JP5658427B2 - 縮合二環式オキサゾリジノンcetp阻害剤 - Google Patents
縮合二環式オキサゾリジノンcetp阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5658427B2 JP5658427B2 JP2014538988A JP2014538988A JP5658427B2 JP 5658427 B2 JP5658427 B2 JP 5658427B2 JP 2014538988 A JP2014538988 A JP 2014538988A JP 2014538988 A JP2014538988 A JP 2014538988A JP 5658427 B2 JP5658427 B2 JP 5658427B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- compound
- independently
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- OYYQLVYISKWMLH-XYJFISCASA-N CN(C)c(nc1)cc([C@H](CC[C@H]2[C@@H](c3cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c3)O3)N2C3=O)c1Br Chemical compound CN(C)c(nc1)cc([C@H](CC[C@H]2[C@@H](c3cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c3)O3)N2C3=O)c1Br OYYQLVYISKWMLH-XYJFISCASA-N 0.000 description 1
- JIKGYNREEODDHX-GBESFXJTSA-N Cc1cc(C(F)(F)F)cc([C@H]([C@H](CCC2)N3[C@@H]2c(cc(C(F)(F)F)cc2)c2Br)OC3=O)c1 Chemical compound Cc1cc(C(F)(F)F)cc([C@H]([C@H](CCC2)N3[C@@H]2c(cc(C(F)(F)F)cc2)c2Br)OC3=O)c1 JIKGYNREEODDHX-GBESFXJTSA-N 0.000 description 1
- CIRILWHSSOSQPD-GXDMVTTCSA-N Cc1cc(C(O)=O)cc(C)c1-c(cn1)cc(-c2c([C@H](CC(C3)C33[C@@H](c4cc(C(F)(F)F)cc(F)c4)O4)N3C4=O)cc(C(F)(F)F)cc2)c1OC Chemical compound Cc1cc(C(O)=O)cc(C)c1-c(cn1)cc(-c2c([C@H](CC(C3)C33[C@@H](c4cc(C(F)(F)F)cc(F)c4)O4)N3C4=O)cc(C(F)(F)F)cc2)c1OC CIRILWHSSOSQPD-GXDMVTTCSA-N 0.000 description 1
- VYZPBLVSILOWMJ-YTCPBCGMSA-N Cc1cc(C(O)=O)ccc1-c(cc1-c2c([C@H](CC[C@H]3[C@@H](c4cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c4)O4)N3C4=O)cc(C(F)(F)F)cc2)cnc1OC Chemical compound Cc1cc(C(O)=O)ccc1-c(cc1-c2c([C@H](CC[C@H]3[C@@H](c4cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c4)O4)N3C4=O)cc(C(F)(F)F)cc2)cnc1OC VYZPBLVSILOWMJ-YTCPBCGMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
R6およびR7は、それぞれ独立して、Hまたは−C1−C5アルキルであり;
R8は、H、または、1から7個のハロゲンで置換されてよい−C1−5アルキルであり;
HET(3)は、それぞれ独立して、N、NH、O、S、S(O)またはS(O)2である1から3個のヘテロ原子基を有し、そして1から3個の二重結合を有してよい3から6員複素環であり;
xは、0または1であり;
式Iにおける破線は、2個の隣接した炭素原子間が1個の二重結合であってもよいことを表し;
D1は、NまたはCR2であり;
D2は、NまたはCR3であり;
D3は、NまたはCR4であり;
R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC2−C5アルケニル、−C2−C5アルキニル、−OC2−C5アルキニル、−OH、ハロゲン、−CN、−NR6R7、−CO2R8、−C(O)NR6R7、または−SO2NR6R7であり、ここで、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC2−C5アルケニル、−C2−C5アルキニル、および−OC2−C5アルキニルは、1から7個のハロゲンで置換されてよく;
各R5は、独立して、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC2−C5アルケニル、−C2−C5アルキニル、−OC2−C5アルキニル、−OH、ハロゲン、−CN、−NR6R7、−CO2R8、−C(O)NR6R7、または−SO2NR6R7であり、ここで、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC2−C5アルケニル、−C2−C5アルキニル、および−OC2−C5アルキニルは、1から7個のハロゲンで置換されてよく;
A1は、フェニル、HET(1)、または1から2個の二重結合を有してよいC3−C8シクロアルキルであり、ここで、A1は、1個の置換基Zで置換されてよく、そして、それぞれ独立して、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC2−C5アルケニル、−C2−C5アルキニル、−OC2−C5アルキニル、ハロゲン、−OH、または−CNである1から3個の基で置換されてよく、ここで、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC2−C5アルケニル、−C2−C5アルキニル、および−OC2−C5アルキニルは、1から7個のハロゲンで置換されてよく;
各HET(1)は、それぞれ独立して、−N−、−NH−、−S−、−O−、−S(O)−または−S(O)2−である1から4個のヘテロ原子基を有し、1つの基−C(=O)−を有してよく、そして1から3個の二重結合を有してよい5または6員複素環であり;
Zは、A3、−C1−C3アルキレン−CO2R8、−C1−C3アルキレン−C(O)NR6R7、−C1−C3アルキレン−SO2NR6R7、−CO2R8、−C(O)NR6R7、−SO2NR6R7または−C1−C3アルキレン−HET(2)であり、ここで、全ての使用において−C1−C3アルキレンは、1から7個のハロゲンで置換されてよく、そして、HET(2)は、独立して、1から5個のハロゲンで置換されてよい−C1−3アルキル、1から5個のハロゲンで置換されてよい−OC1−3アルキル、ハロゲン、またはNR6R7である1から3個の置換基で置換されてよく;
A3は、フェニル、1から2個の二重結合を有してよいC3−C6シクロアルキル、またはHET(1)であり、ここで、A3は、それぞれ独立して、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC2−C5アルケニル、−C2−C5アルキニル、−OC2−C5アルキニル、ハロゲン、−OH、または−CNである1から3個の基で置換されてよく、ここで、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC2−C5アルケニル、−C2−C5アルキニル、および−OC2−C5アルキニルは、1から7個のハロゲンで置換されてよく、そして、A3は、HET(2)、−C1−4アルキレン−CO2R8、−C1−4アルキレン−C(O)NR6R7、−C1−C4アルキレン−SO2NR6R7、−CO2R8、−C(O)NR6R7、または−SO2NR6R7である1つの基で置換されてよく、ここで、全ての使用において−C1−C4アルキレンは、1から7個のハロゲンで置換されてよく、そしてここで、HET(2)は、それぞれ独立して、ハロゲン、1から7個のハロゲンで置換されてよい−C1−5アルキル、1から7個のハロゲンで置換されてよい−OC1−5アルキル、またはNR6R7である1から3個の基で置換されてよく;
HET(2)は、それぞれ独立して、N、NH、OまたはSである1から3個のヘテロ原子基を有し、1つの基−C(=O)を有してよく、そして1から3個の二重結合を有してよい5から6員複素環であり;
A2は、フェニルまたはHET(1)であり、ここで、A2は、それぞれ独立して−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC2−C5アルケニル、−C2−C5アルキニル、−OC2−C5アルキニル、ハロゲン、−CN、−OH、またはC3−6シクロアルキルである1から3個の置換基で置換されてよく、ここで、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC2−C5アルケニル、−C2−C5アルキニル、および−OC2−C5アルキニルは、1から7個のハロゲンで置換されてよく、そして、C3−6シクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、−C1−C3アルキルまたは−OC1−C3アルキルである1から3個の置換基で置換されてよく、ここで、−C1−C3アルキルおよび−OC1−C3アルキルは、それぞれ1から7個のハロゲンで置換されてよく;そして、
aは、0または1から3の整数である。
「Ac」は、アセチル、即ち、CH3C(=O)−である。
従って、本発明の医薬組成物は、式Iまたは式Iaの化合物、および医薬的に許容可能な担体を混合して製造される任意の組成物を包含する。
本明細書中に開示される化合物は概して、少なくとも2つの不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオ異性体混合物および個々のジアステレオ異性体を含む純粋な立体異性体として及び立体異性体の混合物として生じ得る。同じ二次元化学構造を有する異なる立体異性体がCETP阻害に対して異なるレベルの活性を有し得ることから、ある立体異性体が他のものよりも高い活性を有し得る。CETPの強力な阻害剤である化合物は、患者において、HDL−C上昇、LDL−C低下、脂質異常症の治療、およびアテローム性動脈硬化に関係する症状の発症の予防、治療または遅延に有用であり得る。ほとんど活性を持たない立体異性体は、CETP阻害についての理解をより深めるための研究ツールとしての有用性がある可能性がある。従って、特許請求される化合物の全ての立体異性体が有用性を有する。式Iまたは式Iaの化合物はまた、回転障害によるアトロプ異性体(回転異性体)として生じてもよく、これはNMR分光法によって観察できる可能性があり、場合によっては、結合回転による他のアトロプ異性体への変換に関して、単離およびアッセイされ得るほど十分に安定であり得る。
用語「医薬的に許容可能な塩」は、医薬的に許容可能な非毒性の塩基または酸(無機または有機塩基および無機または有機酸を含む)から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。固体の塩は、複数の結晶構造で存在してよく、水和物の形態であってもよい。医薬的に許容可能な非毒性の有機塩基から誘導される塩として、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン(天然の置換アミンが挙げられる)、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂の塩(例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等)が挙げられる。
プロドラッグは、患者に投与された時または患者に投与された後に、式Iまたは式Iaの化合物に変換される化合物であり、これもまた、特許請求される医薬的活性薬剤部分を患者に提供するという意味において、式Iまたは式Iaの化合物である。
式Iおよび式Iaの化合物において、原子は、その自然の同位体存在比を示してもよいし、1つまたは複数の原子が、同じ原子番号であるが自然で優勢に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数である特定の同位体で人工的に富化されてもよい。本発明は、一般式Iおよび式Iaの化合物の全ての適切な同位体変異を含むことを意味する。例えば、水素(H)の異なる同位体型として、プロチウム(1H)および重水素(2H)が挙げられる。プロチウムは、自然で見られる優勢な水素同位体である。重水素に富化することで、ある種の治療上の利点(インビボ半減期の増加、または投与量要件の引下げ等)が与えられ、または、生体サンプルの特徴付けの基準として有用な化合物が提供されてよい。一般式Iおよび式Ia内で同位体的に富化された化合物は、過度の実験をすることなく当業者に周知の従来技術によって、または本明細書中のスキームおよび実施例に記載されるものに類似したプロセスによって、同位体的に富化された適切な試薬および/もしくは中間体を用いて調製され得る。
医薬的に許容可能な塩を含む本明細書中に開示される化合物は、CETPの強力な阻害剤である。従って、化合物は、CETPの阻害によって治療される疾患および症状を有する哺乳類患者、好ましくはヒト患者を治療するのに有用である。
哺乳類、特にヒトに、本明細書中に記載される化合物の有効用量を与えるのに適した任意の投与経路が用いられてよい。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経鼻投与等が用いられてよい。剤形として、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤等を含む。好ましくは、式Iまたは式Iaの化合物は経口投与される。
他の経口形も同じ投与量であってよい(例えばカプセル)。好ましい用量として、50から200mgの範囲がありそうである。
