KR20140094571A - 융합된 비시클릭 옥사졸리디논 cetp 억제제 - Google Patents

융합된 비시클릭 옥사졸리디논 cetp 억제제 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 (상기 화합물의 제약상 허용되는 염 포함)은 CETP 억제제이고, HDL-콜레스테롤 상승, LDL-콜레스테롤 감소, 및 아테롬성동맥경화증의 치료 또는 예방에 유용하다.
<화학식 I>

Description

융합된 비시클릭 옥사졸리디논 CETP 억제제{FUSED BICYCLIC OXAZOLIDINONE CETP INHIBITOR}
본 발명은 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 (CETP)을 억제하고, HDL-C 상승, LDL-C 저하, 및 아테롬성동맥경화증의 치료 및 예방에서 유용성을 가질 것으로 예상되는 화학적 화합물에 관한 것이다.
아테롬성동맥경화증 및 그의 임상적 결과, 예컨대 관상동맥 심장 질환 (CHD), 졸중 및 말초 혈관 질환은 선진국의 건강 관리 시스템에 진정 막대한 부담을 제시한다. 미국에서만, 대략 1,300만명의 환자가 CHD로 진단되었고, 매년 50만명이 넘는 사망자가 CHD로 인한 것이다. 또한, 이 수치는 비만 및 당뇨병에서의 유행성이 계속 증가하는 것처럼 다음 사반세기에 걸쳐 증가할 것으로 예상된다.
포유동물에서, 지단백질 순환 프로파일에서의 변이가 아테롬성동맥경화증 및 CHD의 위험과 상관관계가 있다는 것은 오랫동안 인식되어 왔다. 관상동맥 사건 감소에서의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 특히 스타틴의 임상적 성공은, 그의 수준이 아테롬성동맥경화증에 대한 증가된 위험과 직접적으로 상관관계가 있는 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C)의 순환 감소를 기반으로 한다. 보다 최근에, 역학적 연구는 고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-C) 수준과 아테롬성동맥경화증 사이의 반비례 관계를 증명하여, 낮은 혈청 HDL-C 수준이 CHD에 대한 증가된 위험과 연관되어 있다는 결론을 이끌어내었다.
지단백질 수준의 대사 조절은 다수의 인자를 포함하는 복잡하고 동적인 과정이다. 인간에서 하나의 중요한 대사 조절은 HDL로부터 지단백질, 특히 VLDL을 함유하는 apoB로의 콜레스테릴 에스테르 이동에 촉매작용을 하는 혈장 당단백질인 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP)이다 (문헌 [Hesler, C.B., et al. (1987) Purification and characterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein. J. Biol. Chem. 262(5), 2275-2282)] 참조). 생리학적 조건 하에서, 순 반응은 CETP가 apoB 지단백질로부터 HDL로 트리글리세리드를 운반하고, HDL로부터 apoB 지단백질로 콜레스테롤 에스테르를 수송하는 이종교환이다.
인간에서, CETP는 콜레스테롤이 말초 조직으로부터 간으로 돌아오는 과정인 역 콜레스테롤 수송에서 역할을 한다. 흥미로운 점은, 높은 HDL 수준을 갖고 관상동맥 심장 질환에 저항성인 것으로 공지되어 있는 동물, 예컨대 설치류를 비롯한 많은 동물이 CETP를 보유하지 않는다는 것이다 (문헌 [Guyard-Dangremont, V., et al., (1998) Phospholipid and cholesteryl ester transfer activities in plasma from 14 vertebrate species. Relation to atherogenesis susceptibility, Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol. 120(3), 517-525] 참조). 소수의 공지된 인간 삭제 돌연변이에 대한 연구를 비롯하여, 관상동맥 심장 질환 위험에 대한 CETP 활성에서의 자연적 변이의 효과의 상관관계를 보여주는 다수의 역학적 연구가 수행되어 왔다 (문헌 [Hirano, K.-I., Yamashita, S. and Matsuzawa, Y. (2000) Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein, Curr. Opin. Lipidol. 11(6), 589-596] 참조). 이들 연구는 혈장 HDL-C 농도와 CETP 활성 사이에 역 상관관계를 명백히 증명하여 (문헌 [Inazu, A., et al. (2000) Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis, Curr. Opin. Lipidol. 11(4), 389-396)] 참조), CETP 지질 전달 활성의 약리학적 억제가 LDL-C를 저하시키면서 HDL-C의 수준을 증가시킴으로써 인간에게 유익할 수 있다는 가설을 이끌어내었다.
스타틴, 예컨대 심바스타틴 및 아토르바스타틴이 나타내는 유의한 치료적 진전에도 불구하고, 스타틴은 아테롬성동맥경화증 및 이어지는 아테롬성동맥경화성 질환 사건의 치료 및 예방에서 대략 1/3의 위험 감소만을 달성하였다. 현재, HDL-C의 순환 수준을 유리하게 상승시키는 이용가능한 약리학적 요법은 거의 없다. 특정 스타틴 및 일부 피브레이트는 크지않은 HDL-C 상승을 제공한다. 니아신은 HDL-C를 상승시키는 효과적인 요법을 제공하지만, 홍조와 같은 부작용에 부분적으로 기인한 환자 순응도 문제를 겪는다. CETP를 억제하는 약물 (CETP 억제제)은 그것이 환자에서 효과적으로 HDL 콜레스테롤 수준을 상승시키고 또한 아테롬성동맥경화증의 발생률을 감소시킬 것이라는 예상과 함께 개발되어 왔다. 토르세트라피브는 장기간 결과 임상 시험에서 시험된 첫 번째 약물이었다. 토르세트라피브의 임상 시험은 아토르바스타틴 단독으로 치료한 환자와 비교하여 토르세트라피브 및 아토르바스타틴을 동시에 투여한 환자에서의 더 높은 사망률 발생 때문에 조기에 종결되었다. 증가된 사망률의 원인은 완전히 이해되지는 않았지만, 약물의 CETP 억제 효과와 연관된 것으로 여겨지지는 않았다. 달세트라피브는 최근에 III상 결과 시험에서 시험되었고, 이는 중간 데이터가 임상적 이익을 보여주지 않았기 때문에 조기에 종결되었다. 달세트라피브에 대해서 안전성 문제는 검출되지 않았다.
아나세트라피브는 현재 대규모 III상 임상 결과 시험에서 시험되고 있는 유일한 CETP 억제제이다. 최근에 완료된 아나세트라피브의 DEFINE II/III상 시험으로부터의 데이터는 유망하다. 기준선 스타틴 요법과 함께 아나세트라피브로 치료한 환자는 스타틴만으로 치료한 환자와 비교하여 138%의 HDL-C 증가 및 40%의 LDL-C 감소를 나타냈다. 문헌 [N. Engl. J. Med. 2010: 363: 2406-15]을 참조한다. DEFINE 연구는 중추적 결과 시험으로서 작용하기에 충분히 큰 규모로 수행되지는 않았지만, DEFINE 시험에서의 데이터는 아나세트라피브로 치료한 환자에 대한 사망률 증가 가능성이 없다는 것을 나타내기에 충분했다. 추가적 약물 후보는 개발 중에 있다. 에바세트라피브는 현재 III상 결과 시험을 진행할 후속 CETP 억제제인 것으로 여겨진다. 지금까지 연구되었거나 현재 연구되고 있는 CETP 억제제와 비교하여 유리한 특성을 가질 수 있는 추가의 화합물이 요구되고 있다. 이러한 특성은, 예를 들어 지금까지 연구된 다수의 고도의 친지성 화합물과 비교하여 보다 높은 효력, 감소된 탈표적 활성, 보다 우수한 약역학, 보다 높은 생체이용률, 또는 감소된 음식물 영향을 포함할 수 있다. "음식물 영향"은 환자가 마지막으로 언제 먹었는지, 약물이 식품과 함께 투여되었는지 그렇지 않은지, 및 식품의 지방 함량에 따라 발생하는 활성 약물에 대한 노출에서의 가변성을 지칭한다.
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 기재되는 유용성을 갖는 강력한 CETP 억제제이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
화학식 I에서, R1은 H, -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5 알키닐, -OC2-C5 알키닐, -OH, 할로겐, -CN, -NR6R7, -CO2R8, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, HET(3), 또는 임의로 1-2개의 이중 결합을 갖는 C3 -6 시클로알킬이고, 여기서 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5 알키닐, 및 -OC2-C5 알키닐은 각각 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고, HET(3) 및 임의로 1-2개의 이중 결합을 갖는 C3 -6 시클로알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, -C1-C3 알킬, -OC1-C3 알킬, -C2-C3 알케닐, -OC2-C3 알케닐, -C2-C3 알키닐, 또는 -OC2-C3 알키닐인 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 -C1-C3 알킬, -OC1-C3 알킬, -C2-C3 알케닐, -OC2-C3 알케닐, -C2-C3알키닐, 및 -OC2-C3 알키닐은 각각 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 -C1-C5 알킬이고;
R8은 H, 또는 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C1 - 5알킬이고;
HET(3)은, 각각 독립적으로 N, NH, O, S, S(O), 또는 S(O)2인 1-3개의 헤테로원자 기를 갖고 임의로 1-3개의 이중 결합을 갖는 3-6원 헤테로시클릭 고리이고;
x는 0 또는 1이고;
화학식 I에서의 파선은 2개의 인접한 탄소 원자 사이의 1개의 임의적인 이중 결합을 나타내고;
D1은 N 또는 CR2이고;
D2는 N 또는 CR3이고;
D3은 N 또는 CR4이고;
R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 H, -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5 알키닐, -OC2-C5 알키닐, -OH, 할로겐, -CN, -NR6R7, -CO2R8, -C(O)NR6R7, 또는 -SO2NR6R7이고, 여기서 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5 알키닐, 및 -OC2-C5 알키닐은 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5 알키닐, -OC2-C5 알키닐, -OH, 할로겐, -CN, -NR6R7, -CO2R8, -C(O)NR6R7, 또는 -SO2NR6R7이고, 여기서 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5 알키닐, 및 -OC2-C5 알키닐은 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
A1은 페닐, HET(1), 또는 임의로 1-2개의 이중 결합을 갖는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 A1은 1개의 치환기 Z로 임의로 치환되고, 각각 독립적으로 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5 알키닐, -OC2-C5 알키닐, 할로겐, -OH, 또는 -CN인 1-3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5 알키닐, 및 -OC2-C5 알키닐은 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
각각의 HET(1)은, 각각 독립적으로 -N-, -NH-, -S-, -O-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-인 1-4개의 헤테로원자 기를 갖고, 임의로 1개의 기 -C(=O)-를 갖고, 임의로 1-3개의 이중 결합을 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고;
Z는 A3, -C1-C3알킬렌-CO2R8, -C1-C3알킬렌-C(O)NR6R7, -C1-C3알킬렌-SO2NR6R7, -CO2R8, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, 또는 -C1-C3알킬렌-HET(2)이고, 여기서 모든 사용에서의 -C1-C3알킬렌은 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고, HET(2)는, 독립적으로 1-5개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬, 1-5개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1 - 3알킬, 할로겐 또는 NR6R7인 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
A3은 페닐, 임의로 1-2개의 이중 결합을 갖는 C3-C6 시클로알킬, 또는 HET(1)이고, 여기서 A3은, 각각 독립적으로 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5 알키닐, -OC2-C5 알키닐, 할로겐, -OH, 또는 -CN인 1-3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5 알키닐, 및 -OC2-C5 알키닐은 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고; A3은 HET(2), -C1 -4 알킬렌-CO2R8, -C1 - 4알킬렌-C(O)NR6R7, -C1-C4알킬렌-SO2NR6R7, -CO2R8, -C(O)NR6R7, 또는 -SO2NR6R7인 1개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 모든 사용에서의 -C1-C4알킬렌은 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고; HET(2)는, 각각 독립적으로 할로겐, 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C1 - 5알킬, 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1 - 5알킬, 또는 NR6R7인 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
HET(2)는, 각각 독립적으로 N, NH, O, 또는 S인 1-3개의 헤테로원자 기를 갖고, 임의로 1개의 기 -C(=O)를 갖고, 임의로 1-3개의 이중 결합을 갖는 5-6원 헤테로시클릭 고리이고;
A2는 페닐 또는 HET(1)이고, 여기서 A2는, 각각 독립적으로 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5알키닐, -OC2-C5알키닐, 할로겐, -CN, -OH, 또는 C3 - 6시클로알킬인 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5알키닐, 및 -OC2-C5 알키닐은 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고, C3 - 6시클로알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, -C1-C3 알킬, 또는 -OC1-C3 알킬인 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬은 각각 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
a는 0 또는 1-3으로부터의 정수이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia 의 화합물에서, 및 하위군 및 본 발명의 다른 실시양태에서, 알킬 기 및 알킬 기를 기재로 하는 치환기, 예컨대 알콕시는 달리 나타내지 않는 한 선형 또는 분지형일 수 있다.
일반적으로, 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 대한 언급은 본원에 정의될 수 있는 바와 같은 화학식 I 및 Ia의 화합물의 하위세트를 또한 포함하는 것으로 의도되고, 또한 본원에 제공된 구체적인 번호의 실시예를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 상기 정의된 치환기는 하기 기재되는 바와 같은 서로 독립적인 대안적 값을 가질 수 있다. 이러한 실시양태는 제약상 허용되는 염을, 이러한 염이 가능한 경우에 포함한다.
다수의 실시양태에서, R1은 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, 할로겐, -NR6R7, HET(3), 또는 임의로 1-2개의 이중 결합을 갖는 C3 -6 시클로알킬이고, 여기서 -C1-C5 알킬 및 -OC1-C5 알킬은 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고, HET(3) 및 임의로 1-2개의 이중 결합을 갖는 C3 -6 시클로알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, CH3, CF3, OCH3, 또는 OCF3인 1-3개의 치환기로 임의로 치환된다.
다수의 실시양태에서, R1은 CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, 할로겐, 또는 -NR6R7이다.
다수의 실시양태에서, R1은 CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, F, Cl, 또는 -NR6R7이다.
다수의 실시양태에서, R1은 CF3, F, 또는 -N(CH3)2이다.
다수의 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 -C1-C3 알킬이다.
다수의 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
다수의 실시양태에서, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 H, -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, 또는 할로겐이고, 여기서 -C1-C5 알킬 및 -OC1-C5 알킬은 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
다수의 실시양태에서, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1 - 3알킬, -OC1 - 3알킬, 또는 할로겐이고, 여기서 -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬은 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
다수의 실시양태에서, R2, R3, 및 R4는 서로에 대해 각각 독립적으로 -C1 - 3알킬, F, 또는 Cl이다.
다수의 실시양태에서, R2는 H, CH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
다수의 실시양태에서, R2는 H 또는 -C1 - 3알킬이다.
다수의 실시양태에서, R2는 H 또는 -C1 - 3알킬이고, R3 및 R4는 R2 및 서로에 대해 각각 독립적으로 H 또는 CH3이다.
다수의 실시양태에서, R3은 H 또는 -C1 - 3알킬이다.
다수의 실시양태에서, R4는 H 또는 -C1 - 3알킬이다.
다수의 실시양태에서, D1, D2, 또는 D3 중 1개 이상은 CR2, CR3, 또는 CR4이다.
다수의 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, 또는 할로겐이고, 여기서 -C1-C5 알킬 및 -OC1-C5 알킬은 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
다수의 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 할로겐이다.
다수의 실시양태에서, R5는 H 또는 CH3이다.
다수의 실시양태에서, R8은 H, 또는 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬이다.
다수의 실시양태에서, R8은 H 또는 -CH3이다.
다수의 실시양태에서, A1은 페닐, HET(1), 또는 임의로 1-2개의 이중 결합을 갖는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 A1은 1개의 치환기 Z로 임의로 치환되고, 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C1 - 5알킬, 또는 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1 - 5알킬인 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
다수의 실시양태에서, A1은 페닐, HET(1), 또는 임의로 1-2개의 이중 결합을 갖는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 A1은 1개의 치환기 Z로 임의로 치환되고, 각각 독립적으로 1-5개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬, 1-5개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1 - 3알킬, 할로겐, -OH, 또는 -CN인 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
다수의 실시양태에서, A1은 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 또는 시클로펜테닐이고, 여기서 A1은, 각각 독립적으로 F, Cl, -OCH3, -OCF3, -C1 - 3알킬, -CN, 또는 CF3인 1-3개의 기, 및 임의로 1개의 치환기 Z로 임의로 치환된다.
다수의 실시양태에서, A1은 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 또는 시클로펜테닐이고, 여기서 A1은, 각각 독립적으로 F, Cl, -OCH3, -OCF3, 이소프로필, -CN, -CH3, 또는 CF3인 1-3개의 기, 및 임의로 1개의 치환기 Z로 임의로 치환된다.
다수의 실시양태에서, A1은 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 시클로헥세닐, 또는 시클로펜테닐이고, 여기서 A1은, 각각 독립적으로 F, Cl, -OCH3, 이소프로필, -CN, -CH3, 또는 CF3인 1-3개의 기, 및 임의로 1개의 치환기 Z로 임의로 치환된다.
다수의 실시양태에서, A2는 페닐 또는 HET(1)이고, 여기서 A2는, 각각 독립적으로 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1 - 5알킬, 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1 - 5알킬, 할로겐, -OH, -CN, 또는 각각 독립적으로 할로겐, CF3, CH3, -OCF3, 또는 -OCH3인 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬인 1-3개의 치환기로 임의로 치환된다.
다수의 실시양태에서, A2는 페닐 또는 HET(1)이고, 여기서 A2는, 각각 독립적으로 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1 - 5알킬, 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1 - 5알킬, 할로겐, -OH, -CN, 또는 각각 독립적으로 할로겐, CF3, CH3, -OCF3, 또는 -OCH3인 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬인 1-3개의 치환기로 치환된다.
다수의 실시양태에서, A2는 페닐 또는 HET(1)이고, 여기서 A2는, 각각 독립적으로 CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, 할로겐, -CN, -OH, 또는 각각 독립적으로 할로겐, CF3, CH3, -OCF3, 또는 -OCH3인 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 C3 - 4시클로알킬인 1-3개의 치환기로 치환된다.
다수의 실시양태에서, A2는 페닐 또는 HET(1)이고, 여기서 A2는, 각각 독립적으로 CF3, CH3, F, Cl, -CN, 또는 시클로프로필인 1-3개의 치환기로 치환된다.
다수의 실시양태에서, A2는 각각 독립적으로 CF3, CH3, F, 또는 Cl인 1-2개의 치환기로 치환된 페닐이다.
다수의 실시양태에서, A3은 페닐, 임의로 1-2개의 이중 결합을 갖는 C3-C6 시클로알킬, 또는 HET(1)이고, 여기서 A3은, 각각 독립적으로 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C1-C5 알킬, 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-C5 알킬, -OH, 또는 할로겐인 1-3개의 기로 임의로 치환되고, HET(2), -C1 -2 알킬렌-CO2R8, -C1 - 2알킬렌-C(O)NR6R7, -C1-C2알킬렌-SO2NR6R7, -CO2R8, -C(O)NR6R7, 또는 -SO2NR6R7인 1개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 -C1-C2알킬렌은 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환되고; HET(2)는, 각각 독립적으로 할로겐, 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C1 - 5알킬, 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1 - 5알킬, 또는 NR6R7인 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
다수의 실시양태에서, A3은 페닐, 임의로 1-2개의 이중 결합을 갖는 C3-C6 시클로알킬, 또는 HET(1)이고, 여기서 A3은, 각각 독립적으로 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C1-C5 알킬, 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-C5 알킬, 또는 할로겐인 1-3개의 기로 임의로 치환되고, HET(2), -C1 -2 알킬렌-CO2R8, -C1 - 2알킬렌-C(O)NR6R7, -C1-C2알킬렌-SO2NR6R7, -CO2R8, -C(O)NR6R7, 또는 -SO2NR6R7인 1개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 -C1-C2알킬렌은 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환되고; HET(2)는, 각각 독립적으로 할로겐, 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C1 - 5알킬, 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1 - 5알킬, 또는 NR6R7인 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
