TW201247661A

TW201247661A - Monobactams

Info

Publication number: TW201247661A
Application number: TW100143172A
Authority: TW
Inventors: Matthew Frank Brown; Seungil Han; Manjinder Lall; Mark J Mitton-Fry; Mark Stephen Plummer; Hud Lawrence Risley; Veerabahu Shanmugasundaram; Jeremy Tyson Starr
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2010-11-29
Filing date: 2011-11-24
Publication date: 2012-12-01
Also published as: WO2012073138A1; EP2646436B1; KR101514587B1; US20150148326A1; UY33754A; KR20130112054A; CA2815821A1; JP5777725B2; MX2013005994A; ZA201304479B; US20130252935A1; CN103228652A; CA2815821C; ES2542431T3; AU2011336209A1; EP2646436A1; IL226052A0; AU2011336209B2; AR084001A1; SG190007A1

Description

201247661 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關可用於治療細菌感染、尤其是革蘭式陰性感染之新穎的單環內醯胺衍生物。本發明亦有關使用該化合物於治療細菌感染的方法，及含該化合物之藥學組成物和藥學組合物。

【先前技術】單環內醯胺是一種抗菌劑，其含有單環p_內醯胺環，不同於其他P -內醯胺類（例如頭孢菌素、碳青黴烯類和青黴素）常見之與額外的環相稠合的p-內醯胺。藥物胺曲南 (aztreonam)是上市的單環內醯胺之一範例；卡蘆莫南 (carumonam)是另一範例。此領域的早期硏究係由Squibb Institute for Medical Research 的人員所進行：Cimarusti， C. Μ. & R. Β. Sykes: Monocyclic β-lactam antibiotics.

Med. Res. Rev. 1 984，4，1-24。儘管所擇的單環內醯胺發現於25年前，但是仍然持續需要新的抗生素以對抗越來越多的抗藥性生物。雖然不限於本發明，但咸信本發明的單環內醯胺經由利用螯鐵蛋白（siderophore)-單環內醯胺共軛體而在細菌內展現鐵攝取機制。先前技術資訊請參見：M. J. Miller， et al. BioMetals (2009)，22(1)，61-75 > β-內醯胺抗生素、包含單環內醯胺的作用機制一般已爲熟悉此項技術人士所習知，涉及一或多種青黴素結合蛋 -5- 201247661 白質（PBP)的抑制’然而本發明不受限於任何理論。PBP 涉及肽聚糖（PePtid〇g1ycan)的合成，而肽聚糖是細菌細胞壁的主要成份。【發明內容】發明總論新類型的單環內醯胺已被發現。這些化合物或其藥學上可接受的鹽係如下式（1)所示：

其中

R1和R2分別獨立地爲氫、任意經取代的（CrCd烷基、或苯基（CrCd烷基，其中該苯基（(^-(：6)烷基的苯基和 (Ci-Cd烷基是任意地經取代：或 R 1和R2與彼所相連的碳原子一起形成任意經取代的 (C3-C6)環烷基或任意經取代的4-6員雜環； E 是 C(H)、C(F)、C(C1)、或 N ; χ 是-〇-ς(=〇)-、-NH-C(=0)-、-NH-S02-、 -NH-C( = N-CN)-、-NH-T-、或三唑； L 是不存在、-(CH2)P-、-(CH2)p-NH-(CH2)q-、 -(CH2)p-0-(CH2)q-、-(CH2)p-C( = 0)-NH-(CH2)q-、-(CH2)p- -6- 201247661 NH-C( = 0)-(CH2)q- ' -CH(CH3)-NH-C( = 0)-(CH2)q- ' -(CH2)p-NH-C( = 0)-NH-(CH2)q- ' -CH (CH3)*NH-c (= 〇)>H (CH2)q- ' -(CH2)p-T-S02-NH-(CH2)q- ' -(ch2)p-T-(CH2、

、-(CH2)P-T-C( = 0)-NH-(CH2)q- ' -(CH2)p-T-(CH2)q_NH c(=0)·、-nh-(ch2)p-t-、-o-(ch2)p-t- 、_(ch2)p、y C( = 0)-(CH2)q-、或-(CH2)p-Y-(CH2)q-; T是任意經取代的苯基或任意經取代的5或6員雜％ • 基； Y是任意經取代的4-6員雜環； P和q分別獨立地爲0、1、2、或3 ;

R3是氫、（Q-C3)烷基、或〇H ; 其先決條件是式（I)不包含2-((( 1-(2-胺基噻唑-4、基） ^ 2-(((2S，3R)-2-((3-((l，5-二經基-4 -酮基-1,4 -二氫 D比 U定.2、基 )甲基）脲基）甲基）-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基）歧基 )-2·酮基亞乙基）胺基）氧基）-2-甲基丙酸。另一方面，本發明提供藥學組成物，其包括式（1)所示化合物’或其藥學上可接受的鹽，及至少一種藥學上可接受的載劑。另一方面’本發明提供治療患者之細菌感染的方法，該方法包括予需要此治療的患者投服治療有效量之式⑴ 所示化合物或其藥學上可接受的鹽。 201247661 另一方面，本發明提供治療患者之革蘭式陰性細菌感染（以及由此感染所引起的病症）的方法，所述之感染包含院內感染肺炎、泌尿道感染、全身感染（菌血症和敗血症）、皮0和軟組織感染、手術感染、腹腔內感染、肺部感染 (包含患有漢性纖維變性的患者之感染），該方法包括予需要此治療的患者投服治療有效量之式（I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽。革蘭式陰性生物的範例包含綠蘑淨菌（Pseudomonas aeruginosa)、克雷伯氏肺炎桿菌 (Kl eb s i e 11 a p n e u m ο n i a e )、大腸桿菌（E s c h e r i c h i a c ο I i)、和鮑氏不動桿菌（Acinetobacter baumannii)。另一方面，本發明提供一種治療患者之革蘭式陰性細菌感染（以及由此感染所引起的病症）的方法，所述之感染包售幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori) {及後黴之极韈的胃腸道倂發症，例如消化性潰瘍、胃癌發生（gastric carcinogenesis)等）、心內膜炎、糖尿病足部感染、骨髓炎、與燒傷或創傷相關的感染、來自裝置（例如導管）的感染、眼部感染、耳部感染、和中樞神經系統感染，該方法包括予需要此治療的患者投服治療有效量之式（I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽。革蘭式陰性生物的範例包含綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa)、克雷伯氏肺炎桿菌 (Klebsiella pneumoniae)、大腸桿菌（Escherichia coli)、和鮑氏不動桿菌（Acinetobacter baumannii)。另一方面，本發明提供式（I)化合物於製備供治療細菌感染的藥物上之用途。 -8 - 201247661 另一方面，本發明提供式（I)化合物於製備供治療革蘭式陰性細菌感染（以及由此感染所引起的病症）的藥物上之用途，所述之感染包含院內感染肺炎、泌尿道感染、全身感染（菌血症和敗血症）、皮膚和軟組織感染、手術感染、腹腔內感染、肺部感染（包含患有囊性纖維變性的患者之感染）。另一方面，本發明提供式（I)化合物於製備供治療治療革.蘭式陰性細菌感染（以及由此感染所引起的病症）的藥物上之用途，所述之感染包含臁严5腐旋猙菌(//e/icWacier (及後續之相關的胃腸道倂發症，例如消化性潰瘍、胃癌發生等）、心內膜炎、糖尿病足部感染、骨髓炎、與燒傷或創傷相關的感染、來自裝置（例如導管）的感染、眼部感染、耳部感染、和中樞神經系統感染。發明之詳細說明本文之標題只是用於幫助讀者閱讀。絕無意用於以任何方式限制本發明或申請專利範圍。於一方面，本發明提供式（IA)所示化合物

-9 - 201247661 其中 R1和R2分別獨立地爲氫、任意經取代的（C^-Ce)院基、或苯基（CrC6)烷基，其中該苯基（CrC6)烷基的苯基和 (C^Ce)烷基是任意地經取代；或 R 1和R2與彼所相連的碳原子一起形成任意經取代的 (C3-C6)環烷基或任意經取代的4-6員雜環； E 是 C(H)、C(F)、C(C1)、或 N :

X 是-0-C( = 0)-、-NH-C( = 0)-、-NH-S02-、 -NH-C( = N-CN)-、-NH-T-、或三唑； L 是不存在、-(CH2)P-、-(CH2)p-NH-(CH2)q-、 -(CH2)p-0-(CH2)q-、-(CH2)p-C( = 0)-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-NH-C( = 0)-(CH2)q-、-CH(CH3)-NH-C( = 0)-(CH2V、 -(CH2)P-NH-C( = 0)-NH-(CH2)q- ' -CH(CH3)-NH-C( = 0)-NH-(CH2)q- ' -(CH2)p-T-S02-NH-(CH2)q- ' -(CH2)p-T-(CH2)q-、-(CH2)P-T-C( = 0)-NH-(CH2)q- 、 -(CH2)p-T-(CH2)q-NH-

C( = 0)- 、 -NH-(CH2)p-T- 、 -0-(CH2)p-T- 、 -(CH2)p-Y-

ChCOqCHOq-、或-(CH2)p-Y-(CH2)q-; T是任意經取代的苯基或任意經取代的5或6員雜芳基； Y是任意經取代的4-6員雜環； P和q分別獨立地爲0、1、2、或3: A是

:及 -10- 201247661 R3是氫、（G-CO烷基、或〇H。另一方面，本發明提供式（ΙΑ)所示化合物’其中E是 C(H); R1 和 R2 獨立地爲（Ci-Cs)烷基；X 是-〇-c( = 0)_; L 是-(CH2)p-NH-C( = 0)-(CH2)q- 、 -CH(CH3)-NH-C( = 0)- (CH2)q-、或-(CH2)p-T-(CH2)q-，其中丁是異噁唑、噻唑、或嘧啶；p、q、和A係如式（IA)中所定義；及R3是氫或 OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物’其中£是 C(H) ; R1和R2分別是甲基；X是-〇_C( = 〇)- ; L是 -(CH2)p-NH-C( = 0)-(CH2)q- ; p、q、和 A 係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物’其中E是 C(H) ; R1和R2分別是甲基；X是-〇-C( = 〇)- ; L是 -CHiCHy-NH-CpOHCH; q和A係如式（IA)中所定義，及R3是氮或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物’其中E是 C(H) ; R1和R2分別是甲基；X是-0-C( = 0)- ; L是 -(CHOp-TJCHOq-，其中T是異噁唑、噻唑、或嘧啶；p 、q、和A係如式（IA)中所定義；及R3是氫或〇H。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物’其中E是 C(H); R1和r2獨立地爲（C|_C6)烷基；X是三唑；l是不存在或-(CH2)p-〇-(CH2)q-; p、q、和A係如式（IA)中所定義，及R3是氨或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 201247661 C(H) IR1和R2分別是甲基；X是三唑；L是不存在；A 係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(H) ; R1和R2分別是甲基；X是三唑；L (CH2)q- ; p、q、和A係如式（IA)中所定義；及R3是氫或 OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(H) ; R1 和 R2 獨立地爲（CrCU)烷基；X 是-NH-S02- ; L 是-(CH2)p-NH-(CH2)q-或-(CH2)p-T-C( = 0)-NH-(CH2)q-，其中T是苯基；p、q、和A係如式（IA)中所定義：及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(H) ; R1 和 R2 分別是甲基；X 是-NH-S02- ; L 是-^!^)。-NH-(CH2)q- ; p、q '和A係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氫或ΟΗ » 另一方面，本發明提供式（ΙΑ)所示化合物，其中Ε是 C(H); R1 和 R2 分別是甲基；X 是-NH-S02-; L T-ChCO-NH-iCHdq-，其中T是苯基；P、q、和A係如式 (IA)中所定義；及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物’其中E是 C(H); R1和R2獨立地爲（Ci-Ce)烷基；X是-NH-T-; L是· (CH2)p-C( = 〇)-NH-(CH2)q- ; T 是吡啶：P、q、和 A 係如式 (IA)中所定義；及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物’其中E是 -12- 201247661 C(H); R1 和 R2 分別是甲基；X 是-ΝΗ·τ-: L 是-(CH2)p-C( = 0)-NH-(CH2)q- ; T 是吡啶；P、q、和 A 係如式（IA)中所定義；及R3是氫或〇Η。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(H); R1 和 R2 獨立地爲（C^Ce)烷基；X 是-NH-C( = N-CN)- ； L g -(CH2)p-NH-(CH2)q- ； P ' q ' Α 係如式（ΙΑ) 中所定義；及R3是氫或OH。

另一方面，本發明提供式（I A)所示化合物’其中E是 C(H) ; R1 和 R2 分別是甲基；X 是-NH-C( = N-CN)- ; L 是 -(CHJp-NH-iCHOq- ; p、q、和 A 係如式（IA)中所定義；及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物’其中E是 C(H) ; R1 和 R2 獨立地爲（Ci-Cj烷基；X 是-NH-C( = 0)-; L 是不 SS、-(CH2)p-、-(CH2)p_NH-(CH2)q-、-(CH2)p-〇-(CH2)q- ' -(CH2)p-C( = 0)-NH-(CH2)q- ' -(CH2 )P-NH-C( = 0)-(CH2)q-、-CH(CH3)-NH-C( = 〇)-(CH2)q-、-CH(CH3)-NH-C( = 0)-NH-(CH2)q- ' -(CH2)p-T-(CH2)q- ' -(CH2)P-T-C( = 0)-NH-(CH2)q- 、 -(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C( = 0)- 、 -(CH2)P-T- S02-NH-(CH2)q- ' -NH-(CH2)P-T- ' -〇-(CH2)p-T- > -(CH2)p-Y-C( = 0)-(CH2)q-、或-(CH2)P-Y-(CH2)q-; T 是異噁唑、噁唑、嘧啶、噻唑、或苯基；P、q、Y、和A係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（ΙΑ)所示化合物，其中E是 C(H) ; R1和R2分別是甲基；X是-NH-C( = 0)- ; L是不存 -13- 201247661 在· A係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氫或〇H。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物’其中E是 C(H) ; R1和R2分別是甲基；X是-NH-C( = 0)- ; L是 -(CH2)p-; A係如式（IA)中所定義；及r3是氫或〇H。

另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物’其中E是 C(H); R1和R2分別是甲基；X是-NH-C( = 0)-; L是 -(CHOp-NHJCHOq-; p、q、和 A 係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氫或ΟΗ。另一方面，本發明提供式（ΙΑ)所示化合物’其中Ε是 C(H); R1 是氫；R2 是異丁基：X 是-NH-C( = 0)-; L 是 -(CH2)P-NH-(CH2)q-; p、q、和 A 係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氫或ΟΗ。

另一方面，本發明提供式（ΙΑ)所示化合物’其中Ε是 C(H): R1和R2分別是甲基：X是-NH-C( = 0)-; L是 -(CH2)p-0-(CH2)q- ; p、q、和 A 係如式（IA)中所定義；及 R3是氣或0H® 另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物’其中E是 C(H) ; R1和R2分別是甲基；X是-NH-C( = 0)- ; L是 •(CH2)p-C( = 0)-NH-(CH2)q- ; p、q、和 A 係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(H) ; R1和R2分別是甲基；X是-NH-C( = 0)- ; L是 -(CHdp-NH-CbCOVCH^q- ; p、q、和 A 係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氫或OH。 -14- 201247661 另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物’其中£是 C(H) ; R1和R2分別是甲基；X是_NH-C( = 0)_ ; L是 -CH(CH3)-NH-C( = 0)-(CH2)q-; 9和 A 係如式（IA)中所定義 :及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式ΠΑ)所不化合物’其中E是 C(H) ; R1和R2分別是甲基；X是-NH-C( = 0)- ; L是 -CH(CH3)-NH-C( = 0)-NH-(CH2)q-; q 和 A 係如式（IA)中所定義；及R3是氣或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物’其中E是 C(H) ; R1和R2分別是甲基；X是_NH-C( = 0)- ; L是 -(CH2)p-T-(CH2)q-; T是異噁唑、噁唑、嘧啶、或噻唑：P 、q、和A係如式（IA)中所定義；及R3是氫或0H。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(H) ; R1和R2分別是甲基；X是-NH-C( = 0)- ; L是 -(CHdp-T-CpCO-NH-iCHOq-; T 是苯基；P、q、和 A 係如式（IA)中所定義；及R3是氫或0H。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物’其中E是 C(H) ; R1和R2分別是甲基；X是-NH-C( = 0)- ; L是 -(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C( = 0)- ; T 是苯基；p、q、和 A 係如式（IA)中所定義；及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(H) ; R1和R2分別是甲基；X是-NH-C( = 0)- ; L是 -(CH2)p-T-S02-NH-(CH2)q- ; T 是苯基；p、q、和 A 係如式（IA)中所定義；及R3是氫或OH。 -15- 201247661 另一方面，本發明提供式（ΙΑ)所示化合物，其中E是 C(H) ; R1 和 R2 分別是甲基；X 是-NH-C( = 0)- ; L 是-NH-(CH2)P-T- ; T是異噁哩、噁唑、嘧啶、或噻唑；P和A係如式（IA)中所定義；及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物’其中E是 C(H) ; R1 和 R2 分別是甲基；X 是-NH-C( = 0)- ; L 是- 0-(CH2)P-T- ; T是異噁哩、噁唑、嘧啶、或噻唑：P和A係如式（IA)中所定義；及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(H); R1和R2分別是甲基；X是-NH-C( = 0)-; L是 -(CH2)p-Y-C( = 0)-(CH2)q- ; Y 是氮雜環丁烷；P、q、和 A 係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(H) ; R1和R2分別是甲基；X是-NH-C( = 0)- ; L是 -(CH2)p-Y-(CH2)q- ; Y是氮雜環丁烷；p、q、和A係如式 (IA)中所定義；及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(C1)或N; R1和R2獨立地爲（CrCd烷基；X是-NH-C( = 0)- ; L 是-(CH2)p-NH-(CH2)q- : p、q、和 A 係如式 (IA)中所定義；及R3是氫或0H。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(C1)或N; R1是氫或甲基；R2是甲基：X是-NH-C( = 〇)-;L 是-(CH2)p-NH-(CH2)q- ; p、q、和 A 係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氮或OH。 201247661 另一方面，本發明提供式（ΙΑ)所示化合物’其中E是 C(H) ; R1 是氫；R2 是苯基（Ci-Cei)烷基；X 是-NH-C( = 0)-;L 是-(CH2)p-NH-(CH2)q- ; p、q、和 A 係如式（ΙΑ)中所定義，及R3是氨或OH。另一方面，本發明提供式（ΙΑ)所示化合物’其中E是 C(H); R1 是氫；R2 是苄基；X 是-NH-C( = 〇)-; L 是 -(CH2)p-NH-(CH2)q- ; p、q、和 A 係如式（ΙΑ)中所定義； I 及R3是氫或ΟΗ。另一方面，本發明提供式（ΙΑ)所示化合物，其中Ε是 C(H) ; R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成任意經取代的（C3-C6)環烷基；X 是-0-C( = 〇)- ; L 是-(CH2)p-NH-C( = 0)-(CH〇q-、-CH(CH3)-NH-C( = 〇)-(CH2)q-、或-(CH2)p-T-(CH2)q-，其中T是異嚼哩、曝哩、或喃症；p、q、和 A係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 | 和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基；乂是-0-(：( = 〇)-;1^是-((^2)1}-：^11-(：( = 〇)-((：112)£1-;? 、q、和A係如式（IA)中所定義；及R3是氫或oh。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(H) ; R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環戊 S ; X 是-0-C( = 0)-; L 是-CH(CH3)-NH-C( = 0)-(CH2)q-;q和A係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(H) IR1和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環 -17- 201247661 戊基；X 是-0-C( = 0)- ; L 是-(CH2)p-T-(CH2)q-，其中 T 是異噁唑、噻唑、或嘧啶；ρ、q、和Α係如式（IΑ)中所定義 :及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(H) ; R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成任意經取代的（C3-C6)環烷基；X是三唑；L是不存在或-^!^)^。-(CH2)q- ; p ' q、和A係如式（IA)中所定義：及R3是氫或 OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(H) iR1和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基；X是三唑；L是不存在；A係如式（IA)中所定義；及R3是氫或0H。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(H) ; R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基；X 是三唑；L 是-(CH2)p-0-(CH2)q- ; p ' q ' 和 A 係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(H) ; R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成任意經取代的（C3-C6)環烷基；X 是-NH-S〇2- ; L 是-(CH2)p-NH· (CHdq-或-(CH2)p-T-C( = 0)-NH-(CH2)q-，其中 T 是苯基； p、q、和A係如式（IA)中所定義；及R3是氫或〇H。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(H) ; R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基；X 是-NH-S02-; L 是-(CHJp-NHJCHOq-; p、q' 201247661 和A係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氫或〇H。另一方面，本發明提供式（ΙΑ)所示化合物，其中E是 C(H) ; R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基；X 是-NH-S02-; L 是-(CH2)p-T-C( = 0)-NH-(CH2)q- ，其中T是苯基；p、q、和A係如式（IA)中所定義；及 R3是氫或OH。

另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物’其中E是 C(H) ; R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成任意經取代的（C3-C6)環烷基；X 是-NH-T-; L 是-(CH2)p-C( = 0)-NH-(CH2)q- ; T是吡啶；p、q、和A係如式（ΙΑ)中所定義；及 R3是氫或ΟΗ。

另一方面，本發明提供式（ΙΑ)所示化合物，其中Ε是 C(H); R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基；X 是-NH-T- ; L 是-(CH2)p-C( = 0)-NH-(CH2)q- ; T 是吡啶；P、q、和A係如式（IA)中所定義；及R3是氫或OH 另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(H) ; R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成任意經取代的（C3-C6)環烷基；X 是-NH-C( = N-CN)- ; L (CH2)q- ; p、q、和A係如式（IA)中所定義；及R3是氫或 OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基；X是-NH-C(=N-CN)-;L是-(CH2)p-NH-(CH2)q-;p -19- 201247661 、q、和A係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氫或〇H。另一方面，本發明提供式（ΙΑ)所示化合物，其中E是 C(H) ; R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成任意經取代的（C3-C6)環烷基；X是-NH-C( = 0)-; L是不存在、 -(CH2)p- ' -(CH2)p-NH-(CH2)q- ' -(CH2)p-〇-(CH2)q- ' -(CH2)p-C( = 0)-NH-(CH2)q- 、 -(CH2)p-NH-C( = 0)-(CH2)q-

' -CH(CH3)-NH-C( = 0)-(CH2)q- ' -CH(CH3)-NH-C( = 〇)-NH-(CH2)q- 、 -(CH2)p-T-(CH2)q- 、 -(CH2)p-T-C( = 0)-NH- (CH2)q- ' -(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C( = 0)- ' -(CH2)p-T-S02- NH-(CH2)q·、-NH-(CH2)p-T-、-〇-(CH2)p-T-、-(CH2)p-Y-

ChOKCHJq-、或-(CHdp-YjCHdq-; T 是異噁唑 '噁唑、嘧啶、噻唑、或苯基；p、q、Y、和A係如式（IA)中所定義，及R3是氮或0Ηβ

另一方面，本發明提供式（ΙΑ)所示化合物’其中Ε是 C(H); R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基；X是-NH-C( = 0)-; L是不存在；A係如式（IA)中所定義；及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(H) ; R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基：X 是-NH-C( = 0)- ; L 是-(CH2)P- ; A 係如式（IA)中所定義；及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(H); R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基；X 是-NH-C( = 0)- ; L 是-(CHOp-NH-iCHdq- ; p、q -20- 201247661 、和A係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氫或〇H。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物’其中E是 C(H): R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基；X 是-NH-C( = 0)-; L 是-(CH2)p-0-(CH2)q-; p、q、和A係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 (^(⑴：尺1和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基；X 是-NH-C( = 0)-; L 是-(CH2)p-C( = 0)-NH-(CH2)q-;P、q、和A係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氫或0H。另一方面，本發明提供式（ΙΑ)所示化合物’其中E是 C(H) ; R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基；X 是-NH-C( = 0)- ; L 是-(<：112)1)-；^11-(：( = 〇)-((：112)(1· ;P、q、和A係如式（IA)中所定義；及R3是氫或0H。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(H) IR1和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基；X 是-NH-C( = 0)-; L 是-CH(CH3)-NH-C( = 〇)-(CH2)q· ;q和A係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（ΙΑ)所示化合物，其中E是 C(H) ; R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基；X 是-NH-C( = 0)- ; L 是-CH(CH3)-NH-C( = 〇)-NH- (CH2)q- ; q和A係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氫或0H。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物’其中£是 C(H) ; R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基；X 是-NH-C( = 0)-; L 是-(CH2)p-T-(CH2)q-; T 是異 -21 - 201247661 噁唑、噁唑、嘧啶、或噻唑；p、q、和A係如式（IA)中所定義；及R3是氨或OH® 另一方面，本發明提供式（ΙΑ)所示化合物，其中E是 C^H^R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基；X 是-NH-C( = 0)- ; L 是-(CH2)p-T-C( = 0)-NH-(CH2)q- ; T是苯基；p、q、和A係如式（ΙΑ)中所定義：及 R3是氫或ΟΗ »

另一方面，本發明提供式（ΙΑ)所示化合物，其中Ε是 C(H) ; R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基；X 是·NH-C( = 0)- : L 是-(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C( = 0)- ; T是苯基；p、q、和A係如式（ΙΑ)中所定義；及 R3是氫或0Η。

另一方面，本發明提供式（ΙΑ)所示化合物，其中Ε是 ¢:(11):111和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基；X 是-NH-C( = 0)-; L 是-(CH2)p-T-S02-NH-(CH2)q-;T是苯基；p'q、和A係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氫或ΟΗ。另一方面，本發明提供式（ΙΑ)所示化合物，其中Ε是 (:(11):111和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基；X 是-NH-C( = 0)-; L 是-NH-(CH2)P-T-: T 是異噁唑、噁唑、嘧啶、或噻唑；p和A係如式（IA)中所定義；及 R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(H) ; R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環 -22- 201247661 戊基；X 是-NH-C( = 0)-; L 是-〇-(CH2)p-T-; T 是異卩惡哩、噁唑、嘧啶、或唾唑；ρ和Α係如式（ΙΑ)中所定義·’及 R3是氫或ΟΗ。另一方面，本發明提供式（ΙΑ)所示化合物’其中 C (Η) ; R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基；X 是-NH-C( = 0)-; L 是-(CHdp-Y-CpCOJCHOq-; Y是氮雜環丁烷；p、q、和A係如式（ΙΑ)中所定義；及R3 是氫或ΟΗ。另一方面，本發明提供式（ΙΑ)所示化合物，其中Ε是 C(H) :111和R2與彼所相連的碳原子一起形成環丁基或環戊基；X 是-NH-C( = 0)-; L 是-(CHJp-YdCHdq-; Y 是氮雜環丁烷；p、q、和A係如式（IA)中所定義；及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(H) ; R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成任意經取代的 4-6 員雜環；X 是-NH-C( = 0)-; L 是-(CH2)p-NH-(CH2)q_ ;P、q、和A係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氫或OH。另一方面，本發明提供式（IA)所示化合物，其中E是 C(H) ; R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成四氫哌喃； X 是-NH-C( = 0)· ; L 是-(CH2)p-NH-(CH2)cr ; p、q、和 A 係如式（ΙΑ)中所定義；及R3是氫或另一方面，本發明提供下列化合物： -23- 201247661

OH

或其藥學上可接受的鹽。另一方面，本發明提供下列化合物：

OH

或其藥學上可接受的鹽。式（I)和式（IA)所示化合物展現抗菌活性，尤其革蘭式陰性生物。其可用於治療哺乳動物，尤其是人細菌感染。所述化合物可亦用於獸醫方面，例如治療家畜: 和寵物的感染。式（I)和式（IA)所示化合物可用於治療各種感染：尤其 -24- 201247661 是革蘭式陰性感染（以及由此感染所引起的病症），包含院內感染肺炎、泌尿道感染、全身感染（菌血症和敗血症）、皮膚和軟組織感染、手術感染、腹腔內感染、肺部感染（包含患有囊性纖維變性的患者之感染）、磨π鑕漩痒磨 (及後續之相關的胃腸道倂發症，例如消化性潰瘍、胃癌發生等）、心內膜炎、糖尿病足部感染、骨髓炎、與燒傷或創傷相關的感染、來自裝置（例如 | 導管）的感染、眼部感染、耳部感染、和中樞神經系統感染。革蘭式陰性生物的範例包含綠濃淨唐 aeruginosa) ' 克雷伯氏肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae) 、大腸桿菌（Escherichia coli)、和鮑氏不動桿菌 (Acinetobacter baumannii)。可用於本發明方法之較佳的式（IA)化合物是實例4、26、和30。爲了簡化投藥，化合物通常與至少一種賦形劑混合及調製成藥學劑型。所述之藥學劑型的範例包含錠劑、膠囊 φ 、注射用溶液/懸浮液、注射用氣溶膠、及用於經口攝取的溶液/懸浮液。另一方面，本發明提供一種藥學組成物，其包括式 (IA)化合物、或其藥學上可接受的鹽、及至少一種藥學上可接受的載劑。另一方面，本發明提供治療患者的細菌感染之方法，其包括予需要此治療的患者投服治療有效量之式（IA)化合物或其藥學上可接受的鹽。另一方面，本發明提供治療患者之革蘭式陰性細菌感 -25- 201247661 染（以及由此感染所引起的病症）的方法，所述之感染包含院內感染肺炎、泌尿道感染、全身感染（菌血症和敗血症）、皮0和軟組織感染、手術感染、腹腔內感染、肺部感染 (包含患有褒性纖維變性的患者之感染），該方法包括予需要此治療的患者投服治療有效量之式（IA)化合物、或其藥學上可接受的鹽。革蘭式陰性生物的範例包含緣蘑猙菌r (Pseudomonas aeruginosa)、克雷伯氏肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae)、大腸桿菌（Escherichia coli)、和鮑氏不動桿可用於本發明方法之較佳的式（IA )所示化合物是實例4、2 6、和3 0。另一方面，本發明提供治療患者之革蘭式陰性細菌感染（以及由此感染所引起的病症）的方法，所述之感染包含廢严5鑕漩猙彦（付w/omV (及後續之相關的胃腸道倂發症，例如消化性潰瘍、胃癌發生等）、心內膜炎、糖尿病足部感染、骨髓炎、與燒傷或創傷相關的感染、來自裝置（例如導管）的感染、眼部感染、耳部感染、和中樞神經系統感染，該方法包括予需要此治療的患者投服治療有效量之式（IA)化合物、或其藥學上可接受的鹽。革蘭式陰性生物的範例包含綠靨猙菌r彳/^e udomonas aerwgznosa) 、克雷伯氏肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae)、大腸桿菌 (Escherichia coli)、和鮑氏不動桿菌（Acinetobacter 。可用於本發明方法之較佳的式（ΙΑ)化合物是實例4、26、和30。另一方面，本發明提供式（ΙΑ)化合物於製備供治療細 201247661 菌感染的藥物上之用途。可用於製備供治療細菌感染的藥物之較佳的式（IA)化合物是實例4、26、和30。另一方面，本發明提供式（IA)化合物於製備供治療革蘭式陰性細菌感染（以及由此感染所引起的病症）的藥物上之用途，所述之感染包含院內感染肺炎、泌尿道感染、全身感染（菌血症和敗血症）、皮膚和軟組織感染、手術感染、腹腔內感染、肺部感染（包含患有囊性纖維變性的患者之感染）。可用於製備供治療革蘭式陰性細菌感染的藥物之較佳的式（IA)化合物是實例4、26、和30。另一方面，本發明提供式（IA)化合物於製備供治療革蘭式陰性細菌感染（以及由此感染所引起的病症）的藥物上之用途，所述之感染包含幽門螺旋桿菌（//e/ic〇6acier Μ/οΗ)(及後續之相關的胃腸道倂發症，例如消化性潰瘍、胃癌發生等）、心內膜炎、糖尿病足部感染、骨髓炎、與燒傷或創傷相關的感染、來自裝置（例如導管）的感染、眼部感染、耳部感染、和中樞神經系統感染。可用於製備供治療革蘭式陰性細菌感染的藥物之較佳的式（ΙΑ)化合物是實例4、26、和30。另一方面，本發明提供藥學組合物，其包括式（I)或式（ΙΑ)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、及一或多種額外的抗菌劑。本發明化合物與一或多種額外的抗菌劑之組合使用可同時、分開或依序地使用。所述之額外的抗菌劑是選自β-內醯胺類、喹諾酮類、氟喹諾酮類 '胺基糖苷類、糖肽類、脂肽類、大環內酯類、酮內酯類、鏈陽菌素 -27- 201247661 類（streptogramin)、安沙黴素類（anasamycin)、卩惡哩院酮類、多黏桿菌素類（polymyxin)、青黴素、葉酸通道抑制劑、氯黴素類（phenicol)、四環黴素類、和林可醯胺類 (lincosamide) °

另一方面，本發明提供藥學組合物，其包括式（I)或式（IA)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、及額外的抗菌劑，其中該抗菌劑是P-內醯胺抗菌劑。所述之P-內醯胺抗菌劑是選自青黴素、頭黴素類、頭孢菌素、碳青黴烯類、單環內醯胺、和β -內醯胺酶抑制劑或P -內醯胺/β -內醯胺酶抑制劑組合。較佳的Ρ-內醯胺酶抑制劑包含，但不限於，他哩巴坦（tazobactam)、克維拉酸（clavulanic acid)、舒巴坦（sulbactam)、NXL-104、NXL-105 ' 和 MK-7655。較佳的β-內醯胺/β-內醯胺酶抑制劑是CXA-201。較佳的式 (ΙΑ)化合物是實例4、26、或30。

另一方面，本發明提供藥學組合物，其包括式（I)或式（ΙΑ)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、及額外的抗菌劑，其中該抗菌劑是選自克林黴素（clindamycin)、甲硝哩（metronidazole)、安比西林（ampicillin)、峨拉西林 (piperacillin)、四環黴素、多喜黴素（doxycycline)、替格環素（tigecycline)、TP-434、PTK-0796 、健大黴素 (gentamicin)、丁胺卡那黴素（amikacin)、ACHN-490、阿奇黴素（azithromycin)、環丙沙星（ciprofloxacin)、左氧氟沙星（levofloxacin)、甲氧苄胺嘧啶/磺胺甲噁唑 (trimethoprim/sulfamethoxazole)、黏桿菌素（colistin)、多 -28- 201247661 黏桿菌素B (polylmyxin B)、亞胺培南（imipenem)、美洛培南（meropenem)、多尼培南（doripenem)、厄他培南 (ertapenem)、頭孢他定（ceftazidime)、頭孢哩琳 (cefazolin)、適伏平（cefepime)、頭孢泊勝（cefpodoxime) 、和第三代頭孢菌素。較佳的式（IA)化合物是實例4、26 、或 30。另一方面，本發明提供藥學組合物，其包括式（I)或式（IA)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、及額外的抗菌劑，其中該抗菌劑是適伏平（cefepime)。較佳的藥學組合物是實例4、26、或30與適伏平（cefepime)。另一方面，本發明提供藥學組合物，其包括式（I)或式（IA)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽·、及額外的抗菌劑，其中該抗菌劑是美洛培南（meropenem)。較佳的藥學組合物是實例4、26、或30與美洛培南（meropenem)。另一方面，本發明提供藥學組成物，其包括文中所述的藥學組合物、及至少一種藥學上可接受的載劑。另一方面，本發明提供治療患者之革蘭式陰性細菌感染（以及由此感染所引起的病症）的方法，所述之感染包含院內感染肺炎、泌尿道感染、全身感染（菌血症和敗血症）、皮膚和軟組織感染、手術感染、腹腔內感染、肺部感染 (包含患有囊性纖維變性的患者之感染），該方法包括予需要此治療的患者投服治療有效量之文中所述的藥學組合物。革蘭式陰性生物的範例包含顏蘑猙惠 aeruginosa)、克雷伯氏肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae) -29- 201247661 '大腸桿菌（Escherichia coli)、和鮑氏不動桿菌 (Acinetobacter baumannii)。另一方面，本發明提供治療患者之革蘭式陰性細菌感染（以及由此感染所引起的病症）的方法，所述之包含幽門螺旋桿菌(及後續之相關的胃腸道倂發症，例如消化性潰瘍、胃癌發生等）、心內膜炎、糖尿病足部感染、骨髓炎、與燒傷或創傷相關的感染、來自裝置（例如導管）的感染、眼部感染、耳部感染、和中樞神經系統感染，該方法包括予需要此治療的患者投服治療有效量之文中所述的藥學組合物。革蘭式陰性生物的範例包含綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa)、克雷伯氏肺炎桿菌 (Klebsiella pneumoniae)、大腸桿菌（Escherichia coli)、和鮑氏不動桿菌（Acinetobacter baumannii)。另一方面，本發明提供文中所述的藥學組合物於製備供治療革蘭式陰性細菌感染（以及由此感染所引起的病症）的藥物上之用途，所述之感染包含院內感染肺炎、泌尿道感染、全身感染（菌血症和敗血症）、皮膚和軟組織感染、 r 手術感染、腹腔內感染、肺部感染（包含患有囊性纖維變性的患者之感染）。另一方面，本發明提供文中所述的藥學組合物於製備供治療革蘭式陰性細菌感染（以及由此感染所引起的病症）的藥物上之用途，所述之感染包含磨严f鑕漩淨蘑 pWorz·)(及後續之相關的胃腸道倂發症，例如消化性潰瘍、胃癌發生等）、心內膜炎、糖尿病足部感 -30- 201247661 染、骨髓炎、與燒傷或創傷相關的感染 '來自裝置（例如導管）的感染、眼部感染、耳部感染、和中樞神經系統感染。定義除非特別指明，在包含申請專利範圍的全篇說明書中所用之術語的定義係如下文所述。複數和單數應可交換使用，而非表示數量。本文中，“（C^-CU)烷氧基”乙辭意指經由氧原子而與母體分子基團相連結之如文中所定義的（C^-C 6)烷基。（C,-C6)烷氧基的代表範例包含，但不限於，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、和己氧基。本文中，“（Q-C6)烷基”乙辭意指含1至6個碳原子之支鏈或直鏈的烷基。烷基的代表範例包含，但不限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、.和己基。（Ci-Ce)烷基可任意地經至多3個選自鹵素、氰基、-〇Ra、-SRa、和-NRaRb的取代基所取代，其中 113和Rb分別獨立地爲氫或（CrCe)烷基。本文中，“（Ci-CO烷基”乙辭意指含1至3個碳原子之支鏈或直鏈的烷基，其包含甲基、乙基、丙基、和異丙基。（Κ3)烷基可任意地經一個選自鹵素、氰基、-〇Ra、-SRa、和-NRaRb的取代基所取代，其中Ra和Rb分別獨立地爲氫或（C^-Ce)烷基。 -31 - 201247661 本文中，“氛基”乙辭意指CN基團。本文中，“鹵基”或“鹵素”乙辭意指-F、-Cl、-Br、和- 卜本文中，“苯基（C^-Ce)烷基”乙辭意指經由文中所定義的（Ci-CJ烷基而與母體分子相連結之苯基。苯基（Cl-C6) 烷基的代表範例包含，但不限於，苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、和4_苯基丁基。苯基（Ci-Cy烷基之苯基可任意地經1至5個選自下列的取代基所取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、任意經取代的（C^-C 6)烷基、任意經取代的 (Ci-Ce)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、磷酸基、酮基 ' -S02NR4、-(CH2)m-N-C(0)-R4、-(CH2)m-C(0)-N-R4、 -C(0)-R4、-C(0)-0-R4、-SR4、-S02R4 和-NR4R5，其中 R4 和R5分別獨立地爲選自氫或如上所定義之任意經取代的 (Ci-Ce)烷基’及m是0至4。此外，苯基（C^-Ce)烷基之 (C 1 - C 6)院基可亦任意地經1至3個取代基所取代，其中該取代基是選自鹵素、氰基、-〇Ra、-SRa、和-NRaRb，其中113和Rb分別獨立地爲氫或（CrCd烷基。 “4-6員雜環基環”、”4至6員雜環基環”或“4-6員雜環”乙辭意指任何含有選自氧、氮或硫的雜原子之4員環 :或含有下列雜原子的5或6員環：1、2、或3個氮原子 ;1個氧原子；1個硫原子；1個氮原子和1個硫原子；1 個氮原子和1個氧原子；在不相鄰位置的2個氧原子；在不相鄰位置的1個氧原子和1個硫原子；或在不相鄰位置的2個硫原子。所述之5員環含有0至1個雙鍵，所述之 -32- 201247661 6員環含有0至2個雙鍵。本發明的雜環包含，但不限於 ’氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、哌啶、吡略啶、四氫呋喃、四氫哌喃、四氫噻吩、哌嗪、嗎啉、四氫三嗪、四氫吡唑、四氫噁唑、四氫噁嗪、硫代嗎啉、和四氫嘧啶。本發明的雜環基環任意地經1、2或3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、氰基 '硝基、羥基、任意經取代的（Crco烷基、任意經取代的（Cl_c6)烷氧基、三氟 ^ 甲基、三氟甲氧基、磷酸基、酮基、30^114'-(。112)111-1^-C(0)-R4、-(CH2)m-C(0)-N-R4、-C(〇)-R4、-C(0)-〇-R4、 -SR4、-S02R4和-NR4R5，其中r4和R5分別獨立地爲選自氫或如上所定義之任意經取代的（Cl_C6)烷基，及m是0 至4。所述之取代基可相同或不同，且可位於環中化學上允許的任何位置。所述之雜環基環中之任何氮原子可任意地經（C^-Ce)烷基所取代’若此取代是化學上允許的話。此外，本發明包含雜環中所含的任何氮原子經二個獨立之 φ 如上所定義的（c 1 - c6)烷基所取代，以形成四級胺或銨陽離子。 “羥基”乙辭意指OH基團。 “硝基”乙辭在本文中意指N〇2基團" “酮基”乙辭在本文中意指=0。 “任意經取代的苯基”乙辭意指可任意地經i至5個獨立選自下列的取代基所取代之苯基環：鹵素、氰基、硝基、經基、任意經取代的（Ci-Cj烷基、任意經取代的（C,-C6)烷氧基 '三氟甲基、三氟甲氧基、磷酸基、_s〇2NR4 * 33 - 201247661 、-(CH2)m-N-C(0)-R4、_(CH2)m-C(0)-N-R4、-C(0)-R4、 -C(〇)-0-R4、-SR4、-S02R4 和-NR4R5，其中 R4、R5 和 m 係如上所定義。本文中’ “5至6員雜芳基”、“5 _6員雜芳基環，，、或 “5-6員雜芳基”乙辭意指含有—或多個雜原子的5或6員芳族環。這些芳族環可含有1、2、或3個氮原子；1個氧原子；1個硫原子；1個氮原子和1個硫原子；或1個氮原子和1個氧原子。所述之5至6員雜芳基的範例包含，但不限於，吡陡基、噠嗪基、咪唑基、嘧D定基、吡哩基、三哩基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基、和呋咕基。本發明的雜芳基環任意地經1至 3個獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、任意經取代的（Ci-Ce)烷基、任意經取代的（C^Cd 烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、磷酸基、-so2nr4、 -(CH2)m-N-C(0)-R4、-(CH2)m-C(0)-N-R4、-C(0)-R4 ' -C(O)-0-R4、-SR4、-S02R4 和- NR4R5，其中 R4、R5 和 m 係如上所定義。 “治療有效量”乙辭意指式（I)所示化合物當投服至患者時產生所欲的效果之量。效果的範例包含，但不限於：減輕與細菌感染有關的病徵之嚴重度、減少受感染組織的細菌數、和/或預防受感染組織的細菌數增加、消除細菌、及預防與感染有關的患者死亡率》 “患者”乙辭意指溫血動物，例如天竺鼠、小鼠、大鼠 -34- 201247661 、沙鼠、貓、兔、犬、猴、黑猩猩、豬、牛、人類等。 “治療”乙辭意指化合物之解除、減輕或減緩患者的細菌感染（或病症）或任何與該疾病有關組織受損的能力。須明白亦包括包含在手術、牙科療程等之前的預防性使用，在這些療程中健康照護專家經常投服抗生素以減少感染的可能性。 “藥學上可接受”乙辭表示物質或組成物必須與其他成份（包括調合物）和/或以彼治療的哺乳動物在化學/或毒性學上相容。 “藥學上可接受的載劑”或“載劑”乙辭意指任何類型之無毒性、惰性固體、半固體或液態塡料、稀釋劑、包覆材料、或調配助劑。可用作藥學上可接受的載劑之材料的一些範例是糖類例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素和其衍生物例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素乙酸酯；黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；可可脂和栓劑用蠟；油類例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；甘醇類例如丙二醇；酯類例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊膠；緩衝劑例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等滲食鹽水； Ringer氏液；乙醇；及磷酸鹽緩衝液；及其他無毒性相容的潤濕劑例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，並且可根據熟悉調配技術人士的判斷，組成物中亦可存在有色料、脫膜劑、塗覆劑、增甜劑、調味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。 “異構物”乙辭意指“立體異構物”和/或“幾何異構物”， -35- 201247661 其定義如下文所述。 “立體異構物”乙辭意指具有一或多個掌性中心且每個掌性中心可分別以R或S構型存在之化合物。立體異構物包含所有非鏡像異構型、鏡像異構型和差向立體異構型，以及其外消旋物和混合物。 “幾何異構物”乙辭意指化合物可以順式、反式、同 (syn)、逆（anti)、反側（ewigegewj (E)、和同側（zwsaw/ne”） (Z)形式及其混合物存在。式（I)所示化合物、式（IA)所示化合物、和本發明化合物等用語在本文中交互使用，應視爲同義詞。本文中“藥學上可接受之鹽”乙辭，除非特別指明，包含可存在於本發明化合物中之酸性或鹼性基團的鹽。在性質上爲鹼性之本發明的化合物可與多種無機酸和有機酸形成許多種鹽類。可用於製備此種鹼性化合物之藥學上可接受之酸加成鹽的酸是可形成無毒性酸加成鹽的酸，所述之無毒性酸加成鹽即含有藥學上可接受之陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和帕莫酸鹽（pamoate)[即 1，1’-伸甲基-雙（2-羥基-3-萘甲酸鹽）]。除了上述的酸以外 -36- 201247661 ，含有鹼性基團（例如胺基）之本發明的化合物可與多種胺基酸形成藥學上可接受之鹽。

本發明亦有關本發明化合物之鹼加成鹽，包含，但不限於，由下列藥學上可接受的陽離子所衍生的鹽：例如，鹸金屬陽離子（例如鉀和鈉）及鹼土金屬鹽陽離子（例如鈣和鎂）、鋁或水溶性胺加成鹽（例如N-甲基還原葡糖胺（N-methylglucamine) (meglumine))、和低級院醇銨及藥學上可接受的有機胺之其他鹼鹽。所述之鹼鹽的非限定性範例包含鋁鹽、精胺酸鹽、N，N’-二苄基乙二胺鹽（benzathine) 、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、三羥甲基甲胺鹽和鋅鹽。可亦形成酸和鹼的半鹽，例如，半硫酸鹽 (hemisulphate)、半銘鹽（hemicalcium)、和半鈉鹽。適合的鹽之評論請參見 Stahl and Wermuth 之 “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”（Wiley-VCH，2002)。製備本發明化合物之藥學上可接受的鹽之方法係爲習知。其詳細說明如下文實例1 至6 9。一些式（I)化合物可以幾何異構物形式存在。式（I)化合物可具有一或多個不對稱中心，因而存在有二或多個立體異構型。本發明包含式（I)所示化合物之所有的個別立體臭構物及幾何異構物及其混合物。個別鏡像異構物可經由掌性分離或於合成中使用相關的鏡像異構物而得到》此外’本發明化合物可以未溶劑化的形式存在，及以 -37- 201247661 與藥學上可接受的溶劑（例如水（水合物）、乙醇等）形成的溶劑合物之形式存在。通常，對本發明目的而言，溶劑合物的形式視爲等同於未溶劑化的形式。化合物亦可以一或多種結晶狀態存在，即多晶形，或其可以無晶形固體的形式存在。所有上述的形式均涵蓋在申請專利範圍內。本發明亦有關本發明化合物的前驅藥物。因此，本發明化合物之一些本身可能具有極少或不具有藥理活性的衍生物當投服至接受者體內或接受者上時，可藉由例如水解斷裂而轉換成具有所欲活性之本發明化合物。所述之衍生物稱爲“前驅藥物”。前驅藥物之使用的其他資訊可見於 Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14， ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and B i or eversibl e Carriers in Drug Design, P ergamon Press， 1 9 8 7 (Ed. E, B. Roche， American Pharmaceutical Association) ° 本發明亦涵蓋帶有保護基之本發明化合物。熟悉此項技術人士將亦明白本發明化合物亦可製備成具有一些保護基，而這些保護基可用於純化和貯存且可在投服至患者之前移除。官能基的保護和去保護揭示於“Protective Groups in Organic Chemistry”，edited by J.W.F. McOmie，Plenum Press (1973)和 “Protective Groups in Organic Synthesis”， 4 th edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts， Wiley-Interscience (2007) ° 本發明亦包含同位素標記的化合物，其與式（I)所示 201247661 化合物相同’惟其中一或多個原子爲具有與天然界主要發現的原子量或質量數不同的原子量或質量數之原子所取代。可倂入本發明化合物之同位素的例子包含氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例如，但不限於，2h、3h 、13c、14C ' 15N、180、17〇、31p、32p、35S、18f 和 36C1 。含有上述同位素及/或其他原子的其他同位素之本發明之化合物、其前驅藥物、或該化合物之藥學上可接受的鹽均在本發明之範圍內。一些本發明之同位素標記的化合物 (例如含有放射性同位素（例如3H和14c)之化合物）可用於藥物及/或受質組織分佈分析。氚化的同位素（即3H)和碳-1 4同位素（即1 4C)由於其容易製備及易偵測性因而特別適宜。此外，以較重的同位素（例如氘，BP 2H)取代由於其具有較大的代謝安定性（例如較長的活體內半生期或較低的劑量需求）因而可提供一些治療上的優點，並因此在某些情況較爲適宜。其他資訊可參見：Μ. B. Fisher，et al. Ciirr. Op. Drug Disc. Dev. 2006，9(1)，101-109。本發明之同位素標記的化合物及其前驅藥物通常可根據下文中流程圖及/或實例中所揭示之步驟’以立即可獲致之同位素標記劑取代非同位素標記劑而加以製備。式（I)所示化合物含有如下所示之氮雜環丁酮基團：

此外，氮雜環丁酮基團的2個碳原子含有掌性中心’標示 -39- 201247661 爲*。因此，本發明化合物可以外消旋物、順式和反式非鏡像異構物的混合物、順式鏡像異構物的混合物、或反式鏡像異構物的混合物之形式存在。本發明亦涵蓋單—種順式鏡像異構物或單一種反式鏡像異構物，其中該鏡像異構過量値（“ee”）是 2 90%。較佳的ee値是95%至98%，最佳的ee値是 2 99%。4種鏡像異構物分別標示爲（R，R)、 (S，S)、（R，S)、或（S，R)。除非特別指明，申請專利範圍涵蓋所有4種鏡像異構物及其任何組合。式（I)所示化合物含有吡啶酮或吡錠環，以式（I)中的 “A”表示。當“A”是吡啶酮且“R3”是氫或Η時，如下式所示，該吡啶酮可以互變異構物形式存在。

本發明申請專利範圍涵蓋所述各個互變異構型及其混合物。熟悉此項技術人士可立即明白，這二個形式可平衡地存在，且決定於pH、pKa、物理形式（即固態或溶液）、結晶型態等，一種互變異構型可能優先於另一種互變異構型。當“A”是吡啶酮且“R3”是羥基時，該吡啶酮基團同樣地可以互變異構物形式存在，如下所明示：

本發明申請專利範圍涵蓋所述各個互變異構型及其混合物 -40- 201247661 。須明白的是，其中一種上述的互變異構型可能優先於其他的互變異構型，決定於反應條件、單離方法、物理狀態、和/或貯存條件。當“A”是吡啶酮且“R3”是烷基時’該吡啶酮基團同樣地可以互變異構物形式存在，如下所明示：

本發明申請專利範圍涵蓋所述各個互變異構型及其混合物。須明白的是，其中一種上述的互變異構型可能優先於另一種互變異構型，決定於反應條件 '單離方法、物理狀態、和/或貯存條件。式（I)所示化合物含有肟-醚基團。此基團可以順式或反式幾何構型存在，如下所示，或以順式和反式的混合物存在，

S-E 0 除非另外指明，本發明申請專利範圍涵蓋順式和反式幾何異構物的混合物、單離的順式異構物、或單離的反式異構物。式（I)所示化合物含有酸性基團（例如羧酸、硫酸基）和鹼性基團（例如胺基噻唑）。熟悉此項技術人士可立即明白 -41 - 201247661 ，酸性質子的存在或位置可根據例如pKa、pH、物理狀態等因素而變化。此可由下列二個範例加以說明，但是亦可能存在其他的可能性，且本發明申請專利範圍將涵蓋所有的可能性。熟悉此項技術人士將明白本文中所述的結構並無意界定酸性質子的位置。

合成式（I)和式（IA)所示化合物可由許多種與先前技藝已知的方法類似之方法製備。下列合成流程圖用以說明這些化合物的製法。其他方法，包含其各種變體，將均是熟悉此項技術人士可立即明白的。 • 42- 201247661

流程圖A

此合成的起始步驟是製造中間物A (其合成參見流程圖B)。化合物A中的R1、R2和E將與最終產物中所欲的基團相同。Pr1和Pr2將均爲適當的保護基。此中間物接著進行適當的官能化反應以將所欲的X-L-A側鏈置於連結至氮雜環丁酮的第4-位置之伸甲基上，如步驟A所示（雖然以單一步驟表示，但其經常包括數個反應）。此可藉由先前技藝習知的技術而進行且將於下文中詳細討論。最終步驟是形成N -1擴酸及去保護，如步驟B所示（亦經常將包括數個反應）。此亦可利用先前技藝習知的技術而進行且將於下文中詳細討論。於一些範例中，反應進行的順序並不重要。例如，必要時，磺醯基基團可先連接至氮雜環丁酮基團，接著將側鏈接著至伸甲基基團。此上述之用於製造式（I)化合物的反應流程圖僅是用於說明。熟悉此項技術人士將可立即明白，可使用替代的方法來組合式 -43- 201247661 (I)所示化合物，決定於特定化合物、試劑的可取得性、化學家的喜好等因素。