本発明の別の態様では、式Iまたは式Iaの化合物および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、活性成分としての式Iまたは式Iaの化合物または医薬的に許容可能な塩、および医薬的に許容可能な担体を含み、他の治療成分を含んでもよい。用語「医薬的に許容可能な塩」は、医薬的に許容可能な非毒性の塩基または酸(無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸を含む)から調製される塩を指す。プロドラッグが投与される場合、医薬組成物は、プロドラッグまたはその医薬的に許容可能な塩を含んでもよい。医薬組成物は、他の治療成分を含まずに、式Iもしくは式Iaの化合物または当該化合物の医薬的に許容可能な塩、および医薬的に許容可能な担体から成っていてもよい。
式Iまたは式Iaの化合物(その医薬的に許容可能な塩を含む)は、式Iまたは式Iaの化合物が有用である疾患または症状の治療または改善において有用であり得る他の薬剤と医薬的に組み合わされて使用されてよい。このような他の薬剤は、それについて一般的に使用される経路および量で、式Iまたは式Iaの化合物と共に、同時に、または逐次的に投与されてよい。式Iまたは式Iaの化合物が1つまたは複数の他の薬剤と同時に使用される場合、このような他の薬剤および式Iまたは式Iaの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法は、式Iまたは式Iaの化合物および1つまたは複数の他の薬剤が同じまたは異なるスケジュールで同時に投与される療法をも含む。
(a)PPARガンマアゴニストおよび部分アゴニスト(グリタゾンおよび非グリタゾン(例えば、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、T−131、LY−300512およびLY−818)、ならびに国際公開第02/060388号パンフレット、同第02/08188号パンフレット、同第2004/019869号パンフレット、同第2004/020409号パンフレット、同第2004/020408号パンフレット、および同第2004/066963号パンフレットに記載の化合物が挙げられる);
(b)ビグアニド(メトホルミン、フェンホルミンおよびこれらの医薬的に許容可能な塩等、特に塩酸メトホルミンおよびその持続放出製剤(Glumetza(商標)、Fortamet(商標)およびGlucophageXR(商標)等);
(c)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤(ISIS−113715およびTTP814等);
(d)ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤(シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、テネリグリプチン、MK−3102およびジェミグリプチンを含む);
(e)インスリンまたはインスリンミメティクス(例えばインスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリンデテミル、インスリングルリシン、インスリンデグルデク、SBS1000、インスリン亜鉛懸濁液、ならびにインスリンおよびインスリン類似体の経口および可吸入製剤等);
(f)スルホニルウレア(トルブタミド、グリピジド、グリメピリド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、および関連材料等);
(g)α−グリコシダーゼ阻害剤(アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Q、およびサルボスタチン等);
(h)PPARα/γ二重アゴニスト(ムラグリタザル、テサグリタザル、ファルグリタザル、およびナベグリタザル等);
(i)PPARδアゴニスト(GW501516および国際公開第97/28149号パンフレットに開示されているもの等);
(j)グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(k)GLP−1、GLP−1誘導体、GLP−1ミメティクス、GLP−1類似体およびGLP−1受容体アゴニスト(エキセンディン、例えば、エキセナチド(BYETTA)、デュラグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、リラグルチド、リキシセナチド、およびタスポグルチド(これらの鼻腔内製剤、経皮製剤、および週1回製剤を含む))、ならびにオキシントモジュリン類似体および誘導体、ならびに非ペプチジルGLP−1受容体アゴニスト;
(l)GIP−1;
(m)アミリンおよびアミリン類似体(例えばプラムリンチド);
(n)非スルホニルウレアインスリン分泌促進物質(メグリチニド(例えば、グリメピリド、ミチグリニド、メグリチニド、ナテグリニド、およびラペグリニド)等);及び
(o)レプチンならびにレプチン誘導体およびアゴニスト。
プロトコール:CETP活性に関するシンチレーション近接アッセイ(SPA)
最初に、低密度リポタンパク質(LDL)(Meridian)をビオチオンと氷上で1時間インキュベートすることによって、LDLをビオチン化し、その後、これを透析してフリービオチオンを除去した。次に、様々な濃度の化合物を、15nM CETP(試薬製造グループ、In Vitro Pharmacology,MRL Rahway)および50μg/mLのビオチン化LDL(50mM HEPES、150mM NaCl、pH7.4中)と、37℃で1時間インキュベートした。3H−コレステロールエステル高密度リポタンパク質(HDL)(American Radiochemicals Corp)を加えて濃度約0.6nMとして、反応を開始させた。反応を37℃で2時間進め、その後12%酢酸を加えることで反応を停止させた。次に、PVTストレプトアビジンコーティングしたシンチレーション近接ビーズ(室温にしておいた)を加えて、濃度を4mg/mLにした。次に、アッセイ物を混合し、1/2時間後にMicrobetaプレートリーダにおいてカウントした。
試薬およびソースが:[3H]コレステリルオレエート(GE#TRK.886)、[3H]トリオレイン(Perkin−Elmer NET−431)、ブチル化ヒドロキシルトルエン(Aldrich、#D4740−4)、DOPC(Sigma、#P6354)、臭化ナトリウム(Fisher scientific #S255−500)、PEG 8000(Fisher、#BP233−1)、およびヒトHDL(Intracel Corp #RP−036)である。
以下のスキームおよび実施例は、本発明についての評価および理解をさらに深めることを目的として提供されるものである。これらの実施例は例示的なものであって、如何なる形でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に添付の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定するものである。
中間体の合成
実施例を、以下に示すスキームに従って合成した。化合物を製造するための合成中間体を下記に記載するようにして製造し、以下のスキームにおいて例示する。スキームにおいて用いる様々な出発材料は、市販されているか、当業者によって容易に製造されるものである。
クルチウス転位により、中間体Aが与えられる(Wang et al.,Tetrahedron,2009,65,6291−6303)。あるいはまた、中間体Aは、N−Boc−アリルアミンを、sec−ブチルリチウムで処理し、続いてZnCl2との処理により調製してよく、既知のアルデヒドと容易に反応するジリチオ化試薬が与えられる(Resek,J.E.;Beak,P.Tetrahedron Letters,1993,34,3043)(スキームA2)。引き続く水素化ナトリウムとの処理により、中間体Aが合成される。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−エテニル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
工程1:(4S)−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(12g、73.5mmol)のTHF撹拌溶液(200mL)に、n−BuLi(2.5M、29.4mL、73.5mmol)をシリンジを介して−78℃で滴下した。生じた反応混合物を−78℃で5分間撹拌してから、(2E)−ブタ−2−エノイルクロリド(8.46mL、88.0mmol)をシリンジを介して滴下した。反応混合物を周囲温度に温め、食塩水(100mL)および水(100mL)を加えて反応をクエンチした。酢酸エチルおよびヘキサン混合物(1:2、100mL)を加えて混合物を分配し、有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた油を、(より早いバッチから得た結晶でシードさせた後に)ヘキサン中の5%酢酸エチル中で再結晶化させ、(4S)−3−[(2E)−ブタ−2−エノイル]−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(15.7g、67.9mmol)を与えた。1H NMR(500MHz,CDCl3),7.4(m,6H),5.5(m,1H)4.73(t,J=8.8Hz,1H),4.30(m,1H),1.97(dd,J=6.8,1.5Hz,3H)。
生じた反応溶液を、カニューレによって、DIPEA(11.26mL、64.5mmol)およびDCM(100mL)を含むフラスコへ10℃で移した。NMP(11.49mL、119mmol)をシリンジを介して加え、反応混合物を1時間成熟させてから−40℃に冷却した。DCM(25mL)中、3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(17.3g、71.6mmol)をシリンジを介して加え、反応を1.5時間にわたって0℃に温めた。反応を、酢酸(15mL)、飽和ロッシェル塩(50mL)およびHCl(1.0M、200mL)を加えてクエンチした。有機物を分離し、水性物をDCM(50mL)で逆抽出した。有機物を合わせて、HCl(1.0M、100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた油をカラムクロマトグラフィによって精製し、(4S)−3−{(2S)−2−[(S)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル](ヒドロキシ)メチル]ブタ−3−エノイル}−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(20g、42.3mmol)を結晶性固体として与えた。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(s,2H),7.83(s,1H),7.4(m,5H),5.7(m,1H),5.4(m,1H),5.31(d,J=10.3Hz,1H),5.28(d,J=3.9Hz,1H),5.10(d,J=17.3Hz,1H),4.8(m,1H),4.7(t,J=9.0Hz,1H),4.3(m,1H)。
生じた油をカラムクロマトグラフィによって精製し、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−エテニル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(7g、21.52mmol)を淡黄色の結晶性固体として与えた。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.82(s,Hz,1H),5.2(m,3H),4.7(m,1H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−エテニル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
工程1:−78℃の無水THF(800mL)中で、N−Boc−アリルアミン(50.0g、0.318mol)に、sec−ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.30M、538.0mL、0.7mol)をN2ガスストリーム下で滴下した。生じた黄色の溶液を−78℃でさらに2時間撹拌し、その後、ZnCl2(Et2O中1.1M、349.8mL、0.35mol)を加えた。溶液を1時間撹拌してから、3,5−ビス−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(169.3g、0.700mol)を澄明な溶液に加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌してから、酢酸(227mL)で反応をクエンチした。反応を氷水(2L)中へ注ぎ、有機層を水性飽和NaHCO3(2L×2)および食塩水(1L)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗材料を石油エーテル(300mL)から再結晶化して、tert−ブチル{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ヒドロキシブタ−3−エン−2−イル}カルバメート(57g)を白色の粉末として与えた。このプロセスにより合計で2.8kgの材料を与えた。C17H20F6NO3[M+H]+のMS ESI計算値400.1、測定値400.0。
中間体B3
(1R,5S,7aS)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−[2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−3−オン
