JP5777725B2

JP5777725B2 - モノバクタム

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Publication number: JP5777725B2
Application number: JP2013541445A
Authority: JP
Inventors: フランクブラウンマシュー; ジェイ．ミットン−フライマーク; ハンスンギル; ラルマンジンダー; ステファンプラマーマーク; ローレンスリズリーハッド; シャンムガスンダラムヴィアラバフ; ティ．スタージェレミー
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 2010-11-29
Filing date: 2011-11-15
Publication date: 2015-09-09
Anticipated expiration: 2031-11-15
Also published as: EP2646436A1; HK1184462A1; CA2815821C; WO2012073138A1; KR20130112054A; AU2011336209A1; EP2646436B1; IL226052A0; TW201247661A; CN103228652B; US20130252935A1; KR101514587B1; AR084001A1; MX2013005994A; JP2013544276A; CA2815821A1; CN103228652A; US20120302542A1; SG190007A1; US20150148326A1

Description

本発明は、細菌感染症、特にグラム陰性感染症の治療に有用である新規のモノバクタム誘導体に関する。本発明はまた、細菌感染症の治療におけるそのような化合物の使用方法、ならびにそのような化合物を含んだ医薬組成物および医薬の組合せに関する。

モノバクタムは、セファロスポリン、カルバペネム、ペニシリンなどの他のβ−ラクタム類で見られる、追加の環に縮合したβ−ラクタムとは対照的に、単環式のβ−ラクタム環を含んだクラスの抗菌薬である。アズトレオナムという薬物が、市販されているモノバクタムの一例であり、カルモナムが別の例である。この分野における初期の研究は、スクイブ医学研究所（ＳｑｕｉｂｂＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＭｅｄｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ）の研究員Ｃｉｍａｒｕｓｔｉ，Ｃ．Ｍ．およびＲ．Ｂ．Ｓｙｋｅｓによって行われた（Ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ β−ｌａｃｔａｍａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１９８４、４、１〜２４）。

選択されたモノバクタムが、２５年以上前に発見されたという事実にもかかわらず、増え続ける耐性生物に対処するために、新たな抗生物質が依然として求められ続けている。

本発明に限定はしないが、本発明のモノバクタムは、シデロフォア−モノバクタムコンジュゲートの使用によって、細菌における鉄の摂取機構を巧みに利用すると考えられている。背景の情報については、Ｍ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒら、ＢｉｏＭｅｔａｌｓ（２００９）、２２（１）、６１〜７５を参照されたい。

本発明がいずれかの仮説に束縛または制限されるものではないが、モノバクタムを含めたβ−ラクタム系抗生物質の作用機序は、当業者に一般に知られており、１種または複数のペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ）の阻害を伴う。ＰＢＰは、細菌細胞壁の主要な構成要素であるペプチドグリカンの合成に関与している。

新たなクラスのモノバクタムが発見された。それらの化合物または薬学的に許容できるその塩は、以下の式（Ｉ）によって表される

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、またはフェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルのフェニルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル部分は、置換されていてもよく、または
Ｒ^１およびＲ^２は、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルまたは置換されていてもよい４〜６員ヘテロ環を形成しており、
Ｅは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）、またはＮであり、
Ｘは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−ＳＯ_２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＨ−Ｔ−、またはトリアゾールであり、
Ｌは、存在しないか、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−ＳＯ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−（ＣＨ_２）_ｑ、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、または−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、
Ｔは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
Ｙは、置換されていてもよい４〜６員ヘテロ環であり、
ｐおよびｑは、それぞれ独立に、０、１、２、または３であり、
Ａは、

であり、
Ｒ^３は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、またはＯＨであり、
但し、式（Ｉ）は、２−（（（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（３−（（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸を包含しない］。

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、患者において、細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

別の態様では、本発明は、患者において、院内肺炎、尿路感染症、全身性感染症（菌血症および敗血症）、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症（嚢胞性線維症患者におけるものを含める）を包含するグラム陰性細菌感染症（ならびにそのような感染症に起因する状態）を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。グラム陰性生物の例としては、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、およびアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｉｉ）が挙げられる。

別の態様では、本発明は、患者において、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）（および関連する胃合併症、たとえば、消化性潰瘍疾患、胃の発癌などの緩和）、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、熱傷または創傷に伴う感染症、カテーテルなどの装置からの感染症、眼感染症、耳感染症、および中枢神経系感染症を含めたグラム陰性細菌感染症（ならびにそのような感染症に起因する状態）を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。グラム陰性生物の例としては、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、およびアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｉｉ）が挙げられる。

別の態様では、本発明は、細菌感染症を治療する医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

別の態様では、本発明は、院内肺炎、尿路感染症、全身性感染症（菌血症および敗血症）、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症（嚢胞性線維症患者におけるものを含める）を包含するグラム陰性細菌感染症（ならびにそのような感染症に起因する状態）を治療する医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

別の態様では、本発明は、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）（および関連する胃合併症、たとえば、消化性潰瘍疾患、胃の発癌などの緩和）、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、熱傷または創傷に伴う感染症、カテーテルなどの装置からの感染症、眼感染症、耳感染症、および中枢神経系感染症を包含するグラム陰性細菌感染症（ならびにそのような感染症に起因する状態）を治療する医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

この文書内の見出しは、閲覧者による調査を容易にするために利用されるものにすぎない。こうした見出しは、本発明または特許請求の範囲を限定するとは決して解釈すべきでない。

一態様では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物を提供する

であり、
Ｒ^３は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、またはＯＨである］。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、独立に（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｘが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、または−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−（ＣＨ_２）_ｑであり、ここでＴは、イソオキサゾール、チアゾール、またはピリミジンであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｑおよびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−（ＣＨ_２）_ｑであり、ここでＴは、イソオキサゾール、チアゾール、またはピリミジンであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、独立に（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｘがトリアゾールであり、Ｌが存在しないかまたは−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘがトリアゾールであり、Ｌが存在せず、Ａが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘがトリアゾールであり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、独立に（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｘが−ＮＨ−ＳＯ_２−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−または−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ここでＴはフェニルであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘが−ＮＨ−ＳＯ_２−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘが−ＮＨ−ＳＯ_２−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ここでＴはフェニルであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、独立に（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｔ−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、Ｔがピリジンであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｔ−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、Ｔがピリジンであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、独立に（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、独立に（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが、存在しないか、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−（ＣＨ_２）_ｑ、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−ＳＯ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、または−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、Ｔが、イソオキサゾール、オキサゾール、ピリミジン、チアゾール、またはフェニルであり、ｐ、ｑ、Ｙ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが存在せず、Ａが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−であり、Ａが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２がイソブチルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｑおよびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｑおよびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−（ＣＨ_２）_ｑであり、Ｔが、イソオキサゾール、オキサゾール、ピリミジン、またはチアゾールであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、Ｔがフェニルであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｔがフェニルであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−ＳＯ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、Ｔがフェニルであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−であり、Ｔが、イソオキサゾール、オキサゾール、ピリミジン、またはチアゾールであり、ｐおよびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−であり、Ｔが、イソオキサゾール、オキサゾール、ピリミジン、またはチアゾールであり、ｐおよびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、Ｙがアゼチジンであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、Ｙがアゼチジンであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｃｌ）またはＮであり、Ｒ^１およびＲ^２が、独立に（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｃｌ）またはＮであり、Ｒ^１が水素またはメチルであり、Ｒ^２がメチルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２がフェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２がベンジルであり、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルを形成しており、Ｘが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、または−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−（ＣＨ_２）_ｑであり、ここでＴは、イソオキサゾール、チアゾール、またはピリミジンであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｑおよびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−（ＣＨ_２）_ｑであり、ここでＴは、イソオキサゾール、チアゾール、またはピリミジンであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルを形成しており、Ｘがトリアゾールであり、Ｌが、存在しないかまたは−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘがトリアゾールであり、Ｌが存在せず、Ａが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘがトリアゾールであり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−ＳＯ_２−であり、Ｌが、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、または−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ここでＴはフェニルであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−ＳＯ_２−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−ＳＯ_２−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ここでＴはフェニルであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−Ｔ−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、Ｔがピリジンであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−Ｔ−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、Ｔがピリジンであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが、存在しないか、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−（ＣＨ_２）_ｑ、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−ＳＯ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、または−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、Ｔが、イソオキサゾール、オキサゾール、ピリミジン、チアゾール、またはフェニルであり、ｐ、ｑ、Ｙ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが存在せず、Ａが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−であり、Ａが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｑおよびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｑおよびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−（ＣＨ_２）_ｑであり、Ｔが、イソオキサゾール、オキサゾール、ピリミジン、またはチアゾールであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、Ｔがフェニルであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｔがフェニルであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−ＳＯ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、Ｔがフェニルであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−であり、Ｔが、イソオキサゾール、オキサゾール、ピリミジン、またはチアゾールであり、ｐおよびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−であり、Ｔが、イソオキサゾール、オキサゾール、ピリミジン、またはチアゾールであり、ｐおよびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、Ｙがアゼチジンであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、Ｙがアゼチジンであり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよい４〜６員ヘテロ環を形成しており、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＥがＣ（Ｈ）であり、Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、テトラヒドロピランを形成しており、Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐ、ｑ、およびＡが、式（ＩＡ）において定義したとおりであり、Ｒ^３が水素またはＯＨである、式（ＩＡ）の化合物を提供する。

別の態様では、本発明は、化合物

または薬学的に許容できるその塩を提供する。

別の態様では、本発明は、化合物

または薬学的に許容できるその塩を提供する。

別の態様では、本発明は、化合物

または薬学的に許容できるその塩を提供する。

式（Ｉ）および式（ＩＡ）の化合物は、特にグラム陰性生物に対して、抗菌活性を示す。これら化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療に使用することができる。化合物は、家畜および伴侶動物における感染症の治療などの、獣医学的用途にも使用することができる。

式（Ｉ）および式（ＩＡ）の化合物は、様々な感染症、特に、院内肺炎、尿路感染症、全身性感染症（菌血症および敗血症）、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症（嚢胞性線維症患者におけるものを含める）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）（および関連する胃合併症、たとえば、消化性潰瘍疾患、胃の発癌などの緩和）、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、熱傷または創傷に伴う感染症、カテーテルなどの装置からの感染症、眼感染症、耳感染症、ならびに中枢神経系感染症を含めたグラム陰性感染症（ならびにそのような感染症に起因する状態）の治療に有用である。グラム陰性生物の例としては、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、およびアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｉｉ）が挙げられる。本発明の方法において有用な好ましい式（ＩＡ）の化合物は、実施例４、２６、および３０である。

投与を平易にするために、化合物は典型的には、少なくとも１種の添加剤と混合され、医薬品剤形に製剤される。そのような剤形の例としては、錠剤、カプセル剤、注射用の液剤／懸濁剤、吸入用のエアロゾル剤、および経口摂取用の液剤／懸濁剤が挙げられる。

別の態様では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、患者において細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

別の態様では、本発明は、患者において、院内肺炎、尿路感染症、全身性感染症（菌血症および敗血症）、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症（嚢胞性線維症患者におけるものを含める）を包含するグラム陰性細菌感染症（ならびにそのような感染症に起因する状態）を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。グラム陰性生物の例としては、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、およびアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉ）が挙げられる。本発明の方法において有用な好ましい式（ＩＡ）の化合物は、実施例４、２６、および３０である。

別の態様では、本発明は、患者において、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）（および関連する胃合併症、たとえば、消化性潰瘍疾患、胃の発癌などの緩和）、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、熱傷または創傷に伴う感染症、カテーテルなどの装置からの感染症、眼感染症、耳感染症、および中枢神経系感染症を含めたグラム陰性細菌感染症（ならびにそのような感染症に起因する状態）を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。グラム陰性生物の例としては、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、およびアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｉｉ）が挙げられる。本発明の方法において有用な好ましい式（ＩＡ）の化合物は、実施例４、２６、および３０である。

別の態様では、本発明は、細菌感染症を治療する医薬を製造するための式（ＩＡ）の化合物の使用を提供する。細菌感染症を治療する医薬の製造において有用な好ましい式（ＩＡ）の化合物は、実施例４、２６、および３０である。

別の態様では、本発明は、院内肺炎、尿路感染症、全身性感染症（菌血症および敗血症）、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症（嚢胞性線維症患者におけるものを含める）を包含するグラム陰性細菌感染症（ならびにそのような感染症に起因する状態）を治療する医薬を製造するための式（ＩＡ）の化合物の使用を提供する。グラム陰性細菌感染症を治療する医薬の製造において有用な好ましい式（ＩＡ）の化合物は、実施例４、２６、および３０である。

別の態様では、本発明は、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）（および関連する胃合併症、たとえば、消化性潰瘍疾患、胃の発癌などの緩和）、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、熱傷または創傷に伴う感染症、カテーテルなどの装置からの感染症、眼感染症、耳感染症、および中枢神経系感染症を包含するグラム陰性細菌感染症（ならびにそのような感染症に起因する状態）を治療する医薬を製造するための式（ＩＡ）の化合物の使用を提供する。グラム陰性細菌感染症を治療する医薬の製造において有用な好ましい式（ＩＡ）の化合物は、実施例４、２６、および３０である。

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、１種または複数の追加の抗菌薬とを含む医薬の組合せを企図する。このような、１種または複数の追加の抗菌薬と組み合わせた本発明の化合物の使用は、同時、別個、または順次の使用のためのものでよい。追加の抗菌薬は、β−ラクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、グリコペプチド、リポペプチド、マクロライド、ケトライド、ストレプトグラミン、アンサマイシン、オキサゾリジノン、ポリミキシン、ペニシリン、葉酸経路阻害剤、フェニコール、テトラサイクリン、およびリンコサミドから選択される。

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、β−ラクタム系抗菌薬である追加の抗菌薬とを含む医薬の組合せを提供する。β−ラクタム系抗菌薬は、ペニシリン、セファマイシン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、ならびにβ−ラクタマーゼ阻害剤またはβ−ラクタム／β−ラクタマーゼ阻害剤の組合せから選択される。好ましいβ−ラクタマーゼ阻害剤としては、限定はしないが、タゾバクタム、クラブラン酸、スルバクタム、ＮＸＬ−１０４、ＮＸＬ−１０５、およびＭＫ−７６５５が挙げられる。好ましいβラクタム／β−ラクタマーゼ阻害剤は、ＣＸＡ−２０１である。好ましい式（ＩＡ）の化合物は、実施例４、２６、または３０である。

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、クリンダマイシン、メトロニダゾール、アンピシリン、ピペラシリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、ＴＰ−４３４、ＰＴＫ−０７９６、ゲンタマイシン、アミカシン、ＡＣＨＮ−４９０、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、コリスチン、ポリミキシンＢ、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、エルタペネム、セフタジジム、セファゾリン、セフェピム、セフポドキシム、および第三世代セファロスポリンから選択される追加の抗菌薬とを含む医薬の組合せを提供する。好ましい式（ＩＡ）の化合物は、実施例４、２６、または３０である。

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、セフェピムである追加の抗菌薬とを含む医薬の組合せを提供する。好ましい医薬の組合せは、実施例４、２６または３０とセフェピムである。

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、メロペネムである追加の抗菌薬とを含む医薬の組合せを提供する。好ましい医薬の組合せは、実施例４、２６または３０とメロペネムである。

別の態様では、本発明は、本明細書で記載するとおりの医薬の組合せと、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、患者において、院内肺炎、尿路感染症、全身性感染症（菌血症および敗血症）、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症（嚢胞性線維症患者におけるものを含める）を包含するグラム陰性細菌感染症（ならびにそのような感染症に起因する状態）を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載するとおりの医薬の組合せを投与するステップを含む方法を提供する。グラム陰性生物の例としては、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、およびアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉ）が挙げられる。

別の態様では、本発明は、患者において、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）（および関連する胃合併症、たとえば、消化性潰瘍疾患、胃の発癌などの緩和）、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、熱傷または創傷に伴う感染症、カテーテルなどの装置からの感染症、眼感染症、耳感染症、および中枢神経系感染症を含めたグラム陰性細菌感染症（ならびにそのような感染症に起因する状態）を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載するとおりの医薬の組合せを投与するステップを含む方法を提供する。グラム陰性生物の例としては、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、およびアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｉｉ）が挙げられる。

別の態様では、本発明は、院内肺炎、尿路感染症、全身性感染症（菌血症および敗血症）、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症（嚢胞性線維症患者におけるものを含める）を包含するグラム陰性細菌感染症（ならびにそのような感染症に起因する状態）を治療する医薬を製造するための、本明細書に記載するとおりの医薬の組合せの使用を提供する。

別の態様では、本発明は、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）（および関連する胃合併症、たとえば、消化性潰瘍疾患、胃の発癌などの緩和）、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、熱傷または創傷に伴う感染症、カテーテルなどの装置からの感染症、眼感染症、耳感染症、および中枢神経系感染症を包含するグラム陰性細菌感染症（ならびにそのような感染症に起因する状態）を治療する医薬を製造するための、本明細書に記載するとおりの医薬の組合せの使用を提供する。

定義
以下の用語は、特許請求の範囲を含めた本出願全体を通して使用するとき、別段詳細に指摘しない限り、以下で定義する意味を有する。複数形および単数形は、数を示すだけでなく、交換可能なものとして扱うべきである。

本明細書で使用する用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ」とは、酸素原子を通して親分子部分に付属している、本明細書で定義するとおりの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシの代表例として、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。

本明細書で使用する用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含んでいる分枝鎖または直鎖アルキル基を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルの代表例として、限定はしないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基は、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、および−ＮＲ^ａＲ^ｂから選択される３個までの置換基で置換されていてもよく、ここでＲ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルに相当する。

本明細書で使用する用語「（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル」とは、１〜３個の炭素原子を含んでいる分枝鎖または直鎖アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルを包含する。（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基は、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、および−ＮＲ^ａＲ^ｂから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

本明細書で使用する用語「シアノ」とは、ＣＮ基を意味する。

本明細書で使用する用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉを意味する。

本明細書で使用する用語「フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」とは、本明細書で定義するとおりの（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基を介して親分子に結合しているフェニル基を意味する。フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルの代表例として、限定はしないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、および４−フェニルブチルが挙げられる。フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルロメトキシ（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）、ホスフェート、オキソ、−ＳＯ_２ＮＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^４、−ＳＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^４、および−ＮＲ^４Ｒ^５から選択される１〜５個の置換基で、フェニル基において置換されていてもよく、ここでＲ^４およびＲ^５は、水素、または上で定義したとおりの置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからそれぞれ独立に選択され、ｍは０〜４である。加えて、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基においても、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、および−ＮＲ^ａＲ^ｂから選択され、ここでＲ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

用語「４〜６員ヘテロ環（４−６ｍｅｍｂｅｒｅｄｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃｒｉｎｇ、４− ｔｏ６−ｍｅｍｂｅｒｅｄｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃｒｉｎｇ、または４−６−ｍｅｍｂｅｒｅｄｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」とは、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される一ヘテロ原子を含んでいる任意の４員環、または１、２もしくは３個の窒素原子；１個の酸素原子；１個の硫黄原子；１個の窒素原子および１個の硫黄原子；１個の窒素原子および１個の酸素原子；近接していない位置にある２個の酸素原子；近接していない位置にある１個の酸素原子および１個の硫黄原子；または近接していない位置にある２個の硫黄原子を含んでいる５員もしくは６員環を指す。５員環は、０〜１個の二重結合を有し、６員環は、０〜２個の二重結合を有する。本発明のヘテロ環としては、限定はしないが、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾール、テトラヒドロ−オキサゾール、テトラヒドロ−オキサジン、チオモルホリン、およびテトラヒドロピリミジンが挙げられる。本発明のヘテロ環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホスフェート、オキソ、ＳＯ_２ＮＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^４、−ＳＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^４、および−ＮＲ^４Ｒ^５から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ^４およびＲ^５は、水素、または上で定義したとおりの置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからそれぞれ独立に選択され、ｍは０〜４である。これら置換基は、同じでも異なってもよく、化学的に許容されるいずれの環位置に配置されていてもよい。このようなヘテロ環内のいずれの窒素原子も、そうした置換が化学的に許容される場合、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルで置換されていてもよい。加えて、本発明は、第四級アミンまたはアンモニウムカチオンを形成する、ここで定義したとおりの、ヘテロ環内に含まれているいずれかの窒素原子の、２個の独立した（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基による置換も包含する。

用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、ＯＨ基を意味する。

本明細書で使用する用語「ニトロ」は、ＮＯ_２基を意味する。

本明細書で使用する用語「オキソ」は、＝０を意味する。

用語「置換されていてもよいフェニル」とは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホスフェート、−ＳＯ_２ＮＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^４、−ＳＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^４、および−ＮＲ^４Ｒ^５から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル環を指し、ここでＲ^４、Ｒ^５、およびｍは、上で定義したとおりである。

本明細書で使用する用語「５〜６員ヘテロアリール（５− ｔｏ６−ｍｅｍｂｅｒｅｄｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」、「５〜６員ヘテロアリール環（５−６ｍｅｍｂｅｒｅｄｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｒｉｎｇ）」、または「５〜６員ヘテロアリール（５−６ｍｅｍｂｅｒｅｄｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」とは、１個または複数のヘテロ原子を含んでいる５員または６員芳香環を意味する。こうした芳香環は、１、２もしくは３個の窒素原子、１個の酸素原子、１個の硫黄原子、１個の窒素原子および１個の硫黄原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子を含んだものであり得る。このような５〜６員ヘテロアリールの例として、限定はしないが、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルが挙げられる。本発明のヘテロアリール環は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホスフェート、−ＳＯ_２ＮＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^４、−ＳＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^４、および−ＮＲ^４Ｒ^５から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ^４、Ｒ^５、およびｍは、上で定義したとおりである。

用語「治療有効量」とは、患者に投与したときに所望の効果が得られる式（Ｉ）の化合物の量を指す。例として、限定はしないが、細菌感染症と関連する症状の重症度を下げること、患部組織中の細菌数を減少させ、かつ／または患部組織中の細菌の数の増加を防止すること、細菌を除去すること、および患者の感染関連死を防ぐことが挙げられる。

用語「患者」とは、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、ブタ、ウシ、ヒトなどの温血動物を指す。

用語「治療する」とは、化合物によって、患者の細菌感染症（もしくは状態）または疾患と関連する任意の組織損傷が緩和され、軽減され、またはその進行が緩められ得ることを指す。この用語は、感染の見込みを減らすために医療専門家により抗生物質が日常的に投与される、手術、歯科手技などの前の予防的な使用も包含すると解釈すべきである。

用語「薬学的に許容できる」とは、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれによって治療される哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合していなければならないことを示す。

用語「薬学的に許容できる担体」または「担体」とは、いずれかのタイプの非毒性の不活性な固体、半固体、または液体充填剤、賦形剤、カプセル化材料、または製剤助剤を意味する。薬学的に許容できる担体となり得る材料の一部の例は、ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖、トウモロコシデンプンやバレイショデンプンなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオ脂および坐剤用ろう、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油などの油、プロピレングリコールなどのグリコール、オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張性食塩水、リンガー液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液であり、加えて、製剤分野の当業者の判断に従って、適合性のある他の非毒性滑沢剤、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤（ｒｅｌｅａｓｉｎｇａｇｅｎｔ）、コーティング剤（ｃｏａｔｉｎｇａｇｅｎｔ）、甘味、着香、および賦香剤、保存剤、および抗酸化剤が組成物中に存在することもある。

用語「異性体」とは、以下で定義するとおりの「立体異性体」および／または「幾何異性体」を意味する。

用語「立体異性体」とは、１つまたは複数のキラル中心を有し、各中心が、ＲまたはＳ立体配置で存在し得る化合物を意味する。立体異性体は、ジアステレオ異性、鏡像異性、およびエピ異性のすべての形態、ならびにそのラセミ体および混合物を包含する。

用語「幾何異性体」とは、化合物が、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザメン（Ｚ）の形態、ならびにその混合物で存在し得ることを意味する。

式（Ｉ）の化合物、式（ＩＡ）の化合物、および本発明の化合物等は、本出願全体を通して交換可能に使用しており、類義語として扱うべきである。

「薬学的に許容できる塩（複数可）」という表現は、本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、本発明の化合物中に存在し得る酸性または塩基性の基の塩を包含する。性質が塩基性である本発明の化合物は、種々の無機酸および有機酸と幅広い塩を形成し得る。そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の調製に使用することのできる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含んでいる塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩（ａｃｉｄｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩（ａｃｉｄｃｉｔｒａｔｅ）、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］を形成する酸である。アミノ基などの塩基性部分を含む本発明の化合物は、上で挙げた酸に加えて、種々のアミノ酸とも、薬学的に許容できる塩を形成し得る。

本発明はまた、本発明の化合物の塩基付加塩に関するものであり、限定はしないが、アルカリ金属カチオン（たとえば、カリウムおよびナトリウム）やアルカリ土類金属カチオン（たとえば、カルシウムおよびマグネシウム）などの薬理学的に許容できるカチオンから導かれる塩、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、たとえば、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）、および低級アルカノールアンモニウム、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩を包含する。このような適切な塩基塩の非限定的な例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン（ｏｌａｍｉｎｅ）、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩、半カルシウム塩、半ナトリウム塩を形成してもよい。

適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩の製造方法は、当業者に知られている。製造方法は、以下の実施例１〜６９においても説明する。

式（Ｉ）の化合物のいくつかは、幾何異性体として存在する場合もある。式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有することもあり、したがって２種以上の立体異性体型として存在し得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々のすべての立体異性体および幾何異性体、ならびにその混合物を包含する。個々の鏡像異性体は、キラル分離によって、または合成の際に関連の鏡像異性体を使用して得ることができる。

加えて、本発明の化合物は、溶媒和していない形態で存在しても、水（水和物）、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和した形態で存在してもよい。一般に、本発明の目的では、溶媒和した形態は、溶媒和していない形態と等価であるとみなされる。化合物は、１つまたは複数の結晶状態、すなわち多型で存在することもあり、または非晶質固体として存在することもある。このようなすべての形態が特許請求の範囲によって包含される。

本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグに関する。したがって、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたなくてよい、本発明の化合物のある特定の誘導体が、身体中または身体上に投与されたとき、たとえば、加水分解による切断によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換される場合がある。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用に関するこれ以上の情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、米国薬剤師会）で見ることができる。

本発明はまた、保護基を含んでいる本発明の化合物も包含する。当業者なら、精製または貯蔵に有用であり、患者に投与する前に除去することのできるある特定の保護基を付けて、本発明の化合物を調製することができることも理解されよう。官能基の保護および脱保護については、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ（１９７３）ならびに「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００７）に記載されている。

本発明は、１個または複数の原子が、原子質量または質量数が自然界で主に見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置きかえられていること以外は、式（Ｉ）において挙げたものと同一である、同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、限定はしないが、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含んでいる本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物の薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。ある特定の同位体標識された本発明の化合物、たとえば、^３Ｈや^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち^３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち^１４Ｃ同位体は、調製の容易さおよび検出能のために特に好まれる。さらに、ジュウテリウム、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じるある一定の治療上の利点、たとえば、ｉｎｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の削減がもたらされる場合があり、したがって、状況によっては好まれることもある。これ以上の情報は、Ｍ．Ｂ．Ｆｉｓｈｅｒら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．ＤｒｕｇＤｉｓｃ．Ｄｅｖ．２００６、９（１）、１０１〜１０９で見ることができる。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いることにより、以下でスキームおよび／または実施例に開示する手順を実施して調製することができる。

式（Ｉ）の化合物は、以下に示すようなアゼチジノン部分を含んでいる。

加えて、アゼチジノン部分の炭素原子の２個は、＊で記されるキラル中心を含んでいる。したがって、本発明の化合物は、ラセミ体、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物、シス鏡像異性体の混合物、またはトランス鏡像異性体の混合物として存在し得る。本発明は、鏡像体過剰率（「ｅｅ」）が≧９０％である単一のシス鏡像異性体または単一のトランス鏡像異性体も企図する。好ましいｅｅは、９５％〜９８％であり、最も好ましいｅｅは、≧９９％である。４種の鏡像異性体は、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）、または（Ｓ，Ｒ）と称される。別段示さない限り、特許請求の範囲は、４種すべての鏡像異性体およびその任意の組合せを包含する。

式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の用語「Ａ」によって示されるピリジノンまたはピリジニウム環を含んでいる。以下に示すように、「Ａ」がピリジノンであり、「Ｒ^３」が水素またはＨであるとき、ピリジノンは、互変異性体として存在し得る。

本発明の特許請求の範囲は、これら互変異性型のぞれぞれおよびその混合物を包含する。当業者にはいとも明白であるように、これら２つの型の間に平衡が存在する場合もあり、またｐＨ、ｐＫａ、物理的形態（すなわち、固体または溶液）、結晶の形態などに応じて、一方の互変異性型が他方より優勢となる場合もある。

「Ａ」がピリジノンであり、「Ｒ^３」がヒドロキシであるとき、ピリジノン部分は、ここでも、明瞭にする目的で以下に示す、互変異性体として存在し得る。

本発明の特許請求の範囲は、これら互変異性型のぞれぞれおよびその混合物を包含する。反応条件、単離法、物理的状態、および／または貯蔵条件に応じて、上で示した互変異性体の一方が、他方より優勢となる場合もあることを理解されたい。

「Ａ」がピリジノンであり、「Ｒ^３」がアルキルであるとき、ピリジノン部分は、ここでも、明瞭にする目的で以下に示す、互変異性体として存在し得る。

式（Ｉ）の化合物は、オキシム−エーテル部分を含んでいる。この基は、以下に示すようなシスもしくはトランスいずれかの幾何学的立体配置で存在することもあり、またはシスとトランス両方の混合物として存在することもある。

別段指摘しない限り、本発明の特許請求の範囲は、シスおよびトランス幾何異性体の混合物、単離されたシス異性体、または単離されたトランス異性体を包含する。

式（Ｉ）の化合物は、酸性部分（たとえば、カルボン酸、硫酸基（ｓｕｌｆａｔｅ））および塩基性部分（たとえば、アミノチアゾール）を含んでいる。当業者にはいとも明白であるように、酸性プロトンの有無または配置は、ｐＫａ、ｐＨ、物理的状態などの要素に応じて様々であり得る。これを、２つの例において以下に図示するが、しかし、他の可能性も存在し、本発明の特許請求の範囲は、すべての可能性を包含する。当業者であれば、本出願全体を通して示した構造が、酸性プロトンの配置に関して限定的であることを意図しないことは理解されるであろう。

合成
式（Ｉ）および式（ＩＡ）の化合物は、当業界で似たようなものが知られている様々な方法によって調製することができる。以下で示す合成スキームによって、こうした化合物の調製方法を説明する。その変更形態を含めた他の方法は、当業者にはいとも明白となろう。

合成の最初のステップは、中間体Ａ（その合成についてはスキームＢを参照されたい）を生成することである。化合物Ａにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２およびＥは、最終生成物で所望されるのと同じ部分に相当する。Ｐｒ^１およびＰｒ^２は、両方とも適切な保護基となる。次いで、この中間体を適切な官能化反応にかけて、以下でステップＡに示すように、アゼチジノンの４位に結合したメチレン上に所望のＸ−Ｌ−Ａ側鎖を配置する（単一のステップとして示しているが、多くの場合、複数の反応を含む）。これは、当業界でよく知られ、以下で詳述する技術を使用して実現できる。最終ステップは、ステップＢに示すようなＮ−１スルホン酸の生成および脱保護である（同様に、多くの場合、複数の反応を含む）。これも、当業界でよく知られ、以下で詳述する技術を使用して実現できる。場合によって、反応を実施する順序は肝要でない。たとえば、所望であれば、最初にスルホニル部分をアゼチジノン部分に結合させた後、側鎖をメチレン部分に結合させてもよい。式（Ｉ）の化合物の生成について上で示したこの反応スキームは、例示的なものにすぎない。当業者にはいとも明白であるように、具体的な化合物、試薬の入手可能性、化学者の好みなどに応じて、代替の戦略を用いて式（Ｉ）の化合物を組み立ててもよい。

上記スキームＢは、式（Ｉ）の化合物［Ｅ、Ｒ^１およびＲ^２は、本明細書において概要の部の式（Ｉ）で定義したとおりである］の生成に使用することのできる中間体Ａの合成について記載する。以下のスキームＣ〜Ｉは、種々のＸ−Ｌ−Ａ側鎖を配置する別法について記載する。

出発材料の一方は、構造１によって示される５員ヘテロアリール部分である。Ｅは、最終生成物で所望されるのと同じ官能基に相当する。アミンは、示されるとおりに保護される。スキームＢでは、Ｂｏｃ基を示しているが、他の適切な保護基を利用してもよい。この化合物の生成方法は、Ｙａｍａｗａｋｉ，Ｋ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍ．（２００７）、１５、６７１６およびＹａｍａｍｏｔｏ，Ｈ．ら、ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍ．（２００２）、１０、１５３５に記載されている。他方の出発材料は、構造２の化合物であり、ＷＯ２００７／０６５２８８に記載のとおりに調製することができる。この化合物において、Ｒ^１およびＲ^２は、最終生成物で所望されるのと同じ部分に相当し、Ｐｒ^２は、当業界で知られているような、カルボキシ官能基に適する保護基に相当する。

ステップＡでは、当業界でよく知られている技術（Ｙａｍａｗａｋｉらの前掲書、ＷＯ２００７／０６５２８８、またはＷＯ２０１０／０７０５２３を参照されたい）を使用して、オキシム（構造３）を形成する。通常、当量の構造１と２の化合物を、室温のメタノール中で接触させる。反応を進めて完了させる。所望の構造３の生成物を、当業界で知られているとおりに回収し、単離する（すなわち、回転蒸発、沈殿、続いて濾過など）。この生成物は、場合により、クロマトグラフィーによって精製してもよいし、またはステップＢで粗原料として使用してもよい。

ステップＢでは、ジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒中にて、ジシクロヘキシルカルボジイミドやジイソプロピルカルボジイミドなどのカップリング試薬の存在下、当量の構造３をＮ−ヒドロキシスクシンイミド（構造４）と周囲温度または低温で反応させることにより、活性化エステル５を調製することができる。活性化エステル５は、クロマトグラフィーによってなど、当業界で知られている技術を使用して、単離および／または精製することができる。

ステップＣの共反応物である構造６は、ＫｉｓｈｉｍｏｔｏらのＣｈｅｍｉｃａｌａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ第２３巻、２６４６（１９８４）およびＴａｋａｈａｓｈｉらのＣｈｅｍｉｃａｌａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ第３４巻、２７３２（１９８６）に記載のとおりに調製することができる。ステップＣのアミド化は、当業界で知られているとおりに実施することができる。通常、メタノールやエタノールなどの極性プロトン性溶媒中にて、当量の反応物を、周囲温度でトリエチルアミンなどの塩基と接触させ、反応を進めて完了させる。次いで、中間体Ａは、当業界で知られている技術を使用して、回収、単離、および精製することができる。

上の反応スキームＣは、Ｘが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−に相当し、Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^２、ＬおよびＡが、本明細書において概要の部の式（Ｉ）で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物の調製方法を記載する。中間体Ａを構造７で処理するが、構造７において、Ｘ^＊は、カルボニル部分を表し、かつ構造Ａに見られるアルコールと反応し、そうして最終生成物に見られる所望のＸ部分を生じるように活性化されているか、または活性化することのできる適切な基である。ＬおよびＡはそれぞれ、最終生成物で所望される部分、またはその保護された型に相当する。たとえば、Ａは通常、３，４−ジヒドロキシ−ピリジノンまたは３，４−ジヒドロキシ−ピリジルを表す。こうしたヒドロキシル官能基は、反応の間にベンジル基で保護されてもよい。構造７に相当する化合物は、当業界で知られている。

