EA026123B1

EA026123B1 - Конденсированный бициклический оксазолидинон как ингибитор cetp

Info

Publication number: EA026123B1
Application number: EA201490889A
Authority: EA
Inventors: Пэнчэн Патрик Шао; Фын Е; Петр Вачал; Дэю Ша; Реватхи Редди Катипалли; Цзянь Лю; Ваньин Сунь
Original assignee: Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date: 2011-10-28
Filing date: 2012-10-25
Publication date: 2017-03-31
Also published as: PT2771345T; IL232130A; CN103958524A; NZ625435A; CA2852743C; CL2014001090A1; KR20140094571A; LT2771345T; MX2014005074A; ES2604953T3; TW201321388A; AU2012328759A1; ZA201403091B; EA201490889A1; JP2014532652A; PL2771345T3; GEP20166434B; WO2013063217A1; US20130109649A1; HK1195558A1

Abstract

Соединения, имеющие структуру формулы I, включая фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, являются ингибиторами СЕТР и могут быть использованы для повышения уровня HDL-холестерина, снижения уровня LDL-холестерина и для лечения или предупреждения атеросклероза.

Description

Данное изобретение относится к химическим соединениям, которые ингибируют белок переноса холестеринового эфира (СЕТР) и, как ожидается, должны обладать полезностью при повышении уровня ΗΌΕ-С, уменьшении уровня ЬОЬ-С и при лечении и предупреждении атеросклероза.

Предпосылки изобретения

Атеросклероз и его клинические последствия, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС), инсульт и заболевания периферических сосудов, представляют собой поистине огромное бремя для систем здравоохранения в промышленно развитых странах. В одних только Соединенных Штатах около 13 миллионов пациентов были диагностированы с ИБС, и каждый год больше половины миллиона случаев смерти относятся к ИБС. Кроме того, предполагается, эти потери будут возрастать в течение следующей четверти века, поскольку продолжает расти распространение ожирения и диабета.

Давно признано, что в организме млекопитающих, изменения в циркуляции в крови липопротеиновых профилей коррелирует с риском атеросклероза и ИБС. Клинический успех ингибиторов ΗΜΟ-СоА редуктазы, особенно статинов, в снижении коронарных событий основан на уменьшении уровня циркулирующего в крови холестерина липопротеинов низкой плотности (БОБ-С), уровни которого коррелируют непосредственно с повышенным риском атеросклероза. Совсем недавно эпидемиологические исследования показали обратную зависимость между уровнями холестерина липопротеинов высокой плотности (ΗΌΕ-С) и атеросклерозом, что привело к выводу о том, что низкий уровень сывороточного ΗΌΕС связан с повышенным риском развития ИБС.

Метаболический контроль уровней липопротеинов является сложным и динамичным процессом, включающим множество факторов. Одним важным метаболическим контролем у человека является белок переноса холестеринового эфира (СЕТР), плазменный гликопротеин, который катализирует движение эфиров холестерина от ΗΌΕ к липопротеинам, содержащимся в ароВ, особенно УЪОЬ (см. ΗθκΙθγ, С.В., с1. а1. (1987) Ршгйсайоп апб сйагасЮп/абоп оГ йитаи р1акта сйо1ек1егу1 ек1ег (гапкГег ргсбеип 1. ΒίοΙ. Сйет1са1 БйисШге 262(5), 2275-2282)). В физиологических условиях чистой реакцией является гетерообмен, при котором СЕТР несет триглицерид к ΗΌΕ от липопротеинов ароВ и переносит эфир холестерина от ΗΌΕ к липопротеину ароВ.

У людей СЕТР играет роль в обратном транспорте холестерина, процессе, при котором холестерин возвращается в печень из периферических тканей. Весьма любопытен тот факт, что многие животные не обладают СЕТР, включая животных, которые имеют высокий уровень ΗΌΕ и, как известно, устойчивы к ишемической болезни сердца, такие как грызуны (см. Оиуагб-Оапдгетой, V., е1. а1., (1998) Рйо5рйойр|б апб сйо1ек1егу1 ек1ег 1гапкГег асб\абе5 ίη р1акта Ггот 14 уебеЪгаЮ креаек. Ре1абоп 1о а1йегодепе818 киксерйЪбйу, Сотр. Вюсйетюа1 кйийиге Рйукю1. В Вюсйетюа1 кйнйиге Мо1. Вю1. 120(3), 517-525). Были проведены многочисленные эпидемиологические исследования, коррелирующие эффекты естественных вариаций активности СЕТР по отношению к риску ишемической болезни сердца, включая исследования на небольшом числе известных нулевых мутаций человека (см. Штат, К.-Ι., Уата5й11а, 8. апб Ма^и/азуа, Υ. (2000) Ргок апб сопк оГ ббиЫбпд сйо1ек1егу1 ек1ег (гапкГег рго!ет, Сигг. Орш. Ь1р1бо1. 11(6), 589-596). Эти исследования ясно продемонстрировали обратную корреляцию между концентрацией ΗΌΕ-С в плазме и активностью СЕТР (см. 1па/и, А., е1. а1. (2000) Сйо1ек1егу1 ек1ег (гапкГег рго!ет апб а1йего8с1его818, Сигг. Орш. Ь1р1бо1. 11(4), 389-396), что приводит к гипотезе, что фармакологическое ингибирование активности переноса липидов СЕТР может быть полезным для человека, так как повышает уровень ΗΌΕ-С, снижая при этом уровень БОБ-С.

Несмотря на значительный терапевтический прогресс, который представляют статины, такие как симвастатин и аторвастатин, статины позволяют достичь уменьшение риска примерно только на одну треть при лечении и предупреждении атеросклероза и последующих событий атеросклеротических заболеваний. В настоящее время доступны несколько фармакологических способов лечения, которые успешно повышают уровень циркулирующего в крови ΗΌΕ-С. Некоторые статины и некоторые фибраты показывают скромные результаты по ΗΌΕ-С. Никотиновая кислота обеспечивает эффективную терапию для повышения уровня ΗΌΕ-С, но страдает от проблем соблюдения пациентом режима и схемы лечения, отчасти из-за побочных эффектов, таких как гиперемия. Были разработаны препараты, которые ингибируют СЕТР (ингибиторы СЕТР), в надежде, что они будут эффективно повышать уровни холестерина ΗΌΕ, а также снижать заболеваемость атеросклерозом у пациентов. Торцетрапиб являлся первым препаратом, который был исследован в долгосрочных клинических испытаниях. Клиническое исследование торцетрапиба было прекращено досрочно в связи с более высокой частотой смертности у пациентов, которым параллельно вводили торцетрапиб и аторвастатин, по сравнению с пациентами, которых лечили аторвастатином отдельно. Причина повышенной смертности не совсем понятна, но полагают, что она не связана с ингибирующим СЕТР действием препарата. Далцетрапиб недавно был исследован в ΙΙΙ фазе клинических испытаний, которая была прекращена в самом начале, поскольку промежуточные данные не показали клинических преимуществ. Никаких проблем с безопасностью для далцетрапиба обнаружено не было.

Только анацетрапиб в настоящее время представляет собой ингибитор СЕТР, прошедший исследование в крупном масштабе III фазы клинических испытаний. Данные недавно завершенной ΌΕΡΙΝΕ фазы

- 1 026123

ΙΙ/ΙΙΙ испытания анацетрапиба являются многообещающими. У пациентов, которые получали лечение анацетрапибом наряду с базовыми статинами, был показал рост НОЬ-С на 138% и снижение ЬОЬ-С на 40% по сравнению с пациентами, которые получали лечение только лишь статинами. См. N. Епд1. 1. Меб. 2010: 363: 2406-15. ΌΕΡΙΝΕ исследование не было проведено в достаточно большом масштабе, чтобы служить в виде основополагающих результатов исследования, но данные исследований ΌΕΡΙΝΕ были достаточными для свидетельства того, что увеличение смертности у пациентов, которых лечили анацетрапибом, маловероятно. Дополнительные лекарства-кандидаты находятся в стадии разработки. В настоящее время ожидается, что ЕуасеЧарЛ будет следующим ингибитором СЕТР, который дойдет до ΙΙΙ фазы клинических испытаний. В настоящее время проходит поиск дополнительных соединений, которые могут иметь свойства, обладающие преимуществами по сравнению с ингибиторами СЕТР, изученными к настоящему времени или изучаемыми в настоящее время. Такие свойства могут включать, например, более высокую эффективность, уменьшенные побочные эффекты, лучшую фармакодинамику, высокую биодоступность или сниженный пищевой эффект по сравнению со многими высоколипофильными соединениями, которые были изучены до настоящего времени. Пищевой эффект относится к изменчивости в действии активного лекарственного средства, которое происходит в зависимости от того, когда пациент последний раз принимал пищу, вводилось ли лекарственное средство с пищей или нет и от содержания жиров в пище.

Сущность изобретения

Соединение формулы Ι или его фармацевтически приемлемая соль является сильным ингибитором СЕТР, обладающим полезностью, описанной далее

В формуле Ι К¹ представляет собой Н, -С1-С5 алкил, -ОС1-С5 алкил, -С2-С5 алкенил, -ОС2-С5 алкенил, -С2-С5 алкинил, -ОС2-С5 алкинил, -ОН, галоген, <Ν, -ΝΚ⁶Κ⁷, -СО2К⁸, -С(О)\НК . -8Ο2ΝΚ⁶Κ⁷, НЕТ(3) или С3-6 циклоалкил, необязательно имеющий 1-2 двойные связи, где -С₁-С₅ алкил, -ОС₁-С₅ алкил, -С₂-С₅алкенил, -ОС₂-С₅ алкенил, -С₂-С₅ алкинил и -ОС₂-С₅ алкинил необязательно замещены 1-7 галогенами, и где НЕТ(3) и С_3-6 циклоалкил, необязательно имеющий 1-2 двойные связи, необязательно замещены 1-3 группами заместителей, каждая из которых необязательно представляет собой галоген, -С1-С3 алкил, -ОС1-С₃ алкил, -С₂-С₃ алкенил, -ОС₂-С₃ алкенил, -С₂-С₃ алкинил или -ОС₂-С₃ алкинил, где -С₁-С₃ алкил, -ОС1-С₃ алкил, -С₂-С₃ алкенил, -ОС₂-С₃ алкенил, -С₂-С₃алкинил и -ОС₂-С₃ алкинил необязательно замещены 1-7 галогенами;

К⁶ и К⁷, каждый, независимо, представляют собой Н или -С₁-С₅ алкил;

К⁸ представляет собой Н или -С_1-5 алкил, необязательно замещенный 1-7 галогенами;

НЕТ(3) представляет собой 3-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатомные группы, каждая из которых независимо представляет собой Ν, ΝΗ, О, 8, 3(О) или 3(О)₂ и необязательно имеет 1-3 двойные связи;

х равен 0 или 1;

пунктирные линии в формуле Ι представляют одну необязательную двойную связь между 2 соседними атомами углерода;

Ό¹ представляет собой N или СК²;

Ό² представляет собой N или СК³;

Ό³ представляет собой N или СК⁴;

К², К³ и К⁴, каждый независимо, представляют собой Н, -С1-С5 алкил, -ОС1-С5 алкил, -С2-С5 алкенил, -ОС2-С5 алкенил, -С2-С5 алкинил, -ОС2-С5 алкинил, -ОН, галоген, -СН ^К⁶К⁷, -СО2К⁸, С(Ο)NК⁶К⁷или -3Ο2NК⁶К⁷, где -С1-С₅ алкил, -ОЦ-С₅ алкил, -С₂-С₅ алкенил, -ОС₂-С₅ алкенил, -С₂-С₅ алкинил и -ОС₂С₅ алкинил необязательно замещены 1-7 галогенами;

каждый К⁵ независимо представляет собой -Ц-С5 алкил, -ОЦ-С5 алкил, -С2-С5 алкенил, -ОС2-С5 алкенил, -С2-С5 алкинил, -ОС2-С5 алкинил, -ОН, галоген, -СН -^^, -СО2К⁸, -ЦО^К⁶^ или -3Ο2NК⁶К⁷, где -С₁-С₅ алкил, -ОЦ-С₅ алкил, -С₂-С₅ алкенил, -ОС₂-С₅ алкенил, -С₂-С₅ алкинил и -ОС₂-С₅ алкинил необязательно замещены 1-7 галогенами;

А¹ представляет собой фенил, НЕТ(1) или С3-С8 циклоалкил, необязательно имеющий 1-2 двойные связи, где А¹ необязательно замещен одной группой заместителя Ζ и необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо представляет собой -Ц-С5 алкил, -ОЦ-С₅ алкил, -С₂-С₅ алкенил, -ОС₂-С₅ алкенил, -С₂-С₅ алкинил, -ОС₂-С₅ алкинил, галоген, -ОН или -СN, где -С₁-С₅ алкил, -ОЦ-С₅ алкил, -С₂-С₅ алкенил, -ОС₂-С₅ алкенил, -С₂-С₅ алкинил и -ОС₂-С₅ алкинил необязательно замещены 1-7 галогенами;

- 2 026123 каждый НЕТ(1) представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомные группы, каждая из которых независимо представляет собой -Ν-, -N4-, -δ-, -Ο-, -8(О) или -δ(Ο)₂-, необязательно имеет одну группу -С(=О)- и необязательно имеет 1-3 двойные связи;

Ζ представляет собой А³, -С1-С3 алкилен-СО2К⁸, -С1-С₃ алкилен-С^нКК⁷, -С1-С3 алкиленδΟ2ΝΚ⁶Κ⁷, -СО2К⁸, ΥΟ^Κ,Ύ, ©ОАКК или -С₁-С₃ алкилен-НЕТ(2), где -С₁-С₃ алкилен во всех видах использования необязательно замещен 1-7 галогенами, и НЕТ(2) необязательно замещен 1-3 заместителями, которые необязательно представляют собой -С_1-3 алкил, необязательно замещенный 1-5 галогенами, -Οί'.'ι_-3 алкил, необязательно замещенный 1-5 галогенами, галоген или ΝΚ₆Κ₇;

А³ представляет собой фенил, С3-С6 циклоалкил, необязательно имеющий 1-2 двойные связи, или НЕТ(1), где А³ необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо представляет собой -С1-С₅ алкил, -Ο©-© алкил, -С₂-С₅ алкенил, -ОС₂-С₅ алкенил, -С₂-С₅ алкинил, -ОС₂-С₅ алкинил, галоген, -ОН или -СН где -С₁-С₅ алкил, -Ο©-© алкил, -С₂-С₅ алкенил, -ОС₂-С₅ алкенил, -С₂-С₅ алкинил и -ОС₂-С₅алкинил необязательно замещены 1-7 галогенами; и А³ необязательно замещен одной группой, которая представляет собой НЕТ(2), -С1-4 алкилен-ТОД, -С^алкилен-С^НКК⁷, -С1-С₄ алкилен-δΟ₂NК⁶К⁷, ί'.’Ο2Ρ^χ. Χ(Ο)ΝΚ⁶Κ⁷ или -δΟ2ΝΚ⁶Κ⁷, где -С₁-С₄ алкилен во всех видах использования необязательно замещен 1-7 галогенами; и где НЕТ(2) необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -С_1-5 алкил, необязательно замещенный 1-7 галогенами, -ОС_1-5алкил, необязательно замещенный 1-7 галогенами, или ΝΚ⁶Κ⁷;

НЕТ(2) представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатомные группы, каждая из которых независимо представляет собой Ν, ΝΗ, О или δ, необязательно имеет одну группу -Ο(=Ο) и необязательно имеет 1-3 двойные связи;

А² представляет собой фенил или НЕТ(1), где А² необязательно замещен 1-3 группами заместителей, каждая из которых необязательно представляет собой -©-С₅ алкил, -О©-С₅ алкил, -С₂-С₅ алкенил, -ОС₂-С₅ алкенил, -С₂-С₅ алкинил, -ОС₂-С₅ алкинил, галоген, -СН, -ОН или С_3-6 циклоалкил, где -С₁-С₅ алкил, -ОС1-С5 алкил, -С2-С5 алкенил, -ОС2-С5 алкенил, -С2-С5 алкинил и -ОС2-С5 алкинил необязательно замещены 1-7 галогенами, и С_3-6 циклоалкил необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -С₃-С₃ алкил или -Ο©Χ₃ алкил, где-©-С₃ алкил и -Ο©Χ₃алкил необязательно замещены 1-7 галогенами;

а равен 0 или целому числу 1-3.

В соединении формулы I или формулы 1а и в подгруппах и других вариантах осуществления изобретения алкильные группы и заместители на основе алкильных групп, таких как алкокси, могут быть линейными или разветвленными, если не указано иного.

Обычно ссылки на соединение(я) формулы I или 1а подразумевают также включение подмножеств соединений формулы I и 1а, как может быть определено в данном документе, и также подразумевают включение конкретных пронумерованных примеров, приведенных в данном документе.

Подробное описание изобретения

В следующих вариантах осуществления изобретения группы заместителей, определенные выше, могут иметь альтернативные значения, независимые одно от другого, как описано далее. Такие варианты осуществления включают фармацевтически приемлемые соли, когда такие соли являются возможными.

Во многих вариантах осуществления изобретения К¹ представляет собой -С1-С5 алкил, -ОС1-С5 алкил, галоген, -ΝΚ⁶Κ⁷, НЕТ(3) или С3-6 циклоалкил, необязательно имеющий 1-2 двойные связи, где -С₁-С₅алкил и -ОС₃-С₅ алкил необязательно замещены 1-7 галогенами, и где НЕТ(3) и С_3-6 циклоалкил, необязательно имеющий 1-2 двойные связи, необязательно замещены 1-3 группами заместителей, каждая из которых необязательно представляет собой галоген, СН₃, СР₃, Οί'.Ή₃ или ΟСΡ₃.

Во многих вариантах осуществления изобретения К¹ представляет собой СН₃, СР₃, -ΟΕΉ,, ЮСЕ^ галоген или -ΝΚ⁶Κ⁷.

Во многих вариантах осуществления изобретения К¹ представляет собой СН₃, СЕ₃, -ΟΕΉ,, ЮСЕ₃, Е, С1 или -\'КК .

Во многих вариантах осуществления изобретения К¹ представляет собой СЕ₃, Е или -Ν(©Η₃)₂.

Во многих вариантах осуществления изобретения К⁶ и К⁷, каждый независимо, представляют собой Н или -С₁ -С₃ алкил.

Во многих вариантах осуществления изобретения К⁶ и К⁷, каждый независимо, представляют собой Н или -СН₃.

Во многих вариантах осуществления изобретения К², К³ и К⁴, каждый независимо, представляют собой Н, -С]-© алкил, -О©-С₅ алкил или галоген, где -С₁-С₅ алкил и -Ο©-© алкил необязательно замещены 1-7 галогенами.

Во многих вариантах осуществления изобретения К², К³ и К⁴, каждый независимо, представляют собой Н, С1_-3алкил, ^С^алкил или галоген, где -С₁-С₃ алкил и -Ο©-© алкил необязательно замещены 1-3 галогенами.

Во многих вариантах осуществления изобретения К², К³ и К⁴, каждый независимо друг от друга, представляют собой -С1-3алкил, Е или С1.

Во многих вариантах осуществления изобретения К² представляет собой Н, СН₃ или -СН(СН₃)₂.

- 3 026123

Во многих вариантах осуществления изобретения К² представляет собой Н или -С_1-3 алкил.

Во многих вариантах осуществления изобретения К² представляет собой Н или -С1-3 алкил, и К³ и К⁴, каждый независимо друг от друга, представляют собой К² и Н или СН3.

Во многих вариантах осуществления изобретения К³ представляет собой Н или -С_1-3 алкил.

Во многих вариантах осуществления изобретения К⁴ представляет собой Н или -С_1-3 алкил.

Во многих вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один из Ό¹, Ό² или Ό³ представляет собой СК², СК³ или СК⁴.

Во многих вариантах осуществления изобретения каждый К⁵ независимо представляет собой -С₁-С₅алкил, -ОС₁-С₅ алкил или галоген, где -С₁-С₅ алкил и -ОС₁-С₅ алкил необязательно замещены 1-7 галогенами.

Во многих вариантах осуществления изобретения каждый К⁵ независимо представляет собой СН3, СР₃, -ОСН₃, -ОСР₃ или галоген.

Во многих вариантах осуществления изобретения К⁵ представляет собой Н или СН3.

Во многих вариантах осуществления изобретения К⁸ представляет собой Н или -С_1-3 алкил, необязательно замещенный 1-3 галогенами.

Во многих вариантах осуществления изобретения К⁸ представляет собой Н или -СН₃.

Во многих вариантах осуществления изобретения А¹ представляет собой фенил, НЕТ(1) или С3-С6 циклоалкил, необязательно имеющий 1-2 двойные связи, где А¹ необязательно замещен одной группой заместителя Ζ и необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -ОН, -СЫ, -С1-5 алкил, необязательно замещенный 1-7 галогенами или -ОС_1-5 алкил, необязательно замещенный 1-7 галогенами.

Во многих вариантах осуществления изобретения А¹ представляет собой фенил, НЕТ(1) или С3-С6 циклоалкил, необязательно имеющий 1-2 двойные связи, где А¹ необязательно замещен одной группой заместителя Ζ и необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо представляет собой -С1-3 алкил, необязательно замещенный 1-5 галогенами, -ОС_1-3 алкил, необязательно замещенный 1-5 галогенами, галоген, -ОН или -СЫ.

Во многих вариантах осуществления изобретения А¹ представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксазолил, пирролил, тиенил, фурил, циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклогексенил, циклопентил или циклопентенил, где А¹ необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо представляет собой Р, С1, -ОСН₃, -ОСР₃, -С_1-3 алкил, -СЫ или СР₃ и, необязательно, одну группу заместителя Ζ.

Во многих вариантах осуществления изобретения А¹ представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксазолил, пирролил, тиенил, фурил, циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклогексенил, циклопентил или циклопентенил, где А¹ необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо представляет собой Р, С1, -ОСН₃, -ОСР₃, изопропил, -СЫ, -СН₃ или СР₃ и, необязательно, одну группу заместителя Ζ.

Во многих вариантах осуществления изобретения А¹ представляет собой фенил, пиридил, тиенил, фурил, циклогексенил или циклопентенил, где А¹ необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо представляет собой Р, С1, -ОСН₃, изопропил, -СЫ, -СН₃ или СР₃ и, необязательно, одну группу заместителя Ζ.

Во многих вариантах осуществления изобретения А² представляет собой фенил или НЕТ(1), где А²необязательно замещен 1-3 группами заместителей, каждая из которых необязательно представляет собой С_1-5алкил, необязательно замещенный 1-7 галогенами, -ОС_1-5 алкил, необязательно замещенный 1-7 галогенами, галоген, -ОН, -СЫ или С_3-6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, СР3, СН3, -ОСР3 или галоген -ОСН3.

Во многих вариантах осуществления изобретения А² представляет собой фенил или НЕТ(1), где А²замещен 1-3 группами заместителей, каждая из которых необязательно представляет собой С_1-5 алкил, необязательно замещенный 1-7 галогенами, -ОС_1-5 алкил, необязательно замещенный 1-7 галогенами, галоген, -ОН, -СЫ или С_3-6 циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, СР₃, СН₃, -ОСР₃ или -ОСН₃.

Во многих вариантах осуществления изобретения А² представляет собой фенил или НЕТ(1), где А²замещен 1-3 группами заместителей, каждая из которых, необязательно, представляет собой СН₃, СР₃, -ОСН3, -ОСР3, галоген, -СЫ, -ОН или С3-4циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, СР3, СН3, -ОСР3 или -ОСН3.

Во многих вариантах осуществления изобретения А² представляет собой фенил или НЕТ(1), где А²замещен 1-3 группами заместителей, каждая из которых необязательно представляет собой СР3, СН3, Р, С1, -СЫ или циклопропил.

Во многих вариантах осуществления изобретения А² представляет собой фенил, который замещен 1-2 группами заместителей, каждая из которых необязательно представляет собой СР₃, СН₃, Р или С1.

Во многих вариантах осуществления изобретения А³ представляет собой фенил, С_3-С₆ циклоалкил,

- 4 026123 необязательно имеющий 1-2 двойные связи или НЕТ(1), где А³ необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо представляет собой -С1-С5 алкил, необязательно замещенный 1-7 галогенами, ОС1-С5 алкил, необязательно замещенный 1-7 галогенами, -ОН или галоген, и необязательно замещен одной группой, которая представляет собой НЕТ(2), -С1-2 алкилен-СО2К⁸, -С!-2алкиленС(О)МК⁶К⁷, -С1-С2алкилен-§О2МК⁶К⁷, -СО2К⁸, -С(О)ЯК⁶К⁷ или -§О2ИК⁶К⁷, где -СгС₂алкилен необязательно замещен 1-3 галогенами; и где НЕТ(2) необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -С1_-5алкил, необязательно замещенный 1-7 галогенами, -ОЦ_-5алкил, необязательно замещенный 1-7 галогенами или ΝΚ.⁶ΚΛ

Во многих вариантах осуществления изобретения А³ представляет собой фенил, С3-С6 циклоалкил, необязательно имеющий 1-2 двойные связи или НЕТ(1), где А³ необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо представляет собой -С1-С₅ алкил, необязательно замещенный 1-7 галогенами, ОС1-С₅ алкил, необязательно замещенный 1-7 галогенами, или галоген, и необязательно замещен одной группой, которая представляет собой НЕТ(2), -С_1-2 алкилен-СО₂К⁸, -С1-2алкилен-С(О)НК⁶К\ -С1-С₂алкилен-§О₂ХК⁶К⁷, -СО2К⁸, -С(О)ХК⁶К⁷ или -§О^К⁶К⁷, где -С1-С₂ алкилен необязательно замещен 1-3 галогенами; и где НЕТ(2) необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -С_1-5 алкил, необязательно замещенный 1-7 галогенами, -ОС1_-5 алкил, необязательно замещенный 1-7 галогенами или ΝΚ⁶Κ⁷.

Во многих вариантах осуществления изобретения А³ представляет собой фенил, С3-С6 циклоалкил или НЕТ(1), где А³ необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо представляет собой СН3, СР₃, -ОСН_3- -ОСР₃ или галоген, и необязательно замещен одной группой, которая представляет собой НЕТ(2), -(СН2)1-2-СО2К⁸

-(СН2)1-2-С(ОЖ⁶К⁷,

-Ο^ΝΚΚ⁷ или

-(СНЫ^ЦКК⁷, -СО2К⁸,

-8О₂НК⁶К, и НЕТ(2) необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо представляет собой СН₃, СР₃, -ОСН₃, -ОСР₃, галоген или ΝΚ⁶Κ⁷.

Во многих вариантах осуществления изобретения А³ представляет собой фенил, С3-С6 циклоалкил, необязательно имеющий 1-2 двойные связи или НЕТ(1), где А³ необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо представляет собой СН3, СР3, -ОСН3- -ОСР3, -ОН или галоген, и необязательно замещен одной группой, которая представляет собой НЕТ(2), (СН2)1-2-СО2К⁸, -(СН2)_1-2С(О)НВ⁶р⁷. - (СНЭнЖОЖК/К⁷, -СО2К⁸, ί’(Ό)ΝΚ⁶Κ или -ХОАН'Н . и НЕТ(2) необязательно замещен 13 группами, каждая из которых независимо представляет собой СН3, СР₃, -ОСН₃, -ОСР₃, галоген или ΝΚ⁶Κ⁷.

Во многих вариантах осуществления изобретения А³ представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксазолил, пирролил, тиенил, фурил, циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклогексенил, циклопентил или циклопентенил, где А³ необязательно замещен 1-2 группами, каждая из которых независимо представляет собой СН3, СР3, -ОСН3, -ОСР3 или галоген, и необязательно замещен 1 группой, которая представляет собой -СО2К⁸, -С(О)ХК⁶К⁷, -§О2ХК⁶К⁷ или НЕТ(2), где НЕТ(2) необязательно замещен 1-2 группами заместителей, каждая из которых необязательно представляет собой СН₃, СР₃, -ОСН₃- -ОСР₃, галоген или ΝΚ⁶Κ⁷.