工程1a:THF(50mL)中、2−ブロモ−5−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(20g、99mmol)に、シリンジ添加を介してビニルマグネシウムブロミド(1.0M、128mL、128mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温めて、30分間撹拌した。クロロギ酸エチル(10.7g、99mmol)を慎重に滴下して、反応をクエンチした。30分間の撹拌後、反応をヘキサン(100mL)で希釈し、水性飽和NH4Clで分配した。有機物を、HCl(水中1.0M、50mL)で洗浄し、続いて食塩水(30mL)でさらに洗浄してから、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥した。粗材料をカラムクロマトグラフィによって精製し、1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−イルエチルカーボネート(14.5g、47.8mmol)を与えた。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(m,1H),7.24(m,1H),6.97(m,1H),6.43(d,J=5.5Hz,1H),6.01(m,1H),5.35−5.42(m,2H),4.28(m,2H),1.38(m,3H)。
1−エテニル−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン
1−ブロモ−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(500mg、2.51mmol)に、THF(5mL)、水性三塩基性リン酸カリウム(2.0M、4.18mL、8.37mmol)、2−エテニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(387mg、2.51mmol)、酢酸パラジウム(II)(47mg、0.209mmol)、および1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセン(99mg、0.209mmol)を加えた。系を窒素ガスでフラッシュし、80℃で1時間加熱した。反応を濾過し、続いて酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取用TLCによって精製し、1−エテニル−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(300mg、1.61mmol)を与えた。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),7.40(s,1H),7.34(s,1H),6.76(m,1H),5.85(d,J=17.6Hz,1H),2.43(s,1H)。
(1R,5S、7aS)−5−[2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[3−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−3−オン
工程1:250mLのRBFに、(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(3.16g、26.1mmol)、2−ブロモ−5−トリフルオロベンズアルデヒド(6.0g、23.7mmol)およびTHF(20mL)を加えた。チタン(IV)エトキシド(10.8g、47.4mmol)を、シリンジを介して滴下してから、反応を40℃で1時間加熱した。反応を室温に冷却し、水(100mL)および酢酸エチル(100mL)を加えた。有機物を食塩水とともに15分間撹拌し、濾過して固体を除去した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィによって精製し、N−{(E)−[2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(8.0g、22.5mmol)を無色の結晶性固体として与えた。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(m,2H),7.44(m,3H),6.06(d,J=8.1Hz,1H),5.33(t,J=8Hz,1H),4.57(m,1H),2.99(m,1H),2.48(s,3H),1.68(m,1H),1.59(m,1H),1.38(m,1H)。
反応を室温で2時間撹拌し、水でクエンチした。有機物を10%水性KOHで洗浄し、水性物を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィによって精製し、ベンジル{(1S)−1−[2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタ−4−エン−1−イル}カルバメート(5.8g、13.1mmol)を与えた。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(m,1H),7.58(s,1H),7.39(b,5H),7.1(m,1H),5.83(m,1H),5.3(b,1H),5.15(m,3H),2.22(m,1H),2.18(m,1H),1.95(m,1H),1.78(m,1H)。
(1R,5S,8aS)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−[2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−3−オン
工程1:撹拌バーおよびコンデンサを備える100mLの3つ首RBFに、Mg(過剰)、触媒ヨウ素、THF(20mL)を加え、続いて5−ブロモペンタ−1−エン(1.93g、12.9mmol)を少しずつ加えた。混合物を40℃で1時間加熱した。反応を室温に冷却し、新たに製造したグリニャール試薬を、シリンジを介して、THF(20mL)中のN−{(E)−[2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.3g、6.5mmol)の入った250mLのRBF内に加えた。完了後、反応を飽和水性NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで分配した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製し、N−{(1S)−1−[2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサ−5−エン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.5g、3.5mmol)を与えた。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.41(d,J=6.4Hz,1H),5.77(m,1H),5.03(m,2H),4.87(m,1H),3.65(m,1H),2.11(m,2H),1.86(m,1H),1.82(m,1H),1.55(m,1H),1.40(m,1H),1.22(s,9H)。
(1R,5S,7aS)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−[5−ブロモ−2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−3−オン
THF(0.5mL)中、中間体B4(130mg、0.245mmol)に、ジメチルアミン(2.0M、3.7mL、7.4mmol)を加えた。系をシールし、マイクロ波照射によって150℃で1時間加熱した。続いて、反応をHPLCによって直接精製し、(1R,5S,7aS)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−[5−ブロモ−2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル]テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−3−オン(80mg、0.149mmol)を与えた。C21H19BrF6N3O2[M+H]+のMS ESI計算値538.0および540.0、測定値538.0および540.0。
メチル5−[4−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4−メチルピリジン−2−カルボキシレート
工程1:5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(2.207g、9.59mmol)、4−メトキシルフェニルホウ酸(1.604g、10.55mmol)および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.313g、0.480mmol)のTHF溶液(30mL)に、炭酸カリウム(水中2.0M、10.1mL、20.15mmol)を加えた。混合物を窒素でパージし、50℃で1時間、そして60℃で5時間加熱した。反応を酢酸エチル中へ注ぎ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィによって精製し、メチル5−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピリジン−2−カルボキシレート(2.47g、9.59mmol)をピンク色の固体として与えた。C15H16NO3[M+H]+のMS ESI計算値258.1、測定値258.1。
5−ブロモ−2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−カルバルデヒド
工程1:DCM(100mL)中、[5−ブロモ−2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]メタノール(20g、85mmol)に、m−CPBA(41.9g、187mmol)を室温で少量ずつ加えた。反応を1時間撹拌してから、ジメチルアミン(2.0M、213mL、425mmol)を加えた。2時間後、さらにジメチルアミン(2.0M、40mL、80mmol)を加え、反応を一晩撹拌した。揮発物を除去し、粗油を酢酸エチル中に溶解させ、水、及び続いて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。[5−ブロモ−2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]メタノール(19g、82mmol)を粗油として次に進めた。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),4.60(s,2H),3.22(s,6H)。
メチル3−[4−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパノエート
工程1:機械スターラ、サーモメータおよび窒素バブラを備える3つ首の5L RBFを、メタノール(2L)中の3−(4−メトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル(100g、515mmol)、硫酸銀(161g、515mmol)およびヨウ素(131g、515mmol)でチャージした。反応混合物を室温で1時間激しく撹拌した。反応を、Solka−Floc(登録商標)で濾過した(酢酸エチルで洗浄した)。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル(4L)中に溶解した。有機物を、水、飽和水性NaHSO3(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄してから、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥した。粗反応をカラムクロマトグラフィによって精製し、メチル3−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)プロパノエート(155g、484mmol)を澄明な油として与えた。C11H14IO3[M+H]+のMS ESI計算値321.0、測定値321.0。
tert−ブチル4−[6−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル]−3−メチルベンゾエート
工程1:250mLのRBFに、4−ブロモ−3−メチル安息香酸(10g、46.5mmol)、DMAP(8.52g、69.8mmol)およびtert−ブチルアルコール(100mL)を加えた。ジ−tert−ブチルジカーボネート(12.96mL、55.8mmol)をシリンジを介して溶液に加えると、激しく泡立ち、発泡し、一部の材料が損失した。残りの反応混合物を70℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、揮発物を減圧下で除去した。粗材料を酢酸エチル:ヘキサン(1:4、200mL)で希釈し、5%水性KOH(200mL)および飽和水性塩化アンモニウム(2×100mL)で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィによって精製した。tert−ブチル4−ブロモ−3−メチルベンゾエートを、無色の油として単離した(7.2g、26.6mmol)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),2.47(s,3H),1.62(s,9H)。
残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、tert−ブチル4−[6−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル]−3−メチルベンゾエートを固体として与えた(4.3g、10.11mmol)。C24H33BNO5[M+H]+のMS ESI計算値426.2、測定値426.0。
(2S,3S,4R)−tert−ブチル3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2,4−ジメチル−5−オキソピロリジン−1−カルボキシレート
