CN103228652B - 单环内酰胺类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新类型的单环内酰胺衍生物及其用于治疗细菌感染的用途。

Description

单环内酰胺类
发明领域
本发明涉及可用于治疗细菌感染、尤其是革兰式阴性感染的新颖的单环内酰胺衍生物。本发明还涉及使用该化合物用于治疗细菌感染的方法，以及包含该化合物的药物组合物和药物组合。
发明背景
单环内酰胺是一类抗菌剂，其含有单环β-内酰胺环，这不同于其他β-内酰胺类的与额外的环相稠合的β-内酰胺类(例如头孢菌素类、碳青霉烯类和青霉素类)。药物氨曲南是上市的单环内酰胺的一个实例；卡芦莫南是另一实例。此领域的早期研究是由Squibb Institute forMedical Research的人员所进行的：Cimarusti,C.M.&R.B.Sykes:Monocyclicβ-lactam antibiotics.Med.Res.Rev.1984,4,1-24。尽管所选择的单环内酰胺发现于25年前，但是仍然持续需要新的抗生素以对抗越来越多的抗药性生物体。
虽然不限于本发明，但据信本发明的单环内酰胺经由利用铁载体-单环内酰胺共轭体而在细菌内展现铁摄取机制。现有技术信息请参见：M.J.Miller等，BioMetals(2009),22(1),61-75。
β-内酰胺抗生素(包括单环内酰胺)的作用机制一般已为本领域技术人员所公知，涉及一或多种青霉素结合蛋白质(PBP)的抑制，然而本发明不受限于任何理论。PBP涉及肽聚糖的合成，而肽聚糖是细菌细胞壁的主要成分。
发明概述
新类型的单环内酰胺已被发现。这些化合物或其药学上可接受的盐如下式(I)所示：
其中
R1和R2各自独立地为氢、任选被取代的(C1-C6)烷基或苯基(C1-C6)烷基，其中该苯基(C1-C6)烷基的苯基和(C1-C6)烷基部分是任选被取代的；或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C3-C6)环烷基或任选被取代的4-6元杂环；
E是C(H)、C(F)、C(Cl)或N；
X是-O-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-NH-SO2-、-NH-C(=N-CN)-、-NH-T-或三唑；
L是不存在、-(CH2)p-、-(CH2)p-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-O-(CH2)q-、-(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-、-CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-、-(CH2)p-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-、-CH(CH3)-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-T-SO2-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-T-(CH2)q-、-(CH2)p-T-C(=O)-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(=O)-、-NH-(CH2)p-T-、-O-(CH2)p-T-、-(CH2)p-Y-C(=O)-(CH2)q-或-(CH2)p-Y-(CH2)q-；
T是任选被取代的苯基或任选被取代的5-或6-元杂芳基；
Y是任选被取代的4-6元杂环；
p和q各自独立地为0、1、2或3；
A是或且
R3是氢、(C1-C3)烷基或OH；
条件是式(I)不包含2-(((1-(2-氨基噻唑-4-基）-2-(((2S，3R)-2-((3-((1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)脲基)甲基)-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供治疗患者的细菌感染的方法，该方法包括对需要此治疗的患者给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供治疗患者的革兰式阴性细菌感染(以及由此感染所引起的病症)的方法，所述感染包括医院性肺炎、泌尿道感染、全身性感染(菌血症和败血症)、皮肤和软组织感染、手术感染、腹内感染、肺部感染(包括患有囊性纤维化的患者的感染)，该方法包括对需要此治疗的患者给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。革兰式阴性生物体的实例包括铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯氏菌、大肠杆菌和鲍氏不动杆菌。
另一方面，本发明提供治疗患者的革兰式阴性细菌感染(以及由此感染所引起的病症)的方法，所述感染包括幽门螺杆菌(及后续的相关的胃肠道并发症，例如消化性溃疡病、胃癌发生等)、心内膜炎、糖尿病性足部感染、骨髓炎、与烧伤或创伤相关的感染、来自装置(例如导管)的感染、眼部感染、耳部感染和中枢神经系统感染，该方法包括对需要此治疗的患者给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。革兰式阴性生物体的实例包括铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯氏菌、大肠杆菌和鲍氏不动杆菌。
另一方面，本发明提供式(I)化合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
另一方面，本发明提供式(I)化合物在制备用于治疗革兰式阴性细菌感染(以及由此感染所引起的病症)的药物中的用途，所述感染包括医院性肺炎、泌尿道感染、全身性感染(菌血症和败血症)、皮肤和软组织感染、手术感染、腹内感染、肺部感染(包括患有囊性纤维化的患者的感染)。
另一方面，本发明提供式(I)化合物在制备用于治疗治疗革兰式阴性细菌感染(以及由此感染所引起的病症)的药物中的用途，所述感染包括幽门螺杆菌(及后续的相关的胃肠道并发症，例如消化性溃疡病、胃癌发生等)、心内膜炎、糖尿病性足部感染、骨髓炎、与烧伤或创伤相关的感染、来自装置(例如导管)的感染、眼部感染、耳部感染和中枢神经系统感染。
发明详述
本文的标题只是用于帮助读者阅读。绝无意用于以任何方式限制本发明或权利要求书。
一方面，本发明提供式(IA)化合物
式(IA)
其中
R1和R2各自独立地为氢、任选被取代的(C1-C6)烷基或苯基(C1-C6)烷基，其中该苯基(C1-C6)烷基的苯基和(C1-C6)烷基部分是任选被取代的；或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C3-C6)环烷基或任选被取代的4-6元杂环；
E是C(H)、C(F)、C(Cl)或N；
X是-O-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-NH-SO2-、-NH-C(=N-CN)-、-NH-T-或三唑；
L是不存在、-(CH2)p-、-(CH2)p-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-O-(CH2)q-、-(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-、-CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-、-(CH2)p-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-、-CH(CH3)-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-T-SO2-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-T-(CH2)q-、-(CH2)p-T-C(=O)-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(=O)-、-NH-(CH2)p-T-、-O-(CH2)p-T-、-(CH2)p-Y-C(=O)-(CH2)q-或-(CH2)p-Y-(CH2)q-；
