JP2014532652A - 縮合二環式オキサゾリジノンｃｅｔｐ阻害剤 - Google Patents

Abstract

式Ｉ【化１】の構造を有する化合物（当該化合物の医薬的に許容可能な塩を含む）は、ＣＥＴＰ阻害剤であり、そしてＨＤＬ−コレステロールの上昇、ＬＤＬ−コレステロールの低下、ならびにアテローム性動脈硬化の治療および予防に有用である。

Description

本発明は、コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害し、ＨＤＬ−Ｃの上昇、ＬＤＬ−Ｃの低下、ならびにアテローム性動脈硬化の治療および予防に有用であることが期待される化学物質に関するものである。

アテローム性動脈硬化、およびその臨床的結果（冠動脈心疾患（ＣＨＤ）、卒中および末梢血管疾患を含む）は、産業界のヘルスケアシステムにとって非常に大きな負担となっている。米国単独でも、およそ１３００万人の患者がＣＨＤと診断されており、毎年５０万人を超える死亡がＣＨＤによるものである。さらに、肥満および糖尿病が蔓延し続けていることから、この損害は次の四半世紀にわたって大きくなると予想される。

哺乳類において、循環リポタンパク質プロフィールにおける変異が、アテローム性動脈硬化およびＣＨＤのリスクと相関していることが以前から認められていた。冠動脈事象の低減におけるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、特にスタチンの臨床的成功は、低密度循環リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の低下に基づくものであり、そのレベルはアテローム性動脈硬化のリスク増加と直接的に相関している。さらに最近では、疫学研究から、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルとアテローム性動脈硬化との間に逆相関関係があることが示され、低血清ＨＤＬ−ＣレベルがＣＨＤのリスク増加と関連しているという結論に至っている。

リポタンパク質レベルの代謝制御は、多くの要素が関与する複雑かつ動的なプロセスである。ヒトにおける１つの重要な代謝制御が、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）、ＨＤＬからａｐｏＢ含有リポタンパク質へのコレステリルエステルの移動を触媒する血漿糖タンパク質、特にＶＬＤＬである（非特許文献１参照）。生理的条件下では、その正味の反応はヘテロ交換であり、ＣＥＴＰがトリグリセリドをａｐｏＢリポタンパク質からＨＤＬへ運び、コレステロールエステルをＨＤＬからａｐｏＢリポタンパク質へ輸送する。

ヒトにおいて、ＣＥＴＰは逆コレステロール輸送において一役担っており、そのプロセスによってコレステロールは末梢組織から肝臓へ戻る。興味深いことに、多くの動物がＣＥＴＰを有しておらず、ＨＤＬレベルが高い動物（齧歯類等）が、冠動脈心疾患に対して抵抗性であることが知られている（非特許文献２参照）。ＣＥＴＰ活性における自然変異の影響を冠動脈心疾患リスクに対して相関させる多くの疫学的研究が行われており、これらとして少数の既知のヒトヌル突然変異に関する研究が挙げられる（非特許文献３参照）。これらの研究は明らかに、血漿ＨＤＬ−Ｃ濃度とＣＥＴＰ活性との逆相関を示していることから（非特許文献４参照）、ＣＥＴＰ脂質転移活性の薬理的阻害がＬＤＬ−Ｃレベルを低下させながらＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させることでヒトに対して有益である可能性があるという仮説が導かれる。

シンバスタチンおよびアトルバスタチンのようなスタチンが示す重大な治療的進歩にもかかわらず、スタチンは、アテローム性動脈硬化、および続いて起こるアテローム硬化性疾患事象の治療および予防において約１／３のリスク軽減しか達成していない。現在、ＨＤＬ−Ｃの循環レベルを有利に上昇させる薬理療法は、ほとんど利用可能ではない。ある種のスタチンおよび一部のフィブラートにより、穏やかなＨＤＬ−Ｃ上昇が得られる。ナイアシンがＨＤＬ−Ｃ上昇に有効な療法を提供するが、紅潮等の副作用に一部起因して患者コンプライアンスの問題を起こす。ＨＤＬコレステロールレベルを効果的に上昇させかつ患者におけるアテローム性動脈硬化の発生率を低下させるであろうと期待される、ＣＥＴＰを阻害する薬剤（ＣＥＴＰ阻害剤）が開発中である。トルセトラピブが、長期成果臨床トライアルにおいて試験された最初の薬剤であった。トルセトラピブの臨床トライアルは、トルセトラピブおよびアトルバスタチンが同時に投与された患者において、アトルバスタチン単独で治療された患者と比較して死亡率がより高かったために、早くに終了した。死亡率が高い原因については完全に理解されているわけではないが、薬剤のＣＥＴＰ阻害効果と関連するとは考えられていない。ダルセトラピブが、最近フェーズＩＩＩ成果トライアルにおいて試験され、暫定的なデータは臨床的利点を示さなかったので早くに終了した。ダルセトラピブに関する安全問題は検出されなかった。

アナセトラピブが現在、大規模なフェーズＩＩＩ成果臨床トライアルにおいて試験されている唯一のＣＥＴＰ阻害剤である。アナセトラピブの現在完了しているＤＥＦＩＮＥフェーズＩＩ／ＩＩＩトライアルのデータが有望である。アナセトラピブおよびベースラインスタチン療法で治療された患者が、スタチンのみで治療された患者と比較して１３８％のＨＤＬ−Ｃ上昇および４０％のＬＤＬ−Ｃ低下を示した。非特許文献５参照。ＤＥＦＩＮＥ研究は、重要な成果トライアルとして役立つ程の大スケールで行われなかったが、ＤＥＦＩＮＥトライアルのデータは、アナセトラピブで治療された患者の死亡率が上昇する可能性が低いことを示すには十分であった。さらなる薬剤候補が開発中である。エヴァセトラピブが現在、フェーズＩＩＩ成果トライアルに進むであろうこれからのＣＥＴＰ阻害剤であるように思われる。これまで研究されてきたまたは現在研究中であるＣＥＴＰ阻害剤と比較して有利な特性を有し得るさらなる化合物が探求されている。そのような特性として、例えば、これまで研究されてきた高度に親油性である多くの化合物と比較して、より高い効力、低いオフ−ターゲット活性、より良好な薬物動態、より高い生体利用性、または低い食物効果が挙げられ得る。「食物効果」とは、患者が最後に食事をしたのはいつか、薬剤が食物と共に投与されるか否か、及び食物の脂肪含有量に応じて起こる、活性薬剤への曝露における変動性を指す。

Ｈｅｓｌｅｒ，Ｃ．Ｂ．，ｅｔ．ａｌ．（１９８７）Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２（５），２２７５−２２８２ Ｇｕｙａｒｄ−Ｄａｎｇｒｅｍｏｎｔ，Ｖ．，ｅｔ．ａｌ．，（１９９８）Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ａｎｄ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ｆｒｏｍ １４ ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ ｓｐｅｃｉｅｓ．Ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ，Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２０（３），５１７−５２５ Ｈｉｒａｎｏ，Ｋ．−Ｉ．，Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｓ．ａｎｄ Ｍａｔｓｕｚａｗａ，Ｙ．（２０００）Ｐｒｏｓ ａｎｄ ｃｏｎｓ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１１（６），５８９−５９６ Ｉｎａｚｕ，Ａ．，ｅｔ．ａｌ．（２０００）Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１１（４），３８９−３９６ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１０：３６３：２４０６−１５

発明の概要
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、強力なＣＥＴＰ阻害剤であり、以下に記載される用途を有する。

式Ｉ中、Ｒ^１は、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ＨＥＴ（３）、または１から２個の二重結合を有してよいＣ_３−６シクロアルキルであり、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、および−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニルは、それぞれ、１から７個のハロゲンで置換されてよく、そしてここで、ＨＥＴ（３）、および１から２個の二重結合を有してよいＣ_３−６シクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_３アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_３アルキニル、または−ＯＣ_２−Ｃ_３アルキニルである１から３個の置換基で置換されてよく、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_３アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_３アルキニル、および−ＯＣ_２−Ｃ_３アルキニルは、それぞれ、１から７個のハロゲンで置換されてよく；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈまたは−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり；
Ｒ^８は、Ｈ、または、１から７個のハロゲンで置換されてよい−Ｃ_１−５アルキルであり；
ＨＥＴ（３）は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２である１から３個のヘテロ原子基を有し、そして１から３個の二重結合を有してよい３から６員複素環であり；
ｘは、０または１であり；
式Ｉにおける破線は、２個の隣接した炭素原子間が１個の二重結合であってもよいことを表し；
Ｄ^１は、ＮまたはＣＲ^２であり；
Ｄ^２は、ＮまたはＣＲ^３であり；
Ｄ^３は、ＮまたはＣＲ^４であり；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、または−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７であり、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、および−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニルは、１から７個のハロゲンで置換されてよく；
各Ｒ^５は、独立して、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、または−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７であり、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、および−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニルは、１から７個のハロゲンで置換されてよく；
Ａ^１は、フェニル、ＨＥＴ（１）、または１から２個の二重結合を有してよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルであり、ここで、Ａ^１は、１個の置換基Ｚで置換されてよく、そして、それぞれ独立して、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニル、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮである１から３個の基で置換されてよく、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、および−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニルは、１から７個のハロゲンで置換されてよく；
各ＨＥＴ（１）は、それぞれ独立して、−Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−である１から４個のヘテロ原子基を有し、１つの基−Ｃ（＝Ｏ）−を有してよく、そして１から３個の二重結合を有してよい５または６員複素環であり；
Ｚは、Ａ^３、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７または−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ＨＥＴ（２）であり、ここで、全ての使用において−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレンは、１から７個のハロゲンで置換されてよく、そして、ＨＥＴ（２）は、独立して、１から５個のハロゲンで置換されてよい−Ｃ_１−３アルキル、１から５個のハロゲンで置換されてよい−ＯＣ_１−３アルキル、ハロゲン、またはＮＲ^６Ｒ^７である１から３個の置換基で置換されてよく；
Ａ^３は、フェニル、１から２個の二重結合を有してよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはＨＥＴ（１）であり、ここで、Ａ^３は、それぞれ独立して、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニル、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮである１から３個の基で置換されてよく、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、および−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニルは、１から７個のハロゲンで置換されてよく、そして、Ａ^３は、ＨＥＴ（２）、−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ_１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、または−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７である１つの基で置換されてよく、ここで、全ての使用において−Ｃ_１−Ｃ_４アルキレンは、１から７個のハロゲンで置換されてよく、そしてここで、ＨＥＴ（２）は、それぞれ独立して、ハロゲン、１から７個のハロゲンで置換されてよい−Ｃ_１−５アルキル、１から７個のハロゲンで置換されてよい−ＯＣ_１−５アルキル、またはＮＲ^６Ｒ^７である１から３個の基で置換されてよく；
ＨＥＴ（２）は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳである１から３個のヘテロ原子基を有し、１つの基−Ｃ（＝Ｏ）を有してよく、そして１から３個の二重結合を有してよい５から６員複素環であり；
Ａ^２は、フェニルまたはＨＥＴ（１）であり、ここで、Ａ^２は、それぞれ独立して−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、またはＣ_３−６シクロアルキルである１から３個の置換基で置換されてよく、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、および−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニルは、１から７個のハロゲンで置換されてよく、そして、Ｃ_３−６シクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたは−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルである１から３個の置換基で置換されてよく、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよび−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルは、それぞれ１から７個のハロゲンで置換されてよく；そして、
ａは、０または１から３の整数である。

式Ｉまたは式Ｉａの化合物および本発明の下位群および他の実施形態において、アルキル基およびアルキル基に基づく置換基（アルコキシ等）は、別段の断りがない限り、直鎖または分岐であってよい。

概して、式Ｉまたは式Ｉａの化合物への言及は、本明細書において規定され得る式Ｉまたは式Ｉａの化合物のサブセットを含むことをも意味し、そして本明細書において提供される具体的な番号を付した実施例を含むことをも意味する。

本発明のさらなる実施形態において、先に規定した置換基は、以下に記載されるように、互いに独立して代替価値を有していてよい。そのような実施形態として、医薬的に許容可能な塩が可能であれば、そのような塩が挙げられる。

多くの実施形態において、Ｒ^１は、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、ハロゲン、−ＮＲ^６Ｒ^７、ＨＥＴ（３）、または１から２個の二重結合を有してよいＣ_３−６シクロアルキルであり、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルおよび−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキルは、１から７個のハロゲンで置換されてよく、そしてここで、ＨＥＴ（３）、および１から２個の二重結合を有してよいＣ_３−６シクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３またはＯＣＦ_３である１から３個の置換基で置換されてよい。

多くの実施形態において、Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲンまたは−ＮＲ^６Ｒ^７である。

多くの実施形態において、Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌまたは−ＮＲ^６Ｒ^７である。

多くの実施形態において、Ｒ^１は、ＣＦ_３、Ｆまたは−Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

多くの実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈまたは−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。

多くの実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈまたは−ＣＨ_３である。

多くの実施形態において、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキルまたはハロゲンであり、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルおよび−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキルは、１から７個のハロゲンで置換されてよい。

多くの実施形態において、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、−ＯＣ_１−３アルキルまたはハロゲンであり、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよび−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルは、１から３個のハロゲンで置換されてよい。

多くの実施形態において、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、−Ｃ_１−３アルキル、ＦまたはＣｌである。

多くの実施形態において、Ｒ^２は、Ｈ、ＣＨ_３または−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。

多くの実施形態において、Ｒ^２は、Ｈまたは−Ｃ_１−３アルキルである。

多くの実施形態において、Ｒ^２は、Ｈまたは−Ｃ_１−３アルキルであり、そして、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｒ^２からそれぞれ独立して、そして互いに独立して、ＨまたはＣＨ_３である。

多くの実施形態において、Ｒ^３は、Ｈまたは−Ｃ_１−３アルキルである。

多くの実施形態において、Ｒ^４は、Ｈまたは−Ｃ_１−３アルキルである。

多くの実施形態において、Ｄ^１、Ｄ^２またはＤ^３の少なくとも１つが、ＣＲ^２、ＣＲ^３またはＣＲ^４である。

多くの実施形態において、各Ｒ^５は、独立して、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキルまたはハロゲンであり、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルおよび−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキルは、１から７個のハロゲンで置換されてよい。

多くの実施形態において、各Ｒ^５は、独立して、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３またはハロゲンである。

多くの実施形態において、Ｒ^５は、ＨまたはＣＨ_３である。

多くの実施形態において、Ｒ^８は、Ｈ、または１から３個のハロゲンで置換されてよい−Ｃ_１−３アルキルである。

多くの実施形態において、Ｒ^８は、Ｈまたは−ＣＨ_３である。

多くの実施形態において、Ａ^１は、フェニル、ＨＥＴ（１）、または１から２個の二重結合を有してよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ａ^１は、１個の置換基Ｚで置換されてよく、そして、それぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、１から７個のハロゲンで置換されてよい−Ｃ_１−５アルキル、または１から７個のハロゲンで置換されてよい−ＯＣ_１−５アルキルである１から３個の基で置換されてよい。

多くの実施形態において、Ａ^１は、フェニル、ＨＥＴ（１）、または１から２個の二重結合を有してよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ａ^１は、１個の置換基Ｚで置換されてよく、そして、それぞれ独立して、１から５個のハロゲンで置換されてよい−Ｃ_１−３アルキル、１から５個のハロゲンで置換されてよい−ＯＣ_１−３アルキル、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＣＮである１から３個の基で置換されてよい。

多くの実施形態において、Ａ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チエニル、フリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチルまたはシクロペンテニルであり、ここで、Ａ^１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＮまたはＣＦ_３である１から３個の基で置換されてよく、そして１個の置換基Ｚで置換されてよい。

多くの実施形態において、Ａ^１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チエニル、フリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチルまたはシクロペンテニルであり、ここで、Ａ^１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、イソプロピル、−ＣＮ、−ＣＨ_３またはＣＦ_３である１から３個の基で置換されてよく、そして１個の置換基Ｚで置換されてよい。

多くの実施形態において、Ａ^１は、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルであり、ここで、Ａ^１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ_３、イソプロピル、−ＣＮ、−ＣＨ_３またはＣＦ_３である１から３個の基で置換されてよく、そして１個の置換基Ｚで置換されてよい。

多くの実施形態において、Ａ^２は、フェニルまたはＨＥＴ（１）であり、ここで、Ａ^２は、それぞれ独立して、１から７個のハロゲンで置換されてよいＣ_１−５アルキル、１から７個のハロゲンで置換されてよい−ＯＣ_１−５アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、または、それぞれ独立してハロゲン、ＣＦ_３、ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３もしくは−ＯＣＨ_３である１から３個の置換基で置換されてよいＣ_３−６シクロアルキルである１から３個の置換基で置換されてよい。

多くの実施形態において、Ａ^２は、フェニルまたはＨＥＴ（１）であり、ここで、Ａ^２は、それぞれ独立して、１から７個のハロゲンで置換されてよいＣ_１−５アルキル、１から７個のハロゲンで置換されてよい−ＯＣ_１−５アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、または、それぞれ独立してハロゲン、ＣＦ_３、ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３もしくは−ＯＣＨ_３である１から３個の置換基で置換されてよいＣ_３−６シクロアルキルである１から３個の置換基で置換される。