工程1:100mLのRBFに、(3−クロロ−4−メトキシフェニル)ボロン酸(1.89g、10.14mmol)、(S)−tert−ブチル2−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(1g、5.07mmol)、ヒドロキシ(シクロオクタジエン)ロジウムロジウム(I)ダイマー(0.116g、0.254mmol)、フッ化水素カリウム(1.58g、20.28mmol)を加えた。混合物を脱気し、N2で充填した。続いて、ジオキサン(45mL)および水(5mL)を加えた。混合物を再び脱気し、N2で充填した。反応混合物を60℃で一晩加熱した。EtOAc(200mL)で希釈し、水、食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって30%EtOAc/ヘキサンにより溶出して精製し、(2S,3S)−tert−ブチル3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−メチル−5−オキソピロリジン−1−カルボキシレート(中間体J1、0.85g)を白色の結晶性固体として与えた。1H NMR(500MHz,CDCl3:δ7.20(s,1H),7.05(d,1H),6.87(d,1H),4.08(m,1H),3.86(s,3H),2.95(m,2H),2.53(m,1H),1.52(s,9H),1.41(d,3H)。
ら、RTまで30分間温めた。反応混合物を、2mLのAcOHおよび100mLのN
H4Clでクエンチした。生成物を、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって30%EtOAc/ヘキサンにより溶出して精製し、(2S,3S,4R)−tert−ブチル3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−2,4−ジメチル−5−オキソピロリジン−1−カルボキシレート(中間体J2、0.55g、62%の収率)をオフホワイト色の固体として与えた。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.29(s,1H),7.14(d,1H),6.95(d,1H),3.93(s,3H),3.91(m,1H),2.58(m,1H),2.40(m,1H),1.59(s,9H),1.38(d,3H),1.17(d,3H)。
(4S,5R)−5−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−4−メチルオキサゾリジン−2−オン
工程1.4−ブロモ−2−クロロアニソール(3g、13.55mmol)および(S)−ベンジル(1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート(3.79g、14.22mmol)のTHF溶液(33.9mL)を、乾燥アイス/アセトンで−20℃に冷却した。この溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド複合体(22.9mL、29.8mmol)をN2下で−20℃にて滴下した。添加後、反応混合物をrtにまで温め、一晩撹拌した。反応混合物を−40℃に冷却し、砕氷および30mLの1N HClの撹拌混合物中にゆっくり注いだ。生じた混合物を30mLの食塩水で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィによってヘキサン中0から100%のEtOAcにより溶出して精製し、(S)−ベンジル(1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート(0.82g)を白色の固体として与えた。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.05(s,1H),7.92(d,1H),6.98(d,1H),5.93(d,1H),5.29(m,1H),5.16(s,2H),3.99(s,3H),1.43(d,3H)。
(3aR,5s,6aS)−5−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール
工程1:250mLのRBFに、メチル3−ブロモ−4−メトキシベンゾエート(4.0g、16.3mmol)を加えた。フラスコをN2でフラッシュした。THF(60mL)を加え、続いて、アリルマグネシウムブロミド(39.2mL、39.2mmol、エーテル中1.0M)を、シリンジを介して0℃で10分間かけて加えた。生じた反応混合物を0℃で2時間撹拌した。0℃で50mLの飽和NH4Clおよび100mLの水を加えてクエンチした。生成物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。有機物を、100mL食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、4−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−4−オール(5.0g)を無色の油として与えた。1H NMR(500MHz,CDCl3:)δ7.61(s,1H),7.30(d,1H),6.88(d,1H),5.63(m,2H),5.12(d,4H),3.93(s,3H),2.65(m,2H),2.53(m,2H)。
5−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−6−メチルピペリジン−2−オン
工程1:100mLのRBFに、2−ブロモ−4−ヨード−1−メトキシベンゼン(0.59g、1.87mmol)および10mLのTHFを加えた。iPrMgCl(0.94mL、1.89mmol、2M THF溶液)を、シリンジを介して0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。リチウム2−テニルシアノカプレート(7.5mL、1.87mmol)のTHF溶液を加え、続いて、2−メチルシクロペンタ−2−エノン(150mg、1.56mmol)を加えた。生じた反応混合物を0℃で1時間撹拌し、rtにまで温めて1時間撹拌した。反応混合物を30mLのEtOAc/ヘキサン(1:1)で希釈し、30mLの1N HCLで、続いて20mLの食塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、135mgの3−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−2−メチルシクロペンタノンを、1.6:1の比率の2つのジアステレオ異性体の混合物として与えた。主ジアステレオ異性体の1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.35(d,J=2.2Hz,1H),7.05(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.55(m,1H),2.2−2.6(m,5H),0.83(d,J=7.6Hz,3H)。副ジアステレオ異性体の1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.48(d,J=2.1Hz,1H),7.19(dd,J=2.2,8.3Hz,1H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),3.94(s,3H),2.75(m,1H),2.2−2.6(m,5H),1.07(d,J=6.8Hz,3H)。
(S)−5−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−6,6−ジメチル−1,3−オキサジナン−2−オン
工程1:2−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)酢酸(5g、20.40mmol)の撹拌THF溶液(60mL)に、0℃で、TEA(3.13mL、22.44mmol)を加え、続いて塩化ピバロイル(2.64mL、21.42mmol)を加えた。生じた反応混合物を0℃で30分間撹拌した。アイスバスを乾燥アイスアセトンバスと置き換えた。別の丸底フラスコに、(S)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(3.62g、20.4mmol)および50mL THFを加えた。この溶液に、n−BuLi(12.8mL、20.4mmol、ヘキサン中1.6M)を、シリンジを介して−78℃で滴下した。生じた反応混合物を−78℃で5分間撹拌した。この溶液を先のフラスコへ、カニューレを介して移送した。移送後、反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、r
tにまで温めた。100mLの食塩水および100mLの水を加えてクエンチした。反応混合物を200mLのヘキサン中30%EtOAcで抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Combiflashパック詰めシリカゲルカラム上でヘキサン中5%から35%のEtOAcにより溶出して精製し、5.7gの所望の生成物を無色の粘性材料として与えた。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.57(s,1H),7.3(m,4H),7.18(d,J=7.3Hz,1H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),4.71(br,1H),4.1−4.3(m,4H),3.93(s,3H),3.31(d,J=12.9Hz,1H),2.81(dd,J=9.8,13.2Hz,1H)。
により、所望の生成物およびキラル補助物の混合物であることが示された。1HNMR(500MHz,CDCI2O:δ7.49(d,J=2.1Hz,1H),7.23(dd,J=2.1,8.3Hz,1H),6.88(d,J=8.3Hz,1H),4.05(m,2H),3.92(s,3H),2.85(m,1H),1.27(s,3H),1.24(s,3H)。
式Iおよび式Iaの化合物を、以下に概説する一般的なスキームに従って合成してよい。代表的な実施例の合成を記載する。スキームにおける出発材料は、市販されているか、当業者によって容易に合成されるものである。
スキーム1に従って、中間体B、DまたはEと、適切に官能化されたボロン酸/エステルとのクロスカップリング反応により、式Iおよび式Iaの化合物を与える。エステル基が最終化合物において存在する場合、続いて鹸化または加水分解を行って酸を生じさせてよい。保護基(アセトニドまたはBoc等)が存在する場合、脱保護工程を必要としてもよい。
以下の非限定的なスキームおよび実施例は、本発明についての評価および理解をさらに深めることを目的として提供されるものである。出発材料は、既知の手順を用いるか、下記に示されるようにして製造されるものである。
中間体B2(30mg、0.044mmol)に、THF(2mL)、水(0.1mL)、三塩基性リン酸カリウム(45.3mg、0.213mmol)、メチル3−[4−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパノエート(51.3mg、0.16mmol)(中間体H)、酢酸パラジウム(II)(1.2mg、5.34μmol)および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(2.53mg、5.34μmol)を加えた。
系を窒素ガスでフラッシュし、62℃で一晩加熱した。反応を酢酸エチル:ヘキサン(1:2、10mL)で希釈し、水(10mL)で分配した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCによって精製し、メチル3−[2’−{(1R,5S,7aS)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−オキソテトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−5−イル}−6−メトキシ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]プロパノエート(27mg、0.04mmol)を与えた。1H NMRは、この化合物が1.2:1の比率の一対の回転異性体として存在することを示した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.81(s,2H),7.75(s,1H,主要な回転異性体),7.73(s,1H,マイナーな回転異性体)7.6(m,1H)6.8−7.3(m,4H),6.06(d,J=7.9Hz,1H,主要な回転異性体),6.06(d,J=7.9Hz,1H,主要な回転異性体),6.01(d,1H,マイナーな回転異性体),5.12(m,1H,主要な回転異性体),4.98(m,1H,マイナーな回転異性体),4.1(m,1H),3.84(s,3H,主要な回転異性体),3.68(s,3H),3.67(s,3H)3.62(s,3H,マイナーな回転異性体),2.9(m,2H),2.6(m,2H),0.9−1.7(m,4H)。C32H27F9NO5[M+H]+のMS ESI計算値676.2、測定値676.4。RTA(95% HS):296nM。
THF(2mL)および水(0.5mL)中、メチル3−[2’−{(1R,5S,7aS)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−オキソテトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−5−イル}−6−メトキシ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]プロパノエート(20mg、0.03mmol)に、水酸化リチウム−一水和物(6.21mg、0.148mmol)および過酸化水素(30%、33.6mg、0.296mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。完了後、反応を水(10mL)で希釈し、固体のNa2SO3を加えて過酸化水素をクエンチした。溶液を水性HCl(1M)で酸性化し、酢酸エチル(20mL)で分配した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してから、逆相HPLCによって精製し、3−[2’−{(1R,5S,7aS)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−オキソテトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−5−イル}−6−メトキシ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]プロパン酸(9mg、0.014mmol)を与えた。1H NMRは、この化合物が3:1の比率の一対の回転異性体として存在することを示した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.82(s,2H),7.75(s,1H,マイナーな回転異性体),7.73(s,1H,主要な回転異性体)7.6(m,1H)6.9−7.4(m,4H),6.08(d,J=8.1Hz,1H,主要な回転異性体),5.15(t,1H,マイナーな回転異性体)5.06(t,J=8.2Hz,1H,主要な回転異性体),4.6(m,1H,主要な回転異性体)4.45(m,1H,マイナーな回転異性体),4.98(m,1H,マイナーな回転異性体),4.1(m,1H),3.85(s,3H,マイナーな回転異性体),3.69(s,3H,主要な回転異性体),2.4−3.1(m,4H),0.9−1.9(m,4H)。C31H25F9NO5[M+H]+のMS ESI計算値662.2、測定値662.3。RTA(95% HS):128nM。
