CN1299342A - 用作细胞拯救剂的脂族氨基羧酸和氨基膦酸、氨基腈和氨基四唑 - Google Patents
用作细胞拯救剂的脂族氨基羧酸和氨基膦酸、氨基腈和氨基四唑 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1299342A CN1299342A CN99805638A CN99805638A CN1299342A CN 1299342 A CN1299342 A CN 1299342A CN 99805638 A CN99805638 A CN 99805638A CN 99805638 A CN99805638 A CN 99805638A CN 1299342 A CN1299342 A CN 1299342A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino
- heptyl
- compound
- methylamino
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 title abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title abstract description 10
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 title description 8
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical class NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- -1 phosphonate ester Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 26
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- WUMHXYIAFLKPFU-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.CC Chemical class P(O)(O)=O.CC WUMHXYIAFLKPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 11
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 8
- FKHDHAIECZZSDD-SNVBAGLBSA-N 3-[[(2r)-heptan-2-yl]amino]propanenitrile Chemical compound CCCCC[C@@H](C)NCCC#N FKHDHAIECZZSDD-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 7
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NIPNKEDXJRSQEX-FVGYRXGTSA-N P(O)(O)=O.C[C@@H](CCCCC)NCC Chemical class P(O)(O)=O.C[C@@H](CCCCC)NCC NIPNKEDXJRSQEX-FVGYRXGTSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 claims description 5
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 5
- MAOJCYZYVVIJEE-UHFFFAOYSA-N 2-(heptylamino)acetonitrile Chemical compound CCCCCCCNCC#N MAOJCYZYVVIJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HLDVEZAGFUBIFC-UHFFFAOYSA-N 2-(hexylamino)acetonitrile Chemical compound CCCCCCNCC#N HLDVEZAGFUBIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FOWHYYRXKJOHJB-JTQLQIEISA-N 2-[[(2s)-heptan-2-yl]-methylamino]acetonitrile Chemical compound CCCCC[C@H](C)N(C)CC#N FOWHYYRXKJOHJB-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- OPOKOMZAOJEEBD-VIFPVBQESA-N 2-[[(2s)-heptan-2-yl]amino]acetonitrile Chemical compound CCCCC[C@H](C)NCC#N OPOKOMZAOJEEBD-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- VQLGYYPEOITXBW-LLVKDONJSA-N 3-[[(2r)-heptan-2-yl]-methylamino]propanenitrile Chemical compound CCCCC[C@@H](C)N(C)CCC#N VQLGYYPEOITXBW-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 4
- ZIRMOWIHYLRAAM-SNVBAGLBSA-N 3-[[(2r)-heptan-2-yl]-methylamino]propanoic acid Chemical compound CCCCC[C@@H](C)N(C)CCC(O)=O ZIRMOWIHYLRAAM-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 4
- QDHFTTALNQETMQ-PPHPATTJSA-N P(O)(O)=O.C[C@@H](CCCCC)N(CC)C Chemical class P(O)(O)=O.C[C@@H](CCCCC)N(CC)C QDHFTTALNQETMQ-PPHPATTJSA-N 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- YLLULQCFYBZRIZ-UHFFFAOYSA-N 3-(heptylamino)propanoic acid Chemical compound CCCCCCCNCCC(O)=O YLLULQCFYBZRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GJVVIWWPEAZPHI-UHFFFAOYSA-N 3-(hexylamino)propanoic acid Chemical compound CCCCCCNCCC(O)=O GJVVIWWPEAZPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XALDKEZPZCTUSC-SECBINFHSA-N 3-[[(2r)-heptan-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound CCCCC[C@@H](C)NCCC(O)=O XALDKEZPZCTUSC-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 3
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012667 Diabetic glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- YMRIDJQAEZFTSC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-tetrazole Chemical compound N1NC=NN1 YMRIDJQAEZFTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 18
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000006909 anti-apoptosis Effects 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 9
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 9
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 6
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VKDBLXQITPBAAG-UHFFFAOYSA-N propanenitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC#N VKDBLXQITPBAAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- OJVSEHLMRCLAFY-UHFFFAOYSA-N methyl propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(=O)OC OJVSEHLMRCLAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VSRBKQFNFZQRBM-SSDOTTSWSA-N (2r)-heptan-2-amine Chemical compound CCCCC[C@@H](C)N VSRBKQFNFZQRBM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 3