多くの実施形態において、Ａ^２は、フェニルまたはＨＥＴ（１）であり、ここで、Ａ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、または、それぞれ独立してハロゲン、ＣＦ_３、ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３もしくは−ＯＣＨ_３である１から３個の置換基で置換されてよいＣ_３−４シクロアルキルである１から３個の置換基で置換される。

多くの実施形態において、Ａ^２は、フェニルまたはＨＥＴ（１）であり、ここで、Ａ^２は、それぞれ独立して、ＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮまたはシクロプロピルである１から３個の置換基で置換される。

多くの実施形態において、Ａ^２はフェニルであり、これは、それぞれ独立してＣＦ_３、ＣＨ_３、ＦまたはＣｌである１から２個の置換基で置換される。

多くの実施形態において、Ａ^３は、フェニル、１から２個の二重結合を有してよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはＨＥＴ（１）であり、ここで、Ａ^３は、それぞれ独立して、１から７個のハロゲンで置換されてよい−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、１から７個のハロゲンで置換されてよい−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＨまたはハロゲンである１から３個の基で置換されてよく、そして、ＨＥＴ（２）、−Ｃ_１−２アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ_１−２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７または−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７である１個の基で置換されてよく、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレンは、１から３個のハロゲンで置換されてよく、そしてここで、ＨＥＴ（２）は、それぞれ独立して、ハロゲン、１から７個のハロゲンで置換されてよい−Ｃ_１−５アルキル、１から７個のハロゲンで置換されてよい−ＯＣ_１−５アルキル、またはＮＲ^６Ｒ^７である１から３個の基で置換されてよい。

多くの実施形態において、Ａ^３は、フェニル、１から２個の二重結合を有してよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはＨＥＴ（１）であり、ここで、Ａ^３は、それぞれ独立して、１から７個のハロゲンで置換されてよい−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、１から７個のハロゲンで置換されてよい−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、またはハロゲンである１から３個の基で置換されてよく、そしてＨＥＴ（２）、−Ｃ_１−２アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ_１−２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７または−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７である１個の基で置換されてよく、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレンは、１から３個のハロゲンで置換されてよく、そしてここで、ＨＥＴ（２）は、それぞれ独立して、ハロゲン、１から７個のハロゲンで置換されてよい−Ｃ_１−５アルキル、１から７個のハロゲンで置換されてよい−ＯＣ_１−５アルキル、またはＮＲ^６Ｒ^７である１から３個の基で置換されてよい。

多くの実施形態において、Ａ^３は、フェニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＨＥＴ（ｌ）であり、ここで、Ａ^３は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３またはハロゲンである１から３個の基で置換されてよく、そして、ＨＥＴ（２）、−（ＣＨ_２）_１−２−ＣＯ_２Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_１−２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_１−２−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７または−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７である１個の基で置換されてよく、そして、ＨＥＴ（２）は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲンまたはＮＲ^６Ｒ^７である１から３個の基で置換されてよい。

多くの実施形態において、Ａ^３は、フェニル、１から２個の二重結合を有してよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはＨＥＴ（１）であり、ここで、Ａ^３は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＨまたはハロゲンである１から３個の基で置換されてよく、そしてＨＥＴ（２）、−（ＣＨ_２）_１−２−ＣＯ_２Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_１−２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_１−２−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７または−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７である１個の基で置換されてよく、ここで、ＨＥＴ（２）は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲンまたはＮＲ^６Ｒ^７である１から３個の基で置換されてよい。

多くの実施形態において、Ａ^３は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チエニル、フリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチルまたはシクロペンテニルであり、ここで、Ａ^３は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３またはハロゲンである１から２個の基で置換されてよく、そして−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７またはＨＥＴ（２）である１個の基で置換されてよく、ここで、ＨＥＴ（２）は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲンまたはＮＲ^６Ｒ^７である１から２個の置換基で置換されてよい。

多くの実施形態において、Ａ^３は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニルまたはＨＥＴ（１）であり、ここで、ＨＥＴ（１）は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チエニル、フリル、または、独立して−Ｎ−、−ＮＨ−もしくは−Ｏ−である１から２個のヘテロ原子基を有し、そして１個の−Ｃ（＝Ｏ）−基を有してよい５から６員複素環であり、ここで、Ａ^３は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＨまたはハロゲンである１から２個の基で置換されてよく、そして−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７またはＨＥＴ（２）である１個の基で置換されてよく、ここで、ＨＥＴ（２）は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲンまたはＮＲ^６Ｒ^７である１から２個の置換基で置換されてよい。

多くの実施形態において、Ａ^３は、フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＨＥＴ（１）であり、ここで、ＨＥＴ（１）は、ピリジニル、６−オキソピペリジニル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、２−オキソ−１，３−オキサジナニルまたは５−オキソピロリジニルであり、ここで、Ａ^３は、１から２個の基−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３または−ＯＨで置換されてよく、そして１個の基−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、またはＲがＨもしくは−ＣＨ_３である−ＣＯ_２Ｒで置換されてよい。

多くの実施形態において、Ｚは、Ａ^３、−（ＣＨ_２）_１−３−ＣＯ_２Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_１−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_１−３−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７または−（ＣＨ_２）_１−３−ΗΕΤ（２）であり、ここで、ＨＥＴ（２）は、独立して、１から５個のハロゲンで置換されてよい−Ｃ_１−３アルキル、１から５個のハロゲンで置換されてよい−ＯＣ_１−３アルキル、ハロゲンまたはＮＲ^６Ｒ^７である１から３個の置換基で置換されてよい。

多くの実施形態において、Ｚは、Ａ^３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^８、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７または−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＨＥＴ（２）であり、ここで、ＨＥＴ（２）は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲンまたはＮＲ^６Ｒ^７である１から２個の置換基で置換されてよい。

多くの実施形態において、Ｚは、Ａ^３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^８、−ＣＨ_２ＣＨ_２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）または−ＣＨ_２ＣＨ_２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）である。

多くの実施形態において、各ＨＥＴ（１）は、それぞれ独立して、−Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｓ−または−Ｏ−である１から３個のヘテロ原子基を有し、１つの基−Ｃ（＝Ｏ）−を有してよく、そして１から３個の二重結合を有してよい５または６員複素環である。

多くの実施形態において、各ＨＥＴ（１）は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨ、ＳまたはＯである１から４個のヘテロ原子基を有する５または６員芳香族複素環である。

多くの実施形態において、ＨＥＴ（２）は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳである１から３個のヘテロ原子基を有し、１つの基−Ｃ（＝Ｏ）を有してよく、そして１から３個の二重結合を有してよい５員複素環である。

多くの実施形態において、ａは、０、１または２である。

多くの実施形態において、ａは、０または１である。

多くの実施形態において、ａは、０である。

多くの実施形態において、先にそして以降に開示される化合物は、式Ｉａで表されてもよく、式Ｉａの環における破線は二重結合であってもよい。式Ｉについて前述される置換基は、式Ｉａにおいても用いられてよい。

多くの実施形態において、式Ｉａの環における破線は、ｘが０である場合、二重結合であってもよい。

多くの実施形態において、ｘは０である。多くの実施形態において、ｘは１である。

定義および略語
「Ａｃ」は、アセチル、即ち、ＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）−である。

「アルキル」は、炭素鎖について別段の規定がない限り、直鎖もしくは分岐またはこれらの組合せであってよい飽和炭素鎖を意味する。接頭語が「アルク」（ａｌｋ）である他の基（アルコキシおよびアルカノイル等）もまた、炭素鎖について別段の規定がない限り、直鎖もしくは分岐またはこれらの組合せであってよい。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が挙げられる。

「アルキレン」基は、単官能性ではなく二官能性であるアルキル基である。例えば、メチルがアルキル基であり、メチレン（−ＣＨ_２−）が相当するアルキレン基である。二官能性として示されているアルキル基は、たとえそれがアルキル基と呼ばれるとしても、アルキレン基である。

「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖もしくは分岐またはこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例として、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。

「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖もしくは分岐またはこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例として、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が挙げられる。

「シクロアルキル」は、別段の断りがない限り、３から８個の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。この用語はまた、アリール基に縮合されたシクロアルキル環も含む。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。「シクロアルケニル」は、１個または複数の二重結合を有する非芳香族炭素環を意味する。

置換基またはある構造中の基を記載するのに用いられる場合の「アリール」は、単環式もしくは二環式の化合物であって、環が芳香族であり、炭素環原子のみを含有する化合物を意味する。用語「アリール」はまた、シクロアルキルまたは複素環に縮合されているアリール基を指してもよい。好ましい「アリール」として、フェニルおよびナフチルがある。フェニルが、概して最も好ましいアリール基である。

「複素環」または「複素環式」は、１個または複数のＮ、Ｓ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２または（Ｎ）Ｒであってよい１個または複数のヘテロ原子基を含有し、そして１個または複数の二重結合を有してよい、完全もしくは部分飽和または芳香族環式化合物を意味し、ここで、ＲはＨまたは置換基である。概して、複素環が本明細書中で規定される場合、規定は、環員の数、二重結合（存在する場合）の数および具体的なヘテロ原子を含むこととなる。一部の場合において複素環は、二重結合の数に応じて芳香族となるであろう（例えば、３個の二重結合を有する６員環）。Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、およびＮ（Ｒ）はヘテロ原子基と呼ばれ、各ヘテロ原子基は、Ｎ、ＳおよびＯの場合も同じように、１環員としてカウントされる。

「ベンゾ複素環」は、複素環に縮合されたフェニル環を表す。例として、インドール、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフランおよびキノリンがある。

「Ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。

「ｎ−ＢｕＬｉ」は、ｎ−ブチルリチウムである。

「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は、珪藻土の商標名である。

「ＤＢＵ」は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。

「Ｄ−Ｅｐｏｘｏｎｅ」は、市販のエポキシ化触媒である。

「ＤＩＰＥＡ」および「ＤＩＥＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。

「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンである。

「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」は、ジイソブチルアルミニウムヒドリドである。

「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。

「ＤＭＡＰ」は、４−ジメチルアミノピリジンである。

「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドである。

「ＤＯＰＣ」は、１，２−ジオレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンである。

「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸である。

「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルである。

「ＥｔＯＨ」は、エタノールである。

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。

「ＨＰＬＣ」は、高圧液体クロマトグラフィである。

「ＩΡΑ」は、イソプロピルアルコールである。

「ＬｉＨＭＤＳ」は、リチウムヘキサメチルジシラジドである。

「Ｍｅ」は、メチルを表す。

「ＭｅＣＮ」は、アセトニトリルである。

「ＭｅＯＨ」は、メタノールである。

「ＮＭＰ」は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである。

「ＯＸＯＮＥ（登録商標）」は、ＤｕＰｏｎｔからの市販のペルサルフェート酸化剤である。

「ＰＥＧ」は、ポリ（エチレングリコール）である。

「ＲＢＦ」は、丸底フラスコである。

「ロッシェル塩」は、酒石酸カリウムナトリウムである。

「ＲＴ」は、室温の略語である。

「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィである。

「ＳＭ」は、出発材料である。

「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンである。

「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸である。

「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランである。

「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィである。

医薬組成物にあるような用語「組成物」は、活性成分、および担体を構成する不活性成分を含む生成物、ならびに２つまたはそれ以上の成分の組合せ、複合体形成または凝集から、１つまたは複数の成分の解離から、または１つまたは複数の成分の他の種類の反応または相互作用から直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。
従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉまたは式Ｉａの化合物、および医薬的に許容可能な担体を混合して製造される任意の組成物を包含する。

置換基「テトラゾール」は、２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換基、およびその互変異性体を意味する。

光学異性体−ジアステレオ異性体−幾何異性体−互変異性体
本明細書中に開示される化合物は概して、少なくとも２つの不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオ異性体混合物および個々のジアステレオ異性体を含む純粋な立体異性体として及び立体異性体の混合物として生じ得る。同じ二次元化学構造を有する異なる立体異性体がＣＥＴＰ阻害に対して異なるレベルの活性を有し得ることから、ある立体異性体が他のものよりも高い活性を有し得る。ＣＥＴＰの強力な阻害剤である化合物は、患者において、ＨＤＬ−Ｃ上昇、ＬＤＬ−Ｃ低下、脂質異常症の治療、およびアテローム性動脈硬化に関係する症状の発症の予防、治療または遅延に有用であり得る。ほとんど活性を持たない立体異性体は、ＣＥＴＰ阻害についての理解をより深めるための研究ツールとしての有用性がある可能性がある。従って、特許請求される化合物の全ての立体異性体が有用性を有する。式Ｉまたは式Ｉａの化合物はまた、回転障害によるアトロプ異性体（回転異性体）として生じてもよく、これはＮＭＲ分光法によって観察できる可能性があり、場合によっては、結合回転による他のアトロプ異性体への変換に関して、単離およびアッセイされ得るほど十分に安定であり得る。

塩
用語「医薬的に許容可能な塩」は、医薬的に許容可能な非毒性の塩基または酸（無機または有機塩基および無機または有機酸を含む）から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。固体の塩は、複数の結晶構造で存在してよく、水和物の形態であってもよい。医薬的に許容可能な非毒性の有機塩基から誘導される塩として、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン（天然の置換アミンが挙げられる）、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂の塩（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）が挙げられる。

式Ｉまたは式Ｉａの化合物が塩基性である場合、塩は、医薬的に許容可能な非毒性の酸（無機酸および有機酸を含む）から調製されてよい。そのような酸として、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、ジエチル酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、イソニコチン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、ナフタレンジスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニルプロピオン酸、リン酸、ピメリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、スルファミン酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等を含む。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。

本明細書中で使用される場合、式Ｉまたは式Ｉａの化合物および実施例への言及は、医薬的に許容可能な塩およびプロドラッグが可能であれば、そのような塩およびプロドラッグを含むことも意味するものと理解される。

プロドラッグ
プロドラッグは、患者に投与された時または患者に投与された後に、式Ｉまたは式Ｉａの化合物に変換される化合物であり、これもまた、特許請求される医薬的活性薬剤部分を患者に提供するという意味において、式Ｉまたは式Ｉａの化合物である。

同位体
式Ｉおよび式Ｉａの化合物において、原子は、その自然の同位体存在比を示してもよいし、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号であるが自然で優勢に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数である特定の同位体で人工的に富化されてもよい。本発明は、一般式Ｉおよび式Ｉａの化合物の全ての適切な同位体変異を含むことを意味する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型として、プロチウム（^１Ｈ）および重水素（^２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然で見られる優勢な水素同位体である。重水素に富化することで、ある種の治療上の利点（インビボ半減期の増加、または投与量要件の引下げ等）が与えられ、または、生体サンプルの特徴付けの基準として有用な化合物が提供されてよい。一般式Ｉおよび式Ｉａ内で同位体的に富化された化合物は、過度の実験をすることなく当業者に周知の従来技術によって、または本明細書中のスキームおよび実施例に記載されるものに類似したプロセスによって、同位体的に富化された適切な試薬および／もしくは中間体を用いて調製され得る。

有用性
医薬的に許容可能な塩を含む本明細書中に開示される化合物は、ＣＥＴＰの強力な阻害剤である。従って、化合物は、ＣＥＴＰの阻害によって治療される疾患および症状を有する哺乳類患者、好ましくはヒト患者を治療するのに有用である。

本発明の一態様は、式Ｉまたは式Ｉａの化合物の治療的に有効な量を治療を必要としている患者に投与することによって、ＣＥＴＰの阻害により治療または予防され得る疾患もしくは症状を治療しまたはこれらを進行させるリスクを下げる方法を提供する。患者は、ヒトまたは哺乳類であるが、ヒトであることが最も多い。「治療的に有効な量」は、特定の疾患の治療において所望の臨床成果を得るのに有効な化合物の量である。

式Ｉもしくは式Ｉａの化合物で治療され得るまたは式Ｉもしくは式Ｉａの化合物で治療された結果として患者の進行リスクが下がり得る疾患もしくは症状としては、動脈硬化、末梢血管疾患、脂質異常症、高ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満症、内毒素血症およびメタボリック症候群を含む。ＣＥＴＰの阻害が、アルツハイマー病の進行を防止する、または遅らせるのに有用である可能性があることを示唆する科学文献の報告がある。従って、式Ｉおよび式Ｉａの化合物は、アルツハイマー病または他の神経変性疾患の進行を防止する、または遅延させるのに有用であり得る。

本明細書中に開示される化合物は、ＨＤＬ−Ｃの上昇、および／またはＨＤＬ−ＣのＬＤＬ−Ｃに対する比率を高めるのに特に有効である。当該化合物はまた、ＬＤＬ−Ｃを低下させるのにも有効であり得、かつ脂質異常症を治療するのにも有効であり得る。ＨＤＬ−ＣおよびＬＤＬ−Ｃにおけるこれらの変化は、アテローム性動脈硬化の治療、アテローム性動脈硬化の進行の軽減もしくは遅延、アテローム性動脈硬化を進行させるリスクの軽減、またはアテローム性動脈硬化の予防に有益であり得る。従って、本明細書中に開示される化合物は、アテローム性動脈硬化の治療、アテローム性動脈硬化の進行の軽減もしくは遅延、アテローム性動脈硬化を進行させるリスクの軽減、またはアテローム性動脈硬化の予防において有用であり得る。