T是任选被取代的苯基或任选被取代的5-或6-元杂芳基；
Y是任选被取代的4-6元杂环；
p和q各自独立地为0、1、2或3；
A是或且
R3是氢、(C1-C3)烷基或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2独立地为(C1-C6)烷基；X是-O-C(=O)-；L是-(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-、-CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-或-(CH2)p-T-(CH2)q-，其中T是异噁唑、噻唑或嘧啶；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是-O-C(=O)-；L是-(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是-O-C(=O)-；L是-CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-；q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是-O-C(=O)-；L是-(CH2)p-T-(CH2)q-，其中T是异噁唑、噻唑或嘧啶；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2独立地为(C1-C6)烷基；X是三唑；L是不存在或-(CH2)p-O-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是三唑；L是不存在；A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是三唑；L是-(CH2)p-O-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2独立地为(C1-C6)烷基；X是-NH-SO2-；L是-(CH2)p-NH-(CH2)q-或-(CH2)p-T-C(=O)-NH-(CH2)q-，其中T是苯基；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是-NH-SO2-；L是-(CH2)p-NH-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是-NH-SO2-；L是-(CH2)p-T-C(=O)-NH-(CH2)q-，其中T是苯基；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2独立地为(C1-C6)烷基；X是-NH-T-；L是-(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-；T是吡啶；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是-NH-T-；L是-(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-；T是吡啶；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2独立地为(C1-C6)烷基；X是-NH-C(=N-CN)-；L是-(CH2)p-NH-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是-NH-C(=N-CN)-；L是-(CH2)p-NH-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2独立地为(C1-C6)烷基；X是-NH-C(=O)-；L是不存在、-(CH2)p-、-(CH2)p-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-O-(CH2)q-、-(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-、-CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-、-CH(CH3)-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-T-(CH2)q-、-(CH2)p-T-C(=O)-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(=O)-、-(CH2)p-T-SO2-NH-(CH2)q-、-NH-(CH2)p-T-、-O-(CH2)p-T-、-(CH2)p-Y-C(=O)-(CH2)q-或-(CH2)p-Y-(CH2)q-；T是异噁唑、噁唑、嘧啶、噻唑或苯基；p、q、Y和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是-NH-C(=O)-；L是不存在；A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-；A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-NH-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1是氢；R2是异丁基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-NH-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-O-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是-NH-C(=O)-；L是-CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-；q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是-NH-C(=O)-；L是-CH(CH3)-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-；q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-T-(CH2)q-；T是异噁唑、噁唑、嘧啶或噻唑；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-T-C(=O)-NH-(CH2)q-；T是苯基；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(=O)-；T是苯基；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-T-SO2-NH-(CH2)q-；T是苯基；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是-NH-C(=O)-；L是-NH-(CH2)p-T-；T是异噁唑、噁唑、嘧啶或噻唑；p和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是-NH-C(=O)-；L是-O-(CH2)p-T-；T是异噁唑、噁唑、嘧啶或噻唑；p和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-Y-C(=O)-(CH2)q-；Y是氮杂环丁烷；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2各自是甲基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-Y-(CH2)q-；Y是氮杂环丁烷；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(Cl)或N；R1和R2独立地为(C1-C6)烷基