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- KIMPPGSMONZDMN-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrogen phosphite Chemical compound [Na+].OP(O)[O-] KIMPPGSMONZDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- SWWQQSDRUYSMAR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol;hydrochloride Chemical group Cl.C1=CC(O)=CC=C1CC1C2=CC(O)=C(O)C=C2CCN1 SWWQQSDRUYSMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L ethenyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(=O)C=C ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCPXQVVMIXIKTN-UHFFFAOYSA-N trisodium;phosphite Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])[O-] NCPXQVVMIXIKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VNEMYKBWMWWZIU-LLVKDONJSA-N (2r)-n-methyl-n-prop-2-ynylheptan-2-amine Chemical compound CCCCC[C@@H](C)N(C)CC#C VNEMYKBWMWWZIU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKPMJJGLSFUOPK-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butylpiperidin-4-one Chemical compound CC(C)(C)N1CCC(=O)CC1 NKPMJJGLSFUOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSYMPRQTSJDFI-DDWIOCJRSA-N 2-[[(2r)-heptan-2-yl]amino]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC[C@@H](C)NCC(O)=O ZHSYMPRQTSJDFI-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- OPOKOMZAOJEEBD-SECBINFHSA-N 2-[[(2r)-heptan-2-yl]amino]acetonitrile Chemical compound CCCCC[C@@H](C)NCC#N OPOKOMZAOJEEBD-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- ZHSYMPRQTSJDFI-QRPNPIFTSA-N 2-[[(2s)-heptan-2-yl]amino]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC[C@H](C)NCC(O)=O ZHSYMPRQTSJDFI-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCBr RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQKGXPZZUAPFQD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylbutan-2-ylamino)propanenitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(C)(C)NCCC#N JQKGXPZZUAPFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWFZCTKPHHCLBX-RFVHGSKJSA-N 3-[[(2r)-heptan-2-yl]-methylamino]propanenitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC[C@@H](C)N(C)CCC#N JWFZCTKPHHCLBX-RFVHGSKJSA-N 0.000 description 1
- QIAFBCKXKQTZRN-HNCPQSOCSA-N 3-[[(2r)-heptan-2-yl]amino]propanenitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC[C@@H](C)NCCC#N QIAFBCKXKQTZRN-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 1
- FKHDHAIECZZSDD-JTQLQIEISA-N 3-[[(2s)-heptan-2-yl]amino]propanenitrile Chemical compound CCCCC[C@H](C)NCCC#N FKHDHAIECZZSDD-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QIAFBCKXKQTZRN-PPHPATTJSA-N 3-[[(2s)-heptan-2-yl]amino]propanenitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC[C@H](C)NCCC#N QIAFBCKXKQTZRN-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- VTQMJCSAHXYXPJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-2h-tetrazole Chemical compound C=CC1=NN=NN1 VTQMJCSAHXYXPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKVRRYQWWPOAL-UHFFFAOYSA-N 9-ethynylphenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C(C#C)=CC3=CC=CC=C3C2=C1 FMKVRRYQWWPOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N Cyperquat Chemical compound C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N Dopamine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 101000896576 Homo sapiens Putative cytochrome P450 2D7 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100011511 Mus musculus Elovl6 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021702 Putative cytochrome P450 2D7 Human genes 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N aluminum;triazide Chemical compound [Al+3].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008361 aminoacetonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N bromotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Br RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-M glutaminate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N losartan carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- JDBJJCWRXSVHOQ-UTONKHPSSA-N methanesulfonic acid;(1r)-n-prop-2-ynyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 JDBJJCWRXSVHOQ-UTONKHPSSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CNCC#C HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000032405 negative regulation of neuron apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000247 postprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XJPANWOKBWZVHC-UHFFFAOYSA-N tetrazol-2-amine Chemical compound NN1N=CN=N1 XJPANWOKBWZVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000005583 trifluoroacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/25—Aminoacetonitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
本发明提供了通式Ⅰ的化合或其可药用盐,其中:R1为(CH2)mCH3,其中,m为0或1—16的整数,或者为2—17个碳原子的链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基或烷基亚磺酰基,R2=H、CH3或CH2CH3,R3=H或CH3,R4=H或CH3,R5=1—5个碳原子的低级烷基,n为1—3的整数,X为羧基(COOH)、烷氧羰基(COOR5)、氰基(C≡N)、膦酸(PO3H2)、膦酸酯(PO3[R5]2)或5-四唑。优选地,该化合物为R-或S-构型的光学纯的对映异构体,其中,R3=R4=R5=H,R2=CH3,R1为具有1—5个碳原子的饱和脂族基团。该化合物可用作细胞拯救剂。
Description
本发明涉及脂族氨基羧酸和氨基膦酸、氨基腈和氨基四唑,它们的盐,包含这些化合物的组合物,以及这些化合物在人和兽药中作为细胞拯救剂的用途。
据信,神经变性疾病(例如,慢性疾病如早老性痴呆、帕金森氏病、享廷顿氏舞蹈病、皮克氏病、肌萎缩性外侧硬化症和青光眼以及急性损伤如中风、头外伤、面神经麻痹、脊髓损伤)均涉及编程性细胞死亡。
苄甲炔胺、脂族炔丙基胺及它们的去甲基类似物和雷沙吉兰均已显示出在不同的变性模型中可保护和拯救被损伤的神经[1-16]。炔丙基基团被认为是对这些药物的保护或拯救活性的要求。早先的研究还考察了这些药物的N-去甲基化反应和/或去炔丙基化反应[7,17]。
目前,人们已知道,脂族和芳族的炔化合物可与P450酶进行反应。这些反应之一是导致炔官能团的末端碳被氧化而形成相应的酸[18-20]。以前,人们还未研究脂族炔丙基胺的N-乙炔基团氧化而形成羧酸代谢物的可能性。此外,人们也还未考虑过相关的酸化合物(氨基膦酸和氨基四唑)和其前体(氨基腈和氨基酯)作为抗编程性细胞死亡试剂的可能性。
本发明人发现,脂族氨基羧酸和氨基膦酸,氨基腈和氨基四唑为抗编程性细胞死亡试剂,可用作人或动物治疗中的细胞拯救剂。本发明涉及通式(Ⅰ)的化合物和其盐,特别是可药用盐其中:R1为(CH2)mCH3,其中,m为0或1-16的整数,或者为2-17个碳原子的链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基或烷基亚磺酰基。R1可为未取代的或被至少一个取代基取代,取代基选自:羟基、醛、氧代、低级酰氧基、卤素、硫基、亚砜、砜、苯基、卤素取代的苯基、羟基取代的苯基、3-6个碳原子的环烷基和具有3-6个原子,其中,1-3个为选自O、S和/或N的杂原子的杂环取代基,R2=H、CH3或CH2CH3,R3=H或CH3,R4=H或CH3,R5=1-5个碳原子的低级烷基,n为1-3的整数,X为羧基(COOH)、烷氧羰基(COOR5)、氰基(C≡N)、膦酸(PO3H2)、膦酸酯(PO3[R5]2)或5-四唑。