同様に、本明細書中に記載される化合物を用いることによる、アテローム性動脈硬化および脂質異常症に対する適応が以下に記載され、薬剤生成物は「ＣＥＴＰ阻害剤」と表記される。

アテローム性動脈硬化 既存の冠動脈疾患、脳血管疾患または末梢血管疾患のために、心血管事象のリスクが高い患者において、ＣＥＴＰ阻害剤のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤との共投与は、冠動脈疾患による死亡、心筋梗塞、冠動脈血管再生術、虚血性脳卒中および心血管死のリスクを下げることが示される。

脂質異常症 ＣＥＴＰ阻害剤のスタチンとの共投与は、混合性または原発性脂質異常症の患者において、高ＬＤＬ−Ｃ、アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）、リポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））、非−ＨＤＬ−Ｃおよび総コレステロールを低下させ、かつＨＤＬ−Ｃおよびアポリポタンパク質Ａ−１（ＡｐｏＡ−１）を上昇させることが示される。

投与および用量範囲
哺乳類、特にヒトに、本明細書中に記載される化合物の有効用量を与えるのに適した任意の投与経路が用いられてよい。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経鼻投与等が用いられてよい。剤形として、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤等を含む。好ましくは、式Ｉまたは式Ｉａの化合物は経口投与される。

式Ｉまたは式Ｉａの化合物が適応とする疾患を治療する場合、式Ｉまたは式Ｉａの化合物は、単回１日用量でまたは複数回に分割した１日用量で、約０．１ミリグラムから約１０００ミリグラムの１日投与量で投与されるとほぼ満足な結果が期待される。

経口投与は通常、錠剤を用いて行われることとなる。錠剤での用量の例として、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇを含む。
他の経口形も同じ投与量であってよい（例えばカプセル）。好ましい用量として、５０から２００ｍｇの範囲がありそうである。

医薬組成物
本発明の別の態様では、式Ｉまたは式Ｉａの化合物および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、活性成分としての式Ｉまたは式Ｉａの化合物または医薬的に許容可能な塩、および医薬的に許容可能な担体を含み、他の治療成分を含んでもよい。用語「医薬的に許容可能な塩」は、医薬的に許容可能な非毒性の塩基または酸（無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸を含む）から調製される塩を指す。プロドラッグが投与される場合、医薬組成物は、プロドラッグまたはその医薬的に許容可能な塩を含んでもよい。医薬組成物は、他の治療成分を含まずに、式Ｉもしくは式Ｉａの化合物または当該化合物の医薬的に許容可能な塩、および医薬的に許容可能な担体から成っていてもよい。

医薬組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与および静脈投与を含む）、眼球投与（眼内投与）、肺投与（経鼻または口腔吸入）または経鼻投与に適するように製剤化されてよいが、任意の所与の症例において最も適した経路は、治療される症状の性質および重度、ならびに活性成分の性質によって決まることとなる。当該組成物は好都合には、単位剤形で提示され、そして薬学技術において周知の任意の方法によって調製されてよい。

実際の使用において、式Ｉまたは式Ｉａの化合物は、活性成分として、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と密に混合されて組み合わされてよい。担体は、投与、例えば経口投与または非経口投与（静脈投与を含む）に所望される調製物の形態に応じて、多種多様な形態を取ってよい。経口剤形用の組成物の調製において、任意の通常の医薬媒体が使用されてよく、例えば、経口液体調製物（例えば懸濁液、エリキシル剤および溶液等）の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等があり；または、経口固体調製物（例えば粉末、硬カプセルおよび軟カプセル、ならびに錠剤等）の場合、担体（デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等）があり、固体経口調製物は液体調製物よりも好ましい。

投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位剤形であり、この場合、明らかに、固体の医薬担体が使用される。所望により、錠剤が標準的な水性または非水性技術によってコーティングされてよい。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。当然のことながら、これらの組成物中の活性化合物の割合は変動してよく、好都合には単位重量の約２パーセントから約６０パーセントであってよい。このような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効な投与量が得られることとなるような量とされる。活性化合物はまた、例えば、液滴または液体スプレーとして経鼻投与されてもよい。

錠剤、ピル、カプセル等はまた、結合剤（トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチン等）；賦形剤（リン酸二カルシウム等）；崩壊剤（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等）；滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）；および甘味剤（ショ糖、乳糖またはサッカリン等）を含有してもよい。単位剤形がカプセルである場合、前述の種類の材料に加えて、液体担体（脂肪油等）を含有してよい。

種々の他の材料が、コーティングとしてまたは単位剤形の物理形態を改質するために存在してよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖またはこれらの双方でコーティングされてよい。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、甘味剤としてのショ糖、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素ならびに香味剤（チェリーまたはオレンジフレーバ等）を含有してよい。

式Ｉまたは式Ｉａの化合物はまた、非経口的に投与されてもよい。当該化合物の溶液または懸濁液が、水中で界面活性剤（ヒドロキシプロピルセルロース等）と適切に混合されてに調製されてよい。分散剤もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの油中混合物中に調製されてよい。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための防腐剤を含有してよい。

注射可能な用途に適した医薬形態として、無菌の水溶液または分散液、および無菌の注射可能な溶液または分散液の即時調製用無菌粉末を含む。何れの場合も、本形態は無菌でなければならず、そして注射が容易に可能な程度に流動性でなければならない。本形態は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、微生物（細菌および真菌等）の汚染活動に抗して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であってよい。

併用療法
式Ｉまたは式Ｉａの化合物（その医薬的に許容可能な塩を含む）は、式Ｉまたは式Ｉａの化合物が有用である疾患または症状の治療または改善において有用であり得る他の薬剤と医薬的に組み合わされて使用されてよい。このような他の薬剤は、それについて一般的に使用される経路および量で、式Ｉまたは式Ｉａの化合物と共に、同時に、または逐次的に投与されてよい。式Ｉまたは式Ｉａの化合物が１つまたは複数の他の薬剤と同時に使用される場合、このような他の薬剤および式Ｉまたは式Ｉａの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法は、式Ｉまたは式Ｉａの化合物および１つまたは複数の他の薬剤が同じまたは異なるスケジュールで同時に投与される療法をも含む。

経口製剤が使用される場合、薬剤は、単一の組合せ錠剤もしくは他の経口剤形に組み合わされてよく、または薬剤は、別個の錠剤または他の経口剤形として一緒に包装されてよい。１つまたは複数の他の活性成分と組み合わされて使用される場合、式Ｉまたは式Ｉａの化合物および他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも低い用量で使用され得ることも考えられる。従って、式Ｉまたは式Ｉａの医薬組成物には、式Ｉまたは式Ｉａの化合物に加えて、１つまたは複数の他の活性成分を含有するものを含む。

式Ｉまたは式Ｉａの化合物は、スタチンとの同時投与がおそらく最初に承認されることとなり、これらは、式Ｉまたは式Ｉａの化合物およびスタチンの固定用量の組み合わせの形態で投与されてよい。さらなる薬剤もまた、式Ｉまたは式Ｉａの化合物およびスタチンと組み合わされて投与されてよく、同時投与によって、または固定用量の組み合わせで投与される。式Ｉまたは式Ｉａの化合物、およびこれと共に投与される薬剤は、医薬的に許容可能な塩として、プロドラッグとして投与されてよく、または、必要に応じて即時放出、持続放出もしくは制御放出を目的として製剤化されてよい。

式Ｉまたは式Ｉａの化合物と組み合わされて投与されてよいスタチンの例としては、（ｉ）シンバスタチンおよびロバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）およびＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）としてラクトンプロドラッグ形態で市場に出されており、投与後に阻害剤として機能する）、（ｉｉ）ジヒドロキシ開環酸ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、アトルバスタチン（特に、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）の名称で販売されているカルシウム塩）、ロスバスタチン（特に、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）の名称で販売されているカルシウム塩）、プラバスタチン（特に、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）の名称で販売されているナトリウム塩）、フルバスタチン（特に、ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）の名称で販売されているナトリウム塩）、およびピタバスタチン（特に、ＬＩＶＡＬＯ（登録商標）の名称で販売されているカルシウム塩））、ならびに（ｉｉｉ）他のスタチン（開発されるであろうもの）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。併用療法に好ましいスタチンとしては、前述したようなアトルバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンを含む。

コレステロール吸収阻害剤、および特にエゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））、ならびに他のコレステロール吸収阻害剤（スタノールエステル、ベータ−シトステロール、ステロールグリコシド（チクェシド等）、および他のアゼチジノン等）が、式Ｉまたは式Ｉａの化合物と、一般的には、前述したようなスタチンと共に投与されてよい。好ましいコレステロール吸収阻害剤としては、エゼチミブがある。式Ｉまたは式Ｉａの化合物の、スタチンおよびコレステロール阻害剤（エゼチミブ等）との組合せもまた意図される。好ましい３−コンポーネント組合せとしては、式Ｉまたは式Ｉａの化合物の、シンバスタチン、アトルバスタチンまたはロスバスタチンとの、エゼチミブを組み合わせた組合せが挙げられ、スタチンは、前述したように、塩形態またはプロドラッグであってよい。シンバスタチンのエゼチミブとの組合せは、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）として現在市場に出されている。

式Ｉまたは式Ｉａの化合物と同時投与されてよい他のコレステロール軽減薬剤として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）およびコレステロール吸収阻害剤に加えて、（ｉ）胆汁酸捕捉剤（例えばコレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、およびＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標））、（ｉｉ）ナイアシンおよび関連化合物（ニコチニルアルコール、ニコチンアミド、およびニコチン酸またはその塩等）の即時放出型または持続放出型（ＤＰ−１アンタゴニスト（ラロピプラント（ＴＲＥＤＡＰＴＩＶＥ（登録商標））等）との組合せ型であってよい）、（ｉｉｉ）ＰＰＡＲαアゴニスト（ゲムフィブロジルおよびフェノフィブリン酸誘導体（フィブレート）（クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレートおよびエトフィブレートを含む）等）、（ｉｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（アバシミブおよびメリナミド等であり、選択的ＡＣＡＴ−１およびＡＣＡＴ−２阻害剤ならびに二重阻害剤を含む）、（ｖ）フェノール系抗酸化剤（プロブコール等）、（ｖｉ）ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、（ｖｉｉ）抗酸化性ビタミン（ビタミンＣおよびＥ、ならびにベータカロテン等）、（ｖｉｉｉ）チロミメティクス、（ｉｘ）ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体インデューサ、（ｘ）血小板凝集阻害剤（例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン）、（ｘｉ）ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られている）、（ｘｉｉ）葉酸またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル（ナトリウム塩およびメチルグルカミン塩等）、（ｘｉｉｉ）ＦＸＲおよびＬＸＲリガンド（阻害剤およびアゴニストの双方を含む）、（ｘｉｖ）ＡＢＣＡ１遺伝子発現増強剤、（ｘｖ）回腸胆汁酸トランスポータ、ならびに（ｘｖｉ）ナイアシン受容体アゴニスト（例えばアシピモクスおよびアシフラン）および部分的アゴニストが挙げられる。

最後に、式Ｉまたは式Ｉａの化合物は、他の疾患（糖尿病、高血圧および肥満症等）の治療に有用な化合物、ならびに他の抗アテローム性動脈硬化化合物と組み合わされてよい。このような組合せは、糖尿病、肥満症、アテローム性動脈硬化および脂質異常症のような１つまたは複数の疾患、またはメタボリック症候群と関連する複数の疾患を治療するために使用されてよい。当該組合せは、これらの疾患の治療において相乗活性を示す可能性があり、活性成分用量を引き下げて（このようにした用量は、組み合わせなければ治療量以下であるかもしれない）投与することが可能となる。

式Ｉまたは式Ｉａの化合物と組み合わされて投与されてよい他の活性成分の例としては、主に抗糖尿病化合物である化合物が挙げられ、以下のものを含むが、これらに限定されるものではない：
（ａ）ＰＰＡＲガンマアゴニストおよび部分アゴニスト（グリタゾンおよび非グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２およびＬＹ−８１８）、ならびに国際公開第０２／０６０３８８号パンフレット、同第０２／０８１８８号パンフレット、同第２００４／０１９８６９号パンフレット、同第２００４／０２０４０９号パンフレット、同第２００４／０２０４０８号パンフレット、および同第２００４／０６６９６３号パンフレットに記載の化合物が挙げられる）；
（ｂ）ビグアニド（メトホルミン、フェンホルミンおよびこれらの医薬的に許容可能な塩等、特に塩酸メトホルミンおよびその持続放出製剤（Ｇｌｕｍｅｔｚａ（商標）、Ｆｏｒｔａｍｅｔ（商標）およびＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲ（商標）等）；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（ＩＳＩＳ−１１３７１５およびＴＴＰ８１４等）；
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、テネリグリプチン、ＭＫ−３１０２およびジェミグリプチンを含む）；
（ｅ）インスリンまたはインスリンミメティクス（例えばインスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリンデテミル、インスリングルリシン、インスリンデグルデク、ＳＢＳ１０００、インスリン亜鉛懸濁液、ならびにインスリンおよびインスリン類似体の経口および可吸入製剤等）；
（ｆ）スルホニルウレア（トルブタミド、グリピジド、グリメピリド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、および関連材料等）；
（ｇ）α−グリコシダーゼ阻害剤（アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、およびサルボスタチン等）；
（ｈ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト（ムラグリタザル、テサグリタザル、ファルグリタザル、およびナベグリタザル等）；
（ｉ）ＰＰＡＲδアゴニスト（ＧＷ５０１５１６および国際公開第９７／２８１４９号パンフレットに開示されているもの等）；
（ｊ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｋ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１誘導体、ＧＬＰ−１ミメティクス、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト（エキセンディン、例えば、エキセナチド（ＢＹＥＴＴＡ）、デュラグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、リラグルチド、リキシセナチド、およびタスポグルチド（これらの鼻腔内製剤、経皮製剤、および週１回製剤を含む））、ならびにオキシントモジュリン類似体および誘導体、ならびに非ペプチジルＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｌ）ＧＩＰ−１；
（ｍ）アミリンおよびアミリン類似体（例えばプラムリンチド）；
（ｎ）非スルホニルウレアインスリン分泌促進物質（メグリチニド（例えば、グリメピリド、ミチグリニド、メグリチニド、ナテグリニド、およびラペグリニド）等）；及び
（ｏ）レプチンならびにレプチン誘導体およびアゴニスト。

抗糖尿病化合物との好ましい組合せとして、本明細書中に開示される化合物の、ＤＰ−ＩＶ阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、テネリグリプチン、オマリグリプチン、およびジェミグリプチン）との組合せ、ビグアニドとの組合せ、ならびにＤＰ−ＩＶ阻害剤およびビグアニド双方との組合せを含む。好ましいＤＰ−ＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、好ましいビグアニドは、前述したような製剤および塩形態のメトホルミンである。

式Ｉまたは式Ｉａの化合物と組み合わされて使用されてよい他の有効成分として、抗肥満症化合物を含む（例えば、５−ＨＴ（セロトニン）阻害剤、ニューロペプチドＹ５（ＮＰＹ５）阻害剤、メラノコルチン４受容体（Ｍｃ４ｒ）アゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、およびβ_３アドレナリン受容体アゴニストを含む）。これらは、本セクション中で後により詳細に列記される。

これらの他の活性成分として、炎症症状を治療するために使用される活性成分（例えば、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、および選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤（エトリコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびＢｅｘｔｒａを含む）等）をも含む。