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-NH-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(Cl)或N；R1是氢或甲基；R2是甲基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-NH-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1是氢；R2是苯基(C1-C6)烷基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-NH-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1是氢；R2是苄基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-NH-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C3-C6)环烷基；X是-O-C(=O)-；L是-(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-、-CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-或-(CH2)p-T-(CH2)q-，其中T是异噁唑、噻唑或嘧啶；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是-O-C(=O)-；L是-(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是-O-C(=O)-；L是-CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-；q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是-O-C(=O)-；L是-(CH2)p-T-(CH2)q-，其中T是异噁唑、噻唑或嘧啶；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C3-C6)环烷基；X是三唑；L是不存在或-(CH2)p-O-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是三唑；L是不存在；A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是三唑；L是-(CH2)p-O-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C3-C6)环烷基；X是-NH-SO2-；L是-(CH2)p-NH-(CH2)q-或-(CH2)p-T-C(=O)-NH-(CH2)q-，其中T是苯基；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是-NH-SO2-；L是-(CH2)p-NH-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是-NH-SO2-；L是-(CH2)p-T-C(=O)-NH-(CH2)q-，其中T是苯基；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C3-C6)环烷基；X是-NH-T-；L是-(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-；T是吡啶；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是-NH-T-；L是-(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-；T是吡啶；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C3-C6)环烷基；X是-NH-C(=N-CN)-；L是-(CH2)p-NH-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是-NH-C(=N-CN)-；L是-(CH2)p-NH-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C3-C6)环烷基；X是-NH-C(=O)-；L是不存在、-(CH2)p-、-(CH2)p-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-O-(CH2)q-、-(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-、-CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-、-CH(CH3)-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-T-(CH2)q-、-(CH2)p-T-C(=O)-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(=O)-、-(CH2)p-T-SO2-NH-(CH2)q-、-NH-(CH2)p-T-、-O-(CH2)p-T-、-(CH2)p-Y-C(=O)-(CH2)q-或-(CH2)p-Y-(CH2)q-；T是异噁唑、噁唑、嘧啶、噻唑或苯基；p、q、Y和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是-NH-C(=O)-；L是不存在；A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-；A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-NH-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-O-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是-NH-C(=O)-；L是-CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-；q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是-NH-C(=O)-；L是-CH(CH3)-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-；q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-T-(CH2)q-；T是异噁唑、噁唑、嘧啶或噻唑；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-T-C(=O)-NH-(CH2)q-；T是苯基；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(=O)-；T是苯基；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-T-SO2-NH-(CH2)q-；T是苯基；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是-NH-C(=O)-；L是-NH-(CH2)p-T-；T是异噁唑、噁唑、嘧啶或噻唑；p和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是-NH-C(=O)-；L是-O-(CH2)p-T-；T是异噁唑、噁唑、嘧啶或噻唑；p和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-Y-C(=O)-(CH2)q-；Y是氮杂环丁烷；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-Y-(CH2)q-；Y是氮杂环丁烷；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的4-6元杂环；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-NH-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物，其中E是C(H)；R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成四氢吡喃；X是-NH-C(=O)-；L是-(CH2)p-NH-(CH2)q-；p、q和A如式(IA)中所定义；且R3是氢或OH。
另一方面，本发明提供下列化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供下列化合物：
或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供下列化合物：
或其药学上可接受的盐。
式(I)和式(IA)化合物展现抗菌活性、尤其是对抗革兰式阴性生物体。其可用于治疗哺乳动物、尤其是人类的细菌感染。所述化合物也可以用于兽医应用，例如治疗家畜和宠物的感染。
式(I)和式(IA)化合物可用于治疗各种感染；尤其是革兰式阴性感染(以及由此感染所引起的病症)，包括医院性肺炎、泌尿道感染、全身性感染(菌血症和败血症)、皮肤和软组织感染、手术感染、腹内感染、肺部感染(包括患有囊性纤维化的患者的感染)、幽门螺杆菌(及后续的相关的胃肠道并发症，例如消化性溃疡病、胃癌发生等)、心内膜炎、糖尿病性足部感染、骨髓炎、与烧伤或创伤相关的感染、来自装置(例如导管)的感染、眼部感染、耳部感染和中枢神经系统感染。革兰式阴性生物体的实例包括铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯氏菌、大肠杆菌和鲍氏不动杆菌。可用于本发明方法的优选的式(IA)化合物是实施例4、26和30。
为了简化给药，化合物通常与至少一种赋形剂混合并配制成药物剂型。所述的药物剂型的实例包括片剂、胶囊、注射用溶液/悬浮液、吸入用气溶胶、及用于口服摄取的溶液/悬浮液。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包含式(IA)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供治疗患者的细菌感染的方法，其包括对需要此治疗的患者给予治疗有效量的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供治疗患者的革兰式阴性细菌感染(以及由此感染所引起的病症)的方法，所述感染包括医院性肺炎、泌尿道感染、全身性感染(菌血症和败血症)、皮肤和软组织感染、手术感染、腹内感染、肺部感染(包括患有囊性纤维化的患者的感染)，该方法包括对需要此治疗的患者给予治疗有效量的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐。革兰式阴性生物体的实例包括铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯氏菌、大肠杆菌和鲍氏不动杆菌。可用于本发明方法的优选的式(IA)化合物是实施例4、26和30。
另一方面，本发明提供治疗患者的革兰式阴性细菌感染(以及由此感染所引起的病症)的方法，所述感染包括幽门螺杆菌(及后续的相关的胃肠道并发症，例如消化性溃疡病、胃癌发生等)、心内膜炎、糖尿病性足部感染、骨髓炎、与烧伤或创伤相关的感染、来自装置(例如导管)的感染、眼部感染、耳部感染和中枢神经系统感染，该方法包括对需要此治疗的患者给予治疗有效量的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐。革兰式阴性生物体的实例包括铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯氏菌、大肠杆菌和鲍氏不动杆菌。可用于本发明方法的优选的式(IA)化合物是实施例4、26和30。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。可用在制备用于治疗细菌感染的药物的优选的式(IA)化合物是实施例4、26和30。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物在制备用于治疗革兰式阴性细菌感染(以及由此感染所引起的病症)的药物中的用途，所述感染包括医院性肺炎、泌尿道感染、全身性感染(菌血症和败血症)、皮肤和软组织感染、手术感染、腹内感染、肺部感染(包括患有囊性纤维化的患者的感染)。可用在制备用于治疗革兰式阴性细菌感染的药物的优选的式(IA)化合物是实施例4、26和30。
另一方面，本发明提供式(IA)化合物在制备用于治疗革兰式阴性细菌感染(以及由此感染所引起的病症)的药物中的用途，所述感染包括幽门螺杆菌(及后续的相关的胃肠道并发症，例如消化性溃疡病、胃癌发生等)、心内膜炎、糖尿病性足部感染、骨髓炎、与烧伤或创伤相关的感染、来自装置(例如导管)的感染、眼部感染、耳部感染和中枢神经系统感染。可用在制备用于治疗革兰式阴性细菌感染的药物的优选的式(IA)化合物是实施例4、26和30。
另一方面，本发明提供药物组合(combination)，其包含式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐和一或多种额外的抗菌剂。本发明化合物与一或多种额外的抗菌剂的组合使用可同时、分开或依序地使用。所述的额外的抗菌剂选自β-内酰胺类、喹诺酮类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、糖肽类、脂肽类、大环内酯类、酮内酯类、链阳性菌素类、氨丝霉素类(anasamycin)、噁唑烷酮类、多粘菌素类、青霉素类、叶酸通道抑制剂、苯丙醇类(phenicol)、四环霉素类和林可酰胺类抗生素。
另一方面，本发明提供药物组合，其包含式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐和额外的抗菌剂，其中该抗菌剂是β-内酰胺抗菌剂。所述的β-内酰胺抗菌剂选自青霉素类、头霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环内酰胺和β-内酰胺酶抑制剂或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合。优选的β-内酰胺酶抑制剂包括但不限于三唑巴坦、克维拉酸、舒巴坦、NXL-104、NXL-105和MK-7655。优选的β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂是CXA-201。优选的式(IA)化合物是实施例4、26或30。
另一方面，本发明提供药物组合，其包含式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐和额外的抗菌剂，其中该抗菌剂选自克林霉素、甲硝唑、氨苄西林、哌拉西林、四环素、多西环素、替吉环素、TP-434、PTK-0796、庆大霉素、阿米卡星、ACHN-490、阿奇霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑、粘菌素、多粘菌素B(polylmyxin B)、亚胺培南、美罗培南、多利培南、厄他培南、头孢他啶、头孢唑啉、头孢吡肟、头孢泊肟和第三代头孢菌素。优选的式(IA)化合物是实施例4、26或30。
另一方面，本发明提供药物组合，其包含式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐和额外的抗菌剂，其中该抗菌剂是头孢吡肟。优选的药物组合是实施例4、26或30与头孢吡肟。
另一方面，本发明提供药物组合，其包含式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐和额外的抗菌剂，其中该抗菌剂是美罗培南。优选的药物组合是实施例4、26或30与美罗培南。
