KR20130112054A - 모노박탐 - Google Patents

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KR20130112054A KR1020137016718A KR20137016718A KR20130112054A KR 20130112054 A KR20130112054 A KR 20130112054A KR 1020137016718 A KR1020137016718 A KR 1020137016718A KR 20137016718 A KR20137016718 A KR 20137016718A KR 20130112054 A KR20130112054 A KR 20130112054A
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Abstract

본 발명은, 세균 감염의 치료를 위한 새로운 종류의 모노박탐 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

모노박탐{MONOBACTAMS}
본 발명은, 세균 감염, 특히 그람-음성 감염의 치료에 유용한 신규 모노박탐 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 세균 감염의 치료에서 이러한 화합물의 사용 방법, 및 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 약학 조합물에 관한 것이다.
모노박탐은 다른 베타-락탐 종류, 예컨대 세팔로스포린, 카바페넴 및 페니실린에서 발견되는 추가 고리에 융합된 베타-락탐과는 달리 모노사이클릭 베타-락탐 고리를 함유하는 항균제 종류이다. 약물 아즈트레오남은 시판된 모노박탐의 예이고; 카루모남은 또 다른 예이다. 이 분야의 초기 연구는 메디칼 리서치(Medical Research)의 연구원에 의해 수행되었다(문헌[Cimarusti, C. M. & R.B. Sykes: Monocyclic β-lactam antibiotics. Med. Res. Rev. 1984, 4, 1-24]). 선택된 모노박탐이 25년 전에 발견되었음에도 불구하고, 증가하는 내성균의 수에 대응하기 위한 새로운 항생제의 필요가 여전히 남아있다.
본 발명을 제한하지 않지만, 본 발명의 모노박탐은 사이데로포어-모노박탐 콘쥬게이트의 사용을 통해 세균에서의 철 흡수 메커니즘을 활용한다고 여겨진다(참고 자료: 문헌[M. J. Miller, et al. BioMetals(2009), 22(1), 61-75] 참조).
본 발명이 임의의 이론과 결합되지 않거나 이에 의해 제한되지 않지만, 모노박탐을 포함하는 베타-락탐 항생제의 활동 메커니즘은 일반적으로 당업자에게 공지되어 있고, 하나 이상의 페니실린 결합 단백질(PBP)의 억제와 관련된다. PBP는 세균 세포벽의 주요 요소인 펩티도글리칸의 합성과 관련된다.
모노박탐의 새로운 종류가 발견되었다. 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 I에 나타나있다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소, 임의적으로 치환된 (C1-C6) 알킬, 또는 페닐 (C1-C6) 알킬이며, 이때 페닐 (C1-C6) 알킬의 페닐 및 (C1-C6) 알킬 잔기는 임의적으로 치환되거나;
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 (C3-C6) 사이클로알킬 또는 임의적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고;
E는 C(H), C(F), C(Cl), 또는 N이고;
X는 -O-C(=O)-, -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, -NH-C(=N-CN)-, -NH-T-, 또는 트라이아졸이고;
L은 부재하거나, -(CH2)p-, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-O-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-SO2-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q-, -(CH2)p-T-C(=O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(=O)-, -NH-(CH2)p-T-, -O-(CH2)p-T-, -(CH2)p-Y-C(=O)-(CH2)q-, 또는 -(CH2)p-Y-(CH2)q-이고;
T는 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
Y는 임의적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클이고;
p 및 q는 서로 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
A는
Figure pct00002
이고;
R3은 수소, (C1-C3) 알킬, 또는 OH이되;
화학식 I의 화합물은 2-(((1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2S,3R)-2-((3-((1,5-다이하이드록시-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-2-일)메틸)우레이도)메틸)-4-옥소-1-설포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-메틸프로판산을 포함하지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 치료 효과량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 세균 감염의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 치료 효과량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 병원 내 폐렴, 요로 감염, 전신성 감염(세균혈증 및 패혈증), 피부 및 연한 조직 감염, 외과적 감염, 복강 내 감염, 폐 감염(낭포성 섬유증 보유 환자 포함)을 포함하는 그람-음성 세균 감염(이러한 감염으로 인한 증상도 포함)의 치료 방법을 제공한다. 그람-음성균의 예는 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 폐렴 간균(Klebsiella pneumoniae), 대장균(Escherichia coli), 및 카바페넴 내성 아시네토박터(Acinetobacter baumanii)를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 치료 효과량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)(및 연관된 위 합병증, 예컨대 소화성 궤양 질환, 위암 발생 등의 경감), 심내막염, 당뇨병 환자 발 전염, 골수염, 화상 또는 부상과 관련된 감염, 카테터와 같은 기구로부터의 감염, 눈 감염, 귀 감염, 및 중추 신경계 감염을 포함하는 그람-음성 세균 감염(이러한 감염으로 인한 증상도 포함)의 치료 방법을 제공한다. 그람-음성균의 예는 녹농균, 폐렴 간균, 대장균, 및 카바페넴 내성 아시네토박터를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 세균 감염 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 병원 내 폐렴, 요로 감염, 전신성 감염(세균혈증 및 패혈증), 피부 및 연한 조직 감염, 외과적 감염, 복강 내 감염, 폐 감염(낭포성 섬유증 보유 환자 포함)을 포함한 그람-음성 세균 감염(이러한 감염으로 인한 증상도 포함) 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 헬리코박터 파일로리(및 연관된 위 합병증, 예컨대 소화성 궤양 질환, 위암 발생 등의 경감), 심내막염, 당뇨병 환자 발 전염, 골수염, 화상 또는 부상과 관련된 감염, 카테터와 같은 기구로부터의 감염, 눈 감염, 귀 감염, 및 중추 신경계 감염을 포함하는 그람-음성 세균 감염(이러한 감염으로 인한 증상도 포함) 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 명세서 내의 제목은 독자에게 리뷰를 신속히 이해시키기 위해서만 이용된다. 이들은 어떤 방식으로든 본 발명 또는 특허청구범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물을 제공한다:
[화학식 IA]
Figure pct00003
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소, 임의적으로 치환된 (C1-C6) 알킬, 또는 페닐 (C1-C6) 알킬이며, 이때 페닐 (C1-C6) 알킬의 페닐 및 (C1-C6) 알킬 잔기는 임의적으로 치환되거나;
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 (C3-C6) 사이클로알킬 또는 임의적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고;
E는 C(H), C(F), C(Cl), 또는 N이고;
X는 -O-C(=O)-, -NH-C(=O)-, -NH-SO2 -, -NH-C(=N-CN)-, -NH-T-, 또는 트라이아졸이고;
L은 부재하거나, -(CH2)p-, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-O-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-SO2-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q-, -(CH2)p-T-C(=O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(=O)-, -NH-(CH2)p-T-, -O-(CH2)p-T-, -(CH2)p-Y-C(=O)-(CH2)q-, 또는 -(CH2)p-Y-(CH2)q-이고;
T는 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
Y는 임의적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클이고;
p 및 q는 서로 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
A는
Figure pct00004
이고;
R3은 수소, (C1-C3) 알킬, 또는 OH이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 독립적으로 (C1-C6) 알킬이고; X가 -O-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-, 또는 -(CH2)p-T-(CH2)q-이고, T는 이속사졸, 티아졸, 또는 피리미딘이고; p, q, 및 A는 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3은 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 -O-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 -O-C(=O)-이고; L이 -CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-이고; q 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 -O-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-T-(CH2)q-이고, T는 이속사졸, 티아졸, 또는 피리미딘이고; p, q, 및 A는 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 독립적으로 (C1-C6) 알킬이고; X가 트라이아졸이고; L이 부재하거나 -(CH2)p-O-(CH2)q-이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 트라이아졸이고; L이 부재하고; A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 트라이아졸이고; L이 -(CH2)p-O(CH2)q-이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 독립적으로 (C1-C6) 알킬이고; X가 -NH-SO2-이고; L이 -(CH2)p-NH-(CH2)q- 또는 -(CH2)p-T-C(=O)-NH-(CH2)q-이고, T는 페닐이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 -NH-SO2-이고; L이 -(CH2)p-NH-(CH2)q-이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 -NH-SO2-이고; L이 -(CH2)p-T-C(=O)-NH-(CH2)q-이고, T는 페닐이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 독립적으로 (C1-C6) 알킬이고; X가 -NH-T-이고; L이 -(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-이고; T가 피리딘이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 -NH-T-이고; L이 -(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-이고; T가 피리딘이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 독립적으로 (C1-C6) 알킬이고; X가 -NH-C(=N-CN)-이고; L이 -(CH2)p-NH-(CH2)q-이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 -NH-C(=N-CN)-이고; L이 -(CH2)p-NH-(CH2)q-이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 독립적으로 (C1-C6) 알킬이고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 부재하거나, -(CH2)p-, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-O-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q-, -(CH2)p-T-C(=O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(=O)-, -(CH2)p-T-SO2-NH-(CH2)q-, -NH-(CH2)p-T-, -O-(CH2)p-T-, -(CH2)p-Y-C(=O)-(CH2)q-, 또는 -(CH2)p-Y-(CH2)q-이고; T가 이속사졸, 옥사졸, 피리미딘, 티아졸, 또는 페닐이고; p, q, Y, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 부재하고; A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-이고; A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-NH-(CH2)q-이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1이 수소이고; R2가 이소부틸이고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-NH-(CH2)q-이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-O-(CH2)q-이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-이고; q 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -CH(CH3)-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-이고; q 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-T-(CH2)q-이고; T가 이속사졸, 옥사졸, 피리미딘, 또는 티아졸이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-T-C(=O)-NH-(CH2)q-이고; T가 페닐이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(=O)-이고; T가 페닐이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-T-SO2-NH-(CH2)q-이고; T가 페닐이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -NH-(CH2)p-T-이고; T가 이속사졸, 옥사졸, 피리미딘, 또는 티아졸이고; p 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -O-(CH2)p-T-이고; T가 이속사졸, 옥사졸, 피리미딘, 또는 티아졸이고; p 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-Y-C(=O)-(CH2)q-이고; Y가 아제티딘이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2가 각각 메틸이고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-Y-(CH2)q-이고; Y가 아제티딘이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(Cl) 또는 N이고; R1 및 R2가 독립적으로 (C1-C6) 알킬이고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-NH-(CH2)q-이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(Cl) 또는 N이고; R1이 수소 또는 메틸이고; R2가 메틸이고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-NH-(CH2)q-이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1이 수소이고; R2가 페닐 (C1-C6) 알킬이고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-NH-(CH2)q-이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1이 수소이고; R2가 벤질이고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-NH-(CH2)q-이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 (C3-C6) 사이클로알킬을 형성하고; X가 -O-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q- 또는 -(CH2)p-T-(CH2)q-이고; T는 이속사졸, 티아졸, 또는 피리미딘이고; p, q 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 -O-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-이고; p, q 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 -O-C(=O)-이고; L이 -CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-이고; q 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 -O-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-T-(CH2)q-이고; T가 이속사졸, 티아졸, 또는 피리미딘이고; p, q 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 (C3-C6) 사이클로알킬을 형성하고; X가 트라이아졸이고; L이 부재하거나 -(CH2)p-O-(CH2)q-이고; p, q 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 트라이아졸이고; L이 부재하고; A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 트라이아졸이고; L이 -(CH2)p-O-(CH2)q-이고; p, q 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 (C3-C6) 사이클로알킬을 형성하고; X가 -NH-SO2-이고; L이 -(CH2)p-NH-(CH2)q- 또는 -(CH2)p-T-C(=O)-NH-(CH2)q-이고; T는 페닐이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 -NH-SO2-이고; L이 -(CH2)p-NH-(CH2)q-이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 -NH-SO2-이고; L이 -(CH2)p-T-C(=O)-NH-(CH2)q-이고; T는 페닐이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 (C3-C6) 사이클로알킬을 형성하고; X가 -NH-T-이고; L이 -(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-이고; T는 피리딘이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 -NH-T-이고; L이 -(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-이고; T는 피리딘이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 (C3-C6) 사이클로알킬을 형성하고; X가 -NH-C(=N-CN)-이고; L이 -(CH2)p-NH-(CH2)q-이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 -NH-C(=N-CN)-이고; L이 -(CH2)p-NH-(CH2)q-이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 (C3-C6) 사이클로알킬을 형성하고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 부재하거나, -(CH2)p-, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-O-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q-, -(CH2)p-T-C(=O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(=O)-, -(CH2)p-T-SO2-NH(CH2)q-, -NH-(CH2)p-T-, -O-(CH2)p-T-, -(CH2)p-Y-C(=O)-(CH2)q-, 또는 -(CH2)p-Y-(CH2)q-이고; T가 이속사졸, 옥사졸, 피리미딘, 티아졸, 또는 페닐이고; p, q, Y, 및 A는 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 부재하고; A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-이고; A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-NH-(CH2)q-이고; p, q 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-O-(CH2)q-이고; p, q 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-이고; p, q 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-이고; p, q 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-이고; q 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -CH(CH3)-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-이고; q 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-T-(CH2)q-이고; T가 이속사졸, 옥사졸, 피리미딘, 또는 티아졸이고; p, q 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-T-C(=O)-NH-(CH2)q-이고; T가 페닐이고; p, q 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(=O)-이고; T가 페닐이고; p, q 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-T-SO2-NH-(CH2)q-이고; T가 페닐이고; p, q 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -NH-(CH2)p-T-이고; T가 이속사졸, 옥사졸, 피리미딘, 또는 티아졸이고; p 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -O-(CH2)p-T-이고; T가 이속사졸, 옥사졸, 피리미딘, 또는 티아졸이고; p 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-Y-C(=O)-(CH2)q-이고; Y가 아제티딘이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-Y-(CH2)q-이고; Y가 아제티딘이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-NH-(CH2)q-이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 E가 C(H)이고; R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 테트라하이드로피란을 형성하고; X가 -NH-C(=O)-이고; L이 -(CH2)p-NH-(CH2)q-이고; p, q, 및 A가 화학식 IA에 정의된 바와 같고; R3이 수소 또는 OH인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 3]
Figure pct00005
.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00006
.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pct00007
.
화학식 I 및 화학식 IA의 화합물은 항균 활성, 특히 그람-음성균에 대한 활성을 나타낸다. 이들은 포유동물, 특히 인간의 세균 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 수의학적 용도, 예컨대 가축 및 애완 동물의 감염 치료에 사용될 수 있다.
화학식 I 및 화학식 IA의 화합물은 다양한 감염; 병원 내 폐렴, 요로 감염, 전신성 감염(세균혈증 및 패혈증), 피부 및 연한 조직 감염, 외과적 감염, 복강 내 감염, 폐 감염(낭포성 섬유증 보유 환자 포함), 헬리코박터 파일로리(및 연관된 위 합병증, 예컨대 소화성 궤양 질환, 위암 발생 등의 경감), 심내막염, 당뇨병 환자 발 전염, 골수염, 화상 또는 부상과 관련된 감염, 카테터와 같은 기구로부터의 감염, 눈 감염, 귀 감염, 및 중추 신경계 감염을 포함하는 특히 그람-음성 감염(이러한 감염으로 인한 증상도 포함)을 치료하는 데 유용하다. 그람-음성균의 예는 녹농균, 폐렴 간균, 대장균, 및 카바페넴 내성 아시네토박터를 포함한다. 본 발명의 방법에 유용한 화학식 IA의 바람직한 화합물은 실시예 4, 26, 및 30의 화합물이다.
간단 투여를 위해서, 화합물은 전형적으로 하나 이상의 부형제와 혼합하고, 약학적 용량 형태로 배합될 것이다. 이러한 용량 형태의 예는 정제, 캡슐, 주사용 용액/현탁액, 흡입을 위한 에어로졸 및 경구섭취용 용액/현탁액을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 치료 효과량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 세균 감염 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 치료 효과량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 병원 내 폐렴, 요로 감염, 전신성 감염(세균혈증 및 패혈증), 피부 및 연한 조직 감염, 외과적 감염, 복강 내 감염, 폐 감염(낭포성 섬유증 보유 환자 포함)을 포함하는 그람-음성 세균 감염(이러한 감염으로 인한 증상도 포함)의 치료 방법을 제공한다. 그람-음성균의 예는 녹농균, 폐렴 간균, 대장균, 및 카바페넴 내성 아시네토박터를 포함한다. 본 발명의 방법에 유용한 화학식 IA의 바람직한 화합물은 실시예 4, 26, 및 30의 화합물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 치료 효과량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 헬리코박터 파일로리(및 연관된 위 합병증, 예컨대 소화성 궤양 질환, 위암 발생 등의 경감), 심내막염, 당뇨병 환자 발 전염, 골수염, 화상 또는 부상과 관련된 감염, 카테터와 같은 기구로부터의 감염, 눈 감염, 귀 감염, 및 중추 신경계 감염을 포함하는 그람-음성 세균 감염(이러한 감염으로 인한 증상도 포함)의 치료 방법을 제공한다. 그람-음성균의 예는 녹농균, 폐렴 간균, 대장균, 및 카바페넴 내성 아시네토박터를 포함한다. 본 발명의 방법에 유용한 화학식 IA의 바람직한 화합물은 실시예 4, 26, 및 30의 화합물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 세균 감염 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 IA의 화합물의 용도를 제공한다. 세균 감염 치료용 약제의 제조에 유용한 화학식 IA의 바람직한 화합물은 실시예 4, 26, 및 30의 화합물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 병원 내 폐렴, 요로 감염, 전신성 감염(세균혈증 및 패혈증), 피부 및 연한 조직 감염, 외과적 감염, 복강 내 감염, 폐 감염(낭포성 섬유증 보유 환자 포함)을 포함하는 그람-음성 세균 감염(이러한 감염으로 인한 증상도 포함) 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 IA의 화합물의 용도를 제공한다. 그람-음성 세균 감염 치료용 약제의 제조에 유용한 화학식 IA의 바람직한 화합물은 실시예 4, 26, 및 30의 화합물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 헬리코박터 파일로리(및 연관된 위 합병증, 예컨대 소화성 궤양 질환, 위암 발생 등의 경감), 심내막염, 당뇨병 환자 발 전염, 골수염, 화상 또는 부상과 관련된 감염, 카테터와 같은 기구로부터의 감염, 눈 감염, 귀 감염, 및 중추 신경계 감염을 포함하는 그람-음성 세균 감염(이러한 감염으로 인한 증상도 포함) 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 IA의 화합물의 용도를 제공한다. 그람-음성 세균 감염 치료용 약제의 제조에 유용한 화학식 IA의 바람직한 화합물은 실시예 4, 26, 및 30의 화합물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 추가의 항균제를 포함하는 약학적 조합물에 관한 것이다. 하나 이상의 추가 항균제와 조합된 본 발명의 화합물의 이러한 용도는 동시적, 개별적 또는 순차적 용도일 수 있다. 추가의 항균제는 베타-락탐, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 아미노글리코사이드, 글리코펩타이드, 리포펩타이드, 매크로라이드, 케토리드, 스트렙토그라민, 아나사마이신 옥사졸리딘온, 폴리마이신, 페니실린, 엽산 경로 억제제, 페니콜, 테트라사이클린, 및 린코사마이드로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 베타-락탐 항균성인 추가 항균제를 포함하는 약학적 배합물을 제공한다. 베타-락탐 항균제는 페니실린, 세파마이신, 세팔로스포린, 카바페넴, 모노박탐, 및 베타-락타마아제 억제제 또는 베타-락탐/베타-락타마아제 억제제 조합물로부터 선택된다. 바람직한 베타-락타마아제 억제제는, 비제한적으로, 타조박탐, 클라불란산, 설박탐, NXL-104, NXL-105, 및 MK-7655를 포함한다. 바람직한 베타 락탐/베타-락타마아제 억제제는 CXA201이다. 화학식 IA의 바람직한 화합물은 실시예 4, 26, 또는 30의 화합물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 클린다마이신, 메트로니다졸, 암피실린, 피페라실린, 테트라사이클린, 독시사이클린, 티게사이클린, TP-434, PTK-0796, 젠타마이신, 아미카신, ACHN-490, 아지트로마이신, 시프로플록사신, 레보플록사신, 트라이메토프림/설파메톡사졸, 콜리스틴, 폴리림신 B, 이미페넴, 메로페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 세프타지딤, 세파졸린, 세페핌, 세포독심, 및 3세대 세팔로스포린으로부터 선택된 추가의 항균제를 포함하는 약학적 조합물을 제공한다. 화학식 IA의 바람직한 화합물은 실시예 4, 26, 또는 30의 화합물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 세페핌인 추가의 항균제를 포함하는 약학적 조합물을 제공한다. 바람직한 약학적 조합물은 실시예 4, 26, 또는 30의 화합물 및 세페핌이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 메로페넴인 추가의 항균제를 포함하는 약학적 조합물을 제공한다. 바람직한 약학적 조합물은 실시예 4, 26, 또는 30의 화합물 및 메로페넴이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 약학적 조합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 약학적 조합물 치료 효과량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 병원 내 폐렴, 요로 감염, 전신성 감염(세균혈증 및 패혈증), 피부 및 연한 조직 감염, 외과적 감염, 복강 내 감염, 폐 감염(낭포성 섬유증 보유 환자 포함)을 포함한 그람-음성 세균 감염(이러한 감염으로 인한 증상도 포함)의 치료 방법을 제공한다. 그람-음성균의 예는 녹농균, 폐렴 간균, 대장균, 및 카바페넴 내성 아시네토박터를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 약학적 조합물 치료 효과량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 헬리코박터 파일로리(및 연관된 위 합병증, 예컨대 소화성 궤양 질환, 위암 발생 등의 경감), 심내막염, 당뇨병 환자 발 전염, 골수염, 화상 또는 부상과 관련된 감염, 카테터와 같은 기구로부터의 감염, 눈 감염, 귀 감염, 및 중추 신경계 감염을 포함하는 그람-음성 세균 감염(이러한 감염으로 인한 증상도 포함)의 치료 방법을 제공한다. 그람-음성균의 예는 녹농균, 폐렴 간균, 대장균, 및 카바페넴 내성 아시네토박터를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 병원 내 폐렴, 요로 감염, 전신성 감염(세균혈증 및 패혈증), 피부 및 연한 조직 감염, 외과적 감염, 복강 내 감염, 폐 감염(낭포성 섬유증 보유 환자 포함)을 포함하는 그람-음성 세균 감염(이러한 감염으로 인한 증상도 포함) 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 기재된 바와 같은 약학적 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 헬리코박터 파일로리(및 연관된 위 합병증, 예컨대 소화성 궤양 질환, 위암 발생 등의 경감), 심내막염, 당뇨병 환자 발 전염, 골수염, 화상 또는 부상과 관련된 감염, 카테터와 같은 기구로부터의 감염, 눈 감염, 귀 감염, 및 중추 신경계 감염을 포함하는 그람-음성 세균 감염(이러한 감염으로 인한 증상도 포함) 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 기재된 바와 같은 약학적 조합물의 용도를 제공한다.
정의
특허청구범위를 포함하는 본원에 사용된 바와 같이, 달리 지칭되지 않는 한, 하기 용어는 하기 정의된 의미를 갖는다. 숫자를 지칭하지 않는 복수 및 단수는 상호교환적으로 사용될 것이다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6) 알콕시"는 산소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C6) 알킬기를 의미한다. (C1-C6) 알콕시의 예시적 예는 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시, 및 헥실옥시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6) 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 분지형 또는 직쇄형 알킬기를 의미한다. (C1-C6) 알킬의 예시적 예는 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함한다. (C1-C6) 알킬기는 할로겐, 시아노, -ORa, -SRa, 및 -NRaRb로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며, 이때 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로, 수소 또는 (C1-C6) 알킬로 나타내어진다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C3) 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필을 포함하는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 분지형 또는 직쇄형 알킬기를 의미한다. (C1-C3) 알킬기는 할로겐, 시아노, -ORa, -SRa, 및 -NRaRb로부터 선택된 1개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며, 이때 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로, 수소 또는 (C1-C6) 알킬이다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 CN 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br, 및 -I를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "페닐 (C1-C6) 알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬기를 통해 모분자에 부착된 페닐기를 의미한다. 페닐 (C1-C6) 알킬의 예시적 예는 비제한적으로, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 및 4-페닐부틸을 포함한다. 페닐 (C1-C6) 알킬기는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 임의적으로 치환된 (C1-C6) 알킬, 임의적으로 치환된 (C1-C6) 알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 포스페이트, 옥소, -SO2NR4, -(CH2)m-N-C(O)-R4, -(CH2)m-C(O)-N-R4, -C(O)-R4, -C(O)-O-R4, -SR4, -SO2R4 및 -NR4R5로부터 선택된 페닐기 상의 1 내지 5개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며, 이때 R4 및 R5는 서로 독립적으로, 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 (C1-C6) 알킬로부터 선택되며, m은 0 내지 4이다. 또한, 페닐 (C1-C6) 알킬기는 (C1-C6) 알킬기 상의 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있으며, 이때 치환체는 할로겐, 시아노, -ORa, -SRa, 및 -NRaRb로부터 선택되며, 이때 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로, 수소 또는 (C1-C6) 알킬이다.
용어 "4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리" 또는 "4 내지 6원 헤테로사이클"은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 헤테로 원자를 함유하는 임의의 4원 고리; 또는 1, 2, 또는 3개의 질소 원자; 1개의 산소 원자; 1개의 황 원자; 1개의 질소 및 1개의 황 원자; 1개의 질소 및 1개의 산소 원자; 비인접한 위치에서의 2개의 산소 원자; 비인접한 위치에서의 1개의 산소 및 1개의 황 원자; 또는 비인접한 위치에서의 2개의 황 원자를 함유하는 5 또는 6원 고리를 지칭한다. 5원 고리는 0 내지 1개의 이중 결합을 갖고, 6원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖는다. 본 발명의 헤테로사이클은 비제한적으로, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피페리딘, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오펜, 피페라진, 모폴린, 테트라하이드로트라이아진, 테트라하이드로피라졸, 테트라하이드로-옥사졸, 테트라하이드로-옥사진, 티오모폴린, 및 테트라하이드로피리미딘을 포함한다. 본 발명의 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 임의적으로 치환된 (C1-C6) 알킬, 임의적으로 치환된 (C1-C6) 알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 포스페이트, 옥소, SO2NR4, -(CH2)m-N-C(O)-R4, -(CH2)m-C(O)-N-R4, -C(O)-R4, -C(O)-O-R4, -SR4, -SO2R4 및 -NR4R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며, 이때, R4 및 R5는 서로 독립적으로, 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고, m은 0 내지 4이다. 이러한 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 화학적으로 허용되는 고리의 임의의 위치에 놓여질 수 있다. 이러한 치환체가 화학적으로 허용되는 경우, 헤테로사이클릭 고리 내의 임의의 질소 원자는 (C1-C6) 알킬로 임의적으로 치환될 수 있다. 또한, 본 발명은 4급 아민 또는 암모늄 양이온을 형성하기 위하여 상기 정의된 바와 같은 2개의 독립적인 (C1-C6) 알킬기로 헤테로사이클 내에 함유된 임의의 질소 원자가 치환된 것을 포함한다.
용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 OH 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 NO2 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 =0를 의미한다.
용어 "임의적으로 치환된 페닐"은 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 임의적으로 치환된 (C1-C6) 알킬, 임의적으로 치환된 (C1-C6) 알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 포스페이트, -SO2NR4, -(CH2)m-N-C(O)-R4, -(CH2)m-C(O)-N-R4, -C(O)-R4, -C(O)-O-R4, -SR4, -SO2R4 및 -NR4R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있는 페닐 고리를 지칭하며, 이때 R4, R5 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "5 또는 6원 헤테로아릴" 또는 "5 또는 6원 헤테로아릴 고리"는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 방향족 고리를 의미한다. 이러한 방향족 고리는 1, 2, 또는 3개의 질소 원자; 1개의 산소 원자; 1개의 황 원자; 1개의 질소 및 1개의 황 원자; 또는 1개의 질소 및 1개의 산소 원자를 함유할 수 있다. 이러한 5 또는 6원 헤테로아릴의 예는 비제한적으로, 피리딘일, 피리다진일, 이미다졸일, 피리미딘일, 피라졸일, 트라이아졸일, 피라진일, 테트라졸일, 푸릴, 티엔일, 이속사졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 이소티아졸일, 피롤일, 트라이아진일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 및 푸라잔일을 포함한다. 본 발명의 헤테로아릴 고리는 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 임의적으로 치환된 (C1-C6) 알킬, 임의적으로 치환된 (C1-C6) 알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 포스페이트, -SO2NR4, -(CH2)m-N-C(O)-R4, -(CH2)m-C(O)-N-R4, -C(O)-R4, -C(O)-O-R4, -SR4, -SO2R4 및 -NR4R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 치환되며, 이때 R4, R5 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "치료 효과량"은 환자에게 목적하는 효과를 제공하기 위해 투여하는 화학식 I의 화합물의 양을 지칭한다. 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 세균 감염과 관련된 증상의 중증도를 경감시킴, 감염된 조직 내의 세균의 수를 감소시킴, 및/또는 감염된 조직 내의 세균 수가 증가되는 것을 방지함, 세균을 제거함, 및 감염-관련된 환자의 사망을 방지함.
용어 "환자"는 기니 피그, 마우스, 래트, 게르빌루스쥐, 고양이, 토끼, 강아지, 원숭이, 침팬지, 돼지, 소, 인간 등의 항온 동물을 지칭한다.
용어 "치료하다"는 환자의 세균 감염(또는 증상) 또는 상기 질환과 관련된 임의의 조직 손상의 진행을 완화, 경감 또는 늦추는 화합물의 능력을 지칭한다. 또한, 수술, 치과 치료 등을 수행하기 전에 예방용 용도로 사용하는 것을 포함하며, 이때 의사는 일상적으로 감염 가능성을 감소시키기 위하여 항생제를 투여하는 것임을 이해하여야 한다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 물질 또는 조성물이 반드시 배합물을 포함하는 다른 성분, 및/또는 치료할 포유동물과 화학적으로 및/또는 독물학적으로 상용가능해야 함을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "담체"는 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충진제, 희석제, 임의의 유형의 캡슐화된 물질 또는 배합물 보조제를 의미한다. 약학적으로 허용가능한 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대 락토오스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트래거캔스(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수 기름 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스터, 예컨대 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; 알긴산; 발열물질 없는 물; 등장액; 링거액; 에틸 알콜; 및 포스페이트 완충 용액뿐만 아니라 다른 비독성 상용가능한 윤활유, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산 마그네슘, 또한 당업자의 판단에 따라 조성물 내에 존재할 수 있는 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향미증진제, 방부제 및 항산화제이다.
용어 "이성질체"는 상기 정의된 바와 같은 "입체 이성질체" 및/또는 "기하 이성질체"를 의미한다.
용어 "입체 이성질체"는 하나 이상의 키랄 중심을 포함하고, 각각의 중심이 R 또는 S 배열로 존재할 수 있는 화합물을 의미한다. 입체 이성질체는 모든 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 에피머 형태뿐만 아니라 라세메이트 및 이의 혼합물을 포함한다.
용어 "기하 이성질체"는 시스, 트랜스, syn, anti, E(entgegen), 및 Z(zusammen) 형태로 존재할 수 있는 화합물뿐만 아니라 이의 혼합물을 의미한다.
화학식 I의 화합물, 화학식 IA의 화합물, 및 본 발명의 화합물 등은 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있고, 동의어로서 간주되어야 한다.
본원에 사용된 어구 "약학적으로 허용가능한 염"은, 달리 지칭되지 않는 한, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 자연상태에서 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기산을 갖는 수많은 종류의 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가 염, 즉 약학적으로 허용가능한 음이온을 함유한 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코틴에이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토텐에이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙신에이트, 말리에이트, 젠티신에이트, 푸마레이트, 글루콘에이트, 글루쿠론에이트, 사카레이트, 포름에이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설폰에이트, 에탄설폰에이트, 벤젠설폰에이트, p-톨루엔설폰에이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성하는 산이다. 염기성 잔기, 예컨대 아미노기를 포함하는 본 발명의 화합물은 상기 언급된 산 이외에, 다양한 아미노산을 포함하는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 염기 부가 염에 관한 것이며, 비제한적으로, 이러한 약학적으로 허용가능한 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온(예컨대, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온(예컨대, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가 염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 약학적으로 허용가능한 유기 아민의 저급 알칸올암모늄 및 다른 염기성 염으로부터 유도된 것을 포함한다. 이러한 적합한 염기성 염의 비제한적인 예는, 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다. 또한, 산 및 염기의 헤미염(hemisalt), 예컨대 헤미설페이트, 헤미칼슘, 및 헤미나트륨염이 형성될 수 있다.
적합한 염에 대해 검토하기 위하여 스탈(Stahl) 및 워무스(Wermuth)(윌리-VCH, 2002)에 의해 저술된 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties , Selection, and Use]을 참조하였다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 하기 실시예 1 내지 69에 예시되어 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 2개 이상의 입체 이성질체 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 개별적 입체 이성질체 및 기하 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 개별적 거울상 이성질체는 키랄 분리 또는 합성 시 적절한 거울상 이성질체를 사용하여 수득될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물(수화물), 에탄올 등에 의한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위하여 비용매화된 형태와 동등하다고 간주된다. 또한, 화합물은 하나 이상의 결정 상태, 즉 다형체로 존재할 수 있거나, 또는 무정형 고체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 형태는 특허청구범위에 포괄된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구 약물에 관한 것이다. 따라서, 신체에 투여할 경우, 약학적 활성이 적거나 없을 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 유도체가 목적하는 활성, 예컨대 가수분해 절단에 의해 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환된다. 이러한 유도체를 "전구 약물"이라고 지칭한다. 전구 약물의 용도에 대한 추가 정보는 문헌[Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series(T. Higuchi and W. Stella)] 및 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987(Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾을 수 있다.
또한, 본 발명은 보호기를 함유하는 본 발명의 화합물을 포괄한다. 또한, 당업자는, 본 발명의 화합물이 또한 정제 또는 저장에 유용한 특정 보호기를 사용하여 제조될 수 있고, 환자에게 투여되기 전에 제거될 수 있음을 인식할 것이다. 작용기의 보호 및 탈보호는 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press(1973)] 및 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 4th edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience(2007)]에 기재되어 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I에 기재된 화합물과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 대부분 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 비제한적으로 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl를 포함한다. 전술된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 이의 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예컨대 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분배 분석에 유용하다. 3중 수소화된, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 제조 및 검출능을 용이하게 하는데 특히 바람직하다. 또한, 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H와의 치환으로 보다 나은 대사 안정성, 예컨대 생체 내의 증가된 반감기 또는 감소된 필요 용량으로부터 나온 특정 치료 이점을 수득할 수 있어, 일부 경우에서 바람직할 수 있다. 추가 정보는 문헌[M. B. Fisher, et al. Curr. Op. Drug Disc. Dev. 2006, 9(1), 101-109]에서 찾을 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물 및 이의 전구 약물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행하고, 비동위원소-표지된 시약 대신 용이하게 이용가능한 동위원소-표지된 시약으로 대체하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 도시된 아제티딘온 잔기를 함유한다:
Figure pct00008
또한, 아제티딘온 잔기의 탄소 원자들 중 2개는 *로 표시된 키랄 중심을 함유한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 라세메이트, 시스 및 트랜스 부분 입체 이성질체의 혼합물, 시스 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 트랜스 거울상 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 또한, 거울상 이성질체 초과량("ee")이 90% 이상인 경우, 본 발명은 단일 시스 거울상 이성질체 또는 단일 트랜스 거울상 이성질체를 고려한다. 바람직한 거울상 이성질체 초과량은 95 내지 98%이고, 가장 바람직한 거울상 이성질체 초과량은 99% 이상이다. 4개의 거울상 이성질체는 지정된 (R,R), (S,S), (R,S), 또는 (S,R)이다. 달리 지시되지 않는 한, 특허청구범위는 모든 4개의 거울상 이성질체 및 이의 임의의 조합물을 포괄한다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I에서 용어 "A"로 제시된 피리딘온 또는 피리디늄 고리를 함유한다. 하기 도시된 "A"가 피리딘온이고, "R3"이 수소 또는 H인 경우, 피리딘온은 호변 이성질체로서 존재할 수 있다:
Figure pct00009
본 발명의 특허청구범위는 이러한 각각의 호변 이성질체 형태 및 이의 혼합물을 포괄한다. 평형은 2개의 형태 사이에 존재할 수 있고, pH, pKa, 물리적 형태(즉, 고체 또는 용액), 결정 형태 등에 의존하며, 하나의 호변 이성질체 형태가 다른 형태보다 우세할 수 있다는 것을 당업자는 명백히 인식할 것이다.
"A"가 피리딘온이고, "R3"이 하이드록시인 경우, 다시 피리딘온 잔기는 명료화 목적으로 하기에 도시된 호변 이성질체로서 존재할 수 있다:
Figure pct00010
본 발명의 특허청구범위는 이러한 각각의 호변 이성질체 형태 및 이의 혼합물을 포괄한다. 상기 도시된 호변 이성질체 중 하나는 반응 조건, 단리 방법, 물리적 상태, 및/또는 저장 조건에 따라 다른 호변 이성질체보다 우세할 수 있음이 이해된다.
"A"가 피리딘온이고, "R3"이 알킬인 경우, 다시 피리딘온 잔기는 명료화 목적으로 하기에 도시된 호변 이성질체로서 존재할 수 있다:
Figure pct00011
본 발명의 특허청구범위는 이러한 각각의 호변 이성질체 형태 및 이의 혼합물을 포괄한다. 상기 도시된 호변 이성질체 중 하나는 반응 조건, 단리 방법, 물리적 상태, 및/또는 저장 조건에 따라 다른 호변 이성질체보다 우세할 수 있음이 이해된다.
화학식 I의 화합물은 옥심-에터 잔기를 함유한다. 이 기는 하기 도시된 바와 같은 시스 또는 트랜스 기하 배열, 또는 시스 및 트랜스 모두의 혼합물로서 존재할 수 있다:
Figure pct00012
달리 지칭되지 않는 한, 본 발명의 특허청구범위는 시스 및 트랜스 기하 이성질체의 혼합물, 단리된 시스 이성질체, 또는 단리된 트랜스 이성질체를 포괄한다.
화학식 I의 화합물은 산성(예컨대, 카복실산, 설페이트) 및 염기성 잔기(예컨대, 아미노티아졸)를 함유한다. 산성 양성자의 존재 또는 위치가 pKa, pH, 물리적 상태 등과 같은 요소에 따라 변할 수 있다는 것은 당업자에게 명백하다. 이는 하기 2개의 예로 도시되나, 다른 가능성이 존재하고, 본 발명의 특허청구범위는 모든 가능성을 포괄한다. 당업자는, 본원 전반에 걸쳐 도시된 구조가 산성 양성자의 위치화에 대해 확정적이라는 의미는 아니라는 것을 인식할 것이다.
Figure pct00013
합성
화학식 I 및 화학식 IA의 화합물을 당 분야에 유사하게 공지된 여러가지 방법으로 제조할 수 있다. 하기 기재된 합성 반응식은 이러한 화합물의 제조 방법을 예시한다. 개질을 포함한 다른 방법도 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
[반응식 A]
Figure pct00014
합성의 초기 단계는 중간체 A(합성을 위한 반응식 B 참조)를 생성하는 것이다. 화합물 A에서, R1, R2 및 E는 최종 생성물에서 목적하는 바와 동일한 잔기에 의해 나타내어질 것이다. Pr1 및 Pr2는 모두 적절한 보호기가 될 것이다. 이어서, 이 중간체는 적절한 작용화 반응을 수행하여 목적하는 X-L-A 측쇄를 단계 A에 도시된 바와 같은 아제티딘온의 4번 위치에 결합된 메틸렌 상에 위치시킨다(단일 단계로서 도시되나, 종종 다중 반응을 포괄함). 이는 당 분야에 널리 공지되고 이하 상세하게 논의된 기술을 사용해 성취할 수 있다. 최종 단계는 단계 B에 도시된 바와 같은 N-1 설폰산의 생성 및 탈보호이다(또한, 종종 다중 반응을 포괄함). 또한, 이는 당 분야에 널리 공지되고 이하 상세하게 논의된 기술을 사용해 성취할 수 있다. 일부 예에서, 반응을 수행하는 순서는 중요하지 않다. 예컨대, 필요에 따라, 설폰일 잔기가 먼저 아제티딘온 잔기에 부착된 후, 측쇄가 메틸렌 잔기에 부착될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 생성하기 위한 상기 도시된 이 반응식은 단지 예시적이다. 대안적 절차를 사용하여 특정 화합물, 시약의 유용성, 화학자의 선호도 등에 따라 화학식 I의 화합물을 조립할 수 있음은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
[반응식 B]
Figure pct00015
상기 반응식 B는 화학식 I의 화합물을 생성하는 데 사용될 수 있는 중간체 A의 합성을 기재하며, 이때 E, R1 및 R2는 본원의 발명의 내용란의 화학식 I에 정의된 바와 같다. 하기 반응식 C 내지 I는 다양한 X-L-A 측쇄를 위치시키는 대안적 방법을 기재한다.
출발 물질들 중 하나는 구조 1에 도시된 5원 헤테로아릴 잔기이다. E는 최종 생성물에서 목적하는 바와 동일한 작용기에 의해 나타내어질 것이다. 아민은 도시된 바와 같이 보호될 것이다. 반응식 B는 Boc 기를 나타내지만, 다른 적절한 보호기가 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 생성 방법은 문헌[Yamawaki, K., et al. Bioorganic and Medicinal Chem., (2007), 15, 6716] 및 문헌[Yamamoto, H., et al., Bioorganic and Medicinal Chem., (2002), 10, 1535]에 기재된다. 다른 출발 물질은 구조 2의 화합물이며, 이는 WO 2007/065288에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 이 화합물에서, R1 및 R2는 최종 생성물에서 목적하는 바와 동일한 잔기에 의해 나타내어질 것이고, Pr2는 당 분야에 공지된 바와 같은 카복시 작용을 위한 적절한 보호기에 의해 나타내어질 것이다.
단계 A에서, 옥심(구조 3)은 당 분야에 널리 공지된 기술을 사용하여 형성된다(문헌[Yamawaki et al supra], WO 2007/065288 또는 WO 2010/070523 참조). 전형적으로, 실온에서 구조 1 및 2의 화합물 당량을 메탄올에 접촉시킨다. 반응을 수행하여 완료시킨다. 구조 3의 목적하는 생성물을 회수하고, 당 분야에 공지된 바와 같이 단리시킨다(즉, 회전 증발, 침전, 이어서 여과 등). 이를 임의적으로 크로마토그래피로 정제하거나 또는 단계 B에서 조질로서 사용할 수 있다.
단계 B에서, 커플링제, 예컨대 다이사이클로헥실카보다이이미드 또는 다이이소프로필카보다이이미드의 존재 하에 극성 양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 주위, 또는 감소된 온도에서 당량의 구조 3을 N-하이드록시숙신이미드(구조 4)와 반응시켜 활성화된 에스터 5를 제조할 수 있다. 활성화된 에스터 5를 단리시키고/시키거나 당 분야에 공지된 기술을 사용하여, 예컨대 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
단계 C의 공반응물인 구조 6을 문헌[Kishimoto et al in Chemical and Pharmaceutical Bulletin Vol. 23, 2646 (1984)] 및 문헌[Takahashi et al in Chemical and Pharmaceutical Bulletin Vol. 34, 2732(1986)]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 당 분야에 공지된 바와 같이 단계 C를 아미드화시킬 수 있다. 전형적으로, 극성 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서, 주위 온도에서 당량의 반응물을 염기, 예컨대 트라이에틸아민과 접촉시키고, 반응을 진행하여 완료시킨다. 이어서, 중간체 A를 회수하고 단리시키고 당 분야에 공지된 기술을 사용하여 정제할 수 있다.