다수의 실시양태에서, A3은 페닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 HET(1)이고, 여기서 A3은, 각각 독립적으로 CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 할로겐인 1-3개의 기로 임의로 치환되고, HET(2), -(CH2)1-2-CO2R8, -(CH2)1-2-C(O)NR6R7, -(CH2)1-2-SO2NR6R7, -CO2R8, -C(O)NR6R7, 또는 -SO2NR6R7인 1개의 기로 임의로 치환되고, HET(2)는, 각각 독립적으로 CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, 할로겐, 또는 NR6R7인 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
다수의 실시양태에서, A3은 페닐, 임의로 1-2개의 이중 결합을 갖는 C3-C6 시클로알킬, 또는 HET(1)이고, 여기서 A3은, 각각 독립적으로 CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, -OH, 또는 할로겐인 1-3개의 기로 임의로 치환되고, HET(2), -(CH2)1-2-CO2R8, -(CH2)1-2-C(O)NR6R7, -(CH2)1-2-SO2NR6R7, -CO2R8, -C(O)NR6R7, 또는 -SO2NR6R7인 1개의 기로 임의로 치환되고, HET(2)는, 각각 독립적으로 CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, 할로겐, 또는 NR6R7인 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
다수의 실시양태에서, A3은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 또는 시클로펜테닐이고, 여기서 A3은, 각각 독립적으로 CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 할로겐인 1-2개의 기로 임의로 치환되고, -CO2R8, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, 또는 HET(2)인 1개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 HET(2)는, 각각 독립적으로 CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, 할로겐, 또는 NR6R7인 1-2개의 치환기로 임의로 치환된다.
다수의 실시양태에서, A3은 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 또는 HET(1)이고, 여기서 HET(1)은 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 또는 독립적으로 -N-, -NH- 또는 -O-인 1-2개의 헤테로원자 기 및 임의로 1개의 -C(=O)- 기를 갖는 5-6-원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 A3은, 각각 독립적으로 CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, -OH, 또는 할로겐인 1-2개의 기로 임의로 치환되고, -CO2R8, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, 또는 HET(2)인 1개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 HET(2)는, 각각 독립적으로 CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, 할로겐, 또는 NR6R7인 1-2개의 치환기로 임의로 치환된다.
다수의 실시양태에서, A3은 페닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 HET(1)이고, 여기서 HET(1)은 피리디닐, 6-옥소피페리디닐, 2-옥소-1,3-옥사졸리디닐, 2-옥소-1,3-옥사지나닐, 또는 5-옥소피롤리디닐이고, 여기서 A3은 1-2개의 기 -CH3, -OCH3, 또는 -OH로 임의로 치환되고, 1개의 기 -(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일), -(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일), 또는 -CO2R로 임의로 치환되고, 여기서 R은 H 또는 -CH3이다.
다수의 실시양태에서, Z는 A3, -(CH2)1-3-CO2R8, -(CH2)1-3-C(O)NR6R7, -(CH2)1-3-SO2NR6R7, -CO2R8, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, 또는 -(CH2)1-3-HET(2)이고, 여기서 HET(2)는, 독립적으로 1-5개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬, 1-5개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1 - 3알킬, 할로겐 또는 NR6R7인 1-3개의 치환기로 임의로 치환된다.
다수의 실시양태에서, Z는 A3, -CH2CH2CO2R8, -CH2CH2C(O)NR6R7, -CH2CH2SO2NR6R7, 또는 -CH2CH2-HET(2)이고, 여기서 HET(2)는, 각각 독립적으로 CH3, CF3, -OCH3,-OCF3, 할로겐, 또는 NR6R7인 1-2개의 치환기로 임의로 치환된다.
다수의 실시양태에서, Z는 A3, -CH2CH2CO2R8, -CH2CH2-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일), 또는 -CH2CH2-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)이다.
다수의 실시양태에서, 각각의 HET(1)은, 각각 독립적으로 -N-, -NH-, -S-, 또는 -O-인 1-3개의 헤테로원자 기를 갖고, 임의로 1개의 기 -C(=O)-를 갖고, 임의로 1-3개의 이중 결합을 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이다.
다수의 실시양태에서, 각각의 HET(1)은, 각각 독립적으로 N, NH, S 또는 O인 1-4개의 헤테로원자 기를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이다.
다수의 실시양태에서, HET(2)는, 각각 독립적으로 N, NH, O, 또는 S인 1-3개의 헤테로원자 기를 갖고, 임의로 1개의 기 -C(=O)를 갖고, 임의로 1-3개의 이중 결합을 갖는 5-원 헤테로시클릭 고리이다.
다수의 실시양태에서, a는 0, 1, 또는 2이다.
다수의 실시양태에서, a는 0 또는 1이다.
다수의 실시양태에서, a는 0이다.
다수의 실시양태에서, 상기 및 하기 개시된 화합물은 또한 하기 화학식 Ia로 나타낼 수 있으며, 여기서 화학식 Ia에서 고리 내의 파선은 임의적인 이중 결합이다. 화학식 I에 대해 상기 기재된 치환기는 화학식 Ia에서도 사용될 수 있다.
<화학식 Ia>
Figure pct00002
다수의 실시양태에서, x가 0인 경우 화학식 Ia에서 고리 내의 파선은 임의적인 이중 결합이다.
다수의 실시양태에서, x는 0이다. 다수의 실시양태에서, x는 1이다.
정의 및 약어
"Ac"는 CH3C(=O)-인 아세틸이다.
"알킬"은 탄소 쇄가 달리 정의되지 않는 한, 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 포화 탄소 쇄를 의미한다. 접두어 "알크"를 갖는 다른 기, 예컨대 알콕시 및 알카노일 또한 탄소 쇄가 달리 정의되지 않는 한, 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등을 포함한다.
"알킬렌" 기는 일관능성이 아니라 이관능성인 알킬 기이다. 예를 들어, 메틸은 알킬 기이고 메틸렌 (-CH2-)은 상응하는 알킬렌 기이다. 이관능성으로 나타낸 알킬 기는, 알킬 기로서 언급될지라도, 알킬렌 기이다.
"알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등을 포함한다.
"알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로파르길, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, "시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 고리를 의미한다. 상기 용어는 또한 아릴 기에 융합된 시클로알킬 고리를 포함한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다. "시클로알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 갖는 비-방향족 카르보시클릭 고리를 의미한다.
"아릴"은 구조에서의 치환기 또는 기를 설명하는데 사용되는 경우, 고리가 방향족이고 탄소 고리 원자만을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 화합물을 의미한다. 용어 "아릴"은 또한 시클로알킬 또는 헤테로사이클에 융합된 아릴 기를 지칭할 수 있다. 바람직한 "아릴"은 페닐 및 나프틸이다. 페닐은 일반적으로 가장 바람직한 아릴 기이다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 N, S, O, S(O), S(O)2 또는 (N)R 중 1개 이상일 수 있는 1개 이상의 헤테로원자 기를 함유하고, 1개 이상의 이중 결합을 가질 수 있는 완전 또는 부분 포화 또는 방향족 시클릭 화합물을 의미하고, 여기서 R은 H 또는 치환기이다. 일반적으로, 헤테로사이클이 본원에 정의되는 경우, 정의는 고리원의 수, 이중 결합의 수 (존재하는 경우), 및 특정한 헤테로원자를 포함할 것이다. 일부 경우에서의 헤테로사이클은 이중 결합의 수에 따라, 방향족 (예를 들어, 3개의 이중 결합을 갖는 6-원 고리)일 것이다. S(O), S(O)2, 및 N(R)은 헤테로원자 기로서 지칭되고, 각각의 헤테로원자 기는 N, S, 및 O에 대한 경우와 같이, 1개의 고리원으로 계수된다.
"벤조헤테로사이클"은 헤테로시클릭 고리에 융합된 페닐 고리를 나타낸다. 예는 인돌, 벤조푸란, 2,3-디히드로벤조푸란 및 퀴놀린을 포함한다.
"Boc"는 tert-부톡시카르보닐이다.
"n-BuLi"은 n-부틸 리튬이다.
"셀라이트(Celite)®"는 규조토에 대한 상표명이다.
"DBU"는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔이다.
"D-에폭손(D-Epoxone)"은 상업적 에폭시화 촉매이다.
"DIPEA" 및 "DIEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
"DCM"은 디클로로메탄이다.
"DIBAL-H"는 디이소부틸알루미늄 히드라이드이다.
"DMF"는 N,N-디메틸포름아미드이다.
"DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘이다.
"DMSO"는 디메틸 술폭시드이다.
"DOPC"는 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린이다.
"EDTA"는 에틸렌디아민테트라아세트산이다.
"EtOAc"는 에틸 아세테이트이다.
"EtOH"는 에탄올이다.
"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다.
"HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피이다.
"IPA"는 이소프로필 알콜이다.
"LiHMDS"는 리튬 헥사메틸디실라지드이다.
"Me"는 메틸을 나타낸다.
"MeCN"은 아세토니트릴이다.
"MeOH"는 메탄올이다.
"NMP"는 N-메틸-2-피롤리돈이다.
"옥손(OXONE)®"은 듀폰(DuPont)으로부터의 상업적 퍼술페이트 산화제이다.
"PEG"는 폴리(에틸렌 글리콜)이다.
"RBF"는 둥근 바닥 플라스크이다.
"로쉘(Rochelle) 염"은 포타슘 소듐 타르트레이트이다.
"RT"는 실온에 대한 약어이다.
"SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피이다.
"SM"은 출발 물질이다.
"TEA"는 트리에틸아민이다.
"TFA"는 트리플루오로아세트산이다.
"THF"는 테트라히드로푸란이다.
"TLC"는 박층 크로마토그래피이다.
제약 조성물에서와 같은 용어 "조성물"은 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 성분 중 임의의 2개 이상의 조합, 복합 또는 응집으로부터, 또는 성분 중 1개 이상의 해리로부터, 또는 성분 중 1개 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물도 포함하도록 의도된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다.
치환기 "테트라졸"은 2H-테트라졸-5-일 치환기 및 그의 호변이성질체를 의미한다.
광학 이성질체 - 부분입체이성질체 - 기하 이성질체 - 호변이성질체
본원에 개시된 화합물은 일반적으로 2개 이상의 비대칭 중심을 갖고, 따라서 순수한 입체이성질체로서, 및 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별적 부분입체이성질체를 포함하는 입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 2차원 화학 구조를 갖는 상이한 입체이성질체는 CETP 억제에 대해 상이한 수준의 활성을 가질 수 있기 때문에, 일부 입체이성질체는 다른 것보다 더 높은 활성을 가질 수 있다. CETP의 강력한 억제제인 화합물은 환자에서 HDL-C 상승, LDL-C 저하, 이상지혈증 치료, 및 아테롬성동맥경화증과 관련된 상태 발병의 예방, 치료 또는 지연에 대해 유용성을 가질 수 있다. 활성이 거의 없거나 전혀 없는 입체이성질체는 CETP 억제를 보다 잘 이해하기 위한 연구 도구로서의 유용성을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 유용성을 갖는다. 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 또한 NMR 분광분석법에 의해 관찰할 수 있는 장애 회전에 기인하여 회전장애이성질체 (회전이성질체)로서 존재할 수 있고, 일부 경우에는 단리되고 검정될 수 있는 다른 회전장애이성질체로의 결합 회전에 의한 전환에 대해 충분히 안정할 수 있다.
염
용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈 염, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 고체 형태의 염은 1개 초과의 결정 구조로 존재할 수 있으며, 또한 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물이 염기성인 경우에, 염은 무기 및 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 디에틸아세트산, 에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 이소니코틴산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 나프탈렌디술폰산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐프로피온산, 인산, 피멜산, 피발산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 황산, 술파민산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 등을 포함한다. 시트르산, 브로민화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 및 타르타르산이 특히 바람직하다.
본원에 사용된 화학식 I 및 Ia의 화합물 및 실시예에 대한 언급은 또한 제약상 허용되는 염 및 전구약물을, 이러한 염 및 전구약물이 가능한 경우에 포함하는 것으로 의도됨을 이해할 것이다.
전구약물
환자에게 투여될 때 또는 환자에게 투여된 후 화학식 I 또는 Ia의 화합물로 전환되는 화합물인 전구약물은, 본 발명의 제약 활성 약물 모이어티를 환자에게 제공한다는 의미에서 또한 화학식 I 또는 Ia의 화합물이다.
동위원소
화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타내거나, 또는 원자 중 1개 이상이 원자 번호는 동일하지만 원자 질량 또는 질량수는 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소를 농축시키는 것은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I 및 Ia 내의 동위원소-농축된 화합물은 당업자에게 익히 공지된 통상의 기술에 의하거나, 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 과도한 실험 없이 제조할 수 있다.
유용성
본원에 개시된 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)은 CETP의 강력한 억제제이다. 따라서, 화합물은 CETP의 억제에 의해 치료되는 질환 및 상태를 앓는 포유동물 환자, 바람직하게는 인간 환자를 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 한 측면은 치료 유효량의 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써, CETP의 억제에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 질환 또는 상태를 치료하거나 또는 그 발병 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 환자는 인간 또는 포유동물이지만, 가장 흔하게는 인간이다. "치료 유효량"은 구체적 질환의 치료에서 바람직한 임상 결과를 획득하기에 효과적인 화합물의 양이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물로 치료될 수 있는 질환 또는 상태, 또는 환자가 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물로의 치료 결과로서 감소된 발병 위험을 가질 수 있는 질환 또는 상태는 아테롬성동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형술 재협착, 고혈압, 당뇨병의 혈관 합병증, 비만, 내독소혈증, 및 대사 증후군을 포함한다. CETP의 억제가 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 둔화시키는데 유용성을 가질 수 있음을 시사한 과학 문헌에서의 보고가 존재한다. 따라서, 화학식 I 및 Ia의 화합물은 알츠하이머병 또는 다른 신경변성 질환을 예방하거나 그 진행을 지연시키는데 유용성을 가질 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 HDL-C 상승 및/또는 LDL-C에 대한 HDL-C의 비 증가에 특히 효과적이다. 화합물은 또한 LDL-C 감소에 효과적일 수 있고, 이상지혈증의 치료에 효과적일 수 있다. HDL-C 및 LDL-C에서의 이들 변화는 아테롬성동맥경화증의 치료, 아테롬성동맥경화증의 발병 감소 또는 지연, 아테롬성동맥경화증의 발병 위험 감소, 또는 아테롬성동맥경화증의 예방에 유익할 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 화합물은 아테롬성동맥경화증의 치료, 아테롬성동맥경화증의 발병 감소 또는 지연, 아테롬성동맥경화증의 발병 위험 감소, 또는 아테롬성동맥경화증의 예방에 유익할 수 있다.
본원에 기재된 화합물을 이용한 아테롬성동맥경화증 및 이상지혈증에 대해 가능한 지시를 하기 기재하며, 여기서 약물 생성물은 "CETP 억제제"로 명명된다.
아테롬성동맥경화증. 기존의 관상동맥, 뇌혈관 또는 말초 혈관 질환에 기인하여 심혈관 사건의 높은 위험에 있는 환자에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제와 공투여된 CETP 억제제는 관상동맥 사망률, 심근경색, 관상동맥 재혈관화 절차, 허혈성 졸중 및 심혈관성 사망의 위험을 감소시키는 것으로 나타난다.
이상지혈증. 스타틴과 공투여된 CETP 억제제는 혼합형 또는 원발성 이상지혈증을 앓는 환자에서 상승된 LDL-C, 아포지단백질 B (ApoB), 지단백질 a (Lp(a)), 비-HDL-C, 및 총 콜레스테롤을 감소시키고; HDL-C 및 아포지단백질 A-1 (Apo A-1)을 증가시키는 것으로 나타난다.
투여 및 용량 범위
포유동물, 특히 인간에게 유효 용량의 본원에 기재된 화합물을 제공하기 위해 임의의 적합한 투여 경로를 이용할 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 비강 투여 등을 이용할 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게는 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 경구로 투여한다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물로 질환을 치료하는 것으로 지시된 경우, 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 1일 1회 용량으로 또는 1일당 1회 초과 용량으로 나누어서 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg의 1일 투여량으로 투여할 때 일반적으로 만족스러운 결과가 예상된다.
경구 투여는 주로 정제를 이용하여 수행될 것이다. 정제에서의 용량의 예는 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg 및 1000 mg을 포함한다. 다른 경구 형태 (예를 들어, 캡슐) 또한 동일한 투여량을 가질 수 있다. 바람직한 용량은 50 내지 200 mg의 범위 내일 것이다.
제약 조성물
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약 조성물은 활성 성분으로서의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 제약 조성물은 또한 전구약물이 투여되는 경우, 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 제약 조성물은 또한 다른 치료 성분 없이, 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체로 필수적으로 이루어질 수 있다.
제약 조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구 (피하, 근육내, 및 정맥내 포함), 안구 (눈), 폐 (비강 또는 협측 흡입), 또는 비강 투여에 적합하도록 제제화될 수 있지만, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 치료되는 상태의 성질 및 중증도 및 활성 성분의 성질에 좌우될 것이다. 이것은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 제약 업계에 익히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
실제 사용 시, 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 통상의 제약 배합 기술에 따라 제약 담체와의 긴밀한 혼합물에서 활성 성분으로서 배합될 수 있다. 담체는 투여, 예를 들어 경구 또는 비경구 투여 (정맥내 포함)에 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물의 제조 시, 임의의 통상적 제약 매질을 사용할 수 있는데, 경구용 액체 제제, 예컨대 예를 들어 현탁액, 엘릭시르 및 용액의 경우, 예컨대 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등을 사용할 수 있거나; 또는 경구용 고체 제제, 예컨대 예를 들어 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제의 경우, 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있으며, 고체 경구용 제제가 액체 제제보다 바람직하다.
정제 및 캡슐은 그의 투여의 용이성으로 인해 가장 유리한 경구용 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우에 고체 제약 담체가 명백히 사용된다. 원하는 경우에, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 0.1% 이상의 활성 화합물을 함유해야 한다. 이들 조성물 중 활성 화합물의 백분율은 물론 다양할 수 있으며, 편리하게는 단위의 약 2 중량% 내지 약 60 중량%일 수 있다. 이러한 치료상 유용한 조성물 중 활성 화합물의 양은 유효 투여량이 얻어지도록 하는 양이다. 활성 화합물은 또한 비강내로, 예를 들어 액체 점적액 또는 스프레이로서 투여될 수 있다.
정제, 환제, 캡슐 등은 또한 결합제, 예컨대 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 및 감미제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린을 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우에, 이는 상기 유형의 재료에 더하여 액체 담체, 예컨대 지방 오일을 함유할 수 있다.
다양한 다른 물질이 코팅으로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락, 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는, 활성 성분에 더하여 감미제로서의 수크로스, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미제, 예컨대 체리 또는 오렌지 향미제를 함유할 수 있다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물은 또한 비경구로 투여될 수 있다. 화합물의 용액 또는 현탁액은 물 중에서 계면활성제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스와 적합하게 혼합되어 제조될 수 있다. 분산액은 또한 오일 중에서 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물로 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용의 조건 하에서 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다.
