UA114612C2 - Конденсований біциклічний оксазолідинон як інгібітор сетр - Google Patents

Конденсований біциклічний оксазолідинон як інгібітор сетр Download PDF

Info

Publication number
UA114612C2
UA114612C2 UAA201405743A UAA201405743A UA114612C2 UA 114612 C2 UA114612 C2 UA 114612C2 UA A201405743 A UAA201405743 A UA A201405743A UA A201405743 A UAA201405743 A UA A201405743A UA 114612 C2 UA114612 C2 UA 114612C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
phenyl
trifluoromethyl
halogens
Prior art date
Application number
UAA201405743A
Other languages
English (en)
Inventor
Пенчен Патрік Шао
Фин Є
Петр Вачал
Дею Ша
Реватхі Редді Катіпаллі
Цзянь Лю
Ваньін Сунь
Original Assignee
Мерк Шарп І Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Шарп І Доум Корп. filed Critical Мерк Шарп І Доум Корп.
Publication of UA114612C2 publication Critical patent/UA114612C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Сполуки, що мають структуру формули І, включаючи фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук, є інгібіторами СЕТР і можуть бути використані для підвищення рівня HDL-холестерину, зниження рівня LDL-холестерину і для лікування або попередження атеросклерозу.

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується хімічних сполук, які інгібують білок перенесення холестеринового ефіру (СЕТР) і, як очікується, повинні мати корисність при підвищенні рівня НОЇ -С, зменшенні рівня І 01 -С і при лікуванні і попередженні атеросклерозу.
ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ
Атеросклероз і його клінічні наслідки, включаючи ішемічну хворобу серця (ІХС), інсульт і захворювання периферичних судин, являють собою дуже величезний тягар для систем охорони здоров'я в промислово розвинених країнах. Тільки у Сполучених Штатах у близько 13 мільйонів пацієнтів було діагностовано ІХС, і щороку більше половини мільйона випадків смерті належать до ІХС. Крім того, передбачається, ці втрати будуть зростати протягом наступної чверті століття, оскільки продовжує рости поширення ожиріння і діабету.
Давно визнано, що в організмі ссавців зміни в циркуляції в крові ліпопротеїнових профілів корелює з ризиком атеросклерозу і ІХС. Клінічний успіх інгібіторів НМО-СоА-редуктази, особливо статинів, у зниженні коронарних подій оснований на зменшенні рівня циркулюючого в крові холестерину ліпопротеїнів низької густини (І 0 -С), рівні якого корелюють безпосередньо з підвищеним ризиком атеросклерозу. Зовсім нещодавно епідеміологічні дослідження показали зворотну залежність між рівнями холестерину ліпопротеїнів високої густини (НОЇ -С) і атеросклерозом, що привело до висновку про те, що низький рівень сироваткового НОЇ -С пов'язаний з підвищеним ризиком розвитку ІХС.
Метаболічний контроль рівнів ліпопротеїнів є складним і динамічним процесом, який включає множину факторів. Одним важливим метаболічним контролем у людини є білок перенесення холестеринового ефіру (СЕТР), плазмовий глікопротеїн, що каталізує рух ефірів холестерину від НОЇ. до ліпопротеїнів, що містяться в ароВ, особливо МІ 01 (див., Незієг С.В. еї. а!. (1987), Ригійсайноп апа сПпагасієгігайоп ої пПитап ріазта споїевзіегуї! евієг їгапвтег ргоївіп. у. Віої.
Спетіса! Бігисіцте 262(5), 2275-2282)). У фізіологічних умовах чистою реакцією є гетерообмін, при якому СЕТР несе тригліцерид до НОЇ. від ліпопротеїнів ароВ і переносить ефір холестерину від НОЇ. до ліпопротеїну ароВ.
У людей СЕТР відіграє роль у зворотному транспорті холестерину, процесі, при якому холестерин повертається в печінку з периферичних тканин. Дуже цікавим є той факт, що багато тварин не мають СЕТР, включаючи тварин, що мають високий рівень НОЇ і, як відомо, стійкі до ішемічної хвороби серця, таких як гризуни (див., (сциуага-Оапагетопі М. еї. аї. (1998),
Рпозрпоїїріа апа споїезіегу! езієг ШМапвїег асіїмінев іп ріазта їот 14 мепебгаїе 5ресівв5. Неїайоп їо аїШегодепезів зизсеріїбійу, Сотр. Віоспетіса! вігисіште Рпузіо!. В Віоснетіса! вігисіиге Мої. Віо!. 120(3), 517-525). Були проведені численні епідеміологічні дослідження, корелюючі ефекти природних варіацій активності СЕТР відносно ризику ішемічної хвороби серця, включаючи дослідження на невеликому числі відомих нульових мутацій людини (див., Нігапо К.-.,
Уатавзнйа 5. апа Маїзигама У. (2000), Рго5 апа сопв ої іппірійіпуд споїезіегуї! евієг ігапетег ргоївїп,
Сит. Оріп. Іірідої. 11(6), 589-596). Ці дослідження ясно продемонстрували зворотну кореляцію між концентрацією НОЇ -С у плазмі й активністю СЕТР (див., Іпаги А., еї. аі. (2000), СНо!іезіегуї евівг їМапвїег ргоївіп апа аїпегозсієговів, Си. Оріп. Іірідо!ї. 11(4), 389-396), що приводить до гіпотези, що фармакологічне інгібування активності перенесення ліпідів СЕТР може бути корисним для людини, оскільки підвищує рівень НОЇ -С, знижуючи при цьому рівень І 0-0.
Незважаючи на значний терапевтичний прогрес, що представляють статини, такі як симвастатин і аторвастатин, статини дозволяють досягти зменшення ризику приблизно тільки на одну третину при лікуванні і попередженні атеросклерозу і наступних подій атеросклеротичних захворювань. На даний час доступні декілька фармакологічних способів лікування, які успішно підвищують рівень циркулюючого в крові НОЇ -С. Деякі статини і деякі фібрати показують скромні результати по НОЇ -С. Нікотинова кислота забезпечує ефективну терапію для підвищення рівня НОЇ -С, але на це впливають проблеми додержання пацієнтом режиму і схеми лікування, почасти через побічні ефекти, такі як гіперемія. Були розроблені препарати, що інгібують СЕТР (інгібітори СЕТР), у надії, що вони будуть ефективно підвищувати рівні холестерин НОЇ, а також знижувати захворюваність атеросклерозом у пацієнтів.
Торцетрапіб був першим препаратом, який був досліджений у довгострокових клінічних випробуваннях. Клінічне дослідження торцетрапібу було припинене достроково в зв'язку з більш високою частотою смертності у пацієнтів, яким паралельно вводили торцетрапіб і аторвастатин, у порівнянні з пацієнтами, яких лікували аторвастатином окремо. Причина підвищеної смертності не зовсім зрозуміла, але вважають, що вона не пов'язана з інгібуючою СЕТР дією препарату. Далцетрапіб нещодавно був досліджений у І фазі клінічних випробувань, що була припинена на самому початку, оскільки проміжні дані не показали клінічних переваг. Ніяких 60 проблем з безпекою для далцетрапібу виявлено не було.
Тільки анацетрапіб на даний час являє собою інгібітор СЕТР, що пройшов дослідження у великому масштабі ІП фази клінічних випробувань. Дані нещодавно завершеної ОЕРІМЕ фази
І/ЛІЇ випробування анацетрапібу є багатообіцяючими. У пацієнтів, які одержували лікування анацетрапібом поряд з базовими статинами, був показав ріст НОЇ -С на 138 95 і зниження І 01 -С на 40 95 у порівнянні з пацієнтами, які одержували лікування тільки лише статинами. Дивися: М.
Епаї. У. Мед. 2010:363:2406-15. ОЕРІМЕ-дослідження не було проведене в достатньо великому масштабі, щоб бути основними результатами дослідження, але дані досліджень ОЕРІМЕ були достатніми для свідчення того, що збільшення смертності у пацієнтів, яких лікували анацетрапібом, малоймовірне. Додаткові ліки-кандидати знаходяться на стадії розробки. На даний час очікується, що евацетрапіб буде наступним інгібітором СЕТР, що дійде до ЇЇ фази клінічних випробувань. На даний час проходить пошук додаткових сполук, які можуть мати властивості, що мають переваги в порівнянні з інгібіторами СЕТР, вивченими до даного часу або досліджуваними на даний час. Такі властивості можуть включати, наприклад, більш високу ефективність, зменшені побічні ефекти, кращу фармакодинаміку, високу біодоступність або знижений харчовий ефект у порівнянні з багатьма високоліпофільними сполуками, що були вивчені дотепер. "Харчовий ефект" стосується мінливості в дії активного лікарського засобу, що відбувається залежно від того, коли пацієнт останній раз приймала їжу, чи вводився лікарський засіб з їжею, чи ні, і від вмісту жирів у їжі.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль є сильним інгібітором СЕТР, що має корисність, описану далі: «- З А! 4
М (Ва - (в)
І
У формулі І, В' являє собою Н, -С1-Св-алкіл, -ОС-Св-алкіл, -Се-Св-алкеніл, -ОС2-С5-алкеніл, -
С2-Св-алкініл, -ОС2-Св-алкініл, -ОН, галоген, -СМ, -МАУВ", -СО2Н88, -С(О)МАеВ, -502МВВ",
НЕТІ(З) або Сз-Се-циклоалкіл, що необов'язково має 1-2 подвійні зв'язки, де -С1-Св-алкіл, -ОС1-
Св-алкіл, -С2-Св-алкеніл, -ОС2-Св-алкеніл, -С2-Св-алкініл і -ОС2-Св-алкініл необов'язково заміщені 1-7 галогенами, і де НЕТ(3) і Сз-Св-циклоалкіл, що необов'язково має 1-2 подвійні зв'язки, необов'язково заміщені 1-3 групами замісників, кожна з яких необов'язково являє собою галоген, -С1-Сз-алкіл, -ОС1-Сз-алкіл, -Сг-Сз-алкеніл, -ОС2-Сз-алкеніл, -С2-Сз-алкініл або -ОС2-Сз-
Зо алкініл, де -С1-Сз-алкіл, -ОС1-Сз-алкіл, -Сг-Сз-алкеніл, -ОС2-Сз-алкеніл, -С2-Сз-алкініл і -ЮС2-Сз- алкініл необов'язково заміщені 1-7 галогенами;
Ве ї 27, кожен незалежно, являють собою Н або -С1-Св-алкіл;
В? являє собою Н або -С1-С5-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами;
НЕТО(З3) являє собою 3-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-3 гетероатомні групи, кожна з яких незалежно являє собою М, МН, О, 5, 5(0) або 5(0)2 і необов'язково має 1-3 подвійні зв'язки; х дорівнює 0 або 1; пунктирні лінії у формулі | представляють один необов'язковий подвійний зв'язок між 2 сусідніми атомами вуглецю; р' являє собою М або СР2г; р- являє собою М або СІЗ;
Оз являє собою М або СЕУ;
В2, ВЗ ії ВЕ", кожен незалежно, являють собою Н, -С1-Св-алкіл, -ОС1-Св-алкіл, -С2-Св-алкеніл, -
ОС2-Св5-алкеніл, -С2-Св-алкініл, -ОС2-Св-алкініл, -ОН, галоген, -СМ, -МАЄВ", -СО2Н88, -С(О)МАВ або -БО2МНАВ", де -С1-Св-алкіл, -ОС1-Св-алкіл, -Сг-Св-алкеніл, -ОС2-Св-алкеніл, -С2-Св-алкініл і -
ОС2-Св-алкініл необов'язково заміщені 1-7 галогенами; кожен К? незалежно являє собою -С1-Св-алкіл, -ОС1-Св-алкіл, -С2-Св-алкеніл, -ОС2-Св- алкеніл, -С2-Св-алкініл, -ОС2-Св-алкініл, -ОН, галоген, -СМ, -МАУВ", -СО2Н8, -С(О)МАВ" або - 5О2гМАВУ, де -С1-Св-алкіл, -0ОС1-Св-алкіл, -С2-Св-алкеніл, -ОС2-Св-алкеніл, -С2-Св-алкініл і -ОС2-
Св-алкініл необов'язково заміщені 1-7 галогенами;
А" являє собою феніл, НЕТ(1) або Сз-Св-циклоалкіл, що необов'язково має 1-2 подвійні зв'язки, де А" необов'язково заміщений однією групою замісника 7 і необов'язково заміщений 1-
З групами, кожна з яких незалежно являє собою -С1-С5-алкіл, -ОС1-С5-алкіл, -Сг-С5-алкеніл, -
ОсС2-С5-алкеніл, -С2-Св-алкініл, -ОС2-Св5-алкініл, галоген, -ОН або -СМ, де -С1-Св-алкіл, -0ОС1-Св5- алкіл, -С2-Св-алкеніл, -«ОС2-Св-алкеніл, -С2-Св-алкініл і -ОС2-Св-алкініл необов'язково заміщені 1- 7 галогенами; кожен НЕТ(1) являє собою 5- або б-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-4 гетероатомні групи, кожна з яких незалежно являє собою -М-, -МН-, -5-, -О-, -5(0) або -5(0)2-, необов'язково має одну групу -С(-0О)- і необов'язково має 1-3 подвійні зв'язки; 2 являє собою АЗ, -С1-Сз-алкілен-СО2Н8, /-С1-Сз-алкілен-С(О)МАЄВ, /-С1-Сз-алкілен-
О2гМАеВ", -СО2Н8, -С(О)МАеВ, -502М8587 або -С1-Сз-алкілен-НЕТ(2), де -С1-Сз-алкілен у всіх випадках використання необов'язково заміщений 1-7 галогенами, і НЕТ(2) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що необов'язково являють собою -С1-Сз-алкіл, необов'язково заміщений 1-5 галогенами, -ОС.1-Сз-алкіл, необов'язково заміщений 1-5 галогенами, галоген або
МеВ;
АЗ являє собою феніл, Сз-Свєе-циклоалкіл, що необов'язково має 1-2 подвійні зв'язки, або
НЕТ), де АЗ необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою -С.1-
Св-алкіл, -ОС1-Св-алкіл, -С2-Св-алкеніл, -ОС2-Св-алкеніл, -С2-Св-алкініл, -ОС2-Св-алкініл, галоген, -ОН або -СМ, де -С1-Св-алкіл, -ОС1-Св-алкіл, -С2-Св-алкеніл, -ОС2-Св-алкеніл, -С2-Св-алкініл і -
ОС2-С5-алкініл необов'язково заміщені 1-7 галогенами; і АЗ необов'язково заміщений однією групою, що являє собою НЕТІ(2), -С1-С.--алкілен-СО2Н8, -С1-С4-алкілен-С(О)МАЯВА, -С01-б4- алкілен-5О2МАЯВ, -СО2Н88, -С(О)МАУА" або -502МА5А", де -С1-С.-алкілен у всіх випадках використання необов'язково заміщений 1-7 галогенами; і де НЕТ(2) необов'язково заміщений 1-
З групами, кожна з яких незалежно являє собою галоген, -С1-Св5-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами, -ОС.:-Св-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами, або МеВ";
НЕТ(2) являє собою 5-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-3 гетероатомні групи, кожна з яких незалежно являє собою М, МН, О або 5, необов'язково має одну групу -С(:О) і необов'язково має 1-3 подвійні зв'язки;
А? являє собою феніл або НЕТІ(1), де А? необов'язково заміщений 1-3 групами замісників,
Зо кожна з яких необов'язково являє собою -С1-Св-алкіл, -ОС1-Св-алкіл, -С2-Св-алкеніл, -ОС2-С5- алкеніл, -С2-Св-алкініл, -ОС2-Св-алкініл, галоген, -СМ, -«ОН або Сз-Св-циклоалкіл, де -С-Св5-алкіл, -ОС1-Св-алкіл, -С2-Св-алкеніл, -ОС2-Св-алкеніл, -С2-Св-алкініл і -ОС2-Св-алкініл необов'язково заміщені 1-7 галогенами, їі Сз-Се-циклоалкіл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з який незалежно являє собою галоген, -С1-Сз-алкіл або -0ОС:1-Сз-алкіл, де -С1-Сз-алкіл і -0С1-Сз- алкіл необов'язково заміщені 1-7 галогенами; і а дорівнює 0 або цілому числу 1-3.
У сполуці формули І або формули Іа і в підгрупах і інших варіантах здійснення винаходу, алкільні групи і замісники на основі алкільних груп, таких як алкокси, можуть бути лінійними або розгалуженими, якщо не зазначено іншого.
Звичайно, посилання на сполуку(и) формули І або Іа мають на увазі також включення підмножин сполук формули І і Іа, як може бути визначено в даному документі, і також мають на увазі включення конкретних пронумерованих прикладів, наведених у даному документі.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
У наступних варіантах здійснення винаходу групи замісників, визначені вище, можуть мати альтернативні значення, незалежні одне від іншого, як описано далі. Такі варіанти здійснення включають фармацевтично прийнятні солі, коли такі солі Є можливими.
У багатьох варіантах здійснення винаходу КК! являє собою -С:1-Св5-алкіл, -0ОС:-Св-алкіл, галоген, -МАУА", НЕТ(3) або Сз-Св-циклоалкіл, що необов'язково має 1-2 подвійні зв'язки, де -С1-
Со5-алкіл і -ОС-Св5-алкіл необов'язково заміщені 1-7 галогенами, і де НЕТ(3) і Сз-Се-циклоалкіл, що необов'язково має 1-2 подвійні зв'язки, необов'язково заміщені 1-3 групами замісників, кожна з яких необов'язково являє собою галоген, СНз, СЕз, ОСНз або ОСЕ:з.
У багатьох варіантах здійснення винаходу В' являє собою СНз, СЕз, -ОСНз, -ОСЕ»з, галоген або -МАУВД".
У багатьох варіантах здійснення винаходу КЕ! являє собою СНз, СЕз, -ОСНз, -ОСЕ», Е, СІ або -МАЄВ".
У багатьох варіантах здійснення винаходу К! являє собою СЕз, Е або -М(СНЗз)».
У багатьох варіантах здійснення винаходу Ке і К", кожен незалежно, являють собою Н або -
Сі-Сз-алкіл.
У багатьох варіантах здійснення винаходу Ке і К", кожен незалежно, являють собою Н або - 60 СН.
У багатьох варіантах здійснення винаходу К-, ВЗ і КУ, кожен незалежно, являють собою нН, -
С1-Св-алкіл, -ОС-Св-алкіл або галоген, де -С1-Св-алкіл і -ОС1-Св-алкіл необов'язково заміщені 1- 7 галогенами.
У багатьох варіантах здійснення винаходу БК, ВЗ і Е", кожен незалежно, являють собою Н,
С1-Сз-алкіл, -ОС1-Сз-алкіл або галоген, де -С1-Сз-алкіл і -0С1-Сз-алкіл необов'язково заміщені 1-
З галогенами.
У багатьох варіантах здійснення винаходу КВ, ВЗ і В", кожен незалежно один від одного, являють собою -С1-Сз-алкіл, Е або СІ.
У багатьох варіантах здійснення винаходу К? являє собою Н, СНз або -СН(СНЗ)».
У багатьох варіантах здійснення винаходу К2 являє собою Н або -С1-Сз-алкіл.
У багатьох варіантах здійснення винаходу К2 являє собою Н або -С1-Сз-алкіл, і КЗ і ЕК", кожен незалежно один від одного, являють собою КЗ і Н або СН».
У багатьох варіантах здійснення винаходу КЗ являє собою Н або -С1-Сз-алкіл.
У багатьох варіантах здійснення винаходу К" являє собою Н або -С1-Сз-алкіл.
У багатьох варіантах здійснення винаходу щонайменше один з 0", 02 або ОЗ являє собою
СВ, СВЗ або СВУ.
У багатьох варіантах здійснення винаходу кожен КЕ? незалежно являє собою -С:-Сз5-алкіл, -
ОС-С5-алкіл або галоген, де -Сі-Св-алкіл і -ОС:-Св-алкіл необов'язково заміщені 1-7 галогенами.
У багатьох варіантах здійснення винаходу кожен Б? незалежно являє собою СНвз, СЕЗ, -
Осн», -ОСЕ: або галоген.
У багатьох варіантах здійснення винаходу Ко являє собою Н або СН».
У багатьох варіантах здійснення винаходу КЗ являє собою Н або -С1-Сз-алкіл, необов'язково заміщений 1-3 галогенами.
У багатьох варіантах здійснення винаходу ЕЗ являє собою Н або -СНз.
У багатьох варіантах здійснення винаходу А" являє собою феніл, НЕТ(1) або Сз-Св- циклоалкіл, що необов'язково має 1-2 подвійні зв'язки, де А" необов'язково заміщений однією групою замісника 7 і необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -Сі-Св5-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами, або -0ОС1-С5- алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами.
У багатьох варіантах здійснення винаходу А" являє собою феніл, НЕТ(1) або Сз-Св- циклоалкіл, що необов'язково має 1-2 подвійні зв'язки, де А" необов'язково заміщений однією групою замісника 7 і необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою -С:1-Сз-алкіл, необов'язково заміщений 1-5 галогенами, -ОС.:-Сз-алкіл, необов'язково заміщений 1-5 галогенами, галоген, -ОН або -СМ.
У багатьох варіантах здійснення винаходу А" являє собою феніл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, піроліл, тієніл, фурил, циклопропіл, циклобутил, циклогексил, циклогексеніл, циклопентил або циклопентеніл, де А! необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою РЕ, СІ, -ОСНз, -ОСЕ»з, -С1-Сз-алкіл, -СМ або СЕз і, необов'язково, одну групу замісника 7.
У багатьох варіантах здійснення винаходу А" являє собою феніл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, піроліл, тієніл, фурил, циклопропіл, циклобутил, циклогексил, циклогексеніл, циклопентил або циклопентеніл, де А! необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою РЕ, СІ, -ЮСНз, -ОСЕ», ізопропіл, -СМ, -СНз або СЕз і, необов'язково, одну групу замісника 7.
У багатьох варіантах здійснення винаходу А" являє собою феніл, піридил, тієніл, фурил, циклогексеніл або циклопентеніл, де А" необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких
БО незалежно являє собою Р, СІ, -ОСНв», ізопропіл, -СМ, -СНз або СЕз і, необов'язково, одну групу замісника 7.
У багатьох варіантах здійснення винаходу А? являє собою феніл або НЕТ(1), де А? необов'язково заміщений 1-3 групами замісників, кожна з яких необов'язково являє собою С1-С5- алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами, -ОС:1-Св-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами, галоген, -ОН, -СМ або Сз-Св-циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з який незалежно являє собою галоген, СЕз, СНз, -ОСЕз або -ОСН».
У багатьох варіантах здійснення винаходу А? являє собою феніл або НЕТІ(1), де А? заміщений 1-3 групами замісників, кожна з яких необов'язково являє собою Сі-Св-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами, -ОС-1-Св-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами, галоген, -ОН, -СМ або Сз-Св-циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з який незалежно являє собою галоген, СЕз, СНз, -ОСЕз або -ОСН».
У багатьох варіантах здійснення винаходу А? являє собою феніл або НЕТ(1), де А? заміщений 1-3 групами замісників, кожна з яких необов'язково являє собою СНз, СЕз, -ОСН», -
ОСЕ», галоген, -СМ, -ОН або Сз-С.--циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з який незалежно являє собою галоген, СЕз, СНз, -ОСЕз або -ОСН».
У багатьох варіантах здійснення винаходу А? являє собою феніл або НЕТ(1), де А? заміщений 1-3 групами замісників, кожна з яких необов'язково являє собою СЕз, СНвз, Е, Сі, -СМ або циклопропіл.
У багатьох варіантах здійснення винаходу А? являє собою феніл, що заміщений 1-2 групами замісників, кожна з яких необов'язково являє собою СЕз, СН», Е або СІ.
У багатьох варіантах здійснення винаходу АЗ являє собою феніл, Сз-Св-циклоалкіл, що необов'язково має 1-2 подвійні зв'язки, або НЕТ(1), де АЗ необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою -С1-С5-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами, -
ОС1-Св-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами, -ОН або галоген, і необов'язково заміщений однією групою, що являє собою НЕТ(2), -С1-Сго-алкілен-СО2Н8, -С1-Сг-алкілен-
С(О)МАеВУ, -С1-С2-алкілен-5О2МАЯВ", -СО2Н88, -С(О)МАУВ" або -502МАВА, де -С1-Сг2-алкілен необов'язково заміщений 1-3 галогенами; і де НЕТ(2) необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою галоген, -С1-Св-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами, -ОС.:-С5-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами, або МЕ5В".
У багатьох варіантах здійснення винаходу АЗ являє собою феніл, Сз-Св-циклоалкіл, що необов'язково має 1-2 подвійні зв'язки, або НЕТ(1), де АЗ необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою -С1-С5-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами, -
ОС.-Св-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами, або галоген, і необов'язково заміщений однією групою, що являє собою НЕТ(2), -С1-Сг-алкілен-СО»2В8, -С1-Сг-алкілен-С(О)МАЯВ, -С1-С2- алкілен-5О2МАЯВ", -СО2НЯ, -С(О)МАУВ" або -502МНА5А", де -С1-Сго-алкілен необов'язково заміщений 1-3 галогенами; і де НЕТ(2) необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою галоген, -С1-С5-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами, -ОС.-
Со5-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами, або МЕУВ".
Зо У багатьох варіантах здійснення винаходу АЗ являє собою феніл, Сз-Св-циклоалкіл або
НЕТ), де АЗ необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою СНЗз,
СЕз, -ОСН»з, -ОСЕз або галоген, і необов'язково заміщений однією групою, що являє собою
НЕТ(2),. -««СНг)--СО2Н88,. -(СН2г)і-2-С(О)МА5А -(СНг)і-2-502МА9В, -С02Н8, -С(О)МАУВ або -
ЗОМ, і НЕТ(2) необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою
СН», СЕз, -ОСН», -ОСЕ:», галоген або МКУВ".
У багатьох варіантах здійснення винаходу АЗ являє собою феніл, Сз-Св-циклоалкіл, що необов'язково має 1-2 подвійні зв'язки, або НЕТ(1), де АЗ необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою СНз, СЕз, -ОСН»з, -ОСЕ», -«ОН або галоген, і необов'язково заміщений однією групою, що являє собою НЕТ/(2), -(СНг)1-2-СО2Н8, -««(СНг)ї-2-С(О)МА5ВА, -(СНег)- 2-5О2МАЯВ, -СО2Н8, -С(О)МАУВ" або -502МВ9В8", і НЕТ(2) необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою СНз, СЕз, -ОСНз, -ОСЕз, галоген або МеВ".
У багатьох варіантах здійснення винаходу А? являє собою феніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, піроліл, тієніл, фурил, циклопропіл, циклобутил, циклогексил, циклогексеніл, циклопентил або циклопентеніл, де АЗ необов'язково заміщений 1-2 групами, кожна з яких незалежно являє собою СНз, СЕз, -ОСНз, -ОСЕз або галоген, і необов'язково заміщений 1 групою, що являє собою -202Н88, -С(О)МА5В", -502МА587 або НЕТ/(2), де НЕТ(2) необов'язково заміщений 1-2 групами замісників, кожна з яких необов'язково являє собою СНз, СЕз, -ОСН», -
ОСЕ;», галоген або МАВ".
У багатьох варіантах здійснення винаходу АЗ являє собою феніл, циклопропіл, циклобутил, циклогексил, циклогексеніл, циклопентил, циклопентеніл або НЕТ(1), де НЕТ(1) являє собою піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, піроліл, тієніл, фурил або 5-6--ленне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 гетероатомні групи, що незалежно являють собою -М-, -МН- або -0., і необов'язково одну -С(-0О)-групу, де АЗ необов'язково заміщений 1-2 групами, кожна з яких незалежно являє собою СНз, СЕз, -ОСН»з, -ОСЕ», -«ОН або галоген, і необов'язково заміщений 1 групою, що являє собою -202Н88, -С(О)МА5В", -502МА587 або НЕТ/(2), де НЕТ(2) необов'язково заміщений 1-2 групами замісників, кожна з яких необов'язково являє собою СНз, СЕз, -ОСН», -
ОСЕ:», галоген або МЕЄВ".
У багатьох варіантах здійснення винаходу А? являє собою феніл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або НЕТ(1), де НЕТ(1) являє собою піридиніл, б-оксопіперидиніл, 2-оксо-1,3- оксазолідиніл, 2-оксо-1,3-оксазинаніл або 5-оксопіролідиніл, де АЗ необов'язково заміщений 1-2 групами -СНз, -ОСНз або -ОН, і необов'язково заміщений 1 групою -(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4- оксадіазол-2-іл), -(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл) або -СО»Е, де ЕК являє собою Н або -СН»з.
У багатьох варіантах здійснення винаходу 7 являє собою АЗ, -(СНг)1-3-СО288, -«(СНг)1-3-
С(О)МАеВУ, -(СНг):-3-502МВеА, -602Н8, -С(О)МАУВ, -502МА98" або -(СНг):-3-НЕТ(2), де НЕТ(2) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що необов'язково являють собою -С1-Сз-алкіл, необов'язково заміщений 1-5 галогенами, -ОС-1-Сз-алкіл, необов'язково заміщений 1-5 галогенами, галоген або МЕ9В".
У багатьох варіантах здійснення винаходу 7 являє собою Аз, -СНа.СНоСО»НВВ, -
Сснг.снС(О)МАеВ", -«СНаСНгЗО2МАеВ або -СНгСН2-НЕТ (2), де НЕТ(2) необов'язково заміщений 1-2 групами замісників, кожна з яких необов'язково являє собою СНз, СЕз, -ОСНз, -ОСЕ»з, галоген або МЕУВ".
У багатьох варіантах здійснення винаходу 7 являє собою Аз, -СНаСН»гСОгНе, -СНаСН»-(5- оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл) або -«СН»СН»-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл).
У багатьох варіантах здійснення винаходу кожен НЕТ(1) являє собою 5- або б-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-3 гетероатомні групи, кожна з яких незалежно являє собою -М-, -МН-, -5- або -0-, необов'язково має одну групу -С(-0)- і необов'язково має 1-3 подвійні зв'язки.
У багатьох варіантах здійснення винаходу кожен НЕТ(1) являє собою 5- або б-членне гетероароматичне кільце, що має 1-4 гетероатомні групи, кожна з яких незалежно являє собою
М, МН, 5 або 0.
У багатьох варіантах здійснення винаходу НЕТ(2) являє собою 5-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-3 гетероатомні групи, кожна з яких незалежно являє собою М, МН, О або 5, необов'язково має одну групу -С(-О) і необов'язково має 1-3 подвійні зв'язки.
У багатьох варіантах здійснення винаходу а дорівнює 0, 1 або 2.
У багатьох варіантах здійснення винаходу а дорівнює 0 або 1.
У багатьох варіантах здійснення винаходу а дорівнює 0.
Зо У багатьох варіантах здійснення винаходу сполуки, описані вище і далі, також можуть бути представлені формулою Іа, де пунктирна лінія в кільці у формулі Іа являє собою необов'язковий подвійний зв'язок. Групи замісників, описані вище для формули І, можуть бути також використані у формулі Іа: з А!
Її, в! в: м-- 5 (в - о
Іа
У багатьох варіантах здійснення винаходу пунктирна лінія в кільці у формулі Іа являє собою необов'язковий подвійний зв'язок, коли х дорівнює 0.
У багатьох варіантах здійснення винаходу х дорівнює 0. У багатьох варіантах здійснення винаходу х дорівнює 1.
Визначення й абревіатури "Ас" позначає ацетил, що являє собою СНзО(-0О)-. "Алкіл" позначає насичені вуглецеві ланцюги, що можуть бути лінійними або розгалуженими або їх комбінаціями, якщо вуглецевий ланцюг не визначений іншим способом. Інші групи, що мають приставку "алк", такі як алкокси й алканоїл, також можуть бути лінійними або розгалуженими або їх комбінаціями, якщо вуглецевий ланцюг не визначений іншим способом.
Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет- бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл тощо. "Алкіленові" групи являють собою алкільні групи, що є дифункціональними, а не монофункціональними. Наприклад, метил являє собою алкільну групу і метилен (-СН»е-) являє собою відповідну алкіленову групу. Алкільні групи, які показані як дифункціональні, являють собою алкіленові групи, навіть якщо вони на них посилаються як на алкільні групи.
"Алкеніл" позначає вуглецеві ланцюги, які містять щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок і які можуть бути лінійними або розгалуженими або їх комбінаціями. Приклади алкенілу включають вініл, аліл, ізопропеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, 1-пропеніл, 2-бутеніл, 2-метил-2-бутеніл тощо. "Алкініл" позначає вуглецеві ланцюги, які містять щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок і які можуть бути лінійними або розгалуженими або їх комбінаціями. Приклади алкінілу включають етиніл, пропаргіл, З-метил-1-пентеніл, 2-гептиніл тощо. "Циклоалкіл" позначає насичене карбоциклічне кільце, що має від З до 8 атомів вуглецю, якщо не зазначено іншого. Термін також включає циклоалкільне кільце, конденсоване з арильною групою. Приклади циклоалкілу включають циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил тощо. "Циклоалкеніл" позначає неароматичне карбоциклічне кільце, що має один або більше подвійних зв'язків. "Арил", коли використовується для опису замісника або групи в структурі, позначає моноциклічну або біциклічну сполуку, у якій кільця є ароматичними і яка містить тільки кільцеві атоми вуглецю. Термін "арил" також може стосуватися арильної групи, що конденсована з циклоалкілом або гетероциклом. Переважними "арилами" є феніл і нафтил. Феніл є в основному найбільш переважною арильною групою. "Гетероцикл" або "гетероциклічний" позначає повністю або частково насичену або ароматичну циклічну сполуку, що містить 1 або більше гетероатомних груп, що можуть бути однією або декількома з М, 5, О, 5(0), 5(О)» або (МК і можуть мати один або декілька подвійних зв'язків, де КЕ являє собою Н або групу замісника. Звичайно, коли гетероцикли визначені в даному документі, визначення буде включати число членів кільця, число подвійних зв'язків (якщо вони є) і конкретні гетероатоми. Гетероцикли в деяких випадках будуть ароматичними, залежно від числа подвійних зв'язків (наприклад, б-ч-ленне кільце з З подвійними зв'язками). 25. З(О0), (0): і М(К) належать до гетероатомних груп, і кожна гетероатомна група рахується як один член кільця, як і у випадку М, 5 і 0. "Бензогетероцикл" являє собою фенільне кільце, конденсоване з гетероциклічним кільцем.
Приклади включають індол, бензофуран, 2,3-дигідробензофуран і хінолін. "Вос" позначає трет-бутоксикарбоніл,
Ко) "н-Виг ії" позначає н-бутиллітій, "СеШефт" позначає торгову марку для діатомової землі, "рви" позначає 1,8-діазабіциклої5.4.О)ундец-7-ен, "С-Ерохопе" позначає комерційний каталізатор епоксидування, "БПІРЕА" і "ОІЕА" являють собою М,М-діїзопропілетиламін, "ОСМ" позначає дихлорметан, "РІВАЇ -Н" позначає діїзобутилалюмінійгідрид, "ДМФ" позначає М,М-диметилформамід, "ОМАР" позначає 4-диметиламінопіридин, "ДМСО" позначає диметилсульфоксид, "ПОРС" позначає 1,2-діолеоїл-5п-гліцеро-3-фосфохолін, "ЕОТА" позначає етилендіамінтетраоцтову кислоту, "КОАс" позначає етилацетат, "ЕЮН" позначає етанол, "галоген" включає фтор, хлор, бром і йод, "РХВТ" позначає рідинну хроматографію високого тиску, "ІРА" позначає ізопропіловий спирт, "ННМО5" позначає літійгексаметилдисилазид, "Ме" позначає метил, "МесСМм" позначає ацетонітрил, "мМеон" позначає метанол, "ММР" позначає М-метил-2-піролідон, "ОХОМЕФ" позначає комерційний персульфатний окисний агент фірми ЮиРопі, "РЕС" позначає полі(етиленгліколь), "ЕВЕ" позначає круглодонну колбу, "сіль Рошель" позначає тартрат калію-натрію, "ЕТ" позначає абревіатуру для кімнатної температури, "ЗЕС" позначає надкритичну флюїдну хроматографію, "ЗМ" позначає вихідну речовину, "ТЕА" позначає триєтиламін, бо "ТФО" позначає трифтороцтову кислоту,
"ТГФ" позначає тетрагідрофуран, "ТШХ" позначає тонкошарову хроматографію.
Термін "композиція", як у фармацевтичній композиції, призначений для включення продукту, що містить активний) інгредієнт(и) і інертний(ї) інгредієнт(и), при цьому до складу композиції входить носій, а також продукт, що прямо або побічно одержаний при комбінуванні, комплексоутворенні або агрегації двох або більше інгредієнтів або в результаті дисоціації одного або більше інгредієнтів, або в результаті інших типів реакцій або взаємодій одного або більше інгредієнтів. Відповідно, фармацевтичні композиції за даним винаходом включають композицію, приготовлену шляхом змішування сполуки формули І або Іа і фармацевтично прийнятного носія.
Замісник "тетразол" позначає 2Н-тетразол-5-ілгрупу замісника і її таутомери.
Оптичні ізомери - діастереомери - геометричні ізомери - таутомери
Сполуки, описані в даному документі, звичайно мають щонайменше два асиметричних центри й таким чином можуть бути представлені як у вигляді чистих стереоізомерів, так і у вигляді сумішей стереоізомерів, включаючи рацемати, рацемічні суміші, розділені енантіомери, суміші енантіомерів, діастереомерні суміші й індивідуальні діастереомери. Різні стереоізомери, що мають однакову 2-просторову хімічну структуру, можуть мати різні рівні активності відносно інгібування СЕТР, так що деякі стереоіїзомери можуть мати більш високу активність у порівнянні з іншими. Сполуки, які є сильними інгібіторами СЕТР, можуть бути корисними для пацієнтів при підвищенні рівня НОЇ -С, зниженні рівня ГО -С, при лікуванні дисліпідемії і для профілактики, лікування або затримання початку станів, пов'язаних з атеросклерозом. Стереоізомери, які мають невелику активність або не мають її, можуть знайти застосування як інструменти дослідження з метою кращого розуміння процесу інгібування СЕТР. Усі стереоізомери заявлених сполук, таким чином, мають промислову застосовність. Сполуки формули І або Іа також можуть бути представлені у вигляді атропоізомерів (ротамерів) завдяки загальмованому обертанню, яке можна спостерігати за допомогою ЯМР-спектроскопії, і в деяких випадках можуть бути достатньо стабільними відносно перетворення шляхом повороту зв'язку відносно інших атропоізомерів, так що вони можуть бути виділені і проаналізовані.
Солі
Зо Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується солі, одержаної з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот, включаючи неорганічні або органічні основи і неорганічні або органічні кислоти. Солі, одержані з неорганічних основ, включають солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза(іІ), заліза(П), літію, магнію, марганцю), марганцюхйії), калію, натрію, цинку тощо. Зокрема, переважними є солі амонію, кальцію, магнію, калію і натрію.
Солі у твердому вигляді можуть мати більше однієї кристалічної структури і також можуть бути у вигляді гідратів. Солі, одержані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни й основні іонообмінні смоли, такі як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін,
М,М'-дибензилетилендіамін, дієтиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етиламін, етилендіамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінові смоли, прокаїн, пурини, теобром, триетиламін, триетаноламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін тощо.
Коли сполука формули І або Іа є основною, солі можуть бути одержані з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, включаючи неорганічні й органічні кислоти. Такі кислоти включають оцтову, адипінову, аскорбінову, бензолсульфонову, бензойну, камфорсульфонову, лимонну, діетилоцтову, етансульфонову, мурашину, фумарову, глюконову, глутамінову, бромистоводневу, хлористоводневу, ізетіонову, ізонікотинову, молочну, малеїнову, яблучну, малонову, мигдальну, метансульфонову, слизову, нафталіндисульфонову, азотну, щавлеву, памову, пантотенову, фенілпропіонову, фосфорну, пімелінову, півалінову, пропіонову, саліцилову, бурштинову, сірчану, сульфамінову, винну, п-толуолсульфонову, трифтороцтову кислоту тощо. Зокрема, переважними є лимонна, бромистоводнева, хлористоводнева, малеїнова, фосфорна, сірчана і винна кислоти.
Варто врахувати, що, як використовується в даному документі, посилання на сполуки формули І і Іа і приклади призначені також для включення фармацевтично прийнятних солей і проліків, коли такі солі і проліки є можливими.
Проліки
Проліки, які являють собою сполуки, що перетворюються в сполуку формули І або Іа при введенні пацієнту або після того, як вони були введені пацієнту, є також сполуками формули І або Іа у тому розумінні, що вони забезпечують пацієнта заявленим фармацевтично активним лікарським фрагментом.
Ізотопи
У сполуках формули І ї формули Іа атоми можуть виявляти їх природний ізотопний склад або один або більше атомів можуть бути штучно збагачені ізотопом, що має той же атомний номер, але атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, що переважно зустрічаються в природі. Даний винахід призначений для включення всіх придатних ізотопних варіацій сполук загальної формули І і формули Іа. Наприклад, різні ізотопні форми водню (Н) включають протій (НН) і дейтерій (2Н). Протій є переважним водневим ізотопом, що зустрічається в природі. Збагачення дейтерієм може давати певні терапевтичні переваги, такі як підвищення іп мімо періоду напіврозпаду або зниження вимог дозування, або може забезпечити можливість використання сполуки у вигляді стандарту для характеризації біологічних зразків.
Ізотопно збагачені сполуки загальної формули І і їа можуть бути одержані без зайвого експериментування звичайними методами, добре відомими фахівцям у даній галузі, або способами, аналогічними тим, що описані в схемах і прикладах даного документа, з використанням відповідних ізотопно збагачених реагентів і/або проміжних сполук.
Промислова застосовність
Сполуки, описані в даному документі, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, є сильними інгібіторами СЕТР. Тому сполуки можуть бути використані при лікуванні пацієнтів - ссавців, переважно пацієнтів-людей, що мають захворювання і стани, які піддаються лікуванню шляхом інгібування СЕТР.
Один з аспектів даного винаходу стосується способу лікування або зниження ризику розвитку захворювання або стану, які можна лікувати або попереджати за допомогою інгібування СЕТР шляхом введення пацієнту, при необхідності такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули | або Іа. Пацієнтом є людина або ссавець, але найчастіше людина. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, що є ефективною для одержання бажаного клінічного результату при лікуванні конкретного захворювання.
Хвороби або стани, які можуть піддаватися лікуванню за допомогою сполуки формули І або
Зо формули Іа або при яких пацієнт може мати знижений ризик розвитку за результатами лікування сполуками формули | або формули Іа, включають: атеросклероз, захворювання периферичних судин, дисліпідемію, гіпер-бета-ліпопротеїнемію, гіпо-альф-аліпопротеїнемію, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, сімейну гіперхолестеринемію, серцево-судинні розлади, стенокардію, ішемію, ішемію серця, інсульт, інфаркт міокарда, реперфузійні ушкодження, ангіопластичний рестеноз, гіпертонію, судинні ускладнення при діабеті, ожиріння, ендотоксемію і метаболічний синдром. У науковій літературі є повідомлення, у яких передбачено, що інгібування СЕТР може бути корисним для запобігання або уповільнення розвитку хвороби Альцгеймера. Таким чином, сполуки формули І і Іа можуть бути корисні для запобігання або затримання прогресування хвороби Альцгеймера або інших нейродегенеративних захворювань.
Сполуки, описані в даному винаході, є ефективними, зокрема, для підвищення рівня НОЇ -С і/або збільшення відношення рівнів НОЇ -С ії ГО -С. Сполуки можуть також бути ефективним для зниження рівнів І.О -С і можуть бути ефективним при лікуванні дисліпідемії. Зазначені зміни в рівнях НОЇ -С і ГО -С можуть бути корисними при лікуванні атеросклерозу, для зниження або затримання розвитку атеросклерозу, зниження ризику розвитку атеросклерозу або попередження атеросклерозу. Сполуки, розкриті в даному документі, можуть бути, таким чином, використані при лікуванні атеросклерозу, для зниження або затримання розвитку атеросклерозу, зменшення ризику розвитку атеросклерозу або попередження атеросклерозу.
Ймовірні показання атеросклерозу і дисліпідемії для використання сполук, описаних у даному документі, описані нижче, де лікарський засіб називається "інгібітор СЕТР".
Атеросклероз. У пацієнтів з високим ризиком серцево-судинних подій, через існуючу коронарну, цереброваскулярну або периферичну судинну хворобу, інгібітор СЕТР при спільному введенні з інгібітором редуктази НМО-СоА показаний для зниження ризику коронарної смертності, інфаркту міокарда, коронарних реваскуляризацій, ішемічного інсульту і серцево-судинної смерті.
Дисліпідемія. Інгібітор СЕТР при спільному введенні зі статином показаний для зниження підвищеного рівня Г0І--С, аполіпопротеїну В (АровВ), ліпопротеїну (Гр(а)), не-НОЇ -С і загального холестерину; і збільшення НОЇ -С і аполіпопротеїну А-1 (АроА-1) у хворих зі змішаною або первинною дисліпідемією. 60 Введення і діапазон доз
Для забезпечення ссавця, зокрема людини, ефективною дозою сполук, описаних у даному документі, може бути використаний будь-який придатний спосіб введення. Наприклад, можуть бути використані пероральний, ректальний, місцевий, парентеральний, офтальмологічний, легеневий, назальний і тому подібні способи введення. Лікарські форми включають таблетки, пастилки, дисперсії, суспензії, розчини, капсули, креми, мазі, аерозолі тощо. Переважно, сполуку формули І або Іа вводять перорально.
При лікуванні захворювань, для яких показана сполука формули | або Іа, звичайно очікуються задовільні результати, коли сполуку формули І або Іа вводять у добовій дозі, що складає від приблизно 0,1 мг до приблизно 1000 міліграмів, при однократному прийомі на день або розділеними на декілька прийомів на день.
Пероральне введення звичайне проводиться з використанням таблеток. Приклади доз у таблетках включають 0,1 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 275 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг і 1000 мг. Інші пероральні форми можуть також мати аналогічні дози (наприклад, капсули). Переважна доза знаходиться, імовірно, у діапазоні 50-200 мг.
Фармацевтичні композиції
Ще один аспект даного винаходу стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуку формули І або Іа і фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтичні композиції за даним винаходом містять сполуку формули | або Іа або фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, а також фармацевтично прийнятний носій і, необов'язково, інші терапевтичні інгредієнти. Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується солей, одержаних з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот, включаючи неорганічні основи або кислоти й органічні основи або кислоти. Фармацевтична композиція може також включати проліки або їх фармацевтично прийнятну сіль, якщо вводять проліки. Фармацевтична композиція може також складатися в основному зі сполуки формули !/ або Іа або фармацевтично прийнятної солі сполуки і фармацевтично прийнятного носія без інших терапевтичних інгредієнтів.
Фармацевтичні композиції можуть бути виготовлені у формі, придатній для перорального,
Зо ректального, місцевого, парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне), очного (офтальмологічного), легеневого (назальна або букальна інгаляція) або назального введення, хоча найбільш придатний шлях у будь-якому даному випадку буде залежати від природи і тяжкості станів, що підлягають лікуванню, і від природи активного інгредієнта. Вони можуть бути зручно представлені в одиничній дозованій формі й одержані будь-яким зі способів, добре відомих в галузі фармації.
При практичному застосуванні відповідно до звичайних способів одержання фармацевтичних композицій сполука формули І або Іа може бути об'єднана як активний інгредієнт в однорідній суміші з фармацевтичним носієм. Носій може приймати широку різноманітність форм, залежно від форми необхідного для введення препарату, наприклад пероральної або парентеральної (включаючи внутрішньовенну). При одержанні композицій для пероральної лікарської форми, можуть бути використані будь-які звичайні фармацевтичні середовища, такі як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники тощо у випадку пероральних рідких препаратів, таких як, наприклад, суспензії, еліксири і розчини; або носії, такі як крохмалі, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулюючі агенти, мастильні речовини, зв'язувальні речовини, дезінтегруючі агенти і тому подібне у випадку пероральних твердих препаратів, таких як, наприклад, порошки, тверді і м'які капсули і таблетки, з твердими пероральними препаратами, переважними у порівнянні з рідкими препаратами.
Внаслідок легкості їх введення, таблетки і капсули являють собою найбільш зручну пероральну стандартну лікарську форму і, в цьому випадку, мабуть, використовуються тверді фармацевтичні носії. При бажанні, таблетки можуть бути покриті оболонкою стандартними водними або неводними способами. Такі композиції і препарати повинні містити щонайменше 0,1 відсотка активної сполуки. Процентний вміст активної сполуки в цих композиціях може, звичайно, змінюватися і може складати від приблизно 2 відсотків до приблизно 60 відсотків від маси лікарської форми. Кількість активної сполуки в таких терапевтично застосовних композиціях є такою, щоб була забезпечена ефективна доза. Активна сполука може також бути введена інтраназально, як, наприклад, у вигляді рідких крапель або спрею.
Таблетки, пігулки, капсули тощо можуть містити також зв'язувальну речовину, таку як трагакант, камедь, кукурудзяний крохмаль або желатин; наповнювачі, такі як дикальційфосфат; бо розпушувальний агент, такий як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, альгінова кислота; мастильну речовину, таку як стеарат магнію; і підсолоджувальний агент, такий як сахароза, лактоза або сахарин. У випадку, коли дозована лікарська форма являє собою капсулу, вона може містити, крім речовин зазначеного вище типу, рідкий носій, такий як жирна олія.
Різні інші речовини можуть бути присутніми у вигляді покриттів або для модифікації фізичної форми дозованої одиниці. Наприклад, таблетки можуть бути покриті шелаком, цукром або і тим, і іншим. Сироп або еліксир може містити, на доповнення до активного інгредієнта, сахарозу як підсолоджувальний агент, метил- і пропіллпарабени як консерванти, барвник і ароматизатор, наприклад вишневий або з апельсиновим ароматом.
Сполуки формули І або Іа можуть також бути введені парентерально. Розчини або суспензії сполуки можуть бути одержані змішуванням відповідним чином у воді з поверхнево-активною речовиною, такою як гідроксипропілделюлоза. Дисперсії можуть також бути одержані в гліцерині, рідких поліетиленгліколях і в їх сумішах в оліях. При звичайних умовах збереження і застосування для запобігання росту мікроорганізмів зазначені препарати можуть містити консервант.
Фармацевтичні форми, придатні для ін'єкційного застосування, включають стерильні водні розчини або дисперсії і стерильні порошки для приготування стерильних ін'єктованих розчинів або дисперсій. В усіх випадках форма повинна бути стерильною і повинна бути рідкою до такого міри, щоб її було легко вводити за допомогою шприца. Вона повинна бути стабільною в умовах виробництва і збереження і повинна бути захищена від інфікуючої дії мікроорганізмів, таких як бактерії і грибки. Носій може являти собою розчинник або дисперсійне середовище, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий поліетиленгліколь), їх придатні суміші і рослинні олії.
Комбінована терапія
Сполуки формули І або Іа, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, можуть бути використані у фармацевтичних комбінаціях з іншими препаратами, що можуть також бути використані при лікуванні або ослабленні захворювань або станів, для яких використовується сполука формули І або Іа. Такі інші препарати можуть бути введені способом і в кількості, що звичайно використовуються для цього, одночасно або послідовно зі сполукою формули І або Іа.
Зо Коли сполука формули І або Іа використовується одночасно з одним або декількома іншими препаратами, фармацевтична композиція в стандартній лікарській формі, що містить такі інші лікарські засоби і сполуку формули І або Іа, є переважною. Проте, комбінована терапія також включає лікарські препарати, у яких сполуку формули І або Іа і один або декілька інших препаратів вводять одночасно, за аналогічною або іншою схемою прийому лікарських препаратів.
При використанні пероральних композицій препарати можуть бути об'єднані в одній комбінованій таблетці або іншій пероральній лікарській формі або препарати можуть бути упаковані разом у вигляді окремих таблеток або інших пероральних лікарських форм. Також передбачається, що при використанні в сполученні з одним або декількома іншими активними інгредієнтами сполука формули І або Іа і інші активні інгредієнти можуть бути використані в більш низьких дозах, ніж коли кожний з них використовується окремо. Таким чином, фармацевтичні композиції сполуки формули І або Іа включають композиції, що містять один або декілька інших активних інгредієнтів на доповнення до сполуки формули І або Іа.
Сполука формули І або Іа, імовірно, буде схвалена початково для спільного введення зі статинами, які можна вводити у вигляді сполуки формули І або Іа і статину. Додаткові лікарські засоби можуть також бути введені в сполученні зі сполукою формули І або Іа і статином, або шляхом спільного введення, або у фіксованій комбінації доз. Сполуку формули І або Іа і лікарські засоби, що вводять разом з нею, можна вводити у вигляді фармацевтично прийнятних солей, у вигляді проліків або в іншій формі для негайного вивільнення, тривалого вивільнення
БО або контрольованого вивільнення, за необхідності.
Приклади статинів, які можуть бути введені в сполученні зі сполукою формули І! або Іа, включають, але ними не обмежуються, (ї) симвастатин і ловастатин, що продаються під маркою 270ОСоОе і МЕМАСОКФ у лактоновій формі проліків і після введення функціонують як інгібітори, і (і) інгібітори НМО-СоА-редуктази в дигідроксикислотній формі з відкритим кільцем, такі як аторвастатин (зокрема, кальцієва сіль, що продається під маркою ГІРІТОКФ)), розувастатин (зокрема, кальцієва сіль, що продається під маркою СКЕБТОКФ), правастатин (зокрема, натрієва сіль, що продається під маркою Ргамаспо!Ф), флувастатин (зокрема, натрієва сіль, що продається під маркою ГЕЗСОЇ Ф)) і пітавастатин (зокрема, кальцієва сіль, що продається під маркою ГІМАГОФ),, і (ії) інші статини, що можуть бути ще не розроблені. Переважні статини для бо комбінованої терапії включають аторвастатин, розувастатин і симвастатин, як описано вище.
Інгібітори абсорбції холестерину, зокрема езетиміб (2ЕТІАФ), а також інші інгібітори абсорбції холестерину, такі як станолові ефіри, бета-ситостерол, стеролові глікозиди, такі як тиквесид, і інші азетидинони можуть бути введені зі сполукою формули І або Іа, звичайно зі статинами, як описано вище. Переважним інгібітором абсорбції холестерину є езетиміб. Також розглядаються комбінації сполуки формули І або Іа зі статином і холестериновим інгібітором, наприклад езетимібом. Переважні З-компонентні комбінації включають комбінації сполуки формули І або Іа із симвастатином, аторвастатином або розувастатином у комбінації з езетимібом, де статини можуть бути сольовими формами або проліками, як описано вище.
Комбінація симвастатину з езетимібом на даний час продається як УУТОКІМФ).
Інші препарати, що знижують холестерин, які можуть бути спільно введені зі сполукою формули І або Іа на доповнення до інгібіторів НМО-СоА-редуктази (статини) і інгібіторами абсорбції холестерину, включають (і) секвестранти жовчних кислот, такі як, наприклад, холестирамін, колестипол, похідні діалкіламіноалкілу поперечнозшитого декстрану, СоїезііаФд і
ГоСпоїевзі), (ії) ніацин їі пов'язані сполуки, такі як нікотиніловий спирт, нікотинамід і нікотинова кислота або її сіль, у формі з негайним вивільненням або тривалим вивільненням, що можуть необов'язково бути у вигляді комбінації з антагоністом ЮОР-1, наприклад ларопіпрант (ТКЕОАРТІМЕФ)); (ії) агоністи РРАКа, такі як гемфіброзил і похідні фенофібринової кислоти (фібрати), включаючи клофібрат, фенофібрат, безафібрат, ципрофібрат і етофібрат, (їм) інгібітори ацил-СоА-холестеролацилтрансферази (АСАТ), такі як авасиміб і мелінамід, і в тому числі селективні інгібітори АСАТ-1 і АСАТ-2 і інгібітори подвійної дії, (м) фенольні антиоксиданти, такі як пробукол, (мі) інгібітори мікросомального білка-переносника тригліцеридів (МТРУАроВ-секреції, (мії) антиоксидантні вітаміни, такі як вітаміни С і Е їі бета-каротин, (мії) тироміметики, (їх) індуктори рецепторів І 0. (ліпопротеїн низкою густини), (х) інгібітори агрегації тромбоцитів, наприклад антагоністи рецептора фібриногену глікопротеїну ПЬ/ЛПа і аспірин, (хі) вітамін В12 (також відомий як ціанокобаламін), (хії) фолієва кислота або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, наприклад натрієва сіль і метилглюкамінова сіль, (хії) І ХЕ- і
ЕХВ-ліганди, включаючи як інгібітори, так і агоністи, (хім) агенти, що підвищують рівень експресії гена АВСАТ, (хм) транспортери жовчних кислот у клубовій кишці, і (хмі) агоністи рецептора ніацину (наприклад, аципімокс і ацифран) і часткові агоністи.
Зо Нарешті, сполука формули І або Іа може бути об'єднана зі сполуками, які використовуються для лікування інших захворювань, таких як діабет, гіпертонія й ожиріння, а також іншими антиатеросклеротичними сполуками. Такі комбінації можуть бути використані для лікування одного або декількох таких захворювань, як діабет, ожиріння, атеросклероз і дисліпідемія, або більше ніж одного з захворювань, пов'язаних з метаболічним синдромом. Комбінації можуть демонструвати синергетичну активність у лікуванні цих захворювань, забезпечуючи можливість введення знижених доз активних інгредієнтів, наприклад доз, які в іншому випадку можуть бути субтерапевтичними.
Приклади інших активних інгредієнтів, які можна вводити в комбінації зі сполукою формули або Іа, включають, але ними не обмежуються, сполуки, які є в основному антидіабетичними сполуками, включаючи: (а) агоністи і часткові агоністи РРАК-гамма, включаючи глітазони і неглітазони (наприклад, піоглітазон, енглітазон, МСОСС-555, росиглітазон, балаглітазон, нетоглітазон, Т-131, І М-300512,
І У-818 і сполуки, описані в МО 02/060388, УМО 02/08188, УМО 2004/019869, УМО 2004/020409,
УМО 2004/020408 і УУО2004/066963); (5) бігуаніди, такі як метформін, фенформін і їх фармацевтично прийнятні солі, зокрема метформіну гідрохлорид, і їх препарати з тривалим вивільненням, такі як СІштеїа "мМ,
Еопатеї м ії біисорпадех Км; (с) інгібітори протеїну-тирозину-фосфатази 18 (РТР-1В), такі як ІЗІ5-113715 і ТТРВ14; (4) інгібітори дипептидилпептидаз ІМ (ОР-ІМ) включаючи ситагліптин, вілдагліптин, саксагліптин, алогліптин, лінагліптин, дутогліптин, тенегліптин, МК-3102 і гемігліптин; (є) інсулін абр інсулінові міметики, такі як інсулін лізпро, наприклад інсулін гларгін, інсулін детемір, інсулін глулізин, інсулін деглюдек, 5851000, інсулін цинк суспензія, і композиції інсуліну й інсулінових аналогів, які є пероральними або вводяться шляхом інгаляції; () сульфонілсечовини, такі як толбутамід, гліпізид, глімепірид, ацетогексамід, хлорпропамід, глібенкламід і пов'язані речовини; (9) інгібітори а-глюкозидази (такі як акарбоза, адипозин, каміглібоза, еміглітат, миглітол; воглібоза; прадиміцин-О і салбостатин); (п) подвійні агоністи РРАКО/у, такі як мураглітазар, тесаглітазар, фарглітазар і навеглітазар; (Ї) агоністи РРАКОб, такі як СУУ5О1516 і ті, котрі описані в М/О 97/28149; бо () антагоністи рецептора глюкагону;
(К) а Р-1; похідні СІ Р-1; міметики СІ Р-1, аналоги СІ Р-1 і агоністи рецептора СІ Р-1, такі як ексендини, наприклад екзенатид (ВУЕТТА), дулаглутид, семаглутид, альбіглутид, ліраглутид, ліксисенатид і таспоглутид, включаючи їх інтраназальні, трансдермальні композиції й композиції що вводяться один раз на тиждень, аналоги оксинтомодуліну і похідні, і непептидильні агоністи рецептора С Р-1; () СІР-1; (т) амілін й аналоги аміліну (наприклад, прамлінтид); (п) несульфонілсечовинні стимулятори секреції інсуліну, такі як меглітиніди (наприклад, глімепірид, мітиглінід, меглітинід, натеглінід і рапеглінід); і (о) лептин і похідні лептину й агоністи.
Переважні комбінації з протидіабетичними сполуками включають сполучення сполук, описаних у даному документі, з інгібіторами ОР-ЇМ (ситагліптин, вілдагліптин, саксагліптин, алогліптин, лінагліптин, дутогліптин, тенелігліптин, омаригліптин і гемігліптин), бігуанідами і комбінації як з інгібітором ОР-ІМ, так і з бігуанідами. Переважним інгібітором ОЮР-ЇМ є ситагліптин, а переважним бігуанідом є метформін у композиціях і сольових формах, описаних вище.
Інші активні інгредієнти, які можуть бути використані в комбінації зі сполукою формули І або
Іа, включають засоби проти ожиріння, у тому числі інгібітори 5-НТ (серотоніну), інгібітори нейропептиду 5 (МРУ5), агоністи рецептора меланокортину 4 (МС4К), антагоністи/зворотні агоністи канабіноїдних рецепторів 1 (СВ-1) і агоністи адренергічного рецептора ВЗ. Вони перераховані більш докладно далі в цьому розділі.
Ці інші активні інгредієнти також включають активні інгредієнти, які використовуються для лікування запальних захворювань, такі як аспірин, нестероїдні протизапальні препарати, глюкокортикоїди, азульфідин, і селективні інгібітори циклооксигенази-2 (СОХ-2), включаючи еторикоксиб, целекоксиб, рофекоксиб і Бекстра.
Антигіпертензивні сполуки можуть також бути використані в комбінованій терапії зі сполукою формули І або Іа. Приклади антигіпертензивних сполук, які можуть бути використані зі сполукою формули І або Іа, включають тіазидоподібні діуретики, наприклад гідрохлортіазид (НСТ2 або
НСТ); інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (наприклад, алацеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, еналаприл, еналаприлат, фозиноприл,
Зо імідаприл, лізиноприл, мовелтиприл, периндоприл, хінаприл, раміприл, спіраприл, темокаприл або трандолаприл); інгібітори подвійного ангіотензинперетворювального ферменту (АСЕ) і нейтральну ендопептидазу (МЕР), наприклад омапатрилат, сампатрилат і фазидотрил; антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, також відомі як блокатори рецепторів ангіотензину або
АВ, що знаходяться у формі вільної основи, вільної кислоти, солі або проліків, таких як, наприклад азилсартан медоксоміл калію (ЕСАКВІФ), кандесартан, наприклад кандесартану цилексетил (АТАСАМОФ), епросартан, наприклад епросартану мезилат (ТЕМЕТАМФ), ірбесартан (АМАРКОФ), лозартан, наприклад лозартан калію (СО7ААКФ), олмесартан, наприклад олмесартан медоксиміл (ВЕМІСАКФ), телмісартан (МІСАКОІ5Ф), валсартан (РІОМАМФ) і будь-який з цих препаратів, використовуваних у сполученні з тіазидоподібним діуретиком, таким як гідрохлоротіазид (наприклад, НУХААКФ, СІОМАМ НСТФ, АТАСАМО НСТФ і т. д.); калійзберігаючі діуретики, такі як амілориду гідрохлорид, спіронолактон, еплеренон, триамтерен, кожний з яких з або без НСТ7; інгібітори карбоангідрази, такі як ацетазоламід; інгібітори нейтральної ендопептидази (наприклад, тіорфан і фосфорамідон); антагоністи альдостерону; інгібітори альдостеронсинтази; інгібітори реніну (наприклад, похідні сечовини ди- і трипептидів (див. патент США Мо 5116835), амінокислоти і похідні (патенти США МоМо 5095119 і 5104869), амінокислотні ланцюги, зв'язані непептидними зв'язками (патент США Мо 5114937), похідні ди- і трипептиду (патент США Мо 5106835), пепгидиламінодіоли (патенти США МоМо 5063208 і 4845079) і пептиди-бета-аміносациламінодіолкарбамати (патент США Мо 5089471); також ряд інших пептидних аналогів, як описано в наступних патентах США МоМо 5071837;
БО 5О64965; 5063207; 5036054; 5036053; 5034512 4894437, і низькомолекулярні інгібітори реніну (включаючи діолсульфонаміди і сульфініли (патент США Мо 5098924), похідні М-морфоліно (патент США Мо 5055466), М-гетероциклічні спирти (патент США Мо 4885292) і піролімідазолони (патент США Мо 5075451); також похідні пепстатину (патент США Мо 4980283) і фтор- і хлорпохідні статиновмісних пептидів (патент США Мо 5066643); еналкреїн; ВО 42-5892; 65317;
СР 80794; ЕБ5 1005; ЕБ5 8891; 50 340177; аліскірен (2(5),4(5),5(5),7(5)-М-(2-карбамоїл-2- метилпропіл)-5-аміно-4-гідрокси-2, 7-діззопропіл-8-(4-метокси-3-(3- метоксипропокси)феніл|октанаміду геміфумарат), 5РРбО0О, 5РРБбБЗО і 5РРбЗ5; антагоністи рецепторів ендотеліну; судинорозширювальні (наприклад, нітропрусид); блокатори кальцієвих каналів (наприклад, амлодипін, ніфедипін, верапаміл, дилтіазем, фелодипін, галопаміл, 60 нілудипін, німодипін, нікардипін, бепридил, нісолдипін); активатори калієвих каналів (наприклад,
нікорандил, пінацидил, кромакалім, міноксидил, априлкалім, лопразолам); симпатолітики; блокатори бета-адренорецепторів (наприклад, ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бісопролол, карведилол, метопролол, метопрололу тартрат, надолол, пропранолол, соталол, тимолол); блокатори альфа-адренергічних рецепторів (наприклад, доксазозин, празозин або альфа- метилдопа); агоністи центральних альфа-адренорецепторів; периферичні вазодилататори (наприклад, гідралазин); і сполуку, що стимулює вироблення оксиду азоту або нітратів, наприклад ізосорбіду мононітрат.
Переважні гіпотензивні засоби, які можуть бути використані в комбінації з описаними тут інгібіторами СЕТР, включають один або декілька антагоністів ангіотензину ІЇ (лозартан), інгібітор
АСЕ (еналаприл або каптоприл) і гідрохлортіазид.
Засоби проти ожиріння можуть бути введені в сполученні зі сполуками формули І або формули Іа, включаючи: (1) стимулятори секреції гормону росту й агоністи/антагоністи рецептора стимулятора секреції гормону росту, такі як ММ70О3З і гексарелін; (2) інгібітори білка тирозинфосфатази-1В (РТР-18); (3) ліганди рецепторів канабіноїдів, такі як антагоністи або зворотні агоністи рецептора канабіноїду СВ, такі як римонабант (Запоїї Зупіпеїаро), АМТ-251 і
ЗА-14778, і 5Н-141716А (Запоїї бЗупіпеіаро), 51 М-319 (Боїмау) ВАМ 65-2520 (Вауєг); (4) серотонергічні засоби проти ожиріння, такі як фенфлурамін, дексфенфлурамін, фентермін і сибутрамін; (5) агоністи З-адренорецептора, такі як АБОб677/ТАКб77 (Оаїпірроп/Такеда), СІ- 316,243, 58 418790, ВАІ-37344, І -796568, ВМ5-196085, ВАІ-35135А, СаРІТ2177А, ВТА-243, трекадрин, зенека 07114, 5К-59119А; (6) інгібітори ліпази підшлункової залози, такі як орлістат (Хепісаке), Тгйоп МУК1339, КНС80267, ліпстатин, тетрагідроліпстатин, тисапонін, діеєтилумбеліферилу фосфат; (7) антагоністи нейропептиду М1, такі як ВІВР3226, 9У-115814,
ВІВО 3304, І У-357897, СР-671906, С1І-2648794А; (8) антагоністи нейропептиду У5, такі як СУу- 569180А, сМуУ-594884А, СІМ/-587081Х, 1Му-548118Х, ЕН226928, ЕН240662, ЕН252384, 1229091,
СІ-264879А, СоаР7168ЗА, І -377897, РО-160170, 5В8-120562А, 58-120819А і ОСЕ-104; (9) антагоністи рецептора меланіноконцентруючого гормону (МОН); (10) антагоністи рецептора меланіноконцентруючого гормону 1 (МСНЯІК), такі як Т-226296 (ТаКеда); (11) агоністи/антагоністи рецептора меланіноконцентруючого гормону 2 (МСНЕОК); (12) антагоністи рецептора орексину-1, такі як 58-334867-А; (13) агоністи меланокортину, такі як меланотан ІЇ;
Зо (14) інші агоністи Мс4г (рецептори меланокортину 4), такі як СНІК860О36 (Спігоп), МЕ-10142 і МЕ- 10145 (мелакур), СНІК860ОЗ6 (Спігоп); РТ-141 і РТ-14 (палатин); (15) агоністи 5НТ-2; (16) агоністи 5НТ2С (рецептори серотоніну 2С), такі як ВМТ933, ОРСАЗ7215, МУАМ161503, К-1065; (17) антагоністи галаніну; (18) агоністи ССК; (19) агоністи ССК-А (холецистокініну-А), такі як АК-В 15849, СІ 181771, ОМУ-180, А-71378, А-71623 і 52-146131; (20) агоністи СІ Р-1; (21) агоністи кортикотропінвивільняючого гормону; (22) модулятори рецептора гістаміну З (НЗ); (23) антагоністи/зворотні агоністи рецептора гістаміну З (НЗ), такі як гіоперамід, 3-(1Н-імідазол-4- ілупропіл-М-(4-пентеніл)укарбамат, клобенпропіт, йодфенпропіт, імопроксифан і стТ2394 (Сііагесп); (24) інгібітори ВД-гідроксистероїддегідрогенази-1 (інгібітори 118-НБО-1), такі як вВМТ3498 ї ВМТ2733, (25) інгібітори РОЕ (фосфодіестерази), такі як теофілін, пентоксифілін, запринаст, силденафіл, амринон, мілринон, цилостамід, роліпрам і циломіласт; (26) інгібітори фосфодіестерази-3В (РОЕЗВ); (27) інгібітори транспорту МЕ (норепінефрину), такі як СУМ 320659, дезпірамін, талсупрам і номіфенсин; (28) антагоністи рецептора греліну; (29) лептин, у тому числі рекомбінантний людський лептин (РЕС-ОВ, Нойтап а Коспе) і рекомбінантний метіонільований людський лептин (Атдеп); (30) похідні лептину; (31) агоністи ВК53З (рецептори бомбезину підтипу 3), такі як (О-Рнеб бета-Аіа11, Рне13,Міе141Вп(6-14) ї (О-Рпеб, Рне13|Вп(6- 13)пропіламід; (32) СМТЕ (ціліарні нейротрофічні фактори), такі як СІ-181771 (Сіахо-ЗтіїНКіІЇїпе),
ЗК 146131 (Запоїї Зупіпеїіабо), бутабіндид, РО170292 і РО149164 (Ріїег); (33) похідні СМТЕ, такі як аксокін (Кедепегоп); (34) інгібітори повторного поглинання моноаміну, такі як сибутрамін; (35) активатори ОСР-1 (роз'єднувальний білок-1, -2 або -3), такі як фітанова кислота, 4-КЕ)-2- (5,6,7,8-тетрагідро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафталеніл)-1-пропеніл|бензойна кислота («(ТТМРВБВ) і ретиноєва кислота; (36) агоністи тиреоїдного гормону ВД, такі як КВ-2611 (КагоВіовм5); (37) інгібітори РАБ (синтази жирних кислот), такі як серуленін і С75; (38) інгібітори ОСАТІ1 (діацилгліцеринацилтрансферази 1); (39) інгібітори ОСАТ?2 (діацилгліцеринацилтрансферази 2); (40) інгібітори АСС2 (ацетил-СоА-карбоксилази-2); (41) антагоністи глюкокортикоїду; (42) ацилестрогени, такі як олеоїлестрон; (43) інгібітори транспортера дикарбоксилату; (44) пептид
УМ, РУМУ 3-36, аналоги, похідні і фрагменти пептиду УУ, такі як ВІМ-430730, ВІМ-43004С; (45) агоністи рецептора нейропептиду 2 (МРУ2), такі як МРУЗ3-36, М-ацетил-|( ец(28,313Д-МРУ24-36,
ТАБР-М ії цикло-(28/32)-Ас-(Гуз28-с1иЗ21-(25-36)-РМРУ; (46) агоністи нейропептиду У4 (МРУЗ), такі як пептид підшлункової залози (РР); (47) антагоністи нейропептиду М1 (МРУ1), такі як (510) ВІВРЗ226, У-115814, ВІВО 3304, І М-357897, СР-671906 і БІ-2648794А; (48) антагоністи опіоїдів,
такі як налмефен (КемехФ), З-метоксиналтрексон, налоксон і налтрексон; (49) інгібітори транспортера глюкози; (50) інгібітори транспортера фосфату; (51) інгібітори 5-НТ (серотонін); (52) бета-блокатори; (53) антагоністи рецепторів нейрокініну-ї (антагоністи МК-1); (54) клобензорекс; (55) клофорекс; (56) кломінорекс; (57) клортермін; (58) циклекседрин; (59) декстроамфетамін; (60) дифеметоксидин, (61) М-етиламфетамін; (62) фенбутразат; (63) фенізорекс; (64) фенпропорекс; (65) флудорекс; (66) флумінорекс; (67) фурфурилметиламфетамін; (68) левамфетамін; (69) левофацетоперан; (70) мефенорекс; (71) метамфепрамон; (72) метамфетамін; (73) норпсевдоефедрин; (74) пенторекс; (75) фендиметразин; (76) фенметразин; (77) піцилорекс; (78) фітофарм 57; (79) зонісамід, (80) амінорекс; (81) амфехлорал; (82) амфетамін; (83) бензфетамін; і (84) хлорфентермін.
Описані вище комбіновані терапевтичні засоби, у яких використовують сполуки формули або формули Іа, можуть також застосовуватися в лікуванні метаболічного синдрому. Відповідно до одного широко розповсюдженого визначення, пацієнт із метаболічним синдромом характеризується як такий, що має три або більше симптомів, вибраних з нижченаведеної групи з п'яти симптомів: (1) абдомінальне ожиріння; (2) гіпертригліцеридемія; (3) низький рівень холестерину ліпопротеїнів високої густини (НОЇ); (4) високий кров'яний тиск; і (5) підвищений рівень глюкози натще, що може знаходитися в діапазоні, характерному для цукрового діабету 2 типу, якщо пацієнт також страждає цукровим діабетом. Кожний з цих симптомів визначений клінічно в третьому звіті групи експертів по виявленню, оцінці і лікуванню підвищеного рівня холестерину в крові у дорослих у рамках Національної освітньої програми по холестерину (Майопа! Споїевієгто! Едисайоп Ргодгат Ехреп Рапе! оп Оеїесіюп, ЕмаЇнайоп апа Тгєаїтепі ої
Нідй Віоосд Споїевіего! іп Адиїйв (Адиїї Ттєаїтепі Рапеї! І ог АТР Ії), Майопаї Інзійшев ої Неани, 2001, МІН Рибіїсайоп Мо. 01-3670). Пацієнти з метаболічним синдромом мають підвищений ризик розвитку макросудинних і мікросудинних ускладнень, що перераховані вище, у тому числі атеросклероз і ішемічна хвороба серця. Сполучення, описані вище, можуть послабити більше ніж один симптом метаболічного синдрому одночасно (наприклад, два симптоми, три симптоми, чотири симптоми або всі п'ять симптомів).
АНАЛІЗИ
Протокол: сцинтиляційний аналіз зближення (5РА) активності СЕТР
Зо Спочатку ліпопротеїн низької густини (І 0) (Мегіаіап) біотинілювали шляхом інкубації І ОЇ. з біотином протягом 1 години на льоду, після чого піддавали діалізу для видалення вільного біотину. Потім сполуки в різних концентраціях інкубували з 15 нМ СЕТР (виробляюча реагент група, Іп Міго Ріпагтасоїіоду, МКГ. Капулау) і 50 мкг/мл біотинільованого І 0. у 50 мМ НЕРЕЗ5, 150 мМ масі, рн 7,4, протягом 1 години при 37С. Реакцію починали додаванням ефіру ЗІН- холестерину ліпопротеїнів високої густини (НО) (Атегісап Кадіоспетіса!5 Согр) у концентрації "0,6 нМ. Реакція протікала протягом 2 годин при температурі 37 "С, після чого реакцію гасили шляхом додавання 12 95-ої оцтової кислоти. Потім додавали в концентрації 4 мг/мл покриті
РМТ-стрептавідином бусини для сцинтиляційного аналізу зближення, що були доведені до кімнатної температури. Пробу потім змішували і підраховували після півгодини на планшеті- рідері Місгобеца.
Іп міго радіоактивний аналіз СЕТР каталізованого СЕ і ТО перенесення (КТА-аналіз)
Реагенти і їх виробники: ІЗН|-холестерилолеат (ЗЕ ЯТРК, 886), ІЗНІ-триолеїн (Регкіп-ЕІтег
МЕТ-431), бутильований гідрокситолуол (Аїагісй, 204740-4), БОРС (бідта, ЖРб354), бромід натрію (Різпег зсіепіййс Ж5255-500), РЕСї 8000 (Різнег, ЯВР233-1) і людський НОЇ (Іпігасе! Согр яВР-0ОЗ6).
Іп мійго аналіз для визначення сполук, що інгібують активність перенесення СЕТР, здійснювали, грунтуючись на модифікації опублікованого методу (Могіоп апа 21іЇмегетії, (1981) А ріазта іппіріог ої ігідіусегіде апа споїевієгу! езієг ігапвіег асіїмііев, у. Віої. Спетісаї! вігисішге, 256(23), 11992-11995). Здатність інгібіторів змінювати активність СЕТР оцінювалася з використанням двох різних аналізів: одного з використанням рекомбінантної СЕТР і одного з використанням джерела ендогенної в плазмі СЕТР. Обидва аналізи визначають перенесення
ІЗНІ-холестерилолеат або |ЗНІ-триолеїну від екзогенного І ОО. до НОЇ.
Радіомічені донорні частинки одержували спочатку об'єднанням 100 мкл 200 мкм бутильованого гідрокситолуолу в СНСіз, 216 мкл 21,57 мМ БОРС у ЕЮН, і або 500 мккКі ІЗНІ- триолеїну (Регкіп ЕІтег ЖМЕТ-431), або 500 мккКі ІЗНІ|-холестерилолеату (СЕ ЖТЕККЗ886) у скляній пробірці. Реагенти змішували, сушили в атмосфері азоту і потім знову суспендували в 2 мл 50
ММ Тріс, 27 мкМ ЕОТА при рН 7,4. Після короткого струшування розчин обробляли ультразвуком до прозорості і змішували з 20 мл свіжої людської сироватки. Суміш інкубували протягом ночі при температурі 37 "С. Субстрат ІЗНІ-міченого І 0. відділяли при густині 1,063 бо г/мл шляхом наступної ультрацентрифужної флотації в МавВг згідно зі способом Намеї, Едег еї а!., 1955, і Спартап, Соїавівїп еї аї!., 1981. Після виділення частинки діалізували Зх у буфері
СЕТР (50 мМ Тріс, рН 7,4, 100 мМ Масі, 1 мМ ЕОТА). Людський НОЇ був закуплений на фірмі
Іпігасеї і використовувався як акцепторні частинки.
Аналізи перенесення здійснювали на 96-ямковому поліпропіленовому планшеті з дном х- подібної форми. Для КТА з використанням рекомбінантної СЕТР (295 ЕТА), аналітичний коктейль готували з кінцевою концентрацією 128 мкг/мл НОЇ, 20 нМ гСЕТР, 2 95 людської сироватки і їх буфера СЕТР. 1 мкл кожної досліджуваної сполуки, розведеної в ДМСО, додавали до 47 мкл аналітичного коктейлю на ямку і інкубували при температурі 37 "С протягом 1 години. Для ініціювання реакції перенесення додавали 2 мкл радіоміченого ГО. Після додаткових бО хв. інкубування при температурі 37 "С дію перенесення зупиняли шляхом осаджування ОЇ за допомогою рівного об'єму 2095 мас/об'єм РЕС 8000. Планшети центрифугували при 2000 об./хв. протягом 30 хвилин при температурі 4 "С. Аліквоту в 40 мкл супернатанту, що містить НОЇ, переносили в РасКага Оріїріатетм з 200 мкл Місгозсіпі м 20.
Після змішування планшети підраховували за допомогою рідинної сцинтиляції. Дані підрахунків, представлені в супернатанті для порожніх зразків (ямки, що містять тільки акцептор НОЇ, буфер
СЕТР і ДМСО), віднімали з даних для зразків, що містять досліджувані сполуки, і використовували для уточнення неспецифічного перенесення.
Для аналізу перенесення з використанням ендогенного СЕТР із сироватки (95 95 ВТА) використовували ту ж методику, за винятком того, що була додана людська сироватка таким чином, щоб досягалася кінцева концентрація сироватки в 95 95 від всього аналізованого об'єму, що давало в аналізі концентрацію приблизно 15 нМ ендогенного СЕТР. Потім об'єднували з буфером НОЇ і СЕТР, і реакцію проводили, як описано вище, і завершували, як описано.
Порівняння підрахунків зразків з інгібіторами відносно неїінгібованого (тільки ДМСО) позитивного контролю дає відсоток інгібування. Графік відсотків інгібування проти логарифма концентрації інгібітору, що відповідає сигмоїдальному 4-параметровому рівнянню, використовувався для розрахунку ІСбо.
ПРИКЛАДИ
Наступні схеми і приклади представлені для того, щоб винахід був більш повно оцінений і зрозумілий. Ці приклади є ілюстративними і не повинні бути витлумачені як обмежуючі винахід
Зо яким-небудь чином. Обсяг винаходу визначається прикладеною формулою винаходу.
Вихідні продукти є комерційно доступними або одержані з використанням відомих способів або як показано нижче. Сполуки по прикладах можуть бути синтезовані з використанням загальних схем, представлених далі. Дані, одержані по прикладах, представлених далі, були одержані з використанням аналізу КТА у 95 95-й сироватці людини. ІСво по прикладах з використанням даного аналізу знаходяться в області приблизно 44-1742 НМ. Переважні сполуки мають ІСсо менше ніж приблизно 500 нМ. Більш переважні сполуки мають ІСсо менше ніж приблизно 100 нМ. Коли в даному документі зазначені сполуки формули І або формули Іа, такі сполуки включають сполуки, визначені загалом формулою | або Іа, а також конкретними прикладами, описаними у даному документі.
СХЕМИ СИНТЕЗІВ
Синтези проміжних сполук
Приклади були синтезовані відповідно до загальних схем, представлених далі. Синтетичні проміжні сполуки для одержання сполук одержані, як описано далі, і проілюстровані на наступних схемах. Різні вихідні продукти, використовувані в схемах, є комерційно доступними або можуть бути легко одержані фахівцями в даній галузі.
Схема А1 сю ми
А Ж Ку ска, Дх
Н а! С Ме Мен Кей Ро Ї ва Ск, . Бай нини Диня пе оф ек і
Га гфш
СЕ Ста ді і СК ди 0 ай ро со ї Ї по Мномна и а рю Фі р
ШИ МВ Шпон я А, нн в нн ай я
Конні о сом ій р Ск Уа
В 0 он 4 кий й проміжна сполука А
Схема А2 кон сту
Е «ВУ сок Мате; се Ко ; Ку ес Ї енніннннюннв с- - Ех «А У МН пен ша дини Во рОкви К г н мити З ша це МНОЮ: зер сі. р, 5 й її Е о. . ; ! ї | хів; й чі
Ї я щ й н хіральн в ов ші КР» проміжна сполука А
Проміжну сполуку А одержували альдольною реакцією за участі хіральної допоміжної речовини з комерційно доступних вихідних продуктів (схема А1). Обробка альдольного продукту гідразином і наступне діазотування і перегрупування Курціуса приводили до одержання проміжної сполуки А (Умапо еї аї!., Техгапеагоп, 2009, 65, 6291-6303). Альтернативно, проміжна сполука А може бути одержана шляхом обробки М-Вос-аліламіну втор-бутиллітієм, потім 7пСіг з одержанням дилітієвого реагенту, що легко взаємодіє з відомим альдегідом (Кезек, у. Е.; Веак,
Р. Теігапеайдгоп І ецег5, 1993, 34, 3043) (схема Аг). Наступна обробка гідридом натрію приводила до синтезу проміжної сполуки А.
СЕЗ с
НМ СЕз )-9 (о)
Проміжна сполука А - Схема А1 (45,58)-5-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-4-етеніл-1,3-оксазолідин-2-он
Стадія 1. До перемішуваного розчину (45)-4-феніл-1,3-оксазолідин-2-ону (12 г, 73,5 ммоль) у
ТГФ (200 мл) додавали по краплях н-Виї і (2,5М, 29,4 мл, 73,5 ммоль) за допомогою шприца при температурі -78 С. Одержану реакційну суміш перемішували при температурі -78 "С протягом 5 хвилин, потім по краплях за допомогою шприца додавали (2Е)-бут-2-еноїлхлорид (8,46 мл, 88,0 ммоль). Реакційній суміші дозволяли нагрітися до температури навколишнього середовища і гасили шляхом додавання насиченого сольового розчину (100 мл) і води (100 мл). Суміш етилацетату і гексанів (1:22, 100 мл) додавали для розділення суміші, і органічні продукти відділяли, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Одержане масло перекристалізовували з 5 956 етилацетату в гексані (після затравки кристалами, одержаними з ранніх партій) з одержанням (45)-3-(2Е)-бут-2-еноїл|-4-феніл-1,3-оксазолідин-2-ону (15,7 г, 67,9 ммоль). "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІ»): б 7,4 (м, 6Н), 5,5 (м, 1Н), 4,73 (т, 9-8,8 Гц, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 1,97 (дд, У-6,8, 1,5 Гц, ЗН).
Стадія 2. До (45)-3-(2Е)-бут-2-еноїл|-4-феніл-1,3-оксазолідин-2-ону (13,8 г, 59,7 ммоль) у
ОСМ (100 мл) додавали ТіСії- (1М у ОСМ, 59,7 мл, 59,7 ммоль) при температурі -10 76.
Зо Одержаний реакційний розчин переносили за допомогою канюлі в посудину, що містить ОІРЕА (11,26 мл, 64,5 ммоль) і ОСМ (100 мл), при температурі 10 "С. За допомогою шприца додавали
ММР (11,49 мл, 119 ммоль), і реакційну суміш витримували протягом 1 години, потім охолоджували до температури -40"С. За допомогою шприца додавали Ф3,5- біс(трифторметил)бензальдегід (17,3 г, 716 ммоль) у ОСМ (25 мл), і реакційній суміші дозволяли нагрітися до температури 0 "С протягом 1,5 години. Реакцію гасили шляхом додавання оцтової кислоти (15 мл), насиченого розчину солі Рошеля (50 мл) і НСІ (1,0М, 200 мл). Органічний продукт відділяли, і водний продукт знову екстрагували ОСМ (50 мл). Органічні продукти об'єднували, промивали НСІ (1,0М, 100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Одержане масло очищали за допомогою колонкової хроматографії, що давало (45)-3-(25)-2-Ї(5)-ІЗ,5-біс(трифторметил)фенілі(гідрокси)метил|бут-3- еноїл)-4-феніл-1,3-оксазолідин-2-он (20 г, 42,3 ммоль) у вигляді кристалічного твердого продукту. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІз»): б 7,86 (с, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 7,4 (м, 5Н), 5,7 (м, 1Н), 5,4 (м, 1Н), 5,31 (д, 9У-10,3 Гц, 1Н), 5,28 (д, У-3,9 Гц, 1Н), 5,10 (д, 9-17,3 Гц, 1Н), 4,8 (м, 1Н), 4,7 (т, У-9,0
Гц, 1Н), 4,3 (м, 1Н).
Стадія 3. (45)-3-(25)-2-(5)-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніліІ(гідрокси)метилі|-бут-3З-еноїл)-4- феніл-1,3-оксазолідин-2-он (20 г, 42,5 ммоль) і гідразин (2,71 г, 85 ммоль) у ТГФ (100 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли сумішшю етилацетат:гексан (2:1, 200 мл) і екстрагували водою (100 мл). Органічний продукт промивали насиченим сольовим розчином (100 мл) і сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Сирий продукт розтирали в ІРА (30 мл) для видалення хіральної допоміжної речовини. Фільтрат концентрували, що давало (25)-2-((5)-ІЗ,5- біс(трифторметил)фенілі(гідрокси)метилі|бут-З-енгідразид (14,5 г, 42,4 ммоль), який використовували без додаткового очищення. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІз»): б 7,81 (с, ЗН), 7,83 (с, 1Н), 7,0 (ушир. с, 1Н), 5,9 (м, 1Н), 5,42 (д, 9-3,3 Гц, 1Н), 5,29 (д, У-10,3 Гц, 1Н), 5,03 (д, 9У-17,1
Гц, 1Н), 3,1 (дд, У-9,4, 3,5 Гц, 1Н).
Стадія 4. (25)-2-І((5)-ІЗ,5-біс(трифторметил)фенілі|(гідрокси)метилібут-З-енгідразид (14,5 г, 42,4 ммоль) розчиняли в ІРА (100 мл) і НСІ (4Н в діоксані, 20 мл). За допомогою шприцевого насоса додавали трет-бутилнітрит (5,24 г, 50,8 ммоль) у ІРА (20 мл) при температурі 50 С протягом 1 години. Реакційну суміш перемішували при температурі 50 "С і протягом додаткової години, і легколеткі продукти видаляли. Сиру суміш розчиняли в етилацетаті (150 мл), промивали водним розчином МагСОз (100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Одержане масло очищали за допомогою колонкової хроматографії, що давало (45,58)-5-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-4-етеніл-1,3-оксазолідин-2-он (7 г, 21,52 ммоль) у вигляді кристалічного твердого продукту ясно-жовтого кольору. "Н-ЯМР (500 МГц, СОС»): б 7,90 (с, 1Н), 7,682 (с, 2Н), 5,91 (д, 9-8,3 Гу, 1Н), 5,2 (м, ЗН), 4,7 (м, 1Н).
СЕЗ с
НМ СЕЗ
/-0 в)
Проміжна сполука А - Схема А-2 (45,58)-5-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-4-етеніл-1,3-оксазолідин-2-он
Стадія 1. До М-Вос-аліламіну (50,0 г, 0,318 моль) у безводному ТГФ (800 мл) при температурі -78 "С додавали по краплях втор-бутиллітій (1,30М у циклогексані, 538,0 мл, 0,7 моль) у струмені газоподібного М2. Одержаний розчин жовтого кольору перемішували при температурі -78 "С протягом додаткових 2 годин, після закінчення яких додавали 2псСі2 (1,1М у
ЕСО, 349,8 мл, 0,35 моль). Розчин перемішували протягом 1 години, потім до прозорого розчину додавали 3,5-бістрифторметилбензальдегід (169,3 г, 0,700 моль). Суміш перемішували при температурі -78 "С протягом 1 години, потім гасили оцтовою кислотою (227 мл). Реакційну суміш виливали в льодяну воду (2 л), і органічний шар промивали насиченим водним розчином
Мансоз (2х2 л) і насиченим сольовим розчином (1 л), сушили (Мд5О54) і концентрували. Сиру речовину перекристалізовували з петролейного ефіру (300 мл), що давало трет-бутил-/1-І3,5- біс(трифторметил)фенілі|-1-гідроксибут-3-ен-2-ілукарбамат (57 г) у вигляді порошку білого кольору. Загалом даний спосіб приводить до виходу 2,8 кг речовини. МО Е5І обчислено для
С17НгобєМО: (МАНІ: 400,1, знайдено 400,0.
Стадія 2. В атмосфері Ме при температурі 0"С до суміші трет-бутил-/1-І3,5- біс(трифторметил)фенілі|-1-гідроксибут-3-ен-2-ілукарбамату (100 г, 0,250 моль) у безводному
ТГФ (1,5 л) повільно при перемішуванні додавали Ман (20 г, 0,500 моль). Після додавання суміш перемішували при температурі 0 С протягом 1 години, потім при температурі 807 протягом 2-6 годин (увага: суміш перемішували і нагрівали при температурі 80 "С протягом 0,5-1 години з виділенням бульбашок). Одержану суміш охолоджували до температури 0сС і обережно додавали МеонН (0,1 л) і льодяну воду (0,2 л) для гасіння реакції. Суміш концентрували і потім розбавляли етилацетатом (2 л), промивали водою (3х0,5 л), насиченим сольовим розчином (0,5 л), сушили і концентрували, що давало темне масло. Флеш- хроматографія на силікагелі давала сирий продукт, який перекристалізовували з етилацетату, дихлорметану і петролейного ефіру з одержанням цис-5-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-4-етеніл- 1,3-оксазолідин-2-ону (25 г) у вигляді твердої речовини білого кольору. Одержану тверду речовину відділяли за допомогою хіральної 5ЕС (колонка - 0У 250х50 мм, 10 мкм; рухома фаза - А: надкритичний СО», В: ІРА, А:8-85:15 при 230 мл/хв.; температура колонки: 38 "С; тиск у соплі - 100 бар; температура сопла - 60 "С; температура випарювання - 20 "С; температура тримера - 25 "С; довжина хвилі - 220 нм). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 8,30 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,93 (с, 2Н), 6,05-6,03 (д, 1Н), 5,27-5,11 (м, 2Н), 4,99-4,97 (д, 1Н), 4,76-4,73 (т, 1Н).
Схема В о х х в'чов проміжна х У СЕ, : я пОШи . сполука А ще леви дз НО вим , дет А а У і Й дути їй
АХ сталь КА ОА он де хлорформійт От БУкаталізатор М в а
Ок йоБО й Ж Хх
А-я де каталізатор ; й каталізатну»! В кі т я га Уізкінсоня є ЩІ н Са петто нн нноогнт ек ді дк ч м х ! г доро В дах А це м (5 очі і або НМ, Но обо проміжна сполука ВІ проміжна сполука НІ в-о ва знов
Бісіпінаволатоіднбор АКА й - У та
СЕх проміжна сполука З
На схемі В, А являє собою СН або М, де Н у СН може бути заміщений. Синтез проміжної сполуки В починається з відомого або одержаного альдегіду, обробленого вінілом Гриньяра, і одержаний алкоксид прямо захищають у вигляді карбонату. Карбонат потім піддають взаємодії в умовах Іг-каталізу (Нагпім/я єї аЇ., У. Ат. Спет. бос. 2010, 132, 8918-8920) із проміжною сполукою А з одержанням субстрату для замикання кільця реакцією обміну з утворенням біциклічного ядра (проміжна сполука В1). Наступне відновлення дає проміжну сполуку В2. В2 перетворюють до відповідного боронового складного ефіру (проміжна сполука В3) за допомогою каталізованої Ра реакції конденсації. я в-о (У оно ЛЯ
М
СО ойчо
СЕз (18,55,7а5)-1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-5-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-5-«трифторметил)феніл)тетрагідропіроло|1,2-с|оксазол-3(1 Н)-он
Проміжна сполука ВЗ (18,55,7а5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-5-(2-бром-5-(трифторметил)фенілігетрагідро- 1Н-піроло|1,2-с|/1,3|оксазол-3-он
Стадія 1. До 2-бром-5-трифторметилбензальдегіду (20 г, 99 ммоль) у ТГФф (50 мл) додавали вінілмагнійбромід (1,0М, 128 мл, 128 ммоль) за допомогою шприца при температурі 0 "с.
Реакційній суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 30 хв.
Реакцію гасили шляхом обережного, по краплях, додавання етилхлорформіату (10,7 г, 99 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин реакційну суміш розбавляли гексаном (100 мл) і екстрагували за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ. Органічний продукт далі промивали НСІ (1,0М у воді, 50 мл), потім насиченим сольовим розчином (30 мл), потім висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували досуха. Сиру речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії, що давало 1-(2-бром-5-фторфеніл)проп-2-ен- 1-ілетилкарбонат (14.5 г, 47,8 ммоль). "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІз): б 7,56 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 6,43 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 6,01 (м, 1Н), 5,35-5,42 (м, 2Н), 4,28 (м, 2Н), 1,38 (м, ЗН).
Стадія 2. До 500 мл КВЕ додавали 1-(2-бром-5-фторфеніл)проп-2-ен-1-ілетилкарбонат (10,4 г, 29,5 ммоль), (45,5Н8)-5-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-4-етеніл-1,3-оксазолідин-2-он (4 г, 12,3 ммоль), ОСМ (20 мл) і комплекс каталізатора НеІтспеп дибензо(а,е|циклооктатетраєн (арсої іридію фосфорамідит (407 мг, 0,369 ммоль) (Неїтспеп еї аІ., Спет. Єиг. 9., 2010, 16, 6601-6615).
Реакційну суміш перемішували при температурі 33 "С протягом 2 днів на повітрі. Реакційну суміш фільтрували через целіт і очищали за допомогою колонкової хроматографії, що давало (45,58)-5-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-3-(1 5)-1-(2-бром-5-(трифторметил)-феніл|проп-2-ен-1- іл)-4-етеніл-1,3-оксазолідин-2-он (4,5 г, 7,65 ммоль). "Н-'ЯМР (500 МГц, СОСІз»): б 7,86 (м, 2Н), 7,68 (с, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,54 (д, 9-6,5 Гц, 1Н), 6,22 (м, 1Н), 5,75 (м, 2Н), 5,43 (м, 2Н), 5,20(м, 1Н), 5,03 (д, У-5,0 Гц, 1Н), 4,8 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 4,1 (м, 1Н).
Стадія 3. У 100-мілілітрову клуглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, поміщали (45,58)-5-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-3-(1 5)-1-(2-бром-5- (трифторметил)феніл|проп-2-ен-1-іл)-4-етеніл-1,3-оксазолідин-2-он (4,5 г, 7,65 ммоль) і толуол (20 мл). Систему продували азотом і додавали 1,3-біс(2,4,6-триметилфеніл)-4,5- дигідроїмідазол-2-іліден|(2-(ізопропокси)-5-(М, М- диметиламіносульфоніл)феніл|метиленрутеній(ІІ)дихлорид (274 мг, 0,374 ммоль) (каталізатор 2лап 18). Реакційну суміш нагрівали при температурі 60 С протягом 2 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і одержане масло очищали за допомогою колонкової хроматографії, що давало (18,55,7а5)-1-ІЗ3,5-біс(трифторметил)феніл|-5-(2-бром-5- (трифторметил)феніл|-5, 7а-дигідро-1 Н-піроло|1,2-с|1,3|оксазол-3-он (проміжна сполука В1) (4,0
Зо г, 7,14 ммоль). "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІз»): б 7,95 (с, 1Н), 7,79 (с, 2Н), 7,76 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,47 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,34 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 6,17 (с, Н), 6,12 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 5,46 (д, 98,7 Гц, 1Н), 5,29 (д, У-4,8 Гц, 1Н).
Стадія 4. До (18, 55, Ттав5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-5-(2-бром-5- (трифторметил)феніл|-5, 7а-дигідро-1Н-піроло|1,2-с|1,З|оксазол-З-ону (3,0 г, 5,36 ммоль) у етанолі (10 мл) додавали каталізатор Уїлкінсона (ВН(РРз)зСіІ) (495 мг, 0,536 ммоль). Суміш поміщали на апарат Парра в атмосфері газоподібного водню при тиску 40 фунт/кв.дюйм протягом ночі. Після завершення реакції розчинник видаляли при зниженому тиску, і одержане масло очищали за допомогою колонкової хроматографії що давало (18,55,7а5)-1-І3,5- біс(трифторметил)феніл/|-5-(2-бром-5-(трифторметил)фенілі|гетрагідро-1Н-піроло|1,2-
СІ1,З|оксазол-З-он (проміжна сполука В2) (3,0 г, 5,34 ммоль). "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІз»): б 7,93 (с, 1Н), 7,67 (с, 2Н), 7,73 (м, 2Н), 7,44 (д, 9-2 Гц, 1Н), 6,14 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,12 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 5,35 (м, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 1,69 (м, 1Н), 1,25 (м, 2Н).
Стадія 5. У захисній камері з рукавичками в 40-мілілітрову посудину поміщали (18,55,7а5)- 1-ІЗ,5-бісс(трифторметил)феніл|-5-(2-бром-5-«(трифторметил)феніл|-тетрагідро-1 Н-піроло|1,2-
СІ1,З|оксазол-3-он (проміжна сполука В2, 2,0 г, 3,56 ммоль), біс(пінаколато)диборон (1,84 г, 7,11 ммоль), ацетат калію (0,87 Г, 8,9 ммоль), 1,1-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероценпаладійдихлорид (0,122 г, 0,178 ммоль) і 20 мл диметилацетаміду.
Посудину герметично закривали і нагрівали при температурі 80 "С протягом 20 годин. Реакційну суміш розбавляли метиловим трет-бутиловим ефіром, промивали 15 55-ним водним розчином масі. Органічні продукти обробляли поглинальною смолою для металу і концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії, що давало (1Н8,55,7а5)-1-(3,5- біс(трифторметил)феніл)-5-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-5- (трифторметил)феніл)тетрагідропіроло|1,2-с|оксазол-З(1Н)-он (проміжна сполука ВЗ, 1,65 г, 2,71 ммоль). М5 ЕБІ обчислено для С27Нг25ВЕоМО»Х ІМ--НІ" 610,2, знайдено 610,2.
Наступні проміжні сполуки, наведені в таблиці 1, одержували згідно зі схемою В з використанням методів, зазначених у синтезах проміжних сполук ВІ, В2 і ВЗ, використовуючи наявні в продажу або відомі альдегіди на стадії 1. У деяких випадках стадія З може бути проведена з використанням каталізатора другого покоління Ноумеда-согиБЬ5 або каталізатора
ЗепгосК. Крім того, стадія 4 може бути проведена з використанням як каталізатора КП/С. Для бо проміжних сполук /В11 і ВІЗ альдегідні вихідні продукти 2-бром-З-метил-5-
(трифторметил)бензальдегід і 5-бром-2-(трифторметил)ізонікотинальдегід були синтезовані на основі наступних схем. 2-Бром-3-метил-5-(трифторметил)бензальдегід 1. А з пвші с Й 5 й
ЕзС 2.ДМФ ЕзС сно 3. НСІ
У 100-мілілітрову круглодонну колбу поміщали 2,2,6,6-тетраметилпіперидин (2,8 мл, 16,6 ммоль) і 50 мл ТГФ. За допомогою шприца додавали Виї і (9,5 мл, 15,2 ммоль, 1,6М гексановий розчин) при температурі 0 "С. Після перемішування при температурі 0 "С протягом 15 хвилин льодяну баню заміняли на баню сухий лід/ефір. В іншу 25-мілілітрову круглодонну колбу поміщали 1-бром-2-метил-4-«(трифторметил)бензол (3,3 г, 13,8 ммоль) і ТГФ. Після охолодження на бані сухий лід/ацетон даний розчин за допомогою канюлі швидко переносили в першу колбу.
Після завершення перенесення негайно додавали ДМФ (2,1 мл, 27,6 ммоль), і одержану реакційну суміш перемішували при зазначеній температурі протягом ще 10 хвилин, потім давали повільно нагрітися до температури -20 "С. Реакцію гасили при температурі -207С додаванням 50 мл 1н НСІ. Дану суміш розбавляли 100 мл води й екстрагували 100 мл сумішшю
ЕОАс/гексан 1:9. Органічні продукти промивали 30 мл водного розчину МансСОз, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою хроматографії, що давало 1,8 г 2-бром-3-метил-5-(трифторметил)бензальдегіду. "Н-ЯМР. (500
МГц, СОСІ»): б 10,50 (с, 1Н), 8,03 (д, 9-1,4 Гц, 1Н), 7,75 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 2,60 (с, ЗН). 5Б-Бром-2-(трифторметил)піридин-4-карбальдегід ні(мМаютме нс в. РЕА и РІВАН цим ве ангідрид ЕС 4 Моме в гас сон пропілфосфорної 5 кислоти.
Стадія 1. До 5-бром-2-(трифторметил)уізонікотинової кислоти (20 г, 74,1 ммоль), М, О- диметилгідроксиламіну гідрохлориду (10,84 г, 111 ммоль) і ОІРЕА (38,8 мл, 222 ммоль) у ДМФ (100 мл) додавали 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінану 2,4,6-триоксид (53,4 мл, 89 ммоль) при температурі 0 "С за допомогою краплинної лійки протягом періоду в 10 хвилин.
Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували до половини
Зо кількості і розбавляли ЕЇОАс. Органічний продукт екстрагували насиченим розчином МНаСІ і потім насиченим сольовим розчином. Органічний продукт сушили над Ма250»5, фільтрували і концентрували у вакуумі. 5-Бром-М-метокси-М-метил-2-(трифторметил)піридин-4-карбоксамід (21 г, 67,1 ммоль) одержували у вигляді сирого масла. "Н-ЯМР (500 МГц, СОсСі»): б 8,90 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 3,44 (с, ЗН), 3,55 (с, ЗН).
Стадія 2. До 5-бром-М-метокси-М-метил-2-(трифторметил)піридин-4-карбоксаміду (21 г, 671 ммоль) у ТГФ (200 мл) додавали ОІВАЇГ-Н у толуолі (1М, 73,8 мл, 73,8 ммоль) за допомогою шприца при температурі -78 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 40 хвилин, при цьому її нагрівали до температури -10 "С. Реакційну суміш розбавляли ЕІЮАс (100 мл) і гасили за допомогою ін розчину НСІ (150 мл). Реакційну суміш фільтрували через целіт і шар силікагелю.
Шари розділяли й органічний шар екстрагували за допомогою насиченого розчину Мансоз і потім насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Ма25О»4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт реакції очищали за допомогою колонкової хроматографії, що давало 5-бром-2-(трифторметил)піридин-4-карбальдегід (13,1 г, 51,6 ммоль). "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІ»): 6 10,2 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н).
Таблиця 1
Пром. Точна маса (МАНІ: або (18,55,7а5)-1-І(9,5- "Н-ЯМР (500 МГц,
Вг біс(трифторметил)феніл|-5-(5- | СОС»): 6 8,51 (с, 1Н),
Ех СЕЗ бром-2-хлорпіридин-4- 7,95 (с, 1Н), 7,86 (с, ва Од м ан ілутетрагідро-1Н-піроло|1,2- 2Н), 7,46 (с, 1Н), 6,13
СІ, З)|оксазол-3-он (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 5,25 с оо (м, 1Н), 4,59 (м, 1Н),
СЕЗ 3,0 (м, 1Н), 1,69 (м, 1Н)У, 1,25 (м, 2Н (18,55,7а5)-1-І(9,5- Обчислено 529,0 і
Ве біс(трифторметил)феніл|-5-(5- | 527,0; знайдено 528,9
М МИ СЕ» бром-2-хлорпіридин-4-іл)-5,7а- |і 526,9 в5 -Б/ МАВ дигідро-1Н-піроло|1,2- сі оо сІ1,З|оксазол-3-он
СЕЗ
(18,55,7а5)-1-І(9,5- "Н-ЯМР (500 МГц,
ВГ біс(трифторметил)феніл|-5-(2- | СОСІ»в): б 7,95 (с, 1Н), бром-5-фторфеніл)-тетрагідро- | 7,86 (с, 2Н), 7,54 (м, (7 АН Стз | Н-піроло(1,2-с|/1,3|оксазол-3- | 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,92
М он (м, 1Н), 6,09 (д, 9У-8,0
Е обо Гц, 1Н), 5,25 (м, 1Н),
СЕ 4,59 (м, 1Н), 2,98 (м,
З
1Н), 1,67 (м, 1Н), 1,25 м, 2Н
Вг (18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено 539,0 і д СЕЗ біс(трифторметил)фенілі|-5-(5- | 541,0; знайдено 538,9
Мои Н бром-2- і 540,9
В7 Ме-- У-м М (диметиламіно)піримідин-4- еМ ото ілітетрагідро-1Н-пі -
Ме рагідро піроло|1,2
СЕз | с|1,3)оксазол-3-он
Вг (18,55,7а5)-1-І(9,5- Обчислено 539,0 і 75 - СЕ біс(трифторметил)фенілі|-5-(5- | 537,0; знайдено 538,9
М пе АН з |бром-2- і 536,9 в -к М (диметиламіно)піримідин-4-іл|-
Ме-М, бо 5,7а-дигідро-1 Н-піроло|1,2-
Ме Сез СІ, З|оксазол-3-он
ВІ (18,55,7а5)-1-І(9,5- Обчислено 529,0 і біс(трифторметил)феніл|-5-(3- | 531,0; знайдено 529,0
Й у. Н СЕз | бром-б-хлорпіридин-2- і 531,0 -МХ ілутетрагідро-1Н-піроло|1,2- сі оо СІ, З)оксазол-3-он
СЕз
Вг (18,55,7а5)-1-І(9,5- Обчислено 529,0 і біс(трифторметил)феніл|-5-(3- | 527,0; знайдено 529,0 ле СЕз |бром-6-хлорпіридин-2-іл)-5,7а- |і 527,0 вто -к М дигідро-1Н-піроло|1,2- сі до СІ, З)оксазол-3-он
СЕЗ
(18,55,7а5)-1-(3,5- "Н-ЯМР (500 МГц, біс(трифторметил)феніл)-5-(2- | СОС»): б 7,95 (с, 1Н),
Вг бром-3-метил-5- 7,89 (с, 2Н), 7,54 (с,
СЕЗ (трифторметил)феніл)- 1Н), 7,47 (с, 1Н), 6,15
Вії "и М ан 7 |тетрагідропіроло|(1,2-с|оксазол- | (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,41 ри З(И1Н)-он (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,63
Езо ото (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н),
СЕз 2,53 (с, ЗН), 1,62 (м, 1Н), 1,55 (м, 1Н), 1,25 (м, ІН
Вг (18,55,7а5)-1-(3,5- Обчислено 575,3 і біс(трифторметил)феніл)-5-(2- |577,3; знайдено 575,9 аб оно 00 |бром-4-метил-5- і 577,9 в12 М (трифторметил)феніл)-
ЕС оо тетрагідропіроло|1,2-с|оксазол-
СЕЗ З(1 Н)-он
Вг (18,55,7а5)-1-(3,5- Обчислено 563,0 і біс(трифторметил)феніл)-5-(5- | 565,0; знайдено 563,1 ча У. АН СЕз бром-2-(трифторметил)піридин- | і 565,1
ВІЗ - М 4-іл)-тетрагідропіроло-|1,2-
ЕзС оо с|оксазол-З(1Н)-он
СЕЗ
СІ (18,55,7а5)-1-(3,5- Обчислено 517,0;
М біс(трифторметил)феніл)-5-(2- |знайдено 516,8
УСТ ін СЕз | хлор-5-(трифторметил)піридин- вВ14 - М З-іл)-1,7а-дигідропіроло-|1,2-
ЕзС оо с|оксазол-З(5Н)-он
СЕЗ сі (18,55,7а5)-1-(3,5- Обчислено 519,0; біс(трифторметил)феніл)-5-(3- |знайдено 519
Уж. АН СЕЗ хлор-6-«трифторметил)піридин-
В15 - М 2-іл)-тетрагідропіроло-|1,2-
ЕС о2-о с|оксазол-З(1Н)-он
СЕЗ
Схема С ме о, : в йо
Б Ме ту Б й ме Шк: во Ме РО(ОАЄЬ літанл, СЮ Ме основа проміжна сполука С
Одержання проміжної сполуки С здійснювали за допомогою реакції конденсації Сузукі комерційно доступного броміду і боронового складного ефіру, що давало бажаний продукт. у
ЕзС Ме
Проміжна сполука С 1-Етеніл-3-метил-5-«(трифторметил)бензол
До 1-бром-3З-метил-5-(трифторметил)бензолу (500 мг, 2,51 ммоль) додавали ТГФ (5 мл), водний триосновний фосфат калію (2,0М, 4,18 мл, 8,37 ммоль), 2-етеніл-4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-діоксаборолан (387 мг, 2,51 ммоль), паладій(П)ацетат (47 мг, 0,209 ммоль) і 1,1"-біс(ди- трет-бутилфосфіно)фероцен (99 мг, 0,209 ммоль). Систему продували газоподібним азотом і нагрівали при температурі 80 С протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували і потім розбавляли етилацетатом і водою. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою препаративної ТШХ, що давало 1- етеніл-З-метил-5-(трифторметил)бензол (300 мг, 1,61 ммоль). "Н-ЯМР (500 МГц, СОС»): 6 7,47 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 5,85 (д, У-17,6 Гц, 1Н), 2,43 (с, 1Н).
Схема О
Ме ме З ме огукня . У вя ; т о мете т ул дою ї кА кн Мет пасмо шк не, меон
Ге ул Ї Ку дія ЧІ пос поетів М нн
Ай пот. Ку тА ан 2 вер тир нм тотяь
Жди «А ре с же в сс ме синте ня Ж В
АгОА СІРЕА КоА Знав Адже М я їх 7 каталізатор. 1 В ; / : д-- й зві х нта сени поні яп ; х Основа А АЙ дя й зпоксилування ле дове, нин с М о шо во" нет с іколи п) я й
А де и гі
Єєнова проміжна сполука і бікели пі Ж х АН Оо и
А-ї ГИ: 5 й
ПВ, - що он вах Мін вве нен им неех оку у не хг іколю ад І М проміжна сполука СО
Синтез проміжної сполуки ОО здійснюють з відомого або одержаного альдегіду, який конденсують з хіральним допоміжним сульфінамідом. Взаємодія з одержаним регентом
Гриньяра і наступне видалення захисних груп дають енантіомерно збагачений бензиловий амін.
Введення захисних груп аміну і поперечне зв'язування з відомим або одержаним стиролом дає попередній олефін для реакції епоксидування зЗпПі (ЗПі єї аІ., Спет. Кем., 2008, 108, 3958-3987).
Опосередкована основою циклізація приводить до одержання проміжної сполуки О з високим ступенем діастереоселективності.
Вг те н Ме м-х
ЕзС о2о
СЕз
Проміжна сполука 01 (18,55,7а5)-5-(2-бром-5-(трифторметил)феніл|-1-(ІЗ-метил-5- (трифторметил)фенілі|тетрагідро-1 Н-піроло|1,2-с111,3|оксазол-3-он
Стадія 1. У 250-мілілітрову круглодонну колбу поміщали (Н)-(-)-2-метил-2- пропансульфінамід (3,16 г, 26,1 ммоль), 2-бром-5-трифторбензальдегід (6,0 г, 23,7 ммоль) і ТГф (20 мл). Титаній(ІМ)етоксид (10,8 г, 47,4 ммоль) додавали по краплях за допомогою шприца, потім нагрівали реакційну суміш при температурі 40 "С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали воду (100 мл) і етилацетат (100 мл).
Органічний продукт перемішували з насиченим сольовим розчином протягом 15 хв. і фільтрували для видалення твердих речовин. Органічний продукт сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, потім очищали за допомогою колонкової хроматографії, що давало М-(Е)-(2-бром-5-(трифторметил)феніл|метиліден)-2-метилпропан-2-сульфінамід (8,0 г, 22,5 ммоль) у вигляді безбарвного кристалічного твердого продукту. "Н-ЯМР (500 МГц,
СОбсІі»): б 7,72 (м, 2Н), 7,44 (м, ЗН), 6,06 (д, 9-81 Гц, 1Н), 5,33 (т, У-8 Гц, 1Н), 4,57 (м, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 2,48 (с, ЗН), 1,68 (м, 1Н), 1,59 (м, 1Н), 1,38 (м, 1Н).
Стадія 2. У 100-мілілітрову тригорлу круглодонну колбу, оснащену мішалкою і зворотним холодильником, додавали Му (надлишок), каталітичну кількість йоду, ТГФ (20 мл), потім 4- бромбут-1-ен (4,55 г, 33,7 ммоль), з невеликими інтервалами. Суміш нагрівали при температурі 40"С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і свіжоодержаний реактив Гриньяра додавали за допомогою шприца в 250-мілілітрову круглодонну колбу з М-(Е)-(2-бром-5-(трифторметил)феніл|метиліден)-2-метилпропан-2- сульфінамідом (8,0 г, 22,5 ммоль) у ТГФ (100 мл). Після завершення реакції суміш гасили за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ і екстрагували етилацетатом. Органічний продукт сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували й очищали за допомогою колонкової хроматографії, що давало М-(15)-1-(2-бром-5-(трифторметил)феніл|пент-4-ен-1-іл)- 2-метилпропан-2-сульфінамід (6,0 г, 14,6 ммоль). "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІв): б 7,72 (м, 2Н), 7,42 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 5,87 (м, 1Н), 5,13 (м, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н), 1,27 (с, 9Н).
Стадія 3. До М-(15)-1-(2-бром-5-(трифторметил)феніл|пент-4-ен-1-іл/.2-метилпропан-2- сульфінаміду (6,0 г, 14,6 ммоль) у метанолі (80 мол) додавали НСЇІ (4н у діоксані, 25,5 мл, 102 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, і розчинник видаляли у вакуумі. Одержане масло екстрагували етилацетатом і промивали 10 95 водним розчином гідроксиду калію. Органічний продукт сушили над сульфатом натрію і концентрували. (15)-1-(2-бром-5-(трифторметил)феніл|пент-4-ен-1-амін (4,4 г, 14,3 ммоль) використовували далі без додаткового очищення. МО Е5І обчислено для С12Ні4Вг'ЕзМ (МАНІ: 308,0 ї 310,0; знайдено 308,0 і 310,0.
Стадія 4. До ОСІРЕА (7,48 мл, 42,8 ммоль) і (15)-1-(2-бром-5-(трифторметил)феніл|пент-4-ен- 1-аміну (4,4 г, 14,3 ммоль) у ОСМ (20 мл) додавали бензилхлорформіат при температурі 0 "с.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і гасили за допомогою води. Органічний продукт промивали 10 95 водним розчином КОН, і водний шар знову екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні продукти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували і потім очищали за допомогою колонкової хроматографії, що давало бензил-(15)-1-(2-бром-5-(трифторметил)феніл|пент-4-ен-1-іліукарбамат (5,8 г, 13,1 ммоль). "Н-ЯМР (500 МГц, СОС»): б 7,72 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,39 (шир., 5Н), 7,1 (м, 1Н), 5,83 (м, 1Н), 5,3 (шир., 1Н), 5,15 (м, ЗН), 2,22 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н).
Стадія 5. У 100-мілілітрову круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, додавали бензил-/(15)-1-(2-бром-5-(трифторметил)феніл|пент-4-ен-1-ілукарбамат (0,5 г, 1,13 ммоль), 1-етеніл-3-метил-5-«(трифторметил)бензол (421 мг, 2,26 ммоль) і дихлорметан (10 мл).
Систему продували азотом, і додавали 1,3-біс(2,4,6-триметилфеніл)-4,5-дигідроімідазол-2- іліден(2-(ізопропокси)-5-(М,М-диметиламіносульфоніл)феніл|метиленрутеній(ІІ)дихлорид (41 мг, 0,57 ммоль) (2пап каталізатор-18), потім нагрівали при температурі 60 "С протягом 20 хв.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і прямо очищали за допомогою колонкової хроматографії, що давало бензил-((1В8, 4Е)-1-(2-бром-5-(трифторметил)феніл|-5-|3- метил-5-(трифторметил)феніл|пент-4-ен-1-ілукарбамат (500 мг, 0,833 ммоль). "Н-ЯМР (500 МГц,
СОСІз»): б 7,72 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,39 (шир., 5Н), 6,4 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,25 (м, 1Н), 5,35 (м, 1Н), 5,20 (м, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,19 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н).
Стадія 6. У 250-мілілітрову круглодонну колбу поміщали тетрабутиламонію гідросульфат (28 мг, 0,083 ммоль), О-Ерохопе (215 мг, 0,833 ммоль), бензил-(1А, 4Е)-1-(2-бром-5- (трифторметил)феніл|-5-(З-метил-5-(трифторметил)феніл|-пент-4-ен-1-іліукарбамат (500 мг, 0,833 ммоль), потім МесмМм (7 мл) ії ЕЮАс (б мл). У реакційну суміш при температурі 0" додавали декагідрат тетраборату натрію (318 мг, 0,833 ммоль) у водному розчині дигідрату динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти (0,4 мМ, 7 мл). У реакційну суміш при температурі 0 "С протягом двох годин одночасно додавали розчин карбонату калію (1,51 г, 8,33 ммоль) у воді (7 мл) і розчин ОХОМЕФ (1,54 г, 2,50 ммоль) у водному розчині дигідрату динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти (0,4 мМ, 7 мл). За допомогою шприцевого насоса протягом 1,5 години додавали додаткову кількість розчину О-Ерохопе (107 мг, 0,417 ммоль) у МесмМм (3 мл). Реакційну суміш розбавляли водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (2х100 мл). Органічний продукт концентрували й очищали за допомогою колонкової хроматографії що давало бензил-((15)-1-(2-бром-5-(трифторметил)феніл|-3- бо егВ3Н)-3-ІЗ-метил-5-(трифторметил)феніл|оксиран-2-іліпропілІікарбамат (300 мг, 0,487 ммоль).
"Н-ЯМР (500 МГц, СОС»): б 7,73 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,38-7,42 (шир., 5Н), 5,47 (м, 1Н), 5,21 (м, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 3,67 (с, 1Н), 3,02 (с, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 2,10 (м, 1Н), 1,99 (м, 2Н), 1,76 (м, 1Н).
Стадія 7. До бензил-МК15)-1-(2-бром-5-(трифторметил)феніл|-3-(2НА,3А)-3-ІЗ-метил-5- (трифторметил)феніл|оксиран-2-іліпропіл|карбамату (100 мг, 0,162 ммоль) у ДМФ (2 мл) при температурі 0 "С додавали ГІНМО5 (1,0М, 0,324 мл, 0,324 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ, що давало (1Н,55,7а5)-5-(2-бром-5- (трифторметил)феніл|-1-(З-метил-5-«трифторметил)фенілі|тетрагідро-1 Н-піроло|1,2-
СІ1,З|оксазол-З-он (75 мг, 0,148 ммоль). "Н-'ЯМР (500 МГц, СОСіз): б 7,72 (м, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,44 (д, У-8,8 Гц, ЗН), 6,06 (д, 9-81 Гц, 1Н), 5,33 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 4,57 (м, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 2,48 (с, ЗН), 1,68 (м, 1Н), 1,57 (м, 1Н), 1,38 (м, 1Н).
Наступні проміжні сполуки, наведені в таблиці 2, одержували згідно зі схемою О з використанням методу, наведеного в описі синтезу проміжної сполуки 01, використовуючи комерційно доступні або відомі альдегіди на стадії 1. Крім ГІНМО5, альтернативною основою, що може бути використана на стадії 7, є ОВО.
Таблиця 2
Пром. Точна маса (МАНІ або (18,55,7а5)-5-(2-бром-5- "Н-ЯМР (500 МГц, (трифторметил)феніл|-1-(3- СОсІз»): б 7,75 (м, 2Н),
Вг фтор-5-«(трифторметил)фенілі- | 7,46 (с, 1Н), 7,44 (д, пе Е тетрагідро-1Н-піроло|1,2- у-8,8 Гу, 1), 7,42 (м, ро М У СІ1,З|оксазол-3-он 2Н), 6,07 (д, 9-81 Гц,
ЕзС ри 1Н), 5,34 (т, 9У-8,0 Гц, оо 1Н), 4,59 (м, 1Н), 3,02
СЕз (м, ТН), 1,68 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 1,33 (м, 1Н (18,55,7а5)-5-(2-бром-5- "Н-ЯМР (500 МГц,
ВІ (трифторметил)феніл|-1-(3- СОсІ»): б 7,73 (м, 2Н), (трифторметил)-феніл|- 7,71 (с, 2Н), 7,43 (д, (5. Н тетрагідро-1Н-піроло|1,2- 9у-8,1 Гу, 1Н), 6,09 (д, рз М СІ1,З|оксазол-3-он 9У-8,1 Гц, 1Н), 5,33 (т,
ЕзС 02 9-8,0 ГЦ, 1Н), 4,57 (м,
СЕЗ 1Н), 2,99 (м, 1Н), 1,53- 1,66 (шир., 2Н), 1,38 (м, ІН (18,55,7а5)-5-(2-бром-5- "Н-ЯМР (500 МГц, (трифторметил)феніл|-1-(3,5- | СОСІз»): б 8,04 (с, 1Н),
Вг дихлорфеніл)-тетрагідро-1Н- 17,72 (м, 2Н), 7,44 (м, пе Геї піроло|1,2-сСІ11,3|оксазол-3З-он | ЗН), 5,98 (д, У-8,1 Гц, ра мк 1Н), 5,32 (т, 9У-8,0 Гц, вес 1Н), 4,59 (м, 1Н), 3,02 й о77о с (м, ТН), 1,68 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 1,33 (м, ІН (18,55,7а5)-5-(2-бром-5- "Н-ЯМР (500 МГц, (трифторметил)феніл|-1-(3- СОсІ»): б 7,73 (м, 2Н),
Вг хлор-5-(«трифторметил)фенілі- | 7,65 (с, 1Н), 7,61 (с, й СЕЗ тетрагідро-1Н-піроло|1,2- 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,42 5 м «ен сІ1,3|оксазол-3-он (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 6,06 вас А. (д, 9-81 Гу, 1Н), 5,34 оо) (т, У-8,0 Гц, 1Н), 4,59
Сі (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 1,33 (м, ІН
Ме
Вг
Кл! 9 СЕЗ
СЕз
Проміжна сполука Об (18,55,ва5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-5-(2-бром-5- (трифторметил)фенілігексагідро|1,З|оксазоло!|З3,4-а|піридин-3-он
Стадія 1. У 100-мілілітрову тригорлу круглодонну колбу, оснащену мішалкою і зворотним холодильником, додавали Мо (надлишок), каталітичну кількість йоду, ТГФ (20 мл), потім з невеликими інтервалами додавали 5-бромпент-1-ен (1,93 г, 12,9 ммоль). Суміш нагрівали при температурі 40 "С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і свіжоодержаний реактив Гриньяра додавали за допомогою шприца в 250-мілілітрову круглодонну колбу з М-(Е)-(2-бром-5-(трифторметил)феніл|метиліден)-2-метилпропан-2- сульфінамідом (2,3 г, 6,5 ммоль) у ТГФ (20 мл). Після завершення реакції реакційну суміш гасили за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ і екстрагували етилацетатом.
Органічний продукт сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували й очищали за допомогою колонкКової хроматографії, що давало М-(15)-1-(2-бром-5- (трифторметил)фенілігекс-5-ен-1-іл)у-2-метилпропан-2-сульфінамід (1,5 г, 3,5 ммоль). "Н-ЯМР (500 МГц, СОС»): б 7,71 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,41 (д, 9-6,4 Гц, 1Н), 5,77 (м, 1Н), 5,03 (м, 2Н), 4,87 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 2,11 (м, 2Н), 1,86 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 1,55 (м, 1Н), 1,40(м, 1Н), 1,22 (с, 9Н).
Стадія 2. До М-(15)-1-(2-бром-5-«(трифторметил)фенілігексо-5-ен-1-іл/.2-метилпропан-2- сульфінаміду (1,5 г, 3,5 ммоль) додавали НОСІЇ (4н у діоксані, 6,16 мл, 24,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, і розчинник видаляли у вакуумі.
Одержане масло екстрагували етилацетатом і промивали 10 95 водним розчином гідроксиду калію. Органічний продукт сушили над сульфатом натрію і концентрували. (15)-1-(2-бром-5- (трифторметил)феніл|гекс-о-ен-і-амін, (1,11 г, 3,45 ммоль) використовували далі без додаткового очищення. М5 Е5І обчислено для СізНієВгЕзМ (М--НІ" 322,0 ї 324,0; знайдено 322,2 і 324,2.
Стадія 3. До ОІРЕА (1,81 мл, 10,3 ммоль) і (15)-1-(2-бром-5-(трифторметил)фенілігекс-5-ен- 1-аміну (1,11 г, 3,45 ммоль) у ОСМ (20 мл) додавали бензилхлорформіат при температурі 0 "с.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і гасили за
Зо допомогою води. Органічний продукт промивали 10 96 водним розчином КОН і водний шар знову екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні продукти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували і потім очищали за допомогою колонкової хроматографії з одержанням бензил-/(15)-1-(2-бром-5-(трифторметил)фенілі|гекс-5-ен-1-ілукарбамату (1,5 г, 3,29 ммоль). "Н-ЯМР (500 МГц, СОСів): б 7,71 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,39-7,29 (шир., 6Н), 5,81 (м, 1Н), 5,28 (м, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 5,08 (м, 2Н), 2,16 (м, 2Н), 1,84 (м, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 1,59 (м, 1Н), 1,51 (м, 1Н).
Стадія 4. У 100-мілілітрову круглодонну колбу, оснащену зворотним холодильником, додавали бензил-/(15)-1-(2-бром-5-(трифторметил)фенілі|гекс-5-ен-1-ілукарбамат (1,5 г, 3,29 ммоль), 1-етеніл-3,5-біс(стрифторметил)бензол (1,58 г, 6,57 ммоль) і дихлорметан (10 мл).
Систему продували азотом і додавали 1,3-біс(2,4,6-триметилфеніл)-4,5-дигідроімідазол-2- іліден(2-(ізопропокси)-5-(М,М-диметиламіносульфоніл)феніл|метиленрутеній(ІІ)дихлорид (41 мг, 0,57 ммоль), потім нагрівали при температурі 60 С протягом 20 хв. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і прямо очищали за допомогою колонкової хроматографії що давало бензил-(1А,5Е)-6-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-1-(2-бром-5- (трифторметил)фенілі|гекс-5-ен-1-ілукарбамат (2,0 г, 2,99 ммоль). "Н-ЯМР (500 МГц, СОСіз): б 7,81 (с, 1Н), 7,67 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9-8,1 Гу, 1Н), 5,82 (м, 1Н), 5,05 (м, 2Н), 4,41 (м, 1Н), 3,682 (с, 1Н), 2,13 (м, 2Н), 1,76 (м, 1Н), 1,42 (м, 1Н).
Стадія 5. У 250-мілілітрову круглодонну колбу поміщали тетрабутиламонію гідросульфат (97
МГ, 0,284 ММОЛЬ), 0-Ерохопе (370 МГ, 1,43 ММОЛЬ), бензил-(1А,5Е)-6-І3,5- біс(трифторметил)феніл|-1-(2-бром-5-(трифторметил)фенілігекс-5-ен-1-ілукарбамат (1,9 г, 2,84 ммоль), потім МесМм (15 мл) і ЕІАс (20 мл). У реакційну суміш при температурі 0 "С додавали декагідрат тетраборату натрію (1,08 г, 2,84 ммоль) у водному розчині дигідрату динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти (0,4 мМ, 7 мл). Одночасно в реакційну суміш при температурі 0 "С протягом двох годин додавали розчин карбонату калію (3,93 г, 28,4 ммоль) у воді (25 мл) і розчин ОХОМЕФ (5,24 г, 8,53 ммоль) у водному розчині дигідрату динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти (0,4 мМ, 25 мл). За допомогою шприцевого насоса протягом 1,5 години додавали додаткову кількість розчину О-Ерохопе (370 мг, 1,43 ммоль) у МеСМ (З мл).
Реакційну суміш розбавляли водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (2х100 мл).
Органічний продукт концентрували, що давало тверду речовину білого кольору, яку знову піддавали реакційній обробці. Бензил-(15)-4-(25,35)-3-І3,5-біс(трифторметил)феніл|оксиран-2- ілу-1-(2-бром-5-(трифторметил)феніл|бутилу-карбамат (1,5 г, 2,19 ммоль) виділяли за допомогою колонкової хроматографії. "Н-ЯМР (500 МГц, СОС»): б 7,81 (с, 1Н), 7,75 (с, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 5,3 (м, 1Н), 5,19 (м, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 3,78 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н), 1,95 (м, 2Н), 1,82-1,65 (ушир. с, 2Н).
Стадія 6. До бензил-/(15)-4-(25,35)-3-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-оксиран-2-іл)-1-(2-бром-
Б-(трифторметил)феніл|бутилукарбамату (500 мг, 0,731 ммоль) у ДМФ (2 мл) додавали ОВУ (111 мг, 0,731 ммоль). Систему нагрівали при температурі 125 "С протягом 6 годин. Розчинник видаляли у вакуумі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водою. Органічний продукт сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Одержане масло очищали за допомогою колонкової хроматографії, що давало (Р)-ІЗ,5-біс(трифторметил)-фенілі(25,65)-6- (2-бром-5-(трифторметил)фенілІпіперидин-2-іліуметанол (280 мг, 0,509 ммоль). "Н-ЯМР (500
МГц, СОС»): 6 7,9 (с, 2Н), 7,81 (д, 9-54 Гц, 2Н), 7,64 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,35 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 5,14 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 4,51 (м, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 2,06 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,80 (м, 2Н), 1,62 (м, 1Н), 1,29 (м, 1Н).
Стадія 7. До (Р)-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл(25,65)-6-(2-бром-5- (трифторметил)феніл|піперидин-2-ілуметанолу (280 мг, 0,509 ммоль) у ОСМ (5 мл) додавали
ПІРЕА (0,9 мл, 0,509 ммоль) і фосген (252 мг, 0,509 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім розчинник видаляли, і реакційну суміш розбавляли етилацетатом (15 мл) і водним розчином КОН (15 мл). Органічний продукт сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, потім очищали за допомогою препаративної ТШХ, що давало (1Н,55,в8а5)-5-(2-бром-5-«трифторметил)феніл|-1-(З-метил-5- (трифторметил)фенілігексагідро|1,З|оксазолої|З,4-а|Іпіридин-3-он (200 мг, 0,347 ммоль). М5 Е5І обчислено для Сг2НівєВгЕРзМО» (М.--НІ" 576,0 і 578,0; знайдено 576,1 і 578,1.
Зо
Схема Е
Вг ВЕ жк ххх ; в к Є "
Кон щі Я Кт ШИ як ут ія ї. С ні вої з - в М ато пі
СЕЗ СЕЗ проміжна сполука В проміжна сполука Є
Одержання проміжної сполуки Е здійснювали шляхом заміни відповідної функціональної проміжної сполуки В/О на комерційно доступний амін.
Вг с. мн СЕз - М
Ме. е оо н
СЕЗ
Проміжна сполука Е1 (18,55,7а5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-5-(5-бром-2-(диметиламіно)піридин-4- іл|тетрагідро-1Н-піроло|1,2-с|1,3|оксазол-3-он
До проміжної сполуки В4 (130 мг, 0,245 ммоль) у ТГФ (0,5 мл) додавали диметиламін (2,0М, 3,7 мл, 7,4 ммоль). Систему герметично закривали і нагрівали при температурі 150 "С шляхом впливу мікрохвильового випромінювання протягом 1 години. Реакційну суміш потім очищали прямо за допомогою РХВТ, що давало (1Н,55,7ав5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-5-(5-бром-2- (диметиламіно)піридин-4-іл|Ітетрагідро-1Н-піроло|1,2-с|1,З|оксазол-3-он (80 мг, 0,149 ммоль).
М5 ЕЗІ обчислено для С2г1НіоВиЕвМзО» (МАНІ 538,0 і 540,0; знайдено 538,0 і 540,0.
Наступні проміжні сполуки, наведені в таблиці З, одержували згідно зі схемою Е з використанням методу, наведеного в описі синтезу проміжної сполуки Е1.
Таблиця З
Структура Назва по ІШРАС Точна маса (МАНІ.
Вг (18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено 538,1 і ,)/ч СЕз |бісстрифторметил)фенілі|-5-І3- | 540,1; знайдено 538,0 щИ пн бром-6-(диметиламіно)піридин- | і 540,0
Е2 М М . . :
Ме--М ри 2-іл|тетрагідро-1Н-піроло(|1,2-
Ме 0779 сІ|/1,3)|оксазол-3-он
СЕз
Вг (18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено 536,0 і ,/ хх вх СЕз |бісстрифторметил)фенілі|-5-І3- | 538,0, 536,1 і 538,1
ЕЗ -к п М бром-6-(диметиламіно)піридин-
Ме--й ри 2-іл|-5,7а-дигідро-1Н-піроло|1,2-
Ме 09 сІ1,3|оксазол-3-он
СЕЗ
Вг (18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено 536,0 і жа: СЕЗ біс(трифторметил)феніл/-5-(5- 538,0, 536,2 і 538,2
ЕА М М ен бром-2-(диметиламіно)піридин-
Ме--гі А. 4-ілІ|-5,7а-дигідро-1Н-піроло|1,2- е Мме 977о СІЙ, З)оксазол-3-он е
СЕЗ
Схема ЕЕ
ОМе в Ме Й | шк у ме ШИ а | те | З Ра-каталізатор с р сульфат стола й М «оме зенова, ліганд | м? «ме йод, Меон а ЧА З г З си ех ин й ма хе
Ї я. ме біс(пінаколато) Ме" у-9 І бр
М дносран ме М ме
Одержання проміжної сполуки Е починають з конденсації по Сузукі комерційно доступних вихідних продуктів. Йодування, потім борилування по Міуацйга дає бажаний бороновий складний ефір проміжної сполуки Р. мео Ме
Ме Ов хх мех, І ЖК оме
Ме М е о)
Проміжна сполука Е
Метил-5-І(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл|-4-метилпіридин-2- карбоксилат
Стадія 1. До розчину метилового ефіру 5-бром-4-метилпіридин-2-карбонової кислоти (2,207 г, 9,59 ммоль), 4-метоксилфенілборонової кислоти (1,604 г, 10,55 ммоль) і 1,1-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероценпаладійдихлориду (0,313 г, 0,480 ммоль) у ТГФ (30 мл) додавали карбонат калію (2,0М у воді, 10,1 мл, 20,15 ммоль). Суміш продували азотом і нагрівали при температурі 50 "С протягом 1 години і при температурі 60 "С протягом 5 годин. Реакційну суміш виливали в етилацетат і промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Очищали за допомогою колонкової хроматографії, що давало метил-5-(4-метоксифеніл)-4-метилпіридин-2-карбоксилат (2,47 г, 9,59 ммоль) у вигляді твердої речовини рожевого кольору. М5 Е5І обчислено для Сі5НієМОз ІМ-АНІ" 258,1; знайдено 258,1.
Стадія 2. Суспензію йоду (2,45 г, 9,66 ммоль), сульфату срібла (3,01 г, 9,66 ммоль) і метил- 5-(4-метоксифеніл)-4-метилпіридин-2-карбоксилату (2,47 г, 9,59 ммоль) у Меон (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 3,5 годин. Далі нагрівали при температурі 36 "С протягом 4 годин і потім при кімнатній температурі ще 16 годин. Додавали додаткову кількість йоду (0,8 г, 3,15 ммоль) і сульфату срібла (1 г, 3,2 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при температурі 36 "С протягом З годин. Легколеткі продукти видаляли, і реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водним розчином тіосульфату натрію. Органічний продукт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і потім концентрували. Одержане масло очищали за допомогою колонкової хроматографії, що давало метил-5-(3-йод-4-метоксифеніл)-4-метилпіридин-2-карбоксилат (2,35 г, 6,12 ммоль) у вигляді твердої речовини білого кольору. М5 Е5БІ обчислено для С15Ні5ІМОз МАНІ: 384,0; знайдено 384,0.
Стадія 3. Розчин (1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію(!!) (0,368 г, 0,451 ммоль), ацетату калію (1,34 г, 13,6 ммоль), біс(пінаколато)диборону (1,4 г, 5,50 ммоль) і метил- 5-(3-йод-4-метоксифеніл)-4-метилпіридин-2-карбоксилату (1,73 г, 4,51 ммоль) у ДМСО (20 мл) нагрівали при температурі 80 "С протягом 80 хвилин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і виливали в етилацетат і воду. Органічний продукт промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Сире масло очищали за допомогою колонкової хроматографії, що давало метил-5-(4-метокси-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|-4-метилпіридин-2-карбоксилат (1,73 г, 4,51 ммоль).
М5 ЕЗІ обчислено для С2г1іНгвВМО» |М--НІ" 384,2; знайдено 384,2.
Схема О
Бе Он В Он В о пай ТОРА; ту Десе-Мартін А г чн повій вимо М
Шк НММе» ей мив
ЗМ ме" "Ме ме" Ме
Одержання проміжної сполуки б здійснювали шляхом окислювання метилсульфіду, потім
Зо заміщенням диметиламіном. Наступне окислювання спирту дає альдегідну проміжну сполуку 0.
Во ен
Май ме" "Ме
Проміжна сполука б 5Б-Бром-2-(диметиламіно)піримідин-4-карбальдегід
Стадія 1. До (5-бром-2-(метилсульфаніл)піримідин-4-ілїметанолу (20 г, 85 ммоль) у ОСМ (100 мл) порціями при кімнатній температурі додавали т-СРВА (41,9 г, 187 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, потім додавали диметиламін (2,0М, 213 мл, 425 ммоль). Через 2 години додавали додаткову кількість диметиламіну (2,0М, 40 мл, 80 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Легколеткі продукти видаляли, і сире масло розчиняли в етилацетаті, промивали водою і потім насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. (5-Бром-2-(диметиламіно)піримідин-4- іл|метанол (19 г, 82 ммоль) використовували далі у вигляді неочищеного масла. "Н-ЯМР (500
МГц, СОСІ»): 6 8,29 (с, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 3,22 (с, 6Н).
Стадія 2. До (5-бром-2-(диметиламіно)піримідин-4-іл|метанолу (19 г, 82 ммоль) у ОСМ (10 мл) при кімнатній температурі додавали перйодинан Десса-Мартіна (41,7 г, 98 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі, і реакційну суміш розбавляли гексаном, фільтрували і концентрували, потім очищали за допомогою колонкової хроматографії, що давало 5-бром-2-(диметиламіно)піримідин-4-карбальдегід (10 г, 43,5 ммоль). "Н-ЯМР (500 МГц,
СОФІ»): б 9,95 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 3,24 (с, 6Н).
Зо
Схема Н
Ме Ме
Ме. і (Ме
Її уча гіч зах 1 шк сульфат срібла мо ай, й нн шк ї Ці попппттТТАТТТТТТТТ ННЯ Н НУ лнчлчиккиктитхтиєььььини і бе ії Меом й М рхі-каталізатен, Ма о ка! рючова -а їх й т оме ОМе ОМе
Проміжна сполука Н була одержана за допомогою йодування і наступного борилування по
Міуацшга з комерційно доступних вихідних продуктів. ме г Ме ме- о о-в чо в
ОМе
Проміжна сполука Н
Метил-3-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|Іпропаноат
Стадія 1. У З-горлу 5-літрову круглодонну колбу, оснащену механічною мішалкою, термометром і трубкою для введення азоту, поміщали метиловий ефір 3-(4- метоксифеніл)пропіонової кислоти (100 г, 515 ммоль), сульфат срібла (161 г, 515 ммоль) і йод (131 г, 515 ммоль) у метанолі (2 л). Реакційну суміш енергійно перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували через ЗоїЇКа-РІосе (промивання етилацетатом). Фільтрат концентрували і залишок обробляли етилацетатом (4 л). Органічний продукт промивали водою, насиченим водн. МанНзоз (50 мл) і насиченим сольовим розчином (50 мл), потім сушили над Маг505, фільтрували і концентрували досуха. Сирий продукт реакції очищали за допомогою колонкової хроматографії що давало метил-3-(3-йод-4- метоксифеніл)пропаноат (155 г, 484 ммоль) у вигляді прозорого масла. М5 Е5І обчислено для
Синім: (МАНІ. 321,0; знайдено 321,0.
Стадія 2. У З-горлу 12-літрову круглодонну колбу, оснащену механічною мішалкою, термометром, трубкою для введення азоту, зворотним холодильником і краплинною лійкою, поміщали метил-3-(3-йод-4-метоксифеніл)пропаноат (155 г, 484 ммоль), біс(пінаколато)диборон (154 г, 605 ммоль) їі ацетат калію (95 г, 48,4 ммоль) у ДМСО (3 л) і діоксані (0,9 л). Систему дегазували три рази газоподібним азотом, потім додавали аддукт дихлор(1,1"- бісідифенілфосфіно)фероцен|-паладій(ІЇ)дихлорметан (39,5 г, 48,4 ммоль). Систему дегазували три рази і потім нагрівали при температурі 50 "С протягом 1 години. Температуру підвищували до 80"С, і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (4 л) і екстрагували водою і потім насиченим сольовим розчином. Органічний продукт сушили над Ма5О»54, фільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий продукт реакції очищали за допомогою колонкової хроматографії, що давало метил-3-(4-метокси-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-пропаноат (108,1 г, 338 ммоль) у вигляді твердої речовини рудувато-коричневого кольору. М5 Е5БІ обчислено для С17Н26ВО5 ІМаАНІ 321,2; знайдено 321,2.
Схема
Ме де
Ме Ме о Ме а Ве, ОМАР Ве р Ра. основи час уВ я ва Й | ї А. уонне они ЩІ - ОІВ дея днях Фіє(лінаколато) дя Ки й й диберан а паме н ше мес. Ме мес. М. ат ще ї Де Рі, основа у З Ме
Тріо А сени и ЧО її , де зує либеран в ще -Ови а Ма Ма а вх Ма, Н
Одержання проміжної сполуки | починають з утворення трет-бутилового складного ефіру, який далі піддають конденсації по Міуцага з одержанням відповідного боронового складного ефіру. Конденсація по Сузукі з комерційно доступним 5-бром-3-хлор-2-метоксипіридином приводить до конденсованого хлориду. Друга конденсація по Міуаига дає бажаний бороновий складний ефір проміжної сполуки Ї.
Мео т» ме
Ме ов - мех о о-ви
Ме Ме о
Проміжна сполука
Трет-бутил-4-Іб-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-З-іл|-3- метилбензоат
Стадія 1. У 250-мілілітрову круглодонну колбу поміщали 4-бром-3З-метилбензойну кислоту (10 г, 46,5 ммоль), ОМАР (8,52 г, 69,8 ммоль) і трет-бутиловий спирт (100 мл). У розчин за допомогою шприца додавали ди-трет-бутилдикарбонат (12,96 мл, 55,8 ммоль), що викликав енергійне утворення бульбашок, спінювання і втрату деякої речовини. Реакційну суміш, що залишилася, нагрівали при температурі 70 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і легколеткі продукти видаляли при зниженому тиску. Сирий продукт розбавляли сумішшю етилацетат:гексан (1:4, 200 мл) і промивали послідовно 595 водним розчином КОН (200 мл) і насиченим водним розчином амонію хлориду (2х100 мл). Органічні продукти сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, потім очищали за допомогою колонкової хроматографії. Трет-бутил-4-бром-3-метилбензоат виділяли у вигляді безбарвного масла (7,2 г, 26,6 ммоль). "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІз): б 7,87 (с, 1Н), 7,67 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,60 (д, 9-8,2 Гу, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 1,62 (с, 9Н).
Стадія 2. У 250-мілілітрову круглодонну колбу поміщали 1,1-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероценпаладійдихлорид (0,317 г, 0,487 ммоль), трет-бутил-4-бром-3- метилбензоат (6,6 г, 24,34 ммоль), біс(пінаколато)диборон (7,42 г, 29,2 ммоль), ацетат калію (5,97 г, 60,9 ммоль) і діоксан (25 мл). Систему продували азотом і нагрівали при температурі 125 С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли сумішшю етилацетат:гексан (1:9, 120 мл) і потім промивали послідовно водою (150 мл) і потім
Зо насиченим сольовим розчином (50 мл). Органічні продукти сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, потім очищали за допомогою колонкової хроматографії. Трет- бутил-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоат виділяли у вигляді кристалічного твердого продукту (6,6 г, 14,5 ммоль). "Н-ЯМР свідчив, що продукт має приблизно 70 95-ну чистоту. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІз): б 7,8 (м, ЗН), 2,60 (с, ЗН), 1,58 (с, 9Н), 1,39 (с, 12Н).
Стадія 3. У 250-мілілітрову круглодонну колбу поміщали 5-бром-3-хлор-2-метоксипіридин (1,5 г), триосновний фосфат калію (2,86 Г, 13,5 ммоль), аддукт бісідифенілфосфіно)фероценпаладій(ІІ)дихлорметан (0,275 г, 6,74 ммоль), трет-бутил-З-метил- 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоат (2,27 г, 7,13 ммоль), діоксан (50 мл) і воду (З мл). Колбу герметично закривали і перемішували при температурі 80 "С протягом ночі.
Реакційну суміш оохолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом,
промивали водою, фільтрували і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії, що давало трет-бутил-4-(5-хлор-б-метоксипіридин-3-іл)-3- метилбензоат (2,0 г, 5,99 ммоль). М5 Е5І обчислено для СівНг/СІМОз МАНІ" 334,1; знайдено 334,0.
Стадія 4. У 250-мілілітрову круглодонну колбу поміщали трет-бутил-4-(5-хлор-6- метоксипіридин-3-іл)-3-метилбензоат (4,5 г, 13,5 ммоль), біс(пінаколато)диборон (6,85 г, 27,0 ммоль), ацетат калію (3,97 г, 40,4 ммоль) і хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл- 1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладій(І!) (0,212 г, 0,27 ммоль), потім безводний діоксан (50 мл). Систему вакуумували і знову заповнювали азотом (х3) і нагрівали при температурі 120"С протягом 2 годин. Суміш охолоджували, фільтрували через целіт (промивання етилацетатом) і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з одержанням трет-бутил-4-Іб-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-3- іл|- З-метилбензоату у вигляді твердої речовини (4,3 г, 10,11 ммоль). М5 Е5І обчислено для
СгаНззВМО» І(М--НІ" 426,2; знайдено 426,0.
Схема у
А он в. с я - ох вноя о; її но тех вимов Ох
НМ и кн Дю м рах толуол, вода ис проміжна сполука / проміжна сполука /2
Проміжна сполука У1 була синтезована шляхом реакції приєднання за участі родієвого каталізатора Міспаєї! відповідних боронових кислот до відомого похідного піролінону, (5)-трет- бутил-2-метил-5-оксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-карбоксилату (Спірег єї аї., У. Огу. Спет. 1999, 64, 2567-2570). Обробка 91 сильною основою, потім взаємодія іп 5йи утвореного еноляту за допомогою Меї давали проміжну сполуку 92. Енантіомер 92 був синтезований відповідно до того ж способу, виходячи з (Н)-трет-бутил-2-метил-5-оксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-карбоксилату. во
МВос
Проміжна сполука 92 (25,35,48)-трет-бутил-3-(3-хлор-4-метоксифеніл)-2,4-диметил-5-оксопіролідин- 1- карбоксилат
Стадія 1. У 100-мілілітрову круглодонну колбу поміщали (3-хлор-4-метоксифеніл)боронову
Зо кислоту (1,89 г, 10,14 ммоль), (5)-трет-бутил-2-метил-5-оксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-карбоксилат (1 г, 5,07 ммоль), димер гідрокси-(циклооктадієн)родію(!) (0,116 г, 0,254 ммоль), гідрофторид калію (1,58 г, 20,28 ммоль). Суміш дегазували і заповнювали знову М». Потім додавали (45 мл) і воду (5 мл). Суміш знову дегазували і заповнювали Мг2г. Реакційну суміш нагрівали при температурі 60 "С протягом ночі. Розбавляли ЕЮАс (200 мл), промивали водою, насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Маг50» і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагеліфі елюювали сумішшю 30 90ЕАс/гексан, що давало (25,35)-трет-бутил-3-(З-хлор-4-метоксифеніл)-2-метил-5-оксопіролідин-1-карбоксилат (проміжна сполука .1, 0,85 г) у вигляді кристалічного твердого продукту білого кольору. "Н-ЯМР (500 МГц,
СОСІ»): б 7,20 (с, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 2,95 (м, 2Н), 2,53 (м, 1Н), 1,52 (с, 9Н), 1,41 (д, ЗН).
Стадія 2. До розчину (25,35)-трет-бутил-3-(3-хлор-4-метоксифеніл)-2-метил-5-оксопіролідин- 1-карбоксилату (проміжна сполука 1, 0,85 г, 2,5 ммоль) у ТГФ (20 мл) додавали ГІНМО5 (2,5 мл, 2,5 ммоль) при температурі -78 "С. Через 30 хвилин додавали Меї! (0,187 мл, 3,00 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при температурі -78 "С протягом 1,5 години. Нагрівали при температурі 0 "С протягом 30 хв. і потім нагрівали при кімнатній температурі протягом 30 хв.
Реакційну суміш гасили за допомогою 2 мл АСОН і 100 мл МНаАСІ. Продукт екстрагували ЕАсС (3х100 мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над
Ма?5О4 і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю 30 96Е(ОАс/гексан, що давало (25,35,4Н8)-трет-бутил-3-(3-хлор-4- метоксифеніл)-2,4-диметил-5-оксопіролідин-1-карбоксилат (проміжна сполука 92, 0,55 г, вихід
62 95) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІв): б 7,29 (с, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,91 (м, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 1,59 (с, 9Н), 1,38 (д, ЗН), 1,17 (д, ЗН).
Схема к ; МОН сь. А. ще Її М. | ше ше ма" вне киш: шен ци нн ке 0 се ше Її ї
Ве "хх , м ше й : рр Я ш сир вн ен т проміжна сполука К
Проміжна сполука К (45 58)-5-(З-хлор-4-метоксифеніл)-4-метилоксазолідин-2-он
Стадія 1. Розчин 4-бром-2-хлоранізолу (3 г, 13,55 ммоль) і (5)-бензил-(1- (метокси(метил)аміно)-1-оксопропан-2-ілукарбамату (3,79 г, 14,22 ммоль) у ТГФ (33,9 мл) охолоджували до температури -20 "С на бані сухий лід/ацетон. До цього розчину в атмосфері М2 при температурі -20 "С по краплях додавали комплекс хлорид ізопропілмагнію - хлорид літію (22,9 мл, 29,8 ммоль). Після додавання реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до температури -40 "С і повільно виливали в перемішувану суміш здрібненого льоду і 30 мл 1н НСІ. Одержану суміш розбавляли 30 мл насиченого сольового розчину, екстрагували ЕІЮАс (3х50 мл). Органічний шар сушили за допомогою Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елюювали сумішшю 0-100 95 ЕАс у гексані, що давало (5)-бензил-(1-(3-хлор-4- метоксифеніл)-1-оксопропан-2-ілукарбамат (0,82 г) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІі»): б 8,05 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 5,93 (д, 1Н), 5,29 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 1,43 (д, ЗН).
Стадія 2. До розчину (5)-бензил-(1-(З-хлор-4-метоксифеніл)-1-оксопропан-2-ілукарбамату (0,81 г, 2,456 ммоль) у МеОнН (10 мл) і ТГФ (10 мл) при температурі 0 "С додавали МавВна (0,139 г, 3,668 ммоль). Розчин перемішували при зазначеній температурі протягом 0,5 години. Реакцію гасили за допомогою насиченого водного розчину МНаСІ (20 мл) і води (20 мл). Суміш екстрагували З рази ЕЮАс (100 мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі і елюювали сумішшю 40 95 ЕІОАсС у гексані, що давало два ізомери. Основний
Зо ізомер являє собою бензил-((1 В,25)-1-(3-хлор-4-метоксифеніл)-1-гідроксипропан-2-іл/укарбамат (0,41 г). "Н-ЯМР (500 МГц, СОС»): б 7,28 (с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 5,02 (д, 1Н), 4,81 (д, 1Н), 4,03 (шир., 1Н), 3,93 (с, ЗН), 1,01 (д, ЗН).
Стадія 3. До розчину бензил-(1Н,25)-1-(3-хлор-4-метоксифеніл)-1-гідроксипропан-2- ілукарбамату (0,24 г, 0,686 ммоль) у ТГФ (4,6 мл) при температурі 0 "С додавали Ман (0,036 г, 0,892 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Потім гасили за допомогою ін НСІ (1,5 мл). Дану суміш розбавляли ЕЇОАс і промивали насиченим водним розчином Мансо»з, водою і насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили за допомогою Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі елюювали сумішшю ЕфОАс, що давало (45,5Н8)-5-(3-хлор-4-метоксифеніл)-4- метилоксазолідин-2-он (проміжна сполука К, 0,13 г). "Н-ЯМР (500 МГц, СОСіз»): б 7,37 (с, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 5,84 (шир., 1Н), 5,65 (д, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 0,87 (д, ЗН).
Схема І.
а й ;
Ме. с ді МУ 7 ше у. везяьо ще в витре» диня ра в ай ки он Її
Би код в (во, ще п Ше ше пхязяяттятяю Н Мовне оди м й у й «Му на в (угон Ве є. р» - ! проміжна сполука і.
Проміжна сполука І. (ЗаВ,55,ба5)-5-(3-бром-4-метоксифеніл)-2,2-диметилтетрагідро-Зан- циклопентаЦЯ|1,З|діоксол
Стадія 1. У 250-мілілітрову круглодонну колбу поміщали метил-3-бром-4-метоксибензоат (4,0 г, 16,3 ммоль). Колбу продували М». Додавали ТГФф (60 мл), потім при температурі 0 "С за допомогою шприца протягом 10 хвилин алілмагнійбромід (39,2 мл, 39,2 ммоль, 1,0М в ефірі).
Одержану реакційну суміш перемішували при температурі 0 "С протягом 2 годин. Гасили шляхом додавання при температурі 0 С 50 мл насиченого водного розчину МНАСІ ії 100 мл води. Продукт екстрагували ЕТОАс (3х100 мл). Органічні продукти промивали 100 мл насиченого сольового розчину, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, що давало 4-(3-бром-4-метоксифеніл)гепта-1,6-дієн-4-ол (5,0 г) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІз): б 7,61 (с, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 5,63 (м, 2Н), 5,12 (д, 4Н), 3,93 (с, ЗН), 2,65 (м, 2Н), 2,53 (м, 2Н).
Стадія 2. У 250-мілілітрову круглодонну колбу поміщали 4-(3-бром-4-метоксифеніл)гепта- 1,6-дієн-4-ол (4,85 г, 16,32 ммоль), триетилсилан (5,21 мл, 32,6 ммоль) і СНоСі» (50 мл). Колбу продували М2. За допомогою шприца при температурі -78 "С додавали ВЕз'ЄСО (2,275 мл, 17,95 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при температурі -78 "С протягом 1 години і потім давали швидко нагрітися до температури 0 "С. При температурі 0 "С додавали 50 мл 10 95
КОН, і реакційну суміш екстрагували 50 мл суміші Е(Ас/гексан (1:1). Органічні продукти промивали 30 мл насиченого сольового розчину, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю 10 95 Е(Ас/гексан, що давало 2-бром-4-(гепта-1,6-дієн-4-іл)-1-метоксибензол (3,6 г) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІ»): б 7,38 (с, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 5,66 (м, 2Н), 4,99 (д, 4Н), 3,91 (с, ЗН), 2,66 (м, 1Н), 2,42 (м, 2Н), 2,33 (м, 2Н).
Стадія 3. До розчину 2-бром-4-(гепта-1,6-дієн-4-іл)-1-метоксибензолу (2,0 г, 7,11 ммоль) у
ОСМ (36 мл) додавали каталізатор 2пап (47 мг). Суміш продували М? і кип'ятили зі зворотним холодильником при температурі 45 "С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, і залишок
Зо очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю 10 95 ЕІЮАс/ізогексан, що давало 2-бром-4-(циклопент-3-ен-1-іл)-1-метоксибензол (1,9 г) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (500 МГц, СОС»): б 7,46 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 5,80 (с, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,40 (м, 1Н), 2,81 (м, 2Н), 2,40 (м, 2Н).
Стадія 4. У 100-мілілітрову круглодонну колбу поміщали 2-бром-4-(циклопент-3-ен-1-іл)-1- метоксибензол (1,9 г, 7,51 ммоль), ММО (2,64 г, 22,5 ммоль), тетраоксид осмію (0,942 мл, 0,075 ммоль, 2,5 95 у трет-ВИОН), трет-бутанол (13 мл) і воду (13 мл). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом суботи-неділі. Леткі продукти видаляли.
Сирий продукт розчиняли в 100 мл ЕОАс і промивали 50 мл води. Органічні продукти сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю 80 96 ЕЮАсС у гексані, що давало 4- (3-бром-4-метоксифеніл)циклопентан-1,2-діол (1,7 г) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІі»): б 7,39 (с, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 4,37 (м, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,55 (м, 1Н), 2,46 (шир., 2Н), 2,18 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н).
Стадія 5. До розчину 4-(3-бром-4-метоксифеніл)циклопентан-1,2-діолу (2,0 г, 6,97 ммоль) в ацетоні (50 мл) при температурі 0 "С додавали 2,2-диметоксипропан (2,56 мл, 20,90 ммоль), потім по краплях додавали метансульфонову кислоту (0,167 г, 1,74 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Леткі продукти видаляли у вакуумі. До залишку додавали водний Мансо»з, і одержану суміш екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні продукти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О»., фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю 15 95 ЕОАс у гексані, що давало проміжну сполуку Г. (1,7 г) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІз): б 7,43 (с, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 4,76 (д, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 3,34 (м, 1Н), 2,20 (дд, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 1,55 (с, ЗН), 1,95 (с, ЗН).
Схема М
Меб. С ї "о ее нн. тові жо я 4 ііі антнівінік пінні він р ех їх кві сотестнсве | У
В МОВІ З віевілціане ВО сн в: т купрат літію " це а проміжна сполука М
Проміжна сполука М була синтезована шляхом реакції конденсації по Мікаєлю відповідного арилкуператного реагенту з 2-метилциклопент-2-еноном з наступним перегрупуванням
Бекмана.
Проміжна сполука М 5-(3-Бром-4-метоксифеніл)-6-метилпіперидин-2-он
Стадія 1. У 100-мілілітрову круглодонну колбу поміщали 2-бром-4-йод-1-метоксибензол (0,59 г, 1,87 ммоль) і 10 мл ТГФ. При температурі 0"С за допомогою шприца додавали ізоРИМосСІ (0,94 мл, 1,89 ммоль, 2М розчин у ТГФ). Реакційну суміш перемішували при температурі 0 "С протягом 1 години. Додавали розчин 2-тієнілціанокупрату літію (7,5 мл, 1,87 ммоль) у ТГФ, потім 2-метилциклопент-2-енон (150 мг, 1,56 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при температурі 0 "С протягом 1 години і дозволяли нагрітися і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли сумішшю 30 мл
ЕАс/гексан (1:11), промивали 30 мл їн НСЇ, потім 20 мл насиченого сольового розчину.
Органічні продукти сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, що давало 135 мг 3-(3-бром-4- метоксифеніл)-2-метилциклопентанону у вигляді суміші двох діастереомерів у співвідношенні 1,6:1. "Н-ЯМР основного діастереомеру (500 МГц, СОСіз): б 7,35 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 92,2, 8,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,55 (м, 1Н), 2,2-2,6 (м, 5Н), 0,83 (д, 9У-7,6
Гц, ЗН). "Н-ЯМР побічного діастереомеру (500 МГц, СОСІв): б 7,48 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,19 (дд, у2,2, 8,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,3 Гу, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 2,75 (м, 1Н), 2,2-2,6 (м, 5Н), 1,07 (д, 9У-6,8
Коо) Гу, ЗН).
Стадія 2. У посудину поміщали 3-(3-бром-4-метоксифеніл)-2-метилциклопентанон (135 мг, 0,57 ммоль), МНгОН (94 мг, 1,43 ммоль) і З мл ЕН. Одержану реакційну суміш перемішували при температурі 75"С протягом 2 годин. Леткі продукти видаляли, і одержаний залишок розбавляли 20 мл ЕІОАСс, промивали 20 мл насиченого водного розчину МагСОз і потім 10 мл насиченого сольового розчину. Органічні продукти сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок розчиняли в З мл ЮСМ і переносили в посудину. У цю посудину додавали тозил-СІ (109 мг, 0,57 ммоль), ОМАР (каталітичну кількість) і ТЕА (0,13 мл, 0,95 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Леткі продукти видаляли. До продукту, що залишився, додавали оцтову кислоту (3,0 мл).
Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Леткі продукти видаляли. Сирий продукт розбавляли 20 мл ЕАс, промивали 20 мл насиченого водного розчину МагСОз, потім 10 мл насиченого сольового розчину. Органічні продукти сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою оберненофазової РХВТ, елююючи градієнтною сумішшю розчинників ацетонітрил/вода (модифікована 0,0595 ТФО), що давало 72 мг 3-(3-бром-4-метоксифеніл)-2- метилциклопентанону (проміжну сполуку М) у вигляді суміші цис- і транс-ізомерів. Ме Е5І обчислено для СізНієВги МО» ІМ--НІ" 298,0 ї 300,20; знайдено 298,1 і 3001.
Схема М
До ме с : о. «ее за 0000 иевв ПОЦОКА
Ту ул пла ли ще вия о.. тЕА по СВ н ацетон в се о сівАКН ще 4, тозинсі бе
М, ж: нь ви ДВК сен Мах мовчи ВЕ те Н С и М де ши ай
Я. Врнутада С Меб. те ин ве зм 2. с і І
ХА, проміжна сполука М
Проміжна сполука М (5)-5-(3-бром-4-метоксифеніл)-6,6-диметил-1,3-оксазинан-2-он
Стадія 1. До перемішуваного розчину 2-(3-бром-4-метоксифеніл)оцтової кислоти (5 г, 20,40 ммоль) у 60 мл ТГФ додавали ТЕА (3,13 мл, 22,44 ммоль) і потім півалоїлхлорид (2,64 мл, 21,42 ммоль) при температурі 0 "С. Одержану реакційну суміш перемішували при температурі 0" протягом 30 хвилин. Льодяну баню заміняли на баню сухий лід/ацетон. В окрему круглодонну колбу поміщали (5)-4-бензил-2-оксазолідинон (3,62 г, 20,4 ммоль) і 50 мл ТГФ. До даного розчину по краплях за допомогою шприца при температурі -78 "С додавали н-Виї! їі (12,8 мл, 20,4 ммоль, 1,6М у гексані). Одержану реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 5 хвилин.
Цей розчин переносили в попередню колбу за допомогою канюлі для перенесення. Після перенесення реакційну суміш перемішували при температурі -78 "С протягом 30 хвилин і давали нагрітися до кімнатної температури. Реакцію гасили шляхом додавання 100 мл насиченого сольового розчину і 100 мл води. Реакційну суміш екстрагували 200 мл 30 95 ЕОАс у гексані. Органічні продукти сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували.
Сирий продукт очищали на колонці Сотрійазхй із силікагелем, елююючи сумішшю від 5 до 35 95
ЕОАс у гексані, що давало 5,7 г бажаного продукту у вигляді безбарвної маслянистої в'язкої речовини. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСіз): б 7,57 (с, 1Н), 7,3 (м, 4Н), 7,18 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 6,92 (д, уе8,5 Гу, 1Н), 4,71 (шир., 1Н), 4,1-4,3 (м, 4Н), 3,93 (с, ЗН), 3,31 (д, 9У-12,9 Гу, 1Н), 2,81 (дд, 9У-9,8, 13,2 Гц, 1Н).
Стадія 2. У круглодонну колбу поміщали 10 мл ОСМ і (5)-4-бензил-3-(2-(3-бром-4- метоксифеніл)ацетил)оксазолідин-2-он (1,0 г, 2,47 ммоль). При температурі 0 "С додавали Тісі (2,6 мл, 2,60 ммоль, 1М розчин у ОСМ). Після перемішування при температурі 0 "С протягом 5 хвилин за допомогою шприца додавали ОІБА (0,45 мл, 2,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі ОС протягом 30 хвилин. Додавали ацетон (0,27 мл, 3,71 ммоль), потім ще Тісів (2,6 мл, 2,6 ммоль, ТМ ОСМ розчин). Реакційну суміш перемішували при температурі 0 С протягом 2 годин. Реакцію гасили шляхом додавання 80 мл насиченого водного розчину МНАСІ. Одержану реакційну суміш екстрагували 120 мл суміші ЕЮАс/гексан
Зо (111). Органічні продукти сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали на колонці Сотбійахй із силікагелем, елюювали сумішшю від 5 до 40 95 ЕТОАс у гексані, що давало 1,1 г бажаного продукту у вигляді в'язкої речовини. "Н-ЯМР (500 МГц,
СОсІз»): б 7,70 (с, 1Н), 7,1-7,4 (м, 6Н), 6,88 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,1 (м, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 3,83 (с, 1Н), 3,43 (дд, У-3,4, 13,3 Гц, 1Н), 2,82 (дд, уУ-9,9, 13,3 Гц, 1Н), 1,46 (с, ЗН), 1,09 (с, ЗН).
Стадія 3. До розчину / (5)-4-бензил-3-((В)-2-(3-бром-4-метоксифеніл)-3-гідрокси-3- метилбутаноїл)оксазолідин-2-ону (540 мг, 1,17 ммоль) у 10 мл ТГФ за допомогою шприца при температурі 0 "С додавали розчин ОІВАГС-Н (3,5 мл, 3,50 ммоль, 1М розчин у толуолі). Після перемішування при температурі 0 "С протягом 20 хвилин додавали ще ОІВАГС-Н (1,0 мл, 1,0 ммоль). Після перемішування при температурі 0 "С протягом 10 хвилин реакційну суміш гасили шляхом додавання 10 мл Е(Ас і потім 10 мл Зн НСІ. Після перемішування при температурі 0 "С протягом 15 хвилин реакційну суміш розбавляли сумішшю 30 мл Е(Ас/гексан (1:1) і 30 мл води. Шари розділяли. Органічні продукти промивали 20 мл 10 9о-ним водним розчином КОН, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали на колонці СотрШав5й, елююючи сумішшю від 5 до 40 95 Ес у гексані, що давало 185 мг в'язкої речовини. ЯМР показував наявність суміші бажаного продукту і хіральної допоміжної речовини. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСіз): б 7,49 (д, 9-21 Гу, 1Н), 7,23 (дд, 9-21, 8,3 Гц, 1Н), 6,88 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,85 (м, 1Н), 1,27 (с, ЗН), 1,24 (с, ЗН).
Стадія 4. До розчину (5)-2-(3-бром-4-метоксифеніл)-З-метилбутан-1,3-діолу (115 мг, 0,40 ммоль) у 2 мл ОСМ додавали ОМАР (каталітичну кількість), ОІЕЄА (0,21 мл, 1,29 ммоль) і тозилхлорид (106 мг, 0,57 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при температурі 40 "С протягом ночі. Розбавляли 20 мл ЕЮАс і промивали 20 мл води. Органічні продукти сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою хроматографії, що давало 132 мг тозилатного продукту. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСіз): б 7,63 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,31 (д, У-8,1 Гц, 2Н), 7,22 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 9-2,0, 8,6 Гц, 1Н), 6,82 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,65 (дд, 9У-4,9, 10,0 Гц, 1Н), 4,31 (т, 9У-9,9 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 2,9 (м, 1Н), 2,48 (с, ЗН), 1,28 (с, ЗН), 1,10 (с, ЗН).
Стадія 5. До розчину (5)-2-(3-бром-4-метоксифеніл)-3-гідрокси-3-метилбутил-4- метилбензолсульфонату (58 мг, 0,13 ммоль) у 2 мл ДМФ додавали МаМз (34 мг, 0,52 ммоль).
Одержану реакційну суміш нагрівали при температурі 60 "С протягом ночі і потім розбавляли 10 мл суміші ЕІАс/гексан (1:11) і 10 мл води. Шари розділяли. Органічні продукти сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали на колонці СотрШавп із силікагелем, елююючи від гексану до 40 95 ЕТОАс у гексані, що давало 38 мг бажаного продукту. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІіз): б 7,49 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 9-21, 8,5 Гц, 1Н), 6,91 (д, уе8,4 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,9 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 1,28 (с, ЗН), 1,17 (с, ЗН).
Стадія 6. У 25-мілілітрову круглодонну колбу, що містить (5)-4-азидо-3-(3-бром-4- метоксифеніл)-2-метилбутан-2-ол (38 мг, 0,12 ммоль), додавали РР: (48 мг, 0,18 ммоль), ТГФ (2 мл) і воду (0,2 мл). Одержану реакційну суміш нагрівали при температурі кипіння протягом 2 годин. Леткі продукти видаляли у вакуумі. До залишку додавали 2 мл ТГФ, ОІЕА (0,063 мл, 0,36 ммоль) і СОЇ (39 мг, 0,24 ммоль). Одержану реакційну суміш нагрівали при температурі 60 С протягом З годин. Потім розбавляли 10 мл насиченого водного розчину МНАаСІ і екстрагували 15 мл ЕЮАбс. Органічні продукти сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували.
Сирий продукт очищали на колонці СотрШавхй із силікагелем, яку елюювали сумішшю ЕЮАСс, що давало 30 мг бажаного продукту (проміжна сполука М). "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІз): б 7,41 (с,
Зо 1Н), 7,16 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 6,88 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,65 (т, 9У-11,4 Гу, 1Н), 3,46 (шир., 1Н), 3,0 (шир., 1Н), 1,34 (с, ЗН), 1,32 (с, ЗН).
Приклади - Загальні синтетичні схеми
Сполуки формули І і формули Іа можуть бути синтезовані відповідно до загальних схем, наведених далі. Наведено синтези характерних прикладів. Вихідні продукти в схемах є комерційно доступними або можуть бути легко синтезовані фахівцем у даній галузі.
Схеми і приклади є ілюстративними і не повинні бути витлумачені як обмежуючі винахід.
Схема 1
ГА х Са, тжігана, основа сте
Де я Є Аня р
А тн А, ГУ я де р Дн сс це
ВАХ У шенню ВАТА ОМ 2 ой й (2) Якщо К містить о Я проміжнаєплолука ВИЛО У КОН ефіру ; ж СК
Ж С, Ві, щОнь е С я» С Аг, ОН, В ко як в-
На схемі 1 А являє собою СН або М, де Н в СН може бути заміщений. Згідно зі схемою 1 реакція поперечного зв'язування між проміжною сполукою В, О або Е і відповідним чином функціоналізованою бороновою кислотою/складним ефіром приводить до сполук загальної формули І і Іа. У випадках, коли в кінцевій сполуці присутня складноефірна група, далі можуть бути здійснені омилення або гідроліз для одержання кислоти. У випадках, коли присутня захисна група, така як ацетонід або Вос, також може знадобитися стадія видалення захисних груп.
Схема 2 їж їх їх М вів и га ; з ї а "Ме
І щбз сульфат срібла ніх п: НИ Ше р: Ши, ше чи пня --роООО М же Моро пок
Ма-М ре жк, йод, МеОН Ме-ї в х й ра-катамизатор
М 9 Ма 079
Ка Се, проміжна сполука Е2 щу Ме, ра ;
Го! ри чо ж сет декчталізатор
У Ста ме У сом пуннннннннненнннн
Ху УА и в й Основа, ліганд с и о-8 мо о скз мес мм Ма ме я жен Й ряне соня чес нут г4
МАК ин ТУ (РУС, Н, МИ ин - он ; - з плани пд но ШЕ ма-к. ноті | Мав зно й
Ме їх ме о ва
Згідно зі схемою 2 проміжну сполуку Е перетворюють у йодид, який піддають селективній реакції по Сузукі для введення ізопропенільної групи. Друга реакція Сузукі броміду з відомим бороновим складним ефіром цілком формує вуглецевий кістяк молекули. Відновлення й омилення дають сполуку загальної формули (1).
Схема З
Яниген ле й пиетннннчннюсо Д (в) гіхразин Ка) й теми в-4 ви бромнетнй
ОМме МНАМН» о піаноген олрне нн -у щ-Я
Згідно зі схемою З сполука загальної формули (І), що містить складноефірну групу, може далі бути перетворена в групу 1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он або 1,3,4-оксадіазол-2-амін у двостадійній послідовності.
Приклади
Наступні необмежувальні схеми і приклади наведені для того, щоб винахід був більш повно оцінений і зрозумілий. Вихідні продукти одержані з використанням відомих способів або як представлено далі.
Приклад 1
Ме ФІ
СТ. соте
ЕзС ще
М--ї "Н ох СЕЗ
СЕЗ
Метил-3-(2'-418,55,7а5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-З-оксотетрагідро-1 Н-піроло|1,2-
СІ1,З|оксазол-5-ілу-б-метокси-4-(трифторметил)біфеніл-3-іл|Іпропаноат (схема 1)
До проміжної сполуки В2 (30 мг, 0,044 ммоль) додавали ТГФ (2 мл), воду (0,1 мл), триосновний фосфат калію (45,3 мг, 0,213 ммоль), метил-3-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|Іпропаноат (51,3 мг, 0,16 ммоль) (проміжна сполука Н), паладій(І)ацетат (1,2 мг, 5,34 мкмоль) і 1,1"-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен (2,53 мг, 5,34 мкмоль). Систему продували газоподібним азотом і нагрівали при температурі 62 "С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли сумішшю етилацетат:гексан (1:2, 10 мл) і екстрагували водою (10 мл). Органічний продукт сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували.
Сирий продукт очищали за допомогою оберненофазової РХВТ, що давало метил-3-(2'- (18,55,7а5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-3-оксотетрагідро-1 Н-піроло(1,2-сІ11,3|оксазол-5-іл)- б-метокси-4-(трифторметил)біфеніл-З-іл|пропаноат (27 мг, 0,04 ммоль). "Н-ЯМР указував, що дана сполука існує у вигляді пари ротамерів у співвідношенні 1,2:1. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІв): б 7,687 (с, 1Н), 7,81 (с, 2Н), 7,75 (с, 1Н, основний ротамер), 7,73 (с, 1Н, домішковий ротамер) 7,6 (м, 1Н), 6,8-7,3 (м, 4Н), 6,06 (д, 9-7,9 Гц, 1Н, основний ротамер), 6,06 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н, основний ротамер), 6,01 (д, 1Н, домішковий ротамер), 5,12 (м, 1Н, основний ротамер), 4,98 (м, 1Н, домішковий ротамер), 4,1 (м, 1Н), 3,84 (с, ЗН, основний ротамер), 3,68 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН), 3,62 (с, ЗН, домішковий ротамер), 2,9 (м, 2Н), 2,6 (м, 2Н), 0,9-1,7 (м, 4Н). М5 Е5І обчислено для
Сз2гНа?7РаМО» (МАНІ 676,2; знайдено 676,4. ЕТА (95 95 Н5Б): 296 нМ.
Приклад 2
Ме. Ф
ЕзС ще
М пн о СЕЗ
СЕЗ
3-(2-Ц18,55,7а5)-1-ІЗ3,5-біс(трифторметил)феніл|-З-оксотетрагідро-1 Н-піроло|1,2-
СІ1,З|оксазол-5-ілу-б-метокси-4-(трифторметил)біфеніл-З3-іл|Іпропіонова кислота (схема 1)
До метил-3-(2-(18,55,7а5)-1-І3,5-біс(трифторметил)феніл|-З-оксотетрагідро-1Н-піролої|1,2-
СІ1,З|оксазол-5-ілу-б-метокси-4-(трифторметил)біфеніл-З3-іл|-пропаноату (20 мг, 0,03 ммоль) у
ТГФ (2 мл) і воді (0,5 мл) додавали літійгідроксиду моногідрат (6,21 мг, 0,148 ммоль) і пероксид водню (30 95, 33,6 мг, 0,296 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі.
Після завершення реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) і додавали твердий Маг25Оз для того, щоб погасити пероксид водню. Розчин підкисляли водною НСІ (1М) і екстрагували етилацетатом (20 мл). Органічний продукт сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, потім очищали за допомогою оберненофазової РХВТ, що давало 3-(2'- (18,55,7а5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-3-оксотетрагідро-1 Н-піроло(1,2-сІ11,3|оксазол-5-іл)- б-метокси-4-(трифторметил)-біфеніл-З-іл|пропіонову кислоту (9 мг, 0,014 ммоль). "Н-ЯМР указував, що дана сполука існує у вигляді пари ротамерів у співвідношенні 3:1. "Н-ЯМР. (500
МГц, СОСіз): б 7,87 (с, 1Н), 7,82 (с, 2Н), 7,75 (с, 1Н, домішковий ротамер), 7,73 (с, 1Н, основний ротамер) 7,6 (м, 1Н), 6,9-7,4 (м, 4Н), 6,08 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н, основний ротамер), 5,15 (т, 1Н, домішковий ротамер) 5,06 (т, 9У-8,2 Гц, 1Н, основний ротамер), 4,6 (м, 1Н, основний ротамер) 4,45 (м, 1Н, домішковий ротамер), 4,98 (м, 1Н, домішковий ротамер), 4,1 (м, 1Н), 3,85 (с, ЗН,
Зо домішковий ротамер), 3,69 (с, ЗН, основний ротамер), 2,4-3,1 (м, 4Н), 0,9-1,9 (м, 4Н). М5 Е5БІ обчислено для СзіНг5РзоМО» ІМ--НІ" 662,2; знайдено 662,3. КТА (95 95 Н5Б): 128 нМ.
Приклад З мео. М Ме че
Езс я (Фін)
М-/ (в) "Н ос СЕЗ
СЕЗ
4-5-2-(18,55,7а5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-3-оксотетрагідро-1 Н-піроло|1,2-
СІ1,З|оксазол-5-ілу-4-(трифторметил)феніл|-б-метоксипіридин-3-ілу-3-метилбензойна кислота (схема 1)
Стадія 1. У розчин проміжної сполуки В2 (4,4 г, 7,83 ммоль) у діоксані (50 мл) і води (5 мл) додавали проміжну сполуку І (3,66 г, 8,61 ммоль), фосфат калію (4,98 г, 23,5 ммоль) і 1,1"-біс(ди- трет-бутилфосфіно)фероценпаладійдихлорид (0,255 г, 0,39 ммоль). Суміш продували азотом і нагрівали при температурі 80 "С протягом ночі. Реакційну суміш виливали в етилацетат і промивали водою, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії, що давало трет-бутил-4-(5-(2-
(18,55,7а5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-3-оксотетрагідро-1 Н-піроло(1,2-сІ11,3|оксазол-5-іл)- 4-(трифторметил)феніл|-б-метоксипіридин-3-іл)у-З-метилбензоат (4,5 г, 5,77 ммоль). МБ ЕбБІ обчислено для СзеНззЕеМгО5 (МАНІ 781,2; знайдено 781,2.
Стадія 2. До трет-бутил-4-15-(2-(18,55,7а5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)-феніл|-3- оксотетрагідро-1 Н-піроло|1,2-с|1,3|оксазол-5-іл)-4-«трифторметил)-феніл|-б-метоксипіридин-3- іл)"З-метилбензоату (1 г, 1,28 ммоль) додавали суміш дихлорметан:ТтФО (9:1, 10 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після завершення розчинник видаляли при зниженому тиску, і одержаний залишок знову розчиняли в ацетонітрилі для прямого очищення за допомогою оберненофазової РХВТ, що давало 4-15-(2-(18,55,7а5)-1-І3,5- біс(трифторметил)феніл|-3-оксотетрагідро-1 Н-піроло|1,2-с111,3|оксазол-5-іл)-4- (трифторметил)феніл|-б-метоксипіридин-3-іл)у-З-метилбензойну кислоту (0,674 г, 0,931 ммоль). "Н-ЯМР указував, що дана сполука існує у вигляді пари ротамерів у співвідношенні 1,2:1. 7Н-
ЯМР (500 МГц, СОС»): б 8,27 (с, 1Н), 8,04 (м, 4Н, піки перекриті через два ротамери), 7,90 (с, 1Н), 7,84 (с, 2Н, домішковий ротамер), 7,83 (с, 2Н, основний ротамер), 7,75 (с, 1Н, основний ротамер), 7,67 (с, 1Н, домішковий ротамер), 7,63 (д, У-8Гц, 1Н, основний ротамер), 7,42 (м, 2Н), 7,38 (д, У-7,9Гц, 1Н, основний ротамер), 7,36 (д, У-7,9Гц, 1Н, домішковий ротамер), 6,11(д, 9-7,9Гу, 1Н, домішковий ротамер), 6,09 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н, основний ротамер), 5,27 (т, У-7,9 Гц, 1ТН, основний ротамер), 4,95 (т, У-7,9 Гц, 1Н, домішковий ротамер), 4,62 (м, 1Н, домішковий ротамер), 4,51 (м, 1Н, основний ротамер), 4,12 (с, ЗН, домішковий ротамер), 3,94(с, ЗН, домішковий ротамер), 2,45 (с, ЗН, домішковий ротамер), 2,45 (с, ЗН, основний ротамер), 2,37 (м, 1Н), 2,2 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,55 (м, 1Н), 1,4 (м, 1Н), 1,1 (м, 2Н). М5 Е5І обчислено для Сз5НавоМ2Ов (МАНІ: 725,2; знайдено 725,0. КТА (95 95 Н5З): 53,18 НМ.
Приклад 4 й- -
Ес и с)
О-. и 5
СЕЗ
ЕС
(18,55,7а5)-1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-5-(5-((25,35,4Н8)-2,4-диметил-5-оксопіролідин-3- іл)-г"-метокси-4-(трифторметил)-(1,1"-біфеніл|-2-іл)утетрагідропіроло|1,2-с|оксазол-З(1Н)он (схема 1)
У 10-мілілітрову пробірку для впливу мікрохвильовим випромінюванням поміщали (18,55,7а5)-1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-5-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-
Зо 5Б-(трифторметил)феніл)тетрагідропіроло|1,2-с|оксазол-З3(1Н)-он (проміжна сполука ВЗ, 70 мг, 0,115 ммоль), проміжну сполуку 92 (37 мг, 0,104 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2'4"6'- триїзопропіл-1,1-біфеніл)|2-(2-аміно-1,1-біфеніл)|паладій(І) (Хрпо5 Ргесаїаувзі5) (9 мг, 0,021 ммоль), фосфат калію (33 мг, 0,157 ммоль), діоксан (1 мл) і воду (0,1 мл). Реакційну суміш дегазували і заповнювали Ма і нагрівали при температурі 110"С протягом 3 годин.
Охолоджували до кімнатної температури і розбавляли ЕОАс (З мл). Суміш промивали водою і насиченим сольовим розчином і потім концентрували. Залишок очищали за допомогою оберненофазової РХВТ. Фракцію продукту концентрували й екстрагували ЕІАс. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і концентрували, що давало Вос-захищений продукт. Цей продукт розчиняли в 0,5 мл ОСМ і обробляли 1 мл ТФО при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Леткі продукти видаляли у вакуумі. Залишок очищали за допомогою оберненофазової РХВТ. Фракції, що містять бажаний продукт, ліофілізували, що давало зазначену в заголовку сполуку (40 мг) у вигляді порошку білого кольору. М5 Е5І обчислено для
СзаНгоеМ2О»4 МАНІ" 701,0; знайдено 701,2. ЕТА (95 95 Н5Б): 398 НМ.
Наступні сполуки в таблиці 4 були одержані відповідно до загальної схеми 1 з використанням способу, описаного в прикладах 1, 2, З і 4, використовуючи комерційно доступні або відомі галогеніди або боронові кислоти/складні ефіри. На стадії 1 може бути використана проміжна сполука В/О/Е. У випадках, коли присутня складноефірна група, можуть бути здійснені омилення або гідроліз з використанням способу, описаного в прикладі 2 або 3.
Таблиця 4 о Е (18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено щ Фо біс(трифторметил)-феніл|)-5-(4- 650,2; фтор-2'-метокси-5'-(1- знайдено
Е С в метилетил)-4- 650,3
Е Е (трифторметил)біфеніл-2- 9 й - ФІ во Пілітетрагідро-1Н-піроло|1,2- 84,92 о о сІ1,З|оксазол-3-он
ЕЕ о Е метил-2"-(18,55,7а5)-1-І9,5- Обчислено щ Ф біс(трифторметил)-фенілі-3- 756,2; і (А оксотетрагідро-1Н-піроло|1,2- знайдено
Е М (о СІ, З|оксазол-5-іл)-6б'-фтор-2- 756,4 щі ще ОБ Е метокси-2-метил-4"- ва м-н Е (трифторметил)-1,17917- о р терфеніл-4-карбоксилат
ЕЕ Е
2"-Ц1Н,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено 759 Ф Е біс(трифторметил)-феніл|-3- 742,9; з оксотетрагідро-1Н-піроло|1,2- знайдено
Е ФІ (Я он |СІЙ1,З)|оксазол-5-іл)-6б'-фтор-2- 742,4 т- ЕЕ метокси-2-метил-4"- 7 Р М (в) 53,7
ІН Е (трифторметил)-1,17917- о у терфеніл-4-карбонова кислота ке о транс-3-(2'-(18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено щ Ф біс(трифторметил)-феніл|-3- 688,2;
Ф ще оксотетрагідро-1Н-піроло|1,2- знайдено еЕ лити С уон сІ1,З|оксазол-5-іл)-6-метокси-4"- 688,3
Ре і ОК г (трифторметил)біфеніл-З-іл|- 96 54 мех ин Е циклобутанкарбонова кислота ' о
ЕЕ Е
Те) 2-Ц1А,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено
Фф біс(трифторметил)-фенілі-3- 615,1;
Ф зм оксотетрагідро-1 Н-піроло|1,2- знайдено
Е р, Е СІЙ, З|оксазол-5-ілу-6-метокси-4"- 615,4 що м-ї Е (трифторметил)біфеніл-3- 294 о ІН Е карбонітрил І
ЕЙ
Е (18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено ц й іх Е біс(трифторметил)-феніл|-5-(2- 659,1; о- (д-метокси-5- знайдено (трифторметил)піридин-3-іл|-5- 659,5 ме (трифторметил)-феніл)-
М тетрагідро-1Н-піроло(|1,2- 371,4
Е оо Ге СІЙ, З|оксазол-3-он
ЕК Е
ЕТ
М осі (18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено "о-її біс(трифторметил)-феніл|-5-(2- 625,1; як (5-хлор-2-метоксипіридин-3-іл)- знайдено ме 5Б-(трифторметил)феніл|- б25,3 14 М тетрагідро-1Н-піроло|1,2- 294,5
Мб в СІЙ, З)|оксазол-3-он в) Е
ГЕ Е й Е ит 4--2-Ц18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено
М - біс(трифторметил)-феніл|-3- 591,1; оксотетрагідро-1Н-піроло|1,2- знайдено
Ме сІ1,З|оксазол-5б-іл)-4- 591,4 12 у во | (трифторметил)фенілі тіофен-3-, 266
Е оо Е |карбонітрил
ЕЕ Е го Е ц ГУ (18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено (о) біс(трифторметил)-феніл|-5-(2'- 604,2; метокси-5'-метил-4- знайдено
Фі (трифторметил)-біфеніл-2- 604,5 13 ій Е іл|Ітгетрагідро-1Н-піроло|1,2- 262,8
Е оо в |С1П,З|оксазол-3-он
ЕЕ Е й Е сі (18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено "о біс(трифторметил)-феніл|-5-(5'- 624,1; хлор-2'-метокси-4- знайдено пе (трифторметил)біфеніл-2- 624,5 14 М іл|Ітгетрагідро-1Н-піроло|1,2- 233,3
Е оо ЕЕ сІ11,3)|оксазол-3-он
ЕР Е
Е
ЕЕ
(18,55, 7ав5)-1-І3,5- Обчислено
Фі біс(трифторметил)-феніл|-5-(2'- 594,1; (о; хлор-4-«(трифторметил)біфеніл- знайдено
Фі ме 2-іл|тгетрагідро-1Н-піроло|1,2- 594,3
М СІЙ, З|оксазол-3-он 452,8
Е оо Ге
ЕЕ Е т
(о) (18,55,7а5)-1-І(9,5- ІМ-НІ, біс(трифторметил)-феніл|-5-(2- обчислено (4-метилфуран-3З-іл)-5- 562,1; ме (трифторметил)фенілі- знайдено 16 М тетрагідро-1Н-піроло|1,2- 343 4 562,3
Х-б Е | с11,3|оксазол-3З-он '
Е (в) Е
ЕЕ Е дея (18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено г біс(трифторметил)-феніл|-5-(2- 564,2; циклогекс-1-ен-1-іл-5- знайдено (у (трифторметил)фенілі- 564,5
М тетрагідро-1Н-піроло|1,2- 17 Мб Е сІ1,З|оксазол-3-он 13,63
Е (в) Е
ЕЕ Е шу у: (18,55,7а5)-1-І3,5- ІМ-НІ, - біс(трифторметил)-феніл|-5-(2- обчислено тіофен-3-іл-5-«(трифторметил)- 564,1;
Ме фенілігетрагідро-1 Н-піроло(|1,2- знайдено 18 зо во |СІМ,Зіоксазол-З-он 102,8 564,3 (в) Е
ГЕ Е
ЕТ
(18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено о (У Е біс(трифторметил)-феніл/-5-(5'- 608,1; фтор-2'-метокси-4- знайдено (трифторметил)біфеніл-2- 608,4 ів Су" м іл|тетрагідро-1Н-піроло|1,2- 1657 ра Е сІ1,3|-оксазол-3-он й
Е 09 Е
ЕЕ Е ет
М 2-Ц1Н,55,7а5)-1-(3,5-біс- ІМ-НІ,
Ф (трифторметил)феніл|-3- обчислено оксотетрагідро-1 Н-піроло|1,2- 583,4; (у с|1,9З|оксазол-б-іл)-4"- знайдено
Ме . . (трифторметил)біфеніл-3- 583,4 у. Е карбонітрил 177
Е оо Е
ЕР Е
ГЕ Е му, (18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено зо-ї біс(трифторметил)-феніл|-5-(2- 591,1; я (2-метоксипіридин-3-іл)-5- знайдено . (трифторметил)- 591,4 24 шко фенілітетрагідро-1Н-піролоЇ1,2- | 346 3 ря Е сІ1,З|оксазол-3-он й
Е Ге) Е
ЕЕ Е ер
«З (18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено біс(трифторметил)-феніл|-5-(2- 550,1; циклопент-1-ен-1-іл-5- знайдено
Су (трифторметил)- 550,4 22 у. во фенілітетрагідро-1Н-піроло!,2- | 56,63
Е ее; Е |С1П,З|оксазол-3-он
ЕК Е т сі (18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено
ФІ, біс(трифторметил)-феніл|-5-|5'- 612,1;
Е хлор-2-фтор-4- знайдено
Фі (трифторметил)біфеніл-2- 612,5
Й іл|тетрагідро-1Н-піроло|1,2- 23 рі СІЙ, З)оксазол-3-он 187,5
Е в) Е
ЕЕ Е
Е
ЕЕ
(18,55,7а5)-1-І3,5- ІМ-НІ, 5 | біс(трифторметил)-феніл|-5-(2- обчислено (4-метилтіофен-З-іл)-5- 578,1; ме (трифторметил)фенілі- знайдено 24 М тетрагідро-1Н-піроло|1,2-с|(11,31|- 1222 578,4
А б Е | оксазол-З-он '
Е ів) Е
ЕР Е
Е
ЕЕ
Е (18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено
ФІ, біс(трифторметил)-феніл|-5- 596,1; (2 5'-дифтор-4- знайдено е (трифторметил)біфеніл-2- 5Об,З
Ме іл|Ітгетрагідро-1Н-піроло|1,2-
С) рі с|Й1,9З|оксазол-3-он 1041
Е в) о Е
ЕЕ Е й Е сі (18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено
Фо, біс(трифторметил)-феніл|-5-(5'- 608,1; хлор-2г'-метил-4- знайдено (трифторметил)-біфеніл-2- 608,4
Ф, не ілітетрагідро-1 Н-піроло|1,2- 26 у. Е с|(/1,3|-оксазол-3-он 1223
Е в) о Е
ЕК Е
Е
ЕЕ
Е (18,55,7а5)-5-І4-фтор-2-- Обчислено метокси-5'-(1-метилетил)-4- 596,2; ри (у (трифторметил)біфеніл-2-ілІ|-1- знайдено
ІЗ-метил-5- 596,3 27 ЇЇ У (трифторметил)феніл|- 133 5
М дн тетрагідро-1Н-піроло(|1,2- !
Е А сІ1,З|оксазол-3-он
Б О0
Е
ЕЕ
Е (18,55,7а5)-5-І4-фтор-2-- Обчислено метокси-5'-(1-метилетил)-4- 600,2; у а, (трифторметил)біфеніл-2-ілІ|-1- знайдено
ІЗ-фтор-5- 600,3
Е (трифторметил)фенілі- 28 в: ми тетрагідро-1Н-піроло(|1,2- 281,5
Е А. сІ1,З|оксазол-3-он 0)
ЕР ОЮ0 Е
ЕЕ
Е б'-фтор-4-метокси-2-метил-2"- Обчислено он (18,55,7а5)-1-ІЗ-метил-5- 688,2;
Го! г (/ (трифторметил)феніл|-3- знайдено / о оксотетрагідро-1 Н-піроло|1,2- 688,3
СІ, З|оксазол-5-іл)-4"- 23 З, іе АН (трифторметил)-1,1":3,1"- 44,65
М терфеніл-4-карбонова кислота
Е Ао
ЕЕ О, ще
ЕЕ
Е (18,55,7а5)-5-І4-фтор-2-- Обчислено метокси-5'-(1-метилетил)-4- 582,2; й , (трифторметил)біфеніл-2-ілІ|-1- знайдено
ІЗ-«трифторметил)феніл|- 582,2 о тетрагідро-1Н-піроло|1,2-
Зо (у мА с|/1,3|оксазол-3-он 189,9
Е А.
Бк 079 Е
ЕЕ
Е (18,55,7а5)-1-(3,5- Обчислено дихлорфеніл)-5-(4-фтор-2- 582,1;
Р , метокси-5'-(1-метилетил)-4- знайдено (трифторметил)біфеніл-2- 5821 31 (У пе - СІ | іл|тетрагідро-1Н-піроло|1,2- 213,2
Гн сІ1,З|оксазол-3-он
Е А
Бк сі
Е (18,55,7а5)-1-|З-хлор-5- Обчислено (трифторметил)феніл|-5-(2- 616,1; у (У фтор-2'-метокси-5'-(1- знайдено
Е Е метилетил)-4- 616,1 32 г пе Е | (трифторметил)біфеніл-2- 147,7 ми іл|тетрагідро-1 Н-піроло|1,2-
Е Ао сІ1,З|оксазол-3-он
БР 9 сі
Е (18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено біс(трифторметил)-феніл|-5-12- 626,2; ри Р: (диметиламіно)-5-(4-фтор-2- знайдено метокси-5-(1-метилетил)феніл|- 108 2 626,3 33 М У піридин-4-ілутетрагідро-1 Н- 08, ше МАКН во | піроло|1,2-с|/1,3|оксазол-3-он -- /
М о7о й ЕТ
ОН 2"-Ц18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено (в) біс(трифторметил)-феніл|-3- 674,2; оксотетрагідро-1Н-піроло|1,2- знайдено , сІ1,З|оксазол-5-іл)-4"-фтор-2- 674,4 метокси-2-метил-1,1"7:3,1"-
ЗА ( є терфеніл-4-карбонова кислота | 228,9
ЕЕ о-
М Е
Що ооойчо но ГЕ он 3-І4-(18,55,7а5)-1-ІЗ,5-біс- Обчислено (9) (трифторметил)-феніл|-3- 701,2; оксотетрагідро-1Н-піроло|1,2- знайдено с СІ, З|оксазол-5-іл)-2- 701,2 (диметиламіно)-піримідин-5-іл|- 4-метокси-2-метилбіфеніл-4- б, РИе карбонова кислота 431,9 о0- /
М ув. АН
ММ Е
-- ЩІ
М ото й кг он 3-І4-(18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено о біс(трифторметил)-феніл|-3- 700,2; , оксотетрагідро-1Н-піроло|1,2- знайдено
СІ, З)|оксазол-5-іл)-б- 700,2 (диметиламіно)піридин-З-іл|-4- 36 Ф Е метокси-2-метилбіфеніл-4- 275,6 о ЕДАЕ карбонова кислота
М ме. --ь м Е -Моойбзо не
Е (18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено біс(трифторметил)-феніл|-5- 600,2; р (у Е Е Е І4,4-дифтор-2'-метокси-5-(1- знайдено метилетил)біфеніл-2- 600,3 37 іл|тетрагідро-1Н-піроло|1,2- 474,5 , Пе АН СІ, З)оксазол-3-он
М Е
Що
Бооойзо но Тв он 5-(2-Ц18,55,7а5)-1-І9,5- Обчислено о біс(трифторметил)-феніл|-3- 675,2;
М У оксотетрагідро-1 Н-піроло|1,2- знайдено но СІ, З|оксазол-5-іл)-4-фтор-6- 675,4 метоксибіфеніл-З3-іл)-4- 38 ( Е метилпіридин-2-карбонова 1742
ЕЕ кислота о-
М Е
ЩІ он 3-(2-(18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено (о) біс(трифторметил)-феніл|-3- 700,2; оксотетрагідро-1Н-піроло|1,2- знайдено , СІ, З|оксазол-5-іл)-6- 700,4 (диметиламіно)піридин-З-іл|-4- 39 Ф Е метокси-2-метилбіфеніл-4- 714 в-- БЕ карбонова кислота
ЇМ Ан -км М Е -- Що
М ото й вл
Е (18,55,7а5)-1-І(9,5- Обчислено біс(трифторметил)-феніл|-5-16- 626,2; ри ЕЕ (диметиламіно)-3-(4-фтор-2- знайдено метокси-5-(пропан-2-іл)феніл|- 626,0 40 / У піридин-2-ілутетрагідро-1 Н- 889,9 -кж-А во піроло/1,2-с|/1,3)оксазол-3-он - Що
У о7то й в
Е (18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено біс(трифторметил)-феніл|-5-12- 627,2;
Ге! Е (диметиламіно)-5-(4-фтор-2- знайдено / АР метокси-5-(1-метилетил)феніл|- 6722 41 х піримідин-4-ілутетрагідро-1 Н- 1138
М Іе АН піроло|1,2-сІ(1,3)оксазол-3-он х- м Е -- Що
М 077 н в
Е (18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено біс(трифторметил)-феніл|-5-12- 626,2; (в) РИ: (диметиламіно)-5-І4-фтор-2- знайдено / метокси-5-(1-метилетил)феніл|- 626,5 42 /7У піридин-4-іл)тетрагідро-1 Н- 69,73
МИ у во піролог1,2-с|/1,З|оксазол-3-он -- Що ім 077 й "Я
Е (18,55,ва5)-1-І3,5- Обчислено
Е біс(трифторметил)-феніл|-5-(4- 664,2; щ (А Бу є фтор-2'-метокси-5'-(1- знайдено (в) Н метилетил)-4- 664,3 43 хм х (трифторметил)біфеніл-2- 1208
А Кх-о Е | іл|ігексагідро-П1,З|оксазолої3,4- о є Б ІаІпіридин-3-он
ЕЕ о 2"-Ц1А,55,8а5)-1-І3,5-біс- Обчислено (трифторметил)-феніл|-3- 756,2;
Е Ф он. оксогексагідро-П1,З|оксазоло!|3,4- знайдено
ЕЕ а|Іпіридин-5-іл)-6'-фтор-4- 756,3 (З Е метокси-2-метил-4"- 44 о зн (трифторметил)-1,17:3,17- 717,5 ві М терфеніл-4-карбонова кислота й-о Е 9) ЕЕ
ЕЕ
М (18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено 0-4 ще біс(трифторметил)-фенілі|-5-(2- 633,2; г- (2-метокси-5-(1- знайдено метилетил)піридин-З-іл|-5- 4466 | 533,4 ще щу во | брифторметил)-феніл)- '
Е Ж /"н Е тетрагідро-1Н-піроло|1,2-
Ек 0 Е СІЙ, З)оксазол-3-он он 3-2-(18,55,вав5)-1-І3,5- Обчислено біс(трифторметил)-феніл|-3- 694,2;
Е (в) оксогексагідро-|1,31|- знайдено
ЕЕ оксазолоїЇЗ3,4-а|піридин-5-іл)-4- 6942 (А Е фтор-6-метокси-4"- 46 9 ця (трифторметил)біфеніл-3- 1629
Ка іл|Іпропіонова кислота
С Хо Я о) ЕЕ ку он 3-(2-(18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено о біс(трифторметил)-фенілі-3- 698,2; , оксо-5,7а-дигідро-1Н-піроло|1,2- знайдено
СІ, З)|оксазол-5-іл)-б- 698,3 (диметиламіно)піридин-З-іл|-4- 47 (7 Е метокси-2-метилбіфеніл-4- 490,8 о АК карбонова кислота !
Гу Дн -КМ М Е - ЩІ
М ото й в
Е (18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено біс(трифторметил)-феніл|-5-12- 625,2; (в) ЕЛЕ (диметиламіно)-5-І4-фтор-2- знайдено / метокси-5-(1-метилетил)феніл|- 625,1 48 и піримідин-4-ілі-5,7а-дигідро-1Н- | 694,7 ту-к те щу во | піроло|1,2-сІ/1,3)оксазол-3-он -- Що
М оон Ге
Е (18,55, 7ав5)-1-І3,5- Обчислено біс(трифторметил)-феніл|-5-12- 624,2;
Го! Е (диметиламіно)-5-(4-фтор-2- знайдено / АК метокси-5-(1-метилетил)феніл|- 624,5 49 оо піридин-4-іл)-5,7а-дигідро-1Н- 438,3
М І. АН піроло|1,2-с|1,3)|оксазол-3-он - 6 М Е - Що
М оо й в
ОН 2"-Ц18,55,7а5)-1-(3,5- Обчислено
Ге! біс(трифторметил)-феніл|-3- 740,1; оксо-5,7а-дигідро-1 Н-піроло/|1,2- знайдено , СІ, З|оксазол-5-іл)-6б'-фтор-2- 740,5
Е метокси-2-метил-4"- (трифторметил)-1,17:91"7-
Фо, КЕ терфеніл-4-карбонова кислота 47,34 о- ре Е
Е /н Е вв 0 Е
Е (18, 55,7а5)-1-І3,5- Обчислено біс(трифторметил)-феніл|-5-(4- 648,2; » , : фтор-2'-метокси-5'-(1- знайдено метилетил)-4- 648,4 ві Сус, (трифторметил)біфеніл-2-іл|- 122
М, Е 5,7а-дигідро-1 Н-піроло|1,2- в обо но ес), З)оксазол-З-он он 4-(б-метокси-2'-(18,55,7а5)-1- Обчислено о , (» ІЗ-метил-5- 662,0; / (о) (трифторметил)феніл|-3- знайдено оксотетрагідро-1 Н-піроло|1,2- 662,1 52 (У те АН СІЙ, З)оксазол-5-іл)-4- 260 й Х л й (трифторметил)-біфеніл-3-іл|-
ЕЕ ото Е циклогексанкарбонова кислота
Е 5-І4-(18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено
Он біс(трифторметил)-феніл|-3- 743,0; (о) (у (с оксотетрагідро-1 Н-піроло|1,2- знайдено / но СІМ, З|оксазол-5-іл)-6- 743,5
БЗ 5 Е (трифторметил)піридин-3-іл|-27- 191
Мо фтор-42-метокси-2-
Е Ж метилбіфеніл-4-карбонова
ЕЕ оо кислота
Е
ЕЕ
4-І2-Ц18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено
Пт ОН |біс(трифторметил)-феніл|-3- 726,0; , н їй оксотетрагідро-1Н-піроло|1,2- знайдено
КЕ сІ1,9З|оксазол-б5-іл)-2-метокси- 726,4
БА Мо» ОО |6-(трифторметил)-3,3'- 141 -- М біпіридин-5-іл|-3-метилбензойна
Е А-о кислота
ЕЕ ОБО Е
ЕЕ
М ОН 4-(6-метокси-5-(2-(18,55,7а5)- Обчислено 0-4 3 Ф 1-(З-метил-5- 671,0; / дя о (трифторметил)феніл|-3- знайдено 55 оксотетрагідро-1 Н-піроло|1,2- 85 671,2 , Пе АН СІ, З|оксазол-5-іл)-4-
М я ЕО (трифторметил)-феніл|піридин- й оо Н ЕР |3-іл)-З-метилбензойна кислота
ЕЕ й он 4-5-2-(18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено о біс(трифторметил)-феніл|-3- 739,0; оксотетрагідро-1Н-піроло|1,2- знайдено (7 СІ, З|оксазол-5-іл)-4- 739,4 (трифторметил)феніл|-6- що метоксипіридин-3-іл)-3,5- 56 и ее диметилбензойна кислота 4 о-
М Е
7. ій ; вто Н Ге ре; транс-4-(2'-(18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено
Ф біс(трифторметил)-феніл|-3- 716,0; и оксотетрагідро-1Н-піроло|1,2- знайдено
Е С 5: сІ1,З|оксазол-5-іл)у-б-метокси-4"- 716,5 що М 5 (трифторметил)біфеніл-З-іл|- 57 о- й Е циклогексанкарбонова кислота 242 (в) Е . ЕЕ (18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено йо біс(трифторметил)-феніл|-5-15'- 690,0;
Фф І5, ЗА, 45)-3,4- знайдено
Фо (угон дигідроксициклопентилі-2"- 690,5
Е ща 2, метокси-4-
БВ Е Е Хо (трифторметил)біфеніл-2- 418 о- Е |ілугетрагідро-1Н-піроло|1,2- (є) Е СІЙ, З|оксазол-3-он
ЕЕ
Е 2"-Ц18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено
ОН |біс(трифторметил)-феніл|-3- 756,0; я , (і т оксотетрагідро-1Н-піроло|1,2- знайдено
КЕ СІ, З|оксазол-5-іл)-6б'-фтор-2- 756,1 59 (у ие Е |метокси-2,5"-диметил-4"- 120
М (трифторметил)-1,17917- де ; ото терфеніл-4-карбонова кислота
Е
ЕЕ
М он 4-15-(2-(18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено о-б У («7 біс(трифторметил)-феніл|-3- 739,0; / -- не оксотетрагідро-1Н-піроло|1,2- знайдено
Е сІ1,З|оксазол-5-іл)-5-метил-4- 739,1 , те (трифторметил)-феніл|-6- 106
М метоксипіридин-3-іл)-3-
Е д7-о метилбензойна кислота
Е Е Е
Е Е
2"-Ц1Н,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено о Фф біс(трифторметил)-феніл|-3- 738,0; оксотетрагідро-1Н-піроло|1,2- знайдено
Е Ф Ф СІ, З|оксазол-5-іл)-4-метокси- 738,2 /, он " "
Е І 2,6"-диметил-4"- 61 Е М ЕО (трифторметил)-1,17:917- 87 - терфеніл-4-карбонова кислота
ЕЕ
Е 6'-фтор-2"-(18,55,7а5)-1-|3- Обчислено он фтор-5-(трифторметил)феніл|- 692,0; о 3 (и З-оксотетрагідро-1Н-піроло|1,2- знайдено / о сІ1,З|оксазол-5-іл)-4-метокси-2- 692,0 в? КУ |метил-4"-(трифторметил)- 172 (у не Ер "-терфеніл-4-карбонова р кислота
Е
Бк 09 Е 4-5-2-(18,55,7а5)-1-ІЗ-фтор-5- Обчислено й х он (трифторметил)-феніл|-3- 675,0; и о «І оксотетрагідро-1Н-піроло|1,2- знайдено
КЕ |сій1,З)оксазол-5-іл)-4- 675,0 63 в: Е | (трифторметил)-феніл|-6- 136
М метоксипіридин-3-іл)-3-
Е Ж метилбензойна кислота 9)
ЕЕ ОЗ. Е 4-5-2-(18,55,7а5)-1-ІЗ-фтор-5- Обчислено
А іч ОН (|(трифторметил)-феніл|-3- 689,0; й Н (7 оксотетрагідро-1Н-піроло|1,2- знайдено
КЕ | е|/1,3)оксазол-5-іл)-4- 689,2 64 Су Е | (трифторметил)феніл|-6- 77
М метоксипіридин-3-іл)-3,5-
Е Ж диметилбензойна кислота і)
ЕЕ Б Е б. м 4-5-2-(18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено й | біс(трифторметил)-феніл|-3- 739,0; с оксотетрагідро-1Н-піроло|1,2- знайдено
Е ФІ Ф ОН сІ1,З|оксазол-5-іл)-6-метил-4- 739,1
Е 7. (трифторметил)-феніл|-6- 65 Е М го, метоксипіридин-3-іл)-3- 124 0-5 Е метилбензойна кислота
Ре он 4-5-2-(18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено
Ге! біс(трифторметил)-феніл|-3- 709,0; оксотетрагідро-1Н-піроло|1,2- знайдено
У СІ, З|оксазол-5-іл)-4- 709,1 (трифторметил)феніл|-6- шк М метилпіридин-3-іл)-3-
У у ле метилбензойна кислота 1292
Х Е
Е "н Е вв оо Е
4-(5-(2-(18,55,7а5)-1-(3,5- Обчислено о с (7 М біс(трифторметил)-феніл)-3- 723,2; / оксо-1,3,5,7а2- знайдено ю Е тетрагідропіроло|1,2-с|оксазол- т23,1 67 8: дн КО в-іл)-4-(трифторметил)феніл)-6-| 199
М метоксипіридин-3-іл)-3-
Е оо метилбензойна кислота
ЕЕ Е
Е Є он 3-(3-(18,55,7а5)-1-(3,5- Обчислено о Ф (і біс(трифторметил)-феніл)-3- 723,2; / оксо-1,3,5,7а2- знайдено
М с Е тетрагідропіроло|1,2-с|оксазол- т23,1
Ку чн КО 5-іл)-Б-(трифторметил)піридин- 454 - М 2-іл)-4"-метокси-2-метил-|1,1"-
Е оо біфеніл|-4-карбонова кислота
ЕЕ Е
ЕЕ
4-(3-(18,55,7а5)-1-(3,5- Обчислено
Ме он біс(трифторметил)-феніл)-3- 7241;
Р и оксо-1,3,5,7а- знайдено
М юю Е тетрагідропіроло|/1,2-с|оксазол- т241 й Н ' й ур лН КО |5-іл)-2-метокси-5- що 456 - М (трифторметил)-(2,3'-біпіридині|-
Е оо 5-іл)-3-метилбензойна кислота
Е Е Е
ЕЕ
4-ЇІЗ-(18,55,7ав5)-1-І3,5- Обчислено
М- ОН |біс(трифторметил)-феніл|-3- 740,0; й хх / оксотетрагідро-1 Н-піроло|1,2- знайдено м КЕ | сій, З)оксазол-5-іл)-2-метокси-5- 740,3 70 / Уре Н Е |(трифторметил)-2,3'-біпіридин- 751 - мА 5'-іл|-3,5-диметилбензойна
Е ра кислота
Бк 9
Е
ЕЕ ро) (18,55,7а5)-1-|(3,5- Обчислено
Фф біс(трифторметил)-феніл|-5-(2'- 701,0;
Мн метокси-5'-(2-метил-6- знайдено
Е лі, о оксопіперидин-З-іл)-4- 701,1
Е (трифторметил)біфеніл-2- 71 Р - Е ро | ілітетрагідро-1Н-піроло|1,2- 198 о (о) Е сІ1,З|оксазол-3-он ге он 3-ІЗ-(18,55,7ав)-1-ІЗ,5-біс- Обчислено о « б (трифторметил)-феніл|-3- 725,0; / не; оксотетрагідро-1Н-піроло|1,2- знайдено
М й с11,З|оксазол-5-іл)-5- 725,2 72 / Урпе мн (трифторметил)піридин-2-іл|-4- 427 сет М метокси-2-метилбіфеніл-4-
Е ото карбонова кислота
Е Е Е
ЕЕ
М-- оно К-З-(1А,55,7а5)-1-І8,5- Обчислено
Ге) «7 бісс(трифторметил)-феніл|-3- 726,0; / їі Ко оксотетрагідро-1Н-піроло|1,2- знайдено к- в БІ, Зіоксазол-б-іл)-2'-метокси-5- 726,2 73 0. пе КІ (трифторметил)-2,3'-біпіридин-5- 287 8-0 М іл|-З-метилбензойна кислота
Е обо «
ЕЕ Е
Е Е ре) (18,55,7а5)-1-|(3,5- Обчислено
Ф біс(трифторметил)-феніл|-5-15'- 717,0;
МН ((55)-6,6-диметил-2-оксо-1,3- знайдено
Е гл А оксазинан-5-іл|-2'-метокси-4- 717,0
Е оо (трифторметил)біфеніл-2- 74 Е о - Р ово | іл)гтетрагідро-1Н-піроло|1,2- 246 о Е сІ1,З|оксазол-3-он
ЕЕ
-о й (18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено (у, Н біс(трифторметил)-феніл|-5-(2/- 689,0; (Я «Готмн метокси-5'-|(45, 58)-4-метил-2- знайдено
Е лі 0-Х оксо-1,3-оксазолідин-5-іл1|-4- 689,2
Е Е М їх (трифторметил)біфеніл-2- 75 о-х Е | ілутетрагідро-1Н-піроло|1,2- е) Е |СІП,З|Іоксазол-3-он
ЕЕ
-0 - (18,55,7а5)-1-ІЗ3,5- Обчислено
Ф Н біс(трифторметил)-феніл|-5-(2/- 687,0; (Я Мн метокси-5-(25, 35)-2-метил-5- знайдено
Р р, оксопіролідин-З-іл1|-4- 686,9
Е Е М о (трифторметил)біфеніл-2- 76 о- ЕК є | ілугтетрагідро-1 Н-піроло|1,2- 466 (в) Е /|СІП,З|Іоксазол-3-он
ЕЕ
М ОН 4-2-(Ц18,55,7а5)-1-І3,5- Обчислено 0-4 У біс(трифторметил)-феніл|-3- 740,0; / дн є) оксотетрагідро-1 Н-піроло|1,2- знайдено
КИ Те|1,3)оксазол-5-ілу-2-метокси-6'- 740,2 77 / Уре Е (трифторметил)-3,3'-біпіридин- 561 -КМ М Б-іл|-3,5-диметилбензойна
Е А кислота
ЕК ОЗ Е
Е Е ролі 4-(6-метокси-5-(2-(18,55,7а5)- Обчислено 3-оксо-1-І3- 657,0; (Я Ф (трифторметил)фенілі- знайдено
Е д ОН | тетрагідро-1 Н-піроло|1,2- 657,1 щі. М о СІ, З)оксазол-5-іл)-4- 78 он, (трифторметил)феніл|-піридин- | 964 о 3-іл)-З-метилбензойна кислота
ЕЕ
Приклад 79
Ме Мео Ф Ме веде
Мед во ла, ОН
Ме М ен (о; о СЕЗ
СЕз 3-2-(18,55,7а5)-1-ІЗ3,5-біс(трифторметил)феніл|-З-оксотетрагідро-1 Н-піроло|1,2-
СІ1,З|оксазол-5-іл)-б-(диметиламіно)-5-(пропан-2-іл)піридин-3-іл|-4"-метокси-2-метилбіфеніл-4- карбонова кислота (схема 2)
Стадія 1. До суспензії (18,55,7а5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-5-(З-бром-6- (диметиламіно)піридин-2-ілІтетрагідро-1 Н-піроло|1,2-с11,3)|оксазол-3-ону (200 мг, 0,372 ммоль) у Меон (7,25 мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі додавали сульфат срібла (116 мг, 0,372 ммоль), потім йод (94 мг, 0,372 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом і водним гідроксидом натрію (1,0М).
Органічний продукт далі промивали насиченим водним розчином тіосульфату натрію, і об'єднані водні шари екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні продукти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії що давало (18,55,7а5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)-феніл|-5-ІЗ-бром-6-(диметиламіно)-5-йодпіридин-2- іл|гетрагідро-1Н-піроло|(1,2-с|1,З)|оксазол-3З-он (180 мг, 0,271 ммоль). М5 Е5І обчислено для
СаіНівВиРвМзО:» (М-А-НІ" 666,0; знайдено 666,1.
Стадія 2. До (18,55,7а5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-5-ІЗ-бром-6-(диметиламіно)-5- йодпіридин-2-іл|тетрагідро-1 Н-піроло|1,2-сІП1,З|оксазол-3-ону (50 мг, 0,075 ммоль) у ДМФ (1 мл) додавали пінаколовий ефір ізопропенілборонової кислоти (13,9 мг, 0,083 ммоль), аддукт дихлорі1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|паладій(І)дихлорметан (1,84 мг, 2,26 мкмоль) і карбонат калію (0,5М у воді, 0,30 мл, 0,151 ммоль). Систему перемішували при температурі 50 "С протягом ночі, потім охолоджували і розподіляли між водою і етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували, потім очищали за допомогою колонкової хроматографії що давало (1Н,55,7а5)-1-І(3,5- біс(трифторметил)феніл|-5-І(ІЗ-бром-6-(диметиламіно)-5-(проп-1-ен-2-іл)піридин-2-ілІ|тетрагідро- 1Н-піроло|1,2-с|/1,3|оксазол-3-он (19 мг, 0,033 ммоль). М5 Е5І обчислено для Сг2г4НгзВіЕвМзО»
ІМ-ААНІ" 580,1; знайдено 580,2.
Зо Стадія 3. До (18,55,7а5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-5-ІЗ-бром-6-(диметиламіно)-5- (проп-1-ен-2-іл)піридин-2-іл|Ітетрагідро-1Н-піроло|1,2-с1И1,3)|оксазол-3-ону (19 мг, 0,033 ммоль) у
ТГФ (0,5 мл) додавали метил-4-метокси-2-метил-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)біфеніл-4-карбоксилат (18,8 мг, 0,049 ммоль), дихлор(/1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені- паладій(ІЇ) (2,14 мг, 3,29 мкмоль) і карбонат калію (2,0М у воді, 0,049 мл, 0,100 ммоль). Систему перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш прямо очищали за допомогою колонкової хроматографії, що давало (18, 55, 7ав5)-1-І3,5-біс(трифторметил)феніл|- 5-ІЗ-бром-6-(диметиламіно)-5-(проп-1-ен-2-іл)піридин-2-іл|тетрагідро-1 Н-піроло|1,2-
СІ, З|оксазол-З-он (24 мг, 0,033 ммоль). М5 Е5І обчислено для СлоНзвЕєМзО5 (МАНІ 754,3; знайдено 754 4.
Стадія 4. До (18,55,7а5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-5-ІЗ-бром-6-(диметиламіно)-5- (проп-1-ен-2-іл)піридин-2-іл|Ітетрагідро-1Н-піроло|1,2-с1И1,3)|оксазол-3-ону (24 мг, 0,033 ммоль) у етанолі (5 мл) додавали паладій на вуглеці (0,54 мг, 5,04 мкмоль). Систему перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню протягом 2 днів. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат концентрували. Сирий метил-3-(2-(18,55,7а5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-3- оксотетрагідро-1 Н-піроло|1,2-с|1,3|оксазол-5-іл)-6-(диметиламіно)-5-(пропан-2-іл)піридин-З-іл|- 4-метокси-2-метилбіфеніл-4-карбоксилат (24 мг, 0,033 ммоль) використовували далі без додаткового очищення. М5 ЕЗІ обчислено для СлоНаоЕєМзОз5 (МАНІ 756,3; знайдено 756,4.
Стадія 5. До метил-3-(2-(18,55,7а5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-З-оксотетрагідро-1 Н- піроло|(1,2-с|П1,3|оксазол-5-іл)-6-(диметиламіно)-5-(пропан-2-іл)піридин-3-іл|-4"-метокси-2- метилбіфеніл-4-карбоксилату (24 мг, 0,033 ммоль) у ТГФ (1 мл) додавали гідроксид літію (9,51 мг, 0,397 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Реакція була не завершена. Додавали ще гідроксид літію (4,76 мг, 1,99 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при температурі 50 "С протягом 5 годин. Реакційну суміш очищали за допомогою РХВТ, що давало 3-(2-(18,55,7а5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-3- оксотетрагідро-1 Н-піроло|1,2-с|1,3|оксазол-5-іл)-6-(диметиламіно)-5-(пропан-2-іл)піридин-З-іл|- 4-метокси-2-метилбіфеніл-4-карбонову кислоту (10 мг, 0,012 ммоль). "Н-ЯМР указував, що дана сполука існує у вигляді пари ротамерів у співвідношенні 1,6:1. "Н-ЯМР (500 МГц, СОС»): б 7,94- 8,10 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,84 (с, 2Н), 7,48 (м, 2Н), 7,42 (дд, У-8,5 Гц, 922,0 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9-7,5
Гц, 1Н, домішковий ротамер), 7,30 (д, 1Н, об'єднаний з піком розчинника, основний ротамер), 7,14 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, домішковий ротамер), 7,07 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н, основний ротамер), 5,98 (д, у-8,0 Гу, 1Н, домішковий ротамер), 5,93 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н, основний ротамер), 5,09 (т, 9У-7,5 Гц, 1Н, домішковий ротамер), 5,01 (т, У-7,5 Гц, 1Н, основний ротамер), 4,76 (м, 1Н), 3,93 (с, ЗН, домішковий ротамер), 3,83 (с, ЗН, основний ротамер), 3,40 (м, 1Н), 3,07 (с, 6Н), 2,47 (с, ЗН, основний ротамер), 2,40 (с, ЗН, домішковий ротамер), 2,35 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 1,29 (т, 9-6,5 Гц, 6Н), 1,08 (м, 1Н). М5 Е5І обчислено для СзоНзвЕєМзО5 (М--НІ" 742,3; знайдено 742,5. ВТА (95 95 Н5): 182 НМ.
Приклад 80
МеО в) го с М-МН
ЕзС М 0-х | св (6)
СЕЗ
Зо (18,55,ва5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-5-(2'-метокси-5'-(2-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4- оксадіазол-2-ілуетил|-4-«(трифторметил)біфеніл-2-іл)ігексагідро|(1,З|оксазоло-ІЗ,4-а|піридин-3-он (схема 3)
Стадія 1. До метил-3-(2'-(1А8,55,вав5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)фенілі|-3- оксогексагідро|1,З|оксазоло!|3,4-а|піридин-5-ілу-6-метокси-4-(трифторметил)-біфеніл-3- іл|Інпропаноату (30 мг, 0,044 ммоль) додавали етанол (2 мл), потім гідразингідрат (21,8 мг, 0,435 ммоль). Суміш нагрівали при температурі 150"С шляхом впливу мікрохвильового випромінювання протягом однієї години. Сирий продукт реакції концентрували, і З-(2'- (18,55,ва5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)-феніл|-З-оксогексагідро|1, З|оксазоло!|3,4-а|піридин-5-іл)- б-метокси-4-(трифторметил)біфеніл-3-іл|Іпропангідразид (27 мг, 0,039 ммоль) використовували далі без додаткового очищення. МЗ ЕБІ обчислено для Сз2НгоЕРоМзО4 МАНІ" 690,2; знайдено 690,2.
Стадія 2. До З3-(2-(18,55,8а5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-3- оксогексагідро|1,З|оксазоло!|3,4-а|піридин-5-ілу-6-метокси-4-(трифторметил)-біфеніл-3- іл|Іпропангідразиду (10 мг, 0,015 ммоль) у ОСМ (2 мл) додавали ОІРЕА (5,6 мг, 0,044 ммоль) і фосген (4,30 мг, 0,44 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, далі реакційну суміш прямо очищали за допомогою колонкової хроматографії що давало (1Н,55,8а5)-1-(3,5-біс(трифторметил)феніл|-5-(2'-метокси-5'-(2-(5- оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уетил|-4-(трифторметил)біфеніл-2- іл)угексагідро|!1,З|оксазоло!|3,4-а|Іпіридин-3-он (5 мг, 6,99 мкмоль). "Н-ЯМР указував, що дана сполука існує у вигляді пари ротамерів у співвідношенні 3:1. "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІ»): б 9,23 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,80 (с, 2Н), 7,79 (с, 1Н, домішковий ротамер), 7,65 (с, 2Н, основний ротамер),
7,62 (м, 1Н), 7,4 (д, 9-7,8 Гц, 1Н, основний ротамер), 7,25 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н, домішковий ротамер), 7,09 (с, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 5,58 (м, 1Н, домішковий ротамер), 5,42 (м, 1Н, основний ротамер), 4,19 (м, 1Н), 3,85 (с, ЗН, домішковий ротамер), 3,80 (с, ЗН, основний ротамер), 3,0-2,85 (м, 4Н), 1,98 (м, 2Н), 1,5-1,6 (м, 4Н). М5 Е5І обчислено для СззНа7РеМзО5 (МАНІ 716,2; знайдено 716,3. КТА (95 95 Н5): 942 НМ.
Наступна сполука в таблиці 5 була одержана згідно з загальною схемою 3, використовуючи спосіб, описаний у прикладі 80, виходячи зі сполук, одержаних відповідно до загальної схеми 1.
Таблиця 5
Е (18,55,7а5)-5-(4-фтор-6- Обчислено м метокси-2"-метил-4"-(5-оксо- 728,2; о В; «7 и МНС 14 5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2- знайдено 728,3 / о-о іл)-4-«трифторметил)-1,17:9,1"7- 81 ГУ. терфеніл-2-іл|-1-(З-метил-5- 167,6 ми (трифторметил)-феніл|-
Е А. тетрагідро-1Н-піроло|1,2-
Бк 079 Е СІ, З|оксазол-3-он
Е Е
Приклад 82
МеОо че) у
І З Щ
ЕзС М илн о-х СЕЗ ів)
СЕЗ
(18,55,ва5)-5-15-(2-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уетил|-2'-метокси-4- (трифторметил)біфеніл-2-іл)-1-ІЗ,5-бісс(трифторметил)фенілігексагідро|1,3|-оксазолої|3,4- аІпіридин-3-он (схема 3)
До 3-(2-Ц18,55,8ав5)-1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-З-оксогексагідро-П1 ,З|оксазолої3,4- а|піридин-5-ілу-6-метокси-4-(трифторметил)біфеніл-З-іл|пропангідразиду (10 мг, 0,015 ммоль) у діоксані (1 мл) додавали бікарбонат натрію (2,4 мг, 0,029 ммоль), потім воду (0,2 мл). Систему герметично закривали і додавали ціаногенбромід (5,8 мкл, 0,029 ммоль) при кімнатній температурі. Реакцію завершували протягом 5 хвилин, і розчинник видаляли, потім сиру речовину очищали за допомогою РХВТ, що давало (1Н,55,8а5)-5-15-(2-(5-аміно-1,3,4- оксадіазол-2-ілуетил|-2'-метокси-4-(трифторметил)біфеніл-2-іл)-1-(3,5- біс(трифторметил)фенілігексагідро|1, З|оксазоло|3,4-а|піридин-3-он (7 мг, 9,80 мкмоль). "Н-ЯМР указував, що дана сполука існує у вигляді пари ротамерів при співвідношенні 1:1. "Н-ЯМР (500
МГц, СОС»): б 8,45 (ушир. с, 1Н), 8,3 (ушир. с, 1Н), 7,90 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 7,75 (м, 5Н), 7,38 (т, 98,5 Гц), 7,2 (м, 2Н), 7,0 (м, 2Н), 5,55 (д, 9У-8,9 Гу, 1Н), 5,40 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 5,38 (м, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 4,2 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,8 (с, ЗН), 3,2-3,1 (ушир. с, 4Н), 2,2 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,80 (м, 4Н). М5 Е5І обчислено для СззНгвЕеМаОа4 ІМ--НІ: 715,2; знайдено 715,3. КТА (95 95
Не): 1319 нм.
Наступна сполука в таблиці б була одержана відповідно до загальної схеми З з використанням способу, описаного в прикладі 80, зі сполуки, одержаної відповідно до загальної схеми 1.
Таблиця 6
Е (18,55,7а5)-5-(4"-(5-аміно-1,3,4- Обчислено
М. оксадіазол-2-іл)-4-фтор-6'- 727,2; ря , ФІ 4 ї метокси-2"-метил-4- знайдено
ОП тмн., | (трифторметил)-1,17:317- 727,3 83 , Фін терфеніл-2-ілІ-1-(З-метил-5- 95,01
М (трифторметил)фенілі|-
Е ото тетрагідро-1Н-піроло|1,2-
КЕ Е сІ1,З|оксазол-3-он
ЕЕ

Claims (32)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули І рі д! рим ЗХ АЖ е- в р ху М (3, о, (в) у І або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' являє собою Н, -С1-Св-алкіл, -ОС1-Св-алкіл, -Со-Св-алкеніл, -«ОС2-Св-алкеніл, -Со-Св-алкініл, -ОС2-Св-алкініл, -ОН, галоген, -СМ, -МАЯВ", -СО2Н88, -С(О)МАУВ", -502МАА, НЕТ(3) або Сз-Св- циклоалкіл, що необов'язково має 1-2 подвійні зв'язки, де -С1-Св-алкіл, -0ОС1-Св-алкіл, -С2-Св- алкеніл, -ОС2-С5-алкеніл, -С2-Св-алкініл і -ОС2о-Св-алкініл необов'язково заміщені 1-7 галогенами, і де НЕТ(3) і Сз-Све-циклоалкіл, що необов'язково має 1-2 подвійні зв'язки, необов'язково заміщені 1-3 групами замісників, кожна з яких необов'язково являє собою галоген, -С1-Сз-алкіл, -
ОС.-Сз-алкіл, -С2-Сз-алкеніл, -ОС2-Сз-алкеніл, -С2-Сз-алкініл або -ОС2-Сз-алкініл, де -С1-Сз- алкіл, -ОС1-Сз-алкіл, -Со-Сз-алкеніл, -ОС2-Сз-алкеніл, -Со-Сз-алкініл їі -ОС2-Сз-алкініл необов'язково заміщені 1-7 галогенами; Не ї А", кожен незалежно, являють собою Н або -С.-Св-алкіл; В? являє собою Н або -С1-С5-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами; НЕТО3) являє собою 3-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-3 гетероатомні групи, кожна з яких незалежно являє собою М, МН, 0, 5, 5(0) або 5(0): і необов'язково має 1-3 подвійні зв'язки; х дорівнює 0 або 1; пунктирні лінії у формулі І представляють один необов'язковий подвійний зв'язок між 2 сусідніми атомами вуглецю; р' являє собою М або СВ; ре являє собою М або СВЗ; ОЗ являє собою М або СВУ; Вг, ВЗ ії ВУ, кожен незалежно, являють собою Н, -С1-Св5-алкіл, -ОС1-С5-алкіл, -Сг-Св5-алкеніл, -ОС2- Св-алкеніл, -Со-Св-алкініл, -ОС2-Св-алкініл, -«ОН, галоген, -СМ, -МА9ВА", -С02Н88, -С(О)МА9В" або - Ко) ЗО2гМАеВ, де -Сі-Св5-алкіл, -ОС-Св-алкіл, -Се-Св-алкеніл, -ОС2о-С5-алкеніл, -Со-Св5-алкініл і -ОСо- Св-алкініл необов'язково заміщені 1-7 галогенами; кожен В? незалежно являє собою -С1-Св-алкіл, -ОС1-Св-алкіл, -Со-Св-алкеніл, -ОС2-Св-алкеніл, - С2-Св-алкініл, -«ОС2-Св-алкініл, -ОН, галоген, -СМ, -МАУВ", -СО2Н8, -С(О)МАУВ або -502МВ85В8", де -Сі-Св5-алкіл, -ОС1-С5-алкіл, -Со-Св-алкеніл, -ОС2-С5-алкеніл, -С2о-Св-алкініл і -ОС2-Св5-алкініл необов'язково заміщені 1-7 галогенами; А! являє собою феніл, НЕТ(1) або Сз-Св-циклоалкіл, що необов'язково має 1-2 подвійні зв'язки, де А" необов'язково заміщений однією групою замісника 7 і необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою -С1-Св-алкіл, -ОС1-Св5-алкіл, -Со-Св-алкеніл, -ОСо2-
С5-алкеніл, -С2-Св5-алкініл, -ОС2-Сз5-алкініл, галоген, -«ОН або -СМ, де -С1-Св5-алкіл, -ОС:-Св5-алкіл, -С2-Св5-алкеніл, -ОС2о-Св-алкеніл, -С2о-Св-алкініл ії -ОС2о-Св-алкініл необов'язково заміщені 1-7 галогенами; кожен НЕТІ(1) являє собою 5- або б-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить 1-4 гетероатомні групи, кожна з яких незалежно являє собою -М-, -МІН-, -5-, -О-, -5(0) або -5(0)2-, необов'язково має одну групу -С(:0)- і необов'язково має 1-3 подвійні зв'язки; 7 являє собою Аз, -С1-Сз-алкілен-СО2Н8, -С1-Сз-алкілен-«С(О)МА5В", -С1-Сз-алкілен-5О2МАВ, - СОН, -С(О)МАУАТ, -502МА8В або -С1-Сз-алкілен-НЕТ(2), де -Сі-Сз-алкілен у всіх випадках використання необов'язково заміщений 1-7 галогенами, і НЕТ(2) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що необов'язково являють собою -С.1-Сз-алкіл, необов'язково заміщений 1-5 галогенами, -ОС1-Сз-алкіл, необов'язково заміщений 1-5 галогенами, галоген або МАВ"; АЗ являє собою феніл, Сз-Св-циклоалкіл, що необов'язково має 1-2 подвійні зв'язки, або НЕТ), де АЗ необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою -С1-Св-алкіл, -
ОС.-С5-алкіл, -Се-Св5-алкеніл, -ОС2-Св-алкеніл, -С2-Св-алкініл, -ОС2-Св-алкініл, галоген, -ОН або - СМ, де -Сі-Св-алкіл, -0ОС1-Св-алкіл, -С2-Св-алкеніл, -ОС2-Св5-алкеніл, -С2-Св-алкініл і -ОС2-Св- алкініл необов'язково заміщені 1-7 галогенами; і А? необов'язково заміщений однією групою, що являє собою НЕТ(2), -С1-Са-алкілен-СО2НВ, -С1-Са-алкілен-С(О)МАУВ, -С1-С4-алкілен-5О2М АВ, -бО2Н8, -С(О)МАУВ" або -502МАУВ", де -Сі-С.-алкілен у всіх випадках використання необов'язково заміщений 1-7 галогенами; і де НЕТ(2) необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою галоген, -Сі-Св-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами, -ОС1-Сзо-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами, або МАВ"; НЕТ:(2) являє собою 5-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-3 гетероатомні групи, кожна з яких незалежно являє собою М, МН, О або 5, необов'язково має одну групу -С(-0).- і необов'язково має 1-3 подвійні зв'язки; А? являє собою феніл або НЕТ(1), де А? необов'язково заміщений 1-3 групами замісників, кожна з яких необов'язково являє собою -С1-Св-алкіл, -ОС1-Св-алкіл, -С»-Св-алкеніл, -ОСо-Св5-алкеніл, - С2-Св-алкініл, -ОС2о-Св5-алкініл, галоген, -СМ, -ОН або Сз-Св-циклоалкіл, де -Сі-Св5-алкіл, -ОС1-Св5- алкіл, -Со-Св-алкеніл, -ОСо-Св5-алкеніл, -Со-Св-алкініл і -ОС2-Св-алкініл необов'язково заміщені 1- 7 галогенами, і -Сі-Сз-циклоалкіл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких Ко) незалежно являє собою галоген, -С1-Сз-алкіл або -ОС1-Сз-алкіл, де -С1-Сз-алкіл і -ОС-Сз-алкіл необов'язково заміщені 1-7 галогенами; і а дорівнює 0 або цілому числу 1-3.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' являє собою -С1-Св-алкіл, -ОС1-Св-алкіл, галоген, -МАУВА", НЕТ(З3) або -Сз-Св-циклоалкіл, що необов'язково має 1-2 подвійні зв'язки, де -Сі-Св-алкіл ії -ОСі-Св5-алкіл необов'язково заміщені 1-7 галогенами, і де НЕТ(3) і -Сз-Све-циклоалкіл, що необов'язково має 1-2 подвійні зв'язки, необов'язково заміщені 1-3 групами замісників, кожна з яких необов'язково являє собою галоген, СНз, СЕз, ОСНз або ОСЕ:; щонайменше один з 0, 02 або ОЗ являє собою СВ, СВЗ або СВ"; В2, ВЗ і ВУ, кожен незалежно, являють собою Н, -С1-Св-алкіл, -ОС1-Св-алкіл або галоген, де -С1- Св-алкіл і -ОС1-С5-алкіл необов'язково заміщені 1-7 галогенами; кожен В? незалежно являє собою -С1-Св-алкіл, -ОС1-Св-алкіл або галоген, де -С:і-Св-алкіл і -ОС- Св-алкіл необов'язково заміщені 1-7 галогенами; А! являє собою феніл, НЕТ(1) або Сз-Св-циклоалкіл, що необов'язково має 1-2 подвійні зв'язки, де А! необов'язково заміщений однією групою замісника 7 і необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -С1-Св-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами, або -ОС:-Св5-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами; АЗ являє собою феніл, -Сз-Све-циклоалкіл, що необов'язково має 1-2 подвійні зв'язки, або НЕТ(1), де АЗ необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою -С:1-Сз5-алкіл, БО необов'язково заміщений 1-7 галогенами, -ОС.1-Св-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами, -ОН або галоген, і необов'язково заміщений однією групою, що являє собою НЕТ(2), -С1-Со-алкілен-СО2Н8, -С1-Со-алкілен-С(О)МАУВ", -С1-Сг-алкілен-50О2МАЯВ, -СО2НУ, - С(О)МАУВ" або -502М85В87, де -С1-Сго-алкілен необов'язково заміщений 1-3 галогенами; і де НЕТ(2) необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою галоген, -С1- Св-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами, -ОС.1-Сз5-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами, або МА9А"; і Аг являє собою феніл або НЕТІ1), де А? необов'язково заміщений 1-3 групами замісників, кожна з яких необов'язково являє собою С1-С5-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами, -ОС.1- Св5-алкіл, необов'язково заміщений 1-7 галогенами, галоген, -ОН, -СМ або Сз-Св-циклоалкіл,
необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, СЕз, СНз, -ОСЕз або -ОСН:».
3. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' являє собою СНз, СЕз, -ОСНз, -ОСЕ:з, галоген або -МАЯВ"; Ве ї ВУ, кожен незалежно, являють собою Н або -С1-Сз-алкіл; В2, ВЗ ї ВУ, кожен незалежно, являють собою Н, -С1-Сз-алкіл, СЕз, -0ОС1-Сз-алкіл, -ОСЕз або галоген; кожен В? незалежно являє собою СНвз, СЕз, -ОСН»з, -ОСЕ»з або галоген; А! являє собою феніл, НЕТ(1) або Сз-Св-циклоалкіл, що необов'язково має 1-2 подвійні зв'язки, де А" необов'язково заміщений однією групою замісника 7 і необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою -Сі-Сз-алкіл, необов'язково заміщений 1-5 галогенами, -ОС.1-Сз-алкіл, необов'язково заміщений 1-5 галогенами, галоген, -ОН або -СМ; кожен НЕТІ(1) являє собою 5- або б-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить 1-3 гетероатомні групи, кожна з яких незалежно являє собою -М-, -МН-, -5- або -О-, необов'язково має одну групу -С(5О)- і необов'язково має 1-3 подвійні зв'язки; 7 являє собою АЗ, -(СіНг)1-3-СО2Н8, -«(СНг)1і-3-С(О)МАУВ, -«(СНг) і -3-502МАе8, -СО2Н8, -С(О)МАеВ, -5О2МНА5УВ або -(СНг):-3-НЕТ(2), де НЕТ(2) необов'язково заміщений 1-3 замісниками, що необов'язково являють собою -С1-Сз-алкіл, необов'язково заміщений 1-5 галогенами, -ОС1-Сз- алкіл, необов'язково заміщений 1-5 галогенами, галоген або МАУВ"; В? являє собою Н або -С1-Сз-алкіл, необов'язково заміщений 1-3 галогенами; АЗ являє собою феніл, -Сз-Све-циклоалкіл, що необов'язково має 1-2 подвійні зв'язки, або НЕТ(1), де АЗ необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою СНвз, СЕ», - ОСН», -ОСЕ»з, -ОН або галоген, і необов'язково заміщений однією групою, що являє собою НЕТ(2),. -««СНг)--СО2Н88,. -(СНег)і-2-С(О)МА5А -(СНг)і-2-502МА9В, -С02Н8, -С(О)МАУВ або - ЗОМ, і НЕТ(2) необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою СН», СЕз, -ОСН», -ОСЕ:», галоген або МА9В"; А? являє собою феніл або НЕТ(1), де А? заміщений 1-3 групами замісників, кожна з яких необов'язково являє собою СНз, СЕз, -ОСН»з, -ОСЕ», галоген, -СМ, -ОН або Сз-С.--циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно являє собою галоген, СЕз, Ко) СН», -ОСЕз або -ОСН», і а дорівнює 0, 1 або 2.
4. Сполука за п. 3, яка має формулу Іа ОЗ од! р У Ж - й Кк ре ху М (5) 4 Ге) д? Іа , або її фармацевтично прийнятна сіль, де пунктирна лінія в кільці у формулі Іа являє собою необов'язковий подвійний зв'язок.
5. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' являє собою СНз, СЕз, -ОСНз, -ОСЕ:», Е, СІ або -МА5В"; р' являє собою М або СВ, де В: являє собою Н, -С1-Сз-алкіл, Е або Сі; р являє собою М або СВУ, де ВЗ являє собою Н, -С1-Сз-алкіл, Е або Сі; ОЗ являє собою М або СВ", де В" являє собою Н, -С1-Сз-алкіл, Е або Сі; щонайменше один з 0, 02 або ОЗ являє собою СВ2, СВАЗ або СВУ; В? являє собою Н або СН»; А" являє собою феніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, піроліл, тієніл, фурил, циклопропіл, циклобутил, циклогексил, циклогексеніл, циклопентил або циклопентеніл, де А" необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою НЕ, СІ, -ОСНз, -ОСЕз, -С1-Сз-алкіл, - СМ або СЕз і, необов'язково, одну групу замісника 7; 7 являє собою АЗ, -СНаСНгСО»гВВ, -СНгСНгС(О)МАУВ, -СНаСНгЗО2МАеВ або -СНаСН-НЕТ (2), де НЕТ(2) необов'язково заміщений 1-2 групами замісників, кожна з яких необов'язково являє БО собою СНз, СЕз, -ОСН»з, -ОСЕ»з, галоген або МАУВ"; бо
АВ? являє собою Н або -СН»з; НЕТ(2) являє собою 5-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-3 гетероатомні групи, кожна з яких незалежно являє собою М, МН, О або 5, необов'язково має одну групу -С(-О) і необов'язково має 1-3 подвійні зв'язки; АЗ являє собою феніл, циклопропіл, циклобутил, циклогексил, циклогексеніл, циклопентил, циклопентеніл або НЕТІ(1), де НЕТ(1) являє собою піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, піроліл, тієніл, фурил або 5-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 гетероатомні групи, що незалежно являють собою -М-, -МН- або -0О-, і необов'язково одну -С(-О)-групу, де АЗ необов'язково заміщений 1-2 групами, кожна з яких незалежно являє собою СНз, СЕз, -ОСНз, -ОСЕ»з, -ОН або галоген, і необов'язково заміщений 1 групою, що являє собою -СО2Н88, -С(О)МАеВ, -502М8587 або НЕТ(2), де НЕТ(2) необов'язково заміщений 1-2 групами замісників, кожна з яких необов'язково являє собою СНвз, СЕз, -ОСН»з, -ОСЕ:з, галоген або МА9В"; Аг являє собою феніл або НЕТ(1), де А? заміщений 1-3 групами замісників, кожна з яких необов'язково являє собою СЕз, СН»Зз, Е, СІ, -СМ або циклопропіл; і а дорівнює 0 або 1.
6. Сполука за п. 5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де пунктирна лінія в кільці у формулі Іа являє собою необов'язковий подвійний зв'язок, коли х дорівнює 0; де В" являє собою СЕз, Е або -М(СНЗз)2; р" являє собою М або СВ, де В2 являє собою Н або -С1-Сз-алкіл; ре являє собою М або СВУ, де ВЗ являє собою Н або СНз; ОЗ являє собою М або СВ", де В" являє собою Н або СНз; А" являє собою феніл, піридил, тієніл, фурил, циклогексеніл або циклопентеніл, де А!" необов'язково заміщений 1-3 групами, кожна з яких незалежно являє собою КЕ, Сі, -ОСН», ізопропіл, -СМ, -СНз або СЕз і, необов'язково, одну групу замісника 7; 7 являє собою Аз, -СН».СНгСО»Не, -СНаСНе-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)у або - СнНоснН»-(5-аміно-1,3,4-оксадіазол-г-іл); ВЗ являє собою Н або -СНз; Аз являє собою феніл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або НЕТ(1), де НЕТ(1) являє собою піридиніл, б-оксопіперидиніл, 2-оксо-1,3-оксазолідиніл, 2-оксо-1,3-оксазинаніл або 5- оксопіролідиніл, де А" необов'язково заміщений 1-2 групами -СНз, -ОСНз або -ОН і необов'язково заміщений 1 групою -(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл), -(5-аміно-1,3,4- оксадіазол-2-іл) або -СО2 8; А? являє собою феніл, що заміщений 1-2 групами замісників, кожна з яких необов'язково являє собою СЕз, СН», Е або Сі; і а дорівнює 0.
7. Сполука за п. 6, яка має структуру, представлену далі:
Пр.1 МеОо Ф Пр.2 МеО Ф дня ду Ес ще Ес п -ї Що " "Нн ше Се, с СЕ, СЕ, СЕ,
Пр. З мМеОо М Пр. 4 о Р о Р - Ф Фа 8 ї ,, он вс те й вс ї " о о М Мф о ей (в) ос Се, (в; се,
г. СЕ,
Пр. 5 79 Е Пр. 6 7о Ф г Е Е Е Е оОЕ Е Е ж сен ' ' Е пе й он о о Е Е ЕЕ ЕЕ
Пр. 7 ра Ф Щі Пр. 8 ран Ф Е ! Е Е Геля Е М--4, о Р М-/6ю Й вл я ; (в) (в) (в) (в) Е Е ЕЕ ШИ
Пр. 9 о Пр. 10 Р р т р М хх Е М / Е (в) За: й Е й є ще ще се Ж й м он ра й о (в) Е Е Е ЕЕ Е Е Е т
Пр. 11 Мої Пр. 12 -й 8 М / -7ЗЄФт ш- ів) щщ- ми І М М ри Е Е (в) р й Е й Й х Е ге Е Е Е РЕ Е Е
Пр. 13 Пр. 14 сі м м
А. й АХ. й о (в) Е о о Е Е ще Е Е БЕ Е Е БЕ й Е ЕЕ
Пр. 15 Пр. 16 о є У (в) Щ п М т ри г ри й ж і (в) о й Й ЕЕ Й Е це Е Е Е ЕЕ Е ще
Пр. 17 Пр. 18 фе С - Е ра г Е ре Е (в) Е я Е Й ЕЕ Й Е Е БЕ Е ЕЕ
Пр. 19 Е Пр. 20 дм з є СУ С ра й ри / о о Е о (в Е й й Е Е ше шк
Пр. 21 М Пр.22 хо-Й с ів) -- Щ М Фі М р й ра й о о Е (в) о Е ше Е Щі БЕ Щі Е Е Е Е Е Е
Пр.23| с Пр. 24 З
Фі. ій Е пен М М ри г ри Е о (в) Е о о й бе Й Е Е Е ЕЕ Е Е ЕЕ Е Е ЕЕ
Пр. 25 Е Пр. 26 сі а ОО сх с
8. й з. й о о Е о о Е Е дя Е Е БЕ Е Е РЕ й Е ЕЕ
Пр. 27 й Пр. 28 Е й, й, / / мих м Е ри Е ри (в) о ів) Е Е ів) Е ЕЕ в Е ЕЕ ши
Пр. 29 Е Пр. 30 Е он вд, в, / 5 / М М Е ри Е ри (в) (в) (в) (в) ЕЕ Е ге Е ЕЕ ЕЕ
Пр. 31 Е Пр. 32 Е : й, / с / ЕЕ а, сі пе сен ГУ -" т І Е ри (в) Е бо ЕЕ о сі ЕЕ СІ
Пр. 33 Е Пр. 34 он о му З ГУД я вдо у шк ре "тн і Е о- Е - 079 Б
Пр. 35 он Пр. 36 он о о Оу Оу о- о-- д-я М х Е -- М Е ще оо "я в ще оо й 7
Пр. 37 Е Пр. 38 он в) (в) Е / с БО М да У зу т Е й ри чн Е руч о Й Е Р рий тн о в)
Пр. 39 он Пр. 40 Й о а, вила ждши оо А, о-- шт йо тн я КО н -к М х, Е У бо "тн І Е
Пр. 41 й Пр. 42 Е / Е й Е / Е Й еЕ ГУК ГУД я ід о, ; ше; ; пня ', - --1М 7, М б он я х б он їе 6б
Пр. 43 Е Пр. 44 9 Щі в Е Ф он щ Е й г Е в М о Х-5 Е | С Ду» (в) Р Е м" М М: й-я Е Е о тд Е Е Е
Пр. 45 М Пр. 46 он о-ї З ЕЕ / - Е о З ін Щі к/ Хв Е "н Е ен о й : во о Р нь й-а Е о тд Е Е Е
Пр. 47 он Пр. 48 Е о й, гООоу
МОУ. ТІ он що Ди, - А НКй 6 ри З, о х то Її ОУН -к М х Е У бо "тн І Е
Пр. 49 й Пр. 50 ОН о Оу З щ- Е Са Ор 5 щи -- м "н Е о-- о ще | де пае- сен М Е Е ри ИН Е ЕЕ о й Й о /й В, І ! Й п й М Е ри й Е Е о НН Й р тн Е й о й ЕЕ о й
Пр. 53 Е Пр. 54 он М он вд, у / Ге) / -Щ (в) ЕЕ КЕ Е
ЖК. і У. - М - М Е ри й р ЕЕ о й й ЕЕ о є ЕЕ ЕЕ
Пр. 55 Пр. 56 он М он о го У я Е МИ 00 і о он Е й о- в м Е Е ри ин Е о ЕЕ о Й
Пр. 57 79 Ф Пр. 58 79 Ф ! ееоН пе М не; що і он ве й Й Е (в) Е о, о Е є Е Е Е Е
Пр. 59 Е Пр. 60 Ге М он м дО, я ЕЕ -5- во В, | в, М М Е ри й ХМ, ЕЕ о й є ЕЕ о Е ЕЕ ЕЕ
Пр. 61 | Пр. 62 Е Ге) он З а Вл, во й М Р М во о-- Й й р о Е ЕЕ о Е ЕЕ Е Е Е
Пр. 63 Пр. 64 М он М он Р у ЧО, Р ) с - ж ЕЕ - "о а, а, М М Е ри Е ри (в о ЕЕ о й ЕЕ о Е
Пр. 65 | Пр. 66 он (в) М о і в І Е м он -- Е М Е М во М и Б 4 й і а, м 7 Е й А "н є ЕЕ о "й Е
Пр. 67 Пр. 68 М-3 он он (в; (в; до, да, / ЕЕ / ЕЕ ен шен М - М Е ри Е ри (в) о (в ЕЕ о є ЕЕ Е ЕЕ ЕЕ
Пр. 69 Пр. 70 М-Щж он М- он (в; (в; Ми хи / ЕЕ / ЕЕ М М и де й У й ен шен -щ М - М Е ри Е ри (в) о (в ЕЕ о є ЕЕ Е ЕЕ ЕЕ
Пр. 71 йо Пр. 72 он о вд, зовошш У, Е не о м й ; А, Е М Е ШИ м Е ок й ря й Й ЕЕ о Е ЕЕ Е Е Е
Пр. 73 Пр. 74 рах М-3 он Ф (в) / ул , чн КИЙ Е ,, А М й НИ й Е о о (ееН Е - Е - М Е (в) Р р ів) Е ЕЕ Е ЕЕ Е Е Е
Пр. 75 ра 7 Пр. 76 ра Фі шк. МН Е в, 5-х Е т, Е (в) Е (в) й М Е Р М Е 4 Е 4 й 6) Е 6) Е Е Б Е вл
Пр. 77 Пр. 78 роз М М- он ря (в) / 557 я ЕЕ Е не он
Е
У. Що М о -М М - Е ри о (в) ЕЕ о Е ЕЕ Е Е Е
Пр. 79 Ме мео Ме Пр. 80 МеО с о о М зо аа Ме Щи, он М--МН ч М їй Ес ї Ме М сен о М пен о СЕ» о СЕ, (в; о СЕ, СЕ,
Пр. 81 Е Пр. 82 меО Ф М- МН о бо ; / о, су вс К пня М М он се, Е рий о ЕЕ о Е ЕЕ Се,
Пр. 83 Е М АН / о Мн, М й ря ЕЕ о Е ЕЕ або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 або її рармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій.
9. Спосіб лікування атеросклерозу, підвищення рівня НОЇ-С, зниження рівня 01-00 або лікування дисліпідемії у пацієнта, при необхідності такого лікування, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі зазначеному пацієнту.
10. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, фармацевтично прийнятний носій і один або декілька активних інгредієнтів, вибраних із групи, що складається з наступних: (ї) інгібітори НМОа-СоА-редуктази; (ії) секвестранти жовчних кислот; (ії) ніацин і пов'язані сполуки; (м) агоністи РРАНс:; (м) інгібітори абсорбції холестерину; (мі) інгібітори ацил-СоА:холестеролацилтрансферази (АСАТ); (мії) фенольні антиоксиданти; (мії) інгібітори мікросомального тригліцеридного білка-переносника (МТР)/АроВ-секреції; (їх) антиоксидантні вітаміни; (х) тироміметики; (хі) індуктори рецепторів І ОЇ. (ліпопротеїн низької густини); (хії) інгібітори агрегації тромбоцитів; (хії) вітамін В12 (також відомий як ціанокобаламін); (хім) фолієва кислота або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір; (ху) ліганди ЕХНІіЇХА; (хмі) агенти, що підвищують експресію гена АВСА1; (хмії) транспортери жовчних кислот у клубовій кишці; і (хмії) агоністи рецептора ніацину. Зо
11. Сполука, яка має структуру, представлену далі: Ме Мео
Пр.2 Пр. З р | ме Ж Фф ло чеше т, он ',,, Ес З шко; "З М ен (в) ДИ он, щі о СЕ о о З Се,
СЕ.
Пр. 5 йо Ф Е Пр. 7 р Ф Е Ф ОККО я Е п Е | в Е КЕ Е де М (в! ЕР М Р - ще Е он Ге) (в) (в) Е Е КЕ Е ЕЕ
Пр. 29 Е Пр. 45 М он 8-7 Х п яще вд, /- / о М Е рий ще Е Е ри й й о й (в (в) ЕЕ Е ЕЕ М он о 0-Х го : ТО, ЕЕ
Е
У. - Е - м хи щр, Е ри о- (в ши в, Е пін ян ЕЕ мА Е Е ри Що Е ЕЕ о й Й
Пр. 63 або М он Пр. 64 М он -39 свя, / - ЕЕ -5еВКО во В, | В, м Х Е Е ри о (в во о (в) Е ЕК Е Е або її фармацевтично прийнятна сіль.
12. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, що має структуру:
Ме В Ес ще М- «9, - (в) СЕ в! З Се,
13. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, що має структуру: мео М й | Ме А ФІ Щі он о й М- 45. (в) - (в) о СЕ,
се.
14. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, що має структуру: ре Ф Е Е бе Е М--Хй, ен Е - (в) Е ил
15. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, що має структуру:
Е Е Е м--/ Го ен Е -4 (в) Е ЕЕ
16. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, що має структуру: Е он / о
ГУ. - м- Е ри ЕЕ о й Е БЕ
17. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, що має структуру: М о-ї З ЕЕ / -- пре Н
А. | і Е "н Е (в) ший ? шо
18. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, що має структуру: М Он у. 7 х ЕЕ Е
МОУ. щ- М Е йо ЕЕ Е БЕ
19. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, що має структуру:
Он (в) Е М Й Е Е о-- М Е Е ри син Е (в) ЕЕ о Й
20. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, що має структуру: М он ,/ с. о, -5- "а В, і М Е р Е ЕЕ во
21. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, що має структуру: М он /й у ЧО, -5В358 ЕЕ В, М Е йо Е Е ЕЕ во
22. Сполука, яка має структуру, представлену далі: М М
Пр.2 МеО Пр. З ел | Ме и сон ти, он ще о т Ес Е М (ен Ге) М--- Й, - й он СЕ о СЕ,ь о (в) СЕ, СЕ,
Пр. 5 р: Е Пр. 7 ран й бе беоаго о й ! Е Е і у ее г Е - чен Го
/. ' Е тн Е Ге) - Ге! (в) Е Е ЕЕ ЕЕ
Пр. 29 Е Пр. 45 М он о Е / ЕТ, вд, - / о п Н п хН М Е дя ДУ Й р шо Й І (в) ЕЕ Е ЕЕ
Пр. 54 Пр. 56 он М он о 5-Х г » 5 ЕЕ
МОУ. і - і - м хИ ЩІ, Е ри о Що що В, оо. Е нене Ко ЕЕ т й Е тн Е БЕ йо й
Пр. 63 або Пр. М он 64 М он / / о, , / о, - ЕЕ - во В, В, М М Щі ри Щі ри о о о о ЕЕ й пиши Е
23. Сполука за п. 22, яка має структуру:
МеОо і ду Ес ще
М . - Щі о о СЕ, СЕ,
24. Сполука за п. 22, яка має структуру: МеО М - | Ме хх вав. шко) й М- И;, (в) - й ху
СЕ.
25. Сполука за п. 22, яка має структуру: (в) Е г бе Е бе Е М-- /, ен Е - (в) Е вини
26. Сполука за п. 22, яка має структуру: (в) Е ОХ Шов Е Е Е М зеан Го о- і (в) Е ЕЕ І
27. Сполука за п. 22, яка має структуру:
Е он КИ / о М Е ри в) в) ЕЕ Е и ми
28. Сполука за п. 22, яка має структуру: М 0-й З ЕЕ / - М , Е Е ри "н Е ЕЕ о й й
29. Сполука за п. 22, яка має структуру: М он о-( / о у- о ЕЕ Е
МОУ. - М
! Ж. (в ЕЕ щі Е шин
30. Сполука за п. 22, яка має структуру: он (в) Е хо М Е Е оО0- М Е Е ри ин Е (в) ЕЕ о Й
31. Сполука за п. 22, яка має структуру:
М он Р и о, ЕЕ В, М Е р ЕЕ "ж
32. Сполука за п. 22, яка має структуру: М он Р у о, "о В, і М Е йо ЕЕ
Е .
UAA201405743A 2011-10-28 2012-10-25 Конденсований біциклічний оксазолідинон як інгібітор сетр UA114612C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161552592P 2011-10-28 2011-10-28
PCT/US2012/061842 WO2013063217A1 (en) 2011-10-28 2012-10-25 Fused bicyclic oxazolidinone cetp inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA114612C2 true UA114612C2 (uk) 2017-07-10

Family

ID=47143312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201405743A UA114612C2 (uk) 2011-10-28 2012-10-25 Конденсований біциклічний оксазолідинон як інгібітор сетр

Country Status (41)

Country Link
US (2) US8871738B2 (uk)
EP (1) EP2771345B1 (uk)
JP (1) JP5658427B2 (uk)
KR (1) KR101686308B1 (uk)
CN (1) CN103958524B (uk)
AR (1) AR088565A1 (uk)
AU (1) AU2012328759B2 (uk)
BR (1) BR112014010204A2 (uk)
CA (1) CA2852743C (uk)
CL (1) CL2014001090A1 (uk)
CO (1) CO6940419A2 (uk)
CR (1) CR20140256A (uk)
CY (1) CY1118464T1 (uk)
DK (1) DK2771345T3 (uk)
DO (1) DOP2014000086A (uk)
EA (1) EA026123B1 (uk)
EC (1) ECSP14002458A (uk)
ES (1) ES2604953T3 (uk)
GE (1) GEP20166434B (uk)
HK (1) HK1195558A1 (uk)
HR (1) HRP20161541T1 (uk)
HU (1) HUE030568T2 (uk)
IL (1) IL232130A (uk)
IN (1) IN2014CN03073A (uk)
JO (1) JO3210B1 (uk)
LT (1) LT2771345T (uk)
MA (1) MA35643B1 (uk)
ME (1) ME02557B (uk)
MX (1) MX345222B (uk)
NI (1) NI201400034A (uk)
PE (1) PE20141230A1 (uk)
PL (1) PL2771345T3 (uk)
PT (1) PT2771345T (uk)
RS (1) RS55420B1 (uk)
SG (1) SG11201401884PA (uk)
SI (1) SI2771345T1 (uk)
TN (1) TN2014000158A1 (uk)
TW (1) TWI601731B (uk)
UA (1) UA114612C2 (uk)
WO (1) WO2013063217A1 (uk)
ZA (2) ZA201403091B (uk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2814846A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic amine substituted oxazolidinone cetp inhibitor
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2014099836A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic cetp inhibitors
EP2934519B1 (en) 2012-12-20 2021-05-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic thiazolidinone compounds
BR112015018442B1 (pt) * 2013-01-31 2022-09-06 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Compostos de derivados de ciclohexeno biaril- ou heterocíclico biaril-substituídos, composições farmacêuticas e uso
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US9981970B2 (en) 2013-07-30 2018-05-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic ureas and thiadiazolidine-1, 1-dioxides as CETP inhibitors
US9937153B2 (en) * 2013-08-30 2018-04-10 Merck Sharp & Dohme Ltd. Oral pharmaceutical formulation of omarigliptin
US9688630B2 (en) 2013-10-10 2017-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. 3,3′-disubstituted indolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
WO2015094932A1 (en) * 2013-12-17 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused bicyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
MA39319A1 (fr) 2014-02-05 2017-07-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibiteur de la protéine de transfert d'ester de cholestéryle (cetp) et compositions pharmaceutiques comprenant ledit inhibiteur pour leur utilisation dans le traitement ou la prévention de maladies cardiovasculaires
AU2015238301B2 (en) 2014-03-26 2020-06-25 Astex Therapeutics Ltd Combinations
KR102479696B1 (ko) 2014-03-26 2022-12-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 Fgfr 억제제 및 igf1r 억제제의 조합물
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
US10011572B2 (en) 2014-07-29 2018-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
WO2016067194A1 (en) * 2014-10-27 2016-05-06 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of anacetrapib and an intermediate thereof
KR20170087880A (ko) * 2014-11-28 2017-07-31 코와 가부시키가이샤 의약
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
US10207919B2 (en) * 2015-06-12 2019-02-19 Rhodia Operations Hybrid nanoparticles containing dendrons, methods of producing such hybrid nanoparticles, and uses thereof
EP3322420B1 (en) 2015-07-13 2021-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycles as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
BR112018005637B1 (pt) 2015-09-23 2023-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos
US11542247B2 (en) 2015-09-23 2023-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv Bi-heteroaryl substitute 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer
CN106432053A (zh) * 2016-09-17 2017-02-22 青岛云天生物技术有限公司 一种尼拉帕布中间体4‑(3s‑哌啶‑3‑基)溴苯的制备方法
CN106432058A (zh) * 2016-09-17 2017-02-22 青岛云天生物技术有限公司 一种Niraparib中间体4‑（3S‑哌啶‑3‑基）苯胺的制备方法
CN111285894B (zh) * 2018-12-10 2021-03-05 北京天一绿甫医药科技有限公司 用于制备软海绵素类化合物的中间体及其制备方法
CN110639018B (zh) * 2019-11-14 2020-06-26 牡丹江医学院 一种防治老年性高血压的药物组合物及其用途

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4845079A (en) 1985-01-23 1989-07-04 Luly Jay R Peptidylaminodiols
US5066643A (en) 1985-02-19 1991-11-19 Sandoz Ltd. Fluorine and chlorine statine or statone containing peptides and method of use
US4894437A (en) 1985-11-15 1990-01-16 The Upjohn Company Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties
US4885292A (en) 1986-02-03 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
US4980283A (en) 1987-10-01 1990-12-25 Merck & Co., Inc. Renin-inhibitory pepstatin phenyl derivatives
US5089471A (en) 1987-10-01 1992-02-18 G. D. Searle & Co. Peptidyl beta-aminoacyl aminodiol carbamates as anti-hypertensive agents
US5034512A (en) 1987-10-22 1991-07-23 Warner-Lambert Company Branched backbone renin inhibitors
US5063207A (en) 1987-10-26 1991-11-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors, method for using them, and compositions containing them
US5055466A (en) 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents
US5036054A (en) 1988-02-11 1991-07-30 Warner-Lambert Company Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
US5036053A (en) 1988-05-27 1991-07-30 Warner-Lambert Company Diol-containing renin inhibitors
DE3841520A1 (de) 1988-12-09 1990-06-13 Hoechst Ag Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US5106835A (en) 1988-12-27 1992-04-21 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5063208A (en) 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
US5098924A (en) 1989-09-15 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors
US5104869A (en) 1989-10-11 1992-04-14 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5114937A (en) 1989-11-28 1992-05-19 Warner-Lambert Company Renin inhibiting nonpeptides
US5075451A (en) 1990-03-08 1991-12-24 American Home Products Corporation Pyrrolimidazolones useful as renin inhibitors
US5064965A (en) 1990-03-08 1991-11-12 American Home Products Corporation Renin inhibitors
US5095119A (en) 1990-03-08 1992-03-10 American Home Products Corporation Renin inhibitors
US5071837A (en) 1990-11-28 1991-12-10 Warner-Lambert Company Novel renin inhibiting peptides
AU1856997A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
DE60128475T2 (de) 2000-07-25 2008-02-07 Merck & Co., Inc. N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes
AU2002240235B2 (en) 2001-01-30 2006-07-06 Merck & Co., Inc. Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders
WO2003011824A1 (en) 2001-07-31 2003-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
PT1537078E (pt) 2002-08-29 2010-06-18 Merck Sharp & Dohme Indoles que possuem actividade antidiabética
EP1546142A4 (en) 2002-08-29 2007-10-17 Merck & Co Inc INDOLES HAVING ANTIDIABETIC EFFECT
CA2512879A1 (en) 2003-01-17 2004-08-12 Soumya P. Sahoo N-cyclohexylaminocarbonyl benzenesulfonamide derivatives
AU2004249138B2 (en) * 2003-06-12 2008-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
CA2533435A1 (en) 2003-08-13 2005-03-03 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
ATE402180T1 (de) 2004-03-26 2008-08-15 Lilly Co Eli Verbindungen zur behandlung von dyslipidemie
CN1938320A (zh) * 2004-03-26 2007-03-28 伊莱利利公司 用于治疗异常脂肪血症的化合物和方法
CN1942428A (zh) * 2004-04-13 2007-04-04 默克公司 Cetp抑制剂
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
US7888369B2 (en) 2005-12-22 2011-02-15 Schering Corporation Oxazoloisoquinoline derivatives as thrombin receptor antagonists
BRPI0620752A2 (pt) 2005-12-30 2011-11-22 Merck & Co Inc composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
EP1973889B1 (en) * 2005-12-30 2016-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cetp inhibitors
JP5229567B2 (ja) 2005-12-30 2013-07-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｃｅｔｐ阻害剤
US8354454B2 (en) * 2008-10-01 2013-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Prodrugs of oxazolidinone CETP inhibitors
WO2011028395A1 (en) 2009-08-24 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl oxazolidinone cetp inhibitor
CA2814846A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic amine substituted oxazolidinone cetp inhibitor
EP2844252B1 (en) 2012-05-02 2016-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic amine substituted heterocyclic compounds as cetp inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HK1195558A1 (zh) 2014-11-14
NZ625435A (en) 2015-12-24
MX345222B (es) 2017-01-20
ME02557B (me) 2017-02-20
KR101686308B1 (ko) 2016-12-13
EA201490889A1 (ru) 2015-05-29
ECSP14002458A (es) 2015-11-30
AR088565A1 (es) 2014-06-18
CL2014001090A1 (es) 2014-08-01
WO2013063217A1 (en) 2013-05-02
ES2604953T3 (es) 2017-03-10
PT2771345T (pt) 2016-11-30
PE20141230A1 (es) 2014-09-28
US20130109649A1 (en) 2013-05-02
AU2012328759A1 (en) 2014-05-01
HUE030568T2 (en) 2017-05-29
EP2771345B1 (en) 2016-09-21
JO3210B1 (ar) 2018-03-08
IN2014CN03073A (uk) 2015-07-31
NI201400034A (es) 2014-10-10
AU2012328759B2 (en) 2015-09-10
DOP2014000086A (es) 2014-07-15
TW201321388A (zh) 2013-06-01
CO6940419A2 (es) 2014-05-09
EA026123B1 (ru) 2017-03-31
BR112014010204A2 (pt) 2017-05-09
ZA201403091B (en) 2015-04-29
SI2771345T1 (sl) 2016-12-30
TWI601731B (zh) 2017-10-11
JP5658427B2 (ja) 2015-01-28
LT2771345T (lt) 2016-11-25
DK2771345T3 (en) 2017-01-09
CN103958524B (zh) 2016-04-06
US8871738B2 (en) 2014-10-28
GEP20166434B (en) 2016-02-10
RS55420B1 (sr) 2017-04-28
CY1118464T1 (el) 2017-07-12
CA2852743C (en) 2016-08-02
SG11201401884PA (en) 2014-09-26
CR20140256A (es) 2014-07-15
KR20140094571A (ko) 2014-07-30
MA35643B1 (fr) 2014-11-01
IL232130A0 (en) 2014-05-28
IL232130A (en) 2017-07-31
HRP20161541T1 (hr) 2016-12-30
US20140378493A1 (en) 2014-12-25
CN103958524A (zh) 2014-07-30
MX2014005074A (es) 2014-08-01
US9346825B2 (en) 2016-05-24
PL2771345T3 (pl) 2017-04-28
EP2771345A1 (en) 2014-09-03
CA2852743A1 (en) 2013-05-02
ZA201406833B (en) 2016-02-24
JP2014532652A (ja) 2014-12-08
TN2014000158A1 (en) 2015-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA114612C2 (uk) Конденсований біциклічний оксазолідинон як інгібітор сетр
US9981970B2 (en) Bicyclic ureas and thiadiazolidine-1, 1-dioxides as CETP inhibitors
EP2934518B1 (en) Spirocyclic cetp inhibitors
EP2934519B1 (en) Therapeutic thiazolidinone compounds
UA121383C2 (uk) Органічні сполуки, що є монобактамами, для лікування бактеріальних інфекцій
EP3174537B1 (en) Monocyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
WO2016201225A1 (en) Aryl dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease
US10344039B2 (en) Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor XIa inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use
EP3083642B1 (en) Fused bicyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
EP3054945B1 (en) 3,3'-disubstituted indolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
NZ625435B2 (en) Fused bicyclic oxazolidinone cetp inhibitor