Во многих вариантах осуществления изобретения А³ представляет собой фенил, циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклогексенил, циклопентил, циклопентенил или НЕТ(1), где НЕТ(1) представляет собой пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксазолил, пирролил, тиенил, фурил или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатомные группы, которые независимо представляют собой -Ν-, -ΝΉили -О-, и необязательно одну -С(=О)-группу, где А³ необязательно замещен 1-2 группами, каждая из которых независимо представляет собой СН3, СР3, -ОСН3, -ОСР3, -ОН или галоген, и необязательно замещен 1 группой, которая представляет собой -СО2К⁸, -С^ХКК⁷, -8О2ИК⁶К⁷ или НЕТ(2), где НЕТ(2) необязательно замещен 1-2 группами заместителей, каждая из которых необязательно представляет собой СН₃, СР₃, -ОСН₃, -ОСР₃, галоген или ΝΚ⁶Κ⁷.

Во многих вариантах осуществления изобретения А³ представляет собой фенил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или НЕТ(1), где НЕТ(1) представляет собой пиридинил, 6-оксопиперидинил, 2оксо-1,3-оксазолидинил, 2-оксо-1,3-оксазинанил или 5-оксопирролидинил, где А³ необязательно замещен 1-2 группами -СН₃, -ОСН₃ или -ОН, и необязательно замещен 1 группой -(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4оксадиазол-2-ил), -(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил) или -СО₂К, где К представляет собой Н или -СН₃.

Во многих вариантах осуществления изобретения Ζ представляет собой А³, -(СН2)1-3-СО2К⁸, -(СН2)1-3-С(О)ХК⁶К⁷, -(СН2)1-3-8О2ХК⁶К⁷, -СО2К⁸, -С(О)\КК , ШО.-ХКК или -(СН2)1-3-НЕТ(2), где НЕТ(2) необязательно замещен 1-3 заместителями, которые необязательно представляют собой -С1-3 алкил, необязательно замещенный 1-5 галогенами, -ОС1-3алкил, необязательно замещенный 1-5 галогенами, галоген или ΝΚ₆Κ₇.

Во многих вариантах осуществления изобретения Ζ представляет собой А³, -СН2СН2СО2К⁸, -СНЮНЮ^ХКК⁷, СН2СНАО₂\КК или -СН₂СН₂-НЕТ(2), где НЕТ(2) необязательно замещен 1-2 группами заместителей, каждая из которых необязательно представляет собой СН₃, СР₃, -ОСН₃, -ОСР₃, галоген или ΝΚ₆Κ₇.

- 5 026123

Во многих вариантах осуществления изобретения Ζ представляет собой А³, -СН2СН2СО2К⁸, -СН2СН2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил) или -СН₂СН₂-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил).

Во многих вариантах осуществления изобретения каждый НЕТ(1) представляет собой 5- или 6членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатомные группы, каждая из которых независимо представляет собой -Ν-, -ΝΗ-, -8- или -О-, необязательно имеет одну группу -С(=О)- и необязательно имеет 1-3 двойные связи.

Во многих вариантах осуществления изобретения каждый НЕТ(1) представляет собой 5- или 6членное гетероароматическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатомные группы, каждая из которых независимо представляет собой Ν, ΝΗ, 8 или О.

Во многих вариантах осуществления изобретения НЕТ(2) представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатомные группы, каждая из которых независимо представляет собой Ν, ΝΗ, О или 8, необязательно имеет одну группу -С(=О) и необязательно имеет 1-3 двойные связи.

Во многих вариантах осуществления изобретения а равен 0, 1 или 2.

Во многих вариантах осуществления изобретения а равен 0 или 1.

Во многих вариантах осуществления изобретения а равен 0.

Во многих вариантах осуществления изобретения соединения, описанные выше и далее, также могут быть представлены формулой 1а, где пунктирная линия в кольце в формуле 1а представляет собой необязательную двойную связь. Группы заместителей, описанные выше для формулы I могут быть также использованы в формуле 1а

Во многих вариантах осуществления изобретения пунктирная линия в кольце в формуле 1а представляет собой необязательную двойную связь, когда х равен 0.

Во многих вариантах осуществления изобретения х равен 0. Во многих вариантах осуществления изобретения х равен 1.

Определения и аббревиатуры.

Ас обозначает ацетил, который представляет собой СН₃С(=О)-.

Алкил обозначает насыщенные углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными или их комбинациями, если углеродная цепь не определена иным образом. Другие группы, имеющие приставку алк, такие как алкокси и алканоил, также могут быть линейными или разветвленными или их комбинациями, если углеродная цепь не определена иным образом. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и тому подобное.

Алкиленовые группы представляют собой алкильные группы, которые являются дифункциональными, а не монофункциональными. Например, метил представляет собой алкильную группу, и метилен (-СН2-) представляет собой соответствующую алкиленовую группу. Алкильные группы, которые показаны как дифункциональные, представляют собой алкиленовые группы, даже если они на них ссылаются как на алкильные группы.

Алкенил обозначает углеродные цепи, которые содержат по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь, и которые могут быть линейными или разветвленными или их комбинациями. Примеры алкенила включают винил, аллил, изопропенил, пентенил, гексенил, гептенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2-метил-2-бутенил и тому подобное.

Алкинил обозначает углеродные цепи, которые содержат по меньшей мере одну углеродуглеродную тройную связь, и которые могут быть линейными или разветвленными или их комбинациями. Примеры алкинила включают этинил, пропаргил, 3-метил-1-пентенил, 2-гептинил и тому подобное.

Циклоалкил обозначает насыщенное карбоциклическое кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода, если не указано иного. Термин также включает циклоалкильное кольцо, конденсированное с арильной группой. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное. Циклоалкенил обозначает неароматическое карбоциклическое кольцо, имеющее одну или более двойных связей.

Арил, когда используется для описания заместителя или группы в структуре, обозначает моноциклическое или бициклическое соединение, в котором кольца являются ароматическими и которые содержат только кольцевые атомы углерода. Термин арил также может относиться к арильной группе, которая конденсирована с циклоалкилом или гетероциклом. Предпочтительными арилами являются фенил и нафтил. Фенил является в основном наиболее предпочтительной арильной группой.

- 6 026123

Гетероцикл или гетероциклический обозначает полностью или частично насыщенное или ароматическое циклическое соединение, содержащее 1 или более гетероатомных групп, которые могут быть одной или несколькими из Ν, 8, О, 8(О), 8(О)₂ или (Ν)Κ и могут иметь одну или несколько двойных связей, где К представляет собой Н или группу заместителя. Обычно, когда гетероциклы определены в данном документе, определение будет включать число членов кольца, число двойных связей (если они есть) и конкретные гетероатомы. Гетероциклы в некоторых случаях будут ароматическими, в зависимости от числа двойных связей (например, 6-членное кольцо с 3 двойными связями). 8(О), 8(О)₂ и Ν(Κ) относятся к гетероатомным группам, и каждая гетероатомная группа считается в качестве одного члена кольца, как и в случае Ν, 8 и О.

Бензогетероцикл представляет собой фенильное кольцо, конденсированное с гетероциклическим кольцом. Примеры включают индол, бензофуран, 2,3-дигидробензофуран и хинолин.

Вос обозначает трет-бутоксикарбонил.

н-ВШ обозначает н-бутиллитий.

Се1йе® обозначает торговую марку для диатомовой земли.

ΌΒυ обозначает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен.

П-Ерохоие обозначает коммерческий катализатор эпоксидирования.

ΌΙΡΕΆ и ΌΙΕΆ представляют собой Ν,Ν-диизопропилэтиламин.

ЭСМ обозначает дихлорметан.

ΌΙΒΆΓ-Η обозначает диизобутилалюминийгидрид.

ДМФ обозначает Ν,Ν-диметилформамид.

ΌΜΆΡ обозначает 4-диметиламинопиридин.

ДМСО обозначает диметилсульфоксид.

ВОРС обозначает 1,2-диолеоил-8и-глицеро-3-фосфохолин.

ΕΌΤΑ обозначает этилендиаминтетрауксусную кислоту.

ЕЮЛс обозначает этилацетат.

ЕЮН обозначает этанол.

Галоген включает фтор, хлор, бром и йод.

ЖХВД обозначает жидкостную хроматографию высокого давления.

ΙΡΑ обозначает изопропиловый спирт.

ΓίΗΜΌ8 обозначает литий гексаметилдисилазид.

Ме обозначает метил.

МеС№' обозначает ацетонитрил.

МеОН обозначает метанол.

ΝΜΡ обозначает ^метил-2-пирролидон.

ΟΧΟΝΕ® обозначает коммерческий персульфатный окислительный агент фирмы ΌΗΡοηΐ.

ΡΕΟ обозначает поли(этиленгликоль).

КВР обозначает круглодонную колбу.

Соль Рошель обозначает тартрат калия натрия.

КТ обозначает аббревиатуру для комнатной температуры.

8РС обозначает сверхкритическую флюидную хроматографию.

8М обозначает исходное вещество.

ΤΕΑ обозначает триэтиламин.

ТФУ обозначает трифторуксусную кислоту.

ТГФ обозначает тетрагидрофуран.

ТСХ обозначает тонкослойную хроматографию.

Термин композиция, как в фармацевтической композиции, предназначен для включения продукта, содержащего активный(ые) ингредиент(ы) и инертный(ые) ингредиент(ы), при этом в состав композиции входит носитель, а также продукт, который прямо или косвенно получен при комбинировании, комплексообразовании или агрегации двух или более ингредиентов или в результате диссоциации одного или более ингредиентов или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают композицию, приготовленную путем смешивания соединения формулы I или 1а и фармацевтически приемлемого носителя.

Заместитель тетразол обозначает 2Н-тетразол-5-ил группу заместителя и ее таутомеры.

Оптические изомеры - диастереомеры - геометрические изомеры - таутомеры.

Соединения, описанные в данном документе, обычно имеют по меньшей мере два асимметрических центра и таким образом могут быть представлены как в виде чистых стереоизомеров, так и в виде смесей стереоизомеров, включая рацематы, рацемические смеси, разделенные энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомерные смеси и индивидуальные диастереомеры. Различные стереоизомеры, имеющие одинаковую 2-пространственую химическую структуру, могут иметь различные уровни активности в отношении ингибирования СЕТР, так что некоторые стереоизомеры могут обладать более высокой ак- 7 026123 тивностью по сравнению с другими. Соединения, которые являются сильными ингибиторами СЕТР, могут быть полезными для пациентов при повышении уровня ΗΌΕ-С, понижении уровня ЬНЬ-С, при лечении дислипидемии и для профилактики, лечения или задержки начала состояний, которые связаны с атеросклерозом. Стереоизомеры, которые обладают небольшой активностью или не имеют ее, могут найти применение в качестве инструментов исследования с целью лучшего понимания процесса ингибирования СЕТР. Все стереоизомеры заявленных соединений, таким образом, имеют промышленную применимость. Соединения формулы I или 1а также могут быть представлены в виде атропоизомеров (ротамеров) благодаря заторможенному вращению, которое можно наблюдать с помощью ЯМР-спектроскопии, и в некоторых случаях могут быть достаточно стабильными в отношении преобразования путем поворота связи по отношению к другим атропоизомерам, так что они могут быть выделены и проанализированы.

Соли.

Термин фармацевтически приемлемые соли относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(11), железа(111), лития, магния, марганца(Ш), марганца(11), калия, натрия, цинка и тому подобное. В частности, предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли в твердом виде могут иметь более одной кристаллической структуры и также могут быть в виде гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этиламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Νэтилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобром, триэтиламин, триэтаноламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное.

Когда соединение формулы I или 1а является основным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, адипиновую, аскорбиновую, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, диэтилуксусную, этансульфоновую, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, изетионовую, изоникотиновую, молочную, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, метансульфоновую, слизевую, нафталиндисульфоновую, азотную, щавелевую, памовую, пантотеновую, фенилпропионовую, фосфорную, пимелиновую, пивалиновую, пропионовую, салициловую, янтарную, серную, сульфаминовую, винную, п-толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную и тому подобное. В частности, предпочтительными являются лимонная, бромисто-водородная, хлористо-водородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты.

Следует учесть, что, как используется в данном документе, ссылки на соединения формулы I и 1а и примеры предназначены также для включения фармацевтически приемлемых солей и пролекарств, когда такие соли и пролекарства являются возможными.

Пролекарства.

Пролекарства, которые представляют собой соединения, преобразующиеся в соединение формулы I или I; при введении пациенту или после того как они были введены пациенту, являются также соединениями формулы I или I; в том смысле, что они обеспечивают пациента заявленным фармацевтически активным лекарственным фрагментом.

Изотопы.

В соединениях формулы I и формулы I; атомы могут проявлять их природный изотопный состав, или один или более атомов могут быть искусственно обогащены изотопом, имеющим тот же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа преимущественно встречающегося в природе. Настоящее изобретение предназначено для включения всех подходящих изотопных вариаций соединений общей формулы I и формулы I;. Например, разные изотопные формы водорода (Н) включают протий ('Н) и дейтерий (²Н). Протий является преобладающим водородным изотопом, встречающимся в природе.

Обогащение дейтерием может давать определенные терапевтические преимущества, такие как повышение ίη νίνο периода полураспада или снижение требований дозировки, или может обеспечить возможность использования соединения в виде стандарта для характеризации биологических образцов. Изотопно обогащенные соединения общей формулы I и I; могут быть получены без излишнего экспериментирования обычными методами, хорошо известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые описаны в схемах и примерах данного документа с использованием соответствующих изотопно обогащенных реагентов и/или промежуточных соединений.

Промышленная применимость

Соединения, описанные в данном документе, включая их фармацевтически приемлемые соли, являются сильными ингибиторами СЕТР. Поэтому соединения могут быть использованы при лечении пациентов-млекопитающих, предпочтительно пациентов-людей, имеющих заболевания и состояния, кото- 8 026123 рые поддаются лечению путем ингибирования СЕТР.

Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу лечения или снижения риска развития заболевания или состояния, которые можно лечить или предотвратить с помощью ингибирования СЕТР путем введения пациенту, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или 1а. Пациентом является человек или млекопитающее, но чаще всего человек. Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое является эффективным для получения желаемого клинического результата при лечении конкретного заболевания.

Болезни или состояния, которые могут поддаваться лечению с помощью соединения формулы I или формулы 1а, или при которых пациент может иметь сниженный риск развития по результатам лечения соединениями формулы I или формулы 1а, включают в себя атеросклероз, заболевания периферических сосудов, дислипидемию, гипербеталипопротеинемию, гипоальфалипопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, семейную гиперхолестеринемию, сердечно-сосудистые расстройства, стенокардию, ишемию, ишемию сердца, инсульт, инфаркт миокарда, реперфузионные повреждения, ангиопластический рестеноз, гипертонию, сосудистые осложнения при диабете, ожирение, эндотоксемию и метаболический синдром. В научной литературе имеются сообщения, в которых предположено, что ингибирование СЕТР может быть полезным для предотвращения или замедления развития болезни Альцгеймера. Таким образом, соединения формулы I и 1а могут быть полезны для предотвращении или задержки прогрессирования болезни Альцгеймера или других нейродегенеративных заболеваний.

Соединения, описанные в настоящем изобретении, являются эффективными, в частности, для повышения уровня НОБ-С и/или увеличения отношения уровней НОБ-С и БЭБ-С. Соединения могут также быть эффективным для снижения уровней БЭБ-С и могут быть эффективным при лечении дислипидемии. Указанные изменения в уровнях НОБ-С и БЭБ-С могут быть полезным при лечении атеросклероза, для снижения или задержки развития атеросклероза, снижения риска развития атеросклероза или предупреждения атеросклероза. Соединения, раскрытые в данном документе, могут быть, таким образом, использованы при лечении атеросклероза, для снижения или задержки развития атеросклероза, уменьшения риска развития атеросклероза или предупреждения атеросклероза.

Вероятные показания атеросклероза и дислипидемии для использования соединений, описанных в данном документе, описаны ниже, где лекарственное средство называется ингибитор СЕТР.

Атеросклероз. У пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий из-за существующей коронарной, цереброваскулярной или периферической сосудистой болезни, ингибитор СЕТР при совместном введении с ингибитором редуктазы НМО-СоА показан для снижения риска коронарной смертности, инфаркта миокарда, коронарных реваскуляризаций, ишемического инсульта и сердечно-сосудистой смерти.

Дислипидемия. Ингибитор СЕТР при совместном введении со статином показан для снижения повышенного уровня БОБ-С, аполипопротеина В (АроВ), липопротеина (Бр(а)), не-НЭБ-С и общего холестерина; и увеличения НОБ-С и аполипопротеина А-1 (Аро А-1) у больных со смешанной или первичной дислипидемией.

Введение и диапазон доз.

Для обеспечения млекопитающего, в частности человека, эффективной дозой соединений, описанных в настоящем документе, может быть использован любой подходящий способ введения. Например, могут быть использованы пероральный, ректальный, местный, парентеральный, офтальмологический, легочный, назальный и тому подобные способы введения. Лекарственные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и тому подобное.

Предпочтительно соединение формулы I или Ει вводят перорально.

При лечении заболеваний, для которых показано соединение формулы I или Ει, обычно ожидаются удовлетворительные результаты, когда соединение формулы I или Ει вводят в суточной дозе, составляющей от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг, при однократном приёме в день, или разделяют на несколько приёмов в день.

Пероральное введение обычно проводится с использованием таблеток. Примеры доз в таблетках включают 0,1, 0,5, 1, 2, 5, 10, 25, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 275, 300, 350, 400, 450, 500 и 1000 мг. Другие пероральные формы могут также иметь аналогичные дозы (например, капсулы). Предпочтительная доза находится, вероятно, в диапазоне 50-200 мг.

Фармацевтические композиции.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединение формулы I или Ει и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединение формулы I или Ει или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, а также фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, другие терапевтические ингредиенты. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические основания или кислоты и органические основания или кислоты. Фармацевтическая композиция может также включать пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, если

- 9 026123 вводят пролекарство. Фармацевтическая композиция может также состоять в основном из соединения формулы I или Та или фармацевтически приемлемой соли соединения и фармацевтически приемлемого носителя без других терапевтических ингредиентов.

Фармацевтические композиции могут быть изготовлены в форме, пригодной для перорального, ректального, местного, парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное), глазного (офтальмологического), легочного (назальная или буккальная ингаляция) или назального введения, хотя наиболее подходящий путь в любом данном случай будет зависеть от природы и тяжести состояний, подлежащих лечению, и от природы активного ингредиента. Они могут быть удобно представлены в единичной дозированной форме и получены любым из способов, хорошо известным в области фармации.

При практическом применении в соответствии с обычными способами получения фармацевтических композиций соединение формулы I или 1а может быть объединено в качестве активного ингредиента в однородной смеси с фармацевтическим носителем. Носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы требуемого для введения препарата, например, пероральной или парентеральной (включая внутривенную). При получении композиций для пероральной лекарственной формы могут быть использованы любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и тому подобное, в случае пероральных жидких препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и тому подобное, в случае пероральных твердых препаратов, таких как, например, порошки, жесткие и мягкие капсулы и таблетки, с твердыми пероральными препаратами, предпочтительными по сравнению с жидкими препаратами.

Вследствие легкости их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобную пероральную стандартную лекарственную форму, и в этом случае, очевидно, используются твердые фармацевтические носители. При желании таблетки могут быть покрыты оболочкой стандартными водными или неводными способами. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Процентное содержание активного соединения в этих композициях может, конечно, изменяться и может составлять от примерно 2 до примерно 60% от массы лекарственной формы. Количество активного соединения в таких терапевтически применимых композициях является таким, чтобы была обеспечена эффективная доза. Активное соединение может также быть введено интраназально, как, например, в виде жидких капель или спрея.

Таблетки, пилюли, капсулы и тому подобное могут содержать также связующее вещество, такое как трагакант, камедь, кукурузный крахмал или желатин; наполнители, такие как дикальцийфосфат; разрыхляющий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; и подслащивающий агент, такой как сахароза, лактоза или сахарин. В случае, когда дозированная лекарственная форма представляет собой капсулу, она может содержать помимо веществ указанного выше типа жидкий носитель, такой как жирное масло.

Различные другие вещества могут присутствовать в виде покрытий или для модификации физической формы дозированной единицы. Например, таблетки могут быть покрыты шеллаком, сахаром или и тем, и другим. Сироп или эликсир может содержать в дополнение к активному ингредиенту сахарозу в качестве подслащивающего агента, метил и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, например, вишневый или с апельсиновым ароматом.

Соединение формулы I или 1а могут также быть введены парентерально. Растворы или суспензии соединения могут быть получены смешиванием соответствующим образом в воде с поверхностноактивным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии могут также быть получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и в их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и применения для предотвращения роста микроорганизмов указанные препараты могут содержать консервант.

Фармацевтические формы, пригодные для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой до такой степени, чтобы её было легко вводить с помощью шприца. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна быть защищена от инфицирующего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла.

Комбинированная терапия.

Соединение формулы I или 1а, включая его фармацевтически приемлемые соли, могут быть использованы в фармацевтических комбинациях с другими препаратами, которые могут также быть использованы при лечении или ослаблении заболеваний или состояний, для которых используется соединение формулы I или Рт Такие другие препараты могут быть введены способом и в количестве, обычно используемыми для этого, одновременно или последовательно с соединением формулы I или Рт Когда соединение формулы I или Ρι используется одновременно с одним или несколькими другими препаратами, фар- 10 026123 мацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме, содержащая такие другие лекарственные средства и соединение формулы I или Та, является предпочтительной. Тем не менее, комбинированная терапия также включает лекарственные препараты, в которых соединение формулы I или 1а и один или несколько других препаратов вводят одновременно, по аналогичной или другой схеме приема лекарственных препаратов.

При использовании пероральных композиций препараты могут быть объединены в одной комбинированной таблетке или другой пероральной лекарственной форме, или препараты могут быть упакованы вместе в виде отдельных таблеток или других пероральных лекарственных форм. Также предполагается, что при использовании в сочетании с одним или несколькими другими активными ингредиентами соединение формулы I или 1а и другие активные ингредиенты могут быть использованы в более низких дозах, чем когда каждый из них используется в отдельности. Таким образом, фармацевтические композиции соединения формулы I или 1а включают композиции, которые содержат один или несколько других активных ингредиентов в дополнение к соединению формулы I или Ек

Соединение формулы I или Ек вероятно, будет одобрено изначально для совместного введения со статинами, которые можно вводить в виде соединения формулы I или Ει и статина. Дополнительные лекарственные средства могут также быть введены в сочетании с соединением формулы I или Ει и статина, либо путём совместного введения, либо в фиксированной комбинации доз. Соединение формулы I или Ει и лекарственные средства, которые вводят вместе с ним, можно вводить в виде фармацевтически приемлемых солей, в виде пролекарств или в иной форме для немедленного высвобождения, длительного высвобождения или контролируемого высвобождения, при необходимости.

Примеры статинов, которые могут быть введены в сочетании с соединением формулы I или Ек включают, но ими не ограничиваются (ί) симвастатин и ловастатин, которые продаются под маркой ΖΟСОК® и МЕУАСОК® в лактоновой форме пролекарства, и после введения функционируют как ингибиторы, и (ίί) ингибиторы НМО-СоЛ-редуктазы в дигидроксикислотной форме с открытым кольцом, такие как аторвастатин (в частности, кальциевая соль, продаваемая под маркой ЫРП’ОК.®), розувастатин (в частности, кальциевая соль, продаваемая под маркой СКЕ8ТОК®), правастатин (в частности, натриевая соль, продаваемая под маркой Ргауас1ю1®). флувастатин (в частности, натриевая соль продаваемая под маркой ЬЕ§СОЬ®), и питавастатин (в частности, кальциевая соль, продаваемая под маркой иУЛЬО®), и (III) другие статины, которые могут быть еще не разработаны.

Предпочтительные статины для комбинированной терапии включают аторвастатин, розувастатин и симвастатин, как описано выше.

Ингибиторы абсорбции холестерина и, в частности, эзетимиб (ΖΕΉΆ®), а также другие ингибиторы абсорбции холестерина, такие как станоловые эфиры, β-ситостерол, стероловые гликозиды, такие как тиквесид, и другие азетидиноны могут быть введены с соединением формулы I или Ек обычно со статинами, как описано выше. Предпочтительным ингибитором абсорбции холестерина является эзетимиб. Также рассматриваются комбинации соединения формулы I или Ει со статином и холестериновым ингибитором, например эзетимибом. Предпочтительные 3-компонентные комбинации включают комбинации соединения формулы I или Ει с симвастатином, аторвастатином или розувастатином в комбинации с эзетимибом, где статины могут быть солевыми формами или пролекарствами, как описано выше. Комбинация симвастатина с эзетимибом в настоящее время продается как УУТОКШ®.

Другие препараты, снижающие холестерин, которые могут быть совместно введены с соединением формулы I или Ει в дополнение к ингибиторам НМО-СоА-редуктазы (статины) и ингибиторами абсорбции холестерина, включают (ί) секвестранты желчных кислот, такие как, например, холестирамин, колестипол, производные диалкиламиноалкила поперечносшитого декстрана, С'о1е5Ей® и ЬоСЬо1е81®, (ίί) ниацин и связанные соединения, такие как никотиниловый спирт, никотинамид и никотиновая кислота или ее соль, в форме с немедленным высвобождением или длительным высвобождением, которые могут необязательно быть в виде комбинации с антагонистом ΌΡ-1, например ларопипрант (ТКЕЭАРТШЕ®); (ίίί) агонисты РРАКа, такие как гемфиброзил и производные фенофибриновой кислоты (фибраты), включая клофибрат, фенофибрат, безафибрат, ципрофибрат и этофибрат, (ίν) ингибиторы ацил СоА: холестеролацилтрансферазы (АСАТ), такие как авасимиб и мелинамид, и в том числе селективные ингибиторы АСАТ-1 и АСАТ-2 и ингибиторы двойного действия, (ν) фенольные антиоксиданты, такие как пробукол, (νί) ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов (МТР)/секреции АроВ, (νίί) антиоксидантные витамины, такие как витамины С и Е и β-каротин, (νίίί) тиромиметики, (ίχ) индукторы рецепторов БИБ (липопротеин низкой плотности) (х) ингибиторы агрегации тромбоцитов, например антагонисты рецептора фибриногена гликопротеина ПЬ/Ша и аспирин, (χί) витамин В12 (также известный как цианокобаламин), (χΐΐ) фолиевая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, например натриевая соль и метилглюкаминовая соль, (χίίί) ЬХК и РХК лиганды, включая как ингибиторы, так и агонисты, (χΐν) агенты, повышающие уровень экспрессии гена АВСА1, (χν) транспортеры желчных кислот в подвздошной кишке и (χνΐ) агонисты рецептора ниацина (например, аципимокс и ацифран) и частичные агонисты.

Наконец, соединение формулы I или Ει может быть объединено с соединениями, которые исполь- 11 026123 зуются для лечения других заболеваний, таких как диабет, гипертония и ожирение, а также другими антиатеросклеротическими соединениями. Такие комбинации могут быть использованы для лечения одного или нескольких таких заболеваний, как диабет, ожирение, атеросклероз и дислипидемия, или более чем одного из заболеваний, связанных с метаболическим синдромом. Комбинации могут демонстрировать синергетическую активность в лечении этих заболеваний, обеспечивая возможность введения сниженных доз активных ингредиентов, например доз, которые в ином случае могут быть субтерапевтическими.

Примеры других активных ингредиентов, которые можно вводить в комбинации с соединением формулы I или 1а, включают, но ими не ограничиваются, соединения, которые являются в основном антидиабетическими соединениями, включая (a) агонисты и частичные агонисты ΡΡΑΚ-γ, включая глитазоны и неглитазоны (например, пиоглитазон, энглитазон, МСС-555, росиглитазон, балаглитазон, нетоглитазон, Т-131, ЬУ-300512, ЬУ-818 и соединения, описанные в УО 02/060388, УО 02/08188, УО 2004/019869, УО 2004/020409, УО 2004/020408 и УО 2004/066963);

(b) бигуаниды, такие как метформин, фенформин и их фармацевтически приемлемые соли, в частности, метформина гидрохлорид, и их препараты с длительным высвобождением, такие как С1итс1/а'^|Л1. Ропате!™ и О1исорНадеХК™;

(c) ингибиторы протеин-тирозин-фосфатазы 1В (ΡΤΡ-1Β), такие как ΐδΐδ-113715 и ТТР814;

(б) ингибиторы дипептидилпептидаз IV (ΌΡ-ΐν), включая ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, линаглиптин, дутоглиптин, тенеглиптин, МК-3102 и гемиглиптин;

(е) инсулин или инсулиновые миметики, такие как инсулин лизпро, например инсулин гларгин, инсулин детемир, инсулин глулизин, инсулин деглюдек, 8В81000, инсулин цинк суспензия, и пероральные и вводимые путем ингаляции композиции инсулина и инсулиновых аналогов;

(ί) сульфонилмочевины, такие как толбутамид, глипизид, глимепирид, ацетогексамид, хлорпропамид, глибенкламид и связанные вещества;

(д) ингибиторы α-глюкозидазы (такие как акарбоза, адипозин; камиглибоза; эмиглитат; миглитол; воглибоза; прадимицин-Ц; и салбостатин);

(H) двойные агонисты ΡΡΑΚα/γ, такие как мураглитазар, тесаглитазар, фарглитазар и навеглитазар;

(ί) агонисты ΡΡΑΚ5, такие как ОУ501516, и те, которые описаны в УО97/28149;

(ί) антагонисты рецептора глюкагона;

(к) ΟΡΡ-1; производные ΟΡΡ-1; миметики ΟΡΡ-1, аналоги ΟΡΡ-1 и агонисты рецептора ΟΡΡ-1, такие как эксендины, например экзенатид (ΒΥΕΤΤΑ), дулаглутид, семаглутид, альбиглутид, лираглутид, ликсисенатид и таспоглутид, включая их интраназальные, трансдермальные и вводимые один раз в неделю композиции, аналоги оксинтомодулина и производные, и непептидильные агонисты рецептора ΟΡΡ-1;

(I) οΐΡ-1;

(т) амилина и амилина аналоги (например, прамлинтид);

(п) несульфонилмочевинные стимуляторы секреции инсулина, такие как меглитиниды (например, глимепирид, митиглинид, меглитинид, натеглинид и рапеглинид); и (о) лептин и производные лептина и агонисты.

Предпочтительные комбинации с противодиабетическими соединениями включают сочетания соединений, описанных в настоящем документе, с ингибиторами ΌΡ-ΐν (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, линаглиптин, дутоглиптин, тенелиглиптин, омариглиптин и гемиглиптин), бигуанидами и комбинации как с ингибитором ΌΡ-ΐν, так и с бигуанидами. Предпочтительным ингибитором ΌΡ-ΐν является ситаглиптин, а предпочтительным бигуанидом является метформин в композициях и солевых формах, описанных выше.

Другие активные ингредиенты, которые могут быть использованы в комбинации с соединением формулы ΐ или ΐα, включают средства против ожирения, в том числе ингибиторы 5-НТ (серотонина), ингибиторы нейропептида Υ5 (ΝΡΥ5), агонисты рецептора меланокортина 4 (МС4К), антагонисты/обратные агонисты каннабиноидных рецепторов 1 (СВ-1) и агонисты адренергического рецептора β3. Они перечислены более подробно далее в этом разделе.

Эти другие активные ингредиенты также включают активные ингредиенты, которые используются для лечения воспалительных заболеваний, такие как аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикоиды, азульфидин, и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2), включая эторикоксиб, целекоксиб, рофекоксиб и Бекстра.

Антигипертензивные соединения могут также быть использованы в комбинированной терапии с соединением формулы ΐ или ΐα. Примеры антигипертензивных соединений, которые могут быть использованы с соединением формулы ΐ или ΐα, включают тиазидподобные диуретики, например гидрохлортиазид (НСТ2 или НСТ); ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (например, алацеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлата, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, мовелтиприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл или трандолаприл); ингибиторы двойного ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) и нейтральную эндопептидазу

- 12 026123 (ΝΕΡ), например омапатрилат, сампатрилат и фазидотрил; антагонисты рецепторов ангиотензина II, также известные как блокаторы рецепторов ангиотензина или АКБ, которые находятся в форме в свободного основания, свободной кислоты, соли или пролекарства, такого как, например, азилсартан медоксомил калия (ΕΌΑΚΒΙ®), кандесартан, например кандесартан цилексетил (ΑΤΑΟΑΝΏ®), эпросартан, например эпросартан мезилат (ΤΕνΕΤΑΝ®), ирбесартан (АУАРКО®), лозартан, например лозартан калия (ΟΘΖΑΑΚ®), олмесартан, например олмесартан медоксимил (ΒΕΝΙΟΑΚ®), телмисартан (ΜΙΟΑΚΌΙδ®), валсартан (ΌΙΘνΑΝ®) и любой из этих препаратов, используемых в сочетании с тиазид-подобным диуретиком, таким как гидрохлоротиазид (например, ΗΥΖΑΑΚ®, ΌΙΘνΑΝ НСТ®, ΑΤΑΟΑΝΌ НСТ®) и т.д.); калийсберегающие диуретики, такие как амилорида гидрохлорид, спиронолактон, эплеренон, триамтерен, каждый из которых или без Ηί','ΤΖ; ингибиторы карбоангидразы, такие как ацетазоламид; ингибиторы нейтральной эндопептидазы (например, тиорфан и фосфорамидон); антагонисты альдостерона; ингибиторы альдостеронсинтазы; ингибиторы ренина (например, производные мочевины ди- и трипептидов (см. патент США № 5116835), аминокислоты и производные (патенты США 5095119 и 5104869), аминокислотные цепи, связанные непептидными связями (патент США 5114937), производные ди- и трипептида (патент США 5106835) пептидиламинодиолы (патенты США 5063208 и 4845079) и пептидил β-аминоацил аминодиолкарбаматы (патент США 5089471); также ряд других пептидных аналогов, как описано в следующих патентах США 5071837; 5064965; 5063207; 5036054; 5036053; 5034512 4894437, и низкомолекулярные ингибиторы ренина (включая диолсульфонамиды и сульфинилы (патент США 5098924), производные Ν-морфолино (патент США 5055466), Ν-гетероциклические спирты (патент США 4885292) и пиролимидазолоны (патент США 5075451); также производные пепстатина (патент США 4980283) и фтор- и хлорпроизводные статонсодержащих пептидов (патент США 5066643); эналкреин; КО 42-5892; 65317; СР 80794; Εδ 1005; Εδ 8891; δί) 34017; алискирен (2(δ),4(δ),5(δ),7(δ)-Ν-(2карбамоил-2-метилпропил)-5-амино-4-гидрокси-2,7-диизопропил-8-[4-метокси-3 -(3-метоксипропокси) фенил]октанамид гемифумарат) δΡΡ600, δΡΡ630 и δΡΡ635); антагонисты рецепторов эндотелина; сосудорасширяющие (например, нитропруссид); блокаторы кальциевых каналов (например, амлодипин, нифедипин, верапамил, дилтиазем, фелодипин, галлопамил, нилудипин, нимодипин, никардипин, бепридил, нисолдипин); активаторы калиевых каналов (например, никорандил, пинацидил, кромакалим, миноксидил, априлкалим, лопразолам); симпатолитики; блокаторы β-адренорецепторов (например, ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, карведилол, метопролол, метопролол тартрата, надолол, пропранолол, соталол, тимолол); блокаторы α-адренергических рецепторов (например, доксазозин, празозин или α-метилдопа); агонисты центральных α-адренорецепторов; периферические вазодилататоры (например, гидралазин); и соединение, стимулирующее выработку оксида азота или нитратов, например изосорбида мононитрат.

Предпочтительные гипотензивные средства, которые могут быть использованы в комбинации с описанными здесь ингибиторами СЕТР, включают один или несколько антагонистов ангиотензина ΙΙ (лозартан), ингибитор АСЕ (эналаприл или каптоприл) и гидрохлортиазид.

Средства против ожирения могут быть введены в сочетании с соединениями формулы Ι или формулы Ια, включая (1) стимуляторы секреции гормона роста и агонисты/антагонисты рецептора стимулятора секреции гормона роста, такие как ΝΝ703 и гексарелин; (2) ингибиторы белка тирозинфосфатазы-1В (РТР-1В); (3) лиганды рецепторов каннабиноидов, такие как антагонисты или обратные агонисты рецептора каннабиноида СВ!, такие как римонабант (δαηοίΐ δуηΐЬе1аЬο), АМТ-251 и δΚ-14778, и δΚ 141716А (δαηοίΐ δуηΐЬе1аЬο), δΕν-319 (δοϊναν). ΒΑΥ 65-2520 (Вауег); (4) серотонергические средства против ожирения, такие как фенфлурамин, дексфенфлурамин, фентермин и сибутрамин; (5) агонисты 3адренорецептора, такие как ΑΌ9677/ΤΑΚ677 (Όαίηίρροη/Τα^οάα), СЬ-316,243, δΒ 418790, ВКЬ-37344, Ь796568, ΒΜδ-196085, ΒΚΣ-35135Α, ССΡ12177Α, ΒΤΑ-243, трекадрин, зенека Ό7114, δΚ 59119Α; (6) ингибиторы липазы поджелудочной железы, такие как орлистат (Хешеа1®), Ττίΐοη АК1339, КНС80267, липстатин, тетрагидролипстатин, тисапонин, диэтилумбеллиферила фосфат; (7) антагонисты нейропептида Υ1, такие как ΒΙΒΡ3226, 1-115814, ΒΙΒΘ 3304, ΕΥ-357897, СР-671906, ΟΙ-264879Α; (8) антагонисты нейропептида Υ5, такие как ΟΑ-569180Α, ΟΑ-594884Α, СА-587081Х, СА-548118Х, РК226928, РК 240662, РК252384, 1229И91, ΟΙ-264879Α, ССΡ71683Α, ΕΥ-377897, ΡΌ-160170, δΚ-120562Α, δΚ-120819А и 1СР-104; (9) антагонисты рецептора меланиноконцентрирующего гормона (МСН); (10) антагонисты рецептора меланиноконцентрирующего гормона 1 (МСН1К), такие как Т-226296 ^акеба); (11) агонисты/антагонисты рецептора меланиноконцентрирующего гормона 2 (МСН2К); (12) антагонисты рецептора орексина-1, такие как δΒ-334867-Α; (13) агонисты меланокортина, такие как меланотан ΙΙ; (14) другие агонисты Мс4г (рецептора меланокортина 4), такие как СШК86036 (СНгои), МЕ-10142 и МЕ-10145 (мелакур), СШК86036 (С1йгоп); РТ-141 и РТ-14 (палатин); (15) агонисты 5НТ-2; (16) агонисты 5НТ2С (рецептора серотонина 2С), такие как ΒνΤ933, ^ΡСΑ37215, ΑΑΥ161503, К-1065; (17) антагонисты галанина; (18) агонисты ССК; (19) агонисты ССК-А (холецистокинина-А), такие как ΑΚ-Κ 15849, ΟΙ 181771, ΙΜν-180, А-71378, А-71623 и δΚ146131; (20) агонисты ΟΕΡ-1; (21) агонисты кортикотропинвысвобождающего гормона; (22) модуляторы рецептора гистамина 3 (Н3); (23) антагонисты/обратные агонисты рецептора гистамина 3 (Н3), такие как гиоперамид, 3-(1Н-имидазол-4-ил)пропил Ν-(4- 13 026123 пентенил)карбамат, клобенпропит, йодфенпропит, имопроксифан и ОТ2394 (ОПа1еск); (24) ингибиторы в-гидроксистероиддегидрогеназы-1 (ингибиторы 11β-Η8Ό-1), такие как ВУТ 3498 и ВУТ 2733, (25) ингибиторы ΡΌΕ (фосфодиэстеразы), такие как теофиллин, пентоксифиллин, запринаст, силденафил, амринон, милринон, цилостамид, ролипрам и циломиласт; (26) ингибиторы фосфодиэстеразы-3В (ΡΌΕ3Β); (27) ингибиторы транспорта ΝΕ (норэпинефрина), такие как О\У 320659, дезпирамин, талсупрам и номифенсин; (28) антагонисты рецептора грелина; (29) лептин, в том числе рекомбинантный человеческий лептин (ΡΕΟ-ОВ, Ноййтап Ьа КосЬе) и рекомбинантный метионилированный человеческий лептин (Атдеп); (30) производные лептина; (31) агонисты ВК83 (рецептора бомбезина подтипа 3), такие как [ΌРЬе6, в-А1а11,РЬе13,Ме14]Вп(6-14) и [П-РЬе6,РЬе13]Вп(6-13)пропиламид; (32) СЭТР (цилиарные нейротрофические факторы), такие как 01-181771 (О1ахо-8тййК1ше), 8К146131 (8апой 8уп1йе1аЬо). бутабиндид, ΡΌ170292 и ΡΌ149164 (РП/ег); (33) производные ΟΝΊΈ, такие как аксокин (Кедепегоп); (34) ингибиторы повторного поглощения моноамина, такие как сибутрамин; (35) активаторы ИСР-1 (разобщающий белок-1, 2 или 3), такие как фитановая кислота, 4-[(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2нафталенил)-1-пропенил]бензойная кислота (ТТИРВ) и ретиноевая кислота; (36) агонисты тиреоидного гормонар, такие как КВ-2611 (КагоВюВМ8); (37) ингибиторы РА8 (синтазы жирных кислот), такие как серуленин и С75; (38) ингибиторы 00АТ1 (диацилглицеринацилтрансферазы 1); (39) ингибиторы 00АТ2 (диацилглицеринацилтрансферазы 2); (40) ингибиторы АСС2 (ацетил-СоА-карбоксилазы-2); (41) антагонисты глюкокортикоида; (42) ацилэстрогены, такие как олеоилэстрон; (43) ингибиторы транспортера дикарбоксилата; (44) пептид ΥΥ, ΡΥΥ 3-36, аналоги, производные и фрагменты пептида ΥΥ, такие как В1М-43073О. В1М-43004С; (45) агонисты рецептора нейропептида Υ2 (ΝΡΥ2), такие как ΝΡΥ3-36, Νацетил-[Ьеи(28,31)] ΝΡΥ 24-36, ТА8Р-У и цикло-(28/32)-Ас-|Е\^28-О1и32|-(25-36)-р\РУ; (46) агонисты нейропептида Υ4 (ΝΡΥ4), такие как пептид поджелудочной железы (РР); (47) антагонисты нейропептида Υ1 (ΝΡΥ1), такие как В1ВР3226, 1-115814, В1ВО 3304, ΡΥ-357897, СР-671906 и О1-264879А; (48) антагонисты опиоидов, такие как налмефен (Кеуех®), 3-метоксиналтрексон, налоксон и налтрексон; (49) ингибиторы транспортера глюкозы; (50) ингибиторы транспортера фосфата; (51) ингибиторы 5-НТ (серотонин); (52) β-блокаторы; (53) антагонисты рецепторов нейрокинина-1 (антагонисты ΝΚ-1); (54) клобензорекс; (55) клофорекс; (56) кломинорекс; (57) клортермин; (58) циклекседрин; (59) декстроамфетамин; (60) дифеметоксидин, (61) Ν-этиламфетамин; (62) фенбутразат; (63) фенизорекс; (64) фенпропорекс; (65) флудорекс; (66) флуминорекс; (67) фурфурилметиламфетамин; (68) левамфетамин; (69) левофацетоперан; (70) мефенорекс; (71) метамфепрамон; (72) метамфетамин; (73) норпсевдоэфедрин; (74) пенторекс; (75) фендиметразин; (76) фенметразин; (77) пицилорекс; (78) фитофарм 57; (79) зонисамид, (80) аминорекс; (81) амфехлорал; (82) амфетамин; (83) бензфетамин; и (84) хлорфентермин.

Описанные выше комбинированные терапевтические средства, в которых используют соединения формулы I или формулы 1а, могут также применяться в лечении метаболического синдрома. В соответствии с одним широкораспространенным определением пациент с метаболическим синдромом характеризуется как имеющий три или более симптомов, выбранных из нижеследующей группы из пяти симптомов: (1) абдоминальное ожирение; (2) гипертриглицеридемия; (3) низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (НИЬ); (4) высокое кровяное давление и (5) повышенный уровень глюкозы натощак, который может находиться в диапазоне, характерном для сахарного диабета 2 типа, если пациент также страдает сахарным диабетом. Каждый из этих симптомов определен клинически в третьем отчете группы экспертов по выявлению, оценке и лечению повышенного уровня холестерина в крови у взрослых в рамках Национальной образовательной программы по холестерину (№Попа1 Сйо1е8)его1 ΕάιιсаПоп Ргодгат йхреП Рапе1 оп ОеЮсЦоп, Ενа1иаΐ^оп апб ТгеаПпеШ ой Шдй В1ооб Сйо1е8)его1 ш АбиНь) (АбиЪ Тгеа1теп1 Рапе1 III или АТР III), №Попа1 1п81Ъи1е8 ой Неайй, 2001, №Н РиЪйсайоп №. 01-3670. Пациенты с метаболическим синдромом имеют повышенный риск развития макрососудистых и микрососудистых осложнений, которые перечислены выше, в том числе атеросклероз и ишемическая болезнь сердца. Сочетания, описанные выше, могут ослабить более чем один симптом метаболического синдрома одновременно (например, два симптома, три симптома, четыре симптома или все пять симптомов).

Анализы

Протокол: сцинтилляционный анализ сближения (8РА) активности СЕТР.

Сначала липопротеин низкой плотности (ЬПЬ) (Мепб1ап) биотинилировали путем инкубации ЬПЬ с биотином в течение 1 ч на льду, после чего подвергали диализу для удаления свободного биотина. Затем соединения в различных концентрациях инкубировали с 15 нМ СЕТР (производящая реагент группа, ΣΠ Уйго РЬагтасо1оду, МКЬ Кайтеу) и 50 мкг/мл биотинилированного ЬПЬ в 50 мМ №ΡΕ8, 150 мМ №С1, рН 7,4, в течение 1 ч при 37°С. Реакцию начинали добавлением эфира ³Н-холестерина липопротеинов высокой плотности (НИЬ) (Атепсап КабюсйетюаЛ Согр) в концентрации ~0,6 нМ. Реакция протекала в течение 2 ч при температуре 37°С, после чего реакцию гасили путем добавления 12%-ной уксусной кислоты. Затем добавляли в концентрации 4 мг/мл покрытые РУТ стрептавадином бусины для сцинтилляционного анализа сближения, которые были доведены до комнатной температуры. Пробу затем смешивали и подсчитывали после получаса на планшете-ридере МюгоЪе1а.

Тп уйго радиоактивный анализ СЕТР катализируемого СЕ и ТО переноса (КТА анализ).

- 14 026123

Реагенты и их производители: [3Н] холестерил олеат (ОЕ #ТРК, 886), [3Н] Ттю1еш (Реткт-Е1тет ΝΕΤ-431), бутилированный гидроксил толуол (ЛИпсй #Ό4740-4), ЭОРС (81дта, # Р6354), бромид натрия (ИкЬег 8С1епНйс #8255-500), РЕО 8000 (Икйет, #ВР233-1) и человеческий ΗΌΕ (1п1тасе1 Согр #РР036).

Ιη νίίτο анализ для определения соединений, которые ингибируют активность переноса СЕТР, осуществляли, основываясь на модифицикации опубликованного метода (Мойоп апб Ζί1\ΌΓ5ΐηΠ, (1981) А р1а§та ίηΟίΟίΙοτ οί 1пд1усепбе апб с1ю1еЧегу1 ейег 1гап8Гег асбуЩез, I. ΒίοΙ. Сйетюа1 ЧгисЩге 256(23), 11992-11995). Способность ингибиторов изменять активность СЕТР оценивалась с использованием двух различных анализов: одного с использованием рекомбинантной СЕТР и одного с использованием источника эндогенной в плазме СЕТР. Оба анализа определяют перенос [3Н] холестерил олеат или [3Н] триолеина от экзогенного БЭЕ к ΗΌΕ.

Радиомеченые донорные частицы получали сначала объединением 100 мкл 200 мкМ бутилированного гидроксил толуола в СНС1₃, 216 мкл 21,57 мМ ЭОРС в ΕίΟΗ и либо 500 мкКи [3Н]-триолеина (Регкш Е1тег #ΝΕΤ-431), либо 500 мкКи [3Н]-холестерил олеата (ОЕ #ТРК886) в стеклянной пробирке. Реагенты смешивали, сушили в атмосфере азота и затем вновь суспендировали в 2 мл 50 мМ Трис, 27 мкМ ЕЭТА при рН 7,4. После короткого встряхивания раствор обрабатывали ультразвуком до прозрачности и смешивали с 20 мл свежей человеческой сыворотки. Смесь инкубировали в течение ночи при температуре 37°С. Субстрат [3Н] меченного ЬПЬ отделяли при плотности 1,063 г/мл путем последующей ультрацентрифужной флотации в №Вг в соответствии со способом Ηаνе1, Ебег, еί а1., 1955, и Сйартап, Οο16Шеш, еί а1., 1981. После выделения частицы диализовали 3х в буфере СЕТР (50 мМ Трис, рН 7,4, 100 мМ №С1, 1 мМ ЕЭТА). Человеческий НОЬ был закуплен на фирме 1п1гасе1 и использовался в качестве акцепторных частиц.

Анализы переноса осуществляли на 96-луночном полипропиленовой планшете с дном ν-образной формы. Для РТА с использованием рекомбинантной СЕТР (2% РТА), аналитический коктейль готовили с конечной концентрацией 128 мкг/мл ΗΌΕ, 20 нМ гСЕТР, 2% человеческой сыворотки и 1х буфера СЕТР. 1 мкл каждого исследуемого соединения, разбавленного в ДМСО, добавляли к 47 мкл аналитического коктейля на лунку и инкубировали при температуре 37°С в течение 1 ч. Для инициирования реакции переноса добавляли 2 мкл радиомеченого ЬПЬ. После дополнительных 60 мин инкубирования при температуре 37°С действие переноса останавливали путем высаживания ЬПЬ с помощью равного объема 20% мас./об. РЕО 8000. Планшеты центрифугировали при 2000 об/мин в течение 30 мин при температуре 4°С. Аликвоту в 40 мкл содержащего ΗΌΕ супернатанта переносили в Раскагб Орбр1а1е'^|Л| с 200 мкл ΜίсгоЗст!™ 20. После смешивания планшеты обсчитывали с помощью жидкостной сцинтилляции. Данные подсчетов, представленные в супернатанте для пустых образцов (лунки, содержащие только акцептор ΗΌΕ, буфер СЕТР и ДМСО), вычитали из данных для содержащих исследуемые соединения и использовали для уточнения неспецифического переноса.

Для анализа переноса с использованием эндогенного СЕТР из сыворотки (95% РТА) использовали ту же методику, за исключением того, что была добавлена человеческая сыворотка таким образом, чтобы достигалась конечная концентрация сыворотки в 95% от всего анализируемого объема, что давало в анализе концентрацию примерно 15 нМ эндогенного СЕТР. Затем объединяли с буфером ΗΌΕ и СЕТР, и реакцию проводили, как описано выше, и завершали, как описано.

Сравнение подсчетов образцов с ингибиторами по отношению к неингибированному (только ДМСО) положительному контролю дает процент ингибирования. График процентов ингибирования против логарифма концентрации ингибитора, соответствующий сигмоидальному 4-параметровому уравнению, использовался для расчета 1С₅₀.

Примеры

Следующие схемы и примеры представлены для того, чтобы изобретение было более полно оценено и понято. Эти примеры являются иллюстративными и не должны быть истолкованы как ограничивающие изобретение каким-либо образом. Объем изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения.

Исходные продукты являются коммерчески доступными или получены с использованием известных способов или как показано ниже. Соединения по примерам могут быть синтезированы с использованием общих схем, представленных далее. Данные, полученные по примерам, представленным далее, были получены с использованием анализа РТА в 95%-й сыворотке человека. 1С₅₀ по примерам с использованием данного анализа находятся в области примерно 44-1742 нМ. Предпочтительные соединения имеют 1С₅₀ менее чем примерно 500 нМ. Более предпочтительные соединения имеют 1С₅₀ менее чем примерно 100 нМ. Когда в данном документе указаны соединения формулы I или формулы 1а, такие соединения включают соединения, определенные в общем формулой I или 1а, а также конкретными примерами, описанным в данном документе.

- 15 026123

Схемы синтезов

Синтезы промежуточных соединений.

Примеры были синтезированы в соответствии с общими схемами, представленными далее. Синтетические промежуточные соединения для получения соединений получены, как описано далее и проиллюстрированы на следующих схемах. Различные исходные продукты, используемые в схемах, являются коммерчески доступными или могут быть легко получены специалистами в данной области.

Схема А1

Схема А2

промежуточное соединение А

Промежуточное соединение А получали альдольной реакцией с участием хирального вспомогательного вещества из коммерчески доступных исходных продуктов (схема А1). Обработка альдольного продукта гидразином и последующее диазотирование и перегруппировка Курциуса приводили к получению промежуточного соединения А (^апд с1 а1., ТеТгакейгоп, 2009, 65, 6291-6303). Альтернативно, промежуточное соединение А может быть получено путем обработки Ы-Вос-аллиламина втор-бутиллитием, затем ΖηΟ₂ с получением дилитиевого реагента, который легко взаимодействует с известным альдегидом (Кекек, РЕ.; Веак, Р. ТеТгакейгоп Ьекегз, 1993, 34, 3043) (схема А2). Последующая обработка гидридом натрия приводила к синтезу промежуточного соединения А.

Промежуточное соединение А - схема А1 (4§,5К)-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-4-этенил-1,3-оксазолидин-2-он.

Стадия 1. К перемешиваемому раствору (4§)-4-фенил-1,3-оксазолидин-2-она (12 г, 73,5 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли по каплям Н-ВиЫ (2,5М, 29,4 мл, 7 3,5 ммоль) с помощью шприца при температуре -78°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 5 мин, затем по каплям с помощью шприца добавляли (2Е)-бут-2-еноил хлорид (8,46 мл, 88,0 ммоль). Реакционной смеси позволяли нагреться до температуры окружающей среды и гасили путем добавления насыщенного солевого раствора (100 мл) и воды (100 мл). Смесь этилацетата и гексанов (1:2, 100 мл) добавляли для разделения смеси и органические продукты отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное масло перекристаллизовывали из 5% этилацетата в гексане (после затравки кристаллами, полученными из ранних партий) с получением (4§)-3-[(2Е)-бут-2-еноил]-4-фенил1,3-оксазолидин-2-она (15,7 г, 67,9 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ 7,4 (м, 6Н), 5,5 (м, 1Н) 4,73 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 1,97 (дд, 1=6,8, 1,5 Гц, 3Н).