[반응식 C]
Figure pct00016
상기 반응식 C는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 기재하며, 이때 X는 -O-C(O)-이고, E, R1, R2, L, 및 A는 본원의 발명의 내용란의 화학식 I에 정의된 바와 같다. 중간체 A를 구조 7(이때, X*는 카본일 잔기를 나타냄), 및 활성화시켜 구조 A에서 발견된 알콜과 반응할 수 있는 적합한 기로 처리하여 최종 생성물에 발견된 목적하는 X 잔기를 생성한다. L 및 A는 최종 생성물, 또는 이의 보호된 버전에서 목적하는 잔기로 각각 나타내어진다. 예컨대, A는 전형적으로 3,4-다이하이드록시-피리딘온 또는 3,4-다이하이드록시-피리딜을 나타낸다. 반응 중에 이러한 하이드록실 작용기를 벤질기로 보호할 수 있다. 구조 7에서 나타낸 화합물이 당 분야에 공지되어 있다.
단계 A의 커플링 반응을 당 분야에 공지된 바와 같이 수행할 수 있다. 구조 7 및 중간체 A의 당량을 극성 양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 다이메틸포름아마이드 등에 접촉시킨다. 커플링제, 예컨대 다이사이클로헥실카보다이이미드, 및 염기, 예컨대 4-다이메틸아미노피리딘의 존재 하에, 주위 온도에서 반응을 수행한다. 목적하는 생성물인 구조 8을 회수하고 단리시키고 당 분야에 공지된 기술을 사용하여 정제한다.
단계 B에서의 설폰일화를 당 분야에 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 양성자성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드 중에서 구조 8의 화합물을 몰 초과량의 삼산화황 N,N-다이메틸포름아마이드 착체, 삼산화황 피리딘 착체 등과 접촉시킨다. 완료될 때까지, 주위 온도에서 반응을 수행한다. 생성된 생성물을 회수하고 당 분야에 공지된 기술을 사용하여 단리시킬 수 있다.
회수된 생성물이 보호기를 함유하는 경우, 당 분야에 공지된 기술을 사용하여 이들을 제거할 수 있다. 예컨대, 양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 보호된 분자를 트라이플루오로아세트산과 접촉시켜 보호기를 제거할 수 있다. 다르게는, 양성자성 용매, 예컨대 파라-자일렌 또는 다이클로로메탄 중에서 보호된 분자를 보론 트라이클로라이드와 접촉시킬 수 있다. 다양한 보호기를 제거하기 위한 합성 절차의 보다 완전한 논의는 전술된 그린(Greene) 등의 문헌에서 발견할 수 있다.
[반응식 D]
Figure pct00017
X가 질소 원자를 함유하는 화합물(즉, NH-C(O)-, NH-SO2-, -NH-C(N-CN)-, NH-T, 또는 트라이아졸)에서, 반응식 D는 화학식 I의 이러한 화합물을 제조하기 위한 합성 방법을 기재한다. E, R1 및 R2가 최종 생성물에서 목적하는 바와 동일한 잔기인 중간체 A에서, 아민 및 카복시 잔기는 전형적으로 당 분야에 공지된 합성 절차를 사용하여 보호된다. 단계 A에서, 아제티딘온 고리의 4번째 위치 메틸렌에 결합된 하이드록실 잔기를 반응성 요오도 잔기로 전환시킨다. 전형적으로, 양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 중간체 A를 과량의 트라이페닐 포스핀 및 이미다졸과 접촉시킨다. 이어서, 과량의 요오드를 첨가하고, 주위 온도에서 반응을 완료시킨다. 생성물인 구조 9를 회수하고, 단리시키고, 당 분야에 공지된 기술을 사용하여, 예컨대 크로마토그래피에 의해 정제한다.
다르게는, 양성자성 용매 중에서 중간체 A를 과량의 p-톨루엔설폰일 클로라이드 및 피리딘, 이어서 나트륨 요오다이드와 접촉시킴으로써 요오드 작용기를 분자에 도입할 수 있다. 주위 온도에서 반응을 완료시키고, 목적하는 생성물을 회수하고, 단리시키고, 당 분야에 공지된 기술을 사용하여 임의적으로 정제할 수 있다.
단계 B에서, 요오도 잔기를 아자이드로 전환시킨다. 양성자성 용매, 예컨대 2-메틸테트라하이드로푸란 중에서, 주위 온도에서 단계 A의 생성물인 구조 9를 과량의 염기, 예컨대 트라이에틸 아민과 접촉시켜 성취할 수 있다. 당량의 테트라부틸암모늄 아자이드를 반응물에 천천히 첨가하고, 반응을 완료시킨다. 반응물을 가열하여 반응을 빠르게 할 수 있다. 구조 10을 단리시키고, 당 분야에 공지된 기술을 사용하여 임의적으로 정제할 수 있다.
단계 C에서 환원을 수행할 수 있음이 당 분야에 공지되어 있다. 수소화 촉매, 예컨대 탄소 상의 10% 팔라듐의 존재 하에 아자이드(구조 10)를 양성자성 용매, 예컨대 에탄올에 둔다. 수소의 존재 하에 가압 하에 환원을 수행하고, 주위 온도에서 반응을 완료시킨다. 구조 11의 아민을 회수하고 단리시키고 당 분야에 공지된 기술을 사용하여 임의적으로 정제한다.
[반응식 E]
Figure pct00018
X 및 L이 카바메이트(즉, -NH-C(O)-O) 또는 우레아(즉, -NH-C(O)-NH)를 형성하는 화학식 I의 화합물에서, 구조 11을 상기 반응식 E에 기재된 바와 같이 반응시켜 상기 도시된 화학식 I의 목적하는 생성물을 수득할 수 있다.
단계 A에서, 공반응물들 중의 하나는 구조 12의 화합물인 L'-A이다. 구조 12에서, A는 최종 생성물 또는 이의 보호된 실시양태에 목적한 바와 동일한 잔기를 나타내야 한다. L'는 최종 생성물에서 목적한 바와 동일한 잔기를 나타내되, 구조 11에서의 1급 아민으로 대체하여 구조 13을 생성할 수 있는 이탈기로 추가로 치환될 것이다. 이러한 화합물의 제조 방법이 당 분야에 공지되어 있다.
처음에, 카본일 작용기가 구조 12의 L 잔기에 결합된다. 양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 구조 12의 화합물을 과량의 1,1-카본일다이이미다졸과 접촉시켜 성취할 수 있다. 주위 온도에서 반응을 완료시킨다. 이어서, 당량의 구조 11의 아민을 반응물에 첨가하고, 주위 온도에서 충분한 시간 동안 반응을 유지시켜 구조 13의 화합물을 생성한다. 구조 13의 화합물을 회수하고, 단리시키고, 당 분야에 공지된 기술을 사용하여 정제할 수 있다.
상기 반응식 B의 단계 B에 기재된 절차와 유사하게, 구조 13을 설폰일화 및 임의적 탈보호 반응시켜 화학식 I의 목적하는 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 F]
Figure pct00019
X가 아마이드인 화합물에서, 상기 반응식 F에 기재된 바와 같이 커플링 반응을 수행할 수 있다. 반응물들 중 하나는 구조 14의 화합물인 X'-L-A이며, 이때 L 및 A는 최종 생성물, 또는 보호된 형태에서 목적하는 바와 같다. X'는 활성화되거나 될 수 있어서 구조 11의 아민과 아마이드 결합이 형성될 수 있는 적절한 기를 갖는 카본일 작용기이다.
커플링 반응을 당 분야에 공지된 아마이드화 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 예컨대, 양성자성 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아마이드 중에서 당량의 구조 14의 화합물 및 구조 11의 아민의 혼합물을 주위 온도에서 과량의 염기, 예컨대 중탄산 나트륨, 및 커플링제, 예컨대 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트로 처리하여 구조 15의 화합물을 수득한다. 구조 15의 화합물을 회수하고, 단리시키고, 당 분야에 공지된 기술을 사용하여 정제할 수 있다.
상기 반응식 B의 단계 B에 기재된 절차와 유사하게, 구조 15를 설폰일화 및 임의적 탈보호 반응시켜 화학식 I의 목적하는 화합물을 수득한다.
[반응식 G]
Figure pct00020
X가 설폰아마이드인 화학식 I의 화합물에서, 상기 반응식 G에 기재된 바와 같이 설폰아마이드화 반응을 수행할 수 있다. 반응물들 중 하나는 구조 16의 화합물인 X'-L-A이며, 이때 L 및 A는 최종 생성물, 또는 보호된 변수에서 목적하는 바와 동일한 잔기이다. X'는 구조 11의 아민 작용기를 갖는 설폰아마이드 결합의 형성을 가능하게 하는 적절한 이탈기, 예컨대 클로라이드를 갖는 설폰일기이다. 당량의 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에, 양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서, 감소된 온도(즉, 빙욕) 내지 주위 온도에서 충분한 시간 동안 구조 16의 화합물을 구조 11과 반응시켜 구조 17을 수득하고, 이를 회수하고, 단리시키고, 당 분야에 공지된 기술을 사용하여 정제한다. 상기 반응식 B의 단계 B에 기재된 절차와 유사하게, 구조 17의 화합물을 설폰일화 및 임의적 탈보호시켜 화학식 I의 목적하는 화합물을 수득한다.
[반응식 H]
Figure pct00021
X가 NH-T이고, T가 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 상기 반응식 H에 기재된 합성 방법을 사용하여 제조한다. 구조 18의 화합물에서 T'는 최종 생성물에서 목적하는 바와 동일한 잔기이되, (도시된 질소 원자에) 부착하는 지점으로서의 역할을 하는 T의 탄소 원자가 이탈기, 예컨대 불소 등으로 치환된다. 구조 18의 화합물의 제조 방법이 당 분야에 공지되고, 하기 실시예에 추가로 예시된다. 상기 반응식 B의 단계 B에 기재된 절차와 유사하게, 구조 18의 화합물을 설폰일화 및 임의적 탈보호 반응시켜 화학식 I의 목적하는 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 I]
Figure pct00022
반응식 I는 X가 트라이아졸 헤테로아릴기인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법을 기재한다. 반응식 D에 기재된 바와 같이 제조된 구조 10의 화합물을 반응식 C의 단계 B에 기재된 절차와 유사하게 설폰일화시켜 구조 20을 수득한다. 구조 20의 화합물 및 구조 21의 알킨을 다이메틸설폭사이드, 물, 및 3급-부탄올과 합치고, 주위 온도에서 촉매량의 구리 및 임의적으로 촉매량의 항산화제, 예컨대 나트륨 L-아스코르베이트로 처리하여 구조 22의 화합물을 수득한다. 구조 22의 화합물을 단리시키고, 회수하고, 당 분야에 공지된 기술을 사용하여 정제한다. 단계 C에서, 당 분야에 공지된 합성 방법을 사용하여 보호기를 구조 22로부터 제거한다. 예컨대, 보호된 분자를 양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 트라이플루오로아세트산과 접촉시켜 보호기를 제거할 수 있다. 다르게는, 보호된 분자를 양성자성 용매, 예컨대 파라-자일렌 또는 다이클로로메탄 중에서 보론 트라이클로라이드와 접촉시킬 수 있다. 보호기를 제거하기 위한 추가 조건은 상기 그린 등 또는 맥오미(McOmie)의 문헌에서 발견할 수 있다.
의학적 및 수의학적 용도
화합물은 감염 질환, 특히 민감하고 다제 내성(MDR) 그람-음성 세균에 의해 유도된 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 그람-음성 세균의 예는 카바페넴 내성 아시네토박터, 아시네토박터종, 아크로모박터종, 아에로모나스종, 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 보데텔라종, 보렐리아(Borrelia)종, 브루셀라종, 캄필로박터(Campylobacter)종, 시트로박터 다이버수스(코세리), 시트로박터 프레운디, 엔테로박터 에어로게네스, 엔테로박터 클로아케, 대장균, 야토병균, 푸소박테륨종, 헤모필루스균(β-락타마아제 양성 및 음성), 헬리코박터 파일로리, 클렙시엘라 옥시토카, 폐렴간균(확장된-스펙트럼 β-락타마아제(ESBL)를 암호화하는 것 포함), 라지오넬라 뉴모필라, 모락셀라 키타랄리스(β-락타마아제 양성 및 음성), 모르가넬라 모르가니, 임질균, 수막염균, 프로테우스 불가리스, 포르피로모나스종, 프레보텔라종, ESBL, KPC, CTX-M, 메탈로-β-락타마아제, 및 현재 이용가능한 세팔로스포린, 세파마이신, 카바페넴, 및 베타-락탐/베타-락타마아제 억제제 조합에 내성을 보이는 AmpC-유형 베타-락타마아제를 발현하는 장내세균과, 만네미아 해몰리티쿠스, 파스퇴렐라종, 프로튜스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로비덴시아종, 녹농균, 슈도모나스종, 살모넬라종, 시겔라종, 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 트레포네마종, 버크홀데리아 세파시아, 비브리오종, 여시니아종, 및 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia)를 포함한다.
보다 특정한 실시양태에서, 그람-음성 세균은 카바페넴 내성 아시네토박터, 아시네토박터종, 엔테로박터 에어로게네스, 엔테로박터 클로아케, 대장균, 클렙시엘라 옥시토카, 폐렴간균, 세라티아 마르세센스, 녹농균 및 ESBL, KPC, CTX-M, 메탈로-β-락타마아제, 및 현재 이용가능한 세팔로스포린, 세파마이신, 카바페넴, 및 베타-락탐/베타-락타마아제 억제제 조합에 내성을 보이는 AmpC-유형 베타-락타마아제를 발현하는 장내세균 및 슈도모나스과로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물로 치료할 수 있는 감염(및 감염으로부터 야기되는 증상)의 예는 병원 내 폐렴, 요로 감염, 전신성 감염(세균혈증 및 패혈증), 피부 및 연한 조직 감염, 외과적 감염, 복강 내 감염, 낭포성 섬유증 보유 환자의 폐 감염, 폐 감염, 심내막염, 당뇨병 환자 발 전염, 골수염, 및 중추 신경계 감염을 포함한다.
또한, 화합물은 인간(및 다른 포유동물)의 GI 관에서 헬리코박터 파일로리 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 세균의 제거는 적은 소화 장애, 감소된 소화성 궤양의 발현 및 재출혈, 위암의 감소된 위험 등을 포함하는 개선된 건강 결과와 관련된다. 헬리코박터 파일로리 및 위장 질환에 대한 이의 영향을 근절하기 위한 보다 자세한 논의는 문헌[www.informahealthcare.com, Expert Opin. Drug Saf. (2008) 7(3)]에서 발견할 수 있다.
항감염성 활성을 보이기 위해, 화합물은 치료 효과량으로 투여될 필요가 있다. "치료 효과량"은 임의의 이러한 의학적 치료에 해당되는 타당한 수익/위험 비율에서 감염을 치료하기 위한 충분한 양의 화합물을 기재한 것을 의미한다. 그러나, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의는 화합물의 총 일일 복용량을 결정해야 함을 이해하여야 한다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 치료 효과 복용 수준은 치료될 질환 및 질환의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 나이, 체중, 일반적 건강 상태, 성별 및 음식 섭취; 사용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 조합으로 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 널리 공지된 인자를 포함한 다양한 인자에 좌우된다. 그러나, 일반적 가이드라인에 따르면, 총 일일 복용량은 전형적으로 단일 또는 분할된 용량으로 일일당 약 0.1 내지 약 5000 mg/kg의 범위이다. 전형적으로, 인간에 대한 복용량은 단일 또는 다중 용량으로 일일당 약 100 내지 약 10,000 mg의 범위이다.
경구, 비경구적, 국소적, 직장, 점막 관통, 및 창자를 포함한 감염 질환을 치료하는 데 전형적으로 사용되는 임의의 경로가 화합물을 투여하는 데 사용될 수 있다. 비경구적 투여는 전신성 효과를 나타내는 주사 또는 환부에 직접 적용하는 주사를 포함한다. 비경구적 투여의 예는, 피하, 정맥, 근육 내, 피내, 척추 강내, 및 안구 내, 비강 내, 심실 내 주사 또는 주입법(연장된 또는 연속 주입 포함)이다. 국소적 투여는 국소 적용, 예컨대 눈, 귀(외이 및 중이염 포함), 질, 개방창, 피부(피부 표면 및 진피 하부 포함), 또는 대장에 용이하게 접근가능한 부분의 치료를 포함한다. 점막 관통 투여는 비강 에어로졸 또는 흡입 적용을 포함한다.
배합물
다른 생물활성 제제, 예컨대 항생제와 유사하게, 본 발명의 화합물은 인간 또는 수의학적 용도로 사용하기 위하여 임의의 방법으로 투여하기 위해 배합될 수 있다. 이러한 방법은 당 분야에 공지되고, 하기에 요약되어 있다.
조성물은 당 분야에 공지된 임의의 경로, 예컨대 피하, 흡입, 경구, 국소적 또는 비경구적으로 투여하기 위하여 배합될 수 있다. 조성물은 비제한적으로, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 로젠지, 크림 또는 액체 제조, 예컨대 경구 또는 멸균 비경구 용액 또는 현탁액을 포함하는 당 분야에 공지된 임의의 형태일 수 있다.
본 발명의 국소 배합물은, 예컨대 연고, 크림 또는 로션, 안과 연고/점안액 및 귀액(otic drop), 침지된 드레싱 및 에어로졸로 존재할 수 있으며, 적절한 통상적인 첨가제, 예컨대 방부제, 약물 침투 및 진정에 도움을 주는 용매 등을 함유할 수 있다. 또한, 이러한 국소 배합물은 통상적인 담체, 예컨대 크림 또는 연고 기제 및 에탄올 또는 로션용 올레일 알콜을 함유할 수 있다. 이러한 담체는, 예컨대 배합물의 약 1 내지 약 98%로 존재할 수 있다.
경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 단위 용량 제시 형태일 수 있으며, 통상적인 부형제, 예컨대 결합제, 예를 들면 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스, 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예컨대 락토오스, 당, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신; 정제된 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예컨대 감자 전분; 또는 허용가능한 습윤제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트를 함유할 수 있다. 상기 정제는 일반 약학 실습에 널리 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구 액체 제조는, 예컨대 수성 또는 오일 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서의 형태일 수 있거나, 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재형성시키기 위한 무수 생성물로서 나타내어질 수 있다. 이러한 액체 제조는 통상적인 첨가제, 예컨대 현탁제, 예를 들면 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 스테아르산 알루미늄 젤 또는 수소화된 식용 지방, 유화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트, 또는 아카시아; 비수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있음), 예컨대 아몬드 오일, 오일성 에스터, 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알콜; 방부제, 예컨대 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 필요한 경우, 통상적인 향미증진제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
필요한 경우, 보다 효과적인 분배를 위하여, 본 발명의 화합물은 서방성 또는 표적-전달 시스템, 예컨대 중합체 매트릭스, 리포좀, 및 마이크로스피어에 혼입될 수 있다. 이들은, 예컨대 세균-고정 필터를 통한 여과 또는 사용 직전 멸균수 또는 일부 다른 멸균성 주입 매질에 용해될 수 있는 멸균성 고체 조성물의 형태인 멸균제의 혼입에 의해 살균될 수 있다.
주입형 데포 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락타이드-폴리글리콜라이드로 약물의 마이크로 캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 만들어진다. 약물 대 중합체의 비율과 사용된 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출의 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스터) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주입형 배합물은, 또한 신체 조직과 상호성을 갖는 리포좀 또는 마이크로에멀젼에서 약물을 포획함으로써 제조된다.
비경구 투여에서, 액체 단위 용량 형태를 화합물 및 멸균성 비히클(전형적으로 물)을 이용해 제조한다. 사용된 비히클 및 농도에 따라서, 화합물을 비히클 또는 다른 적합한 용매에 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 용액 제조 시, 화합물을 적합한 바이알 또는 앰풀에 채우고, 밀봉하기 전에 주사 용수 및 살균된 필터에 용해시킬 수 있다. 유리하게, 제제, 예컨대 국부 마취 방부제 및 완충제를 비히클에 용해시킬 수 있다. 안정성을 향상시키기 위하여, 바이알에 채운 후, 조성물을 냉동시킬 수 있고, 진공 하에 물을 제거한다. 이어서, 무수 동결건조된 분말을 바이알에 밀봉하고, 사용하기 전에 주사 용수의 동봉된 바이알을 공급하여 액체를 재구성할 수 있다. 화합물을 비히클에 용해시키는 대신 현탁시키고, 여과함으로써 멸균이 달성될 수 없는 것을 제외하고 실질적으로 동일한 절차로 비경구적 현탁액을 제조한다. 멸균된 비히클에 현탁시키기 전에 화합물을 에틸렌 산화물에 노출시킴으로써 멸균시킬 수 있다. 유리하게, 계면활성제 또는 습윤제를 조성물에 포함시켜 화합물의 균일한 분배를 가능하게 한다.
투여 방법에 따라서, 조성물은, 예컨대 약 0.1 내지 약 60 중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다. 조성물이 투여 단위를 포함하는 경우, 각각의 단위는, 예컨대 약 5 내지 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 투여 경로 및 빈도수에 따른 성인 처방을 위해 사용된 용량은, 예컨대 일일당 약 100 내지 10,000 mg의 범위이다.
하기 제시된 실시예 및 제조예는 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법을 추가로 예시한다. 본 발명의 범위는 하기 실시예 및 제조예의 범위에 의해 어떤 방식으로도 제한되지 않는 것으로 이해된다.
실시예
실험 절차
불활성 분위기(질소 또는 아르곤) 하에, 특히 산소- 또는 습기-민감한 시약 또는 중간체가 사용되는 경우, 실험을 일반적으로 수행하였다. 적절한 경우 무수 용매(일반적으로 미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 캄파니로부터의 슈어-실(Sure-SealTM) 생성물)를 포함한 상업적인 용매 및 시약을 추가 정제 없이 일반적으로 사용하였다. 질량 분석 데이타는 액체 크로마토그래피-질량 분석(LCMS) 또는 대기압 화학 이온화(APCI) 중 하나에 의해 기록된다. 핵자기 공명(NMR) 데이타에 대한 화학적 이동은 사용된 중수소화된 용매로부터의 잔류 피크를 참고한 ppm(δ)으로 나타낸다. 융점은 보정되지 않은 것이다. 저분해 질량 스펙트럼(LRMS)을 화학 이온화(암모늄)를 사용하는 휴렛 팩커드(Hewlett Packard 5989®), 또는 이온화제로서 0.1%의 포름산과 아세토니트릴/물의 50/50 혼합물을 사용하는 피손(Fisons)(또는 마이크로매스) 대기압 화학 이온화(APCI) 플랫폼 상에 기록하였다. 실온 또는 주위 온도를 20 내지 25℃로 지칭한다.
다른 실시예에 언급된 절차의 합성에서, 반응 조건(반응 시간 및 온도)은 다양할 수 있다. 일반적으로, 반응, 이어서 박층 크로마토그래피 또는 질량 분석, 및 적절한 경우, 후처리를 수반한다. 정제는 실험 중 매우 다양할 수 있으며, 일반적으로, 용리/구배에 사용된 용매 및 용매 비율은 적절한 Rf 또는 체류 시간을 제공하도록 선택되었다.
상기 논의 부분과 하기 실시예에서, 하기 약어는 하기 의미를 갖는다. 약어가 정의되지 않은 경우는, 일반적으로 당업자에게 공지된 허용된 의미를 갖는다.
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
출발 물질의 제조
제조예 1
Figure pct00028
단계 1: C1 의 제조. C1' 라세메이트의 합성을 위하여, 문헌[Kishimoto, S., et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1984, 32, 2646-2659]을 참조하였다. C1' 라세메이트의 키랄 분해를 초임계 유체 크로마토그래피(키랄셀 OJ-H: CO2/프로판올)에 의해 성취하여 C1을 백색 고체로서 수득하였다. C1의 문헌 특성화를 위하여, 문헌[Takahashi, Y., et al., Chemical & Pharmaceutic al Bulletin 1986, 34, 2732-2742]을 참조하였다. 수율: 32.84 g, 0.12 mmol, 25%, 99.7% ee. LCMS m/z 279.2(M+1). [α]20+81.93o(c 0.035, CHCl3). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60(br s, 1H), 8.14(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34-7.29(m, 5H), 5.05-5.01(m, 3H), 4.35(d, J=5.5 Hz, 1H), 3.53(s, 3H).
단계 2: C2 의 제조. 20℃에서 메탄올(725 mL) 중의 C1(72.5 g, 260 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 소량씩 첨가된, 이소프로필 알콜(145 mL) 중의 나트륨 보로하이드라이드(18.7 g, 495 mmol)의 현탁액으로 처리하면서, 26 내지 33℃의 온도를 유지하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 메탄올을 회전 증발기를 사용해 제거하고, 혼합물을 염수 용액(200 mL) 및 물(200 mL)로 처리하였다. 백색 슬러리를 에틸 아세테이트(700 mL)로 추출하고, 염수 용액(3 x 200 mL)으로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트/이소프로필 알콜(10:1, 2 x 220 mL)로 역추출하고, 합친 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 현탁액을 진공 하에 여과하고, 여액을 회전 증발기를 사용해 농축시켜 조질 물질(81.2 g)을 고체로서 수득하였다. 조질 물질을 에틸 아세테이트(400 mL), 다르코(Darco) KB(2 g) 및 셀라이트(5 g)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하였다. 여액을 30분에 걸쳐 헵탄(750 mL)으로 처리하였다. 백색 슬러리를 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트/헵탄(2:3, 150 mL)으로 세척하여 C2를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 59.3 g, 237 mmol, 91%. LCMS m/z 251.6(M+1). [α]20+9.03o(c 0.064, CHCl3). mp 125-127℃. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.28(m, 5H), 5.67(br s, 1H), 6.18(d, J=9.9 Hz, 1H), 5.15(dd, J=9.8, 4.8 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 3.85-3.79(m, 2H), 3.65(m, 1H), 3.36(br s, 1H). 대안적인 C2 합성 및 문헌 특성화를 위하여, 문헌[R. Thomas, Tetrahedron Letters 1989, 30, 5239-5242]를 참조하였다.
단계 3: C3 의 제조. 에탄올(589 mL) 중의 C2(29.4 g, 117.6 mol)의 용액에 다르코(노리트(Norit) KB, 9.0 g)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 교반하고, 다르코를 진공 여과하여 제거한 후, 다르코 케익을 에탄올(294 mL)로 헹구었다. 에탄올성 여액을 빙초산(13.5 mL, 236 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물에 20% 수산화 팔라듐(5.9 g)을 충전시켰다. 혼합물을 질소, 이어서 수소로 퍼지하고, 수소(50 psi)로 가압하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 흔들었다. 혼합물을 여과하고 여과 케익을 에탄올(150 mL)로 헹구었다. 에탄올성 여액을 농축시켜 C3을 오일로서 수득하였다. 수율: 26.82 g. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 4.29(d, J=4.8 Hz, 1H), 3.89(dd, J=13.0, 4.8 Hz, 1H), 3.76-3.81(m, 2H), 1.98(s, 3H).
제조예 2
Figure pct00029
단계 1: C5 의 제조. 1-하이드록시피롤리딘-2,5-다이온(8.84 g, 76.8 mmol)을 다이클로로메탄(400 mL) 중의 C4(30 g, 70 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. C4를 합성하기 위하여, 문헌[Yamawaki, K., et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry 2007, 15, 6716-6732]을 참조하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, N, N' -다이사이클로헥실카보다이이미드(97%, 15.6 g, 73.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 진공에서 농축시켜 C5를 무색 고체로서 수득하였다. 수율: 36.17 g, 68.7 mmol, 98%. LCMS m/z 527.2(M+1). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.31(br s, 1H), 7.50(s, 1H), 2.91(br s, 4H), 1.61(s, 6H), 1.54(s, 9H), 1.43(s, 9H).
단계 2: C6 의 제조. C3(26.82 g)이 충전된 플라스크를 아세토니트릴(200 mL) 중의 C5(41.5 g, 78.81 mmol)의 용액, 이어서 5분에 걸쳐 첨가된 트라이에틸아민(55.0 mL, 394.6 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 16시간 동안 교반하였다. 용액을 회전 증발기로 농축시켜 황색 유리를 수득하였다. 유리를 메틸 3급-부틸 에터(500 mL)에 용해시키고, 물(1 x 250 mL), 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(1 x 250 mL), 포화 염수 용액(1 x 250 mL), 1% 수성 탄산 칼륨 용액(1 x 500 mL) 및 포화 염수 용액(1 x 500 mL)으로 세척하였다. 메틸 3급-부틸 에터 유기층을 회전 증발기를 사용해 농축시켜 조질 물질(38.0 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. 조질 물질(38.0 g)을 아세톤(95 mL) 및 헵탄(285 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, 이 온도에서 30분 동안 유지시켰다. 얇은 슬러리를 20℃로 냉각하고, 16시간 동안 교반하였다. 회백색 고체를 진공 여과함으로써 수집하고, 단리된 여과 케익을 25% 아세톤-헵탄(100 mL)으로 세척하여 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 진공 오븐에서 30℃에서 건조시켜 C6을 수득하였다. 수율: 23.13 g, 43.8 mmol, 56%. LCMS m/z 528.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.80(br s, 1H), 8.02(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 6.48(br s, 1H), 5.44(br dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 4.30-4.36(m, 1H), 4.02-4.06(m, 1H), 3.84-3.89(m, 2H), 1.57(s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.53(s, 9H), 1.45(s, 9H).
단계 3: C7 의 제조. 20℃에서 질소 하에 무수 다이클로로메탄(100 mL) 중의 C6(10.0 g, 18.9 mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀(10.0 g, 38 mmol), 이어서 이미다졸(2.58 g, 38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분에 걸쳐 요오드(9.62 g, 38 mmol)로 분획 처리하였다. 용액을 20℃로 가온하고, 15시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 티오황산 나트륨(100 mL)으로 세척하고, 수성층을 다이클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 여과하고, 여액을 회전 증발기를 사용해 농축시켜 조질 물질(24 g)을 주황색 포말로서 수득하였다. 주황색 포말을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 30 내지 80%) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C7을 백색 포말로서 수득하였다. 수율: 9.41 g, 14.8 mmol, 78%. LCMS m/z 638.0(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.83(br s, 1H), 9.24(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.71(br s, 1H), 7.29(d, J=0.8 Hz, 1H), 5.17(ddd, J=9.0, 4.9, 1.7 Hz, 1H), 4.11(ddd, J=10.6, 4.8, 3.7 Hz, 1H), 3.28(dd, J=10.4, 3.6 Hz, 1H), 3.17(dd, J=10.5, 10.4 Hz, 1H), 1.46(s, 9H), 1.42(s, 3H), 1.40(s, 12H).
단계 4: C8 의 제조. 질소 하에 20℃에서 2-메틸테트라하이드로푸란(60 mL) 중의 C7(6.3 g, 9.88 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(2.75 mL, 19.76 mmol)으로 처리한 후, 테트라하이드로푸란(22.49 g, 11.86 mmol) 중의 테트라부틸암모늄 아자이드의 15% 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 35℃에서 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 진공 하에 여과하고, 백색 고체를 메틸 3급-부틸 에터(2 x 100 mL)로 세척하고, 여액을 수집하고, 용매를 회전 증발기를 사용해 제거하여 포말을 수득하였다. 포말을 메틸 3급-부틸 에터(200 mL)에 용해시키고, 물(2 x 100 mL) 및 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 여과하였다. 여액을 수집하고, 회전 증발기를 사용해 농축시켜 포말을 수득하였다. 포말을 아세토니트릴에 용해시키고, 농축시키고(3 x 15 mL), 잔류물을 고진공 하에 유지시켜 C8을 황색 포말로서 수득하였다. 수율: 5.24 g, 9.48 mmol, 96%. LCMS m/z 553.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.82(br s, 1H), 9.19(d, J=8.9 Hz, 1H), 8.67(br s, 1H), 7.28(s, 1H), 5.24(ddd, J=8.7, 5.1, 1.4 Hz, 1H), 3.89-3.95(m, 1H), 3.64(dd, J=12.9, 3.9 Hz, 1H), 3.39(dd, J=12.9, 8.9 Hz, 1H), 1.46(s, 9H), 1.44(s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.40(s, 9H).
단계 5: C9 의 제조 . 파르(Parr) 쉐이커 용기에 C8(14.37 g, 26.0 mmol) 및 에탄올(140 mL)을 충전시켰다. 혼합물을 질소로 퍼지한 후, 탄소 상의 10% 팔라듐(5.7 g)으로 처리하고, 수소(30 psi)로 가압하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 흔들었다. 용액을 마이크로 필터로 여과하고, 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거해 C9를 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 13.22 g, 25.1 mmol, 97%. LCMS m/z 527.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.1-9.3(v br s, 1H), 8.25(br s, 1H), 7.26(s, 1H), 5.17(d, J=4.9 Hz, 1H), 3.65(ddd, J=6, 6, 5 Hz, 1H), 2.78(dd, J=13.4, 5.8 Hz, 1H), 2.62(dd, J=13.4, 6.3 Hz, 1H), 1.46(s, 9H), 1.43(s, 3H), 1.41(s, 3H), 1.39(s, 9H).
제조예 3
Figure pct00030
단계 1: C11 의 제조. N,N-다이메틸포름아마이드(141 mL) 중의 C10(7.00 g, 49.3 mmol)의 용액을 탄산 칼륨(14.33 g, 103.7 mmol) 및 1,1'-(브로모메틸렌)다이벤젠(14.60 g, 59.1 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 80℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/물에 흡수시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 역추출하였다. 합친 유기층을 물로 3회, 염수 용액으로 1회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 점성 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔(다이클로로메탄/메탄올 0 내지 10%) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C11을 점성의 갈색 오일로서 수득하였다. 수율: 5.48 g, 17.7 mmol, 36%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.46(s, 1H), 7.25-7.45(m, 10H), 6.48-6.49(m, 1H), 6.37(s, 1H), 4.40(br s, 2H), 2.65(br s, 1H).
단계 2: C12 의 제조. 에탄올(20 mL) 및 물(20 mL)의 혼합물 중의 C11(4.97 g, 16.1 mmol)의 현탁액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(11.40 g, 164.1 mmol) 및 나트륨 아세테이트 3수화물(22.40 g, 164.6 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 60℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 여과하여 백색 고체를 제거하였다. 상기 고체를 물, 에탄올 및 에틸 아세테이트로 순차적으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 C12를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.91 g, 5.91 mmol, 37%. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.59-10.77(br s, 1H), 7.87-8.01(br s, 1H), 7.50(br d, J=7.4 Hz, 4H), 7.36(br dd, J=7.6, 7.4 Hz, 4H), 7.25-7.30(m, 2H), 6.86-7.00(br s, 1H), 6.64(s, 1H), 5.40-5.54(br s, 1H), 4.38(br s, 2H).
단계 3: C13 의 제조. 다이메틸 설폭사이드(30 mL) 중의 C12(1.91 g, 5.91 mmol)의 현탁액을 100℃에서 가열하여 화합물을 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 탄산 칼륨(1.22 g, 8.85 mmol), 나트륨 요오다이드(1.33 g, 8.90 mmol) 및 클로로다이페닐메탄(1.60 mL, 9.00 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 빙냉수로 처리하였다. 황색 고체를 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 2회, 염수 용액으로 1회 세척하였다. 유기층을 농축 건조시키고, 생성된 고체를 최소량의 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 여과함으로써 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 C13을 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.66 g, 5.43 mmol, 92%. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.33-7.43(m, 15H), 7.26-7.31(m, 2H), 7.19-7.24(m, 4H), 6.43-6.44(m, 1H), 6.18(s, 1H), 6.04(s, 1H), 4.27(s, 2H).
단계 4: C14 의 제조. 다이메틸 설폭사이드(7.00 mL) 중의 C13(1.00 g, 2.04 mmol)의 용액을 톨루엔(342.5 μL, 3.10 mmol) 중의 탄산 세슘(1.41 g, 4.33 mmol) 및 프로파길 브로마이드 80%의 용액으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 톨루엔(225 μL, 2.02 mmol) 중의 추가의 프로파길 브로마이드 80% 및 탄산 세슘(0.70 g, 2.15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가의 탄산 세슘(0.356 g, 1.09 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 4일 동안 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 역추출 하였다. 합친 유기층을 물로 1회, 염수 용액으로 1회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 15 내지 100%) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C14를 고체로서 수득하였다. 수율: 0.353 g, 0.67 mmol, 33%. LCMS m/z 528.7(M+1). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.46(m, 20H), 6.77(s, 1H), 6.37(s, 1H), 6.10(s, 1H), 5.99(s, 1H), 4.23(s, 2H), 4.01(d, J=2.3 Hz, 2H), 2.36(t, J=2.3 Hz, 1H).
제조예 4
Figure pct00031
단계 1: C16 의 제조. 0℃에서 에탄올(100 mL) 중의 C15(10.0 g, 23.5 mmol)의 현탁액을 20분에 걸쳐 적가된 나트륨 보로하이드라이드(8.89 g, 235 mmol)로 처리하였다. C15의 합성을 위하여, WO 2010070523을 참조하였다. 반응물을 실온으로 가온하여 빙욕을 제거하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 1 N 수성 수산화 나트륨(100 mL)을 첨가함으로써 켄칭한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔(98:2 다이클로로메탄/메탄올) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C16을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 7.0 g, 21.7 mmol, 92%. LCMS m/z 322.4(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11(s, 1H), 7.45-7.49(m, 2H), 7.29-7.44(m, 8H), 7.19(s, 1H), 5.30(t, J=5.8 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 5.17(s, 2H), 4.43(d, J=5.8 Hz, 2H).
단계 2: C17 의 제조. 0℃에서 질소 하에 다이클로로메탄(15 mL) 중의 C16(1.0 g, 3.11 mmol)의 용액을 다이메틸 설폭사이드(2.43 g, 31.1 mmol), 트라이에틸아민(1.57 g, 15.6 mmol) 및 삼산화황 피리딘 착체(1.98 g, 12.4 mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 반응물을 물을 첨가함으로써 켄칭한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 현탁액을 다이에틸 에터와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔(70:30 헥산/에틸 아세테이트) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C17을 무색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.95 g, 2.95 mmol, 96%. LCMS m/z 320.4(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.81(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.44-7.49(m, 4H), 7.38-7.43(m, 4H), 7.32-7.37(m, 2H), 5.38(s, 2H), 5.35(s, 2H).
단계 3: C18 의 제조. 메탄올(25 mL) 중의 C17(800 mg, 2.50 mmol)의 용액을 탄산 칼륨(692 mg, 5.01 mmol) 및 (1-다이아조-2-옥소프로필)인산 다이메틸 에스터(530 mg, 2.76 mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트로 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔(70:30 헥산/에틸 아세테이트) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C18을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.6 g, 1.87 mmol, 76%. LCMS m/z 316.4(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21(s, 1H), 7.32-7.46(m, 10H), 7.30(s, 1H), 5.26(s, 2H), 5.23(s, 2H), 4.15(s, 1H).
제조예 5
Figure pct00032
단계 1: C20 의 제조. 다이메틸 설폭사이드(10 mL), 트라이에틸아민(6.70 mL, 48.1 mmol) 및 삼산화황 피리딘 착체(5.90 g, 37.1 mmol)를 무수 다이클로로메탄(27 mL) 중의 C19(2.50 g, 7.41 mmol)의 냉각된 용액(0℃)에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 물로 4회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/2-프로판올) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C20을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.54 g, 4.59 mmol, 62%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.65(s, 1H), 7.31-7.49(m, 8H), 7.17(br d, J=8 Hz, 2H), 7.07(s, 1H), 6.76(s, 1H), 5.14(s, 2H), 5.05(s, 2H).
단계 2: C21 의 제조. 탄산 칼륨(0.124 g, 0.897 mmol) 및 (1-다이아조-2-옥소프로필)인산 다이메틸 에스터(0.100 g, 0.521 mmol)를 무수 메탄올(4.0 mL) 중의 C20(0.150 g, 0.447 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 셀라이트로 여과하고, 여과 케익을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 조질 생성물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/2-프로판올) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C21을 유리같은 고체로서 수득하였다. 수율: 0.041 g, 0.124 mmol, 28%. LCMS m/z 332.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.47(m, 10H), 6.86(s, 1H), 6.61(s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.93(s, 2H), 3.58(s, 1H).
제조예 6
Figure pct00033
단계 1: C22 의 제조 . 메탄올(313 mL) 중의 C10(48.92 g, 344.2 mmol)의 현탁액을 1 M 수성 수산화 나트륨(32 mL, 379 mmol)으로 처리하였다. 혼합물에 벤질 브로마이드(64.8 g, 379 mmol)로 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 후, 실온으로 냉각하고, 1 N 수성 염산(600 mL)으로 처리하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물(3 x 200 mL)로 세척한 후, 헵탄(180 mL) 및 에틸 아세테이트(120 mL)의 혼합물에서 교반하였다. 상기 고체를 여과함으로써 수집하여 C22를 수득하였다. 수율: 62.5 g, 269.0 mmol, 78%. LCMS m/z 233.3(M+1). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.53(s, 1H), 7.31-7.42(m, 5H), 6.52(s, 1H), 5.07(s, 2H), 4.46(d, J=6.4 Hz, 2H), 2.83-2.91(m, 1H).
단계 2: C23 의 제조. 에탄올(500 mL) 및 물(3500 mL) 중의 C22(350 g, 1510 mmol)의 현탁액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(800 g, 11000 mmol), 이어서 나트륨 아세테이트 3수화물(930 g, 11300 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에탄올을 진공에서 제거하였다. 생성된 고체를 여과함으로써 수집하고, 물(200 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 C23을 수득하였다. 수율: 191.3 g, 773.7 mmol, 51.3%. LCMS m/z 248.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.89(s, 1H), 7.45-7.49(m, 2H), 7.30-7.41(m, 3H), 7.00(s, 1H), 5.19(s, 2H), 4.67(s, 2H).
단계 3: C19 의 제조. 다이메틸 설폭사이드(268 mL) 중의 C23(53.0 g, 214.4 mmol)의 용액을 탄산 칼륨(40.2 g, 257.0 mmol) 및 벤질 브로마이드(40.3 g, 236 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(1.5 L)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 250 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물(2 x 100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 고체를 수득하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트(200 mL)로 처리하고, 현탁액을 환류 온도로 가온한 후, 실온으로 냉각하였다. 상기 고체를 여과함으로써 수집하여 C19를 수득하였다. 수율: 55.4 g, 164.2 mmol, 76.6%. LCMS m/z 338.4(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00(s, 1H), 7.32-7.53(m, 10H), 6.13(s, 1H), 5.58(br t, J=5 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 5.00(s, 2H), 4.40(d, J=5.2 Hz, 2H).
