UA121383C2 - Органічні сполуки, що є монобактамами, для лікування бактеріальних інфекцій - Google Patents

Органічні сполуки, що є монобактамами, для лікування бактеріальних інфекцій Download PDF

Info

Publication number
UA121383C2
UA121383C2 UAA201608977A UAA201608977A UA121383C2 UA 121383 C2 UA121383 C2 UA 121383C2 UA A201608977 A UAA201608977 A UA A201608977A UA A201608977 A UAA201608977 A UA A201608977A UA 121383 C2 UA121383 C2 UA 121383C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
mmol
amino
alkyl
methyl
stage
Prior art date
Application number
UAA201608977A
Other languages
English (en)
Inventor
Вірендер Сінгх Аулах
Вирендер Сингх Аулах
Ентоні Кесейріз
Энтони Кесейриз
Сяодун Лінь
Сяодун Линь
Міка Ліндвалл
Мика Линдвалл
Гленн МакІнрой
Гленн МакИнрой
Хайнц Ернст Мозер
Хайнц Эрнст Мозер
Фолькерт Рек
Фолькерт Рэк
Мейліана Тджандра
Мейлиана Тджандра
Роберт Лоуелл Сіммонс
Роберт Лоуэлл Симмонс
Арегань Їфру
Арегань Ифру
Цінмін Чжу
Цинмин Чжу
Original Assignee
Новартіс Аг
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартіс Аг, Новартис Аг filed Critical Новартіс Аг
Publication of UA121383C2 publication Critical patent/UA121383C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Цей винахід у цілому стосується антибактеріальних сполук формули І: , (I) додатково описаних у винаході, та їх фармацевтично прийнятних солей та композицій. У конкретних аспектах, винахід стосується способів застосування таких сполук для лікування інфекцій, які викликаються грамнегативними бактеріями.

Description

В вз -х о
КІ іш у на-й т о Вон а-он о ; (1) додатково описаних у винаході, та їх фармацевтично прийнятних солей та композицій. У конкретних аспектах, винахід стосується способів застосування таких сполук для лікування інфекцій, які викликаються грамнегативними бактеріями.
В! р3 вх (6) м
А
Мои М Неї на ОС 5-4 ДФ 10 М о о0т8 й ТОН (в)
Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Цей винахід відноситься до нових В-лактамних сполук та їх одержання та застосування.
Зокрема, винахід відноситься до нових Вр-лактамних сполук, у яких лактамне кільце є моноциклічним, та до їх застосування для лікування бактеріальних інфекцій, особливо, інфекцій, викликаних грамнегативними бактеріями.
Рівень техніки
Протягом останніх декількох десятиліть зростає із викликаючими занепокоєння темпами частота виникнення резистентності до протимікробних препаратів та її взаємозв'язок із серйозними інфекційними захворюваннями. Особливо насторожує зростаюче поширення резистентності серед нозокоміальних патогенів. З більше 2 мільйонів нозокоміальних інфекцій, що виникають кожен рік у США, від 50 до 60 95 викликані штамами бактерій, що мають резистентність до протимікробних препаратів. Високий ступінь резистентності до широко використовуваних антибактеріальних засобів збільшує частоту ускладнень, смертність та витрати, пов'язані з нозокоміальними інфекціями. Вважають, що у США нозокоміальні інфекції сприяють або викликають більш ніж 77000 смертних випадків на рік, та витрати на боротьбу з ними становлять приблизно від 5 до 10 мільярдів доларів щорічно.
Важливі причини резистентності до грамнегативних бактерій включають ВрВ-лактамази розширеного спектру (ЕЗВІ), серінкарбапенемази (КРОС) та метало-В-лактамази (наприклад,
МОМ-1) у КіерзівІйа рпешитопіає, ЕвзсПпегіспіа соїї та Ргоїєи5 тігабіїєх, високий рівень резистентності ВД-лактамази до третього покоління цефалоспоринів (АтрС) серед Епіегорасіег в5ресієз та Сігобасіег їтешйпай, та гени множинної лікарської резистентності, що виявляються у
Рзейдотопав, Асіпегобасіег та біепоїгорпотопах. Проблема резистентності до протимікробних препаратів збільшується існуванням штамів бактерій, резистентних до багатьох антибактеріальних засобів. Наприклад, КіІерхіейа рпештопіа, яка містить ген метало-р- лактамази МОМ-1, несе часто додаткові серін-В-лактамази на тій же плазміді, яка несе МОМ-1.
Таким чином, існує необхідність у нових антибактеріальних засобах, зокрема, антибактеріальних сполуках, які ефективні проти існуючих бактерій, резистентних до дії лікарських засобів, або менш сприйнятливих до розвитку нових форм бактеріальної резистентності. Даний винахід пропонує такі сполуки.
Суть винаходу
Винахід включає у себе нові сполуки, фармацевтичні композиції, що включають ці сполуки, та способи застосування таких сполук та композицій для лікування пацієнтів з бактеріальними інфекціями. Сполуки являють собою монобактами, які включають моноциклічне бета-лактамне кільце та які звичайно виявляють вплив за рахунок інгібування пеніцилінзв'язуючих білків (РВР), які беруть участь у біосинтезі пептидогліканів, необхідних для нормальних клітинних стінок бактерій. Деякі відомі представники цього класу включають азтреонам та карумонам. Інші монобактамні сполуки розкриті у патентних документах УМО2013/110643 та ММО2012/073138.
Сполуки в основному ефективні проти грамнегативних бактерій.
Сполуки винаходу можуть застосовуватися для лікування інфекції, викликаної
Епіегорасієгіасеає, у тому числі ЗаІтопеїа, Е. соїї, КіерзіеПа рпештопіає, Ргоїеи5, Епіегобасіег, зеїтайа, та Сйгобасієег, включаючи патогени, такі як КРС продукуюча КіерзівеІа рпештопіає, яка менш сприйнятлива до раніше застосовуваних монобактамів, таких як азтреонам, а також неферментуючими бактеріями, що включають Рбзтецпдотопа5 аегидіпоза, Асіпеїобасіег,
ВигКпоїдегіа, МогахеїІа та епоїгорпотопазв.
Сполуки винаходу можуть застосовуватися поодинці або у комбінації з іншими антибіотиками, та можуть застосовуватися у комбінації з такими сполуками, як інгібітори бета- лактамази, які підсилюють активність сполук винаходу у відношенні деяких патогенів або зменшують частоту або ступінь резистентності бактерій при впливі сполук винаходу на деякі патогени. Підходящі інгібітори бета-лактамази для застосування у комбінації зі сполуками винаходу включають авібактам, тазобактам, сульбактам та клавуланову кислоту.
У одному аспекті, винахід пропонує сполуки формули (1):
В! вз3
Х
Кк К;
Мн
М пи Неї
Н2М-7 / 5-4 (8) М о о Зеї йон о () або її фармацевтично прийнятну сіль, де 7 являє собою СЕ" або М;
В' являє собою Н або С.4-Сх алкіл;
В? вибирають з групи, що складається з Н, Сі-Са алкілу та -«СООН або КЕ! та КУ, взяті разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють кільце, вибране з
Сз-Свє циклоалкільного кільця та 4-6 членного гетероциклічного кільця, що містить до двох гетероатомів, вибраних з М, О та 5, як кільцеві атоми;
ВЗ вибирають з Н, -СООН та -І 1-М/-(СНг)о-2-Х-В;
В" являє собою Н або галоген; кожен І" являє собою незалежно лінійний або розгалужений С.-« алкілен;
М/ являє собою хімічний зв'язок, О, МН або 5;
Х являє собою феніл або 5-6--ленне гетероарильне кільце, яке містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, як кільцеві атоми; де феніл та 5-6 членний гетероарил необов'язково заміщені за допомогою однієї або двох груп, вибраних з С:-4 алкілу, гідрокси, -СМ, Е, Сі-4 алкокси, -МН», -МН(Сз-4 алкіл) та -М(Сч.-« алкіл)»;
В? вибирають з
У" и"
М М х Ух
ХК вв. Ж ве» ХК ра ОД дено рова з-К 7 я т кави ця це до Н бо» ; ; І ; де Я, В та ВЗ являють собою незалежно водень, гідрокси, СМ, (С:-Сдалкіл, (С1-Са)алкокси, (Сз-Св)циклоалкіл або 4-, 5-, 6- або 7--ленний гетероцикліл, який містить М, О або 5 як кільцевий атом, де кожен (С:і-Са)алкіл, (С1-Саалкокси, (Сз-Св)циклоалкіл або 4-, 5-, 6- або 7-членний гетероцикліл, який містить М, О або 5 як кільцевий атом, може бути заміщений за допомогою одного, двох або трьох замісників, незалежно вибраних з У, та де КР та БЕЗ» разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть необов'язково утворювати 5-7 членний гетероцикліл, що включає 0 або 1 додатковий гетероатом, вибраний з
М, О та 5, де зазначений гетероцикліл необов'язково заміщений за допомогою У;
М вибирають з Е, СМ, -МН», О, -12-С(0)МА9-І| 2-9, -12-М819-0(0)-12-О, -12-О879, -12-М(В 9», -(2АМЯ(А")в, 0 -12-АМАТ-С(О)1НТО, 0 -12-МАТо-2-М(АТО, 0 -12-0-0(0)ОН89, 00 -12-0-6(0)-М(В9)», 0 -12-МАТО-0(0)-М(В 9)», -12-МА9-0(0)-ОВ", -12-6(-МА9)-М(В», -СОМ(В'З)», -12-МАТо-с(-МА9)-М(В 9) 2, -І.2-МІВ9-0(- МА 93-89, -12-0(О)М(А 9)», -12-0-5ОЗзВО;
ІЇ? незалежно являє собою, у випадку кожної його присутності, хімічний зв'язок або лінійний або розгалужений С--« алкілен, необов'язково заміщений за допомогою МН», ОН або Е;
Неї являє собою 4-6 членний гетероарил або гетероциклічне кільце, де гетероарильне кільце містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, як кільцеві атоми, та необов'язково заміщене за допомогою однієї або двох груп, вибраних з У, ОН, МН»2,-С(О)МВА'с» та С.г алкілу, необов'язково заміщеного за допомогою одного або двох У; та гетероциклічне кільце містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, як кільцеві атоми, та необов'язково заміщене за допомогою до трьох груп, вибраних з галогену, У, Сі-4 алкілу, необов'язково заміщеного за допомогою однієї або двох груп, вибраних з У, «МК9, -М-ОВ'О, -М-СМ та оксо; та Неї є необов'язково конденсованим з 5 або б членним гетероциклічним або гетероарильним кільцем, що містить до двох гетероатомів, вибраних з М-ВО, О та 5, як кільцеві атоми, та необов'язково заміщеним за допомогою одного або двох І";
В? та В"? незалежно являють собою Н або С. алкіл, необов'язково заміщений за допомогою однієї або двох груп, вибраних з ОН, МН» або 0;
ОО вибирають з -12-М(В'З)», -12-М(Вз, -12-МА3-С(-МА5)-М(В)», -І12-МАЗ-СВ8(-МВА 8), -12-МА5-12-бу, -12-МВ3-С(-М815)-МА 5-1 2-бу, -12-МА3-0(-МВ9)-І1 2-Су, -12-бу-І12-8'З, -12-бу-І2-М(ВЗ)2, 0 -12-МАЗ-502-М(ВЗ)2, 0 -12-502-М(ВЗ)2, -12-МАЗ-502-83, 0 -12-АМА5-І 2- Аг, -12-5-І12-бу, -12-МА3-(С0-0)-0-8 3, в!!
І? т І? АВ" І? паза 0 ОО КО
Я жо. о, а
Ге Во в? кожен Су незалежно являє собою 3-6 членний циклоалкіл або 3-6 членний гетероцикліл, який містить один або два гетероатоми, вибрані з М, О та 5 як кільцевий атом, та необов'язково є конденсованим з 5-6 членним арилом або гетероарильним кільцем, де кожен Су необов'язково заміщений за допомогою однієї або двох груп, вибраних з галогену, Сі1-з галогеналкілу, В", гідрокси, Сч-« алкокси, -МН», -МН(Сз-4 алкіл) або -М(С:-« алкіл)»г;
Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений за допомогою однієї або двох груп, вибраних з галогену, Сі-з галогеналкілу, КК", гідрокси, Сі-4 алкокси, -МН», -МН(Сз-4 алкіл) або -М(С.і-« алкіл)»;
В" незалежно являє собою, у випадку кожної його присутності, С:-« алкіл; та два К"? або два К" або два Кг на одному і тому ж М можуть циклізуватися з утворенням 4-6 членного гетероциклічного кільця, необов'язково заміщеного за допомогою С-4 алкілу, С1-4 алкокси, гідрокси або оксо;
ВЗ незалежно являє собою, у випадку кожної його присутності, Н або Сі алкіл, необов'язково заміщений за допомогою гідрокси, Сі-4 алкокси, -МН»е, -МН(С:-4 алкіл) або -М(Сч1-4 алкіл)»;
В" незалежно являє собою, у випадку кожної його присутності, С.і-4 алкіл, необов'язково заміщений за допомогою гідрокси, С1-4 алкокси, -МН», -МН(С-.-4 алкіл) або -М(Сч-4 алкіл)»; де два КЗ або два К'" на одному і тому ж М можуть циклізуватися з утворенням 4-6 членного гетероциклічного кільця, необов'язково заміщеного за допомогою Сі-« алкілу, С1-4 алкокси, гідрокси, аміно або оксо;
В": являє собою Н, галоген, Сі-4 алкіл, СМ або -О(Сч- алкіл); кожен К'Є незалежно являє собою галоген, С-« алкіл, -МНег, СМ або -О(С.- алкіл); або її фармацевтично прийнятну сіль; включаючи варіанти таких сполук, розкритих у винаході.
У іншому аспекті, винахід пропонує спосіб інгібування росту бактерій або модулювання вірулентності бактеріальної інфекції, де спосіб включає введення пацієнту, якщо для нього необхідне таке інгібування, сполуки формули (1).
У іншому аспекті, винахід пропонує спосіб лікування суб'єкта, що має інфекцію, викликану грамнегативними бактеріями, який включає введення суб'єкту, якщо для нього це необхідно, антибактеріально ефективної кількості сполуки формули (І), необов'язково у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. У конкретних варіантах здійснення, суб'єкт являє собою ссавця, та, у деяких варіантах здійснення, суб'єкт являє собою людину.
Грамнегативні бактерії можуть належати до роду, вибраного з Сйгобрасіег, Епіегобасіег,
Езспегіспіа, КіерзівеПа, Могдапеїйа, Ргоїєи5, ЗаІтопеїІа, Зеїтайа, Рзепдотопав, Асіпеїобасівг,
Васіегоїде5, ВигКПоЇдегіа, Сатруобасіег, Меї55егпа та 5іепоїгорпотопа5. Зокрема, може бути піддана лікуванню бактеріальна інфекція, викликана бактеріями виду Сйгобасіег, Епіегобасіег,
Езспегіспіа, КІерзіва, МогдапеїІа, Ргоїеи5, ЗаІтопеїПІа, Зеггайа, Рзхейдотопавх або Асіпеїобасієвг.
Конкретні види бактерій для такого лікування включають Сіїгобасіег їтеийпайїї, Сигобасіег Козегі,
Епіегорасієї сіоасає, Епіегорасієї Таесаї5, Епієгорасієї Таесішт, ЕзсПегіспіа соїї, КіервівПа рпештопіає, КіерзієЇїа охуїоса, Могдапеїйа тогадапії, Ргоїєив5 тігабіїї5, Заітопеїйа 5ресієв, Зетайна тагсезсеп5, Рзейдотопа5 аегидіпоза, та Асіпеобасіег рашйтапгдпії, а також Васіегоїдев5 Біміи5,
Васіегоїде5 їшїадіїїх, ВигКкпоЇдегпа серасіа, Сатруобрасіег іе)ипі, Меїіб5бзепйа допогппоеаеє та
Зіепоорпотопав тапПорнпіїа.
У іншому аспекті, винахід пропонує спосіб введення інгібуючої кількості сполуки формули (І)
у ферментуючі або неферментуючі грамнегативні бактерії. У конкретному варіанті здійснення способу введення інгібуючої кількості сполуки формули (І) у ферментуючі або неферментуючі грамнегативні бактерії, грамнегативні бактерії являють собою вид ВигКпоїЇдегіа, Сйгобасіег,
Епіегорасієї, ЕзсНегісніа, КіерзієПа, МогдапеПйа, Меїібззегіа, Ргоїєи5, ЗаЇІтопейа, з5етаїйа,
Рзейдотопах та Асіпейорасіег. Конкретні види бактерій для таких способів включають
Сікорасієг Ппецпай, Сіторасієг Козегі, Епіегобасієг сіоасає, Епіегорасієг Гаєсаїї5, Епіегорасієг
Таесішт, Ев5сПегіспіа соїї, КіерзіеПйа рпешитопіа, КіІерзіеНйа охуїоса, Меїі5зб5зегіа тепіпдіайіє та
Ви"кПпоЇдега серасіа, МогдапеМйа тогдапії, Ргоїєй5 тігаріїв, зЗаітопейа взресієв, зеїтайа тагсезсеп5, Рзхепдотопа5 аегидіпоза та Асіпеїобасіег раштапії, а також Васіегоїде5 Бімій5,
Васіегоїде5 їпадійїв, ВигКпоЇдегпа серасіа, Сатруюбрасієг |іе)шпі, Меїззега допогпоєає та
Зіепоорпотопав таїорнпіїа.
У іншому варіанті здійснення, винахід пропонує спосіб введення інгібуючої кількості сполуки формули (І) у грамнегативні бактерії, такі як Епіегорасієгіасеає; у деяких варіантах здійснення, грамнегативні бактерії вибирають з групи, що складається з видів Сйгорасіег, Епіегобасіевг,
ЕзсПегіспіа, Кіерзіеа, Могдапеїйа, Ргоїеи5, ЗаІтопеїа, зегтайа, Рзенйдотопаз та АсіпебФобасіег.
Інший варіант здійснення винаходу пропонує фармацевтичну композицію, що включає ефективну кількість сполуки формули (І), об'єднану з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом. Використовуваний у винаході термін "ефективна кількість" позначає кількість, достатню для полегшення важкості або симптомів інфекції, або кількість, ефективну для зниження бактеріального навантаження у пацієнта.
Винахід пропонує фармацевтичні композиції, які включають будь-яку зі сполук, описаних у винаході, та фармацевтично прийнятний носій. У деяких варіантах здійснення, композиція включає додатковий терапевтичний засіб або інгібітор бета-лактамази.
У іншому аспекті, винахід пропонує фармацевтичну комбінацію, що включає сполуку винаходу та додатковий терапевтичний засіб або інгібітор бета-лактамази або, необов'язково, і те і інше.
Даний винахід пропонує нові сполуки, способи інгібування виживаності та приросту популяції грамнегативних бактерій, та нові способи та композиції для лікування бактеріальних інфекцій у ссавців, зокрема, у людей. Із пропонованих у винаході сполук можуть бути приготовлені фармацевтичні композиції та лікарські засоби, які застосовують у способах інгібування росту бактерій або полегшення важкості або зменшення тривалості бактеріальної інфекції, або для лікування суб'єкта, що має бактеріальну інфекцію, яка сприйнятлива до інгібування за допомогою сполук формули (І). Винахід також пропонує застосування сполук для приготування лікарських засобів та фармацевтичних композицій, застосування сполук для інгібування росту бактерій, та застосування сполук для лікування бактеріальних інфекцій у суб'єкта, якщо для нього необхідне таке лікування, наприклад, у суб'єкта, інфікованого грамнегативними бактеріями, або, зокрема, у суб'єкта з високим ризиком виникнення такий інфекції.
У даній заявці обговорюються та інші аспекти винаходу.
Докладний опис винаходу
З метою тлумачення цієї заявки, застосовуються наведені далі визначення, якщо не зазначене інакше, або вони однозначно не суперечать контексту. Коли це можливо, терміни, використовувані у формі однини, можуть також включати форму множини та навпаки.
Визначення
Використовувані у винаході терміни мають наведені далі значення.
Використовуваний у винаході термін "суб'єкт" відноситься до тварини. У конкретних аспектах, тварина являє собою ссавця. "Суб'єкт" також відноситься, наприклад, до приматів (наприклад, людей), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей, риб, птахів та інших подібних тварин. У конкретних варіантах здійснення, суб'єкт являє собою людину.
Використовуваний у винаході термін "інгібування" відноситься до полегшення або пригніченню даного стану, симптому або порушення або захворювання, або до значного зменшення вихідної активності біологічного впливу або процесу, або до зниження життєздатності, числа або темпів приросту бактеріальної популяції.
Використовуваний у винаході термін "лікування" будь-якого захворювання або розладу відноситься, у одному варіанті здійснення, до полегшення захворювання або розладу (тобто уповільнення або пригнічення або зменшення розвитку захворювання або, щонайменше, одного з його клінічних симптомів). У іншому варіанті здійснення "лікування" відноситься до полегшення або поліпшення, щонайменше, одного фізичного параметру, у тому числі параметру, який пацієнт може не відчувати. У ще одному варіанті здійснення, "лікування" відноситься до (610) модулювання захворювання або розладу, або фізично, (наприклад, стабілізацією симптому, що відчувається), фізіологічно (наприклад, стабілізацією фізичного параметру), або і тим і іншим способом. У ще одному варіанті здійснення, "лікування" відноситься до запобігання або відстрочки виникнення або розвитку або прогресування захворювання або розладу.
Мається на увазі, що використовувані у контексті даного винаходу (зокрема, у контексті пунктів формули винаходу) форми однини охоплюють як форму однини, так і форму множини, якщо у винаході не зазначене інакше або це однозначно не суперечить контексту.
Усі описані у винаході методи можуть бути здійснені у будь-якому підходящому порядку, якщо у винаході не зазначене інакше, або ж це однозначно не суперечить контексту.
Використання у винаході будь-яких прикладів або ілюстративних виразів (наприклад "такий як") має своєю метою тільки більш докладне пояснення винаходу та не накладає на обсяг винаходу або ж пункти формули винаходу ніяких обмежень.
Термін "антибактеріальний засіб" відноситься до засобів, синтезованих або модифікованих у лабораторії, які мають або бактерицидну, або бактеріостатичну активність. У цьому контексті, "активний" засіб буде інгібувати ріст Р. аегидіпоза та/або інших грамнегативних бактерій. Термін "інгібування росту" указує на зменшення темпів росту числа популяції конкретної бактерії. Таким чином, термін включає ситуації, коли популяція бактерій росте, але з меншою швидкістю, а також ситуації, коли ріст популяції припиняється, так само як і ситуації, коли число бактерій у популяції знижується або навіть популяція знищується. "Необов'язково заміщена" відноситься до групи, яка може бути заміщена у одному або більше положеннях за допомогою будь-якого одного або будь-який комбінації радикалів, перерахованих далі. Таке заміщення включає заміну атому водню незаміщеної групи на інший фрагмент; тому, число замісників, які можуть бути введені у будь-яку незаміщену групу, дорівнює числу атомів водню у незаміщеній групі. Якщо не зазначене інакше, то "необов'язково заміщена" означає, що можуть бути додані до трьох неводневих заміщуючих груп.
Використовуваний у винаході "галоген" може являти собою фтор, хлор, бром або йод.
Використовуваний у винаході "Сі-Сє алкіл" або "Сів алкіл" позначає лінійний або розгалужений алкіл, що має 1-6 вуглецевих атомів. Якщо зазначено різне число вуглецевих атомів, наприклад, Св або Сз, то тоді визначення повинно бути інтерпретоване відповідним чином, наприклад, "С1-Са4 алкіл" буде включати метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил.
Використовуваний у винаході "Сі-Св алкокси" або "Сі-є алкокси" позначає лінійний або розгалужений алкокси, що має 1-6 вуглецевих атомів. Якщо зазначено різне число вуглецевих атомів, наприклад, Св або Сз, то тоді визначення повинно бути інтерпретоване відповідним образом, наприклад, "С1-Са« алкокси" буде являти собою метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси та трет-бутокси.
Використовуваний у винаході "Сі-С4-галогеналкіл" або "С..4 галогеналкіл" позначає лінійний або розгалужений алкіл, що має 1-4 вуглецевих атомів, у якому, щонайменше, один водень замінений на галоген. Якщо зазначено різне число вуглецевих атомів, наприклад, Сє або Сз, то тоді визначення повинно бути інтерпретоване відповідним образом, наприклад "С1-С4- галогеналкіл" буде являти собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил, які мають, щонайменше, один водень, заміщений за допомогою галогену, наприклад, де галоген являє собою фтор: СЕзСг»-, (СЕз)2СН-, СНа-СЕ»-, СЕзСтг»-, СЕз, СІ2Н-,
СЕЗСЕ2СНСЕ»: або СЕЗСЕ2СЕ2С г »-.
Використовуваний у винаході "Сз-Св-циклоалкіл" або "Сзя циклоалкіл" відноситься до насиченого моноциклічного вуглеводневого кільця, що містить від З до 8 вуглецевих атомів.
Приклади таких груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. Якщо зазначено різне число вуглецевих атомів, наприклад, Сз-Св, то тоді визначення повинно бути інтерпретоване відповідним чином. "4-8 членний гетероцикліл", "5-6 членний гетероцикліл", "3-10 членний гетероцикліл", "3-14 членний гетероцикліл", "4-14 членний гетероцикліл" та "5-14 членний гетероцикліл", відносяться відповідно до 4-8--ленних, 5-6 членних, 3-10 членних, 3-14 членних, 4-14 членних та 5-14 членних гетероциклічних кілець, що містять від 1 до 7, від 1 до 5 або від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню та сірки, які можуть бути насиченими або частково насиченими. "Гетероциклічний" може бути використаний взаємозамінно з "гетероциклільний". Гетероциклічна група може бути приєднана через гетероатом або вуглецевий атом. Термін "гетероцикліл" включає кільцеві групи з одним кільцем, конденсовані кільцеві групи та місткові групи. Приклади таких гетероциклілів включають, але цим не обмежуючи, піролідин, піперидин, піперазин, оксазолідин, піролідинон, морфолін, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, тетрагідротіопіран, тетрагідропіран, 1,4-діоксан, 1,4- 10) оксатіан, 8-азабіцикло-І3,2, Цоктан, 3,8-діазабіцикло!|З3,2,1|октан, З-окса-8-аза-
біциклоЇ3,2,1|октан, 8-окса-3-азабіцикло/3,2,1|октан, 2-окса-5-азабіцикло|2,2,1|гептан, 2,5- діазабіцикло(|2,2,1|гептан, азетидин, етилендіоксо, окстан та тіазолідин. Переважно, щоб гетероциклічна або гетероциклільна група являла собою насичену або частково насичену моноциклічну групу, якщо не зазначено інакше, та містила 5-7 кільцевих атомів з числом до двох гетероатомів, вибраних з М, О та 5, як кільцеві атоми. У деяких варіантах здійснення, гетероциклічна група додатково включає біциклічні кільцеві системи, що містять 1 або 2 гетероатоми, такі як М, О або 5, як кільцеві атоми, та що включають два конденсовані 3-, 4-, 5- або б-членні кільця, такі як 3-азабіцикло|ЇЗ3,1,0)гексан, 8-азабіциклоїЇ3,2,1|октан, 3,8- діазабіциклоЇ3,2,|октан, З-окса-8-азабіцикло|3,2,1|октан, 8-окса-3-азабіциклоЇ3,2,1|октан, 2- окса-5-азабіцикло|2,2,1)гептан, 2,5-діазабіцикло|2,2,1|гептан. "Гетероарил" являє собою повністю ненасичене (ароматичне) кільце. Термін "гетероарил" відноситься до 5-14 членної моноциклічної або біциклічної або трициклічної ароматичної кільцевої системи, що має від 1 до 8 гетероатомів, вибраних з М, О та 5. Звичайно, гетероарил являє собою 5-10 членну кільцеву систему (наприклад, 5-6 членний моноцикл або 8-10 членний біциклу або 5-6 членну кільцеву систему. Якщо не зазначено інакше, то, переважно, щоб гетероарил являв собою ізольоване 5-6-членне кільце, яке містить до 4 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, як кільцеві атоми. Типові гетероарильні групи включають фуран, ізотіазол, тіадіазол, оксадіазол, індазол, індол, хінолін, 2- або 3-тієніл; 2- або 3-фурил; 2- або З-піроліл; 1-, 2-, 4- або
Б-імідазоліл; 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл; 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 4- або 5- оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 3- або 5-(1,2,4-триазоліл), 4- або 5-(1,2,3-триазоліл), тетразоліл, триазин, піримідин, 2-, 3- або 4-піридил, 3- або 4-піридазиніл, 3-, 4- або 5-піразиніл, 2-піразиніл, та 2-, 4- або 5-піримідиніл.
Термін "гідрокси" або "гідроксил" відноситься до групи -ОН, або при використанні як частини назви групи, такої як гідроксиалкіл, він відноситься до названої групи, заміщеної за допомогою -
Он.
У заявці описані різні варіанти здійснення винаходу. Слід мати на увазі, що характерні риси, зазначені у кожному варіанті здійснення, можуть бути об'єднані з іншими зазначеними характерними рисами з одержанням додаткових варіантів здійснення. Приведені далі пронумеровані варіанти здійснення являють собою деякі аспекти винаходу. 1. Сполука формули (1):
В! в х й 6); ща нн мой Неї
НаМ-й і 5-4 о М о є! Заї 7 ТОН о () або її фармацевтично прийнятна сіль, де 7 являє собою СЕ" або М;
В' являє собою Н або С.4-Сх алкіл;
В? вибирають з групи, що складається з Н, Сі-Са алкілу та -«СООН або КЕ! та КУ, взяті разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють кільце, вибране з
Сз-Свє циклоалкільного кільця та 4-6 членного гетероциклічного кільця, що містить до двох гетероатомів, вибраних з М, О та 5, як кільцеві атоми;
ВЗ вибирають з Н, -СООН та -І 1-М/-(СНг)о-2-Х-В;
В" являє собою Н або галоген; кожен І" являє собою незалежно лінійний або розгалужений С.-« алкілен;
М/ являє собою хімічний зв'язок, О, МН або 5;
Х являє собою феніл або 5-6--ленне гетероарильне кільце, яке містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, як кільцеві атоми; де феніл та 5-6 членний гетероарил необов'язково заміщені за допомогою однієї або двох груп, вибраних з С:-4 алкілу, гідрокси, -СМ, Е, Сі-4 алкокси, -МН», -МН(Сз-4 алкіл) та -М(Сч.-« алкіл)»;
В? вибирають з де в? / /
М М т х их
А А ри ВЗ А рн ри (сно
Ми чн 7 їх я кв це ця г Н це ; ; І ; де В, Вб, та ВЗ являють собою незалежно водень, гідрокси, СМ, (Сі-Саалкіл, (С1-Са)алкокси, (Сз-Св)циклоалкіл, або 4-, 5-, 6- або 7 -ч-ленний гетероцикліл, який містить М, О або 5 як кільцевий атом, де кожен (С:1-Са)алкіл, (С1-Са)алкокси, (Сз-Св)циклоалкіл, або 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний гетероцикліл, який містить М, О або 5 як кільцевий атом, може бути заміщений за допомогою одного, двох або трьох замісників, незалежно вибраних з У, та де 25 та БЕЗ» разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть необов'язково утворювати 5-7 членний гетероцикліл, що включає 0 або 1 додатковий гетероатом, вибраний з
М, О та 5, де зазначений гетероцикліл необов'язково заміщений за допомогою У;
У вибирають з Е, СМ, -МН2е, О, -12-С(О)МА9-І| 2-0, -І 2АМІА9-0(0)-12-0, -12-О1879, -12-М(В 9», -12-
МВА)», -12-МАТО-0(О)89, -12-МВ19-12-М(А 92, -12-0-Б(О0О89, -12-0-0(0)-М(А 9)», -12-АМА9-0(О)-
М(В92, -12-АМАТ-0(0)-ОВ8, -12-С(-М819)-М(В9)», -«СОМ(В9)», -12-МВ19-0(-МА9)-М(А 9)», -12-МІНо-
С(-МА9)-8о, -2-О(ОМ(ВА 9)», -12-0-503870;
ІЇ? незалежно являє собою, у випадку кожної його присутності, хімічний зв'язок або лінійний або розгалужений С--« алкілен, необов'язково заміщений за допомогою МН», ОН або Е;
Неї являє собою 4-6 членний гетероарил або гетероциклічне кільце, де гетероарильне кільце містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, як кільцеві атоми, та необов'язково заміщене за допомогою однієї або двох груп, вибраних з У, ОН, МН2,-С(О)МВ' с», та С.-4 алкіл необов'язково заміщений за допомогою одного або двох У; та гетероциклічне кільце містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, як кільцеві атоми, та необов'язково заміщене за допомогою до трьох груп, вибраних з галогену, У, Сі-4 алкілу, необов'язково заміщеного за допомогою однієї або двох груп, вибраних з У, «МК9, -М-ОВ'О, -М-СМ, та оксо; та Неї є необов'язково конденсованим з 5 або б членним гетероциклічним або гетероарильним кільцем, що містить до двох гетероатомів, вибраних з М-ВО, О та 5, як кільцеві атоми, та необов'язково заміщеним за допомогою одного або двох Вб;
В? та В"? незалежно являють собою Н або С. алкіл, необов'язково заміщений за допомогою однієї або двох груп, вибраних з ОН, МН» або 0;
О вибирають з -12-М(В'3)», -12-М(ВА)з,. -12-МА3-0(-М85)-М(В5)», -12-МА3-СА'(-МА У), -12-
МАЗ-12-бу, -12-МА3-0(-МА)-МА 8-1 2-бу, -12-МА3-0(-МА5)-12-бу, -12-бу-12-815, -12-бу-І2-
М(ВЗ)», -12-МА3-502-М(В3)», -12-502-М(В'З)2, -І2-МА3-502-85, -І12-МА3-І12-Аг, -12-5-І2-бу, -12-
МА'3-(С-0)-0-В8'8, в"! 2 М І2 В" І2 -- р: р шити до
М дв | в | в | М
СА. ЛЯ, Ай, мае
Ге 75 в'? кожен Су незалежно являє собою 3-6 членний циклоалкіл або 3-6 членний гетероцикліл, який містить один або два гетероатома, вибраних з М, О та 5, як кільцевий атом та необов'язково є конденсованим з 5-6 членним арилом або гетероарильним кільцем, де кожен
Су необов'язково заміщений за допомогою однієї або двох груп, вибраних з галогену, Сі-з галогеналкілу, А", гідрокси, Сч-« алкокси, -МН», -МН(Сз-4 алкіл) або -М(С:-« алкіл)»г;
Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений за допомогою однієї або двох груп, вибраних з галогену, Сі-з галогеналкілу, КК", гідрокси, Сі-4 алкокси, -МН», -МН(Сз-4 алкіл) або -М(Сзі-« алкіл)»;
В" незалежно являє собою, у випадку кожної його присутності, С:-« алкіл; та два К"? або два К" або два Кг на одному і тому ж М можуть циклізуватися з утворенням 4-6 членного гетероциклічного кільця, необов'язково заміщеного за допомогою С-4 алкілу, С1-4 алкокси, гідрокси або оксо;
ВЗ незалежно являє собою, у випадку кожної його присутності, Н або Сі алкіл, необов'язково заміщений за допомогою гідрокси, Сі-4 алкокси, -МН»е, -МН(С:-4 алкіл) або -М(Сч1-4 алкіл)г; необов'язково, коли К"З являє собою С.-« алкіл, он може бути заміщений за допомогою -
ОВ", -МНА", гідрокси, Сі-4 алкокси, -МН», -МН(Сз-4 алкіл) або -М(С--« алкіл)г;
В" незалежно являє собою, у випадку кожної його присутності, С.і-4 алкіл, необов'язково заміщений за допомогою гідрокси, С1-4 алкокси, -МН», -МН(С-.-4 алкіл) або -М(Сч-4 алкіл)»; де два КЗ або два К"" на одному і тому ж М можуть циклізуватися з утворенням 4-6 членного гетероциклічного кільця, необов'язково заміщеного за допомогою Сі-« алкілу, С1-4 алкокси, гідрокси, аміно або оксо;
В": являє собою Н, галоген, Сі-« алкіл, СМ або -Ф(С:- алкіл); кожен К'Є незалежно являє собою галоген, С-« алкіл, -МНег, СМ або -О(С.- алкіл); або її фармацевтично прийнятна сіль.
Слід мати на увазі, що кожна зі сполук у таблиці В, що включає сполуки прикладів 1-156, являє собою варіант здійснення винаходу та передбачається, що вона входить у обсяг варіанту здійснення 1. 2. Сполука формули (ІА):
В! вз3 щі
Ки
Ян м м М Неї
НаМ-5 / ч-2 о, М 6) о теї й тон і; (ІА) або її фармацевтично прийнятна сіль, де 7 являє собою СЕ" або М;
В' являє собою Н або С.-Сх алкіл;
В? вибирають з групи, що складається з Н, Сі-Са алкілу та -«СООН або Е! та В, взяті разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють кільце, вибране з
Сз-Свє циклоалкільного кільця та 4-6 членного гетероциклічного кільця, що містить до двох гетероатомів, вибраних з М, О та 5, як кільцеві атоми;
ВЗ вибирають з Н, -СООН та -І 1-М/-(СНг)о-2-Х-В5;
В" являє собою Н або галоген; кожен І" являє собою незалежно лінійний або розгалужений С-« алкілен;
М/ являє собою хімічний зв'язок, О, МН або 5;
Х являє собою феніл або 5-6--ленне гетероарильне кільце, яке містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, як кільцеві атоми; де феніл та 5-6 членний гетероарил необов'язково заміщені за допомогою однієї або двох груп, вибраних з С:-4 алкілу, гідрокси, -СМ, Е, Сі-4 алкокси, -МН», -МН(Сз-4 алкіл) та -М(Сч.-« алкіл)»;
В? вибирають з ть
М А" ї я У 7 зь зь А (сном ре
АК я п м з | ран
Н | | Н І
Ге Ге 2 де ; ; І ; де В? В? та ВЗь являють собою незалежно водень, гідрокси, СМ, (Сі-Са)алкіл, (Сч1-
Са)алкокси, (Сз-Св)циклоалкіл або 4-, 5-, 6- або 7--ленний гетероцикліл, де кожен (Сі-Сдалкіл, (С1-Са)алкокси, (Сз-Св)циклоалкіл або 4-, 5-, 6- або 7-членний гетероцикліл може бути заміщений за допомогою одного, двох або трьох замісників, незалежно вибраних з У, та де КР та БЕЗ» разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть необов'язково утворювати 5-7 членний гетероцикліл, що включає 0 або 1 додатковий гетероатом, вибраний з
М, О та 5, де зазначений гетероцикліл необов'язково заміщений за допомогою У;
У вибирають з Е, СМ, -МН2е, О, -12-С(О)МА9-І| 2-0, -І 2АМІА9-0(0)-12-0, -12-О1879, -12-М(В 9», -12-
МВА)», -12-МАТО-0(О)89, -12-МВ19-12-М(А 92, -12-0-Б(О0О89, -12-0-0(0)-М(А 9)», -12-АМА9-0(О)-
М(В'9)», -12-МА9-0(0)-ОВ, -12-0(-М89)-М(В2)2, -«СОМ(В 9)», -І.2-МВ9-С(-МА9)-М(В)», -12-МАО-
С(-МА9)-Во, -12-С(О)М(А 9)», -12-0-50з3Н89;
Ї7 незалежно являє собою, у випадку кожної його присутності, хімічний зв'язок або лінійний або розгалужений С--« алкілен;
Неї являє собою 5-6 членний гетероарил або гетероциклічне кільце, де гетероарильне кільце містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з М, О та 5, як кільцеві атоми, та необов'язково заміщене за допомогою однієї або двох груп, вибраних з У, Сі-4 алкілу, необов'язково заміщеного за допомогою одного або двох У, МН», та -С(О)МВА'», та гетероциклічне кільце містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, як кільцеві атоми та необов'язково заміщене за допомогою до трьох груп, вибраних з галогену, У, Сі-4 алкілу, необов'язково заміщеного за допомогою однієї або двох груп, вибраних з У, «МК9, -М-ОВ'О, -М-СМ та оксо; та Неї є необов'язково конденсованим з 5 або б членним гетероциклічним або гетероарильним кільцем, що містить до двох гетероатомів, вибраних з М, О та 5, як кільцеві атоми, та необов'язково заміщеним за допомогою одного або двох Вб;
В? та В"? незалежно являють собою Н або С. алкіл, необов'язково заміщений за допомогою с);
О вибирають з -12-М(В')», -І 2-М(В2) з, -12-МН-С(-МН)-МН», -12-С(-МН)-МН», в"!
І? М І? А" І? ую ОО ш---- - я п, ля, Ж , Лади,
Ге в!» о
В" незалежно являє собою, у випадку кожної його присутності, С:-« алкіл; та два КЗ або два К" або два К"2 на одному і тому ж М можуть циклізуватися з утворенням 4-6 членного гетероциклічного кільця, необов'язково заміщеного за допомогою С-4 алкілу, С1-4 алкокси, гідрокси або оксо;
ВЗ незалежно являє собою, у випадку кожної його присутності, Н або Сі алкіл, необов'язково заміщений за допомогою гідрокси, Сі-4 алкокси, -МН»е, -МН(С:-4 алкіл) або -М(Сч1-4 алкіл)»;
В'ї незалежно являє собою, у випадку кожної його присутності, С.і-4 алкіл, необов'язково заміщений за допомогою гідрокси, С1-4 алкокси, -МН», -МН(С-.-4 алкіл) або -М(Сч-4 алкіл)»; де два КЗ або два К'" на одному і тому ж М можуть циклізуватися з утворенням 4-6 членного гетероциклічного кільця, необов'язково заміщеного за допомогою Сі-« алкілу, С1-4 алкокси, гідрокси, аміно або оксо;
В": являє собою Н, галоген, С.-4 алкіл, СМ, або -О(Сч.-« алкіл); кожен К'Є незалежно являє собою галоген, Сі-« алкіл, -МН»г, СМ, або -О(Сч-« алкіл); або її фармацевтично прийнятна сіль.
У конкретних варіантах здійснення сполук формули (І) або (ІА), групу, представлену -О- і оон «ксоон - і Т о а
СВ'В2ВАЗ, вибираютьз "7 й . 3. Сполука за варіантом здійснення 1 або варіантом здійснення 2, де В' та В? кожен являє собою метил, та ЕЗ являє собою -СООН. 4. Сполука за варіантом здійснення 1 або варіантом здійснення 2, де К' та К2 разом з вуглецем, до якого вони обидва приєднані, утворюють циклопропанове кільце, та КЗ являє собою -СООН. 5. Сполука за варіантом здійснення 1 або варіантом здійснення 2, де К' та К2 обидва являють собою Н, та ЕЗ являє собою -СООН. 6. Сполука за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, де 7 являє собою СН. 7. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення 1-6, де 7 являє собою М. 8. Сполука за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, де Неї являє собою 5-членне гетероарильне кільце, яке містить 1-4 атоми азоту як кільцеві атоми, та необов'язково заміщене за допомогою У. У деяких таких варіантах здійснення, Неї являє собою триазол, необов'язково заміщений за допомогою У.
9. Сполука за варіантом здійснення 8, де Неї вибирають з піролу, піразолу, 1,2,3-триазолу, 1,2,4-триазолу, 1,3,4-триазолу та 1,2,3,4--етразолу та він необов'язково заміщений, як зазначено у варіанті здійснення 8. 10. Сполука за варіантом здійснення 8, де Неї являє собою 1,2,3-триазол-2-ільну групу, яка необов'язково заміщена за допомогою -1 2-М(В'2)» або І 2А-М89-0(-М879)-М(В9)». 11. Сполука за варіантом здійснення 8, яка представлена формулою:
В! в3 а
ІФ; 17 м Мах й ше М ді
М М "М
Нам І
З о М о о Зеї о; де А!" вибирають з -СН2-с11-(СН2г)1-4-52 та -СН»-с1-8(СН2г)о-г- 2,
С! вибирають з -МН-, -ММе-, -МН-С(-МН)- та -«МН-С(-МН)-МН-, сег вибирають з -МН», -МНМе, -МН-С(-МН)-МН», азетидину та піролідину; та Ех являє собою кільце, вибране з циклобутилу, азетидину та піролідину. 12. Сполука за варіантом здійснення 8, де Неї являє собою 1,2,3-триазол-1-ільну групу, яка необов'язково заміщена за допомогою -1І 2-М(А'9)» або І 2-МІА9-С(-МА19)-М(А 9)». 13. Сполука за варіантом здійснення 8, де Неї являє собою 1,2,4-триазол-1-ільну групу, яка необов'язково заміщена за допомогою -І 2-М(В'2)» або І 2-МВ'9-0(-М89)-М(В 9)». 14. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення 1-7, де Неї являє собою насичене кільце, заміщене за допомогою оксо, та необов'язково додатково заміщений за допомогою У. 15. Сполука за варіантом здійснення 14, де Неї вибирають з піролідин-2-ону, оксазолідин-2- ону та імідазолідин-2-ону, та він необов'язково заміщений за допомогою У. У конкретних варіантах здійснення цих сполук, Неї вибирають з: о о а
ШИ . її маку
Маю см-Х ! М де пунктирне зображення зв'язку вказує місце приєднання Неї до решти частини сполуки формули (І) або (ІА), та (ХУ)о-ї являє необов'язковий замісник У, який може бути приєднаний у будь-якому доступному положенні на кільці. 16. Сполука за варіантом здійснення 14, де Неї являє собою оксазолідин-2-он та необов'язково заміщений за допомогою -1І 2-М(А 9)» або І 2-МА9-0(-М89)-М(В9)». 17. Сполука за варіантом здійснення 14, де Неї являє собою оксазолідин-2-он, який заміщений у 5-положенні за допомогою -1 2-М(В'9)» або І 2-МА"9-С(-М819)-М(В92)» у Е-конфігурації. 18. Сполука за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, що має структуру формули (І): (о)
Б р2 о); ча м. Ж М
Неї
На-ї Как 5 о; М о г! Зеї зо ів; (1),
або її фармацевтично прийнятна сіль. 19. Сполука за варіантом здійснення 1 або варіанту здійснення 2, яка представлена формулою (Ша) або (ПІБ):
В! дз ве о в
М Ме
Ім М ві щк пре "М 2 до | (в) М, б че п ТОН (в) (Ша)
КЕ! дз с
М мем 17
М | М мив нм ше де ! 9) ри б хе п тон (6) або (ПІБ) де КК" являє собою У або Сі. алкіл, необов'язково заміщений за допомогою одного або двох
У. 20. Сполука за варіантом здійснення 1 або варіанту здійснення 2, де -0-СВ'В2АЗ вибирають
Кк
СооНн СооНн СОоОН СОоОН р СсооНн 44 ом бот
МН су ув З
М о оон! Н і . 21. Сполука за варіантом здійснення 1 або варіантом здійснення 20, де Неї вибирають з є) х ; МН 7
МН» М с (о) - - ьо и хи щ КО й в Н «Ме М М - щу
Ом «Му Му он й м Мі
М. АМ -М. М Ше по -х "М 7 М М - п 7 ем --М
М "ме
МН» МН» - не о «МАМ ХМ -кКД7 М ;М «Мі ОМ м Мне
НМ с) м Мне Мн ! у мо М т м-В що «моді ТМ -М 2М
М
М о М МН»
І у-о М. М М-
М. ма ! - "М - ї 2-М. М
МНо ій
Мету (в)
М МН ! -М м- й М мн щ у-тн
Пи -М. 2 --М
М КАМ ра Й 4 Й нь М" Мне
Н
МН
М о
М мн 7 о т М- НН 2 -М. 2 -М р Ц й ни 7 "М -М. їх
М МН»
СМ МН
СО м У
М-
Х М Н - МН ! МН -25 а 2
М Що Ко - "Є --М шт
(е) ом, кт МН» о
М-- - Уо Н
М ві о (що Ми лк 7 «-«М 2 річ щ- чи
М М М МН о М см НМ
У о й М-- ХЛ. мн он -М. М І М ої ше ще - нн --М. М
М
(Ф) (Ф) м- у-о Но Мн ! М 2 у-о - яр ни пра ді Од-и, ря нн - -
МН --М М МН»
НОМ о 2 Ж Ки ск ут М й Оки М | Ох, 7 х Ган ; В і ї і
М м м ЯМ М -- т ж М Ки хх ви 22. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення 1-16, де І2 являє собою -(СНг) -з-. 23. Сполука за варіантом здійснення 18, де Неї вибирають з: у о
Мех 3- о у с | кн «М. Ся М Е ї ; я І са у Ж, М А ле чи о у У ЯМ ки
З М у-о | МН --й но т - моя 24. Сполука за варіантом здійснення 18, де Неї вибирають Кк! с У м У
ЩЕ не ЧИ не нь я | й що. й і М
М - ше й - -Мо- у
Кай ! зі і Ше у-о : з - Мо не "щ7 дет М. ЧУ - 25. Сполука за варіантом здійснення 19, 23, або 25, де У вибирають з 0, -12-ОВО, -12-
М(В9)», -12-МУВА з, -12-МАО-С(О)89, -12-0-С(0)О819, -12-0-6(0)-М(В'9)», - 2-МА"9-С(0)-М(В9)», -
12-6(-МА9-М(В9)», -«СОМ(А 92, -12-МАто-С(-МА9)-М(В 9)» та -І2-МАто-С(-МА9)-Во,
Як варіант, сполука за варіантом здійснення 19, 23 або 24, де Х представлений формулою - 12-МАо-І12-М(В9)», наприклад, У може являти собою групу, таку як -СН»-МА9-(СНг)2-3-М(В2)»; у конкретних варіантах здійснення цих сполук, К'Є являє собою Н. 26. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення 6-25, де КЗ представлений формулою ду не 27. Сполука за варіантом здійснення 26, де З являє собою
Н,
М
М
Но Н
Я-о де ЕЗ5 вибирають з Н, азетидину, піролідину та піперидину. 28. Сполука за будь-яким з попередніх варіантів здійснення, яка являє собою фармацевтично прийнятну сіль. 29. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з попередніх варіантів здійснення та, щонайменше, один фармацевтично прийнятний ексципієнт. 30. Спосіб лікування інфекції, викликаної грамнегативними бактеріями, який включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, сполуки за будь-яким з варіантів здійснення 1-27, або фармацевтичної композиції за варіантом здійснення 29. 31. Спосіб за варіантом здійснення 30, де бактеріальна інфекція викликана бактеріями виду
ВигКПоїдегіа, Сіштобрасієї, Епіегорасієї, Е5сПегіспіа, Кіерзієйа, Мепіпайіа»5, Могодапеїа,
Рзепдотопав, Ргоїви5, ЗаІтопеїйа, Зеїтаїйа, Асіпеїобасієг, Васієгоїдез, Сатруіобасієг, Меі5зета або біепоїгорпотопав. 32. Спосіб за варіантом здійснення 30, де бактеріальна інфекція являє собою нозокоміальну пневмонію, інфекцію черевної порожнини або інфекцію сечовивідних шляхів, викликані бактеріями виду Епіегобасіегіасеає. 33. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення 1-27 для застосування як лікарський засіб. 34. Сполука за варіантом здійснення 33, де лікарський засіб являє собою антибактеріальний агент. 35. Сполука за варіантом здійснення 33, де антибактеріальний агент призначений для лікування бактеріальної інфекції, викликаної грамнегативними бактеріями виду Сйгобасівг,
Епіегорасієї, ЕзсПегіспіа, Кіерзіейа, Могдапеїйа, Реейдотопав, Ргоїєи5, ЗаІтопеїІа, 5еїтайа,
Зо Асіпеїобрасіег, Васієгоїде5, ВигкпоїЇдегіа, Сатруіобасієг, Меї55егпіа або Зепоїгорпотопав. 36. Фармацевтична комбінація, яка включає сполуку за будь-яким з варіантів здійснення 1- 27 та другий терапевтичний засіб.
У сполуках формули (І) та різних варіантах здійснення, описаних вище, переважно, щоб оксим мав конфігурацію, показану нижче:
В! в3 щі
М ман М Не!
НаМ-й !
З бе
У деяких випадках будь-якого з варіантів здійснення, описаних вище, якщо не зазначено інакше, то один, а не обидва з Е:2 та ЕЗ являє собою -СООН.
У багатьох варіантах здійснення сполук, описаних вище, Неї не є піридином. У кращих варіантах здійснення, Неї являє собою 5-ч-ленний гетероарил або гетероциклічне кільце.
Коли ЕЗ у будь-якому з приведених вище варіантів здійснення представлений формулою -
Г1-М/-(СНг)о2-Х-В?, Х може являти собою феніл. У деяких з цих варіантів здійснення, І" являє собою СН». У деяких таких варіантах здійснення, М/ являє собою 0. У деяких з цих варіантів здійснення, КЕ? являє собою групу формули в'р /
Ї
Ге и
Ї
Ге) ; де К!?, Вгь та ВЗ описані для варіанту здійснення 1 вище. У деяких з цих варіантів в'я /
Ї
АХ дз дя Гай 2 здійснення, В? представлений формулою ,де Б'Є та 225 кожен являє собою
Н, та 35 може являти собою Н або гетероциклічну групу, таку як 4-піперидиніл. Переважно, щоб у цих варіантах здійснення, К' являв собою Н, та К2? являв собою Н або СООН.
У додатковому аспекті, винахід пропонує: - фармацевтичну комбінацію, що включає (а) описаний у винаході перший терапевтичний засіб, який являє собою сполуку винаходу, наприклад, сполуку формули (І) або будь-якої її субформули, та (Б) описаний вище другий терапевтичний засіб, - описаний вище спосіб, що включає спільне введення, наприклад, одночасно або послідовно, терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу, наприклад, сполуки формули () або будь-якої її субформули, яка описана у винаході, та описаного вище другого терапевтичного засобу.
Мається на увазі, що терміни "спільне введення" або "об'єднане введення" або інші подібні терміни, застосовувані у винаході, охоплюють введення вибраних терапевтичних засобів одному пацієнту, та передбачається, що вони включають схеми лікування, у яких терапевтичні засоби необов'язково вводять одним і тим же способом введення або у один і той же момент часу. Комбіновані препарати також входять у обсяг даного винаходу. Введення фармацевтичної комбінації винаходу дає у результаті позитивний ефект, наприклад, синергетичний терапевтичний ефект у порівнянні з монотерапією, при якій використовують тільки один з її фармацевтично активних інгредієнтів.
Кожен компонент комбінації згідно із цим винаходом може бути введений окремо, разом або у будь-якій їх комбінації.
Зі сполуки винаходу та будь-якого додаткового засобу можуть бути приготовлені окремі лікарські форми. Як варіант, для зменшення числа лікарських форм, що вводяться пацієнту, зі сполуки винаходу та будь-якого додаткового засобу може бути приготовлена одна спільна лікарська форма у будь-якій комбінації. Наприклад, зі сполуки винаходу може бути приготовлена одна лікарська форма, а з додаткового засобу може бути приготовлена інша лікарська форма. Будь-які окремі лікарські форми можуть бути введені у один і той же момент часу або у різні моменти часу.
Як варіант, композиція цього винаходу включає описаний у винаході додатковий засіб.
Кожен компонент може бути присутнім у індивідуальних композиціях, комбінації композицій або у одній єдиній композиції.
Сполуки винаходу можуть бути отримані за допомогою наведених нижче загальних методів синтезу, конкретні приклади яких описані більш докладно у розділі прикладів.
Сполуки даного винаходу та проміжні сполуки можуть бути також перетворені одна у іншу за допомогою методів, добре відомих спеціалістам у цій галузі.
У межах цього опису, "захисною групою" називають тільки групу, що легко віддаляється, яка не входить у структуру конкретно заданого кінцевого продукту сполук даного винаходу, якщо з контексту не випливає інше. Захист функціональних груп за допомогою таких захисних груп, захисні групи самі по собі та реакції їх руйнування описані, наприклад, у стандартних довідкових виданнях, таких як У. Б. МУ. МсОтіе, "Ргоїесіме Стоцре іп Огдапіс Спетівігу", Ріепит Ргев5,
Гопдоп апа Мем/ МоїКк 1973, іп Т. МУ. Стеепе апа Р. с. М. МУшів, "Ргоїесіїме Стоирв іп Огдапіс зЗупіпевів", Тпіга едйіоп, УМіїєу, Мем Мотїк 1999, іп "ПНе Реріїдев5"; Моїште З (еадійогв: Е. Стов55 апа у.
Меїіепроїег), Асадетіс Ргезв, Гопдоп апа Мем/ МоїКк 1981, іп "Меїнодеп дег огдапізспеп Спетіє" (Меїнодь ої Огдапіс Спетівігу), Ношреп МУ/еу!ї, 4 еййіоп, Моїнте 15/, Сеогд Тпіете Мепад, зЗішшдап 1974, іп Н.-О. ЧдакирбКе апа Н. уезспКеїй, "Атіпозацгеп, Рерійде, Ргоївіпе" (Атіпо асідв,
Реріідев, Ргоївїіпз), Мепад Спетіє, М/єіпнєїт, ОєеєпієЇїа Веаспі, апа Вазеї! 1982, доснеп І ептапп, "Спетіе дег КоПіеппуайгаїє: Мопозасспагпде па Оегімаїє" (Спетізму ої Сапбопуагаїезв:
Мопозасспвагіде5 та Оегімайіме5), сеогуд Тпіете Мегіад, зішнодагі 1974. Особливістю захисних груп є те, що вони можуть бути легко видалені (тобто без протікання небажаних вторинних реакцій), наприклад, шляхом сольволізу, відновлення, фотолізу або, як варіант, при фізіологічних умовах (наприклад, у результаті ферментативного розщеплення).
Солі сполук даного винаходу, що мають, щонайменше, одну солеутворюючу групу, можуть бути отримані за відомими для спеціалістів у цій галузі методами. Наприклад, солі сполук даного винаходу, що мають кислотні групи, можуть бути утворені, наприклад, шляхом обробки сполук за допомогою сполук металів, таких як солі лужних металів з відповідними органічними карбоновими кислотами, наприклад, натрієвої солі 2-етилгексанової кислоти, за допомогою сполук лужних та лужноземельних металів, таких як відповідні гідроксиди, карбонати або гідрокарбонати, такі як гідроксид, карбонат або гідрокарбонат натрію або калію, за допомогою відповідних сполук кальцію або за допомогою аміаку або підходящого органічного аміну, при цьому переважно використовувати стехіометричні кількості або тільки невеликий надлишок солеутворюючого реагенту. Солі приєднання кислоти сполук даного винаходу одержують загальноприйнятими методами, наприклад, шляхом обробки сполук за допомогою кислоти або підходящого аніоніту. Внутрішні солі сполук даного винаходу, що містять солеутворюючі групи з кислотними та лужними властивостями, наприклад, вільну карбоксильну групу та вільну аміногрупу, можуть бути отримані, наприклад, шляхом нейтралізації солей, таких як солі приєднання кислоти, до ізоелектричної точки, наприклад, за допомогою слабких основ, або шляхом обробки за допомогою іонообмінників.
Солі можуть бути перетворені у вільні форми сполук за методами, добре відомими спеціалістам у цій галузі. Солі металів та амонію можуть бути перетворені, наприклад, шляхом обробки за допомогою відповідних кислот, а солі приєднання кислоти, наприклад, шляхом обробки за допомогою підходящого реагенту з лужними властивостями.
Суміші ізомерів, одержувані згідно з винаходом, можуть бути звичайно розділені на індивідуальні ізомери за методами, добре відомими спеціалістам у цій галузі; діастереоіїзомери можуть бути розділені, наприклад, шляхом розподілу між поліфазними сумішами розчинників, шляхом перекристалізації та/або хроматографічного розділення, наприклад, на силікагелі, або, наприклад, шляхом рідинної хроматографії середнього тиску у колонку з оберненою фазою, та рацемати можуть бути розділені, наприклад, шляхом утворення солей з оптично чистими солеутворюючими реагентами та розділення отриманої таким чином суміші діастереоізомерів, наприклад, методами дробової кристалізації або хроматографії у колонках з оптично активними матеріалами. (610) Проміжні сполуки та кінцеві продукти можуть бути піддані додатковій обробці та/або очищені за стандартними методами, наприклад, з використанням хроматографічних методів, методів розподілу, кристалізації (перекристалізації) та інших подібних методів.
Наступне застосовне у цілому до всіх процесів синтезу, згаданих у винаході.
Усі стадії процесу одержання сполук винаходу можуть бути проведені при реакційних умовах, які відомі спеціалістам у цій галузі, у тому числі при конкретно зазначених умовах, за відсутності або, звичайно, у присутності розчинників або розріджувачів, що включають, наприклад, розчинники або розріджувачі, які є інертними у відношенні використовуваних реагентів та які розчиняють їх, за відсутності або у присутності каталізаторів, конденсуючих реагентів або нейтралізуючих реагентів, наприклад, іонообмінників, таких як катіонообмінники, наприклад, у НУ формі, в залежності від природи реакції та/(або реагентів, при зниженій, нормальній або підвищеній температурі, наприклад, у діапазоні температур від приблизно - 1002С до приблизно 1902С, у тому числі, наприклад, від приблизно -802С до приблизно 15020, наприклад, при температурі від -802С до -602С, при кімнатній температурі, при температурі від - 20"С до 40"С або при температурі кипіння розчиннику з використанням зворотного холодильнику, при атмосферному тиску або у закритій посудині, у відповідних випадках, при підвищеному тиску, та/або у інертній атмосфері, наприклад, у атмосфері аргону або у атмосфері азоту.
На всіх стадіях реакцій, утворювані суміші ізомерів можуть бути розділені на індивідуальні ізомери, наприклад, діастереоїзомери або енантіомери, або на будь-які необхідні суміші ізомерів, наприклад, рацемати або суміші діастереоізомерів.
Розчинники, які підходять для проведення будь-якої конкретної реакції, можуть включати розчинники, які зазначені конкретно, або, наприклад, воду, складні ефіри, такі як нижчий алкіл- нижчі алканоати, наприклад, етилацетат, прості ефіри, такі як аліфатичні прості ефіри, наприклад, діетиловий ефір, або циклічні прості ефіри, наприклад, тетрагідрофуран або діоксан, рідкі ароматичні вуглеводні, такі як бензол або толуол, спирти, такі як метанол, етанол або 1- або 2-пропанол, нітрили, такі як ацетонітрил, галогеновані вуглеводні, такі як метиленхлорид або хлороформ, аміди кислот, такі як диметилформамід або диметилацетамід, основи, такі як гетероциклічні азотисті основи, наприклад, піридин або М-метилпіролідин-2-он, ангідриди карбонових кислот, такі як ангідриди нижчих алканових кислот, наприклад, оцтовий ангідрид, циклічні, лінійні або розгалужені вуглеводні, такі як циклогексан, гексан або ізопентан, метилциклогексан, або суміші цих розчинників, наприклад, водні розчини, якщо при описі процесів не зазначене інше. Такі суміші розчинників можуть бути також використані при наступній обробці реакційної суміші, наприклад, методом хроматографії або розподілу.
Сполуки даного винаходу, у тому числі їх солі, можуть бути отримані у формі гідратів, або, наприклад, їхні кристали можуть включати розчинник, використовуваний для кристалізації.
Можуть бути присутніми різні кристалічні форми.
Усі вихідні матеріали, компоненти структури, реагенти, кислоти, основи, дегідратуючі засоби, розчинники та каталізатори, використовувані для синтезу сполук даного винаходу, або проводяться промисловістю, або можуть бути отримані за методами органічного синтезу, відомими будь-якому спеціалісту у цій галузі.
Термін "оптичний ізомер" або "стереоїзомер" відноситься до будь-якої з різних стереоізомерних конфігурацій, які можуть існувати для даної сполуки даного винаходу, та він включає геометричні ізомери. Слід мати на увазі, що замісник може бути приєднаний до вуглецевого атому з хіральним центром. Термін "хіральний" відноситься до молекул, які не мають властивості сумісності з їх дзеркальним зображенням, тоді як термін "ахіральний" відноситься до молекул, які сумісні з їх дзеркальним зображенням. Тому, винахід включає енантіомери, діастереомери або рацемати сполуки. "Енантіомери" являють собою пари стереоізомерів, які не сумісні із дзеркальним зображенням один одного. Суміш 1:1 пари енантіомерів являє собою "рацемічну" суміш. Цей термін використовують у відповідних випадках для позначення рацемічної суміші. "Діастереоізомери" являють собою стереоізомери, які мають, щонайменше, два асиметричні атоми, але які не є дзеркальними зображеннями один іншого. Абсолютну стереохімію вказують у відповідності з К-5 системою Кана-Інгольда-Прелога.
Коли сполука являє собою чистий енантіомер, стереохімія для кожного хірального вуглецю може бути зазначена як або К, або 5. Розділені сполуки, для яких абсолютна конфігурація невідома, можуть бути позначені як (х) або (-), у залежності від напрямку (правообертальна або лівообертальна), у якому вони обертають плоскополяризоване світло при довжині хвилі О лінії натрію. Деякі сполуки, описані у винаході, містять один або більше центрів або осей асиметрії та, у силу цього, можуть утворювати енантіомери, діастереомери та інші стереоіїзомерні форми, які можуть бути визначені у термінах абсолютної стереохімії як (К)- або (5)-. (610) У залежності від вибору вихідних матеріалів та методик, сполуки можуть бути присутніми у формі одного з можливих ізомерів або їх сумішей, наприклад, у формі чистих оптичних ізомерів або у формі сумішей ізомерів, таких як рацемати та діастереосізомерні суміші, у залежності від числа асиметричних вуглецевих атомів. Мається на увазі, що даний винахід включає всі такі можливі стереоізомери, у тому числі рацемічні суміші, діастереомерні суміші та оптично чисті форми. Оптично активні (К)- та (5)-ізомери можуть бути отримані шляхом використання хіральних синтонів або хіральних реагентів, або розділені за традиційними методами. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, замісник може бути у Е або 7 конфігурації. Якщо сполука містить дизаміщений циклоалкіл, циклоалкільний замісник може мати цис- або транс- конфігурацію. Передбачається, що всі таутомерні форми також входять у обсяг винаходу.
Будь-які отримані суміші ізомерів можуть бути розділені у силу фізико-хімічних відмінностей складових компонентів на чисті або практично чисті геометричні або оптичні ізомери, діастереомери, рацемати, наприклад, хроматографією та/або дробовою кристалізацією.
Будь-які отримані рацемати кінцевих продуктів або проміжних сполук можуть бути розділені на оптичні антиподи за відомими методами, наприклад, розділенням їх діастереомерних солей, отриманих з оптично активною кислотою або основою, та виділенням оптично активної кислотної або основної форми сполуки. Зокрема, таким чином може бути використаний фрагмент із лужними властивостями для розділення сполук даного винаходу на їхні оптичні антиподи, наприклад, дробовою кристалізацією солі, утвореної з оптично активною кислотою, наприклад, винною кислотою, дибензоїлвинною кислотою, діадетилвинною кислотою, ди-О, О'- п-толуоїлвинною кислотою, мигдальною кислотою, яблучною кислотою або камфор-10- сульфоновою кислотою. Рацемічні продукти можуть бути також розділені хіральною хроматографією, наприклад, високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ) з використанням хірального адсорбенту.
Більше того, сполуки даного винаходу, у тому числі їх солі, можуть бути також отримані у формі їх гідратів або включати інші розчинники, використовувані для їхньої кристалізації.
Сполуки даного винаходу, за своєю природою або за задумом, можуть утворювати сольвати з фармацевтично прийнятними розчинниками (у тому числі з водою); тому, передбачається, що винахід охоплює як сольватовані, так і несольватовані форми. Термін "сольват" відноситься до молекулярного комплексу сполук даного винаходу (у тому числі їх фармацевтично прийнятних солей) з однією або більше молекулами розчиннику. Такі молекули розчиннику являють собою ті молекули розчиннику, які звичайно використовують у фармацевтиці та із приводу яких відомо, що вони є безпечними для реципієнта, наприклад, вода, етанол та інші подібні розчинники.
Термін "гідрат" відноситься до комплексу, у якому молекулою розчиннику є вода.
Сполуки даного винаходу, у тому числі їх солі, гідрати та сольвати, за своєю природою або за задумом, можуть утворювати поліморфи.
Використовувані у винаході терміни "сіль" або "солі" відносяться до солі приєднання кислоти або солі приєднання основи сполуки даного винаходу. "Солі" включають, зокрема, "фармацевтично прийнятні солі". Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості сполук цього винаходу та які, як правило, не є небажаними з біологічної або будь-якої іншої точки зору. У багатьох випадках, сполуки даного винаходу здатні утворювати солі з кислотами та/(або основами завдяки присутності аміногруп та/або карбоксильних груп або аналогічних їм груп.
Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти можуть бути утворені з неорганічними кислотами та органічними кислотами, наприклад, ацетатні, аспартатні, бензоатні, безилатні, бромідні/гідробромідні, бікарбонатні/карбонатні, бісульфатні/сульфатні, камфорсульфонатні, хлоридні/гідрохлоридні, хлортеофілонатні, цитратні, етандисульфонатні, фумаратні, глюцептатні, глюконатні, глюкуронатні, гіпуратні, гідройодидні/йодидні, ізетіонатні, лактатні, лактобіонатні, лаурилсульфатні, малатні, малеатні, малонатні, манделатні, мезилатні, метилсульфатні, нафтоатні, напсилатні, нікотинатні, нітратні, октадеканаоатні, олеатні, оксалатні, пальмітатні, памоатні, фосфатні/гідрофосфатні/дигідрофосфатні, полігалактуронатні, пропіонатні, стеаратні, сукцинатні, сульфосаліцилатні, тартратні, тозилатні та трифторацетатні солі.
Неорганічні кислоти, з яких можуть бути утворені солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту та інші подібні неорганічні кислоти.
Органічні кислоти, з яких можуть бути утворені солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, толуолсульфонову (610) кислоту, сульфосаліцилову кислоту та інші подібні органічні кислоти. Фармацевтично прийнятні солі приєднання основи можуть бути утворені з неорганічними та органічними основами.
Неорганічні основи, з яких можуть бути утворені солі, включають, наприклад, солі амонію та металів з І-ХІЇ груп Періодичної таблиці. У конкретних варіантах здійснення, солі утворюють із натрієм, калієм, амонієм, кальцієм, магнієм, залізом, сріблом, цинком та міддю; особливо підходящі солі включають солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію.
Органічні основи, з яких можуть бути утворені солі, включають, наприклад, первинні, вторинні та третинні аміни, заміщені аміни, у тому числі природні заміщені аміни, циклічні аміни, іонообмінні смоли основної природи та інші подібні органічні основи. Конкретні органічні аміни включають ізопропіламін, бензатин, холінат, діетаноламін, діетиламін, лізин, меглумін, піперазин та трометамін.
Фармацевтично прийнятні солі даного винаходу можуть бути синтезовані із фрагменту з лужними або кислотними властивостями за традиційними хімічними методами. Звичайно, такі солі можуть бути отримані за реакцією цих сполук у формі вільної кислоти зі стехіометричною кількістю відповідної основи (такої як гідроксид, карбонат, бікарбонат Ма, Са, Мо або К або інші подібні основи), або реакцією цих сполук у формі вільної основи зі стехіометричною кількістю відповідної кислоти. Такі реакції звичайно проводять у воді або у органічному розчиннику, або у суміші води та органічного розчиннику. Звичайно, за можливості, використовують неводне середовище, таке як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Додаткові приклади підходящих солей можна знайти, наприклад, у керівництвах "Кетіпдіоп'є
Рпагтасецшіїсаї! Зсіепсев", 201п ед., Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еазіюп, Ра., (1985) та "Напароок ої
Рпагтасеціїса! Заїїв: Ргорепієв, ЗеІесіоп, апа Ове" бу гай апа М/ептшй (УМіеу-мси, МеїіпНеїт,
Септапу, 2002).
Крім того, передбачається, що будь-яка наведена у винаході формула представляє як немічені форми, так і ізотопно мічені форми сполук даного винаходу. Ізотопно мічені сполуки мають структури, зображувані у винаході формулами, за виключенням того, що один або більше атомів замінений атомом, що має обрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути введені у сполуки винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як 2Н, ЗН, "С, 190, 140, 15М, р тр, з2р, 855, 360, 125І, відповідно. Винахід включає різні ізотопно мічені сполуки даного винаходу, наприклад, сполуки, у яких є присутніми радіоактивні ізотопи, такі як ЗН та ""С, або сполуки, у яких є присутніми нерадіоактивні ізотопи, такі як "Н та "ЗС. Такі ізотопно мічені сполуки застосовують при дослідженні метаболізму (за допомогою 7"7С), при дослідженні кінетики реакцій (за допомогою, наприклад, Н або ЗН), у методах детектування або візуалізації, таких як позитрон-емісійна томографія (РЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ЗРЕСТ), у тому числі у дослідженнях розподілу лікарського засобу або субстрату у тканинах, або при радіоактивній терапії. Зокрема, "ЗЕ мічена сполука даного винаходу може бути особливо затребувана при дослідженнях методами РЕТ або 5РЕСТ. Ізотопно мічені сполуки даного винаходу, як правило, можуть бути отримані за традиційними методами, відомими спеціалістам у цій галузі, або методами, аналогічними тим, які описані у прикладах, що приводяться у винаході, та синтезах, використовуючи відповідний ізотопно мічений реагент замість раніше використовуваного неміченого реагенту.
Крім того, заміщення за допомогою більш важких ізотопів, зокрема, за допомогою дейтерію (тобто, "Н або 0), може надавати визначені терапевтичні переваги, обумовлені більш високою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшенням іп мімо періоду напіввиведення або зменшенням необхідної дози або поліпшенням терапевтичного індексу. Слід мати на увазі, що дейтерій у цьому контексті розглядається як замісник для сполуки даного винаходу.
Концентрацію такого більш важкого ізотопу, зокрема, дейтерію, можна охарактеризувати за допомогою фактору ізотопного збагачення. Використовуваний у винаході термін "фактор ізотопного збагачення" позначає відношення вмісту ізотопу у сполуці до поширеності зазначеного ізотопу у природі. Якщо замісник у сполуці цього винаходу позначений дейтерієм, тоді така сполука має фактор ізотопного збагачення для кожного позначеного атому дейтерію, щонайменше, 3500 (52,595 введення дейтерію на кожен позначений атом дейтерію), щонайменше, 4000 (60 95 введення дейтерію), щонайменше, 4500 (67,5 95 введення дейтерію), щонайменше, 5000 (75 95 введення дейтерію), щонайменше, 5500 (82,5 95 введення дейтерію), щонайменше, 6000 (90 95 введення дейтерію), щонайменше, 6333,3 (95 95 введення дейтерію), щонайменше, 6466,7 (97 90 введення дейтерію), щонайменше, 6600 (99 95 введення дейтерію) або, щонайменше, 6633,3 (99,5 95 введення дейтерію).
Фармацевтично прийнятні сольвати згідно з винаходом включають сольвати, у яких розчинник кристалізації може бути ізотопно заміщений, наприклад, на 020, де-ацетон, де-ДМСО. (610) Сполуки даного винаходу, які містять групи, здатні виконувати функції донорів та/або акцепторів для водневих зв'язків, можуть утворювати співкристали з відповідними речовинами, що утворюють співкристали. Ці співкристали можуть бути отримані зі сполук даного винаходу за відомими методами формування співкристалів. Такі методи включають подрібнювання, нагрівання, спільну сублімацію, спільне плавлення або контактування у розчині сполук даного винаходу з речовиною, що утворює співкристали, при умовах кристалізації та виділення утворених таким способом співкристалів. Підходящі речовини, що утворюють співкристали, включають речовини, описані у патентному документі УМО 2004/078163. Отже, винахід додатково пропонує співкристали, що включають сполуку даного винаходу.
Усі описані у винаході методи можуть бути здійснені у будь-якому підходящому порядку, якщо у винаході не зазначене інакше, або ж це однозначно не суперечить контексту.
Використання у винаході будь-яких прикладів або ілюстративних виразів (наприклад "такий як") має своєю метою тільки більш докладне пояснення винаходу та не накладає на обсяг винаходу або ж пункти формули винаходу ніяких обмежень.
Даний винахід пропонує нові сполуки, фармацевтичні композиції, що включають сполуки, та способи лікування грамнегативних бактеріальних інфекцій. Зокрема, сполуки можуть застосовуватися для лікування інфекцій, викликаних бактеріями ВигКпоїЇдегіа, Сйгобасівг,
Епіегорасієгї, ЕзсНегісніа, Кіерзівіа, Мепіподіїаіїв5, МогдапеїІа, Роенидотопав, Ргоїєивз, ЗаІтопегїа, зеїтайа, Асіпеїобасієг, Васіегоїде5, Сатруіобасієег, Меїз55егіа або Біепоїгорпотопав, у тому числі названими у винаході видами.
Заміщення за допомогою більш важких ізотопів, таких як дейтерій, тобто "Н, може надавати визначені терапевтичні переваги, обумовлені більш високою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшенням іп мімо періоду напіввиведення або зменшенням необхідної дози, та, отже, може бути кращим за деяких обставин. Наприклад, дейтерієве заміщення по необмінних вуглеводневих зв'язках (наприклад, С-Н) може уповільнювати епімеризацію та/або метаболічне окиснення іп мімо.
Ізотопно мічені сполуки винаходу, тобто сполуки формули (І), можуть бути, як правило, отримані за традиційними методами, відомими спеціалістам у цій галузі, або методами, аналогічними тим, які описані у прикладах, що приводяться у винаході, та синтезах, використовуючи відповідний ізотопно мічений реагент замість раніше використовуваного неміченого реагенту.
У ще одному аспекті, винахід пропонує спосіб лікування суб'єкта з бактеріальною інфекцією, викликаною грамнегативними бактеріями, де спосіб включає стадію введення суб'єкту, якщо це для нього необхідно, антибактеріально ефективної кількості сполуки винаходу, наприклад, сполуки формули І або її солі, з фармацевтично прийнятним носієм.
Сполуки винаходу також застосовують при лікуванні пацієнтів, що страждають на або схильні до пневмонії, сепсису, кистозного фіброзу, утворення ран, ускладнень при діабетичній стопі або ускладнень при інфекції сечовивідних шляхів та захворювань, що передаються статевим шляхом, викликаних грамнегативними патогенами. Сполуки винаходу також застосовують при станах, які викликані видами бактерій Сйгобасієг, Епіегорасіег, Ев5спегіспіа,
Кіерзієїа, МогдапеїІа, Ргоїєи5, ЗаІтопеїйа, бетайа, Реейдотопав, Асіпеїобасієг, Васіегоідев,
ВигкПпоЇдегіа, Сатруїобасіег, Меїбззегпа або 5(епоїгорпотопа5х. Зокрема, способами винаходу піддають лікуванню бактеріальну інфекцію, викликану видами бактерій Спйгобасіег, Епіегобасіег,
ЕвсНетгіспіа, Кіерзіеа, Могдапеїа, Ргоїеив5, ЗаІтопеїа, Зеїгтайа, Рзхенидотопах або Асіпегобасівг.
Конкретні види бактерій для такого лікування включають Сіїгобасіег їтеийпайїї, Сигобасіег Козегі,
Епіегорасієї сіоасає, Епіегорасієг Таесаї5, Епієгорасієї Таесішт, Ез5сПегіспіа сої, КіерзієПа рпештопіа, Кіебзівїїа охуїоса, МогдапеїПа тогадапії, Ргоїєи5 тігабріїїв5, Заітопейа 5ресієв, Зетайна тагсезсеп5, Рзхепдотопа5 аегидіпоза та Асіпеїобасіег раштапії, а також Васіегоїде5 Бімій5,
Васіегоїде5 їпадіїє, ВикПпоЇдейа серасіа, Сатруобрасіег |е)шпі, Меїбззегіа допогппоєає та
Зіепоорпотопав тапПорнпіїа.
Сполука даного винаходу може також застосовуватися у комбінації з іншими лікарськими засобами, наприклад, з додатковим антибіотиком, який представлений або не представлений формулою І, для лікування бактеріальної інфекції у суб'єкта, або зі сполукою, яка підсилює антибактеріальну активність сполук винаходу, у тому числі з потенціюючими засобами, такими як інгібітори бета-лактамази (ВІ). Підходящі інгібітори бета-лактамази для застосування у комбінації зі сполуками винаходу, у тому числі зі сполуками формули (І) та її підвидів, включають авібактам, клавуланову кислоту, сульбактам, тазобактам та інші сполуки формули
К,,
А-е о От» о ОМ де М являє собою Н або фармацевтично прийнятний катіон, та К являє собою СМ, -
С(О)МА'В: або необов'язково заміщену 5-6 членну гетероциклічну або гетероарильну групу.
Підходящі аміди включають аміди, де К' являє собою Н або С:.4 алкіл, та К2 являє собою необов'язково заміщений С:1-4 алкіл, необов'язково заміщений С:-4 алкокси, необов'язково заміщений С.-4 алкіламіно, необов'язково заміщену Св-є гетероциклічну групу або -МН-С(О)-ВЗ, де ЕЗ являє собою необов'язково заміщений С.-4 алкіл, необов'язково заміщений С.-« алкокси, необов'язково заміщений С.1-4 алкіламіно, необов'язково заміщену Св5-є гетероциклічну групу.
Кожна гетероциклічна або гетероарильна група у цих сполуках містить 1-2 гетероатоми, вибрані
З М, О та 5, як кільцеві атоми, та кожна необов'язково заміщена група може бути заміщена за допомогою 1-2 груп, вибраних з СМ, галогену, -ОН, С:-4 алкілу, С:і-4 алкокси, аміно, Сч1-4 алкіламіно, ди(С 1-4 алкіляаміно, -СОО(С..- алкіл) та 5-6 членних гетероциклічних груп. Підходящі сполуки цієї формули описані у патентних документах У/О2008/039420, УМ/О2009/091856,
МО2013/122888, МО2010/126820, УМО2009/091856, УМО2013/038330, О52О013/0225554,
МО2013149121, ММО2013149136, ММО2014141132 та ММО2014/033560.
Під терміном "комбінація" мають на увазі або комбінований препарат у вигляді лікарської форми з разовою дозою, або набір або інструкції для спільного введення, при якому сполука даного винаходу та другий засіб у комбінації можуть бути введені незалежно у один і той же момент часу або окремо через проміжки часу, що, зокрема, дозволяє лікарським засобам, що входять у комбінацію, виявляти спільну, наприклад, синергетичну дію, або будь-яку комбінацію їх дій.
Варіант здійснення даного винаходу пропонує сполуки даного винаходу у фармацевтичній комбінації із другим терапевтичним засобом. У деяких варіантах здійснення, другий терапевтичний засіб являє собою антибактеріальний засіб. Необмежуючі приклади антибактеріальних засобів для застосування у фармацевтичних комбінаціях винаходу можуть бути вибрані з наступних груп: (1) макроліди або кетоліди, такі як еритроміцин, азитроміцин, кларитроміцин та телітроміцин; (2) бета-лактами, у тому числі пеніцилін, такий як пеніцилін С, пеніцилін М, метицилін, оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін, нафцилін, ампіцилін, амоксицилін, карбеніцилін, тикарцилін, мезлоцилін, піперацилін, азлоцилін, темоцилін, цефалоспорин, такий як цефалотин, цефапірин, цефрадин, цефалоридин, цефазолін, цефамандол, цефуроксим, цефалексин, цефпрозил, цефаклор, лоракарбеф, цефокситин, цефінетазол, цефотаксим, цефтизоксим, цефтріаксон, цефоперазон, цефтазидим, цефіксим, цефподоксим, цефтибутен, цефдинір, цефпіром, цефепім, та карбапенеми, такі як доріпенем, іміпенем, меропенем та Р2-601; (3) глікопептиди, такі як ванкоміцин та тейкопланін; (4) хінолони, такі як налідиксова кислота, оксолінова кислота, норфлоксацин, пефлоксацин, еноксацин, офлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин, темафлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, грепафлоксацин, спарфлоксацин, тровафлоксацин, клінафлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, ситафлоксацин, ганефлоксацин, геміфлоксацин "та пазуфлоксацин; (5) антибактеріальні сульфонаміди та антибактеріальні сульфаніламіди, у тому числі пара- амінобензойна кислота, сульфадіазин, сульфізоксазол, сульфаметоксазол та сульфаталідин; (6) аміноглікозиди, такі як стрептоміцин, неоміцин, канаміцин, пароміцин, гентаміцин, тобраміцин, амікацин, нетилміцин, спектиноміцин, сизоміцин, дибекалін та ізепаміцин; (7) тетрацикліни, такі як тетрациклін, хлортетрациклін, демеклоциклін, міноциклін, окситетрациклін, метациклін, доксициклін; (8) рифаміцини, такі як рифампіцин (що також називається рифампіном), рифапентин, рифабутин, безоксазинорифаміцин та рифаксимін; (9) лінкозаміди, такі як лінкоміцин та кліндаміцин; (10) стрептограміни, такі як хінупристин та дафлопристин; (11) оксазолідинони, такі як лінезолід або тедизолід; (12) поліміксин, колістин та коліміцин; (13) триметоприм та бацитрацин; (14) інгібітори ефлюксного насосу;
(15) інгібітори бета-лактамази, у тому числі авібактам та його аналоги та інгібітори бета- лактамази, описані вище.
Другий антибактеріальний засіб може бути введений у комбінації зі сполуками даного винаходу, де другий антибактеріальний засіб вводять до, одночасно або після сполуки або сполуки даного винаходу. Коли бажане одночасне введення сполуки винаходу із другим лікарським засобом, та спосіб введення є одним і тим же, тоді у цьому випадку зі сполуки винаходу та другого лікарського засобу може бути приготовлена тільки одна єдина лікарська форма. Прикладом лікарської форми, що містить сполуку винаходу та другий лікарський засіб, є внутрішньовенна ін'єкція. Альтернативним прикладом є внутрішньом'язова ін'єкція розчину, що включає сполуку винаходу та другий лікарський засіб.