サゾール−5−イル}−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メトキシピリジン−3−イル}−3−メチル安息香酸(スキーム1)
工程1:中間体B2(4.4g、7.83mmol)のジオキサン(50mL)および水(5mL)溶液に、中間体I(3.66g、8.61mmol)、リン酸カリウム(4.98g、23.5mmol)および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.255g、0.39mmol)を加えた。混合物を窒素でパージし、80℃で一晩加熱した。反応を酢酸エチル中へ注ぎ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、tert−ブチル4−{5−[2−{(1R,5S,7aS)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−オキソテトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−5−イル}−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メトキシピリジン−3−イル}−3−メチルベンゾエート(4.5g、5.77mmol)を与えた。C39H33F9N2O5[M+H]+のMS ESI計算値781.2、測定値781.2。
10mLのマイクロ波チューブに、(1R,5S,7aS)−1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)テトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−3(1H)−オン(中間体B3、70mg、0.115mmol)、中間体J2(37mg、0.104mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’4’6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(Xphos Precatalyst)(9mg、0.021mmol)、リン酸カリウム(33mg、0.157mmol)、ジオキサン(1mL)および水(0.1mL)を加えた。反応混合物を脱気し、N2で充填し、110℃で3時間加熱した。rtに冷却し、EtOAc(3mL)で希釈した。混合物を水および食塩水で洗浄してから濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製した。生成物画分を濃縮し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、濃縮して、Boc保護生成物を与えた。それを0.5mLのDCM中に溶解させ、1mLのTFAによりrtで10分間処理した。揮発物を真空下で除去した。残留物を逆相HPLCによって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥して、標記化合物(40mg)を白色の粉末として与えた。C34H29F9N2O4[M+H]+のMS ESI計算値701.0、測定値701.2。RTA(95% HS):398nM。
工程1:(1R,5S,7aS)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−[3−ブロモ−6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−3−オン(200mg、0.372mmol)のMeOH中のスラリー(7.25mL)(室温窒素下)に、硫酸銀(116mg、0.372mmol)を加え、続いてヨウ素(94mg、0.372mmol)を加えた。生じた混合物を1時間撹拌した。反応を、酢酸エチルおよび水性水酸化ナトリウム(1.0M)で分配した。続いて、有機物を水性飽和チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、合わせた水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、(1R,5S,7aS)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−[3−ブロモ−6−(ジメチルアミノ)−5−ヨードピリジン−2−イル]テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール−3−オン(180mg、0.271mmol)を与えた。C21H18BrF6N3O2[M+H]+のMS ESI計算値666.0、測定値666.1。
工程1:メチル3−[2’−{(1R,5S,8aS)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−オキソヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−5−イル}−6−メトキシ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]プロパノエート(30mg、0.044mmol)に、エタノール(2mL)を加え、続いてヒドラジン水和物(21.8mg、0.435mmol)を加えた。混合物をマイクロ波照射によって150℃で1時間加熱した。粗反応を濃縮し、3−[2’−{(1R,5S,8aS)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−オキソヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−5−イル}−6−メトキシ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]プロパンヒドラジド(27mg、0.039mmol)をさらに精製することなく次に進めた。C32H29F9N3O4[M+H]+のMS ESI計算値690.2、測定値690.2。
表5における以下の化合物を、実施例80において概説した手順を用いる一般的なスキーム3に従って、一般的なスキーム1に従って調製される化合物から調製した。
ジオキサン(1mL)中、3−[2’−{(1R,5S,8aS)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−オキソヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−5−イル}−6−メトキシ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]プロパンヒドラジド(10mg、0.015mmol)に、重炭酸ナトリウム(2.4mg、0.029mmol)を加え、続いて水(0.2mL)を加えた。系をシールし、臭化シアン(5.8μL、0.029mmol)を室温で加えた。反応は5分で完了し、溶媒を除去してから粗材料をHPLCによって精製し、(1R,5S,8aS)−5−{5’−[2−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル]−2’−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル}−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−3−オン(7mg、9.80μmol)を与えた。1H NMRは、この化合物が1:1の比率の一対の回転異性体として存在することを示した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.45(br s,1H),8.3(br s,1H),7.90(d,J=9.2Hz,1H),7.75(m,5H),7.38(t,J=8.5Hz)7.2(m,2H),7.0(m,2H),5.55(d,J=8.9Hz,1H),5.40(d,J=8.9Hz,1H),5.38(m,1H),5.25(m,1H),4.2(m,1H),3.95(m,1H),3.82(s,3H),3.8(s,3H),3.2−3.1(br s,4H),2.2(m,1H),2.12(m,1H),1.80(m,4H)。C33H28F9N4O4[M+H]+のMS ESI計算値715.2、測定値715.3。RTA(95% HS):1319nM。
Claims (35)
- 式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩:
R6およびR7は、それぞれ独立して、Hまたは−C1−C5アルキルであり;
R8は、H、または、1から7個のハロゲンで置換されてよい−C1−5アルキルであり;
HET(3)は、それぞれ独立して、N、NH、O、S、S(O)またはS(O)2である1から3個のヘテロ原子基を有し、そして1から3個の二重結合を有してよい3から6員複素環であり;
xは、0または1であり;
式Iにおける破線は、2個の隣接した炭素原子間が1個の二重結合であってもよいことを表し;
D1は、NまたはCR2であり;
D2は、NまたはCR3であり;
D3は、NまたはCR4であり;
R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC2−C5アルケニル、−C2−C5アルキニル、−OC2−C5アルキニル、−OH、ハロゲン、−CN、−NR6R7、−CO2R8、−C(O)NR6R7、または−SO2NR6R7であり、ここで、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC2−C5アルケニル、−C2−C5アルキニル、および−OC2−C5アルキニルは、1から7個のハロゲンで置換されてよく;
各R5は、独立して、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC2−C5アルケニル、−C2−C5アルキニル、−OC2−C5アルキニル、−OH、ハロゲン、−CN、−NR6R7、−CO2R8、−C(O)NR6R7、または−SO2NR6R7であり、ここで、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC2−C5アルケニル、−C2−C5アルキニル、および−OC2−C5アルキニルは、1から7個のハロゲンで置換されてよく;
A1は、フェニル、HET(1)、または1から2個の二重結合を有してよいC3−C8シクロアルキルであり、ここで、A1は、1個の置換基Zで置換されてよく、そして、それぞれ独立して−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC2−C5アルケニル、−C2−C5アルキニル、−OC2−C5アルキニル、ハロゲン、−OH、または−CNである1から3個の基で置換されてよく、ここで、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC2−C5アルケニル、−C2−C5アルキニル、および−OC2−C5アルキニルは、1から7個のハロゲンで置換されてよく;
各HET(1)は、それぞれ独立して、−N−、−NH−、−S−、−O−、−S(O)−または−S(O)2−である1から4個のヘテロ原子基を有し、1つの基−C(=O)−を有してよく、そして1から3個の二重結合を有してよい5または6員複素環であり;
Zは、A3、−C1−C3アルキレン−CO2R8、−C1−C3アルキレン−C(O)NR6R7、−C1−C3アルキレン−SO2NR6R7、−CO2R8、−C(O)NR6R7、−SO2NR6R7または−C1−C3アルキレン−HET(2)であり、ここで、全ての使用において−C1−C3アルキレンは、1から7個のハロゲンで置換されてよく、そして、HET(2)は、独立して、1から5個のハロゲンで置換されてよい−C1−3アルキル、1から5個のハロゲンで置換されてよい−OC1−3アルキル、ハロゲン、またはNR6R7である1から3個の置換基で置換されてよく;
A3は、フェニル、1から2個の二重結合を有してよいC3−C6シクロアルキル、またはHET(1)であり、ここで、A3は、それぞれ独立して、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC2−C5アルケニル、−C2−C5アルキニル、−OC2−C5アルキニル、ハロゲン、−OH、または−CNである1から3個の基で置換されてよく、ここで、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC2−C5アルケニル、−C2−C5アルキニル、および−OC2−C5アルキニルは、1から7個のハロゲンで置換されてよく、そして、A3は、HET(2)、−C1−4アルキレン−CO2R8、−C1−4アルキレン−C(O)NR6R7、−C1−C4アルキレン−SO2NR6R7、−CO2R8、−C(O)NR6R7、または−SO2NR6R7である1つの基で置換されてよく、ここで、全ての使用において−C1−C4アルキレンは、1から7個のハロゲンで置換されてよく、そしてここで、HET(2)は、それぞれ独立して、ハロゲン、1から7個のハロゲンで置換されてよい−C1−5アルキル、1から7個のハロゲンで置換されてよい−OC1−5アルキル、またはNR6R7である1から3個の基で置換されてよく;
HET(2)は、それぞれ独立して、N、NH、OまたはSである1から3個のヘテロ原子基を有し、1つの基−C(=O)−を有してよく、そして1から3個の二重結合を有してよい5から6員複素環であり;