ステップＡのカップリング反応は、当業界で知られているとおりに実施することができる。当量の構造７と中間体Ａを、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中で接触させる。反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤、および４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、周囲温度で実施する。所望の生成物である構造８は、当業界で知られている技術を使用して、回収、単離、および精製する。

ステップＢにおけるスルホニル化は、当業界で知られている技術を使用して実施することができる。構造８の化合物を、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で、モル過剰の三酸化硫黄Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体、三酸化硫黄ピリジン錯体などと接触させる。反応を、完了まで周囲温度で進める。得られる生成物は、当業界で知られている技術を使用して、回収および単離することができる。

回収した生成物がまだ保護基を含んでいる場合、当業界で知られている技術を使用して保護基を除去することができる。たとえば、保護されている分子を、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中でトリフルオロ酢酸と接触させて、保護基を除去することができる。別法として、保護されている分子を、パラキシレンやジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で三塩化ホウ素と接触させてもよい。種々の保護基を除去する合成手順のより包括的な論述は、Ｇｒｅｅｎｅらの前掲書で見ることができる。

Ｘが窒素原子を含んでいる（すなわち、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ−ＳＯ_２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｎ−ＣＮ）−、ＮＨ−Ｔ、またはトリアゾール）化合物について、スキームＤは、そのような式（Ｉ）の化合物を調製する合成法を記載する。Ｅ、Ｒ^１およびＲ^２が、最終生成物で所望されるのと同じ部分である中間体Ａについては、通常、当業界で知られている合成手順を使用して、アミンおよびカルボキシ部分を保護する。ステップＡでは、アゼチジノン環の４位メチレンに付属しているヒドロキシル部分を、反応性ヨード部分に変換する。通常、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で、中間体Ａを過剰のトリフェニルホスフィンおよびイミダゾールと接触させる。次いで、過剰のヨウ素を加え、反応を周囲温度で進めて完了させる。生成物である構造９は、クロマトグラフィーによってなど、当業界で知られている技術を使用して、回収、単離、および精製する。

別法として、非プロトン性溶媒中で、中間体Ａを、過剰の塩化ｐ−トルエンスルホニルおよびピリジンと接触させた後、ヨウ化ナトリウムと接触させることにより、ヨウ素官能基を分子に導入することもできる。反応を周囲温度で進めて完了させ、所望の生成物は、当業界で知られている技術を使用して、回収、単離、および場合により精製することができる。

ステップＢでは、ヨード部分をアジ化物に変換する。これは、２−メチルテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中にて、ステップＡの生成物である構造９をトリエチルアミンなどの過剰の塩基と周囲温度で接触させることにより実現できる。反応生成物に、当量のアジ化テトラブチルアンモニウムをゆっくりと加え、反応を進めて完了させる。反応生成物を加熱して、反応を速めることもできる。構造１０は、当業界で知られている技術により、単離し、場合により精製することができる。

ステップＣにおける還元は、当業界で知られているとおりに実施することができる。エタノールなどのプロトン性溶媒中に、１０％パラジウム炭素などの水素化触媒の存在下でアジ化物（構造１０）を入れる。還元は、水素の存在下、圧力をかけて実施し、周囲温度で進めて完了させる。構造１１のアミンは、当業界で知られている技術を使用して、回収、単離、および場合により精製する。

ＸとＬがカルバメート（すなわち、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ）または尿素（すなわち、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ）を形成している式（Ｉ）の化合物については、次いで、構造１１をスキームＥに記載する反応にかけて、上で示したとおりの所望の式（Ｉ）の生成物を生成することができる。

ステップＡにおいて、共反応物の一方は、構造１２の化合物Ｌ’−Ａである。構造１２において、Ａは、最終生成物で所望されるのと同じ部分、またはその保護された実施形態に相当すべきである。Ｌ’は、構造１１中の第一級アミンで置き換えられて構造１３を生成することのできる脱離基でさらに置換されることになる点を除き、最終生成物において所望されるのと同じ部分に相当する。このような化合物の生成方法は、当業界で知られている。

最初に、構造１２のＬ部分にカルボニル官能基を結合させる。これは、構造１２の化合物を、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、過剰の１，１−カルボニルジイミダゾールと接触させることにより実現できる。反応を周囲温度で進めて完了させる。次いで、反応生成物に当量の構造１１のアミンを加え、構造１３の化合物の生成を可能にするのに十分な時間、周囲温度で反応を継続させる。構造１３の化合物は、当業界で知られている技術を使用して、回収、単離、および精製することができる。

構造１３を、上記スキームＢのステップＢに記載したのと同様にしてスルホニル化および任意選択の脱保護反応にかけることにより、所望の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

Ｘがアミドである化合物については、上のスキームＦに記載のとおりにカップリング反応を実施することができる。反応物の一方は、構造１４の化合物Ｘ’−Ｌ−Ａとなり、ＬおよびＡは、最終生成物で所望されるようなもの、または保護された変形形態である。Ｘ’は、構造１１のアミンとアミド結合を形成し得るように活性化されているか、または活性化することのできる適切な基を有するカルボニル官能基である。

カップリング反応は、当業界で知られているアミド化技術を使用して実施することができる。たとえば、当量の構造１４の化合物と構造１１のアミンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒に加えた混合物を、周囲温度にて、炭酸水素ナトリウムなどの過剰の塩基、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング剤で処理して、構造１５の化合物を得る。構造１５の化合物は、当業界で知られている技術を使用して、回収、単離、および精製することができる。

構造１５を、スキームＢのステップＢで上述した手順と同様のスルホニル化および任意選択の脱保護反応にかけることにより、所望の式（Ｉ）の化合物を得る。

Ｘがスルホンアミドである式（Ｉ）の化合物については、上記スキームＧに記載するようにスルホンアミド化反応を実施することができる。反応物の一方は、構造１６の化合物Ｘ’−Ｌ−Ａであり、ＬおよびＡは、最終生成物で所望されるのと同じ部分、または保護された変形形態である。Ｘ’は、構造１１のアミン官能基とスルホンアミド結合を形成することのできる、塩化物などの適切な脱離基を有するスルホニル基である。ジクロロメタンやアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中にて、トリエチルアミンなどの当量の塩基の存在下、低温（すなわち氷浴）〜周囲温度で、反応を進めて完了させるのに十分な時間、構造１６の化合物を構造１１と反応させて、構造１７を得、これを、当業界で知られている技術を使用して、回収、単離、および精製する。構造１７の化合物を、反応スキームＢのステップＢに記載したのと同様にしてスルホニル化および任意選択の脱保護にかけた後、所望の式（Ｉ）の化合物を得る。

ＸがＮＨ−Ｔであり、Ｔは、置換されていてもよい５員または６員ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物は、上記スキームＨに記載の合成法を使用して調製する。構造１８の化合物［Ｔ’は、Ｔの炭素原子が（示される窒素原子への）結合点となることを除き、最終生成物で所望されるのと同じ存在物である］を、フッ素などの脱離基で置換する。構造１８の化合物の調製方法は、当業界で知られており、以下の実施例においてさらに説明する。構造１８の化合物を、反応スキームＢのステップＢに記載したのと同様にして、スルホニル化および任意選択の脱保護反応にかけることにより、所望の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

スキームＩは、Ｘがトリアゾールヘテロアリール基である式（Ｉ）の化合物を調製する合成法を記載する。スキームＤに記載のとおりに調製した構造１０の化合物を、スキームＣのステップＢに記載の手順と同様にしてスルホニル化して、構造２０を得る。構造２０の化合物と構造２１のアルキンを、ジメチルスルホキシド、水、およびｔｅｒｔ−ブタノール中で合わせ、周囲温度にて、触媒量の銅、および場合により、ｌ−アスコルビン酸ナトリウムなどの、触媒量の抗酸化剤で処理して、構造２２の化合物を得る。構造２２の化合物は、当業界で知られている技術を使用して、単離、回収、および精製する。ステップＣでは、当業界で知られている合成法を使用して、構造２２から保護基を除去する。たとえば、保護された分子を、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中でトリフルオロ酢酸と接触させて、保護基を除去することができる。別法として、保護された分子を、パラキシレンやジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で、三塩化ホウ素と接触させてもよい。保護基を除去するための追加の条件は、ＧｒｅｅｎｅらまたはＭｃＯｍｉｅの前掲書で見ることができる。

医学的および獣医学的な使用
本化合物は、感染性障害、特に、感受性保持および多剤耐性（ＭＤＲ）グラム陰性細菌によって引き起こされる感染性障害の治療および予防に使用することができる。そのようなグラム陰性細菌の例として、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター属の種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｓｐｐ．）、アクロモバクター属の種（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｓｐｐ．）、エロモナス属の種（Ａｅｒｏｍｏｎａｓｓｐｐ．）、バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｆｒａｇｉｌｉｓ）、ボルデテラ属の種（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａｓｐｐ．）、ボレリア属の種（Ｂｏｒｒｅｌｉａｓｐｐ．）、ブルセラ属の種（Ｂｒｕｃｅｌｌａｓｐｐ．）、カンピロバクター属の種（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｓｐｐ．）、シトロバクター・ダイバーサス（コセリ）（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｄｉｖｅｒｓｕｓ（ｋｏｓｅｒｉ））、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、フソバクテリウム属の種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｓｐｐ．）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）（β−ラクタマーゼ陽性および陰性）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（広域スペクトルβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）をコードするものを含める、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）（β−ラクタマーゼ陽性および陰性）、モルガネラ・モルガニー（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｖｕｌｇａｒｉｓ）、ポルフィロモナス属の種（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓｓｐｐ．）、プレボテラ属の種（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａｓｐｐ．）、現在利用可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、およびβ−ラクタム／β−ラクタマーゼ阻害剤の組合せに対する耐性を付与するＥＳＢＬ、ＫＰＣ、ＣＴＸ−Ｍ、メタロ−β−ラクタマーゼ、およびＡｍｐＣ型β−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）のメンバー、マンヘミア・ヘモリチカス（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、パスツレラ属の種（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｓｐｐ．）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロビデンシア属の種（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａｓｐｐ．）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス属の種（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｓｐｐ．）、サルモネラ属の種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｓｐｐ．）、赤痢菌属の種（Ｓｈｉｇｅｌｌａｓｐｐ．）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、トレポネーマ属の種（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａｓｐｐ．）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅｐａｃｉａ）、ビブリオ属の種（Ｖｉｂｒｉｏｓｐｐ．）、エルシニア属の種（Ｙｅｒｓｉｎｉａｓｐｐ．）、およびステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）が挙げられる。

より具体的な実施形態では、グラム陰性細菌は、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター属の種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｓｐｐ．）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ならびに現在利用可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、およびβ−ラクタム／β−ラクタマーゼ阻害剤の組合せに対する耐性を付与するＥＳＢＬ、ＫＰＣ、ＣＴＸ−Ｍ、メタロ−β−ラクタマーゼ、およびＡｍｐＣ型β−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）およびシュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）のメンバーからなる群から選択される。

式（Ｉ）の化合物で治療することのできる感染症（および感染症に起因する状態）の例としては、院内肺炎、尿路感染症、全身性感染症（菌血症および敗血症）、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、嚢胞性線維症患者における肺感染症、肺感染症、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、および中枢神経系感染症に罹患している患者が挙げられる。

加えて、本化合物は、ヒト（および他の哺乳動物）の胃腸管におけるヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）感染症の治療に使用することもできる。この細菌の除去は、消化不良症状の減少、消化性潰瘍再発および再出血の減少、胃がんのリスク低減などを含めた健康転帰の改善と関連付けられる。Ｈ．ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）の根絶およびそれが胃腸病に与える影響についてのより詳細な論述は、ｗｗｗ．ｉｎｆｏｒｍａｈｅａｌｔｈｃａｒｅ．ｃｏｍ、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．ＤｒｕｇＳａｆ．（２００８）７（３）で見ることができる。

この抗感染症活性を発揮するために、化合物は、治療有効量で投与される必要がある。「治療有効量」とは、そうしたいずれかの医学的治療に適用できる妥当な利益／リスク比において感染症を治療するのに十分な量の化合物を述べるよう意図される。しかし、堅実な医学的判断の範囲内で、主治医が化合物の合計１日投与量を決定することは理解されよう。任意の特定の患者のための具体的な治療有効用量レベルは、治療する障害およびその障害の重症度、用いる具体的な化合物の活性、用いる具体的な組成物、患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別、および食事、用いる具体的な化合物の投与時期、投与経路、および排泄速度、治療期間、用いる具体的な化合物と併用または同時使用される薬物、ならびに医学分野でよく知られている同様の要素を含めた様々な要素に応じて決まる。しかし、一般的な指針として、合計１日用量は、１回、または分割投与で、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となるのが通常である。通常、ヒトのための投与量は、１回、または複数回投与で、１日約１００ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの範囲となる。

経口、非経口、局所、直腸、経粘膜、および腸管を含めて、感染病の治療に通常使用されるいずれの経路も、化合物の投与に使用することができる。非経口投与には、全身性の効果を出すための注射、または直接の患部への注射が含まれる。非経口投与の例は、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、くも膜下腔内、眼内、鼻腔内、脳室内の注射または注入技術（長期または継続的注入を含める）である。局所投与には、局所適用によって容易に接近できる領域、たとえば、眼、耳（外耳および中耳感染症を含める）、膣、開放創、皮膚（表面の皮膚および下にある皮膚構造を含める）、または下部腸管の治療が含まれる。経粘膜投与には、鼻用エアロゾルまたは吸入適用が含まれる。

製剤
本発明の化合物は、医学または獣医学において使用するために、抗生物質などの他の生理活性剤との類推によって、何らかの形で投与用に製剤することができる。そのような方法は、当業界で知られており、以下で概要を示す。

本組成物は、皮下、吸入、経口、局所、または非経口などの、当業界で知られているいずれの経路による投与用にも製剤することができる。本組成物は、限定はしないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、または経口もしくは滅菌非経口液剤もしくは懸濁剤などの液体調製物を含めて、当業界で知られているいずれの形態であってもよい。

本発明の局所製剤は、たとえば、軟膏剤、クリーム剤、またはローション剤、眼軟膏剤／点眼剤および点耳剤、含浸包帯剤、およびエアロゾル剤の体裁にすることができ、適切な従来の添加物、たとえば保存剤、薬物の浸透を支援する溶媒、および皮膚軟化薬などを含有してもよい。このような局所製剤は、クリームまたは軟膏基剤や、ローション用のエタノールまたはオレイルアルコールなどの従来の担体も含有してよい。このような担体は、たとえば、製剤の約１％から約９８％まで存在してよい。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量体裁の形態であってもよく、結合剤、たとえば、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、もしくはポリビニルピロリドン、充填剤、たとえば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、もしくはグリシン、打錠滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ、崩壊剤、たとえば、バレイショデンプン、または許容される湿潤剤、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの、従来の添加剤を含有してもよい。錠剤は、標準の製薬業務においてよく知られている方法に従ってコーティングしてもよい。

経口液体調製物は、たとえば、水性もしくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、もしくはエリキシル剤の形態であってもよいし、または水もしくは他の適切な媒体で使用前に再構成するための乾燥製品の体裁にしてもよい。このような液体調製物は、懸濁化剤、たとえば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または食用硬化脂、乳化剤、たとえば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム、非水性媒体（食用油を包含し得る）、たとえば、扁桃油、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール、保存剤、たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸などの、従来の添加物、および所望であれば、従来の着香剤または着色剤を含有してもよい。

本発明の化合物は、所望であれば、またより有効に分布させるために、ポリマーマトリックス、リポソーム、マイクロスフェアなどの徐放または標的指向送達系に組み込むことができる。本発明の化合物は、たとえば、細菌保持フィルターでの濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他のいくつかの滅菌注射用媒質に溶解させることのできる、滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することもできる。

注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中にマイクロカプセル化された薬物マトリックスを形成することにより作製する。ポリマーに対する薬物の比率、および用いる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、薬物を、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルション中に閉じ込めることによっても調製される。

非経口投与については、化合物と滅菌媒体（水が典型的である）とを利用して、流体単位剤形を調製する。化合物は、使用する媒体および濃度に応じて、媒体または適切な他の溶媒に懸濁させるか、または溶解させることができる。液剤の調製では、化合物を注射用の水に溶解させ、フィルター滅菌した後、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔保存剤（ｌｏｃａｌａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ）などの薬剤、および緩衝剤を媒体に溶解させることができる。安定性を強化するために、組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、真空中で水を除去することができる。次いで、凍結乾燥した乾燥粉末を、バイアルに密閉し、さらに、使用前に液体を再構成するために、添付用の注射用水バイアルを支給してもよい。非経口懸濁剤は、化合物を媒体に溶解させる代わりに懸濁させ、滅菌を濾過によって実現できない点を除き、実質上同じようにして調製する。化合物は、滅菌媒体に懸濁させる前にエチレンオキシドにさらすことにより、滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含ませて、化合物の均等な分布を促進する。

組成物は、投与方法に応じて、たとえば、約０．１重量％〜約６０重量％の活性材料を含有してよい。組成物が投与量単位を含む場合、各単位が、たとえば、約５〜５００ｍｇの活性成分を含有する。成人治療に用いられる場合の投与量は、投与の経路および頻度に応じて、たとえば、１日約１００〜１００００ｍｇの範囲となる。

以下に示す実施例および調製例は、本発明の化合物およびそうした化合物の調製方法をさらに説明し、例示する。本発明の範囲は、以下の実施例および調製例の範囲によって決して限定されないことを理解されたい。

実験手順
一般に、実験は、特に、酸素または水分に敏感な試薬または中間体を用いた場合では、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）中で実施した。適切な場合には無水溶媒を含めて、市販の溶媒および試薬は、一般にそれ以上精製せずに使用した（一般に、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかから報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で示す。融点は補正していない。低分解能質量スペクトル（ＬＲＭＳ）は、化学イオン化（アンモニウム）を利用するＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ５９８９（登録商標）、または０．１％のギ酸を加えたアセトニトリル／水の５０／５０混合物をイオン化剤として使用するＦｉｓｏｎｓ（もしくはＭｉｃｒｏＭａｓｓ）大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）プラットフォームのいずれかで記録した。室温または周囲温度とは、２０〜２５℃を指す。

他の実施例の手順を参照する合成については、反応条件（反応の長さおよび温度）が変わる場合もある。一般に、反応は、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析によって追跡し、適時後処理にかけた。精製は、実験によって様々でよく、一般に、溶離液／勾配に使用した溶媒および溶媒比率は、適切なＲ_ｆまたは保持時間が得られるように選択した。

上の論述および以下の実施例において、以下の略語は、以下の意味を有する。略語は、定義していない場合、当業者に知られている一般に受け入れられている意味を有する。
Ａｑ．＝水性
ｂｍ＝ブロード多重線
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｄまたはｂｄｄ＝ブロード二重線
ｂｓまたはｂｄｓ＝ブロード一重線
ｂｒｄｄ＝ブロード二重二重線
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄ＝二重線
ｄｄ＝二重二重線
ｄｑ＝二重四重線
ｄｔ＝二重三重線
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝当量
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＫＦ＝カールフィッシャー（水分含量の試験）
ＬＧ＝脱離基
ｍ＝多重線
Ｍ＝モル濃度
Ｍ％＝モルパーセント
ｍａｘ＝最大
ｍｅｑ＝ミリ当量
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｑ＝四重線
ｓ＝一重線
ｔまたはｔｒ＝三重線
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ｐ−ＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー
μＬ＝マイクロリットル
Ｎ＝規定度
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＨＣｌ＝塩酸
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＭＳ＝質量分析
ｒｔ＝室温または周囲温度
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯ＝エトキシ
Ａｃ＝アセテート
ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン
μＬ＝マイクロリットル
Ｊ＝結合定数
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＭＨｚ＝メガヘルツ
Ｈｚ＝ヘルツ
ｍ／ｚ＝質量電荷比
ｍｉｎ＝分
ｐｐｔ＝沈殿物
ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＰｙＢｏｐ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２＝ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＤＣＭ錯体
Ｐｄテトラキス＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ＝Ｐｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ（商標）ＢＩＮＡＰ３０
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＰＰ＝トリフェニルホスフィン
ＴＰＰＯ＝トリフェニルホスフィンオキシド
ＤＭＥ＝ジメチルエーテル
ＩＰＡ＝イソプロパノール
Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド／リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ｓａｔ．＝飽和
ＵＶ＝紫外
ｖｂｒｓ＝超ブロード一重線

出発材料の調製
調製例１

ステップ１：Ｃ１の調製Ｃ１’ラセミ体の合成については、Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｓ．ら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ１９８４、３２、２６４６〜２６５９を参照されたい。Ｃ１’ラセミ体のキラル分割を超臨界流体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ−Ｈ：ＣＯ_２／プロパノール）によって達成して、Ｃ１を白色の固体として得た。Ｃ１の文献での特徴付けについては、Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｙ．ら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ１９８６、３４、２７３２〜２７４２を参照されたい。収率: 32.84 g, 0.12 mmol, 25%, 99.7% ee. LCMS m/z 279.2
(M+1). [α]²⁰ +81.93^o (c
0.035, CHCl₃). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 8.60 (br s, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34-7.29
(m, 5H), 5.05-5.01 (m, 3H), 4.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H).

ステップ２：Ｃ２の調製Ｃ１（７２．５ｇ、２６０ｍｍｏｌ）をメタノール（７２５ｍＬ）に溶かした２０℃の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（１８．７ｇ、４９５ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１４５ｍＬ）懸濁液を３０分かけて少量ずつ加えることで処理し、温度は、２６〜３３℃の間に保った。反応混合物を２０分間撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用してメタノールを除去し、混合物をブライン溶液（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で処理した。白色のスラリーを酢酸エチル（７００ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル／イソプロピルアルコール（１０：１、２×２２０ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させた。懸濁液を真空濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濾液を濃縮して、粗材料（８１．２ｇ）を固体として得た。粗材料を、酢酸エチル（４００ｍＬ）に続いてＤａｒｃｏＫＢ（２ｇ）およびＣｅｌｉｔｅ（５ｇ）で処理し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をヘプタン（７５０ｍＬ）で３０分かけて処理した。白色のスラリーを濾過し、固体を酢酸エチル／ヘプタン（２：３、１５０ｍＬ）で洗浄して、Ｃ２を白色の固体として得た。収率: 59.3 g, 237 mmol, 91%. LCMS m/z 251.6 (M+1). [α]²⁰ +9.03^o (c 0.064, CHCl₃).
mp 125-127 ^oC. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.35-7.28 (m, 5H), 5.67 (br s, 1H), 6.18 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.15
(dd, J=9.8, 4.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.36
(br s, 1H).代替のＣ２合成および文献での特徴付けについては、Ｒ．Ｔｈｏｍａｓ、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ１９８９、３０、５２３９〜５２４２を参照されたい。

ステップ３：Ｃ３の調製Ｃ２（２９．４ｇ、１１７．６ｍｏｌ）のエタノール（５８９ｍＬ）溶液に、９．０ｇのＤａｒｃｏ（ＮｏｒｉｔＫＢ）を加えた。得られるスラリーを１時間撹拌し、真空濾過によってＤａｒｃｏを除去し、次いでＤａｒｃｏケークをエタノール（２９４ｍＬ）ですすいだ。エタノール濾液を氷酢酸（１３．５ｍＬ、２３６ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物に、５．９ｇの２０％水酸化パラジウムを入れた。混合物を窒素パージした後、水素パージし、５０ｐｓｉ水素に加圧した。反応混合物を２５℃で１６時間かき混ぜた。混合物を濾過し、濾過ケークをエタノール（１５０ｍＬ）ですすいだ。エタノール濾液を濃縮して、Ｃ３を油状物として得た。収率: 26.82 g. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 4.29 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J=13.0, 4.8 Hz, 1H), 3.76-3.81
(m, 2H), 1.98 (s, 3H).

調製例２

ステップ１：Ｃ５の調製Ｃ４（３０ｇ、７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）懸濁液に、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（８．８４ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｃ４の合成については、Ｙａｍａｗａｋｉ，Ｋ．ら、ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２００７、１５、６７１６〜６７３２を参照されたい。混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９７％、１５．６ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応生成物を０℃で３０分間、次いで室温で３時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ５を無色の固体として得た。収率: 36.17 g, 68.7 mmol, 98%. LCMS m/z 527.2 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.31 (br s, 1H), 7.50
(s, 1H), 2.91 (br s, 4H), 1.61 (s, 6H), 1.54 (s, 9H), 1.43 (s, 9H).

ステップ２：Ｃ６の調製Ｃ３（２６．８２ｇ）を入れたフラスコを、Ｃ５（４１．５ｇ、７８．８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液で処理した後、トリエチルアミン（５５．０ｍＬ、３９４．６ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。反応混合物を終夜１６時間撹拌した。溶液をロータリーエバポレーターによって濃縮して、黄色のガラスを得た。ガラスをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）に溶解させ、水（１×２５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１×２５０ｍＬ）、ブライン飽和溶液（１×２５０ｍＬ）、１％炭酸カリウム水溶液（１×５００ｍＬ）、およびブライン飽和溶液（１×５００ｍＬ）で洗浄した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル有機層を、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮して、粗材料（３８．０ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。粗材料（３８．０ｇ）をアセトン（９５ｍＬ）およびヘプタン（２８５ｍＬ）で処理した。混合物を４５℃に加熱し、３０分間この温度に保持した。希薄なスラリーを２０℃に冷却し、１６時間撹拌した。真空濾過によってオフホワイト色の固体を収集し、単離された濾過ケークを２５％アセトン−ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄して、白色の固体を得た。固体を真空オーブンにおいて３０℃で乾燥させてＣ６を得た。収率: 23.13 g, 43.8 mmol, 56%. LCMS m/z 528.1 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.80 (br s, 1H), 8.02
(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.48 (br s, 1H), 5.44 (br dd, J=7.7, 4.8 Hz,
1H), 4.30-4.36 (m, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 3.84-3.89 (m, 2H), 1.57 (s, 3H),
1.55 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.45 (s, 9H).

ステップ３：Ｃ７の調製窒素中にある、Ｃ６（１０．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした２０℃の溶液に、トリフェニルホスフィン（１０．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）に続いてイミダゾール（２．５８ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を少量ずつのヨウ素（９．６２ｇ、３８ｍｍｏｌ）で１０分かけて処理した。溶液を２０℃に温め、１５時間撹拌を続けた。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濾液を濃縮して、粗材料（２４ｇ）を橙色の泡沫として得た。橙色の泡沫をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル３０〜８０％）によって精製して、Ｃ７を白色の泡沫として得た。収率: 9.41 g, 14.8 mmol, 78%. LCMS m/z 638.0 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.83 (br s, 1H),
9.24 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.71 (br s, 1H), 7.29 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.17 (ddd,
J=9.0, 4.9, 1.7 Hz, 1H), 4.11 (ddd, J=10.6, 4.8, 3.7 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=10.4,
3.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, J=10.5, 10.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.40
(s, 12H).

ステップ４：Ｃ８の調製窒素中にある、Ｃ７（６．３ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶かした２０℃の溶液を、トリエチルアミン（２．７５ｍＬ、１９．７６ｍｍｏｌ）で処理した後、１５％アジ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（２２．４９ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで３５℃で加熱し、１５時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、真空濾過し、白色の固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を収集し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去して泡沫を得た。泡沫をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解させ、水（２×１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濾過した。濾液を収集し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮して泡沫を得た。泡沫をアセトニトリルに溶解させ、濃縮し（３×１５ｍＬ）、残渣を高真空中に保持して、Ｃ８を黄色の泡沫として得た。収率: 5.24 g, 9.48 mmol, 96%. LCMS m/z 553.1 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.82 (br s, 1H),
9.19 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.67 (br s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.24 (ddd, J=8.7, 5.1,
1.4 Hz, 1H), 3.89-3.95 (m, 1H), 3.64 (dd, J=12.9, 3.9 Hz, 1H), 3.39 (dd,
J=12.9, 8.9 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).

ステップ５：Ｃ９の調製Ｐａｒｒシェーカー容器に、Ｃ８（１４．３７ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（１４０ｍＬ）を入れた。混合物を窒素パージし、次いで１０％パラジウム炭素（５．７ｇ）で処理し、３０ｐｓｉ水素に加圧した。反応混合物を室温で４時間かき混ぜた。溶液をマイクロフィルターで濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去して、Ｃ９を褐色の固体として得た。収率: 13.22 g, 25.1 mmol, 97%. LCMS m/z 527.1 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.1-9.3 (v br s,
1H), 8.25 (br s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.17 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.65 (ddd, J=6, 6,
5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=13.4, 5.8 Hz, 1H), 2.62 (dd, J=13.4, 6.3 Hz, 1H), 1.46
(s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).

調製例３

ステップ１：Ｃ１１の調製Ｃ１０（７．００ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４１ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（１４．３３ｇ、１０３．７ｍｍｏｌ）および１，１’−（ブロモメチレン）ジベンゼン（１４．６０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を終夜８０℃に加熱し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮して溶媒を除去した。得られる残渣を酢酸エチル／水に溶かし、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。有機層を合わせて水で３回、ブライン溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粘着性の油状物を得た。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール０〜１０％）によって精製して、Ｃ１１を粘着性の褐色油状物として得た。収率: 5.48 g, 17.7 mmol, 36%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 7.46 (s, 1H), 7.25-7.45 (m, 10H), 6.48-6.49 (m, 1H),
6.37 (s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 2.65 (br s, 1H).

ステップ２：Ｃ１２の調製Ｃ１１（４．９７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合物中の懸濁液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．４０ｇ、１６４．１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（２２．４０ｇ、１６４．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を終夜６０℃に加熱し、次いで室温に冷却し、白色の固体を濾別した。固体を水、エタノール、および酢酸エチルで順次洗浄し、真空中で乾燥させて、Ｃ１２を白色の固体として得た。収率: 1.91 g, 5.91 mmol, 37%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 10.59-10.77 (br s, 1H), 7.87-8.01 (br s, 1H), 7.50
(br d, J=7.4 Hz, 4H), 7.36 (br dd, J=7.6, 7.4 Hz, 4H), 7.25-7.30 (m, 2H),
6.86-7.00 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.40-5.54 (br s, 1H), 4.38 (br s, 2H).

ステップ３：Ｃ１３の調製Ｃ１２（１．９１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）懸濁液を１００℃で加熱して、化合物を溶解させた。反応混合物を室温に冷却し、炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．３３ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）、およびクロロジフェニルメタン（１．６０ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで氷冷水で処理した。黄色の固体を濾過し、過剰の酢酸エチルに溶解させ、水で２回、ブライン溶液で１回洗浄した。有機層を濃縮乾燥し、得られる固体を最小量の酢酸エチルに懸濁させ、濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄して、Ｃ１３を淡黄色の固体として得た。収率: 2.66 g, 5.43 mmol, 92%. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)
δ 7.33-7.43 (m, 15H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.19-7.24 (m,
4H), 6.43-6.44 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.27 (s, 2H).

ステップ４：Ｃ１４の調製Ｃ１３（１．００ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（７．００ｍＬ）溶液を、炭酸セシウム（１．４１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、および臭化プロパルギル８０％のトルエン溶液（３４２．５μＬ、３．１０ｍｍｏｌ）で処理した。得られる懸濁液を室温で終夜撹拌した。追加の臭化プロパルギル８０％トルエン溶液（２２５μＬ、２．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．７０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物に追加の炭酸セシウム（０．３５６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間撹拌を続けた。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで３回逆抽出した。有機層を合わせて水で１回、ブライン溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル１５〜１００％）によって精製して、Ｃ１４を固体として得た。収率: 0.353 g, 0.67 mmol, 33%. LCMS m/z 528.7 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.20-7.46 (m, 20H),
6.77 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.01 (d,
J=2.3 Hz, 2H), 2.36 (t, J=2.3 Hz, 1H).

調製例４

ステップ１：Ｃ１６の調製Ｃ１５（１０．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の０℃の懸濁液を、水素化ホウ素ナトリウム（８．８９ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少量ずつ加えることで処理した。Ｃ１５の合成については、ＷＯ２０１００７０５２３を参照されたい。氷浴が無効になったとき反応生成物を室温に温め、終夜撹拌を続けた。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応を失活させ、次いで真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水とに分配した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（９８：２のジクロロメタン／メタノール）によって精製して、Ｃ１６を白色の固体として得た。収率: 7.0 g, 21.7 mmol, 92%. LCMS m/z 322.4 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.11 (s, 1H),
7.45-7.49 (m, 2H), 7.29-7.44 (m, 8H), 7.19 (s, 1H), 5.30 (t, J=5.8 Hz, 1H),
5.23 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.43 (d, J=5.8 Hz, 2H).

ステップ２：Ｃ１７の調製窒素中にある、Ｃ１６（１．０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした０℃の溶液を、ジメチルスルホキシド（２．４３ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、および三酸化硫黄ピリジン錯体（１．９８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、水を加えて反応を失活させ、次いで真空中で濃縮した。得られる懸濁液をジエチルエーテルと水とに分配した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、Ｃ１７を無色の固体として得た。収率: 0.95 g, 2.95 mmol, 96%. LCMS m/z 320.4 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.81 (s, 1H), 8.51
(s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44-7.49 (m, 4H), 7.38-7.43 (m, 4H), 7.32-7.37 (m, 2H),
5.38 (s, 2H), 5.35 (s, 2H).

ステップ３：Ｃ１８の調製Ｃ１７（８００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（６９２ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）および（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチルエステル（５３０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）で処理した。得られる懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応生成物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、Ｃ１８を白色の固体として得た。収率: 0.6 g, 1.87 mmol, 76%. LCMS m/z 316.4 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 (s, 1H),
7.32-7.46 (m, 10H), 7.30 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.15 (s, 1H).

調製例５

ステップ１：Ｃ２０の調製Ｃ１９（２．５０ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２７ｍＬ）に溶かした冷却した（０℃）溶液に、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（６．７０ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）、および三酸化硫黄ピリジン錯体（５．９０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／２−プロパノール）によって精製して、Ｃ２０を明るい黄色の固体として得た。収率: 1.54 g, 4.59 mmol, 62%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 9.65 (s, 1H), 7.31-7.49 (m, 8H), 7.17 (br d, J=8 Hz,
2H), 7.07 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.05 (s, 2H).

ステップ２：Ｃ２１の調製Ｃ２０（０．１５０ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．１２４ｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）および（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチルエステル（０．１００ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を室温で２時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／２−プロパノール）によって精製して、Ｃ２１をガラス質の固体として得た。収率: 0.041 g, 0.124 mmol, 28%. LCMS m/z 332.1 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28-7.47 (m, 10H),
6.86 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.58 (s, 1H).

調製例６

ステップ１：Ｃ２２の調製Ｃ１０（４８．９２ｇ、３４４．２ｍｍｏｌ）のメタノール（３１３ｍＬ）懸濁液を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３２ｍＬ、３７９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物に、臭化ベンジル（６４．８ｇ、３７９ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加した。反応混合物を終夜還流させ、次いで室温に冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（６００ｍＬ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。混合物を濾過し、固体を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ヘプタン（１８０ｍＬ）と酢酸エチル（１２０ｍＬ）の混合物中で撹拌した。固体を濾過によって収集して、Ｃ２２を得た。収率: 62.5 g, 269.0 mmol, 78%. LCMS m/z 233.3 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (s, 1H),
7.31-7.42 (m, 5H), 6.52 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.46 (d, J=6.4 Hz, 2H),
2.83-2.91 (m, 1H).

ステップ２：Ｃ２３の調製Ｃ２２（３５０ｇ、１５１０ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）および水（３５００ｍＬ）中の懸濁液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８００ｇ、１１０００ｍｍｏｌ）に続いて酢酸ナトリウム三水和物（９３０ｇ、１１３００ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、真空中でエタノールを除去した。得られる固体を濾過によって収集し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、高真空中で乾燥させて、Ｃ２３を得た。収率: 191.3 g, 773.7 mmol 51.3%. LCMS m/z 248.1 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.89 (s, 1H),
7.45-7.49 (m, 2H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.67 (s, 2H).