流程圖B

上述流程圖B揭示中間物A的合成，中間物A可用於製造式（I)所示化合物，其中E、R1和R2係如“發明總論 ”部份中的式（I)所定義。下文流程圖C至I描述導入各種 X-L-A側鏈的替代方法。其中一種起始物是如結構式1所示的5員雜芳基基團。E將與最終產物中所欲的基團相同。胺將如所示加以保護。流程圖B顯示Boc基團，但亦可使用其他適當的保護基。製造此化合物的方法揭示於Yamawaki，K·，et al· Bioorganic & Medicinal Chem.，（2007)， 15， 6716 和 -44 - 201247661 Y a m a m 〇 t ο，Η .，e t a 1.，B i ο 〇 r g a n i c a n d M e d i c i n a 1 C h e m., (2002)，10，1535。其他起始物是結構式2化合物，其可依 WO 2007/065288所述而製備。於此化合物中，R1和r2將與最終產物中所欲的基團相同，且p r2將以先前技術中習知之適合於羧基官能基的保護基表示。於步驟A中’肟（結構式3)係使用先前技術中習知的技術製得（參見 Yamawaki et al (同上）、WO 2007/065288 或WO 201 0/0 70523)。通常，等量的結構式1和2化合物於甲醇中在室溫下接觸。使反應進行至完全。利用先前技術中習知的技術（即旋轉蒸發、沉澱及繼之過濾等）而回收和單離所欲的結構式3產物。可任意地利用層析而純化或以粗產物形式用於步驟B。步驟B中，經活化的酯5可經由等量之結構式3與 N-羥基琥珀醯亞胺（結構式4)在偶合劑（例如二環己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺）的存在下於極性非質子性溶劑（例如二氯甲烷）中在環溫或低溫下反應而製得。經活化的酯5可利用先前技術中習知的技術（例如層析）而單離和/或純化。步驟C的共反應物（結構式6)可依Kishimoto et al in Chemical and Pharmaceutical Bulletin V o 1. 23， 2 6 4 6 ( 1 984)和 Takahashi et al in Chemical and Pharmaceutical Bulletin Vol. 34，2732 (1986)所述而製備。步驟C的醯胺化反應可依先前技術習知的方式進行。通常’等量之反應物與鹼（例如三乙胺）在極性質子性溶劑（例如甲醇或乙醇） -45- 201247661 中在環溫下接觸，並使反應進行至完全。中間物A接著可利用先前技術中習知的技術而回收、單離及純化。

流程圖C

上述的反應流程圖C揭示製備式（I)所示化合物之方法，其中X表示-O-C(O)-，及E、R1 ' R2、L、和A係如“ 發明總論”部份中的式（I)所定義。中間物A係經結構式7 (其中X*表示羰基基團和經活化或可經活化以與結構式A 中的醇反應之適合的基團）處理，如此製得最終產物之所欲的X基團。L和A分別將與最終產物中所欲的基團相同，或爲其經保護的變體。例如，A通常表示3,4-二羥基-吡啶酮或3,4-二羥基-吡啶基。這些羥基官能基在反應期間可經苄基基團保護。結構式7化合物已知於先前技術〇步驟A的偶合反應可依先前技術習知的方式進行。 -46- 201247661 等量之結構式7和中間物A於極性非質子性溶劑（例如二氯甲烷、二甲基甲醯胺等）中接觸。反應係在偶合劑（例如二環己基碳二亞胺）及鹼（例如4_二甲基胺基吡啶）的存在下在環溫下進行。所欲產物（結構式8)係利用先前技術中習知的技術而回收、單離及純化。步驟B的磺醯化反應可依先前技術習知的技術進行。結構式8化合物與莫耳過量之三氧化硫·Ν，Ν-二甲基甲醯胺複合物、三氧化硫.吡啶複合物等於非質子性溶劑（例如二甲基甲醯胺）中接觸。使反應在環溫下進行至完全。所得產物可利用先前技術中習知的技術而回收和單離。如果得到的產物仍含有保護基，可使用先前技術習知的技術去除這些保護基。例如，經保護的分子可與三氟乙酸於非質子性溶劑（例如二氯甲烷）中接觸以去除保護基。或者，經保護的分子可與三氯化硼於非質子性溶劑（例如對二甲苯或二氯甲烷）中接觸。除去各種保護基之合成步驟的更完整討論可見Greene et al (同上）。 -47- 201247661

流程圆D

對於其中X含有氮原子（即NH-C(O)-、nh-so2-、 -NH-C(N-CN)-、NH-T、或三唑）之化合物，流程圖D描述製備此種式（I)化合物之合成方法。對於中間物A (其中E 、R1和R2與最終產物中所欲的基團相同），胺和羧基基團通常是利用先前技術中習知的合成步驟而加以保護。步驟 A中，連結至氮雜環丁酮環的第4-位置伸甲基之羥基基團經轉換成反應性碘基團。通常中間物A與過量之三苯膦和咪唑於非質子性溶劑（例如二氯甲烷）中接觸。接著加入過量的碘，使反應在環溫下進行至完全。產物（結構式9) 利用先前技術中習知的技術（例如層析）而回收、單離及純或者’碘官能基可藉由令中間物A與過量之對甲苯磺醯氯和吡啶於非質子性溶劑中接觸及繼之與碘化鈉接觸而導入分子中。使反應在環溫下進行至完全，所欲產物可 -48- 201247661 利用先前技術中習知的技術而回收、單離及任意地純化。步驟B中，碘基團轉換成疊氮基。此可經由令步驟a 之結構式9的產物與過量的鹼（例如三乙胺）於非質子性溶劑（例如2-甲基四氫呋喃）中在環溫下接觸而達成。於反應中緩緩加入等量的四丁銨疊氮化物，使反應進行至完全。可藉由加熱反應以加速反應的進行。結構式1 〇可利用先前技術中習知的技術而單離及任意地純化。步驟C的還原反應可依先前技術習知的方式進行。疊氮化物（結構式1 0)置於質子性溶劑（例如乙醇）中且在氫化觸媒（例如10%披鈀碳）的存在下。還原反應係在在高壓氫的存在下進行，及使反應在環溫下進行至完全。結構式 11的胺利用先前技術中習知的技術而回收、單離及任意地純化。

流程圖E

步驟A 羰基基團形成及偶合

-49- 201247661 對於其中X和L形成胺基甲酸酯（即-NH-C(O)-O)或脲（即-NH-C(O)-NH)之式（I)化合物，則結構式π可進行流程圖E中所述的反應以製備如上所述之式⑴所示的所欲產物。步驟A中之一種共反應物是結構式12化合物（L’-A) 。結構式12中，A應與最終產物中所欲的基團相同，或爲其經保護的體系。L ’將與最終產物中所欲的基團相同，惟其可進一步經離去基取代，其可爲結構式1 1中的一級胺所置換，以製備結構式13。此類化合物的製法已知於先前技術。首先，羰基官能基連接至結構式12的L基團。此可經由令結構式1 2化合物與過量之1，1 -羰基二咪唑於非質子性溶劑（例如四氫呋喃）中接觸而達成。使反應在環溫下進行至完全。接著於反應中加入等量之結構式11的胺，反應繼續在環溫下進行充份時間以產生結構式1 3化合物。結構式1 3化合物可利用先前技術中習知的技術回收、單離及純化。所欲的式（I)化合物可根據與上述流程圖B的步驟B 類似的方法，藉由使結構式1 3進行磺醯化反應及任意的去保護反應而得到。 -50- 201247661

流程圖F

對於其中X是醯胺之化合物，偶合反應可依據上文流程圖F所述而進行。其中一種反應物將是結構式14化合物，X’-L-A’其中L和A係與最終產物中所欲的基團相同或爲其經保護的變體。X’是帶有適當的基團之羰基官能基’該適當的基團經活化或可經活化以使與結構式11 φ 的胺形成醯胺鍵》偶合反應可利用先前技術中習知的醯胺化技術進行。例如，等量之結構式1 4化合物和結構式1 1的胺之混合物於非質子性溶劑（例如N，N-二甲基甲醯胺）中經過量的鹼（例如碳酸氫鈉）和偶合劑（例如〇-(7·氮雜苯並三唑-1-基）-AMiVW-四甲基脲鑰六氟磷酸鹽）在環溫下處理，得結構式1 5化合物。結構式1 5化合物可利用先前技術中習知的技術回收、單離及純化°

所欲的式（I)化合物可根據與上述流程圖B的步驟B 201247661 類似的方法，藉由使結構式15進行礦酸化反應及任意的去保護反應而得到。

流程圖G

對於其中X是磺醯胺之式（I)化合物’磺醯胺反應可如上文流程圖G所述而進行。其中一種反應物是結構式 16化合物，X’-L-A，其中L和A與最終產物中所欲的基團相同或爲其經保護的變體。X’是帶有適當的離去基（例如氯）之磺醯基基團，以使與結構式1 1的胺官能基形成磺醯胺鍵。結構式1 6化合物與結構式1 1在等量鹼（例如三乙胺）的存在下於非質子性溶劑（例如二氯甲烷或乙腈）中在低溫（即冰浴）至環溫的溫度下反應一段充份時間以使反應進行至完全，得結構式1 7，其可利用先前技術中習知的技術回收、單離及純化。所欲的式（I)化合物可根據與上述流程圖B的步驟B類似的方法，藉由使結構式17化 -52- 201247661 合物進行磺醯化反應及任意的去保護反應而得到。流程圖Η

其中X是ΝΗ-Τ且Τ是任意經取代的5或6員雜芳基之式（I)化合物係使用上文流程圖Η所揭示的合成方法製備。結構式18化合物，其中Τ’與最終產物中所欲的基團相同，惟用作連接點（至所述的氮原子）之Τ的碳原子經離去基（例如氟等）取代。製備結構式1 8化合物之方法爲先前技術已知，將於下列實施例中進一步詳細說明。所欲的式（I)所示化合物可根據與上述流程圖Β的步驟Β類似的方法，藉由使結構式18化合物進行磺醯化反應及任意的去保護反應而得到。 -53- 201247661

流程圖I

步驟A 磺醯化

步驟β =—L-A 三哩形成 21

步騍C HN1-Pr

流程圖I描述製備X是三唑雜芳基基團之式（I)所示化合物的合成方法。根據流程圖D所述而製得的結構式 1 0化合物依與流程圖c步驟B所述類似的步驟而磺醯化，得結構式20。結構式20化合物和結構式21的炔於二甲亞碾、水和第三丁醇中混合，及以催化劑量的銅和任意地催化劑量的抗氧化劑（例如抗壞血酸鈉）在環溫下處理，得結構式22化合物。結構式22化合物係利用先前技術中習知的技術而回收、單離及純化。步驟C中，使用先前技術中習知的合成方法除去結構式2 2的保護基。例如，經保護的分 '子可與三氟乙酸於非質子性溶劑（例如二氯甲烷）中接觸以除去保護基。或者經保護的分子可與三氯化硼於非質子性溶劑（例如對二甲苯或二氯甲烷）中接觸。其他除去保護基的條件可參見Greene et al或McOmie (同上 -54- 201247661 醫藥和獸醫用途化合物可用於治療或預防感染性疾病，尤其是由感受性和多重抗藥性（MDR)革蘭式陰性細菌所引起的感染性疾病。所述之革蘭式陰性細菌的範例包含游历不勤痒葸 (Acinetobacier baumannii)、鮑氏不動桿菌屬

(Acinetobacter spp.)、無色桿菌屬（Achromobacter spTp.)、產氣單胞菌屬（Aeromonas sw.)、厭氣桿菌屬（Bacteroides fragilis) ' Μ ^ Μ ^ Μ M (Bordetella spp.) ' Μ Μ Μ (Borrelia spp .)、布魯氏桿菌屬（Brucella spp .)、彎曲桿菌屬（Campylobacter spp·)、克氏檸檬酸桿菌（Citrobacter diversus (koseri))、佛氏棒樣酸桿菌（Citrobacterfreundii) 、產氣腸桿菌（Enterobacter aerogenes)、陰溝腸桿菌 (Enterobacter cloacae) ' 大腸桿菌（Escherichia coli)、土拉熱佛朗西斯氏菌（Francisella tularensis)、梭桿菌屬 (Fusobacterium Spp.)、流行性感冒嗜血桿菌（Haemophilus (β-內醯胺酶陽性和陰性），痨严5腐旋痒廒 (Helicobacter pylori))、產酸克雷伯氏菌（Klebsiella oxytoca)、克雷伯氏肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae)( 包含編碼廣效性β-內醯胺酶（ESBL)者）、瞢淑邁莅軍乂淨菌（Legionella pneumophila)、卡他莫拉克氏球菌 (β·內醯胺酶陽性和陰性）、摩历摩根菌（Morganella morganii)、淋病奈瑟氏雙球菌 -55- 201247661 (Neisseria gonorrhoeae)、腦膜炎奈瑟氏雙球菌（Neisseria meningitidis)、普通變形桿菌（Proteus vulgaris)、卩卜啉單胞菌屬（Porphyromonas sw·、、普雷沃氏桿菌屬

、對目前可得的頭孢菌素、頭黴素類、碳青黴烯類、和Ρ-內醯胺/Ρ-內醯胺酶抑制劑組合產生抗藥性之表現ESBL、KPCs、CTX-M、金屬β-內醯胺酶和 AmpC -型β-內酿胺酶的靡淨菌成員、溶血性曼氏桿菌（Mannheimia haemolyticus)、巴斯德氏菌屬（Pasteurella spp，）、奇異變形桿菌（pr〇teus mirabilis)、普羅威登斯菌屬（Providencia spp.)、綠膿桿菌

(Pseudomonas aeruginosa)、假單胞菌屬（Pseudomonas spp.) '沙門氏菌屬（Salmonella spp.)、志賀氏菌屬 (Shigella spp.)、黏質沙雷氏菌（Serratia marcescens)、密螺旋體屬（Treponema spp.)、洋蔥伯克霍爾德氏菌 (Burkholderia cepacia)、弧菌屬（Vibrio spp.)、耶耳辛氏菌屬（Yersinia spp，）、和嗜麥芽窄食單胞菌 (Stenotrophomonas maltophilia)。於更明確的體系中’革蘭式陰性細菌是選自游历不昜桿菌（Acinetobacter baumannii)、鮑氏不動桿 Μ 屬 (Acinetobacter spp.)、產氣腸桿菌（Enter obacter aerogenes)、陰溝腸桿菌（Enterobacter cloacae)、大腸桿菌（Escherichia coli)、產酸克雷伯氏菌（KlebsUlla oxytoca)、克雷伯氏肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae)、黏質沙雷氏菌（Serratia marcescens)、綠膿桿菌 -56- 201247661 广aerw容ίηοία)、及對目前可得的頭孢菌素、頭黴素類、碳青黴烯類、和Ρ-內醯胺/Ρ-內醯胺酶抑制劑組合產生抗藥性之表現£38[、〖？(：、（：丁又-^1、金屬0-內醯胺酶、和 AmpC-type β-內醯胺酶的腐#惠 (Enterobacteriaceae)热假單胞菌（Pseudomonas)成貢。可以式⑴化合物治療的感染（及由感染引起的病症）之範例包含院內感染肺炎、泌尿道感染、全身感染（菌血症和敗血症）、皮膚和軟組織感染、手術感染、腹腔內感染、囊性纖維變性患者的肺部感染、肺部感染的患者、心內膜炎、糖尿病足部感染、骨髓炎、和中樞神經系統感染。此外，化合物可用於治療人類（和其他哺乳動物）胃腸造之幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori)感、染：。這鱼級蓮的去除與改善健康的結果有關，包含減少消化不良症狀、減低消化器官潰瘍復發和再出血、降低胃癌風險等。根除翁严5鑕簏痒磨和其對胃腸道疾病的衝擊之更詳細討論可參見：www.informahealthcare.com ； Expert Opin. Drug Saf. (2 00 8) 7(3)。爲了展現此抗感染活性，需要投服治療有效量的化合物。“治療有效量”意指在施用此醫藥治療之合理的利益/ 風險比下，足以治療該感染之化合物的量。然而，須明白的是在合理的醫學判斷下，主治醫師將決定化合物的每曰總劑量。任何特定患者之特定的治療有效劑量將決定於各種因素，包含待治療的疾病和該疾病的嚴重程度；所用特定化合物的活性；使用的特定組成物；患者的年齡、體重 -57- 201247661 、一般健康狀態、性別和飲食；投服時間、投服途徑、和所用的特定化合物之排泄速率；治療持續時間；與所用的特定化合物組合或同時使用之藥物；及醫藥業已知的類似因素。然而，作爲一般性的指導，每日總劑量的範圍通常將爲約0.1 mg/kg/天至約5000 mg/kg/天，單劑或多分量劑。通常，人類劑量範圍將爲每天約100 mg至約10,000 mg，單劑或多重劑。通常用於治療感染性疾病之任何途徑（包含口、胃腸外、局部、直腸、穿透黏膜、和腸）可用於投服化合物》胃腸外投服包含注射以產生全身效果或直接注射至患病的部位。胃腸外投服的範例是皮下、靜脈內、肌內、皮內、腦脊髓膜內、和眼內、鼻內、室內注射或輸注技術（包含長期或連續輸注）。局部投服包含局部施用至可輕易到達的部位，例如眼、耳（包含外耳和中耳感染）、陰道、開放性傷口、皮府（包含表皮和下方的皮膚結構）、或下腸道。穿透黏膜投服包含鼻的氣溶膠或吸入施用。調合物本發明化合物可類似於其他生物活性劑（例如抗生素），調配成適合用於人類或動物醫藥的任何投服方式。所述之方法已知於先前技藝，且總述於下文。組成物可調配成供以先前技術任何已知的途徑投服，例如皮下、吸入、口、局部或胃腸外。組成物可爲先前技術已知的任何形式’包含，但不限於，錠劑、膠囊、粉劑 201247661 、粒劑、片劑、乳霜或液體製劑，例如口服或無菌胃腸外溶液或懸浮液。本發明的局部調合物可以例如軟膏、乳霜或洗液、眼用軟膏/滴劑和耳用滴劑、浸藥敷料和氣溶膠之形式存在，且可含有適當的慣用添加劑，例如防腐劑、幫助藥物滲透的溶劑及潤膚劑等。此局部調合物可亦含有慣用載劑，例如乳霜或軟膏基底和洗液用之乙醇或油醇。所述之載劑可以調合物之例如約1 %至約98 %的含量存在。經口投服之錠劑和膠囊可爲單位劑量表現形式，且可含有慣用賦形劑，例如黏結劑，例如阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠、或聚乙烯吡咯啶酮；塡充劑，例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘胺酸；製錠潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或矽石：崩散劑，例如馬鈴薯澱粉；或可接受的潤濕劑，例如月桂基硫酸鈉。錠劑可以一般藥學界習知的方法加以塗覆。口服液體製劑可爲例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑之形式’或可爲在使用前以水或其他適合的載劑還原的乾燥產物之形式。此種液體製劑可含有慣用添加劑，例如懸浮劑，例如山梨糖醇、甲基纖維素、葡萄糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化的食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、去水山梨醇單油酸醋、或阿拉伯膠；非水性載劑（可包含食用油類），例如杏仁油、油性酯類例如甘油、丙二醇、或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；及必要時， -59- 201247661 慣用調味劑或著色劑。. 必要時，及爲了使分佈更有效，本發明化合物可摻入緩釋或標靶輸送系統，例如聚合物基質、脂質體、和微球體。其可藉由例如以細菌濾器過濾或摻入無菌固體組成物形式的殺菌劑而滅菌消毒，其中該殺菌劑可在即將使用前溶於無菌水或一些其他的無菌注射介質中。可注射的緩釋植入劑（depot)形式可藉由使藥物於生物可降解的聚合物（例如聚乳酸-聚乙醇酸）中形成微缀化的基質而製得。決定於藥物與聚合物的比率及所用之特定聚合物的性質，可控制藥物釋出的速率。其他生物可降解的聚合物之範例包含聚（原酸酯）和聚（酸酐）》緩釋植入劑 (depot)注射用調合物亦可藉由將藥物捕捉於可與身體組織相容的脂質體或微乳液中而製備。爲了胃腸外投服，流體的單位劑型係利用化合物和無菌載劑（通常是水）而製備。決定於使用的載劑和濃度，化合物可懸浮或溶解於載劑或其他適合的溶劑中。製備溶液時，化合物可溶於注射水中並無菌過濾之，接著塡入適合的小瓶或安瓿中並密封。有利的是，可將例如局部麻醉性防腐劑和緩衝劑的試劑溶於載劑中。爲了增進安定性，組成物可在塡入小瓶後冷凍及在真空下除去水份。接著將經冷凍乾燥的粉末密封於小瓶內，可附帶提供一小瓶的注射水以於使用前還原成液體。胃腸外懸浮液係依實質相同的方法製備，惟化合物懸浮於載劑中而不是溶解於載劑，且無法以過濾方式滅菌消毒。化合物可先曝露於環氧乙烷而 -60- 201247661 滅菌，之後才在懸浮於無菌載劑中。有利的是，此組成物可含有表面活性劑或潤濕劑以幫助化合物均勻分佈。視投服方法而定，組成物可含有例如約〇. 1重量％至約60重量％活性物質。其中組成物包括劑量單位，每個單位將含有例如約5-500 mg活性成份。決定於投服途徑和頻率，用於成人治療的劑量範圍將爲例如每天約100至 1 0 0 0 0 m g 〇下文提供的實例和製備例進一步詳細說明和例示本發明化合物及這些化合物的製法。須明白的是，本發明的範圍決不受限於下列實例和製備例的範圍。【實施方式】實驗步驟一般是在惰性氣氛（氮或氬）進行實驗，特別是使用氧或濕氣敏感的試劑或中間物的情況。適當的話，通常直接使用市售溶劑和試劑而不進一步純化，包含無水溶劑（一般是 Sure-SealTM 產品，購自 Aldrich Chemical Company，

Milwaukee，Wisconsin)。質譜數據是由液相層析質譜 (LCMS)或大氣壓化學游離（APCI)質譜報導。核磁共振 (NMR)的化學位移數據係以百萬分之份數（ppm，δ)表示，以所用氘化溶劑的譜線爲參考値。熔點數據未校正。低解析質譜（LRMS)係於Hewlett Packard 5989®，利用化學游離（銨）、或Fisons (或Micro Mass)大氣壓化學游離（Apci) 平台’使用5 0 / 5 0乙腈/水混合物及〇 · 1 %甲酸作爲游離劑 -61 - 201247661 而記錄。室溫或環溫意指20_25°c ° 對於其他實例的合成參考步驟’可變化反應條件（反應時間和溫度）。通常，反應之後進行薄層層析或質譜分析，及適當的話進行純化步驟。純化可因各個實驗而變化 :通常，選擇適合於洗提/梯度的溶劑和溶劑比率，以得到適當的Rf値或遲滯時間。於上文的討論和下文的實例中，縮寫的定義如下所示。若縮寫未定義，則爲熟悉此項技術人士一般接受的定義

Aq . = 水性 bm = 多重寛譜線 BOC = 第三丁氧基羰基 bd 或 br d = 雙重寛譜線 b s 或 br s = 單一寬譜線 b r d d = 雙重再雙重的寛譜線 CDI = 1，1’-羰基二咪唑 d = 雙重譜線 dd = 雙重再雙重譜線 dq = 四重再雙重譜線 d t = 三重再雙重譜線 DMF = 二甲基甲醯胺 DMA = 二甲基乙醯胺 DMAP = 二甲基胺基吡啶 DMSO = 二甲亞颯 201247661 eq. = 當量 g = 克 h = 小時

HPLC KF

LG M M%

m e q mg m L = 高壓液相層析 = Karl Fischer (卡耳-費雪，用於濕氣含量測試） = 離去基 = 多重譜線 = 莫耳濃度 = 莫耳百分比 = 最大値 = 毫當量 = 毫克 = 毫升 = 毫米

q S

t或tr TBS TF A 毫莫耳四重譜線單一譜線三重譜線第三丁基二甲基矽基三氟乙酸 THF = 四氫呋喃 TLC = 薄層層析 p-TLC = 製備型薄層層析 -63- 201247661 μΕ = 微升 Ν = 當量濃度 MeOH = 甲醇 DCM = 二氯甲烷 HC1 = 鹽酸 ACN = 乙腈 MS = 質譜 rt = 室溫或環溫 E10 A c 乙酸乙酯 EtO = 乙氧基 Ac 乙酸酯（或鹽） NMP = 1-甲基-2-吡咯D, ml = 微升 J = 偶合常數 NMR = 核磁共振 MHz = 百萬赫 Hz = 赫 m /z = 質量/電荷比 min = 分鐘 ppt = 沉澱物 CBZ = 苄氧羰基 DCC = 1，3-二環己基碳 P y B o p = 苯並三唑-1 -基鱗六氟磷酸鹽酮二亞胺 -氧基-三吡咯啶酮 -64- 201247661

Pd(dppf)Cl2 =

Pd tetraki s = Pd (II) EnCat = LD A =

mCPB A TMS TPP TPPO DME IP A Et2〇 LiHMDS

9-BBN sat. UV v b r s 雙（二苯膦基）二茂鐵二氯鈀（II) Pd(dppf)Cl2‘DCM 錯合物四（三苯膦）鈀（〇) Pd (II) EnCat™BINAP 30 二異丙基胺化鋰間氯過氧苯甲酸三甲矽基三苯膦氧化三苯膦. 二甲醚異丙醇乙醚六甲基二矽基胺化鋰/雙（三甲矽基 )胺化鋰 9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷飽和紫外光非常寛的單一譜線起始物之製備製備例1

C1·外消旋物 C1單一鏡像異構物 C2 C3 -65- 201247661 步驟1: Cl之製備. Cl’外消旋物的合成參見 Kishimoto, S., et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1984，32，2646-2659。Cl’外消旋物的掌性離析係利用超臨界流體層析法而達成（Chiralcel OJ-H: C02/丙醇），得 C1之白色固體。C1的文獻鑑識資料參見Takahashi，Y.， e t al., Chemical & Pharmaceutic a l Bulletin 1986, 3 4,

2732-2742 » 產率：32.84 g > 0.12 mmol - 25%，9 9.7% ee (鏡像超越値）。LCMS w/z 279.2 (M+l)。[a]20 +8 1.93 ° (c 0.03 5，CHC13) - 'H NMR (400 MHz > DMSO-i/6) δ 8.60 (br s，1H)，8.14 (d，《7=8.8 Hz，1H)，7 · 3 4 - 7 · 2 9 (m，5 H)， 5.05-5.01 (m，3 H)，4.3 5 (d，《7=5.5 Hz，1H)，3.5 3 (s， 3H)。步驟2: C2之製備. Cl (72·5 g，260 mmol)於甲醇 (725 mL)所形成的溶液在20°C下經由分批加入氫硼化鈉 (18.7 g，495 mmol)於異丙醇（145 mL)的懸浮液而處理30 分鐘，溫度維持在26-33 °C之間。攪拌反應混合物20分鐘。使用旋轉蒸發器除去甲醇，混合物經食鹽水溶液（2 0 0 mL)和水（200 mL)處理。白色淤漿經乙酸乙酯（700 mL)萃取，及以食鹽水溶液（3 X 200 mL)沖洗。水層經乙酸乙酯/異丙醇（1〇:1，2 X 220 m L)反萃取’合併的有機層經硫酸鎂乾燥。懸浮液在真空下過濾，及使用旋轉蒸發器濃縮濾液，得粗物質（81.2 g)之固體。粗物質經乙酸乙酯 -66- 201247661

(400 mL)處理，繼之以 Darco KB (2 g)和 Celite (5 g)處理，混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾混合物，固體經乙酸乙酯（100 mL)沖洗。濾液經庚烷（750 mL)處理30分鐘。過濾白色淤漿，固體經乙酸乙酯/庚烷（2: 3，150 mL)沖洗，得C2之白色固體。產率：59.3 g，237 mmol ’ 91%。LCMS m/z 251.6 (M+l)。[ a]2 0 + 9.0 3 0 (c 0 · 0 6 4， CHC13)。mp 1 25 - 1 27 °C。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.3 5-7.28 (m，5H)，5.67 (br s，1H)，6_18 (d，/=9.9 Hz ，1H) > 5.15 (dd，<7=9.8，4.8 Hz，1H) > 5.08 (s > 2H) > 3.85-3.79 (m，2H)，3.65 (m，1H)，3.36 (br s，1H) » 其他 C2 的合成和文獻鑑識資料參見 R. Thomas, Tetrahedron Letters 1 989, 3 0, 5 23 9-5242 。步驟 3: C3 之製備· 在 C2 (29.4 g，1 17.6 mol)於乙醇（589 mL)所形成的溶液中加入9.0 g Darco (Norit KB) 。攪拌所得淤漿1小時’藉由真空過濾而除去Darco，接著Darco塊經乙醇（294 mL)沖洗。乙醇濾液經冰醋酸（13.5 mL，23 6 mmol)處理，在所得混合物中加入5.9 g 20%氫氧化鈀。混合物經氮氣沖刷，繼之以氫沖刷，加壓至50 psi氫。反應混合物在25°C下攪拌16小時。過濾混合物，濾餅經乙醇（150 mL)沖洗。濃縮乙醇濾液，得C3之油狀物。產率：26.82 g。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 4.29 (d，/ = 4.8 Hz，1H)，3.89 (dd，/=13.0 > 4.8 Hz， 1H)，3.76-3.81 (m，2H)，1 .98 (s，3H)。 -67- 201247661 製備例2

步驟1: C5之製備· 1-羥基吡咯啶·2,5·二酮（8.84 g ，76.8 mmol)加至 C4 (30 g，70 mmol)於二氯甲院（400 mL)所形成的懸浮液中。C4的合成參見Yamawaki，K·，Μ

a I ·, Bioorganic and Medicinal Chemistry 2007， 15, 6 7 16-673 2。混合物冷卻至0°C，加入二環己基碳二亞胺 (97%，15.6 g，73.3 mmol)，反應物在0°C下攪拌30分鐘，接著在室溫攪拌3小時。混合物經Celite過濾及在真空下濃縮，得C5之無色固體。產率：36.17 g，68.7 mmol ，98%。LCMS m/z 5 2 7 · 2 (Μ + 1)。1 Η N M R (4 0 0 Μ Η z， CDC13) δ 8.31 (br s，1Η)，7.50 (s，1Η)，2.91 (br s，4Η) ，1.61 (s，6H)，1.54 (s，9H)，1.43 (s，9H)。步驟2: C6之製備.於燒瓶內置入C3 (26.82 g)’ 以 C5 (41·5 g，78.81 mmo 1)於乙腈（200 mL)所形成的溶液處理，繼之加入三乙胺（55.0 mL’ 394.6 mmol)’歷時5分 -68- 201247661 鐘。攪拌反應混合物一夜歷時16小時。利用旋轉蒸發器濃縮溶液，得黃色玻璃狀物。玻璃狀物溶於甲基第三丁基醚（500 mL)，及以水（1 X 250 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液 (1 X 250 mL)、飽和食鹽水溶液（1 X 250 mL)、1%碳酸鉀水溶液（1 X 500 mL)及飽和食鹽水溶液（1 X 500 mL) 沖洗。甲基第三丁基醚有機層使用旋轉蒸發器濃縮，得粗物質（3 8.0 g)之灰白色固體^粗物質（38.0 g)經丙酮（95 mL)和庚烷（285 mL)處理。混合物在45 °C下加熱，並維持

在此溫度達30分鐘。稀淤漿冷卻至20 °C並攪拌16小時。藉由真空過濾而收集灰白色固體，單離的濾餅經25 %丙酮-庚烷（10 0 mL)沖洗，得白色固體。固體於真空烘箱內在 30 °C 下乾燥，得 C6。產率：23.13 g，43.8 mmol，56% 。：LCMS m/z 52 8.1 (M + l)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.80 (br s，1H)，8.02 (d > 7=7.7 Hz，1H)，7.3 1 (s，1 H) ，6.48 (br s，1H)，5.44 (br dd > 7=7.7 > 4.8 Hz，1H)， 4.30-4.36 (m，1H)，4.02-4.06 (m，1H)，3.84-3.89 (m， 2H)，1.57 (s，3H)，1.55 (s，3H)，1.53 (s，9H)，1.45 (s » 9H)。步驟3: C7之製備.在20 °C和氮氣下，在C6 (10.0 g，18.9 mmol)於無水二氯甲烷（100 mL)所形成的溶液中加入三苯膦（1〇.〇 g ’ 38 mmol)，繼之加入咪唑（2.58 g，38 mmol)。反應混合物經分成數份加入碘（9.62 g，38 mmol) 而處理10分鐘。使溶液升溫至20°C，繼續攪拌15小時 -69- 201247661 。反應混合物經飽和硫代硫酸鈉水溶液（1 〇〇 mL)沖洗，水層經二氯甲烷（2 X 100 mL)萃取。合倂的有機層經食鹽水溶液（100 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，在真空下過濾，及使用旋轉蒸發器濃縮濾液，得粗物質（24 g)之橙色泡沫。橙色泡沫於矽膠上層析純化（庚烷/乙酸乙酯 30至80%)，得 C7 『之白色泡沫。產率 :9.41 g， 14.8 mmol > 78% ° LCMS m/z 63 8.0 (Μ+1)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-D δ 11.83 (br s，1Η)，9.24 (d ，/=9.0 Hz ，1H) ， 8.71 (br S' 1H)， 7.29 (d > 7=0.8 Hz， 1 H)，5 .17 i (ddd - 7=9.0 > 4.9 > 1 .7 Η τ、 1 Η) ， 4.11 (ddd ， y= 1 0.6 丨，4. .8 > 3.7 Hz ，1H)， 3.28 (dd ， J=10.4 > 3.6 Hz ，1H)， 3.17 (dd ， J=10. 5，10.4 Hz，1 Η)， 1.46 (s，9H)，1 •42 (s ， 3H) ，1.40 (s， 1 2H)。步驟 4: C8 之製備. C7 (6.3 g，9.88 mmol)於 2-甲基四氫呋喃（60 mL)所形成的溶液在氮氣和20°C下經三乙胺（2.75 mL，19.76 mmol)處理，繼之逐滴添加15 %四丁銨疊氮化物的四氫呋喃（22.49 g，11.86 mmol)溶液。反應混合物在20 °C下攪拌2小時，及接著在35t下加熱及攪拌 1 5小時。溶液冷卻至室溫，在真空下過濾，白色固體經甲基第三丁基醚（2 X 1〇〇 mL)沖洗，收集濾液，使用旋轉蒸發器除去溶劑，得泡沫。泡沫溶於甲基第三丁基醚 (2 00 mL)，以水（2 X 100 mL)和食鹽水溶液（1〇〇 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，及在真空下過濾。收集濾液，及使用旋轉蒸發器濃縮，得泡沫。泡沫溶於乙腈（3 X 15 mL)及濃 -70- 201247661 縮，殘餘物置於高真空下，得C8之黃色泡沫。產率： 5.24 g > 9.48 mmol，96%。LCMS w/z 553.1 (M+1)。4 N M R (4 Ο 0 Μ Η z，D M S Ο - ί/6) δ 1 1 · 8 2 (b r s，1 Η)，9 · 1 9 ( d > 7= 8.9 Hz，1H)，8.67 (br s，1H) ’ 7.28 (s，1H)，5.24 (ddd，《7=8.7，5_1，1.4 Hz，1H)，3.89-3.95 (m > 1H) > 3.64 (dd，7=12.9 > 3.9 Hz > 1H) > 3.39 (dd > 7=12.9 > 8.9

Hz，1H)，1.46 (s，9H)，1·44 (s，3H)，1.42 (s，3H)， 1.40 (s，9H)。步驟5: C9之製備· 在Parr振盪器容器內置入C8 (14.37 g，26.0 mmol)和乙醇（140 mL)。混合物經氮氣沖刷，及接著以10%披鈀碳（5.7 g)處理，及加壓至30 psi氫。反應混合物在室溫下攪拌4小時。溶液經微濾器過濾，及使用旋轉蒸發器除去溶劑，得C9之棕色固體。產率： 13.22 g，25.1 mmol，97%。LCMS m/z 527.1 (M+l)。4 NMR (400 MHz，DMSO-D δ 9.1-9.3 (v br s，1H)，8.25 (br s，1H)，7.26 (s，1H)，5.17 (d > 7=4.9 Hz，1H)， 3.65 (ddd，J=6 > 6 » 5 Hz’ 1 H) > 2.78 (dd，《7=13.4，5.8

Hz > 1H) > 2.62 (dd > J=13.4 - 6.3 Hz > 1H) » 1.46 (s > 9H) ，l_43(s，3H)，1.41 (s，3H)，1.39 (s，9H)。製備例3 -71 - 201247661

步驟 1: C11 之製備.CIO (7_00 g ’ 49.3 mmol)M AT,#-二甲基甲醯胺（141 mL)所形成的溶液經碳酸鉀（14.33 g，103.7 mmol)和 1，1·-(溴亞甲基）二苯（14.60 g, 59.1 mmol)處理。所得混合物在80°C下加熱一夜，接著冷卻至室溫，及在真空下濃縮以除去溶劑。所得殘餘物置於乙酸乙酯/水中及分層。水層經乙酸乙酯反萃取二次。合倂的有機層經水沖洗三次，以食鹽水溶液沖洗一次，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得黏稠狀油狀物。殘餘物於矽膠上層析純化（二氯甲烷/甲醇〇至10%)，得C11之黏稠狀棕色油狀物。產率：5.48 g’ 17.7 mmol，36%。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.46 (s ’ 1H) ’ 7.25-7.45 (m， 10Η)，6.4 8 -6 · 4 9 (m，1 Η)，6.3 7 (s ’ 1 Η) ’ 4 · 40 (br s， 2H)，2.65 (br s > 1H)。步驟 2: C12 之製備. Cll (4.97 g’ 16.1 mm〇l)於乙醇（20 mL)和水（20 mL)混合物所形成的懸浮液經羥基胺鹽 201247661 酸鹽（11.40 g，164.1 mmol)和三水合乙酸鈉（22.40 g， 164.6 mmol)處理。所得混合物在60 °C下加熱一夜，接著冷卻至室溫，過濾白色固體。固體依序以水、乙醇和乙酸乙酯沖洗及在真空下乾燥，得C12之白色固體。產率： 1.91 g，5.91 mmol，37%» 'H NMR (400 MHz，DMSO-心) δ 1 0.59- 1 0.77 (br s，1H)，7.87-8.01 (br s，1H)，7.50 (br d，/ = 7.4 Hz，4H)，7.36 (br dd · 7=7.6 > 7.4 Hz，4H) ，7.25-7.30 (m，2H)，6.86-7.00 (br s，1H) > 6.64 (s， 1H)，5.40-5.54 (br s，1H)，4.38 (br s，2H)。步驟 3: C13 之製備. C12 (1.91 g，5.91 mmol)於二甲亞颯（30 mL)所形成的懸浮液在10(TC下加熱以溶解化合物。反應混合物冷卻至室溫，及以碳酸鉀U.22 g，8.85 mmol)、姚化鈉（1.33 g，8.90 mmol)和氯二苯基甲院（1·60 mL，9.00 mmol)處理。混合物在室溫下攪拌一夜，及接著以冰水處理。過濾黃色固體，溶於過量的乙酸乙酯，及以水沖洗二次及以食鹽水溶液沖洗一次。有機層經濃縮至乾燥，所得固體懸浮於最少量乙酸乙酯中，過濾收集，及以乙酸乙酯沖洗，得C13之淡黃色固體。產率：2.66 g， 5.43 mmol，92%。NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.33-7·43 (m，1 5H)，7.26-7.3 1 (m > 2H) - 7.19-7.24 (m > 4H) ，6.43 -6.44 (m，1H)，6.18 (s，1H)，6.04 (s，1H)，4.27 (s，2H)。 -73- 201247661

步驟 4: C14 之製備· C13 (1.00 g，2.04 mmol)於二甲亞颯（7.00 mL)所形成的溶液經碳酸鉋（1.41 g ’ 4.33 mmol)和 80 %炔丙基溴的甲苯溶液（342.5 μί，3.10 mmol) 處理。所得懸浮液在室溫下攪拌一夜。加入額外的80%炔丙基溴的甲苯溶液（225 μί，2.02 mmol)和碳酸絶（〇·7〇 g ，2.15 mmol)，及攪拌反應混合物一夜。額外的碳酸絶 (0.356 g，1.09 mmol)加至反應混合物中，繼續在室溫下攪拌4天。反應混合物經水和乙酸乙酯稀釋及分層。水層經乙酸乙酯反萃取三次。合倂的有機層經水沖洗一次及以食鹽水溶液沖洗一次，及以硫酸鎂乾燥。過濾混合物，在真空下濃縮，於矽膠上層析純化（庚烷/乙酸乙酯 15至 100°/。），得 C14 之固體。產率：0.353 g，0.67 mmol，33% 〇 LCMS m/z 52 8.7 (M+1)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.20-7.46 (m，20H)，6.77 (s，1H)，6.37 (s，1H)，6.10 (s，1H) > 5.99 (s，1H) - 4.23 (s，2H)，4.01 (d > / = 2.3 Hz，2H)，2.36 (t，《7 = 2.3 Hz，1H)。製備例4

BnO OBn 〇 C15 步探1 OBn ^ΌΒη 步揉2 j^OBn步親3 OBn H〇vJ-N^ ' -"〇 * C16 C17 ci8 步驟 1: C16 之製備· C15 (10.0 g，23.5 mmol)於乙醇（100 mL)所形成的懸浮液在〇°C下經由分批加入氫硼化 -74- 201247661 鈉（8.89 g，235 mmol)處理20分鐘。C15的合成參見 WO 20 1 0070523。當冰浴用盡時反應物升溫至室溫並繼續攪拌一夜。於反應物中加入1 N氫氧化鈉水溶液（1〇〇 mL) 以使反應驟停，及接著在真空下濃縮。殘餘物於二氯甲烷和水之間分配。分層，水層經二氯甲烷萃取。合倂的有機層經硫酸鈉乾燥，及在真空下濃縮。所得殘餘物於矽膠上層析純化（98 : 2二氯甲烷/甲醇），得C16之白色固體。產率：7·0 g，21.7 mmol，92%。LCMS m/z 322.4 (M+l)» !H NMR (400 MHz > DMSO-i/6) 5 8.11 (s > 1H) > 7.45-7.49 (m，2H)，7.29-7.44 (m，8H)，7.19 (s，1H)，5.30 (t， •7=5.8 Hz，1H)，5.23 (s，2H)，5.17 (s，2H)，4.43 (d， /=5.8 Hz > 2H)。步驟 2: C17 之製備. C16 (1.0 g，3.1 1 mmol)於二氯甲烷（1 5 mL)所形成的溶液在0 °C和氮氣下以二甲亞颯 (2.43 g，31.1 mmol)、三乙胺（1.57 g，15.6 mmol)和三氧化硫·吡啶複合物（1.98 g，12.4 mmol)處理。2小時後，於反應物中加入水以使反應驟停，及接著在真空下濃縮。所得懸浮液於乙醚和水之間分配。有機層經食鹽水溶液沖洗，以硫酸鈉乾燥，及在真空下濃縮。所得殘餘物於矽膠上層析純化（70: 30己烷/乙酸乙酯），得C17之無色固體。產率：0.95 g，2.95 mmol，96%。LCMS m/z 320.4 (M+1) 。NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 9.8 1 (s，1H)，8.5 1 (s ’ 1H)，7.61 (s，1H)，7.44-7.49 (m，4H)，7.3 8-7.43 (m -75- 201247661 4H)，7.32-7.37 (m，2H)，5.38 (s，2H)，5.35 (s，2H) 步驟 3: C18 之製備. C17 (800 mg，2.50 mmol)於甲醇（25 mL)所形成的溶液經碳酸鉀（692 mg，5.01 mmol) 和（〗-重氮基-2-酮基丙基）膦酸二甲酯（530 mg，2.76 mmol) 處理。所得懸浮液在室溫下攪拌2小時。反應物經Celite 過濾，及在真空下濃縮。所得殘餘物於矽膠上層析純化 (70: 30己烷/乙酸乙酯），得C18之白色固體。產率：0.6 g，1.87 mmol，76%。LCMS m/z 316.4 (M+1)。NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.21 (s，1H)，7.3 2-7.46 (m， 10H) « 7.30 (s，1H) - 5.26 (s，2H)，5.23 (s，2H)，4.15 (s，1H)。製備例5

步驟1: C20之製備. 二甲亞颯（10 mL)、三乙胺 (6.70 mL，48.1 mmol)和三氧化硫·卩比卩定複合物（5.90 g， 37·1 mmol)依序加至由 C19 (2.50 g，7_41 mmol)於無水二氯甲烷（27 mL)所形成的冰冷（〇°C )溶液中。反應混合物在 -76- 201247661 〇°C下攪拌3小時，及接著以乙酸乙酯和水稀釋。有機層經水沖洗四次，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。殘餘物於矽膠上層析純化（乙酸乙酯/2-丙醇），得C20之亮黃色固體。產率：1.54 g，4.59 mmol，62%。NMR (400 MHz ’ CDCI3) δ 9.65 (s，1H)，7.31-7.49 (m ’ 8H)，7.17 (br d ’ •7=8 Hz，2H)，7.07 (s，1H)，6.7 6 (s，1H) ’ 5.14 (s，2H) ，5.05 (s，2H)。

步驟2 : C21之製備. 碳酸鉀（0.124 g ’ 0·897 mmol) 和（1-重氮基-2-酮基丙基）膦酸二甲酯（0.100 g ’ 0.521 mmol)加至 C20 (0· 1 50 g，0.447 mmol)於無水甲醇（4.0 mL)所形成的溶液中。反應物在室溫下攪拌2小時，及以 C elite過濾，濾餅經乙酸乙酯沖洗。濃縮濾液，粗產物於矽膠上層析純化（乙酸乙酯/2-丙醇），得C21之玻璃狀固體。產率：0.041 g，0.124 mmol，28%。LCMS m/z 332.1 (M+1)。'H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.28-7.47 (m，10H) ，6_86 (s，1H)，6_61 (s，1H)，5.11 (s，2H)，4.93 (s， 2H)，3.58 (s，1H)。製備例6 -77- 201247661 hoj>oh^ H〇J〇rOB：步驟2 Α^οβπ 步明3 C10 C22 OH C23 OBn C19 步驟4 :。々 OBn C24 0 OBn C25 H2NJ>〇Bn^ OBn C26 C26·甲磺酸趣 salt

步驟 1 : C22 之製備. CIO (48.92 g，344.2 mmol)於甲醇（3 13 mL)所形成的懸浮液經1 M氫氧化鈉水溶液（32 mL，379 mmol)處理。在混合物中逐滴加入苄基溴（64.8 g ，379 mmol)歷時10分鐘。反應混合物回流加熱一夜，接著冷卻至室溫，以1 N鹽酸水溶液（600 mL)處理，及在室溫下搅拌20分鐘。過濾混合物，固體經水（3 X 200 mL) 沖洗，接著於庚烷（180 mL)和乙酸乙酯（120 mL)混合物中攪拌。過濾收集固體，得 C22。產率：62.5 g，269.0 mmol，78%。LCMS m/z 23 3 ·3 (Μ + 1)。'Η NMR (400 MHz ，CDC13) δ 7.53 (s，1Η)，7.31-7.42 (m，5Η)，6.52 (s， 1H)，5.07 (s，2H)，4.46 (d - 7 = 6.4 Hz - 2H)，2.83-2.9 1 (m，1 H) o 步驟 2: C23 之製備. C22 (350 g，1510 mmol)於乙醇（500 mL)和水（3 5 00 mL)所形成的懸浮液經羥基胺鹽酸鹽（800 g，1 1〇〇〇 mmol)處理，繼之以三水合乙酸鈉（930 g ，11300 mmol)處理。反應混合物在60 °C下加熱一夜。混合物冷卻至室溫，在真空下除去乙醇。過濾收集所得固體 -78- 201247661 ，以水（200 mL)沖洗，及在高真空下乾燥，得C23。產率：191.3 g，773.7 mmol 51.3%。LCMS w/z 248.1 (M+1)。 *H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 7.89 (s，1H)，7.45-7.49 (m，2H)，7.30-7.41 (m，3 H)，7.0 0 (s，1 H)，5 . 1 9 (s， 2H)，4.67 (s，2H)。步驟 3: C19 之製備.C23 (53.0 g，214.4 mmol)於二甲亞颯（268 mL)所形成的溶液經碳酸鉀（40.2 g，25 7.0 mmol)和苄基溴（4 0.3 g，236 mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物經水（1 · 5 L)稀釋，及以乙酸乙酯 (3 X 250 mL)萃取。合倂的有機萃取液經水（2 X 1〇〇 mL)沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮至乾燥，得固體。固體經乙酸乙酯（200 mL)處理，懸浮液加熱至回流，接著使冷卻至室溫。過濾收集固體，得C19。產率：55.4 g ，164.2 mmol > 76.6%。LCMS m/z 3 3 8.4 (M+l)。NMR (400 MHz > DMSO-J6) δ 8.00 (s，1 H)，7.3 2 - 7 · 5 3 (m， 10H)，6.13 (s，1H)，5.5 8 (br t « J = 5 Hz，1H)，5.24 (s ，2H)，5.00 (s，2H)，4.40 (d，/=5.2 Hz，2H)。步驟 4: C24 之製備.C19 (43 g，130 mmol)於二氯甲烷（2 12 mL)所形成的懸浮液經三乙胺（21.2 mL，153 mmol)處理及冷卻至。於反應混合物中加入甲磺醯氯 (1 0.5 m L，1 3 4 m m ο 1)，攪拌混合物1小時。反應物經飽和氯化銨水溶液（100 mL)處理，分離出有機層，以硫酸鈉 -79- 201247661 乾燥，過濾及濃縮，得C2 4之固體。產率：53 g，130 mmol，定量。LCMS m/2 416.4 (M+1)。步驟 5: C25 之製備. C24 (53.0 g，130 mmol)於

二甲基甲醯胺（255 mL)所形成的懸浮液經酞醯亞胺鉀 (25.3 g> 134 mmol)和換化鉀（0.83 g，4·96 mmol)處理。反應物在室溫下攪拌一夜。反應混合物經水（ 1 000 mL)和乙酸乙酯（ 1 000 mL)處理。除去水層，有機層經水（4 X 500 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得C25之油狀物。產率：53.0 g，113.6 mmol，89%。LCMS m/z 467.0 (M+1)。1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.07 (s， 1H)，7.86-7.93 (m，4H)，7.53 - 7.57 (m，2H)，7.32-7.48 (m，8H)，5.88 (s，1H)，5.36 (s，2H)，5.00 (s，2H) ’ 4.72 (s，2H) » 步驟 6 : C26 之製備. C25 (5.0 g，10.72 mmol)於乙醇（53 mL)所形成的溶液經水合聯胺（64-65%，5.3 mL， 1 0 7.2 m m ο 1)處理。反應物經回流加熱1小時，接著冷卻至室溫。混合物經乙醇（100 mL)稀釋及攪拌5分鐘。反應混合物經Celite過濾，濾餅經乙醇（1 〇〇 mL)沖洗《濃縮濾液及加入乙醇（50 mL)。過濾除去所得固體，濃縮濾液’ 得 C26 之固體。產率：3.00 g，8.92 mmol，83%。LCMS m/z 3 3 7.1 (M+1)。NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 7.97 (s，1H)，7.31-7.52 (m，10H)，6.22 (s，1H)，5.24 (s ’ -80- 201247661 2H)，5.01 (s ’ 2H) ’ 3.64 (s’ 2H) ’ 2.0-2.8 (v br s > 2H) 步驟7 : C26-甲磺酸鹽之製備.C26 (0.5 g，1.49 mmol)於乙酸乙酯（3〇 mL)和水（0.3 mL)混合物所形成的懸浮液經甲院磺酸（0·107 mL’ ^64 mmo1)處理。混合物在 5 Ot下加熱2小時，接著冷卻至室溫。反應混合物繼續在室溫攪拌15小時。懸浮液在真空下過減’白色固體經乙酸乙醋（2 X 3 mL)沖洗。固體在高真空下乾燥4小時’ 得C26 -甲擴酸鹽之白色固體。產率：〇·52 g，1.2 mmol， 81%。LCMS m/z 337.1 (M+1)。4 NMR (400 MHz， DMSO-iie) δ 8.13-8.38 (br s » 3H) * 8.17 (s « 1H) > 7.32-7.56 (m，10H)，6.21 (s ’ 1H) ’ 5.28 (s ’ 2H) ’ 5·02 (s， 2H)，3.98 (s，2H)，2.28 (s > 3H)。製備例7

步驟 1: C27 之製備.CIO (10.0 g ’ 70.73 mmol)於甲基-2-吡咯啶酮（100 mL)所形成的溶液經碳酸鉀（20.4 g，148 mmol)處理。加入對甲氧基苄基氯（11.6 g，73.9 -81 - 201247661

mmol) ’懸浮液在7 5 °C下力Π熱2小時。反應混合物倒至冰水（約400 mL)中’攪拌所得懸浮液3小時。過濾收集固體 ’及以水沖洗’繼之以乙酸乙酯沖洗，得 C27。產率： 10.8 g，41·1 mmol，58%。LCMS w/z 263.1 (M+l)。 NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 8.14 (s，1H)，7.34 (br d， •7=8.7 Hz，2H)，6.95 (br d > 7=8.8 Hz，2H)，6.30-6.3 1 (m，1H) » 5.67 (br t > 7 = 5.6 Hz，1H) » 4.86 (s，2H)， 4.29 (br d > 7=5.1 Hz · 2H) > 3.76 (s，3H)。

步驟 2: C28 之製備.C27 (10.0 g，38.1 mmol)於 //-甲基-2-吡咯啶酮（50 mL)所形成的懸浮液經碳酸鉀（15.8 g，114 mmol)處理。加入羥基胺鹽酸鹽（7.95 g，114 mmol)，所得懸浮液在75t下加熱一夜。反應混合物冷卻至室溫，加入對甲氧基苄基氯（8.96 g，57.2 mmol)，接著混合物在室溫下攪拌一夜。反應物倒至冰水中，以二氯甲烷萃取（2x)。合倂有機層，以水沖洗（3 X)，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。粗物質於矽膠上層析純化（二氯甲烷/甲醇），得C28之固體。產率：4.0 g，10.0 mmol ’ 26.4%。LCMS m/z 3 98.1 (M+1)。NMR (400 MHz， DMSO-i/e) δ 7.94 (s，1H)，7.41 (d > J=8.7 Hz，2H)， 7.36 (d » 7=8.7 Hz，2 H)，6.9 4-7.00 (m，4H)，6.11 (s， 1H)，5.53 -5.59 (m，1H)，5.16 (s，2H)，4.92 (s，2H)， 4.36 (br d > 7 = 4 Hz > 2H)，3.78 (s > 3H)，3.76 (s，3H)。 -82- 201247661 製備例8 OBn Α^ΟΒηBn0yV Ο OBn ^ 1 ,^V0Bn 步驟 2 —~" HOyV —~" ° C29 OBn ο 0Βη 步應3 C30 C15 OBn

Ο C31 OBn

C32 步驟1: C29之製備.1 N氫氧化鉀水溶液（29.4 mL ，29.4 mmol)加至 C 1 5 ( 1 0 · 〇 g，2 3.5 mm ο 1)於四氫呋喃 (100 mL)所形成的懸浮液中》C15的合成參見 WO 20 1 00705 23。所得混合物在室溫下攪拌7小時。反應混合物經水（1〇〇 mL)稀釋，及以1 N鹽酸水溶液酸化至 pH 2.5。在真空下過濾收集所得固體，以水（3 X 25 mL) 沖洗，及乾燥’得C2 9之白色固體。產率：7.79g，23.5 • mmol，99%。LCMS m/z 336.4 (M+l)。'H NMR (400 MHz ，DMSO-ίΜ δ 8.35 (s，1H)，7.75 (s，1H)，7.3 卜7.48 (m ，1 OH)，5.33 (s ’ 4H)。步驟2: C3〇之製備.甘胺酸乙酯鹽酸鹽（2.4 g， 17.3 mmol)於二甲基甲醯胺（7〇 mL)所形成的懸浮液經三乙胺（I.75 g’ 17.3 mmo1)、c29 (5·8 g’ 17.3 mmo1)、 1-羥基苯並三唑水合物（2.79 g，17.3 mmol)、和二環己基碳二亞胺（4·32 g’ 20·8 mmo1)處理。反應混合物在室溫下 -83- 201247661