주사가능한 용도에 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 제약 형태는 멸균되어야 하며 용이한 주사가능성이 존재하는 정도로 유동성이어야 한다. 이것은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하며, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
조합 요법
화학식 I 또는 Ia의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)은, 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 치료 또는 개선에 또한 유용할 수 있는 다른 약물과의 제약 조합물에 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 그에 대해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 화학식 I 또는 Ia의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에는, 이러한 다른 약물 및 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태의 제약 조성물이 바람직하다. 그러나, 조합 요법은 또한 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 하나 이상의 다른 약물을 동일하거나 상이한 스케줄로 통시에 투여하는 요법을 포함한다.
경구 제제가 사용되는 경우, 약물은 단일 조합 정제 또는 다른 경구 투여 형태로 조합될 수 있거나, 또는 약물은 별개의 정제 또는 다른 경구 투여 형태로서 함께 포장될 수 있다. 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 사용되는 경우, 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 다른 활성 성분은 그들 각각이 단독으로 사용되는 경우보다 낮은 용량으로 사용될 수 있음이 또한 고려된다. 따라서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 제약 조성물은 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 더하여 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물은 스타틴과의 공투여에 대해 최초로 승인될 가능성이 있으며, 이는 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 스타틴의 고정 용량 조합물 형태로 투여될 수 있다. 추가적 약물이 또한 공투여에 의해 또는 고정 용량 조합물에서 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 스타틴과 조합하여 투여될 수 있다. 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 그와 함께 투여되는 약물은 제약상 허용되는 염으로서, 전구약물로서 투여되거나, 또는 필요에 따라 즉시 방출, 연장 방출 또는 제어 방출을 위해 달리 제제화될 수 있다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물과 조합하여 투여할 수 있는 스타틴의 예는 (i) 락톤 전구약물 형태이며 투여 후 억제제로서 기능하는 조코르(ZOCOR)® 및 메바코르(MEVACOR)®로 시판 중인 심바스타틴 및 로바스타틴, 및 (ii) 디히드록시 개환 산 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 아토르바스타틴 (특히 리피토르(LIPITOR)®로 시판 중인 칼슘 염), 로수바스타틴 (특히 크레스토르(CRESTOR)®로 시판 중인 칼슘 염), 프라바스타틴 (특히 프라바콜(PRAVACHOL)®로 시판 중인 나트륨 염), 플루바스타틴 (특히 레스콜(LESCOL)®로 시판 중인 나트륨 염) 및 피타바스타틴 (특히 리발로(LIVALO)®로 시판 중인 칼슘 염), 및 (iii) 아직 개발 중일 수 있는 다른 스타틴을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 조합 요법에 바람직한 스타틴은 상기 기재된 바와 같은 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴을 포함한다.
콜레스테롤 흡수 억제제, 특히 에제티미브 (제티아(ZETIA)®), 뿐만 아니라 다른 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 스타놀 에스테르, 베타-시토스테롤, 스테롤 글리코시드, 예컨대 티퀘시드, 및 다른 아제티디논을 화학식 I 또는 Ia의 화합물과 함께, 일반적으로는 상기 기재된 바와 같은 스타틴과 함께 투여할 수 있다. 바람직한 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미브이다. 스타틴 및 콜레스테롤 억제제, 예컨대 에제티미브와 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 조합물이 또한 고려된다. 바람직한 3-성분 조합물은 에제티미브와 조합한 심바스타틴, 아토르바스타틴 또는 로수바스타틴과 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 조합물을 포함하며, 여기서 스타틴은 상기 기재된 바와 같은 염 형태 또는 전구약물일 수 있다. 에제티미브와 심바스타틴의 조합물은 현재 비토린(VYTORIN)®으로 시판 중이다.
HMG-CoA 리덕타제 억제제 (스타틴) 및 콜레스테롤 흡수 억제제에 더하여 화학식 I 또는 Ia의 화합물과 공투여할 수 있는 다른 콜레스테롤 감소 약물은 (i) 담즙산 격리제, 예를 들어 콜레스티라민, 콜레스티폴, 가교 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체, 콜레스티드(Colestid)®, 및 로콜레스트(LoCholest)®; (ii) 임의로는 DP-1 길항제, 예컨대 라로피프란트 (트레답티브(TREDAPTIVE)®)와의 조합물 형태일 수 있는, 즉시 방출 또는 연장 방출 형태의 니아신 및 관련 화합물, 예컨대 니코티닐 알콜, 니코틴아미드, 및 니코틴산 또는 그의 염; (iii) PPARα 효능제, 예컨대 겜피브로질 및 페노피브르산 유도체 (피브레이트), 예컨대 클로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 및 에토피브레이트, (iv) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 (ACAT) 억제제, 예컨대 아바시미브 및 멜리나미드 (선택적 ACAT-1 및 ACAT-2 억제제 및 이중 억제제 포함), (v) 페놀계 항산화제, 예컨대 프로부콜, (vi) 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질 (MTP)/ApoB 분비 억제제, (vii) 항산화제 비타민, 예컨대 비타민 C 및 E 및 베타 카로틴, (viii) 갑상선호르몬모방체, (ix) LDL (저밀도 지단백질) 수용체 유도제, (x) 혈소판 응집 억제제, 예를 들어 당단백질 IIb/IIIa 피브리노겐 수용체 길항제 및 아스피린, (xi) 비타민 B12 (시아노코발라민으로도 공지됨), (xii) 폴산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르, 예컨대 나트륨 염 및 메틸글루카민 염, (xiii) FXR 및 LXR 리간드 (억제제 및 효능제 둘 다 포함), (xiv) ABCA1 유전자 발현을 증진시키는 작용제, (xv) 회장 담즙산 수송체, 및 (xvi) 니아신 수용체 효능제 (예를 들어, 아시피목스 및 아시프란) 및 부분 효능제를 포함한다.
끝으로, 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 다른 질환, 예컨대 당뇨병, 고혈압 및 비만을 치료하는데 유용한 화합물, 뿐만 아니라 다른 항아테롬성동맥경화성 화합물과 조합할 수 있다. 이러한 조합물은 당뇨병, 비만, 아테롬성동맥경화증, 및 이상지혈증과 같은 질환 중 하나 이상, 또는 대사 증후군과 연관된 질환 중 하나 초과를 치료하는데 사용될 수 있다. 조합물은 이들 질환을 치료하는데 상승작용적 활성을 나타냄으로써, 활성 성분의 감소된 용량, 예컨대 그렇지 않으면 치료이하일 수 있는 용량의 투여 가능성을 허용할 수 있다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물과 조합하여 투여할 수 있는 다른 활성 성분의 예는, 하기를 비롯하여 주로 항당뇨병 화합물인 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:
(a) PPAR 감마 효능제 및 부분 효능제, 예컨대 글리타존 및 비-글리타존 (예를 들어, 피오글리타존, 엔글리타존, MCC-555, 로시글리타존, 발라글리타존, 네토글리타존, T-131, LY-300512, LY-818, 및 WO 02/060388, WO 02/08188, WO 2004/019869, WO 2004/020409, WO 2004/020408, 및 WO2004/066963에 기재된 화합물);
(b) 비구아니드, 예컨대 메트포르민, 펜포르민, 및 그의 제약상 허용되는 염, 특히 메트포르민 히드로클로라이드, 및 그의 연장 방출 제제, 예컨대 글루메트자(Glumetza)™, 포르타메트(Fortamet)™ 및 글루코파지엑스알(GlucophageXR)™;
(c) 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예컨대 ISIS-113715 및 TTP814;
(d) 디펩티딜 펩티다제 IV (DP-IV) 억제제, 예컨대 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 테네리글립틴, MK-3102, 및 게미글립틴;
(e) 인슐린 또는 인슐린 모방체, 예컨대 예를 들어 인슐린 리스프로, 인슐린 글라진, 인슐린 데테미르, 인슐린 글루리신, 인슐린 데글루덱, SBS1000, 인슐린 아연 현탁액, 및 인슐린 및 인슐린 유사체의 경구 및 흡입성 제제;
(f) 술포닐우레아, 예컨대 톨부타미드, 글리피지드, 글리메피리드, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드 및 관련 물질;
(g) α-글루코시다제 억제제 (예컨대, 아카르보스, 아디포신; 카미글리보스; 에미글리테이트; 미글리톨; 보글리보스; 프라디미신-Q; 및 살보스타틴);
(h) PPARα/γ 이중 효능제, 예컨대 무라글리타자르, 테사글리타자르, 파르글리타자르, 및 나베글리타자르;
(i) PPARδ 효능제, 예컨대 GW501516 및 WO97/28149에 개시된 것들;
(j) 글루카곤 수용체 길항제;
(k) GLP-1; GLP-1 유도체; GLP-1 모방체, GLP-1 유사체, 및 GLP-1 수용체 효능제, 예컨대 엑센딘, 예를 들어 엑세나티드 (바이에타(BYETTA)), 둘라글루티드, 세마글루티드, 알비글루티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 및 타스포글루티드 (그의 비강내, 경피, 및 주 1회 제제 포함), 및 옥신토모둘린 유사체 및 유도체, 및 비-펩티딜 GLP-1 수용체 효능제;
(l) GIP-1;
(m) 아밀린 및 아밀린 유사체 (예를 들어, 프람린티드);
(n) 비-술포닐우레아 인슐린 분비촉진제, 예컨대 메글리티니드 (예를 들어, 글리메피리드, 미티글리니드, 메글리티니드, 나테글리니드, 및 라페글리니드); 및
(o) 렙틴 및 렙틴 유도체 및 효능제.
항당뇨병 화합물과의 바람직한 조합물은 DP-IV 억제제 (시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 테네리글립틴, 오마리글립틴, 및 게미글립틴)와 본원에 개시된 화합물의 조합물, 비구아니드와의 조합물, 및 DP-IV 억제제 및 비구아니드 둘 다와의 조합물을 포함한다. 바람직한 DP-IV 억제제는 시타글립틴이고, 바람직한 비구아니드는 상기 기재된 제제 및 염 형태의 메트포르민이다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 다른 활성 성분은 항비만 화합물, 예컨대 5-HT (세로토닌) 억제제, 뉴로펩티드 Y5 (NPY5) 억제제, 멜라노코르틴 4 수용체 (Mc4r) 효능제, 칸나비노이드 수용체 1 (CB-1) 길항제/역 효능제, 및 β3 아드레날린성 수용체 효능제를 포함한다. 이들은 본 섹션에서 나중에 더 자세히 나열한다.
이들 다른 활성 성분은 또한 염증성 상태를 치료하는데 사용되는 활성 성분, 예컨대 아스피린, 비-스테로이드성 항염증 약물, 글루코코르티코이드, 아줄피딘, 및 선택적 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예컨대 에토리콕시브, 셀레콕시브, 로페콕시브, 및 벡스트라를 포함한다.
항고혈압제 화합물 또한 화학식 I 또는 Ia의 화합물과의 조합 요법에서 유리하게 사용할 수 있다. 화학식 I 또는 Ia의 화합물과 함께 사용할 수 있는 항고혈압제 화합물의 예는 티아지드-유사 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드 (HCTZ 또는 HCT); 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 알라세프릴, 베나제프릴, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨티프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 또는 트란돌라프릴); 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 및 중성 엔도펩티다제 (NEP)의 이중 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 유리-염기, 유리-산, 염 또는 전구약물 형태일 수 있는, 안지오텐신 수용체 차단제 또는 ARB로도 공지되어 있는 안지오텐신 II 수용체 길항제, 예컨대 아질사르탄, 예를 들어 아질사르탄 메독소밀 칼륨 (에다르비(EDARBI)®), 칸데사르탄, 예를 들어 칸데사르탄 실렉세틸 (아타칸드(ATACAND)®), 에프로사르탄, 예를 들어 에프로사르탄 메실레이트 (테베탄(TEVETAN)®), 이르베사르탄 (아바프로(AVAPRO)®), 로사르탄, 예를 들어 로사르탄 칼륨 (코자르(COZAAR)®), 올메사르탄, 예를 들어 올메사르탄 메독시밀 (베니카르(BENICAR)®), 텔미사르탄 (미카르디스(MICARDIS)®), 발사르탄 (디오반(DIOVAN)®), 및 히드로클로로티아지드와 같은 티아지드-유사 이뇨제와 조합하여 사용되는 임의의 이들 약물 (예를 들어, 히자르(HYZAAR)®, 디오반 HCT(DIOVAN HCT)®, 아타칸드 HCT(ATACAND HCT)® 등); 칼륨 보존성 이뇨제, 예컨대 아밀로리드 HCl, 스피로노락톤, 에플레라논, 트리암테렌 (각각 HCTZ와 함께 또는 이것 없이 사용); 탄산 안히드라제 억제제, 예컨대 아세타졸아미드; 중성 엔도펩티다제 억제제 (예를 들어, 티오르판 및 포스포르아미돈); 알도스테론 길항제; 알도스테론 신타제 억제제; 레닌 억제제 (예를 들어, 디- 및 트리-펩티드의 우레아 유도체 (미국 특허 번호 5,116,835 참조), 아미노산 및 유도체 (미국 특허 5,095,119 및 5,104,869), 비-펩티드성 결합에 의해 연결된 아미노산 쇄 (미국 특허 5,114,937), 디- 및 트리-펩티드 유도체 (미국 특허 5,106,835), 펩티딜 아미노 디올 (미국 특허 5,063,208 및 4,845,079) 및 펩티딜 베타-아미노아실 아미노디올 카르바메이트 (미국 특허 5,089,471); 또한 하기 미국 특허 5,071,837; 5,064,965; 5,063,207; 5,036,054; 5,036,053; 5,034,512 및 4,894,437에 개시된 바와 같은 다양한 다른 펩티드 유사체), 및 소분자 레닌 억제제 (디올 술폰아미드 및 술피닐 (미국 특허 5,098,924), N-모르폴리노 유도체 (미국 특허 5,055,466), N-헤테로시클릭 알콜 (미국 특허 4,885,292) 및 피롤이미다졸론 (미국 특허 5,075,451); 또한 펩스타틴 유도체 (미국 특허 4,980,283) 및 스타톤-함유 펩티드의 플루오로- 및 클로로-유도체 (미국 특허 5,066,643); 에날크레인; RO 42-5892; A 65317; CP 80794; ES 1005; ES 8891; SQ 34017; 알리스키렌 (2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-카르바모일-2-메틸프로필)-5-아미노-4-히드록시-2,7-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-옥탄아미드 헤미푸마레이트) SPP600, SPP630 및 SPP635 포함); 엔도텔린 수용체 길항제; 혈관확장제 (예를 들어, 니트로프루시드); 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 암로디핀, 니페디핀, 베라파밀, 딜티아젬, 펠로디핀, 갈로파밀, 닐루디핀, 니모디핀, 니카르디핀, 베프리딜, 니솔디핀); 칼륨 채널 활성화제 (예를 들어, 니코란딜, 피나시딜, 크로마칼림, 미녹시딜, 아프릴칼림, 로프라졸람); 교감신경차단제; 베타-아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤, 메토프롤롤 타르테이트, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 티몰롤); 알파 아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 독사조신, 프라조신 또는 알파 메틸도파); 중추성 알파 아드레날린성 효능제; 말초 혈관확장제 (예를 들어, 히드랄라진); 및 니트레이트 또는 산화질소 공여 화합물, 예를 들어 이소소르비드 모노니트레이트를 포함한다.
본원에 개시된 CETP 억제제와 조합하여 사용할 수 있는 바람직한 항고혈압제는 안지오텐신 II 길항제 (로사르탄), ACE 억제제 (에날라프릴 또는 캅토프릴) 및 히드로클로로티아지드 중 하나 이상을 포함한다.
하기를 비롯한 항비만 화합물을 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물과 조합하여 투여할 수 있다: (1) 성장 호르몬 분비촉진제 및 성장 호르몬 분비촉진제 수용체 효능제/길항제, 예컨대 NN703 및 헥사렐린; (2) 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제; (3) 칸나비노이드 수용체 리간드, 예컨대 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제 또는 역 효능제, 예컨대 리모나반트 (사노피 신텔라보(Sanofi Synthelabo)), AMT-251, 및 SR-14778 및 SR 141716A (사노피 신텔라보), SLV-319 (솔베이(Solvay)), BAY 65-2520 (바이엘(Bayer)); (4) 항비만 세로토닌성 작용제, 예컨대 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜테르민, 및 시부트라민; (5) β3-아드레날린수용체 효능제, 예컨대 AD9677/TAK677 (다이니폰(Dainippon)/다케다(Takeda)), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, 트레카드린, 제네카 D7114, 및 SR 59119A; (6) 췌장 리파제 억제제, 예컨대 오를리스타트 (제니칼(Xenical)®), 트리톤 WR1339, RHC80267, 립스타틴, 테트라히드로립스타틴, 테아사포닌, 및 디에틸움벨리페릴 포스페이트; (7) 뉴로펩티드 Y1 길항제, 예컨대 BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, 및 GI-264879A; (8) 뉴로펩티드 Y5 길항제, 예컨대 GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR226928, FR 240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A 및 JCF-104; (9) 멜라닌-농축 호르몬 (MCH) 수용체 길항제; (10) 멜라닌-농축 호르몬 1 수용체 (MCH1R) 길항제, 예컨대 T-226296 (다케다); (11) 멜라닌-농축 호르몬 2 수용체 (MCH2R) 효능제/길항제; (12) 오렉신-1 수용체 길항제, 예컨대 SB-334867-A; (13) 멜라노코르틴 효능제, 예컨대 멜라노탄 II(Melanotan II); (14) 다른 Mc4r (멜라노코르틴 4 수용체) 효능제, 예컨대 CHIR86036 (키론(Chiron)), ME-10142, 및 ME-10145 (멜라큐어(Melacure)), CHIR86036 (키론); PT-141, 및 PT-14 (팔라틴(Palatin)); (15) 5HT-2 효능제; (16) 5HT2C (세로토닌 수용체 2C) 효능제, 예컨대 BVT933, DPCA37215, WAY161503, 및 R-1065; (17) 갈라닌 길항제; (18) CCK 효능제; (19) CCK-A (콜레시스토키닌-A) 효능제, 예컨대 AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623 및 SR146131; (20) GLP-1 효능제; (21) 코르티코트로핀-방출 호르몬 효능제; (22) 히스타민 수용체-3 (H3) 조절제; (23) 히스타민 수용체-3 (H3) 길항제/역 효능제, 예컨대 히오페라미드, 3-(1H-이미다졸-4-일)프로필 N-(4-펜테닐)카르바메이트, 클로벤프로핏, 아이오도펜프로핏, 이모프록시판, 및 GT2394 (글리아테크(Gliatech)); (24) β-히드록시 스테로이드 데히드로게나제-1 억제제 (11β-HSD-1 억제제), 예컨대 BVT 3498 및 BVT 2733, (25) PDE (포스포디에스테라제) 억제제, 예컨대 테오필린, 펜톡시필린, 자프리나스트, 실데나필, 암리논, 밀리논, 실로스타미드, 롤리프람, 및 실로밀라스트; (26) 포스포디에스테라제-3B (PDE3B) 억제제; (27) NE (노르에피네프린) 수송 억제제, 예컨대 GW 320659, 데스피라민, 탈수프람, 및 노미펜신; (28) 그렐린 수용체 길항제; (29) 렙틴, 예컨대 재조합 인간 렙틴 (PEG-OB, 호프만 라 로슈(Hoffman La Roche)) 및 재조합 메티오닐 인간 렙틴 (암젠(Amgen)); (30) 렙틴 유도체; (31) BRS3 (봄베신 수용체 하위유형 3) 효능제, 예컨대 [D-Phe6,베타-Ala11,Phe13,Nle14]BN(6-14) 및 [D-Phe6,Phe13]BN(6-13)프로필아미드; (32) CNTF (섬모 신경영양 인자), 예컨대 GI-181771 (글락소-스미스클라인(Glaxo-SmithKline)), SR146131 (사노피 신텔라보), 부타빈디드, PD170,292, 및 PD 149164 (화이자(Pfizer)); (33) CNTF 유도체, 예컨대 악소킨 (레게네론(Regeneron)); (34) 모노아민 재흡수 억제제, 예컨대 시부트라민; (35) UCP-1 (언커플링 단백질-1, 2, 또는 3) 활성화제, 예컨대 피탄산, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-1-프로페닐]벤조산 (TTNPB), 및 레티노산; (36) 갑상선 호르몬 β 효능제, 예컨대 KB-2611 (카로바이오비엠에스(KaroBioBMS)); (37) FAS (지방산 신타제) 억제제, 예컨대 세룰레닌 및 C75; (38) DGAT1 (디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1) 억제제; (39) DGAT2 (디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2) 억제제; (40) ACC2 (아세틸-CoA 카르복실라제-2) 억제제; (41) 글루코코르티코이드 길항제; (42) 아실-에스트로겐, 예컨대 올레오일-에스트론; (43) 디카르복실레이트 수송체 억제제; (44) 펩티드 YY, PYY 3-36, 펩티드 YY 유사체, 유도체, 및 단편, 예컨대 BIM-43073D, BIM-43004C, (45) 뉴로펩티드 Y2 (NPY2) 수용체 효능제, 예컨대 NPY3-36, N 아세틸 [Leu(28,31)] NPY 24-36, TASP-V, 및 시클로-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY; (46) 뉴로펩티드 Y4 (NPY4) 효능제, 예컨대 췌장 펩티드 (PP); (47) 뉴로펩티드 Y1 (NPY1) 길항제, 예컨대 BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, 및 GI-264879A; (48) 오피오이드 길항제, 예컨대 날메펜 (레벡스(Revex)®), 3-메톡시날트렉손, 날록손, 및 날트렉손; (49) 글루코스 수송체 억제제; (50) 포스페이트 수송체 억제제; (51) 5-HT (세로토닌) 억제제; (52) 베타-차단제; (53) 뉴로키닌-1 수용체 길항제 (NK-1 길항제); (54) 클로벤조렉스; (55) 클로포렉스; (56) 클로미노렉스; (57) 클로르테르민; (58) 시클렉세드린; (59) 덱스트로암페타민; (60) 디페메톡시딘, (61) N-에틸암페타민; (62) 펜부트라제이트; (63) 페니소렉스; (64) 펜프로포렉스; (65) 플루도렉스; (66) 플루미노렉스; (67) 푸르푸릴메틸암페타민; (68) 레밤페타민; (69) 레보파세토페란; (70) 메페노렉스; (71) 메탐페프라몬; (72) 메탐페타민; (73) 노르슈도에페드린; (74) 펜토렉스; (75) 펜디메트라진; (76) 펜메트라진; (77) 피실로렉스; (78) 피토팜 57; (79) 조니사미드, (80) 아미노렉스; (81) 암페클로랄; (82) 암페타민; (83) 벤즈페타민; 및 (84) 클로르펜테르민.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 사용하는 상기 기재된 조합 요법은 또한 대사 증후군의 치료에 유용할 수 있다. 널리 사용되는 한 정의에 따르면, 대사 증후군을 앓는 환자는 하기 5개 증상의 군으로부터 선택된 3개 이상의 증상을 갖는 것을 특징으로 한다: (1) 복부 비만; (2) 고트리글리세리드혈증; (3) 낮은 고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL); (4) 고혈압; 및 (5) 상승된 공복 글루코스 (이는 환자가 또한 당뇨병일 경우 제2형 당뇨병의 특징 범위 내일 수 있음). 각각의 이들 증상은 문헌 [Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670]에 임상적으로 정의되어 있다. 대사 증후군을 앓는 환자는 아테롬성동맥경화증 및 관상동맥 심장 질환을 비롯한, 상기 나열된 대혈관 및 미세혈관 합병증 발병의 증가된 위험을 갖는다. 상기 기재된 조합물은 대사 증후군의 1개 초과의 증상 (예를 들어, 2개의 증상, 3개의 증상, 4개의 증상 또는 5개의 증상 모두)을 동시에 개선시킬 수 있다.