降圧化合物が、式Ｉまたは式Ｉａの化合物との併用療法において有利に用いられてもよい。式Ｉまたは式Ｉａの化合物と共に用いられてよい降圧化合物の例として、サイアザイド様利尿剤（例えば、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺまたはＨＣＴ））；アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、またはトランドラプリル）；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）および中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）の二重阻害剤（オマパトリラト、サムパトリラト、およびファシドトリル等）；アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（アンギオテンシン受容体ブロッカまたはＡＲＢとしても知られている）（フリー塩基、フリー酸、塩またはプロドラッグの形態であってよい）（アジルサルタン（例えば、アジルサルタンメドキソミルカリウム（ＥＤＡＲＢＩ（登録商標））、カンデサルタン（例えば、カンデサルタンシレキセチル（ＡＴＡＣＡＮＤ（登録商標））、エプロサルタン（例えば、エプロサルタンメシラート（ＴＥＶＥＴＡＮ（登録商標））、イルベサルタン（ＡＶＡＰＲＯ（登録商標））、ロサルタン（例えば、ロサルタンカリウム（ＣＯＺＡＡＲ（登録商標））、オルメサルタン（例えば、オルメサルタンメドキソミル（ＢＥＮＩＣＡＲ（登録商標））、テルミサルタン（ＭＩＣＡＲＤＩＳ（登録商標））、バルサルタン（ＤＩＯＶＡＮ（登録商標））、およびサイアザイド様利尿剤（ヒドロクロロチアジド等）と組み合わされて使用されるこれらの任意の薬剤（例えば、ＨＹＺＡＡＲ（登録商標）、ＤＩＯＶＡＮ ＨＣＴ（登録商標）、ＡＴＡＣＡＮＤ ＨＣＴ（登録商標）等）等）；カリウム保持性利尿剤（アミロライドＨＣｌ、スピロノラクトン、エプレレノン、トリアムテレン（それぞれＨＣＴＺが有ったり無かったりする）等）；炭酸アンヒドラーゼ阻害剤（アセタゾラミド等）；中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、チオルファンおよびホスホラミドン）；アルドステロンアンタゴニスト；アルドステロンシンターゼ阻害剤；レニン阻害剤（例えば、ジペプチドおよびトリペプチドのウレア誘導体（米国特許第５１１６８３５号明細書参照）、アミノ酸および誘導体（米国特許第５０９５１１９号明細書および同第５１０４８６９号明細書）、非ペプチド結合によって結合されるアミノ酸鎖（米国特許第５１１４９３７号明細書）、ジペプチド誘導体およびトリペプチド誘導体（米国特許第５１０６８３５号明細書）、ペプチジルアミノジオール（米国特許第５０６３２０８号明細書および同第４８４５０７９号明細書）、ならびにペプチジルベータ−アミノアシルアミノジオールカルバメート（米国特許第５０８９４７１号明細書）；また、以下の米国特許第５０７１８３７号明細書、同第５０６４９６５号明細書、同第５０６３２０７号明細書、同第５０３６０５４号明細書、同第５０３６０５３号明細書、同第５０３４５１２号明細書、および同第４８９４４３７号明細書中に開示されるような他の様々なペプチド類似体、および低分子レニン阻害剤（ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル（米国特許第５０９８９２４号明細書）、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５０５５４６６号明細書）、Ｎ−複素環式アルコール（米国特許第４８８５２９２号明細書）、およびピロールイミダゾロン（米国特許第５０７５４５１号明細書）が挙げられる）；また、ペプスタチン誘導体（米国特許第４９８０２８３号明細書）、ならびにスタトン（ｓｔａｔｏｎｅ）含有ペプチドのフルオロ−およびクロロ−誘導体（米国特許第５０６６６４３号明細書）；エナルクレイン（ｅｎａｌｋｒｅｉｎ）；ＲＯ ４２−５８９２；Ａ ６５３１７；ＣＰ ８０７９４；ＥＳ １００５；ＥＳ ８８９１；ＳＱ ３４０１７；アリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−オクタンアミド（ｏｃｔａｎａｍｉｄ）ヘミフマレート）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０、およびＳＰＰ６３５）；エンドセリン受容体アゴニスト；血管拡張剤（例えばニトロプルシド）；カルシウムチンャネルブロッカ（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、フェロジピン、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン、ベプリジル、ニソルジピン）；カリウムチャンネルアクティベータ（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリカリム（ａｐｒｉｌｋａｌｉｍ）、ロプラゾラム）；交感神経遮断剤；ベータ−アドレナリン遮断薬（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、メトプロロールタルトレート、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール）；アルファアドレナリン遮断薬（例えば、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｃｉｎ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｃｉｎ）、またはアルファメチルドーパ）；中枢アルファアドレナリンアゴニスト；末梢血管拡張剤（例えば、ヒドララジン）；ならびにニトレートまたはニトリックオキシド供与化合物（例えば、一硝酸イソソルビド）が挙げられる。

本明細書中に開示されるＣＥＴＰ阻害剤と組み合わされて用いられてよい好ましい降圧剤として、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（ロサルタン）、ＡＣＥ阻害剤（エナラプリルまたはカプトプリル）、およびヒドロクロロチアジドのうちの１つまたは複数を含む。

式Ｉまたは式Ｉａの化合物と組み合わされて投与されてよい抗肥満症化合物として、以下を含む：（１）成長ホルモン分泌促進剤および成長ホルモン分泌促進受容体アゴニスト／アンタゴニスト（ＮＮ７０３およびヘキサレリン等）；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイド受容体リガンド（カンナビノイドＣＢ_１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト等）（リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、ＳＲ−１４７７８およびＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＶＬ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）等）；（４）抗肥満セロトニン作動剤（フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、およびシブトラミン等）；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト（ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本製薬／武田薬品）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、およびＳＲ５９１１９Ａ等）；（６）膵臓リパーゼ阻害剤（オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、およびジエチルウンベリフェリルホスフェート等）；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト（ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、およびＧＩ−２６４８７９Ａ等）；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト（ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、およびＪＣＦ−１０４等）；（９）メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（１０）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト（Ｔ−２２６２９６（武田薬品）等）；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン−１受容体アンタゴニスト（ＳＢ−３３４８６７−Ａ等）；（１３）メラノコルチンアゴニスト（Ｍｅｌａｎｏｔａｎ ＩＩ等）；（１４）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト（ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、およびＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）等）；ＰＴ−１４１、およびＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１５）５ＨＴ−２アゴニスト；（１６）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト（ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、およびＲ−１０６５等）；（１７）ガラニンアンタゴニスト；（１８）ＣＣＫアゴニスト；（１９）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト（ＡＲ−Ｒ １５８４９、ＧＩ １８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、およびＳＲ１４６１３１等）；（２０）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２１）コルチコトロピン−放出ホルモンアゴニスト；（２２）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレータ；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト（チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、およびＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）等）；（２４）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（１１β−ＨＳＤ−１阻害剤）（ＢＶＴ３４９８およびＢＶＴ２７３３等）；（２５）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤（テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、およびシロミラスト等）；（２６）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２７）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤（ＧＷ３２０６５９、デシプラミン、タルスプラム、およびノミフェンシン等）；（２８）グレリン受容体アンタゴニスト；（２９）レプチン（組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含む）；（３０）レプチン誘導体；（３１）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト（［Ｄ−Ｐｈｅ６，ベータ−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）および［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド等）；（３２）ＣＮＴＦ（毛様神経栄養因子）（ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２およびＰＤ １４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）等）；（３３）ＣＮＴＦ誘導体（アクソカイン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）等）；（３４）モノアミン再取込み阻害剤（シブトラミン等）；（３５）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１、２または３）アクティベータ（フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、およびレチノイン酸等）；（３６）甲状腺ホルモンβアゴニスト（ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）等）；（３７）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤（ＣｅｒｕｌｅｎｉｎおよびＣ７５等）；（３８）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（３９）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４０）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４１）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４２）アシル−エストロゲン（オレオイル−エストロン等）；（４３）ジカルボキシレートトランスポータ阻害剤；（４４）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体および断片（ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ等）；（４５）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト（ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ、およびシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ等）；（４６）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト（膵臓ペプチド（ＰＰ）等）；（４７）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト（ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、およびＧＩ−２６４８７９Ａ等）；（４８）オピオイドアンタゴニスト（ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソン等）；（４９）グルコーストランスポータ阻害剤；（５０）ホスフェートトランスポータ阻害剤；（５１）５−ＨＴ（セロトニン）阻害剤；（５２）ベータブロッカ；（５３）ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）；（５４）クロベンゾレクス；（５５）クロホレクス；（５６）クロミノレクス；（５７）クロルテルミン；（５８）シクルエキセドリン；（５９）デキストロアンフェタミン；（６０）ジフェメトキシジン；（６１）Ｎ−エチルアンフェタミン；（６２）フェンブトラゼート；（６３）フェニソレクス；（６４）フェンプロポレクス；（６５）フルドレクス；（６６）フルミノレクス；（６７）フルフリルメチルアンフェタミン；（６８）レバンフェタミン；（６９）レボファセトペラン；（７０）メフェノレックス；（７１）メタンフェプラモン；（７２）メタンフェタミン；（７３）ノルシュードエフェドリン；（７４）ペントレクス；（７５）フェンジメトラジン；（７６）フェンメトラジン；（７７）ピシロレクス；（７８）フィトファーム５７；（７９）ゾニサミド、（８０）アミノレクス；（８１）アンフェクロラール；（８２）アンフェタミン；（８３）ベンゾフェタミン；ならびに（８４）クロルフェンテルミン。

式Ｉまたは式Ｉａの化合物を使用する前述の併用療法は、メタボリック症候群の治療においても有用であり得る。広く使用されている１つの規定に従えば、メタボリック症候群の患者は、以下の５つの徴候の群から選択される３つ以上の徴候があるとして特徴付けられる：（１）腹部肥満症；（２）高トリグリセリド血症；（３）低い高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）；（４）高血圧；および（５）高い空腹時グルコース（患者が糖尿病でもある場合、２型糖尿病に特徴的な範囲内であり得る）。これらの徴候がそれぞれ、Ｔｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ，ｏｒ ＡＴＰ ＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０１−３６７０において臨床的に規定されている。メタボリック症候群の患者は、先に列記される大血管および小血管合併症（アテローム性動脈硬化および冠動脈心疾患を含む）を発症するリスクが高い。前述した組合せは、メタボリック症候群の複数の徴候（例えば、２つの徴候、３つの徴候、４つの徴候、または５つ全ての徴候）を同時に軽減することができる。

アッセイ
プロトコール：ＣＥＴＰ活性に関するシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
最初に、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）（Ｍｅｒｉｄｉａｎ）をビオチオンと氷上で１時間インキュベートすることによって、ＬＤＬをビオチン化し、その後、これを透析してフリービオチオンを除去した。次に、様々な濃度の化合物を、１５ｎＭ ＣＥＴＰ（試薬製造グループ、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＭＲＬ Ｒａｈｗａｙ）および５０μｇ／ｍＬのビオチン化ＬＤＬ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４中）と、３７℃で１時間インキュベートした。^３Ｈ−コレステロールエステル高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ）を加えて濃度約０．６ｎＭとして、反応を開始させた。反応を３７℃で２時間進め、その後１２％酢酸を加えることで反応を停止させた。次に、ＰＶＴストレプトアビジンコーティングしたシンチレーション近接ビーズ（室温にしておいた）を加えて、濃度を４ｍｇ／ｍＬにした。次に、アッセイ物を混合し、１／２時間後にＭｉｃｒｏｂｅｔａプレートリーダにおいてカウントした。

ＣＥＴＰ触媒ＣＥおよびＴＧ転移のインビトロ放射性アッセイ（ＲＴＡアッセイ）
試薬およびソースが：［３Ｈ］コレステリルオレエート（ＧＥ＃ＴＲＫ．８８６）、［３Ｈ］トリオレイン（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＮＥＴ−４３１）、ブチル化ヒドロキシルトルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ、＃Ｄ４７４０−４）、ＤＯＰＣ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｐ６３５４）、臭化ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＃Ｓ２５５−５００）、ＰＥＧ ８０００（Ｆｉｓｈｅｒ、＃ＢＰ２３３−１）、およびヒトＨＤＬ（Ｉｎｔｒａｃｅｌ Ｃｏｒｐ ＃ＲＰ−０３６）である。

ＣＥＴＰ転移活性を阻害する化合物を識別するために、ＩＣ_５０値を求めるインビトロアッセイを、公表されている方法（Ｍｏｒｔｏｎ ａｎｄ Ｚｉｌｖｅｒｓｍｉｔ，（１９８１）Ａ ｐｌａｓｍａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ａｎｄ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６（２３），１１９９２−１１９９５）の改変に基づいて行う。阻害剤がＣＥＴＰ活性を変える能力を、２つの異なるアッセイを用いてアッセイする：１つは組換えＣＥＴＰを用いるものであり、１つはＣＥＴＰの内因性プラズマ源を用いるものである。双方のアッセイとも、［３Ｈ］コレステリルオレエートまたは［３Ｈ］トリオレインの、外因性ＬＤＬからＨＤＬへの転移を測定する。

最初に、ガラスチューブ内にて、ＣＨＣｌ_３中の１００μＬの２００μΜブチル化ヒドロキシルトルエン、ＥｔＯＨ中の２１６μＬ２１．５７ｍＭ ＤＯＰＣ、および、５００μＣｉ［３Ｈ］−トリオレイン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＃ＮＥＴ−４３１）または５００μＣｉ［３Ｈ］−コレステリルオレエート（ＧＥ ＃ＴＲＫ８８６）の何れか一方、を組み合わせることによって、放射性標識ドナー粒子を生じさせる。試薬を混合し、窒素下で乾燥させ、次に２ｍＬの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、２７μＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）中に再懸濁させる。短時間のボルテックスの後、溶液を澄明になるまで超音波処理し、２０ｍＬの新鮮なヒト血清と混合する。混合物を３７℃で一晩インキュベートする。ＮａＢｒ中の連続的超遠心フローテーションによって、［３Ｈ］標識ＬＤＬ基質を１．０６３ｇ／ｍＬの密度で分離する（Ｈａｖｅｌ，Ｅｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．，１９５５、およびＣｈａｐｍａｎ，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，ｅｔ ａｌ．，１９８１の方法に従う）。単離したら、粒子をＣＥＴＰバッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ）中で３回透析する。ヒトＨＤＬをＩｎｔｒａｃｅｌから購入し、アクセプタ粒子として用いる。

転移アッセイを、９６ウェルｖ字底ポリプロピレンプレート内で行う。組換えＣＥＴＰを用いるＲＴＡ（２％ＲＴＡ）について、アッセイカクテルを調製して、最終濃度を１２８μｇ／ｍＬ ＨＤＬ、２０ｎＭ ｒＣＥＴＰ、２％ヒト血清および１×ＣＥＴＰバッファにする。ＤＭＳＯ中に希釈した１μＬの各試験化合物を、ウェルあたり４７μＬのアッセイカクテルに加えて、３７℃で１時間インキュベートする。転移反応を開始させるために、２μＬの放射性標識ＬＤＬを加える。３７℃でさらに６０分インキュベートした後、ＬＤＬを等容量の２０％Ｗ／ＶＰＥＧ８０００で沈殿させることによって、転移作用を終わらせる。プレートを４℃で３０分間２０００ｒｐｍにて遠心する。ＨＤＬ−含有上清の４０μＬアリコートを、２００μＬのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）２０と共にＰａｃｋａｒｄ Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（商標）に移す。混合後、プレートを液体シンチレーションによってカウントする。ブランク用の上清（ＨＤＬアクセプタ、ＣＥＴＰバッファおよびＤＭＳＯのみを含有するウェル）中に存在するカウントを試験化合物含有物から減算して、非特異的転移を補正するために用いる。

血清からの内因性ＣＥＴＰを用いる転移アッセイについて（９５％ＲＴＡ）、同じ手順を用いるが、アッセイにおいて、ヒト血清を加えて、総アッセイ容量の９５％の最終血清濃度を達成するようにして、およそ１５ｎＭの内因性ＣＥＴＰ濃度を得る点が異なっている。次に、これをＨＤＬおよびＣＥＴＰバッファと組み合わせて、反応を前述のように進め、前述のように終わらせる。

阻害剤を含むサンプルのカウントと、未阻害（ＤＭＳＯのみ）のポジティブコントロールとの比較により、阻害パーセントを得る。阻害パーセント対阻害剤濃度の対数のプロット（シグモイド４パラメータ式に適合させる）を用いて、ＩＣ５０を計算する。

実施例
以下のスキームおよび実施例は、本発明についての評価および理解をさらに深めることを目的として提供されるものである。これらの実施例は例示的なものであって、如何なる形でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に添付の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定するものである。

出発材料は、市販されているか、既知の手順を用いるか、下記に示されるようにして製造されるものである。実施例は、以下に提供されるスキームを用いて合成されてよい。以下の実施例について報告されるデータは、９５％ヒト血清におけるＲＴＡアッセイを用いて得られた。このアッセイを用いた実施例のＩＣ５０は、約４４から１７４２ｎＭの範囲である。好ましい化合物は、ＩＣ５０が約５００ｎＭ未満である。より好ましい化合物は、ＩＣ５０が約１００ｎＭ未満である。式Ｉまたは式Ｉａの化合物を本明細書中で言及する場合、そのような化合物は、式Ｉまたは式Ｉａによって一般的に規定される化合物、および本明細書中に開示される具体的な実施例をも含む。

合成スキーム
中間体の合成
実施例を、以下に示すスキームに従って合成した。化合物を製造するための合成中間体を下記に記載するようにして製造し、以下のスキームにおいて例示する。スキームにおいて用いる様々な出発材料は、市販されているか、当業者によって容易に製造されるものである。

スキームＡ１

スキームＡ２

中間体Ａを、キラル補助剤制御アルドール反応により、市販の出発材料から調製する（スキームＡ１）。アルドール生成物のヒドラジンとの処理に続くジアゾ化および
クルチウス転位により、中間体Ａが与えられる（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００９，６５，６２９１−６３０３）。あるいはまた、中間体Ａは、Ｎ−Ｂｏｃ−アリルアミンを、ｓｅｃ−ブチルリチウムで処理し、続いてＺｎＣｌ_２との処理により調製してよく、既知のアルデヒドと容易に反応するジリチオ化試薬が与えられる（Ｒｅｓｅｋ，Ｊ．Ｅ．；Ｂｅａｋ，Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，３４，３０４３）（スキームＡ２）。引き続く水素化ナトリウムとの処理により、中間体Ａが合成される。

中間体Ａ−スキームＡ１
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−エテニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１：（４Ｓ）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１２ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（２００ｍＬ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２９．４ｍＬ、７３．５ｍｍｏｌ）をシリンジを介して−７８℃で滴下した。生じた反応混合物を−７８℃で５分間撹拌してから、（２Ｅ）−ブタ−２−エノイルクロリド（８．４６ｍＬ、８８．０ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下した。反応混合物を周囲温度に温め、食塩水（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。酢酸エチルおよびヘキサン混合物（１：２、１００ｍＬ）を加えて混合物を分配し、有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた油を、（より早いバッチから得た結晶でシードさせた後に）ヘキサン中の５％酢酸エチル中で再結晶化させ、（４Ｓ）−３−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１５．７ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），７．４（ｍ，６Ｈ），５．５（ｍ，１Ｈ）４．７３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ，３Ｈ）。

工程２：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、（４Ｓ）−３−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１３．８ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）に、ＴｉＣｌ_４（ＤＣＭ中１Ｍ、５９．７ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。
生じた反応溶液を、カニューレによって、ＤＩＰＥＡ（１１．２６ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を含むフラスコへ１０℃で移した。ＮＭＰ（１１．４９ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、反応混合物を１時間成熟させてから−４０℃に冷却した。ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１７．３ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、反応を１．５時間にわたって０℃に温めた。反応を、酢酸（１５ｍＬ）、飽和ロッシェル塩（５０ｍＬ）およびＨＣｌ（１．０Ｍ、２００ｍＬ）を加えてクエンチした。有機物を分離し、水性物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で逆抽出した。有機物を合わせて、ＨＣｌ（１．０Ｍ、１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた油をカラムクロマトグラフィによって精製し、（４Ｓ）−３−｛（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］ブタ−３−エノイル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を結晶性固体として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８６（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），５．７（ｍ，１Ｈ），５．４（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ）。

工程３：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、（４Ｓ）−３−｛（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］ブタ−３−エノイル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（２．７１ｇ、８５ｍｍｏｌ）を、室温で１時間撹拌した。反応を酢酸エチル：ヘキサン（２：１、２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で分配した。有機物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＩＰＡ（３０ｍＬ）で粉砕し、キラル補助剤を除去した。濾液を濃縮し、（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］ブタ−３−エンヒドラジド（１４．５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を与え、これをさらに精製することなく用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８１（ｓ，３Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ）。

工程４：（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］ブタ−３−エンヒドラジド（１４．５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ（１００ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２０ｍＬ）中に溶解させた。ＩＰＡ（２０ｍＬ）中、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．２４ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを介して５０℃で１時間かけて加えた。反応混合物を５０℃でさらなる時間撹拌し、揮発物を除去した。粗混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解させ、水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
生じた油をカラムクロマトグラフィによって精製し、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−エテニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（７ｇ、２１．５２ｍｍｏｌ）を淡黄色の結晶性固体として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，Ｈｚ，１Ｈ），５．２（ｍ，３Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ）。

中間体Ａ−スキームＡ−２
（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−エテニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１：−７８℃の無水ＴＨＦ（８００ｍＬ）中で、Ｎ−Ｂｏｃ−アリルアミン（５０．０ｇ、０．３１８ｍｏｌ）に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．３０Ｍ、５３８．０ｍＬ、０．７ｍｏｌ）をＮ_２ガスストリーム下で滴下した。生じた黄色の溶液を−７８℃でさらに２時間撹拌し、その後、ＺｎＣｌ_２（Ｅｔ_２Ｏ中１．１Ｍ、３４９．８ｍＬ、０．３５ｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌してから、３，５−ビス−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１６９．３ｇ、０．７００ｍｏｌ）を澄明な溶液に加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌してから、酢酸（２２７ｍＬ）で反応をクエンチした。反応を氷水（２Ｌ）中へ注ぎ、有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ_３（２Ｌ×２）および食塩水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗材料を石油エーテル（３００ｍＬ）から再結晶化して、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル｝カルバメート（５７ｇ）を白色の粉末として与えた。このプロセスにより合計で２．８ｋｇの材料を与えた。Ｃ_１７Ｈ_２０Ｆ_６ＮＯ_３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４００．１、測定値４００．０。

工程２：Ｎ_２下、０℃にて、ＮａＨ（２０ｇ、０．５００ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ヒドロキシブタ−３−エン−２−イル｝カルバメート（１００ｇ、０．２５０ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の混合物に撹拌しながらゆっくり加えた。添加後、混合物を、０℃で１時間、続いて８０℃で２〜６時間撹拌した（注意：混合物を８０℃で０．５〜１時間撹拌して加熱してバブリングさせた）。生じた混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（０．１Ｌ）および氷水（０．２Ｌ）を慎重に加えて反応をクエンチした。混合物を濃縮してから酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、水（０．５Ｌ×３）、食塩水（０．５Ｌ）で洗浄し、乾燥させて濃縮し、黒色の油を与えた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィにより粗生成物を与え、これを酢酸エチル、ジクロロメタンおよび石油エーテルから再結晶化して、シス−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−エテニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２５ｇ）を白色の固体として与えた。生じた固体を、キラルＳＦＣ（カラム−ＯＪ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相−Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＩＰＡ、Ａ：Ｂ＝８５：１５（２３０ｍＬ／分）；カラム温度：３８℃；ノズル圧力−１００ｂａｒ；ノズル温度−６０℃；エバポレータ温度−２０℃；トリマ温度−２５℃；波長−２２０ｎｍ）によって分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），６．０５−６．０３（ｄ，１Ｈ），５．２７−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．９９−４．９７（ｄ，１Ｈ），４．７６−４．７３（ｔ，１Ｈ）。

スキームＢ

スキームＢにおいて、ＡはＣＨまたはＮであり、ＣＨのＨは置換されてよい。中間体Ｂの合成は、既知のまたは調製したアルデヒドをビニルグリニャールで処理することにより始まり、得られたアルコキシドをカーボネートとして直接的に保護する。続いて、カーボネートを、Ｉｒ−触媒作用下（Ｈａｒｔｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１０，１３２，８９１８−８９２０）にて中間体Ａと反応させて、閉環メタセシス用基質が与えられ、二環式コア（中間体Ｂ１）が形成される。引き続く還元により、中間体Ｂ２が与えられる。Ｂ２を、Ｐｄ接触カップリング反応を介して対応するボロン酸エステル（中間体Ｂ３）に変換する。

（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３（１Ｈ）−オン
中間体Ｂ３
（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン
工程１ａ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２０ｇ、９９ｍｍｏｌ）に、シリンジ添加を介してビニルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ、１２８ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温めて、３０分間撹拌した。クロロギ酸エチル（１０．７ｇ、９９ｍｍｏｌ）を慎重に滴下して、反応をクエンチした。３０分間の撹拌後、反応をヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、水性飽和ＮＨ_４Ｃｌで分配した。有機物を、ＨＣｌ（水中１．０Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄し、続いて食塩水（３０ｍＬ）でさらに洗浄してから、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥した。粗材料をカラムクロマトグラフィによって精製し、１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イルエチルカーボネート（１４．５ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．４２（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，３Ｈ）。

工程２：５００ｍＬのＲＢＦに、１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−ｌ−イルエチルカーボネート（１０．４ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−エテニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨｅｌｍｃｈｅｎジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクタテトラエン（ｄｂｃｏｔ）イリジウムホスホラミダイト触媒複合体（４０７ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）（Ｈｅｌｍｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，２０１０，１６，６６０１−６６１５）を加えた。反応を、３３℃で２日間空気にオープンにして撹拌した。反応をセライト上で濾過し、カラムクロマトグラフィによって精製し、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛（１Ｓ）−１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝−４−エテニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４．５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ）。

工程３：還流コンデンサを備える１００ｍＬのＲＢＦに、（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛（１Ｓ）−１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝−４−エテニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４．５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）を加えた。系を窒素でフラッシュし、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン［２−（ｉ−プロポキシ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］メチレンルテニウム（ＩＩ）ジクロリド（２７４ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）（Ｚｈａｎ触媒−１Ｂ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた油をカラムクロマトグラフィによって精製し、（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン（中間体Ｂ１）（４．０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ−８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）。

工程４：エタノール（１０ｍＬ）中、（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン（３．０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）に、ウィルキンソン触媒（Ｒｈ（ＰＰｈ_３）_３Ｃｌ）（４９５ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４０ｐｓｉの水素ガス雰囲気下のパーシェーカに一晩置いた。完了後、溶媒を減圧下で除去し、生じた油をカラムクロマトグラフィによって精製し、（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン（中間体Ｂ２）（３．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）。

工程５：グローブボックス内で、４０ｍＬバイアルに、（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン（中間体Ｂ２、２．０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８４ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．１２２ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）および２０ｍＬジメチルアセトアミドを加えた。バイアルをシールし、８０℃で２０時間加熱した。反応混合物をメチルｔブチルエーテルで希釈し、１５％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機物を金属スカベンジャ樹脂で処理し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し、（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３（１Ｈ）−オン（中間体Ｂ３、１．６５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を与えた。Ｃ_２７Ｈ_２５ＢＦ_９ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値６１０．２、測定値６１０．２。

表１における以下の中間体は、中間体Ｂ１、Ｂ２およびＢ３の合成において概説した手順を用いるスキームＢに従って、市販のまたは既知のアルデヒドを工程１において利用して調製した。場合によっては、工程３は、ホベイダ−グラブス第二世代触媒またはシュロック触媒を用いて行ってよい。加えて、工程４は、Ｒｈ／Ｃを触媒として用いて行ってよい。中間体Ｂ１１およびＢ１３について、アルデヒド出発材料２−ブロモ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよび５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアルデヒドを、以下のスキームに基づいて合成した。

２−ブロモ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド

１００ｍＬの丸底フラスコに、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．８ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）および５０ｍＬ ＴＨＦを加えた。ＢｕＬｉ（９．５ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）を、シリンジを介して０℃で加えた。０℃で１５分間撹拌した後、アイスバスを乾燥アイス／エーテルバスと置き換えた。別の２５ｍＬ丸底フラスコに、１−ブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦを加えた。乾燥アイス／アセトンバスによる冷却後、この溶液を第１フラスコへ素早くカニューレ移送した。移送完了後、ＤＭＦ（２．１ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合物をその温度で１０分以上撹拌してから、−２０℃にゆっくり温めた。反応を、−２０℃にて５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加えてクエンチした。この混合物を１００ｍＬの水で希釈し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９で抽出した。有機物を３０ｍＬのＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィによって精製し、１．８ｇの２−ブロモ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。

５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルバルデヒド

工程１：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（２０ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１０．８４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８．８ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（５３．４ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によって０℃で１０分間かけて加えた。反応を２時間撹拌した。反応を濃縮して半分の量にし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ、及び続いて食塩水で分配した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド（２１ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を粗油として次に進めた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）。

工程２：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド（２１ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）に、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、７３．８ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ）をシリンジを通して−７８℃で加えた。反応を、−１０℃に温めながら４０分間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をセライトおよびシリカゲルベッド上で濾過した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、及び続いて食塩水で分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗反応をカラムクロマトグラフィによって精製し、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルバルデヒド（１３．１ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．２（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）。

スキームＣ

中間体Ｃの調製を、市販のブロミドおよびボロン酸エステルの鈴木カップリング反応を介して行い、所望の生成物を得る。

中間体Ｃ
１−エテニル−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン
１−ブロモ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５ｍＬ）、水性三塩基性リン酸カリウム（２．０Ｍ、４．１８ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）、２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３８７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（９９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加えた。系を窒素ガスでフラッシュし、８０℃で１時間加熱した。反応を濾過し、続いて酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取用ＴＬＣによって精製し、１−エテニル−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ）。

スキームＤ

中間体Ｄの合成は、既知のまたは調製したアルデヒドが、キラルスルフィンアミド補助剤と縮合することに由来する。調製したグリニャールとの反応および引き続く脱保護により、鏡像異性体に富むベンジル性アミンを与える。アミンの保護、および既知のまたは調製したスチレンとのクロスメタセシスにより、Ｓｈｉエポキシ化用前駆体オレフィンが与えられる（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００８，１０８，３９５８−３９８７）。塩基介在性環化により、高いジアステレオ選択性で中間体Ｄが与えられる。

中間体Ｄ１
（１Ｒ，５Ｓ、７ａＳ）−５−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン
工程１：２５０ｍＬのＲＢＦに、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３．１６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−トリフルオロベンズアルデヒド（６．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。チタン（ＩＶ）エトキシド（１０．８ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下してから、反応を４０℃で１時間加熱した。反応を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機物を食塩水とともに１５分間撹拌し、濾過して固体を除去した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィによって精製し、Ｎ−｛（Ｅ）−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を無色の結晶性固体として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ）。

工程２：撹拌バーおよびコンデンサを備える１００ｍＬの３つ首ＲＢＦに、Ｍｇ（過剰）、触媒ヨウ素、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に続いて４−ブロモブタ−１−エン（４．５５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を４０℃で１時間加熱した。反応を室温に冷却し、新たに製造したグリニャール試薬を、シリンジを介して、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−｛（Ｅ）−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の入った２５０ｍＬのＲＢＦ内に加えた。完了後、反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで分配した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製し、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタ−４−エン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）。

工程３：メタノール（８０ｍＬ）中、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタ−４−エン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２５．５ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空下で除去した。生じた油を酢酸エチルで分配し、１０％水性水酸化カリウムで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。（１Ｓ）−１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタ−４−エン−１−アミン（４．４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、さらに精製することなく次に進めた。Ｃ_１２Ｈ_１４ＢｒＦ_３Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３０８．０および３１０．０、測定値３０８．０および３１０．０。

工程４：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（７．４８ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）および（１Ｓ）−１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタ−４−エン−１−アミン（４．４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）に、クロロギ酸ベンジルを０℃で加えた。
反応を室温で２時間撹拌し、水でクエンチした。有機物を１０％水性ＫＯＨで洗浄し、水性物を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィによって精製し、ベンジル｛（１Ｓ）−１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタ−４−エン−１−イル｝カルバメート（５．８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｂ，５Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），５．３（ｂ，１Ｈ），５．１５（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ）。

工程５：還流コンデンサを備える１００ｍＬのＲＢＦに、ベンジル｛（１Ｓ）−１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタ−４−エン−１−イル｝カルバメート（０．５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、１−エテニル−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４２１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。系を窒素でフラッシュし、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン［２−（ｉ−プロポキシ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］メチレンルテニウム（ＩＩ）ジクロリド（４１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）（Ｚｈａｎ触媒−１Ｂ）を加えてから、６０℃で２０分間加熱した。反応を室温に冷却し、カラムクロマトグラフィによって直接精製し、ベンジル｛（１Ｒ，４Ｅ）−１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタ−４−エン−１−イル｝カルバメート（５００ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｂ，５Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ）。

工程６：２５０ｍＬのＲＢＦに、テトラブチルアンモニウムヒドロゲンサルフェート（２８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｄ−Ｅｐｏｘｏｎｅ（２１５ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、ベンジル｛（１Ｒ，４Ｅ）−１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタ−４−エン−１−イル｝カルバメート（５００ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｅＣＮ（７ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）を加えた。水性エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物溶液（０．４ｍＭ、７ｍＬ）中の四ホウ酸ナトリウム十水和物（３１８ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を、０℃で反応に加えた。炭酸カリウム（１．５１ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）水溶液（７ｍＬ）、およびＯＸＯＮＥ（登録商標）（１．５４ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の水性エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物溶液（０．４ｍＭ、７ｍＬ）を、反応に０℃で２時間にわたって同時に加えた。Ｄ−Ｅｐｏｘｏｎｅ（１０７ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（３ｍＬ）を、シリンジポンプを介して１．５時間かけてさらに加えた。反応を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製して、ベンジル［（１Ｓ）−１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシラン−２−イル｝プロピル］カルバメート（３００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｂ，５Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ）。

工程７：ＤＭＦ（２ｍＬ）中、ベンジル［（１Ｓ）−１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシラン−２−イル｝プロピル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）に、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、０．３２４ｍＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。生じた残留物を分取用ＴＬＣによって精製し、（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン（７５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ）。

表２における以下の中間体は、中間体Ｄ１の合成において概説した手順を用いるスキームＤに従って、市販のまたは既知のアルデヒドを工程１において利用して調製した。ＬｉＨＭＤＳに加えて、工程７において用いてよい代替塩基としてＤＢＵがある。

中間体Ｄ６
（１Ｒ，５Ｓ，８ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−３−オン
工程１：撹拌バーおよびコンデンサを備える１００ｍＬの３つ首ＲＢＦに、Ｍｇ（過剰）、触媒ヨウ素、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、続いて５−ブロモペンタ−１−エン（１．９３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を４０℃で１時間加熱した。反応を室温に冷却し、新たに製造したグリニャール試薬を、シリンジを介して、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−｛（Ｅ）−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の入った２５０ｍＬのＲＢＦ内に加えた。完了後、反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで分配した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製し、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサ−５−エン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。

工程２：Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサ−５−エン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、６．１６ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空下で除去した。生じた油を酢酸エチルで分配し、１０％水性水酸化カリウムで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。（１Ｓ）−１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサ−５−エン−１−アミン（１．１１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、さらに精製することなく次に進めた。Ｃ_１３Ｈ_１６ＢｒＦ_３Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３２２．０および３２４．０、測定値３２２．２および３２４．２。