A2は、フェニルまたはHET(1)であり、ここで、A2は、それぞれ独立して、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC2−C5アルケニル、−C2−C5アルキニル、−OC2−C5アルキニル、ハロゲン、−CN、−OH、またはC3−6シクロアルキルである1から3個の置換基で置換されてよく、ここで、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC2−C5アルケニル、−C2−C5アルキニル、および−OC2−C5アルキニルは、1から7個のハロゲンで置換されてよく、そして、C3−6シクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、−C1−C3アルキルまたは−OC1−C3アルキルである1から3個の置換基で置換されてよく、ここで、−C1−C3アルキルおよび−OC1−C3アルキルは、それぞれ、1から7個のハロゲンで置換されてよく;そして
aは、0または1から3の整数である。 - R1は、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキル、ハロゲン、−NR6R7、HET(3)、または1から2個の二重結合を有してよいC3−6シクロアルキルであり、ここで、−C1−C5アルキルおよび−OC1−C5アルキルは、1から7個のハロゲンで置換されてよく、そしてここで、HET(3)、および1から2個の二重結合を有してよいC3−6シクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、CH3、CF3、OCH3またはOCF3である1から3個の置換基で置換されてよく;
D1、D2またはD3の少なくとも1つは、CR2、CR3またはCR4であり;
R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキルまたはハロゲンであり、ここで、−C1−C5アルキルおよび−OC1−C5アルキルは、1から7個のハロゲンで置換されてよく;
各R5は、独立して、−C1−C5アルキル、−OC1−C5アルキルまたはハロゲンであり、ここで、−C1−C5アルキルおよび−OC1−C5アルキルは、1から7個のハロゲンで置換されてよく;
A1は、フェニル、HET(1)、または1から2個の二重結合を有してよいC3−C6シクロアルキルであり、ここで、A1は、1個の置換基Zで置換されてよく、そして、それぞれ独立してハロゲン、−OH、−CN、1から7個のハロゲンで置換されてよい−C1−5アルキル、または1から7個のハロゲンで置換されてよい−OC1−5アルキルである1から3個の基で置換されてよく;
A3は、フェニル、1から2個の二重結合を有してよいC3−C6シクロアルキル、またはHET(1)であり、ここで、A3は、それぞれ独立して、1から7個のハロゲンで置換されてよい−C1−C5アルキル、1から7個のハロゲンで置換されてよい−OC1−C5アルキル、−OHまたはハロゲンである1から3個の基で置換されてよく、そして、HET(2)、−C1−2アルキレン−CO2R8、−C1−2アルキレン−C(O)NR6R7、−C1−C2アルキレン−SO2NR6R7、−CO2R8、−C(O)NR6R7または−SO2NR6R7である1個の基で置換されてよく、ここで、−C1−C2アルキレンは、1から3個のハロゲンで置換されてよく、そしてここで、HET(2)は、それぞれ独立して、ハロゲン、1から7個のハロゲンで置換されてよい−C1−5アルキル、1から7個のハロゲンで置換されてよい−OC1−5アルキル、またはNR6R7である1から3個の基で置換されてよく;
A2は、フェニルまたはHET(1)であり、ここで、A2は、それぞれ独立して、1から7個のハロゲンで置換されてよいC1−5アルキル、1から7個のハロゲンで置換されてよい−OC1−5アルキル、ハロゲン、−OH、−CN、または、それぞれ独立してハロゲン、CF3、CH3、−OCF3もしくは−OCH3である1から3個の置換基で置換されてよいC3−6シクロアルキルである1から3個の置換基で置換されてよい、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - R1は、CH3、CF3、−OCH3、−OCF3、ハロゲンまたは−NR6R7であり;
R6およびR7は、それぞれ独立して、Hまたは−C1−C3アルキルであり;
R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、C1−3アルキル、CF3、−OC1−3アルキル、−OCF3またはハロゲンであり;
各R5は、独立して、CH3、CF3、−OCH3、−OCF3またはハロゲンであり;
A1は、フェニル、HET(1)、または1から2個の二重結合を有してよいC3−C6シクロアルキルであり、ここで、A1は、1個の置換基Zで置換されてよく、そして、それぞれ独立して、1から5個のハロゲンで置換されてよい−C1−3アルキル、1から5個のハロゲンで置換されてよい−OC1−3アルキル、ハロゲン、−OHまたは−CNである1から3個の基で置換されてよく;
各HET(1)は、それぞれ独立して、−N−、−NH−、−S−または−O−である1から3個のヘテロ原子基を有し、1つの基−C(=O)−を有してよく、そして1から3個の二重結合を有してよい5または6員複素環であり;
Zは、A3、−(CH2)1−3−CO2R8、−(CH2)1−3−C(O)NR6R7、−(CH2)1−3−SO2NR6R7、−CO2R8、−C(O)NR6R7、−SO2NR6R7または−(CH2)1−3−ΗΕΤ(2)であり、ここで、HET(2)は、独立して、1から5個のハロゲンで置換されてよい−C1−3アルキル、1から5個のハロゲンで置換されてよい−OC1−3アルキル、ハロゲンまたはNR6R7である1から3個の置換基で置換されてよく;
R8は、H、または1から3個のハロゲンで置換されてよい−C1−3アルキルであり;
A3は、フェニル、1から2個の二重結合を有してよいC3−C6シクロアルキル、またはHET(1)であり、ここで、A3は、それぞれ独立して、CH3、CF3、−OCH3、−OCF3、−OHまたはハロゲンである1から3個の基で置換されてよく、そしてHET(2)、−(CH2)1−2−CO2R8、−(CH2)1−2−C(O)NR6R7、−(CH2)1−2−SO2NR6R7、−CO2R8、−C(O)NR6R7または−SO2NR6R7である1個の基で置換されてよく、そして、HET(2)は、それぞれ独立して、CH3、CF3、−OCH3、−OCF3、ハロゲンまたはNR6R7である1から3個の基で置換されてよく;
A2は、フェニルまたはHET(1)であり、ここで、A2は、それぞれ独立して、CH3、CF3、−OCH3、−OCF3、ハロゲン、−CN、−OH、または、それぞれ独立してハロゲン、CF3、CH3、−OCF3もしくは−OCH3である1から3個の置換基で置換されてよいC3−4シクロアルキルである1から3個の置換基で置換され;そして、
aは、0、1または2である、請求項2に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - R1は、CH3、CF3、−OCH3、−OCF3、F、Clまたは−NR6R7であり;
D1は、NまたはCR2であり、ここで、R2は、H、−C1−3アルキル、FまたはClであり;
D2は、NまたはCR3であり、ここで、R3は、H、−C1−3アルキル、FまたはClであり;
D3は、NまたはCR4であり、ここで、R4は、H、−C1−3アルキル、FまたはClであり;
D1、D2またはD3の少なくとも1つは、CR2、CR3またはCR4であり;
R5は、HまたはCH3であり;
A1は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チエニル、フリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチルまたはシクロペンテニルであり、ここで、A1は、それぞれ独立して、F、Cl、−OCH3、−OCF3、−C1−3アルキル、−CNまたはCF3である1から3個の基で置換されてよく、そして1個の置換基Zで置換されてよく;
Zは、A3、−CH2CH2CO2R8、−CH2CH2C(O)NR6R7、−CH2CH2SO2NR6R7または−CH2CH2−HET(2)であり、ここで、HET(2)は、それぞれ独立して、CH3、CF3、−OCH3、−OCF3、ハロゲンまたはNR6R7である1から2個の置換基で置換されてよく;
R8は、Hまたは−CH3であり;
HET(2)は、それぞれ独立して、N、NH、OまたはSである1から3個のヘテロ原子基を有し、1つの基−C(=O)を有してよく、そして1から3個の二重結合を有してよい5員複素環であり;
A3は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニルまたはHET(1)であり、ここで、HET(1)は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チエニル、フリル、または、独立して−N−、−NH−もしくは−O−である1から2個のヘテロ原子基を有し、そして1個の−C(=O)−基を有してよい5から6員複素環であり、ここで、A3は、それぞれ独立して、CH3、CF3、−OCH3、−OCF3、−OHまたはハロゲンである1から2個の基で、置換されてよく、そして−CO2R8、−C(O)NR6R7、−SO2NR6R7またはHET(2)である1個の基で置換されてよく、ここで、HET(2)は、それぞれ独立して、CH3、CF3、−OCH3、−OCF3、ハロゲンまたはNR6R7である1から2個の置換基で置換されてよく;
A2は、フェニルまたはHET(1)であり、ここで、A2は、それぞれ独立して、CF3、CH3、F、Cl、−CNまたはシクロプロピルである1から3個の置換基で置換され;そして、
aは、0または1である、請求項4に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 式Iaの環における破線は、xが0である場合、二重結合であってもよく;
R1は、CF3、Fまたは−N(CH3)2であり;
D1は、NまたはCR2であり、ここで、R2は、HまたはC1−3アルキルであり;
D2は、NまたはCR3であり、ここで、R3は、HまたはCH3であり;
D3は、NまたはCR4であり、ここで、R4は、HまたはCH3であり;
A1は、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルであり、ここで、A1は、それぞれ独立して、F、Cl、−OCH3、イソプロピル、−CN、−CH3またはCF3である1から3個の基で置換されてよく、そして1個の置換基Zで置換されてよく;
Zは、A3、−CH2CH2CO2R8、−CH2CH2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)または−CH2CH2−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)であり;
R8は、Hまたは−CH3であり;
A3は、フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはHET(1)であり、ここで、HET(1)は、ピリジニル、6−オキソピペリジニル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジニル、2−オキソ−1,3−オキサジナニルまたは5−オキソピロリジニルであり、ここで、A3は、1から2個の基−CH3、−OCH3または−OHで置換されてよく、そして1個の基−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、またはRがHもしくは−CH3である−CO2Rで置換されてよく;
A2はフェニルであり、それぞれ独立してCF3、CH3、FまたはClである1から2個の置換基で置換され;そして、
aは0である、請求項5に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- アテローム性動脈硬化症の治療用である、請求項8に記載の医薬組成物。
- HDL−Cを上昇させるための、請求項8に記載の医薬組成物。
- LDL−Cを低下させるための、請求項8に記載の医薬組成物。
- 脂質異常症の治療用である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、医薬的に許容可能な担体、ならびに、
(i)HMG−CoA還元酵素阻害剤;
(ii)胆汁酸捕捉剤;
(iii)ナイアシンおよび関連化合物;
(iv)PPARαアゴニスト;
(v)コレステロール吸収阻害剤;
(vi)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤;
(vii)フェノール系抗酸化剤;
(viii)ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(MTP)/apoB分泌阻害剤;
(ix)抗酸化性ビタミン;
(x)チロミメティクス;
(xi)LDL(低密度リポタンパク質)受容体インデューサ;
(xii)血小板凝集阻害剤;
(xiii)ビタミンB12(シアノコバラミン);
(xiv)葉酸またはその医薬的に許容可能な塩;
(xv)FXRおよびLXRリガンド;
(xvi)ABCA1遺伝子発現増強剤;
(xvii)回腸胆汁酸トランスポータ;及び
(xviii)ナイアシン受容体アゴニスト
からなる群から選択される1つまたは複数の活性成分、
を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161552592P | 2011-10-28 | 2011-10-28 | |
US61/552,592 | 2011-10-28 | ||
PCT/US2012/061842 WO2013063217A1 (en) | 2011-10-28 | 2012-10-25 | Fused bicyclic oxazolidinone cetp inhibitor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014532652A JP2014532652A (ja) | 2014-12-08 |
JP5658427B2 true JP5658427B2 (ja) | 2015-01-28 |