攪拌65小時，過濾，及以二甲基甲醯胺（4 mL)沖洗濾餅。利用真空蒸餾以除去溶劑。所得粗產物經甲醇再結晶。過濾收集所得晶體及乾燥，得C30之澄清膠狀物。產率：4.92 g，11.7 mmol，67%» LCMS w/z 421·6 (M+1) 。4 NMR (400 MHz，DMSO-ίΜ δ 8.89 (t > 7=6.2 Hz， 1H)，8.31 (s，1H) * 7.71 (s，1H) > 7.44-7.48 (m，4H)， 7.31-7.43 (m，6H)，5.33 (s，2H)，5.32 (s，2H)，4.10 (q ，7=7.1 Hz，2H)，3.99 (d，《7 = 6.2 Hz，2H)，1.19 (t， J=7. 1 Hz > 3H)。步驟3: C31之製備. C30 (4.9 g，12 mmol)於乙醇

(60 mL)所形成的懸浮液經水（28 mL)和氫氧化鈉（0.7 g， 18.6 mmol)處理。所得混合物在50°C下加熱1小時。在真空下除去乙醇，所得單離物經水（250 mL)處理。過濾溶液，濾液於冰浴中以1 N鹽酸水溶液酸化至pH 3。過濾收集所得固體及乾燥，得C31之白色固體。產率：4.5 g ’ 11.5 mmol，98%。LCMS m/z 393.5 (Μ+1)。NMR (400 MHz，DMSO-必）δ 8.78 (t，《7=6.0 Hz，1Η)，8.30 (s，1Η) ，7.71 (s，1H)，7.3 卜 7.48 (m ’ 10H)，5.33 (s，2H)， 5.32 (s，2H) ’ 3.9 3 (d ’《/=6.0 Hz，2H)。步驟 4 : C32 之製備. C31 (3.46 g，8.82 mmol)於乙

腈（29 mL)所形成的溶液經過氧化脲（3.25 g，33.5 mmol) 處理。所得懸浮液於冰浴中冷卻’以三氟乙酸酐（4.77 mL -84- 201247661 ，3 3.5 mmol)逐滴處理。加完後，以飽和亞硫酸鈉（30 mL)使反應驟停。反應混合物經水（4〇 mL)稀釋’所得固體經過濾單離及乾燥，得C31 : C32 (1 : 4)混合物之白色固體。產率：2.64 g。LCMS zn/z 409.5 (M+l)。NMR (400 MHz，DMSO-A)，產物的譜線：δ 11·26 (t’《7=4.5 Hz’ 1Η)，8.24 (s，1Η)，7_76 (s，1Η)，7.32-7.48 (m，10Η) ’ 5.29 (s，2H)，5.27 (s > 2H)，3 · 5 7 (d ’ >7=4 · 5 H z，2 H)。

製備例9

步驟 1: C34 之製備. C33 (1 ·〇 g，9.89 mmol)於甲醇（5 0 mL)所形成的懸浮液冷卻至0°C。緩慢逐滴加入亞硫醯氯（1.49 mL，20.3 mmol)歷時1分鐘。反應物在〇°C下 # 攪拌15分鐘。除去冷卻浴，反應物在室溫下攪拌2小時。反應物濃縮至乾燥。殘餘物經甲苯稀釋，及接著再濃縮至乾燥。殘餘物在真空下乾燥，得C3 4鹽酸鹽之黏稠狀黃色固體。產率：1.52 g，10.0 mmol，定量。^ NMR (400 MHz，DMSOO δ 9.56 (br s，1H)，9.24 (br s，1H) ，3.98-4.13 (m，4H)，3.68 (s，3H)，3.66-3.76 (m，1H) 步驟2: C35之製備.二甲基甲醯胺（6.0 mL)加 -85- 201247661 至 C34 ( 1 00 mg ’ 0.660 mmol)、C29 (22 1 mg，0.660 mmol)、0-(7-氮雜苯並三唑-l-基）-#，#,四甲基脲鑰六氟磷酸鹽（298 mg，0.759 mmol)、和碳酸氫鈉（195 mg， 2·3 1 mmol)之混合物中。所得混合物經超音波振盪2至3 分鐘，及接著在室溫下攪拌一夜。反應混合物經水稀釋，以乙酸乙酯萃取三次》合倂的有機萃取液經食鹽水溶液沖洗一次，以硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮，得粗產物，粗產物於矽膠上層析純化（二氯甲烷/甲醇1至10%)。濃縮物溶於乙酸乙酯’及以水沖洗三次。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮，得無色膠狀物。殘餘物溶於二氯甲烷和庚烷及濃縮至乾燥，得C35之黏稠狀半固體。產率：221 mg， 0.511 mmol，77%。LCMS m/z 433.1 (M+l)。'H NMR (400 MHz，DMSO-心）δ 8·28 (s，1Η)，7.66 (s，1Η)，7.43-7.47 (m，4H)，7.3 1 - 7 · 4 2 ( m，6 H)，5.2 9 (b r s，4 H )， 4.74 (dd，/ = 9.8 > 9.3 Hz，1H)，4.60 (dd，*7=10.0，6.0 Hz，1H)，4.22 (dd，/ = 9.8，9.5 Hz，1H)，4.08 (dd， •/=10.0，6.0 Hz，1H)，3.67 (s，3H)，3.54 (dddd，7 = 9.1 ，9.0，5.8，5.8 Hz，1H)。步驟 3: C36 之製備· C35 (221 mg，0.511 mmol)於四氫呋喃（4 mL)和甲醇（4 mL)混合物所形成的溶液經氫氧化鋰（107 mg，2.56 mmol)處理，繼之以水（2 mL)處理。反

應物在室溫下攪拌一夜。濃縮反應混合物以除去四氫呋喃和甲醇，以水稀釋，藉由添加1 N鹽酸水溶液以調整pH -86- 201247661

至4和5之間。水層經二氯甲烷萃取三次。合倂的有機萃取液經硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮至乾燥。粗物質於矽膠上層析純化（二氯甲烷/甲醇1至1 5%)，得C36之灰白色固體。產率：120 mg，0.287 mmol，56%。LCMS w/z 419.1 (M+1)。'H NMR (400 MHz，DMSO-6) δ 12.68 (br s，1 H) ，8.29 (s，1H)，7.65 (s，1H)，7.31-7.47 (m，10H)， 5.29 (br s，4H)，4.7 1 (dd，《7=9.6，9.6 Hz，1H)，4.57 (dd > /=10.2 * 5.8 Hz - 1H)，4.20 (dd » 7=9.6 > 9.6 Hz， 1H) > 4.05 (dd，/=10.0，5.7 Hz，1H)，3.3 9-3.47 (m， 1H)。製備例10 OBn

步驟1 C16 OBn〇J>〇Bn C17 C34 步R 2

步隳3

C38 步驟 1: C17 之製備· C16 (1·0 g，3·11 mmol)於二氯甲烷（15·6 mL)所形成的溶液經活性二氧化錳（3_18 g’ 31.1 mmol)處理。攪拌黑色反應混合物一夜。於反應混合物中加入數小匙硫酸鎂，接著以Celite墊過濾，以額外的二氯甲烷沖洗。濃縮濾液，得C17之白色固體。產率： 820 mg - 2.57 mmol，82%。LCMS m/z 3 2 0 · 1 (Μ + 1)。1Η NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.90 (s，1Η)，8.32 (s，1Η) ’ 7.58 (s，1H)，7.32-7.48 (m，10H)，5.33 (s，2H)，5.28 (s，2H)。 -87- 201247661 步驟 2 : C37 之製備. C34 (100 mg，0.660 mmol)於甲醇（3 mL)所形成的溶液經三乙胺（0.092 mL，0.660 mmol)處理。所得溶液加至另一由 C17 (211 mg，0.660 mmol)於四氫呋喃（3.5 mL)所形成的溶液中，繼之加入乙酸（0.03 8 mL，0.660 mmol)，接著反應混合物在室溫下攪拌4小時》加入氰基氫硼化鈉（83 mg，1 .32 mmol)，攪拌反應物一夜。混合物經水稀釋，以1 N鹽酸水溶液調整 pH至6-7。分層，水層經二氯甲烷萃取三次。合倂的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮。粗物質於矽膠上層析純化（二氯甲烷/甲醇1至10%)，得C37之無色膠狀

物。產率：204 mg，0.488 mmol，74%。LCMS w/z 419.2 (Μ + 1)。NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 8.19 (s，1H)， 7.30-7.49 (m，10H)，7.16 (s，1H)，5.24 (s，2H)，5.20 (s，2H)，4.09 (br s，2H)，3.90-3.98 (m > 2H) * 3.79-3.88 (m，2H)，3.67 (s，3H)，3.51-3.61 (m，1H)。步驟 3 : C38 之製備. C37 (204 mg，0.44 mmol)於四氫呋喃（4 mL)和甲醇（4 mL)所形成的溶液經氫氧化鋰（92 mg，2.20 mmol)處理，繼之以水（2 mL)處理。混合物在室溫下攪拌4小時，及接著濃縮以除去四氫呋喃和甲醇。殘餘物經水稀釋，以1 N鹽酸水溶液調整pH至7，及接著濃縮至乾燥。粗物質於矽膠上層析純化（二氯甲烷/甲醇5 至75%)，得C38之無色玻璃狀殘餘物。產率：123 mg， -88 - 201247661 0.304 mmol > 6 9 %。L C M S m/z 4 0 5 _ 1 (M + 1 )。1 Η N M R (4 0 0 MHz，DMSO-“），特徵譜線：δ 8.10 (s，1H)，7.29-7.48 (m，10H)，7.03 (s，1H)，5.23 (s，2H)，5.15 (s，2H)， 3.51 (s，2H)。製備例11 ο

C39 之製備.C20 (8.29 g，24.7 mmol)於乙腈（120 mL)所形成的溶液在室溫下經2-甲基-2-丁烯（10.5 mL， 98.9 mmol)和磷酸二氫鉀（53.8 g，396 mmol)處理。所得混合物冷卻至〇°C，加入亞氯酸鈉（5.77 g，68.5 mmol)於水（120 mL)所形成的溶液歷時15分鐘。混合物在〇t下攪拌45分鐘。於反應混合物中加入乙腈（50 mL)和第三丁醇 (3 0 mL)，混合物在室溫下攪拌2小時。溶液經碳酸鉀 (6 8.3 g ’ 494 mmol)處理，混合物在室溫下攬拌15分鐘。混合物在真空下濃縮至乾燥，得粗質殘餘物。所得固體在室溫下於二氯甲烷和甲醇混合物（9: 1，600 mL)中形成淤漿歷時15分鐘，過濾收集固體。固體再於二氯甲烷和甲醇（9 : 1，5.00 mL)中形成淤漿，再重覆操作6次，合倂的濾液在真空下濃縮，得C39之褐色固體。產率：8.47 g， -89- 201247661 21.7 mmol，88%。LCMS m/z 352.0 (M+l)。'h NMR (400 Μ H z，D M S 0 - i/) δ 7 · 6 7 (s，1 H)，7 · 5 1 - 7.5 6 (m，2 H)， 7.31-7.44 (m，8H)，5.82 (s，1H)，5.37 (s，2H)，4.95 (s ，2H) » 製備例12 OBnH〇JV C16 步驟1 OBn OBn 〇J>〇Bn C17

步驟3 -►

步驟 1: C17 之製備.C16 (2.53 g，7.87 mmol)於乙腈（25 mL)所形成的溶液經1-羥基-1，2-苯並氧碘雜環戊烯_ 3(1开）-酮-1-氧化物（1-11>^1"〇\丫-1，2-161121〇0〇\〇1-3(1//)-〇116-Ι-oxide) (3_41 g’ 11.8 mmol)處理及在 65°C 下加熱一夜》反應混合物經食鹽水溶液（30 mL)處理，及以二氯甲烷（3 X 30 mL)萃取。合倂的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。殘餘物於矽膠上層析純化（庚烷/乙酸乙酯），得C17之黃白色固體。產率：2.05 g，6.42 mmo 1，81 %。 APCI m/z 3 20·3 (M+l )。’H NMR (400 MHz，DMSO-iM δ 9.81 (s，1H)，8.51 (s，1H)，7.61 (s，1H)，7.44-7.49 (m ，4H)，7.3 2 -7.43 (m，6H)，5.38 (s，2H)，5.35 (s，2H) -90 - 201247661

步驟 2: C40 之製備· C17 (2.0 g，6.27 mmol)於甲醇（20 mL)所形成的溶液經乙酸鈉（618 mg，7.53 mmol)和羥基胺鹽酸鹽（524 mg ’ 7.53 mmol)處理。反應混合物經回流加熱3小時。溶液冷卻至室溫，以水（1 0 mL)稀釋’ 及以乙酸乙酯（3 X 15 mL)萃取。合倂的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮，得C40。產率：1.99 g， 5.95 mmol，94%。LCMS w" 335.4 (M+l)。NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 11.4 1 (s，1H)，8.23 (s，1H)，7_93 (s ，1H)，7.31-7.47 (m，11H)，5.28 (s，2H)，5.24 (s，2H) 步驟 3 : C41 之製備. C40 (30.68 g，91.74 mmol)於四氫肤喃（400 mL)所形成的溶液經AT-氯號拍醯亞胺（13.8 g，102 mmol)和 Π比陡（3.71 mL，45.9 mmol)處理。反應混合物在55 °C下加熱30分鐘。溶液冷卻至0°C ’及藉由逐滴加入丙炔酸甲酯（24.7 mL，275 mmol)而處理10分鐘。逐滴加入三乙胺（12.8 mL，91.7 mmol)於四氫呋喃（20 mL) 所形成的溶液歷時45分鐘’維持溫度在5°C。過濾反應混合物，固體經四氫呋喃（2〇〇 mL)沖洗。濾液在真空下濃縮，殘餘物於乙酸乙酯（6〇〇 mL)和水（300 mL)之間分配。分層，有機層經水（3 X 300 mL)和食鹽水溶液（300 mL)沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮’得C41之白 • 91 - 201247661 色固體。產率：31.25 g’ 75.0 mmol’ 82%。LCMS w/z 417.4 (M+l)。*H NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 8.39 (s ’ 1H)，7.78 (s，1H)，7.59 (s，1H)，7.27-7.50 (m，10H)， 5.34 (s，2H)，5.28 (s > 2H)，3.90 (s - 3H)。步驟 4: C42 之製備. C41 (5.0 g，12.0 mmol)於四

氫呋喃（30 mL)和甲醇（30 mL)混合物所形成的溶液經1 N 氫氧化鋰水溶液（0.86 g，36.0 mmol’ 30 mL)處理。反應混合物在室溫下攪拌2小時。以1 N鹽酸水溶液酸化溶液至pH 3，藉由真空過濾而收集固體，得C4 2。產率：4.43 g，11.0 mmol，92%。LCMS w/z 403.1 (M+l)。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.39 (s，1H)，7.72 (s，1H)， 7.27 - 7.60 (m > 11H)，5.34 (s，2H)，5.24 (s，2H)。製備例13

OBn

步驟2

步驟 1 : C43 之製備· C41 (27.47 g，65·96 mmol)於二氯甲烷（625 mL)所形成的溶液冷卻至0°C，及以3-氯過氧苯甲酸（37.0 g，165 mmol)處理。反應物維持在〇乞達 30分鐘，及接著在室溫下攪拌一夜。反應混合物冷卻至0 °C，及以飽和碳酸鈉水溶液（500 mL)處理。除去冷卻浴， -92- 201247661 混合物升溫至室溫且同時劇烈攪拌。分層，水層經二氯甲烷（1 X 500 mL)萃取。合倂的有機層經飽和碳酸鈉水溶液（2 X 500 mL)沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮，得粗產物。粗物質於 12%庚烷/88% 2-甲基四氫呋喃（220 mL)混合物中形成淤漿。混合物經超音波振盪及在55-60 °C下加熱。劇烈攪拌混合物，使冷卻至室溫，繼續攪拌一夜。過濾淤漿，濾餅經10% 2-甲基四氫呋喃/90%庚烷混合物沖洗。固體在真空下乾燥，得C43之灰白色固體。產率：21.68 g * 5 0.14 mmol，76%。LCMS m/z 43 3.0 (M+l)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8. 17 (s，1H) > 8.00 (s，1H)，7.66 (s，1H)，7.3 5-7.48 (m，10H)，5.26 (s， 2H)，5.1 9 (s，2H)，4.00 (s，3H)。步驟2 : C44之製備. C43 (2.0 g，4.6 mmol)於四氫呋喃（3 5 mL)、甲醇（3 5 mL)、和水（23 mL)混合物所形成的懸浮液經氫氧化鋰（3 3 2 mg，1 3.9 mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌一夜。過濾混合物，固體經乙醚沖洗。固體在真空下乾燥，得C44之白色固體。產率：1.47 g， 3.46 mmol，74.7%。LCMS m/z 419.0 (M+l) » 4 NMR (40 0 MHz，DMSO-c/6) δ 8.26 (s，1H)，7.60 (s，1H)， 7.32-7.48 (m，10H)，7.29 (s，1H)，5.30 (s，2H)，5.26 (s，2H)。製備例14 -93- 201247661

C45 步揉3 步騄1 ο --产〇人^Ν、〇Η C46 OBn

广〇 N-0 9 C48 OBn

步驟1:CM6之製備. 在配備Dean-Stark裝置的圓底燒瓶中裝入C45 (2.00 g，21.7 mmol)、羥基胺鹽酸鹽 (1.53 g，22 mmol)、對甲苯磺酸單水合物（0.310 g，1.6 mmol)和乙醇（14 mL)。混合物在1 18t下加熱6小時。反應混合物冷卻至室溫，在真空下濃縮，及以乙醚與飽和碳酸氫鈉溶液處理。分層，有機層經飽和氯化銨水溶液沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得C46之澄清油狀物。產率：2.04 g，17.4 mmol，80%。'H NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.08 (br s，1Η)，7.57 (s，1Η)，4.34 (q > 7=7. 1 Hz > 2H)，1.36 (t > 7=7. 1 Hz > 3H)。步驟2: C47之製備. 在含 C21 (1.80 g，5.71 mmol)、三氟乙酸（0.079 mL，1.10 mmol)、（二乙醯氧基碘基）苯（7.51 g，23 mmol)和無水甲醇（60 mL)的反應混合物中藉由針筒啷龠而加入C46 (2.68 g，22.9 mmol)於無水甲醇（2 0 mL)所形成的溶液以處理4小時。混合物在室溫下攪拌一夜，接著直接濃縮在2〇 g矽膠上，於矽膠上層析 -94- 201247661 純化（庚烷/乙酸乙酯）’得粗質 C47。產率：0.660 g。 LCMS m/z 431.1 (M+l)。NMR (400 MHz，CDC13)，只有產物譜線：δ 8.25 (s，1H)’ 7.53 (s，1H)，7.3-7.5 (m ’ 1 OH) > 7.15 (s，1H) ’ 5.31 (s ’ 2H)，5.28 (s ’ 2H) ’ 4.47 (q，·7=7·1 Hz，2H)，1.44 (t * 7 = 7.2 Hz > 3H)。步驟3: C48之製備.3-氯過氧苯甲酸（0.825 g， 3·70 mmol)加至 C47 (0.660 g，1.53 mmol)於無水二氯甲烷（1 5 m L)所形成的冰冷（〇 °C )溶液中。混合物在室溫下攪拌一夜。反應混合物冷卻至0°C ’以食鹽水溶液稀釋及分層。水層經二氯甲烷反萃取二次。合倂的有機層經飽和碳酸鈉水溶液沖洗二次，以硫酸鎂乾燥’過濾及濃縮至得粗質殘餘物。粗物質於矽膠上層析純化（二氯甲烷/甲醇）’得 C48。產率：0.410 g，0.92 mmol，60%。LCMS m/z 4 4 7.5 (Μ+1)。NMR (400 MHz，DMSO-A)，特徵譜線：δ 8·41 (s，1H)，7.73 (s，1H)，5.38 (s，2H)，5.29 (s ’ 2H) ，4.4 1 (q，/=7.0 Hz，2H)，1.3 5 (t ’ ·7=7·1 Hz，3H) 〇步驟4: C49之製備. 氫氧化鋰（〇·〇67 g’ 2.76 mmol)於水（8 mL)所形成的溶液加至C48 (0.410 g，0.92 mmol)於四氫呋喃（7 mL)和甲醇（8 mL)所形成的溶液中》反應混合物在室溫下攪拌一夜。混合物濃縮至乾燥及以水處理，以1 N鹽酸水溶液調整pH至2。過濾收集固體’ 以水沖洗及在真空下乾燥，得粗質C49。產率：0.310 g。 -95- 201247661 LCMS m/z 419.0 (Μ+l)。1 Η N M R (4 0 0 Μ H z，D M S O - d 6)，特徵譜線：δ 8.32 (s，1H)，7.62 (s，1H)，5.37 (s，2H) ，5.26 (s，2H)。製備例15

步R 3 OBn

OBn

步驟 1: C50 之製備. 在 C29 (18.7 g，55.7 mmol) 於二甲基甲醯胺（200 mL)所形成的懸浮液中加入 1,1、羰基二咪唑（10.3 g，61.3 mmol)，攪拌反應物2小時。於另一燒瓶內，DL-絲胺酸甲酯鹽酸鹽（8.68 g，55.8 mmol)溶於二甲基甲醯胺（50 mL)，加入兄二異丙基乙胺（19.6 mL，1 12 mmol)及攪拌15分鐘。將此溶液加至上述反應物中，攪拌混合物2小時。濃縮反應混合物，於水（200 mL)和乙酸乙酯（200 mL)之間分配。分層，接著水層經乙酸乙酯（3 X 100 mL)萃取。合倂的有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化銨水溶液、和食鹽水溶液沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮，得CS0 之白色固體。產率：18.0 g，41.2 mmol，74%。LCMS m/z * 96 - 201247661 43 7.1 (Μ + l)。NMR (400 MHz，DMSO-c/6) δ 8_64 (d ’ /=8.2 Hz，1H)，8.33 (s，1H)，7.73 (s，1H)，7.45-7.49 (m，4H)，7.32-7.43 (m，6H)，5.34 (s，2H)，5.33 (s’ 2H)，5.28 (dd > /=5.9 > 5.8 Hz，1H)，4.55 (ddd，/=8.2 ，4.1，3.8 Hz，1H)，3_89 (ddd，J=1 1.2，6.2，4.1 Hz ’ 1H)，3.75 (ddd，/=11.2，5.4，3.7 Hz，1H)，3.66 O ’ 3H)。步驟 2: C51 之製備· C50 (1 ·〇 g，2.29 mmol)於二氯甲烷（1 1 .5 mL)所形成的溶液冷卻至〇°C，及藉由逐滴加入雙（2-甲氧基乙基）胺基三氟化硫（0.489 mL，2.52 mmol) 而處理30秒。反應物在0°C下攪拌30分鐘。在0°C下在反應物中加入無水碳酸鉀（1.07 g，6.87 mmol)，攪拌反應物10分鐘。在反應物中加入1，8-二氮雜雙環十一碳-7-烯 (1.06 mL’ 6.87 mmol)’及攪拌反應物2分鐘。溴三氯甲烷（0.678 mL，6.87 mmol)加至反應物中，及攪拌混合物 15分鐘。反應混合物倒在矽膠墊上，以二氯甲烷（150mL) 沖洗。濾液在真空下濃縮，所得灰白色固體於乙酸乙酯/ 庚烷（1: 1)中攪拌，接著過濾收集，得C51之白色固體。產率：752 mg’ 1.8 mmol，78%。LCMS m/z 417.1 (M+1) 。1 Η N M R (4 Ο 0 Μ Η z，D M S Ο - d 6) δ 8.9 5 (s，1 Η)，8.3 8 ( s 1Η)，7.78 (s，1Η)，7.22- 7.5 6 (m，10Η)，5.35 (s，2Η) ，5.30 (s，2H)，3.82 (s，3H)。 -97- 201247661 步驟 3: C52 之製備.C51 (0.19 g，0.46 mmol)於無水二氯甲烷（4.6 mL)所形成的溶液冷卻至〇。(：。在反應物中加入3-氯過氧苯甲酸（77%，0.12 g，0.54 mmol)，反應物升溫至室溫及攪拌1 4小時。反應混合物經額外的3-氯過氧苯甲酸（77 %，0.051 g，0.23 mmol)處理及攪拌2小時。在反應物中加入水以使反應驟停，及以二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。殘餘物於矽膠上層析純化（二氯甲烷/2-丙醇），得C52之白色固體。產率：110 mg，0.25 mmol，56%。LCMS w/z 4 3 3.0 (M+1) 。NMR (400 MHz，DMSO-c/6) δ 9.0 8 (s，1H)，8.33 (s ，1 H)，7.60 (s，1 H)，7.3 3 -7.47 (m，1 0 H)，5 · 2 9 (s，2 H) ，5.28 (s，2H)，3.86 (s，3H) » 步驟 4: C53 之製備. 在 C52 (2.14 g，4.95 mmol)

於四氫呋喃（20 mL)所形成的溶液中加入甲醇（2〇 mL)和氫氧化鋰水溶液（358 mg’ 14.8 mmol，於20 mL水中）°反應物在室溫下攪拌1小時。反應物冷卻至〇 °C ’加入水 (100 mL)，接著以1 N鹽酸水溶液將反應物調整至pH ~3 ，及攪拌5分鐘。過濾收集固體，以冰冷乙醚（3 X 5 mL)沖洗，及在高真空下乾燥，得C53之白色固體。產率：1.29 g > 3.08 mmol，62%。LCMS m/z 419.0 (Μ + 1)° NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 8.95 (s，1H)，8.32 (s，1H) ，7.59 (s，1H)，7.3 3 -7.47 (m，10H)，5.28 (br s，4H)。 -98 - 201247661 製備例16 OBn

OBn

C54 之製備· C51 (1 50 mg，0.360 mmol)於四氫呋喃（1 mL)所形成的溶液經甲醇（1 mL)處理，繼之以氫氧化 • 鋰水溶液（26 mg，1.08 mmol，於1 mL水中）處理。反應物在室溫下攪拌1小時。混合物冷卻至〇 °C，加入水（5 mL)，接著以1 N鹽酸水溶液將反應物調整至pH〜3，及攪拌5分鐘。過濾收集所得固體，以冰冷乙醚（3 X 1 mL)沖洗，及在高真空下乾燥，得C54之白色固體。產率 • 0.11 g，0.27 mmol，76%。LCMS m/z 403.1 (M + 1)。4 NMR (400 MHz，DMSO-c/6) δ 13.0-13.2 (v br s，1H)， 8.86 (s，1H)，8.40 (s，1H)，7.80 (s，1H)，7.32-7.51 (m 鲁，1 〇H)，5.38 (s，2H)，5.33 (s，2H)。製備例17

OBn /yOBnHOrV 步騍1 o C29 OBnH2N々Bn 0 C55 OBn 步驟2 fV〇Bn 歩揉3 C56 OBn C57 步驟4 OBn 步騄5 HO VS C58 OBn ^s^OBn C59 -99 201247661 步驟 1 : CS5 之製備. C29 (2.09 g，6.24 mmol)於無水二氯甲烷（20 mL)所形成的懸浮液經0_(7-氮雜苯並三唑-1-基）-1，1,3,3-四甲基脲鏺六氟磷酸鹽（2.45 g，6.24 mmol)處理。反應混合物經回流加熱4小時。溶液經氫氧化銨溶液（8 mL)處理，及攪拌15分鐘，接著在真空下濃縮。殘餘物經甲醇（10 mL)處理，及過濾收集固體，得 C55 之白色固體。產率：1.88 g，5.55 mmol，89%。APCI m/z 3 3 5.3 (M+l )。NMR (400 MHz，DMSO-心)δ 8.25 (s，1H)，7.93 (br s，1H)，7.73 (s，1H)，7.31-7.50 (m， 1 1H) > 5.32(s，2H)，5.30(s，2H)。步驟 2: C56 之製備.C55 (2.23 g，6.64 mmol)於無水四氫呋喃（50 mL)所形成的溶液經2,4_雙（4-甲氧基苯基 )-1，3,2,4-二硫二磷雜環丁烷2,4-二硫化物（Lawesson試劑，1.66 g，3.98 mmol)處理。反應混合物在50 °C下攪拌3 小時，接著冷卻至室溫，及在真空下除去溶劑。殘餘物置於二氯甲烷中，及以1 N鹽酸水溶液（3 X 30 mL)、水（3 X 30 mL)、碳酸氫鈉、食鹽水溶液（2 X 30 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。粗物質於矽膠上層析純化（庚烷/乙酸乙酯20至7〇%) ’得C56之黃色固體。產率： 2.22 g，6.34 mmol > 95%。LCMS m/z 351.1 (M+l)。 NMR (400 MHz ’ DMSO-心）δ 9.95 (br s，1H)，9.71 (br s ，1H)，8.27 (s ’ 1H)，8.22 (s，1H)，7.31-7.51 (m，10H) -100- 201247661 ，5.33 (s，2H)，5_30 (s，2H)。步驟 3: C57 之製備. C56 (400 mg，1_14 mmol)於

乙醇（7 mL)所形成的溶液經溴丙酮酸乙酯（222 mg，1.14 mmol)處理及攪拌3小時。反應物經回流加熱2小時。溶液冷卻至室溫及在真空下濃縮。殘餘物置於乙酸乙酯中，及以1N鹽酸水溶液（3 X l〇mL)、水（3 X 10mL)、碳酸氫鈉水溶液 '食鹽水溶液（2 X 1 0 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。粗物質於矽膠上層析純化（庚烷/乙酸乙酯0至100%)，得C57之黃色固體。產率：200 mg， 0.44 mmol > 39%。LCMS m/z 4 4 7.1 (M+l)。4 NMR (400 MHz，DMSO-D δ 8.56 (s，1H)，8.34 (s，1H)，7.79 (s ，1H)，7.31-7.52 (m，10H)，5.39 (s，2H)，5.31 (s，2H) ，4.34 (q > J=1 Λ Hz > 2H) > 1.33 (t > /=7.0 Hz > 3H) » 步驟 4: C58 之製備.C57 (200 mg，0.45 mmol)於 1 0 mL乙醇所形成的溶液經1 N氫氧化鈉水溶液（0.49 mL ，0.49 mmol)處理，及在60 °C下攪拌3小時。溶液冷卻至室溫，以1 N鹽酸水溶液（2 mL)處理，及攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，置於二氯甲烷（10 mL)中，及以水（3 X 10 mL)和食鹽水溶液（2 X 10 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮’得C58之淡黃色固體。產率：188 mg，0.45 mmol，定量。LCMS w/z 419.1 (M + l)。’H NMR (400 MHz ，D Μ S Ο - ί/6) δ 8 · 5 0 (s，1 Η)，8 · 3 4 (s，1 Η)，7 · 8 1 (s，1 Η) -101 - 201247661 ’ 7.31-7.52 (m，ΙΟΗ)，5.38 (s，2H)，5.31 (s，2H)。步驟 5 : C59 之製備. C58 (70 mg，0.40 mmol)於無水二氯甲烷（10 mL)所形成的懸浮液經草醯氯（0.044 mL，〇· 44 mmol)處理，繼之以1滴二甲基甲醯胺處理。攪拌反應混合物3小時及在真空下濃縮，得C59之橙色固體。產率：177 mg，0.40 mmol，定量。LCMS (於甲醇中） :w/ζ 433_0 (M + 1爲；甲醇分解產物）。製備例18 OBn ^Λ^ΟΒη步驟一 0 C15 08η〇J>〇8n 步驟2 C17 06η力。Βη 步驟3 OBn^〇Bn nh2 C61 C62

Y 步驊4 0 C63

EtO^^V C64 OEt

C60 ΗΝ HCI OBn C61 步驟V

OBn O fj^Y0Bn C66 C65 步驟1: C17之製備· 在氮氣和- 78^下，C15 (12.2 g’ 29 mmol)於無水二氯甲烷（50 mL)所形成的溶液藉由逐滴加入氫化二異丁基鋁（1.5 Μ甲苯溶液，28.8 mL，43.1 mmol)而處理。所得反應混合物在_78t下攪拌K5小時。藉由在-78 °C下緩緩加入飽和酒石酸鈉鉀水溶液（40 mL)而使反應驟停。溶液升溫至室溫及攪拌一夜。在真空下除去溶劑’殘餘物經乙酸乙酯（3 00 mL)處理，加入額外飽和酒石酸鈉鉀水溶液（100 mL)，繼續攪拌混合物5小時。分離出有機層’在真空下濃縮於矽膠上，以層析純化（庚烷/乙 -102- 201247661 酸乙酯梯度），得C17之白色固體。產率：6.52 g，20.0 mmol，71%。LCMS m/z 320.1 (M+l)。4 NMR (400 MHz ，CDC13) δ 10.04 (s，1H)，8.32 (s，1H)，7_61 (s，1H) ，7.3 5-7.48 (m，10H)，5.33 (s，2H)，5.3 1 (s，2H)。步驟 2: C60 之製備.C17 (0.73 g，2.3 mmol)於乙

腈（3.5 mL)所形成的溶液經羥基胺鹽酸鹽（0.16 g，2.3 mmol)、碳酸氣鈉（0_2 g，2.4 mmol)、硫酸鈉（0.7 g，4.9 mmol)處理，及於Biotage微波爐內在150°C輻射.10分鐘。混合物冷卻至室溫，加入乙酸酐（0.44 mL，4.6 mmol)，反應混合物再次於Biotage微波爐內在170°C輻射15分鐘。以相同份量重覆此步驟3次。合倂反應混合物及以二氯甲烷（65 mL)和水（10 mL)處理，及分層。水層經二氯甲烷 (25 mL)萃取。合倂的有機層在真空下濃縮，於矽膠上層析純化（庚烷/二氯甲烷：乙酸乙酯（90: 10))，得C60之白色固體。產率：2.37 g，7.5 mmol，82%。LCMS 3 17.2 (M + 1)。NMR (400 MHz，DMSO-心）δ 8.43 (s， 1H)，7.87 (s，1H)，7.3 2-7.48 (m，10H)，5.33 (s，2H)， 5_30 (s，2H)。步驟 3: C61 之製備. C60 (1.45 g，4.6 mmol)於無水甲醇（15 mL)所形成的溶液經甲醇鈉（25 wt%甲醇溶液， 1.15 mL，5.05 mmol)處理。所得懸浮液在室溫下攪拌17 小時。反應混合物在真空下濃縮，殘餘物經7 Μ氨的甲醇 -103- 201247661 溶液（20 mL，100 mmol)處理，繼之以氯化鞍固體（〇·32 g ，5·9 mmol)處理，攪拌混合物25.5小時。反應混合物在真空下濃縮，加入甲醇（25 mL)，過濾除去固體。濃縮濾液，得粗產物，於甲基第三丁基醚中攪拌沉澱（ trituration)。過濾收集固體，得C61之白色固體。產率：1.32 g，3.6 mmol，78%。LCMS m/z 3 3 4.2 (M+1)。 NMR (400 MHz，DMSO-t) δ 8.3 5 (s，1Η)，8.3-8.8 (v br s，3H)，8.15 (s，1H)，7.29-7.54 (m，11H)，5_34 (s ’ 2H)，5.32 (s，2H)。步驟4: C64之製備.在30°C和氮氣下，C62 (5.0 mL，52 mmol)於1,4-二頓院（3 mL)所形成的溶液經三乙胺 (2.0 mL，14 mmol)處理，繼之以 C63 (1.4 g，10 mmol)處理。反應混合物在30至36°C下攪拌3.5小時。混合物冷卻至室溫，加入乙醚（20 mL)，過濾混合物以除去固體。濾液經水（5 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，得 C64之淡黃色油狀物。產率：1.4 g (約 70%純度）。4 NMR (4 00 MHz，CDC13)，只有產物譜線：δ 7.88 (br d， •7=12.6 Hz，1 Η)，6.1 9 (d，</= 12.6 Hz，1 Η)，4·33 (q， J=1 Λ Hz，2H)，4.07 (qd > 7=7.0 > 0.4 Hz > 2H)，1 .40 (t > 7=7.1 Hz > 3H)，1.38 (t > 7=7.1 Hz > 3H)。步驟 5: C65 之製備· C61 (180 mg，0.49 mmol)於 1，4-二噁烷（1 . 5 mL)所形成的溶液經回流加熱1小時。反 -104- 201247661 應混合物經 C64 (130 mg，0·60 mmol)於 1,4 -二嚼院（0.5 mL)中處理，混合物經回流加熱3小時。加入第二份的 C64 (130 mg，0.60 mmol)，混合物繼續回流加熱6.5小時。反應混合物冷卻至室溫，於矽膠上層析純化（二氯甲烷 /2-丙醇），得固體，使之溶於氯仿（3 mL)，及以飽和碳酸氫鈉水溶液（1 mL)沖洗。有機層在真空下濃縮，得C65之固體。產率：40.7 mg，0.092 mmol，19%。LCMS w/z 442.3 (Μ+1)。'Η NMR (500 MHz，CDC13) δ 9.09 (d， /=4.9 Hz，1H)，8.40 (s，1H)，8.28 (s，1H)，7,91 (d， •7 = 4.9 Hz，1H)，7.30-7.54 (m，10H)，5.36 (s , 2H)， 5.30 (s，2H)，4.53 (q，/=7.2 Hz，2H)，1.49 (t - 7=7.1 Hz，3H)。步驟 6 : C66 之製備.C65 (3 7 0 mg，〇·67 mm〇1)K 四氫呋喃（1.7 m L)所形成的溶液在室溫下經i n氫氧化鋰水溶液（1.7 mL，1.7 mmol)處理，及攪拌21小時。混合物經1 N鹽酸水溶液（1 mL)處理及在真空下濃縮，得C66之固體。粗質C66直接使用無須進一步純化。LCMS m/z 41 4.3 (M+1)。製備例19

-105- 201247661 步驟1: C 67之製備.在〇°C下，氫過氧化脲（5〇.5 mg，0.537 mmol)加至 C65 (80 mg’ 0.11 mmol)於乙腈（2 mL)的溶液中，繼之加入三氟乙酸酐（0.078 mL’ 0.55 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌17小時’接著以乙酸乙酯（3 mL)處理，及以水（1.5 mL)、1 N碳酸氫鈉水溶液（1.5 mL)和水（1.5 mL)沖洗。有機層在真空下濃縮，於矽膠上層析純化（乙酸乙酯/2-丙醇），得C67。產率：20 mg， 0.044 mmol > 40%。LCMS m/z 45 8.2 (M + H)。NMR (400 MHz > CD3OD) δ 9.19 (br d，《7=4.9 Hz - 1H)，8.18 (s - 1H) > 8.12 (d > 7=5.0 Hz > 1H) - 7.56 (s > 1H) - 7.45-7.50 (m，4H) - 7 · 3 2 - 7.4 2 (m，6 H)，5 · 2 9 (s，4 H)，4 · 4 9 (q > 7=7.1 Hz > 2H) > 1-43 (t，《7=7.1 Hz，3H)。步驟 2: C68 之製備· C67 (129 mg，0.28 mmol)於四氫呋喃（1.2 mL)所形成的懸浮液經1 N氫氧化鋰水溶液 (0.8 mL，0.8 mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌14.5 小時，接著以1 N鹽酸水溶液（〇.5 mL)和水（0.7 mL)處理。過濾收集固體，及以己烷（3 X 1 mL)沖洗，得C68之固體。產率：123 mg，0.29 mmol，定量。LCMS m/z 430.2 (M + H)。製備例20 201247661

C69 C70

Na

C71 OBn OBn OBn

步驟1: C71之製備.在氮氣下於配備回流冷凝管之經烘箱乾燥的燒瓶內加入C69 (2.5 mL，17 mmol)、 1，2 -二甲氧基乙烷（12.5 mL)、C70 (2.7 mL，43 mmol)和氫化鈉（60 %，於礦油中，0.86 g，22 mmol)。所得反應混合物在43t下加熱，歷時10分鐘，繼續維持在43至45 °C歷時5分鐘，接著於冰浴中冷卻。接著除去冰浴，使混合物回到室溫，及攪拌20.5小時。加入乙醚（20 mL)，過濾收集固體，得C71之灰白色固體。產率：2.8 g，14 mmo 卜 83%。'H NMR (500 MHz，DMSO-心）δ 9·03 (s’ 1Η)’ 5.10 (s，1Η)，3.38 (s，3Η)，3.13 (s，6Η)。步驟 2 : C72 之製備· C 6 1 (2 3 0 m g，0.6 2 mm ο 1)和 C71 (123 mg’ 0.62 mmol)於 AT,#-二甲基甲醯胺（2 mL)之混合物在loot和氮氣下加熱45分鐘。反應混合物冷卻至室溫及以水（5 mL)處理。過濾收集所得固體，以水（2 X 3 mL)沖洗及在高真空下乾燥，得C72之固體。產率： 200 mg，0.46 mmol，75%。LCMS m/z 428.3 (M + H)。'Η -107- 201247661 NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.37 (s，2H)，8.43 (br s，1H) ’ 8.29 (s，1H)，7.30-7.53 (m，10H)，5.35 (s，2H)， 5.3 1 (s，2H)，4.01 (s，3H)。步驟 3 : C73 之製備.C72 ( 1 95 mg，0.46 mmol)於四氫呋喃（1.7 mL)所形成的懸浮液經1 N氫氧化鋰水溶液 (1.2 mL，1.2 mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌15小時，接著以1 N鹽酸水溶液（1 .5 mL)和水（0.5 mL)處理，及以氯仿（先4 mL，接著3 X 2 mL)萃取。合倂的有機層經濃縮，得第一批的C73 (7 1 mg)。過濾出水層中的固體，過濾收集，及以己烷沖洗，得第二批的C73 ( 1 20 mg)。產率：190 mg，0.4 6 mmol，定量》LCMS w/z 414.2 (M + H)。NMR (500 MHz，DMSO-i/6) δ 9.16 (s，2H)， 8.41 (s，1H)，8.18 (s > 1H) - 7.3 2-7.53 (m，10H)，5.35 (s，2H)，5.33 (s，2H)。製備例21 OBn OBn OBn

步驟 1: C74 之製備.C29 (3.22 g，9.6 mmol)於二氯甲院（2〇 mL)所形成的溶液經草醯氯（0.86 mL，9.60 mmol)逐滴處理。在反應物中加入兄二甲基甲醯胺（1滴 •108- 201247661 )，在室溫下繼續攪拌3小時。濃縮反應物，得C 7 4之淡橙色固體。產率：3·4 g’ 9.60 mmol，定量。APCI (於甲醇中測量）w/z 3 50.4 (M+1甲醇分解產物）。lH NMR (400 MHz，DMSO-i/6)S8.35(s，lH)，7.74(s，lH)’7.31- 7.48 (m，1 OH)，5.33 (s，4H)。步驟2: C75之製備· 在〇°C下，在1，2-乙二胺 (0.082 mL，1.20 mmol)和兄二異丙基乙胺（0.211 mL， 1.20 mmol)於二氯甲烷（8 mL)所形成的溶液中緩緩加入 C74 (142 mg，0.401 mmol)。混合物升溫至室溫及攪拌18 小時。反應物經乙酸乙酯稀釋，以水沖洗，以硫酸鈉乾燥，及在真空下除去溶劑。粗產物於矽膠上層析純化（5 0-100%乙酸乙酯/庚烷；0-10%之10%三乙胺-甲醇/乙酸乙酯 )，得C75之澄清油狀物，以1H NMR測得約50%純度》產率：53 mg，0.14 mmol’ 35%。LCMS w/z 378.2 (Μ+1) 。4 NMR (400 MHz，DMSO-cM，產物特徵譜線：δ 8.58 (br t > 7=6 Hz，1H)，8.26 (s，1H)，7.7 1 (s , 1H)，5.32 (s > 2 H) > 5.30 (s > 2H) > 3.22-3.28 (m> 2H)> 2.67 (t， •7 = 6.4 Hz，2H)。製備例22

109- 201247661 步驟 1 : C76 之製備.C16 (2.53 g，7.87 mmol)於二氯甲烷（25 mL)所形成的溶液經亞硫醯氯（1.73 mL，23.8 mmol)逐滴處理。反應混合物在室溫下攪拌3.5小時。溶液經庚烷（50 mL)處理’所得懸浮液攪拌45分鐘，過濾及以庚烷沖洗固體’得C76之固體。產率：2.80 g，7·44 mmol，95%。LCMS m" 340.5 (M+l)。'H NMR (400 MHz ，C D 3 0 D) δ 8.4 2 (s，1 H)，7 · 8 2 (s，1 H)，7.3 5 - 7.5 3 (m， 10H)，5.50 (s，2H)，5.31 (s > 2H)，4.89 (s，2H)。步驟 2: C77 之製備. C76 (7.07 g，18.80 mmol)於無水二甲基甲醯胺（63 mL)所形成的溶液經酞醯亞胺鉀（7.15 g，38.0 mmol)處理。反應混合物在110 °C下加熱及攪拌1 . 5小時。混合物冷卻至室溫，及以乙酸乙酯和食鹽水溶液稀釋。藉由以過量的乙酸乙酯稀釋而將沉澱物再溶回有機層中。水層經乙酸乙酯反萃取二次。合倂的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得粗產物。粗物質以2-丙醇再結晶，得C77之灰白色固體。產率：6.49 g ，14.4 mmol，77%。LCMS w/z 451.1 (M+1)。4 NMR (400 MHz，DMSO-rf6) δ 8.04 (s，1Η)，7.8 6 - 7.9 2 (m，4 Η) ’ 7.27-7.46 (m，10H)，7.18 (s，1H)，5.21 (s，2H)， 5. 1 3 (s，2H)，4.79 (s，2H)。步驟 3: C78 之製備. C77 (0.68 g，1.51 mmol)於乙 -110- 201247661 醇（18 mL)所形成的溶液藉由逐滴加入單水合聯胺（3.0 inL ，60 mmol)而處理。反應混合物在室溫下攪拌一夜。固體在真空下過濾，濃縮濾液至乾燥，所得殘餘物再溶於乙酸乙酯中。有機層經水沖洗，水層經乙酸乙酯反萃取。合倂的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮，得C78之固體。產率：0.43 g，1.35 mmol，9 0%。LC MS tw/z 3 2 1.6 (M+1) 。'H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.04 (s，1H)，7.28-7.51 (m，10H)，7.19 (s，1H)，5.25 (s，2H)，5.16 (s，2H)， 3.79 (s，2H)。製備例23

OBno>0Bn 步媒1 -> C16 步篇3 OBn

OBn C80 OBn ^Λ^ΟΒη 0 C79 步驟4

步驟 1: C79 之製備. C16 (620 mg，1.93 mmol)於 2-甲基四氫呋喃（7 mL)所形成的溶液冷卻至-30°C，及以甲磺醯氯（0.21 mL，2.70 mmol)處理，繼之以三乙胺 (0.403 mL，2.89 mmol)處理。溶液升溫至〇 °C及攪拌3 0 分鐘。反應混合物經2-甲基四氫呋喃（30 mL)稀釋，及以水（2 X 30 mL)、1 N鹽酸水溶液（1 X 30 mL)、食鹽水溶 -111 - 201247661 液（1 x 30 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮，得 C79。產率：0.77 g，定量。LCMS w/z 400.1 (Μ + 1 ) 〇步驟 2: C77 之製備. C79 (0.62 g，1 _55 mmol)於 2-甲基四氫呋喃（10 mL)所形成的溶液經酞醯亞胺鉀（575 mg，3.10 mmol)處理，繼之以氟化鉀（180 mg，3.10 mmol)處理，及在65°C下加熱一夜。反應混合物冷卻至〇 °C，以乙酸乙酯（50 mL)稀釋，及以水（3 X 30 mL)和食鹽水溶液（1 X 30 mL)萃取，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。粗物質於矽膠上層析純化（庚烷/乙酸乙酯），得 C77。產率：0.33 g，47%。LCMS m/z 45 1.2 (Μ+1)» NMR (400 MHz，DMSO-rf6) δ 8.04 (s，1Η)，7.86-7.92 (m ，4H)，7.27-7.46 (m，10H)，7.17 (s，1 H)，5.2 1 (s，2 H) ，5.13 (s，2H)，4.79 (s，2H)。步驟 3: C80 之製備.C77 (330 mg，0.77 mmol)於二氯甲烷（73 mL)所形成的溶液冷卻至，及以3-氯過氧苯甲酸（253 mg，1.47 mmol)處理。反應混合物升溫至室溫及攪拌一夜。溶液冷卻至，以食鹽水溶液（50 mL) 處理，及以二氯甲烷（3 X 50 mL)萃取。合倂的有機層經硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。粗物質於矽膠上層析純化（庚烷/乙酸乙酯，繼之乙酸乙酯/2-丙醇），得C80。產率： 0.368 g，定量。LCMS m/z 467.9 (M+l)。'H NMR (400 201247661 MHz，DMSO-Α) δ 8.18 (s，1H)，7.87-7.95 (m，4H) ’ 7.25-7.44 (m，10H)，6.99 (s，1H)，5.18 (s，2H)，5.13 (s，2H)，4.75 (s，2H)。步驟 4: C81 之製備. C80 (368 mg，0.79 mmol)於

乙醇（100 mL)所形成的溶液經單水合聯胺（0.3 1 mL，6.30 mmol)處理，及在80°C下力Π熱2小時。藉由真空過濾而收集固體，及以乙醇（3 X 20 mL)沖洗，得C81之白色固體。產率：0.271 g，定量。LCMS m/z 337.1 (Μ+1)。'Η NMR (400 MHz - DMSO-i/6.) . δ 8.08 (s - 1H) - 7.33-7.48 (m，10H)，7.32 (s，1H)，5.21 (s，2H)，5.17 (s，2H)， 3.70 (s，2H)。純化最終化合物的一般步驟：

方法A 粗質最終化合物溶於DMSO :甲醇（1 : 1)，加至管柱上。所用的管柱是 Phenomenex Max-RP 150 mm x 21.2 mm 5μ，使用下列條件：梯度爲 0 · 1 %甲酸/水（Μ P - A)和 0.1%甲酸/甲醇（1^?-8)，自95%1^〇-八至0%1^?-8，歷時 8.5分鐘，流速27.0 ml/分鐘。利用UV檢測器在波長215 nrn或利用APCI ( + )模式對準適當分子量的質譜而收集樣品。單離的餾份之純度>8 5%，記錄總收集率（以重量表示） -113- 201247661

方法B 使用超音波，粗產物溶於最少量的二甲亞颯。粗物質溶液置於RediSepRf C-18管柱上，及以5管柱體積之5% (乙腈+ 0.1 %甲酸）/(水+ 0.1 %甲酸），30管柱體積之5-30% (乙腈+ 0.1%甲酸）/(水+ 0.1%甲酸），5管柱體積之100%( 乙腈+ 0.1 %甲酸），和4管柱體積之7 5 % (乙腈+ 0 · 1 %甲酸）/(水+ 0.1%甲酸）純化。以1；¥檢測器在21〇11111和254 nm檢測，含所欲產物的餾份在真空下濃縮（17 torr，3 2°C )，得所欲產物及微量甲酸。藉由與乙腈共沸蒸餾（5x)而除去甲酸，得所欲產物。實例1 2·({[(1Ζ)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基）-2-({(2J?，3S)-2-[(4-{[(1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）甲氧基】甲基}-1丑-I，2,3-三唑-1-基）甲基]·4·酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2-酮基亞乙基】胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C84)

步驟 1: C82 之製備.C8 (0.200 g，0.362 mmol)於 -114- 201247661

無水二甲基甲醯胺（3.60 mL)所形成的溶液經三氧化硫·#,#-二甲基甲醯胺複合物（0.5 72 g，3.74 mmol)處理。所得溶液在室溫下攪拌5小時，接著以水和乙酸乙酯稀釋。分層，水層經乙酸乙酯反萃取二次。合倂的有機層經水沖洗二次’以食鹽水溶液沖洗一次，以硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮，得C82之泡沫狀固體。產率：0.235 g，0.37 mmol’ 定量。LCMS m/z 631.8 (M-l)。*H NMR (400 MHz ，DMSO-</6) δ 1 1.82 (br s，1H)，9.07 (d，J = 8.8 Hz > 1 H) ，7.25 (s，1H) ’ 5.24 (dd，/=8.8，5.6 Hz，1H)，4.01-4.07 (m - 1H)，3.72 (dd > 半個 ABX 態樣，*/=13，6 Hz， 1H)，3.66 (dd，半個 ABX 態樣，>/=13，4 Hz，1H)，1.46 (s，9H)，1.44 (s，3H)’ 1.43 (s，3H)，1.39 (s，9H)。步驟 2 : C83 之製備. C14 (0.139 g，0.264 mmol)和 C82 (0.1 79 g，0.28 3 mmol)於二甲亞颯（1.80 mL)/水（1.80 mL)/第三丁醇（1.80 mL)混合物所形成的溶液經硫酸銅（II) (0.015 g，0·094 mmol)和 L-抗壞血酸鈉（0.025 g，0.13 mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌一夜，及接著以水和乙酸乙酯稀釋。分層，水層經乙酸乙酯萃取三次。合倂的有機層經水沖洗二次，以食鹽水溶液沖洗一次，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得泡沬狀固體。粗物質於矽膠上層析純化（乙酸乙酯/2-丙醇），得C83之淡綠色固體。產率：0.212 g，0.183 mmol，69%。NMR (500 MHz，DMSO-i/6) δ 11.81 (br s * 1H) · 9.46 (d > 7=8.3 Hz -115- 201247661 ，1H)，8.08 (s， 1H)，7.62 (s ，1H)， 7.34-7.40 (m， 14H) ，7.26-7.31 (m， 2H)，7.18-7. 2 2 (m ，5H)，6.38 (s， 1H) ，6.30 (s，1H)， 6.02 (s，1H) ，5.28 (d d * 7= 8 . 5 > 5. 6 Hz ’ 1 Η) ’ 4.84 (dd，*7=14.8 ’ 4.5 Hz，1 Η)，4.70 (dd ’ /=14.9，6.1 Hz，1 Η)，4.36 (s，2H)，4.24-4.28 (m，1 Η) ，4.14 (s，2H)，1.45 (s，9H)，1.34 (s，9H)，1.32 (s， 3H) ’ 1.26 (s，3H) » 步驟 3 : C84 之製備. C83 (0.120 g，0.104 mmol)於無水二氯甲烷（6.80 mL)所形成的溶液經三乙基矽烷（97% ’ 52 μί，0.32 mmol)處理。反應混合物冷卻至0°C，及以三氟乙酸（0.480 mL，6.25 mmol)處理，升溫至室溫一夜。溶液在真空下濃縮，懸浮於甲基第三丁基醚/庚烷（1: 1)混合物中以形成沉澱物。在真空下除去溶劑，粗質固體經逆相快速層析純化（C 1 8管柱，於乙腈：水溶劑系統，加上 0.1 %甲酸改質劑），得C84之灰白色固體。產率：0.045 g ’ 0.067 mmol，64%。LCMS w/z 672.7 (Μ+1)。NMR (400 MHz > DMSO-i/6) δ 9.40 (d，/=8.6 Hz，1H)，8.20 (s ，1H)，8.13 (br s，1H)，7.2 5 -7.5 3 (br s，2H)，7.10 (br S' 1 H) > 6.71 (s > 1H) « 5.26 (dd > 7=8.6 > 5.6 Hz > 1H)， 4.86 (dd，7= 1 4.8 > 4.5 Hz > 1H)，4.6 7-4.7 5 (m，5 H)， 4.25-4.30 (m，1H)，1.35 (s，3H)，1.29 (s，3H)。實例2 -116- 201247661 2-({ [(17)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基）-2-{[(2Λ，3*5)_2-{ [4-(5-翔基-4-嗣基-1，4 -二氮B比陡-2-基）-1丑-1，2,3 -二哩-1-基】甲基}-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基】胺基}氧基）_2·甲基丙酸（C 8 7)