工程３：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（１．８１ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）および（１Ｓ）−１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサ−５−エン−１−アミン（１．１１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）に、クロロギ酸ベンジルを０℃で加えた。反応を室温で２時間撹拌し、水でクエンチした。有機物を１０％水性ＫＯＨで洗浄し、水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製し、ベンジル｛（１Ｓ）−１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサ−５−エン−１−イル｝カルバメート（１．５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｂ，６Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ １Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ）。

工程４：還流コンデンサを備える１００ｍＬのＲＢＦに、ベンジル｛（１Ｓ）−１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサ−５−エン−１−イル｝カルバメート（１．５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、１−エテニル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．５８ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。系を窒素でフラッシュし、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン［２−（ｉ−プロポキシ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］メチレンルテニウム（ＩＩ）ジクロリド（４１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２０分間加熱した。反応を室温に冷却し、カラムクロマトグラフィによって直接精製し、ベンジル｛（１Ｒ，５Ｅ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサ−５−エン−１−イル｝カルバメート（２．０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ）。

工程５：２５０ｍＬのＲＢＦに、テトラブチルアンモニウムヒドロゲンサルフェート（９７ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、Ｄ−Ｅｐｏｘｏｎｅ（３７０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ベンジル｛（１Ｒ，５Ｅ）−６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサ−５−エン−１−イル｝カルバメート（１．９ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｅＣＮ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。水性エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物溶液（０．４ｍＭ、７ｍＬ）中の四ホウ酸ナトリウム十水和物（１．０８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を０℃で反応に加えた。炭酸カリウム（３．９３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）水溶液（２５ｍＬ）、およびＯＸＯＮＥ（登録商標）（５．２４ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）の水性エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物溶液（０．４ｍＭ、２５ｍＬ）を、反応に０℃で２時間にわたって同時に加えた。Ｄ−Ｅｐｏｘｏｎｅ（３７０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（３ｍＬ）を、シリンジポンプを介して１．５時間かけてさらに加えた。反応を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を濃縮して白色の固体を得て、これを反応手順に再び付した。ベンジル｛（１Ｓ）−４−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］オキシラン−２−イル｝−１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝カルバメート（１．５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を、カラムクロマトグラフィによって単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），５．３（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１，６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

工程６：ＤＭＦ（２ｍＬ）中、ベンジル｛（１Ｓ）−４−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］オキシラン−２−イル｝−１−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝カルバメート（５００ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）に、ＤＢＵ（１１１ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を加えた。系を１２５℃で６時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。反応を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた油をカラムクロマトグラフィによって精製し、（Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］｛（２Ｓ，６Ｓ）−６−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−２−イル｝メタノール（２８０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ）。

工程７：ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］｛（２Ｓ，６Ｓ）−６−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−２−イル｝メタノール（２８０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、０．５０９ｍｍｏｌ）およびホスゲン（２５２ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、溶媒を除去し、反応を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水性ＫＯＨ（１５ｍＬ）で希釈した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してから、分取用ＴＬＣによって精製し、（１Ｒ，５Ｓ，８ａＳ）−５−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−３−オン（２００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を与えた。Ｃ_２２Ｈ_１６ＢｒＦ_９ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５７６．０および５７８．０、測定値５７６．１および５７８．１。

スキームＥ

中間体Ｅの調製を、適切に官能化した中間体Ｂ／Ｄの、市販のアミンによる置換を介して行う。

中間体Ｅ１
（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、中間体Ｂ４（１３０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）に、ジメチルアミン（２．０Ｍ、３．７ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。系をシールし、マイクロ波照射によって１５０℃で１時間加熱した。続いて、反応をＨＰＬＣによって直接精製し、（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン（８０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を与えた。Ｃ_２１Ｈ_１９ＢｒＦ_６Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５３８．０および５４０．０、測定値５３８．０および５４０．０。

表３における以下の中間体を、中間体Ｅ１の合成において概説した手順を用いるスキームＥに従って、調製した。

スキームＦ

中間体Ｆの調製は、市販の出発材料の鈴木カップリングから始まる。ヨウ素化に続く宮浦ホウ素化により、所望のボロン酸エステル中間体Ｆを与える。

中間体Ｆ
メチル５−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−メチルピリジン−２−カルボキシレート
工程１：５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．２０７ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）、４−メトキシルフェニルホウ酸（１．６０４ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．３１３ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、炭酸カリウム（水中２．０Ｍ、１０．１ｍＬ、２０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素でパージし、５０℃で１時間、そして６０℃で５時間加熱した。反応を酢酸エチル中へ注ぎ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィによって精製し、メチル５−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−２−カルボキシレート（２．４７ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）をピンク色の固体として与えた。Ｃ_１５Ｈ_１６ＮＯ_３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２５８．１、測定値２５８．１。

工程２：ヨウ素（２．４５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、硫酸銀（３．０１ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）およびメチル５−（４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−２−カルボキシレート（２．４７ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ懸濁液（２０ｍＬ）を、室温で３．５時間撹拌した。続いて、３６℃で４時間、その後室温でさらに１６時間加熱した。さらにヨウ素（０．８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）および硫酸銀（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を３６℃で３時間加熱した。揮発物を除去し、反応を酢酸エチルおよび水性チオ硫酸ナトリウムで希釈した。有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過してから濃縮した。生じた油をカラムクロマトグラフィによって精製し、メチル５−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−２−カルボキシレート（２．３５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を白色の固体として与えた。Ｃ_１５Ｈ_１５ＩＮＯ_３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３８４．０、測定値３８４．０。

工程３：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３６８ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）およびメチル５−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）−４−メチルピリジン−２−カルボキシレート（１．７３ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２０ｍＬ）を、８０℃で８０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水中へ注いだ。有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗油をカラムクロマトグラフィによって精製し、メチル５−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−メチルピリジン−２−カルボキシレート（１．７３ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を与えた。Ｃ_２１Ｈ_２６ＢＮＯ_５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３８４．２、測定値３８４．２。

スキームＧ

中間体Ｇの調製を、メチルスルフィドの酸化に続くジメチルアミンによる置換によって行った。引き続くアルコールの酸化により、アルデヒド中間体Ｇを与える。

中間体Ｇ
５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−カルバルデヒド
工程１：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、［５−ブロモ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］メタノール（２０ｇ、８５ｍｍｏｌ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（４１．９ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。反応を１時間撹拌してから、ジメチルアミン（２．０Ｍ、２１３ｍＬ、４２５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、さらにジメチルアミン（２．０Ｍ、４０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加え、反応を一晩撹拌した。揮発物を除去し、粗油を酢酸エチル中に溶解させ、水、及び続いて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。［５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール（１９ｇ、８２ｍｍｏｌ）を粗油として次に進めた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，６Ｈ）。

工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、［５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］メタノール（１９ｇ、８２ｍｍｏｌ）に、デス−マーティンペルヨージナン（４１．７ｇ、９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応を一晩撹拌し、反応をヘキサンで希釈し、濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィによって精製し、５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−カルバルデヒド（１０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，６Ｈ）。

スキームＨ

中間体Ｈを、ヨウ素化に続く宮浦ホウ素化を介して、市販の出発材料から調製した。

中間体Ｈ
メチル３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパノエート
工程１：機械スターラ、サーモメータおよび窒素バブラを備える３つ首の５Ｌ ＲＢＦを、メタノール（２Ｌ）中の３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１００ｇ、５１５ｍｍｏｌ）、硫酸銀（１６１ｇ、５１５ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１３１ｇ、５１５ｍｍｏｌ）でチャージした。反応混合物を室温で１時間激しく撹拌した。反応を、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）で濾過した（酢酸エチルで洗浄した）。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（４Ｌ）中に溶解した。有機物を、水、飽和水性ＮａＨＳＯ_３（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄してから、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥した。粗反応をカラムクロマトグラフィによって精製し、メチル３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）プロパノエート（１５５ｇ、４８４ｍｍｏｌ）を澄明な油として与えた。Ｃ_１１Ｈ_１４ＩＯ_３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３２１．０、測定値３２１．０。

工程２：機械スターラ、サーモメータ、窒素バブラ、コンデンサおよび添加漏斗を備える３つ首の１２Ｌ ＲＢＦを、ＤＭＳＯ（３Ｌ）およびジオキサン（０．９Ｌ）中のメチル３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）プロパノエート（１５５ｇ、４８４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５４ｇ、６０５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（９５ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）でチャージした。系を窒素ガスで３回脱気してから、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３９．５ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を加えた。系を３回脱気してから、５０℃で１時間加熱した。温度を８０℃に上げ、反応を一晩撹拌した。反応を酢酸エチル（４Ｌ）で希釈し、水、および続いて食塩水で分配した。有機物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗反応をカラムクロマトグラフィによって精製し、メチル３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパノエート（１０８．１ｇ、３３８ｍｍｏｌ）を褐色の固体として与えた。Ｃ_１７Ｈ_２６ＢＯ_５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３２１．２、測定値３２１．２。

スキームＩ

中間体Ｉの調製は、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの形成から始まり、続いてこれが宮浦カップリングを受けて、対応するボロン酸エステルが得られる。市販の５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシピリジンとの鈴木カップリングにより、結合クロリドを与える。第２宮浦カップリングにより、所望のボロン酸エステル中間体Ｉが与えられる。

中間体Ｉ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエート
工程１：２５０ｍＬのＲＢＦに、４−ブロモ−３−メチル安息香酸（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８．５２ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１００ｍＬ）を加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２．９６ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）をシリンジを介して溶液に加えると、激しく泡立ち、発泡し、一部の材料が損失した。残りの反応混合物を７０℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、揮発物を減圧下で除去した。粗材料を酢酸エチル：ヘキサン（１：４、２００ｍＬ）で希釈し、５％水性ＫＯＨ（２００ｍＬ）および飽和水性塩化アンモニウム（２×１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィによって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−メチルベンゾエートを、無色の油として単離した（７．２ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）。

工程２：２５０ｍＬのＲＢＦに、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．３１７ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−３−メチルベンゾエート（６．６ｇ、２４．３４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．４２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．９７ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２５ｍＬ）を加えた。系を窒素でフラッシュし、１２５℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、酢酸エチル：ヘキサン（１：９、１２０ｍＬ）で希釈してから、水（１５０ｍＬ）に続いて食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィによって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートを、結晶性固体として単離した（６．６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）。^１Ｈ ＮＭＲにより、約７０％の純度であると示された。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ）。

工程３：２５０ｍＬのＲＢＦに、５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシピリジン（１．５ｇ）、三塩基性リン酸カリウム（２．８６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．２７５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（２．２７ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５０ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加えた。フラスコをシールし、８０℃で一晩撹拌した。反応を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、濾過し、濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルベンゾエート（２．０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を与えた。Ｃ_１８Ｈ_２１ＣｌＮＯ_３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３３４．１、測定値３３４．０。

工程４：２５０ｍＬのＲＢＦに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルベンゾエート（４．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．８５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．９７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）、およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．２１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、続いて無水ジオキサン（５０ｍＬ）を加えた。系を排気し、窒素（３×）で充填し、１２０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、セライト上で濾過し（酢酸エチルで洗浄した）、濃縮した。
残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］−３−メチルベンゾエートを固体として与えた（４．３ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）。Ｃ_２４Ｈ_３３ＢＮＯ_５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２６．２、測定値４２６．０。

スキームＪ

中間体Ｊ１を、適切なボロン酸の、既知のピロリノン誘導体、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（Ｃｕｉｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，２５６７−２５７０）へのロジウム触媒マイケル付加によって合成した。Ｊ１の強塩基による処理に続いて、インジツ生成エノラートのＭｅＩによるトラッピングによって中間体Ｊ２を与えた。Ｊ２の鏡像異性体を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートから開始する同じ手順に従って合成した。

中間体Ｊ２
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート
工程１：１００ｍＬのＲＢＦに、（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（１．８９ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ（シクロオクタジエン）ロジウムロジウム（Ｉ）ダイマー（０．１１６ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、フッ化水素カリウム（１．５８ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ_２で充填した。続いて、ジオキサン（４５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えた。混合物を再び脱気し、Ｎ_２で充填した。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水、食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出して精製し、（２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｊ１、０．８５ｇ）を白色の結晶性固体として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３：δ７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ）。

工程２：（２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｊ１、０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＬｉＨＭＤＳ（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。３０分後、ＭｅＩ（０．１８７ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。０℃まで３０分間で温めてか
ら、ＲＴまで３０分間温めた。反応混合物を、２ｍＬのＡｃＯＨおよび１００ｍＬのＮ
Ｈ_４Ｃｌでクエンチした。生成物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出して精製し、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｊ２、０．５５ｇ、６２％の収率）をオフホワイト色の固体として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ）。

スキームＫ

中間体Ｋ
（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
工程１．４−ブロモ−２−クロロアニソール（３ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ベンジル（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（３．７９ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３３．９ｍＬ）を、乾燥アイス／アセトンで−２０℃に冷却した。この溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド複合体（２２．９ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）をＮ_２下で−２０℃にて滴下した。添加後、反応混合物をｒｔにまで温め、一晩撹拌した。反応混合物を−４０℃に冷却し、砕氷および３０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌの撹拌混合物中にゆっくり注いだ。生じた混合物を３０ｍＬの食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィによってヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃにより溶出して精製し、（Ｓ）−ベンジル（１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（０．８２ｇ）を白色の固体として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ）。

工程２．（Ｓ）−ベンジル（１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（０．８１ｇ、２．４５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（０．１３９ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を、その温度で０．５時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィによりヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃにより溶出して精製し、２つの異性体を与えた。主要な異性体は、ベンジル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（０．４１ｇ）である。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｂ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ）。

工程３．ベンジル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（０．２４ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４．６ｍＬ）に、ＮａＨ（０．０３６ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＲＴに温め、一晩撹拌した。その後、１Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィによりＥｔＯＡｃにより溶出して精製し、（４Ｓ，５Ｒ）−５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン（中間体Ｋ、０．１３ｇ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｂ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ）。

スキームＬ

中間体Ｌ
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール
工程１：２５０ｍＬのＲＢＦに、メチル３−ブロモ−４−メトキシベンゾエート（４．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをＮ_２でフラッシュした。ＴＨＦ（６０ｍＬ）を加え、続いて、アリルマグネシウムブロミド（３９．２ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ、エーテル中１．０Ｍ）を、シリンジを介して０℃で１０分間かけて加えた。生じた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。０℃で５０ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌおよび１００ｍＬの水を加えてクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を、１００ｍＬ食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−４−オール（５．０ｇ）を無色の油として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３：）δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．６３（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｄ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ）。

工程２：２５０ｍＬのＲＢＦに、４−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）ヘプタ−１，６−ジエン−４−オール（４．８５ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（５．２１ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）を加えた。フラスコをＮ_２でフラッシュした。ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（２．２７５ｍＬ、１７．９５ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して−７８℃で加えた。生じた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌してから、０℃に短時間温めた。５０ｍＬの１０％ＫＯＨを０℃で加え、反応混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で抽出した。有機物を３０ｍＬ食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出して精製し、２−ブロモ−４−（ヘプタ−１，６−ジエン−４−イル）−１−メトキシベンゼン（３．６ｇ）を無色の油として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ）。

工程３：２−ブロモ−４−（ヘプタ−１，６−ジエン−４−イル）−１−メトキシベンゼン（２．０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３６ｍＬ）に、Ｚｈａｎ触媒（４７ｍｇ）を加えた。混合物をＮ_２でフラッシュし、４５℃で一晩還流させた。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンにより溶出して精製し、２−ブロモ−４−（シクロペンタ−３−エン−１−イル）−１−メトキシベンゼン（１．９ｇ）を無色の油として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ）。

工程４：１００ｍＬのＲＢＦに、２−ブロモ−４−（シクロペンタ−３−エン−１−イル）−１−メトキシベンゼン（１．９ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（２．６４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（０．９４２ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％）、ｔ−ブタノール（１３ｍＬ）および水（１３ｍＬ）を加えた。生じた反応混合物を、週末にかけてｒｔで撹拌した。揮発物を除去した。粗材料を１００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解させ、５０ｍＬの水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによってヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃにより溶出して精製し、４−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１，２−ジオール（１．７ｇ）を白色の固体として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｂ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）。

工程５：４−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１，２−ジオール（２．０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（５０ｍＬ）に、２，２−ジメトキシプロパン（２．５６ｍＬ、２０．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いてメタンスルホン酸（０．１６７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。揮発物を真空下で除去した。残留物に水性ＮａＨＣＯ_３を加え、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによってヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃにより溶出して精製し、中間体Ｌ（１．７ｇ）を白色の固体として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），４．７６（ｄ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。

スキームＭ

中間体Ｍを、適切なアリールカプレート試薬の、２−メチルシクロペンタ−２−エノンへのマイケル付加、続いてベックマン転位によって合成した。

中間体Ｍ
５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−６−メチルピペリジン−２−オン
工程１：１００ｍＬのＲＢＦに、２−ブロモ−４−ヨード−１−メトキシベンゼン（０．５９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのＴＨＦを加えた。ｉＰｒＭｇＣｌ（０．９４ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）を、シリンジを介して０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。リチウム２−テニルシアノカプレート（７．５ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、続いて、２−メチルシクロペンタ−２−エノン（１５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ｒｔにまで温めて１時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で希釈し、３０ｍＬの１Ｎ ＨＣＬで、続いて２０ｍＬの食塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、１３５ｍｇの３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−メチルシクロペンタノンを、１．６：１の比率の２つのジアステレオ異性体の混合物として与えた。主ジアステレオ異性体の^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．６（ｍ，５Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。副ジアステレオ異性体の^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．６（ｍ，５Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