另一方面，本发明提供药物组合物(composition)，其包含本文中所述的药物组合(combination)及至少一种药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供治疗患者的革兰式阴性细菌感染(以及由此感染所引起的病症)的方法，所述感染包括医院性肺炎、泌尿道感染、全身性感染(菌血症和败血症)、皮肤和软组织感染、手术感染、腹内感染、肺部感染(包括患有囊性纤维化的患者的感染)，该方法包括对需要此治疗的患者给予治疗有效量的本文中所述的药物组合。革兰式阴性生物体的实例包括铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯氏菌、大肠杆菌和鲍氏不动杆菌。
另一方面，本发明提供治疗患者的革兰式阴性细菌感染(以及由此感染所引起的病症)的方法，所述感染包括幽门螺杆菌(及后续的相关的胃肠道并发症，例如消化性溃疡病、胃癌发生等)、心内膜炎、糖尿病性足部感染、骨髓炎、与烧伤或创伤相关的感染、来自装置(例如导管)的感染、眼部感染、耳部感染和中枢神经系统感染，该方法包括对需要此治疗的患者给予治疗有效量的本文中所述的药物组合。革兰式阴性生物体的实例包括铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯氏菌、大肠杆菌和鲍氏不动杆菌。
另一方面，本发明提供本文中所述的药物组合在制备用于治疗革兰式阴性细菌感染(以及由此感染所引起的病症)的药物中的用途，所述感染包括医院性肺炎、泌尿道感染、全身性感染(菌血症和败血症)、皮肤和软组织感染、手术感染、腹内感染、肺部感染(包括患有囊性纤维化的患者的感染)。
另一方面，本发明提供本文中所述的药物组合在制备用于治疗革兰式阴性细菌感染(以及由此感染所引起的病症)的药物中的用途，所述感染包括幽门螺杆菌(及后续的相关的胃肠道并发症，例如消化性溃疡病、胃癌发生等)、心内膜炎、糖尿病性足部感染、骨髓炎、与烧伤或创伤相关的感染、来自装置(例如导管)的感染、眼部感染、耳部感染和中枢神经系统感染。
定义
除非特别指明，在包括权利要求书的全篇说明书中所用的术语的定义如下文所述。复数和单数应可交换使用，而非表示数量。
本文中所使用的术语“(C1-C6)烷氧基”意指经由氧原子而与母体分子部分相连接的如本文中所定义的(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文中所使用的术语“(C1-C6)烷基”意指含1至6个碳原子的支链或直链的烷基。(C1-C6)烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基和己基。(C1-C6)烷基可以任选地被至多3个选自卤素、氰基、-ORa、-SRa和-NRaRb的取代基所取代，其中Ra和Rb各自独立地为氢或(C1-C6)烷基。
本文中所使用的术语“(C1-C3)烷基”意指含1至3个碳原子的支链或直链的烷基，其包括甲基、乙基、丙基和异丙基。(C1-C3)烷基可以任选地被一个选自卤素、氰基、-ORa、-SRa和-NRaRb的取代基所取代，其中Ra和Rb各自独立地为氢或(C1-C6)烷基。
本文中所使用的术语“氰基”意指CN基团。
本文中所使用的术语“卤代”或“卤素”意指-F、-Cl、-Br和-I。
本文中所使用的术语“苯基(C1-C6)烷基”意指经由本文中所定义的(C1-C6)烷基而与母体分子相连接的苯基。苯基(C1-C6)烷基的代表性实例包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和4-苯基丁基。苯基(C1-C6)烷基的苯基可以任选地被1至5个选自下列的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、羟基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、磷酸基(phosphate)、氧代、-SO2NR4、-(CH2)m-N-C(O)-R4、-(CH2)m-C(O)-N-R4、-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-SR4、-SO2R4和-NR4R5，其中R4和R5各自独立地选自氢或如上所定义的任选被取代的(C1-C6)烷基，并且m是0-4。此外，苯基(C1-C6)烷基的(C1-C6)烷基也可以任选地被1至3个取代基所取代，其中该取代基选自卤素、氰基、-ORa、-SRa和-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为氢或(C1-C6)烷基。
术语“4-6元杂环基环”、“4至6元杂环基环”或“4-6元杂环”意指任何含有选自氧、氮或硫的杂原子的4元环；或含有下列杂原子的5或6元环：1、2或3个氮原子；1个氧原子；1个硫原子；1个氮原子和1个硫原子；1个氮原子和1个氧原子；在不相邻位置的2个氧原子；在不相邻位置的1个氧原子和1个硫原子；或在不相邻位置的2个硫原子。所述的5元环含有0至1个双键，所述的6元环含有0至2个双键。本发明的杂环包括但不限于氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、哌啶、吡咯啶、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、哌嗪、吗啉、四氢三嗪、四氢吡唑、四氢噁唑、四氢噁嗪、硫代吗啉和四氢嘧啶。本发明的杂环基环任选地被1、2或3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、羟基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、磷酸基、氧代、SO2NR4、-(CH2)m-N-C(O)-R4、-(CH2)m-C(O)-N-R4、-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-SR4、-SO2R4和-NR4R5，其中R4和R5各自独立地选自氢或如上所定义的任选被取代的(C1-C6)烷基，并且m是0-4。所述的取代基可相同或不同，且可位于环中化学上允许的任何位置。所述的杂环基环中的任何氮原子可以任选地被(C1-C6)烷基所取代，若此取代是化学上允许的话。此外，本发明包含杂环中所含的任何氮原子经二个独立的如上所定义的(C1-C6)烷基所取代，以形成季胺或铵阳离子。
术语“羟基”意指OH基团。
术语“硝基”在本文中意指NO2基团。
术语“氧代”在本文中意指=O。
术语“任选被取代的苯基”意指可以任选地被1-5个独立地选自下列的取代基所取代的苯基环：卤素、氰基、硝基、羟基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、磷酸基、-SO2NR4、-(CH2)m-N-C(O)-R4、-(CH2)m-C(O)-N-R4、-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-SR4、-SO2R4和-NR4R5，其中R4、R5和m如上所定义。
本文中所使用的术语“5-至6-元杂芳基”、“5-6元杂芳基环”或“5-6元杂芳基”意指含有一或多个杂原子的5或6元芳族环。这些芳族环可含有1、2或3个氮原子；1个氧原子；1个硫原子；1个氮原子和1个硫原子；或1个氮原子和1个氧原子。所述的5-至6-元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。本发明的杂芳基环任选地被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、羟基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、磷酸基、-SO2NR4、-(CH2)m-N-C(O)-R4、-(CH2)m-C(O)-N-R4、-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-SR4、-SO2R4和-NR4R5，其中R4、R5和m如上所定义。
术语“治疗有效量”意指式(I)化合物当给予至患者时产生所需的效果的量。实例包括，但不限于：减轻与细菌感染有关的病征的严重度、减少受感染组织中的细菌数和/或防止受感染组织中的细菌数增加、消除细菌、及防止与感染有关的患者死亡率。
术语“患者”意指温血动物，例如天竺鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、猫、兔、狗、猴、黑猩猩、猪、牛、人类等。
