PT2771345T - Inibidor de cetp oxazolidinona bicílico fundido - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

INIBIDOR DE CETP OXAZOLIDINONA BICÍLICO FUNDIDO

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se a compostos químicos que inibem a proteína de transferência de éster de colesterol (CETp) e que espera-se que tenham utilidade em elevar o HDL-C, diminuir o LDL-C, e no tratamento e/ou prevenção da ateroesclerose. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A ateroesclerose e suas consequências clínicas, incluindo doença cardíaca coronária (CHd), acidente vascular cerebral e doença vascular periférica, representam uma carga verdadeiramente enorme aos sistemas de cuidados com a saúde do mundo industrializado. Só nos Estados Unidos, aproximadamente 13 milhões de pacientes foram diagnosticados com CHD, e mais de meio milhão de mortes são atribuídas à CHD a cada ano. Além disso, espera-se que este número suba nos próximos 25 anos já que a epidemia de obesidade e diabetes continua a crescer.

Tem sido desde há muito reconhecido que, em mamíferos, variações em perfis de circulação de lipoproteínas correlacionam-se com o risco de aterosclerose e CHD. 0 sucesso clínico dos inibidores da HMG-CoA redutase, em particular as estatinas, na redução de eventos coronários baseia-se na redução do colesterol circulante de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), cujos níveis se correlacionam diretamente com um maior risco de aterosclerose. Mais recentemente, estudos epidemiológicos demonstraram uma relação inversa entre os níveis de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) e a aterosclerose, levando à conclusão de que os níveis baixos no soro de HDL-C estão associados com um risco aumentado de CHD. 0 controlo metabólico dos níveis de lipoproteínas é um processo complexo e dinâmico que envolve muitos fatores. Um controlo metabólico importante no homem é a proteína de transferência de éster de colesterilo (CETP), uma glicoproteína no plasma que catalisa o movimento de ésteres de colesterilo de HDL para as lipoproteínas contendo apoB, especialmente VLDL (veja-se Hesler, C.B., et al. (1987) Purification and characterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein. J. Biol. Chem. 262 (5) , 2275-2282) ) . Sob condições fisiológicas, a reação líquida ê a heteropermuta em que CETP transporta triglicerídeos para HDL das lipoproteínas apoB e transporta o éster de colesterol de HDL para a apo Bliproteína.

Em seres humanos, CETP desempenha um papel em transporte de colesterol reverso, o processo pelo qual colesterol é retornado ao fígado desde os tecidos periféricos. De modo intrigante, muitos animais não possuem CETP, incluindo animais que tem níveis de HDL elevados e são conhecidos como sendo resistentes à doença cardíaca coronária, tais como os roedores (veja-se Guyard-Dangremont, V., et al., (1998) Phospholipid and cholesteryl ester transfer activities in plasma from 14 vertebrate species. Relation to athero- genesis susceptibility, Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol. 120(3), 517-525). Numerosos estudos epidemiológicos correlacionando os efeitos de variação natural em atividade CETP com relação ao risco de doença cardíaca coronária foram realizados, incluindo estudos num número pequeno de mutações nulas humanas conhecidas (veja-se Hirano, K. -1. , Yamashita, S. e Matsuzawa, Y. (2000) Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein, Curr. Opin. Lipidol. 11(6), 589-596) . Estes estudos tem demonstrado claramente uma correlação inversa entre a concentração de HDL-C no plasma e a atividade de CETP (veja-se Inazu, a., et al. (2000) Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis, Curr. Opin. Lipidol. 11(4), 389-396), levando à hipótese de que a inibição farmacológica de atividade de transferência de lipídeos de CETP pode ser benéfica aos seres humanos por aumento dos níveis de HDL-C enquanto diminui os de LDL.

Apesar do avanço terapêutico significaitvo que estatinas como simvastatina representam, as estatinas somente alcançam uma redução de risco de aproximadamente um terço no tratamento e prevenção de aterosclerose e eventos de doença aterosclerótica seguinte. Atualmente, poucas terapêuticas farmacológicas estão disponíveis que aumentam, de modo favorável, os níveis circulantes de HDL-C. Certas estatinas e alguns fibratos oferecem modestos ganhos de HDL-C. A niacina proporciona a terapêutica mais eficaz para elevar HDL-C, mas ofre de problemas de adesão do paciente ao tratamento, devido, em parte, aos efeitos colaterais como rubores. Fármacos que inibem CETP (inibidores de CETP) jã estão em desenvolvimento com a expectativa de que eles efetivamente aumentaem os níveis de colesterol HDL e também reduzam a incidência de aterosclerose em pacientes. Torcetrapib foi o primeiro fármaco que foi testado num ensaio clínico de resultados a longo prazo. 0 ensaio clínico do torcetrapib foi interrompido precocemente devido a uma maior incidência de mortalidade em pacientes a quem torcetrapib e atorvastatina foram administrados concomitantemente em comparação com os pacientes que foram tratados com atorvastatina isoladamente. A causa do aumento da mortalidade não é completamente compreendido, mas não se acredita estar associado com os efeitos inibidores de CETP do fármaco. Dalcetrapib foi recentemente testado em um ensaio de resultados de Fase III, que foi interrompido precocemente porque os dados interinos não mostraram um benefício clínico. Não houve problemas de segurança detetados por dalcetrapib.

Anacetrapibe é atualmente o único inibidor de CETP a ser testado num ensaio de resultados clínico de Fase III em grande escala. Os dados do recém-concluído ensaio DEFINE Fase II / III de anacetrapib são promissores. Os pacientes que foram tratados com anacetrapib juntamente com a terapêutica com estatina de nível basal mostraram um aumento de HDL-C de 138% e uma redução de LDL-C de 40% em comparação com os pacientes que foram tratados com apenas uma estatina. Veja-se: N. Engl. J. Med. 2010: 363: 2406-15. O estudo DEFINE não foi levado a cabo numa

escala suficientemente grande para servir como um ensaio de resultados crucial, mas os dados do ensaio DEFINE eram suficientes para indicar que um aumento da mortalidade nos doentes tratados com anacetrapib é improvável. Candidatos adicionais de fármacos estão em desenvolvimento. Evacetrapib atualmente parece ser o próximo inibidor da CETP que irá proceder a um ensaio de resultados de Fase III. Os compostos adicionais estão a ser procurados, que podem ter propriedades que são vantajosas em comparação com os inibidores de CETP que até agora foram estudados ou estão atualmente a ser estudados. Tais propriedades podem incluir, por exemplo, maior potência, atividade reduzida fora do alvo, melhor farmacodinâmica, maior biodisponibilidade, ou um efeito alimentar reduzido em comparação com muitos dos compostos altamente lipofilicos que foram até agora estudados. ®Efeito alimentar® refere-se à variabilidade na exposição ao fármaco ativo que ocorre dependendo de quando o paciente comeu pela última vez. Se o fármaco é administrado ou não com alimentos, e o teor de gordura do alimento. Os documentos W02005/100298 e W02010/039474 revelam compostos que são ativos como inibidores de CETP. SUMÁRIO DA INVENÇÃO 0 composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um potente inibidor de CETP, tendo as utilidades descritas abaixo:

Na Formulai, R1 é H, -Ci-C5 alquilo, -OC1-C5 alquilo, -C2-Cs alquenilo, -0C2-C5 alquenilo, - C2 -C5 alquinilo, -OC2-C5 alquinilo, -OH, halogéneo, -CN, -NR6R7, -C02R8, -C (0) NRSR7, -S02NR6R7, HET(3), ouC3_6 cicloalquilo tendo opcionalmente 1-2 ligações duplas, em que -Ci-C5 alquilo, -Oc:L-C5 alquilo, -C2-C5 alquenilo, -Oc2-C5 alquenilo, -C2-C5 alquinilo, e -OC2-C5 alquinilo são cada opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, e em que HET (3) e C3_6 cicloalquil opcionalmente tendo 1-2 ligações duplas são opcionalmente substituídos com 1-3 grupos de substituintes que são cada um independentemente halogéneo, -Ci-C3 alquilo, -OCi~C3 alquilo, -C2-C3 alquenilo, -Oc2-C3 alquenilo, -C2-C3 alquinilo, ou -OC2-C3 alquinilo, em que -Ci-C3 alquilo, -OCi-C3 alquilo, -C2-C3 alquenilo, -Oc2-C3 alquenilo, -C2-C3 alquinilo, e -OC2-C3 alquinilo são cada um opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, R6 e R7 são cada um independentemente H ou -Ci~C5 alquilo; R8 é H ou -Ci-5alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos; HET (3) é um anel heterocíclico de 3-6 membros tendo 1-3 grupos de heteroãtomo que são cada um independentemente N, NH, 0, S, S(0), ou S(0)2 e opcionalmente tendo 1-3 ligações duplas; x é 0 ou I;

As linhas descontínuas na Fórmula I representam uma dupla ligação opcional entre 2 átomos de carbono adjacentes; D1 é N ou CR2; D2 é N ou CR3; D3 é N OU CR4; R2, R3, e R4 são cada um independentemente H, -C].-C5 alquilo, -OC1-C5 alquilo, -C2-C5 alquenilo, -0c2-C5 alquenilo, -C2-C5 alquinilo, -0C2-C5 alquinilo, -OH, halogéneo, -CN, -NR6R7, -C02R8, -C(0)NR5R7, ou -S02NR6R7, em que -C^Cs alquilo, -OCi-Cs alquilo, -C2-C5 alquenilo, -0c2-C5 alquenilo, -C2-C5 alquinilo, e -0C2-C5 alquinilo são opcionalmente substituídos com 1-7 halogéneos;

Cada R5 é independentemente (C1-C5) alquilo, -OC1-C5 alquilo, -C2-C5 alquenilo, -0c2-C5 alquenilo, -C2-C5 alquinilo, -0C2-C5 alquinilo, -OH, halogéneo, -CN, -NR6R7, -C02R8, -C(0)NR6R7, ou -S02NR6R;, em que -C1-C5 alquilo, -OC1-C5 alquilo, -C2-C5 alquenilo, -0c2-C5 alquenilo, -C2-C5 alquinilo, e -0C2-C5 alquinilo são opcionalmente substituídos com 1-7 halogéneos; A1 é fenilo, HEt(I), ou C38 cicloalquilo tendo opcionalmente 1-2 ligações duplas, em que A1 é opcionalmente substituído com um grupo de substituinte Z e é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente -Ci-C5 alquilo, -OC1-C5alquilo, -C2-C5 alquenilo, -OC2-Cs alquenilo, -C2-C5 alquinilo, -OC2-C5 alquinilo, halogéneo, -OH, ou -CN, em que -C1-C5 alquilo, -OC1-C5 alquilo, -C2-C5 alquenilo, -Oc2-C5 alquenilo, -C2-C5 alquinilo, e -OC2-C5 alquinilo são opcionalmente substituídos com 1-7 halogéneos;

Cada HET(l) é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo 1-4 grupos de heteroátomo que são cada um independentemente -N-, -NH-, -S-, -0-, -S(0)-, ou -S(0)2—, opcionalmente tendo um grupo -C(=0) -, e tendo opcionalmente 1-3 ligações duplas; Z é A3, -Cl - C3Alqui 1 eno - C02R8, - Cx - C3Alqui leno - C (0) NR6R7, - Ci - C3Alqui leno - S02NR6R7, -C02R8, -C(0)NR6R7, -S02NRbR7, ou -Ci-C3alquileno-HET (2) , em que - Ci - C3Alquileno em todas a utilizações é opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, e HET(2) é opcionalmente substituído com 1-3 substituintes que são independentemente -C1_3alquilo opcionalmente substituído com 1-5 halogéneos, -0Ci-3alquilo opcionalmente substituído com 1-5 halogéneos, halogéneo ou NRSR7. A3 é fenilo, C3S cicloalquilo tendo opcionalmente 1-2 ligações duplas, ou HET(1), em que A3 é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente -C1-C5 alquilo, -OC1-C5 alquilo, -C2-C5 alquenilo, -0c2-C5 alquenilo, -C2-C5 alquinilo, -OC2-C5 alquinilo, halogéneo, -OH, ou -CN, em que -C1-C5 alquilo, -OC1-C5 alquilo, -C2-C5 alquenilo, -OC2-C5 alquenilo, -C2-C5 alquinilo, e -OC2-C5 alquinilo são opcionalmente substituídos com 1-7 halogéneos; e A3 é opcionalmente substituído com um grupo que é HET (2) , -C1 _4 alquileno-C02R8, -Ci.-4alquileno-C (0) NRSR7, -Ci - C4Alqui leno - S02NR6R7, -C02R8, -C (0) NRfeR7, ou -S02NR6R7, em que -C].-C4Alquileno em todas a utilizações é opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, e em que HET (2) é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente halogéneo, -Ci-5alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, -OCi-5alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, ou NR6R7, HET (2) é um anel heterocíclico de 5-6 membros tendo 1-3 grupos de heteroátomo que são cada um independentemente N, NH, 0, ou S, opcionalmente tendo um grupo -C(=0), e tendo opcionalmente 1-3 ligações duplas; A2 é fenilo ou HET (1) , em que A2 é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente -Ci-C5 alquilo, -OC1-C5alquilo, -C2-C5alquenilo, -0C2-C5alquenilo, -C2-C5 alquinilo, -0C2-C5 alquinilo, halogéneo, -CN, -OH, ou C3-6cicloalquilo, em que -C1-C5 alquilo, -OC1-C5 alquilo, -C2-C5 alquenilo, -0C2-C5 alquenilo, -C2-C5 alquinilo, e -OC2-C5 alquinilo são opcionalmente substituídos com 1-7 halogéneos, e C3-6cicloalquilo é opcionalmente substituído com 1-3 substituintes que são cada um independentemente halogéneo, -C1-C3 alquilo, ou -OC1-C3 alquilo, em que -C1-C3 alquilo e-0C:L-C3 alquilo são cada um opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos; e a é 0 ou um número inteiro desde 1-3.

No composto da Formula I ou Fórmula Ia, e nos subgrupos e outras formas de realização da invenção, os grupos alquilo e substituintes com base nos grupos alquilo, tais como alcoxi, podem ser lineares ou ramificados a menos que seja indicado de outro modo.

Em geral, referências ao (s) composto(s) de fórmula I ou Ia significam que também incluem subconjuntos de compostos de fórmula I e Ia conforme pode ser definido no presente documento, e também significam que incluem os exemplos numerados específicos proporcionados no presente documento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Em formas de realização adicionais da invenção, os grupos de substituinte definidos acima podem ter valores alternativos independentes um do outro, conforme escrito abaixo. Tais formas de realização incluem sais farmaceuticamente aceitáveis quando tais sais são possíveis.

Em muitas formas de realização, R1 é -Ci-C5 alquilo, -OC1-C5 alquilo, halogéneo, -NRSR7, HET (3) , ou C3.6 cicloalquilo opcionalmente tendo 1-2 duplas ligações, em que -Ci-C5 alquilo e -OC1-C5 alquilo são opcionalmente substituídos com 1-7 halogéneos, e em que HET (3) e C3-s cicloalquil opcionalmente tendo 1-2 ligações duplas são opcionalmente substituídos com 1-3 grupos de substituintes que são cada um independentemente halogéneo, CH3, CF3, OCH3, ou OCF3.

Em muitas formas de realização, R1 é CH3 CF3, -OCH3, -OCF3, halogéneo, ou -NR6R7,

Em muitas formas de realização, R1 é CH3 CF3, -OCH3, -OCF3, F, Cl, ou -NRSR7,

Em muitas formas de realização, R1 é CF3, F, ou -N (CH3) 2,

Em muitas formas de realização, R6 e R7 são cada um independentemente H ou -Ci-C3 alquilo.

Em muitas formas de realização, R6 e R7 são cada um independentemente H ou -CH3.

Em muitas formas de realização, R2, R3, e R4 são cada um independentemente H, -C1-C5 alquilo, -OC1-C5 alquilo, ou halogéneo, em que -C1-C5 alquilo e -OC1-C5 alquilo são opcionalmente substituídos com 1-7 halogéneos.

Em muitas formas de realização, R2, RJ, e R4 são cada um independentemente H, Ci_3alquilo, -OCi_3alquilo, ou halogéneo, em que -Ci.-C3 alquilo e -OC;L-C3 alquilo são opcionalmente substituídos com 1-3 halogéneos.

Em muitas formas de realização, R2, R3, e R4 são cada um independentemente um do outro -C:L.3alquilo, F, ou Cl.

Em muitas formas de realização, R2 é H, CH3, ou -CH (CH3) 2.

Em muitas formas de realização, R2 é H ou -Ci_3alquilo.

Em muitas formas de realização, R2 é H ou -Ci-3alquilo, e R3 e R4 são cada um independentemente de R2 e um do outro H ou ch3.

Em muitas formas de realização, R3 é H ou -Ci_3alquilo.

Em muitas formas de realização, R4 é H ou -Ci_3alquilo.

Em muitas formas de realização, pelo menos um de D1, D2, OU D3 é CR2, CR3, ou CR4.

Em muitas formas de realização, cada R5 é independentemente (Ci-C5) alquilo, -OCi-C5 alquilo, ou halogéneo, em que -C1-C5 alquilo e -OC1-C5 alquilo são opcionalmente substituídos com 1-7 halogéneos.

Em muitas formas de realização, cada R5 é independentemente CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, ou halogéneo.

Em muitas formas de realização, R5 é H ou CH3.

Em muitas formas de realização, Rs é H ou -Ci_3alquilo opcionalmente substituído com 1-3 halogéneos. Em muitas formas de realização, R8 é H ou -CH3.

Em muitas formas de realização, A1 é fenilo, HET(l), ou C36 cicloalquilo tendo opcionalmente 1-2 ligações duplas, em que A1 é opcionalmente substituído com um grupo de substituinte Z e é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente halogéneo, -OH, -CN, -Ci-5alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, ou -OCi-5alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos.

Em muitas formas de realização, A1 é fenilo, HET(l), ou C3-C6 cicloalquilo tendo opcionalmente 1-2 ligações duplas, em que A1 é opcionalmente substituído com um grupo de substituinte Z e é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente -Ci-3 alquilo opcionalmente substituído com 1-5 halogéneos, -OCi-3alquilo opcionalmente substituído com 1-5 halogéneos, halogéneo, -OH, ou -CN.

Em muitas formas de realização, A1 é fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tienilo, furilo, ciclopropilo, ciclobutilo, cicloexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo, ou ciclopentenilo, em que A1 é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente F, Cl, -OCH3, -OCF3, -Ci-3allcilo, -CN, ou CF3, e opcionalmente um substituinte do grupo Z.

Em muitas formas de realização, A1 é fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tienilo, furilo, ciclopropilo, ciclobutilo, cicloexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo, ou ciclopentenilo, em que A1 é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente F, Cl, -OCH3, -OCF3, isopropilo, -CN, -CH3, ou CF3, e opcionalmente um substituinte do grupo Z.

Em muitas formas de realização, A1 é fenilo, piridilo, tienilo, furilo, ciclohexenilo, ou ciclopentenilo, em que A1 é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente F, Cl, -OCH3, isopropilo, -CN, -CH3, ou CF3, e opcionalmente um substituinte do grupo Z.

Em muitas formas de realização, A2 é fenilo ou HET(1) , em que A2 é opcionalmente substituído com 1-3 grupos de substituintes que são cada um independentemente Ci-5alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, -OCi_5alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, halogéneo, -OH, -CN, ou C3-scicloalquilo opcionalmente substituído com 1-3 substituintes que são cada um independentemente halogéneo, CF3, CH3, -OCF3, ou -OCH3.

Em muitas formas de realização, A2 é fenilo ou HET(l), em que A2 é substituído com 1-3 grupos de substituintes que são cada um independentemente C;L-5alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, -OCi-5alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, halogéneo, -OH, -CN, ou C3-5cicloalquilo opcionalmente substituído com 1-3 substituintes que são cada um independentemente halogéneo, CF3, CH3, -OCF3í ou -och3.

Em muitas formas de realização, A2 é fenilo ou HET(1), em que A2 é substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente F, CF3, -OCH3, -OCF3, halogéneo, -CN, -OH, ou C3..4cicloalquilo opcionalmente substituído com 1-3 substituintes que são cada um independentemente halogéneo, cf3, ch3, -ocf3, ou -och3.

Em muitas formas de realização, A2 é fenilo ou HET(l) em que A2 é substituído com 1-3 grupos de substituintes que são cada um independentemente CF3, CH3, F, Cl, -CN, ou ciclopropilo.

Em muitas formas de realização, A2 é fenilo, que é substituído com 1-2 grupos que são cada um independentemente CF3, CH3, F, ou Cl.

Em muitas formas de realização, A3 é fenilo, C3-C6 cicloalquilo tendo opcionalmente 1-2 ligações duplas, ou HET (1) , em que AJ é opcionalmente substituído com 1-3 gruposque são cada um independentemente -C1-C5 alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, -OC1-C5 alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, -OH, ou halogéneo, e é opcionalmente substituído com um grupo que é HET (2) , -Ci_2 alquileno-C02R8, -Ci_2alquileno-C (0) NRSR7, -Ci - C2Alqui leno - S02NR6R7, -C02R8, -C(0)NRsR7, ou -S02NR6R7, em que -Ci-C2Alquileno é opcionalmente substituído com 1-3 halogéneos; e em que HET (2) é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente halogéneo, -Ci_5alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, -0Ci-5alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, ou NRSR7.

Em muitas formas de realização, AJ é fenilo, C3-C5 cicloalquilo tendo opcionalmente 1-2 ligações duplas, ou HET(l), em que A3 é opcionalmente substituído com 1-3 gruposque são cada um independentemente -C1-C5 alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, -0C1-Cs alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, ou halogéneo, e é opcionalmente substituído com um grupo que é HET (2) , -Ci_2 alquileno-C02R8, -C1-2alquileno-C (0) NRSR7, -C1-C2Alquileno-S02NRsR7, -C02R8, -C(0)NR6R'', ou -S02NR6R7, em que -C:1.-C2Alquileno é opcionalmente substituído com 1-3 halogéneos; e em que HET (2) é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente halogéneo, -Ci_5alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, -OCi_5alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, ou NR6R7,

Em muitas formas de realização, A3 é fenilo, C3-Cs cicloalquilo, ou HET(l), em que A3 é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente CH3, CF3, -OCH3( -OCF3, ou halogéneo, e é opcionalmente substituído comum grupo que é HET (2) , - (CH2) 1_2-C02R8, - (CH2) i-2-C (0) NR6R7, - (CH2) i-2-S02NR6R7, -C02R8, -C(0)NR6R7, ou -S02NR6R7, e HET (2) é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente CH3, CF3, -0CH3, -0CF3, halogéneo, ou NRSR7.

Em muitas formas de realização, A3 é fenilo, C3-C6 cicloalquilo tendo opcionalmente 1-2 ligações duplas, ou HET(1), em que A3 é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente CH3, CF3, -0CH3, -0CF3, -OH, ou halogéneo, e é opcionalmente substituído com um grupo que é HET (2) , - (CH2) í.s-COsR8, - (CH2) 1..2-C{0)NR6R7, - (CH2) 1..2-S02NR6R7, -C02R8, -C(0)NRsR7, ou -S02NR6R7, e HET (2) é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente CH3, CF3, -0CH3, -OCF3, halogéneo, ou NR6R7.

Em muitas formas de realização, A3 é fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tienilo, furilo, ciclopropilo, ciclobutilo, cicloexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo, ou ciclopentenilo, em que A3 é opcionalmente substituído com 1-2 grupos que são cada um independentemente CH3, CF3, -0CH3, -0CF3, ou halogéneo, e é opcionalmente substituído com um grupo que é -C02R8, -C (0) NRSR', -S02NR6R7, ou HET(2), em que HET(2) é opcionalmente substituído com 1-2 grupos que são cada um independentemente CH3, CF3, -0CH3; -0CF3, halogéneo, ou NRSR7.

Em muitas formas de realização, A3 é fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, cicloexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ou HEt(I), em que HET(I) é piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tienilo, furilo, ou um anel heterocíclico de 5-6 membros tendo 1-2 grupos de heteroátomo que são independentemente -N*, -NH- ou -0-, e opcionalmente um grupo -C(=0)-, em que A.3 é opcionalmente substituído com 1-2 grupos que são cada um independentemente CH3, CF3, -0CH3, -0CF3, -OH, ou halogéneo, e é opcionalmente substituído com um grupo que é -C02R8, - C (0) NR6R7, -S02NR6R7, ou HET(2), em que HET(2) é opcionalmente substituído com 1-2 grupos que são cada um independentemente CH3, CF3, -0CH3; -0CF3, halogéneo, ou NRSR7.

Em muitas formas de realização. A3 é fenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ou HEt(I), em que HET(I) é piridinilo, 6-oxopiperidinilo, 2-oxo-l,3-oxazolidinilo, 2-oxo-1,3-oxazinanilo, ou 5-oxopirrolidinilo, em que A3 é opcionalmente substituído com 1-2 grupos CH3, -0CH3, ou -OH, e é opcionalmente substituído com 1 grupo -(5 -oxo-4,5-dihidro-l,3,4-oxadiazol-2-ilo), - (5-amino-l, 3,4-oxadiazol-2-ilo) , ou -C02R em que R é H ou -CH3.

Em muitas formas de realização, Z é A3, - (CH2) 1..3-C02R8, - (CH2) i-3-C(0)NR6R7, - (CH2) !.3-S02NR6R7, -C02Rs, -C(0)NRsR7, -S02NR6R7, ou - (CH2) i-3-HET (2) , em que HET (2) é opcionalmente substituído com 1-3 substituintes que são independentemente -Ci-3alquilo opcionalmente substituído com 1-5 halogéneos, -OCi-3alquilo opcionalmente substituído com 1-5 halogéneos, halogéneo ou MR6R7.

Em muitas formas de realização, Z é A3, -CH2CH2C02R8, -CH2CH2C(0)NR6R7, -CH2CH2S02NR6R7, ou -CH2CH2-HET (2) , em que HET(2) é opcionalmente substituído com 1-2 grupos que são cada um independentemente CH3, CF3, -0CH3 -0CF3, halogéneo, ou NR6R7 .

Em muitas formas de realização, Z é A3, -CH2CH2C02R8, -CH2CH2-(5-oxo-4,5-dihidro-l,3,4-oxadiazol-2 -il), ou -CH2CH2- (5-amino-l, 3,4-oxadiazol-2-ilo) .

Em muitas formas de realização, cada HET(l) é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo 1-3 grupos de heteroátomo que são cada um independentemente -N-, -NH-, -S-, ou -0-, opcionalmente tendo um grupo -C (=0) - , e tendo opcionalmente 1-3 ligações duplas;

Em muitas formas de realização, cada HET(1) é um anel heteroaromãtico de 5 ou 6 membros tendo 1-4 grupos de heteroátomo que são cada um independentemente N, NH, S ou 0;

Em muitas formas de realização, HET (2) é um anel heterocíclico de 5 membros tendo 1-3 grupos de heteroátomo que são cada um independentemente N, NH, 0, ou S, opcionalmente tendo um grupo -C(=0), e tendo opcionalmente 1-3 ligações duplas.

Em muitas formas de realização, a é 0, 1, ou 2.

Em muitas formas de realização, a é 0 ou I.

Em muitas formas de realização, a é 0.

Em muitas formas de realização, os compostos divulgados acima e a seguir no presente documento podem também ser representados pela Fórmula Ia, em que a linha tracejada no anel na Fórmula Ia é uma ligação dupla opcional. Os grupos de substituintes descritos acima para a Fórmula I também podem ser utilizados na Fórmula Ia.

Em muitas formas de realização, a linha tracejada no anel na Fórmula Ia é uma ligação dupla opcional quando x é 0.

Em muitas formas de realização, x ê 0. Em muitas formas de realização, x é I.

Definições e Abreviaturas ®Ac® é acetilo, que é CH3C(=0)-. ®A1quilo® significa cadeias de carbono saturadas que podem ser lineares ou ramificadas ou combinações das mesmas, a menos que a cadeia de carbono seja definida de outro modo. Outros grupos tendo o prefixo ®alq®, tais como alcoxi e alcanoílo, também podem ser lineares ou ramificados ou combinações dos mesmos, a menos que a cadeia de carbono seja definida de outro modo. Exemplos de grupos alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, e semelhantes.