步驟 1: C85 之製備. C82 (0_ 191 g，0·30 mmol)和 C18 (0.091 g，0.29 mmol)於二甲亞颯/水/第三丁醇混合物 (各1.50 mL)所形成的溶液經硫酸銅（II) (0.005 g，0.033 mmol)和L-抗壞血酸鈉（0.008 g，0.041 mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌一夜，接著以水和乙酸乙酯稀釋。分層，水層經乙酸乙酯反萃取三次。合倂的有機層經水沖洗，及接著以食鹽水溶液沖洗。合倂的水層再以乙酸乙酯萃取一次。合倂全部的有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得淡綠色泡沫狀固體。粗物質於矽膠上層析純化（二氯甲烷/甲醇），得C85/C82混合物（〜2 : 1)。混合物直接用於下一步驟無須進一步純化。產率：全部粗質物 0.112 g。LCMS m/z 948.8 (M+l)。'H NMR (400 MHz， -117- 201247661 DMSO-c?6)，產物的譜線：δ '11.89 (br s，1H)，9.43 (d， J=9 Hz > 1H) > 8.53 (s > 1H) - 8.24 (s > 1H) - 7.74 (s > 1H) ，7.3 0-7.52 (m，1 OH)，7_22 (s，1 H)，5.3 5 (s，2H)， 5.3 1 (dd > J=9 > 6 Hz，1H)，5.23 (s，2H) > 4.94 (dd， •7=15，4 Hz，1H)，4.74 (dd，*/=15，6 Hz，1H)，4.30-4.35 (m，1H)，1.43 (s，9H)，1.34 (s，3H)，1.33 (s， 9H)，1.30 (s，3H)。步驟2: C86之製備.在Parr瓶中置入C85/C82混

合物（~3 : 1) (0.101 g)，溶於無水四氫呋喃（5.0 mL)和冰醋酸（50 μί)的混合物中，於Parr瓶中加入銷黑（0.044 g， 0.40 mmol)。所得混合物在40 psi下氣化3小時。反應混合物通過Celite墊過濾，以四氫呋喃沖洗數次。濾液在真空下濃縮，得C86之泡沫狀黃色固體。粗物質直接用於下一個反應無須進一步純化。產率：0.099 g。APCI m/z 766.4 (Μ-1 )。步驟3 : C87之製備.粗質C86 (0.082 g)於無水二氯甲烷（3 mL)所形成的溶液冷卻至〇°C，及以三氟乙酸 (0.490 mL’ 6.36 mmol)處理。混合物在室溫下攪拌12小時。反應混合物在真空下濃縮，以甲基第三丁基醚/正庚烷混合物（1 : 1)處理，及再次於真空下濃縮。粗物質經逆相層析純化（C -1 8管柱；乙腈/水加上〇. 1 %甲酸改質劑），得C87之灰白色固體。產率：0.032 g，0.052 mm〇l，48% -118- 201247661 。LCMS w/z 612.1 (M+l)。4 NMR (400 MHz，DMSO-D δ 9.41(d，*7=8.4 Hz，1H)，8.86 (s，1H)，7.93 (s，1H)， 7.44 (s，1H)，7.2-7.5 (br s，2H)，6.69 (s，1H)，5.33 (dd，《/=8.4，5.7 Hz，1H)，4.91 (dd，半個 ABX 態樣， •7=14.8，5.8 Hz，1H)，4.79 (dd，半個 ABX 態樣，《/=14.8 ，5.0 Hz，1H)，4.3 9-4.45 (m，1H)，1.37 (s，3H)，1.31 (s，3H)。實例3 2-({【（lZ)-l-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-{【（2R，3S)-2-U4-(1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）-111-1,2,3-三唑-1-基】甲基}-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基丨胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C89)

C89 步驟1: C88之製備.硫酸銅（II) (0.0076 g，0.048 mmol)和L -抗壞血酸鈉（0.013 g，0.064 mmol)依序加至含有 C82 (0.079 g，0.12 mmol)和 C21 (0.041 g，0.12 mmol) 溶於二甲亞颯、水和第三丁醇混合物（各1.40 mL)之反應混合物中。混合物在室溫下攪拌一夜，接著以水和乙酸乙酯稀釋。分層，水層經乙酸乙酯反萃取三次。合倂的有機 -119- 201247661 層經食鹽水溶液沖洗，以硫酸錶乾燥，過濾及在真空下濃縮，得淡綠色玻璃狀固體。粗質化合物於矽膠上層析純化 (二氯甲烷/甲醇），得C88之固體。產率：0.062 g，0.064 mmol - 52%。L C M S m/z 9 6 4.5 7 (Μ + 1 )。步驟2-3 : C89之製備.C88經由與實例2步驟2和 3所述類似的方法而轉換成C89。粗產物經逆相層析純化 (C-18管柱；乙腈/水加上0.1 %甲酸改質劑），得C89之灰白色固體。LCMS m/z 628.1 (M+l)。4 NMR (400 MHz’ DMSO-心）δ 9.35 (d ’ /=8.8 Hz，1H)，9.00 (s，1H)，8.0 1 (s’ 1H) > 7.77 (s’ 1H) » 6.66 (s，1H)，5.33 (dd 5 7=9.0 ，5.5 Hz，1H) - 4.93 (dd，半個 ABX 態樣，/=15，5 Hz ，1H)，4.78 (dd > 半個 ABX 態樣，《7=15，6 Hz，1H) > 4.42-4.47 (m，1H)，1.36 (s，3H)，1.32 (s，3H)。實例4，途徑1 2-({【（lZ)-l-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-({(211，38)-2-[({【（1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）甲基I胺甲醯基 }胺基）甲基】-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷_3_基}胺基）-2-酮基亞乙基]胺基}氧基）_2·甲基丙酸二鈉鹽（C92-二Na鹽） -120- 201247661

步驟 1 : C90 之製備. C26 (16.2 g，43.0 mmol)於四氫呋喃（900 mL)所形成的溶液經1，1’-羰基二咪唑（8.0 g’ 47.7 mmol)處理。5分鐘後，反應混合物經C9 (15 g， 25.0 mmol)於無水四氫呋喃（600 mL)所形成的溶液在室溫下處理。1 5小時後，除去溶劑，殘餘物經乙酸乙酯（500 φ mL)和水（5 00 mL)處理。分層，水層經額外的乙酸乙酯 (3 00 mL)反萃取。合倂有機層，以食鹽水溶液（500 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。粗產物於矽膠上層析純化（乙酸乙酯/2-丙醇）’得C90之黃色泡沬。產率：17.44 g，19.62 mmol，78%。LCMS w/z 8 89.5 (M+1) 。NMR (400 MHz ’ DMSO-rf6) 11.90 (br s，1H)，9.25 (d，*7=8.7 Hz，1H)，8.40 (br s，1H)，7.98 (s，1H)， 7.50-7.54 (m，2H)，7.32-7.47 (m，8H)，7.28 (s，1H)， 6.65 (br s，1H)，6.28 (br s，1H)，5.97 (s，1H)，5.25 (s -121 - 201247661 ，2H)，5.18 (dd * 7=8.8 > 5 Hz > 1H)，4.99 (s，2H) ’ 4.16-4.28 (m，2H)，3.74-3.80 (m，1H)，3.29-3.41 (m， 1H)，3.13-3.23 (m，1H)，1.42 (s，9H)，1.41 (s，3H) ’ 1.39 (br s，1 2H)。步驟2: C91之製備. C90 (8.5 g，9.6 mmol)於無水見二甲基甲醯胺（100 mL)所形成的溶液經三氧化硫_#，#_ 二甲基甲醯胺複合物（15.0 g，98.0 mmol)處理。反應物在室溫下搅拌20分鐘，接著以水（300 mL)使反應驟停。過濾收集所得固體及乾燥，得C91之白色固體。產率：8.1

g，8_3 mmol，87%。LCMS w/z 967.6 (M-1)。'H NMR (400 MHz > DMSO-ί/δ) δ 1 1.62 (br s > 1H)，9.29 (d > /=8.8 Hz，1H)，9.02 (s，1 H) · 7.58-7.61 (m « 2H) - 7.38-7.53 (m，9H)，7.27 (s，1H) - 7.07 (s，1H)，6.40 (br d，/=8 Hz，1H)，5.55 (s，2H)，5.25 (s，2H)，5.20 (dd，《/=8.8 ，5.6 Hz，1H)，4.46 (br dd，半個 ABX 態樣，·/= 1 7，5 Hz，1H) · 4.38 (br dd，半個 ABX 態樣，/= 17，6 Hz， 1H)，3.92-3.98 (m，1 H)，3.79-3.87 (m，1H)，3.07-3. 1 7 (m，1H)，1.40(s，9H)，1.39 (s，3H)，1.38 (s，12H)。步驟3: C92之製備.C91 (8.1 g，8.3 mmol)於無水二氯甲烷（200 mL)所形成的溶液經1 M三氯化硼的對二甲苯溶液（58.4 mL，58.4 mmol)處理，及在室溫下攪拌15分鐘。反應混合物於冰浴中冷卻，以2,2,2-三氟乙醇（61 -122- 201247661 mL)使反應驟停，及在真空下除去溶劑。一部份的粗產物 (1 g)經逆相層析純化（C-18管柱；乙腈/水梯度加上〇·1% 甲酸改質劑），得C9 2之白色固體。產率：486 mg’ 〇.77 mmol。LCMS m/z 63 3.3 (M + 1)。1 Η N MR (4 0 0 Μ Η z， DMSO-心）δ 9.22 (d，/=8.7 Hz，1H) ’ 8·15 (s ’ 1H)， 7.26-7.42 (br s，2H)，7.18-7.25 (m，1H)’ 6.99 (s’ 1H) ，6.74 (s’ 1H)，6.32-6.37 (m，1H)，5. 1 8 (dd ’ /=8.7 ’

5.7 Hz，1H)，4.33 (br d > /=4.6 Hz > 2H) > 3.94-4.00 (m ，1H)，3.60-3.68 (m，1H)，3.19-3.27 (m，1H)，1.40 (s ，3H)，1.39 (s，3H)。步驟4 : C92-二Na鹽之製備· 燒瓶內置入C92 (388 mg，0.61 mmol)和水（5.0 mL)。混合物於冰浴中冷卻，以碳酸氫鈉（103 mg，1.52 mmol)於水（5.0 mL)所形成的溶液逐滴處理。將樣品冷凍乾燥，得C92-二Na鹽之白色固體。產率：415 mg，0.61 mmol，定量。LCMS m/z 633.5 (M+l)。NMR (400 MHz，D20) δ 7.80 (s，1H)， 6.93 (s，1H)，6.76 (s，1H)，5.3 3 (d，《/=5.7 Hz，1H)， 4.4 4 (ddd，/=6.0，6.0，5.7 Hz，1H)，4.34 (AB 四重譜線，·/αβ=17·7 Hz’ ΔνΑΒ=10·9 Hz，2Η)，3.69 (dd，半個 ABX 態樣，·/= 14.7，5.8 Hz，1H)，3.58 (dd，半個 ABX 態樣，·7=14·7，6.2 Hz，1H)，1.44 (s，3H)，1.43 (s， 3H). -123- 201247661 C92之另一種製法

0 C93 步驟1 : C93之製備· 在Atlantis加壓反應器中置入10%氫氧化鈀/碳（0.375 §，：[〇11111；^111^丫觸媒人402028-10 型）和 C91 (0.75 g，0.77 mmol)，及以乙醇（35 mL)處理。反應器經氮氣沖刷，及在20°C下以氫加壓（20 psi)歷時 20小時。反應混合物在真空下過濾，及使用旋轉蒸發器濃縮濾液，得 C93之褐色固體。產率：0.49 g，0.62 mmol，80%。LCMS m/z 787.6 (Μ·1)。'H NMR (400 MHz > DMSO-rf6) δ 1 1.57 (br s > 1H) - 9.27 (d * 7=8.5 Hz > 1H) ，8.16 (s，1H)，7.36 (br s，1H)，7.26 (s，1H)，7.00 (s ，1H)，6.40 (br s，1H)，5.18 (m，1H)，4.35 (m，2H)， 3.83 (m，1H)，3_41 (m，1H)，3.10 (m，1H)，1.41 (s， 6H)，1.36 (s，1 8H)。步驟2: C92之製備. C93 (6.0 g，7.6 mmol)於無水二氯甲烷（45 mL)所形成的溶液在0°C下以三氟乙酸（35.0 mL，45 6 mmol)處理。混合物升溫至室溫及攪拌2小時。反應混合物經由套管加至甲基第三丁基醚（100 mL)和庚烷 (200 mL)溶液中。過濾收集固體，及以甲基第三丁基醚 (100 mL)和庚烷（200 mL)混合物沖洗，接著在真空下乾燥 -124- 201247661

。粗產物（〜5 g)經逆相層析純化（C-18管柱；乙腈/水梯度加上〇·1%甲酸改質劑），冷凍乾燥，得C92之粉紅色固體。產率：1.45 g，2.29 mmol。LCMS w/z 631.0 (Μ·1)。'Η NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 9.20 (d，*/=8.7 Hz，1Η)， 8.13 (s > 1H) > 7.24-7.40 (br s > 2H) > 7.16-7.23 (m - 1H) > 6.97 (s > 1H) > 6.71 (s> 1H)> 6.31-6.35 (m > 1H)> 5.15 (dd > 7=8.7 > 5.7 Hz，1H)，4.3 1 (br d > / = 4.6 Hz，2H)， 3.92-3.98 (m，1H)，3.5 8 -3.67 (m，1H)，3.17-3.25 (m， 1 Η)，1 ‘3 7 (s，3H)，1 .36 (s，3H)。實例4，途徑2 2-({[(lZ)-l-(2-胺基 _1，3-噻唑·4·基）-2-({(2Λ，3·ί)-2-[({[(1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）甲基】胺甲醯基 }胺基）甲基】-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2-酮基亞乙基]胺基}氧基）_2_甲基丙酸（C92)

-125- 201247661

Eto

步琢2 BocHN 50 步驟3

BocHN 0‘

Vl^NH2 OMe CAs#7C899〇2.〇9.7 ο C95 ο ^OMe OMe C97 外消旋物步味4

BocHN

X νη2 ,OMe OMe C97 單-鏡像 C96 外消旋物〇Me 02CPh "Y^co2n 02Ph

步驟6 OMe C 26-甲磺酸鹽 C98 單一銳像 mm

步驟9 C5 C90 C91 步騄11 C92 步驟 1. C95 之製備. C94 (50.0 g，189.9 mmol)於二氯甲院（100 mL)所形成的溶液經三氟1乙酸（50.0 mL’ 66 1.3 mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌24小時。利用真空將二氯甲烷和三氟乙酸置換成甲苯（4 X 150 mL) ，最終體積爲12〇 mL。將溶液加至庚烷（2 50 mL)中，過濾收集固體。固體經甲苯和庚烷混合物（1 : 3，60 mL)沖洗，繼之以庚烷（2 X 80 mL)沖洗，及在真空和50°C下乾燥19小時，得C95之固體。產率：30.0 g，158 mmol， 84%。’H NMR (400 MHz’ CDC13) δ 9.66 (s，1H)，7.86- -126- 201247661 7.93 (m，2H)，7 · 7 3 _ 7.8 0 (m，2 Η)，4 · 5 7 (s，2 Η)。Η P L C 遲滯時間 5.1分鐘；管柱：Agilent Extended C-18管柱 (75 mm x 3 mm，3 · 5 μιη);管柱溫度 45°C ;流速 1.0 mL/分鐘；檢測UV 23 0 nm ;移動相：溶劑 A = 乙腈 (100%)，溶劑B =乙腈（5%)/10 mM乙酸銨；梯度洗提： 0-1.5 分鐘溶劑 B (100%)’ 1.5-10.0 分鐘溶劑 B (5%)， 10.0-13.0分鐘溶劑B (100%);總執行時間13.0分鐘。步驟2 : C96-外消旋物之製備. C95 (3 2.75 g ; 173.1 mmol)於二氯甲烷（550 mL)所形成的溶液在氮氣下冷卻至2°C。溶液經逐滴加入2,4-二甲氧基苄基胺（28.94 g，173.1 mmol)而處理25分鐘，維持溫度低於1〇 °C。溶液在2^下攪拌10分鐘，接著以分子篩（58.36 g，UOP 3A 型）處理。除去冷卻浴，反應淤漿在室溫下攪拌3小時。以Celite墊（34.5 g)過濾淤漿，濾餅經二氯甲烷（135 mL) 沖洗。二氯甲烷濾液（亞胺溶液）直接用於下一步驟。 #-(第二丁氧基羯基）甘胺酸（60.6 g，346.1 mmol)於四氫呋喃（622 mL)所形成的溶液在氮氣下冷卻至-45°C，及以三乙胺（38.5 g’ 3 80.8 mmol)處理。混合物在-45°C下攪拌15分鐘，及接著以氯甲酸乙酯（48.8 g，450 mmol)處理 15分鐘。反應混合物在-5 0 °C下攪拌7小時。經由加液漏斗加入先前製備的亞胺溶液歷時25分鐘，且同時保持反應混合物溫度低於-4〇°C。淤漿經三乙胺（17.5 g，173 mmol)處理，反應混合物緩緩升溫至室溫歷時5小時，及 -127- 201247661 繼續攪拌12小時。在反應淤漿中加入水（150 mL)，使用旋轉蒸發器除去揮發性物質。在反應混合物中加入額外的水（3 93 mL)，使用旋轉蒸發器除去揮發性物質。混合物經甲基第三丁基醚（3 93 mL)處理，劇烈攪拌1小時。藉由真空過濾而收集固體，濾餅經甲基第三丁基醚和水混合物（1 :1，400 mL)沖洗。收集固體，於真空烘箱內在50 °C下乾燥16小時，得C96-外消旋物。產率：55.8 g，113 mmol，65%。'H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.85 (s， NH)，7.80 (s，4H)，6.78 (d，·7=7·8 Hz，1H)，6.25 (m， 1H)，6.10 (m，1H)，4.83 (m，1H)，4.38 (d，·7=9.5 Hz， 1H)，3.77-3.95 (m，3H)，3.62 (s，3H)，3.45 (m，1H)， 3.40(3，31^)，1.38(3，911)。1^1^(：遲滯時間6.05分鐘： XBridge C8 管柱（4_6 x 75 mm，3.5 μηι):管柱溫度 45°C :流速 2.0 mL/分鐘；檢測 UV 210 nm，23 0 nm，和 254 nm;移動相：溶劑A =甲烷磺酸（5%)/10 mmol辛基磺酸鈉，溶劑B =乙腈（100%);梯度洗提：0-1.5分鐘溶劑a (95%)和溶劑B (5%)，1 .5-8.5分鐘溶劑A (5%)和溶劑B (95%)，8.5-10.0 分鐘溶劑 A (5%)和溶劑 B (95%)，10.01-12.0分鐘溶劑A (95%)和溶劑B (5%);總執行時間12.0 分鐘。步驟3 : C97·外消旋物之製備.CS>6-外消旋物（15.0 g，30.3 mmol)於乙酸乙醋（150 mL)所形成的溶液在氮氣下經乙醇胺（27.3 mL，454.1 mmol)處理。反應混合物在 -128- 201247661

9〇°C下加熱3小時，及接著冷卻至室溫。在混合物中加入水（150 mL)及分層。水層經乙酸乙酯（75 mL)萃取，合倂的有機層經水（2 X 150 mL)沖洗，繼之以飽和氯化鈉水溶液（7 5 mL)沖洗。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮濾液至體積38 mL。濾液經庚烷（152 mL)處理，過濾收集固體。固體經庚烷沖洗，及於真空烘箱內在50 °C下乾燥一夜，得C97-外消旋物之固體。產率：9.68 g，26.5 mmol ，88〇/〇。LCMS m/z 967.6 (M-l)。'H NMR (400 MHz， DMSO-i/6) δ 7·64 (d，·7=9.4 Hz，1H)，7.14 (d > J=8.2 Hz ，1H)，6.56 (s，1H)，6.49 (dd，/=8.20，2.3 Hz，1H)， 4.78 (dd > >7=9.37，5.1 Hz，1H)，4.30 (d，J=14.8 Hz， 1H)，4.14 (d，/=14.8 Hz，1H)，3.77 (s，3 H)，3.75 (s， 3H)，3.45 -3.5 3 (m，1H)，2.65-2.75 (m ’ 1H)，2.56-2.64 (m，1H)，1.38 (s，9H)，1.30-1.35 (m，2H)。HPLC 遲滯時間 5.1 分鐘；管柱：Agilent Extended C-18 管柱（75 mm x 3 mm，3.5 μιη);管柱溫度 45°C ;流速 1.0 mL/分鐘；檢測U V 2 3 0 n m ;移動相：溶劑A =乙腈（1 〇〇 %)，溶劑 B =乙腈（5%)/10 mM乙酸銨；梯度洗提：0-1.5分鐘溶劑 B (100%)，1.5-10.0 分鐘溶劑 B (5%)’ 10.〇-13.〇分鐘溶劑B (100%);總執行時間13.0分鐘。步驟4 : C97-(2R，3S)鏡像異構物之製備.C97-外消旋物（20.0 g，54.7 mmol)於乙酸乙酯（450 mL)所形成的溶液經矽藻土（5.0 g)處理及以裝有矽藻土的漏斗過濾。濾餅 -129- 201247661 經乙酸乙酯（150 mL)沖洗》在濾液中加入矽藻土（20.0 g) ’及以（-)-L-二苯甲醯基酒石酸（19.6 g，54.7 mmol)處理。淤漿在60 °C下加熱1.5小時，接著冷卻至室溫。過濾淤漿，固體經乙酸乙酯（90 mL)沖洗。收集固體及於真空烘箱內在50°C下乾燥17小時，得C97-(2R，3S)鏡像異構物之固體（與砂藻土混合）。產率：17.3 g，23.9 mmol， 43.6%，97.6% ee。4 NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 7.89-

7.91 (m，4H)，7 · 5 9 - 7 · 6 5 (m，3 H)，7.4 4 - 7.4 9 (m，4 H)， 7.09 (d > 7=8.3 Hz，1H)，6.53 (d，7=2.3 Hz，1H)，6.49 (dd，7=8.3，2.3 Hz * 1H)，5.65 (s，2H)，4.85 (dd， 7=9.3 - 4.9 Hz，1H)，4.30 (d，《7=15.3 Hz，1H)，4.10 (d ，>7=15.3 Hz，1H)，3.74 (s，3H)，3.72 (s，3H)，3.68-

3.70 (m，1H)，2.92-2.96 (dd > 7=13.6 > 5.4 Hz > 1H) * 2.8 5 -2.90 (dd > 7=13.6 > 6.3 Hz > 1H) > 1.36 (s - 9H) » HPLC 遲滯時間 5.1 分鐘：管柱：Agilent Extended C-18 管柱（75 mm x 3 mm，3.5 μιη);管柱溫度45°C ;流速 1.0 mL/分鐘；檢測UV 230 nm ;移動相：溶劑a =乙腈 (100%)，溶劑B =乙腈（5%)/10 mM乙酸銨；梯度洗提： 0-1.5 分鐘溶劑 B (100%)，1.5-10.0 分鐘溶劑 b (5%)， 10.0-13.0分鐘溶劑B (100%);總執行時間13.0分鐘。掌性HPLC遲滯時間9.1分鐘；管柱：Chiralcel OD-H管柱 (250 mm X 4_6 mm);管柱溫度 40°C :流速 1.〇 mL/分鐘 :檢測UV 208 nm ;移動相：溶劑A =乙醇（1 8%)，溶劑 B =庚烷（8 5%);等濃度洗提；總執行時間20.0分鐘。 -130- 201247661 步驟5 : C98-(2R,3S)鏡像異構物之製備. C97-(2R，3S)鏡像異構物（16.7 g，23.1 mmol)於乙酸乙酯（301 mL)所形成的溶液經矽藻土（18.3 g)和5%磷酸鉀水溶液 (182 mL)處理。淤漿在室溫下攪拌30分鐘，接著在真空下過濾，濾餅經乙酸乙酯（2 X 67 mL)沖洗》濾液經5% 磷酸鉀水溶液（18 mL)沖洗，有機層經硫酸鎂乾燥。過濾固體，及濾餅經乙酸乙酯（33 mL)沖洗。濃縮濾液至體積 42 mL，緩緩加至庚烷（251 mL)中，過濾收集所得固體。固體經庚烷沖洗，及於真空烘箱內在50 °C下乾燥19小時，得C98-(2R，3S)鏡像異構物之固體。產率·· 6.4 g，17.5 mmol，76%，98.8% ee。NMR (400 MHz，DMSO-心）δ 7.64 (d » 7=9.4 Hz，1H)，7.14 (d，7=8.2 Hz，1H)，6.56 (s，1H)，6.49 (dd，/=8.20- 2.3 Hz - 1 H) > 4.78 (dd > •7=9.37，5.1 Hz - 1H) > 4.30 (d > J= 14.8 Hz > 1 H)，4.14 (d

，7=14.8 Hz> 1H)> 3.77 (s> 3H)> 3.75 (s> 3H)> 3.45-3.53 (m，1H)，2.65 -2.75 (m，1H)，2.56-2,64 (m，1H)， 1.3 8 (s，9H) ’ 1.3 0- 1.3 5 (m，2H)。HPLC 遲滯時間 5.2 分鐘；管柱：Agilent Extended C-18 管柱（75 mm x 3 mm， 3.5 μπ〇 ;管柱溫度45°C ;流速1.0 mL/分鐘；檢測UV 2 3 0 nm ;移動相：溶劑A =乙腈（1 0 0 %)，溶劑B =乙腈 (5%)/10mM乙酸銨；梯度洗提：〇_1.5分鐘溶劑B (100%) ’ 1 · 5 -1 0 · 0 分鐘溶劑 B (5 %)，1 〇 · 〇 -1 3.0 分鐘溶劑 B (100%);總執行時間13.0分鐘。掌性HP LC遲滯時間8.7 -131 - 201247661 分鐘；管柱：Chiralcel OD-Η 管柱（250 mm χ 4·6 mm); 管柱溫度40 °C;流速1_〇 mL /分鐘；檢測UV 208 nm;移動相：溶劑A =乙醇（1 8 %) ’溶劑B =庚烷（8 5 %);等濃度洗提；總執行時間20.0分鐘。步驟6: C99之製備.磷酸鉀N -水合物（8.71 g， 41.05 mmol)於水（32.0 mL)所形成的溶液在22 °C下經C26-甲磺酸鹽（12.1 g，27.4 mmol’定量NMR強度爲98%)於二氯甲烷（100.〇〇 mL)的淤漿處理。淤漿在22°C下攪拌1 小時。將反應混合物移至分液漏斗及分層。水層經二氯甲烷（50.0 mL)反萃取。合倂有機層，以硫酸鎂乾燥，在真空下過濾，及以二氯甲烷（2 X 16 mL)沖洗濾餅。濾液 (~ 190 mL，胺溶液）直接用於下一步驟。 1，1’-羰基二咪唑（6.66 g，41.0 mmol)於二氯甲烷（1〇〇 mL)所形成的溶液在22°C和氮氣下經利用加液漏斗逐滴加入先前製備的胺溶液（〜190 mL)歷時3小時且同時攪拌而處理。加完後，混合物在2 2 °C下攪拌1小時，接著以 C98-(2R，3S)鏡像異構物（10.0 g，27.4 mmol)處理，繼之以二甲基甲醯胺（2 3.00 mL)處理。反應混合物在22 °C下攪拌3小時，及接著在40°C下加熱12小時。溶液冷卻至室溫，使用旋轉蒸發器除去二氯甲烷。反應混合物經乙酸乙酯（216.0 mL)稀釋，及以10%檸檬酸水溶液（216.0 mL)和5%氯化鈉水溶液（2 χ 216.0 mL)沖洗，以硫酸鎂乾燥，及在真空下過濾。濾餅經乙酸乙酯（3 X 13 mL)沖 -132- 201247661 洗，乙酸乙酯溶液於旋轉蒸發器上濃縮至體積（~ 110.00 mL)，得懸浮液。

懸浮液（〜11〇.〇〇1111〇升溫至40°(：，轉移至攪拌的庚烷溶液（2 2°C )歷時1小時，以得到淤漿。攪拌淤漿1小時，及在真空下過濾。濾餅經庚烷（3 X 30mL)沖洗，及在真空和50°C下乾燥12小時，得C99之固體。產率：18.1 g ，24.9 mmol，92%。LCMS m/z 728.4 (M+1)。'H NMR

(400 MHz > DMSO-i/e) δ 8.09 (s - 1H)，7.62 (d > /=9.4 Hz ，1H)，7.3 3 -7.52 (m » 10H) > 7.07 (d > 7=8.3 Hz > 1H) » 6.51 (d * 7=2.3 Hz > 1H)，6.50 (m，1H) > 6.44 (dd > 7=8.3 ，2.3 Hz，1H)，6.12 (m，1H)，6.07 (s，1H)，5.27 (s， 2H)，5.00 (s * 2H) > 4.73 (dd » 7=9.4 > 5.2 Hz > 1H)，4.38 (d > 7=15.0 Hz > 1H) - 4.19 (m > 2H) > 3.99 (d > 7=15.0 Hz ，1H)，3.72 (s，3H)，3.71 (s，3 H)，3 · 4 8 (m，1H)， 3.28(m，1H)，3.12 (m，1H)，1.37 (s，9H)。步驟 7: C100 之製備. C99 (46.5 g，63.9 mmol)於乙腈（697 mL和水（3 72 mL)所形成的溶液經過硫酸鉀（69.1 g，255.6 mmol)和磷酸氫二鉀（50.1 g，287.5 mmol)處理。二相的混合物在75 °C下加熱及劇烈攪拌1.5小時。藉由添加磷酸氫二鉀（〜12 g)以維持pH在6.0-6.5之間。混合物冷卻至20°C，過濾懸浮液，及以乙腈（50 mL)沖洗。使用旋轉蒸發器濃縮濾液及以水（50 mL)處理，繼之以乙酸乙酯（200 mL)處理。在室溫下攪拌淤漿2小時，過濾及在真 -133- 201247661 空和40 °C下乾燥固體一夜。固體於乙酸乙酯和水的混合物（6: 1，390.7 mL)中在20°C下形成淤漿歷時1小時，接著過濾收集固體。固體於真空烘箱內乾燥，得C100。產率：22.1 g，38.3 mmol，60%。NMR (400 MHz， DMSO-ί/β) δ 8.17 (br s，1 H) - 7.96 (s，1 H) > 7.58 (d， 7=9.6 Hz，1H)，7.29-7.50 (m，10H)，6.49 (dd，*7=8.0， 6.0 Hz，1H)，6.08 (dd » 7=5.6 > 5.2 Hz > 1H) > 5.93 (s， 1H) > 5.22 (s > 2H) > 4.96 (s，2H) > 4.77 (dd，/=9.6，5.0 Hz，1H)，4.16 (m，2H)，3.61 (m，1H)，3.11 (m，2H)， 1.36 (s，9H)。HPLC 遲滞時間 6.17 分鐘；XBridge C8 管柱（4.6 x 75 mm，3.5 μιη);管柱溫度 45°C ;流速 2.0 mL/分鐘：檢測UV 210 nm，230 nm，及254 nm;移動相 :溶劑A =甲烷磺酸（5%)/10 mmol辛基磺酸鈉，溶劑B = 乙腈（100%);梯度洗提：0-1.5分鐘溶劑 A (95%)和溶劑 B (5%)，1.5-8.5 分鐘溶劑 A (5%)和溶劑 B (95%)， 8 · 5 -1 0 · 0 分鐘溶劑 A (5 %)和溶劑 B (9 5 %)，1 0.0 1 -1 2.0 分鐘溶劑A (95%)和溶劑B (5%);總執行時間12.0分鐘。步驟8: C101之製備. 三氟乙酸（120 mL，1550 mmol)的溶液在氮氣下經甲氧基苯（30 mL，269 mmol)處理及冷卻至-5°C。在-5°C下一次加入C100固體（17.9 g， 3 1_0 mmol)，攪拌所得混合物3小時。反應混合物在氮氣壓下在l〇°C下經由套管加至Celite (40.98 g)和甲基第三丁基醚（550 mL)的攪拌混合物中歷時15分鐘。淤漿在16 -134- 201247661 °C下攪拌30分鐘，接著在真空下過濾。濾餅經甲基第三丁基醚（2 X 1〇〇 mL)沖洗。收集固體，及於甲基第三丁基醚（550 mL)中藉由劇烈攪拌形成淤漿歷時25分鐘。藉由真空過濾法而過濾淤漿，及以甲基第三丁基醚（2 X 250 mL)沖洗。收集固體，固體於真空烘箱內在60°C下乾燥 1 8小時，得於Celite上之C101。總產率：57.6 g = C101 + Celite ; 16.61 g C101，28.1 mmol，91%。NMR (400 MHz > DMSO-J6) δ 8 · 7 5 - 8 · 9 5 (b r s，2 Η )，8.6 5 ( s， 1H)，8.2 1 (s，1H)，7.30-7.5 8 (m > 10H) > 6.83 (br s >

1H)，6.65 (br s，1H)，6.17 (s，1H)，5.30 (s，2H)，5_03 (s，2H)，4.45 (br s’ 1H)，4.22 (br s，2 H) > 3.77 (m， 1H)，3_36 (m，1H)，3.22 (m，1H)。19F NMR (3 76 MHz ，DMSO-A) δ -76.0 (s，3F)。HPLC 遲滯時間 5.81 分鐘 ;XBridge C8 管柱（4·6 x 7 5 mm，3.5 μηι);管柱溫度 45 °C ;流速 2.0 mL /分鐘；檢測 UV 210 nm，230 nm，和 254 nm;移動相：溶劑A = 甲烷磺酸（5 % )/10 mmol辛基磺酸鈉，溶劑B =乙腈（100%);梯度洗提：0-1.5分鐘溶劑A (95%)和溶劑B (5%) ’ 1.5-8.5分鐘溶劑A (5%)和溶劑 B (9 5 %)，8 · 5 -1 0 · 0 分鐘溶劑 A ( 5 %)和溶劑 B (9 5 %)， 10.0 1-12.0分鐘溶劑A (95%)和溶劑B (5%);總執行時間 1 2.0分鐘。步驟9 : C 9 0之製備.C 1 0 1 (6 7 · 0 g，3 0 %活性物 /Celite = 33.9 mmol)於乙腈（281.4 mL)所形成的懸浮液經 -135- 201247661 分子篩 4AE (40.2 g)、C5 (17.9 g，33.9 mmol)、4-二甲基胺基吡啶（10.4 g，84.9 mmol)處理，混合物在40°C下攪拌 16小時。反應混合物冷卻至20°C ’在真空下過濾，濾餅經乙腈（2 X 100 mL)沖洗。濾液在真空下濃縮至體積〜50 mL。溶液經乙酸乙酯（268.0 mL)稀釋，及以10%檸檬酸水溶液（3 X 134 mL)沖洗，繼之以5 %氯化鈉水溶液（6 7.0 mL)沖洗。有機層經硫酸鎂乾燥’及在真空下過濾。濾餅經乙酸乙酯（2 X 50 mL)沖洗，濃縮濾液至體積〜60 mL。濾液緩緩加至庚烷（268 mL)中且同時攪拌，淤漿在20 °C下攪拌1小時。淤漿在真空下過濾，濾餅經庚烷和乙酸乙酯混合物（4 : 1，2 X 27 mL)沖洗。收集固體及在真空和50 °C下乾燥1 2小時，得固體。粗產物於矽膠上層析純化（乙酸乙酯/2-丙醇），合倂含產物的餾份，將體積減低至〜60 mL。溶液逐滴加至庚烷（2 68 mL)中且同時攪拌。淤漿在室溫下攪拌3小時，過濾，及以庚烷和乙酸乙酯（4 : 1，2 X 2 7 mL)沖洗。收集固體及在真空和50°C下乾燥12小時，得 C90 之固體。產率：16.8 g，18.9 mmol，58%。 LCMS m/z 889.4 (M+l)。4 NMR (400 MHz，DMSO-i/6) 11.90 (br s，1H)，9.25 (d，7=8.7 Hz > 1H)，8.40 (br s， 1H)，7.98 (s，1H)，7.50-7.54 (m，2H)，7.32-7.47 (m， 8H)，7.28 (s，1H)，6.65 (br s，1H)，6.28 (br s，1H)， 5.97 (s，1H)，5.25 (s，2H)，5.18 (dd > 7=8.8 > 5 Hz > 1H)，4.99 (s，2H)，4.16-4.28 (m > 2H) « 3.74-3.80 (m， 1H)，3.29-3.41 (m，1H)，3.13-3.23 (m，1H)，1.42 (s， -136- 201247661 9H)，1.41 (s，3H)，1.39 (br s，12H)。步驟 10: C91 之製備. C90 (14.5 g，16.3 mmol)於

無水二甲基甲醯胺（145.0 mL)所形成的溶液經三氧化硫二甲基甲醯胺複合物（25.0 g，163.0 mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌45分鐘，接著在0°C下轉移至 5%氯化鈉水溶液（290 mL)和乙酸乙酯（43 5 mL)的攪拌混合物中。混合物升溫至18 °C及分層。水層經乙酸乙酯（145 mL)萃取，合倂的有機層經5%氯化鈉水溶液（3 X 290 mL)沖洗，繼之以飽和氯化鈉水溶液（145 mL)沖洗。有機層經硫酸鎂乾燥，以矽藻土過濾，濾餅經乙酸乙酯（72 mL)沖洗。濃縮濾液至體積36 mL，及以甲基第三丁基醚 (2 9 0 mL)處理，所得淤漿在室溫下攪拌1小時。過濾收集固體，以甲基第三丁基醚（58 mL)沖洗及在50°C下乾燥2 小時，繼之於真空烘箱內在2(TC下乾燥65小時，得C91 之固體。產率：15.0 g，15.4 mmol，95%。LCMS w/z 967.6 (M-1)。NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 11.62 (br s ，1H)，9.29 (d，/=8.8 Hz，1H)，9.02 (s，1H)，7.58- 7.6 1 (m，2H)，7.3 8 -7.5 3 (m，9H)，7.27 (s，1H)，7.07 (s，1H)，6.40 (br d，7=8.0 Hz，1H)，5.55 (s，2H)， 5.25 (s，2H) ’ 5.20 (dd > J=8.8 > 5.6 Hz - 1H)，4.46 (br dd，半個 ABX 態樣，/=17.0，5.0 Hz，1H)，4.38 (br dd ，半個 ABX 態樣，《7=17.0，6.0 Hz，1H)，3.92-3.98 (m， 1H)，3.79-3.87 (m，1H)，3.07-3.17 (m，1H)，1.40 (s， -137- 201247661 9H)，1.39 (s，3H)，1.38 (s，12H)。 Ο 步驟 11 : C92 之製備.C91 (20.0 g，20.6 mmol)於二氯甲烷（400 mL)所形成的溶液在低壓（420 mmHg)和45 °C下濃縮體積200 mL。溶液冷卻至-5°C，及藉由逐滴加入1 Μ三氯化硼的二氯甲烷溶液（206.0 mL，206.0 mmol) 而處理4〇分鐘。反應混合物升溫至15 °C歷時1小時且同時攪拌。淤漿冷卻至-15°C ，及以2,2,2-三氟乙醇（69.2 mL)和甲基第三丁基醚（4〇0 mL)混合物處理，維持溫度在 -1 5 °C。反應混合物升溫至0 °C歷時1小時。懸浮液在氮氣壓下過濾，固體經甲基第三丁基醚（2 X 200 mL)沖洗。使氮氣通過固體歷時2小時。收集固體，固體在18 °C 下再懸浮於甲基第三丁基醚（400 mL)中歷時1小時且同時攪拌。使用氮氣壓過濾懸浮液，固體經甲基第三丁基醚（2 X 200 mL)沖洗。使氮氣通過所得固體歷時12小時。一部份的粗產物經1 Μ甲酸銨水溶液中和至pH 5.5，且同時加入含有最少量的二甲基甲醯胺以防止氣泡產生。過濾進料溶液，及以逆相層析純化（C -1 8管柱；乙腈/水梯度含有〇·2%甲酸改質劑）。含產物餾份經合倂及濃縮以除去乙腈。將溶液加至GC-161M管柱，以去離子水沖洗，及以氮氣壓吹乾。使用甲醇/水混合物（10: 1)釋出產物，含產物餾份加至乙酸乙酯溶液（6倍體積）。過濾收集固體’得 C92 之固體。產率：5.87 g，9.28 mmol。LCMS m/z 63 3.3 (M+1)。’H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.22 -138- 201247661 (d，/=8.7 Hz，1H)，8.15 (s，1H)，7 · 2 6 - 7 · 4 2 (b r s，2 H) ，7.18-7.25 (m，1H)，6.99 (s，1H)，6.74 (s，1H)， 6.32-6.3 7 (m - 1H) > 5.18 (dd > J=8.7 > 5.7 Hz - 1H) > 4.33 (br d > 7 = 4.6 Hz > 2H)，3.94-4.00 (m - 1H) > 3.60-3.68 (m ，1H)，3.19-3.27 (m，1H)，1.40 (s，3H)，1.39 (s，3H) 實例5 2-({[(lZ)-l-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-({(2R，3S)-2-【（{[(1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）甲氧基】羰基} 胺基）甲基】-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2-酮基亞乙基】胺基}氧基）_2_甲基丙酸二鈉（Cl〇4-二Na鹽）

C103 C104 步驟4 -► C104-二 Na 鹽步驟 1: C102 之製備. C28 (300 mg’ 0.755 mmol) 於四氫呋喃（10 mL)所形成的溶液在室溫下經1，1’-羰基二咪唑（379 mg，2.26 mmol)處理及攪拌20小時。黃色反應 -139- 201247661 混合物經C9 (286 mg，0.543 mmol)於四氫呋喃（25 mL)所形成的溶液處理。混合物在室溫下攪拌6小時，接著以水 (20 mL)處理，及以乙酸乙酯（3 X 25mL)萃取。合倂的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。粗物質於矽膠上層析純化（庚烷/乙酸乙酯/2-丙醇），得C1 02之淡黃色固體。產率：362 mg，0.381 mmol，62%。LCMS m/z 950.4 (M+l)。4 NMR (400 MHz，DMSO-A)，特徵譜線：δ 9.3 1 (d > 7 = 8.4 Hz，1H)，8.38 (s，1 H)，8.0 0 (s，1 H)， 7.41 (br d，/=8.2 Hz，2H)，7.36 (br d，*7=8.8 Hz，2H) ，7.26 (s，1H)，6.10 (s，1H)，5.20 (s，2H)，4.92 (br s ，4H)，3.77 (s，3H)，3.76 (s，3H)，1.45 (s，9H)，1.38 (s，9H)。步驟 2 : C103 之製備. C102 (181 mg，0.191 mmol) 於無水二甲基甲醯胺（2.0 mL)所形成的溶液經三氧化硫.吡啶複合物（302 mg’ 1.91 mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌6小時，接著冷卻至0°C ’及以水使反應驟停。過濾收集所得固體及在真空下乾燥’得C103之白色固體。產率：145 mg，0.14 mmol，74%。APCI w/z 1028.5 (M-1)。NMR (400 MHz，DMSO-i/e)，特徵譜線：δ 11.65 (br s，1H)，9.37 (d，/=8.6 Hz，1H) ’ 8.87 (s， 1H)，7.49 (br d > 7=8.6 Hz，2H)，7.43 (br d > 7=8.6 Hz ，2H)，7.26 (s，1H)，7.0 1 (br d > 7=8.9 Hz，2H) ’ 7.00 (br d > 7=8.8 Hz > 2H)，5.43 (s，2H) ’ 5.20 (dd > 7 = 8.4 > -140- 201247661 6 Hz，1H)，4.01-4.07 (m，1H)，3.78 (s，3H)，3.77 (s， 3H)，3.50-3.5 8 (m，1H)，3.29-3.37 (m，1H)，1.44 (s， 9H)，1.37 (s，9H) 〇步驟 3: C104 之製備. C103 (136 mg，0.132 mmol) 於無水二氯甲烷（5 m L)所形成的溶液經1 M三氯化硼的對二甲苯溶液（0.92 mL，0.92 mmol)處理，及在室溫下攪拌 40分鐘。反應混合物於冰浴中冷卻，以水（0.4 mL)使反應驟停，轉移至甲基第三丁基醚：庚烷的溶液（1: 2，.12 mL)中。在真空下除去溶劑，粗產物經逆相層析純化（C-1 8 管柱；乙腈/水梯度加上0.1%甲酸改質劑），得C104之淡黃色固體。產率：43 mg，0.068 mmol，51%。LCMS m/z 634.4 (M + l)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)，特徵譜線 :δ 9.29 (d，/=8.5 Hz，1H)，8.10 (s，1H)，7.04-7.10

(m，1H)，7.00 (s，1H)，6.75 (s，1H)，5.05-5.30 (m， 3H)，4.00-4.07 (m，1H)，1.42 (s，3H)，1.41 (s，3H)。

步驟 4: C104 -二 Na 鹽之製備. C104 (212 mg， 0.33 mmol)於水（10 mL)所形成的懸浮液冷卻至〇°C，及藉由逐滴加入碳酸氫鈉（56.4 mg’ 0.67 mmol)於水（2 mL)所形成的溶液而處理。反應混合物冷卻至-7〇°C (冷凍）’及冷凍乾燥，得C104-二Na鹽之白色固體。產率：210 mg ，0·31 mmol，93%。LCMS m/z 63 2.5 (M-l) ° ]H NMR (400 MHz，D20) δ 7.87 (s ’ 1H)，6.94 (s ’ 1H)，6.92 (s -141 - 201247661 ，1H)，5.35 (d * J=5 Hz’ 1H) ’ 5.16 (s » 2H) » 4.46-4.52 (m，1H)，3.71 (dd，半個 ABX 態樣，·7=14·5’ 6 Hz’ 1H) ，3.55 (dd，半個 ABX 態樣 ’ /=14.5，6 Hz’ 1H)，1.43 (s，3H)，1.42 (s，3H)。實例6 2-({【（lZ)-l-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-(((25,35)-2-(((^-[(4,5-二羥基吡啶-2-基）羰基]胺乙醯基}氧基）甲基】-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷_3_基丨胺基）_2_酮基亞乙基]胺基} 氧基）-2-甲基丙酸（C106)

步驟 1: C105 之製備. C31 (0.89 g ’ 2.27 mmol)於無水二氯甲烷（20 mL)所形成的溶液經C6 (1.00 g，1.90 mmol)、1，3-二環己基碳二亞胺（0.47 g’ 2.27 mmol)、和 4 -二甲基胺基吡啶（0.035 g，0_28 mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌1小時’過濾’及濾液在真空下濃縮。粗產物於矽膠上層析純化（庚烷/乙酸乙酯0至10〇%) ’得 C105 之白色固體。產率：^32 g’ 1.46 mmol’ 77%。 LCMS m/z 903.1 (Μ + 1 )。1 Η N M R (4 Ο Ο Μ Η z，D M S Ο · ) δ 11.76 (br s * 1Η) · 9.27 (d - / = 9.0 Hz > 1Η) > 8.90 (dd -J = 6 > 6 Hz > 1H)，8.61 (br s，1H)，8.30 (s，1H)，7.70 -142- 201247661 (s，1H)，7.31-7.48 (m，1 0 H)，7.2 6 (br s，1 H)，5 · 3 1-5.34 (m，4H)，5.27-5.31 (m · 1H) > 4.30 (dd · 7=11.6 > 3.2 Hz > 1H) > 4.15 (dd > /=11.5 » 8.9 Hz - 1H) > 4.04-4.08 (m，2H)，3.97-4.02 (m，1H)，1.44 (s，9H)，1.42 (s， 3H)，1 .39 (s，3H)，1 .38 (s，9H)。步驟2-3: C106之製備. C105經由與實例4途徑1

步驟2和3所述類似的方法而轉換成C106。粗產物經逆相層析純化（C-18管柱；乙腈/水梯度加上0.1%甲酸改質劑），得 C106 之白色固體。LCMS w/z 644.7 (M-1)。 NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 9.23 (d > 7=8.6 Hz - 1H)， 9.13 (br s，1H)，8.13 (s，1H)，7.98 (s，1H)，7.60 (s， 1H)，6.82 (s，1H)，5.26 (dd，7 = 8.6 > 5.3 Hz，1H)， 4.56 (dd，7=10.8 > 4.6 Hz - 1H)，3.9 4 - 4 · 2 6 (m，4 H)， 1.45 (s，3H)，1.43 (s，3H)。實例7 2-(U(lZ)-l-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基二羥基 -4-酮基 -1，4-二氫吡啶 -2-基）羰基]胺乙醯基 } 氧基）甲基】_4_酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2-酮基亞乙基]胺基}氧基）-2·甲基丙酸（C10 8)

C108 -143- 201247661 步驟 1: C107 之製備.C32 (2.30 g ’ 3.40 mmol)於無水二甲基甲醯胺（30 mL)所形成的溶液經C6 (1.73 g，3.28 mmol)、（9-(7 -氮雜苯並三哩-1-基）-l，l，3,3-四甲基脲鑰六氟磷酸鹽（4.25 g，11.2 mmol)和碳酸氫鈉（2.70 g’ 32.0 mmol)處理。反應物在室溫和氮氣下攪拌5小時。混合物經水（100 mL)使反應驟停，有機層經乙酸乙酯（3 X 150 mL)萃取，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮，得粗質油狀物，於矽膠上層析純化（乙酸乙酯/2-丙醇0至 10%)，得 C107 之紅色固體。產率：1.4 g，1.52 mmol， 75%。LCMS zw/z 9 19.3 (M+1)。步驟2-3: C108之製備. C107經由與實例4途徑1 步驟2和3所述類似的方法而轉換成C108。粗產物經逆相層析純化（C-18管柱；乙腈/水梯度加上0.1 %甲酸改質劑），得 C108 之白色固體。LCMS m/z 660.8 (Μ·1)。 NMR (400 MHz，DMSO-rf6) δ 1 1.8 0- 1 1.8 5 (m，1 Η)，10.7- 11.0 (v br s > 1H) > 9.24 (d > 7=8.6 Hz > 1H) > 8.13 (s > 1H)，7.83 (s，1H)，7.55 (s，1H)，6.83 (br s > 1H)，5.26 (dd > 7=8.8 > 5.5 Hz，1H)，4.53 (dd * 7= 1 1.5 > 4.7 Hz， 1H)，4.14-4.27 (m，3H)，4.07 (dd，半個 ABX 態樣， •7=18.0，5.7 Hz，1H)，1.44(s，3H)，l_43(s，3H)» 實例8 -144- 201247661 2-({[(lZ>-1-(2-胺基-1,3 -噻唑-4-基）-2-(1(2/^,3 5)-2-{【（{l-[(5-羥基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-2-基）羰基】氮雜環丁烷-3-基}羰基）胺基丨甲基}-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷_3·基]胺基}-2_酮基亞乙基]胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C 110)

步驟 1: C109 之製備. C36 ( 1 20 mg，0.287 mmol) 於iVj-二甲基甲醯胺（3 mL)所形成的溶液經C9 (160 mg ，0.30 mmol)、0-(7-氮雜苯並三唑-1-基）-#,見四甲基脲鑰六氟磷酸鹽（225 mg，0.58 mmol)和碳酸氫鈉（86 mg ，1 · 0 mmol)處理。攪拌反應混合物3小時。混合物經二氯甲烷稀釋，以水沖洗，及分離出有機層。水層經二氯甲烷（2 X)反萃取。合倂的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在 • 真空下除去溶劑。粗產物於矽膠上層析純化（庚烷/乙酸乙酯20至100%，接著乙酸乙酯/甲醇〇至1〇%)，得C109 之白色固體。產率：141 mg，0.152 mmol，53%。LCMS m/z 927·4 (M+1)。1 Η N M R (4 Ο Ο ΜΗ ζ，D M S Ο · ί/6) δ 11.73 (br s * 1Η)，9.32 (d - 7=8.6 Hz * 1Η)，8.36 (br s，1H)， 8.25 (s，1H)，7.95 (br dd > 7=5.3 * 5.1 Hz，1H)，7.65 (s ，1H)，7.31-7.47 (m，10H)，7.28 (s，1H)，5.29 (s，4H) ，5.14-5.19 (m，1H)，4.62-4.69 (m，1H)，4.52-4.59 (m ，1H)，4.01-4.15 (m，2H)，3.81-3.87 (m，1H)，3.21- -145- 201247661 3.41 (m，3H，假設値；因水的譜線造成部份譜線不清楚），1.44 (s，9H)，1.42 (s，3H)，1.39 (s，9H)，1.37 (s， 3H) » 步驟2-3: C110之製備.C109經由與實例4途徑1 步驟2和3所述類似的方法而轉換成C110。粗產物經逆相層析純化（C-18管柱；乙腈/水梯度加上0.1%甲酸改質劑），合併餾份及除去溶劑。將物質懸浮於乙腈中，超音波振盪及過濾，得C110之粉紅色固體。LCMS m/z 671.5 (M+l)» 'H NMR (400 Μ Η z，D M S Ο - ί/6) δ 9.30 (d > 7=8.0 Hz，1Η)，7.95 (s，1Η)，7.73-7.80 (m，1Η)，7.34 (s， 1Η)，6.79 (s，1Η)，5.11-5.19 (m，1Η)，4.47-4.66 (m， 2H) ’ 3.99-4.19 (m > 3H) > 3.50-3.60 (m，1H) > 3.29-3.42 (m，2H)，1.43 (s，3H)，1.41 (s，3H)。實例9 2-({ [(12)-1-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-{[(2Λ，35)·2-{[({l-[(5-羥基-4-酮基-l，4-二氫吡啶-2-基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}羰基）胺基]甲基}-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基】胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C 112) | ^ Λη -146- 201247661 步驟 1: C111 之製備. C38 (123 mg，0.304 mmol)

於二甲基甲醯胺（3 mL)所形成的溶液經C9 (192 mg ，0.365 mmol)、C>-(7-氮雜苯並三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基脲鑰六氟磷酸鹽（238 mg，0.61 mmol)和碳酸氫鈉（91 mg， 1.1 mmol)處理。反應物在室溫下攪拌1小時。混合物經二氯甲烷稀釋及以水沖洗。分離出有機層，水層經二氯甲烷（2x)再萃取。合倂的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下除去溶劑。粗產物於矽膠上層析純化（庚烷/乙酸乙酯20至100%，繼之乙酸乙酯/甲醇0至10%)，得C111 之黃色固體。產率：167 mg，0.18 mmol，60%。LCMS m/z 913.5 (M+1)。*H NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 11.76 (br s，1H)，9.33 (d，《7=8.4 Hz，1H)，8.33 (s，1H)， 8.2 1 (s，1H)，8.05-8. 1 2 (bs，1H)，7.30-7.49 (m，1 OH) ，7.28 (s，1H)，7.24 (br s，1H)，5.23 (s，2H)，5.22 (s ，2H) > 5.16-5.21 (m，1H)，4.28-4.44 (br m，2H)，3.95-4.21 (br m，4H)，3.82-3.8 8 (m，1H)，3.41-3.51 (br m， 1H)，2.81-2.96 (br m，2H)，1 · 3 5 - 1.4 8 (m，2 4 H)。步驟2-3: C112之製備.Clll經由與實例4途徑1 步驟2和3所述類似的方法而轉換成C 11 2。粗物質經逆相層析純化（C-18管柱；乙腈/水加上0.1%甲酸改質劑），得 C112 之黃色固體。LCMS m/z 655.5 (M-l)。NMR (400 MHz，DMSO-d6) ’ 特徵譜線：δ 9 · 2 7 (d，·/= 8 _ 4 Η z， 1H)，7.86-7.91 (m，1H)，7.23 (br s，2H)，6.7 1 (s，1 H) -147- 201247661 ，5.10 (dd，/=8.2，5.9 Hz > 1H) ’ 4.19 (br s，2H)，1.38 (s，3H)，1 .35 (s，3H)。實例1 0 2-({ [(12)-1-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-{[(2/^,35)-2-(( [(5-羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）羰基]胺基}甲基）-4·酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基】胺基卜2 -酮基亞乙基】胺基}氧基 )-2-甲基丙酸（C114)