其中,R1、R2和R3相互间不同的通式Ⅰ的化合物为手性化合物。业己发现,某些R-对映异构体类型或亚类的化合物(和对其它类型或亚类的S-对映异构体)可用作细胞拯救剂,用于治疗和预防因编程性细胞死亡而引起的疾病,如许多神经变性性疾病。对于特定的化合物类型或亚型,无活性的对映体并不能够预防编程性细胞死亡,但可以对活性对映体的抗编程性细胞死亡作用起到拮抗作用,并可用作研究工具。手性化合物也显示出细胞拯救性质。
本发明也涉及如上定义的式Ⅰ化合物和其盐在用于治疗和预防因编程性细胞死亡而引起的疾病中作为细胞拯救剂的用途,所述疾病包括但不限于:中风、头创伤、面神经麻痹、脊髓和其它神经压碎损伤、早老性痴呆、帕金森氏病、皮克氏病、肌萎缩外侧硬化症、享廷顿氏舞蹈病、多硬化症、心肌疾病、肾病、视网膜病、糖尿病并发症、青光眼以及原发性神经病。因而,本发明提供了一种治疗由于编程性细胞死亡而引起的疾病的方法,包括向需要进行治疗的动物给予有效量的式Ⅰ化合物。本发明涉及通式Ⅰ的化合物和其盐,其中:R1为(CH2)mCH3,其中,m为0或1-16的整数,或者为2-17个碳原子的链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基或烷基亚磺酰基。R1可为未取代的或被至少一个取代基取代,取代基选自:羟基、醛、氧代、低级酰氧基、卤素、硫基、亚砜、砜、苯基、卤素取代的苯基、羟基取代的苯基、3-6个碳原子的环烷基和具有3-6个原子,其中,1-3个为选自O、S和/或N的杂原子的杂环取代基,R2=H、CH3或CH2CH3,R3=H或CH3,R4=H或CH3,R5=1-5个碳原子的低级烷基,n为1-3的整数,X为羧基(COOH)、烷氧羰基(COOR5)、氰基(C≡N)、膦酸(PO3H2)、膦酸酯(PO3[R5]2)或5-四唑。
在优选的实施方案中,本发明提供了如上所述的式Ⅰ的化合物或其可药用盐,其中,R1=(CH2)mCH3,其中,m为0或1-16的整数,R2=CH3,R3=H,R4=H或CH3,R5=1-5个碳原子的低级烷基,n为1-3的整数,X为羧基(COOH)、烷氧羰基(COOR5)、氰基(C≡N)、膦酸(PO3H2)、膦酸酯(PO3[R5]2)或5-四唑。
本发明优选的化合物包括:2-(2-丙基氨基)乙酸;2-(1-己基氨基)乙酸;(S)-2-(2-庚基氨基)乙酸;3-(2-丙基氨基)丙酸;3-(1-己基氨基)丙酸;(R)-3-(2-庚基氨基)丙酸;2-(2-丙基甲基氨基)乙酸;2-(1-己基甲基氨基)乙酸;(S)-2-(2-庚基甲基氨基)乙酸;3-(2-丙基甲基氨基)丙酸;3-(1-己基甲基氨基)丙酸;(R)-3-(2-庚基甲基氨基)丙酸;2-(2-丙基氨基)乙腈;(R)-2-(2-戊基氨基)乙腈;2-(1-己基氨基)乙腈;(S)-2-(2-庚基氨基)乙腈;(R)-3-(2-庚基氨基)丙腈;2-(2-丙基甲基氨基)乙腈;(R)-2-(2-戊基甲基氨基)乙腈;2-(1-己基甲基氨基)乙腈;(S)-2-(2-庚基甲基氨基)乙腈;(R)-3-(2-庚基甲基氨基)丙腈;2-(2-丙基氨基)乙烷膦酸;(R)-2-(2-戊基氨基)乙烷膦酸;(S)-2-(2-庚基氨基)乙烷膦酸;2-(2-丙基甲基氨基)乙烷膦酸;(S)-2-(2-庚基甲基氨基)乙烷膦酸;和(R)-2-(2-庚基氨基)乙烷-5-四唑。
式Ⅰ化合物中光学纯的对映异构体是新的。非手性和外消旋化合物是新的,只是下述化合物除外,虽然它们作为细胞拯救剂的性质是未知的。
a) 对于X=COOH;n=1;R3=R4=H,排除下述化合物:R2=H和m=1-4、6、7、9、11、或13和R2=CH3和m=0、1或2。
b) 对于X=COOH;n=1;R3=H;R4=CH3,排除下述化合物:R2=H和m=2或3,和R2=CH3和m=0。
c) 对于X=COOR5;n=1;R3=R4=H,排除下述化合物:R2=H和m=1-4,或9,和R2=CH3和m=0或1,和R5=甲基、乙基、叔丁基。
d) 对于X=COOH;n=2;R3=R4=H,排除下述化合物:R2=H和m=1-4、6、9或11,和R2=CH3和m=0,1或4。
e) 对于X=COOH;n=2;R3=H;R4=CH3,排除下述化合物:R2=H和m=1或2。
f) 对于X=COOR5;n=2;R3=R4=H,排除下述化合物:R2=H和m=1-5、9或15,R2=CH3和m=0或1,和R5=甲基、乙基、叔丁基。
g) 对于X=COOR5;n=2;R3=H;R4=CH3,排除下述化合物:R2=H和m=1或2,R2=CH3和m=0,和R5=甲基、乙基、叔丁基。
h)对于X=COOH;n=3;R3=R4=H,排除下述化合物:R2=H和m=2或6。
i)对于X=COOR5;n=3;R3=R4=H,排除下述化合物:R2=H和m=2,R2=CH3和m=0或1,和R5=甲基、乙基、叔丁基。
j)对于X=C≡N(氰基);n=1;R3R4=H,排除下述化合物:R2=H和m=1、2、4、5或6,和R2=CH3和m=0、1或2。
k) 对于X=C≡N;n=1;R3=H;R4=CH3,排除下述化合物:R2=H和m=1,和R2=CH3和m=0。
l) 对于X=C≡N;n=2;R3=R4=H,排除下述化合物:R2=H和m=1、2、3、4或6,和R2=CH3和m=0、1或4。
m) 对于X=C≡N;n=2;R3=H;R4=CH3,排除下述化合物:R2=H和m=2,和R2=CH3和m=0。
n) 对于X=C≡N;n=3;R3=R4=H,排除下述化合物:R2=H和m=1-4,和R2=CH3和m=1或2。
o)对于X=PO3H2;n=2;R3=R4=H,排除下述化合物:R2=CH3和m=0、1或5。
p)对于X=PO3(R5)2;n=2;R3=R4=H,排除下述化合物:R2=CH3和m=0或1,和R5=乙基。
q)对于X=5-四唑;n=2;R3=R4=H,排除下述化合物:R2=CH3和m=0。
特别优选的化合物是根据化合物的亚类的那些R和S构型的化合物。外消旋体的折分方法是公知的。适宜的方法包括分级结晶,通过立体有择酶除去连接的基团而制造外消旋体,以及色谱法。但是,优选从手性试剂,采用不会破坏立体化学的反应来制造手性化合物。当提到对映异构体时,优选对映异构体包含不多于3%的相反构型的化合物。更优选对映异构体包含小于1%的相反构型的相应对映异构体。
对于某些给定类型或亚类的化合物的无活性对映异构体体对活性对映体的抗编程性细胞死亡作用起到强烈的拮抗作用,可用作研究工具。
本发明还延及式Ⅰ化合物的盐。从给药的角度出发,盐应是可药用盐,但其它盐也可能是有用的,例如,用于合成或纯化。
本发明的化合物可以各种不同的方式制备。一种制备方法涉及将式(Ⅱ)的伯胺加合至式(Ⅲ)[21]的α,β-不饱和羧酸酯(如丙烯酸甲酯)、乙烯基膦酸酯或α,β-不饱和腈(如丙烯腈)的烯属双键上H2C=CH-X (Ⅲ)其中,X为极性基团,如羧酸酯、膦酸酯或腈,得到相应的N-烷基氨基丙酸酯、乙烷膦酸酯和丙烯腈。
可以使用R1不同于R2的外消旋体形式的式(Ⅱ)的胺并随后将对映异构体分离,但优选使用基本上对映异构纯形式的胺。
手性伯胺(R-或S-形式)通过用甲醇[22]对外消旋体的酒石酸盐进行重结晶制得,除了(R)和(S)-2-丁基胺之外,其可从Aldrich Chemical Co.商购。对映体纯度是采用气相色谱法测量的,采用手性毛细管柱和能够产生手性的试剂[23]。与上述类似,手性伯胺也可加合至丙烯酸甲酯、乙烯基膦酸二乙酯或丙烯腈的C-C双键上,给出相应的手性N-烷基氨基丙酸甲酯、手性N-烷基氨基乙烷膦酸二乙酯或手性N-烷基氨基丙腈。
在一个实施方案中,将过量的手性胺加合至丙烯腈的烯属双键上,如下述反应方案所示。过量的胺和丙烯腈:其中,R1=氢、甲基或乙基,R2=甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。
在另一个实施方案中,将过量的胺加合至乙烯基膦酸二乙酯的烯属双键上,得到相应的N-烷基氨基乙烷膦酸二乙酯酯。氨基膦酸二酯的盐酸水解产生相应的氨基膦酸的盐酸盐。
得到本发明在氮原子与官能团间仅包含一个碳原子A的化合物的第二种方法包括使式(Ⅱ)的脂族伯胺与式(Ⅳ)的溴代甲基反应物进行缩合反应:LCH2X (Ⅳ)其中,L为离去基团,例如卤化物、甲苯磺酰基或甲磺酰基(优选溴),X为烷氧羰基(优选甲氧羰基或乙氧羰基),腈或磷酸二乙氧基。此外,胺可以外消旋体或对映异构纯形式使用。在一个优选的实施方案中,根据下述反应方案,2当量的胺与1当量的式(Ⅳ)的溴甲基类似物反应形成所需的氨基甲烷羧酸(甘氨酸)酯和胺的氢溴酸盐,可将该盐分离并重复使用。2当量的胺与1当量的溴甲基酯在乙醚中反应:
在另一个优选的实施方案中,根据下述反应方案,2当量的胺与1当量的式(Ⅳ)的溴甲基类似物反应形成所需的氨基甲烷腈(氨基乙腈)和胺的氢溴酸盐,可将该盐分离并重复使用。2当量的胺与1当量的溴乙腈在乙醚中进行反应:
本发明化合物的另一种合成路线包括将胺进行三氟乙酰化,随后与式(Ⅴ)的羧酸酯或腈的溴甲基、溴乙基或溴丙基类似物反应。L(CH2)nX (Ⅴ)其中,L为离去基团,例如卤化物、甲苯磺酰基或甲磺酰基(优选溴化物),n为1、2、或3,X为烷氧羰基(优选甲氧羰基或乙氧羰基)、腈或磷酸二乙氧基。
胺可以外消旋体或对映异构体纯形式使用。胺与三氟乙酸酐或三氟乙酰卤反应,反应在惰性有机溶剂如氯代烃例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中进行,反应在一种碱如有机碱例如三乙胺中进行。然后,将N-三氟乙酰胺与式(Ⅴ)的溴化合物回流,适宜地在一种碱如叔丁醇钾存在下在极性溶剂如乙腈中进行,并且在一种冠醚催化剂如18-冠醚-6存在下进行。然后,将该反应的产物进行水解,适宜地与一种碱如碱金属氢氧化物在醇溶液中进行反应。
本发明的四唑化合物可通过使叠氮化物离子加成至腈叁键上[25]来制备。胺可以外消旋体或对映异构体纯形式使用。在一个优选的实施方案中,叠氮化物离子是通过在0℃下将氯化铝缓慢地加至叠氮化钠在四氢呋喃中的溶液/悬浮液中产生的。在室温下,向形成的叠氮化铝溶液中加入四氢呋喃中的腈(如上所述路径制得),随后搅拌2小时,再温和回流几小时,按照下述反应方案。叠氮化物离子加成腈:
如上所述各种仲胺的N-甲基化反应是通过使甲醛与亚磷酸钠[26]进行还原甲基化反应得到的。胺可以外消旋体或对映异构体纯形式使用。将氨基羧酸酯或氨基腈(为盐酸盐或游离碱)溶解于亚磷酸二氢钠水溶液中,并与过量的37%的甲醛水溶液在60℃下反应15分钟。在用氢氧化钠碱化冰冷却的反应混合物后,通过乙醚萃取的方法分离产物。优选的实施方案示于如下的反应方案中。氨基酯的N-甲基基反应:
正如本文所述,式Ⅰ的化合物(如上所述)具有多种治疗用途。
一方面,本发明提供了一种治疗或预防由编程性细胞死亡引起的疾病的方法,包括向需要进行治疗的动物约药有效量的式Ⅰ的化合物。
本文中术语“有效量”是指在剂量上有效并在一定时间内达到所需结果的用量。术语“动物”是指动物界的所有成员,包括人类。
另一方面,本发明提供了式Ⅰ化合物在治疗或预防由编程性细胞死亡引起的疾病中的用途。
另一方面,本发明提供了式Ⅰ化合物在制备治疗或预防由编程性细胞死亡引起的疾病的药物中的用途。
由编程性细胞死亡引起的疾病包括但不限于:中风、头创伤、面神经麻痹、脊髓损伤、早老性痴呆、帕金森氏病、皮克氏病、肌萎缩外侧硬化症、享廷顿氏舞蹈病、多硬化症、心肌疾病、肾病、视网膜病、糖尿病并发症、青光眼以及原发性神经病。