Описані у винаході сполуки та композиції можуть бути використані або введені у комбінації з одним або більше терапевтичними засобами, які діють як імуномодулятори, наприклад, ко- стимулююча молекула або інгібітор імуноіїнгібуючої молекули або вакцина. Білок запрограмованої загибелі клітини (РО-1) являє собою інгібуючий представник розширеного
СО28/СТІ А4 сімейства Т-клітинних регуляторів (ОКазакКі еї аІ. (2002) Си Оріп Іттипої 14: 391779-82; Веппей єї аї. (2003) У. Іттипої. 170:711-8)3. РО-1 експресує на активованих В- клітинах, Т-клітинах та моноцитах. РО-1 являє собою імуноінгібуючий білок, який негативно регулює ТСЕ сигнали (Ізпіда, У. єї а. (1992) ЕМВО 3. 11:3887-3895; ВіапкК, С. єї аІ. (Ериь 2006
Оес. 29) Іттипої. Іттипоїйег. 56(5):739-745), та він активований при хронічних інфекціях.
Взаємодія між РО-1 та РО-Ї1 може виконувати функцію імунної контрольної точки, яка може приводити, наприклад, до зменшення інфільтруючих лімфоцитів, зменшення проліферації, опосередкованої Т-клітинним рецептором та/або до вислизання ракових або інфікованих клітин від імунологічного нагляду (бопод еї аї. (2003) У. Мої. Мед. 81:281-7; ВіапК еї аї!. (2005) Сапсег
Іттипої. Іпттипоїйег. 54:307-314; КопівНні єї аї. (2004) Сп. Сапсег Вев. 10:5094-100).
Пригнічення імунітету може бути спрямоване у зворотну сторону шляхом інгібування локальної взаємодії РО-1 з РО-11 або РО-І2; ефект є адитивним, коли також блокується взаємодія РО-1 з
РО-І2 (Імаї єї аї. (2002) Ргос. Маї!. Асад. сі. ОБА 99:12293-7; Вгом/п еї аї. (2003) 9. Іттипої. 170:1257-66). Імуномодуляція може бути досягнута шляхом зв'язування або імуноінгібуючого білку (наприклад, РО-1), або зв'язуючих білків, які модулюють інгібуючий білок (наприклад, РО- зо ІТ, РО-І 2).
У одному варіанті здійснення, комбіновані терапії винаходу включають імуномодулятор, який являє собою інгібітор або антагоніст інгібуючої молекули у молекулі імунної контрольної точки. У іншому варіанті здійснення, імуномодулятор зв'язує білок, який у нормі інгібує імуноінгібуючу молекулу контрольної точки. При використанні у комбінації з антибактеріальними сполуками, ці імуномодулятори можуть підсилювати протимікробну відповідну реакцію, та, отже, підвищувати ефективність у порівнянні з лікуванням тільки однією антибактеріальною сполукою.
Термін "імунна контрольна точка" відноситься до групи молекул на клітинній поверхні СЮО4 та СО8 Т-клітин. Ці молекули можуть ефективно слугувати як "гальма" з метою знижувального модулювання або інгібування адаптивної імунної реакції. Молекули імунної контрольної точки включають, але цим не обмежуючи, молекулу запрограмованої загибелі клітини 1 (РО-1), антиген 4 цитотоксичних Т-лімфоцитів (СТІ А-4), В7НІ, В7Н4, ОХ-40, СО137, СО40 та І АСЗ, які безпосередньо інгібують імуноцити. Імунотерапевтичні засоби, які можуть діяти як інгібітори імунної контрольної точки, застосовувані у способах даного винаходу, включають, але цим не обмежуючи, інгібітори РО-І1, РО-І2, СТІ А4, ТІМ3, ГАСЗ, МІЗТА, ВТІ А, ТІСІТ, ГАІВІ, СО160, 284 та/або ТОЕК бета. Інгібування інгібуючої молекули може бути здійснене шляхом інгібування на рівні ДНК, РНК або білку. У деяких варіантах здійснення, інгібуюча нуклеїнова кислота (наприклад, дволанцюгова РНК, коротка інтерферуюча РНК або коротка шпилькова РНК) може бути використана для інгібування експресії інгібуючої молекули. У інших варіантах здійснення, інгібітор інгібуючого сигналу являє собою поліпептид, наприклад, розчинний ліганд, або антитіло або його антиген-зв'язуючий фрагмент, який зв'язує інгібуючу молекулу.
Використання виразу "у комбінації з" не означає, що терапія повинна бути проведена або терапевтичні засоби повинні бути введені у один і той же момент часу, та/або терапевтичні засоби повинні бути приготовлені для доставки у вигляді однієї загальної лікарської форми, хоча ці способи доставки є частиною винаходу. Імуномодулятор може бути введений одночасно, до або після однієї або більше сполук винаходу, та, необов'язково, однієї або більше додаткових терапій або одного або більше додаткових терапевтичних засобів.
Терапевтичні засоби у комбінації можуть бути введені у будь-якому порядку. Звичайно, кожен засіб буде вводитися при дозі та/або за тимчасовою схемою, визначеною для цього лікарського засобу. Слід також мати на увазі, що терапевтичні засоби, використовувані у цій комбінації, (610) можуть бути введені разом у одній єдиній композиції або введені окремо у різних композиціях.
Звичайно, передбачається, що кожен з терапевтичних засобів, використовуваних у комбінації, буде застосовуватися у дозах, які не перевищують дози, при яких ці терапевтичні засоби застосовують індивідуально. У деяких варіантах здійснення, дози, застосовувані у комбінації, будуть нижче, ніж дози при індивідуальному застосуванні терапевтичного засобу.
У конкретних варіантах здійснення, описані у винаході антибактеріальні сполуки вводять у комбінації з одним або більше імуномодуляторами, які являють собою інгібітори РО-1, РО-Ї 1 та/або РО-12. Кожен такий інгібітор може являти собою антитіло, антиген-зв'язуючий фрагмент антитіла, імуноадгезин, гібридний білок або олігопептид. Приклади таких імуномодуляторів добре відомі.
У деяких варіантах здійснення, імуномодулятор являє собою антитіло проти РО-1, вибране з
МОХ-1106, Мегск 3475 або СТ-011.
У деяких варіантах здійснення, імуномодулятор являє собою імуноадгезин (наприклад, імуноадгезин, що включає позаклітинну або РО-1 зв'язуючу частину РО-11 або РО-12, злитих з константною областю (наприклад, Ес областю послідовності імуноглобуліну).
У деяких варіантах здійснення, імуномодулятор являє собою інгібітор РО-1, такий як АМР- 224.
У деяких варіантах здійснення, імуномодулятор являє собою інгібітор РО-11, такий як антитіло проти РО-Ї 1.
У деяких варіантах здійснення, імуномодулятор являє собою антагоніст зв'язування анти-
РО-І1, вибраний з ММу/243,55.570, МРОЇІ 3280А, МЕОІ-4736, М5В-0010718С або МОХ-1105.
МОХ-1105, також відомий як ВМ5-936559, являє собою антитіло проти РО-І1, описане у патентному документі М/О2007/005874. Антитіло УУМ243,55.570 являє собою анти-РО-І1, описаний у патентному документі МО 2010/077634.
У деяких варіантах здійснення, імуномодулятор являє собою ніволумаб (СА5 Кедівігу
МитБвег: 946414-94-4). Інші назви для ніволумабу включають МОХ-1106, МОХ-1106-04, ОМО- 4538 або ВМ5-936558. Ніволумаб являє собою повнорозмірне людське ЇдД54 моноклональне антитіло, яке специфічно блокує РО-1. Ніволумаб (клон 5С4) та інші людські моноклональні антитіла, які специфічно зв'язують РО-1, розкриті у патентних документах 05 8008449,
ЕР2161336 та УУО2006/121168.
У деяких варіантах здійснення, імуномодулятор являє собою антитіло проти РО-ї1 пембролізумаб. Пембролізумаб (що також називається ламброзизумабом, МК-3475, МКОЗ475,
ЗСН-900475 або КЕУТКОрАФ); МегсК) являє собою гуманізоване Ід54 моноклональне антитіло, яке зв'язує РО-1. Пембролізумаб та інші гуманізовані антитіла проти РО-1 розкриті у публікації
Натіа, 0. єї аї. (2013) Мем Епаїапа дошгпаї! ої Медісіпе 369 (2): 134-44, у патентних документах
ОЗ 8354509, ММО2009/114335 та ММО2013/079174.
У деяких варіантах здійснення, імуномодулятор являє собою підилізумаб (СТ-011; Сиге
Тесії), гуманізоване дДС1К моноклональне антитіло, яке зв'язує РОЇ. Підилізумаб та інші гуманізовані моноклональні антитіла проти РО-1 розкриті у патентному документі
МО2009/101611.
Інші антитіла проти РО-1, використовувані як імуномодулятори для застосування у розкритих у винаході способах, включають АМР 514 (ампліммун) та антитіла проти РОЇ, розкриті у патентних документах 5 8609089, 05 2010028330, та/або 05 20120114649. У деяких варіантах здійснення, антитіло проти РО-Ї1 являє собою М5ВО010718С. М5ВО0010718С. (що також називається як Аб9У-246-2; МегскК Зегопо) являє собою моноклональне антитіло, яке зв'язує РО-І 1.
У деяких варіантах здійснення, імуномодулятор являє собою МОРІ 3280А (Сепепіесп/Коспе), людське Ес оптимізоване ЇдО1 моноклональне антитіло, яке зв'язує РО-11.
МОРІ 3280А та інші людські моноклональні антитіла для РО-11 розкриті у патентних документах 0.5. Раїепі Мо. 7943743 та Ш.5 Рибіїсайоп Мо. 20120039906. Інші анти-РО-11 зв'язуючі засоби, застосовувані як імуномодулятори для способів винаходу, включають УУу243,55.570 (дивись патентний документ УУО2010/077634), МОХ-1105 (що також називається ВМ5-936559), та анти-
РО-І1 зв'язуючі засоби, розкриті у патентному документі УМО2007/005874.
У деяких варіантах здійснення, імуномодулятор являє собою АМР-224 (87-ОСІд; ампліммун; наприклад, розкритий у патентних документах УМО2010/027827 та УМО2011/066342), РО-І2 Ес гіоридний розчинний рецептор, який блокує взаємодію між РО1 та В7-НІ1.
У деяких варіантах здійснення, імуномодулятор являє собою антитіло проти ГАс-3, таке як вМ5-986016. ВМ5-986016 (що також називається ВМ5986016) являє собою моноклональне антитіло, яке зв'язує | АС-3. ВМ5-986016 та інші гуманізовані антитіла проти ГАС-3 розкриті у патентних документах О5 2011/0150892, ММО2010/019570 та ММО2014/008218. (610) У конкретних варіантах здійснення, розкриті у винаході комбіновані терапії включають модулятор ко-стимулюючої молекули або інгібуючої молекули, наприклад, ко-інгібуючого ліганду або рецептору.
У одному варіанті здійснення, ко-стимулюючий модулятор, наприклад, агоніст, ко- стимулюючої молекули вибирають з агоністу (наприклад, агоністичного антитіла або антиген- зв'язуючого фрагменту антитіла, або розчинного злиття) ОХ40, СО2, 2027, СО5, ІСАМ-1, І ГА-1 (Ср1т1а/С018), ІСО5 (00278), 4-188 (00137), СІТА8, 2030, 2040, ВАЕРЕРВ, НУЕМ, С07, ПИнНтТ,
Мкагс, БІ АМЕ7, МКрв8Оо, СО160, В7-НЗ або СО83 ліганду.
У іншому варіанті здійснення, розкриті у винаході комбіновані терапії включають імуномодулятор, який являє собою ко-стимулюючу молекулу, наприклад, агоніст, асоційований з позитивним сигналом, який включає ко-слтимулюючий домен СО28, СО27, ІСО5 та/або СІТК.
Приклади агоністів СІТК включають, наприклад, СІТЕ гібридні білки та антитіла проти СІТК (наприклад, двовалентні антитіла проти СІТК), такі як СІТЕ гібридний білок, описаний у патентних документах 0.5. Раїепі Мо. 6111090, Еигореап Раїепі Мо. 09050581, 0.5 Раїепі Мо. 8586023, РСТ Рибіїсайоп Мо5. УМО 2010/003118 та 2011/090754, або антитіло проти СІТЕ, описане, наприклад, у патентних документах 0.5. Раїепі Мо. 7025962, Еигореап Раїепі Мо. 194718381, 0.5. Раїепі Мо. 7812135, 0.5. Раїепі Мо. 8388967, 0.5. Раїепі Мо. 8591886, Еигореап
Раїепі Мо. ЕР 1866339, РОСТ Рибіїсайоп Мо. УМО 2011/028683, РСТ Рибіїсайоп Мо. МО 2013/039954, РСТ Рибіїсайоп Мо. МУО2005/007190, РСТ Рибіїсайоп Мо. УХО 2007/133822, РСТ
Рибіїсайоп Мо. М/О2005/055808, РСТ Рибіїсайоп Мо. М/О 99/40196, РСТ Рибіїсайоп Мо. МО 2001/03720, РСТ Рибіїсайоп Мо. М/099/20758, РОСТ Рибіїсайоп Мо. М/О2006/083289, РОСТ
Рибіїсайоп Мо. МО 2005/115451, ШО.5. Раїепі Мо. 7618632 та РСТ Рирбіїсайоп Мо. УМО 2011/051726.
У одному варіанті здійснення, використовуваний імуномодулятор являє собою розчинний ліганд (наприклад, СТІ А-4-Ід), або антитіло або фрагмент антитіла, які зв'язують РО-11, РО-І2 або СТІ А4. Наприклад, молекула антитіла проти РО-1 може бути введена у комбінації з антитілом проти СТІ А-4, наприклад, іпілімумабом. Приклади антитіл проти СТІ А4 включають тремелімумаб (9052 моноклональне антитіло фірми Рії7ег, що раніше називалося тицілімумаб,
СР-675,206); та іпілімумаб (СТІ А-4 антитіло, також відоме як МОХ-010, СА Мо. 477202-00-9).
У одному варіанті здійснення, молекулу антитіла проти РО-1 вводять після обробки за допомогою описаної у винаході сполуки винаходу.
У іншому варіанті здійснення, молекулу антитіла проти РО-1 або РО-І 1 вводять у комбінації з антитілом проти ГАС-3 або його антиген-зв'язуючим фрагментом. У іншому варіанті здійснення, молекулу антитіла проти РО-1 або РО-І1 вводять у комбінації з антитілом проти
ТІМ-3 або його антиген-зв'язуючим фрагментом. У ще одних варіантах здійснення, молекулу антитіла проти РО-1 або РО-| 1 вводять у комбінації з антитілом проти ГАС-3 та ТІМ-3 або його антиген-зв'язуючим фрагментом. Комбінація перерахованих у винаході антитіл може бути введена окремо, наприклад, у вигляді окремих антитіл, або зв'язано, наприклад, у вигляді молекули біспецифічного або триспецифічного антитіла. У одному варіанті здійснення, вводять біспецифічне антитіло, яке включає молекулу антитіла проти РО-1 або РО-1 1 та антитіла проти
ТІМ-3 або проти ГАС-3, або його антиген-зв'язуючий фрагмент. У конкретних варіантах здійснення, комбінацію перерахованих у винаході антитіл застосовують для лікування раку, наприклад, описаного у винаході раку (наприклад, солідної пухлини). Ефективність зазначених вище комбінацій може бути випробувана на добре відомих моделях на тварин. Наприклад, моделі на тваринах для вивчення синергетичного ефекту антитіл проти РО-1 та проти ГАО-3 описані, наприклад, у публікації Уусо еї аї. (2012) Сапсег Кев5. 72(4):917-27).
Приклади імуномодуляторів, які можуть застосовуватися у комбінованих терапіях, включають, але цим не обмежуючи, наприклад, афутузумаб (фірми Коспе); пегфілграстим (неуластафФ); леналідомід (СС-5013, ревлімід?); талідомід (таломідфФ), актимід (СС4047); та цитокіни, наприклад, ІЇ/-21 або ІКХ-2 (суміш людських цитокінів, яка включає інтерлейкін 1, інтерлейкін 2, та інтерферон у, СА5 951209-71-5, фірми ІЕХ Тегарешісв).
Приблизні дози таких імуномодуляторів, які можуть бути використані у комбінації з антибактеріальними сполуками винаходу, включають дозу молекули антитіла проти РО-1 від приблизно 1 до 10 мг/кг, наприклад, З мг/кг, та дозу антитіла проти СТІ А-4, наприклад, іпілімумабу, приблизно З мг/кг.
Приклади варіантів здійснення способів застосування антибактеріальних сполук винаходу у комбінації з імуномодулятором включають наступні. і Спосіб лікування бактеріальної інфекції у суб'єкта, що включає введення суб'єкту описаного у винаході сполуки формули (І) та імуномодулятору. і. Спосіб за варіантом здійснення і, де імуномодулятор являє собою активатор ко- (610) стимулюючої молекули або інгібітор молекули імунної контрольної точки.
ії. Спосіб за обома варіантами здійснення і та ії, де активатор ко-стимулюючої молекули являє собою агоніст одного або більше з ОХ40, 02, 6027, СО5, ІСАМ-1, І ГА-1 (СО1та/СО18),
ІСОБЗ (С0278), 4-188 (Сб0137), аІТА, СО30, 2040, ВАЕРЕРВ, НУЕМ, С07, ант, Мкагс, 5І АМЕ7,
МКрво, СО160, В7-НЗ та СО83 лігандів. їм. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення і-ії, де інгібітор молекули імунної контрольної точки вибирають з РО-1, РО-11, РО-12, СТІ А4, ТІМ3З, І АСЗ, МІБТА, ВТІ А, ТІСІТ, ГАІВТ, СО160, 284 та ТОЕК бета. м. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення і-ії, де інгібітор молекули імунної контрольної точки вибирають з інгібітору РО-1, РО-І 1, І АС-3, ТІМ-3 або СТІ А4, або будь-якої їх комбінації. мі. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення і-м, де інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою розчинний ліганд або антитіло або його антиген-зв'язуючий фрагмент, які зв'язують молекули імунної контрольної точки. мі. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення і-мі, де антитіло або його антиген-зв'язуючий фрагмент відносяться до Ідс1 або Ідо4 (наприклад, людського ІдДс1 або досі). мії. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення і-мії, де антитіло або його антиген-зв'язуючий фрагмент піддають змінам, наприклад, мутують, для збільшення або зменшення одного або більше з наступних показників: зв'язування з Ес рецептором, глікозилювання антитіла, число цистеїнових залишків, функція клітин-ефектору або функція комплементу. їх. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення і-мії, де молекула антитіла являє собою молекулу біспецифічного або мультиспецифічне антитіло, яке має специфічність зв'язування у відношенні РО-1 або РО-І 1 та другу специфічність зв'язування у відношенні ТІМ-3, | АС-3 або
РО-І2. х. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення і-їх, де імуномодулятор являє собою антитіло проти РО-1, вибране з ніволумабу, пембролізумабу або підилізумабу. хі. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення і-х, де імуномодулятор являє собою антитіло проти РО-11, вибране з УМу/243,55.570, МРОЇ 3280А, МЕОІ-4736, М5В-0010718С або МОХ-1105. хії. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення і-х, де імуномодулятор являє собою молекулу антитіла проти ГАС-3. хії. Спосіб за варіантом здійснення хії, де молекула антитіла проти (ГАС-3 являє собою ВМ5- зо 986016. хім. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення і-х, де імуномодулятор являє собою молекулу антитіла проти РО-1, що вводять шляхом ін'єкції (наприклад, підшкірно або внутрішньовенно) у дозі приблизно від 1 до 30 мг/кг, наприклад, приблизно від 5 до 25 мг/кг, приблизно від 10 до 20 мг/кг, приблизно від 1 до 5 мг/кг, або приблизно З мг/кг, наприклад, від одного разу на тиждень до одного разу кожні 2, З або 4 тижні. хм. Спосіб за варіантом здійснення хім, де молекулу антитіла проти РО-1 вводять у дозі приблизно від 10 до 20 мг/кг раз на два тижні. хмі. Спосіб за варіантом здійснення хм, де молекулу антитіла проти РО-1, наприклад, ніволумаб, вводять внутрішньовенно у дозі приблизно від 1 мг/кг до З мг/кг, наприклад, приблизно 1 мг/кг, 2 мг/кг або З мг/кг, кожні два тижні. хмі. Спосіб за варіантом здійснення хм, де молекулу антитіла проти РО-1, наприклад, ніволумаб, вводять внутрішньовенно у дозі приблизно 2 мг/кг з інтервалами у З тижні.
Термін "ефективна кількість" сполуки позначає таку кількість, яка необхідна або достатня для лікування або попередження описаних у винаході бактеріальної інфекції та/або захворювання або стану. Як приклад, ефективна кількість сполуки становить кількість, достатню для лікування бактеріальної інфекції у суб'єкта. Як інший приклад, ефективна кількість сполуки становить кількість, достатню для лікування бактеріальної інфекції, такої як, але цим не обмежуючи, Рзхепдотопах аегидіпоза та інших подібних видів, у суб'єкта. Ефективна кількість може змінюватися в залежності від таких факторів, як розмір та маса суб'єкта, тип захворювання або конкретна сполука винаходу. Наприклад, вибір сполуки винаходу може впливати на визначення "ефективної кількості". Будь-який спеціаліст у цій галузі здатний проаналізувати згадані вище фактори та визначити ефективну кількість сполук винаходу без проведення зайвих експериментів.
На визначення ефективної кількості може впливати схема введення лікарського засобу.
Сполука винаходу може бути введена суб'єкту або до, або після виникнення бактеріальної інфекції. Звичайно, сполуку вводять суб'єкту, у якого діагностували наявність бактеріальної інфекції та який, тому, потребує лікування. Крім того, можуть бути введені щодня або послідовно декілька розділених доз, а також рознесені за часом дози, або доза може бути безупинно вводитися інфузійно, або може являти собою болюсну ін'єкцію. Крім того, дози (610) сполуки (сполук) винаходу можуть бути пропорційно збільшені або зменшені в залежності від виникаючих терапевтичних або профілактичних ситуацій. Звичайно, сполука винаходу може бути введена протягом, щонайменше, 5 днів, у більшості випадків, щонайменше, 7 днів, або, щонайменше, 10 днів, або, щонайменше, 14 днів.
Сполуки винаходу можуть застосовуватися при лікуванні описаних у винаході станів, розладів або захворювань або для виробництва фармацевтичних композицій, застосовуваних при лікуванні цих захворювань. Винахід пропонує способи застосування сполук даного винаходу при лікуванні цих захворювань або фармацевтичні препарати, що містять сполуки даного винаходу, для лікування цих захворювань.
Термін "фармацевтична композиція" включає засоби, що підходять для введення ссавцям, наприклад, людям. При введенні сполук даного винаходу у вигляді лікарських засобів ссавцям, наприклад, людям, вони можуть бути введені у чистому вигляді або у формі фармацевтичної композиції, що містить, наприклад, від 0,1 до 99,5 95 (більш переважно, від 0,5 до 90 95) активного інгредієнту у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.
Термін "фармацевтично прийнятний носій" є загальноприйнятим у фармацевтиці та включає фармацевтично прийнятний матеріал, композицію або середовище, що підходять для введення сполуки даного винаходу ссавцям. Носії включають рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, ексципієнт, розчинник або герметизуючий матеріал, що приймають участь у переносі або транспортуванні або заданого засобу з одного органу або частини організму у інший орган або частину організму. Кожен носій повинен бути "прийнятним" з погляду його сумісності з іншими інгредієнтами композиції та відсутності шкідливого впливу на пацієнта. Деякі приклади матеріалів, які можуть слугувати як фармацевтично прийнятні носії, включають цукри, такі як лактоза, глюкоза та сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль та картопляний крохмаль; целюлозу та її похідні, такі як натрій карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза та ацетат целюлози; порошкову трагакантову камедь; солод; желатин; тальк; допоміжні речовини, такі як масло какао та воски для супозиторіїв; масла, такі як арахісове масло, бавовняне масло, сафлорове масло, сезамове масло, маслинове масло, кукурудзяне масло та соєве масло; гліколі, такі як пропіленгліколь; поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, маніт та поліеєтиленгліколь; складні ефіри, такі як етилолеат та етиллаурат; агар; буферні речовини, такі як гідроксид магнію та гідроксид алюмінію; альгінову кислоту; апірогенну воду; ізотонічний розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт; розчини фосфатного буферу; та інші нетоксичні сумісні речовини, застосовувані у фармацевтичних композиціях. У деяких варіантах здійснення, фФбармацевтично прийнятний носій стерилізують перед змішуванням зі сполукою винаходу.
У деяких варіантах здійснення, фармацевтична композиція винаходу включає сполуку за будь-яким з перерахованих варіантів здійснення та, щонайменше, один фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. У конкретних варіантах здійснення, фармацевтична композиція винаходу включає сполуку за будь-яким з перерахованих варіантів здійснення та, щонайменше, два фармацевтично прийнятні носії або ексципієнти.
У композиціях можуть також бути присутніми зволожуючі засоби, емульгатори та змащувальні речовини, такі як лаурилсульфат натрію та стеарат магнію, а також забарвлюючі речовини, присадки для полегшення вилучення виробів з форм, речовини для нанесення покриттів, підсолоджувачі, речовини, що коригують смак та запах лікарського засобу, та ароматизатори, консерванти та антиоксиданти.
Приклади фармацевтично прийнятних антиоксидантів включають водорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбинова кислота, гідрохлорид цистеїну, бісульфат натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт натрію та інші подібні сполуки; розчинні у маслах антиоксиданти, такі як аскорбілпальмітат, бутильований гідроксианізол (ВНА), бутильований гідрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропілгаллат, а-токоферол та інші подібні сполуки; та речовини, що утворюють хелати з металами, такі як лимонна кислота, етилендіамін- тетраоцтова кислота (ЕОТА), сорбіт, винна кислота, фосфорна кислота та інші подібні сполуки.
Лікарські форми даного винаходу включають лікарські форми, що підходять для перорального, назального, інгаляційного, місцевого, трансдермального, букального, сублінгвального, ректального, вагінального та/або парентерального введення. Звичайно, сполуки винаходу можуть бути введені внутрішньовенно, у формі розчину, який є часто ізотонічним, такого як фізіологічний розчин або розчин глюкози. Лікарські форми можуть із метою зручності являти собою лікарську форму з одноразовим дозуванням та можуть бути приготовлені за будь-якими добре відомими у фармацевтиці методами. Кількість активного інгредієнту, яка може бути об'єднана з матеріалом носія для приготування лікарської форми з одноразовим дозуванням, звичайно, буде становити таку кількість сполуки, яка викликає терапевтичний ефект. Звичайно, розраховуючи на сто відсотків, ця кількість буде становити від 10) приблизно 1 відсотка до приблизно 99 відсотків активного інгредієнту, переважно, від приблизно відсотків до приблизно 70 відсотків, найбільш переважно, від приблизно 10 відсотків до приблизно 30 відсотків.
Методи приготування цих лікарських форм або композицій включають стадію змішування сполуки даного винаходу з носієм та, необов'язково, одним або більше ексципієнтами. 5 Звичайно, лікарські форми готують шляхом однорідного та ретельного змішування сполуки даного винаходу з рідкими носіями або тонко подрібненими твердими носіями, або і з тими і іншими, та потім, якщо потрібно, формування продукту.
Лікарські форми винаходу, що підходять для перорального введення, можуть являти собою капсули, крохмальні капсули, пігулки, таблетки, таблетки для розсмоктування (у яких використовують ароматну основу, звичайно, сахарозу та аравійську камедь або трагакантову камедь), порошки, гранули, або розчин або суспензію у водній або неводній рідині, або рідку емульсію типу "масло у воді" або "вода у маслі", або еліксир або сироп, або пастилки (у яких використовують інертну основу, таку як желатин та гліцерин, або сахароза та аравійська камедь) та/або рідини для полоскання рота та інші подібні форми, кожна з яких містить задану кількість сполуки даного винаходу як активного інгредієнту. Сполука даного винаходу може бути також введена у вигляді болюса, електуарію або пасти.
У твердих лікарських формах винаходу для перорального введення (капсулах, таблетках, пігулках, драже, порошках, гранулах та інших подібних формах), активний інгредієнт змішують із одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, такими як цитрат натрію або дикальцію фосфат, та/або з будь-яким з наступних компонентів: наповнювачами або сухими розріджувачами, такими як крохмаль, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт та/або кремнієва кислота; зв'язувальними речовинами, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза та/або аравійська камедь; змочувальними засобами, такими як гліцерин; розпушувачами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або кукурудзяний крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати та карбонат натрію; уповільнюючими розчинення засобами, такими як парафін; прискорювачами абсорбції, такими як сполуки четвертинного амонію; зволожуючими засобами, такими як, наприклад, цетиловий спирт та гліцеролмоностеарат; абсорбентами, такими як каолін та бентонітова глина; змащувальними речовинами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію та їх суміші; та забарвлюючими речовинами. У випадку капсул, таблеток та пігулок, фармацевтичні композиції можуть також включати буферні речовини. Тверді композиції аналогічного типу можуть також застосовуватися як наповнювачі у м'яких та твердих заповнюваних желатинових капсулах, з використанням таких ексципієнтів як лактоза або молочні цукри, а також високомолекулярні поліетиленгліколі та інші подібні речовини.
Таблетка може бути виготовлена пресуванням або формуванням, необов'язково, з одним або більше ексципієнтами. Пресовані таблетки можуть бути приготовлені з використанням зв'язувальної речовини (наприклад, желатину або гідроксипропілметилцелюлози), змащуючої речовини, інертного розріджувача, консерванту, розпушувача (наприклад, крохмальгліколяту натрію або зшитої карбоксиметилцелюлози натрію), поверхнево-активної речовини або диспергуючого засобу. Формовані таблетки можуть бути приготовлені формуванням на відповідній установці суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої за допомогою інертного рідкого розріджувача.
Таблетки та інші тверді лікарські форми фармацевтичних композицій даного винаходу, такі як драже, капсули, пігулки та гранули, можуть необов'язково мати надріз або покриття та оболонки, такі як кишковорозчинні покриття та інші покриття, добрі відомі у фармацевтиці. Вони можуть також бути приготовлені таким чином, щоб забезпечувати уповільнене або контрольоване вивільнення активного інгредієнту у необхідному місці, використовуючи для створення потрібного профілю вивільнення, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу у різних пропорціях, інші полімерні матриці, ліпосоми та/або мікросфери. Вони можуть бути стерилізовані, наприклад, фільтрацією через затримуючий бактерії фільтр або введенням стерилізуючих засобів у форми стерильних твердих композицій, які можуть бути розчинені у стерильній воді або у деяких інших стерильних середовищах для ін'єкції безпосередньо перед застосуванням. Ці композиції можуть також необов'язково містити затемнюючі речовини та вони можуть являти собою композицію, яка вивільнює активний інгредієнт (інгредієнти) тільки або переважно у конкретній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково, уповільненим чином. Приклади композицій для капсулювання, які можуть бути використані, включають полімерні речовини та воски. Активний інгредієнт може також бути у мікроінкапсульованій формі, якщо це доцільно, з одним або більше із описаних вище ексципієнтів. (610) Рідкі лікарські форми для перорального введення сполук винаходу включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. Крім активного інгредієнту, рідкі лікарські форми можуть містити інертний розріджувач, звичайно використовуваний у фармацевтиці, такий як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізуючіе засоби та емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3- бутиленгліколь, масла (зокрема, бавовняне, арахісове, кукурудзяне, із пророслих насінь пшениці, маслинове, касторове та сезамове масла), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, полієтиленгліколі та ефіри жирних кислот та сорбітану, та їх суміші.
Крім інертних розріджувачів, пероральні композиції можуть також включати ексципієнти, такі як зволожуючі засоби, емульгатори та суспендуючі засоби, підсолоджувачі, речовини, що коригують смак та запах, забарвлюючі речовини, ароматизатори та консерванти.
Суспензії, крім активних сполук, можуть містити суспендуючі засоби, такі, наприклад, як етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксиетиленсорбітол та ефіри сорбітану, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар, та трагакантову камедь, та їх суміші.
Лікарські форми фармацевтичних композицій винаходу для ректального або вагінального введення можуть являти собою супозиторії, які можуть бути приготовлені змішуванням однієї або більше сполук винаходу з однією або більше підходящими неподразнюючими допоміжними речовинами або носіями, що включають, наприклад, масло какао, поліетиленгліколь, віск для супозиторіїв або саліцилат, та які є твердими при кімнатній температурі, та рідкими при температурі тіла та, тому, розплавляються у прямій кишці або вагінальній порожнині та вивільнюють активну сполуку.
Лікарські форми даного винаходу, які підходять для вагінального введення, також включають песарії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або спреї, що містять відомі у фармацевтиці відповідні носії.
Лікарські форми для місцевого або трансдермального введення сполуки цього винаходу включають порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, пластири та лікарські форми для інгаляції. Активна сполука може бути змішана у стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм та з будь-якими консервантами, буферами, або пропелентами, які можуть знадобитися.
Мазі, пасти, креми та гелі можуть містити, крім активної сполуки цього винаходу, ексципієнти, такі як тварини та рослинні жири, масла, воски, парафіни, крохмаль, трагакантову камедь, похідні целюлози, поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, кремінну кислоту, тальк та оксид цинку, або їх суміші.
Порошки та спреї можуть містити, крім сполуки цього винаходу, ексципієнти, такі як лактоза, тальк, кремінна кислота, гідроксид алюмінію, силікати кальцію та порошок поліаміду, або суміші цих речовин. Спреї можуть додатково містити традиційні пропеленти, такі як хлорфторвуглеводні та леткі незаміщені вуглеводні, такі як бутан та пропан.
Трансдермальні пластири мають додаткову перевагу, пов'язану з можливістю здійснення регульованої доставки сполуки даного винаходу у організм. Такі лікарські форми можуть бути приготовлені шляхом розчинення або диспергування сполуки у відповідному середовищі. Для збільшення проникнення сполуки через шкіру можуть бути також використані підсилювачі абсорбції. Швидкість такого проникнення може регулюватися або застосуванням регулюючої швидкість мембрани, або диспергуванням активної сполуки у полімерній матриці або гелі.
Передбачається, що офтальмологічні лікарські форми, очні мазі, порошки, розчини та інші подібні форми також входять у обсяг цього винаходу.
Фармацевтичні композиції цього винаходу, застосовувані для парентерального введення, включають одну або більше сполук винаходу у комбінації з одним або білоше фармацевтично прийнятними стерильними ізотонічними водними або неводними розчинами, дисперсіями, суспензіями або емульсіями, або зі стерильними порошками, які можуть бути відновлені у стерильні ін'єктуємі розчини або дисперсії безпосередньо перед застосуванням, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні засоби, розчинені компоненти, які надають композиції ізотонічність із кров'ю передбачуваного реципієнта, або суспендуючі засоби або загусники.
Приклади підходящих водних та неводних носіїв, які можуть бути використані у фармацевтичних композиціях винаходу, включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь та інші подібні поліоли), та підходящі їх суміші, рослинні масла, такі як маслинове масло, та ін'єктуємі органічні складні ефіри, такі як етилолеат.
Відповідна текучість може бути забезпечена, наприклад, шляхом використання матеріалів для (610) покриття, таких як лецитин, шляхом підтримки потрібного розміру часток у випадку дисперсій, та шляхом використання поверхнево-активних речовин.
Ці композиції можуть також містити ексципієнти, такі як консерванти, зволожувачі, емульгатори та диспергуючі засоби. Запобігання дії мікроорганізмів може бути забезпечене шляхом введення різних антибактеріальних та протигрибкових засобів, наприклад, парабену, хлорбутанолу, фенолсорбінової кислоти та інших подібних речовин. Може бути також бажане вводити у композиції ізотонічні речовини, такі як цукри, хлорид натрію та інші подібні речовини.
Крім того, може бути здійснена пролонгована абсорбція ін'єктгуємої фармацевтичної форми у результаті додавання речовин, які уповільнюють абсорбцію, таких як моностеарат алюмінію та желатин.
У деяких випадках, для пролонгування дії лікарського засобу, потрібно уповільнити абсорбцію лікарського засобу при підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Цього можна досягти у результаті використання рідкої суспензії кристалічного або аморфного матеріалу, що має низьку розчинність у воді. У цьому випадку, швидкість абсорбції залежить від швидкості його розчинення, яка, у свою чергу, може залежати від розмірів кристалів та кристалічної форми. Як варіант, уповільнена абсорбція лікарської форми, що вводиться парентерально, досягається шляхом розчинення або суспендування лікарського засобу у масляному середовищі.
Ін'єктуємі депо-форми готують шляхом формування мікрокапсульних матриць необхідних сполук у біорозкладуваних полімерах, таких як полілактид-полігліколід. У залежності від співвідношення лікарського засобу та полімеру та природи конкретно використовуваного полімеру, можна контролювати вивільнення лікарського засобу. Приклади інших біорозкладуваних полімерів включають поліортоефіри та поліангідриди. Ін'єктуємі депо-форми часто готують шляхом включення лікарського засобу у ліпосоми або мікроемульсії, які сумісні із тканинами організму.
Препарати даного винаходу можуть бути введені перорально, парентерально, місцево або ректально. Зрозуміло, що їх вводять у тій формі, яка підходить для кожного способу введення.
Наприклад, їх вводять у формі таблетки або капсули, ін'єкції, інгаляційного препарату, очної примочки, мазі, супозиторію та інших формах, шляхом введення за допомогою ін'єкції, інфузії або інгаляції; місцево у формі лосьйону або мазі; та ректально у формі супозиторіїв.
Внутрішньовенне введення є кращим.
Використовувані у винаході фрази "парентеральне введення" та "що вводиться парентерально" звичайно означають способи введення шляхом ін'єкції, а не ентеральне та місцеве введення, та вони включають, без обмеження, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, інтраартеріальну, інтратекальну, інтракапсулярну, інтраорбітальну, інтракардіальну, інтрадермальну, інтраперитонеальну, транстрахеальну, підшкірну, внутрішньошкірну, внутрішньосуглобну, підкапсулярну, субарахноїдальну, інтраспінальну та інтрастернальну ін'єкцію та інфузію.
Використовувані у винаході фрази "системне введення", "що вводиться системно", "периферичне введення" та "що вводиться периферично", прикладом яких є підшкірне введення, означають введення сполуки, лікарського засобу або іншого матеріалу, але не безпосередньо у центральну нервову систему, у результаті чого вони попадають у систему пацієнта та, отже, піддаються метаболізму та іншим подібним процесам.
Ці сполуки можуть бути введені людям та іншим тваринам з метою лікування за будь-яким підходящим способом, у тому числі перорально, назально, так, наприклад, у формі спрею, ректально, інтравагінально, парентерально, інтрацистернально та місцево, у формі порошків, мазей або крапель, у тому числі букально та сублінгвально.
Незалежно від обраного способу введення, сполуки даного винаходу, які можуть бути застосовані у підходящій гідратованій формі, та/або фармацевтичні композиції даного винаходу готують у вигляді фармацевтично прийнятних лікарських форм за традиційними методами, добре відомими спеціалістам у цій галузі.
Реальні величини доз активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях даного винаходу можуть варіюватися таким чином, щоб забезпечувати кількість активного інгредієнту, яку дозволяє ефективно досягати необхідної терапевтичної відповідної реакції у випадку конкретного пацієнта, композиції та способу введення, при цьому не виявляючи токсичної дії на пацієнта.
Обрані величини доз будуть залежати від різноманітних факторів, у тому числі від активності конкретно використовуваної сполуки даного винаходу або її ефіру, солі або аміду, способу введення, часу введення, швидкості екскреції конкретно використовуваної сполуки, тривалості лікування, інших лікарських засобів, сполук та/(або матеріалів, застосовуваних у (610) комбінації з конкретно використовуваною сполукою, віку, статі, маси, стану, загального стану здоров'я та анамнезу пацієнта, що піддається лікуванню, та від інших подібних факторів, добрі відомих спеціалістам у галузі медицини.
Звичайно підходяща добова доза сполуки винаходу буде становити таку кількість сполуки, яка є ефективною дозою для досягнення терапевтичного ефекту. Така ефективна доза буде, як правило, залежати від згаданих вище факторів. Звичайно, дози сполук цього винаходу для пацієнта при внутрішньовенному та підшкірному введенні, застосовувані для досягнення зазначених антибактеріальних ефектів, будуть становити від приблизно 5 до приблизно 150 мг на кілограм маси тіла на добу, більш переважно, від приблизно 15 до приблизно 115 мг на кілограм на добу, та ще більш переважно, від приблизно 20 до приблизно 85 мг на кілограм на добу. Ефективна кількість являє собою таку кількість, яка дозволяє лікувати бактеріальну інфекцію.
За необхідності, ефективна добова доза активної сполуки може бути введена у формі двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести або більш субдоз, що вводяться окремо через відповідні інтервали часу протягом доби, необов'язково, у вигляді лікарських форм із одноразовим дозуванням, або у формі безперервної інфузії.
Незважаючи на те, що сполука даного винаходу може бути введена у чистому вигляді, проте, переважно вводити сполуку у формі фармацевтичної композиції.
Обумовлені у варіантах здійснення сполуки можуть бути синтезовані за допомогою наведених нижче загальних методів синтезу, конкретні приклади яких описані більш докладно у розділі прикладів винаходу.
Загальні схеми синтезу
Один метод синтезу сполук з формулою (І) описаний на Схемі А. Спирт А-1 може бути перетворений у сполуку А-2 за допомогою реакція Міцунобу, за умови, що гетероцикл має достатні кислотні властивості для того, щоб приймати участь у реакції Міцунобу.
Сульфонілювання сполуки А-2 дає сполуку А-3, з якої може бути видалений захист за допомогою ТФОК або мурашиної кислоти з одержанням сполуки А-4.
СхемаА
Ко о во оо
Ве-у-їзо Ве-у-о
М м М ся Миснобу н м-о ра УМ ще ргакція Мінунобу реле ІЙ н Що 5З-ЕА і от соту 7 М-приєднаний Неї о у (Неєз ХВ) є у о Мн о
А-2 д-1 -Рв он тя, о вто ве-і-їно
Н ч-9 НМ. ом м,
ДМФА 50, вето у що й тФоК в 2 Щі ху М-приєднаний Неї - (6хй2-- 8-7 у М-приєднаний Неї о що о М. о вон о 5ОЗН А-4
А-З
Приєднані у 1-положенні 1,2,3-триазольні аналоги проміжної сполуки А-3 можуть бути отримані, як показано на Схемі В. Спиртову групу у сполуці А-1 перетворюють у відхідну групу, та відхідну групу замінюють на азид з одержанням сполуки В-2, яка може бути сульфонільована та піддана реакції з алкіном за умов "клік-хімії" у відповідності з методом Шарплесса з одержанням сполуки В-4. Як варіант, реакція "клік-хімії" може бути проведена зі сполукою В-2 перед сульфонілюванням.
Зо
Схема В «во во се т о перо пі-і-о . - тат - -0
Стадія 1 н М Стадія 2 н м М дя у. пн А п--як «Моря у-й ре: ваг М що бух ла че д З Ма щі яА--МН чн
Сх (9) д-ї і-2 «РО -Ре т о ве т хе --«о Кі уза -2 . м-о
ДМФА 505 Н М В; Стадія 4 Ж. М / н й Ах Гн ---ж ва ня «М. --й ва; -М -к Ж М ем в-7 лові ЧИ З в-7, й -и7 мні щі -М ані ка о 0 возн о воно в-3 Й в-а
Гетероциклічні проміжні сполуки А-2 можуть бути також отримані, як показано на Схемі С, шляхом алкілування аміну, такого як сполука С-1. Підходящі алкілуючі реагенти включають алкілгалогеніди або епоксиди. Алкілування сполуки С-1 може бути також здійснене шляхом відновного амінування відповідним чином функціоналізованого та захищеного альдегіду.
Циклізація С-2 може бути проведена, використовуючи карбонілюючий реагент, такий як СО.
Приклади групи У у цих сполуках включають кисень або МЕ», наприклад, МН.
Схема С /РОо во 9 ве-і-їо -0 алкілування або
Стадія 7 М М М відновлювальне замінування 3 0 --ж ро М 5 7 тки Мне 6202020 о !
МН б с «Ро о то 9 ай якучо - о 9 Я З
Н М со Мр /н ;/М М / нн Н РО те 7 -М ще еле ан чих у - 5-7 у Мн, о У- о в Ба
МН в, о з
Ге) жк с- с 10 . . . . . .
Функціоналізовані аміни С-2 альтернативно отримували зі сполуки В-1 алкілуванням за допомогою функціоналізованого аміну. Лактамний гетероцикл може бути аналогічно отриманий алкілуванням сполуки С-1 за допомогою бромованих карбонових ефірів з наступною циклізацією, що каталізується основою.
Може бути введений гетероцикл з одержанням проміжної сполуки А-2 шляхом заміщення відхідної групи у захищеній відповідним чином проміжній сполуці азетидинону. Підходящі захисні групи включають Сб7 для аміну та ОМВ для азетидинону. Видалення захисної групи Ср: з наступним ацилюванням за допомогою відповідним чином функціоналізованими та захищеними кислотами 0-6 забезпечувало одержання сполуки А-2, як показано на Схемі 0.
Схема О
СранМ син МеСкоснова ЄВІНМ сито Ме Не Сан "Мприєлнаний
М 002020 М щ М, в) мав о 0 омв основа о рмв р-з р-г р- персульфат калію! СЬхНМ мате в и Мм-приєднанинй М - м , їй фосфат кашю 2 М-при росі Не рН, приєднаний ж -МН - (Я - - те о о МН р--
Б-5
РО
(о) "РО Бо
Ши т о перо
БМ М приєднаний Ве-н-зо реагент реакції Н м-о о цН м-о сполучення М.М л н
МН щ М.М й - ви ще . о - - 8-7 М-нриєднаний
Ре Йон ве Неї 0-5 я в о р-в
А-2
Захищені проміжні сполуки, такі як 0-1, використовували також для введення гетероциклу за допомогою реакції Міцунобу, як показано на Схемі А. Сполука 0-1 також перетворювали у відповідний азид, який використовували у реакції "клік- хімії" для введення приєднаних у 1- положенні 1,2,3 триазолів, слідуючи аналогічній послідовності, показаній на Схемі В. Сполука О- 1 може бути також використана для одержання функціоналізованих похідних аміну, які можуть бути перетворені у гетероцикли, як це показано на Схемі С.
Проміжні сполуки типу А-3 можуть також бути отримані за допомогою послідовності реакцій, показаної на Схемі Е, у результаті чого оксимний фрагмент вводять після стадії сполучення.
Схема Е
Н о ном : я Щі о
М. ОМ 2 М-приєднаний «М. М ЖК нн вел у уон й ун Неї ва о -М М-приєднаний 5-х й ж чн 066625 5-х й Не о о реагент реакції д-М
Е-1 р- сполучення ів)
Е-2 -ва й т о
В: о Ве-у-їзо н (9) ві-у- о реле Н : Н м-о
ДМФА о щі -М " М-приєднаний нІм-О «ММ М вн в-2 Ра М : й о ц Неї 8-7 ; ш 7 М-приєднаний - Неї о 5ОоЗзнН о Ди, й
Е-2 о ЗОЗН
А-З
Сполуки формули (І) отримують з широко доступних сполук, використовуючи ці загальні схеми та методики, відомі спеціалістам у цій області, а також приведені у винаході методи та приклади.
Приклади
Винахід додатково ілюструється наступними прикладами, які не слід розглядати як додаткові обмеження. Наведені результати проведених у прикладах досліджень. Демонстрація ефективності сполуками винаходу при проведенні цих досліджень дозволяє очікувати прояв ефективності цих сполук та у випадку їх застосування на пацієнтах.
Загальні умови
Мас-спектри реєстрували за допомогою систем І С-М5 (рідинної хроматографії з мас- спектрометрією), ЗЕС-М5 (надкритичної флюїдної хроматографії з мас-спектрометрією) або
С2О-М5 (газової хроматографії з мас-спектрометрією), використовуючи методи електророзпилення, хімічної іонізації та іонізації електронним ударом, на ряді приладів з наступною конфігурацією: система Уаїегз АСОШІТМ ОРІ С та обладнана детектором 20 2000 або 500 мас-спектрометрична система, де (М'41) відноситься до протонованого молекулярному іону хімічного фрагменту, (М--) відноситься до непротонованого катіону четвертинного амонію, (Мае-Ма) відноситься до іону із введеним натрієм, та (М-1) відноситься до депротонованого молекулярного іону хімічного фрагменту.
Спектри ЯМР реєстрували на ЯМР-спектрометрах Вгикег АМАМСЕ 500 Мгц або Магіап 400
Мгц, використовуючи інтерфейс ІСОМ-ММЕ із програмним забезпеченням Тороріп. Спектри реєстрували при 2982К, якщо не зазначене інакше, відносно резонансу розчиннику.
Приклади
Метод мас-спектроскопії: системи високоефективної рідинної хроматографії Адіїепі 1100
НРГС з мас-спектрометром Адіїепі 6110
Метод 2т асіаїс:
Колонка Кіпеїєх С18 50х2,1 мм, 2,6 мкм
Температураколонки 502
Елюенти А: Н2О, В: ацетонітрил, що містять обидва 0,1 95 ТФОК
Витрата 1,2 мл/хвил.
Градієнт від 2 9о до 88 95 В через 1,30 хвилини, 0,15 хвилини 95 95 В
Метод 2т асіадіс роїаг:
Колонка Кіпеїєх С18 50х2,1 мм, 2,6 мкм
Температураколонки 502С
Елюенти А: Н2О, В: ацетонітрил, що містять обидва 0,1 95 ТФОК
Витрата 1,2 мл/хвил.
Градієнт від 1 95 до 30 95 В через 1,30 хвилини, 0,15 хвилини 98 95 В
Умовні скорочені позначення:
АСМ ацетонітрил вод. водний каж. уявний
АТФ аденозин-5'-трифосфат
ВІМАР рацемічний 2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил
Вос третбутилкарбокси уш. уширений уш.с уширений синглет
ВЗА альбумін бичачої сироватки
СО 1,1-карбонілдіімідазол д дуплет дд подвійний дуплет дхмМ дихлорметан
ОСЕ 1,2-дихлоретан
РА діізопропілазодикарбоксилат
ПОІРЕА діізопропілетиламін
ОМЕ 1,4-диметоксиетан
ДМФА М, М-диметилформамід пиде:в) диметилсульфоксид
ЕОТА етилендіамінтетраоцтова кислота
ЕБІ іонізація методом електророзпилення
ЕОАс етилацетат
Г грам год. годинаси)
НАТИ 1-І(біс(диметиламіно)метилені-! Н-1,2,3-триазоло|4,5-5|піридинію З-оксиду гексафторфосфат
Нв 1-І(біс(диметиламіно)метилен|-1 Н-бензотриазолію гексафторфосфату (1-) З3-оксид
НСІ хлористоводнева кислота
НОВІ 1-гідроксибензотриазол
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
РХМС рідинна хроматографія з мас-спектрометрією
М мультиплет т-СРВА З-хлорпербензойна кислота меон метанол
М5 мас-спектрометрія
МГ міліграм хвил. хвилинаси) мл мілілітр ммоль мілімоль т/: Співвідношення маси до заряду
ЯМР ядерний магнітний резонанс п пентет
Расіг(аррі)- комплекс 1,1-бісідифенілфосфіно)-фероценпаладій(ІІ)дихлориду Кк
СНІ дихлорметаном
РРИз трифенілфосфін
М.ч. частин на мільйон
РУВОР бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфонію гексафторфосфат кв квартет рац рацемічний "и кімнатна температура
Ві час утримання с синглет насич. насичений т триплет
ТВАБГ тетрабутиламонію фторид
ТВМЕ метилтретбутиловий ефір тФОоК трифтороцтова кислота тгФ тетрагідрофуран
Тріс- НСІ амінотріс(гідроксиметил)метану гідрохлорид
Синтез проміжних сполук
Проміжна сполука А. ((25, 35)-3-«(бензилокси)-карбоніл)аміно)-1-(2,4-диметоксибензил)-4- оксоазетидин-2-іл)у-метилметансульфонат
СЬ2нМ СЬ2НМ
Он ОоМ5 риф риф (є) (в 57 У"
ОМе ОМе
До розчину бензил ((25, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-(гідроксиметил)-4-оксоазетидин-3- іл)укарбамату (5,37 г, 13,41 ммоль) та ТЕА (3,72 мл, 26,8 ммоль) у ДХМ при 02С додавали М5СІ (1,15 мл, 14,75 ммоль). Після перемішування при 02С протягом 1 години, розчин розводили сумішшю вода/ДхХМ, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (2х), та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О»4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок розчиняли у толуолі та концентрували (2х), отримуючи названу сполуку у вигляді жовтувато-білої твердої речовини. Її використовували без додатково очищення у наступних реакціях. РХМС: Ніе0,86 хвил., т/2-479,2 (М--Н1). Метод 2т асідіс.
Проміжна сполука В. Третбутил (2Н-тетразол-5-іл)метил)карбамат.
М М нки зу, ї НК ЗУ мно
М-М М-М
У колбу, завантажену (2Н-тетразол-5-іл)уметиламіном (1,67 г, 16,85 ммоль), Вос-ангідридом (3,86, 17,70 ммоль) та водою (16,85 мл), додавали Маон (4 М, 4,42 мл, 17,70 ммоль). Отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин, потім охолоджували до 02С, після чого додавали НСІ (1М) до рН-4-5. Осад збирали фільтрацією, та маточний розчин охолоджували до 02С та повторно підкисляли за допомогою НСІ (1М) до рН-4-5. Збирали додаткову кількість осаду та об'єднували його з першою партією, промиваючи великою кількістю гептану з одержанням названої сполуки (2,74 г, 82 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС:
А0,38 хвил., т/2-200,2 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Проміжна сполука С. Третбутил ((1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметил)карбамат.
М М нм" ЗУ мн, нм" ЗУ МНВос
СИ -т и
До розчину 2Н-(1,2,4Ітриазол-З-ілметиламіну гідрохлориду (583 мг, 4,33 ммоль) та Вос- ангідриду (993 мг, 4,55 ммоль) у воді (5,78 мл) додавали Маон (АМ, 1,137 мл, 4,55 ммоль).
Після перемішування протягом 48 годин, білий осад збирали фільтрацією. Тверду речовину суспендували у гептані, піддавали обробці ультразвуком, потім фільтрували, промиваючи осад на фільтрі гептаном. РХМС: Не0,41 хвил., т/2-199,2 (М--1). Метод 2т асіаїіс.
Проміжна сполука 0. 3-((28, 35)-3-аміно-4-оксо-азетидин-2-іл)метил)-оксазолідин-2-он. о св2НМ оме Сн м ра Сан м ХХ.
М М фо о Стадія 1 о Стадія 2 о думе (- Ж 4-2 : ДОМе -- ; /сМе
ОоМе ОМе ОМе о (0);
Стадія З Ши, Стадія 4 дифе, -В-- х / --- їі
МН Мн о в:
Стадія 1. Бензил ((2К, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-((2-гідроксиетил)-аміно)-метил)-4- оксоазетидин-З-іл)укарбамат. До розчину ((25, 35)-3-«((бензилокси)карбоніл)-аміно)-1-(2,4-ди- метоксибензил)-4-оксоазетидин-2-іл)уметилметансульфонату (6,43 г, 13,4 ммоль) у ацетонітрилі (44,8 мл) додавали етаноламін (8,13 мл, 134 ммоль), потім ОІРЕА (7,0 мл, 40 ммоль). Розчин нагрівали до 802С протягом 20 годин, після чого його охолоджували до кімнатної температури, розводили за допомогою ЕІЮАсС, промивали водою, сушили над Маг25О4 та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (4,47 г, 75 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС:
Ае0,60 хвил., т/2-444 2 (М-1).
Стадія 2. Бензил ((35, 4К)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксо-4-((2-оксооксазолідин-3- іл)уметил)азетидин-3-іл)укарбамат. До розчину бензил ((2Е, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-((2- гідроксиетил)аміно)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)укарбамату (4,47 г, 10,08 ммоль) у хлороформі (50 мл) додавали СОЇ (4,90 г, 30,2 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, його концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕОН-ДХМ, 0-5 95), отримуючи названу сполуку (3,84 г, 81 95) у вигляді білої піни. РХМС: Ве0,76 хвил., т/2-470,1 (М--1).
Стадія 3. Бензил ((35, 4Н8)-2-оксо-4-((2-оксооксазолідин-3-іл)уметил)азетидин-3-ілукарбамат.
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 2, використовуючи бензил ((35, 48)-1-(-2,4-диметоксибензил)-2-оксо-4-((2-оксооксазолідин-3-іл)метил)-азетидин-3-іл)укарбамат (3,84 г, 8,18 ммоль), К252Ов (3,10 г, 11,5 ммоль) та К"НРО» (1,852 г, 10,6 ммоль) у суміші
АСМ:вода (2:1, 136 мл) при нагріванні протягом 40 хвилин при 902С. Додавали ще К252Ов (663 г, 2,45 ммоль) та К"НРО» (370 мг, 2,13 ммоль) та нагрівали протягом ще З годин. Додавали ще
К252Ов (332 мг, 1,23 ммоль) та К"НРО: (185 мг, 1,06 ммоль) та нагрівали протягом ще 2 годин, після чого концентрували під вакуумом, видаляючи більшу частину АСМ. Суміш розводили сольовим розчином/ЕЮАс, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕЮАс (3х), та об'єднані органічні шари сушили над Маг5О:5. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (Е(ФАс-гептан, 0-100 96, потім МеОН-ДХМ, 10 95) з одержанням названої сполуки (1,61 г, 62 95) у вигляді бежевої піни. РХМСО: Ві-0,51 хвил., т/2-320,0 (М-1).
Метод 2т асіаїіс.
Стадія 4. 3-((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)уметил)-оксазолідин-2-он. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 3, використовуючи бензил ((35, 4К)-2-оксо- 4-(2-оксооксазолідин-3-іл)уметил)азетидин-3-іл)укарбамат (96 мг, 0,30 ммоль) та Ра/С 10 95 тип 101 фірми Оедизхза (10 95, 64 мг) у ЕОН:Меон (4:1, 1,5 мл) протягом 1 години. Неочищений залишок використовували на наступній стадії без очищення. РХМС: Кі-0,11 хвил., т/2-186,0 (МА1). Метод 2т асідіс.
Проміжна сполука Е. Третбутил (4-(2-((28, 35)-2-(Ц1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-метил)-4- оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоацетил)утіазол-2-іл)укарбамат.
Т Нн
Нам мм Стадія 2 М М иИлУ х-/ - ,. Воснм--И | МОм мно» 5 о мно М-/ 9 0
До суспензії 2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксооцтової кислоти (2,72 г, 9,99 ммоль) та НАТИи (3,80, 10,0 ммоль) у ДХМ:ДМФА (3:1, 33,3 мл) при 02С додавали ОІРЕА (2,91 мл, 16,7 ммоль). Додавали розчин (35, 4К)-4-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)метил)-3-аміноазетидин-2- ону (1,39 г, 8,33 ммоль) у ДХМ:ДМФА (1:71, 32 мл), потім ДМФА (3 мл) для промивання. Після перемішування протягом 48 годин, темний розчин розводили сумішшю ЕАс (150 мл)/сольовий розчин (140 мл), та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАсС (ЗХ), та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (70 мл). Промивання сольовим розчином повторно екстрагували за допомогою ЕЇОАс. Об'єднані органічні шари сушили над
Ма?5О4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕОН-ДХМ, 0-10 90), отримуючи названу сполуку (2,38 г, 68 95) у вигляді червоної твердої речовини. РХМС: В-0,59 хвил., т/2-422,0 (Ма1). Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 11,85 (с, 1Н), 9,70 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 8,52 (д, У-1,6 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 5,28 (ддд, У-9,3, 5,2, 1,5 Гу, 1Н), 4,45 (дд, 9У-14,2, 5,3 Гц, 1Н), 4,36 (дд, 9У-141, 7,6
Гц, 1Н), 4,18 (дт, У-7,6, 5,3 Гц, 1Н), 1,47 (с, 9Н).
Проміжна сполука Е. (2к, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-3-(2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоацетамідо)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота.
Ге! 6) лУ /4 м" Зм
ВоснМ-«7 М М - ж ВоснМ где пове (в; (о) 5ОзН
До розчину третбутил (4-(2-(28, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілуметил)-4-оксоазетидин-3- ілламіно)-2-оксоацетил)утіазол-2-ілукарбамату (200 мг, 0,475 ммоль) у ДМФА (4,75 мл) при 00 додавали 5Оз:ДМФА (367 мг, 2,40 ммоль). Після 16 годин перемішування, суміш концентрували під вакуумом та очищали на смолі НР21 (АСМ-вода, 0-50 95), отримуючи названу сполуку (110 мг, 46 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХМС: Кі-0,54 хвил., т/2-501,9 (М--1). Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 11,87 (с, 1Н), 9,75 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 5,25 (дд, 9У-9,1, 5,4 Гц, 1Н), 4,75 (дд, 9У-14,3, 4,9 Гц, 1Н), 4,61 (дд, 9У-14,4, 7,6 Гц, 1Н), 4,43 (дт, У-7,6, 5,2 Гц, 1Н), 1,49 (с, 9Н).
Проміжна сполука б. бБензил ((25, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-(гідроксиметил)-4- оксоазетидин-3-іл/укарбамат
-И3 дош ом д ан І ГУ : о сме м Й в Стадія | її Стадія 2 о М н о
Й ОМе ме аМе
ОМе ОМе ик в с
М 8 о сСранМ 8 о СранМ і ан
Стадія З М Стадія 4 м Стадія 5 М - --ь га) --3- о пр б 57 7 а"
ОоМе ОїМе ОМме а
Сів В Сон с н сон
Стадія 8 ре Стадія 7 рий - -к в - - - -тльь ів) 7 7
ОМе ОМе
Стадія 1. (Б, Е)-1-(2,4-диметоксифеніл)-М-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)- метилен)метанамін. Проводили синтез у відповідності з методикою, описаною у Нир5спуепеп, б. апа 5снптід, С. Нем. Спіт. Асіа 1983, 66, 2206-2209, з додаванням Мод5ЗО». До суспензії (5)- 2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-карбальдегіду (Сагрозупій ГІ С, 346 г, 43 95 у ДХМ, 1,143 моль) та
Ма5ох (278 г) у ДХМ (1,5 л) при 02С додавали 2,4-диметоксибензиламін (193 г, 1,154 моль) протягом 20 хвилин. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин, фільтрували, промиваючи осад на фільтрі за допомогою ДХМ (2х250 мл). Маточний розчин безпосередньо використовували на стадії 2.
Стадія 2. 2-(25, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-(Н)-2,2-диметил-1,3З-діоксолан-4-іл)-4- оксоазетидин-3-іл)ізоіндолін-1,3-діон. Проводили синтез у відповідності з методикою, описаною у Нир5спугепеп, С. та Зсптій, 5. Нем. Спіт. Асіа 1983, 66, 2206-2209. Після додавання ТЕА (322 мл, 2,31 моль) до неочищеного маточного розчину зі стадії 1, охолоджували до 02С, потім додавали розчин 2-(1,3-діоксоізоіндолін-2-іллуацетилу хлориду (284,3 г, 1,272 моль) у ДХМ (1 л) протягом 30 хвилин. Суміш підігрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ще 16 годин, після чого промивали водою (2х1 л), насиченим водним розчином Мансоз (1 л), сольовим розчином (1 л), сушили над Маг»25О4 та концентрували під вакуумом, отримуючи названу неочищену сполуку (631 г, кількісно) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Дані "Н
ЯМР очищеного зразку (ЕІАс-гептан, 40-60 95) співпадали з літературними даними.
Стадія 3. (35, 45)-3-аміно-1-(2,4-диметоксибензил)-4-((В8)-2,2-диметил-1,3З-діоксолан-4- іл)уазетидин-2-он. До розчину неочищеного 2-(25, 35)-1-(2,4-диметокси-бензил)-2-(Н)-2,2- диметил-1,3-діоксолан-4-іл)-4-оксоазетидин-З-іл)ізоїндолін-ї,3-діону (631 г, 1,143 моль, кількісний вихід, зі стадії 2) у ЕЮН (8,2 л) додавали гідрат гідразину (235 мл, 50-60 905, «4 моль) протягом 20 хвилин. Отриману суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом З годин, охолоджували до кімнатної температури, фільтрували, промивали за допомогою ЕН та концентрували під вакуумом. Залишок суспендували у ЕІОАсС (4 л), фільтрували та промивали водою (2х1 л).
Стадія 4. Бензил ((25, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-(Н)-2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-іл)-4- оксоазетидин-З3-ілукарбамат. До неочищеного органічного розчину зі стадії З (ЕАСс, 4 л), охолодженого до 02С, додавали насичений водний розчин Мансоз (2,05 л), потім по краплям бензилхлорформіат (205 мл, 1,43 моль) протягом 1 години. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин, шари розділяли, та водний шар екстрагували за допомогою
ЕОдАс (2х50 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином, сушили над
Ма?5О» та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок обробляли за допомогою МеОН (2 л), фільтрували та промивали, використовуючи Меон (2х200 мл), з одержанням чистого названої сполуки (155 г) у вигляді білої твердої речовини. Маточний розчин охолоджували до -202Ф0 протягом 12 годин, та отриманий осад збирали фільтрацією, отримуючи додаткову кількість названої сполуки (90 г) з сумарним виходом 45 95 за 4 стадії. РХМС: пт/2-471,1 (М--1).
Стадія 5. Бензил (25, 35)-2-(8)-1,2-дигідроксиетил)-1-(2,4-диметоксибензил)-4- оксоазетидин-З-іл)укарбамат. До розчину бензил ((25, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-((В)-2,2- диметил-1,3-діоксолан-4-іл)-4-оксоазетидин-З-іл)укарбамату (267 г, 0,567 моль) у ТГФ (3 л) додавали розчин Т5ОН-Н2О (43,6 г, 0,229 моль) у воді (0,75 л). Двофазну систему нагрівали до 702С протягом 16 годин, потім охолоджували до кімнатної температури, нейтралізували до рн.7 насиченим водним розчином МансСоОз та концентрували під вакуумом. Отриману суміш фільтрували, промивали водою та сушили з одержанням названої сполуки (240 г, 98 905) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХМС: пт/2-431,1 (МТ).
Стадія 6. Бензил ((25, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-форміл-4-оксоазетидин-3-ілукарбамат.
До розчину бензил (25, 35)-2-((8)-1,2-дигідроксиетил)-1-(2,4-диметокси-бензил)-4- оксоазетидин-3-іл/укарбамату (240 г, 0,557 моль) у ЕІОАсС (4,5 л) додавали розчин перйодату натрію (132 г, 0,617 моль) у воді (1,125 л), та двофазну систему нагрівали до 502С протягом 2 годин, після чого охолоджували до кімнатної температури, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕАс (500 мл), та об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином, сушили над Маг250» та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (218 г, 98 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХМС: т/2-399,0 (М--1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-ав) 6 9,32 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 8,19 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,39-7,23 (м, 5Н), 7,16 (д, уеВ,З Гц, 1Н), 6,53 (д, 9-24 Гц, 1Н), 6,47 (дд, У-8,3, 2,4 Гц, 1Н), 5,00-4,96 (м, 2Н), 4,90 (дд, У-8,5, 5,8 Гц, 1Н), 4,38 (д, 9У-14,5 Гу, 1Н), 4,29 (д, 9У-14,5 Гц, 1Н), 4,05 (дд, У-5,9, 3,3 Гу, 1Н), 3,73 (с,
ЗН), 3,70 (с, ЗН).
Стадія 7. Бензил ((25, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-(гідроксиметил)-4-оксоазетидин-3- ілукарбамат. До розчину бензил ((25, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-форміл-4-оксоазетидин-3- ілу-карбамату (218 г, 0,546 моль) у суміші ДХМ:МеОнН (4:11, 2,25 л) при 0"С додавали порціями боргідрид натрію (41,3 г, 1,09 моль). Отриману суміш перемішували при 02С протягом 2 годин, після чого гасили холодною водою (1 л) протягом 30 хвилин, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (З3х200 мл), та об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином, сушили над Маг250» та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (208 г, 95 95) у вигляді жовтувато-білої твердої речовини. РХМС: т/27-401,2 (Ма1); "Н
ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 7,37-7,29 (м, 5Н), 7,21-7,18 (м, 1Н), 6,46-6,49 (м, 2Н), 5,82 (уш.д, 9У-9,6
Гц, ТН), 5,18-5,08 (м, ЗН), 4,45 (д, У-14,4 Гц, 1Н), 4,28 (д, 9У-14,4 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 3,76-3,72 (м, 1Н), 3,63-3,52 (м, 2Н), 1,87 (дд, уУ-9,6, 4,0 Гц, 1Н).
Проміжна сполука Н. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2- ((25, 35)-2-(гідрокси-метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксо-етиліден)аміно)-окси)-2- метилпропаноат ре АсоН
ІЧ й СьхнМ НМ б Стадія 1 де Стадія 2 де --- я ь- ----ьз
ОоМе -МН -МН су
ОМе о ХХ в м
Стадія З м М та: ніна Воснм--(У г он о МН
Ге)
Стадія 1. Бензил ((25, 35)-2-(гідроксиметил)-4-оксоазетидин-3-ілукарбамат. Синтезували у відповідності з Мазіаїегл еї аї. У. Мей. Спет. 1988, 31, 1190. До розчину проміжної сполуки б (208 г, 0,529 моль) у АСМ (4 л) додавали персульфат калію (243 г, 0,899 моль), потім розчин 5 дикалію фосфату (147,4 г, 0,846 моль) у воді (2 л). Отриману суміш нагрівали до 902С протягом 4 годин, потім охолоджували до кімнатної температури та концентрували під вакуумом, видаляючи більшу частину АСМ. Суміш екстрагували за допомогою ЕОАс (1 л, 2х200 мл), та об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином, сушили над Маг5О4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гексани, 50-100 95), отримуючи названу сполуку (86 г, 65 95) у вигляді білої твердої речовини. Дані аналізу співпадали з літературними даними.
Стадія 2. (25, 35)-2-(гідроксиметил)-4-оксоазетидин-3-амонію ацетат. До розчину бензил (25, 35)-2-(гідроксиметил)-4-оксоазетидин-3-ілукарбамату (25 г, 100 ммоль) у Меон (350 мл) додавали Ра на С (10 95, що містить вологу, 2,5 г), потім АСОН (11,4 мл, 200 ммоль). Колбу вакуумували та заповнювали за допомогою Не (Зх), доводячи кінцевий тиск до 0,35 МПа. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім вилучали, фільтрували через целіт та концентрували під вакуумом, отримуючи названу неочищену сполуку (22 г) у вигляді світло-коричневого масла, яке безпосередньо використовували на стадії 3.
Стадія 3. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-((25, 35)-2- (гідроксиметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат. /- До розчину (7)-третбутил 2-((2-(бензо|д4|гіазол-2-ілтіо)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4- іл)-2-оксоетиліден)аміно)-окси)-2-метилпропаноату (85 г, 116,4 ммоль) у ДМФА (200 мл) при 020 додавали розчин (25, 35)-2-(гідроксиметил)-4-оксоазетидин-3-амонію ацетату (22 г, 100 ммоль, кількісно зі стадії 2) у ДМФА (100 мл), потім ОІРЕА (52,2 мл, 300 ммоль). Суміш підігрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ще 16 годин, після чого концентрували під вакуумом та очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гексани, 25-100 95), отримуючи названу неочищену сполуку (44 г, 83 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХМС: т/27-526,1 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,94 (с, 1Н), 8,02 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,43 (дд, У-7,4, 4,7 Гц, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,02 (дд, У-8,6, 4,3 Гц, 1Н), 3,86 (м, 2Н), 1,56 (с,
ЗН), 1,55 (с, ЗН), 1,52 (с, 9Н), 1,44 (9Н, с).
Проміжна сполука 1. (2)-третбутил 2-((2-(бензо|9|-тіазол-2-ілтіо)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)- аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил-пропаноат
До суспензії (2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-оцтової кислоти (50 г, 116,4 ммоль) та 2,2- дибензотіазолілу дисульфіду (54,2 г, 163 ммоль) у ДХМ (1 л) додавали трифенілфосфін (44,3 г, 168,8 ммоль), потім по краплям додавали ТЕА (22,7 мл, 163 ммоль). Після перемішування протягом 16 годин, суміш концентрували та безпосередньо використовували для синтезу проміжної сполуки Н. РХМС: т/27-579,0 (М'-1).
Проміжна сполука 5. Третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(азидометил)-4-оксоазетидин-3- ілламіно)-1-(2-(третбутокси-карбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо-етиліден)аміно)окси)-2-метил- пропаноат о що) ХХ ех зу» м м
Н Н
М М Стадія М М воснм--Х Ї ян Он --- Воснм--Х Ї
Я о чн З о МН
ЕФ) (в; о р зу» о
М
2 м М
Стадія 2 -- А Воснк--й | Ма о МН о
Стадія 1. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-((25, 35)-2- (йодметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил-пропаноат. До розчину проміжної сполуки Н (44,0 г, 83,4 ммоль), трифенілфосфіну (43,7 г, 166,8 ммоль) та 5 імідазолу (11,4 г, 166,8 ммоль) у ДХМ додавали порціями йод (42,3 г, 166,8 ммоль) протягом 5 хвилин. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин, розчин розводили за допомогою ДХМ (300 мл), промивали насиченим водним розчином Ма2г52Оз (200 мл), водою, сольовим розчином, сушили над Маг250О54 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали колонковою хроматографією (Е(ОАс-гексани, 25-75 90), отримуючи названу сполуку (33 г, 62 965) у вигляді жовтої твердої сполуки. РХМС: т/2-638,0 (М-1). Дані "Н ЯМР співпадали з даними, приведеними у патентному документі УМО2012073138(А1).
Стадія 2. Третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(азидометил)-4-оксоазетидин-З3-іл)аміно)-1-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат. До розчину третбутил 2-((2)-(1-(2-«(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)-2-((25, 35)-2- (йодметил)-4-оксоазетидин-3-іл)-аміно)-2-оксоетиліден)аміно)-окси)-2-метилпропаноату (24,0 г, 37, ммоль) у ТГФ (200 мл) при 09С додавали ТЕА (10,5 мл, 75,2 ммоль), потім тетрабутиламонію азид (13,9 г, 48,9 ммоль). Суміш підігрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ще 16 годин, після чого виливали у суміш води та льоду (200 мл) та екстрагували за допомогою ЕОАс (3х100 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі, отримуючи названу сполуку (17,0 г, 82 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХМС: пт/2-551,0 (М-1). Дані "Н ЯМР співпадали з даними, приведеними у патентному документі М/О2012073138(А1).
Проміжна сполука КК. (2К, 35)-2-(азидометил)-3-(2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1- оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-ацетамідо)-4-оксо- азетидин-1-сульфонова кислота
Її Її зр» зр» м м н н «гр -а М
ВоснМ- Ї М - сю т " - --в ВоснМ--(ї7 Ї Ма 5 о ле З о М, о о) 5оЗН
До розчину проміжної сполуки У (500 мг, 0,905 ммоль) у ДМФА (8 мл) додавали 5Оз:-ДМФА
(1,38 г, 9,05 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 4 годин, розчин розводили за допомогою ЕТОАс (50 мл) та промивали водою, потім сольовим розчином до рн-7. Органічний шар сушили над Маг505 та концентрували під вакуумом, отримуючи названу сполуку (500 мг, 87 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС: пт/2-629,85 (М-1); /Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 11,85 (с, 1Н), 9,10 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 7,27 (д, У-111 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 5,37-5,13 (м, 1Н), 3,83-3,54 (м, 2Н), 1,46-1,41 (м, 4Н), 1,43-1,35 (м, 7Н).
Проміжна сполука ГГ. Третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(амінометил)-4-оксо-азетидин-3- ілламіно)-1-(2-(третбутокси-карбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2- метилпропаноат що що ве А, мо м н Н
ВОоСНМн-н-йЙ Ме -ую 0 ВосНМ--йЯ МН». що о де що і о ле о о
До розчину проміжної сполуки У (17,0 г, 30,8 ммоль) у ЕЮН (300 мл) додавали Ра на С (1095, що містить вологу, 2,0 г) у атмосфері азоту. Колбу вакуумували та заповнювали за допомогою Не» (Зх), доводячи кінцевий тиск до 0,35 МПа. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім вилучали, фільтрували через целіт та концентрували під вакуумом, отримуючи названу неочищену сполуку (15,5 г, 96 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХМС: т/2-527,1 (М-1). Дані "Н ЯМР відповідали даним, приведеним у патентному документі УМО2012073138(А1).
Проміжна сполука М. Третбутил 4-(бут-3-ин-1-іл)-піперазин-1-карбоксилат м (тн ро К»бОз, АСМ ака
Ве - - - -фхт восм. 6О 2, 6 год. восм. 4
До розчину 1-Вос-піперазину (0,5 г, 2,68 ммоль) у ацетонітрилі (2,5 мл) додавали К»СОз (0,55 г, 4,02 ммоль), потім 4-бром-1-бутин (0,39 г, 2,95 ммоль). Суміш нагрівали при 6020 протягом 6 годин, охолоджували до кімнатної температури, розводили водою та екстрагували за допомогою ЕїОАс (2х15 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином, сушили над Ма»5О». та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (0,55 г, 86 95); РХМС: т/2-239,10 (М--1). Метод 2тіпі ом/р.
Проміжна сполука М. М, М,М-триметил-2-оксо-2-(проп-2-ін-1-іламіно)-етанамінію бромід о Стадія 7 М
Ж вою от-от
Вг о
Стадія 2 - ж МОЖ - 5ж6ж 5 ю6(ю 4 53 Ве мем? Зг7 о
Стадія 1. 2-бром-М-(проп-2-ін-1-іллуацетамід. До розчину бромацетилброміду (2,1 г, 10,34 ммоль) та триетиламіну (1,5 мл, 10,34 ммоль) у ДХМ (20 мл), охолодженого до 02С, додавали по краплям розчин пропаргіламіну (0,57 г, 10,34 ммоль) у ДХМ (10 мл) протягом 5 хвилин, продовжуючи перемішувати. Суміш перемішували при 02С протягом 2 годин, після чого тверді речовини фільтрували, та фільтрат концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали колонковою хроматографією (діоксид кремнію 60-120 меш, 5095 ЕЮАс':гексан), отримуючи названу сполуку (1,3 г, 72 95) у вигляді жовтувато-білої твердої речовини; РХМС: т/2-176,2 (М-1); "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») 6 6,68 (уш.с, 1Н), 4,09 (дд, 9У-5,4, 2,6 Гц, 2Н), 3,90 (с,
2Н), 2,28 (т, 9У-2,6 Гц, 1Н).
Стадія 2. М, М,М-триметил-2-оксо-2-(проп-2-ін-1-іламіно)-етанамінію бромід. До розчину 2- бром-М-(проп-2-ін-1-іл)у-ацетаміду (0,6 г, 3,4 ммоль) у ацетонітрилі (5 мл) додавали триметиламін (30 95 у Мен, 5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин та концентрували під вакуумом. Отриманий залишок розтирали з ефіром, отримуючи названу сполуку (780 мг, 97 95); РХМС: т/2-155,1 (М-1); "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) б 9,03 (т, 95,3 Гц, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 3,95 (дд, 95,4, 2,6 Гц, 2Н), 3,23 (с, 9Н), 2,09 (с, 1Н).
Проміжна сполука 0. 2-(4-метилпіперазин-1-іл)-М-(проп-2-ін-1-іллуацетамід о г
ХА м
ОТ дО Н
До розчину 2-бром-М-(проп-2-ін-1-іл)ацетаміду (0,7 г, 3,р98 ммоль) у ДХМ (10 мл) додавали по краплям М-метилпіперазин (0,66 мл, 5,96 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, розводили за допомогою ДХМ та промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар сушили над Маг25О:5 та концентрували під вакуумом.
Неочищений залишок розтирали з сумішшю ефір-пентан, отримуючи названу сполуку (0,38 г, 4995); РХМС: т/2-196,15 (М--1); "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-св) 5 8,06 (д, 9У-6,1 Гц, 1Н), 3,86 (дд, 925,9, 2,5 Гц, 2Н), 3,07 (т, У-2,5 Гц, 1Н), 2,91 (с, 2Н), 2,47-2,25 (м, 8Н), 2,15 (с, ЗН).
Проміжна сполука Р. 4-етиніл-1-метилпіридин-1-ію трифторметансульфонат шим ОТ х /
Синтезували у відповідності з Киріп57Ла/)п еї а. Техгапедгоп Гей. 1992, 33, 14, 1821-1824. До суспензії 4-етинілпіридину гідрохлориду (500 мг, 3,58 ммоль) у ДХМ (50 мл) при 02С повільно додавали водний насичений розчин Мансоз (10 мл). Після перемішування протягом 5 хвилин, шари розділяли, та водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (2х10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг250»4, концентрували під вакуумом та піддавали впливу глибокого вакууму протягом 10 хвилин. Неочищений залишок розчиняли у ДХМ (10 мл), охолоджували до 02С та додавали по краплям метилтрифлат (450 мкл, 3,94 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин при 02С, додавали ефір, та осад збирали та сушили, отримуючи названу сполуку (870 мг, 91965) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. Дані аналізу співпадали з літературними даними.
Проміжна сполука 0). 4-етиніл-1,3-диметилпіридин-1-ію трифторметан-сульфонат
Стадія 1 Стадія 2 нд пен нд пен фо п- М и зо
Стадія 1. З-метил-4-(триметилсиліл)етиніл)упіридин. До розчину 4-бром-3-метилпіридину гідрохлориду (5,0 г, 24,0 ммоль) у ТГФ (дегазованому, 80 мл) додавали йодид міді (450 мг, 2,40 ммоль) та триетиламін (20,0 мл, 143,9 ммоль). Після дегазації протягом 15 хвилин, додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (830 мг, 0,72 ммоль) та триметилсилілацетилен (6,10 мл, 43,16 ммоль). Суміш нагрівали при 502С протягом 16 годин, потім охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гексани, 10 95) з одержанням названої сполуки (3,95 г, 87 95) прозорого темного масла.
Стадія 2. 4-Етиніл-З-метилпіридин. Синтезували у відповідності з методом, описаним у патентному документі УМО2013/028590. До розчину 4-етиніл-З3-метилпіридину (3,79 г, 20 ммоль) у ТГФ (50 мл) додавали ТВАЕ (1М у ТГФ, 40 мл, 40 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години, розчин концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮюЮАс-гексани, 20-40 90), отримуючи названу сполуку (1,70 г, 72 95) у вигляді жовтувато-білої твердої речовини.
Стадія 3. 4-етиніл-1,3-диметилпіридин-1-ію трифторметан-сульфонат
Синтезували у відповідності з Киріп57Ла/)п еї а. Техгапедгоп Гей. 1992, 33, 14, 1821-1824. До розчину 4-етиніл-З-метилпіридину (420 мг, 3,58 ммоль) у ДХМ (10 мл) при 02С додавали по краплям метилтрифлат (450 мкл, 3,94 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин при 02С, додавали ефір, та осад збирали та сушили, отримуючи названу сполуку (863 мг, 86 95) у вигляді світло-коричневої твердої речовини.
Проміжна сполука К. Третбутил ((2Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметил)карбамат
М нм МНВОс у Ї. ванн
М
До розчину М-Вос-пропаргіламіну (1,60 г, 10,3 ммоль) у суміші ДМФА:Меон (4:1, 10 мл) додавали триметилсилілазид (2,0 мл, 15,2 ммоль) та Сиї (95 мг, 0,50 ммоль). Отриману суміш нагрівали до 1002С протягом 16 годин, після чого концентрували під вакуумом та очищали хроматографією на силікагелі, отримуючи названу сполуку (2,0 г, 99 95) у вигляді світло-жовтого масла; РХМС: пт/2-196,9 (М-1).
Проміжна сполука 5.
СЬІНМ СсьяНМ СЬхНМ он І М о Стадія 7 о Стадія 2 о оМе -- Оме (ЗУ ОоМе омМе ОоМе оМе сен ре . риф У кнвоє , СвгНМ
Стадія З М м-М Стадія 4 до» -- я -ляк о --- хае- ї М-к
МН з" ; оОМе
Стадія 1. Бензил ((25, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-(йод-метил)-4-оксоазетидин-3- іл)укарбамат. До розчину проміжної сполуки о (10 г, 25 ммоль), трифенілфосфіну (19,6 г, 75 ммоль) та імідазолу (5,1 г, 75 ммоль) у ДХМ (150 мл) при 02С додавали порціями йод (19 г, 75 ммоль) протягом 10 хвилин. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 4 годин, промивали насиченим водним розчином Маг52Оз, водою, сольовим розчином, сушили над
Ма?»5О»х та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок суспендували у ЕІОАс (150 мл) та перемішували протягом 16 годин, після чого фільтрували, потім промивали ацетоном та
Меон, отримуючи названу сполуку (9,8 г, 77 90) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: т/2-510,8 (М--1).
Стадія 2. Бензил ((2К, 35)-2-(азидометил)-1-(2,4-диметокси-бензил)-4-оксоазетидин-3- ілукарбамат. До розчину бензил ((25, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-(йодметил)-4- оксоазетидин-3-ілукарбамату (5,00 г, 9,80 ммоль) у ТГФ (100 мл) при 02С додавали ТЕА (2,73 г, 19,6 ммоль), потім розчин тетрабутиламонію азиду (3,62 г, 12,7 ммоль) у ТГФ. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин, суміш фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МеОн-ДХМ, 2 95), отримуючи названу сполуку (3,4 г, 81 95) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 3. До розчину бензил ((2К, 35)-2-(азидометил)-1-(2,4-диметоксибензил)-4- оксоазетидин-З-іл)укарбамату (3,00 г, 7,06 ммоль) у ДХМ (б мл) додавали суміш
ДМСО:вода:третбутанол (1:1:1, 6 мл), третбутил бут-3-ин-1-ілкарбамат (2,19 г, 14,1 ммоль), би5о» (56 мг, 0,35 ммоль) та І -аскорбат натрію (2,01 мг, 10,6 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом З годин, суміш частково концентрували та додавали воду, після чого тверді речовини збирали фільтрацією. Осад на фільтрі суспендували у ДХМ, фільтрували, та фільтрат концентрували, отримуючи названу сполуку (кількісно) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 4. До розчину продукту зі стадії З (7,06 ммоль) у АСМ (50 мл) додавали персульфат калію (3,82 г, 14,1 ммоль), потім розчин дикалію фосфату (3,08 г, 17,7 ммоль) у воді (25 мл).