Grupos ®alquileno® são grupos alquilo que são difuncionais em vez de monofuncionais. Por exemplo, metilo é um grupo alquilo e metileno (-CH2-) é o grupo alquileno correspondente. Os grupos alquilo que são mostrados como difuncionais são grupos alquileno, mesmo se forme referidos como grupos alquilo. ®Alquenilo® significa cadeias de carbono que contêm pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, e que podem ser lineares ou ramificadas ou combinações das mesmas. Exemplos de alquenilo incluem vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil- 2-butenilo, e semelhantes. ®Alquinilo® significa cadeias de carbono que contêm pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, e que podem ser lineares ou ramificadas ou combinações das mesmas. Exemplos de alquinilo etinilo, propargilo, 3-metil-l-pentinilo, 2-heptinilo e semelhantes. ®Cicloalquilo® significa um anel carbocíclico saturado tendo desde 3 até 8 átomos de carbono, a menos que seja indicado de outro modo, 0 termo também inclui um anel cicloalquilo fundido a um grupo arilo. Exemplos do cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, e semelhantes. ®Cicloalquenilo® significa um anel carbocíclico não aromático tendo uma ou mais ligações duplas. ®Arilo® quando é utilizado para descrever um substituinte ou grupo numa estrutura significa um composto monocíclico ou bicíclico em que os anéis são aromáticos e que contêm apenas átomos de anel de carbono. 0 termo ®arilo® também pode se referir a um grupo arilo que é fundido a um cicloalquilo ou heterociclo. ®Arilos® preferidos são fenilo e naftilo. Fenilo é geralmente o grupo arilo mais preferido. ®Heterociclo® ou ®heterocíclico® significa um composto aromático ou completamente ou parcialmente saturado contendo 1 ou mais grupos de heteroátomo que podem ser um ou mais de N, S, 0, S(0), S(0)2, ou (N)R, e pode ter uma ou mais ligações duplas, onde R é H ou um grupo de substituinte. Em geral, quando são definidos npo presente documento heterociclos, a definição incluirá o número de membros de anel, o número de ligações duplas (se houver alguma), e os heteroátomos específicos. Os heterociclos em alguns casos será aromático, dependendo no número de ligações duplas (por exemplo anel de 6 membros com 3 ligações duplas). S(0), S(0)2, e N(R) são referidos como grupos de heteroátomos, e cada grupo de heteroátomo é contado com um membro de anel, como é também o caso para N, S, e 0. ®Benzoheterociclo® representa um anel de fenilo fundido a um anel heterocíclico. Exemplos incluem indol, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano e quinolina. ®Boc® é terc-butoxicarbonilo. ®n-BuLi® é n-butil lítio. ®Celite0 ® é um nome comercial para terra de diatomáeas. ®DBU® é 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, ®D-Epoxona® é um catalisador de epoxidação comercial.. ®DIPEA® e ®DIEA® são N,N-diisopropiletilamina. ®DCM® é diclorometano. ®DIBA1-H® é hidreto de di-isobutilalumínio. ®DMF® é N,N-dimetilformamida. ®DMAP® é 4-dimetilaminopiridina. ®DMS0® é sulfõxido de dimetilo. ®D0PC® é 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina. ®EDTA® é ácido etilenodiaminotetracético. ®EtOAc® é acetato de etilo. ®EtOH® é etanol. ®Halogéneo® inclui flúor, cloro, bromo e iodo. ®HPLC® é cromatografia líquida de alto desempenho. ®IPA® é álcool isopropílico. ®LiHMDS® é hexametildi-sililazida de lítio. ®Me® representa metilo. ®MeCN® é acetonitrilo. ®MeOH® é metanol, ®NMP® é N-metil-2-pirrolidona. ®0X0NEE3 ® é um agente oxidante de persulfato comercâl da DuPont. ®PEG® é poli(etilenoglicol); ®RBF® é um balão de fundo redondo. ®Sal de Rochelle® é tartrato de sódio e potássio. ®TA® é a abreviatura de temperatura ambiente. ®SFC® é cromatografia de fluido supercrítico. ®SM® é material de partida. ®TEA® é trietilamina. ®TFA® é ácido trifluoracético, ©Thf® é tetraidrofurano. ®TLC® é cromatografia de camada fina. 0 termo ®composição®, como em composição farmacêutica, destina-se a abranger um produto que compreende o(s) ingrediente(s) ativo(s) e os ingrediente(s) inerte (s) que compõem o veículo, bem como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição feita pela mistura um composto de Fórmula I ou Ia e um veículo farmaceuticamente aceitável. 0 substituinte ®tetrazol® significa um grupo de substituinte 2H-tetrazol-5-ilo e tautómeros do mesmo. Isómeros óticos - Diastereómeros - Isómeros geométricos -Tautómeros

Os compostos divulgados no presente documento geralmente têm pelo menos dois centros assimétricos, e podem assim ocorrer como estereoisómeros puros e como misturas de estereoisómeros. incluindo racematos, misturas racémicas, enantiómeros individuais, misturas de enantiómeros, misturas diastereoméricas e diastereómeros individuais.

Estereoisómeros diferentes tendo a mesma estrutura química bidimensional podem ter diferentes níveis de atividade com respeito à inibição de CETP, De modo que alguns estereoisómeros podem ter maior atividade que outros. Os compostos que são potentes inibidores de CETP podem ter utilidade em pacientes para elevar HDL-C, diminuir o LDL-C, tratar dislipidemia, e para prevenir, tratar ou atrasar o surgimento de condições patológicas que estão relacionadas com a ateroesclerose. Os estereoisómeros que tem pouca ou nenhuma atividade podem ter utilidade como ferramentas de pesquisa para uma melhor compreensão da inibição de CETP. Todos os estereoisómeros dos compostos reivindicados assim têm utilidade. Os compostod de Fórmula I ou Ia podem também ocorrer como atropisómeros (rotâmeros) devido a rotação impedida, o que pode ser observável por meio de espectroscopia de RMN, e em alguns casos podem ser suficientemente estáveis com relação à conversão por rotação de ligação a outros atropisómeros que podem ser isolados e testados.

Sais 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos sais preparados a partir de ácidos ou bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem os sais de alumínio, amónio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco, e semelhantes.

Particularmente preferidos são os sais amónio, cálcio, magnésio, potássio, e sódio. Os sais na forma sólida podem existir em mais do que uma estrutura cristalina, e podem também estar na forma de hidratos. Os sais derivados de bases farmaceuticamente não tóxicas orgânicas aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundária, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, e resinas de permuta iónica básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,Nf -dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilamina, etilenodiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, met ilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trietanolamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, e semelhantes.

Quando o composto de Fórmula I ou Ia é básico, os sais podem ser preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos ácido acético, adípico, ascórbico, benzenossulfónico, benzoico, canforossulfónico, cítrico, dietilacético, etanossulfónico, fórmico, fumárico, glucónico glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiónico, isonicotínico, lático, maleico, málico, malónico, mandélico, metanossulfónico, múcico, naftalenodissulfónico nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilpropiónico, fosfórico, pimélico, piválico, propiónico, salicílico, succínico, sulfúrico, sulfámico, tartárico, ácido p-toluenossulfónico, trifluoroacético e semelhantes. Particularmente preferidos são o ácido cítrico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, e tartárico.

Será entendido que, conforme é utilizado no presente documento, as referências aos compostos de Fórmula I e Ia e aos exemplos destinam-se a incluir também os profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis, quando tais sais e profãrmacos são possíveis.

Profármacos

Os pró-fármacos, que são compostos que são convertidos ao composto de Fórmula I ou Ia como eles estão a ser administrados a um paciente ou após terem sido administrados a um paciente, são também compostos de fórmula I ou Ia no sentido de que proporcionam a fração de fármaco ativo farmaceuticamente ativa ao paciente.

Isótopos

Nos compostos da Fórmula I ou Fórmula Ia, os átomos podem exibir suas abundâncias isotrópicas naturais, ou um ou mais dos átomos podem ser artificialmente enriquecidos num isótopo particular tendo o mesmo número atómico, mas uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa predominantemente encontrados na natureza. A presente invenção destina-se a incluir todas as variações isotópicas adequadas dos compostos de Fórmula genérica I e Fórmula Ia. Por exemplo, diferentes formas isotópicas de hidrogénio (H) incluem prótio (1H) e deutério (2H) . 0 prótio é o isótopo de hidrogénio predominante encontrado na natureza. 0 enriquecimento para o deutério pode proporcionar certas vantagens terapêuticas, tais como aumentar a semivida in vivo ou reduzir as necessidades de dosagens, ou podem proporcionar um composto útil como um padrão para a caracterização de amostras biológicas. Compostos isotopicamente enriquecidos dentro da Fórmula genérica I e Ia podem ser preparados sem experimentação indevida por meio de técnicas convencionais bem conhecidas para aqueles peritos na especialidade ou por meio de processos análogos a aqueles descritos nos Esquemas e Exemplos no presente documento utilizando intermediários e/ou reagentes isotopicamente enriquecidos.

Utilidades

Os compostos divulgados no presente documento, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são inibidores potentes de CETP. Os compostos portanto podem ser úteis no tratamento de pacientes mamíferos, preferentemente pacientes humanos, tendo doenças e condições patológicas que são tratadas pela inibição de CETP.

Também é divulgado um método para o tratamento ou redução do risco de desenvolver uma doença ou condição patológica que pode ser tratada ou prevenida pela inibição de CETP pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I ou Ia a um paciente em necessidade do tratamento. 0 paciente é um ser humano ou mamífero, mas é mais frequentemente um ser humano. Uma ® quant idade terapeuticamente eficaz® é a quantidade de composto que é eficaz para obter uma melhora clínica desejada no tratamento de uma doença específica.

As doenças ou condições patológicas que podem ser tratadas com os compostos de Fórmula I ou Ia, ou que o paciente pode ter um risco reduzido de desenvolver como um resultado de estar a ser tratado com os compostos de Fórmula I ou Fórmula Ia, incluem: ateroesclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, enfarte do miocãrdio, lesão de reperfusão, restenose angioplásica, hipertensão, complicações vasculares de diabetes, obesidade, endotoxemia, e síndrome metabólico. Existem relatórios na literatura científica que sugerem que a inibição de CETP pode ter utilidade na prevenção ou atraso no desenvolvimento de doença de Alzheimer. Os compostos da Fórmula I e Ia portanto podem ter utilidade na prevenção ou atraso da progressão da doença de Alzheimer ou outras doenças neurodegenerativas.

Os compostos divulgados no presente documento são particularmente eficazes para elevar HDL-C e/ou aumentar a razão de HDL- C para LDL-C. Os compostos também podem ser eficazes em reduzir LDL-C, e podem ser eficazes no tratamento de dislipidemia. As mudanças em HDL-C e LDL-C podem ser benéficas no tratamento de aterosclerose, redução ou atraso do desenvolvimento de ateroesclerose, redução do risco de desenvolver aterosclerose, ou prevenção de ateroesclerose. Os compostos divulgados no presente documento portanto podem ser benéficos em tratar ateroesclerose, redução ou atraso do desenvolvimento de ateroesclerose, redução do risco de desenvolver aterosclerose, ou prevenção de ateroesclerose.

Indicações prováveis para ateroesclerose e dislipidemia utilizando os compostos descritos no presente documento são escritas abaixo, onde o produto farmacêutico é intitulado ®inibidor de CETP:®

Aterosclesose. Em pacientes com alto risco de eventos cardiovasculares devido a doença coronária, cerebrovascular, ou doença vascular periférica existente, o inibidor de CETP co-administrado com um inibidor da HMG-CoA redutase é indicado para reduzir o risco de mortalidade coronária, enfarte do miocárdio, procedimentos de revasculari zação coronária, acidente vascular cerebral isquémico, e morte cardiovascular.

Dislipidemia. 0 inibidor de CETP co-administrado com uma estatina é indicado para reduzir LDL-C elevado, apolipoproteína B (ApoB), lipoproteína a (Lp(a)), não HDL-C, e colesterol total; e aumento de HDL-C e apolipoproteína A-l (Apo A-1) em pacientes com dislipidemia primária ou mista. Administração e intervalos de dose

Qualquer via de administração adequada pode ser empregue para proporcionar um mamífero, especialmente um ser humano, com uma dose eficaz dos compostos descritos no presente documento. Por exemplo, oral, retal, tópica, parentérica, ocular, pulmonar nasal, e semelhantes podem ser empregues. As formas farmacêuticas incluem comprimidos, pastilhas, dispersões, suspensões soluções, cápsulas, cremes, pomadas, aerossóis, e semelhantes. Preferentemente o composto de fórmula I ou Ia é administrado por via oral.

Quando se trata as doenças para as quais o composto de fórmula I ou Ia é indicado, são esperados resultados geralmente satisfatórios quando o composto de fórmula I ou Ia é administrado a uma dosagem diária de desde cerca de 0,1 miligrama até cerca de 1000 miligramas numa dose diária ou dividido em mais de uma dose por dia. A administração oral normalmente será levada a cabo utilizando comprimidos. Exemplos de doses em comprimidos incluem 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, e 1000 mg. Outras formas orais também podem ter as mesmas dosagens (por exemplo, cápsulas). Uma dose preferida está provavelmente no intervalo de 50-200 mg.

Composições Farmacêuticas

Outro aspeto da presente invenção proporciona composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula I ou Ia e um veículo farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem o composto de fórmula I ou Ia ou um sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo, bem como um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. 0 termo ®sais farmaceuticamente aceitáveis® refere-se aos sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases ou ácidos inorgânicos e bases ou ácidos orgânicos. Uma composição farmacêutica também pode compreender um pró-fármaco, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se um pró-fármaco for administrado. Uma composição farmacêutica também pode consistir essencialmente no composto de fórmula I ou Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto, e um veículo farmaceuticamente aceitável, sem outros ingredientes terapêuticos.

As composições farmacêuticas podem ser formuladas para ser adequadas para administração oral, retal, tópica, parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bucal) , ou nasal, embora a rota mais adequada em qualquer dado caso dependerá da natureza e da gravidade das condições patológicas a serem tratadas e da natureza do ingrediente ativo. Elas podem ser convenientemente apresentadas em forma farmacêutica unitária e preparadas por meio de qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia.

Na utilização prática, o composto de fórmula I ou Ia pode ser combinado como o ingrediente ativo em mistura íntima com um veículo farmacêutico de acordo com as técnicas de composição farmacêuticas convencionais. 0 veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parentérica (incluindo intravenosa). Na preparação das composições para forma farmacêutica oral, quaisquer dos meios farmacêuticos normais podem ser empregues, tal como, por exemplo, água, glicois, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes e semelhantes no caso de preparações líquidas orais tal como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções; ou veículos tais com amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e semelhantes no caso de preparações sólidas orais tais como, por exemplo, põs, cápsulas duras e moles e comprimidos, com as preparações orais sólidas sendo preferidas sobre as preparações líquidas.

Devido a sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam a unidade de dosagem oral mais vantajosa em cujo caso os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregues. Se for desejado, os comprimidos pode ser revestidos por meio de técnicas aquosas ou não aquosas padrão. Estas composições e preparações devem conter pelo menos 0,1 por cento de composto ativo. A percentagem de composto ativo nestas composições pode, naturalmente, e pode estar de modo conveniente entre cerca de 2 por cento e cerca de 60 por cento do peso da unidade. A quantidade de composto activo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que uma dosagem eficaz será obtida. 0 composto ativo também pode ser administrado por via intranasal como, por exemplo, gotas líquidas ou pulverização.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, e semelhantes podem também conter um aglutinante como goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como fosfato de dicálcio; um agente desintegrante como amido de milho, amido de batata, ácido algínico; um lubrificante tal como estearato de magnésio; um agente edulcorante tal como sacarose, lactose ou sacarina. Quando uma forma de unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, além dos materiais do tipo acima, um veículo líquido tal como um óleo gordo. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter, em adição ao ingrediente ativo, sacarose como um agente edulcorante, metil e propilparabenos como conservantes, um corante e um aromatizante tal como um aroma de cereja ou laranj a. 0 composto de fórmula I ou Ia também pode ser administrado por via parentérica. As soluções ou suspensões deo composto podem ser preparadas em água misturada de modo apropriado com um tensioactivo como uma hidroxipropil celulose. Dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos e misturas dos mesmos em óleos. Sob condições comuns de armazenamento e utilização, estas preparações podem conter um conservante para impedir o crescimento de microrganismos.

As formas farmacêuticas adequadas para utilização injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida na medida em que exista uma inj eção fácil. Deve ser estável sob condições de fabrico e armazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminante de microrganismos tais como bactérias e fungos. 0 veículo pode ser um solvente ou um meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido), misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais.

Terapêutica de Combinação 0 composto de fórmula I ou Ia, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser usados em combinações farmacêuticas com outros fármacos que também podem ser úteis no tratamento ou melhoria das doenças ou condições patológicas para as quais o composto de fórmula I ou Ia é útil. Estes outros fármacos podem ser administrados, por uma via e numa quantidade comumente usada para isto, de modo contemporâneo ou sequencial com o composto de fórmula I ou Ia. Quando o composto de Fórmula I ou Ia é utilizado de modo contemporâneo com um ou mais outros fármacos, uma composição farmacêutica numa forma farmacêutica unitária contendo estes outros fármacos e o composto de fórmula I ou Ia é preferida. Contudo, a terapêutica de combinação também inclui terapêuticas em que o composto de fórmula I ou Ia e um ou mais outros fármacos são administradas de modo concomitante, no mesmo ou diferentes programas.

Quando são utilizadas formulações orais, os fármacos podem ser combinados num comprimido de combinação individual ou outra forma farmacêutica oral, ou os fármacos podem ser embalados juntamente como comprimidos separados ou outras formas farmacêuticas orais. É também contemplado que quando é usado em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, o composto de fórmula I ou Ia e os outros ingredientes ativos podem ser usados em doses menores que quando cada um é usado individualmente. Consequentemente, as composições farmacêuticas do composto de fórmula I ou Ia incluem aquelas que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além do composto da Fórmula I ou Ia. 0 composto de Fórmula I ou Ia provavelmente será aprovado inicialmente para coadministração com uma estatina, que poderia ser administrada na forma de uma combinação de dose fixa do composto de fórmula I ou Ia e uma estatina. Fármacos adicionais podem também ser administrados em combinação com o composto de fórmula I ou Ia e a estatina, em co-administrção ou numa combinação de dose fixa. 0 composto de fórmula I ou Ia e os fármacos que são administrados com este podem ser administrados como sais farmaceuticamente aceitáveis, como profármacos, ou formulados de outro modo para libertação imediata, libertação estendida, ou libertação controlada, conforme for necessário.

Exemplos de estatinas que podem ser administradas em combinação com o composto de fórmula I ou Ia incluem, mas não são limitados a, (i) simvastatina e lovastatina que são comercializados como ZOCOR® e MEVACOR® em forma de profármaco de lactona e funcionam como inibidores após a administração, e (ii) inibidores de dihidroxi ácido de anel aberto HMG-CoA reductase tais como atorvastatina (particularmente o sal de cálcio vendido em LIPITOR®) , rosuvastatina (particularmente o sal de cálcio vendido em CRESTOR®), pravastatina (particularmente o sal de sódio vendido em PRAVACHOL®}, fluvastatina (particularmente o sal de sódio vendido em LESCOL®), e pitavastatina (particularmente o sal de cálcio vendido em LIVALO®), e (iii) outras estatinas que ainda podem ser desenvolvidas. As estatinas preferidas para a terapêutica de combinação incluem atorvastatina, rosuvastatina e simvasatina, conforme descrito anteriormente.

Inibidores da absorção de colesterol, e particularmente ezetimibe (ZETIA®), bem como outros inibidores da absorção de colesterol, tais como ésteres de estanol, beta-sitosterol, esterol glicósidos tais como tiquesida, e outras azetidinonas, podem ser administrados em combinação com o composto de fórmula I ou Ia, geralmente como uma estatina, conforme descrito anteriormente. 0 inibidor da absorção de colesterol preferido é ezetimibe. Combinações do composto de formula I ou Ia com uma estatina e um inibidor de colesterol, tal como ezetimibe, são também contemplados. As combinações de 3 componentes preferidas incluem combinações do composto de fórmula I ou Ia com sinvastatina, atorvastatina, ou rosuvastatina em combinação com ezetimibe, onde as estatinas podem estar em formas de sais ou profármacos conforme descrito acima. A combinação de sinvastatina como ezetimibe é atualmente comercializada como vytorin®.

Outros fármacos de redução de colesterol podem ser coadminitrados com o composto de fórmula I ou Ia em adição a inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas) e inibidores da absorção de colesterol incluem (i) sequestrantes de ácido biliar, como, por exemplo, colestiramina, colestipol, derivados de dialquilaminoalquilo de um dextrano reticulado, Colestid®, e LoCholest®, (ii) niacina e compostos relacionados, tais como álcool nicotinílico, nicotinamida, e ácido nicotínico ou um sal dos mesmos, numa forma de libertação imediata ou libertação estendida, que pode, opcionalmente, estar na forma de uma combinação com um antagonista de DP*I, tal como laropiprant (TREDAPTIVE®); (iii) agonistas de PPARa, tais como gemfibrozil e derivados do ácido fenofíbrico (fibratos), incluindo clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, e etofibrato, (iv) inibidores da acil CoA:colesterol aciltranferase (ACAT), tais como avasimibe e melinamida, e incluindo inibidores seletivos de ACAT-1 e ACAT-2 e inibidores duplos, (v) antioxidantes fenólicos, tal como probucol, (vi) inibidores de secreção de proteína de transferência microssomal de triglicérido (MTP)/ApoB, (vii) vitaminas antioxidantes, tal como vitaminas C e E e beta caroteno, (viii) tiromiméticos, (ix) indutores de recetor de LDL (lipoproteína baixa densidade), (x) inibidores de agregação plaquetária, por exemplo, antagonistas de recetor de glicoproteína Ilb/IIIa fibrinogénio e aspirina, (xi) vitamina B12 (também conhecida como cianocobalamina), (xii) ácido fólico ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o sal de sódio e o sal de metilglucamina, (xiii) ligandos de FXR e LXR, incluindo tanto os inibidores como os agonistas, (xiv) agentes que melhoram a expressão do gene ABCA1, (xv) transportadores de ácido biliar ileal, e (xvi) agonistas de recetor de niacina (por exemplo, acipimox e acifran) e agonistas parciais.

Finalmente o composto de fórmula i ou Ia pode ser combinado com compostos que são úteis para o tratamento de outras doenças, tal como diabetes, hipertensão e obesidade, bem como outros compostos anti-ateroscleróticos. Tais combinações podem ser usadas para tratar uma ou mais de tais doenças como diabetes, obesidade, aterosclerose, e dislipidemia, ou mais de uma das doenças associadas com a síndrome metabólica. As combinações podem exibir atividade sinérgica no tratamento destas doenças, permitindo a possibilidade de administrar doses reduzidas de ingredientes ativos, tal como doses que de outra forma poderiam ser sub-terapêuticas.

Exemplos de outros ingredientes ativos que podem ser administrados em combinação com um composto de fórmula I ou Ia incluem, mas não são limitados a, compostos que são primariamente compostos antidiabéticos, incluindo: (a) agonistas parciais e agonistas de PPAR gama, incluindo glitazonas e não glitazonas (por exemplo, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona, balaglitazona, netoglitazona, T-131, LY-300512, LY-818, e compostos descritos nos documentos WO 02/060388, WO 02/08188, WO 2004/019869, WO 2004/020409, WO 2004/020408, e W02004/066963); (b) biguanidas tal como metformina fenformina, e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em particular cloridrato de metformina e formulações de libertação estendida do mesmo, tal como Glumetza™, Fortamet™, e GlucophageXR™; (c) inibidores de proteína tirosina fosfatase-ΙΒ (PTP-1B), tais como Isis 113715 e TTp814; (d) inibidores de dipeptidil peptidase IV (DP-IV), incluindo sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina linagliptina dutogliptina teneligliptina MK-3102, e gemigliptina; (e) insulina ou miméticos de insulina, tal como, por exemplo, insulina lispro, insulina glargine, insulina detemir, insulina glulisina, insulina degludec, SBS1000, suspensão de insulina zinco, e formulações de insulina inalada e oral e análogos de insulina; (f) sulfonilureias, tal como tolbutamida, glipizida, glimepirida, acetohexamida, clorpropamida, glibenclamida, e materiais relacionados; (g) inibidores de α-glucosidase (tal como acarbose, adiposina; camiglibose; emiglitata; miglitol; voglibose; pradimicina- Q; e salbostatina); (h) agonistas duais de PPARa/γ, tal como muraglitazar, tesaglitazar, farglitazar, e naveglitazar; (i) agonistas de PPARõ tal como GW501516 e aqueles revelados no documento em W097/28149; (j) antagonistas do recetor de glucagão; (k) GLP-1; derivados de GLP-1; miméticos de GLP-1, análogos de GLP-1, e agonistas de recetor de GLP-1, tais como exendinas, por exemplo, exenatida (Byetta); dulaglutida, semaglutida albiglutida liraglutida, lixisenatida e taspoglutida, incluindo formulações intranasais, transdérmicas, e de uma vez por semana dos mesmos, e análogos de oxintomodulina e derivados, e agonistas de recetor de GLP-1 não peptidilo; (l) GIP-I ; (m) amilina e análogos de amilina (por exemplo, pramlintida); (n) secretagogos de não sulfonilureia insulina, tais como as meglitinidas (por exemplo, glimepirida, mitiglinida, meglitinida, nateglinida, e rapeglinida); e (o) agonistas e derivados de leptina e leptina.

As combinações preferidas com compostos antidiabéticos incluem combinação dos compostos divulgados no presente documento com inibidores de DP-IV (sitagliptin, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina, linagliptina, dutogliptina, teneligliptina, omarigliptina, e gemigliptina), combinações com biguanidas, e combinações com tanto um inibidor de DP-IV como uma biguanida. 0 inibidor e DP-IV preferido é sitagliptina, e a biguanida preferida é metformina nas formulações e formas de sais descritas acima.

Outros ingredientes ativos que podem ser utilizados em combinação com o composto de fórmula I ou Ia incluem compostos anti-obesidade, incluindo inibidores de 5-HT (serotonina) , inibidores de neuropéptido Y5 (NPY5), agonistas de recetor de melanocortina 4 (Mc4r), antagonistas/ agonistas inversos de recetor canabinoide 1 (CB-1), e agonistas de receptor β3 adrenérgico. Estes são listados em mais pormenor posteriormente nesta secção.

Estes outros ingredientes ativos também incluem ingredientes ativos que são usados para tratar condições inflamatórias, tais como aspirina, fármacos anti-inflamatórios não esteroides, glicocorticoides, azulfidina, e inibidores seletivos de ciclooxigeniase-2 (COX-2), incluindo etoricoxib, celecoxib, rofecoxib, e Bextra.