通式Ⅰ的化合物可配制成适用于以体内给药的生物相容形式给药于患者的药物组合物。包含本发明化合物的组合物可采用用于制备常规给药于患者的药物可接受的组合物的公知的方法制备,如将有效量的活性物质与可药用赋形剂混合。适宜的赋形剂例如在下述文献中有述:Remington′s Pharmaceutical Sciences(Gemington′s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,USA,1985)。基于该文献,组合物包括但非排它性地:与一种或多种可药用赋形剂或稀释剂结合的物质的溶液,包含于具有适宜pH值并与生物液体等渗的缓冲溶液中。
活性物质可以常规方式给药,例如通过注射(皮下、静脉内等)、口服给药、吸入法、透皮给药或直肠给药。
在口服给药中,化合物可通过片剂、包衣片、明胶胶囊、胶囊、扁囊剂和溶液或悬浮液给药。化合物也可以非肠道给药或通过其它适宜的给药方式给药,例如:静脉注射、皮下注射、贮库注射、肌肉内注射、鞘内注射、心室内注射、关节内注射、直肠(栓剂,灌肠剂)给药、舌下给药、颊给药、眼内给药、玻璃体内给药、透皮给药(皮肤贴剂)、鼻滴剂(喷雾器,吹入剂)、脂质体传送体系。每日剂量可为1-100mg。
相应地,另一方面,本发明提供了药物组合物,其包含通式(Ⅰ)的化合物和适宜的稀释剂或载体。化合物可以是非手性的或基本上对映异构体纯形式的R-或S-对映体,或其可药用盐,其与可药用稀释剂或载体混合。所述组合物可用于治疗或预防由编程性细胞死亡引起的疾病。
另一方面,本发明提供了一种用于治疗或预防由于编程性细胞死亡而引起的疾病的商用包装,其包含式Ⅰ的化合物或其可药用盐作为活性成分,以及用于治疗或预防由于编程性细胞死亡而引起的疾病的使用说明。
实施例
实施例1用于评价在小脑粒细胞中各种化合物抗编程性细胞死亡能力的体外实验
下述生物数据表明,本发明的化合物显示出抗编程性细胞死亡性能。
通过加入高浓度的胞嘧啶阿拉伯糖苷(AraC)[27]而使小脑粒细胞(CGC)的培养基诱发编程性细胞死亡。业已表明,这是一种p53依赖型编程性细胞死亡[28]。测量了采用该体系某些氨基酸、氨基酯、氨基膦酸、氨基腈和氨基四唑的抗编程性细胞死亡效果。
CGC培养基是由6-8天的威斯塔锥体大鼠幼鼠得到的。将培养基在35mm的陪替氏培养皿上生长3天,然后用来进行实验。将药物溶液(AraC,抗编程性细胞死亡药,药物赋形剂)的等分试样(20μl)加至培养基介质中。24小时后,将培养基用FAM固定,再用双苯甲酰胺着色。以每培养基总共90-120细胞来计算正常核和编程死亡的核。AraC的最佳浓度为300μM。
结果示于表1-4。
表1-在CGC实验中氨基酸和酯的拯救
化合物 10-6M 10-9M 10-12 M 拯救甘氨酸(氨基乙酸)
2-丙基 R X X 是
1-己基 X R X 是
R-2-庚基 X X X 否
S-2-庚基 R R R 是B-丙氨酸(氨基丙酸)
2-丙基 X R R 是
2-丙基-N-甲基 R R X 是
R-2-戊基 X X X 否
1-己基 R R R 是
1-己基-N-甲基 R R X 是
R-2-庚基 R R 是
R-2-庚基-N-甲基 R R R 是
S-2-庚基 X 否B-丙氨酸盐(酯)
2-丙基 X X X 否
1-己基 X R R 是
R-2-庚基-N-甲基 R R R 是R=拯救;X=不拯救
表2-在CGC实验中氨基膦酸的拯救化合物 10-6M 10-9M 10-12M 拯救2-丙基 R R R 是R-2-戊基 R X X 是1-己基 X X X 否R-2-庚基 R* X X 是*S-2-庚基 X R R 是*在R-对映异构体中存在0.5%的S-对映异构体(其在10-12M时是有效的)有可能对于R-对映异构体在10-6M时表观的拯救有责任。
表3-在CGC实验中氨基四唑的拯救化合物 10-6M 10-9M 10-12M 拯救R-2-庚基 R R R 是S-2-庚基 X X X 否
表4-在CGC实验中氨基腈的拯救
化合物 10-6M 10-9M 10-12M 拯救乙腈
2-丙基 R R R 是
R-2-戊基 X R X 是
S-2-戊基 X X X 否
1-己基 X R R 是
R-2-庚基 X X X 否
S-2-庚基 X R R 是丙腈
2-丙基 X X X 否
2-丙基-N-甲基 T T X 否
R-2-戊基 X X X 否
叔戊基 X X X 否
叔戊基-N-甲基 X X X 否
3-戊基 R R X 是
1-己基 X X X 否
1-己基-N-甲基 X X X 否
R-2-庚基 X R R 是
R-2-庚基-N-甲基 X R X 是
S-2-庚基 X X X 否R=拯救;X=未拯救;T=毒性。
以下提供合成过程的非限定性实施例。
实施例23-(1-己基氨基)丙酸甲酯盐酸盐[N-(1-己基)-β-丙氨酸甲酯]
向冰冷却下的1-己基胺(7.58g,75mmol)中滴加入丙烯酸甲酯(4.3g,50mmol)。加完后,将温度升至室温,将反应溶液搅拌5小时,然后回流90分钟。在20℃下过夜搅拌后,将产物3-(1-己基氨基)丙酸甲酯蒸馏(b.p.=85-88℃/2 mm;lit.b.p.80-84℃/0.5 mm),得到一种澄清、无色的液体,收率为55%。向游离碱的醚溶液中加入氯化氢的甲醇溶液(15%),得到盐酸盐;m.p.=204-205℃(lit.m.p.190-192℃)。质谱:m/e:187(M+);116(M-C5H11);84。
制备过程同实施例2。盐酸盐用甲醇/乙醚进行重结晶;m.p.=89.5-90.5℃。质谱:m/e:201(M+);186(M-CH3);130(M-C5H11)
实施例43-(2-丙基氨基)丙酸甲酯[N-(2-丙基)-β-丙氨酸甲酯]
制备过程同实施例2。盐酸盐用甲醇/乙醚进行重结晶;m.p.=108-110℃(lit.m.p.107℃)。质谱:m/e:145(M+);130(M-CH3);98;72;56。
将(R)-3-(2-庚基氨基)丙腈(7.5g,44.6mmol)(按照实施例18制备)与浓盐酸(50mL)一起回流4小时。在滤除不溶性氯化铵后,将水溶液旋转蒸发至干。将残余物与二氯甲烷(120mL)一起搅拌2小时,再滤除不溶性氯化铵。将滤液浓缩,再次过渡,然后蒸发,得到一种无色油,其在冷却后会结晶。白色吸湿性产物的收率为固定收率;m.p.=57-58℃。质谱:m/e:187(M+);172(M-CH3);116(M-C5H11);72。1H-NMR(D2O,300MHz):0.72(t,3H);1.18(d,3H);1.1-1.3(m,6H);1.42/1.60(2m,每个1H);2.67(t,2H);3.17(m,3H;αCH&CH2COOH)。通过甲基酯的盐酸水解也可制得标题化合物(按照实施例3制备)。
实施例6(S)-3-(2-庚基氨基)丙酸盐酸盐[(S)-N-(2-庚基)-β-丙氨酸]
按照实施例5制备。盐酸盐,m.p.=56-58℃,为吸湿性的。质谱:m/e:187(M+);172(M-CH3);128(M-CH2COOH);116(M-C5H11)。1H-NMR(D2O,300MHz):0.75(t,3H);1.18(d,3H);1.1-1.3(m,6H);1.45/1.60(2m,每个1H);2.68(t,2H);3.20(m,3H;αCH&CH2COOH)。
实施例73-(1-己基氨基)丙酸[N-(1-己基)-β-丙氨酸]
将3-(1-己基氨基)丙酸甲酯盐酸盐(见实施例2制备过程)在2N HCl中回流24小时,随后蒸发至干;m.p.=95-97℃(无lit.值)。质谱:m/e:173(M+);102(M-C5H11);84;72。1H-NMR(D2O,300MHz):0.73(t,3H);1.17(m,6H);1.52(m,2H);2.68(t,2H);2.93(t,2H);3.18(t,2H)。
实施例83-(2-丙基氨基)丙酸盐酸盐[N-(2-丙基)-β-丙氨酸]
由酯水解制备标题化合物(实施例7)。产物为白色粉末,m.p.=154-155℃(无lit.值)。质谱:m/e:131(M+);116(M-CH3);8;56。1H-NMR(D2O,300MHz);1.20(d,6H);2.70(t,2H);3.19(t,2H);3.32(m,1H)。
向2-丙基胺(4.4g,75mmol)的乙醚(100mL)溶液中另入溴代乙酸乙酯(6.26g,37.5mmoD。将溶液在20℃下搅拌3天。滤出沉淀出来的2-丙基胺氢溴酸盐,将滤液进行旋转蒸发,得到5.4g的澄清浅黄色液体(粗收率=99%)。制备盐酸盐,并用乙醇/乙醚进行重结晶;m.p.=120-121℃(无lit.值)。质谱:m/e:145(M+);130(M-CH3);72(M-COOC2H5)。
实施例102-(2-丙基氨基)乙酸盐酸盐[N-(2-丙基)甘氨酸]
采用类似实施例12所述水解过程,以72%的收率由腈(实施例25)制备样品。盐酸盐用丙酮进行重结晶;m.p.=180-184℃(lit.m.p.203-204.5℃;182-183℃)。质谱:(CI).118(M+1);102(M-CH3);72(M-CO2H);(EI).117(M+);102(M-CH3);72(M-COOH)。1H-NMR(D2O,300MHz):1.19(d,6H);3.33(m,1H);3.79(s,2H)。
实施例112-(1-己基氨基)乙酸盐酸盐[N-(1-己基)甘氨酸]1HxActAc
采用类似实施例12所述水解过程,以72%的收率由腈(实施例10所述类似的过程)制备样品。盐酸盐用丙酮进行重结晶;m.p.=162-164℃(lit.m.p.215-218℃)。质谱:m/e:159(M+);114(M-CO2H);88(M-C5H11)。1H-NMR(D2O,300MHz):0.72(t,3H);1.20(m,6H);1.55(m,2H);2.96(t,2H);3.77(s,2H)。
实施例12(R)-2-(2-庚基氨基)乙酸盐酸盐[(R)-N-(2-庚基)甘氨酸]将(R)-2-(2-庚基氨基)乙腈(1.20g,7.79mmol)(按照实施例23制备)在浓盐酸(12mL)和水(5mL)中的溶液于90℃下加热48小时。冷却至室温后,将反应混合物浓缩至干,过滤,用乙醇洗涤除去氯化铵。将形成的滤液浓缩,得到一种粗产物(1.40g)。将粗产物(0.60g)在浓盐酸(20mL)和水(10mL)中的溶液于90℃下加热24小时。在冷却至室温后,将反应混合物干燥,在乙醚中研制,得到为结晶固体状的盐酸盐(0.60g,总收率37%);m.p.=162-164℃。质谱:m/e:(CI).174(M+1);158(M-CH3);102(M-C5H11)。1H-NMR(D2O,300MHz):0.74(t,3H);1.18(d,3H);1.1-1.3(m,6H);1.45/1.60(2m,每个1H);3.21(m,1H);3.79(s,2H)。
实施例13(S)-2-(2-庚基氨基)乙酸盐酸盐[(S)-N-(2-庚基)甘氨酸]
按照实施例12,通过腈盐酸盐水解以总收率72%制备产物;m.p.=161-163℃。质谱:m/e:(CI).174(M+1);156(M-OH);128(M-CO2H)。1H-NMR(D2O,300MHz):0.73(t,3H);1.18(d,m;9H);1.47,1.60(2m,1H each);3.21(m,1H);3.78(s,2H)。
实施例143-(2-丙基甲基氨基)丙酸甲酯盐酸盐[甲基N-(2-丙基)-N-甲基-β-丙氨酸甲酯]
向3-(2-丙基氨基)丙酸甲酯盐酸盐(实施例10)(0.907g;5mmol)在1N亚磷酸二氢钠(25mL)中的溶液中加入37%甲醛(2.1mL,23mmol)。将溶液在60℃下搅拌10分钟,然后在冰水浴中冷却,用10%氢氧化钠(10mL)碱化。将形成的溶液用氯化钠(9g)饱和,立即用乙醚萃取(3×15mL)。将合并后的滤液用无水硫酸镁干燥,蒸发至干,得到一种澄清的无色液体。通过向游离碱的醚溶液中加入氯化氢的甲醇溶液制备盐酸盐,沉淀后得到一种粘性油,收率为83%。质谱:m/e:159(M+);144(M-CH3);86(M-CH2COOCH3)。