단계 4: C24 의 제조. 다이클로로메탄(212 mL) 중의 C19(43 g, 130 mmol)의 현탁액을 트라이에틸아민(21.2 mL, 153 mmol)으로 처리하고, 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 메탄설폰일 클로라이드(10.5 mL, 134 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화 암모늄(100 mL)으로 처리하고, 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 C24를 고체로서 수득하였다. 수율: 53 g, 130 mmol, 정량적. LCMS m/z 416.4(M+1).
단계 5: C25 의 제조. N,N-다이메틸포름아마이드(255 mL) 중의 C24(53.0 g, 130 mmol)의 현탁액을 칼륨 프탈이미드(25.3 g, 134 mmol) 및 요오드화 칼륨(0.83 g, 4.96 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1000 mL) 및 에틸 아세테이트(1000 mL)로 처리하였다. 수성층을 제거하고, 유기층을 물(4 x 500 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 C25를 오일로서 수득하였다. 수율: 53.0 g, 113.6 mmol, 89%. LCMS m/z 467.0(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07(s, 1H), 7.86-7.93(m, 4H), 7.53-7.57(m, 2H), 7.32-7.48(m, 8H), 5.88(s, 1H), 5.36(s, 2H), 5.00(s, 2H), 4.72(s, 2H).
단계 6: C26 의 제조. 에탄올(53 mL) 중의 C25(5.0 g, 10.72 mmol)의 용액을 하이드라진 수화물(64 내지 65%, 5.3 mL, 107.2 mmol)로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 에탄올(100 mL)로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과 케익을 에탄올(100 mL)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 에탄올(50 mL)을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과함으로써 제거하고, 여액을 농축시켜 C26을 고체로서 수득하였다. 수율: 3.00 g, 8.92 mmol, 83%. LCMS m/z 337.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97(s, 1H), 7.31-7.52(m, 10H), 6.22(s, 1H), 5.24(s, 2H), 5.01(s, 2H), 3.64(s, 2H), 2.0-2.8(v br s, 2H).
단계 7: C26 - 메실레이트 염의 제조. 에틸 아세테이트(30 mL) 및 물(0.3 mL)의 혼합물 중의 C26(0.5 g, 1.49 mmol)의 현탁액을 메탄설폰산(0.107 mL, 1.64 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 추가 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 현탁액을 진공 하에 여과하고, 백색 고체를 에틸 아세테이트(2 x 3 mL)로 세척하였다. 상기 고체를 고진공 하에 4시간 동안 건조시켜 C26-메실레이트 염을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.52 g, 1.2 mmol, 81%. LCMS m/z 337.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13-8.38(br s, 3H), 8.17(s, 1H), 7.32-7.56(m, 10H), 6.21(s, 1H), 5.28(s, 2H), 5.02(s, 2H), 3.98(s, 2H), 2.28(s, 3H).
제조예 7
Figure pct00034
단계 1: C27 의 제조. N-메틸-2-피롤리돈(100 mL) 중의 C10(10.0 g, 70.73 mmol)의 용액을 탄산 칼륨(20.4 g, 148 mmol)으로 처리하였다. p-메톡시벤질 클로라이드(11.6 g, 73.9 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 2시간 동안 75℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수(약 400 mL)에 붓고, 생성된 현탁액을 3시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과함으로써 수집하고, 물, 이어서 에틸 아세테이트로 세척하여 C27을 수득하였다. 수율: 10.8 g, 41.1 mmol, 58%. LCMS m/z 263.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14(s, 1H), 7.34(br d, J=8.7 Hz, 2H), 6.95(br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.30-6.31(m, 1H), 5.67(br t, J=5.6 Hz, 1H), 4.86(s, 2H), 4.29(br d, J=5.1 Hz, 2H), 3.76(s, 3H).
단계 2: C28 의 제조. N-메틸-2-피롤리돈(50 mL) 중의 C27(10.0 g, 38.1 mmol)의 현탁액을 탄산 칼륨(15.8 g, 114 mmol)으로 처리하였다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(7.95 g, 114 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, p-메톡시벤질 클로라이드(8.96 g, 57.2 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, 다이클로로메탄(2회)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물(3회)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 실리카 겔(다이클로로메탄/메탄올) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C28을 고체로서 수득하였다. 수율: 4.0 g, 10.0 mmol, 26.4%. LCMS m/z 398.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94(s, 1H), 7.41(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.36(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.94-7.00(m, 4H), 6.11(s, 1H), 5.53-5.59(m, 1H), 5.16(s, 2H), 4.92(s, 2H), 4.36(br d, J=4 Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.76(s, 3H).
제조예 8
Figure pct00035
단계 1: C29 의 제조 . 1 N 수성 수산화 칼륨(29.4 mL, 29.4 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(100 mL) 중의 C15(10.0 g, 23.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. C15의 합성을 위하여, WO 2010070523을 참조하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 1 N 수성 염산을 사용하여 pH 2.5로 산성화시켰다. 생성된 고체를 진공 하에 여과함으로써 수집하고, 물(3 x 25 mL)로 세척하고, 건조시켜 C29를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 7.79 g, 23.5 mmol, 99%. LCMS m/z 336.4(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.31-7.48(m, 10H), 5.33(s, 4H).
단계 2: C30 의 제조. N,N-다이메틸포름아마이드(70 mL) 중의 에틸 글리신에이트 하이드로클로라이드(2.4 g, 17.3 mmol)의 현탁액을 트라이에틸아민(1.75 g, 17.3 mmol), C29(5.8 g, 17.3 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(2.79 g, 17.3 mmol), 및 다이사이클로헥실카보다이이미드(4.32 g, 20.8 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반하고, 여과하고 여과 케익을 N,N-다이메틸포름아마이드(4 mL)로 헹구었다. 용매를 진공 증류시켜 제거하였다. 생성된 조질 생성물을 메탄올로 재결정화시켰다. 생성된 결정을 여과함으로써 수집하고, 건조시켜 C30을 투명한 검으로서 수득하였다. 수율: 4.92 g, 11.7 mmol, 67%. LCMS m/z 421.6(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89(t, J=6.2 Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.44-7.48(m, 4H), 7.31-7.43(m, 6H), 5.33(s, 2H), 5.32(s, 2H), 4.10(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.99(d, J=6.2 Hz, 2H), 1.19(t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 3: C31 의 제조. 에탄올(60 mL) 중의 C30(4.9 g, 12 mmol)의 현탁액을 물(28 mL) 및 수산화 나트륨(0.7 g, 18.6 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 에탄올을 진공에서 제거하고, 생성된 단리물을 물(250 mL)로 처리하였다. 용액을 여과하고, 빙욕에서 여액을 1 N 수성 염산을 사용해 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과함으로써 수집하고, 건조시켜 C31을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 4.5 g, 11.5 mmol, 98%. LCMS m/z 393.5(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78(t, J=6.0 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.31-7.48(m, 10H), 5.33(s, 2H), 5.32(s, 2H), 3.93(d, J=6.0 Hz, 2H).
단계 4: C32 의 제조. 아세토니트릴(29 mL) 중의 C31(3.46 g, 8.82 mmol)의 용액을 우레아 과산화수소(3.25 g, 33.5 mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 빙욕에서 냉각하고, 트라이플루오로아세트산 무수물(4.77 mL, 33.5 mmol)로 적가 처리하였다. 첨가한 후, 반응물을 포화 아황산 나트륨(30 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고, 생성된 고체를 여과함으로써 단리시키고, 건조시켜 C31:C32(1:4)의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.64 g. LCMS m/z 409.5(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), 생성물에 대한 피크 δ 11.26(t, J=4.5 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.32-7.48(m, 10H), 5.29(s, 2H), 5.27(s, 2H), 3.57(d, J=4.5 Hz, 2H).
제조예 9
Figure pct00036
단계 1: C34 의 제조 . 메탄올(50 mL) 중의 C33(1.0 g, 9.89 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각하였다. 티온일 클로라이드(1.49 mL, 20.3 mmol)를 1분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 냉각욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 희석한 후, 재농축 건조시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 C34의 하이드로클로라이드 염을 점성의 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.52 g, 10.0 mmol, 정량적. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.56(br s, 1H), 9.24(br s, 1H), 3.98-4.13(m, 4H), 3.68(s, 3H), 3.66-3.76(m, 1H).
단계 2: C35 의 제조. N,N-다이메틸포름아마이드(6.0 mL)를 C34(100 mg, 0.660 mmol), C29(221 mg, 0.660 mmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(298 mg, 0.759 mmol), 및 중탄산 나트륨(195 mg, 2.31 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 내지 3분 동안 초음파처리한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 용액으로 1회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔(다이클로로메탄/메탄올 1 내지 10%) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 농축된 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 3회 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 무색 검을 수득하였다. 잔류물을 다이클로로메탄 및 헵탄에 용해시키고, 농축 건조시켜 C35를 점성의 반고체로서 수득하였다. 수율: 221 mg, 0.511 mmol, 77%. LCMS m/z 433.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.43-7.47(m, 4H), 7.31-7.42(m, 6H), 5.29(br s, 4H), 4.74(dd, J=9.8, 9.3 Hz, 1H), 4.60(dd, J=10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.22(dd, J=9.8, 9.5 Hz, 1H), 4.08(dd, J=10.0, 6.0 Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 3.54(dddd, J=9.1, 9.0, 5.8, 5.8 Hz, 1H).
단계 3: C36 의 제조. 테트라하이드로푸란(4 mL) 및 메탄올(4 mL)의 혼합물 중의 C35(221 mg, 0.511 mmol)의 용액을 수산화 리튬(107 mg, 2.56 mmol), 이어서 물(2 mL)로 처리하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 제거하고, 물로 희석하고, 1 N 수성 염산을 첨가함으로써 pH를 4 및 5로 조절하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조질 물질을 실리카 겔(다이클로로메탄/메탄올 1 내지 15%) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C36을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 120 mg, 0.287 mmol, 56%. LCMS m/z 419.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.68(br s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.31-7.47(m, 10H), 5.29(br s, 4H), 4.71(dd, J=9.6, 9.6 Hz, 1H), 4.57(dd, J=10.2, 5.8 Hz, 1H), 4.20(dd, J=9.6, 9.6 Hz, 1H), 4.05(dd, J=10.0, 5.7 Hz, 1H), 3.39-3.47(m, 1H).
제조예 10
Figure pct00037
단계 1: C17 의 제조 . 다이클로로메탄(15.6 mL) 중의 C16(1.0 g, 3.11 mmol)의 용액을 활성화된 이산화 망간(3.18 g, 31.1 mmol)으로 처리하였다. 흑색 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 소량의 황산 마그네슘을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 셀라이트 패드로 여과하면서 추가 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 농축시켜 C17을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 820 mg, 2.57 mmol, 82%. LCMS m/z 320.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.90(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.32-7.48(m, 10H), 5.33(s, 2H), 5.28(s, 2H).
단계 2: C37 의 제조. 메탄올(3 mL) 중의 C34(100 mg, 0.660 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(0.092 mL, 0.660 mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 테트라하이드로푸란(3.5 mL) 중의 C17(211 mg, 0.660 mmol)의 분리 용액, 이어서 아세트산(0.038 mL, 0.660 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(83 mg, 1.32 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 1 N 수성 염산을 사용해 pH를 6 및 7로 조절하였다. 층을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합친 유기물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 실리카 겔(다이클로로메탄/메탄올 1 내지 10%) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C37을 무색 검으로서 수득하였다. 수율: 204 mg, 0.488 mmol, 74%. LCMS m/z 419.2(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19(s, 1H), 7.30-7.49(m, 10H), 7.16(s, 1H), 5.24(s, 2H), 5.20(s, 2H), 4.09(br s, 2H), 3.90-3.98(m, 2H), 3.79-3.88(m, 2H), 3.67(s, 3H), 3.51-3.61(m, 1H).
단계 3: C38 의 제조. 테트라하이드로푸란(4 mL) 및 메탄올(4 mL) 중의 C37(204 mg, 0.44 mmol)의 용액을 수산화 리튬(92 mg, 2.20 mmol), 이어서 물(2 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 농축시켜 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 1 N 수성 염산을 사용해 pH를 7로 조절한 후, 농축 건조시켰다. 조질 물질을 실리카 겔(다이클로로메탄/메탄올 5 내지 75%) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C38을 무색 유리 잔류물로서 수득하였다. 수율: 123 mg, 0.304 mmol, 69%. LCMS m/z 405.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ), 특징 피크: δ 8.10(s, 1H), 7.29-7.48(m, 10H), 7.03(s, 1H), 5.23(s, 2H), 5.15(s, 2H), 3.51(s, 2H).
제조예 11
Figure pct00038
C39 의 제조. 실온에서 아세토니트릴(120 mL) 중의 C20(8.29 g, 24.7 mmol)의 용액을 2-메틸-2-부텐(10.5 mL, 98.9 mmol) 및 1가 인산 칼륨(53.8 g, 396 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(120 mL) 중의 나트륨 클로라이트(5.77 g, 68.5 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세토니트릴(50 mL) 및 3급-부탄올(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 탄산 칼륨(68.3 g, 494 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축 건조시켜 조질 잔류물을 수득하였다. 생성된 고체를 15분 동안 실온에서 다이클로로메탄 및 메탄올(9:1, 600 mL)의 혼합물에서 슬러리화시키고, 고체를 여과함으로써 수집하였다. 고체를 다이클로로메탄 및 메탄올(9:1, 500 mL)에서 추가 6회 재슬러리화시키고, 합친 여액을 진공에서 농축시켜 C39를 황갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 8.47 g, 21.7 mmol, 88%. LCMS m/z 352.0(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.67(s, 1H), 7.51-7.56(m, 2H), 7.31-7.44(m, 8H), 5.82(s, 1H), 5.37(s, 2H), 4.95(s, 2H).
제조예 12
Figure pct00039
단계 1: C17 의 제조. 아세토니트릴(25 mL) 중의 C16(2.53 g, 7.87 mmol)의 용액을 1-하이드록시-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온-1-산화물(3.41 g, 11.8 mmol)로 처리하고, 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 용액(30 mL)으로 처리하고, 다이클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C17을 백색-황색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.05 g, 6.42 mmol, 81%. APCI m/z 320.3(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.81(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.44-7.49(m, 4H), 7.32-7.43(m, 6H), 5.38(s, 2H), 5.35(s, 2H).
단계 2: C40 의 제조. 메탄올(20 mL) 중의 C17(2.0 g, 6.27 mmol)의 용액을 나트륨 아세테이트(618 mg, 7.53 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(524 mg, 7.53 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 C40을 수득하였다. 수율: 1.99 g, 5.95 mmol, 94%. LCMS m/z 335.4(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.41(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.31-7.47(m, 11H), 5.28(s, 2H), 5.24(s, 2H).
단계 3: C41 의 제조. 테트라하이드로푸란(400 mL) 중의 C40(30.68 g, 91.74 mmol)의 용액을 N-클로로숙신이미드(13.8 g, 102 mmol) 및 피리딘(3.71 mL, 45.9 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 55℃에서 가열하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, 10분에 걸쳐 적가된 메틸 프로피올레이트(24.7 mL, 275 mmol)로 처리하였다. 테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 트라이에틸아민(12.8 mL, 91.7 mmol)의 용액을 45분에 걸쳐 적가하면서, 5℃의 온도를 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 테트라하이드로푸란(200 mL)으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(600 mL)와 물(300 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물(3 x 300 mL) 및 염수 용액(300 mL)으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 C41을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 31.25 g, 75.0 mmol, 82%. LCMS m/z 417.4(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.27-7.50(m, 10H), 5.34(s, 2H) 5.28(s, 2H), 3.90(s, 3H).
단계 4: C42 의 제조. 테트라하이드로푸란(30 mL) 및 메탄올(30 mL)의 혼합물 중의 C41(5.0 g, 12.0 mmol)의 용액을 1 N 수성 수산화 리튬(0.86 g, 36.0 mmol, 물(30 mL) 중의)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1 N 수성 염화 수소 용액을 사용하여 용액을 pH 3으로 산성화시키고, 고체를 진공 여과함으로써 수집하여 C42를 수득하였다. 수율: 4.43 g, 11.0 mmol, 92%. LCMS m/z 403.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.27-7.60(m, 11 H), 5.34(s, 2H), 5.24(s, 2H).
제조예 13
단계 1: C43 의 제조. 다이클로로메탄(625 mL) 중의 C41(27.47 g, 65.96 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 3-클로로퍼옥시벤조산(37.0 g, 165 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 유지시킨 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화 수성 탄산 나트륨 용액(500 mL)으로 처리하였다. 냉욕을 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온하면서 강하게 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄(1 x 500 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 수성 탄산 나트륨 용액(2 x 500 mL)으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 조질 물질을 헵탄(12%)/2-메틸테트라하이드로푸란(220 mL, 88%)의 혼합물에서 슬러리화시켰다. 혼합물을 초음파처리하고, 55 내지 60℃로 가열하였다. 혼합물을 강하게 교반하고, 실온으로 냉각하고, 밤새 계속 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 여과 케익을 2-메틸 테트라하이드로푸란(10%)/헵탄(90%)의 혼합물로 세척하였다. 상기 고체를 진공 하에 건조시켜 C43을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 21.68 g, 50.14 mmol, 76%. LCMS m/z 433.0(M+1). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.17(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.35-7.48(m, 10H), 5.26(s, 2H), 5.19(s, 2H), 4.00(s, 3H).
단계 2: C44 의 제조. 테트라하이드로푸란(35 mL), 메탄올(35 mL), 및 물(23 mL)의 혼합물 중의 C43(2.0 g, 4.6 mmol)의 현탁액을 수산화 리튬(332 mg, 13.9 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 다이에틸 에터로 세척하였다. 상기 고체를 진공 하에 건조시켜 C44를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.47 g, 3.46 mmol, 74.7%. LCMS m/z 419.0(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.32-7.48(m, 10H), 7.29(s, 1H), 5.30(s, 2H), 5.26(s, 2H).
제조예 14
Figure pct00041
단계 1: C46 의 제조. 딘-스타크(Dean-Stark) 기구가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 C45(2.00 g, 21.7 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.53 g, 22 mmol), p-톨루엔 설폰산 일수화물(0.310 g, 1.6 mmol) 및 에탄올(14 mL)을 충전시켰다. 혼합물을 118℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시키고, 다이에틸 에터 및 포화 중탄산 나트륨 용액으로 처리하였다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 수성 염화 암모늄 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 C46을 투명한 오일로서 수득하였다. 수율: 2.04 g, 17.4 mmol, 80%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.08(br s, 1H), 7.57(s, 1H), 4.34(q, J=7.1 Hz, 2H), 1.36(t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 2: C47 의 제조. C21(1.80 g, 5.71 mmol), 트라이플루오로아세트산(0.079 mL, 1.10 mmol), (다이아세톡시요오도)벤젠(7.51 g, 23 mmol) 및 무수 메탄올(60 mL)을 함유한 반응 혼합물을 무수 메탄올(20 mL) 중의 C46(2.68 g, 22.9 mmol)의 용액으로 처리하고, 주사기 펌프를 사용해 4시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 실리카 겔(20 g) 상에서 직접 농축시키고, 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트) 상의 크로마토그래피로 정제하여 조질 C47을 수득하였다. 수율: 0.660 g. LCMS m/z 431.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, CDCl3), 단지 생성물 피크: δ 8.25(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.3-7.5(m, 10H), 7.15(s, 1H), 5.31(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.47(q, J=7.1 Hz, 2H), 1.44(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 3: C48 의 제조. 3-클로로퍼옥시벤조산(0.825 g, 3.70 mmol)을 무수 다이클로로메탄(15 mL) 중의 C47(0.660 g, 1.53 mmol)의 냉각된 용액(0℃)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 염수 용액으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 2회 역추출하였다. 합친 유기층을 포화 수성 탄산 나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조질 잔류물을 수득하였다. 조질 물질을 실리카 겔(다이클로로메탄/메탄올) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C48을 수득하였다. 수율: 0.410 g, 0.92 mmol, 60%. LCMS m/z 447.5(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), 특징 피크: δ 8.41(s, 1H), 7.73(s, 1H), 5.38(s, 2H), 5.29(s, 2H), 4.41(q, J=7.0 Hz, 2H), 1.35(t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 4: C49 의 제조. 물(8 mL) 중의 수산화 리튬(0.067 g, 2.76 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(7 mL) 및 메탄올(8 mL) 중의 C48(0.410 g, 0.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 물로 처리하고, 1 N 수성 염산을 사용하여 pH 2로 조절하였다. 상기 고체를 여과함으로써 수집하고, 물로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 조질 C49를 수득하였다. 수율: 0.310 g. LCMS m/z 419.0(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), 특징 피크: δ 8.32(s, 1H), 7.62(s, 1H), 5.37(s, 2H), 5.26(s, 2H).
제조예 15
Figure pct00042
단계 1: C50 의 제조. N,N-다이메틸포름아마이드(200 mL) 중의 C29(18.7 g, 55.7 mmol)의 현탁액에 1,1'-카본일다이이미다졸(10.3 g, 61.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 분리 플라스크에, DL-세린 메틸 에스터 하이드로클로라이드(8.68 g, 55.8 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드(50 mL)에 용해시키고, N,N-다이이소프로필에틸아민(19.6 mL, 112 mmol)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이 용액을 상기 반응물에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(200 mL)과 에틸 아세테이트(200 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리한 후, 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 수성 중탄산 나트륨, 물, 포화 수성 염화 암모늄, 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 C50을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 18.0 g, 41.2 mmol, 74%. LCMS m/z 437.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.45-7.49(m, 4H), 7.32-7.43(m, 6H), 5.34(s, 2H), 5.33(s, 2H), 5.28(dd, J=5.9, 5.8 Hz, 1H), 4.55(ddd, J=8.2, 4.1, 3.8 Hz, 1H), 3.89(ddd, J=11.2, 6.2, 4.1 Hz, 1H), 3.75(ddd, J=11.2, 5.4, 3.7 Hz, 1H), 3.66(s, 3H).
단계 2: C51 의 제조. 다이클로로메탄(11.5 mL) 중의 C50(1.0 g, 2.29 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 30초에 걸쳐 적가된 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.489 mL, 2.52 mmol)로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물에 0℃에서 무수 탄산 칼륨(1.07 g, 6.87 mmol)을 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 반응물에 1,8-다이아자바이사이클로운덱-7-엔(1.06 mL, 6.87 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2분 동안 교반하였다. 브로모트라이클로로메탄(0.678 mL, 6.87 mmol)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 플러그 상에 붓고, 다이클로로메탄(150 mL)으로 플러슁하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 회백색 고체를 에틸 아세테이트/헵탄(1:1)에서 교반한 후, 여과함으로써 수집하여 C51을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 752 mg, 1.8 mmol, 78%. LCMS m/z 417.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.95(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.22-7.56(m, 10 H), 5.35(s, 2H), 5.30(s, 2H), 3.82(s, 3H).
단계 3: C52 의 제조. 무수 다이클로로메탄(4.6 mL) 중의 C51(0.19 g, 0.46 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 반응물에 3-클로로퍼옥시벤조산(77%, 0.12 g, 0.54 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 3-클로로퍼옥시벤조산(77%, 0.051 g, 0.23 mmol)으로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(다이클로로메탄/2-프로판올) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C52를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 110 mg, 0.25 mmol, 56%. LCMS m/z 433.0(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.08(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.33-7.47(m, 10H), 5.29(s, 2H), 5.28(s, 2H), 3.86(s, 3H).
단계 4: C53 의 제조. 테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 C52(2.14 g, 4.95 mmol)의 용액에 메탄올(20 mL) 및 수성 수산화 리튬(358 mg, 14.8 mmol, 20 mL 물 중의)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 물(100 mL)을 첨가한 후, 1 N 수성 염산을 사용하여 반응물의 pH를 약 3으로 만들고, 5분 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과함으로써 수집하고, 차가운 다이에틸 에터(3 x 5 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 C53을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.29 g, 3.08 mmol, 62%. LCMS m/z 419.0(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.95(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.33-7.47(m, 10H), 5.28(br s, 4H).
제조예 16
Figure pct00043
C54 의 제조 . 테트라하이드로푸란(1 mL) 중의 C51(150 mg, 0.360 mmol)의 용액을 메탄올(1 mL), 이어서 수성 수산화 리튬(26 mg, 1.08 mmol, 1 mL 물 중의)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(5 mL)을 첨가한 후, 1 N 수성 염산을 사용하여 반응물의 pH를 약 3으로 만들고, 5분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과함으로써 수집하고, 차가운 다이에틸 에터(3 x 1 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 C54를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.11 g, 0.27 mmol, 76%. LCMS m/z 403.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.0-13.2(v br s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.32-7.51(m, 10H), 5.38(s, 2H), 5.33(s, 2H).
제조예 17
Figure pct00044
단계 1: C55 의 제조 . 무수 다이클로로메탄(20 mL) 중의 C29(2.09 g, 6.24 mmol)의 현택액을 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(2.45 g, 6.24 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 용액을 수산화 암모늄 용액(8 mL)으로 처리하고, 15분 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(10 mL)로 처리하고, 고체를 여과함으로써 수집하여 C55를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.88 g, 5.55 mmol, 89%. APCI m/z 335.3(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25(s, 1H), 7.93(br s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.31-7.50(m, 11H), 5.32(s, 2H), 5.30(s, 2H).
단계 2: C56 의 제조. 무수 테트라하이드로푸란(50 mL) 중의 C55(2.23 g, 6.64 mmol)의 용액을 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-다이티아다이포스페탄-2,4-다이설파이드(로손 시약, 1.66 g, 3.98 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄에 흡수시키고, 1 N 수성 염산(3 x 30 mL), 물(3 x 30 mL), 중탄산 나트륨 및 염수 용액(2 x 30 mL)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조질 물질을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 20 내지 70%) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C56을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.22 g, 6.34 mmol, 95%. LCMS m/z 351.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.95(br s, 1H), 9.71(br s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.31-7.51(m, 10H), 5.33(s, 2H), 5.30(s, 2H).
단계 3: C57 의 제조. 에탄올(7 mL) 중의 C56(400 mg, 1.14 mmol)의 용액을 에틸 브로모피루베이트(222 mg, 1.14 mmol)로 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 1 N 수성 염산(3 x 10 mL), 물(3 x 10 mL), 수성 중탄산 나트륨 용액 및 염수 용액(2 x 10 mL)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조질 물질을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C57을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 200 mg, 0.44 mmol, 39%. LCMS m/z 447.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.31-7.52(m, 10H), 5.39(s, 2H), 5.31(s, 2H), 4.34(q, J=7.1 Hz, 2H), 1.33(t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 4: C58 의 제조. 에탄올(10 mL) 중의 C57(200 mg, 0.45 mmol)의 용액을 1 N 수성 수산화 나트륨(0.49 mL, 0.49 mmol)으로 처리하고, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 1 N 수성 염산(2 mL)으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 다이클로로메탄(10 mL)에 흡수시키고, 물(3 x 10 mL) 및 염수 용액(2 x 10 mL)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 C58을 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 188 mg, 0.45 mmol, 정량적. LCMS m/z 419.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.31-7.52(m, 10H), 5.38(s, 2H), 5.31(s, 2H).
단계 5: C59 의 제조. 무수 다이클로로메탄(10 mL) 중의 C58(70 mg, 0.40 mmol)의 현탁액을 옥살일 클로라이드(0.044 mL, 0.44 mmol), 이어서 1방울의 N,N-다이메틸포름아마이드로 처리하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 C59를 주황색 고체로서 수득하였다. 수율: 177 mg, 0.40 mmol, 정량적. LCMS, 메탄올에 흡수됨: m/z 433.0(메탄올성 생성물에 대한 M+1).
제조예 18
Figure pct00045
단계 1: C17 의 제조. 질소 하에 -78℃에서 무수 다이클로로메탄(50 mL) 중의 C15(12.2 g, 29 mmol)의 용액을 적가된 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중의 1.5 M, 28.8 mL, 43.1 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. -78℃에서 반응물을 수성 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트(40 mL)를 천천히 첨가함으로서 켄칭하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 처리하고, 추가의 수성 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트(100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 추가 5시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 진공에서 실리카 겔 상에서 농축시키고, 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 C17을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 6.52 g, 20.0 mmol, 71%. LCMS m/z 320.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.04(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.35-7.48(m, 10H), 5.33(s, 2H), 5.31(s, 2H).
단계 2: C60 의 제조. 아세토니트릴(3.5 mL) 중의 C17(0.73 g, 2.3 mmol)의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.16 g, 2.3 mmol), 중탄산 나트륨(0.2 g, 2.4 mmol) 및 황산 나트륨(0.7 g, 4.9 mmol)로 처리하고, 150℃에서 10분 동안 바이오타지 마이크로파 오븐에서 조사시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산 무수물(0.44 mL, 4.6 mmol)을 첨가하고, 다시 반응 혼합물을 170℃에서 15분 동안 바이오타지 마이크로파 오븐에서 조사시켰다. 동일한 규모로 상기 순서를 3회 초과로 반복하였다. 반응 혼합물을 합치고, 다이클로로메탄(65 mL) 및 물(10 mL)로 처리하고, 층을 분리하였다. 수성층을 다이클로로메탄(25 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔(헵탄/다이클로로메탄:에틸 아세테이트(90:10)) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C60을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.37 g, 7.5 mmol, 82%. LCMS m/z 317.2(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.32-7.48(m, 10H), 5.33(s, 2H), 5.30(s, 2H).
단계 3: C61 의 제조. 무수 메탄올(15 mL) 중의 C60(1.45 g, 4.6 mmol)의 용액을 메톡사이드 나트륨(메탄올 중의 25 중량%, 1.15 mL, 5.05 mmol)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올(20 mL, 100 mmol) 중의 7 M 암모니아, 이어서 고체 염화 암모늄(0.32 g, 5.9 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 25.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 메탄올(25 mL)을 첨가하고, 고체를 여과함으로써 제거하였다. 여액을 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 메틸 3급-부틸 에터로 마쇄하였다. 상기 고체를 여과함으로써 수집하여 C61을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.32 g, 3.6 mmol, 78%. LCMS m/z 334.2(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35(s, 1H), 8.3-8.8(v br s, 3H), 8.15(s, 1H), 7.29-7.54(m, 11H), 5.34(s, 2H), 5.32(s, 2H).
단계 4: C64 의 제조. 30℃에서 질소 하에 1,4-다이옥산(3 mL) 중의 C62(5.0 mL, 52 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(2.0 mL, 14 mmol), 이어서 C63(1.4 g, 10 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 30 내지 36℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 다이에틸 에터(20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 물(5 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 C64를 연황색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.4 g(약 70% 순도). 1H NMR(400 MHz, CDCl3), 생성물 피크만: δ 7.88(br d, J=12.6 Hz, 1H), 6.19(d, J=12.6 Hz, 1H), 4.33(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.07(qd, J=7.0, 0.4 Hz, 2H), 1.40(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.38(t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 5: C65 의 제조. 1,4-다이옥산(1.5 mL) 중의 C61(180 mg, 0.49 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 1,4-다이옥산(0.5 mL) 중의 C64(130 mg, 0.60 mmol)로 처리하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. C64(130 mg, 0.60 mmol)의 두번째 양을 첨가하고, 혼합물을 추가 6.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 실리카 겔(다이클로로메탄/2-프로판올) 상의 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하고, 이를 클로로포름(3 mL)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(1 mL)으로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축시켜 C65를 고체로서 수득하였다. 수율: 40.7 mg, 0.092 mmol, 19%. LCMS m/z 442.3(M+1). 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.09(d, J=4.9 Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.91(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.30-7.54(m, 10H), 5.36(s, 2H), 5.30(s, 2H), 4.53(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.49(t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 6: C66 의 제조. 실온에서 테트라하이드로푸란(1.7 mL) 중의 C65(370 mg, 0.67 mmol)의 용액을 1 N 수성 수산화 리튬(1.7 mL, 1.7 mmol)으로 처리하고, 21시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N 수성 염산(1 mL)으로 처리하고, 진공에서 농축시켜 C66을 고체로서 수득하였다. 조질 C66을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 414.3(M+1).
제조예 19
Figure pct00046
단계 1: C67 의 제조. 0℃에서 유레아 과산화수소(50.5 mg, 0.537 mmol)를 아세토니트릴(2 mL) 중의 C65(80 mg, 0.11 mmol), 이어서 트라이플루오로아세트산 무수물(0.078 mL, 0.55 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(3 mL)로 처리하고, 물(1.5 mL), 1 N 수성 중탄산 나트륨(1.5 mL) 및 물(1.5 mL)로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔(에틸 아세테이트/2-프로판올) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C67을 수득하였다. 수율: 20 mg, 0.044 mmol, 40%. LCMS m/z 458.2(M+H). 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 9.19(br d, J=4.9 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.12(d, J=5.0 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.45-7.50(m, 4H), 7.32-7.42(m, 6H), 5.29(s, 4H), 4.49(q, J=7.1 Hz, 2H), 1.43(t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 2: C68 의 제조. 테트라하이드로푸란(1.2 mL) 중의 C67(129 mg, 0.28 mmol)의 현탁액을 1 N 수성 수산화 리튬(0.8 mL, 0.8 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14.5시간 동안 교반한 후, 1 N 수성 염산(0.5 mL) 및 물(0.7 mL)로 처리하였다. 상기 고체를 여과함으로써 수집하고, 헥산(3 x 1 mL)으로 세척하여 C68을 고체로서 수득하였다. 수율: 123 mg, 0.29 mmol, 정량적. LCMS m/z 430.2(M+H).
제조예 20
Figure pct00047
단계 1: C71 의 제조. 질소 하에 환류 응축기가 장착된 오븐-건조된 플라스크에 C69(2.5 mL, 17 mmol), 1,2-다이메톡시에탄(12.5 mL), C70(2.7 mL, 43 mmol) 및 수소화 나트륨(미네랄 오일 중의 60%, 0.86 g, 22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 43℃로 가열하고, 10분이 지나면 43 내지 45℃에서 추가 5분 동안 유지시킨 후, 빙욕에서 냉각하였다. 이어서, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온으로 만들고, 20.5시간 동안 교반하였다. 다이에틸 에터(20 mL)를 첨가하고, 고체를 여과함으로써 수집하여 C71을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.8 g, 14 mmol, 83%. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03(s, 1H), 5.10(s, 1H), 3.38(s, 3H), 3.13(s, 6H).
단계 2: C72 의 제조. N,N-다이메틸포름아마이드(2 mL) 중의 C61(230 mg, 0.62 mmol) 및 C71(123 mg, 0.62 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 하에 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(5 mL)로 처리하였다. 생성된 고체를 여과함으로써 수집하고, 물(2 x 3 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 C72를 고체로서 수득하였다. 수율: 200 mg, 0.46 mmol, 75%. LCMS m/z 428.3(M+H). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.37(s, 2H), 8.43(br s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.30-7.53(m, 10H), 5.35(s, 2H), 5.31(s, 2H), 4.01(s, 3H).
단계 3: C73 의 제조. 테트라하이드로푸란(1.7 mL) 중의 C72(195 mg, 0.46 mmol)의 현탁액을 1 N 수성 수산화 리튬(1.2 mL, 1.2 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 1 N 수성 염산(1.5 mL) 및 물(0.5 mL)로 처리하고, 클로로포름(4 mL, 이어서 3 x 2 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 농축시켜 첫번째 배취 C73(71 mg)을 수득하였다. 수성층 내에서 여과된 고체를 여과함으로써 수집하고, 헥산으로 세척하여 두번째 배취 C73(120 mg)을 수득하였다. 수율: 190 mg, 0.46 mmol, 정량적. LCMS m/z 414.2(M+H). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16(s, 2H), 8.41(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.32-7.53(m, 10H), 5.35(s, 2H), 5.33(s, 2H).
제조예 21
Figure pct00048
단계 1: C74 의 제조. 다이클로로메탄(20 mL) 중의 C29(3.22 g, 9.6 mmol)의 용액을 옥살일 클로라이드(0.86 mL, 9.60 mmol)로 적가 처리하였다. 반응물에 N,N-다이메틸포름아마이드(1방울)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 농축시켜 C74를 연주황색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.4 g, 9.60 mmol, 정량적. APCI, 메탄올에 흡수됩, m/z 350.4(메탄올성 생성물에 대한 M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.31-7.48(m, 10H), 5.33(s, 4H).
단계 2: C75 의 제조. 0℃에서 다이클로로메탄(8 mL) 중의 1,2-에탄다이아민(0.082 mL, 1.20 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.211 mL, 1.20 mmol)의 용액에 C74(142 mg, 0.401 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(50 내지 100%의 에틸 아세테이트/헵탄; 1 내지 10%의 10% 트라이에틸아민-메탄올/에틸 아세테이트) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C75를 투명한 오일로서 수득하고, 1H NMR에 의하면 이는 약 50%의 순도였다. 수율: 53 mg, 0.14 mmol, 35%. LCMS m/z 378.2(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), 생성물에 대한 특징 피크: δ 8.58(br t, J=6 Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 7.71(s, 1H), 5.32(s, 2H), 5.30(s, 2H), 3.22-3.28(m, 2H), 2.67(t, J=6.4 Hz, 2H).
제조예 22
Figure pct00049
단계 1: C76 의 제조. 다이클로로메탄(25 mL) 중의 C16(2.53 g, 7.87 mmol)의 용액을 티온일 클로라이드(1.73 mL, 23.8 mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 용액을 헵탄(50 mL)으로 처리하고, 생성된 현탁액을 45분 동안 교반하고 여과하고, 고체를 헵탄으로 세척하여 C76을 고체로서 수득하였다. 수율: 2.80 g, 7.44 mmol, 95%. LCMS m/z 340.5(M+1). 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.42(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.35-7.53(m, 10H), 5.50(s, 2H), 5.31(s, 2H), 4.89(s, 2H).
단계 2: C77 의 제조. 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(63 mL) 중의 C76(7.07 g, 18.80 mmol)의 용액을 칼륨 프탈이미드(7.15 g, 38.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 염수 용액으로 희석하였다. 침전물을 과량의 에틸 아세테이트로 희석함으로써 유기층에서 흡수하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 역추출하였다. 합친 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 조질 물질을 2-프로판올로 재결정화시켜 C77을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 6.49 g, 14.4 mmol, 77%. LCMS m/z 451.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04(s, 1H), 7.86-7.92(m, 4H), 7.27-7.46(m, 10H), 7.18(s, 1H), 5.21(s, 2H), 5.13(s, 2H), 4.79(s, 2H).
단계 3: C78 의 제조. 에탄올(18 mL) 중의 C77(0.68 g, 1.51 mmol)의 용액을 적가된 하이드라진 일수화물(3.0 mL, 60 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 고체를 진공 하에 여과하고, 여액을 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 C78을 고체로서 수득하였다. 수율: 0.43 g, 1.35 mmol, 90%. LCMS m/z 321.6(M+1). 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.04(s, 1H), 7.28-7.51(m, 10H), 7.19(s, 1H), 5.25(s, 2H), 5.16(s, 2H), 3.79(s, 2H).
제조예 23
Figure pct00050
단계 1: C79 의 제조. 2-메틸테트라하이드로푸란(7 mL) 중의 C16(620 mg, 1.93 mmol)의 용액을 -30℃로 냉각하고, 메탄설폰일 클로라이드(0.21 mL, 2.70 mmol), 이어서 트라이에틸아민(0.403 mL, 2.89 mmol)으로 처리하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2-메틸 테트라하이드로푸란(30 mL)으로 희석하고, 물(2 x 30 mL), 1 N 수성 염산(1 x 30 mL) 및 염수 용액(1 x 30 mL)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 C79를 수득하였다. 수율: 0.77 g, 정량적. LCMS m/z 400.1(M+1).
단계 2: C77 의 제조. 2-메틸테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 C79(0.62 g, 1.55 mmol)의 용액을 칼륨 프탈이미드(575 mg, 3.10 mmol), 이어서 칼륨 플루오라이드(180 mg, 3.10 mmol)로 처리하고, 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물(3 x 30 mL) 및 염수 용액(1 x 30 mL)으로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C77을 수득하였다. 수율: 0.33 g, 47%. LCMS m/z 451.2(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04(s, 1H), 7.86-7.92(m, 4H), 7.27-7.46(m, 10H), 7.17(s, 1H), 5.21(s, 2H), 5.13(s, 2H), 4.79(s, 2H).
단계 3: C80 의 제조. 다이클로로메탄(73 mL) 중의 C77(330 mg, 0.77 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 3-클로로퍼옥시벤조산(253 mg, 1.47 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, 염수 용액(50 mL)으로 처리하고, 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트/2-프로판올) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C80을 수득하였다. 수율: 0.368 g, 정량적. LCMS m/z 467.9(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18(s, 1H), 7.87-7.95(m, 4H), 7.25-7.44(m, 10H), 6.99(s, 1H), 5.18(s, 2H), 5.13(s, 2H), 4.75(s, 2H).
단계 4: C81 의 제조. 에탄올(100 mL) 중의 C80(368 mg, 0.79 mmol)의 용액을 하이드라진 일수화물(0.31 mL, 6.30 mmol)로 처리하고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 고체를 진공 여과함으로써 수집하고, 에탄올(3 x 20 mL)로 세척하여 C81을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.271 g, 정량적. LCMS m/z 337.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08(s, 1H), 7.33-7.48(m, 10H), 7.32(s, 1H), 5.21(s, 2H), 5.17(s, 2H), 3.70(s, 2H).
최종 화합물을 정제하기 위한 일반적 방법:
방법 A
조질 최종 화합물을 DMSO:메탄올(1:1)에 용해시키고, 컬럼 상에 담지시켰다. 사용된 컬럼은 페노메넥스 Max-RP 150 mm x 21.2 mm 5μ이고, 하기 조건을 사용하였다: 27.0 ml/분의 유속으로 8.5분에 걸친 95% MP-A 내지 0% MP-B로부터 물(MP-A) 중의 0.1% 포름산 및 메탄올(MP-B) 중의 0.1% 포름산의 구배. 샘플을 215 nm의 파장에서의 UV 검출기 또는 APCI(+) 모드를 사용한 적절한 분자량을 표적으로 하는 질량 분석기를 사용하여 수집하였다. 단리된 분획은 85% 초과의 순도를 갖고, 중량에 대한 총 회수율은 지시된 바와 같다.
방법 B
초음파를 사용하여, 조질 생성물을 최소량의 다이메틸 설폭사이드에 용해시켰다. 조질 물질의 용액을 RediSepRf C-18 컬럼 상에 담지시키고, 5 컬럼 부피에 대한 5%(0.1% 포름산을 포함한 아세토니트릴)/(0.1% 포름산을 포함한 물), 30 컬럼 부피에 대한 5 내지 30%(0.1% 포름산을 포함한 아세토니트릴)/(0.1% 포름산을 포함한 물), 5 컬럼 부피에 대한 0.1% 포름산을 포함한 100% 아세토니트릴, 및 4 컬럼 부피에 대한 75%(0.1% 포름산을 포함한 아세토니트릴)/(0.1% 포름산을 포함한 물)로 정제하였다. 210 nm 및 254 nm에서 UV 검출기를 사용해 검출된, 목적하는 생성물을 함유한 분획을 진공에서 농축시켜(17 torr, 32℃) 미량의 포름산과 함께 목적하는 생성물을 수득하였다. 포름산을 아세토니트릴로 공비혼합(5회)함으로써 제거하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 1
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2 R ,3 S )-2-[(4-{[(1,5- 다이하 이드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메톡시 ] 메틸 }-1 H- 1,2,3- 트라이아졸 -1-일) 메틸 ]-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C84 ).