步驟 1: C113 之製備. 在 C29 (100 mg，0.298 mmol)於四氫咲喃（3 mL)所形成的溶液中加入C9 (188 mg ，0.3 58 mmol)、0-(7-氮雜苯並三唑-卜基四甲基脲鑰六氟磷酸鹽（234 mg ’ 0.60 mmol)和碳酸氫鈉（90 mg，1 .1 mmol)。反應物在室溫下攪拌18小時。混合物經二氯甲烷稀釋及以水沖洗。水層經二氯甲烷（2x)反萃取。合倂的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下除去溶劑。粗產物於矽膠上層析純化（庚烷/乙酸乙酯50至100%) ’ 得 C113 之黃色固體。產率：277 mg’ 0.33 mmol，74%。 LCMS m/z 844.4 (M + 1)。1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 11.80 (br s，1H)，9.37 (d，7=8.6 Hz，1H)，8.59 (br dd -148- 201247661 ，J=6 * 6 Hz > 1H)，8.40 (br s，1H)，8.24 (s，1H)，7.72 (s，1H) > 7.3 1-7.49 (m，10H)，7.27 (s，1H)，5.33 (s， 2H)，5.31 (s，2H)，5.15-5.19 (m，1H)，3.8 9-3.9 5 (m， 1H)，3.42-3.5 8 (m，2H)，1.36- 1.47 (m，24H)。步驟2-3: C114之製備.C113經由與實例4途徑1 步驟2和3所述類似的方法而轉換成C114»粗物質經逆相層析純化（C-1 8管柱；乙腈/水加上0.5%甲酸改質劑）。合倂餾份及除去溶劑。將物質懸浮於乙腈中，超音波振盪及過濾，得 C114之黃色固體。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 9.35 (d，/=8.4 Hz，1H)，8.85-8.92 (m * 1H) ，8.13 (s，1H)，7.93 (s，1H)，7.51 (s，1H)，6.78 (s， 1H) > 5.23 (dd - J=8.4 > 5.7 Hz > 1H) - 4.10-4.17 (m > 1H) ，3.76-3.8 4 (m，1H)，3.47-3.56 (m，1H)，1.44 (s，3H) ，1.43 (s，3H) » 實例11 2-({[(lZ)-l-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-{[(2/?，35)-2-(U(l，5-二羥基-4-酮基- l，4-二氫吡啶-2-基）羰基]胺基}甲基）·4·酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基]胺基卜2_酮基亞乙基]胺基}氧基）-2-甲基丙酸二鈉鹽（C 116) -149- 201247661

C115 C116 步驟 1: C115 之製備. C39 (3.99 g，10.2 mmol)於二甲亞颯（50 mL)所形成的懸浮液經V-羥基琥珀醯亞胺 (1.30 g，11.3 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（3.14 g，16.4 mmol)和吡啶鹽酸鹽（1.30 g， 11.3 mmol)處理，混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物經C9 (3.6 g，6.84 mmol)處理，溶液在室溫下攪拌2小時。在混合物中加入水，及繼續攪拌5分鐘。所得淤漿在真空下過濾。收集的固體經水（3 X)沖洗。固體溶於乙酸乙酯，及分別以1 N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和水沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮至最小體積。溶液加至庚烷中，混合物在低壓下濃縮，得固體。固體於乙醚（7 5 mL)中形成淤漿，及在室溫下攪拌30分鐘。在混合物中加入庚烷，稀淤漿在室溫下攪拌2小時。混合物在真空下過濾，固體經乙醚/庚烷（1 : 1，100 mL)沖洗。所得固體在真空下乾燥，得C115之淡黃色固體。產率：4.32 g，5.02 mmol，74%。LCMS m/z 860.6 (M+1)。*H NMR (400 MHz > CD3OD) δ 7.80 (s，1H)，7.3 1-7.45 (m > 1 1 H) ，6.49 (s，1H)，5.34 (AB 四重線，《/“ = 9.4 Hz， △ v a b = 1 3.3 H z，2 H)，5.2 5 (d，《/= 4.9 H z，1 H )，5 · 0 1 (b r s -150- 201247661 ’ 2H)，4.00 (ddd > 7=8.5 > 4.8 > 4.7 Hz，1H)，3.7 1 (dd ，/=14.2，4.5 Hz，1H)，3.58 (dd，/=14.2，8.3 Hz，1H) ，1.49 (s，3H)，1_49 (s，9H)，1.48 (s，3H)，1.46 (s， 9H)。步驟2-3: C116 -二Na鹽之製備. C115經由與實例 4途徑1步驟2和3所述類似的方法而轉換成C116。粗產物經逆相層析純化（C 1 8管柱，乙腈：水溶劑系統加上 0.1 %甲酸改質劑），得灰白色固體（240.8 mg)。固體於去離子水（10 mL)中形成淤漿，及冷卻至〇°C。在此混合物中加入碳酸氫鈉（2當量），所得溶液經冷凍乾燥，得Cl 16-二 Na 鹽。LCMS m/z 602.4 (M-1)。NMR (400 MHz，D20)

δ 7.66 (s，1H)，7.37 (s，1H)，6.84 (s，1H)，5.45 (d， «7=5.7 Hz - 1H)，4.58 (ddd > 7=6.0 > 5.8 > 5.8 Hz，1H)， 3.96 (dd，半個 ABX 態樣，《/=14.6，5.7 Hz，1H)，3.89 (dd，半個 ABX 態樣，·7=14·5，6.2 Hz，1H)，1.44 (s， 3H)，1.44 (s，3H)。實例12 2-({[(l Z)-1-(2 -胺基-1，3 -噻唑-4 -基）-2-(((2 5,3 5)-2-【（{[3-(5-羥基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-2-基）異噁唑-5-基]羰基}氧基）甲基】_4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2-酮基亞乙基]胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C118) -151 - 201247661 C6 步驟2·3 步縹 C117

Ah C118 步驟 1: C117 之製備. C42 (240 mg，0.596 mmol) 於义仏二甲基甲醯胺（2.5 mL)所形成的溶液經C6 ( 314 mg，0.596 mmol)處理。反應混合物經 0-(7-氮雜苯並三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲鑰六氟磷酸鹽（68〇11^，1.79 mmol)處理，繼之以碳酸氫鈉（451 mg，5.36 mmol)處理。溶液在2 5 °C和氮氣下攪拌6小時。反應混合物經水（1 6 mL)處理，及以乙酸乙酯（3 X 25 mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。粗物質於矽膠上層析純化（庚烷/乙酸乙酯30至80%)，得C117之白色固體。產率：240 mg，0.26 mmol，44%。LCMS m/z 913.3 (M + 1)。步驟2 -3 : C 11 8之製備.C 11 7經由與實例4途徑1 步驟2和3所述類似的方法而轉換成C118。收集固體，及以逆相層析純化（C-18管柱；乙腈/水梯度加上0.1 %甲酸改質劑），得C1 18之淡黃色固體。LCMS m/z 65 4.8 (Μ-ΐ) 。 4 NMR δ (400 MHz ， DMSO-心），特徵譜線： δ 9.27-9.38 (m，1Η)，8.07 (s，1Η)，7.69 (s，1Η)，7.49 (s， 1H)，6.74 (s，1H) > 5.26-5.3 8 (m，1 H)，4.6 5-4.7 6 (m， 1H) - 4.47-4.58 (m，1 H)，4 · 2 7 - 4.3 6 (m，1 H)，1 . 3 4 -1.4 6 -152- 201247661 (br s，6H)。實例13 2-(U(lZ)-l-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-(((25^35)-2-(((13-(1，5-二羥基-4-酮基-1，4·二氫吡啶-2-基）異噁唑-5-基]羰基 }氧基）甲基1-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2-酮

基亞乙基]胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C 12 0)

步驟 1: C119 之製備· C44 (300 mg，0.716 mmol) 於二甲基甲醯胺（8 mL)所形成的溶液經C6 ( 3 78 mg ’ 0.716 mmol)處理。在反應混合物中加入〇-(7 -氮雜苯並三唑-1-基AT, V，-四甲基脲鑰六氟磷酸鹽（817 mg， 2.15 mmol)，繼之加入碳酸氬鈉（541 mg，6.44 mmol)。反應混合物在室溫和氮氣下攪拌6小時。溶液經水（1 6 mL) 處理，及以乙酸乙酯（3 X 25 mL)萃取。合倂的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，接著冷卻至0°C，及以水逐滴處理，得沉澱物。過濾收集固體，得C119之白色固體。產率：345 mg’ 0.371 mmol，51%。LCMS m/z 929.4 (M+1)。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 11.77 (br s，1H) '9.35 (d - 7=8.8 Hz，1H)，8 _ 74 (br s，1 H)，8 _ 3 5 (s， 1H)，8.06 (s，1H)，7.65 (s，1H)，7.3 3-7.48 (m，10H)， -153- 201247661 7.27 (s > 1H) > 5.3 3 -5.3 7 (m - 1H) > 5.33 (s > 2H) > 5.29 (s ，2 H) > 4.57 (dd，7=11.5，3.5 Hz，1H)，4.44 (dd， •/=11.3，9.5 Hz，1H)，4.13-4.19 (m，1H)，1.46 (s，9H) ，1.45 (s，3H)，1.42 (s，3H)，1.38 (s，9H)。步驟2-3: C120之製備.C119經由與實例4途徑1 步驟2和3所述類似的方法而轉換成C120。粗產物經逆相層析純化（C-18管柱；乙腈/水梯度加上0.1 %甲酸改質劑），得 120 之淡黃色固體。LCMS /n/z 672.1 (M+l)。 NMR (400 MHz，DMS O-J6) δ 9.25 (d，J=9 Hz，1H)， 8.00 (s，1H)，7.98 (s，1H)，7.41 (s，1H)，6.74 (s，1H) ，5.34 (dd > 7=8.7 > 5.6 Hz - 1H)，4.75 (dd > 7=11.5 > 5.3 Hz，1H)，4.52 (dd > 7=1 1 .5 > 6.3 Hz，1H) > 4.29-4.34 (m ，1 Η)，1.43 (s，3 Η)，1.40 (s，3H)。實例14 2-({[(1Ζ>-1-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-({(2Λ，3*5)-2-【（{[3-(5-羥基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-2-基）異噁唑-5-基]羰基}胺基）甲基】-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2-酮基亞乙基]胺基}氧基）·2·甲基丙酸（C122)

-154- 201247661 步驟 1: C121 之製備. C42 (23 7 mg，0.590 mmol) 於二甲基甲醯胺（5 mL)所形成的溶液經C9 (311 mg ，0.5 90 mmol)處理。反應混合物經0-(7-氮雜苯並三唑-l-基）-1,1,3,3-四甲基脲鑰六氟磷酸鹽（673 mg，1.77 mmol)

處理，繼之以碳酸氫鈉（446 mg，5.31 mmol)處理。溶液在25 °C和氮氣下攪拌一夜。於反應混合物中加入水（15 mL)以使反應驟停，及以乙酸乙酯（3 X 20 mL)萃取。合倂的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。粗物質於矽膠上層析純化（庚烷/乙酸乙酯30至80%)，得C121 之白色固體。產率：300 mg，0.33 mmol ’ 55%。LCMS m/z 912.3 (M+l)。4 NMR (400 MHz，DMSO-心)δ 11.78 (br s，1H)，9.43 (d，7=8.5 Hz，1H)，8.94 (br dd > 7=6 ，5 Hz，1H)，8.45 (br s，1H)，8.40 (s，1H)，7.75 (s， 1H)，7.52 (s，1H) > 7.32-7.51 (m > 10H)，7.29 (s，1H)， 5.36 (s，2H)，5.31 (s，2 H)，5.1 9 - 5 · 2 5 (m，1H)，3.96-4.02 (m，1H)，3.43 -3.57 (m，2H)，1.46 (s，9H)，1.44 (s，3H)，1.38 (s > 12H)。步驟2-3: C122之製備· C121經由與實例4途徑1 步驟2和3所述類似的方法而轉換成C122。收集固體，及以逆相層析純化（C-18管柱；乙腈/水梯度加上0.1%甲酸改質劑），得 C122之淡黃色固體。LCMS m/z 655.1 (M+1)。4 NMR (400 MHz，DMSO-A)，特徵譜線：δ 9.39 (d，7=8.2 Hz，1H)，8.82 (br s，1H)，8.08 (s，1H) -155- 201247661 ，7.53 (s，1H)，7.48 (s，1H)，6.81 (s，1H)，5.25 (dd， 7=8.3 > 5.8 Hz，1H)，4.15-4.22 (m，1H)，3.77-3.85 (m ，1H)，1.46 (s，3H)，1.44 (s，3H)。實例15 2-({【（lZ)-l-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-({(2/?，3·5)-2-【（{[3-(1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶_2-基）異噁唑-5-基1羰基 }胺基）甲基】-4 ·酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2-銅基亞乙基】胺基}氧基）·2·甲基丙酸二鈉鹽（C125·二Na鹽） C9 C44 步揉 C123 Αν OBn Οθη so3h C124 步鳔3 步應 C125-二 Na 鹽 C125 步驟 1: C123 之製備. C9 (1 1 g ’ 20.89 mmol)於兄二甲基甲醯胺（7 5 mL)所形成的溶液經C44 (7.5 g’ 17.92 mmol)處理。加入〇_(7-氮雜苯並三唑-1 -基）-1，1，3,3 -四甲基脲鑰六氟磷酸鹽（21.1 g’ 53.8 mmol)，繼之加入碳酸氫鈉（13.6 g ’ 161 mmol)。非均質反應混合物在室溫下攪拌一夜。反應物冷卻至〇°C ’及以水（1 15 mL) 稀釋。加水時反應物轉變成濃稠淤漿。混合物升溫至室溫，再以水和乙酸乙酯稀釋。分層’水層經乙酸乙酯萃取三 -156- 201247661 次。合倂的有機萃取液經食鹽水溶液沖洗一次，接著以水沖二次，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮’得〜19 g粗質固體。殘餘物溶於最少量的乙酸乙酯’使之通過500 g矽膠墊，以乙酸乙酯（4-5 L)洗提’及接著洗提出所欲產物（5 L， 10% 2-丙醇/乙酸乙酯），得Cl23之紅棕色固體。產率： 12.03 g，12.97 mmol ’ 72% ° LCMS w/z 927.3 (M+1)。*H NMR (400 MHz，DMSO-rf6) δ 1 1 · 7 8 (br s，1 Η)，9.42 (d » 7=8.6 Hz，1H) * 9.06 (br dd ' 7 = 6 > 5 Hz，1H)，8.47 (br s，1H)，8.35 (s ’ 1H) ’ 7.99 (s ’ 1H) ’ 7_64 (s，1H)， 7.3 3 -7.48 (m ’ 10H)，7_28 (s，1H) ’ 5.32 (s，2H) ’ 5.28 (s，2H)，5.23 (ddd，/=8.6，5.3，1 Hz，1H)，3.97-4.02 (m，1H)，3.43 -3.57 (m，2H)，1.46 (s，9H)，1.44 (s， 3H)，1.39 (s，12H)。步驟 2: C124 之製備· C123 (1 1 · 1 g，1 1.97 mmol) 於N，N-二甲基甲醯胺（65 mL)所形成的溶液經三氧化硫二甲基甲醯胺複合物（18.3 g，120 mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著於冰水浴中冷卻至〇°C 。反應物經大幅過量的水稀釋，水層經乙酸乙酯萃取（2X) 。合倂的有機萃取液經水沖洗三次，及濃縮，得1 1.32 g 粗物質。殘餘物懸浮於乙醚（3 50 mL)，及攪拌35分鐘。過濾混合物以單離出固體。濾餅再次懸浮於乙醚中，硏磨固體成微細粉末，過濾以單離出固體。濾餅經乙醚沖洗’ 固體在真空下乾燥，得C124之褐色固體。產率：10.31 g -157- 201247661 ，10.2 mmol，85%。LCMS w/z 1005.6 (M-l)。1H NMR (400 MHz > DMSO-i/6) δ 11.68 (br s > 1H) > 9.41 (d > 7=8.6 Hz，1H)，8.79-8.83 (m > 1H) > 8.36 (s > 1H) > 7.84 (s，1H)，7.66 (s，1H)，7.32-7.49 (m，10H)，7.28 (s， 1H)，5.33 (s，2H)，5.28 (s，2H)，5.26 (dd，*7=8.7，5.6 Hz，假設値，1 H ;因鄰近的譜線造成部份譜線不清楚）， 4.16-4.21 (m，1H)，3.83 -3.90 (m，1H)，3.42-3.50 (m， 1H)，1.46 (s，9H)，1.44 (s，3H)，1.41 (s，3H)，1.38 (s ，9H)。步驟 3 : C125 之製備. C124 (10.64 g，10.565 mmol)於二氯甲烷（2 5 0 mL)所形成的溶液冷卻至0°C，及藉由逐滴加入1 Μ三氯化硼的二氯甲烷溶液（74.0 mL， 74.0 mmol)而處理30分鐘。反應物在Ot下攪拌30分鐘，及接著以2，2,2-三氟乙醇（77 mL，1060 mmol)處理。加入甲基第三丁基醚：庚烷的混合物（1 : 2，450 mL)。懸浮液在〇°C下攪拌1〇分鐘，及接著過濾以單離出固體。濾餅經額外的庚烷沖洗。固體濾餅於乙醚中攪拌沉澱，過濾混合物以單離出固體。乾燥濾餅，得粗產物（8.45 g)。粗產物經逆相層析純化（C-18管柱；乙腈/水梯度加上0.1% 甲酸改質劑）。所欲產物經冷凍乾燥以得淡褐色固體。固體於乙腈中形成淤漿，及過濾收集，得C125之褐色固體。產率：3.05 g，4.55 mmol，43%。LCMS m/z 669.4 (Μ-ΐ) 。 *H NMR (400 MHz ， DMSO-rf6) δ 9.35 (d ’ /=8.5 Hz ， -158- 201247661 1H)，8.81-8.85 (m ’ 1H) ’ 8.00 (s ’ 1H) ’ 7.77 (s，1H) ’ 7.4 1 (s，1H)，6.78 (s，1H)，5.25 (dd > 7=8.6 - 5.7 Hz， 1H)，4.15-4.21 (m ’ 1H) ’ 3.7 6-3.84 (m ’ 1H) ’ 3.46-3.54 (m，1H)，1.45 (s，3H)’ 1.43 (s，3H)。

步驟 4: C125-二 Na 鹽之製備.C125 (2.0 g，2.98 mmol)於水（40 mL)所形成的懸浮液經超音波振盪，接著冷卻至（TC。緩緩逐滴加入碳酸氫鈉（504 mg’ 5.96 mmol)於水（10 mL)所形成的溶液歷時2分鐘。冷凍乾燥反應混合物，得C125 -二Na鹽之褐色固體。產率：2.07 g，2.90 mmol，97%。LCMS m/z 669.6 (Μ-1)。NMR (400 MHz ，D20) δ 7.90 (s - 1Η)，7.57 (s，1Η)，7,29 (s，1Η)， 6.96 (s，1H)，5.42 (d > /=5.8 Hz - 1H) > 4.65 (ddd > 7=6 ，6，6 Hz，1H)，3.93 (dd，半個 ABX 態樣，·/=14.2， 7.1 Hz，1H)，3.83 (dd，半個 ABX 態樣，《7=14.4，5.9 Hz 1 H)，1.45 (s，6H)。實例16 2-({[(lZ)-l-(2-胺基·1，3-噻唑-4-基）-2-({(2/?，3<y>-2-【（{【5-(1，5-二羥基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-2-基）異噁唑-3-基I羰基 }胺基）甲基]-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2-酮基亞乙基]胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C12 7) -159- 201247661

ο s〇sH υ Hd C127 步驟1: C126之製備. 0-(7-氮雜苯並三唑-1-基）- 1，1，3,3-四甲基脲鑰六氟磷酸鹽（0.221 g，0.58 mmol)和碳酸氫鈉（0.122 g，1.45 mmol)依序加至 C9 (0.153 g，0.29 mmol)和 C49 (0.125 g，0.299 mmol)於二甲基甲醯胺 (4·0 mL)所形成的溶液中。所得混合物在室溫下攪拌一夜，及接著以乙酸乙酯和水稀釋，接著分層》水層經乙酸乙酯反萃取三次。合倂的有機層經水沖洗二次及以食鹽水溶液沖洗一次，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮。殘餘物於矽膠上層析純化（乙酸乙酯/2-丙醇），得C126之固體。產率：0.093 g，0.100 mmol，35%。LCMS m/z 9 2 7.2 (M+1)。NMR (400 MHz，DMSO-心）δ 1 1.77 (br s，1 H) ’ 9.41 (d，7=8.4 Hz，1H)，8.87 (br dd，J = 6，5 Hz， 1H)，8.45 (br s，1 H)，8 _40 (s，1H)，7.88 (s，1 H) » 7.69 (s，1H)，7.34-7.5 0 (m，10H)，7.28 (s，1H)，5.38 (s， 2H)，5.29 (s，2H)，5.20-5.25 (m，1H)，3.97-4.02 (m， 1H)，3.44-3.61 (m，2H)，1.46 (s，9H)，1.44 (s，3H)， 1 .39 (s，1 2H)。步驟2-4: C127之製備.C126經由與實例4途徑1 步驟2和實例2步驟2和3所述類似的方法而轉換成 -160- 201247661 C127。粗質C127經逆相層析純化（c_18管柱；乙腈/水加上〇·1%甲酸改質劑），得C127之固體。LCMS m/z 671.0 (M+1)。NMR (400 MHz，DMSO-心）6 9.35 (d，·7=8·5 Hz ’ 1H)，8.63 -8.67 (m，1H)，7.96 (s，1H)，7.71 (s， 1H) > 7.42 (s > 1H) · 6.82 (s > 1H) > 5.24 (dd > 7=8.4 > 5.9 Hz，lH)’4.12-4.18(m，lH)，3.82-3.91(m，lH)，3.44-3.52(m’ 1H)，1.46 (s，3H)，1.45 (s，3H)。實例17 2-({[(lZ)-l-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-({(2/?，3*S)-2-[({[2-(1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）-1,3-噁唑-4-基]羰基}胺基）甲基].-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2-酮基亞乙基]胺基}氧基）-2-甲基丙酸二鈉鹽（C 129-二Na鹽 C9

C53 七f' ^ HN 步揉

Αν J Ν·°η ο OB 步驟2·4 C128 S03l C129-二 Na 鹽步驟 1: C128 之製備.在 C53 (1.21 g，2.89 mmol) 於二氯甲烷（20 mL)所形成的懸浮液加入C9 (1.52 g，2.89 mmol) ’繼之加入#-(3-二甲基胺基丙基）-7\Γ-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（0.55 g，2.89 mmol)。反應物在室溫下攪拌一夜。反應物經乙酸乙酯（50 mL)稀釋，及以10%碳酸氫鈉水溶液（20 mL)、10%鹽酸水溶液（20 mL)、和食鹽水溶液（20 -161 - 201247661 mL)沖洗。有機層接著經硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮，得粗物質。粗物質於矽膠上層析純化（二氯甲烷/2-丙醇2至 10%)，得 C128 之固體。產率：1.23 g，1.33 mmol，46% 〇 LCMS m/z 927.3 (M+l) » *H NMR (400 MHz · DMSO-i/6) δ 11.74 (br s，1H)，9.45 (d，7=8.4 Hz，1H)，8.83 (s， 1H)，8.44 (br s > 1H)，8.33 (s，1H)，8.30 (br dd > 7 = 6 > 5 Hz，1H)，7.67 (s，1H)，7.31-7.46 (m，10H)，7.26 (s ，1H)，5.27 (s，2H)，5.14-5.22 (m，3 H)，3.9 0 - 3.9 6 (m ，1H)，3.57-3.66 (m，1 H)，3.3 8 - 3 · 4 5 (m，1H)，1.45 (s ，9H)，1.42 (s，3H)，1.36 (s，9H)，1.36 (s，3H)。步驟2-4: C129-二Na鹽之製備· C128經由與實例 4途徑1步驟2-4所述類似的方法而轉換成C129-二Na鹽 «粗質C129經逆相層析純化（C-18管柱；乙腈/水梯度）。冷凍乾燥得C129-二Na鹽之固體。1H NMR (400 MHz， D20) δ 8.48 (s，1H)，7.83 (s，1H)，7.32 (s，1H)，6.94 (s > 1H) > 5.44 (d > 7=5.3 H z，1 H)，4 · 5 9 - 4.6 6 (m，1H，假設値；因溶劑譜線造成部份譜線不清楚），4.01 (dd， •7=14，6 Hz，1H)，3.76 (dd，7=14 > 7 Hz > 1H)，1.45 (s ，3H)，1 ·44 (s，3H)。實例18 2-({【（lZ)-l-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-({(2Λ，3·ί)-2-[({[2-(5-羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）-1，3-噁唑-4-基1羰基} -162- 201247661 胺基）甲基卜4 -酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2-酮基亞乙基】胺基}氧基）-2-甲基丙酸二鈉鹽（C131-二Na鹽） C9 C54 步驟 Ο 〇ΒΓ 步驟24

xl^ONaH^Xo^〇^C C130 S03Na C131·二 Na 鹽步驟 1: C130 之製備· C54 (78.9 mg，0.196 mmol) ® 於二甲基甲醯胺（1 m L)所形成的溶液經碳酸氫鈉 (82.3 mg，0.9 80 mmol)和 0-(7-氮雜苯並三唑-1-基）-AT-四甲基脲鐵六氟磷酸鹽（149 mg，0.392 mmol) 處理’繼之以C9 (103 mg，0.196 mmol)處理。混合物在室溫下攪拌2小時。於反應混合物中加入水（5 mL)以使反應驟停，及以乙酸乙酯（3 X 5 mL)萃取。有機層經食鹽水溶液沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得粗物質。粗物質於矽膠上層析純化（二氯甲烷/2-丙醇2至 ® 10%)，得 C130 之固體。產率：0.11 g，0.12 mmol，62% 。LCMS w/z 911.4 (M+1)。NMR (400 MHz，DMSOO δ 11.73 (br s - 1H) - 9.44 (d > /=8.4 Hz - 1H) > 8.75 (s > 1H)，8.44 (br s - 1H)，8.40 (s - 1H)，8.32 (br dd > J = 6 * 6 Hz , 1H)，7.84 (s，1H)，7.31-7.48 (m，l〇H)，7.28 (s ，1H) » 5.31 (s，2H)，5.26 (s，2H)，5.20 (br ddd > 7=8 ，5，1 Hz，1H)，3.92- 3.97 (m，1H)，3.5 6-3.65 (m，1H) ’ 3.42 (ddd > >7=14，5，4 Hz > 1H)，1.43 (s，12H)，1.37 (s，12H)。 -163- 201247661 步驟2-4: C131-二Na鹽之製備· C130經由與實例 4途徑1步驟2-4所述類似的方法而轉換成C131-二Na鹽。粗質C131經逆相層析純化（C-18管柱；乙腈/水梯度加上0.1%甲酸改質劑）。冷凍乾燥得C131-二Na鹽之固體。NMR (400 MHz，D20) δ 8.47 (s，1H)，7.73 (s，1H) ，7.21 (s，1Η)，6.94 (s，1Η)，5.41 (d，·7=5·6 Hz，1Η) ，4.6 1 (ddd > J=6 « 6 > 6 Hz，1H)，3.94 (dd，半個 ABX 態樣，《7=14.4，6.7 Hz，1H)，3_84 (dd，半個 ABX 態樣 » /=14.4 > 6.0 Hz > 1 H)，1.45 (s，3H)，1.44 (s，3H)。實例19 2-({[(lZ)-l-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基）-2-(((25,35)-2-1(^2-(5 -羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）-1，3-噻唑-4-基】羰基} 氧基）甲基】_4_酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2-酮基亞乙基】胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C133)

步驟 1 : C132 之製備. CS9 (150 mg, 0·34 mmol)於二氯甲烷（7 mL)所形成的溶液在（TC下經C6 (181 mg， 0.34 mmol)處理，繼之以三乙胺（0.14 mL，1.0 mmol)處理。攪拌反應混合物一夜，且逐漸升溫至室溫。溶液在真空 -164- 201247661 下濃縮，殘餘物置於乙酸乙酯中，以水（3 X 10mL)、碳酸氫鈉水溶液溶液和食鹽水溶液（2 X 10 mL)沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得粗物質，於矽膠上層析純化（庚烷/乙酸乙酯〇至100%)，得C132之淡黃色泡沫。產率：125 mg，0.13 mmol，39%。LCMS m/z 928.4

(M+1)。NMR (400 MHz，DMSO-rf6) δ 1 1 .79 (br s，1 H) ，9.34 (d > 7 = 8.9 Hz，1H)，8.66 (br s，1H)，8.64 (s， 1H)，8.34 (s，1H)，7.79 (s，1H) > 7.3 1-7.56 (m > 10H)， 7.28 (d，/=0.8 Hz > 1H) > 5.3 5-5.3 9 (m，1H)，5.35 (s， 2H)，5.30 (s，2H)，4.50 (dd，半個 ABX 態樣，/=11.6， 4.2 Hz，1H)，4.40 (dd，半個 ABX 態樣，·7=11.6，8.0 Hz ，1H)，4.11-4.16 (m，1H)，1.45 (s，9H)，1.43 (s，3H) ，1.40 (s，3H)，1 .37 (s，9H)。步驟2-3: C133之製備.C132經由與實例4途徑1 φ 步驟2和3所述類似的方法而轉換成C133。粗物質經逆相層析純化（C-1 8管柱；乙腈/水梯度加上0.1%甲酸改質劑），得 C133 之淡黃色固體。LCMS m/z 672.0 (Μ+1)。 NMR (400 MHz，DMSO-i/tf) δ 9.41 (d « 7=8.4 Hz > 1H)， 8.57 (s，1H)，8.01 (s，1H)，7.57 (s，1H)，6.85 (s，1H) ，5.36 (dd > /=8.6 > 5.5 Hz * 1H)，4.7 4 (d d，1 1 · 1，4.5 Hz，1H) > 4.3 7 (dd * J= 1 1 .1 > 7.5 Hz，1H) > 4.25-4.31 (m ，1 Η)，1.44 (s，3H)，1.39 (s，3H)。 -165- 201247661 實例20 2-({[(17)-1-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-({(2及，35)-2-[({[2-(5 -羥基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-2-基）-1,3-噻唑-4-基]羰基} 胺基）甲基1-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2-酮基亞乙基】胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C 135)

步驟 1: C134 之製備. C59 (185 mg，0.423 mmol) 於二氯甲烷（7 mL)所形成的溶液在0°C下經C9 (223 mg， 0.423 mmol)處理，繼之以三乙胺（0·177 mL，1.27 mmol) 處理。攪拌反應混合物一夜，且逐漸升溫至室溫。混合物在真空下濃縮，殘餘物置於乙酸乙酯中，及以水（3 X 10 mL)、碳酸氫鈉水溶液溶液和食鹽水溶液（2 X 10 mL)沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮，得粗產物。粗物質於矽膠上層析純化，得C134之淡黃色泡沫。產率：123 mg，0.132 mmol，31%。LCMS w/z 927.5 (M + l) » 4 NMR (400 MHz，D M S O -心）δ 1 1 · 6 6 (b r s，1 H) ，9.63 (d > 7 = 7.8 Hz - 1H)，8.47 (br s，1H)，8.32 (s， 1H)，8.30 (s，1H)，8.24-8.29 (m，1H)，8.09 (s，1H)， 7.26-7.44 (m，10H)，7.24(s，lH)，5.26(s，2H)，5.15-5.19 (m，1H)，5.13 (AB 四重線，·7αβ=11.4，Avab = 40.9 Hz，2H)，3.8 卜3.91 (m，2H)，3.24-3.31 (m，1H)，1.45 -166- 201247661 (s，9H)，1.34 (s，3H)，1_30(S，9H)，1.26 (s，3H)。

步驟2-3: C135之製備.C134經由與實例4途徑1 步驟2和3所述類似的方法而轉換成Cl 35。粗物質經逆相層析純化（C-18管柱；乙腈/水加上0.1 %甲酸改質劑），得 C135 之淡黃色固體。LCMS w/z 672 (M+l)。4 NMR (400 MHz，DMSO-心）δ 9.36 (d * 7=8.8 Hz，1H)，8.70-8.74 (m，1H)，8.23 (s，1H)，8.00 (s，1H)，7.60 (s， 1H)，6.82 (s，1H)，5.26 (dd，/=8.6，5.7 Hz，1H) ’ 4.07-4.12 (m , 1H)，3.97-4.05 (m，1H)，3.34-3.43 (m， 1 Η)，1.46 (s，3H)，1.45 (s，3H)。實例21 2-({[(lZ)-l-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-(((25,35)-2-[({[2-(S-羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）嘧啶-4-基]羰基}氧基） φ 甲基]-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）·2·酮基亞乙基]胺基}氧基）-2·甲基丙酸（C137)

步驟 1 : C136 之製備. C66 (140 mg，0.34 mmol)於二甲基甲醯胺（2.5 mL)所形成的溶液經（9-(7-氮雜苯並三唑-1-基）-1,1，3,3-四甲基脲鑰六氟磷酸鹽（248 mg ’ -167- 201247661 0.63 mmol)和 C6 (169 mg，0.32 mmol)處理，繼之以^#-二異丙基乙胺（0.17 mL’ 0.92 mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌1 8小時。混合物經二氯甲烷（丨〇 m l)和5 0%飽和碳酸氣鈉水溶液（5 mL)處理，及分層。水層經二氯甲院 (2 X 10 mL)沖洗。合倂的有機層經水（2 x 5 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥’過濾及濃縮，得粗產物。粗物質於矽膠上層析純化（庚烷/二氯甲烷：乙酸乙酯（90: 10))，得C136 。產率：132 mg，0.14 mmol，45%。LCMS ;n/z 923.8 (M+1)。NMR (5 00 MHz，DMSO-d6) δ 11.78 (br s，1H) ’ 9.35 (d » 7=8.9 Hz，1H) > 9.21 (d > 7=5.0 Hz，1H)， 8.67 (br s，1H)，8.39 (s，1H)，8.14 (s，1H)，8.04 (d， *7 = 4.9 Hz，1H)，7.47-7.52 (m，4H)，7.3 8-7.43 (m，4H) ’ 7.3 2-7.3 7 (m > 2H) > 7.25 (s > 1H) > 5.41 (br ddd > 7=9 ，5，1 Hz，1H) > 5.35 (s，2H)，5.3 1 (s，2H)，4.60 (dd ，/=11.7，3.6 Hz，1 H) > 4.49 (dd > 7=11.6 ' 7.9 Hz，1H) ，4.18-4.22 (m - 1H) > 1.44 (s > 9H) > 1.39 (s > 6H) > 1.36 (s，9H)。步驟2-3: C137之製備· C136經由與實例4途徑1 步驟2和3所述類似的方法而轉換成C137。粗物質經逆相層析純化（C-1 8管柱：乙腈/水梯度加上0· 1 %甲酸改質劑），得 C137 之固體。LCMS w/z 667.4 (M+l)。'H NMR (500 MHz，DMSO-£/6) δ 9 · 2 9 - 9 · 3 4 (m，2 Η)，8 · 2 9 (d， 7 = 4.9 Hz > 1H)，7.93 (br s，2H)，7.14-7.41 (br s > 2H) > -168- 201247661 6.70 (s，1H)，5.34 (dd > 7=8.3 > 5.7 Hz，1H)，4.75 (dd ，•/=11.7，6.4 Hz，1H)，4.55 (dd，/=11.5，5.0 Hz，1H) ，4.35-4.40 (m，1H)，1.40(s，3H)，1.35(s，3H)。實例22

2-({[(12)-1-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-({(2及，319)-2-[({[2· (5-羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）嘧啶-4-基I羰基}胺基）甲基】-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2-嗣基亞乙基]胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C139)

步驟 1: C138 之製備. C66 (210 mg，0.508 mmol) 於iV,TV-二甲基甲醯胺（3 mL)所形成的溶液經0-(7-氮雜苯 φ 並三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲鑰六氟磷酸鹽（399 mg， 1.05 mmol)和 C9 (283 mg，0.537 mmol)處理，繼之以碳酸氫鈉固體（153 mg，1.82 mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌15小時。混合物經二氯甲烷（20 mL)和水（5 mL) 處理，及分層。水層經二氯甲烷（2 X 5 mL)沖洗。合倂的有機層經水（2 X 5 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得粗產物。粗物質於矽膠上層析純化（庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯，繼之乙酸乙酯/異丙醇），得C138。產率： 170 mg，0.18 mmol，36%。LCMS m/z 922.8 (M+l)。 -169- 201247661 NMR ( 5 00 MHz，DMSO-rf6) δ 11.69 (br s > 1H) > 9.56 (d > 7=7.8 Hz，1H)，9.16 (d > 7=5.1 Hz，1H)，8.87 (dd -7=7.3 * 4.9 Hz，1H)，8.49 (br s，1H)，8.40 (s，1H)， 8.32 (s，1H)，7.99 (d > 7=5. 1 Hz，1H) > 7.29-7.47 (m， 10H)，7.25 (s，1H)，5.34 (AB 四重線，·/αβ=12·1 Hz， △ vab = 20.8 Hz，2H)，5.32 (s，2H)，5.19 (ddd，7 = 7.7 > 4.9，1.6 Hz，1H)，4.00 (ddd，/=7.8，5.1，4.9 Hz，1H) ，3.76-3.83 (m > 1H) « 3.48 (ddd » 7=13.9 ' 4.6 - 4.6 Hz > 1H)，1.45 (s，9H)，1.38 (s，3H)，1.34 (s，9H)，1.32 (s ，3H)。步驟2-3: C139之製備.C138經由與實例4途徑1 步驟2和3所述類似的方法而轉換成C 139。粗物質經逆相層析純化（C-1 8管柱；乙腈/水加上0· 1 %甲酸改質劑），得 C139 之固體。LCMS m/z 666.4 (M+l)。'H NMR (500 MHz，DMSO-心）δ 9.61-9.69 (m，1H)，9.52-9.60 (m， 1H)，9.24-9.31 (m，1H)，8.06-8.16 (m，1H)，7.93 (br s ，1H)，7.78 (br s，1H)，7.24-7.42 (br s > 2H) - 6.79 (br s，1H)，5.26-5.34 (m，1H)，4.16-4.24 (m，1H)，3.84-3.93 (m，1H)，3.5 7-3.67 (m，1H)，1 .44 (s，3H)，1.39 (s，3H)。實例23 2-({[(12：)-1-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基>-2-({(2/?，3<5)-2-[({【2- -170- 201247661 (1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）嘧啶-4-基]羰基} 胺基）甲基】-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2-酮基亞乙基]胺基}氧基）-2-甲基丙酸（CH1)

φ 步驟 1: C140 之製備. C68 (115 mg，0.268 mmol) 、〇-(7-氮雜苯並三唑-1-基）-1,1，3,3-四甲基脲鑰六氟磷酸鹽（218 mg，0.56 mmol)於WAT-二甲基甲醯胺（2 mL)所形成的懸浮液經C9 (15 1 mg，0.287 mmol)處理，繼之以碳酸氫鈉固體（89 mg，1.06 mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌15小時，及接著以氯仿（3 mL)和水（2 mL)處理。分層，水層經氯仿（2 X 3 m L)反萃取。合倂的有機層經水（2 X 3 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得粗 # 產物。粗物質於矽膠上層析純化（乙酸乙酯/2-丙醇），得 C140。產率：59 mg，0.0 6 3 m m ο 1，2 4 %。L C M S m/z 93 8.7 (M + H)。步驟2-3: C141之製備.C140經由與實例4途徑1

步驟2和3所述類似的方法而轉換成C141。固體於二氯甲烷（4 X 1 mL)中攪拌沉澱，接著以水（2 X 1 mL)沖洗，得 C141 之固體。LCMS m/z 6 8 2 · 1 (M + Η)。1 Η N M R (400 MHz > DMSO-i/6)，特徵譜線：δ 9.28 (d，^/=5.1 Hz， -171 - 201247661 1H)，8.3 8 (s ’ 1H)，8.19 (d，/=5.1 Hz ’ 1H) ’ 7.8 5 (s ’ 1H)，6.77 (s’ 1H) > 5.26 (dd ’《7=8.6 ’ 5.7 Hz ’ 1H)， 4.13-4.18 (m，1H)’ 1_45 (s’ 3H)’ 1·43 (s’ 3H)。實例24 2-({ [(12)-1-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-({(2Λ，35·)-2-Η{[2-(5-羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2_基）嘧啶-5-基】羰基}胺基）甲基】-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3_基丨胺基）·2_酮基亞乙基】胺基}氧基甲基丙酸（C143)

步驟 1: C142 之製備. C73 (180 mg’ 0.435 mmol) 和0-(7-氮雜苯並三唑基四甲基脲鑰六氟磷酸鹽（341 mg’ 0.87 mmol)於兄#-二甲基甲醯胺（3 mL) 中的混合物經C9 (267 mg’ 0.456 mmol)處理，繼之以碳酸氫鈉固體（145 mg，1.73 mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌16小時，接著以二氯甲烷（15 mL)和水（5 mL)處理。分層，水層經二氯甲烷（2 X 5 mL)反萃取。合倂的有機層經水（2 X 5 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得粗產物。粗物質於矽膠上層析純化（正庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯，繼之乙酸乙酯/異丙醇），得C142。產率：

H 2 5 2 mg，0.27 mmol，63% 〇 LCMS m/z 922.9 (M + H) 〇 -172- 201247661 NMR (400 MHz，DMSO-A) ’ 特徵譜線：δ η·75 (br s， 1H) ’ 9.45 (br d ’ J=8 Hz ’ 1H)，9.24 (s，2H)，8.79-8.89 (br s ’ 1H)，8.48 (br s，1H)，8.44 (s，1H)，8.17 (s， 1H)，7.46-7.52 (m，4H)，7.32-7.44 (m，6H)，5.36 (s， 2H)，5.34 (s ’ 2H) ’ 5.19-5.25 (br m，1H)，1.44 (br s， 9H)，1.40 (s，3H)，1.39 (s，12H)。步驟2-3 : C143之製備.C142嬅由與實例4途徑1 步驟2和3所述類似的方法而轉換成C14 3。粗產物經逆相層析純化（C - 1 8管柱；乙腈/水加上〇 · 〇 5 %甲酸改質劑），得 C143 之固體。LCMS w/z 666.2 (M + H)。NMR (400 MHz - DMSO-J6)-特徵譜線·· δ 9.47 (d，·7=8·2 Hz， 1Η)，9.27 (s，2Η)，8.79-8.85 (m，1Η)，7.81 (s，1Η)， 7.78(s，lH)，6.79(s，lH)，5.17-5.27(m，lH)，4.18-4.24 (m，1H)，1.45 (s，3H)，1.43 (s，3H)。

實例25 2-({[(1Z>-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基）-2-({(2*S，3J?)-2-[({[(1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）甲基】胺甲醯基 }胺基）甲基〗-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2-酮基亞乙基]胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C92，） -173- 201247661

C92’係經由與實例4途徑1所述類似的方法而製備。層析法 B 得 C92，。LCMS m/z 633.5 (M+l)。NMR (400 MHz > DMSO-i/tf) δ 9.2 1 (d - 7=8.7 Hz » 1 H) - 8.14 (s > 1H)，7.25-7.41 (br s，2H)，7.17-7.24 (m，1H)，6.98 (s ，1H)，6.74 (s，1H)，6.31-6.36 (m，1H)，5.18 (dd， •7=8.7，5.7 Hz，1H) > 4.33 (br d > 7 = 4.7 Hz，2H)，3.93-4.00 (m，1H)，3.60-3.68 (m，1H)，3.19-3.28 (m，1H)， 1.40 (s，3H)，1.39 (s，3H)。實例26 1-({【（1Ζ)-1-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-({(2R，3S)-2-[({[(1,5-二羥基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-2-基）甲基I胺甲醯基 }胺基）甲基】-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷_3_基}胺基）_2_酮基亞乙基】胺基}氧基）環戊院甲酸（C150) 201247661 ~k Ο Ο Η/^0Η 步探1 Η父0Βη 步驟2 ο ^ ν_/ -►· C144 C145 C146 步驊4 Q^〇步篇3 C148 Ο co2h -V 0^° 〇 OBn 〇Βη 步驟5-6 C149 0¾ n°h o oh C150 〇/ bH 0 φ 步驟 1: C145 之製備.C 1 44 ( 1.5 0g , 1 1 .5 mm ο 1)( 參見 Roussis， V.， e t a l.，Journal of Organic Chemistry 1988，5夂20 1 1 -20 1 5)於二甲基甲醯胺（20 mL)所形成的溶液在室溫下經碳酸鉀（2.07 g，15.0 mmol)處理，繼之以苄基溴（1.50 mL’ 12.7 mmol)處理’混合物在室溫下攪拌一夜。反應混合物經水處理，及接著以乙醚萃取。水層經乙醚反萃取。合倂的有機層經水和食鹽水沖洗，及接著以硫酸鎂乾燥。懸浮液經過濾，及在真空下濃縮，得無色油狀 # 物。於矽膠上層析，以正庚烷-乙酸乙酯（20%乙酸乙酯）洗提，得C145之無色油狀物。產率：2.36g，10.7 mmol， 93% ° *H NMR (400 MHz > CDC13) δ 7.3 9-7.3 0 (m > 5H)-5.20 (s，2H) - 3.04 (s，1H)，2.12-2.03 (m > 2H) - 1.90-1.70 (m，6H)。步驟 2: C146 之製備. C145 (2.36 g，10.7 mmol)、二苯基亞膦酸苯酯（4.47 g，16.1 mmol)和2-羥基-1H-異吲哚-1，3(2H) -二酮（2.62 g，16.1 mmol)於四氫呋喃（40 mL) -175- 201247661 所形成的溶液在〇°C下經40%偶氮-1，2-甲酸二乙酯的甲苯溶液（7.3 mL，16 mmol)處理。反應混合物升溫至室溫及攪拌48小時。反應混合物在真空下蒸發於矽膠上。於矽膠上層析，使用正庚烷-乙酸乙酯梯度（10 %-40 %乙酸乙酯）洗提，得不純的無色油狀物（4.07 g)»粗物質溶於二氯甲烷（25 mL)，冷卻至〇°C ，及以甲基聯胺（66 7 μι，12.3 mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌2小時，導致形成白色沉澱物。反應混合物經正庚烷稀釋及過濾。濾液在真. 空下蒸發，得C146之無色油狀物。產率：2.41 g，10.2 mmol，96%。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.38-7.29 (m ，5H)，5.39 (br s，2H)，5.19 (s > 2H) > 2.07- 1.97 (m， 4H)，1 .78- 1 .66 (m，4H)。步驟 3 : C148 之製備· C146 (2.41 g，10.2 mmol)於甲醇（20 mL)所形成的溶液經C147 (2.54 g，9.31 mmol)處理，及在環溫下攪拌一夜。反應混合物在真空下蒸發至矽膠上。於矽膠上層析，使用二氯甲烷-甲醇梯度（1%-5 %甲醇）洗提，得C148之褐色泡沫。產率：4·62 g，9.43 mmol ，92%。LCMS m/z 490.1 (M + H)+。1H NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.28-7.24 (m，5H)，7.22 (s，1H)，5_ 1 1 (s， 2H)，2.32-2.24 (m，2H)，2.1 1-2.03 (m，2H)，1.83-1.65 (m，4H)，1.52 (s，9H) » 步驟 4 · C149 之製備. C148 (260 mg，0.53 mmol) -176- 201247661 於無水二甲基甲醯胺（10 mL)所形成的溶液在環溫下經N-[(二甲基胺基）（3H-[1，2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-基氧基）亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽（3 98 mg’ 1.01 mm〇l)處理，繼之以碳酸氫鈉（171 mg，2.03 mmol)處理。所得混合物在環溫下攪拌30分鐘。在此混合物中加入C101-自由鹼 (3 00 mg，0.5 1 mmol)，所得淡棕色混合物在環溫下攪拌一夜。反應混合物經水稀釋，過濾收集所得沉澱物，以水 φ 沖洗，及在真空下乾燥。於矽膠上層析，以乙酸乙酯-甲醇梯度洗提，得 C149之固體。產率：95.3 mg , 〇.1〇 mmol，19.8%。LCMS m/z 949.2 (M + H)+ » 步驟5-6 : C150之製備.C149經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C150。層析方法A，得 C150 之淡黃色固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.15 (d，1Η’ J = 8.8 Hz)，8.10 (s，1Η)，7.36-7.171 (br s • ’ 2H) ’ 7.1 5-7 · 09 (m，1 H)，6.94 (s，. 1 H)，6 · 70 (s，1 H) ’ 6.3 3 -6.26 (m ’ 1H)，5.14 (dd，J = 8.6，5.6 Hz，1H)， 4.25-4.34 (m ’ 2H)，3.95-3.90 (m，1H)，3.65-3.5 8 (m， 1H)，2.05 - 1.8 8 (m，4H)，1.6 8 - 1.45 (m，4H)。MS m/z 65 8.8 (M)+。實例27 4-({[(1Ζ)-1-(2·胺基-1,3-噻唑-4-基）-2-({(2/?,3*5)-2-【（{丨（1,5-二羥基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-2-基）甲基】胺甲醯基 -177- 201247661 }胺基）甲基】_4_酮基-1·磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2·酮基亞乙基1胺基}氧基）四氫_2好-哌喃-4-甲酸（C158)

步揉[ C2

CB2HN 1Νγ-^οτ5 /""Η C151

步驕3

步驟 1: C1S1 之製備· C2 (33.0 g，132 mmol)於無水吡啶（2〇〇 mL)所形成的溶液冷卻至〇°C，以對甲苯磺醯氯（35.3 g，185 mmol)處理。反應混合物在〇°C下攪拌4 小時，及接著以85%乳酸水溶液（130 mL)處理，緩緩加入以維持溫度低於5°C。所得混合物在下攪拌30分鐘，接著以乙酸乙酯（1 L)稀釋。有機層經2N HC1 (300 mL)、 IN HC1 (300 mL)、食鹽水溶液（200 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得C151之固體。產率44

g，109 mmol - 83%。LCMS m/z 405 . 1 (Μ + Η)+。1 Η NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ ppm 8.47 (s，1H)，7.98 (d， •7=9.8 Hz，1H)，7.73 (d > 7=8.4 Hz > 2H)，7.44 (d » 7=8.0

Hz，2H)，7.3 7-7.27 (m，4H)，5.00 (d，·7=5· 6 Hz，2H)， -178- 201247661 4.93 (ddd ’ /=9.6 ’ 5.2，1.2 Hz，1H)，4.11-4.00 (m，2H) ，3.87 (dt，/=8.0，5.0 Hz，1H)，2.39 (s，3H) » 步驟 2 : C1S2 之製備. C 15 1 (527.6 mg，1.30 mmol)於乙醇（17 mL)所形成的溶液經i〇%披鈀碳（99.7 mg) 處理》反應混合物在40 psi氫氣下攪拌2.5小時。過濾除去觸媒，濾液在真空下濃縮，得粗質C1S2，直接用於下 φ —步驟。LCMS tw/z 27 1 ·〇 (M + H)+。步驟3 : C154之製備· C153 (經由與實例26中針對C148所述類似的方法製備）（495 mg，0.98 mmol)於 DMF (3.5 mL)所形成的溶液經N，N-二異丙基乙胺（0.372 mL，2.15 mmol)、C152 (1.30 mmol)於 DMF (3.5 mL)所形成的溶液、和N-[(二甲基胺基）（3H-[1，2,3]三唑並[4,5-b] 吡啶-3-基氧基）亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽（469 mg， φ 1.23 mmol)處理。所得反應混合物在室溫下攪拌約15小時，接著以乙酸乙酯和水處理。分離出有機層及在真空下濃縮，得粗物質。於矽膠上層析，使用正庚烷/乙酸乙酯梯度（30%-70%乙酸乙酯）洗提，得C154。產率：431.5 mg ，0.57 mmol > 58%。LCMS m /z 7 5 8 · 2 (M +Η) +。1 Η NM R (400 MHz，CDC13) δ 8.89 (br s > 1H) » 7.80 (m > 7=8.0 Hz ，2H) > 7.36 (m，/=8.4 Hz > 2H)，7.3 2 - 7 · 2 9 (m，5 H)， 7.23 (s，1H)，6.17 (s，1H)，5.22-5.16 (m，1H)，5.19 (ABq，J a B=\2 Λ Hz » ΔνΑΒ = 62.0 Hz > 2H) > 4.53 (dd > -179- 201247661 7=10.9 » 2.3 Hz，1H)，4.23-4.16 (m，1H)，4.10-4.04 (m ，1H)，3.86-3.64 (m，4H)，2.46 (s，3H)，2.34-2.12 (m ，4H)，1.54 (s，9H)。步驟 4 : C155 之製備. C 154 (427.6 mg，0.56 mmol)於DMF (6 mL)所形成的溶液經碘化鈉（14.8 mg， 0.098 mmol)和鹽氮化鈉（117.3 mg，1.80 mmol)處理。反應混合物在65 °C下攪拌3小時。反應物經乙酸乙酯和水處理。分離出有機層，及在真空下蒸發，得粗物質。於矽膠上層析，使用正庚烷/乙酸乙酯梯度（30%-80%乙酸乙酯）洗提，得C155之灰白色固體。產率：212 mg，0.34 mmol ，60%。LCMS w/z 629.2 (M + H)+ » 'H NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.40 (br s > 1H) > 7.67 (d > 7=8.2 Hz > 1H) > 7.31 (s，5H)，7_25 (s，1H)，6.25 (s，1H)，5.46-5.3 9 (m， 1H)，5.19 (ABq，/=12.3 Hz，ΔνΑΒ=16·0 Hz - 2H)，4.08-4.00 (m，1H)，3.8 8 -3.67 (m > 4H) > 3.64 (dd - 7=12.9 > 3.9 Hz > 1H)，3.34 (dd，/=13.2，7.1 Hz，1 H) - 2.3 5-2.12 (m，4H)，1 .55 (s，9H)。步驟 5 : C156 之製備. C155 ( 1 87.4 mg，0.30 mmol)於THF (4·5 mL)所形成的溶液經水（0.054 mL，3.0 mmol)和三苯膦（240.8 mg，0.91 mmol)處理。粗質反應混合物在40 °C下攪拌8小時。粗質反應混合物直接加至 Analogix SF 15-12 g矽膠管柱上，先以二氯甲烷/乙酸乙 -180- 201247661 酯洗提以除去三苯氧化膦，繼之以乙酸乙酯/乙酸乙酯： 2-丙醇（1 : 1)梯度洗提，得 C156。產率：94 mg，0.16 mmol ’ 52%。LCMS m/z 6 Ο 3 . 1 (M + H) +。1 Η NM R (4 Ο Ο MHz，CDC13) δ 8.00 (br s，1H)，7.30 (s，5H)，7.22 (s ’ 1H)，6.20 (s，ih)，5.48 (d，《7=5.5 Hz，1H)，5.19