ステップ３：Ｃ１９の調製Ｃ２３（５３．０ｇ、２１４．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２６８ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（４０．２ｇ、２５７．０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（４０．３ｇ、２３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１．５Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥して固体を得た。固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）で処理し、懸濁液を温めて還流させ、次いで室温に冷ました。固体を濾過によって収集して、Ｃ１９を得た。収率: 55.4 g, 164.2 mmol, 76.6%. LCMS m/z 338.4 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.00 (s, 1H),
7.32-7.53 (m, 10H), 6.13 (s, 1H), 5.58 (br t, J=5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.00
(s, 2H), 4.40 (d, J=5.2 Hz, 2H).

ステップ４：Ｃ２４の調製Ｃ１９（４３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２１２ｍＬ）懸濁液を、トリエチルアミン（２１．２ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。反応混合物に塩化メタンスルホニル（１０．５ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応生成物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で処理し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｃ２４を固体として得た。収率：５３ｇ、１３０ｍｍｏｌ、定量的。LCMS m/z 416.4 (M+1).

ステップ５：Ｃ２５の調製Ｃ２４（５３．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５５ｍＬ）懸濁液を、フタルイミドカリウム（２５．３ｇ、１３４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．８３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）で処理した。反応生成物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）および酢酸エチル（１０００ｍＬ）で処理した。水層を除去し、有機層を水（４×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｃ２５を油状物として得た。収率: 53.0 g, 113.6 mmol, 89%. LCMS m/z 467.0 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.07 (s, 1H),
7.86-7.93 (m, 4H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.32-7.48 (m, 8H), 5.88 (s, 1H), 5.36 (s,
2H), 5.00 (s, 2H), 4.72 (s, 2H).

ステップ６：Ｃ２６の調製Ｃ２５（５．０ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）のエタノール（５３ｍＬ）溶液を、ヒドラジン水和物（６４〜６５％、５．３ｍＬ、１０７．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応生成物を１時間還流させ、次いで室温に冷却した。混合物をエタノール（１００ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾過ケークをエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、エタノール（５０ｍＬ）を加えた。その結果生じる固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、Ｃ２６を固体として得た。収率: 3.00 g, 8.92 mmol, 83%. LCMS m/z 337.1 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.97 (s, 1H),
7.31-7.52 (m, 10H), 6.22 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.64 (s, 2H),
2.0-2.8 (v br s, 2H).

ステップ７：Ｃ２６−メシル酸塩の調製Ｃ２６（０．５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）の混合物中の懸濁液を、メタンスルホン酸（０．１０７ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷ました。反応混合物を室温でさらに１５時間撹拌した。懸濁液を真空濾過し、白色の固体を酢酸エチル（２×３ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空中で４時間乾燥させて、Ｃ２６−メシル酸塩を白色の固体として得た。収率: 0.52 g, 1.2 mmol, 81%. LCMS m/z 337.1 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.13-8.38 (br s,
3H), 8.17 (s, 1H), 7.32-7.56 (m, 10H), 6.21 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.02 (s,
2H), 3.98 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).

調製例７

ステップ１：Ｃ２７の調製Ｃ１０（１０．０ｇ、７０．７３ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１００ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（２０．４ｇ、１４８ｍｍｏｌ）で処理した。塩化ｐ−メトキシベンジル（１１．６ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を７５℃で２時間加熱した。反応混合物を氷水（約４００ｍＬ）中に注ぎ、得られる懸濁液を３時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、水に続いて酢酸エチルで洗浄して、Ｃ２７を得た。収率: 10.8 g, 41.1 mmol, 58%. LCMS m/z 263.1 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.14 (s, 1H), 7.34
(br d, J=8.7 Hz, 2H), 6.95 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.30-6.31 (m, 1H), 5.67 (br t,
J=5.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.29 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H).

ステップ２：Ｃ２８の調製Ｃ２７（１０．０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（５０ｍＬ）懸濁液を、炭酸カリウム（１５．８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）で処理した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．９５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加え、得られる懸濁液を７５℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、塩化ｐ−メトキシベンジル（８．９６ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を室温で終夜撹拌した。反応生成物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（２回）。有機層を合わせ、水で洗浄し（３回）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、Ｃ２８を固体として得た。収率: 4.0 g, 10.0 mmol, 26.4%. LCMS m/z 398.1 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.94 (s, 1H), 7.41
(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.94-7.00 (m, 4H), 6.11 (s, 1H),
5.53-5.59 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.36 (br d, J=4 Hz, 2H), 3.78
(s, 3H), 3.76 (s, 3H).

調製例８

ステップ１：Ｃ２９の調製Ｃ１５（１０．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に、１Ｎ水酸化カリウム水溶液（２９．４ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｃ１５の合成については、ＷＯ２０１００７０５２３を参照されたい。得られる混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２．５に酸性化した。得られる固体を真空濾過によって収集し、水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、Ｃ２９を白色の固体として得た。収率: 7.79 g, 23.5 mmol, 99%. LCMS m/z 336.4 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.35 (s, 1H), 7.75
(s, 1H), 7.31-7.48 (m, 10H), 5.33 (s, 4H).

ステップ２：Ｃ３０の調製グリシン酸エチル塩酸塩（２．４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）懸濁液を、トリエチルアミン（１．７５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、Ｃ２９（５．８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．７９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、およびジシクロヘキシルカルボジイミド（４．３２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で６５時間撹拌し、濾過し、濾過ケークをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）ですすいだ。真空蒸留によって溶媒を除去した。得られる粗生成物をメタノールから再結晶させた。得られる結晶を濾過によって収集し、乾燥させて、Ｃ３０を透明なゴム質として得た。収率: 4.92 g, 11.7 mmol, 67%. LCMS m/z 421.6 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (t, J=6.2 Hz,
1H), 8.31 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44-7.48 (m, 4H), 7.31-7.43 (m, 6H), 5.33 (s,
2H), 5.32 (s, 2H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.99 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.19 (t,
J=7.1 Hz, 3H).

ステップ３：Ｃ３１の調製Ｃ３０（４．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）懸濁液を、水（２８ｍＬ）および水酸化ナトリウム（０．７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を１時間５０℃に加熱した。真空中でエタノールを除去し、得られる単離物を水（２５０ｍＬ）で処理した。溶液を濾過し、濾液を氷浴において１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化した。得られる固体を濾過によって収集し、乾燥させて、Ｃ３１を白色の固体として得た。収率: 4.5 g, 11.5 mmol, 98%. LCMS m/z 393.5 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (t, J=6.0 Hz,
1H), 8.30 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.31-7.48 (m, 10H), 5.33 (s, 2H), 5.32 (s,
2H), 3.93 (d, J=6.0 Hz, 2H).

ステップ４：Ｃ３２の調製Ｃ３１（３．４６ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２９ｍＬ）溶液を、尿素過酸化水素（３．２５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られる懸濁液を氷浴で冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（４．７７ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）の滴下によって処理した。加えた後、飽和亜硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）で反応を失活させた。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、得られる固体を濾過によって単離し、乾燥させて、Ｃ３１：Ｃ３２（１：４）の混合物を白色の固体として得た。収率: 2.64 g. LCMS m/z 409.5 (M+1). ¹H NMR (400
MHz, DMSO-d₆), 生成物に起因するピーク: δ 11.26 (t, J=4.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.32-7.48 (m,
10H), 5.29 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.57 (d, J=4.5 Hz, 2H).

調製例９

ステップ１：Ｃ３４の調製Ｃ３３（１．０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却した。塩化チオニル（１．４９ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を１分かけてゆっくりと滴下添加した。反応生成物を０℃で１５分間撹拌した。冷却浴を取り外し、反応生成物を室温で２時間撹拌した。反応生成物を濃縮乾燥した。残渣をトルエンで希釈し、次いで再度濃縮乾燥した。残渣を真空乾燥して、Ｃ３４の塩酸塩を粘着性の黄色固体として得た。収率: 1.52 g, 10.0 mmol, 定量的. ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.56 (br s, 1H),
9.24 (br s, 1H), 3.98-4.13 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.66-3.76 (m, 1H).

ステップ２：Ｃ３５の調製Ｃ３４（１００ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、Ｃ２９（２２１ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２９８ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（１９５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）を加えた。得られる混合物を２〜３分間音波処理し、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせてブライン溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１〜１０％）によって精製した。濃縮された材料を酢酸エチルに溶解させ、水で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色のゴム質を得た。残渣をジクロロメタンおよびヘプタンに溶解させ、濃縮乾燥して、Ｃ３５を粘着性の半固体として得た。収率: 221 mg, 0.511 mmol, 77%. LCMS m/z 433.1 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.28 (s, 1H), 7.66
(s, 1H), 7.43-7.47 (m, 4H), 7.31-7.42 (m, 6H), 5.29 (br s, 4H), 4.74 (dd,
J=9.8, 9.3 Hz, 1H), 4.60 (dd, J=10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=9.8, 9.5 Hz,
1H), 4.08 (dd, J=10.0, 6.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.54 (dddd, J=9.1, 9.0, 5.8,
5.8 Hz, 1H).

ステップ３：Ｃ３６の調製Ｃ３５（２２１ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）とメタノール（４ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を、水酸化リチウム（１０７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）に続いて水（２ｍＬ）で処理した。反応生成物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して、テトラヒドロフランおよびメタノールを除去し、水で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨを４〜５の間に調整した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１〜１５％）によって精製して、Ｃ３６をオフホワイト色の固体として得た。収率: 120 mg, 0.287 mmol, 56%. LCMS m/z 419.1 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.68 (br s, 1H),
8.29 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.31-7.47 (m, 10H), 5.29 (br s, 4H), 4.71 (dd,
J=9.6, 9.6 Hz, 1H), 4.57 (dd, J=10.2, 5.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=9.6, 9.6 Hz,
1H), 4.05 (dd, J=10.0, 5.7 Hz, 1H), 3.39-3.47 (m, 1H).

調製例１０

ステップ１：Ｃ１７の調製Ｃ１６（１．０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５．６ｍＬ）溶液を、活性化二酸化マンガン（３．１８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）で処理した。黒色の反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物に数さじの硫酸マグネシウムを加え、次いでそれを、追加のジクロロメタンで洗浄しながらＣｅｌｉｔｅパッドで濾過した。濾液を濃縮して、Ｃ１７を白色の固体として得た。収率: 820 mg, 2.57 mmol, 82%. LCMS m/z 320.1 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.90 (s, 1H), 8.32
(s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32-7.48 (m, 10H), 5.33 (s, 2H), 5.28 (s, 2H).

ステップ２：Ｃ３７の調製Ｃ３４（１００ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）で処理した。得られる溶液を、別個のＣ１７（２１１ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）溶液に加えた後、酢酸（０．０３８ｍＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応生成物を終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨを６〜７に調整した。層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。有機物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１〜１０％）によって精製して、Ｃ３７を無色のゴム質として得た。収率: 204 mg, 0.488 mmol, 74%. LCMS m/z 419.2 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.19 (s, 1H),
7.30-7.49 (m, 10H), 7.16 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.09 (br s, 2H),
3.90-3.98 (m, 2H), 3.79-3.88 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.51-3.61 (m, 1H).

ステップ３：Ｃ３８の調製Ｃ３７（２０４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、水酸化リチウム（９２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）に続いて水（２ｍＬ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮してテトラヒドロフランおよびメタノールを除去した。残渣を水で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨを７に調整し、次いで濃縮乾燥した。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール５〜７５％）によって精製して、Ｃ３８を無色のガラス残渣として得た。収率: 123 mg, 0.304 mmol, 69%. LCMS m/z 405.1 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆), 特徴的ピーク: δ 8.10 (s, 1H), 7.29-7.48 (m, 10H), 7.03 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.15
(s, 2H), 3.51 (s, 2H).

調製例１１

Ｃ３９の調製Ｃ２０（８．２９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２０ｍＬ）に溶かした室温の溶液を、２−メチル−２−ブテン（１０．５ｍＬ、９８．９ｍｍｏｌ）およびリン酸一カリウム（５３．８ｇ、３９６ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を０℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウム（５．７７ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）の水（１２０ｍＬ）溶液を１５分かけて加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物に、アセトニトリル（５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を炭酸カリウム（６８．３ｇ、４９４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮乾燥して、粗残渣を得た。得られる固体を、室温で１５分間、ジクロロメタンとメタノールの混合物（９：１、６００ｍＬ）中でスラリー化し、固体を濾過によって収集した。固体をさらに６回ジクロロメタンとメタノール（９：１、５００ｍＬ）中で再スラリー化し、合わせた濾液を真空中で濃縮して、Ｃ３９を黄褐色の固体として得た。収率: 8.47 g, 21.7 mmol, 88%. LCMS m/z 352.0 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.67 (s, 1H),
7.51-7.56 (m, 2H), 7.31-7.44 (m, 8H), 5.82 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.95 (s, 2H).

調製例１２

ステップ１：Ｃ１７の調製Ｃ１６（２．５３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を、１−ヒドロキシ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン−１−オキシド（３．４１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃で終夜加熱した。反応混合物をブライン溶液（３０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって精製して、Ｃ１７を黄白色（ｗｈｉｔｅ−ｙｅｌｌｏｗ）の固体として得た。収率: 2.05 g, 6.42 mmol, 81%. APCI m/z 320.3 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.81 (s, 1H), 8.51
(s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44-7.49 (m, 4H), 7.32-7.43 (m, 6H), 5.38 (s, 2H), 5.35
(s, 2H).

ステップ２：Ｃ４０の調製Ｃ１７（２．０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、酢酸ナトリウム（６１８ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（５２４ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３時間還流加熱した。溶液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ４０を得た。収率: 1.99 g, 5.95 mmol, 94%. LCMS m/z 335.4 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.41 (s, 1H), 8.23
(s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.31-7.47 (m, 11H), 5.28 (s, 2H), 5.24 (s, 2H).

ステップ３：Ｃ４１の調製Ｃ４０（３０．６８ｇ、９１．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液を、Ｎ−クロロスクシンイミド（１３．８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．７１ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５５℃で３０分間加熱した。溶液を０℃に冷却し、プロピオール酸メチル（２４．７ｍＬ、２７５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加することにより処理した。温度を５℃に保ちながら、トリエチルアミン（１２．８ｍＬ、９１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を４５分かけて滴下添加した。反応混合物を濾過し、固体をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）とに分配した。層を分離し、有機層を水（３×３００ｍＬ）、ブライン溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ４１を白色の固体として得た。収率: 31.25 g, 75.0 mmol, 82%. LCMS m/z 417.4 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.39 (s, 1H), 7.78
(s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27 - 7.50 (m, 10H), 5.34 (s, 2H) 5.28 (s, 2H), 3.90
(s, 3H).

ステップ４：Ｃ４２の調製Ｃ４１（５．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）とメタノール（３０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．８６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、水（３０ｍＬ）中）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を１Ｎ塩化水素水溶液でｐＨ３に酸性化し、固体を真空濾過によって収集して、Ｃ４２を得た。収率: 4.43 g, 11.0 mmol, 92%. LCMS m/z 403.1 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.39 (s, 1H), 7.72
(s, 1H), 7.27 - 7.60 (m, 11 H), 5.34 (s, 2H), 5.24 (s, 2H).

調製例１３

ステップ１：Ｃ４３の調製Ｃ４１（２７．４７ｇ、６５．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６２５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸（３７．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）で処理した。反応生成物を３０分間０℃に保持し、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、炭酸ナトリウム飽和水溶液（５００ｍＬ）で処理した。冷却浴を取り外し、混合物を激しく撹拌しながら室温に温めた。層を分離し、水層をジクロロメタン（１×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗材料をヘプタン１２％／２−メチルテトラヒドロフラン８８％の混合物（２２０ｍＬ）中でスラリー化した。混合物を音波処理し、５５〜６０℃に加熱した。混合物を激しく撹拌し、室温に冷まし、終夜撹拌を続けた。スラリーを濾過し、濾過ケークを２−メチルテトラヒドロフラン１０％／ヘプタン９０％の混合物で洗浄した。固体を真空乾燥して、Ｃ４３をオフホワイト色の固体として得た。収率: 21.68 g, 50.14 mmol, 76%. LCMS m/z 433.0 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (s, 1H), 8.00 (s,
1H), 7.66 (s, 1H), 7.35-7.48 (m, 10H), 5.26 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.00 (s,
3H).

ステップ２：Ｃ４４の調製Ｃ４３（２．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）、メタノール（３５ｍＬ）、および水（２３ｍＬ）の混合物中の懸濁液を、水酸化リチウム（３３２ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。固体を真空乾燥して、Ｃ４４を白色の固体として得た。収率: 1.47 g, 3.46 mmol, 74.7%. LCMS m/z 419.0 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.26 (s, 1H), 7.60
(s, 1H), 7.32-7.48 (m, 10H), 7.29 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.26 (s, 2H).

調製例１４

ステップ１：Ｃ４６の調製Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を取り付けた丸底フラスコに、Ｃ４５（２．００ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５３ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３１０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１４ｍＬ）を入れた。混合物を１１８℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルおよび炭酸水素ナトリウム飽和溶液で処理した。層を分離し、有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ４６を透明な油状物として得た。収率: 2.04 g, 17.4 mmol, 80%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 9.08 (br s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.34 (q, J=7.1 Hz,
2H), 1.36 (t, J=7.1 Hz, 3H).

ステップ２：Ｃ４７の調製Ｃ２１（１．８０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．０７９ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（７．５１ｇ、２３ｍｍｏｌ）、および無水メタノール（６０ｍＬ）を含有する反応混合物を、Ｃ４６（２．６８ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２０ｍＬ）溶液をシリンジポンプの使用によって４時間かけて加えることにより処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで２０ｇのシリカゲルで直接濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって精製して、粗製のＣ４７を得た。収率: 0.660 g. LCMS m/z 431.1 (M+1). ¹H NMR (400
MHz, CDCl₃), 生成物のピークのみ: δ 8.25 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 10H), 7.15 (s, 1H), 5.31
(s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.47 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H).

ステップ３：Ｃ４８の調製Ｃ４７（０．６６０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした冷却した（０℃）溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．８２５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ブライン溶液で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタンで２回逆抽出した。有機層を合わせて炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残渣とした。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、Ｃ４８を得た。収率: 0.410 g, 0.92 mmol, 60%. LCMS m/z 447.5 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆), 特徴的ピーク: δ 8.41 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.41 (q,
J=7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.1 Hz, 3H).

ステップ４：Ｃ４９の調製Ｃ４８（０．４１０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化リチウム（０．０６７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮してほぼ乾燥させ、水で処理し、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨを２に調整した。固体を濾過によって収集し、水ですすぎ、真空乾燥して、粗製のＣ４９を得た。収率: 0.310 g. LCMS m/z 419.0 (M+1). ¹H NMR (400
MHz, DMSO-d₆), 特徴的ピーク: δ 8.32 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.26 (s, 2H).

調製例１５

ステップ１：Ｃ５０の調製Ｃ２９（１８．７ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０．３ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応生成物を２時間撹拌した。別個のフラスコにおいて、ＤＬ−セリンメチルエステル塩酸塩（８．６８ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．６ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。この溶液を上記反応生成物に加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）とに分配した。層を分離し、次いで水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、塩化アンモニウム飽和水溶液、およびブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｃ５０を白色の固体として得た。収率: 18.0 g, 41.2 mmol, 74%. LCMS m/z 437.1 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (d, J=8.2 Hz,
1H), 8.33 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 4H), 7.32-7.43 (m, 6H), 5.34 (s,
2H), 5.33 (s, 2H), 5.28 (dd, J=5.9, 5.8 Hz, 1H), 4.55 (ddd, J=8.2, 4.1, 3.8 Hz,
1H), 3.89 (ddd, J=11.2, 6.2, 4.1 Hz, 1H), 3.75 (ddd, J=11.2, 5.4, 3.7 Hz, 1H),
3.66 (s, 3H).

ステップ２：Ｃ５１の調製Ｃ５０（１．０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．４８９ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を３０秒かけて滴下添加することにより処理した。反応生成物を０℃で３０分間撹拌した。反応生成物に、０℃で無水炭酸カリウム（１．０７ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応生成物を１０分間撹拌した。反応生成物に、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（１．０６ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応生成物を２分間撹拌した。反応生成物にブロモトリクロロメタン（０．６７８ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。反応混合物をシリカプラグ上に注ぎ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）でフラッシュした。濾液を真空中で濃縮し、得られるオフホワイト色の固体を酢酸エチル／ヘプタン（１：１）中で撹拌し、次いで濾過によって収集して、Ｃ５１を白色の固体として得た。収率: 752 mg, 1.8 mmol, 78%. LCMS m/z 417.1 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.95 (s, 1H), 8.38
(s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.22 - 7.56 (m, 10 H), 5.35 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.82
(s, 3H).

ステップ３：Ｃ５２の調製Ｃ５１（０．１９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４．６ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。反応生成物に３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、０．１２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応生成物を室温に温め、１４時間撹拌した。反応混合物を追加の３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、０．０５１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。水で反応を失活させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／２−プロパノール）によって精製して、Ｃ５２を白色の固体として得た。収率: 110 mg, 0.25 mmol, 56%. LCMS m/z 433.0 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.08 (s, 1H), 8.33
(s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33-7.47 (m, 10H), 5.29 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.86 (s,
3H).

ステップ４：Ｃ５３の調製Ｃ５２（２．１４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、メタノール（２０ｍＬ）および水酸化リチウム水溶液（３５８ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ、水２０ｍＬ中）を加えた。反応生成物を室温で１時間撹拌した。反応生成物を０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、次いで１Ｎ塩酸水溶液を使用して反応生成物をｐＨ約３とし、５分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、冷ジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で洗浄し、高真空中で乾燥させて、Ｃ５３を白色の固体として得た。収率: 1.29 g, 3.08 mmol, 62%. LCMS m/z 419.0 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.95 (s, 1H), 8.32
(s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33-7.47 (m, 10H), 5.28 (br s, 4H).

調製例１６

Ｃ５４の調製Ｃ５１（１５０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を、メタノール（１ｍＬ）に続いて水酸化リチウム水溶液（２６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、水１ｍＬ中）で処理した。反応生成物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水（５ｍＬ）を加え、次いで１Ｎ塩酸水溶液を使用して反応生成物をｐＨ約３とし、５分間撹拌した。得られる固体を濾過によって収集し、冷ジエチルエーテル（３×１ｍＬ）で洗浄し、高真空中で乾燥させて、Ｃ５４を白色の固体として得た。収率: 0.11 g, 0.27 mmol, 76%. LCMS m/z 403.1 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.0-13.2 (v br s,
1H), 8.86 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.32-7.51 (m, 10H), 5.38 (s,
2H), 5.33 (s, 2H).

調製例１７

ステップ１：Ｃ５５の調製Ｃ２９（２．０９ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．４５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４時間還流させた。溶液を水酸化アンモニウム溶液（８ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌し、次いで真空濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）で処理し、固体を濾過によって収集して、Ｃ５５を白色の固体として得た。収率: 1.88 g, 5.55 mmol, 89%. APCI m/z 335.3 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.25 (s, 1H), 7.93
(br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.31-7.50 (m, 11H), 5.32 (s, 2H), 5.30 (s, 2H).

ステップ２：Ｃ５６の調製Ｃ５５（２．２３ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬、１．６６ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶かし、１Ｎ塩酸水溶液（３×３０ｍＬ）、水（３×３０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム、ブライン溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル２０〜７０％）によって精製して、Ｃ５６を黄色の固体として得た。収率: 2.22 g, 6.34 mmol, 95%. LCMS m/z 351.1 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.95 (br s, 1H),
9.71 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.31-7.51 (m, 10H), 5.33 (s, 2H),
5.30 (s, 2H).

ステップ３：Ｃ５７の調製Ｃ５６（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液をブロモピルビン酸エチル（２２２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。反応生成物を２時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ塩酸水溶液（３×１０ｍＬ）、水（３×１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブライン溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）によって精製して、Ｃ５７を黄色の固体として得た。収率: 200 mg, 0.44 mmol, 39%. LCMS m/z 447.1 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 (s, 1H), 8.34
(s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.31-7.52 (m, 10H), 5.39 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.34 (q,
J=7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H).

ステップ４：Ｃ５８の調製Ｃ５７（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶かした溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で３時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（２ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、水（３×１０ｍＬ）、ブライン溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｃ５８を淡黄色の固体として得た。収率: 188 mg, 0.45 mmol, 定量的. LCMS m/z
419.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.50 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.31-7.52 (m, 10H), 5.38
(s, 2H), 5.31 (s, 2H).

ステップ５：Ｃ５９の調製Ｃ５８（７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液を、塩化オキサリル（０．０４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）に続いて１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理した。反応混合物を３時間撹拌し、真空中で濃縮して、Ｃ５９を橙色の固体として得た。収率：１７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、定量的。LCMS、メタノール中で測定: m/z 433.0 (メタノリシス生成物についてのM+1).

調製例１８

ステップ１：Ｃ１７の調製窒素中にある、Ｃ１５（１２．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした−７８℃の溶液を、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍトルエン中、２８．８ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）を滴下添加することにより処理した。得られる反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）を−７８℃でゆっくりと加えて反応を失活させた。溶液を室温に温め、終夜撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で処理し、追加の酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物をさらに５時間撹拌した。有機層を分離し、真空中でシリカゲルで濃縮し、クロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル勾配）によって精製して、Ｃ１７を白色の固体として得た。収率: 6.52 g, 20.0 mmol, 71%. LCMS m/z 320.1 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.04 (s, 1H), 8.32
(s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35-7.48 (m, 10H), 5.33 (s, 2H), 5.31 (s, 2H).

ステップ２：Ｃ６０の調製Ｃ１７（０．７３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．５ｍＬ）溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（０．７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）で処理し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波オーブンにおいて１５０℃で１０分間照射した。混合物を室温に冷却し、無水酢酸（０．４４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波オーブンにおいて１７０℃で１５分間、再び照射した。同じスケールにおいてこの順序でもう３回繰り返した。反応混合物を合わせ、ジクロロメタン（６５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で処理し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて真空中で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン／ジクロロメタン：酢酸エチル（９０：１０））によって精製して、Ｃ６０を白色の固体として得た。収率: 2.37 g, 7.5 mmol, 82%. LCMS m/z 317.2 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.43 (s, 1H), 7.87
(s, 1H), 7.32-7.48 (m, 10H), 5.33 (s, 2H), 5.30 (s, 2H).

ステップ３：Ｃ６１の調製Ｃ６０（１．４５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１５ｍＬ）溶液を、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％、１．１５ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）で処理した。得られる懸濁液を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノール（２０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の７Ｍアンモニアに続いて固体塩化アンモニウム（０．３２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２５．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、メタノール（２５ｍＬ）を加え、濾過によって固体を除去した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで摩砕した。固体を濾過によって収集して、Ｃ６１を白色の固体として得た。収率: 1.32 g, 3.6 mmol, 78%. LCMS m/z 334.2 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.35 (s, 1H),
8.3-8.8 (v br s, 3H), 8.15 (s, 1H), 7.29-7.54 (m, 11H), 5.34 (s, 2H), 5.32 (s,
2H).

ステップ４：Ｃ６４の調製Ｃ６２（５．０ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液を、窒素中にて３０℃でトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）で処理した後、Ｃ６３（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０〜３６℃で３．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、混合物を濾過して固体を除去した。濾液を水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、Ｃ６４を淡黄色の油状物として得た。収率: 1.4 g (純度約70%). ¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃), 生成物のピークのみ: δ 7.88 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J=12.6 Hz, 1H), 4.33 (q, J=7.1
Hz, 2H), 4.07 (qd, J=7.0, 0.4 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.38 (t, J=7.1
Hz, 3H).

ステップ５：Ｃ６５の調製Ｃ６１（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を１時間還流させた。反応混合物を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中のＣ６４（１３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を３時間還流させた。第２の分量のＣ６４（１３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに６．５時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／２−プロパノール）によって精製して固体を得、これをクロロホルム（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、Ｃ６５を固体として得た。収率: 40.7 mg, 0.092 mmol, 19%. LCMS m/z 442.3 (M+1). ¹H
NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.09 (d, J=4.9 Hz,
1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.30-7.54 (m, 10H),
5.36 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.53 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.49 (t, J=7.1 Hz, 3H).

ステップ６：Ｃ６６の調製Ｃ６５（３７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）溶液を、室温にて１Ｎ水酸化リチウム水溶液（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）で処理し、２１時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸水溶液（１ｍＬ）で処理し、真空中で濃縮して、Ｃ６６を固体として得た。粗製のＣ６６を、それ以上精製せずに使用した。LCMS m/z 414.3 (M+1).

調製例１９

ステップ１：Ｃ６７の調製アセトニトリル（２ｍＬ）中のＣ６５（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、０℃で、過酸化尿素（５０．５ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）に続いてトリフルオロ酢酸無水物（０．０７８ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３ｍＬ）で処理し、水（１．５ｍＬ）、１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／２−プロパノール）によって精製して、Ｃ６７を得た。収率: 20 mg, 0.044 mmol, 40%. LCMS m/z 458.2 (M+H). ¹H
NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.19 (br d, J=4.9 Hz,
1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45-7.50 (m, 4H),
7.32-7.42 (m, 6H), 5.29 (s, 4H), 4.49 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.1 Hz,
3H).

ステップ２：Ｃ６８の調製Ｃ６７（１２９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）懸濁液を、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１４．５時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸水溶液（０．５ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）で処理した。固体を濾過によって収集し、ヘキサン（３×１ｍＬ）で洗浄して、Ｃ６８を固体として得た。収率：１２３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、定量的。LCMS m/z 430.2 (M+H).

調製例２０

ステップ１：Ｃ７１の調製窒素中にある、還流冷却器を備えた、オーブン乾燥したフラスコに、Ｃ６９（２．５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（１２．５ｍＬ）、Ｃ７０（２．７ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）、および水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．８６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を４３℃に加熱し（これに１０分かかった）、さらに５分間４３〜４５℃に保った後、氷浴で冷却した。次いで氷浴を取り外し、混合物が室温になるようにし、２０．５時間撹拌した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、固体を濾過によって収集して、Ｃ７１をオフホワイト色の固体として得た。収率: 2.8 g, 14 mmol, 83%. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)
δ 9.03 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.13 (s,
6H).

ステップ２：Ｃ７２の調製Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＣ６１（２３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＣ７１（１２３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素中にて１００℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で処理した。得られる固体を濾過によって収集し、水（２×３ｍＬ）で洗浄し、高真空中で乾燥させて、Ｃ７２を固体として得た。収率: 200 mg, 0.46 mmol, 75%. LCMS m/z 428.3 (M+H). ¹H
NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.37 (s, 2H), 8.43
(br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.30-7.53 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.01
(s, 3H).

ステップ３：Ｃ７３の調製Ｃ７２（１９５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）懸濁液を、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸水溶液（１．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）で処理し、クロロホルム（４ｍＬ、次いで３×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮して、初回分のＣ７３（７１ｍｇ）を得た。水層中の固体を濾過し、濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄して、第２回分のＣ７３（１２０ｍｇ）を得た。収率: 190 mg, 0.46 mmol, 定量的. LCMS m/z
414.2 (M+H). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.16 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.32-7.53 (m, 10H), 5.35
(s, 2H), 5.33 (s, 2H).

調製例２１

ステップ１：Ｃ７４の調製Ｃ２９（３．２２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．８６ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）の滴下によって処理した。反応生成物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、室温で３時間撹拌を続けた。反応生成物を濃縮して、Ｃ７４を淡い橙色の固体として得た。収率: 3.4 g, 9.60 mmol, 定量的. APCI、メタノール中で測定、m/z 350.4 (メタノリシス生成物についてのM+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.35 (s, 1H), 7.74
(s, 1H), 7.31-7.48 (m, 10H), 5.33 (s, 4H).

ステップ２：Ｃ７５の調製１，２−エタンジアミン（０．０８２ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、Ｃ７４（１４２ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５０〜１００％の酢酸エチル／ヘプタン、０〜１０％の１０％トリエチルアミン−メタノール／酢酸エチル）によって精製して、Ｃ７５を透明な油状物として得たが、これは、^１ＨＮＭＲによれば純度約５０％であった。収率: 53 mg, 0.14 mmol, 35%. LCMS m/z 378.2 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆), 生成物の特徴的ピーク: δ 8.58 (br t, J=6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.32 (s, 2H),
5.30 (s, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 2.67 (t, J=6.4 Hz, 2H).

調製例２２

ステップ１：Ｃ７６の調製Ｃ１６（２．５３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を、塩化チオニル（１．７３ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）の滴下によって処理した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。溶液をヘプタン（５０ｍＬ）で処理し、得られる懸濁液を４５分間撹拌し、濾過し、固体をヘプタンで洗浄して、Ｃ７６を固体として得た。収率: 2.80 g, 7.44 mmol, 95%. LCMS m/z 340.5 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.42 (s, 1H), 7.82
(s, 1H), 7.35-7.53 (m, 10H), 5.50 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.89 (s, 2H).

ステップ２：Ｃ７７の調製Ｃ７６（７．０７ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６３ｍＬ）溶液を、フタルイミドカリウム（７．１５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１１０℃で加熱し、１．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよびブライン溶液で希釈した。沈殿物は、過剰の酢酸エチルで希釈することにより再び有機層に溶かした。水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗材料を２−プロパノールから再結晶させて、Ｃ７７をオフホワイト色の固体として得た。収率: 6.49 g, 14.4 mmol, 77%. LCMS m/z 451.1 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.04 (s, 1H),
7.86-7.92 (m, 4H), 7.27-7.46 (m, 10H), 7.18 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.13 (s,
2H), 4.79 (s, 2H).

ステップ３：Ｃ７８の調製Ｃ７７（０．６８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のエタノール（１８ｍＬ）溶液を、ヒドラジン一水和物（３．０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴下添加することにより処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。固体を真空濾過し、濾液を濃縮乾燥し、得られる残渣を再び酢酸エチルに溶かした。有機層を水で洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｃ７８を固体として得た。収率: 0.43 g, 1.35 mmol, 90%. LCMS m/z 321.6 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.04 (s, 1H),
7.28-7.51 (m, 10H), 7.19 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.79 (s, 2H).

調製例２３

ステップ１：Ｃ７９の調製Ｃ１６（６２０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．２１ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）に続いてトリエチルアミン（０．４０３ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃に温め、３０分間撹拌した。反応混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、１Ｎ塩酸水溶液（１×３０ｍＬ）、ブライン溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ７９を得た。収率：０．７７ｇ、定量的。LCMS m/z 400.1 (M+1).

ステップ２：Ｃ７７の調製Ｃ７９（０．６２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、フタルイミドカリウム（５７５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）に続いてフッ化カリウム（１８０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃で終夜加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）、ブライン溶液（１×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって精製して、Ｃ７７を得た。収率: 0.33 g, 47%. LCMS m/z 451.2 (M+1). ¹H NMR
(400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.04 (s, 1H), 7.86-7.92
(m, 4H), 7.27-7.46 (m, 10H), 7.17 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.79 (s,
2H).

ステップ３：Ｃ８０の調製Ｃ７７（３３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７３ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸（２５３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に温め、終夜撹拌した。溶液を０℃に冷却し、ブライン溶液（５０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルに続いて酢酸エチル／２−プロパノール）によって精製して、Ｃ８０を得た。収率: 0.368 g, 定量的. LCMS m/z 467.9
(M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.18 (s, 1H), 7.87-7.95 (m, 4H), 7.25-7.44 (m, 10H), 6.99 (s, 1H),
5.18 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.75 (s, 2H).

ステップ４：Ｃ８１の調製Ｃ８０（３６８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を、ヒドラジン一水和物（０．３１ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で２時間加熱した。固体を真空濾過によって収集し、エタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄して、Ｃ８１を白色の固体として得た。収率: 0.271 g, 定量的. LCMS m/z 337.1
(M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.08 (s, 1H), 7.33-7.48 (m, 10H), 7.32 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.17
(s, 2H), 3.70 (s, 2H).