Figure pct00051
단계 1: C82 의 제조. 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(3.60 mL) 중의 C8(0.200 g, 0.362 mmol)의 용액을 삼산화황 N,N-다이메틸포름아마이드 착체(0.572 g, 3.74 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 역추출하였다. 합친 유기층을 물로 2회, 염수 용액으로 1회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 C82를 포말상 고체로서 수득하였다. 수율: 0.235 g, 0.37 mmol, 정량적. LCMS m/z 631.8(M-1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.82(br s, 1H), 9.07(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 5.24(dd, J=8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.01-4.07(m, 1H), 3.72(dd, ABX 패턴의 반, J=13, 6 Hz, 1H), 3.66(dd, ABX 패턴의 반, J=13, 4 Hz, 1H), 1.46(s, 9H), 1.44(s, 3H), 1.43(s, 3H), 1.39(s, 9H).
단계 2: C83 의 제조. 다이메틸 설폭사이드(1.80 mL)/물(1.80 mL)/3급-부탄올(1.80 mL)의 혼합물 중의 C14(0.139 g, 0.264 mmol) 및 C82(0.179 g, 0.283 mmol)의 용액을 구리(II) 설페이트(0.015 g, 0.094 mmol) 및 나트륨 L-아스코르베이트(0.025 g, 0.13 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 물로 2회, 염수 용액으로 1회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 포말상 고체를 수득하였다. 조질 물질을 실리카 겔(에틸 아세테이트/2-프로판올) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C83을 연녹색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.212 g, 0.183 mmol, 69%. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.81(br s, 1H), 9.46(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.34-7.40(m, 14H), 7.26-7.31(m, 2H), 7.18-7.22(m, 5H), 6.38(s, 1H), 6.30(s, 1H), 6.02(s, 1H), 5.28(dd, J=8.5, 5.6 Hz, 1H), 4.84(dd, J=14.8, 4.5 Hz, 1H), 4.70(dd, J=14.9, 6.1 Hz, 1H), 4.36(s, 2H), 4.24-4.28(m, 1H), 4.14(s, 2H), 1.45(s, 9H), 1.34(s, 9H), 1.32(s, 3H), 1.26(s, 3H).
단계 3: C84 의 제조. 무수 다이클로로메탄(6.80 mL) 중의 C83(0.120 g, 0.104 mmol)의 용액을 트라이에틸실란(97%, 52 μL, 0.32 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 트라이플루오로아세트산(0.480 mL, 6.25 mmol)으로 처리하고, 밤새 실온으로 가온하였다. 용액을 진공에서 농축시키고, 메틸 3급-부틸 에터/헵탄(1:1)의 혼합물에 현탁시켜 침전물을 형성하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질 고체를 역상 플래쉬 크로마토그래피(0.1% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴:물 용매 시스템 중의 C18 컬럼)로 정제하여 C84를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.045 g, 0.067 mmol, 64%. LCMS m/z 672.7(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.13(br s, 1H), 7.25-7.53(br s, 2H), 7.10(br s, 1H), 6.71(s, 1H), 5.26(dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.86(dd, J=14.8, 4.5 Hz, 1H), 4.67-4.75(m, 5H), 4.25-4.30(m, 1H), 1.35(s, 3H), 1.29(s, 3H).
실시예 2
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2 R ,3 S )-2-{[4-(5- 하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일)-1 H- 1,2,3- 트라이아졸 -1-일] 메틸 }-4-옥소-1-설포아제티딘-3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2- 메틸프로판산 ( C87 ).
Figure pct00052
단계 1: C85 의 제조. 다이메틸 설폭사이드/물/3급-부탄올(각각 1.50 mL)의 혼합물 중의 C82(0.191 g, 0.30 mmol) 및 C18(0.091 g, 0.29 mmol)의 용액을 구리(II) 설페이트(0.005 g, 0.033 mmol) 및 나트륨 L-아스코르베이트(0.008 g, 0.041 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 역추출하였다. 합친 유기층을 물, 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 다시, 합친 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모든 유기층을 합치고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 연녹색 포말상 고체를 수득하였다. 조질 물질을 실리카 겔(다이클로로메탄/메탄올) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C85/C82(약 2:1)의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율: 0.112 g의 총 조질. LCMS m/z 948.8(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), 생성물에 대한 피크 δ 11.89(br s, 1H), 9.43(d, J=9 Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.30-7.52(m, 10H), 7.22(s, 1H), 5.35(s, 2H), 5.31(dd, J=9, 6 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 4.94(dd, J=15, 4 Hz, 1H), 4.74(dd, J=15, 6 Hz, 1H), 4.30-4.35(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.34(s, 3H), 1.33(s, 9H), 1.30(s, 3H).
단계 2: C86 의 제조. 팔라듐 블랙(0.044 g, 0.40 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(5.0 mL) 및 빙초산(50 μL)의 혼합물에 용해된 C85/C82(0.101 g)의 혼합물(약 3:1)을 함유한 파르 보틀에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40 psi에서 3시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 테트라하이드로푸란으로 수회 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 C86을 포말상 황색 고체로서 수득하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. 수율: 0.099 g. APCI m/z 766.4(M-1).
단계 3: C87 의 제조. 무수 다이클로로메탄(3 mL) 중의 조질 C86(0.082 g)의 용액을 0℃로 냉각하고, 트라이플루오로아세트산(0.490 mL, 6.36 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 메틸 3급-부틸 에터/n-헵탄(1:1)의 혼합물로 처리하고, 다시 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼; 0.1% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴/물)로 정제하여 C87을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.032 g, 0.052 mmol, 48%. LCMS m/z 612.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.86(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.2-7.5(br s, 2H), 6.69(s, 1H), 5.33(dd, J=8.4, 5.7 Hz, 1H), 4.91(dd, ABX 패턴의 반, J=14.8, 5.8 Hz, 1H), 4.79(dd, ABX 패턴의 반, J=14.8, 5.0 Hz, 1H), 4.39-4.45(m, 1H), 1.37(s, 3H), 1.31(s, 3H).
실시예 3
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-{[4-(1,5-다이하이드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘- 2-일)-1H-1,2,3- 트라이아졸- 1-일] 메틸 }-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C89 ).
Figure pct00053
단계 1: C88 의 제조. 구리(II) 설페이트(0.0076 g, 0.048 mmol) 및 나트륨 L-아스코르베이트(0.013 g, 0.064 mmol)를 다이메틸 설폭사이드, 물 및 3급-부탄올(각각 1.40 mL)의 혼합물에 용해된 C82(0.079 g, 0.12 mmol) 및 C21(0.041 g, 0.12 mmol)를 함유하는 반응 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 역추출하였다. 합친 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 연녹색 유리같은 고체를 수득하였다. 조질 화합물을 실리카 겔(다이클로로메탄/메탄올) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C88을 고체로서 수득하였다. 수율: 0.062 g, 0.064 mmol, 52%. LCMS m/z 964.57(M+1).
단계 2 및 3: C89 의 제조. 실시예 2, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C88을 C89로 전환시켰다. 조질 생성물을 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼; 0.1% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴/물)로 정제하여 C89를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 628.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.35(d, J=8.8 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.77(s, 1H), 6.66(s, 1H), 5.33(dd, J=9.0, 5.5 Hz, 1H), 4.93(dd, ABX 패턴의 반, J=15, 5 Hz, 1H), 4.78(dd, ABX 패턴의 반, J=15, 6 Hz, 1H), 4.42-4.47(m, 1H), 1.36(s, 3H), 1.32(s, 3H).
실시예 4, 경로 1
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2 R ,3 S )-2-[({[(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ] 카바모일 }아미노) 메틸 ]-4-옥소-1-설 포아제티 딘-3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2- 메틸프로판산 , 비스 나트륨염( C92 -비스 나트륨염).
Figure pct00054
단계 1: C90 의 제조. 테트라하이드로푸란(900 mL) 중의 C26(16.2 g, 43.0 mmol)의 용액을 1,1'-카본일다이이미다졸(8.0 g, 47.7 mmol)로 처리하였다. 5분 후, 실온에서 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(600 mL) 중의 C9(15 g, 25.0 mmol)의 용액으로 처리하였다. 15시간 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(500 mL) 및 물(500 mL)로 처리하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가 에틸 아세테이트(300 mL)로 역추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 용액(500 mL)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/2-프로판올) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C90을 황색 포말로서 수득하였다. 수율: 17.44 g, 19.62 mmol, 78%. LCMS m/z 889.5(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) 11.90(br s, 1H), 9.25(d, J=8.7 Hz, 1H), 8.40(br s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.50-7.54(m, 2H), 7.32-7.47(m, 8H), 7.28(s, 1H), 6.65(br s, 1H), 6.28(br s, 1H), 5.97(s, 1H), 5.25(s, 2H), 5.18(dd, J=8.8, 5 Hz, 1H), 4.99(s, 2H), 4.16-4.28(m, 2H), 3.74-3.80(m, 1H), 3.29-3.41(m, 1H), 3.13-3.23(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.41(s, 3H), 1.39(br s, 12H).
단계 2: C91 의 제조. 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(100 mL) 중의 C90(8.5 g, 9.6 mmol)의 용액을 삼산화황 N,N-다이메틸포름아마이드 착체(15.0 g, 98.0 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 물(300 mL)로 켄칭하였다. 생성된 고체를 여과함으로써 수집하고, 건조시켜 C91을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 8.1 g, 8.3 mmol, 87%. LCMS m/z 967.6(M-1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.62(br s, 1H), 9.29(d, J=8.8 Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 7.58-7.61(m, 2H), 7.38-7.53(m, 9H), 7.27(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.40(br d, J=8 Hz, 1H), 5.55(s, 2H), 5.25(s, 2H), 5.20(dd, J=8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.46(br dd, ABX 패턴의 반, J=17, 5 Hz, 1H), 4.38(br dd, ABX 패턴의 반, J=17, 6 Hz, 1H), 3.92-3.98(m, 1H), 3.79-3.87(m, 1H), 3.07-3.17(m, 1H), 1.40(s, 9H), 1.39(s, 3H), 1.38(s, 12H).
단계 3: C92 의 제조. 무수 다이클로로메탄(200 mL) 중의 C91(8.1 g, 8.3 mmol)의 용액을 p-자일렌(58.4 mL, 58.4 mmol) 중의 1 M 보론 트라이클로라이드로 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, 2,2,2-트라이플루오로에탄올(61 mL)로 켄칭하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질 생성물(1 g)의 분획을 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼; 0.1% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴/물 구배)로 정제하여 C92를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 486 mg, 0.77 mmol. LCMS m/z 633.3(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.22(d, J=8.7 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 7.26-7.42(br s, 2H), 7.18-7.25(m, 1H), 6.99(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.32-6.37(m, 1H), 5.18(dd, J=8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.33(br d, J=4.6 Hz, 2H), 3.94-4.00(m, 1H), 3.60-3.68(m, 1H), 3.19-3.27(m, 1H), 1.40(s, 3H), 1.39(s, 3H).
단계 4: C92 - 비스 나트륨염의 제조. 플라스크에 C92(388 mg, 0.61 mmol) 및 물(5.0 mL)을 충전시켰다. 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, 물(5.0 mL) 중의 중탄산 나트륨(103 mg, 1.52 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 샘플을 동결건조시켜 C92-비스 나트륨염을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 415 mg, 0.61 mmol, 정량적. LCMS m/z 633.5(M+1). 1H NMR(400 MHz, D2O) δ 7.80(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.76(s, 1H), 5.33(d, J=5.7 Hz, 1H), 4.44(ddd, J=6.0, 6.0, 5.7 Hz, 1H), 4.34(AB 4중선, J AB=17.7 Hz, ΔυAB=10.9 Hz, 2H), 3.69(dd, ABX 패턴의 반, J=14.7, 5.8 Hz, 1H), 3.58(dd, ABX 패턴의 반, J=14.7, 6.2 Hz, 1H), 1.44(s, 3H), 1.43(s, 3H).
C92 의 대안적 제조
Figure pct00055
단계 1: C93 의 제조. 아틀란티스(Atlantis) 가압 반응기에 탄소 상의 10% 수산화 팔라듐(0.375 g, 존 맷헤이(John Matthey) 촉매 유형 A402028-10), C91(0.75 g, 0.77 mmol)을 충전시키고, 에탄올(35 mL)로 처리하였다. 반응기를 질소로 플러슁하고, 20℃에서 20시간 동안 수소(20 psi)로 가압하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 여과하고, 여액을 회전 증발기를 사용해 농축시켜 C93을 황갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.49 g, 0.62 mmol, 80%. LCMS m/z 787.6(M-1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.57(br s, 1H), 9.27(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 7.36(br s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.40(br s, 1H), 5.18(m, 1H), 4.35(m, 2H), 3.83(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.10(m, 1H), 1.41(s, 6H), 1.36(s, 18H).
단계 2: C92 의 제조. 0℃에서 무수 다이클로로메탄(45 mL) 중의 C93(6.0 g, 7.6 mmol)의 용액을 트라이플루오로아세트산(35.0 mL, 456 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸 3급-부틸 에터(100 mL) 및 헵탄(200 mL)의 용액에 캐뉼러를 삽입하였다. 상기 고체를 여과함으로써 수집하고, 메틸 3급-부틸 에터(100 mL) 및 헵탄(200 mL)의 혼합물로 세척한 후, 진공 하에 건조시켰다. 조질 생성물(약 5 g)을 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼; 0.1% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴/물 구배)로 정제하고, 동결건조시켜 C92를 분홍색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.45 g, 2.29 mmol. LCMS m/z 631.0(M-1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20(d, J=8.7 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.24-7.40(br s, 2H), 7.16-7.23(m, 1H), 6.97(s, 1H), 6.71(s, 1H), 6.31-6.35(m, 1H), 5.15(dd, J=8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.31(br d, J=4.6 Hz, 2H), 3.92-3.98(m, 1H), 3.58-3.67(m, 1H), 3.17-3.25(m, 1H), 1.37(s, 3H), 1.36(s, 3H).
실시예 4, 경로 2
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2 R ,3 S )-2-[({[(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ] 카바모일 }아미노) 메틸 ]-4-옥소-1-설 포아제티 딘-3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C92 ).
Figure pct00056
단계 1: C95 의 제조. 다이클로로메탄(100 mL) 중의 C94(50.0 g, 189.9 mmol)의 용액을 트라이플루오로아세트산(50.0 mL, 661.3 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄 및 트라이플루오로아세트산을 진공을 이용해 톨루엔(4 x 150 mL)으로 대체하여 총 부피 120 mL로 만들었다. 용액을 헵탄(250 mL)에 첨가하고, 고체를 여과함으로써 수집하였다. 고체를 톨루엔과 헵탄(1:3, 60 mL)의 혼합물, 이어서 헵탄(2 x 80 mL)으로 세척하고, 50℃에서 19시간 동안 진공 하에 건조시켜 C95를 고체로서 수득하였다. 수율: 30.0 g, 158 mmol, 84%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.66(s, 1H), 7.86-7.93(m, 2H), 7.73-7.80(m, 2H), 4.57(s, 2H). HPLC 체류 시간: 5.1분; 컬럼: 애질런트(Agilent) 연장된 C-18 컬럼(75 mm x 3 mm, 3.5 μm); 컬럼 온도 45℃; 유속 1.0 mL/분; 검출 UV 230 nm; 이동상: 용매 A = 아세토니트릴(100%), 용매 B = 암모늄 아세테이트(10 mM) 중의 아세토니트릴(5%); 구배 용리: 0 내지 1.5분 용매 B(100%), 1.5 내지 10.0분 용매 B(5%), 10.0 내지 13.0분 용매 B(100%); 총 가동시간 13.0분.
단계 2: C96 -라세미체의 제조. 다이클로로메탄(550 mL) 중의 C95(32.75 g; 173.1 mmol)의 용액을 질소 하에 2℃로 냉각하였다. 용액을 25분에 걸쳐 적가된 2,4-다이메톡시벤질아민(28.94 g, 173.1 mmol)으로 처리하면서, 온도를 10℃ 미만으로 유지시켰다. 용액을 10분 동안 2℃에서 교반한 후, 분자체(58.36 g, UOP 유형 3A)로 처리하였다. 냉욕을 제거하고, 반응 슬러리를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 슬러리를 셀라이트 패드(34.5 g)로 여과하고, 여과 케익을 다이클로로메탄(135 mL)으로 헹구었다. 다이클로로메탄 여액(이민 용액)을 하기 단계에서 직접 사용하였다.
테트라하이드로푸란(622 mL) 중의 N-(3급-부톡시카본일)글리신(60.6 g, 346.1 mmol)의 용액을 질소 하에 -45℃로 냉각하고, 트라이에틸아민(38.5 g, 380.8 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 15분 동안 -45℃에서 교반한 후, 15분에 걸쳐 에틸 클로로포름에이트(48.8 g, 450 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -50℃에서 7시간 동안 교반하였다. 이전에 제조된 이민 용액을 25분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 첨가하면서, 반응 혼합물 온도를 -40℃ 미만으로 유지시켰다. 슬러리를 트라이에틸아민(17.5 g, 173 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 5시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온하고, 추가 12시간 동안 교반하였다. 반응 슬러리에 물(150 mL)을 충전시키고, 회전 증발기를 사용해 휘발 물질을 제거하였다. 반응 혼합물에 추가의 물(393 mL)을 충전시키고, 회전 증발기를 사용해 휘발 물질을 제거하였다. 혼합물을 메틸 3급-부틸 에터(393 mL)로 처리하고, 1시간 동안 강하게 교반하였다. 고체를 진공 여과함으로써 수집하고, 여과 케익을 메틸 3급-부틸 에터 및 물(1:1, 400 mL)의 혼합물로 헹구었다. 상기 고체를 수집하고, 50℃에서 16시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 C96-라세미체를 수득하였다. 수율: 55.8 g, 113 mmol, 65%. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85(s, NH), 7.80(s, 4H), 6.78(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.25(m, 1H), 6.10(m, 1H), 4.83(m, 1H), 4.38(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.77-3.95(m, 3H), 3.62(s, 3H), 3.45(m, 1H), 3.40(s, 3H), 1.38(s, 9H). HPLC 체류 시간 6.05분; 엑스브릿지(XBridge) C8 컬럼(4.6 x 75 mm, 3.5 μm); 컬럼 온도 45℃; 유속 2.0 mL/분; 검출 UV 210 nm, 230 nm, 및 254 nm; 이동상: 용매 A = 나트륨 옥틸설폰에이트(10 mmol) 중의 메탄설폰산(5%), 용매 B = 아세토니트릴(100%); 구배 용리: 0 내지 1.5분 용매 A(95%) 및 용매 B(5%), 1.5 내지 8.5분 용매 A(5%) 및 용매 B(95%), 8.5 내지 10.0분 용매 A(5%) 및 용매 B(95%), 10.01 내지 12.0분 용매 A(95%) 및 용매 B(5%); 총 가동시간 12.0분.
단계 3: C97 -라세미체의 제조. 에틸 아세테이트(150 mL) 중의 C96-라세미체(15.0 g, 30.3 mmol)의 용액을 질소 하에 에탄올아민(27.3 mL, 454.1 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물에 물(150 mL)을 충전시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(75 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 물(2 x 150 mL), 이어서 포화 수성 나트륨 클로라이드(75 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 38 mL의 부피로 만들었다. 여액을 헵탄(152 mL)으로 처리하고, 고체를 여과함으로써 수집하였다. 상기 고체를 헵탄으로 세척하고, 50℃에서 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 C97-라세미체를 고체로서 수득하였다. 수율: 9.68 g, 26.5 mmol, 88%. LCMS m/z 967.6(M-1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.64(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.14(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 6.49(dd, J=8.20, 2.3 Hz, 1H), 4.78(dd, J=9.37, 5.1 Hz, 1H), 4.30(d, J=14.8 Hz, 1H), 4.14(d, J=14.8 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.45-3.53(m, 1H), 2.65-2.75(m, 1H), 2.56-2.64(m, 1H), 1.38(s, 9H), 1.30-1.35(m, 2H). HPLC 체류 시간 5.1분; 컬럼: 애질런트 연장된 C-18 컬럼(75 mm x 3 mm, 3.5 μm); 컬럼 온도 45℃; 유속 1.0 mL/분; 검출 UV 230 nm; 이동상: 용매 A = 아세토니트릴(100%), 용매 B = 암모늄 아세테이트(10 mM) 중의 아세토니트릴(5%); 구배 용리: 0 내지 1.5분 용매 B(100%), 1.5 내지 10.0분 용매 B(5%), 10.0 내지 13.0분 용매 B(100%); 총 가동시간 13.0분.
단계 4: C97 -(2R,3S) 거울상 이성질체의 제조. 에틸 아세테이트(450 mL) 중의 C97-라세미체(20.0 g, 54.7 mmol)의 용액을 규조토(5.0 g)로 처리하고, 규조토로 채워진 깔때기로 여과하였다. 여과 케익을 에틸 아세테이트(150 mL)로 세척하였다. 여액에 규조토(20.0 g)를 충전시키고, (-)-L-다이벤조일타르타르산(19.6 g, 54.7 mmol)으로 처리하였다. 슬러리를 60℃에서 1.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트(90 mL)로 세척하였다. 고체를 수집하고, 50℃에서 진공 오븐에서 17시간 동안 건조시켜 C97-(2R,3S) 거울상 이성질체를 고체(규조토와 혼합됨)로서 수득하였다. 수율: 17.3 g, 23.9 mmol, 43.6%, 97.6% ee. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89-7.91(m, 4H), 7.59-7.65(m, 3H), 7.44-7.49(m, 4H), 7.09(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.53(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.49(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.65(s, 2H), 4.85(dd, J=9.3, 4.9 Hz, 1H), 4.30(d, J=15.3 Hz, 1H), 4.10(d, J=15.3 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.68-3.70(m, 1H), 2.92-2.96(dd, J=13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.85-2.90(dd, J=13.6, 6.3 Hz, 1H), 1.36(s, 9H). HPLC 체류 시간 5.1분; 컬럼: 애질런트 연장된 C-18 컬럼(75 mm x 3 mm, 3.5 μm); 컬럼 온도 45℃; 유속 1.0 mL/분; 검출 UV 230 nm; 이동상: 용매 A = 아세토니트릴(100%), 용매 B = 암모늄 아세테이트(10 mM) 중의 아세토니트릴(5%); 구배 용리: 0 내지 1.5분 용매 B(100%), 1.5 내지 10.0분 용매 B(5%), 10.0 내지 13.0분 용매 B(100%); 총 가동시간 13.0분. 키랄 HPLC 체류 시간 9.1분; 컬럼: 키랄셀 OD-H 컬럼(250 mm x 4.6 mm); 컬럼 온도 40℃; 유속 1.0 mL/분; 검출 UV 208 nm; 이동상: 용매 A = 에탄올(18%), 용매 B = 헵탄(85%); 등용매 용리; 총 가동시간 20.0분.
단계 5: C98 -(2R,3S) 거울상 이성질체의 제조. 에틸 아세테이트(301 mL) 중의 C97-(2R,3S) 거울상 이성질체(16.7 g, 23.1 mmol)의 용액을 규조토(18.3 g) 및 3가 수성 인산 칼륨(5%, 182 mL)으로 처리하였다. 슬러리를 30분 동안 실온에서 교반한 후, 진공 하에 여과하고, 여과 케익을 에틸 아세테이트(2 x 67 mL)로 세척하였다. 여액을 수성 3가 인산 칼륨(5%, 18 mL)으로 세척하고, 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고 여과 케익을 에틸 아세테이트(33 mL)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 42 mL의 부피로 만들고, 헵탄(251 mL)에 천천히 첨가하고, 생성된 고체를 여과함으로써 수집하였다. 상기 고체를 헵탄으로 세척하고, 50℃에서 진공 오븐에서 19시간 동안 건조시켜 C98-(2R,3S) 거울상 이성질체를 고체로서 수득하였다. 수율: 6.4 g, 17.5 mmol, 76%, 98.8% ee. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.64(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.14(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 6.49(dd, J=8.20, 2.3 Hz, 1H), 4.78(dd, J=9.37, 5.1 Hz, 1H), 4.30(d, J=14.8 Hz, 1H), 4.14(d, J=14.8 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.45-3.53(m, 1H), 2.65-2.75(m, 1H), 2.56-2.64(m, 1H), 1.38(s, 9H), 1.30-1.35(m, 2H). HPLC 체류 시간 5.2분; 컬럼: 애질런트 연장된 C-18 컬럼(75 mm x 3 mm, 3.5 μm); 컬럼 온도 45℃; 유속 1.0 mL/분; 검출 UV 230 nm; 이동상: 용매 A = 아세토니트릴(100%), 용매 B = 암모늄 아세테이트(10 mM) 중의 아세토니트릴(5%); 구배 용리: 0 내지 1.5분 용매 B(100%), 1.5 내지 10.0분 용매 B(5%), 10.0 내지 13.0분 용매 B(100%); 총 가동시간 13.0분. 키랄 HPLC 체류 시간 8.7분; 컬럼: 키랄셀 OD-H 컬럼(250 mm x 4.6 mm); 컬럼 온도 40℃; 유속 1.0 mL/분; 검출 UV 208 nm; 이동상: 용매 A = 에탄올(18%), 용매 B = 헵탄(85%); 등용매 용리; 총 가동시간 20.0분.
단계 6: C99 의 제조. 22℃에서 물(32.0 mL) 중의 3가 인산 칼륨 N-수화물(8.71 g, 41.05 mmol)의 용액을 다이클로로메탄(100.00 mL) 중의 C26-메실레이트 염(12.1 g, 27.4 mmol, q-NMR 효력 98%)의 슬러리로 처리하였다. 슬러리를 1시간 동안 22℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 수성층을 다이클로로메탄(50.0 mL)으로 역추출하였다. 유기층을 합치고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 여과하고, 여과 케익을 다이클로로메탄(2 x 16 mL)으로 세척하였다. 여액(약 190 mL, 아민 용액)을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
22℃에서 질소 하에 다이클로로메탄(100 mL) 중의 1,1'-카본일다이이미다졸(6.66 g, 41.0 mmol)의 용액을 22℃에서 3시간에 걸쳐 첨가 깔때기를 사용해 적가된, 이전에 제조된 아민 용액(약 190 mL)으로 처리하면서 교반하였다. 첨가 후, 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 교반한 후, C98-(2R,3S) 거울상 이성질체(10.0 g, 27.4 mmol), 이어서 N,N-다이메틸포름아마이드(23.00 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 3시간 동안 교반한 후, 40℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메탄을 회전 증발기를 사용해 제거하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(216.0 mL)로 희석하고, 10% 수성 시트르산(216.0 mL) 및 5% 수성 나트륨 클로라이드(2 x 216.0 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 여과하였다. 여과 케익을 에틸 아세테이트(3 x 13 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켜 약 110.00 mL의 부피의 현탁액을 제공하였다.
현탁액(약 110.00 mL)을 40℃로 가온하고, 1시간에 걸쳐 헵탄(22℃)의 교반된 용액에 옮겨 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 여과하였다. 여과 케익을 헵탄(3 x 30 mL)으로 세척하고, 50℃에서 12시간 동안 진공 하에 건조시켜 C99를 고체로서 수득하였다. 수율: 18.1 g, 24.9 mmol, 92%. LCMS m/z 728.4(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09(s, 1H), 7.62(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.33-7.52(m, 10H), 7.07(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.51(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.50(m, 1H), 6.44(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.12(m, 1H), 6.07(s, 1H), 5.27(s, 2H), 5.00(s, 2H), 4.73(dd, J=9.4, 5.2 Hz, 1H), 4.38(d, J=15.0 Hz, 1H), 4.19(m, 2H), 3.99(d, J=15.0 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.48(m, 1H), 3.28(m, 1H), 3.12(m, 1H), 1.37(s, 9H).
단계 7: C100 의 제조. 아세토니트릴(697 mL) 및 물(372 mL) 중의 C99(46.5 g, 63.9 mmol)의 용액을 칼륨 퍼설페이트(69.1 g, 255.6 mmol) 및 2가 인산 칼륨(50.1 g, 287.5 mmol)으로 처리하였다. 이상(biphasic) 혼합물을 75℃로 가열하고, 1.5시간 동안 강하게 교반하였다. 2가 인산 칼륨(약 12 g)을 첨가하여 pH를 6.0 내지 6.5로 유지시켰다. 혼합물을 20℃로 냉각하고, 현탁액을 여과하고, 아세토니트릴(50 mL)로 세척하였다. 여액을 회전 증발기를 사용해 농축시키고, 물(50 mL), 이어서 에틸 아세테이트(200 mL)로 처리하였다. 슬러리를 2시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 고체를 40℃에서 밤새 진공 하에 건조시켰다. 고체를 20℃에서 1시간 동안 에틸 아세테이트 및 물(6:1, 390.7 mL)의 혼합물에 슬러리화시킨 후, 여과함으로써 수집하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 C100을 수득하였다. 수율: 22.1 g, 38.3 mmol, 60%. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17(br s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.58(d, J=9.6 Hz, 1H), 7.29-7.50(m, 10H), 6.49(dd, J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 6.08(dd, J=5.6, 5.2 Hz, 1H), 5.93(s, 1H), 5.22(s, 2H), 4.96(s, 2H), 4.77(dd, J=9.6, 5.0 Hz, 1H), 4.16(m, 2H), 3.61(m, 1H), 3.11(m, 2H), 1.36(s, 9H). HPLC 체류 시간 6.17분; 엑스브릿지 C8 컬럼(4.6 x 75 mm, 3.5 μm); 컬럼 온도 45℃; 유속 2.0 mL/분; 검출 UV 210 nm, 230 nm, 및 254 nm; 이동상: 용매 A = 나트륨 옥틸설폰에이트(10 mmol) 중의 메탄설폰산(5%), 용매 B = 아세토니트릴(100%); 구배 용리: 0 내지 1.5분 용매 A(95%) 및 용매 B(5%), 1.5 내지 8.5분 용매 A(5%) 및 용매 B(95%), 8.5 내지 10.0분 용매 A(5%) 및 용매 B(95%), 10.01 내지 12.0분 용매 A(95%) 및 용매 B(5%); 총 가동시간 12.0분.
단계 8: C101 의 제조. 질소 하에 트라이플루오로아세트산(120 mL, 1550 mmol)의 용액을 메톡시벤젠(30 mL, 269 mmol)으로 처리하고, -5℃로 냉각하였다. 고체 C100(17.9 g, 31.0 mmol)을 -5℃에서 한 분획 충전시키고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 15분에 걸쳐 10℃에서 반응 혼합물을 질소 압력으로 셀라이트(40.98 g) 및 메틸 3급-부틸 에터(550 mL)의 교반된 혼합물에 캐뉼러를 삽입하였다. 슬러리를 16℃에서 30분 동안 교반한 후, 진공 하에 여과하였다. 여과 케익을 메틸 3급-부틸 에터(2 x 100 mL)로 헹구었다. 고체를 수집하고, 메틸 3급-부틸 에터(550 mL)에 슬러리화시키면서 25분 동안 강하게 교반하였다. 슬러리를 진공 여과시킴으로써 여과하고, 메틸 3급-부틸 에터(2 x 250 mL)로 세척하였다. 상기 고체를 수집하고, 진공 오븐에서 60℃에서 18시간 동안 건조시켜 셀라이트 상에서 C101을 수득하였다. 수율: 57.6 g, 총 = C101 + 셀라이트; C101(16.61 g, 28.1 mmol, 91%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75-8.95(br s, 2H), 8.65(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.30-7.58(m, 10H), 6.83(br s, 1H), 6.65(br s, 1H), 6.17(s, 1H), 5.30(s, 2H), 5.03(s, 2H), 4.45(br s, 1H), 4.22(br s, 2H), 3.77(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.22(m, 1H). 19F NMR(376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -76.0(s, 3F). HPLC 체류 시간 5.81 분; 엑스브릿지 C8 컬럼(4.6 x 75 mm, 3.5 μm); 컬럼 온도 45℃; 유속 2.0 mL/분; 검출 UV 210 nm, 230 nm, 및 254 nm; 이동상: 용매 A = 나트륨 옥틸설폰에이트(10 mmol) 중의 메탄설폰산(5%), 용매 B = 아세토니트릴(100%); 구배 용리: 0 내지 1.5분 용매 A(95%) 및 용매 B(5%), 1.5 내지 8.5분 용매 A(5%) 및 용매 B(95%), 8.5 내지 10.0분 용매 A(5%) 및 용매 B(95%), 10.01 내지 12.0분 용매 A(95%) 및 용매 B(5%); 총 가동시간 12.0분.
단계 9: C90 의 제조. 아세토니트릴(281.4 mL) 중의 C101(67.0 g, 셀라이트 상의 30% 활성 = 33.9 mmol)의 현탁액을 분자체 4AE(40.2 g), C5(17.9 g, 33.9 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(10.4 g, 84.9 mmol)로 처리하고, 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고, 진공 하에 여과하고, 여과 케익을 아세토니트릴(2 x 100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 약 50 mL로 만들었다. 용액을 에틸 아세테이트(268.0 mL)로 희석하고, 10% 수성 시트르산(3 x 134 mL), 이어서 5% 수성 나트륨 클로라이드(67.0 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 여과하였다. 여과 케익을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 세척하고, 여액을 농축시켜 약 60 mL로 만들었다. 여액을 헵탄(268 mL)에 천천히 첨가하면서 교반하고, 슬러리를 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 진공 하에 여과하고, 여과 케익을 헵탄 및 에틸 아세테이트(4:1, 2 x 27 mL)의 혼합물로 세척하였다. 상기 고체를 수집하고, 12시간 동안 50℃에서 진공 하에 건조시켜 고체를 수득하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/2-프로판올) 상의 크로마토그래피로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합치고, 부피를 약 60 mL로 감소시켰다. 용액을 헵탄(268 mL)에 적가하면서 교반하였다. 슬러리를 실온에서 3시간 동안 교반하고 여과하고, 헵탄 및 에틸 아세테이트(4:1, 2 x 27 mL)로 세척하였다. 상기 고체를 수집하고, 12시간 동안 50℃에서 진공 하에 건조시켜 C90을 고체로서 수득하였다. 수율: 16.8 g, 18.9 mmol, 58%. LCMS m/z 889.4(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) 11.90(br s, 1H), 9.25(d, J=8.7 Hz, 1H), 8.40(br s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.50-7.54(m, 2H), 7.32-7.47(m, 8H), 7.28(s, 1H), 6.65(br s, 1H), 6.28(br s, 1H), 5.97(s, 1H), 5.25(s, 2H), 5.18(dd, J=8.8, 5 Hz, 1H), 4.99(s, 2H), 4.16-4.28(m, 2H), 3.74-3.80(m, 1H), 3.29-3.41(m, 1H), 3.13-3.23(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.41(s, 3H), 1.39(br s, 12H).
단계 10: C91 의 제조. 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(145.0 mL) 중의 C90(14.5 g, 16.3 mmol)의 용액을 삼산화황 N,N-다이메틸포름아마이드 착체(25.0 g, 163.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 후, 0℃에서 5% 수성 나트륨 클로라이드(290 mL) 및 에틸 아세테이트(435 mL)의 교반된 혼합물에 옮겼다. 혼합물을 18℃로 가온하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(145 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 5% 수성 나트륨 클로라이드(3 x 290 mL), 이어서 포화 수성 나트륨 클로라이드(145 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 규조토로 여과하고, 여과 케익을 에틸 아세테이트(72 mL)로 세척하였다. 여액을 36 mL의 부피로 농축시키고, 메틸 3급-부틸 에터(290 mL)로 처리하고, 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과함으로써 수집하고, 메틸 3급-부틸 에터(58 mL)로 세척하고, 50℃에서 2시간, 이어서 진공 오븐에서 20℃에서 65시간 동안 건조시켜 C91을 고체로서 수득하였다. 수율: 15.0 g, 15.4 mmol, 95%. LCMS m/z 967.6(M-1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.62(br s, 1H), 9.29(d, J=8.8 Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 7.58-7.61(m, 2H), 7.38-7.53(m, 9H), 7.27(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.40(br d, J=8.0 Hz, 1H), 5.55(s, 2H), 5.25(s, 2H), 5.20(dd, J=8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.46(br dd, ABX 패턴의 반, J=17.0, 5.0 Hz, 1H), 4.38(br dd, ABX 패턴의 반, J=17.0, 6.0 Hz, 1H), 3.92-3.98(m, 1H), 3.79-3.87(m, 1H), 3.07-3.17(m, 1H), 1.40(s, 9H), 1.39(s, 3H), 1.38(s, 12H).
단계 11: C92 의 제조. 다이클로로메탄(400 mL) 중의 C91(20.0 g, 20.6 mmol)의 용액을 감압(420 mmHg) 하에 45℃에서 200 mL의 부피로 농축시켰다. 용액을 -5℃로 냉각하고, 40분에 걸쳐 적가된, 다이클로로메탄(206.0 mL, 206.0 mmol) 중의 1 M 보론 트라이클로라이드로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 15℃로 가온하면서 교반하였다. 슬러리를 -15℃로 냉각하고, 2,2,2-트라이플루오로에탄올(69.2 mL) 및 메틸 3급-부틸 에터(400 mL)의 혼합물로 처리하고, -15℃의 온도를 유지하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 0℃로 가온하였다. 현탁액을 질소 압력 하에 여과하고, 상기 고체를 메틸 3급-부틸 에터(2 x 200 mL)로 세척하였다. 질소를 2시간 동안 고체에 통과시켰다. 상기 고체를 수집하고, 1시간 동안 메틸 3급-부틸 에터(400 mL)에 현탁시키면서 18℃에서 교반하였다. 현탁액을 질소 압력 하에 여과하고, 고체를 메틸 3급-부틸 에터(2 x 200 mL)로 세척하였다. 질소를 12시간 동안 생성된 고체에 통과시켰다. 조질 생성물의 분획을 1 M 수성 암모늄 포름에이트를 사용해 pH 5.5로 중화시키고, 소량의 N,N-다이메틸포름아마이드를 첨가해 거품을 방지하였다. 주입 용액을 여과하고, 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼; 0.2% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합치고, 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 용액을 GC-161M 컬럼 상에서 포획하고, 탈이온수로 세척하고, 질소 압력으로 건조시켰다. 생성물을 메탄올/물(10:1)의 혼합물을 사용해 방출시키고, 생성물 함유 분획을 에틸 아세테이트(6 부피)의 용액에 첨가하였다. 상기 고체를 여과함으로써 수집하여 C92를 고체로서 수득하였다. 수율: 5.87 g, 9.28 mmol. LCMS m/z 633.3(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.22(d, J=8.7 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 7.26-7.42(br s, 2H), 7.18-7.25(m, 1H), 6.99(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.32-6.37(m, 1H), 5.18(dd, J=8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.33(br d, J=4.6 Hz, 2H), 3.94-4.00(m, 1H), 3.60-3.68(m, 1H), 3.19-3.27(m, 1H), 1.40(s, 3H), 1.39(s, 3H).
실시예 5
이나트륨 2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2R,3S)-2-[({[(1,5-다이하이드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메톡시 ]카본일}아미노) 메틸 ]-4-옥소-1- 설폰에이토아제티딘 -3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판오에이트( C104 - 비스 나트륨염).
Figure pct00057
단계 1: C102 의 제조. 실온에서 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 C28(300 mg, 0.755 mmol)의 용액을 1,1'-카본일다이이미다졸(379 mg, 2.26 mmol)로 처리하고, 20시간 동안 교반하였다. 황색 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(25 mL) 중의 C9(286 mg, 0.543 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 물(20 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트/2-프로판올) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C102를 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 362 mg, 0.381 mmol, 62%. LCMS m/z 950.4(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), 특징 피크: δ 9.31(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.41(br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.36(br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.26(s, 1H), 6.10(s, 1H), 5.20(s, 2H), 4.92(br s, 4H), 3.77(s, 3H), 3.76(s, 3H), 1.45(s, 9H), 1.38(s, 9H).
단계 2: C103 의 제조. 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(2.0 mL) 중의 C102(181 mg, 0.191 mmol)의 용액을 삼산화황 피리딘 착체(302 mg, 1.91 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각하고, 물로 켄칭하였다. 생성된 고체를 여과함으로써 수집하고, 진공에서 건조시켜 C103을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 145 mg, 0.14 mmol, 74%. APCI m/z 1028.5(M-1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), 특징 피크: δ 11.65(br s, 1H), 9.37(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.87(s, 1H), 7.49(br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.43(br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.26(s, 1H), 7.01(br d, J=8.9 Hz, 2H), 7.00(br d, J=8.8 Hz, 2H), 5.43(s, 2H), 5.20(dd, J=8.4, 6 Hz, 1H), 4.01-4.07(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.50-3.58(m, 1H), 3.29-3.37(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.37(s, 9H).
단계 3: C104 의 제조. 무수 다이클로로메탄(5 mL) 중의 C103(136 mg, 0.132 mmol)의 용액을 p-자일렌(0.92 mL, 0.92 mmol) 중의 1 M 보론 트라이클로라이드로 처리하고, 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, 물(0.4 mL)로 켄칭하고, 메틸 3급-부틸 에터:헵탄(1:2, 12 mL)의 용액에 옮겼다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질 생성물을 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼; 0.1% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴/물 구배)로 정제하여 C104를 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 43 mg, 0.068 mmol, 51%. LCMS m/z 634.4(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), 특징 피크: δ 9.29(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.04-7.10(m, 1H), 7.00(s, 1H), 6.75(s, 1H), 5.05-5.30(m, 3H), 4.00-4.07(m, 1H), 1.42(s, 3H), 1.41(s, 3H).
단계 4: C104 - 비스 나트륨염의 제조. 물(10 mL) 중의 C104(212 mg, 0.33 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각하고, 물(2 mL) 중의 중탄산 나트륨(56.4 mg, 0.67 mmol)의 용액을 처리하고, 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃(냉동됨)로 냉각하고, 동결건조시켜 C104-비스 나트륨염을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 210 mg, 0.31 mmol, 93%. LCMS m/z 632.5(M-1). 1H NMR(400 MHz, D2O) δ 7.87(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.92(s, 1H), 5.35(d, J=5 Hz, 1H), 5.16(s, 2H), 4.46-4.52(m, 1H), 3.71(dd, ABX 패턴의 반, J=14.5, 6 Hz, 1H), 3.55(dd, ABX 패턴의 반, J=14.5, 6 Hz, 1H), 1.43(s, 3H), 1.42(s, 3H).
실시예 6
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2 S ,3 S )-2-[({ N- [(4,5- 다이하 이드록시피리딘-2-일)카본일]글리실} 옥시 ) 메틸 ]-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2- 메틸프로판산 ( C106 ).
Figure pct00058
단계 1: C105 의 제조. 무수 다이클로로메탄(20 mL) 중의 C31(0.89 g, 2.27 mmol)의 용액을 C6(1.00 g, 1.90 mmol), 1,3-다이사이클로헥실카보다이이미드(0.47 g, 2.27 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(0.035 g, 0.28 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C105를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.32 g, 1.46 mmol, 77%. LCMS m/z 903.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.76(br s, 1H), 9.27(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.90(dd, J=6, 6 Hz, 1H), 8.61(br s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.31-7.48(m, 10H), 7.26(br s, 1H), 5.31-5.34(m, 4H), 5.27-5.31(m, 1H), 4.30(dd, J=11.6, 3.2 Hz, 1H), 4.15(dd, J=11.5, 8.9 Hz, 1H), 4.04-4.08(m, 2H), 3.97-4.02(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.42(s, 3H), 1.39(s, 3H), 1.38(s, 9H).