(ABq，^5=12.3 Hz · ΔνΑΒ = 24.4 Hz，2H)，3.92 (q，7=4.6 Hz’ 1H) ’ 3.8 5 -3.70 (m ’ 4H)，3.01(dd，/=13.9，5.9 Hz ’ 1H)，2.83 (dd，/=14.1，2.6 Hz，1H)，2.30-2.10 (m， 4H)，1.54(s，9H)。步驟 6: C157 之製備. C26 (92.3 mg，0.27 mmol) 於二氯甲烷（0.5 mL)所形成的溶液在0°C下加至1，1’-羰基二咪唑（49.3 mg，0.30 mmol)於 THF (0.5 mL)所形成的溶液中。加入三乙胺（42 μί，0·30 mmol)，繼續在0 °C下攪拌5 0分鐘，得懸浮液。一部份的此懸浮液（. 6 m L，Ο · 1 6 ^ mm〇l)接著在室溫下轉移至C156 (70 mg，0.12 mmol)於 THF (0.5 mL)所形成的懸浮液中。所得反應混合物在室溫下攪拌19小時。反應混合物經乙酸乙酯（5 mL)稀釋，及以10%檸檬酸（2 mL)沖洗。水層經乙酸乙酯（2 X 3 mL)再萃取。合倂的有機層經食鹽水（2 mL)沖洗及濃縮，得粗產物。第二份的起始懸浮液（0.15 ml，0.043 mmol)同樣地經 C156 (19_9 mg ’ 0.033 mmol)處理。合倂二批次的粗產物，及以矽膠層析純化，使用SF 10-4 g矽膠管柱，得C157 。產率：110 mg，0.110 mmol，76%» LCMS m/z 965.2 -181 - 201247661 (M + H)+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.74 (s，1H) ’ 7.48-7.26 (m ’ 15H) ’ 7.23 (s，1H)，6.31 (s，1H)，5.27 (d ’ ·7=4·7 Hz ’ 1H) ’ 5.24 (s，2H)，5.22 (s，2H)，5.02 (s > 2H) > 4.28 (ABq « Jab=\1.\ Hz > ΔνΑΒ = 33.5 Hz > 2H) ，3.97 (q，/=6.4 Hz ’ 1H) ’ 3.83-3.67 (m，4H)，3.44 (d > 7=6.6 Hz > 2H) » 2.18-2.03 (m » 4H) > 1.48 (s，9H)。步驟7-8: C158之製備.C157經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C158。層析方法A，得 C158» 產率：7 mg’ 0.010 mmol，10%。LCMS m/z 675.3 (M + H)+。實例28 1-({[(1Ζ)-1-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-({(2R，3S)-2-[({[(1，5-二羥基-4-酮基- I，4-二氫吡啶-2-基）甲基I胺甲醯基 }胺基）甲基卜4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2-酮基亞乙基】胺基}氧基）環己烷甲酸（C 16 0)

1·經基環己院甲酸节醋（·7〇Μ"«α/ 〇/ 1954，79, 490-492)經由與實例26步驟1-3所述類似的方 -182- 201247661

法而轉換成 C159。LCMS w/z 504.0 (M-H)·。]H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.27 (br s，5H)，7.22 (s，1H)， 5.11 (s，2H)，2.26-2 · 1 7 (m，2H)，1.8 3 - 1.72 (m > 2H) · 1.65- 1.46 (m，6H)與 1.52 (s，9H)重疊。

C159經由與實例27步驟3-8所述類似的方法而轉換成C160。於Analogix SF 25- 1 00 g逆相管柱上進行層析，以乙腈/水梯度洗提，得C160。LCMS m/z 671.4 (M-l) + 。1H NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ ppm 9.17 (d，/=9.2 Hz ，1H)，8.10 (s，1H)，7.31-7.21 (b s，2 H)，7 · 0 3 - 7 · 1 2 (m ，1H)，6_86 (s，1H)，6.70 (s，1H)，6.37-6.30 (m，1H) ，5.17 (dd，^/=8.9，6.05 Hz，1H)，4.29-4.20 (m，2H)， 3.99-3.91 (m，1H)，3.67-3.56 (m，1H)，3.3 0-3.20 (m， 1H)，1.96- 1.84 (m，2H)，1.73- 1.60 (m，2H) > 1.58-1.42 (m，4H)，1 .42-1 .3 1 (m，2H)。 • 實例29 2-({[(1乙）-1-(2-胺基-5-氯-1，3-噻唑-4-基）-2-({(211,38)-2-[({[(1,5-二羥基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-2-基）甲基】胺甲醯基 }胺基）甲基】酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2-酮基亞乙基]胺基}氧基）_2·甲基丙酸（C166) -183- 201247661

步驟 1: C162 之製備.C161 (根據 Yamawaki，K.，

et al. , Bioorganic & Medicinal Chemistry 2007, 1 5, 67 1 6-6732 製備）（650 mg’ 2.40 mmol)和 C152 (1120 mg，2.40 mmol)於無水二甲基甲醯胺（12 mL)所形成的溶液在環溫下經N-[(二甲基胺基）（3H-[1，2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-基氧基）亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽（1010 mg，2.65 mmol) 處理，繼之以二異丙基乙胺（4 86 μί，2.81 mmol)處理。所得混合物在環溫下攪拌一夜。反應混合物經乙酸乙酯和水稀釋。分層，水層經乙酸乙酯萃取（2X)。合倂的有機萃取液經水和食鹽水沖洗。所得溶液經硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮。於矽膠上層析，以正庚烷-乙酸乙酯梯度洗提，得C162之黃色固體。產率：1023 mg，1.43 mmol， 5 9.4%。LCMS w/z 716.1 (M + H)+。 -184- 201247661 步驟 2 : C163 之製備. C162 (1023 mg，1.42 mmol) 於無水二甲基甲醯胺（15 mL)所形成的溶液在環溫下經碘化鈉（21_4 mg，0.14 mmol)和疊氮化鈉（278 mg，4.28 mmol)處理。所得混合物在60°C下攪拌2.5小時。混合物冷卻至環溫，及以乙酸乙酯和水稀釋。分層，水層經乙酸乙酯萃取二次。合併的有機萃取液經水沖洗三次及以食鹽 φ 水沖洗一次。所得溶液經硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮至乾燥。於矽膠上層析，以正庚烷-乙酸乙酯梯度洗提，得C1 63 之灰白色固體。產率：524.7 mg，0.89 mmol，62.6%。 LCMS m/z 587·0 (M + H)+。步驟 3: C164 之製備. C163 (524 mg，0.89 mmol) 於四氫呋喃（8 mL)和甲醇（1 mL)所形成的溶液在環溫下經三苯膦（2W mg ’ 0.98 mmol)處理。所得混合物在環溫下 φ 攪拌一夜。混合物在真空下濃縮，粗質C164直接用於下一步驟無須純化，假設定量轉換。步驟4: C165之製備.C26 -甲磺酸鹽（503 mg，1.16 mmol)於無水四氫呋喃/二氯甲烷（1 : 1，3 mL)所形成的懸浮液在環溫下經三乙胺（181 mg，1.79 mmol)逐滴處理。所得溶液逐滴加至N，N’-羰基二咪唑（202 mg，1.21 mmol) 於無水四氫呋喃（3 mL)所形成的溶液中歷時20分鐘。所得混合物在環溫下攪拌2小時。反應混合物經c 1 64 (5 3 4 -185- 201247661 mg’ 0.89 mmol)處理’混合物在環溫下攪拌一夜。反應混合物在真空下濃縮，得黏質殘餘物。殘餘物於乙酸乙酯和水之間分配及分層。水層經乙酸乙酯萃取。合倂的有機層經水沖洗及在真空下濃縮至矽膠上。於矽膠上層析，以二氯甲烷-甲醇梯度洗提，得不純的標題化合物。於矽膠上層析，以正庚烷-乙酸乙酯梯度洗提，得不純的標題化合物。於Sepax 2-乙基吡啶2 50 X 4.6 5 μ管柱上進行HPLC 層析，以正庚烷-乙醇梯度洗提，得C165之灰白色固體❶ 產率：171.8 mg，0.19 mmol，20.8%。MS m/z 921.5 (Μ·Η)·。步驟5-6: C166之製備. C165經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C166。層析法A得 C166。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.23 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.97 (s，1H)，7.44-7.36 (br s > 2H) « 7.19-7.13 (m，1H)，6.83 (s，1H)，6.32-6.23 (m，1H)，5.13 (dd，J = 8.8，5.8 Hz，1H)，4.24 (d，J = 4.9 Hz，2H)， 3.93 -3.89 (m，1H)，3.75-3.69 (m，1H)，3.19-3.14 (m， 1H)，1.40 (s，3H)，1.39 (s，3H)。MS w/z 665.3 (M-H)· 實例3 0，途徑1 1-({[(1Ζ)-1-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-({(2R，3S)-2-[(U(l，5-二羥基-4·酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）甲基I胺甲醯基 -186- 201247661 }胺基）甲基】-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2-酮基亞乙基】胺基}氧基）環丁烷甲酸（C 178)

步驟 1: C168 之製備. C167 (15.75，225 mmol)和

氰化鈉（14.3 g，292 mmol)於水（50 mL)所形成的溶液冷卻至2°C，以亞硫酸氫鈉（30.3 g)於30 mL水所形成的溶液逐滴處理。反應物升溫至室溫及攪拌1_5小時。分離有機層和水層，水層經乙醚（2x5〇 mL)反萃取。合倂的乙魅萃取液與原先的反應有機層合倂，以硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得C168之澄清油狀物。產率：17.8 g， 183.3 mmol，82%。'H NMR (400 MHz，CHCh-rf) δ 3.35-3.22 (m，1H)，2.68 -2.5 8 (m，2H)，2.3 8 -2.25 (m，2h)， 2.00- 1 .8 8 (m，2H)。 -187- 201247661 步驟 2: C169 之製備. C168 (17.8 g，160 mmol)於濃鹽酸水溶液所形成的溶液經回流加熱2 · 5小時。除去溶劑，得粗物質，於二氯甲烷（4 X 40 mL)中攪拌沉澱以使純化，得C169之有色油狀物，靜置後固化。產率：18.75 g，161.5 mmol，99%。NMR (400 MHz ’ CHCl3-rf) δ 2.63-2.53 (m，2H)，2.38-2.28 (m，2H)，2.05-1.87 (m， 2H)。步驟 3 : C170 之製備· C169 (18.75 g’ 161.5 mmol) 、碳酸鉀（29.0 g，210 mmol)' 和苄基溴（30.4 g’ 178 mmol)於N，N-二甲基甲醯胺（300 mL)所形成的溶液在室溫下攪拌25小時。反應混合物經乙醚（500 mL)和水（750 mL)稀釋。分層，水層經乙醚（3 X 200 mL)反萃取，合倂的有機層經水（3 X 500 mL)沖洗’繼之以食鹽水（500 mL) 沖洗。有機層經硫酸鎂乾燥’過濾’及在真空下濃縮’得 C170 之淡黃色油狀物 ^ (33.82 g，161.5 mmol，100%)。 1 Η N M R (4 0 0 Μ Η z，C H C13 - ί/) δ 7.4 1 - 7.2 8 (m ’ 5 Η)，5.2 6 (s，2Η)，3.40 (bs，1Η)，2.5 5 -2.47 (m ’ 2Η)，2.35-2.26 (m，2H)，1.98-1 .8 1 (m，2H)。步驟 4: C171 之製備.C170 (19·5 g，83 mmol)、苯氧基二苯膦（25.2 g’ 90.6 mmol)、和V-羥基酞醯亞胺 (16.0 g，98.1 mmol)於無水四氫呋喃所形成的溶液冷卻至 2°C，及以偶氮二甲酸二乙酯（40.0 g’ 92 mmo1)於甲苯（42 -188- 201247661 mL)所形成的溶液逐滴處理。反應混合物升溫至室溫及攪拌16小時。在真空下除去溶劑，得粗物質（89 g)，其與先前利用相同方法使用26.0 g (110 mmol) C170而製備的批次合倂。合倂的粗物質利用矽膠層析純化，以甲苯/乙酸乙酯梯度洗提，得C171。產率：29.86 g，84.99 mmol， 43%。LCMS m/z 3 5 2 · 2 (Μ + Η) +。1 Η N M R (4 Ο Ο Μ Η z，

CHCl3-ii) δ 7.83 -7.8 0 (m，2Η)，7.76- 7.72 (m，2Η)， 7.42-7.29 (m，5Η)，5.26 (s，2Η)，2.60-2.54 (m，2Η)， 2.08 - 1.97 (m，2H)，1.79- 1.69 (m，2H)。步驟 5: C172 之製備. C171 (31.7 g，90.1 mmol)於二氯甲烷（200 mL)所形成的溶液以冰浴冷卻至2°C。於其中逐滴加入單水合聯胺（5.2 mL)。反應物升溫至環溫及攪拌4小時。過濾除去沉澱物，固體經二氯甲烷（3 X 33 mL)沖洗。測得固體含有C171和C172的混合物，因此將 % 混合物置於二氯甲烷（2 00 mL)中及以額外的單水合聯胺 (3.5 mL)處理。在環溫下攪拌1小時後，過濾除去固體，以二氯甲烷沖洗，濾液在真空下濃縮，得C172。產率： 20.7g » 104%。步驟 6: C173 之製備. C172 (1 9.94 g，90.1 mmol) 和 C147 (25.80 g，94.8 mmol)於無水甲醇（300 mL)所形成的溶液在室溫下攪拌12小時。在真空（17 torr，4〇°C )下除去甲醇，得粗物質（45.75 g)之灰白色固體。粗物質利用 -189- 201247661

矽膠層析純化，使用甲醇和二氯甲烷梯度洗提’得C173 之白色固體。產率：19.50 g’ 41.0 mmol’ 46°/。。LCMS w/z 476.1 (M + H)+。4 NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 11.80 (s - 1H) > 7.3 7-7.24 (m > 6H) > 5.18 (s > 2H) * 2.54-2.45 (m，2H)，2.31-2.19 (m，2H) ’ 1.97- 1.76 (m，2H)， 1.4 4 ( s，9 H)。步驟 7: C174 之製備. C173 (1 9.60 g，41.2 mmol) 和C152 (12.00 g，44.4 mmol)於無水N，N-二甲基甲醯胺 (200 mL)所形成的溶液經 6>-(7-氮雜苯並三唑-1-基）-四甲基脲鑰六氟磷酸鹽（17.20 g，45.2 mmol)處理，繼之以見ΛΤ-二異丙基乙胺（8.3 mL，48.2 mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌1 3小時。混合物接著以水 ( 1 700 mL)稀釋及劇烈攪拌30分鐘。所得沉澱物經過濾，以水和正庚烷沖洗，及在真空下乾燥，得粗物質（30.10 g) 之淡黃色固體。粗物質利用矽膠層析純化，以乙酸乙酯和正庚烷梯度洗提，得C174之白色固體。產率：23.11 g， 3 1 ·8 mmol，77%。LCMS m/z 72 8.2 (M + H).。NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 11.81 (s，1H)，9.28 (d，/=9.0 Hz， 1H)，8.73 (s，1H)，7.73 (dt，*7=8.5，2.0 Hz，2H)，7.42 (dd，·7=8·5，0.6 Hz > 2H)，7 _ 3 5 - 7.2 5 (m，5 H)，7 . 1 8 (d， •7=0.8 Hz，1H)，5.29 (ddd > 7=9.0 > 5.3 - 1 .5 Hz - 1H)， 5.16 (ABq > JAb=1 2.8 Hz - ΔνΑΒ = 7·3 Hz，2H)，4.19-4.09 (m，2H)，4-04-3.96 (m，1H)，2.5 0-2.3 2 (m，2H)，2·37 -190- 201247661 (s，3H)，2.27-2.21 (m，2H)，1.91-1.70 (m · 2H) > 1.43 (s，9H)。步驟 8: C175 之製備.C174 (23.1 1 g，31·8 mmol) 、确化四丁錢（6.01 g，16.0 mmol)、和疊氮化四丁錢 (23.57 g，80.0 mmol)於無水四氫呋喃（230 mL)所形成的

溶液在室溫下攪拌13小時。反應物在真空下濃縮，得粗質膠狀物，將其溶於水/甲基第三丁基醚溶液（1 : 2)中。分離出有機層，以水沖洗，過濾，及在真空下濃縮，得粗質白色固體，以矽膠層析純化，以乙酸乙酯和正庚烷梯度洗提，得C175之無色固體。產率：15.84 g，26.5 mmol， 84%。LCMS m/z 599.2 (M + H)+。NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 11.83 (s，1H)，9.27 (d ’ /=8.9 Hz，1H)， 8.64 (s，1H)，7.3 7-7.2 6 (m，5H) ’ 7.25 (d，/=0.8 Hz ’ 1H)，5.25 (ddd，/=8.9，5.2，1.6 Hz，1H) ’ 5.18 (ABq， φ JAb=12.7 Hz> AvAb=14.3 Hz> 2H)> 3.90 (dt> /=9.1 - 4.3 Hz，1H) > 3.62 (dd > 半個 ABX 態樣 ’ >7=12.0’ 4.3 Hz， 1H)，3.40 (dd，半個 ABX 態樣，^/=12.0 ’ 9.1 Hz’ 1H)， 2.53 -2.42 (m ’ 2H)，2.3 8 -2.2 5(m ’ 2H) ’ 1.95-l_75(m， 2H)，1.44 (s，9H)。步驟9: C176之製備.在氮氣下’在C175 (15.84 g ，26.46 mmol)於乙醇（280 mL)所形成的溶液中加入氧化駄（IV) (3.00 g’ 13.20 mmol)。混合物經氣沖刷’並加 -191 - 201247661 壓至3 0 psi氫。混合物在室溫下攪拌3小時。混合物經 Cel ite過濾，濾餅經乙醇沖洗。乙醇濾液在真空下濃縮，得C176之淡灰色固體.產率：14.97 g，26.2 mmol，99% 。LCMS m/z 573.2 (M + Hi+o'HNMRHOOMHz’DMSO-d6) δ 8.2 7 (s » 1H)，7.37-7.24 (m，5H)，7.23 (s，1H)， 5.2 2 - 5 . 1 2 (m，3 H)，3 · 6 4 (q，J = 5 · 8 H z，1 H)，2 · 7 8 (d d，半個 ABX 態樣，/=13.3，5.8 Hz，1H)，2.63 (dd，半個 ABX 態樣，《7=13.3，6.6 Hz，1H)，2.5 5 -2.2 7 (m > 4H) > 1.99-1.73(m，2H)，1.43 (s，9H)。步驟10: C177之製備. C176和C26-甲磺酸鹽經由與實例29步驟4所述類似的方法而轉換成C177。於矽膠上層析，以二氯甲烷-甲醇梯度洗提，得C177之灰色固體。產率：3279 mg，3.51 mmol，80.3%。MS /n/z 933.8 (Μ-Η)-。步驟11-12 : C178之製備· C177經由與實例4途徑 1步驟2-3所述類似的方法而轉換成C178。層析法Α得 C178。MS w/z 644.8 (Μ)+。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.25 (d，J=8.8 Hz - 1H)，8.12 (s，1H)，7.42-7.22 (br s，2H)，7.22-7. 14 (m，1 H)，6.9 5 (s，1 H)，6.7 4 (s， 1H)，6.3 6- 6.3 0 (m，1H)，5.20 (dd，7=9.0，5.8 Hz，1 H) ，4.3 1 (d，*7=4.7 Hz，2H)，4.00-3.93 (m » 1H) « 3.70-3.60 (m，1 H)，3.30-3.2 1 (m，1 H)，2 · 4 5 - 2 · 2 0 (m，4 H)， -192- 201247661 1.91-1.68 (m，2H) 〇實例3 0，途徑2

步驟1: C180之製備· 50 L燒瓶抽真空至< -0.08 MPa ’及接著塡充氮氣至常壓。重覆此步驟3次。維持溫度在20〜3 0°C ’於燒瓶內加入三溴化磷（4 7 kg，17 4 m〇1) 和 C179 (18.7 kg，104.5 mol)。混合物在 100〜105。(3 下加熱。維持溫度在9 8〜1 〇 7 °C ’於混合物中加入經濃硫酸（5 .1 kg)乾燥的溴（42.0 kg ’ 262.8 mol)。加完後，混合物在 100〜105 °C下攪拌。1小時後，每1〜2小時以GC監視反應一次。當環丁院甲酸的量^ 5 %時視爲反應完成。（GC分析的取樣方法：取5 ml反應混合物至1 〇%亞硫酸氫鈉溶液 -193- 201247661 中’及接著以二氯甲烷萃取。以GC分析有機層。）混合物冷卻至0~15°C，接著於混合物中加入二氯甲烷（8.1 kg) 。維持溫度在S 2 0 °C，於混合物中加入1 0 %亞硫酸氫鈉溶液（8.5 kg)以使反應驟停。在$ 30°C，將混合物轉移至300 L玻璃內襯的反應器中。維持溫度$ 30°C，在300 L玻璃內襯的反應器中加入二氯甲烷（94.5 kg)和10%亞硫酸氫鈉溶液（4 8.1 kg)，及攪拌0.5小時，及維持0.5小時，接著分離。水層在S 30°C經二氯甲烷（18.9 kg)萃取。攪拌〇.5 小時及維持0.5小時，接著分離。合倂有機層，及在$ 30 °C以飽和食鹽水（50.5 kgx2)沖洗。每次攪拌0.5小時及維持0.5小時，接著分離。有機層經硫酸鎂（6.0 kg)乾燥2〜3 小時。50 L真空漏斗預先塡入矽膠（5.0 kg)且維持溫度在s 3 〇°C ’以此真空漏斗過濾混合物。在$ 3 5 t和低壓（s -0.08 MPa)下濃縮濾液直到不再觀察到有蒸餾物出現。加入二氯甲烷（30.1 kg)，繼續濃縮直到KF (水含量）$ 〇·5% 爲止，得C180之紅棕色液體。殘餘物重量：35.2 kg溶液 (以 w t % 校正後爲 2 5 · 8 k g)。G C 測得的 w t % : 7 3.3 % » G C 測得的純度：8 4.1 %。w t %產率：7 7 · 2 %。步驟2: C181之製備.3 〇〇 L玻璃內襯的反應器抽真空至S -0.08 MPa，及接著塡充氮氣至常壓。重覆此步驟3次。C180的溶液置於300 L玻璃內襯的反應器中，繼之加入第三丁醇（14.9 kg，201.0 mol)和4-二甲基胺基吡啶（1.8 kg’ 14.7 mol)。維持溫度在25~40°C，於混合物 -194- 201247661 中逐滴加入三乙胺（31.9 kg，315·2 mol)。混合物冷卻至〇〜5°C。維持溫度在0~10°C ’於混合物中加入二碳酸二第三丁酯（40.7 kg’ 186.5 mol)。加完後，混合物在〇〜1〇〇c 下攪拌1 ~2小時。混合物在2 0〜3 0 °C下加熱及接著在此溫度下攪拌。1小時後，每1〜2小時以g C監視反應一次。當C180的量$ 3%時視爲反應完成。（取樣方法：取5 ml 反應混合物至二氯甲烷中，以3M鹽酸調整pH至3〜4。隹分離後’以GC分析有機層。）混合物冷卻至〇〜15°c。維持溫度在S 1 5°C，於混合物中加入4M鹽酸溶液（77.2 kg) 以調整pH至3〜4，接著混合物在$ 15°C下攪拌1~2小時。維持溫度在5 20°C ’混合物經二氯甲烷（67.0 kgx2)萃取。每次萃取時’攪拌混合物〇.5小時及維持0.5小時，接著分離。維持溫度在S 25 °C ’有機層經飽和碳酸氫鈉溶液 (51.0 kg X 2)沖洗。維持溫度在$25°C，有機層經飽和食鹽水（6*7.6 kg + 67.7 kg)沖洗。每次沖洗時，攪拌混合物 # 〇.5小時及維持〇·5小時’接著分離。於有機層中加入活性碳（1.3 kg)，及在20〜30 °c下攪拌2~3小時。以預先塡入矽膠（5.1 kg)的真空漏斗過濾混合物。濾餅經二氯甲烷 (12.8 kg)沖洗。在40°C和低壓（$ -0.08 MPa)下濃縮濾液直到不再觀察到有蒸餾物出現。加入二氯甲烷（30.2 kg)，繼續濃縮直到KF (水含量）$ 〇·05%爲止，得C181之紅棕色液體。重量：33.6 kg溶液（以wt %校正後爲19.5 kg)。 GC測得的wt% : 57.9%。GC測得的純度：68.2%。wt%產率：58.2%。 -195- 201247661 步驟3: Cl 83 a之製備.5 00 L玻璃內襯的反應器抽真空至S -0.08 MPa，及接著塡充氮氣至常壓。重覆此步驟3次。維持溫度在< 40°C，加入二甲亞颯（72.0 kg)和 C182 (13.1 kg，60.9 mol)。攪拌反應物10分鐘後，於混合物中加入碳酸鉀（16.8 kg，121.5 mol)。混合物在42~50 t：下加熱。維持溫度在42~50°C，以6〜1 0 kg/hr速率於混合物中逐滴加入 C181 (18.5 kg)。加完後，混合物在 42〜5 0°C下攪拌及以HP LC監視。混合物反應17小時後，加入額外的 C181 (0.3 kg + 0_7 kg)和碳酸鉀（16.9 kg， 122.3 mol)。接著混合物維持在42~50°C直到C181的量< 1%且C182量在連續樣品之間的差異< 1%爲止。（取樣方法：取2 ml混合物至甲醇中，維持1分鐘。以HP LC分析上層）。反應完成後，混合物冷卻至25〜30 °C。接著混合物轉移至內含有已預冷至10〜20°C的純水（261.7 kg)之 1000 L玻璃內襯的反應器中。以純水（65.5 kg)沖洗500 L 玻璃內襯的反應器的器壁，將洗液移至1 000 L玻璃內襯的反應器中。混合物冷卻至-5〜5 °C。混合物在此溫度下攪拌以使結晶：1 〇小時後，每1〜3小時取樣混合物一次直到濾液中之C183a的wt%爲S 0.5%。過濾混合物。濾餅經純水（52.4 kgx3)沖洗。接著濾餅經甲醇（10.3 kgx2)沖洗，進一步冷卻至〇~l〇°C，直到濾餅的純度> 90%。濾餅在 40〜4 5°C下乾燥直到KF (水含量）£ 0.5%，得C183a之灰白色固體。重量：12.5 kg (已以wt%校正）。HPLC測得的 -196- 201247661 wt% : 95.1%。HPLC 測得的純度：93.4%。Wt%產率： 5 5.6%。步驟4: C183d之製備.500 L玻璃內襯的反應器抽真空至S -0.08 MPa，及接著塡充氮氣至常壓。重覆此步驟3次。於500 L玻璃內襯的反應器中加入THF (92.4 kg)、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺（0.2 kg，1.72 mol))和 φ C183a (12·9 kg) »接著攪拌混合物30分鐘。混合物冷卻至0〜10°C。維持溫度在〇〜l〇°C，以15~20 kg/hr的速率將二碳酸二第三丁酯（11.4 kg，52.2 mol)於 THF (45.9 kg) 所形成的溶液逐滴加至500 L反應器內。混合物在10〜20 °C下加熱且維持在此溫度歷時2小時。以5〜1 0 °C /hr的速率繼續加熱直到達25〜3 0°C。開始5小時後，每1~2小時取樣混合物及以HPLC檢測。當C183a含量S 1%時視爲反應完全。（取樣方法：2 ml混合物及以HP LC分析）。混 φ 合物在S 40°C和低壓（S -0.08 MPa)下濃縮直到存留30〜40 L，及接著殘餘物經甲醇（41.5 kg)稀釋。混合物在$ 40°C 和低壓-0.08 MPa)下繼續濃縮直到存留30-40 L，及接著殘餘物經甲醇（30.7 kg)稀釋直到THF含量£ 5%，得 C183b和C183c的混合物。將甲醇（81.5 kg)加至混合物中，混合物冷卻至< 25°C。維持溫度在S 25°C，以15〜20 kg/hr的速率將2%氫氧化鋰水溶液（88.3 kg，3686 mol)逐滴加至500 L反應器中。混合物在52〜60°C下加熱及在 5 2〜6 0 °C下攪拌4小時。每1〜2小時取樣混合物及以 -197- 201247661 HPLC檢測。當C183b和C183c含量S 3%時且C183b和

Cl 83c量在連續樣品之間的差異S 0.5%時視爲反應完全。混合物冷卻至15~25t。維持溫度在1〇〜20°C，以1M鹽酸溶液（33.3 kg)調整混合物的pH至7〜8。混合物在$ 45 °C和低壓（S -0.08 MPa)下濃縮直到甲醇含量< 20%。混合物經由線上流體過濾器轉移至1 〇〇〇 L玻璃內襯的反應器中。維持溫度在l〇~20°C，以1M鹽酸溶液（38.3 kg)調整混合物的pH至3.5~4.5。混合物冷卻至0〜5°C及維持在此溫度以使結晶。開始8小時後，每1 -2小時取樣混合物直到母液中 C183d的wt%爲S 0.1%或母液中之C183d的 wt%在連續樣品之間的差異< 0.05%爲止。過濾混合物。濾餅經純水（19.4 kgx2)和石油醚（19.4 kgx2)沖洗。濾餅加至無水乙醇（8.1 kg)中，接著混合物在65±5°C下加熱且維持〇.5小時。在65±5°(：下將純水（1〇.11^)加至混合物中。加完後，混合物冷卻至1〇〜20°C，及在此溫度下攪拌1小時。過濾，繼之以無水乙醇（0.7 kg)和純水（1.3 kg)的混合溶劑沖洗，得濾餅，濾餅於乾燥室內在4 0~45t下乾燥直到KF (水含量）£ 0.5%，得C183d之淡黃色固體。重量： 8.8 kg。產率：57.1%。純度：98.1%。4 NMR (400 MHz ，DMSO-i/6) δ ppm 13.83 (br.s，1H)，1 1.44-12.00 (br.s， 1H)，7.36 (s，1H)，2.40-2.46 (m，2H)，2.15-2.26 (m , 2H)，1.71-1.95 (m，2H)，1.45 (s，9H)，1.38 (s，9H)。質譜 /n/z 442.6/386.6/330.3 (M+l)。 -198- 201247661 步驟 5: C184 之製備. C183 ( 1 00 g，226.5 mmol) 和N-羥基琥珀醯亞胺（31.1 g，269.8 mmol)於二氯甲烷 ( 1 000 mL)所形成的溶液在下經二異丙基碳二亞胺（41 mL，261.7 mmol)處理歷時5分鐘。混合物在5°C下攪拌 15分鐘，及接著升溫至環溫且攪拌1.5小時。以Cel it e 墊過濾混合物及以二氯甲烷（400 mL)沖洗二次。所得溶液經旋轉蒸發器濃縮至體積~2 50 mL。溶液經甲醇（700 mL) φ 稀釋，及接著濃縮至體積〜700 mL。溶液經甲醇（150 mL) 稀釋，及濃縮至體積〜2 5 0 mL。所得淤漿在32°C下經正庚烷（2 5 0 mL)處理及在此溫度下攪拌30分鐘。淤漿冷卻至 18 °C及攪拌1小時。過濾沉澱物，以正庚烷（150 mL)沖洗二次及在真空下乾燥，得C184之白色固體。產率：119.5 g，98%。!H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.06 (bs，1H) > 7.52 (s，1H)，2.90 (s，4H)，2.67-2.58 (m » 2H) > 2.52-2.42 (m，2H)，2.11-1.89 (m，2H)，1.53 (s，9H)，1.44 • (s，9H)。步驟 6: C185 之製備.C101 (213.7 g，101 .9 mmol ，TFA 鹽，28%活性（計算値），於 Celite 上）、C184 (54.9 g，101.9 mmol)和分子篩（120.5 g，3A 型）於乙腈（843.7 m L)的混合物在環溫下經N，N -二甲基-4 -吡啶胺（3 1 .1 g， 2 54.7 mmol)處理。混合物在3 8 °C下加熱及攪拌3小時。混合物冷卻至環溫，及以檸檬酸（水溶液，1 〇 wt%，1 20 · 5 mL)處理’繼之以水（3 9 7.7 mL)處理。混合物濃縮至體積 -199- 201247661 〜2 5 0 mL。在混合物中加入乙酸乙酯（ 8 54· 8 mL)，所得淤漿在環溫下攪拌15分鐘。過濾混合物，濕濾餅經乙酸乙酯（397.7 mL)和水（150.7 mL)沖洗：重覆沖洗步驟一次。分層，有機層經檸檬酸（水溶液，10 wt%，602.6 mL)沖洗，接著以氯化鈉（水溶液，10 wt%，371.2 mL)沖洗二次。有機層經硫酸鎂乾燥及過濾。濾餅經乙酸乙酯（198.9 mL) 沖洗二次。合倂濾液及濃縮至體積〜3 00 mL。將溶液經由加液漏斗加至攪拌的庚烷（1390 mL)溶液中，歷時30分鐘。混合物在環溫下攪拌30分鐘。過濾混合物，濕濾餅經庚烷/乙酸乙酯（4: 1，391.7 mL)沖洗二次。濕濾餅在真空下乾燥。於矽膠上進層析，以二氯甲烷和甲醇洗提，得 C185 之固體。產率：27.93 g，31.0 mmol，30.4%。LCMS m/z 901.5 (M + H)+ = 步驟7-8: C178之製備.C185經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C178。C178於C-18 管柱上經逆相層析純化，以含〇. 1 %甲酸的水-乙腈梯度洗提。實例31 (2S)-2-({【（lZ)-l-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基）-2-({(211，38)-2-[({【（1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）甲基】胺甲醯基 }胺基）甲基】-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2·酮基亞乙基】胺基}氧基）·4-甲基戊酸（C 190) -200- 201247661

-► 步驟 1: C187 之製備.C186 (根據 Shin，I·，ei α/.， •/owrna/ 〇/ Organic CAewz’Wry 200 0，<55，7667-7675 所述製備）（1.59 g，4.33 mmol)於二氯甲烷（l〇 mL)所形成的溶液在CTC下經單水合聯胺（210 μί，4.33 mmol)處理。反應混合物在環溫下攪拌2小時，形成白色沉澱物。反應混合物經二氯甲烷稀釋，過濾，濾液在真空下濃縮，得（2 S)-2-( 胺基氧基）-4-甲基戊酸苄酯之白色固體。此固體溶於甲醇 φ ，及以C147 (1.24 g，4.54 mmol)處理，反應混合物在環溫下攪拌一夜。反應混合物在真空下蒸發於矽膠上。於矽膠上層析，以正庚烷-乙酸乙酯（75%乙酸乙酯）洗提’繼之以二氯甲烷-甲醇梯度（1 %-15 %甲醇）洗提，得C187之褐色泡沫。產率：801 mg，1.62 mmol’ 36%。LCMS m/z 492.1 (M + H)+ 〇步驟 2 : C188 之製備.C187 (800 mg ’ 1.62 mmol) 於二氯甲烷（5.0 mL)所形成的溶液經1 -羥基-琥珀醯亞胺 -201 - 201247661 (217 mg，1.88 mmol)和 N，N’-二環己基碳二亞胺（364 mmol’ 1.76 mmol)處理。形成白色沉澱物，反應混合物在環溫下攪拌一夜。過濾反應混合物，固體經二氯甲烷沖洗。濾液在真空下濃縮，所得殘餘物於矽膠上層析純化，以正庚烷-乙酸乙酯（75%乙酸乙酯）洗提，得C188之黃色泡沫。產率：458 mg，0.778 mmol，48%。’H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.53 (s，1Η)，7.3 3 -7.25 (m，5Η)，5.15 (ABq，7Ab=1 2.3 Hz，Avab = 34.15 Hz，2H)，4.99 (dd， J = 9.5 » 3.9 Hz，1H) * 2.87 (br s，4H)，1.97- 1.83 (m · 2H)，1.72- 1.63 (m，1H)，1.53 (s，9H) > 0.95-0.91 (dd « J = 6.2，3.9 Hz，6H)。步驟 3: C189 之製備. C101 (461 mg，0.78 mmol) 、C 18 8 (45 8 mg，0.78 mmol)和 Celite (2 g)於無水乙腈 (5.8 mL)的混合物在環溫下經三乙胺（224 μί，1.56 mmol) 處理。混合物在40 °C下加熱及攪拌一夜。混合物冷卻至環溫，過濾至燒瓶之攪拌的水中。過濾所得沉澱物，及以水沖洗，繼之以正庚烷沖洗。固體在真空下乾燥至重量不變》於矽膠上層析，以二氯甲烷-甲醇梯度洗提，得C1 89 之固體。產率：384.7 mg，0.40 mmol，51.9%。LCMS w/z 95 1 .5 (M + H)+。步驟4-5: C190之製備.C189經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C190。層析法A得 -202- 201247661 C190。MS w/z 660.8 M)+。'H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.25 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.92 (s，1H)，7.30-7.20 (br s ，2H)，7.03-6.95 (m，1H)，6_81 (s，1H)，6.74 (s，1H) ，6.22-6.16 (m，1H)，5.12 (dd，J = 8.6，5·6 Hz，1H)， 4.48 (dd，J = 9.0 > 5.1 Hz，1H)，4.22 (d，J = 4.7 Hz，2H) ，3.89-3.96 (m，1H)，3.56-3.52 (m，1H)，3.27-3.22 (m ，1H)，1.76- 1.64 (m，2H)，1.49- 1.42 (m， 1H)，0.79-

0.84 (m，6H)。實例32 (2S)-2-({[(lZ)-l-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-({(2R，3S)-2-[(U(1，S-二羥基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-2-基）甲基]胺甲醯基 }胺基）甲基】-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2-酮基亞乙基】胺基}氧基）·3·苯基丙酸（C 191)

C191 OH 0 C191係經由與實例3 1所述類似的方法而製備’惟只用D-苯丙胺酸作爲起始物。層析法Α得C191。MS m/z 694.8 (IVO+o'HNMRHOOMHz'DMSO-deHUSW， J = 8.8 Hz，1H)，7.99 (s，1H)，7.30-7.12 (m，6H)，7.10- -203- 201247661 7.04 (m > 1H) > 6.88 (s > 1H) > 6.76 (s > 1H) > 6.31-6.24 (m，1 H)，5. 1 7 (dd，J = 8 _8，5 · 8 Hz，1 H)，4.73-4.6 1 (m > 1H) > 4.20-4.29 (m > 2H) - 3.91-3.99 (m > 1H) - 3.63- 3.57 (m，1H)，3.30-3.24 (m，1H)，3.10-2.98 (m，2H)。實例33 2-({[(12)-1-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基）-2-({(211，38)-2-[({[(1，5-二羥基-4-酮基- l，4-二氫吡啶-2-基）甲基]胺甲醯基 }胺基）甲基】-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2-酮基亞乙基】胺基}氧基）_2_甲基丙酸（C19 9)

步驟 1 : C193 之製備. C192 (根據 Med.

Chem. 2007， 1 5，67 1 6-673 2 所述製備）（2.65 g，6. 1 5 mmol)於二氯甲烷（48 mL)所形成的溶液經N -羥基琥珀醯亞胺（0_82 g，6.76 mmol)處理。反應混合物冷卻至0°C， -204- 201247661 加入N，N’-二環己基碳二亞胺（1·37 g，6.46 mmol)，所得混合物在〇°C下攪拌30分鐘。反應混合物升溫至室溫，及繼續攪拌3小時。以Celite過濾反應混合物，濾液在真空下濃縮，得C193之無色固體。產率：3.24 g，6.15 mmol，100%。4 NMR (400 MHz，DMSO-</6) δ 12.75 (s ，1H)，2.8 8 -2.77 (m，4H)，1_49 (s，6H)，1.48 (s，9H) ，1.3 4 (s，9H)。步驟 2 : C194 之製備. C193 (3.24 g，6.14 111111(^)和 C3 (0.86 g，7.37 mmol)於乙醇 / 甲苯（25: 3，90 mL)所形成的溶液在40°C下濃縮至l〇 mL。6小時後’除去溶劑，粗物質維持在真空下歷時1 〇小時’所欲產物經乙酸乙酯/ 四氫呋喃（1: 1，80 mL)處理’將溶液倒至飽和碳酸氫鈉 (50 mL)中。分離出水層，及以額外的乙酸乙酯/四氫呋喃 (1 : 1，50 mL)反萃取。合倂有機層’以硫酸鈉乾燥’過 φ 濾及在真空下濃縮’得粗物質（3.00 g)，利用矽膠層析純化，以乙酸乙酯/庚烷梯度洗提’得C1 94之無色固體。產率：1.34 g，2.5 mmol，45%。LCMS zn/z 529.1 (M + H) ° 步驟3: C195之製備.在氮氣下，C1 94 ( 1.34 g， 2.5 mmol)於無水吡啶（4.4 mL)所形成的溶液冷卻至2°C，及以4-甲基苯磺醯氯（1·23 g’ ό.3 mmol)處理。反應容器置於冰中並放入8 °C冰箱中’不攪拌’歷時1 9小時。反應物冷卻至〇°C，加入1 〇°/❶棒檬酸水溶液（0.7 mL)以使反 -205- 201247661 應驟停，及以乙酸乙酯（25 mL)稀釋。反應混合物經2 N HC1 (2 X 25 mL)、IN HC1 (2 χ 25 mL)、水（1 χ 25 mL)、和食鹽水（1 x 25 mL)沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得粗物質，利用矽膠層析純化，以乙酸乙酯/庚烷梯度洗提，得C195之無色固體。產率 :1.51 g，2.2 mmol，87%。LCMS w/z 683.2 (M + H)+。1H NMR (400 MHz，DMSO-rf6) δ 12.62 (s，1H)，9.24 (d， •7=8.8 Hz，1H)，8.77 (s，1H)，7.76 (dt，7=8.4，2_0 Hz ，2H)，7.46 (dd，*7=8.4，0.6 Hz，2H)，5.28-5.23 (m > 1H)，4.20-3.97 (m，2H)，2.41 (s，3H)，1.47 (s，9H)， 1.36(s，3H)，1.34 (s，9H)，1.33 (s，3H)。步驟4: C196之製備. 在氮氣下，C195 (1.50 g ’ 2.0 mmol)於無水N，N-二甲基甲醯胺（9·2 mL)所形成的溶液經叠氮化鈉（0.41 g，6.3 mmol)處理。反應混合物在60 °C下攪拌5小時，接著冷卻至室溫，及以乙酸乙酯/水（2 :1，150 mL)稀釋《水層經乙酸乙酯（2 χ 25 mL)反萃取。合倂的有機層經水（3 χ 25 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥’ 過濾，及在真空下濃縮，得粗物質（1.12 g)’利用矽膠層析純化，以乙酸乙酯/庚烷梯度洗提’得C196之無色固體。產率：0.78 g > 1.4 mmol，71%。LCMS m/z 554.2 (M + H)+。步驟5: Cl 97之製備.在氮氣下，在C196 (0.78 g -206- 201247661

> 1.41 mmol)於乙醇（80 mL)所形成的溶液中加入氧化鉑 (IV) (0 · 1 6 g，0 · 7 1 m m ο 1)。混合物經氫氣沖刷及加壓至 3 0 psi氫。混合物在室溫下攪拌3小時。混合物經Celite 過濾，濾餅經乙醇沖洗。濃縮濾液，得Cl 97之淡灰色固體。產率：0.74 g，1.4 mmol，100%。LCMS w/z 52 8.2 (M + H)+ » HPLC 遲滞時間 3. 199 分鐘；Zorbax SB-CN

(StableBond Analytical)管柱（4.6 x 150 mm，5.0 μιη); 流速 2.8 mL/分鐘；檢測 UV 210 nm，230 nm，和 254 nm ;移動相：溶劑A =磷酸（0.2%)水溶液，溶劑B =乙腈 (100%);梯度洗提：0-8.00分鐘溶劑 A (90%)和溶劑B (10%)，8.00-9.00 分鐘溶劑 A (10%)和溶劑 B (90%)， 9.0 0 -1 0 · 0 0分鐘溶劑A (9 5 %)和溶劑B (5 % )，總執行時間 1 0分鐘。步驟6: C198之製備. C26-甲磺酸鹽（1.0 g，2.3 φ mmol)和 N，N’-羰基二咪唑（0.43 g，2·6 mmol)於無水 THF (20 mL)所形成的溶液冷卻至〇°C，以三乙胺（0.7 mL，4.7 mmol)逐滴處理，及在0°C下攪拌5分鐘。反應混合物升溫至室溫，以C 197 (0.74 g，1.3 mmol)於無水四氫呋喃 (10 mL)所形成的溶液處理，攪拌16.5小時，接著以乙酸乙酯（100 mL)稀釋。在反應混合物中加入水（50 mL)以使反應驟停，及分離出有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得粗物質，利用矽膠層析純化，使用2-丙醇/乙酸乙酯梯度洗提，得C198之無色固體。產率：0.51 -207- 201247661 g，0.57 mmol，46%。LCMS m/z 890.4 (M + H)+。步驟7-8: C19 9之製備.C198經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C199。層析法B得 C199。LCMS m/z 6 3 4.0 (M + Η) +。1 Η N M R (4 0 0 Μ Η z， DMSO-i/6) δ 9.30 (d > 7=8.4 Hz，1Η)，8.17 (bs，2H)， 8.14 (s，1H) - 7.22-7.14 (m，1H)，6.98 (s，1H) » 6.32-6.25 (m，1H)，5.14 (dd，*7=8.4，5.7 Hz，1H)，4.31 (d， 7=4.9 Hz，2H) * 3.95-3.89 (m，1H)，3.61-3.52 (m，1H) ，3.28-3.18 (m，1H)，1.39 (s，3H)，1.38 (s，3H)。實例34 (2S)-2-({[(lZ)-l-(2-胺基-5-氯-1,3-噻唑-4-基）-2-({(2汉，38)-2-[({[(1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）甲基】胺甲醯基}胺基）甲基]-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷- 3-基}胺基）-2-酮基亞乙基】胺基}氧基）丙酸（C200)

C2 00係經由與實例33所述類似的方法而製備。層析法 B 得 C200。LCMS m" 651.3 (M-Η)·。4 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 9.31 (d > 7=8.6 Hz > 1H) > 8.13 (s · -208- 201247661 1H)，7.39 (bs，2H)，7.26-7.18 (m，1H)，6_96 (s，1H)， 6.3 7-6.3 3 (m，1H)，5.14 (dd，《7=8.6，5.1 Hz，1H)，4.60 (q > /=7.0 Hz，1H)，4.30 (d > 7=4.9 Hz，2H) > 3.95-3.90 (m，1H)，3.7 5 -3.67 (m，1H)，3.17-3.08 (m，1H)，1.35 (d，《7=7.0 Hz，3H)。實例35

2-({[(lZ)-l-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基）-2-{[(2R，3S)-2-({[(5-羥基-l_甲基-4-酮基-l，4-二氫吡啶-2-基）羰基]胺基}甲基）-4-酮基-l-磺酸基氮雜環丁烷-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基】胺基}氧基）_2_甲基丙酸（C204)

步驟 1: C201 之製備. C22 (50.0 g，215 mmol)和 2,2,6,6-四甲基-峨Π定-1-氧基（2.40 mL，15.1 mmol)於乙腈 (850 mL)所形成的溶液在20°C下於三頸圓底燒瓶內經 0.67M磷酸鈉緩衝液（600 mL，0.67M磷酸二氫鈉和0.67M 磷酸氫二鈉的1:〗混合物 =pH 6.7)處理。亞氯酸鈉溶液係經由將80%亞氯酸鈉（4 8.7 g)溶於水（180 mL)中而製 -209- 201247661 備，次氯酸鈉的稀釋溶液係經由將漂白水（5.25 %次氯酸鈉，4.31 mmol，6.10 mL)以水（100 mL)稀釋而製備。反應混合物在35 °C下加熱，經由加液漏斗加入稀釋的亞氯酸鈉和稀釋的漂白水溶液，每次1 〇%，歷時20分鐘。加完後，反應物冷卻至環溫，及以水（150 mL)稀釋。加入2.0 N 氫氧化鈉（約1〇〇 mL)以調整pH至8.0 »混合物倒至亞硫酸鈉溶液（54.0 g於800 mL水）中，且同時維持溫度< 20 °C » 30分鐘後，混合物經甲基第三丁基醚萃取。丟棄有機層，水層經2.0 N鹽酸（約200 mL)酸化至pH = 2，產生白色沉澱物。過濾收集沉澱物，得C201之白色固體。產率：39.8 g，161 mmol，75%。LCMS m/z 247.3 (M+1)。 NMR (400 MHz，DMSO-i/6 ) δ 8.31 (s，1H)，7.42-7.3 1 (m，5H)，6.87 (s，1H)，4.95 (s，2H) » 步驟2: C202之製備. C2 02係根據 WO 2008/116301 實例 22 第 66 頁製備。產率：1.22 g， 4.69 mmol，57.7%。4 NMR (400 MHz’ CD3OD) δ 8.02 (s，1H)，7.48-7.44 (m，2H)，7.39-7.31 (m，3H)，7.18 (s，1H) * 4.86 (s - 2H)，4.07 (s，3H)。步驟 3: C203 之製備. C9 (750 mg’ 1.42 mmol)和 C202 (425 mg，1.64 mmol)於無水 N，N-二甲基甲醯胺（10 mL)所形成的溶液經N-[(二甲基胺基）（3H-[1，2,3]三唑並 [4,5-b]吡啶-3-基氧基）亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽 -210- 201247661 (1.12 g，2.85 mmol)和碳酸氫鈉（301 mg，2.85 mmol)處理。所得混合物在環溫下攪拌一夜。混合物經水（40 mL)稀釋及在環溫下攪拌1 5分鐘。過濾所得沉澱物，以水沖洗二次及以庚烷沖洗一次。濕濾餅在真空下乾燥，得粗質固體。於矽膠上層析，使用二氯甲烷-甲醇梯度洗提，得 C203 之固體。產率·· 817.5 mg，1.06 mmol，74.8%。 LCMS w/z 768.3 (M + H)+ 〇

步驟4-5: C204之製備· C2 03經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C204。層析法A得 0204。*}! NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.33 (d，J = 8.2 Hz，1H)，8.8 8 -8.80 (m，1H)，8.04 (s，1H)，7.32 (br s ，2H)，7.15 (s，1H)，6.73 (s，1H) > 5.18 (dd，J = 8.2， 5.6 Hz，1H)，4.24-4.19 (m，1H)，3.90 (s > 3H) > 3.63-3.48 (m，2H)，1.41 (s，3H)，1 .38 (s，3H)。LCMS m/z • 600.3 (M-H)-。實例36 2-({[(lZ)-l-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-({(2R，3S)-2-[({N-[(1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）羰基]胺乙醯基} 胺基）甲基]-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2-酮基亞乙基】胺基}氧基）-2_甲基丙酸（C2〇8) -211 - 201247661 步縹 C39 -► C205 Ο OBn OBn 步驟2 OBn 步揉3 丄〇步驟4-5 C207

O OBn C206 C9 ^ H2N

M〇H 步驟 1 : C205 之製備. C39 (3 1 5 mg，0.90 mmol)和三乙胺（318 mg，3.14 mmol)於二氯甲烷（7 mL)所形成的溶液經甘胺酸第三丁酯（141 mg，1.08 mmol)和N-[(二甲基胺基）（3H-[1，2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-基氧基）亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽（375 mg，0.99 mmol)處理。使反應混合物在室溫下攪拌72小時。反應混合物經二氯甲烷稀釋及以水沖洗。分離出有機層及在真空下濃縮，得橙色油狀物。於矽膠上層析，使用二氯甲烷-甲醇梯度（0-10%甲醇）洗提，得C2 05之橙色油狀物。假設爲定量產率，產物直接用於下一步驟無須進一步純化。LCMS m/z 465.1 (M + 1)+。步驟 2: C206 之製備. 粗質 C205 (417 mg，0.89 mmol)溶於96%甲酸（9 mL)。反應混合物在環溫下攪拌3 小時，在50°C下攪拌2.5小時，及接著在環溫下攪拌一夜。反應混合物在真空下濃縮，及接著溶於水和乙酸乙酯。加入飽和碳酸氫鈉水溶液直到pH達到約9。分離出水層 -212- 201247661 ’及以鹽酸酸化，及接著以二氯甲烷萃取。有機層在真空下濃縮，得C2 06之白色固體。產率：3 90 mg > 0.95 mmol ，106% 〇 LCMS m/z 409.0 (M+l)+。步驟 3 : C207 之製備.C206 (300 mg，0.735 mmol) 和三乙胺（260 mg，2.57 mmol)於二氯甲院（5.6 mL)所形成的溶液經C9 (464 mg，0.882 mmol)處理，及接著以N-[( φ 二甲基胺基）（3H-[1，2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-基氧基）亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽（364 mg，0.956 mmol)處理。反應混合物在環溫下攪拌3小時，及接著加入飽和碳酸氫鈉水溶液以使反應驟停。分離出有機層，水層經二氯甲烷萃取二次。合倂的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮，得深色泡沫。逆相層析純化，使用 Phenomenex 1^3\-1^150><21.211111154管柱，以水、甲醇、0.1%甲酸梯度洗提，得C207之白色固體。產率：200 mg，0.22 • mmol，30%。LCMS w/z 917.3 (M + l)+。4 NMR (400 MHz ，DMSO-i/e) δ 11.80 (br s，1H)，9.33 (d，*7=8.6 Hz，1H) ，9.09 (t，^/=5.6 Hz，1H)，8.34 (s，1H)，8.04 (s，1H) ，7.97 (t，^/=5.3 Hz，1H)，7.3 1-7.51 (m，1 OH)，7 · 27 (s ，1H)，6.27 (s，1H)，5.32 (s，2H)，5.19 (dd · 7=7.9 > 4.8 Hz，1H)，5.01 (s，2H)，3.75-3.97 (m > 3H) > 3.36-3.44 (m，1H)，3.17-3.28 (m，1H)，1.46 (s，9H)，1.42 (s，3H)，1 .38 (s，9H)，1.37 (s，3H) » -213- 201247661 步驟4-5 : C208之製備.C207經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C208。層析法A得 C208。LCMS m/z 660.7 (Μ+1)+。NMR (400 MHz， DMSO-i/e) δ 1 1 · 64 (t > J = 5.3 Hz > 1 H) > 9.28 (d > 7=8 .8 Hz ，1H)，7. 8 1 (s -1 H) ，7, .80- 7.75 ( m > 1H) > 7. 5 1 (s ，1 H) ，6.87 (s ，1 Η) ，5.1 5 (dd > J= 8 . 6 > 5.6 Hz ) 1H) > 4.02- 3.95 (m， 1H)， 3.95- 3.83 (m > 2H) » : 5.59-3.5 0 (m > 1H)- 3.35-3.26 (m，1 H)，1 [.44 (s’ 3H) 1 1 . 42 (s - 3H)。

實例37 2-({【（lZ)-l-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-{[(2R，3S)-2-{[({[(1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）甲基]胺基}磺醯基）胺基]甲基}-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基]胺基 }-2-酮基亞乙基1胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C211)