Family
ID=47143312
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014538988A Expired - Fee Related JP5658427B2 (ja) | 2011-10-28 | 2012-10-25 | 縮合二環式オキサゾリジノンcetp阻害剤 |
Country Status (41)
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
ES2623759T3 (es) | 2010-10-29 | 2017-07-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazolidinonas sustituidas con amina cíclica como inhibidores de CETP |
GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118675D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-14 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118656D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201209609D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
EP2934518B1 (en) | 2012-12-19 | 2020-02-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic cetp inhibitors |
WO2014099834A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Therapeutic thiazolidinone compounds |
DK2943474T3 (en) * | 2013-01-31 | 2017-08-21 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp | BIARYL- OR HETEROCYCLIC BIARYL-SUBSTITUTED CYCLOHEXE DERIVATE COMPOUNDS AS CETP INHIBITORS |
GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
EP3027619B1 (en) * | 2013-07-30 | 2019-01-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic ureas and thiadiazolidine-1,1-dioxides as cetp inhibitors |
US9937153B2 (en) * | 2013-08-30 | 2018-04-10 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Oral pharmaceutical formulation of omarigliptin |
EP3054945B1 (en) | 2013-10-10 | 2018-08-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3,3'-disubstituted indolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein |
US9663534B2 (en) | 2013-12-17 | 2017-05-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused bicyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein |
DK3102212T3 (en) | 2014-02-05 | 2019-02-11 | Dezima Pharma B V | Cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the inhibitor for use in the treatment or prevention of cardiovascular disease |
JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
LT3122359T (lt) | 2014-03-26 | 2021-03-25 | Astex Therapeutics Ltd. | Fgfr inhibitoriaus ir igf1r inhibitoriaus deriniai |
SI3122358T1 (sl) | 2014-03-26 | 2021-04-30 | Astex Therapeutics Ltd. | Kombinacije FGFR- in CMET-inhibitorjev za zdravljenje raka |
WO2016018729A1 (en) | 2014-07-29 | 2016-02-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Monocyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein |
WO2016067194A1 (en) * | 2014-10-27 | 2016-05-06 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of anacetrapib and an intermediate thereof |
JPWO2016084949A1 (ja) * | 2014-11-28 | 2017-09-07 | 興和株式会社 | 医薬 |
JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
US10207919B2 (en) * | 2015-06-12 | 2019-02-19 | Rhodia Operations | Hybrid nanoparticles containing dendrons, methods of producing such hybrid nanoparticles, and uses thereof |
EP3322420B1 (en) * | 2015-07-13 | 2021-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocycles as inhibitors of cholesterol ester transfer protein |
EP3353177B1 (en) | 2015-09-23 | 2020-06-03 | Janssen Pharmaceutica NV | Tricyclic heterocycles for the treatment of cancer |
RU2747644C2 (ru) | 2015-09-23 | 2021-05-11 | Янссен Фармацевтика Нв | Бигетероарил-замещенные 1,4-бензодиазепины и пути их применения для лечения рака |
CN106432053A (zh) * | 2016-09-17 | 2017-02-22 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种尼拉帕布中间体4‑(3s‑哌啶‑3‑基)溴苯的制备方法 |
CN106432058A (zh) * | 2016-09-17 | 2017-02-22 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种Niraparib中间体4‑(3S‑哌啶‑3‑基)苯胺的制备方法 |
CN111285894B (zh) * | 2018-12-10 | 2021-03-05 | 北京天一绿甫医药科技有限公司 | 用于制备软海绵素类化合物的中间体及其制备方法 |
CN110639018B (zh) * | 2019-11-14 | 2020-06-26 | 牡丹江医学院 | 一种防治老年性高血压的药物组合物及其用途 |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4845079A (en) | 1985-01-23 | 1989-07-04 | Luly Jay R | Peptidylaminodiols |
US5066643A (en) | 1985-02-19 | 1991-11-19 | Sandoz Ltd. | Fluorine and chlorine statine or statone containing peptides and method of use |
US4894437A (en) | 1985-11-15 | 1990-01-16 | The Upjohn Company | Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties |
US4885292A (en) | 1986-02-03 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-heterocyclic alcohol renin inhibitors |
US5089471A (en) | 1987-10-01 | 1992-02-18 | G. D. Searle & Co. | Peptidyl beta-aminoacyl aminodiol carbamates as anti-hypertensive agents |
US4980283A (en) | 1987-10-01 | 1990-12-25 | Merck & Co., Inc. | Renin-inhibitory pepstatin phenyl derivatives |
US5034512A (en) | 1987-10-22 | 1991-07-23 | Warner-Lambert Company | Branched backbone renin inhibitors |
US5063207A (en) | 1987-10-26 | 1991-11-05 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors, method for using them, and compositions containing them |
US5055466A (en) | 1987-11-23 | 1991-10-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents |
US5036054A (en) | 1988-02-11 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids |
US5036053A (en) | 1988-05-27 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | Diol-containing renin inhibitors |
DE3841520A1 (de) | 1988-12-09 | 1990-06-13 | Hoechst Ag | Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
US5106835A (en) | 1988-12-27 | 1992-04-21 | American Cyanamid Company | Renin inhibitors |
US5063208A (en) | 1989-07-26 | 1991-11-05 | Abbott Laboratories | Peptidyl aminodiol renin inhibitors |
US5098924A (en) | 1989-09-15 | 1992-03-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors |
US5104869A (en) | 1989-10-11 | 1992-04-14 | American Cyanamid Company | Renin inhibitors |
US5114937A (en) | 1989-11-28 | 1992-05-19 | Warner-Lambert Company | Renin inhibiting nonpeptides |
US5095119A (en) | 1990-03-08 | 1992-03-10 | American Home Products Corporation | Renin inhibitors |
US5064965A (en) | 1990-03-08 | 1991-11-12 | American Home Products Corporation | Renin inhibitors |
US5075451A (en) | 1990-03-08 | 1991-12-24 | American Home Products Corporation | Pyrrolimidazolones useful as renin inhibitors |
US5071837A (en) | 1990-11-28 | 1991-12-10 | Warner-Lambert Company | Novel renin inhibiting peptides |
WO1997028149A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Merck & Co., Inc. | Method for raising hdl cholesterol levels |
EP1305285B1 (en) | 2000-07-25 | 2007-05-16 | Merck & Co., Inc. | N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes |
WO2002060388A2 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Merck & Co., Inc. | Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders |
EP1414795A4 (en) | 2001-07-31 | 2006-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | BICYCLIC MODULATORS OF THE FUNCTION OF THE ANDROGEN RECEPTOR |
JP4340232B2 (ja) | 2002-08-29 | 2009-10-07 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 抗糖尿病活性を有するインドール類 |
WO2004020408A1 (en) | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Merck & Co., Inc. | Indoles having anti-diabetic activity |
EP1587535A4 (en) | 2003-01-17 | 2010-02-24 | Merck & Co Inc | N-CYCLOHEXYLAMINOCARBONYL BENZENESULFONAMIDE DERIVATIVES |
CN100403900C (zh) * | 2003-06-12 | 2008-07-23 | 麦克公司 | 有丝分裂驱动蛋白抑制剂 |
CA2533435A1 (en) | 2003-08-13 | 2005-03-03 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
CN1938320A (zh) * | 2004-03-26 | 2007-03-28 | 伊莱利利公司 | 用于治疗异常脂肪血症的化合物和方法 |
ES2308477T3 (es) | 2004-03-26 | 2008-12-01 | Eli Lilly And Company | Compuestos para el tratamiento de la dislipidemia. |
WO2005100298A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Merck & Co., Inc. | Cetp inhibitors |
DOP2005000123A (es) | 2004-07-02 | 2011-07-15 | Merck Sharp & Dohme | Inhibidores de cetp |
AU2006331703A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Schering Corporation | Oxazoloisoquinoline derivatives as thrombin receptor antagonists |
CA2635010A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-19 | Amjad Ali | Oxazolidinone derivatives as cetp inhibitors |
US7915271B2 (en) | 2005-12-30 | 2011-03-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 1,3-oxazolidin-2-one derivatives useful as CETP inhibitors |
EP1971595B1 (en) | 2005-12-30 | 2013-10-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cetp inhibitors |
EP2348859B1 (en) * | 2008-10-01 | 2013-12-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prodrugs of oxazolidinone cetp inhibitors |
WO2011028395A1 (en) | 2009-08-24 | 2011-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridyl oxazolidinone cetp inhibitor |
ES2623759T3 (es) | 2010-10-29 | 2017-07-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazolidinonas sustituidas con amina cíclica como inhibidores de CETP |
US9353101B2 (en) | 2012-05-02 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclic amine substituted heterocyclic CETP inhibitors |
-
2012
- 2012-10-21 JO JOP/2012/0317A patent/JO3210B1/ar active
- 2012-10-25 KR KR1020147013895A patent/KR101686308B1/ko active IP Right Grant
- 2012-10-25 PE PE2014000616A patent/PE20141230A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-10-25 WO PCT/US2012/061842 patent/WO2013063217A1/en active Application Filing
- 2012-10-25 DK DK12781551.2T patent/DK2771345T3/en active
- 2012-10-25 UA UAA201405743A patent/UA114612C2/uk unknown
- 2012-10-25 EP EP12781551.2A patent/EP2771345B1/en active Active
- 2012-10-25 JP JP2014538988A patent/JP5658427B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-10-25 CA CA2852743A patent/CA2852743C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-10-25 IN IN3073CHN2014 patent/IN2014CN03073A/en unknown
- 2012-10-25 PL PL12781551T patent/PL2771345T3/pl unknown
- 2012-10-25 EA EA201490889A patent/EA026123B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-10-25 GE GEAP201213478A patent/GEP20166434B/en unknown
- 2012-10-25 ME MEP-2016-268A patent/ME02557B/me unknown
- 2012-10-25 RS RS20161003A patent/RS55420B1/sr unknown
- 2012-10-25 AU AU2012328759A patent/AU2012328759B2/en not_active Ceased
- 2012-10-25 BR BR112014010204A patent/BR112014010204A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-10-25 US US13/660,010 patent/US8871738B2/en active Active
- 2012-10-25 MX MX2014005074A patent/MX345222B/es active IP Right Grant
- 2012-10-25 LT LTEP12781551.2T patent/LT2771345T/lt unknown
- 2012-10-25 HU HUE12781551A patent/HUE030568T2/en unknown
- 2012-10-25 PT PT127815512T patent/PT2771345T/pt unknown
- 2012-10-25 SG SG11201401884PA patent/SG11201401884PA/en unknown
- 2012-10-25 SI SI201230757A patent/SI2771345T1/sl unknown
- 2012-10-25 CN CN201280052931.5A patent/CN103958524B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-10-25 ES ES12781551.2T patent/ES2604953T3/es active Active
- 2012-10-26 AR ARP120104037A patent/AR088565A1/es unknown
- 2012-10-26 TW TW101139812A patent/TWI601731B/zh not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-04-13 IL IL232130A patent/IL232130A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-04-15 TN TNP2014000158A patent/TN2014000158A1/en unknown
- 2014-04-22 CO CO14085787A patent/CO6940419A2/es active IP Right Grant
- 2014-04-25 ZA ZA2014/03091A patent/ZA201403091B/en unknown
- 2014-04-25 DO DO2014000086A patent/DOP2014000086A/es unknown
- 2014-04-28 CL CL2014001090A patent/CL2014001090A1/es unknown
- 2014-04-28 NI NI201400034A patent/NI201400034A/es unknown
- 2014-05-13 MA MA37024A patent/MA35643B1/fr unknown
- 2014-05-28 CR CR20140256A patent/CR20140256A/es unknown
- 2014-05-28 EC ECIEPI20142458A patent/ECSP14002458A/es unknown
- 2014-09-04 HK HK14109018.3A patent/HK1195558A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-09-08 US US14/480,202 patent/US9346825B2/en active Active
- 2014-09-18 ZA ZA2014/06833A patent/ZA201406833B/en unknown
-
2016
- 2016-11-21 HR HRP20161541TT patent/HRP20161541T1/hr unknown
- 2016-12-16 CY CY20161101308T patent/CY1118464T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5658427B2 (ja) | 縮合二環式オキサゾリジノンcetp阻害剤 | |
US9981970B2 (en) | Bicyclic ureas and thiadiazolidine-1, 1-dioxides as CETP inhibitors | |
EP3322420B1 (en) | Bicyclic heterocycles as inhibitors of cholesterol ester transfer protein | |
EP2934519B1 (en) | Therapeutic thiazolidinone compounds | |
EP3174537B1 (en) | Monocyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein | |
EP3083642B1 (en) | Fused bicyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein | |
EP3054945B1 (en) | 3,3'-disubstituted indolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein | |
NZ625435B2 (en) | Fused bicyclic oxazolidinone cetp inhibitor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20141001 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141007 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141023 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141118 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141127 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5658427 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |