範囲内の整数である（ＣＨ２）ｍＣＨ３、又
    は炭素数が２〜１７のアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ若し
    くはアルキルスルフィニル基であり、 Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３、 Ｒ３＝Ｈ又はＣＨ３、 Ｒ４＝Ｈ又はＣＨ３、 Ｒ５＝炭素数が１〜５の低級アルキル、 ｎは１〜３の範囲内の整数、 Ｘは、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、カルボアルコキシ（ＣＯＯＲ５）、シアノ
    （Ｃ≡Ｎ）、ホスホン酸（ＰＯ３Ｈ２）、ホスホン酸エステル（ＰＯ３[Ｒ５]２ ）若しくは５−テトラゾール、又は薬理学的に許容され得るそれらの塩であり、
    適当な希釈剤又は担体と混合している。
  14. 【請求項１４】 Ｒ１は、ｍが０若しくは１〜１６の範囲内の整数である（
    ＣＨ２）ｍＣＨ３、 Ｒ２＝ＣＨ３、 Ｒ３＝Ｈ、 Ｒ４＝Ｈ又はＣＨ３、 Ｒ５＝炭素数が１〜５の低級アルキル、 ｎは１〜３の範囲内の整数、 Ｘは、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、カルボアルコキシ（ＣＯＯＲ５）、シアノ
    （Ｃ≡Ｎ）、ホスホン酸（ＰＯ３Ｈ２）、ホスホン酸エステル（ＰＯ３[Ｒ５]２ ）若しくは５−テトラゾール、又は薬理学的に許容され得るそれらの塩であり、
    適当な希釈剤又は担体と混合している請求項１３記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ１はＲ２と異なり、Ｒ３＝Ｈであり、化合物がＲ配置で
    ある請求項１３又は１４記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ１はＲ２と異なり、Ｒ３＝Ｈであり、化合物がＳ配置で
    ある請求項１３又は１４記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ１が、ヒドロキシ、アルデヒド、オキソ、低級アシルオキ
    シ、ハロゲン、チオ、スルホキシド、スルホン、フェニル、ハロゲン置換フェニ
    ル、ヒドロキシ置換フェニル、炭素数が３〜６のシクロアルキル及び３〜６個の
    原子を有し、そのうちの１〜３個はＯ、Ｓ及び／又はＮから選ばれたヘテロ原子
    である複素環置換基から選ばれた置換基の少なくとも一つで置換されている、請
    求項１３〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 式Ｉの化合物が、 ２−（２−プロピルアミノ）酢酸、 ２−（１−ヘキシルアミノ）酢酸、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルアミノ）酢酸、 ３−（２−プロピルアミノ）プロピオン酸、 ３−（１−ヘキシルアミノ）プロピオン酸、 （Ｒ）−３−（２−ヘプチルメチルアミノ）プロピオン酸、 ２−（２−プロピルメチルアミノ）酢酸、 ２−（１−ヘキシルメチルアミノ）酢酸、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルメチルアミノ）酢酸、 ３−（２−プロピルメチルアミノ）プロピオン酸、 ３−（１−ヘキシルメチルアミノ）プロピオン酸、 （Ｒ）−３−（２−ヘプチルメチルアミノ）プロピオン酸、 ２−（２−プロピルアミノ）アセトニトリル （Ｒ）−２−（２−ペンチルアミノ）アセトニトリル、 ２−（１−ヘキシルアミノ）アセトニトリル、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルアミノ）アセトニトリル、 （Ｒ）−３−（２−ヘプチルアミノ）プロピオニトリル、 ２−（２−プロピルメチルアミノ）アセトニトリル、 （Ｒ）−２−（２−ペンチルメチルアミノ）アセトニトリル、 ２−（１−ヘキシルメチルアミノ）アセトニトリル、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルメチルアミノ）アセトニトリル、 （Ｒ）−３−（２−ヘプチルメチルアミノ）プロピオニトリル、 ２−（２−プロピルアミノ）エタンホスホン酸、 （Ｒ）−２−（２−ペンチルアミノ）エタンホスホン酸、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルアミノ）エタンホスホン酸、 ２−（２−プロピルメチルアミノ）エタンホスホン酸、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルメチルアミノ）エタンホスホン酸、及び （Ｒ）−２−（２−ヘプチルアミノ）エタン−５−テトラゾール からなる群から選ばれる請求項１３又は１４記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 式Ｉの化合物が、塩酸塩の形をしている請求項１８記載の組
    成物。
  20. 【請求項２０】 細胞消滅によって細胞死が起こる病気の治療及び予防用の式