步驟1: C209之製備.氯磺醯基異氰酸酯（0.41 g’ 2.9 mmol)於乾燥二氯甲院（4 mL)所形成的溶液於冰浴中 -214- 201247661 冷卻，及藉由緩緩添加第三丁醇（0.48 mL’ 5.0 mm〇i)而處理之。於另一燒瓶內’ C9 (1.28 g’ 2.43 mmol)和三乙胺 (0.30 g，0.42 mL，2.9 mmol)溶於乾燥二氯甲院（6 mL)中及於冰浴中冷卻，接著藉由緩緩添加第一個溶液而處理之，保持溫度低於5°C。反應混合物升溫至環溫及攪拌4小時。反應混合物經水（2x5 mL)和食鹽水（2x5 mL)沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮，及於矽膠上層 φ 析純化，以5%甲醇/二氯甲烷洗提，得C209之無色泡沬。產率：1·28 g，2.06 mmol，75%。LCMS tm/z 706.2 (M + H)+。NMR (400 MHz，DMSO-rf6) δ ppm 11.69 (br s ，1H) > 10.85 (s> 1H)> 9.22 (d> 7=8.8 Hz> 1H)> 8.26 (s ，1H) > 7.63 (t > /=5.8 Hz > 1H)，7.20 (d · /=0.6 Hz > 1H) ，5.17 (ddd，J=9.2，5.5，1.2 Hz，1H)，3.88-3.81 (m， 1H)，3.15-2.98 (m，2H)，1.43 (s，9H)，1.40 (br s，3H) ，1.39 (s，9H)，1.37 (br s，3H)，1.36 (s，9H)。步驟2: C210之製備. C209 (0 .706 g ? 1.0 mmol) ' C19 (0.34 g，1.0 mmol)和三苯膦（265 mg，1.01 mmol)於乾燥THF (6 mL)中的混合物冷卻至〇°C，及以偶氮二甲酸一異丙醋（0.215 g，0.211 mL，1.06 mmol)處理，維持溫度低於5°C。反應混合物在0-5 °C下攪拌1小時，及接著在環溫下攪拌2小時。反應物在真空下濃縮，殘餘物於矽膠上層析純化’以5〇%庚烷/乙酸乙酯至100%乙酸乙酯梯度洗提。以10%甲醇/乙酸乙酯洗提出產物，得C210之無 -215- 201247661 色泡沫。產率：0.55 g，0.53 mmol，53%。LCMS m/z 1 025.3 (M + H)+ 〇 'H NMR (400 MHz· CD2C12) δ 9.27-9.19 (m，1H)，8.42 (d - 7=5.7 Hz，1H)，7.52-7.29 (m - 12H) ，7.12 (s，1H) - 7.02-6.94 (m > 1H)，6.16 (s，1H)，5.23 (t > 7=5.5 Hz - 1H) > 5.10 (d > 7=4.5 Hz - 2H) - 4.95 (s， 2H) 4.72 (s > 2H) > 4.00-3.93 (m > 1H) > 3.40-3.3 2 (m > 1H) . 3.28-3.19 (m > 1H)· 1.55 (s - 6H) > 1.54-1.51 (m > 9H)，1 .50 (s，9H)，1 ·43 (s，9H)。步驟3-4: C211之製備· C210經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C211。層析法A得 C211。LCMS m/z 6 6 7 · 3 (Μ -1)-。1 Η N M R (4 0 0 ΜΗ z， DMSO-i/6) δ ppm 9.25 (d，J = 8.8 Hz，1H)，8.14 (s，1H) '7.90-7.84 (m · 1H) > 7.20 (m - 1H) > 6.8 5 -6.79 (m > 1H) * 6.77 (s，1H)，5.21 (d d，J = 8.8，5 · 6 Η z，1H)，4.29 (d ’ 7=5.1 Hz，2H)，4.20-4· 1 2 (m，1H)，3 ·43-3.34 (m，叫，3.27-3.17 (m，1H)，1.41 (s，6H)。實例38 2·(5-{[({[(2Λ，3<5)-3-{[(2Ζ)-2-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-{[(2-羧基丙-2-基）氧基】亞胺基}乙醯基〗胺基卜4_酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-2-基】甲基}胺甲醯基）氧基]甲基}異噁唑-3-基）-1，5-二羥基-4-酮基-1,4-二氫吡錠（C214) -216- 201247661 OBn C43

C213 OBn

C212

步驟 1 : C212 之製備.C43 (500 mg，1.16 mmol)於四氫呋喃（5 mL)和水（1 mL)所形成的懸浮液在〇°C下經氫硼化鈉（67 mg，1.73 mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應物經乙酸乙酯（100 mL)稀釋，有機層經飽和氯化銨（10 mL)、水（10 mL)和食鹽水（10 mL)沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及濾液在真空下濃縮‘，得C212 之白色固體。產率：392 mg，0.969 mmol，84%。LCMS m/z 405.1 (M + H)+。4 NMR (400 MHz，DMSO-心）δ ppm 8.25 (s > 1H) > 7.55 (s > 1H) > 7.28 -7.46 (m > 10H) > 7.23 (s > 1H) > 5.68 (t > 7=6.1 Hz - 1H) > 5.27 (s > 2H) > 5.24 (s ，2H)，4.61 (d，·7=6. 1 Hz，2H)。步驟 2 : C213 之製備.C212 (387 mg，0.957 mmol) 於四氫呋喃（5 mL)所形成的懸浮液經（二咪唑-1-基）甲酮 (155 mg，0.957 mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌3 小時。在反應物中加入C9 (504 mg，0.957 m m ο 1)❶攪拌 -217- 201247661 反應物56小時。反應物經乙酸乙酯（100 mL)稀釋，有機層經水（1 0 m L)和食鹽水（1 0 m L)沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及濾液在真空下濃縮，得粗物質之固體。粗物質於矽膠上純化（庚烷，乙酸乙酯，2-丙醇），得C213之白色固體。產率：370 mg，0.3 87 mmol，40%。LCMS w/z 9 5 7.5 (M + H)+。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 9.29 (d， J= 8.6 Hz ，1H) ， 8 .36 (s > 1H) ，8.27 (s ， 1H)， 7.60 (s， 1H)， 7.55 (s，1H) ，7.29- 7.45 (m，1 OH) > 7.23 (s， 1H) * 6.98 (br s，1H)， 5.27 (s ，2H) ，5.24 (s ， 2H)， 5.2 1 (s， 2H)， 5.10 -5.17 (m ，1H)， 3.75- 3.83 (m ， 1H)，： 3.22- 3.27 (m， 1H) ，3.09-3. 21 (m， 1H) ，1.43 (s ， 9H)， 1.39 (s， 6H)， 1.35 (s，9H) 0 步驟3-4: C214之製備. C213經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C214。層析法A得 C213。LCMS m/z 70 1.3 (M + H)+ 〇 'H NMR (400 MHz > DMSO-rf6) 6 ppm 9.27 (d - 8.6 Hz，1H)，8.04 (s，1H) ，7.37 (s，1H)，7.23 (s，1H)，6.89-6.85 (m，1H)，6.75 (s，1H)，5.20 (s，2H)，5.14 (dd，/=8.5，5·6 Hz，1H)， 3.94-4.02 (m，1H)，3.3 5-3.45 (m，2H)，1.40 (s，3H)， 1 .39 (s，3H)。實例39 2-({[(lZ)-l-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-{[(2R，3S)-2-({【4- -218- 201247661 ({[(1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）甲基】胺基}磺醯基）苯甲醯基】胺基}甲基）-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷_ 3 -基]胺基}-2 -酮基亞乙基]胺基}氧基）-2 -甲基丙酸（C217)

步驟1: C215之製備· C2 6-甲磺酸鹽（5.77 g，12 mmol’假設爲1_5當量甲磺酸）於二氯甲烷（50 ml)中形成淤漿歷時20分鐘，接著於淤漿中加入20%磷酸鉀（35.7 g 於150 ml水中’ 15 ml溶液）。攪拌混合物30分鐘，分層 ’有機層在真空下濃縮。殘餘的物質溶於乙腈（2 0 ml)。在此溶液中加入水（20 ml)、碳酸氫鈉（3 -4 g > 40 mmol) ' 和4-(氯磺醯基）-苯甲酸（2.3 g，10 mmol)。反應混合物在環溫下攪拌1 0小時，接著傾析以與反應燒瓶底部的油狀殘餘物分離。使用旋轉蒸發器除去乙腈，殘留的水溶液經酸化至pH 1 -2。過濾所得沉澱物，依序以水、乙腈沖洗，及在尚真空下乾燥，得C215。產率：3.7 g，7.1 mmol， 71.1%。LCMS w/z 521.1 (M+l)+。4 NMR (400 MHz， DMSO-i/6) δ 13.45 (brs > 1H) > 8.46 (t > 7=6.2 Hz > 1H) > -219- 201247661 8.04-8.10 (m，2H)，7.92 (s，1H)，7.81-7.85 (m，2H)， 7.3 0-7.42 (m，10H)，5.95(s，lH)’5.15(s，2H)，4.89-4·94 (m，2H)，3.8 7 (d，·Ζ=6_2 Hz，2H)。步驟 2: C216 之製備· C215 (1.00 g，1.9 mmol)和 C9 (1.00 g，1.9 mmol)於無水 N，N-二甲基甲醯胺（7.7 mL) 所形成的溶液經0-(7-氮雜苯並三唑-1-基）-兄AW*·四甲基脲鎗六氟磷酸鹽（〇.8〇 g，2.1 mmol)和二異丙基乙胺（0.4 mL> 2.3 mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌 7.5小時。反應混合物經乙酸乙酯（200 mL)和水（200 mL) 稀釋。水層經乙酸乙酯（3 X 1〇〇 mL)反萃取。合倂有機層，以水（100 mL)沖洗，以食鹽水（1〇〇 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得粗物質，以矽膠層析純化，使用2-丙醇/乙酸乙酯梯度洗提，得C216之無色固體。產率：1.34 g，1.30 mmol，67%。LCMS m/z 1 029.6 (M + H)+。4 NMR (400 MHz，DMSO-rf6) δ 1 1.74 (s ，1H)，9·41 (d，*7=8.2 Hz，1H)，8.57 (t > 7=5.2 Hz * 1H) ，8.45 (d，7=1.0 - 1H)，8.39 (t > 7=6.4 Hz - 1H)，7.99 (d > 7=8.6 Hz，2H)，7.94 (s，1H)，7.8 1 (d > /=8.6 Hz， 2H)，7.42-7.29 (m，10H)，7.26 (d，/=0.8 Hz，1H)， 5.95 (s，1H)，5.19-5.12 (m，1H)，5.16 (s，2H)，4_94 (s ，2H)，3.97-3.90 (m，1H)，3.86 (d，《7=6.4 Hz，2H)， 3.56-3.3 8 (m，2H)，1.43 (s，9H)，1.40 (s，3H)，1.36 (s ，9H)，1 .35 (s，3H)。 -220- 201247661 步驟3-4: C217之製備.C216經由與實例4途徑1 步驟2 - 3所述類似的方法而轉換成C 2 1 7。層析法B得 C217。LCMS m/z 773.0 (M + H)+。4 NMR (400 MHz，

DMSO-c/6) δ 9.36 (d，J=8.8 Hz，1H) > 8.64-8.5 7 (m > 1H) > 8.50-8.44 (m，1H)，8.03 (s，1H) > 7.96 (d，/=8.4 Hz ’ 2H)，7.86 (d - 7=8.4 Hz > 2H) > 7.08 (s，1H)，6.73 (s ’ 1H)，5.20 (dd，J=8.5，5.9 Hz，1H)，4.19-4.09 (m， 3H)，3.8 5 -3.76 (m，1H)，3.52-3.42 (m，1H)，1.42 (s， 3H)，1 .3 9 (s，3H)。實例40 2-(UUZ)-l-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-{[(2R，3S)-2-({【3-({[(1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）甲基】胺基}磺醯基）苯甲醯基]胺基}甲基）-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-φ 3-基]胺基卜2-酮基亞乙基]胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C218)

C218係經由與實例39所述類似的方法而製備。層析法 B 得 C218。LCMS m/z 773.1 (M + H)+ 〇 *H NMR (400 MHz，DMSO-c?6) δ 9.36 (d，7=8.6 Hz > 1H)，8.65 -8.5 8 (m -221 - 201247661 ，1H)，8.57-8.51 (m，1H)，8.25 (s，1H)，8.04 (s，1H) ，8.02 (d > 7=7.8 Hz，1H) ’ 7.92 (d ’ /=7.8 Hz，1H) ’ 7.68 (t，·7=7.8 Hz，1H)，7.10 (s，1H)，6.72 (s，1H)， 5.21 (dd，《7=8.6，5.8 Hz，1H)，4.19-4.11 (m，3H)， 3.87-3.78 (m，1H)，3.51-3.41 (m，1H)，1.41 (s’ 3H)， 1 ·39 (s，3H)。實例41 2-({[(1Ζ)-1-(2·胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-{[(2R，3S)-2- ({【{【（4,6-二羥基-3-酮基環己-1，4-二烯-1-基）甲基】胺基}( 酮基）乙醯基】胺基}甲基）-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基]胺基卜2-酮基亞乙基】胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C2 21) 步揉2 C26·甲磺酸鹽

Ο OBn C219 ，”々Βπ Ο OBn C220

步驊3-5 -»· C9 步驟1: C219之製備. C26-甲磺酸鹽（7.00 g，14.6 mmol)和三乙胺（4.10 mL，29.1 mmol)於二氯甲院（50 mL) 所形成的溶液在〇°C下經氯（酮基）乙酸甲酯（1.78 g，14.6 mmol)處理。力卩完後形成白色沉澱物。反應混合物在環溫下攪拌一夜。反應混合物經水處理及以二氯甲烷萃取。水 -222- 201247661 層經二氯甲烷反萃取。合倂的有機層經食鹽水沖洗，及以硫酸鎂乾燥。過濾懸浮液，及在真空下濃縮，得C219之褐色泡沫。產率：5.96 g，14.1 mmol，97%。LCMS m/z 423.1 (M + H)+。'H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.74 (t， J = 6 · 2 Hz，1H)，7.45 -7.34 (m，3 H)，7.3 3 -7.24 (m，7H) ，7.08 (s，1H)，6_37 (s，1H)，5.14 (s，2H)，4.92 (s， 2H) ’ 4.41 (d > J = 6.2 Hz，2H)，3.82 (s，3H)。

步驟 2 : C220 之製備. C219 (5.92 g，14.0 mmol)於四氫呋喃-甲醇-水（2 : 2 : 1，5 0 m L)所形成的溶液經單水合氫氧化鋰（764 mg，18.2 mmol)處理，及在環溫下攪拌一夜。反應混合物經1N鹽酸水溶液酸化至pH 3，所得白色固體懸浮液在環溫下攪拌30分鐘。過濾固體，及以水沖洗。爲了除去殘留的水，固體於乾冰-丙酮浴中冷凍及進行冷凍乾燥，得C2 20之白色固體。產率：4.29 g， • 10.5 mmol > 7 5 %。LCMS m/z 409.1 (M + H)+。步驟3-5: C221之製備.C22 0經由與實例35步驟 3和實例4途徑1步驟2-3所述類似的方法而轉換成C221 。層析法 A 得 C221。MS m/z 660.7 (M)+。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.44 (t，J = 6.2 Hz，1H)，9.28 (d， J = 8.8Hz，lH)，8.79-8.76 (m，lH)，8.13(s，lH)，7.47-7.19 (br s，2H)，6.88 (s，1H)，6.72 (s，1H)，5.18 (dd ，J = 8.8，5.8 Hz，1H)，4·45 (d，J = 6.0 Hz，2 H) » 4.03- -223- 201247661 3.98 (m，1H)，3.76-3.70 (m，1H)，3.3 8 -3.22 (m，1H)， 1 _41 (s，3H)，1.40 (s，3H)。實例42 2-({[(lZ)-l-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-{【（2R，3S)-2-{[(4-{[(1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）甲基】胺基}-4-酮基丁醯基）胺基】甲基卜酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基] 胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C2 23) C222

C26·甲磺酸鹽步驟1: C222之製備.C26-甲磺酸鹽（7.10 g，14.8 mmol)和三乙胺（4.16 mL，29.6 mmol)於二氯甲烷（50 mL) 所形成的溶液經琥珀酸酐（1.48 g，I4.8 mmol)處理，反應物在室溫下攪拌一夜。反應混合物經1 N鹽酸水溶液處理，及以二氯甲烷萃取。水層經二氯甲烷反萃取。合倂的有機層經食鹽水沖洗，及以硫酸鎂乾燥。過濾懸浮液，濾、液在真空下濃縮，得 C2 22之白色固體。產率：5.80 g，

13.2 mmol，90%。LCMS : m/z 43 7.1 (M + H)+。NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.70 (s，1 Η)，7.5 1-7.35 (m，1 〇H) ，7.14 (s，1H)，5.52 (s，2H)，5.24 (s，2H)，4.47 (s， 2H)，2.65-2.60 (m，2H)，2.58-2.53 (m，2H)。 -224- 201247661 步驟2-4: C223之製備· C222經由與實例35步驟 3和實例4途徑1步驟2-3所述類似的方法而轉換成C2 23 。層析法 A 得 C223。MS m/z 688.7 (M)+。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.25 (d，J = 8.6 Hz，1H)，8.57 (t， J = 5.8 Hz，1H)，8.13 (s，1H) > 7.54-7.51 (m > 1H) > 7.45-7.20 (br s，2H)，6.90 (s，1H)，6.73 (s，1H)，5.12 (dd ，J = 8.6，5.8 Hz，1H)，4.3 8 (d，J = 6.0，2H)，3.98-3.94 (m ' 1H) > 3.5 5 -3.48 (m > 1H) > 3.31-3.25 (m > 1H) > 2.46-2.40 (m，2H)，2.3 4-2.27 (m，2H)，1.39 (s，3H)，1.38 (s，3H)。實例43 2-({[(lZ)-l-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基 >-2-{【（2R，3S)-2-{【（4-{[(1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）甲基】胺甲醯基} 苯甲醯基）胺基]甲基}-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基I φ 胺基}-2-酮基亞乙基】胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C22 6)

步驟1:C224之製備.在4-(甲氧基羰基）苯甲酸 (2.69 g，14.9 mmol)於一甲基乙醯胺（25 mL)所形成的溶 -225- 201247661 液中加入1，1羰基二咪唑（2.72 g，16.7 mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌1 .5小時。接著逐滴加入C2 6-甲磺酸鹽（酸當量 1.5) (7.21 g，15.0 mmol)和三乙胺（3.14 mL ，22.5 mmol)於二甲基乙醯胺（25 mL)所形成的溶液，繼續攪拌3.5小時。反應混合物經水（50 mL)稀釋，及以二氯甲烷（2 X 100 mL)萃取。有機層經飽和氯化銨（2 X 50 mL)、食鹽水（100 mL)沖洗及濃縮，得26.6 g粗產物，再溶於二氯甲烷（50 mL)，進一步以水（3 X 50 mL)沖洗以除去殘留的二甲基乙醯胺，得C224之固體。產率：7.3 g， 14.6 mmol，98% » LCMS m/z 499.2 (M + H)+。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 9.14 (t，·7=5·7 Hz，1H)，8.01 (q， «7=8.8 Hz > 4H)，7.21-7.46 (m，10H)，6.94 (s，1H)， 6.23 (s，1H)，5.12 (s，2H)，4.83 (s，2H)，4.53 (d， •7=5.7 Hz，2H)，3.92 (s，3H)。步驟 2 : C225 之製備. 在 C224 (7.0 g，14 mmol)於四氫呋喃（50 mL)所形成的溶液中加入氫氧化鋰水溶液 (0.3 75 Μ，52 mL)。反應混合物在室溫下攪拌22小時，接著在真空下除去THF。水層經6 M HC1 (8 mL)酸化。過濾沉澱物，及與乙酸乙酯/正庚烷（1 : 2，105 mL)在室溫下攪拌一夜。過濾收集所欲產物，及在高真空下乾燥，得 C225 之固體。產率：6.44 g，13.3 mmol，95%。LCMS zn/2 48 5.2 (M+l)+。*H NMR (400 MHz，甲醇-cU) δ ppm 8.13 (d，J = 8.4 Hz - 2H)，8.11 (s，1H)，7.95 (d > /=8.4 -226- 201247661

Hz ’ 2H) ’ 7.33-7.52 (m，1 1H)，6.61 (s，1 H)，5 · 4 2 (s， 2H)，5.10 (s，2H)，4.56 (s，2H)。步驟3-5: C226之製備.C225經由與實例35步驟 3和實例4途徑1步驟2-3所述類似的方法而轉換成C22 6 。層析法 A 得 C226。MS m/z 736.7 (M)+。*H NMR (400 MHz ’ DMSO-d6) δ 9.36 (d，J = 8.4 Hz)，1H)，9.30 (t，

J = 5.5 Hz，1H)，8.46-8.43 (m，1H)，8.14 (s，1H)，7.96 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.9 1 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.40-7.22 (br s，2H)，6.94 (s，1H)，6.73 (s，1H)，5.20 (dd， J = 8.6，5.6 Hz，1H)，4.59 (d，J = 5.6 Hz，2H)，4.15-4.10 (m，1H)，3.86-3.80 (m，1H)，3.48-3.43 (m，1H)，1.42 (s，3H)，1.40 (s，3H)。實例44 2-({[(lZ)-l-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-{[(2R，3S)-2-{【（3-{[(1，S-二羥基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-2-基）甲基]胺甲醯基} 苯甲醯基）胺基]甲基卜4_酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基] 胺基卜2-酮基亞乙基]胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C229) C26_甲磺酸强步騍1 y

OBn C227 步騄2

步驟3·5 C9 C228 .OH~J^〇、0H C229 -227- 201247661 步驟1:C227之製備· 3-(甲氧基羰基）苯甲酸（2.91 g’ 16·1 mmol)於二氯甲烷（50 mL)所形成的懸浮液在環溫下經1，1’-羰基二咪唑（2.62 g，16·1 mmol)處理。攪拌5分鐘後反應混合物變澄清。攪拌2小時後，反應混合物經 C26-甲磺酸鹽（7.05 g，14.7 mmol)和三乙胺（3.10 mL, 22.0 mmol)處理及在環溫下攪拌一夜。反應混合物經乙酸乙酯稀釋，及以1 〇%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水沖洗，及接著以硫酸鎂乾燥。過濾懸浮液，濾液在真空下濃縮，得C227之灰白色固體。產率：6.57 g， 13.1 mmol，90%。LCMS w/z 499.2 (M + H)+。NMR (400 MHz，CD3OH) δ 8.51 (t，J = 1.4 Hz，1 H)，8 · 1 9 (dt， J = 7.9，1.4 Hz，1H)，8 · 08 (dt，J = 7.9，1.4 Hz，1H)， 7.77 (s，1H)，7.60 (t，J = 7.9 Hz，1H)，7.46-7.29 (m， 10H)，6.32 (s，1H)，5.31 (s，2H)，5.01 (s，2H)，4.47 (s，2H)，3.92 (s，3H)。步驟 2 : C228 之製備. C227 (4.24 g，8.50 mmol)於四氫呋喃（80 mL)所形成的懸浮液經1.0 M氫氧化鋰水溶液（9.36 mL，9.36 mmol)處理，所得淤漿在環溫下攪拌4 小時。加入額外份量的1.0 N氫氧化鋰（4 X 1.0 mL/份）直到反應完全。反應混合物經1 N鹽酸水溶液酸化至pH 3 ，及以乙酸乙酯萃取。有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得褐色固體（3.85 g)。於矽膠 -228- 201247661 上純化，以二氯甲烷-甲醇梯度（1-10%甲醇）洗提，得 C228 之灰白色泡沫。產率：1.45 g，2.99 mmol，35%» LCMS mfz 48 5.2 (M + H)+。1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.52 (t，J=1.7 Hz，1H)，8.19 (dt，J = 7.8，1.2 Hz，1H) ，8.07 (ddd，J = 7.8，1_7，1.2 Hz，1H)，7.77 (s，1H)， 7.59 (t，J = 7.8 Hz，1H)，7.48-7.26 (m，10H)，6.33 (s， 1H)，5.31 (s，2H)，5.00 (s，2H)，4.47 (s，2H)。步驟3-5 : C229之製備.C228經由與實例35步驟 3和實例4途徑1步驟2-3所述類似的方法而轉換成C22 9 。層析法 A 得 C22 9。MS m/z 73 6.7 (M)+。NMR (400 MHz - DMSO-de) δ 9.40-9.29 (m > 2H) · 8.46-8.41 (m · 1H)，8.38 (s，1H)，8.17 (s，1H)，8.10 (s，1H)，8.03 (d -J = 7.4 Hz，1H) > 7.96 (d，J = 7.4 Hz，1H) * 7.60 (t， J = 7.7 Hz，1H)，7.44-7.21 (br s，2H)，6.97 (s，1H)， • 6.73 (s，1H)，5.22 (dd，8.2，5.6 Hz，1H)，4.60 (d， J = 5.6 Hz - 2H) > 4.15-4.11 (m，1 H)，3.8 7 - 3 · 8 6 (m，1 H) ，3.48 -3.43 (m，1H)，1.42 (s，3H)，1.40 (s，3H)。實例45 2-({[(lZ)-l-(2 -胺基-1，3 -噻唑-4 -基）-2-{[(2R，3S)-2-({【（4-{[(1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）羰基】胺基}苯基 )乙醯基]胺基}甲基）-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基]胺基卜2-酮基亞乙基]胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C23 2) -229- 201247661 C39

步驟 1: C230 之製備. C39 (2·06 g，5.86 mmol)、 (4-胺基苯基）乙酸乙酯（1.08 g，6.02 mmol)和二異丙基乙胺（1.16 mL，6.74 mmol)於二甲基甲醯胺（10 mL)所形成的溶液經N-[(二甲基胺基）（3H-[1，2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-基氧基）亞甲基]-N -甲基甲銨六氟磷酸鹽（2.34 g，6.16 mmol)處理及在室溫下攪拌一夜。反應混合物經水處理，及以乙酸乙酯萃取。水層經乙酸乙酯反萃取。合倂的有機層經食鹽水沖洗，及以硫酸鎂乾燥。過濾懸浮液，及濾液在真空下濃縮，得褐色油狀固體。於矽膠上層析，以10% 甲醇-二氯甲烷洗提，得無色油狀物。油狀物溶於乙酸乙酯，及以1 0%檸檬酸水溶液沖洗二次，以飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗二次，以食鹽水沖洗，及以硫酸鎂乾燥。過濾懸浮液，及濾液在真空下濃縮，得C230之褐色固體。產率 :700 mg，1.37 m m ο 1，2 3 %。L C M S m/z 5 1 3.3 (M + Η) +。 'Η NMR (400 MHz > CDC13) δ 1 0.43 (br s，1 Η)，7.72 (d ’ J = 8.4 Hz > 2H) > 7.3 9-7.29 (m > 5H) > 7.20-7.0 8 (m > 7¾) ’ 6.89 (s，1H)，6.36 (s，1H)，5.27 (s，2H)，4.65 (s ，2H) ’ 4.13 (q，J = 7.2 Hz，2H)，3.55 (s，2H)，1.24 (t ，J = 7.2 Hz，3H)。 •230- 201247661 步驟 2 : C231 之製備. C230 (700 mg，1·37 mmol)

於四氫呋喃-甲醇-水（2: 2: 1，8.0 mL)所形成的溶液經單水合氫氧化鋰（86.0 mg，2.05 mmol)處理及在室溫下攪拌一夜。反應混合物經1N鹽酸水溶液酸化至pH 2，及以乙酸乙酯和水萃取。水層經乙酸乙酯反萃取。合倂的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得C231之金黃色固體。產率：675 mg，1.39 mmol，102%。LCMS m/z 485.3 (M + H)+。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.27 (br s，1H)，10-81 (s，1H)，8.17 (s，1H)，7.59 (d，J = 8.4

Hz * 2H)，7.47-7.30 (m，10H)，7.24 (d，J = 8.4 Hz，2H) ，6·35 (s，1H)，5.34 (s，2H)，5.04 (s，2H)，3.53 (s， 2H)。步驟3-5 : C232之製備.C231經由與實例35步驟 φ 3和實例4途徑1步驟2-3所述類似的方法而轉換成C232 。層析法 B 得 C232。LCMS m/z 736.8 (M + H)+。if! NMR (400 MHz，DMSO-Je) δ 9.28 (d > J=8.6 Hz - 1H)，7.89 (s ，1H)，7.68 (dd，·7=6.6，3.6 Hz - 1H)，7.63 (s，1H)， 7.54 (d > J=8.6 Hz > 2H)，7.20 (d，7=8.6 Hz，2H)，6.85 (s，1H)，5.15 (dd，7=8.6，5.8 Hz，1H)，3.99 (dt， 7=7.8 > 5.8 Hz，1H)，3.57-3.49 (m，1H)，3.33 (d，/=1.8 Hz，2H)，3.31-3.22 (m，1H)，2.04 (s，1H)，1.42 (s， 3H)，1.40 (s，3H)。 -231 - 201247661 實例46 2-(U(lZ)-l-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基）-2-{【（2R，3S)-2-{【（s_ {[(1，5-二羥基_4·酮基- I，4-二氫吡啶-2-基）甲基]胺甲醯基} 吡啶-2-基）胺基]甲基}-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基] 胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C 235)

步驟1: C233之製備. 6-氟菸鹼酸（0.50 g，3.5 mmol)和1，厂-羰基二咪唑（0.63 g，3.9 mmol)於二甲基乙醯胺（6.0 mL)所形成的溶液在室溫下攪拌15分鐘。溶液經C26-甲磺酸鹽（1.7 g，3.5 mmol)和三乙胺（0.75 mL)於二甲基乙醯胺（6.0 mL)所形成的溶液逐滴處理。反應混合物在室溫下攪拌5小時，接著加入水（10 mL)以使反應驟停。所欲產物萃取至二氯甲烷（2 X 10 mL)。合倂的有機萃取液經0.33 Μ檸檬酸水溶液（2 X 10mL)沖洗，在真空下濃縮至10 mL，以水（3 X 5 mL)沖洗及在真空下濃縮，得粗物質（1·〇5 g)，使用矽膠層析純化（2-丙醇/乙酸乙酯梯 -232- 201247661 度），得C233之無色固體。產率：0.53 g，1·15 mmol， 33% » LCMS m/z 4 6 0.1 (Μ+ H)+。1 Η N M R (40 0 Μ H z， DMSO-d6) δ 9.29 (t > J=4.6 Hz > 1H) » 8.75 (d > J=1.8 Hz ，1H)，8.43 (td，J=6.4，1.8 Hz，1H)，8.05 (s，1H)， 7.56-7.32 (m，11H)，6.02 (s，1H)，5.32 (s，2H)，5.01 (s，2H)，4.44 (d，·7=4·6 Hz，2H)。 • 步驟 2: C234 之製備. C233 (0.17 g，0.37 mmol)和 C9 (0.23 g，0.44 mmol)於氘化二甲亞颯（0.5 mL)所形成的溶液在60°C下攪拌27小時，接著在65 °C下攪拌19小時。加入額外的C9 (0.08 g’ 0.15 mmol)，反應物在65 °C下攪拌1 0.5小時。加入額外的氘化二甲亞颯（0.2 mL)，反應混合物在65°C下攪拌16.5小時。在類似條件下另外進行四次反應，接著與上述反應合倂，在真空下濃縮（2.3 torr ，室溫，94小時），得粗物質。合倂的粗物質使用矽膠層 φ 析純化，以2-丙醇/乙酸乙酯梯度洗提，得C234之無色固體。產率：0.40 g，0.41 mmol，78%。LCMS w/z 966.5 (M + H)+ » 步驟3-4 : C235之製備.C234經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C235。層析法B得 C235。LCMS m/z 7 1 0.3 ( M + Η)+。1 Η N M R (4 0 0 Μ Η z， DMSO-心）δ 9.34 (d > 7=8.6 Hz，1Η)，8.97 (t « 7=5.8 Hz -1H) » 8.53 (d > J= 2.4 Hz > 1H) > 8.13 (s > 1H) > 8.00- -233- 201247661 7.91 (m，1H)，7.38-7.21 (m ’ 1H) ’ 6.90 (s ’ 1H)，6.76 (s，1H)，6.55 (d ’ J= 8.5 Hz’ 1H) > 5.21 (dd，/=8.6， 5.5 Hz，1H)，4.54 (d ’ 7=5.8 Hz’ 2H) ’ 4.09-4.03 (m ’ 1H)，3.78-3.55 (m，2H)’ 1.41 (s’ 6H)。實例47

2-({【（1之）-1-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-{【（2/?，35)-2-{【（{13-(1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）異噁唑-5-基]甲基 }胺甲醯基）胺基】甲基}-4_酮基-1·磺酸基氮雜環丁烷-3-基】胺基卜2-酮基亞乙基】胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C23 9)

步驟 1: C236 之製備. 在 C212 (1.0 g，2.5 mmol) 於四氫呋喃（40 mL)所形成的溶液中加入酞醯亞胺（73 5 mg ，4.95 mmol)和三苯膦（983 mg，3.71 mmol)。在所得懸浮液中加入偶氮二甲酸二苄酯（872 mg’ 3.71 mmol)。反應物在室溫下攪拌56小時。於反應物中加入水（25 mL)以使反應驟停，及以二氯甲烷（15〇 mL)稀釋。有機層經水（25 mL)和食鹽水（25 mL)沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥。過濾懸 -234- 201247661 浮液，及濾液在真空下濃縮，得粗物質之固體。粗物質於矽膠上純化（庚烷，乙酸乙酯，2-丙醇），得C236之白色固體。產率：280 mg’ 0.525 mmol，21.0%。LCMS w/z 534.3 (M + H)+ ° NMR (400 MHz > DMSO-J6) δ 8.24 (s > 1H)，7.83 -7.93 (m，4H)，7.52 (s，1H)，7.2 8-7.45 (m， 11H)，5.25 (s，2H)，5.22 (s > 2H)，5.00 (s，2H)。 • 步驟 2: C237 之製備. 在 C236 (434 mg，0.813 mmol)於乙醇（1 0 mL)所形成的懸浮液中力t]入水合聯胺（〇·2 mL，4.06 mmol)。反應物在回流情況下攪拌1小時。反應物經熱過濾，固體經二氯甲烷沖洗。濾液在室溫下靜置 30分鐘。過濾收集沉澱的固體。合倂固體，得C237之白色固體。產率：336 mg，0.833 mmol，定量。LCMS w/z 404.1 (M + H)+。4 NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 8.25 (s， 1H)，7.54 (s，1H)，7.28-7.46 (m，10H)，7.20 (s，1H)， • 5.27 (s，2H)，5.24 (s，2H)，3 · 8 3 (d，/= 0.8 H z，2 H)。步驟 3 : C238 之製備. C237 (330 mg，0.818 mmol) 於四氫呋喃（5 mL)所形成的懸浮液經1，1’-羰基二咪唑（133 mg，0.8 18 mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌18小時。在反應物中加入C9 (431 mg，0.818 mmol)。攪拌反應物4小時。反應物經乙酸乙酯（1〇〇 mL)稀釋，有機層經水 (10 mL)和食鹽水（10 mL)沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥。過濾懸浮液，及濾液在真空下濃縮’得粗物質之固體。粗物 -235- 201247661 質於矽膠上純化（庚烷，乙酸乙酯，2-丙醇），得C23 8之白色固體。產率：334 mg，0.349 mmol，42.7%。LCMS m/z 95 6.4 (M + H)+ » 'H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 9.20 (br s，1H)，8.24 (s，1H)，8.20 (s，1H)，7.53 (s，1H)， 7.30-7.46 (m，10H)，7.25 (s，1H)，7.12 (s，1H)，6.98 (br s，1H)，5.26 (s，2H)，5.23 (s，2H)，5.11-5.20 (m， 1H)，4.34-4.48 (m，2H)，3.65-3.77 (m，1H)，2.82 (dd， */=13.3，5.1 Hz，1H)，2.67 (dd，7=12.9 · 7.2 Hz，1H)， 1.43 (s，6H)，1.36 (s，1 8H)。步驟4-5 : C239之製備· C238經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C239。層析法A得 C238。LCMS m/z 698.2 (M-H)+。NMR (400 MHz， DMSO-rfe) δ 9.19 (d - 7=8.6 Hz > 1H) > 8.06 (s - 1H) > 7.36 (s，1H)，7.10 (br s，1H)，6.98 (s，1H)，6.75 (s，1H)， 6.06 (br s，1H)，5.14 (dd，/=8.9，5.9 Hz，1H)，4.30-4.37 (m · 2H) > 3.86-3.9 3 (m > 1H) > 3.54-3.6 5 (m > 1H) > 3.14-3.26 (m，1H)，1.39 (s，3H)，1.38 (s，3H)。實例48 2-({【（12)-1-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-{[(211，38)-2-({[(4-{[(1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）甲基1胺甲醯基} 苯基）磺醯基】胺基}甲基）-4_酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷·3· 基】胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C242) -236- 201247661

步驟 1: C240 之製備.C9 (1.05 g，2.0 mmol)於乙腈（5 mL)所形成的溶液經碳酸氫鈉（0.86 g，1〇 mmo1)於水 (10 mL)所形成的溶液處理，繼之以4_(氯磺醯基）-苯甲酸於乙腈（5 mL)所形成的懸浮液處理。反應混合物在環溫下攪样1小時，在真空下濃縮，及以1 %檸檬酸酸化以形成沉澱物。過濾收集沉澱物，及於矽膠上層析純化’使用乙酸乙酯/庚烷洗提，梯度爲20至100%乙酸乙酯’得C240 〇產率：0.92 g，1.3 mmol，65%。LCMS m/z 7 11.2 (Μ + Η)+ 〇步驟 2 : C241 之製備· C240 (0.48 g，0.68 mmol)和 C26 (0·23 g’ 0·68 mmol)於二氯甲烷（15 mL)的混合物經 N-[(二甲基胺基）（3H-[1，2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-基氧基）亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽（ο.” g，〇.68 mm〇i)和三乙胺（0.07 g，0.1 mL，0.68 mmol)處理，及在環溫下攪拌 2小時。反應混合物經1%檸檬酸（3 X 10 mL)沖洗，有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮。所得殘餘物溶於 -237- 201247661 乙酸乙酯，以矽膠墊過濾，以乙酸乙酯沖洗。濃縮濾液，得 C241。產率：0.42 g - 0.41 mmol，60%。LCMS m/z 1 029.3 (M + H)+ · 'H NMR (400 MHz > CDC13) δ 9.94 (s > 1H)，9.02 (s，1H)，8.59 (s，1H)，7.92 (d，J = 7.2 Hz， 2H)，7.84 (d，J = 7.2 Hz，2H) ’ 7.42-7.14 (m > 1 OH) » 7.11-7.01 (m，1H)，6.35-6.19 (m，1H)，5.10 (br s，2H) ，5.08-4.99 (m，1H)，4.84-4.78 (m，1H)，4.8 3 -4.72 (m ，2H)，4.53 -4.3 8 (m > 2H) > 3.5 8 -3.40 (m - 2H) > 3.37 (s ，2H)，3.23 -3.07 (m，1H)，1 .51-1.29 1_48 (br s，3H)， 1.44 (s > 9H)，1.39 (br s，3H)，1.35 (s，9H)。步驟3-4 : C242之製備.C241經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C242。層析法B得 C242。LCMS m/z 7 7 3.3 (M + Η)+。1 Η N M R (4 0 0 Μ Η z， DMSO-flf6) δ 1 2.76-12.40 (m，1 Η)，9.40 (t，/=5.3 Hz， 1H)，9.16 (d，7=9.0 Hz，1H)，8.11 (br s，1H)，8.09 (dd，7=8.7 * 2.0 Hz，2H)，7.90 (d > 7=8.6 Hz，2H)， 7.44-7.3 8 (m，1H)，7.34-7.19 (m，2H)，6.90 (s，1H)， 6.73 (s，1H)，5.11 (dd，/=9.0，2.7 Hz - 1H)，4.60-4.54 (m，2H)，3.87 (m，1H)，3.23-3.17 (m，2H)，1.38 (s， 3H)，1 .37 (s，3H)。實例49 2-({[(lZ)-l-(2 -胺基-1，3 -噻唑-4 -基）-2-{[(2R，3S)-2-{【（N- -238- 201247661 {[(1，5-二經基~4-酮基-1,4-二氫吡啶-2-基）甲基]胺甲醯基 J-D-丙胺醯基）胺基]甲基} 4酮基-i磺酸基氮雜環丁烷_3_ 基】胺基卜2·酮基亞乙基I胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C24 6)

步驟 1 · C243 之製備.C9 (1.05 g，2.0 mmol)於二氯甲院（15 mL)所形成的溶液經n-[(9H-莽-9-基甲氧基）羰基]-D -丙肢酸）（0.64 g，2.0 mmol)、N-[(二甲基胺基）（3H- [1，2,3]三唑並[4,5-13]吡啶-3-基氧基）亞甲基]-：^-甲基甲銨六氟磷酸鹽(0.80 g，2.0 mmol)、和三乙胺（0.29 mL，2.0 φ mm〇l)處理。反應混合物在環溫下攪拌1小時，及接著以 1 %檸檬酸（3 X 10 mL)沖洗。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮。殘餘物於矽膠上層析，以50%庚烷/乙酸乙酯至100%乙酸乙酯至10%異丙醇/乙酸乙酯梯度洗提，得 C243。產率：0.5 g，0.6 mmol，30%。LCMS w/z 820.3 (M + H)+。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.87-8.76 (m，1H)，8.01 (d > 7=5.3 Hz > 1 H)，7.7 2 (d，/= 7 · 6 H z， 2H) - 7.52 (dd > J=1 A > 3.3 Hz，2H)，7.36 (t > 7=7.8 Hz ，2H)，7-29-7.22 (m，5H)，6.49-6.42 (m，1H)，5·65 (d -239- 201247661 ，·/=8.6 Hz，1 Η)，5.17-5.12 (m ’ 1 Η)，4.29-4.17 (m ’ 3Η)，4.11 (d，《7=7.0 Hz，2Η)，3.65 -3.5 8 (m，1 Η)，1.55 (s> 6H)> 1.46 (s> 9H)> 1.42 (s> 9H)> 1.38 (d* /=7.0 Hz，3H)。

步驟 2 : C244 之製備.C243 (1.0 g’ 1·2 mmol)於二氯甲烷（15 mL)所形成的溶液經嗎啉（3.0 g ’ 34 mmol)處理。反應混合物在環溫下攪拌1小時’接著以水（20 mL)沖洗。有機層經食鹽水（20 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥’過濾及在真空下濃縮。殘餘物於矽膠上層析’以乙酸乙酯洗提，接著以10 %三乙胺/1: 1異丙醇/乙酸乙酯洗提’得 C244。產率：0.47 g，0.79 mmol，65%。LCMS m/z 5 9 8.3 (M + H)+ » *H NMR (400 MHz > CDCI3) δ 7.91-7.82 (m > 2H) -7.34 (s > 1H) > 5.97-5.93 (m - 1H)- 5.21-5.17 (m > 1H) ，4.07-3.98 (m，2H)，3.72-3.68 (m，1H)，3.64 (d， /=6.8 Hz，2H)，3.32-3.22 (m，2H)，1.60 (s，6H)，1.5 1 (s，9H)，1.43 (s > 9H)，1.4 1 (d，·7=6·8 Hz，3H) 〇步驟3: C245之製備· 1，1’-羰基二咪唑（0.16 g， 1.0 mmol)於乾燥二氯甲烷（5 mL)所形成的溶液經由緩緩添加C26 (336 mg，1.0 mmol)於乾燥二氯甲院（10 mL)所形成的溶液而處理20分鐘。在所得溶液中加入C244 (0.47 g，0.79 mmol).。反應混合物在環溫下攪拌1〇小時，接著以碳酸氫鈉水溶液沖洗。有機層經硫酸鎂乾燥，過 -240- 201247661 濾，及在真空下濃縮，得不純的C245。產率：0.84 g， 0.70 mmol，89%。LCMS /n/z 960.5 (M + H)+。產物直接用於下一步驟無須進一步純化。步驟4-5 : C246之製備.C245經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C246。層析法B得 C246。LCMS m/z 704.3 (M + Η)+。1 Η N M R (4 0 0 Μ Η z，

DMSO-i/e) δ ppm 1 3.03 - 1 2.22 (m - 2H) > 9.20 (d > 7=8.6 Hz，1H)，8.09 (d，/=9.6 Hz，1H)，7.76 (dd，*7=7.4， 2.9 Hz，1H)，7.28 (br s，2H)，6.97 (s，1H)，6.73-6.65 (m， 3H)，5.16 (dd，《7=8.6，2.7 Hz， 1H)，4.32 (d， 7=4.9 Hz，2H)，4.00 (t，/=6.9 Hz，1H)，3.94 (ddd， 7=4.1，3.3，1 .9 Hz，1H)，3.66 (qd，*7=3.9，3. 1 Hz， 1H)，3.22-3.13 (m，1H)，1.39 (s，3H)，1.38 (s，3H)， 1.18 (d，7=7.0 Hz > 3H)。

實例50 2-({[(lZ)-l-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-{[(2R，3S)-2-{[(4-{[(1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）甲基]胺甲醯基} 吡啶-2-基）胺基]甲基}-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基] 胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C249) 241 - 201247661

步驟1: C247之製備. 在2-氟吡啶-4-甲酸（1.48 g ，10.5 mmol)於二甲基乙醯胺（15 mL)所形成的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑（2.20 g，13.6 mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌2.5小時。接著逐滴添加C2 6-甲磺酸鹽（酸當量 1.5) (5.05 g，10.5 mmol)和三乙胺（2_20 mL，15.8 mmol)於二甲基乙醯胺（20 mL)所形成的溶液，繼續攪拌 14小時。反應混合物經水（50 mL)稀釋，及以二氯甲烷 (100 mL)萃取。有機層依序經檸檬酸溶液（21 g單水合檸檬酸於3 00 mL水中，2 X 50 mL)和水（2 X 50 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得白色固體，於正庚烷 (2 5 0 mL)中攪拌沉澱以除去殘餘的二甲基乙醯胺。過濾收集 C247，得白色固體。產率：3.10 g，6.7 mmol，64%。 LCMS m/z 460.1 (Μ + Η)+。NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 9.53 (t > 7=5.7 Hz，1H)，8.20 (d > 7=5.3 Hz，1H)， 7.83 (d > 7=5.5 Hz - 1H) > 7.60 (s > 1 H) > 7.3 9-7.48 (m， 3H) - 7.18-7.36 (m - 7H) > 6.93 (s > 1H) > 6.20 (s - 1H)-5.15 (s，2H)，4.70(s，2H)，4.53 (d，/=5.5 Hz，2H)。 -242- 201247661 步驟 2: C248 之製備. C9 (0.53 g，1 mmol)和 C247 (0.46 g，1.0 mmol)於 DMSO-d6 (2 mL)中的混合物在氮氣流和5 5 °C下攪拌5天。所得混合物經乙酸乙酯（1 5 mL)稀釋，以水（1〇 mL)沖洗。有機層在真空下濃縮，殘餘物於矽膠上層析純化，以乙酸乙酯/異丙醇洗提，梯度〇至 50 % 異丙醇，得 C248。產率：0.2 g，0.2 mmol，21% 。LCMS m/z 966.5 (M + H)+ 0

步驟3-4 : C249之製備· C248經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C249。層析法B得 C249。LCMS m/z 7 1 0.3 (M + Η)+。1 Η N M R (4 Ο Ο Μ Η z， DMSO-i/6) δ 9.3 1 (d > 7=8.6 Hz » 1H) * 9.28-9.22 (m » 1H) ，8.10 (s，1H)，8 ·06 (d，/=5.6 Hz，1H)，8.03 (s，1H) ，7.51-7.27 (m，2H)，6.99-6.92 (m，2H)，6.83 (s，1H) > 6.73 (s，1H)，5.21 (dd > 7=8.8 * 2.9 Hz，1H)，4.51 (d

，J= 5.6 Hz，2 H ) > 4.11 (q，J= 6.0 Hz (m，2H)，1.40 (s，3H)，1.38 (s，3H)。 1H)，3.75-3.57

實例SI 2-({[(lZ)-l-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基）-2-{[(2R，3S)-2-({【4-(U(4,5-二羥基吡啶-2-基）羰基】胺基}甲基）苯甲醯基]胺基} 甲基）-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基]胺基}-2_酮基亞乙基】胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C252) -243- 201247661

步驟 1: C250 之製備· 在 C39 (3.03 g，8.6 mmol) 於二甲基乙醯胺（10 mL)所形成的懸浮液中加入1，1’-羰基二咪唑（1.40 g，8.6 mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌4小時。逐滴加入4-(胺基甲基）苯甲酸甲酯鹽酸鹽（1.74 g，8.6 mmol)和三乙胺（1.20 mL，8.6 mmol)於二甲基乙醯胺（10 mL)所形成的懸浮液。所得反應混合物在室溫下攪拌17小時。反應混合物經水（30 mL)稀釋，及以二氯甲烷 (2 X 60 mL)萃取。有機層經30%飽和碳酸氫鈉（30 mL)沖洗。過濾收集水層中形成的白色沉澱物，得1.38 g純質 C2S0。有機層接著經檸檬酸溶液（7.2 g單水合檸檬酸於 100 mL水中，2 X 50 mL)和水（2 X 30 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得白色固體，於正庚烷（150 mL) 中攪拌沉澱以除去殘留的二甲基乙醯胺。過濾收集所欲產物，得額外的1.74gC2 50之白色固體。產率：3.1g， 6.2 mmol，72%。LCMS m/z 499.2 (M + H)+。1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 9.5 1 (t，*7=6.0 Hz，1H)，8.13 (s，1H) ，7.84 (d，*7=8.4 Hz，2H)，7.3 3 - 7.4 8 (m，1 2 H)，6 · 2 4 (s -244- 201247661 ，1H)，5.3 1 (s，2H)，5.03 (s，2H)，4.5 1 (d ' J=6.0 Hz > 2H)，3.85 (s > 3H)。步驟 2: C251 之製備. 在 C250 (1.38 g，2.8 mmol) 於THF (7 mL)所形成的溶液中加入氫氧化鋰水溶液（0.5 Μ ，7 mL)。反應混合物在室溫下攪拌20小時，及接著以！ Μ 鹽酸（1 mL，1 mmol)、水（2 mL)和 THF (3 mL)處理。混 φ 合物在室溫下攪拌3 1小時，接著以額外的氫氧化鋰 (0.3 75 Μ，6.6 mL)處理。21小時後，再加入氫氧化鋰（1 Μ，3 mL)和THF (10 mL)，攪拌反應混合物23小時。依與上述類似的方法處理第二批次的C2 50 (1.74 g，3.5 mmol)。合倂二份粗質反應混合物，及以二氯甲烷（50 mL) 沖洗。水層在冰浴中冷卻且以4 Μ鹽酸（4.7 mL)酸化。過濾沉澱物，以冰-水（1〇 mL)沖洗，及在高真空下乾燥，得 2.1 g粗質C251。粗質C251在室溫下於乙腈（30 mL)中攪 φ 拌沉澱一夜。過濾收集所欲產物，及在高真空下乾燥，得 C251 之固體。產率：1.2 g，3.2 mmol，44%。LCMS m/z 3 79.1 (M + H)+ 〇 *H NMR (400 MHz * DMSO-<i6) δ 9.20 (t « •7=6.6 Hz，1H)，8.16 (brs，1H)，7.88 (d，7-8.2 Hz > 2H) ，7.3 卜7.54 (m，8H)，5.26 (s，2H)，4.50 (d，《7=6.4 Hz ，2H)。步驟3-5: C2 52之製備· C251經由與實例39步驟 2和實例4途徑1步驟2-3所述類似的方法而轉換成C252 -245- 201247661 0 層析法 B 得 C252。LCMS m/z 72 1.8 (M + H)+ » !H NMR (400 MHz * DMSO-J6) δ 9.47 (bs，1H)，9.35 (d · 7=9.35 ，1H)，8,28 (dd，7.8，2.8 Hz，1H)，7.94 (s，1H)， 7.74 (d > /=8.4 Hz，2H)，7.6 1 (s，1H)，7.37 (d > /=8.4 Hz，2H)，6.77 (s，1H)，5.20 (dd，7=8.6 > 5.5 Hz，1H) > 4.51 (d > 7=5.8 Hz > 2H) > 4.11-4.05 (m > 1H) > 3.87- 3.79 (m，1H)，3.43 -3.34 (m，1H)，1.42 (s，3H)，1.40 (s，3H)。實例52 2-({[(lZ)-l-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基）-2-{[(2R，3S)-2-{【（4-{[(1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）羰基】胺基}苯甲醯基）胺基】甲基}-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷基】胺基 }-2-酮基亞乙基]胺基}氧基）_2-甲基丙酸（€25 6)

步驟 1: C253 之製備.C39 (2.09 g’ 5.96 mmol)、 4 -胺基苯甲酸第三丁酯（1.15 g’ 5.96 mmo1)和二異丙基乙胺（1.19 mL，6.86 mmol)於二甲基甲醯胺（10 mL)所形成的 -246- 201247661

溶液經N-[(二甲基胺基）（3H-[1，2,3]三唑並[4,5-b]吡啶- 3-基氧基）亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽（2.38 g，6.26 mmol)處理及在室溫下攪拌一夜。反應混合物經水處理，及以乙酸乙酯萃取。有機層先以水沖洗三次接著以食鹽水沖洗，及以硫酸鎂乾燥。過濾懸浮液，及濾液在真空下濃縮，得褐色固體（3.65 g)。固體於1: 1庚烷-乙酸乙酯中攪拌沉澱及過濾，得C2 53之灰白色固體。產率：2.85 g • ，5_41 mmol，91%。LCMS w/z 527.4 (M + H)+。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.12 (s，1H)，8.23 (s，1H)， 7.90 (d，J = 8.8Hz，2H)，7.77(d，J = 8.8Hz，2H)，7_47-7.29 (Μ，10H)，6.43 (s，1H)，5.34 (s，2H)，5.05 (s， 2H)，1 _52 (s，9H)。步驟 2 : C254 之製備.C253 (1.40 g，2.65 mmol)於二氯甲烷（15.0 mL)所形成的溶液經三氟乙酸（1.5 mL)處理 φ 及在室溫下攪拌一夜。反應混合物在真空下濃縮，得黃色油狀物。油狀物溶於最少量的二氯甲烷；加入乙醚以沉澱出褐色固體。在真空下濃縮，得C254之褐色固體。產率 :1.55 g，3.29 mmol，124%。LCMS m/z 471.3 (M + H)+。 'H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.17 (s，1H)，8.39 (s ，1H)，7.95 (d ’ J = 8.8Hz，2 H)，7.7 7 (d，J = 8 · 8 Hz，2H) > 7.8 8-7.29 (m - 10H) > 6.61 (s，1H)，5.3 8 (s，2 H)， 5.09 (s，2H)。 -247- 201247661 步驟 3: C255 之製備.C254 (0.61 g’ 1.0 mmol)於二甲基甲醯胺（15 mL)所形成的懸浮液經三乙胺（0.15 mL ，1.0 mmol)處理以形成澄清溶液。反應混合物經C9 (0.55 g，1.04 mmol)和 N-[(—甲基胺基）（3H-[1，2,3]三哩並 [4,5-b]吡啶-3-基氧基）亞甲基]甲基甲銨六氟磷酸鹽 (0.42 g，1.0 mmol)處理，及在環溫下攪拌1〇小時。反應混合物經水（1 0 0 m L)處理，過濾所得沉澱物，以水沖洗，及接著懸浮於二氯甲烷（40 mL)。懸浮液經20%磷酸鉀沖洗，直到有機層變得澄清。有機層經食鹽水溶液沖洗，及在真空下濃縮。殘餘物於矽膠上層析，以2.5至5%甲醇/ 二氯甲烷梯度洗提，得C255»產率：0.52 g，0.53 mmol ，51%。LCMS w/z 980.2 (M + H)+。步驟4-5 : C256之製備· C255經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C2S6。層析法A得 C256。LCMS m/z 723.8 (M + H)+。1H NMR (400 MHz， DMSO-i/6) δ 11.31-11.09 (m，1H)，11.09-10.91 (m，1H) ，9.34 (d，7=8.8 Hz，1H)，8.24 (dd，7.0，3.5 Hz > 1H)，7.91 (s，1H)，7.80 (d > 7=9.0 Hz，2H)，7.72 (d， 7=9.0 Hz > 2H)，7.66 (s，1H)，6.74 (s，1H)，5.21 (dd， 7=8.6，2.7 Hz，1H)，4.14-4.07 (m，1H)，3.86-3.77 (m， 2H)，1.43 (s，3H)，1.40 (s，3H)。實例53 -248- 201247661