검정
프로토콜: CETP 활성에 대한 섬광 근접 검정 (SPA)
먼저, 저밀도 지단백질 (LDL) (머리디언(Meridian))을 비오틴과 함께 얼음 위에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 그 후 투석하여 유리 비오틴을 제거함으로써 LDL을 비오티닐화하였다. 이어서, 다양한 농도의 화합물을 37℃에서 1시간 동안 50 mM 헤페스, 150 mM NaCl, pH 7.4 중 15 nM CETP (라웨이 소재 MRL의 시약 제조 그룹 인 비트로 파마콜로지(In Vitro Pharmacology)) 및 50 ug/ml의 비오티닐화 LDL과 함께 인큐베이션하였다. 3H-콜레스테롤 에스테르 고밀도 지단백질 (HDL) (아메리칸 라디오케미칼스 코포레이션(American Radiochemicals Corp))을 ~0.6 nM의 농도로 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 반응을 37℃에서 2시간 동안 진행하고, 그 후 12% 아세트산의 첨가에 의해 켄칭하였다. 이어서, 실온에 이르게 된 PVT 스트렙타바딘-코팅 섬광 근접 비드를 4 mg/ml의 농도로 첨가하였다. 이어서, 검정을 혼합하고, 30분 후 마이크로베타(Microbeta) 플레이트 판독기에서 카운팅하였다.
CETP-촉매 CE 및 TG 전달의 시험관내 방사성 검정 (RTA 검정)
시약 및 공급원은 다음과 같다: [3H] 콜레스테릴 올레에이트 (지이(GE) #TRK.886), [3H] 트리올레인 (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) NET-431), 부틸화 히드록실 톨루엔 (알드리치(Aldrich), #D4740-4), DOPC (시그마(Sigma), # P6354), 소듐 브로마이드 (피셔 사이언티픽(Fisher scientific) #S255-500), PEG 8000 (피셔, #BP233-1), 및 인간 HDL (인트라셀 코포레이션(Intracel Corp) #RP-036).
CETP 전달 활성을 억제하는 화합물을 확인하기 위해 IC50을 결정하기 위한 시험관내 검정은 공개된 방법의 변형을 기초로 하여 수행한다 (문헌 [Morton and Zilversmit, (1981) A plasma inhibitor of triglyceride and cholesteryl ester transfer activities, J. Biol. Chem. 256(23), 11992-11995]). CETP 활성을 변경하는 억제제의 능력은, 재조합 CETP를 이용하는 것과 CETP의 내인성 혈장 공급원을 이용하는 것의 2가지 상이한 검정을 이용하여 수행한다. 두 검정 다 외인성 LDL로부터 HDL로의 [3H] 콜레스테릴 올레에이트 또는 [3H] 트리올레인 전달을 측정한다.
먼저, 유리관 내에서 CHCl3 중 200 μM 부틸화 히드록실 톨루엔 100 μl, EtOH 중 21.57 mM DOPC 216 μL, 및 500 μCi [3H]-트리올레인 (퍼킨 엘머 #NET-431) 또는 500 μCi [3H]-콜레스테릴 올레에이트 (지이 #TRK886)를 배합함으로써 방사성표지된 공여 입자를 제조하였다. 시약을 혼합하고, 질소 하에 건조시키고, 이어서 2 mL의 50 mM 트리스, 27 μM EDTA (pH 7.4) 중에 재현탁시켰다. 간단한 와동 후, 용액을 투명해질 때까지 음파처리하고, 신선 인간 혈청 20 mL와 혼합하였다. 혼합물을 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. [3H] 표지된 LDL 기질을 문헌 [Havel, Eder, et al., 1955, 및 Chapman, Goldstein, et al., 1981]의 방법에 따라 NaBr 중에서 순차적 부유 초원심분리에 의해 1.063 g/ml 밀도로 분리하였다. 단리되었으면, 입자를 CETP 완충제 (50 mM 트리스, pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA) 중에서 3회 투석하였다. 인간 HDL을 인트라셀로부터 구입하여 수용 입자로서 이용하였다.
전달 검정은 96-웰 v자-바닥 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 재조합 CETP를 이용하는 RTA (2% RTA)에 대해, 검정 칵테일을 128 μg/ml HDL, 20 nM rCETP, 2% 인간 혈청, 및 1 x CETP 완충제의 최종 농도로 제조하였다. DMSO 중에 희석한 각각의 시험 화합물 1 μL를 웰당 검정 칵테일 47 μL에 첨가하고, 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 전달 반응을 개시하기 위해, 2 μL 방사성표지된 LDL을 첨가하였다. 37℃에서 추가 60분의 인큐베이션 후, 20% W/V PEG 8000의 동등 부피로 LDL을 침전시킴으로써 전달 작용을 종결하였다. 플레이트를 4℃에서 30분 동안 2000 rpm으로 원심분리하였다. HDL-함유 상청액의 40 μL 분취액을 200 μL의 마이크로신트(MicroScint)™ 20과 함께 팩커드 옵티플레이트(Packard Optiplate)™에 전달하였다. 혼합 후, 플레이트를 액체 섬광에 의해 카운팅하였다. 블랭크 (HDL 수용 입자, CETP 완충제 및 DMSO만을 함유하는 웰)에 대한 상청액에 존재하는 카운트를 시험 화합물을 함유하는 것으로부터 빼고 비-특이적 전달에 대해 보정하는데 이용하였다.
혈청으로부터의 내인성 CETP를 이용하는 전달 검정 (95% RTA)에 대해서는, 인간 혈청을 총 검정 부피의 95%의 혈청 최종 농도가 달성되도록 첨가하여 검정에서 대략 15 nM 내인성 CETP의 농도를 이룬 것을 제외하고는 동일한 절차를 이용하였다. 이어서, 이것을 HDL 및 CETP 완충제와 배합하고, 반응을 상기와 같이 진행하고, 기재된 바와 같이 종결하였다.
억제되지 않은 (DMSO 단독) 양성 대조군에 대해 억제제를 갖는 샘플의 카운트를 비교하여 억제 퍼센트를 구하였다. S자형 4 파라미터 방정식에 적합시킨 억제 퍼센트 대 억제제 농도의 로그의 플롯을 이용하여 IC50을 계산하였다.
실시예
하기 반응식 및 실시예는 본 발명이 보다 완전히 인지되고 이해되도록 제공된 것이다. 이들 실시예는 예시적이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하려는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에 첨부된 특허청구범위는 본 발명의 범위를 한정한다.
출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공지된 절차를 이용하거나 또는 하기 나타낸 바와 같이 제조하였다. 실시예는 하기 제공된 반응식을 이용하여 합성할 수 있다. 하기 실시예에 대해 보고된 데이터는 95% 인간 혈청에서의 RTA 검정을 이용하여 획득하였다. 본 검정을 이용한 실시예에 대한 IC50은 약 44-1742 nM의 범위이다. 바람직한 화합물은 약 500 nM 미만의 IC50을 갖는다. 보다 바람직한 화합물은 약 100 nM 미만의 IC50을 갖는다. 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물이 본원에서 언급되는 경우, 이러한 화합물은 화학식 I 또는 Ia에 의해 일반적으로 정의된 화합물 및 또한 본원에 개시된 구체적 실시예를 포함한다.
합성 반응식
중간체의 합성
실시예는 하기 나타낸 반응식에 따라 합성하였다. 화합물을 제조하기 위한 합성 중간체는 하기 기재된 바와 같이 제조하였고, 하기 반응식에 예시된다. 반응식에 사용된 다양한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에 의해 용이하게 제조된다.
반응식 A1
Figure pct00003
반응식 A2
Figure pct00004
중간체 A는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터의 키랄 보조제-제어된 알돌 반응으로부터 제조하였다 (반응식 A1). 알돌 생성물의 히드라진으로의 처리 및 후속적 디아조화 및 쿠르티우스(Curtius) 재배열은 중간체 A를 제공하였다 (문헌 [Wang et al., Tetrahedron, 2009, 65, 6291-6303]). 대안적으로, 중간체 A는, N-Boc-알릴아민의 sec-부틸리튬에 이은 ZnCl2로의 처리로, 공지된 알데히드와 용이하게 반응하는 디리튬화 시약을 제공함으로써 제조할 수 있다 (문헌 [Resek, J. E.; Beak, P. Tetrahedron Letters, 1993, 34, 3043]) (반응식 A2). 수소화나트륨으로의 후속 처리로 중간체 A를 합성하였다.
Figure pct00005
중간체 A -반응식 A1
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-에테닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 1: THF (200 mL) 중 (4S)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (12 g, 73.5 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (2.5 M, 29.4 mL, 73.5 mmol)를 시린지를 통해 -78℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 후, (2E)-부트-2-에노일 클로라이드 (8.46 mL, 88.0 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고 염수 (100 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물 (1:2, 100 mL)을 첨가하여 혼합물을 분배하고, 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 (이전 배치로부터 수득한 결정으로 시딩 후) 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 재결정화하여 (4S)-3-[(2E)-부트-2-에노일]-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (15.7 g, 67.9 mmol)을 수득하였다.
Figure pct00006
단계 2: DCM (100 mL) 중 (4S)-3-[(2E)-부트-2-에노일]-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (13.8 g, 59.7 mmol)에 -10℃에서 TiCl4 (DCM 중 1M, 59.7 mL, 59.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 10℃에서 캐뉼라에 의해 DIPEA (11.26 mL, 64.5 mmol) 및 DCM (100 mL)을 함유한 플라스크로 이동시켰다. NMP (11.49 mL, 119 mmol)를 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 숙성시킨 후 -40℃로 냉각시켰다. DCM (25 mL) 중 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (17.3 g, 71.6 mmol)를 시린지를 통해 첨가하고, 반응물을 0℃로 1.5시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응물을 아세트산 (15 mL), 포화 로쉘 염 (50 mL) 및 HCl (1.0 M, 200 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기부를 분리하고, 수층을 DCM (50 mL)으로 역 추출하였다. 유기부를 합하고, HCl (1.0 M, 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4S)-3-{(2S)-2-[(S)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](히드록시)메틸]부트-3-에노일}-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온을 결정질 고체 (20 g, 42.3 mmol)로서 수득하였다.
Figure pct00007
단계 3: THF (100 mL) 중 (4S)-3-{(2S)-2-[(S)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](히드록시)메틸]부트-3-에노일}-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (20 g, 42.5 mmol) 및 히드라진 (2.71 g, 85 mmol)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트:헥산 (2:1, 200 mL)으로 희석하고, 물 (100 mL)을 사용하여 분배하였다. 유기부를 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 IPA (30 mL)로 연화처리하여 키랄 보조제를 제거하였다. 여과물을 농축시켜 (2S)-2-[(S)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](히드록시)메틸]부트-3-엔히드라지드 (14.5 g, 42.4 mmol)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure pct00008
단계 4: (2S)-2-[(S)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐](히드록시)메틸]부트-3-엔히드라지드 (14.5 g, 42.4 mmol)를 IPA (100 mL) 및 HCl (디옥산 중 4N, 20 mL) 중에 용해시켰다. IPA (20 mL) 중 tert-부틸 니트라이트 (5.24 g, 50.8 mmol)를 50℃에서 1시간에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 추가 1시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 조 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 중에 용해시키고, 수성 Na2CO3 (100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-에테닐-1,3-옥사졸리딘-2-온을 담황색 결정질 고체 (7 g, 21.52 mmol)로서 수득하였다.
Figure pct00009
Figure pct00010
중간체 A - 반응식 A-2
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-에테닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 1: -78℃에서 무수 THF (800 mL) 중 N-Boc-알릴아민 (50.0 g, 0.318mol)에 N2 기체의 스트림 하에 sec-부틸리튬 (시클로헥산 중 1.30 M, 538.0 mL, 0.7 mol)을 적가하였다. 생성된 황색 용액을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 그 후 ZnCl2 (Et2O 중 1.1 M, 349.8mL, 0.35mol)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 후, 3,5-비스-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (169.3 g, 0.700 mol)를 투명한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 아세트산 (227 mL)으로 켄칭하였다. 반응물을 얼음물 (2 L)에 붓고, 유기 층을 수성 포화 NaHCO3 (2 Lx2) 및 염수 (1 L)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 조 물질을 석유 에테르 (300 mL)로부터 재결정화하여 tert-부틸{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1-히드록시부트-3-엔-2-일}카르바메이트를 백색 분말 (57 g)로서 수득하였다. 상기 과정 전체에서 물질 2.8 kg을 수득하였다.
Figure pct00011
단계 2: 0℃에서, N2 하에 NaH (20 g, 0.500 mol)를 무수 THF (1.5 L) 중 tert-부틸{1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1-히드록시부트-3-엔-2-일}카르바메이트 (100 g, 0.250 mol)의 혼합물에 교반하면서 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 80℃에서 2-6시간 동안 교반하였다. (주의: 혼합물을 80℃에서 0.5-1시간 동안 버블링하면서 교반 및 가열함). 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (0.1 L) 및 얼음물 (0.2 L)을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 (2 L)로 희석하고, 물 (0.5 L x3), 염수 (0.5 L)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 흑색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 조 생성물을 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 및 석유 에테르로부터 재결정화하여 시스-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-에테닐-1,3-옥사졸리딘-2-온을 백색 고체 (25 g)로서 수득하였다. 생성된 고체를 키랄 SFC (칼럼- OJ 250 mm x50 mm, 10 μm; 이동상- A: 초임계 CO2, B: IPA, 230 mL/분에서 A:B =85:15; 칼럼 온도: 38℃; 노즐 압력- 100 bar; 노즐 온도- 60℃; 증발기 온도- 20℃; 트리머 온도- 25℃; 파장- 220nm)로 분리하였다.
Figure pct00012
반응식 B
Figure pct00013
반응식 B에서, A는 CH 또는 N이며, 여기서 CH의 H는 치환될 수 있다. 중간체 B의 합성은 공지된 또는 제조된 알데히드로 시작하여 비닐 그리냐르(Grignard)로 처리하고, 생성된 알콕시드를 카르보네이트로서 직접 보호하였다. 이어서, 카르보네이트를 Ir-촉매작용 (문헌 [Hartwig et al., J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 8918-8920]) 하에 중간체 A와 반응시켜 폐환 복분해를 위한 기질을 제공하여 비시클릭 코어 (중간체 B1)를 형성하였다. 후속 환원으로 중간체 B2를 제공하였다. B2를 Pd 촉매 커플링 반응을 통해 상응하는 보론산 에스테르 (중간체 B3)로 전환시켰다.
Figure pct00014
(1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-3(1H)-온
중간체 B3
(1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온
단계 1a: THF (50 mL) 중 2-브로모-5-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (20 g, 99 mmol)에 0℃에서 비닐 마그네슘 브로마이드 (1.0 M, 128 mL, 128 mmol)를 시린지 첨가를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 클로로포르메이트 (10.7 g, 99 mmol)의 조심스러운 적가로 켄칭하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 헥산 (100 mL)으로 희석하고, 수성 포화 NH4Cl를 사용하여 분배하였다. 유기부를 HCl (물 중 1.0 M, 50 mL)에 이어서 염수 (30 mL)로 추가로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-브로모-5-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-일 에틸 카르보네이트 (14.5 g, 47.8 mmol)를 수득하였다.
Figure pct00015
단계 2: 500 mL RBF에 1-(2-브로모-5-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-일 에틸 카르보네이트 (10.4 g, 29.5 mmol), (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-에테닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (4 g, 12.3 mmol), DCM (20 mL), 및 헬름헨(Helmchen) 디벤조[a,e]시클로옥타테트라엔 (dbcot) 이리듐 포스포르아미다이트 촉매 착물 (407 mg, 0.369 mmol) (문헌 [Helmchen et al, Chem. Eur. J., 2010, 16, 6601-6615])을 첨가하였다. 반응물을 33℃에서 공기 중에 2일 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{(1S)-1-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-엔-1-일}-4-에테닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (4.5 g, 7.65 mmol)을 수득하였다.
Figure pct00016
단계 3: 환류 응축기가 구비된 100 mL RBF에 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{(1S)-1-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-엔-1-일}-4-에테닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (4.5 g, 7.65 mmol) 및 톨루엔 (20 mL)을 첨가하였다. 시스템을 질소로 플러싱하고, 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴[2-(i-프로폭시)-5-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐]메틸렌루테늄(II) 디클로라이드 (274 mg, 0.374 mmol) (잔(Zhan) 촉매-1B)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5,7a-디히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (중간체 B1, 4.0 g, 7.14 mmol)을 수득하였다.
Figure pct00017
단계 4: 에탄올 (10 mL) 중 (1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5,7a-디히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (3.0 g, 5.36 mmol)에 윌킨슨(Wilkinson) 촉매 (Rh(PPh3)3Cl) (495 mg, 0.536 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 기체 분위기 하의 40 psi에서 파르 진탕기 상에 밤새 두었다. 완결 시, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (중간체 B2, 3.0 g, 5.34 mmol)을 수득하였다.
Figure pct00018
단계 5: 글로브 박스 중 40 mL 바이알에 (1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (중간체 B2, 2.0 g, 3.56 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.84 g, 7.11 mmol), 아세트산칼륨 (0.87 g, 8.9 mmol), 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.122 g, 0.178 mmol) 및 디메틸아세트아미드 20 mL를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메틸 t부틸 에테르로 희석하고, 15% NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기부를 금속 스캐빈저 수지로 처리하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R,5S,7aS)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-3(1H)-온 (중간체 B3, 1.65 g, 2.71 mmol)을 수득하였다.
Figure pct00019
표 1에서의 하기 중간체는 단계 1에서 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 알데히드를 이용하여, 중간체 B1, B2, 및 B3의 합성에 요약된 절차를 이용하여 반응식 B에 따라 제조하였다. 일부 경우에서, 단계 3은 호이베다-그럽스(Hoyveda-Grubbs) 제2 세대 촉매 또는 쉬록(Schrock) 촉매를 이용하여 수행할 수 있다. 추가로, 단계 4는 촉매로서 Rh/C를 이용하여 수행할 수 있다. 중간체 B11 및 B13에 대해, 알데히드 출발 물질 2-브로모-3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 및 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴알데히드는 하기 반응식에 기초하여 합성하였다.
2-브로모-3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드
Figure pct00020
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (2.8 mL, 16.6 mmol), 및 THF 50 mL를 첨가하였다. BuLi (9.5 mL, 15.2 mmol, 1.6 M 헥산 용액)를 0℃에서 시린지를 통해 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 빙조를 드라이 아이스/에테르조로 교체하였다. 또 다른 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 1-브로모-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (3.3 g, 13.8 mmol) 및 THF를 첨가하였다. 드라이 아이스/아세톤조로 냉각시킨 후, 이 용액을 제1 플라스크에 급속하게 캐뉼라로 이동시켰다. 이동의 완결 시, DMF (2.1 mL, 27.6 mmol)를 즉시 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 그 온도에서 추가로 10분 동안 교반한 후, 이것을 -20℃로 천천히 가온되도록 하였다. 반응물을 1N HCl 50 mL의 첨가로 -20℃에서 켄칭하였다. 상기 혼합물을 물 100 mL로 희석하고, 100 mL EtOAc/헥산 1:9로 추출하였다. 유기부를 NaHCO3 수용액 30 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 1.8 g 을 수득하였다.
Figure pct00021
5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르브알데히드
Figure pct00022
단계 1: DMF (100 mL) 중 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴산 (20 g, 74.1 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (10.84 g, 111 mmol), 및 DIPEA (38.8 mL, 222mmol)에 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (53.4 mL, 89 mmol)를 0℃에서 적하 깔때기에 의해 10분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 절반 양으로 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기부를 포화 NH4Cl에 이어서 염수를 사용하여 분배하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복스아미드 (21 g, 67.1 mmol)를 이후 조 오일로서 사용하였다.
Figure pct00023
단계 2: THF (200 mL) 중 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복스아미드 (21 g, 67.1 mmol)에 -78℃에서 톨루엔 (1M, 73.8 mL, 73.8 mmol) 중 DIBAL-H를 시린지를 통해 첨가하였다. 반응물을 -10℃로 가온하면서 40분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 1N HCl 용액 (150 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 및 실리카 겔 층 상에서 여과하였다. 층을 분리하고 유기 층을 포화 NaHCO3에 이어서 염수를 사용하여 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 반응물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르브알데히드 (13.1 g, 51.6 mmol)를 수득하였다.
Figure pct00024
표 1
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
반응식 C
Figure pct00028
중간체 C의 제조를 상업적으로 입수가능한 브로마이드 및 보론산 에스테르의 스즈키(Suzuki) 커플링 반응을 통해 수행하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00029
중간체 C
1-에테닐-3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠
1-브로모-3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (500 mg, 2.51 mmol)에 THF (5 mL), 수성 삼염기성 인산칼륨 (2.0 M, 4.18 mL, 8.37 mmol), 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (387 mg, 2.51 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (47 mg, 0.209 mmol), 및 1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센 (99 mg, 0.209 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 질소 기체로 플러싱하고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 1-에테닐-3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (300 mg, 1.61 mmol)을 수득하였다.
Figure pct00030
반응식 D
Figure pct00031
중간체 D는 키랄 술핀아미드 보조제로 축합시키는 공지된 또는 제조된 알데히드로부터 합성하였다. 제조된 그리냐르와의 반응 및 후속 탈보호로 거울상이성질체풍부 벤질 아민을 수득하였다. 아민의 보호 및 공지된 또는 제조된 스티렌으로의 교차-복분해로 시(Shi) 에폭시화를 위한 전구체 올레핀을 제공하였다 (문헌 [Shi et al, Chem. Rev., 2008, 108, 3958-3987]). 염기-매개 고리화로 높은 부분입체선택성을 갖는 중간체 D를 제공하였다.
Figure pct00032
중간체 D1
(1R,5S,7aS)-5-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온
단계 1: 250 mL RBF에 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (3.16 g, 26.1 mmol), 2-브로모-5-트리플루오로벤즈알데히드 (6.0 g, 23.7 mmol), 및 THF (20 mL)를 첨가하였다. 티타늄(IV) 에톡시드 (10.8 g, 47.4 mmol)를 시린지를 통해 적가한 후, 반응물을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하였다. 유기부를 15분 동안 염수와 함께 교반하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨 후, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-{(E)-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸리덴}-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 무색 결정질 고체 (8.0 g, 22.5 mmol)로서 수득하였다.
Figure pct00033
단계 2: 교반용 막대 및 응축기가 구비된 100 mL 3구 RBF에 Mg (과량), 촉매 아이오딘, THF (20 mL)에 이어서 4-브로모부트-1-엔 (4.55 g, 33.7 mmol)을 소량의 증분으로 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 새로이 제조한 그리냐르 시약을 THF (100 mL) 중 N-{(E)-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸리덴}-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (8.0 g, 22.5 mmol)를 포함하는 250 mL RBF에 시린지를 통해 첨가하였다. 완결 시, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 분배하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-{(1S)-1-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]펜트-4-엔-1-일}-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (6.0 g, 14.6 mmol)를 수득하였다.
Figure pct00034
단계 3: 메탄올 (80 mL) 중 N-{(1S)-1-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]펜트-4-엔-1-일}-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (6.0 g, 14.6 mmol)에 HCl (디옥산 중 4 N, 25.5 mL, 102 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트를 사용하여 분배하고, 10% 수성 수산화칼륨으로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. (1S)-1-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]펜트-4-엔-1-아민 (4.4 g, 14.3 mmol)을 이후 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 4: DCM (20 mL) 중 DIPEA (7.48 mL, 42.8 mmol) 및 (1S)-1-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]펜트-4-엔-1-아민 (4.4 g, 14.3 mmol)에 0℃에서 벤질 클로로포르메이트를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 유기부를 10% 수성 KOH로 세척하고, 수층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질 {(1S)-1-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]펜트-4-엔-1-일}카르바메이트 (5.8 g, 13.1 mmol)를 수득하였다.
Figure pct00036
단계 5: 환류 응축기가 구비된 100 mL RBF에 벤질 {(1S)-1-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]펜트-4-엔-1-일}카르바메이트 (0.5 g, 1.13 mmol), 1-에테닐-3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (421 mg, 2.26 mmol) 및 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하였다. 시스템을 질소로 플러싱하고, 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴[2-(i-프로폭시)-5-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐]메틸렌루테늄(II) 디클로라이드 (41 mg, 0.57 mmol) (잔 촉매-1B)를 첨가한 후, 60℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 벤질 {(1R,4E)-1-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]펜트-4-엔-1-일}카르바메이트 (500 mg, 0.833 mmol)를 수득하였다.
Figure pct00037
단계 6: 250 mL RBF에 테트라부틸암모늄 수소 술페이트 (28 mg, 0.083 mmol), D-에폭손 (215 mg, 0.833 mmol), 벤질 {(1R,4E)-1-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]펜트-4-엔-1-일}카르바메이트 (500 mg, 0.833 mmol)에 이어서 MeCN (7 mL) 및 EtOAc (6 mL)를 첨가하였다. 수성 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염 2수화물 용액 (0.4 mM, 7 mL) 중 사붕산나트륨 10수화물 (318 mg, 0.833 mmol)을 0℃에서 반응물에 첨가하였다. 물 (7 mL) 중 탄산칼륨 (1.51 g, 8.33 mmol)의 용액 및 수성 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염 2수화물 (0.4 mM, 7 mL) 중 옥손(OXONE)® (1.54 g, 2.50 mmol)의 용액을 2시간의 과정에 걸쳐 0℃에서 반응물에 동시에 첨가하였다. MeCN (3 mL) 중 D-에폭손 (107 mg, 0.417 mmol)의 추가의 용액을 시린지 펌프를 통해 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기부를 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질 [(1S)-1-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-{(2R,3R)-3-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시란-2-일}프로필]카르바메이트 (300 mg, 0.487 mmol)를 수득하였다.
Figure pct00038
단계 7: DMF (2 mL) 중 벤질 [(1S)-1-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-{(2R,3R)-3-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]옥시란-2-일}프로필]카르바메이트 (100 mg, 0.162 mmol)에 0℃에서 LiHMDS (1.0 M, 0.324 mL, 0.324 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 (1R,5S,7aS)-5-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (75 mg, 0.148 mmol)을 수득하였다.
Figure pct00039
표 2에서의 하기 중간체는 단계 1에서 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 알데히드를 이용하여, 중간체 D1의 합성에 요약된 절차를 이용하여 반응식 D에 따라 제조하였다. LiHMDS에 더하여, 단계 7에서 사용할 수 있는 대안적 염기는 DBU이다.
표 2
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
중간체 D6
(1R,5S,8aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]헥사히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피리딘-3-온
단계 1: 교반용 막대 및 응축기가 구비된 100 mL 3구 RBF에 Mg (과량), 촉매 아이오딘, THF (20 mL)를 첨가한 후, 5-브로모펜트-1-엔 (1.93 g, 12.9 mmol)을 소량의 증분으로 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 새로이 제조한 그리냐르 시약을 THF (20 mL) 중 N-{(E)-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸리덴}-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.3 g, 6.5 mmol)를 포함하는 250 mL RBF에 시린지를 통해 첨가하였다. 완결 시, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 분배하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-{(1S)-1-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]헥스-5-엔-1-일}-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.5 g, 3.5 mmol)를 수득하였다.
Figure pct00043
단계 2: N-{(1S)-1-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]헥스-5-엔-1-일}-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.5 g, 3.5 mmol)에 HCl (디옥산 중 4 N, 6.16 mL, 24.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트를 사용하여 분배하고, 10% 수성 수산화칼륨으로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. (1S)-1-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]헥스-5-엔-1-아민 (1.11 g, 3.45 mmol)을 이후 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure pct00044
단계 3: DCM (20 mL) 중 DIPEA (1.81 mL, 10.3 mmol) 및 (1S)-1-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]헥스-5-엔-1-아민 (1.11 g, 3.45 mmol)에 0℃에서 벤질 클로로포르메이트를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 물로 켄칭하였다. 유기부를 10% 수성 KOH로 세척하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질 {(1S)-1-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]헥스-5-엔-1-일}카르바메이트 (1.5 g, 3.29 mmol)를 수득하였다.
Figure pct00045
단계 4: 환류 응축기가 구비된 100 mL RBF에 벤질 {(1S)-1-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]헥스-5-엔-1-일}카르바메이트 (1.5 g, 3.29 mmol), 1-에테닐-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠 (1.58 g, 6.57 mmol) 및 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하였다. 시스템을 질소로 플러싱하고, 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴[2-(i-프로폭시)-5-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐]메틸렌루테늄(II) 디클로라이드 (41 mg, 0.57 mmol)를 첨가한 후, 60℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 벤질 {(1R,5E)-6-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]헥스-5-엔-1-일}카르바메이트 (2.0 g, 2.99 mmol)를 수득하였다.
Figure pct00046
단계 5: 250 mL RBF에 테트라부틸암모늄 수소 술페이트 (97 mg, 0.284 mmol), D-에폭손 (370 mg, 1.43 mmol), 벤질 {(1R,5E)-6-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]헥스-5-엔-1-일}카르바메이트 (1.9 g, 2.84 mmol)에 이어서 MeCN (15 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하였다. 수성 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염 2수화물 용액 (0.4 mM, 7 mL) 중 사붕산나트륨 10수화물 (1.08 g, 2.84 mmol)을 0℃에서 반응물에 첨가하였다. 물 (25 mL) 중 탄산칼륨 (3.93 g, 28.4 mmol)의 용액 및 수성 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염 2수화물 (0.4 mM, 25 mL) 중 옥손® (5.24 g, 8.53 mmol)의 용액을 2시간의 과정에 걸쳐 0℃에서 반응물에 동시에 첨가하였다. MeCN (3 mL) 중 D-에폭손 (370 mg, 1.43 mmol)의 추가의 용액을 시린지 펌프를 통해 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기부를 농축시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 반응 절차에 재적용하였다. 벤질 {(1S)-4-{(2S,3S)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]옥시란-2-일}-1-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}카르바메이트 (1.5 g, 2.19 mmol)를 칼럼 크로마토그래피에 의해 단리시켰다.
Figure pct00047
단계 6: DMF (2 mL) 중 벤질 {(1S)-4-{(2S,3S)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]옥시란-2-일}-1-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}카르바메이트 (500 mg, 0.731 mmol)에 DBU (111 mg, 0.731 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 125℃로 6시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]{(2S,6S)-6-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-2-일}메탄올 (280 mg, 0.509 mmol)을 수득하였다.
Figure pct00048
단계 7: DCM (5 mL) 중 (R)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]{(2S,6S)-6-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-2-일}메탄올 (280 mg, 0.509 mmol)에 DIPEA (0.9 mL, 0.509 mmol) 및 포스겐 (252 mg, 0.509 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 반응물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 수성 KOH (15 mL)로 희석하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 정제용 TLC에 의해 정제하여 (1R,5S,8aS)-5-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]헥사히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피리딘-3-온 (200 mg, 0.347 mmol)을 수득하였다.
Figure pct00049
반응식 E
Figure pct00050
중간체 E의 제조는 상업적으로 입수가능한 아민에 의한 적절한 관능화 중간체 B/D의 치환을 통해 수행하였다.
Figure pct00051
중간체 E1
(1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-[5-브로모-2-(디메틸아미노)피리딘-4-일]테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온
THF (0.5 mL) 중 중간체 B4 (130 mg, 0.245 mmol)에 디메틸아민 (2.0 M, 3.7 mL, 7.4 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 밀봉하고 마이크로웨이브 조사에 의해 1시간 동안 150℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 HPLC에 의해 직접 정제하여 (1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-[5-브로모-2-(디메틸아미노)피리딘-4-일]테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (80 mg, 0.149 mmol)을 수득하였다.
Figure pct00052
표 3에서의 하기 중간체는 중간체 E1의 합성에 요약된 절차를 이용하여 반응식 E에 따라 제조하였다.
표 3
Figure pct00053
반응식 F
Figure pct00054
중간체 F의 제조는 상업적으로 입수가능한 출발 물질의 스즈키 커플링으로 시작하였다. 아이오딘화 후 미야우라(Miyaura) 보릴화로 목적 보론산 에스테르 중간체 F를 수득하였다.
Figure pct00055
중간체 F
메틸 5-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-메틸피리딘-2-카르복실레이트
단계 1: THF (30 mL) 중 5-브로모-4-메틸피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.207 g, 9.59 mmol), 4-메톡시페닐보론산 (1.604 g, 10.55 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.313 g, 0.480 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (물 중 2.0 M, 10.1 mL, 20.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 50℃에서 1시간 동안 가열하고 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트에 붓고 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 5-(4-메톡시페닐)-4-메틸피리딘-2-카르복실레이트를 분홍색 고체 (2.47 g, 9.59 mmol)로서 수득하였다.
Figure pct00056
단계 2: MeOH (20 mL) 중 아이오딘 (2.45 g, 9.66 mmol), 황산은 (3.01 g, 9.66 mmol) 및 메틸 5-(4-메톡시페닐)-4-메틸피리딘-2-카르복실레이트 (2.47 g, 9.59 mmol)의 현탁액을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 36℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 실온에서 추가로 16시간 동안 가열하였다. 추가의 아이오딘 (0.8 g, 3.15 mmol) 및 황산은 (1 g, 3.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 36℃로 3시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 반응물을 에틸 아세테이트 및 수성 티오황산나트륨으로 희석하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 5-(3-아이오도-4-메톡시페닐)-4-메틸피리딘-2-카르복실레이트를 백색 고체 (2.35 g, 6.12 mmol)로서 수득하였다.
Figure pct00057
단계 3: DMSO (20 mL) 중 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.368 g, 0.451 mmol), 아세트산칼륨 (1.34 g, 13.6 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.4 g, 5.50 mmol) 및 메틸 5-(3-아이오도-4-메톡시페닐)-4-메틸피리딘-2-카르복실레이트 (1.73 g, 4.51 mmol)의 용액을 80℃에서 80분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 오일을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 5-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4-메틸피리딘-2-카르복실레이트 (1.73 g, 4.51 mmol)를 수득하였다.
Figure pct00058
반응식 G
Figure pct00059
중간체 G의 제조는 메틸술피드의 산화 후, 디메틸아민으로의 치환에 의해 수행하였다. 알콜의 후속 산화로 알데히드 중간체 G를 수득하였다.
Figure pct00060
중간체 G
5-브로모-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-카르브알데히드
단계 1: DCM (100 mL) 중 [5-브로모-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]메탄올 (20 g, 85 mmol)에 실온에서 m-CPBA (41.9 g, 187 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 디메틸아민 (2.0 M, 213 mL, 425 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 추가의 디메틸아민 (2.0 M, 40 mL, 80 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 조 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. [5-브로모-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]메탄올 (19 g, 82 mmol)을 이후 조 오일로서 사용하였다.
Figure pct00061
단계 2: DCM (10 mL) 중 [5-브로모-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]메탄올 (19 g, 82 mmol)에 실온에서 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 (41.7 g, 98 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 반응물을 헥산으로 희석하고, 여과하고 농축시킨 후, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 5-브로모-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-카르브알데히드 (10 g, 43.5 mmol)를 수득하였다.
Figure pct00062
반응식 H
Figure pct00063
중간체 H는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 아이오딘화 및 후속 미야우라 보릴화를 통해 제조하였다.
Figure pct00064
중간체 H
메틸 3-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트
단계 1: 기계식 교반기, 온도계, 및 질소 버블러가 구비된 3구 5 L RBF에 메탄올 (2 L) 중 3-(4-메톡시페닐)프로피온산 메틸 에스테르 (100 g, 515 mmol), 황산은 (161 g, 515 mmol) 및 아이오딘 (131 g, 515 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응물을 솔카-플록(Solka-Floc)® (에틸 아세테이트 세척액)을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (4 L)에 녹였다. 유기부를 물, 포화 수성 NaHSO3 (50 mL), 및 염수 (50 mL)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 반응물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-(3-아이오도-4-메톡시페닐)프로파노에이트를 투명한 오일 (155 g, 484 mmol)로서 수득하였다.
Figure pct00065
단계 2: 기계식 교반기, 온도계, 질소 버블러, 응축기 및 첨가 깔때기가 구비된 3구 12 L RBF에 DMSO (3 L) 및 디옥산 (0.9 L) 중 메틸 3-(3-아이오도-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (155 g, 484 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (154 g, 605 mmol), 및 아세트산칼륨 (95 g, 48.4 mmol)을 채웠다. 시스템을 질소 기체로 3회 탈기한 후, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (39.5 g, 48.4 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 3회 탈기한 다음, 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 온도를 80℃로 올리고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (4 L)로 희석하고, 물에 이어서 염수를 사용하여 분배하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 반응물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트를 황갈색 고체 (108.1 g, 338 mmol)로서 수득하였다.
Figure pct00066
반응식 I
Figure pct00067
중간체 I의 제조는 tert-부틸 에스테르의 형성으로 시작한 다음, 이를 미야우라 커플링에 적용하여 상응하는 보론산 에스테르를 수득하였다. 상업적으로 입수가능한 5-브로모-3-클로로-2-메톡시피리딘과의 스즈키 커플링으로 커플링된 클로라이드를 수득하였다. 제2 미야우라 커플링으로 목적 보론산 에스테르 중간체 I을 제공하였다.
Figure pct00068
중간체 I
tert-부틸 4-[6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트
단계 1: 250 mL RBF에 4-브로모-3-메틸벤조산 (10g, 46.5 mmol), DMAP (8.52 g, 69.8 mmol) 및 tert-부틸 알콜 (100 mL)을 첨가하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (12.96 mL, 55.8 mmol)를 용액에 시린지를 통해 첨가하였고, 이는 격렬한 버블링, 발포 및 약간의 물질의 손실을 야기하였다. 나머지 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트:헥산 (1:4, 200 mL)으로 희석하고, 5% 수성 KOH (200 mL) 및 포화 수성 염화암모늄 (2 x 100 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨 후, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. tert-부틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트를 무색 오일 (7.2 g, 26.6 mmol)로서 단리시켰다.
Figure pct00069
단계 2: 250 mL RBF에 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.317 g, 0.487 mmol), tert-부틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트 (6.6 g, 24.34 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (7.42 g, 29.2 mmol), 아세트산칼륨 (5.97 g, 60.9 mmol) 및 디옥산 (25 mL)을 첨가하였다. 시스템을 질소로 플러싱하고, 125℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트:헥산 (1:9, 120 mL)으로 희석한 다음, 물 (150 mL)에 이어서 염수 (50 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨 후, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트를 결정질 고체 (6.6 g, 14.5 mmol)로서 단리시켰다. 1H NMR은 이것이 약 70% 순도임을 나타내었다.
Figure pct00070
단계 3: 250 mL RBF에 5-브로모-3-클로로-2-메톡시피리딘 (1.5 g), 삼염기성 인산칼륨 (2.86 g, 13.5 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.275 g, 6.74 mmol), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (2.27 g, 7.13 mmol), 디옥산 (50 mL) 및 물 (3 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸벤조에이트 (2.0 g, 5.99 mmol)를 수득하였다.
Figure pct00071
단계 4: 250 mL RBF에 tert-부틸 4-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸벤조에이트 (4.5 g, 13.5 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (6.85 g, 27.0 mmol), 아세트산칼륨 (3.97g, 40.4 mmol), 및 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (0.212 g, 0.27 mmol)에 이어서 무수 디옥산 (50 mL)을 첨가하였다. 시스템을 비우고 질소로 다시 채우고 (3x) 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 (에틸 아세테이트 세척액) 상에 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]-3-메틸벤조에이트를 고체 (4.3 g, 10.11 mmol)로서 수득하였다.
Figure pct00072
반응식 J
Figure pct00073
공지된 피롤리논 유도체 (S)-tert-부틸 2-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트에 대한 적절한 보론산의 로듐 촉매 마이클 첨가에 의해 중간체 J1을 합성하였다 (문헌 [Cuiper et al., J. Org. Chem. 1999, 64, 2567-2570]). J1을 강염기로 처리한 후, 동일계 제조된 엔올레이트를 MeI로 포획함으로써 중간체 J2를 수득하였다. 중간체 J2의 거울상이성질체는 (R)-tert-부틸 2-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트로부터 출발하는 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00074
중간체 J2
(2S,3S,4R)-tert-부틸 3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2,4-디메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트
단계 1: 100 mL RBF에 (3-클로로-4-메톡시페닐)보론산 (1.89 g, 10.14mmol), (S)-tert-부틸 2-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (1 g, 5.07mmol), 히드록시(시클로옥타디엔)로듐로듐(I) 이량체 (0.116 g, 0.254 mmol), 플루오린화수소 칼륨 (1.58 g, 20.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 다시 채웠다. 이어서, 디옥산 (45 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기하고 N2로 채웠다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 이를 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 30%EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 (2S,3S)-tert-부틸 3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 J1, 0.85 g)를 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00075
단계 2: THF (20 mL) 중 (2S,3S)-tert-부틸 3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 J1, 0.85g, 2.5 mmol)의 용액에 -78℃에서 LiHMDS (2.5 mL, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, MeI (0.187 mL, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이를 0℃로 30분 동안 가온한 다음, 실온으로 30분 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 AcOH 2 mL 및 NH4Cl 100 mL로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 30%EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 (2S,3S,4R)-tert-부틸 3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2,4-디메틸-5-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 J2, 0.55 g, 62%의 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00076
반응식 K
Figure pct00077
중간체 K
(4S,5R)-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
단계 1. THF (33.9 mL) 중 4-브로모-2-클로로아니솔 (3 g, 13.55 mmol) 및 (S)-벤질 (1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (3.79 g, 14.22 mmol)의 용액을 드라이 아이스/아세톤으로 -20℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 N2 하에 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 (22.9 mL, 29.8 mmol)을 -20℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 분쇄된 얼음 및 1N HCl 30 mL의 교반 혼합물에 천천히 부었다. 생성된 혼합물을 염수 30 mL로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 (S)-벤질 (1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트를 백색 고체 (0.82 g)로서 수득하였다.
Figure pct00078
단계 2. MeOH (10 mL) 및 THF (10 mL) 중 (S)-벤질 (1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (0.81 g, 2.456 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (0.139 g, 3.68 mmol)를 첨가하였다. 용액을 그 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 헥산 중 40% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 2개의 이성질체를 수득하였다. 주 이성질체는 벤질 ((1R,2S)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 (0.41g)였다.
Figure pct00079
단계 3. THF (4.6 mL) 중 벤질 ((1R,2S)-1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 (0.24 g, 0.686 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (0.036 g, 0.892 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 이것을 1N HCl (1.5 mL)로 켄칭하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 (4S,5R)-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (중간체 K, 0.13 g)을 수득하였다.
Figure pct00080
반응식 L
Figure pct00081
중간체 L
(3aR,5s,6aS)-5-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔
단계 1: 250 mL RBF에 메틸 3-브로모-4-메톡시벤조에이트 (4.0 g, 16.3 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 N2로 플러싱하였다. THF (60 mL)를 첨가한 후, 알릴마그네슘 브로마이드 (39.2 mL, 39.2 mmol, 에테르 중 1.0 M)를 0℃에서 시린지를 통해 10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 0℃의 포화 NH4Cl 50 mL 및 물 100 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 유기부를 염수 100 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(3-브로모-4-메톡시페닐)헵타-1,6-디엔-4-올을 무색 오일 (5.0 g)로서 수득하였다.
Figure pct00082
단계 2: 250 mL RBF에 4-(3-브로모-4-메톡시페닐)헵타-1,6-디엔-4-올 (4.85 g, 16.32 mmol), 트리에틸실란 (5.21 mL, 32.6 mmol), 및 CH2Cl2 (50 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 N2로 플러싱하였다. BF3.Et2O (2.275 mL, 17.95 mmol)를 -78℃에서 시린지를 통해 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 잠시 0℃로 가온되도록 두었다. 10% KOH 50 mL를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc/헥산 (1:1) 50 mL로 추출하였다. 유기부를 염수 30 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 10% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 2-브로모-4-(헵타-1,6-디엔-4-일)-1-메톡시벤젠을 무색 오일 (3.6 g)로서 수득하였다.
Figure pct00083
단계 3: DCM (36 mL) 중 2-브로모-4-(헵타-1,6-디엔-4-일)-1-메톡시벤젠 (2.0 g, 7.11 mmol)의 용액에 잔 촉매 (47 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하고, 45℃에서 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 10%의 EtOAc/이소헥산으로 용리시키면서 정제하여 2-브로모-4-(시클로펜트-3-엔-1-일)-1-메톡시벤젠을 무색 오일 (1.9 g)로서 수득하였다.
Figure pct00084
단계 4: 100 mL RBF에 2-브로모-4-(시클로펜트-3-엔-1-일)-1-메톡시벤젠 (1.9 g, 7.51 mmol), NMO (2.64 g, 22.5 mmol), 사산화오스뮴 (0.942 mL, 0.075 mmol, t-BuOH 중 2.5%), t-부탄올 (13 mL) 및 물 (13 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였다. 조 물질을 EtOAc 100 mL 중에 용해시키고, 물 50 mL로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 80% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 4-(3-브로모-4-메톡시페닐)시클로펜탄-1,2-디올을 백색 고체 (1.7 g)로서 수득하였다.
Figure pct00085
단계 5: 아세톤 (50 mL) 중 4-(3-브로모-4-메톡시페닐)시클로펜탄-1,2-디올 (2.0 g, 6.97 mmol)의 용액에 2,2-디메톡시프로판 (2.56 mL, 20.90 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 메탄술폰산 (0.167 g, 1.74 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 수성 NaHCO3을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 15% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 중간체 L을 백색 고체 (1.7 g)로서 수득하였다.
Figure pct00086
반응식 M
Figure pct00087
중간체 M은 2-메틸시클로펜트-2-에논에 대한 적절한 아릴 큐프레이트 시약의 마이클 첨가 후, 베크만 재배열에 의해 합성하였다.
중간체 M
5-(3-브로모-4-메톡시페닐)-6-메틸피페리딘-2-온
단계 1: 100 mL RBF에 2-브로모-4-아이오도-1-메톡시벤젠 (0.59 g, 1.87 mmol), 및 THF 10 mL를 첨가하였다. iPrMgCl (0.94 mL, 1.89 mmol, 2M THF 용액)을 0℃에서 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF 중 리튬 2-테닐 시아노큐프레이트 (7.5 mL, 1.87 mmol)의 용액을 첨가한 후, 2-메틸시클로펜트-2-에논 (150 mg, 1.56 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/헥산 (1:1) 30 mL로 희석하고, 1N HCl 30 mL에 이어서 염수 20 mL로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-메틸시클로펜타논을 2개의 부분입체이성질체의 1.6:1 비의 혼합물 135 mg으로서 수득하였다.
Figure pct00088
단계 2: 바이알에 3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-메틸시클로펜타논 (135 mg, 0.57 mmol), NH2OH (94 mg, 1.43 mmol), 및 EtOH 3 mL를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc 20 mL로 희석하고, 포화 Na2CO3 수용액 20 mL에 이어서 염수 10 mL로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 DCM 3 mL 중에 용해시키고, 바이알로 이동시켰다. 이 바이알에 토실-Cl (109 mg, 0.57 mmol), DMAP (촉매량) 및 TEA (0.13 mL, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였다. 나머지 물질에 아세트산 (3.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하였다. 조 물질을 EtOAc 20 mL로 희석하고, 포화 Na2CO3 수용액 20 mL에 이어서 염수 10 mL로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC 상에서 아세토니트릴/물 (0.05% TFA로 변형됨) 구배 용매로 용리시키면서 정제하여 3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-메틸시클로펜타논 (중간체 M)을 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물 72 mg으로서 수득하였다.
Figure pct00089
반응식 N
Figure pct00090
중간체 N
(S)-5-(3-브로모-4-메톡시페닐)-6,6-디메틸-1,3-옥사지난-2-온
단계 1: THF 60 mL 중 2-(3-브로모-4-메톡시페닐)아세트산 (5 g, 20.40 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TEA (3.13 mL, 22.44 mmol)에 이어서 피발로일 클로라이드 (2.64 mL, 21.42 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 빙조를 드라이 아이스 아세톤조로 교체하였다. 별개의 둥근 바닥 플라스크에 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논 (3.62 g, 20.4 mmol) 및 THF 50 mL를 첨가하였다. 이 용액에 n-BuLi (12.8 mL, 20.4 mmol, 헥산 중 1.6 M)를 -78℃에서 시린지를 통해 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반하였다. 이 용액을 이전 플라스크에 캐뉼라 이동을 통해 이동시켰다. 이동시킨 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 이를 염수 100 mL 및 물 100 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 헥산 중 30% EtOAc 200 mL로 추출하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 사전 패킹된 콤비플래쉬(Combiflash) 실리카 겔 칼럼 상에서 헥산 중 5%에서 35% EtOAc로 용리시키면서 정제하여, 목적 생성물을 무색의 점성 물질 5.7 g으로서 수득하였다.
Figure pct00091
단계 2. 둥근 바닥 플라스크에 DCM 10 mL 및 (S)-4-벤질-3-(2-(3-브로모-4-메톡시페닐)아세틸)옥사졸리딘-2-온 (1.0 g, 2.47 mmol)을 첨가하였다. TiCl4 (2.6 mL, 2.60 mmol, 1M DCM 용액)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후, DIEA (0.45 mL, 2.6 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 아세톤 (0.27 mL, 3.71 mmol)을 첨가한 후, 추가량의 TiCl4 (2.6 mL, 2.6 mmol, 1 M DCM 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 포화 NH4Cl 수용액 80 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 반응 혼합물을 EtOAc/헥산 (1:1) 120 mL로 추출하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 사전 패킹된 콤비플래쉬 실리카 겔 칼럼 상에서 헥산 중 5%에서 40% EtOAc로 용리시키면서 정제하여, 목적 생성물을 점성 물질 1.1 g으로서 수득하였다.
Figure pct00092
단계 3: THF 10 mL 중 (S)-4-벤질-3-((R)-2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-3-히드록시-3-메틸부타노일)옥사졸리딘-2-온 (540 mg, 1.17 mmol)의 용액에 0℃에서 DIBAL-H의 용액 (3.5 mL, 3.50 mmol, 1 M 톨루엔 용액)을 시린지를 통해 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 추가량의 DIBAL-H (1.0 mL, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc 10 mL에 이어서 3N HCl 10 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc/헥산 (1:1) 30 mL 및 물 30 mL로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기부를 10% KOH 수용액 20 mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 사전 패킹된 콤비플래쉬 칼럼 상에서 헥산 중 5%에서 40% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 점성 물질 185 mg을 수득하였다. NMR은 이것이 목적 생성물 및 키랄 보조제의 혼합물이라는 것을 나타내었다.
Figure pct00093
단계 4: DCM 2 mL 중 (S)-2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-3-메틸부탄-1,3-디올 (115 mg, 0.40 mmol)의 용액에 DMAP (촉매량), DIEA (0.21 mL, 1.29 mmol) 및 토실 클로라이드 (106 mg, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 이를 EtOAc 20 mL로 희석하고, 물 20 mL로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 토실레이트 생성물 132 mg을 수득하였다.
Figure pct00094
단계 5: DMF 2 mL 중 (S)-2-(3-브로모-4-메톡시페닐)-3-히드록시-3-메틸부틸 4-메틸벤젠술포네이트 (58 mg, 0.13 mmol)의 용액에 NaN3 (34 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, EtOAc/헥산 (1:1) 10 mL 및 물 10 mL로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 사전 패킹된 콤비플래쉬 실리카 겔 칼럼 상에서 헥산에서 헥산 중 40% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 38 mg을 수득하였다
Figure pct00095
단계 6: (S)-4-아지도-3-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-메틸부탄-2-올 (38 mg, 0.12 mmol)을 함유한 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 PPh3 (48 mg, 0.18 mmol), THF (2 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 THF 2 mL, DIEA (0.063 mL, 0.36 mmol) 및 CDI (39 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 포화 NH4Cl 10 mL로 희석하고, EtOAc 15 mL로 추출하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 사전 패킹된 콤비플래쉬 실리카 겔 칼럼 상에서 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (중간체 N) 30 mg을 수득하였다.
Figure pct00096
실시예 - 일반적 합성 반응식
화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물은 하기 요약된 반응식에 따라 합성할 수 있다. 대표적 실시예의 합성은 하기와 같다. 반응식에서의 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에 의해 용이하게 합성된다.
반응식 및 실시예는 예시적이며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
반응식 1
Figure pct00097
반응식 1에서, A는 CH 또는 N이며, 여기서 CH의 H는 치환될 수 있다. 반응식 1에 따라서, 중간체 B, D 또는 E와 적절한 관능화 보론산/에스테르 사이의 교차-커플링 반응으로 화학식 I 및 Ia의 화합물을 제공하였다. 에스테르 기가 최종 화합물에 존재하는 경우에는, 비누화 또는 가수분해를 후속적으로 수행하여 산을 생성시킬 수 있다. 보호기, 예컨대 아세토니드 또는 Boc가 존재하는 경우에는, 탈보호 단계가 또한 필요할 수도 있다.
반응식 2
Figure pct00098
반응식 2에 따라서, 중간체 E를 아이오다이드로 변환시키고, 이를 선택적 스즈키 반응에 적용시켜 이소프로페닐 기를 부착하였다. 브로마이드와 공지된 보론산 에스테르의 제2 스즈키 반응으로 분자의 탄소 골격을 완성하였다. 환원 및 비누화로 화학식 I의 화합물을 제공하였다.
반응식 3
Figure pct00099
반응식 3에 따라서, 에스테르 모이어티를 함유하는 화학식 I의 화합물을 2단계 순서를 통해 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 또는 1,3,4-옥사디아졸-2-아민 기로 추가로 변환시킬 수 있다.
실시예
하기 비-제한적 반응식 및 실시예는 본 발명이 보다 완전히 인지되고 이해되도록 제공된 것이다. 출발 물질은 공지된 절차를 이용하거나 또는 하기 나타낸 바와 같이 제조하였다.
실시예 1
Figure pct00100
메틸 3-[2'-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-5-일}-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일]프로파노에이트 (반응식 1)
중간체 B2 (30 mg, 0.044 mmol)에 THF (2 mL), 물 (0.1 mL), 삼염기성 인산칼륨 (45.3 mg, 0.213 mmol), 메틸 3-[4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로파노에이트 (51.3 mg, 0.16 mmol) (중간체 H), 아세트산팔라듐 (II) (1.2 mg, 5.34 μmol), 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 (2.53 mg, 5.34 μmol)을 첨가하였다. 시스템을 질소 기체로 플러싱하고, 62℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:2, 10 mL)으로 희석하고, 물 (10 mL)을 사용하여 분배하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 메틸 3-[2'-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-5-일}-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일]프로파노에이트 (27 mg, 0.04 mmol)를 수득하였다. 1H NMR은 상기 화합물이 1.2:1 비의 회전이성질체 쌍으로서 존재함을 나타내었다.
Figure pct00101
실시예 2
Figure pct00102
3-[2'-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-5-일}-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일]프로판산 (반응식 1)
THF (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 메틸 3-[2'-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-5-일}-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일]프로파노에이트 (20 mg, 0.03 mmol)에 수산화리튬-1수화물 (6.21 mg, 0.148 mmol) 및 과산화수소 (30%, 33.6 mg, 0.296 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 완결 시, 반응물을 물 (10 mL)로 희석하고, 고체 Na2SO3를 첨가하여 과산화수소를 켄칭하였다. 용액을 수성 HCl (1 M)을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)를 사용하여 분배하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨 후, 역상 HPLC에 의해 정제하여 3-[2'-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-5-일}-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일]프로판산 (9 mg, 0.014 mmol)을 수득하였다. 1H NMR은 상기 화합물이 3:1 비의 회전이성질체 쌍으로서 존재함을 나타내었다.
Figure pct00103
실시예 3
Figure pct00104
4-{5-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-5-일}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-메톡시피리딘-3-일}-3-메틸벤조산 (반응식 1)
단계 1: 디옥산 (50 mL) 및 물 (5 mL) 중 중간체 B2 (4.4 g, 7.83 mmol)의 용액에 중간체 I (3.66 g, 8.61 mmol), 인산칼륨 (4.98 g, 23.5 mmol) 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.255 g, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트에 붓고 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{5-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-5-일}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-메톡시피리딘-3-일}-3-메틸벤조에이트 (4.5 g, 5.77 mmol)를 수득하였다.
Figure pct00105
단계 2: tert-부틸 4-{5-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-5-일}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-메톡시피리딘-3-일}-3-메틸벤조에이트 (1 g, 1.28 mmol)에 디클로로메탄:TFA (9:1, 10mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완결 시, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴 중에 재용해시키고, 역상 HPLC에 의해 직접 정제하여 4-{5-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-5-일}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-메톡시피리딘-3-일}-3-메틸벤조산 (0.674 g, 0.931 mmol)을 수득하였다. 1H NMR은 상기 화합물이 1.2:1 비의 회전이성질체 쌍으로서 존재함을 나타내었다.
Figure pct00106
실시예 4
Figure pct00107
(1R,5S,7aS)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-5-(5'-((2S,3S,4R)-2,4-디메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일)테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-3(1H) (반응식 1)
10 mL 마이크로웨이브 튜브에 (1R,5S,7aS)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-3(1H)-온 (중간체 B3, 70mg, 0.115mmol), 중간체 J2 (37mg, 0.104mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2'4'6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (Xphos 예비촉매) (9 mg, 0.021 mmol), 인산칼륨 (33 mg, 0.157 mmol), 디옥산 (1 mL) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 N2로 채우고 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, EtOAc (3 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켜 Boc 보호된 생성물을 수득하였다. 이를 DCM 0.5 mL 중에 용해시키고, 실온에서 TFA 1 mL로 10분 동안 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 분말 (40mg)로서 수득하였다.
Figure pct00108
표 4에서의 하기 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 할라이드 또는 보론산/에스테르를 이용하여, 실시예 1, 2, 3 및 4에 요약된 절차를 이용하여 반응식 1에 따라 제조하였다. 단계 1에서, 중간체 B/D/E를 사용할 수 있다. 에스테르 모이어티가 존재하는 경우에는, 비누화 또는 가수분해를 실시예 2 또는 3에 요약된 절차를 이용하여 수행할 수 있다.
표 4
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
실시예 79
Figure pct00126
3'-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-5-일}-6-(디메틸아미노)-5-(프로판-2-일)피리딘-3-일]-4'-메톡시-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (반응식 2)
단계 1: 실온에서 질소 하에 MeOH (7.25 mL) 중 (1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-[3-브로모-6-(디메틸아미노)피리딘-2-일]테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (200 mg, 0.372 mmol)의 슬러리에 황산은 (116 mg, 0.372 mmol)에 이어서 아이오딘 (94 mg, 0.372 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 수성 수산화나트륨 (1.0 M)을 사용하여 분배하였다. 이어서, 유기부를 수성 포화 티오황산나트륨으로 세척하고, 합한 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-[3-브로모-6-(디메틸아미노)-5-아이오도피리딘-2-일]테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (180 mg, 0.271 mmol)을 수득하였다.
Figure pct00127
단계 2: DMF (1 mL) 중 (1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-[3-브로모-6-(디메틸아미노)-5-아이오도피리딘-2-일]테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (50 mg, 0.075 mmol)에 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르 (13.9 mg, 0.083 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (1.84 mg, 2.26 μmol) 및 탄산칼륨 (물 중 0.5 M, 0.30 mL, 0.151 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 50℃에서 밤새 교반한 후, 냉각시키고 물 및 에틸 아세테이트를 사용하여 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-[3-브로모-6-(디메틸아미노)-5-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-2-일]테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (19 mg, 0.033 mmol)을 수득하였다.
Figure pct00128
단계 3: THF (0.5 mL) 중 (1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-[3-브로모-6-(디메틸아미노)-5-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-2-일]테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (19 mg, 0.033 mmol)에 메틸 4'-메톡시-2-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)비페닐-4-카르복실레이트 (18.8 mg, 0.049 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (2.14 mg, 3.29 μmol) 및 탄산칼륨 (물 중 2.0 M, 0.049 mL, 0.100 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 (1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-[3-브로모-6-(디메틸아미노)-5-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-2-일]테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (24 mg, 0.033 mmol)을 수득하였다.
Figure pct00129
단계 4: 에탄올 (5 mL) 중 (1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-[3-브로모-6-(디메틸아미노)-5-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-2-일]테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-3-온 (24 mg, 0.033 mmol)에 탄소 상 팔라듐 (0.54 mg, 5.04 μmol)을 첨가하였다. 시스템을 수소 분위기 하에 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 메틸 3'-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-5-일}-6-(디메틸아미노)-5-(프로판-2-일)피리딘-3-일]-4'-메톡시-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트 (24 mg, 0.033 mmol)를 이후 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure pct00130
단계 5: THF (1 mL) 중 메틸 3'-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-5-일}-6-(디메틸아미노)-5-(프로판-2-일)피리딘-3-일]-4'-메톡시-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트 (24 mg, 0.033 mmol)에 수산화리튬 (9.51 mg, 0.397 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응은 미완결되었다. 추가량의 수산화리튬 (4.76 mg, 1.99 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 HPLC에 의해 정제하여 3'-[2-{(1R,5S,7aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소테트라히드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-5-일}-6-(디메틸아미노)-5-(프로판-2-일)피리딘-3-일]-4'-메톡시-2-메틸비페닐-4-카르복실산 (10 mg, 0.012 mmol)을 수득하였다. 1H NMR은 상기 화합물이 1.6:1 비의 회전이성질체 쌍로서 존재함을 나타내었다.
Figure pct00131
실시예 80
(1R,5S,8aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-{2'-메톡시-5'-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일}헥사히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피리딘-3-온 (반응식 3)
단계 1: 메틸 3-[2'-{(1R,5S,8aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소헥사히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피리딘-5-일}-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일]프로파노에이트 (30 mg, 0.044 mmol)에 에탄올 (2 mL)에 이어서 히드라진 수화물 (21.8 mg, 0.435 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사에 의해 150℃로 1시간 동안 가열하였다. 조 반응물을 농축시키고, 3-[2'-{(1R,5S,8aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소헥사히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피리딘-5-일}-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일]프로판히드라지드 (27 mg, 0.039 mmol)를 이후 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure pct00133
단계 2: DCM (2 mL) 중 3-[2'-{(1R,5S,8aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소헥사히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피리딘-5-일}-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일]프로판히드라지드 (10 mg, 0.015 mmol)에 DIPEA (5.6 mg, 0.044 mmol) 및 포스겐 (4.30 mg, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 (1R,5S,8aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-{2'-메톡시-5'-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일}헥사히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피리딘-3-온 (5 mg, 6.99 μmol)을 수득하였다. 1H NMR은 상기 화합물이 3:1 비의 회전이성질체 쌍으로서 존재함을 나타내었다.
Figure pct00134
표 5에서의 하기 화합물은 반응식 1에 따라 제조한 화합물로부터 실시예 80에 요약된 절차를 이용하여 반응식 3에 따라 제조하였다.
표 5
Figure pct00135
실시예 82
Figure pct00136
(1R,5S,8aS)-5-{5'-[2-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일}-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]헥사히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피리딘-3-온 (반응식 3)
디옥산 (1 mL) 중 3-[2'-{(1R,5S,8aS)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소헥사히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피리딘-5-일}-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-3-일]프로판히드라지드 (10 mg, 0.015 mmol)에 중탄산나트륨 (2.4 mg, 0.029 mmol)에 이어서 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 시스템을 밀봉하고, 브로민화시아노겐 (5.8 μL, 0.029 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응은 5분 내에 완결되었고, 용매를 제거한 후, 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 (1R,5S,8aS)-5-{5'-[2-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일}-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]헥사히드로[1,3]옥사졸로[3,4-a]피리딘-3-온 (7 mg, 9.80 μmol)을 수득하였다. 1H NMR은 상기 화합물이 1:1 비의 회전이성질체 쌍로서 존재함을 나타내었다.
Figure pct00137
표 6에서의 하기 화합물은 반응식 1에 따라 제조한 화합물로부터 실시예 80에 요약된 절차를 이용하여 반응식 3에 따라 제조하였다.
표 6
Figure pct00138

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00139

    상기 식에서, R1은 H, -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5 알키닐, -OC2-C5 알키닐, -OH, 할로겐, -CN, -NR6R7, -CO2R8, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, HET(3), 또는 임의로 1-2개의 이중 결합을 갖는 C3 -6 시클로알킬이고, 여기서 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5 알키닐, 및 -OC2-C5 알키닐은 각각 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고, HET(3) 및 임의로 1-2개의 이중 결합을 갖는 C3 -6 시클로알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, -C1-C3 알킬, -OC1-C3 알킬, -C2-C3 알케닐, -OC2-C3 알케닐, -C2-C3 알키닐, 또는 -OC2-C3 알키닐인 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 -C1-C3 알킬, -OC1-C3 알킬, -C2-C3 알케닐, -OC2-C3 알케닐, -C2-C3알키닐, 및 -OC2-C3 알키닐은 각각 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 -C1-C5 알킬이고;
    R8은 H, 또는 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C1 - 5알킬이고;
    HET(3)은, 각각 독립적으로 N, NH, O, S, S(O), 또는 S(O)2인 1-3개의 헤테로원자 기를 갖고 임의로 1-3개의 이중 결합을 갖는 3-6원 헤테로시클릭 고리이고;
    x는 0 또는 1이고;
    화학식 I에서의 파선은 2개의 인접한 탄소 원자 사이의 1개의 임의적인 이중 결합을 나타내고;
    D1은 N 또는 CR2이고;
    D2는 N 또는 CR3이고;
    D3은 N 또는 CR4이고;
    R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 H, -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5 알키닐, -OC2-C5 알키닐, -OH, 할로겐, -CN, -NR6R7, -CO2R8, -C(O)NR6R7, 또는 -SO2NR6R7이고, 여기서 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5 알키닐, 및 -OC2-C5 알키닐은 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5 알키닐, -OC2-C5 알키닐, -OH, 할로겐, -CN, -NR6R7, -CO2R8, -C(O)NR6R7, 또는 -SO2NR6R7이고, 여기서 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5 알키닐, 및 -OC2-C5 알키닐은 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    A1은 페닐, HET(1), 또는 임의로 1-2개의 이중 결합을 갖는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 A1은 1개의 치환기 Z로 임의로 치환되고, 각각 독립적으로 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5 알키닐, -OC2-C5 알키닐, 할로겐, -OH, 또는 -CN인 1-3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5 알키닐, 및 -OC2-C5 알키닐은 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    각각의 HET(1)은, 각각 독립적으로 -N-, -NH-, -S-, -O-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-인 1-4개의 헤테로원자 기를 갖고, 임의로 1개의 기 -C(=O)-를 갖고, 임의로 1-3개의 이중 결합을 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고;
    Z는 A3, -C1-C3알킬렌-CO2R8, -C1-C3알킬렌-C(O)NR6R7, -C1-C3알킬렌-SO2NR6R7, -CO2R8, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, 또는 -C1-C3알킬렌-HET(2)이고, 여기서 모든 사용에서의 -C1-C3알킬렌은 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고, HET(2)는, 독립적으로 1-5개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬, 1-5개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1 - 3알킬, 할로겐 또는 NR6R7인 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    A3은 페닐, 임의로 1-2개의 이중 결합을 갖는 C3-C6 시클로알킬, 또는 HET(1)이고, 여기서 A3은, 각각 독립적으로 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5 알키닐, -OC2-C5 알키닐, 할로겐, -OH, 또는 -CN인 1-3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5 알키닐, 및 -OC2-C5 알키닐은 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고; A3은 HET(2), -C1 -4 알킬렌-CO2R8, -C1 - 4알킬렌-C(O)NR6R7, -C1-C4알킬렌-SO2NR6R7, -CO2R8, -C(O)NR6R7, 또는 -SO2NR6R7인 1개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 모든 사용에서의 -C1-C4알킬렌은 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고; HET(2)는, 각각 독립적으로 할로겐, 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C1 - 5알킬, 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1 - 5알킬, 또는 NR6R7인 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
    HET(2)는, 각각 독립적으로 N, NH, O, 또는 S인 1-3개의 헤테로원자 기를 갖고, 임의로 1개의 기 -C(=O)-를 갖고, 임의로 1-3개의 이중 결합을 갖는 5-6원 헤테로시클릭 고리이고;
    A2는 페닐 또는 HET(1)이고, 여기서 A2는, 각각 독립적으로 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5알키닐, -OC2-C5알키닐, 할로겐, -CN, -OH, 또는 C3 - 6시클로알킬인 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, -C2-C5 알케닐, -OC2-C5 알케닐, -C2-C5알키닐, 및 -OC2-C5 알키닐은 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고, C3 - 6시클로알킬은, 각각 독립적으로 할로겐, -C1-C3 알킬, 또는 -OC1-C3 알킬인 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬은 각각 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    a는 0 또는 1-3으로부터의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, 할로겐, -NR6R7, HET(3), 또는 임의로 1-2개의 이중 결합을 갖는 C3 -6 시클로알킬이고, 여기서 -C1-C5 알킬 및 -OC1-C5 알킬이 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고, HET(3) 및 임의로 1-2개의 이중 결합을 갖는 C3-6 시클로알킬이, 각각 독립적으로 할로겐, CH3, CF3, OCH3, 또는 OCF3인 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    D1, D2, 또는 D3 중 1개 이상이 CR2, CR3, 또는 CR4이고;
    R2, R3, 및 R4가 각각 독립적으로 H, -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, 또는 할로겐이고, 여기서 -C1-C5 알킬 및 -OC1-C5 알킬이 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    각각의 R5가 독립적으로 -C1-C5 알킬, -OC1-C5 알킬, 또는 할로겐이고, 여기서 -C1-C5 알킬 및 -OC1-C5 알킬이 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    A1이 페닐, HET(1), 또는 임의로 1-2개의 이중 결합을 갖는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 A1이 1개의 치환기 Z로 임의로 치환되고, 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C1 - 5알킬, 또는 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1 - 5알킬인 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
    A3이 페닐, 임의로 1-2개의 이중 결합을 갖는 C3-C6 시클로알킬, 또는 HET(1)이고, 여기서 A3이, 각각 독립적으로 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C1-C5 알킬, 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-C5 알킬, -OH, 또는 할로겐인 1-3개의 기로 임의로 치환되고, HET(2), -C1 -2 알킬렌-CO2R8, -C1 - 2알킬렌-C(O)NR6R7, -C1-C2알킬렌-SO2NR6R7, -CO2R8, -C(O)NR6R7, 또는 -SO2NR6R7인 1개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 -C1-C2알킬렌이 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환되고; HET(2)가, 각각 독립적으로 할로겐, 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C1 - 5알킬, 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1 - 5알킬, 또는 NR6R7인 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
    A2가 페닐 또는 HET(1)이고, 여기서 A2가, 각각 독립적으로 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1 - 5알킬, 1-7개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1 - 5알킬, 할로겐, -OH, -CN, 또는 각각 독립적으로 할로겐, CF3, CH3, -OCF3, 또는 -OCH3인 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 C3 - 6시클로알킬인 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, 할로겐, 또는 -NR6R7이고;
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 또는 -C1-C3 알킬이고;
    R2, R3, 및 R4가 각각 독립적으로 H, C1 - 3알킬, CF3, -OC1 - 3알킬, -OCF3, 또는 할로겐이고;
    각각의 R5가 독립적으로 CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, 또는 할로겐이고;
    A1이 페닐, HET(1), 또는 임의로 1-2개의 이중 결합을 갖는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 A1이 1개의 치환기 Z로 임의로 치환되고, 각각 독립적으로 1-5개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬, 1-5개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1 - 3알킬, 할로겐, -OH, 또는 -CN인 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 HET(1)이, 각각 독립적으로 -N-, -NH-, -S-, 또는 -O-인 1-3개의 헤테로원자 기를 갖고, 임의로 1개의 기 -C(=O)-를 갖고, 임의로 1-3개의 이중 결합을 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고;
    Z가 A3, -(CH2)1-3-CO2R8, -(CH2)1-3-C(O)NR6R7, -(CH2)1-3-SO2NR6R7, -CO2R8, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, 또는 -(CH2)1-3-HET(2)이고, 여기서 HET(2)가, 독립적으로 1-5개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬, 1-5개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1 -3알킬, 할로겐 또는 NR6R7인 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R8이 H, 또는 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C1 - 3알킬이고;
    A3이 페닐, 임의로 1-2개의 이중 결합을 갖는 C3-C6 시클로알킬, 또는 HET(1)이고, 여기서 A3이, 각각 독립적으로 CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, -OH, 또는 할로겐인 1-3개의 기로 임의로 치환되고, HET(2), -(CH2)1-2-CO2R8, -(CH2)1-2-C(O)NR6R7, -(CH2)1-2-SO2NR6R7, -CO2R8, -C(O)NR6R7, 또는 -SO2NR6R7인 1개의 기로 임의로 치환되고, HET(2)가, 각각 독립적으로 CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, 할로겐, 또는 NR6R7인 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
    A2가 페닐 또는 HET(1)이고, 여기서 A2가, 각각 독립적으로 CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, 할로겐, -CN, -OH, 또는 각각 독립적으로 할로겐, CF3, CH3, -OCF3, 또는 -OCH3인 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 C3 - 4시클로알킬인 1-3개의 치환기로 치환되고;
    a가 0, 1, 또는 2인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00140

    상기 식에서, 고리 내의 파선은 임의적인 이중 결합이다.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이 CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, F, Cl, 또는 -NR6R7이고;
    D1이 N 또는 CR2이고, 여기서 R2가 H, -C1 - 3알킬, F, 또는 Cl이고;
    D2가 N 또는 CR3이고, 여기서 R3이 H, -C1 - 3알킬, F, 또는 Cl이고;
    D3이 N 또는 CR4이고, 여기서 R4가 H, -C1 - 3알킬, F, 또는 Cl이고;
    D1, D2, 또는 D3 중 1개 이상이 CR2, CR3, 또는 CR4이고;
    R5가 H 또는 CH3이고;
    A1이 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 또는 시클로펜테닐이고, 여기서 A1이, 각각 독립적으로 F, Cl, -OCH3, -OCF3, -C1 - 3알킬, -CN, 또는 CF3인 1-3개의 기, 및 임의로 1개의 치환기 Z로 임의로 치환되고;
    Z가 A3, -CH2CH2CO2R8, -CH2CH2C(O)NR6R7, -CH2CH2SO2NR6R7, 또는 -CH2CH2-HET(2)이고, 여기서 HET(2)가, 각각 독립적으로 CH3, CF3, -OCH3,-OCF3, 할로겐, 또는 NR6R7인 1-2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R8이 H 또는 -CH3이고;
    HET(2)가, 각각 독립적으로 N, NH, O, 또는 S인 1-3개의 헤테로원자 기를 갖고, 임의로 1개의 기 -C(=O)를 갖고, 임의로 1-3개의 이중 결합을 갖는 5-원 헤테로시클릭 고리이고;
    A3이 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 또는 HET(1)이고, 여기서 HET(1)이 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 또는 독립적으로 -N-, -NH- 또는 -O-인 1-2개의 헤테로원자 기 및 임의로 1개의 -C(=O)- 기를 갖는 5-6-원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 A3이, 각각 독립적으로 CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, -OH, 또는 할로겐인 1-2개의 기로 임의로 치환되고, -CO2R8, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, 또는 HET(2)인 1개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 HET(2)가, 각각 독립적으로 CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, 할로겐, 또는 NR6R7인 1-2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    A2가 페닐 또는 HET(1)이고, 여기서 A2가, 각각 독립적으로 CF3, CH3, F, Cl, -CN, 또는 시클로프로필인 1-3개의 치환기로 치환되고;
    a가 0 또는 1인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    x가 0인 경우 화학식 Ia에서 고리 내의 파선이 임의적인 이중 결합이고;
    R1이 CF3, F, 또는 -N(CH3)2이고;
    D1이 N 또는 CR2이고, 여기서 R2가 H 또는 C1 - 3알킬이고;
    D2가 N 또는 CR3이고, 여기서 R3이 H 또는 CH3이고;
    D3이 N 또는 CR4이고, 여기서 R4가 H 또는 CH3이고;
    A1이 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 시클로헥세닐, 또는 시클로펜테닐이고, 여기서 A1이, 각각 독립적으로 F, Cl, -OCH3, 이소프로필, -CN, -CH3, 또는 CF3인 1-3개의 기, 및 임의로 1개의 치환기 Z로 임의로 치환되고;
    Z가 A3, -CH2CH2CO2R8, -CH2CH2-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일), 또는 -CH2CH2-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)이고;
    R8이 H 또는 -CH3이고;
    A3이 페닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 HET(1)이고, 여기서 HET(1)이 피리디닐, 6-옥소피페리디닐, 2-옥소-1,3-옥사졸리디닐, 2-옥소-1,3-옥사지나닐, 또는 5-옥소피롤리디닐이고, 여기서 A3이 1-2개의 기 -CH3, -OCH3, 또는 -OH로 임의로 치환되고, 1개의 기 -(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일), -(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일), 또는 -CO2R로 임의로 치환되고, 여기서 R이 H 또는 -CH3이고;
    A2가, 각각 독립적으로 CF3, CH3, F, 또는 Cl인 1-2개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    a가 0인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00141

    Figure pct00142

    Figure pct00143

    Figure pct00144

    Figure pct00145

    Figure pct00146

    Figure pct00147

    Figure pct00148

    Figure pct00149

    Figure pct00150
  8. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  9. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 아테롬성동맥경화증을 치료하는 방법.
  10. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 HDL-C를 상승시키는 방법.
  11. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 LDL-C를 저하시키는 방법.
  12. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 이상지혈증을 치료하는 방법.
  13. 아테롬성동맥경화증의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  14. 제1항에 있어서, 아테롬성동맥경화증의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 담체, 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물.
    (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제;
    (ii) 담즙산 격리제;
    (iii) 니아신 및 관련 화합물;
    (iv) PPARα 효능제;
    (v) 콜레스테롤 흡수 억제제;
    (vi) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 (ACAT) 억제제;
    (vii) 페놀계 항산화제;
    (viii) 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질 (MTP)/ApoB 분비 억제제;
    (ix) 항산화제 비타민;
    (x) 갑상선호르몬모방체;
    (xi) LDL (저밀도 지단백질) 수용체 유도제;
    (xii) 혈소판 응집 억제제;
    (xiii) 비타민 B12 (시아노코발라민으로도 공지됨);
    (xiv) 폴산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르;
    (xv) FXR 및 LXR 리간드;
    (xvi) ABCA1 유전자 발현을 증진시키는 작용제;
    (xvii) 회장 담즙산 수송체; 및
    (xviii) 니아신 수용체 효능제.
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