术语“治疗”意指化合物消除、减轻或减缓患者的细菌感染(或病症)进展或任何与该疾病有关的组织损伤的能力。需要明白的是还包括包含在手术、牙科疗程等之前的预防性使用，在这些疗程中健康护理专家经常给予抗生素以减少感染的可能性。
术语“药学上可接受”表示物质或组合物必须与其他成分(包括制剂)和/或以其治疗的哺乳动物在化学/或毒理学上相容。
术语“药学上可接受的载体”或“载体”意指任何类型的无毒性、惰性固体、半固体或液态填料、稀释剂、包覆材料或配制助剂。可用作药学上可接受的载体的材料的一些范例是糖类例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；可可脂和栓剂用蜡；油类例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；甘醇类例如丙二醇；酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗食盐水；Ringer氏液；乙醇；和磷酸盐缓冲液；以及其他无毒性、相容的润湿剂例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，并且可根据熟悉配制技术人士的判断，组合物中也可以存在有色料、脱膜剂、涂覆剂、增甜剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
术语“异构体”意指“立体异构体”和/或“几何异构体”，其定义如下文所述。
术语“立体异构体”意指具有一或多个手性中心且每个手性中心可分别以R或S构型存在的化合物。立体异构体包括所有非对映异构体、对映异构体和差向形式，以及其外消旋物和混合物。
术语“几何异构体”意指化合物可以顺式(cis)、反式(trans)、同(syn)、反(anti)、异侧(entgegen)(E)和同侧(zusammen)(Z)形式及其混合物存在。
式(I)化合物、式(IA)化合物和本发明化合物等用语在本文中交互使用，应视为同义词。
本文中所使用的短语“药学上可接受的盐”，除非特别指明，包括可存在于本发明化合物中的酸性或碱性基团的盐。在性质上为碱性的本发明的化合物可与多种无机酸和有机酸形成许多种盐类。可用于制备此种碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是可形成无毒性酸加成盐的酸，所述的无毒性酸加成盐即含有药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(pamoate)[即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。除了上述的酸以外，含有碱性部分(例如氨基)的本发明的化合物可与多种氨基酸形成药学上可接受的盐。
本发明还涉及本发明化合物的碱加成盐，包括但不限于由下列药学上可接受的阳离子所衍生的盐：例如，碱金属阳离子(例如钾和钠)及碱土金属阳离子(例如钙和镁)、铵或水溶性胺加成盐(例如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺))和低级烷醇铵及药学上可接受的有机胺的其他碱盐。所述适合的碱盐的非限定性实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素(benzathine)、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐(diolamine)、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐(olamine)、钾盐、钠盐、氨丁三醇和锌盐。也可以形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐、半钙盐和半钠盐。
适合的盐的综述请参见Stahl和Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。制备本发明化合物的药学上可接受的盐的方法是众所周知的。其详细说明如下文实施例1至69。
一些式(I)化合物可以几何异构体形式存在。式(I)化合物可具有一或多个不对称中心，因而存在有二或多个立体异构体。本发明包含式(I)化合物所有的单独的立体异构体和几何异构体及其混合物。单独的对映异构体可经由手性分离或于合成中使用相关的对映异构体而得到。
此外，本发明化合物可以未溶剂化的形式存在，并以与药学上可接受的溶剂(例如水(水合物)、乙醇等)形成的溶剂合物的形式存在。通常，对本发明目的而言，溶剂合物的形式视为等同于未溶剂化的形式。化合物也可以以一或多种结晶状态存在，即多晶形，或其可以非晶形固体的形式存在。所有上述的形式均涵盖在权利要求书内。
本发明还涉及本发明化合物的前体药物。因此，本发明化合物的一些本身可能具有极少或不具有药理活性的衍生物当给予至接受者体内或接受者体上时，可通过例如水解裂解而转化成具有所需活性的本发明化合物。所述的衍生物称为“前体药物”。前体药物的使用的其他信息可见于Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACSSymposium Series(T.Higuchi和W.Stella)和BioreversibleCarriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(Ed.E.B.Roche,American Pharmaceutical Association)。
本发明亦涵盖带有保护基的本发明化合物。本领域技术人员将会理解本发明化合物也可以制备成具有一些保护基，而这些保护基可用于纯化和贮存且可在给予至患者之前移除。官能团的保护和脱保护描述于“Protective Groups in Organic Chemistry”,J.W.F.McOmie编辑,Plenum Press(1973)和“Protective Groups in Organic Synthesis”,第4版,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(2007)。
本发明亦包含同位素标记的化合物，其与式(I)化合物相同，除了其中一或多个原子为具有与天然界主要发现的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子所取代之外。可引入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物、其前体药物或该化合物的药学上可接受的盐均在本发明的范围内。一些本发明的同位素标记的化合物(例如含有放射性同位素(例如3H和14C)的化合物)可用于药物和/或底物组织分布分析。氚化的同位素(即3H)和碳-14同位素(即14C)由于其容易制备及易检测性因而特别适宜。此外，以较重的同位素(例如氘，即2H)取代由于其具有较大的代谢稳定性(例如较长的体内半衰期或较低的剂量需求)因而可提供一些治疗上的优点，并因此在某些情况较为适宜。其他信息可参见：M.B.Fisher等，Curr.Op.Drug Disc.Dev.2006,9(1),101-109。本发明的同位素标记的化合物及其前体药物通常可根据下文中方案和/或实施例中所揭示的步骤，以可容易获得的同位素标记剂取代非同位素标记剂而加以制备。
式(I)化合物含有如下所示的氮杂环丁酮部分：
此外，氮杂环丁酮部分的2个碳原子含有手性中心，标示为*。因此，本发明化合物可以外消旋物、顺式和反式非对映异构体的混合物、顺式对映异构体的混合物或反式对映异构体的混合物的形式存在。本发明亦涵盖单一顺式对映异构体或单一反式对映异构体，其中该对映异构过量值(“ee”)是≥90%。优选的ee值是95%至98%，最优选的ee值是≥99%。4种对映异构体分别标示为(R,R)、(S,S)、(R,S)或(S,R)。除非特别指明，权利要求书涵盖所有4种对映异构体及其任何组合。
式(I)化合物含有吡啶酮或吡啶鎓(pyridinium)环，以式(I)中的“A”表示。当“A”是吡啶酮且“R3”是氢或H时，如下式所示，该吡啶酮可以互变异构体形式存在。
本发明权利要求书涵盖所述各个互变异构体形式及其混合物。本领域技术人员可容易地理解，这二个形式可平衡地存在，且取决于pH、pKa、物理形式(即固态或溶液)、结晶型态等，一种互变异构体形式可能优先于另一种互变异构体形式。