Отриману суміш нагрівали до 902С протягом 4 годин, потім охолоджували до кімнатної температури, фільтрували та концентрували під вакуумом, видаляючи більшу частину АСМ.
Фільтрат екстрагували за допомогою ЕОАс та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок промивали гексанами та ацетоном, отримуючи названу сполуку (1,72 г, 57 95 за 2 стадії) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: пу/2-431,1 (М'-1).
Проміжна сполука Т.
СН М що Сваню Му ткнвос
М Стадія М Ме о -- - шнж 3-х б
ОоМе ОМме
ОМе Оме
Стадія 2 Сргнм ут МНАВос -- - - хг ій
Мн М о
Стадія 1. Проводили реакцію Міцунобу у відповідності із загальною методикою, використовуючи розчин проміжної сполуки О (5,00 г, 12,5 ммоль), третбутил (2Н-1,2,3-триазол- 4-ілуметил)карбамат (2,97 мг, 15,0 ммоль), трифенілфосфін (3,93 мг, 15,0 ммоль) та БІАО (3,0 мл, 15 ммоль) у ТГФ (100 мл). Очищали хроматографією на силікагелі (МЕеЕОН-ДХМ, 2-5 95), отримуючи названу сполуку (12,6 г, забруднену трифенілфосфіноксидом) у вигляді білої піни.
Стадія 2. До розчину продукту зі стадії 1 (12,5 ммоль) у АСМ (150 мл) додавали розчин персульфату калію (6,76 г, 25,0 ммоль) та дикалію фосфату (5,44 г, 31,2 ммоль) у воді (75 мл).
Отриману суміш нагрівали до 902С протягом 4 годин, потім охолоджували до кімнатної температури, розводили водою та екстрагували за допомогою ЕАс. Органічний шар концентрували під вакуумом, та неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі, отримуючи названу сполуку (2,23 г, 41 95 за 2 стадії) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: т/2-428,9 (М-1). зо
Проміжна сполука М:
Го)
Ссв2НМ сБІНМ СсвгНМ
ОН М Мне в) Стадія 1 о о Стадія 2 а з" -- 7 -- з"
ОМе оМе ОоМе о
СЬНМ м пло СЬБІНМ м АХ,
Ах ше;
Стадія З я МНВос 00 Стадія 4 б | -МНВос ; «ОМе ОоМе
ОоМме ОоМе
Ге)
Стадія 5 рванм а 0555-5252 мно -ї о --КМНВоє
Стадія 1. Бензил ((2К, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-((1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)метил)-4- оксоазетидин-З-іл)укарбамат. Проводили реакцію Міцунобу у відповідності із загальною методикою, використовуючи проміжну сполуку З (5,00 г, 12,5 ммоль), фталімід (1,83 г, 12,5 ммоль), трифенілфосфін (3,93 г, 15,0 ммоль), ОІАО (3,03 г, 15,0 ммоль) та ТГФ (150 мл). Після перемішування протягом 16 годин, утворений осад фільтрували, отримуючи названу сполуку (5,67 г, 85 95) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2. Бензил ((2К, 35)-2-(амінометил)-1-(2,4-диметокси-бензил)-4-оксоазетидин-3- ілукарбамат. До розчину бензил ((2К, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-(1,3-діоксоіїзоіндолін-2-іл)- метил)-4-оксоазетидин-3-ілукарбамату (4,40 г, 8,31 ммоль) у суміші ДХМ:МеОнН (5:1, 60 мл) додавали гідрат гідразину (1,50 г, 25,0 ммоль). Після перемішування протягом 16 годин, осад відфільтровували, та фільтрат концентрували, отримуючи названу сполуку (кількісно) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 3. До розчину бензил ((2К, 35)-2-(амінометил)-1-(2,4-диметоксибензил)-4- оксоазетидин-3-іл)укарбамату (8,31 ммоль) у суміші ДХМ:МеОН (13:71, 43 мл) додавали (К)- третбутил (оксиран-2-ілметилукарбамат. Після перемішування протягом 16 годин, суміш концентрували під вакуумом та очищали хроматографією на силікагелі (МЕОН-ДХМ, 2-10 9), отримуючи названу сполуку (2,2 г, 46 95) у вигляді білої піни.
Стадія 4. До розчину продукту зі стадії З (2,20 г, 3,85 ммоль)» у ДХМ (100 мл) при 020 додавали СО (1,12 г, 6,92 ммоль). Після перемішування при 152С протягом 2 годин, розчин концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (Меон-ДХМ, 1-5 95) з одержанням названої сполуки (2,10 г, 91 95) у вигляді білої піни.
Стадія 5. До розчину продукту зі стадії 4 (2,10 г, 3,51 ммоль) у АСМ (40 мл) додавали розчин персульфату калію (1,89 г, 7,02 ммоль) та дикалію фосфату (1,52 г, 8,75 ммоль) у воді (20 мл).
Отриману суміш нагрівали до 902С протягом 4 годин, потім охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Фільтрат концентрували, екстрагували за допомогою ЕОАСс, та органічний шар концентрували. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МмеоОн-ДХМ, 2-5 95), отримуючи названу сполуку (660 мг, 42 95) у вигляді блідо-жовтої твердої зо речовини. РХМС: пп/2-449,09 (М.-1).
Проміжна сполука М. , им поли М но Ж - тМеА Стадія 1 М у тон Стадія 2 М Й Тотвоме
НМ нм
СБаНМ що уттотвома стик є
Стадія З Мо Ме Стадія 4 й інше дн - 5 (т'35(Ьн б --лль Ка
МН с о
ОоМе
Стадія 5 срагнМ КМ Стадія б мом М у тон ад | М ва
Мом Мом о; о
Стадія 1. (1Н-1,2,З-триазол-4-іл)уметанол. До розчину пропаргілового спирту (11,2 г, 200 ммоль) у ДМФА (160 мл) та Мен (40 мл) додавали Сиі (1,9 г, 10 ммоль) та триметилсиліл азид (34,6 г, 300 ммоль). Після нагрівання до 1009С протягом 16 годин, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (можливо, кількісно). Неочищену сполуку використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 2. 4-«(«третбутилдиметилсиліл)окси)метил)-1Н-1,2,3-триазол. До розчину (1Н-1,2,3- триазол-4-іл)метанолу (30 г, 200 ммоль) у ДХМ (160 мл) додавали імідазол (20,4 г, 300 ммоль), потім порціями ТВОМ5-СІ (33,3 г, 220 ммоль) у твердому вигляді. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин, реакційну суміш фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли у ЕОАс (500 мл) та промивали водою, сольовим розчином, сушили над Маг250О54 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕГОАс-гексани, 5-30 95) з одержанням названої сполуки (30,2 г, 71 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Стадія 3. Бензил ((2Е, 35)-2-(4-((третбутилдиметилсиліл)-окси)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2- ілуметил)-1-(2,4-диметокси-бензил)-4-оксоазетидин-3-ілукарбамат. До розчину бензил ((25, 35)- 1-(2,4-диметоксибензил)-2-(гідроксиметил)-4-оксо-азетидин-3-іл)укарбамату (0,94 г, 2,34 ммоль), 4-((третбутил-диметилсиліл)окси)метил)-1Н-1,2,3-триазолу (0,5 г, 2,34 ммоль) та РРІ:з (0,74 г, 2,81 ммоль) у ТГФ (20 мл) при 09С повільно додавали БІАЮО (0,57 г, 2,81 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин, реакційну суміш концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (Е(Ас-гексани, 20- 30 95) з одержанням названої сполуки (1,25 г, 89 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
РХМС: т/2-594,3 (М-1).
Стадія 4. Бензил ((2Е, 35)-2-(4-((третбутилдиметилсиліл)-окси)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)-карбамат. До розчину бензил (ок, 35)-2-(4- ((третбутилдиметил-силіл)окси)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-1-(2,4-диметокси-бензил)- 4-оксоазетидин-3-ілукарбамату (1,25 г, 2,1 ммоль) у СНСМ (20 мл) додавали К252Ов (0,73 г, 2,7 ммоль), потім розчин Кг2НРО: (0,84 г, 4,8 ммоль) у воді (10 мл). Після перемішування при 9020 протягом 1 години, додавали ще К25б2Ов (0,23 г, 0,84 ммоль). Після нагрівання при 9020 протягом ще 2 годин, реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишок екстрагували за допомогою ЕОАс (2х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином, сушили над Ма»5О4, фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕОН-ДХМ, 1-3 90) з одержанням названої сполуки (0,44 г, 47 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХМС: ітт/2-446,2 (М'-1).
Стадія 5. Бензил (ок, 35)-2-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4- оксоазетидин-3-іл)укарбамат. До розчину бензил (2, 35)-2-((4- ((третбутилдиметилсиліл)окси)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)- карбамату (10,8 г, 24,4 ммоль) у ТГФф (100 мл) додавали повільно ТВАЕ (1 М у ТГФ, 26,6 мл, 26,6 ммоль) протягом 15 хвилин. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1,5 годин, реакційну суміш концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕеЕОН-ДХМ, 1-5 95) з одержанням названої сполуки (6,8 г, 85 95) у вигляді блідо- жовтої твердої речовини. РХМС: ітт/2-330,0 (М--1).
Стадія 6. (35, 4К)-3-аміно-4-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-азетидин-2-он.
До розчину бензил ((2К, 35)-2-((4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілуметил)-4-оксоазетидин-
З-ілукарбамату (1,54 г, 4,65 ммоль) у ЕН (50 мл) додавали Ра/сС (10 95, 0,51 г, 4,65 ммоль).
Після перемішування при кімнатній температурі протягом 4 годин, реакційну суміш фільтрували через шар целіту, та фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (можливо, кількісно). Неочищену речовину безпосередньо використовували на наступній стадії без очищення. РХМС: Ри-0,12 хвил., т/2-198,0 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Проміжна сполука МУ. 3-(амоніометил)-1-метил-піридин-1-ію хлорид о г (в! м'итюнІ ОС ума У са, р так
І р | р | р , сі СІ
Стадія З ї с йно д-
Стадія 1. М-(піридин-3-ілметил)ацетамід
Синтезували у відповідності з Ріаїег еї а. Огд. Віотої. Спет. 2009, 7, 1633. До розчину піридин-З-ілметанаміну (9,42 мл, 92 ммоль) у воді (103 мл) при 10 "С додавали оцтовий ангідрид (10,47 мл, 111 ммоль), перемішували при швидкості, при якій внутрішня температура не піднімалась вище 252С. Після перемішування протягом ще 18 годин, розчин концентрували під вакуумом, потім разом випарювали з толуолом (Зх) з одержанням названої сполуки (14,22 г, кількісно) у вигляді прозорого масла. РХМС: Ке0,12 хвил., пт/2-:151,1 (М'-1). Метод 2т асіаїс.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,49 (д, 9-24 Гц, 2Н) 7,65 (дд, 9У-7,8, 1,6 Гц, 1Н) 7,30-7,24 (м, 1Н) 6,59-6,49 (м, 1Н) 4,43 (д, 9У-6,0 Гц, 2Н) 2,02 (с, ЗН).
Стадія 2. 3-(ацетамідометил)-1-метилпіридин-1-ію йодид.
До розчину М-(піридин-3-ілметил)ацетаміду (13,89 г, 92 ммоль) у ДХМ при 02С додавали метилиодид (8,10 мл, 129 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли через 10 хвилин, та розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 19 годин, після чого його концентрували під вакуумом та використовували без очищення на стадії 3. РХМС: К-0,18 хвил., т/2-164,9 (М.).
Метод 2т асідісє. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 8,91-8,87 (м, 2Н) 8,58 (уш.с, 1Н) 8,42 (д, 9У-8,0
Гц, 1Н) 8,09 (т, 9-7,0 Гц, 1Н) 4,43 (д, 9-5,9 Гц, 2Н) 4,35 (с, ЗН) 1,92 (с, ЗН).
Стадія 3. 3--амоніометил)-1-метилпіридин-1-ію хлорид
Суспензію 3-(ацетамідометил)-1-метилпіридин-1-ію йодиду (26,9 г, 92 ммоль) у НСІ (6М, 307 мл, 1,84 моль) нагрівали до 1002С протягом З годин. Розчин концентрували при зниженому тиску (температура бані 802С). Отримане червоне масло отвердівали протягом ночі та розтирали з МеонН та фільтрували з одержанням названої сполуки (8,76 г, 49 95) у вигляді жовтувато-білої твердої речовини. Фільтрат концентрували до червоного масла, яке після стояння протягом 4 днів перетворювалось у тверду речовину, яку збирали та промивали холодним Мен, отримуючи другу партію (6,5 г, 36 95). РХМС: і-0,11 хвил., т/2-123,0 (М).
Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,18 (с, 1Н) 9,03 (д, 9-6,0 Гц, 1Н) 8,66 (д, 3-81 Гц, 1Н) 8,45 (уш.с, ЗН) 8,24 (т, 9У-7,0 Гц, 1Н) 4,38 (с, ЗН) 4,30 (с, 2Н).
Описані вище проміжні сполуки та аналогічні сполуки, отримані за такими же способами, можуть бути використані для одержання сполук формули (І) у відповідності з приведеними у винаході схемами синтезів. Наступні приклади ілюструють синтез вибраних сполук формули (І) та пропонують методи, які можуть бути адаптовані для синтезу інших сполук формули (1).
Приклад 1. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-(35, 4Н8)-2-оксо-4-((2-оксопіролідин- 1- іл)уметил)-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)етиліден)аміно)окси)-2-метилпропанова кислота.
Стадія 1. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4Н8)-2-оксо-4-((2-оксо-піролідин-1-ілуметил)азетидин-3-іл)аміно)етиліден)-аміно)-окси)-2- метилпропаноат. Розчин проміжної сполуки Ї. (100 мг, 0,190 ммоль), метил-4-бромбутирату (25 мкл, 0,194 ммоль) та ТЕА (27 мкл, 0,194 ммоль) у ДМФА (1,3 мл) нагрівали до 702С протягом 16 годин при перемішуванні, після чого температуру піднімали до 902С. Після 6 годин додаткового нагрівання, розчин розводили за допомогою НСІ (1М) та ЕЮАс. Водний шар екстрагували за допомогою ЕЮАс (2х), та об'єднані органічні шари промивали водним 5 95 розчином ГСІ, сольовим розчином, сушили над Маг250О54 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан, 50-100 95, потім МеонН-ЕЮАс, 0-7 Об), отримуючи названу сполуку (21 мг, 18 95) у вигляді піни. РХМС: Кі-0,88 хвил., т/27-595,4 (М--1).
Метод 2т асіаїіс.
Стадія 2. (35, 4К)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-оксо-4-((2-оксо-піролідин-1-іл)метил)- азетидин-1-сульфонова кислота. Третбутил 2-((2)-(1-(2-«(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4- іл)-2-оксо-2-(((35, 4в)-2-оксо-4-((2-оксопіролідин-1-іл)уметил)азетидин-3-іл)аміно)- етиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат (43 мг, 0,072 ммоль) у ДМФА (725 мкл) обробляли за допомогою 5Оз:ДМФА (111 мг, 0,725 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім розводили за допомогою ЕАс та виливали у водний розчин ГісСІ (595). Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (2х), та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50О5 та концентрували під вакуумом, отримуючи названу неочищену сполуку (55 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: КІ-0,77 хвил., т/2-675,3 (Ма1). Метод 2т асідіє. Неочищену сполуку використовували на стадії З без додаткового очищення.
Стадія 3. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4Н)-2-оксо-4-((2-оксо-піролідин-1- іл)уметил)-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)етиліден)аміно)окси)-2-метил-пропанова кислота. о ре о)
М о
НН
М М
5 о М. о) ЗОН
Слідували загальній методиці видалення захисної групи за допомогою кислоти, використовуючи (35, 4К)-3-((2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-оксо-4-((2-оксо-піролідин-1-іл)метил)- азетидин-1-сульфонову кислоту (55 мг, 0,072 ммоль), ДХМ (720 мкл) та ТФОК (333 мкл, 4,32 ммоль). Неочищений залишок очищали методом ВЕРХ з оберненою фазою (ХзЗеїесі С5Н, 19х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,195 мурашиної кислоти, 24 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (б мг, 16 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС:
Вео0,35 хвил., т/2-519,0 (М--1). Метод 2т асідісє. Н ЯМР (400 МГц, 020): 6 7,17 (с, 1Н), 5,46 (д, 025,8 Гу, 1Н), 4,71-4,64 (м, 1Н), 3,92 (дд, 914,7, 8,7 Гц, 1Н), 3,71-3,55 (м, 2Н), 3,49 (дд, 9У-14,7, 4,1 ГЦ, 1Н), 2,42 (тд, 9У-8,0, 4,8 Гц, 2Н), 2,08 (п, 9У-7,6 Гц, 2Н), 1,55 (с, ЗН), 1,54 (с, ЗН).
Приклад 2. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-(35, 4Н8)-2-оксо-4-((2-оксооксазолідин-3- іл)уметил)-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)етиліден)аміно)окси)-2-метилпропанова кислота.
Стадія 1. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((2- ((третбутилдиметилсиліл)-окси)етил)аміно)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксо- етиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат. Розчин проміжної сполуки І. (500 мг, 0,949 ммоль) та (2-брометокси)(третбутил)-диметилсилану (204 мкл, 0,949 ммоль) у АСМ (3,2 мл) нагрівали при 802С у мікрохвильовій печі протягом 30 хвилин, потім витримували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Повторно нагрівали до 100 "С протягом 45 хвилин у мікрохвильовій печі, потім витримували при кімнатній температурі протягом 12 годин, після чого розчин розводили за допомогою ЕОАс та промивали водним розчином карбонату натрію (2 М), сушили над сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан, 0-100 96 потім МеОонН-ДХМ, 10 95) з одержанням названої сполуки (111 мг, 17 95). РХМС: Кі-1,03 хвил., т/2-685,4 (Ма-1). Метод 2т асідіс.'нН
ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 8,17 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 6,30 (уш.с, 1Н) 5,57-5,50 (м, 1Н) 4,09- 4,01 (м, 1Н) 3,77-3,61 (м, ЗН) 3,09 (дд, 9У-12,6, 3,7 Гц, 1Н) 2,87-2,71 (м, ЗН) 1,56 (с, 6Н) 1,53 (с,
ОН) 1,44 (с, 9Н) 0,86 (с, 9Н) 0,03 (с, ЗН), 0,03 (с, ЗН).
Стадія 2. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((2- гідроксиетил)аміно)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)іаміно)-2-оксо-етиліден)-аміно)окси)-2-метил-
пропаноат. Синтезували у відповідності з Зекі еї а. Зупіей 1995, 609-611. До розчину третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл) -аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((2- ((третбутилдиметилсиліл)окси)етил)аміно)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноату (111 мг, 0,162 ммоль) у ДМФА:ММР (2,7:1, 1,62 мл) додавали гідрофторид фториду амонію (37,0 мг, 0,648 ммоль). Після перемішування протягом 65 годин, розчин розводили водою та екстрагували за допомогою ЕАс. Органічний шар сушили над сульфатом натрію та концентрували під вакуумом з одержанням неочищеної названої сполуки (92 мг, 99 95). Неочищений матеріал безпосередньо використовували на стадії 3. РХМС: Кі0,76 хвил., т/2 571,3 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 3. Третбутил 2-((72)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4н8)-2-оксо-4-((2-оксооксазолідин-3-іл)уметил)азетидин-3-іл)аміно)-етиліден)-аміно)окси)-2- метилпропаноат. Синтезували у відповідності з патентним документом РОСТ пі. Аррі. 2011061760. Розчин трет-бутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((2-гідроксиетил)аміно)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)ламіно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропаноату (92 мг, 0,161 ммоль) у хлороформі (806 мкл) обробляли за допомогою СОЇ (131 мг, 0,806 ммоль), Після перемішування при кімнатній температурі протягом З годин, розчин розводили за допомогою ЕОАс, промивали водою, сольовим розчином, сушили над Маг5О54 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (меОн-ДХМ, 0-10 95), отримуючи названу сполуку (91 мг, 95 95) у вигляді помаранчевого масла.
РХМС: Кіе0,86 хвил., т/2-597,2 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 4. (35, 4)-3-(2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-оксо-4-((2-оксооксазолідин-3-іл)метил)- азетидин-1-сульфонова кислота. Розчин третбутил 2-((2Д)-(1-(2- (третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4Н8)-2-оксо-4-((2-оксооксазолідин-3- іл)уметил)азетидин-3-іл)аміно)-етиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат (91 мг, 0,153 ммоль) у
ДМФА (об'єм 763 мкл) обробляли за допомогою ЗОз'ДМФА (234 мг, 1,525 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години, розчин розводили за допомогою
ЕТОАс, промивали сольовим розчином (3 х), сушили над Ма»5О4 та концентрували під вакуумом, отримуючи названу сполуку (100 мг, 97 95) у вигляді помаранчевої твердої речовини. зо РХМС: Кіе0,78 хвил., т/2-677,3 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 5. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 48)-2-оксо-4-((2-оксооксазолідин-3- іл)уметил)-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)етиліден)аміно)окси)-2-метилпропанова кислота. (0) др:
ІФ);
М" о
Н ї і Д ном - чи М о
Я о М. У у о 5ОоЗН
Слідували загальній методиці видалення захисної групи за допомогою кислоти, використовуючи (35, 4Н8)-3-(2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-оксо-4-((2-оксооксазолідин-3-іл)метил)- азетидин-1-сульфонову кислоту (100 мг, 0,148 ммоль), ДХМ (1,5 мл) та ТФОК (569 мкл, 7,39 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хбеіеєсі СН, 19х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода та модифікатор 0,1 95 мурашиної кислоти, 24 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (10 мг, 12 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: К-0,32 хвил., т/2-521,0 (М--1). Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 9,33 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 5,22 (дд, 98,8, 5,7 Гц, 1Н), 4,23-4,11 (м, ЗН), 3,75-3,62 (м, 2Н можливо; перекривається піком води), 3,60-3,51 (м, 1Н можливо; перекривається піком води), 3,34 (дд, 9У-14,6, 5,5 Гц, 1Н), 1,44 (с, ЗН), 1,40 (с, ЗН).
Приклад 3. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4Н)-2-оксо-4-((2-оксоіїмідазолідин-1- іл)уметил)-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)етиліден)аміно)окси)-2-метилпропанова кислота.
Стадія 1. Третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((2-((9Н-флуорен-9-іл)метокси)-карбоніл)- аміно)етил)аміно)метил)-4-оксо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл) -аміно)тіазол-4- іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат. Розчин проміжної сполуки І! (650 мг, 1,234 ммоль) та (9ЗН-флуорен-9-іл)метил (2-оксоетил)карбамату (365 мг, 1,234 ммоль) у ОСЕ (12,3 мл) обробляли за допомогою триацетоксиборгідриду натрію (1,377 г, 6,17 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 18 годин, суміш гасили насиченим водним розчином Мансо»з та екстрагували за допомогою ЕАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕеЕОН-ДХМ, 0-10 95), отримуючи названу сполуку (435 мг, 45 Фо) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: Ві-1,00 хвил., т/2-792,3 (М--1). Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 9,11 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,89 (д, 9-7,7 Гц, 2Н), 7,67 (д, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,41 (т, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7,32 (тд, У9-7,4, 1,2 Гц, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 7,19 (т, 9У-5,7 Гц, 1Н), 5,20 (дд, 9591, 5,0 Гц, 1Н), 4,30 (д, 9-6,8 Гц, 2Н), 4,24-4,17 (м, 1Н), 3,76 (ддд, уУ-8,8, 5,3, 3,7 Гц, 1Н), 3,11- 2,97 (м, 2Н), 2,76 (дд, 9У-12,5, 3,7 Гц, 1Н), 2,63-2,52 (м, ЗН), 1,45 (с, 9Н), 1,42 (с, ЗН), 1,39 (с, ЗН), 1,38 (с, 9Н).
Стадія 2. Третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((2-аміноетил)аміно)метил)-4-оксоазетидин-3- ілламіно)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2- метилпропаноат. Розчин третбутил 2-(((2)-(2-((28, 35)-2-((2-((9Н-флуорен-9- ілуметокси)карбоніл)аміно)етил)аміно)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)-аміно)-1-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноату (435 мг, 0,549 ммоль) у ДМФА (2,75 мл) обробляли піперидином (1,1 мл, 11 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години, розчин розводили толуолом та концентрували (Зх). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (ХбеїІесі С5Н, 19х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 24 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (238 мг, 64 95) у вигляді білого порошку. РХМС: К-0,68 хвил., т/2-570,3 (Ма1). Метод 2т асідісє. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б 9,12 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 5,17 (дд, 9У-8,3, 4,9 Гц, 1Н), 3,76 (дт, уе8,7, 4,7 Гц, 1Н), 2,81-2,51 (м, 6Н), 1,44 (с, 9Н), 1,41 (с, ЗН), 1,39 (с, ЗН), 1,38 (с, 9Н).
Стадія 3. Третбутил 2-((72)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4Н8)-2-оксо-4-((2-оксоїмідазолідин-1-іл)метил)азетидин-3-іл)аміно)-етиліден)-аміно)-окси)-2- метилпропаноат. До розчину третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((2-аміноетил)аміно)метил)-4- оксоазетидин-3-іл)-аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)-тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)- окси)-2-метилпропаноату (100 мг, 0,151 ммоль) у хлороформі (756 мкл) додавали СОЇ (98 мг, 0,604 ммоль), потім ТЕА (105 мкл, 0,756 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години, розчин розводили за допомогою ЕОАс, промивали водою, сольовим розчином, сушили над Маг250» та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (73 мг, 81595) у вигляді білої твердої речовини. Цю неочищену речовину використовували на стадії 4. РХМС: Кі-0,70 хвил., т/2-596,2 (М.-1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 4. (35, 4К)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-оксо-4-((2-оксоіїмідазолідин-1-іл)- метил)азетидин-1-сульфонова кислота. Розчин третбутил 2-((2)-(1-(2- (третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4В)-2-оксо-4-((2-оксоіїмідазолідин- 1- іл)уметил)азетидин-3-іл)аміно)етиліден)аміно)окси)-2-метил-пропаноату (73 мг, 0,123 ммоль) у
ДМФА (613 мкл) обробляли за допомогою ЗОзДМФА (94 мг, 0,613 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин, розчин розводили за допомогою
ЕОАс, промивали сольовим розчином (Зх), сушили над Маг5Ох та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (99 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: Кі-0,74 хвил., т/2-676,3 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 5. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-(35, 4Н)-2-оксо-4-((2-оксоіїмідазолідин-1- іл)уметил)-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)етиліден)аміно)окси)-2-метилпропанова кислота. о зро о м о
Н ! ї і Х ном--й чи М" мн о "возН
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (35, 4К)-3-(2)-2-((1- (третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) --аміно)тіазол-4-
іл)у-ацетамідо)-2-оксо-4-((2-оксоїмідазолідин-1-іл)уметил)азетидин-1-сульфонову кислоту (99 мг, 0,147 ммоль), ДХМ (1,47 мл) та ТФОК (566 мкл, 7,35 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (ХзЗеїЇесі СЗН, 19х100 мм, 5 мкм, колонка
С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 24 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (4,8 мг) у вигляді білого порошку. РХМС: Ке-О,31 хвил., пт/2-520,0 (Ма1). Метод 2гт асідісє. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 5 9,25 (дд, 9У-9,0, 5,0 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 5,21 (дд, У-9,0, 5,8 Гу, 1Н), 4,06-4,00 (м, 1Н), 3,65 (дд, 9У-14,5, 4,7 Гц, 1), 3,33-3,30 (м, 1Н можливо; перекривається піком води), 3,25 (дд, 9У-14,5, 6,9 Гц, 2Н можливо; перекривається піком води), 3,17 (ддд, 9У-16,7, 8,6, 6,7 Гц, 2Н), 1,43 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН).
Приклад 4. 00/2-((2)-(2-(((28, /35)-2-(5-(амінометил)-2Н-тетразол-2-іл)метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропанова кислота.
Стадія 1. У посудину для проведення реакцій при підвищеному тиску об'ємом 75 мл завантажували проміжну сполуку А (1,50 г, 3,13 ммоль), проміжну сполуку В (1,108 г, 4,70 ммоль), КгСОз (1,733 г, 12,54 ммоль), Маї (564 мг, 3,76 ммоль) та ДМФА (10 мл), потім нагрівали до 702С при перемішуванні. Через З години, додавали ще проміжної сполуки В (1,108 г, 4,70 ммоль), К»СОз (1,733 г, 12,54 ммоль) та Маї (394 мг, 2,63 ммоль) та продовжували нагрівання.
Після сумарно 8 годин нагрівання, суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили, використовуючи ЕОАс/сольовий розчин, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (2х), та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (Зх), сушили над Ма»5О» та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок об'єднували з іншим зразком, отриманим за такою ж методикою та з такими ж кількостями реагентів, та очищали хроматографією на силікагелі (ацетон-ДХМ, 0-30 95), отримуючи ізомер 2Н-тетразолу (2,15 г, 60 95) та ізомер 1Н-тетразола (443 мг, 12 95) у вигляді білих твердих речовин. А-РХМС: Кі-0,97 хвил., т/2-582,3 (Ма-1). Метод 2т асідією. В-РХМС: Кі-0,93 хвил., т/2-582,3 (Ма1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 2. Синтезували у відповідності з Мазіа|ег7 еї аІ. У. Мей. Спет. 1988, 31, 1190. До розчину ізомеру 2Н-тетразолу (2,15 г, 3,70 ммоль) зі стадії 1 у АСМ:вода (2:11, 61,5 мл) додавали
К252Ов (1,40 г, 5,18 ммоль), потім К»"НРО» (837 мг, 4,81 ммоль). Отриману суміш нагрівали до 902С протягом 1,5 годин, після чого додавали ще Кгб2гОв (300 мг, 1,11 ммоль) та К"НРО» (167 мг, 0,961 ммоль). Після 3,5 годин додаткового нагрівання при 902С, реакційну суміш розводили за допомогою АСМ та концентрували під вакуумом, видаляючи більшу частину АСМ. Суміш розводили, використовуючи воду/Е(ОАс, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕЮАс (5х), та об'єднані органічні шари сушили над Маг5О:4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ацетон-ДХМ, 50 9б) з одержанням названої сполуки (785 мг, 49 95). РХМС: КіеО,77 хвил., т/27-432,3. (М--1). Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (500 МГц, АСМ-43з) б 7,49-7,30 (м, 5Н), 6,76 (уш.с, 1Н), 6,55-6,41 (м, 1Н), 5,85 (уш.с, 1Н), 5,03-5,21 (м, ЗН), 4,88-4,71 (м, 2Н), 4,52-4,43 (м, ЗН), 4,39-4,24 (м, 1Н), 1,50-1,35 (м, 9Н).
Стадія 3. Третбутил (2-(28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-2Н-тетразол-5- іл)уметил)карбамат. Синтезували у відповідності з методикою, описаною у МаїЇтвігбт еї аї.
Віоогд. Мед. Спет. Гей. 2012, 22, 5293. Колбу з розчином сполуки зі стадії 2 (785 мг, 1,819 ммоль) у ЕЮАс:Меон (5:1, 65 мл) вакуумували та заповнювали аргоном (2х), потім додавали
Ра на С (1095, 581 мг). Систему вакуумували та заповнювали Но (Зх). Після 21 години перемішування, суміш фільтрували через целіт, промиваючи за допомогою меон, концентрували під вакуумом, розчиняли у толуолі та повторно концентрували (Зх). Неочищений залишок використовували на наступній стадії без очищення. РХМС: Кі-0,37 хвил., т/27-298,3 (М-е-1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 4. Третбутил 2-((2)-(2-(28, 35)-2-(5-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-метил)-2Н- тетразол-2-ілуметил)-4-оксо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутокси-карбоніл) -аміно)тіазол-4-іл)- 2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат.
До розчину (2)-2-(1-(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-оцтової кислоти (938 мг, 2,18 ммоль) у ДХМ:ДМФА (5:1, 8,5 мл) при 0"С додавали ОІРЕА (953 мкл, 5,46 ммоль), потім НАТИ (830 мг, 2,18 ммоль). До отриманого розчину додавали розчин третбутил ((2-((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2- іл)уметил)-2Н-тетразол-5-ілуметил)укарбамату (541 мг, 1,82 ммоль) у ДХМ:ДМФА (571, 8,5 мл).
Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім концентрували під вакуумом, розчиняли у ЕТОАс та промивали сольовим розчином. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАСс, та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (Зх), сушили над (610) Ма?5О4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ацетон-ДХМ, 30-50 95), отримуючи названу сполуку (897 мг, 7090) у вигляді пурпурової твердої речовини. РХМС: Еч-1,01 хвил., т/2-709,3 (М--1). Метод 2т асідіс.
Стадія 5. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-(5-((третбутокси-карбоніл)-аміно)- метил)-2Н-тетразол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота.
Третбутил 2-((2)-(2-((28, /35)-2-(5-((третбутокси-карбоніл)аміно)метил)-2Н-тетразол-2- ілуметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат (200 мг, 0,282 ммоль) у ДМФА (2 мл) обробляли за допомогою 5Оз'ДМФА (432 мг, 2,82 ммоль). Пурпуровий розчин відразу ставав зеленим. Після 20 хвилин перемішування, додавали ще 5Оз3'ДМФА (432 мг, 2,82 ммоль). Через ще 20 хвилин, додавали ще 5Оз3'ДМФА (432 мг, 2,82 ммоль). Через 20 хвилин розчин розводили сумішшю
ЕОАс/сольовий розчин, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕАсС (ЗХ), та об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»- та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (185 мг, 83 95). РХМС: Ке0,91 хвил., пт/2-:789,1 (М.--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія б. 2-(((02)-(2-((28, 35)-2-(5-(амінометил)-2Н-тетразол-2-іл)метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропанова кислота. о) дуех м
Н
М М й на-й МОУ нн; 5 о Мо МмееМ в) ОЗ
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-(2)-2-((1- (третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) --аміно)тіазол-4- ілу-ацетамідо)-2-(5-((третбутоксикарбоніл)аміно)метил)-2Н-тетразол-2-іл)метил)-4- оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (185 мг, 0,234 ммоль), ДХМ (2,34 мл) та ТФОК (1,08 мл, 14,06 ммоль), протягом 1,5 годин. Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хзбеїесі СОН, 19х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 96 мурашиної кислоти, 24 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (55,5 мг, 45 90) у вигляді білого порошку. РХМС: К-0,30 хвил., т/2-533,0 (Ма1). Метод 21т асідією. 'нН ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав) 5 9,34 (д, .-8,8 Гц, 1Н), 8,55 (уш.с, ЗН), 7,34 (уш.с, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 5,37 (дд, 9У-8,7, 5,5
Гц, 1Н), 5,19-5,13 (м, 1Н), 5,01-4,94 (м, 1Н), 4,62-4,57 (м, 1Н), 4,43-4,37 (м, 2Н), 1,38 (с, ЗН) 1,34 (с, ЗН). зо Приклад 5. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(5-(гуанідинометил)-2Н-тетразол-2- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)-окси)-2-метил-пропанова кислота. о о в ви м? 7?
Н н Мн
М М М М М М Ж ная-ї МОЖУТ МН сс о ро НМ "гу м Ум кн, бо Свон о "воЗН
До о орозчину /2-((2)-(2-((28, /35)-2-(5-(амінометил)-2Н-тетразол-2-іл)метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропанової кислоти (20 мг, 0,038 ммоль) та піразол-1-карбоксамідину гідрохлориду (11,6 мг, 0,079 ммоль) у ДМФА (376 мкл) додавали ОІРЕА (26,2 мкл, 0,150 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 12 годин, розчин концентрували під вакуумом. Додавали толуол та повторно концентрували (3х). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (ХзЗеїЇесі СЗН, 19х100 мм, 5 мкм, колонка
С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 24 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (11 мг, 45 95) у вигляді білого порошку. РХМС: К-0,31 хвил., т/2-575,2 (Ма-1). Метод
2т асідісє. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) б 7,49-7,04 (м, 5Н), 6,74 (уш.с, 1Н), 5,26 (уш.с, 1Н), 5,14- 5,07 (м, 1Н), 4,98-4,90 (м, 1Н), 4,65 (уш.с, 2Н), 4,59-4,52 (м, 1Н), 1,36 (с, ЗН), 1,34 (с, ЗН).
Приклад 6. 0/0 2-((2)-(2-(((28, /35)-2-(5-(амінометил)-1Н-тетразол-1-іл)уметил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропанова кислота.
Стадія 1. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 2, використовуючи відповідний ізомер 1Н-тетразолу, отриманий на стадії 1 у прикладі 4 (442 мг, 0,760 ммоль),
К»252Ов (288 мг, 1,064 ммоль) та КаНРО» (172 мг, 0,988 ммоль) у АСМ:вода (2:1, 12,6 мл) при 902С протягом 1,5 годин. Додавали ще К252Ов (62 мг, 0,228 ммоль) та КаНРО»х (42 мг, 0,198 ммоль) та нагрівали протягом ще 3,5 годин, потім охолоджували до кімнатної температури, розводили за допомогою АСМ та концентрували під вакуумом, видаляючи більшу частину АСМ.
Суміш розводили водою/Е(ОАс, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою
ЕЮОАс (5х), та об'єднані органічні шари сушили над Маг2505. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ацетон-ДХМ, 50 95), з одержанням названої сполуки (179 мг, 5495). РХМС: К-0,72 хвил., т/2-432,3 (М--1). Метод 2т асіадіс.
Стадія 2. Третбутил (1-(((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)уметил)-1 Н-тетразол-5- іл)уметил)укарбамат. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 3, використовуючи продукт зі стадії 1 (179 мг, 0,415 ммоль) та Ра на С (1095, 132 мг) у
ЕЮАс:Меон (1071, 13,8 мл), протягом 21 години. Неочищений залишок використовували на наступній стадії без очищення. РХМС: Кі-0,37 хвил., т/2-298,3 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 3. Третбутил 2-((2)-(2-(28, 35)-2-(5-((третбутоксикарбоніл)-аміно)-метил)-1 Н- тетразол-1-ілуметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл) -аміно)-тіазол-4-іл)- 2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил-пропаноат.
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 3, використовуючи (7)-2- ((1-«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)- аміно)тіазол-4-іл)у-оцтову кислоту (214 мг, 0,498 ммоль), СІРЕА (953 мкл, 5,46 ммоль) та НАТО (830 мг, 2,18 ммоль) у ДХМ:ДМФА (5:1, 3,6 мл) при 02С, потім розчин третбутил (1-((28, 35)-3- аміно-4-оксо-азетидин-2-іл)уметил)-1 Н-тетразол-5-іл)уметил)укарбамату (123 мг, 0,415 ммоль) у
ДХМ:ДМФА (4,3:1, 3,7 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години, суміш піддавали аналогічній обробці, потім очищали хроматографією на силікагелі (ацетон-
ДХМ), отримуючи названу сполуку (174 мг, 59 95) у вигляді світло-пурпурової твердої речовини.
РХМС: Кі-1,03 хвил., т/2-709,2 (Ма-1). Метод 2т асіадіс.
Стадія 4. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-(5-((третбутоксикарбоніл)-аміно)-метил)- 1Н-тетразол-1-іл)метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота.
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 4, використовуючи третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(5-((третбутокси-карбоніл)аміно)метил)-1Н-тетразол-1- ілуметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат (100 мг, 0,141 ммоль) та 5Оз'ДМФА (216 мг, 1,41 ммоль) у ДМФА (1,4 мл), протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Піддавали аналогічній обробці з одержанням названої сполуки (100 мг, 89 95). РХМС: Кі-0,91 хвил., т/2-789,1 (Мт).
Метод 2т асіаїіс.
Стадія 5. 2-(((02)-(2-((28, 35)-2-(5-(амінометил)-1Н-тетразол-1-іл)метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропанова кислота. о др: м? МН»
КА АХ нам-й Ї Мм'м ї /
З о М. 00 ММ (0) ЗОЗ
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-(2)-2-((1- (третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4- ілу-ацетамідо)-2-(5-((третбутоксикарбоніл)аміно)метил)-1 Н-тетразол-1-іл)метил)-4-
оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (100 мг, 0,126 ммоль), ДХМ (1,26 мл) та ТФОК (584 мкл, 7,58 ммоль), протягом 1,5 годин. Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хзбеїесі СОН, 19х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 96 мурашиної кислоти, 24 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (18,7 мг, 28 Фо) у вигляді білого порошку. РХМС: Кі-0,31 хвил., т/2-533,2 (М--1). Метод 2т асідіє. 'нН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 9,21 (д, 9-8,8 Гу, 1Н), 7,28 (с, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 5,35 (дд, У-8,8, 5,8 Гц, 1Н), 4,79-4,61 (м, 2Н), 4,59-4,53 (м, 1Н), 4,47-4,35 (м, 2Н), 1,36 (уш.с, 6Н).
Приклад 7. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(5-метил-2Н-тетразол-2-іл)метил)-4- оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)-аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропанова кислота.
Стадія 1, сполука 1. Бензил ((2К, 35)-1-(2,4-диметокси-бензил)-2-(5-метил-2Н-тетразол-2- іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)укарбамат.
Стадія 1, сполука 2. Бензил ((2К, 35)-1-(2,4-диметокси-бензил)-2-(5-метил-1 Н-тетразол-1- іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)укарбамат.
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 1, використовуючи проміжну сполуку А (1,0 г, 2,1 ммоль), 5-метил-2Н-тетразол (527 мг, 6,27 ммоль), К»2СОз (1,44 г, 10,5 ммоль), МаїЇ (470 мг, 3,13 ммоль) у ДМФА (10 мл), при 702С протягом 4 годин. Додаткового введення реагенту не було потрібно. Після охолодження до кімнатної температури, розводили за допомогою ЕІОАСс, промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О» та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ацетон-ДХМ), отримуючи названу сполуку 1 (680 мг, 70 90) та названу сполуку 2 (221 мг, 23 95) у вигляді твердих речовин. 1-РХМС: К-0,87 хвил., т/2-467,2 (М--1). Метод 2т асідісє. 2-РХМС: к-0,80 хвил., т/2-467,2 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 2. Бензил ((2К, 35)-2-((5-метил-2Н-тетразол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-3- іл)укарбамат. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 2, використовуючи бензил (28, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-(5-метил-2Н-тетразол-1-іл)уметил)-4-оксо-азетидин-
З-ілукарбамат (202 мг, 0,433 ммоль), Кг52Ов (164 мг, 0,606 ммоль) та КаНРО»Х (98 мг, 0,563 ммоль) у АСМ:вода (2:1, 7,4 мл), при 902С протягом 1,5 годин. Додавали ще К252Ов (35 мг, 0,13 ммоль) та КаНРО: (20 мг, 0,11 ммоль) та нагрівали протягом ще 30 хвилин, потім охолоджували до кімнатної температури, потім концентрували під вакуумом. Суміш розводили за допомогою
ЕЮАс, промивали сольовим розчином, сушили над Маг25О04 та концентрували під вакуумом.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (Меон-ДХМ, 0-10 95), з одержанням названої сполуки (111 мг, 81 95). РХМС: Рч-0,58 хвил., т/2-317,2 (Ма-1). Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,43-7,30 (м, 5Н), 6,34 (уш.с, 1Н), 6,01 (уш.с, 1Н), 5,28-5,21 (м, 1Н), 5,20-5,12 (м, ЗН), 4,92 (дд, У-14,3, 3,9 Гц, 1Н), 4,68 (дд, У-14,2, 7,9 Гц, 1Н), 4,48-4,27 (м, 2Н), 2,53 (с, ЗН).
Стадія 3. (35, 4К)-3-аміно-4-((5-метил-2Н-тетразол-2-іл)у-метил)іазетидин-2-он. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 3, використовуючи бензил ((2Е, 35)-2-((5- метил-2Н-тетразол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)укарбамат (111 мг, 0,351 ммоль) та Ра на С (1095, 50 мг) у ЕЮАсМеон (5:11, 7,0 мл), протягом З годин. Неочищений залишок використовували на наступній стадії без очищення. РХМС: Кі-0,14 хвил., т/2-183,2 (М1).
Метод 2т асіаїіс.
Стадія 4. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((5- метил-2Н-тетразол-2-іл)-метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропаноат. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 3, використовуючи (2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксо-пропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уоцтову кислоту (130 мг, 0,302 ммоль), ОІРЕА (158 мкл, 0,906 ммоль) та НАТИ (138 мг, 0,362 ммоль) у ДХМ:ДМФА (2:1, 3,0 мл) при 02С, потім розчин (35, 48)-3-аміно-4-((5-метил-2Н-тетразол-2-іл)уметил)азетидин-2-ону (55 мг, 0,30 ммоль) у
ДХМ:ДМФА (2:11, 3,0 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години, концентрували під вакуумом, розчиняли у ЕІОАс, промивали водою, потім сольовим розчином, сушили над Ма»5О; та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ацетон-ДХМ), отримуючи названу сполуку (179 мг, 99 95) у вигляді твердої речовини. РХМС: Кі-0,93 хвил., т/2-594,3 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 5. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-(5-метил-2Н-тетразол-2-іл)метил)-4- оксоазетидин-1-сульфонова кислота.
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 4, використовуючи третбутил о 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)-2-((28, / 35)-2-(5-метил-2Н- тетразол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил-пропаноат (610) (179 мг, 0,302 ммоль) та 5Оз'ДМФА (462 мг, 3,02 ммоль) у ДМФА (3,0 мл), протягом 1 години при кімнатній температурі. Розчин розводили за допомогою ЕТОАс, промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О». та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (кількісно). РХМС: Кі-0,80 хвил., птп/2-674,1 (М.-1). Метод 2т асідіс.
Стадія 6. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(5-метил-2Н-тетразол-2-іл)уметил)-4- оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)-аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил-пропанова кислота.
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-(2)-2-((1- (третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4- іл)яацетамідо)-2-(5-метил-2Н-тетразол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (203 мг, 0,302 ммоль), ДХМ (3,0 мл) та ТФОК (1,39 мл, 18,1 ммоль), протягом 2 годин. Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хбеїесі СН, 19х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,195 мурашиної кислоти, 24 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (37 мг, 24 965) у вигляді білого порошку. РХМС: Кі-0,35 хвил., т/27-518,1 (М--1). Метод 2т асідісє. Н ЯМР (400 МГц, 020) б 7,03 (с, 1Н), 5,37 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 5,08-4,97 (м, 1Н), 4,90-4,80 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 1,32 (с, ЗН), 1,31 (с, ЗН).
Приклад 8. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(5-метил-1 Н-тетразол-1-іл)метил)-4- оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)-аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропанова кислота.
Стадія 1. бБензил ((2К, 35)-2-(5-метил-1 Н-тетразол-1-іл)-метил)-4-оксоазетидин-3-іл)- карбамат. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 2, використовуючи бензил (2, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-((5-метил-1Н-тетразол-1-іл)уметил)-4-оксо-азетидин-
З-іл)укарбамат (221 мг, 0,474 ммоль), К252Ов (179 мг, 0,663 ммоль) та КаНРОх (107 мг, 0,616 ммоль) у АСМ:вода (2:1, 7,9 мл), при 902С протягом 1,5 годин. Додавали ще К252Ов (38,4 мг, 0,142 ммоль) та К»НРО»Х (21,5 мг, 0,123 ммоль) та нагрівали протягом ще 30 хвилин, потім охолоджували до кімнатної температури, потім концентрували під вакуумом. Суміш розводили за допомогою ЕІОАс, промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О» та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕОН-ДХМ, 0-10 9), з одержанням названої сполуки (97 мг, 65 в). РХМС: Еч-1,00 хвил., т/2-317,3 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 2. (35, 4К)-3-аміно-4-((5-метил-1 Н-тетразол-1-іл)-метил)азетидин-2-он.
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 3, використовуючи бензил (28, 35)-2-((5-метил-1Н-тетразол-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)укарбамат (97 мг, 0,31 ммоль) та Ра на С (10 95, 50 мг) у ЕЮН:Меон (5:1, 3,0 мл) протягом З годин. Неочищений залишок використовували на наступній стадії без очищення. РХМС: Кі-0,11 хвил., т/2-183,2 (М1).
Метод 2т асіаїіс.
Стадія 3. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((5- метил-1Н-тетразол-1-іл)-метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропаноат. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 3, використовуючи (2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксо-пропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уоцтову кислоту (130 мг, 0,302 ммоль), ОІРЕА (158 мкл, 0,906 ммоль) та НАТИ (115 мг, 0,302 ммоль) у ДХМ:ДМФА (2:1, 3,0 мл) при 02С, потім розчин (35, 48)-3-аміно-4-((5-метил-1Н-тетразол-1-іл)уметил)азетидин-2-ону (55 мг, 0,30 ммоль) у
ДХМ:ДМФА (2:11, 3,0 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години, концентрували під вакуумом, розчиняли у Е(ОАс, промивали водою, потім сольовим розчином, сушили над Ма»5О; та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ацетон-ДХМ), отримуючи названу сполуку (133 мг, 74 905) у вигляді твердої речовини. РХМС: Кі-0,92 хвил., т/2-594,2 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 4. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-(5-метил-1 Н-тетразол-1-іл)метил)-4- оксоазетидин-1-сульфонова кислота. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 4, використовуючи третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2- (28, 35)-2-(5-метил-1Н-тетразол-1-іл)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксо- етиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат (133 мг, 0,224 ммоль) та 5Оз'ДМФА (343 мг, 2,24 ммоль) у ДМФА (2,24 мл), протягом 1 години при кімнатній температурі. Розчин розводили за допомогою ЕАс, промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О4 та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (кількісно). РХМС: Кі-0,85 хвил., т/2-674,2 (М1).
Метод 2т асіаїіс.
Стадія 5. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((5-метил-1 Н-тетразол-1-іл)-метил)-4- оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)-аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил-пропанова кислота.
о др: м
КК АА на-й І ММ х /
З о Мо МееМ о 505
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-(2)-2-((1- (третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) --аміно)тіазол-4- ілу-ацетамідо)-2-((5-метил-1 Н-тетразол-1-іл)метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (151 мг, 0,224 ммоль), ДХМ (2,24 мл) та ТФОК (1,04 мл, 13,45 ммоль) протягом 2 годин. Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хбеїесі С5Н, 19х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,195 мурашиної кислоти, 24 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (14,4 мг, 11 95) у вигляді білого порошку. РХМС: Кі-0,55 хвил., т/2-518,1 (М--1). Метод 2т асідіс роїаг;"Н ЯМР (400 МГц, О20О) 5 7,04 (с, 1Н), 5,37 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 4,83-4,77 (м, 1Н), 4,76-4,54 (м, 2Н можливо; перекривається піком розчиннику), 2,48 (с, ЗН), 1,35 (с, ЗН), 1,33 (с, ЗН).
Приклад 9. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3- іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропанова кислота.
Стадія 1. Бензил ((2К, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-1-(2,4-диметокси-бензил)-4- оксоазетидин-З-іл)укарбамат. У колбу об'ємом 20 мл для проведення реакцій при мікрохвильовому випромінюванні завантажували проміжну сполуку А (250 мг, 0,522 ммоль), 1,2,4-триазол (54 мг, 0,784 ммоль), Кг2СОз (215 мг, 1,56 ммоль), Маї (94 мг, 0,63 ммоль) та ДМФА (2 мл), потім нагрівали до 702С при перемішуванні. Через 4 години, додавали ще 1,2,4-триазол (54 мг, 0,784 ммоль), К2СОз (215 мг, 1,56 ммоль) та Маї (94 мг, 0,63 ммоль) та продовжували нагрівання. Після нагрівання сумарно протягом 7 годин, охолоджували до кімнатної температури, розводили сумішшю ДХМ/сольовий розчин, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ДЖХМ, та об'єднані органічні шари сушили над Ма»бО4 та концентрували під вакуумом. Додавали толуол та концентрували під вакуумом (баня 4020).
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ацетон-гептан, 5095) з одержанням названої сполуки (156 мг, 66 95). РХМС: Ч-0,77 хвил., т/2-452,3 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 2. Бензил ((2К, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-ілукарбамат.
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 2, використовуючи бензил ((2К, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілуметил)-1-(2,4-диметокси-бензил)-4-оксоазетидин-3-іл)укарбамат (101 мг, 0,224 ммоль), К252Ов (85 мг, 0,313 ммоль) та КаНРОх (50,7 мг, 0,291 ммоль) у суміші
АСМ:вода (271, 61,5 мл), при нагріванні протягом 2 годин при 902С. Додавали ще К252Озв (18,1 мг, 0,067 ммоль) та КаНРО» (10,1 мг, 0,058 ммоль) та нагрівали протягом ще 1,5 годин.
Додавали ще К25бг2гОв (18,1 мг, 0,067 ммоль) та К»"НРО» (10,1 мг, 0,058 ммоль) та нагрівали протягом ще однієї години. Розводили за допомогою АСМ та концентрували під вакуумом, видаляючи більшу частину АСМ. Суміш розводили сумішшю вода/ДдХМ, потім додавали ЕЮАс, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕЮАс (5х), та об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О4. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (меОНн-
ДХМ, 10 95) з одержанням названої сполуки (38 мг, 56 95). РХМС: Кі-0,50 хвил., т/27-302,2 (Мат). Метод 2т асіадіс. "Н ЯМР (500 МГц, АСМ-43з) 5 8,17 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,49-7,31 (м, 4Н), 6,82-6,74 (м, 1Н), 6,67 (уш.с, 1Н), 5,18-5,01 (м, ЗН), 4,49-4,42 (м, 1Н), 4,37-4,30 (м, 1Н), 4,21 (кв., 9-5,4 Гц, 1Н).
Стадія 3. (35, 4К)-4-Ц1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-3-аміноазетидин-2-он. До розчину бензил (28, 35)-2-Ц1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-ілукарбамату (38 мг, 0,126 ммоль) у
Меон (5 мл) додавали паладієву чернь (6,7 мг, 0,063 ммоль), потім мурашину кислоту (339 мкл, 8,83 ммоль). Після 1 години перемішування, суміш фільтрували через целіт, промиваючи за допомогою МеоОН, та фільтрат концентрували під вакуумом. Розчин ліофілізували, та неочищений матеріал безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС: Кі-0,14 хвил., т/27-168,1 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 4. Третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3- ілламіно)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2- метилпропаноат. До суспензії (2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2- (2-«(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)уоцтової кислоти (81 мг, 0,19 ммоль) у ДХМ (800 мкл) при 09С додавали ОІРЕА (88 мкл, 0,504 ммоль), потім НАТО (72 мг, 0,190 ммоль). Для гомогенізації суміші додавали декілька крапель ДМФА. До отриманого розчину додавали розчин (35, 48)-4-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-3-аміноазетидин-2-ону (21 мг, 0,126 ммоль) у ДХМ (1 мл). Після 1,5 годин перемішування, розводили сумішшю вода/дхмМ, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ДХМ, та об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ацетон-ДХМ) з одержанням названої сполуки (47 мг, 65 95). РХМС: Кі-0,88 хвил., т/2-579,3 (М-е-1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 5. (2К, 35)-2-(Ц1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-3-(2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1- оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-ацетамідо)-4-оксо- азетидин-1-сульфонова кислота.
Третбутил. 2-((2)-(2-(28, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)- 1-(2-«(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат (44 мг, 0,076 ммоль) у ДМФА (760 мкл) обробляли за допомогою 5Оз'ДМФА (116 мг, 0,760 ммоль).
Після 1 години перемішування, розчин розводили сумішшю ЕТАс/сольовий розчин, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕАс (Зх), та об'єднані органічні шари сушили над Маг50О5 та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (кількісно) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: КІ-0,81 хвил., т/2-659,3 (М-А1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 6. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3- іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропанова кислота. 6) ре м"?
А
М М й нам-Й Ї м З г о М. Хе оБ о 5ОЗН
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-2-(1Н-1,2,4- триазол-1-іл)уметил)-3-(2)-2-((1-(«трет-бутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іллуацетамідо)-4-оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (50,1 мг, 0,076 ммоль), ДХМ (760 мкл) та ТФОК (351 мкл, 4,56 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (ХзЗеїЇесі СЗН, 19х100 мм, 5 мкм, колонка
С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 24 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (14,8 мг, 34 95) у вигляді білого порошку. РХМС: Кі-0,31 хвил., т/2-503,1 (М--1). Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 9,39 (д, У-8,83 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 5,28 (дд, 9У-8,8, 5,4 Гц, 1Н), 4,74-4,64 (м, 1Н), 4,58 (д, 9У-6,9 Гц, 1Н), 4,32 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 1,37 (с, ЗН) 1,41 (с, ЗН).
Приклад 10. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(3-(амінометил)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил- пропанова кислота.
Стадія 1. (25, 35)-3-((бензилокси)карбоніл)аміно)-1-(2,4-диметоксибензил)-4-оксоазетидин- 2-іл)метилметансульфонат (3,10 г, 6,48 ммоль), третбутил /((1Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметил)карбамат (1,926 г, 9,72 ммоль), К»СОз (1,35 г, 9,72 ммоль) та Маї (1,165 г, 7,78 ммоль) суспендували у ДМФА (20 мл) та нагрівали до 702С при перемішуванні. Через З години, додавали ще третбутил ((1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметил)карбамату (1,926 г, 9,72 ммоль), К»СбОз (1,35 г, 9,72 ммоль) та Маї (777 мг, 8,10 ммоль) та нагрівали протягом ще 4 годин, після чого розводили за допомогою суміші ЕАс/вода, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (2х), та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (Зх), сушили над Ма250»4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ацетон-гептан, 0-70 95) з одержанням 3-заміщеного ізомеру (1,16 г, 31 Фо) разом з 5- заміщеним ізомером (375 мг, 10 95). А-РХМС: Кі-0,87 хвил., т/2-:581,2 (М--1). Метод 2т асіадіс.
В-РХМС: К-0,94 хвил., т/27-581,2 (М'-1). Метод 2т асідісє. В--Н ЯМР (500 МГц, СОС») б 7,86 (с, 1Н), 7,44-7,31 (м, 4Н), 7,29 (с, ЗН), 6,90 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,49-6,37 (м, 2Н), 5,25-5,04 (м, ЗН), 4,54-4,43 (м, 2Н), 4,43-4,22 (м, ЗН), 4,13 (д, 9-5,4 Гц, 1Н), 3,90-3,71 (м, 7Н), 1,36-1,51 (м, 9Н).
Стадія 2. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 2, використовуючи
З-заміщений ізомер зі стадії 1 (1,16 г, 2,00 ммоль), Кгб2Ов (756 мг, 2,80 ммоль) та К"НРО» (452 мг, 2,60 ммоль) у суміші АСМ:вода (2:1, 33,3 мл) при нагріванні протягом 1,5 годин при 90260.
Додавали ще К»52Ов (162 мг, 0,599 ммоль) та К"НРО» (90 мг, 0,52 ммоль) та нагрівали протягом ще 3,5 годин, після чого концентрували під вакуумом, видаляючи більшу частину АСМ. Суміш розводили сумішшю вода/Е(Ас, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою
ЕЮОАс (5х), та об'єднані органічні шари сушили над Маг2505. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ацетон-ДХМ, 0-100 95) з одержанням названої сполуки (416 мг, 48 96). РХМС: Кі-0,71 хвил., т/2-431,3 (М--1). Метод 2т асідіє. НН ЯМР (500 МГц, АСМ-4аз) б 8,08 (с, 1Н), 7,49-7,25 (м, 5Н), 6,82-6,60 (м, 2Н), 5,81-5,62 (м, 1Н), 5,21-5,03 (м, ЗН), 4,48-4,07 (м, 6Н), 1,46-1,33 (м, 9Н).
Стадія 3. Третбутил ((1-((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметил)карбамат. Синтезували у відповідності з методикою, описаною у Маїтвігот еї аї.
Віоогд. Мейа. Спет. І ей. 2012, 22, 5293. Колбу з розчином продукту зі стадії 2 (416 мг, 0,966 ммоль) у ЕЮАс:Меон (5:1, 32,2 мл) вакуумували та заповнювали аргоном (2х), потім додавали
Ра на С (1095, 103 мг). Систему вакуумували та заповнювали Нео (Зх). Після 21 години перемішування, додавали МеонН (282 мкл). Після ще 4 годин перемішування, суміш фільтрували через целіт, промиваючи за допомогою Мео9нН, концентрували під вакуумом, розчиняли у толуолі та повторно концентрували (Зх). Неочищений залишок використовували на наступній стадії без очищення. РХМС: Кі-0,33 хвил., т/2-297,2 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 4. Третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-метил)-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл) -аміно)-тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат.
До суспензії (2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)у-оцтової кислоти (47 мг, 0,109 ммоль) у ДХМ:-ІДМФА (12:71, 6,5 мл) при 02С додавали ОІРЕА (505 мкл, 2,89 ммоль), потім НАТИ (440 мг, 1,16 ммоль).
До отриманого розчину додавали розчин третбутил ((1-((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2- ілуметил)-1 Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметил)карбамату (286 мг, 0,964 ммоль) в ДХМ:ДМФА (141, 7,5 мл). Після 1 години перемішування, розводили сумішшю вода/Е(ОАс, та шари розділяли.
Водний шар екстрагували за допомогою ЕїОАс, та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (3х), сушили над Маг25О4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ацдетон-ДХМ, 70 95) з одержанням названої сполуки (428 мг, 63 95). РХМС: Ке0,99 хвил., пп/2-708,2 (М--1). Метод 2т асідіс.
Стадія 5. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-(3-((третбутокси-карбоніл)-аміно)- метил)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. Третбутил 2-((2)- (2-((28, 35)-2-(3-((третбутокси-карбоніл)аміно)метил)-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуметил)-4-оксо- азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)- 2-метилпропаноат (200 мг, 0,283 ммоль) у ДМФА (2,0 мл) обробляли за допомогою 5БО-ДМФА (433 мг, 2,83 ммоль). Після 20 хвилин перемішування, розчин розводили сумішшю
ЕОАс/сольовий розчин, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою Е(ОАс (ЗХ), та об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»- та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (можливо, кількісно) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: Кі-0,91 хвил., т/2-788,4 (М--1). Метод 2т асіаїіс.
Стадія 6.00 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((3-(амінометил)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропанова кислота.
ІФ); ре м"?
Нн
М М М на-й Ї М зум,
З ІФ) М. У-к о 5ОЗН
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-(2)-2-((1- (третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) --аміно)тіазол-4- ілу-ацетамідо)-2-((3-«(третбутоксикарбоніл)аміно)метил)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4- оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (223 мг, 0,283 ммоль), ДХМ (2,89 мл) та ТФОК (1,31 мл, 16,98 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (ХбеІесі С5Н, 19х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 24 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (99 мг, 65 95) у вигляді білого порошку. РХМС: Кі-0,31 хвил., т/2-532,2 (Ма-1). Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 569,45 (д, 2У-8,5 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,39 (уш.с, ЗН), 7,32 (с, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 5,23 (дд, 9У-8,5, 5,7
Гц, 1Н), 4,76-4,65 (м, 1Н), 4,62-4,55 (м, 1Н), 4,32-4,27 (м, 1Н), 4,16-4,08 (м, 2Н), 1,36 (с, ЗН) 1,43 (с, ЗН).
Приклад 11. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(3-(гуанідинометил)-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил- пропанова кислота. о о в ви м м
Її н Н МН м. и ин м м М м ра на--ї М" Сн «ШАХ гру мул вн, «тд досто о "возн в; "вОочн
До розчину 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((3-(амінометил)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил- пропанової кислоти (25 мг, 0,047 ммоль) та піразол-1-карбоксамідину гідрохлориду (10,9 мг, 0,099 ммоль) у ДМФА (470 мкл) додавали ОІРЕА (33 мкл, 0,188 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 12 годин, розчин концентрували під вакуумом. Додавали толуол та повторно концентрували (Зх). Неочищений залишок очищали методом препаративної
ВЕРХ з оберненою фазою (ХбеІесі СН, 19х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 24 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (16 мг, 52 95) у вигляді білого порошку. РХМС: Кі-0,31 хвил., т/2-574,3 (М.-1). Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 9,45 (уш.с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,86 (уш.с, 1Н), 7,31 (уш.с, ЗН), 6,74 (уш.с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 5,22 (уш.с, 1Н), 4,69-4,59 (м, 1Н), 4,60-4,50 (м, 1Н), 4,45-4,36 (м, 2Н), 4,34-4,26 (м, 1Н), 1,35 (с, ЗН) 1,41 (с, ЗН).
Приклад 12. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(5-(амінометил)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил- пропанова кислота.
Стадія 1. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 2, використовуючи
Б5-заміщений ізомер зі стадії 1 прикладу 10 (361 мг, 0,622 ммоль), Кг52Ов (235 мг, 0,870 ммоль) та КаНРО» (115 мг, 0,808 ммоль) у суміші АСМ:вода (2:1, 10,4 мл), при нагріванні протягом 1,5 годин при 902. Додавали ще К252Ов (50 мг, 0,187 ммоль) та К"НРО» (23 мг, 0,162 ммоль) та нагрівали протягом ще 3,5 годин, після чого концентрували під вакуумом, видаляючи більшу частину АСМ. Суміш розводили водою/Е(ОАс, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (5х), та об'єднані органічні шари сушили над Маг25О»5. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ацетон-ДХМ, 0-100 95) з одержанням названої сполуки (155 мг, 58 95). РХМС: Кіе0,71 хвил., т/2-431,2 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 2. Третбутил ((1-((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-1Н-1,2,4-триазол-5- іл)уметил)карбамат. Синтезували у відповідності з Прикладом 7, стадія 3. Колбу з розчином продукту зі стадії 1 (134 мг, 0,311 ммоль) у ЕАс:Меон (5:1, 10,4 мл) вакуумували та заповнювали аргоном (2х), потім додавали Ра на С (10 95, 33 мг). Систему вакуумували та заповнювали Не (Зх). Після 21 години перемішування, додавали МеонН (282 мкл). Після ще 4 годин перемішування, суміш фільтрували через целіт, промиваючи за допомогою МмМеон, концентрували під вакуумом, розчиняли у толуолі та повторно концентрували (3х). Неочищений залишок використовували на наступній стадії без очищення. РХМС: Кі-0,38 хвил., т/27-297,2 (М-е-1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 3. Третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(5-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-метил)-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутокси-карбоніл)-аміно)-тіазол-4-іл)- 2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат.
До суспензії (2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)у-оцтової кислоти (160 мг, 0,373 ммоль) у ДХМ:-ДМФА (30:11, 3,1 мл) при 02С додавали ОІРЕА (163 мкл, 0,933 ммоль), потім НАТИ (142 мг, 0,373 ммоль). До отриманого розчину додавали розчин третбутил ((1-((28, 35)-3-аміно-4- оксоазетидин-2-іл)метил)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)уметилиукарбамат (92 мг, 0,311 ммоль) у
ДХМ:ДМФА (30:1, 3,1 мл). Після 1 години перемішування, розчин концентрували під вакуумом та поміщали у ЕОАс/сольовий розчин. Шари розділяли, та водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (Зх), сушили над
Ма?5О4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ацетон-ДХМ, 70 95) з одержанням названої сполуки (128 мг, 58 95). РХМС: Рч-0,97 хвил., т/27-708,2 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 4. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-(5-((третбутокси-карбоніл)-аміно)- метил)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. Третбутил 2-((2)- (2-((28, 35)-2-(5-((третбутокси-карбоніл)аміно)метил)-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуметил)-4-оксо- азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)- 2-метилпропаноат (128 мг, 0,181 ммоль) у ДМФА (1,3 мл) обробляли за допомогою 5Оз-ДМФА (277 мг, 1,81 ммоль). Після 20 хвилин перемішування, розчин розводили сумішшю
ЕОАс/сольовий розчин, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою Е(ОАс (ЗХ), та об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»- та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (можливо, кількісно) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: РЧ-0,90 хвил., т/2-788,3 (М--1). Метод 2т асіаїіс.
Стадія 5. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(5-(амінометил)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропанова кислота. (6) зр
М -О МН» «ХК АХ наш-й | М М
З 0) М. м
З5 о возн
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-(2)-2-((1- (третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) --аміно)тіазол-4- ілу-ацетамідо)-2-(5-((третбутоксикарбоніл)аміно)метил)-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4- оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (143 мг, 0,181 ммоль), ДХМ (1,81 мл) та ТФОК (837 мкл, 10,9 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хбеївсі СЗН, 19х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 24 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (60 мг, 62 95) у вигляді білого порошку.
РХМС: В-0,28 хвил., т/2-532,2 (М--1). Метод 2т асідісє. Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 9,23 (д, 95-91 Гц, 1Н), 8,40 (уш.с, ЗН), 8,06 (с, 1Н), 7,59-7,27 (м, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 5,37 (дд, У-9,0, 5,5 Гц, 1Н), 4,61-4,51 (м, 1Н), 4,49-4,34 (м, ЗН), 4,25 (дд, 9-15,3, 5,8 Гц, 1Н), 1,37 (с, 6Н).
Приклад 13. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(5-(гуанідинометил)-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил- пропанова кислота. бо о 1)
А, в Мк й м"? мно 7? МН
Н Н п Х Пн Н «бр Х ваш риф мі 5 риф мі в) ЗОзН в) воЗн
До розчину 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(5-(амінометил)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил- пропанової кислоти (25 мг, 0,047 ммоль) та піразол-1-карбоксамідину гідрохлориду (10,9 мг, 0,099 ммоль) у ДМФА (470 мкл) додавали ОІРЕА (33 мкл, 0,188 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 12 годин, розчин концентрували під вакуумом. Додавали толуол та повторно концентрували (Зх). Неочищений залишок очищали методом препаративної
ВЕРХ з оберненою фазою (ХбеІесі СН, 19х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 24 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (13 мг, 42 95) у вигляді білого порошку. РХМС: Р-0,29 хвил., т/2-574,2 (М--1). Метод 2т асідісє. Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 7,96-7,78 (м, 1Н), 7,41-6,96 (м, 5Н), 6,80-6,71 (м, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 5,42- 5,32 (м, 1Н), 4,75-4,63 (м, 1Н), 4,62-4,42 (м, 1Н), 4,39-4,28 (м, 1Н), 1,38 (с, ЗН) 1,34 (с, ЗН).
Приклад 14. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4В)-2-оксо-4-((2-оксопіперидин-1- іл)уметил)-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)етиліден)аміно)окси)-2-метилпропанова кислота.
Стадія 1. Бензил ((35, 4К)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксо-4-((2-оксопіридин-1(2Н)- іл)уметил)азетидин-3-іл)карбамат. (25, 35)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-1-(2,4- диметоксибензил)-4-оксо-азетидин-2-іл)уметилметансульфонат (860 мг, 1,80 ммоль), піридин- 2(1Н)-он (855 мг, 8,99 ммоль), К»бОз (1,74 г, 12,6 ммоль) та Ма! (746 мг, 4,49 ммоль) суспендували у ДМФА (6,9 мл) та нагрівали до 802С при перемішуванні. Через 4 години охолоджували до кімнатної температури, розводили за допомогою ЕОАс та промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над Маг25О:5 та концентрували під вакуумом.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ацетон-ДХМ) з одержанням названої сполуки (304 мг, 35 95). РХМС: Рч-0,79 хвил., т/2-478,2 (Ма1). Метод 2т асіаїіс.' Н
ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 7,39-7,28 (м, 6Н), 7,07 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 6,93-6,85 (м, 1Н), 6,55 (д, 9-9,0
Гц, 1Н), 6,40 (д, 9-24 Гц, 1Н), 6,35 (дд, У-8,2, 2,4 Гц, 1Н), 6,10-6,02 (м, 1Н), 5,87 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,93 (уш.с, 1Н), 4,63 (д, У-14,5 Гц, 1Н), 4,27-4,10 (м, 1Н), 3,97 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 3,88 (д, У-14,5 Гц, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН).
Стадія 2. Бензил ((35, 4К)-2-оксо-4-((2-оксопіридин-1(2Н)-ілуметил)азетидин-3-іл)-карбамат.
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 2, використовуючи бензил ((35, 0 48)-1-(2,4-диметокси-бензил)-2-оксо-4-((2-оксопіридин-1(2Н)-ілуметил)азетидин-3-іл)-карбамат (361 мг, 0,622 ммоль), Кгб2Ов (225 мг, 0,833 ммоль) та КаНРО»: (135 мг, 0,773 ммоль) у
АСМ:вода (2:1, 9,9 мл) при нагріванні протягом 1,5 годин при 902С. Додавали ще К252Ов (45 мг, 0,17 ммоль) та К»"НРО» (26,9 мг, 0,155 ммоль) та нагрівали протягом ще 30 хвилин, після чого концентрували, повторно розчиняли у ЕОАс, промивали сольовим розчином, сушили над
Ма?5О», та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕеЕОН-ДХМ, 0-10 95) з одержанням названої сполуки (157 мг, 81 в). РХМС: Кі-0,56 хвил., т/27-328,2 (М--1). Метод 2т асіаїіс.
Стадія 3, сполука 1. 1-((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)уметил)піридин-2(1Н)-он.
Стадія 3, сполука 2. 1-((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)уметил)піперидин-2-он.
Синтезували у відповідності з прикладом 7, стадія 3. Колбу з розчином бензил ((35, 4К)-2-оксо- 4-(2-оксопіридин-1(2Н)-іл)уметил)азетидин-3-ілукарбамату (157 мг, 0,480 ммоль) у ЕЮН:Меон (511, 4,8 мл) вакуумували та заповнювали аргоном (2х), потім додавали Ра на С (10 95, 33 мгГ).
Систему вакуумували та заповнювали Не (3х). Через З години перемішування, суміш фільтрували через целіт, промиваючи за допомогою Меон, та концентрували під вакуумом.
Неочищений залишок використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 4, сполука 1. Третбутил 2-((2)-(1-(2-«(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)-2-оксо- 2-((35, 4Н8)-2-оксо-4-((2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)уметил)азетидин-3-іл)аміно)-етиліден)аміно)окси)- 2-метилпропаноат.
Стадія 4, сполука 2. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл) -аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо- 2-((35, 4Н8)-2-оксо-4-((2-оксопіперидин-1-іл)метил)азетидин-3-іл)аміно)-етиліден)аміно)окси)-2- метилпропаноат.
До суспензії (2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-оцтової кислоти (60 мг, 0,14 ммоль) у ДХМ:ДМФА (1:71,
1,4 мл) при 02С додавали ОІРЕА (73 мкл, 0,42 ммоль), потім НАТИ (63,7 мг, 0,168 ммоль). До отриманого розчину, через 20 хвилин, додавали розчин суміші 1-((28, 35)-3-аміно-4- оксоазетидин-2-іл)уметил)-піридин-2(1Н)-ону та 1-((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)- метил)піперидин-2-ону (90 мг, 70,46 ммоль) у ДХМ (200 мкл). Після 1 години перемішування, концентрували під вакуумом та розчиняли у ЕЮАс, промивали водою, сольовим розчином, сушили над Ма»5О; та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (адцетон-ДХМ) з одержанням названої сполуки 1 (54 мг) та названої сполуки 2 (30 мг). 1-РХМС: Кі-0,88 хвил., т/27-605,2 (М--1). Метод 2т асіаїіс. 2-РХМС:
Ае0,90 хвил., т/2-609,2 (М--1). Метод 2т асідіс.
Стадія 5. (35, 4К)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-оксо-4-((2-оксопіперидин-1-іл)метил)- азетидин-1-сульфонова кислота. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4- іл)-2-оксо-2-(((35, 48)-2-оксо-4-((2-оксопіперидин-1-іл)уметил)азетидин-3-іл)аміно)етиліден)- аміно)окси)-2-метилпропаноат (30 мг, 0,049 ммоль) у ДМФА (493 мкл) обробляли за допомогою
ЗОзДМФА (151 мг, 0,986 ммоль). Після 1 години перемішування, розчин розводили за допомогою ЕАс, промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О4 та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (можливо, кількісно) у вигляді білої твердої речовини.
РХМС: 0,78 хвил., т/7-689,1 (М'-1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 6. 0 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4Н8)-2-оксо-4-((2-оксопіперидин-1- іл)уметил)-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)етиліден)аміно)окси)-2-метилпропанова кислота. о др: о
М" о н
М М
З що М о 5ОЗН
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (35, 4К)-3-(2)-2-((1- (третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) --аміно)тіазол-4- іл)у-ацетамідо)-2-оксо-4-((2-оксопіперидин-1-ілуметил)азетидин-1-сульфонову кислоту (34 мг, 0,049 ммоль), ДХМ (494 мкл) та ТФОК (228 мкл, 2,96 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хб5еїесі СЗН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка
С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (5,2 мг, 17 95) у вигляді білого порошку. РХМС: К-0,63 хвил., т/27-533,1 (Ма-1). Метод 2т асідіс роїаг; "Н ЯМР (400 МГц, 020) 6 7,02 (с, 1Н), 5,27 (д, 95,5 Гц, 1Н), 4,59-4,48 (м, 1Н), 3,61 (д, У-4,7 Гц, 2Н), 3,48-3,37 (м, 1Н), 3,32 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 2,34-2,13 (м, 2Н), 1,78-1,57 (м, 4Н), 1,39 (уш.с, 6Н).
Приклад 15. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 48)-2-оксо-4-((2-оксопіридин-1(2Н)- іл)уметил)-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)етиліден)аміно)окси)-2-метил-пропанова кислота.
Ге! ДХ о Ж в в йо ра й М н о й М н о
Воснм--4 че М Ї Стадія 1 воснм - чу м / о МН 5 о Мо о о ВОЗ о
А м"? й Н 9
Стадія 2 че -- НМ-й М
Уж о ЗОН
Стадія 1. (35, 4К)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-оксо-4-((2-оксопіридин-1(2Н)-іл)метил)- азетидин-1-сульфонова кислота. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4- 5 іл)-2-оксо-2-(((35, 4в)-2-оксо-4-((2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)уметил)азетидин-3-іл)аміно)етиліден)- аміно)окси)-2-метилпропаноат (54 мг, 0,089 ммоль) у ДМФА (893 мкл) обробляли за допомогою
ЗОзДМФА (205 мг, 1,34 ммоль) Після 1 години перемішування, розчин розводили за допомогою ЕАс, промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О4 та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (кількісно) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: -О0,76 хвил., т/2-685,1 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 2. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4НА)-2-оксо-4-((2-оксопіридин-1(2Н)- іл)уметил)-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)етиліден)аміно)окси)-2-метил-пропанова кислота.
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (35, 4К)-3-(2)-2-((1- (третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4- іл)у-ацетамідо)-2-оксо-4-((2-оксопіридин-1 (2Н)-ілуметил)азетидин-1-сульфонову кислоту (61 мг, 0,089 ммоль), ДХМ (891 мкл) та ТФОК (412 мкл, 5,35 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хб5еїесі СЗН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка
С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (9,6 мг, 19 95) у вигляді білого порошку. РХМС: К-0,57 хвил., т/27-529,1 (М--1). Метод 2т асіадіс роїаг; "Н ЯМР (400 МГц, 020) б 7,59 (д, 9У-6,7 Гц, 1Н), 7,56-7,48 (м, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,50 (д, У-9,0 Гу, 1Н), 6,39 (т, У-6,7 Гц, 1Н), 5,30 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 4,47 (дд, 9У-14,5, 2,7 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 9У-14,5, 8,6 Гц, 1Н), 1,37 (с, ЗН), 1,36 (с, ЗН).
Приклад 16. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-
З-іл)аміно)-1-(5-аміно-1,2,4-тіадіазол-З3-іл)-2-оксоетиліден)аміно)-окси)-2-метилпропанова кислота.
Стадія 1. (35, 4К)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-3-аміноазетидин-2-он. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 3, використовуючи бензил ((2Е, 35)-2-(1Н-1,2,4- триазол-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)укарбамат (250 мг, 0,830 ммоль) та Ра на С (10 95, 125 мг) у ЕЮОН:Меон (4:1, 8,3 мл) протягом З годин. Неочищений залишок використовували на наступній стадії без очищення. РХМС: Кі-0,13 хвил., т/2-168,1 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 2. Третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3- ілламіно)-1-(5-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1,2,4-тіадіазол-З3-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2- метилпропаноат. До суспензії (2)-2-((1-(трет-бутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2- (5-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1,2,4-тіадіазол-З-іл)уоцтової кислоти (129 мг, 0,299 ммоль) у
ДХМ:ДМФА (1:71, З мл) при 02С додавали ОІРЕА (157 мкл, 0,897 ммоль), потім НАТИ (136 мг, 0,359 ммоль). До отриманого розчину, через 20 хвилин, додавали розчин (35, 48)-4-((1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)метил)-3-аміноазетидин-2-она (50 мг, 0,299 ммоль) у ДХМ. Після 2 годин перемішування, концентрували під вакуумом та розчиняли у ЕАс, промивали водою, сольовим розчином, сушили над Маг250О54 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (адетон-ДХМ) з одержанням названої сполуки (100 мг, 58 95). РХМС: К-0,82 хвил., т/2-580,2 (М.--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 3. (2, 35)-2-(Ц1Н-1,2,4-триазол-1-іл)метил)-3-(2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1- оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(5-(третбутоксикарбоніл)аміно)-1,2,4-тіадіазол-3-іллуацетамідо)-4- оксоазетидин-1-сульфонова кислота. Третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1- ілуметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(5-(третбутоксикарбоніл)-аміно)-1,2,4-тіадіазол-З-іл)-2- оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат (100 мг, 0,173 ммоль) у ДМФА (1,7 мл) обробляли за допомогою 5Оз'ДМФА (396 мг, 2,59 ммоль). Після 1 години перемішування, розчин розводили за допомогою ЕЇОАс, промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О4 та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (кількісно) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: ЕЧ-0,74 хвил., т/27-660,2 (М'-1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 4. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3- іл)аміно)-1-(5-аміно-1,2,4-тіадіазол-3-іл)-2-оксоетиліден)аміно)-окси)-2-метилпропанова кислота. о; пре ми
І!
М М М
--М 0 М, х-к о ОН
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-2-(Ц1Н-1,2,4- триазол-1-іл)уметил)-3-(2)-2-((1-(«трет-бутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(5- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1,2,4-тіадіазол-3-іл)уацетамідо)-4-оксо-азетидин-1-сульфонову кислоту (114 мг, 0,173 ммоль), ДХМ (1,7 мл) та ТФОК (800 мкл, 10,4 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хбеїесі С5Н, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,195 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (46 мг, 46 95) у вигляді білого порошку. РХМС: Кі-0,42 хвил., т/2-504,0 (М--1). Метод 21т асіадіс роїаг; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,42 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,21 (уш.с, 2Н), 8,10 (с, 1Н), 5,22 (дд, 9У-8,6, 5,5 Гц, 1Н), 4,67-4,58 (м, 1Н), 4,56-4,47 (м, 1Н), 4,28 (кв., 9У-5,5 Гц, 1Н), 1,39 (с, ЗН), 1,34 (с, ЗН).
Приклад 17. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-
З-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)оцтова кислота.
Стадія 1. Третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3- ілуаміно)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-ацетат. До розчину /(2)-2-(2-(третбутокси)-2-оксоетокси)-іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4- іл)уоцтової кислоти (108 мг, 0,269 ммоль) у ДХМ (2,7 мл) при 02С додавали ОІРЕА (141 мкл, 0,808 ммоль), потім НАТИ (113 мг, 0,296 ммоль). До отриманого розчину, через 20 хвилин, додавали розчин (35, 4Н)-4-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-3-аміноазетидин-2-ону (50 мг, 0,299 ммоль) у ДХМ. Після 1 години перемішування, розводили за допомогою ЕАс, промивали водою, сольовим розчином, сушили над Маг5О54 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ацетон-ДХМ) з одержанням названої сполуки (106 мг, 72 ув). РХМС: Кіе0,78 хвил., т/2-:551,2 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 2. (2к, 35)-2-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуметил)-3-(2)-2-(2-(третбутокси)-2- оксоетокси)іміно)-2-(2-(третбутокси-карбоніл)аміно)тіазол-4-іллуацетамідо)-4-оксоазетидин-1- сульфонова кислота. Третбутил /2-((2)-(2-((28, 35)-2-(Ц1Н-1,2,4-триазол-1-ілуметил)-4- оксоазетидин-З3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)- окси)ацетат (100 мг, 0,182 ммоль) у ДМФА (1,8 мл) обробляли за допомогою 5Оз'ДМФА (278 мг, 1,82 ммоль). Після 1 години перемішування, розчин розводили за допомогою Е(ОАс, промивали льодяною водою, сольовим розчином, сушили над Ма»5О4 та концентрували під вакуумом, отримуючи названу сполуку (кількісно) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: ЕТ-0О,71 хвил., т/2-631,1 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 3. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3- іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)оцтова кислота.
(0)
АХ м нн
М М М нам-й Ї М З о М, Хв о 5ОЗН
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-2-(1Н-1,2,4- триазол-1-іл)уметил)-3-(2)-2-((2-(трет-бутокси)-2-оксоетокси)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)яуацетамідо)-4-оксоазетидин-і-сульфонову кислоту (97 5 мг, 0,154 ммоль), ДХМ (1,54 мл) та ТФОК (711 мкл, 9,23 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хб5еїесі СЗН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка
С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (22,7 мг, 22 95) у вигляді білого порошку. РХМС: Кі-0,28 хвил., т/2-475,0 (М--1). Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 9,50 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 5,25 (дд, У-9,0, 5,9 Гу, 1Н), 4,69-4,49 (м, 4Н), 4,36 (дт, 9-74, 4,9 Гц, 1Н).
Приклад 18. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-
З-іл)ламіно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-циклопропанкарбонова кислота.
Стадія 1. Бензгідрил 1-(((2)-(2-((28, 35)-2-((1Н-1,2,4-триазол-1-іл)метил)-4-оксоазетидин-3- ілламіно)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)- циклопропанкарбоксилат. До розчину (2)-2-(1-(бензгідрилокси)-карбоніл)циклопропокси) іміно)- 2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)уоцтової кислоти (синтезованої у відповідності з
Уатауакі еїг а. Віоогд. Мед. Спет. І ей. 2007, 15, 6716-6732) (150 мг, 0,279 ммоль) у ДХМ:ДМФА (111, 2,8 мл) при 02С додавали ОІРЕА (146 мкл, 0,837 ммоль), потім НАТИ (127 мг, 0,335 ммоль).
До отриманого розчину, через 20 хвилин, додавали розчин (35, 4Н)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1- іл)уметил)-3-аміноазетидин-2-ону (51 мг, 0,31 ммоль) у ДХМ. Після 1 години перемішування, розводили за допомогою ЕОАс, промивали водою, сольовим розчином, сушили над Маг5О54 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ацетон-ДХМ) з одержанням названої сполуки (147 мг, 77 95). РХМС: Р-0,98 хвил., т/2-687,1 (М-е-1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 2. (2К, 35)-2-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуметил)-3-(2)-2-(1-(бензгідрил-окси)- карбоніл)уциклопропокси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-ацетамідо)-4-оксо- азетидин-1-сульфонова кислота. Бензгідрил /1-((2)-(2-((28, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1- іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)-аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбоксилат (147 мг, 0,214 ммоль) у ДМФА (2,14 мл) обробляли за допомогою ЗОз'ДМФА (328 мг, 2,14 ммоль). Після 1 години перемішування, розчин розводили за допомогою ЕТОАс, промивали льодяною водою, сольовим розчином, сушили над Маг25054 та концентрували під вакуумом, отримуючи названу сполуку (кількісно) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: КІ-0,89 хвил., т/2- 767,0 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 3. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3- ілламіно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-циклопропанкарбонова кислота. (о)
АЖ м"?
Н
М М М нам-й Ї М З о вон
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-2-(1Н-1,2,4- триазол-1-іл)уметил)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)циклопропокси)іміно)-2-(2-
((третбутокси-карбоніл)аміно)тіазол-4-іллуацетамідо)-4-оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (164 мг, 0,214 ммоль), ДХМ (2,14 мл) та ТФОК (989 мкл, 12,8 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хбеїесі СОН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка
С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (50 мг, 41 95) у вигляді білого порошку. РХМС: К-0,29 хвил., т/2-501,1 (М--1). Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 9,31 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 5,26 (дд, 9У-9,0, 5,5 Гц, 1Н), 4,67 (дд, 9У-14,5, 4,3 Гу, 1Н), 4,49-4,39 (м, 1Н), 4,33 (ддд, 9-74, 5,5, 4,3 Гц, 1Н), 1,34-1,27 (м, 4Н).
Приклад 19. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(амінометил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)-окси)циклопропан- карбонова кислота.
Стадія 1. Третбутил ((2-((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)уметил)-2Н-1,2,3-триазол-4- іл)уметил)укарбамат. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 3, використовуючи проміжну сполуку Т (1,20 г, 2,79 ммоль) та Ра на С (1095, 830 мг) у
ЕАС:Меон (5:1, 24 мл), протягом 19 годин. Неочищений залишок використовували на наступній стадії без очищення. РХМС: Кі-0,41 хвил., т/2-297,0 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 2. Бензгідрил 1-((2)-(2-((28, 35)-2-((4-«(третбутоксикарбоніл)-аміно)метил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)-метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл) -аміно)тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)окси)циклопропан-карбоксилат. До розчину (2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4- іл)уоцтової кислоти (синтезованої у відповідності з Хатаучакі еї аї. Віоогд. Мед. Спет. І еїї. 2007, 15, 6716-6732) (1,50 г, 2,79 ммоль) у ДХМ (15 мл) при 02С додавали ОІРЕА (1,22 мл, 6,98 ммоль) та НАТИ (1,11 г, 2,93 ммоль). Після підігрівання до кімнатної температури, додавали розчин третбутил (2-((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4- іл)уметилукарбамату (827 мг, 2,79 ммоль) у ДХМ:ІДМФА (1,7:1, 12,7 мл). Після 1 години перемішування, розводили за допомогою ДХМ та промивали водою, сольовим розчином, сушили над Ма»5О; та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан, 0-90 90), з одержанням названої сполуки (1,92 г, 84 95) у вигляді пурпурового масла. РХМС: Ке-1,08 хвил., т/2-816,5 (М--1). Метод 2т асідіс.
Стадія 3. (2к, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-((4-«(третбутокси-карбоніл)-аміно)метил)- 2ІН-1,2,3-триазол-2-ілуметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. Бензгідрил 1-(((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(«(третбутоксикарбоніл)-аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3- іл)у-аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбоксилат (1,92 г, 2,35 ммоль) у ДМФА (20 мл) обробляли за допомогою 5Оз'ДМФА (3,60 г, 23,5 ммоль). Після 30 хвилин перемішування, розчин розводили сумішшю ЕОАс/вода та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАсС, та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О»4 та концентрували під вакуумом, отримуючи названу сполуку (1,98 г, 94 95) у вигляді пурпурової піни. РХМС:
К-0,99 хвил., пт/2-896,4 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 4. 0001-((2)-(2-((28, /35)-2-(4-(амінометил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-циклопропан- карбонова кислота.
ІФ) др м н
МО. М р на-Й | М ут 5 о Мом о 5ОЗН
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-((2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)циклопропокси)-іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) -аміно)тіазол-4- іллуацетамідо)-2-(4-((третбутоксикарбоніл)аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4- оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (1,98 г, 2,21 ммоль), ДХМ (18,4 мл) та ТФОК (10,2 мл, 133 ммоль). Половину кількості неочищеного залишку очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хбеїесі СЗН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (300 мг, приблизно 50 95) у вигляді жовтувато-білого порошку. РХМС: Кі0,29 хвил., т/2-530,1 (М--1). Метод 2т асіадіс.' НН
ЯМР (400 МГц, 02) б 7,69 (с, 1Н), 7,04 (уш.с, 1Н), 5,43 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,93-4,78 (м, 2Н), 4,74- 4,67 (м, 1Н), 4,22-4,12 (м, 2Н), 1,36-1,20 (м, 2Н), 1,20-1,00 (м, 2Н).
Приклад 20. 1-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, -35)-2-(4-(гуанідинометил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)- циклопропанкарбонова кислота. о (в;
До А в? м/о н ц ми «бр фут «гру буття 5 о М мех 8 о М. Мен 9) вон о вон о -
Ар
Оу
М н ЕЕ
М М М !
Намн-й Ше: м7осмн.
Ягррдта о вон
До розчину 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(амінометил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо- 1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-циклопропан- карбонової кислоти (582 мг, 1,10 ммоль) у ДМФА (12 мл) при 09С додавали піразол-1- карбоксамідину гідрохлорид (322 мг, 2,20 ммоль) та ОІРЕА (1,54 мл, 8,80 ммоль). Після 16 годин перемішування при кімнатній температурі, розчин розводили толуолом (60 мл), що приводило до виділення густого масла. Верхній шар декантували, та решту масла очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хзеїесїі СЗН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ- вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (240 мг, 37 96) у вигляді жовтувато-білого порошку. РХМС: Кі-0,31 хвил., т/2-572,2 (МН). Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (400 МГц, 02О) б 7,59 (с, 1Н), 6,99 (уш.с, 1Н), 5,43 (д, 95,5 Гц, 1Н), 4,91-4,75 (м, 2Н можливо; перекривається піком залишкового розчиннику), 4,70 (дд, У-8,2, 6,3 Гц, 1Н), 4,А1-4,34 (м, 2Н), 1,20 (уш.с, 2Н), 1,05 (уш.с, 2Н). Очевидно, також утворювався Е-ізомер. РХМС:
ВеО,33 хвил., т/2-572,2 (МаН). Метод 2т асідіс. НН ЯМР (400 МГц, 020) б 7,58 (с, 1Н), 7,46 (уш.с, 1Н), 5,45 (уш.с, 1Н), 4,84 (с, ЗН), 4,37 (с, 2Н), 1,33-1,08 (м, 4Н).
Приклад 21. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4Н)-2-оксо-4-((2-оксооксазолідин-3- іл)уметил)-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)етиліден)аміно)-окси)-оцтова кислота.
Стадія 1. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4н8)-2-оксо-4-((2-оксоокса-золідин-3-ілуметил)азетидин-3-іл)аміно)-етиліден)-аміно)окси)-ацетат.
До розчину (72)-2-(2-(третбутокси)-2-оксоетокси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4- іл)оцтової кислоти (100 мг, 0,249 ммоль), проміжної сполуки О (51 мг, 0,27 ммоль) та НАТИи (123 мг, 0,324 ммоль) у ДМФА (1,25 мл) додавали ОІРЕА (131 мкл, 0,747 ммоль). Через 4 години перемішування, розводили за допомогою ЕАс, промивали водою, сольовим розчином, сушили над Ма»5О та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10 95 МеОнН-ДХМ) з одержанням названої сполуки (118 мг, 83 У). РХМС: Кі-0,81 хвил., т/27-569,1 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 2. (35, 4Р)-3-(2)-2-(2-(третбутокси)-2-оксоетокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-оксо-4-((2-оксооксазолідин-3- іл)уметил)азетидин-1-сульфонова кислота. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)- тіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4в)-2-оксо-4-((2-оксооксазолідин-3-ілуметил)азетидин-3- іл)аміно)етиліден)аміно)окси)ацетат (118 мг, 0,208 ммоль) у ДМФА (2,14 мл) обробляли за допомогою 5Оз'ДМФА (159 мг, 1,04 ммоль). Після 30 хвилин перемішування, розчин розводили за допомогою ЕТОАс, промивали льодяним сольовим розчином, сушили над Маг5О4 та концентрували під вакуумом, отримуючи названу сполуку (кількісно) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: ЕЧ-0,72 хвил., пт/27-649,1 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 3. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 48)-2-оксо-4-((2-оксооксазолідин-3- іл)уметил)-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)етиліден)аміно)окси)-оцтова кислота. о
Х,, цФ)
М о
Н ї і Д
З о М уч 0700 Т8он
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (35, 4Н8)-3-(2)-2-(2- (третбутокси)-2-оксоетокси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-ацетамідо)-2- оксо-4-((2-оксооксазолідин-3-іл)уметил)азетидин-1-сульфонову кислоту (135 мг, 0,208 ммоль),
ДХМ (1,04 мл) та ТФОК (801 мкл, 10,4 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хзеїесі СЗН, 19х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ- вода з модифікатором 0,1 956 мурашиної кислоти, 24 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (25 мг, 23 95) у вигляді білого порошку. РХМС: К-0,25 хвил., т/2-493,0 (Ма-1). Метод 2т асідіс.' Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 9,41 (д, У-9,1 Гц, 1Н) 6,86 (с, 1Н) 5,24 (дд, 9У-9,0, 5,68 Гц, 1Н) 4,62 (с, 2Н) 4,20-4,11 (м, ЗН) 3,72-3,63 (м, 2Н) 3,40-3,31 (м, 2Н можливо; перекривається піком води).
Приклад 22. 1-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4Н)-2-оксо-4-((2-оксооксазолідин-3- ілуметил)-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)детиліден)аміно)окси)-циклопропанкарбонова кислота.
Стадія 1. Бензгідрил 1-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4н8)-2-оксо-4-((2-оксоокса-золідин-3-ілуметил)азетидин-3-іл)аміно)-етиліден)-аміно)окси)- циклопропанкарбоксилат. До розчину (2)-2-(1-(бензгідрилокси)-карбоніл)циклопропокси) іміно)- 2-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)-тіазол-4-іл)оцтової кислоти (854 мг, 1,59 ммоль), проміжної сполуки О (324 мг, 1,75 ммоль) та НАТИ (785 мг, 2,07 ммоль) у ДМФА (7,9 мл) додавали СІРЕА (832 мкл, 4,77 ммоль). Після 1 години перемішування, виливали у воду та екстрагували за допомогою ЕАс. Додавали до водного шару сольовий розчин та додатково екстрагували за допомогою ЕОАс (Зх). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10 925 Меон-ДХМ) з одержанням названої сполуки (1,09 г, 97 95) у вигляді бежевої піни. РХМС: Кі-0,97 хвил., т/2-705,3 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія (2. (35, 4кК)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-оксо-4-((2-оксооксазолідин-3- іл)уметил)азетидин-1-сульфонова кислота. Бензгідрил 1-442)-(1-(2-«(третбутокси- карбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4в)-2-оксо-4-((2-оксооксазолідин-З3-ілуметил)- азетидин-3-іл)аміно)детиліден)аміно)-окси)циклопропан-карбоксилат (1,00 г, 1,42 ммоль) у ДМФА (7,0 мл) при 0"С обробляли за допомогою 5Оз'ДМФА (448 мг, 2,84 ммоль). Після 2 годин перемішування при кімнатній температурі, розчин виливали у льодяний сольовий розчин та екстрагували за допомогою ЕЇОАс (Зх). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О4 та концентрували під вакуумом, отримуючи названу сполуку (кількісно) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: ЕЧ-0,90 хвил., пт/727-785,2 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 3. 1-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 48)-2-оксо-4-((2-оксооксазолідин-3- ілуметил)-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)етиліден)аміно)окси)-циклопропанкарбонова кислота. )
Ал о)
М" о
Н ї і Д с о ЧИ ча) о "вон
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (35, 4Н8)-3-(2)-2-((1- ((бензгідрилокси)карбоніл)циклопропокси)-іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4- іл)яацетамідо)-2-оксо-4-((2-оксооксазолідин-3-ілуметил)азетидин-1-сульфонову кислоту (1,10 г, 1,40 ммоль), ДХМ (7,0 мл) та ТФОК (5,39 мл, 70,0 ммоль). Через 1 годину, додавали ще ТФОК (3,24 мл, 42,0 ммоль) при кімнатній температурі, та розчин розводили за допомогою ДХМ та, через ще 30 хвилин, концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хзеїесїі СЗН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ- вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (178 мг, 23 95) у вигляді білого порошку. РХМС: Кі-0,30 хвил., т/2-518,9 (М--1). Метод 2т асідіс.'нН
ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 9,27 (д, 9У-9,0 Гу, 1Н) 6,92 (с, 1Н) 5,23 (дд, 9У-9,1, 5,7 Гц, 1Н) 4,12- 4,23 (м, ЗН) 3,72-3,62 (м, 2Н можливо; перекривається піком води) 3,61-3,52 (м, 1Н можливо; перекривається піком води) 3,26 (дд, 9У-14,5, 5,9 Гц, 1Н) 1,36 (с, 4Н). "Н ЯМР (400 МГц, 020) б 7,23 (с, 1Н), 5,48 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 4,71-4,65 (м, 1Н), 4,44 (т, У-8,2 Гц, 2Н), 3,89-3,73 (м, ЗН), 3,54 (дд, 9У-14,9, 4,9 Гц, 1Н), 1,65-1,56 (м, 2Н), 1,56-1,46 (м, 2Н).
Приклад 23. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((В)-5-метил-2-оксооксазолідин-3- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил-пропанова кислота
Стадія 1. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2- ((А)-2-гідроксипропіл)аміно)-метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропаноат. Розчин проміжної сполуки Г. (500 мг, 0,949 ммоль) та (К)-пропіленоксиду (996 мкл, 14,2 ммоль) у ДХМ (1,9 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, після чого утворювався осад. Додавали ще (К)-пропіленоксиду (332 мкл, 4,75 ммоль). Через ще
З години, додавали ще (К)-пропіленоксиду (500 мкл, 7,14 ммоль). Після ще 24 годин перемішування, концентрували під вакуумом, та неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хзеїесїі СЗН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ- вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (185 мг, 33 95) у вигляді білого порошку. РХМС: К-0,82 хвил., т/27-585,2 (М'-1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 2. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2- ((В8)-5-метил-2-оксооксазолідин-3-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)-2-метилпропаноат. До розчину третбутил 2-((2Д)-(1-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, / 35)-2-((В)-2-гідроксипропіл)аміно)-метил)-4- оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноату (185 мг, 0,316 ммоль) у хлороформі (3,16 мл) додавали СОЇ (257 мг, 1,58 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 20 хвилин, розчин розводили сумішшю ЕОАс/вода, та шари розділяли.
Водний шар екстрагували за допомогою ЕІОАсС, та об'єднані органічні шари сушили над Маг25О4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ацетон-ДХМ, 0-100 95) з одержанням названої сполуки (81 мг, 42 95). РХМС: Ке-0,92 хвил., т/2-611,2 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 3. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-((В)-5-метил-2-оксооксазолідин-3- іл)уметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. Третбутил 2-(4(2)-(1-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((2В, 35)-2-((ВА)-5-метил-2-оксо-оксазолідин-3- іл)уметил)-4-оксо-азетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат (81 мг, 0,133 ммоль) у ДМФА (1,33 мл) обробляли за допомогою 5Оз'ДМФА (203 мг, 1,33 ммоль). Після 20 хвилин перемішування при кімнатній температурі, розчин розводили сумішшю
ЕОАс/сольовий розчин, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою Е(ОАс (ЗХ), та об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О4 та концентрували під вакуумом, отримуючи названу сполуку (кількісно) у вигляді твердої речовини. РХМС: КІ-0,84 хвил., т/27-691,0 (М--1).
Метод 2т асіаїіс.
Стадія 4. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((А)-5-метил-2-оксооксазолідин-3- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил-пропанова кислота зр (б)
М" о
Н
Ї і Д наш--Й п М о
З о М І 0000 С8оно З
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (28, 35)-3-((2)-2-((1- (третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) --аміно)тіазол-4- ілу-ацетамідо)-2-((Н)-5-метил-2-оксооксазолідин-3-іл)уметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (92 мг, 0,133 ммоль), ДХМ (1,33 мл) та ТФОК (615 мкл, 7,98 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хбеїесі С5Н, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,195 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (18,6 мг, 23 95) у вигляді білого порошку. РХМС: Кі-0,39 хвил., т/2-535,1 (М--1). Метод 2т асідісє. Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 9,29 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 5,22 (дд, 9У-8,8, 5,7 Гц, 1Н), 4,55 (дт, 9У-13,5, 6,5 Гц, 1Н), 4,15 (кв. У-6,0 Гу, 1Н), 3,72-3,63 (м, 2Н), 3,34-3,27 (м, 2Н), 1,46 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,28 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН).
Приклад 24. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2Н, 35)-2-((В8)-5-(гуанідинометил)-2- оксооксазолідин-3-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2- метил-пропанова кислота. о ІФ) вх А р! чо Й і М ц ї
М М М М наА-Ях м' со пн ЧК гру Мо гу Оу пед кфщео о "возН т -мн. Го) ОЗ -ЩН й демн
Нм
До розчину 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((ВА)-5-(амінометил)-2-оксооксазолідин-3-іл)уметил)-4-оксо- 1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил- пропанової кислоти (30,1 мг, 0,055 ммоль) та піразол-1-карбоксамідину гідрохлориду (16,1 мг, 0,110 ммоль) у ДМФА (548 мкл) додавали ОСІРЕА (38,3 мкл, 0,219 ммоль). Після 5 годин перемішування при кімнатній температурі, розчин концентрували під вакуумом та очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хб5еїесі СЗН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка
С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (17,5 мг, 49 95) у вигляді білого порошку. РХМС: Кі-0,30 хвил., т/2-592,2 (М--1). Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (400 МГц, О2О) 5 6,97 (с, 1Н), 5,31 (д, У-5,9 Гц, 1Н), 4,74 (дтд, У-9,3, 5,9, 3,2
Гц, 1Н), 4,55 (ддд, 9-92, 5,9, 3,1 Гц, 1Н), 3,86 (т, 9У-9,3 Гц, 1Н), 3,66 (дд, 9У-15,0, 9,5 Гц, 1Н), 3,53 (дд, 9У-15,5, 3,2 Гц, 1Н), 3,47-3,34 (м, ЗН), 1,39 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН).
Приклад 25. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-((В)-5-(амінометил)-2-оксооксазолідин-3-ілуметил)-4-оксо- 1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)-окси)уциклопропан- карбонова кислота.
Стадія 1. Третбутил ((тк-3-((28, 35)-3-аміно-4-оксо-азетидин-2-іл)метил)-2- оксооксазолідин-5-ілуметил)карбамат. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 3, використовуючи проміжну сполуку Ш (1,16 г, 2,28 ммоль) та Ра на С (10 95, 246 мг) у
ЕЮН:Меон (5:1, З мл) протягом 19 годин. Неочищений залишок використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 2. Бензгідрил. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-((В8)-5-((третбутоксикарбоніл)-аміно)-метил)-2- оксооксазолідин-3-іл)-метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)- аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)докси)уциклопропан-карбоксилат. До розчину (2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4- іл)оцтової кислоти (1,29 г, 2,28 ммоль) та НАТИ (909 мг, 2,39 ммоль) у ДМФА:ДХМ (3:1, 9,0 мл)
при 02С додавали ОІРЕА (1,0 мл, 5,72 ммоль). Після 15 хвилин перемішування при 02С, додавали третбутил ((К)-3-((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-2-оксооксазолідин-5- іл)уметил)карбамат (715 мг, 2,28 ммоль) у вигляді розчину у ДМФА:ДХМ (1:1, 9 мл), потім промивали за допомогою ДМФА (1,5 мл). Через 1,2 години при кімнатній температурі розводили, використовуючи ЕОАс, та промивали водним розчином ГІС! (5 90). Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАсС (Зх), та об'єднані органічні шари промивали водним розчином
ПС (5 965), водним насиченим розчином МансСоОз, сольовим розчином, сушили над Маг50О»54 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан, 5-90 95) з одержанням названої сполуки (1,357 г, 72 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: Кі-1,04 хвил., т/2-834,4 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 3. (2к, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- (третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-((Н)-5-((третбутоксикарбоніл)аміно)- метил)-2-оксооксазолідин-3-іл)уметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. Бензгідрил 1-((2)- (2-((28, 35)-2-((8)-5-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-2-оксооксазолідин-3-іл)метил)-4- оксоазетидин-З3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)окси)-циклопропан-карбоксилат (1,357 г, 1,627 ммоль) у ДМФА (8,1 мл) при 02С обробляли за допомогою ЗОз'ДМФА (748 мг, 4,88 ммоль). Після 2 годин перемішування при кімнатній температурі, розчин розводили сумішшю ЕТОАсСЛісіІ (595 водний розчин), та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕАс (Зх), та об'єднані органічні шари промивали ГіС! (595 водним розчином), сольовим розчином, сушили над Маг5О4 та концентрували під вакуумом, отримуючи названу сполуку (кількісно) у вигляді твердої речовини.
РХМС: -0,96 хвил., т/27-914,4 (М.-1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 4. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-((А)-5-(амінометил)-2-оксооксазолідин-3-іл)уметил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-циклопропан- карбонова кислота. о
Ал м о н
Її і Д «дру м" То 5 о М М / о "воно -мн.
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-(2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)циклопропокси) -іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4- іл)яацетамідо)-2-((Н)-5-((третбутоксикарбоніл)аміно)метил)-2-оксооксазолідин-З-іл)метил)-4- оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (725 мг, 0,794 ммоль), ДХМ (8,0 мл) та ТФОК (3,7 мл, 48,0 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хбеїеєсі СЗН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (231 мг, 52 95) у вигляді білого порошку.
РХМС: Кі-0,41 хвил., т/2-548,1 (Ма-1). Метод 2т асідіс роіаг; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,18 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 8,00 (т, 9У-5,8 Гц, ЗН), 6,83 (с, 1Н), 5,22 (дд, У-8,8, 5,9 Гц, 1Н), 4,68 (тдд, 9У-9,0, 5,8, 3,4 Гц, 1Н), 4,24 (ддд, 9У-9,3, 5,9, 3,6 Гц, 1Н), 3,75 (т, У-8,8 Гц, 1ТН можливо; перекривається піком води), 3,61 (дд, 9У-8,7, 5,8 Гц, 1Н можливо; перекривається піком води), 3,41 (дд, 9У-14,7, 9,0 Гц, 1Н), 3,30 (дд, 9У-14,7, 3,7 Гц, 1Н), 3,25-3,05 (м, 2Н), 1,40-1,27 (м, 4). 1Н
ЯМР (400 МГц, 020) б 7,18 (д, 9-24 Гу, 1Н), 5,45 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 5,02-4,93 (м, 1Н), 4,70 (ддд, 9-92, 5,8, 3,7 Гц, 1Н), 4,04 (т, У-9,2 Гц, 1Н), 3,78 (дд, 9У-15,0, 9,0 Гц, 1Н), 3,60-3,56 (м, 1Н), 3,54 (дд, 9У-11,3, 3,6 Гц, 1Н), 3,40 (с, 1Н), 3,38 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 1,57-1,49 (м, 2Н), 1,49-1,40 (м, 2Н).
Приклад 26. 1-4402)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2Н, 35)-2-((В8)-5-(гуанідинометил)-2- оксооксазолідин-3-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)-аміно)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)цикло-пропанкарбонова кислота.
(в) о
До А що ре
М н о Іо ц (9)
М І М нед удо о «ру до о СІ я о А чи б 00вояо--мв 00 Своно --мн ден нм
До розчину 1-((2)-(2-((28, 35)-2-((ВА)-5-(амінометил)-2-оксооксазолідин-3-іл)уметил)-4-оксо- 1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-циклопропан- карбонової кислоти (0,795 ммоль) та піразол-1-карбоксамідину гідрохлориду (234,8 мг, 1,602 ммоль) у ДМФА (7,0 мл) додавали ОІРЕА (1,20 мл, 8,06 ммоль). Після 19 годин перемішування при кімнатній температурі, розчин концентрували під вакуумом та очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хзеїесїі СЗН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ- вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (177 мг, 3790) у вигляді білого порошку. РХМС: Кі-0,47 хвил., т/2-590,1 (Ман). Метод 2т асідіс роїаг;; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,15 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 7,62 (уш.с, 1Н), 7,24 (с,
ЗН), 6,81 (с, 1Н), 5,23 (дд, уУ-8,9, 5,9 Гц, 1Н), 4,60-4,51 (м, 1Н), 4,23 (ддд, уУ-9,0, 5,8, 3,7 Гц, 1Н), 3,70 (т, 9У-8,8 Гц, 1Н), 3,52 (дд, У-8,8, 5,4 Гц, 1Н), 3,49-3,44 (м, 1Н), 3,43-3,34 (м, ЗН), 1,38-1,24 (м, 4Н).
Приклад 27. 1-((2)-(2-(28, 35)-2-(4-(амінометил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-циклопропан- карбонова кислота.
Стадія 1. Третбутил ((1-((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4- іл)уметил)карбамат. До суспензії паладію на вугіллі (823 мг, 0,774 ммоль) у ЕЮАсС/МеонН (5:1, 16,8 мл) додавали однією порцією проміжну сполуку 5 (1,11 г, 2,58 ммоль). Систему вакуумували та заповнювали Не (Зх). Після перемішування протягом 19 годин, суміш розводили за допомогою ЕОАс, фільтрували через целіт, промиваючи сумішшю Меон-ЕЮАс (20 95, 100 мл х 3) та концентрували під вакуумом, отримуючи неочищену названу сполуку (730 мг) у вигляді жовтувато-білого порошку. РХМС: К-0,37 хвил., т/2-297,0 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 2. Бензгідрил о 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((трет-бутоксикарбоніл)-аміно)метил)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл) -аміно)тіазол- 4-іл)у-2-оксоетиліден)аміно)окси)циклопропан-карбоксилат. До суспензії (2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4- іл)уоцтової кислоти (1,32 г, 2,46 ммоль) у ДХМ (12 мл) при 0С додавали ОІРЕА (1,08 мл, 6,16 ммоль), потім НАТИ (0,984 г, 2,59 ммоль). Реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури та додавали третбутил ((1-((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл)уметил)карбамат (0,73 г, 2,5 ммоль) у вигляді розчину у суміші ДХМ:ДМФА (1,7:1, 9,6 мл).
Після перемішування протягом 1,3 години, колір розчину змінювався з жовтого до темно- пурпурового, після чого розчин розводили за допомогою ДХМ, промивали водою, сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (Е(ОАс-гептан, 0-90 95), отримуючи названу сполуку (1,62 г, 81 95) у вигляді пурпурової піни. РХМС: Ке1,05 хвил., т/2-:816,5 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 3. (2к, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-((4-«(третбутокси-карбоніл)-аміно)метил)- 1Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. До розчину бензгідрил 1- (2)-(2-((28, 35)-2-(4-((третбутокси-карбоніл)-аміно)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-4- оксо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)докси)уциклопропан-карбоксилату (1,58 г, 1,94 ммоль) у ДМФА (15 мл) додавали комплекс 5Оз'ДМФА (2,97 г, 19,4 ммоль). Після 45 хвилин перемішування, розводили
КОАс (120 мл), сольовим розчином (80 мл), водою (40 мл), та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕЇОАсС (2х20 мл), та об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О» та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (кількісно) у вигляді пурпурової піни. РХМС: Е5-0,96 хвил., пт/7-896,4 (М'-1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 4. 0001-((2)-(2-((28, /35)-2-((4-(амінометил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-циклопропан- карбонова кислота.
0
Ам м
Н
М М
«тд» о М ММ о "вон
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-((2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)циклопропокси)-іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) --аміно)-тіазол-4- іллуацетамідо)-2-(4-((третбутоксикарбоніл)аміно)метил)-1 Н-1 ,2,3-триазол-1-іл)метил)-4- 5 оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (1,74 г, 1,94 ммоль), ДХМ (19,4 мл) та ТФОК (8,95 мл, 116 ммоль). Через З години витримування при кімнатній температурі, охолоджували до 02С та додавали ще ТФОК (200 мкл, 2,6 ммоль), після чого підігрівали до кімнатної температури. Після ще 1 години витримування при кімнатній температурі, охолоджували до 02С та додавали ще
ТФОК (200 мкл, 2,6 ммоль), знову підігріваючи до кімнатної температури. Після ще 1 години витримування при кімнатній температурі, розводили за допомогою ДХМ та концентрували під вакуумом. Половину кількості неочищеного залишку очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хбеїесі СЗН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (140 мг, приблизно 23 95) у вигляді білого порошку. РХМС: Рі-0,27 хвил., т/2-530,1 (М--1). Метод 2т асідісє. 'Н ЯМР (400
МГц, 020) 6 8,07 (с, 1Н), 7,08-6,99 (м, 1Н) 5,42-5,31 (м, 1Н), 4,88-4,74 (м, 2Н можливо; частково перекритий піком залишкового розчиннику), 4,74-4,68 (м, 1Н), 4,20 (с, 2Н), 1,36-1,23 (м, 2Н),1,23- 1,07 (м, 2Н).
Приклад 28. 1-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(4-(гуанідинометил)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-цикло- пропанкарбонова кислота. (в;
До
ЯК! о М М
Ном-йфйи м отю а МО тМн ре; (в Звозн
М н в ном Ре му ттвн --- І
І до 6 риф Мем А т) "вон о. йон Ї
М М
На-ег МО М7осмн о "вон
До розчину 1-((2)-(2-((28, 35)-2-((4-(амінометил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-циклопропан- карбонової кислоти (559 мг, 1,06 ммоль) та піразол-1-карбоксамідину гідрохлориду (310 мг, 2,12 ммоль) у ДМФА (12 мл) додавали ОІРЕА (1,48 мл, 8,45 ммоль). Після 16 годин перемішування при кімнатній температурі, розчин розводили толуолом (20 мл), викликаючи виділення густого масла. Верхній шар декантували, та решту масла очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хбеїесі СЗН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 96 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (240 мг, 39 90) у вигляді білого порошку. РХМС: Кі-0,28 хвил., т/2-572,0 (МАН). Метод 2т асідіє. "Н ЯМР (400 МГц, рго) б 8,09 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 5,52 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 4,97 (дд, 9У-14,1, 5,5 Гц, 1Н), 4,91 (кв., 95,5 Гц, 1Н), 4,84-4,76 (м, ІН можливо; частково перекритий піком залишкового розчиннику, 4,55 (с, 2Н), 1,49-1,36 (м, 2Н), 1,34-1,23 (м, 2Н). Утворювався також Е-ізомер. РХМС: К-0,32 хвил., т/2-572,0 (МН). Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,37 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,13 (с, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 5,18 (дд, уУ-9,6, 5,3 Гц, 1Н), 4,97 (д, 9У-213,5 Гц,
1Н), 4,76-4,58 (м, 1Н), 4,52 (дд, У-16,11, 7,70 Гц, 1Н), 4,26-4,05 (м, 2Н), 1,86-2,08 (м, 1Н), 1,34- 1,07 (м, 6 Н).
Приклад 29. (5)-2-((2)-(2-((28, /35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо- азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-аміно-тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-пропанова кислота.
Стадія 1. (К)-третбутил 2-хлорпропаноат. Синтезували у відповідності з МУУгідні еї аї.
Теїгапейгоп Гей. 1997, 38, 7345. У скляний балон об'ємом 500 мл завантажували сульфат магнію (4,21 г, 35,0 ммоль) та ДХМ (43,8 мл). До цієї суспензії додавали по краплям сірчану кислоту (486 мкл, 8,75 ммоль) при інтенсивному перемішуванні. Після 15 хвилин перемішування, додавали (К)-2-хлорпропанову кислоту (950 мг, 8,75 ммоль), потім третбутанол (420 мл, 43,8 ммоль). Балон герметизували та проводили перемішування при кімнатній температурі протягом 19 годин, після чого обережно додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (100 мл), після чого усі тверді речовини розчинялись. Шари розділяли, та водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (2х). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг250» та концентрували під вакуумом (баня 202С, 0,005 МПа) з одержанням названої сполуки (1,36 г, 94 95) у вигляді світло-рожевого масла. "Н ЯМР (500
МГу, СОС») 6 4,29 (кв., У-6,9 Гц, 1Н) 1,65 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН) 1,49 (с, 9Н).
Стадія 2. (5)-третбутил 2-(1,3-діоксоіїзоіндолін-2-іл)у-окси)упропаноат. Синтезували у відповідності з Матауакі еї аіІ. Віоога. Мед. Сет. 2007, 15, 6716. До суспензії М-гідрокси- фталіміду (517 мг, 3,17 ммоль) та карбонату калію (657 мг, 4,76 ммоль) у ДМФА (4,5 мл) додавали (К)-третбутил 2-хлорпропаноат (522 мг, 3,17 ммоль). Додавали ще ДМФА (4,5 мл), після чого суспензія ставала в'язкою. Після перемішування протягом 5 днів, розводили за допомогою ЕОАсС та виливали у 5 95 водний розчин ГіСІ (90 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (Зх), та об'єднані органічні шари промивали водним 5 95розчином ГІіСІ, сольовим розчином, сушили над Маг250О54 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕФ Ас-гептан, 0-50 95), отримуючи названу сполуку (348 мг, 38 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: Кі-0,89 хвил., т/2-314,0 (М23). Метод 2т асідіє. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,87-7,81 (м, 2Н), 7,75 (дд, У-5,5, 3,1 Гц, 2Н), 4,79 (кв., 9-6,8 Гц, 1Н), 1,61 (с, ЗН), 1,46 (с, 9Н).
Стадія 3. (5)-третбутил 2-(аміноокси)пропаноат. До розчину (5)-третбутил 2-(1,3- діоксоізоіндолін-2-іл)уокси)упропаноату (73,3 мг, 0,252 ммоль) у ДХМ (об'єм: 500 мкл) при 020 додавали метилгідразин (13,5 мкл, 0,252 ммоль). Після перемішування протягом З годин при 02, тверді речовини відфільтровували, та фільтрат концентрували під вакуумом, отримуючи названу сполуку (кількісно) у вигляді прозорого масла.
Стадія 4. (5)-третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-
З-ілламіно)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)- пропаноат. До розчину проміжної сполуки Е (62,2 мг, 0,148 ммоль) у МеонН (1 мл) при 020 додавали розчин (5)-третбутил 2-(аміноокси)пропаноату (24 мг, 0,15 ммоль) у ДХМ (300 мкл).
Після перемішування протягом 6 днів, додавали оцтову кислоту (8,5 мкл, 0,15 ммоль). Через 4 дня, додавали ще оцтової кислоти (8,5 мкл, 0,15 ммоль). Через ще 24 години, розчин частково концентрували під вакуумом, потім розводили сумішшю ЕАс/вода. Шари розділяли, та органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг25О04 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕеЕОН-ДХМ, 0-10 95), отримуючи названу сполуку (20,2 мг, 24 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: Кі-0,81 хвил., т/2-565,1 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 5. (2Е, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-3-((2)-2-(((5)-1-(третбутокси)-1- оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)яуацетамідо)-4-оксо- азетидин-1-сульфонова кислота. До розчину (5)-третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(1Н-1,2,4- триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-азетидин-3-іл)ламіно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)окси)-пропаноату (20,2 мг, 0,036 ммоль) у ДМФА (400 мкл) додавали
ЗОзДМФА (54,8 мг, 0,358 ммоль). Після 2,5 годин перемішування, розводили сумішшю
ЕЮАСсЛІіСІ (595 водний розчин), та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою
ЕАс (Зх), та об'єднані органічні шари промивали водним 5595 розчином ГіСіІ, сольовим розчином, сушили над Маг25О04 та концентрували під вакуумом, отримуючи названу сполуку (кількісно) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: Ке-0,74 хвил., т/2-645,3 (Ма1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 6. (5)-2-((2)-(2-((28, 35)-2-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-
З-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-пропанова кислота.
м"
Н
М М й; ше М є (0) М Хек о 5ОЗН
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-2-(1Н-1,2,4- триазол-1-іл)уметил)-3-(2)-2-((5)-1-(третбутокси)-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2- ((третбутокси-карбоніл)аміно)тіазол-4-іллуацетамідо)-4-оксоазетидин-і-сульфонову кислоту (23 мг, 0,036 ммоль), ДХМ (357 мкл) та ТФОК (165 мкл, 2,14 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хз5еїЇесі С5Н, 19х100 мм, 5 мкм, колонка
С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 24 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (7,9 мг, 36 95) у вигляді білого порошку. РХМС: Р-0,40 хвил., т/7-489,0 (М--1). Метод 2т асідіс роїіаг; "Н ЯМР (400 МГц, 020) б 8,69 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 5,54 (д, 2-5,7 Гц, 1Н), 4,96-4,67 (м, 4Н можливо; частково перекритий піком залишкового розчиннику, 1,44 (д, 9-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 30. (К)-2-((2)-(2-(28, 35)-2-(Ц1Н-1,2,4-триазол-1-іл)метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-аміно-тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-пропанова кислота.
Стадія 1. (5)-третбутил 2-хлорпропаноат. Синтезували у відповідності з Умгідні еї аї.
Теїгапейгоп Гей. 1997, 38, 7345. У скляний балон об'ємом 500 мл завантажували сульфат магнію (21,7 г, 181 ммоль) та ДХМ (182 мл). До цієї суспензії додавали по краплям сірчану кислоту (2,5 мл, 45 ммоль) при інтенсивному перемішуванні. Після 15 хвилин перемішування, додавали (5)-2-хлорпропанову кислоту (5,0 г, 45 ммоль), потім третбутанол (21,6 мл, 226 ммоль). Балон герметизували та здійснювали перемішування при кімнатній температурі протягом 19 годин, після чого охолоджували до 02С та обережно додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (350 мл), після чого усі тверді речовини розчинялись. Шари розділяли, та водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (2х). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50О5 та концентрували під вакуумом (баня 2020, 0,005 МПа) з одержанням названої сполуки (7,64 г, 96 95) у вигляді світло-жовтого масла (чистота 93 95). Дані "Н ЯМР співпадали з даними для раніше отриманого енантіомеру.
Стадія 2. (К)-третбутил 2-(1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)уокси)упропаноат. До суспензії М- гідроксифталіміду (3,71 г, 22,1 ммоль) та карбонату калію (4,58 г, 33,1 ммоль) у ДМФА (55 мл) додавали (5)-третбутил 2-хлорпропаноат (4,30 г, 24,3 ммоль). Після 72 годин перемішування, суспензію нагрівали до 402С протягом ще 16 годин, після чого розводили сумішшю ЕАС/ СІ (5 9о водний розчин), та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕЮАс (2Х), та об'єднані органічні шари промивали водним 5 95 розчином Г ІСІ, сольовим розчином, сушили над
Ма?5О.4 та концентрували під вакуумом, отримуючи названу сполуку (5,45 г, 85 95) у вигляді жовтувато-білої твердої речовини. РХМС: К-0,88 хвил., пт/2-313,9 (М--23). Метод 2т асіаіс.
Стадія 3. (К)-третбутил 2-(аміноокси)пропаноат. До розчину (К)-третбутил 2-(1,3- діоксоізоіндолін-2-іл/уокси)пропаноату (69,6 мг, 0,239 ммоль) у ДХМ (478 мкл) при 02С додавали метилгідразин (12,8 мкл, 0,239 ммоль). Після перемішування протягом З годин при 02С, тверді речовини відфільтровували, та фільтрат концентрували під вакуумом, отримуючи названу сполуку (кількісно) у вигляді прозорого масла.
Стадія 4. (28, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-3-((2)-2-(((А)-1-(третбутокси)-1- оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-4-оксо- азетидин-1-сульфонова кислота. До розчину проміжної сполуки Е (110 мг, 0,219 ммоль) у МЕОН (2 мл) при 02С додавали розчин (К)-третбутил 2-(аміноокси)пропаноату (38,5 мг, 0,239 ммоль) у
ДдхХМ:Меон (2:1, 600 мкл), потім промивали за допомогою ДХМ (400 мкл). Після перемішування протягом 16 годин, частково концентрували під вакуумом, потім розводили сумішшю
ЕОАс/вода, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕАс (2х), та об'єднані органічні шари сушили над Маг25О4 та концентрували під вакуумом, отримуючи названу сполуку (кількісно) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: Кі-0,74 хвил., т/27-645,3
(М-е-1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 5. (К)-2-((2)-(2-((28, 35)-2-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)метил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-
З-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-пропанова кислота. о я 7 ОН м"?
НН
М М М на-й Ї М З о М Мем о 5ОЗН 5 Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-2-(1Н-1,2,4- триазол-1-іл)уметил)-3-(2)-2-(((В)-1-(третбутокси)-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2- ((третбутокси-карбоніл)аміно)тіазол-4-іллуацетамідо)-4-оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (141 мг, 0,219 ммоль), ДХМ (2,19 мл) та ТФОК (1,0 мл, 13 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хб5еїесі СЗН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка
С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (35,5 мг, 29 95) у вигляді білого порошку. РХМС: Кі-0,42 хвил., т/2-489,0 (М--1). Метод 2т асідіс роїаг; "Н ЯМР (400 МГц, О2О) 5 8,58 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 5,41 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,81-4,52 (м, 4Н можливо; частково перекритий піком розчиннику), 1,29 (д, У-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 31. (5)-2-((2)-(2-((28, 35)-2-(Ц1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-аміно-тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-3-(4-(М- (піперидин-4-іл)-карбамімідоїлуфенокси)пропанова кислота.
Стадія 1. Третбутил 4-(4-((5)-2-((2)-(2-((28, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-метил)-4- оксоазетидин-З3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)- окси)-3-(бензгідрилокси)-3-оксопропокси)бензімідамідо)-піперидин-1-карбоксилат. До розчину (с, 20.2)-2-((1-(бензгідрилокси)-3-(4-(М-(1-(третбутоксикарбоніл)піперидин-4-іл)укарбамімідоїл)- фенокси)-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)оцтової кислоти (синтезованої у відповідності з патентним документом М/О2013110643, 72 мг, 0,085 ммоль), (35, 4К)-4-((1Н-1,2,4-триазол-1-іл)метил)-3-аміноазетидин-2-ону (15,7 мг, 0,094 ммоль) та НАТИи (42,2 мг, 0,111 ммоль) у ДМФА (854 мкл) додавали ОІРЕА (44,8 мкл, 0,256 ммоль).
Після перемішування протягом З годин, розводили за допомогою ЕТОАс, промивали водою, насиченим водним розчином МанНсСоОз, сольовим розчином, сушили над Ма»5О4 та концентрували під вакуумом, отримуючи названу сполуку (82 мг, 87 95) у вигляді плівки оливкового кольору. РХМС: Кі-0,97 хвил., т/2-992,5 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 2. (2, 35)-2-(Ц1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-3-((2)-2-(((5)-1-(бензгідрилокси)-3-(4-(М- (1-(третбутоксикарбоніл)-піперидин-4-іл)укарбамімідоїл)-фенокси)-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)- 2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)у-ацетамідо)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота.
Третбутил /4-(4-((5)-2-((2)-(2-(((28, / 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-азетидин-3- ілламіно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-3- (бензгідрилокси)-3-оксо-пропокси)бензімідамідо)піперидин-1-карбоксилат (99 мг, 0,10 ммоль) у
ДМФА (500 мкл) обробляли за допомогою ЗОз'ДМФА (45,9 мг, 0,299 ммоль). Після перемішування протягом 40 хвилин, додавали ще 5Оз'ДМФА (45,9 мг, 0,299 ммоль). Через 1,3 години, додавали ще 5Оз'ДМФА (45,9 мг, 0,299 ммоль). Після перемішування протягом ще 30 хвилин, розчин виливали у льодяний сольовий розчин та екстрагували за допомогою ЕТОАс.
Шари розділяли, та органічний шар сушили над Ма»25О4 та концентрували під вакуумом, отримуючи названу сполуку (кількісно) у вигляді жовтувато-білої твердої речовини. РХМС:
Вео0,97 хвил., т/2-1073,1 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 3. (5)-2-((2)-(2-((28, 35)-2-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-
З-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси) -3-(4-(М-(піперидин-4-іл)- карбамімідоїл)у-фенокси)пропанова кислота.
їй СУ о М н
УА ноу то м
Н м М А на-й Ї М З) в 8) М. Хек 6) ЗОЗ
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-2-(1Н-1,2,4- триазол-1-іл)уметил)-3-((2)-2-((5)-1-(бензгідрилокси)-3-(4-(М-(1-(третбутоксикарбоніл)- піперидин-4-іл)укарбамімідоїлуфенокси)-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- (третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-4-оксо-азетидин-1-сульфонову кислоту (0,085 ммоль), ДХМ (850 мкл) та ТФОК (327 мкл, 4,25 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хбеїесі С5Н, 19х100 мм, 5 мкм, колонка
С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 24 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (12 мг, 17 95) у вигляді білого порошку. РХМС: К-0,41 хвил., т/2-706,2 (М--1). Метод 2т асідіс роїіаг; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,55 (д, 9-7,4 Гц, 1Н) 9,40 (уш.с, 1Н) 9,01 (уш.с, 1Н) 8,53-8,71 (м, 1Н) 8,41 (с, 1Н) 7,92 (с, 1Н) 7,67 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н) 7,21 (уш.с, 2Н) 7,03 (д, 9-7,8
Гц, 1Н) 6,76 (с, 1Н) 5,17-5,24 (м, 1Н) 4,94 (д, У-3,9 Гц, 1Н) 4,46-4,53 (м, 2Н) 4,37-4,45 (м, 1Н) 4,25-4,32 (м, 1Н) 3,88 (уш.с, 1Н) 3,39 (уш.с, 4Н) 2,92 (т, У-11,5 Гц, 2Н) 2,05-2,14 (м, 2Н) 1,79 (д, 9-11,0 Гу, 2Н).
Приклад 32. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)метил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-
З-іл)ламіно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-циклобутан-карбонова кислота. о ма м"?
Н
М М й нам-й Ї М З в 6) М, Хм о 5ОЗН
РХМС: К-0,58 хвил., т/27-515,0 (М--1). Метод 2т асідіс роїаг;"Н ЯМР (400 МГц, 020) 6 8,75 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 5,56 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 4,95-4,85 (м, 2Н), 4,86-4,82 (м, 1Н можливо; частково перекритий піком залишкового розчиннику, 4,78-4,70 (м, 1Н можливо; частково перекритий піком залишкового розчиннику, 2,61-2,46 (м, 2Н), 2,38-2,27 (м, 2Н), 2,00- 1,89 (м, 2Н).
Приклад 33. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(4-(ціанометил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)-окси)-2-метил-пропанова кислота.
о
А, м?
Н
М М РМ
Ном-йи | МО с й І (ж Міг
З М М
(0) 5ОЗН
РХМС: К-0,57 хвил., т/2-542,1 (Ма-1). Метод 2т асідіс роїаг;"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,19 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 5,43-5,23 (м, 1Н), 4,93-4,84 (м, 1Н), 4,76-4,67 (м, 1Н), 4,47 (ддд, У-8,71, 5,4, 3,5 Гц, 1Н), 4,07 (д, 9-16 Гц, 2Н), 1,35 (с, 6Н).
Приклад 34. 2-((2)-(2-((28, /35)-2-((З-аміно-1Н-піразол-1-іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо- азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил-пропанова кислота. о
А, м !
М М МН наж-й і Щ7 у 2 5 о Мо о возН
РХМС: К-0,50 хвил., т/2-517,3 (М--1). Метод 2т асідіс роїаг;"Н ЯМР (400 МГц, 020) б 7,54 (д, 922,5 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,00 (д, 9-24 Гу, 1Н), 5,40 (д, 9У-5,8 Гу, 1Н), 4,69 (кв., У-5,5 Гц, 1Н), 4,43 (д, 95,4 Гц, 2Н), 1,31 (д, 9-1,8 Гц, 6Н).
Приклад 35. 2-((2)-(2-((28, /35)-2-((4-аміно-1Н-піразол-1-іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо- азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил-пропанова кислота.
ІФ) в м
Н
М М М на-й | Мб
З о М, нт о ОН МН.
РХМС: К-0,39 хвил., т/2-517,1 (М--1). Метод 2т асідіс роїаг;"Н ЯМР (400 МГц, 020О) б 7,86 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 5,35 (д, 9-5,9 Гц, 1Н), 4,72-4,67 (м, 1Н), 4,54-4,49 (м, 2Н), 1,28 (с, ЗН), 1,27 (с, ЗН).
Приклад 36: (2к, 35)-3-((2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбоксипропан-2-іл)окси)- іміно)дацетамідо)-2-((4-((1-метил-піролідин-1-ій-1-іл)уметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-метил)-4-оксо- азетидин-1-сульфонат.
о в о)
М
Н
М М й 0 -О о МОМ
Ів) 503
РХМС: Р-0,55 хвил., т/2-600,3 (Ме). Метод 2т асідіс роїаг;"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 12,50 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 5,33 (дд, 9У-8,6, 5,6 Гц, 1Н), 4,82 (дд, У-15,1, 9,2 Гц, 1Н), 4,69-4,53 (м, 4Н), 3,60-3,50 (м, 2Н), 3,46-3,33 (м, 2Н), 2,95 (с, ЗН), 2,14- 5 2,00 (м, 4Н), 1,35 (с, ЗН), 1,29 (с, ЗН).
Приклад 37. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(4-(карбамоїлокси)-метил)-2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2- метил-пропанова кислота. о ви о 7
Н о
М М М ре я ут 5 щі МОМ (в) ЗОЗН
РХМС: К-0,53 хвил., т/2-576,0 (Ма-1). Метод 2т асідіс роїаг;"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,23 (д, 9-9,3 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,59 (уш.с, 2Н), 5,31 (дд, 9У-9,2, 5,4 Гц, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 4,91 (дд, .-14,3, 3,2 Гц, 1Н), 4,72 (дд, 9-14,2, 9,0 Гц, 1Н), 4,42 (ддд, 9-8,8, 5,5, 3,1 Гу, 1Н), 1,38 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН).
Приклад 38. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4в)-2-оксо-1-сульфо-4-((4- ((сульфоокси)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)азетидин-3-іл)аміно)етиліден)-аміно)окси)-2- метилпропанова кислота. о вк м?
Н
М М М на-й | М у Товон
З о Мом о 5О5Н
РХМС: ВК-0,43 хвил., т/27-612,9 (М--1). Метод 2т асідіс роїаг;"Н ЯМР (400 МГц, 020) 6 7,71 (с, 1Н), 6,96-7,11 (м, 1Н), 5,40 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 4,93-4,65 (т ЗН можливо; частково перекритий піком залишкового розчиннику, 1,34 (с, 6Н).
Приклад 39. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(2-аміно-4,5-дигідро-1 Н-імідазол-1-іл)-метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил- пропанова кислота.
вт 0) ри
М ц мно м М А я о чи о) м Ущи о ЗОЗ
РХМС: К-0,30 хвил., т/2-520,1 (М--1). Метод 2т асідіс. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 12,63 (уш.с, 1Н) 9,12 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н) 7,74 (д, У-15,3 Гц, ЗН) 7,31-7,49 (м, 2Н) 6,77 (с, 1Н) 5,22 (дд, 9-8,5, 5,8 Гц, 1Н) 4,24 (дт, 9-71, 5,3 Гу, 1Н) 3,76-3,85 (м, 1Н) 3,59-3,73 (м, 2Н) 3,43-3,55 (м, ЗН) 1,43 (с, ЗН) 1,41, (с, ЗН).
Приклад 40. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((Е)-2-(ціаноїміно)-імідазолідин- 1- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)-окси)-2-метил-пропанова кислота. о
А,
М о дт
М м т
Її і Ж на-й Ї М' сМн с о А и; о о ЗОН
РХМС: Рі-0,33 хвил., т/2-544,0 (М--1). Метод 2т асіадісє. Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6 9,29 (д, У-9,1 Гц, 1Н) 7,74 (уш.с, 1Н) 6,85 (с, 1Н) 5,20 (дд, У-8,8, 5,7 Гц, 1Н) 4,10-4,17 (м, 1Н) 3,72-3,81 (м, 1Н) 3,62 (дд, У-14,7, 6,8 Гц, 1Н) 3,48-3,56 (м, 1Н) 3,31-3,42 (м, ЗН) 1,43 (с, ЗН) 1,41, (с, ЗН).
Приклад 41. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(2-аміноетил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил- пропанова кислота о Ж (9) в м м м?
М М М М її Стадія 1 МНВос вовнн Ї |! до з се бру дифе ди шк З М щш-к о "вен в; "Вон о що
Стадія 2 т М пн рн М МН еру у іл 5 о можем в) ЗОозн
Стадія 1. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-(4-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-етил)-
1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. До суміші проміжної сполуки К (100 мг, 0,158 ммоль) та третбутил бут-3-ин-1-ілкарбамату (54 мг, 0,32 ммоль) у
ДМСО:вода:третбутанол (1:1:1,3 мл) додавали Си5Ох (13 мг, 0,079 ммоль) та І -аскорбат натрію (32 мг, 0,16 ммоль). Після перемішування протягом ночі, суміш розводили ЕТОАс та водою.
Шари розділяли, та водний шар екстрагували за допомогою Е(Ас (Зх). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином, сушили над Ма»5О: та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок промивали сумішшю діетиловий ефір/пентан, отримуючи названу сполуку (80 мг, 63 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: пу/-799,8 (М-1).
Стадія 2. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(2-аміноетил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил- пропанова кислота. До розчину (2К, 35)-3-(2)-2-((1-(трет-бутокси)-2-метил-1-оксопропан-2- іл)уокси)іміно)-2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іллуацетамідо)-2-((4-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)етил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонової кислоти (110 мг, 0,137 ммоль) у ДХМ (1,4 мл) при 02С додавали ТФОК:ДХМ (171, 4,2 мл), потім триетилсилан (65 мкл, 0,411 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 30 хвилин та повільно підігрівали до кімнатної температури. Через 2 години витримування при кімнатній температурі, суміш концентрували під вакуумом та розтирали з МТВЕ:гептан (1:2), після чого утворювалась тверда речовина. Неочищену тверду речовину очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (колонка С18, ацетонітрил:вода, система розчинників з модифікатором 0,1 9о мурашиної кислоти) з одержанням названої сполуки (5 мг, 7 90); РХМС: т/2-543,9 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) б 8,06 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 5,44 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 4,66 (кв., У-6,0 Гц, 1Н), 4,95-4,83 (м, 2Н можливо; перекривається піком води), 3,29-3,24 (м, 2Н), 3,07 (т, У-6,5 Гц, 2Н), 1,54 (с, ЗН), 1,52 (с, ЗН).
Приклад 42. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4В8)-2-оксо-4-((4-(2-(піперазин-1- іл)етил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-етиліден)аміно)-окси)-2- метилпропанова кислота
Стадія 1. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-((4-(2-(4-(третбутоксикарбоніл)-піперазин- 1-іл)уетил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-азетидин-1-сульфонова кислота. До розчину проміжної сполуки К (90 мг, 0,142 ммоль) та третбутил 4-(бут-3З-ин-1-іл)-піперазин-1- карбоксилату (34 мг, 0,14 ммоль) у суміші ДМСО:вода:третбутанол (1:11, 2,16 мл) додавали би5о» (2,5 мг, 0,016 ммоль) та І -аскорбат натрію (5 мг, 0,15 ммоль). Після перемішування протягом ночі, суміш розводили ЕОАс та водою. Шари розділяли, та водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок промивали сумішшю діетиловий ефір/пентан, отримуючи названу сполуку (120 мг, неочищену); РХМС: т/27-871,4 (М-.н1).
Стадія 2... 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4Н8)-2-оксо-4-((4-(2-(піперазин-1- іл)етил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-етиліден)аміно)-окси)-2- метилпропанова кислота о др: о ч7
М на-й Ї Му 5 о Мо 00 Мем
ІФ) ОЗНА
До розчину (2, 35)-3-((2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-((4-(2-(4-(третбутоксикарбоніл)-піперазин- 1-ілуетил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил)-4-оксо-азетидин-1-сульфонової кислоти (120 мг, 0,138 ммоль) у ДХМ (1,4 мл) при 02С додавали ТФОК:ДХМ (1:11, 4,2 мл), потім триетилсилан (65 мкл, 0,411 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 30 хвилин та повільно підігрівали до кімнатної температури. Через 2 години витримування при кімнатній температурі, концентрували під вакуумом та розтирали з МТВЕ:гептан (1:2), після чого утворювалась тверда речовина. Неочищену тверду речовину очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (колонка С18, ацетонітрил:вода, система розчинників з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти) з одержанням названої сполуки (9,3 мг, 11 95); РХМС: т/2-612,8 (М-1); "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б 9,67 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,30 (с, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 5,27 (дд, 9У-8,8, 5,5 Гц, 1Н), 4,82 (дд, 9У-14,7, 4,0 Гц, 1Н), 4,68 (дд, У-14,7, 6,6 Гу, 1Н), 4,24 (тд, 9У-5,9, 4,2 Гц, 1Н), 3,10 (т, 095,2 Гц, 4Н), 2,76 (т, У-7,0 Гц, 2Н), 2,64-2,54 (м, 6Н), 1,37 (с, ЗН), 1,30 (с, ЗН).
Приклад 43. (35, 4В)-3-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбоксипропан-2-іл)окси)- іміно)дацетамідо)-2-оксо-4-((4-(2-(триметиламоніо)ацетамідо)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)-азетидин-1-сульфонат.
Стадія 1. 2-((1-«(28, 35)-3-(2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2- (2-«(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-4-оксо-1-сульфоазетидин-2-іл)-метил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ілуметил)аміно)-М, М,М-триметил-2-оксо-етанамонію бромід. До розчину проміжної сполуки К (100 мг, 0,158 ммоль) та М, М,М-триметил-2-оксо-2-(проп-2-ін-1- іламіно)детанамонію броміду (50 мг, 0,212 ммоль) у суміші ДМСО: вода:третбутанол (1:1:1, З мл) додавали СибО4 (2,5 мг, 0,016 ммоль) та І-аскорбат натрію (5 мг, 0,15 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі та гасили льодяною водою, після чого отримані тверді речовини фільтрували та сушили під вакуумом з одержанням неочищеної названої сполуки (50 мг, 40 95);
РХМС: т/2-784,85 (М-1).
Стадія 2. (35, 4К)-3-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбоксипропан-2-іл)окси)іміно)- ацетамідо)-2-оксо-4-((4-(2-«триметиламоніо)ацетамідо)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил)- азетидин-1-сульфонат. о зр о
М" о
ММез на-й Ї Я: МОЗ і Я 5 о М. 0 ММ о Оз
До суспензії 2-((1-((28, 35)-3-(2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)- іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іллуацетамідо)-4-оксо-1-сульфоазетидин-2-іл)- метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметил)аміно)-М, М,М-триметил-2-оксо-етанамінію броміду (50 мг, 0,0635 ммоль) у ДХМ (640 мкл) при 02С додавали ТФОК:ДХМ (111, 1,92 мл), потім триетилсилан (31 мкл, 0,19 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 30 хвилин та повільно підігрівали до кімнатної температури. Через 2 години витримування при кімнатній температурі, концентрували під вакуумом та розтирали з МТВЕ:гептан (1:2), після чого утворювалась тверда речовина. Неочищену тверду речовину очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (колонка С18, ацетонітрил:вода, система розчинників з модифікатором 0,1 96 мурашиної кислоти) з одержанням названої сполуки (11 мг, 27 95). РХМС: т/2-630,9 (М-1); "Н ЯМР (400
МГу, ДМСоО-ав) б 9,40 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 9,06 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,32 (с, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 5,28 (дд, У-8,6, 5,5 Гу, 1Н), 4,89-4,64 (м, 2Н), 4,38 (т, 925,1 Гц, 2Н), 4,22 (кв., 9У-5,3 Гу, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 3,22 (с, 9Н), 1,33 (с, ЗН), 1,26 (с, ЗН).
Приклад 44. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(амінометил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил- пропанова кислота.
Стадія 1. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-(4-((третбутоксикарбоніл)-аміно)-метил)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. До розчину проміжної сполуки К (100 мг, 0,158 ммоль) у суміші ДМСО:вода:третбутанол (1:11, 1,5 мл) при 0260 додавали М-Вос-пропаргіламін (50 мг, 0,321 ммоль), СибОх (13 мг, 0,079 ммоль) та І -аскорбат натрію (48 мг, 0,237 ммоль). Отриману суміш поступово доводили до кімнатної температури та перемішували протягом З годин. Потім розводили ЕОАс та сольовим розчином, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕАс (Зх), та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О4 потім концентрували під вакуумом з одержанням неочищеної названої сполуки (120 мг, 96 965); РХМС: т/2-787,95 (М'-1).
Стадія 2. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(амінометил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-
метилпропанова кислота. о в ми н
М М нам-Й Ї | а
З о Мо 0М-М
ІФ) ЗОН
До суспензії (2, 35)-3-((2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-(4-((третбутоксикарбоніл)-аміно)-метил)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонової кислоти (120 мг, 0,15 ммоль) у ДХМ (1,5 мл) при 0"С додавали ТФОК:ДХМ (171, 4,5 мл), потім триетилсилан (72 мкл, 0,45 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 30 хвилин та повільно підігрівали до кімнатної температури. Через 2 години витримування при кімнатній температурі, концентрували під вакуумом та розтирали з МТВЕ:гептан (1:2), після чого утворювалась тверда речовина.
Неочищену тверду речовину очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (колонка С18, ацетонітрил: вода, система розчинників з модифікатором 0,195 мурашиної кислоти) з одержанням названої сполуки (11,3 мг, 14 95). РХМС: т/2-528,9 (М-1); "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) 6 9,47 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,30 (с, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 5,27 (дд, .-8,6, 5,6
Гц, 1ТН), 4,82 (квд, У-14,9, 5,0 Гц, 2Н), 4,23 (кв., У-5,1 Гц, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 1,37 (с, ЗН), 1,32 (с,
Ж ЗН).
Приклад 45: 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(4-(гуанідинометил)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил- пропанова кислота. о о
А У в 7а
М М МВос
М ї Стадія М М ХХ нн-й ! му твн, -7ь нк-й Ї Як: МНВос 5 о Мом ТЕА ге о Мом о ОН б ОН о ви а їх н МН
Стадія 2 М М п, «гру кутю 5 о мо Мем овен
Стадія 1. 2-((2Д)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(4-((2,3-біс(третбутокси- карбоніл)гуанідино)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2- оксо-етиліден)аміно)окси)-2-метилпропанова кислота. До розчину 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((4- (амоніометил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2- амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропанової кислоти трифторацетату (150 мг, 0,122 ммоль) у ДХМ (10 мл) додавали ОІРЕА (100 мкл, 0,610 ммоль), потім М, М-ди-Вос-1 Н- піразол-1-карбоксамідин (42 мг, 0,134 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого концентрували під вакуумом, додавали воду та ліофілізували протягом 72 годин з одержанням неочищеної названої сполуки (210 мг, кількісно). РХМС: т/2-772,1 (М-1). зо Стадія 2. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(4-(гуанідинометил)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-ілуметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил- пропанова кислота.
Загальна методика видалення захисної групи за допомогою кислоти. До розчину 2-(((2)-(1-
(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((4-(2,3-біс(третбутоксикарбоніл)-гуанідино)-метил)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2- метилпропанової кислоти (0,15 ммоль, синтезованої кількісно) у ДХМ (1,5 мл) при 02С додавали
ТФОК (689 мкл, 9 ммоль). Через 10 хвилин видаляли охолоджуючу баню. Через 4 години витримування при кімнатній температурі, розчин розводили за допомогою ДХМ (1,5 мл) та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Х-Вгіддє, З0х100 мм, 5 мкм, колонка С18; ацетонітрил-вода з модифікатором 0,1 956 мурашиної кислоти, 1 мл/хвил.) з одержанням названої сполуки (2,7 мг,
З 95). РХМС: т/2-572,0 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, 020): б "Н ЯМР (400 МГц, 020): б 7,91 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 5,31 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 4,54 (с, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 3,50-3,35 (м, 2Н), 1,19 (с, ЗН), 1,18 (с,
ЗН).
Приклад 46. (2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, / 35)-2-(4-(2-(4-метил-піперазин-1- іл)яацетамідо)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)-аміно)-2-оксо- етиліден)аміно)окси)-2-метилпропанова кислота.
Стадія 1. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- (третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-(4-((2-(4-метил-піперазин-1-іл)- ацетамідо)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. До розчину проміжної сполуки К (100 мг, 0,158 ммоль) у суміші ДМСО:вода:третбутанол (1:1:1, 1 мл) при 02С додавали 2-(4-метилпіперазин-1-іл)-М-(проп-2-ін-1-іл)яацетамід (47 мг, 0,24 ммоль), биб5о» (13 мг, 0,079 ммоль) та І-аскорбат натрію (48 мг, 0,237 ммоль). Отриману суміш поступово доводили до кімнатної температури та перемішували протягом З годин. Потім розводили ЕТОАс та сольовим розчином, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (Зх), та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над
Ма?5О» потім концентрували під вакуумом з одержанням неочищеної названої сполуки (110 мг, 8490); РХМС: т/2-829,1 (М-1).
Стадія 2. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2Н, 35)-2-(4-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)яацетамідо)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)-аміно)-2-оксо- етиліден)аміно)окси)-2-метилпропанова кислота.
Іо) дрте: 9)
М" й
А СО
М на-й | до х Н
З і; М ММ б "возН
До суспензії (2, 35)-3-((2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2- (третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-(4-((2-(4-метил-піперазин-1-іл)- ацетамідо)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонової кислоти (120 мг, 0,13 ммоль) у ДХМ (1,3 мл) при 02С додавали ТФОК:ДХМ (1:21, 3,9 мл), потім триетилсилан (62 мкл, 0,39 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 02 протягом 30 хвилин та повільно підігрівали до кімнатної температури. Через 2 години витримування при кімнатній температурі, суміш концентрували під вакуумом та розтирали з МТВЕ:гептан (1:2), після чого утворювалась тверда речовина. Неочищену тверду речовину очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (колонка С18, АСМ-вода, система розчинників з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти) з одержанням названої сполуки (9 мг). РХМС: т/7-669,75 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 56 9,40 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 5,29 (дд, 9У-8,7, 5,6 Гц, 1Н), 4,88-4,60 (м, 2Н), 4,34 (д, 9-5,7 Гц, 2Н), 4,24 (кв., У-5,3 Гу, 1Н), 3,20- 2,87 (м, 8Н), 2,77 (с, ЗН), 1,34 (с, ЗН), 1,30 (с, ЗН).
Приклад 47. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, /- 35)-2-(4-(гідроксиметил)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил- пропанова кислота.
Стадія 1. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-(4-(гідроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. До розчину проміжної сполуки К (126 мг, 0,20 ммоль) у суміші ДМСО:вода:третбутанол (1:1:1, 1,5 мл) при ОС додавали пропаргіловий спирт (24 мкл, 0,40 ммоль), Си5О» (16 мг, 0,10 ммоль) та І -аскорбат натрію (59 мг, 0,30 ммоль).
Отриману суміш поступово доводили до кімнатної температури та перемішували протягом З годин. Потім заморожували та ліофілізували. Неочищений залишок очищали на смолі НР21 (АСМ-вода, 10-100 95) з одержанням названої сполуки у вигляді світло-коричневої твердої речовини (100 мг, 73 965); РХМС: т/2-687,1 (М-1).
Стадія 2. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-(28, 35)-2-(4-(гідроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)-окси)-2-метил-пропанова кислота. о ре: мо
Н
М М ая-йру му лтон
З о Мо МеМ о ЗОЗН
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-(2)-2-((1- (третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4- іл)у-ацетамідо)-2-((4-(гідроксиметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (100 мг, 0,145 ммоль), ДХМ (4 мл) та ТФОК (1 мл, 13 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Т3, 30х100 мм, 5 мкм, колонка
С18; ацетонітрил-вода з модифікатором 0,195 мурашиної кислоти, 1 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (22 мг, 29 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: т/2-530,9 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 12,50 (уш.с, 1Н), 9,36 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,50 (уш.с, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 5,28 (дд, уУ-8,8, 5,2, Гц, 1Н), 4,86 (дд, 9У-14,4, 4,0 Гц, 1Н), 4,69 (дд, 9У-14,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,27-4,21 (м, 1Н), 1,35 (с, ЗН), 1,34 (с, ЗН).
Приклад 48. (2к, 35)-3-((2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбоксипропан-2-іл)-окси)- іміно)дацетамідо)-2-((4-(1-метилпіридин-1-ій-4-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-1- сульфонат.
Стадія 1. 4-(1-((28, 35)-3-((2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2- (2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)-1-метилпіридин-1-ію трифторметан-сульфонат. До розчину проміжної сполуки К (85 мг, 0,134 ммоль) у суміші ДМСО:вода:третбутанол (1:1:1, 1,0 мл) при 02С додавали 4-етиніл- 1-метилпіридин-1-ію трифторметансульфонат (72 мкл, 0,27 ммоль), СизОх (11 мг, 0,067 ммоль) та І-аскорбат натрію (40 мг, 0,201 ммоль). Отриману суміш поступово доводили до кімнатної температури та перемішували протягом З годин, після чого розводили водою (5 мл). Отриманий осад промивали водою (2 мл) та сушили у потоці М2, отримуючи названу сполуку (80 мг) у формі суміші з М-сульфонільованим азетидиноновим аналогом у вигляді світло-коричневої твердої речовини; РХМС: пт/2-748,1 (М-1).
Стадія 2. (28, 35)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-((4-(1-метил-піридин-1-ій-4-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонат. 4-(1-((28, 35)-3-(2)-2-((1-(третбутокси)-2- метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-ацетамідо)-4- оксоазетидин-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-1-метилпіридин-1-ію трифторметансульфонат (70 мг, 0,10 ммоль) у ДМФА (1 мл) обробляли за допомогою ЗОз'ДМФА (80 мг, 0,52 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім концентрували під вакуумом та очищали на смолі НР21 (АСМ-вода, 10-100 90), отримуючи названу сполуку (24 мг, 31 95) у вигляді бежевої твердої речовини. РХМС: т/2-748,1 (М-1).
Стадія 3. (2К, 35)-3-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбоксипропан-2-іл)-окси)іміно)- ацетамідо)-2-((4-(1-метилпіридин-1-ій-4-іл)-1!Н-1,2,3-триазол-1-іл)-метил)-4-оксоазетидин-1- сульфонат.
о вт (в)
М" ДЗ ! Ї
І ЩА
З о Мо 0 ММ о 505
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-(2)-2-((1- (третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) -аміно)-тіазол- 4-іл)у-ацетамідо)-2-((4-(1-метилпіридин- 1-ій-4-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-метил)-4-оксоазетидин-1- сульфонат (24 мг, 0,032 ммоль), ДХМ (1,2 мл) та ТФОК (0,3 мл, 3,9 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (ХВгідде, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 1 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (7,9 мг, 41 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: т/27-592,0 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, 020): б 8,76 (с, 1Н), 8,62 (д, 9У-6,8 Гц, 2Н), 8,19 (д, 9У-6,4 Гц, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 5,42 (д, 95,2 ГЦ, 1Н), 4,98-4,81 (м, 2Н; частково перекритий піком залишкового розчиннику), 4,66-4,54 (м, ІН можливо; перекритий піком залишкового розчиннику), 4,22 (с, ЗН), 1,30 (с, ЗН), 1,27 (с,
ЗН).
Приклад 49. (2к, 35)-3-((2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбоксипропан-2-іл)окси)- іміно)дацетамідо)-2-((4-(1,3-диметил-піридин-1-ій-4-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-метил)-4- оксоазетидин-1-сульфонат.
Стадія 1. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-(4-(1,3-диметилпіридин- 1-ій-4-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонат. До розчину проміжної сполуки К (120 мг, 0,19 ммоль) у суміші ДМСО:вода:третбутанол (1:1:1, 1,5 мл) при 02С додавали 4-етиніл-1,3- диметилпіридин-1-ію трифторметансульфонат (107 мг, 0,38 ммоль), Си5Ох (15 мг, 0,095 ммоль) та І-аскорбат натрію (56 мг, 0,285 ммоль). Отриману суміш поступово доводили до кімнатної температури та перемішували протягом З годин, після чого розводили водою (10 мл).
Отриманий осад промивали водою (5 мл) та сушили. Неочищений залишок очищали на смолі
НР2І (АСМ-вода, 10-100 95), отримуючи названу сполуку (80 мг, 5595) у вигляді світло- коричневої твердої речовини; РХМС: т/2-762,2 (М-1).
Стадія 2. (2К, 35)-3-((2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбоксипропан-2-іл)окси)іміно)- ацетамідо)-2-((4-(1,3-диметил-піридин- 1-ій-4-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил)-4-оксоазетидин-1- сульфонат. (о); в о я
М ат
М
М хо і х 5 о Мо 20 ММ о) 50
Зо Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-((2)-2-((1- (третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4- ілацет-амідо)-2-((4-(1,3-диметилпіридин-1-ій-4-іл)-11Н-1,2,3-триазол-1-ілуметил)-4-оксоазетидин- 1-сульфонат (24 мг, 0,032 ммоль), ДХМ (1,2 мл) та ТФОК (0,3 мл, 3,9 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Т3, 30х150 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 96 мурашиної кислоти, 1 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (12 мг, 62 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: пт/2-606,1 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, 020): б 8,65 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,49 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 8,27 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 6,74 (уш.с, 1Н), 5,47 (д, У-5,2 Гц, 1Н), 4,97-4,88 (м, ЗН), 4,21 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 1,30 (с, ЗН), 1,28 (с,
ЗН).
Приклад 50. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-
З-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропанова кислота.
Стадія 1. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутокси-карбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4Н8)-2-оксо-4-((4-«"«триметилсиліл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)азетидин-3-іл)- аміно)етиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат. До розчину проміжної сполуки У (120 мг, 0,19 ммоль) у суміші ДМСО:вода:третбутанол (1:11, 2,0 мл) при 09Сб додавали триметилсилілацетилен (100 мкл, 0,724 ммоль), Си5О»4 (29 мг, 0,181 ммоль) та І-аскорбат натрію (108 мг, 0,543 ммоль). Отриману суміш поступово доводили до кімнатної температури та перемішували протягом 4 годин, після чого розводили сольовим розчином (5 мл) та екстрагували за допомогою ЕЇОАс (3х10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (Меон-ДХМ, 7 95), отримуючи названу сполуку (170 мг, 72 95) у вигляді світло-коричневої твердої речовини; РХМС: тт/2-651,2 (М'-1).
Стадія 2. Третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3- ілламіно)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропаноат. Синтезували у відповідності з методикою, описаною у патентному документі
УМО2013/028590. До розчину третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2- оксо-2-((35, 4в)-2-оксо-4-((4-(триметилсиліл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)азетидин-3- іл)яаміно)етиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноату (140 мг, 0,261 ммоль) у ТГФ (4 мл) додавали
ТВАБ (1М у ТГФ, 860 мкл, 0,86 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин, додавали ще ТВАЕ (1М у ТГФ, 1,0 мл, 1,0 ммоль). Після перемішування протягом ще 48 годин, розчин концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕеЕОН-ДХМ, 7 95), отримуючи названу сполуку (84 мг, 68 95) у вигляді жовтувато-білої твердої речовини. РХМС: т/27-579,2 (Ма-1).
Стадія 3. (2, 35)-2-(Ц1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-3-(2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1- оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-ацетамідо)-4-оксо- азетидин-1-сульфонова кислота. Третбутил /2-((2)-(2-((28, 35)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метилпропаноат (84 мг, 0,145 ммоль) у ДМФА (2 мл) обробляли за допомогою ЗОз'ДМФА (222 мг, 1,45 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім розводили ЕОАс (50 мл) та водою. Шари розділяли, та органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг25О04 та концентрували під вакуумом, отримуючи названу неочищену сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (84 мг, 88 90). РХМС: пт/2-657,1 (М-1).
Стадія 4. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3- іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропанова кислота. о
А, м м М ! |:
З ів) Мо 00 Мем о 5ОЗН
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-2-(1Н-1,2,3- триазол-1-іл)уметил)-3-(2)-2-((1-(«трет-бутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іллуацетамідо)-4-оксоазетидин-і-сульфонову кислоту (80 мг, 0,121 ммоль), ДХМ (4 мл) та ТФОК (1 мл, 13 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Т3, 30х150 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ- вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 1 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (12 мг, 20 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: т/2-500,9 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, 020): б 7,95 (с, 1), 7,67 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 5,38 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,88-4,80 (м, 1Н), 4,78-4,70 (м, 2Н можливо; перекривається піком залишкового розчиннику), 1,34 (с, 6Н).
Приклад 51. 1-((28, 35)-3-(27)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбоксипропан-2-іл)окси)- імінодацетамідо)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-2-іл)уметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота.
Стадія 1. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-(4-(третбутоксикарбоніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. До розчину проміжної сполуки К (157 мг, 0,248 ммоль) у суміші ДМСО:вода:третбутанол (1:1:1, 2,0 мл) при 09С додавали третбутилпропіолат (68 мкл, 0,496 ммоль), СизОх (20 мг, 0,124 ммоль) та І -аскорбат натрію (198 мг, 0,372 ммоль). Отриману суміш поступово доводили до кімнатної температури та перемішували протягом З годин, після чого розводили водою (20 мл) та екстрагували за допомогою ЕЮАс (3х50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»х, концентрували під вакуумом розчиняли у воді та ліофілізували, отримуючи названу сполуку (180 мг, 96 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини; РХМС: т/27-759,3 (М--1).
Стадія 2. 1--с(28, 35)-3-(27)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2-карбоксипропан-2-іл)окси)- імінодацетамідо)-4-оксо-1-сульфоазетидин-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота. о) дуче: 0)
М о нн
М М
«тру «у о 5 о Мо 00 ММ
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-((2)-2-((1- (третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4- ілу-ацетамідо)-2-(4-(третбутоксикарбоніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл-метил)-4-оксоазетидин- 1- сульфонову кислоту (180 мг, 0,237 ммоль), ДХМ (8 мл) та ТФОК (2 мл, 26 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Т3, 30х150 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,195 мурашиної кислоти, 1 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (35 мг, 27 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: пт/2-544,9 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, 020): б 8,43 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 5,38 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 4,92-4,71 (м, ЗН; частково перекритий піком залишкового розчиннику), 1,33 (с, 6Н).
Приклад 52. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(амінометил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил- пропанова кислота.
Стадія 1. Третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((трет-бутоксикарбоніл)-аміно)метил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл) -аміно)-тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил-пропаноат.
Загальна методика проведення реакції Міцунобу. До розчину проміжної сполуки Н (300 мг, 0,569 ммоль), третбутил ((2Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметилукарбамату (135 мг, 0,682 ммоль) та трифенілфосфіну (178 мг, 0,682 ммоль) у ТГФ (10 мл) при 02С додавали по краплям ОІАО (145 мг, 0,682 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин, розчин концентрували та очищали хроматографією на силікагелі (МЕОН-ДХМ, 2-5 95), отримуючи названу сполуку (300 мг, 75 95) у вигляді жовтої піни. РХМС: пт/27-706,2 (М'-1).
Стадія 2. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-(4-((третбутоксикарбоніл)-аміно)-метил)- 2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. Третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((третбутокси-карбоніл)аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілуметил)-4-оксо-азетидин-3- ілламіно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропаноат (220 мг, 0,311 ммоль) у ДМФА (5 мл) обробляли за допомогою 5Оз'ДМФА (476 мг, 3,11 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин, потім концентрували під вакуумом та очищали на смолі НР21 (АСМ-вода, 10-50 95), отримуючи названу сполуку (82 мг, 33 96). РХМС: т/2-786,2 (М-1).
Стадія 3. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(амінометил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропанова кислота.
зр. м нн
М М М на-й Ї М ва: о Мом о ЗОН (28, 35)-3-(2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)у-ацетамідо)-2-(4-((третбутоксикарбоніл)аміно)-метил)- 2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (82 мг, 0,104 ммоль) 5 перемішували з мурашиною кислотою (2,0 мл) при кімнатній температурі протягом 5 годин, у результаті чого видаляли обидві Вос-групи. Після концентрування під вакуумом, матеріал розчиняли у ДХМ (1,5 мл), охолоджували до 02С та обробляли за допомогою ТФОК (0,5 мл, 6,5 ммоль) протягом 1 години, після чого концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Т3, 30х150 мм, 5 мкм, колонка
С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 1 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (17,2 мг, 31 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: т/27-529,9 (М-1); "Н ЯМР (400
МГц, 020): б 7,67 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 5,39 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,86-4,74 (м, ЗН можливо; перекривається піком залишкового розчиннику), 4,16 (с, 2Н), 1,25 (с, ЗН), 1,23 (ЗН, с).
Приклад 53. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, -35)-2-(4-(гуанідинометил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил- пропанова кислота. о о вки в м м н н Мн «гр дуть спот «гр суть, 5 о мое - о ок й б "возн в; "вОЗН
До розчину 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(амінометил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо- 1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил- пропанової кислоти (60 мг, 0,089 ммоль) та піразол-1-карбоксаміду гідрохлориду (16 мг, 0,11 ммоль) у ДМФА (З мл) додавали ОІРЕА (45 мкл, 0,27 ммоль). Після перемішування протягом 16 годин, розчин концентрували та промивали ефіром. Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (ХВгідде, 30х150 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 1 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (7,5 мг, 15 9Уо) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: пт/2-571,9 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, 020): 6 7,55 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 5,38 (д, 9-5,2 Гу, 1Н), 4,82-4,76 (м, 1Н можливо; перекривається піком залишкового розчиннику), 4,76-4,72 (м, 2Н можливо; перекривається піком залишкового розчиннику), 4,32 (с, 2Н), 1,15 (с, ЗН), 1,14 (с, ЗН).
Приклад 54. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(2гН-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-
З-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил-пропанова кислота.
Стадія 1. Третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3- ілламіно)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропаноат. Проводили реакцію Міцунобу у відповідності із загальною методикою, використовуючи проміжну сполуку Н (300 мг, 0,569 ммоль), 1,2,3-триазол (47 мг, 0,682 ммоль), трифенілфосфін (178 мг, 0,682 ммоль), СІАО (145 мг, 0,682 ммоль) та ТГФ (10 мл). Очищали хроматографією на силікагелі (МЕОН-ДХМ, 2-5 95), отримуючи названу сполуку (320 мг, 97 9в) у вигляді жовтої піни. РХМС: пт/27-579,2 (М'-1).
Стадія 2. (2, 35)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-3-(2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1- оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-ацетамідо)-4-оксо- азетидин-1-сульфонова кислота. Третбутил /2-((2)-(2-((28, 35)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- ілуметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метилпропаноат (320 мг, 0,553 ммоль) у ДМФА (5 мл) обробляли за допомогою 5Оз'ДМФА (846 мг, 5,53 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, потім концентрували під вакуумом та очищали на смолі НР21 (АСМ-вода, 10- 50 95), отримуючи названу сполуку (70 мг, 19 90). РХМС: т/2-657,1 (М-1).
Стадія 3. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3- іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил-пропанова кислота. 0); дЗре м
Н
М М й; на-й і м Шу; х
З о Мом о 5ОЗН (28, 35)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-3-((2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2- іл)уокси)іміно)-2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іллуацетамідо)-4-оксоазетидин- 1- сульфонову кислоту (70 мг, 0,11 ммоль) перемішували з мурашиною кислотою (2,0 мл) при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (ХВгідде, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 1 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (8,1 мг, 15 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: т/2-500,9 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, 020): б 7,60 (с, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 5,39 (д, У-5,2 Гц, 1Н), 4,83-4,78 (м, 2Н), 4,78-4,68 (м, 1Н можливо; перекривається піком залишкового розчиннику), 1,26 (с, ЗН), 1,25 (с, ЗН).
Приклад 55. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-(28, / 35)-2-((4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил-пропанова кислота.
Стадія 1. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутокси-карбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((4- метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ілуметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2- метилпропаноат. Проводили реакцію Міцунобу у відповідності із загальною методикою, використовуючи проміжну сполуку Н (300 мг, 0,569 ммоль), 4-метил-1,2,3-триазол (83 мг, 0,683 ммоль), трифенілфосфін (179 мг, 0,683 ммоль), СІАО (138 мг, 0,648 ммоль) та ТГФ (8 мл).
Очищали хроматографією на силікагелі (МЕОН-ДХМ, 2-4 95), отримуючи названу сполуку (160 мг, 47 Фо) у вигляді жовтої піни. РХМС: т/2-591 (М-1).
Стадія 2. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4- оксоазетидин-1-сульфонова кислота. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-
А-іл)-2-((28, 35)-2-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат (160 мг, 0,270 ммоль) у ДМФА (5 мл) обробляли за допомогою 5Оз'ДМФА (413 мг, 2,70 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім концентрували під вакуумом та очищали на смолі НР21 (АСМ-вода, 10- 50 95), отримуючи названу сполуку (77 мг, 43 90). РХМС: т/2-671,1 (М-1).