    Ｉの化合物の使用において、該化合物が式Ｉを有している化合物の使用。 【化３】 式中、 Ｒ１は、ｍが０若しくは１〜１６の範囲内の整数である（ＣＨ２）ｍＣＨ３、又
    は炭素数が２〜１７のアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ若し
    くはアルキルスルフィニル基であり、 Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３、 Ｒ３＝Ｈ又はＣＨ３、 Ｒ４＝Ｈ又はＣＨ３、 Ｒ５＝炭素数が１〜５の低級アルキル、 ｎは１〜３の範囲内の整数、 Ｘは、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、カルボアルコキシ（ＣＯＯＲ５）、シアノ
    （Ｃ≡Ｎ）、ホスホン酸（ＰＯ３Ｈ２）、ホスホン酸エステル（ＰＯ３[Ｒ５]２ ）若しくは５−テトラゾール、又は薬理学的に許容され得るそれらの塩である。
  21. 【請求項２１】 Ｒ１は、ｍが０若しくは１〜１６の範囲内の整数である（
    ＣＨ２）ｍＣＨ３、 Ｒ２＝ＣＨ３、 Ｒ３＝Ｈ、 Ｒ４＝Ｈ又はＣＨ３、 Ｒ５＝炭素数が１〜５の低級アルキル、 ｎは１〜３の範囲内の整数、 Ｘは、カルボキシル（ＣＯＯＨ）、カルボアルコキシ（ＣＯＯＲ５）、シアノ
    （Ｃ≡Ｎ）、ホスホン酸（ＰＯ３Ｈ２）、ホスホン酸エステル（ＰＯ３[Ｒ５]２ ）若しくは５−テトラゾール、又は薬理学的に許容され得るそれらの塩である請
    求項２０記載の使用。
  22. 【請求項２２】 Ｒ１が、ヒドロキシ、アルデヒド、オキソ、低級アシルオキ
    シ、ハロゲン、チオ、スルホキシド、スルホン、フェニル、ハロゲン置換フェニ
    ル、ヒドロキシ置換フェニル、炭素数が３〜６のシクロアルキル及び３〜６個の
    原子を有し、そのうちの１〜３個はＯ、Ｓ及び／又はＮから選ばれたヘテロ原子
    である複素環置換基から選ばれた置換基の少なくとも一つで置換されている、請
    求項２０又は２１記載の組成物の使用。
  23. 【請求項２３】 式Ｉの化合物が、 ２−（２−プロピルアミノ）酢酸、 ２−（１−ヘキシルアミノ）酢酸、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルアミノ）酢酸、 ３−（２−プロピルアミノ）プロピオン酸、 ３−（１−ヘキシルアミノ）プロピオン酸、 （Ｒ）−３−（２−ヘプチルメチルアミノ）プロピオン酸、 ２−（２−プロピルメチルアミノ）酢酸、 ２−（１−ヘキシルメチルアミノ）酢酸、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルメチルアミノ）酢酸、 ３−（２−プロピルメチルアミノ）プロピオン酸、 ３−（１−ヘキシルメチルアミノ）プロピオン酸、 （Ｒ）−３−（２−ヘプチルメチルアミノ）プロピオン酸、 ２−（２−プロピルアミノ）アセトニトリル （Ｒ）−２−（２−ペンチルアミノ）アセトニトリル、 ２−（１−ヘキシルアミノ）アセトニトリル、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルアミノ）アセトニトリル、 （Ｒ）−３−（２−ヘプチルアミノ）プロピオニトリル、 ２−（２−プロピルメチルアミノ）アセトニトリル、 （Ｒ）−２−（２−ペンチルメチルアミノ）アセトニトリル、 ２−（１−ヘキシルメチルアミノ）アセトニトリル、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルメチルアミノ）アセトニトリル、 （Ｒ）−３−（２−ヘプチルメチルアミノ）プロピオニトリル、 ２−（２−プロピルアミノ）エタンホスホン酸、 （Ｒ）−２−（２−ペンチルアミノ）エタンホスホン酸、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルアミノ）エタンホスホン酸、 ２−（２−プロピルメチルアミノ）エタンホスホン酸、 （Ｓ）−２−（２−ヘプチルメチルアミノ）エタンホスホン酸、及び （Ｒ）−２−（２−ヘプチルアミノ）エタン−５−テトラゾール からなる群から選ばれる請求項２０記載の使用。
  24. 【請求項２４】 病気が、卒中、頭部外傷、ベル麻痺、脊髄損傷、アルツハ
    イマー病、パーキンソン病、ピック病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、
    多発性硬化症、心筋症、腎障害、網膜症、糖尿病合併症、緑内障及び特発性神経
    障害からなる群から選ばれる請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の使用。
  25. 【請求項２５】 ヒトの治療用である請求項２０〜２４のいずれか１項に記
    載の使用。
  26. 【請求項２６】 細胞消滅により細胞死が起こる病気の治療又は予防に使用
    する使用書と共に、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む
    、細胞消滅により細胞死が起こる病気の治療又は予防用市販パッケージ。
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