단계 2 및 3: C106 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C105를 C106으로 전환시켰다. 조질 생성물을 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼; 0.1% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴/물 구배)로 정제하여 C106을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 644.7(M-1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23(d, J=8.6 Hz, 1H), 9.13(br s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.60(s, 1H), 6.82(s, 1H), 5.26(dd, J=8.6, 5.3 Hz, 1H), 4.56(dd, J=10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.94-4.26(m, 4H), 1.45(s, 3H), 1.43(s, 3H).
실시예 7
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2 S ,3 S )-2-[({ N- [(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일)카본일] 글리실 } 옥시 ) 메틸 ]-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2- 메틸프로판산 ( C10 8).
Figure pct00059
단계 1: C107 의 제조. 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(30 mL) 중의 C32(2.30 g, 3.40 mmol)의 용액을 C6(1.73 g, 3.28 mmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(4.25 g, 11.2 mmol) 및 중탄산 나트륨(2.70 g, 32.0 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 5시간 동안 질소 하에 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭하고, 유기층을 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 조질 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔(에틸 아세테이트/2-프로판올 0 내지 10%) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C107을 적색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.4 g, 1.52 mmol, 75%. LCMS m/z 919.3(M+1).
단계 2 및 3: C108 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C107을 C108로 전환시켰다. 조질 생성물을 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼; 0.1% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴/물 구배)로 정제하여 C108을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 660.8(M-1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.80-11.85(m, 1H), 10.7-11.0(v br s, 1H), 9.24(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.55(s, 1H), 6.83(br s, 1H), 5.26(dd, J=8.8, 5.5 Hz, 1H), 4.53(dd, J=11.5, 4.7 Hz, 1H), 4.14-4.27(m, 3H), 4.07(dd, ABX 패턴의 반, J=18.0, 5.7 Hz, 1H), 1.44(s, 3H), 1.43(s, 3H).
실시예 8
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2 R ,3 S )-2-{[({1-[(5-하이드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일)카본일] 아제티딘 -3-일}카본일)아미노] 메틸 }-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C110 ).
Figure pct00060
단계 1: C109 의 제조. N,N-다이메틸포름아마이드(3 mL) 중의 C36(120 mg, 0.287 mmol)의 용액을 C9(160 mg, 0.30 mmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(225 mg, 0.58 mmol) 및 중탄산 나트륨(86 mg, 1.0 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 다이클로로메탄(2회)으로 역추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 20 내지 100%, 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 0 내지 10%) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C109를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 141 mg, 0.152 mmol, 53%. LCMS m/z 927.4(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.73(br s, 1H), 9.32(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.36(br s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.95(br dd, J=5.3, 5.1 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.31-7.47(m, 10H), 7.28(s, 1H), 5.29(s, 4H), 5.14-5.19(m, 1H), 4.62-4.69(m, 1H), 4.52-4.59(m, 1H), 4.01-4.15(m, 2H), 3.81-3.87(m, 1H), 3.21-3.41(m, 3H, 추정됨; 물 피크에 부분적으로 가려짐), 1.44(s, 9H), 1.42(s, 3H), 1.39(s, 9H), 1.37(s, 3H).
단계 2 및 3: C110 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C109를 C110으로 전환시켰다. 조질 생성물을 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼; 0.1% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴/물 구배)로 정제하고, 분획을 합치고, 용매를 제거하였다. 물질을 아세토니트릴에 현탁시키고, 초음파 처리하고, 여과하여 C110을 분홍색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 671.5(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.73-7.80(m, 1H), 7.34(s, 1H), 6.79(s, 1H), 5.11-5.19(m, 1H), 4.47-4.66(m, 2H), 3.99-4.19(m, 3H), 3.50-3.60(m, 1H), 3.29-3.42(m, 2H), 1.43(s, 3H), 1.41(s, 3H).
실시예 9
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2 R ,3 S )-2-{[({1-[(5- 하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ] 아제티딘 -3-일}카본일)아미노] 메틸 }-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2- 메틸프로판산 ( C112 ).
Figure pct00061
단계 1: C111 의 제조. N,N-다이메틸포름아마이드(3 mL) 중의 C38(123 mg, 0.304 mmol)의 용액을 C9(192 mg, 0.365 mmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(238 mg, 0.61 mmol) 및 중탄산 나트륨(91 mg, 1.1 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄(2회)으로 재추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 20 내지 100%, 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 0 내지 10%) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C111을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 167 mg, 0.18 mmol, 60%. LCMS m/z 913.5(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.76(br s, 1H), 9.33(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.05-8.12(bs, 1H), 7.30-7.49(m, 10H), 7.28(s, 1H), 7.24(br s, 1H), 5.23(s, 2H), 5.22(s, 2H), 5.16-5.21(m, 1H), 4.28-4.44(br m, 2H), 3.95-4.21(br m, 4H), 3.82-3.88(m, 1H), 3.41-3.51(br m, 1H), 2.81-2.96(br m, 2H), 1.35-1.48(m, 24H).
단계 2 및 3: C112 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C111을 C112로 전환시켰다. 조질 물질을 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼; 0.1% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴/물)로 정제하여 C112를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 655.5(M-1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), 특징 피크: δ 9.27(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.86-7.91(m, 1H), 7.23(br s, 2H), 6.71(s, 1H), 5.10(dd, J=8.2, 5.9 Hz, 1H), 4.19(br s, 2H), 1.38(s, 3H), 1.35(s, 3H).
실시예 10
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2 R ,3 S )-2-({[(5- 하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일)카본일]아미노} 메틸 )-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2- 메틸프로판산 ( C114 ).
Figure pct00062
단계 1: C113 의 제조. 테트라하이드로푸란(3 mL) 중의 C29(100 mg, 0.298 mmol)의 용액에 C9(188 mg, 0.358 mmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' ,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(234 mg, 0.60 mmol) 및 중탄산 나트륨(90 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄(2회)으로 역추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 조질 생성물을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 50 내지 100%) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C113을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 277 mg, 0.33 mmol, 74%. LCMS m/z 844.4(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.80(br s, 1H), 9.37(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.59(br dd, J=6, 6 Hz, 1H), 8.40(br s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.31-7.49(m, 10H), 7.27(s, 1H), 5.33(s, 2H), 5.31(s, 2H), 5.15-5.19(m, 1H), 3.89-3.95(m, 1H), 3.42-3.58(m, 2H), 1.36-1.47(m, 24H).
단계 2 및 3: C114 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C113을 C114로 전환시켰다. 조질 물질을 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼; 0.5% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴/물)로 정제하였다. 분획을 합치고, 용매를 제거하였다. 물질을 아세토니트릴에 현탁시키고, 초음파 처리하고, 여과하여 C114를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.85-8.92(m, 1H), 8.13(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.51(s, 1H), 6.78(s, 1H), 5.23(dd, J=8.4, 5.7 Hz, 1H), 4.10-4.17(m, 1H), 3.76-3.84(m, 1H), 3.47-3.56(m, 1H), 1.44(s, 3H), 1.43(s, 3H).
실시예 11
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2 R ,3 S )-2-({[(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일)카본일]아미노} 메틸 )-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2- 메틸프로판산 , 이나트륨 염( C116 ).
Figure pct00063
단계 1: C115 의 제조. 다이메틸 설폭사이드(50 mL) 중의 C39(3.99 g, 10.2 mmol)의 현탁액을 N-하이드록시숙신이미드(1.30 g, 11.3 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(3.14 g, 16.4 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드(1.30 g, 11.3 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 C9(3.6 g, 6.84 mmol)로 처리하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 5분 동안 계속 교반하였다. 생성된 슬러리를 진공 하에 여과하였다. 수집된 고체를 물(3회)로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1 N 수성 염산, 중탄산 나트륨(포화 수성) 및 물로 각각 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 최소 부피를 만들었다. 용액을 헵탄에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 다이에틸 에터(75 mL)에서 슬러리화하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 헵탄을 첨가하고, 얇은 슬러리를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 여과하고, 고체를 다이에틸 에터/헵탄(1:1, 100 mL)으로 세척하였다. 생성된 고체를 진공에서 건조시켜 C115를 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 4.32 g, 5.02 mmol, 74%. LCMS m/z 860.6(M+1). 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.80(s, 1H), 7.31-7.45(m, 11H), 6.49(s, 1H), 5.34(AB 4중선, J AB=9.4 Hz, ΔυAB=13.3 Hz, 2H), 5.25(d, J=4.9 Hz, 1H), 5.01(br s, 2H), 4.00(ddd, J=8.5, 4.8, 4.7 Hz, 1H), 3.71(dd, J=14.2, 4.5 Hz, 1H), 3.58(dd, J=14.2, 8.3 Hz, 1H), 1.49(s, 3H), 1.49(s, 9H), 1.48(s, 3H), 1.46(s, 9H).
단계 2 및 3: C116 - 비스 나트륨염의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C115를 C116으로 전환시켰다. 조질 생성물을 역상 크로마토그래피(0.1% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴:물 용매 시스템 중의 C18 컬럼)로 정제하여 회백색 고체(240.8 mg)를 수득하였다. 고체를 탈이온수(10 mL)에서 슬러리화시키고, 0℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 중탄산 나트륨(2 당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 동결 건조시켜 C116-비스 나트륨염을 수득하였다. LCMS m/z 602.4(M-1). 1H NMR(400 MHz, D2O) δ 7.66(s, 1H), 7.37(s, 1H), 6.84(s, 1H), 5.45(d, J=5.7 Hz, 1H), 4.58(ddd, J=6.0, 5.8, 5.8 Hz, 1H), 3.96(dd, ABX 패턴의 반, J=14.6, 5.7 Hz, 1H), 3.89(dd, ABX 패턴의 반, J=14.5, 6.2 Hz, 1H), 1.44(s, 3H), 1.44(s, 3H).
실시예 12
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2 S ,3 S )-2-[({[3-(5- 하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 이속사졸 -5-일]카본일} 옥시 ) 메틸 ]-4-옥소-1-설 포아제티 딘-3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C118 ).
Figure pct00064
단계 1: C117 의 제조. N,N-다이메틸포름아마이드(2.5 mL) 중의 C42(240 mg, 0.596 mmol)의 용액을 C6(314 mg, 0.596 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(680 mg, 1.79 mmol), 이어서 중탄산 나트륨(451 mg, 5.36 mmol)으로 처리하였다. 용액을 25℃에서 질소 하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(16 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 30 내지 80%) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C117을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 240 mg, 0.26 mmol, 44%. LCMS m/z 913.3(M+1).
단계 2 및 3: C118 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C117을 C118로 전환시켰다. 상기 고체를 수집하고, 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼; 0.1% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴/물 구배)로 정제하여 C118을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 654.8(M-1). 1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d 6 ), 특징 피크: δ 9.27-9.38(m, 1H), 8.07(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.49(s, 1H), 6.74(s, 1H), 5.26-5.38(m, 1H), 4.65-4.76(m, 1H), 4.47-4.58(m, 1H), 4.27-4.36(m, 1H), 1.34-1.46(br s, 6H).
실시예 13
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2 S ,3 S )-2-[({[3-(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 이속사졸 -5-일]카본일} 옥시 ) 메틸 ]-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2- 메틸프로판산 ( C120 ).
Figure pct00065
단계 1: C119 의 제조. N,N-다이메틸포름아마이드(8 mL) 중의 C44(300 mg, 0.716 mmol)의 용액을 C6(378 mg, 0.716 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N' -테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(817 mg, 2.15 mmol), 이어서 중탄산 나트륨(541 mg, 6.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 6시간 동안 교반하였다. 용액을 물(16 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시킨 후, 0℃로 냉각하고, 물로 적가 처리하여 침전물을 수득하였다. 고체를 여과함으로써 수집하여 C119를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 345 mg, 0.371 mmol, 51%. LCMS m/z 929.4(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.77(br s, 1H), 9.35(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.74(br s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.33-7.48(m, 10H), 7.27(s, 1H), 5.33-5.37(m, 1H), 5.33(s, 2H), 5.29(s, 2H), 4.57(dd, J=11.5, 3.5 Hz, 1H), 4.44(dd, J=11.3, 9.5 Hz, 1H), 4.13-4.19(m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.45(s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.38(s, 9H).
단계 2 및 3: C120 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C119를 C120으로 전환시켰다. 조질 생성물을 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼; 0.1% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴/물 구배)로 정제하여 120을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 672.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25(d, J=9 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.41(s, 1H), 6.74(s, 1H), 5.34(dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1H), 4.75(dd, J=11.5, 5.3 Hz, 1H), 4.52(dd, J=11.5, 6.3 Hz, 1H), 4.29-4.34(m, 1H), 1.43(s, 3H), 1.40(s, 3H).
실시예 14
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2 R ,3 S )-2-[({[3-(5-하이드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 이속사졸 -5-일]카본일}아미노) 메틸 ]-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C122 ).
Figure pct00066
단계 1: C121 의 제조. N,N-다이메틸포름아마이드(5 mL) 중의 C42(237 mg, 0.590 mmol)의 용액을 C9(311 mg, 0.590 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(673 mg, 1.77 mmol), 이어서 중탄산 나트륨(446 mg, 5.31 mmol)으로 처리하였다. 용액을 25℃에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 30 내지 80%) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C121을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 300 mg, 0.33 mmol, 55%. LCMS m/z 912.3(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.78(br s, 1H), 9.43(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.94(br dd, J=6, 5 Hz, 1H), 8.45(br s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.32-7.51(m, 10H), 7.29(s, 1H), 5.36(s, 2H), 5.31(s, 2H), 5.19-5.25(m, 1H), 3.96-4.02(m, 1H), 3.43-3.57(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.44(s, 3H), 1.38(s, 12H).
단계 2 및 3: C122 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C121을 C122로 전환시켰다. 상기 고체를 수집하고, 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼; 0.1% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴/물 구배)로 정제하여 C122를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 655.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ), 특징 피크: δ 9.39(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.82(br s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.48(s, 1H), 6.81(s, 1H), 5.25(dd, J=8.3, 5.8 Hz, 1H), 4.15-4.22(m, 1H), 3.77-3.85(m, 1H), 1.46(s, 3H), 1.44(s, 3H).
실시예 15
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2 R ,3 S )-2-[({[3-(1,5- 다이하이드록시- 4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘- 2-일) 이속사졸- 5-일]카본일}아미노) 메틸 ]-4-옥소-1-설포아제티딘-3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2- 메틸프로판산 , 비스 나트륨염( C125 - 비스 나트륨염 ).
Figure pct00067
단계 1: C123 의 제조. N,N-다이메틸포름아마이드(75 mL) 중의 C9(11 g, 20.89 mmol)의 용액을 C44(7.5 g, 17.92 mmol)로 처리하였다. O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(21.1 g, 53.8 mmol), 이어서 중탄산 나트륨(13.6 g, 161 mmol)을 첨가하였다. 불균일 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 물(115 mL)로 희석하였다. 물을 첨가하자 반응물이 끈적한 슬러리로 변했다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 용액으로 1회, 이어서 물로 2회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조질 고체(약 19 g)를 수득하였다. 잔류물을 최소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트(4 내지 5 L)로 용리하는 실리카 겔 플러그(500 g)로 통과시킨 후, 목적하는 생성물을 용리하여(5 L, 에틸 아세테이트 중의 2-프로판올(10%)) C123을 적갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 12.03 g, 12.97 mmol, 72%. LCMS m/z 927.3(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.78(br s, 1H), 9.42(d, J=8.6 Hz, 1H), 9.06(br dd, J=6, 5 Hz, 1H), 8.47(br s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.33-7.48(m, 10H), 7.28(s, 1H), 5.32(s, 2H), 5.28(s, 2H), 5.23(ddd, J=8.6, 5.3, 1 Hz, 1H), 3.97-4.02(m, 1H), 3.43-3.57(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.44(s, 3H), 1.39(s, 12H).
단계 2: C124 의 제조 . N,N-다이메틸포름아마이드(65 mL) 중의 C123(11.1 g, 11.97 mmol)의 용액을 삼산화황 N,N-다이메틸포름아마이드 착체(18.3 g, 120 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 빙수욕에서 0℃로 냉각하였다. 반응물을 과량의 물로 희석하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2회)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물로 3회 세척하고, 농축시켜 조질 물질(11.32 g)을 수득하였다. 잔류물을 다이에틸 에터(350 mL)에 현탁시키고, 35분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 단리시켰다. 다시, 여과 케익을 다이에틸 에터에 현탁시키고, 고체를 미세 분말로 분쇄하고, 여과하여 고체를 단리시켰다. 여과 케익을 다이에틸 에터로 세척하고, 고체를 진공 하에 건조시켜 C124를 황갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 10.31 g, 10.2 mmol, 85%. LCMS m/z 1005.6(M-1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.68(br s, 1H), 9.41(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.79-8.83(m, 1H), 8.36(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.32-7.49(m, 10H), 7.28(s, 1H), 5.33(s, 2H), 5.28(s, 2H), 5.26(dd, J=8.7, 5.6 Hz, 추정됨, 1H; 인접한 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 4.16-4.21(m, 1H), 3.83-3.90(m, 1 H), 3.42-3.50(m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.44(s, 3H), 1.41(s, 3H), 1.38(s, 9H).
단계 3: C125 의 제조. 다이클로로메탄(250 mL) 중의 C124(10.64 g, 10.565 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 30분에 걸쳐 적가된, 다이클로로메탄(74.0 mL, 74.0 mmol) 중의 1 M 보론 트라이클로라이드로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2,2,2-트라이플루오로에탄올(77 mL, 1060 mmol)로 처리하였다. 메틸 3급-부틸 에터:헵탄(1:2, 450 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 여과하여 고체를 단리시켰다. 여과 케익을 추가 헵탄으로 세척하였다. 고체 여과 케익을 다이에틸 에터로 마쇄하고, 혼합물을 여과하여 고체를 단리시켰다. 여과 케익을 건조시켜 조질 생성물(8.45 g)을 수득하였다. 조질 생성물을 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼; 0.1% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 목적하는 생성물을 동결건조시켜 연황갈색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 아세토니트릴에 슬러리화시키고, 여과함으로써 수집하여 C125를 황갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.05 g, 4.55 mmol, 43%. LCMS m/z 669.4(M-1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.81-8.85(m, 1H), 8.00(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.41(s, 1H), 6.78(s, 1H), 5.25(dd, J=8.6, 5.7 Hz, 1H), 4.15-4.21(m, 1H), 3.76-3.84(m, 1H), 3.46-3.54(m, 1H), 1.45(s, 3H), 1.43(s, 3H).
단계 4: C125 - 비스 나트륨염의 제조. 물(40 mL) 중의 C125(2.0 g, 2.98 mmol)의 현탁액을 초음파 처리한 후, 0℃로 냉각하였다. 물(10 mL) 중의 중탄산 나트륨(504 mg, 5.96 mmol)의 용액을 2분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 동결건조시켜 C125-비스 나트륨염을 황갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.07 g, 2.90 mmol, 97%. LCMS m/z 669.6(M-1). 1H NMR(400 MHz, D2O) δ 7.90(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.29(s, 1H), 6.96(s, 1H), 5.42(d, J=5.8 Hz, 1H), 4.65(ddd, J=6, 6, 6 Hz, 1H), 3.93(dd, ABX 패턴의 반, J=14.2, 7.1 Hz, 1H), 3.83(dd, ABX 패턴의 반, J=14.4, 5.9 Hz, 1H), 1.45(s, 6H).
실시예 16
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2 R ,3 S )-2-[({[5-(1,5- 다이하이드록시- 4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘- 2-일) 이속사졸- 3-일]카본일}아미노) 메틸 ]-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C127 ).
Figure pct00068
단계 1: C126 의 제조. O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.221 g, 0.58 mmol) 및 중탄산 나트륨(0.122 g, 1.45 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(4.0 mL) 중의 C9(0.153 g, 0.29 mmol) 및 C49(0.125 g, 0.299 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물로 희석한 후, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 역추출하였다. 합친 유기층을 물로 2회 및 염수 용액으로 1회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/2-프로판올) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C126을 고체로서 수득하였다. 수율: 0.093 g, 0.100 mmol, 35%. LCMS m/z 927.2(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.77(br s, 1H), 9.41(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.87(br dd, J=6, 5 Hz, 1H), 8.45(br s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.34-7.50(m, 10H), 7.28(s, 1H), 5.38(s, 2H), 5.29(s, 2H), 5.20-5.25(m, 1H), 3.97-4.02(m, 1H), 3.44-3.61(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.44(s, 3H), 1.39(s, 12H).
단계 2 내지 4: C127 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 실시예 2, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C126을 C127로 전환시켰다. 조질 C127을 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼; 0.1% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴/물)로 정제하여 C127을 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 671.0(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.35(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.63-8.67(m, 1H), 7.96(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.82(s, 1H), 5.24(dd, J=8.4, 5.9 Hz, 1H), 4.12-4.18(m, 1H), 3.82-3.91(m, 1H), 3.44-3.52(m, 1H), 1.46(s, 3H), 1.45(s, 3H).
실시예 17
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2 R ,3 S )-2-[({[2-(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일)-1,3- 옥사졸 -4-일]카본일}아미노) 메틸 ]-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2- 메틸프로판산 , 비스 나트륨염( C129 - 비스 나트륨염).
Figure pct00069
단계 1: C128 의 제조. 다이클로로메탄(20 mL) 중의 C53(1.21 g, 2.89 mmol)의 현탁액에 C9(1.52 g, 2.89 mmol), 이어서 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.55 g, 2.89 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 10% 수성 중탄산 나트륨(20 mL), 10% 수성 염산(20 mL) 및 염수 용액(20 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조질 물질을 수득하였다. 조질 물질을 실리카 겔(다이클로로메탄/2-프로판올 2 내지 10%) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C128을 고체로서 수득하였다. 수율: 1.23 g, 1.33 mmol, 46%. LCMS m/z 927.3(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.74(br s, 1H), 9.45(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.83(s, 1H), 8.44(br s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.30(br dd, J=6, 5 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.31-7.46(m, 10H), 7.26(s, 1H), 5.27(s, 2H), 5.14-5.22(m, 3H), 3.90-3.96(m, 1H), 3.57-3.66(m, 1H), 3.38-3.45(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.42(s, 3H), 1.36(s, 9H), 1.36(s, 3H).
단계 2 내지 4: C129 - 비스 나트륨염의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 내지 4에 기재된 방법과 유사하게, C128을 C129-비스 나트륨염으로 전환시켰다. 조질 C129를 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼; 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 동결건조시켜 C129-비스 나트륨염을 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, D2O) δ 8.48(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.32(s, 1H), 6.94(s, 1H), 5.44(d, J=5.3 Hz, 1H), 4.59-4.66(m, 1H, 추정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 4.01(dd, J=14, 6 Hz, 1H), 3.76(dd, J=14, 7 Hz, 1H), 1.45(s, 3H), 1.44(s, 3H).
실시예 18
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2 R ,3 S )-2-[({[2-(5-하이드록시 - 4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-2-일)-1,3- 옥사졸- 4-일]카본일}아미노) 메틸 ]-4-옥소-1- 설포아제티딘- 3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산, 비스 나트륨염( C131 - 비스 나트륨염).
Figure pct00070
단계 1: C130 의 제조. N,N-다이메틸포름아마이드(1 mL) 중의 C54(78.9 mg, 0.196 mmol)의 용액을 중탄산 나트륨(82.3 mg, 0.980 mmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(149 mg, 0.392 mmol), 이어서 C9(103 mg, 0.196 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 조질 물질을 수득하였다. 조질 물질을 실리카 겔(다이클로로메탄/2-프로판올 2 내지 10%) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C130을 고체로서 수득하였다. 수율: 0.11 g, 0.12 mmol, 62%. LCMS m/z 911.4(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.73(br s, 1H), 9.44(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.75(s, 1H), 8.44(br s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.32(br dd, J=6, 6 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.31-7.48(m, 10H), 7.28(s, 1H), 5.31(s, 2H), 5.26(s, 2H), 5.20(br ddd, J=8, 5, 1 Hz, 1H), 3.92-3.97(m, 1H), 3.56-3.65(m, 1H), 3.42(ddd, J=14, 5, 4 Hz, 1H), 1.43(s, 12H), 1.37(s, 12H).
단계 2 내지 4: C131 - 비스 나트륨염의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 내지 4에 기재된 방법과 유사하게, C130을 C131-비스 나트륨염으로 전환시켰다. 조질 C131을 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼; 0.1% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 동결건조시켜 C131-비스 나트륨염을 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, D2O) δ 8.47(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.21(s, 1H), 6.94(s, 1H), 5.41(d, J=5.6 Hz, 1H), 4.61(ddd, J=6, 6, 6 Hz, 1H), 3.94(dd, ABX 패턴의 반, J=14.4, 6.7 Hz, 1H), 3.84(dd, ABX 패턴의 반, J=14.4, 6.0 Hz, 1H), 1.45(s, 3H), 1.44(s, 3H).
실시예 19
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2 S ,3 S )-2-[({[2-(5- 하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일)-1,3-티아졸-4-일]카본일} 옥시 ) 메틸 ]-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산(C133).
Figure pct00071
단계 1: C132 의 제조. 0℃에서 다이클로로메탄(7 mL) 중의 C59(150 mg, 0.34 mmol)의 용액을 C6(181 mg, 0.34 mmol), 이어서 트라이에틸아민(0.14 mL, 1.0 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 점진적으로 가온하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물(3 x 10 mL), 수성 중탄산 나트륨 용액 및 염수 용액(2 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조질 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트 0 내지 100%) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C132를 연황색 포말로서 수득하였다. 수율: 125 mg, 0.13 mmol, 39%. LCMS m/z 928.4(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.79(br s, 1H), 9.34(d, J=8.9 Hz, 1H), 8.66(br s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.31-7.56(m, 10H), 7.28(d, J=0.8 Hz, 1H), 5.35-5.39(m, 1H), 5.35(s, 2H), 5.30(s, 2H), 4.50(dd, ABX 패턴의 반, J=11.6, 4.2 Hz, 1H), 4.40(dd, ABX 패턴의 반, J=11.6, 8.0 Hz, 1H), 4.11-4.16(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.43(s, 3H), 1.40(s, 3H), 1.37(s, 9H).
단계 2 및 3: C133 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C132를 C133으로 전환시켰다. 조질 물질을 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼; 0.1% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴/물 구배)로 정제하여 C133을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 672.0(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.57(s, 1H), 6.85(s, 1H), 5.36(dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1H), 4.74(dd, J=11.1, 4.5 Hz, 1H), 4.37(dd, J=11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.25-4.31(m, 1H), 1.44(s, 3H), 1.39(s, 3H).
실시예 20
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2 R ,3 S )-2-[({[2-(5-하이드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일)-1,3-티아졸-4-일]카본일}아미노) 메틸 ]-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C135 ).
Figure pct00072
단계 1: C134 의 제조. 0℃에서 다이클로로메탄(7 mL) 중의 C59(185 mg, 0.423 mmol)의 용액을 C9(223 mg, 0.423 mmol), 이어서 트라이에틸아민(0.177 mL, 1.27 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 점진적으로 가온하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물(3 x 10 mL), 수성 중탄산 나트륨 용액 및 염수 용액(2 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 조질 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 C134를 연황색 포말로서 수득하였다. 수율: 123 mg, 0.132 mmol, 31%. LCMS m/z 927.5(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.66(br s, 1H), 9.63(d, J=7.8 Hz, 1H), 8.47(br s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.24-8.29(m, 1H), 8.09(s, 1H), 7.26-7.44(m, 10H), 7.24(s, 1H), 5.26(s, 2H), 5.15-5.19(m, 1H), 5.13(AB 4중선, J AB=11.4, ΔυAB=40.9 Hz, 2H), 3.81-3.91(m, 2H), 3.24-3.31(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.34(s, 3H), 1.30(s, 9H), 1.26(s, 3H).
단계 2 및 3: C135 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C134를 C135로 전환시켰다. 조질 물질을 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼; 0.1% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴/물)로 정제하여 C135를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 672(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.36(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.70-8.74(m, 1H), 8.23(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.60(s, 1H), 6.82(s, 1H), 5.26(dd, J=8.6, 5.7 Hz, 1H), 4.07-4.12(m, 1H), 3.97-4.05(m, 1H), 3.34-3.43(m, 1H), 1.46(s, 3H), 1.45(s, 3H).
실시예 21
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2 S ,3 S )-2-[({[2-(5- 하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일)피리미딘-4-일]카본일} 옥시 ) 메틸 ]-4-옥소-1-설 포아제티 딘-3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C13 7).
Figure pct00073
단계 1: C136 의 제조. N,N-다이메틸포름아마이드(2.5 mL) 중의 C66(140 mg, 0.34 mmol)의 용액을 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(248 mg, 0.63 mmol), C6(169 mg, 0.32 mmol), 이어서 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.17 mL, 0.92 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(10 mL) 및 50% 포화 수성 중탄산 나트륨(5 mL)으로 처리하고, 층을 분리하였다. 수성층을 다이클로로메탄(2 x 10 mL)으로 세척하였다. 합친 유기층을 물(2 x 5 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 조질 물질을 실리카 겔(헵탄/다이클로로메탄:에틸 아세테이트(90:10)) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C136을 수득하였다. 수율: 132 mg, 0.14 mmol, 45%. LCMS m/z 923.8(M+1). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.78(br s, 1H), 9.35(d, J=8.9 Hz, 1H), 9.21(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.67(br s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.04(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.47-7.52(m, 4H), 7.38-7.43(m, 4H), 7.32-7.37(m, 2H), 7.25(s, 1H), 5.41(br ddd, J=9, 5, 1 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 5.31(s, 2H), 4.60(dd, J=11.7, 3.6 Hz, 1H), 4.49(dd, J=11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.18-4.22(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.39(s, 6H), 1.36(s, 9H).
단계 2 및 3: C137 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C136을 C137로 전환시켰다. 조질 물질을 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼; 0.1% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴/물 구배)로 정제하여 C137을 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 667.4(M+1). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29-9.34(m, 2H), 8.29(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.93(br s, 2H), 7.14-7.41(br s, 2H), 6.70(s, 1H), 5.34(dd, J=8.3, 5.7 Hz, 1H), 4.75(dd, J=11.7, 6.4 Hz, 1H), 4.55(dd, J=11.5, 5.0 Hz, 1H), 4.35-4.40(m, 1H), 1.40(s, 3H), 1.35(s, 3H).
실시예 22
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2 R ,3 S )-2-[({[2-(5-하이드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일)피리미딘-4-일]카본일}아미노) 메틸 ]-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C139 ).
Figure pct00074
단계 1: C138 의 제조. N,N-다이메틸포름아마이드(3 mL) 중의 C66(210 mg, 0.508 mmol)의 용액을 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(399 mg, 1.05 mmol) 및 C9(283 mg, 0.537 mmol), 이어서 고체 중탄산 나트륨(153 mg, 1.82 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL) 및 물(5 mL)로 처리하고, 층을 분리하였다. 수성층을 다이클로로메탄(2 x 5 mL)으로 세척하였다. 합친 유기층을 물(2 x 5 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 조질 물질을 실리카 겔(헵탄/다이클로로메탄/에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트/이소프로판올) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C138을 수득하였다. 수율: 170 mg, 0.18 mmol, 36%. LCMS m/z 922.8(M+1). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.69(br s, 1H), 9.56(d, J=7.8 Hz, 1H), 9.16(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.87(dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 8.49(br s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.99(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.29-7.47(m, 10H), 7.25(s, 1H), 5.34(AB 4중선, J AB=12.1 Hz, ΔυAB=20.8 Hz, 2H), 5.32(s, 2H), 5.19(ddd, J=7.7, 4.9, 1.6 Hz, 1H), 4.00(ddd, J=7.8, 5.1, 4.9 Hz, 1H), 3.76-3.83(m, 1H), 3.48(ddd, J=13.9, 4.6, 4.6 Hz, 1H), 1.45(s, 9H), 1.38(s, 3H), 1.34(s, 9H), 1.32(s, 3H).
단계 2 및 3: C139 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C138을 C139로 전환시켰다. 조질 물질을 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼; 0.1% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴/물)로 정제하여 C139를 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 666.4(M+1). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61-9.69(m, 1H), 9.52-9.60(m, 1H), 9.24-9.31(m, 1H), 8.06-8.16(m, 1H), 7.93(br s, 1H), 7.78(br s, 1H), 7.24-7.42(br s, 2H), 6.79(br s, 1H), 5.26-5.34(m, 1H), 4.16-4.24(m, 1H), 3.84-3.93(m, 1H), 3.57-3.67(m, 1H), 1.44(s, 3H), 1.39(s, 3H).
실시예 23
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2 R ,3 S )-2-[({[2-(1,5- 다이하 이드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일)피리미딘-4-일]카본일}아미노) 메틸 ]-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C141 ).
Figure pct00075
단계 1: C140 의 제조. N,N-다이메틸포름아마이드(2 mL) 중의 C68(115 mg, 0.268 mmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(218 mg, 0.56 mmol)의 현탁액을 C9(151 mg, 0.287 mmol), 이어서 고체 중탄산 나트륨(89 mg, 1.06 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 클로로포름(3 mL) 및 물(2 mL)로 처리하였다. 층을 분리하고, 수성층을 클로로포름(2 x 3 mL)으로 역추출하였다. 합친 유기층을 물(2 x 3 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 조질 물질을 실리카 겔(에틸 아세테이트/2-프로판올) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C140을 수득하였다. 수율: 59 mg, 0.063 mmol, 24%. LCMS m/z 938.7(M+H).
단계 2 및 3: C141 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C140을 C141로 전환시켰다. 고체를 다이클로로메탄(4 x 1 mL)으로 마쇄한 후, 물(2 x 1 mL)로 세척하여 C141을 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 682.1(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), 특징 피크: δ 9.28(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.19(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 6.77(s, 1H), 5.26(dd, J=8.6, 5.7 Hz, 1H), 4.13-4.18(m, 1H), 1.45(s, 3H), 1.43(s, 3H).
실시예 24
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2 R ,3 S )-2-[({[2-(5- 하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일)피리미딘-5-일]카본일}아미노) 메틸 ]-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산(C 143 ).
Figure pct00076
단계 1: C142 의 제조. N,N-다이메틸포름아마이드(3 mL) 중의 C73(180 mg, 0.435 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N' -테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(341 mg, 0.87 mmol)의 혼합물을 C9(267 mg, 0.456 mmol), 이어서 고체 중탄산 나트륨(145 mg, 1.73 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 다이클로로메탄(15 mL) 및 물(5 mL)로 처리하였다. 층을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄(2 x 5 mL)으로 역추출하였다. 합친 유기층을 물(2 x 5 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 조질 물질을 실리카 겔(n-헵탄/다이클로로메탄/에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트/이소프로판올) 상의 크로마토그래피로 정제하여 C142를 수득하였다. 수율: 252 mg, 0.27 mmol, 63%. LCMS m/z 922.9(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), 특징 피크: δ 11.75(br s, 1H), 9.45(br d, J=8 Hz, 1H), 9.24(s, 2H), 8.79-8.89(br s, 1H), 8.48(br s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.46-7.52(m, 4H), 7.32-7.44(m, 6H), 5.36(s, 2H), 5.34(s, 2H), 5.19-5.25(br m, 1H), 1.44(br s, 9H), 1.40(s, 3H), 1.39(s, 12H).
단계 2 및 3: C143 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C142를 C143으로 전환시켰다. 조질 생성물을 역상 크로마토그래피(C-18 컬럼; 0.05% 포름산 개질제를 포함한 아세토니트릴/물)로 정제하여 C143을 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 666.2(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6), 특징 피크: δ 9.47(d, J=8.2 Hz, 1H), 9.27(s, 2H), 8.79-8.85(m, 1H), 7.81(s, 1H), 7.78(s, 1H), 6.79(s, 1H), 5.17-5.27(m, 1H), 4.18-4.24(m, 1H), 1.45(s, 3H), 1.43(s, 3H).
실시예 25
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2 S ,3 R )-2-[({[(1,5- 다이하이 드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ] 카바모일 }아미노) 메틸 ]-4-옥소-1-설 포아제티 딘-3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C92' ).
Figure pct00077
실시예 4, 경로 1에 기재된 절차와 유사하게, C92'를 제조하였다. 크로마토그래피 방법 B는 C92'를 제공하였다. LCMS m/z 633.5(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.21(d, J=8.7 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.25-7.41(br s, 2H), 7.17-7.24(m, 1H), 6.98(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.31-6.36(m, 1H), 5.18(dd, J=8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.33(br d, J=4.7 Hz, 2H), 3.93-4.00(m, 1H), 3.60-3.68(m, 1H), 3.19-3.28(m, 1H),1.40(s, 3H), 1.39(s, 3H).
실시예 26
1-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2R,3S)-2-[({[(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ] 카바모일 }아미노) 메틸 ]-4-옥소-1-설 포아제티 딘-3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 ) 사이클로펜탄카복실산 (C150).
Figure pct00078
단계 1: C145 의 제조. 실온에서 다이메틸포름아마이드(20 mL) 중의 C144(1.50 g, 11.5 mmol)의 용액을 탄산 칼륨(2.07 g, 15.0 mmol), 이어서 벤질 브로마이드(1.50 mL, 12.7 mmol)로 처리하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다(문헌[Roussis, V., et al., Journal of Organic Chemistry 1988, 53, 2011-2015]). 반응 혼합물을 물로 처리한 후, 다이에틸 에터로 추출하였다. 수성층을 다이에틸 에터로 역추출하였다. 합친 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 현탁액을 여과하고 진공에서 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. n-헵탄-에틸 아세테이트(20% 에틸 아세테이트)를 포함한 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 C145를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 2.36g, 10.7 mmol, 93%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.30(m, 5H), 5.20(s, 2H), 3.04(s, 1H), 2.12-2.03(m, 2H), 1.90-1.70(m, 6H).
단계 2: C146 의 제조. 0℃에서 테트라하이드로푸란(40 mL) 중의 C145(2.36 g, 10.7 mmol), 페닐 다이페닐포스피나이트(4.47 g, 16.1 mmol) 및 2-하이드록시-1H-이소인돌-1,3(2H)-다이온(2.62 g, 16.1 mmol)의 용액을 톨루엔(7.3 mL, 16 mmol) 중의 40% 다이에틸 다이아젠-1,2-다이카복실레이트로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 실리카 겔 상에서 증발시켰다. n-헵탄-에틸 아세테이트 구배(10 내지 40%의 에틸 아세테이트)를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 불순물의 무색 오일(4.07 g)을 수득하였다. 조질 물질을 다이클로로메탄(25 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 메틸 하이드라진(667 μL, 12.3 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 백색 침전물을 형성하였다. 반응 혼합물을 n-헵탄으로 희석하고 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시켜 C146을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 2.41 g, 10.2 mmol, 96%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.29(m, 5H), 5.39(br s, 2H), 5.19(s, 2H), 2.07-1.97(m, 4H), 1.78-1.66(m, 4H).
단계 3: C148 의 제조. 메탄올(20 mL) 중의 C146(2.41 g, 10.2 mmol)의 용액을 C147(2.54 g, 9.31 mmol)로 처리하고, 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 실리카 겔 상에서 증발시켰다. 다이클로로메탄-메탄올 구배(1 내지 5%의 메탄올)를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 C148을 황갈색 포말로서 수득하였다. 수율: 4.62 g, 9.43 mmol, 92%. LCMS m/z 490.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.24(m, 5H), 7.22(s, 1H), 5.11(s, 2H), 2.32-2.24(m, 2H), 2.11-2.03(m, 2H), 1.83-1.65(m, 4H), 1.52(s, 9H).
단계 4: C149 의 제조. 주위 온도에서 무수 다이메틸포름아마이드(10 mL) 중의 C148(260 mg, 0.53 mmol)의 용액을 N-[(다이메틸아미노)(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(398 mg, 1.01 mmol), 이어서 중탄산 나트륨(171 mg, 2.03 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 C101-유리 염기(300 mg, 0.51 mmol)를 첨가하고, 생성된 연갈색 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 침전물을 여과함으로써 수집하고, 물로 헹구고, 진공에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트-메탄올 구배를 갖는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 C149를 고체로서 수득하였다. 수율: 95.3 mg, 0.10 mmol, 19.8%. LCMS m/z 949.2(M+H)+.
단계 5 및 6: C150 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C149를 C150으로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 A로 C150을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15(d, 1H, J=8.8 Hz), 8.10(s, 1H), 7.36-7.171(br s, 2H), 7.15-7.09(m, 1H), 6.94(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.33-6.26(m, 1H), 5.14(dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.25-4.34(m, 2H), 3.95-3.90(m, 1H), 3.65-3.58(m, 1H), 2.05-1.88(m, 4H), 1.68-1.45(m, 4H). MS m/z 658.8(M)+.
실시예 27
4-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2 R ,3 S )-2-[({[(1,5- 다이하이 드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ] 카바모일 }아미노) 메틸 ]-4-옥소-1-설 포아제티 딘-3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 ) 테트라하이드로 -2 H- 피란-4-카 복실 산( C158 ).
Figure pct00079
단계 1: C151 의 제조. 0℃로 냉각된, 무수 피리딘(200 mL) 중의 C2(33.0 g, 132 mmol)의 용액을 p-톨루엔 설폰일 클로라이드(35.3 g, 185 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, 85% 수성 젖산(130 mL)을 천천히 첨가함으로써 처리하여 온도를 5℃ 미만으로 유지시켰다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(1 L)로 희석하였다. 유기층을 2N HCl(300 mL), 1N HCl(300 mL) 및 염수 용액(200 mL)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 C151을 고체로서 수득하였다. 수율: 44 g, 109 mmol, 83%. LCMS m/z 405.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.47(s, 1 H) 7.98(d, J=9.8 Hz, 1H) 7.73(d, J=8.4 Hz, 2H) 7.44(d, J=8.0 Hz, 2H) 7.37-7.27(m, 4H) 5.00(d, J=5.6 Hz, 2H) 4.93(ddd, J=9.6, 5.2, 1.2 Hz, 1H) 4.11-4.00(m, 2H) 3.87(dt, J=8.0, 5.0 Hz, 1H) 2.39(s, 3H).
단계 2: C152 의 제조. 에탄올(17 mL) 중의 C151(527.6 mg, 1.30 mmol)의 용액을 탄소 상의 10% 팔라듐(99.7 mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 40 psi 수소 하에 2.5시간 동안 흔들었다. 촉매를 여과함으로써 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켜 조질 C152를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS m/z 271.0(M+H)+.
단계 3: C154 의 제조. C148을 제조하기 위한 실시예 26에 기재된 절차와 유사하게, DMF(3.5 mL) 중의 C153(495 mg, 0.98 mmol)의 용액을 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.372 mL, 2.15 mmol), DMF(3.5 mL) 중의 C152(1.30 mmol)의 용액 및 N-[(다이메틸아미노)(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(469 mg, 1.23 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 진공에서 농축시켜 조질 물질을 수득하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트 구배(30 내지 70%의 에틸 아세테이트)를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 C154를 수득하였다. 수율: 431.5 mg, 0.57 mmol, 58%. LCMS m/z 758.2(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.89(br s, 1H), 7.80(m, J=8.0 Hz, 2H), 7.36(m, J=8.4 Hz, 2H), 7.32-7.29(m, 5H), 7.23(s, 1H), 6.17(s, 1H), 5.22-5.16(m, 1H), 5.19(ABq, J AB =12.1 Hz, ΔυAB=62.0 Hz, 2H), 4.53(dd, J=10.9, 2.3 Hz, 1H), 4.23-4.16(m, 1H), 4.10-4.04(m, 1H), 3.86-3.64(m, 4H), 2.46(s, 3 H), 2.34-2.12(m, 4H), 1.54(s, 9H).
단계 4: C155 의 제조. DMF(6 mL) 중의 C154(427.6 mg, 0.56 mmol)의 용액을 나트륨 요오다이드(14.8 mg, 0.098 mmol) 및 나트륨 아자이드(117.3 mg, 1.80 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 진공에서 증발시켜 조질 물질을 수득하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트 구배(30 내지 80%의 에틸 아세테이트)를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 C155를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 212 mg, 0.34 mmol, 60%. LCMS m/z 629.2(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.40(br s, 1H), 7.67(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.31(s, 5H), 7.25(s, 1H), 6.25(s, 1H), 5.46-5.39(m, 1H), 5.19(ABq, J=12.3 Hz, ΔυAB=16.0 Hz, 2H), 4.08-4.00(m, 1H), 3.88-3.67(m, 4H), 3.64(dd, J=12.9, 3.9 Hz, 1H), 3.34(dd, J=13.2, 7.1 Hz, 1H), 2.35-2.12(m, 4H), 1.55(s, 9H).
단계 5: C156 의 제조. THF(4.5 mL) 중의 C155(187.4 mg, 0.30 mmol)의 용액을 물(0.054 mL, 3.0 mmol) 및 트라이페닐포스핀(240.8 mg, 0.91 mmol)으로 처리하였다. 조질 반응 혼합물을 40℃에서 8시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 트라이페닐포스핀 산화물을 제거하기 위해 첫번째로 다이클로로메탄/에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트/에틸 아세테이트:2-프로판올(1:1)의 구배로 용리하는 아날로직스(Analogix) SF15-12 g 실리카 컬럼 상에서 직접 담지시켜 C156을 수득하였다. 수율: 94 mg, 0.16 mmol, 52%. LCMS m/z 603.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.00(br s, 1H), 7.30(s, 5H), 7.22(s, 1H), 6.20(s, 1H), 5.48(d, J=5.5 Hz, 1H), 5.19(ABq, J AB =12.3 Hz, ΔυAB=24.4 Hz, 2H), 3.92(q, J=4.6 Hz, 1H), 3.85-3.70(m, 4H), 3.01(dd, J=13.9, 5.9 Hz, 1H), 2.83(dd, J=14.1, 2.6 Hz, 1H), 2.30-2.10(m, 4H), 1.54(s, 9H).
단계 6: C157 의 제조. 0℃에서 다이클로로메탄(0.5 mL) 중의 C26(92.3 mg, 0.27 mmol)의 용액을 THF(0.5 mL) 중의 1,1'-카본일 다이이미다졸(49.3 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 트라이에틸아민(42 μL, 0.30 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 50분 동안 계속 교반하여 현탁액을 수득하였다. 이어서, 실온에서 이 현탁액(0.6 mL, 0.16 mmol)의 분획을 THF(0.5 mL) 중의 C156(70 mg, 0.12 mmol)의 현탁액에 옮겼다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(5 mL)로 희석하고, 10% 시트르산(2 mL)으로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 3 mL)로 재추출하였다. 합친 유기층을 염수(2 mL)로 세척하고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 유사하게, 초기 현탁액(0.15 ml, 0.043 mmol)의 두번째 분획을 C156(19.9 mg, 0.033 mmol)으로 처리하였다. 조질 생성물의 2개의 배취를 합치고, SF10-4 g 실리카 컬럼을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 C157을 수득하였다. 수율: 110 mg, 0.110 mmol, 76%. LCMS m/z 965.2(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.74(s, 1H), 7.48-7.26(m, 15H), 7.23(s, 1H), 6.31(s, 1H), 5.27(d, J=4.7 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 5.22(s, 2H), 5.02(s, 2H), 4.28(ABq, J AB =17.1 Hz, ΔυAB=33.5 Hz, 2H), 3.97(q, J=6.4 Hz, 1H), 3.83-3.67(m, 4H), 3.44(d, J=6.6 Hz, 2H), 2.18-2.03(m, 4H), 1.48(s, 9H).
단계 7 및 8: C158 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C157을 C158로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 A로 C158을 수득하였다. 수율: 7 mg, 0.010 mmol, 10%. LCMS m/z 675.3(M+H)+.
실시예 28
1-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2R,3S)-2-[({[(1,5-다이하이드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ] 카바모일 }아미노) 메틸 ]-4-옥소-1-설 포아제티 딘-3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 ) 사이클로헥산카복실산 ( C160 ).
Figure pct00080
실시예 26, 단계 1 내지 3에 기재된 방법에 따라서, 벤질 1-하이드록시사이클로헥산카복실레이트를 C159로 전환시켰다(문헌[Journal of Organic Chemistry 1954, 19, 490-492]). LCMS m/z 504.0(M-H)-. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.27(br s, 5H), 7.22(s, 1H), 5.11(s, 2H), 2.26-2.17(m, 2H), 1.83-1.72(m, 2H), 1.65-1.46(m, 6H), 1.52(s, 9H)으로 중첩됨.
실시예 27, 단계 3 내지 8에 기재된 방법과 유사하게, C159를 C160으로 전환시켰다. 아세토니트릴/물 구배를 포함하는 아날로직스 SF25-100 g 역상 컬럼 상에서 크로마토그래피를 수행하여 C160을 수득하였다. LCMS m/z 671.4(M-1)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.17(d, J=9.2 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.31-7.21(bs, 2H), 7.03-7.12(m, 1H), 6.86(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.37-6.30(m, 1H), 5.17(dd, J=8.9, 6.05 Hz, 1H), 4.29-4.20(m, 2H), 3.99-3.91(m, 1H), 3.67-3.56(m, 1H), 3.30-3.20(m, 1H), 1.96-1.84(m, 2H), 1.73-1.60(m, 2H), 1.58-1.42(m, 4 H), 1.42-1.31(m, 2H).
실시예 29
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-5- 클로로- 1,3-티아졸-4-일)-2-({(2R,3S)-2-[({[(1,5-다이하이드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ] 카바모일 }아미노) 메틸 ]-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C166 ).
Figure pct00081
단계 1: C162 의 제조. 주위 온도에서 무수 다이메틸포름아마이드(12 mL) 중의 C161(문헌[Yamawaki, K., et al ., Bioorganic & Medicinal Chemistry 2007, 15, 6716-6732]에 따라 제조됨)(650 mg, 2.40 mmol) 및 C152(1120 mg, 2.40 mmol)의 용액을 N-[(다이메틸아미노)(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(1010 mg, 2.65 mmol), 이어서 다이이소프로필에틸 아민(486 uL, 2.81 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 생성된 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. n-헵탄-에틸 아세테이트 구배를 포함하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 C162를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1023 mg, 1.43 mmol, 59.4%. LCMS m/z 716.1(M+H)+.
단계 2: C163 의 제조. 주위 온도에서 무수 다이메틸포름아마이드(15 mL) 중의 C162(1023 mg, 1.42 mmol)의 용액을 나트륨 요오다이드(21.4 mg, 0.14 mmol) 및 나트륨 아자이드(278 mg, 4.28 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물로 3회, 염수로 1회 세척하였다. 생성된 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. n-헵탄-에틸 아세테이트 구배를 포함하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 C163을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 524.7 mg, 0.89 mmol, 62.6%. LCMS m/z 587.0(M+H)+.
단계 3: C164 의 제조. 주위 온도에서 테트라하이드로푸란(8 mL) 및 메탄올(1 mL) 중의 C163(524 mg, 0.89 mmol)의 용액을 트라이페닐포스핀(258 mg, 0.98 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조질 C164를 정량적 전환으로 추정되는 정제없이 직접 사용하였다.
단계 4: C165 의 제조. 주위 온도에서 무수 테트라하이드로푸란/다이클로로메탄(1:1, 3 mL) 중의 C26-메실레이트(503 mg, 1.16 mmol)의 현탁액을 트라이에틸아민(181 mg, 1.79 mmol)으로 적가 처리하였다. 생성된 용액을 무수 테트라하이드로푸란(3 mL) 중의 N,N'-카본일다이이미다졸(202 mg, 1.21 mmol)의 용액에 20분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 C164(534 mg, 0.89 mmol)로 처리하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 점성의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고, 진공에서 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드-메탄올 구배를 포함하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 불순물의 표제 화합물을 수득하였다. n-헵탄-에틸 아세테이트 구배를 포함하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 불순물의 표제 화합물을 수득하였다. n-헵탄-에탄올 구배를 포함하는 세팍스(Sepax) 2-에틸 피리딘(250 x 4.65μ) 상에서 HPLC 크로마토그래피하여 C165를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 171.8 mg, 0.19 mmol, 20.8%. MS m/z 921.5(M-H)-.
단계 5 및 6: C166 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C165를 C166으로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 A로 C166을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.44-7.36(br s, 2H), 7.19-7.13(m, 1H), 6.83(s, 1H), 6.32-6.23(m, 1H), 5.13(dd, J=8.8, 5.8 Hz, 1H), 4.24(d, J=4.9 Hz, 2H), 3.93-3.89(m, 1H), 3.75-3.69(m, 1H), 3.19-3.14(m, 1H), 1.40(s, 3H), 1.39(s, 3H). MS m/z 665.3(M-H)-.
실시예 30, 경로 1
1-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2R,3S)-2-[({[(1,5- 다이하이 드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ] 카바모일 }아미노) 메틸 ]-4-옥소-1-설 포아제티 딘-3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 ) 사이클로부탄카복실산 ( C178 ).
Figure pct00082
단계 1: C168 의 제조. 2℃로 냉각된, 물(50 mL) 중의 C167(15.75, 225 mmol) 및 나트륨 시아나이드(14.3 g, 292 mmol)의 용액을 물(30 mL) 중의 중아황산 나트륨(30.3 g)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 유기층과 수성층을 분리하고, 수성층을 에터(2 x 50 mL)로 역추출하였다. 합친 에터 추출물을 원래의 반응 유기층과 합치고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 C168을 투명 오일로서 수득하였다. 수율: 17.8 g, 183.3 mmol, 82%. 1H NMR(400 MHz, CHCl3-d) δ 3.35-3.22(m, 1H), 2.68-2.58(m, 2H), 2.38-2.25(m, 2H), 2.00-1.88(m, 2H).
단계 2: C169 의 제조. 농축된 수성 염산 중의 C168(17.8 g, 160 mmol)의 용액을 2.5시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하여 조질 물질을 수득하고, 이를 다이클로로메탄(4 x 40 mL)으로 마쇄함으로써 정제하여 C169를 유색 오일로서 수득하고, 이를 정치시켜 고체화시켰다. 수율: 18.75 g, 161.5 mmol, 99%. 1H NMR(400 MHz, CHCl3 - d) δ 2.63-2.53(m, 2H), 2.38-2.28(m, 2H), 2.05-1.87(m, 2H).
단계 3: C170 의 제조. N,N-다이메틸포름아마이드(300 mL) 중의 C169(18.75 g, 161.5 mmol), 탄산 칼륨(29.0 g, 210 mmol), 및 벤질 브로마이드(30.4 g, 178 mmol)의 용액을 실온에서 25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에터(500 mL) 및 물(750 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에터(3 x 200 mL)로 역추출하고, 합친 유기층을 물(3 x 500 mL), 이어서 염수(500 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 C170을 연황색 오일(33.82 g, 161.5 mmol, 100%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CHCl3-d) δ 7.41-7.28(m, 5H), 5.26(s, 2H), 3.40(bs, 1H), 2.55-2.47(m, 2H), 2.35-2.26(m, 2H), 1.98-1.81(m, 2H).
단계 4: C171 의 제조. 무수 테트라하이드로푸란 중의 C170(19.5 g, 83 mmol), 페녹시다이페닐포스핀(25.2 g, 90.6 mmol), 및 N-하이드록시프탈이미드(16.0 g, 98.1 mmol)의 용액을 2℃로 냉각하고, 톨루엔(42 mL) 중의 다이에틸 아조다이카복실레이트(40.0 g, 92 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 조질 물질(89 g)을 수득하고, 이전 배취를 제조하는 방법과 유사하게, C170(26.0 g, 110 mmol)을 사용하여 이를 합쳤다. 합친 조질 물질을 톨루엔/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 C171을 수득하였다. 수율: 29.86 g, 84.99 mmol, 43%. LCMS m/z 352.2(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CHCl3-d) δ 7.83-7.80(m, 2H), 7.76-7.72(m, 2H), 7.42-7.29(m, 5H), 5.26(s, 2H), 2.60-2.54(m, 2H), 2.08-1.97(m, 2H), 1.79-1.69(m, 2H).
단계 5: C172 의 제조. 다이클로로메탄(200 mL) 중의 C171(31.7 g, 90.1 mmol)의 용액을 빙욕으로 2℃로 냉각하였다. 여기에 하이드라진 일수화물(5.2 mL)을 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과함으로써 제거하고, 상기 고체를 다이클로로메탄(3 x 33 mL)으로 헹구었다. 고체가 C171 및 C172의 혼합물을 함유하므로, 혼합물을 다이클로로메탄(200 mL)에 흡수시키고, 추가 하이드라진 일수화물(3.5 mL)로 처리하였다. 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 상기 고체를 여과함으로써 제거하고, 다이클로로메탄으로 헹구고, 여액을 진공에서 농축시켜 C172를 수득하였다. 수율: 20.7g, 104%.
단계 6: C173 의 제조. 무수 메탄올(300 mL) 중의 C172(19.94 g, 90.1 mmol) 및 C147(25.80 g, 94.8 mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공에서 제거하여(17 torr, 40℃) 조질 물질(45.75 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. 조질 물질을 메탄올 및 다이클로로메탄 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 C173을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 19.50 g, 41.0 mmol, 46%. LCMS m/z 476.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.80(s, 1H), 7.37-7.24(m, 6H), 5.18(s, 2H), 2.54-2.45(m, 2H), 2.31-2.19(m, 2H), 1.97-1.76(m, 2H), 1.44(s, 9H).
단계 7: C174 의 제조. 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(200 mL) 중의 C173(19.60 g, 41.2 mmol) 및 C152(12.00 g, 44.4 mmol)의 용액을 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(17.20 g, 45.2 mmol), 이어서 N, N'-다이이소프로필에틸아민(8.3 mL, 48.2 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(1700 mL)로 희석하고, 30분 동안 강하게 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 n-헵탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조질 물질(30.10 g)을 연황색 고체로서 수득하였다. 조질 물질을 에틸 아세테이트 및 n-헵탄 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 C174를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 23.11 g, 31.8 mmol, 77%. LCMS m/z 728.2(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.81(s, 1H), 9.28(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.73(s, 1H), 7.73(dt, J=8.5, 2.0 Hz, 2H), 7.42(dd, J=8.5, 0.6 Hz, 2H), 7.35-7.25(m, 5H), 7.18(d, J=0.8 Hz, 1H), 5.29(ddd, J=9.0, 5.3, 1.5 Hz, 1H), 5.16(ABq, J AB=12.8 Hz, ΔυAB=7.3 Hz, 2H), 4.19-4.09(m, 2H), 4.04-3.96(m, 1H), 2.50-2.32(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.27-2.21(m, 2H), 1.91-1.70(m, 2H), 1.43(s, 9H).
단계 8: C175 의 제조. 무수 테트라하이드로푸란(230 mL) 중의 C174(23.11 g, 31.8 mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드(6.01 g, 16.0 mmol), 및 테트라부틸모늄 아자이드(23.57 g, 80.0 mmol)의 용액을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켜 조질 검을 수득하고, 이를 물/메틸 3급-부틸 에터(1:2) 용액에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 여과하고 진공에서 농축시켜 조질 백색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 및 n-헵탄 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 C175를 무색 고체로서 수득하였다. 수율: 15.84 g, 26.5 mmol, 84%. LCMS m/z 599.2(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ11.83(s, 1H), 9.27(d, J=8.9 Hz, 1H), 8.64(s, 1H), 7.37-7.26(m, 5H), 7.25(d, J=0.8 Hz, 1H), 5.25(ddd, J=8.9, 5.2, 1.6 Hz, 1H), 5.18(ABq, J AB=12.7 Hz, ΔυAB=14.3 Hz, 2H), 3.90(dt, J=9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.62(dd, ABX 패턴의 반, J=12.0, 4.3 Hz, 1H), 3.40(dd, ABX 패턴의 반, J=12.0, 9.1 Hz, 1H), 2.53-2.42(m, 2H), 2.38-2.25(m, 2H), 1.95-1.75(m, 2H), 1.44(s, 9H).
단계 9: C176 의 제조. 질소 하에, 에탄올(280 mL) 중의 C175(15.84 g, 26.46 mmol)의 용액을 백금(IV) 산화물(3.00 g, 13.20 mmol)로 충전시켰다. 혼합물을 수소로 퍼지하고, 30 psi 수소로 가압하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 흔들었다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과 케익을 에탄올로 헹구었다. 에탄올성 여액을 진공에서 농축시켜 C176을 연회색 고체로서 수득하였다. 수율: 14.97 g, 26.2 mmol, 99%. LCMS m/z 573.2(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ δ8.27(s, 1H), 7.37-7.24(m, 5H), 7.23(s, 1H), 5.22-5.12(m, 3H), 3.64(q, J=5.8 Hz, 1H), 2.78(dd, ABX 패턴의 반, J=13.3, 5.8 Hz, 1H), 2.63(dd, ABX 패턴의 반, J=13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.55-2.27(m, 4H), 1.99-1.73(m, 2H), 1.43(s, 9H).
단계 10: C177 의 제조. 실시예 29, 단계 4에 기재된 방법과 유사하게, C176 및 C26-메실레이트를 C177로 전환시켰다. 다이클로로메탄-메탄올 구배를 포함하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 C177을 회색 고체로서 수득하였다. 수율: 3279 mg, 3.51 mmol, 80.3%. MS m/z 933.8(M-H)-.
단계 11 및 12: C178 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C177을 C178로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 A로 C178을 수득하였다. MS m/z 644.8(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.42-7.22(br s, 2H), 7.22-7.14(m, 1H), 6.95(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.36-6.30(m, 1H), 5.20(dd, J=9.0, 5.8 Hz, 1H), 4.31(d, J=4.7 Hz, 2H), 4.00-3.93(m, 1H), 3.70-3.60(m, 1H), 3.30-3.21(m, 1H), 2.45-2.20(m, 4H), 1.91-1.68(m, 2H).
실시예 30, 경로 2
Figure pct00083
단계 1: C180 의 제조. 플라스크(50 L)를 -0.08 MPa 이하로 비운 후, 질소로 채워 정상 압력을 만들었다. 이를 3회 반복하였다. 20 내지 30℃의 온도를 유지하면서, 인 트라이브로마이드(4.7 kg, 17.4 mol) 및 C179(18.7 kg, 104.5 mol)를 상기 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 100 내지 105℃로 가열하였다. 98 내지 107℃의 온도를 유지하면서, 농축된 황산(5.1 kg)으로 건조된 브롬(42.0 kg, 262.8 mol)을 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 100 내지 105℃에서 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 매 1 및 2시간마다 GC로 모니터링 하였다. 사이클로부탄카복실산의 함량이 5% 이하인 경우, 반응이 완전하다고 간주하였다. (GC 분석에 대한 샘플링 방법: 반응 혼합물(5 ml)을 10% 중아황산 나트륨 용액에 취한 후, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 GC로 분석하였다). 혼합물을 0 내지 15℃로 냉각한 후, 다이클로로메탄(8.1 kg)을 혼합물에 첨가하였다. 20℃ 이하의 온도를 유지하면서, 혼합물을 10% 중아황산 나트륨 용액(8.5 kg)으로 켄칭하였다. 30℃ 이하에서 혼합물을 유리-라이닝 반응기(300 L)에 옮겼다. 30℃ 이하의 온도를 유지하면서, 다이클로로메탄(94.5 kg) 및 10% 중아황산 나트륨 용액(48.1 kg)을 유리-라이닝 반응기(300 L)에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 30분 동안 유지시킨 후, 분리하였다. 30℃ 이하에서 수성상을 다이클로로메탄(18.9 kg)으로 추출하였다. 30분 동안 교반하고, 30분 동안 유지시킨 후, 분리하였다. 유기상을 합치고, 30℃ 이하에서 포화 염수(50.5 kg x 2)로 세척하였다. 각 시간마다, 30분 동안 교반하고, 30분 동안 유지시킨 후, 분리하였다. 유기상을 2 및 3시간 동안 황산 마그네슘(6.0 kg)로 건조시켰다. 혼합물을 진공 필터(50 L)로 여과하고, 이를 실리카 겔(5.0 kg)로 예비-담지시키면서, 30℃ 이하의 온도로 유지하였다. 증발물이 더 이상 관찰되지 않을 때까지, 여액을 35℃ 이하에서 감압(-0.08 MPa 이하) 하에 농축시켰다. KF(물 함량)가 0.5% 이하가 될 때까지, 다이클로로메탄(30.1 kg)을 첨가하고, 농축시켜 C180을 갈색 붉은색 액체로서 수득하였다. 잔류 중량: 35.2 kg 용액(25.8 kg, 중량%에 의해 수정됨) GC에 의한 중량%: 73.3%. GC에 의한 순도: 84.1 중량%, 수율: 77.2%.
단계 2: C181 의 제조. 유리-라이닝 반응기(300 L)를 -0.08 MPa 이하로 배출한 후, 질소로 채워 정상 압력을 만들었다. 이를 3회 반복하였다. C180의 용액을 유리-라이닝 반응기(300 L)에 충전시킨 후, 3급-부탄올(14.9 kg, 201.0 mol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(1.8 kg, 14.7 mol)을 첨가하였다. 25 내지 40℃의 온도를 유지시키면서, 트라이에틸아민(31.9 kg, 315.2 mol)을 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하였다. 0 내지 10℃의 온도를 유지시키면서, 다이-3급-부틸 다이카보네이트(40.7 kg, 186.5 mol)를 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0 내지 10℃에서 1 및 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 내지 30℃로 가열한 후, 이 온도에서 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 매 1 및 2시간마다 GC로 모니터링하였다. C180의 함량이 3% 이하인 경우, 반응이 완전하다고 간주하였다. (샘플링 방법: 반응 혼합물(5 ml)을 다이클로로메탄에 취하고, 3 M 염산을 사용해 pH 3 및 4로 조절하였다. 분리한 후, 유기상을 GC로 분석하였다). 혼합물을 0 내지 15℃로 냉각하였다. 15℃ 이하의 온도로 유지하면서, 4 M 염산 용액(77.2 kg)을 혼합물에 첨가하여 pH 3 및 4로 조절한 후, 혼합물을 1 및 2시간 동안 15℃ 이하로 교반하였다. 20℃ 이하의 온도로 유지하면서, 혼합물을 다이클로로메탄(67.0 kg x 2)으로 추출하였다. 각각의 추출을 위해, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 0.5시간 동안 유지시킨 후, 분리하였다. 25℃ 이하의 온도를 유지하면서, 유기상을 포화 중탄산 나트륨 용액(51.0 kg x 2)으로 세척하였다. 25℃ 이하의 온도를 유지하면서, 유기상을 포화 염수(67.6 kg + 67.7 kg)로 세척하였다. 각각의 세척을 위해, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 0.5시간 동안 유지시킨 후, 분리하였다. 활성탄(1.3 kg)을 유기상에 첨가하고, 20 내지 30℃에서 2 및 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 필터로 여과하고, 이를 실리카 겔(5.1 kg)로 예비-담지시켰다. 여과 케익을 다이클로로메탄(12.8 kg)으로 헹구었다. 증류물이 더 이상 발견되지 않을 때까지, 여액을 40℃에서 감압(-0.08 MPa 이하) 하에 농축시켰다. KF(물 함량)가 0.05% 이하가 될 때까지, 다이클로로메탄(30.2 kg)을 첨가하고, 농축시켜 C181을 갈색 적색 액체로서 수득하였다. 중량: 33.6 kg 용액(19.5 kg, 중량%에 의해 수정됨), GC에 의한 중량%: 57.9 중량%, GC에 의한 순도: 68.2 중량%, 수율: 58.2%.
단계 3: C183a 의 제조. 유리-라이닝 반응기(500 L)를 -0.08 MPa 이하로 비운 후, 질소로 채워 정상 압력을 만들었다. 이를 3회 반복하였다. 40℃ 미만의 온도를 유지시키면서, 다이메틸 설폭사이드(72.0 kg) 및 C182(13.1 kg, 60.9 mol)를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 후, 탄산 칼륨(16.8 kg, 121.5 mol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 42 내지 50℃로 가열하였다. 42 내지 50℃의 온도를 유지하면서, C181(18.5 kg)을 6 내지 10 kg/시간의 속도로 혼합물에 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 42 내지 50℃에서 교반하고, HPLC로 모니터링 하였다. 혼합물을 17시간 동안 반응시킨 후, 추가 C181(0.3 kg + 0.7 kg) 및 탄산 칼륨(16.9 kg, 122.3 mol)을 첨가하였다. 이어서, C181의 함량이 1% 미만이고, 연속 샘플들 간의 C182 함량의 변화가 1% 미만이 될 때까지, 혼합물을 42 내지 50℃로 유지시켰다. (샘플링 방법: 혼합물(2 ml)을 메탄올에 취하고, 1분 동안 유지시켰다. 상부층을 HPLC로 분석하였다). 반응을 완료한 후, 혼합물을 25 내지 30℃로 냉각하였다. 이어서, 혼합물을 정제수(261.7 kg)를 함유한 유리-라이닝 반응기(1000 L)에 옮겨 10 내지 20℃로 예비 냉각시켰다. 유리-라이닝 반응기(500 L) 벽을 정제수(65.5 kg)로 헹구고, 세척액을 유리-라이닝 반응기(1000 L)에 옮겼다. 혼합물을 -5 내지 5℃로 냉각하였다. 결정화를 위해 혼합물을 이 온도에서 교반하고; 10시간 후, 여액 중의 C183a의 중량%가 0.5% 이하가 될 때까지, 혼합물을 매 1 내지 3시간마다 샘플링하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과 케익을 정제수(52.4 kg x 3)로 세척하였다. 이어서, 여과 케익을 메탄올(10.3 kg x 2)로 세척하고, 여과 케익의 순도가 90% 초과가 될 때까지, 우선 이를 0 내지 10℃로 냉각하였다. KF(물 함량)이 0.5% 이하가 될 때까지, 여과 케익을 40 내지 45℃에서 건조시켜 C183a를 회백색 고체로서 수득하였다. 중량: 12.5 kg(중량%에 의해 수정됨), HPLC에 의한 중량%: 95.1%, HPLC에 의한 순도: 93.4 중량%, 수율: 55.6%.
단계 4: C183d 의 제조. 유리-라이닝 반응기(500L)를 -0.08 MPa 이하로 비운 후, 질소로 채워 정상 압력을 만들었다. 이를 3회 반복하였다. THF(92.4 kg), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(0.2 kg, 1.72 mol) 및 C183a(12.9 kg)를 유리-라이닝 반응기(500 L)에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각하였다. 0 내지 10℃의 온도를 유지하면서, THF(45.9 kg) 중의 다이-3급-부틸 다이카보네이트(11.4 kg, 52.2 mol)의 용액을 15 내지 20 kg/시간의 속도로 반응기(500 L)에 적가하였다. 혼합물을 10 내지 20℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 25 내지 30℃에 이를 때까지, 5 내지 10℃/시간에서 가열하였다. 시작한 지 5시간 후, 혼합물을 샘플링하고, 매 1 및 2시간마다 HPLC로 검출하였다. C183a의 함량이 1% 이하일 때, 반응이 완료된 것으로 간주하였다. (샘플링 방법: 혼합물(2 ml)을 취하고, HPLC로 분석하였다). 30 내지 40 L가 남을 때까지, 혼합물을 40℃ 이하에서 감압(-0.08 MPa 이하) 하에 농축시킨 후, 잔류물을 메탄올(41.5 kg)로 희석하였다. 30 내지 40 L가 남을 때까지, 40℃ 이하에서 감압(-0.08 MPa 이하) 하에 혼합물을 농축시킨 후, THF의 함량이 5% 이하가 될 때까지, 잔류물을 메탄올(30.7 kg)로 희석하여 C183b 및 C183c의 혼합물을 수득하였다. 메탄올(81.5 kg)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃ 미만으로 냉각하였다. 25℃ 이하의 온도를 유지하면서, 2% 수성 수산화 리튬 용액(88.3 kg, 3686 mol)을 15 내지 20 kg/시간의 속도로 반응기(500 L)에 적가하였다. 혼합물을 52 내지 60℃로 가열하고, 4시간 동안 52 내지 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 샘플링하고, 매 1 및 2시간마다 HPLC로 검출하였다. C183b 및 C183c의 함량이 3% 이하이고, 연속 샘플들간의 C183b 및 C183c 함량의 변화가 0.5% 이하인 경우, 반응이 완료되었다고 간주하였다. 혼합물을 15 내지 25℃로 냉각하였다. 10 내지 20℃의 온도를 유지하면서, 혼합물의 pH를 1 M 염산 용액(33.3 kg)을 사용하여 7 내지 8로 조절하였다. 메탄올의 함량이 20% 미만이 될 때까지, 혼합물을 45℃ 이하에서 감압(-0.08 MPa 이하) 하에 농축시켰다. 혼합물을 인-라인 유체 필터로 유리-라이닝 반응기(1000 L)에 옮겼다. 10 내지 20의 온도를 유지하면서, 혼합물의 pH를 1M 염산 용액(38.3 kg)을 사용하여 3.5 내지 4.5로 조절하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고, 결정화를 위해 이 온도에서 유지시켰다. 시작한 지 8시간 후, 모액 중의 C183d의 중량%가 0.1% 이하이거나, 모액 중의 2개의 연속 샘플들 간의 C183d의 중량% 변화가 0.05% 미만이 될 때까지, 혼합물을 매 1 및 2시간마다 샘플링하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과 케익을 정제수(19.4 kg x 2) 및 석유 에터(19.4 kg x 2)로 세척하였다. 여과 케익을 무수 에탄올(8.1 kg)에 첨가한 후, 혼합물을 65±5℃로 가열하고, 0.5시간 동안 유지하였다. 65±5℃에서 정제수(10.1 kg)를 혼합물에 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 10 내지 20℃로 냉각하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 무수 에탄올(0.7 kg) 및 정제수(1.3 kg)의 혼합된 용매로 헹구어 여과 케익을 수득하고, KF(물 함량)가 0.5% 이하가 될 때까지, 이를 40 내지 45℃에서 건조된 방에서 건조시켜 C183d를 연황색 고체로서 수득하였다. 중량: 8.8 kg, 수율: 57.1%, 순도: 98.1%. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.83(br. s., 1 H) 11.44-12.00(br. s, 1 H) 7.36(s, 1 H) 2.40-2.46(m, 2 H) 2.15-2.26(m, 2 H) 1.71-1.95(m, 2 H) 1.45(s, 9 H) 1.38(s, 9 H). Mass Spec m/z 442.6/386.6/330.3(M+1).
단계 5: C184 의 제조. 5℃에서 메틸렌 클로라이드(1000 mL) 중의 C183(100 g, 226.5 mmol) 및 N-하이드록시숙신이미드(31.1 g, 269.8 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 다이이소프로필카보다이이미드(41 mL, 261.7 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 5℃에서 15분 동안 교반한 후, 주위 온도로 가온하면서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 메틸렌 클로라이드(400 mL)로 2회 헹구었다. 생성된 용액을 회전 증발기로 약 250 mL의 부피로 농축시켰다. 용액을 메탄올(700 mL)로 희석한 후, 약 700 mL의 부피로 농축시켰다. 용액을 메탄올(150 mL)로 희석하고, 약 250 mL의 부피로 농축시켰다. 32℃에서 생성된 슬러리를 n-헵탄(250 mL)으로 처리하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 18℃로 냉각하고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 침전물을 여과하고, n-헵탄(150 mL)으로 2회 헹구고, 진공에서 건조시켜 C184를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 119.5 g, 98%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.06(bs, 1H), 7.52(s, 1H), 2.90(s, 4H), 2.67-2.58(m, 2H), 2.52-2.42(m, 2H), 2.11-1.89(m, 2H), 1.53(s, 9H), 1.44(s, 9H).
단계 6: C185 의 제조. 주위 온도에서 아세토니트릴(843.7 mL) 중의 C101(213.7 g, 101.9 mmol, TFA 염, 28% 활성, 계산됨, 셀라이트 상), C184(54.9 g, 101.9 mmol) 및 분자체(120.5 g, 유형 3A)의 혼합물을 N,N-다이메틸-4-피리딘아민(31.1 g, 254.7 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 38℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 시트르산(수성 10 중량%, 120.5 mL), 이어서 물(397.7 mL)로 처리하였다. 혼합물을 약 250 mL의 부피로 농축시켰다. 혼합물에 에틸 아세테이트(854.8 mL)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 15분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 습윤 케익을 에틸 아세테이트(397.7 mL) 및 물(150.7 mL)로 세척하고; 세척을 1회 반복하였다. 상을 분리하고, 유기층을 시트르산(수성 10 중량%, 602.6 mL), 이어서 나트륨 클로라이드(수성 10 중량%, 371.2 mL)로 2회 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과 케익을 에틸 아세테이트(198.9 mL)로 2회 헹구었다. 여액을 합치고, 약 300 mL의 부피로 농축시켰다. 30분에 걸쳐 용액을 헵탄(1390 mL)의 교반된 용액에 첨가 깔대기로 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 습윤 케익을 헵탄/에틸 아세테이트(4:1, 391.7 mL)로 2회 세척하였다. 습윤 케익을 진공에서 건조시켰다. 다이클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 C185를 고체로서 수득하였다. 수율: 27.93 g, 31.0 mmol, 30.4%. LCMS m/z 901.5(M+H)+.
단계 7 및 8: C178 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C185를 C178로 전환시켰다. C178을 0.1% 포름산을 함유한 물-아세토니트릴 구배를 갖는 C-18 컬럼 상에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 31
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2R,3S)-2-[({[(1,5- 다이 하이드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ] 카바모일 }아미노) 메틸 ]-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-4-메틸펜타노산( C19 0).
Figure pct00084
단계 1: C187 의 제조. 0℃에서 다이클로로메탄(10 mL) 중의 C186(문헌[Shin, I., et al ., Journal of Organic Chemistry 2000, 65, 7667-7675]에 기재된 바와 같이 제조됨)(1.59 g, 4.33 mmol)의 용액을 하이드라진 일수화물(210 μL, 4.33 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이를 백색 침전물 형태로 수득하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 벤질 (2S)-2-(아미노옥시)-4-메틸펜타노에이트를 백색 고체로서 수득하였다. 이 고체를 메탄올에 용해시키고, C147(1.24 g, 4.54 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 진공에서 증발시켰다. n-헵탄-에틸 아세테이트(75% 에틸 아세테이트), 이어서 다이클로로메탄-메탄올 구배(1 내지 15%의 메탄올)를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 C187을 황갈색 포말로서 수득하였다. 수율: 801 mg, 1.62 mmol, 36%. LCMS m/z 492.1(M+H)+.
단계 2: C188 의 제조. 다이클로로메탄(5.0 mL) 중의 C187(800 mg, 1.62 mmol)의 용액을 1-하이드록시-숙신이미드(217 mg, 1.88 mmol) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(364 mmol, 1.76 mmol)로 처리하였다. 백색 침전물이 형성되고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 다이클로로메탄으로 헹구었다. 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 n-헵탄-에틸 아세테이트(75% 에틸 아세테이트)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 C188을 황색 포말로서 수득하였다. 수율: 458 mg, 0.778 mmol, 48%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.53(s, 1H), 7.33-7.25(m, 5H), 5.15(ABq, J AB=12.3 Hz, ΔυAB = 34.15 Hz, 2H), 4.99(dd, J=9.5, 3.9 Hz, 1H), 2.87(br s, 4H), 1.97-1.83(m, 2H), 1.72-1.63(m, 1H), 1.53(s, 9H), 0.95-0.91(dd, J=6.2, 3.9 Hz, 6H).
단계 3: C189 의 제조. 주위 온도에서 무수 아세토니트릴(5.8 mL) 중의 C101(461 mg, 0.78 mmol), C188(458 mg, 0.78 mmol) 및 셀라이트(2 g)의 혼합물을 트라이에틸아민(224 μL, 1.56 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물의 교반된 플라스크에 여과하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물, 이어서 n-헵탄으로 세척하였다. 상기 고체를 진공에서 건조시켜 항량으로 만들었다. 메틸렌 클로라이드-메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 C189를 고체로서 수득하였다. 수율: 384.7 mg, 0.40 mmol, 51.9%. LCMS m/z 951.5(M+H)+.
단계 4 및 5: C190 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C189를 C190으로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 A로 C190을 수득하였다. MS m/z 660.8 M)+ . 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.30-7.20(br s, 2H), 7.03-6.95(m, 1H), 6.81(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.22-6.16(m, 1H), 5.12(dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.48(dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1H), 4.22(d, J=4.7 Hz, 2H), 3.89-3.96(m, 1H), 3.56-3.52(m, 1H), 3.27-3.22(m, 1H), 1.76-1.64(m, 2H), 1.49-1.42(m, 1H), 0.79-0.84(m, 6H).
실시예 32
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2R,3S)-2-[({[(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ] 카바모일 }아미노) 메틸 ]-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-3-페닐프로판산(C 191 ).
Figure pct00085
실시예 31에 기재된 방법과 유사하게, 출발 물질로서 D-페닐알라닌만을 사용하여 C191을 제조하였다. 크로마토그래피 방법 A로 C191을 수득하였다. MS m/z 694.8(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.30-7.12(m, 6H), 7.10-7.04(m, 1H), 6.88(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.31-6.24(m, 1H), 5.17(dd, J=8.8, 5.8 Hz, 1H), 4.73-4.61(m, 1H), 4.20-4.29(m, 2H), 3.91-3.99(m, 1H), 3.63-3.57(m, 1H), 3.30-3.24(m, 1H), 3.10-2.98(m, 2H).
실시예 33
2-({[(1Z)-1-(5-아미노-1,2,4- 티아다이아졸 -3-일)-2-({(2R,3S)-2-[({[(1,5-다이하이드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ] 카바모일 }아미노) 메틸 ]-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C199 ).
Figure pct00086
단계 1: C193 의 제조. 다이클로로메탄(48 mL) 중의 C192(문헌[Biorg . Med . Chem. 2007, 15, 6716-6732]에 기재된 바와 같이 제조됨)(2.65 g, 6.15 mmol)의 용액을 N-하이드록시숙신이미드(0.82 g, 6.76 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(1.37 g, 6.46 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 C193을 무색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.24 g, 6.15 mmol, 100%. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.75(s, 1H), 2.88-2.77(m, 4H), 1.49(s, 6H), 1.48(s, 9H), 1.34(s, 9H).
단계 2: C194 의 제조. 40℃에서 에탄올/톨루엔(25:3, 90 mL) 중의 C193(3.24 g, 6.14 mmol) 및 C3(0.86 g, 7.37 mmol)의 용액을 10 mL로 농축시켰다. 6시간 후, 용매를 제거하고, 조질 물질을 10시간 동안 진공 하에 두고, 목적하는 생성물을 에틸 아세테이트/테트라하이드로푸란(1:1, 80 mL)으로 처리하고, 용액을 포화 중탄산 나트륨(50 mL)에 부었다. 수성층을 분리하고, 추가 에틸 아세테이트/테트라하이드로푸란(1:1, 50 mL)으로 역추출하였다. 유기층을 합치고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 조질 물질(3.00 g)을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 C194를 무색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.34 g, 2.5 mmol, 45%. LCMS m/z 529.1(M+H)+.
단계 3: C195 의 제조. 질소 하에, 무수 피리딘(4.4 mL) 중의 C194(1.34 g, 2.5 mmol)의 용액을 2℃로 냉각하고, 4-메틸벤젠설폰일 클로라이드(1.23 g, 6.3 mmol)로 처리하였다. 반응 용기를 얼음으로 패킹하고, 8℃의 냉장고에 19시간 동안 교반 없이 두었다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 10% 수성 시트르산(0.7 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 2 N HCl(2 x 25 mL), 1N HCl(2 x 25 mL), 물(1 x 25 mL), 및 염수(1 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 조질 물질을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 C195를 무색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.51 g, 2.2 mmol, 87%. LCMS m/z 683.2(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62(s, 1H), 9.24(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.77(s, 1H), 7.76(dt, J=8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.46(dd, J=8.4, 0.6 Hz, 2H), 5.28-5.23(m, 1H), 4.20-3.97(m, 2H), 2.41(s, 3H), 1.47(s, 9H), 1.36(s, 3H), 1.34(s, 9H), 1.33(s, 3H).
단계 4: C196 의 제조. 질소 하에, 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(9.2 mL) 중의 C195(1.50 g, 2.0 mmol)의 용액을 나트륨 아자이드(0.41 g, 6.3 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트/물(2:1, 150 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 역추출하였다. 합친 유기층을 물(3 x 25 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 조질 물질(1.12 g)을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 C196을 무색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.78 g, 1.4 mmol, 71%. LCMS m/z 554.2(M+H)+.
단계 5: C197 의 제조. 질소 하에, 에탄올(80 mL) 중의 C196(0.78 g, 1.41 mmol)의 용액을 백금(IV) 산화물(0.16 g, 0.71 mmol)로 충전시켰다. 혼합물을 수소로 퍼지하고, 30 psi 수소로 가압하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 흔들었다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과 케익을 에탄올로 헹구었다. 여액을 농축시켜 C197을 연회색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.74 g, 1.4 mmol, 100%. LCMS m/z 528.2(M+H)+. HPLC 체류 시간: 3.199분; 조박스(Zorbax) SB-CN(스테이블본드 애널리티칼(StableBond Analytical)) 컬럼(4.6 x 150 mm, 5.0 μm); 유속 2.8 mL/분; 검출 UV 210 nm, 230 nm, 및 254 nm; 이동상: 용매 A = 물 중의 인산(0.2%), 용매 B = 아세토니트릴(100%); 구배 용리: 0 내지 8.00분 용매 A(90%) 및 용매 B(10%), 8.00 내지 9.00분 용매 A(10%) 및 용매 B(90%), 9.00 내지 10.00분 용매 A(95%) 및 용매 B(5%) 총 가동시간 10분.
단계 6: C198 의 제조. 무수 THF(20 mL) 중의 C26-메실레이트(1.0 g, 2.3 mmol) 및 N,N'-카본일다이이미다졸(0.43 g, 2.6 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 트라이에틸아민(0.7 mL, 4.7 mmol)으로 적가 처리하고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 무수 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 C197(0.74 g, 1.3 mmol)의 용액으로 처리하고, 16.5시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고, 유기층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 조질 물질을 수득하고, 이를 2-프로판올/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 C198을 무색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.51 g, 0.57 mmol, 46%. LCMS m/z 890.4(M+H)+.