胺乙醯基）胺基】甲基}·4·酮基-1-碌酸基氮雜環丁院-3_基胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基）-2_甲基丙酸（C26〇)

步驟 1: C257 之製備· C9 (1.05 g，2_0 mmol)於二氯甲院（15 mL)所形成的溶液經N-[(9H -莽-9-基甲氧基）羰基]甘胺酸（0.595 g，2.0 mmol)、N-[(二甲基胺基）（3Η· [1，2,3]三唑並[4,5-13]吡啶-3-基氧基）亞甲基]_:^_甲基甲銨 φ 六氟磷酸鹽（0.80 g ’ 2.0 mmol)、和三乙胺（〇 2 1 g，0.29 mL ’ 2.0 mmol)處理。反應混合物在環溫下攪拌1〇小時，及以1 %檸檬酸沖洗。有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得C257。產率：1.2 g，1_5 mmol，74%。LCMS m/z 8 06.5 (M + H)+。產物直接用於下一步驟無須進一步純化。步驟 2 : C258 之製備.C257 ( 1 .2 g，1 .5 mmol)於二甲基甲醯胺（1 0 mL)所形成的溶液經嗎啉（2 mL ’ 2 mmol) 處理。反應混合物在環溫下攪拌1小時’形成沉澱物。反 201247661 應混合物經水（50 mL)處理，及過濾出沉澱物。濾液經乙 •酸乙酯（150 mL)萃取，有機層經水（2 X 50 mL)和食鹽水 (2 X 50 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮，得 C258 之固體泡沫。產率：0.79 g，1.4 mmol，91%。 LCMS m/z 584.9 (M + H)+« 'H NMR (400 MHz> CDC13) δ 8.04 (d > 7=5.3 Hz，1H)，7.86 (t，《7=5.6 Hz - 1H)，7.35 (s，1H)，6.05-6.0 1 (m，1H)，5.20 (td，《7=6.2，2.2 Hz， 1H) > 4.06-4.01 (m，1H) > 3.8 3 -3.75 (m，1H) > 3.5 1-3.39 (m，2H)，3.20 (s，2H)，1.61 (s，3H)，1.52 (s，3H)， 1.51 (s，9H)，1.43 (s，9H)，1.18 (s，2H)» 步驟3: C259之製備· 在1，1’-羰基二咪唑（0.24 g ，1.5 mmol)於乾燥二氯甲烷（5 mL)所形成的溶液中逐滴加入C26 (0.504 g，1.5 mmol)於乾燥二氯甲烷（20 mL)所形成的溶液歷時40分鐘。在所得溶液中加入C2 58 (0.78 g，1.34 mmol)，反應混合物在環溫下攪拌10小時，以 10%檸檬酸（15 mL)、碳酸氫鈉水溶液（15 mL)、食鹽水溶液（15 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。於矽膠上快速層析純化（庚烷/乙酸乙酯，梯度50至 100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/異丙醇，梯度0至50%異丙醇），得 C259。產率：0_77 g，0.81 mmol，60%。LCMS m/z 947.2 (Μ + Η)+» 'Η NMR (400 ΜΗζ> CDC13) δ 10.32-9.99 (m，1Η)，9.01-8.76 (m，1Η)，8.30-8.14 (m，1Η)， 7.45-7.33 (m，4H)，7.34-7.25 (m，6H)，6.92 (s，1H)， •250- 201247661 6.67 (br s，1H)，5.04 (dd，7=22.0 · 11.1 Hz，2H)， 4.99-4.90 (m - 1H) > 4.84 (d > 7=4.7 Hz > 2H) > 4.77-4.60 (m，1H)，4.32-4.18 (m，1H)，4.12 (s，1H)，3_91 (br s ，2H)，3.71 (d，J=1 7.8 Hz，1H)，3.17 (d，7=12.1 Hz， 1H)，1.84 (br s > 4H) > 1.5 3 - 1.3 7 1.5 1 (s - 3H) - 1.47 (s -9H)，1.44 (s ’ 3H)，1.41 (s，9H)。

步驟4-5 : C260之製備.C259經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C260。層析法B得 C260。LCMS m/z 690.7 (M + Η)+。1 Η N M R (4 0 0 Μ Η z， DMSO-c/6) δ 1 2.93 - 1 2.3 8 (m > 2Η)> 9.25 (d> 7=8.2 Hz -1H) > 8.11 (s，1H)，8.08 (s > 1H) > 7.80 (q - 7=3.5 Hz > 1H)，7.36-7.21 (m，2H)，7.00 (s，1H)，6.83 (dd，·7=6.2 ’ 5.4 Hz，1H)，6.73 (s，1H)，6.67 (t，J=5.8 Hz，1H)， 5.16 (dd » 7=8.6 > 2.9 Hz，1H) - 4.33 (d > 7=5.3 Hz，2H) ’ 4·02-3·94 (m，1H)，3.61-3.56 (m，假設値 2H;因水而部份譜線不明確），3.00-3.5 0 (假設値2H ;因水而譜線不明確），1.4〇(brs，6H)。實例54 2-({[(1Ζ)·ΐ·(2-胺基-1,3-噻唑-4-基）-2-({(2R，3S)-2-[({N-以1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）羰基】-L-丙胺醯基}胺基）甲基】-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基}胺基）-2-酮基亞乙基】胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C26 4) -251 - 201247661 C9 步驟步驟2

C261 步驟3 C39

C263

步驟1: C261之製備· Chi係經由與實例49步驟 1所述類似的方法而製備。產率：1.27 g，1.55 mmol， 77%。LCMS m/z 8 2 1 .1 (Μ + Η)+。1 Η N M R (4 Ο 0 Μ Η z， CDC13) δ 9.22-9.10 (m > 1Η) - 8.43 -8.30 (m > 1Η) - 7.71 (t ，7=7.2 Hz，1H)，7.56 (d，7=8.0 Hz，1H) > 7.49 (d， 7=8.0 Hz - 1H)，7.3 9 -7.2 5 (m > 6H) - 7.19 (t > 7=8.0 Hz > 1H)，6.3 7-6.2 7 (m，1H) ’ 5.50 (d，《7=8.0 Hz，1H)，5.12 (t，7=5.3 Hz，1H)，4.4 1 (dd，/=10.5，3.7 Hz，1H)， 4.35-4.21 (m，2H)，4.18-4.11 (m，1H)，4.07-4.00 (m， 1H) > 3.63 -3.54 (m > 1H) > 3.50-3.41 (m > 1H) > 1.60 (s > 6H)，1.53 (d> 7=3.5 Hz> 3H)，1.44-1.39 (m，18H)。步驟2 : C：i62之製備.C262係經由與實例53步驟 2所述類似的方法而製備。產率：0.93 g，1.6 mmol， 101%。LCMS m/z 5 9 8.9 (M + H)+。1H NMR (400 M Hz， CDC13) δ 8.04 (d，J=5.5 Hz，1Η)，8.02 (s，1Η)，7.91 (t ，《7=5.8 Hz，1H)，7.38 (s，1H)，6.00-5.96 (m > 2H) » -252- 201247661 5.20 (td，·7=4.9，2.9 Hz，1H)，4.02 (qd，《7=4.7，2.5 Hz ，1H)，3.84 (qd - /=7.4 - 2.1 Hz’ 1H) > 3.74-3.67 (m， 1H)，3.13-3.03 (m，1H)，1.64 (s，6H)，1_51 (s，9H)， 1.44 (s > 9H)，1.40 (d > /=6.8 Hz > 3H)。步驟 3 : C263 之製備. C39 (0.304 g，0.78 mmol)和 C262 (0,47 g，0.78 mmol)於乾燥二氯甲烷（10 mL)所形成的溶液經N-[(二甲基胺基）（3H-[1，2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-基氧基）亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽（0.31 g，0.78 mmol)和三乙胺（0.11 mL，0.78 mmol)處理。反應混合物在環溫下攪拌10小時及以10%檸檬酸（10 mL)處理。有機層經碳酸氫鈉水溶液（10 ml)、食鹽水（10 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。於矽膠上層析，以乙酸乙酯/異丙醇（梯度〇至30%異丙醇）洗提，得C263。產率 :0.29 g，0.3 1 mmol，40%。LCMS m/z 931.5 (M + H)+。步驟4-5 : C264之製備.C263經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C264。層析法A得 C264。LCMS m/z 675.1 (M + H)+。1H NMR (400 MHz DMSOO δ 11.79 (d，J=6.8 Hz，1H)，11.12-10.48 (m 1H)，9.30 (d> J=8.4 Hz - 1H)，7 · 8 9 (t，J= 5 · 3 Η z，1H) 7.80 (s，1H)，7.51 (s，1 H)，6 · 8 7 (s，1 H)，5 · 1 5 (d d «7=8.5，5.7 Hz，1H)，4.32 (d t，·/= 1 3 · 8，6 · 8 Hz - 1 H) 3.99 (dd - *7=12.6，5.4 Hz，1H)，3.52-3.42. (m - 1 H) -253- 201247661 3.41-3.31 (m，1H)，1.44 (s，3H)，1.43(s，3H)，1.28 (d ，•/=6.8 Hz，3H)。實例55 2-({[(lZ)-l-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-{[(2R，3S)-2-{【（N--· {[(l，5-二羥基-4-酮基-1，4 -二氫吡啶-2-基）甲基I胺甲醯基 }-L-丙胺醯基）胺基I甲基卜4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基】胺基}-2_酮基亞乙基]胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C 266)

步驟1: C265之製備.在環溫下，在1，1’-羰基二咪唑（1.26 g，7.6 mmol)於乾燥二氯甲烷（50 mL)所形成的溶液中逐滴加入C26 (2.33 g’ 6_93 mmol)於乾燥二氯甲烷 (5 0 mL)所形成的溶液歷時2小時。接著將反應混合物置於冰箱中。約3週後’檢查燒瓶’形成沉澱物。過濾收集固體，直接用於下一步驟。固體（〇·43 g’ 1 mmol)和C262 (0.47 g，0.78 mmol)於二氯甲烷（5 mL)和 THF (5 mL)中在環溫下攪拌1 〇小時。所得溶液經水（2 χ 1 〇 mL)沖洗’ 以硫酸鈉乾燥’過濾及在真空下濃縮。粗產物於矽膠上層 -254- 201247661 析純化，得 C2 65。產率：0.5 g，0.52 mmol，66.7%。 LCMS m/z 961.2 (M + H)+。步驟2-3 : C266之製備.C265經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C266。層析法A得 C266。LCMS m/z 7 04.1 (M + Η ) +。1 Η NM R (4 0 0 Μ Η z，

DMSO-i/6) δ 9.26 (d，/=8.6 Hz，1Η)，8.16 (s，1Η)，7.91 (q，/=3.5 Hz，1H)，7.22-7.48 (m - 1H) > 7.04 (s > 1H)-6.76 (m，2H)，5.15 (dd > 7= 8.4 > 2.9 Hz，1H)，4_37 (d， /=4.5 Hz，2H)，3.98 (m，2H)，3 . 1 5 - 3.6 8 (假設値，2 H ; 因水而不明確），1.41 (m，3H)，1.40 (m，3H)，1·19 (d， 7=7.0 2 Hz > 3H)。實例56 2-({【（lZ)-l-(2 -胺基-1,3 -噻唑-4 -基）-2-{[(2R,3S)-2-({[(3-• U(l，5-二羥基-4-酮基- l，4-二氫吡啶-2_基）羰基】胺基}苯基 )乙醯基]胺基}甲基）-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基]胺基卜2-酮基亞乙基]胺基}氧基）_2_甲基丙酸（C269)

255- 201247661 步驟 1: C267 之製備· C39 (2.09 g，5.96 mmol)、 (3 -胺基苯基）乙酸甲酯（1.01 g，5.94 mmol)和二異丙基乙胺（1.20 mL ’ 6.94 mmol)於二甲基甲醯胺（1〇 mL)所形成的溶液經N-[(二甲基胺基）（3H-[1，2,3]三唑並[4,5-b]吡啶- 3-基氧基）亞甲基]-N-甲基甲鞍六氟憐酸鹽（2.37 g，6.24 mmol)處理，及在環溫下攪拌一夜》反應混合物經水處理，形成褐色沉澱物。過濾沉澱物，以水沖洗及在真空下乾燥，得C267之褐色固體。產率：3.13 g，6.27 mmol， 105%。LCMS m/z 499.8 (M + H)+。'H NMR (400 MHz -CDC13) δ 10.67 (br s，1H)，7.75 (s，1H)，7.69 (d， J = 7.4 Hz，1H)，7.41-7.16 (m，12H)，7.1 1 (s，1H)，7.06 (d，J = 7.4 Hz，1H)，5.37 (s，2H)，4.78 (s，2H)，3.65 (s，3H)，3.59 (s，2H)。步驟 2 : C268 之製備· C267 (1.58 g，3.17 mmol)於四氫呋喃（15 mL)所形成的溶液經1.0 M氫氧化鋰水溶液 (3.8 mL，3.8 mmol)處理，及在環溫下攪拌4小時。反應混合物經1 N鹽酸水溶液酸化至pH 2，及以乙酸乙酯萃取。分離出有機層及在真空下濃縮，得C2 68之黃褐色固體。產率：1.58 g，3.26 mmol，105%。LCMS m/z 485.7 (M + H)+。'H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.34 (s，1H) ，10.84 (s，1H)，8.13 (s，1H)，7.61 (s，1H)，7.53 (d， J = 7.4 Hz，1H)，7.47-7.26 (m，11H)，7.03 (d，J = 7.4 Hz -256- 201247661 ’ 1H)’ 6.3 1 (s，1H)，5.33 (s > 2H) > 5.02 (s，2H) - 3.30 (s，2H)。

步驟3-5: C269之製備.C268經由與實例35步驟 3和實例4途徑1步驟2-3所述類似的方法而轉換成C2 69 。層析法 A 得 C269。MS m/z 73 6.8 (M)+。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.29 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.91 (s， 1H)，7.77-7.71 (m，1H)，7.65 (s，1H)，7.5 9-7.5 5 (m， 1H)，7.46 (s，1H)，7.25 (t，J = 7.8 Hz，1H)，7.00 (d， J = 7.8 Hz - 1H) > 6.85 (s，1 H) > 5.17 (d d，J = 8 · 6，5 · 6 Hz ，1H)，4.04-3.98 (m，1H)，3.5 8 -3.49 (m，1H)，3.37 (d ，J = 4.3 Hz，2H)，3.3 4- 3.27 (m，1H)，1.43 (s，3H)， 1.4 1 (s，3H)。實例57 2-(U(lZ)-l-(2-胺基-1,3-噻唑·4-基）-2-{【（2R，3S)-2-({[(5- 羥基-4-酮基-l，4-二氫吡啶-2-基）胺甲醯基】胺基}甲基）-4-酮基-l-磺酸基氮雜環丁烷-3-基】胺基卜2-酮基亞乙基]胺基 }氧基）-2-甲基丙酸（C272)

-257- 201247661 步驟1: C270之製備.0-(7 -氮雜苯並三哗-1-基）· N，N，N'，N'-四甲基脲鑰六氟磷酸鹽（ι〇·8 g，28·3 mm〇1)加至 C39 (7.6 g’ 23 mmol)、〇-(四氫 _2H-哌喃-2-基）羥基胺 (3.32 g，28.3 mmol)、和二異丙基乙胺（879 g，68〇 mmol)於N，N -二甲基甲醯胺（20 mL)所形成的懸浮液中。2 小時後’反應物倒至水（2 5 0 m L)中，攪拌所得懸浮液1 0 分鐘。加入甲基第三丁基醚（250 mL)，攪拌二相懸浮液2 小時，接著過濾以收集白色固體。固體經甲基第三丁基醚 (3 X 100 m L)沖洗。固體溶於四氫呋喃（1〇〇 mL)，加入1 N鹽酸（1 12 mL)，及溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮反應物，濕殘餘物於甲基第三丁基醚（150 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液（150 mL)之間分配。攪拌所得懸浮液一夜。過濾收集白色沉澱物，及以水（3 X 100 mL)沖洗，接著以甲基第三丁基醚（3 X 100 mL)沖洗，得C270之白色固體。產率：7.12 g，20.32 mmol，9 0%。LCMS m/z 3 5 1.4 (M+1)。 *H NMR (400 MHz > DMSO-c?6) δ 8.19 (s > 1H) > 7.64 (s > 1H)，7.28-7.48 (m，1 OH)，5.29 (d，/=9.76 Hz，4H)。步驟2: C271之製備. 1，1羰基二咪唑（3 86 mg ’ 2.31 mm〇U 加至 C270 (754 mg，2.15 mmol)於乙腈（50 mL) 所形成的懸浮液中。75分鐘後，加入C9 (810 mg ’ 1·54 m m ο 1)，反應物在6 0 °C下力Q熱。4小時後，反應物冷卻至室溫及攪拌一夜。過濾反應物以除去白色固體°濃縮濾 '液 -258- 201247661 ，及於Biotage SNAP 50 g ΚΡ-SIL管柱上快速管柱層析純化（DCM/MeOH = 99: 1 至 97: 3)，得 C271 之白色固體。產率：0.7 g，0.815 mmol，53%。LCMS m/z 859.4 (M+1)

步驟3-4 : C272之製備.C271經由與所述類似的方法而實例4途徑1步驟2-3轉換成C272。於C-18改性管柱上進行逆相層析純化，使用10-40% (0.1% TFA-CAN / 0.1% TFA-水梯度）洗提，得C272之白色固體。LCMS m/z 603.3 (M + H)+。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6 + D20) δ ppm 7.58 (s，1H)，6.73 (s，1H)，6.54 (s，1H)，5.14 (d ，7=5.7 Hz - 1 H)，3.95-4.18 (m « 1H) > 3.65 (d · 7=3.1

Hz，1H) - 3.30 (dd > /=14.5 > 8.5 Hz > 1H)，1.39 (s，3H) ，1.38 (s，3H)。 φ 實例58 1-({[(1Ζ)-1-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-{【（2R，3S)-2-({【（1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）羰基]胺基}甲基）_4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基]胺基酮基亞乙基】胺基}氧基）環丁烷甲酸（C274) 步驟 C176 C39 C273

-259- 201247661 步驟1: C273之製備.C176和C39經由與實例35 步驟3所述類似的方法而轉換成C273。產率：673.8 mg ’ 0.74 mmol » 56.8%。LCMS m/z 907.2 (M + H)+。步驟2-3 : C274之製備· C273經由與所述類似的方法而實例4途徑1步驟2-3轉換成C274。層析法A得 C274 » MS w/z 614.5 (M-l)、NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.08 (t，J = 5.5 Hz，1H)，9.36 (d，J = 9.0 Hz，1H) ’ 7.80 (s，1H)，7.56 (s，1H)，6.94 (s，1H)，5.25 (dd， J = 9.2 « 5.3 Hz，1H)，4.12-4.01 (m > 2H) > 3.50-3.42 (m » 1H)，2.52-2.41 (m，2H)，2.3 5-2.25 (m，2H)，1.92-1 .83 (m，1 Η)，1 .78-1 ·7 1 (m，1H)。實例5 9 1-({[(1Ζ)-1-(2-胺基-1，3-噻唑-4-S)-2，{[(2R，3S)-2-(U3-({【（1，5-二羥基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-2-基）甲基]胺基}碌醚基）苯甲醯基]胺基}甲基）_4_酮基-1-磺酸基氮雜環丁院_ 3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基）環丁烷甲酸（C276) C26_甲砌酸£9 步騍

C276 步驟1: C275之製備· 在室溫下，在C26 -甲磺酸鹽 (酸當量1.5) (5.23 g，10.9 mmol)和3-(氯磺醯基）苯甲酸 -260- 201247661 (2.40 g，10.9 mmol)於丙酮（100 ml)和水（20 mL)所形成的溶液中加入碳酸氫納（2_31 g，27.2 mmol)於水（20 mL)所形成的溶液。所得反應混合物在室溫下攪拌7.5小時。在真空下除去丙酮。加入二氯甲烷（70 mL)和甲醇（4 mL)，所得混合物在室溫下攪拌21小時。緩緩加入1 M NaOH (15 mL)，攪拌混合物1小時。分離出有機層，藉由與1 M NaOH (15 mL)—起攪拌而再萃取。合倂的水層經二氯 • 甲烷（45 mL)沖洗，及接著加入4 M HC1 (5 mL)而酸化。懸浮液在室溫下攪拌1小時。過濾收集所得沉澱物，及以正戊烷沖洗，得C275之固體。產率：2.49 g，4.78 mmol ，44%。LCMS m/z 521.1 (M + H)+。1H NMR (400 MHz， DMSO-rf6) δ 8.48 (t > 7=6.2 Hz > 1H) > 8.27 (s > 1H) > 8.15 (d > 7=7.8 Hz，1H)，7.99 (s，1H) 7.96 (d > 7=8.0 Hz， 1H)，7.69 (t > J=7.8 Hz > 1H)，7.26-7.48 (m » 1 OH) > 6.03 (s > 1H) > 5.17 (s > 2H) > 4.96 (s - 2H) > 3.86 (d > 7-6.2 φ Hz ’ 2H)。步驟2-4: C276之製備.C275經由與實例39步驟 2和實例4步驟2-3所述類似的方法而轉換成C2 76。層析法 B 得 C276。LCMS m/z 7 8 5.8 (M+1)。1H NMR (400 MHz - DMS 0-J6) δ 9.42 (d > 7=8.6 Hz，1H)，8.64 (t > J= 5.1 Hz，1H)，8.54 (dd，J= 6.8，3.6 Hz，1H)，8.25 (s， 1H)> 8.07 (s - 1H)* 8.02 (d> J= 7.8 Hz* 1H)> 7.93 (d> •/=7.8 Hz，1H) > 7.68 (t > 7=7.8 Hz，1H) ’ 7.35 (bs，2H) -261 - 201247661 ，7.12 (s，1H)，6.75 (s，1H)，5.24 (dd，·/= 8.6，5.7 Hz ，1H) > 4.18 (d » 7=5.1 Hz，2H) > 4.24-4.13 (m，1H)， 3.90-3.81 (m，1H)，3.56-3.45 (m，1H)，2.50-2.22 (m， 4H)，1.93- 1 .69 (m，2H)。實例60 1-({[(1Ζ)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基 iJ-UyRjSJd-UM-iUlj-二羥基-4-酮基 -1，4-二氫吡啶-2-基）甲基] 胺基 }-4-酮基丁醯基）胺基]甲基}-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基] 胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基）環丁烷甲酸（C；27 7)

C2 77係經由與實例42所述類似的方法而製備。層析 B 得 C277。LCMS m/z 701.8 (M + H)+。'H NMR (400 MHz ，DMSO-J6) δ 9.3 1 (d > J=S.6 Hz，1H)，8.56 (t > 7=5.9 Hz，1H)，8.12 (s，1H)，7.47 (dd，/= 6.3，4.5 Hz，1H) ，7.30 (bs，2H)，6.89 (s，1H)，6.75 (s，1H)，5.14 (dd ，《/=8.6，5.6 Hz，1H)，4.37 (d，7=6.3 Hz，2H)，3.97 (dt，/=7.8，5.6 Hz，1H)，3.5 6-3.47 (m > 1H) > 3.41-3.32 (m，1H)，2.54-2.21 (m，4 H)，2.4 2 (t，·/= 7 · 7 H z，2 H)， 2.30 (t * 7=7.7 Hz > 2H)，1.93- 1.70 (m，2H)。 -262- 201247661 實例61 1-({[(1Ζ)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基）-2-{[(2R，3S)-2-({[4-({[(4,5-二羥基吡啶-2-基）羰基]胺基}甲基）苯甲醯基I胺基} 甲基）-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基】胺基}氧基）環丁烷甲酸（C 278)

C2 78係經由與實例5 1所述類似的方法而製備。層析法 B 得 C278。LCMS m/z 73 3.8 (M + H)+ ° ]H NMR (400

MHz，DMSO-必）δ 9.38 (d，/=8.6 Hz，1H)，8.29-8.24 (m ，1H)，7.93 (s，1H)，7.73 (d> 7=8.4 Hz - 2H)> 7.57 (s ，1H)，7.3 6 (d> J=8.4 Hz> 2H)> 6.76 (s - 1H)，5.22 (dd ，/=8.6，5.3 Hz，1H)，4.49 (d，J=6.2 Hz，2H)，4.10 (dt，J=9.2，4.2 Hz，1H)，3.90-3.81 (m，1H)，3.47-3.39 (m > 1H)，2.52-2.22 (m，4H)，1.92-1.69 (m，2H)。實例62 1-({[(1Ζ)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基二羥基 -4-酮基 -1，4-二氫吡啶 -2-基）羰基] 胺基 }甲 -263- 201247661 基）苯甲醯基】胺基}甲基）-4-酮基-ι·磺酸基氮雜環丁烷-3-基】胺基卜2_酮基亞乙基】胺基}氧基）環丁烷甲酸（C280)

步驟 1: C279 之製備. 在 C39 (1.47 g，4.2 mmol) 於二甲基乙醯胺（6 mL)所形成的懸浮液中加入1，1’-羰基二咪唑（0.68 g，4.2 mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌4小時。加入4-(胺基甲基）苯甲酸（650 mg，4.2 mmol) 於二甲基乙醯胺（4 mL)所形成的懸浮液。所得反應混合物在室溫下攪拌44小時。反應混合物經檸檬酸溶液（7 · 5 g 單水合檸檬酸於100 mL水所形成的溶液，15 mL)稀釋。沉澱物於水層中形成，過濾收集沉澱物，及以檸檬酸溶液 (5 mL)沖洗，得1.5 g粗產物。粗產物於二氯甲烷/甲醇 (9.5/0.5，10 mL)中攪拌沉澱，過濾收集，及以正戊烷沖洗，得C279之白色固體。產率：1.3 g，2.7 mmol，64% 。LCMS m/z 485.1 (M + H)+〇1HNMR(400 MHz，DMSO-c/6) δ 9.50 (t，《7=6.0 Hz，1H)，8.12 (s，1H)，7.83 (d， •7=8.2 Hz - 2H)，7.3 1-7.48 (m，1 2H)，6.24 (s，1 H)， 5.31 (s > 2H)，5.03 (s，2H)，4.5 0 (d，《7=6 · 0 H z，2 H)。步驟2-4: C280之製備.C279經由與實例39步驟 -264- 201247661

2和實例4步驟2-3所述類似的方法而轉換成C280。層析法 B 得 C280。LCMS m/z 749.8 (M + Η) +。1 Η N M R (4 0 0 MHz > DMSO-Jfi) δ 12.05 (bs，1H)，1 1.94 (bs，1H)， 10.84 (bs，2H)，9.40 (d > 7=8.6 Hz - 1H)，8.28 -8.23 (m ，1H) > 7.88 (d，*7=8.4 Hz，1H)，7.81 (m，1H)，7.74 (d '7=8.4 Hz，1H)，7.55 (d > J= 1.6 Hz > 1 H) > 7.39 (d， 7=8.4 Hz，1H)，7.3 6 (d，/=8.4 Hz，1H)，6.82-6.7 8 (m ，1H)，5.23 (dd > /=8.6 - 5.7 Hz，1H) > 4.60-4.53 (m， 2H)，4.14-4.08 (m，1H)，3.87 (m，1H)，3.51-3.42 (m， 1H)，2.52-2.23 (m，4H)，1.92-1.72 (m，2H)。實例63 1-({[(1Ζ)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基）-2-{[(2R，3S)-2-({[(Z)-(氰基亞胺基）{[(1，5-二羥基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-2-基）甲基I胺基}甲基I胺基}甲基）-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-

Ο 步騍3·4 ->

OH C283 -265- 201247661 步驟 1: C281 之製備. C26 ( 1.68 g，5 mmol)和氰基亞胺碳酸二苯醋（1.19 g，5 mmol)於乾燥二氯甲院（25 mL)所形成的溶液在環溫下攪拌1小時。過濾收集所得產物（C281)，以最少量二氯甲烷沖洗及風乾。濃縮濾液，於甲基第三丁基醚中攪拌沉澱，得額外的C281，與先前單離的產物合倂。產率：2.03 g，4.23 mmol’ 84.7%。LCMS m/2 48 1.8 (Μ + Η)+» 4 NMR (400 MHz，DMSO-心）δ 9.30 (br s，0.5H)，8.77 (br s，0.5H)，8.00-8.07 (m > 1 H) » 6.95-7.52 (m，15H)，6.01 (br s，0.5H)，5.93 (br s， 0.5H)，5.24 (s，2H)，4.99 (d > 7=6.6 3 Hz - 2H) > 4.34 (d -7=18.73 Hz > 2H)。步驟 2: C282 之製備. C281 (0·48 g，1 mmol)、 C176 (0.57 g，1 mmol)、N，N-二異丙基乙胺（131 mg， 0.175 mL，1 mmol)和 DMAP (0.12 g，1 mmol)於乙腈（15 mL)中的混合物在40 °C下攪拌72小時。加入額外量的 C176 (0.57 g，1 mmol)，在44 °C下繼續加熱72小時。在真空下除去溶劑，C2 82於矽膠上快速層析純化。產率： 0.57 g » 0.59 mmol，59.4%。LCMS τη/z 960.4 (M + H)+。步驟3_4 : C283之製備.C282經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C283。層析法A得 C283 » LCMS m/z 6 6 7 · 3 (Μ - Η) ·。1 Η N MR (4 Ο Ο Μ Η z， DMSO-rf6) δ 12.34- 12.99 (m，1Η)，1 0.3 3 - 1 0.98 (m，1Η) -266- 201247661 ，9.27 (d，·7=8_8 Hz，1H)，8.03 (s，1H)，7.67 (t，《7=6.2 Hz，1H)，7.44-7.52 (m，1H)，7.22-7.3 7 (m，2H)，6.88 (s，1H)，6.70 (s，1H)，5.19 (dd，/=8.2，2_2 Hz，1H)， 4.06-4.13 (m，1H)，3.44-3.62 (假設値，2H;因水而不明確），2.3 3 -2.46 (m，2H)，2.19-2.33 (m，2H)，1.71-1.93 (m ， 2H)。實例64 1-({【（1Ζ)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基 hZ-UyRjShZ-UP-UO,5-二羥基 -4-酮基 -1,4-二氫吡啶 -2-基）甲基] 胺甲醯基} 苯甲醯基）胺基]甲基}-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基】胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基）環丁烷甲酸（C284)

OH

C2 84係經由與實例44所述類似的方法而製備，得灰白色固體。層析法 A得 C284。MS m/z 748.6 (M)+。 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.41 (d > 7=8.6 Hz，1H)， 9.32 (t > 7=5.5 Hz - 1H) > 8.46-8.41 (m，1H)，8.3 9 (s， 1H)，8.14 (s，1H) > 8.04 (d > 7=7.2 Hz - 1H)，7.97 (d -•7=7.2 Hz，1H)，7.60 (t > ./=7.7 Hz - 1H)，7.40-7.17 (br s ，2H)，6.93 (s，1 H) > 6.75 (s，1H)，5.25 (dd，J=8.6 > -267- 201247661 5.6 Hz’ 1H) ’ 4.59 (d ’ </= 5.8 Hz，2H)> 4.18-4.13 (m， 1H)，3.92-3.86 (m，1H)，3.5 3 -3.48 (m，1H)，2.50-2.45 (m，lH)，2.40-2.25 (m，3H)，1.94-l-84(m，lH),1.82- 1.73 (m，1 H)。實例65 1-({[(1Ζ)-1-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-{【（2R，3S)-2-({[U(l，5-二經基-4-酮基-1，4-二氣d比陡-2-基）甲基】胺基}( 酮基）乙醯基]胺基}甲基）-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3_ 基]胺基卜2_酮基亞乙基1胺基}氧基）環丁烷甲酸（C286)

步驟 1: C285 之製備. C176 (750 mg，1.31 mmol) 和C22 0 (5 3 5 mg，1.31 mmol)於無水二甲基甲醯胺（5 mL) 所形成的溶液經N-[(二甲基胺基）（3H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-基氧基）亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽（548 mg ，1.44 mmol)和卩比陡鹽酸鹽（159 mg，1.38 mmol)處理。所得混合物在環溫下攪拌一夜。混合物經乙酸乙酯稀釋，及以水沖洗三次及以食鹽水沖洗一次。有機層在真空下濃縮至矽膠上。於矽膠上層析，使用二氯甲烷-甲醇梯度洗提，得C285之橙色泡沫。產率：717.7 mg，0.75 mmol， 56.9%。LCMS zn/z 963.4 (M + H)+。 -268- 201247661 步驟2-3: C286之製備.C285經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C286，得灰白色固體。層析法 A 得 C286。MS m/z 672.7 (M)+。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.43 (t，J = 5.8 Hz，1H)，9.33 (d，

J = 8.8 Hz，1H) > 8.82-8.79 (m > 1H)，8.14 (s，1H) - 7.49-7.19 (br s，2H)，6.89 (s，1H)，6.74 (s，1H)，5.23 (dd ，J = 8.6，5.5 Hz，1H)，4.46 (d，J = 6.0 Hz - 2H)，4.06-4.01 (m，1H)，3.81-3.75 (m，1H)，3.43 -3.3 5 (m，1H)， 2.47-2.24 (m，4H)，1.93 (m，1H)，1.83 - 1.73 (m，1H) » 實例66 1-({[(1Ζ)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基）-2-{[(2R，3S)-2-({[(1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）羰基]胺基}甲基）-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基】胺基}-2-酮基亞乙 • 基丨胺基}氧基）環戊烷甲酸（C289)

C288

-269- 201247661 步驟1 : C288之製備.C287係經由與實例30途徑 1步驟1 - 9所述類似的方法而製備。C287和C39經由與實例35步驟3所述類似的方法而轉換成C288。產率： 525.1 mg，0.57 mmol，44.7%。LCMS tm/z 920.5 (M + H) +

步驟2-3 : C289之製備.C288經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C289，得灰白色固體。層析法 A 得 C289 » MS m/z 628.5 (M-Η) 。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.18 (t，J = 5.2 Hz，1H)，9.23 (d， J = 9.0 Hz，1H)，7.81 (s，1H)，7.55 (s，1H)，6.92 (s， 1H)，5.22 (dd，J = 9.0，5.5 Hz，1H) « 4.05-3.93 (m，2H) ，3.49-3.42 (m，1H)，2.06- 1.89 (m，4H)，1.76-1.52 (m ，4H)。實例67 φ 2-({[(lZ)-l-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）·2-{[(2ΙΙ，38)-2-{[(3-U(1，5-二羥基-4-酮基-1,4-二氫吡啶-2-基）羰基]胺基}苯甲醯基）胺基】甲基卜4_酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基]胺基卜2_酮基亞乙基]胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C290) Ο

-270- 201247661

C290係經由與實例36所述類似的方法而製備。層析法 A 得 C290。LCMS m/z 72 3 · 3 (M+1)+。1H NMR (400 MHz > DMSO-rf6) δ 9.38 (d > 7=8.6 Hz > 1H)，8.40-8.3 5 (m ，1H)，8.05 - 8.03 (m，1H)，7_92 (s，1H)，7.8 8 -7.86 (m ，1H)，7.68 (s，1H)，7.55-7.51 (m，1H)，7·44 (t， 7=7.8 Hz，1H)，6.81 (s，1H)，5.24 (dd，J=8.6，5.8 Hz ，lH)，4.18-4.08(m，lH)，3.91-3.79(m，lH)，3.50-3.35 (m，1H)，1.45 (s，3H)，1.43 (s，3H)。實例68 2-({【（1乙）-1-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-{[(211，38)-2-({[(3-{[(1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）甲基]胺甲醯基} 苯基）磺醯基]胺基}甲基）_4_酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基】胺基}-2-酮基亞乙基】胺基}氧基）-2-甲基丙酸（C293)

步驛2 C26

h2n

Ah HO气 Ο.

C293 步驟 1: C291 之製備.C9 (500 mg，0.95 mmol)於乙腈（5 mL)所形成的溶液經碳酸氫鈉（410 mg，4.87 mmol) 於水（5 mL)所形成的溶液處理。在所得懸浮液中加入3-( -271 - 201247661 氯磺醯基）苯甲酸（220 mg’ 0.95 mm〇l)。所得混合物在環溫下攪拌30分鐘。反應混合物在真空下濃縮，得C291 之不純的固體。產率：674 mg，0.95 mmol，定量。LCMS m/z 711.3 (M+l)+。步驟 2 : C292之製備. 粗質 C29 1 (674mg，

0.948mmol)、C26 (319mg，0.948mmol)、N-[(二甲基胺基 )(311-[1,2,3]三唑並[4,5-15]吡啶-3-基氧基）亞甲基]-：^-甲基甲銨六氟磷酸鹽（379 mg，0.948 mmol)、和三乙胺（99 mg ，0.948 mmol)於二氯甲烷（15 mL)所形成的溶液在環溫下攪拌2小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液以使反應驟停，及以二氯甲烷萃取（3 X)。合倂的有機層在真空下濃縮，得紅色泡沫。粗產物於Phenomenex HILIC (Diol) 25 0 X 2 1.2 mm 5μ管柱上純化（洗提條件：5%乙醇 /庚烷1.5分鐘；5-1 00%乙醇/庚烷8.5分鐘；維持100%乙醇1分鐘；及接著由100%降低至5%乙醇歷時額外的1.5 分鐘，總共1 2 · 5分鐘。溶劑含有0.1 %甲酸而改性，流速 28.0 mL/分鐘），得C292之淡桃色固體。產率：120 mg， 0·10 mmol，10%。LCMS w/z 1029.8 (M+l)+。步驟3-4 : C293之製備.C292經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C293，得產物之淡黃色固體。層析法 A 得 C293。LCMS 7 73.2 (M+l)+。4 NMR (400 MHz > DMSO-J6) δ 9.40 (t > J = 5.7 Hz，1H)， -272- 201247661 9.19 (d，·7=8·8 Hz，1H)，8.33 (br s ’ 1H) ’ 8.19 (s，1H) ，8.17 (d，/=8.2 Hz，1H)，7.99 (d，/=8.2 Hz，1H)， 7.76 (t，·7=7.8 Hz，1H)，7.43-7.21 (br s ’ 2H)，7.40 (dd ，•/=7.4，3.5 Hz，1H)，7.00 (s，1H)，6.75 (s ’ 1H)， 5.17 (dd » /=8.8 > 5.6 Hz > 1H) · 4.62 (d > 7=5.46 Hz > 2H) ，3.94-3.87 (m，1H) ’ 3.32-3.16 (m ’ 2H)，1.36 (s ’ 6H) 實例69 ({【（1乙）-1-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2-({(211，38)-2-[({[(1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）甲基]胺甲醯基}胺基）甲基]-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基丨胺基）-2-酮基亞乙基】胺基}氧基）乙酸（C296)

OH

步驟1 : CMS之製備.C294係經由與實例30途徑 1針對C176所述類似的方法而製備，接著經由與實例33 步驟6所述類似的方法而轉換成C2 95。產率：0.80 g， -273- 201247661 0.93 mmol，58%。LCMS w/z 861.5 (M + H)+。步驟2-3 : C29 6之製備.C295經由與實例4途徑1 步驟2-3所述類似的方法而轉換成C296。層析法B得 C296。LCMS m/z 605.2 (M + H)+。1H NMR (400 MHz， DMSO-i/6) δ 9.32 (d，《/= 8.6 Hz，1H)，8.14 (s，1H)， 7.28 (br s > 2H) > 7.19 (t > 7=5.1 H z，1H)，6 · 9 7 (s，1H) ，6.8 1 (s，1H)，6.40-6.32 (m > 1H) - 5.20 (dd > 7=8.6 > 5.5 Hz，1H)，4.59 (AB 四重線，·7ΑΒ=16.6 Hz，ΔνΑΒ = 21·2 Hz，2H)，4.32 (d > 7=5.1 Hz，2H)，3.9 8-3.92 (m > 1H) > 3.67-3.58 (m，1H)，3.26-3.16 (m，1H)。實例70 2-(((1-(2-胺基噻唑-4-基）-2-(((2S，3R)-2-((3-((1,5-二羥基-4_酮基-1，4-二氫吡啶-2-基）甲基）脲基）甲基）-4 -酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基）胺基）-2-酮基亞乙基）胺基）氧基）-2-甲基丙酸

標題化合物係利用文中所述之方法製備。生物實驗例 -274- 201247661 爲了分析化合物的生物活性，所擇之實例1至69的化合物之活體外抗菌活性係根據Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI，前 NCCLS)的指導文件藉由最低抑制濃度（MIC)試驗而加以評估。參見：Clinical and

Laboratory Standards Institute 。 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved S t an d ar d - E i gh t h Edition. CLSI document M7-A8 [ISBN 1 -5 623 8 -689- 1 ]. Clinical and Laboratory Standards Institute, 9 4 0 West Valley Road, Suite 1 400，Wayne, Pennsylvania 1 908 7- 1 898 USA, 2006 ; 以及 Clinical and Laboratory Standards Institute.

Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twentieth Informational Supplement. CLSI document M100-S20 [ ISBN 1 -5623 8 -7 1 6-2 ]. Clinical and

Laboratory Standards Institute。. MIC測定法是一種評估化合物的抗菌活性之標準實驗室方法。MIC表示在培育一夜後抑制細菌的可視生長之最低藥物濃度。爲了測量MIC値，一系列藥物濃度（例如 0.06 gg/mL至64 pg/mL)與界定的細菌株一起培育。通常，藥物濃度範圍是分割成2倍增量形式（例如0.06 pg/mL ，0.12 pg/mL，0.25 pg/mL，0.50 pg/mL，1.0 pg/mL 等），各種藥物濃度均分別與約相同數量的細菌一起培育一夜。接著以裸眼檢查各個濃度的藥物功效並與無藥物的對照組相比較而確認抑制細生長的最低藥物濃度之方式測量 -275- 201247661 MIC。通常，細菌在低於MIC的藥物濃度之情況繼續生長且在等於和高於MIC的藥物濃度之情況停止生長。下面表1所示之MIC値係於各個受測化合物均重覆評估二次的分析中得到。當重覆組的値變化相差0-2倍的情況，以二個値中的較低値爲下面報告値。一般而言，如果重覆組的値變化相差大於2倍時，該組分析視爲無效’ 並重覆進行分析直到重覆實驗組之値相差i 2倍。根據上述的CLSI指導文件，各個MIC分析均使用對照生物和參考化合物二者以得到適當品質控制》由這些對照生物和參考化合物所得的MIC値必須落在視爲有效分析的界定範圍內並且被包含在其範圍內。熟悉此項技術人士將明白 MIC値可能且將會隨著各個實驗不同而有變化。一般而言，MIC値通常會因各個實驗不同而有+/- 2倍的變化。雖然對各個化合物和各個微生物分別報導一個Μ IC値，但是讀者不應認爲各個化合物只測試一次。許多化合物均重覆進行數次試驗。表1所報導的數據只是反應出化合物的相對活性’且根據上述指導文件在這些情況可能產生不同的MIC値。下列細菌株係用於上述ΜIC的測量： 1 ) ^ W M {Pseudomonas aeruginosa) UC-12120 · 野生型菌株，標示爲1091-05; 克雷伯氏肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae) ·•杭環丙沙星（Ciprofloxacin)的分離株，表現廣效性卩_內醯胺酶 (ESBL)’臨床分離株’標示爲ι〇〇〇_〇2; 201247661 、、鮑氏不動桿菌（Acinetobacter baumannii)/溶血不勤淳多重抗藥性臨床分離株，標示爲AB-3167。下列結果（表1)係由實例1至69的最終產物得到。 201247661

實例編號 1 ΑΒ-ΜΒΎ ·· MM桿菌 {Pseudomonas aeruginosa) 1091-05 ： MIC (MstRcnt) 0.250 pg/mL AB- AB-MBT : 克雷伯氏肺炎桿菌 {Klebsiella pneumoniae) 1000-02 ： MIC (MstRcnt) 0.250 pg/mL ΑΆ-ΜΆΎ ·· 不動桿菌(Acinetobacter baumannii) AB-3167 · MIC (MstRcnt) 0.500 pg/mL 2 2.00 pg/mL 8.00 pg/mL 8.00 pg/mL 3 0.125 pg/mL 0.250 pg/mL 0.500 pg/rnL 4 0.125 pg/mL 0.125 pg/mL 0.500 pg/mL 5 0_125 pg/mL 4.00 pg/mL 1.00 pg/mL 6 8_00 pg/mL 1.00 pg/mL 7 0.125 pg/niL 8.00 pg/mL 0.500 pg/mL 8 1.00 pg/mL 4.00 pg/mL 1.00 pg/mL 9 4.00 pg/mL 4.00 pg/mL 2.00 pg/mL 10 0.125 pg/mL 0.500 pg/mL 0.250 pg/mL 11 0.500 pg/mL 0.0600 pg/mL 1,00 pg/mL 12 4.00 pg/mL 0.250 pg/mL 16.0 pg/mL 13 0.250 pg/mL 0.125 pg/mL 0.500 pg/mL 14 1.00 pg/mL 0.500 pg/mL 0.500 pg/mL 15 0.250 pg/mL 1.00 μ^πΛ 0.250 pg/mL 16 0.250 pg/mL 0.500 pg/mL 1.00 pg/mL 17 0.125 pg/mL 1.00 pg/mL 1.00 pg/mL 18 0.250 pg/mL 0.500 pg/mL 1.00 pg/mL 19 0.500 pg/mL 1.00 pg/mL 1.00 pg/mL 20 1 ·00 pg/mL 0.500 pg/mL 1.00 pg/mL 21 8.00 pg/mL 64.0 pg/mL >64.0 pg/mL 22 4.00 pg/mL 32.0 pg/mL 16.0 pg/mL 23 1 ·00 pg/mL 0.250 pg/mL 0.250 pg/mL 24 1 _00 pg/inL 16.0 pg/mL 2.00 pg/mL 26 0.125 pg/mL 0.125 pg/mL 0.250 pg/mL 27 1·00 pg/mL 1.00 pg/mL 2.00 pg/mL 28 1.00 pg/mL 0.500 pg/mL 1.00 pg/mL 29 0.250 pg/mL 1.00 pg/mL 0.500 pg/mL 30 0.125 pg/mL 0.125 pg/mL 0_250 pg/mL

-278-

1.00 pg/mL

1.00 pg/mL 0.250 pg/mL 0.125 pg/mL

4.00 pg/mL 0.125 pg/mL

1 _00 pg/mL 2·0 pg/mL 0.250 pg/mL 0.250 pg/mL 0.0600 pg/mL 0.125 pg/mL 0.125 pg/mL 0·250 pg/mL 0.500 pg/mL 0.250 pg/mL 0.125 pg/mL

1.00 pg/mL 0.500 pg/mL 0_125 pg/mL 0.125 pg/mL 0,500 pg/mL 0.250 pg/mL 0·250 pg/mL 0.250 pg/mL 0.500 pg/mL

2.00 pg/mL 0.250 pg/mL 0.250 pg/mL 0.125 pg/mL 32·0 pg/mL

2.00 pg/mL 0.250 pg/mL

1.00 pg/mL 0.500 pg/mL

1.00 pg/mL

2.00 pg/mL 0.500 pg/mL 0.250 pg/mL

1.00 pg/mL

4.00 pg/mL 0.5 pg/mL

1.00 pg/mL 0.500 pg/mL 0.500 pg/mL 0.500 pg/mL 0.500 pg/mL 0.250 pg/mL

4.00 pg/mL

2.00 pg/mL 0.250 pg/mL

1.00 pg/mL 0.500 pg/mL 0.500 pg/mL

2.00 pg/mL 1·00 pg/mL

1.00 pg/mL

2.00 pg/mL

1.000 pg/mL

4.00 pg/mL 0.0600 pg/mL 0.250 pg/mL 0.500 pg/mL

2.00 pg/mL

1.00 pg/mL

1.00 pg/mL 0.250 pg/mL 0.500 pg/mL

1.00 pg/mL 0.500 pg/mL 0.250 pg/mL 0.500 pg/mL 0.250 pg/mL

2.00 pg/mL 0.5 pg/mL

0·500 pg/mL 0.250 pg/mL 0.250 pg/mL 0,125 pg/mL 0.250 pg/mL 0.250 pg/mL 0.500 pg/mL 0.500 pg/mL 0.250 pg/mL 2·00 pg/mL 0·500 pg/mL 0.500 pg/mL 1·00 pg/mL 0.500 pg/mL 0.250 pg/mL 0.250 pg/mL 0·500 pg/mL

1.000 pg/mL

1.00 pg/mL 0.250 pg/mL 0.250 pg/mL 0.250 pg/mL

1.00 pg/mL 0.500 pg/mL 0.500 pg/mL 0.500 pg/mL -279- 201247661

65 0.0600 pg/mL 0.250 pg/mL 0.125 pg/mL 66 0.500 pg/mL 0.125 0.500 ug/mL 67 4.00 pg/mL 4.00 pg/mL 2.00 pg/mL 68 4.00 pg/mL 1.00 pg/mL 4.00 pg/mL 69 0.25 pg/mL 1.00 pg/mL 0.25 pg/mL

-280-

Claims

201247661 七、申請專利範圍： 1.—種式（I)所示化合物：

Φ 或其藥學上可接受的鹽，其中 R1和R2分別獨立地爲氫、任意經取代的（C/C6)烷基、或苯基（Ci-cj烷基，其中該苯基（C^Cd烷基的苯基和 (Ci-CJ烷基是任意地經取代；或 R1和R2與彼所相連的碳原子一起形成任意經取代的 (C3-C6)環烷基或任意經取代的4-6員雜環； E 是 C(H) 、 C(F) 、 C(C1)、或 N ; • X 是-0-C( = 0)-、-NH-C( = 0)-、-NH-S02-、-NH-C( = N- CN)-、-NH-T-、或三唑； L 是不存在、-(CH2)P-、-(CH2)p-NH-(CH2)q-、 -(CH2)p-0-(CH2)q-、-(CH2)p-C( = 0)-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-NH-C( = 0)-(CH2)q- ' -CH(CH3)-NH-C( = 0)-(CH2)q- ' -(CH2)p-NH-C( = 0)-NH-(CH2)q- ' - C H (C H 3) - N H - C (= O)-N H-(CH2)q-、-(CH2)p-T-S02-NH-(CH2)q_、- (C H 2) p - T - (C H 2) q-、-(CH2)p-T-C( = 0)-NH-(CH2)q- 、 -(CH2)p-T-(CH2)q-NH- C( = 0)- 、 -NH-(CH2)p-T- 、 -0-(CH2)p-T- 、 -(CH2)p-Y- -281 - 201247661 C( = 0)-(CH2)q-、或-(CHJp-Y^CHOq-; τ是任意經取代的苯基或任意經取代的5或6員雜芳基； Υ是任意經取代的4-6員雜環； Ρ和q分別獨立地爲〇、1、2、或3 ;

A是或〇 :及 R3是氫、（C1-C3)院基、或OH; 其先決條件是式（I)不包含2-(((1-(2-胺基噻唑-4-基）-2-(((23,311)-2-((3-((1，5-二羥基-4-酮基-1，4-二氫吡啶-2-基 )甲基）脲基）甲基）-4-酮基-1-磺酸基氮雜環丁烷-3-基）胺基 )-2-酮基亞乙基）胺基）氧基）-2-甲基丙酸。 2.—種式（IA)所示化合物：

其中 R1和R2分別獨立地爲氫、任意經取代的（CrCd烷基、或苯基（Ci-Ce)烷基’其中該苯基（Ci-C6)烷基的苯基和 (CrCd烷基是任意地經取代；或 R 1和R2與彼所相連的碳原子一起形成任意經取代的 -282- 201247661 (C3-C6)環烷基或任意經取代的4-6員雜環； E 是 C(H) 、 C(F) 、 C(C1)、或 N ; X 是-0-C( = 0)·、-NH-C( = 0)-、-NH-S02-、-NH-C( = N- CN)-、-NH-T-、或三唑；

L 是不存在、-(CH2)P-、_(CH2)p-NH-(CH2)q-、 -(CH2)p-0-(CH2)q-、-(CH2)p-C( = 0)-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-NH-C( = 0)-(CH2)q- ' -CH(CH3)-NH-C( = 0)-(CH2)q- ' -(CH2)p-NH-C( = 0)-NH-(CH2)q- ' - C H (C H 3 ) - N H - C (= O)-N H-(CH2)q- ' -(CH2)p-T-S02-NH-(CH2)q-、- ( C H 2 ) p - T - ( C H 2) q- 、-(CH2)P-T-C( = 0)-NH-(CH2)q- 、 -(CH2)P-T-(CH2)q-NH- C( = 0)- 、 -NH-(CH2)P-T- 、 -0-(CH2)p-T- 、 -(CH2)P-Y- C( = 0)-(CH2)q-、或-(CH2)p-Y-(CH2)q-; T是任意經取代的苯基或任意經取代的5或6員雜芳基； Y是任意經取代的4-6員雜環； P和q分別獨立地爲〇、1、2、或

R3是氫' (G-CO烷基、或OH。 3.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中E是 C(H)。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 -283- 201247661

A是 0 ，及R3是OH。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中χ是 -NH-C( = 0)-。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中L是 -(CH2)p-NH-(CH2)q- ; p 是 0，且 q 是 1。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1和R2 與彼所相連的碳原子一起形成（C3-C6)環烷基。 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1和r2 分別是甲基。 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X是 -0-C( = 0)- » 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中L是不存在、-(CH2)p-NH-C( = 0)-(CH2)q-、-(CH2)p-NH-(CH2)q- ' -(CH2)p-C( = 0)-NH-(CH2)q-、或-(CHdp-T-iCHJq-，其中 τ 是異噁唑、噁唑、噻唑、或嘧啶。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中L是不存在、-(CH2)r-T-(CH2)s-、-(CHdp-NH-CpC^-iCHOq-、 -CH(CH3)-NH-C( = 〇)-NH-(CH2)q- 、 - C Η (C Η 3) - Ν Η - C (= Ο)- (CH2)q- 、 -(CH2)p-C( = 0)-NH-(CH2)q-、或-(CH2)P-T- C( = 0)-NH-(CH2)q-。 12. —種如下式所示之化合物： -284- 201247661

或其藥學上可接受的鹽。 1 3 . —種如下式所示之化合物：

OH ΙΛ 0 Ώ OH

Ο 或其藥學上可接受的鹽。 1 4. 一種如下式所示之化合物：

OH

或其藥學上可接受的鹽。 15. —種藥學組成物，其包括如申請專利範圍第1至 1 4項中任一項之化合物，且混合至少一種藥學上可接受的載劑。 1 6. —種如申請專利範圍第1至1 4項中任一項之化合物之用於製造供治療細菌感染的藥物之用途。 -285- 201247661 四、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：無 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無

-3- 201247661 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：式I

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