工程２：バイアルに３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−メチルシクロペンタノン（１３５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＮＨ_２ＯＨ（９４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および３ｍＬ ＥｔＯＨを加えた。生じた反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。揮発物を除去し、生じた残留物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、続いて１０ｍＬの食塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を３ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、バイアルに移した。このバイアルに、トシル−Ｃｌ（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒）およびＴＥＡ（０．１３ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。揮発物を除去した。残留した材料に酢酸（３．０ｍＬ）を加えた。生じた反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。揮発物を除去した。粗材料を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で、そして１０ｍＬの食塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ上でアセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡで改質）勾配溶媒により溶出して精製し、７２ｍｇの３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−メチルシクロペンタノン（中間体Ｍ）をシスおよびトランス異性体の混合物として与えた。Ｃ_１３Ｈ_１６ＢｒＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２９８．０および３００．２０、測定値２９８．１および３００．１。

スキームＮ

中間体Ｎ
（Ｓ）−５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−１，３−オキサジナン−２−オン
工程１：２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）酢酸（５ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）に、０℃で、ＴＥＡ（３．１３ｍＬ、２２．４４ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化ピバロイル（２．６４ｍＬ、２１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。アイスバスを乾燥アイスアセトンバスと置き換えた。別の丸底フラスコに、（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（３．６２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）および５０ｍＬ ＴＨＦを加えた。この溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１２．８ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を、シリンジを介して−７８℃で滴下した。生じた反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した。この溶液を先のフラスコへ、カニューレを介して移送した。移送後、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ｒ
ｔにまで温めた。１００ｍＬの食塩水および１００ｍＬの水を加えてクエンチした。反応混合物を２００ｍＬのヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈパック詰めシリカゲルカラム上でヘキサン中５％から３５％のＥｔＯＡｃにより溶出して精製し、５．７ｇの所望の生成物を無色の粘性材料として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ，１Ｈ），４．１−４．３（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）。

工程２：丸底フラスコに、１０ｍＬのＤＣＭおよび（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（１．０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。ＴｉＣｌ_４（２．６ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ、１Ｍ ＤＣＭ溶液）を０℃で加えた。０℃で５分間撹拌した後、ＤＩＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。アセトン（０．２７ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を加え、続いてより多くのＴｉＣｌ_４（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１Ｍ ＤＣＭ溶液）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。８０ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチした。生じた反応混合物を１２０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈパック詰めシリカゲルカラム上でヘキサン中５％から４０％のＥｔＯＡｃにより溶出して精製し、１．１ｇの所望の生成物を粘性材料として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，６Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）。

工程３：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）オキサゾリジン−２−オン（５４０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．５ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ、１Ｍトルエン溶液）の溶液を、シリンジを介して０℃で加えた。０℃で２０分間撹拌した後、より多くのＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を、１０ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、続いて１０ｍＬの３Ｎ ＨＣｌを加えてクエンチした。０℃で１５分間撹拌した後、反応を、３０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）および３０ｍＬの水で希釈した。層が分離した。有機物を２０ｍＬの１０％ＫＯＨ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、パック詰めＣｏｍｂｉｆｌａｓｈカラム上でヘキサン中の５％から４０％のＥｔＯＡｃにより溶出して精製し、１８５ｍｇの粘性材料を与えた。ＮＭＲ
により、所望の生成物およびキラル補助物の混合物であることが示された。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ２Ｏ：δ７．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。

工程４：（Ｓ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−３−メチルブタン−１，３−ジオール（１１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、ＤＭＡＰ（触媒）、ＤＩＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）および塩化トシル（１０６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィによって精製し、１３２ｍｇのトシレート生成物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）。

工程５：（Ｓ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル４−メチルベンゼンスルホネート（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ＮａＮ_３（３４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を６０℃で一晩加熱してから、１０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）および１０ｍＬの水で希釈した。層が分離した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈパック詰めシリカゲルカラム上でヘキサンからヘキサン中の４０％のＥｔＯＡｃにより溶出して精製し、３８ｍｇの所望の生成物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）。

工程６：（Ｓ）−４−アジド−３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−２−メチルブタン−２−オール（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬの丸底フラスコに、ＰＰｈ_３（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。生じた反応混合物を加熱し、２時間還流させた。揮発物を真空下で除去した。残留物に、２ｍＬのＴＨＦ、ＤＩＥＡ（０．０６３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を６０℃で３時間加熱した。続いて１０ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈパック詰めシリカゲルカラム上でＥｔＯＡｃにより溶出して精製し、３０ｍｇの所望の生成物（中間体Ｎ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ，１Ｈ），３．０（ｂｒ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。

実施例−一般的な合成スキーム
式Ｉおよび式Ｉａの化合物を、以下に概説する一般的なスキームに従って合成してよい。代表的な実施例の合成を記載する。スキームにおける出発材料は、市販されているか、当業者によって容易に合成されるものである。

スキームおよび実施例は例示的なものであって、本発明を限定するものとして解釈されるべきでない。

スキーム１

スキーム１において、ＡはＣＨまたはＮであり、ここで、ＣＨのＨは置換されてよい。
スキーム１に従って、中間体Ｂ、ＤまたはＥと、適切に官能化されたボロン酸／エステルとのクロスカップリング反応により、式Ｉおよび式Ｉａの化合物を与える。エステル基が最終化合物において存在する場合、続いて鹸化または加水分解を行って酸を生じさせてよい。保護基（アセトニドまたはＢｏｃ等）が存在する場合、脱保護工程を必要としてもよい。

スキーム２

スキーム２に従って、中間体Ｅをヨージドに変換し、これを選択的鈴木反応に曝してイソプロペニル基を導入する。ブロミドの、既知のボロン酸エステルとの第２鈴木反応により、分子の炭素骨格が完成する。還元および鹸化により、式（Ｉ）の化合物が与えられる。

スキーム３

スキーム３に従って、エステル部分を含む式（Ｉ）の化合物を、連続２工程を介して、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンまたは１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン基にさらに変換してよい。

実施例
以下の非限定的なスキームおよび実施例は、本発明についての評価および理解をさらに深めることを目的として提供されるものである。出発材料は、既知の手順を用いるか、下記に示されるようにして製造されるものである。

実施例１

メチル−３−［２’−｛（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−５−イル｝−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］プロパノエート（スキーム１）
中間体Ｂ２（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）、三塩基性リン酸カリウム（４５．３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、メチル３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパノエート（５１．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（中間体Ｈ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．２ｍｇ、５．３４μｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（２．５３ｍｇ、５．３４μｍｏｌ）を加えた。
系を窒素ガスでフラッシュし、６２℃で一晩加熱した。反応を酢酸エチル：ヘキサン（１：２、１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で分配した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、メチル３−［２’−｛（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−５−イル｝−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］プロパノエート（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲは、この化合物が１．２：１の比率の一対の回転異性体として存在することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ，主要な回転異性体），７．７３（ｓ，１Ｈ，マイナーな回転異性体）７．６（ｍ，１Ｈ）６．８−７．３（ｍ，４Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，主要な回転異性体），６．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，主要な回転異性体），６．０１（ｄ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），５．１２（ｍ，１Ｈ，主要な回転異性体），４．９８（ｍ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），４．１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ，主要な回転異性体），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），２．９（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），０．９−１．７（ｍ，４Ｈ）。Ｃ_３２Ｈ_２７Ｆ_９ＮＯ_５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値６７６．２、測定値６７６．４。ＲＴＡ（９５％ ＨＳ）：２９６ｎＭ。

実施例２

３−［２’−｛（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−５−イル｝−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］プロパン酸（スキーム１）
ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、メチル３−［２’−｛（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−５−イル｝−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］プロパノエート（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム−一水和物（６．２１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）および過酸化水素（３０％、３３．６ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。完了後、反応を水（１０ｍＬ）で希釈し、固体のＮａ_２ＳＯ_３を加えて過酸化水素をクエンチした。溶液を水性ＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で分配した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してから、逆相ＨＰＬＣによって精製し、３−［２’−｛（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−５−イル｝−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］プロパン酸（９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲは、この化合物が３：１の比率の一対の回転異性体として存在することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），７．７３（ｓ，１Ｈ，主要な回転異性体）７．６（ｍ，１Ｈ）６．９−７．４（ｍ，４Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，主要な回転異性体），５．１５（ｔ，１Ｈ，マイナーな回転異性体）５．０６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，主要な回転異性体），４．６（ｍ，１Ｈ，主要な回転異性体）４．４５（ｍ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），４．９８（ｍ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），４．１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），３．６９（ｓ，３Ｈ，主要な回転異性体），２．４−３．１（ｍ，４Ｈ），０．９−１．９（ｍ，４Ｈ）。Ｃ_３１Ｈ_２５Ｆ_９ＮＯ_５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値６６２．２、測定値６６２．３。ＲＴＡ（９５％ ＨＳ）：１２８ｎＭ。

実施例３

４−｛５−［２−｛（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキ
サゾール−５−イル｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メトキシピリジン−３−イル｝−３−メチル安息香酸（スキーム１）
工程１：中間体Ｂ２（４．４ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、中間体Ｉ（３．６６ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．９８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．２５５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素でパージし、８０℃で一晩加熱した。反応を酢酸エチル中へ注ぎ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−｛（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−５−イル｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メトキシピリジン−３−イル｝−３−メチルベンゾエート（４．５ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を与えた。Ｃ_３９Ｈ_３３Ｆ_９Ｎ_２Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値７８１．２、測定値７８１．２。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−｛（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−５−イル｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メトキシピリジン−３−イル｝−３−メチルベンゾエート（１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン：ＴＦＡ（９：１、１０ｍＬ）を加えた。反応を室温で一晩撹拌した。完了後、溶媒を減圧下で除去し、生じた残留物をアセトニトリル中に再溶解させて逆相ＨＰＬＣによって直接精製し、４−｛５−［２−｛（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−５−イル｝−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メトキシピリジン−３−イル｝−３−メチル安息香酸（０．６７４ｇ、０．９３１ｍｍｏｌを与えた。^１Ｈ ＮＭＲは、この化合物が１．２：１の比率の一対の回転異性体として存在することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，４Ｈ，２つの回転異性体のピークが重複），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ，マイナーな回転異性体），７．８３（ｓ，２Ｈ，主要な回転異性体），７．７５（ｓ，１Ｈ，主要な回転異性体），７．６７（ｓ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，主要な回転異性体），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，主要な回転異性体），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），６．１ ｌ（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，主要な回転異性体），５．２７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，主要な回転異性体），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），４．６２（ｍ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），４．５１（ｍ，１Ｈ，主要な回転異性体），４．１２（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），３．９４（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），２．４５（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），２．４５（ｓ，３Ｈ，主要な回転異性体），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．１（ｍ，２Ｈ）。Ｃ_３５Ｈ_２６Ｆ_９Ｎ_２Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値７２５．２、測定値７２５．０。ＲＴＡ（９５％ ＨＳ）：５３．１８ｎＭ。

実施例４

（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（５’−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２，４−ジメチル−５−オキソピロリジン−３−イル）−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３（１Ｈ）オン（スキーム１）
１０ｍＬのマイクロ波チューブに、（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３（１Ｈ）−オン（中間体Ｂ３、７０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、中間体Ｊ２（３７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’４’６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（Ｘｐｈｏｓ Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ）（９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を脱気し、Ｎ_２で充填し、１１０℃で３時間加熱した。ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。混合物を水および食塩水で洗浄してから濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、濃縮して、Ｂｏｃ保護生成物を与えた。それを０．５ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、１ｍＬのＴＦＡによりｒｔで１０分間処理した。揮発物を真空下で除去した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥して、標記化合物（４０ｍｇ）を白色の粉末として与えた。Ｃ_３４Ｈ_２９Ｆ_９Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値７０１．０、測定値７０１．２。ＲＴＡ（９５％ ＨＳ）：３９８ｎＭ。

表４における以下の化合物を、実施例１、２、３および４において概説した手順を用いる一般的なスキーム１に従って、市販のまたは既知のハライドもしくはボロン酸／エステルを利用して調製した。工程１において中間体Ｂ／Ｄ／Ｅを用いてよい。エステル部分が存在する場合、鹸化または加水分解を実施例２または実施例３において概説した手順を用いて行ってよい。

実施例７９

３’−［２−｛（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−５−イル｝−６−（ジメチルアミノ）−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（スキーム２）
工程１：（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［３−ブロモ−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン（２００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中のスラリー（７．２５ｍＬ）（室温窒素下）に、硫酸銀（１１６ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ素（９４ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１時間撹拌した。反応を、酢酸エチルおよび水性水酸化ナトリウム（１．０Ｍ）で分配した。続いて、有機物を水性飽和チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、合わせた水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［３−ブロモ−６−（ジメチルアミノ）−５−ヨードピリジン−２−イル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン（１８０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を与えた。Ｃ_２１Ｈ_１８ＢｒＦ_６Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値６６６．０、測定値６６６．１。

工程２：ＤＭＦ（１ｍＬ）中、（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［３−ブロモ−６−（ジメチルアミノ）−５−ヨードピリジン−２−イル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）に、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（１３．９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１．８４ｍｇ、２．２６μｍｏｌ）および炭酸カリウム（水中０．５Ｍ、０．３０ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。系を５０℃で一晩撹拌してから冷却し、水および酢酸エチルで分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮してからカラムクロマトグラフィによって精製し、（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［３−ブロモ−６−（ジメチルアミノ）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−イル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を与えた。Ｃ_２４Ｈ_２３ＢｒＦ_６Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５８０．１、測定値５８０．２。

工程３：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［３−ブロモ−６−（ジメチルアミノ）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−イル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、メチル４’−メトキシ−２−メチル−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−カルボキシレート（１８．８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（２．１４ｍｇ、３．２９μｍｏｌ）および炭酸カリウム（水中２．０Ｍ、０．０４９ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。系を室温で一晩撹拌した。反応をカラムクロマトグラフィによって直接精製し、（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［３−ブロモ−６−（ジメチルアミノ）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−イル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン（２４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を与えた。Ｃ_４０Ｈ_３８Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値７５４．３、測定値７５４．４。

工程４：エタノール（５ｍＬ）中、（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［３−ブロモ−６−（ジメチルアミノ）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−イル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン（２４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（０．５４ｍｇ、５．０４μｍｏｌ）を加えた。系を、水素雰囲気下、室温で２日間撹拌した。反応を濾過し、濾液を濃縮した。粗メチル３’−［２−｛（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−５−イル｝−６−（ジメチルアミノ）−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシレート（２４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、さらに精製することなく次に進めた。Ｃ_４０Ｈ_４０Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値７５６．３、測定値７５６．４。

工程５：ＴＨＦ（１ｍＬ）中、メチル３’−［２−｛（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−５−イル｝−６−（ジメチルアミノ）−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボキシレート（２４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（９．５１ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩撹拌した。反応は不完全であった。より多くの水酸化リチウム（４．７６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応を５０℃で５時間加熱した。反応をＨＰＬＣによって精製し、３’−［２−｛（１Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−５−イル｝−６−（ジメチルアミノ）−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−４’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲは、この化合物が１．６：１の比率の一対の回転異性体として存在することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９４−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），７．３０（ｄ，１Ｈ，溶媒ピークと融合、主要な回転異性体），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，主要な回転異性体），５．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），５．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，主要な回転異性体），５．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），５．０１（ｔ，Ｊ−７．５Ｈｚ，１Ｈ，主要な回転異性体），４．７６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），３．８３（ｓ，３Ｈ，主要な回転異性体），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ，主要な回転異性体），２．４０（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ）。Ｃ_３９Ｈ_３８Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値７４２．３、測定値７４２．５。ＲＴＡ（９５％ ＨＳ）：１８２ｎＭ。

実施例８０

（１Ｒ，５Ｓ，８ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛２’−メトキシ−５’−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル｝ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−３−オン（スキーム３）
工程１：メチル３−［２’−｛（１Ｒ，５Ｓ，８ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−５−イル｝−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］プロパノエート（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）に、エタノール（２ｍＬ）を加え、続いてヒドラジン水和物（２１．８ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射によって１５０℃で１時間加熱した。粗反応を濃縮し、３−［２’−｛（１Ｒ，５Ｓ，８ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−５−イル｝−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］プロパンヒドラジド（２７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をさらに精製することなく次に進めた。Ｃ_３２Ｈ_２９Ｆ_９Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値６９０．２、測定値６９０．２。