当“A”是吡啶酮且“R3”是羟基时，该吡啶酮部分同样地可以互变异构体形式存在，如下所明示：
本发明权利要求书涵盖所述各个互变异构体及其混合物。需要理解的是，其中一种上述的互变异构体可能优先于其他的互变异构体，取决于反应条件、分离方法、物理状态和/或贮存条件。
当“A”是吡啶酮且“R3”是烷基时，该吡啶酮部分同样地可以互变异构体形式存在，如下所明示：
本发明权利要求书涵盖所述各个互变异构体及其混合物。需要理解的是，其中一种上述的互变异构体可能优先于另一种互变异构体，取决于反应条件、分离方法、物理状态和/或贮存条件。
式(I)化合物含有肟-醚部分。此基团可以顺式或反式几何构型存在，如下所示，或以顺式和反式的混合物存在，
或
除非另外指明，本发明权利要求书涵盖顺式和反式几何异构体的混合物、分离的顺式异构体或分离的反式异构体。
式(I)化合物含有酸性基团(例如羧酸、硫酸基)和碱性基团(例如氨基噻唑)。本领域技术人员可立即明白，酸性质子的存在或位置可根据例如pKa、pH、物理状态等因素而变化。此可由下列二个实例加以说明，但是也可以能存在其他的可能性，且本发明权利要求书将涵盖所有的可能性。本领域技术人员将明白本文中所述的结构并无意界定酸性质子的位置。
合成
式(I)和式(IA)化合物可由许多种与现有技术中已知的方法类似的方法制备。下列合成方案用以说明这些化合物的制备方法。其他方法，包含其各种变体，将均是本领域技术人员可立即明白的。
方案A
此合成的起始步骤是制备中间体A(其合成参见方案B)。化合物A中的R1、R2和E将与最终产物中所需的部分相同。Pr1和Pr2将均为适当的保护基。此中间体接着进行适当的官能化反应以将所需的X-L-A侧链置于连接至氮杂环丁酮的4-位的亚甲基上，如下面的步骤A所示(虽然以单一步骤表示，但其经常包括多个反应)。此可利用现有技术中公知的技术实现且将于下文中详细讨论。最终步骤是形成N-1磺酸及脱保护，如步骤B所示(亦经常将包括多个反应)。此也可以利用现有技术中公知的技术实现且将于下文中详细讨论。在一些情况下，反应进行的顺序并不重要。例如，必要时，磺酰基部分可先连接至氮杂环丁酮部分，接着将侧链连接至亚甲基部分。如上所述的用于制备式(I)化合物的反应方案仅是用于说明。本领域技术人员将可立即明白，可使用替代的方法来合成式(I)化合物，取决于特定化合物、试剂的可取得性、化学家的偏好等因素。
方案B
上述方案B揭示中间体A的合成，中间体A可用于制备式(I)化合物，其中E、R1和R2是如“发明概述”部分中的式(I)所定义。下文方案C至I描述导入各种X-L-A侧链的替代方法。
其中一种起始物是如结构式1所示的5元杂芳基部分。E将与最终产物中所需的功能相同。胺将如所示加以保护。方案B显示Boc基团，但也可以使用其他适当的保护基。制备此化合物的方法描述于Yamawaki,K.等，Bioorganic&Medicinal Chem.,(2007),15,6716和Yamamoto,H.等，Bioorganic and Medicinal Chem.,(2002),10,1535。其他起始物是结构式2化合物，其可依WO2007/065288所述而制备。此化合物中，R1和R2将与最终产物中所需的部分相同，且Pr2将以现有技术中公知的适合于羧基官能团的保护基表示。
步骤A中，肟(结构式3)是使用现有技术中公知的技术制得(参见Yamawaki等(同上)、WO2007/065288或WO2010/070523)。通常，等量的结构式1和2化合物于甲醇中在室温下接触。使反应进行至完全。利用现有技术中公知的技术(即旋转蒸发、沉淀及随后过滤等)而回收和分离所需的结构式3产物。其可任选地利用色谱来纯化或以粗产物形式用于步骤B。
步骤B中，经活化的酯5可经由等量的结构式3与N-羟基琥珀酰亚胺(结构式4)在偶合剂例如二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺的存在下于极性非质子性溶剂例如二氯甲烷中在环境温度或低温下反应而制得。经活化的酯5可利用现有技术中公知的技术例如色谱而分离和/或纯化。
步骤C的共反应物(结构式6)可依Kishimoto等，Chemical andPharmaceutical Bulletin Vol.23,2646(1984)和Takahashi等，Chemical and Pharmaceutical Bulletin Vol.34,2732(1986)所述而制备。步骤C的酰胺化反应可依现有技术公知的方式进行。通常，等量的反应物与碱例如三乙胺在极性质子性溶剂例如甲醇或乙醇中在环境温度下接触，并使反应进行至完全。中间体A接着可利用现有技术中公知的技术而回收、分离及纯化。
方案C
上述的反应方案C揭示制备式(I)化合物的方法，其中X表示-O-C(O)-，并且E、R1、R2、L和A是如“发明概述”部分中的式(I)所定义。中间体A是经结构式7(其中X*表示羰基部分和经活化或可经活化以与结构式A中的醇反应的适合的基团)处理，如此制得最终产物的所需的X部分。L和A分别将与最终产物中所需的部分相同，或为其经保护的变体。例如，A通常表示3,4-二羟基-吡啶酮或3,4-二羟基-吡啶基。这些羟基官能团在反应期间可经苄基基团保护。结构式7化合物在现有技术中是已知的。
步骤A的偶合反应可依现有技术公知的方式进行。等量的结构式7和中间体A于极性非质子性溶剂(例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺等)中接触。反应是在偶合剂(例如二环己基碳二亚胺)及碱(例如4-二甲基氨基吡啶)的存在下在环境温度下进行。所需产物(结构式8)是利用现有技术中公知的技术而回收、分离及纯化。
步骤B的磺酰化反应可依现有技术中公知的技术进行。结构式8化合物与摩尔过量的三氧化硫N,N-二甲基甲酰胺络合物、三氧化硫吡啶络合物等于非质子性溶剂(例如二甲基甲酰胺)中接触。使反应在环境温度下进行至完全。所得产物可利用现有技术中公知的技术而回收和分离。
如果回收的产物仍含有保护基，可使用现有技术中公知的技术去除这些保护基。例如，经保护的分子可与三氟乙酸于非质子性溶剂(例如二氯甲烷)中接触以去除保护基。或者，经保护的分子可与三氯化硼于非质子性溶剂(例如对二甲苯或二氯甲烷)中接触。除去各种保护基的合成步骤的更完整讨论可见Greene等(同上)。
方案D
对于其中X含有氮原子(即NH-C(O)-、NH-SO2-、-NH-C(N-CN)-、NH-T或三唑)的化合物，方案D描述制备此种式(I)化合物的合成方法。对于中间体A(其中E、R1和R2与最终产物中所需的部分相同)，胺和羧基部分通常是利用现有技术中公知的合成步骤而加以保护。步骤A中，连接至氮杂环丁酮环的4-位亚甲基的羟基部分经转化成反应性碘部分。通常中间体A与过量的三苯膦和咪唑于非质子性溶剂(例如二氯甲烷)中接触。接着加入过量的碘，使反应在环境温度下进行至完全。产物(结构式9)利用现有技术中公知的技术(例如色谱)而回收、分离及纯化。
或者，碘官能团可通过使中间体A与过量的对甲苯磺酰氯和吡啶于非质子性溶剂中接触及随后与碘化钠接触而导入分子中。使反应在环境温度下进行至完全，所需产物可利用现有技术中公知的技术而回收、分离及任意地纯化。
步骤B中，碘部分转化成叠氮基。此可经由使步骤A的结构式9的产物与过量的碱(例如三乙胺)于非质子性溶剂(例如2-甲基四氢呋喃)中在环境温度下接触而实现。于反应中缓缓加入等量的四丁基铵叠氮化物，使反应进行至完全。可通过加热反应以加速反应的进行。结构式10可利用现有技术中公知的技术而分离及任意地纯化。
步骤C的还原反应可依现有技术公知的方式进行。叠氮化物(结构式10)置于质子性溶剂(例如乙醇)中且在氢化催化剂(例如10%披钯碳)的存在下。还原反应是在压力下在氢的存在下进行，并且使反应在环境温度下进行至完全。结构式11的胺利用现有技术中公知的技术而回收、分离及任意地纯化。
方案E
对于其中X和L形成氨基甲酸酯(即-NH-C(O)-O)或脲(即-NH-C(O)-NH)的式(I)化合物，则结构式11可进行方案E中所述的反应以制备如上所述的式(I)所示的所需产物。
步骤A中的一种共反应物是结构式12化合物(L'-A)。结构式12中，A应与最终产物中所需的部分相同，或为其经保护的实施方式。L'将与最终产物中所需的部分相同，除了可进一步经离去基取代之外，其可为结构式11中的伯胺所置换，以制备结构式13。此类化合物的制备方法在现有技术中是已知的。