Стадія 3. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)- 4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил-пропанова кислота. о и, м
Н
М М Ді х 5 о мом о ЗОЗН (28, 35)-3-(2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2-
((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)у-ацетамідо)-2-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4- оксо-азетидин-1-сульфонову кислоту (67 мг, 0,10 ммоль) перемішували з мурашиною кислотою (1,5 мл) при кімнатній температурі протягом 3,5 годин, потім концентрували під вакуумом.
Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (ХВгідде,
З0х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,195 мурашиної кислоти, 1 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (13,7 мг, 27 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: т/2-514,9 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, 020): б 7,39 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 5,38 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,80- 4,60 (м, ЗН можливо; перекривається піком залишкового розчиннику), 2,10 (с, ЗН), 1,26 (с, ЗН), 1,25 (с, ЗН).
Приклад 56. 2-((2)-(2-(28, 35)-2-(4Н-1,2,4-триазол-4-іл)метил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-
З-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил-пропанова кислота.
Стадія 1. Третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(4Н-1,2,4-триазол-4-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3- ілламіно)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропаноат. Розчин гідразиду мурашиної кислоти (27,4 мг, 0,456 ммоль) та триетилортоформіату (67,6 мг, 0,456 ммоль) у МеоОнН (5 мл) кип'ятили із зворотним холодильником протягом 4 годин. Після охолодження до 402, додавали проміжну сполуку Ї. (120 мг, 0,228 ммоль), та суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом ще 20 годин.
Після охолодження до кімнатної температури, розчинник випарювали під вакуумом, та отриманий залишок розчиняли у ЕТОАс, промивали водою, сольовим розчином, сушили над
Ма?5О4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10 925 МеОН-ЕІЮАс), отримуючи названу сполуку (95 мг, 72 95) у вигляді піни. РХМС: т/2-529,1 (М-1).
Стадія 2. (2, 35)-2-(4Н-1,2,4-триазол-4-іл)уметил)-3-(2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1- оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-ацетамідо)-4-оксо- азетидин-1-сульфонова кислота. Третбутил /2-((2)-(2-((28, 35)-2-(4Н-1,2,4-триазол-4- ілуметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метилпропаноат (95 мг, 0,16 ммоль) у ДМФА (2 мл) обробляли за допомогою 5Оз'ДМФА (251 мг, 1,64 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, після чого додавали ще 5Оз'ДМФА (502 мг, 3,28 ммоль), та розчин перемішували протягом ще 72 годин. Розчин розводили водою та екстрагували за допомогою
ЕОАс (2х). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2х), сушили над Ма5О» та концентрували під вакуумом, отримуючи названу сполуку (77 мг) у вигляді твердої речовини.
РХМС: т/2-657,1 (М-1).
Стадія 3. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(4Н-1,2,4-триазол-4-іл)уметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3- іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропанова кислота. 6;
Зо о;
М7 м М нам-ї і Мем є о М Мем о 5О5Н
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-2-(4Н-1,2,4- триазол-4-іл)уметил)-3-(2)-2-((1-(«трет-бутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іллуацетамідо)-4-оксоазетидин-і-сульфонову кислоту (77 мг, 0,117 ммоль), ДХМ (3 мл) та ТФОК (1 мл, 13,0 ммоль) протягом 2 годин. Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (ХВгідде, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 1 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (5,6 мг, 10 95) у вигляді білого порошку. РХМС: т/7-500,8 (М-1); "Н ЯМР (400
МГц, 020): б 8,52 (с, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 5,30 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,56 (м, 2Н), 4,42 (кв., 1Н), 1,30 (с, бН).
Приклад 57. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((В)-5-(амінометил)-2-оксооксазолідин-3-ілуметил)-4-оксо- 1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)-окси)-2-метил- пропанова кислота.
Стадія 1. Третбутил о 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((5)-3-(третбутоксикарбоніл)-аміно)-2- гідроксипропіл)аміно)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутокси-карбоніл)-аміно)- тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат. Розчин проміжної сполуки Г. (250 мг, 0,475 ммоль) та (К)-третбутил (оксиран-2-ілметил)карбамату (410 мг, 2,38 ммоль) у ДХМ (3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім концентрували під вакуумом.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕеЕОН-ДХМ, 4-10 95), отримуючи названу сполуку (250 мг, 75 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: тт/2-698,1 (М-1).
Стадія 2. Третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((В8)-5-((третбутоксикарбоніл)-аміно)-метил)-2- оксооксазолідин-3-іл)-метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)- аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил-пропаноат. До розчину третбутил 2-((2)- (1-(2-«(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)-2-((2В, 35)-2-((В8)-2- гідроксипропіл)аміно)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил- пропансату (250 мг, 0,357 ммоль) у ДХМ (10 мл) при 02С додавали СО (104 мг, 0,643 ммоль).
Після перемішування при 159С протягом 2 годин, розчин концентрували під вакуумом.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕОН-ДХМ, 3-5 95) з одержанням названої сполуки (155 мг, 60 95). РХМС: т/2-:724,0 (М-1).
Стадія 3. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллацетамідо)-2-((В)-5-((третбутоксикарбоніл)аміно)- метил)-2-оксооксазолідин-3-іл)метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. Третбутил 2-((2)- (2-((28, 35)-2-((8)-5-((третбутоксикарбоніл)аміно)метил)-2-оксооксазолідин-3-іл)-метил)-4- оксоазетидин-З3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат (155 мг, 0,213 ммоль) у ДМФА (1 мл) обробляли за допомогою 5Оз'ДМФА (130 мг, 0,854 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, після чого его концентрували під вакуумом та очищали на смолі НР21 (АСМ- вода, 10-50 95), отримуючи названу сполуку (160 мг, 93 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХМС: т/2-804,0 (М-1).
Стадія 4. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((ВА)-5-(амінометил)-2-оксооксазолідин-3-іл)-метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил- пропанова кислота. (о; дрче о
М" о
Н
Її і Д
З о мо 0- - 7 з0 о вОзН 7- МН
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-(2)-2-((1- (третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) --аміно)тіазол-4- ілу-ацетамідо)-2-((Н)-5-«(третбутоксикарбоніл)аміно)метил)-2-оксо-оксазолідин-3-іл)метил)-4- оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (160 мг, 0,199 ммоль), ДХМ (1,5 мл) та ТФОК (500 мкл, 6,49 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хбеїеєсі СЗН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (85,8 мг, 78 95) у вигляді білого порошку.
РХМС: т/2-548,0 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, 02) б м.ч. 6,93 (с, 1Н), 5,23 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,76- 4,69 (м, 1Н), 4,54-4,49 (м, 1Н), 3,84 (т, 99,6 Гц, 1Н), 3,56 (дд, 9У-14,8, 9,6 Гу, 1Н), 3,41-3,34 (м, 2Н), 3,21-3,11(м, 2Н), 1,34(с, ЗН), 1,32 (с, ЗН).
Приклад 58. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((5)-5-(амінометил)-2-оксооксазолідин-3-ілуметил)-4-оксо- 1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)-окси)-2-метил- пропанова кислота.
Стадія 1. Третбутил /2-((2)-(2-((28, /35)-2-((Н)-3-(третбутоксикарбоніл)-аміно)-2- гідроксипропіл)аміно)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутокси-карбоніл)-аміно)- тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат. Розчин проміжної сполуки Г. (400 мг, 0,760 ммоль) та (5)-третбутил (оксиран-2-ілметил)карбамату (658 мг, 3,80 ммоль) у ДХМ (4 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім концентрували під вакуумом.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕеЕОН-ДХМ, 4-10 95), отримуючи названу сполуку (390 мг, 73 905) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: ітт/2-700,1 (М--1).
Стадія 2. Третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((5)-5-(«(третбутоксикарбоніл)-аміно)метил)-2- оксооксазолідин-3-іл)-метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)- аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил-пропаноат. До розчину третбутил 2-((2)- (2-((28, 35)-2-((8)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-гідроксипропіл)аміно)метил)-4-оксо- азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропаноату (390 мг, 0,557 ммоль) у ДХМ (20 мл) при 0С додавали СОЇ (162 мг, 1,00 ммоль). Після перемішування при 152С протягом 2 годин, розчин концентрували під вакуумом.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕОН-ДХМ, 3-5 95) з одержанням названої сполуки (168 мг, 41 95). РХМС: т/2-:726,1 (М--1).
Стадія 3. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллацетамідо)-2-((5)-5-((третбутоксикарбоніл)аміно)- метил)-2-оксооксазолідин-3-іл)метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. Третбутил 2-((2)- (2-((28, 35)-2-((5)-5-((третбутоксикарбоніл)-аміно)метил)-2-оксооксазолідин-3-іл)-метил)-4- оксоазетидин-З3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат (168 мг, 0,231 ммоль) у ДМФА (1 мл) обробляли за допомогою 5ЗОз'ДМФА (142 мг, 0,926 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, після чого його концентрували під вакуумом та очищали на смолі НР21 (АСМ- вода, 10-50 95), отримуючи названу сполуку (155 мг, 83 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХМС: т/2-804,0 (М-1).
Стадія 4. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((5)-5-(амінометил)-2-оксооксазолідин-3-іл)-метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил- пропанова кислота.
ІФ); ре о
М" о нн ї і Д а ана о 55 МН»
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-(2)-2-((1- (третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) --аміно)тіазол-4- ілу-ацетамідо)-2-((5)-5-((третбутоксикарбоніл)аміно)метил)-2-оксооксазолідин-3-іл)метил)-4- оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (155 мг, 0,192 ммоль), ДХМ (1,5 мл) та ТФОК (500 мкл, 6,49 ммоль). Половину кількості неочищеного залишку очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хбеїесі СЗН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (21,8 мг, приблизно 82 95) у вигляді білого порошку. РХМС: т/2-547,8 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, О2О) 5 м.ч. 6,96 (с, 1Н), 5,27 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 4,80-4,78 (м, 1Н), 4,52-4,47 (м, 1Н), 3,75-3,66 (м, 2Н), 3,49-3,45 (м, 1Н), 3,32- 3,16 (м, ЗН), 1,37 (с, ЗН), 1,35 (с, ЗН).
Приклад 59. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2Н, 35)-2-((5)-5-(гуанідино-метил)-2- оксооксазолідин-3-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2- метил-пропанова кислота. о о в А рол; уд)
М о М (о) м о в нм о «А не -- ---02-2ж- іа мдр:аве дра о возн Мне в) БОзН МН знеМН ном
До розчину 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((5)-5-(амінометил)-2-оксооксазолідин-3-іл)метил)-4-оксо- 1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил-
пропанової кислоти (0,096 ммоль) та піразол-1-карбоксамідину гідрохлориду (21 мг, 0,144 ммоль) у ДМФА (З мл) додавали ОІРЕА (100 мкл, 0,576 ммоль). Після 16 годин перемішування при кімнатній температурі, розчин концентрували під вакуумом та промивали ефіром.
Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хзеїесі
С5Н, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (29 мг, 51 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/2-589,8 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, 020) б м.ч. 6,93 (с, 1Н), 5,26 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 4,65-4,55 (м, 1Н), 4,52-4,45 (м, 1Н), 3,69-3,61 (м, 2Н), 3,44-3,30 (м, 4Н), 1,34 (с, ЗН), 1,32 (с, ЗН).
Приклад 60. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-(28, / 35)-2-((З-метил-1Н-1,2,4-триазол-1- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил-пропанова кислота.
Стадія 1, сполуки А. Бензил ((2К, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-((3-метил-1 Н-1,2,4-триазол- 1-ілуметил)-4-оксоазетидин-3-іл)укарбамат.
Стадія 1, сполука В. Бензил ((2К, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол- 1-ілуметил)-4-оксоазетидин-3-іл)укарбамат. (25, 35)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-1-(2,4-диметокси-бензил)-4-оксоазетидин-2-іл)- метилметансульфонат (3,74 г, 8,0 ммоль), З-метил-1 Н-1,2,4-триазол (2,00 г, 24,0 ммоль), К»СОз (6,64 г, 48,0 ммоль) та Маї (2,88 г, 17,2 ммоль) суспендували у ДМФА (16 мл) та нагрівали до 7020 при перемішуванні. Через 24 години, суміш концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МеОН-ДХМ, 2 є) з одержанням названих сполук (1,64 г, 44 95 сумарно) у вигляді жовтувато-білої твердої речовини (нерозділювальної суміші). РХМС: т/2-466,2 (М'-1).
Стадія 2, сполука А. Бензил ((2К, 35)-2-((З-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)метил)-4- оксоазетидин-3-іл)укарбамат.
Стадія 2, сполука В. Бензил ((2К, 35)-2-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)метил)-4- оксоазетидин-3-іл)укарбамат.
Синтезували у відповідності з МазіаІегл еї аІ. 9). Мей. Спет. 1988, 31, 1190. До розчину сполук А/В, стадія 1 (1,60 г, 3,44 ммоль) у суміші АСМ:вода (2:1, 45 мл) додавали К252Ов (1,86 г, 6,88 ммоль), потім К"НРО» (1,50 г, 8,60 ммоль). Отриману суміш нагрівали до 902С протягом 4 годин, після чого її охолоджували до кімнатної температури, потім розводили за допомогою
ЕОАс, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х), та об'єднані органічні шари сушили над Маг25О4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МеОнН-ДХМ, 10 95) з одержанням названих сполук (суміші, 670 мг, 62 95) у вигляді білої твердої речовини. Суміш додатково очищали методом хіральної ВЕРХ (СпПігаІсеІ-0)), 2х25 см, ЕоН-гексани, 18 95), отримуючи сполуку А (250 мг) та сполуку В (240 мг).
Стадія 3. (35, 4К)-3-аміно-4-((З-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)азетидин-2-он.
Колбу з суспензією бензил (2, 35)-2-((3З-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)метил)-4- оксоазетидин-3-іл/укарбамату (250 мг, 0,79 ммоль) та Ра на С (10 95, 100 мг) у МеОнН (20 мл) вакуумували та заповнювали Не (Зх), доводячи до кінцевого тиску 0,24 МПа. Після 2 годин перемішування, суміш фільтрували через целіт, промиваючи за допомогою Меон, та фільтрат концентрували під вакуумом. Неочищений залишок використовували без очищення на наступній стадії.
Стадія 4. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((3- метил-Т Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропаноат. До розчину (2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)-оцтової кислоти (310 мг, 0,72 ммоль), (35, 48)-3-аміно- 4-(З-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)азетидин-2-ону (130 мг, 0,72 ммоль) та ЕОСІ (150 мг, 0,79 ммоль) у ДМФА (5 мл) при 09С додавали піридин (64 мкл, 0,79 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 24 годин, додавали ще (2)-2-((1- (третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4- іл)у-оцтової кислоти (310 мг, 0,72 ммоль) та ЕОСІ (150 мг, 0,79 ммоль), разом з НОВІ (110 мг, 0,79 ммоль) та ПІРЕА (250 мкл, 1,44 ммоль). Після ще 16 годин перемішування, концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕеЕОН-ДХМ, 5 95), отримуючи названу сполуку (230 мг, 54 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: т/27-593,0 (М-.н1).
Стадія 5. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-(З-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)метил)-4- оксоазетидин-1-сульфонова кислота. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол- бО 0 4-іл)-2-((28, 35)-2-((З-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-
оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат (230 мг, 0,388 ммоль) у ДМФА (4 мл) обробляли за допомогою БОз'ДМФА (594 мг, 3,88 ммоль). Після 24 годин перемішування, розчин концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали на смолі НР21 (АСМ-вода, 5-50 95), отримуючи названу сполуку (100 мг, 38 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХМС: т/2-673,1 (М-1).
Стадія 6.00 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, /-35)-2-((З-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)- метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)-окси)-2-метил-пропанова кислота. о ре: м нн
М М РМ ша о М
З о М Хосе (Ф) ЗОЗ
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-(2)-2-((1- (третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) --аміно)тіазол-4- іл)у-ацетамідо)-2-((З-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-азетидин-1-сульфонову кислоту (100 мг, 0,149 ммоль), ДХМ (4,0 мл) та ТФОК (1,0 мл, 13,0 ммоль) протягом З годин.
Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хзеїесі
С5Н, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (50 мг, 65 95) у вигляді білого порошку. РХМС: пт/2-514,7 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,40 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,72 (уш.с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 5,25 (дд, 3-8,8, 5,6 Гц, 1Н), 4,61 (дд, У-14,4, 5,2 Гц, 1Н), 4,47 (дд, У-14,4,6,0 Гу, 1Н), 4,33 (дд, 9У-6,0, 5,2
Гц, 1Н), 2,30 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН).
Приклад 61. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-(28, / 35)-2-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил-пропанова кислота.
Стадія 1. (35, 4К)-3-аміно-4-((5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)азетидин-2-он.
Колбу з суспензією бензил ((2К, 35)-2-((5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)метил)-4- оксоазетидин-3-іл/укарбамату (240 мг, 0,76 ммоль) та Ра на С (10 95, 100 мг) у МеОнН (20 мл) вакуумували та заповнювали Не (Зх), доводячи кінцевий тиск до 0,24 МПа. Після 2 годин перемішування, суміш фільтрували через целіт, промиваючи за допомогою Меон, та фільтрат концентрували під вакуумом. Неочищений залишок використовували на наступній стадії без очищення. зо Стадія 2. Третбутил 2-((2)-(1-(2-«(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((5- метил-Т Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропаноат. До розчину (2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)уоцтової кислоти (310 мг, 0,72 ммоль), (35, 48)-3-аміно- 4-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)азетидин-2-ону (130 мг, 0,72 ммоль) та ЕОСІ (150 мг, 0,79 ммоль) у ДМФА (5 мл) при 09С додавали піридин (64 мкл, 0,79 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 24 годин, реакційну суміш концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕеЕОН-ДХМ, 10 95), отримуючи названу сполуку (190 мг, 45 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: Іп/27-593,0 (М-.н1).
Стадія 3. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)метил)-4- оксоазетидин-1-сульфонова кислота. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-
А-іл)-2-((28, 35)-2-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат (180 мг, 0,304 ммоль) у ДМФА (4 мл) обробляли за допомогою БОз'ДМФА (466 мг, 3,04 ммоль). Після 24 годин перемішування, розчин концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали на смолі НР21 (АСМ-вода, 0-50 95), отримуючи названу сполуку (80 мг, 39 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: пт/27-671,0 (М-.н1).
Стадія 4. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуметил)- 4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил-пропанова кислота.
(0; дро: м?
КК АКА ше Ду;
З о М чи, о Зочн
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-(2)-2-((1- (третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) -аміно)-тіазол- 4-іл)у-ацетамідо)-2-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)метил)-4-оксо-азетидин-1-сульфонову кислоту (80 мг, 0,119 ммоль), ДХМ (4,0 мл) та ТФОК (1,0 мл, 13,0 ммоль) протягом З годин.
Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хзеїесі
С5Н, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (15 мг, 24 95) у вигляді білого порошку. РХМС: пт/2-514,8 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, 020) б 7,86 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 5,36-5,28 (м, 1Н), 4,78-4,66 (м, 1Н можливо; перекривається піком залишкового розчиннику), 4,54-4,44 (м, 1Н), 4,42-4,30 (м, 1), 2,35 (с, ЗН), 1,25 (с, 6Н).
Приклад 62. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(4-(формімідамідометил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)-окси)-2-метил- пропанова кислота. о а в в м? мо н нн «Фр Сут. тн «гру куту
І 5 о М Ме 5 о М Ме й а "вохн о "Возн
До розчину 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(амінометил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо- 1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил- пропанової кислоти (100 мг, 0,159 ммоль) та етилформамідату гідрохлориду (17,4 мг, 0,159 ммоль) у ДМФА (1 мл) додавали ОІРЕА (41 мг, 0,32 ммоль). Після 2 годин перемішування, додавали ще етилформамідату гідрохлориду (9,0 мг, 0,082 ммоль) та ОІРЕА (20 мг, 0,16 ммоль). Після ще 4 годин витримування, розчин концентрували та промивали ефіром.
Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хзеїесі
С5Н, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (15,5 мг, 18 95) у вигляді суміші таутомерів амідину.
РХМС: т/2-556,8 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, 020): 6 7,73 (с, 0,4Н), 7,65 (с, 0,6Н), 7,57 (м, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 5,37 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,80-4,61(м, ЗН можливо; перекривається піком залишкового розчиннику) 4,48 (с, 0,4Н), 4,45 (с, 0,6Н), 1,17 (с, ЗН), 1,15 (с, ЗН).
Приклад 63. 2-(((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2Н, 35)-2-((5)-5-(гідроксиметил)-2- оксооксазолідин-3-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2- метил-пропанова кислота.
Стадія 1. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((5)- 9-гідрокси-2,2-диметил-5, 7-діокса-11-аза-2-силадодекан-12-іл)-4-оксоазетидин-3-іл)-аміно)-2- оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат. До розчину третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2- (амінометил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноату (500 мг, 0,95 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали (5)- триметил(2-(оксиран-2-ілметокси)-метокси)етилусилан (485 мг, 2,38 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 12 годин, додавали ще 2,5 еквіваленти (5)- триметил(2-(оксиран-2-ілметокси)метокси)етил)-силану. Після перемішування при кімнатній температурі протягом ще 12 годин, реакційну суміш концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕОН-ДХМ, 2-10 90) з одержанням названої сполуки (155 мг, 22 95). РХМС: т/2-731,4 (М--1).
Стадія 2. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4В)-2-оксо-4-((5)-2-оксо-5-((2-(триметилсиліл)етокси)метокси)метил)-оксазолідин-3-іл)-
метил)азетидин-3-іл)яаміно)детиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат. До розчину третбутил 2- ((2)-(1-(2-«третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)-2-((28, // 35)-2-((5)-9-гідрокси-2,2-диметил- 5,7-діокса-11-аза-2-силадодекан-12-іл)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропаносату (155 мг, 0,21 ммоль) у ДХМ (10 мл) при 02С додавали С0О1І (62 мг, 0,38 ммоль).
Після перемішування при «159С протягом 2 годин, реакційну суміш концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕОН-ДХМ, 3-5 90) з одержанням названої сполуки (130 мг, 81 90). РХМС: т/2-755,3 (М-1).
Стадія 3. (35, 4К)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-оксо-4-(((5)-2-оксо-5-((2-(триметил- силіл)уетокси)метокси)метил)оксазолідин-3-іл)уметил)азетидин-1-сульфонова кислота. До розчину третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4В8)-2- оксо-4-((5)-2-оксо-5-((2-(триметилсиліл)етокси)-метокси)метил)-оксазолідин-3- іл)уметил)азетидин-3-іл)аміно)етиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноату (130 мг, 0,17 ммоль) у
ДМФА (1 мл) додавали 50з3'ДМФА (105 мг, 0,69 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин, реакційну суміш концентрували під вакуумом. Неочищену суміш очищали на смолі НР21 (АСМ-вода, 10-50 95) з одержанням названої сполуки (140 мг, 97 Об).
РХМС: т/2-705,42 (М-5ЕМ).
Стадія А. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2В, 35)-2-((5)-5-(гідроксиметил)-2- оксооксазолідин-3-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2- метил-пропанова кислота. о дро: м" а
Н
Ї і ДЖ на-й щи М о 5 о М М / 0 воно 007--он
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (35, 4К)-3-(2)-2-((1- (третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) --аміно)тіазол-4- ілу-ацетамідо)-2-оксо-4-(((5)-2-оксо-5-(2-(триметилсиліл)етокси)-метокси)метил)оксазолідин-3- іл)уметил)азетидин-1-сульфонову кислоту (140 мг, 0,17 ммоль), ДХМ (2 мл) та ТФОК (1 мл) протягом З годин. Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (ХбеІесі СН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (28 мг, 30 96) РХМС: т/2-549,0 (М-1);"Н ЯМР (400 МГц, 020): б 7,00 (с, 1Н), 5,23 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 4,80-4,70 (м, 1Н), 4,45-4,40 (м, 1Н), 4,10-3,95 (м, 2Н), 3,77 (т, У-9,2 Гц, 1Н), 3,49 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 3,39 (м, 1Н), 1,39 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН).
Приклад 64. (5)-2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 48)-2-оксо-4-((2- оксооксазолідин-3-ілуметил)азетидин-3-іл)аміно)етиліден)аміно)окси)-3-(4-(М-(піперидин-4-іл)- карбамімідоїлуфенокси)пропанова кислота.
Стадія 1. Третбутил (4-(2-оксо-2-((35, 4в)-2-оксо-4-((2-оксооксазолідин-З-іЛ)- метил)азетидин-3-іл)іаміно)дацетил)тіазол-2-ілукарбамат. Синтезували за таким же способом, як проміжну сполуку Е, використовуючи проміжну сполуку ОО (0,776 г, 4,19 ммоль), 2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксооцтову кислоту (1,141 г, 4,19 ммоль), НАТИ (3,071 г, 8,08 ммоль) у ДМФА (20 мл), потім додавали ОІРЕА (3,66 мл, 20,95 ммоль). РХМС:
Вео,60 хвил., т/2-440,1 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 2. (35, 4К)-3-(2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)-2-оксоацетамідо)-2-оксо- 4-(2-оксооксазолідин-3-іл)уметил)іазетидин-1-сульфонова кислота. Синтезували за таким же способом, як проміжну сполуку Е, використовуючи третбутил (4-(2-оксо-2-((35, 48)-2-оксо-4-((2- оксооксазолідин-3-ілуметил)-азетидин-3-ілламіно)ацетил)тіазол-2-ілукарбамат (500 мг, 1,138 ммоль), ЗОз'ДМФА (523 мг, 3,41 ммоль) у ДМФА (5,7 мл). ГС/М5: ЕЧ-0,54 хвил.; т/2-520,0 (М-е-1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 3. (35, 4К)-3-(2)-2-(((5)-1-(бензгідрилокси)-3-(4-(М-(1-(третбутокси-карбоніл)- піперидин-4-іл)/укарбамімідоїл)-фенокси)-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2-(третбутокси- карбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-оксо-4-((2-оксооксазолідин-3-іл)уметил)азетидин- 1- сульфонова кислота. До розчину (35, 4К)-3-(2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-
оксо-ацетамідо)-2-оксо-4-((2-оксооксазолідин-3-ілуметил)азетидин-1-сульфонової кислоти (170 мг, 0,328 ммоль) у СНСіз (2 мл, відношення: 1) та ЕН (6 мл, відношення: 3) додавали (5)- третбутил 4-(4-(2-(аміноокси)-3-(бензгідрилокси)-3-оксо-пропокси)бензімідамідо)піперидин- 1- карбоксилат (синтезований у відповідності з патентним документом УМО2013110643, 193 мг, 0,328 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин, додавали АСОН (19 мкл, 0,328 ммоль).
Через 12 годин, додавали ще розчину (35, 4К)-3-(2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)- 2-оксоацетамідо)-2-оксо-4-((2-оксооксазолідин-3-іл)уметил)-азетидин-1-сульфонової кислоти (170 мг, 0,328 ммоль) у 3:11 СНСІЗ:ЕЮН. Після перемішування протягом 45 годин, розчин концентрували під вакуумом, та неочищений залишок очищали на смолі НР21 (10-100 95 АСМ- вода), отримуючи названу сполуку (117 мг, 33 95) у вигляді жовтувато-білої твердої речовини.
РХМС: Н-0,96 хвил., т/2-1091,1 (М'-1). Метод 2т асіадіс.
Стадія 4. (5)-2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-(((35, 48)-2-оксо-4-((2-оксооксазолідин-3- іл)уметил)-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)етиліден)аміно)окси)-3-(4-(М-(піперидин-4- іл)укарбамімідоїлуфенокси)пропанова кислота.
МН бі що
Нн
Ух бро ми Ге) н ї і Д «буру "ке
Я о 3 0700 Твозн
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (35, 4)-3-((2)-2-(((5)-1- (бензгідрилокси)-3-(4-(М-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл)укарбамімідоїл)-фенокси)-1- оксо-пропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-ацетамідо)-2-оксо-4- ((2-оксооксазолідин-3-іл)метил)-азетидин-1-сульфонову кислоту (117 мг, 0,107 ммоль), ДХМ (5,3 мл) та ТФОК (0,413 мл, 5,37 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної
ВЕРХ з оберненою фазою (Хвхеіесі СН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,195 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (23 мг, 28 95) у вигляді білого порошку. ЇС/М5: К-0,42 хвил., т/2-724,5 (Ма1). Метод 2т асіадіс роїаг;
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 9,53 (д, 9-7,57 Гц, 1Н), 9,43-9,36 (м, 2Н), 9,01 (уш.с, 1Н), 8,53-8,36 (м, 2Н), 7,72 (д, 9-8,5 Гц, ЗН), 7,26 (уш.с, 2Н), 7,15 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 5,19 (дд, 9У-8,7, 5,8 Гц, 1Н), 5,02 (т, У-3,8 Гц, 1Н), 4,51-4,42 (м, 2Н), 4,12-3,96 (м, ЗН), 3,90-3,81 (м, 1Н), 3,73 (д, у-7,3 Гц, 1Н), 3,69-3,62 (м, 1Н), 3,58-3,53 (м, 1Н), 3,20-3,16 (м, 1Н), 2,98-2,85 (м, 1Н) 2,13-2,04 (м, 1Н), 1,85-1,72 (м, 1Н).
Приклад 65: 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, Ав)-2-оксо-4-((4- ((сульфамоїламіно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-1-сульфоазетидин-з3-іл)аміно)- етиліден)-аміно)окси)-2-метилпропанова кислота. 0) ре: м
Н
М М М о ей до с м ЩИХ г о М вра н Мн. 00 вон
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 53, використовуючи 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(амінометил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2- амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропанової кислоти ТФОК сіль, неочищену сполуку (200 мг, 0,318 ммоль), третбутил хлорсульфонілкарбамат (68 мг, 0,318 ммоль), ОІРЕА (113 мл, 0,636 ммоль) та ДМФА (1 мл). РХМС: т/2-609,1 (М-1). "Н ЯМР (400 МГц, 020): б 7,65
(с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 5,40 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 4,85-4,83 (м, 1Н), 4,76-4,74 (м, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 1,26 (с, ЗН), 1,25 (с, ЗН).
Синтез третбутил хлорсульфонілкарбамату: до розчину третбутанолу (3,2 г, 36,9 ммоль) у бензолі (13 мл) додавали ізоціанат сульфурилхлориду (3,5 мл, 36, ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин, реакційну суміш гасили гексаном.
Суміш охолоджували нам льодяній бані, у результаті чого утворювався білий твердий осад.
Тверду речовину фільтрували, промивали гексаном, сушили та безпосередньо використовували на наступній стадії (3,2 г, 41 Об).
Приклад 66. (5)-3-(4-(М-(2-аміноетил)карбамімідоїлуфенокси)-2-((2)-(2-((28, /-.35)-2-((4- (амінометил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2- амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)пропанова кислота.
Мн мно
Ду
Нн
Ух а Зо м
Н
М М и «тру й З
З о М " МА (в) ЗОЗ 2
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 31, використовуючи третбутил ((2- ((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ілуметил)карбамат та (с, 2)-2- ((1-(бензгідрил-окси)-3-(4-(М-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)етил)-карбамімідоїл)-фенокси)- 1- оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2-(третбутокси-карбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)уоцтову кислоту (синтезовану у відповідності з патентним документом УУО2013110643). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (ХзеїЇесі С5Н, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.). РХМС: К-0,25 хвил., т/2-695,2 (М--1). Метод 2т асідіс. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 9,48 (с, ЗН), 8,99 (с, 1Н), 8,21 (с, АН), 7,89 (с, 4Н), 7,82-7,77 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,22 (дд, У-10,5, 8,2 Гц, 4Н), 6,72 (с, 1Н), 5,33 (дд, 9У-9,3, 5,5 Гц, 1Н), 4,99 (дд, 9У-5,7, 3,3 Гц, 1Н), 4,90 (ддд, 9У-12,8, 8,0, 3,9 Гц, 1Н), 4,78- 4,68 (м, 2Н), 4,51-4,36 (м, ЗН), 4,08 (с, ЗН), 3,13 (с, 2Н).
Приклад 67. (5)-2-((2)-(2-((28, 35)-2-(Ц1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси) -3-(4-(М-(2- аміноетил)-карбамімідоїл)уфенокси)пропанова кислота.
МА
Мне
Ов н
У юр то м"?
М
М че я -7 і Ге) Мщ- 5 М
ІФ) 5О5Н
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 66, використовуючи (35, 4К)-4-Ц1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-3-аміноазетидин-2-он. Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (ХзеїЇесі СОН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ- вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.). РХМС: Кі-0,25 хвил., пт/27-666,1 (М-е-1). Метод 2т асіаіс.
Приклад 68. (5)-2-((2)-(2-((28, 35)-2-(Ц1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-3-(4-(М-(азетидин-
З-ілу-карбамімідоїлуфенокси)пропанова кислота.
ий не
У
-к то м ї
М мм н- | нн о; Ме
З М, о ЗОЗ
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 64, використовуючи проміжну сполуку Е та (5)-третбутил 3-(4-(2-(аміноокси)-3-(бензгідрилокси)-3-оксопропокси)- бензімідамідо)азетидин-1-карбоксилат (синтезований у відповідності з патентним документом
УМО2013110643). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хзеіесі С5Н, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.). РХМС: Кі-0,35 хвил., т/2-678,2 (М--1). Метод 2т асіадіс роїаг;
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 13,68-13,03 (м, 1Н), 10,02 (д, 95,9 Гц, 1Н), 9,57-9,51 (м, 2Н), 9,05 (уш.с, 1Н), 8,91-8,76 (м, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,69 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,30 (уш.с, 2Н), 6,92 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 5,12-5,04 (м, 2Н), 4,74-4,66 (м, 1Н), 4,54 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,49-4,35 (м, ЗН), 4,31-4,16 (м, 5 Н).
Приклад 69. сполука 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((З-амінопропіл)аміно)метил)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)метил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)окси)уциклопропанкарбонової кислоти з мурашиною кислотою (1:1). 6)
АХ м НьМ
Що
М М А
З о М, - ; 5ОзН МН
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 28, використовуючи 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(амінометил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2- амінотіазол-4-іл)-2-оксо-етиліден)аміно)окси)-циклопропанкарбонову кислоту (20 мг, 0,038 ммоль), третбутил (3-бромпропіл)карбамат (60 мг, 0,252 ммоль), ОІРЕА (0,1 мл, 0,572 ммоль) та
ДМФА (0,5 мл). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хзеіесі С5Н, 19х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 24 мл/хвил.). РХМС: Кі-0,29 хвил., т/27-587,1 (М--1). Метод 2т асіаїс.'"нН
ЯМР (500 МГц, 02) 5 8,31 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 5,32 (д, 9-51 Гц, 1Н), 4,86-4,78 (м, 2Н), 4,73-4,66 (м, 1Н можливо; перекритий піком залишкового розчиннику), 4,29 (с, 2Н), 3,04- 3,01 (м, 2Н), 2,97-2,92 (м, 2Н), 1,96 (п, 9У-7,9 Гц, 2Н), 1,22-1,11 (м, 2Н), 1,10-0,96 (м, 2Н).
Приклад 70. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((3-(2-аміноетил)-2-оксо-імідазолідин-1-ілуметил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил- пропанова кислота.
Стадія 1. Третбутил 2-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2- (11,11-диметил-9-оксо-10-окса-2,5,8-триазадодецил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метилпропаноат. До розчину третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((2- аміноетил)аміно)метил)-4-оксоазетидин-3-іл-аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4- іл)у-2-оксо-етиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноату (100 мг, 0,176 ммоль) у ОСЕ (1,8 мл) додавали третбутил (2-оксоетил)укарбамат (27,9 мг, 0,176 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин, додавали триацетоксиборгідрид натрію (112 мг, 0,527 ммоль). Через 12 годин, реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанНсСОз та екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4 та концентрували під вакуумом. Сполуку використовували у неочищеному вигляді на стадії 2.
Стадія 2. Третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(3-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)етил)-2- оксоїмідазолідин-1-іл)-метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)- аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил-пропаноат. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 3, стадія 3, використовуючи третбутил 2-((2)-(1-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(11,11-диметил-9-оксо-10-окса-2,5,8- триаза-додецил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат (135 мг, 0,189 ммоль), СОЇ (46,1 мг, 0,284 ммоль), ТЕА (132 мкл, 0,947 ммоль) та хлороформ (1,9 мл).
Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. ГС/М5: Кі-1,02 хвил., т/27-739,4 (М.-1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 3. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-((3-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)-етил)- 2-оксоіїмідазолідин-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 3, стадія 4, використовуючи третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2- ((3-(2-«(третбутоксикарбоніл)-аміно)етил)-2-оксоїмідазолідин-1-іл)-метил)-4-оксоазетидин-3- ілламіно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропаноат (60 мг, 0,081 ммоль), 5Оз'ДМФА (124 мг, 0,812 ммоль), ДМФА (812 мкл).
Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. ГС/М5: Кі-0,94 хвил., т/27-819,2 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 4. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(3-(2-аміноетил)-2-оксо-імідазолідин-1-іл)-метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил- пропанова кислота. (Ф); др м о
ЦЕ ї і Х ей МТМ Мн, я о Су о "вон
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-(2)-2-((1- (третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) --аміно)тіазол-4- ілу-ацетамідо)-2-((3-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)етил)-2-оксо-імідазолідин-1-іл)метил)-4- оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (42 мг, 0,051 ммоль), ТФОК (237 мкл, 3,08 ммоль) у ДХМ (500 мкл). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (ХвеЇїесі С5Н, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.) з одержанням названої сполуки (1,2 мг, 4 95). Ї!С/М5: Ве-0,35 хвил., т/2-563,2 (М--1). Метод 2т асіадісє. Н ЯМР (400 МГц, 020): 6 "Н ЯМР 6,99 (с, 1Н), 5,32 (д, 9У-5,9
Гц, 1Н), 4,56-4,50 (м, 1Н), 3,70 (дд, 9У-15,1, 9,6 Гц, 1Н), 3,59-3,49 (м, 1Н), 3,46 3,30 (м, 4Н), 3,29- 3,20 (м, 2Н), 3,08-3,02 (м, 2Н), 1,40 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН).
Приклад 71. (5)-2-((2)-(2-((28, 35)-2-(Ц1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси) -3-(4-(М-((5)- піролідин-3-ілу-карбамімідоїлуфенокси)пропанова кислота.
до
НМ м м м я лу й і з-/ о мо о ЗОЗН
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 64, використовуючи проміжну сполуку Е та (К)-третбутил 3-(4-((5)-2-(аміноокси)-3-(бензгідрилокси)-3- оксопропокси)бензімідамідо)-піролідин-1-карбоксилат (синтезований у відповідності з патентним 5 документом УМО2013110643). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (ХзеїЇесі С5Н, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,195 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.). РХМС: Кі-0,39 хвил., т/27-692,3 (Ма1). Метод 2т асідіс роіаг; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 9,52 (д, 9У-7,6 Гц, ЗН), 9,11 (уш.с, 1Н), 8,92-8,78 (м, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,67 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,30 (уш.с, 2Н), 6,90 (д, У-9,1 Гц, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 5,11-5,04 (м, 2Н), 4,58-4,51 (м, 1Н), 4,48-4,35 (м, 4Н), 4,25-4,20 (м, 1Н), 3,53-3,44 (м, 1Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,20-2,11 (м, 1Н).
Приклад 12. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2Н, 35)-2-((В8)-5-(гідрокси-метил)-2- оксооксазолідин-3-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2- метил-пропанова кислота.
Стадія 1. Третбутил /2-((2)-(2-((28, 35)-2-((В8)-3-(бензилокси)-2-гідрокси-пропіл)- аміно)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 63, стадія 1, використовуючи третбутил 2-((2)-(2-(28, 35)-2-(амінометил)-4-оксоазетидин-3- ілламіно)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропаноат (200 мг, 0,38 ммоль), (К)-2-(бензилокси)-метил)оксиран (623 мг, 3,8 ммоль),
ДХМ (2 мл). Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕеОН-ДХМ, 4-10 95) з одержанням названої сполуки (126 мг, 48 965). РХМС: т/2-691,3 (М'-1).
Стадія 2. Третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((Н)-5-(бензилокси)метил)-2-оксооксазолідин-3- іл)уметил)-4-оксо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл) -аміно)тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 63, стадія 2, використовуючи третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((А)-3-(бензилокси)-2- гідроксипропіл)-аміно)-метил)-4-оксоазетидин-3-іл)-аміно)-1-(2-(третбутокси-карбоніл)- аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил-пропаноат (126 мг, 0,182 ммоль), СОІ (53 мг, 0,33 ммоль), ДХМ (5 мл). Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МеОн-ДХМ, 3-5 95) з одержанням названої сполуки (76 мг, 58 965). РХМС: т/2-715,3 (М-1).
Стадія 3. Третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((Н)-5-(бензилокси)метил)-2-оксооксазолідин-3- іл)уметил)-4-оксо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл) -аміно)тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат (2к, 35)-2-((8)-5-(бензилокси)метил)-2- оксооксазолідин-3-ілуметил)-3-((2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2- (2-«(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-4-оксо-азетидин-1-сульфонат. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 63, стадія 3, використовуючи третбутил 2-((2)-(2- (28, 35)-2-((8)-5-((бензилокси)метил)-2-оксооксазолідин-3-іл)уметил)-4-оксо-азетидин-3- ілламіно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропаноат (76 мг, 0,11 ммоль), 5Оз'"ДМФА (65 мг, 0,42 ммоль), ДМФА (1 мл). Неочищений залишок очищали на смолі НР21 (СНзСМ-вода, 10-50 95) з одержанням названої сполуки (80 мг, 95 96). РХМС: т/2-:797,3 (М--1).
Стадія А. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2Н, 35)-2-((В8)-5-(гідроксиметил)-2- оксооксазолідин-3-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2- метил-пропанова кислота.
(Ф) вки о
М о н : ї і Д нам--Й | Мм' со й й їх їн ЧІ о ЗОЗ Он
До розчину третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((8)-5-((бензилокси)метил)-2-оксооксазолідин-3- іл)уметил)-4-оксо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл) -аміно)тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат (2к, 35)-2-((8)-5-(бензилокси)метил)-2- оксооксазолідин-3-ілуметил)-3-((2)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2- (2-«(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-4-оксо-азетидин-1-сульфонату (80 мг, 0,1 ммоль) у ДХМ (10 мл) додавали Всіз (1 М у ДХМ, 0,6 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, реакційну суміш гасили за допомогою ЕН та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (ХбеІесі СН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (1,1 мг, 2 965). РХМС: т/27-549,0 (М-1);"Н ЯМР (400 МГц, 020): б 6,96 (с, 1Н), 5,29 (д, 95,2 Гц, 1Н), 4,48 (м, 2Н), 3,73-3,35 (м, 6Н), 1,36 (с, ЗН), 1,35 (с, ЗН).
Приклад 73. (5)-2-((2)-(2-((28, 35)-2-(Ц1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-3-(4-(М-((А)- піролідин-3-ілу-карбамімідоїлуфенокси)пропанова кислота.
С»
НМ" -ке м че ул
МОм
НоМме-яй у деле бо вон
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 64, використовуючи проміжну сполуку Е та (5)-третбутил 3-(4-((5)-2-(аміноокси)-3-(бензгідрилокси)-3- оксопропокси)бензімідамідо)-піролідин-1-карбоксилат (синтезований у відповідності з патентним документом УМО2013110643). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хзеїесїі СОН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,195 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.). РХМС: Кі-0,39 хвил., т/27-692,3 (Ма1). Метод 2т асідіс роіаг; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 9,52 (д, 9У-7,6 Гц, ЗН), 9,11 (уш.с, 1Н), 8,92-8,78 (м, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н) 7,67 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,30 (уш.с, 2Н), 6,90 (д, 9У-9,1 Гц, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 5,11-5,04 (м, 2Н), 4,51-4,58 (м, 1Н), 4,48-4,35 (м, 4Н), 4,25-4,19 (м, 1Н), 3,53-3,44 (м, 1Н), 2,35-2,26 (м, 1Н), 2,29-2,11 (м, 1Н).
Приклад 74. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(3-карбамоїл-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)-окси)-2-метил-пропанова зо кислота.
о вт м !
М их нам-їй | | МОм
З щі мо 000 о ОН МА» о
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, використовуючи третбутил (1- (28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоніл)укарбамат. РХМС: т/2-544,0 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, 020): б 8,41 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 5,36-5,32 (м, 1Н), 4,75-4,50 (м, ЗН, частково перекритий піком залишкового розчиннику), 1,23 (с, 6Н).
Приклад 15: (5)-2-(((2)-(2-((28, 35)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(5-аміно-1,2,4-тіадіазол-3-іл)-2-оксоетиліден)аміно)-окси)-3-(4-(М- (піперидин-4-іл/укарбамімідоїлуфенокси)пропанова кислота. гу нм
Ї с а м
М их
М Кх на м, --ч (о М М о ЗОЗ
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 31, використовуючи 2-(5- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-1,2,4-тіадіазол-З3-іл)-2-оксо-оцтову кислоту. РХМС: К-0,305 хвил., т/2-707,4 (МТ). Метод 2т асідісє. 'Н ЯМР (500 МГц, 020): б 8,02 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,43 (д, у3-8,8 Гц, 2Н), 6,77 (д, 9-91 Гц, 2Н), 5,24 (д, У-5,9 Гц, 1Н), 5,10-5,06 (м, 1Н), 4,44-4,29 (м, 4Н), 4,01-3,88 (м, 1Н), 3,49 (д, У-13,6 Гц, 2Н), 3,21-2,99 (м, 2Н), 2,33-2,23 (м, 2Н), 1,92-1,80 (м, 2Н).
Приклад 76. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((5)-3-аміно-2-оксо-піролідин-1-іл)уметил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропанова кислота. 6);
Зо 6;
М о
М
Мне н-7 ж 1 ї і 5- о М о ЗОЗ
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 1, використовуючи (5)-метил 4-бром- 2-(третбутоксикарбоніл)аміно)бутаноат. РХМС: т/2-532,0 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, 020): 6 6,99 (с, 1Н), 5,31 (д, 9У-6,0 Гу, 1Н), 4,70-4,58 (м, 1Н), 4,02 (т, У-9,6, 9,2 Гц, 1Н), 3,85 (дд, 9-9,6, 9,2 Гц, 1Н), 3,59 (м, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 3,34 (дд, 9У-14,8, 2,4 Гц, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 2,01 (м, 1Н), 1,39 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН).
Приклад 7. (5)-2-((2)-(2-((28, 35)-2-(Ц1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-3-(4-(М-(1г, 35)-3- аміноцикло-бутил)карбамімідоїлуфенокси)пропанова кислота.
МН» нм" бут м ; М МОм на-й І х
З М.
Ф) ЗОН
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 31, використовуючи (5)-бензгідрил 2- (аміноокси)-3-(4-(М-(1т, 35)-3-(третбутокси-карбоніл)аміно)циклобутил)- карбамімідоїл)уфенокси)упропаноат РХМС: Кі0,39 хвил., т/2-6921 (Ма1). Метод 2т асідіс роіаг; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав) б 9,83-9,76 (м, 1Н), 9,51 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 9,33 (уш.с, 1Н), 8,71 (уш.с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,05-7,97 (м, ЗН), 7,91 (с, 1Н), 7,66 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,30 (уш.с, 2Н), 6,89 (д, У-9,2 Гц, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 5,13-5,04 (м, 2Н), 4,55-4,49 (м, 1Н), 4,47-4,33 (м,
ЗН), 4,24-4,16 (м, 2Н), 3,97-3,86 (м, 1Н), 2,69-2,52 (м, 4Н).
Приклад 178. (5)-2-((2)-(2-((28, 35)-2-(Ц1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси) -3-(4-(М-(3- амінопропіл)-карбамімідоїлуфенокси)пропанова кислота.
МА ун МН; о М
Н а м
М их
М ре. на-« І М й
З М о ОЗН
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 67, використовуючи (5)-бензгідрил 2- (аміноокси)-3-(4-(М-(3-(третбутоксикарбоніл)-аміно)пропіл)/укарбамімідоїл)-фенокси)пропаноат (синтезований у відповідності з патентним документом УМО2013110643). РХМС: Кі-0,38 хвил., т/2-680,2 (М--1). Метод 2т асіадіс роїаг; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,59-9,47 (м, 2Н), 9,34 (с, 1ТН), 8,88 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,79-7,67 (м, ЗН), 7,66-7,62 (м, 2Н), 7,29 (с, 2Н), 6,94-6,88 (м, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 5,10 (дд, 9У-8,1, 5,5 Гц, 1Н), 5,06 (дд, 9У-5,0, 2,7 Гц, 1Н), 4,56-4,48 (м, 1Н), 4,48-4,35 (м, ЗН), 4,26-4,19 (м, 1Н), 2,90 (дд, У-8,9, 5,5 Гц, ЗН), 1,96-1,83 (м, 2Н).
Приклад 79. (5)-2-((2)-(2-((28, 35)-2-(Ц1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси) -3-((6-(М- (піперидин-4-іл)-карбамімідоїл)піридин-3-іл)уокси)пропанова кислота.
СУ нм
К- М пе Ш- Ж м й м'м на | М-/ с о мо
ІФ) ЗОзН
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 68, використовуючи проміжну сполуку Е та (К)-третбутил 4-(5-(2-(аміноокси)-3-(бензгідрилокси)-3- оксопропокси)пиколинімідамідо)піперидин-1-карбоксилат (синтезований у відповідності з патентним документом УМО2013110643). РХМС: Ке-0,29 хвил., т/2-707,0 (Ма1). Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 9,71 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 9,58 (уш.с, 1Н), 9,24 (уш.с, 1Н), 8,45-8,40 (м, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,27-8,21 (м, 1Н), 8,12 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,65-7,59 (м, 1Н), 7,24 (уш.с, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,18-5,11 (м, 1Н), 5,09-5,03 (м, 1Н), 4,64-4,58 (м, 1Н), 4,55-4,49 (м, 1Н), 4,48-4,42 (м, 1Н), 4,23 (кв., 9У-5,5 Гц, 1Н), 3,96-3,85 (м, 1Н), 3,45-3,40 (м, 2Н),2,94-2,83 (м, 2Н), 2,10-2,02 (м, 2Н), 1,92-1,81 (м, 2Н).
Приклад 80. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((5)-3-гуанідино-2-оксопіролідин- 1- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил-пропанова кислота. о
Мо о
М" ц о
М М н в ун у м 5 о М ж НУ о) ЗОЗ
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 20, використовуючи 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((5)-3-аміно-2-оксопіролідин-1-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2- амінотіазол-4-іл)-2-оксо-етиліден)аміно)окси)-2-метилпропанову кислоту та 1Н-піразол-1- карбоксімідамід НСІ. РХМС: пт/2-576,2 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, 020): б 6,95 (с, 1Н), 5,31 (д, 3-6,0 Гц, 1Н), 4,72-4,57 (м, 1Н), 4,27 (т, У-9,6 89,2 Гц, 1Н), 3,85 (дд, уУ-9,6 Гц, 1Н), 3,59 (т, У-9,2, 8,8 ГЦ, 1Н), 3,49 (кв., 1Н), 3,34 (дд, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 1,35 (с, ЗН), 1,33 (с, ЗН).
Приклад 81. (5)-2-((2)-(2-((28, 35)-2-(Ц1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-3-(4-(М-(1А, 55, б5)-3-аза-біцикло|3,1,0)гексан-б6-іл)укарбамімідоїл/уфенокси)пропанова кислота.
Х нй «їх у
НК ї
Н ке то м
Й
М мм н-К | У
З о мл о ЗОЗН
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 31, використовуючи (1К, 55, 65)- третбутил 6-(4-(В8)-2-(аміноокси)-3-(бензгідрилокси)-3-оксопропокси)-бензімідамідо)-3- азабіцикло|3,1,ФІгексан-3-карбоксилату гідрат. РХМС: Кі-0,42 хвил., т/27-704,2 (Ма1). Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 9,70 (уш.с, 1Н), 9,56-9,45 (м, 2Н), 9,14-8,96 (м, 2Н), 8,54 (уш.с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,63 (д, У-7,9 Гц, 2Н), 7,28 (уш.с, 2Н), 6,88 (д, 9У-9,6 Гц, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 5,10-5,02 (м, 2Н), 4,54-4,48 (м, 1Н), 4,45-4.35 (м, ЗН), 4,23-4,17 (м, 1Н), 3,61-3,54 (м,
АН), 2,73-2,68 (м, 1Н), 2,25 (уш.с, 2Н).
Приклад 82. 2-(((02)-(2-((28, 35)-2-(5-(амінометил)-ізоксазол-З3-іл)метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропанова кислота.
Стадія 1. Бензил ((2К, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-(Е)-2-метоксивініл)-4-оксоазетидин-3- іл)укарбамат. До суспензії (метоксиметил)утрифенілфосфонію хлориду (10,34 г, 30,2 ммоль) у
ТГФ (100 мл) при -782С повільно додавали КНМО5 (у толуолі) (66,3 мл, 33,1 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин, розчин синтезованого вище іліду додавали до розчину бензил ((25, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-форміл-4-оксоазетидин-3-ілу-карбамату (3 г, 7,53 ммоль) у ТГФ (38 мл) при -782С. Через З години, реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МансСоО»з (60 мл) та перемішували протягом ночі. Суміш розводили за допомогою
ЕАс, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕЇОАс (2х), та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»25О4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (Е(Ас-гептан, 0-60 95) з одержанням названої сполуки (1,6 г, 49 95) разом з транс-ізомером (0,8 г, 25 95). РХМС:
Віе0,91 хвил., т/2-427,0 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 2. Бензил ((35, 4)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксо-4-(2-оксоетил)-азетидин-3- ілукарбамат. До розчину бензил ((2К, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-((Е)-2-метоксивініл)-4- оксоазетидин-3-іл)/укарбамату (1,58 г, 3,70 ммоль) у діоксані (37 мл) додавали НОСІ (7,4 мл, 7,4 ммоль) та нагрівали до 502С протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МансСоз та екстрагували за допомогою
ЕЮОАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О»4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан, 0-80 95) з одержанням названої сполуки (0,89 г, 5895). РХМС: Кі-0,86 хвил., т/2-413,0 (М--1). Метод 2т асіаїіс.
Стадія 3. Бензил ((28, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-((Е)-2-(гідроксиїміно)-етил)-4- оксоазетидин-3-іл)укарбамат. До розчину гідроксиламіну гідрохлориду (160 мг, 2,25 ммоль) та бікарбонату натрію (2,4 мл, 2,23 ммоль) у воді (б мл) додавали розчин бензил ((35, 4Е)-1-(2,4- диметоксибензил)-2-оксо-4-(2-оксоетил)-азетидин-3-іл)укарбамату (886 мг, 2,15 ммоль) у ЕЮН (200 мкл), потім промивали ЕЮН (200 мкл). Після перемішування протягом 20 годин, реакційну суміш частково концентрували під вакуумом та розподіляли між ДХМ та сольовим розчином.
Водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (2х). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували під вакуумом.
Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС: Кі-0,76 хвил., т/2-428,1 (М--1). Метод 2т асіаїіс.
Стадія 4. До розчину бензил ((2К, 35)-1-(2,4-диметокси-бензил)-2-((Е)-2-(гідроксиіміно)- етил)-4-оксоазетидин-3-іл)-карбамату (403 мг, 0,94 ммоль) та М-Вос-пропаргіламіну (156 мг, 0,97 ммоль) у ДХМ (12 мл) при 0С додавали по краплям гіпохлорит натрію (5 905, 2,6 мл, 1,89 ммоль). Після перемішування протягом 18 годин, реакційну суміш розводили ДХМ та водою.
Водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (2х). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг250О54 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (Е(Ас-гептан, 0-80 95), отримуючи названу сполуку (127 мг, 23 95). РХМС: Кі-0,96 хвил., т/27-581,2 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 5. До розчину проміжної сполуки зі стадії 4 (279 мг, 0,48 ммоль) у ацетонітрилі (4,6 мл, відношення: 2) та воді (2,3 мл, відношення: 1) додавали пероксидисульфат калію (169 мг, 0,62 ммоль) та двохосновний фосфат калію (192 мг, 1,1 ммоль) та нагрівали до 902С. Через З години, додавали ще пероксидисульфату калію (81 мг, 0,3 ммоль) та нагрівали до 902С. Після 2 годин додаткового нагрівання, реакційну суміш гасили МансСоОз та екстрагували за допомогою
ЕЮОАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50О4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕДАс-гептан, 0-80 95), отримуючи названу сполуку (71 мг, 3495). РХМС: Рч-0,77 хвил., т/2-431,0 (М--1). Метод 2т асіаїіс.
Стадія 6. Третбутил ((2)-4-аміно-5-(2В8, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)-2-оксопент-3-ен-1- ілукарбамат. До розчину проміжної сполуки зі стадії 5 (84 мг, 0,20 ммоль) у ЕЮН (1,9 мл, відношення: 2) та Меон (0,93 мл, відношення: 1) додавали Ра-С (22 мг, 20 мкмоль) та продували М». Колбу, під'єднану до балону з Не, вакуумували та заповнювали Не (Зх). Через 1,5 години, реакційну суміш фільтрували через целіт, промиваючи за допомогою Меон (зх).
Фільтрат концентрували під вакуумом та відганяли у вигляді азеотропу з толуолом.
Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС: Кі-0,39 хвил., т/2-229,1 (М--1). Метод 2т асіаїіс.
Стадія 7. Третбутил 2-((2)-(2-(28, 35)-2-(2)-2-аміно-5-(третбутокси-карбоніл)-аміно)-4- оксопент-2-ен-1-іл)-4-оксо-азетидин-З3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат.
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 4, використовуючи (7)-2- ((1-«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)- аміно)тіазол-4-іл)у-оцтову кислоту (100 мг, 0,23 ммоль), НАТИ (89 мг, 0,23 ммоль), ПІРЕА (68 мкл, 0,39 ммоль), третбутил ((2)-4-аміно-5-(28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)-2-оксопент-3- ен-1-ілукарбамат (58 мг, 0,19 ммоль) та ДХМ:ДМФА (3:1, 2 мл). 79 мг. РХМС: Кі-0,98 хвил., т/2-710,4 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 8. Третбутил 2-(((02)-(2-((28, 35)-2-(5-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)- метил)ізоксазол-3-ілуметил)-4-оксо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)- аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат. До розчину третбутил 2-((2)- (2-2, 35)-2-(27)-2-аміно-5-(третбутокси-карбоніл)аміно)-4-оксопент-2-ен-1-іл)-4- оксоазетидин-3-іл)-аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноату (77 мг, 0,108 ммоль) у етанолі (0,4 мл) додавали гідроксиламіну гідрохлорид (19 мг, 0,27 ммоль) та карбонат калію (18 мг, 0,13 ммоль) та нагрівали до 602С. Через 6 годин, реакційну суміш частково концентрували під вакуумом та розподіляли між ЕІОАсС та водою. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О4, фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали колонковою хроматографією (ЕЮАс-гептан, 5-90 95) з одержанням названої сполуки (13 мг, 17 95). РХМС: Кі-1,04 хвил., т/2-708,3 (М--1). Метод 2т асіаїіс.
Стадія 9. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-(5-((третбутокси-карбоніл)-аміно)- метил)ізоксазол-3-іл)уметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота.
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 5, використовуючи третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(5-((третбутокси-карбоніл)-аміно)метил)ізоксазол-З3-іл)метил)- 4-оксоазетидин-З3-іл)іаміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат (13 мг, 18 мкмоль), ЗОз'ДМФА (16,8 мг, 0,11 ммоль),
ДМФА (200 мкл). Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії.
РХМС: К-0,94 хвил., т/2-788,4 (М--1). Метод 2т асіадіс.
Стадія 10. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(5-(амінометил)-ізоксазол-З-іл)метил)-4-оксо- 1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропанова кислота.
вки
ІФ)
М нн
М М хх й ноам--Й | Х Мн» о Мо 000М-о 6) ЗОН
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-(2)-2-((1- (третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) -аміно)-тіазол- 4-іл)у-ацетамідо)-2-(5-((третбутоксикарбоніл)аміно)метил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-оксоазетидин- 5 1-сульфонову кислоту (10,9 мг, 14 мкмоль), ТФОК (70 мкл, 0,91 ммоль), та ДХМ (0,2 мл).
Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хзеїесі
С5Н, 19х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 24 мл/хвил.) з одержанням названої сполуки (1,7 мг, 17 96). РХМС: -0,48 хвил., т/2-532,1 (М--1).
Метод 2т асідіс роїаг. Н ЯМР (400 МГц, 020О) б 6,85 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,38 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 4,26 (с, 2Н), 3,22 (дд, У-16,2, 7,1 Гц, 2Н), 3,10 (дд, 9-16,2, 6,0 Гц, 1Н), 1,33 (с, ЗН), 1,29 (с, ЗН).
Приклад 83. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(4-(бензил(метил)-аміно)-метил)- 2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропанова кислота.
ІФ) в м н
М М й на-й | М вл 5 о Мо 00Мж
ІФ) ЗОЗ
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 52, використовуючи М-((2Н-1,2,3- триазол-4-іл)уметил)-М-метил-1-фенілметанамін. РХМС: пт/2-634,1 (М-1). "Н ЯМР (400 МГц, 020) б 7,79 (с, 1Н), 7,40-7,31 (м, 5Н), 6,89 (с, 1Н), 5,43 (д, 9-52 Гц, 1Н), 4,96-4,89 (м, 1Н), 4,87-4,83 (м, 2Н), 4,70-4,60 (м, 2Н, частково перекритий піком 020), 4,36 (с, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 1,28 (с, ЗН), 1,27 (с, ЗН).
Приклад 84. (5)-2-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(амінометил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-3-(4-(М- (піперидин-4-іл)укарбамімідоїл)уфенокси)пропанова кислота. бі ни
Ух я юною м н
М М ЯМ й я-йру м 5 й М, й МН о ОЗН 2
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 31, використовуючи третбутил ((2-
(28, /35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-ілуметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ілуметил)карбамат. РХМС:
Вео,44 хвил., т/2-735,3 (М--1). Метод 2т асідіє. НН ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 9,63-9,48 (м, 1Н), 9,45-9,33 (м, 2Н), 9,02 (с, 1Н), 8,56 (уш.с, 1Н), 8,44 (уш.с, 1Н), 8,22 (с, ЗН), 7,74-7,67 (м, ЗН), 7,26 (уш.с, 2Н), 7,19 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 5,38-5,30 (м, 1Н), 5,01-4,96 (м, 1Н), 4,93-4,86 (м, 1Н), 4,77-4,68 (м, 1Н), 4,49-4,35 (м, ЗН), 4,08 (уш.с, 2Н), 3,85 (уш.с, 2Н), 2,96-2,84 (м, 2Н), 2,13-2,03 (м, 2Н), 1,83-1,70 (м, 2Н).
Приклад 85. 1-442)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2Н, 35)-2-(4-((азетидин-3-іл-метил)- аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)-аміно)-2- оксоетиліден)-амінодокси)циклопропанкарбонова кислота.
Стадія 1. Бензгідрил 1-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((4- (гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілуметил)-4-оксоазетидин-3-іл)-аміно)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбоксилат. До розчину (2Д)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)циклопропокси)іміно)-2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4- іл)уоцтової кислоти (218 мг, 0,39 ммоль) у ДХМ (5 мл) та ДМФА (1 мл) при 02С додавали ОСІРЕА (0,11 мл, 0,61 ммоль), НАТИи (170 мг, 0,446 ммоль) та (35, 4К)-3-аміно-4-(4-(гідроксиметил)-2Н- 1,2,3-триазол-2-ілуметил)азетидин-2-он (80 мг, 0,41 ммоль). Після перемішування при 02 протягом 1 години, реакційну суміш розводили за допомогою ДХМ, промивали водою, сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕеЕОН-ДХМ, 0-5 95), отримуючи названу сполуку (250 мг, 86 95).
РХМС: -0,98 хвил., т/2-717,3 (М'-1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 2. Бензгідрил 1-((2)-(1-(2-(третбутокси-карбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((4- форміл-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)- окси)циклопропанкарбоксилат. До розчину бензгідрил 1-4(2)-(1-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, / 35)-2-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2- ілуметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)докси)уциклопропан-карбоксилату (440 мг, 0,614 ммоль) у ТГФ (4 мл) додавали МпоО» (1,2 г, 13,51 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 20 годин, реакційну суміш фільтрували через шар целіту, промиваючи за допомогою ТГФ (20 мл). Фільтрат концентрували, та залишок очищали хроматографією на силікагелі (МеОН-ДХМ, 0-5 90) з одержанням названої сполуки (300 мг, 6890). РХМС: Кі-1,04 хвил., т/2-715,3 (МАН). Метод 2т асіаїс.
Стадія 3. Третбутил 3-((2-((28, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)- циклопропокси)іміно)-2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іллуацетамідо)-4-оксоазетидин- 2-ілуметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ілуметил)аміно)метил)азетидин-1-карбоксилат. До розчину бензгідрил /1-(((2)-(1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(4-форміл-2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбоксилату (150 мг, 0,21 ммоль) у ОСЕ (4 мл) при 00 додавали третбутил 3-(амінометил)азетидин-і-карбоксилат (78 мг, 0,420 ммоль), триацетоксиборгідрид натрію (66,7 мг, 0,315 ммоль) та ДМФА (0,4 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом З годин, реакційну суміш гасили насиченим водним розчином
Мансо:з та розводили сумішшю 10 95 ЕЮН/ДХМ (40 мл). Органічний шар відділяли, сушили над
Ма?5О», фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМСО: Кче0,55 хвил., т/2-885,5 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія А. Третбутил 3-((2-((28, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)- циклопропокси)іміно)-2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іллуацетамідо)-4-оксоазетидин- 2-ілуметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ілуметилутретбутоксикарбоніл) -аміно)-метил)азетидин-1- карбоксилат. До розчину третбутил 3-((2-((28, 35)-3-(2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)цикло-пропокси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)- ацетамідо)-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)-метил)-аміно)-метил)азетидин- 1- карбоксилату (186 мг, 0,21 ммоль) та насиченого водного розчину Мансоз (4 мл, 0,210 ммоль) у
ДХМ (4 мл) додавали ВосгО (137 мг, 0,630 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 12 годин, шари реакційної суміші розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ДХМ, та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над
Маг5О., фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (Е(Ас-гептан, 50-80 до) з одержанням названої сполуки (120 мг, 5895). РХМСО: Ч-1,24 хвил., т/2-985,7 (М--1). Метод 2т асідіс.
Стадія 5. (2к, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-((4-(«(третбутоксикарбоніл)(1- (третбутокси-карбоніл)азетидин-3-іл)уметил)аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-метил)-4- оксоазетидин-1-сульфонова кислота. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 19, бо стадія З, використовуючи третбутил 3-((2-((28, 35)-3-(2)-2-(1-
((бензгідрилокси)карбоніл)цикло-пропокси)-іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)- ацетамідо)-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)-метил)(трет- бутоксикарбоніл)іаміно)метил)азетидин-1-карбоксилат (120 мг, 0,122 ммоль), 5Оз'ДМФА (192 мг, 122 ммоль) та ДМФА (1,2 мл). Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС: -1,12 хвил., т/27-1065,7 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 6. 1-(((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(4-((азетидин-3-ілметил)-аміно)метил)- 2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)циклопропанкарбонова кислота.
ІФ)
До м
Н
М М М і ПВ Я 8 о М.М Н о ЗОЗ
МН
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-((2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)циклопропокси)-іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) --аміно)-тіазол-4- іллуацетамідо)-2-(4-((третбутоксикарбоніл)((1-(третбутоксикарбоніл)азетидин-3- іл)уметил)аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксо-азетидин-1-сульфонову кислоту (130 мг, 0,122 ммоль), ТФОК (0,56 мл, 7,32 ммоль) та ДХМ (1,5 мл). 6,3 мг. РХМС: Кі-0,47 хвил., т/2-599,3 (М--1). Метод 2т асідіс роїаг."Н ЯМР (400 МГц, 020) б 7,82 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 5,61 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 5,01 (кв., 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,95-4,85 (м, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 4,26-4,15 (м, 2Н) 4,11- 3,97 (м, 2Н), 3,46-3,30 (м, ЗН), 1,26 (с, 2Н), 1,20-1,05 (м, 2Н).
Приклад 86. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((А)-З-аміно-2-оксо-піролідин-1-ілуметил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2- метилпропанова кислота. о; вки о кий о !
М на-й | М Аа МН» 5 о М. (в) БОЗН
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 76, використовуючи (К)-метил 4- бром-2-(третбутоксикарбоніл)аміно)бутаноат. РХМС: т/27-532,0 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, 020): б 6,96 (с, 1Н), 5,28 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 3,96 (т, 9У-10,0 8. 9,2 Гц, 1Н), 3,85 (дд, 9У-10,4 8 10,0 Гу, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 3,31 (дд, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н), 1,34 (с, ЗН), 1,34 (с, ЗН).
Приклад 87. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4В8)-2-оксо-4-((2-оксо-2,3-дигідро- 1Н-імідазол-1-іл)уметил)-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)етиліден)-аміно)-окси)-2-метил-пропанова кислота.
Стадія 1. Бензил (2, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-(2,5-діоксоїмідазолідин-1-іл)метил)-4- оксоазетидин-З-іл)укарбамат. Проводили реакцію Міцунобу у відповідності із загальною методикою, використовуючи проміжну сполуку о (10,0 г, 25 ммоль), імідазолідин-2,4-діон (2,5 г, 25 ммоль), трифенілфосфін (7,9 г, 30 ммоль), БІАЮО (6,1 г, 30 ммоль) та ТГФ (200 мл).
Отриманий осад (8,3 г, 69 95), який був злегка забруднений оксидом трифенілфосфіну, збирали фільтрацією. РХМС: пт/2-481,0 (М-1).
Стадія 2. Третбутил 3-((28, 35)-3-«((бензилокси)карбоніл)-аміно)-1-(2,4-диметокси-бензил)- 4-оксоазетидин-2-іл)метил)-2,4-діоксоїмідазолідин-1-карбоксилат. До розчину бензил ((2К, 35)- 1-(2,4-диметоксибензил)-2-((2,5-діоксоїмідазолідин-1-іл)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)укарбамату (4,60 г, 9,54 ммоль) та дитретбутил-дикарбонату (2,30 г, 10,5 ммоль) у ДХМ (55 мл) додавали
ОМАР (0,150 г, 1,33 ммоль). Через З години, при кімнатній температурі додавали воду, після чого шари розділяли. Органічний шар сушили над Маг25О4 та концентрували під вакуумом.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі, отримуючи названу сполуку (420 г, 75 95).
Стадія 3. Третбутил 3-((28, 35)-3-«(бензилокси)карбоніл)-аміно)-4-оксоазетидин-2- іл)метил)-2,4-діоксоїмідазолідин-1-карбоксилат. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 2, використовуючи третбутил 3-((28, 35)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)- 1- (2,4-диметоксибензил)-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-2,4-діоксо-імідазолідин-1-карбоксилат (900 мг, 1,70 ммоль), К252Ов (280 мг, 2,89 ммоль) та КаНРО» (680 мг, 2,91 ммоль) у суміші
АСМ:вода (2:11, 30 мл) при нагріванні при 902С протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш фільтрували та фільтрат концентрували під вакуумом, видаляючи більшу частину АСМ. Суміш розводили водою/ЕТОАс, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕїОАс, та об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (Меон-ДХМ, 2-6 95) з одержанням названої сполуки (170 мг, 23 95). РХМС: пт/2-431,0 (М-1).
Стадія 4. Третбутил 3-((28, 35)-3-«(бензилокси)карбоніл)-аміно)-4-оксоазетидин-2- ілуметил)-4-гідрокси-2-оксоїмідазолідин-1-карбоксилат. До розчину третбутил 3-((28, 35)-3- ((бензил-окси)карбоніл)аміно)-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-2,4-діоксо-імідазолідин-1- карбоксилату (170 мг, 0,390 ммоль) у ЕЮН (10 мл) при 02С додавали боргідрид натрію (30 мг, 0,78 ммоль). Через З години, суміш гасили при 09С насиченим водним розчином МНАСІ та частково концентрували під вакуумом. Двофазну систему екстрагували за допомогою ДХМ, та органічний шар сушили над Маг25О:5 та концентрували під вакуумом. Отриманий залишок використовували без очищення на стадії 5. РХМС: т/2-457,1 (Ма-Ма).
Стадія 5. Третбутил 3-((28, 35)-3-«(бензилокси)карбоніл)-аміно)-4-оксоазетидин-2- ілуметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазол-1-карбоксилат. До розчину третбутил 3-((28, 35)-3- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-4-гідрокси-2-оксоїмідазолідин- 1- карбоксилату (160 мг, 0,368 ммоль) у ДХМ (5 мл) при 02С додавали метансульфонілхлорид (31 мкл, 0,41 ммоль), потім ТЕА (0,15 мл, 1,1 ммоль). Після перемішування протягом 1 години при 02С, розчин концентрували під вакуумом та очищали хроматографією на силікагелі (МеОон-
ДХМ, 2-5 95), отримуючи названу сполуку (100 мг, 65 95). РХМС: т/27-415,1 (М-1); "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ»): 6 8,02 (с, 1Н), 7,41-7,27 (м, 5Н), 7,06 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,61 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 6,15 (д, 93,2 Гц, 1Н), 5,21-5,09 (м, ЗН), 4,30 (дд, У-14,4, 9,6 Гц, 1Н), 4,01-3,94 (м, 1Н), 3,49 (дд, 9У-14,8, 3,2 Гц, 1Н), 1,46 (с, 9Н).
Стадія 6. Третбутил 3-((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-ілуметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- імідазол-1-карбоксилат. Колбу із сумішшю третбутил 3-((28, 35)-3- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-оксо-азетидин-2-іл)уметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазол-1- карбоксилату (490 мг, 1,18 ммоль) та паладію на вугіллі (10 мас. 95, 140 мг) у МеонН (60 мл) вакуумували та заповнювали Не (Зх), доводячи кінцевий тиск до 0,21 МПа. Після 2 годин перемішування, суміш фільтрували через целіт та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕОН-ДХМ, 6 95), отримуючи названу сполуку (50 мг, 25 95).
Стадія 7. Третбутил 3-((28, 35)-3-(2)-2-((1-(трет-бутокси)-2-метил-1-оксопропан-2- іл)уокси)іміно)-2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)у-ацетамідо)-4-оксоазетидин-2- іл)уметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазол-1-карбоксилат. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 4, використовуючи (72)-2-((1-(третбутокси)-2-метил-1- оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)-тіазол-4-іл)уоцтову кислоту (117 мг, 0,276 ммоль), НАТИи (105 мг, 0,276 ммоль), ОБІРЕА (36 мг, 0,28 ммоль), третбутил 3-(28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)-метил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазол-і-карбоксилат (65 мг, 0,23 ммоль) та ДМФА (5 мл). Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МеОн-ДХМ, З 95), отримуючи названу сполуку (140 мг, 88 95). РХМС: т/27-694,0 (М'-1).
Стадія 8. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-((3-(третбутоксикарбоніл)-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-імідазол-1-іл)уметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. До розчину третбутил 3- (28, 35)-3-(2)-2-((1-(трет-бутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- імідазол-1-карбоксилату (140 мг, 0,202 ммоль) у ДМФА (1,0 мл) додавали 5Оз'ДМФА (185 мг, 1,21 ммоль). Через 4 години витримування при кімнатній температурі, розчин концентрували під вакуумом та очищали на смолі НР21 (АСМ-вода, 10-50 90), отримуючи названу сполуку (90 мг, 58 95). РХМС: т/2-772,3 (М-1).
о вл ,;
М" о
Нн
М М нам- Ї м см (о; М Ус ж 6; ЗОН
Стадія 9. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4Н)-2-оксо-4-((2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- імідазол-1-іл)уметил)-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)етиліден)аміно)окси)-2-метил-пропанова кислота. Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи третбутил 3-((28, 35)- 5 З-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)-метил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазол-1-карбоксилат (синтезований з третбутил 3-((28, 35)-3-«(бензилокси)-карбоніл)аміно)-4-оксоазетидин-2- іл)метил)-2,4-діоксо-імідазолідин-1-карбоксилату) (90 мг, 1,16 ммоль), ТФОК (0,5 мл, 6,4 ммоль) та ДХМ (1,5 мл). Неочищений залишок очищали препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хбеїеєсі СЗН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.) з одержанням названої сполуки (15,6 мг, 60 95) у вигляді жовтувато-білої твердої речовини. РХМС: т/2-516,0 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, 020): б 6,98 (с, 1Н), 6,41 (д, 9У-2,8
Гц, 1Н), 6,30 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 5,30 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 4,54-4,52 (м, 1Н), 4,00-3,95 (м, 1Н), 3,84-3,79 (м, 1Н), 1,35 (с, ЗН), 1,34 (с, ЗН).
Приклад 88. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-(28, 35)-2-((А)-3-гуанідино-2-оксопіролідин- 1- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил-пропанова кислота. 0; в о
М" у в!
М М н ши ОД дифе де ше 5 о М -
М НМ о Оз
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 20, використовуючи 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((8)-3-аміно-2-оксопіролідин-1-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)-аміно)-1-(2- амінотіазол-4-іл)-2-оксо-етиліден)аміно)окси)-2-метилпропанову кислоту та 1Н-піразол-1- карбоксімідамід НСІ. РХМС: пт/2-574,1 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, 020): 6 6,93 (с, 1Н), 5,28 (д, 3-5,6 Гц, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,24 (т, 9У-9,6 9,2 Гц, 1Н), 3,85 (дд, У-9,285:9,2 Гц, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,40 (т, У-9,2 85:.8,68 Гц, 1Н), 3,32 (дд, 1Н), 3,34 (дд, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 1,36 (с, ЗН), 1,32 (с, ЗН).
Приклад 89. 1-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4Н8)-2-оксо-4-((4-((В)-піролідин-3- іламіно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-1-сульфоазетидин-3-іл)-аміно)етиліден)- аміно)окси)циклопропанкарбонова кислота.
о
Ав м? н
М М р «Фру Мм' х о МО 00 Ма
ІФ) ЗОЗ Ми
МН
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 85, використовуючи (К)-третбутил 3- амінопіролідин-1-карбоксилат. РХМС: Кі-0,46 хвил., т/2-599,3 (М--1). Метод 2т асіадіс роїаг;'Н
ЯМР (400 МГц, 020): б 7,86 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 5,60 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,99 (с, 1Н), 4,90 (д, 9У-3,9 5 Гц, 2Н), 4,46 (д, 9-51 Гц, 2Н), 4,20-4,14 (м, 1Н), 3,82 (дд, У-13,1, 8,0 Гц, 1Н), 3,65-3,38 (м, 2Н), 2,67-2,57 (м, 1Н), 2,31-2,20 (м, 1Н), 1,34 (т, 9-43 Гц, ЗН), 1,25-1,19 (м, 2Н).
Приклад 90. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((З-амінопропіл)-аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)циклопропанкарбонова кислота.
Стадія 1. Бензгідрил 1-((2)-(1-(2-(третбутокси-карбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((4- (гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілуметил)-4-оксоазетидин-3-іл)-аміно)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбоксилат. До розчину (2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)циклопропокси)іміно)-2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4- іл)оцтової кислоти (2,5 г, 4,43 ммоль) у ДХМ (78 мл) та ДМФА (15 мл) при 02С додавали ОСІРЕА (1,2 мл, 7,00 ммоль), НАТИ (1,9 г, 5,13 ммоль) та (35, 4К)-3-аміно-4-((4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)уметил)азетидин-2-он (0,92 г, 4,67 ммоль). Після перемішування при 02С протягом 1 години, реакційну суміш розводили за допомогою ДХМ, промивали водою, сольовим розчином, сушили над Ма»5О; та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МеОН-ДХМ, 0-5 95), отримуючи названу сполуку (2,5 г, 75 95).
РХМС: К-0,98 хвил., т/2-717,3 (Ма-1). Метод 2т асіадіс.
Стадія 2. Бензгідрил 1-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((4- форміл-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)- циклопропанкарбоксилат. До розчину бензгідрил 1-44(2)-(1-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, / 35)-2-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)докси)уциклопропан-карбоксилату (1,68 г, 2,57 ммоль) у ТГФ (21 мл) додавали МпоОз (4,9 г, 56,5 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 20 годин, реакційну суміш фільтрували через шар целіту, промиваючи за допомогою ТГФ (250 мл). Фільтрат концентрували, та залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕеЕОН-ДХМ, 0-5 95) з одержанням названої сполуки (1,4 г, 76 95). зо РХМС: К-1,04 хвил., т/2-715,3 (МАН). Метод 2т асіаіс.
Стадія 3. Бензгідрил о 1-(((2)-(2-((28, /35)-2-(4-((3-(третбутоксикарбоніл)-аміно)- пропіл)аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-циклопропан-карбоксилат. До розчину бензгідрил /1-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((4- форміл-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбоксилату (370 мг, 0,52 ммоль) у ОСЕ (4 мл) при 0 додавали послідовно третбутил (3-амінопропіл)/укарбамат (180 мг, 1,04 ммоль) та триацетокси- гідроборат натрію (165 мг, 0,78 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин, реакційну суміш розводили за допомогою ДХМ, промивали насиченим водним розчином МанНсСОз, сольовим розчином, сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (кількісно). Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС: Кі-0,99 хвил., т/2-873,2 (МН1).
Метод 2т асіаїіс.
Стадія 4. Бензгідрил 1-4402)-(2-((28, 35)-2-(4-((третбутоксикарбоніл)(3- ((третбутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-
З-іл)у-аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)окси)циклопропанкарбоксилат. До розчину бензгідрил 1-((2)-(2-((28, 35)-2-((4- ((3-«(третбутокси-карбоніл)аміно)пропіл)аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-
оксоазетидин-З3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)окси)уциклопропанкарбоксилату (0,45 г, 0,52 ммоль) у ДМФА (6 мл) при 0 додавали Вос-ангідрид (0,24 мл, 1,04 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 18 годин, додавали ОІРЕА (0,18 мл, 1,04 ммоль). Після перемішування протягом 36 годин, реакційну суміш виливали в воду та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали водним 5595 розчином ГіСІ, сольовим розчином, сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан, 0-60 96) з одержанням названої сполуки (0,40 г, 80 96). РХМС:
Ве1,26 хвил., т/2-973,3 (МН). Метод 2т асіадіс.
Стадія 5. (2к, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-((4-«(третбутоксикарбоніл)(3- ((третбутокси-карбоніл)аміно)пропіл)аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілуметил)-4-оксоазетидин- 1-сульфонова кислота. До розчину бензгідрил 1-442)-(2-((ег8, 35)-2-((4- ((третбутоксикарбоніл)(3-(трет-бутокси-карбоніл)-аміно)пропіл)аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол- 2-ілуметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутокси-карбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)окси)цикло-пропан-карбоксилату (0,40 г, 0,41 ммоль) у ДМФА (5 мл) при 020 додавали 5Оз'ДМФА (0,63 г, 4,12 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години, реакційну суміш розводили за допомогою ЕАс, промивали водним 5 95 розчином ГіСІ, сольовим розчином, сушили над Маг5О:5, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (0,42 г, 97 965). РХМС: Кі-1,10 хвил., т/2-1053,6 (МАН). Метод 2т асіаїіс.
Стадія 6.00001-((2)-(2-((28, 0 35)-2-(4-((З-амінопропіл)-аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)циклопропанкарбонова кислота. о дров м н
М М М
-гтрощ х 5 о м Мих о "вон МН
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-((2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)циклопропокси)-іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4- іллуацетамідо)-2-(4-((третбутоксикарбоніл)(3-(третбутоксикарбоніл)аміно)-пропіл)аміно)метил)- 2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (0,5 г, 0,48 ммоль), ДХМ (2,5 мл), та ТФОК (1 мл, 13 ммоль) протягом 1,5 годин. Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хзеїесїі СЗН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ- вода з модифікатором 0,195 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (123 мг, 4295). РХМС: Кі-0,31 хвил., т/27-587,2 (Ма1). Метод 2т асідією. "нН ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав): б 9,39 (уш.с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,22 (с, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 5,33 (дд, 9У-9,0, 5,5 Гц, 1Н), 4,84 (дд, 9У-14,3, 4,5 Гц, 1Н), 4,73-4,61 (м, 1Н), 4,61-4,48 (м, 1Н), 4,27-4,14 (м, 2Н), 3,02-2,89 (м,
ЗН), 2,85 (т, У-7,4 Гц, ЗН), 1,85 (п, 9У-7,5 Гц, ЗН) 1,32-1,04 (м, 6 Н); "Н ЯМР (400 МГц, 020) 5 7,90 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 5,67 (д, У-5,5 Гц, 1Н), 5,12-5,04 (м, 1Н), 5,04-4,88 (м, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 3,30- 3,22 (м, 2Н), 3,16 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 2,24-2,08 (м, 2Н), 1,37-1,26 (м, 2Н), 1,26-1,08 (м, 2Н).
Приклад 91. 1-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4В)-2-оксо-4-((4-((5)-піролідин-3- іламіно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-1-сульфоазетидин-3-іл)-аміно)етиліден)- аміно)окси)циклопропанкарбонова кислота.
ІФ)
Дон м
Н
М М М
- ЩІ о Мом о зОоЗН МН і МН
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 90, використовуючи (5)-третбутил 3- амінопіролідин-1-карбоксилат та бензгідрил 1-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4- іл)-2-((28, 35)-2-(4-форміл-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)-аміно)-2- 5 оксоетиліден)аміно)докси)циклопропан-карбоксилат на стадії 3. РХМС: Кі-0,3 хвил., іт/27-599,0 (Мат). Метод 2т асідісє. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д4в): б 9,18 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 9,04-8,59 (м, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,24 (уш.с, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 5,35 (дд, 9У-9,0, 5,5 Гц, 1Н), 4,93-4,81 (м, 1Н), 4,68-4,60 (м, 1Н), 4,55 (с, 1Н), 4,24 (уш.с, 2Н), 3,95-3,79 (м, 1Н), 2,27-2,11 (м, 1Н), 2,04-1,90 (м, 1Н), 1,38- 1,06 (м, 4Н).
Приклад 92. 1-((2)-(2-(((28, /35)-2-(4-((3-(амінометил)-азетидин-1-іл)уметил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбонова кислота.
ІФ);
До м? нн
М М А
-х Щу
З о як МЕ 6) зон К-т ; МН».
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 90, використовуючи третбутил (азетидин-3-ілметил)карбамат та бензгідрил 1-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4- іл)-2-((28, 35)-2-(4-форміл-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)аміно)окси)уциклопропанкарбоксилат на стадії 3. РХМС: Кі-0,46 хвил., т/27-599,4 (М--1). Метод 2т асідісє.' Н ЯМР (400 МГц, 020): б 7,84 (с, 1Н) 7,11 (с, 1Н) 5,56 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н) 5,00 (м, 1Н) 4,89 (м, 2Н) 4,52 (с, 2Н) 4,35 (м, 2Н) 4,23-4,03 (м, 2Н) 3,38-3,21 (м, ЗН) 1,31 (м, 2Н) 1,18 (м, 2Н).
Приклад 93. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(((1г, ЗА)-3-аміно-циклобутил)аміно)-метил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбонова кислота.
о
А м н
М М Я на-ї | МО х о Мом о ЗОЗ МН но
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 90, використовуючи третбутил ((1г,
Зг)-3-аміноциклобутил)карбамат та бензгідрил 1-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол- 4-іл)-2-((28, 35)-2-(4-форміл-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксо-азетидин-3-іл)аміно)-2- 5 оксоетиліден)аміно)окси)уциклопропан-карбоксилат на стадії 3. РХМС: Кі-0,46 хвил., т/27-599,3 (Ма1). Метод 2т асідіє.' Н ЯМР (400 МГц, 020): б 7,82 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 5,58 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 5,04-4,84 (м, ЗН), 4,31 (с, 2Н), 4,14-4,00 (м, 2Н), 2,81-2,60 (м, 4Н) 1,26 (с, 2Н), 1,19-1,06 (м, 2Н).
Приклад 94. ( ((2)-(1-(5-аміно-1,2,4-тіадіазол-З-іл)-2-(((28, 0 35)-2-(4-((З-аміно-пропіл)- аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)-аміно)-2- оксоетиліден)-амінодокси)циклопропанкарбонова кислота. о
Дочон м н
М М М на-й Ще (о) ЗОЗ МН іш ЧИ
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 90, використовуючи (2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)уциклопропокси)іміно)-2-(5-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1,2,4- тіадіазол-З-іл)уоцтову кислоту. РХМС: К-0,29 хвил., т/27-588,0 (М--1). Метод 2т асідіє.' нН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б. 9,53-9,29 (м, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 7,75 (с, 1Н) 5,40-5,28 (м, 1Н), 4,82-4,69 (м, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,21 (д, 9-51 Гц, 2Н), 3,00-2,91 (м, 2Н), 2,85 (с, 2Н), 1,91-1,74 (м, 2Н), 1,37-1,04 (м, 4Н).
Приклад 95. 1-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-(28, 35)-2-(2,4-діоксооксазолідин-3-іл)метил)- 4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-циклопропанкарбонова кислота. (6;
Дон м У
Н уч
М М о на- у 5 о М о 503 о
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 54, використовуючи бензгідрил 1- ((2)-(1-(2-«(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((25, 35)-2-(гідроксиметил)-4-
оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-циклопропан-карбоксилат та оксазолідин- 2,4-діон. РХМС: Рч-0,31 хвил., т/2-533,0 (М--1). Метод 2т асідіс. Н ЯМР (400 МГц, 020) 6 7,23 (с, 1Н), 5,42 (д, У-5,9 Гц, 1Н), 4,86-4,83 (м, ЗН), 4,07 (дд, У-14,5, 9,8 Гц, 1Н), 3,72 (дд, 9У-14,5, 3,9 Гц, 1Н), 1,58-1,52 (м, 2Н), 1,51-1,45 (м, 2Н).
Приклад 96. 1-442)-(2-((28, 0/0 35)-2-(5-((З-амінопропіл)-аміно)метил)-2Н-тетразол-2- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)окси)-циклопропанкарбонова кислота. о
Дон м
Н
М М Лор на-й Ї М і х М 5 о моМеМ Дт, о ОН
Синтезували у відповідності з такими же методиками, як описані у прикладах 54 та 90, використовуючи бензгідрил 1-((2)-(1-(2-«(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((25, 35)-2- (гідроксиметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)- циклопропанкарбоксилат та 5-((третбутилдиметилсиліл)-окси)метил)-2Н-тетразол. РХМС:
Ве-0,31 хвил., т/2-588,4 (М.-1). Метод 2т асідіс. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав) б 9,41 (уш.с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 5,38-5,32 (м, 1Н), 4,86 (дд, 9У-14,3, 4,5 Гц, 1Н), 4,72-4,63 (м, 1Н), 4,61-4,55 (м, 1Н), 4,28-4,16 (м, 1Н), 3,01-2,94 (м, 1Н), 2,87 (т, У-7,4 Гц, 1Н), 1,92-1,82 (м, 1Н), 1,33-1,18 (м, 2Н), 1,18-1,08 (м, 1Н).
Приклад 97. 1-(((2)-(2-((28, 35)-2-((В8)-5-((2-аміноетил)-аміно)метил)-2-оксооксазолідин-3- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)циклопропанкарбонова кислота. 6)
До 6);
М о
Н
Ж АЖ
5 о М - 4 о "вОозН кщ
Мне
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 26, використовуючи третбутил (2- брометил)карбамат. РХМС: Рі-0,380 хвил., т/27-591,1 (Ма1). Метод 2т асідією. 'нН ЯМР (400
МГц, 020) 6 6,93 (с, 1Н), 5,28 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 3,85 (т, У-9,3 Гу, 1Н), 3,68 (дд, 9У-15,0,85,1 Гц, 1Н), 3,46-3,36 (м, 2Н), 3,25-3,01 (м, 5Н), 2,60 (с, 1Н), 1,30-1,21 (м, 2Н), 1,18-1,09 (м, 2Н).
Приклад 98. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(4-метил-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2- метилпропанова кислота.
ІФ) в о
М" о
Ї Д
М ш- на- У 5 о М ми ж о ЗОоЗН
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 31, використовуючи 1-((28, 35)-3-
аміно-4-оксоазетидин-2-іл)уметил)-4-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он та (2)-2-((1-(третбутокси)- 2-метил-1-оксо-пропан-2-іл)окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)-тіазол-4-іл)/оцтову кислоту. РХМС: т/2-531,0 (М-1); "Н ЯМР (400 МГц, 020): б 7,67 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 5,36 (д, 95,6 Гу, 1Н), 4,70-4,60 (м, 1Н, частково перекритий піком залишкового розчиннику), 4,14 (дд, 915,2 та 7,6 Гц, 1Н), 3,96 (дд, У-15,2 та 4,68 Гц, 1Н), 3,14 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН), 1,35 (с, ЗН).
Приклад 99. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(4-((диметиламіно)-метил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил- пропанова кислота. ів; ва м нн
М М м" з» на-й І і Вдтя 5 о мой / о ЗОН
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 54, використовуючи М, М-диметил-1- (2Н-1,2,3-триазол-4-іл)метанамін. РХМС: т/72-560,2 (М--1); "Н ЯМР (400 МГц, 020) б 7,80 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 5,43 (д, 9-48 Гц, 1Н), 4,94-4,88 (м, 1Н), 4,85-4,80 (м, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 2,75 (с, 6Н), 1,28 (с, 6Н).
Приклад 100. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(4-(метиламіно)-метил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)-окси)-2-метил- пропанова кислота. (Ф) в (6) м" ин
М М и на-й Ї М В/дти
З о М ще й о "вОзН
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 54, використовуючи третбутил ((2Н- 1,2,3-триазол-4-іл)уметил)(метил)карбамат. РХМС: т/2-544,1 ІМ-НІ; "Н ЯМР (400 МГц, 020) б 7,73 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 5,42 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 4,92-4,86 (м, 1Н), 4,82-4,78 (м, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 2,60 (с, ЗН), 1,30 (с, 6Н).
Приклад 101. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(1-(2-аміноетил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-2-метил- пропанова кислота.
ше у ема Ве «МВ ц
З , М н ; я ськ ко й ськ що ст Її с
М о Стадія 1 М Стадія 2 М о - с-- (в) - --- Но) ме д- поме ОоМе с оМме ОМме ме еВ ц сьет В -е РМ
Ки І н
Стадія З с - Стадія 4 І у Щі. Стадія 5 - - ж- ж Оме 0 МНВос ----й к Мн М - н 6 1-06 52
МчНВос
ОМе о ук й ве
НЕ т М 5 - " М Стадія Є щ7 Стадія 7
МН М -- м щі в ---37- о - Воснм--й зм
МНВос 5 о Мн М м
ІФ) М
МНВос о а м М - -
М я Стадія 2 М ц о М. з "с М
ВосНМ--яео тм Ньк- тм що і о дифе що і в; ОС
ФОТОН ОВО
МНВос Мне
Стадія 1. Бензил (28, 35)-2-(3,3-дибромаліл)-1-(2,4-диметоксибензил)-4-оксоазетидин-3- іл)«4-метоксибензил)карбамат. До розчину РРІз (302,4 мг, 1,15 ммоль) у ДХМ (1 мл) при 00 додавали СВга (192 мг, 0,58 ммоль). Через 10 хвилин, додавали по краплям розчин бензил ((35, 48)-1-(24-диметоксибензил)-2-оксо-4-(2-оксоетил)азетидин-3-іл)(4-метоксибензил)карбамату (152,7 мг, 0,29 ммоль) у ДХМ (800 мкл), потім промивали ДХМ (800 мкл). Через 20 хвилин, реакційну суміш розводили ДХМ та водою, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (2х). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над
Ма»5О», фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-40 95 ЕІОАс-гептан) з одержанням названої сполуки (162 мг, 82 95). РХМС: К-1,2 хвил., т/7-689,1 (М.-1). Метод 2т асіаїс.
Синтез бензил ((35, 4Р)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксо-4-(2-оксоетил)азетидин-3-іл)(4- метоксибензил)карбамату: до розчину бензил ((2ЕК, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-((Е)-2- метоксивініл)-4-оксоазетидин-3-іл)/укарбамату (приклад 82, стадія 1, 1,44 г, 3,38 ммоль) у ДМФА (33,8 мл) при -102С (баня з льодом та сіллю) додавали гідрид натрію (60 95, 162 мг, 4,05 ммоль).
Після перемішування протягом 30 хвилин, додавали п-метокси-бензилхлорид (506, мкл, 3,71 ммоль). Після підігрівання до 02С та перемішування протягом ще 30 хвилин, реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ, потім розводили ЕТОАс та водним 5 95 розчином
СІ. Шари розділяли, та водний шар екстрагували за допомогою ЕЮАс (2х). Об'єднані органічні шари промивали водним 595 розчином ГіСІ, сольовим розчином, сушили над Ма»бО4 та концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал піддавали обробці, описаній у прикладі 82,
стадія 2, потім очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан, 0-70 95) з одержанням названої сполуки (684 мг, 38 95). РХМС: К0,97 хвил., т/2-533,2 (М'-1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 2. Бензил ((35, 4К)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксо-4-(проп-2-ін-1-ілу-азетидин-3- іл)«4-метоксибензил)карбамат. Трет-бутиллітій (0,291 мл, 0,494 ммоль) додавали до розчину бензил (ок, 35)-2-(3,3-дибромаліл)-1-(2,4-диметоксибензил)-4-оксо-азетидин-3-іл)(4- метоксибензил)карбамату (162 мг, 0,235 ммоль) у ТГФ (об'єм: 3,4 мл) при -782С. Через 15 хвил., реакційну суміш гасили розчином МНАСІ та розводили водою та ЕТАс. Шари розділяли, та органічний шар екстрагували за допомогою ЕАс (2х). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50О54, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (Е(Ас-гептани, 0-40 95) з одержанням названої сполуки (98 мг, 79 95). РХМС: К-1,08 хвил., т/27-529,3 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 3. Бензил ((2Е, 35)-2-(1-(2-(третбутокси-карбоніл)аміно)етил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- ілуметил)-1-(2,4-ди-метоксибензил)-4-оксоазетидин-3-іл)(4-метоксибензил)-карбамат. До розчину бензил ((35, 4К)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксо-4-(проп-2-ін-1-іллуазетидин-З-іл)(4- метоксибензил)карбамату (95,6 мг, 0,18 ммоль) у суміші ДМСО (1,2 мл), третбутанолу (1,2 мл) та води (1,2 мл) додавали пентагідрат сульфату міді(ІІ) (4,5 мг, 0,018 ммоль), І -аскорбат натрію (35,8 мг, 0,18 ммоль) та М-Вос-2-азидоетиламін (76 мг, 0,39 ммоль). Після перемішування протягом 12 годин, додавали ще пентагідрату сульфату міді(Ії) (10,6 мг, 0,23 еквів.), Ї -аскорбату натрію (37,4 мг, 1,04 екв.) та М-Вос-2-азидоетиламіну (82,1 мг, 2,44 екв.). Після перемішування сумарно протягом 4 днів, реакційну суміш розводили з ЕОАс та водою. Шари розділяли, та водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (2х). Об'єднані органічні шари промивали водним 5595 розчином ГЇСІ, сольовим розчином, сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕТАс-гептан, 0- 40 95) з одержанням названої сполуки (57,2 мг, 44 95). РХМС: К-1,06 хвил., т/2-715,5 (М--1).
Метод 2т асіаїіс.
Стадія 4. Бензил ((2Е, 35)-2-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)етил)-1Н-1,2,3-триазол-4- ілуметил)-4-оксоазетидин-3-іл)(4-метоксибензилукарбамат. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 82, стадія 5, використовуючи бензил ((2А, 35)-2-(1-(2-(третбутокси- карбоніл)аміно)етил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметил)-1-(2,4-ди-метоксибензил)-4-оксоазетидин-3- іл)«4-метоксибензил)ікарбамат (57,2 мг, 0,080 ммоль), СНзСМ (762 мкл), воду (381 мкл), пероксидисульфат калію (31 мг, 0,12 ммоль) та двоосновний фосфат калію (19 мг, 0,109 ммоль). 20,2 мг. РХМС: е-0,89 хвил., т/2-565,3 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 5. Третбутил (2-(4-(28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)/етил)укарбамат. До суспензії бензил (2, 35)-2-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)етил)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)(4-метоксибензил)-карбамату (20,2 мг, 0,036 ммоль) у МеОнН (0,68 мл) додавали паладієву чернь (19 мг, 0,018 ммоль) та мурашину кислоту (31 мкл, 0,711 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом З годин, додавали ще паладієвої черні (9,7 мг). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ще 5,5 годин, реакційну суміш фільтрували через целюлозу, елююючи за допомогою Меон, та фільтрат концентрували під вакуумом. Використовували на стадії 6 без додаткового очищення.
РХМС: К-0,396 хвил., птп/2-:311,1 (М-1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 6. Третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)етил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл) -аміно)-тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил-пропаноат.
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 82, стадія 7, використовуючи (2)-2- ((1-«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)-окси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)- аміно)тіазол-4-іл)у-оцтову кислоту (18,55 мг, 0,043 ммоль), НАТО (17,7 мг, 0,047 ммоль),
ДХМ:ДМФА (1:3, 800 мкл), ОІРЕА (18,86 мкл, 0,108 ммоль), третбутил (2-(4-((28, 35)-3-аміно-4- оксоазетидин-2-іл)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)етил)-карбамат (11,17 мг, 0,036 ммоль). 6,5 мг.
РХМС: Р-0,971 хвил., т/27-722,4 (Ма-1). Метод 2т асідісє. Н ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б 7,82 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 5,34 (д, У-4,9 Гц, 1Н), 4,43 (т, У-5,9 Гц, ЗН), 4,19 (дт, 9-9,3, 4,5 Гц, 1Н), 4,09 (кв., У-7,1 Гц, 1Н), 3,54-3,45 (м, ЗН), 3,13 (ддд, 9У-15,0, 11,8, 6,0 Гц, 2Н), 2,93 (дд, уУ-15,2, 9,6 Гу, 1Н), 2,01 (с, 2Н), 1,53 (д, 9-1,4 Гц, 14Н), 1,49 (с, 7Н), 1,46 (д, 9-1,7 Гц, 15Н), 1,38 (с, 14Н), 1,23 (т, 9-71 Гу, ЗН).
Стадія 7. (2, 35)-3-(2)-2-((1-(«третбутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-етил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 82, стадія 9, використовуючи третбутил 2-((2)-(2-((28, 35)-2-((1-(2- ((третбутокси-карбоніл)-аміно)етил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметил)-4-оксо-азетидин-З3-іл)аміно)- 1- (610) (2-«(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропаноат (6,5 мг, 9,00 мкмоль), ДМФА (200 мкл), 5Оз'ДМФА (5,8 мг, 0,037 ммоль). Використовували на стадії 8 без додаткового очищення. РХМС: Кі-0,911 хвил., т/2-802,1 (М--1). Метод 2тп асіаіс.
Стадія 8. 0 2-((2)-(2-((28, /35)-2-(1-(2-аміноетил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил- пропанова кислота. Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3- (2)-2-Ц(1-«третбутокси)-2-метил-1-оксо-пропан-2-іл)окси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-(1-(2-(третбутокси-карбоніл)аміно)етил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (7,22 мг, 9,00 мкмоль), ДХМ (200 мкл) та ТФОК (50 мкл, 649 мкмоль) Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хзеїесї СН, 19х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ- вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 24 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (1,2 мг, 24 95). РХМС: -0,487 хвил., пт/2-546,2 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Приклад 102. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((2-аміноетил)-аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)уциклопропанкарбонова кислота. о
Доион м нн
М М РМ на-й | М ут - І й Мн Ми
ІФ) ЗОЗ
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 90, використовуючи третбутил (2- аміноетил)карбамат та бензгідрил 1-((2)-(1-(2-«(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(4-форміл-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбоксилат на стадії 3. РХМС: Кі-0,31 хвил., т/27-573,2 (М--1). Метод 2т асіадісє. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б 9,24 (д, 9У-9,0 Гц, 1,0 Н), 7,75 (с, 1Н), 7,22 (с, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 5,42-5,28 (м, 1Н), 4,86 (дд, 9У-14,3, 4,1 Гу, 1Н), 4,72-4,59 (м, 1Н), 4,53 (ддд, 9-7,4, 5,5, 4,3 Гц, 1Н), 4,24-4,09 (м, 2Н), 3,10-2,97 (м, 5 Н), 1,34-1,19 (м, ЗН), 1,19-1,06 (м, 1Н).
Приклад 103. 1-(((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(4-(азетидин-3-іламіно)метил)-2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)ламіно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)- циклопропанкарбонова кислота.
ІФ)
Доиов м нн
М М М
- у 5 о МОМ о ЗОЗ МА шкі
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 90, використовуючи третбутил 3- аміноазетидин-1-карбоксилат та бензгідрил. 1-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4- іл)-2-((28, 35)-2-(4-форміл-2Н-1,2,3-триазол-2-ілуметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)аміно)окси)уциклопропанкарбоксилат на стадії 3. РХМС: Кі-0,31 хвил., т/27-585,2 (Ма1). Метод 2т асідіс. "Н ЯМР (500 МГц, О2О) б 7,84 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 5,60 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 5,04-4,87 (м, ЗН), 4,52-4,36 (м, 5Н), 4,35 (с, 1Н), 1,35-1,29 (м, 2Н), 1,24-1,14 (м, 2Н).
Приклад 104. 1-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((В8)-5-(формімідамідометил)-2- оксооксазолідин-3-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)- циклопропанкарбонова кислота.
(0)
Доон ро)
М мМ н . ц н - нам- І М о з о М. М о Зно
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 26, використовуючи етил формамідат-НСІ. РХМС: Кь0О,29 хвил., т/2-575,0 (М--1). Метод 2т асіаїіс.
Приклад 105. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, / 35)-2-((3-ціано-1Н-1,2,4-триазол-1- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метил-пропанова кислота. 9) в м
М
М М ; жк нам--И | М в'я 5 ІФ) М У-кі о! ЗОЗ
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 54, використовуючи 1Н-1,2,4- триазол-3-карбонітрил. РХМС: т/2-526,0 |М-НІ; "Н ЯМР (400 МГц, 020) 6 8,57 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 5,34 (уш.с, 1Н), 5,20-4,77 (м, ЗН), 1,31 (с, 6Н).
Приклад 106. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((З-аміноазетидин-1-іл)уметил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)окси)-циклопропанкарбонова кислота. о)
Дочо м н
М М М на-й і Мех о М
З М, Мщ--
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 90, використовуючи третбутил (2- оксоетил)карбамат та бензгідрил 1-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(4-форміл-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбоксилат на стадії З, за виключенням того, що проводили додаткову обробку на стадії сульфонілювання. Неочищений продукт сульфонілювання обробляли піридином у МеоН при 402С протягом 1 години для видалення продукту надлишкового сульфонілювання азетидину. РХМС: МКі-0,30 хвил., т/2-585,2 (Мн1).
Метод 2т асідіс. "Н ЯМР (500 МГц, 02) 5 7,76 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 5,50 (д, У-5,5 Гц, 1Н), 4,97- 4,89 (м, 1Н), 4,89-4,77 (м, 2Н), 4,56-4,48 (м, ЗН), 4,46-4,35 (м, ЗН), 1,29-1,18 (м, 2Н), 1,15-1,08 (м, 2Н).
Приклад 107. (5)-2-((2)-(2-((28, 35)-2-(Ц1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уметил)-4-оксо-1-
сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-аміно-тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-3-(4- карбамімідоїл-фенокси)пропанова кислота.
МН о (9)
А, но я м"?
Н
М
М М м" З п М о ж
З М
6) ЗОЗ
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 68, використовуючи (К)-бензгідрил 2- (аміноокси)-3-(4-(М-(третбутоксикарбоніл)-карбамімідоїлуфенокси)-пропаноат (синтезований у відповідності з патентним документів УМО2013110643). РХМС: Кі-0,30 хвил., т/2-623,4 (М1).
Метод 2т асідіє. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 9,14 (с, 2Н), 8,68 (уш.с, 2Н), 8,37 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,77-7,70 (м, 2Н), 7,28 (уш.с, 2Н), 6,95 (уш.с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,55 (уш.с, 1Н), 5,19-5,11 (м, 1Н), 5,07-4,98 (м, 1Н), 4,54-4,39 (м, ЗН), 4,28-4,22 (м, 1Н).
Приклад 108. 1-(((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4Н8)-2-оксо-4-((2-оксоїмідазолідин- 1-ілуметил)-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)етиліден)аміно)окси)-циклопропанкарбонова кислота.
Стадія 1. Бензгідрил и 1-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-((25, 35)-2- (гідроксиметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)- циклопропанкарбоксилат. До розчину (2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)- 2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)оцтової кислоти (6,66 г, 12,38 ммоль) при 02С у
ДХМ (61,9 мл, відношення: 1) та ДМФА (61,9 мл, відношення: 1) додавали ОІРЕА (6,49 мл, 37,2 ммоль) та НАТО (5,65 г, 14,86 ммоль). Через 20 хвилин, додавали (35, 45)-3-аміно-4- (гідроксиметил)азетидин-2-он (1,44 г, 12,38 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі, реакційну суміш концентрували під вакуумом та розводили за допомогою
ЕТОАСс. Органічний шар промивали водою, сольовим розчином, сушили над Ма»5Оа, фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (адетон-ДХМ) з одержанням названої сполуки (4,4 г, 56 90). РХМС: Кі-0,97 хвил., т/2-636,1 (М--1), Метод 2т асіаіс. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 11,80 (уш.с, 1Н), 9,08 (д, У-9,0
Гц, 1ТН), 8,41 (с, 1Н), 7,48-7,32 (м, 5 Н), 7,32-7,15 (м, 6 Н), 6,84 (с, 1Н), 5,20 (ддд, 9-92, 5,1, 0,9
Гц, 1Н), 4,77 (т, У-5,3 Гц, 1Н), 3,76-3,70 (м, 1Н), 3,62-3,48 (м, 1Н), 3,47-3,33 (м, 1Н), 1,56-1,33 (м, 13Нн).
Стадія 2. Бензгідрил и 1-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-((25, 35)-2- ((метилсульфоніл)окси)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)цикло- пропанкарбоксилат. До розчину бензгідрил 1-((2)-(1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4- іл)-2-((25, 35)-2-(гідрокси-метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)- циклопропанкарбоксилату (1 г, 1,57 ммоль) при 02С у ТГф (15,7 мл) додавали ТЕА (0,66 мл, 4,7 ммоль) та М5СІ (25 мкл, 0,32 ммоль). Через 2 години, реакційну суміш розводили за допомогою
ЕЮОАс, промивали сольовим розчином, сушили над Маг250»4, фільтрували та концентрували під вакуумом, отримуючи названу сполуку (кількісно). РХМС: Кіе0,99 хвил., т/2-714,1 (М--1), Метод 2т асіаїс.
Стадія 3. Бензгідрил 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(азидометил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-циклопропан-карбоксилат.
До розчину бензгідрил 1-((2)-(1-(2-«(третбутоксикарбоніл)-аміно)-тіазол-4-іл)-2-((25, 35)-2- ((метилсульфоніл)окси)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)-аміно)-2- оксоетиліден)аміно)окси)циклопропан-карбоксилату (1,3 г, 1,82 ммоль) у ДМФА (20 мл) додавали Маї (0,82 г, 5,5 ммоль) та азид натрію (0,83 г, 12,8 ммоль). Після перемішування при 602С протягом 6 годин, реакційну суміш гасили льодяною водою та екстрагували за допомогою
ЕЮОАс. Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином, сушили над безводним
Маг5О., концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (Е(ОАс-гептан) з одержанням названої сполуки (689 мг, 57 965). РХМС: Кі-1,02 хвил.,
т/2-661,1 (М--1), Метод 2т асіаіс.
Стадія 4. Бензгідрил. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(амінометил)-4-оксоазетидин-3-іл)-аміно)-1-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-циклопропан-карбоксилат.
До розчину бензгідрил 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(азидометил)-4-оксо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-амінодокси)уциклопропанкарбоксилату (689 мг, 1,04 ммоль) у ТГФ (10 мл) та Меон (1,3 мл) додавали РизР (301 мг, 1,15 ммоль). Через 12 годин, реакційну суміш концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕОН-ДХМ, 0-100 95) з одержанням названої сполуки (369 мг, 56 95). РХМС: К-0,88 хвил., т/27-635,1 (М--1), Метод 2т асіаіс.
Стадія 5. Бензгідрил 1-4402)-(2-((28, 35)-2-((2-((9Н-флуорен-9-іл)метокси)- карбоніл)аміно)детил)аміно)метил)-4-оксо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-циклопропан-карбоксилат.
До розчину бензгідрил 1-((2)-(2-(28, 35)-2-(амінометил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо-етиліден)аміно)окси)-циклопропанкарбоксилату (199 мг, 0,29 ммоль) у ОСЕ (2,9 мл) додавали (9Н-флуорен-9-іл)метил (2-оксоетил)карбамат (84 мг, 0,30 ммоль) та триацетоксиборгідрид натрію (181 мг, 0,86 ммоль). Через 12 годин, реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МансСоз, розводили, використовуючи Е(ОАсС, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс, та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕОН-ДХМ, 0-100 95) з одержанням названої сполуки (150 мг, 58 90). РХМС: Кі-1,10 хвил., т/2-900,0 (М--1), Метод 2гт асідісє. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 9,16 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,87 (д, 9-74 Гц, 2Н), 7,66 (д, 9-74 Гц, 2Н), 7,45-7,18 (м, 16Н), 6,83 (с, 1Н), 5,24-5,17 (м, 1Н), 4,28 (д, У-6,7 Гц, 2Н), 4,19 (д, 9У-6,3 Гц, 1Н), 3,79-3,67 (м, 1Н), 3,03-2,95 (м, 2Н), 2,73-2,63 (м, 1Н), 1,54-1,37 (м, 13Н).
Стадія 6. Бензгідрил. 1-((2)-(2-(28, 35)-2-((2-аміно-етил)аміно)метил)-4-оксоазетидин-3- ілламіно)-1-(2-(третбутокси-карбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)цикло- пропанкарбоксилат. До розчину бензгідрил /1-((2)-(2-((28, 35)-2-((2-((9Н-флуорен-9- ілуметокси)карбоніл)аміно)етил)аміно)-метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2- ((третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)уциклопропан-карбоксилату (150 мг, 0,167 ммоль) у ДХМ (1,7 мл) додавали піперидин (16,50 мкл, 0,167 ммоль). Через 2 години, реакційну суміш концентрували під вакуумом та ліофілізували у суміші СНнз3СМ/вода з одержанням названої сполуки (кількісно). РХМС: КеО0,93 хвил., т/2-678,5 (М-1), Метод 2т асіаіс.
Стадія 7. Бензгідрил 1-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4Н8)-2-оксо-4-((2-оксо-імідазолідин-1-ілуметил)азетидин-3-іл)ламіно)-етиліден)-аміно)- окси)циклопропанкарбоксилат. До розчину бензгідрил 1-4(2)-(2-((2г8, 35)-2-((2- аміноетил)аміно)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)-аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4- іл)-2-оксо-етиліден)аміно)докси)уциклопропан-карбоксилату (90 мг, 0,133 ммоль) у хлороформі (2,7 мл) додавали СОЇ (43,1 мг, 0,266 ммоль) та ТЕА (111 мкл, 0,797 ммоль). Через 12 годин, реакційну суміш концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕеЕОН-ДХМ, 0-100 95) з одержанням названої сполуки (46 мг, 4995). РХМС:
Вео,95 хвил., т/2-704,0 (М--1), Метод 2т асіаіс.
Стадія 8. (35, 4кК)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-оксо-4-((2-оксоїмідазолідин-1- іл)уметил)азетидин-1-сульфонова кислота, (35, 4т)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)- карбоніл)уциклопропокси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-оксо- 4-((3-оксо-1,2,4-триазинан-1-ілу-метил)азетидин-1-сульфонова кислота. До розчину бензгідрил 1-((2)-(1-(2-«(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4в)-2-оксо-4-((2- оксоїмідазолідин-1-іл)уметил)азетидин-3-іл)аміно)етиліден)- аміно)окси)циклопропанкарбоксилату (46 мг, 65 мкмоль) у ДМФА (654 мкл) додавали 5Оз'ДМФА (100 мг, 0,654 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин, реакційну суміш розводили за допомогою ЕЇАс, промивали сольовим розчином, сушили над
Ма?»5О», фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (50 мг, 9895). РХМС: КеО0,84 хвил., т/27-784,0 (Мя1), Метод 2т асідією. Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія 9. 1-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-(35, 4Н)-2-оксо-4-((2-оксоіїмідазолідин-1- ілуметил)-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)етиліден)аміно)окси)-циклопропанкарбонова кислота.
о)
Алое іо;
М о н ї і АД ей М Мн
З щ мо 0-7 000 Свозн
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (35, 4К)-3-((2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)циклопропокси)-іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4- іл)яацетамідо)-2-оксо-4-((2-оксоіїмідазолідин-1-ілуметил)луазетидин-і-сульфонову кислоту, (35, 0 4Н)-3-((2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)цикло-пропокси)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)у-ацетамідо)-2-оксо-4-((3-оксо-1,2,4-триазинан- 1- іл)уметил)-азетидин-1-сульфонову кислоту (48 мг, 61 мкмоль), ДХМ (0,61 мл), та ТФОК (0,28 мл, 3,7 ммоль) протягом 4 годин. Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хбеїесі СЗН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 96 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (3,6 мг, 10 95). РХМС:
Вео,45 хвил., т/2-518,1 (М--1), Метод 2т асідіс. Н ЯМР (500 МГц, 020): 6 7,01 (с, 1Н), 5,32 (д, у-5,5 Гц, 1Н), 4,53-4,39 (м, 1Н), 3,61 (дд, у-14,8, 6,9 Гц, 1Н), 3,56-3,41 (м, 2Н), 3,35-3,21 (м, ЗН), 1,46-1,19 (м, 4Н).
Приклад 109. 1-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((4,5-біс(амінометил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)-окси)цикло- пропанкарбонова кислота.
Стадія 1. До розчину дитретбутилімінодикарбонату (1,02 г, 4,60 ммоль) у ДМФА (14 мл) при 0еС додавали гідрид натрію (0,19 г, 4,83 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли та додавали ще
ДМФА (20 мл). Після перемішування протягом 15 хвилин, швидко додавали 1,4-дихлорбут-2-ин (0,91 мл, 9,20 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 12 годин, реакційну суміш виливали у холодний водний 5 95 розчин ГіСІ. Водний шар екстрагували за допомогою ЕАс (Зх), та об'єднані органічні шари промивали водним 5 95 розчином ГСІ, сольовим розчином, сушили над Ма»5О:ї, фільтрували та концентрували під вакуумом.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (Е(ОАс-гептан, 0-10 905) з одержанням названої сполуки (467 мг, 33 90). РХМС: Ке-1,07 хвил., т/2-326,0 (Ма-Ма), Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 4,13 (т, 9У-1,9 Гц, 2Н) 4,40 (т, 9У-1,9 Гц, 2Н), 1,57-1,51 (м, 18Н).
Стадія 2. Синтезували у відповідності з методикою, описаною у Зпагріез5, К. В. 5упіпезвів. 2005, 9, 1514. До розчину проміжної сполуки зі стадії 1 (466 мг, 1,53 ммоль) у 1,4-діоксані (5,8 мл) та воді (1,9 мл) додавали азид натрію (401 мг, 6,17 ммоль), потім хлорид амонію (167,8 мг, 3,14 ммоль). Після нагрівання до 752С протягом 11 годин, реакційну суміш виливали у ділильну лійку, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕТАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О4, фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан, 0-40 95) з одержанням названої сполуки (224 мг, 41 95). РХМС: Рч-0,90 хвил., т/2-3541 (МТ), Метод 2т асідісє. Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 4,87 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 1,50 (с, 18Н).
Стадія 3. Бензгідрил 1-442)-(2-((28, 35)-2-(4-(азидо-метил)-5- ((біс(третбутоксикарбоніл)аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3- ілламіно)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)- циклопропанкарбоксилат. До суспензії бензгідрил 1-4(2)-(1-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((25, 35)-2-(гідроксиметил)-4-оксоазетидин-3- ілламіно)-2-оксоетиліден)-амінодокси)уциклопропанкарбоксилату (202 мг, 0,32 ммоль), проміжної сполуки зі стадії 2 (136 мг, 0,38 ммоль) та трифенілфосфіну (100 мг, 0,38 ммоль) у ТГФ (4 мл) при 02С додавали по краплям ОІАО (0,079 мл, 0,38 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 12 годин, реакційну суміш розводили за допомогою ДХМ та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан, 0-70 95) з одержанням названої сполуки. РХМС: Е-1,27 хвил., т/2-971,5 (М--1),
Метод 2т асідіс. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-свє) б 9,38 (д, 9У-9,1 Гц, 1Н), 8,56 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н),
7,А5-7,38 (м, 5Н), 7,32-7,20 (м, 7Н), 6,84 (с, 1Н), 5,41 (дд, 9У-9,0, 5,2 Гц, 1Н), 4,78 (д, У-1,5 Гц, 2Н), 4,51 (д, 9У-1,2 Гц, 2Н), 4,48-4,42 (м, 2Н), 4,37-4,30 (м, 1Н), 1,42 (д, У-391 Гц, З1Н).
Стадія 4. (2К, 35)-2-(4-(азидометил)-5-(біс(третбутокси-карбоніл)аміно)-метил)-2Н-1,2,3- триазол-2-ілуметил)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. До розчину бензгідрил 1-4402)-(2-((28, 35)-2-(4-(азидометил)-5- ((біс(третбутоксикарбоніл)аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3- ілламіно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)-окси)- циклопропанкарбоксилату (103 мг, 0,11 мкмоль) у ДМФА (530 мкл) при 02С додавали ЗОз'ДМФА (33,5 мг, 0,21 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 3 годин, реакційну суміш розводили за допомогою ЕТОАс, промивали водним 595 розчином | СІ, сольовим розчином, сушили над Маг5О.:, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (кількісно). РХМС: Кі-1,16 хвил., іт/2-1051,6 (Ма1), Метод 2т асідісє. Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія 5. (2, 35)-2-(4-(амінометил)-5-(біс(третбутокси-карбоніл)аміно)-метил)-2Н-1,2,3- триазол-2-ілуметил)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. До розчину (2К, 35)-2-((4-(азидометил)-5-(біс(третбутоксикарбоніл)аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол- 2-іл)у-метил)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)уциклопропокси) -іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-4-оксоазетидин-1-сульфонової кислоти (111 мг, 0,11 ммоль) у ЕІАс (1,1 мл) та ЕЮН (0,22 мл) у атмосфері М2 додавали Ра-сС (22 мг, 0,021 ммоль). Систему вакуумували та заповнювали Не (Зх). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 4 годин, реакційну суміш фільтрували через целіт, промиваючи за допомогою ЕТОАс та ЕН. Фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (кількісно). Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії.
РХМС: Кі-1,06 хвил., т/2-1025,7 (М-1), Метод 2т асіаіс.
Стадія 6. 1-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(4,5-біс(амінометил)-2Н-1,2,3-триазол- 2-ілуметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-цикло- пропанкарбонова кислота. (9)
Аоов м
Н
М М их на-ї І У, МА» 5 о Мом о ЗОН Мне
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-2-((4-(амінометил)- 5-(біс(третбутоксикарбоніл)аміно)-метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілуметил)-3-(2)-2-(1-(бензгідрил- окси)карбоніл)уциклопропокси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) -аміно)тіазол-4-іл)уацетамід0)-4- оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (109 мг, 0,11 мкмоль), ДХМ (1,1 мл) та ТФОК (0,49 мл, 6,36 ммоль) протягом 2 годин. Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хбеїесі СЗН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 96 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (12 мг, 19 90). РХМС:
Вео,46 хвил., т/27-559,2 (М--1), Метод 2т асідіс. Н ЯМР (400 МГц, 020): 6 7,16 (с, 1Н), 5,61 (д, 9-56 Гц, 1Н), 5,07-4,88 (м, ЗН), 4,34 (с, АН), 1,39-1,13 (м, 4Н).
Приклад 110. 2-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(амінометил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-метил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-3-(4- карбамімідоїлфенокси)пропанова кислота.
МН
ЇЇ о
А, но т м
Н
М М ХМ
«гру Кон 8 о Мол о) ЗОЗ
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 107, використовуючи третбутил ((2- (28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)у-"метил)укарбамат. РХМС:
Ве-0,29 хвил., т/2-652,1 (Ма-1), Метод 2т асідіс. Н ЯМР (400 МГц, 020): 6 7,53 (д, 9У-8,9 Гу, 5 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,82 (д, 9У-8,9 Гц, 2Н), 5,35-5,28 (м, 1Н), 4,97-4,91 (м, 1Н), 4,77- 4,70(м, 1Н), 4,61-4,55 (м, 2Н), 4,38-4,29(м, 1Н), 4,27-4,19(м, 1Н), 4,00(с, 2Н).
Приклад 111. 1-442)-(2-((28, 35)-2-((8)-5-(3-(2-аміно-етил)уреїдо)метил)-2- оксооксазолідин-3-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбонова кислота. (о)
Доон
Іо);
М о н ї і Д на-й | Мм' со
З о М. і-й Н о 5ОЗН -М Н 9 МН
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 26, використовуючи третбутил (2- (ІН-імідазол-1-карбоксамідо)детил)укарбамат. РХМС: Кіе0,31 хвил., т/2-634,3 (Мая1), Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 9,18 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,68 (уш.с, 2Н), 7,28 (уш.с, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 6,41 (т, 9У-5,9 Гц, 1Н), 6,31-6,20 (м, 1Н), 5,23 (дд, У-8,9, 5,83 Гц, 1Н), 4,52-4,44 (м, 1Н), 4,24-4,12(м, 1Н), 3,69-3,58(м, 1Н), 2,90-2,75(м, 2Н), 1,38-1,27 (м, 4Н).
Приклад 112. 1-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4Н)-2-оксо-4-((4-(піперидин-4- іламіно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-1-сульфоазетидин-3-іл)-аміно)етиліден)аміно)- окси)циклопропанкарбонова кислота. 9)
Ав м
Це
М М й на- | М 5 о Му 000
Ів) ЗОЗН Мн о;
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 90, використовуючи третбутил 4-
амінопіперидин-1-карбоксилат та бензгідрил 1-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4- іл)-2-((28, 35)-2-(4-форміл-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)-аміно)-2- оксоетиліден)аміно)окси)уциклопропан-карбоксилат на стадії 3. РХМС: Кі-0,31 хвил., т/27-613,5 (М--1). Метод 2т асідісє. нН ЯМР (400 МГц, 020): 6 7,73 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 5,49 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,90 (кв., У-5,5 Гц, 1Н), 4,85-4,74 (м, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 3,53-3,37 (м, 2Н), 3,09-2,88 (м, 2Н), 2,29 (т, 912,5 Гц, 2Н), 1,87-1,66 (м, 2Н), 1,25-1,12 (м, 2Н), 1,11-0,95 (м, 2Н).
Приклад 113. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4В)-2-оксо-4-((2-оксоазетидин-1- іл)уметил)-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)етиліден)аміно)окси)-2-метилпропанова кислота. о
Зо о м о
НН
М М на-ї Ї М в о М о 505
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 1, використовуючи З-бромпропанову кислоту. РХМС: т/27-503,0 |М-НІ; "Н ЯМР (400 МГц, 020) 6 6,95 (с, 1Н), 5,27 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 4,52-4,43 (м, 1Н), 3,66-3,60 (м, 1Н), 3,36-3,31 (м, 2Н), 3,28 (м, 1Н), 2,76 (т, 9У-3,6 Гц, 2Н), 1,36 (с,
ЗН), 1,35 (с, ЗН).
Приклад 114: 1-442)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2В, 35)-2-(4-((3-гуанідино-пропіл)- аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)-амінодокси)циклопропанкарбонова кислота. о
Дон м
М
М М й М: на- І х 5 о Мо 00 Ме о ЗОН МН
Ша ун;
НМ
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 90, використовуючи М-(3- амінопропіл)-М'-третбутоксикарбонілгуанідин та бензгідрил 1-442)-(1-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-(28, 35)-2-(4-форміл-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)- 4-оксо-азетидин-3-іл)іаміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)уциклопропан-карбоксилат на стадії 3.
РХМС: Кі-0,55 хвил., пт/2-629,4 (М--1). Метод 2т асідіс роїаг;'Н ЯМР (400 МГц, 020): б 7,80 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 5,68-5,57 (м, 1Н), 5,05-4,90 (м, 2Н), 4,84-4,79 (м, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 3,29-3,21 (м, 2Н), 3,19-3,08 (м, 2Н), 2,02-1,91 (м, 2Н), 1,29-0,94 (м, 4Н).
Приклад 115. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((З-амінопропіл)-(метил)аміно)метил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбонова кислота.
ІФ);
Доов м
НН
М М М хі у
З о МОМ / о ЗОЗН М
Я кщ,
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 90, використовуючи третбутил (3- (метиламіно)пропіл)укарбамат та бензгідрил 1-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4- іл)-2-((28, 35)-2-(4-форміл-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)-аміно)-2- оксоетиліден)аміно)окси)уциклопропан-карбоксилат на стадії 3. РХМСО: Рх-0,53 хвил., Іт/27-601,4 (Мат). Метод 2т асідіс роїаг;'Н ЯМР (400 МГц, 020): 6 7,91 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 5,55 (д, 1Н, 3У-6,1 Гу), 5,06-4,88 (м, ЗН), 4,49 (с, 2Н), 3,26-3,15 (м, 2Н), 3,06 (т, 2 Н, 9У-7,5 Гу), 2,89 (с, ЗН), 2,20-2,07 (м, 2Н), 1,30-1,07 (м, 4Н).
Приклад 116. 1-«42)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(4-((3-(метиламіно)- пропіл)аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)-аміно)-2- оксоетиліден)-амінодокси)циклопропанкарбонова кислота. о
До он м нн
М М т,
Нн й М аї--Й І х 5 о Мом о 5ОзЗН МН ішла ЧИ х
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 90, використовуючи третбутил (3- амінопропіл)(метил)укарбамат та бензгідрил 1-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4- іл)-2-((28, 35)-2-(4-форміл-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)-аміно)-2- оксоетиліден)аміно)окси)уциклопропан-карбоксилат на стадії 3. РХМС: Кі-0,48 хвил., т/27-601,4 (Мат). Метод 2т асідіс роїаг;"Н ЯМР (400 МГц, 020): б 7,82 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 5,66-5,53 (м, 1Н), 5,03-4,87 (м, ЗН), 4,37 (с, 2Н), 3,21-3,05 (м, 4Н), 2,68 (с, ЗН), 2,17-2,02 (м, 2Н), 1,30-1,04 (м,
АН).
Приклад 117: 1-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, /-35)-2-(4-((2-(метиламіно)-етил)- аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)-амінодокси)циклопропанкарбонова кислота. о
Доиов м"?
Н
М М й: на-й і Мм' з ! х 5 о Мом (о) ЗОЗ Кк нщ--
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 90, використовуючи третбутил (2-
аміноетил)(метил)карбамат та бензгідрил 1-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)- 2-((28, 35)-2-(4-форміл-2Н-1,2,3-триазол-2-ілуметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)аміно)окси)уциклопропанкарбоксилат на стадії 3. РХМС: Кі-0,44 хвил., т/27-587,2 (Мат). Метод 2т асідіс роїаг;"Н ЯМР (400 МГц, 020): б 7,82 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 5,58 (д, 9У-5,5
Гц, 1Н), 5,02-4,82 (м, ЗН), 4,42 (с, 2Н), 3,55-3,40 (м, 4Н), 2,75 (с, ЗН), 1,30-1,04 (м, 4Н).
Приклад 118. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((4-амінобутил)-аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)циклопропанкарбонова кислота. 0);
Др он м н
М М М
«бур ДІ 5 о Мом о ОЗ Мк
Мне
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 90, використовуючи третбутил (4- амінобутил)укарбамат та бензгідрил /1-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2- ((28, 35)-2-(4-форміл-2Н-1,2,3-триазол-2-ілуметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)аміно)окси)уциклопропанкарбоксилат на стадії 3. РХМС: Кі-0,32 хвил., т/27-601,3 (М--1). Метод 2т асідіс роїаг;"Н ЯМР (400 МГц, 020): 56 7,71 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 5,48 (д, 9У-5,6
Гц, 1Н), 4,95-4,69 (м, ЗН), 4,24 (с, 2Н), 3,00 (т, 9У-7,3 Гц, 2Н), 2,87 (т, 9-71 Гц, 2Н), 1,77-1,51 (м,
АН), 1,23-1,12 (м, 2Н), 1,12-0,90 (м, 2Н).
Приклад 119. 1-((2)-(2-((28, /35)-2-(4-((3-(З-амінопропіл)-гуанідино)метил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)-амінодокси)циклопропанкарбонова кислота.
Стадія 1. Третбутил (3-(3-бензоїлтіоуреїдо)пропіл)у-карбамат. Проводили синтез у відповідності з методикою, описаною у ибіап аї аІ. Апдем.Спет, 1995, 107, 1343 та Казтиззеп еї аі. Зупіпезі5, 1988, 456. До розчину бензоїлізотіоціанату (0,93 г, 5,70 ммоль) у ацетоні (10 мл) додавали третбутил (З3-амінопропіл)укарбамат (0,95 г, 5,45 ммоль). Після нагрівання при 6020 протягом 2,5 годин, реакційну суміш концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (Е(ОАс-гептан, 0-40 95), отримуючи названу сполуку (0,83 г, 43 95). РХМС: Кі-0,93 хвил., т/27-338,0 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 2. Третбутил (З-тіоуреїдопропілукарбамат. До розчину третбутил (3-(3- бензоїлтіоуреїдо)пропіл)карбамату (0,83 г, 2,45 ммоль) у МеОнН (15 мл) додавали водний розчин гідроксиду натрію (1,96 мл, 2,45 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин, реакційну суміш концентрували під вакуумом та відганяли у вигляді азеотропу з толуолом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕеЕОН-ДХМ, 9 95 з 1 6 МНАОН), отримуючи названу сполуку (0,83 г, 43 90). РХМС: Кі-0,47 хвил., т/2-234,2 (М--1).
Метод 2т асіаїіс.
Стадія 3. Третбутил (3-((іміно(метилтіо)метил)аміно)-пропіл)/укарбамат. До розчину третбутил (З-тіоуреїдопропіл)-карбамату (0,29 г, 1,28 ммоль) у Мен (8 мл) додавали йодметан (80 мкл, 1,29 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 18 годин, до реакційної суміші додавали бікарбонат натрію на полімерному носії (0,5 г, 3,5 ммоль МаНсСоОз/г смоли).
Через 30 хвилин, реакційну суміш фільтрували, та фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням потрібного продукту разом з М-метильованим продуктом, третбутил (3-(3- метилтіоуреїдо)пропіл)укарбаматом (0,28 г, 87 95, співвідношення 2:1). Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС: Р-0,44 хвил. та 0,49 хвил., т/2-248,1 (М--1). Метод 2т асіаїіс.
Стадія 4. 1-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((4-(3-іміно-11,11-диметил-9-оксо-10- окса-2,4,8-триазадодецил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілуметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)-аміно)- 2-оксоетиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбонова кислота. До розчину третбутил (3- (іміно(метилтіо)метил)аміно)пропілу-карбамату (32,1 мг, 87 мкмоль) у діоксані (1 мл, відношення: 2) при кімнатній температурі додавали триетиламін (30 мкл, 0,22 ммоль), 1-((2)-(2- (28, 35)-2-(4-(амінометил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-
1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)докси)-циклопропан-карбоновуая кислоту (приклад 19, 23 мг, 43 мкмоль) та ДМФА (0,5 мл, відношення: 1). Після нагрівання до 602С протягом 17 годин, реакційну суміш розводили ЕІОАс та водою. Водний шар відділяли, концентрували під вакуумом, відганяли у вигляді азеотропу з толуолом, та сушили під високим вакуумом з одержанням названої сполуки (кількісно). РХМС: КеО,51 хвил., т/2-729,6 (М-1), Метод 2т асіаїс.
Стадія 5. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(3-(3-амінопропіл)-гуанідино)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)циклопропанкарбонова кислота. 9)
Ал мо
Н М
М ще М на-й | Уже о М Н 8 М ,0 М Н бо у я 1 о Сон ці т умо
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи 1-(((2)-(1-(2-амінотіазол-4- іл)-2-((28, 35)-2-(4-(З-іміно-11,11-диметил-9-оксо-10-окса-2,4,8-триазадодецил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)циклопропанкарбонову кислоту (37 мг, 15 мкмоль), ДХМ (0,8 мл) та ТФОК (0,2 мл, 2,60 ммоль) протягом 1,5 годин. Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хбеїесі С5Н, 19х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,196 мурашиної кислоти, 24 мл/хвил.) отримуючи названу сполуку (5,2 мг, 20 96). РХМС:
Ае0,39 хвил., т/2-629,2 (М--1), Метод 2т асідісє. Н ЯМР (400 МГц, 020) 6 7,77 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 5,63 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 5,06-4,99 (м, 1Н), 4,98-4,89 (м, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 3,39-3,34 (м, 2Н), 3,14-3,06 (м, 2Н), 2,01 (п, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,39-1,29 (м, 2Н), 1,26-1,15 (м, 2Н).
Приклад 120. 1-((2)-(2-((28, /35)-2-(4-((3-(З-амінопропіл)-гуанідино)метил)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)метил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)-амінодокси)циклопропанкарбонова кислота. 8;
Ав ми н
М М «М на-й | МОм в ІФ) М, - (в) ЗОЗН МН у
НМ ша я
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 119, використовуючи третбутил (3- (іміно(метилтіо)метил)аміно)пропілукарбамат. РХМС: Кі-0,30 хвил., т/2-629,1 (М--1). Метод 2т асідіс роіаг; "Н ЯМР (500 МГц, 020) б 7,97 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 5,42 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 4,87- 4,78 (м, 1Н), 4,45 (с, 1Н), 3,24 (т, У-6,9 Гц, 1Н), 2,98-2,93 (м, 1Н), 2,64 (с, 1Н), 1,87 (дт, 9У-14,9, 7,18 Гц, ЗН), 1,33-1,25 (м, ЗН), 1,21-1,10 (м, 4Н). зо Приклад 121. 2-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((2,5-діоксопіролідин-1-іл)метил)-4- оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-2-метилпропанова кислота.
в) вч о м
Н М
М М
Ноя-алйи 2 - | ї М. о 5ОЗН о
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 54, використовуючи піролідин-2,5- діон. РХМС: К-0,55 хвил., т/2-533,3 (М--1). Метод 2т асіадіс роїаг;"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв:02О (1:1)): 6 6,94 (с, 1Н), 5,18 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 4,53-4,43 (м, 1Н), 3,96-3,86 (м, 1Н), 3,36-3,25 5 (м, 1Н) 2,53 (с, 4Н), 1,40 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН).
Приклад 122. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(амінометил)-2-оксо-імідазолідин-1-ілуметил)-4-оксо- 1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)-циклопропан- карбонова кислота о
Дон о
М" о
Н
М М нам-й Ї М сМн (о) ЗОЗНн МА
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 108, використовуючи бензгідрил 1- ((2)-(2-((28, 35)-2-(((5)-2-((((9Н-флуорен-9-іл)-метокси)карбоніл)аміно)-3- ((третбутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-аміно)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутокси- карбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)цикло-пропан-карбоксилат.
Діастереомер А: 3,1 мг. РХМС: Кі-0,65 хвил., т/2-547,1 (Ма1). Метод 2т асідіє. НН ЯМР (400 МГц, 020): 6 7,12 (с, 1Н), 5,39 (д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 4,60-4,56 (м, 1Н), 3,84 (т, У-9,9 Гц, 1Н), 3,59- 3,53 (м, 1Н), 3,48-3,41 (м, 2Н), 3,21-3,09 (м, ЗН), 1,46 (уш.с, ЗН), 1,36 (уш.с, ЗН).
Діастереомер В: 2,9 мг, РХМС: Кі-0,65 хвил., т/2-547,1 (Ма1). Метод 2т асідіє. НН ЯМР (400 МГц, 020): 6 7,12 (с, 1Н), 5,42 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,61-4,54 (м, 1Н), 4,16-4,08 (м, 1Н), 3,82- 3,72 (м, 2Н), 3,55-3,49 (м, 1Н), 3,27-3,15 (м, ЗН), 1,47 (уш.с, ЗН), 1,37 (уш.с, ЗН).
Приклад 123: 3-((2-(28, 35)-3-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-(1-карбокси- циклопропокси)іміно)дацетамідо)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-2-іл)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4- іл)уметил)аміно)-М, М,М-триметилпропан- 1 -аміній. о дА он м"?
М | МН М зе мно І | М. о М Н
З М М / вх
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 90, використовуючи М'М',М'- триметилпропан-1,3-діамінію 2,2,2-трифторацетат. РХМС: Ке0,51 хвил., т/27-629,5 (М).
Метод 2т асідіс роїаг;"Н ЯМР (400 МГц, 020): б 7,81 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 5,70-5,63 (м, 1Н), 5,03-4,93 (м, ЗН), 4,83-4,82 (м, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 3,44-3,37 (м, 2Н), 3,22-3,16 (м, 2Н), 3,07 (с, 9Н),
2,25-2,17 (м, 2Н), 1,29-1,10 (м, 4Н).
Приклад 124. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(4-амінобутан-амідо)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)циклопропанкарбонова кислота.
Стадія 1. Бензгідрил 1-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((4- ((метилсульфоніл)окси)-метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)аміно)окси)уциклопропанкарбоксилат. До розчину бензгідрил /1-((2)-(1-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, / 35)-2-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)у-метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-циклопропанкарбоксилату (178 мг, 0,25 ммоль) та ОІРЕА (65 мкл, 0,37 ммоль) у ДХМ (2,5 мл) при 02С додавали М5СЇІ (25 мкл, 0,32 ммоль). Через 1 годину витримування при 02С, реакційну суміш розводили за допомогою ДХМ (10 мл), промивали 0,2 М НСІ та насиченим водним розчином Мансоз.
Органічний шар сушили над Ма»5О:, концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (190 мг, 96 95). Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС: К-1,05 хвил., пт/727-795,4 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 2. Бензгідрил 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(аміно-метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4- оксоазетидин-З3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)циклопропанкарбоксилат. До водного розчину МНАОН (2 мл, 28-30 мас. 95) у ЕЮН (2 мл, відношення:1) та ТГФф (2 мл, відношення:1) додавали по краплям розчин бензгідрил 1-(((2)- (1-(2-«(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-(((28, 35)-2-(4-«(метилсульфоніл)окси)метил)- 2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-азетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)аміно)окси)циклопропан-карбоксилату (190 мг, 0,24 ммоль) у ТГФ (1 мл) при -520.
Після перемішування при -52С протягом 1 години та при кімнатній температурі протягом 12 годин, реакційну суміш розводили 40 мл ДХМ та промивали 10 мл водного насиченого розчину
Мансо», сушили над Маг50», фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (МеЕОН-ДХМ, 5-10 9о) з одержанням названої сполуки (120 мг, 49 95). РХМС: Рч-0,87 хвил., пп/2-:716,4 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 3. Бензгідрил 1-4402)-(2-((28, 35)-2-(4-(4-(третбутоксикарбоніл)аміно)- бутанамідо)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілуметил)-4-оксоазетидин-3-іл)ламіно)-1-(2-(третбутокси- карбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)цикло-пропан-карбоксилат. До розчину 4- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-бутанової кислоти (30,7 мг, 0,15 ммоль) у ДХМ (2 мл) при 020 додавали ОІРЕА (35 мкл, 0,20 ммоль) та НАТИ (65 мг, 0,17 ммоль). Через 10 хвилин, додавали бензгідрил. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(амінометил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-
З-іл)у-аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропан-карбоксилат (90 мг, 0,10 ммоль). Після перемішування при 02С протягом 1 години, реакційну суміш розводили за допомогою ДХМ (40 мл), промивали 2М водним розчином МагСОз (20 мл), сольовим розчином, сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕОН-ДХМ, 5- 10 95) з одержанням названої сполуки (42 мг, 46 965). РХМС: Р-1,07 хвил., т/2-901,5 (М--1).
Метод 2т асіаїіс.
Стадія 4. (2к, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-((4-(4-((третбутоксикарбоніл)-аміно)бутан- амідо)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. До розчину бензгідрил 1-(((2)-(2-((28, 35)-2-((4-((4-(третбутоксикарбоніл)аміно)бутанамідо)метил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)-аміно)-окси)уциклопропанкарбоксилату (42 мг, 47 мкмоль) у ДМФА (0,47 мл) додавали 5Оз3"ДМФА (74 мг, 0,47 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 5 годин, додавали ще 10 еквівалентів 5Оз'ДМФА та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розводили ЕІОАс (60 мл) та сольовим розчином (40 мл), та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (40 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50», фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (45,3 мг, 99 95). Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС: К-0,96 хвил., т/2-981,6 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 5. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(4-амінобутанамідо)-метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)- 4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)- циклопропанкарбонова кислота.
Ал м"
М | Ми М зе чна-Я Ї «й у в о й ц
М М о вон ут в) Мне
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-((2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)циклопропокси)-іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4- іллуацетамідо)-2-(4-(4-(«(третбутоксикарбоніл)аміно)бутанамідо)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2- 5 іл)уметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (47 мг, 48 мкмоль), ДХМ (0,5 мл), та ТФОК (0,2 мл, 2,87 ммоль) протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, та залишок розподіляли між ДХМ та льодяною водою. Водний шар очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хбеїесі СОН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,196 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку РХМС: Кі-0,53 хвил., т/2-615,3 (Ма-1). Метод 2т асідіс роіаг;'Н ЯМР (400 МГц, 020): 6 7,63 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 5,58-5,49 (м, 1Н), 4,96-4,83 (м, ЗН), 4,41 (уш.с, 2Н), 3,06-2,90 (м, 2Н), 2,44-2,28 (м, 2Н), 1,98-1,83 (м, 2Н), 1,38-1,04 (м, 4Н).
Приклад 125. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-((4-((3-(1т1, ЗА)-3-аміноциклобутил)-гуанідино)метил)-2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбонова кислота. о
Ал м те
М М о д К ес ! Га 5 о "вОзН нм З о МН
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 119, використовуючи третбутил ((1г,
З3и)-3-(іміно(метилтіо)метил)аміно)циклобутил)-карбамат. РХМС: Ке-0,33 хвил., тп/27-641,0 (Ма1). Метод 2т асідіс. Н ЯМР (400 МГц, 020) 6 7,72 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 5,58 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 5,01-4,95 (м, 1Н), 4,89-4,85 (м, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 4,25-4,17 (м, 1Н), 4,05-3,95 (м, 1Н), 2,69-2,59 (м, 2Н), 2,58-2,48 (м, 2Н), 1,34-1,27 (м, 2Н), 1,19-1,12 (м, 2Н).
Приклад 126. 1-442)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2В, 35)-2-(4-((3-(азетидин-3- ілметил)гуанідино)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)-амінодокси)циклопропанкарбонова кислота.
Стадія 1. Третбутил 3-((3-(2-((28, 35)-3-«(бензилокси)-карбоніл)аміно)-4-оксоазетидин-2- ілуметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)метил)-1,2-біс(третбутоксикарбоніл)-гуанідино)метил)азетидин- 1-карбоксилат.
Синтез бензил ((2К, 35)-2-(4-(амінометил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-3- ілукарбамат 2,2,2-трифторацетату. До розчину МН-Вос |бензил ((2К, 35)-2-(4-(амінометил)-2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)укарбамату| (368 мг, 0,86 ммоль) у ДХМ (4 мл) додавали ТФОК (1,05 мл, 13,68 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години, реакційну суміш концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки у формі ТФОК солі (можливо, кількісної Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМСО: Ке0,43 хвил., т/2-331,0 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Синтез третбутил 3-(М, М'-біс(третбутоксикарбоніл)-1 Н-піразол-1-карбоксімідамідо)- метил)азетидин-1-карбоксилату. До розчину біс-Вос-піразолкарбоксамідину (2,49 г, 8,01 ммоль),
М-Вос-3-гідроксиметилазетидину (1,50 г, 8,01 ммоль) та трифеніл-фосфіну (2,10 г, 8,01 ммоль) у
ТГФ (80 мл) при 02С додавали по краплям ОІАО (1,62 г, 8,01 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 12 годин, реакційну суміш концентрували під вакуумом, та залишок розчиняли у 1095 ЕТОАс/гептан для розтирання трифенілфосфіноксиду. Фільтрат концентрували під вакуумом та піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (Е(ФАСс- гептан, 0-35 95) з одержанням названої сполуки (1,6 г, 41 95). РХМС: Кі-1,12 хвил., т/2-480,0 (М-е-1). Метод 2т асіаіс.
Синтез третбутил 3-((3-(2-(28, 35)-3-«(бензилокси)-карбоніл)аміно)-4-оксоазетидин-2- ілуметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)метил)-1,2-біс(третбутоксикарбоніл)-гуанідино)-метил)- азетидин-1-карбоксилату. До розчину бензил ((2К, 35)-2-((4-(амінометил)-2Н-1,2,3-триазол-2- ілуметил)-4-оксоазетидин-3-іл)/укарбамату 2,2,2-трифторацетату (340 мг, 0,77 ммоль) у діоксані (6 мл) додавали ОІРЕА (0,147 мл, 0,842 ммоль) та розчин третбутил 3-(М, М- біс(третбутоксикарбоніл)-1 Н-піразол-1-карбоксімідамідо)-метил)азетидин-і-карбоксилату (367 мг, 0,765 ммоль) у діоксані (1 мл). Після нагрівання до 602С протягом 12 годин, реакційну суміш концентрували під вакуумом та очищали хроматографією на силікагелі (ЕІАс-гептан, 0-95 9б) з одержанням названої сполуки (390 мг, 69 95). РХМС: Кі-0,94 хвил., т/27-742,5 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 2. Третбутил 3-(3-(2-((28, 35)-3-аміно-4-оксо-азетидин-2-іл)метил)-2Н-1,2,3- триазол-4-іл)метил)-1,2-біс(трет-бутоксикарбоніл)гуанідино)метил)азетидин-1-карбоксилат. До розчину третбутил 3-((3-(2-((28, 35)-3-«(бензилокси)-карбоніл)аміно)-4-оксоазетидин-2- ілуметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)метил)-1,2-біс(третбутоксикарбоніл)-гуанідино)метил)азетидин- 1-карбоксилату (390 мг, 0,526 ммоль) у ЕЮН (10 мл) та МеонН (10,00 мл) додавали Ра/с (5 95, 112 мг, 53 мкмоль) та після вакуумування заповнювали колбу Но з балону. Через 1 годину, реакційну суміш фільтрували через шар целіту, та фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (302 мг, 9595). Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМСО: Кче0,74 хвил., т/2-608,4 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 3. Третбутил 3-((3-(2-((28, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)- циклопропокси)іміно)-2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іллуацетамідо)-4-оксоазетидин- 2-ілуметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметил)-1,2-біс(третбутокси-карбоніл)- гуанідино)метил)азетидин-1-карбоксилат. До розчину третбутил 3-((3-(2-((28, 35)-3-аміно-4- оксоазетидин-2-іл)-метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ілуметил)-1,2-біс(третбутокси- карбоніл)гуанідино)метил)азетидин-І-карбоксилату (309 мг, 0,51 ммоль) та (2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)циклопропокси)-іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4- іл)уоцтової кислоти (273 мг, 0,51 ммоль) у ДМФА (б мл, відношення: 1) та ДХМ (б мл, відношення: 1) додавали НАТИ (232 мг, 0,61 ммоль), потім ОІРЕА (0,22 мл, 1,27 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 12 годин, до реакційної суміші додавали
ЕТЮОАСс та промивали водою, сольовим розчином, сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан, 0-95 95) з одержанням названої сполуки (330 мг, 58 95). РХМС: НВе-1,15 хвил., т/2-1127,8 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 4. (2к, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-((4-(2,3-біс(третбутоксикарбоніл)-3-((1- (трет-бутоксикарбоніл)азетидин-3-іл)метил)-гуанідино)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4- оксоазетидин-1-сульфонова кислота. До розчину третбутил 3-((3-(2-(28, 35)-3-(2)-2-((1- ((бенз-гідрилокси)-карбоніл)уциклопропокси)іміно)-2-(2-(третбутокси-карбоніл)аміно)тіазол-4- іллуацетамідо)-4-оксоазетидин-2-іл)-метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)метил)-1,2-біс(третбутокси- карбоніл)гуанідино)метил)азетидин-1-карбоксилату (330 мг, 0,29 ммоль) у ДМФА (2 мл) при 026 додавали розчин 5Оз'ДМФА (359 мг, 2,34 ммоль) у ДМФА (1 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 5 годин, реакційну суміш розводили за допомогою ЕЮАс та промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О:4, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (300 мг, 85 95). Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС: Ке-1,25 хвил., т/2-1208,7 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 5. 1-442)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((4-((3-(азетидин-3- ілметил)гуанідино)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)-амінодокси)циклопропанкарбонова кислота.
) он м-9 Ми пра в
НОМ ру М ва: МН - / й
М їх "возН і--МН
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-((2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)циклопропокси)-іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4- іллуацетамідо)-2-(4-((2,3-біс(третбутоксикарбоніл)-3-(1-(третбутокси-карбоніл)-азетидин-3- іл)уметил)гуанідино)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (300 мг, 0,248 ммоль), ДХМ (3 мл) та ТФОК (1,90 мл, 24,85 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хзеїесі С5Н, 19х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 24 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (19 мг, 12 95). РХМС: К-0,32 хвил., т/2-641,3 (М--1), Метод 2т асідісє. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,26 (уш.с, 1Н), 8,79 (уш.с, ЗН), 7,78-7,54 (м, ЗН), 7,14 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 5,06 («уш.с, 1Н), 4,88 (дд, 9У-14,1, 3,94 Гц, 1Н), 4,70-4,59 (м, 1Н), 4,54-4,46 (м, 1Н), 4,35 (д, у-3,8 Гц, 2Н), 4,00-3,89 (м, 2Н), 3,76-3,65 (м, 2Н), 3,08-2,94 (м, 1Н), 1,30-1,09 (м, 4Н).
Приклад 127. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(3-(амінометил)-азетидин-1-карбоксімідамідо)- метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)- 2-оксоетиліден)аміно)окси)циклопропанкарбонова кислота.
Стадія 1. Бензил (28, 35)-2-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4- оксоазетидин-3-іл)укарбамат. До розчину бензил (2, 35)-2-((4- ((третбутилдиметилсиліл)окси)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)- карбамату (1,8 г, 4,04 ммоль) у МеОнН (60 мл) додавали смолу ОВОМ/ЕХ-50МУ-Х4 100-200 (3,60 г, 4,04 ммоль), попередньо промиту за допомогою Меон. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин, реакційну суміш фільтрували, та фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (можливо, кількісно). РХМС: Кі-0,52 хвил., т/2-3321 (М-е-1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 2. Третбутил ((2-((28, 35)-3-«(бензилокси)-карбоніл)аміно)-4-оксоазетидин-2- ілуметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ілуметилу((третбутоксикарбоніл)-іміно)(1Н-піразол-1-іл)-метил)- карбамат. До розчину бензил (28, 35)-2-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4- оксоазетидин-З3-ілукарбамату (1,33 г, 4,01 ммоль) та біс-Вос-піразолкарбоксамідину (1,37 г, 4,42 ммоль) у ТГФ (50 мл) додавали трифенілфосфін (1,16 г, 4,42 ммоль), потім СІАО (0,89 г, 4,42 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 12 годин, реакційну суміш концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан, 0-90 95) з одержанням названої сполуки (1,73 г, 6995). РХМС: Кі-0,99 хвил., т/2-624 4 (М--1). Метод 2т асіаїіс.
Стадія 3. До розчину третбутил ((2-((28, 35)-3-«(бензил-окси)карбоніл)аміно)-4- оксоазетидин-2-іл)метил)-2ІН-1,2,3-триазол-4-іл)уметилу((третбутоксикарбоніл)іміно) (1 Н-піразол- 1-ілуметил)укарбамату (320 мг, 0,51 ммоль) у СНІСМ (2 мл) додавали Вос-амінометилазетидин (105 мг, 0,56 ммоль). Після нагрівання до 709С протягом 1 години, реакційну суміш концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки. Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС: Кі-0,91 хвил., т/2-742,5 (Мн1).
Метод 2т асіаїіс.
Стадія 4. Третбутил ((2-((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)уметил)-2Н-1,2,3-триазол-4- іл)уметил)((3-«(третбутокси-карбоніл)аміно)метил)азетидин- 1-іл)-((третбутоксикарбоніл)- іміно)уметил)карбамат. До розчину сполуки зі стадії З (570 мг, 0,77 ммоль) у ЕЮН (10 мл) та
Меон (10 мл) додавали Ра/сС (5 95, 16,35 мг, 77 мкмоль), та після вакуумування, заповнювали колбу Не з балону. Через 4 години, реакційну суміш фільтрували через шар целіту, та фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (302 мг, 95 90). Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС: Кі-0,68 хвил., т/2-608,4 (МА1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 5. Бензгідрил о 1-((2)-(2-((28, /35)-2-(4-(М, М'-біс(третбутоксикарбоніл)-3- ((третбутоксикарбоніл)аміно)метил)-азетидин-1-карбоксімідамідо)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2- ілуметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)-2-
оксоетиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбоксилат. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 126, стадія 3, використовуючи третбутил ((2-((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2- іл)уметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметил)(3-((третбутоксикарбоніл)аміно)-метил)азетидин- 1- іл)«третбутоксикарбоніл)іміно)-метил)-карбамат (460 МГ, 0,76 ммоль), (2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)цикло-пропокси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)- оцтову кислоту (407 мг, 0,76 ммоль), ДМФА (8 мл), ДХМ (8 мл), НАТИ (345 мг, 0,91 ммоль) та
ПІРЕА (0,33 мкл, 1,89 ммоль). Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан, 0-100 95) з одержанням названої сполуки (0,65 г, 76 95). РХМС: Кі-1,15 хвил., т/2-1127,9 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 6. (28, /35)-3-((2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-((4-((М, М'-біс(третбутоксикарбоніл)-3- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)азетидин-1-карбоксімідамідо)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2- ілуметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. До розчину бензгідрил 1-(((2)-(2-((28, 35)-2- (4-(М, М'-біс(третбутоксикарбоніл)-3-((третбутоксикарбоніл)-аміно)метил)азетидин- 1- карбоксімідамідо)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-З3-іл)аміно)-1-(2- ((третбутокси-карбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)цикло-пропан-карбоксилату (650 мг, 0,58 ммоль) у ДМФА (З мл) при 02С додавали розчин 5Оз'ДМФА (883 мг, 5,77 ммоль) у
ДМФА (1 мл) при 02С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 12 годин, реакційну суміш розводили за допомогою ЕІЮАс та промивали сольовим розчином, сушили над
Маг5О», фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (кількісно).
Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС: Кі-1,18 хвил., т/2-1208,5 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 7. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((3-«(амінометил)-азетидин-1-карбоксімідамідо)-метил)-2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)окси)циклопропанкарбонова кислота. 9)
Ам ре о М мИ М ма; КАХ ла
М | МН а
ЕФ) М.
З ЗОЗ о
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (28, 35)-3-(2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)циклопропокси)-іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4- іл)яацетамідо)-2-((4-((М, М'-біс(третбутоксикарбоніл)-3-((третбутоксикарбоніл)- аміно)метил)азетидин-1-карбоксімідамідо)метил)-2 Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин- 1-сульфонову кислоту (690 мг, 0,57 ммоль), ДХМ (3 мл) та ТФОК (2,1 мл, 27,4 ммоль).
Неочищений залишок очищали препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хзеїесї СЗН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (98 мг, 27 90). РХМС: Кіе0,32 хвил., т/2-641,3 (Ма1), Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 10,73 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,72-7,54 (м, ЗН), 7,18 (с, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 5,25 (дд, уУ-8,9, 5,5 Гц, 1Н), 4,88 (дд, 9У-14,2, 4,3 Гц, 1Н), 4,65 (дд, 9У-14,2, 7,7 Гц, 1Н), 4,53 (ддд, 9У-7,6, 5,6, 4,4 Гу, 1Н), 4,46-4,31 (м, 2Н), 4,15 (тд, 9У-8,7, 5,0 Гц, 2Н), 3,96-3,81 (м, 2Н), 3,11 (д, 9-7,3 Гц, 2Н можливо; частково перекритий піком води), 2,91 (п, 9У-6,8 Гц, 1Н), 1,26- 1,11 (м, 2Н), 1,08-0,95 (м, 2Н).
Приклад 128. 1-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 4Н8)-2-оксо-4-((4-((3-(піперидин-4- іл)угуанідино)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)етиліден)- аміно)окси)циклопропанкарбонова кислота.
о др мо це
М ! 9. М на | М п о "вон НМ Ян 6)
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 119, використовуючи третбутил 4- (іміно(метилтіо)метил)аміно)піперидин-1-карбоксилат. РХМС: Кі-0,32 хвил., т/2-655,1 (М1).
Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (400 МГц, 020) 6 7,73 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 5,59 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 5,01-
Б 4,94 (м, 1Н), 4,90-4,84 (м, 1Н), 4,80 (с, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 3,80-3,71 (м, 1Н), 3,48 (д, 9У-13,4 Гц, 2Н), 3,10 (т, 9-12,5 Гц, 2Н), 2,21 (д, 9-12,9 Гц, 2Н), 1,85-1,71 (м, 2Н), 1,38-1,31 (м, 2Н), 1,24-1,16 (м, 2Н).
Приклад 129. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-((4-((3-(2-аміноетил)-гуанідино)метил)-2Н-1,2,3-триазол- 2-ілуметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)уциклопропанкарбонова кислота.
Ф)
До мо
Н
М | М м на-ї | М сш
З М ра, М Н "Я у оон нм ме 2
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 119, використовуючи третбутил (2- (іміно(метилтіо)метил)аміно)детилукарбамат. РХМС: КеО,31 хвил., т/27-6154 (М-1). Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (400 МГц, 020) б 7,63 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 5,49 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 4,88 (кв., 15. 9-56 Гц, 1Н), 4,77 (д, 9-5,6 Гц, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 3,48 (т, 9У-5,9 Гц, 2Н), 3,14 (т, У-5,9 Гц, 2Н), 1,28-1,15 (м, 2Н), 1,12-1,00 (м, 2Н).
Приклад 130: 1-((2)-(2-((28, /35)-2-(4-(1-(З-амінопропіл)-гуанідино)метил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)-амінодокси)циклопропанкарбонова кислота.
Стадія 1. Бензил (ок, 35)-2-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4- оксоазетидин-3-іл)укарбамат. До розчину бензил (2, 35)-2-((4- ((третбутилдиметилсиліл)окси)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3- ілукарбамату (500 мг, 1,12 ммоль) у МеонН (15 мл) додавали смолу ОЮОМУЕХ-50МУ-Х4 100-200 (1 г, 1,12 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом З годин, реакційну суміш фільтрували, та фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (можливо, кількісно). РХМС: Ке-О,51 хвил., т/27-332,1 (М'-1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 2. Бензил ((2К, 35)-2-(4-форміл-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3- ілукарбамат. До розчину бензил ((2Е, 35)-2-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4- оксоазетидин-3-іл/укарбамату (385 мг, 1,16 ммоль) у ТГФ (10 мл) додавали діоксид марганцю (2,0 г, 23 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 12 годин, додавали ще 1 г МпО»5» та перемішували протягом ще 1 години. Реакційну суміш фільтрували через целіт, промиваючи за допомогою Меон. Фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (340 мг, 89 95). Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС: К-0,61 хвил., т/27-330,0 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 3. До розчину бензил ((2К, 35)-2-((4-форміл-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4- оксоазетидин-З-іл)укарбамату (340 мг, 1,03 ммоль) та Вос-1,3-діамінопропану (360 мг, 2,07 ммоль) у ОСЕ (16 мл) та ТГФ (6 мл) при 0С додавали триацетоксиборгідрид натрію (328 мг, 1,55 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 18 годин, реакційну суміш концентрували під вакуумом, повторно розчиняли у ДХМ, промивали водним 5 95 розчином бікарбонату натрію, сольовим розчином, сушили над МозО»., фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (470 мг, 93 90). Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС: Кі-0,64 хвил., т/2-488,2 (М-е-1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 4. До розчину ПІРЕА (0,17 мл, 0,96 ммоль) та продукту зі стадії З (470 мг, 0,96 ммоль) у діоксані (15 мл) додавали біс-Вос-піразолкарбоксамідин (359 мг, 1,16 ммоль). Після нагрівання до 60"С протягом З годин, реакційну суміш концентрували під вакуумом та очищали хроматографією на силікагелі (Е(Ас-гептан, 20-100 95) з одержанням названої сполуки (130 мг, 18 95). РХМС: Р-0,93 хвил., т/2-730,5 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 5. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 126, стадія 2, використовуючи продукт зі стадії 4 (130 мг, 0,178 ммоль), ЕН (5 мл) та метанол (З мл), Ра/С (595, 37,9 мг, 18 мкмоль). Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії (100 мг, 94 95). РХМС: Ке-О,70 хвил., т/27-596,0 (М'-1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 6. Бензгідрил о 1-((2)-(2-((28, /35)-2-(4-((2,3-біс-(третбутоксикарбоніл)-1-(3- ((третбутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-гуанідино)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-метил)-4- оксоазетидин-З3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбоксилат. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 126, стадія 3, використовуючи продукт зі стадії 5 (100 мг, 0,168 ммоль), третбутил 3- (3-(2-((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)метил)-1,2-біс- (третбутоксикарбоніл)гуанідино)метил)азетидин-1-карбоксилат (309 мг, 0,51 ммоль) та (2)-2-((1- ((бензгідрилокси)карбоніл)уцикло-пропокси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)- оцтову кислоту (90 мг, 0,17 ммоль), ДМФА (3 мл), ДХМ (2 мл), НАТИи (83 мг, 0,22 ммоль) та
ОІРЕА (73 мкл, 0,42 ммоль). Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан, 15-90 95) з одержанням названої сполуки (110 мг, 5995) разом з біс-Вос продуктом. РХМС: Кч-1,13 хвил., т/2-1115,7 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 7. (2к, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-((4-(2,3-біс(третбутоксикарбоніл)-1-(3- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)гуанідино)-метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4- оксоазетидин-1-сульфонова кислота. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі зо 126, стадія 4, використовуючи бензгідрил 1-4402)-(2-((28, 35)-2-(4-(2,3- біс(третбутоксикарбоніл)-1-(3-(третбутоксикарбоніл)-аміно)пропіл)гуанідино)метил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)-аміно)окси)-циклопропанкарбоксилат (110 мг, 99 мкмоль), ДМФА (2 мл), розчин
ЗОзДМФА (121 мг, 0,79 ммоль) у ДМФА (1 мл), потім додавали ще 140 мг 5Оз'ДМФА.
Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії (кількісно). РХМС:
Ве1,15 хвил., т/2-1195,9 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 8. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(1-(3З-амінопропіл)-гуанідино)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)циклопропанкарбонова кислота. о
АХ
М ше й М М нм Мне наш--й І М.
З щі 5Озн (в)
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-((2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)циклопропокси)-іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4- іллуацетамідо)-2-(4-((2,3-біс(третбутоксикарбоніл)-1-(3-(третбутокси-карбоніл)- аміно)пропіл)гуанідино)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (118 мг, 99 мкмоль), ДХМ (2 мл) та ТФОК (2,0 мл, 26 ммоль). Неочищений залишок очищали препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хб5еїЇесі СЗН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка
С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (5,1 мг, 8 90). РХМС: Ке-0,28 хвил., т/27-629,4 (М--1). Метод 2т асідіс.
Приклад 131. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((З-аміно-3-метил-бутил)аміно)метил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-
оксоетиліден)-амінодокси)циклопропанкарбонова кислота. о
А м
Н М
М | М м
Номнн-й у 7 - | і М Н
З М, М нн
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 90, використовуючи третбутил (4- аміно-2-метилбутан-2-ілукарбамат. Неочищений залишок очищали методом препаративної
ВЕРХ з оберненою фазою (ХбеІесі СН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.). РХМС: Кі-0,33 хвил., т/27-615,3 (М'-1).
Метод 2т асідіс. "Н ЯМР (400 МГц, 020): б 7,76 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 5,52 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 4,97- 4,90 (м, 1Н), 4,88-4,74 (м, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 3,18-3,08 (м, 2Н), 2,04-1,94 (м, 2Н), 1,29 (с, 6 Н), 1,23- 1,18 (м, 2Н), 1,14-0,99 (м, 2Н).
Приклад 132. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((4-аміно-2-метил-бутан-2-іл)аміно)-метил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбонова кислота. (о)
Ам 19)
Ї
М
М М мл нан--й І М - о й Н 5 М М б БОЗН
МН».
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 90, використовуючи третбутил (3- аміно-3-метилбутил)карбамат (захист за допомогою групи Вос не був потрібен, так як амін був стерично ускладненим). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хбеїесі СЗН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 96 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.). РХМС: Еч-0,49 хвил., т/2-615,3 (М--1). Метод 2т асіаїс.
І"Н ЯМР (400 МГц, 020): б 7,86 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 5,62 (д, У-5,4 Гц, 1Н), 5,07-4,91 (м, 2Н), 4,88- 4,79 (м, ЗН), 4,40 (с, 2Н), 3,23-3,13 (м, 2Н), 2,22-2,12 (м, 2Н), 1,49 (с, 6 Н), 1,39-1,11 (м, 4Н).
Приклад 133. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(((2-аміноетокси)-карбоніл)аміно)-метил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)-аміно)докси)уциклопропанкарбонова кислота.
Стадія 1. 2-(третбутоксикарбоніл)аміно)детил. 1Н-імідазол-1-карбоксилат. До розчину СО (218 мг, 1,30 ммоль) у ДХМ (4 мл) додавали розчин третбутил (2-гідроксиетил)карбамату (0,22 мл, 1,37 ммоль) у ДХМ (1 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години, реакційну суміш у ДХМ безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія 2. Бензгідрил 1-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((4- (10,10-диметил-3,8-діоксо-4,9-діокса-2, 7-діаазаундецил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4- оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-циклопропан-карбоксилат. До розчину бензгідрил. 1-(((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(амінометил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-
З-іл)у-аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо-етиліден)аміно)окси)- циклопропан-карбоксилата (90 мг, 0,13 ммоль) у ДХМ (2 мл) при 0С додавали розчин 2- ((третбутоксикарбоніл)-аміно)етил 1Н-імідазол-1-карбоксилату (0,59 мл, 0,19 ммоль) у ДХМ (0,6 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 12 годин, додавали ще З еквіваленти 2-(третбутокси-карбоніл)аміно)детил. 1Н-імідазол-1-карбоксилату (1,18 мл, 0,38 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ще 60 годин, реакційну суміш розподіляли між ДХМ (40 мл) та водою (20 мл). Органічний шар сушили над Ма250О5, фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕОН-ДХМ, 0-5 95) з одержанням названої сполуки (64 мг, 56 95). РХМС: К-1,09 хвил., т/27-903,5 (М.--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 3. (2к, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-((4-(10,10-диметил-3,8-діоксо-4,9-діокса- 2,7-діазаундецил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. До розчину бензгідрил 1-(((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((4-(10,10- диметил-3,8-діоксо-4,9-діокса-2,7-діазаундецил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3- іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)уциклопропанкарбоксилату (108 мг, 0,120 ммоль) у ДМФА (1,2 мл) додавали 5Оз'ДМФА (189 мг, 1,20 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 5 годин, реакційну суміш розводили ЕІОАс (60 мл) та сольовим розчином (20 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О.:, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (68 мг, 58 965). Неочищений залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС: К-0,96 хвил., т/27-983,6 (М.--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 4.001-((2)-(2-(((28, 0 35)-2-(4-(((2-аміноетокси)-карбоніл)аміно)метил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбонова кислота.
ІФ)
Ам (0)
М о оре «0 путь
З о Мо 00 й о ЗОЗН
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-((2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)циклопропокси)-іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4- іл)яацетамідо)-2-((4-(10,10-диметил-З3,8-діоксо-4,9-діокса-2,7-діазаундецил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (68 мг, 69 мкмоль), ДХМ (0,7 мл) та ТФОК (0,32 мл, 4,15 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (ХбеІесі СН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (19 мг, 44 90). РХМС: Р-0,54
З0 хвил., т/2-617,3 (М--1). Метод 2т асідіс роїаг;"Н ЯМР (400 МГц, 020) 6 7,67 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 5,60-5,52 (м, 1Н), 5,01-4,84 (м, ЗН), 4,43-4,37 (с, 2Н), 4,35-4,27 (м, 2Н), 3,33-3,25 (м, 2Н), 1,36-1,13 (м, 4Н).
Приклад 134. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((2-аміноацетамідо)-метил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)-циклопропанкарбонова кислота. 8) др
ІФ) 7 о!
КА лики наш--Й І дО МН. х Н 5 о МОМ (о) 5ОЗН
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 124, використовуючи 2- ((третбутоксикарбоніл)яуамінодоцтову кислоту. Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Х5еїесі С5ЗН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-
вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.). РХМС: Кі-0,48 хвил., т/27-587,2 (М--1). Метод 2т асіадіс роїаг;"Н ЯМР (400 МГц, 020) б 7,68 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 5,57-5,53 (м, 1Н), 4,96 (м, ЗН), 4,51 (с, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 1,35 (м, 4Н).
Приклад 135. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-((4-(3-(2-аміноетил)-уреїдо)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)циклопропанкарбонова кислота. (о;
А м
Н
М | М м нам-й і М о М Я,
З М умо, М н 5 Й й о он 0 Мне
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 133, використовуючи третбутил (2- (1Н-імідазол-1-карбоксамідо)етил)карбамат (без додаткової основи) на стадії 2. Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хзеїесі С5Н, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.). РХМС:
Вео,51 хвил., т/2-616,3 (Ма-1). Метод 2т асідіс роїаг;"Н ЯМР (400 МГц, 020) 6 7,62 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 5,55-5,49 (м, 1Н), 4,97-4,86 (м, ЗН), 4,34(с, 2Н), 3,44-3,35 (м, 2Н), 3,12-3,03 (м, 2Н), 1,36-1,10 (м, 4Н).
Приклад 136. 1-(((2)-(2-((28, 35)-2-((4-((3-(3-амінопропіл)-уреїдо)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)циклопропанкарбонова кислота. о ро м ц
М | М Ме на-й фі х о о М Н 5 М ре; М Н б у о Тон М м,
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 133, використовуючи третбутил (3- (1Н-імідазол-1-карбоксамідо)пропіл)/укарбамат (без додаткової основи) на стадії 2. Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (ХзеїЇесі С5Н, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.)-РХМС:
Ве0,52 хвил., т/2-630,4 (М--1). Метод 2т асідіс роїаг;"Н ЯМР (400 МГц, 020) 6 7,60 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 5,57-5,48 (м, 1Н), 4,97-4,86 (м, ЗН), 4,32 (с, 2Н), 3,18(м, 2Н), 2,97 (м, 2Н), 1,79 (м, 2Н), 1,33 (м, 4Н).
Приклад 137. (2к, 35)-3-((2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-(1-карбокси-циклопропокси)- іміно)дацетамідо)-2-((4-(((1-метил-піридин-1-ій-3-іл)уметил)аміно)-метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)- метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонат.
Стадія 1. 3-(((2-((28, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)-карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-2Н-1,2,3- триазол-4-іл)уметил)аміно)метил)-1-метилпіридин-1-ій хлорид.
До суспензії 3-(амоніометил)-1-метилпіридин-1-ію (147 мг, 0,755 ммоль) у ТГФ'ЕЮН (111, 1,26 мл) додавали триетиламін (175 мкл, 1,26 ммоль), потім додавали по краплям розчин бензгідрил 1-((2)-(1-(2-«(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((4- ((метилсульфоніл)окси)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)-амінодокси)уциклопропан-карбоксилату (200 мг, 0,252 ммоль) у ТГФ (500 мкл).
Після перемішування при кімнатній температурі протягом 20 годин, суміш концентрували під вакуумом, потім повторно розчиняли у ДМСО та очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (ХзеїЇесі С5Н, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (50 мг, 23 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: К-0,85 хвил., т/2-821,3 (Мк). Метод 2т асіаіс.
Стадія 2. 3-(((2-((28, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)-карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-2Н-1,2,3- триазол-4-іл)метил)(третбутоксикарбоніл)аміно)-метил)-1-метил-піридин-1-ію хлорид.
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 85, стадія 4, використовуючи 3-(((2- (28, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)-карбоніл)-циклопропокси)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-2Н-1,2,3- триазол-4-іл)метил)аміно)метил)-1-метилпіридин-1-ію хлорид (50 мг, 0,058 ммоль), Вос-ангідрид (0,027 мл, 0,115 ммоль), насичений водний розчин Мансоз (1,22 мл) та ДХМ (1,15 мл). РХМС:
Віе0,99 хвил., т/2-921,3 (М). Метод 2т асіаїс.
Стадія 3. (2к, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-((4-«(третбутокси-карбоніл)у(1- метилпіридин-1-ій-3-іл/уметил)аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-метил)-4-оксо-азетидин-1- сульфонат.
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 19, стадія З використовуючи 3-(((2- (28, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)-карбоніл)/уциклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-4-оксоазетидин-2-іл)-метил)-2Н-1,2,3- триазол-4-іл)метил)утретбутоксикарбоніл)-аміно)метил)-1-метил-піридин-1-ій хлорид (49 мг, 0,051 ммоль), 5Оз'ДМФА (78 мг, 0,51 ммоль) та ДМФА (1 мл). РХМС: К:-0,99 хвил., т/2-1002 (М). Метод 2т асіаіс.
Стадія 4. (2к, 35)-3-((2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((1-карбоксициклопропокси)- іміно)дацетамідо)-2-((4-(((1-метил-піридин-1-ій-3-іл)уметил)аміно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)- метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонат. о др м
М ! М нан-й в Б хш х Н
З щі Мо 00Ме- -Е ів) 5О4
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-((2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)циклопропокси)-іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) -аміно)тіазол-4- іллуацетамідо)-2-(4-((третбутоксикарбоніл)((1-метилпіридин-1-ій-3-ілуметил)-аміно)метил)-2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонат (53 мг, 0,053 ммоль), ТФОК (81 мкл, 1,1 ммоль) та ДХМ (72 мл). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (ХзеїЇесі С5Н, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 96 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (13 мг, 35 95) у вигляді білого порошку. РХМС: Кі-0,30 хвил., т/2-635,3 (М--1). Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (400 МГц, 020) б 9,00 (с, 1Н), 8,78-8,67 (м, 2Н), 7,97 (т, У-7,1 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 5,75 (д, У-5,3 Гу, 1Н), 5,11 (дд, 9У-14,4, 3,7 Гц, 1Н), 5,06-4,99 (м, 1Н), 4,70-4,46 (м, 4Н), 4,38 (с, ЗН), 3,77-3,62 (м, 1Н), 1,35-1,26 (м, 1Н), 1,20-1,10(м, 2Н), 0,93-0,82 (м, 1Н).
Приклад 138. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)уциклопропанкарбонова кислота.
Стадія 1. Бензгідрил 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((4-((третбутоксикарбоніл)-аміно)піперидин-1- іл)уметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)-аміно)-1-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-циклопропанкарбоксилат.
Бензгідрил 1-((2)-(1-(2-«(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)-2-((2В, 35)-2-(4- ((метилсульфоніл)окси)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбоксилат (64 мг, 0,081 ммоль) та йодид натрію (18,1 мг, 0,121 ммоль) перемішували у ДМФА (700 мкл) протягом 14 годин, після чого додавали карбонат цезію (33,4 мг, 0,103 ммоль) та третбутил піперидин-4-ілкарбамат (17,7 мг, 0,089 ммоль). Після
З годин додаткового перемішування, суміш розводили Е(ОАс та водним 5 95 розчином Г СІ.
Водний шар екстрагували за допомогою ЕАс (2х), та об'єднані органічні шари промивали водним 595 розчином ГіСІ, сольовим розчином, сушили над Маг25О4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (1-8 525 МеОН-ДХМ), отримуючи названу сполуку (52,6 мг, 73 95) у вигляді жовтувато-білої твердої речовини. РХМС:
Вео,98 хвил., т/2-899,7 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія (2. (2к, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-((4-(4-(третбутоксикарбоніл)- аміно)піперидин-1-іл)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. До розчину бензгідрил 1-442)-(2-((28, 35)-2-(4-((4- ((третбутоксикарбоніл)аміно)піперидин-1-ілуметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4- оксоазетидин-З3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)- окси)циклопропанкарбоксилату (53 мг, 59 мкмоль) у ДМФА (293 мкл) при 09С додавали
ЗОзДМФА (24,3 мг, 0,159 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі, додавали ще 5Оз'ДМФА (24,3 мг, 81 мкмоль). Після перемішування протягом ще 16 годин, розчин концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал безпосередньо використовували на стадії 3. РХМС: Кі-0,97 хвил., т/2-979,9 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 3. 0 1-((2)-(2-((28, /35)-2-(4-(4-амінопіперидин-1-іл)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)-циклопропанкарбонова кислота. (6)
Ам м
Н
М М М
М
5 о М Ме о "возН МН»
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-((2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)циклопропокси)-іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) -аміно)тіазол-4- іллуацетамідо)-2-(4-(4-(«(третбутоксикарбоніл)аміно)піперидин-1-іл)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (58 мг, 59 мкмоль), ДХМ (590 мкл), анізол (13 мкл, 0,12 ммоль) та ТФОК (273 мкл, 3,54 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хзеїесі СОН, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ- вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (2,7 мг, 7,3 905) у вигляді жовтувато-білого порошку. РХМС: Кі-0,50 хвил., т/2-613,4 (М.--1). Метод 2т асідіс роїаг; "Н ЯМР (400 МГц, 020) б 7,93 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 5,59 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 5,07- 5,00 (м, 1Н), 4,99-4,96 (м, 1Н), 4,93-4,90 (м, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 3,75-3,62 (м, 2Н), 3,63-3,51 (м, 1Н), 3,28-3,08 (м, 2Н), 2,33 (д, 9-13,7 Гц, 2Н), 2,04-1,89 (м, 2Н), 1,38-1,11 (м, 4Н).
Приклад 139. (2к, 35)-3-((2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-(1-карбоксицикло-пропокси)- іміно)дацетамідо)-2-((4-((6,7-дигідро-5Н-піразоло|1,2-а|(/1,2,4)|триазол-4-ій-б-іл)тіо)-метил)-2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонат.
Стадія 1. 6-((2-((28, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)-карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-2Н-1,2,3- триазол-4-іл)метил)тіо)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|1,2-а|(1,2,4|-триазол-4-ію хлорид.
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 138, стадія 1, використовуючи бензгідрил 1-((2)-(1-(2-«(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)-2-((2В, 35)-2-(4- ((метилсульфоніл)окси)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбоксилат (54 мг, 0,068 ммоль), йодид натрію (17,2 мг, 0,115 ммоль), карбонат цезію (24,5 мг, 0,075 ммоль), б6-меркапто-6,7-дигідро-5Н-піразоло|1,2-а|01,2,441- триазол-4-ію хлорид (13,4 мг, 0,075 ммоль) та ДМФА (600 мкл). Суспензію концентрували під вакуумом, та неочищений залишок очищали препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хзеїесі
С5Н, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (19,7 мг, 34 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМС:
Ве0,91 хвил., т/2-840,4 (М). Метод 2т асіаїс.
Стадія (2. (2к, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-((4-((6,7-дигідро-5Н-піразоло|(1,2-а|11,2,41- триазол-4-ій-6-іл)тіо)уметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонат.
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 138, стадія 2, використовуючи 6-(((2-
(28, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)-карбоніл)-циклопропокси)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-2Н-1,2,3- триазол-4-іл)метил)тіо)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|1,2-а|(1,2,4|-триазол-4-ію хлорид (21 мг, 0,025 ммоль), ДМФА (250 мкл), 5Оз'ДМФА (18,9 мг, 0,123 ммоль), потім додавали ще 5Оз'ДМФА (22,3 мг, 0,146 ммоль). Неочищений матеріал безпосередньо використовували на стадії 3. РХМС:
Вео,92 хвил., т/2-921,7 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 3. (2к, 35)-3-(2)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-(1-карбоксициклопропокси) -іміно)- ацетамідо)-2-((4-((6,7-дигідро-5Н-піразоло|1,2-а1(11,2,4)триазол-4-ій-б-іл)тіо)метил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонат. 6)
Ал
Ф) рай о; М
М М ше «гру М ут 5 о Му 000 Ме о 505
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 138, стадія 3, використовуючи (2Е, 35)-3-((2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)цикло-пропокси)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)у-ацетамідо)-2-((4-((6,7-дигідро-5Н-піразоло|1,2-а|(1,2,441- триазол-4-ій-6-іл)тіо)уметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонат (23 мг, 0,025 ммоль), анізол (5,5 мкл, 0,050 ммоль), ТФОК (116 мкл, 1,50 ммоль) та ДХМ (300 мкл).
Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Хзеїесі
С5Н, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (1,5 мг, 8 95). РХМС: Рч-0,60 хвил., пт/27-654,4 (М.І).
Метод 2т асідісє. Н ЯМР (400 МГц, 020) б 9,02 (д, 9-48 Гц, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 5,65 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 5,12-4,97 (м, ЗН), 4,94-4,89 (м, 1Н), 4,64-4,50 (м, 4Н), 4,09 (с, 2Н), 1,48-1,36 (м, 2Н), 1,32-1,24 (м, 2Н).
Приклад 140. 1-(((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((3-(15, 35)-3-аміноциклобутил)-гуанідино)метил)-2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбонова кислота 6,
Дон м"? Ме
М М, «су ун 6) че 5 5ОЗН НМ . (о! МН.
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 119, використовуючи третбутил ((15, 35)-3-(іміно(метилтіо)метил)аміно)циклобутил)-карбамат. РХМС: Ке0,49 хвил., т/7-641,2 (Ма1). Метод 2т асідісє. Н ЯМР (400 МГц, 020) б м.ч. 7,61 (с, 1Н) 7,00 (с, 1Н) 5,47 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н) 4,91-4,84 (м, 1Н) 4,79-4,76 (м, ЗН) 4,41 (с, ЗН) 3,78 (т, 9-7,6 Гу, 1Н) 3,51 (т, 9-8,0 Гц, 1Н) 0 2,84-2,67 (м, 1Н) 2,12 (д, 9-9,7 Гц, 1Н) 1,23-1,19 (м, 2Н) 1,05 (д, У-4,5 Гц, 2Н).
Приклад 141. 1-(((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 48)-2-оксо-4-((4-((3-((5)-піролідин-
З-іл)угуанідино)-метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-1-сульфоазетидин-3-іл)- аміно)етиліден)аміно)окси)циклопропанкарбонова кислота о де ОН че А.
Н М Н Н
М М МАМ. М,
Нам | М у о "8озН НМ й о;
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 119, використовуючи (5)-третбутил
З3-(іміно(метилтіо)метил)аміно)піролідин-1-карбоксилат. РХМС: Р-0,49 хвил., т/2-640,8 (М--1).
Метод 2т асідіє. 'Н ЯМР (400 МГц, 020) б м.ч. 7,62 (с, 1Н) 7,00 (с, 1Н) 5,49 (д, У-5,6 Гц, 1Н) 5 4,83-4,91 (м, 1Н) 4,80-4,75 (м, 2Н) 4,44 (с, 2Н) 4,30 (т, У-4,0 Гц, 1Н) 3,60-3,18 (м, 5Н) 2,38-2,24 (м, 1Н) 2,04 (дкв, У-12,5, 6,5 Гц, 1Н) 1,24-1,12 (м, 2Н) 1,04 (уш.с, 2Н).
Приклад 142. 1-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 48)-2-оксо-4-((4-((3-(Ф-піролідин-3- іл)угуанідино)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбонова кислота (6)
Дон м? Ме м . М - М нн
М М нам-й гав: ай п ще 5 о "ВОЗН НМ о
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 119, використовуючи (К)-третбутил
З3-(іміно(метилтіо)метил)аміно)піролідин-1-карбоксилат. РХМС: Р-0,29 хвил., т/2-641,1 (М--1).
Метод 2т; "Н ЯМР (400 МГц, 020) б м.ч. 7,62 (с, 1Н) 7,01 (с, 1Н) 5,49 (д, 2-5,6 Гц, 1Н) 4,87 (кв., 9-5,7 Гц, 1Н) 4,80-4,75 (м, 2Н) 4,44 (с, 2Н) 4,31 (т, 9-40 Гц, 1Н) 3,61-3,20 (м, 4Н) 2,41-2,21 (м, 1Н) 2,08-2,00 (м, 1Н) 1,18 (м, 2Н) 1,14 (м, 2Н).
Приклад 143. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(амінометил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4- оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)-аміно)окси)- циклопропанкарбонова кислота
Стадія 1. 4-(азидометил)-5-метил-2ІН-1,2,3-триазол. До розчину 1-бром-2-бутину (640 мкл, 7,31 ммоль) у суміші 1,4-діоксан/вода (3:1, 36 мл) додавали азид натрію (1,901 г, 29,2 ммоль), потім амоній хлорид (782 мг, 14,6 ммоль). Суспензію нагрівали до 752С протягом 8 годин. Шари розділяли, та водний шар екстрагували за допомогою ЕЮАс (3х). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О:5 та концентрували під вакуумом з одержанням неочищеного матеріалу (833 мг, 78 95), який безпосередньо використовували на стадії 2. РХМС: К-0,35 хвил., т/27-138,9 (М'-1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 2. Третбутил ((5-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)метил)-карбамат. Колбу із суспензією 4- (азидометил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазолу (803 мг, 5,81 ммоль), Вос-ангідриду (1,36 мл, 5,88 ммоль) та Ра-С (157 мг, 0,148 ммоль) у ЕН (39 мл) вакуумували та заповнювали за допомогою Не» (3х). Реакційну суміш перемішували у атмосфері Не протягом 1 години 45 хвил.
Отриману чорну суспензію фільтрували через целіт та елюювали за допомогою ЕЮАс.
Фільтрат концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан, 0-60 90) з одержанням названої сполуки (878 мг, 71 95). РХМС: Кі-0,82 хвил., т/2-213,0 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 3. До розчину бензил ((25, 35)-1-(2,4-диметокси-бензил)-2-(гідроксиметил)-4- оксоазетидин-З-іл)укарбамату (331 мг, 0,826 ммоль), третбутил ((5-метил-2Н-1,2,3-триазол-4- іл)уметил)карбамату (235,3 мг, 1,109 ммоль) та трифенілфосфіну (265,6 мг, 1,013 ммоль) у ТГФфФ (8,3 мл) при 02С додавали по краплям ОІАО (0,210 мл, 1,016 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин, реакційну суміш концентрували на силікагелі.
Очищення хроматографією на силікагелі (ЕЮтФАс-гептан, 0-60 95) забезпечувало одержання необхідної сполуки (360 мг, 73 95). РХМС: Кі-0,99 хвил., т/27-595,3 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 4. Суспензію продукту з попередньої стадії (стадія 4) (396,8 мг, 0,667 ммоль), Кг252Ов (243 мг, 0,870 ммоль) та КаНРО (268,1 мг, 1,539 ммоль) у АСМ/вода (271, 9,4 мл) нагрівали до 902С протягом 2 годин. Додавали ще К252Озв (55,6 мг, 0,200 ммоль) та продовжували нагрівання протягом ще 2 годин. Реакційну суміш частково концентрували під вакуумом, потім гасили, використовуючи МанНсо»з, та екстрагували за допомогою ЕІЮАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг25054 та концентрували під вакуумом. Очищення хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан, 0-90 90), потім методом ВЕРХ (ОВО С18, 5 мкм,
ЗО0х100 мм, 30-7095 АСМ/НгО /0,195 ТФОК буфер протягом 18 хвил., 60 мл/хвил.),, забезпечувало одержання необхідної сполуки (157 мг, 53 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХМС: К-0,80 хвил., т/2-445,2 (Ма-1). Метод 2т асіадіс.
Стадія 5. Третбутил ((2-((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-5-метил-2ІН-1,2,3- триазол-4-іл)уметил)карбамат. У продуту азотом колбу, що містить продукт з попередньої стадії (93,2 мг, 0,210 ммоль) та Ра-сС (18 мг), додавали етанол (1,6 мл), потім метанол (0,4 мл). Колбу із суспензією вакуумували та заповнювали Не» (Зх). Реакційну суміш перемішували у атмосфері
Не протягом 2 годин. Отриману чорну суспензію фільтрували через целіт, елююючи метанолом.
Фільтрат концентрували під вакуумом, та неочищений залишок використовували без очищення на стадії 6. РХМС: К-0,46 хвил., т/2-311,1 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 6. бБензгідрил о 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((трет-бутоксикарбоніл)-аміно)метил)-5- метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-метил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)- аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)докси)уциклопропан-карбоксилат. До розчину (2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4- іл)уоцтової кислоти (120 мг, 0,213 ммоль), третбутил ((2-((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2- ілуметил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметил)карбамату (65,2 мг, 0,210 ммоль) та НАТИ (86 мг, 0,22 ммоль) у ДМФА (2,1 мл) при 0С додавали ОІРЕА (0,073 мл, 0,420 ммоль). Після перемішування протягом 16 годин, реакційну суміш розводили за допомогою ЕЮАс та промивали водним 5 95 розчином ГіСІ. Водний шар екстрагували за допомогою Е(ОАсС (ЗХ), та об'єднані органічні шари промивали водним 5 95 розчином ГіСІ, насиченим водним розчином
Мансо», сольовим розчином, сушили над Маг2504 та концентрували під вакуумом. Очищення неочищеного залишку хроматографією на силікагелі (Е(ОАс-гептан, 0-90 95) забезпечувало одержання названої сполуки (144 мг, 82 96). РХМС: Кіе-1,12 хвил., т/2-830,5 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 7. (2к, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-((4-«(третбутоксикарбоніл)-аміно)метил)-
Б-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. До розчину бензгідрил о 1-((2)-(2-(((28, /35)-2-(4-((третбутоксикарбоніл)-аміно)метил)-5-метил-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутокси-карбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)-аміно)окси)цикло-пропан-карбоксилату (140 мг, 0,170 ммоль) у ДМФА (848 мкл) при 02С додавали 5Оз'ДМФА (54,4 мг, 0,355 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2,5 годин, після чого додавали ще 5Оз'ДМФА (27,4 мг, 0,170 ммоль). Через ще 22 години, розчин розводили за допомогою ЕАс та виливали у холодний водний 5 9о розчин ГІСІ. Шари розділяли, та водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (2х). Об'єднані органічні шари промивали водним 5595 розчином ГЇСІ, сольовим розчином, сушили над Ма»5О4 та концентрували під вакуумом з одержанням 163,1 мг неочищеного матеріалу, який використовували на стадії 8 без додаткового очищення. РХМС: Кі-1,01 хвил., т/2-910,5 (М--1).
Метод 2т асіаїіс.
Стадія 8. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(амінометил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4- оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)-аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)-окси)цикло- пропанкарбонова кислота о
Др м"? Н
М М й: МН» на-Й | У - т о М, м о ЗОН
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-((2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)уциклопропокси)-іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) -аміно)тіазол-4- іллуацетамідо)-2-(4-((третбутоксикарбоніл)аміно)метил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4- оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (155 мг, 0,170 ммоль), ДХМ (1,70 мл), анізол (37 мкл, 0,34 ммоль) та ТФОК (0,787 мл, 10,2 ммоль). Неочищений матеріал очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Х5ЕЇ ЕСТ С18, 5 мкм, 30х100 мм, АСМ-Н2О м/буфер 0,1 96 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (55 мг, 57 90) у вигляді жовтувато-білої твердої речовини. РХМС: Кі-0,49 хвил., т/2-544,1 (Ма1). Метод 2т асідіс роїаг. "Н ЯМР (400 МГц, 020) 56 7,04 (с, 1Н), 5,46 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 4,91-4,84 (м, 1Н), 4,84-4,76 (м, 1Н), 4,62-4,56 (м, 1Н можливо; перекривається піком залишкового розчиннику), 4,13 (с, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 1,32-1,18 (м, 2Н), 1,18-1,00 (м, 2Н).
Приклад 144. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((3-(З-аміно-пропіл)гуанідино)-метил)-5-метил-2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-аміно-тіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбонова кислота
Стадія 1. Третбутил (3-(третбутоксикарбоніл)аміно)-пропіл)-«(третбутоксикарбоніл)- іміно)/1Н-піразол-1-ілуметил)-карбамат. До дуже холодного розчину третбутил ((третбутокси- карбоніл)аміно)(1 Н-піразол-1-ілуметилен)ікарбамату (500 мг, 1,611 ммоль), третбутил (3- гідроксипропіл)укарбамату (282 мг, 1,611 ммоль) та трифенілфосфіну (634 мг, 2,417 ммоль), розчинених у ТГФ (16 мл), додавали ОІАО (470 мкл, 2,417 ммоль), та перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, та неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан) з одержанням названої сполуки (600 мг, 80 95).
РХМС: К-1,02 хвил., т/2-468,4 (Ма-1). Метод 2т асіадіс.
Стадія 2. 1-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, /35)-2-(4-((27)-4-(третбутоксикарбоніл)-3- ((третбутоксикарбоніл)іміно)-11,11-диметил-9-оксо-10-окса-2,4,в8-триазадодецил)-5-метил-2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)аміно)окси)уциклопропанкарбонова кислота. До розчину 1-((2)-(2-((28, 35)-2-((4- (амінометил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2- амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)-циклопропан-карбонової кислоти (33,9 мг, 0,062 ммоль) та третбутил (3-((третбутоксикарбоніл)аміно)пропілу((третбутоксикарбоніл)-іміно) «1 Н- піразол-1-іл)уметил)карбамату (54,2 мг, 0,116 ммоль) у ДМФА (624 мкл) при 02С додавали СІРЕА (32,7 мкл, 0,187 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин, розчин концентрували під вакуумом та використовували без додаткового очищення. РХМС:
Вео,75 хвил., т/2-943,7 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 3. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(3-(3З-амінопропіл)-гуанідино)метил)-5-метил-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбонова кислота о
Ам в) Мн щ7
Це
М М Ах Куди, на-й кр с о М М і) ЗОЗН
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи 1-(((2)-(1-(2-амінотіазол-4- іл)-2-((28, 35)-2-(4-((2)-4-(трет-бутоксикарбоніл)-3-(третбутоксикарбоніл)іміно)-11,11-диметил- 9-оксо-10-окса-2,4,8-триазадодецил)-5-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксо-1- сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)-аміно)докси)циклопропанкарбонову кислоту (58,5 мг, 0,062 ммоль), ДХМ (621 мкл), анізол (20,4 мкл, 0,186 ммоль) та ТФОК (427 мкл, 4,55 ммоль).
Реакційну суміш розводили льодяною водою (1 мл), та шари розділяли. Органічний шар екстрагували водою (1 мл), та об'єднані водні шари промивали за допомогою ДХМ (1 мл) та потім очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (ХЗЕЇ ЕСТ С18, 5 мкм,
З0х100 мм, 1-20 95 АСМ/Н2гО м/буфер 0,195 мурашиної кислоти протягом 18 хвилин, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (19 мг, 44 95) у вигляді жовтувато-білої твердої речовини.
РХМС: Кі-0,54 хвил., т/27-643,2 (Ма-1). Метод 2т асідіс роїаг. Н ЯМР (400 МГц, 020) 6 7,11 (с, 1Н), 5,62 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 5,01-4,94 (м, 1Н), 4,91-4,74 (м, 2Н можливо; перекривається піком залишкового розчиннику), 4,50 (уш.с, 2Н), 3,36 (т, 9У-6,9 Гц, 2Н), 3,11 (т, 9У-7,8 Гу, 2Н), 2,29 (с,
ЗН), 2,01 (п, У-7,2 Гц, 2Н), 1,35-1,25 (м, 2Н), 1,21-1,05 (м, 2Н).
Приклад 145. 1-((2)-(2-((28, /35)-2-((4-(1-(3-(З-аміно-пропіл)гуанідино)етил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбонова кислота
Стадія 1. 1-(2Н-1,2,3-триазол-4-іл)уетанол. До розчину бут-З-ин-2-олу (3,63 г, 50,2 ммоль) у
ДМФА (40 мл) та МеОнН (10 мл) додавали азидотриметилсилан (10,22 мл, 75 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 1002С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували та фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували до «25 мл та безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС: Кі-0,16 хвил., птп/2-113,8 (М.--1). Метод 2т асідіс роїаг.
Стадія 2. 4-(1-(третбутилдифенілсиліл)окси)етил)-1 Н-1,2,3-триазол. До розчину 1-(1Н-1,2,3- триазол-4-іл)етанолу (50,2 ммоль) та імідазолу (5,13 мг, 75 ммоль) у ДХМ (50 мл) при 020 додавали ТВОРБЗСІ (14,6 мл, 55,2 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі, суміш фільтрували через шар целіту та потім концентрували досуха. Отриманий залишок розчиняли у ЕТОАс, промивали водою, сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та концентрували. Очищення неочищеного залишку хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан, 5-25 95) забезпечувало одержання названої сполуки (8,16 г, 46 95) у вигляді жовтого масла. РХМС: Кі-1,09 хвил., т/2-352,1 (Ма-1). Метод 2т асідією. нН ЯМР (400 МГц,
СОФІ») б м.ч. 7,71 (д, У-6,5 Гц, 2Н) 7,64-7,54 (м, ЗН) 7,49-7,28 (м, 6Н) 5,14 (кв., У-6,3 Гц, 1Н) 1,46 (дд, 4-6,3, 3,0 Гц, ЗН) 1,08 (с, 9Н).
Стадія 3. Бензил (2, 35)-2-(4-(1-(третбутилдифеніл-силіл)окси)етил)-2Н-1,2,3-триазол-2- ілуметил)-1-(2,4-диметокси-бензил)-4-оксоазетидин-З-ілукарбамат. До розчину /-4-(1-(трет- бутилдифенілсиліл)окси)етил)-1 Н-1,2,3-триазолу (2,42 г, 6,88 ммоль), бензил ((25, 35)-1-(2,4- диметоксибензил)-2-(гідрокси-метил)-4-оксоазетидин-3-іл/у-карбамату (2,76 г, 6,88 ммоль) та
РР: (2,17 мг, 8,26 ммоль) у ТГФ (35 мл) при 02С додавали по краплям ОІАО (1,60 мл, 8,26 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин, потім концентрували під вакуумом. Очищення неочищеного залишку хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан, 30-60 95) забезпечувало одержання названої сполуки (4,32 г, 85 95) у вигляді твердої речовини. РХМС: Ке1,12 хвил., т/2-734 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 4. Бензил (2, 35)-2-(4-(1-(третбутилдифеніл-силіл)окси)етил)-2Н-1,2,3-триазол-2- ілуметил)-4-оксоазетидин-З-ілукарбамат. До розчину бензил ((2К, 35)-2-(4-(1-(третбутил- дифенілсиліл)окси)етил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-1-(2,4-диметокси-бензил)-4- оксоазетидин-З-іл)укарбамату (2,50 г, 3,41 ммоль) у АСМ/вода (2:11, 45 мл) при кімнатній температурі додавали Кг52Ов (1,57 мг, 5,79 ммоль) та Ка"НРО»Х (949 мг, 5,45 ммоль). Суміш нагрівали до 902С у атмосфері азоту при перемішуванні протягом 6 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом для видалення АСМ. До отриманої суспензії додавали ЕАс та воду. Органічний шар відділяли, та водний шар екстрагували за допомогою ЕАс (2х).
Органічні фази об'єднували, сушили над Маг50О5, фільтрували та концентрували під вакуумом.
Очищення неочищеного залишку хроматографією на силікагелі (Е(Абс-гептан, 30-60 95) забезпечувало одержання названої сполуки (1,35 г, 68 95). РХМС: Кі-1,18 хвил., т/7-584,3 (М-е-1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 5. Бензил (ок, 35)-2-((4-(1-гідроксиетил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4- оксоазетидин-З-іл)укарбамат. Суміш (2, 35)-2-((4-(1-(третбутилдифенілсиліл)окси)-етил)-2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)укарбамату (1,35 г, 2,31 ммоль) та ТВАЕ (1 М у
ТГФ, 4,63 мл, 4,63 ммоль) у ТГФ (23 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Розчинник видаляли, та залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан) з одержанням названої сполуки (450 мг, 56 90) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС:
Вео,53 хвил., т/2-346,1 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 6. Третбутил (1-(2-((28, 35)-3-«(бензилокси)-карбоніл)аміно)-4-оксоазетидин-2- іл)уметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)етил)(2)-(третбутоксикарбоніл) -іміно) (1 Н-піразол-1-іл)- метил)укарбамат. До розчину бензил ((2К, 35)-2-(4-(1-гідрокси-етил)-2Н-1,2,3-триазол-2- ілуметил)-4-оксоазетидин-3-іл)укарбамату (460 мг, 1,33 ммоль), (Е)-третбутил ((третбутоксикарбоніл)-іміно) «1 Н-піразол-1-іл)уметил)укарбамату (455 мг, 1,465 ммоль) та трифенілфосфіну (419 мг, 1,60 ммоль) у ТГФ (7 мл) при 02С додавали по краплям ОІАО (0,311 мл, 1,598 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та концентрували досуха. Очищення неочищеного залишку хроматографією на силікагелі (ЕЮАсС- гептан, 30-60 95) забезпечувало одержання названої сполуки (190 мг, 22 95) у вигляді світло- жовтої твердої речовини. РХМС: К-0,99 хвил., пт/27-638,4 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 7. Суміш третбутил (1-(2-((28, 35)-3-((бензил-окси)карбоніл)аміно)-4-оксоазетидин- 2-ілуметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)етил)(2)-(третбутоксикарбоніл)іміно)-(1 Н-піразол- 1- іл)уметил)карбамату (190 мг, 0,298 ммоль) та третбутил (3-амінопропіл)карбамату (57,1 мг, 0,328 (610) ммоль) у АСМ (1490 мкл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Розчинник потім видаляли під вакуумом, та неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕФАс-гептан, 50-80 95), отримуючи потрібну сполуку (100 мг, 45 95). РХМС: Кі-0,91 хвил., т/2-744,5 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 8. Суміш продукту, отриманого на стадії 7 (100 мг, 0,134 ммоль), та 10 95 Ра-сС (30 мг, 0,134 ммоль) у ЕН (2 мл) та МеОнН (1 мл) перемішували у атмосфері водню протягом 4 годин.
Паладій відфільтровували через шар целіту, та розчинник видаляли з одержанням неочищеного матеріалу, який використовували на стадії 9 без додаткового очищення. РХМС:
Вео,68 хвил., т/2-610,4 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 9. Бензгідрил 1-442)-(2-((28, 35)-2-((4-(Е)-3-(третбутоксикарбоніл)-4- ((третбутоксикарбоніл)іміно)-12,12-диметил-1 0-оксо-11-окса-3,5,9-триазатридекан-2-іл)-2ІН-1,2,3- триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)окси)-циклопропан-карбоксилат. До розчину (2)-2-(1-(бензгідрилокси)- карбоніл)уциклопропокси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)/оцтової кислоти (76 мг, 0,13 ммоль) та ОІРЕА (35,1 мкл, 0,201 ммоль) у ДХМ/ДМФА (2:1, 1,34 мл) при 02С додавали
НАТИ (61,1 мг, 0,161 ммоль). Цю суміш перемішували при 02С протягом 30 хвилин. До суміші додавали продукт, отриманий на стадії 8 (82 мг, 0,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 30 хвилин, потім розводили за допомогою ЕТОАс (60 мл), промивали насиченим водним розчином Маг2бОз, сольовим розчином, сушили над Ма»5О4 та концентрували під вакуумом. Очищення неочищеного залишку хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан, 40-60 95) забезпечувало одержання названої сполуки (150 мг, 99 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС: Е-1,12 хвил., т/27-1129,8 (М.-1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 10. (28, 35)-3-((2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-((4-(Е)-3-(третбутоксикарбоніл)-4-(трет- бутоксикарбоніл)іміно)-12,12-диметил-10-оксо-11-окса-3,5,9-триазатридекан-2-іл)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)уметил)-4-оксо-азетидин-1-сульфонова кислота. До розчину бензгідрил 1-((2)-(2- (28, 0 35)-2-(4-(Е)-3-«третбутоксикарбоніл)-4-((третбутокси-карбоніл)іміно)-12,12-диметил-10- оксо-11-окса-3,5,9-три-азатридекан-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3- ілламіно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)аміно)окси)циклопропан- карбоксилату (150 мг, 0,133 ммоль) у ДМФА (1 мл) при 02С додавали комплекс 5Оз:ДМФА (203 мг, 1,33 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2,5 годин, розчин розводили за допомогою ЕОАс, промивали холодним сольовим розчином, сушили над Маг50Оа, фільтрували та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок використовували без очищення на стадії 11. РХМС: -1,15 хвил., т/2-1210,5 (М.--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 11. 1-(((2)-(2-((28, 35)-2-((4-(1-(3-(З-аміно-пропіл)гуанідино)етил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбонова кислота ) /
М
М
М МН м НМ Н
МНа-Я | -- ж -М о М -
З М, МН Мне о 5ОЗн
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-((2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)циклопропокси)-іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4- іллуацетамідо)-2-((4-(Е)-3-(третбутоксикарбоніл)-4-((третбутоксикарбоніл)-іміно)-12,12-диметил- 10-оксо-11-окса-3,5,9-триазатридекан-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-1- сульфонову кислоту (0,133 ммоль), ТФОК (410 мкл, 5,32 ммоль), анізол (29 мкл, 0,27 ммоль) та
ДХМ (1,33 мл). Реакційну суміш охолоджували до 02С та розводили ДХМ та льодяною водою, після чого шари розділяли. Водний шар очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Х5ЕГЕСТ, С18 5 мкм 30х100 мм; АСМ-вода з 0,1 95 мурашиної кислоти), отримуючи названу сполуку (34 мг, 39 95) у вигляді білого порошку. РХМС: Кі-0,52 хвил., т/2-643,2 (М-1).
Метод 2тп асіадіс роїаг.'"Н ЯМР (400 МГц, 02О, отримано у вигляді 1:1 суміші діастереомерів) б 7,79 (с, 1Н) 7,77 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 5,64 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 5,61 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 5,05-4,73 (м, 8Н можливо; частково перекритий піком залишкового розчиннику, 3,39-3,32 (м, 4Н),
3,13-3,05 (м, 4Н), 2,00 (п, У-7,0 Гц, 4Н), 1,64 (д, 9У-3,6 Гц, ЗН), 1,63 (д, 9-3,7 Гц, ЗН), 1,37-1,28 (м,
АН), 1,21-1,12 (м, 4Н).
Приклад 146. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((5)-1-(З-аміно-пропіл)аміно)етил)-2Н-1,2,3-триазол- 2-ілуметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)уциклопропанкарбонова кислота
Стадія 1. (К)-бут-3-ин-2-ілметансульфонат. До розчину К-(-)-3-бутин-2-олу (1000 мг, 14,27 ммоль) та ОІРЕА (3,72 мл, 21,4 ммоль) у ДХМ (50 мл) при 02С додавали метансульфонілхлорид (1,44 мл, 18,6 ммоль). Суміш перемішували при 09С протягом 2 годин, потім розводили за допомогою ДХМ, промивали 0,2 М водним розчином НСЇ, потім насиченим водним розчином
МанНнсСО»з. Органічний шар сушили над Маг25О:4 та концентрували під вакуумом, отримуючи названу сполуку (2,093 г, 99 95) у вигляді світло-помаранчевого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б м.ч. 5,28 (м, У-6,7, 2,1 Гц, 1Н) 3,12 (с, ЗН) 2,71 (д, 9-2,2 Гц, 1Н) 1,66 (д, У-6,7 Гц, ЗН).
Стадія 2. (5)-третбутил (3-(бут-3-ин-2-іламіно)пропілу-карбамат. Розчин (К)-бут-3-ин-2- ілметансульфонату (2189 мг, 14,77 ммоль) у АСМ (10 мл) додавали по краплям до суспензії третбутил (З-амінопропіл)карбамату (2831 мг, 16,25 ммоль) та карбонату калію (2446 мг, 17,72 ммоль) у АСМ (50 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, після чого суспензію фільтрували, та фільтрат концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (МЕОН-ДХМ, 0-8 95) з одержанням названої сполуки (570 мг, 17 95) у вигляді світло-помаранчевого масла. РХМС: Ри-0,43 хвил., т/2-227,0 (МА1). Метод 2т асідіс.
Стадія 3. (5)-третбутил бут-3З-ин-2-іл(3-«(третбутокси-карбоніл)аміно)пропіл)-карбамат.
Суміш (5)-третбутил (3-(бут-3-ин-2-іламіно)пропіл)укарбамату (570 мг, 2,52 ммоль), дитретбутил- дикарбонату (1,10 г, 5,04 ммоль) та насиченого водного розчину МаНсСоОз (17 мл) у ДХМ (16,8 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, після чого два шари розділяли, та органічний шар сушили над Ма»5О; та концентрували під вакуумом. Очищення хроматографією на силікагелі (МеОНнН-ДХМ, 0-5 95) забезпечувало одержання названої сполуки (710 мг, 86 95) у вигляді в'язкого масла. РХМС: Ех-0,99 хвил., т/27-327 1 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 4. (5)-третбутил (1--2Н-1,2,3-триазол-4-іл)етил)(3-(третбутокси-карбоніл)- аміно)пропіл)укарбамат. Суміш (5)-третбутил бут-З-ин-2-іл(3-(третбутоксикарбоніл)- аміно)пропіл)-карбамату (710 мг, 2,18 ммоль), азидотриметилсилану (452 мкл, 3,26 ммоль) та йодиду міді(І) (21 мг, 0,11 ммоль) у ДМФА/МеОнН (1:11, 3,4 мл) нагрівали до 1002С протягом 8 годин. Після охолодження, суміш фільтрували через шар целіту, та фільтрат концентрували під вакуумом та очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮОАс-гептан, 30-80 96) з одержанням названої сполуки (636 мг, 79 95) у вигляді масла. РХМС: Ке-0,78 хвил., т/27-370,1 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 5. До розчину (5)-третбутил (1-(1Н-1,2,3-триазол-4-іл)етил)(3-((третбутоксикарбоніл)- аміно)пропілукарбамату (636 мг, 1,72 ммоль), бензил ((25, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2- (гідроксиметил)-4-оксоазетидин-3-ілукарбамату (689 мг, 1,72 ммоль) та трифенілфосфіну (542 мг, 2,07 ммоль) у ТГФ (8,6 мл) при 02С додавали по краплям ОІАО (402 мкл, 2,07 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 5 годин, суміш концентрували під вакуумом.
Очищення хроматографією на силікагелі (ЕЮОАс-гептан, 30-60 95) забезпечувало одержання потрібної сполуки (970 мг, 7595) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: Кі-1,08 хвил., т/2-752,1 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 6. Суміш продукту, отриманого на стадії 5 (970 мг, 1,29 ммоль), К252Ов (611 мг, 2,19 ммоль) та КаНРО» (360 мг, 2,06 ммоль) у АСМ/вода (271, 15 мл) нагрівали до 902С у атмосфері азоту протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом для видалення АСМ.
Суміш розподіляли між Е(Ас/вода та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою
ЕЮАс, та об'єднані органічні фази сушили над Маг50О»., фільтрували та концентрували під вакуумом. Очищення хроматографією на силікагелі (ЕЮОАс-гептан, 50-100 95) забезпечувало одержання потрібної сполуки (443 мг, 57 95). РХМС: Кі-0,95 хвил., т/2-602,4 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 7. Третбутил ((5)-1-(2-((28, 35)-3-аміно-4-оксо-азетидин-2-іл)уметил)-2Н-1,2,3- триазол-4-іл)етил)(3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)карбамат. Суміш продукту, отриманого на стадії 6 (443 мг, 0,736 ммоль), та 10 95 Ра/сС (100 мг) у ЕОН/МеОНн (21, 15 мл) перемішували у атмосфері водню протягом 4 годин, після чого суміш фільтрували через целіт, та розчинник видаляли під вакуумом з одержанням названої сполуки (кількісно), яку безпосередньо використовували без додаткового очищення. РХМС: Кі-0,68 хвил., іт/27-468,3 (М-е-1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 8. Бензгідрил 1-4402)-(2-((28, 35)-2-((4-((5)-1-(третбутоксикарбоніл)(3- (610) ((третбутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-аміно)етил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-
іл)у-аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбоксилат
До суміші (2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)оцтової кислоти (416 мг, 0,736 ммоль), третбутил ((5)-1- (2-((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-ілуметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)етил)(3- ((третбутоксикарбоніл)аміно)пропіл)/карбамату (0,736 ммоль) та ОІРЕА (193 мкл, 1,10 ммоль) у
ДХМ/ДМФА (5:1, 7,3 мл) при 02С додавали НАТИи (308 мг, 0,810 ммоль). Після перемішування при 02С протягом 1 години, суміш розводили за допомогою ЕІОАс, промивали водою, сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та концентрували під вакуумом. Очищення хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан, 50-90 95) забезпечувало одержання потрібної сполуки (700 мг, 96 95) у вигляді червоної твердої речовини. РХМС: Кі-1,17 хвил., т/2-987,7 (Ма-1). Метод 2т асідіє. Методом хіральній надкритичної флюїдної хроматографією (ЕС) (5ЕС-Х5, СО/ЕЮН-90/10, 5ЕС-5 мл/хвил., колонка АЮ, К-12,28 хвил.) було підтверджено утворення індивідуального діастереомеру.
Стадія 9. (2к, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-((4-((5)-1-(третбутоксикарбоніл)(3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)аміно)етил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-метил)-4-оксоазетидин- 1- сульфонова кислота. До бензгідрил 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(5)-1-(третбутоксикарбоніл)(3- ((трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропіл)-аміно)етил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-метил)-4-оксоазетидин-
З-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)окси)уциклопропан-карбоксилату (700 мг, 0,709 ммоль) у ДМФА (3,5 мл) при 0С додавали 5Оз3:ДМФА (760 мг, 4,96 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, після чого додавали ще 3 еквіваленту 5Оз'ДМФА та перемішували протягом ще 2 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАс, промивали водним 5595 розчином ГЇСІ (2х), сольовим розчином, сушили над Ма»50Оа, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (кількісно), яку використовували безпосередньо без додаткового очищення. РХМС: Кі-1,07 хвил., т/2-1067,6 (М-е-1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 10. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((5)-1-((3-аміно-пропіл)аміно)етил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)циклопропанкарбонова кислота о
Дон -о
М
М МН м
МН | Е Н
З о М М
М. ,/ тт ля МН» ох о Он
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-((2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)циклопропокси)-іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) --аміно)-тіазол-4- іллуацетамідо)-2-(4-((5)-1-(третбутоксикарбоніл)(3-(третбутоксикарбоніл)- аміно)пропіл)аміно)етил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксо-азетидин-ії-сульфонову кислоту (0,709 ммоль), анізол (153 мг, 1,42 ммоль), ТФОК (273 мкл, 35,5 ммоль) та ДХМ (7,1 мл).
Реакційну суміш охолоджували до 09С та розводили ДХМ та льодяною водою. Після інтенсивного перемішування, два шари розділяли, та водний шар очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Х5ЕГЕСТ, С18, 5 мкм 30х100 мм АСМ-вода з 0,1 95 мурашиної кислоти), отримуючи названу сполуку (110 мг, 2595) у вигляді білої твердої речовини. РХМС: Ні-0,50 хвил., т/2-601,3 (Ма-1). Метод 2т асіадіс роїаг; "Н ЯМР (400 МГц, рго) б 7,87 (с, 1Н) 7,04 (с, 1Н) 5,61 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н) 5,04-4,97 (м, 1Н) 4,89 (д, 9-54 Гц, 2Н) 4,69- 4,62 (м, 1Н) 3,13-3,00 (м, 4Н) 2,04 (т, 9-40 Гц, 2Н) 1,68 (д, 9У-6,9 Гц, ЗН) 1,23 (т, 9У-3,9 Гц, 2Н) 1,11-1,02 (м, 2Н).
Приклад 147. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(3-(2-(2-аміно-етокси)етил)гуанідино)-метил)-2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо-
етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбонова кислота о
Дон м? М
Н М, НН
М М МАМ М на | М До ттоАМн; і; "8ОЗН НМ о);
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 119, використовуючи третбутил (2-(2- (іміно(метилтіо)метил)аміно)етокси)етил)-карбамат. РХМС: Кі-0,31 хвил., іт/2-659,0 (М1). 5 Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (500 МГц, 020) б м.ч. 7,61 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 5,47 (д, У-5,7 Гц, 1Н), 4,87 (кв., У-5,6 Гц, 1Н), 4,81-4,70 (м, 2Н можливо; частково перекритий піком залишкового розчиннику, 4,42 (с, 2Н), 3,66-3,54 (м, 4Н), 3,32 (т, 9-5,0 Гц, 2Н), 3,13-3,06 (м, 2Н), 1,28-0,93 (м,
АН).
Приклад 148. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((3-(З-аміно-пропіл)-1-метилгуанідино)-метил)-2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбонова кислота
Стадія 1. Третбутил (3-(третбутоксикарбоніл)ламіно)пропіл)-((третбутоксикарбоніл)- іміно)/1Н-піразол-1-ілуметил)карбамат. До дуже холодного розчину третбутил ((третбутоксикарбоніл)-аміно)(1Н-піразол-1-іл)уметилен)укарбамату (500 мг, 1,61 ммоль), третбутил (3-гідроксипропіл)/укарбамату (282 мг, 1,611 ммоль) та трифенілфосфіну (634 мг, 2,42 ммоль) у ТГФ (16 мл) додавали ОІАО (470 мкл, 2,42 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, після чого леткі компоненти видаляли під вакуумом. Очищення хроматографією на силікагелі (Е(ОАс-гептан, 0-100 95) забезпечувало одержання названої сполуки (600 мг, 80 95). РХМС: Ке1,02 хвил., пп/2-468,4 (М.-1). Метод 2т асідіс.
Стадія 2. Бензил ((2К, 35)-2-(4-форміл-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3- ілукарбамат. Суміш бензил ((2К, 35)-2-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксо- азетидин-З-іл)укарбамату (360 мг, 1,09 ммоль) та МпО»5» (2,36 г, 27,2 ммоль) у ТГФ (11 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, після чого суміш фільтрували через целіт та концентрували. Отриманий матеріал (340 мг, 95 95) використовували без очищення на стадії 3.
Стадія 3. Бензил ((2К, 35)-2-(4-(метиламіно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-метил)-4- оксоазетидин-З-іл)укарбамат. До розчину бензил ((2К, 35)-2-(4-форміл-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)- метил)-4-оксоазетидин-3-ілукарбамату (340 мг, 1,03 ммоль) у ОСЕ (10 мл) додавали МемМмНе2 (1032 мкл, 2,065 ммоль). Після перемішування протягом 1 години при кімнатній температурі, додавали триацетоксиборгідрид натрію (438 мг, 2,07 ммоль), та суміш перемішували протягом ночі, після чого гасили насиченим водним розчином МанНСОз при 09С та екстрагували за допомогою ЕЇОАс (2х). Органічні екстракти об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О:, фільтрували та концентрували під вакуумом. Отриманий неочищений матеріал (кількісно) використовували без очищення на стадії 4.
Стадія 4. Розчин бензил ((2К, 35)-2-((4-(метиламіно)-метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілуметил)-4- оксоазетидин-З-іл)у-карбамату (93 мг, 0,27 ммоль), третбутил (3-(третбутокси- карбоніл)аміно)пропіл)((третбутоксикарбоніл)іміно)(1Н-піразол-1-іл)у-метилукарбамату (152 мг, 0,324 ммоль), ОІРЕА (94 мкл, 0,540 ммоль) у АСМ (1800 мкл) нагрівали до 902С протягом ночі.
Усі леткі компоненти видаляли під вакуумом, та очищення неочищеного залишку хроматографією на силікагелі (Е(Ас-гептан) забезпечувало одержання потрібного продукту.
РХМС: К-0,94 хвил., т/2-744,6 (Ма-1). Метод 2т асіадіс.
Стадія 5. Суміш продукту зі стадії 4 (46 мг, 0,062 ммоль) та Ра на С (10 мас. 95, 23 мг) у
ЕЮНн/Меон (4:11, 620 мкл) перемішували у атмосфері водню протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту та концентрували, та отриманий матеріал (кількісно) безпосередньо використовували без додаткового очищення.
Стадія б. Бензгідрил 1-442)-(2-((28, 35)-2-((4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)-3- ((третбутоксикарбоніл)іміно)-2,11,11-три-метил-9-оксо-10-окса-2,4,8-триазадодецил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-(третбутокси-карбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)окси)цикло-пропанкарбоксилат. Розчин (2)-2-(1-(бензгідрилокси)- карбоніл)уциклопропокси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іл)уоцтової кислоти (30,9 мг, 0,057 ммоль), СІРЕА (30,1 мкл, 0,172 ммоль) та НАТО (26,2 мг, 0,069 ммоль) у
ДХМ/ДМФА (1:1, 574 мкл) перемішували протягом 20 хвилин, після чого додавали продукт зі стадії 5 (35 мг, 0,057 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ще 2 годин, після чого леткі компоненти видаляли під вакуумом, та матеріал розводили за допомогою ЕЮАСс, промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5Ої4, фільтрували та концентрували під вакуумом. Очищення хроматографією на силікагелі (Е(ОАс-гептан) забезпечувало одержання названої сполуки. РХМС: Ке1,11 хвил., т/2-1029,9 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 7. (2к, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-((4-(4-(третбутоксикарбоніл)-3- (третбутокси-карбоніл)іміно)-2,11,11-триметил-9-оксо-10-окса-2,4,8-три-азадодецил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. До дуже холодного розчину бензгідрил /1-((2)-(2-((28, /35)-2-(4-(4-(третбутоксикарбоніл)-3-(трет-бутоксикарбоніл)іміно)- 2,11,11-триметил-9-оксо-10-окса-2,4,8-триазадодецил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4- оксоазетидин-З3-іл)аміно)-1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)докси)уциклопропан-карбоксилату (32 мг, 0,028 ммоль) у ДМФА (283 мкл) додавали 5Оз'ДМФА (43,4 мг, 0,283 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин, реакційну суміш розводили за допомогою ЕЇОАсС, промивали сольовим розчином, сушили над Маг250О4 та концентрували під вакуумом. Цей неочищений залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 8. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(3-(3З-амінопропіл)-1-метилгуанідино)-метил)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбонова кислота ї
А ов
М г ще:
Н М НО Її вн
НаМ-- ! М В й ол 5 о "вОоЗН НМ о,
Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2К, 35)-3-((2)-2-(1- ((бензгідрилокси)карбоніл)циклопропокси)-іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл) -аміно)тіазол-4- іллуацетамідо)-2-((4-(4-(третбутоксикарбоніл)-3-(третбутоксикарбоніл)-іміно)-2,11,11-триметил-9- оксо-10-окса-2,4,8-триазадодецил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-1-сульфонову кислоту (27 мг, 0,022 ммоль), ТФОК (103 мкл, 1,34 ммоль) та ДХМ (223 мкл). Неочищений матеріал очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Х5ЕЇ ЕСТ С18, 5 мкм,
З0х100 мм, АСМ/Н2гО у/буфер 0,1 95 мурашиної кислоти), отримуючи названу сполуку (1,1 мг, 7 У») у вигляді білої твердої речовини. РХМС: Рч-0,32 хвил., т/2-643,3 (М--1). Метод 2т асіаіс.
ІН ЯМР (500 МГц, 02О) 5 м.ч. 7,65 (с, 1Н) 7,00 (с, 1Н) 5,48 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н) 4,89-4,83 (м, 1Н) 4,60-4,45 (м, 2Н) 3,25 (тд, У-6,9, 3,6 Гц, 2Н) 2,95 (т, У-7,7 Гц, 2Н) 2,91 (с, ЗН) 1,98-1,74 (м, 2Н) 1,23-1,10 (м, 2Н) 1,05-1,00 (м, 2Н).
Приклад 149. 1-((2)-(2-(28, 35)-2-(4-((3-(амінометил)-азетидин-1-карбоніл)-окси)метил)- 2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксо- етиліден)аміно)докси)уциклопропанкарбонова кислота. 0)
Аа (0)
М" о
Н - що; кочуе
А педа с ІФ) М Ми МН. 16) ЗОЗ
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 126, використовуючи (2-(28, 35)-3- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-4-оксоазетидин-2-іл)-метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметил 3- ((третбутоксикарбоніл)-аміно)метил)азетидин-1-карбоксилат на стадії 2. РХМС: Ке-0,52 хвил., т/2-643,2 (М--1). Метод 2т асідіс роїаг. Н ЯМР (400 МГц, О20О) б 7,83 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 5,61 (д, 9-5,3 Гц, 1Н), 5,25-5,16 (м, 2Н), 5,08-4,97 (м, 2Н), 4,93-4,86 (м, 1ІН можливо; частково перекритий піком залишкового розчиннику), 4,22 (т, 9-8,6 Гц, 2Н), 3,89-3,77 (м, 2Н), 3,32 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 3,07-2,95 (м, 1Н), 1,49-1,37 (м, 2Н), 1,34-1,19 (м, 2Н).
Синтез (2-((28, 35)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-4-оксоазетидин-2-ілуметил)-2Н-1,2,3- триазол-4-іл)метил 3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)азетидин-1-карбоксилату. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадія 2, використовуючи (2-((28, 35)-3- ((бензилокси)карбоніл)аміно)-1-(2,4-диметокси-бензил)-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-2Н-1,2,3- триазол-4-іл)уметил и 3-((третбутоксикарбоніл)-аміно)метил)азетидин-і-карбоксилат (410 мг, 0,591 ммоль), К252Ов (272 мг, 1,01 ммоль) та КаНРО»х (165 мг, 0,946 ммоль) у АСМ:вода (2:1, 7,2 мл) при нагріванні протягом 5 годин при 902С. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан, 30-90 90), отримуючи названу сполуку (80 мг, 25 965) у вигляді твердої речовини. РХМС: К-0,78 хвил., т/2-544,2 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Синтез (2-((28, 35)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-1-(2,4-диметоксибензил)-4- оксоазетидин-2-іл)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметил 3-((третбутоксикарбоніл)аміно)- метил)азетидин-1-карбоксилату. У сцинтиляційний флакон об'ємом 20 мл завантажували бензил ((2К, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-((4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4- оксоазетидин-3-іл)укарбамат (660 мг, 1,37 ммоль, отриманий як побічний продукт при синтезі проміжної сполуки М), СОІ (252 мг, 1,51 ммоль) та ДХМ (11,4 мл). Після перемішування протягом 2 годин, додавали третбутил (азетидин-З-ілметил)укарбамат (383 мг, 2,06 ммоль) та перемішували протягом ще 16 годин. Суміш концентрували під вакуумом та очищали хроматографією на силікагелі (Е(Ас-гептан, 40-90 90), отримуючи названу сполуку (410 мг, 43 Фо) у вигляді твердої речовини. Ні-0,94 хвил., т/2-694,3 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Приклад 150. 1-(((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((5)-3-аміно-піролідин-1-карбоксімідамідо)-метил)-2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)-метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)окси)уциклопропанкарбонова кислота.
ІФ)
До о
М їх Н 5 о Мо00М- (о) ЗОЗ
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 127, використовуючи (5)-третбутил піролідин-З-ілкарбамат на стадії 3. Кі-0,25 хвил., т/2-641,4 (М--1). Метод 2т асідією. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,55-10,15 (м, 1Н), 8,06-7,78 (м, 1Н), 7,66 (д, У-1,4 Гц, 1Н), 7,59 (уш.с, 2Н), 7,20 (с, 2Н), 6,74 (д, 9-3,9 Гц, 1Н), 5,23 (ддд, 9У-14,6, 8,8, 5,5 Гц, 1Н), 4,90 (дт, У-13,8, 3,7 Гц, 1Н), 4,71-4,60 (м, 1Н), 4,59-4,35 (м, ЗН), 3,90 (уш.с, 1Н), 3,70-3,38 (м, ЗН можливо; перекритий піком води), 2,30-2,15 (м, 1Н), 2,09-1,98 (м, 1Н), 1,30-1,13 (м, 2Н), 1,13-0,98 (м, 2Н).
Приклад 151. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-(1-(З-амінопропіл)-аміно)етил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)циклопропанкарбонова кислота. о;
Ам м м М м на пу Сутутть,
З о М Ме о "возн
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 146, використовуючи З-бромбут-1-ин на стадії 2. РХМС: Кі-0,50 хвил., т/2-601,2 (Ма-1). Метод 2т асідіс роїаг. "Н ЯМР (400 МГц, 0ргО, отримано у вигляді 1,31 суміші діастереомерів) б 7,94 (с, 0,75Н), 7,90 (с, 1Н), 5,69 (д, 9У-5,6
Гц, 0,75Н), 5,64 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 5,08 (кв., 9У-5,5 Гц, 1,6Н), 4,97 (кв., 9У-9,3, 7,7 Гц, 3,9Н), 4,76- 4,68 (м, 1,7Н можливо; частково перекритий піком залишкового розчиннику, 3,24-3,02 (м, 7,5Н), 2,21-2,02 (м, 3,8Н), 1,76 (д, 9-7,0 Гц, 2,35Н), 1,73 (д, У-6,9 Гц, 3,1Н), 1,41-1,21 (м, 4,9Н), 1,20-1,08 (м, 2,5Н).
Приклад 152. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((2-аміноетил)-сульфоніл)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)уциклопропанкарбонова кислота.
Стадія 1. (2-((28, 35)-3-«(бензилокси)карбоніл)аміно)-4-оксоазетидин-2-іл)-метил)-2Н-1,2,3- триазол-4-ілуметилметан-сульфонат. До розчину бензил (2, 35)-2-((4-(гідроксиметил)-2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)укарбамату (100 мг, 0,302 ммоль, отриманого при синтезі проміжної сполуки М) у ДХМ (3,0 мл) при 02С додавали ТЕА (84 мкл, 0,60 ммоль), потім метансульфонілхлорид (28,2 мкл, 0,362 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин, розчин розводили за допомогою ДХМ, промивали насиченим водним розчином МансСоз, сольовим розчином, сушили над Ма»5О4 та концентрували під вакуумом.
Неочищений залишок використовували без додаткового очищення. РХМС: Кі-0,66 хвил., т/2-410,2 (М--1). Метод 2т асіаїіс.
Стадія 2. Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 138, стадія 1, використовуючи продукт зі стадії 1 (525 мг, 1,28 ммоль), третбутил (2-меркаптоетил)карбамат (273 мг, 1,53 ммоль), йодид натрію (192 мг, 1,28 ммоль) та карбонат цезію (836 мг, 2,56 ммоль) у
ДМФА (12,8 мл). Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (Е(Ас-гептан) з одержанням продукту (190 мг, 30 90). РХМС: Кі-0,80 хвил., т/2-491,2 (М--1). Метод 2т асідіс.
Стадія 3. До розчину продукту (190 мг, 0,387 ммоль) зі стадії 2 у ДХМ (3,9 мл) при 020 додавали т-СРВА (147 мг, 0,852 ммоль). Після перемішування протягом 1 години, розчин розподіляли між сумішшю вода/дхМ. Водний шар екстрагували за допомогою ДХМ, та об'єднані органічні шари сушили над Ма?5О4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (Е(ОАс-гептан), отримуючи продукт (148 мг, 73 Об). зо РХМС: К-0,72 хвил., т/2-523,2 (Ма-1). Метод 2т асіадіс.
Стадія 4. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((2-аміноетил)-сульфоніл)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уметил)-4-оксо-1-сульфо-азетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)циклопропанкарбонова кислота. 0) др м
М М М щН нам-й | уд 2 5 ІФ) М рення 0о о "возн
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 4, стадії 3-6. РХМС: Рі-0,31 хвил., т/2-622,1 (Ма-1). Метод 2т асідіє. Н ЯМР (500 МГц, 020) б 7,90 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 5,59 (д, 95,7 Гу, 1Н), 5,03 (кв., 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,91 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 4,78 (с, 2Н можливо; перекривається піком залишкового розчиннику), 3,63-3,58 (м, 2Н), 3,54-3,50 (м, 2Н), 1,41-1,33 (м, 2Н), 1,24 (т, 93,2 Гц, 2Н).
Приклад 153. 1-((2)-(2-((28, 35)-2-(4-((В)-3-аміно-піролідин-1-карбоксімідамідо)-метил)- 2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-1-(2-амінотіазол-4-іл)-2- оксоетиліден)аміно)окси)уциклопропанкарбонова кислота.
о
Ал
ІФ)
М оре ові з на-Й Ї ДЯ: М зно х н о Мом о ОЗ
Проводили синтез за таким же способом, як у прикладі 127, використовуючи (К)-третбутил піролідин-З-ілкарбамат на стадії 3. Кі-0,30 хвил., т/27-641,4 (М--1). Метод 2т асідією. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-ав) б 10,51-9,87 (м, 1Н), 8,07-7,75 (м, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,59 (уш.с, 2Н), 7,20 (с, 5 2Н), 6,73 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 5,22 (ддд, У-15,1, 8,8, 5,4 Гц, 1Н), 4,94-4,85 (м, 1Н), 4,70-4,59 (м, 1Н), 4,59-4,36 (м, ЗН), 3,97-3,83 (м, 1Н), 3,70-3,38 (м, ЗН можливо; перекривається піком води), 2,29- 2,17 (м, 1Н), 2,08-1,98 (м, 1Н), 1,27-1,15 (м, 2Н), 1,13-1,01 (м, 2Н).
Приклад 154. 1-442)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((2Н, 35)-2-((5,6-дигідро-піролоїЇ3,4- 9101,2,3)гриазол-2(4Н)-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)аміно)окси)-циклопропанкарбонова кислота.
Стадія 1. Третбутил((4-хлорбут-2-ин-1-іл)уокси)удифенілсилан. До розчину імідазолу (691 мг, 10,2 ммоль) та третбутилхлор-дифенілсилану (2,65 мл, 10,1 ммоль) у ДХМ (15,3 мл) при 02 додавали 4-хлорбут-2-ин-і-ол (824 мкл, 9,18 ммоль). Після 2 годин перемішування при кімнатній температурі, розчин розводили сумішшю ДХМ/вода, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (2х), та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок розчиняли у діоксані та повторно концентрували (2х), потім безпосередньо використовували без додаткового очищення.
Стадія 2. 5-(азидометил)-4-«(третбутилдифенілсиліл)окси)-метил)-1Н-1,2,З-триазол. До розчину третбутил((4-хлорбут-2-ин-1-іл)/окси)удифенілсилану (3,15 г, 9,18 ммоль) у суміші діоксан/вода (46 мл, 3:1) додавали хлорид амонію (982 мг, 18,4 ммоль), потім азид натрію (2,39 г, 36,8 ммоль). Двофазний розчин нагрівали до 752С протягом 33 годин, після чого шари розділяли, та водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (3х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою, сольовим розчином, сушили над Ма»5О: та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (Е(Ас-гептан, 0-35 95) з одержанням названої сполуки (1,692 г, 47 95) у вигляді білої твердої речовини. Еч-1,11 хвил., т/2-393,2 (Ма-1). Метод 21т асідіс. Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 11,54 (с, 1Н), 7,71-7,63 (м, 4Н), 7,49-7,36 (м, 6Н), 4,87 (с, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 1,58 (с, 2Н), 1,07 (с, 9Н).
Стадія 3. Третбутил ((4-«(«третбутилдифенілсиліл)окси)-метил)-1 Н-1,2,3-триазол-5- ілуметил)карбамат. У колбу завантажували 5-(азидометил)-4- ((третбутилдифенілсиліл)окси)метил)-1Н-1,2,З-триазол (1,044 г, 2,420 ммоль), Вос-ангідрид (581 мг, 2,66 ммоль) та Ра-С (595, 200 мг). Після продування системи за допомогою М»г?, додавали ЕН (24,2 мл). Колбу з сумішшю потім вакуумували та заповнювали Не» (Зх). Після інтенсивного перемішування протягом 17 годин, систему продували за допомогою М», та суспензію фільтрували через целіт та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (Е(ОАс-гептан, 0-50 90) з одержанням названої сполуки (777 мг, 6995) у вигляді білої твердої речовини. Кі-1,12 хвил., т/2-467,1 (М-1). Метод 2т асідісє. "Н ЯМР (500 МГц, СОС») б 7,71-7,64 (м, 4Н), 7,49-7,36 (м, 6Н), 4,87 (с, 2Н), 4,40 (уш.с, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 1,08 (с, 9Н).
Стадія 4. До розчину бензил ((25, 35)-1-(2,4-диметокси-бензил)-2-(гідроксиметил)-4- оксоазетидин-3-ілукарбамату (674 мг, 1,68 ммоль), третбутил (4- ((третбутилдифенілсиліл)окси)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-5-іл)уметил)ікарбамату (777 мг, 1,67 ммоль) та трифенілфосфіну (525 мг, 2,00 ммоль) у ТГФ (16,7 мл) при 02С додавали по краплям
ПІАО (414 мкл, 1,10 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 11 годин, суміш концентрували на силікагелі та очищали хроматографією на силікагелі (ЕоФАс-гептан, 0- 965) з одержанням продукту (1,196 г, 85 95) у вигляді білої твердої речовини. Кі-1,31 хвил., т/2-849,4 (М--1). Метод 2т асіаїіс.
Стадія 5. Бензил ((2К, 35)-2-(4-(амінометил)-5-((трет-бутилдифенілсиліл)-окси)-метил)-2Н- 1,2,3-триазол-2-ілуметил)-1-(2,4-диметоксибензил)-4-оксоазетидин-З3-іл)укарбамат. До розчину 50 продукту зі стадії 4 (265 мг, 0,312 ммоль) у ДХМ (3,1 мл) при 02С додавали ТФОК (721 мкл, 9,36 ммоль). Після перемішування при 02С протягом З годин, розчин розводили за допомогою ОСЕ та концентрували під вакуумом. Залишок повторно розчиняли у ДХМ та промивали насиченим водним розчином МаНСОз. Водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (Зх), та об'єднані органічні шари сушили над Маг25О4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок безпосередньо використовували без додаткового очищення. Кі-1,03 хвил., т/2-749,4 (МТ).
Метод 2т асіаїіс.
Стадія 6. Бензил (ок, 35)-2-(4-«(третбутилдифенілсиліл)-окси)метил)-5-(2- нітрофенілсульфонамідо)метил)-2Н-1,2,3-три-азол-2-іл)метил)-1-(2,4-диметокси-бензил)-4- оксоазетидин-3-іл)-карбамат. До розчину бензил (2к, 35)-2-(4-(амінометил)-5- ((третбутилдифенілсиліл)окси)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-метил)-1-(2,4-диметокси-бензил)- 4-оксоазетидин-3З-ілукарбамату (234 мг, 0,312 ммоль) у ДХМ (3,1 мл) при 0"С додавали 2- нітробензол-1-сульфонілхлорид (77,2 мг, 0,338 ммоль), потім ТЕА (87 мкл, 0,62 ммоль). Після 2,2 години перемішування при кімнатній температурі, розчин розводили за допомогою ДХМ та промивали водним 2 9о розчином КНБЗО». Водний шар екстрагували за допомогою ДХМ (ЗХ), та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О»4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮоАс-гептан, 0- 60 95), отримуючи названу сполуку (252 мг, 87 95) у вигляді жовтувато-білої твердої речовини.
Ве1,24 хвил., т/2-934,4 (М-а-1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 7. Бензил (ОН, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-((4-(гідроксиметил)-5-((2- нітрофенілсульфонамідо)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксоазетидин-3-іл)-карбамат.
До розчину бензил (2, 35)-2-(4-((третбутилдифенілсиліл)окси)метил)-5-((2- нітрофенілсульфонамідо)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-1-(2,4-диметоксибензил)-4- оксоазетидин-3-ілукарбамату (252 мг, 0,270 ммоль) у ТГф (2,8 мл) при 02С додавали ТВАЕ (1,0
М у ТІ Ф, 270 мкл, 0,270 ммоль). Після перемішування протягом 2,6 години, розчин розводили за допомогою ЕїОАсС та частково концентрували під вакуумом. Додавали ще ЕІАс разом з водним 2 ую розчином КНБЗО»: та водою. Шари розділяли, та водний шар екстрагували за допомогою
ЕЮОАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50О4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан, 0-100 95), отримуючи названу сполуку (165 мг, 88 95) у вигляді білої твердої речовини. Кі-0,83 хвил., т/2-696,3 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 8. Бензил ((2К, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-((5-(2-нітрофеніл)-сульфоніл)-5,6- дигідропіролої3,4-41(1,2,3|-триазол-2(4Н)-іл)уметил)-4-оксоазетидин-З-іл)укарбамат. До розчину бензил (2, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-((4-(гідроксиметил)-5-((2-нітрофеніл- сульфонамідо)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)-4-оксоазетидин-З-іл)укарбамату (165 мг, 0,237 ммоль) та трифенілфосфіну (91,6 мг, 0,349 ммоль) у ТГФ (11,9 мл) при 02С додавали по краплям ОІАО (72 мкл, 0,35 ммоль). Через З години, додавали ще трифенілфосфіну (46,4 мг, 0,177 ммоль), після чого охолоджували до 02С, потім додавали ОІАО (37 мкл, 0,18 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2,5 годин, розчин концентрували під вакуумом та очищали хроматографією на силікагелі (Е(Ас-гептан, 0-100 95) з одержанням названої сполуки (318 мг), яка була забруднена трифенілфосфіноксидом. К:-0,93 хвил., т/2-678,3 (М--1). Метод 2т асіаїіс.
Стадія 9. Третбутил 2-((28, 35)-3-«((бензилокси)карбоніл)-аміно)-1-(2,4-диметокси-бензил)- 4-оксоазетидин-2-іл)метил)-4,6-дигідропіроло|3,4-411,2,3)гриазол-5(2Н)-карбоксилат. До суспензії бензил (ок, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-((5-(2-нітрофеніл)сульфоніл)-5,6- дигідропіролоЇ3,4-4111,2,3)Ітриазол-2(4Н)-іл)метил)-4-оксоазетидин-З-ілукарбамату (241 мг, -50 мас. 90, 0,178 ммоль) та карбонату калію (77,4 мг, 0,560 ммоль) у ДМФА (3,0 мл) додавали тіофенол (23,8 мкл, 0,231 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин, додавали Вос-ангідрид (78 мг, 0,36 ммоль). Через ще 2 години, суспензію розводили за допомогою БЕОАс та промивали насиченим водним розчином МансСОз. Водний шар екстрагували за допомогою ЕАс (2х), та об'єднані органічні шари промивали водним 5 95 розчином ГіСІ, сольовим розчином, сушили над Ма»5О:4 та концентрували під вакуумом.
Неочищений залишок об'єднували із залишками після проведення 2 подібних перетворень (15 мг та 20 мг) та очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан, 0-100 до) з одержанням названої сполуки (85,5 мг, 81 95 сумарно). К-0,96 хвил., т/2-593,2 (Ма-1). Метод 2т асіадіс.' НН
ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6 8,21 (д, 9-96 Гц, 1Н), 7,40-7,27 (м, 5Н), 6,92 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 6,49 (д, 9-2,1 Гц, 1Н), 6,40 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 5,00 (дд, 9У-9,6, 5,1 Гц, 1Н), 4,65 (дд, 9У-14,0, 7,1 Гу, 1Н), 4,56 (дд, 9-41, 6,2 Гц, 1Н), 4,38-4,24 (м, 5Н), 4,12 (кв., У-6,2 Гц, 1Н), 3,86 (д, 9-15,1
Гц, ТН), 3,74 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН), 1,46 (с, 9Н).
Стадія 10. Третбутил 2-((28, 35)-3-«(бензилокси)карбоніл)-аміно)-4-оксоазетидин-2- (610) ілуметил)-4,6-дигідропіроло|3,4-4|-11,2,3)триазол-5(2Н)-карбоксилат. Суспендували третбутил 2-
((28, 35)-3-«((бензилокси)карбоніл)аміно)-1-(2,4-диметокси-бензил)-4-оксоазетидин-2-іл)метил)- 4,6-дигідропіроло|3,4-4|-11,2,3)Ігриазол-5(2Н)-карбоксилат (85,5 МГ, 0,144 ммоль), пероксидисульфат калію (51,8 мг, 0,186 ммоль) та двохосновний фосфат калію (57 мг, 0,33 ммоль) у суміші АСМ/вода (2 мл, 2:1) протягом 5 хвилин, потім нагрівали до 902С протягом 1,5 годин. Додавали ще пероксидисульфату калію (13,9 мг, 0,050 ммоль), та суміш нагрівали протягом ще однієї години. Додавали ще пероксидисульфату калію (12,1 мг, 0,043 ммоль), та суміш нагрівали ще один час, після чого суспензію частково концентрували під вакуумом, потім розподіляли між насиченим водним розчином МанНСОз та ЕЮАс. Після розділення шарів, водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О54 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮОАс-гептан, 0-100 95) з одержанням забрудненого продукту (33 мг), який повторно очищали методом ВЕРХ з оберненою фазою НРІ С (Х5ЕГ ЕСТ
СН, С18, 5 мкм, 30х100 мм, АСМ/НгО з буфером 0,1 95 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.).
Названу сполуку (12,1 мг, 19 95) отримували у вигляді білої твердої речовини. К-0,78 хвил., т/2-433,2 (Ма-1). Метод 2т асідіс. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 8,40 (с, 1Н), 8,17 (д, 9У-9,7 Гц, 1Н), 7,42-7,26 (м, 5Н), 5,05 (с, 2Н), 5,04-4,99 (м, 1Н), 4,58 (д, У-6,6 Гц, 2Н), 4,40 (д, 9-4,7 Гц, 4Н), 4,22 (кв., У-6,5 Гц, 1Н), 1,45 (с, 9Н).
Стадія 11. Третбутил 2-((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-4,б-дигідропіроло!|3,4-
Ч1,2,3)Ігриазол-5(2Н)-карбоксилат. Суспендували третбутил 2-((28, 35)-3-«(бензил- окси)карбоніл)аміно)-4-оксоазетидин-2-іл)метил)-4,б-дигідро-піролоЇ3,4-411,2,3)гриазол-5(2Н)- карбоксилат (11,8 мг, 0,027 ммоль) та Ра-С (595, 2,3 мг) у МеоОнН/ЕЮН (740 мкл, 1,7:1) у атмосфері М2, після чого систему вакуумували та заповнювали Н»: (Зх). Після інтенсивного перемішування протягом 1,7 години, систему продували М», та тверді речовини фільтрували через шприцевий фільтр з розміром пор 0,45 мкм. Фільтрат концентрували під вакуумом та використовували без додаткового очищення.
Стадія 12. Третбутил 2-((28, 35)-3-(2)-2-(1-(бенз-гідрилокси)карбоніл)- циклопропокси)іміно)-2-(2-(третбутокси-карбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-4-оксоазетидин- 2-іл)у-метил)-4,6-дигідропіроло|3,4-4111,2,3Ігриазол-5(2Н)-карбоксилат. До охолодженої (020) суспензії (2)-2-(1-(бенз-гідрилокси)карбоніл)уциклопропокси) -іміно)-2-(2-(третбутокси- карбоніл)аміно)тіазол-4-іл)оцтової кислоти (15,3 мг, 0,028 ммоль), третбутил 2-(28, 35)-3- аміно-4-оксоазетидин-2-іл)-метил)-4,б-дигідропіроло|3,4-4111,2,3)триазол-5(2Н)-карбоксилату (8,3 мг, 0,027 ммоль) та НАТИ (11,4 мг, 0,029 ммоль) у ДМФА (500 мкл) додавали ОІРЕА (9,5 мкл, 0,054 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин, суспензію розводили за допомогою ЕІОАс та промивали водним 5 95 розчином ГГ ІСІ. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (Зх), та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮюЮАс-гептан) з одержанням названої сполуки (18,1 мг, 81 95) у вигляді білої твердої речовини. Кі-1,08 хвил., т/2-828,5 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 13. (2К, 35)-3-((2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-((5-(третбутокси-карбоніл)-5,6- дигідропіроло-ІЗ,4-411,2,3|Ігриазол-2(4Н)-ілуметил)-4-оксоазетидин-1-сульфонова кислота. До розчину третбутил 2-((28, 35)-3-((2)-2-(1-(бензгідрилокси)-карбоніл)-циклопропокси)іміно)-2- (2-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-ацетамідо)-4-оксоазетидин-2-іл)уметил)-4,6- дигідропіролоЇ3,4-4111,2,3)Ітриазол-5(2Н)-карбоксилату (18,1 мг, 0,022 ммоль) у ДМФА (300 мкл) при 0"С додавали 5Оз'ДМФА (12,3 мг, 0,078 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин, розчин охолоджували до 02С та додавали ще 5Оз:ДМФА (222 мг, 0,141 ммоль). Через ще 4 години, розчин розводили при кімнатній температурі за допомогою
КОДАс та промивали водним 5 95 розчином ГіСІ. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (2х), та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О4 та концентрували під вакуумом. Залишок (отриманий кількісно) використовували без додаткового очищення. К-0,96 хвил., т/7-908,4 (М--1). Метод 2т асіаіс.
(Ф) др м ц мМ
М ! М у ша МН нам- | до -
М
КУ о М
ІВ) ЗОН
Стадія 14. 1-442)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((5,6-дигідропіроло!|3,4- 9101,2,3)гриазол-2(4Н)-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2- оксоетиліден)аміно)докси)-циклопропанкарбонова кислота. Видаляли захисну групу за допомогою кислоти, використовуючи (2к, 35)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)- карбоніл)уциклопропокси)іміно)-2-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)-тіазол-4-іллуацетамідо)-2-((5- (третбутоксикарбоніл)-5,6-дигідро-піроло|3,4-4111,2,3)гриазол-2(4Н)-іл)метил)-4-оксоазетидин-1- сульфонову кислоту (20 мг, 0,022 ммоль), анізол (5 мкл, 0,046 ммоль), ДХМ (300 мкл) та ТФОК (51 мкл, 0,66 ммоль). Неочищений залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (Х5ЕГЕСТ С5Н, 30х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,1 96 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи названу сполуку (7,3 мг, 60 9о) у вигляді білого порошку. РХМС: Кі-0,37 хвил., т/27-542,1 (М--1). Метод 2т асідісє роїаг; "Н ЯМР (500
МГц, 02) б 7,18 (с, 1Н), 5,51 (д, У-5,3 Гц, 1Н), 5,01-4,92 (м, 2Н), 4,87 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 4,61-4,35 (м, 4Н), 1,42-1,32 (м, 2Н), 1,32-1,23 (м, 2Н).
Приклад 155. 1-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-(((28, 35)-2-((4-((5)-1,3-діаміно-пропіл)-2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)цикло-пропанкарбонова кислота
Приклад 156. 1-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-(4-((8)-1,3-діаміно-пропіл)-2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)уцикло-пропанкарбонова кислота
Стадія 1. (5)-третбутил (1-(третбутилдифенілсиліл)окси)-4-оксобутан-2-іл)укарбамат. До розчину (5)-третбутил (1-«трет-бутилдифенілсиліл)окси)-4-гідроксибутан-2-іл)укарбамату (синтезованого у відповідності з методикою, описаною у патентному документі УМО2013124826
А1, використовуючи І -аспарагінову кислоту) (15,0 г, 33,8 ммоль) та ПІРЕА (29,5 мл, 169 ммоль) у ДХМ (50 мл) при 02С додавали суспензію ДМСО (7,20 мл, 101 ммоль) та комплексу триоксиду сірки та піридину (16,14 г, 101 ммоль) у ДХМ (50 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1,5 годин, суміш розводили насиченим водним розчином Мансо»з, та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ДХМ, та об'єднані органічні фази сушили над Маг25О04 та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (16,9 г, кількісно) у вигляді світло-коричневого масла, яке використовували без додаткового очищення.
РХМС: Кі-1,20 хвил., т/2-442,2 (Ма-1). Метод 2т асіадіс.
Стадія --2. (5)-третбутил (4-(бензиламіно)-1-(третбутил-дифенілсиліл)-окси)бутан-2- ілукарбамат. До (5)-третбутил и (1-(третбутилдифенілсиліл)окси)-4-оксобутан-2-іл)укарбамату (14,93 г, 33,8 ммоль) у ОСЕ (100 мл) при 02С додавали послідовно бензиламін (3,69 мл, 33,8 ммоль) та триацетоксигідроборат натрію (8,60 г, 40,6 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 18 годин, реакційну суміш гасили шляхом додавання насиченого водного розчину МанНСОз (300 мл) та перемішували протягом ще 30 хвил. Фази розділяли, та водну фазу екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О4- та концентрували під вакуумом.
Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮпАс-гептан) з одержанням названої сполуки (8 г, 44 ув). РХМС: Ке-1,08 хвил., т/2-533,2 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 3. (5)-третбутил (4-аміно-1-(третбутилдифеніл-силіл)окси)бутан-2-іл)у-карбамат. До (5)-третбутил (4-(бензил-аміно)-1-(третбутилдифенілсиліл)окси)бутан-2-ілукарбамату (8,0 г, 15,0 ммоль) у МеонН (100 мл) додавали форміат амонію (9,47 г, 150 ммоль) та РЯ(ОН)» (1,054 г, 1,502 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 702С протягом 1,5 годин, потім охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через целіт, елююючи Меон/ЕюАс (1:2, -800 мл).
Фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (7 г) у вигляді світло- коричневого залишку, який використовували без додаткового очищення. РХМС: Кі-0,95 хвил., т/2-443,2 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 4. (5)-дитретбутил (4-((третбутилдифенілсиліл)-окси)бутан-1,З-діілу-дикарбамат. До
(5)-третбутил (4-аміно-1-(третбутилдифенілсиліл)окси)бутан-2-ілу-карбамату (6,65 г, 15,02 ммоль) у ДХМ (75 мл) додавали послідовно насичений водний розчин МанНСОз (50 мл) та дитретбутилдикарбонат (5,24 г, 24,03 ммоль). Після перемішування протягом 16 годин, шари розділяли, та органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Ма»б5О4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан) з одержанням названої сполуки (6,25 г, 77 Ує). РХМС: Ке1,31 хвил., пт/7-543,2 (Мат). Метод 2т асіадіс. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б м.ч. 7,70-7,58 (м, 4Н) 7,49-7,34 (м, 6Н) 5,29- 5,12 (м, 1Н) 4,83-4,56 (м, 1Н) 3,72 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н) 3,63-3,51 (м, 1Н) 3,48-3,27 (м, 1Н) 3,04-2,73 (м, 1Н) 1,58 (д, 9У-4,9 Гц, 2Н) 1,44 (с, 9Н) 1,43, (с, 9Н), 1,06 (с, 9Н).
Стадія 5. (5)-дитретбутил (4-гідроксибутан-1,З-дііл)у-дикарбамат. До розчину (5)-дитретбутил (4-(третбутилдифеніл-силіл)окси)бутан-1,З-діл)удикарбамату (6,25 г, 11,51 ммоль) у МеоН (100 мл) додавали гідроксид натрію (1,38 г, 34,5 ммоль) у воді (20,0 мл). Суміш нагрівали до 7020 протягом 18 годин, потім охолоджували до кімнатної температури та частково концентрували під вакуумом. Потім додавали ДХМ, та суміш охолоджували до 02С, після чого додавали оцтову кислоту (2,31 мл, 40,3 ммоль). Потім органічний шар відділяли, промивали насиченим водним розчином МаНсСоОз та сольовим розчином. Об'єднані водні фази екстрагували за допомогою
ДХМ, та об'єднані органічні шари сушили над Маг5О4 та концентрували під вакуумом.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан) з одержанням названої сполуки (1,67 г, 48 95). РХМС: Кі-0,67 хвил., т/27-305,1 (М--1). Метод 2т асідісє. Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 5,06 (уш.с, 1Н) 4,83 (уш.с, 1Н) 3,82-3,64 (м, 2Н) 3,61 (дд, 9У-10,3, 4,9 Гц, 1Н) 3,43-3,25 (м, 1Н) 3,11-2,93 (м, 1Н) 2,18 (уш.с, 1Н) 1,79-1,65 (м, 1Н) 1,64-1,58 (м, 1Н) 1,51-1,36 (м, 18Н).
Стадія 6. (5)-дитретбутил (4-оксобутан-1,3-діл)удикарбамат. До розчину (5)-дитретбутил (4- оксобутан-1,3-ділл)удикарбамату (1,67 г, 5,49 ммоль) та ОІРЕА (3,83 мл, 21,95 ммоль) у ДХМ (20 мл) при 0"С додавали суспензію ДМСО (1,061 мл, 13,72 ммоль) та комплексу триоксиду сірки з піридином (2,183 г, 13,72 ммоль) у ДХМ (20 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, суміш розводили насиченим водним розчином Мансо»з, та шари розділяли.
Водний шар екстрагували за допомогою ДХМ, та об'єднані органічні шари сушили над Маг25О4 та концентрували під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан) з одержанням названої сполуки (1,47 г, 89 95). РХМС: Ке0,70 хвил., т/2-325,0 (Мама). Метод 2т асіаїіс.
Стадія 7. (5)-дитретбутил пент-4-ин-1,3-ділдикарбамат. До розчину (5)-дитретбутил (4- оксобутан-1,3-діл)удикарбамату (1,47 г, 4,86 ммоль) у МеонН (30 мл) додавали послідовно карбонат калію (1,680 г, 12,15 ммоль) та диметил (1-діазо-2-оксопропілуфосфонат (1,40 мл, 7,29 ммоль). Після перемішування протягом 15 годин, суміш розводили за допомогою ЕАСс, промивали водою, сольовим розчином, сушили над Маг25О4 та концентрували під вакуумом.
Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан) з одержанням названої сполуки (0,943 г, 65 95). РХМС: К-0,81 хвил., т/2-321,1 (М-Ма). Метод 2т асіаїс.
Стадія 8. (5)-дитретбутил (1-(2Н-1,2,3-триазол-4-іл)/упропан-1,З-діл)удикарбамат. До розчину (5)-дитретбутил пент-4-ин-1,3-ділдикарбамат у ДМФА/МеОН (3,7 мл, 1,2:1) додавали азидотриметилсилан (330 мкл, 2,38 ммоль) та йодид міді (15 мг, 0,079 ммоль). Суміш нагрівали при 1002С протягом 16 годин, охолоджували до кімнатної температури, потім фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували під вакуумом, та неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан) з одержанням названої сполуки. РХМС: -0,68 хвил., т/2-342,1 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 9. До розчину (5)-дитретбутил (1-(2Н-1,2,3-триазол-4-іл)упропан-1,З-діїлу-дикарбамату (852 мг, 2,50 ммоль), бензил ((25, 35)-1-(2,4-диметоксибензил)-2-(гідроксиметил)-4-оксо- азетидин-3-іл)укарбамату (1,05 г, 2,62 ммоль) та РРІз (785 мг, 2,99 ммоль) у ТГФ (13 мл) при 0 додавали по краплям ОІАЮО (0,582 мл, 2,99 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 7 днів, розчин концентрували під вакуумом та очищали хроматографією на силікагелі (ЕОАс-гептан) з одержанням продукту (1,24 г, 6895). РХМС: Рч-1,01 хвил., т/2-724,5 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 10. До продукту зі стадії стадія 9 (1,240 г, 1,713 ммоль) у ацетонітрилі (20 мл) додавали послідовно Кг52Ов (621 мг, 2,227 ммоль) та розчин КаНРО: (477 мг, 2,74 ммоль) у воді (10 мл). Після нагрівання при 902С при інтенсивному перемішуванні протягом 1 години, додавали ще К252Озв (185 мг, 0,685 ммоль) разом з КзРОх (363 мг, 1,71 ммоль). Суміш нагрівали до 902С протягом 5 годин, потім охолоджували до кімнатної температури та розводили за допомогою ЕЮАсС (120 мл). Шари розділяли, та органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг25О0:5 та концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищали (610) хроматографією на силікагелі (Е(Ас-гептан) з одержанням продукту (590 мг, 60 Ус). РХМОС:
Вео,85 хвил., т/2-574,2 (Ма-1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 11. Дитретбутил ((5)-1-(2-((28, 35)-3-аміно-4-оксо-азетидин-2-ілуметил)-2Н-1,2,3- триазол-4-іл)упропан-1,З-ділу-дикарбамат. Суспендували продукт зі стадії 10 (590 мг, 1,03 ммоль) та Ра-С (10 95 200 мг) у ЕЮОН/МеОон (21 мл, 2:1), після чого систему вакуумували та заповнювали Не (3х). Через 4 години інтенсивного перемішування, суміш фільтрували через целіт, промиваючи за допомогою ЕОН/ДХМ. Фільтрат концентрували під вакуумом, отримуючи названу сполуку (кількісно) у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення. РХМС: Кі-0,61 хвил., т/2-440,2 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 12. Бензгідрил 1-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)-аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо-2-((35, 48)-2-оксо-4-((4-((5)-2,2,12,12-тетраметил-4,10-діоксо-3,11-діокса-5,9-діазатридекан-б-іл)-2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)уметил)азетидин-3-іл)аміно)етиліден)-аміно)-окси)уциклопропанкарбоксилат.
Суміш (2)-2-(1-(бенз-гідрилокси)-карбоніл)-циклопропокси)іміно)-2-(2-(третбутокси- карбоніл)аміно)тіазол-4-іл)оцтової кислоти (582 мг, 1,028 ммоль), ОІРЕА (0,269 мл, 1,543 ммоль) та НАТИ (430 мг, 1,131 ммоль) у ДХМ/ДМФА (12 мл, 5:1) перемішували при 02С протягом 30 хвилин. До цієї суміші додавали дитретбутил ((5)-1-(2-((28, 35)-3-аміно-4-оксоазетидин-2- ілуметил)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)пропан-1,З-ділл)удикарбамат (1,03 ммоль). Після перемішування протягом ще 30 хвил. при 02С, суміш розводили за допомогою ЕТАс, промивали водою, сольовим розчином, сушили над Маг250»4 та концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс-гептан) з одержанням названої сполуки (760 мг, 77 ув). РХМС: Кіе-1,12 хвил., т/2-959,6 (М--1). Метод 2т асіаїс.
Стадія 13. (35, 4К)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)-циклопропокси)-іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)уацетамідо)-2-оксо-4-((4-((5)-2,2,12,12-тетраметил-4,10- діоксо-3,11-діокса-5,9-діазатридекан-б-іл)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уметил)азетидин-1-сульфонова кислота. До бензгідрил 1-((2)-(1-(2-(третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)-2-оксо-2-(35, 48)- 2-оксо-4-((4-((5)-2,2,12,12-тетраметил-4,10-діоксо-3,11-діокса-5,9-діазатридекан-б-іл)-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)-метил)-азетидин-3-іл)аміно)етиліден)аміно)окси)циклопропан-карбоксилату (760 мг, 0,792 ммоль) у ДМФА (4 мл) при 0С додавали 5Оз'ДМФА (850 мг, 5,55 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі, розчин розводили за допомогою
ЕАс, промивали водним 595 розчином ГіСІ, сольовим розчином, сушили над Маг25О4 та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (кількісно) У вигляді помаранчевого масла, яке безпосередньо використовували без додаткового очищення. РХМС:
Ве1,01 хвил., т/2-1039,6 (М--1). Метод 2т асіаіс.
Стадія 14, сполука 1. 1-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((4-((5)-1,3-діамінопропіл)- 2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)уциклопропанкарбонова кислота. о др
В)
М нм ! н !
М М р: на-й І ї М 5 Мн. 5 о м Моск б "возн
Стадія 14, сполука 2. 1-((2)-(1-(2-амінотіазол-4-іл)-2-((28, 35)-2-((4-((8)-1,3-діамінопропіл)- 2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-метил)-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-іл)аміно)-2-оксоетиліден)- аміно)окси)циклопропанкарбонова кислота.
ІФ)
Ал о
М" ц НМ
М М М й --ї сут
З о Мом о 5О5Н
До (35, 4)-3-(2)-2-(1-(бензгідрилокси)карбоніл)уцикло-пропокси)іміно)-2-(2- ((третбутоксикарбоніл)аміно)тіазол-4-іл)у-ацетамідо)-2-оксо-4-((4-((5)-2,2,12,12-тетраметил-4,10- діоксо-3,11-діокса-5,9-діазатридекан-б-іл)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)метил)-азетидин-1-сульфонової кислоти (5,55 ммоль) у мурашиній кислоті (4 мл) при 02С додавали анізол (173 мкл, 1,58 ммоль).
Розчин нагрівали при 409С протягом 2 годин, після чого охолоджували до кімнатної температури та концентрували під вакуумом. До отриманого залишку додавали ДХМ (15 мл), потім льодяну воду (12 мл) та інтенсивно перемішували протягом 1 години. Шари розділяли, та водний шар безпосередньо очищали методом ВЕРХ з оберненою фазою НРІ С (Х5ЕГ ЕСТ С5Н,
З0х100 мм, 5 мкм, колонка С18; АСМ-вода з модифікатором 0,195 мурашиної кислоти, 60 мл/хвил.), отримуючи сполука 1 (170 мг, 37 95) та сполука 2 (21 мг, 5 95) у вигляді білих твердих речовин. Мається на увазі, що сполука 2 утворюється у результаті легкої епімеризації стереоцентру при проведенні стадії 7. 1-РХМС: Кіе0,31 хвил., т/2-573,3 (Мя1). Метод 2т асідіс роїаг. "Н ЯМР (400 МГц, О2О) 5 м.ч. 7,86 (с, 1Н) 7,07 (с, 1Н) 5,60 (д, 9У-5,6 Гу, 1Н) 5,03- 4,82 (м, 4Н можливо; частково перекритий піком залишкового розчиннику 3,12-2,85 (м, 2Н) 2,54- 2,34 (м, 2Н) 1,28-1,08 (м, 4Н). 2-РХМС: Кі-0,30 хвил., т/2-573,3 (М--1). Метод 2т асіадіс роїаг.
ІН ЯМР (400 МГц, 020) б м.ч. 7,86 (с, 1Н) 7,07 (с, 1Н) 5,58 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н) 5,07-4,85 (м, 4Н можливо; частково перекритий піком залишкового розчиннику 3,12-2,84 (м, 2Н) 2,53-2,34 (м, 2Н) 1,30-1,03 (м, 4Н).
Бактеріальні культури та скринінг
Бактеріальні ізоляти культивували із штамів бактерій, що збереглися при -702С, шляхом двох послідовних пасажів на 595 кров'яному агарі протягом ночі при 352С у атмосфері навколишнього повітря (Кетеї!, Їепеха, КАМ5.). Контроль за якістю та Р. аегидіпоза АТОСС 27853 були надані Американською колекцією типових культур (АТСС; КосКміе, Ма.), та РАО1 був отриманий від доктора К. Рооїе.
Конструювання ізогенних штамів Ев5сПегіспіа соїї. Штами МВ27273-С0У0026 (вихідні),
Мв2г7273-С0У0033 (КРО2) та МВ27273-С0у0030 (5НМ12)
Штам МВв27273 (ВМУ25113 рерВ:'Кт") був отриманий з колекції вставок транспозонів
Університету Кейо. Штам має ген ро5рВ, замінений маркером резистентності до канаміцину (ВМУ25113 рерВ'Кт"). Цей штам був оброблений транспозоном у ро5рВ за допомогою БІР рекомбінази, використовуючи опубліковану у літературі методику. Отриманий штам, ВУУ25113 рорВ, використовували як хазяїна для багатокопійних векторів, що експресують ключові Д- лактамази. Багатокопійні плазміди, що направляють конститутивну експресію р-лактамаз, були сформовані наступним чином. Синтетичні оптимізовані кодоном гени, що кодують Е.соїї, КРС2 та 5НМ12 ВД-лактамази, були вироблені фірмою ЮМА2,0 (Раїо АКо, СА). Кожен з синтетичних фрагментів конструювали таким чином, щоб він містив на своїх кінцях сайти рестрикції Мої! та
Мсої, що дозволяють здійснювати легування у МоОцПМсоО! розщепленій рЕТ2ва (ж) похідній для експресії білку. Вставки у цих векторах слугували як матрична ДНК для ПЛР-ампліфікація гену, що кодує КРС2 та ЗНМ12, використовуючи пари праймерів Е225 (сдсСсТоОбАСдсдасідсдсдасчаашщод) (ЗЕО ІО МО: 1) та Ег202 (ааіссСсААтТТСпцасідассацаасдсссаадс) (ЗЕО ІО МО: 2), та Е227 (псасСтТовАсСодсдадсссдсаассосідда) (ЗЕО ІО МО: З) та Е204 (аайссСААТТСПаасосідссадідсісааїс) (5ЕБО 10 МО: 4) відповідно. Оптимізовані кодоном нуклеотидні послідовности та відповідна інформація щодо розпізнавання праймерів приведені нижче:
внУз2
АТОПСССАТСАТОСАТОВТСАТОАСВОСАОСОСССТОАВОТТИ ТЕТ САВОСССОСОС АЕС СССАДО
ПОСТОСАСОВОАТСАВОСВОТО ММА ССАСС ТАС ОСС ТО ТАТОАТОВАСАТОСАТСТОЕ
ТТССССССОТАСОС ТВО САТСССТОСССАССВАССКТТСПССАТСАТОТСОВОСТТЕААДСТТОКЕ
СТОТСТОСТОСООТО ТО САС ТТ АСАСОСПОСТИДСОААСААСТОСАССОСААОАТОСА ТРАС
МЛС ТТ ОСС АТ СТО РОСА ОС ОАТАВУ ТА СОСО ТО ТОВАТСОСТОВОААВСОСЬСС
ТЕАССАСССДСТОКСОССТОАТС ССО ТЗАТАССАСОАЄТОСТОС ТАТО САСССТОСЄТАХ
АИЛТОСТОСАССАВСОАССОСТО ТОВ СОСАПОТАСССАВСОСОВОСТОСТОСААТОІЗ АОС ТОСАТОІВССОС
АОССОТИСТОСОСОТОЕТАТСО ТЕС СТОСТОСОТССОААСААСААВСССВААССТАРТОВОС РАВА
ТО ОС ОАСАССССООСАВОСАРОСССОАССССАВССВССАААТТОСОСОСАВТО ТО САС ТОР
ПВОСАСТОССАСССТТААСОСССВОЮ ЩО ЇВ ОМО15О00 Й н
БВ ТССПССТОСВ М юСАССССССАВОСДНСТССА Б 5БО ТВ МО:
БЛОЯ ВАТООААТТСТТААСССТОССАСТОСТСААТЄ ФБКО ТО МОс7)
ВУ, СОМР. Е2ОЗ САТТСДОСАСТОССАОССТТАЛОААТТССЬТТ ІВБО ІВ ОМО:8)
КРСЕ
АЛЕ ССАТСАТСАТСАТСАТСАСАОПАОССОВОСТООААСТТОТСТТО С АСОООСПСАСТОСОСТОА
ПОДАТТ ТОСТИ СОВОССО ТТ СССАААТТСОАССААОАТРЕТОСТОСТТССАТОВ СТАС
ССАОВССОСТАССОСТОССВСОСТОДОСТАСССТОСССАЛОДОССТ ОСС ТТ ВО СТСКТВСАЖ
СОТТРІСТО ССС ТС АСССААСВССАЛСССОЄ СТО О АС АСССССАТССОЕ
ВЕСОССААДААТИСОСТОСТТИССТОСАСССССАТТАСССААААСТАССТОАССАСССССАТСАСССТОО
СОТОСАШССОСТОТОАСОБСТ ГТС ОСС ТАТ ТО СС САОАССАССТТ СОС ТТ АССВСТСА Є
ССАСАЛССТОАЕССТОСВОСВСССС АС ТО ССАССОСАССОССАВСАСТТССТОСАТТООСТО АОС
АВСАССВССОСТАЛССАТОСТАТТООСОСАСО ССО ОС ТАТ ТОСССАСТТОСТОАСААОАСТОЮТА
ПЕоТССОСОТІТАТСОСТАСССССААТОВСТАСОСООТТОТТ СТАС ТС АТЕОТОСТ
ПЕоСОСТОТЬЕВССПОКОСТОТИАВСАБВОВСОКАААСАСТССОвАОСО ОС АТООССССАССВОСОСОЯ
ПРОСО СТОСААСССТТОСОСИ ТАТІ САСТАДСВОСНЮ 000 ІВЕОІВ ЯКО
ЕЙ ФТООССТ УЗА ТОСССТОАСОЛАТЕТОЮ СБКО ТО ВО:
Е2ОЗ ДАТССВАТТСРТАСТОВССАТЕААСССЕСАКЕС ЗО ІБОМОІ)
ВЕУ. ШОМРЕ. ШИП ОСТТОССССТТААТОССТСАСТАВСВАТТОСВТТ БЕО Ії МО:17)
Продукти ПЛР потім розщеплювали за допомогою Хпої та ЕсоКіІІ та легували у розщеплену аналогічним чином плазміду рАНбЄЗ-СТТ (ВГАР). Плазміда рАнНбЗ3-СТТ (ВІ АР) є похідною плазміди рАНбЗ (у Васіегіо!: 183 (21): 6384-6393), отриманою шляхом клонування ТЕМ-1 (Біа) промотору та сигнального пептиду, що кодує область з плазміди рВАЮО (У ВасіегіоЇ. 1995 ці. 177(14)4121-30) у плазміду рАНбЗ3. Цей фрагмент був ПЛР- ампліфікований з рВАО, використовуючи пару праймерів Е192 (йсасТтОоСАСІідаасоандсдаадсаасддс) (ЗЕО ІЮО МО: 13) та
Е194 (ТоСОсАддаїссісдададсааааасаддааддсааааїдссо) (ЗЕО ІЮ МО: 14), розщеплених за допомогою Роб та Ватні та вставлених аналогічним чином у розщеплену плазміду рАНбЗ.
Таким чином, експресія В-лактамаз з основаних на рАНбЗ-СТТ (ВАР) конструкціях є конститутивною, та отримують сигнальну послідовність, яка направляє ці білки у периплазму.
Вектори на основі плазміди рАНбЄЗ використовуються для вставки у геном у одній копії, однак, для того щоб забезпечити більш високі рівні експресії для більш чутливого детектування сприйнятливості сполук до В-лактамаз, що експресують вставки, які містяться у цих векторах, переміщали у реплікативний мультикопійний вектор рВАО-Кап () ВасієпоІЇ. 1995 ди. 177(14):4121-30). Для досягнення цієї мети, вставки, що включають гени рД-лактамаз, з асоційованим промотором ТЕМ та сигнальними послідовностями ПЛР-ампліфікували з їх відповідних векторів, використовуючи праймер Е269 (ссдаТСсСТАСАсоддаддсснишоасощшс) (5ЕО І
МО: 15) та Е202 (адіссААТТСпасідассанаасдсссаадс) (ЗЕО ІЮ: 16) для КРС2 конструкції та
Е204 (ааіссААТТСкцаасодсідссадідсісааїс) (5ЕО ІЮ МО: 17) для 5НМ12 конструкції. Ці фрагменти потім розщепляли за допомогою Хбра! та ЕсоКіІІ, та кожен вставляли у РВАЮ18-Кап, який був розщеплений за допомогою тих же ферментів з формуванням пари багатокопійних векторів, що експресують КРС2 та ЗНМ12, відповідно. Ці вектори були трансформовані у ВУМУ25113 р5рВ для утворення штамів МВ27273-СО0у0033 (що експресують КРО2) та МВ27273-С0У0030 (що експресують 5НМ12). Вектор рРВАО18-Кап також містить область ТЕА промотору та сигнальну послідовність (але не має ніяких інтактних генів В-лактамаз), та його трансформували у
ВУМ25113 рорВ з використанням стандартних протоколів для створення контрольного штаму
Мв27273-С03У0026. Експресію Д-лактамаз підтверджували шляхом перевірки зниження сприйнятливості до тестуємих у прикладах антибіотиків, які є відомими субстратами КРСОС2 або
ЗНМ12.
Дослідження на сприйнятливість
Мінімальні інгібуючі концентрації (МІК) визначали методом мікророзведень у бульйоні у відповідності з методичними вказівками Інституту клінічних та лабораторних стандартів (СІ 51).
Коротко, свіжі бактеріальні культури суспендували протягом ночі у стерильному фізіологічному розчині та доводили до значення 0,5 по стандарту мутності Мак-Фарланда. Бактеріальні суспензії потім розводили скоректованим по катіону середовищем Мюллера-Хінтона (МНВ І;
ВВІ) з одержанням кінцевого інокуляту з приблизно 5х105 колонієутворюючих одиниць (КУОС)у/мл. Готували еталонний планшет з антибіотиками при концентрації, яка була у сто разів вище потрібної кінцевої концентрації у 100 95 диметилсульфоксиді (ДМСО). Еталонний планшет з антибіотиками потім послідовно дворазово розводили, використовуючи багатоканальну піпетку. Отримані послідовні розведення сполук розводили 1:10 за допомогою стерильної води, у результаті чого кінцева концентрація ДМСО складала 1095. Об'єм у 10 мкл послідовно розведеного лікарського засобу переносили у 96-лункові планшети для аналізу. Планшети для аналізу інокулювали, використовуючи 90 мкл бактеріальних суспензій, та інкубували при 35- 372С протягом 20 годин. Планшети для аналізу зчитували на планшет-рідері (МоїІесшаг Оемісев) при 600 нм, а також шляхом візуального спостереження за допомогою дзеркала для зчитування. Найнижчу концентрацію сполуки, при якій припинявся видимий ріст бактерій, реєстрували як мінімальну інгібуючу концентрацію (МІК). При виконанні аналізу здійснювали постійний контроль шляхом випробовування азтреонаму у відношенні штамів, що є контролем якості проведення лабораторних досліджень, у відповідності з методичними вказівками
Інституту клінічних та лабораторних стандартів (СІ 51).
Контрольні сполуки: для порівняння у винаході використовують наступні відомі монобактамні сполуки:
Контрольна сполука 1: азтреонам он
У чо
НОМ. М Н утух хх 5- о 7
М ,0 о с87 у о Он
Контрольна сполука 2: карумонам
Фін й
М-О НОМ ном. М Н р й (о);
З в)
М/о о о он
Контрольна сполука 3: ВА! 30072 ) р її «о Он
М тн
НОМ й | М о М о! зо-305
Контрольна сполука 4: Аїісигі5 УМО2013110643 ра
С р т обо : Ноя о; їй ;
М Ї М ів -- ке в 5-08 й совон 5 (6)
Таблиця А
Мінімальні інгібуючі концентрації (МІК) проти ізогенних ліній Е. соїї, що несуть різні резистентні детермінанти.
Штам 1 МІК (мкг/мл) | Штам 2 МІК (мкг/мл) |Штам З МІК (мкг/мл)
Контрольна сполука 1 0,125
Контрольна сполука 2 0,125
Контрольна сполука З
Контрольна сполука 4
Приклад 31 0,125
Приклад 22 0,125
Приклад4 ////////7/Ї7777717171171061111111111718111111111112
Приклад 28
Штам 1: Е.соїї МВ27273-20у0026 (вихідний)
Штам 2: Е.соїї МВ27273-200У0033 (КРО)
Штам 3: Е.соїї МВ27273-200и0030 (5НМ12)
Дані, приведені у таблиці А, показують, що сполуки винаходу мають високу антибактеріальну активність проти Е. соїї, у тому числі проти штамів, які характеризуються високою резистентністю до ряду добре відомих монобактамних та сульфактамних антибіотиків.
Дані щодо активності для вибраних сполук винаходу приведені у наступній таблиці. Для визначення мінімальних інгібуючих концентрацій (МІК), у мг/л, сполуки випробовували на Е.соїї штамі 25922 та на Е.соїї, що містить КРО-2 (відому карбапенемазу з клебсієлли пневмонії). Слід відмітити, що сполуки, ідентифіковані як форміатні солі, піддавали ліофілізації у процесі виділення, що у деяких випадках приводило до видалення деякої кількості мурашиної кислоти, у силу чого вміст форміату у цих солях може бути менше, ніж стехіометричний.
Таблиця В
Активність сполук у прикладах
Прикладме! 77777771 Сіль | Ес25922 |Ес КРО2 Іво о
Ж
- он
М -0 Ше " м. Ж й о ! 2 а о чн а
Нам Ї ГО М
ОА
2 он о во 43 М... А М -щ7 хх ка М 2 2 нари
СЛ о дм, ре М
ЖК о он о -у он м? ех т М ра у - и що яра 8-0 й-М, о ММ 8 оон а
ХА
-кк- он
Ко) М. 46 Тв Кн
Мои і ЖК хи АЖ тех он НВ ШИ: | 1
АТ С и: од тон М ї -у тон
Ме; шим
М. ра М Мт аа
Нам--й Й т мем 8-69 М/о зе о он
Таблиця В (продовження)
ПрикладМе! 77771717 | Сіль | Ес25922 |Ес КРО2 Іво о х вх о Гв
Же яд 49 й Н х зх у 2 16
М. А. М, Ге т на-ї ЇЇ ї й ре ' щ- --М о ов оон
І
-- тон тк 47 Її н 2 5
М ки на я з Й бросон ач ем 80 мо я чт, зм
ООН с х ЇЇ - тон м?
Н
БО м. Ж дк вк 2 2,8 птн й 1 |; Че Ж пом іч Її З х Й 8-09 и-М У о І оон
Ї
-ї он чек 44 чн 0,67 1,5 н- Кк моз нн, й х ! ІФ) кі в ре о АВ. оон о ут тон "а Лем 7 Ії н ,/- М 4 форміат 4
М. А МК Щщ- о
Мн у
НьМ - її Ї урни
У й -
Ясон
Таблиця В (продовження)
Прикладме! 77777771 Сіль/ | Ес25922 |Ес КРОС? Іво
Ї в "он я Хом х Н М | форміат 2 2
А ме
КА- а -- о
НоМ-- Й и х Ї М. 2
В- о ; З
Ів) и он о о ов де) т 6) " М ! М р »64 16 ва ОС Ану тон щ-- 6) АН /0 ч-АМ
Іо) /В. о он о
ХА
Ко, " ї М форміат 1
Мо. Ж о м се ВВ шу; 8 о й М. де о «В. -М о ОН 2
Ї лит тон м? о
С М 16 2
М. щ В я
НоМ--й її її - ге йти зл я 0 ОН 1 і ! -у зон рда
М нн єв і ра ща М -ч М. й лентчі й Н п ча хх р зни и Й щ-- (Ф) р М й /о ри б й м о он
Таблиця В (продовження)
Прикладме! 77771771 Сіль | Ес25922 |Ес КРО2 Іво о
Ж
Н
З Го о в мо мх форміат 1 4 п ме мн 85 а мо ом 5 пора ? оон КН джен ном
З он м 52 Н орміат 0,5 1
ЛА ще. - и, ?
ГГ он 8- м а 9) и - МН 0 он
А
-ї тон ке; 54 М Н м форміат 2 1
М. их че,
НаМ-4 її В М у; "е М, ЕФ --М о Мт
У б 0 он
Он
Ло
Ко
М о 2 о М. 1 05 ура --д ; і 7 її М ; - М НМ в - / -7 о нь Х- М до фон
Таблиця В (продовження)
Прикладме! 77771711 Сіль | Ес25922 |Ес КРО2 Іво о че -ур7 тон м7? АН, 12 | ц ! форміат 4 4
М. т «М см се ВВ М шо; - ІФ) р М. й з В о он ї -- тон що 10 Й н форміат 4 11
М. рака -М я р
НоМ--- її н й з- М 5-00 й о
ЙО
ІФ) й сом о сон 2 (6)
У ри н - ІФ)
Ко; 11 М кт ча. рай вича орміат 4 4 най І рий зм фор 8-7 оо я-М ом -
Я 05 Ан о он у
ІАМА
НМ
Х х Нм он за МН - ; чо пн 13 ше форміат 16 32 пр й рати
Нам Й ТО Ми хм
М о -34 О Мох б б сон о -- А -уртон о, ке -- 14 М я -к форміат 16
М І ри и М сій М на пай Ї я, 5- й ра
Го) З он
Таблиця В (продовження)
ПрикладМе! 77771717 | Сіль | Ес25922 |Ес КРО2 Іво
ІФ)
ХК у он о м у 15 ІЙ Н ,/- у; форміат 16
МО ра ришичЧи дит
Нам-йй ОТ г о "о ї Жди й о У "он о
Зо м? 76 Ц М форміат 4 16
М. Х а р ц 7 ер рр
Ії 8-3 о ре М. Ко) ї- зе оо он он х ра т ва! м-9 " М. ло Х 2 ! а ае ся И-МН
ЩІ те М уж Ше яд Мн йо о а бін!
Ї в тон з лем 76 Й Н М форміат 4 2
М ІЙ М / ще пан ре нам-й ї у р 8- рашея й ІФ) а Кен! о о "он в.
З М Ак М форміат 1 1 в -М о ої 8000 хАМН оон зр»
МН
Таблиця В (продовження)
Прикладме! 77771711 Сіль | Ес25922 |Ес КРО2 Іво о -/ ще "он м"? Я- МН; ці і форміат 4 1
МО ра чу -
НІМ--ї Її її з-7 7м 8-09 дм, ММ о ря о он о і. щ -ї он м"? о 23 Ї й Ж форміат 2 1
Моя Шх
На-й її й. з Го: 8-9 иИ-М ренні о ред х о он он х А ко Ме!
Ко;
М Мем і! х 39 ву ем 64 »64 і М ух іх а - / ет най хом. й рас о а он о он м Ле о 38 н М ву шт форміат 4 м р мч М- оецто се НН м нини Даня (о) Геї
Таблиця В (продовження)
ПрикладМе! 77777171 | Сіль | Ес25922 |Ес КРО2 Іво б. ран о М 0КО р
І н, , у. 70 Мои ио М емн ? ?
ОТ М
УляМ НМ - Ман 7 на пие й Йон о о о у ра г-и7 тон ке; 18 Й н -М7 ЗК форміат 0,5 0,25
М. Ж М. / М- нання ОО
АВ -М.. а-09йиИ7 сво
ІФ)
ІФ; мя т он р-о 62 я з Н форміат 0,5 2 я шт би я А ран шик на риф М твн щд-- ІФ І М м- н й -
Тех вОзН
Ї т тон -о тм 17 М н М. форміат 0,5 0,25 м. А КИ , ще. зон І ШВА що 820 ра о г о х ре - тон ще;
М . ц д форміат 1 1
М. ва Зх
Ном-й т -И С м с яв о он
Таблиця В (продовження)
Прикладме! 77771711 Сіль | Ес25922 |Ес КРО2 Іво о
Ух дрон мо
ІФ) - 57 ч й Ч Х форміат 0,5 1 най ОТ мо 2 їх І Д й чо о воно --мн.
Он оо ! м м? рих о 21 Ї н М і 0,25 0,5
М - М хи ня-й ОТ - 7 Й (ФІ) ) -М 8- до тво о їй їх гу то о ! х о Хо 22 Мн --М 0,25 0,125
М... Ж «М Й /й мч ке ФІ ШИ 8-97 твоьн о о о о ме: у
І й Мои ал Мн» 37 М в М форміат 2 2
М. А м І ж- ная-7 | т і
КО У-М в- о Ко Оз
Ї
Ме мет" СОН м? о, ф 2 1 36 н М и орміат
Нам Я пак по а М 2-7. | М м. 5-0 КД "ОН
Таблиця В (продовження)
Прикладме!! 77777771 Сіль/ | Ес25922 |Ес КРОС? Іво о м -уртон
МН
0 Мп
Мн м форміат 2 1
М. Ж Я -- М нам--Я ОО ма хх й і М-М 8-7 о К зон
Ії
Ми Ве й -ту Он
Ко; їн Ї 24 НМ Я з ра форміат 0,25 1 а | ! ! Н щ- о п с о Своно мн -МН нм
Ї
-к ЗОН о; 63 М вн в) 32 32
Мои -М - АХ
Нам-ї Ї т у Мм'со 58- о А-м Мн, о С8воно -А-он 1
У трон ро; 61 вн 2
М. ра ЯМ р ший і: - нич ше М т о "вон о
М он шк м ура й 34 н --М ій форміат 264 264
М А М / щ- й ре а иа | Мне яру щ-- о К; "вон
Таблиця В (продовження)
Прикладме! 77777771 Сіль/ | Ес25922 |Ес КРОС? Іво о ме Л. ме он
Ко! Мои 33 Мн м й ЗМ форміат 2 2 м. М м - М- ге І Я - о; , "ОЗ (в) 7 х і
Мо -у7 тон о чн
Н і ЇЇ й нм ща си й су вн, формат бе бе я І Ще ам 5-- о щі ої о оон
Ї пи ЗОН ло
М 1 1
ЛК й
М. т -- р Я т БУЄ яр дое
З - о -й М хх М ти о ОН їй - "он
Ме 29 Ї н 0,25 1
М. ра М - ж най ОЦ мом й МН М ч- о М о ОН
Си дм
КО ря ра ря 31 о ва 0 форміат 0,25 0,25 7? М ше М
М о - ж- на ЗИ ря! о 5- тт о о он
Таблиця В (продовження)
Прикладме! 77771711 Сіль | Ес25922 |Ес КРО2 Іво о
ДОА он що 28 м. Ж мк ще форміат 0,25 0,125
СИ
8-7 о Мою 00 о Я ве: МН оон ні о рон -0 їв
Мои М и М
Нам--Х Її т -й тм бут о 50о5Н о 7 ща - он м"? 32 2 ! шк М. кою М -Щ7 Б; о 5- М. о возН о
Дон ке о рон :
М. А. М од 59 най рр кл ня о 16 16 шви о "вон -МН дже МН
НМ
9);
БО мо 5В Н о 2 1 ній -кк й - 2 р ї ук / що їх АК о вОозН МН
Таблиця В (продовження)
Прикладме| 77771771 1711 Сіль | Ес25922 |Ес КРО2 Іво о
Ам ре; 27 "Мне « 0,06 0,125 м М н- усне
З о М Мем об "возн о
А в! 25 Мн о 0,125 « 0,06 м М р. нам-й ! Мм' со о М І о тоном, о
А
-О
М о м ї р в 0,125 х 0,06 26 Ном-н-й Мо ! ше ! с. 5 о М . о зон о 007--мн дееемН нам о
Ам ре 19 щи 0,25 0,25 тях | ума х 5 о а Ме о "возНн о
Аа м? ; н МН « м н м Ж х 0,06 0,125 яд х н
З о Мо ее о 5Озн
Таблиця В (продовження)
Прикладме! 77777771 Сіль/ | Ес25922 |Ес КРОС? Іво
Мн СУ (9) ОО М ; нут й: 64 й 0,5 0,25
М н о
М М
«дру М о в Си о "вОозН а вк ре! 65 щи 64 64 "гу і а: Хо
НеМ-- -3 в "возн
МН ци й шен
Н юн 7? 1 2 нем 4 У що І | / ах й Я М о ОН 2
МН щ
ОД
Н
«інно 67 м? 0,25 0,125 н
М М их
НМ же М М о о 5ОзН й нм о су
Ї оч но о 0,25 0,25 мо м д
М ж ! мм
Ном- у до Її 5 ун Мав о "во5н
Таблиця В (продовження)
Прикладме! 77777771 Сіль | Ес25922 |Ес КРОС? Іво о
А м? НМ .
Не форміат 0,25 0,125 ге Ву нам І о ун не о зозн МН го) зр ло 70 тн о форміат ре - ьо ом М см Мн 0700 Свон ло
НМ о ува; ат 71 так о 0,25 0,25 м че хх
І мм
Нам--7 у де о "возн
Ге) рен м о ори ий ши на-й Ї М со в) вОзН он
Таблиця В (продовження)
Прикладме! 77777771 Сіль/ | Ес25922 |Ес КРОС? Іво
С»
НМУ о су а 73 нак о 0,25 0,25 о 7
Кк ль
М їх
Ном-о ММ
М, г; ОН о др м 74 м Н ра 32
М че нам-й і и
З о мой о 5ОЗН Мне о /в;
НМ на 75 чу о форміат 0,5 0,5 м по бх
М' тм до (9) ЗОН о др о я 76 "он 9 ! 0,5
М М на-й и ун
З о М, (в; ОзН
Таблиця В (продовження)
ПрикладМе! 77771717 | Сіль | Ес25922 |Ес КРО2 Іво оон» нм" пу 77 ак о 0,25 0,125
Ко;
М че Мч ца
Нашн-х М хг ун чені о "возі чи
МН. о с сова ! н ноут 78 м7о 5 0,06 0,125
Н м М гл
Нам пр МИ що Ї Ї рий с в; "возн в; ня м ШИ 79 п Зола форміат 0,25 0,25 м з х і кі
Ном--й Моя що 8 ун Мен/ 0 "возн о ре о хи о 4 4
М М В на-ї і М ур»
З о М. нм о 5ОзН
Таблиця В (продовження)
Прикладме| 77771771 1711 Сіль | Ес25922 |Ес КРО2 Іво
Х Яй неї
Я
81 ут 0,125 0,125 м чт Мч
М
Нам-н-й М «т ад ні в "вон о ре о; 82 тн 0,5 0,5 че ч
Н- | Х Мн о ЗОН о в
Ке
М
83 йо м 32 32 на-йи м що її рифи Го о вон в, нм ва ото 0,5 0,5 ми? н о а: нм у що Ї Ї що с 5 б "вон МН»
І)
До он де
М
85 ч те є 0,5 0,5 м-4й ж: хг д'от ї о "вон
МН
Таблиця В (продовження)
Прикладме! 77771711 Сіль | Ес25922 |Ес КРО2 Іво о др (о;
М" о х 1 1
М я зіч-й х М 2 на-й | Ї
М о ЗОН 6) в о т 87 "М о ї 0,5 «ХК АД нан-й | М сМн
З о М. Усі б вон о зр 88 он 9 2 4 їх М В . М а . не | Ї й ур» об "вон вм о
Ав о;
М ча М й 0,5 1 ном с І М ч- з що о дО о возН Мн
Мн о
До й ї н м М й 0,25 0,25 5 о М Ме в. "вОзМ Мн
Таблиця В (продовження)
Прикладме! 77771711 Сіль | Ес25922 |Ес КРО2 Іво о
Дон уко:
М
М к М 91 ня т: 0125 0,25 о Мом о он Мн і Мн г)
А ло м 92 Це 0,25 0,5
М М ях но ГТ до у й Ще о вон Кт, о
Ав о
М н
М М Мч
З о Мом 6) вон Мн "нь о
До он
Ко; ії нн 94 зи лк 0,5 1 ном і М що о дО о "возН Ми о
Доов м о 95 Н 0,25 0,125
М М о к-т у 5 о М 0 50оз3н о
Таблиця В (продовження)
ПрикладМе! 77777177 Сіль | Ес25922 |Ес КРО2 Іво (Ф) ке;
Кв форміат 0,25 1 м М м
НаМнн-Яяй мл
Нд, о "вон й о
Дон же:
М н 9) 97 м М ре 0,125 0,125
На-й Ї М (ФІ о М а о ЗОН Ку
МН»
ЕФ) в і)
М" о н Х 2 0,5
М. т - і з- 5 ів; М Ме о! зон
З пре о т ше 2 4
М М «к 5 о М М / о 505Н
З ре о пк 100 "он 1 4
М М "
ГУ (в) М М о ОН го) др о; 101 ий 1 1
М М ня т тить 5 в; мо 0МеК о возн
Таблиця В (продовження)
Прикладме! 77771711 Сіль | Ес25922 |Ес КРО2 Іво (9)
Дрчоч де 102 | ч 0,25 0,25
М М.
Нм-фй М" . фОдодтея
Го вон о! дров м
М М М
103 нав т 0,25
З о Мо Ме о воЗН МН їі о дров м? ИхмН 104 н ВИ »64 264
М М
НаМ-- "ру М юю до (в) зозн ОО 6) зр о ж 105 вн 16 32
М М М
СМ о М Хм о) 5О5Н о
Дон 7? 106 че м - 0,06 х 0,06
Нам-йь мох що я роя о он пф
Таблиця В (продовження)
Прикладме! 77777771 Сіль/ | Ес25922 |Ес КРОС? Іво
Мн і о 107 на Я форміат 0,25 0,25 де з М
Нам--й; й з що Ї Ї дя
Овен
Го)
А о 108 й ін н Її форміат 0,125 « 0,06 на- | м сМмн ля о М, іч о ЗОН
Ге)
Ди ов ре; 109 он 0,125 0,25
М М М тру м" З
З о М Уа Ме» о "оз Мн»
Мн о ІФ) р 110 но
Ко! м Ї В м «-Фру доле» о "Он о
Дон о
М н о м М ; чо х-Й «А форміат «0,06 «0,06 о еще о воно 7--Мн
М уд хек о мно
Таблиця В (продовження)
ПрикладМе! 77777171 | Сіль | Ес25922 |Ес КРО2 Іво о
Дров
Ко
М
Я
12 на ми форміат 0,5 0,5 тд е М М о "возн Мн о (9)
Оу 20 н МН 2 4 ор ові бр ртуть
М, М о вОзН
Г9)
Ам о. у 28 | Ч Ї 4 хо Й еббтдоате» 5 о М мм 0 "вОзН о в -О 113 пн о А 4
М М
Нан-я М
З М, в; вон гої
Дон о;
М м К м
Де сне ФЕВ: ней 0,25 «0,06 000 вон ми ши ун ня
Ге)
Дон ре д. н 115 Фгре дк 0,125 0,25 нм м 5 ; о п, о ОЗ М на
Таблиця В (продовження)
ПрикладМе! 77777171 | Сіль | Ес25922 |Ес КРО2 Іво
Го.
А
/0
Кн
М М М
116 бр м 0,25 0,125
В о МОМ о ОН Мн
Кк о
До ук; й н 117 ча ик 0,5 1
Нам-ЬЙ М пдваещей
Го "возн МН х-
НМ-- о
Арон м
М
М Й М мон м 0,5 0,25 2 во о М ї- в, щОзн ми
Шк го
Др уко)
М
; і м 0,25 0,25 ма ря ми о | о дО в он Мн - ни ши чи
З
Арон ло
М нн
Що «Фу риф 0,25 05
З о М пт, о я
МА
Го ви о о) 121 Ед М 0,25 0,25
М М є вон а
Таблиця В (продовження)
Прикладме! 77717171 Сіль/ | Ес25922 |Ес КРО2 Іво
ЕФ) я; 122 шк ї форміат 0,125 0,125 м М
Ном-йф. м" отмн чт риф в вОзн МН о
Дон де; 122 М Ч Її форміат «0,06 «0,06 ет риф МН о М З о зол о
Дон роя)
Ї 1 0,5 123 М м ль ! ч М
М бо Свою ва вх о
Ал,
Ко:
З
124 М кн рак 1 1
М ту,
З М о в вон т, о
Дон -О Ма 125 Х М ц 0,25 0,5 чт ще зр
Нам--й що | о вон нм 7 о мно о у он м-о МН тво Я р сут 0,5 05 2 - / ура ур н ке
З о М і
Фо твон Ми
МН
До зе 127 а М Мн 0,25 0,25
М є г м І дн бе чний і й М. ло 5 РФ о о Тон
Таблиця В (продовження)
Прикладме| 77771711 1711 Сіль | Ес25922 |Ес КРО2 іо
З о Мао 128 й м ї М А к у 0,5 1 і М ОМ яру о с зон НЯ Бн о
А
- 129 Її м М 0,5 1 «ут
Нам-Х і Ї У 5 о до К В о Кз
Тед зон пд тд, г!
До 130 ий ваш ' 2
М чу і ме - Мн;
Нж-йУ ще | о М вон ів) о
А м7? 131 м. Ж й ми 1 2 на-й Ї рай с й
З о М АК в "оз бу
І) а
М
Й й м з ера б "вон КТ вн 2 о
Ар ще о 133 н ? 1 0,5 м я м Ж на-й ші а слава трете» о хвозн о
Доиов м о 134 н 0,5 0,25 «рр бути 8 о Мо 00 Ме й (и) 5озн
Таблиця В (продовження)
Прикладме! 77777771 Сіль | Ес25922 |Ес КРО2 Іво о
Ал с ц 135 й В ми 0,5 0,5
Нам--й У. ше о інф ! о КЗ 4 зов г тв,
Го
А ро)
М
136 й Ї В м" 0,5 0,5 о р М с зон г ри ЧИ о м н 137 А ів п 1 0,5 о ре С,
Я он К о
А ре; 138 ян 0,5 1
Ре ля, нм М М что (в; "возН МН; о
Ал 0 ре 139 ї М 1 4 нам--й ув й що | 8 де в вОзн
З
Таж р М 140 Кн А цк у 0,25 0,25 "Кс м бух що | 9) Мовохн НМ й, те 2
ІК; Маг 141 г м А у Й 0,5 0,5 "с М як на з. ще | о Мвон ні Сн о
Таблиця В (продовження)
Прикладме!! 77717171 Сіль | Ес25922 |Ес КРО2 Іво о
Ам в) М 142 Кн М ну 0,5 0,25 "Кс мет р ном-- - | 5 М. вон ні Се о
До о) 143 кн 0,5 0,25 м М ке
Нм-фй ша до мя ж. (в вози г Са
А
144 ся Г 1 1 на-йЙ хо 7 до о з ві
До м 145 Ї кн м 0,5 0,5
М М м' У М н
Мне а чий М
У о ай я Ма чи о вон
ФІ
А р
М г 146 ц т пит» 0,5 0,5 ном 4 хо що о й Її !
Ми З и МН о р: о Сон о де тон хо м 147 ТИ х в - 0,5 0,5
М у ща М М «фу є М. т ит дит деМН»
З о є вом нм о що ря 148 й ще г І в | 1 1
Ном--й Курити МН «1 соя й і)
Таблиця В (продовження)
ПрикладМе! 77777171 | Сіль | Ес25922 |Ес КРО2 Іво г ж 149 н о 0,5 0,5 м і ря
Ном--й | м оо і «у риф (АХ ль в "вон о
Ар ре; 150 Й 7 р 1 0,5
М М нл-йй п м" ось М М МН. о "еозн гі К; ре 151 ли 0,5 0,5 пре Сеууття наї- 2 що і о де й
Ге) "вон ї з
А ре 152 ій н 0,5 0,5 к М Мн. пж-ї Ж оЗул ти
Ту ло о "вон
ГФЇ р! 153 ян г ! 0,5
М М М ; ж /й м" зим ге м МНо 2 ру риф Де нн М о вон о дров -й 154 їх х м 0,25 0,25 ; -С
М Мн й й -
З о "вон с З
Дон
ЩО ' 155 "кн ном 0,25 0,25
НІМ Мн, що і о ве с "вон
Таблиця В (продовження)
Прикладме! 77777711 Сіль/ | Ес25922 |Ес КРОС Іво о
Др
Ка) 156 Мн ніх 0,25 0,25 м М и А на--ї | косу я о Мо Ме о вон
За допомогою таких же методів, як описані у винаході, звичайним спеціалістом у цій галузі можуть бути легко отримані додаткові сполуки з відомих вихідних матеріалів. Приклади цих сполук, які, як вважають, мають аналогічну біологічну активність, включають: (є! Ге) м"? А: м"? Н- но н М Н н М н
М М 8. М ГТ М М з. нау | М о Нас | М 5 о "вОЗн М 5 о увоЗН
Ге) М Ге) (о)
А ов м"? М пе)
Н М Н М. /чн
М М Мч- М нас | М де 5 о "возНн Мн (о) в)
А он о) М 7 , ЖЕ МН дев
М М М
/й нм- | 5 М. 5 зоЗн (о)
МН де
М
Ге) н
Дон "Ш у «и
М Я
Нн М ро)
Фу рей митна Ї к нм /й І М /7з
М М М М
8 о "воЗн Нам--ї х с 8оз з гу ай М-
Мн; (в; "возНн
Мн МН МН
ХХ М
М
М Н о о Її о юн но -к мо 7?
Н Нн
М М мм А М мм
НМ х нт хе к-ї кі 8 о М, 5 о М, (в) 5ОЗН Ге) возн та .
Для спеціалістів у цій галузі є очевидним, або вони здатні встановити шляхом проведення звичайних експериментів, наявність багатьох еквівалентів для описаних у винаході конкретних варіантів здійснення та способів. Мається на увазі, що такі еквіваленти входять у обсяг приведених далі пунктів формули винаходу.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТВИ
«110» НОВАЕТІС АГ 17)» ОРГАНІЧНІ СПОЛУКИ,ШЩО 6 МОНОБАКТАМАМИЯ, ДЛЯ ЛІКУВАННЯ БАКТЕРІАЛЬНИХ
ІНФЕКНІЙ
«1305 РАТОБ5Е170-05-РЕВБОЇ сій» 17 «170 Батепктіп уєїзісп 2,5 «г1йпх і «115 37 «пі» днНЕ «213» Штучна послідовність «т «23» бинтетичний Олігонуклаестид «400» 1 сосссстспоавц зсуастусяс тоавососавові че в «2100 7 «211 53 «1 днк жч«ІїЇЗ» Шшвтучна потлідсвністев «дах ча» Сбинтаеатичний бОлігонУклЕСТИД кап» г вабстваєссо Сбасодлассв ссвасссосв вас 33 «-х1оМ з «11 30 «піс» днк «щпі13» швкучзна послідовність «их «20а» Синтетичний сблдігонуклвстид «апдмо
Есосостсочач потацеосспо васслерота зо «піп» 4 «ШІії»вМо де «212 днЕ «2133 Штучна послідовність «шило «Іди Синтетичний одігонУклаеастид «айппмМо 4 вассчавлвс о правсцестопс сачезогсаа бе ЗІ «105 5 «Тіт» пс «21 одне «213 Штучна послідовність «ий «ша СинтетичЗзний ПолінуклесЗтид «асп» а аслчаставс агсассвосва ссасвловсо сЗссобзлава просторова сорт сцстт са азчосссппсайс слетоалалох зчатсваацлесаш склалась ппесчачеца сочсосвсо І7О дпсатссала слласссцпас споспосчсто дсочсісасло сапчдссрою соевсоввто Іза спссстцасла СбчрсавоосСТтТое савачорово спесбуцсозфеч соцдцьсосоазп асзозсвшиао 745 чдсазпссасч авсвасосцав ссловачавс сайсавссріс ввсаззасоо сзбссассаєс Зо задпссталота чечаавалста состзаспизає засаєлатозя бочасцаво пододпоцо ЗБ чечлавтасосвз счалтоцастав чтапстчсоасс ваасозиео позспасто поспетасста ад ледоцеспла соттавопсо спозпоствнадис сзсчаснавл рЕвсустоше дови сошиии ва тлавасцстато блавслазчзс астосслоаць чатчесссозрц агассвосвс Бесооствоас зай апсоалацелчаи сттооастучтав астсочасст ацоссвцєсрос гчЧачесзпстасо Бапссавосцо во сапестостос авіссаїпяас спагзассло чіласцтарс сусіпабсса стосоасосьт ей ссачсвлест ссчосвогос спочдсааваст порооостста восасцчцесо счсточиялео тво зксчшассово пада сссцЗаа савсавазчсот чадсзиабоз Спасів сра бсбостелас 75 звсосасоосав ссвсбгниса чосолосовассач свавссососг злсабсбяостоає поасвасеуате вай чачезстстос алосоведасч сао ЗБЕ «10 5 «п1ї1» 30 «1» днк ч132 Штучна послідовність «дО «ІВ о сбинптетичний СОлігонуклаестид чай є подсстосатч чечацосссяо авдсоцороа зи «7105 7 «іт З «пі» ДНнЕ «т15» Штучна послідовність «ад «пиши СинтетичниМ блівсонуУуклаотив «хапоМоо ввіставсьс традсосьсе саціпссва бо З «Щі 5 «7115 57 «122 ДНК «1: Штучна послідовність «ВИМ чиї» Синтетичний Олівронуклезтид «ОО» а застчалсвос гласацттсзо вапна содв шо ЗЕ чЧ103 з сг11» вна «к1іЇїМ днНЕ че» Штучна поплідсвність с«пвОУ «ІВ Слинтатичсчний Полінуклеотид ха» 5 авсатлоассвіс абтатсовота бсвсвосвос здлостоачлаво оса соссв доерчостосвов 5 аспочечсотопв счвавеьссою злсслаллоч ппсдстлазає Боцачсоваца Ессе 12 блсовссслопо бсрастоцає счасасочесЄ ачсеопрупосса ссзсцавсасоа селопсстлав 181 пасти ооо счсспргвач суссгосвас зо ссосоад стоцсвцись догопсатос лай аспосавасвро авчсцочсст счсегоцасвос сошабсспве воцпевайий Єдшсртвице ННІ шпптсрчавопсс славі свтоза вавзіассоз ассастопзчса Бовглацдебооро оспвоасгавас 357 зеасчспоєоя сксачьавес счагазнелсс чолоасавйдис споспустлва азвасечцос ВН опчсасвацсоу счбсспастас боссабаслоо спспвоссзосс всассвосво созпебучат и сл часа ЕзпЧчЧазчоспва сайсзсопасе ссозрицчцаст сзвссіодавс чаздсадссто Я таптсчсвлозца сотчачвисосо ссазчавзссс асостоицоата сотсассодпе сттассттац Я спссаавсвоуї Бсзоспчабсо сс цавзото» васассастос діавстатоз сабослоцеа БЕ здосчЧлвоссгтив січасестлує ачьсоалечас вазасоччна поблепосще кебассисвста то зсзаваотласо авсзсадосас попоапесата пдеростппцетче стассчоссто сзсЗчелтат 75 апсосотпосто сдвасазата совіазасас поспавадозо Єсавстчааои восацесосУє пас стсапсссооц аазоевелсц справі шь свшрадтишс пис 254 «гій 15 «11 Зо «піе» днНЕ «213» Штучна послідовність че» «пшУ Синтетичний блівонУуклазтид дай» 19 нан км а п а м п а а а а и я пз
Есолтсссздво сосчаселотшос спала с по За «1 17 21: її «11 33 «пІЗ» днНЕ «піз» Штучна послідовність «ох какао гід ІТЄЗЕОТПІЛІДВТЯТ бат пудрою рттіятт и соиптечтичвиМ ослІіІгонУВЮлтаИтиИп «асп 11 авіставнісюстасопассв тБавопсспоса льус 33 ери че спід» 18 «г1ї1М «212з внкК «ї13з: Штучна послідавність «пла ля ротджтітсттятІВТТИТІ (ті пренсете пиття т «сс» бивтаевтичзний Олігонуклесотид ха» ІЗ псботпсесої БавісчЧісач їавсвасссз ат 33 «т10» 13 «2115 3: теряну пні «128» днк «п12М Штучна послідовність гул кажкилея ічярсвестгіліуНт спо пфгудзглет ері чкЕ23з Синтетичний сОлігонуклеотид «асп Ії
ЕЕсастозлаз сопрвасчотос чааззавото ос зі х213з 14 «Тт11 ат «п12и днНЕ -в13» Штучна послідовність чаш их лоле ни уття тео глатятіІ Іл ут туди тоди тити тт дія синтетичним Олі нУуклистатнд «апйпМ о 14 бсозаллчаєтої ссчасацсав авасачачзаз зчЧеоваавасусо 41 «піп» 15 лит яц сх12з днк тт пут. ттплгті т пе перрі зр ух «132 Штуч«на послідовність «пах
АЛІ Сто тятх вті фут і ти ттлята тт сти тт миши омитатичниМмг оліІгонуюле тя ч«апоз 15 п аа а па и о -ї2 ссчсстазчат саван соб за «Ккі1йх І-я «тт: 15 «2115: 33 «пІЗ»Б днНЕ «13 Штучна потлідовність «ох ях гі дз ппІіЛІТяТ бзпі тих грлорюттилт ди соиптетичвиМ ослІгонУуЮлтИТтиИп ап» те звісавтвс гас лвсоса травалисстста аа 33 «13 17 «11» 9 стих сит» «гії ядНнЕ «135 Штучна посліповність дет «их о аАшине пт тепдотпті тв ітлтя (ут кре тєвитІХ «Іде Синтетичний бліронуклестид
КАН ші дощ студ що пе фр щетини нт я дерінгчивнщя т-о- по чзвистпвавс спавсрз шо папопсетлаво опт З

Claims (15)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) К! рв3 де Ки М ІН М М Неї Нам у 5- о, ІМ б, о Зеї о () або її фармацевтично прийнятна сіль, де 7 являє собою СВ" або М; А! являє собою Н або Сі-Сзалкіл; В? вибирають з групи, що складається з Н, Сі-Сзалкілу та -СООН, або В! та НВ, взяті разом з вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють кільце, вибране з Сз- Сеєциклоалкільного кільця та 4-б-ч-ленного гетероциклічного кільця, що містить до двох гетероатомів, вибраних з М, О та 5, як кільцеві атоми; ВЗ вибирають з Н, -СООН та -І-М/-(СНг)о-г-Х-В»; В" являє собою Н або галоген; кожен І" являє собою незалежно лінійний або розгалужений С-лалкілен; М/ являє собою хімічний зв'язок, О, МН або 5; Х являє собою феніл або 5-6б--ленне гетероарильне кільце, яке містить 1-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, як кільцеві атоми; де феніл та 5-6-членний гетероарил необов'язково заміщені за допомогою однієї або двох груп, вибраних з С.-залкілу, гідрокси, -СМ, Е, С:і-4алкокси, -МН», -МН(Сз-залкіл) та -М(С:-залкіл)»; В? вибирають з вд вв 4 й М М мих т х Х вв. АХ дов з оно ЩЕ ри МН рови ки М я М у "М м як й | З | Ки Н дер | рев | до? та ре де ІВ'Є, ЩД2» та В» незалежно являють собою водень, гідрокси, СМ, (С1-Сдалкіл, (Сі-Са)алкокси, (Сз-Св)циклоалкіл або 4-, 5-, 6- або 7-членний гетероцикліл, який містить М, О або 5 як кільцевий атом, де кожен (Сі-Сдалкіл, (С1-С4)алкокси, (Сз-Св)циклоалкіл або 4-, 5-, 6- або 7- членний гетероцикліл, який містить М, О або 5 як кільцевий атом, може бути заміщений за допомогою одного, двох або трьох замісників, незалежно вибраних з У, та де В? та ВЗЬ, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть необов'язково утворювати 5-7-ч-ленний гетероцикліл, що включає 0 або 1 додатковий гетероатом, вибраний з М, О та 5, де зазначений гетероцикліл необов'язково заміщений за допомогою У; М вибирають з Е, СМ, -МН», О, -12-С(О)МА9-| 2-9, -12-АМА9-0(0)-12-О, -12-О879, -12-М(В 9)», -1| 2- МВА)», -12-МАТО-0(О)89, -12-МВ19-12-М(А 92, -12-0-Б(О0О89, -12-0-0(0)-М(А 9)», -12-АМА9-0(О)- М(В'9)», -12-МАТ9-0(0)-ОВ, -12-С(-МА9)-М(А9)», -«СОМ(А 9)», -12-МАТ9-0(-МА9)-М(ВО)», -12-МАО- С(-МА9)-8о, -2-(ОМ(В9)», -12-0-503870; І? незалежно являє собою, у випадку кожної його присутності, хімічний зв'язок або лінійний або розгалужений С.-залкілен, необов'язково заміщений за допомогою МН», ОН або Е;
Неї являє собою 4-6-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце, де гетероциклічне кільце містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, як кільцеві атоми, та Неї заміщений за допомогою оксогрупи та необов'язково додатково заміщений за допомогою У; В"? незалежно являє собою Н або С:-залкіл, необов'язково заміщений за допомогою однієї або двох груп, вибраних з ОН, МН» або С); О вибирають з -І2-М(В"5)», -12-М(В)з, -12-МА3-0(-М815)-М(В5)», -12-МАЗ-СВ8'З(-МВА 8), -12-МАЗ- Г2-Су, -12-МА3-0(-МА)-МА 5-1 2-бу, -1 2-МІВ3-С(- МА 5)-І 2-бу, -1 2-бу-1 2-85, -І 2-бу-12-М(В З)», -12- МА"3-502-М(В5)», -12-502-М(В)», -12-МА3-502-8"5, -І12-МВ9-І| 2-Аг, -1 2-5-І 2-бу, -12-МА3-(6-0)-0- В'З, ви І? че І2 а" І? Я ря, 2 І У рі В М х й пов ее б ле т ' / ' м БО щдіб рі5 роз кожен Су незалежно являє собою 3-6-членний циклоалкіл або 3-6-членний гетероцикліл, який містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, як кільцеві атоми, та необов'язково є конденсованим з 5-6--ленним арилом або гетероарильним кільцем, де кожен Су необов'язково заміщений за допомогою однієї або двох груп, вибраних з галогену, С.:-згалогеналкілу, В", гідрокси, С:і-залкокси, -МНг», -МН(Сз-залкіл) або -М(Сі-залкіл)»; Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений за допомогою однієї або двох груп, вибраних з галогену, С:-згалогеналкілу, В", гідрокси, Сі-залкокси, -МН», -МН(Сі-залкіл) або -М(С:-залкіл)»г; А" незалежно являє собою, у випадку кожної його присутності, С:-4алкіл; та два В"О або два В" на одному і тому ж М можуть циклізуватися з утворенням 4-б-членного гетероциклічного кільця, необов'язково заміщеного за допомогою С:-4алкілу, Сі-алкокси, гідрокси або оксо; В'З незалежно являє собою, у випадку кожної його присутності, Н або С.-залкіл, необов'язково заміщений за допомогою гідрокси, -О8"Я, -МНА", Сі-4лалкокси, -МН», -МН(Сз-лалкіл) або -М(Сч- 4алкіл)»2; В'ї незалежно являє собою, у випадку кожної його присутності, С.-4алкіл, необов'язково заміщений за допомогою гідрокси, С:-з-алкокси, -МНг», -МН(С:-залкіл) або -М(Сі-залкіл)»; де два В"З або два В" на одному і тому ж М можуть циклізуватися з утворенням 4-б-членного гетероциклічного кільця, необов'язково заміщеного за допомогою С-4алкілу, Сі-алкокси, гідрокси, аміно або оксо; В"» являє собою Н, галоген, С:-залкіл, СМ або -О(С:-залкіл).
2. Сполука за п. 1, де ВЕ" та В, разом з вуглецем, до якого вони обидва приєднані, утворюють циклопропанове кільце, та ВЗ являє собою -СООН.
3. Сполука за пунктом 1 або пунктом 2, де 2 являє собою СН.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де Неї вибирають з піролідин-2-ону, оксазолідин-2-ону та імідазолідин-2-ону, та він необов'язково заміщений за допомогою У.
5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, що має структуру формули (ІІ): о; Б У 2 й (0) ча м. Ж М най Как т З (8) У- Мк (о) о! Заї йон о «(В або її фармацевтично прийнятна сіль.
6. Сполука за п. 1, де -0О-СВ'В2ВЗ вибирають з
Ссоон Ссоон соОн соОон рн сон 44 УМ сь г ! | і | ; | ' | Ї | ; та її дух Дала й З о Ксоон ї
7. Сполука за п. 1, де Неї вибирають з о) о о) о Ф) 9 іщо УЗ ле -М - - Ми о о он є) у-о Н У- МОН» о МОН; ---М пий М он ни шт МН Мн МН о з з з Ж МН й - и ши
8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка являє собою фармацевтично прийнятну сіль.
9. Сполука за п. 1, яку вибирають з о) ЗИ он м? о 1 | Н М М НаМ--7 ї М З о М о осв А о он он зро Ко; Її о - НМ чи НОМ м / - о! о Фін; о у он о ке 14 й Н М м М «Туру я їй ОН о Он зро /0 т о З ша ін ум Нм щи НОМ м І - о о он о м? о 57 Н АК уж Нам-7 | М" со З о М ---/ овен --мн, он - о о 21 м"? Н Хо М м чи на . З о -вОзН о ОН До о о у 22 М о) Н М М м чи нам) що З щ "воЗН в; Ї х -к тон ще о ІН
М. М шо 24 ном га т чно 57 9 М. | т що зозноО 0 -МН МН ном о в ре) 63 т. Н о м М АХ З щі М. і-й о зон ОО А-он
Ї. - Мої - о Н 59 | М. АХ р. щ ре Ноам-- Її Ї ри о А М їн ЧІ о 505 ь.-МН МН ном о) Зуоя ре, 58 Її Н о, м М АХ НаМ-й Мм'со й щи дк о о 5ОЗН МН»
о А рай М ї о, «ЖЖ АД нам--Й | уКе; З о М, М / о 5ОЗН 7--МНо о дрон (в М" Н о 26 М.
М р на-й І Мо 5 о 3 б твоз3нО007--МН еМН НОМ Ос ши ше юбуто 64 о М М АХ пови о "5ОзН о пре: о 70 Му ц о и Ном- | МН» що о ий о "вон о др: о р 72 М ц .6) «ХА АЖ нам--ї І мо й й й - о Оз Он о; ви о ке 76 М ц 8, М М Я і; АД о вон о ви о М ц о м Фе ; К нам-й Ї | М ур З о | М, ни в! 5ОЗН о вки с. М о, М й М нж й | М аа МН»о с! о М, о ЗОН о вки о 88 М ї НН М І М Л на до ат НМ б "возН о др ко. ти о 97 М. | М р нм -4 | М о в о 5Х-к М б "вон шо
МН. о Дон (9) - З 104 їй ж т
М. М т-В о Доон о М о 108 | н «ХА АХ пк-ї | М Мн З о М ук; 000075 о о М" ц о 111 М. их ре Нам--Й Її мо со о м-н о воно Н о мно о Зуов о Мч 113 Н о
М. сф нам-И і З З о М, о ОЗН з Доон ж 122 Й ц о н о АД де | й й - ЧИ та їх фармацевтично прийнятних солей.
10. Сполука за п. 1, яка являє собою НаМ-ї І о М. 5ОозН 5 або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з попередніх пунктів та щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт.
12. Спосіб лікування інфекції, викликаної грамнегативними бактеріями, який включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, сполуки за будь-яким з пп. 1-10 або фармацевтичної композиції за п. 11.
13. Спосіб за п. 12, де бактеріальна інфекція являє собою нозокоміальну пневмонію, інфекцію черевної порожнини або інфекцію сечовивідних шляхів, викликані бактеріями виду Епіегорасієїіасєав.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 для застосування у терапії.
15. Фармацевтична комбінація, яка включає сполуку за будь-яким з пп. 1-10 та другий терапевтичний засіб, який являє собою інгібітор бета-лактамази.
UAA201608977A 2014-03-24 2015-03-23 Органічні сполуки, що є монобактамами, для лікування бактеріальних інфекцій UA121383C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461969735P 2014-03-24 2014-03-24
US201462088304P 2014-12-05 2014-12-05
PCT/US2015/022011 WO2015148379A1 (en) 2014-03-24 2015-03-23 Monobactam organic compounds for the treatment of bacterial infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121383C2 true UA121383C2 (uk) 2020-05-25

Family

ID=52808201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201608977A UA121383C2 (uk) 2014-03-24 2015-03-23 Органічні сполуки, що є монобактамами, для лікування бактеріальних інфекцій

Country Status (36)

Country Link
US (4) US9174978B2 (uk)
EP (2) EP3511328B1 (uk)
JP (1) JP6153674B2 (uk)
KR (1) KR101733441B1 (uk)
CN (1) CN106164072B (uk)
AP (1) AP2016009374A0 (uk)
AU (1) AU2015236369B2 (uk)
BR (1) BR112016020333B1 (uk)
CA (1) CA2939254C (uk)
CL (1) CL2016002285A1 (uk)
CU (1) CU24441B1 (uk)
CY (1) CY1121701T1 (uk)
DK (2) DK3122745T3 (uk)
EA (1) EA030850B1 (uk)
EC (1) ECSP16073620A (uk)
ES (2) ES2862203T3 (uk)
GT (1) GT201600183A (uk)
HR (1) HRP20190501T1 (uk)
HU (1) HUE042134T2 (uk)
IL (1) IL247259B (uk)
LT (1) LT3122745T (uk)
MA (1) MA39777B1 (uk)
MX (1) MX2016011822A (uk)
MY (1) MY179292A (uk)
PE (1) PE20161371A1 (uk)
PH (1) PH12016501577A1 (uk)
PL (1) PL3122745T3 (uk)
PT (1) PT3122745T (uk)
RS (1) RS58509B1 (uk)
SG (1) SG11201606711UA (uk)
SI (1) SI3122745T1 (uk)
SV (1) SV2016005274A (uk)
TW (1) TWI714525B (uk)
UA (1) UA121383C2 (uk)
WO (1) WO2015148379A1 (uk)
ZA (1) ZA201605565B (uk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2999794C (en) 2015-09-23 2023-08-15 Novartis Ag Salts and solid forms of monobactam antibiotic
WO2017081615A1 (en) 2015-11-09 2017-05-18 Wockhardt Limited 7-oxo -6-(sulfooxy)- 1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane containing compounds and their use in treatment of bacterial infections
MA44083A (fr) 2015-12-15 2021-06-02 Merck Sharp & Dohme Composés de biarylmonobactame pour le traitement d'infections bactériennes
RU2733402C2 (ru) 2016-03-07 2020-10-01 Мерк Шарп И Доум Корп. Бициклические арильные монобактамовые соединения и способы их применения для лечения бактериальных инфекций
AU2018240031B2 (en) 2017-03-20 2022-07-14 President And Fellows Of Harvard College Compounds and methods for the treatment of parasitic diseases
CA3063649A1 (en) * 2017-08-02 2019-02-07 Novartis Ag Chemical process for manufacturing monobactam antibiotic and intermediates thereof
WO2019058346A1 (en) * 2017-09-22 2019-03-28 Novartis Ag MONOBACTAM ADMINISTRATION IN ASSOCIATION WITH ANTIBIOTIC AGENT FOR THE TREATMENT OF COMPLICATED INTRA-ABDOMINAL INFECTION
CA3077474A1 (en) * 2017-10-02 2019-04-11 Arixa Pharmaceuticals, Inc. Aztreonam derivatives and uses thereof
BR112020006381A8 (pt) * 2017-10-02 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
EP3706738A1 (en) * 2017-11-10 2020-09-16 Novartis AG Administration of monobactam for the treatment of urinary tract infection
JP7280273B2 (ja) 2018-01-29 2023-05-23 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 細菌感染を治療するための単環β－ラクタム化合物
KR102017784B1 (ko) * 2018-04-11 2019-09-03 전북대학교산학협력단 민감성 및 선택성을 개선한 캠필로박터 검출용 배지 조성물 및 이를 이용한 캠필로박터 검출방법
KR102017785B1 (ko) * 2018-05-17 2019-09-03 전북대학교산학협력단 민감성 및 선택성을 개선한 캠필로박터 선택증균용 배지 조성물 및 이를 이용한 캠필로박터 검출방법
US11905286B2 (en) 2018-08-09 2024-02-20 Antabio Sas Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases
CA3119394A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Monobactam compounds and use therefor
EP3901150A4 (en) 2018-12-18 2022-09-07 Medshine Discovery Inc. APPLICATION OF A MONOCYCLIC BETA-LACTAM COMPOUND IN PHARMACY
WO2021098840A1 (zh) 2019-11-22 2021-05-27 南京明德新药研发有限公司 磺酰脲环取代的单环β-内酰胺类抗生素
CN111303144B (zh) * 2019-12-13 2020-11-27 苏州信诺维医药科技有限公司 一种治疗细菌感染的化合物
WO2021121387A1 (zh) 2019-12-19 2021-06-24 南京明德新药研发有限公司 化合物在制药中的应用
EP3838266A1 (en) 2019-12-20 2021-06-23 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Microfluidic production of biofunctionalized giant unilamellar vesicles for targeted intracellular cargo delivery
CN113754651B (zh) 2020-06-02 2023-04-18 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种β-内酰胺化合物、其用途及其制备方法
CN115210231A (zh) * 2020-07-16 2022-10-18 宁夏农林科学院 新型单环内酰胺类化合物、其制备方法及其作为抗菌药的用途
WO2022185241A1 (en) 2021-03-04 2022-09-09 Bp Asset Vi, Inc. Process for manufacturing a monobactam antibiotic
WO2022185240A1 (en) 2021-03-04 2022-09-09 Bp Asset Vi, Inc. Formulation of a monobactam antibiotic
WO2023091438A1 (en) 2021-11-18 2023-05-25 Merck Sharp & Dohme Llc Chromane amidine monobactam antibiotics
CN115304594B (zh) 2022-10-12 2023-02-14 苏州二叶制药有限公司 磺酰脲环取代的化合物的盐型及其晶型

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ196202A (en) 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type)
US4775670A (en) 1980-09-29 1988-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
EP0048953B1 (en) 1980-09-29 1988-03-09 E.R. Squibb & Sons, Inc. Beta-lactam antibiotics
WO1982001873A1 (en) 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
JPS58210061A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd １−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
JPS58189176A (ja) * 1982-04-30 1983-11-04 Takeda Chem Ind Ltd １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法
US4782147A (en) 1980-12-05 1988-11-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
CA1262128A (en) 1981-08-27 1989-10-03 Christian N. Hubschwerlen .beta.-lactams
IL67451A (en) 1981-12-25 1987-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd 4-cyano-2-azetidinones and production thereof and process for the preparation of 4-carbamoyl-2-azetidinones using them
DE3381783D1 (de) 1982-03-03 1990-09-13 Genentech Inc Menschliches antithrombin iii, dns sequenzen dafuer, expressions- und klonierungsvektoren die solche sequenzen enthalten und damit transformierte zellkulturen, verfahren zur expression von menschlichem antithrombin iii und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
KR900005112B1 (ko) 1982-05-31 1990-07-19 반유세이야꾸 가부시끼가이샤 2-옥소-1-아제티딘술폰산 유도체의 제조방법
DE3377061D1 (en) 1982-06-03 1988-07-21 Hoffmann La Roche Process for the preparation of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives
JPS6153282A (ja) 1984-08-22 1986-03-17 Banyu Pharmaceut Co Ltd 単環β−ラクタム誘導体
JPS6153283A (ja) 1984-08-24 1986-03-17 Banyu Pharmaceut Co Ltd ２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸誘導体
US4610824A (en) 1984-10-09 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5112968A (en) 1989-07-28 1992-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monobactam hydrazide derivatives
EP1947183B1 (en) 1996-08-16 2013-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Mammalian cell surface antigens; related reagents
US6111090A (en) 1996-08-16 2000-08-29 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
US6509173B1 (en) 1997-10-21 2003-01-21 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor receptor-like proteins TR11, TR11SV1, and TR11SV2
JP2002502607A (ja) 1998-02-09 2002-01-29 ジェネンテク・インコーポレイテッド 新規な腫瘍壊死因子レセプター相同体及びそれをコードする核酸
EP1196186B1 (en) 1999-07-12 2007-10-31 Genentech, Inc. Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization by tumor necrosis factor ligand/receptor homologs
US7521051B2 (en) 2002-12-23 2009-04-21 Medimmune Limited Methods of upmodulating adaptive immune response using anti-PD-1 antibodies
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
MXPA05012475A (es) 2003-05-23 2006-05-25 Wyeth Corp Anticuerpos y moleculas relacionadas con el ligando para el receptor tnf inducido por glucorticoides (gitr) y el ligando (gitr) y usos de los mismos.
EP1660126A1 (en) 2003-07-11 2006-05-31 Schering Corporation Agonists or antagonists of the clucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor (gitr) or its ligand for the treatment of immune disorders, infections and cancer
JP2007518399A (ja) 2003-12-02 2007-07-12 ジェンザイム コーポレイション 肺癌を診断および治療する組成物並びに方法
GB0409799D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Isis Innovation Method of generating improved immune response
WO2006083289A2 (en) 2004-06-04 2006-08-10 Duke University Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity
PT2343320T (pt) 2005-03-25 2018-01-23 Gitr Inc Anticorpos anti-gitr e as suas utilizações
AU2006244885B2 (en) 2005-05-09 2011-03-31 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
HUE026039T2 (en) 2005-07-01 2016-05-30 Squibb & Sons Llc Human monoclonal antibodies programmed for death ligand 1 (PD-L1)
EP1981969A4 (en) 2006-01-19 2009-06-03 Genzyme Corp ANTI-GITRANT ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
US20100009957A1 (en) 2006-09-27 2010-01-14 Blizzard Timothy A Novel inhibitors of beta-lactamase
SI2170959T1 (sl) 2007-06-18 2014-04-30 Merck Sharp & Dohme B.V. Protitelesa proti receptorjem pd-1 za humano programirano smrt
EP3124046B1 (en) 2007-07-12 2019-12-25 GITR, Inc. Combination therapies employing gitr binding molecules
CA2712783C (en) 2008-01-18 2013-03-19 Timothy A. Blizzard Beta-lactamase inhibitors
US8747847B2 (en) 2008-02-11 2014-06-10 Curetech Ltd. Monoclonal antibodies for tumor treatment
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
EP2310508A1 (en) 2008-07-02 2011-04-20 Emergent Product Development Seattle, LLC Tgf-b antagonist multi-target binding proteins
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
PE20110435A1 (es) 2008-08-25 2011-07-20 Amplimmune Inc Composiciones antagonistas del pd-1
AU2009288289B2 (en) 2008-08-25 2012-11-08 Amplimmune, Inc. PD-1 antagonists and methods of use thereof
WO2010030002A1 (ja) 2008-09-12 2010-03-18 国立大学法人三重大学 外来性ｇｉｔｒリガンド発現細胞
UA105190C2 (uk) 2008-10-31 2014-04-25 Сионоги Энд Ко., Лтд. Цефалоспорини, які містять катехольну групу
CN114835812A (zh) 2008-12-09 2022-08-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
EP3192811A1 (en) 2009-02-09 2017-07-19 Université d'Aix-Marseille Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
US20120053350A1 (en) 2009-04-30 2012-03-01 Ian Mangion Preparation of alkyl esters of n-protected oxo-azacycloalkylcarboxylic acids
ES2788869T3 (es) 2009-09-03 2020-10-23 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos anti-GITR
GB0919054D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Isis Innovation Treatment of obesity
WO2011061760A1 (en) 2009-11-18 2011-05-26 Cadila Healthcare Limited Novel antithrombotic agents
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
EP2519544A1 (en) 2009-12-29 2012-11-07 Emergent Product Development Seattle, LLC Polypeptide heterodimers and uses thereof
JP2012027846A (ja) 2010-07-27 2012-02-09 Sony Corp 情報処理装置、情報表示方法及びコンピュータプログラム
JP5777725B2 (ja) 2010-11-29 2015-09-09 ファイザー・インク モノバクタム
RS54788B1 (sr) 2011-08-25 2016-10-31 Merck Sharp & Dohme Inhibitori pirimidina pde10
ES2640520T3 (es) 2011-09-13 2017-11-03 Wockhardt Limited Compuestos que contienen nitrógeno y su uso
US20130108641A1 (en) 2011-09-14 2013-05-02 Sanofi Anti-gitr antibodies
AU2012344260B2 (en) 2011-11-28 2017-09-07 Merck Patent Gmbh Anti-PD-L1 antibodies and uses thereof
US8796257B2 (en) 2011-12-02 2014-08-05 Naeja Pharmaceutical Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
UY34585A (es) 2012-01-24 2013-09-02 Aicuris Gmbh & Co Kg Compuestos b-lactámicos sustituidos con amidina, su preparación y uso
WO2013122888A2 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating bacterial infections
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
CN104334555A (zh) 2012-03-30 2015-02-04 丘比斯特药物股份有限公司 异噁唑β-内酰胺酶抑制剂
SG11201406123TA (en) 2012-03-30 2014-10-30 Cubist Pharm Inc 1,3,4-OXADIAZOLE AND 1,3,4-THIADIAZOLE β-LACTAMASE INHIBITORS
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
EP3360877B1 (en) 2012-08-25 2021-02-17 Wockhardt Limited 1,6- diazabicyclo [3,2,1]octan- 7- one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections
CN103044416A (zh) 2012-12-17 2013-04-17 浙江华方药业有限责任公司 一种卡芦莫南钠的合成方法
WO2014141132A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Naeja Pharmaceutical Inc. NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS AND β-LACTAMASE INHIBITORS
US20160326157A1 (en) 2014-01-06 2016-11-10 President And Fellows Of Harvard College Monobactams and methods of their synthesis and use

Also Published As

Publication number Publication date
CU24441B1 (es) 2019-09-04
HUE042134T2 (hu) 2019-06-28
PT3122745T (pt) 2019-04-30
EP3511328B1 (en) 2021-03-03
CY1121701T1 (el) 2020-07-31
ECSP16073620A (es) 2018-12-31
TW201540712A (zh) 2015-11-01
AU2015236369B2 (en) 2017-02-16
BR112016020333B1 (pt) 2022-08-09
CU20160131A7 (es) 2017-02-02
PE20161371A1 (es) 2016-12-21
CN106164072B (zh) 2019-10-01
AU2015236369A1 (en) 2016-09-01
KR20160110541A (ko) 2016-09-21
SG11201606711UA (en) 2016-10-28
ES2719136T3 (es) 2019-07-08
AP2016009374A0 (en) 2016-08-31
EP3122745B1 (en) 2019-02-27
MA39777A (fr) 2017-02-01
CL2016002285A1 (es) 2016-12-30
HRP20190501T1 (hr) 2019-05-03
LT3122745T (lt) 2019-04-10
US20200276169A1 (en) 2020-09-03
US20160051523A1 (en) 2016-02-25
DK3122745T3 (en) 2019-04-08
PL3122745T3 (pl) 2019-08-30
EP3511328A1 (en) 2019-07-17
US9174978B2 (en) 2015-11-03
IL247259B (en) 2020-02-27
GT201600183A (es) 2018-12-18
PH12016501577A1 (en) 2016-10-03
EA201691766A1 (ru) 2016-12-30
IL247259A0 (en) 2016-09-29
DK3511328T3 (da) 2021-03-22
ZA201605565B (en) 2017-09-27
WO2015148379A1 (en) 2015-10-01
KR101733441B1 (ko) 2017-05-10
EA030850B1 (ru) 2018-10-31
CA2939254A1 (en) 2015-10-01
NZ723114A (en) 2020-12-18
JP6153674B2 (ja) 2017-06-28
EP3122745A1 (en) 2017-02-01
US20190231752A1 (en) 2019-08-01
BR112016020333A2 (pt) 2017-10-24
RS58509B1 (sr) 2019-04-30
US20150266867A1 (en) 2015-09-24
TWI714525B (zh) 2021-01-01
US10369138B2 (en) 2019-08-06
SV2016005274A (es) 2018-06-12
MA39777B1 (fr) 2019-03-29
SI3122745T1 (sl) 2019-05-31
CN106164072A (zh) 2016-11-23
JP2017510580A (ja) 2017-04-13
CA2939254C (en) 2023-02-14
MY179292A (en) 2020-11-03
ES2862203T3 (es) 2021-10-07
MX2016011822A (es) 2016-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121383C2 (uk) Органічні сполуки, що є монобактамами, для лікування бактеріальних інфекцій
AU2020213376B2 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of the androgen receptor
AU2020274011B2 (en) Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
US11795164B2 (en) 2-heteroaryl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides for the treatment of cancer
CA3157177C (en) Compounds containing the pyran moiety
JP5612661B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US10426135B2 (en) Methyl- and trifluromethyl-substituted pyrrolopyridine modulators of RORC2 and methods of use thereof
BR112020001825A2 (pt) compostos e métodos para a degradação direcionada de receptor de androgênio
KR20150035766A (ko) 피롤리딘 유도체 및 보체 경로 조절제로서의 그의 용도
KR20170044144A (ko) 암 치료를 위한 인돌아민-2,3-디옥시게나제(ido) 길항제로서 시클로헥실-에틸 치환된 디아자- 및 트리아자-트리시클릭 화합물
US11332459B2 (en) Benzimidazole derivatives and their uses
KR20190058492A (ko) 베타-락타마제 억제제
TW202140499A (zh) 巨環ｒｉｐ２－激酶抑制劑
NZ723114B2 (en) Monobactam organic compounds for the treatment of bacterial infections