Стадия 2. К (4§)-3-[(2Е)-бут-2-еноил]-4-фенил-1,3-оксазолидин-2-ону (13,8 г, 59,7 ммоль) в ЭСМ (100 мл) добавляли Т1С1₄ (1М в ЭСМ. 59,7 мл, 59,7 ммоль) при температуре -10°С. Полученный реакционный раствор переносили с помощью канюли в сосуд, содержащий ΌΙΡΕΑ (11,26 мл, 64,5 ммоль) и ЭСМ (100 мл) при температуре 10°С. С помощью шприца добавляли ЫМР (11,49 мл, 119 ммоль), реакционную смесь выдерживали в течение 1 ч, затем охлаждали до температуры -40°С. С помощью шприца добавляли 3,5-бис(трифторметил)бензальдегид (17,3 г, 71,6 ммоль) в ЭСМ (25 мл) и реакционной смеси позволяли нагреться до температуры 0°С в течение 1,5 ч. Реакцию гасили путем добавления уксусной кислоты (15 мл), насыщенного раствора соли Рошеля (50 мл) и НС1 (1,0М, 200 мл). Органический про- 16 026123 дукт отделяли и водный продукт вновь экстрагировали ЭСМ (50 мл). Органические продукты объединяли, промывали НС1 (1,0М, 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало (4δ)-3-{(2δ)-2-[(δ)-[3,5бис(трифторметил)фенил](гидрокси)метил]бут-3-еноил}-4-фенил-1,3-оксазолидин-2-он (20 г, 42,3 ммоль) в виде кристаллического твердого продукта.

¹Н ЯМР (500 МГц, СОСТ) δ 7,86 (с, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 7,4 (м, 5Н), 5,7 (м, 1Н), 5,4 (м, 1Н), 5,31 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 5,28 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 5,10 (д, 1=17,3 Гц, 1Н), 4,8 (м, 1Н), 4,7 (т, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,3 (м, 1Н).

Стадия 3. (4§)-3-{(2§)-2-[(§)-[3,5-бис(трифторметил)фенил](гидрокси)метил]бут-3-еноил}-4-фенил1,3-оксазолидин-2-он (20 г, 42,5 ммоль) и гидразин (2,71 г, 85 ммоль) в ТГФ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли смесью этилацетат:гексан (2:1, 200 мл) и экстрагировали водой (100 мл). Органический продукт промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт растирали в ΙΡΑ (30 мл) для удаления хирального вспомогательного вещества. Фильтрат концентрировали, что давало (2§)-2-[(§)-[3,5-бис(трифторметил)фенил](гидрокси)метил]бут-3-ен гидразид (14,5 г, 42,4 ммоль), который использовали без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ 7,81 (с, 3Н), 7,83 (с, 1Н), 7,0 (ушир. с, 1Н), 5,9 (м, 1Н), 5,42 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 5,29 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 5,03 (д, 1=17,1 Гц, 1Н), 3,1 (дд, 1=9,4, 3,5 Гц, 1Н).

Стадия 4. (2§)-2-[(§)-[3,5-бис(трифторметил)фенил](гидрокси)метил]бут-3-ен гидразид (14,5 г, 42,4 ммоль) растворяли в ΙΡΑ (100 мл) и НС1 (4Н в диоксане, 20 мл). С помощью шприцевого насоса добавляли трет-бутилнитрит (5,24 г, 50,8 ммоль) в ΙΡΑ (20 мл) при температуре 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С и в течение долнительного часа и легколетучие продукты удаляли. Сырую смесь растворяли в этилацетате (150 мл), промывали водным раствором Ыа₂СО₃ (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало (4§,5К)-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-4-этенил-1,3оксазолидин-2-он (7 г, 21,52 ммоль) в виде кристаллического твердого продукта светло-желтого цвета.

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1_;) δ 7,90 (с, 1Н), 7,82 (с, 2Н), 5,91 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,2 (м, 3Н), 4,7 (м, 1Н).

Промежуточное соединение А - схема А-2 (4§,5К)-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-4-этенил-1,3-оксазолидин-2-он.

Стадия 1. К Ν-Вос-аллиламину (50,0 г, 0,318 моль) в безводном ТГФ (800 мл) при температуре -78°С добавляли по каплям втор-бутиллитий (1,30М в циклогексане, 538,0 мл, 0,7 моль) в токе газообразного Ν2. Полученный раствор желтого цвета перемешивали при температуре -78°С в течение дополнительных 2 ч, по истечении которых добавляли ΖηΤΤ (1,1М в ЕьО. 349,8 мл, 0,35 моль). Раствор перемешивали в течение 1 ч, затем к прозрачному раствору добавляли 3,5-бис-трифторметилбензальдегид (169,3 г, 0,700 моль). Смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 1 ч, затем гасили уксусной кислотой (227 мл). Реакционную смесь выливали в ледяную воду (2 л) и органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСО₃ (2 л х 2) и насыщенным солевым раствором (1 л), сушили (Мд§О₄) и концентрировали. Сырое вещество перекристаллизовывали из петролейного эфира (300 мл), что давало трет-бутил {1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-1-гидроксибут-3-ен-2-ил}карбамат (57 г) в виде порошка белого цвета. В целом данный способ приводит к выходу 2,8 кг вещества. М§ ΕδΙ вычисл. для С1₇Н₂₀Р(^О₃ [М+Н]+400,1, найдено 400,0.

Стадия 2. В атмосфере Ν₂ при температуре 0°С к смеси трет-бутил {1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-1-гидроксибут-3-ен-2-ил}карбамата (100 г, 0,250 моль) в безводном ТГФ (1,5 л) медленно при перемешивании добавляли ΝαΗ (20 г, 0,500 моль). После добавления смесь перемешивали в течение 0°С в течение 1 ч, затем при температуре 80°С в течение 2-6 ч.

(Внимание: смесь перемешивали и нагревали при температуре 80°С в течение 0,5-1 ч с выделением пузырьков). Полученную смесь охлаждали до температуры 0°С и осторожно добавляли МеОН (0,1 л) и ледяную воду (0,2 л) для гашения реакции. Смесь концентрировали и затем разбавляли этилацетатом (2 л), промывали водой (0,5 л х 3), насыщенным солевым раствором (0,5 л), сушили и концентрировали, что давало темное масло. Флэш-хроматография на силикагеле давала сырой продукт, который перекристаллизовывали из этилацетата, дихлорметана и петролейного эфира с получением цис-5-[3,5бис(трифторметил)фенил]-4-этенил-1,3-оксазолидин-2-она (25 г) в виде твердого вещества белого цвета. Полученное твердое вещество отделяли с помощью хиральной 8РС (колонка- О1 250 мм х 50 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: сверхкритический СО₂, В: ΙΡΑ, А:В = 85:15 при 230 мл/мин; температура колонки: 38°С; давление в сопле - 100 бар; температура сопла - 60°С; температура выпаривания - 20°С; температура триммера - 25°С; длина волны - 220 нм).

- 17 026123

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,30 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,93 (с, 2Н), 6,05-6,03 (д, 1Н), 5,27-5,11 (м, 2Н), 4,99-4,97 (д, 1Н), 4,76-4,73 (т, 1Н).

Схема В

На схеме В А представляет собой СН или N где Н в СН может быть замещен. Синтез промежуточного соединения В начинается с известного или полученного альдегида, обработанного винилом Гриньяра, и полученный алкоксид напрямую защищают в виде карбоната. Карбонат затем подвергают взаимодействию в условиях Ιτ-катализа (НайМд е! а1., 1. Ат. СЬет. 3ос. 2010, 132, 8918-8920) с промежуточным соединением А с получением субстрата для замыкания кольца реакцией обмена с образованием бициклического ядра (промежуточное соединение В1). Последующее восстановление дает промежуточное соединение В2. В2 преобразуют до соответсвующего боронового сложного эфира (промежуточное соединение В3) посредством катализируемой Рб реакции конденсации.

(1К,53,7а3)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5(трифторметил)фенил)тетрагидропирроло [ 1,2-с]оксазол-3 (1Н)-он).

Промежуточное соединение В3.

(1К,53,7а3)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]тетрагидро-1Нпирроло [1,2-с][1,3]оксазол-3 -он.

Стадия 1а. К 2-бром-5-трифторметилбензальдегиду (20 г, 99 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли винилмагний бромид (1,0М, 128 мл, 128 ммоль) с помощью шприца при температуре 0°С. Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакцию гасили путем осторожного, по каплям, добавления этилхлорформиата (10,7 г, 99 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь разбавляли гексаном (100 мл) и экстрагировали с помощью насыщенного водного раствора N^01. Органический продукт далее промывали НС1 (1,0М в воде, 50 мл), затем насыщенным солевым раствором (30 мл), потом высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало 1-(2-бром-5-фторфенил)проп-2-ен-1-ил этилкарбонат (14,5 г, 47,8 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1_;) δ 7,56 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 6,43 (д, 6=5,5 Гц, 1Н), 6,01 (м, 1Н), 5,35-5,42 (м, 2Н), 4,28 (м, 2Н), 1,38 (м, 3Н).

Стадия 2. К 500 мл КБР добавляли 1-(2-бром-5-фторфенил)проп-2-ен-1-ил этилкарбонат (10,4 г, 29,5 ммоль), (43,5К)-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-4-этенил-1,3-оксазолидин-2-он (4 г, 12,3 ммоль), ЭСМ (20 мл) и комплекс катализатора Не1тсЬеп дибензо[а,е]циклооктатетраен (бЬсо1) иридий фосфорамидит (407 мг, 0,369 ммоль) (Не1тсЬеп е! а1, СЬет. Еиг. 1., 2010, 16, 6601-6615). Реакционную смесь перемешивали при температуре 33°С в течение 2 дней на воздухе. Реакционную смесь фильтровали через

- 18 026123 целит и очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало (48,5К)-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-{(18)-1-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]проп-2-ен-1-ил}-4-этенил-1,3-оксазолидин-2-он (4,5 г, 7,65 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ 7,86 (м, 2Н), 7,68 (с, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 6,22 (м, 1Н), 5,75 (м, 2Н), 5,43 (м, 2Н), 5,20 (м, 1Н), 5,03 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,8 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,1 (м, 1Н).

Стадия 3. В 100 мл-вую клуглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, помещали (48,5К)-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-{(18)-1-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]проп-2-ен-1-ил}-4этенил-1,3-оксазолидин-2-он (4,5 г, 7,65 ммоль) и толуол (20 мл). Систему продували азотом и добавляли

1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-4,5-дигидроимидазол-2-илиден[2-(изопропокси)-5-^^-диметиламиносульфонил)фенил]метиленрутений(11) дихлорид (274 мг, 0,374 ммоль) (катализатор Ζΐιαη 1В). Реакционную смесь нагревали при температуре 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное масло очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало (1К,58,7а8)-1-[3,5бис(трифторметил)фенил]-5-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]-5,7а-дигидро-1Н-пирроло[1,2-с][1,3]оксазол-3-он (промежуточное соединение В1) 4,0 г, 7,14 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, СПС1₃) δ 7,95 (с, 1Н), 7,79 (с, 2Н), 7,76 (д, 1=8, 3 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,47 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,34 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,17 (с, Н), 6,12 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,46 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,29 (д, 1=4,8 Гц, 1Н).

Стадия 4. К (1К,58,7а8)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]-5,7адигидро-1Н-пирроло[1,2-с][1,3]оксазол-3-ону (3,0 г, 5,36 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли катализатор Уилкинсона (Κ1ι(ΡΡ1ι₃)₃Ο) (495 мг, 0,536 ммоль). Смесь помещали на аппарат Парра в атмосфере газообразного водорода при давлении 40 фунт/кв.дюйм в течение ночи. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное масло очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало (1К,58,7а8)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]тетрагидро-1Н-пирроло[1,2-с][1,3]оксазол-3-он (промежуточное соединение В2), (3,0 г, 5,34 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, СПС1₃) δ 7,93 (с, 1Н), 7,87 (с, 2Н), 7,73 (м, 2Н), 7,44 (д, 1=2 Гц, 1Н), 6,14 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,12 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,35 (м, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 1,69 (м, 1Н), 1,25 (м, 2Н).

Стадия 5. В защитной камере с перчатками в 40 мл-вый сосуд помещали (1К,58,7а8)-1-[3,5бис(трифторметил)фенил] -5-[2-бром-5 -(трифторметил)фенил]тетрагидро-1Н-пирроло [1,2-с] [1,3]оксазол3-он (промежуточное соединение В2, 2,0 г, 3,56 ммоль), бис(пинаколато)диборон (1,84 г, 7,11 ммоль), ацетат калия (0,87 г, 8,9 ммоль), 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладий дихлорид (0,122 г, 0,178 ммоль) и 20 мл диметилацетамида. Сосуд герметически закрывали и нагревали при температуре 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли метиловым трет-бутиловым эфиром, промывали 15%-ным водным раствором №С1. Органические продукты обрабатывали поглотительной смолой для металла и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало (1К,58,7а8)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5(трифторметил)фенил)тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-3(1Н)-он (промежуточное соединение В3, 1,65 г, 2,71 ммоль). М8 Ε8Ι вычисл. для С₂7Η₂5Βр9NΟ₄ [М+Н]+ 610,2, найдено 610,2.

Следующие промежуточные соединения, приведенные в табл. 1, получали в соответствии со схемой В с использованием методов, указанных в синтезах промежуточных соединений В1, В2 и В3, используя имеющиеся в продаже или известные альдегиды на стадии 1. В некоторых случаях стадия 3 может быть проведена с использованием катализатора второго поколения Ноууеба-ОгиЬЬк или катализатора 8сЬгоск. Кроме того, стадия 4 может быть проведена с использованием в качестве катализатора КЬ/С. Для промежуточных соединений В11 и В13 альдегидные исходные продукты 2-бром-3-метил-5(трифторметил)бензальдегид и 5-бром-2-(трифторметил)изоникотинальдегид были синтезированы на основе следующих схем.

2-Бром-3-метил-5-(трифторметил)бензальдегид

В 100 мл-вую круглодонную колбу помещали 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (2,8 мл, 16,6 ммоль) и 50 мл ТГФ. С помощью шприца добавляли ВиЫ (9,5 мл, 15,2 ммоль, 1,6М гексановый раствор) при температуре 0°С. После перемешивания при температуре 0°С в течение 15 мин ледяную баню заменяли на баню сухой лед/эфир. В другую 25 мл-вую круглодонную колбу помещали 1-бром-2-метил-4(трифторметил)бензол (3,3 г, 13,8 ммоль) и ТГФ. После охлаждения на бане сухой лед/ацетон данный раствор с помощью канюли быстро переносили в первую колбу. После завершения переноса немедленно добавляли ДМФ (2,1 мл, 27,6 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение еще 10 мин, затем давали медленно нагреться до температуры -20°С. Реакцию гасили при температуре -20°С добавлением 50 мл 1н. НС1. Данную смесь разбавляли 100 мл воды и экстрагировали 100 мл смесью ΕΐΟΑс/гексан 1:9. Органические продукты промывали 30 мл водного раствора

- 19 026123

Ν;Ηί'Ό₃. сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии, что давало 1,8 г 2-бром-3-метил-5-(трифторметил)бензальдегида.

¹Н ЯМР (500 МГц, ОСЕ) δ 10,50 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 2,60 (с, 3Н). 5-Бром-2-(трифторметил)пиридин-4-карбальдегид

Стадия 1. К 5-бром-2-(трифторметил)изоникотиновой кислоте (20 г, 74,1 ммоль), Ν,Οдиметилгидроксиламин гидрохлориду (10,84 г, 111 ммоль) и ΌΓΡΕΑ (38,8 мл, 222 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (53,4 мл, 89 ммоль) при температуре 0°С с помощью капельной воронки в течение периода в 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали до половины количества и разбавляли ЕЮЛс. Органический продукт экстрагировали насыщенным раствором ΝΗ₄ί'.Ί и затем насыщенным солевым раствором. Органический продукт сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. 5Бром-Ы-метокси-Ы-метил-2-(трифторметил)пиридин-4-карбоксамид (21 г, 67,1 ммоль) получали в виде сырого масла.

¹Н ЯМР (500 МГц, ОСЕ) δ 8,90 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 3,44 (с, 3Н), 3,55 (с, 3Н).

Стадия 2. К 5-бром-Ы-метокси-М-метил-2-(трифторметил)пиридин-4-карбоксамиду (21 г, 67,1 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли ОШАЬ-Н в толуоле (1М, 73,8 мл, 73,8 ммоль) с помощью шприца при температуре -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин, при этом ее нагревали до температуры -10°С. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл) и гасили с помощью 1н. раствора НС1 (150 мл). Реакционную смесь фильтровали через целит и слой силикагеля. Слои разделяли и органический слой экстрагировали с помощью насыщенного раствора №НС’О₃ и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало 5-бром-2(трифторметил)пиридин-4-карбальдегид (13,1 г, 51,6 ммоль).

¹Н ЯМР (500 МГц, ОСЕ) δ 10,2 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н).

Таблица 1

Пром. соед.	Структура	Название по ПДРАС	Точная масса [М+Н]+ или ⁴Н ЯМР
			(1Я,55,7а5)-1-[3, 5-	⁴Н ЯМР (500	МГц,
			бис(трифторметил)фенил]	СБС1>) δ	8,51
		ср_э	-5-(5-бром-2-	(с, 1Н),	7, 95
В4	>=/ νΑ/=		хлорпиридин-4-	(с, 1Н),	7, 86
	α /О		ил)тетрагидро-1Н-	(с, 2Н),	7, 46
		СР₃	пирроло[1,2-	(с, 1Н),	6, 13
			с] [ 1,3]оксазол-3-он	(д, 7=8,8	Гц,

- 20 026123

			1Н) , 1Н) , 1Н) , 1Н) , 1Н) , 2Н) .	5.25 (м, 4,59 (м, 3,0 (м, 1,69 (м, 1.25 (м,
			(1К,55, 7а5)-1-[3, 5-
	Вг		бис (трифторметил)фенил]
	0'®.	,СГ₃	-5-(5-бром-2-	Вычисл. 529,0 и
В5	/=\	527,	0 Найдено
	^С\| ₀ΑΉ	СР₃	хлорпиридин-4-ил)-5,7а- дигидро-1Я-пирроло[1,2- с] [1,3]оксазол-3-он	528,	Э и 526, 9
				Ή ЯМР (500 МГц,
				СОС1	) δ 7,95
				(с,	1Н), 7,86
				(с,	2Н), 7,54
	Вг		(1К,55, 7а5)-1-[3, 5-	(м,	1Н) , 7,23
		бис(трифторметил)фенил]	(м,	1Н), 6,92
	ΛΑ,, /А	СР₃
	\ >··< Ц„.н ,	-5-(2-бром-5-	(м,	1Н) , 6,09
В6
	^р о—о⁷	I)	фторфенил)тетрагидро-	(д,	σ=8,ο гц,
		СР₃	1Н-пирроло[1,2-	1Н) ,	5,25 (м,
			с] [1,3]оксазол-3-он	1Н) ,	4,59 (м,
				1Н) ,	2,98 (м,
				1Н) ,	1,67 (м,
				1Н) ,	1,25 (м,
				2Н) .
			(1Д,55,7а5)-1-[3,5-
	Вг		бис(трифторметил)фенил]
	Л-Пн	СР₃	-5-[5-бром-2-	Вычисл. 539,0 и
В7	>=Ν Ν®	/“V	(диметиламино)пиримидин	541,	9 Найдено
	Ме-Ν
	Ме ° ⁰	^ЧСРз	-4-ил]тетрагидро-1#-	538,	9 и 540,9
			пирроло[1,2-
			с] [1,3]оксазол-3-он
			(1К,55,7а5)-1-[3, 5-
	Вг		бис(трифторметил)фенил]
	Л-л.н	ср₃	-5-[5-бром-2-	Вычисл. 539,0 и
В8	>Ν	V/	(диметиламино)пиримидин	537,	3 Найдено
	№ ° °	-4-ил]-5,7а-дигидро-1Я-	538,	9 и 536,9
	СР₃	пирроло[1,2-

			с] [1,3]оксазол-3-он

В9	Вг	СР₃	(1К, 55, 7а5)-1-[3, 5- бис(трифторметил)фенил] -5-(3-бром-б- хлорпиридин-2- ил)тетрагидро-1Я- пирроло[1,2- с] [1,3]оксазол-3-он	Вычисл. 529,0 и
0	УА ν ϊ
531, 0 529, 0	Найдено и 531,0
V	у СРэ
					(1К,55,7а5)-1-[3, 5-
		Вг			бис(трифторметил)фенил]
	/г					Вычисл. 529,0 и
		У< 1			-5-(З-бром-6-
вю	>	м νΑ				527, 0	Найдено
	С!		V	)	хлорпиридин-2-ил)-5,7а-	529, 0	и 527,0
				СР₃	дигидро-1Я-пирроло[1,2-
					с] [1,3]оксазол-3-он
						Ή ЯМР (500 МГц,
						С0С1₃	δ 7,95
						(с,	1Н) , 7,89
						(с,	2Н), 7,54
						(С,	1Н) , 7,47
					(1К,53,7аЗ)-1-(3,5-
						(с,	1Н), 6,15
	\				бис(трифторметил)фенил)
		5··0·ή		СР₃	-5-(2-бром-3-метил-5-	(Д,	σ=8,ο гц,
В11	У					1Н) ,	5,41 (т,
	г/		V		(трифторметил)фенил)-	σ=8, о	Гц, 1Н),
					тетрагидропирроло[1,2-
						4, 63	(м, 1Н),
					с]оксазол-3(1Н)-он
						3, 02	(м, 1Н),
						2,53	(с, ЗН),
						1, 62	(м, 1Н),
						1,55	(м, 1Н),
						1,25	м, 1Н) .
					(1К,53,7аЗ)-1-(3,5-
		Вг			бис(трифторметил)фенил)
		Ч />		СР		Вычисл. 575,3 и
	—<	>-< Ън		/ ⁴	-5-(2-бром-4-метил-5-
В12	>=	=/ ΉΛ				577, 3
	РзС	г/О	V	У	(трифторметил)фенил)-	575, 9	и 577,9
				СР₃	тетрагидропирроло[1,2-
					с]оксазол-3(1Н)-он
					(1К,53,7аЗ)-1-(3,5-
		Вг			бис(трифторметил)фенил)
				СР₃	-5-(5-бром-2-	Вычисл. 563,0 и
В13					(трифторметил)пиридин-	565, 0	Найдено
	Р_эс	оУ'О	V	)	4-ил)-	563,1	и 565,1
				СР₃
					тетрагидропирроло[1,2
					с]оксазол-3(1Н)-он

В14	С1 /К	СР_а γ} ^ХСРа	(1Е,55,7а5)-1-(3, 5- бис(трифторметил)фенил) -5- (2-хлор-5- (трифторметил)пиридин- 3-ил)-1,7а- дигидропирроло[1,2- с]оксазол-3(5Н)-он	Вычисл. Найдено	517,0 516,8
р,/
				(1К,55,7а5)-1-(3, 5-
		,^а		бис(трифторметил)фенил)
	/Г	Ч /^1	СР₃	-5- (3-хлор-6-
		?··< \|.лН			Вычисл.	519, 0
В15	>=	Μ Ν--\	/ \	(трифторметил)пиридин-
	р₃с		V?	2-ил)-	Найдено	519
			СР₃	тетрагидропирроло[1,2-
				с]оксазол-3(1Н)-он

Получение промежуточного соединения С осуществляли посредством реакции конденсации Сузуки коммерчески доступного бромида и боронового сложного эфира, что давало желаемый продукт.

Промежуточное соединение С

-Этенил-3 -метил-5 -(трифторметил)бензол.

К 1-бром-3-метил-5-(трифторметил)бензолу (500 мг, 2,51 ммоль) добавляли ТГФ (5 мл), водный трехосновный фосфат калия (2,0М, 4,18 мл, 8,37 ммоль), 2-этенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан (387 мг, 2,51 ммоль), палладий(П) ацетат (47 мг, 0,209 ммоль) и 1,1'-бис(ди-третбутилфосфино)ферроцен (99 мг, 0,209 ммоль). Систему продували газообразным азотом и нагревали при температуре 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и затем разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ТСХ, что давало 1-этенил-3-метил-5-(трифторметил)бензол (300 мг, 1,61 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, СОСА) δ 1,41 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 5,85 (д, 1=17,6 Гц, 1Н), 2,43 (с, 1Н).

Синтез промежуточного соединения Ό осуществляют из известного или полученного альдегида, который конденсируют с хиральным вспомогательным сульфинамидом. Взаимодействие с полученным регентом Гриньяра и последующее удаление защитных групп дает энантиомерно обогащенный бензило- 22 026123 вый амин. Введение защитных групп амина и поперечное связывание с известным или полученным стиролом дает предшествующий олефин для реакции эпоксидирования 31й (3Ы е! а1., СЬет. Кеу., 2008, 108, 3958-3987). Опосредованная основанием циклизация приводит к получению промежуточного соединения Ό с высокой степенью диастереоселективности.

Промежуточное соединение Ό1 (1К,53,7а3)-5-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]-1-[3-метил-5-(трифторметил)фенил]тетрагидро-1Нпирроло [1,2-с][1,3]оксазол-3 -он.

Стадия 1. В 250 мл-вую круглодонную колбу помещали (К)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамид (3,16 г, 26,1 ммоль), 2-бром-5-трифторбензальдегид (6,0 г, 23,7 ммоль) и ТГФ (20 мл). Титаний(ГУ) этоксид (10,8 г, 47,4 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца, затем нагревали реационную смесь при температуре 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (100 мл) и этилацетат (100 мл). Органический продукт перемешивали с насыщенным солевым раствором в течение 15 мин и фильтровали для удаления твердых веществ. Органический продукт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, затем очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало N-{(Е)-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]метилиден}-2-метилпропан-2сульфинамид (8,0 г, 22,5 ммоль) в виде бесцветного кристаллического твердого продукта.

Ή ЯМР (500 МГц, СПС1₃) δ 7,72 (м, 2Н), 7,44 (м, 3Н), 6,06 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,33 (т, 1=8 Гц, 1Н), 4,57 (м, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 1,68 (м, 1Н), 1,59 (м, 1Н), 1,38 (м, 1Н).

Стадия 2. В 100 мл-вую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, добавляли Мд (избыток), каталитическое количество йода, ТГФ (20 мл), затем 4-бромбут1-ен (4,55 г, 33,7 ммоль), с небольшими интервалами. Смесь нагревали при температуре 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и свежеполученный реактив Гриньяра добавляли с помощью шприца в 250 мл-вую круглодонную колбу с N-{(Е)-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]метилиден}-2-метилпропан-2-сульфинамидом (8,0 г, 22,5 ммоль) в ТГФ (100 мл). После завершения реакции реакцию гасили с помощью насыщенного водного раствора N^61 и экстрагировали этилацетатом. Органический продукт сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало N-{(13)-1-[2-бром-5(трифторметил)фенил]пент-4-ен-1-ил}-2-метилпропан-2-сульфинамид (6,0 г, 14,6 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1_;) δ 7,72 (м, 2Н), 7,42 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 5,87 (м, 1Н), 5,13 (м, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н), 1,27 (с, 9Н).

Стадия 3. К N-{(13)-1-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]пент-4-ен-1-ил}-2-метилпропан-2сульфинамиду (6,0 г, 14,6 ммоль) в метаноле (80 мл) добавляли НС1 (4н. в диоксане, 25,5 мл, 102 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и растворитель удаляли в вакууме. Полученное масло экстрагировали этилацетатом и промывали 10% водным раствором гидроксида калия. Органический продукт сушили над сульфатом натрия и концентрировали. (13)-1-[2-Бром-5(трифторметил)фенил]пент-4-ен-1-амин (4,4 г, 14,3 ммоль) использовали далее без дополнительной очистки. М3 Ε3Ι вычисл. для С^Н^ВгР^ [М+Н]+ 308,0 и 310,0. Найдено 308,0 и 310,0.

Стадия 4. К ΌΙΡΕΑ (7,48 мл, 42,8 ммоль) и (13)-1-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]пент-4-ен-1амину (4,4 г, 14,3 ммоль) в ОСМ (20 мл) добавляли бензил хлорформиат при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение комнатной температуры в течение 2 ч и гасили с помощью воды. Органический продукт промывали 10% водным раствором КОН и водный слой вновь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические продукты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и затем очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало бензил {(13)-1-[2бром-5-(трифторметил)фенил]пент-4-ен-1-ил}карбамат (5,8 г, 13,1 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 7,72 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,39 (шир., 5Н), 7,1 (м, 1Н), 5,83 (м, 1Н), 5,3 (шир., 1Н), 5,15 (м, 3Н), 2,22 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н).

Стадия 5. В 100 мл-вую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, добавляли бензил {(13)-1-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]пент-4-ен-1-ил}карбамат (0,5 г, 1,13 ммоль), 1-этенил-3метил-5-(трифторметил)бензол (421 мг, 2,26 ммоль) и дихлорметан (10 мл). Систему продували азотом и добавляли 1,3-бис(2,4,6-Ίриметилфенил)-4,5-дигидроимидазол-2-илиден[2-(изопропокси)-5-(N,Nдиметиламиносульфонил)фенил]метиленрутений(П) дихлорид (41 мг, 0,57 ммоль) (ΖΚ-ιη катализатор1В), затем нагревали при температуре 60°С в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и напрямую очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало бензил {(1К,4Е)-1-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]-5-[3-метил-5-(трифторметил)фенил]пент-4-ен-1-ил}карбамат (500 мг, 0,833 ммоль).

- 23 026123

Ή ЯМР (500 МГц, СОСА) δ 7,72 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,39 (шир., 5Н), 6,4 (д, 1=8, 2 Гц, 1Н), 6,25 (м, 1Н), 5,35 (м, 1Н), 5,20 (м, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,19 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н).

Стадия 6. В 250 мл-вую круглодонную колбу помещали тетрабутиламмоний гидросульфат (28 мг, 0,083 ммоль), Ό-Ерохопе (215 мг, 0,833 ммоль), бензил {(1К,4Е)-1-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]-5-[3метил-5-(трифторметил)фенил]пент-4-ен-1-ил}карбамат (500 мг, 0,833 ммоль), затем МеСЫ (7 мл) и ЕЮАс (6 мл). В реакционную смесь при температуре 0°С добавляли декагидрат тетрабората натрия (318 мг, 0,833 ммоль) в водном растворе дигидрата динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (0,4 мМ, 7 мл). В реакционную смесь при температуре 0°С на протяжении 2 ч одновременно добавляли раствор карбоната калия (1,51 г, 8,33 ммоль) в воде (7 мл) и раствор ОХОЫЕ® (1,54 г, 2,50 ммоль) в водном растворе дигидрата динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (0,4 мМ, 7 мл). С помощью шприцевого насоса в течение 1,5 ч добавляли дополнительное количество раствора Ό-Ерохопе (107 мг, 0,417 ммоль) в МеСЫ (3 мл). Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 2). Органический продукт концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало бензил [(18)-1-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]-3-{(2К,3К)-3-[3-метил-5(трифторметил)фенил]оксиран-2-ил}пропил]карбамат (300 мг, 0,487 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 7,73 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,38-7,42 (шир., 5Н), 5,47 (м, 1Н), 5,21 (м, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 3,67 (с, 1Н), 3,02 (с, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,10 (м, 1Н), 1,99 (м, 2Н), 1,76 (м, 1Н).

Стадия 7. К бензил [(18)-1-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]-3-{(2К,3К)-3-[3-метил-5-(трифторметил)фенил]оксиран-2-ил}пропил] карбамату (100 мг, 0,162 ммоль) в ДМФ (2 мл) при температуре 0°С добавляли ЫНМЭ§ (1,0М, 0,324 мл, 0,324 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, что давало (1К,5§,7а8)-5-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]-1-[3-метил-5(трифторметил)фенил]тетрагидро-1Н-пирроло[1,2-с][1,3]оксазол-3-он (75 мг, 0,148 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 7,72 (м, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,8 Гц, 3Н ), 6,06 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,33 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,57 (м, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 1,68 (м, 1Н), 1,57 (м, 1Н), 1,38 (м, 1Н).

Следующие промежуточные соединения, приведенные в табл. 2, получали в соответствии со схемой Ό с использованием метода, приведенного в описании синтеза промежуточного соединения Ό1, используя коммерчески доступные или известные альдегиды на стадии 1. Помимо Ь!НМО§ альтернативным основанием, которое может быть использовано на стадии 7, является ΌΒυ.

Таблица 2

Пром. соед.	Структура	Название по ШРАС	Точная масса [М+Н]+ или Ή ЯМР
			Л ЯМР	(500 МГц,
		(1К,55,7а5)-5- [2-бром-	ССС1₂)	δ 7,75 (м,
	Вг	5-(трифторметил)фенил]-	2Н) ,	7,46 (с,
Ό2	кс у'о-Пу’ СР₃	1-[З-фтор-5- (трифторметил)фенил]- тетрагидро-1Н-	1Н), Д=8, 8 7,42	7,44 [д, Гц, 1Н ), (м, 2Н) ,
	пирроло[1,2-	6,07	(Д, 0=3,1
		с][1,3]оксазол-3-он	Гц, 1Н	, 5,34 (т.
			Д=8,0	Гц, 1Н),

- 24 026123

4,59	(м,	1Н) ,
3, 02	(м,	1Н) ,
1, $6	(м,	1Н) ,
1, 50	(м,	1Н),
1, 33	(м, 1Н)

(1Д, 55, 7а5) -5- [2-бром5-(трифторметил)фенил]

1-[3(трифторметил)фенил]тетрагидро-1Япирроло[1,2с] [1,3]оксазол-3-он

'Н ЯМР	(500 МГц,
СОС1₃)	δ Ί,	73 (м.
2Н) ,	7,71	(с,
2Н) ,	7,43	(д,
Ц=8, 1	Гц,	1Н),
5, 09	Сд,	Л=8, 1
Гц, 1Н>	, 5,	33 (т,
σ=δ, о	Гц,	1Н) ,
4, 57	(м.	1Н),
2, 99	(м,	1Н),
1,53-1,	66	(шир.,
2Н) ,	1, 38	(м.
1Н) .

(1Р,55,7а5)-5-[2-бром5-(трифторметил)фенил]1- (3,5дихлорфенил)тетрагидро1Н-пирроло[1,2с][1,3]оксазол-3-он

Ή ямр	(500	МГц,
СОС1₃)	δ 8,04	(с.
1Н) ,	7,72	(м,
2Н) ,	7,44	(м.
ЗН) ,	5, 98	(Д,
σ=8,1	Гц,	1Н),
5, 32	(т, Л	=8,0
Гц, 1Н)	, 4,59	(М,
1Н),	3, 02	(м,
1Н) ,	1,68	(м,
1Н),	1, 60	(м.
1Н),	1, 33	(м,
1Н) .

	^ХН ЯМР	(500	МГц,
	СРС1₃)	δ 7,73	(м,
(1Я, 55, 7а5) -5- [2-бром-	2Н) ,	7,65	(с.
5-(трифторметил)фенил]-	1Н) ,	7,61	(С,
1-[З-хлор-5-	1Н) ,	7,58	(с.
(трифторметил)фенил]-	1Н),	7,42	(д.
тетрагидро-1Я-	г=8, δ	Гц, 1Н ) ,
пирроло[1,2-	6, 06	Сд, о	=8,1
с][1,3]оксазол-3-он	Гц, 1Н), 5,34	(т.
	σ-8, о	Гц,	1Н),
	4, 59	(м,	1Н),

3, 02	(м,	1Н) ,
1, 58	(м,	1Н) ,
1, 60	(м,	1Н) ,
1,33	(м, 1Н) .

Промежуточное соединение Ό6 (1К,5δ,8аδ)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]гексагидро[1,3]оксазоло [3,4-а] пиридин-3 -он.

Стадия 1. В 100 мл-вую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, добавляли Мд (избыток), каталитическое количество йода, ТГФ (20 мл), затем с небольшими интервалами добавляли 5-бромпент-1-ен (1,93 г, 12,9 ммоль). Смесь нагревали при температуре 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и свежеполученный реактив Гриньяра добавляли с помощью шприца в 250 мл-вую круглодонную колбу с Н-{(Е)-[2-бром-5(трифторметил)фенил]метилиден}-2-метилпропан-2-сульфинамидом (2,3 г, 6,5 ммоль) в ТГФ (20 мл). После завершения реакции реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора ΝΗ₄Ο и экстрагировали этилацетатом. Органический продукт сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало Н-{(Ш)-1-[2-бром-5- 25 026123 (трифторметил)фенил]гекс-5-ен-1-ил}-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,5 г, 3,5 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 7,71 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,41 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 5,77 (м, 1Н), 5,03 (м, 2Н), 4,87 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 2,11 (м, 2Н), 1,86 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 1,55 (м, 1Н), 1,40 (м, 1Н), 1,22 (с, 9Н).

Стадия 2. К №{(18)-1-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]гекс-5-ен-1-ил}-2-метилпропан-2сульфинамиду (1,5 г, 3,5 ммоль) добавляли ИС1 (4н. в диоксане, 6,16 мл, 24,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и растворитель удаляли в вакууме. Полученное масло экстрагировали этилацетатом и промывали 10% водным раствором гидроксида калия. Органический продукт сушили над сульфатом натрия и концентрировали. (18)-1-[2-Бром-5(трифторметил)фенил]гекс-5-ен-1-амин (1,11 г, 3,45 ммоль) использовали далее без дополнительной очистки. Μδ ΕδΙ вычисл. для ^₃Ηι<5ΒγΡ₃Ν [М+Н]+ 322,0 и 324,0. Найдено 322,2 и 324,2.

Стадия 3. К ΌΙΡΕΑ (1,81 мл, 10,3 ммоль) и (18)-1-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]гекс-5-ен-1амину (1,11 г, 3,45 ммоль) в ОСМ (20 мл) добавляли бензил хлорформиат при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и гасили с помощью воды. Органический продукт промывали 10% водным раствором ΚΟΗ и водный слой вновь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические продукты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и затем очищали с помощью колоночной хроматографии с получением бензил {(1δ)-1-[2бром-5-(трифторметил)фенил]гекс-5-ен-1-ил}карбамата (1,5 г, 3,29 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 7,71 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,39-7,29 (шир., 6Н), 5,81 (м, 1Н), 5,28 (м, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 5,08 (м, 2Н), 2,16 (м, 2Н), 1,84 (м, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 1,59 (м, 1Н), 1,51 (м, 1Н).

Стадия 4. В 100 мл-вую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, добавляли бензил {(18)-1-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]гекс-5-ен-1-ил}карбамат (1,5 г, 3,29 ммоль), 1-этенил3,5-бис(трифторметил)бензол (1,58 г, 6,57 ммоль) и дихлорметан (10 мл). Систему продували азотом и добавляли 1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-4,5-дигидроимидазол-2-илиден[2-(изопропокси)-5-{^^диметиламиносульфонил)фенил]метиленрутений(11) дихлорид (41 мг, 0,57 ммоль), затем нагревали при температуре 60°С в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и напрямую очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало бензил {(1К,5Е)-6-[3,5бис(трифторметил)фенил]-1-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]гекс-5-ен-1-ил}карбамат (2,0 г, 2,99ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 7,81 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,82 (м, 1Н), 5,05 (м, 2Н), 4,41 (м, 1Н), 3,82 (с, 1Н), 2,13 (м, 2Н), 1,76 (м, 1Н), 1,42 (м, 1Н).

Стадия 5. В 250 мл-вую круглодонную колбу помещали тетрабутиламоний гидросульфат (97 мг, 0,284 ммоль), О-Брохопе (370 мг, 1,43 ммоль), бензил {(1К,5Е)-6-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-1-[2бром-5-(трифторметил)фенил]гекс-5-ен-1-ил}карбамат (1,9 г, 2,84 ммоль), затем ΜеСN (15 мл) и ΕΐΟΑс (20 мл). В реакционную смесь при температуре 0°С добавляли декагидрат тетрабората натрия (1,08 г, 2,84 ммоль) в водном растворе дигидрата динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (0,4 мМ, 7 мл). Одновременно в реакционную смесь при температуре 0°С на протяжении 2 ч добавляли раствор карбоната калия (3,93 г, 28,4 ммоль) в воде (25 мл) и раствор ΟΧΟΝΕ® (5,24 г, 8,53 ммоль) в водном растворе дигидрата динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (0,4 мМ, 25 мл). С помощью шприцевого насоса в течение 1,5 ч добавляли дополнительное количество раствора О-Ррохопе (37 0 мг, 1,4 3 ммоль) в ΜеСN (3 мл). Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 2). Органический продукт концентрировали, что давало твердое вещество белого цвета, которое снова подвергали реакционной обработке. Бензил {(18)-4-{(28,38)-3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]оксиран-2-ил}-1-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]бутил}карбамат (1,5 г, 2,19 ммоль) выделяли с помощью колоночной хроматографии.

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 7,81 (с, 1Н), 7,75 (с, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 5,3 (м, 1Н), 5,19 (м, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 3,78 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н), 1,95 (м, 2Н), 1,82-1,65 (ушир. с, 2Н).

Стадия 6. К бензил {(18)-4-{(28,38)-3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]оксиран-2-ил}-1-[2-бром-5(трифторметил)фенил]бутил}карбамату (500 мг, 0,731 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли ΏΒΌ (111 мг, 0,731 ммоль). Систему нагревали при температуре 125°С в течение 6 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический продукт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало (К)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]{(28,68)-6-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]пиперидин-2-ил}метанол (280 мг, 0,509 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 7,9 (с, 2Н), 7,81 (д, 1=5,4 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,14 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,51 (м, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 2,06 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,80 (м, 2Н), 1,62 (м, 1Н), 1,29 (м, 1Н).

Стадия 7. К (К)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]{(28,68)-6-[2-бром-5-(трифторметил)фенил]пиперидин-2-ил}метанолу (280 мг, 0,509 ммоль) в ОСМ (5 мл) добавляли ΟΙΡΕΑ (0,9 мл, 0,509 ммоль) и фосген (252 мг, 0,509 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем растворитель удаляли и реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл) и водным раствором ΚΟΗ (15 мл). Органический продукт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали,

- 26 026123 затем очищали с помощью препаративной ТСХ, что давало (1К,5§,8а8)-5-[2-бром-5(трифторметил)фенил]-1-[3-метил-5-(трифторметил)фенил]гексагидро[1,3]оксазоло[3,4-а]пиридин-3-он (200 мг, 0,347 ммоль). М§ ЕМ вычисл. для С₂₂Н₁₆ВгР₉ЫО₂ [М+Н]+ 576,0 и 578,0. Найдено 576,1 и 578,1.

Схема Е

Получение промежуточного соединения Е осуществляли путем замены соответствующего функционального промежуточного соединения В/Ό на коммерчески доступный амин.

Промежуточное соединение Е1 (1К,5§,7а8)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-[5-бром-2-(диметиламино)пиридин-4-ил]тетрагидро1Н-пирроло [ 1,2-с] [ 1,3]оксазол-3 -он.

К промежуточному соединению В4 (130 мг, 0,245 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) добавляли диметиламин (2,0М, 3,7 мл, 7,4 ммоль). Систему герметически закрывали и нагревали при температуре 150°С путем воздействия микроволнового излучения в течение 1 ч. Реакционную смесь затем очищали напрямую с помощью ЖХВД, что давало (1К,5§,7а8)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-[5-бром-2-(диметиламино)пиридин-4-ил]тетрагидро-1Н-пирроло[1,2-с][1,3]оксазол-3-он (80 мг, 0,149 ммоль). М§ ЕМ вычисл. для С₂1Н₁₉ВгР₆ЫзО₂ [М+Н]+ 538,0 и 540,0. Найдено 538,0 и 540,0.

Следующие промежуточные соединения, приведенные в табл. 3, получали в соответствии со схемой Е с использованием метода, приведенного в описании синтеза промежуточного соединения Е1.

Таблица 3

Пром. соед.	Структура	Название по IVРАС	Точная масса [М+Н] +
Е2	Вг >=^ν Μβ—Ν ^Μβ ° V,	(1Я,55,7а5)-1-[3,5- бис(трифторметил)фенил] -5-[3-бром-б- (диметиламино)лиридин- 2-ил]тетрагидро-1Я- лирроло[1,2- с][1,3]оксазол-3-он	Вычисл. 533,1 и 540,1, Найдено 538,0 и 540,0
ЕЗ	Вг λ4···<Γ7 /^СРз )=Ν Μβ—Ν '^Μβ ° Λ,	(1£,55,7а5)-1-[3,5- бис(трифторметил)фенил] -5-[З-бром-6- (диметиламино)лиридин- 2-ил]-5,7а-дигидро-1Я- лирроло[1,2- с] [ 1,3]оксазол-3-он	Вычисл. 536,0 и 533,0, 536,1 и 538,1
Е4	Вг Л^Рз Μθ-Ν Λο'τΛ ^Μβ ° Л	(1-Н, 55, 7а5) -1- [3,5- бис(трифторметил)фенил] -5-[5-бром-2- (диметиламино)лиридин- 4-ил]-5,7а-дигидро-1Я- пирроло[1,2- с] [ 1,3]оксазол-3-он	Вычисл. 536,0 и 533,0, 536,2 и 538,2

- 27 026123

Схема Р

Получение промежуточного соединения Р начинают с конденсации по Сузуки коммерчески доступных исходных продуктов. Йодирование, затем борилирование по М1уаига дает желаемый бороновый сложный эфир промежуточного соединения Р.

Промежуточное соединение Р

Метил 5-[4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-4-метилпиридин-2карбоксилат.

Стадия 1. К раствору метилового эфира 5-бром-4-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (2,207 г, 9,59 ммоль), 4-метоксилфенилбороновой кислоты (1,604 г, 10,55 ммоль) и 1,1'-бис(ди-третбутилфосфино)ферроценпалладий дихлорида (0,313 г, 0,480 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли карбонат калия (2,0М в воде, 10,1 мл, 20,15 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали при температуре 50°С в течение 1 ч и при температуре 60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в этилацетат и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало метил 5-(4-метоксифенил)-4метилпиридин-2-карбоксилат (2,47 г, 9,59 ммоль) в виде твердого вещества розового цвета. М§ Εδΐ вычисл. для С₁₅Н^О₃ [М+Н]+ 258,1. Найдено 258,1.

Стадия 2. Суспензию йода (2,45 г, 9,66 ммоль), сульфата серебра (3,01 г, 9,66 ммоль) и метил 5-(4метоксифенил)-4-метилпиридин-2-карбоксилата (2,47 г, 9,59 ммоль) в МеОН (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Далее нагревали при температуре 36°С в течение 4 ч и затем при комнатной температуре еще 16 ч. Добавляли дополнительное количество йода (0,8 г, 3,15 ммоль) и сульфата серебра (1 г, 3,2 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 36°С в течение 3 ч. Легколетучие продукты удаляли и реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водным раствором тиосульфата натрия. Органический продукт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали. Полученное масло очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало метил 5-(3-йод-4-метоксифенил)-4-метилпиридин-2-карбоксилат (2,35 г, 6,12 ммоль) в виде твердого вещества белого цвета. М§ Εδΐ вычисл. для С₁₅Н₁₅ШОз [М+Н]+ 384,0. Найдено 384,0.

Стадия 3. Раствор [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (0,368 г, 0,451 ммоль), ацетата калия (1,34 г, 13,6 ммоль), бис(пинаколато)диборона (1,4 г, 5,50 ммоль) и метил 5-(3-йод-4метоксифенил)-4-метилпиридин-2-карбоксилата (1,73 г, 4,51 ммоль) в ДМСО (20 мл) нагревали при температуре 80°С в течение 80 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в этилацетат и воду. Органический продукт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырое масло очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало метил 5-[4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-4-метилпиридин2-карбоксилат (1,73 г, 4,51 ммоль). Мδ Εδΐ вычисл. для С₂1Н₂₆ΒNО5 [М+Н]+ 384,2. Найдено 384,2.

Схема О

Получение промежуточного соединения О осуществляли путем окисления метилсульфида, затем замещением диметиламином. Последующее окисление спирта дает альдегидное промежуточное соединение О.

- 28 026123

Вг О

Ме^Ы'Ме

Промежуточное соединение С

5-Бром-2-(диметиламино)пиримидин-4-карбальдегид.

Стадия 1. К [5-бром-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-ил]метанолу (20 г, 85 ммоль) в ЭСМ (100 мл) порциями при комнатной температуре добавляли т-СРВА (41,9 г, 187 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли диметиламин (2,0М, 213 мл, 425 ммоль). Спустя 2 ч добавляли дополнительное количество диметиламина (2,0М, 40 мл, 80 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Легколетучие продукты удаляли и сырое масло растворяли в этилацетате, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. [5-Бром-2-(диметиламино)пиримидин-4-ил]метанол (19 г, 82 ммоль) использовали далее в виде неочищенного масла.

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1_;) δ 8,29 (с, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 3,22 (с, 6Н).

Стадия 2. К [5-бром-2-(диметиламино)пиримидин-4-ил]метанолу (19 г, 82 ммоль) в ЭСМ (10 мл) при комнатной температуре добавляли перйодинан Десса-Мартина (41,7 г, 98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и реакционную смесь разбавляли гексаном, фильтровали и концентрировали, затем очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало 5-бром-2(диметиламино)пиримидин-4-карбальдегид (10 г, 43,5 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1_;) δ 9,95 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 3,24 (с, 6Н).

Промежуточное соединение Н было получено посредством йодирования и последующего борилирования по Мгуаига из коммерчески доступных исходных продуктов.

Промежуточное соединение Н

Метил 3-[4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пропаноат.

Стадия 1. В 3-горлую 5 л-вую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и трубкой для ввода азота, помещали метиловый эфир 3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты (100 г, 515 ммоль), сульфат серебра (161 г, 515 ммоль) и йод (131 г, 515 ммоль) в метаноле (2 л). Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через 8о1ка-Р1ос® (промывка этилацетатом). Фильтрат концентрировали и остаток обрабатывали этилацетатом (4 л). Органический продукт промывали водой, насыщенным водн. NаНδО₃ (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали досуха. Сырой продукт реакции очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало метил 3-(3йод-4-метоксифенил)пропаноат (155 г, 484 ммоль) в виде прозрачного масла. М§ ΕδΙ вычисл. для СцН₁₄Ю₃ [М+Н]+ 321,0. Найдено 321,0.

Стадия 2. В 3-горлую 12 л-вую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, трубкой для ввода азота, обратным холодильником и капельной воронкой, помещали метил 3-(3йод-4-метоксифенил)пропаноат (155 г, 484 ммоль), бис(пинаколато)диборон (154 г, 605 ммоль) и ацетат калия (95 г, 48,4 ммоль) в ДМСО (3 л) и диоксане (0,9 л). Систему дегазировали три раза газообразным азотом, затем добавляли аддукт дихлор[1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П)-дихлорметан (39,5 г, 48,4 ммоль). Систему дегазировали три раза и затем нагревали при температуре 50°С в течение 1 ч. Температуру повышали до 80°С и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную

- 29 026123 смесь разбавляли этилацетатом (4 л) и экстрагировали водой и затем насыщенным солевым раствором. Органический продукт сушили над М§§0₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало метил 3-[4-метокси-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пропаноат (108,1 г, 338 ммоль) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. М8 ЕМ вычисл. для С1₇Н₂₆ВО₅ [М+Н]+ 321,2. Найдено 321,2.

Схема I

Получение промежуточного соединения I начинают с образования трет-бутилового сложного эфира, который далее подвергают конденсации по М1уиага с получением соответствующего боронового сложного эфира. Конденсация по Сузуки с коммерчески доступным 5-бром-3-хлор-2-метоксипиридином приводит к конденсированному хлориду. Вторая конденсация по М1уаига дает желаемый бороновый сложный эфир промежуточного соединения I.

Промежуточное соединение I трет-Бутил 4-[6-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил]-3-метилбензоат.

Стадия 1. В 250 мл-вую круглодонную колбу помещали 4-бром-3-метилбензойную кислоту (10 г, 46,5 ммоль), ОМАР (8,52 г, 69,8 ммоль) и трет-бутиловый спирт (100 мл). В раствор с помощью шприца добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (12,96 мл, 55,8 ммоль), который вызывал энергичное образование пузырьков, вспенивание и потерю некоторого вещества. Оставшуюся реакционную смесь нагревали при температуре 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и легколетучие продукты удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт разбавляли смесью этилацетат:гексан (1:4, 200 мл) и промывали последовательно 5% водным раствором КОН (200 мл) и насыщенным водным раствором аммоний хлорид (100 мл х 2). Органические продукты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, затем очищали с помощью колоночной хроматографии. третБутил 4-бром-3-метилбензоат выделяли в виде бесцветного масла (7,2 г, 26,6 ммоль).

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 7,87 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 1,62 (с, 9Н).

Стадия 2. В 250 мл-вую круглодонную колбу помещали 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладий дихлорид (0,317 г, 0,487 ммоль), трет-бутил 4-бром-3-метилбензоат (6,6 г, 24,34 ммоль), бис(пинаколато)диборон (7,42 г, 29,2 ммоль), ацетат калия (5,97 г, 60,9 ммоль) и диоксан (25 мл). Систему продували азотом и нагревали при температуре 125°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли смесью этилацетат:гексан (1:9, 120 мл) и затем промывали последовательно водой (150 мл) и затем насыщенным солевым раствором (50 мл). Органические продукты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, затем очищали с помощью колоночной хроматографии. трет-Бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат выделяли в виде кристаллического твердого продукта (6,6 г, 14,5 ммоль).

¹Н ЯМР свидетельствовал, что продукт имеет примерно 70%-ную чистоту.

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ 7,8 (м, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 1,58 (с, 9Н), 1,39 (с, 12Н).

Стадия 3. В 250 мл-вую круглодонную колбу помещали 5-бром-3-хлор-2-метоксипиридин (1,5 г), трехосновный фосфат калия (2,86 г, 13,5 ммоль), аддукт бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П)дихлорметан (0,275 г, 6,74 ммоль), трет-бутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензоат (2,27 г, 7,13 ммоль), диоксан (50 мл) и воду (3 мл). Колбу герметически закрывали и перемешивали в течение 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, раз- 30 026123 бавляли этилацетатом, промывали водой, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало трет-бутил 4-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-3метилбензоат (2,0 г, 5,99 ммоль). М8 Ε8Ι вычисл. для С₁₈Н₂₁С1НО₃ [М+Н]+ 334,1. Найдено 334,0.

Стадия 4. В 250 мл-вую круглодонную колбу помещали трет-бутил 4-(5-хлор-6-метоксипиридин-3ил)-3-метилбензоат (4,5 г, 13,5 ммоль), бис(пинаколато)диборон (6,85 г, 27,0 ммоль), ацетат калия (3,97 г, 40,4 ммоль) и хлор-(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'бифенил)]палладий(П) (0,212 г, 0,27 ммоль), затем безводный диоксан (50 мл). Систему вакуумировали и вновь заполняли азотом (х3) и нагревали при температуре 120°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, фильтровали через целит (промывка этилацетатом) и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением трет-бутил 4-[6-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-3-ил]-3-метилбензоата в виде твердого вещества (4,3 г, 10,11 ммоль). М8 Ε8Ι вычисл. для С₂₄Н₃₃ВЛО₅ [М+Н]+ 426,2. Найдено 426,0.

Промежуточное соединение Л было синтезировано путем реакции присоединения с участием родиевого катализатора М1сЬае1 соответствующих бороновых кислот к известному производному пирролинона, (8)-трет-бутил 2-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилату (Сшрег е1 а1., I. Огд. СЬет. 1999, 64, 2567-2570). Обработка Л сильным основанием, затем взаимодействие ίη 8Йи образовавшегося енолята с помощью ΜеI давали промежуточное соединение 12. Энантиомер 12 был синтезирован в соответствии с тем же способом, исходя из (К)-трет-бутил 2-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1карбоксилата.

Промежуточное соединение 12 (28,3 8,4К)-трет-Бутил 3 -(3 -хлор-4-метоксифенил)-2,4-диметил-5 -оксопирролидин-1 -карбоксилат.

Стадия 1. В 100 мл-вую круглодонную колбу помещали (3-хлор-4-метоксифенил)бороновую кислоту (1,89 г, 10,14 ммоль), (8)-трет-бутил 2-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат (1 г, 5,07 ммоль), димер гидроксЦциклооктадиен^одияД) (0,116 г, 0,254 ммоль), гидрофторид калия (1,58 г, 20,28 ммоль). Смесь дегазировали и заполняли вновь Ν2. Затем добавляли (45 мл) и воду (5 мл). Смесь вновь дегазировали и заполняли Ν2. Реакционную смесь нагревали при температуре 60°С в течение ночи. Разбавляли ΕΐΟΑс (200 мл), промывали водой, насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над №-1₂8О₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюировали смесью 30% ΕΐΟΑс/гексан, что давало (28,38)-трет-бутил 3-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-метил-5оксопирролидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение Л, 0,85 г) в виде кристаллического твердого продукта белого цвета.

Ή ЯМР (500 МГц, СЛС1₃) : δ 7,20 (с, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 2,95 (м, 2Н), 2,53 (м, 1Н), 1,52 (с, 9Н), 1,41 (д, 3Н).

Стадия 2. К раствору (28,38)-трет-бутил 3-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-метил-5-оксопирролидин-1карбоксилата (промежуточное соединение Л, 0,85 г, 2,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли Ь1НМЛ8 (2,5 мл, 2,5 ммоль) при температуре -78°С. Спустя 30 мин добавляли ΜеI (0,187 мл, 3,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 1,5 ч. Нагревали при температуре 0°С в течение 30 мин и затем нагревали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили с помощью 2 мл АсОН и 100 мл ΝΚ·|Ο. Продукт экстрагировали ΕΐΟΑс (100 мл х 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Ла₂8О₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 30% ΕΐΟΑс/гексан, что давало (28,38,4К)-трет-бутил 3-(3-хлор-4-метоксифенил)-2, 4-диметил-5-оксопирролидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 12, 0,55 г, выход 62%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.

Ή ЯМР (500 МГц, СЛС1₃): δ 7,29 (с, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,91 (м, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 1,59 (с, 9Н), 1,38 (д, 3Н), 1,17 (д, 3Н).

- 31 026123

(48,5Р)-5-(3-Хлор-4-метоксифенил)-4-метилоксазолидин-2-он.

Стадия 1. Раствор 4-бром-2-хлоранизола (3 г, 13,55 ммоль) и (8)-бензил (1-(метокси(метил)амино)1-оксопропан-2-ил)карбамата (3,79 г, 14,22 ммоль) в ТГФ (33,9 мл) охлаждали до температуры -20°С на бане сухой лед/ацетон. К этому раствору в атмосфере Ν₂ при температуре -20°С по каплям добавляли комплекс хлорид изопропилмагния - хлорид лития (22,9 мл, 29,8 ммоль). После добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры -40°С и медленно выливали в перемешиваемую смесь измельченного льда и 30 мл 1н. ΗΟ. Полученную смесь разбавляли 30 мл насыщенного солевого раствора, экстрагировали ЕЮАс (50 мл х 3). Органический слой сушили с помощью Ν;·ι₂8Ο₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюировали смесью 0-100% ЕЮАс в гексане, что давало (8)-бензил (1-(3-хлор-4-метоксифенил)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (0,82 г) в виде твердого вещества белого цвета.

'Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 8,05 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 5,93 (д, 1Н), 5,29 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 1,43 (д, 3Н).

Стадия 2. К раствору (8)-бензил (1-(3-хлор-4-метоксифенил)-1-оксопропан-2-ил)карбамата (0,81 г, 2,456 ммоль) в МеОН (10 мл) и ТГФ (10 мл) при температуре 0°С добавляли Ν;·ιΒΗ₄ (0,139 г, 3,68 ммоль). Раствор перемешивали при указанной температуре в течение 0,5 ч. Реакцию гасили с помощью насыщенного водного раствора ΝΗ₄Ο (20 мл) и воды (20 мл). Смесь экстрагировали 3 раза ЕЮАс (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с помощью Ν;·ι₂8Ο₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и элюировали смесью 40% ЕЮАс в гексане, что давало два изомера. Основной изомер представляет собой бензил ((1Р,28)-1-(3-хлор-4метоксифенил)-1-гидроксипропан-2-ил)карбамат (0,41 г).

'Η ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 7,28 (с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 5,17 (с,2Н), 5,02 (д, 1Н), 4,81 (д, 1Н), 4,03 (шир., 1Н), 3,93 (с, 3Н), 1,01 (д, 3Н).

Стадия 3. К раствору бензил ((1Р,28)-1-(3-хлор-4-метоксифенил)-1-гидроксипропан-2-ил)карбамата (0,24 г, 0,686 ммоль) в ТГФ (4,6 мл) при температуре 0°С добавляли NаΗ (0,036 г, 0,892 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем гасили с помощью 1н. ΗΟ (1,5 мл). Данную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ₃, водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили с помощью Ν;·ι₂8Ο₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюировали смесью ЕЮАс, что давало (48,5Р)-5-(3-хлор-4-метоксифенил)-4-метилоксазолидин-2-он (промежуточное соединение К, 0,13 г).

'Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 7,37 (с, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 5,84 (шир., 1Н), 5,65 (д, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 0,87 (д, 3Н).

(3аР,58,6а8)-5-(3-Бром-4-метоксифенил)-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[б][1,3]диоксол. Стадия 1. В 250 мл-вую круглодонную колбу помещали метил 3-бром-4-метоксибензоат (4,0 г, 16,3

- 32 026123 ммоль). Колбу продували Ν₂. Добавляли ТГФ (60 мл), затем при температуре 0°С с помощью шприца в течение 10 мин аллилмагний бромид (39,2 мл, 39,2 ммоль, 1,0М в эфире). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 0°С в течение 2 ч. Гасили путем добавления при температуре 0°С 50 мл насыщенного водного раствора ΝΠ·|Ο и 100 мл воды. Продукт экстрагировали ЕЮАс (100 мл х 3). Органические продукты промывали 100 мл насыщенного солевого раствора, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, что давало 4-(3-бром-4-метоксифенил)гепта-1,6-диен-4-ол (5,0 г) в виде бесцветного масла.

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 7,61 (с, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 5,63 (м, 2Н), 5,12 (д, 4Н), 3,93 (с, 3Н), 2,65 (м, 2Н), 2,53 (м, 2Н).

Стадия 2. В 250 мл-вую круглодонную колбу помещали 4-(3-бром-4-метоксифенил)гепта-1,6-диен4-ол (4,85 г, 16,32 ммоль), триэтилсилан (5,21 мл, 32,6 ммоль) и СН₂С1₂ (50 мл). Колбу продували Ν₂. С помощью шприца при температуре -78°С добавляли ВР₃-Е1₂О (2,275 мл, 17,95 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 1 ч и затем давали быстро нагреться до температуры 0°С. При температуре 0°С добавляли 50 мл 10% КОН и реакционную смесь экстрагировали 50 мл смеси ЕЮАс/гексан (1:1). Органические продукты промывали 30 мл насыщенного солевого раствора, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 10% ЕЮАс/гексан, что давало 2-бром-4-(гепта1,6-диен-4-ил)-1-метоксибензол (3,6 г) в виде бесцветного масла.

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 7,38 (с, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 5,66 (м,2Н), 4,99 (д, 4Н), 3,91 (с, 3Н), 2,66 (м, 1Н), 2,42 (м, 2Н), 2,33 (м, 2Н).

Стадия 3. К раствору 2-бром-4-(гепта-1,6-диен-4-ил)-1-метоксибензола (2,0 г, 7,11 ммоль) в ΌΡΜ (36 мл) добавляли катализатор Ζΐιαη (47 мг). Смесь продували Ν₂ и кипятили с обратным холодильником при температуре 45°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 10% ЕЮАс/изогексан, что давало 2-бром-4(циклопент-3-ен-1-ил)-1-метоксибензол (1,9 г) в виде бесцветного масла.

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 7,46 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 5,80 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,40 (м, 1Н), 2,81 (м, 2Н), 2,40 (м, 2Н).

Стадия 4. В 100 мл-вую круглодонную колбу помещали 2-бром-4-(циклопент-3-ен-1-ил)-1метоксибензол (1,9 г, 7,51 ммоль), ПМО (2,64 г, 22,5 ммоль), тетраоксид осмия (0,942 мл, 0,075 ммоль, 2,5% в трет-ВиОН), трет-бутанол (13 мл) и воду (13 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение субботы-воскресенья. Летучие продукты удаляли. Сырой продукт растворяли в 100 мл ЕЮАс и промывали 50 мл воды. Органические продукты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 80% ЕЮАс в гексане, что давало 4-(3-бром-4-метоксифенил)циклопентан1,2-диол (1,7 г) в виде твердого вещства белого цвета.

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 7,39 (с, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 4,37 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,55 (м, 1Н), 2,46 (шир., 2Н), 2,18 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н).

Стадия 5. К раствору 4-(3-бром-4-метоксифенил)циклопентан-1,2-диола (2,0 г, 6,97 ммоль) в ацетоне (50 мл) при температуре 0°С добавляли 2,2-диметоксипропан (2,56 мл, 20,90 ммоль), затем по каплям добавляли метансульфоновую кислоту (0,167 г, 1,7 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие продукты удаляли в вакууме. К остатку добавляли водный NаНСΟ₃ и полученную смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические продукты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 15% ЕЮАс в гексане, что давало промежуточное соединение Ь (1,7 г) в виде твердого вещества белого цвета.

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 7,43 (с, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 4,76 (д, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,34 (м, 1Н), 2,20 (дд, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 1,55 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н).

Схема М

промежуточное соединение М

Промежуточное соединение М было синтезировано путем реакции конденсации по Микаэлю соответствующего арил куператного реагента с 2-метилциклопент-2-еноном с последующей перегруппировкой Бекмана.

Промежуточное соединение М

5-(3-Бром-4-метоксифенил)-6-метилпиперидин-2-он.

Стадия 1. В 100 мл-вую круглодонную колбу помещали 2-бром-4-йод-1-метоксибензол (0,59 г, 1,87 ммоль) и 10 мл ТГФ. При температуре 0°С с помощью шприца добавляли изоРгМ§С1 (0,94 мл, 1,89

- 33 026123 ммоль, 2М раствор в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали в течение 0°С в течение 1 ч. Добавляли раствор 2-тиенилцианокупрата лития (7,5 мл, 1,87 ммоль) в ТГФ, затем 2-метилциклопент-2-енон (150 мг, 1,56 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 0°С в течение 1 ч и позволяли нагреться и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли смесью 30 мл ЕЮАс/гексан (1:1), промывали 30 мл 1н. НС1, затем 20 мл насыщенного солевого раствора. Органические продукты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, что давало 135 мг 3-(3-бром-4-метоксифенил)-2метилциклопентанона в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 1,6:1.

¹Н ЯМР основного диастереомера (500 МГц, СЭС1₃): δ 7,35 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=2,2, 8,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,55 (м, 1Н), 2,2-2,6 (м, 5Н), 0,83 (д, 1=7,6 Гц, 3Н).

¹Н ЯМР побочного диастереомера (500 МГц, СЭС1₃): δ 7,48 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=2,2, 8,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 2,75 (м, 1Н), 2,2-2,6 (м, 5Н), 1,07 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).

Стадия 2. В сосуд помещали 3-(3-бром-4-метоксифенил)-2-метилциклопентанон (135 мг, 0,57 ммоль), ΝΗ₂ΟΗ (94 мг, 1,43 ммоль) и 3 мл ЕЮН. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 75°С в течение 2 ч. Летучие продукты удаляли и полученный остаток разбавляли 20 мл ЕЮАс, промывали 20 мл насыщенного водного раствора №-ьСО₃, и затем 10 мл насыщенного солевого раствора. Органические продукты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в 3 мл ЭСМ и переносили в сосуд. В этот сосуд добавляли тозил-С1 (109 мг, 0,57 ммоль), ОМАР (каталитическое количество) и ТЕА (0,13 мл, 0,95 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие продукты удаляли. К оставшемуся продукту добавляли уксусную кислоту (3,0 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие продукты удаляли. Сырой продукт разбавляли 20 мл ЕЮАс, промывали 20 мл насыщенного водного раствора №₂СО₃, затем 10 мл насыщенного солевого раствора. Органические продукты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ЖХВД, элюируя градиентной смесью растворителей ацетонитрил/вода (модифицированная 0,05% ТФУ), что давало 72 мг 3-(3-бром-4-метоксифенил)-2метилциклопентанона (промежуточное соединение М) в виде смеси цис- и транс-изомеров. М8 Е5И вычисл. для С1₃Н₁₆В^О₂ [М+Н]+ 298,0 и 300,20. Найдено 298,1 и 300,1.

Схема Ν

промежутокое соедтение N

Промежуточное соединение Ν (8)-5-(3-Бром-4-метоксифенил)-6,6-диметил-1,3-оксазинан-2-он.

Стадия 1. К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-4-метоксифенил)уксусной кислоты (5 г, 20,40 ммоль) в 60 мл ТГФ добавляли ТЕА (3,13 мл, 22,44 ммоль) и затем пивалоил хлорид (2,64 мл, 21,42 ммоль) при температуре 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 0°С в течение 30 мин. Ледяную баню заменяли на баню сухой лед/ацетон. В отдельную круглодонную колбу помещали (8)-4-бензил-2-оксазолидинон (3,62 г, 20,4 ммоль) и 50 мл ТГФ. К данному раствору по каплям с помощью шприца при температуре -78°С добавляли Н-ВиЫ (12,8 мл, 20,4 ммоль, 1,6М в гексане). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 5 мин. Этот раствор переносили в предыдущую колбу с помощью канюли для переноса. После переноса реакционную смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 30 мин и давали нагреться до комнатной температуры. Реакцию гасили путем добавления 100 мл насыщенного солевого раствора и 100 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали 200 мл 30% ЕЮАс в гексане. Органические продукты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на колонке СотЫйакЬ с силикагелем, элюируя смесью от 5 до 35% ЕЮАс в гексане, что давало 5,7 г желаемого продукта в виде бесцветного маслянистого вязкого вещества.

^!Н ЯМР (500 МГц, СЭС1₃): δ 7,57 (с, 1Н), 7,3 (м, 4Н), 7,18 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8, 5 Гц, 1Н),

- 34 026123

4,71 (шир., 1Н), 4,1-4,3 (м, 4Н), 3,93 (с, 3Н), 3,31 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 2,81 (дд, 1=9,8, 13,2 Гц, 1Н).

Стадия 2. В круглодонную колбу помещали 10 мл ЭСМ и ^)-4-бензил-3-(2-(3-бром-4метоксифенил)ацетил)оксазолидин-2-он (1,0 г, 2,47 ммоль). При температуре 0°С добавляли ПС1₄ (2,6 мл, 2,60 ммоль, 1М раствор в ЭСМ). После перемешивания при температуре 0°С в течение 5 мин с помощью шприца добавляли ΌΙΕΑ (0,45 мл, 2,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин. Добавляли ацетон (0,27 мл, 3,71 ммоль), затем еще ΤίΟΙ₄ (2,6 мл, 2,6 ммоль, 1М ЭСМ раствор). Реакционную смесь перемешивали в течение 0°С в течение 2 ч. Реакцию гасили путем добавления 80 мл насыщенного водного раствора ΝΗ₄0. Полученную реакционную смесь экстрагировали 120 мл смеси ΕίΘΑο/гексан (1:1). Органические продукты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на колонке СотЫЛаШ с силикагелем, элюировали смесью от 5 до 40% ΕίΘΑο в гексане, что давало 1,1 г желаемого продукта в виде вязкого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 7,70 (с, 1Н), 7,1-7,4 (м, 6Н), 6,88 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,1 (м, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,83 (с, 1Н), 3,43 (дд, 1=3,4, 13,3 Гц, 1Н), 2,82 (дд, 1=9,9, 13,3 Гц, 1Н), 1,46 (с, 3Н), 1,09 (с, 3Н).

Стадия 3. К раствору ^)-4-бензил-3-((К)-2-(3-бром-4-метоксифенил)-3-гидрокси-3-метилбутаноил) оксазолидин-2-она (540 мг, 1,17 ммоль) в 10 мл ТГФ с помощью шприца при температуре 0°С добавляли раствор ΌΙΒΑΌ-Н (3,5 мл, 3,50 ммоль, 1М раствор в толуоле). После перемешивания при температуре 0°С в течение 20 мин добавляли еще ΌΙΒΑΌ-Н (1,0 мл, 1,0 ммоль). После перемешивания при температуре 0°С в течение 10 мин реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл ΕίΘΑο и затем 10 мл 3н. НС1. После перемешивания при температуре 0°С в течение 15 мин реакционную смесь разбавляли смесью 30 мл ΕίΘΑο/гексан (1:1) и 30 мл воды. Слои разделяли. Органические продукты промывали 20 мл 10%-м водным раствором КОН, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на колонке СοтЬ^Ла5Η. элюируя смесью от 5 до 40% ΕίΘΑο в гексане, что давало 185 мг вязкого вещества. ЯМР показывал наличие смеси желаемого продукта и хирального вспомогательного вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 7,49 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,23 (дд, 1=2,1, 8,3 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 2,85 (м, 1Н), 1,27 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н).

Стадия 4. К раствору ^)-2-(3-бром-4-метоксифенил)-3-метилбутан-1,3-диола (115 мг, 0,40 ммоль) в 2 мл ЭСМ добавляли ^ΜΑΡ (каталитическое количество), ΌΙΕΑ (0,21 мл, 1,29 ммоль) и тозил хлорид (106 мг, 0,57 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 40°С в течение ночи. Разбавляли 20 мл ΕίΘΑο и промывали 20 мл воды. Органические продукты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии, что давало 132 мг тозилатного продукта.

¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 7,63 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,22 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 1=2,0, 8,6 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,65 (дд, 1=4,9, 10,0 Гц, 1Н), 4,31 (т, 1=9,9 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 2,9 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 1,28 (с, 3Н), 1,10 (с, 3Н).

Стадия 5. К раствору ^)-2-(3-бром-4-метоксифенил)-3-гидрокси-3-метилбутил 4метилбензолсульфоната (58 мг, 0,13 ммоль) в 2 мл ДМФ добавляли №% (34 мг, 0,52 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при температуре 60°С в течение ночи и затем разбавляли 10 мл смеси ΕίΘΑο/гексан (1:1) и 10 мл воды. Слои разделяли. Органические продукты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на колонке СстЫйазЬ с силикагелем, элюируя от гексана до 40% ΕίΘΑο в гексане, что давало 38 мг желаемого продукта.

¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 7,49 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 1=2,1, 8,5 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,9 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 1,28 (с, 3Н), 1,17 (с, 3Н).

Стадия 6. В 25 мл-вую круглодонную, содержащую ^)-4-азидо-3-(3-бром-4-метоксифенил)-2метилбутан-2-ол (38 мг, 0,12 ммоль), добавляли ΡΡ1ι₃ (48 мг, 0,18 ммоль), ТГФ (2 мл ) и воду (0,2 мл). Полученную реакционную смесь нагревали при температуре кипения в течение 2 ч. Летучие продукты удаляли в вакууме. К остатку добавляли 2 мл ТГФ, ΌΙΕΑ (0,0 63 мл, 0,36 ммоль) и ΟΌΙ (39 мг, 0,24 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при температуре 60°С в течение 3 ч. Затем разбавляли 10 мл насыщенного водного раствора МН₄С1 и экстрагировали 15 мл ΕίΘΑο. Органические продукты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на колонке СотЫЛаШ с силикагелем, которую элюировали смесью ΕίΘΑο, что давало 30 мг желаемого продукта (промежуточное соединение Ν).

¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1₃): δ 7,41 (с, 1Н), 7,16 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,65 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,46 (шир., 1Н), 3,0 (шир., 1Н), 1,34 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н).

Примеры - общие синтетические схемы

Соединения формулы Ι и формулы Ι;·ι могут быть синтезированы в соответствии с общими схемами, приведенными далее. Приведены синтезы характерных примеров. Исходные продукты в схемах являются коммерчески доступными или могут быть легко синтезированы специалистом в данной области.

Схемы и примеры являются иллюстративными и не должны быть истолкованы как ограничивающие изобретение.

- 35 026123

Схема 1

На схеме 1 А представляет собой СН или Ν, где Н в СН может быть замещен. В соответствии со схемой 1 реакция поперечного связывания между промежуточным соединением В, Ό или Е и соответствующим образом функционализованной бороновой кислотой/сложным эфиром приводит к соединениям общей формулы ΐ и ΐ;·ι. В случаях, когда в конечном соединении присутствует сложноэфирная группа, далее могут быть осуществлены омыление или гидролиз для получения кислоты. В случаях, когда присутствует защитная группа, такая как ацетонид или Вос, также может потребоваться стадия удаления защитных групп.

В соответствии со схемой 2 промежуточное соединение Е преобразуют в йодид, который подвергают селективной реакции по Сузуки для введения изопропенильной группы. Вторая реакция Сузуки бромида с известным бороновым сложным эфиром полностью формирует углеродный скелет молекулы. Восстановление и омыление дают соединение общей формулы (ΐ).

Схема 3

В соответствии со схемой 3 соединение общей формулы (ΐ), содержащее сложноэфирную группу, может далее быть преобразовано в группу 1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он или 1,3,4-оксадиазол-2-амин в двухстадийной последовательности.

Примеры

Следующие неограничивающие схемы и примеры приведены для того, чтобы изобретение было более полно оценено и понято. Исходные продукты получены с использованием известных способов или как представлено далее.

- 36 026123

Пример 1

метил 3-[2'-{(1К,53,7а3)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-оксотетрагидро-1Н-пирроло[1,2-с][1,3] оксазол-5 -ил} -6-метокси-4'-(трифторметил)бифенил-3 -ил] пропаноат (схема 1).

К промежуточному соединению В2 (30 мг, 0,044 ммоль) добавляли ТГФ (2 мл), воду (0,1 мл), трехосновный фосфат калия (45,3 мг, 0,213 ммоль), метил 3-[4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]пропаноат (51,3 мг, 0,16 ммоль) (промежуточное соединение Н), палладий(П) ацетат (1,2 мг, 5,34 мкмоль) и 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен (2,53 мг, 5,34 мкмоль). Систему продували газообразным азотом и нагревали при температуре 62°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли смесью этилацетат:гексан (1:2, 10 мл) и экстрагировали водой (10 мл). Органический продукт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью обращенно фазовой ЖХВД, что давало метил 3-[2'-{(1К,53,7а3)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3оксотетрагидро-1Н-пирроло[1,2-с][1,3]оксазол-5-ил}-6-метокси-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил]пропаноат (27 мг, 0,04 ммоль).

¹Н ЯМР указывал, что данное соединение существует в виде пары ротамеров в соотношении 1,2:1.

Ή ЯМР (500 МГц, СПС1₃) δ 7,87(с, 1Н), 7,81 (с, 2Н), 7,75 (с, 1Н, основной ротамер), 7,73 (с, 1Н, примесный ротамер), 7,6 (м, 1Н), 6,8-7,3 (м, 4Н), 6,06 (д, 1=7, 9 Гц, 1Н, основной ротамер), 6,06 (д, 1=7,9 Гц, 1Н, основной ротамер), 6,01 (д, 1Н, примесный ротамер), 5,12 (м, 1Н, основной ротамер), 4,98 (м, 1Н, примесный ротамер), 4,1 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н, основной ротамер), 3,68 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 3,62 (с, 3Н, примесный ротамер), 2,9 (м, 2Н), 2,6 (м, 2Н), 0,9-1,7 (м, 4Н). М3 Ε3Ι вычисл. для С₃₂Н₂7р9NΟ₅ [М+Н]+ 676,2. Найдено 676,4. КТА (95% Н3): 296 нМ.

Пример 2

3-[2'-{(1К,53,7а3)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-оксотетрагидро-1Н-пирроло[1,2-с][1,3] оксазол-5-ил}-6-метокси-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил]пропионовая кислота (схема 1).

К метил 3-[2'-{(1К,53,7а3)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-оксотетрагидро-1Н-пирроло[1,2с][1,3]оксазол-5-ил}-6-метокси-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил]пропаноату (20 мг, 0,03 ммоль) в ТГФ (2 мл) и воде (0,5 мл) добавляли литий гидроксид-моногидрат (6,21 мг, 0,148 ммоль) и пероксид водорода (30%, 33,6 мг, 0,296 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и добавляли твердый №-ь3О₃ для того, чтобы погасить пероксид водорода. Раствор подкисляли водной НС1 (1М) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический продукт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, затем очищали с помощью обращенно-фазовой ЖХВД, что давало 3-[2'-{(1К,53,7а3)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-оксотетрагидро-1Н-пирроло[1,2-с][1,3]оксазол-5-ил}-6-метокси-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил]пропионовую кислоту (9 мг, 0,014 ммоль).

'Н ЯМР указывал, что данное соединение существует в виде пары ротамеров в соотношении 3:1.

Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 7,87 (с, 1Н), 7,82 (с, 2Н), 7,75 (с, 1Н, примесный ротамер), 7,73 (с, 1Н, основной ротамер), 7,6 (м, 1Н), 6,9-7,4 (м, 4Н), 6,08 (д, 1=8,1 Гц, 1Н, основной ротамер), 5,15 (т, 1Н, примесный ротамер), 5,06 (т, 1=8,2 Гц, 1Н, основной ротамер), 4,6 (м, 1Н, основной ротамер), 4,45 (м, 1Н, примесный ротамер), 4,98 (м, 1Н, примесный ротамер), 4,1 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н, примесный ротамер), 3,69 (с, 3Н, основной ротамер), 2,4-3,1 (м, 4Н), 0,9-1,9 (м, 4Н). М3 Ε3Ι вычисл. для С₃1Н₂₅р9NΟ₅ [М+Н]+ 662,2. Найдено 662,3. КТА (95% Н3): 128 нМ.

- 37 026123

Пример 3

4-{5-[2-{(1К,5§,7а8)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-оксотетрагидро-1Н-пирроло[1,2-с][1,3] оксазол-5-ил}-4-(трифторметил)фенил]-6-метоксипиридин-3-ил}-3-метилбензойная кислота (схема 1).

Стадия 1. В раствор промежуточного соединения В2 (4,4 г, 7,83 ммоль) в диоксане (50 мл) и воды (5 мл) добавляли промежуточное соединение Ι (3,66 г, 8,61 ммоль), фосфат калия (4,98 г, 23,5 ммоль) и 1,1'бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладий дихлорид (0,255 г, 0,39 ммоль). Смесь продували азотом и нагревали при температуре 80°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в этилацетат и промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало трет-бутил 4-{5-[2-{(1К,5§,7а8)-1-[3,5бис(трифторметил)фенил]-3-оксотетрагидро-1Н-пирроло[1,2-с][1,3]оксазол-5-ил}-4-(трифторметил)фенил]-6-метоксипиридин-3-ил}-3-метилбензоат (4,5 г, 5,77 ммоль). М§ ΕδΙ вычисл. для С₃₉Н₃₃РХ₃О₃ [М+ Н]+ 781,2. Найдено 7 81,2.

Стадия 2. К трет-бутил 4-{5-[2-{(1Κ,5δ,7аδ)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-оксотеΊрагидро-1Нпирроло [ 1,2-с] [ 1,3]оксазол-5-ил} -4-(трифторметил)фенил] -6-метоксипиридин-3 -ил}-3 -метилбензоату (1 г, 1,28 ммоль) добавляли смесь дихлорметан:ТФУ (9:1, 10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток опять растворяли в ацетонитриле для прямой очистки с помощью обращенно-фазовой ЖХВД, что давало 4-{5-[2-{(1Κ,5δ,7аδ)-1-[3,5-бис(Ίрифторметил)фенил]-3-оксотеΊрагидро1Н-пирроло[1,2-с][1,3]оксазол-5-ил}-4-(трифторметил)фенил]-6-метоксипиридин-3 -ил}-3-метилбензойную кислоту (0,674 г, 0,931 ммоль).

'Н ЯМР указывал, что данное соединение существует в виде пары ротамеров в соотношении 1,2:1.

'Н ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ 8,27 (с, 1Н), 8,04 (м, 4Н, пики перекрыты из-за двух ротамеров), 7,90 (с, 1Н), 7,84 (с, 2Н, примесный ротамер), 7,83 (с, 2Н, основной ротамер), 7,75 (с, 1Н, основной ротамер), 7,67 (с, 1Н, примесный ротамер), 7,63 (д, 1=8 Гц, 1Н, основной ротамер), 7,42 (м, 2Н), 7,38 (д, 1=7,9 Гц, 1Н, основной ротамер), 7,36 (д, 1=7,9 Гц, 1Н, примесный ротамер), 6,11 (д, 1=7,9 Гц, 1Н, примесный ротамер), 6,09 (д, 1=7,9 Гц, 1Н, основной ротамер), 5,27 (т, 1=7,9 Гц, 1Н, основной ротамер), 4,95 (т, 1=7,9 Гц, 1Н, примесный ротамер), 4,62 (м, 1Н, примесный ротамер), 4,51 (м, 1Н, основной ротамер), 4,12 (с, 3Н, примесный ротамер), 3,94 (с, 3Н, примесный ротамер), 2,45 (с, 3Н, примесный ротамер), 2,45 (с, 3Н, основной ротамер), 2,37 (м, 1Н), 2,2 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,55 (м, 1Н), 1,4 (м, 1Н), 1,1 (м, 2Н). Мδ ΕδΙ вычисл. для С₃5Н_2&Е^₂О₅ [М+Н]+ 725,2. Найдено 725,0. ΚΤΑ (95% Ж): 53,18 нМ.

Пример 4

(1Κ,5δ,7аδ)-1-(3,5-бис(Ίрифторметил)фенил)-5-(5'-((2δ,3δ,4Κ)-2,4-диметил-5-оксопирролидин-3-ил)2'-метокси-4-(трифторметил)-[1,1 '-бифенил] -2-ил)тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-3 (1Н)он (схема 1).

В 10 мл-вую пробирку для воздействия микроволновым излучением помещали (1Κ,5δ,7аδ)-1-(3,5бис(трифторметил)фенил)-5-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(трифторметил)фенил) тетрагидропирроло[1,2-с]оксазол-3(1Н)-он (промежуточное соединение В3, 70 мг, 0,115 ммоль), промежуточное соединение 12 (37 мг, 0,104 ммоль), хлор-(2-дициклогексилфосфино-2'4'6'-триизопропил-1,1'бифенил)[2-(2-амино-1,1'-бифенил)]палладий(П) (ХрЬок Ргеса1а1у818) (9 мг, 0,021 ммоль), фосфат калия (33 мг, 0,157 ммоль), диоксан (1 мл) и воду (0,1 мл). Реакционную смесь дегазировали и заполняли Ν₂ и нагревали при температуре 110°С в течение 3 ч. Охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ΕΐОΑс (3 мл). Смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ЖХВД. Фракцию продукта концентрировали и экстрагировали ΕΐΌΑα Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали, что давало Вос-защищенный продукт. Этот продукт растворяли в 0,5 мл ЭСМ и обрабатывали 1 мл ТФУ при комнатной температуре в течение 10 мин. Летучие продукты удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ЖХВД. Фракции, содержащие желаемый продукт, лиофилизовали, что дава- 38 026123 ло указанное в заголовке соединение (40 мг) в виде порошка белого цвета. М8 Ε8I вычисл. для Сэ4Н29р9^О4 [М+Н]+ 701,0. Найдено 701,2. КТА (95% Н8): 398 нМ.

Следующие соединения в табл. 4 были получены в соответствии с общей схемой 1 с использованием способа, описанного в примерах 1, 2, 3 и 4, используя коммерчески доступные или известные галогениды или бороновые кислоты/сложные эфиры. На стадии 1 может быть использовано промежуточное соединение В/Ο/Ε. В случаях, когда присутствует сложноэфирная группа, могут быть осуществлены омыление или гидролиз с использованием способа, описанного в примере 2 или 3.

Таблица 4

Пр.	Структура	Название по ΙϋΡΑΟ	1С₅₀ (пМ)	Точная масса [М+Н]+
5	^{Р р} ,^Ы-У'Н Л^р	(1К,55,7а5)-1-[3,5- бис (трифторметил)- фенил]-5-[4¹-фтор-2¹ - метокси-5’-(1- метилэтил)-4- (трифторметил)бифенил -2-ил]тетрагидро-1Н- пирроло[1,2- с] [1,3]оксазол-3-он	84, 92	Вычисл. 650,2, Найдено 650, 3
6	''°ΎΥ^Ρ ^р ρ ТГ ор, р Ν-Ζ,Η Хр ^θ<ο·Χ) Л^р	метил 2’’- {(1Н,53,7аЗ)-1-[3, 5- бис(трифторметил)- фенил]-3- оксотетрагидро-ΙΗ- пирроло [1, 2- с](1,3]оксазол-5-ил}- б’-фтор-4¹-метокси-2- метил-4¹¹ - (трифторметил)- 1,1¹:3¹,1¹¹-терфенил- 4-карбоксилат	641	Вычисл. 756, 2, Найдено 756, 4

7	I о	2’’-{(ΙΕ,55,7а5)-1- [3,5- бис(трифторметил) - фенил]-3- оксотетрагидро-1Н- пирроло[1,2— с][1,3]оксазол-5-ил}- б¹-фтор-4¹-метокси-2- метил-4¹¹- (трифторметил)- 1,1’:3’,1’’-терфенил- 4-карбоновая кислота	53,7	Вычисл. 742,2, Найдено 742, 4
8	•-θγ АкГАг р 1 Г > о ρ, р Λ^ρ	транс-3-[2’- {(1К,55, 7а5)-1-[3, 5- бис(трифторметил)- фенил]—3- оксотетрагидро-1Н- пирроло[1,2— с] [1,3]оксазол-5-ил}- б-метокси-4¹ - (трифторметил)бифенил -3-ил]- циклобутанкарбоновая кислота	96, 54	Вычисл. 688,2, Найдено 688, 3
9	^ρ Ρ ,Υη ° νχ)	2 ’-{(1К,55,7а5)-1- [3,5- бис(трифторметил)- фенил]-3- оксотетрагидро-1Н- пирроло[1,2— с][1,3]оксазол-5-ил}- б-метокси-4’- (трифторметил)бифенил -3-кар бо ни трил	224,2	Вычисл. 615,1, Найдено 615, 4

- 39 026123

10	Ν ⁴οΆ ^Ρρ Ρ	__ Ρ ^Α-Ή-Ρ ρ Α / ^Ν Ύ οΉλ Ρ	Ρ —(-р Ρ	(1Κ,53,7аЗ)-1-[3,5- бис(трифторметил) - фенил]-5-{2-[2- метокси-5- (трифторметил)пиридин -3-ил]-5- (трифторметил)фенил}- тетрагидро-1Н- пирроло[1,2- с] [1,3]оксазол-3-он	371,4	Вычисл. 659, 1, Найдено 659, 5
				(1Н,55,7а5)-1-[3, 5-
	Ν	Υ-οι		бис(трифторметил)-
				фенил]-5-[2-(5-хлор-		Вычисл.
		ί		2-метоксипиридин-З-		625,1,
11		' Ν'Χ.			294,5
	ρ-<	0^-° Π	Ρ θΡ	ил)-5-(трифторметил)-		Найдено
	ρ Ρ		Ρ	фенил]-тетрагидро-1Н-		625, 3
		7		пирроло[1,2-
				с] [1,3]оксазол-3-он
				4-[2-{(1К,55,7а5)-1-
				[3,5-
	Ν=—<	Γ-3		бис(трифторметил)-		Вычисл.
		>\|Ι'·< I 7 Ν X сУ° ζΛ		фенил]-3-		591,1,
12		Ρ	оксотетрагидро-1Н-	266	Найдено
	7ρ		Ρ	пирроло[1,2-с] [1,3]-		591, 4
				оксазол-5-ил}-4-
		Ρ Ρ		(трифторметил)фенил]-
				тиофен-3-карбонитрил
				(1К,53,7аЗ)-1-[3,5-
				бис(трифторметил)-
	Ο-Λ			фенил]-5-[2’-метокси-		Вычисл.
				5'-метил-4-		604,2,
13		ο^-θΥχ	-Υ	(трифторметил)бифенил	262,8	Найдено
	ρ ρ	У		-2-ил]тетрагидро-1Н-		604,5
		ΡΡ		пирроло[1,2-
				с] [1,3]оксазол-3-он

				(1К,53,7аЗ)-1-[3,5-
		Υ-α		бис(трифторметил)-
	ο-ν			фенил]-5-[5'-хлор-2'-		Вычисл.
		»4 1		метокси-4-		624,1,
14		(/'Α'Χ	Ρ __γρ	(трифторметил)бифенил	233,3	Найдено
	^Ррр		Ρ	-2-ил]тетрагидро-1Н-		624,5
		ρ		пирроло[1,2-
				с][1,3]оксазол-3-он
				(1К,53,7аЗ)-1-[3,5-
				бис(трифторметил)-
		^г Ύ.		фенил]-5-[2'-хлор-4-		Вычисл.
		1				594,1,
15		’ ^Ν”>ν _ο^°Ύλ	Ρ	(трифторметил)бифенил	452,8	Найдено
	^Ρρ ρ			-2-ил]тетрагидро-1Н-
		Р-/		пирроло[1,2-		594,3
		Ρ ρ		с] [ 1,3]оксазол-3-он
				(1Р., 55,7а5)-1- [3,5-
		1		бис(трифторметил)-		[М-Н] '
	/			фенил]-5-[2-(4-
		’^1,'\ Λ				Вычисл.
			метилфуран-3-ил)-5-
16	У	гУо γΛ	Ρ	(трифторметил)фенил]-	343, 4	562,1,
	Ά		' Ρ	тетрагидро-1Н-		Найдено
		/				562,3
		Ρ Ρ		пирроло[1,2-
				с][1,3]оксазол-3-он
				(1К,53,7аЗ)-1-[3,5-
				бис(трифторметил)-
			фенил]-5-[2-		Вычисл.
		I		циклогекс-1-еп-1-ил-		564,2,
17					73, 63
		ο^-ογΛ	Ρ —(-Ρ	5- (трифторметил)-		Найдено
	ρ Ρ		Ρ	фенил]-тетрагидро-1Н-		564,5
		Ή		пирроло[1, 2-
				с][1,3]оксазол-3-он
		•3		(1К,55,7а5)-1-[3,5-
				бис(трифторметил)-		[М-Н] ’
		Λ		фенил]-5-[2-тиофен-3-		Вычисл.
		^Ν/<
18	ρ-Α		Ρ —<-Ρ	ил-5-(трифторметил)-	102,8	564,1,
	ρ Ρ	\-/	Ρ	фенил]тетрагидро-1Н-		Найдено
		Тг		пирроло[1,2-		564,3
				с] [ 1,3]оксазол-3-он

- 40 026123

19	'о/ ί	Υ	Ρ —(-Ρ Ρ	(ΙΕ,55,7аЗ)-1-[3,5- бис(трифторметил) - фенил]-5-[5’-фтор-2’- метокси-4- (трифторметил)бифенил -2-ил]тетрагидро-1Н— пирроло[1,2-с] [1,31- оксазол- З-о н	165,7	Вычисл. 608,1, Найдено 608, 4
				2’-{(1Е,55,7а5)-1-
		*\__даЫ		[3,5-бис-
				(трифторметил)-		[М-Н]
	у			фенил]-3-		Вычисл.
20		^νΎ	Ρ	оксотетрагидро-1Н-	177,1	583,4,
	А	о / V	—<τΡ Ρ	пирроло[1,2-с][1,3]-		Найдено
				оксазол-5-ил}-4’-		583, 4
		Р-/
		Р Р		(трифторметил)бифенил
				-3-карбонитрил
				(1К,55,7а5)-1-(3,5-
	N			бис(трифторметил)-
	⁰ \			фенил]-5-[2-(2-		Вычисл.
		ч I		метоксипиридин-3-ил)-		591, 1,
21					316,3
	р-/_	сУ^сγΛ.	Ρ —<τΡ	5-(трифторметил)-		Найдено
	ρ ρ		Ρ	фенил]тетрагидро-1Н—		591, 4
				пирроло[1,2-
				с] [1,3]оксазол-3-он
				(1Е,53,7аЗ)-1-[3,5-
				бис(трифторметил)-
				фенил]-5-[2-		Вычисл.
		Ή·\ I я Ν X		циклопент-1-ен-1-ил-		550,1,
22		Ρ -Ч-Р	5-(трифторметил)-	56, 63	Найдено
	рр	Р-/	Ρ	фенил]тетрагидро-1Н- пирроло[1,2-		550, 4
		Р р
				с] [ 1,3]оксазол-3-он

23	О У'' ιε, V- Ν >ν / ^л°р	Р __(-р Р	(1К,55,7а5)-1-[3,5- бис(трифторметил)- фенил]-5-[5’-хлор-2’- фтор-4- (трифторметил)бифенил -2-ил]тетрагидро-1Н- пирроло[1,2— с] [1,3]оксазол-3-он	187,5	Вычисл. 612,1, Найдено 612, 5
			(1К,55,7а5)-1-[3,5-
24		Р \—(-Р < г	бис(трифторметил)- фенил]-5-[2-(4- метилтиофен-3-ил)-5- (трифторметил)фенил]- тетрагидро-1Н- пирроло[1,2-с] [1,3]- оксазол-3-он	122,2	[М-Н] ’ Вычисл. 578,1, Найдено 578, 4
			(1К,55,7а5)-1-[3, 5-
	Р,		бис(трифторметил)-
			фенил]-5-[2¹,5¹ -		Вычисл.
25	V-/' '•'χ	Р >—ег ' Р	дифтор-4- (трифторметил)бифенил -2-ил]тетрагидро-1Н-	104,1	596, 1, Найдено 596, 3
			пирроло[1,2-с] [1,3]-
			оксазол-3-он
	С1.		(1К,55,7а5)-1-[3,5- бис(трифторметил)- фенил]-5-[5’-хлор-2’-		Вычисл.
26	V-/ / ^Λ°ρ	Р —6-Р Р	метил-4- (трифторметил)бифенил -2-ил]тетрагидро-1Н-	1223	608,1, Найдено 608, 4
			пирроло[1,2-с] [1,3]-
			оксазол-3-он
	Р		(1К,55,7а5)-5-[4'-
	/^о_( /Ч		фтор-2'-метокси-5'-		Вычисл.
27	ΡΎρ-	Д-Р Р Р	(1-метилэтил)-4- (трифторметил)бифенил -2-ил]-1-[З-метил-5- (трифторметил)фенил]-	133,5	596,2, Найдено 596, 3

- 41 026123

		тетрагидро-1Н- пирроло[1,2- с][1,3]оксазол-3-он
28	Ρ ο-Ζ )—\ Ρ Ρ	(ΙΕ,58,7а5)-5-[4 '- фтор-2'-метокси-5 ' - (1-метилэтил)-4- (трифторметил)бифенил -2-ил]-1-[З-фтор-5- (трифторметил)фенил]- тетрагидро-1Н- пирроло[1,2— с] [1,3]оксазол-3-он	261,5	Вычисл. 600,2, Найдено 600, 3
29	Ρ \ Й—/—ΟΗ Ρ Ρ Ρ Ρ	6'-фтор-4'-метокси-2- метил-2 ^г'- {(1Е,53,7аЗ)-1-(3- метил-5- (трифторметил)фенил]- 3- оксотетрагидро-ΙΗ- пирроло [1,2- с][1,3]оксазол-5-ил}- 4''-(трифторметил)- 1,1':3',1''-терфенил- 4- карбоновая кислота	44,65	Вычисл. 688,2, Найдено 688, 3
30	Ρ θΎΜ V Ρ	(1Е,58,7а5)-5-[4 фтор-2'-метокси-5'- (1-метилэтил)-4- (трифторметил)бифенил -2-ил]-1-[3- (трифторметил)фенил]- тетрагидро-1Н- пирроло[1,2- с] [1,3]оксазол-3-он	189, 9	Вычисл. 582,2, Найдено 582, 2
31	Ρ /° \—/—\ ^{г г} С1	(1Е,53,7аЗ)-1-(3, 5- сИхлорфенил) -5- [4 ’ - фтор-2'-метокси-5'- (1-метилэтил)-4- (трифторметил)бифенил -2-ил]тетрагидро-1Н-	213,2	Вычисл. 582,1, Найдено 582,1
		пирроло[1,2— с] [1,3]оксазол-3-он
32	Ρ ο—Ζ 2—( / ΡΡ ^Ρ7ρ ο^°Μ ^{κ κ} α	(1Е,53,7а5)-1-[3- хлор-5- (трифторметил)фенил]- 5- [4'-фтор-2'- метокси-5’ — (1— метилэтил)-4- (трифторметил)бифенил -2-ил]тетрагидро-1Н- пирроло[1, 2с] [1,3]оксазол-3-он	147,7	Вычисл. 616,1, Найдено 616,1
33	Ρ /Ч=Н Ϋ ρ	(1Е, 53,7аЗ)-1-[3,5- бис(трифторметил)- фенил]—5 — {2 — (диметиламино)-5-[4- фтор-2-метокси-5-(1- метилэтил)фенил]- пиридин-4- ил}тетрагидро-1Н- пирроло[1,2— с] [1,3]оксазол-3-он	108,2	Вычисл. 626, 2, Найдено 626, 3
34	он 0=^ 5=^ νΑ^χΧρ ^ρ οΑ/Ή Γ^ρ	2''-{ (1Е,55,7а5)-1- [3,5- бис(трифторметил)- фенил]-3- оксотетрагидро-1Н- пирроло[1,2- с] [1,3]оксазол-5-ил}- 4''-фтор-4'-метокси- 2-метил-1,1':3',1'' - терфенил-4-карбоновая кислота	228,9	Вычисл. 674,2, Найдено 674,4

- 42 026123

35	ОН	3'- [4-{ (1К,53,7а8)-1- [3,5-Οποί трифторметил) - фенил]-3- оксотетрагидро-ΙΗ- пирроло [1,2с] [1,3]оксазол-5-ил}— 2-(диметиламино)- пиримидин-5-ил]-4' - метокси-2- метилбифенил-4- карбоновая кислота	431,9	Вычисл. 701,2, Найдено 701, 2
о=ч	Р Р
/ ΟΝ \<] )-Ν γ с/ό	еЛр
\н£ 21 А	Р
					3'-[4-{(1К,55,7аЗ)-1-
					[3,5-
	он				бис(трифторметил)-
	θΑ				фенил]-3-
	О—				оксотетрагидро-1Н-		ВЫЧИСЛ.
					пирроло[1,2-		700,2,
36	О	ψ			с] (1,3]оксазол-5-ил}-	275,6	Найдено
	/ о-
	N /1\ Д	'ίΧΙ Кг			6-(диметиламино)-		700, 2
	)=/ Ν'⁴ -Ν \ О с	Р	Р Р	пиридин—3-ил]-4'-
					метокси-2-
					метилбифенил-4-
					карбоновая кислота
					(1К,53,7аЗ)-1-[3,5-
	Г				бис(трифторметил)-
	/° ч/\	рЛе			фенил]-5-[4,4'-		Вычисл.
37	/				дифтор-2'-метокси-5'—	474,5	600,2,
У у\|ц·^ 7	нГу			(1-метилэтил)бифенил-	Найдено
	\=/ Ν\		,Р	2-ил]тетрагидро-ΙΗ-		600, 3
	^р сЛс/	'^ΖΗ	Р	'Р
пирроло[1,2-
					с] [ 1,3]оксазол-3-он

38	ОН оА N )—	5-(2'-{(ΙΚ,55,7а5)-1- [3,5- бис(трифторметил) - фенил]-3- оксотетрагидро-ΙΗ- пирроло [1, 2- с](1,3]оксазол-5-ил}- 4'—фтор—6— метоксибифенил-3-ил)- 4-метилпиридин-2- карбоновая кислота	1742	Вычисл. 675,2, Найдено 675,4
\ 7 р	Ο'Ηΐίΐ _оА_о ^хн >ρ
			3'-[2-{(1К,53,7аЗ)-1-
			[3,5-
	ОН О=<		бис(трифторметил)- фенил]-3-
			оксотетрагидро-1Н-		Вычисл.
39	Αν —N \	θ А ' ρ οΑΑ Ц	пирроло[1,2— с][1,3]оксазол-5-ил}- 6- (диметиламино)пиридин -3-ил]-4'-метокси-2- метилбифенил-4- карбоновая кислота	714	700,2, Найдено 700, 4
			(1К,55,7а5)-1-[3,5-
			бис(трифторметил)-
40	,°-С Α^Ν —N \	Ρ Γ, ψ ΌαΥρ οΑθ'ν. >ρ	фенил]-5-{6- (диметиламино)—3—[4- φτορ— 2 —метокси— 5— (пропан-2- ил)фенил]пиридин-2- ил}тетрагидро-ΙΗ- пирроло [1,2— с] [1,3]оксазол-3-он	889, 9	Вычисл. 626, 2, Найдено 626, 0

- 43 026123

- 44 026123

48	Ρ	(ΙΕ,55,7а5)-1-(3,5- бис (трифторметил)- фенил]-5-{2- (диметиламино)-5-(4- фтор-2-метокси-5-(1- метилэтил)фенил]- пиримидин-4-ил}-5,7а- дигидро-1Н- пирроло[1,2- с](1,3]оксазол-3-он	694,7	Вычисл. 625,2, Найдено 625,1
0—( Ν > >=Ν —Ν \	ΙΗ ιψ
·< ΊαηΙΓ сАсА	г
						(1К,53,7аЗ)-1-[3, 5-
						бис (трифторметил)-
		Ρ				фенил]-5-{2—
49	0—( 4 /	=/ \ Ρ- ·<1λΗ ίΓ	Ρ			(диметиламино)-5-[4- фтор-2-метокси-5-(1— метилэтил)фенил]-	438,3	Вычисл. 624,2, Найдено
	—Ν	ΝΑ/· <Αο ^Η			Ή	пиридин—4-ил}-5,7а- дигидро-1Н- пирроло[1,2— с][ 1,3]оксазол-3-он		624,5
						2''-{(1К,53,7аЗ)-1-
						[3,5-
	ΟΗ					бис (трифторметил)-
	0-/					фенил]-3-оксо-5,7а-
	\_	/ Ρ				дигидро-ΙΗ-		Вычисл.
50	Р-/ Ρ Ρ	/\ ^ρ / ο— .....\ 3\ΗΐΓ οΎ^Η			%<ρ	пирроло[1,2- с](1,3]оксазол-5-ил}- 6'-фтор-4'-метокси-2- метил-4''- (трифторметил)- 1,1':3',1''—терфенил- 4-карбоновая кислота	47, 94	740,1, Найдено 740, 5
		ρ				(1К,53,7аЗ)-1-[3, 5-
	ο-<					бис (трифторметил)-		Вычисл.
51	/	Υλ ДлнГ Ν'Λ.Χ				фенил]-5-[4'-фтор-2'- метокси—5'-(1-	122	648,2, Найдено
	ρ-χ Ρ	_θΑ₀'ί				метилэтил)-4- (трифторметил)бифенил		648,4

		-2-ил]-5,7а-дигидро- 1Н-пирроло[1,2— с] [1,3]оксазол-3-он
52	< он	4-[6-метокси-2'- {(1Е,53,7аЗ)-1-[3- метил-5- (трифторметил)фенил]- 3-оксотетрагидро-1Н- пирроло[1,2- с][1,3]оксазол-5-ил}- 4 * — (трифторметил)- бифенил-3-ил]- циклогексанкарбоновая кислота	260	Вычисл. 662,0, Найдено 662,1
53	Р X йн Р Р	5 ' - [4-{(1Е,53,7аЗ)-1- [3,5- бис(трифторметил)- фенил]-3- оксотетрагидро-ΙΗ- пирроло [1,2с] [1,3]оксазол-5-ил}- 6-(трифторметил)- пиридин-3-ил]-2'- фтор-4'-метокси-2- метилбифенил-4- карбоновая кислота	191	Вычисл. 743,0, Найдено 743, 5
54	Ύ / \ /°* •йн Р Р	4- [4’-{(1Е,53,7аЗ)-1- [3,5- бис(трифторметил)- фенил]-3- оксотетрагидро-ΙΗ- пирроло [1, 2-с] [1,31- оксазол- 5 -ил } - 2- метокси-б'- (трифторметил)-3,3'- бипиридин-5-ил]-3- метилбензойная кислота	141	Вычисл. 726, 0, Найдено 726, 4

- 45 026123

55	Ν—\ )=> ОН /^0-^_/—\ ?—(	4-{6-метокси-5-[2- {(ΙΗ,53,7а5)-1-[3- метил-5- (трифторметил)фенил]- 3- оксотетрагидро-1Н- пирроло[1,2— с][1,3]оксазол-5-ил}- 4- (трифторметил)- фенил]пиридин-3-ил}- 3-метилбензойная кислота	85	Вычисл. 671,0, Найдено 671,2
5 6	он °А Ь” Р+Р \=/ Ν-'χΑχΑ-Ρ Ήρ о^Л° ^н >	4-{5-[2—{(1Н,58,7аЗ)- 1- (3,5- бис (трифторметил)- фенил]-3- оксотетрагидро-ΙΗ- пирроло [1, 2- с][1,3]оксазол-5-ил}- 4 -(трифторметил)- фенил]-6- метоксипиридин-3-ил}- 3,5-диметилбензойная кислота	47	Вычисл. 739, 0, Найдено 739, 4
57	;_ГСС. θν°^Η Ρ Ν-Λ ρθ Υ	транс-4-[2 '- { (1Н,53,7аЗ)-1-[3, 5- бис(трифторметил)- фенил]-3- оксотетрагидро-ΙΗ- пирроло [1/ 2- с](1,3]оксазол-5-ил}- б-метокси-4'- (трифторметил)бифенил -3-ил]- циклогексанкарбоновая кислота	242	Вычисл. 716, 0, Найдено 716, 5
58 59	- ’ ό и О Ьн °χ 3ν χτ ° Χϊ^Ρρ?ρ Ρ \ лЧ, / \ /^он АА Ρ Ρ	(1Н,53,7аЗ)-1-[3,5- бис(трифторметил)- фенил]-5-{5'- [(1з,ЗН,43)-3, 4- дигидроксициклопентил ]-2'-метокси-4- (трифторметил)бифенил -2-ил}тетрагидро-1Н- пирроло[1,2- с] [1,3]оксазол-3-он 2''-{(1Н,55,7а5)-1- [3,5- бис(трифторметил)- фенил]-3- оксотетрагидро-ΙΗ- пирроло [1, 2- с](1,3]оксазол-5-ил}- б'-фтор-4'-метокси- 2,5''-диметил-4''- (трифторметил)- 1,1':3',1''-терфенил- 4-карбоновая кислота	418 120	Вычисл. 690,0, Найдено 690, 5 Вычисл. 756, 0, Найдено 756, 1
60	^Ν-\ /=\ ^ΟΗΑΑ Ρ Ρ	4- {5—[2—{(1Н,55,7а5)- 1- [3,5- бис (трифторметил)- фенил]-3- оксотетрагидро-ΙΗ- пирроло [1,2- с](1,3]оксазол-5-ил}- 5- метил-4- (трифторметил)фенил]- 6- метоксипиридин-3- ил}-3-метилбензойная кислота	106	Вычисл. 739, 0, Найдено 739, 1

- 46 026123

61	£ _;γ0&\οκ Ρ Ν~Ζ ρθ ¥	2'’-{(1К,58,7аЗ)-1- [3,5- бис(трифторметил) - фенил]—3- оксотетрагидро-1Н- пирроло[1,2- с][1,3]оксазол-5-ил}- 4'-метокси-2, 6 ’ ’ - диметил-4''- (трифторметил)- 1,1':3 ',1''-терфенил- 4-карбоновая кислота	87	Вычисл. 738,0, Найдено 738, 2
62	Ρ 4 /Ч / \ ^0Η	б'-фтор-2''- {(1К,55,7а5)-1-[3- фтор-5- (трифторметил)фенил]- 3- оксотетрагидро-1Н- пирроло[1,2- с] (1,3]оксазол-5-ил}- 4'-метокси-2-метил- 4''-(трифторметил)- 1,1':3',1''-терфенил- 4- карбоновая кислота	172	Вычисл. 692,0, Найдено 692,0
63	^Ν-\ / \ ^ΟΗ Йм ^{г Г} Ρ	4-{5-[2—{(1К,53,7аЗ)- 1- [З-фтор-5- (трифторметил)фенил]- 3- оксотетрагидро-1Н- пирроло[1,2- с] (1,3]оксазол-5-ил}- 4- (трифторметил)- фенил]-6- метоксипиридин-3-ил}- 3-метилбензойная кислота	136	Вычисл. 675,0, Найдено 675,0

64	Ν-ОН	4-{5-[2—{(1К,53,7аЗ)- 1- [З-фтор-5- (трифторметил)фенил]- 3- оксотетрагидро-1Н- пирроло[1,2- с][1,3]оксазол-5-ил}- 4- (трифторметил)- фенил]-6- метоксипиридин-3-ил}- 3,5-диметилбензойная кислота	77	Вычисл. 689, 0, Найдено 689, 2
/ Р Р	Р
			4-{5-[2-{(1К,53,7аЗ)-
			1-[3,5-
		1	бис(трифторметил)-
		Ο^Ν.	фенил]-3-
65	%	Ν-Ζ _РО	оксотетрагидро-1Н- пирроло[1,2— с] [1,3]оксазол-5-ил}-	124	Вычисл. 739, 0, Найдено
		у	б-метил-4-		739,1
		рфр	(трифторметил)фенил]- 6-метоксипиридин-3— ил}-3-метилбензойная
			кислота
			4-{5-[2-{(1К,58,7а5)-
			1-[3,5-
	он 0=/		бис(трифторметил)- фенил]-3-
			оксотетрагидро-1Н-		Вычисл.
66		И А	пирроло[1,2— с] [1,3]оксазол-5-ил}-	1292	709, 0, Найдено
	Р-/ Р Р	₀><> ^Н ΪΤ	4-(трифторметил)- фенил]-6- метилпиридин-З-ил}-3- метилбензойная		709,1
			кислота

- 47 026123

67	0— / Р-/ Ρ Ρ	Ν=ν /< Д.лН ζ ΝΛ ' 0^С>	ΟΗ Υ-ρ \-ρ Ρ Ρ	4-(5-(2-((1К,55,7а5)- 1-(3,5- бис(трифторметил) - фенил)-3-оксо- 1,3,5,7а- тетрагидропирроло[1,2 -с]оксазол-5-ил)-4- (трифторметил)фенил)- б-метоксипиридин-З- ил)-3-метилбензойная кислота	199	Вычисл. 723,2, Найдено 723, 1
				3 ’ - (3-((1К,55,7а5)-1-
				(3,5-
				бис(трифторметил)-
		—» Υ—.	ΟΗ
				фенил)-3-оксо-
	/		V			Вычисл.
			Г Ρ	1,3,5,7а-
	Ν—		Υ- ρ			723,2,
68		>0		тетрагидропирроло[1,2	424
		νΛ _>				Найдено
	Р-/			-с]оксазол-5-ил)-5-
	Ρ Ρ	υ ο				723, 1
			\-ρ ρ ρ	(трифторметил)пиридин
				-2-ил)-4'-метокси-2-
				метил-[1,1'-бифенил]-
				4-карбоновая кислота
				4-(3-((1К,55,7а5)-1-
				(3,5-
				бис(трифторметил)-
		Ν=\ >=\	ΟΗ	фенил)-3-оксо-
	0—			1,3,5,7а-		Вычисл.
	^ζ		Ε°ρ
	Ν—			тетрагидропирроло[1,2		724,1,
69		)\|·< Ι.«\Η			456
	\=	' Ν\ 7		-с]оксазол-5-ил)-2'-		Найдено
	Р-/	4. /
	Ρ Ρ	ру 0	Д-Р	метокси-5-		724,1
			Ρ Ρ	(трифторметил)-[2,3'-
				бипиридин]-5'-ил)-3-
				метилбензойная
				кислота

70	Ν=ν ОН /°-\у— Р Р ° “К _р Р Р	4-(3-((ΙΚ,55,7а5)-1- [3,5- бис(трифторметил)- фенил]-3- оксотетрагидро-1Н- пирроло[1,2- с] (1,3]оксазол-5-ил}- 2'-метокси-5- (трифторметил)-2,3'- бипиридин-5'-ил]-3,5- диметилбензойная кислота	751	Вычисл. 740, 0, Найдено 740, 3
71	рфр	(1К,55, 7а5)-1-[3,5- бис(трифторметил)- фенил]-5-[2'-метокси- 5'-(2-метил-6- оксопиперидин-3-ил)- 4-(трифторметил)- бифенил-2- ил]тетрагидро-1Н- пирроло[1,2- с] (1,3]оксазол-3-он	198	Вычисл. 701, 0, Найдено 701, 1
72	,—νΓΆ/ΟΗ Υ РР	3'-[3-{(1К,55,7а5)-1- [3,5-бис- (трифторметил)- фенил]-3- оксотетрагидро-ΙΗ- пирроло [1, 2- с] [1,3]оксазол-5-ил}- 5-(трифторметил)- пиридин-2-ил]-4'- метокси-2- метилбифенил-4- карбоновая кислота	427	Вычисл. 725,0, Найдено 725,2

- 48 026123

73	N=4 )—. ОН /°^_У— Υ ой-*с^_р Ρ Ρ	4-[3-{(1Κ,55,7а5)-1- [3,5 — бис(трифторметил) - фенил]-3- оксотетрагидро-1Н- пирроло[1,2- с] [1,3]оксазол-5-ил}- 2'-метокси-5- (трифторметил)-2,3'- бипиридин-5'-ил]-3- метилбензойная кислота	287	Вычисл. 726, 0, Найдено 726, 2
74	/°γ\ А^'гАсА Ρ Ν-/ ρ ^ок'кх'\|©р Υ	(1Н,55,7аЗ)-1-[3, 5- бис(трифторметил)- фенил]-5-{5' - [ (55)- 6,б-диметил-2-оксо- 1,З-оксазинан-5-ил]- 2'-метокси-4- (трифторметил)бифенил -2-ил}тетрагидро-ΙΗ- пирроло [1,2— с][1,3]оксазол-3-он	246	Вычисл. 717,0, Найдено 717, 0
75	^/О©Н ^ΡγΜ'.,--.. ⁰—У ^Ρ °<ϋ© °Ύρ Α	(1К,55,7а5)-1-[3,5- бис (трифторметил)- фенил]-5-{2'-метокси- 5'-[(45,5К)-4-метил- 2-оксо-1,3- оксазолидин-5-ил]-4- (трифторметил)бифенил -2-ил}тетрагидро-ΙΗ- пирроло [1,2- с] [1,3]оксазол-3-он	89	Вычисл. 689,0, Найдено 689, 2

76	°\Г^Р А	(1К,55,7а5)-1-[3,5- бис(трифторметил)- фенил]-5-{2'-метокси- 5'-[(25,35)-2-метил- 5-оксопирролидин-З- ил]-4- (трифторметил)бифенил -2-ил}тетрагидро-1Н- пирроло[1,2- с] [1,3]оксазол-3-он	466	Вычисл. 687,0, Найдено 686, 9
77	Ν—X \=\ ОН Аа Р Р	4-[2'-{(1В,55,7а5)-1- [3,5- бис(трифторметил)- фенил]-3- оксотетрагидрс-1Н- пирроло[1,2- с](1,3]оксазол-5-ил}- 2-метокси-б'- (трифторметил)-3,3'- бипиридин-5-ил]-3,5- диметилбензойная кислота	561	ВЫЧИСЛ. 740,0, Найдено 740, 2
78	χθψ'Κ [γΟγΓΟγΟΗ ^г ρ Ν-Υ 0 А рфр	4-{6-метокси-5-[2- {(1Н,55,7а5)-3-оксо- 1— [3 — (трифторметил)фенил]- тетрагидро-ΙΗ- пирроло [1,2- с] (1,3]оксазол-5-ил}- 4- (трифторметил)фенил]- пиридин-3-ил}-3- метилбензойная кислота	864	Вычисл. 657,0, Найдено 657,1

- 49 026123

Пример 79

3'-[2-{(1К,5§,7а8)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-оксотетрагидро-1Н-пирроло[1,2-с][1,3]оксазол-5-ил}-6-(диметиламино)-5-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]-4'-метокси-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота (схема 2).

Стадия 1. К взвеси (1К,5§,7а8)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-[3-бром-6-(диметиламино)пиридин-2-ил]тетрагидро-1Н-пирроло[1,2-с][1,3]оксазол-3-она (200 мг, 0,372 ммоль) в МеОН (7,25 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли сульфат серебра (116 мг, 0,372 ммоль), затем йод (94 мг, 0,372 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водным гидроксидом натрия (1,0М). Органический продукт далее промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические продукты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш хроматографии, что давало (1К,5§,7а8)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-[3-бром-6-(диметиламино)-5-йодпиридин-2-ил]тетрагидро-1Н-пирроло[1,2-с][1,3]оксазол-3-он (180 мг, 0,271 ммоль). М§ Е§1 вычисл. для С₂₁Н₁₈ВгР₆ЖО₂ [М+Н]+ 666,0. Найдено 666,1.

Стадия 2. К (1К,5§,7а8)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-[3-бром-6-(диметиламино)-5-йодпиридин-2-ил]тетрагидро-1Н-пирроло[1,2-с][1,3]оксазол-3-ону (50 мг, 0,075 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли пинаколовый эфир изопропенилбороновой кислоты (13,9 мг, 0,083 ммоль), аддукт дихлор[1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(11)-дихлорметан (1,84 мг, 2,26 мкмоль) и карбонат калия (0,5М в воде, 0,30 мл, 0,151 ммоль). Систему перемешивали в течение 50°С в течение ночи, затем охлаждали и распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, затем очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало (1К,5§,7а8)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-[3-бром-6-(диметиламино)-5(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ил]тетрагидро-1Н-пирроло[1,2-с][1,3]оксазол-3-он (19 мг, 0,033 ммоль). М§ Е§1 вычисл. для С₂₄Н₂₃ВгР_&И₃О₂ [М+Н]+ 580,1. Найдено 580,2.

Стадия 3. К (1К,5§,7а8)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-[3-бром-6-(диметиламино)-5-(проп-1-ен2-ил)пиридин-2-ил]тетрагидро-1Н-пирроло[1,2-с][1,3]оксазол-3-ону (19 мг, 0,033 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) добавляли метил 4'-метокси-2-метил-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бифенил-4карбоксилат (18,8 мг, 0,049 ммоль), дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(11) (2,14 мг, 3,29 мкмоль) и карбонат калия (2,0М в воде, 0,049 мл, 0,100 ммоль). Систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь напрямую очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало (1К,5§,7а8)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-[3-бром-6-(диметиламино)-5-(проп1- ен-2-ил)пиридин-2-ил]тетрагидро-1Н-пирроло[1,2-с][1,3]оксазол-3-он (24 мг, 0,033 ммоль). М§ Е§1 вычисл. для С₄оН₃₈Р_&Н₃О₅ [М+Н]+ 754,3. Найдено 754,4.

Стадия 4. К (1К,5§,7а8)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-[3-бром-6-(диметиламино)-5-(проп-1-ен2- ил)пиридин-2-ил]тетрагидро-1Н-пирроло[1,2-с][1,3]оксазол-3-ону (24 мг, 0,033 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли палладий на углероде (0,54 мг, 5,04 мкмоль). Систему перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Сырой метил 3'-[2-{(1К,5§,7а8)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-оксотетрагидро-1Нпирроло[1,2-с][1,3]оксазол-5-ил}-6-(диметиламино)-5-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]-4'-метокси-2метилбифенил-4-карбоксилат (24 мг, 0,033 ммоль) использовали далее без дополнительной очистки. М§ Е§1 вычисл. для С₄₀Н₄₀Р_&Н₃О₅ [М+Н]+ 756,3. Найдено 756,4.

Стадия 5. К метил 3'-[2-{(1К,5§,7а8)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-оксотетрагидро-1Нпирроло [ 1,2-с] [ 1,3]оксазол-5-ил} -6-(диметиламино)-5 -(пропан-2-ил)пиридин-3 -ил] -4'-метокси-2метилбифенил-4-карбоксилату (24 мг, 0,033 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли гидроксид лития (9,51 мг, 0,397 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакция была не завершена. Добавляли еще гидроксид лития (4,76 мг, 1,99 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь очищали с помощью ЖХВД, что давало 3'[2-{(1К,5§,7а8)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-оксотетрагидро-1Н-пирроло[1,2-с][1,3]оксазол-5-ил}6-(диметиламино)-5-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]-4'-метокси-2-метилбифенил-4-карбоновую кислоту (10 мг, 0,012 ммоль).

¹Н ЯМР указывал, что данное соединение существует в виде пары ротамеров в соотношении 1,6:1.

Ή ЯМР (500 МГц, δ 7,94-8,10 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,84 (с, 2Н), 7,48 (м, 2Н), 7,42 (дд, 1=8,5

- 50 026123

Гц, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=7,5 Гц, 1Н, примесный ротамер), 7,30 (д, 1Н, объединен с пиком растворителя, основной ротамер), 7,14 (д, 1=8,5 Гц, 1Н, примесный ротамер), 7,07 (д, 1=8,5 Гц, 1Н, основной ротамер), 5,98 (д, 1=8,0 Гц, 1Н, примесный ротамер), 5,93 (д, 1=8,0 Гц, 1Н, основной ротамер), 5,09 (т, 1=7,5 Гц, 1Н, примесный ротамер), 5,01 (т, 1=7,5 Гц, 1Н, основной ротамер), 4,76 (м, 1Н), 3,93 (с,3Н, примесный ротамер), 3,83 (с, 3Н, основной ротамер), 3,40 (м, 1Н), 3,07 (с, 6Н), 2,47 (с, 3Н, основной ротамер), 2,40 (с, 3Н, примесный ротамер), 2,35 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 1,29 (т, 1=6,5 Гц, 6Н), 1,08 (м, 1Н). М8 ΕδΙ вычисл. для СП 1_;81^;6\_;О, [М+Н]+ 742,3. Найдено 742,5. ΚΤΑ (95% Н8): 182 нМ.

Пример 80

(1Κ,5δ,8аδ)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5-{2'-метокси-5'-[2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4оксадиазол-2-ил)этил] -4-(трифторметил)бифенил-2-ил}гексагидро [ 1,3]оксазоло [3,4-а]пиридин-3 -он (схема 3).

Стадия 1. К метил 3-[2'-{(1Κ,5δ,8аδ)-1-[3,5-бис(Ίрифторметил)фенил]-3-оксогексагидро[1,3]оксазоло[3,4-а]пиридин-5-ил}-6-метокси-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил]пропаноату (30 мг, 0,044 ммоль) добавляли этанол (2 мл), затем гидразин гидрат (21,8 мг, 0,435 ммоль). Смесь нагревали при температуре 150°С путем воздействия микроволнового излучения в течение 1 ч. Сырой продукт реакции концентрировали и 3-[2'-{(1Κ,5δ,8аδ)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-оксогексагидро[1,3]оксазоло[3,4-а]пиридин-5-ил}-6-метокси-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил]пропан гидразид (27 мг, 0,039 ммоль) использовали далее без дополнительной очистки. Мδ ΕδΙ вычисл. для С₃₂Н₂₉Р^₃О₄ [М+Н]+ 690,2. Найдено 690,2.

Стадия 2. К 3-[2'-{(1Κ,5δ,8аδ)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-оксогексагидро[1,3]оксазоло[3,4а]пиридин-5-ил}-6-метокси-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил]пропангидразиду (10 мг, 0,015 ммоль) в ЭСМ (2 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (5,6 мг, 0,044 ммоль) и фосген (4,30 мг, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, далее реакционную смесь напрямую очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало (1Κ,5δ,8аδ)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-5{2'-метокси-5'-[2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил]-4-(трифторметил)бифенил-2ил}гексагидро[1,3]оксазоло[3,4-а]пиридин-3-он (5 мг, 6,99 мкмоль).

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1_;) δ 9,23 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,80 (с, 2Н), 7,79 (с, 1Н, примесный ротамер), 7,65 (с, 2Н, основной ротамер), 7,62 (м, 1Н), 7,4 (д, 1=7,8 Гц, 1Н, основной ротамер), 7,25 (д, 1=7,8 Гц, 1Н, примесный ротамер), 7,09 (с, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 5,58 (м, 1Н, примесный ротамер), 5,42 (м, 1Н, основной ротамер), 4,19 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н, примесный ротамер), 3,80 (с, 3Н, основной ротамер), 3,0-2,85 (м, 4Н), 1,98 (м, 2Н), 1,5-1,6 (м, 4Н). Мδ ΕδΙ вычисл. для С₃₃Н₂₇Р₉№,О₅ [М+Н]+ 716,2. Найдено 716,3. ΚΤΑ (95%

Н8): 942 нМ.

Следующе соединение в табл. 5 было получено в соответствии с общей схемой 3, используя способ, описанный в примере 80, исходя из соединений, полученных в соответствии с общей схемой 1.

Таблица 5

Пр.	Структура	Название по ШРАС	1С₅о (пМ)	Точная масса [М+Н]+
		(1К,53,7аЗ)-5-[4^т-
		фтор-б’-метокси-2’
		метил-4' ’ - (5-оксо-
	Р ч	4,5-дигидро-1,3,4-
81	О НХАн '-у Сл оу	оксадиазол-2-ил)-4- (трифторметил)- 1,1' : 3 ’, 1’ ’-терфенил-	167,6	Вычисл. 723,2, Найдено
	ГР	2-ил]-1-[З-метил-5- (трифторметил)фенил]- тетрагидро-ΙΗ- пирроло [1,2- с][1,3]оксазол-3-он		728,3

- 51 026123

Пример 82

(1Κ,5δ,8аδ)-5-{5'-[2-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил]-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2ил}-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]гексагидро[1,3]оксазоло[3,4-а]пиридин-3-он (схема 3).

К 3-[2'-{(1Κ,5δ,8аδ)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-оксогексагидро[1,3]оксазоло[3,4-а]пиридин5-ил}-6-метокси-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил]пропангидразиду (10 мг, 0,015 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли бикарбонат натрия (2,4 мг, 0,029 ммоль), затем воду (0,2 мл). Систему герметически закрывали и добавляли цианоген бромид (5,8 мкл, 0,029 ммоль) при комнатной температуре. Реакцию завершали в течение 5 мин и растворитель удаляли, затем сырое вещество очищали с помощью ЖХВД, что давало (1Κ,5δ,8аδ)-5-{5'-[2-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил]-2'-метокси-4-(трифторметил)бифенил-2-ил}-1[3,5-бис(трифторметил)фенил]гексагидро[1,3]оксазоло[3,4-а]пиридин-3-он (7 мг, 9,80 мкмоль).

¹Н ЯМР указывал, что данное соединение существует в виде пары ротамеров при соотношении 1:1.

¹Н ЯМР (500 МГц, СПС1₃) δ 8,45 (ушир. с, 1Н), 8,3 (ушир. с, 1Н), 7,90 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,75 (м, 5Н), 7,38 (т, 1=8,5 Гц), 7,2 (м, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 5,55 (б, 1=8,9 Гц, 1Н), 5,40 (б, 1=8,9 Гц, 1Н), 5,38 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 4,2 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,8 (с, 3Н), 3,2-3,1 (ушир. с, 4Н), 2,2 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,80 (м, 4Н). Μδ ΕδΙ вычисл. для С^Н^Р^^ [М+Н]+ 715,2. Найдено 715,3. ^ΤΑ (95% Н8): 1319 нМ.

Следующее соединение в табл. 6 было получено в соответствии с общей схемой 3 с использованием способа, описанного в примере 80, из соединения, полученного в соответствии с общей схемой 1.

Таблица 6

Пр.	Структура	Название по ГОРАС	1С50 [ 1ΊΜ)	Точная масса [М+Н]+
83	Р ч ψΌχ РР	(1К,53,7аЗ)-5-[4 ' (5-амино-1,3,4- оксадиазол-2-ил)-4 ^т- фтор-β’-метокси-2’^т- метил-4- (трифторметил)- 1,1’:3’_г1’’-терфенил- 2-ил]-1-[З-метил-5- (трифторметил)фенил]- тетрагидро-ΙΗ- пирроло [1,2с] [ 1,3]оксазол-3-он	95,01	Вычисл. 727,2, Найдено 727,3

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы Ι;·ι или его фармацевтически приемлемая соль, где пунктирная линия в кольце в формуле Ι;·ι представляет собой необязательную двойную связь, когда х равно 0;

где К¹ представляет собой СР₃, Р или -Ы(СН₃)₂;

Ό¹ представляет собой Ν или СК², где К² представляет собой Н или С^алкил;

Ό² представляет собой Ν или СК³, где К³ представляет собой Н или СН₃;

Ό³ представляет собой Ν или СК⁴, где К⁴ представляет собой Н или СН₃;

А¹ представляет собой фенил, пиридил, тиенил, фурил, циклогексенил или циклопентенил, где А¹

- 52 026123 необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо представляет собой Р, С1, -ОСН₃, изопропил, -СЫ, -СН₃ или СР₃ и необязательно одну группу заместителя Ζ;

Ζ представляет собой А³, -СН2СН2СО2К⁸, -СН2СН₂-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил) или СН₂СН₂-(5 -амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил);

К⁸ представляет собой Н или -СН₃;

А³ представляет собой фенил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или НЕТ(1), где НЕТ(1) представляет собой пиридинил, 6-оксопиперидинил, 2-оксо-1,3-оксазолидинил, 2-оксо-1,3-оксазинанил или 5-оксопирролидинил, где А³ необязательно замещен 1-2 группами -СН₃, -ОСН₃ или -ОН и необязательно замещен 1 группой -(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил), -(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил) или -СО2К⁸;

А² представляет собой фенил, который замещен 1-2 группами заместителей, каждая из которых необязательно представляет собой СР3, СН3, Р или С1; и а равен 0.

2. Соединение по п.1, имеющее структуру, представленную далее

Пр. 1 Г-73 СР₃ Πρ. 2 ΜβΟ^ί\ Λ® СР₃ МеО, ,Ν, |] м® „о ₌ γγλλθ,Η Пр. 3 Р₃С' Πρ. 4 •зс ' г—». ' ο ^θγ3 СР, X / у-сг. τ V Р₃С СР₂ Р. ΗΧ7 τ Κ,Ζ-к. ,γ Пр. 5 Р' ί ' Γ> ρ Πρ. 6 ^с’»'/ Λ^ρ Λ^ρ ,-θΥΎ¹ Пр. 7 Р % Γ Τ ΐγ/ .ΟΗ γ> V ,Υ’Η , Λ Г ο-δ ο Πρ. 6 Υ </ °^р> Р ° ν>Η Λ^ρ Λ^ρ

- 53 026123

Пр. 9 Πρ. 10 У\У1 ^ρ Р., ^РТ 1 1 Ν--6,Η . °^=<ο^>ς0 р^р ^Ρ Ρ V ίλ ρ-ξ ρ ρ Р-/ Ρ ρ ^Γ ν-4-Ρ ,/ ρ Ρ к ^чоЧ 'Χ-οι Пр. 11 у \ΐ4 1 / ^Νχ ο^θΥΧ- Ρ -ά-Ρ Ρ Πρ. 12 О'^\ Ρ< (Λ⁰ ρ ρ 0Α Α ^ΡΛ У V- . Λ%-οι ОЛ/ Пр. 13 V ^рЛ \ΐ’··( Α / ^Ν)ν сМх ^ΡΛ Ρ —(Ρ Ρ Πρ. 14 Г УС Α νΑ Ν'χ _Ρ7 <Λ°; ρ Ρ < Ρ-7 Ρ рИ Ρ Пр. 15 V у Э ' Ά-» V'·/ А / Ν’χ. сЛ°Ух. У Ρ -Ч-Р Ρ Πρ. 16 0-, $χ ζρ/¹ Р-/ Ο^θΊ ρρ < Ρ-7 Ρ р-А Ρ Ο Пр. 17 V- у Р’\ 1 ? Ν X сЛ°ту Ρ -4-Ρ Ρ Πρ. 18 />-< Α \ 7 ν”\ У ГуЛ ч/ ^ρ У Ρ-7 Ρ ¥ Р 'Х-р у/ Пр. 19 ^р£ \ 1 / ^Ν ο^θΥν. Ρ ч-Ρ Ρ Πρ. 20 С/^А ρΤΓ ο^θΊ ρ Ρ ^? ρχ У Ρ-7 Ρ Ρ N ^λ°Ά Л \Ρ Пр. 21 ж >υ··( А Ч νΧ ο^°Ύλ_ Ρ Ц-Р Ρ Πρ. 22 / й”\ Α V ρ> X χ ШЦр Р-/ Ρ Ρ Ρ-7 Ρ Ρ С1 э ' Ά-’. α Пр. 23 У XX Α / Ν -X ο^κ°Ύγ Ρ 4-р Ρ Πρ. 24 ι /’^к * \ 31 \ ]! Ρ ρ ρ ' рЧ^Р ^ρ6 Ρ-7 ρ ¥

- 54 026123

- 55 026123

- 56 026123

- 57 026123 или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
4. Способ лечения атеросклероза у пациента, при необходимости такого лечения, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли указанному пациенту.
5. Способ повышения уровня НЭЬ-С у пациента, при необходимости такого лечения, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли указанному пациенту.
6. Способ понижения уровня ЬЭЬ-С у пациента, при необходимости такого лечения, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли указанному пациенту.
7. Способ лечения дислипидемии у пациента, при необходимости такого лечения, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли указанному пациенту.

8. Соединение, имеющее структуру, представленную далее

- 58 026123

Пр. 2 МеО^>-. ^<о у^СРз СР₃ _ Пр. 3 ΜθΟ^,Ν. .. П Ме Р₃с^З^ГТ\.он Ν-Ζ,υ ° Ауу· СР₃ _ Пр. 5 ^{Р р} /^МА'Н Пр. 7 р ГТ о νθ ХЙЧ Р ч ИИ ί Пр. 29 Р Р , Пр. 45 νΧΙΧΧ р 7, сАсГн он О=/ ^νΆ / °\ ^он и Пр. 54 Ж? Р Р , Пр. 56 р X сЛ° ^н р^р

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру
11. Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру

- 59 026123

Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру

Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру

Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру

Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру

Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру

Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру

- 60 026123

18. Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру

19. Соединение, имеющее структуру, представленную далее

20. Соединение по п.19, имеющее структуру

- 61 026123

Соединение по п.

19, имеющее структуру

Соединение по п.

Соединение по п.

Соединение по п.

Соединение по п.

19, имеющее структуру

19, имеющее структуру

Соединение по п.

19, имеющее структуру

19, имеющее структуру

- 62 026123

27. Соединение по п.19, имеющее структуру

28. Соединение по п.19, имеющее структуру

29. Соединение по п.19, имеющее структуру