最終化合物を精製する一般法：
方法Ａ
粗製の最終化合物をＤＭＳＯ：メタノール（１：１）に溶解させ、カラムにかけた。使用したカラムは、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＭａｘ−ＲＰ１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ５ｕであり、次の条件を使用した：水中の０．１％ギ酸（ＭＰ−Ａ）およびメタノール中の０．１％ギ酸（ＭＰ−Ｂ）を、９５％のＭＰ−Ａから８．５分かけて０％のＭＰ−Ｂとする勾配で、流量は２７．０ｍｌ／分。サンプルは、ＵＶ検出装置を２１５ｎｍの波長で使用するか、または適切な分子量をターゲットとした質量分析計をＡＰＣＩ（＋）モードを使用して使用するかのいずれかで収集した。単離された画分は、純度が＞８５％であり、重量による合計回収率は、示したとおりであった。

方法Ｂ
音波処理を使用して、粗生成物を最小量のジメチルスルホキシドに溶解させた。粗材料の溶液をＲｅｄｉＳｅｐＲｆＣ−１８カラムにかけ、５カラム体積については５％の（０．１％ギ酸含有アセトニトリル）／（０．１％ギ酸含有水）、３０カラム体積については５〜３０％の（０．１％ギ酸含有アセトニトリル）／（０．１％ギ酸含有水）、５カラム体積については０．１％ギ酸含有アセトニトリル１００％、４カラム体積については７５％の（０．１％ギ酸含有アセトニトリル）／（０．１％ギ酸含有水）で精製した。ＵＶ検出装置を２１０ｎｍおよび２５４ｎｍで使用して検出した、所望の生成物を含有する画分を、真空中（１７トル、３２℃）で濃縮して、極微量のギ酸と共に所望の生成物を得た。アセトニトリルとの共沸（５回）によってギ酸を除去して、所望の生成物を得た。

（実施例１）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（４−｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ８４）

ステップ１：Ｃ８２の調製Ｃ８（０．２００ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６０ｍＬ）溶液を、三酸化硫黄Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（０．５７２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）で処理した。得られる溶液を室温で５時間撹拌し、次いで水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。有機層を合わせて水で２回、ブライン溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｃ８２を泡沫状の固体として得た。収率: 0.235 g, 0.37 mmol, 定量的. LCMS m/z
631.8 (M-1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.82 (br s, 1H), 9.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.24 (dd,
J=8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 3.72 (dd, ABXパターンの半分, J=13, 6 Hz, 1H), 3.66 (dd, ABXパターンの半分,
J=13, 4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).

ステップ２：Ｃ８３の調製Ｃ１４（０．１３９ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）およびＣ８２（０．１７９ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．８０ｍＬ）／水（１．８０ｍＬ）／ｔｅｒｔ−ブタノール（１．８０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を、硫酸銅（ＩＩ）（０．０１５ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（０．０２５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて水で２回、ブライン溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、泡沫状の固体を得た。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／２−プロパノール）によって精製して、Ｃ８３を淡緑色の固体として得た。収率: 0.212 g, 0.183 mmol, 69%. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)
δ 11.81 (br s, 1H), 9.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.08 (s,
1H), 7.62 (s, 1H), 7.34-7.40 (m, 14H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 5H),
6.38 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.28 (dd, J=8.5, 5.6 Hz, 1H), 4.84
(dd, J=14.8, 4.5 Hz, 1H), 4.70 (dd, J=14.9, 6.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H),
4.24-4.28 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 1.32 (s, 3H), 1.26
(s, 3H).

ステップ３：Ｃ８４の調製Ｃ８３（０．１２０ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６．８０ｍＬ）溶液を、トリエチルシラン（９７％、５２μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．４８０ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）で処理し、終夜室温に温めた。溶液を真空中で濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘプタン（１：１）の混合物に懸濁させて、沈殿物を形成させた。真空中で溶媒を除去し、粗製の固体を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル：水の溶媒系においてＣ１８カラム）によって精製して、Ｃ８４をオフホワイト色の固体として得た。収率: 0.045 g, 0.067 mmol, 64%. LCMS m/z 672.7 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.40 (d, J=8.6 Hz,
1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.25-7.53 (br s, 2H), 7.10 (br s, 1H), 6.71
(s, 1H), 5.26 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.86 (dd, J=14.8, 4.5 Hz, 1H), 4.67-4.75
(m, 5H), 4.25-4.30 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).

（実施例２）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［４−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ８７）

ステップ１：Ｃ８５の調製Ｃ８２（０．１９１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＣ１８（０．０９１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド／水／ｔｅｒｔ−ブタノール（各１．５０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を、硫酸銅（ＩＩ）（０．００５ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（０．００８ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで３回逆抽出した。有機層を合わせて水、次いでブライン溶液で洗浄した。水層を合わせて再び酢酸エチルで抽出した。すべての有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡緑色の泡沫状固体を得た。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、Ｃ８５／Ｃ８２（約２：１）の混合物を得た。混合物をそれ以上精製せずに直接次のステップで使用した。収率: 0.112 g(全粗製). LCMS m/z 948.8
(M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆), 生成物に起因するピーク: δ 11.89 (br s, 1H), 9.43 (d, J=9 Hz, 1H),
8.53 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.30-7.52 (m, 10H), 7.22 (s, 1H),
5.35 (s, 2H), 5.31 (dd, J=9, 6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.94 (dd, J=15, 4 Hz,
1H), 4.74 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 4.30-4.35 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (s, 3H),
1.33 (s, 9H), 1.30 (s, 3H).

ステップ２：Ｃ８６の調製無水テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）と氷酢酸（５０μＬ）の混合物に溶解させたＣ８５／Ｃ８２の（約３：１）混合物（０．１０１ｇ）を含有するＰａｒｒボトルに、パラジウムブラック（０．０４４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を４０ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、テトラヒドロフランで何回も洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、Ｃ８６を泡沫状の黄色の固体として得た。粗材料をそれ以上精製せずに次の反応に直接進めた。収率：０．０９９ｇ。APCI m/z 766.4 (M-1).

ステップ３：Ｃ８７の調製粗製のＣ８６（０．０８２ｇ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．４９０ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ｎ−ヘプタン（１：１）の混合物で処理し、再び真空中で濃縮した。粗材料を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、０．１％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル／水）によって精製して、Ｃ８７をオフホワイト色の固体として得た。収率: 0.032 g, 0.052 mmol, 48%. LCMS m/z 612.1 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.41(d, J=8.4 Hz,
1H), 8.86 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.2-7.5 (br s, 2H), 6.69 (s,
1H), 5.33 (dd, J=8.4, 5.7 Hz, 1H), 4.91 (dd, ABXパターンの半分,
J=14.8, 5.8 Hz, 1H), 4.79 (dd, ABXパターンの半分, J=14.8, 5.0
Hz, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).

（実施例３）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［４−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ８９）

ステップ１：Ｃ８８の調製Ｃ８２（０．０７９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＣ２１（０．０４１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド、水、およびｔｅｒｔ−ブタノール（各１．４０ｍＬ）の混合物に溶解させたものを含有する反応混合物に、硫酸銅（ＩＩ）（０．００７６ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（０．０１３ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで３回逆抽出した。有機層を合わせてブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡緑色のガラス状固体を得た。粗製の化合物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、Ｃ８８を固体として得た。収率：０．０６２ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、５２％。LCMS m/z 964.57 (M+1).

ステップ２〜３：Ｃ８９の調製実施例２のステップ２および３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ８８をＣ８９に変換した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、０．１％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル／水）によって精製して、Ｃ８９をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z 628.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 9.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.01 (s, 1H),
7.77 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.33 (dd, J=9.0, 5.5 Hz, 1H), 4.93 (dd, ABXパターンの半分, J=15, 5 Hz, 1H), 4.78 (dd, ABXパターンの半分,
J=15, 6 Hz, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).

（実施例４）
経路１
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸ビスナトリウム塩（Ｃ９２−ビスＮａ塩）

ステップ１：Ｃ９０の調製Ｃ２６（１６．２ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９００ｍＬ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、反応混合物を、室温にてＣ９（１５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液で処理した。１５時間後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層を追加の酢酸エチル（３００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／２−プロパノール）によって精製して、Ｃ９０を黄色の泡沫として得た。収率: 17.44 g, 19.62 mmol, 78%. LCMS m/z 889.5 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11.90 (br s, 1H), 9.25 (d, J=8.7 Hz, 1H),
8.40 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.32-7.47 (m, 8H), 7.28 (s,
1H), 6.65 (br s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.18 (dd,
J=8.8, 5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.16-4.28 (m, 2H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.29-3.41
(m, 1H), 3.13-3.23 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (br s, 12H).

ステップ２：Ｃ９１の調製Ｃ９０（８．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を、三酸化硫黄Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（１５．０ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応生成物を室温で２０分間撹拌し、次いで水（３００ｍＬ）で失活させた。得られる固体を濾過によって収集し、乾燥させて、Ｃ９１を白色の固体として得た。収率: 8.1 g, 8.3 mmol, 87%. LCMS m/z 967.6 (M-1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.62 (br s, 1H),
9.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.38-7.53 (m, 9H),
7.27 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.40 (br d, J=8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.25 (s,
2H), 5.20 (dd, J=8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.46 (br dd, ABXパターンの半分, J=17, 5 Hz, 1H), 4.38 (br dd, ABXパターンの半分,
J=17, 6 Hz, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 3.79-3.87 (m, 1H), 3.07-3.17 (m, 1H),
1.40 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 12H).

ステップ３：Ｃ９２の調製Ｃ９１（８．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を、ｐ−キシレン（５８．４ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）中の１Ｍ三塩化ホウ素で処理し、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、２，２，２−トリフルオロエタノール（６１ｍＬ）で失活させ、真空中で溶媒を除去した。粗生成物の一部分（１ｇ）を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、０．１％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル／水の勾配）によって精製して、Ｃ９２を白色の固体として得た。収率: 486 mg, 0.77 mmol. LCMS m/z 633.3 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.22 (d, J=8.7 Hz,
1H), 8.15 (s, 1H), 7.26-7.42 (br s, 2H), 7.18-7.25 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.74
(s, 1H), 6.32-6.37 (m, 1H), 5.18 (dd, J=8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.33 (br d, J=4.6 Hz,
2H), 3.94-4.00 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 1.40 (s, 3H),
1.39 (s, 3H).

ステップ４：Ｃ９２−ビスＮａ塩の調製フラスコにＣ９２（３８８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および水（５．０ｍＬ）を入れた。混合物を氷浴で冷却し、炭酸水素ナトリウム（１０３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の水（５．０ｍＬ）溶液の滴下によって処理した。サンプルを凍結乾燥して、Ｃ９２−ビスＮａ塩を白色の固体として得た。収率: 415 mg, 0.61 mmol, 定量的. LCMS m/z
633.5 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 7.80 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.33 (d, J=5.7 Hz, 1H),
4.44 (ddd, J=6.0, 6.0, 5.7 Hz, 1H), 4.34 (AB四重線, J_AB=17.7
Hz, Δν_AB=10.9 Hz,
2H), 3.69 (dd, ABXパターンの半分, J=14.7, 5.8 Hz, 1H), 3.58
(dd, ABXパターンの半分, J=14.7, 6.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H),
1.43 (s, 3H).

Ｃ９２の代替の調製

ステップ１：Ｃ９３の調製Ａｔｌａｎｔｉｓ圧力反応器に１０％水酸化パラジウム炭素（０．３７５ｇ、ＪｏｈｎＭａｔｔｈｅｙ触媒Ａ４０２０２８−１０型）、Ｃ９１（０．７５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（３５ｍＬ）で処理した。反応器を窒素でフラッシュし、２０℃で２０時間水素加圧（２０ｐｓｉ）した。反応混合物を真空濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濾液を濃縮して、Ｃ９３を黄褐色の固体として得た。収率: 0.49 g, 0.62 mmol, 80%. LCMS m/z 787.6 (M-1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.57 (br s, 1H),
9.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.00 (s,
1H), 6.40 (br s, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.41 (m,
1H), 3.10 (m, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.36 (s, 18H).

ステップ２：Ｃ９２の調製Ｃ９３（６．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶かした０℃の溶液を、トリフルオロ酢酸（３５．０ｍＬ、４５６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）およびヘプタン（２００ｍＬ）の溶液にカニューレで加えた（ｃａｎｎｕｌａｔｅｄ）。固体を濾過によって収集し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）とヘプタン（２００ｍＬ）の混合物で洗浄し、次いで真空乾燥した。粗生成物（約５ｇ）を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、０．１％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル／水の勾配）によって精製し、凍結乾燥して、Ｃ９２をピンク色の固体として得た。収率: 1.45 g, 2.29 mmol. LCMS m/z 631.0 (M-1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.20 (d, J=8.7 Hz,
1H), 8.13 (s, 1H), 7.24-7.40 (br s, 2H), 7.16-7.23 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.71
(s, 1H), 6.31-6.35 (m, 1H), 5.15 (dd, J=8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.31 (br d, J=4.6 Hz,
2H), 3.92-3.98 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 1H), 3.17-3.25 (m, 1H), 1.37 (s, 3H),
1.36 (s, 3H).

（実施例４）
経路２
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ９２）

ステップ１．Ｃ９５の調製Ｃ９４（５０．０ｇ、１８９．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（５０．０ｍＬ、６６１．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を、真空を使用してトルエン（４×１５０ｍＬ）で押し退けて（ｄｉｓｐｌａｃｅｄ）、最終体積を１２０ｍＬとした。溶液をヘプタン（２５０ｍＬ）に加え、固体を濾過によって収集した。固体をトルエンとヘプタンの混合物（１：３、６０ｍＬ）に続いてヘプタン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１９時間真空乾燥して、Ｃ９５を固体として得た。収率：３０．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ、８４％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ9.66 (s, 1H), 7.86 - 7.93 (m, 2H), 7.73 - 7.80 (m, 2H), 4.57 (s,
2H). ＨＰＬＣ保持時間５．１分、カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＥｘｔｅｎｄｅｄＣ−１８カラム（７５ｍｍ×３ｍｍ、３．５μｍ）、カラム温度４５℃、流量１．０ｍＬ／分、検出ＵＶ２３０ｎｍ、移動相：溶媒Ａ＝アセトニトリル（１００％）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル（５％）を含有する１０ｍＭ酢酸アンモニウム、勾配溶出：０〜１．５分は溶媒Ｂ（１００％）、１．５〜１０．０分は溶媒Ｂ（５％）、１０．０〜１３．０分は溶媒Ｂ（１００％）、合計実施時間１３．０分。

ステップ２：Ｃ９６−ラセミ体の調製窒素中にあるＣ９５（３２．７５ｇ、１７３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５５０ｍＬ）溶液を２℃に冷却した。温度を１０℃未満に保ちながら、２，４−ジメトキシベンジルアミン（２８．９４ｇ、１７３．１ｍｍｏｌ）を２５分かけて滴下添加することにより、溶液を処理した。溶液を２℃で１０分間撹拌し、次いで分子ふるい（５８．３６ｇ、ＵＯＰ３Ａ型）で処理した。冷浴を取り外し、反応スラリーを室温で３時間撹拌した。スラリーをＣｅｌｉｔｅパッド（３４．５ｇ）で濾過し、濾過ケークをジクロロメタン（１３５ｍＬ）ですすいだ。ジクロロメタン濾液（イミン溶液）を次の手順において直接使用した。

窒素中にあるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（６０．６ｇ、３４６．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６２２ｍＬ）溶液を、−４５℃に冷却し、トリエチルアミン（３８．５ｇ、３８０．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−４５℃で１５分間撹拌し、次いでクロロギ酸エチル（４８．８ｇ、４５０ｍｍｏｌ）で１５分かけて処理した。反応混合物を−５０℃で７時間撹拌した。予め調製しておいたイミン溶液を添加漏斗で２５分かけて加え、その間反応混合物の温度は−４０℃未満に保った。スラリーをトリエチルアミン（１７．５ｇ、１７３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を５時間かけてゆっくりと室温に温め、さらに１２時間撹拌した。反応スラリーに水（１５０ｍＬ）を入れ、ロータリーエバポレーターを使用して揮発性物質を除去した。反応混合物に追加の水（３９３ｍＬ）を入れ、ロータリーエバポレーターを使用して揮発性物質を除去した。混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３９３ｍＬ）で処理し、１時間激しく撹拌した。固体を真空濾過によって収集し、濾過ケークをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと水の混合物（１：１、４００ｍＬ）ですすいだ。固体を収集し、真空オーブンにおいて５０℃で１６時間乾燥させて、Ｃ９６−ラセミ体を得た。収率: 55.8 g, 113 mmol, 65%. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 7.85 (s, NH), 7.80 (s, 4H), 6.78 (d, J=7.8 Hz, 1H),
6.25 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.38 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.77-3.95 (m,
3H), 3.62 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
ＨＰＬＣ保持時間６．０５分、ＸＢｒｉｄｇｅＣ８カラム（４．６×７５ｍｍ、３．５μｍ）、カラム温度４５℃、流量２．０ｍＬ／分、検出ＵＶ２１０ｎｍ、２３０ｎｍ、および２５４ｎｍ、移動相：溶媒Ａ＝１０ｍｍｏｌのオクチルスルホン酸ナトリウム中のメタンスルホン酸（５％）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル（１００％）、勾配溶出：０〜１．５分は溶媒Ａ（９５％）および溶媒Ｂ（５％）、１．５〜８．５分は溶媒Ａ（５％）および溶媒Ｂ（９５％）、８．５〜１０．０分は溶媒Ａ（５％）および溶媒Ｂ（９５％）、１０．０１〜１２．０分は溶媒Ａ（９５％）および溶媒Ｂ（５％）、合計実施時間１２．０分。

ステップ３：Ｃ９７−ラセミ体の調製窒素中にあるＣ９６−ラセミ体（１５．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５０ｍＬ）溶液を、エタノールアミン（２７．３ｍＬ、４５４．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物に水（１５０ｍＬ）を入れ、層を分離した。水層を酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて水（２×１５０ｍＬ）に続いて塩化ナトリウム飽和水溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して体積を３８ｍＬとした。濾液をヘプタン（１５２ｍＬ）で処理し、固体を濾過によって収集した。固体をヘプタンで洗浄し、真空オーブンにおいて５０℃で終夜乾燥させて、Ｃ９７−ラセミ体を固体として得た。収率: 9.68 g, 26.5 mmol, 88%. LCMS m/z 967.6 (M-1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.64 (d, J=9.4 Hz,
1H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.49 (dd, J=8.20, 2.3 Hz, 1H), 4.78
(dd, J=9.37, 5.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J=14.8 Hz, 1H),
3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.45 - 3.53 (m, 1H), 2.65 - 2.75 (m, 1H), 2.56 -
2.64 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.30 - 1.35 (m, 2H).ＨＰＬＣ保持時間５．１分、カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＥｘｔｅｎｄｅｄＣ−１８カラム（７５ｍｍ×３ｍｍ、３．５μｍ）、カラム温度４５℃、流量１．０ｍＬ／分、検出ＵＶ２３０ｎｍ、移動相：溶媒Ａ＝アセトニトリル（１００％）、溶媒Ｂ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム中のアセトニトリル（５％）、勾配溶出：０〜１．５分は溶媒Ｂ（１００％）、１．５〜１０．０分は溶媒Ｂ（５％）、１０．０〜１３．０分は溶媒Ｂ（１００％）、合計実施時間１３．０分。

ステップ４：Ｃ９７−（２Ｒ，３Ｓ）鏡像異性体の調製Ｃ９７−ラセミ体（２０．０ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４５０ｍＬ）溶液を、珪藻土（５．０ｇ）で処理し、珪藻土を入れた漏斗で濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液に珪藻土（２０．０ｇ）を入れ、（−）−Ｌ−ジベンゾイル酒石酸（１９．６ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）で処理した。スラリーを６０℃で１．５時間加熱し、次いで室温に冷却した。スラリーを濾過し、固体を酢酸エチル（９０ｍＬ）で洗浄した。固体を収集し、真空オーブンにおいて５０℃で１７時間乾燥させて、Ｃ９７−（２Ｒ，３Ｓ）鏡像異性体を固体（珪藻土と混合されたもの）として得た。収率: 17.3 g, 23.9 mmol, 43.6%, 97.6% ee. ¹H NMR (400
MHz, DMSO-d₆) δ 7.89 - 7.91 (m, 4H), 7.59 -
7.65 (m, 3H), 7.44 - 7.49 (m, 4H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.3 Hz,
1H), 6.49 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.85 (dd, J=9.3, 4.9 Hz, 1H),
4.30 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.10 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H),
3.68 - 3.70 (m, 1H), 2.92 - 2.96 (dd, J=13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.90 (dd,
J=13.6, 6.3 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).ＨＰＬＣ保持時間５．１分、カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＥｘｔｅｎｄｅｄＣ−１８カラム（７５ｍｍ×３ｍｍ、３．５μｍ）、カラム温度４５℃、流量１．０ｍＬ／分、検出ＵＶ２３０ｎｍ、移動相：溶媒Ａ＝アセトニトリル（１００％）、溶媒Ｂ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム中のアセトニトリル（５％）、勾配溶出：０〜１．５分は溶媒Ｂ（１００％）、１．５〜１０．０分は溶媒Ｂ（５％）、１０．０〜１３．０分は溶媒Ｂ（１００％）、合計実施時間１３．０分。キラルＨＰＬＣ保持時間９．１分、カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）、カラム温度４０℃、流量１．０ｍＬ／分、検出ＵＶ２０８ｎｍ、移動相：溶媒Ａ＝エタノール（１８％）、溶媒Ｂ＝ヘプタン（８５％）、定組成溶出、合計実施時間２０．０分。

ステップ５：Ｃ９８−（２Ｒ，３Ｓ）鏡像異性体の調製Ｃ９７−（２Ｒ，３Ｓ）鏡像異性体（１６．７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０１ｍＬ）溶液を、珪藻土（１８．３ｇ）および５％リン酸三カリウム水溶液（１８２ｍＬ）で処理した。スラリーを室温で３０分間撹拌し、次いで真空濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（２×６７ｍＬ）で洗浄した。濾液を５％リン酸三カリウム水溶液（１８ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（３３ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して体積を４２ｍＬとし、ゆっくりとヘプタン（２５１ｍＬ）に加え、得られる固体を濾過によって収集した。固体をヘプタンで洗浄し、真空オーブンにおいて５０℃で１９時間乾燥させて、Ｃ９８−（２Ｒ，３Ｓ）鏡像異性体を固体として得た。収率: 6.4 g, 17.5 mmol, 76%, 98.8% ee. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 7.64 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.14 (d,
J=8.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.49 (dd, J=8.20, 2.3 Hz, 1H), 4.78 (dd, J=9.37,
5.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H),
3.75 (s, 3H), 3.45 - 3.53 (m, 1H), 2.65 - 2.75 (m, 1H), 2.56 - 2.64 (m, 1H),
1.38 (s, 9H), 1.30 - 1.35 (m, 2H).ＨＰＬＣ保持時間５．２分、カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＥｘｔｅｎｄｅｄＣ−１８カラム（７５ｍｍ×３ｍｍ、３．５μｍ）、カラム温度４５℃、流量１．０ｍＬ／分、検出ＵＶ２３０ｎｍ、移動相：溶媒Ａ＝アセトニトリル（１００％）、溶媒Ｂ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム中のアセトニトリル（５％）、勾配溶出：０〜１．５分は溶媒Ｂ（１００％）、１．５〜１０．０分は溶媒Ｂ（５％）、１０．０〜１３．０分は溶媒Ｂ（１００％）、合計実施時間１３．０分。キラルＨＰＬＣ保持時間８．７分、カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）、カラム温度４０℃、流量１．０ｍＬ／分、検出ＵＶ２０８ｎｍ、移動相：溶媒Ａ＝エタノール（１８％）、溶媒Ｂ＝ヘプタン（８５％）、定組成溶出、合計実施時間２０．０分。

ステップ６：Ｃ９９の調製リン酸三カリウムＮ水和物（８．７１ｇ、４１．０５ｍｍｏｌ）を水（３２．０ｍＬ）に溶かした２２℃の溶液を、Ｃ２６−メシル酸塩（１２．１ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、ｑ−ＮＭＲ強度９８％）のジクロロメタン（１００．００ｍＬ）スラリーで処理した。スラリーを２２℃で１時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をジクロロメタン（５０．０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濾過し、濾過ケークをジクロロメタン（２×１６ｍＬ）で洗浄した。濾液（約１９０ｍＬ、アミン溶液）を直接次のステップで使用した。

窒素中にある、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．６６ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした２２℃の溶液を、予め調製しておいたアミン溶液（約１９０ｍＬ）を添加漏斗を使用して２２℃で撹拌しながら３時間かけて滴下添加することにより処理した。加えた後、混合物を２２℃で１時間撹拌し、次いでＣ９８−（２Ｒ，３Ｓ）鏡像異性体（１０．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）に続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３．００ｍＬ）で処理した。反応混合物を２２℃で３時間撹拌し、次いで４０℃で１２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターを使用してジクロロメタンを除去した。反応混合物を酢酸エチル（２１６．０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（２１６．０ｍＬ）、５％塩化ナトリウム水溶液（２×２１６．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（３×１３ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して体積を（約１１０．００ｍＬ）として懸濁液を得た。

懸濁液（約１１０．００ｍＬ）を４０℃に温め、撹拌したヘプタンの溶液（２２℃）中に１時間かけて移し、スラリーを得た。スラリーを１時間撹拌し、真空濾過した。濾過ケークをヘプタン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１２時間真空乾燥して、Ｃ９９を固体として得た。収率: 18.1 g, 24.9 mmol, 92%. LCMS m/z 728.4 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 (s, 1H), 7.62
(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.33-7.52 (m, 10H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.3
Hz, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.44 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.12 (m, 1H), 6.07 (s,
1H), 5.27 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.73 (dd, J=9.4, 5.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J=15.0
Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.99 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s,
3H), 3.48 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).

ステップ７：Ｃ１００の調製Ｃ９９（４６．５ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６９７ｍＬ）および水（３７２ｍＬ）に溶かした溶液を、過硫酸カリウム（６９．１ｇ、２５５．６ｍｍｏｌ）およびリン酸二カリウム（５０．１ｇ、２８７．５ｍｍｏｌ）で処理した。二相性の混合物を７５℃に加熱し、１．５時間激しく撹拌した。リン酸二カリウム（約１２ｇ）を加えることによりｐＨを６．０〜６．５の間に保った。混合物を２０℃に冷却し、懸濁液を濾過し、アセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄した。ロータリーエバポレーターを使用して濾液を濃縮し、水（５０ｍＬ）に続いて酢酸エチル（２００ｍＬ）で処理した。スラリーを室温で２時間撹拌し、濾過し、固体を４０℃で終夜真空乾燥した。固体を２０℃にて酢酸エチルと水の混合物（６：１、３９０．７ｍＬ）中で１時間スラリー化し、次いで濾過によって収集した。固体を真空オーブンにおいて乾燥させて、Ｃ１００を得た。収率: 22.1 g, 38.3 mmol, 60%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 8.17 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (d, J=9.6 Hz,
1H), 7.29-7.50 (m, 10H), 6.49 (dd, J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 6.08 (dd, J=5.6, 5.2 Hz,
1H), 5.93 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.77 (dd, J=9.6, 5.0 Hz, 1H),
4.16 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).ＨＰＬＣ保持時間６．１７分、ＸＢｒｉｄｇｅＣ８カラム（４．６×７５ｍｍ、３．５μｍ）、カラム温度４５℃、流量２．０ｍＬ／分、検出ＵＶ２１０ｎｍ、２３０ｎｍ、および２５４ｎｍ、移動相：溶媒Ａ＝１０ｍｍｏｌのオクチルスルホン酸ナトリウム中のメタンスルホン酸（５％）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル（１００％）、勾配溶出：０〜１．５分は溶媒Ａ（９５％）および溶媒Ｂ（５％）、１．５〜８．５分は溶媒Ａ（５％）および溶媒Ｂ（９５％）、８．５〜１０．０分は溶媒Ａ（５％）および溶媒Ｂ（９５％）、１０．０１〜１２．０分は溶媒Ａ（９５％）および溶媒Ｂ（５％）、合計実施時間１２．０分。

ステップ８：Ｃ１０１の調製窒素中にあるトリフルオロ酢酸の溶液（１２０ｍＬ、１５５０ｍｍｏｌ）をメトキシベンゼン（３０ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）で処理し、−５℃に冷却した。固体Ｃ１００（１７．９ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を−５℃にて１回で入れ、得られる混合物を３時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（４０．９８ｇ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５５０ｍＬ）の撹拌した混合物に、反応混合物を１０℃にて窒素圧をかけながら１５分かけてカニューレで加えた。スラリーを１６℃で３０分間撹拌し、次いで真空濾過した。濾過ケークをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×１００ｍＬ）ですすいだ。固体を収集し、２５分間激しく撹拌しながらメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５５０ｍＬ）中でスラリー化した。スラリーを真空濾過によって濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。固体を収集し、真空オーブンにおいて６０℃で１８時間乾燥させて、Ｃｅｌｉｔｅ上にＣ１０１を得た。収率: 57.6 g (全量 = C101 + Celite); 16.61 g C101,
28.1 mmol, 91%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.75-8.95 (br s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.30-7.58 (m,
10H), 6.83 (br s, 1H), 6.65 (br s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.03 (s,
2H), 4.45 (br s, 1H), 4.22 (br s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.22 (m,
1H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -76.0 (s, 3F).ＨＰＬＣ保持時間５．８１分、ＸＢｒｉｄｇｅＣ８カラム（４．６×７５ｍｍ、３．５μｍ）、カラム温度４５℃、流量２．０ｍＬ／分、検出ＵＶ２１０ｎｍ、２３０ｎｍ、および２５４ｎｍ、移動相：溶媒Ａ＝１０ｍｍｏｌのオクチルスルホン酸ナトリウム中のメタンスルホン酸（５％）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル（１００％）、勾配溶出：０〜１．５分は溶媒Ａ（９５％）および溶媒Ｂ（５％）、１．５〜８．５分は溶媒Ａ（５％）および溶媒Ｂ（９５％）、８．５〜１０．０分は溶媒Ａ（５％）および溶媒Ｂ（９５％）、１０．０１〜１２．０分は溶媒Ａ（９５％）および溶媒Ｂ（５％）、合計実施時間１２．０分。

ステップ９：Ｃ９０の調製Ｃ１０１（６７．０ｇ、Ｃｅｌｉｔｅ上での活性３０％＝３３．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２８１．４ｍＬ）懸濁液を、分子ふるい４ＡＥ（４０．２ｇ）、Ｃ５（１７．９ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０．４ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、真空濾過し、濾過ケークをアセトニトリル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮して、体積を約５０ｍＬとした。溶液を酢酸エチル（２６８．０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（３×１３４ｍＬ）に続いて５％塩化ナトリウム水溶液（６７．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して体積を約６０ｍＬとした。濾液を撹拌しながらヘプタン（２６８ｍＬ）にゆっくりと加え、スラリーを２０℃で１時間撹拌した。スラリーを真空濾過し、濾過ケークをヘプタンと酢酸エチルの混合物（４：１、２×２７ｍＬ）で洗浄した。固体を収集し、５０℃で１２時間真空乾燥して固体を得た。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／２−プロパノール）によって精製し、生成物を有する画分を合わせ、体積を約６０ｍＬに減らした。溶液を撹拌しながらヘプタン（２６８ｍＬ）に滴下添加した。スラリーを室温で３時間撹拌し、濾過し、ヘプタンと酢酸エチル（４：１、２×２７ｍＬ）で洗浄した。固体を収集し、５０℃で１２時間真空乾燥して、Ｃ９０を固体として得た。収率: 16.8 g, 18.9 mmol, 58%. LCMS m/z 889.4 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11.90 (br s, 1H), 9.25 (d, J=8.7 Hz, 1H),
8.40 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.32-7.47 (m, 8H), 7.28 (s,
1H), 6.65 (br s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.18 (dd,
J=8.8, 5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.16-4.28 (m, 2H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.29-3.41
(m, 1H), 3.13-3.23 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (br s, 12H).

ステップ１０：Ｃ９１の調製Ｃ９０（１４．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４５．０ｍＬ）溶液を、三酸化硫黄Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（２５．０ｇ、１６３．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで０℃で、５％塩化ナトリウム水溶液（２９０ｍＬ）および酢酸エチル（４３５ｍＬ）の撹拌した混合物中に移した。混合物を１８℃に温め、層を分離した。水層を酢酸エチル（１４５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて５％塩化ナトリウム水溶液（３×２９０ｍＬ）に続いて塩化ナトリウム飽和水溶液（１４５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、珪藻土で濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（７２ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して体積を３６ｍＬとし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２９０ｍＬ）で処理し、得られるスラリーを室温で１時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５８ｍＬ）で洗浄し、５０℃で２時間、続いて真空オーブンにおいて２０℃で６５時間乾燥させて、Ｃ９１を固体として得た。収率: 15.0 g, 15.4 mmol, 95%. LCMS m/z 967.6 (M-1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.62 (br s, 1H),
9.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.38-7.53 (m, 9H),
7.27 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.40 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.25 (s,
2H), 5.20 (dd, J=8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.46 (br dd, ABXパターンの半分, J=17.0, 5.0 Hz, 1H), 4.38 (br dd, ABXパターンの半分, J=17.0, 6.0 Hz, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 3.79-3.87 (m, 1H),
3.07-3.17 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 12H).

ステップ１１：Ｃ９２の調製Ｃ９１（２０．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液を減圧下（４２０ｍｍＨｇ）、４５℃で濃縮して、体積を２００ｍＬとした。溶液を−５℃に冷却し、ジクロロメタン（２０６．０ｍＬ、２０６．０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ三塩化ホウ素を４０分かけて滴下添加することにより処理した。反応混合物を撹拌しながら１時間かけて１５℃に温めた。スラリーを−１５℃に冷却し、温度を−１５℃に保ちながら２，２，２−トリフルオロエタノール（６９．２ｍＬ）とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４００ｍＬ）の混合物で処理した。反応混合物を１時間かけて０℃に温めた。窒素圧を使用して懸濁液を濾過し、固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。固体上に窒素を２時間通した。固体を収集し、１８℃で撹拌しながらメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４００ｍＬ）に１時間懸濁させた。窒素圧を使用して懸濁液を濾過し、固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。得られる固体上に窒素を１２時間通した。粗生成物の一部分を、１Ｍギ酸アンモニウム水溶液でｐＨ５．５に中和した（泡立ちを防ぐためにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを最小限で加えた）。供給溶液を濾過し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、０．２％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル／水の勾配）によって精製した。生成物を有する画分を合わせ、濃縮してアセトニトリルを除去した。溶液をＧＣ−１６１Ｍカラムで捕捉し、脱イオン水で洗浄し、窒素圧で風乾した。メタノール／水（１０：１）の混合物を使用して生成物を遊離させ、生成物を有する画分を酢酸エチルの溶液（６体積）に加えた。固体を濾過によって収集して、Ｃ９２を固体として得た。収率: 5.87 g, 9.28 mmol. LCMS m/z 633.3 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.22 (d, J=8.7 Hz,
1H), 8.15 (s, 1H), 7.26-7.42 (br s, 2H), 7.18-7.25 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.74
(s, 1H), 6.32-6.37 (m, 1H), 5.18 (dd, J=8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.33 (br d, J=4.6 Hz,
2H), 3.94-4.00 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 1.40 (s, 3H),
1.39 (s, 3H).

（実施例５）
二ナトリウム２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホナトアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパノエート（Ｃ１０４−ビスＮａ塩）

ステップ１：Ｃ１０２の調製Ｃ２８（３００ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール（３７９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）で処理し、２０時間撹拌した。黄色の反応混合物をＣ９（２８６ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液で処理した。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル／２−プロパノール）によって精製して、Ｃ１０２を淡黄色の固体として得た。収率: 362 mg, 0.381 mmol, 62%. LCMS m/z 950.4 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆), 特徴的ピーク: δ 9.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.41 (br d, J=8.2
Hz, 2H), 7.36 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.20 (s, 2H),
4.92 (br s, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (s, 9H).