단계 7 및 8: C199 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C198을 C199로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 B로 C199를 수득하였다. LCMS m/z 634.0(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.17(bs, 2H), 8.14(s, 1H), 7.22-7.14(m, 1H), 6.98(s, 1H), 6.32-6.25(m, 1H), 5.14(dd, J=8.4, 5.7 Hz, 1H), 4.31(d, J=4.9 Hz, 2H), 3.95-3.89(m, 1H), 3.61-3.52(m, 1H), 3.28-3.18(m, 1H), 1.39(s, 3H), 1.38(s, 3H).
실시예 34
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-아미노-5- 클로로 -1,3-티아졸-4-일)-2-({(2R,3S)-2-[({[(1,5-다 이하 이드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ] 카바모일 }아미노) 메틸 ]-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )프로판산( C200 ).
Figure pct00087
실시예 33에 기재된 방법과 유사하게, C200을 제조하였다. 크로마토그래피 방법 B로 C200을 수득하였다. LCMS m/z 651.3(M-H)-. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.31(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.39(bs, 2H), 7.26-7.18(m, 1H), 6.96(s, 1H), 6.37-6.33(m, 1H), 5.14(dd, J=8.6, 5.1 Hz, 1H), 4.60(q, J=7.0 Hz, 1H), 4.30(d, J=4.9 Hz, 2H), 3.95-3.90(m, 1H), 3.75-3.67(m, 1H), 3.17-3.08(m, 1H), 1.35(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 35
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-({[(5- 하이드록시 -1-메틸-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일)카본일]아미노} 메틸 )-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2- 메틸프로판산 ( C204 ).
Figure pct00088
단계 1: C201 의 제조. 20℃에서 3목 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴(850 mL) 중의 C22(50.0 g, 215 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-1-옥실(2.40 mL, 15.1 mmol)의 용액을 0.67 M 나트륨 포스페이트 완충용액(600 mL, 0.67 M 나트륨 다이하이드로젠 포스페이트 및 0.67 M 나트륨 수소 포스페이트의 1:1 혼합물, pH 6.7)으로 처리하였다. 물(180 mL) 중의 80% 나트륨 클로라이트(48.7 g)를 용해시킴으로써 나트륨 클로라이트 용액을 제조하고, 나트륨 하이포클로라이트의 희석 용액을 물(100 mL) 중의 표백제(5.25% 나트륨 하이포클로라이트, 4.31 mmol, 6.10 mL)로 희석함으로써 제조하였다. 반응 혼합물을 35℃로 가열하고, 희석 나트륨 클로라이트 및 희석 표백제 용액을 20분에 걸쳐 10%의 첨가 깔때기로 첨가하였다. 완전히 첨가한 후, 반응물을 주위 온도로 냉각하고, 물(150 mL)로 희석하였다. 2.0 N 수산화 나트륨(약 100 mL)을 첨가함으로써 pH를 8.0로 조절하였다. 혼합물을 아황산 나트륨 용액(물(800 mL) 중의 54.0 g)에 부으면서, 온도를 20℃ 미만으로 유지시켰다. 30분 후, 혼합물을 메틸 3급-부틸 에터로 추출하였다. 유기층을 버리고, 수성층을 2.0 N 염산(약 200 mL)을 사용해 pH 2로 산성화시켜 백색 침전물을 수득하였다. 상기 침전물을 여과함으로써 수집하여 C201을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 39.8 g, 161 mmol, 75%. LCMS m/z 247.3(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31(s, 1H), 7.42-7.31(m, 5H), 6.87(s, 1H), 4.95(s, 2H).
단계 2: C202 의 제조. C202를 WO 2008/116301, 실시예 22, 페이지 66에 따라 제조하였다. 수율: 1.22 g, 4.69 mmol, 57.7%. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.02(s, 1H), 7.48-7.44(m, 2H), 7.39-7.31(m, 3H), 7.18(s, 1H), 4.86(s, 2H), 4.07(s, 3H).
단계 3: C203 의 제조. 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL) 중의 C9(750 mg, 1.42 mmol) 및 C202(425 mg, 1.64 mmol)의 용액을 N-[(다이메틸아미노)(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(1.12 g, 2.85 mmol) 및 중탄산 나트륨(301 mg, 2.85 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고, 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 2회, 헵탄으로 1회 세척하였다. 습윤 케익을 진공에서 건조시켜 조질 고체를 수득하였다. 다이클로로메탄-메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 C203을 고체로서 수득하였다. 수율: 817.5 mg, 1.06 mmol, 74.8%. LCMS m/z 768.3(M+H)+.
단계 4 및 5: C204 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C203을 C204로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 A로 C204를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.88-8.80(m, 1H), 8.04(s, 1H), 7.32(br s, 2H), 7.15(s, 1H), 6.73(s, 1H), 5.18(dd, J=8.2, 5.6 Hz, 1H), 4.24-4.19(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.63-3.48(m, 2H), 1.41(s, 3H), 1.38(s, 3H). LCMS m/z 600.3(M-H)-.
실시예 36
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2R,3S)-2-[({N-[(1,5- 다이하 이드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일)카본일]글리실}아미노) 메틸 ]-4-옥소-1-설 포아제티 딘-3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C208 ).
Figure pct00089
단계 1: C205 의 제조. 다이클로로메탄(7 mL) 중의 C39(315 mg, 0.90 mmol) 및 트라이에틸아민(318 mg, 3.14 mmol)의 용액을 3급-부틸 글리신에이트(141 mg, 1.08 mmol) 및 N-[(다이메틸아미노)(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(375 mg, 0.99 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 진공에서 농축시켜 주황색 오일을 수득하였다. 다이클로로메탄-메탄올 구배(0 내지 10%의 메탄올)를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 C205를 주황색 오일로서 수득하였다. 수율은 정량적이라고 추정하였고, 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 465.1(M+1)+.
단계 2: C206 의 제조. 조질 C205(417 mg, 0.89 mmol)를 포름산(96%, 9 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간, 50℃에서 2.5시간, 이어서 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. pH가 약 9에 이를 때까지, 포화 수성 중탄산 나트륨을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, 염산으로 산성화시킨 후, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 진공에서 농축시켜 C206을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 390 mg, 0.95 mmol, 106%. LCMS m/z 409.0(M+1)+.
단계 3: C207 의 제조. 다이클로로메탄(5.6 mL) 중의 C206(300 mg, 0.735 mmol) 및 트라이에틸아민(260 mg, 2.57 mmol)의 용액을 C9(464 mg, 0.882 mmol), 이어서 N-[(다이메틸아미노)(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(364 mg, 0.956 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 포화 수성 중탄산 나트륨으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 어두운 포말을 수득하였다. 물, 메탄올, 0.1% 포름산 구배를 포함하는 페노메넥스 맥스-RP(150 x 21.2 mm, 5μ) 컬럼을 사용해 역상 크로마토그래피하여 C207을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 200 mg, 0.22 mmol, 30%. LCMS m/z 917.3(M+1)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.80(br s, 1H), 9.33(d, J=8.6 Hz, 1H), 9.09(t, J=5.6 Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.97(t, J=5.3 Hz, 1H), 7.31-7.51(m, 10H), 7.27(s, 1H), 6.27(s, 1H), 5.32(s, 2H), 5.19(dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.01(s, 2H), 3.75-3.97(m, 3H), 3.36-3.44(m, 1H), 3.17-3.28(m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.42(s, 3H), 1.38(s, 9H), 1.37(s, 3H).
단계 4 및 5: C208 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C207을 C208로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 A로 C208을 수득하였다. LCMS m/z 660.7(M+1)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.64(t, J=5.3 Hz, 1H), 9.28(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.80-7.75(m, 1H), 7.51(s, 1H), 6.87(s, 1H), 5.15(dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.02-3.95(m, 1H), 3.95-3.83(m, 2H), 3.59-3.50(m, 1H), 3.35-3.26(m, 1H), 1.44(s, 3H), 1.42(s, 3H).
실시예 37
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-{[({[(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ]아미노} 설폰일 )아미노] 메틸 }-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C211 ).
Figure pct00090
단계 1: C209 의 제조. 무수 다이클로로메탄(4 mL) 중의 클로로설폰일 이소시아네이트(0.41 g, 2.9 mmol)의 용액을 빙욕으로 냉각하고, 3급-부탄올(0.48 mL, 5.0 mmol)을 천천히 첨가함으로써 처리하였다. 분리 플라스크에, C9(1.28 g, 2.43 mmol), 및 트라이에틸아민(0.30 g, 0.42 mL, 2.9 mmol)을 무수 다이클로로메탄(6 mL)에 용해시키고, 빙욕에서 냉각한 후, 첫번째 용액을 천천히 첨가함으로써 처리하고, 온도를 5℃ 미만으로 유지시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2 x 5 mL) 및 염수(2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 다이클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 C209를 무색 포말로서 수득하였다. 수율: 1.28 g, 2.06 mmol, 75%. LCMS m/z 706.2(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.69(br s, 1H), 10.85(s, 1H), 9.22(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 7.63(t, J=5.8 Hz, 1H), 7.20(d, J=0.6 Hz, 1H), 5.17(ddd, J=9.2, 5.5, 1.2 Hz, 1H), 3.88-3.81(m, 1H), 3.15-2.98(m, 2H), 1.43(s, 9 H), 1.40(br s, 3 H), 1.39(s, 9 H), 1.37(br s, 3 H), 1.36(s, 9 H).
단계 2: C210 의 제조. 무수 THF(6 mL) 중의 C209(0.706 g, 1.0 mmol), C19(0.34 g, 1.0 mmol) 및 트라이페닐포스핀(265 mg, 1.01 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각하고, 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.215 g, 0.211 mL, 1.06 mmol)로 처리하면서, 온도를 5℃ 미만으로 유지시켰다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간, 이어서 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 50% 헵탄 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올로 용리하여 C210을 무색 포말로서 수득하였다. 수율: 0.55 g, 0.53 mmol, 53%. LCMS m/z 1025.3(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CD2Cl2) δ 9.27-9.19(m, 1H), 8.42(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.52-7.29(m, 12H), 7.12(s, 1H), 7.02-6.94(m, 1H), 6.16(s, 1H), 5.23(t, J=5.5 Hz, 1H), 5.10(d, J=4.5 Hz, 2H), 4.95(s, 2H), 4.72(s, 2H), 4.00-3.93(m, 1H), 3.40-3.32(m, 1H), 3.28-3.19(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.54-1.51(m, 9H), 1.50(s, 9H), 1.43(s, 9H).
단계 3 및 4: C211 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C210을 C211로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 A로 C211을 수득하였다. LCMS m/z 667.3(M-1)-. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.25(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.90-7.84(m, 1H), 7.20(m, 1H), 6.85-6.79(m, 1H), 6.77(s, 1H), 5.21(dd, J=8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.29(d, J=5.1 Hz, 2H), 4.20-4.12(m, 1H), 3.43-3.34(m, 1H), 3.27-3.17(m, 1H), 1.41(s, 6H).
실시예 38
2-(5-{[({[(2 R ,3 S )-3-{[(2 Z )-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2- 카복시프 로판-2-일) 옥시 ] 이미노 }아세틸]아미노}-4-옥소-1- 설포아제티딘 -2-일] 메틸 } 카바모일 ) 옥시 ] 메틸 } 이속사졸 -3-일)-1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리디늄 (C214).
Figure pct00091
단계 1: C212 의 제조. 0℃에서 테트라하이드로푸란(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 C43(500 mg, 1.16 mmol)의 현탁액을 나트륨 보로하이드라이드(67 mg, 1.73 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 염화 암모늄(10 mL), 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 C212를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 392 mg, 0.969 mmol, 84%. LCMS m/z 405.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.25(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.28-7.46(m, 10H), 7.23(s, 1H), 5.68(t, J=6.1 Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 5.24(s, 2H), 4.61(d, J=6.1 Hz, 2H).
단계 2: C213 의 제조. 테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 C212(387 mg, 0.957 mmol)의 현탁액을 (다이이미다졸-1-일)케톤(155 mg, 0.957 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물에 C9(504 mg, 0.957 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 56시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 유기층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 조질 물질을 고체로서 수득하였다. 조질 물질을 실리카 겔(헵탄, 에틸 아세테이트, 2-프로판올) 상에서 정제하여 C213을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 370 mg, 0.387 mmol, 40%. LCMS m/z 957.5(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.29(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.29-7.45(m, 10H), 7.23(s, 1H), 6.98(br s, 1H), 5.27(s, 2H), 5.24(s, 2H), 5.21(s, 2H), 5.10-5.17(m, 1H), 3.75-3.83(m, 1H), 3.22-3.27(m, 1H), 3.09-3.21(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.39(s, 6H), 1.35(s, 9H).
단계 3 및 4: C214 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C213을 C214로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 A로 C213을 수득하였다. LCMS m/z 701.3(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.27(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.23(s, 1H), 6.89-6.85(m, 1H), 6.75(s, 1H), 5.20(s, 2H), 5.14(dd, J=8.5, 5.6 Hz, 1H), 3.94-4.02(m, 1H), 3.35-3.45(m, 2H), 1.40(s, 3H), 1.39(s, 3H).
실시예 39
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-({[4-({[(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ]아미노} 설폰일 ) 벤조일 ]아미노} 메틸 )-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C217 ).
Figure pct00092
단계 1: C215 의 제조. C26-메실레이트(5.77 g, 12 mmol, 1.5 당량의 메탄설폰산으로 추정됨)를 20분 동안 다이클로로메탄(50 ml)에서 슬러리화시킨 후, 슬러리에 3가 인산 칼륨(20%, 물(150 ml) 중의 용액(35.7 g, 15 ml))을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 층을 분리하고, 유기층을 진공에서 농축시켰다. 남은 물질을 아세토니트릴(20 ml)에 용해시켰다. 용액에 물(20 ml), 중탄산 나트륨(3.4 g, 40 mmol), 및 4-(클로로설폰일)-벤조산(2.3 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10시간 동안 교반한 후, 오일성 잔류물로부터 반응 플라스크의 하부 상에서 디켄팅하였다. 상기 아세토니트릴을 회전 증발기를 사용해 제거하고, 잔류 수성 용액을 pH 1 및 2로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 아세토니트릴로 순차적으로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜 C215를 수득하였다. 수율 3.7 g, 7.1 mmol, 71.1%. LCMS m/z 521.1(M+1) +. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.45(brs, 1H) 8.46(t, J=6.2 Hz, 1H) 8.04-8.10(m, 2H) 7.92(s, 1H) 7.81-7.85(m, 2H) 7.30-7.42(m, 10H) 5.95(s, 1H) 5.15(s, 2H) 4.89-4.94(m, 2H) 3.87(d, J=6.2 Hz, 2H).
단계 2: C216 의 제조. 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(7.7 mL) 중의 C215(1.00 g, 1.9 mmol) 및 C9(1.00 g, 1.9 mmol)의 용액을 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.80 g, 2.1 mmol) 및 N, N'-다이이소프로필에틸아민(0.4 mL, 2.3 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL) 및 물(200 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 역추출하였다. 유기층을 합치고, 물(100 mL)로 세척하고, 염수(100 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 조질 물질을 수득하고, 이를 2-프로판올/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 C216을 무색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.34 g, 1.30 mmol, 67%. LCMS m/z 1029.6(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.74(s, 1H), 9.41(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.57(t, J=5.2 Hz, 1H), 8.45(d, J=1.0, 1H), 8.39(t, J=6.4 Hz, 1H), 7.99(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.94(s, 1H), 7.81(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.42-7.29(m, 10H), 7.26(d, J=0.8 Hz, 1H), 5.95(s, 1H), 5.19-5.12(m, 1H), 5.16(s, 2H), 4.94(s, 2H), 3.97-3.90(m, 1H), 3.86(d, J=6.4 Hz, 2H), 3.56-3.38(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.40(s, 3H), 1.36(s, 9H), 1.35(s, 3H).
단계 3 및 4: C217 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C216을 C217로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 B로 C217을 수득하였다. LCMS m/z 773.0(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.36(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.64-8.57(m, 1H), 8.50-8.44(m, 1H), 8.03(s, 1H), 7.96(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.86(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08(s, 1H), 6.73(s, 1H), 5.20(dd, J=8.5, 5.9 Hz, 1H), 4.19-4.09(m, 3H), 3.85-3.76(m, 1H), 3.52-3.42(m, 1H), 1.42(s, 3H), 1.39(s, 3H).
실시예 40
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-({[3-({[(1,5- 다이 하이드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ]아미노} 설폰일 ) 벤조일 ]아미노} 메틸 )-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C218 ).
Figure pct00093
실시예 39에 기재된 방법과 유사하게, C218을 제조하였다. 크로마토그래피 방법 B로 C218을 수득하였다. LCMS m/z 773.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.36(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.65-8.58(m, 1H), 8.57-8.51(m, 1H), 8.25(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.02(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.92(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.68(t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.10(s, 1H), 6.72(s, 1H), 5.21(dd, J=8.6, 5.8 Hz, 1H), 4.19-4.11(m, 3H), 3.87-3.78(m, 1H), 3.51-3.41(m, 1H), 1.41(s, 3H), 1.39(s, 3H).
실시예 41
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-({[{[(4,6- 다이하이드록시 -3- 옥소사이클로헥사 -1,4- 다이엔 -1-일) 메틸 ]아미노}(옥소)아세틸]아미노} 메틸 )-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2- 메틸프로판산 (C 221 ).
Figure pct00094
단계 1: C219 의 제조. 0℃에서 다이클로로메탄(50 mL) 중의 C26-메실레이트(7.00 g, 14.6 mmol) 및 트라이에틸아민(4.10 mL, 29.1 mmol)의 용액을 메틸 클로로(옥소)아세테이트(1.78 g, 14.6 mmol)로 처리하였다. 첨가한 후, 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 역추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 현탁액을 여과하고, 진공에서 농축시켜 C219를 황갈색 포말로서 수득하였다. 수율: 5.96 g, 14.1 mmol, 97%. LCMS m/z 423.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.74(t, J=6.2 Hz, 1H), 7.45-7.34(m, 3H), 7.33-7.24(m, 7H), 7.08(s, 1H), 6.37(s, 1H), 5.14(s, 2H), 4.92(s, 2H), 4.41(d, J=6.2 Hz, 2H), 3.82(s, 3H).
단계 2: C220 의 제조. 테트라하이드로푸란-메탄올-물(2:2:1, 50 mL)중의 C219(5.92 g, 14.0 mmol)의 용액을 수산화 리튬 일수화물(764 mg, 18.2 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 생성된 백색 고체 현탁액을 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 상기 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 잔류의 물을 제거하기 위하여, 상기 고체를 무수 빙-아세톤 욕에서 냉동시키고, 동결건조시켜 C220을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 4.29 g, 10.5 mmol, 75%. LCMS m/z 409.1(M+H)+.
단계 3 내지 5: C221 의 제조. 실시예 35 단계 3 및 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C220을 C221로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 A로 C221을 수득하였다. MS m/z 660.7(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44(t, J=6.2 Hz, 1H), 9.28(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.79-8.76(m, 1H), 8.13(s, 1H), 7.47-7.19(br s, 2H), 6.88(s, 1H), 6.72(s, 1H), 5.18(dd, J=8.8, 5.8 Hz, 1H), 4.45(d, J=6.0 Hz, 2H), 4.03-3.98(m, 1H), 3.76-3.70(m, 1H), 3.38-3.22(m, 1H), 1.41(s, 3H), 1.40(s, 3H).
실시예 42
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-{[(4-{[(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ]아미노}-4- 옥소부탄오일 )아미노] 메틸 }-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C223 ).
Figure pct00095
단계 1: C222 의 제조. 다이클로로메탄(50 mL) 중의 C26-메실레이트(7.10 g, 14.8 mmol) 및 트라이에틸아민(4.16 mL, 29.6 mmol)의 용액을 숙신산 무수물(1.48 g, 14.8 mmol)로 처리하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 염산으로 처리하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 수성층을 다이클로로메탄으로 역추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 현탁액을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 C222를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 5.80 g, 13.2 mmol, 90%. LCMS: m/z 437.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.70(s, 1H), 7.51-7.35(m, 10H), 7.14(s, 1H), 5.52(s, 2H), 5.24(s, 2H), 4.47(s, 2H), 2.65-2.60(m, 2H), 2.58-2.53(m, 2H).
단계 2 내지 4: C223 의 제조. 실시예 35, 단계 3 및 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C222를 C223으로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 A로 C223을 수득하였다. MS m/z 688.7(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.57(t, J=5.8 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.54-7.51(m, 1H), 7.45-7.20(br s, 2H), 6.90(s, 1H), 6.73(s, 1H), 5.12(dd, J=8.6, 5.8 Hz, 1H), 4.38(d, J=6.0, 2H), 3.98-3.94(m, 1H), 3.55-3.48(m, 1H), 3.31-3.25(m, 1H), 2.46-2.40(m, 2H), 2.34-2.27(m, 2H), 1.39(s, 3H), 1.38(s, 3H).
실시예 43
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-{[(4-{[(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ] 카바모일 } 벤조일 )아미노] 메틸 }-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C226 ).
Figure pct00096
단계 1: C224 의 제조. 다이메틸아세트아마이드(25 mL) 중의 4-(메톡시카본일) 벤조산(2.69 g, 14.9 mmol)에 1,1'-카본일다이이미다졸(2.72 g, 16.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 다이메틸아세트아마이드(25 mL) 중의 C26-메실레이트(산 당량 1.5)(7.21 g, 15.0 mmol) 및 트라이에틸아민(3.14 mL, 22.5 mmol)의 용액을 적가하고, 3.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄(2 x 50 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 농축시켜 조질 생성물(26.6 g)을 수득하고, 이를 다이클로로메탄(50 mL)에 재용해시키고, 물(3 x 50 mL)로 추가 세척하여 잔류 다이메틸아세트아마이드를 제거해 C224를 고체로서 수득하였다. 수율: 7.3 g, 14.6 mmol, 98%. LCMS m/z 499.2(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.14(t, J=5.7 Hz, 1H), 8.01(q, J=8.8 Hz, 4H), 7.21-7.46(m, 10H), 6.94(s, 1H), 6.23(s, 1H), 5.12(s, 2H), 4.83(s, 2H), 4.53(d, J=5.7 Hz, 2H), 3.92(s, 3H).
단계 2: C225 의 제조. 테트라하이드로푸란(50 mL) 중의 C224(7.0 g, 14 mmol)에 수성 수산화 리튬(0.375 M, 52 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한 후, THF를 진공에서 제거하였다. 수성상을 6 M HCl(8 mL)로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 실온에서 밤새 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:2, 105 mL)으로 교반하였다. 목적하는 생성물을 여과함으로써 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 C225를 고체로서 수득하였다. 수율: 6.44 g, 13.3 mmol, 95%. LCMS m/z 485.2(M+1)+. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.13(d, J=8.4 Hz, 2H), 8.11(s, 1H), 7.95(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33-7.52(m, 11H), 6.61(s, 1H), 5.42(s, 2H), 5.10(s, 2H), 4.56(s, 2H).
단계 3 내지 5: C226 의 제조. 실시예 35, 단계 3 및 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C225를 C226으로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 A로 C226을 수득하였다. MS m/z 736.7(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36(d, J=8.4 Hz), 1H), 9.30(t, J=5.5 Hz, 1H), 8.46-8.43(m, 1H), 8.14(s, 1H), 7.96(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.91(d, J=8.4 Hz, 2H)7.40-7.22(br s, 2H), 6.94(s, 1H), 6.73(s, 1H), 5.20(dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.59(d, J=5.6 Hz, 2H), 4.15-4.10(m, 1H), 3.86-3.80(m, 1H), 3.48-3.43(m, 1H), 1.42(s, 3H), 1.40(s, 3H).
실시예 44
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-{[(3-{[(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ] 카바모일 } 벤조일 )아미노] 메틸 }-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C229 ).
Figure pct00097
단계 1: C227 의 제조. 주위 온도에서 다이클로로메탄(50 mL) 중의 3-(메톡시카본일)벤조산(2.91 g, 16.1 mmol)의 현탁액을 1,1'-카본일다이이미다졸(2.62 g, 16.1 mmol)을 처리하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물이 투명해졌다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 C26-메실레이트(7.05 g, 14.7 mmol) 및 트라이에틸아민(3.10 mL, 22.0 mmol)으로 처리하고, 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 수성 시트르산, 포화 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 현탁액을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 C227을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 6.57 g, 13.1 mmol, 90%. LCMS m/z 499.2(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CD3OH) δ 8.51(t, J=1.4 Hz, 1H), 8.19(dt, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.08(dt, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.60(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.46-7.29(m, 10H), 6.32(s, 1H), 5.31(s, 2H), 5.01(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.92(s, 3H).
단계 2: C228 의 제조. 테트라하이드로푸란(80 mL) 중의 C227(4.24 g, 8.50 mmol)의 현탁액을 1.0 M 수성 수산화 리튬(9.36 mL, 9.36 mmol)으로 처리하고, 생성된 슬러리를 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료될 때까지, 1.0 N 수산화 리튬(4 x 1.0 mL 분획)의 추가 분획을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 N 수성 염산을 사용해 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 황갈색 고체(3.85 g)를 수득하였다. 다이클로로메탄-메탄올 구배(1 내지 10%의 메탄올)를 포함하는 실리카 겔 상에서 정제하여 C228을 회백색 포말로서 수득하였다. 수율: 1.45 g, 2.99 mmol, 35%. LCMS m/z 485.2(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.52(t, J=1.7 Hz, 1H), 8.19(dt, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 8.07(ddd, J=7.8, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.59(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.48-7.26(m, 10H), 6.33(s, 1H), 5.31(s, 2H), 5.00(s, 2H), 4.47(s, 2H).
단계 3 내지 5: C229 의 제조. 실시예 35, 단계 3 및 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C228을 C229로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 A로 C229를 수득하였다. MS m/z 736.7(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40-9.29(m, 2H), 8.46-8.41(m, 1H), 8.38(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.10(s, 1H), 8.03(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.96(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.60(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.44-7.21(br s, 2H), 6.97(s, 1H), 6.73(s, 1H), 5.22(dd, 8.2, 5.6 Hz, 1H), 4.60(d, J=5.6 Hz, 2H), 4.15-4.11(m, 1H), 3.87-3.86(m, 1H), 3.48-3.43(m , 1H), 1.42(s, 3H), 1.40(s, 3H).
실시예 45
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-({[(4-{[(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일)카본일]아미노} 페닐 )아세틸]아미노} 메틸 )-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C232 ).
Figure pct00098
단계 1: C230 의 제조. 다이메틸포름아마이드(10 mL) 중의 C39(2.06 g, 5.86 mmol), 에틸(4-아미노페닐)아세테이트(1.08 g, 6.02 mmol) 및 다이이소프로필에틸 아민(1.16 mL, 6.74 mmol)의 용액을 N-[(다이메틸아미노)(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(2.34 g, 6.16 mmol)로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 현탁액을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 황갈색 오일성 고체를 수득하였다. 10% 메탄올-다이클로로메탄을 포함한 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 10% 수성 시트르산으로 2회, 포화 수성 중탄산 나트륨으로 2회 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 현탁액을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 C230을 황갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 700 mg, 1.37 mmol, 23%. LCMS m/z 513.3(M+H) +. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.43(br s, 1H), 7.72(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39-7.29(m, 5H), 7.20-7.08(m, 7H), 6.89(s, 1H), 6.36(s, 1H), 5.27(s, 2H), 4.65(s, 2H), 4.13(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 1.24(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2: C231 의 제조. 테트라하이드로푸란-메탄올-물(2:2:1, 8.0 mL) 중의 C230(700 mg, 1.37 mmol)의 용액을 수산화 리튬 일수화물(86.0 mg, 2.05 mmol)로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 염산을 사용해 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 C231을 금색 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 675 mg, 1.39 mmol, 102%. LCMS m/z 485.3(M+H) +. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27(br s, 1H), 10.81(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.59(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47-7.30(m, 10H), 7.24(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.35(s, 1H), 5.34(s, 2H), 5.04(s, 2H), 3.53(s, 2H).
단계 3 내지 5: C232 의 제조. 실시예 35, 단계 3 및 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C231을 C232로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 B로 C232를 수득하였다. LCMS m/z 736.8(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.28(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.68(dd, J=6.6, 3.6 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.54(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.20(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.85(s, 1H), 5.15(dd, J=8.6, 5.8 Hz, 1H), 3.99(dt, J=7.8, 5.8 Hz, 1H), 3.57-3.49(m, 1H), 3.33(d, J=1.8 Hz, 2H), 3.31-3.22(m, 1H), 2.04(s, 1H), 1.42(s, 3H), 1.40(s, 3H).
실시예 46
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-{[(5-{[(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ] 카바모일 }피리딘-2-일)아미노]메틸}-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2- 메틸프로판산 ( C235 ).
Figure pct00099
단계 1: C233 의 제조. 다이메틸아세트아마이드(6.0 mL) 중의 6-플루오로니코틴산(0.50 g, 3.5 mmol) 및 1,1'-카본일다이이미다졸(0.63 g, 3.9 mmol)의 용액을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 다이메틸아세트아마이드(6.0 mL) 중의 C26-메실레이트(1.7 g, 3.5 mmol) 및 트라이에틸아민(0.75 mL)의 용액으로 적가 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 물(10 mL)로 켄칭하였다. 목적하는 생성물을 다이클로로메탄(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 시트르산(2 x 10 mL)의 0.33 M 수성 용액으로 세척하고, 진공에서 10 mL로 농축시키고, 물(3 x 5 mL)로 세척하고, 진공에서 농축시켜 조질 물질(1.05 g)을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(2-프로판올/에틸 아세테이트 구배)를 사용해 정제하여 C233을 무색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.53 g, 1.15 mmol, 33%. LCMS m/z 460.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29(t, J=4.6 Hz, 1H), 8.75(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.43(td, J=6.4, 1.8 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.56-7.32(m, 11H), 6.02(s, 1H), 5.32(s, 2H), 5.01(s, 2H), 4.44(d, J=4.6 Hz, 2H).
단계 2: C234 의 제조. 중성자화된 다이메틸설폭사이드(0.5 mL) 중의 C233(0.17 g, 0.37 mmol) 및 C9(0.23 g, 0.44 mmol)의 용액을 60℃에서 27시간, 이어서 65℃에서 19시간 동안 교반하였다. 추가의 C9(0.08 g, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 65℃에서 10.5시간 동안 교반하였다. 추가의 중성자화된 다이메틸설폭사이드(0.2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 16.5시간 동안 교반하였다. 유사한 조건 하에 조절된 4개의 다른 반응물을 기재된 반응물과 합치고, 진공(2.3 torr, 실온, 94시간) 하에 농축시켜 조질 물질을 수득하였다. 합친 조질 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 및 2-프로판올/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제해 C234를 무색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.40 g, 0.41 mmol, 78%. LCMS m/z 966.5(M+H)+.
단계 3 및 4: C235 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C234를 C235로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 B로 C235를 수득하였다. LCMS m/z 710.3(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.34(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.97(t, J=5.8 Hz, 1H), 8.53(d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.00-7.91(m, 1H), 7.38-7.21(m, 1H), 6.90(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.55(d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.21(dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1H), 4.54(d, J=5.8 Hz, 2H), 4.09-4.03(m, 1H), 3.78-3.55(m, 2H), 1.41(s, 6H).
실시예 47
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2 R ,3 S )-2-{[({[3-(1,5- 다이하 이드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 이속사졸 -5-일] 메틸 } 카바모일 )아미노] 메틸 }-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C239 ).
Figure pct00100
단계 1: C236 의 제조. 테트라하이드로푸란(40 mL) 중의 C212(1.0 g, 2.5 mmol)의 용액에 프탈이미드(735 mg, 4.95 mmol) 및 트라이페닐포스핀(983 mg, 3.71 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액에 다조다이카복실산 다이벤질 에스터(872 mg, 3.71 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 56시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(25 mL)로 켄칭하고, 다이클로로메탄(150 mL)으로 희석하였다. 유기층을 물(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 현탁액을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 조질 물질을 고체로서 수득하였다. 조질 물질을 실리카 겔(헵탄, 에틸 아세테이트, 2-프로판올) 상에서 정제하여 C236을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 280 mg, 0.525 mmol, 21.0%. LCMS m/z 534.3(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24(s, 1H), 7.83-7.93(m, 4H), 7.52(s, 1H), 7.28-7.45(m, 11H), 5.25(s, 2H), 5.22(s, 2H), 5.00(s, 2H).
단계 2: C237 의 제조. 에탄올(10 mL) 중의 C236(434 mg, 0.813 mmol)의 현탁액에 하이드라진 수화물(0.2 mL, 4.06 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 뜨겁게 여과하고, 상기 고체를 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 실온에서 30분 동안 정치시켰다. 침전된 고체를 여과함으로써 수집하였다. 합친 고체인 C237을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 336 mg, 0.833 mmol, 정량적. LCMS m/z 404.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25(s, 1H) 7.54(s, 1H) 7.28-7.46(m, 10H) 7.20(s, 1H) 5.27(s, 2H) 5.24(s, 2H) 3.83(d, J=0.8 Hz, 2H).
단계 3: C238 의 제조. 테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 C237(330 mg, 0.818 mmol)의 현탁액을 1,1'-카본일다이이미다졸(133 mg, 0.818 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물에 C9(431 mg, 0.818 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 유기층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 현탁액을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 조질 물질을 고체로서 수득하였다. 조질 물질을 실리카 겔(헵탄, 에틸 아세테이트, 2-프로판올) 상에서 정제하여 C238을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 334 mg, 0.349 mmol, 42.7%. LCMS m/z 956.4(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20(br s, 1H), 8.24(s, 1H) 8.20(s, 1H) 7.53(s, 1H) 7.30-7.46(m, 10H), 7.25(s, 1H), 7.12(s, 1H), 6.98(br s, 1H), 5.26(s, 2H), 5.23(s, 2H), 5.11-5.20(m, 1H), 4.34-4.48(m, 2H), 3.65-3.77(m, 1H), 2.82(dd, J=13.3, 5.1 Hz, 1H), 2.67(dd, J=12.9, 7.2 Hz, 1H), 1.43(s, 6H) 1.36(s, 18H).
단계 4 및 5: C239 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C238을 C239로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 A로 C238을 수득하였다. LCMS m/z 698.2(M-H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.10(br s, 1H), 6.98(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.06(br s, 1H), 5.14(dd, J=8.9, 5.9 Hz, 1H), 4.30-4.37(m, 2H), 3.86-3.93(m, 1H), 3.54-3.65(m, 1H), 3.14-3.26(m, 1H), 1.39(s, 3H), 1.38(s, 3H).
실시예 48
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-({[(4-{[(1,5- 다이 하이드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ] 카바모일 } 페닐 ) 설폰일 ]아미노} 메틸 )-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C242 ).
Figure pct00101
단계 1: C240 의 제조. 아세토니트릴(5 mL) 중의 C9(1.05 g, 2.0 mmol)의 용액을 물(10 mL) 중의 중탄산 나트륨(0.86 g, 10 mmol)의 용액, 이어서 아세토니트릴(5 mL) 중의 4-(클로로설폰일)-벤조산의 현탁액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 진공에서 농축시키고, 1% 시트르산으로 산성화시켜 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과함으로써 수집하고, 20 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배인 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 C240을 수득하였다. 수율: 0.92 g, 1.3 mmol, 65%. LCMS m/z 711.2(M+H)+.
단계 2: C241 의 제조. 다이클로로메탄(15 mL) 중의 C240(0.48 g, 0.68 mmol) 및 C26(0.23 g, 0.68 mmol)의 혼합물을 N-[(다이메틸아미노)(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(0.27 g, 0.68 mmol), 및 트라이에틸아민(0.07 g, 0.1 mL, 0.68 mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1% 시트르산(3 x 10 mL)으로 세척하고, 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 겔 패드로 여과하고, 이를 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 농축시켜 C241을 수득하였다. 수율 0.42 g, 0.41 mmol, 60%. LCMS m/z 1029.3(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.94(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.92(d, J=7.2 Hz, 2 H) 7.84(d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.42-7.14(m, 10H), 7.11-7.01(m, 1H), 6.35-6.19(m, 1H), 5.10(br s, 2H), 5.08-4.99(m, 1H), 4.84-4.78(m, 1 H), 4.83-4.72(m, 2 H), 4.53-4.38(m, 2H), 3.58-3.40(m, 2H), 3.37(s, 2H), 3.23- 3.07(m, 1H), 1.51-1.29 1.48(br s, 3H), 1.44(s, 9H,) 1.39(br s, 3H), 1.35(s, 9H).
단계 3 및 4: C242 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C241을 C242로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 B로 C242를 수득하였다. LCMS m/z 773.3(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.76-12.40(m, 1H), 9.40(t, J=5.3 Hz, 1H), 9.16(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.11(br s, 1H), 8.09(dd, J=8.7, 2.0 Hz, 2H), 7.90(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.44-7.38(m, 1H), 7.34- 7.19(m, 2H), 6.90(s, 1H), 6.73(s, 1H), 5.11(dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.60-4.54(m, 2H), 3.87(m, 1H), 3.23-3.17(m, 2H), 1.38(s, 3H), 1.37(s, 3H).
실시예 49
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-{[(N-{[(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ] 카바모일 }-D- 알란일 )아미노] 메틸 }-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2- 메틸프로판산 ( C246 ).
Figure pct00102
단계 1: C243 의 제조. 다이클로로메탄(15 mL) 중의 C9(1.05 g, 2.0 mmol)의 용액을 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카본일]-D-알라닌)(0.64 g, 2.0 mmol), N-[(다이메틸아미노)(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(0.80 g, 2.0 mmol), 및 트라이에틸아민(0.29 mL, 2.0 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 1% 시트르산(3 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 50% 헵탄으로부터 에틸 아세테이트 중의 100% 에틸 아세테이트 내지 10% 이소프로판올 구배를 갖는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 C243을 수득하였다. 수율: 0.5 g, 0.6 mmol, 30%. LCMS m/z 820.3(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.87-8.76(m, 1H), 8.01(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.72(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.52(dd, J=7.4, 3.3 Hz, 2H), 7.36(t, J=7.8 Hz, 2H), 7.29-7.22(m, 5H), 6.49-6.42(m, 1H), 5.65(d, J=8.6 Hz, 1H), 5.17-5.12(m, 1H), 4.29-4.17(m, 3H), 4.11(d, J=7.0 Hz, 2H), 3.65-3.58(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.46(s, 9H), 1.42(s, 9H), 1.38(d, J=7.0 Hz, 3H).
단계 2: C244 의 제조. 다이클로로메탄(15 mL) 중의 C243(1.0 g, 1.2 mmol)의 용액을 모폴린(3.0 g, 34 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 물(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1:1 이소프로판올/에틸 아세테이트 중의 에틸 아세테이트, 이어서 10% 트라이에틸아민으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 C244를 수득하였다. 수율 0.47 g, 0.79 mmol, 65%. LCMS m/z 598.3(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.91-7.82(m, 2H), 7.34(s, 1H), 5.97-5.93(m, 1H), 5.21-5.17(m, 1H), 4.07-3.98(m, 2H), 3.72-3.68(m, 1H), 3.64(d, J=6.8 Hz, 2H), 3.32-3.22(m, 2H), 1.60(s, 6H), 1.51(s, 9H), 1.43(s, 9H), 1.41(d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 3: C245 의 제조. 무수 다이클로로메탄(5 mL) 중의 1,1'-카본일다이이미다졸(0.16 g, 1.0 mmol)의 용액을 무수 다이클로로메탄(10 mL) 중의 C26(336 mg, 1.0 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 천천히 첨가하여 처리하였다. 생성된 용액에 C244(0.47 g, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10시간 동안 교반한 후, 수성 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 불순물의 C245를 수득하였다. 수율 0.84 g, 0.70 mmol, 89%. LCMS m/z 960.5(M+H)+. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4 및 5: C246 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C245를 C246으로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 B로 C246을 수득하였다. LCMS m/z 704.3(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.03-12.22(m, 2H), 9.20(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.09(d, J=9.6 Hz, 1H), 7.76(dd, J=7.4, 2.9 Hz, 1H), 7.28(br s, 2H), 6.97(s, 1H), 6.73-6.65(m, 3H), 5.16(dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.32(d, J=4.9 Hz, 2H), 4.00(t, J=6.9 Hz, 1H), 3.94(ddd, J=4.1, 3.3, 1.9 Hz, 1H), 3.66(qd, J=3.9, 3.1 Hz, 1H), 3.22-3.13(m, 1H), 1.39(s, 3 H) 1.38(s, 3 H) 1.18(d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 50
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-{[(4-{[(1,5- 다이하 이드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ] 카바모일 }피리딘-2-일)아미노]메틸}-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C249 ).
Figure pct00103
단계 1: C247 의 제조. 다이메틸아세트아마이드(15 mL) 중의 2-플루오로피리딘-4-카복실산(1.48 g, 10.5 mmol)에 1,1'-카본일다이이미다졸(2.20 g, 13.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2,5시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이메틸아세트아마이드(20 mL) 중의 C26-메실레이트(산 당량 1.5)(5.05 g, 10.5 mmol) 및 트라이에틸아민(2.20 mL, 15.8 mmol)의 용액을 적가하고, 14시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 시트르산 용액(물(300 mL) 중의 시트르산 일수화물(21 g), 2 x 50 mL) 및 물(2 x 50 mL)로 순차적으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 n-헵탄(250 mL)으로 마쇄하여 잔류 다이메틸아세트아마이드를 제거하였다. C247을 여과함으로써 수집하고 백색 고체를 수득하였다. 수율: 3.10 g, 6.7 mmol, 64%. LCMS m/z 460.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.53(t, J=5.7 Hz, 1H), 8.20(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.83(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.39-7.48(m, 3H), 7.18-7.36(m, 7H), 6.93(s, 1H), 6.20(s, 1H), 5.15(s, 2H), 4.70(s, 2H), 4.53(d, J=5.5 Hz, 2H).
단계 2: C248 의 제조. DMSO-d6(2 mL) 중의 C9(0.53 g, 1 mmol) 및 C247(0.46 g, 1.0 mmol)의 혼합물을 55℃에서 5일 동안 질소 스트림에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/이소프로판올, 0 내지 50%의 이소프로판올 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 C248을 수득하였다. 수율: 0.2 g, 0.2 mmol, 21%. LCMS m/z 966.5(M+H)+.
단계 3 및 4: C249 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C248을 C249로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 B로 C249를 수득하였다. LCMS m/z 710.3(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.31(d, J=8.6 Hz, 1H), 9.28-9.22(m, 1H), 8.10(s, 1H), 8.06(d, J=5.6 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.51-7.27(m, 2H), 6.99-6.92(m, 2H), 6.83(s, 1H), 6.73(s, 1H), 5.21(dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.51(d, J=5.6 Hz, 2H), 4.11(q, J=6.0 Hz, 1H), 3.75-3.57(m, 2H), 1.40(s, 3H), 1.38(s, 3H).
실시예 51.
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-({[4-({[(4,5- 다이하이드록시피리딘 -2-일)카본일]아미노} 메틸 ) 벤조일 ]아미노} 메틸 )-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2- 메틸프로판산 (252).