Compostos anti-hipertensivos podem também ser usados vantajosamente em combinação terapêutica com o composto de fórmula I ou Ia. Exemplos de compostos anti-hipertensivos que podem ser usados com o composto de fórmula I ou Ia diuréticos semelhantes a tiazida, por exemplo, hidroclorotiazida (HCTz ou HCT) ; inibidores de enzima de conversão de angiotensina (por exemplo, alacepril, benazepril, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, ou trandolapril); inibidores duplos da enzima de conversão de angiotensina (ACE) e endopeptidase neutra (NEP) tal como omapatrilat, sampatrilat e fasidotril; antagonistas de recetor de angiotensina II, também conhecidos como bloqueadores do recetor da angiotensina ou ARBs, que podem ser a base livre, ácido livre, sal ou forma de profãrmaco, tal como azilsartan, por exemplo, azilsartan medoxomil potássio (EDARBI®), candesartan, por exemplo, candesartan cilexetil (ATACAND®), eprosartan, por exemplo, mesilato de eprosartan (TEVETAN®), irbesartan (AVAPRO®), losartan, por exemplo, losartan potássio (COZ- AAR®), olmesartan, por exemplo, olmesartan medoximil (BENICAR®), telmisartan (MICARD1S®), valsartan (DIOVAN®), e quaisquer destes fármacos utilizados em combinação com um diurético semelhante a tiazida tal como hidroclorotiazida (por exemplo, HYZAAR®, DIOVAn HCT®, ATACANd HCT®), etc.); diuréticos limitadores de potássio tais como amilorida HC1, espironolactona, epleranona, triamtereno, cada um com ou sem HCTZ; inibidores de anidrase carbónica, tal como acetazolamida; inibidores de endopeptidade neutra (por exemplo, thiorfam e fosforamidon); antagonistas de aldosterona; inibidores de aldosterona sintase; inibidores de renina (por exemplo, derivados de ureia de di e tri-péptidos (veja-se a Patente U.S . N.° 5.116.835), aminoácidose derivados (patentes U.S. 5.095.119 and 5.104.869), cadeias de aminoácidos ligada por ligações não peptídicas (Patente U.S. 5.114.937), derivados de di e tri-péptidos (Patente U.S. 5.106.835) , peptidil amino dióis (Patentes U.S. 5.063.208 e 4.845.079) e carbamatos de peptidil beta-aminoacil aminodiol (Patente U.S. 5.089.471) ; além disso, uma variedade de análogos de péptidos conforme divulgados nas seguintes Patentes U.S. 5.071.837; 5.064.965; 5.063.207; 5.036.054; 5.036.053; 5.034.512 e 4.894.437, e inibidores de renina de molécula pequena (incluindo diol sulfonamidas e sulfmilos (Patente U.S. 5.098.924), derivados de N-morfolino (Patente U.S. N.0 5.055.466), álcoois N-heterocíclicos (Patente U.S. N.° 4.885.292) e pirolimidazolonas (Patente U.S. N. 0 5.075.451); além disso, derivados de pepstatina (Patente U.S. 4.980.283) e derivados de flúor e cloro de péptidos contendo estatona (Patente U.S. 5.066.643); enalkreina; RO 42-5892; A 65317; CP 80794; ES 1005; ES 8891; SQ 34017; aliskiren hemifumarato (2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-carbamoi1-2-met ilpropi1)-5-amino-4-hidroxi-2,7-di i sopropi1-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-octanamida) SPP600, SPP630 e SPP635); antagonistas dos recetores de endotelina,- vasodilatadores (por exemplo nitroprussida) ; bloqueadores dos canais de cálcio (por exemplo, amlodipino, nifedipina, verapamil, diltiazem, felodipina, gallopam.il, niludipina, nimodipina, nicardipina, bepridil, nisoldipina); ativadores dos canais de potássio (por exemplo, nicorandil, pinacidil, cromakalim, minoxidil, aprilkalim, loprazolam) ; simpatolíticos,- fármacos de bloqueadores beta-adrenérgicos (por exemplo, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carvedilol, metoprolol, metoprolol tartarato, nadolol, propanolol, sotalol, timolol); fármacos de bloqueadores alfa-adrenérgicos (por exemplo, doxazocina, prazocina ou alfa metildopa); agonistas alfa adrenérgicos centrais; vasodilatadores periféricos (por exemplo, hidralazina) ; e compostos dadores de nitratos e óxido nítrico, por exemplo, mononitrato de isosorbido.

Anti-hipertensivos preferidos que podem ser utilizados em combinação com is inibidores de CETP divulgados no presente documento incluem um ou mais de um antagonista de angiotensina II (losartan), um inibidor de ACE (enalapril ou captopril), e hidroclorotiazida.

Os compostos anti-obesidade podem ser administrados em combinação com os compostos de fórmula I ou Fórmula Ia, incluindo: (1) secretagogos de hormona do crescimento e agonistas/antagonistas de recetor de secretagogo de hormona do crescimento, tal como NN703 e hexarelina, (2) inibidores de proteína tirosina fosfatase-ΙΒ (PTP-1B); (3) ligandos do recetor canabinoide, tal como antagonistas ou agonistas inversos de recetor canabinoide CB1( tal como rimonabant (Sanofi Synthelabo), AMT-251, e SR-14778 e SR 141716A (Sanofi Synthelabo), SLV-319 (Solvay), BAY 65-2520 (Bayer); (4) agentes anti-obesidade serotonérgicos, tal como fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, e sibutramina; (5) agonistas de β3-adrenorecetor, tal como AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135a, CGP12177A, BTA-243, Trecadrina, Zeneca D7114, e SR 59119A; (6) inibidores de lipase pancreática, tal como orlistat (Xenical®), Triton WR1339, RHC80267, lipstatina, tetrahidrolipstatina, teasaponina, e fosfato de dietilumbelliferilo; (7) antagonistas de neuropéptido Yl, tal como BIBP 3226, J-115814, BlBO 3304, LY-357897, CP-671906, e GI- 264879a; (8) antagonistas de neuropéptido Y5, tal como GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR226928, FR 240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170, SR-120562A, SR- 120819a e JCF-104; (9) antagonistas de recetor de hormona de concentração de melanina (MCH); (10) antagonistas de recetor de hormona de concentração de melanina 1 (MCH1R) , tal como T-226296 (Takeda); (11) agonista/antagonistas de receptor de hormona de concentração de melanina 2 (MCH2R); (12) antagonistas de recetor de orexina-1, tal como SB-334867-A; (13) agonistas de melanocortina, tal como Melanotan 11; (14) outros agonistas de Mc4r (receptor de melanocortina 4) , tal como CHIR86036 (Chiron), ME-10142, e ME-10145 (Melacure), CHIR86036 (Chiron); PT-141, e PT-14 (Palatin); (15) agonistas de 5HT-2; (16) agonistas de 5HT2C (recetor de serotonina 2C) , tal como BVT933, DPCA37215, WAY161503, e R-1065; (17) antagonistas de galanina; (18) agonistas de CCK; (19) agonistas de CCK-A (colecistoquinina-A) , tal como AR-R 15849, G1 181771, JMV-180, A-71378, A-71623 e R146131; (20) agonistas de GLP-1; (21) agonistas de hormona de libertação de corticotropina; (22) moduladores de recetor de histamina 3 (H3); (23) antagonistas/agonistas inversos recetor de histamina 3 (H3) , tal como hioperamida, N-(4-pentenil)carbamato de 3- (lH-imidazol-4-il)propilo, clobenpropit, iodophenpropit, imoproxifan, eGT2394 (Gliatech),· (24) inibidores β-hidroxi esteróide desidrogenase-1 (inibidores de ΙΙβ-HSD-l), tal como BVT 34 98 e, BVT 2733, (25) inibidores de PDE (fosfodiesterase) , tal como teofillina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafil, amrinona, milrinona, cilostamida, rolipram, ecilomilast; (26) inibidores de fosfodiesterase-3B (PDE3B); (27) inibidores de transporte de NE (norepinefrina), tal como GW 320659, despiramina, talsupram, e nomifensina; (28) antagonistas de recetor de grelina; (29) leptina, incluindo leptina humana recombinante (PEG-OB, Hoffman La Roche) e leptina metionilo humana recombinante (Amgen) ,· (30) derivados de leptina,* (31) agonistas de BRS3 (recetor bombesina subtipo 3) tal como [D-Phe6,beta-Alai1,Phel3,Mel4] Bn (6-14) e [D-Phe6,Phel3] Bn (6-13)propilamida; (32) CNTF (fatores ciliares neurotróficos), tal como GI- 181771 (Glaxo-SmithKline), SR146131 (Sanofi Synthelabo), butabindida, PD170,292, e PD 149164 (Pfizer) ,· (33) derivados de CNTF, tal como axoquina (Regeneron) ,· (34) inibidores de recaptação de monoamina, tal como sibutramina,· (35) ativadores de IJCP-l (desacoplamento da proteína 1, 2, ou 3), tal como ácido fitánico, ácido 4- [(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-napthalen il)-1-propenil]benzóico (TTNPB), e ácido retinóico; (36) agonistas hormona da tiroide β, tal como KB-2611 (KaroBioBMS) ,· (37) inibidores de FAS (ácido gordo sintase), tal como Cerulenin e C75; (38) inibidores de DGAT1 (diacilglicerol aciltransferase 1); (39) inibidores de DGAT2 (diacilglicerol aciltransferase 2) ; (40) inibidores de ACC2 (acetil-CoA carboxilase-2) ,· (41) antagonistas de glicocorticóide,· (42) acil- estrõgenos, tal como oleoil-estrona; (43) inibidores de transportador de dicarboxilato,· (44) péptido YY, PYY 3-36, análogos, derivados e fragmentos de péptido YY, tais como BIM-43073D, BIM-43004C, (45) agonistas de recetor de neuropéptido Y2 (NPY2) tais como NPY3-36, N acetil [Leu (28,31)] NPY 24-36, TASP-V, e ciclo-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY; (46) agonistas de neuropéptido Y4 (NPY4) tal como péptido pancreãtico (PP); (47) antagonistas de neuropéptido Y1 (NPY1) tal como BIBP3226, j-115814, B1B0 3304, LY-357897, CP-671906, e GI-264879A; (48) antagonistas de opioides, tais como nalmefeno (Revex ®) , 3-metoxinaltrexona, naloxona, e naltrexona; (49) inibidores de transportador de glicose; (50) inibidores de transportador de fosfato; (51) inibidores de 5-HT (serotonina); (52) beta-bloqueadores; (53) antagonistas do recetor de neuroquinina-1 (antagonistas de NK-1); (54) clobenzorex; (55) cloforex; (56) clominorex; (57) clortermina; (58) ciclexedrina; (59) dextroanfetamina; (60) difemetoxidina, (61) N-etilamphetamina; (62) fenbutrazato; (63) fenisorex; (64) fenproporex; (65) fludorex; (66) fluminorex; (67) furfurilmetilamphetamina; (68) levanfetamina; (69) Ievofacetoperano; (70) mefenorex;. (71) metamfepramona; (72) metanfetamina; (73) norpseudoefedrina; (74) pentorex; (75) fendimetrazina; (76) fenmetrazina; (77) picilorex; (78) fitofarm 57; (79) zonisamida, (80) aminorex; (81) anfecloral; (82) anfetamina; (83) benzfetamina; e (84) clorfentermina.

As terapêuticas de combinação descritas anteriormente que utilizam os compostos de Fórmula I ou Ia podem também ser úteis no tratamento da síndrome metabólica. De acordo com uma definição amplamente usada, um paciente que tem síndrome metabólica é caracterizado como que tem três ou mais sintomas selecionados a partir do seguinte grupo de cinco sintomas: (1) obesidade abdominal; (2) hipertrigliceridemia; (3) baixo colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) ; (4) pressão sanguínea alta; e (5) glicose em jejum elevada, que pode estar na faixa característica da diabetes Tipo 2 se o paciente é também diabético. Cada um destes sintomas é definido clinicamente no Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and

Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel 111, ou ATP 111), National Institutes of Health, 2001, Publicação NIH N. 0 01-3670. Pacientes com síndrome metabólica têm um risco aumentado de desenvolver as complicações macrovasculares e microvasculares que são listadas anteriormente, incluindo aterosclerose e doença cardíaca coronária. As combinações descritas anteriormente podem melhorar mais de um sintoma de síndrome metabólica simultaneamente (por exemplo, dois sintomas, três sintomas, quatro sintomas, ou todos os cinco sintomas).

ENSAIOS

Protocolo: Ensaio de proximidade de cintilação (SPA) para atividade de CETP

Em primeiro lugar, lipoproteína de baixa densidade (LDL) (Meridian) foi biotinilada por meio de incubação de LDL com biotina durante 1 hora em gelo, após o qual foi submetida a diálise para remover a biotina livre. Em seguida, compostos a concentrações variáveis foram incubados com CETP a 15 nM (grupo de produção de reagente, In Vitro Pharmacology, MRL Rahway) e 50 ug/ml do LDL biotinilado em HEPEs a 50 mM, NaCl a 150 mM, pH 7,4, durante 1 hora a 37°C. A reação foi iniciada pela adição de éster de 3H-colesterol lipoproteína de alta densidade (HDL) (American Radiochemicals Corp) a uma concentração de ~ 0,6 nM. A reação foi continuada durante 2 horas a 37 °C, após cujo tempo foi extinta pela adição de ácido acético a 12 %. microesferas de proximidade de cintilação revestidas com PVT estreptavidina, que tinham sido trazidas até a temperatura ambiente, foram em seguido a um concentração de 4 mg/ml. 0 ensaio então foi misturado e contado após meia hora num leitor de placa Microbeta.

Ensaios radioativos in vitro de transferência de CE e TG catalisada por CETP (ensaio de RTA)

Os reagentes e as fontes são: [3H] colesteril oleato (GE ÉTRK.886), (3H] Trioleína (Perkin-Elmer NET-431), hidroxilo tolueno butilado (Aldrich, ÉD4740-4), DOPc (Sigma, É P6354),

Brometo de sódio (Fisher scientific É S255-500), PEG 8000 (Fisher, ÉBP233-1), e HDL humana (Intracel Corp É RP-036) .

Um ensaio in vitro para determinar IC50 para identificar compostos que inibem a atividade de transferência de CETP é realizado com base numa modificação de um método publicado (Morton e Zilversmit, (1981) A plasma inhibitor of triglyceride and cholesteryl ester transfer activities, J. Biol. Chem. 256 (23), 11992-11995) . A capacidade dos inibidores de alterar a atividade de CETP é realizada utilizando dois ensaios diferentes: um utilizando a CETP recombinante e um utilizando uma fonte de plasma endógena da CETP. Ambos os ensaios medem a transferência de oleato de [3H] colesterilo ou de [3H] trioleína de LDL exógeno para HDL.

Partículas dadoras marcadas radioativamente são geradas combinando em primeiro lugar 100 μΐ de hidroxilos tolueno butilado a 200 μΜ em CHC13, 216 pL de DOPC a 21,57 mM em EtOH, e 500 pCi de [3H] - trioleína (Perkin Elmer ÉNET-431) ou 500 μCi de oleato de [3H]-colesterlo (GE ÉTRK886) num tubo de vidro. Os reagentes são misturados, secos sob azoto, e em seguida suspensos em 2 ml de Tris a 50 mM, EDTA a 5 μΜ a pH 7,4. Após um breve vórtice, a solução é sonicada até estar transparente e é misturada com 20 ml de soro humano fresco. A mistura é incubada durante a noite a 37 °C. 0 substrato de LDL marcado com [3H] é separado a 1,063 g/ml de densidade por meio de f lotação de ultracentrifugação sequencial em NaBr de acordo com o método de Havei, Eder, et al., 1955, e Chapman, Goldstein, et al., 1981. Uma vez isoladas as partículas são submetidas 3 x em tampão de CETP (Tris a 50 mM, pH 7,4, NaCl a 100 mM, EDTA a 1 mM). HDL humana é adquirida de Intracel e usado como as partículas aceitadoras.

Os ensaios de transferência são executados numa placa de 96 poços de polipropileno de fundo em V. Para a RTA usando CETP recombinante (RTA a 2 %) , um cocktail de ensaio é preparado com as concentrações finais de 128 pg/mL de HDL, rCETP a 20 nM, soro humano a 2 %, e 1 x tampão de CETP. 1 pL de cada composto de teste diluído em DMSO é adicionado a 47 pL de coquetel de ensaio por poço e incubado a 37°C durante 1 hora. Para iniciar a reação de transferência, 2 pi de LDL radiomarcado é adicionado. Após uma incubação de 30 minutos adicional a 37 °C, a ação de transferência é terminada por precipitação de LDL com um volume igual de 20% W/V de PEG 8000. As placas são centrifugadas a 2000 rpm durante 3 0 minutos a 4 °C. Uma alíquota de 40 pl do sobrenadante contendo HDL é transferido para um Packard Optiplate™ com 200 pl de MicroScint™ 20. Após a mistura, as placas são contadas por meio de cintilação líquida. As contagens presentes no sobrenadante para brancos (poços contendo apenas HDL aceitador, tampão de CETP e DMSO) são subtraídas daquelas que contêm compostos de teste e utilizadas para corrigir para a transferência não específica.

Para o ensaio de transferência utilizando a CETP endógena do soro (95 % de RTA) , o mesmo procedimento é usado, exceto que o soro humano é adicionado de tal modo que uma concentração final de soro de 95% do volume total do ensaio é alcançada, obtendo-se uma concentração de cerca de 15 nM de CETP endógena no ensaio. Este é então combinado com tampão de HDL e CETP e a reacção prossegue como descrito acima e é terminada, conforme descrito.

A comparação das contagens de amostras cjoin inibidores para um controlo positivo não inibido (DMSO apenas) rendeu uma percentagem de inibição. Um gráfico da percentagem de inibição versus log de concentração de inibidor, ajustado a uma equação do parâmetro 4 Sigmoidal é usado para calcular a IC50. EXEMPLOS

Os seguintes esquemas e exemplos são proporcionados de modo que a invenção será mais completamente apreciada e entendida. Estes exemplos são ilustrativos e não devem ser interpretados como limitando a invenção de qualquer forma. O âmbito da invenção é definido pelas reivindicações anexas.

Os materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou são feitos utilizando procedimentos conhecidos ou conforme mostrado abaixo. Os exemplos podem ser sintetizados utilizando os esquemas gerais proporcionados abaixo. Os dados relatados para os exemplos abaixo foram obtidos utilizando um ensaio de RTA em soro humano a 95 %. Os IC50 para os exemplos utilizando este ensaio estão no intervalo de cerca de 44-1742 nM. Os compostos preferidos têm um IC50 inferior a 500 nM. Os compostos mais preferidos têm um IC50 inferior a 100 nM. Quando os compostos de Fórmula I ou Fórmula Ia são mencionados no presente documento, tais compostos incluem compostos definidos genericamente pela Fórmula I ou Ia e também os exemplos específicos divulgados no presente documento. ESQUEMAS SINTÉTICOS Sínteses de Intermediários

Os exemplos foram sintetizados de acordo com os esquemas gerais mostrados abaixo. Os intermediários sintéticos para produzir os compostos são feitos conforme descrito abaixo e são ilustrados nos seguintes esquemas. Os diversos materiais de partida utilizados nos esquemas estão comercialmente disponíveis e são prontamente feitos pelos peritos na especialidade.

Esquema Ά1

0 intermediário A é preparado a partir de uma reação de aldol controlada por auxiliares quirais a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis (Esquema Al). 0 tratamento do produto de aldol com hidrazina e subsequente diazotização de rearranjo de Curtius proporciona o Intermediário A (Wang et al., Tetrahedron, 2009, 65, 6291-6303) . Alternativamente, 0 intermediário A pode ser preparado por meio de tratamento de N-Boc-alilamina com sec-butil lítio seguido por ZnCl2 para proporcionar um reagente dilitiado que prontamente reage com um aldeído conhecido (Resek, J. E.; Beak, P. Tetrahedron Letters, 1993, 34, 3043) (Esquema A2). 0 tratamento subsequente com hidreto de sódio resulta na síntese do intermediári n a

Intermediário A - Esquema Al (4S,SR)-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-etenil-l,3-oxazo lidin-2-ona

Etapa I: A uma solução agitada de (4S)-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona (12 g, 73,5 mmol) em THF (200 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 29,4 ml, 73,5 mmol) gota a gota via uma seringa a -78 °C. A mistura de reação resultante foi agitada a - 78 °C durante 5 minutos antes de cloreto de (2E)-but-2-enoilo (8,46 ml, 88,0 mmol) ser adicionado gota a gota via uma seringa. A mistura de reação foi deixada a aquecer até temperatura ambiente e foi extinta pela adição de salmoura (100 ml) e água (100 ml) . Uma mistura de acetato de etilo e hexanos (1:2, 100 ml) foi adicionada para dividir a mistura e os orgânicos foram separados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. 0 óleo resultante foi recristalizado em acetato de etilo a 5% em hexanos (após semear com cristais obtidos de lotes anteriores) para render (4S)-3-[(2E)-but-2-enoil]-4-fenill-l,3-oxazolidin-2-ona (15,7 g, 67,9 mmol) . XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,4 (m, 6H) , 5.5 (m, 1H) 4,73 (t, J = 8,8 HZ, 1H) , 4,30 (m, 1H) , 1,97 (dd, J = 6,8, 1,5 Hz, 3H).

Etapa 2: A (4S)-3-[(2E)-but-2-enoil]-4-fenil-l,3-oxazolidin-2-ona (13,8 g, 59,7 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionado TiCl4 (1 M em DCM, 59,7 mL, 59,7 mmol) a -10 °C. A solução de reação resultante foi transferida com cânula a um balão contendo DIPEA (11,26 mL, 64,5 mmol) e DCM (100 ml) a 10 °C. NMP (11,49 ml, 119 mmol) foi adicionado via um seringa e a mistura de reação foi envelhecida durante 1 hora antes de arrefecimento até -40 °C . 3,5-Bis(trifluorometil)benzaldeído (17,3 g, 71,6 mmol) em DCM (25 ml) foi adicionada via uma seringa e a reação foi deixada a aquecer até 0 °C ao longo de 1,5 h. A reação foi extinta pela adição de ácido acético (15 ml) , sal de Rochelle saturado (50 ml) a HC1 (1,0 M, 200 ml) . 0 orgânico foi separado e o aquoso foi retro-extraída com DCM (50 ml) . Os extratos orgânicos combinados, lavado com HC1 (1,0 M, 100 ml) , secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. 0 óleo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna para dar (4S)-3-{(2S)-2 - [ (S)- [3,5-bis(trifluorometil)fenil] (hidrox i)met i1]but-3 -enoi1}-4 -feni1-1,3-oxazolidin-2-ona (20 g, 42,3 mmol) como um sólido cristalino. "H RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,86 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,4 (m, 5H), 5,7 (m, 1H), 5,4 (m, 1H) , 5,31 (d, J = 10,3 Hz) 5,28 (d, J- 3,9 Hz, 1H) , 5,10 (d, J = 17,3 Hz, 1 H), 4,8 (m, 1H), 4,7 (t, J = 9,0 Hz) 4,3 (m, 1 H) .

Etapa 3: (4S)-3-{ (2S)-2- [ (S)- [3,5-Bis(trifluorometi1)fenil] (hidrox i)metil]but-3-enoil}-4-fenil-l,3-oxazolidin-2- ona (20 g, 42.5 mmol) e hidrazina (2,71 g, 85 mmol) em THF (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi diluída com acetato de etilo:hexanos (2:1.200 ml) e foi dividida com água (100 ml) . O orgânico foi lavado com salmoura (100 ml) e foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado, e concentrado. 0 produto bruto foi triturado com IPA (30 ml) para remover o auxiliar quiral. 0 filtrado foi concentrado para render (2S)- 2- [ (S)- [3,5-bis(trifluorometil)fenil] (hidroxi)metil]but-3 -enohidrazida (14,5 g, 42,4 mmol) , que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,81 (s, 3H) , 7,83 (S, 1H), 7,0 (S 1, 1H), 5,9 (m, 1H), 5,42 (d, J = 3,3 Hz) 5,29 (d, J = 10,3 Hz) 5,03 (d, J = 17,1 Hz) 3,1 (dd, J =9,4, 3,5 Hz, 1H).

Etapa 4: (2S) -2 -[(S) -[3,5-Bis(trifluorometil)fenil] (hidroxi)metil] but-3-enohidrazida (14,5 g, 42,4 mmol) foi dissolvido em IPA (100 ml) e HC1 (4 N em dioxano, 20 ml) . Nitrito de terc-butilo (5,24 g, 50,8 mmol) em IPA (20 ml) foi adicionado via uma bomba de seringa a 50 °C ao longo de 1 h. A mistura de reação foi agitada a 50 °C e hora adicional e os voláteis foram removidos . A mistura bruta foi dissolvida em acetato de etilo (150 ml) , lavada com Na2C0?1 aquoso (100 ml) , seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. 0 óleo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna para render (4S,5R)-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-etenil-l,3-oxa zolidin-2-ona (7 g, 21,52 mmol) como um sólido cristalino amarelo claro. ΧΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,90 (s, 1H), 7,82 (S, 2H), 5,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,2 (m, 3H), 4,7 (m, 1H).

Intermediário A - Esquema A-2 (4S,SR)-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-etenil-l,3-oxazo lidin-2-ona

Etapa 1: A N-Boc-alilamina (50,0 g, 0,318 mol) em THF anidro (800 ml) a -78 °C foi adicionado sec-butil lítio (1,30 M em ciclohexano, 538,0 ml, 0,7 mol) gota a gota sob uma corrente de gás N2. A solução amarela resultante foi agitada a -78 °C durante 2 horas adicionais, após cujo tempo ZnCl2 (1,1 M em Et20, 34 9,8 ml, 0,35 mol) foi adicionado. A solução foi agitada durante 1 hora antes de 3,5-bis-trifluorometilbenzaldeído (169,3 g, 0,700 mol) ser adicionado à solução transparente. A mistura foi agitada a - 78 °C durante 1 hora antes de extinção com ácido acético (227 ml) . A reação foi deitada em água gelada (2 1) e a camada orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado (2 1 x2) e salmoura (1 1), foi seca (MgS04) , e concentrada. 0 material bruto foi recristalizado em éter de petróleo (300 ml) para render {1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-l-hidroxibut-3-en-2-il} carbamato de terc-butilo (57 g) como um pó branco. Em total este processo rendeu 2,8 kg de material. MS ESI calc. para Ci7H2oF6N03 [M + H] + 400,1, encontrada 400,0.

Etapa 2: AO °C sob N2, NaH (20 g, 0,500 mol) foi adicionado lentamente à mistura de {l-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1-hidroxibut-3-en-2-il} carbamato de terc-butilo (100 g, 0,250 mol) em THF anidro (1,5 1) enquanto agita. Após a adição, a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora, em seguida a 80 °C durante 2-6 horas (Precaução: A mistura foi agitada e aquecida a 80 °C durante 0,5-1 hora de borbulhamento). A mistura resultante foi arrefecida até 0 °C e Me OH (0,1 1) e água gelada (0,2 1) foi adicionada cuidadosamente para extinguir a reação. A mistura foi concentrada e então diluída com acetato de etilo (2 1) , lavada com água (0,5 1 x 3), salmoura (0,5 1), seca e concentrada para dar um óleo preto. A cromatografia flash em gel de sílica rendeu o produto bruto com foi recristalizado em acetato de etilo, diclorometano e éter de petróleo para proporcionar cis-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-etenil-l,3-oxazoli din-2-ona (25 g) . 0 sólido resultante foi separado por meio de SFC quiral (coluna OJ de 250 mm x 50 mm, 10 um; fase móvel -A: C02 supercrítico, B: IPA, A:B =85:15 a 230 ml/min; temp, de coluna: 38 °C; pressão de bocal - 100 bar; temp, de bocal - 60 °C; temp, do evaporador - 2 0 °C; temp, do aparador - 25 °C; comprimento de onda - 220 nm) . RMN (4 00 MHz, DMS0-d6) : •5 8,30 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,93 (s, 2H) , 6,05-6,03 (d, 1H) , 5,27-5,11 (m, 2H), 4,99-4,97 (d, 1H), 4,76-4,73 (t, 1H).

Esquema B

No Esquema B, A ê CH ou N, onde o H de CH pode ser substituído. A síntese do intermediário B começa comum aldeído conhecido ou preparado tratado como vinilo de Grignard e o alcóxido resultante sendo diretamente protegido como um carbonato. 0 carbonato é em seguida feito reagir sob catálise de Ir (Hartwig et al., J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 8918-8920) com o Intermediário A para proporcionar um substrato para metatese de fechamento de anel para formar um núcleo bicíclico (Intermediário Bl) . A redução subsequente proporciona o intermediário B2. B2 é convertido ao correspondente éster borónico (intermediário B3) via reação de acoplamento catalisada por Pd.

(IR, 5S,7aS)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 5 -(trifluorometil)fenil )tetrahidropirrolo[1,2-c]oxazol-3(1H)-ona Intermediário B3 (IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[2-bromo-5-( trifluorometil)fenil]tetrahidro-lH-pirrolo[1,2-c] [1,3]oxazo 1-3-ona

Etapa la: A 2-bromo-5-trifluorometilbenzaldeído (20 g, 99 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado brometo de vinilo magnésio (1,0 M, 128 ml, 128 mmol) via uma adição de seringa a 0 °C. A mistura de reação foi deixada a aquecer até temperatura ambiente e foi agitada durante 30 min. A reação foi extinta com a adição cuidadosa gota a gota de cloroformato de etilo (10,7 g, 99 mmol) . Após agitação durante 30 minutos, a reação foi diluída com hexano (100 ml) e foi dividida com NH4C1 aquoso saturado. 0 orgânico foi ainda lavado com HC1 (1,0 M em água, 50 ml), então salmoura (30 ml) antes de secagem em sulfato de sódio, filtração e concentração até a secura. 0 material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna para render etilcarbonato de 1-(2-bromo-5-fluorofenil)prop-2-en-l-ilo (14,5 g, 47,8 mmol) . XH RMN (500 MHz, CDC13) £7,56 (m, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 6,97 (m, 1H) , 6,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 6,01 (m, 1H) , 5,35-5,42 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 1,38 (m, 3H).

Etapa 2: A um RBF de 500 ml foi adicionado etilcarbonato de 1-(2-bromo-5-fluorofenil)prop-2-en-l-ilo (10,4 g, 29,5 mmol), (4S,5R)-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-etenil-l,3-oxa zolidin-2-ona (4 g, 12,3 mmol) , DCM (20 ml) , e o complexo de catalisador de Helmchen dibenzo[a,e]ciclooctatetraeno (dbcot) iridio fosforamidita (407 mg, 0,369 mmol) (Helmchen et al, Chem. Eur. J. , 2010, 16, 6601-6615). A reação foi agitada a 33 °C durante 2 dias aberto ao ar. A reação foi filtrada através de Celite e purificado por meio de cromatografia de coluna para render (4S,5R)-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-{(IS)-1-[2-bro mo-5-(trifluorome til)fenil]prop-2-en-l-il}-4-etenil-l,3-o xazolidin-2-ona (4,5 g, 7,65 mmol) . RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,86 (m, 2H) , 7,68 (s, 2H) , 7,64 (s, 1H), 7,54 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,22 (m, 1H), 5,75 (m, 2H), 5,43 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 5,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,8 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,1 (m, 1H) .

Etapa 3: A um RBF de 100 ml equipado com um condensador de refluxo foi adicionado (4S,5R)-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-{ (IS)-1- [2-bro mo-5-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-l-il}-4-etenil-l,3-o xazolidin-2-ona (4,5 g, 7,65 mmol) e tolueno (20 ml) . O sistema foi esguichado com azoto e dicloreto de 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno[2 -(i-propoxi)-5-(N,N-dimetilaminosuIfonil)fenil]m etilenoruténio(II) (274 mg, 0,374 mmol) (catalisador de Zhan -1B) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 2 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna para render (IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[2-bromo-5-(trifluorom etil)fenil]-5,7a-dihidro-lH-pirrolo[1 ,2-c] [1 ,3]oxazol- 3-ona (Intermediário BI) 4,0 g, 7,14 mmol) . XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,95 (S, 1H) , 7,79 (s, 2H) , 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 7,60 (s, 1 H) , 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,34 (d, J = 2,5

Hz, 1 Η), 6,17 (s, Η), 6,12 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,29 (d, J — 4,8 Hz, 1 H).

E ti BpB 4: A (IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[2-bromo-5 -(trifluorometil)fenil]-5,7a-dihidro-lH- pirrolo[1,2-c] [1,3]oxazol-3-ona (3,0 g, 5,36 mmol) em etanol (10 ml) foi adicionado catalisador de Wilkinson (Rh (PPh3) 3C1) (495 mg, 0,536 mmol) , A mistura foi colocada num agitador de Parr sob uma atmosfera de gás de hidrogénio a 40 psi durante a noite. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna para render

(IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[2-bromo-5 -(trifluorometil)fenil]tetrahidro-lH-pirrolo[1,2-c][1,3]o xazol-3-ona (Intermediário B2), (3,0 g, 5,34 mmol). LH RMN (500 MHz, CDC13) 5 7,93 (s, 1H) , 7,87 (s, 2H), 7,73 (m, 2H) , 7,44 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,35 (m, 1 H), 4,63 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,25 (m, 2H).

Etapa 5: A um frasco de 40 ml em caixa de luva foram adicionados (IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[2-bromo-5 -(trifluorometil)fenil]tetrahidro-lH-pirrolo[1,2-c] [1,3]o xazol-3-ona (intermediário B2, 2,0 g, 3,56 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,84 g, 7,11 mmol), acetato de potássio (0,87 g, 8,9 mmol), dicloreto de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paládio (0,122 g, 0,178 mmol) e 20 ml de dimetilacetamida. 0 frasco foi vedado e aquecida a 80 °C durante 20 h. A mistura de reação foi diluída com metil tButil éter, lavado com solução aquosa de NaCl a 15%. Os orgânicos foram tratados com resina sequestrante de metal e concentrados. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna para render (lR,5S,7aS)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5- (2- (4,4,5, 5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)-5-(trifluorometil)fenil)tetrahidropirrolo[1,2-c]oxazo 1-3(1H)-ona (Intermediário B3, 1,65 g, 2,71 mmol). MS ESI calc. para C27H25BF9NO4 [M + H] + 610,2, encontrado 610,2.

Os seguintes intermediários no Quadro 1 foram preparados de acordo com Esquema B utilizando os procedimentos indicados nas sínteses do Intermediários Bl, B2, e B3 utilizando aldeídos comercialmente disponíveis ou conhecidos na Etapa 1. Em alguns casos, Etapa 3 pode ser levada a cabo utilizando o catalisador de segunda geração Hoyveda-Grubbs ou catalisador de Schrock. Adicionalmente, a Etapa 4 pode ser levada a cabo utilizando Rh/C como o catalisador. Para os Intermediários Bll e B13, materiais de partida de aldeído 2-bromo-3-metil-5-(trifluorometil)benzaldeído e 5-bromo-2-(trifluorometil)isonicotinaldeído foram sintetizados com base nos seguintes esquemas. 2-bromo-3-metil-5-(tritluorometil)benzaldeído

A um balão de fundo redondo de 100 ml foram adicionados 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2,8 ml, 16,6 mmol), e 50 ml de THF. BuLi (9,5 ml, 15,2 mmol, solução a 1,6 M de hexano) foi adicionado via uma seringa a 0 °C. Após agitação a 0 °C durante 15 mins, o banho de gelo foi substituído com banho de gelo seco/éter. A outros balão de fundo redondo de 25 ml foi adicionado l-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)benzeno (3,3 g, 13,8 mmol) e THF. Após arrefecimento com banho de gelo seco/acetona, esta solução foi transferida com cânula ao primeiro balão rapidamente. Após a conclusão da transferência, DMF (2,1 ml, 27,6 mmol) foi adicionado imediatamente e a mistura de reação resultante foi agitada a essa temperatura durante 10 mais minutos antes de ser deixada a aquecer até -20 °C lentamente. A reação foi extinta a -20 °C com adição de 50 ml de HC1 a 1 N. Esta mistura foi diluída com 100 ml água e extraída com 100 ml de EtOAc/hexano 1:9. Os orgânicos foram lavados com 30 ml de solução aquosa de NaHC03, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia para dar 1,8 g 2-bromo-3-metil-5-(trifluorometil)benzaldeído. ]Ή RMN (500 MHz, CDC13) 5 10,50 (s, 1H) , 8,03 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 7,75 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H) 5-bromo-2 -(trifluorometil)piridina-4-carbaldeido

Etapa 1: A ácido 5-bromo-2- (trif luorometil) isonicotínico (20 g, 74,1 mmol), cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (10,84 g, 111 mmol), e DIPEA (38,8 ml, 222 mmol) em DMF (100 ml) foi adicionado 2,4,6 -tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano 2,4,6-trióxido (53,4 ml, 89 mmol) a 0 °C por meio de um funil de gotejamento ao longo de um período de 10 minutos. A reação foi agitada durante 2 horas. A reação foi concentrada até metade da quantidade e foi diluída com EtOAc. O orgânico foi dividido com NH4CI sat. e então com salmoura. O orgânico foi seco em Na2S04, filtrado e concentrado a vácuo. 5-bromo-N-metoxi-N-metil-2-(trifluorometil)piridina-4-carboxamida (21 g, 67,1 mmol) foi transportado como um óleo bruto. 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,90 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,55 (s, 3H).

Etapa 2: A 5-bromo-N-metoxi-N-metil-2-(trifluorometil)piridina-4-carbo xamida (21 g, 67,1 mmol) em THF (200 ml) foi adicionado DIBAL-H em tolueno ( 1M, 73,8 ml, 73,8 mmol) através de uma seringa a -78 °C. A reação foi agitada durante 40 minutos enquanto foi aquecida até -10 °C. A reação foi diluída com EtOAc (100 ml) e foi extinta com solução de HC1 a 1 N (150 ml) . A mistura de reação foi filtrada el um Celite e leito de gel de sílica. As camadas foram seperadas e a camada orgânica foi dividida com NaHC03 saturado e então salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada a vácuo. A reação bruta foi purificada por meio de cromatografia de coluna para render 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina-4-carbaldeído (13,1 g, 51,6 mmol). XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 10,2 (s, 1H), 9,04 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H) .

Quadro 1

Massa exata

Int Estrutura Nome IUPAC [M+H] + ou ‘‘ή

RMN

ΧΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,51 (s, 1H), 7,95 (S, 1H), 7,86 (S, (IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis 2H), 7,46 (trifluorometil)fenil] (s, 1H), 6,13 (d, J = B4 5-(5-bromo-2-cloropiri 8,8 Hz, din-4-il)tetrahidro- 1H), 5,25 lH-pirrolo[1,2-c] [1,3] (m, 1H), oxazol-3-ona 4,59 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 1,69 (m,

1H), 1,25 (m, 2H). (IR, 5S,7aS)-1-[3,5-bis

Cale. 529,0 (trifluorometil)fenil] e 527,0 -5-(5-bromo-2-cloropir B5 encontrado idin-4-il)-5,7a-dihidr 528.9 e o-lH-pirrolo[1,2-c][1, 526.9 3]oxazol-3-ona (IR,5S,7aS)-1 - [3,5-bis LH RMN (500 (trifluorometil)fenil] MHz, CDC13)

δ 7,95 (s, 5-(2-bromo-5-fluorofen 1H) , 7,86 il)tetrahidro-1 H-(s, 2H) , pirrolo [1 ,2-c] [17,54 (m, ,3]oxazol-3-ona 1H) , 7,23 (m, 1H), 6 , 92 (m, 1H), 6,09 B6 D, J 8,0 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 1,67 (m, 1H),

1.25 (m, 2H) . (IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis (trifluorometil)fenil]

Calc. 539,0 e 541,0 5-[5-bromo-2-(dimetila B7 ..... encontrado mino)pirimidin-4- 538.9 e il]tetrahidro-1 540.9 H-pirrolo[1,2-c] [l,3]o xazol-3- ona (IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis (trifluorometil)fenil]

Calc. 539,0 Θ 537,0 5-[5-bromo-2-(dimetila B8 encontrado mino)pirimidin-4-il]- 538.9 e 5,7a-dihidro-l 536.9 H-pirrolo[1,2-c] [l,3]o xazol-3- ona (lR,5S,7aS)-1-[3,5-bis Calc . 529,0 (trifluorometil)fenil] e 531,0 encontrado B9 5-(3-bromo-6-cloropiri 529,0 e din-2-il)tetrahidro-1 531,0 H- pirrolo[l , 2-c] [1 ,3]oxa z ο1- 3 -ona (IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis (trifluorometil)fenil]

Calc . 529,0 e 527,0 5-(3-bromo-6-cloropiri B10 encontrado din-2-il)-5,7a-dihidro 529.0 e 527.0 lH-pirrolo[1,2-c][1,3] oxazol-3-ona 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,95 (s,

1H), 7,89 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), (IR,5S,7aS)-1-(3,5-bis 6,15 (d, (trifluorometil)fenil) J= 8,0 Hz, 1H), 5,41

Bll 5-(2-bromo-3-metil- (t, J = 8,0 5-(trifluorometil)feni

Hz, 1H), 1) tetrahidropirrolo [1, 4,63 (m, 2- c]oxazol-3(1H)-ona 1H), 3,02 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,62 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1,25

(m, 1H) . (IR,5S,7aS)-1-(3,5-bis (trifluorometil)fenil) Calc. 575,3 e 577,3, B12 5-(2-bromo-4-metil- encontrado 5-(trifluorometil)feni 575,9 e 1) tetrahidropirrolo[1, 577,9 2- c]oxazol-3(1H)-ona (IR,5S,7aS)-1-(3,5-bis

(trifluorometil)fenil) Calc . 563,0 e 565,0 B13 5- (5-bromo-2- (trifluor encontrado ometil)piridin-4- 563,1 e il)tetrahidropirrolo [1 565,1 ,2-c]oxazol-3(1H)-ona (IR, 5S,7aS)-1-(3,5-bis (trifluorometil)fenil)

Calc. 517,0 5-(2-cloro-5-(trifluor B14 encontrado ometil)piridin-3-il) -1 516,8 , 7a- dihidropirrolo[1,2-c]o xazol-3(5H)-ona (IR,5S,7aS)-1-(3,5-bis (trifluorometil)fenil)

Calc. 519,0 B15 5- (3-cloro-6- (trifluor encontrado ometil)piridin-2- 519 il)tetrahidropirrolo[1 ,2-c]oxazol-3(1H)-ona

Esquema C

A preparação do Intermediário C é levada a cabo via urn reação de acoplamento de Suzuki de um brometo e éster borónico comercialmente disponíveis para render o produto desejado.

Intermediário C 1- etenil-3-metil-5-(trifluorometil)benzeno A l-bromo-3-metil-5-(trifluorometil)benzeno (500 mg, 2.51 mmol) foi adicionado THF (5 ml), fosfato de potássio tribãsico aquoso (2,0 M, 4,18 ml, 8,37 mmol), 2- etenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (387 mg, 2.51 mmol), acetato de paládio(N) (47 mg, 0,209 mmol), e 1,1'-bis(di-t-butilfosfino)ferroceno (99 mg, 0,209 mmol). 0 sistema foi esguichado com azoto gás e foi aquecida a 80 °C durante 1 hora. A reação foi filtrada e então diluída com acetato de etilo e água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por meio de TLC preparativa para render 1-etenil-3-metil-5-(trifluorometil)benzeno (300 mg, 1,61 mmol). 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,47 (s, I H), 7,40 (s, 1H), 7,34 (s, 1 H) , 6,76 (m, 1H), 5,85 (d, J = 17,6 Hz, 1H) , 2,43 (S, 1 H) .

Esquema D

A síntese do Intermediário D é a partir de um aldeído conhecido ou preparado que é condensado com um auxiliar de sulfonamida quiral. Reação com um Grignard preparado e subsequente desproteção rende uma amina benzilica enantioenriquecida. A proteção da amina e metátese cruzada com um estireno conhecido ou preparado proporciona a olefina precursora para a epoxidação de Shi (Shi et al, Chem. Rev., 2008, 108, 3958-3987). A ciclização mediada por base proporciona o Intermediário D com alta diastereosseletividade.

Intermediário Dl (IR,5S,7aS)-5-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-1-[3-metil-5-(trifluorometil)fenil]tetrahidro-lH-pirrolo[1,2- c] [1,3]oxazol-3-ona

Etapa I: A um RBF de 250 ml foi adicionado (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (3,16 g, 26,1 mmol), 2-bromo-5" trif luorobenzaldeído (6,0 g, 23,7 mmol), e THF (20 ml). Etõxido de titánio (IV) (10,8 g, 47,4 mmol) foi adicionado gota a gota via uma seringa antes de aquecimento da reação a 40 °C durante 1 hora. A reação foi arrefecida até temperatura ambiente e água (100 ml) e acetato de etilo (100 ml) foram adicionados. 0 orgânico foi agitado com salmoura durante 15 min e foi filtrado para remover sólidos. 0 orgânico foi seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado antes de purificação por meio de cromatografia de coluna para render N-{(E)-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]metilideno}-2-met ilpropano-2 - sulf inamida (8,0 g, 22,5 mmol) como um sólido cristalino incolor. 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,72 (m, 2H) , 7,44 (m, 3H), 6,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,33 (t, J = 8 Hz, 1H) , 4,57 (m, 1H) , 2,99 (m, 1H) , 2,48 (s, 3H) , 1,68 (m, 1H) , 1,59 (m, 1H), 1,38 (m, 1H).

Etapa 2: A um RBF de três tubuladuras de 100 ml equipado com barra de agitação e condensador foi adicionado Mg (excesso) , iodo catalítico, THF (20 ml), seguido de 4-bromobut-1-eno (4,55 g, 33,7 mmol) em pequenos incrementos. A mistura foi aquecida até 40 °C durante 1 hora. A reação foi arrefecida até temperatura ambiente e o reagente de Grignard recentemente preparado foi adicionado via seringa em um RBF de 250 ml com N-{(E)-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]metilideno}-2-met ilpropano-2 - sulf inamida (8,0 g, 22,5 mmol) em THF (100 ml) . Após a conclusão, a reação foi extinta com NH4C1 saturado aquoso e dividida com acetato de etilo. O orgânico foi seco em sulfato de sódio, filtrado, concentrado e purificado por meio de cromatografia de coluna para render n-{(IS)-I-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]pent-4-en-l-il } -2-metil- propano- 2 - sul f inamida (6,0 g, 14,6 mmol) . XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,72 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,87 (m, 1H) , 5,13 (m, 2H) , 5,02 (m, 1H) , 2,24 (m, 1H) , 2,18 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,27 (s, 9H).

Etapa 3: To N-{(IS)-1-[2-bromo-5- (trifluorometil)fenil]pent-4-en-l-il }-2-metilpropano-2-sulfinamida (6,0 g, 14,6 mmol) em metanol (80 ml) foi adicionado HC1 (4 N em dioxanos, 25,5 ml, 102 mmol). A reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente e o solvente foi removido a vácuo. 0 óleo resultante foi dividido com acetato de etilo e foi lavado com hidróxido de potássio aquoso a 10%. 0 orgânico foi seco em sulfato de sódio e foi concentrado. (IS)-1-[2-Bromo-5-(trifluorometil)fenil]pent-4-en-l-amina (4,4 g, 14,3 mmol) foi transportada sem purificação adicional. MS ESI calc. para Ci2Hi4BrF3N [M + H] + 308,0 e 310,0, encontrado 308,0 e 310,0.

Etapa 4: A DIPEA (7,48 ml, 42,8 mmol) e (IS)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]pent-4-en-l-amina (4,4 g, 14,3 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado cloroformato de benzilo a 0 °C. A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas e foi extinta com água. 0 orgânico foi lavado com KOH aquoso a 10% e o aquoso foiretro-extraída com acetato de etilo. Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados, concentrados e então purificados por meio de cromatografia de coluna para render {(IS)-1-[2-bromo-5 -(trifluorometil)fenil]pent-4-en-1 - i 1} carbamato de benzilo (5,8 g, 13,1 mmol). 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,72 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,39 (b, 5H), 7,1 (m, 1H) , 5,83 (m, 1H) ,5,3 (b, 1H) , 5,15 (m, 3H) , 2,22 (m, 1H) , 2,18 (m, 1H) , 1,95 (m, 1H) , 1,78 (m, 1H) .

Etapa 5: A um RBF de 100 ml equipado com um condensador de refluxo foi adicionado {(IS)-1-[2-bromo-5-(trifluorome-thil)fenil]pent-4-en-l-il }carbamato de benzilo (0,5 g, 1,13 mmol), l-etenil-3-metil-5-(trifluorometil)benzeno (421 mg, 2,26 mmol) e diclorometano (10 ml) . 0 sistema foi esguichado com azoto e dicloreto de 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2 -ilideno[2-(i-propoxi)-5-(N,N-dimeti laminosulfonil)fenil]metilenoruténio(II) (41 mg, 0,57 mmol) (catalisador de Zhan -1B) foi adicionado antes de aquecimento a 60 °C durante 20 min. A reação foi arrefecida até temperatura ambiente e foi diretamente purificada por meio de cromatografia de coluna para render {(1R,4E)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-5-[3-metil-5-(trifluorometil)fen il]pent-4-en-l-il}carbamato de benzilo (500 mg, 0,833 mmol). ΧΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,72 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,39 (b, 5H) , 6,4 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,25 (m, 1H) , 5,35 (m, 1H) , 5,20 (m, 1H) ,5,10 (s, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2,19 (m, 1H) , 2,05 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,78 (m, 1H).

Etapa 6: A um RBF de 250 ml foi adicionado hidrogénio sulfato de tetrabutilamónio (28 mg, 0,083 mmol), D-Epoxona (215 mg, 0,833 mmol), {(IR,4E)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-5-[3-metil-5 -(trifluorometil)fenil]pent- 4-en-l-il}carbamato de benzilo (500 mg, 0,833 mmol) seguido de MeCN (7 ml) e EtOAc (6 ml) . Tetraborato de sódio decahidrato (318 mg, 0,833 mmol) numa solução aquosa do sal dissódio do ácido etilenodiaminatetraacético dihidrato (0,4 mM, 7 ml) foi adicionado à reação a 0 °C. Uma solução de carbonato de potássio (1,51 g, 8,33 mmol) em água (7 ml) e uma solução de OXONE® (1,54 g, 2,50 mmol) num sal dissódio do ácido etilenodiaminatetraacético aquoso dihidrato (0,4 mM, 7 ml) foram simultaneamente adicionados à reação a 0 °C ao longo do curso de duas horas. Uma solução adicional de D-Epoxona (107 mg, 0,417 mmol) em MeCN (3 ml) foi adicionada via bomba de seringa ao longo de 1,5 horas. A reação foi diluída com água (100 ml) e foi extraída com acetato de etilo (2 x 100 ml). 0 orgânico foi concentrado e purificado por meio de cromatografia de coluna para render [(IS)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-3 -{(2R,3R)-3 -[3 -metil-5-(trifluorometil)fenil]oxiran-2-il}propil]carbama to de benzilo (300 mg, 0,487 mmol) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) 5 7,73 (m, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,38-7,42 (b, 5H) , 5,47 (m, 1H) , 5,21 (m, 1H) , 5,12 (s, 2H) , 3,67 (s, 1H) , 3,02 (s, 1H) , 2,42 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,76 (m, 1H).

Etapa 7: A

[(IS)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-3-{(2R,3R)-3-[3 -metil- 5 -(trifluorometil)fenil]oxiran-2-il}propil]carbama to de benzilo (100 mg, 0,162 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado LiHMDS (1,0 M, 0,324 ml, 0,324 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de TLC preparativa para render (IR,5S,7aS)-5-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]- 1-[3-metil-5-(trifluorometil)fenil]tetrahidro-lH-pirrolo[ 1,2-c] [1,3] oxazol-3-ona (75 mg, 0,148 mmol) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,72 (m, 2H) , 7,46 (s, 1H) , 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 3H) , 6,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,57 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,38 (m, 1H).

Os seguintes intermediários no Quadro 2 foram preparados de acordo com o Esquema D utilizando o procedimento indicado na síntese do Intermediário Dl utilizando aldeídos comercialmente disponíveis ou conhecidos na Etapa 1. Em adição a LiHMDS, uma base alternativa que pode ser utilizada na Etapa 7 é DBU.

Quadro 2

Int Estrutura Nome IUPAC Massa exata [M+H]+

ou 1H RMN ^ RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,75 (m, (IR,5S,7aS)-5-[2-brom 2H) , 7,46 (S, 1H) , o-

Br 7,44 (d, J = 8,8 Hz, W /--- p 5-(trif luorometil) fen f >""< Ί.,ιΗ __/ 1H) , 7,42 (m, 2H) , )— n-\ \ il]-1-[3-fluoro- D2 F3C crOí\l—^ 6,07 (d, J = 8,1 Hz,

Vf 5-(trifluorometil)fen 3 1H), 5,34 (t, J= 8,0 il]tetrahidro-

Hz, 1H) , 4,59 (m, lH-pirrolo[l ,2-c][1 1H) , 3,02 (m, 1H) , ,3]oxazol-3-ona 1,68 (m, 1H), 1,60 (m, 1H) , 1,33 (m, 1H) . :lH RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,73 (IR,5S,7aS)-5-[2-brom (m, 2H) , 7,71 (s, o- 2H) , 7,43 (d, J= 8,1 0Br 5- (trifluorometil) fen

/—. Hz, 1H) , 6,09 (d, J

Lh ,_v il] - νΛ_^\ - 8,1 Hz, 1H) , 5,33 F3C rir'cf 1 - [3 - (trif luorometil) 0 \CF (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 3 fenil]tetrahidro-IH-p 4,57 (m, 1H), 2,99 irrolo[1,2-c] [l,3]oxa (m, 1H) , 1,53-1,66 zol-3- ona (b, 2H) , 1,38 (m, 1H) . ΧΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,04 (s,

(IR, 5S, 7aS) -5- [2-brom 1H) , 7,72 (m, 2H) , o- 7,44 (m, 3H) , 5,98 5- (trifluorometil) fen (d, J = 8,1 Hz, 1H) , il]-1-(3,5- 5,32 (t, J = 8,0 Hz, D4 diclorofenil)tetrahid 1H) , 4,59 (m, 1H) , ro-lH- 3,02 (m, 1H) , 1,68 pirrolo[1,2-c] [1,3]ox (m, 1H) , 1,60 (m, azol-3-ona 1H) , 1,33 (m, 1H) .

XH RMN (500 MHz, CDC13) δ (IR, 5S, 7aS) - 5- [2-brom 7,73 (m, 2H) , 7,65 o- (s, 1H), 7,61 (s, 5-(trifluorometil)fen 1H) , 7,58 (s, 1H) ,

il] -i_[3-cloro-5- (tri 7,42 (d, J = 8,8 Hz, fluorometil) fenil] tet 1H) , 6,06 (d, J = 8,1 D5 rahidro- 1Hz, 1H), 5,34 (t, J H-pirrolo[1,2-c] [1,3] = 8,0 Hz, 1H), 4,59 oxazol-3-ona (m, 1H) , 3,02 (m, 1H) , 1,68 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H), 1,33 (m, 1H) .

Intermediário D6 (IR, 5S,8aS)-1- [3,5-bis(trifluorometi1)fenil]-5-[2-bromo-5-( trifluorometil)fenil]hexahidro[1,3]oxazolo[3,4-a]piri-din-3 -ona

Etapa 1: A um RBF de 100 ml de três tubuladuras equipado com barra de agitação e condensador foi adicionado Mg (excesso), iodo catalítico, THF (20 ml), seguido de 5-bromopent-1 -eno (1,93 g, 12,9 mmol) adicionado em pequenos incrementos. A mistura foi aquecida até 40 °C durante 1 hora. A reação foi arrefecida até temperatura ambiente e o reagente de Grignard recentemente preparado foi adicionado via seringa num RBF de 250 ml com N-{(E)-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]metilideno}-2-met il- propano-2-sulfinamida (2,3 g, 6,5 mmol) em THF (20 ml) . Após a conclusão, a reação foi extinta com saturado aquoso NH4C1 e dividida com acetato de etilo. O orgânico foi seco em sulfato de sódio, filtrados, concentrados e purificado por meio de cromatografia de coluna para render N-{(IS)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]hex-5-en-l-il} -2- meti lpropano - 2 - sul f inamida (1,5 g, 3,5 mmol) . Έ RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,71 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,41 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 5,77 (m, 1H) , 5,03 (m, 2H) , 4,87 (m, 1H) , 3,65 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), l,40(m, 1H), 1,22 (s, 9H).

Etapa 2: A N-{(IS)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]hex-5-en-l-il} -2 -met ilpropano-2 - sulf inamida (1,5 g, 3,5 mmol) foi adicionado HC1 (4 Nem dioxanos, 6,16 ml, 24,6 mmol) . A reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente e o solvente foi removido a vácuo. O óleo resultante foi dividido com acetato de etilo e foi lavado com 10% aquoso potássio hidróxido. 0 orgânico foi seco em sulfato de sódio e foi concentrado. (IS)-1-[2-

Bromo-5-(trifluorometil)fenil]hex-5-en-l-amina (1,11 g, 3,45 mmol) foi transportada sem purificação adicional. MS ESI Calc . para Ci3Hi6BrF3N [M + H] + 322,0 e 324,0, encontrado 322,2 e 324,2.

Etapa 3: A DIPEA (1,81 ml, 10,3 mmol) e (IS)-1-[2-Bromo-5-(trifluorometil)fenil]hex-5-en-l-amina (1,11 g, 3,45 mmol) em D CM (20 ml) foi adicionado cloroformato de benzilo a 0 °C. A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas e foi extinta com água. 0 orgânico foi lavado com 10% aquoso KOH e a camada aquosa foi retro-extraída com acetato de etilo. Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados, concentrados e então purificados por meio de cromatografia de coluna a {(IS)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]hex-5-en-l-il}ca rbamato de benzilo (1,5 g, 3,29 mmol) . ΧΗ RMN (500 MHz, CDC13) 5 7,71 (m, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,39-7,29 (b, 6H) , 5,81 (m, 1H) , 5,28 (m, 1H) , 5,14 (s, 2H) , 5,08 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H) , 1,84 (m, 1H), 1,68 (m 1H), 1,59 (m, 1H), 1,51 (m, 1H).

Etapa 4: A um RBF de 100 ml equipado com um condensador de refluxo foi adicionado {(IS)-1-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]hex-5-en-l-il}ca rbamato de benzilo (1,5 g, 3,29 mmol), l-etenil-3,5-bis(trifluorometil)benzeno (1,58 g, 6,57 mmol) e diclorometano (10 ml) . 0 sistema foi esguichado com azoto e dicloreto de 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno[2-(i-propoxi)-5-(N,N-dimetilami nosulfonil)fenil]metilenoruténio(II) (41 mg, 0,57 mmol) foi adicionado antes de aquecimento a 60 °C durante 20 min. A reação foi arrefecida até temperatura ambiente e foi diretamente purificado por meio de cromatografia de coluna para render {(1R,5E)-6-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1-[2 -bromo-5-(trifluorometil)fenil]hex-5-en-l-il}carbamato de benzilo (2,0 g, 2,9 9 mmol) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,81 (s, 1H) , 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5,82 (m, 1H) , 5,05 (m, 2H) , 4,41 (m, 1H) , 3,82 (s, 1H) , 2,13 (m, 2H) , 1,76 (m, 1H) , 1,42 (m, 1H) .

Etapa 5: A um RBF de 250 ml foi adicionado hidrogénio sulfato de tetrabutilamõnio (97 mg, 0,284 mmol), D-Epoxona (370 mg, 1,43 mmol), { (1R,5E) - 6- [3,5-bis (trifluorometil) fenil] -1- [2-bromo-5- (t. rifluorometil)fenil]hex- 5-en-l-il}carbamato de benzilo (1,9 g, 2,84 mmol) seguido de MeCN (15 ml) e EtOAc (20 ml). Tetraborato de sódio decaidrato (1,08 g, 2,84 mmol) numa solução aquosa de sal dissódio de ácido etilenodiaminatetraacético dihidrato (0,4 mM, 7 ml) foi adicionado à reação a 0 °C. Uma solução de carbonato de potássio (3,93 g, 28,4 mmol) em água (25 ml) e uma solução de OXONE® (5,24 g, 8,53 mmol) num sal dissódio de ácido etilenodiaminatetraacético aquoso dihidrato (0,4 mM, 25 ml) foram simultaneamente adicionados à reação a 0 °C ao longo do curso de duas horas. Uma solução adicional de D-Epoxona (370 mg, 1,4 3 mmol) em MeCN (3 ml) foi adicionado via bomba de seringa ao longo de 1,5 horas. A reação foi diluída com água (100 ml) e foi extraída com acetato de etilo (2 x 100 ml) . 0 orgânico foi concentrado para render um sólido branco que foi ressubmetido ao procedimento de reação. { (IS)-4-{ (2S,3S)-3-[3,5-

Bis(trifluorometil)fenil]oxiran-2-il}-1-[2-bromo-5-(trif1 uorometil)fenil]butil}carbamato de benzilo (1,5 g, 2,19 mmol) foi isolado por meio de cromatografia de coluna. 1H RMN (500MHz, CDC13) δ 7,81 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 5,3 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,78 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,82-1,65 (s 1, 2H). Etapa 6: A { (IS)-4-{ (2S,3S)-3- [3,5-bis(trifluorometil)fenil]oxiran-2 -il}-1-[2-bromo-5 -(trifluorometil)fenil]butil}carbamato de benzilo (500 mg, 0,731 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado DBU (111 mg, 0,731 mmol). 0 sistema foi aquecido até 125 °C durante 6 horas. 0 solvente foi removido a vácuo. A reação foi diluída com acetato de etilo e água. 0 orgânico foi seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado. 0 óleo resultante foi purificado por meio de cromatograf ia de coluna para render (R) - [3,5-bis (trifluorometil)fenil] {(2S,6S)-6-[2-bromo-5-( trifluorometil)fenil]piperidin-2-il}metanol (280 mg, 0,509 mmol). XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,9 (s, 2H), 7,81 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 5,14 (d, 8,2 Hz, 1H) , 4,51 (m, 1H) , 3,16 (m, 1H) , 2,06 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,29 (m, 1H) .

Etapa 7: To (R)-[3,5-bis (trifluorometil)fenil] {(2S,6S)-6-[2-bromo-5-( trifluorometil)fenil]piperidin-2-ilJmetanol (280 mg, 0,509 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado DIPEA (0,9 ml, 0,50 9 mmol) e fosgénio (252 mg, 0,509 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos antes do solvente ser removido e a reação foi diluída com acetato de etilo (15 ml) e KOH aquoso (15 ml). 0 orgânico foi seco em sulfato de sódio, filtrado, e concentrado antes de purificação por meio de TLC preparativa para render (IR,5S,8aS)-5-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]-1-[3-meti 1-5-(trifluorometil)fenil]hexahidro[1,3]oxazolo[3,4-a]pir idin-3-ona (200 mg, 0,347 mmol) . MS ESI Cale. . para C22Hi6BrF9N02 [M + H]+ 576,0 e 578,0, encontrado 576,1 e 578,1.

Esquema E

A preparação do Intermediário E é levada a cabo via deslocamento de um Intermediário B/D apropriadamente funcionalizado por uma amina comercialmente disponíveis.

Intermediário EI (IR,4S,7aS)-1- [3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[5-brom o-2-(dimetilamino)piridin-4-il]tetrahidro-lH-pirrolo[1,2-c] [1,3]oxazol-3-ona

Ao Intermediário B4 (13 0 mg, 0,245 mmol) em THF (0,5 ml) foi adicionado dimetilamina (2,0 M, 3,7 ml, 7,4 mmol) . 0 sistema foi vedado e aquecido até 150 °C por meio de irradiação de micro-ondas durante 1 hora. A reação foi então diretamente purificada por meio de HPLC para render (IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[5-bromo-2-( dimetilamino)piridin-4-il]tetrahidro- lHpirrolo[1,2-c] [1,3]oxazol-3-ona (80 mg, 0,149 mmol) . MS ESI calc. para C2iHi9BrF6N302 [M + H] + 538,0 e 540,0, encontrado 538,0 e 540,0.

Os seguintes intermediários no Quadro 3 foram preparados de acordo com o Esquema E utilizando o procedimento indicado na síntese do Intermediário EI.

Quadro 3

Massa exata

Int Estrutura Nome IUPAC

[M+H] + (IR,5S,7aS}-1-[3,5-bis(trifluorometi Calc. 538,1 e 1)fenil]-5-[3-bromo-6-(diraetilamino) 540,1, E2 piridin-2-il]tetrahidro- 1 encontrado H-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazol-3-ona 538,0 e 540,0 {IR, 5S, 7aS) - 1 -· [3,5-bis (trif luorometi Calc. 536,0 e 1) fenil]-5-[3-bromo-6-(dimetilamino) 538,0, 536,1 e E3 piridin-2-il]- 5,7a-dihidro- 1538,1 H-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazol-3-ona (IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometi

Calc. 536,0 e 1)fenil]-5-[5-bromo-2-(dimetilamino) E4 538,0, 536,2 e piridin-4-il]-5,7a-dihidro-l 538,2 H-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazol-3-ona

Esquema F

A preparação do Intermediário F começa com um acoplamento de Suzuki de materiais de partida comercialmente disponíveis. Um iodação seguido de uma borilação de Miyaura rende o éster borónico desejado Intermediário F.

Intermediário F 5”[4-metoxi-3-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)f enil]-4-metilpiridina-2-carboxilato de metilo

Etapa 1: A uma solução de éster metilico do ácido 5-bromo-4-metilpiridina-2-carboxílico (2,207 g, 9,59 mmol), ácido 4-metoxilfenilborónico (1,604 g, 10,55 mmol) e dicloreto de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paládio (0,313 g, 0,480 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado carbonato de potássio (2,0 M em água, 10,1 ml, 20,15 mmol) . A mistura foi purgada com azoto e aquecida a 50 °C durante 1 hora e a 60 °C durante 5 horas. A reação foi deitada em acetato de etilo e foi lavado com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Foi purificada por meio de cromatografia de coluna para render 5-(4-metoxifenil)-4-metilpiridina-2-carboxilato de metilo (2,47 g, 9,59 mmol) como um sólido rosa. MS ESI calc. para Ci5Hi6No3 [M + H] + 258,1, encontrado 258,1.

Etapa 2: Uma suspensão de iodo (2,45 g, 9,66 mmol), sulfato de prata (3,01 g, 9,66 mmol) e 5-(4-metoxifenil)- 4- metilpiridina-2-carboxilato de metilo (2,47 g, 9,59 mmol) em MeOH (20 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Foi então aquecida a 36 °C durante 4 horas e então a temperatura ambiente durante outras 16 horas. Iodo adicional (0,8 g, 3,15 mmol) e sulfato de prata (1 g, 3,2 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida até 36 °C durante 3 horas. Os voláteis foram removidos e a reação foi diluída com acetato de etilo e tiossulfato de sódio aquoso. 0 orgânico foi lavado com salmoura, seco em sulfato de sódio, filtrado e então concentrado. O óleo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna para render 5- (3-iodo-4-metoxifenil)-4-metilpiridina-2-carboxilato de metilo (2,35 g, 6,12 mmol) como um sólido branco. MS ESI calc. para Ci5Hi5INo3 [M + H] + 384,0, encontrado 384,0.

Etapa 3: Uma solução de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalãdio(N) (0,368 g, 0,451 mmol), acetato de potássio (1,34 g, 13,6 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,4 g, 5,50 mmol) e 5- (3-iodo-4-metoxifenil) -4- metilpiridina-2-carboxilato de metilo (1,73 g, 4,51 mmol) em DMSO (20 ml) foi aquecida a 80 °C durante 80 minutos. A mistura foi arrefecida até temperatura ambiente e foi deitada em acetato de etilo e água. 0 orgânico foi lavado com salmoura, seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado. 0 óleo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna para render metilo 5-[4-metoxi-3-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il )fenil]-4-metilpiridina-2-carboxilato (1,73 g, 4,51 mmol). MS ESI calc, para C2iH26BNo5 [M + H] + 3 84,2, encontrado 3 84,2.

Esquema G

A preparação do Intermediário G foi levada a cabo com oxidação de um metilsulfureto seguido de deslocamento com dimetilamina. Subsequente oxidação do álcool rende o aldeído Intermediário G.

Intermediário G 5-bromo-2-(dimetilamino)pirimidina-4-carbaldeído

Etapa I: A

[5-bromo-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]metanol (20 g, 85 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionado m-CPBA (41,9g, 187 mmol) em porções a temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 1 hora antes de dimetilamina (2,0 M, 213 ml, 425 mmol) ser adicionada. Após 2 horas, dimetilamina adicional (2,0 M, 40 ml, 80 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada durante a noite. Os voláteis foram removidos e o óleo bruto foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água e então salmoura, seco em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado. [5-Bromo-2-(dimetil- amino)pirimidin-4-il]metanol (19 g, 82 mmol) foi transportada como um óleo bruto. RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,29 (S, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,22 (s, 6H).

Etapa 2 : A [5-bromo-2-(dimetilamino)pirimidin-4-il]metanol (19 g, 82 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado periodinano de Dess- Martin (41,7 g, 98 mmol) a temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite e a reação foi diluída com hexanos, filtrada e foi concentrada antes de purificação por meio de cromatograf ia de coluna para render 5-bromo-2 -(dimetilamino)pirimidina-4-carbaldeído (10 g, 43,5 mmol). RMN (500 MHz, CDC13) δ 9,95 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 3,24 (S, 6H).

Esquema Η

0 intermediário Η foi preparado via iodação e subsequente borilação de Miyaura de materiais de partida comercialmente disponíveis.

Intermediário H 3 -[4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 -il)f enil]propanoato de metilo

Etapa 1: Um RBF de 3 tubuladuras de 5 L equipado com agitador mecânico, termómetro, e um borbulhador de azoto, foi carregado com éster metílico do ácido 3-(4-metoxifenil)propiónico (100 g, 515 mmol), sulfato de prata (161 g, 515 mmol) e iodo (131 g, 515 mmol) em metanol (2 L) . A mistura de reação foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi filtrada através de Solka-Floc® (lavagem de acetato de etilo). 0 filtrato foi concentrado e o resíduo foi absorvido em acetato de etilo (4L). O orgânico foi lavado com água, NaHS03 saturado aq. (50 ml), e salmoura (50 ml) antes de secagem em Na2S04, filtração, e concentração até a secura. A reação bruta foi purificada por meio de cromatografia de coluna para render 3-(3-iodo-4-metoxifenil)propanoato de metilo (155 g, 484 mmol) como um óleo transparente. MS ESI Cale. . para CnH14Io3 [M + H]+ 321,0, encontrado 321,0.

Etapa 2 : Um RBF de 3 tubuladuras de 12 L equipado com agitador mecânico, termómetro, borbulhador de azoto, condensador e funil de adição, foi carregado com 3-(3-iodo-4-metoxifenil)propanoato de metilo (155 g, 484 mmol) , bis (pinacolato) diboro (154 g, 605 mmol) , e acetato de potássio (95 g, 48,4 mmol) em DMSO (3 L) e dioxano (0,9 L) . 0 sistema foi desgaseificado três vezes com gás azoto antes da adição de aduto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (39,5 g, 48,4 mmol) . O sistema foi desgasei ficado três vezes e foi então aquecido até 50 °C durante 1 hora. A temperatura foi elevada até 80 °C e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi diluída com acetato de etilo (4 L) e foi dividida com água e então com salmoura. 0 orgânico foi seco em MgS04, filtrado, e concentrado a vácuo. A reação bruta foi purificada por meio de cromatografia de coluna para render 3 -[4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il )fenil]propanoato de metilo (108,1 g, 338 mmol) como um sólido ocre. MS ESI Calc. . para C17H26BO5 [M + H] + 321,2, encontrado 321,2.

Esquema I

Preparação do Intermediário I começa com formação de um éster terc-butílico que é então submetido a um acoplamento Miyuara para obter o correspondente éster borónico. 0 acoplamento de Suzuki com uma 5-bromo-3-cloro-2-metoxipiridina comercialmente disponível rende o cloreto acoplado. Um segundo acoplamento de Miyaura proporciona o desejado éster borónico Intermediário I.

Intermediário I 4 -[6-metoxi- 5-(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 -il)p iridin-3-il]-3-metilbenzoato de terc-butilo

Etapa 1: A um RBF de 250 ml foi adicionado ácido 4-bromo-3-metilbenzoico (10 g, 46,5mmol), DMAP (8,52 g, 69,8 mmol) e álcool terc-butílico (100 ml) . Dicarbonato de di-terc-butilo (12,96 ml, 55,8 mmol) foi adicionado via uma seringa à solução, o que provocou um borbulhamento vigoroso, formação de espuma e a perda de algum material. A mistura de reação restante foi aquecida a 70 °C durante a noite. A reação foi arrefecida até temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. Material bruto foi diluído com acetato de etilo:hexanos (1:4, 200 ml) e foi lavado sequencialmente com 5% aquoso KOH (200 ml) e cloreto de amónio saturado aquoso (2 x 100 ml). Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados antes de purificação por meio de cromatografia de coluna. 4-Bromo-3-metilbenzoato de terc-butilo foi isolado como um óleo incolor (7,2 g, 26,6 mmol). XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,87 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 2,47 (s, 3H) , 1,62 (s, 9H) .

Etapa 2: A um RBF de 250 ml foi adicionado dicloreto de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paládio (0,317 g, 0,487 mmol), 4-bromo-3-metilbenzoato de terc-butilo (6,6 g, 24,34 mmol), bis(pinacolato)diboro (7,42 g, 29,2 mmol), acetato de potássio (5,97 g, 60,9 mmol) e dioxano (25 ml) . O sistema foi esguichado com azoto e foi aquecido a 125 °C durante a noite. A reação foi arrefecida até temperatura ambiente e foi diluída com acetato de etilo:hexanos (1:9, 120 ml) e então foi lavada sequencialmente com água (150 ml) e então salmoura (50 ml). Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados antes de purificação por meio de cromatografia de coluna. 3-Metil- 4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de terc-butilo foi isolado como um sólido cristalino (6,6 g, 14,5 mmol) . ]Ή RMN indicou que cerca de 70 % puro. 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,8 (m, 3H) , 2,60 (s, 3H) , 1,58 (s, 9H) , 1,39 (s, 12H).

Etapa 3: A um RBF de 250 ml foi adicionado 5- bromo-3-cloro-2-metoxipiridina (1,5 g) , fosfato de potássio tribásico (2,86 g, 13,5 mmol), aduto de bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(N) diclorometano (0,275 g, 6,74 mmol), 3- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)ben zoato de terc-butilo (2,27 g, 7,13 mmol), dioxano (50 ml) e água (3 ml) . 0 balão foi vedado e foi agitado a 80 °C durante a noite. A reação foi arrefecida até temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo, lavada com água, filtrada e concentrada. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna para render 4- (5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)-3-metilbenzoato de terc-butilo (2,0 g, 5,99 mmol) . MS ESI Cale. para C18H21CINO3 [M + H]+ 334,1, encontrado 334,0.

Etapa 4: A um RBF de 250 ml foi adicionado 4-(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)-3-metilbenzoato de terc-butilo (4,5 g, 13,5 mmol), bis(pinacolato)diboro (6,85 g, 27,0 mmol), acetato de potássio (3,97 g, 40,4 mmol), e cloro(2-diciclohexilfosfino-2',41,6'-triisopropil-1,1'-bi fenil)[2-(2'-amino-1,11-bifenil)]paládio(N) (0,212 g, 0,27 mmol)seguido de dioxano anidro (50 ml). 0 sistema foi evacuado e preenchido com azoto (3x) e foi aquecido até 120 °C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida, filtrada através de Celite (lavagem de acetato de etilo) e foi concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna para render 4 -[6-metoxi-5 -(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il )piridin-3-il]-3-metilbenzoato de terc-butilo como um sólido (4,3 g, 10,11 mmol) . MS ESI Calc, para C24H33BNO5 [M + H]+ 426,2, encontrado 426,0.

Esquema J

0 intermediário J1 foi sintetizados por adição de Michael catalisada por ródio de ácidos borónicos apropriados ao derivado pirrolinona conhecido, 2-metil-5-oxo-2,5-dihidro-lH-pirrole-l-carboxilato de (S)-terc-butilo (Cuiper et al., J. Org. Chem. 1999, 64, 2567-2570). Tratamento de J1 com base forte, seguido de captura do enolato gerado in situ com Mel rendeu o intermediário J2. O enantiómero de J2 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento partindo de 2- metil-5-oxo-2,5-dihidro-lH-pirrole-l-carboxilato de (R)-terc-butilo.

Intermediário J2 3- (3-cloro-4-metoxifenil)-2,4-dimetil-5-oxopirrolidina-l-ca rboxilato de (2S,3S,4R)-terc-butilo

Etapa 1: A um RBF de 100 ml foram adicionados ácido (3-cloro-4-metoxifenil)borónico (1,89 g, 10,14mmol), 2-metil-5-oxo-2,5-dihidro-lH-pirrole-l-carboxilato de (S)-terc-butilo (1 g, 5,07 mmol), dímero de hidroxi(ciclooctadieno)rõdioRódio(I) (0,116 g, 0,254 mmol), hidrogénio fluoreto de potássio (1,58 g, 20,28 mmol). A mistura foi desgaseificada e preenchida com N2. Dioxano (45 ml) e água (5 ml) foram então adicionados. A mistura foi desgaseifiçada de novo e preenchida com N2. A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante a noite. Foi diluída com EtOAc (200 ml), lavada com água, salmoura. Camada orgânica foi seca em Na2S04, e concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica, eluído com 30% de EtOAc/Hexano para dar 3-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-metil-5-oxopirrolidina-l-carb oxilato (2S,3S)-terc-butilo (intermediário Jl, 0,85 g) como sólido branco cristalino. 1H RMN (500 MHz, CDC13) : δ 7,20 (s, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 4,08 (m, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 2,95 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,41 (d, 3H). Etapa 2: A uma solução de 3-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-metil-5-oxopirrolidina-l-carb oxilato de (2S,3S)-terc-butilo (intermediário Jl, 0,85 g, 2.5 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado LiHMDS (2,5 ml, 2,5 mmol) a -78 °C. Após 30 mins, Mel (0,187 ml, 3,00 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 1.5 h. Foi aquecida até 0 °C durante 30 min e então aquecida até RT durante 30 min. A mistura de reação foi extinta com 2 ml de AcOH e 100 ml de NH4C1. O produto foi extraído com EtOAc (3x100 ml) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml) , secos em Na2S04 e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica, eluído com 30 % de EtOAc/Hexano para dar 3-(3-cloro-4-metoxifenil)-2,4-dimetil-5-oxopirrolidina-l-carboxilato de (2S,3S,4R)-terc-butilo (intermediário J2, 0,55 g, rendimento de 62%) como sólido branco pérola. ΧΗ RMN (500 MHz, CDC13) : δ 7,29 (s, 1H) , 7,14 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 3,91 (m, 1H) , 2,58 (m, 1H) , 2,40 (m, 1H) , 1,59 (s, 9H), 1,38 (d, 3H), 1,17 (d, 3H).

Esquema K

Intermediário K (4S,5R)-5-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Etapa 1. Uma solução de 4-bromo-2-cloroanisol (3 g, 13,55 mmol) e (1-(metoxi(metil)amino)-1- oxopropan-2-il) carbamato de (S) -benzilo (3,79 g, 14,22 mmol) em THF (33,9 ml) foi arrefecida até -20 °C com gelo seco/ acetona. A esta solução foi adicionado complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (22,9 ml, 29,8 mmol) a -20 °C gota a gota sob N2. Após a adição, a mistura de reação foi aquecida até rt e agitada durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida até -40 °C e lentamente deitada numa mistura agitada de gelo triturado e 30 ml de HC1 a 1 N. A mistura resultante foi diluída com 30 ml de salmoura, extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A camada orgânica foi seca com Na2S04 e concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica, eluído com 0-100 % de EtOAc em hexano para dar (1-(3-cloro-4-metoxifenil)-1-oxopropan-2 -i1)carbamato de (S) -benzilo (0,82 g) como um sólido branco. RMN (500 MHz, CDC13) : δ 8,05 (S, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 5,93 (d, 1H), 5,29 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 1,43 (d, 3H). Etapa 2. A uma solução de (1-(3-chIoro-4-metoxifenil)-l-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-benzilo (0,81 g, 2,456 mmol) em MeOH (10 ml) e THF (10 ml) foi adicionado NaBH4 (0,139 g, 3,68 mmol) a 0 °C. A solução foi agitada a essa temperatura durante 0,5 h. A reação foi extinta com solução aq. saturada de NH4C1 (20 ml) e água (20 ml). A mistura foi extraída 3 vezes com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04 e concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica e eluído com 40 % de EtOAc em hexano para dar dois isómeros. O isómero principal é ((IR, 2S) -1-(3-chIoro-4-metoxifenil)-l-hidroxipropan-2-il) carbamato de benzilo (0,4 Ig) . "H RMN (500 MHz, CDC13) : δ 7,28 (S, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,02 (d, 1H) , 4,81 (d, 1H) , 4,03 (b, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 1,01 (d, 3H) . Etapa 3. A uma solução de ((IR,2S)-1-(3-chioro-4-metoxifenil)-l-hidroxipropan-2-il) carbamato de benzilo (0,24 g, 0,6 86 mmol) em THF (4,6 ml) foi adicionado NaH (0,036 g, 0,892 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até RT e agitada durante a noite. Foi então extinta com HC1 a 1 N (1,5 ml) . Esta mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03 sat. aquoso, água e salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2S04 e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica, eluído com EtOAc para dar (4S,5R)-5-(3-chIoro-4-metoxi-fenil)-4-metiloxazolidin-2-ona (intermediário K, 0,13 g) .¾ RMN (500 MHz, CDC13) : 5 7,37 (s, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 5,84 (1, 1H) , 5,65 (d, 1 H) , 4,21 (m, 1 H) , 3,96 (s, 3H) , 0,87 (d, 3H).

Esquema L

Intermediário L (3aR,5s,6aS)-5-(3-bromo-4-metoxifenil)-2,2-dimetiltetrahidr o-3aH-ciclopenta[d] [1,3]dioxol

Etapa 1: A um RBF de 250 ml foi adicionado 3- bromo-4-metoxibenzoato de metilo (4,0 g, 16,3 mmol). 0 balão foi esguichado com N2. THF (60 ml) foi adicionado, seguido de brometo de alilmagnésio (39,2 ml, 39,2 mmol, 1,0 M em éter) a 0 °C via uma seringa ao longo de 10 min. A mistura de reação resultante foi agitada a 0 °C durante 2 h. Foi extinta pela adição de 50 ml de NH4C1 sat. a 0 °C e 100 ml de água. 0 produto foi extraído com EtOAc (3x100 ml). Os orgânicos foram lavados com 100 ml salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados, e concentrados para dar 4- (3-bromo-4-met- oxifenil)hepta-1,6-dien-4-ol (5,0 g) como um óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, CDC13: ) 5 7,61 (s, 1H) , 7,30 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,63 (m, 2H), 5,12 (d, 4H), 3,93 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,53 (m, 2H).

Etapa 2: A um RBF de 250 ml foram adicionados 4 -(3-bromo-4-metoxifenil)hepta-1,6-dien-4-ol (4,85 g, 16,32 mmol), trietilsilano (5,21 ml, 32,6 mmol), e CH2C12 (50 ml) . 0 balão foi esguichado com N2. BF3.Et20 (2,275 ml, 17,95 mmol) foi adicionado via seringa a -78 °C. A mistura de reação resultante foi agitada a -78 °C durante lhe foi então deixada a aquecer até 0 °C brevemente. 50 ml de KOH a 10 % foi adicionado a 0 °C e a mistura de reação foi extraída com 50 ml de EtOAc/Hexano (1:1). Os orgânicos foram lavados com 30 ml de salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica, eluído com 10 % de

EtOAc/Hexano para dar 2- bromo-4-(hepta-1,6-dien-4-il)-1-metoxibenzeno (3,6 g) como Óleo incolor. XH RMN (500 MHz, CDC13:) δ 7,38 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,66 (m, 2H), 4,99 (d, 4H), 3,91 (s, 3H) , 2,66 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,33 (m, 2H).

Etapa 3: A uma solução de 2-bromo-4-(hepta-1,6-dien-4-il)-1-metoxibenzeno (2,0 g, 7,11 mmol) em DCM (36 ml) foi adicionado catalisador de Zhan (47 mg) . A mistura foi esguichada com N2 e submetida a refluxo a 45 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica, eluindo com 10% de EtOAc/iso- hexano para dar 2-bromo-4-(ciclopent-3-en-l-il)-1-metoxibenzeno (1,9 g) como um óleo incolor. lH RMN (500 MHz, CDC13:) δ 7,46 (s, 1H) , 7,18 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,80 (s,2H), 3,91 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,40 (m, 2H).

Etapa 4: A um RBF de 100 ml foram adicionados 2-bromo-4-(ciclopent-3-en-l-il)-1-metoxibenzeno (1,9 g, 7,51 mrnol) , NMo (2,64 g, 22,5 mmol) , tetróxido de ósmio (0,942 ml, 0,075 mmol, 2,5% em t-BuOH) , t-butanol (13 ml) e água (13 ml) . A mistura de reação resultante foi agitada a rt ao longo do fim de semana. Os voláteis foram removidos. 0 material bruto foi dissolvido em 100 ml de EtOAc e lavado com 50 ml água. Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica de coluna, eluindo com EtOAc a 80 % em hexano para dar 4-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopentano-1,2-diol (1,7 g) como sólido branco. ΧΗ RMN (500 MHz, CDC13) : δ 7,39 (s, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 4,37 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3,55 (m, 1H), 2,46 (b, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).

Etapa 5: A uma solução de 4-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopentano-1,2-diol (2,0 g, 6,97 mmol) em acetona (50 ml) foi adicionado 2,2-dimetoxipropano (2,56 ml, 20,90 mmol) a 0 °C seguido de adição de ácido metanossulfónico (0,167 g, 1,74 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a RT durante a noite. Os voláteis foram removidos sob vácuo. Ao resíduo foi adicionado NaHC03 aquoso, e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2S04, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatograf ia de gel de sílica de coluna, eluindo com EtOAc a 15 % em hexano para dar intermediário L (1,7 g) como um sólido branco. LH RMN (500 MHz, CDC13) : δ 7,4 3 (s, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 4,76 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,34 (m, 1H), 2,20 (dd, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,55 (S, 3H), 1,35 (s, 3H).

Esquema M

O intermediário M foi sintetizados por meio de adição Michael do reagente cuperato de arilo apropriado a

2-metilciclopent-2-enona, seguido de um rearranjo de Beckmann. Intermediário M 5-(3-bromo-4-metoxifenil)-6-metilpiperidin-2-ona

Etapa 1: A um RBF de 100 ml foi adicionado 2 -bromo-4 - iodo-1 - rnetoxibenzeno (0,59 g, 1,87 mmol), e 10 ml THF. iPrMgCl (0,94 ml, 1,89 mmol, solução de THF a 2 M) foi adicionado a 0 °C via seringa. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 h. Uma solução de 2-tienilo cianocuprato de lítio (7,5 ml, 1,87 mmol) em THF foi adicionada, seguido de 2- metilciclopent-2-enona (150 mg, 1,56 mmol) . A mistura de reação resultante foi agitada a 0 °C durante lhe foi deixada a aquecer e agitada a rt durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com 30 ml de EtOAc/hexano (1:1) , lavado com 30 ml de HC1 a 1 N, então 20 ml de salmoura. Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de gel de sílica para dar 135 mg de 3- (3-bromo-4-metoxifen.il) -2-metil-ciclopentanona como uma mistura de dois diastereoméros a ma razão de 1,6:. 1H RMN para o diastereómero principal (500 MHz, CDCI3) : δ 7,35 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J= 2,2, 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 2,2-2,6 (m, 5H) , 0,83 (d, J = 7,6 Hz, 3H) . XH RMN para O diastereómero menor (500 MHz, CDC13) : δ 7,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,19 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz, 1H) , 6,93 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 2,75 (m, 1H), 2,2-2,6 (m, 5H), 1,07 (d, J= 6,8 Hz, 3H) .

Etapa 2: A um frasco foram adicionados 3 -(3-bromo-4-metoxifenil)-2-metilciclopentanona (135 mg, 0,57 mmol) , NH20H (94 mg, 1,43 mmol) , e 3 ml de EtOH. A mistura de reação resultante foi agitada a 75 °C durante 2 h. Os voláteis foram removidos e o resultante resíduo foi diluído com 20 ml de EtOAc, lavado com 20 ml de solução sat. aquosa de Na2C03, e então 10 ml salmoura. Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em 3 ml de DCM e foi transferido para um frasco. A este frasco foram adicionados tosil-Cl (109 mg, 0,57 mmol) , DMAP (catalítico) e TEA (0,13 ml, 0,95 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a rt durante 2 h. Os voláteis foram removidos. Ao material restante foi adicionado ácido acético (3,0 ml) . A mistura de reação resultante foi agitada a rt durante a noite. Os voláteis foram removidos. 0 material bruto foi diluído com 20 ml de EtOAc, lavado com 20 ml de solução aquosa sat. de Na2C03, então 10 ml de salmoura. Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. 0 produto bruto foi purificado em HPLC de fase reversa eluído com solventes de gradiente de acetonitrilo/água (modificado com TFA a 0,05 %) para dar 72 mg de 3-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-metilciclopentanona (intermediário M) como uma mistura de isómeros cis e trans. MS ESI calc. para C13Hi6BrN02 [M + H] + 298,0 e 300,20, encontrado 298,1 e 300,1.

Escruema N

Intermediário N (S)-5-(3-bromo-4-metoxifenil)-6,6-dimetil-1,3-oxazinan-2-on a

Etapa 1: A uma solução agitada de ácido 2-(3-bromo-4-metoxifenil)acético (5 g, 20,40 mmol) em 60 ml THF foi adicionado TEA (3,13 ml, 22,44 mmol) , e então cloreto de pivaloilo (2,64 ml, 21,42 mmol) a 0 °C. A mistura de reação resultante foi agitada a 0 °C durante 30 mins. 0 banho de gelo foi substituído com gelo seco acetona banho. A um balão de fundo redondo separado foi adicionado (S)-4-benzil-2-oxazolidinona (3,62 g, 20,4 mmol) e 50 ml de THF. A esta solução foi adicionado n-BuLi (12,8 ml, 20,4 mmol, 1,6 M em hexano) gota a gota via uma seringa a -78 °C. A mistura de reação resultante foi agitada -78 °C durante 5 min. Esta solução foi transferida ao balão anterior via transferência por cânula. Após a transferência, a mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 30 min e foi deixada a aquecer até rt. Foi extinta pela adição de 100 ml de salmoura e 100 ml de água. A mistura de reação foi extraída com 200 ml de EtOAc a 30 % em hexano. Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. 0 produto bruto foi purificado numa coluna de gel de sílica pré - empacotada Combif lash eluída com de 5 % a 35 % de EtOAc em hexano para dar 5,7 g do produto desejado como material viscoso incolor. LH RMN (500 MHz, CDCI3) : δ 7,57 (s, 1H) , 7,3 (m, 4H) , 7,18 (d, J= 7,3 Hz, 1H) , 6,92 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 4,71 (1, 1H) , 4,1-4,3 (m, 4H) , 3,93 (s, 3H), 3,31 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 9,8, 13,2 Hz , 1H) .

Etapa 2. A um balão de fundo redondo foram adicionados 10 ml DCM e (S)-4-benzil-3-(2-(3-bromo-4-metoxifenil)acetil)oxazolidi n-2-ona (1,0 g, 2,4 7 mmol) . TiCl4 (2,6 ml, 2,6 0 mmol, solução de DCM a 1 M) foi adicionado a 0 °C. Após agitação a 0 °C durante 5 mins, DIEA (0,45 ml, 2,6 mmol) foi adicionado via seringa. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 min. Acetona (0,27 ml, 3,71 mmol) foi adicionada seguido de mais de TiCl4 (2,6 ml, 2,6 mmol, solução de DCM a 1 M). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 2 h. Foi extinta pela adição de 80 ml de solução aquosa sat. de NH4C1. A mistura de reação resultante foi extraída com 120 ml de EtOAc/hexano (1:1). Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado em coluna de gel de sílica pré-empacotada Combiflash, eluído com de 5% a 40% de EtOAc em hexano para dar 1,1 g do produto desejado como material viscoso. 1H RMN (500 MHz, CDC13) : δ 7,70 (S, 1H) , 7,1-7,4 (m, 6H) , 6,88 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 4,68 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (s, 1H), 3,43 (dd, J= 3,4,13,3 Hz, 1H) , 2,82 (dd, J= 9,9, 13,3 Hz, 1H) , 1,46 (s, 3H), 1,09 (S, 3H).

Etapa 3: A uma solução de (S)-4-benzil-3-((R)-2-(3-bromo-4-metoxifenil)-3-hidroxi-3 -metilbutanoil) oxazolidin-2-ona (540 mg, 1,17 mmol) em 10 ml de THF foi adicionado uma solução de DIBA1-H (3,5 ml, 3,50 mmol, solução de tolueno a 1 M) via uma seringa a 0 °C. Após agitação a 0 °C durante 20 mins, mais DIBA1-H (1,0 ml, 1,0 mmol) foi adicionado. Após agitação a 0 °C durante 10 min, a mistura de reação foi extinta pela adição de 10 ml de EtOAc e então 10 ml de HC1 a 3 N. Após agitação a 0 °C durante 15 min, a reação foi diluída com 30 ml de EtOAc/hexano (1:1) e 30 ml água. As camadas foram separadas. Os orgânicos foram lavados com 20 ml de solução aquosa de KOH a 10%, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. 0 produto bruto foi purificado em coluna pré-empacotada Combiflash e eluído com de 5% a 40% de EtOAc em hexano para dar 185 mg material viscoso. RMN indicou uma mistura de produto desejado e o auxiliar quiral. LH RMN (500 MHz, CDC13) : δ 7,49 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J= 2,1,8,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 4,05 (m, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 2,85 (m, 1H) , 1,27 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H).

Etapa 4: A uma solução de (S)-2-(3-bromo-4-metoxifenil)-3-metilbutano-1,3-diol (115 mg, 0,4 0 mmol) em 2 ml de DCM foram adicionados DMAP (catalítico), Dl EA (0,21 ml, 1,29 mmol) e cloreto de tosilo (106 mg, 0,57 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a 40 °C durante a noite. Foi diluída com 20 ml de EtOAc e lavada com 20 ml água. Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia para dar 132 mg de produto tosilato. 1H RMN (500 MHz, CDC13) : δ 7,63 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,31 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,22 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J= 2,0, 8,6 Hz, 1H) , 6,82 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 4,65 (dd, J = 4,9, 10,0 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,9 (m, 1 H), 2,48 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,10 (s, 3H) .

Etapa 5: A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-(3-bromo-4-metoxifenil)-3-hidroxi-3-metilbutilo (58 mg, 0,13 mmol) em 2 ml de DMF foi adicionado NaN3 (34 mg, 0,52 mmol). A mistura de reação resultante foi aquecida a 60 °C durante a noite e foi então diluída com 10 ml de EtOAc/hexano (1:1) e 10 ml de água. As camadas foram separadas. Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. 0 produto bruto foi purificado em coluna de gel de sílica pré-empacotada Combiflash, eluído com hexano até 40% de EtOAc em hexano para dar 38 mg de produto desejado. XH RMN (500 MHz, CDC13) : 5 7,49 (d, J= 1,9 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J= 2,1,8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).

Etapa 6: A um balão de fundo redondo de 2 5 ml contendo (S)-4-azido-3-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-metilbutan-2-ol (38 mg, 0,12 mmol) foram adicionados PPh3 (48 mg, 0,18 mmol) , THF (2 ml) e água (0,2 ml). A mistura de reação resultante foi aquecida até refluxo durante 2 h. Os voláteis foram removidos sob vácuo. Ao resíduo foi adicionado 2 ml THF, DIEa (0,063 ml, 0,36 mmol) e CDI (39 mg, 0,24 mmol) . A mistura de reação resultante foi aquecida a 60 °C durante 3 h. Foi então diluída com 10 ml de NH4C1 saturado e extraída com 15 ml de EtOAc. Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. 0 produto bruto foi purificado numa coluna de gel de sílica pré-empacotada Combiflash que foi eluída com EtOAc para dar 3 0 mg do produto desejado (intermediário N) . 1H RMN (500 MHz, CDCi3) : 5 7,41 (s, 1H), 7,16 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 3,65 (t, J = 11,4 Hz, 1H) , 3,46 (1, 1H) , 3,0 (1, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).

Exemplos - Esquemas sintéticos gerais

Os compostos de Fórmula I e Fórmula Ia podem ser sintetizados de acordo cornos esquemas gerais indicados abaixo. Sínteses de exemplos representativos a seguir. Os materiais de partida nos esquemas são comercialmente disponíveis ou são prontamente sintetizados por um perito na especialidade.

Os esquemas e exemplos são ilustrativos e não são para ser interpretados como limitativos da invenção.

Esquema 1

No Esquema 1, A é CH ou N, onde o H de CH pode ser substituído. De acordo com Esquema 1, uma reação acoplamento cruzado entre o Intermediário B, D ou E e um ácido/éster borônico apropriadamente funcionalizado proporciona compostos da fórmula geral I e Ia. Nos casos onde um grupo éster está presente no composto final, uma saponificação ou hidrólise pode subsequentemente ser levada a cabo para gerar o ácido. Nos casos onde um grupo de proteção, tal como acetonida ou Boc, está presente, uma etapa de desproteção pode também ser necessária.

Esquema 2

De acordo com o Esquema 2, o Intermediário E é transformado a um iodeto que é submetido a uma reação de Suzuki seletiva para instalar um grupo isopropenilo. Uma segunda reação de Suzuki do brometo com um éster borõnico conhecido completa a estrutura principal de carbono da molécula. Uma redução e saponificação proporcionam um composto da fórmula geral (I).

Esquema 3

De acordo com o Esquema 3, um composto da fórmula geral (I) contendo uma fração de éster pode ainda ser transformado numa 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona ou um grupo 1,3,4-oxadiazol-2-amina via uma sequência de duas etapas. Exemplos

Os seguintes esquemas e exemplos não limitativos são proporcionados de modo que a invenção será mais completamente apreciada e entendida. Os materiais de partida são feitos utilizando procedimentos conhecidos ou como mostrado abaixo. Exemplo 1

3-[2'-{(IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-oxote trahidro-lH-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3]oxazol-5-il}-6-metoxi-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il]pr opanoato de metilo (Esquema 1)

Ao Intermediário B2 (30 mg, o, 044 mmol) foi adicionado THF (2 ml), água (0,1 ml), fosfato de potássio tribásico (45,3 mg, 0,213 mmol), 3 -[4-metoxi-3 -(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 -il)f enil]propanoato de metilo (51,3 mg, 0,16 mmol) (Intermediário H) , acetato de paládio (II) (1,2 mg, 5,34 pmol), e 1,1'-bis(di-terf-butilfosfino)ferroceno (2,53 mg, 5,34 pmol). 0 sistema foi esguichado com gás azoto e foi aquecido a 62 °C durante a noite. A reação foi diluída com acetato de etilo:hexanos (1:2, 10 ml) e foi dividida com água (10 ml) . O orgânico foi seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado. 0 produto bruto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para render 3-[2'-{(IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-oxote trahidro-lH-pirrolo[1,2-c] [1,3]oxazol-5-il}- 6-metoxi-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il]propanoato de metilo (27 mg, 0,04 mmol) . 1H RMN indicou que este composto existe como um par de rotãmeros a uma razão de 1,2:1. 1H RMN (500 MHz, CDC13) <5 7,87 (s, 1H) , 7,81 (s, 2H) , 7,75 (s, 1 H, rotámero principal) , 7,73 (s, 1 H, rotámero menor) 7,6 (m, 1 H) 6,8-7,3 (m, 4H) , 6,06 (d, J= 7,9 Hz, 1H, rotámero principal) , 6,06 (d, J- 7,9 Hz, 1H, rotámero principal), 6,01 (d, 1 H, rotámero menor), 5,12 (m, 1H, rotámero principal) , 4,98 (m, 1 H, rotámero menor) , 4,1 (m, 1H) , 3,84 (s, 3H, rotámero principal), 3,68 (s, 3H), 3,67 (s, 3H) 3,62 (s, 3H, rotámero menor) , 2,9 (m, 2H) , 2,6 (m, 2H) , 0,9 -1,7 (m, 4H) . MS ESI calc, para C32H27F9NO5 [M + H] + 676,2, encontrado 676,4. RTA (95% de HS): 296 nM Exemplo 2 Ácido

3-[2'-{(IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-oxote trahidro-lH-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazol-5-il}-6-metoxi-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il]propanoico (Esquema 1)

A 3-[2'-{(IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-oxote trahidro-lH-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazol- 5-il}-6-metoxi-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il]propanoato de metilo (20 mg, 0,03 mmol) em THF (2 ml) e água (0,5 ml) foi adicionado hidróxido de lítio monohidrato (6,21 mg, 0,148 mmol) e peróxido de hidrogénio (30%, 33,6 mg, 0,296 mmol) . A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente. Após a conclusão a reação foi diluída com água (10 ml) , e Na2S03 sólido foi adicionado para extinguir peróxido de hidrogénio. A solução foi acidificada com HC1 aquoso (1 M) e foi dividida com acetato de etilo (20 ml) . 0 orgânico foi seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado antes de purificação por meio de HPLC de fase reversa para render ácido 3-[2'-{(IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-oxote trahidro-1H- pirrolo[1,2-c] [1,3]oxazol-5-il}-6-metoxi-4'-(trifluorometil ) bifenil-3-il] propanoico (9 mg, 0,014 mmol). 1H RMN indicou que este composto existe como um par de rotámeros a uma razão de 3:1. 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,87 (s, 1H) , 7,82 (s, 2H) , 7,75 (s, 1H, rotãmero menor), 7,73 (s, 1H, rotámero principal) 7,6 (m, 1H) 6,9-7,4 (m, 4H) , 6,08 (d, J= 8,1 Hz, 1H, rotãmero principal), 5,15 (t, 1H, rotãmero menor) 5,06 (t, J = 8,2 Hz, 1H, rotãmero principal), 4,6 (m, 1H, rotãmero principal) 4,45 (m, 1H, rotámero menor) , 4,98 (m, 1H, rotámero menor) , 4,1 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H, rotãmero menor), 3,69 (s, 3H, rotãmero

principal) , 2,4-3,1 (m, 4H), 0,9-1,9 (m, 4H) . MS ESI Cale. para C3iH25F9N05 [M + H] + 662,2, encontrado 662,3. RTA (95% de HS) : 128 nM

Exemplo 3 Ácido

4-{5-[2 - {(IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(tri fluoromet i1)fenil]-3 -oxo tetrahidro-lH-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazol-5-il}-4-(trifluorom etil)fenil]- 6-metoxipiridin-3-il}-3-metilbenzoico (Esquema I)

Etapa 1: A uma solução do Intermediário B2 (4,4 g, 7,83 mmol) em dioxano (50 ml) e água (5 ml) foi adicionado o Intermediário I (3,66 g, 8,61 mmol), fosfato de potássio (4,98 g, 23,5 mmol) e dicloreto de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paládio (0,255 g, 0,39 mmol) . A mistura foi purgada com azoto e aquecida a 80 °C durante a noite. A reação foi deitada em acetato de etilo e foi lavada com água, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna para render 4-{5-[2-{(IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil] -3-o xotetrahidro-lH-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3]oxazol-5-il}-4-(trifluorometil)fenil]- 6-metoxipiridin-

3- il}-3-metilbenzoato de terc-butilo (4,5 g, 5,77 mmol). MS

ESI Calc. para C39H33F9N2O5 [M + H] + 781,2, encontrado 781,2. Etapa 2 : A 4- {5- [2-{(IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil] -3-o xotetrahidro-1H-pirrolo[1,2-c][1 ,3]oxazol-5-il}-4-(trifluorometil)fenil]- 6-metoxipiridin-3-il}-3-metilbenzoato de terc-butilo (1 g, 1,28 mmol) foi adicionado diclorometano:TFA (9:1, 10 ml) . A reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. Após a conclusão o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi redissolvido em acetonitrilo para purificação direta por meio de HPLC de fase reversa para render ácido 4 -{5-[2-{(IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-o xotetrahidro- ΙΗ-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazol-5-il}-4-(trifluorometil)feni 1]-6-metoxipiridin-3-il}-3-metilbenzoico (0,674 g, 0,931 mmol) . ΧΗ RMN indicou que este composto existe como um par de rotámeros a uma razão de 1,2:1. 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,27 (s, 1 H) , 8,04 (m, 4H, sobreposição de picos para os dois rotámeros) , 7,90 (s, 1H) , 7,84 (s, 2H, rotámero menor) , 7,83 (s, 2H, rotámero principal), 7,75 (s, 1H, rotámero principal), 7,67 (s, 1H, rotámero menor) , 7,63 (d, J = 8 Hz, 1 H, rotámero principal) , 7,42 (m, 2H) , 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H, rotámero principal), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H, rotámero menor), 6,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H, rotámero menor) , 6,09 (d, J- 7,9 Hz, 1H, rotámero principal), 5,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H, rotámero principal) , 4,95 (t, J= 7,9 Hz, Ih, rotámero menor) , 4,62 (m, 1H, rotámero menor), 4,51 (m, 1H, rotámero principal), 4,12 (s, 3H, rotámero menor), 3,94(s, 3H,

rotámero menor), 2,45 (s, 3H, rotámero menor), 2,45 (s, 3H, rotámero principal) , 2,37 (m, 1H) , 2,2 (m, 1H) , 2,05 (m, 1H) , 1,85 (m, 1H) , 1,55 (m, 1H) , 1,4 (m, 1H) , 1,1 (m, 2H) . MS ESI Calc, para C35H26F9N2O5 [M + H] + 725,2, encontrado 725,0. RTA (95% de HS): 53,18 nM

Exemplo 4

(IR,5S,7aS)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(5'-((2S,3S, 4R)-2,4-dimetil-5-oxopirrolidin-3-il)-2'-metoxi-4-(trifluor ometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)tetrahidropirrolo[1,2-c]oxazol-3(1H)ona (Esquema I)

A um tubo de micro-ondas de 10 ml foi adicionado (IR,5S,7aS)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)fenil )tetrahidropirrolo[1,2-c]oxazol-3(1H)-ona (intermediário B3, 70 mg, 0,115 mmol), intermediário J2 (37 mg, 0,104 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2'4'6'-triisopropil-1,1'-bifeni 1)[2-(2-amino-l,1'-bifenil)]paládio(II) (Xphos Precatalyst) (9 mg, 0,021 mmol), fosfato de potássio (33 mg, 0,157 mmol), dioxano (I ml) e água (0,1 ml) . A mistura de reação foi desgaseif içada e preenchida com N2 e aquecida a 110 °C durante 3 h. Foi arrefecida até rt e diluída com EtOAc (3 ml) . A mistura foi lavada com água e salmoura e então concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa. A fração de produto foi concentrada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada para dar o produto protegido por Boc. Foi dissolvido em 0,5 ml de DCM e tratado com 1 ml de TFA a rt durante 10 min. Os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa. As frações que contêm o produto desejado foram liofilizadas para dar o composto do título (40 mg) como pó branco. MS ESI calc, para C34H29F9N204 [M + H] + 701,0, encontrado 701,2. RTA (95% de HS): 398 nM

Os seguintes compostos no quadro 4 foram preparados de acordo com o esquema geral I utilizando o procedimento indicado no exemplo 1, 2 3 e 4, utilizando haletos ou ácidos/ésteres borónico comercialmente disponíveis ou conhecidos. Na etapa I, o intermediário B/D/E pode ser utilizado. Nos casos onde uma fração de éster está presente, saponifieação ou hidrólise pode ser levada a cabo utilizando o procedimento indicado no exemplo 2 ou 3 .

Tabela 4 IC?0 (nM) Massa exata

Ex Estrutura Nome IUPAC

[M+H]+

(IR, 55,7aS)-1-[3,5-bisítrifluorornetil}fenil]-5-[4,-£luoro-

Calc, 650,2, 2' ~metoxi~5' -- (I~ 5 84,92 encontrado rietiletil)-4-ítrifluorometil)bifenil-2-ii:tetrahídro-1 650, 3 L-l-pi rrolo [ 1,2-c] [ 1,3 ] oxazol-3-ciia 2" - I <1R, 5S, 7aS} 5-bis í tr A fluoromet.il ; fen.il] -3- oxotetrahidro-lH- Cale. 756,2, 6 pí rrolo 11,2-c] Γ1, 3] oxarol-S-il}-6'-f luoro-4'-ríietoxi-2- 641 encontrado

Tier.íl-4 (trif 1 uorometili - 756,4 1,1':3',i“-terfenil-4-carboxilato de metilo 2"-; (IR, SS^aS; -1-[3,5-bis (trifluoromec.il} fenilj-3- Calc. 742,2,

7 oxote t rabidro- rrolo [1,2-c] [1, 3] oxazol --5--12 1-5' - flúor o 53,7 encontrado -4' -rnetoiíi-l-met il-4 " - í t ri flu crome til) -1, 1' ; 3' , 1742,4 ácido terfenil—4—carbcxilieo ácido

Crans-3-[2’-[ íIR,53,7aS}-I-(3,5-bie(trifluorometil;fenil]- Calc . 688,2, 8 3--o:rotetrahidro--i 96,54 encontrado íl-pirrolc [ 1,2-c] [ 1, 3 ] exazol-5-ii } -6-iaetoxi- £38,3 4'-(trifluo rometil ) fci fen.i 1 —3-il j cri cl ofcvi tanocarbox.il ico 2'-i(1R,58,7aS)-1-r3,5-bisí trifluocometi 1}fenil1-3-

Cale. £35,1, oxotetrab idro-iH-pirrolo[1,2- 9 224,2 encontrado c] [1,3]oxazoí-5-ii}-6-metoxi-4'-f trífluorometil}bifeniI-3- 615,4 c a r b o n i t κ 11 o ίΐδ. 5S, 7aS) -I- [3, 5-bis {t ri f luoromet il) f eni 1 ] ·· 5- {2 ·· (2 ··

Calc. 659,1 , roetoxi- 10 37.1, 4 encontrado 5-itrifluororaetil}piridin-3-iI]-5-{trifluorcraetilifenilrfee 659, 5 trahidro-l H-pirrolo [ 1, 2-c] [ 1,3 ] oxazol-3-ona (IF., SS, 7«3} --1-- 13,5-013 (tri fluoromet.i i) fenil J -5-- :2- ! 5- cloro

Calc. 625,1 , -2-aietoxipiridin-3-iI) - 11 " 294,5 encontrado 5-t trifluororaetil)fenil]tetrahidro-1 625, 3 H-pirrolo[1,2-cJ [1,3]oxasol-3-ona 4 - [2-((1H,5S, 7aS)-1-[3, 5-bis(trifluorometil)fenil]-3- Calc. 591,1, 12 OKOtetrah.1 dro-lH-pirrolo [1,2~o] [.1,3] oxaxol-s5-.il i -4- { 266 encontrado trif 1 uoromstil) fenil] t:iofeno--3--carbonifcriio 591,4 (.1P, 5 S, 7 a 5} --1 ~ [ 3, 5 -- b i s {t r i £ 1 u o r ome t.:, 1 í f e n i I ] - 5 - [2' -- ms t o >: i - C a I c. 6 0 4,2,

13 5' --mst.il - 4 - {trifl.uorometil i fcu.fenii-2-ii 3 tetrahidrc-,1252 , 8 encontrado H-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazoi-3-ona 604,5 (IB,5S,7aS;-1-[3,5-bis (tri£luorometi1)fení1]-5-[5' - cloro-2 Calc. 62 4,1, 14 ' -asetoxi- 4-- Ítrirluoroiaetil) bifenii-2-ii 1 netrahidrc-12 33,3 encontrado H-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazol-3—ona 624,5 (1R,5 3,7 aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[2'- cloro-i Calc . 594,1, 15 - {triflucroTtietilj bifenil-2-il] tetrahidro-1 452, 3 encontrado H-pirrolo[1,2-cj [1,3:oxasoi-3-ona 594,3 ίΜ— Η] --Calc .

(IK, 53, 7as; -1- [3, 5-fcis (tri f luorometil} fenilj -5- [2- {4- met.il 562,1, 16 furan-3-il) - 5- (triflucrometil) fenil ] tetrahidro-134.3,. 4 encontrado H-plrrolo[1,2-c][1,3]cxazol-3-ona 562 , 3 ;IP, 53, 7aS}-Ί-[3,5-fois(trifluorometilÍ fenilj-5-[2-ciclobex Calc. 564,2, 17 -1-en-l-il- 5-(trifluorometil)fenilj tetrahidro-173, 63 encontrado H-pirrolo[1,2-c][1,3]cxazol-3-ona 564,5 [Μ-Η3 -Cal c;.

{IR, 53, 7aS)3 3, 5-bisi trifluororaetil}fenil]- 5-[2-tiofen-3 564,1,

IS -1.1.-5- {t r i£1uororaeti 1) fenil] tetrahidro-i 1L'2, S encontrado H~p.irrolo í I, 2-c] [ I, 3] oxazoI~3~ona 564,3 {IS, 55, 7aS) -1- i 3, ,6-bis S trifluororaetil; fenil] -6- {5' -f luoro- Calc. 608, 1, 19 2' -raetoxi·- 4- j trifluorometil i hitenil--2--11 ] totrahidro—1165,7 encontrado H-p.i rro.lo [ 1, 2-c] [1, 3] oxazol-3-ona 60S, 4 2' - { (lR,5S,7aS}-l-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3- [M-H]-Calc , ©xofcetrabidrc-lH-pirroioÍ1,2- 583,4, 2 0 177,1 c] [1,3] oxasol-5-il]-4'-Ítrirlnororaetil)blfenil-3- encontrado carbonitrilo .583,4 ílft, 5S, 7aS} -1- 13,5-bis (trifluoroiasti 1! fen.il] -5- [2-í 2- Cale. 591, .1,

21 iaetoxipiridin-3-il)-5-{trííluorometiliíenilj tetrahidrc-1 316,3 encontrado H-pirrolo|1,2-c][1,3]osazol-3-ona 591,4 (IR, 53,7a3 ! -1 - [ 3, .5--bis ttxif 1 uoromet i 1} f eni 1 ] -5- [ 2- Ca 1 c. 550, i, 22 ciclopeac-i-en-l-il- 5- itrifluoroitiet.il) fenil] tetrahidrc-l56, 63 encontrado H-pirrolo [1,2-c j [1, 3] oxazol- 3~cna 550,·'; (IR, 53,7a3 i -1- [ 3, 5··bis (triíluorometil) iienil] -5·· [5' ·· cloro-2 Calo. 612,1, 23 ' - flúor o-4- í t r.;. f iuorcaneti 1) bi feni 1-2-il) tetrab.idro-1 187,5 encontrado H-pirrolo [ 1,2--c] [ 1, 3] osazol-3-ona 612,5 [Μ-Η3-Calc.

ί 1R, 53, la.it} 1- Γ3,5-·bis {tri fluorometil) fenil] l~ [2- { 4- 578,1, 24 r&amp;etiltiof en-3-±l)- 5-{trifluorometil)fenil]tetrahidre-1122,2 encontrado H --pi r rol o f 1, 2-c] 11,3] oxazol-3---ora 578,4 Í1R, 5S, 7aS) -1“ [3, 5-bis ítrifluoroiaetil) fenil]"5~[2' ,5'- Cale. 596, 1, 25 dlfluoro··· 4··· (trifluororcetí 15 bifenil--2--11] tetrahidro-1104,1 encontrado Η—P irrolo[1,2-c] [1,3]o xa z o1~3-on a 5 9 6,3 (IR, 5S,7aS)— 1-[3,5-bis(t.rlfluorometil)fértil ]-5-[S'-cIoro-2 Cale. 608,1,

2ó '-metil- 4-(t. ri flúorometii}bi feni1-2-i13tet rahidro-11223 encontrado H-pirroIo['i,2-e] [1,3]oxa2ol-3-ona 608,4 (.1R, SS, 7 a3} -5~ [ 4' ~í\luoro-2' -metoxi-S' - <1.-met.11 et.ll} -4- (

Calc. 596,2, trifluorometili bifenil-2- 27 133,5 encontrado il ] --1- [ 3-metil-- 5 -- í trifluorometil) Senil} tetrahidro- 1H- 596,3 pirrolo [ 1,2-c] [1, 3] oxazol-3-on.a (IR, 5S, 7aS) -5 - [4' -fluoro-2' -rnetoxi-S' - i 1-met.i.let.i.l) -4- í

Cale. 600,2, triflu o rometilíbiferxi1-2- 28 261,5 encontrado il] -1-- [3- £lucro--5-· í trifluorometil) fenil] tefcrahidro-lH- 6 0 0,3 pirrolo[1,2-c][1,3]oxazol-3-ona

Ά CÍíÍG

6' -fluoro-4' -metoxí-2-metiI-2“ - { [IR,5S,7aS}-1-[3-metil-5-í Cale. 688,2, 29 trifluororaetiljfenil]~ 44,65 encontrado 3- oxotetrahidro-lH-pirrolo f 1,2-cj [1, 3] oxazol-5-ii}-4”~ ( 68 9, .9 trifluorometil) ~lf 1' : 3' , 1"-· terfenil~4--carboxíilco (IR, 5S, 7aS ) - .6- [4* - flucro-2' -metoxí- 5' - (1-metiletii ) -4- (

Calo. 582,2, trifluorometil) bifersil-2- 30 189,9 encontrado í1]-1-i 3-ítrifluorometil!feníl]tetrahidro-lH-pirrolo[ 1,2-c 532,2 ] [1, ->} oxaza.í.-S-ona n .R,53, 7aSi -1- (3, 5~dic.lorofen.il) -5- [4'~f luoro-2' ~iaefcosi~5'

Cale. 532,1, -(1-metiletil)- 31 213,2 encontrado 4- ítrifluorometil;bifenii-2-iiítetrahidro-1 582,1 H-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazol-3-ona ί IB., 53, 7aS) -1- (3-cloro-5- {trif iuorometil} fenil] - 5- [ 4' - Calc. 616,1,

32 fluoro-2' -roetoxi -5' - (1-met.i 1 et.ilj --4-- {tri fluoromet.il Í biiersi 14.7 , '7 en cent redo 1-2-il]tetrahidro-1 H-pirrolo[1,2-c] [1,3]oxasal-S-ona 616, 1 í 1R, 53,7 a S ) - 1- [ 3, 5 - bis (tri fiuoromet.il} fenil] -5-- {2 - ( Calc. 526,2, 33 dimetilamino)-5-[4-fluoro-2-metoxi-3-{l-metiletii)fenil] 108,2 encontrado piridin-4-1.1} tetrahidro- lii-pirrolo [ 1, 2-c] [1,3] oxazol-3-ona 626,3 ácido 2"-{{IR,5S,7aSÍ-1-(3,5-bis{trif.Iuorometil]fenil]-3- Calc. 674,2, 34 cxotetrahidrc-lH-pirroloÍ1,2-c] [1, 3]oxazol-5-il}-4fluoro2Ξ8,9 encontrado -4' -metoxi-2-metil-l, 1' : 3' , l”-terfexiil-4-carbcxilicc 674,4 ácido

3' - [4- { í IR, 55,7aS) -1- {3,5-bis í t.rifluorometil! feni 1 ] - 3- Cale. 701,2, 35 oxotecrabidrc-lH-pirsrolo [1,2-e][1,3]oxazol-5-ii ]-2-{ 431,S encontrado dimetilamino}pirimidin-Li-il]-4'-metoxi-S-metilbífanil-4- "01,2 carboxílicc ácido 3' --[4--{ (IR, 53,7a3} --1- [3, 5-bis Çtrifluorometil) fenil] --3- Cale. 700,2, 36 oxotetrahidrc-lH-pirrolo [1,2~c] i 1,3] osazol - 5--11} --6- { 275,6 encontrado dime ti lamino) piridin-3-il ] - 4' -metoxi-S-jnetilbif enil-4- 7 00,2 carboxilicc (1R, SS, 7a.?} --1- [3, 5--bis (trifluoxometil) fenil] -5-- [4,4'-

Calc, 600,2, dif luoro-Z’ --met-.ox.i-5' - ! 1- 37 474,5 encontrado

met.:, .let 1..1. i fci fen 11--2--11 tat rah idro~I 600.3 H-pirrolo[1,2-e] [1,3]etazol-S-ona ácido

Calc. 67.5,2, 5- (2' - { (1R, S3,7aS 5 -1-- [3, 5 -- bis itri fluotometil) fenil] --3-- 38 1742 encontrado oi-rotet rah.id ro-lH-ni rrolo [ 1,2-cl [ .1,3 ] owazol-S-i 11~4‘ -fluoro 675.4 -6-iaetoxibif enil- 3-11} -4-metilpiridina-2-c&amp;rbc-xí 1 ico ácido 3' - [ 2 - { {IR, 5S, 7aS)-1-[3,5-bis{trifluorometil)fenil]-3- Calc. 700,2, 39 oxotetrahidro-lH-pirrolo [ 1,2--c] [ 1,3 ] oxatol-5-il 1-6-- ( 714 encontrado dimetilamino)piridin-3-il]-4' -met.oxi-2-meti Ibifenii-4- 700,4 carboxrlice HR, bS, 7<aS) --1-- Í 3, b--bis ;trif luorcmetil j fenilj --5-- ( 6- (

Calc. 626,2, dimeti 1 amino) -- 3 - [4-f luoro-2--me iosi--5- ίpropan-2--.:.1 } feni 1 ] 40 689,9 encontrado piridin-2-.il} tetrahidro-1 626,0 H-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazol-3-ona í1R,53,7a3) -1-Í 3,5-bis;tri fiuorometii)fenill- 5-(2-(

Calc. 627,2, dimetiiami.no) - 5-- [4 -iiuoro-2-metoxi- 5-- (1-raeti let! 1) f enii] 41 1138 encontrado pi rirrd din-4-il} tetrahidro-iH-pirrolo í 1,2- 672, 2 c][1,3joxazol-3~ona {1R,53,7aS)-1-(3,5-fois(trifIna tometili feni1]-5-{2-! Calc. 626,2, 42 dissetilamino) -5- [4~£luoro-2~rr!enoxi--5“ (1-metiletil) fenil] 69,73 encontrado piridin-4-il} tet.rahidro--lH-pir rolo i 1,2-c] [1,3] oxasol-3--ona 626, 5 43 {IR, 5S, 8aS] --1- [3,5-bis itrifluoromet.il) fenil] - 5-- [4' -fluoro- 1208 Calc. 664,2,

2'-metoxi-5'- (I-metiletil}-4-(trifluorometil(bifenil-2-il3 encontrado hexahidro[1,3]ostazolc[3,4-a]piridin-3-ona 664,3 ácido 2"~ { í IR, 5S, SaS) - 1 - f3, 5~bi s Í tri fluorometil) fenil] --3-

Calc. 756,2, oxohexabidro (1,3] oxazoio{3,4-uml pi ridín-5-í 1 i -6' -f.luoro-4' 44 717,5 encontrado -metoxi-2-raetil-4(trifluorometil)-1,1' :3',1"-terfenil-4- 756, 3 c a r b ο x í 1 i c o í 1R, 53,7sS! -1-- [3, 5-bis í fcrif luorcmeti 1) fenil] - 5- i 2- [2-- Cal c. 633,2, 45 ffietoxi-5-Íl-metiletil)píridin-3-íl]-5-- (tri fluorometil) 44, 66 encontrado fenil.} tefcrabidro-1 H-p.i.rrolo [ 1,2~o] (1,3] oxazol-3-ona 633,4 ácido

Calc. 694,2, 3-[2'-{ (IR, 5S, 8aS)-'l- [3, 5~bi ε { fcri fluorometi 1} fenil J -3- 4 6 16 2 9 e n cg ri t r a do osohexahidro [1.3] oxazolo [3,4~um] pi ridin-5-.i.l ?~4~fluoro--6~ 6 9 4,2 metcxi-'!' - (trifluorometil; bi£enil-3-ii] propanoico ácido 3' -[2~{(IR,5S, 7aS}-l-[3,5~bis{trifluorometil}fenil]-3~oxo- Cale. 698,2, 47 5, 7a--dih.l.drO'-lH--pirrolo [1,2"c] [1,3) oxazol-5-il} - 6- ( 490,8 encontrado diraetilarfdno) pirídin- 3-il] -4' -itetoxi-2- 698,3 metilbifenil-- 4 -carboxiiico (IR,5S,7aS}-l-[3,5-bis(trifluorometil;fenil]-5-{2-(

Cale. 625,2, diraetilamino)-5-[4-fiuoro-2-metoxi-5-[l-metiietil;fenil] 48 694,7 encontrado pi rimidin·- 4 --ii} ·· 5,7a--dihidro~lH~pi r rolo i 1,2·· c{ [1,3] oxazol- 62 5,1 3-ona IP, SS, 7a3) -1 - [ 3, S-fcis ; trifluoromet.ili feni I] -5- [2~ {

Calc. 624,2, dimetilaminoj-5-[4-fluoro-2-metoxi-5-(1-metiletilifenil] 49 438,3 encontrado oiridin-4-ilI-5,7a-dihidro-IK-pirrolo[1, 2-c] [1,3:oxazol-3- 624, 6 on a ácido 2 " -- { ! IP, 63,7a3! --1-- [ 3,6-bis {trifluorometil} fenil] -3-oxo-S, 7 Calc. 740,1, 50 a-dihidro-IH-pirrolo[1,2-c] [1,3]©xazcsl-5-il[-6'-fluoro-4' -47,9A encontrado

raetoxi-2-metil-4"-[trifluorometil}-1,1' :3',lw-terfenil-4- 740, S carbosillco {1R,S3,7a3)-1-[3,S-bis(trifluorometil) fenil3-5-[4' -fluoro- Calc. 646,2, 51 2' -mston!-5' - (1-metiletil}-4-(trifluorometil!bifenil-2-il] 122 encontrado --5,7a-dihidro~lH-pirrolo[1,2- cj[1,3]cxazol-3-ona 648,4 ácl dc

Calc, 662,0, 4~ [6-K<-etoxi-2' -{ (IR, 5Sr 7a3) -1- [3-metii- 5- ítrifluorcmetil} 52 r 260 encontrado , fenil]-3-oxotetrahidro—IH-pirrcloj1,2-c] 11, 3 joxazol-5-il}- 662, 1 4' - (trifluorosietil íbifenil-3- li] ciclefcexanocarboxílico ácido

Cal c. 5' - [4- { ! IR, 5S, 7aS j -1- [ 3, 5-bis ! fc rifXuoroníet.i.l! fen.1.1 ] -3- 7 4 3, 0, 53 oxotetrabidro--lH~pirro.l.o [ 1,2 -c] 11,3] oxazoI~5~.il Í--6-- í ISi

Er. c o n t. r a d o trifluorcmetil · pirídin~3--il j -2’ -fluoro-4' -metcxi-2-- ' " 'J f · metilbi.feni1-4-carboxíli co ácí do

Calc. 4-E4'- 3 Γ1Ρ., 5S, 7a3} -1- [3, 5-h.is it rif.luoromet.il) fenil] - 3- 726.0, 54 oxotetrahidro-lH-pirroIo [ 1,2-c] [ .1, 3 J oxazol-5-il Í -2-iaetoxi- .141

Encontrado S' - {tri fluoro.met.il) -3,3' -blpiridin-S-i 13 -S-metiibentoico 726,4 ácido

Calc. 4- { 6-metoxi- 5 -- [2- { f IR, 53, 7aS} -1- E 3-roetil -5- f tri fluorometil 671.0, 55 i fenil]-3-oxotetrahidro-l 85

Sncontrado H-pi r rc-Io [I,2-cj [1,3] oxasol-5-il} -4 - [ tri f 3. uor omet.il j fenil] 671,2 pi ridin-3-il}-3-raetiIhenzoico acido

Calc. 4-(5-[2-1 (IR,SS,7aS}-1-í3,5-bisí t ri fluo roiaet i1)£enil1-3- 739.0, Sê oxoter.rahidro- l.U-pi r rol o; 1,2-c] [ I, 3; oxazcl-o-rt 1 [-4- !. 47

Encontrado trífluorometii}fenil]-6-metosi»iridin-3-il}-3,5- 739.4 d ixaeti1benzoico ácido

Cale, trans-4- {?.' - \ (IR, 5S, 7aS) -1- [3, 5-his [tcifluorometii) fenil) - 716.0, 57 3~ oxotetrab id.ro~lH~pirro.Io [ 1,2-c] [1,3] oKazol-5-.il ] -6- 242

Encontrado metoxi-4'-ftrifluororne t í1)bife ni1-3- 716.5 il]ciclohesanoca rboxílico ! iS, 5S, 7aS i -X- [3,5-bis (tri f 1 uorometi 15 £enil]-5- { 3' - [ (.1 s, 3E Ca 1 c.

,4S)-3,4-dihidroxiciclopenti1]-2'-metoKi-4-(trifluorometil €90,0, 58 416 i hirenil-2-il}tetrahidro-ΙΗ- Encontrado pirxoioE1,2-c][1,3]oxazol-3-ona 690,5 acido 2"~{í1R,53,7aS)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3- Calc, oxotetrahidro-ΙΗ-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazcl-5-il}-6'-fluoro 756,0, 5 9 ‘ ::.2 0 -4' -metoxl-2,5“-dimetil~4"-!trifluorometil)-1,1' :3',1”- Encontrado t e r f en i 1 ·· 4 - ca rbo x i 1 i c o 7 5 6,1 ácido

Calc . 4- í 5- [2 ~ { {IR, 5S, 7aS) ~ [ 3, 5 "bis (t ri f 1 uo come til) fenil] -3“ 735,Ú, 60 cxotetrahidro-lH-pirrolo[1,2-c] [1,3]oxa2ol-5-il>-b-metil-4 1 Qfe

Encontrado (trifluorometil i fenil 1 - 6--metoxíoiridin-- 3-ii} 3-metílbenso 739,1 ico acido 2 " - { {1.R, 53, 7aS) -Ί- [3, 5-b.i.s (tr.i.f lueroRiSfc.i.1 í feni 1 ] - 3- Cale . oiiotetrahid.ro-lH-oir rolo jl,2~ci [1, 3 | oxazol-5-il} -4' -metoxi 738,0, 61 “ 87 -2,6"-dimetil-4(trif1uorometil}-1,1 ':3', 1 Encontrado ter fenil- 4-- carboxílico 738,2 ácido

Ca 'J.c. 6' ~fluoro~2”~ | (155, SS, laS) - í- [3~fluoEO~5~ (trif.luoroitiet.il} f· 9 x r> 62 feníl] - 3-oxotetrahidro-iH--pirrolo [ 1,2--c] í 1, 3] oxazol-5--11) -- 1Ί2

Encontrado 4' ~mctox.i-2-meti.l-4{frifluoEomet.il i -.1, i' ; 3' , 1"- 692, 0 terfenil-4-carboxilico ácido

Cale, 4- | 5- [2 - ( (lR,5S,7aSj-í-[ 3- fitter o-5- (trif iuorornetí 1) renil]- 675.0, 63 3-osotet.rabidro-l.H-pirrolo í 1,2-c} [1,3; oxazo.l-5-.il }-4- ( 136

Encontrado trifiuoromet.il} fenill ·· 6-metoxipiridin- 3-11} ---3-- 67 5, 0 me tilbsnzo ic o ácido

Cale. 4-í5-[2-( í IR, 5S, 7aS) -i- [3-f.iijo.ro-5- Çtrifluorometil) fenii]- 689.0, 64 3-OKatetrabidro-IH-p.trrolo í 1,2-c· [i, 3 ; oxazol~5-.il }-4- ( 77

Enccnt rade trifluorometil} fenil 1 · 6-metoxipiridxn- 3-il} -3, 3~ 639,2 d i me t j. 1 b e n z o i co ácídc

Calc. 4-(5-[2-t'IR, 5S,7aSf-1-[3,5-bis(trifluorometil}fenil]-3- 739,0, fc5 oxotetrahidro-lH-pxrrolo [ J., 2-cJ [ .1,3 J oxazo.l-b-.i i j -õ-taeti 1-4 i 24

Encontrado -ftrifluocomettl)fenl11 -6~metoxiOiridin~3-.il>-3- 739,1 ise tilbenzoic o acido

Ca I c. 4- ( 5- [2- f (lR,5S,7aSS-l- [3,5-bis (trifluorc.iflet.il) fenil] -3- 709,0, 66 oxotetrahidro-lH-pirrclo [ 1,2~e] [1,3] oxazol-5-il} -4- { '1292

Encontrado trifiuorometii ) feni 1] -6~metilr>iridin~3--il} -- 3-metiibenzcico 709,1 acido 4-(5-(2-({ Caie. IR, 5S, 7aS) - 1 - {3,5-bis {trifiuorometii i fértil) - 3-oxo-l, 3,5,7a 723,2, 67 199 -- tet rahidropi rrolo [1,2-c] oxazo.l.-5-i.l i -4- (t r.i.f looromefci 1} Encontrado fenil)-6-metoxipiridin~3~il;~3~metilben2oico 723, i á eido 3'-(3-í(IR,

Cale. 5S,7a5>-1~(3,5-bis(trifluorometil!fenii)-3-oxo-l,3, 5, 7a- / 2 o, 2 68 tetrahidropirrolo[1,2-c] oxasol-S-il) --5 -- (trifluorometil) 424

Encontrado piridlr.-2-ilí -4' -m.etoxi-2- metíl- fl, 1 723, 1 ' ~fa.ifen.il ]-4-ca.rbox.í 1 ico ácido 4” í o— {J. arc. R, 53, 7a3í-l-(3,5-bis!crifluorometil)fenii i-3-oxo-1,3,5,7a- 724,1, 69 ’ ’ 456 tetrahidropirrolo í 1,2-c ] oxazol-S-il! -2' -metoxi-5-- ! Encontrado trifluorometi 1)--(2,3' -bipiridin] "5' ~il} -S-niecilbenzoi co 724,1 ácido

Calc . 4- í 3~) tlR, 6S,7aS! -X- [3, S-bis < t.r.i f luorometil > fen.il; -3- 7-10,0, 7 0 oxotetrahidro-lH-pirrolo[ 1,2-e] [1,3]oxasol-5-il}—2' -metoxi7 51

Encontrado -5- (tr 1 .£ .1 uor.ornez 1 i ) -2, 3' -bipiridin-- 5' -λ 1 ] -3, 5- 740,3 d ,í me t .11 b enzo.ico

Cale. (IR, 53, 7aS) --1- [ 3, 5--bis ' trifluorometil} f eniij --5-- [2' -metoxi- 701,0, 71 5' - í 2 - me t. il-6-o op 1 pe r 1 d. i n-3--.1..1.} -4- {t r i 11 u o reme 111) 19 8

Encontrado bifenii-2-il] tetrahidro-lH--t>ir r olo 1,2 ·· c ] [1,3]oxazol-3-ona 701,1 ácido

t*A X O » 3' [3·· { i IR, 4S /"as) -1- [ 3, 5-bis ! trifjsaororaet.il i fen.il ] 3- 725.0, 72 CKotecrahidro-IH-pirrolo[1,2-cj [1,3]oxazol-5-il}-5-{ 427

Encontrado trifiuorometiljpiridin-2-ii]-4'-metoxi-2-metilbifenil-4- 723, 2 carboxilico ácido 4- [ 3- { (IR, 5S, 7aS} -1- [ 3,5-bis (trifluororoetil} feni 1 ] -- 3

Cale. -oxotetrahidro-lH-pirrolo [ 1, 2-c] [ 1,3] oxaso.l-5-i l)-2'- 726.0, 73 metoxi-5-(trifluorometii]-2,3'-bipiridin-5' -il]-3- 287

Encontrado meti ibenroico íIR,53,7aS;-l-£3,5-Ms£trifluorometil)fenil]-5-(5' -[(53)-6 Calc,

, 6~dliaetl 1-2-oxo-1,3--oxazinan--5~11 ] -2' -metoxi --4- ( 71 ’’, 0, triflucromeuil>bifenil-2-il)tetrahidro-lH-pirrolo[1,2-c][1 Encontrado , 3j oxazol-3-oria 717, 0 (1R,45,7aS) -- .1- [3,5-Ms itrifluorometi.l i fenil] --5- !. 2' -raetoxi - Calc, 5' -[(4S,5R)-4-metil-2- 633, 0, 7 5 S 9 oxo-l, 3-oxatolidin-5-il3 -4- (trif iuoronsetll}.bifen 11-2~.11 i Encontrado tetrahidro-i K-pirrolo[1,2-c][1,3]oxaaol~3~ona 689,2 ! IR, S3, 7aS) -1-- [ 3, 5--bis (triflucroniefcii) fenil3 --5-- {2f -laetoxi- Calc,

5' - [ {2S, 3S) -2~Kie£il-5-oxopi£i-cIidin~3~il] -4- ( 687,0, 7 6 4 6 6 triflxsoroiaetil i bifenil-2-il! tetrahidro-iH-pirrolo [I, 2-c] [ 1 Encontrado ,3]oxasol-B-ona 686,9 ácido Calc. 4-- £2' - { Í1R, SS, t'aSj --1- [3, 3-bis (trifluorometil} fenil i -3- 740,0, oxotat.rahidro-lH-pirro-lo [1,2-c] [1,3] oxar0.1-5-.1.1 }-2-nietoxi- Encontrado 6’ - (trif 1 ucsroxaetil5-3,3' -bipiridin-5-il]-3, 5- 740,2 d i me tilfoenz©ico 7 / 563 Ácido

CâJLC . 4" { \ 2~\ i lRf 5S, 7aS '> ~3~ο>:ο~.Ί~ Γ 3~ í t r.i f luorornetil) 657.0, 78 feniij tetraaidro-lH-pirroiof1,2-aj [I,3jcxazcl-b-il }-4- ( 864

Eric on trado tcifluorojnetil) fenil!piridin-3-iI) -.5-meti.lo benzoico 657.. 1

Exemplo 79

ácido 3'-[2 - {(IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(tri fluoromet i1)fenil]-3-oxote trahidro-lH-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazol-5-il}-6-(dimetil-amino)-5-(propan-2-il)piridin-3-il]-4'-metoxi-2-metilbifeni 1-4-carboxílico (Esquema 2)

Etapa 1: A uma suspensão de (IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[3-bromo-6 -(dimetilamino)piridin-2-il]tetrahidro-lH-pirrolo[1,2-c][ 1,3]oxazol-3-ona (200 mg, 0,372 mmol) em MeOH (7,25 ml) sob azoto a temperatura ambiente foi adicionado sulfato de prata (116 mg, 0,372 mmol), seguido de iodo (94 mg, 0,372 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora. A reação foi dividida com acetato de etilo e hidróxido de sódio aquoso (1,0 M). 0 orgânico foi então lavado com tiossulfato de sódio aquoso saturado e as camadas aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etilo. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados a vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash para render (IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[3-bromo-6 -(dimetilamino)-5-iodopiridin-2-il]tetrahidro-lH-pirrolo[ 1,2- c] [1 ,3] oxazol-3-ona (180 mg, 0,271 mmol) . MS ESI calc. para C2iHi8BrF5N:302 [Μ +H]+666,0, encontrado 666,1.

Etapa 2: A (7R,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[3-bromo-6 -(dimetilamino)-5-iodopiridin-2-il]tetrahidro-lH-pirrolo[ 1,2-c] [1,3] oxazol-3-ona (50 mg, 0,075 mmol) em DMF (1ml) foi adicionado éster de pinacol de ácido isopropenilborónico (13,9 mg, 0,083 mmol), aduto de diclorometano dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II)

(1,84 mg, 2,26 pmol) e carbonato de potássio (0,5 M em água, 0,30 ml, 0,151 mmol). 0 sistema foi agitada a 50 °C durante a noite antes de arrefecimento e particionamento com água e acetato de etilo. O camada orgânica foi lavada com salmoura, secos em sulfato de sódio, e concentrados antes de purificação por meio de cromatografia de coluna para render (IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[3-bromo-6 -(dimetilamino)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-2-il]tetrahidro -lH-pirrolo[1,2-c] [1,3]oxazol-3 -ona (19 mg, 0,033 mmol). MS ESI calc, para C24H23BrFsN302 [M + H] + 580,1, encontrado 580,2. Etapa 3: A (IR,5S,7aS)-1- [3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[3-bromo-6 -(dimetilamino)-5-(prop-1-en-2-il)piridin-2-il]tetrahidro -lH-pirrolo[1,2-c] [1,3]oxazol-3-ona (19 mg, 0,033 mmol) em THF (0,5 ml) foi adicionado 4' -met- oxi-2-metil-3'-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-i 1)bifenil-4-carboxilato de metilo (18,8 mg, 0,049 mmol), dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II)

(2,14 mg, 3,29 pmol) e carbonato de potássio (2,0 M em água, 0,049 ml, 0,100 mmol). 0 sistema foi agitado a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diretamente purificada por meio de cromatograf ia de coluna para render (IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[3-bromo-6 -(dimetilamino)-5-(prop-l-en-2-il)piridin-2-il]tetrahidro -lH-pirrolo[1,2-c] [1,3]oxazol-3-ona (24 mg, 0,033 mmol) . MS ESI calc. para C4.:H;.Fr,N;0:: [M + H] + 754,3, encontrado 754,4. Etapa 4: A (IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-[3-bromo-6 -(dimetilamino)-5-(prop-l-en-2-il)piridin- 2-il]tetrahidro-lH-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazol-3-ona (24 mg, 0,033 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionado paládio em carbono (0,54 mg, 5,04 pmol). O sistema foi agitado a temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante 2 dias. A reação foi filtrada e o filtrato foi concentrado. 3' - [2-{ (IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil) fenil] -3-oxo tetrahidro-lH-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazol-5-il}-6-(dimetila mino)“5-(propan-2-il)piridin-3-il]-4'-

metoxi-2-metilbifenil-4-carboxilato de metilo bruto (24 mg, 0,033 mmol) foi transportado sem purificação adicional. MS ESI calc, para C4oH4oF6N305 [M + H] + 756,3, encontrado 756,4. Etapa 5: A 3' - [2-{(lR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-oxo tetrahidro-lH-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazol-5-il}-6-(dimetila mino)-5-(propan-2-il)piridin-3-il]-4'-metoxi-2-metilbifen il-4-carboxilato de metilo (24 mg, 0,033 mmol) em THF (I ml) foi adicionado hidróxido de lítio (9,51 mg, 0,397 mmol). A reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A reação foi incompleta. Mais hidróxido de lítio (4,76 mg, 1,99 mmol) foi adicionado, e a reação foi aquecida até 50 °C durante 5 horas. A reação foi purificado por meio de HPLC para render ácido 3'[2-{(IR,5S,7aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-oxot etrahidro-lH-pirrolo[1,2-c][1,3]oxazol-5-il}-6-(dimetilam ino)-5-(propan-2-il)piridin-3-il]-4'-metoxi-2-metilbifeni 1-4-carboxílico (10 mg, 0,012 mmol) . RMN indicou que este composto existe como um par de rotámeros a uma razão de 1,6:1. XH RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,94-8,10 (m, 2H) , 7,90 (s, 1H) , 7,84 (s, 2H) , 7,4 8 (m, 2H) , 7,42 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H, rotãmero menor), 7,30 (d, 1H, unido com pico de solvente, rotámero principal) , 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H, rotámero menor) , 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H, rotámero principal), 5,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H, rotámero menor), 5,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H, rotámero principal) , 5,09 (t, J = 7,5 Hz, 1H, rotámero menor), 5,01 (t, J = 7,5 Hz, 1H, rotámero principal), 4,76 (m, 1H) , 3,93 (s, 3H, rotámero menor) , 3,83 (s, 3H, rotãmero principal) , 3,40 (m, 1H) , 3,07 (s, 6H) , 2,47 (s, 3H, rotãmero principal), 2,40 (s, 3H, rotámero menor), 2,35 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,29 (t, J = 6,5 Hz, 6H) , 1,08 (m, 1H) . MS ESI calc, para C3oH38F6N305 [M + H] + 742,3, encontrado 742,5. RTa (95% HS): 182 nM Exemplo 80

(IR,5S,8aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-{2'-metoxi-5 '-[2 -(5-oxo-4,5-dihidro-l,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-4-(tri-fluorometil)bifenil-2-il}hexahidro[1,3]oxazolo[3,4-a]piridi n-3-ona (Esquema 3)

Etapa 1: A 3 - [2' - {(IR,5S,8aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil] -3-oxo hexahidro[1,3]oxazolo[3,4-a]piridin-5-il}-6-metoxi-4'- (tr ifluorometil)bifenil-3-il]propanoato de metilo (30 mg, 0,044 mmol) foi adicionado etanol (2 ml) seguido de hidrato de hidrazina (21,8 mg, 0,435 mmol). A mistura foi aquecida a 150 °C por meio de irradiação de micro-ondas durante uma hora. A reação bruta foi concentrada e 3-[2' - {(IR,5S,8aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil] -3-oxo

hexahidro[1,3]oxazolo[3,4-a]piridin-5-il}-6-metoxi-4'-(tr ifluorometil)bifenil-3-il]propanohidrazida (27 mg, 0,039 mmol) foi transportada sem purificação adicional. MS ESI calc. para C32H29F9N3O4 [M + H] + 690,2, encontrado 690,2. Etapa 2: A 3- [2' - {(IR,5S,8aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-oxo hexahidro[1,3]oxazolo[3,4-a]piridin-5-il}-6-metoxi-4'-(tr ifluorometil)bifenil-3-il]propanohidrazida (10 mg, 0,015 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado DIPEA (5,6 mg, 0,044 mmol) e fosgénio (4,30 mg, 0,44 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos antes da reação foi diretamente purificado por meio de cromatografia de coluna para render (IR,5S,8aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-{2'-metoxi -5' - [2- (5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil] -4-(t rifluorometil)bifenil-2 -ilJhexahidro[1,3]oxazolo[3,4-a]pi ridin-3-ona (5 mg, 6,99 pmol) . 1H RMN indicou que este composto existe como um par de rotámeros a uma razão de 3:1: 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 9,23 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (s, 2H) , 7,79 (s, 1H, rotámero menor) , 7,65 (s, 2H, rotámero principal) 7,62 (m, 1H) 7,4 (d, J = 7,8 Hz, 1 H, rotámero principal), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H, rotámero menor), 7,09 (s, 1H) , 7,02 (m, 2H) , 5,58 (m, 1H, rotámero menor) 5,42 (m, 1H, rotámero principal) , 4,19 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H, rotámero menor), 3,80 (s, 3H, rotámero principal), 3,0-2,85 (m, 4H) , 1,98 (m, 2H) , 1,5-1,6 (m, 4H) . MS ESI calc. para C33H27F9N3O5 [M + H]+ 716,2, encontrado 716,3. RTA (95% HS): 942 nM 0 seguinte composto no Quadro 5 foi preparado de acordo com o Esquema Geral 3 utilizando o procedimento indicado no Exemplo 80 a partir de compostos preparados de acordo com o Esquema Geral 1.

Quadro 5

Ic59(HM Massa exata

Ξχ Estrutura Nome IUPAC

) [m+h] + (IR,5S,7aS) -5- [4 ' -fluoro-6'-metoxi-2®- metil-4®-(5-OXO-4,5-dihidro-1,3,4- Cale. oxadiazol-2 -il)-4 - (trifluorometil) -11' :3 728,2, 81 167,6 ' , ®- terfenil-2-il]-1- [3-metil- encontrado 5- (trifluorometil)fenil]tetrahidro-lH- 728,3 pirrolo [1,2-c] [1,3]oxazol-3-ona

Exemplo 82

(IR,5S,8aS)-5-{5'-[2-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-2' -metoxi-4-(trifluorometil)bifenil-2-il}-1-[3,5-bis(trifluor ometil)fenil]hexahidro[1,3]oxazolo[3,4-a]piridin-3-ona (Esquema 3)

A 3-[2'-{(lR,5S,8aS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-oxohe xahidro [1,3]oxazolo[3,4-a]piridin-5-il}-6- metoxi-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il]propanohidrazida (10 mg, 0,015 mmol) em dioxano (1 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (2,4 mg, 0,029 mmol) seguido de água (0,2 ml) . O sistema foi vedado e brometo de cianogénio (5,8 pL, 0,029 mmol) foi adicionado a temperatura ambiente. A reação foi concluída em 5 minutos e o solvente foi removido antes do material bruto ser purificado por meio de HPLC para render (IR,5S,8aS)-5-{5'-[2-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-2' -metoxi-4-(trifluorometil)bifenil-2-il}-1-[3,5-bis(trifluor ometil)fenil]hexahidro[1,3]oxazolo[3,4-a]piridin-3-ona (7 mg, 9,80 pmol) . 1H RMN indicou que este composto existe como um par de rotámeros a uma razão de 1:1. ΧΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,45 (s 1, 1H) , 8,3 (s 1, 1H) , 7,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,75 (m, 5H), 7,38 (t, J = 8,5 Hz) 7,2 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 5,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,38 (m, 1H),

5,25 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,8 (s, 3H) , 3,2-3,1 (s 1, 4H) , 2,2 (m, 1H) , 2,12 (m, 1H) , 1,80 (m, 4H) . MS ESI calc, para C33H2sF9N4 04 [M + H] + 715,2, encontrado 715,3. RTA (95% de HS): 1319 nM 0 seguinte composto em Quadro 6 foi preparado de acordo com o Esquema geral 3 utilizando o procedimento indicado no Exemplo 80 a partir de compostos preparados de acordo com o Escruema creral 1.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 2005100298 A [0007] • WO 2010039474 A [0007] • WO 02060388 A [0137] • WO 0208188 A [0137] • WO 2004019869 A [0137] • WO 2004020409 A [0137] • WO 2004020408 A [0137] • WO 2004066963 A [0137] • WO 9728149 A [0137] • US 5116835 A [0141] • US 5095119 A [0141] • US 5104869 A [0141] • US 5114937 A [0141] • US 5106835 A [0141] • US 5063208 A [0141] • US 4845079 A [0141] • US 5089471 A [0141] • US 5071837 A [0141] • US 5064965 A [0141] • US 5063207 A [0141] • US 5036054 A [0141] • US 5036053 A [0141] • US 5034512 A [0141] • US 4894437 A [0141] • US 5098924 A [0141] • US 5055466 A [0141] • US 4885292 A [0141] • US 5075451 A [0141] • US 4980283 A [0141] • US 5066643 A [0141]

Documentos de não patente citados na descrição • HESLER, C.B. Purification and characterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein. J. Biol. Chem., 1987, vol. 262 (5), 2275-2282 [0004] • GUYARD-DANGREMONT, V. Phospholipid and cholesteryl ester transfer activities in plasma from 14 vertebrate species. Relation to atherogenesis susceptibility. Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol., 1998, vol. 120 (3), 517-525 [0005] • HIRANO, K.-I. ; YAMASHITA, S. ; MATSUZAWA, Y. Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein. Curr. Opin. Lipidol., 2000, vol. 11 (6), 589-596 [0005] • INAZU/ A. Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis. Curr. Opin. Lipidol., 2000, vol. 11 (4), 389-396 [0005] • N. Engl. J. Med., 2010, vol. 363, 2406-15 [0007] • J. Biol. Chem., vol. 256 (23) , 11992-11995 [0147] • WANG et al. Tetrahedron, 2009, vol. 65, 6291-6303 [01553 • RESEK, J. Ξ. ; BEAK, P. Tetrahedron Letters, 1993, vol. 34, 3043 [0155] • HARTWIG et al. J. Am. Chem. Soc., 2010, vol. 132, 8918-8920 [0158] • HELMCHEN et al. Chem. Eur. J. , 2010, vol. 16 , 6601-6615 [0159] • SHI et al. Chem. Rev., 2008, vol. 108, 3958-3987 [0166] • CUIPER et al. J. Org. Chem. , 1999, vol. 64, 2567-2570 [0181]

Claims (11)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Um composto da Fórmula I,

   ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -H, -C1-C5 alquilo, -OC1-C5 alquilo, -C2-C5 alquenilo, -OC2-C5 alquenilo, -C2-C5 alquinilo, -OC2-C5 alquinilo, -OH, halogéneo, -CN, -NRSR7, -C02R8, -C(0)NR6R7, -S02NR6R7, HET (3) , ou C3-6 cicloalquilo opcionalmente tendo 1-2 duplas ligações, em que -C^-Cs alquilo, -OCi-C5 alquilo, -C2-C5 alquenilo, -OC2-C5 alquenilo, -C2-C5 alquinilo, e -OC2-C5 alquinilo sâo cada um opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, e em que HET (3) e C3_6 cicloalquil opcionalmente tendo 1-2 ligações duplas são opcionalmente substituídos com 1-3 grupos de substituintes que são cada um independentemente halogéneo, -C1-C3 alquilo, -OC1-C3 alquilo, -C2-C3 alquenilo, -OC2-C3 alquenilo, -C2-C3 alquinilo, ou -OC2-C3 alquinilo, em que -C1-C3 alquilo, -OCi-C3 alquilo, -C2-C3 alquenilo, -OC2-C3 alquenilo, -C2-C3 alquinilo, e -OC2-C3 alquinilo são cada um opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos; R6 e R7 são cada um independentemente H ou -C1-C5 alquilo; R8 é H ou -Ci-5alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos; HET (3) é um anel heterocíclico de 3-6 membros tendo 1-3 grupos de heteroãtomo que são cada um independentemente N, NH, 0, S, S(0), ou S(0)2 e opcionalmente tendo 1-3 ligações duplas; x é 0 ou 1; As linhas descontínuas na Fórmula I representam uma dupla ligação opcional entre 2 átomos de carbono adjacentes; D1 é N OU CR2; D2 é N ou CR3; D3 é N ou CR4; R2, R3, e R4 são cada um independentemente H, -C1-C5 alquilo, -OC1-C5 alquilo, -C2-C5 alquenilo, -OC2-C5 alquenilo, -C2-C5 alquinilo, -0C2-C5 alquinilo, -OH, halogéneo, -CN, -NR6R/, -CO2R8, -C(0)NR6R7, ou -S02NR6R7, em que -C^Cs alquilo, -OCi-Cs alquilo, -C2-C5 alquenilo, -OC2-C5 alquenilo, -C2-C5 alquinilo, e -OC2-C5 alquinilo são opcionalmente substituídos com 1-7 halogéneos; Cada R5 é independentemente -C1-C5 alquilo, -OC1-C5 alquilo, -C2-C5 alquenilo, -OC2-C5 alquenilo, -C2-C5 alquinilo, -OC2-C5 alquinilo, -OH, halogéneo, -CN, -NR6R7, -C02R8, -C(0)NR6R7, ou -S02NR6R7, em que -C1-C5 alquilo, -OC1-C5 alquilo, -C2-C5 alquenilo, -OC2-C5 alquenilo, -C2-C5 alquinilo, e -OC2-C5 alquinilo são opcionalmente substituídos com 1-7 halogéneos,-A1 é fenilo, HEt (I) , ou C3-C8 cicloalquilo tendo opcionalmente 1-2 ligações duplas, em que A1 é opcionalmente substituído com um grupo de substituinte Z e é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente -C1-C5 alquilo, -OC1-C5 alquilo, -C2-Cs alquenilo, -0C2-C5 alquenilo, -C2-C5 alquinilo, -OC2-C5 alquinilo, halogéneo, -OH, ou -CN, em que -C1-C5 alquilo, -OC1-C5 alquilo, -C2-C5 alquenilo, -OC2-C5 alquenilo, -C2-C5 alquinilo, e -OC2-C5 alquinilo são opcionalmente substituídos com 1-7 halogéneos; cada HET (1) é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo 1-4 grupos de heteroãtomo que são cada um independentemente -N-, -MH-, -S-, -0-, -S(0)-, ou -S(0)2-, opcionalmente tendo um grupo -C (=0) -, e tendo opcionalmente 1-3 ligações duplas; Z é A3, -Ci-C3Alquileno-C02R8, -Ci~C3Alquileno-C (0) NR6R7, -Ci.-C3Alquileno-S02NR5R7, -C02R8, -C (0) NR°R7, -S02NR6R7, OU -Ci-C3alquileno-HET (2) , em que -Ci-C3Alquileno em todas a utilizações é opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, e HET(2) é opcionalmente substituído com 1-3 substituintes que são independentemente -Ci-.3alquilo opcionalmente substituído com 1-5 halogéneos, -OCi-3alquilo opcionalmente substituído com 1-5 halogéneos, halogéneo ou NR6R7, A3 é fenilo, C3-C6 cicloalquilo tendo opcionalmente 1-2 ligações duplas, ou HET(l), em que A3 é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente -Ci-C5 alquilo, - OC1-C5 alquilo, -C2-C5 alquenilo, -0C2-C5 alquenilo, -C2-C5 alquinilo, -OC2-C5 alquinilo, halogéneo, -OH, ou -CN, em que -C1-C5 alquilo, -OC1-C5 alquilo, -C2-C5 alquenilo, -OC2-C5 alquenilo, -C2-C5 alquinilo, e -OC2-C5 alquinilo são opcionalmente substituídos com 1-7 halogéneos ,-e A3 é opcionalmente substituído com um grupo que é HET(2), ~ C i.. 4 alquileno-C02R8, -Cx^alquileno-C (0) NR6R7, -Ci - C4Alqui leno - S02NR6R7, -C02R8, -C(0)NRsR7, ou -S02NR6R7, em que -Ci-C4Alquileno em todas a utilizações é opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, e em que HET (2) é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente halogéneo, -Ci-salquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, -0Ci_5alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, ou NR6R7, HET (2) é um anel heterocíclico de 5-6 membros tendo 1-3 grupos de heteroátomo que são cada um independentemente N, NH, 0, ou S, opcionalmente tendo um grupo -C(=0)-, e tendo opcionalmente 1-3 ligações duplas; A2 é fenilo ou HET(1), em que A2 é opcionalmente substituído com 1-3 grupos de substituintes que são cada um independentemente -C1-C5 alquilo, -OC1-C5 alquilo, -C2-C5 alquenilo, -0C2-C5 alquenilo, -C2-C5 alquinilo, -0C2-C5 alquinilo, halogéneo, -CN, -OH, ou C3_5cicloalquilo, em que -C1-C5 alquilo, -OC1-C5 alquilo, -C2-C5 alquenilo, -0C2-C5 alquenilo, - C2 - C5 alquinilo, e -OC2-C5alquinilo são opcionalmente substituídos com 1-7 halogéneos, e C3..6cicloalquilo é opcionalmente substituído com 1-3 substituintes que são cada um independentemente halogéneo, -C1.-C3 alquilo, ou -OC1-C3 alquilo, em que -C;L-C3 alquilo e-0Ci-C3 alquilo são cada um opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos,· e a é 0 ou um número inteiro desde 1-3. 2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que R1 é -Ci-C5 alquilo, -OCi-C5 alquilo, halogéneo, -NRSR7, HET(3), ou C3-6 cicloalquilo opcionalmente tendo 1-2 duplas ligações, em que -Ci-C5 alquilo e -OCi-Cs alquilo são opcionalmente substituídos com 1-7 halogéneos, e em que HET(3) e C3-6 cicloalquil opcionalmente tendo 1-2 ligações duplas são opcionalmente substituídos com 1-3 grupos de substituintes que são cada um independentemente halogéneo, CH3, CF3, OCH3, ou OCF3; pelo menos um de D1, D2, ou D3 é CR2, CR3, ou CR4; R2, R3, e R4 são cada um independentemente H, -Ci-C5 alquilo, -OC1-C5 alquilo, ou halogéneo, em que -C1-C5 alquilo e -OC1-C5 alquilo são opcionalmente substituídos com 1-7 halogéneos,-Cada R5 é independentemente (C1-C5) alquilo, -OC1-C5 alquilo, ou halogéneo, em que -C1-C5 alquilo e -OC1-C5 alquilo são opcionalmente substituídos com 1-7 halogéneos; A1 é fenilo, HET (1) , ou C3-Cs cicloalquilo tendo opcionalmente 1-2 ligações duplas, em que A1 é opcionalmente substituído com um grupo de substituinte Z e é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente halogéneo, -OH, -CN, -Ci-5alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, ou -0Ci_5alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos. A3 é fenilo, C3-C6 cicloalquilo tendo opcionalmente 1-2 ligações duplas, ou HET(1), em que A3 é opcionalmente substituído com 1-3 gruposque são cada um independentemente -C1-C5 alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, -OCI-C5 alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, -OH, ou halogéneo, e é opcionalmente substituído com um grupo que é HET (2) , -Ci_2 alqui leno - C02R8, -Ci-2alquileno-C (0)NR6R7, - C:1. - C2Alqui leno - S02NR6R7, -C02R8, -C (0) NRbR7, ou -S02NR6R7, em que -Ci-C2Alquileno é opcionalmente substituído com 1-3 halogéneos; e em que HET (2) é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente halogéneo, -Ci-C5 alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, -OCi-5alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, ou NRfeR7, e A2 é fenilo ou HET(1), em que A2 é opcionalmente substituído com 1-3 grupos de substituintes que são cada um independentemente Ci-5alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, -OCi-5alquilo opcionalmente substituído com 1-7 halogéneos, halogéneo, -OH, -CN, ou C3-6cicloalquilo opcionalmente substituído com 1-3 substituintes que são cada um independentemente halogéneo, CF3, CH3, -OCF3, ou -OCH3 3. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que R1 é CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, halogéneo, ou -NR6R7; R6 e R; são cada um independentemente H ou -Ci-C3 alquilo; R2, R3, e R4 são cada um independentemente H, alquilo Ci-3/ CF3, -OCi_3alquilo, -OCF3, ou halogéneo; cada R5 é independentemente CH3, CF3, -OCH3/ -OCF3, ou halogéneo; A1 é fenilo, HET (1) , ou C3-C6 cicloalquilo tendo opcionalmente 1-2 ligações duplas, em que A1 é opcionalmente substituído com um grupo de substituinte Z e é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente -Ci_3 alquilo opcionalmente substituído com 1-5 halogéneos, -OCi_3alquilo opcionalmente substituído com 1-5 halogéneos, halogéneo, -OH, ou -CN; cada HET (1) é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo 1-3 grupos de heteroátomo que são cada um independentemente -N-, -NH-, -S- , ou -0-, opcionalmente tendo um grupo -C (=0) -, e tendo opcionalmente 1-3 ligações duplas; ZéA3, - (CH2) i-3-C02R8, - (CH2) 1_3-C(0)NR6R7, - (CH2) 1.3-S02NR6R7, -C02R8, -C(0)NR6R7, -S02NR6R7, ou - (CH2) 1.-3-HET(2) , em que HET(2) é opcionalmente substituído com 1-3 substituintes que são independentemente -Ci-3alquilo opcionalmente substituído com 1-5 halogéneos, -OCi_3alquilo opcionalmente substituído com 1-5 halogéneos, halogéneo ou NR6R7, R8 é H ou -Ci_3alquilo opcionalmente substituído com 1-3 halogéneos; A3 é fenilo, C3-C6 cicloalquilo tendo opcionalmente 1-2 ligações duplas, ou HET(l), em que A3 é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente CH3, CF3, -OCH3j -OCF3, -OH, ou halogéneo, e é opcionalmente substituído com um grupo que é HET (2) , - (CH2) i-2-C02R8, - (CH2) i-2-C(0) NRSR7, - (CH2) 1_2-S02NRsR7, -C02R8, -C(0)NR6R7, ou -S02NRbR7, e HET (2) é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente CH3, CF3, -0CH3, -0CF3, halogéneo, ou NR6R/, a2 é fenilo ou HET (1) , em que A2 é substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente F, CF3, -0CH3, -0CF3, halogéneo, -CN, -OH, ou C3_4cicloalquilo opcionalmente substituído com 1-3 substituintes que são cada um independentemente halogéneo, CF3, CH3, -0CF3, ou -0CH3; e a é 0, 1, ou 2. 4. 0 composto de acordo com a reivindicação 3 tendo fórmula la,

   ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a linha tracejada no anel na Fórmula Ia é uma ligação dupla opcional. 5. 0 composto de acordo com a reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que RI é CH3, CF3, -0CH3, -0CF3, F, Cl, ou -NR6R7; D2 is N or CR3, wherein R3 is H, -Cl-3alkyl, F, or Cl; TOC pelo menos um de Dl, D2, ou D3 é CR2, CR3, ou CR4; R5 é H OU CH3; AI é fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tienilo, furilo, ciclopropilo, ciclobutilo, cicloexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo, ou ciclopentenilo, em que A1 é opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente F, Cl, -OCH3, -OCF3, -Ci-3alquilo, -CN, ou CF3, e opcionalmente um substituinte do grupo Z; Z é A3, -CH2CH2C02R8, -CH2CH2C(0)NR6R7, -CH2CH2S02NR6R7, ou -CH2CH2-HET (2) , em que HET (2) é opcionalmente substituído com 1-2 grupos de substituintes que são cada um independentemente CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, halogéneo, ou NR6R7, R8 é H ou -CH3, HET(2) é um anel heterocíclico de 5 membros tendo 1-3 grupos de heteroátomo que são cada um independentemente N, NH, 0, ou S, opcionalmente tendo um grupo -C(=0), e tendo opcionalmente 1-3 ligações duplas; A3 é fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, cicloexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ou HET(I), em que HET(I) é piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tienilo, furilo, ou um anel heterocíclico de 5-6 membros tendo 1-2 grupos de heteroátomo que são independentemente -N*, -NH- ou -0-, e opcionalmente um grupo -C (=0) -, em que A3 é opcionalmente substituído com 1-2 grupos que são cada um independentemente CH3, CF3, -0CH3, -0CF3, -OH, ou halogéneo, e é opcionalmente substituído com um grupo que é -C02R8, -C (0)NR6R7, -S02NR6R7, ou HET(2) , em que HET (2) é opcionalmente substituído com 1-2 grupos que são cada um independentemente CH?1, CF3, -OCH3; -OCF3, halogéneo, ouNR5R7, A2 é fenilo ou HET(1) em que A2 é substituído com 1-3 grupos de substituintes que são cada um independentemente CF3, CH3, F, Cl, CN, ou ciclopropilo; e a é 0 ou 1. 6. 0 composto de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: a linha tracejada no anel na Fórmula Ia é uma ligação dupla opcional quando x é 0; em que R1 é CF3, F, ou -N(CH3)2; D1 é N ou CR2, em que R2 é H ou Cx-3 alquilo, D2 é N ou CR3, em que R3 é H ou CH3 ; D3 é N ou CR4, em que R4 é H ou CH3 ; A1 é fenilo, piridilo, tienilo, furilo, ciclohexenilo, ou ciclopentenilo, em que A1 ê opcionalmente substituído com 1-3 grupos que são cada um independentemente F, Cl, -0CH3, isopropilo, -CN, -CH3, ou CF3, e opcionalmente um substituinte do grupo Z; Z é A3, -CH2CH2C02R8, -CH2CH2-(5-oxo-4,5-dihidro-l,3,4-oxadiazol-2-il), ou -CH2CH2- (5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-ilo) ; R8 é H ou -CH3, A3 é fenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ou HET(1), em que HET(1) é piridinilo, 6-oxopiperidinilo, 2-oxo-1,3-oxazolidinilo, 2-oxo-l,3-oxazinanilo, ou 5-oxopirrolidinilo, em que A3 é opcionalmente substituído com 1-2 grupos CH3, -OCH3, ou -OH, e é opcionalmente substituído com 1 grupo -(5-OXO-4,5-dihidro-l,3,4-oxadiazol-2-ilo), -(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-ilo), ou -C02R8; A2 é fenilo, que é substituído com 1-2 grupos que são cada um independentemente CF3, CH3, F, ou Cl; e a é 0. 7. 0 composto de acordo com a reivindicação 6 tendo a estrutura abaixo:

   ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. 8. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 tendo a estrutura abaixo:

   ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. 9. 0 composto de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo a estrutura:
2. 10. O composto de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo a estrutura:

   11. 0 composto de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo a estrutura:

   12. 0 composto de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo a estrutura:

   13. 0 composto de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo a estrutura:

   14. 0 composto de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo a estrutura:

   15. 0 composto de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo a estrutura:

   16. 0 composto de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo a estrutura:

   17. 0 composto de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo a estrutura:

   18. 0 composto de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo a estrutura:

   19. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 tendo a estrutura abaixo:
3. 20. O composto de acordo com a reivindicação 19 tendo a estrutura:

   21. 0 composto de acordo com a reivindicação 19 tendo a estrutura:

   22. 0 composto de acordo com a reivindicação 19 tendo a estrutura:

   23. 0 composto de acordo com a reivindicação 19 tendo a estrutura:

   24. 0 composto de acordo com a reivindicação 19 tendo a estrutura:

   25. 0 composto de acordo com a reivindicação 19 tendo a estrutura:

   26. 0 composto de acordo com a reivindicação 19 tendo a estrutura:

   27. 0 composto de acordo com a reivindicação 19 tendo a estrutura:

   28. 0 composto de acordo com a reivindicação 19 tendo a estrutura:

   29. 0 composto de acordo com a reivindicação 19 tendo a estrutura:

   0 . Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acorodo com qualquer reivindicação anterior ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
4. 31. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização em terapêutica.
5. 32 . Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização no tratamento de aterosclerose.
6. 33 . Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização em elevar HDL-C.
7. 34 . Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização em reduzir LDL-C.
8. 35. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização no tratamento de dislipidemia.
9. 36 . Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização no tratamento de aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, lesão de reperfusão, restenose angioplásica, hipertensão, complicações vasculares da diabetes, obesidade, endotoxemia ou síndrome metabólica; ou prevenir ou atrasar a progressão de doença de Alzheimer ou outras doenças neurodegenerativas.
10. 37. Uma combinação que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável e outros fãrmacos.
11. 38. Uma combinação que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e outros fármacos para utilização no tratamento de aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbios cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, lesão de reperfusão, restenose angioplástica, hipertensão, complicações vasculares da diabetes, obesidade, endotoxemia ou síndrome metabólica; prevenir ou atrasar a progressão de doença de Alzheimer ou outras doenças neurodegenerativas, ou elevar HDL-C ou diminuir LDL-C.