ステップ２：Ｃ１０３の調製Ｃ１０２（１８１ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液を、三酸化硫黄ピリジン錯体（３０２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、水で失活させた。得られる固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥させて、Ｃ１０３を白色の固体として得た。収率: 145 mg, 0.14 mmol, 74%. APCI m/z 1028.5 (M-1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆), 特徴的ピーク: δ 11.65 (br s, 1H), 9.37 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.49 (br d,
J=8.6 Hz, 2H), 7.43 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.01 (br d, J=8.9 Hz,
2H), 7.00 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.20 (dd, J=8.4, 6 Hz, 1H),
4.01-4.07 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.29-3.37 (m,
1H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (s, 9H).

ステップ３：Ｃ１０４の調製Ｃ１０３（１３６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、ｐ−キシレン（０．９２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）中の１Ｍ三塩化ホウ素で処理し、室温で４０分間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、水（０．４ｍＬ）で失活させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：ヘプタンの溶液（１：２、１２ｍＬ）中に移した。真空中で溶媒を除去し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、０．１％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル／水の勾配）によって精製して、Ｃ１０４を淡黄色の固体として得た。収率: 43 mg, 0.068 mmol, 51%. LCMS m/z 634.4 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆), 特徴的ピーク: δ 9.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.00 (s,
1H), 6.75 (s, 1H), 5.05-5.30 (m, 3H), 4.00-4.07 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s,
3H).

ステップ４：Ｃ１０４−ビスＮａ塩の調製Ｃ１０４（２１２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム（５６．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液の滴下添加によって処理した。反応混合物を−７０℃に冷却し（凍結させ）、凍結乾燥して、Ｃ１０４−ビスＮａ塩を白色の固体として得た。収率: 210 mg, 0.31 mmol, 93%. LCMS m/z 632.5 (M-1). ¹H
NMR (400 MHz, D₂O) δ 7.87 (s, 1H), 6.94 (s,
1H), 6.92 (s, 1H), 5.35 (d, J=5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.46-4.52 (m, 1H), 3.71
(dd, ABXパターンの半分, J=14.5, 6 Hz, 1H), 3.55 (dd, ABXパターンの半分, J=14.5, 6 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).

（実施例６）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（｛Ｎ−［（４，５−ジヒドロキシピリジン−２−イル）カルボニル］グリシル｝オキシ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ１０６）

ステップ１：Ｃ１０５の調製Ｃ３１（０．８９ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、Ｃ６（１．００ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４７ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．０３５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）によって精製して、Ｃ１０５を白色の固体として得た。収率: 1.32 g, 1.46 mmol, 77%. LCMS m/z 903.1 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.76 (br s, 1H),
9.27 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.90 (dd, J=6, 6 Hz, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.30 (s,
1H), 7.70 (s, 1H), 7.31-7.48 (m, 10H), 7.26 (br s, 1H), 5.31-5.34 (m, 4H),
5.27-5.31 (m, 1H), 4.30 (dd, J=11.6, 3.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J=11.5, 8.9 Hz,
1H), 4.04-4.08 (m, 2H), 3.97-4.02 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s,
3H), 1.38 (s, 9H).

ステップ２〜３：Ｃ１０６の調製実施例４経路１のステップ２および３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１０５をＣ１０６に変換した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、０．１％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル／水の勾配）によって精製して、Ｃ１０６を白色の固体として得た。LCMS m/z 644.7 (M-1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 9.23 (d, J=8.6 Hz, 1H), 9.13 (br s, 1H), 8.13 (s,
1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.26 (dd, J=8.6, 5.3 Hz, 1H),
4.56 (dd, J=10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.94-4.26 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).

（実施例７）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（｛Ｎ−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルボニル］グリシル｝オキシ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ１０８）

ステップ１：Ｃ１０７の調製Ｃ３２（２．３０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を、Ｃ６（１．７３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４．２５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（２．７０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応生成物を窒素中にて室温で５時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で失活させ、有機層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の油状物を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／２−プロパノール０〜１０％）によって精製して、Ｃ１０７を赤色の固体として得た。収率：１．４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 919.3 (M+1).

ステップ２〜３：Ｃ１０８の調製実施例４経路１のステップ２および３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１０７をＣ１０８に変換した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、０．１％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル／水の勾配）によって精製して、Ｃ１０８を白色の固体として得た。LCMS m/z 660.8 (M-1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 11.80-11.85 (m, 1H), 10.7-11.0 (v br s, 1H), 9.24 (d,
J=8.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.83 (br s, 1H), 5.26
(dd, J=8.8, 5.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J=11.5, 4.7 Hz, 1H), 4.14-4.27 (m, 3H), 4.07
(dd, ABXパターンの半分, J=18.0, 5.7 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H),
1.43 (s, 3H).

（実施例８）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［（｛１−［（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ１１０）

ステップ１：Ｃ１０９の調製Ｃ３６（１２０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を、Ｃ９（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２２５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで逆抽出した（２回）。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル２０〜１００％、次いで酢酸エチル／メタノール０〜１０％）によって精製して、Ｃ１０９を白色の固体として得た。収率: 141 mg, 0.152 mmol, 53%. LCMS m/z 927.4 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.73 (br s, 1H),
9.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (br dd, J=5.3, 5.1
Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.31-7.47 (m, 10H), 7.28 (s, 1H), 5.29 (s, 4H),
5.14-5.19 (m, 1H), 4.62-4.69 (m, 1H), 4.52-4.59 (m, 1H), 4.01-4.15 (m, 2H),
3.81-3.87 (m, 1H), 3.21-3.41 (m, 3H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (s, 3H).

ステップ２〜３：Ｃ１１０の調製実施例４経路１のステップ２および３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１０９をＣ１１０に変換した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、０．１％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル／水の勾配）によって精製し、画分を合わせ、溶媒を除去した。材料をアセトニトリルに懸濁させ、音波処理し、濾過して、Ｃ１１０をピンク色の固体として得た。LCMS m/z 671.5 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 9.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73-7.80 (m,
1H), 7.34 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.11-5.19 (m, 1H), 4.47-4.66 (m, 2H),
3.99-4.19 (m, 3H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.29-3.42 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s,
3H).

（実施例９）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［（｛１−［（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ１１２）

ステップ１：Ｃ１１１の調製Ｃ３８（１２３ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を、Ｃ９（１９２ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２３８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（９１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応生成物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで再抽出した（２回）。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル２０〜１００％、続いて酢酸エチル／メタノール０〜１０％）によって精製して、Ｃ１１１を黄色の固体として得た。収率: 167 mg, 0.18 mmol, 60%. LCMS m/z 913.5 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.76 (br s, 1H),
9.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05-8.12 (bs, 1H),
7.30-7.49 (m, 10H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.22 (s, 2H),
5.16-5.21 (m, 1H), 4.28-4.44 (br m, 2H), 3.95-4.21 (br m, 4H), 3.82-3.88 (m,
1H), 3.41-3.51 (br m, 1H), 2.81-2.96 (br m, 2H), 1.35-1.48 (m, 24H).

ステップ２〜３：Ｃ１１２の調製実施例４経路１のステップ２および３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１１１をＣ１１２に変換した。粗材料を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、０．１％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル／水）によって精製して、Ｃ１１２を黄色の固体として得た。LCMS m/z 655.5 (M-1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆),
特徴的ピーク: δ 9.27 (d, J=8.4 Hz,
1H), 7.86-7.91 (m, 1H), 7.23 (br s, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.10 (dd, J=8.2, 5.9 Hz,
1H), 4.19 (br s, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).

（実施例１０）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（｛［（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ１１４）

ステップ１：Ｃ１１３の調製Ｃ２９（１００ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、Ｃ９（１８８ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２３４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を室温で１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水層をジクロロメタンで逆抽出した（２回）。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル５０〜１００％）によって精製して、Ｃ１１３を黄色の固体として得た。収率: 277 mg, 0.33 mmol, 74%. LCMS m/z 844.4 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.80 (br s, 1H),
9.37 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.59 (br dd, J=6, 6 Hz, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.24 (s,
1H), 7.72 (s, 1H), 7.31-7.49 (m, 10H), 7.27 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.31 (s,
2H), 5.15-5.19 (m, 1H), 3.89-3.95 (m, 1H), 3.42-3.58 (m, 2H), 1.36-1.47 (m,
24H).

ステップ２〜３：Ｃ１１４の調製実施例４経路１のステップ２および３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１１３をＣ１１４に変換した。粗材料を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、０．５％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル／水）によって精製した。画分を合わせ、溶媒を除去した。材料をアセトニトリルに懸濁させ、音波処理し、濾過して、Ｃ１１４を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.85-8.92 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s,
1H), 7.51 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.23 (dd, J=8.4, 5.7 Hz, 1H), 4.10-4.17 (m,
1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).

（実施例１１）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸二ナトリウム塩（Ｃ１１６）

ステップ１：Ｃ１１５の調製Ｃ３９（３．９９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）懸濁液を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１．３０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．１４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、およびピリジン塩酸塩（１．３０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣ９（３．６ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を室温で２時間撹拌した。混合物に水を加え、５分間撹拌を続けた。得られるスラリーを真空濾過した。固体を収集して水で洗浄した（３回）。固体を酢酸エチルに溶解させ、１Ｎ塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）、および水でそれぞれ洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して最小限の体積とした。溶液をヘプタンに加え、混合物を減圧下で濃縮して固体を得た。固体をジエチルエーテル（７５ｍＬ）中でスラリー化し、室温で３０分間撹拌した。混合物にヘプタンを加え、希薄なスラリーを室温で２時間撹拌した。混合物を真空濾過し、固体をジエチルエーテル／ヘプタン（１：１、１００ｍＬ）で洗浄した。得られる固体を真空中で乾燥させて、Ｃ１１５を淡黄色の固体として得た。収率: 4.32 g, 5.02 mmol, 74%. LCMS m/z 860.6 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.80 (s, 1H),
7.31-7.45 (m, 11H), 6.49 (s, 1H), 5.34 (AB四重線, J_AB=9.4
Hz, Δν_AB=13.3 Hz,
2H), 5.25 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.01 (br s, 2H), 4.00 (ddd, J=8.5, 4.8, 4.7 Hz,
1H), 3.71 (dd, J=14.2, 4.5 Hz, 1H), 3.58 (dd, J=14.2, 8.3 Hz, 1H), 1.49 (s,
3H), 1.49 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).

ステップ２〜３：Ｃ１１６−ビスＮａ塩の調製実施例４経路１のステップ２および３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１１５をＣ１１６に変換した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル：水の溶媒系においてＣ１８カラム）によって精製して、オフホワイト色の固体（２４０．８ｍｇ）を得た。固体を脱イオン水（１０ｍＬ）中でスラリー化し、０℃に冷却した。この混合物に炭酸水素ナトリウム（２当量）を加え、得られる溶液を凍結乾燥して、Ｃ１１６−ビスＮａ塩を得た。LCMS m/z 602.4 (M-1). ¹H NMR (400 MHz, D₂O)
δ 7.66 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.45 (d,
J=5.7 Hz, 1H), 4.58 (ddd, J=6.0, 5.8, 5.8 Hz, 1H), 3.96 (dd, ABXパターンの半分, J=14.6, 5.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, ABXパターンの半分,
J=14.5, 6.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.44 (s, 3H).

（実施例１２）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（｛［３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ１１８）

ステップ１：Ｃ１１７の調製Ｃ４２（２４０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液を、Ｃ６（３１４ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６８０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）に続いて炭酸水素ナトリウム（４５１ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を窒素中にて２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（１６ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル３０〜８０％）によって精製して、Ｃ１１７を白色の固体として得た。収率：２４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、４４％。LCMS m/z 913.3 (M+1).

ステップ２〜３：Ｃ１１８の調製実施例４経路１のステップ２および３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１１７をＣ１１８に変換した。固体を収集し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、０．１％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル／水の勾配）によって精製して、Ｃ１１８を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z 654.8 (M-1).¹H NMR δ (400 MHz, DMSO-d₆), 特徴的ピーク: δ 9.27-9.38 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.74
(s, 1H), 5.26-5.38 (m, 1H), 4.65-4.76 (m, 1H), 4.47-4.58 (m, 1H), 4.27-4.36 (m,
1H), 1.34-1.46 (br s, 6H).

（実施例１３）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（｛［３−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ１２０）

ステップ１：Ｃ１１９の調製Ｃ４４（３００ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液を、Ｃ６（３７８ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８１７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）に続いて炭酸水素ナトリウム（５４１ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素中にて室温で６時間撹拌した。溶液を水（１６ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで０℃に冷却し、水の滴下によって処理して、沈殿物を得た。固体を濾過によって収集して、Ｃ１１９を白色の固体として得た。収率: 345 mg, 0.371 mmol, 51%. LCMS m/z 929.4 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.77 (br s, 1H),
9.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (s,
1H), 7.33-7.48 (m, 10H), 7.27 (s, 1H), 5.33-5.37 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.29
(s, 2H), 4.57 (dd, J=11.5, 3.5 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=11.3, 9.5 Hz, 1H),
4.13-4.19 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).

ステップ２〜３：Ｃ１２０の調製実施例４経路１のステップ２および３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１１９をＣ１２０に変換した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、０．１％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル／水の勾配）によって精製して、Ｃ１２０を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z 672.1 (M+1).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 9.25 (d, J=9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H),
7.41 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.34 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=11.5, 5.3
Hz, 1H), 4.52 (dd, J=11.5, 6.3 Hz, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.40
(s, 3H).

（実施例１４）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛［３−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ１２２）

ステップ１：Ｃ１２１の調製Ｃ４２（２３７ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を、Ｃ９（３１１ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６７３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）に続いて炭酸水素ナトリウム（４４６ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を窒素中にて２５℃で終夜撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル３０〜８０％）によって精製して、Ｃ１２１を白色の固体として得た。収率: 300 mg, 0.33 mmol, 55%. LCMS m/z 912.3 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.78 (br s, 1H),
9.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.94 (br dd, J=6, 5 Hz, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.40 (s,
1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32-7.51 (m, 10H), 7.29 (s, 1H), 5.36 (s,
2H), 5.31 (s, 2H), 5.19-5.25 (m, 1H), 3.96-4.02 (m, 1H), 3.43-3.57 (m, 2H),
1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 12H).

ステップ２〜３：Ｃ１２２の調製実施例４経路１のステップ２および３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１２１をＣ１２２に変換した。固体を収集し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、０．１％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル／水の勾配）によって精製して、Ｃ１２２を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z 655.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆),
特徴的ピーク: δ 9.39 (d, J=8.2 Hz,
1H), 8.82 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.81 (s, 1H),
5.25 (dd, J=8.3, 5.8 Hz, 1H), 4.15-4.22 (m, 1H), 3.77-3.85 (m, 1H), 1.46 (s,
3H), 1.44 (s, 3H).

（実施例１５）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛［３−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸ビスナトリウム塩（Ｃ１２５−ビスＮａ塩）

ステップ１：Ｃ１２３の調製Ｃ９（１１ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液を、Ｃ４４（７．５ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）で処理した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２１．１ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸水素ナトリウム（１３．６ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を加えた。不均質な反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応生成物を０℃に冷却し、水（１１５ｍＬ）で希釈した。水を加えると、反応生成物が濃厚なスラリーに変わった。混合物を室温に温め、水および酢酸エチルでさらに希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせてブライン溶液で１回、次いで水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、約１９ｇの粗製の固体を得た。残渣を最小量の酢酸エチルに溶解させ、酢酸エチル（４〜５Ｌ）で溶離する５００ｇのシリカゲルプラグに通し、次いで所望の生成物を溶離して（５Ｌ、酢酸エチル中１０％の２−プロパノール）、Ｃ１２３を赤褐色の固体として得た。収率: 12.03 g, 12.97 mmol, 72%. LCMS m/z 927.3 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.78 (br s, 1H),
9.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 9.06 (br dd, J=6, 5 Hz, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.35 (s,
1H), 7.99 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33-7.48 (m, 10H), 7.28 (s, 1H), 5.32 (s,
2H), 5.28 (s, 2H), 5.23 (ddd, J=8.6, 5.3, 1 Hz, 1H), 3.97-4.02 (m, 1H),
3.43-3.57 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 12H).

ステップ２：Ｃ１２４の調製Ｃ１２３（１１．１ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）溶液を、三酸化硫黄Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（１８．３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷水浴で０℃に冷却した。反応生成物を大幅に過剰の水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて水で３回洗浄し、濃縮して、１１．３２ｇの粗材料を得た。残渣をジエチルエーテル（３５０ｍＬ）に懸濁させ、３５分間撹拌した。混合物を濾過して固体を単離した。濾過ケークをジエチルエーテルに再び懸濁させ、固体を粉砕して微細な粉末にし、濾過して固体を単離した。濾過ケークをジエチルエーテルで洗浄し、固体を真空乾燥して、Ｃ１２４を黄褐色の固体として得た。収率: 10.31 g, 10.2 mmol, 85%. LCMS m/z 1005.6 (M-1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.68 (br s, 1H),
9.41 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.79-8.83 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (s,
1H), 7.32-7.49 (m, 10H), 7.28 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.26 (dd,
J=8.7, 5.6 Hz, 推定, 1H; 隣接シグナルにより一部不明確), 4.16-4.21 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 1 H), 3.42-3.50 (m, 1H), 1.46
(s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).

ステップ３：Ｃ１２５の調製Ｃ１２４（１０．６４ｇ、１０．５６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン（７４．０ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ三塩化ホウ素を３０分かけて滴下添加することにより処理した。反応生成物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２，２，２−トリフルオロエタノール（７７ｍＬ、１０６０ｍｍｏｌ）で処理した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：ヘプタンの混合物（１：２、４５０ｍＬ）を加えた。懸濁液を０℃で１０分間撹拌し、次いで濾過して固体を単離した。濾過ケークを追加のヘプタンで洗浄した。固体濾過ケークをジエチルエーテルで摩砕し、混合物を濾過して固体を単離した。濾過ケークを乾燥させて、粗生成物（８．４５ｇ）を得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、０．１％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル／水の勾配）によって精製した。所望の生成物を凍結乾燥して、淡い黄褐色の固体を得た。固体をアセトニトリル中でスラリー化し、濾過によって収集して、Ｃ１２５を黄褐色の固体として得た。収率: 3.05 g, 4.55 mmol, 43%. LCMS m/z 669.4 (M-1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.35 (d, J=8.5 Hz,
1H), 8.81-8.85 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.78 (s, 1H),
5.25 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.46-3.54
(m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).

ステップ４：Ｃ１２５−ビスＮａ塩の調製Ｃ１２５（２．０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）懸濁液を音波処理し、次いで０℃に冷却した。炭酸水素ナトリウム（５０４ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を２分かけてゆっくりと滴下添加した。反応混合物を凍結乾燥して、Ｃ１２５−ビスＮａ塩を黄褐色の固体として得た。収率: 2.07 g, 2.90 mmol, 97%. LCMS m/z 669.6 (M-1). ¹H
NMR (400 MHz, D₂O) δ 7.90 (s, 1H), 7.57 (s,
1H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.42 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.65 (ddd, J=6, 6, 6
Hz, 1H), 3.93 (dd, ABXパターンの半分, J=14.2, 7.1 Hz, 1H),
3.83 (dd, ABXパターンの半分, J=14.4, 5.9 Hz, 1H), 1.45 (s,
6H).

（実施例１６）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛［５−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ１２７）

ステップ１：Ｃ１２６の調製Ｃ９（０．１５３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＣ４９（０．１２５ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２２１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．１２２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られる混合物を室温で終夜撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈し、次いで層を分離した。水層を酢酸エチルで３回逆抽出した。有機層を合わせて水で２回、ブライン溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／２−プロパノール）によって精製して、Ｃ１２６を固体として得た。収率: 0.093 g, 0.100 mmol, 35%. LCMS m/z 927.2 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.77 (br s, 1H),
9.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.87 (br dd, J=6, 5 Hz, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.40 (s,
1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34-7.50 (m, 10H), 7.28 (s, 1H), 5.38 (s,
2H), 5.29 (s, 2H), 5.20-5.25 (m, 1H), 3.97-4.02 (m, 1H), 3.44-3.61 (m, 2H),
1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 12H).

ステップ２〜４：Ｃ１２７の調製実施例４経路１のステップ２ならびに実施例２のステップ２および３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１２６をＣ１２７に変換した。粗製のＣ１２７を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、０．１％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル／水）によって精製して、Ｃ１２７を固体として得た。LCMS m/z 671.0 (M+1).¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 9.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.63-8.67 (m, 1H), 7.96 (s,
1H), 7.71 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.24 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 1H),
4.12-4.18 (m, 1H), 3.82-3.91 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.45 (s,
3H).

（実施例１７）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛［２−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸ビスナトリウム塩（Ｃ１２９−ビスＮａ塩）

ステップ１：Ｃ１２８の調製Ｃ５３（１．２１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液に、Ｃ９（１．５２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）に続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を室温で終夜撹拌した。反応生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、１０％塩酸水溶液（２０ｍＬ）、およびブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗材料を得た。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／２−プロパノール２〜１０％）によって精製して、Ｃ１２８を固体として得た。収率: 1.23 g, 1.33 mmol, 46%. LCMS m/z 927.3 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.74 (br s, 1H),
9.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (br
dd, J=6, 5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31-7.46 (m, 10H), 7.26 (s, 1H), 5.27 (s,
2H), 5.14-5.22 (m, 3H), 3.90-3.96 (m, 1H), 3.57-3.66 (m, 1H), 3.38-3.45 (m,
1H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.36 (s, 3H).

ステップ２〜４：Ｃ１２９−ビスＮａ塩の調製実施例４経路１のステップ２〜４に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１２８をＣ１２９−ビスＮａ塩に変換した。粗製のＣ１２９を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、アセトニトリル／水の勾配）によって精製した。凍結乾燥すると、Ｃ１２９−ビスＮａ塩が固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.48 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.44 (d,
J=5.3 Hz, 1H), 4.59-4.66 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 4.01 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 1.45 (s,
3H), 1.44 (s, 3H).

（実施例１８）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛［２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸ビスナトリウム塩（Ｃ１３１−ビスＮａ塩）

ステップ１：Ｃ１３０の調製Ｃ５４（７８．９ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を、炭酸水素ナトリウム（８２．３ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４９ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）に続いてＣ９（１０３ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗材料を得た。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／２−プロパノール２〜１０％）によって精製して、Ｃ１３０を固体として得た。収率: 0.11 g, 0.12 mmol, 62%. LCMS m/z 911.4 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.73 (br s, 1H),
9.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (br
dd, J=6, 6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.31-7.48 (m, 10H), 7.28 (s, 1H), 5.31 (s,
2H), 5.26 (s, 2H), 5.20 (br ddd, J=8, 5, 1 Hz, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H),
3.56-3.65 (m, 1H), 3.42 (ddd, J=14, 5, 4 Hz, 1H), 1.43 (s, 12H), 1.37 (s, 12H).

ステップ２〜４：Ｃ１３１−ビスＮａ塩の調製実施例４経路１のステップ２〜４に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１３０をＣ１３１−ビスＮａ塩に変換した。粗製のＣ１３１を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、０．１％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル／水の勾配）によって精製した。凍結乾燥すると、Ｃ１３１−ビスＮａ塩が固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.47 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.41 (d,
J=5.6 Hz, 1H), 4.61 (ddd, J=6, 6, 6 Hz, 1H), 3.94 (dd, ABXパターンの半分, J=14.4, 6.7 Hz, 1H), 3.84 (dd, ABXパターンの半分,
J=14.4, 6.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.44 (s, 3H).

（実施例１９）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（｛［２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ１３３）

ステップ１：Ｃ１３２の調製Ｃ５９（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶かした０℃の溶液を、Ｃ６（１８１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に続いてトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を徐々に室温に温めながら終夜撹拌した。溶液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水（３×１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブライン溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗材料を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）によって精製して、Ｃ１３２を淡黄色の泡沫として得た。収率: 125 mg, 0.13 mmol, 39%. LCMS m/z 928.4 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.79 (br s, 1H),
9.34 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (s,
1H), 7.31-7.56 (m, 10H), 7.28 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.35-5.39 (m, 1H), 5.35 (s,
2H), 5.30 (s, 2H), 4.50 (dd, ABXパターンの半分, J=11.6, 4.2
Hz, 1H), 4.40 (dd, ABXパターンの半分, J=11.6, 8.0 Hz, 1H),
4.11-4.16 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).

ステップ２〜３：Ｃ１３３の調製実施例４経路１のステップ２および３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１３２をＣ１３３に変換した。粗材料を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、０．１％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル／水の勾配）によって精製して、Ｃ１３３を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z 672.0 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 9.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01 (s, 1H),
7.57 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.36 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1H), 4.74 (dd, J=11.1, 4.5
Hz, 1H), 4.37 (dd, J=11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.39
(s, 3H).

（実施例２０）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛［２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ１３５）

ステップ１：Ｃ１３４の調製Ｃ５９（１８５ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶かした０℃の溶液を、Ｃ９（２２３ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）に続いてトリエチルアミン（０．１７７ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を徐々に室温に温めながら終夜撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水（３×１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブライン溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ１３４を淡黄色の泡沫として得た。収率: 123 mg, 0.132 mmol, 31%. LCMS m/z 927.5 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.66 (br s, 1H),
9.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24-8.29
(m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.26-7.44 (m, 10H), 7.24 (s, 1H), 5.26 (s, 2H),
5.15-5.19 (m, 1H), 5.13 (AB四重線, J_AB=11.4, Δν_AB=40.9 Hz, 2H), 3.81-3.91 (m, 2H),
3.24-3.31 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.26 (s, 3H).

ステップ２〜３：Ｃ１３５の調製実施例４経路１のステップ２および３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１３４をＣ１３５に変換した。粗材料を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、０．１％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル／水）によって精製して、Ｃ１３５を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z 672 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 9.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.70-8.74 (m, 1H), 8.23 (s,
1H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.26 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 1H),
4.07-4.12 (m, 1H), 3.97-4.05 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.45 (s,
3H).

（実施例２１）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（｛［２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ１３７）

ステップ１：Ｃ１３６の調製Ｃ６６（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２４８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｃ６（１６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム５０％飽和水溶液（５ｍＬ）で処理し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて水（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン／ジクロロメタン：酢酸エチル（９０：１０））によって精製して、Ｃ１３６を得た。収率: 132 mg, 0.14 mmol, 45%. LCMS m/z 923.8 (M+1). ¹H
NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.78 (br s, 1H),
9.35 (d, J=8.9 Hz, 1H), 9.21 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H),
8.14 (s, 1H), 8.04 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 4H), 7.38-7.43 (m, 4H),
7.32-7.37 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.41 (br ddd, J=9, 5, 1 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H),
5.31 (s, 2H), 4.60 (dd, J=11.7, 3.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=11.6, 7.9 Hz, 1H),
4.18-4.22 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.39 (s, 6H), 1.36 (s, 9H).

ステップ２〜３：Ｃ１３７の調製実施例４経路１のステップ２および３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１３６をＣ１３７に変換した。粗材料を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、０．１％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル／水の勾配）によって精製して、Ｃ１３７を固体として得た。LCMS m/z 667.4 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)
δ 9.29-9.34 (m, 2H), 8.29 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.93 (br
s, 2H), 7.14-7.41 (br s, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.34 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 1H), 4.75
(dd, J=11.7, 6.4 Hz, 1H), 4.55 (dd, J=11.5, 5.0 Hz, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H),
1.40 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).

（実施例２２）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛［２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ１３９）

ステップ１：Ｃ１３８の調製Ｃ６６（２１０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３９９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＣ９（２８３ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）に続いて固体炭酸水素ナトリウム（１５３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で処理し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて水（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン／ジクロロメタン／酢酸エチルに続いて酢酸エチル／イソプロパノール）によって精製して、Ｃ１３８を得た。収率: 170 mg, 0.18 mmol, 36%. LCMS m/z 922.8 (M+1). ¹H
NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.69 (br s, 1H),
9.56 (d, J=7.8 Hz, 1H), 9.16 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.87 (dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H),
8.49 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.29-7.47
(m, 10H), 7.25 (s, 1H), 5.34 (AB四重線, J_AB=12.1
Hz, Δ _AB=20.8 Hz,
2H), 5.32 (s, 2H), 5.19 (ddd, J=7.7, 4.9, 1.6 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J=7.8, 5.1,
4.9 Hz, 1H), 3.76-3.83 (m, 1H), 3.48 (ddd, J=13.9, 4.6, 4.6 Hz, 1H), 1.45 (s,
9H), 1.38 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.32 (s, 3H).

ステップ２〜３：Ｃ１３９の調製実施例４経路１のステップ２および３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１３８をＣ１３９に変換した。粗材料を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、０．１％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル／水）によって精製して、Ｃ１３９を固体として得た。LCMS m/z 666.4 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)
δ 9.61-9.69 (m, 1H), 9.52-9.60 (m, 1H), 9.24-9.31 (m,
1H), 8.06-8.16 (m, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.24-7.42 (br s, 2H),
6.79 (br s, 1H), 5.26-5.34 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 3.84-3.93 (m, 1H),
3.57-3.67 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).

（実施例２３）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛［２−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ１４１）

ステップ１：Ｃ１４０の調製Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＣ６８（１１５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２１８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｃ９（１５１ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）に続いて固体炭酸水素ナトリウム（８９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでクロロホルム（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層をクロロホルム（２×３ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせて水（２×３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／２−プロパノール）によって精製して、Ｃ１４０を得た。収率：５９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、２４％。LCMS m/z 938.7 (M+H).

ステップ２〜３：Ｃ１４１の調製実施例４経路１のステップ２および３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１４０をＣ１４１に変換した。固体をジクロロメタン（４×１ｍＬ）で摩砕し、次いで水（２×１ｍＬ）で洗浄して、Ｃ１４１を固体として得た。LCMS m/z 682.1 (M+H). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆),
特徴的ピーク: δ 9.28 (d, J=5.1 Hz,
1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.26
(dd, J=8.6, 5.7 Hz, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).

（実施例２４）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛［２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ１４３）

ステップ１：Ｃ１４２の調製Ｃ７３（１８０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３４１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の混合物を、Ｃ９（２６７ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）に続いて固体炭酸水素ナトリウム（１４５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでジクロロメタン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせて水（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ジクロロメタン／酢酸エチル、続いて酢酸エチル／イソプロパノール）によって精製して、Ｃ１４２を得た。収率: 252 mg, 0.27 mmol, 63%. LCMS m/z 922.9 (M+H). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆), 特徴的ピーク: δ 11.75 (br s, 1H), 9.45 (br d, J=8 Hz, 1H), 9.24 (s, 2H), 8.79-8.89
(br s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.46-7.52 (m, 4H),
7.32-7.44 (m, 6H), 5.36 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.19-5.25 (br m, 1H), 1.44 (br
s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.39 (s, 12H).

ステップ２〜３：Ｃ１４３の調製実施例４経路１のステップ２および３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１４２をＣ１４３に変換した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、０．０５％のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル／水）によって精製して、Ｃ１４３を固体として得た。LCMS m/z 666.2 (M+H). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆),
特徴的ピーク: δ 9.47 (d, J=8.2 Hz,
1H), 9.27 (s, 2H), 8.79-8.85 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.79 (s, 1H),
5.17-5.27 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).

（実施例２５）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ９２’）

Ｃ９２’は、実施例４経路１について記載したのと似たようにして調製した。クロマトグラフィー方法Ｂにより、Ｃ９２’を得た。LCMS m/z 633.5 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 9.21 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.25-7.41 (br
s, 2H), 7.17-7.24 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.31-6.36 (m, 1H), 5.18
(dd, J=8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.33 (br d, J=4.7 Hz, 2H), 3.93-4.00 (m, 1H),
3.60-3.68 (m, 1H), 3.19-3.28 (m, 1H),1.40 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).

（実施例２６）
１−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（Ｃ１５０）

ステップ１：Ｃ１４５の調製Ｃ１４４（１．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）（Ｒｏｕｓｓｉｓ，Ｖ．ら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１９８８、５３、２０１１〜２０１５を参照されたい）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした室温の溶液を、炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）に続いて臭化ベンジル（１．５０ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、次いでジエチルエーテルで抽出した。水層をジエチルエーテルで逆抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。懸濁液を濾過し、真空中で濃縮して無色の油状物を得た。ｎ−ヘプタン−酢酸エチル（２０％酢酸エチル）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、Ｃ１４５が無色の油状物として得られた。収率: 2.36g, 10.7 mmol, 93%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 7.39-7.30 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 3.04 (s, 1H),
2.12-2.03 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 6H).

ステップ２：Ｃ１４６の調製Ｃ１４５（２．３６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ジフェニル亜ホスフィン酸フェニル（４．４７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、および２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．６２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液を、トルエン（７．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中の４０％のジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジエチルで処理した。反応混合物を室温に温め、４８時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルに真空中で蒸着した。ｎ−ヘプタン−酢酸エチル勾配（１０％〜４０％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、不純な無色の油状物（４．０７ｇ）が得られた。粗材料をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、メチルヒドラジン（６６７ｕＬ、１２．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌すると、白色の沈殿物が形成した。反応混合物をｎ−ヘプタンで希釈し、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、Ｃ１４６を無色の油状物として得た。収率: 2.41 g, 10.2 mmol, 96%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 7.38-7.29 (m, 5H), 5.39 (br s, 2H), 5.19 (s, 2H),
2.07-1.97 (m, 4H), 1.78-1.66 (m, 4H).

ステップ３：Ｃ１４８の調製Ｃ１４６（２．４１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、Ｃ１４７（２．５４ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルに真空中で蒸着した。ジクロロメタン−メタノール勾配（１％〜５％のメタノール）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、Ｃ１４８が黄褐色の泡沫として得られた。収率: 4.62 g, 9.43 mmol, 92%. LCMS m/z 490.1 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ
7.28-7.24 (m, 5H), 7.22 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.11-2.03 (m,
2H), 1.83-1.65 (m, 4H), 1.52 (s, 9H).

ステップ４：Ｃ１４９の調製Ｃ１４８（２６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした周囲温度の溶液を、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（３９８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）に続いて炭酸水素ナトリウム（１７１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物に、Ｃ１０１−遊離塩基（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、得られる淡褐色の混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られる沈殿物を濾過によって収集し、水ですすぎ、真空中で乾燥させた。酢酸エチル−メタノール勾配を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、Ｃ１４９が固体として得られた。収率：９５．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１９．８％。LCMS m/z 949.2 (M+H)⁺.

ステップ５〜６：Ｃ１５０の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１４９をＣ１５０に変換した。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ１５０を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.15 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.36-7.171 (br s, 2H),
7.15-7.09 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.33-6.26 (m, 1H), 5.14 (dd,
J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.25-4.34 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H),
2.05-1.88 (m, 4H), 1.68-1.45 (m, 4H). MS m/z 658.8 (M)⁺.

（実施例２７）
４−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（Ｃ１５８）

ステップ１：Ｃ１５１の調製０℃に冷却したＣ２（３３．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２００ｍＬ）溶液を、塩化ｐ−トルエンスルホニル（３５．３ｇ、１８５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで８５％乳酸水溶液（１３０ｍＬ）をゆっくりと加えて温度を５℃未満に保つことにより処理した。得られる混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。有機層を２ＮＨＣｌ（３００ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（３００ｍＬ）、ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ１５１を固体として得た。収率 44 g, 109 mmol, 83%. LCMS m/z 405.1 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm
8.47 (s, 1 H) 7.98 (d, J=9.8 Hz, 1H) 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H) 7.44 (d, J=8.0 Hz,
2H) 7.37-7.27 (m, 4H) 5.00 (d, J=5.6 Hz, 2H) 4.93 (ddd, J=9.6, 5.2, 1.2 Hz, 1H)
4.11-4.00 (m, 2H) 3.87 (dt, J=8.0, 5.0 Hz, 1H) 2.39 (s, 3H).