工程２：ＤＣＭ（２ｍＬ）中、３−［２’−｛（１Ｒ，５Ｓ，８ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−５−イル｝−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］プロパンヒドラジド（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（５．６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびホスゲン（４．３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で３０分間撹拌してから、反応をカラムクロマトグラフィによって直接精製し、（１Ｒ，５Ｓ，８ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛２’−メトキシ−５’−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル｝ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−３−オン（５ｍｇ、６．９９μｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲは、この化合物が３：１の比率の一対の回転異性体として存在することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），７．６５（ｓ，２Ｈ，主要な回転異性体）７．６２（ｍ，１Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，主要な回転異性体），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，マイナーな回転異性体），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ，マイナーな回転異性体）５．４２（ｍ，１Ｈ，主要な回転異性体），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ，マイナーな回転異性体），３．８０（ｓ，３Ｈ，主要な回転異性体），３．０−２．８５（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５−１．６（ｍ，４Ｈ）。Ｃ_３３Ｈ_２７Ｆ_９Ｎ_３Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値７１６．２、測定値７１６．３。ＲＴＡ（９５％ ＨＳ）：９４２ｎＭ
表５における以下の化合物を、実施例８０において概説した手順を用いる一般的なスキーム３に従って、一般的なスキーム１に従って調製される化合物から調製した。

実施例８２

（１Ｒ，５Ｓ，８ａＳ）−５−｛５’−［２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル｝−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−３−オン（スキーム３）
ジオキサン（１ｍＬ）中、３−［２’−｛（１Ｒ，５Ｓ，８ａＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−５−イル｝−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］プロパンヒドラジド（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）に、重炭酸ナトリウム（２．４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（０．２ｍＬ）を加えた。系をシールし、臭化シアン（５．８μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応は５分で完了し、溶媒を除去してから粗材料をＨＰＬＣによって精製し、（１Ｒ，５Ｓ，８ａＳ）−５−｛５’−［２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル｝−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−３−オン（７ｍｇ、９．８０μｍｏｌ）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲは、この化合物が１：１の比率の一対の回転異性体として存在することを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）７．２（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．２−３．１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ_３３Ｈ_２８Ｆ_９Ｎ_４Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値７１５．２、測定値７１５．３。ＲＴＡ（９５％ ＨＳ）：１３１９ｎＭ。

表６における以下の化合物を、実施例８０において概説した手順を用いる一般的なスキーム３に従って、一般的なスキーム１に従って調製される化合物から、調製した。

Claims (15)

1. 式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩：
   

   

   式中、Ｒ^１は、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、ＨＥＴ（３）、または１から２個の二重結合を有してよいＣ_３−６シクロアルキルであり、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、および−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニルは、それぞれ、１から７個のハロゲンで置換されてよく、そしてここで、ＨＥＴ（３）、および１から２個の二重結合を有してよいＣ_３−６シクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_３アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_３アルキニル、または−ＯＣ_２−Ｃ_３アルキニルである１から３個の置換基で置換されてよく、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_３アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_３アルキニル、および−ＯＣ_２−Ｃ_３アルキニルは、それぞれ、１から７個のハロゲンで置換されてよく；
   Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈまたは−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり；
   Ｒ^８は、Ｈ、または、１から７個のハロゲンで置換されてよい−Ｃ_１−５アルキルであり；
   ＨＥＴ（３）は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２である１から３個のヘテロ原子基を有し、そして１から３個の二重結合を有してよい３から６員複素環であり；
   ｘは、０または１であり；
   式Ｉにおける破線は、２個の隣接した炭素原子間が１個の二重結合であってもよいことを表し；
   Ｄ^１は、ＮまたはＣＲ^２であり；
   Ｄ^２は、ＮまたはＣＲ^３であり；
   Ｄ^３は、ＮまたはＣＲ^４であり；
   Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、または−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７であり、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、および−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニルは、１から７個のハロゲンで置換されてよく；
   各Ｒ^５は、独立して、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、または−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７であり、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、および−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニルは、１から７個のハロゲンで置換されてよく；
   Ａ^１は、フェニル、ＨＥＴ（１）、または１から２個の二重結合を有してよいＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルであり、ここで、Ａ^１は、１個の置換基Ｚで置換されてよく、そして、それぞれ独立して−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニル、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮである１から３個の基で置換されてよく、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、および−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニルは、１から７個のハロゲンで置換されてよく；
   各ＨＥＴ（１）は、それぞれ独立して、−Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−である１から４個のヘテロ原子基を有し、１つの基−Ｃ（＝Ｏ）−を有してよく、そして１から３個の二重結合を有してよい５または６員複素環であり；
   Ｚは、Ａ^３、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７または−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ＨＥＴ（２）であり、ここで、全ての使用において−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレンは、１から７個のハロゲンで置換されてよく、そして、ＨＥＴ（２）は、独立して、１から５個のハロゲンで置換されてよい−Ｃ_１−３アルキル、１から５個のハロゲンで置換されてよい−ＯＣ_１−３アルキル、ハロゲン、またはＮＲ^６Ｒ^７である１から３個の置換基で置換されてよく；
   Ａ^３は、フェニル、１から２個の二重結合を有してよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはＨＥＴ（１）であり、ここで、Ａ^３は、それぞれ独立して、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニル、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＮである１から３個の基で置換されてよく、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、および−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニルは、１から７個のハロゲンで置換されてよく、そして、Ａ^３は、ＨＥＴ（２）、−Ｃ_１−４アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ_１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、または−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７である１つの基で置換されてよく、ここで、全ての使用において−Ｃ_１−Ｃ_４アルキレンは、１から７個のハロゲンで置換されてよく、そしてここで、ＨＥＴ（２）は、それぞれ独立して、ハロゲン、１から７個のハロゲンで置換されてよい−Ｃ_１−５アルキル、１から７個のハロゲンで置換されてよい−ＯＣ_１−５アルキル、またはＮＲ^６Ｒ^７である１から３個の基で置換されてよく；
   ＨＥＴ（２）は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳである１から３個のヘテロ原子基を有し、１つの基−Ｃ（＝Ｏ）−を有してよく、そして１から３個の二重結合を有してよい５から６員複素環であり；
   Ａ^２は、フェニルまたはＨＥＴ（１）であり、ここで、Ａ^２は、それぞれ独立して、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、またはＣ_３−６シクロアルキルである１から３個の置換基で置換されてよく、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、−ＯＣ_２−Ｃ_５アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、および−ＯＣ_２−Ｃ_５アルキニルは、１から７個のハロゲンで置換されてよく、そして、Ｃ_３−６シクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたは−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルである１から３個の置換基で置換されてよく、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよび−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルは、それぞれ、１から７個のハロゲンで置換されてよく；そして
   ａは、０または１から３の整数である。
2. Ｒ^１は、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、ハロゲン、−ＮＲ^６Ｒ^７、ＨＥＴ（３）、または１から２個の二重結合を有してよいＣ_３−６シクロアルキルであり、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルおよび−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキルは、１から７個のハロゲンで置換されてよく、そしてここで、ＨＥＴ（３）、および１から２個の二重結合を有してよいＣ_３−６シクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３またはＯＣＦ_３である１から３個の置換基で置換されてよく；
   Ｄ^１、Ｄ^２またはＤ^３の少なくとも１つは、ＣＲ^２、ＣＲ^３またはＣＲ^４であり；
   Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキルまたはハロゲンであり、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルおよび−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキルは、１から７個のハロゲンで置換されてよく；
   各Ｒ^５は、独立して、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキルまたはハロゲンであり、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルおよび−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキルは、１から７個のハロゲンで置換されてよく；
   Ａ^１は、フェニル、ＨＥＴ（１）、または１から２個の二重結合を有してよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ａ^１は、１個の置換基Ｚで置換されてよく、そして、それぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、１から７個のハロゲンで置換されてよい−Ｃ_１−５アルキル、または１から７個のハロゲンで置換されてよい−ＯＣ_１−５アルキルである１から３個の基で置換されてよく；
   Ａ^３は、フェニル、１から２個の二重結合を有してよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはＨＥＴ（１）であり、ここで、Ａ^３は、それぞれ独立して、１から７個のハロゲンで置換されてよい−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、１から７個のハロゲンで置換されてよい−ＯＣ_１−Ｃ_５アルキル、−ＯＨまたはハロゲンである１から３個の基で置換されてよく、そして、ＨＥＴ（２）、−Ｃ_１−２アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ_１−２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレン−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７または−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７である１個の基で置換されてよく、ここで、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキレンは、１から３個のハロゲンで置換されてよく、そしてここで、ＨＥＴ（２）は、それぞれ独立して、ハロゲン、１から７個のハロゲンで置換されてよい−Ｃ_１−５アルキル、１から７個のハロゲンで置換されてよい−ＯＣ_１−５アルキル、またはＮＲ^６Ｒ^７である１から３個の基で置換されてよく；
   Ａ^２は、フェニルまたはＨＥＴ（１）であり、ここで、Ａ^２は、それぞれ独立して、１から７個のハロゲンで置換されてよいＣ_１−５アルキル、１から７個のハロゲンで置換されてよい−ＯＣ_１−５アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、または、それぞれ独立してハロゲン、ＣＦ_３、ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３もしくは−ＯＣＨ_３である１から３個の置換基で置換されてよいＣ_３−６シクロアルキルである１から３個の置換基で置換されてよい、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
3. Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲンまたは−ＮＲ^６Ｒ^７であり；
   Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈまたは−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり；
   Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、ＣＦ_３、−ＯＣ_１−３アルキル、−ＯＣＦ_３またはハロゲンであり；
   各Ｒ^５は、独立して、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３またはハロゲンであり；
   Ａ^１は、フェニル、ＨＥＴ（１）、または１から２個の二重結合を有してよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ａ^１は、１個の置換基Ｚで置換されてよく、そして、それぞれ独立して、１から５個のハロゲンで置換されてよい−Ｃ_１−３アルキル、１から５個のハロゲンで置換されてよい−ＯＣ_１−３アルキル、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＣＮである１から３個の基で置換されてよく；
   各ＨＥＴ（１）は、それぞれ独立して、−Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｓ−または−Ｏ−である１から３個のヘテロ原子基を有し、１つの基−Ｃ（＝Ｏ）−を有してよく、そして１から３個の二重結合を有してよい５または６員複素環であり；
   Ｚは、Ａ^３、−（ＣＨ_２）_１−３−ＣＯ_２Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_１−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_１−３−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７または−（ＣＨ_２）_１−３−ΗΕΤ（２）であり、ここで、ＨＥＴ（２）は、独立して、１から５個のハロゲンで置換されてよい−Ｃ_１−３アルキル、１から５個のハロゲンで置換されてよい−ＯＣ_１−３アルキル、ハロゲンまたはＮＲ^６Ｒ^７である１から３個の置換基で置換されてよく；
   Ｒ^８は、Ｈ、または１から３個のハロゲンで置換されてよい−Ｃ_１−３アルキルであり；
   Ａ^３は、フェニル、１から２個の二重結合を有してよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはＨＥＴ（１）であり、ここで、Ａ^３は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＨまたはハロゲンである１から３個の基で置換されてよく、そしてＨＥＴ（２）、−（ＣＨ_２）_１−２−ＣＯ_２Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_１−２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_１−２−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７または−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７である１個の基で置換されてよく、そして、ＨＥＴ（２）は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲンまたはＮＲ^６Ｒ^７である１から３個の基で置換されてよく；
   Ａ^２は、フェニルまたはＨＥＴ（１）であり、ここで、Ａ^２は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、または、それぞれ独立してハロゲン、ＣＦ_３、ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３もしくは−ＯＣＨ_３である１から３個の置換基で置換されてよいＣ_３−４シクロアルキルである１から３個の置換基で置換され；そして、
   ａは、０、１または２である、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
4. 式Ｉａを有し：
   

   

   式Ｉａの環における破線は二重結合であってもよい、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
5. Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌまたは−ＮＲ^６Ｒ^７であり；
   Ｄ^１は、ＮまたはＣＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、Ｈ、−Ｃ_１−３アルキル、ＦまたはＣｌであり；
   Ｄ^２は、ＮまたはＣＲ^３であり、ここで、Ｒ^３は、Ｈ、−Ｃ_１−３アルキル、ＦまたはＣｌであり；
   Ｄ^３は、ＮまたはＣＲ^４であり、ここで、Ｒ^４は、Ｈ、−Ｃ_１−３アルキル、ＦまたはＣｌであり；
   Ｄ^１、Ｄ^２またはＤ^３の少なくとも１つは、ＣＲ^２、ＣＲ^３またはＣＲ^４であり；
   Ｒ^５は、ＨまたはＣＨ_３であり；
   Ａ^１は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チエニル、フリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチルまたはシクロペンテニルであり、ここで、Ａ^１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｃ_１−３アルキル、−ＣＮまたはＣＦ_３である１から３個の基で置換されてよく、そして１個の置換基Ｚで置換されてよく；
   Ｚは、Ａ^３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^８、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７または−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＨＥＴ（２）であり、ここで、ＨＥＴ（２）は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲンまたはＮＲ^６Ｒ^７である１から２個の置換基で置換されてよく；
   Ｒ^８は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
   ＨＥＴ（２）は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳである１から３個のヘテロ原子基を有し、１つの基−Ｃ（＝Ｏ）を有してよく、そして１から３個の二重結合を有してよい５員複素環であり；
   Ａ^３は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニルまたはＨＥＴ（１）であり、ここで、ＨＥＴ（１）は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チエニル、フリル、または、独立して−Ｎ−、−ＮＨ−もしくは−Ｏ−である１から２個のヘテロ原子基を有し、そして１個の−Ｃ（＝Ｏ）−基を有してよい５から６員複素環であり、ここで、Ａ^３は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＨまたはハロゲンである１から２個の基で、置換されてよく、そして−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７またはＨＥＴ（２）である１個の基で置換されてよく、ここで、ＨＥＴ（２）は、それぞれ独立して、ＣＨ_３、ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲンまたはＮＲ^６Ｒ^７である１から２個の置換基で置換されてよく；
   Ａ^２は、フェニルまたはＨＥＴ（１）であり、ここで、Ａ^２は、それぞれ独立して、ＣＦ_３、ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮまたはシクロプロピルである１から３個の置換基で置換され；そして、
   ａは、０または１である、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
6. 式Ｉａの環における破線は、ｘが０である場合、二重結合であってもよく；
   Ｒ^１は、ＣＦ_３、Ｆまたは−Ｎ（ＣＨ_３）_２であり；
   Ｄ^１は、ＮまたはＣＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、ＨまたはＣ_１−３アルキルであり； Ｄ^２は、ＮまたはＣＲ^３であり、ここで、Ｒ^３は、ＨまたはＣＨ_３であり；
   Ｄ^３は、ＮまたはＣＲ^４であり、ここで、Ｒ^４は、ＨまたはＣＨ_３であり；
   Ａ^１は、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルであり、ここで、Ａ^１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ_３、イソプロピル、−ＣＮ、−ＣＨ_３またはＣＦ_３である１から３個の基で置換されてよく、そして１個の置換基Ｚで置換されてよく；
   Ｚは、Ａ^３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^８、−ＣＨ_２ＣＨ_２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）または−ＣＨ_２ＣＨ_２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）であり；
   Ｒ^８は、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
   Ａ^３は、フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＨＥＴ（１）であり、ここで、ＨＥＴ（１）は、ピリジニル、６−オキソピペリジニル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、２−オキソ−１，３−オキサジナニルまたは５−オキソピロリジニルであり、ここで、Ａ^３は、１から２個の基−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３または−ＯＨで置換されてよく、そして１個の基−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、またはＲがＨもしくは−ＣＨ_３である−ＣＯ_２Ｒで置換されてよく；
   Ａ^２はフェニルであり、それぞれ独立してＣＦ_３、ＣＨ_３、ＦまたはＣｌである１から２個の置換基で置換され；そして、
   ａは０である、請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
7. 以下の構造：
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   を有する、請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
8. 請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
9. 治療が必要な患者においてアテローム性動脈硬化を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の治療的に有効な量を、前記患者に投与することを含む方法。
10. 治療が必要な患者においてＨＤＬ−Ｃを上昇させる方法であって、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の治療的に有効な量を、前記患者に投与することを含む方法。
11. 治療が必要な患者においてＬＤＬ−Ｃを低下させる方法であって、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の治療的に有効な量を、前記患者に投与することを含む方法。
12. 治療が必要な患者において脂質異常症を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の治療的に有効な量を、前記患者に投与することを含む方法。
13. アテローム性動脈硬化治療用薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
14. アテローム性動脈硬化の治療において使用するための、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
15. 請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能な担体、ならびに、
    （ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；
    （ｉｉ）胆汁酸捕捉剤；
    （ｉｉｉ）ナイアシンおよび関連化合物；
    （ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト；
    （ｖ）コレステロール吸収阻害剤；
    （ｖｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；
    （ｖｉｉ）フェノール系抗酸化剤；
    （ｖｉｉｉ）ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ａｐｏＢ分泌阻害剤；
    （ｉｘ）抗酸化性ビタミン；
    （ｘ）チロミメティクス；
    （ｘｉ）ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体インデューサ；
    （ｘｉｉ）血小板凝集阻害剤；
    （ｘｉｉｉ）ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られている）；
    （ｘｉｖ）葉酸またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル；
    （ｘｖ）ＦＸＲおよびＬＸＲリガンド；
    （ｘｖｉ）ＡＢＣＡ１遺伝子発現増強剤；
    （ｘｖｉｉ）回腸胆汁酸トランスポータ；及び
    （ｘｖｉｉｉ）ナイアシン受容体アゴニスト
    からなる群から選択される１つまたは複数の活性成分、
    を含む医薬組成物。