实施例15-3-(2-庚基甲基氨基)丙酸(R)甲酯盐酸盐[(R)-N-(2-庚基)-N-甲基-β-丙氨酸甲酯]
以93%的收率获得盐酸盐,为一种无色粘性液体。质谱:m/e:215(M+);200(M-CH3);144(M-C5H11)。
实施例16(R)-3-(2-庚基甲基氨基)丙酸盐酸盐[N-(2-庚基)-N-甲基-β-丙氨酸]
沉淀出盐酸盐,为一种无色粘性油。质谱:m/e:201(M+);186(M-CH3);130(M-C5H11)。1H-NMR(D2O,300MHz):0.72(t,3H);1.18(m,9H);1.47,1.59(2m,每个1H);2.65(d,3H);2.74(t,2H);3.11(m,1H);3.34(m,2H)。
实施例17(R)-3-(2-庚基氨基)丙腈盐酸盐
向冰冷却下的(R)-2-庚基胺(99.4%R)(9.28g,80.7mmol)中滴加入丙烯腈(2.85g,3.543mL,54mmol)。在加完后,将温度升至室温,将反应溶液搅拌5小时,然后回流90分钟。在20℃下过夜搅拌后,将产物(R)-3-(2-庚基氨基)丙腈蒸馏,得到一种澄清无色的液体,b.p.=101-102℃/2mm,收率为85%。通过向游离碱的醚溶液中加入氯化氢的乙醇溶液(15%),制备盐酸盐;m.p.=134-135℃。质谱:m/e:(CI)169(M+H)+;153(M-CH3);97(M-C5H11)。1H-NMR(D2O,300MHz):0.73(t,3H);1.20(d,m;9H);1.45,1.61(2m,每个1H);2.85(t,2H);3.3(m,3H)。元素分析:计算值:%C=58.66;%H=10.34;%N=13.68;实测值:%C=58.73;%H=10.53;%N=13.47。
通过用甲醇对原料(R)-2-庚基胺的L-酒石酸盐进行重复重结晶而将外消旋体折分。八次重结晶采用体积(甲醇)与重量(酒石酸盐)之比为2.4-2.6(随光学纯度增加而增加),得到R-对映异构体,其光学纯度为99.4%R。光学纯度是通过用新制备的手性试剂(S)-N-三氟乙酰基脯氨酰基氯和在手性柱[23]上进行气相色谱进行推导而确定的。
实施例18(S)-3-(2-庚基氨基)丙腈盐酸盐
通过对外消旋体进行重结晶而制得(S)-2-庚基胺的D-酒石酸盐(如实施例17所述,对R-对映异构体L-酒石酸盐重结晶的合并滤液进行S-富集,分离并制备)。光学纯度为99.4%S。以实施例17中对R-对映异构体所述,以收率85%制备S-2HECN(b.p.99-100℃/2 mm)。盐酸盐由甲醇/乙醚进行重结晶;m.p.=133-134℃。质谱:m/e:(CI)169(M+H)+;153(M-CH3);128(M-CH2CN);97(M-C5H11)。1H-NMR(D2O,300MHz):0.72(t,3H);1.20(d,m;9H);1.45,1.62(2m,每个1H);2.85(t,2H);3.29(m,3H)。元素分析:计算值:%C=58.66;%H=10.34;%N=13.68。实测值:%C=58.61;%H=10.10;%N=13.42。
实施例193-(2-丙基氨基)丙腈盐酸盐
按照实施例17所述过程制备游离碱,b.p.=94℃/30 mm(lit.b.p.86-87℃/17 mm),然后转化成盐酸盐,其用甲醇/乙醚进行重结晶;m.p.=145.5-146℃(无lit.值)。质谱:m/e:140(M+);97(M-CH3);72(M-CH2CN)。1H-NMR(D2O,300MHz):1.20(d,6H);2.85(t,2H);3.29(t,2H);3.36(m,1H)。
实施例203-(1-己基氨基)丙腈盐酸盐
盐酸盐用乙醇/乙醚进行重结晶;m.p.=188-189℃(无lit.值)。质谱:m/e:154(M+);114(M-CH2CN);83(M-C5H11)。1H-NMR(D2O,300MHz):0.72(t,3H);1.18(m,6H);1.53(m,2H);2.87(t,2H);2.96(t,2H);3.29(t,2H)。
实施例213-(3-戊基氨基)丙腈盐酸盐
将游离碱,b.p.=84-85℃/2 mm(无lit.值)转化成盐酸盐,m.p.=118.5-119.5℃(无lit.值)。质谱:m/e:140(M+);111(M-C2H5);100(M-CH2CN);82;70。1H-NMR(D2O,300MHz):0.83(t,6H);1.64(m,4H);2.89(t,2H);3.10(m,1H);3.33(t,2H)。
实施例22 3-(叔戊基氨基)丙腈盐酸盐
将游离碱,b.p.=62-63℃/2 mm(无lit.值)转化成盐酸盐,m.p.=199-200℃(无lit.值)。质谱:m/e:140(M+,absent);125(M-CH3);111(M-CH2CH3)。1H-NMR(D2O,300MHz):0.82(t,3H);1.20(s,6H);1.58(q,2H);2.83(t,2H);3.29(t,2H)。
实施例23(R)-2-(2-庚基氨基)乙腈盐酸盐向(R)-2-庚基胺(1.90g,16.5mmol)的乙醚(25mL)溶液中加入无水碳酸钠(1.60g,14.9mmol)和溴代乙腈(0.92mL,13.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时,再在80℃下搅拌14小时。在冷却至室温后,对反应混合物进行过滤,滤液用盐酸(3N,3×10mL)洗涤。水层用NaOH(6N)碱化,再用乙醚(3×25mL)萃取。将形成的乙醚溶液用硫酸钠干燥,蒸发至干。将残余物用快速柱色谱进行分馏(25%乙酸乙酯/己烷,乙醚),得到一种无色油(2.10g,82%)。通过向游离碱的乙醚溶液中加入氯化氢的乙醇溶液(15%)制备盐酸盐;m.p=152-3℃。质谱:m/e:(CI).155(M+l);128(M-CN);(EI)139(M-CH3);83(M-C5H11)。1H-NMR(D2O,300MHz):0.75(t,3H);1.20(d,3H);1.15-1.35(m,6H);1.47/1.62(2m,每个1H);3.35(m,1H);4.18(8,2H)。元素分析:计算值:%C=56.68;%H=10.04;%N=14.69。实测值:%C=56.81;%H=10.20;%N=14.46。
实施例24(S)-2-(2-庚基氨基)乙腈盐酸盐
采用上述过程(实施例23),以96%的收率制备样品。通过向游离碱的乙醚溶液中加入氯化氢的乙醇溶液(15%)制备盐酸盐,并用乙醇/乙醚进行重结晶。在熔化过程中盐升华;m.p.=140℃。质谱:m/e:154(M+);139(M-CH3)。1H-NMR(D2O,300MHz):0.73(t,3H);1.18(d,m;9H);1.43,1.59(2m,每个1H);3.31(m,1H);4.15(s,2H)。元素分析:计算值:%C=56.68;%H=10.04;%N=14.69。实测值:%C=56.51;%H=9.71;%N=14.79。
实施例252-(2-丙基氨基)乙腈盐酸盐
盐酸盐由甲醇/乙醚进行重结晶;m.p.=166-167℃(lit.m.p.154-156)。质谱:m/e:98(M+);83(M-CH3);56。1H-NMR(D2O,300MHz):1.19(d,6H);3.45(m,1H);4.17(s,2H)。
实施例262-(1-己基氨基)乙腈盐酸盐
采用上述过程(实施例23),以62%的收率制备样品的游离碱。通过向游离碱的乙醚溶液中加入氯化氢的乙醇溶液(15%)制备盐酸盐,并用乙醇/乙醚进行重结晶;m.p.=114-115℃(lit.m.p.84-86℃)。质谱:m/e:(CI).141(M+1)+;126(M-CN)。1H-NMR(D2O,300MHz):0.74(t,3H);1.21(m,6H);1.58(m,2H);3.08(t,2H);4.17(s,2H)。
将(R)-3-(2-庚基氨基)丙腈(实施例17)(0.85g,5.0mmol)溶解于1N亚磷酸二氢钠(NaH2PO3)(25mL)中,加入37%的甲醛(2.1mL,23mmol)。将足量的二噁烷加入以得到一种澄清的溶液(10mL)。将溶液在60℃下搅拌15分钟,在此其间溶液变混浊。向冷却后的溶液中加入20%氢氧化钠(20mL)和氯化钠(9g)。将碱性溶液用乙醚萃取(3×15mL)。合并后的萃取液用无水硫酸镁干燥,蒸发,以定量收率得到一种澄清、无色的液体。通过向游离碱的乙醚溶液中加入氯化氢的甲醇溶液制备盐酸盐;m.p.=98-98.5℃。总收率为85%。质谱:m/e:182(M+);167(M-CH3);142(M-CH2CN);111(M-C5H11)。1H-NMR(D2O,300MHz):0.77(t,3H);1.20(d,3H);1.15-1.35(m,6H);1.50/1.62(2m,每个1H);2.73(s,3H);2.95(t,2H);3.40(m,3H;aCH&CH2CN)。元素分析:计算值:%C=60.39;%H=10.60;%N=12.80。实测值:%C=59.55;%H=10.29;%N=13.67。
实施例283-(2-丙基甲基氨基)丙腈盐酸盐
以90%的收率获得盐酸盐;m.p.=121-121.5℃(无lit.值)(见实施例27)。质谱:m/e:126(M+);111(M-CH3);86(M-CH2CN)。1H-NMR(D2O,300MHz):1.23(d,6H);2.73(s,3H);2.97(t,2H);3.52(brs,2H);3.60(m,1H)。
实施例293-(叔戊基甲基氨基)丙腈盐酸盐
以87%的收率获得盐酸盐;m.p.=137-138℃(无lit.值)(见实施例27)。质谱:m/e:154(M+);139(M-CH3);125(M-C2H5);72。1H-NMR(D2O,300MHz):0.87(t,3H);1.25(6H);1.67(q,2H);2.10(s,2H);2.73(s,3H);2.94(宽t,2H)。元素分析:计算值:%C=56.68;%H=10.04;%N=14.69。实测值:%C=56.62;%H=10.12;%N=14.62。
实施例303-(1-己基甲基氨基)丙腈盐酸盐
在75%的收率获得吸湿性盐酸盐;m.p.=77-78.5℃(无lit.值)(见实施例27)。质谱:m/e:168(M+);128(M-CH2CN);97(M-C5H11)。1H-NMR(D2O,300MHz):0.72(t,3H);1.20(m,6H);1.60(m,2H);2.79(s,3H);2.95(t,2H);3.09(t,2H);3.42(t,2H)。
在氮气氛下,向冰冷却下的2-丙基胺(0.53mL,6.2mmol)中滴加入乙烯基膦酸二乙酯(0.4mL,3.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时,再在室温下搅拌14小时,再在100℃下搅拌10小时。在冷却至室温后,将反应混合物浓缩得到一种无色油(0.89g)。向粗产物(0.89g)在乙醚(40mL)中的溶液中加入氯化氢的乙醇溶液(15%),然后在室温下搅拌2小时。将形成的结晶后的盐酸盐进行过滤,用乙醚洗涤,得到一种白色固体(0.76g,总收率95%);m.p.=96-97℃(无lit.值)。质谱:m/e:208(M-CH3)+;180(M-C3H7)+。
实施例322-(2-丙基氨基)乙烷膦酸盐酸盐
采用实施例37所述过程,以32%的总收率制备产物的盐酸盐(原料来自实施例31的二酯;m.p.=164-166℃(无lit.值)。质谱:m/e:(CI).168(M+l)+。1H-NMR(D2O,300MHz):1.16(d,6H);1.84(m,2H);3.08(q,2H);3.27(m,1H)。
实施例332-(1-己基氨基)乙烷膦酸二乙酯盐酸盐采用上述过程,以100%的收率制备粗产物。通过向产物的乙醚溶液中加入氯化氢的乙醇溶液(15%)制备盐酸盐;该盐为一种粘性油。质谱:m/e:265(M)+,194(M-C5H11)+。