Figure pct00104
단계 1: C250 의 제조. 다이메틸아세트아마이드(10 mL) 중의 C39(3.03 g, 8.6 mmol)의 현탁액에 1,1'-카본일다이이미다졸(1.40 g, 8.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 다이메틸아세트아마이드(10 mL) 중의 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 염(1.74 g, 8.6 mmol) 및 트라이에틸아민(1.20 mL, 8.6 mmol)의 현탁액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(2 x 60 mL)으로 추출하였다. 유기층을 30% 포화 중탄산 나트륨(30 mL)으로 세척하였다. 수성상에서 형성된 백색 침전물을 여과함으로써 수집하여 순수한 C250(1.38 g)을 수득하였다. 이어서, 유기층을 시트르산 용액(물(100 mL) 중의 시트르산 일수화물(7.2 g), 2 x 50 mL) 및 물(2 x 30 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 n-헵탄(150 mL)으로 마쇄하여 잔류의 다이메틸아세트아마이드를 제거하였다. 목적하는 생성물을 여과함으로써 수집하여 추가의 C250(1.74 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.1 g, 6.2 mmol, 72%. LCMS m/z 499.2(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51(t, J=6.0 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.84(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33-7.48(m, 12H), 6.24(s, 1H), 5.31(s, 2H), 5.03(s, 2H), 4.51(d, J=6.0 Hz, 2H), 3.85(s, 3H).
단계 2: C251 의 제조. THF(7 mL) 중의 C250(1.38 g, 2.8 mmol)에 수성 수산화 리튬(0.5 M, 7 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 1 M 염산(1 mL, 1 mmol), 물(2 mL) 및 THF(3 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 31시간 동안 교반한 후, 추가의 수산화 리튬(0.375 M, 6.6 mL)으로 처리하였다. 21시간 후, 보다 많은 수산화 리튬(1 M, 3 mL) 및 THF(10 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 23시간 동안 교반하였다. 상기와 같은 유사한 절차에 따라서, C250(1.74 g, 3.5 mmol)의 두번째 배취를 처리하였다. 2개의 조질 반응 혼합물을 합치고, 다이클로로메탄(50 mL)으로 세척하였다. 수성상을 4 M 염산(4.7 mL)으로 산성화시키면서 빙욕에서 냉각하였다. 상기 침전물을 여과하고, 얼음물(10 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 조질 C251(2.1 g)을 수득하였다. 실온에서 밤새 조질 C251을 아세토니트릴(30 mL)로 마쇄하였다. 목적하는 생성물을 여과함으로써 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 C251을 고체로서 수득하였다. 수율: 1.2 g, 3.2 mmol, 44%. LCMS m/z 379.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20(t, J=6.6 Hz, 1H), 8.16(brs, 1H), 7.88(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.31-7.54(m, 8H), 5.26(s, 2H), 4.50(d, J=6.4 Hz, 2H).
단계 3 내지 5: C252 의 제조. 실시예 39, 단계 2 및 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C251을 C252로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 B로 C252를 수득하였다. LCMS m/z 721.8(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47(bs, 1H), 9.35(d, J=9.35, 1H), 8.28(dd, J= 7.8, 2.8 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.74(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61(s, 1H), 7.37(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.77(s, 1H), 5.20(dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1H), 4.51(d, J=5.8 Hz, 2H), 4.11-4.05(m, 1H), 3.87-3.79(m, 1H), 3.43-3.34(m, 1H), 1.42(s, 3H), 1.40(s, 3H).
실시예 52
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-{[(4-{[(1,5- 다이하이드록시- 4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘- 2-일)카본일]아미노} 벤조일 )아미노] 메틸 }-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C256 ).
Figure pct00105
단계 1: C253 의 제조. 다이메틸포름아마이드(10 mL) 중의 C39(2.09 g, 5.96 mmol), 3급-부틸 4-아미노벤조에이트(1.15 g, 5.96 mmol) 및 다이이소프로필에틸 아민(1.19 mL, 6.86 mmol)의 용액을 N-[(다이메틸아미노)(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(2.38 g, 6.26 mmol)로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 3회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 현탁액을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 황갈색 고체(3.65 g)를 수득하였다. 상기 고체를 헵탄-에틸 아세테이트(1:1)로 마쇄하고, 여과하여 C253을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.85 g, 5.41 mmol, 91%. LCMS m/z 527.4(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.90(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.77(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47-7.29(M, 10H), 6.43(s, 1H), 5.34(s, 2H), 5.05(s, 2H), 1.52(s, 9H).
단계 2: C254 의 제조. 다이클로로메탄(15.0 mL) 중의 C253(1.40 g, 2.65 mmol)의 용액을 트라이플루오로아세트산(1.5 mL)으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 최소량의 다이클로로메탄에 용해시키고; 다이에틸 에터를 첨가해 황갈색 고체를 침전시켰다. 진공에서 농축시켜 C254를 황갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.55 g, 3.29 mmol, 124%. LCMS m/z 471.3(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.95(d, J=8.8Hz, 2H), 7.77(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.88-7.29(m, 10H), 6.61(s, 1H), 5.38(s, 2H), 5.09(s, 2H).
단계 3: C255 의 제조. 다이메틸포름아마이드(15 mL) 중의 C254(0.61 g, 1.0 mmol)의 현탁액을 트라이에틸아민(0.15 mL, 1.0 mmol)으로 처리하여 투명한 용액을 형성하였다. 반응 혼합물을 C9(0.55 g, 1.04 mmol), 및 N-[(다이메틸아미노)(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(0.42 g, 1.0 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 처리하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후, 다이클로로메탄(40 mL)에 현탁시켰다. 유기층이 투명해질 때까지, 현탁액을 3가 인산 칼륨(20%)으로 세척하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중의 2.5 내지 5%의 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 C255를 수득하였다. 수율 0.52 g, 0.53 mmol, 51%. LCMS m/z 980.2(M+H)+.
단계 4 및 5: C256 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C255를 C256으로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 A로 C256을 수득하였다. LCMS m/z 723.8(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.31-11.09(m, 1H), 11.09-10.91(m, 1H), 9.34(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.24(dd, J=7.0, 3.5 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.80(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.72(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.66(s, 1H), 6.74(s, 1H), 5.21(dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.14-4.07(m, 1H), 3.86-3.77(m, 2H), 1.43(s, 3H), 1.40(s, 3H).
실시예 53
2-({[(1 Z )-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2 R ,3 S )-2-{[(N-{[(1,5- 다이하이드록시- 4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘- 2-일) 메틸 ] 카바모일 }글리실)아미노] 메틸 }-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2- 메틸프로판산 ( C260 ).
Figure pct00106
단계 1: C257 의 제조. 다이클로로메탄(15 mL) 중의 C9(1.05 g, 2.0 mmol)의 용액을 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카본일]글리신(0.595 g, 2.0 mmol), N-[(다이메틸아미노)(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(0.80 g, 2.0 mmol), 및 트라이에틸아민(0.21 g, 0.29 mL, 2.0 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10시간 동안 교반하고, 1% 시트르산으로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 C257을 수득하였다. 수율: 1.2 g, 1.5 mmol, 74%. LCMS m/z 806.5(M+H)+. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: C258 의 제조. 다이메틸포름아마이드(10 mL) 중의 C257(1.2 g, 1.5 mmol)의 용액을 모폴린(2 mL, 2 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 처리하고, 침전물을 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트(150 mL)로 추출하고, 유기층을 물(2 x 50 mL) 및 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 C258을 고체 포말로서 수득하였다. 수율: 0.79 g, 1.4 mmol, 91%. LCMS m/z 584.9(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.04(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.86(t, J=5.6 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 6.05-6.01(m, 1H), 5.20(td, J=6.2, 2.2 Hz, 1H), 4.06-4.01(m, 1H), 3.83-3.75(m, 1H), 3.51-3.39(m, 2H), 3.20(s, 2H), 1.61(s, 3H), 1.52(s, 3H), 1.51(s, 9H), 1.43(s, 9H), 1.18(s, 2H).
단계 3: C259 의 제조. 40분에 걸쳐 무수 다이클로로메탄(5 mL) 중의 1,1'-카본일다이이미다졸(0.24 g, 1.5 mmol)의 용액에 무수 다이클로로메탄(20 mL) 중의 C26(0.504 g, 1.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액에 C258(0.78 g, 1.34 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 10시간 동안 교반하고, 10% 시트르산(15 mL), 수성 중탄산 나트륨(15 mL) 및 염수 용액(15 mL)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔(헵탄/에틸 아세테이트, 50 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배, 이어서 에틸 아세테이트/이소프로판올, 0 내지 50%의 이소프로판올의 구배) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 C259를 수득하였다. 수율: 0.77 g, 0.81 mmol, 60%. LCMS m/z 947.2(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.32-9.99(m, 1H), 9.01-8.76(m, 1H), 8.30-8.14(m, 1H), 7.45-7.33(m, 4H), 7.34-7.25(m, 6H), 6.92(s, 1H), 6.67(br s, 1H), 5.04(dd, J=22.0, 11.1 Hz, 2H), 4.99-4.90(m, 1H), 4.84(d, J=4.7 Hz, 2H), 4.77-4.60(m, 1H), 4.32-4.18(m, 1H), 4.12(s, 1H), 3.91(br s, 2H), 3.71(d, J=17.8 Hz, 1H), 3.17(d, J=12.1 Hz, 1H), 1.84(br s, 4H), 1.53-1.37 1.51(s, 3H), 1.47(s, 9H), 1.44(s, 3H), 1.41(s, 9H).
단계 4 및 5: C260 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C259를 C260으로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 B로 C260을 수득하였다. LCMS m/z 690.7(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.93-12.38(m, 2H), 9.25(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.80(q, J=3.5 Hz, 1H), 7.36-7.21(m, 2H), 7.00(s, 1H), 6.83(dd, J=6.2, 5.4 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 6.67(t, J=5.8 Hz, 1H), 5.16(dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.33(d, J=5.3 Hz, 2H), 4.02-3.94(m, 1H), 3.61-3.56(m, 추정된 2H; 물로 부분적으로 가려짐), 3.00-3.50(추정된 2H; 물로 가려짐), 1.40(br s, 6H).
실시예 54
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2R,3S)-2-[({N-[(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일)카본일]-L- 알란일 }아미노) 메틸 ]-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2- 메틸프로판산 ( C264 ).
Figure pct00107
단계 1: C261 의 제조. 실시예 49, 단계 1에 기재된 방법과 유사하게, C261을 제조하였다. 수율: 1.27 g, 1.55 mmol, 77%. LCMS m/z 821.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.22-9.10(m, 1H), 8.43-8.30(m, 1H), 7.71(t, J=7.2 Hz, 1H), 7.56(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.25(m, 6H), 7.19(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.37-6.27(m, 1H), 5.50(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.12(t, J=5.3 Hz, 1H), 4.41(dd, J=10.5, 3.7 Hz, 1H), 4.35-4.21(m, 2H), 4.18-4.11(m, 1H), 4.07-4.00(m, 1H), 3.63-3.54(m, 1H), 3.50-3.41(m, 1H), 1.60(s, 6H), 1.53(d, J=3.5 Hz, 3 H), 1.44-1.39(m, 18H).
단계 2: C262 의 제조. 실시예 53, 단계 2에 기재된 방법과 유사하게, C262를 제조하였다. 수율: 0.93 g, 1.6 mmol, 101%. LCMS m/z 598.9(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.04(d, J=5.5 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.91(t, J=5.8 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 6.00-5.96(m, 2H), 5.20(td, J=4.9, 2.9 Hz, 1H), 4.02(qd, J=4.7, 2.5 Hz, 1H), 3.84(qd, J=7.4, 2.1 Hz, 1H), 3.74-3.67(m, 1H), 3.13-3.03(m, 1H), 1.64(s, 6H), 1.51(s, 9H), 1.44(s, 9H), 1.40(d, J=6.8 Hz, 3 H).
단계 3: C263 의 제조. 무수 다이클로로메탄(10 mL) 중의 C39(0.304 g, 0.78 mmol) 및 C262(0,47 g, 0.78 mmol)의 용액을 N-[(다이메틸아미노)(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(0.31 g, 0.78 mmol) 및 트라이에틸아민(0.11 mL, 0.78 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10시간 동안 교반하고, 10% 시트르산(10 mL)으로 처리하였다. 유기층을 수성 중탄산 나트륨(10 ml) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 0 내지 30%의 이소프로판올로부터의 에틸 아세테이트/이소프로판올 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 C263을 수득하였다. 수율 0.29 g, 0.31 mmol, 40%. LCMS m/z 931.5(M+H)+.
단계 4 및 5: C264 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C263을 C264로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 A로 C264를 수득하였다. LCMS m/z 675.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.79(d, J=6.8 Hz, 1H), 11.12-10.48(m, 1H), 9.30(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89(t, J=5.3 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.51(s, 1H), 6.87(s, 1H), 5.15(dd, J=8.5, 5.7 Hz, 1H), 4.32(dt, J=13.8, 6.8 Hz, 1H), 3.99(dd, J=12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.52-3.42(m, 1H), 3.41-3.31(m, 1H), 1.44(s, 3H), 1.43(s, 3H), 1.28(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 55
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-{[(N-{[(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ] 카바모일 }-L- 알란일 )아미노] 메틸 }-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2- 메틸프로판산 ( C266 ).
Figure pct00108
단계 1: C265 의 제조. 2시간에 걸쳐 주위 온도에서 무수 다이클로로메탄(50 mL) 중의 1,1'-카본일다이이미다졸(1.26 g, 7.6 mmol)의 용액에 무수 다이클로로메탄(50 mL) 중의 C26(2.33 g, 6.93 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉장고에 두었다. 약 3주 후, 플라스크를 검사하였더니 침전물이 형성되었다. 상기 고체를 여과함으로써 수집하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다. 다이클로로메탄(5 mL) 및 THF(5 mL) 중의 고체(0.43 g, 1 mmol) 및 C262(0.47 g, 0.78 mmol)를 주위 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(2 x 10 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 C265를 수득하였다. 수율: 0.5 g, 0.52 mmol, 66.7%. LCMS m/z 961.2(M+H)+.
단계 2 및 3: C266 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C265를 C266으로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 A로 C266을 수득하였다. LCMS m/z 704.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 7.91(q, J=3.5 Hz, 1H), 7.22-7.48(m, 1H), 7.04(s, 1H), 6.76(m, 2H), 5.15(dd, J=8.4, 2.9 Hz, 1H), 4.37(d, J=4.5 Hz, 2H), 3.98(m, 2H), 3.15-3.68(추정됨, 2H; 물로 가려짐), 1.41(m, 3H), 1.40(m, 3H), 1.19(d, J=7.02 Hz, 3H).
실시예 56
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-({[(3-{[(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일)카본일]아미노} 페닐 )아세틸]아미노} 메틸 )-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메 틸프로판산 ( C269 ).
Figure pct00109
단계 1: C267 의 제조. 다이메틸포름아마이드(10 mL) 중의 C39(2.09 g, 5.96 mmol), 메틸(3-아미노페닐)아세테이트(1.01 g, 5.94 mmol) 및 다이이소프로필에틸 아민(1.20 mL, 6.94 mmol)의 용액을 N-[(다이메틸아미노)(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(2.37 g, 6.24 mmol)로 처리하고, 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 황갈색 침전물을 형성하였다. 상기 침전물을 여과하고, 물로 헹구고, 진공에서 건조시켜 C267을 황갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.13 g, 6.27 mmol, 105%. LCMS m/z 499.8(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.67(br s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.69(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.41-7.16(m, 12H), 7.11(s, 1H), 7.06(d, J=7.4 Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 4.78(s, 2H), 3.65(s, 3H), 3.59(s, 2H).
단계 2: C268 의 제조. 테트라하이드로푸란(15 mL) 중의 C267(1.58 g, 3.17 mmol)의 용액을 1.0 M 수성 수산화 리튬(3.8 mL, 3.8 mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수성 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 진공에서 농축시켜 C268을 황색-황갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.58 g, 3.26 mmol, 105%. LCMS m/z 485.7(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34(s, 1H), 10.84(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.53(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.47-7.26(m, 11H), 7.03(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.31(s, 1H), 5.33(s, 2H), 5.02(s, 2H), 3.30(s, 2H).
단계 3 내지 5: C269 의 제조. 실시예 35, 단계 3 및 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C268을 C269로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 A로 C269를 수득하였다. MS m/z 736.8(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.77-7.71(m, 1H), 7.65(s, 1H), 7.59-7.55(m, 1H), 7.46(s, 1H), 7.25(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.00(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 5.17(dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.04-3.98(m, 1H), 3.58-3.49(m, 1H), 3.37(d, J=4.3 Hz, 2H), 3.34-3.27(m, 1H), 1.43(s, 3H), 1.41(s, 3H).
실시예 57
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-({[(5-하이드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 카바모일 ]아미노} 메틸 )-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2- 메틸프로판산 ( C272 ).
Figure pct00110
단계 1: C270 의 제조. O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(10.8 g, 28.3 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드(20 mL) 중의 C39(7.6 g, 23 mmol), O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)하이드록실아민(3.32 g, 28.3 mmol), 및 다이이소프로필에틸아민(8.79 g, 68.0 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 물(250 mL)에 붓고, 생성된 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 메틸 3급-부틸 에터(250 mL)를 첨가하고, 이상 현탁액을 2시간 동안 교반한 후, 여과하여 백색 고체를 수집하였다. 상기 고체를 메틸 3급-부틸 에터(3 x 100 mL)로 세척하였다. 고체를 테트라하이드로푸란(100 mL)에 용해시키고, 1 N 염산(112 mL)을 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 습윤 잔류물을 메틸 3급-부틸 에터(150 mL)와 포화 수성 중탄산 나트륨(150 mL) 사이에 분배하였다. 생성된 현탁액을 밤새 교반하였다. 백색 침전물 여과함으로써 수집하고, 물(3 x 100 mL), 이어서 메틸 3급-부틸 에터(3 x 100 mL)로 세척하여 C270을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 7.12 g, 20.32 mmol, 90%. LCMS m/z 351.4(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19(s, 1 H) 7.64(s, 1 H) 7.28-7.48(m, 10 H) 5.29(d, J=9.76 Hz, 4 H).
단계 2: C271 의 제조. 1,1'-카본일다이이미다졸(386 mg, 2.31 mmol)을 아세토니트릴(50 mL) 중의 C270(754 mg, 2.15 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 75분 후, C9(810 mg, 1.54 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃로 가열하였다. 4시간 후, 반응물을 실온으로 냉각하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하여 백색 고체를 제거하였다. 여액을 농축시키고, 바이오타지 SNAP 50 g KP-SIL 컬럼(DCM/MeOH = 99:1 내지 97:3) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 C271을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.7 g, 0.815 mmol, 53 %. LCMS m/z 859.4(M+1).
단계 3 및 4: C272 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C271을 C272로 전환시켰다. 10 내지 40%(0.1% TFA-ACN/0.1% TFA-물 구배)를 사용하는 C-18 개질된 컬럼 상에서 역상 정제하여 C272를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 603.3(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm 7.58(s, 1H), 6.73(s, 1H), 6.54(s, 1H), 5.14(d, J=5.7 Hz, 1H), 3.95-4.18(m, 1H), 3.65(d, J=3.1 Hz, 1H), 3.30(dd, J=14.5, 8.5 Hz, 1H), 1.39(s, 3H), 1.38(s, 3H).
실시예 58
1-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-({[(1,5- 다이하이드 록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일)카본일]아미노} 메틸 )-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 ) 사이클로부탄카복실산 ( C274 ).
Figure pct00111
단계 1: C273 의 제조. 실시예 35, 단계 3에 기재된 방법과 유사하게, C176 및 C39를 C273으로 전환시켰다. 수율: 673.8 mg, 0.74 mmol, 56.8%. LCMS m/z 907.2(M+H)+.
단계 2 및 3: C274 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C273을 C274로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 A로 C274를 수득하였다. MS m/z 614.5(M-1)-. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08(t, J=5.5 Hz, 1H), 9.36(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.56(s, 1H), 6.94(s, 1H), 5.25(dd, J=9.2, 5.3 Hz, 1H), 4.12-4.01(m, 2H), 3.50-3.42(m, 1H), 2.52-2.41(m, 2H), 2.35-2.25(m, 2H), 1.92-1.83(m, 1H), 1.78-1.71(m, 1H).
실시예 59
1-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-({[3-({[(1,5- 다이 하이드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ]아미노} 설폰일 ) 벤조일 ]아미노} 메틸 )-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 ) 사이클로부탄카복실산 ( C276 ).
Figure pct00112
단계 1: C275 의 제조. 실온에서 아세톤(100 ml) 및 물(20 mL) 중의 C26-메실레이트(산 당량 1.5)(5.23 g, 10.9 mmol) 및 3-(클로로설폰일)벤조산(2.40 g, 10.9 mmol)에 물(20 mL) 중의 중탄산 나트륨(2.31 g, 27.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 7.5시간 동안 교반하였다. 아세톤을 진공에서 제거하였다. 다이클로로메탄(70 mL) 및 메탄올(4 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 1 M NaOH(15 mL)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 1 M NaOH(15 mL)로 교반하여 재추출하였다. 합친 수성상을 다이클로로메탄(45 mL)으로 세척한 후, 4 M HCl(5 mL)을 첨가함으로써 산성화시켰다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과함으로써 수집하고, n-펜탄으로 세척하여 C275를 고체로서 수득하였다. 수율: 2.49 g, 4.78 mmol, 44%. LCMS m/z 521.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48(t, J=6.2 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.15(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.96(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.26-7.48(m, 10H), 6.03(s, 1H), 5.17(s, 2H), 4.96(s, 2H), 3.86(d, J=6.2 Hz, 2H).
단계 2 내지 4: C276 의 제조. 실시예 39, 단계 2 및 실시예 4, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C275를 C276으로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 B로 C276을 수득하였다. LCMS m/z 785.8(M+1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.64(t, J= 5.1 Hz, 1H), 8.54(dd, J= 6.8, 3.6 Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.02(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.93(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.68(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.35(bs, 2H), 7.12(s, 1H), 6.75(s, 1H), 5.24(dd, J= 8.6, 5.7 Hz, 1H), 4.18(d, J=5.1 Hz, 2H), 4.24-4.13(m, 1H), 3.90-3.81(m, 1H), 3.56-3.45(m, 1H), 2.50-2.22(m, 4H), 1.93-1.69(m, 2H).
실시예 60
1-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-{[(4-{[(1,5- 다이하 이드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ]아미노}-4- 옥소부탄오일 )아미노] 메틸 }-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 ) 사이클로부탄카복실산 ( C277 ).
Figure pct00113
실시예 42에 기재된 방법과 유사하게, C277을 제조하였다. 크로마토그래피 방법 B로 C277을 수득하였다. LCMS m/z 701.8(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.31(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.56(t, J=5.9 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.47(dd, J= 6.3, 4.5 Hz, 1H), 7.30(bs, 2H), 6.89(s, 1H), 6.75(s, 1H), 5.14(dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.37(d, J=6.3 Hz, 2H), 3.97(dt, J=7.8, 5.6 Hz, 1H), 3.56-3.47(m, 1H), 3.41-3.32(m, 1H), 2.54-2.21(m, 4H), 2.42(t, J=7.7 Hz, 2H), 2.30(t, J=7.7 Hz, 2H), 1.93-1.70(m, 2H).
실시예 61
1-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-({[4-({[(4,5- 다이하이드록시피리딘 -2-일)카본일]아미노} 메틸 ) 벤조일 ]아미노} 메틸 )-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 ) 사이클로부탄카복실산 ( C278 ).
Figure pct00114
실시예 51에 기재된 방법과 유사하게, C278을 제조하였다. 크로마토그래피 방법 B로 C278을 수득하였다. LCMS m/z 733.8(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.38(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.29-8.24(m, 1H), 7.93(s, 1H), 7.73(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57(s, 1H), 7.36(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.76(s, 1H), 5.22(dd, J=8.6, 5.3 Hz, 1H), 4.49(d, J=6.2 Hz, 2H), 4.10(dt, J=9.2, 4.2 Hz, 1H), 3.90-3.81(m, 1H), 3.47-3.39(m, 1H), 2.52-2.22(m, 4H), 1.92-1.69(m, 2H).
실시예 62
1-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-({[4-({[(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일)카본일]아미노} 메틸 ) 벤조일 ]아미노} 메틸 )-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )사이클로부탄 카복실산 (C280).
Figure pct00115
단계 1: C279 의 제조. 다이메틸아세트아마이드(6 mL) 중의 C39(1.47 g, 4.2 mmol)의 현탁액에 1,1'-카본일다이이미다졸(0.68 g, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 다이메틸아세트아마이드(4 mL) 중의 4-(아미노메틸)벤조산(650 mg, 4.2 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 44시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 시트르산 용액(물(100 mL) 중의 시트르산 일수화물(7.5 g)의 용액, 15 mL)으로 희석하였다. 수성상에서 형성된 침전물을 여과함으로써 수집하고, 시트르산 용액(5 mL)으로 세척하여 조질 생성물(1.5 g)을 수득하였다. 조질 생성물을 다이클로로메탄/메탄올(9.5/0.5, 10 mL)로 마쇄하고, 여과함으로써 수집하고, n-펜탄으로 세척하여 C279를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.3 g, 2.7 mmol, 64%. LCMS m/z 485.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.50(t, J=6.0 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.83(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.31-7.48(m, 12H), 6.24(s, 1H), 5.31(s, 2H), 5.03(s, 2H), 4.50(d, J=6.0 Hz, 2H).
단계 2 내지 4: C280 의 제조. 실시예 39, 단계 2 및 실시예 4, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C279를 C280으로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 B로 C280을 수득하였다. LCMS m/z 749.8(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05(bs, 1H), 11.94(bs, 1H), 10.84(bs, 2H), 9.40(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.28-8.23(m, 1H), 7.88(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81(m, 1H), 7.74(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55(d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.39(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82-6.78(m, 1H), 5.23(dd, J=8.6, 5.7 Hz, 1H), 4.60-4.53(m, 2H), 4.14-4.08(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.51-3.42(m, 1H), 2.52-2.23(m, 4H), 1.92-1.72(m, 2H).
실시예 63
1-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-({[(Z)-( 시아노이미노 ){[(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ]아미노} 메틸 ]아미노} 메틸 )-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 ) 사이클로부탄카복실산 ( C283 ).
Figure pct00116
단계 1: C281 의 제조. 무수 다이클로로메탄(25 mL) 중의 C26(1.68 g, 5 mmol) 및 다이페닐시아노 카본이미데이트(1.19 g, 5 mmol)의 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 생성물(C281)을 여과함으로써 수집하고, 최소량의 다이클로로메탄으로 세척하고, 공기-건조시켰다. 여액을 농축시키고, 메틸 3급-부틸 에터로 마쇄하여 추가의 C281을 수득하고, 이를 이전에 단리된 생성물과 합쳤다. 수율: 2.03 g, 4.23 mmol, 84.7%. LCMS m/z 481.8(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30(br s, 0.5 H), 8.77(br s, 0.5 H), 8.00-8.07(m, 1 H), 6.95-7.52(m, 15 H), 6.01(br s, 0.5 H), 5.93(br s, 0.5 H), 5.24(s, 2 H), 4.99(d, J=6.63 Hz, 2 H), 4.34(d, J=18.73 Hz, 2 H).
단계 2: C282 의 제조. 아세토니트릴(15 mL) 중의 C281(0.48 g, 1 mmol), C176(0.57 g, 1 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(131 mg, 0.175 mL, 1 mmol) 및 DMAP(0.12 g, 1 mmol)의 혼합물을 40℃에서 72시간 동안 교반하였다. 추가량의 C176(0.57 g, 1 mmol)을 첨가하고, 44℃에서 72시간 동안 계속 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, C282를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.57 g, 0.59 mmol, 59.4%. LCMS m/z 960.4(M+H)+.
단계 3 및 4: C283 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C282를 C283으로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 A로 C283을 수득하였다. LCMS m/z 667.3(M-H)-. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.34-12.99(m, 1H), 10.33-10.98(m, 1H), 9.27(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.67(t, J=6.2 Hz, 1H), 7.44-7.52(m, 1H), 7.22-7.37(m, 2H), 6.88(s, 1H), 6.70(s, 1H), 5.19(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.06-4.13(m, 1H), 3.44-3.62(추정됨, 2H; 물에 의해 가려짐), 2.33-2.46(m, 2H), 2.19-2.33(m, 2H), 1.71-1.93(m, 2H).
실시예 64
1-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-{[(3-{[(1,5- 다이하 이드록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ] 카바모일 } 벤조일 )아미노] 메틸 }-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 ) 사이클로부탄카 복실산( C284 ).
Figure pct00117
실시예 44에 기재된 방법과 유사하게, C284인 회백색 고체를 제조하였다. 크로마토그래피 방법 A로 C284를 수득하였다. MS m/z 748.6(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41(d, J=8.6 Hz, 1H), 9.32(t, J=5.5 Hz, 1H), 8.46-8.41(m, 1H), 8.39(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.04(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.97(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.60(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.40-7.17(br s, 2H), 6.93(s, 1H), 6.75(s, 1H), 5.25(dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.59(d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.18-4.13(m, 1H), 3.92-3.86(m, 1H), 3.53-3.48(m, 1H), 2.50-2.45(m, 1H), 2.40-2.25(m, 3H), 1.94-1-84(m, 1H), 1.82-1.73(m, 1H).
실시예 65
1-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-({[{[(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ]아미노}(옥소)아세틸]아미노} 메틸 )-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 ) 사이클로부 탄카복실산( C286 ).
Figure pct00118
단계 1: C285 의 제조. 무수 다이메틸포름아마이드(5 mL) 중의 C176(750 mg, 1.31 mmol) 및 C220(535 mg, 1.31 mmol)의 용액을 N-[(다이메틸아미노)(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(548 mg, 1.44 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드(159 mg, 1.38 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회, 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 실리카 겔 상에서 진공에서 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드-메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 C285를 주황색 포말로서 수득하였다. 수율: 717.7 mg, 0.75 mmol, 56.9%. LCMS m/z 963.4(M+H)+.
단계 2 및 3: C286 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C285를 C286으로 전환시켜 회백색 고체를 수득하였다. 크로마토그래피 방법 A로 C286을 수득하였다. MS m/z 672.7(M)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43(t, J=5.8 Hz, 1H), 9.33(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.82-8.79(m, 1H), 8.14(s, 1H), 7.49-7.19(br s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.74(s, 1H), 5.23(dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1H), 4.46(d, J=6.0 Hz, 2H), 4.06-4.01(m, 1H), 3.81-3.75(m, 1H), 3.43-3.35(m, 1H), 2.47-2.24(m, 4H), 1.93(m, 1H), 1.83-1.73(m, 1H).
실시예 66
1-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-({[(1,5- 다이하이드 록시-4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일)카본일]아미노} 메틸 )-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 ) 사이클로펜탄카복실산 ( C289 ).
Figure pct00119
단계 1: C288 의 제조. 실시예 30, 경로 1, 단계 1 내지 9에 기재된 방법과 유사하게, C287을 제조하였다. 실시예 35, 단계 3에 기재된 방법과 유사하게, C287 및 C39를 C288로 전환시켰다. 수율: 525.1 mg, 0.57 mmol, 44.7%. LCMS m/z 920.5(M+H)+.
단계 2 및 3: C289 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C288을 C289로 전환시켜 회백색 고체를 수득하였다. 크로마토그래피 방법 A로 C289를 수득하였다. MS m/z 628.5(M-H)-. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18(t, J=5.2 Hz, 1H), 9.23(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.55(s, 1H), 6.92(s, 1H), 5.22(dd, J=9.0, 5.5 Hz, 1H), 4.05-3.93(m, 2H), 3.49-3.42(m, 1H), 2.06-1.89(m, 4H), 1.76-1.52(m, 4H).
실시예 67
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-{[(3-{[(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일)카본일]아미노} 벤조일 )아미노] 메틸 }-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메틸프로판산( C290 ).
Figure pct00120
실시예 36에 기재된 방법과 유사하게, C290을 제조하였다. 크로마토그래피 방법 A로 C290을 수득하였다. LCMS m/z 723.3(M+1)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.38(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.40-8.35(m, 1H), 8.05-8.03(m, 1H), 7.92(s, 1H), 7.88-7.86(m, 1H), 7.68(s, 1H), 7.55-7.51(m, 1H), 7.44(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 5.24(dd, J=8.6, 5.8 Hz, 1H), 4.18-4.08(m, 1H), 3.91-3.79(m, 1H), 3.50-3.35(m, 1H), 1.45(s, 3H), 1.43(s, 3H).
실시예 68
2-({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-{[(2R,3S)-2-({[(3-{[(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ] 카바모일 } 페닐 ) 설폰일 ]아미노} 메틸 )-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일]아미노}-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )-2-메 틸프로판산 ( C293 ).
Figure pct00121
단계 1: C291 의 제조. 아세토니트릴(5 mL) 중의 C9(500 mg, 0.95 mmol)의 용액을 물(5 mL) 중의 중탄산 나트륨(410 mg, 4.87 mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 현탁액에 3-(클로로설폰일)벤조산(220 mg, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 C291을 불순물의 고체로서 수득하였다. 수율: 674 mg, 0.95 mmol, 정량적. LCMS m/z 711.3(M+1)+.
단계 2: C292 의 제조. 다이클로로메탄(15 mL) 중의 조질 C291(674 mg, 0.948 mmol), C26(319 mg, 0.948 mmol), N-[(다이메틸아미노)(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(379 mg, 0.948 mmol), 및 트라이에틸아민(99 mg, 0.948 mmol)의 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산 나트륨으로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 진공에서 농축시켜 적색 포말을 수득하였다. 조질 생성물을 페노메넥스 HILIC(다이올)(250 x 21.2 mm, 5μ) 컬럼을 사용해 정제하였다(1.5분 동안 헵탄 중의 5% 에탄올; 8.5분 동안 헵탄 중의 5 내지 100%의 에탄올; 1분 동안 100% 에탄올에서 정치시킨 후; 추가 1.5분에 걸쳐 100 내지 5%의 에탄올로 감소시킴, 총 12.5 분). 상기 용매를 0.1% 포름산으로 개질시키고, 28.0 mL/분의 속도로 진행시켜 C292를 연살구색 고체로서 수득하였다. 수율: 120 mg, 0.10 mmol, 10%. LCMS m/z 1029.8(M+1)+.
단계 3 및 4: C293 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C292를 C293으로 전환시켜 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다. 크로마토그래피 방법 A로 C293을 수득하였다. LCMS m/z 773.2(M+1)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40(t, J=5.7 Hz, 1H), 9.19(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.33(br s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.17(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.99(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.76(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.43-7.21(br s, 2H), 7.40(dd, J=7.4, 3.5 Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 6.75(s, 1H), 5.17(dd, J=8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.62(d, J=5.46 Hz, 2H), 3.94-3.87(m, 1H), 3.32-3.16(m, 2H), 1.36(s, 6H).
실시예 69
({[(1Z)-1-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-({(2R,3S)-2-[({[(1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ] 카바모일 }아미노) 메틸 ]-4-옥소-1-설포아제티딘-3-일}아미노)-2- 옥소에틸리덴 ]아미노} 옥시 )아세트산( C296 ).
Figure pct00122
단계 1: C295 의 제조. 실시예 33, 단계 6에 기재된 방법과 유사하게, C176을 제조하기 위한 실시예 30, 경로 1에 기재된 방법과 유사하게 제조된 C294를 C295로 전환시켰다. 수율: 0.80 g, 0.93 mmol, 58%. LCMS m/z 861.5(M+H)+.
단계 2 및 3: C296 의 제조. 실시예 4, 경로 1, 단계 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게, C295를 C296으로 전환시켰다. 크로마토그래피 방법 B로 C296을 수득하였다. LCMS m/z 605.2(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.32(d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.28(br s, 2H), 7.19(t, J=5.1 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.40-6.32(m, 1H), 5.20(dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1H), 4.59(AB 4중선, J AB=16.6 Hz, ΔυAB=21.2 Hz, 2H), 4.32(d, J=5.1 Hz, 2H), 3.98-3.92(m, 1H), 3.67-3.58(m, 1H), 3.26-3.16(m, 1H).
실시예 70
2-(((1-(2- 아미노티아졸 -4-일)-2-(((2S,3R)-2-((3-((1,5- 다이하이드록시 -4-옥소-1,4- 다이하이드로피리딘 -2-일) 메틸 ) 우레이도 ) 메틸 )-4-옥소-1- 설포아제티딘 -3-일)아미노)-2- 옥소에틸리덴 )아미노) 옥시 )-2- 메틸프로판산
Figure pct00123
표제 화합물을 본원에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다.
생물학적 실시예
화합물의 생물학적 활성을 평가하기 위하여, 크리니칼 앤드 래버토리 스탠다드 인스티튜트(Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI, 이전에 NCCLS) 가이드라인에 따라 최소 억제 농도(MIC) 시험을 실시하여 실시예 1 내지 69에 기재된 선택된 화합물의 시험관 내 항균 활성을 평가하였다(문헌[Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically]; [Approved Standard-Eighth Edition. CLSI document M7-A8[ISBN 1-56238-689-1]. Clinical and Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2006]; 또한 [Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing]; [Twentieth Informational Supplement. CLSI document M100-S20 [ISBN1-56238-716-2]. Clinical and Laboratory Standards Institute] 참조).
MIC 측정은 화합물의 항균 활성을 평가하기 위한 표준 실험 방법이다. MIC는 밤새 배양한 후 세균의 눈에 보이는 성장을 억제하는 가장 낮은 약물 농도를 나타낸다. MIC 값을 측정하기 위하여, 한정된 균주의 세균을 약물 농도의 범위(예컨대, 0.06 내지 64 μg/mL)에서 배양하였다. 전형적으로, 약물 농도 범위는 2배로 증가(예컨대, 0.06 μg/mL, 0.12 μg/mL, 0.25 μg/mL, 0.50 μg/mL, 1.0 μg/mL 등)되고, 약 동일한 수의 세균을 모두 개별적인 다양한 약물 농도로 밤새 배양하였다. 이어서, MIC를 각각의 농도에서 약물 효과를 시각적으로 검사함으로써 측정하고, 약물이 없는 대조군과 비교하여 억제된 세균 속도를 갖는 가장 낮은 약물 농도를 확인하였다. 전형적으로, 세균은 MIC 보다 낮은 약물 농도에서 계속 성장하고, MIC 보다 높은 농도에서는 성장하지 않았다.
표 1에 기재된 MIC 값은 분석으로부터 유도되며, 각각의 시험 화합물을 2중으로 평가하였다. 2중 값이 0 내지 2배로 변화하는 경우, 2개의 값 중 낮은 값이 하기에 기록되어 있다. 일반적으로, 2중 값이 2배 초과로 변화하는 경우, 분석은 유효하기 않은 것으로 간주되고, 2중 값 사이의 편차가 2배 이하가 될 때까지 반복하였다. 상기 언급된 CLSI 가이드라인에서, 각각의 MIC 분석에서 대조균과 기준 화합물이 모두 이용되어 적절한 품질 조절을 제공한다. 이러한 대조균과 기준 화합물로 생성된 MIC 값은 상당히 유효하고 본원에 포함되기 위한 분석을 위하여 한정된 범위 내에 있을 것이 요구된다. 당업자는 MIC 값이 실험마다 다양할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, 실험마다 MIC 값이 종종 +/- 2배로 변한다는 것을 인식해야 할 것이다. 단일 MIC는 각각의 화합물과 각각의 미생물에 대해 보고되지만, 각각의 화합물은 단지 1회의 시험을 거친다고 결론짓지 않아야 할 것이다. 몇몇의 화합물은 다중 시험을 거친다. 표 1에 기재된 데이타는 화합물의 상대적 활성을 반영하고, 상기 기재된 가이드라인에 비추어 각 경우에 상이한 MIC가 생성될 수 있다.
MIC 측정에 하기 세균 균주가 사용되었다:
1) 녹농균 UC-12120: 야생형, 1091-05로 표지됨;
2) 폐렴 간균: 시프로플록사신-내성 분리주, 확장된-스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL)를 발현, 임상 분리주, 1000-02로 표지됨;
3) 카바페넴 내성 아시네토박터/해몰리티쿠스: 다중약물-내성 임상 분리주, AB-3167로 표지됨.
실시예 1 내지 69에 기재된 최종 생성물을 사용하여 하기 결과(표 1)를 수득하였다.
[표 1]
Figure pct00124
Figure pct00125

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00126

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소, 임의적으로 치환된 (C1-C6) 알킬, 또는 페닐 (C1-C6) 알킬이며, 이때 페닐 (C1-C6) 알킬의 페닐 및 (C1-C6) 알킬 잔기는 임의적으로 치환되거나;
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 (C3-C6) 사이클로알킬 또는 임의적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고;
    E는 C(H), C(F), C(Cl), 또는 N이고;
    X는 -O-C(=O)-, -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, -NH-C(=N-CN)-, -NH-T-, 또는 트라이아졸이고;
    L은 부재하거나, -(CH2)p-, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-O-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-SO2-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q-, -(CH2)p-T-C(=O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(=O)-, -NH-(CH2)p-T-, -O-(CH2)p-T-, -(CH2)p-Y-C(=O)-(CH2)q-, 또는 -(CH2)p-Y-(CH2)q-이고;
    T는 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    Y는 임의적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클이고;
    p 및 q는 서로 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
    A는
    Figure pct00127
    이고;
    R3은 수소, (C1-C3) 알킬, 또는 OH이되;
    화학식 I의 화합물은 2-(((1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((2S,3R)-2-((3-((1,5-다이하이드록시-4-옥소-1,4-다이하이드로피리딘-2-일)메틸)우레이도)메틸)-4-옥소-1-설포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-메틸프로판산을 포함하지 않는다.
  2. 하기 화학식 IA의 화합물:
    [화학식 IA]
    Figure pct00128

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로, 수소, 임의적으로 치환된 (C1-C6) 알킬, 또는 페닐 (C1-C6) 알킬이며, 이때 페닐 (C1-C6) 알킬의 페닐 및 (C1-C6) 알킬 잔기는 임의적으로 치환되거나;
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 치환된 (C3-C6) 사이클로알킬 또는 임의적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고;
    E는 C(H), C(F), C(Cl), 또는 N이고;
    X는 -O-C(=O)-, -NH-C(=O)-, -NH-SO2-, -NH-C(=N-CN)-, -NH-T-, 또는 트라이아졸이고;
    L은 부재하거나, -(CH2)p-, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-O-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-SO2-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q-, -(CH2)p-T-C(=O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(=O)-, -NH-(CH2)p-T-, -O-(CH2)p-T-, -(CH2)p-Y-C(=O)-(CH2)q-, 또는 -(CH2)p-Y-(CH2)q-이고;
    T는 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    Y는 임의적으로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클이고;
    p 및 q는 서로 독립적으로, 0, 1, 2, 또는 3이고;
    A는
    Figure pct00129
    이고;
    R3은 수소, (C1-C3) 알킬, 또는 OH이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    E가 C(H)인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가
    Figure pct00130
    이고, R3이 OH인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -NH-C(=O)-인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 -(CH2)p-NH-(CH2)q-이고; p가 0이고 q가 1인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, (C3-C6) 사이클로알킬을 형성하는, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 메틸인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -O-C(=O)-인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 및 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 부재하거나, -(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-, 또는 -(CH2)p-T-(CH2)q-이고, 이때 T는 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 또는 피리미딘인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항 및 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 부재하거나, -(CH2)r-T-(CH2)s, -(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-, 또는 -(CH2)p-T-C(=O)-NH-(CH2)q-인, 화합물.
  12. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00131
  13. 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure pct00132
  14. 하기 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 3]
    Figure pct00133
  15. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  16. 치료가 필요한 환자에게 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 세균 감염의 치료 방법.
  17. 세균 감염용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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