ステップ２：Ｃ１５２の調製Ｃ１５１（５２７．６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（１７ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム炭素（９９．７ｍｇ）で処理した。反応混合物を４０ｐｓｉの水素中で２．５時間かき混ぜた。濾過によって触媒を除去し、濾液を真空中で濃縮して、粗製のＣ１５２を得、これを次のステップで直接使用した。LCMS m/z 271.0 (M+H)⁺.

ステップ３：Ｃ１５４の調製実施例２６でＣ１４８について記載したのと似たようにして調製したＣ１５３（４９５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７２ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）、Ｃ１５２（１．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液、およびＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（４６９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）で処理した。得られる反応混合物を室温で約１５時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水で処理した。有機層を分離し、真空中で濃縮して粗材料を得た。ｎ−ヘプタン／酢酸エチル勾配（３０％〜７０％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、Ｃ１５４が得られた。収率: 431.5 mg, 0.57 mmol, 58%. LCMS m/z 758.2 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.89
(br s, 1H), 7.80 (m, J=8.0 Hz, 2H), 7.36 (m, J=8.4 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 5H),
7.23 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.22-5.16 (m, 1H), 5.19 (ABq, J_AB=12.1
Hz, Δν_AB=62.0 Hz,
2H), 4.53 (dd, J=10.9, 2.3 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H),
3.86-3.64 (m, 4H), 2.46 (s, 3 H), 2.34-2.12 (m, 4H), 1.54 (s, 9H).

ステップ４：Ｃ１５５の調製Ｃ１５４（４２７．６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を、ヨウ化ナトリウム（１４．８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１１７．３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６５℃で３時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルおよび水で処理した。有機層を分離し、真空中で蒸発させて粗材料を得た。ｎ−ヘプタン／酢酸エチル勾配（３０％〜８０％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、Ｃ１５５がオフホワイト色の固体として得られた。収率: 212 mg, 0.34 mmol, 60%. LCMS m/z 629.2 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.40
(br s, 1H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 5H), 7.25 (s, 1H), 6.25 (s, 1H),
5.46-5.39 (m, 1H), 5.19 (ABq, J=12.3 Hz, Δν_AB=16.0 Hz, 2H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.88-3.67 (m, 4H), 3.64 (dd,
J=12.9, 3.9 Hz, 1H), 3.34 (dd, J=13.2, 7.1 Hz, 1H), 2.35-2.12 (m, 4H), 1.55 (s,
9H).

ステップ５：Ｃ１５６の調製Ｃ１５５（１８７．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液を、水（０．０５４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２４０．８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）で処理した。粗製の反応混合物を４０℃で８時間撹拌した。粗製の反応混合物をＡｎａｌｏｇｉｘＳＦ１５−１２ｇシリカカラムに直接かけて、最初にジクロロメタン／酢酸エチルで溶離させてトリフェニルホスフィンオキシドを除去した後、酢酸エチル／酢酸エチル：２−プロパノール（１：１）の勾配で溶離させて、Ｃ１５６を得た。収率: 94 mg, 0.16 mmol, 52%. LCMS m/z 603.1 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.00
(br s, 1H), 7.30 (s, 5H), 7.22 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.48 (d, J=5.5 Hz, 1H),
5.19 (ABq, J_AB=12.3 Hz, Δν_AB=24.4 Hz, 2H), 3.92 (q, J=4.6 Hz, 1H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.01(dd,
J=13.9, 5.9 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=14.1, 2.6 Hz, 1H), 2.30-2.10 (m, 4H), 1.54 (s,
9H).

ステップ６：Ｃ１５７の調製１，１’−カルボニルジイミダゾール（４９．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、０℃でＣ２６（９２．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を加えた。トリエチルアミン（４２ｕＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５０分間撹拌を続けて懸濁液を得た。次いで、この懸濁液の一部分（０．６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を、Ｃ１５６（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）懸濁液に室温で移した。得られる反応混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（２ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×３ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせてブライン（２ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。最初の懸濁液の第２の分量（０．１５ｍｌ、０．０４３ｍｍｏｌ）をＣ１５６（１９．９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）で同様に処理した。２回分の粗生成物を合わせ、ＳＦ１０−４ｇシリカカラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ１５７を得た。収率: 110 mg, 0.110 mmol, 76%. LCMS m/z 965.2 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.74
(s, 1H), 7.48-7.26 (m, 15H), 7.23 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.27 (d, J=4.7 Hz,
1H), 5.24 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.28 (ABq, J_AB=17.1
Hz, Δν_AB=33.5 Hz,
2H), 3.97 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.83-3.67 (m, 4H), 3.44 (d, J=6.6 Hz, 2H),
2.18-2.03 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).

ステップ７〜８：Ｃ１５８の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１５７をＣ１５８に変換した。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ１５８を得た。収率：７ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、１０％。LCMS m/z 675.3 (M+H)⁺.

（実施例２８）
１−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｃ１６０）

１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ベンジル（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１９５４、１９、４９０〜４９２）を、実施例２６のステップ１〜３に記載の方法によって、Ｃ１５９に変換した。LCMS m/z 504.0 (M-H)^-. ¹H NMR (400 MHz,
CDCl₃) δ 7.27 (br s, 5H), 7.22 (s, 1H), 5.11
(s, 2H), 2.26-2.17 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.65-1.46 (m, 6H)(1.52 (s, 9H)と重複).

実施例２７のステップ３〜８に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１５９をＣ１６０に変換した。ＡｎａｌｏｇｉｘＳＦ２５−１００ｇ逆相カラムにおいて、アセトニトリル／水の勾配を用いてクロマトグラフィーを実施して、Ｃ１６０を得た。LCMS m/z 671.4 (M-1)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ ppm 9.17 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.10
(s, 1H), 7.31-7.21 (bs, 2H), 7.03-7.12 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.70 (s, 1H),
6.37-6.30 (m, 1H), 5.17 (dd, J=8.9, 6.05 Hz, 1H), 4.29-4.20 (m, 2H), 3.99-3.91
(m, 1H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.73-1.60 (m,
2H), 1.58-1.42 (m, 4 H), 1.42-1.31 (m, 2H).

（実施例２９）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ１６６）

ステップ１：Ｃ１６２の調製Ｃ１６１（Ｙａｍａｗａｋｉ，Ｋ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２００７、１５、６７１６〜６７３２に従って調製したもの）（６５０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびＣ１５２（１１２０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶かした周囲温度の溶液を、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（１０１０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）に続いてジイソプロピルエチルアミン（４８６ｕＬ、２．８１ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。有機抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄した。得られる溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ｎ−ヘプタン−酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、Ｃ１６２が黄色の固体として得られた。収率：１０２３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、５９．４％。LCMS m/z 716.1 (M+H)⁺.

ステップ２：Ｃ１６３の調製Ｃ１６２（１０２３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かした周囲温度の溶液を、ヨウ化ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２７８ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を合わせて水で３回、ブラインで１回洗浄した。得られる溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。ｎ−ヘプタン−酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、Ｃ１６３がオフホワイト色の固体として得られた。収率：５２４．７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、６２．６％。LCMS m/z 587.0 (M+H)⁺.

ステップ３：Ｃ１６４の調製Ｃ１６３（５２４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶かした周囲温度の溶液を、トリフェニルホスフィン（２５８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、定量的な変換を想定して、粗製のＣ１６４を精製せずに直接使用した。

ステップ４：Ｃ１６５の調製Ｃ２６−メシレート（５０３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン／ジクロロメタン（１：１、３ｍＬ）中の周囲温度の懸濁液を、トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の滴下によって処理した。得られる溶液を、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２０２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に２０分かけて滴下添加した。得られる混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をＣ１６４（５３４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して粘稠な残渣を得た。残渣を酢酸エチルと水とに分配し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、真空中でシリカゲルで濃縮した。塩化メチレン−メタノール勾配を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、不純な表題化合物が得られた。ｎ−ヘプタン−酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、不純な表題化合物が得られる。ｎ−ヘプタン−エタノール勾配を用いたＳｅｐａｘ２−ＥｔｈｙｌＰｙｒｉｄｉｎｅ２５０×４．６５μでのＨＰＬＣクロマトグラフィーによって、Ｃ１６５がオフホワイト色の固体として得られた。収率：１７１．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２０．８％。MS m/z 921.5 (M-H)^-.

ステップ５〜６：Ｃ１６６の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１６５をＣ１６６に変換した。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ１６６を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.44-7.36 (br s, 2H),
7.19-7.13 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.32-6.23 (m, 1H), 5.13 (dd, J=8.8, 5.8
Hz, 1H), 4.24 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H),
3.19-3.14 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.39 (s, 3H). MS m/z 665.3 (M-H)^-.

（実施例３０）
経路１
１−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）シクロブタンカルボン酸（Ｃ１７８）

ステップ１：Ｃ１６８の調製Ｃ１６７（１５．７５、２２５ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（１４．３ｇ、２９２ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、２℃に冷却し、亜硫酸水素ナトリウム（３０．３ｇ）を３０ｍＬの水に溶かした溶液を滴下して処理した。反応生成物を室温に温め、１．５時間撹拌した。有機層と水層とを分離し、水層をエーテル（２×５０ｍＬ）で逆抽出した。エーテル抽出物を合わせて元の反応有機層と一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ１６８を透明な油状物として得た。収率: 17.8 g, 183.3 mmol, 82%. ¹H NMR (400 MHz,
CHCl₃-d) δ 3.35-3.22 (m, 1H), 2.68-2.58 (m,
2H), 2.38-2.25 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 2H).

ステップ２：Ｃ１６９の調製Ｃ１６８（１７．８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を濃塩酸水溶液に溶かした溶液を、２．５時間還流させた。溶媒を除去して粗材料を得、これをジクロロメタン（４×４０ｍＬ）での摩砕によって精製して、Ｃ１６９を有色油状物として得たが、これは静置すると凝固した。収率: 18.75 g, 161.5 mmol, 99%. ¹H NMR (400 MHz, CHCl₃-d)
δ 2.63-2.53 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.05-1.87 (m,
2H).

ステップ３：Ｃ１７０の調製Ｃ１６９（１８．７５ｇ、１６１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９．０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）、および臭化ベンジル（３０．４ｇ、１７８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で２５時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）および水（７５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をエーテル（３×２００ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせて水（３×５００ｍＬ）に続いてブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ１７０を淡黄色の油状物として得た（３３．８２ｇ、１６１．５ｍｍｏｌ、１００％）。¹H NMR (400 MHz, CHCl₃-d) δ 7.41-7.28 (m, 5H), 5.26 (s, 2H), 3.40 (bs, 1H), 2.55-2.47 (m, 2H),
2.35-2.26 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H).

ステップ４：Ｃ１７１の調製Ｃ１７０（１９．５ｇ、８３ｍｍｏｌ）、フェノキシジフェニルホスフィン（２５．２ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシフタルイミド（１６．０ｇ、９８．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶かした溶液を、２℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（４０．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）のトルエン（４２ｍＬ）溶液を滴下して処理した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。真空中で溶媒を除去して粗材料（８９ｇ）を得、これを、２６．０ｇ、１１０ｍｍｏｌのＣ１７０を使用して同じようにして調製した前回分と合わせた。合わせた粗材料を、トルエン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ１７１を得た。収率: 29.86 g, 84.99 mmol, 43%. LCMS m/z 352.2 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, CHCl₃-d) δ
7.83-7.80 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 5H), 5.26 (s, 2H),
2.60-2.54 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H).

ステップ５：Ｃ１７２の調製Ｃ１７１（３１．７ｇ、９０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を、氷浴で２℃に冷却した。これにヒドラジン一水和物（５．２ｍＬ）を滴下添加した。反応生成物を周囲温度に温め、４時間撹拌した。濾過して沈殿物を除去し、固体をジクロロメタン（３×３３ｍＬ）ですすいだ。固体がＣ１７１とＣ１７２の混合物を含んでいたことが明らかになったので、混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、追加のヒドラジン一水和物（３．５ｍＬ）で処理した。周囲温度で１時間撹拌した後、濾過して固体を除去し、ジクロロメタンですすぎ、濾液を真空中で濃縮して、Ｃ１７２を得た。収率：２０．７ｇ、１０４％。

ステップ６：Ｃ１７３の調製Ｃ１７２（１９．９４ｇ、９０．１ｍｍｏｌ）およびＣ１４７（２５．８０ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３００ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１２時間撹拌した。真空中（１７トル、４０℃）でメタノールを除去して、粗材料（４５．７５ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。粗材料を、メタノールとジクロロメタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ１７３を白色の固体として得た。収率: 19.50 g, 41.0 mmol, 46%. LCMS m/z 476.1 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.80
(s, 1H), 7.37-7.24 (m, 6H), 5.18 (s, 2H), 2.54-2.45 (m, 2H), 2.31-2.19 (m, 2H),
1.97-1.76 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

ステップ７：Ｃ１７４の調製Ｃ１７３（１９．６０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）およびＣ１５２（１２．００ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶かした溶液を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１７．２０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）に続いてＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（８．３ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１３時間撹拌した。次いで混合物を水（１７００ｍＬ）で希釈し、３０分間激しく撹拌した。得られる沈殿物を濾過し、水、ｎ−ヘプタンで洗浄し、真空乾燥して、粗材料（３０．１０ｇ）を淡黄色の固体として得た。粗材料を、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ１７４を白色の固体として得た。収率: 23.11 g, 31.8 mmol, 77%. LCMS m/z 728.2 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.81
(s, 1H), 9.28 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.73 (dt, J=8.5, 2.0 Hz, 2H),
7.42 (dd, J=8.5, 0.6 Hz, 2H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.18 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.29
(ddd, J=9.0, 5.3, 1.5 Hz, 1H), 5.16 (ABq, J_AB=12.8 Hz, Δ _AB=7.3 Hz, 2H), 4.19-4.09 (m, 2H),
4.04-3.96 (m, 1H), 2.50-2.32 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H),
1.91-1.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).

ステップ８：Ｃ１７５の調製Ｃ１７４（２３．１１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（６．０１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、およびアジ化テトラブチルアンモニウム（２３．５７ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１３時間撹拌した。反応生成物を真空中で濃縮して粗製のゴム質を得、これを水／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１：２）溶液に溶解させた。有機層を分離し、水で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮して粗製の白色固体を得、これを、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ１７５を無色の固体として得た。収率: 15.84 g, 26.5 mmol, 84%. LCMS m/z 599.2 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ11.83
(s, 1H), 9.27 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 7.25 (d,
J=0.8 Hz, 1H), 5.25 (ddd, J=8.9, 5.2, 1.6 Hz, 1H), 5.18 (ABq, J_AB=12.7
Hz, Δ _AB=14.3 Hz,
2H), 3.90 (dt, J=9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.62 (dd, ABXパターンの半分,
J=12.0, 4.3 Hz, 1H), 3.40 (dd, ABXパターンの半分, J=12.0, 9.1
Hz, 1H), 2.53-2.42 (m, 2H), 2.38-2.25(m, 2H), 1.95-1.75(m, 2H), 1.44 (s, 9H).

ステップ９：Ｃ１７６の調製窒素中において、Ｃ１７５（１５．８４ｇ、２６．４６ｍｍｏｌ）のエタノール（２８０ｍＬ）溶液に、酸化白金（ＩＶ）（３．００ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を水素パージし、３０ｐｓｉ水素に加圧した。混合物を室温で３時間かき混ぜた。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾過ケークをエタノールですすいだ。エタノール濾液を真空中で濃縮して、Ｃ１７６を淡い灰色の固体として得た。収率: 14.97 g, 26.2 mmol, 99%. LCMS m/z 573.2 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.27
(s, 1H), 7.37-7.24 (m, 5H), 7.23 (s, 1H), 5.22-5.12 (m, 3H), 3.64 (q, J=5.8 Hz,
1H), 2.78 (dd, ABXパターンの半分, J=13.3, 5.8 Hz, 1H), 2.63
(dd, ABXパターンの半分, J=13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.55-2.27 (m,
4H), 1.99-1.73(m, 2H), 1.43 (s, 9H).

ステップ１０：Ｃ１７７の調製実施例２９のステップ４に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１７６とＣ２６−メシレートをＣ１７７に変換した。ジクロロメタン−メタノール勾配を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、Ｃ１７７が灰色の固体として得られた。収率：３２７９ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、８０．３％。MS m/z 933.8 (M-H)^-.

ステップ１１〜１２：Ｃ１７８の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１７７をＣ１７８に変換した。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ１７８を得た。MS m/z 644.8 (M)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 9.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.12 (s,
1H), 7.42-7.22 (br s, 2H), 7.22-7.14 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.74 (s, 1H),
6.36-6.30 (m, 1H), 5.20 (dd, J=9.0, 5.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J=4.7 Hz, 2H),
4.00-3.93 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.45-2.20 (m, 4H),
1.91-1.68 (m, 2H).

（実施例３０）
経路２

ステップ１：Ｃ１８０の調製５０Ｌフラスコを排気して−０．０８ＭＰａ以下とし、次いで窒素で満たして常圧とした。これを３回繰り返した。温度を２０〜３０℃に保ちながら、フラスコに三臭化リン（４．７ｋｇ、１７．４ｍｏｌ）およびＣ１７９（１８．７ｋｇ、１０４．５ｍｏｌ）を加えた。混合物を１００〜１０５℃に加熱した。温度を９８〜１０７℃に保ちながら、混合物に、濃硫酸（５．１ｋｇ）で乾燥させた臭素（４２．０ｋｇ、２６２．８ｍｏｌ）を加えた。加えた後、混合物を１００〜１０５℃で撹拌した。１時間後、反応をＧＣによって１〜２時間毎にモニターした。シクロブタンカルボン酸の含有量が５％以下になったとき、反応が完了したとみなした。（ＧＣ分析のサンプリング方法：５ｍｌの反応混合物を１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液中に採取し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相をＧＣによって分析した。）混合物を０〜１５℃に冷却し、次いで混合物にジクロロメタン（８．１ｋｇ）を加えた。温度を２０℃以下に保ちながら、混合物を１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（８．５ｋｇ）で失活させた。混合物を３０℃以下で３００Ｌガラス内張り反応器に移した。温度を３０℃以下に保ちながら、３００Ｌガラス内張り反応器にジクロロメタン（９４．５ｋｇ）および１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（４８．１ｋｇ）を加え、これを０．５時間撹拌し、０．５時間保持した後に分離した。水相を３０℃以下でジクロロメタン（１８．９ｋｇ）で抽出した。これを０．５時間撹拌し、０．５時間保持した後に分離した。有機相を合わせ、３０℃以下にて飽和ブライン（５０．５ｋｇ×２）で洗浄した。各回、０．５時間撹拌し、０．５時間保持した後に分離した。有機相を硫酸マグネシウム（６．０ｋｇ）で２〜３時間乾燥させた。混合物を、シリカゲル（５．０ｋｇ）を予め入れておいた５０Ｌ真空フィルターで濾過し、その間温度は３０℃以下に保った。濾液を、減圧下（−０．０８ＭＰａ以下）、３５℃以下で、それ以上留出物が認められなくなるまで濃縮した。ジクロロメタン（３０．１ｋｇ）を加え、ＫＦ（含水量）が０．５％以下になるまで濃縮を続けて、Ｃ１８０を褐色がかった赤色の液体として得た。残渣重量：３５．２ｋｇの溶液（重量％によって補正して２５．８ｋｇ）ＧＣによる重量％：７３．３％。ＧＣによる純度：８４．１％重量％収率：７７．２％

ステップ２：Ｃ１８１の調製３００Ｌガラス内張り反応器を排気して−０．０８ＭＰａ以下とし、次いで窒素で満たして常圧とした。これを３回繰り返した。この３００Ｌガラス内張り反応器に、Ｃ１８０の溶液を入れた後、ｔｅｒｔ−ブタノール（１４．９ｋｇ、２０１．０ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．８ｋｇ、１４．７ｍｏｌ）を加えた。温度を２５〜４０℃に保ちながら、混合物にトリエチルアミン（３１．９ｋｇ、３１５．２ｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０〜５℃に冷却した。温度を０〜１０℃に保ちながら、混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４０．７ｋｇ、１８６．５ｍｏｌ）を加えた。加えた後、混合物を０〜１０℃で１〜２時間撹拌した。混合物を２０〜３０℃に加熱し、次いでこの温度で撹拌した。１時間後、反応をＧＣによって１〜２時間毎にモニターした。Ｃ１８０の含有量が３％以下になったとき、反応が完了したとみなした。（サンプリング方法：５ｍｌの反応混合物をジクロロメタン中に採取し、３Ｍ塩酸でｐＨを３〜４に調整する。分離した後、有機相をＧＣによって分析した。）混合物を０〜１５℃に冷却した。温度を１５℃以下に保ちながら、混合物に４Ｍ塩酸溶液（７７．２ｋｇ）を加えて、ｐＨを３〜４に調整し、次いで混合物を１５℃以下で１〜２時間撹拌した。温度を２０℃以下に保ちながら、混合物をジクロロメタン（６７．０ｋｇ×２）で抽出した。各抽出について、混合物を０．５時間撹拌し、０．５時間保持した後に分離した。温度を２５℃以下に保ちながら、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５１．０ｋｇ×２）で洗浄した。温度を２５℃以下に保ちながら、有機相を飽和ブライン（６７．６ｋｇ＋６７．７ｋｇ）で洗浄した。各洗浄について、混合物を０．５時間撹拌し、０．５時間保持した後に分離した。有機相に活性炭（１．３ｋｇ）を加え、２０〜３０℃で２〜３時間撹拌した。混合物を、シリカゲル（５．１ｋｇ）を予め入れておいた真空フィルターで濾過した。濾過ケークをジクロロメタン（１２．８ｋｇ）ですすいだ。濾液を、減圧下（−０．０８ＭＰａ以下）、４０℃で、それ以上留出物が認められなくなるまで濃縮した。ジクロロメタン（３０．２ｋｇ）を加え、ＫＦ（含水量）が０．０５％以下になるまで濃縮を続けて、Ｃ１８１を褐色がかった赤色の液体として得た。重量：３３．６ｋｇの溶液（重量％によって補正して１９．５ｋｇ）ＧＣによる重量％：５７．９％ＧＣによる純度：６８．２％重量％収率：５８．２％

ステップ３：Ｃ１８３ａの調製５００Ｌガラス内張り反応器を排気して−０．０８ＭＰａ以下とし、次いで窒素で満たして常圧とした。これを３回繰り返した。温度を４０℃未満に保ちながら、ジメチルスルホキシド（７２．０ｋｇ）およびＣ１８２（１３．１ｋｇ、６０．９ｍｏｌ）を加えた。反応生成物を１０分間撹拌した後、混合物に炭酸カリウム（１６．８ｋｇ、１２１．５ｍｏｌ）を加えた。混合物を４２〜５０℃に加熱した。温度を４２〜５０℃に保ちながら、混合物にＣ１８１（１８．５ｋｇ）を６〜１０ｋｇ／時間の速度で滴下添加した。加えた後、混合物を４２〜５０℃で撹拌し、ＨＰＬＣによってモニターした。混合物を１７時間反応させた後、追加のＣ１８１（０．３ｋｇ＋０．７ｋｇ）および炭酸カリウム（１６．９ｋｇ、１２２．３ｍｏｌ）を加えた。次いで、Ｃ１８１の含有量が１％未満になり、かつ連続したサンプル間のＣ１８２含有量の変化が１％未満となるまで、混合物を４２〜５０℃に保った。（サンプリング方法：２ｍｌの混合物をメタノール中に採取し、１分間保持する。上層をＨＰＬＣによって分析した。）反応が完了した後、混合物を２５〜３０℃に冷却した。次いで混合物を、１０〜２０℃に予め冷却しておいた精製水（２６１．７ｋｇ）を含有する１０００Ｌガラス内張り反応器に移した。５００Ｌガラス内張り反応器の壁面を精製水（６５．５ｋｇ）ですすぎ、洗液を１０００Ｌガラス内張り反応器に移した。混合物を−５〜５℃に冷却した。混合物をこの温度で撹拌して結晶化し、１０時間後、混合物を、濾液中のＣ１８３ａ重量％が０．５％以下になるまで、１〜３時間毎にサンプリングした。混合物を濾過した。濾過ケークを精製水（５２．４ｋｇ×３）で洗浄した。次いで、濾過ケークを、濾過ケークの純度が９０％を超えるまで、予め０〜１０℃に冷却しておいたメタノール（１０．３ｋｇ×２）で洗浄した。濾過ケークを、ＫＦ（含水量）が０．５％以下になるまで４０〜４５℃で乾燥させて、Ｃ１８３ａをオフホワイト色の固体として得た。重量：１２．５ｋｇ（重量％によって補正したもの）ＨＰＬＣによる重量％：９５．１％ＨＰＬＣによる純度：９３．４％重量％収率：５５．６％。

ステップ４：Ｃ１８３ｄの調製５００Ｌガラス内張り反応器を排気して−０．０８ＭＰａ以下とし、次いで窒素で満たして常圧とした。これを３回繰り返した。この５００Ｌガラス内張り反応器に、ＴＨＦ（９２．４ｋｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．２ｋｇ、１．７２ｍｏｌ）、およびＣ１８３ａ（１２．９ｋｇ）を加えた。次いで混合物を３０分間撹拌した。混合物を０〜１０℃に冷却した。温度を０〜１０℃に保ちながら、５００Ｌ反応器に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．４ｋｇ、５２．２ｍｏｌ）のＴＨＦ（４５．９ｋｇ）溶液を、１５〜２０ｋｇ／時間の速度で滴下添加した。混合物を１０〜２０℃に加熱し、２時間この温度に保った。２５〜３０℃に到達するまで、５〜１０℃／時間の速度で加熱を続けた。５時間後に開始して、混合物をサンプリングし、１〜２時間毎にＨＰＬＣによって検出した。Ｃ１８３ａの含有量が１％以下になったとき、反応が完了したとみなした。（サンプリング方法：２ｍｌの混合物を採取し、ＨＰＬＣによって分析する。）減圧下（−０．０８ＭＰａ以下）、４０℃以下で、混合物を、残りが３０〜４０Ｌとなるまで濃縮し、次いで残渣をメタノール（４１．５ｋｇ）で希釈した。混合物の濃縮を、残りが３０〜４０Ｌとなるまで、減圧下（−０．０８ＭＰａ以下）、４０℃以下で続け、次いで残渣を、ＴＨＦの含有量が５％以下になるまで、メタノール（３０．７ｋｇ）で希釈して、Ｃ１８３ｂとＣ１８３ｃの混合物を得た。混合物にメタノール（８１．５ｋｇ）を加え、混合物を２５℃未満に冷却した。温度を２５℃以下に保ちながら、５００Ｌ反応器に、２％水酸化リチウム水溶液（８８．３ｋｇ、３６８６ｍｏｌ）を１５〜２０ｋｇ／時間の速度で滴下添加した。混合物を５２〜６０℃に加熱し、５２〜６０℃で４時間撹拌した。混合物をサンプリングし、１〜２時間毎にＨＰＬＣによって検出した。Ｃ１８３ｂとＣ１８３ｃの含有量が３％以下になり、かつ連続するサンプル間のＣ１８３ｂとＣ１８３ｃの含有量の変化が０．５％以下になったとき、反応が完了したとみなした。混合物を１５〜２５℃に冷却した。温度を１０〜２０℃に保ちながら、混合物のｐＨを１Ｍ塩酸溶液（３３．３ｋｇ）で７〜８に調整した。減圧下（−０．０８ＭＰａ以下）、４５℃以下で、メタノールの含有量が２０％未満となるまで、混合物を濃縮した。混合物を、インラインの流体フィルターを介して１０００Ｌガラス内張り反応器に移した。温度を１０〜２０℃に保ちながら、混合物のｐＨを１Ｍ塩酸溶液（３８．３ｋｇ）で３．５〜４．５に調整した。混合物を０〜５℃に冷却し、この温度に保って結晶化した。８時間後に開始して、母液中のＣ１８３ｄの重量％が０．１％以下となり、または２つの連続したサンプル間の母液中のＣ１８３ｄの重量％の変化が０．０５％未満となるまで、混合物を１〜２時間毎にサンプリングした。混合物を濾過した。濾過ケークを精製水（１９．４ｋｇ×２）および石油エーテル（１９．４ｋｇ×２）で洗浄した。濾過ケークを無水エタノール（８．１ｋｇ）中に加え、次いで混合物を６５±５℃に加熱し、０．５時間保った。混合物に６５±５℃で精製水（１０．１ｋｇ）を加えた。加えた後、混合物を１０〜２０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した。濾過した後、無水エタノール（０．７ｋｇ）と精製水（１．３ｋｇ）の混合溶媒ですすぐと、濾過ケークが得られ、これを、乾燥室にて、ＫＦ（含水量）が０．５％以下になるまで４０〜４５℃で乾燥させて、Ｃ１８３ｄを淡黄色の固体として得た。重量：８．８ｋｇ収率: 57.1% 純度: 98.1%. ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.83 (br. s.,
1 H) 11.44 - 12.00 (br. s, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 2.40 - 2.46 (m, 2 H) 2.15 - 2.26
(m, 2 H) 1.71 - 1.95 (m, 2 H) 1.45 (s, 9 H) 1.38 (s, 9 H). マススペクトル m/z 442.6/386.6/330.3 (M+1).

ステップ５：Ｃ１８４の調製Ｃ１８３（１００ｇ、２２６．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（３１．１ｇ、２６９．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０００ｍＬ）に溶かした５℃の溶液を、ジイソプロピルカルボジイミド（４１ｍＬ、２６１．７ｍｍｏｌ）で５分かけて処理した。混合物を５℃で１５分間撹拌し、次いで撹拌しながら１．５時間周囲温度に温めた。混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、塩化メチレン（４００ｍＬ）で２回すすいだ。得られる溶液を回転蒸発によって濃縮して、体積を約２５０ｍＬとした。溶液をメタノール（７００ｍＬ）で希釈し、次いで濃縮して、体積を約７００ｍＬとした。溶液をメタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、濃縮して、体積を約２５０ｍＬとした。得られるスラリーを３２℃にてｎ−ヘプタン（２５０ｍＬ）で処理し、この温度で３０分間撹拌した。スラリーを１８℃に冷却し、１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ｎ−ヘプタン（１５０ｍＬ）で２回すすぎ、真空中で乾燥させて、Ｃ１８４を白色の固体として得た。収率: 119.5 g, 98%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (bs, 1H), 7.52 (s, 1H), 2.90 (s, 4H), 2.67-2.58 (m, 2H),
2.52-2.42 (m, 2H), 2.11-1.89 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.44 (s, 9H).

ステップ６：Ｃ１８５の調製Ｃ１０１（２１３．７ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩、活性２８％、計算値、Ｃｅｌｉｔｅ上）、Ｃ１８４（５４．９ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ）、および分子ふるい（１２０．５ｇ、３Ａ型）のアセトニトリル（８４３．７ｍＬ）中の混合物を、周囲温度にてＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（３１．１ｇ、２５４．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３８℃に加熱し、３時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、クエン酸（１０重量％水溶液、１２０．５ｍＬ）に続いて水（３９７．７ｍＬ）で処理した。混合物を濃縮して、体積を約２５０ｍＬとした。混合物に酢酸エチル（８５４．８ｍＬ）を加え、得られるスラリーを周囲温度で１５分間撹拌した。混合物を濾過し、湿ったケークを酢酸エチル（３９７．７ｍＬ）および水（１５０．７ｍＬ）で洗浄し、この洗浄を１回繰り返した。相を分離し、有機層をクエン酸（１０重量％水溶液、６０２．６ｍＬ）で洗浄し、次いで塩化ナトリウム（水溶液、１０重量％、３７１．２ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（１９８．９ｍＬ）で２回すすいだ。濾液を合わせ、濃縮して、体積を約３００ｍＬとした。溶液を、ヘプタンの撹拌溶液（１３９０ｍＬ）に添加漏斗で３０分かけて加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、湿ったケークをヘプタン／酢酸エチル（４：１、３９１．７ｍＬ）で２回洗浄した。湿ったケークを真空中で乾燥させた。シリカゲル上でジクロロメタンおよびメタノールを使用するクロマトグラフィーによって、Ｃ１８５が固体として得られた。収率：２７．９３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、３０．４％。LCMS m/z 901.5 (M+H)⁺.

ステップ７〜８：Ｃ１７８の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１８５をＣ１７８に変換した。Ｃ１７８を、０．１％のギ酸を含有する水−アセトニトリルの勾配を用いたＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーによって精製した。

（実施例３１）
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−４−メチルペンタン酸（Ｃ１９０）

ステップ１：Ｃ１８７の調製Ｃ１８６（Ｓｈｉｎ，Ｉ．ら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２０００、６５、７６６７〜７６７５に記載のとおりに調製したもの）（１．５９ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液を、ヒドラジン一水和物（２１０μＬ、４．３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌すると、白色の沈殿物が形成した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ベンジル（２Ｓ）−２−（アミノオキシ）−４−メチルペンタノエートを白色の固体として得た。この固体をメタノールに溶解させ、Ｃ１４７（１．２４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルに真空中で蒸着した。ｎ−ヘプタン−酢酸エチル（７５％の酢酸エチル）に続いてジクロロメタン−メタノール勾配（１％〜１５％のメタノール）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、Ｃ１８７が黄褐色の泡沫として得られた。収率：８０１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、３６％。LCMS m/z 492.1 (M+H)⁺.

ステップ２：Ｃ１８８の調製Ｃ１８７（８００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液を、１−ヒドロキシ−スクシンイミド（２１７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３６４ｍｍｏｌ、１．７６ｍｍｏｌ）で処理した。形成した白色の沈殿物および反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をジクロロメタンですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、得られる残渣を、ｎ−ヘプタン−酢酸エチル（７５％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ１８８を黄色の泡沫として得た。収率: 458 mg, 0.778 mmol, 48%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 7.53 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 5H), 5.15 (ABq, J_AB=12.3
Hz, Δ _AB= 34.15 Hz,
2H), 4.99 (dd, J=9.5, 3.9 Hz, 1H), 2.87 (br s, 4H), 1.97-1.83 (m, 2H),
1.72-1.63 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 0.95-0.91 (dd, J=6.2, 3.9 Hz, 6H).

ステップ３：Ｃ１８９の調製Ｃ１０１（４６１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｃ１８８（４５８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＣｅｌｉｔｅ（２ｇ）の無水アセトニトリル（５．８ｍＬ）中の混合物を、周囲温度にてトリエチルアミン（２２４μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４０℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、撹拌フラスコの水中へと濾過した。得られる沈殿物を濾過し、水に続いてｎ−ヘプタンで洗浄した。固体を真空中で乾燥させて恒量とした。塩化メチレン−メタノール勾配を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、Ｃ１８９が固体として得られた。収率：３８４．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、５１．９％。LCMS m/z 951.5 (M+H)⁺.

ステップ４〜５：Ｃ１９０の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１８９をＣ１９０に変換した。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ１９０を得た。MS m/z 660.8 M)⁺ _. ¹H NMR (400
MHz, DMSO-d₆) δ 9.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92
(s, 1H), 7.30-7.20 (br s, 2H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.74 (s, 1H),
6.22-6.16 (m, 1H), 5.12 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.48 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1H),
4.22 (d, J=4.7 Hz, 2H), 3.89-3.96 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.27-3.22 (m,
1H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 1H), 0.79-0.84 (m, 6H).

（実施例３２）
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸（Ｃ１９１）

Ｃ１９１は、Ｄ−フェニルアラニンを出発材料として用いることを除き、実施例３１に記載の方法と類似の方法によって調製した。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ１９１を得た。MS m/z 694.8 (M)⁺. ¹H NMR (400
MHz, DMSO-d₆) δ 9.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99
(s, 1H), 7.30-7.12 (m, 6H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.76 (s, 1H),
6.31-6.24 (m, 1H), 5.17 (dd, J=8.8, 5.8 Hz, 1H), 4.73-4.61 (m, 1H), 4.20-4.29
(m, 2H), 3.91-3.99 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.10-2.98 (m,
2H).

（実施例３３）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ１９９）

ステップ１：Ｃ１９３の調製Ｃ１９２（Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、１５、６７１６〜６７３２に記載のとおりに調製したもの）（２．６５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４８ｍＬ）溶液を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．８２ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．３７ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に温め、さらに３時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を真空中で濃縮して、Ｃ１９３を無色の固体として得た。収率: 3.24 g, 6.15 mmol, 100%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 12.75 (s, 1H), 2.88-2.77 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.48
(s, 9H), 1.34 (s, 9H).

ステップ２：Ｃ１９４の調製Ｃ１９３（３．２４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）およびＣ３（０．８６ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）のエタノール／トルエン（２５：３、９０ｍＬ）溶液を４０℃で１０ｍＬに濃縮した。６時間後、溶媒を除去し、粗材料を１０時間真空中に保持し、所望の生成物を酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１：１、８０ｍＬ）で処理し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）上に注いだ。水層を分離し、追加の酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１：１、５０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗材料（３．００ｇ）を得、これを、酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ１９４を無色の固体として得た。収率：１．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ、45%。LCMS m/z 529.1 (M+H)⁺.

ステップ３：Ｃ１９５の調製窒素中において、Ｃ１９４（１．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（４．４ｍＬ）溶液を２℃に冷却し、塩化４−メチルベンゼンスルホニル（１．２３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器のまわりに氷を当て、撹拌せずに１９時間８℃の冷蔵庫に入れた。反応生成物を０℃に冷却し、１０％クエン酸水溶液（０．７ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を２ＮＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、水（１×２５ｍＬ）、およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗材料を得、これを、酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ１９５を無色の固体として得た。収率: 1.51 g, 2.2 mmol, 87%. LCMS m/z 683.2 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.62
(s, 1H), 9.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.76 (dt, J=8.4, 2.0 Hz, 2H),
7.46 (dd, J=8.4, 0.6 Hz, 2H), 5.28-5.23 (m, 1H), 4.20- 3.97 (m, 2H), 2.41 (s,
3H), 1.47 (s, 9H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.33 (s, 3H).

ステップ４：Ｃ１９６の調製窒素中において、Ｃ１９５（１．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．２ｍＬ）溶液を、アジ化ナトリウム（０．４１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した後、室温に冷却し、酢酸エチル／水（２：１、１５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせて水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗材料（１．１２ｇ）を得、これを、酢酸エチル／ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ１９６を無色の固体として得た。収率：０．７８ｇ、１．４ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 554.2 (M+H)⁺.

ステップ５：Ｃ１９７の調製窒素中において、Ｃ１９６（０．７８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０．１６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を水素パージし、３０ｐｓｉ水素に加圧した。混合物を室温で３時間かき混ぜた。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾過ケークをエタノールですすいだ。濾液を濃縮して、Ｃ１９７を淡い灰色の固体として得た。収率：０．７４ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１００％。LCMS m/z 528.2 (M+H)⁺. ＨＰＬＣ保持時間３．１９９分、ＺｏｒｂａｘＳＢ−ＣＮ（ＳｔａｂｌｅＢｏｎｄＡｎａｌｙｔｉｃａｌ）カラム（４．６×１５０ｍｍ、５．０μｍ）、流量２．８ｍＬ／分、検出ＵＶ２１０ｎｍ、２３０ｎｍ、および２５４ｎｍ、移動相：溶媒Ａ＝水中のリン酸（０．２％）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル（１００％）、勾配溶出：０〜８．００分は溶媒Ａ（９０％）および溶媒Ｂ（１０％）、８．００〜９．００分は溶媒Ａ（１０％）および溶媒Ｂ（９０％）、９．００〜１０．００分は溶媒Ａ（９５％）および溶媒Ｂ（５％）、合計実施時間１０分。

ステップ６：Ｃ１９８の調製Ｃ２６−メシレート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．４３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、０℃で５分間撹拌した。反応混合物を室温に温め、Ｃ１９７（０．７４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液で処理し、１６．５時間撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で失活させ、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗材料を得、これを、２−プロパノール／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ１９８を無色の固体として得た。収率：０．５１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４６％。LCMS m/z 890.4 (M+H)⁺.

ステップ７〜８：Ｃ１９９の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１９８をＣ１９９に変換した。クロマトグラフィー方法Ｂにより、Ｃ１９９を得た。LCMS m/z 634.0 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 9.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.17 (bs,
2H), 8.14 (s, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.32-6.25 (m, 1H), 5.14
(dd, J=8.4, 5.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.61-3.52
(m, 1H), 3.28-3.18 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).

（実施例３４）
（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）プロパン酸（Ｃ２００）

Ｃ２００は、実施例３３に記載の方法と類似の方法によって調製した。クロマトグラフィー方法Ｂにより、Ｃ２００を得た。LCMS m/z 651.3 (M-H)^-. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 9.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.13 (s,
1H), 7.39 (bs, 2H), 7.26-7.18 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.37-6.33 (m, 1H), 5.14
(dd, J=8.6, 5.1 Hz, 1H), 4.60 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J=4.9 Hz, 2H),
3.95-3.90 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.0 Hz,
3H).

（実施例３５）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（｛［（５−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２０４）

ステップ１：Ｃ２０１の調製三口丸底に入った、Ｃ２２（５０．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−オキシル（２．４０ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８５０ｍＬ）に溶かした２０℃の溶液を、０．６７Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（０．６７Ｍリン酸二水素ナトリウムと０．６７Ｍリン酸水素ナトリウムの１：１混合物６００ｍＬ＝ｐＨ６．７）で処理した。８０％の亜塩素酸ナトリウム（４８．７ｇ）を水（１８０ｍＬ）に溶解させることにより、亜塩素酸ナトリウムの溶液を調製し、漂白剤（５．２５％次亜塩素酸ナトリウム、４．３１ｍｍｏｌ、６．１０ｍＬ）を水（１００ｍＬ）中で希釈することにより、希次亜塩素酸ナトリウム溶液を調製した。反応混合物を３５℃に加熱し、希亜塩素酸ナトリウムおよび希漂白剤溶液を添加漏斗で１回に１０％ずつ２０分かけて加えた。加え終えた後、反応生成物を周囲温度に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈した。２．０Ｎ水酸化ナトリウム（約１００ｍＬ）を加えてｐＨを８．０に調整した。温度を２０℃未満に保ちながら、混合物を亜硫酸ナトリウム溶液（水８００ｍＬ中５４．０ｇ）中に注いだ。３０分後、混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機層を廃棄し、水層を２．０Ｎ塩酸（約２００ｍＬ）でｐＨ＝２に酸性化すると、白色の沈殿物が得られた。沈殿物を濾過によって収集して、Ｃ２０１を白色の固体として得た。収率: 39.8 g, 161 mmol, 75%. LCMS m/z 247.3 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.31 (s, 1H),
7.42-7.31 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 4.95 (s, 2H).

ステップ２：Ｃ２０２の調製Ｃ２０２は、ＷＯ２００８／１１６３０１の実施例２２、６６ページにあるとおりに調製した。収率: 1.22 g, 4.69 mmol, 57.7%. ¹H NMR (400 MHz,
CD₃OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H),
7.39-7.31 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.07 (s, 3H).

ステップ３：Ｃ２０３の調製Ｃ９（７５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＣ２０２（４２５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３０１ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、周囲温度で１５分間撹拌した。得られる沈殿物を濾過し、水で２回、ヘプタンで１回洗浄した。湿ったケークを真空中で乾燥させて、粗製の固体を得た。ジクロロメタン−メタノール勾配を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、Ｃ２０３が固体として得られた。収率：８１７．５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、７４．８％。LCMS m/z 768.3 (M+H)⁺.

ステップ４〜５：Ｃ２０４の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２０３をＣ２０４に変換した。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ２０４を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.33 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.88-8.80 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.32 (br
s, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.18 (dd, J=8.2, 5.6 Hz, 1H), 4.24-4.19 (m,
1H), 3.90 (s, 3H), 3.63-3.48 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
LCMS m/z 600.3 (M-H)^-.

（実施例３６）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛Ｎ−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルボニル］グリシル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２０８）

ステップ１：Ｃ２０５の調製Ｃ３９（３１５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶かした溶液を、グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（３７５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮して、橙色の油状物を得た。ジクロロメタン−メタノール勾配（０〜１０％のメタノール）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、Ｃ２０５が橙色の油状物として得られた。収率は、定量的であると推定され、生成物をそれ以上精製せずに使用した。LCMS m/z 465.1 (M+1)⁺.

ステップ２：Ｃ２０６の調製粗製のＣ２０５（４１７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を９６％のギ酸（９ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を周囲温度で３時間、５０℃で２．５時間、次いで周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで水および酢酸エチルに溶解させた。ｐＨが約９に達するまで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。水層を分離し、塩酸で酸性化し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を真空中で濃縮して、Ｃ２０６を白色の固体として得た。収率：３９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１０６％。LCMS m/z 409.0 (M+1)⁺.

ステップ３：Ｃ２０７の調製Ｃ２０６（３００ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．６ｍＬ）に溶かした溶液を、Ｃ９（４６４ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）、次いでＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（３６４ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で失活させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、暗色の泡沫を得た。水、メタノール、０．１％ギ酸の勾配を用いたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＭａｘ−ＲＰ１５０×２１．２ｍｍ５μカラムを使用する逆相クロマトグラフィーによって、Ｃ２０７が白色の固体として得られた。収率: 200 mg, 0.22 mmol, 30%. LCMS m/z 917.3 (M+1)⁺. ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.80 (br s, 1H),
9.33 (d, J=8.6 Hz, 1H), 9.09 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H),
7.97 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.31-7.51 (m, 10H), 7.27 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.32
(s, 2H), 5.19 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.75 - 3.97 (m, 3H), 3.36
- 3.44 (m, 1H), 3.17 - 3.28 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (s, 9H),
1.37 (s, 3H).

ステップ４〜５：Ｃ２０８の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２０７をＣ２０８に変換した。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ２０８を得た。LCMS m/z 660.7 (M+1)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 11.64 (t, J=5.3 Hz, 1H),
9.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.87 (s,
1H), 5.15 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.59-3.50
(m, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).

（実施例３７）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［（｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝スルホニル）アミノ］メチル｝−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２１１）

ステップ１：Ｃ２０９の調製イソシアン酸クロロスルホニル（０．４１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を、氷浴で冷却し、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．４８ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて処理した。別個のフラスコにおいて、Ｃ９（１．２８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３０ｇ、０．４２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却し、次いで、温度を５℃未満に保ちながら第１の溶液をゆっくりと加えて処理した。反応混合物を周囲温度に温め、４時間撹拌した。反応混合物を水（２×５ｍＬ）およびブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ２０９を無色の泡沫として得た。収率: 1.28 g, 2.06 mmol, 75%. LCMS m/z 706.2 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm
11.69 (br s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.63 (t,
J=5.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=0.6 Hz, 1H), 5.17 (ddd, J=9.2, 5.5, 1.2 Hz, 1H),
3.88-3.81 (m, 1H), 3.15-2.98 (m, 2H), 1.43 (s, 9 H), 1.40 (br s, 3 H), 1.39 (s,
9 H), 1.37 (br s, 3 H), 1.36 (s, 9 H).

ステップ２：Ｃ２１０の調製Ｃ２０９（０．７０６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｃ１９（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２６５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の混合物を、０℃に冷却し、温度を５℃未満に保ちながらジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２１５ｇ、０．２１１ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０〜５℃で１時間、次いで周囲温度で２時間撹拌した。反応生成物を真空中で濃縮し、残渣を、酢酸エチル中５０％ヘプタンから１００％酢酸エチルの勾配で溶離させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を酢酸エチル中１０％メタノールで溶離させて、Ｃ２１０を無色の泡沫として得た。収率: 0.55 g, 0.53 mmol, 53%. LCMS m/z 1025.3 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₂Cl₂) δ 9.27-9.19 (m, 1H), 8.42 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.52-7.29 (m, 12H), 7.12
(s, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.23 (t, J=5.5 Hz, 1H), 5.10 (d,
J=4.5 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.40-3.32 (m,
1H), 3.28-3.19 (m, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.54-1.51 (m, 9H), 1.50 (s, 9H), 1.43 (s,
9H).

ステップ３〜４：Ｃ２１１の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２１０をＣ２１１に変換した。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ２１１を得た。LCMS m/z 667.3 (M-1)^-. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ ppm 9.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.14
(s, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.21
(dd, J=8.8, 5.6 Hz, 1H),
4.29 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.20-4.12 (m, 1H),
3.43-3.34 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 1.41 (s, 6H).

（実施例３８）
２−（５−｛［（｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｚ）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ］イミノ｝アセチル］アミノ｝−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−２−イル］メチル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝イソオキサゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジニウム（Ｃ２１４）

ステップ１：Ｃ２１２の調製Ｃ４３（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の０℃の懸濁液を、水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、Ｃ２１２を白色の固体として得た。収率: 392 mg, 0.969 mmol, 84%. LCMS m/z 405.1 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm
8.25 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 - 7.46 (m, 10H), 7.23 (s, 1H), 5.68 (t, J=6.1
Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.61 (d, J=6.1 Hz, 2H).

ステップ２：Ｃ２１３の調製Ｃ２１２（３８７ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液を、（ジイミダゾール−１−イル）ケトン（１５５ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応生成物にＣ９（５０４ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を５６時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗材料を固体として得た。粗材料をシリカゲル（ヘプタン、酢酸エチル、２−プロパノール）で精製して、Ｃ２１３を白色の固体として得た。収率: 370 mg, 0.387 mmol, 40%. LCMS m/z 957.5 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.29
(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29
- 7.45 (m, 10H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (br s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.24 (s, 2H),
5.21 (s, 2H), 5.10 - 5.17 (m, 1H), 3.75 - 3.83 (m, 1H), 3.22 - 3.27 (m, 1H),
3.09 - 3.21 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.39 (s, 6H), 1.35 (s, 9H).

ステップ３〜４：Ｃ２１４の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２１３をＣ２１４に変換した。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ２１３を得た。LCMS m/z 701.3 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ ppm 9.27 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.04
(s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.20 (s,
2H), 5.14 (dd, J=8.5, 5.6 Hz, 1H), 3.94 - 4.02 (m, 1H), 3.35 - 3.45 (m, 2H),
1.40(s, 3H), 1.39 (s, 3H).

（実施例３９）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（｛［４−（｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝スルホニル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２１７）

ステップ１：Ｃ２１５の調製Ｃ２６−メシレート（５．７７ｇ、メタンスルホン酸を１．５当量と推定して１２ｍｍｏｌ）を２０分間ジクロロメタン（５０ｍｌ）中でスラリー化し、次いでスラリーに２０％リン酸三カリウム（水１５０ｍｌ中３５．７ｇ、溶液１５ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、層を分離し、有機層を真空中で濃縮した。残存する材料をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解させた。溶液に水（２０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（３．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）、および４−（クロロスルホニル）−安息香酸（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１０時間撹拌し、次いで、反応フラスコの底の油性残渣からデカントした。ロータリーエバポレーターを使用してアセトニトリルを除去し、残りの水溶液をｐＨ１〜２に酸性化した。得られる沈殿物を濾過し、水、アセトニトリルで順次洗浄し、高真空中で乾燥させて、Ｃ２１５を得た。収率 3.7 g, 7.1 mmol, 71.1%. LCMS m/z 521.1 (M+1) ⁺. ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ13.45 (brs, 1H) 8.46
(t, J=6.2 Hz, 1H) 8.04 - 8.10 (m, 2H) 7.92 (s, 1H) 7.81 - 7.85 (m, 2H) 7.30 -
7.42 (m, 10H) 5.95 (s, 1H) 5.15 (s, 2H) 4.89 - 4.94 (m, 2H) 3.87 (d, J=6.2 Hz,
2H).

ステップ２：Ｃ２１６の調製Ｃ２１５（１．００ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＣ９（１．００ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．７ｍＬ）に溶かした溶液を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．８０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で７．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗材料を得、これを、２−プロパノール／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ２１６を無色の固体として得た。収率: 1.34 g, 1.30 mmol, 67%. LCMS m/z 1029.6 (M+H)⁺. ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.74 (s,
1H), 9.41 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.57 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J=1.0, 1H), 8.39
(t, J=6.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.6 Hz,
2H), 7.42-7.29 (m, 10H), 7.26 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.19-5.12 (m,
1H), 5.16 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.86 (d, J=6.4 Hz, 2H),
3.56-3.38 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.35 (s, 3H).

ステップ３〜４：Ｃ２１７の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２１６をＣ２１７に変換した。クロマトグラフィー方法Ｂにより、Ｃ２１７を得た。LCMS m/z 773.0 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 9.36 (d, J=8.8 Hz, 1H),
8.64-8.57 (m, 1H), 8.50-8.44 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2H),
7.86 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.20 (dd, J=8.5, 5.9 Hz,
1H), 4.19-4.09 (m, 3H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 1.42 (s, 3H),
1.39 (s, 3H).

（実施例４０）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（｛［３−（｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝スルホニル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２１８）

Ｃ２１８は、実施例３９に記載の方法と類似の方法によって調製した。クロマトグラフィー方法Ｂにより、Ｃ２１８を得た。LCMS m/z 773.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 9.36 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.65-8.58
(m, 1H), 8.57-8.51 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.8 Hz, 1H),
7.92 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1H), 6.72 (s, 1H),
5.21 (dd, J=8.6, 5.8 Hz, 1H), 4.19-4.11 (m, 3H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.51-3.41 (m,
1H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).

（実施例４１）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（｛［｛［（４，６−ジヒドロキシ−３−オキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）メチル］アミノ｝（オキソ）アセチル］アミノ｝メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２２１）

ステップ１：Ｃ２１９の調製Ｃ２６−メシレート（７．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１０ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液を、クロロ（オキソ）酢酸メチル（１．７８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）で処理した。加えた後、白色の沈殿物が形成した。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタンで逆抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。懸濁液を濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ２１９を黄褐色の泡沫として得た。収率: 5.96 g, 14.1 mmol, 97%. LCMS m/z 423.1 (M+H)⁺. ¹H
NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.74 (t, J=6.2 Hz,
1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 7H), 7.08 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.14 (s,
2H), 4.92 (s, 2H), 4.41 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H).

ステップ２：Ｃ２２０の調製Ｃ２１９（５．９２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−メタノール−水（２：２：１、５０ｍＬ）に溶かした溶液を、水酸化リチウム一水和物（７６４ｍｇ、１８．２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化し、得られる白色固体の懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄した。残りの水を除去するために、固体をドライアイス−アセトン浴において凍結させ、凍結乾燥して、Ｃ２２０を白色の固体として得た。収率：４．２９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 409.1 (M+H)⁺.

ステップ３〜５：Ｃ２２１の調製実施例３５のステップ３および実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２２０をＣ２２１に変換した。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ２２１を得た。MS m/z 660.7 (M)⁺. ¹H NMR (400
MHz, DMSO-d₆) δ 9.44 (t, J=6.2 Hz, 1H), 9.28
(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.79-8.76 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.47-7.19 (br s, 2H), 6.88
(s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.18 (dd, J=8.8, 5.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J=6.0 Hz, 2H),
4.03-3.98 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.38-3.22 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.40 (s,
3H).

（実施例４２）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［（４−｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−オキソブタノイル）アミノ］メチル｝−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２２３）

ステップ１：Ｃ２２２の調製Ｃ２６−メシレート（７．１０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１６ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、コハク酸無水物（１．４８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）で処理し、反応生成物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタンで逆抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、Ｃ２２２を白色の固体として得た。収率: 5.80 g, 13.2 mmol, 90%. LCMS: m/z 437.1 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.70
(s, 1H), 7.51-7.35 (m, 10H), 7.14 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.47 (s,
2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H).

ステップ２〜４：Ｃ２２３の調製実施例３５のステップ３および実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２２２をＣ２２３に変換した。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ２２３を得た。MS m/z 688.7 (M)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 9.25 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.57 (t,
J=5.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.45-7.20 (br s, 2H), 6.90 (s,
1H), 6.73 (s, 1H), 5.12 (dd, J=8.6, 5.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J=6.0, 2H), 3.98-3.94
(m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.34-2.27 (m,
2H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).

（実施例４３）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［（４−｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝ベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２２６）

ステップ１：Ｃ２２４の調製４−（メトキシカルボニル）安息香酸（２．６９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を含有するジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．７２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、Ｃ２６−メシレート（酸当量１．５）（７．２１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１４ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）に溶かした溶液を滴下添加し、３．５時間撹拌を続けた。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して２６．６ｇの粗生成物を得、これをジクロロメタン（５０ｍＬ）に再溶解し、水（３×５０ｍＬ）でさらに洗浄して残りのジメチルアセトアミドを除去して、Ｃ２２４を固体として得た。収率: 7.3 g, 14.6 mmol, 98%. LCMS m/z 499.2 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm
9.14 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.01 (q, J=8.8 Hz, 4H), 7.21 - 7.46 (m, 10H), 6.94 (s,
1H), 6.23 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.53 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.92 (s,
3H).

ステップ２：Ｃ２２５の調製テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＣ２２４（７．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム水溶液（０．３７５Ｍ、５２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２２時間撹拌し、次いで真空中でＴＨＦを除去した。水相を６ＭＨＣｌ（８ｍＬ）で酸性化した。沈殿物を濾過し、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：２、１０５ｍＬ）と共に室温で終夜撹拌した。所望の生成物を濾過によって収集し、高真空中で乾燥させて、Ｃ２２５を固体として得た。収率: 6.44 g, 13.3 mmol, 95%. LCMS m/z 485.2 (M+1)⁺. ¹H
NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 8.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H),
7.33 - 7.52 (m, 11H), 6.61 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.56 (s, 2H).

ステップ３〜５：Ｃ２２６の調製実施例３５のステップ３および実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２２５をＣ２２６に変換した。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ２２６を得た。MS m/z 736.7 (M)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 9.36 (d, J=8.4 Hz), 1H), 9.30 (t,
J=5.5 Hz, 1H), 8.46-8.43 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.91
(d, J=8.4 Hz, 2H)7.40-7.22 (br s, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.20 (dd,
J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.86-3.80 (m,
1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).

（実施例４４）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［（３−｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝ベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２２９）

ステップ１：Ｃ２２７の調製３−（メトキシカルボニル）安息香酸（２．９１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の周囲温度の懸濁液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．６２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）で処理した。５分間撹拌した後、反応混合物が透明になった。２時間撹拌した後、反応混合物をＣ２６−メシレート（７．０５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、Ｃ２２７をオフホワイト色の固体として得た。収率: 6.57 g, 13.1 mmol, 90%. LCMS m/z 499.2 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OH) δ 8.51
(t, J=1.4 Hz, 1H), 8.19 (dt, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.08 (dt, J=7.9, 1.4 Hz, 1H),
7.77 (s, 1H), 7.60 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.46-7.29 (m, 10H), 6.32 (s, 1H), 5.31
(s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).

ステップ２：Ｃ２２８の調製Ｃ２２７（４．２４ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）懸濁液を１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（９．３６ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）で処理し、得られるスラリーを周囲温度で４時間撹拌した。反応が完了するまで追加分の１．０Ｎ水酸化リチウム（１．０ｍＬずつ４回）を加えた。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄褐色の固体（３．８５ｇ）を得た。ジクロロメタン−メタノール勾配（１〜１０％のメタノール）を用いてシリカゲルで精製すると、Ｃ２２８がオフホワイト色の泡沫として得られた。収率: 1.45 g, 2.99 mmol, 35%. LCMS m/z 485.2 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.52
(t, J=1.7 Hz, 1H), 8.19 (dt, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J=7.8, 1.7, 1.2 Hz,
1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.48-7.26 (m, 10H), 6.33 (s, 1H),
5.31 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.47 (s, 2H).

ステップ３〜５：Ｃ２２９の調製実施例３５のステップ３および実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２２８をＣ２２９に変換した。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ２２９を得た。MS m/z 736.7 (M)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 9.40-9.29 (m, 2H), 8.46-8.41 (m,
1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.96 (d,
J=7.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.44-7.21 (br s, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.73
(s, 1H), 5.22 (dd, 8.2, 5.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.15-4.11 (m, 1H),
3.87-3.86 (m, 1H), 3.48-3.43 (m , 1H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).

（実施例４５）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（｛［（４−｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アセチル］アミノ｝メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２３２）

ステップ１：Ｃ２３０の調製Ｃ３９（２．０６ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、（４−アミノフェニル）酢酸エチル（１．０８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．１６ｍＬ、６．７４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（２．３４ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、黄褐色の油性固体を得た。１０％メタノール−ジクロロメタンを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、無色の油状物が得られた。油状物を酢酸エチルに溶解させ、１０％クエン酸水溶液で２回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、Ｃ２３０を黄褐色の固体として得た。収率: 700 mg, 1.37 mmol, 23%. LCMS m/z 513.3 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.43
(br s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.20-7.08 (m, 7H), 6.89
(s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.55
(s, 2H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H).

ステップ２：Ｃ２３１の調製Ｃ２３０（７００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−メタノール−水（２：２：１、８．０ｍＬ）に溶かした溶液を、水酸化リチウム一水和物（８６．０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルおよび水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ２３１を鮮黄色の固体として得た。収率: 675 mg, 1.39 mmol, 102%. LCMS m/z 485.3 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.27
(br s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47-7.30 (m,
10H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.53
(s, 2H).

ステップ３〜５：Ｃ２３２の調製実施例３５のステップ３および実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２３１をＣ２３２に変換した。クロマトグラフィー方法Ｂにより、Ｃ２３２を得た。LCMS m/z 736.8 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 9.28 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.89 (s,
1H), 7.68 (dd, J=6.6, 3.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.20
(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.15 (dd, J=8.6, 5.8 Hz, 1H), 3.99 (dt, J=7.8,
5.8 Hz, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.33 (d, J=1.8 Hz, 2H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.04
(s, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).

（実施例４６）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［（５−｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２３５）

ステップ１：Ｃ２３３の調製６−フルオロニコチン酸（０．５０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．６３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（６．０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１５分間撹拌した。この溶液を、Ｃ２６−メシレート（１．７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７５ｍＬ）をジメチルアセトアミド（６．０ｍＬ）に溶かした溶液の滴下によって処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）で失活させた。所望の生成物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）に抽出した。有機抽出物を合わせて０．３３Ｍクエン酸水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して１０ｍＬとし、水（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して粗材料（１．０５ｇ）を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（２−プロパノール／酢酸エチル勾配）を使用して精製して、Ｃ２３３を無色の固体として得た。収率: 0.53 g, 1.15 mmol, 33%. LCMS m/z 460.1 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.29
(t, J=4.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.43 (td, J=6.4, 1.8 Hz, 1H), 8.05
(s, 1H), 7.56-7.32 (m, 11H), 6.02 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.44 (d,
J=4.6 Hz, 2H).

ステップ２：Ｃ２３４の調製Ｃ２３３（０．１７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＣ９（０．２３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を重水素化ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で２７時間、次いで６５℃で１９時間撹拌した。追加のＣ９（０．０８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応生成物を６５℃で１０．５時間撹拌した。追加の重水素化ジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ）を加え、反応混合物を６５℃で１６．５時間撹拌した。次いで、同様の条件下で試験調製した（ｐｉｌｏｔｅｄ）他の４つの反応生成物を、記載した反応生成物と合わせ、真空濃縮して（２．３トル、室温、９４時間）、粗材料を得た。合わせた粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーおよび２−プロパノール／酢酸エチル勾配を使用して精製して、Ｃ２３４を無色の固体として得た。収率：０．４０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、７８％。LCMS m/z 966.5 (M+H)⁺.

ステップ３〜４：Ｃ２３５の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２３４をＣ２３５に変換した。クロマトグラフィー方法Ｂにより、Ｃ２３５を得た。LCMS m/z 710.3 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 9.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.97 (t,
J=5.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00-7.91 (m, 1H),
7.38-7.21 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.21
(dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.78-3.55
(m, 2H), 1.41 (s, 6H).

（実施例４７）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［（｛［３−（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］メチル｝カルバモイル）アミノ］メチル｝−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２３９）

ステップ１：Ｃ２３６の調製Ｃ２１２（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、フタルイミド（７３５ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９８３ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られる懸濁液に、アゾジカルボン酸ジベンジルエステル（８７２ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を室温で５６時間撹拌した。反応生成物を水（２５ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗材料を固体として得た。粗材料をシリカゲル（ヘプタン、酢酸エチル、２−プロパノール）で精製して、Ｃ２３６を白色の固体として得た。収率: 280 mg, 0.525 mmol, 21.0%. LCMS m/z 534.3 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.24
(s, 1H), 7.83 - 7.93 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.28 - 7.45 (m, 11H), 5.25 (s, 2H),
5.22 (s, 2H), 5.00 (s, 2H).

ステップ２：Ｃ２３７の調製Ｃ２３６（４３４ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、ヒドラジン水和物（０．２ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を還流させながら１時間撹拌した。反応生成物を熱濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液を室温で３０分間静置した。沈殿した固体を濾過によって収集した。固体を合わせると、Ｃ２３７が白色の固体として得られた。収率: 336 mg, 0.833 mmol, 定量的. LCMS m/z
404.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.25 (s, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.28 - 7.46 (m, 10H) 7.20 (s, 1H) 5.27
(s, 2H) 5.24 (s, 2H) 3.83 (d, J=0.8 Hz, 2H).

ステップ３：Ｃ２３８の調製Ｃ２３７（３３０ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３３ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応生成物にＣ９（４３１ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物を４時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗材料を固体として得た。粗材料をシリカゲル（ヘプタン、酢酸エチル、２−プロパノール）で精製して、Ｃ２３８を白色の固体として得た。収率: 334 mg, 0.349 mmol, 42.7%. LCMS m/z 956.4 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.20
(br s, 1H), 8.24 (s, 1H) 8.20 (s, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.30 - 7.46 (m, 10H), 7.25
(s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (br s, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.11 - 5.20
(m, 1H), 4.34 - 4.48 (m, 2H), 3.65 - 3.77 (m, 1H), 2.82 (dd, J=13.3, 5.1 Hz,
1H), 2.67 (dd, J=12.9, 7.2 Hz, 1H), 1.43 (s, 6H) 1.36 (s, 18H).

ステップ４〜５：Ｃ２３９の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２３８をＣ２３９に変換した。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ２３８を得た。LCMS m/z 698.2 (M-H)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 9.19 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.06 (s,
1H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.06 (br s,
1H), 5.14 (dd, J=8.9, 5.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.37 (m, 2H), 3.86 - 3.93 (m, 1H),
3.54 - 3.65 (m, 1H), 3.14 - 3.26 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.38(s, 3H).

（実施例４８）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（｛［（４−｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２４２）

ステップ１：Ｃ２４０の調製Ｃ９（１．０５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（
５ｍＬ）溶液を、炭酸水素ナトリウム（０．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶
液に続いて、４−（クロロスルホニル）−安息香酸のアセトニトリル（５ｍＬ）懸濁液で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、真空中で濃縮し、１％クエン酸で酸性化して、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過によって収集し、酢酸エチル／ヘプタン（酢酸エチル２０〜１００％の勾配）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ２４０を得た。収率：０．９２ｇ、１．３ｍｍｏｌ、６５％。LCMS m/z 711.2 (M+H)⁺.

ステップ２：Ｃ２４１の調製Ｃ２４０（０．４８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｃ２６（０．２３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の混合物を、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｇ、０．１ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を１％クエン酸（３×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルに溶解させ、シリカゲルパッドで濾過し、パッドを酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮すると、Ｃ２４１が得られた。収率 0.42 g, 0.41 mmol, 60%. LCMS m/z 1029.3 (M+H)⁺. ¹H
NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.94 (s, 1H), 9.02
(s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.2 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=7.2 Hz, 2 H),
7.42-7.14 (m, 10H), 7.11-7.01 (m, 1H), 6.35-6.19 (m, 1H), 5.10 (br s, 2H),
5.08-4.99 (m, 1H) 4.84-4.78 (m, 1 H), 4.83 - 4.72 (m, 2 H), 4.53-4.38 (m,
2H), 3.58-3.40 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.23- 3.07 (m, 1H), 1.51-1.29 1.48 (br s,
3H), 1.44 (s, 9H,) 1.39 (br s, 3H), 1.35 (s, 9H).

ステップ３〜４：Ｃ２４２の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２４１をＣ２４２に変換した。クロマトグラフィー方法Ｂにより、Ｃ２４２を得た。LCMS m/z 773.3 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 12.76-12.40 (m, 1H), 9.40 (t,
J=5.3 Hz, 1H), 9.16 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.09 (dd, J=8.7, 2.0
Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.34- 7.19 (m, 2H), 6.90
(s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.11 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.60-4.54 (m, 2H), 3.87
(m, 1H), 3.23-3.17 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).

（実施例４９）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［（Ｎ−｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−Ｄ−アラニル）アミノ］メチル｝−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２４６）

ステップ１：Ｃ２４３の調製Ｃ９（１．０５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｄ−アラニン）（０．６４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（０．８０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで１％クエン酸（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル中５０％ヘプタン〜１００％酢酸エチル〜酢酸エチル中１０％イソプロパノールの勾配を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけると、Ｃ２４３が得られた。収率 0.5 g, 0.6 mmol, 30%. LCMS m/z 820.3 (M+H)⁺. ¹H
NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.87-8.76 (m, 1H),
8.01 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.52 (dd, J=7.4, 3.3 Hz, 2H),
7.36 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.29-7.22 (m, 5H), 6.49-6.42 (m, 1H), 5.65 (d, J=8.6
Hz, 1H), 5.17-5.12 (m, 1H), 4.29-4.17 (m, 3H), 4.11 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.65-3.58
(m, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 3H).

ステップ２：Ｃ２４４の調製Ｃ２４３（１．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を、モルホリン（３．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルを用い、次いで１：１イソプロパノール／酢酸エチル中の１０％のトリエチルアミンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけると、Ｃ２４４が得られた。収率 0.47 g, 0.79 mmol, 65%. LCMS m/z 598.3 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ
7.91-7.82 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 5.97-5.93 (m, 1H), 5.21-5.17 (m, 1H),
4.07-3.98 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.64 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.32-3.22 (m,
2H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3H).

ステップ３：Ｃ２４５の調製１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、Ｃ２６（３３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を２０分かけてゆっくりと加えることにより処理した。得られる溶液にＣ２４４（０．４７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１０時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、不純なＣ２４５を得た。収率０．８４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、８９％。LCMS m/z 960.5 (M+H)⁺. 生成物をそれ以上精製せずに使用した。

ステップ４〜５：Ｃ２４６の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２４５をＣ２４６に変換した。クロマトグラフィー方法Ｂにより、Ｃ２４６を得た。LCMS m/z 704.3 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ ppm 13.03-12.22 (m, 2H),
9.20 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=7.4, 2.9 Hz, 1H),
7.28 (br s, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.73-6.65 (m, 3H), 5.16 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H),
4.32 (d, J=4.9 Hz, 2H), 4.00 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J=4.1, 3.3, 1.9 Hz,
1H), 3.66 (qd, J=3.9, 3.1 Hz, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 1.39 (s, 3 H) 1.38 (s, 3
H) 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3H).

（実施例５０）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［（４−｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２４９）

ステップ１：Ｃ２４７の調製ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中の２−フルオロピリジン−４−カルボン酸（１．４８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．２０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。次いで、Ｃ２６−メシレート（酸当量１．５）（５．０５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２０ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下添加し、１４時間撹拌を続けた。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をクエン酸溶液（３００ｍＬの水中に２１ｇのクエン酸一水和物、２×５０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の固体を得、これをｎ−ヘプタン（２５０ｍＬ）で摩砕して、残りのジメチルアセトアミドを除去した。Ｃ２４７を濾過によって収集して、白色の固体を得た。収率: 3.10 g, 6.7 mmol, 64%. LCMS m/z 460.1 (M+H)⁺. ¹H
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm
9.53 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.60
(s, 1H), 7.39 - 7.48 (m, 3H), 7.18 - 7.36 (m, 7H), 6.93 (s, 1H), 6.20 (s, 1H),
5.15 (s, 2H), 4.70(s, 2H), 4.53 (d, J=5.5 Hz, 2H).

ステップ２：Ｃ２４８の調製Ｃ９（０．５３ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＣ２４７（０．４６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ−ｄ_６（２ｍＬ）中の混合物を、窒素流中にて５５℃で５日間撹拌した。得られる混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残渣を、酢酸エチル／イソプロパノール（０〜５０％のイソプロパノールの勾配）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ２４８を得た。収率：０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ、２１％。LCMS m/z 966.5 (M+H)⁺.

ステップ３〜４：Ｃ２４９の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２４８をＣ２４９に変換した。クロマトグラフィー方法Ｂにより、Ｃ２４９を得た。LCMS m/z 710.3 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 9.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 9.28-9.22
(m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.51-7.27 (m, 2H),
6.99-6.92 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.21 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H),
4.51 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.11 (q, J=6.0 Hz, 1H), 3.75-3.57 (m, 2H), 1.40 (s,
3H), 1.38 (s, 3H).

（実施例５１）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（｛［４−（｛［（４，５−ジヒドロキシピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２５２）

ステップ１：Ｃ２５０の調製Ｃ３９（３．０３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）懸濁液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．４０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を室温で４時間撹拌した。４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（１．７４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２０ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の懸濁液を滴下添加した。得られる反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を３０％飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄した。水相中に形成した白色の沈殿物を濾過によって収集して、１．３８ｇの純粋なＣ２５０を得た。次いで有機層を、クエン酸溶液（１００ｍＬの水中に７．２ｇのクエン酸一水和物、２×５０ｍＬ）および水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の固体を得、これをｎ−ヘプタン（１５０ｍＬ）で摩砕して、残りのジメチルアセトアミドを除去した。所望の生成物を濾過によって収集して、追加の１．７４ｇのＣ２５０を白色の固体として得た。収率: 3.1 g, 6.2 mmol, 72%. LCMS m/z 499.2 (M+H)⁺. ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.51 (t, J=6.0 Hz,
1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 - 7.48 (m, 12H), 6.24 (s, 1H),
5.31 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.51 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H).

ステップ２：Ｃ２５１の調製ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＣ２５０（１．３８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム水溶液（０．５Ｍ、７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで１Ｍ塩酸（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）、およびＴＨＦ（３ｍＬ）で処理した。混合物を室温で３１時間撹拌し、次いで追加の水酸化リチウム（０．３７５Ｍ、６．６ｍＬ）で処理した。２１時間後、さらに水酸化リチウム（１Ｍ、３ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を２３時間撹拌した。第２回分のＣ２５０（１．７４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を上記と同様にして処理した。２つの粗製の反応混合物を合わせ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。水相を氷浴で冷却しながら４Ｍ塩酸（４．７ｍＬ）で酸性化した。沈殿物を濾過し、氷水（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空中で乾燥させて、２．１ｇの粗製のＣ２５１を得た。粗製のＣ２５１を室温にて終夜アセトニトリル（３０ｍＬ）で摩砕した。所望の生成物を濾過によって収集し、高真空中で乾燥させて、Ｃ２５１を固体として得た。収率: 1.2 g, 3.2 mmol, 44%. LCMS m/z 379.1 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.20
(t, J=6.6 Hz, 1H), 8.16 (brs, 1H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.31 - 7.54 (m, 8H),
5.26 (s, 2H), 4.50 (d, J=6.4 Hz, 2H).

ステップ３〜５：Ｃ２５２の調製実施例３９のステップ２および実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２５１をＣ２５２に変換した。クロマトグラフィー方法Ｂにより、Ｃ２５２を得た。LCMS m/z 721.8 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 9.47 (bs, 1H), 9.35 (d, J=9.35,
1H), 8.28 (dd, J= 7.8, 2.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61
(s, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.20 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1H),
4.51 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.43-3.34 (m,
1H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).

（実施例５２）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［（４−｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２５６）

ステップ１：Ｃ２５３の調製Ｃ３９（２．０９ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（２．３８ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、黄褐色の固体（３．６５ｇ）を得た。固体を１：１ヘプタン−酢酸エチルで摩砕し、濾過して、Ｃ２５３をオフホワイト色の固体として得た。収率: 2.85 g, 5.41 mmol, 91%. LCMS m/z 527.4 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12
(s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H),
7.47-7.29 (M, 10H), 6.43 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 1.52 (s, 9H).

ステップ２：Ｃ２５４の調製Ｃ２５３（１．４０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５．０ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を最小量のジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテルを加えて、黄褐色の固体を沈殿させた。真空中で濃縮すると、Ｃ２５４が黄褐色の固体として得られた。収率: 1.55 g, 3.29 mmol, 124%. LCMS m/z 471.3 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.17
(s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.88-7.29
(m, 10H), 6.61 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.09 (s, 2H).

ステップ３：Ｃ２５５の調製Ｃ２５４（０．６１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）懸濁液を、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理して、透明な溶液を形成した。反応混合物をＣ９（０．５５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（０．４２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１０時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で処理し、得られる沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次いでジクロロメタン（４０ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を、有機層が透明になるまで２０％リン酸三カリウムで洗浄した。有機層をブライン溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中２．５〜５％のメタノールの勾配で溶離させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけると、Ｃ２５５が得られた。収率０．５２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、５１％。LCMS m/z 980.2 (M+H)⁺.

ステップ４〜５：Ｃ２５６の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２５５をＣ２５６に変換した。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ２５６を得た。LCMS m/z 723.8 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 11.31-11.09 (m, 1H), 11.09-10.91
(m, 1H), 9.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=7.0, 3.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H),
7.80 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 6.74 (s, 1H),
5.21 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.86- 3.77 (m, 2H), 1.43 (s,
3H), 1.40 (s, 3H).

（実施例５３）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［（Ｎ−｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝グリシル）アミノ］メチル｝−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２６０）

ステップ１：Ｃ２５７の調製Ｃ９（１．０５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］グリシン（０．５９５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（０．８０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２１ｇ、０．２９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１０時間撹拌し、１％クエン酸で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ２５７を得た。収率１．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ、７４％。LCMS m/z 806.5 (M+H)⁺. 生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。

ステップ２：Ｃ２５８の調製Ｃ２５７（１．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を、モルホリン（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、沈殿物が形成した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ２５８を固体泡沫として得た。収率 0.79 g, 1.4 mmol, 91%. LCMS m/z 584.9 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04
(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.86 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H),
5.20 (td, J=6.2, 2.2 Hz, 1H), 4.06- 4.01 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.51-3.39
(m, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.43 (s, 9H),
1.18 (s, 2H).

ステップ３：Ｃ２５９の調製１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、Ｃ２６（０．５０４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を４０分かけて滴下添加した。得られる溶液にＣ２５８（０．７８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１０時間撹拌し、１０％クエン酸（１５ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、５０〜１００％の酢酸エチルの勾配、次いで酢酸エチル／イソプロパノール、０〜５０％のイソプロパノールの勾配によって精製すると、Ｃ２５９が得られた。収率 0.77 g, 0.81 mmol, 60%. LCMS m/z 947.2 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ
10.32-9.99 (m, 1H), 9.01-8.76 (m, 1H), 8.30-8.14 (m, 1H), 7.45-7.33 (m, 4H),
7.34-7.25 (m, 6H), 6.92 (s, 1H), 6.67 (br s, 1H), 5.04 (dd, J=22.0, 11.1 Hz,
2H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.84 (d, J=4.7 Hz, 2H), 4.77-4.60 (m, 1H), 4.32-4.18
(m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.91 (br s, 2H), 3.71 (d, J=17.8 Hz, 1H), 3.17 (d,
J=12.1 Hz, 1H), 1.84 (br s, 4H), 1.53-1.37 1.51 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s,
3H), 1.41 (s, 9H).

ステップ４〜５：Ｃ２６０の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２５９をＣ２６０に変換した。クロマトグラフィー方法Ｂにより、Ｃ２６０を得た。LCMS m/z 690.7 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 12.93-12.38 (m, 2H), 9.25 (d,
J=8.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (q, J=3.5 Hz, 1H), 7.36-7.21
(m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.83 (dd, J=6.2, 5.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.67 (t,
J=5.8 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.33 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.02-3.94
(m, 1H), 3.61-3.56 (m, 推定2H; 水により一部不明確), 3.00-3.50 (推定2H; 水により不明確), 1.40 (br s, 6H).

（実施例５４）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛Ｎ−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルボニル］−Ｌ−アラニル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２６４）

ステップ１：Ｃ２６１の調製Ｃ２６１は、実施例４９のステップ１について記載した方法と類似の方法によって調製した。収率 1.27 g, 1.55 mmol, 77%. LCMS m/z 821.1 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ
9.22-9.10 (m, 1H), 8.43-8.30 (m, 1H), 7.71 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0
Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 6H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1H),
6.37-6.27 (m, 1H), 5.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.12 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.41 (dd,
J=10.5, 3.7 Hz, 1H), 4.35-4.21 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H),
3.63-3.54 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.53 (d, J=3.5 Hz, 3 H),
1.44-1.39 (m, 18H).

ステップ２：Ｃ２６２の調製Ｃ２６２は、実施例５３のステップ２について記載した方法と類似の方法によって調製した。収率 0.93 g, 1.6 mmol, 101%. LCMS m/z 598.9 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04
(d, J=5.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H),
6.00-5.96 (m, 2H), 5.20 (td, J=4.9, 2.9 Hz, 1H), 4.02 (qd, J=4.7, 2.5 Hz, 1H),
3.84 (qd, J=7.4, 2.1 Hz, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H), 1.64 (s,
6H), 1.51 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3 H).

ステップ３：Ｃ２６３の調製Ｃ３９（０．３０４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＣ２６２（０.４７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１０時間撹拌し、１０％クエン酸（１０ｍＬ）で処理した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。イソプロパノールを０〜３０％とした酢酸エチル／イソプロパノール勾配で溶離させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、Ｃ２６３が得られた。収率０．２９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、４０％。LCMS m/z 931.5 (M+H)⁺.

ステップ４〜５：Ｃ２６４の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２６３をＣ２６４に変換した。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ２６４を得た。LCMS m/z 675.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 11.79 (d, J=6.8 Hz, 1H),
11.12-10.48 (m, 1H), 9.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.80 (s,
1H), 7.51 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.15 (dd, J=8.5, 5.7 Hz, 1H), 4.32 (dt,
J=13.8, 6.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H),
3.41-3.31 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.43(s, 3H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H).

（実施例５５）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［（Ｎ−｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−Ｌ−アラニル）アミノ］メチル｝−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２６６）

ステップ１：Ｃ２６５の調製１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、Ｃ２６（２．３３ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を周囲温度で２時間かけて滴下添加した。次いで反応混合物を冷蔵庫に入れた。約３週間後、フラスコを調べると、沈殿物が形成していた。固体を濾過によって収集し、次のステップで直接使用した。ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の固体（０．４３ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＣ２６２（０．４７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、周囲温度で１０時間撹拌した。得られる溶液を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ２６５を得た。収率０．５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、６６．７％。LCMS m/z 961.2 (M+H)⁺.

ステップ２〜３：Ｃ２６６の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２６５をＣ２６６に変換した。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ２６６を得た。LCMS m/z 704.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (400
MHz, DMSO-d₆) δ 9.26 (d, J=8.6 Hz,
1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (q, J=3.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.48 (m, 1H),
7.04 (s, 1H), 6.76 (m, 2H), 5.15 (dd, J=8.4, 2.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J=4.5 Hz,
2H), 3.98 (m, 2H), 3.15-3.68, (推定2H; 水により不明確), 1.41 (m, 3H), 1.40 (m, 3H), 1.19 (d, J=7.02 Hz, 3H).

（実施例５６）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（｛［（３−｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アセチル］アミノ｝メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２６９）

ステップ１：Ｃ２６７の調製Ｃ３９（２．０９ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、（３−アミノ
フェニル）酢酸メチル（１．０１ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチル
アミン（１．２０ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（２．３７ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、黄褐色の沈殿物が形成した。沈殿物を濾過し、水ですすぎ、真空中で乾燥させて、Ｃ２６７を黄褐色の固体として得た。収率: 3.13 g, 6.27 mmol, 105%. LCMS m/z 499.8 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.67
(br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.41-7.16 (m, 12H), 7.11 (s,
1H), 7.06 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.59 (s,
2H).

ステップ２：Ｃ２６８の調製Ｃ２６７（１．５８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、真空中で濃縮して、Ｃ２６８を黄味の強い黄褐色（ｙｅｌｌｏｗ−ｔａｎ）の固体として得た。収率: 1.58 g, 3.26 mmol, 105%. LCMS m/z 485.7 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.34
(s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.4 Hz, 1H),
7.47-7.26 (m, 11H), 7.03 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.02
(s, 2H), 3.30 (s, 2H).

ステップ３〜５：Ｃ２６９の調製実施例３５のステップ３および実施例４経路１のステップ２〜３について記載した方法と類似の方法によって、Ｃ２６８をＣ２６９に変換した。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ２６９を得た。MS m/z 736.8 (M)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 9.29 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.91 (s,
1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25 (t,
J=7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.17 (dd, J=8.6, 5.6 Hz,
1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.37 (d, J=4.3 Hz, 2H), 3.34-3.27
(m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).

（実施例５７）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（｛［（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルバモイル］アミノ｝メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２７２）

ステップ１：Ｃ２７０の調製Ｃ３９（７．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（３．３２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（８．７９ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０．８ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応生成物を水（２５０ｍＬ）中に注ぎ、得られる懸濁液を１０分間撹拌した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）を加え、二相性の懸濁液を２時間撹拌し、次いで濾過して白色の固体を収集した。固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。固体をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ塩酸（１１２ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。反応生成物を濃縮し、湿った残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）とに分配した。得られる懸濁液を終夜撹拌した。白色の沈殿物を濾過によって収集し、水（３×１００ｍＬ）、次いでメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄して、Ｃ２７０を白色の固体として得た。収率: 7.12 g, 20.32 mmol, 90%. LCMS m/z 351.4 (M+1). ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.19 (s, 1 H) 7.64
(s, 1 H) 7.28 - 7.48 (m, 10 H) 5.29 (d, J=9.76 Hz, 4 H).

ステップ２：Ｃ２７１の調製Ｃ２７０（７５４ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）懸濁液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３８６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。７５分後、Ｃ９（８１０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応生成物を６０℃に加熱した。４時間後、反応生成物を室温に冷却し、終夜撹拌した。反応生成物を濾過して白色の固体を除去した。濾液を濃縮し、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰ５０ｇＫＰ−ＳＩＬカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９：１〜９７：３）によって精製して、Ｃ２７１を白色の固体として得た。収率：０．７ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、５３％。LCMS m/z 859.4 (M+1).

ステップ３〜４：Ｃ２７２の調製実施例４経路１のステップ２〜３について記載した方法と類似の方法によって、Ｃ２７１をＣ２７２に変換した。１０〜４０％の（０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ−水勾配）を使用するＣ−１８修飾カラムでの逆相精製によって、Ｃ２７２が白色の固体として得られた。LCMS m/z 603.3 (M+H)⁺. ¹H NMR (400
MHz, DMSO-d₆ + D₂O) δ ppm 7.58
(s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.14 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.95 - 4.18 (m,
1H), 3.65 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.30 (dd, J=14.5, 8.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.38
(s, 3H).

（実施例５８）
１−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）シクロブタンカルボン酸（Ｃ２７４）

ステップ１：Ｃ２７３の調製実施例３５のステップ３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ１７６とＣ３９をＣ２７３に変換した。収率：６７３．８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、５６．８％。LCMS m/z 907.2 (M+H)⁺.

ステップ２〜３：Ｃ２７４の調製実施例４経路１のステップ２〜３について記載した方法と類似の方法によって、Ｃ２７３をＣ２７４に変換した。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ２７４を得た。MS m/z 614.5 (M-1)^-. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 11.08 (t, J=5.5 Hz, 1H), 9.36 (d,
J=9.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.25 (dd, J=9.2, 5.3
Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 2H), 2.35-2.25 (m,
2H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H).

（実施例５９）
１−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（｛［３−（｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝スルホニル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）シクロブタンカルボン酸（Ｃ２７６）

ステップ１：Ｃ２７５の調製アセトン（１００ｍｌ）および水（２０ｍＬ）中のＣ２６−メシレート（酸当量１．５）（５．２３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および３−（クロロスルホニル）安息香酸（２．４０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）に、炭酸水素ナトリウム（２．３１ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を室温で加えた。得られる反応混合物を室温で７．５時間撹拌した。真空中でアセトンを除去した。ジクロロメタン（７０ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）を加え、得られる混合物を室温で２１時間撹拌した。１ＭＮａＯＨ（１５ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を１時間撹拌した。有機相を分離し、１ＭＮａＯＨ（１５ｍＬ）と共に撹拌することにより再抽出した。水相を合わせてジクロロメタン（４５ｍＬ）で洗浄し、次いで４ＭＨＣｌ（５ｍＬ）を加えて酸性化した。懸濁液を室温で１時間撹拌した。得られる沈殿物を濾過によって収集し、ｎ−ペンタンで洗浄して、Ｃ２７５を固体として得た。収率: 2.49 g, 4.78 mmol, 44%. LCMS m/z 521.1 (M+H)⁺. ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.48 (t,
J=6.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.48 (m, 10H), 6.03 (s, 1H), 5.17
(s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.86 (d, J=6.2 Hz, 2H).

ステップ２〜４：Ｃ２７６の調製実施例３９のステップ２および実施例４のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２７５をＣ２７６に変換した。クロマトグラフィー方法Ｂにより、Ｃ２７６を得た。LCMS m/z 785.8 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 9.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.64 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 8.54
(dd, J= 6.8, 3.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (d, J= 7.8 Hz, 1H),
7.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.35 (bs, 2H), 7.12 (s, 1H),
6.75 (s, 1H), 5.24 (dd, J= 8.6, 5.7 Hz, 1H), 4.18 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.24-4.13
(m, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 1H), 2.50-2.22 (m, 4H), 1.93-1.69 (m,
2H).

（実施例６０）
１−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［（４−｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−４−オキソブタノイル）アミノ］メチル｝−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）シクロブタンカルボン酸（Ｃ２７７）

Ｃ２７７は、実施例４２に記載の方法と類似の方法によって調製した。クロマトグラフィー方法Ｂにより、Ｃ２７７を得た。LCMS m/z 701.8 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 9.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.56 (t,
J=5.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.47 (dd, J= 6.3, 4.5 Hz, 1H), 7.30 (bs, 2H), 6.89
(s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.14 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J=6.3 Hz, 2H),
3.97 (dt, J=7.8, 5.6 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.54-2.21
(m, 4H), 2.42 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.30 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.93-1.70 (m, 2H).

（実施例６１）
１−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（｛［４−（｛［（４，５−ジヒドロキシピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）シクロブタンカルボン酸（Ｃ２７８）

Ｃ２７８は、実施例５１に記載の方法と類似の方法によって調製した。クロマトグラフィー方法Ｂにより、Ｃ２７８を得た。LCMS m/z 733.8 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 9.38 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.29-8.24
(m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz,
2H), 6.76 (s, 1H), 5.22 (dd, J=8.6, 5.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.10
(dt, J=9.2, 4.2 Hz, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 1H), 2.52-2.22 (m,
4H), 1.92-1.69 (m, 2H).

（実施例６２）
１−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（｛［４−（｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）シクロブタンカルボン酸（Ｃ２８０）

ステップ１：Ｃ２７９の調製Ｃ３９（１．４７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（６ｍＬ）懸濁液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．６８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を室温で４時間撹拌した。４−（アミノメチル）安息香酸（６５０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（４ｍＬ）懸濁液を加えた。得られる反応混合物を室温で４４時間撹拌した。反応混合物をクエン酸溶液（７．５ｇのクエン酸一水和物を１００ｍＬの水に溶かした溶液、１５ｍＬ）で希釈した。水相に沈殿物が形成し、これを濾過によって収集し、クエン酸溶液（５ｍＬ）で洗浄して、１．５ｇの粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン／メタノール（９．５／０．５、１０ｍＬ）で摩砕し、濾過によって収集し、ｎ−ペンタンで洗浄して、Ｃ２７９を白色の固体として得た。収率: 1.3 g, 2.7 mmol, 64%. LCMS m/z 485.1 (M+H)⁺.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.50
(t, J=6.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.31 - 7.48 (m, 12H),
6.24 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.50 (d, J=6.0 Hz, 2H).

ステップ２〜４：Ｃ２８０の調製実施例３９のステップ２および実施例４のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２７９をＣ２８０に変換した。クロマトグラフィー方法Ｂにより、Ｃ２８０を得た。LCMS m/z 749.8 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 12.05 (bs, 1H), 11.94 (bs, 1H),
10.84 (bs, 2H), 9.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.28-8.23 (m, 1H), 7.88 (d, J=8.4 Hz,
1H), 7.81 (m, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d,
J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 5.23 (dd, J=8.6, 5.7
Hz, 1H), 4.60-4.53 (m, 2H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 1H),
2.52-2.23 (m, 4H), 1.92-1.72 (m, 2H).

（実施例６３）
１−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（｛［（Ｚ）−（シアノイミノ）｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル］アミノ｝メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）シクロブタンカルボン酸（Ｃ２８３）

ステップ１：Ｃ２８１の調製Ｃ２６（１．６８ｇ、５ｍｍｏｌ）およびジフェニルシアノカルボンイミデート（ｄｉｐｈｅｎｙｌｃｙａｎｏｃａｒｂｏｎｉｍｉｄａｔｅ）（１．１９ｇ、５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かした溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。得られる生成物（Ｃ２８１）を濾過によって収集し、最小量のジクロロメタンで洗浄し、風乾した。濾液を濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで摩砕すると、追加のＣ２８１が生成し、これを以前に単離した生成物と合わせた。収率 2.03 g, 4.23 mmol, 84.7%. LCMS m/z 481.8 (M+H)⁺. ¹H
NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.30 (br s, 0.5 H),
8.77 (br s, 0.5 H), 8.00 - 8.07 (m, 1 H), 6.95 - 7.52 (m, 15 H), 6.01 (br s,
0.5 H), 5.93 (br s, 0.5 H), 5.24 (s, 2 H), 4.99 (d, J=6.63 Hz, 2 H), 4.34 (d,
J=18.73 Hz, 2 H).

ステップ２：Ｃ２８２の調製Ｃ２８１（０．４８ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｃ１７６（０．５７ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３１ｍｇ、０．１７５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の混合物を、４０℃で７２時間撹拌した。追加の量のＣ１７６（０．５７ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、４４℃で７２時間加熱を続けた。真空中で溶媒を除去し、Ｃ２８２をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収率０．５７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、５９．４％。LCMS m/z 960.4 (M+H)⁺.

ステップ３〜４：Ｃ２８３の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２８２をＣ２８３に変換した。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ２８３を得た。LCMS m/z 667.3 (M-H)^-. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 12.34-12.99 (m, 1H), 10.33-10.98 (m, 1H), 9.27 (d,
J=8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H),
7.22-7.37 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.19 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H),
4.06-4.13 (m, 1H), 3.44-3.62 (推定, 2H; 水により不明確), 2.33-2.46 (m, 2H), 2.19-2.33 (m, 2H), 1.71-1.93 (m, 2H).

（実施例６４）
１−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［（３−｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝ベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）シクロブタンカルボン酸（Ｃ２８４）

Ｃ２８４は、実施例４４に記載の方法と類似の方法によって調製して、オフホワイト色の固体として得られた。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ２８４を得た。MS m/z 748.6 (M)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 9.41 (d, J=8.6 Hz, 1H), 9.32 (t,
J=5.5 Hz, 1H), 8.46-8.41 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.2
Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.40-7.17 (br s, 2H),
6.93 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.25 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 5.8 Hz,
2H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 2.50-2.45 (m,
1H), 2.40-2.25 (m, 3H), 1.94-1-84 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H).

（実施例６５）
１−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（｛［｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝（オキソ）アセチル］アミノ｝メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）シクロブタンカルボン酸（Ｃ２８６）

ステップ１：Ｃ２８５の調製Ｃ１７６（７５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＣ２２０（５３５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（５４８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（１５９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回、ブラインで１回洗浄した。有機層を真空中でシリカゲルで濃縮した。塩化メチレン−メタノール勾配を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、Ｃ２８５が橙色の泡沫として得られた。収率：７１７．７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、５６．９％。LCMS m/z 963.4 (M+H)⁺.

ステップ２〜３：Ｃ２８６の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２８５をＣ２８６に変換して、オフホワイト色の固体を得た。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ２８６を得た。MS m/z 672.7 (M)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 9.43 (t, J=5.8 Hz, 1H), 9.33 (d,
J=8.8 Hz, 1H), 8.82-8.79 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.49-7.19 (br s, 2H), 6.89 (s,
1H), 6.74 (s, 1H), 5.23 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J=6.0 Hz, 2H),
4.06-4.01 (m , 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.47-2.24 (m, 4H),
1.93 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H).

（実施例６６）
１−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）シクロペンタンカルボン酸（Ｃ２８９）

ステップ１：Ｃ２８８の調製Ｃ２８７は、実施例３０経路１のステップ１〜９について記載した方法と類似の方法によって調製した。実施例３５のステップ３について記載した方法と類似の方法によって、Ｃ２８７とＣ３９をＣ２８８に変換した。収率：５２５．１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４４．７％。LCMS m/z 920.5 (M+H)⁺.

ステップ２〜３：Ｃ２８９の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２８８をＣ２８９に変換して、オフホワイト色の固体を得た。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ２８９を得た。MS m/z 628.5 (M-H)^-. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 11.18 (t, J=5.2 Hz, 1H), 9.23 (d,
J=9.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.22 (dd, J=9.0, 5.5
Hz, 1H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.06-1.89 (m, 4H), 1.76-1.52 (m,
4H).

（実施例６７）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛［（３−｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２９０）

Ｃ２９０は、実施例３６に記載の方法と類似の方法によって調製した。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ２９０を得た。LCMS m/z 723.3 (M+1)⁺. ¹H NMR (400
MHz, DMSO-d₆) δ 9.38 (d, J=8.6 Hz, 1H),
8.40-8.35 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.68 (s,
1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.24 (dd,
J=8.6, 5.8 Hz, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 1H),
1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).

（実施例６８）
２−（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（｛［（３−｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）−２−メチルプロパン酸（Ｃ２９３）

ステップ１：Ｃ２９１の調製Ｃ９（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を、炭酸水素ナトリウム（４１０ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液で処理した。得られる懸濁液に、３−（クロロスルホニル）安息香酸（２２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、Ｃ２９１を不純な固体として得た。収率：６７４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、定量的。LCMS m/z 711.3 (M+1)⁺.

ステップ２：Ｃ２９２の調製粗製のＣ２９１（６７４ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）、Ｃ２６（３１９ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（３７９ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（９９ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した（３回）。有機層を合わせて真空中で濃縮して、赤色の泡沫を得た。粗生成物は、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＨＩＬＩＣ（Ｄｉｏｌ）２５０×２１．２ｍｍ５μカラムを使用して、合計１２．５分間で、１．５分間はヘプタン中５％のエタノールとし、８．５分間はヘプタン中５〜１００％のエタノールとし、１００％のエタノールで１分間保持し、次いでさらに１．５分かけて１００％から５％のエタノールに下降させることで精製した。溶媒は、０．１％のギ酸で改質し、２８．０ｍＬ／分の速度で実施して、Ｃ２９２を淡い桃色の固体として得た。収率：１２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０％。LCMS m/z 1029.8 (M+1)⁺.

ステップ３〜４：Ｃ２９３の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２９２をＣ２９３に変換して、生成物を淡黄色の固体として得た。クロマトグラフィー方法Ａにより、Ｃ２９３を得た。LCMS m/z 773.2 (M+1)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 9.40 (t, J=5.7 Hz, 1H), 9.19 (d,
J=8.8 Hz, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.99 (d,
J=8.2 Hz, 1H), 7.76 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.43-7.21 (br s, 2H), 7.40 (dd, J=7.4,
3.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.17 (dd, J=8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.62 (d,
J=5.46 Hz, 2H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.32 - 3.16 (m, 2H), 1.36 (s, 6H).

（実施例６９）
（｛［（１Ｚ）−１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（｛［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）メチル］−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル｝アミノ）−２−オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）酢酸（Ｃ２９６）

ステップ１：Ｃ２９５の調製実施例３０経路１でＣ１７６について記載した方法と類似の方法によって、Ｃ２９４を調製し、引き続いて、実施例３３のステップ６に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２９５に変換した。収率：０．８０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、５８％。LCMS m/z 861.5 (M+H)⁺.

ステップ２〜３：Ｃ２９６の調製実施例４経路１のステップ２〜３に記載の方法と類似の方法によって、Ｃ２９５をＣ２９６に変換した。クロマトグラフィー方法Ｂにより、Ｃ２９６を得た。LCMS m/z 605.2 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 MHz,
DMSO-d₆) δ 9.32 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.14 (s,
1H), 7.28 (br s, 2H), 7.19 (t, J=5.1 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.81 (s, 1H),
6.40-6.32 (m, 1H), 5.20 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1H), 4.59 (AB四重線, J_AB=16.6 Hz, Δν_AB=21.2 Hz, 2H), 4.32 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.67-3.58
(m, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H).

（実施例７０）
２−（（（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（３−（（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸

表題化合物は、本明細書に記載の方法を使用して調製した。

生物学的実施例
化合物の生物活性を評価するために、実施例１〜６９に記載の選択した化合物のｉｎｖｉｔｒｏ抗菌活性を、臨床・検査標準協会（ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＣＬＳＩ、元ＮＣＣＬＳ）の指針に従う最小阻害濃度（ＭＩＣ）試験によって評価した。ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ．ＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＤｉｌｕｔｉｏｎＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔｓｆｏｒＢａｃｔｅｒｉａｔｈａｔＧｒｏｗＡｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ、認定規格−第８版、ＣＬＳＩ文書Ｍ７−Ａ８［ＩＳＢＮ１−５６２３８−６８９−１］、ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ、９４０ＷｅｓｔＶａｌｌｅｙＲｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ１４００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ１９０８７−１８９８ＵＳＡ、２００６、またＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ．ＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＳｔａｎｄａｒｄｓｆｏｒＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔｉｎｇ、ＴｗｅｎｔｉｅｔｈＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、ＣＬＳＩ文書Ｍ１００−Ｓ２０［ＩＳＢＮ１−５６２３８−７１６−２］、ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅを参照されたい。

ＭＩＣ測定は、化合物の抗菌活性を評価する標準の実験方法である。ＭＩＣとは、終夜のインキュベート後に目に見える細菌増殖を阻害する、最低の薬物濃度を表す。ＭＩＣ値を求めるには、ある範囲の薬物濃度（たとえば、０．０６μｇ／ｍＬ〜６４μｇ／ｍＬ）を、規定された株の細菌と共にインキュベートする。通常、薬物濃度範囲は、２倍きざみ（たとえば、０．０６μｇ／ｍＬ、０．１２μｇ／ｍＬ、０．２５μｇ／ｍＬ、０．５０μｇ／ｍＬ、１．０μｇ／ｍＬなど）にされ、種々の薬物濃度を、すべて個々に、およそ同じ数の細菌と共に終夜インキュベートする。次いで、各濃度での薬物の効果を視覚的に検査し、薬物無しの対照と比べて細菌増殖が阻害されている最低薬物濃度を特定することにより、ＭＩＣを決定する。通常、細菌は、ＭＩＣより低い薬物濃度では増殖し続け、ＭＩＣ以上の濃度では増殖しない。

以下で表１に記載するＭＩＣ値は、各試験化合物を２通りに評価したアッセイから導いた。２通りの値に０〜２倍の開きがあった場合では、２つの値の低い方を以下で報告した。一般的に述べれば、２通りの値に２倍を超える開きがあった場合、アッセイを無効とみなし、２通りの実施間の開きが２倍以下になるまで繰り返した。上で言及したＣＬＳＩの指針に沿って、対照生物と基準化合物の両方を各ＭＩＣアッセイにおいて利用して、適正な品質管理を期した。そうした対照生物および基準化合物を用いて出されたＭＩＣ値は、アッセイを有効とみなし、また本明細書に含めるために、規定された範囲内に収まることが求められた。当業者なら、ＭＩＣ値は、実験によって変動してよく、また変動することは理解されよう。一般的に述べれば、ＭＩＣ値には、多くの場合、実験によって＋／−２倍の変動があると認識すべきである。各化合物および各微生物について単一のＭＩＣが報告されていても、読者は、各化合物が１回しか試験されなかったと推断すべきでない。化合物のいくつかは、複数の試験にかけた。表１に報告するデータは、化合物の相対的活性を反映するものであり、上述の指針に照らして、そうした場合には異なるＭＩＣが出されていることもある。

こうしたＭＩＣ測定において、以下の細菌株を使用した：
１）緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＵＣ−１２１２０：野生型、１０９１−０５とラベル表示、
２）肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）：シプロフロキサシン耐性分離株、広域スペクトルβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）を発現、臨床分離株、１０００−０２とラベル表示、
３）アシネトバクター・バウマニ／ヘモリチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ／ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）：多剤耐性臨床分離株、ＡＢ−３１６７とラベル表示。

以下の結果（表１）は、実施例１〜６９に記載の最終生成物を用いて取得した。

Claims

式（Ｉ）の化合物

または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、またはフェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルのフェニルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル部分は、置換されていてもよく、または
Ｒ^１およびＲ^２は、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルまたは置換されていてもよい４〜６員ヘテロ環を形成しており、
Ｅは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）、またはＮであり、
Ｘは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−ＳＯ_２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＨ−Ｔ−、またはトリアゾールであり、
Ｌは、存在しないか、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−ＳＯ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−（ＣＨ_２）_ｑ、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、または−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、
Ｔは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
Ｙは、置換されていてもよい４〜６員ヘテロ環であり、
ｐおよびｑは、それぞれ独立に、０、１、２、または３であり、
Ａは、

であり、
Ｒ^３は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、またはＯＨであり、
但し、式（Ｉ）は、２−（（（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（３−（（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸を包含しない］。
式（ＩＡ）の化合物

または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、またはフェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルのフェニルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル部分は、置換されていてもよく、または
Ｒ^１およびＲ^２は、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルまたは置換されていてもよい４〜６員ヘテロ環を形成しており、
Ｅは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）、またはＮであり、
Ｘは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−ＳＯ_２−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＨ−Ｔ−、またはトリアゾールであり、
Ｌは、存在しないか、−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−ＳＯ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−（ＣＨ_２）_ｑ、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、または−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、
Ｔは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
Ｙは、置換されていてもよい４〜６員ヘテロ環であり、
ｐおよびｑは、それぞれ独立に、０、１、２、または３であり、
Ａは、

であり、
Ｒ^３は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、またはＯＨである］。
ＥがＣ（Ｈ）である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ａが

であり、Ｒ^３がＯＨである、請求項１、２または３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１、２、３または４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｌが−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、ｐは０であり、ｑは１である、請求項１、２、３、４または５に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^１およびＲ^２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルを形成している、請求項１から６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれメチルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｘが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１、２、３、４、または６から８のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｌが、存在しないか、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、または−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−（ＣＨ_２）_ｑであり、Ｔは、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、またはピリミジンである、請求項１から５および７から９のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｌが、存在しないか、−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｔ−（ＣＨ_２）_ｓ、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−、または−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−である、請求項１から５および７から９のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
式

の化合物または薬学的に許容できるその塩。
式

の化合物または薬学的に許容できるその塩。
式

の化合物または薬学的に許容できるその塩。
少なくとも１種の薬学的に許容できる担体と混合された請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物を含む、細菌感染症を治療するための医薬組成物。
細菌感染症のための医薬の製造における、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。