实施例342-(1-己基氨基)乙烷膦酸盐酸盐
采用实施例37所述过程,通过二乙酯水解制备盐酸盐;m.p.=145-150℃(无lit.值)。质谱:m/e:很不挥发1H-NMR(D2O,300MHz):0.70(t,3H);1.15(m,6H);1.50(m,2H);1.90(m,2H);2.88(t,2H);3.08(q,2H)。元素分析:计算值:%C=39.11;%H=8.62;%N=5.70。实测值:%C=39.34;%H=8.53;%N=5.89。
实施例35(R)-2-(2-庚基氨基)乙烷膦酸二乙酯盐酸盐
采用上述过程以93%的收率制备游离碱。通过向产物的乙醚溶液中加入氯化氢的乙醇溶液(15%)制备盐酸盐;盐为一种粘性油。质谱:m/e:(CI).280(M+l)+;264.(M-CH3)+;208(M-C5H11)+。
实施例36(S)-2-(2-庚基氨基)乙烷膦酸二乙酯盐酸盐
采用上述过程以91%的收率制备游离碱。通过向产物的乙醚溶液中加入氯化氢的乙醇溶液(15%)制备盐酸盐;盐为一种粘性油。质谱:m/e:(CI).280(M+1)+;208(M-C5H11)+。
实施例37(R)-2-(2-庚基氨基)乙烷膦酸盐酸盐
将(R)-2-(2-庚基氨基)乙烷膦酸二乙酯盐酸盐(0.19g,0.68mmol)在浓盐酸(7mL)中的溶液在90℃下加热48小时。然后,将反应混合物蒸发至干,残余物用丙酮进行研制。将白色固体过滤,进行空气干燥,得到86%的总收率;m.p.=106-112℃(无lit.值)。质谱:m/e:太不挥发1H-NMR(D2O,300MHz):0.73(t,3H);1.25-1.10(m,12H);1.43(m,1H);1.58(m,1H);1.89-1.78(m,2H);3.22-3.05(m,3H)。元素分析:计算值:%C=41.62;%H=8.93;%N=5.39。实测值:%C=41.68;%H=9.10;%N=5.23。
实施例38(S)-2-(2-庚基氨基)乙烷膦酸盐酸盐
采用上述过程以71%的总收率制备盐酸盐;m.p.=106-113℃(无lit.值)。质谱:m/e:很不挥发1H-NMR(D2O,300MHz):0.73(t,3H);1.25-1.10(m,12H);1.44(m,1H);1.59(m,1H);1.89-1.78(m,2H);3.22-3.05(m,3H)。元素分析:计算值:%C=41.62;%H=8.93;%N=5.39。实测值:%C=41.43;%H=9.09;%N=5.33。
采用下面实施例40所述过程,以28%的总收率制备作为其盐酸盐的化合物;盐为一种粘性油。质谱:m/e:(CI).140(M-C5H11)+;128(M-C2H3N4)+。1H-NMR(D2O,300MHz):0.71(t,3H);1.18(m,9H);1.44,1.60(2m,每个1H);3.30(t+m;3H);3.45(m,2H)。
实施例40(S)-2-(2-庚基氨基)乙烷-5-四唑盐酸盐
在氮气氛下,一次性向冰冷却下的NaN3(2.60g,40mmol)的无水THF(20mL)悬浮液中加入AlCl3(1.36g,10mmol),并搅拌30分钟。向形成的悬浮液中加入(S)-3-(2-庚基氨基)丙腈(1.68g,10mmol)的THF(10mL)溶液,并在0℃下搅拌2小时,然后温和回流24小时。在冷却至室温后,通过小心地加入盐酸(3N,15mL),水(5mL)使反应混合物停止反应,将两层分开。下面的水层用乙酸乙酯萃取(3×15mL)。上面的有机层和有机萃取液合并,用硫酸钠干燥,然后干燥得到粗产物(油,1.36g)。将这种油用乙醚(30mL)和乙醇(5mL)稀释,搅拌2小时,过滤,得到盐酸盐(0.21g,9%总收率);m.p.=112-113℃(无lit.值)。质谱:m/e:(CI).140(M-C5H11)+;128(M-C2H3N4)+。1H-NMR(D2O,300MHz):0.72(t,3H);1.20(d,3H);1.15-1.35(m,6H);1.45/1.62(2m,每个1H);3.30(t+m;3H);3.43(m,2H)。元素分析:计算值:%C=48.47;%H=8.95;%N=28.27。实测值:%C=48.24;%H=8.85;%N=28.40。
在本发明中引用的所有参考文献1.Ansari,K.S.等,通过R(-)-苄甲炔胺拯救axotomized未成熟的鼠面运动神经元:一元胺氧化酶抑制的立体专一性和独立性,Journal ofNeuroscience,1993.13:p.4042-4053。2.Davis,B.A.等某些脂族N-甲基炔丙基胺的旋光对映异构体的神经拯救.Abstract,American Society for Neurochentistry.1995.SantaMonica,CA。3.Oh,C.等,在axotomy后,(-)-苄甲炔胺改变成熟鼠科动物面运动神经元的存活:易损的C57BL菌株增加而运动原神经元变性突变体减少,J.Neurosci.Res.,1994.38:p.64-74。4.Paterson,I.A.,B.A.Davis和A.A.Boulton,脂族炔丙基胺防止由氧不足-局部缺血诱导的海马神经元死亡,J.Neurochem.,1997.69(Supp):p.5137。5.Paterson,I.A.等,(-)-苄甲炔胺减少海马锥体细胞延迟的神经元死亡,Neurosci.Biobehav.Rev.,1997.21:p.181-186。6.Pa terson,I.A.等,R-苄甲炔胺和R-2-庚基-N-甲基炔丙基胺防止通过胞嘧啶阿拉伯糖苷诱导的脑粒神经元的编程性细胞死亡,但不会降低细胞外的钾.J.Neurochem.,1998.98:p.515-523。7.Paterson,I.A.等,由于去甲基代谢物2HMP的抗编程性细胞死亡作用,Society for Neuroscience Abstracts,1997.23(part 2):p.2254(#880.6)。8:Paterson,I.A.等,作为细胞拯救剂的脂族炔丙基胺,美国专利申请,1997年7月14日申请。9.Tatton,W.G.和C.E.GreenWood,死亡神经元的拯救:在MPTP帕金森氏综合征中对苄甲炔胺的新作用,J.Neurosci.Res.,1991.30:p.666-672。10.Tatton,W.G.,等,通过诱导新的蛋白合成,(-)-苄甲炔胺减少PC12细胞的编程性细胞死亡,J.Neurochem.,1994.63:p.1572-1575。11.Salo,P.T.和W.G.Tatton,苄甲炔胺减少由axotomy引起的运动神经元死亡,J.Neurosci.Res.,1992.31:p.394-400。12.Wu,R.-M.,D.L.Murphy和C.C.Chiueh,苄甲炔胺对MPP+多巴胺毒性的神经元保护和拯救作用,J.Neural Transm.[Gen Sect],1995.100:p.53-61。13.Yoles,E.和M.Schwartz,N-炔丙基-1(R)-氨基二氢茚(TVP-1012,一种公认的神经保护剂,增强谷氨酸盐毒性后体外神经元存活,Abstract,American Society for Neuroscience.1995.San Diego,CA。14.Zhang,X.等,由R-(-)-苄甲炔胺和N-(2-己基)-N-甲基炔丙基胺对D5P-4-诱导的鼠脑去甲肾上腺素轴突和末端免疫组织化学证据的神经保护,Journal of Neuroscience Research,1996.43:p.482-489。15.Yu,P.H.,Davis,B.A.,Boulton,A.A.,脂族炔丙基胺作为物异性MAO-B抑制剂和神经保护剂,美国专利5,508,311(1992)。16.Durden,D.A.等,脂族炔丙基胺作为细胞拯救剂,美国专利5,840,979(1997)。17.Grace,J.M.,M.T.Kinter和T.L.Macdonald,由胞色细胞P4502D6,苄甲炔胺和其对映异构体,(S)-(+)-N,α-二-甲基-N-炔丙基苯基乙基胺的非典型性代谢,Chem.Res.Toxicol.,1994.7:p.286-290。18.Komives,E.A.和P.R. Ortiz de Montellano,由胞色细胞P-450,π键的氧化机理.J.Biol.Chem.,1987.,262:p.9793-9802。19.Roberts,E.s.等,由9-乙炔基菲,基于胞色细胞450 2B1的失活机理,Arch.Biochem.Biophys.,1 995.323:p.295-302。20.Valoti,M.等,取代的色胺类似物、MAO抑制剂和胞色细胞P-450间的相互作用,J.Neural Transm.[Suppl],1994.41:p.291-293。21.Tarbell,D.S.等,某些7-氯-4-(3-烷基氨基丙基氨基)喹啉的合成,J.Am.Chem.SoC.,1946.68:p.1217-1219。22.Mazur,R.H.,1-甲基烷基胺的绝对构型,J.Organic Chemistry,1970.35:p.2050-2051。23.Durden,D.A.,B.A.Davis和A.A.Boulton,采用N-(三氟乙酰基)丙基衍生物和手性毛细管柱,对2-烷基胺进行对映选择气体色谱实验,Journal of Chromatography B,1997.689:p.165-173。24.Robinson,J.B.和J.Thomas,N-叔丁基-4-哌啶酮的制备,J.Chem.Soc,1965:p.2270-2271。25.Arnold,C.和D.N.Thatcher,5-乙烯基四唑的制备和反应.J.Org.Chem.,1969.34:p.1141-1142。26.Loibner,H.,A.Pruckner和A.Stutz,胺的还原甲基化反应,Tetrahedron Lett.,1984.25:p.2535-2536。27.Dessi,F.等,在培养基中于脑神经元中胞嘧啶阿拉伯糖苷诱导编程性细胞死亡,J.Neurochem.,1995.64:p.1980-1987。28.Enokido,Y.等,P53涉及在培养的脑粒神经中胞嘧啶阿拉伯糖苷诱导编程性细胞死亡,Neurosci.Lett.,1996.203:p.1-4。
Claims (26)
2、根据权利要求1的式Ⅰ化合物或其可药用盐,其中,R1=(CH2)mCH3,其中,m为0或1-16的整数,R2=CH3,R3=H,R4=H或CH3,R5=1-5个碳原子的低级烷基,n为1-3的整数,X为羧基(COOH)、烷氧羰基(COOR5)、氰基(C≡N)、膦酸(PO3H2)、膦酸酯(PO3[R5]2)或5-四唑。
3、根据权利要求1的式Ⅰ化合物或其可药用盐,其中,R1=(CH2)mCH3,其中,m为0或1-16的整数,R2=CH3,R3=H,R4=H或CH3,R5=1-5个碳原子的低级烷基,n为1-3的整数,X为羧基(COOH)、烷氧羰基(COOR5)、氰基(C≡N)、膦酸(PO3H2)、膦酸酯(PO3[R5]2)或5-四唑,为R构型的基本上纯的对映异构体。
4、根据权利要求1的式Ⅰ化合物或其可药用盐,其中,R1=(CH2)mCH3,其中,m为0或1-16的整数,R2=CH3,R3=H,R4=H或CH3,R5=1-5个碳原子的低级烷基,n为1-3的整数,X为羧基(COOH)、烷氧羰基(COOR5)、氰基(C≡N)、膦酸(PO3H2)、膦酸酯(PO3[R5]2)或5-四唑,为S构型的基本上纯的对映异构体。
5、根据权利要求1的式Ⅰ化合物或其可药用盐,其中,R1=(CH2)mCH3,其中,m为0或1-16的整数,R2=CH3,R3=H,R4=H或CH3,R5=1-5个碳原子的低级烷基,n为1-3的整数,X为羧基(COOH)、烷氧羰基(COOR5)、氰基(C≡N)、膦酸(PO3H2)、膦酸酯(PO3[R5]2)或5-四唑,其中,化合物为外消旋体或非手性化合物,具有下述例外:
a) 对于X=COOH;n=1;R3=R4=H,排除下述化合物:R2=H和m=1-4、6、7、9、11、或13和R2=CH3和m=0、1或2。
b) 对于X=COOH;n=1;R3=H;R4=CH3,排除下述化合物:R2=H和m=2或3,和R2=CH3和m=0。
c) 对于X=COOR5;n=1;R3=R4=H,排除下述化合物:R2=H和m=1-4,或9,和R2=CH3和m=0或1,和R5=甲基、乙基、叔丁基。
d) 对于X=COOH;n=2;R3=R4=H,排除下述化合物:R2=H和m=1-4、6、9或11,和R2=CH3和m=0,1或4。
e) 对于X=COOH;n=2;R3=H;R4=CH3,排除下述化合物:R2=H和m=1或2。
f) 对于X=COOR5;n=2;R3=R4=H,排除下述化合物:R2=H和m=1-5、9或15,R2=CH3和m=0或1,和R5=甲基、乙基、叔丁基。
g) 对于X=COOR5;n=2;R3=H;R4=CH3,排除下述化合物:R2=H和m=1或2,R2=CH3和m=0,和R5=甲基、乙基、叔丁基。
h) 对于X=COOH;n=3;R3=R4=H,排除下述化合物:R2=H和m=2或6。
i)对于X=COOR5;n=3;R3=R4=H,排除下述化合物:R2=H和m=2,R2=CH3和m=0或1,和R5=甲基、乙基、叔丁基。
j) 对于X=C≡N(氰基);n=1;R3=R4=H,排除下述化合物:R2=H和m=1、2、4、5或6,和R2=CH3和m=0、1或2。
k) 对于X=C≡N;n=1;R3=H;R4=CH3,排除下述化合物:R2=H和m=1,和R2=CH3和m=0。
l) 对于X=C≡N;n=2;R3=R4=H,排除下述化合物:R2=H和m=1、2、3、4或6,和R2=CH3和m=0、1或4。
m) 对于X=C≡N;n=2;R3=H;R4=CH3,排除下述化合物:R2=H和m=2,和R2=CH3和m=0。
n) 对于X=C≡N;n=3;R3=R4=H,排除下述化合物:R2=H和m=1-4,和R2=CH3和m=1或2。
o)对于X=PO3H2;n=2;R3=R4=H,排除下述化合物:R2=CH3和m=0、1或5。
p) 对于X=PO3(R5)2;n=2;R3=R4=H,排除下述化合物:R2=CH3和m=0或1,和R5=乙基。
q) 对于X=5-四唑;n=2;R3=R4=H,排除下述化合物:R2=CH3和m=0。
6、根据权利要求1-5任一项的式Ⅰ化合物,R1至少被一个取代基取代,取代基选自:羟基、醛、氧代、低级酰氧基、卤素、硫基、亚砜、砜、苯基、卤素取代的苯基、羟基取代的苯基、3-6个碳原子的环烷基和具有3-6个原子,其中,1-3个为选自O、S和/或N的杂原子的杂环取代基。
7、根据权利要求3的化合物,其中,所述的式Ⅰ化合物选自:(R)-3-(2-庚基氨基)丙酸;(R)-3-(2-庚基甲基氨基)丙酸;(R)-3-(2-庚基氨基)丙酸甲酯;(R)-3-(2-庚基甲基氨基)丙酸甲酯;(R)-2-(2-戊基氨基)乙腈;(R)-2-(2-戊基甲基氨基)乙腈;(R)-3-(2-庚基氨基)丙腈;(R)-3-(2-庚基甲基氨基)丙腈;(R)-2-(2-戊基氨基)乙烷膦酸;(R)-2-(2-戊基甲基氨基)乙烷膦酸;和(R)-2-(2-庚基氨基)乙烷-5-四唑。
8、根据权利要求4的化合物,其中,所述的式Ⅰ化合物选自:(S)-2-(2-庚基氨基)乙酸;(S)-2-(2-庚基甲基氨基)乙酸;(S)-2-(2-庚基氨基)乙酸甲酯;(S)-2-(2-庚基甲基氨基)乙酸甲酯;(S)-2-(2-庚基氨基)乙腈;(S)-2-(2-庚基甲基氨基)乙腈;(S)-2-(2-庚基氨基)乙烷膦酸;和(S)-2-(2-庚基甲基氨基)乙烷膦酸。
9、根据权利要求5的化合物,其中,所述的式Ⅰ化合物选自:2-(1-己基甲基氨基)乙酸;3-(2-丙基甲基氨基)丙酸;2-(2-丙基甲基氨基)乙酸甲酯;2-(1-己基甲基氨基)乙酸甲酯;3-(1-己基甲基氨基)丙酸甲酯;2-(1-己基氨基)乙腈;2-(1-己基甲基氨基)乙腈;3-(3-戊基氨基)丙腈;3-(3-戊基甲基氨基)丙腈;2-(2-丙基氨基)乙烷膦酸;和2-(2-丙基甲基氨基)乙烷膦酸。
10、根据权利要求1-9任一项的化合物,其为盐酸盐形式。
11、根据权利要求3-9任一项的化合物,其中,m为整数1-12。
12、根据权利要求3-9任一项的化合物,其中,m为整数1-9。
14、根据权利要求13的组合物,其中,R1=(CH2)mCH3,其中,m为0或1-16的整数,R2=CH3,R3=H,R4=H或CH3,R5=1-5个碳原子的低级烷基,n为1-3的整数,X为羧基(COOH)、烷氧羰基(COOR5)、氰基(C≡N)、膦酸(PO3H2)、膦酸酯(PO3[R5]2)或5-四唑。
15、根据权利要求13或14的组合物,其中,R1与R2不同,R3=H,化合物为R-构型。
16、根据权利要求13或14的组合物,其中,R1与R2不同,R3=H,化合物为S-构型。
17、根据权利要求13-16任一项的组合物,其中,R1至少被一个取代基取代,取代基选自:羟基、醛、氧代、低级酰氧基、卤素、硫基、亚砜、砜、苯基、卤素取代的苯基、羟基取代的苯基、3-6个碳原子的环烷基和具有3-6个原子,其中,1-3个为选自O、S和/或N的杂原子的杂环取代基。
18、根据权利要求13或14的组合物,其中,所述的式Ⅰ化合物选自:2-(2-丙基氨基)乙酸;2-(1-己基氨基)乙酸;(S)-2-(2-庚基氨基)乙酸;3-(2-丙基氨基)丙酸;3-(1-己基氨基)丙酸;(R)-3-(2-庚基氨基)丙酸;2-(2-丙基甲基氨基)乙酸;2-(1-己基甲基氨基)乙酸;(S)-2-(2-庚基甲基氨基)乙酸;3-(2-丙基甲基氨基)丙酸;3-(1-己基甲基氨基)丙酸;(R)-3-(2-庚基甲基氨基)丙酸;2-(2-丙基氨基)乙腈;(R)-2-(2-戊基氨基)乙腈;2-(1-己基氨基)乙腈;(S)-2-(2-庚基氨基)乙腈;(R)-3-(2-庚基氨基)丙腈;2-(2-丙基甲基氨基)乙腈;(R)-2-(2-戊基甲基氨基)乙腈;2-(1-己基甲基氨基)乙腈;(S)-2-(2-庚基甲基氨基)乙腈;(R)-3-(2-庚基甲基氨基)丙腈;2-(2-丙基氨基)乙烷膦酸;(R)-2-(2-戊基氨基)乙烷膦酸;(S)-2-(2-庚基氨基)乙烷膦酸;2-(2-丙基甲基氨基)乙烷膦酸;(S)-2-(2-庚基甲基氨基)乙烷膦酸;和(R)-2-(2-庚基氨基)乙烷-5-四唑。
19、根据权利要求18的组合物,其中,式Ⅰ的化合物为盐酸盐形式。
21、根据权利要求20的用途,其中,R1=(CH2)mCH3,其中,m为0或1-16的整数,R2=CH3,R3=H,R4=H或CH3,R5=1-5个碳原子的低级烷基,n为1-3的整数,X为羧基(COOH)、烷氧羰基(COOR5)、氰基(C≡N)、膦酸(PO3H2)、膦酸酯(PO3[R5]2)或5-四唑。
22、根据权利要求20或21的用途,其中,R1至少被一个取代基取代,取代基选自:羟基、醛、氧代、低级酰氧基、卤素、硫基、亚砜、砜、苯基、卤素取代的苯基、羟基取代的苯基、3-6个碳原子的环烷基和具有3-6个原子,其中,1-3个为选自O、S和/或N的杂原子的杂环取代基。
23、据权利要求20的用途,其中,所述的式Ⅰ的化合物选自:2-(2-丙基氨基)乙酸;2-(1-己基氨基)乙酸;(S)-2-(2-庚基氨基)乙酸;3-(2-丙基氨基)丙酸;3-(1-己基氨基)丙酸;(R)-3-(2-庚基氨基)丙酸;2-(2-丙基甲基氨基)乙酸;2-(1-己基甲基氨基)乙酸;(S)-2-(2-庚基甲基氨基)乙酸;3-(2-丙基甲基氨基)丙酸;3-(1-己基甲基氨基)丙酸;(R)-3-(2-庚基甲基氨基)丙酸;2-(2-丙基氨基)乙腈;(R)-2-(2-戊基氨基)乙腈;2-(1-己基氨基)乙腈;(S)-2-(2-庚基氨基)乙腈;(R)-3-(2-庚基氨基)丙腈;2-(2-丙基甲基氨基)乙腈;(R)-2-(2-戊基甲基氨基)乙腈;2-(1-己基甲基氨基)乙腈;(S)-2-(2-庚基甲基氨基)乙腈;(R)-3-(2-庚基甲基氨基)丙腈;2-(2-丙基氨基)乙烷膦酸;(R)-2-(2-戊基氨基)乙烷膦酸;(S)-2-(2-庚基氨基)乙烷膦酸;2-(2-丙基甲基氨基)乙烷膦酸;(S)-2-(2-庚基甲基氨基)乙烷膦酸;和(R)-2-(2-庚基氨基)乙烷-5-四唑。
24、根据权利要求20-23任一项的用途,其中,所述疾病选自:中风、头创伤、面神经麻痹、脊髓损伤、早老性痴呆、帕金森氏病、皮克氏病、肌萎缩外侧硬化症、杭廷顿氏舞蹈病、多硬化症、心肌疾病、肾病、视网膜病、糖尿病并发症、青光眼以及原发性神经病。
25、根据权利要求20-24任一项的用途,用于对人类进行治疗。
26、一种用于治疗或预防由于编程性细胞死亡而引起的疾病的商用包装,其包含权利要求13-19任一项的药物组合物,以及用于治疗或预防由于编程性细胞死亡而引起的疾病的说明。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7948998P | 1998-03-26 | 1998-03-26 | |
US7948898P | 1998-03-26 | 1998-03-26 | |
US60/079,489 | 1998-03-26 | ||
US60/079,488 | 1998-03-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1299342A true CN1299342A (zh) | 2001-06-13 |
CN1213999C CN1213999C (zh) | 2005-08-10 |
Family
ID=26762066
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB998056383A Expired - Fee Related CN1213999C (zh) | 1998-03-26 | 1999-03-25 | 用作细胞拯救剂的脂族氨基羧酸和氨基膦酸、氨基腈和氨基四唑 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1064254B1 (zh) |
JP (1) | JP2002507591A (zh) |
CN (1) | CN1213999C (zh) |
AT (1) | ATE375975T1 (zh) |
AU (1) | AU767098B2 (zh) |
BR (1) | BR9909103A (zh) |
CA (1) | CA2325943A1 (zh) |
DE (1) | DE69937340T2 (zh) |
EA (1) | EA003677B1 (zh) |
ES (1) | ES2296383T3 (zh) |
NO (1) | NO20004774L (zh) |
PL (1) | PL343531A1 (zh) |
SK (1) | SK16662000A3 (zh) |
TR (1) | TR200002756T2 (zh) |
WO (1) | WO1999048858A2 (zh) |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3113026A (en) * | 1959-01-19 | 1963-12-03 | Gen Aniline & Film Corp | Polyvinyl alcohol photographic silver halide emulsions |
DE1567221A1 (de) * | 1965-06-01 | 1970-04-16 | Berlin Chemie Veb | Systemische Fungizide |
BE758165A (fr) * | 1969-10-28 | 1971-04-28 | Cilag Chemie | Adamantylurees et procedes pour les preparer |
IL45563A0 (en) * | 1973-09-05 | 1974-11-29 | Sumitomo Chemical Co | N-substituted aminonitrile derivatives,their preparation and their use as fungicides |
US3991208A (en) * | 1973-12-28 | 1976-11-09 | Millmaster Onyx Corporation | Amphoteric surface-active agents |
DE2555769C3 (de) * | 1975-12-11 | 1980-01-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von an der Aminogruppe aliphatisch substituierten Glycinnitrilen |
DE3010599A1 (de) * | 1979-03-22 | 1980-10-09 | Continental Pharma | Derivate von glycinamid, deren herstellung und verwendung |
US4548726A (en) * | 1984-11-16 | 1985-10-22 | Texaco Inc. | Water base hydraulic fluid |
KR930005009B1 (ko) * | 1990-03-27 | 1993-06-11 | 한국과학기술연구원 | N-알킬치환아미노메틸포스폰산 유도체의 제조방법 |
US5169868A (en) * | 1991-03-01 | 1992-12-08 | University Of Saskatchewan | Aliphatic propargylamines as specific mao-b inhibitors |
JPH0856655A (ja) * | 1994-08-16 | 1996-03-05 | Frontier:Kk | 細胞致死剤および細胞死抑制剤 |
CA2619901A1 (en) * | 1996-05-31 | 1997-12-04 | Allelix Neuroscience Inc. | Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders |
-
1999
- 1999-03-25 PL PL99343531A patent/PL343531A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-03-25 TR TR2000/02756T patent/TR200002756T2/xx unknown
- 1999-03-25 EA EA200000987A patent/EA003677B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 ES ES99908728T patent/ES2296383T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 JP JP2000537843A patent/JP2002507591A/ja active Pending
- 1999-03-25 SK SK1666-2000A patent/SK16662000A3/sk unknown
- 1999-03-25 DE DE69937340T patent/DE69937340T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-25 AT AT99908728T patent/ATE375975T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 WO PCT/CA1999/000250 patent/WO1999048858A2/en active IP Right Grant
- 1999-03-25 BR BR9909103-8A patent/BR9909103A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-25 CA CA002325943A patent/CA2325943A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-25 EP EP99908728A patent/EP1064254B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-25 AU AU28240/99A patent/AU767098B2/en not_active Ceased
- 1999-03-25 CN CNB998056383A patent/CN1213999C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-09-25 NO NO20004774A patent/NO20004774L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE375975T1 (de) | 2007-11-15 |
CN1213999C (zh) | 2005-08-10 |
EA003677B1 (ru) | 2003-08-28 |
AU2824099A (en) | 1999-10-18 |
NO20004774D0 (no) | 2000-09-25 |
DE69937340T2 (de) | 2008-07-17 |
WO1999048858A2 (en) | 1999-09-30 |
NO20004774L (no) | 2000-09-25 |
PL343531A1 (en) | 2001-08-27 |
CA2325943A1 (en) | 1999-09-30 |
ES2296383T3 (es) | 2008-04-16 |
TR200002756T2 (tr) | 2000-12-21 |
EA200000987A1 (ru) | 2001-06-25 |
WO1999048858A3 (en) | 2000-01-20 |
JP2002507591A (ja) | 2002-03-12 |
EP1064254A2 (en) | 2001-01-03 |
AU767098B2 (en) | 2003-10-30 |
EP1064254B1 (en) | 2007-10-17 |
SK16662000A3 (sk) | 2001-05-10 |
DE69937340D1 (de) | 2007-11-29 |
BR9909103A (pt) | 2001-10-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2493845B1 (de) | Substituierte 3-phenylpropionsäuren und ihre verwendung | |
EP2592066B1 (en) | Aminocarboxylic acid derivative and medical use thereof | |
DE60225561T2 (de) | Indanessigsäure-derivate und ihre verwendung als pharmazeutische mittel, zwischenprodukten und verfahren zur herstellung | |
CN1205186C (zh) | Ace-抑制剂硝酸盐 | |
US20090170813A1 (en) | Hypophosphorous Acid Derivatives and their Therapeutical Applications | |
KR20080106539A (ko) | 중수소화 카테콜아민 유도체 및 이를 포함하는 의약품 | |
CN1176080C (zh) | 茚并一,萘并一和苯并环庚二氢噻唑衍生物,它们的制备以及它们作为降低食欲药的用途 | |
CN1206419A (zh) | 膦酸二酯衍生物 | |
FR2755135A1 (fr) | Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent | |
JP2006504738A5 (zh) | ||
CA2295483C (en) | Aliphatic propargylamines as cellular rescue agents | |
JP2007536318A5 (zh) | ||
CN1299342A (zh) | 用作细胞拯救剂的脂族氨基羧酸和氨基膦酸、氨基腈和氨基四唑 | |
JP2008531613A5 (zh) | ||
JP2021515011A (ja) | 小分子核内受容体モジュレータのアミドプロドラッグ | |
JP2005526834A (ja) | インダン酢酸誘導体および薬剤としてのそれらの使用 | |
EP1140981A1 (fr) | Composes tripeptidiques utiles a titre d'inhibiteurs selectifs de l'aminopeptidase a et compositions pharmaceutiques correspondantes | |
JP2019517997A (ja) | N−ホルミルペプチド受容体モジュレーターとしてのフェニル尿素誘導体 | |
JP2004532246A5 (zh) | ||
US6984754B1 (en) | Aliphatic amino carboxylic and amino phosphonic acids amino nitriles and amino tetrazoles as cellular rescue agents | |
MXPA00009495A (en) | Aliphatic amino carboxylic and amino phosphonic acids, amino nitriles and amino tetrazoles as cellular rescue agents | |
RU2433121C2 (ru) | Производное аминокарбоновой кислоты и применение указанного вещества в медицинских целях | |
CZ20003445A3 (cs) | Alifatické aminokarboxylové a aminofosfonové kyseliny, aminonitrily a aminotetrazoly jako buněčná záchranná činidla | |
WO2003011856A1 (fr) | Derives d'aminoalkylimidazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
CA2601025A1 (fr) | Nouveaux derives d'aminoacides phosphiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20050810 Termination date: 20100325 |