首先，羰基官能团连接至结构式12的L部分。此可经由使结构式12化合物与过量的1,1-羰基二咪唑于非质子性溶剂(例如四氢呋喃)中接触而实现。使反应在环境温度下进行至完全。接着于反应中加入等量的结构式11的胺，反应继续在环境温度下进行充分时间以产生结构式13化合物。结构式13化合物可利用现有技术中公知的技术回收、分离及纯化。
所需的式(I)化合物可根据与上述方案B的步骤B类似的方法，通过使结构式13进行磺酰化反应及任选的脱保护反应而得到。
方案F
对于其中X是酰胺的化合物，偶合反应可依据上文方案F所述而进行。其中一种反应物将是结构式14化合物，X'-L-A，其中L和A与最终产物中所需的部分相同或为其经保护的变体。X'是带有适当的基团的羰基官能团，该适当的基团经活化或可经活化以使与结构式11的胺形成酰胺键。
偶合反应可利用现有技术中公知的酰胺化技术进行。例如，等量的结构式14化合物和结构式11的胺的混合物于非质子性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中经过量的碱(例如碳酸氢钠)和偶合剂(例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)在环境温度下处理，得结构式15化合物。结构式15化合物可利用现有技术中公知的技术回收、分离及纯化。
所需的式(I)化合物可根据与上述方案B的步骤B类似的方法，通过使结构式15进行磺酰化反应及任选的脱保护反应而得到。
方案G
对于其中X是磺酰胺的式(I)化合物，磺酰胺反应可如上文方案G所述而进行。其中一种反应物是结构式16化合物，X'-L-A，其中L和A与最终产物中所需的部分相同或为其经保护的变体。X'是带有适当的离去基(例如氯)的磺酰基基团，以使与结构式11的胺官能团形成磺酰胺键。结构式16化合物与结构式11在等量碱(例如三乙胺)的存在下于非质子性溶剂(例如二氯甲烷或乙腈)中在低温(即冰浴)至环境温度的温度下反应一段充分时间以使反应进行至完全，得结构式17，其可利用现有技术中公知的技术回收、分离及纯化。所需的式(I)化合物可根据与上述方案B的步骤B类似的方法，通过使结构式17化合物进行磺酰化反应及任选的脱保护反应而得到。
方案H
其中X是NH-T且T是任选被取代的5-或6-元杂芳基的式(I)化合物是使用上文方案H所揭示的合成方法制备。结构式18化合物，其中T'与最终产物中所需的部分相同，除了用作连接点(至所述的氮原子)的T的碳原子之外，经离去基(例如氟等)取代。制备结构式18化合物的方法为现有技术已知，将于下列实施例中进一步详细说明。所需的式(I)化合物可根据与上述方案B的步骤B类似的方法，通过使结构式18化合物进行磺酰化反应及任选的脱保护反应而得到。
方案I
方案I描述制备X是三唑杂芳基基团的式(I)化合物的合成方法。根据方案D所述而制得的结构式10化合物依与方案C步骤B所述类似的步骤而磺酰化，得结构式20。结构式20化合物和结构式21的炔于二甲亚砜、水和叔丁醇中混合，并以催化量的铜和任意地催化量的抗氧化剂(例如l-抗坏血酸钠)在环境温度下处理，得结构式22化合物。结构式22化合物是利用现有技术中公知的技术而回收、分离及纯化。步骤C中，使用现有技术中公知的合成方法除去结构式22的保护基。例如，经保护的分子可与三氟乙酸于非质子性溶剂(例如二氯甲烷)中接触以除去保护基。或者经保护的分子可与三氯化硼于非质子性溶剂(例如对二甲苯或二氯甲烷)中接触。其他除去保护基的条件可参见Greene等或McOmie(同上)。
医药和兽医用途
化合物可用于治疗或预防感染性疾病、尤其是由易感性和多重耐药性(MDR)革兰式阴性细菌所引起的感染性疾病。所述的革兰式阴性细菌的实例包括鲍氏不动杆菌、不动杆菌属(Acinetobacter spp.)、无色杆菌属(Achromobacter spp.)、气单胞菌属(Aeromonas spp.)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、博德特氏菌属(Bordetella spp.)、疏螺旋体属(Borrelia spp.)、布鲁氏菌属(Brucella spp.)、弯曲杆菌属(Campylobacter spp.)、差异柠檬酸杆菌(Citrobacterdiversus(koseri))、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、大肠杆菌、土拉热弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、梭杆菌属(Fusobacterium spp.)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)(β-内酰胺酶阳性和阴性)、幽门螺杆菌、产酸克雷伯氏菌(Klebsiellaoxytoca)、肺炎克雷伯氏菌(包含编码广谱β-内酰胺酶(ESBL)的那些)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)(β-内酰胺酶阳性和阴性)、摩氏摩根氏菌(Morganellamorganii)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、普通变形菌(Proteus vulgaris)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas spp.)、普雷沃氏菌属(Prevotella spp.)、对目前可得的头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯类和β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合产生抗药性的表达ESBL、KPCs、CTX-M、金属β-内酰胺酶和AmpC-型β-内酰胺酶的肠杆菌科(Enterobacteriaceae)成员、溶血性曼氏杆菌(Mannheimia haemolyticus)、巴斯德氏菌属(Pasteurella spp.)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普罗威登斯菌属(Providencia spp.)、铜绿假单胞菌、假单胞菌属(Pseudomonas spp.)、沙门氏菌属(Salmonella spp.)、志贺氏菌属(Shigella spp.)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、密螺旋体属(Treponema spp.)、洋葱伯霍尔德杆菌(Burkholderia cepacia)、弧菌属(Vibrio spp.)、耶尔森氏菌属(Yersinia spp.)和嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)。
在更明确的体系中，革兰式阴性细菌是选自鲍氏不动杆菌、不动杆菌属、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏菌、粘质沙雷氏菌、铜绿假单胞菌、及对目前可得的头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯类和β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合产生抗药性的表达ESBL、KPC、CTX-M、金属β-内酰胺酶和AmpC-型β-内酰胺酶的肠杆菌和假单胞菌(Pseudomonas)成员。
可以式(I)化合物治疗的感染(及由感染引起的病症)的实例包括医院性肺炎、泌尿道感染、全身性感染(菌血症和败血症)、皮肤和软组织感染、手术感染、腹内感染、囊性纤维化患者的肺部感染、肺部感染的患者、心内膜炎、糖尿病性足部感染、骨髓炎和中枢神经系统感染。
此外，化合物可用于治疗人类(和其他哺乳动物)胃肠道的幽门螺杆菌感染。这些细菌的去除与改善健康的结果有关，包含减少消化不良症状、降低消化器官溃疡复发和再出血、降低胃癌风险等。根除幽门螺杆菌(H.pylori)和其对胃肠道疾病的冲击的更详细讨论可参见：www.informahealthcare.com；Expert Opin.Drug Saf.(2008)7(3)。
为了展现此抗感染活性，需要给予治疗有效量的化合物。“治疗有效量”意指在施用此医药治疗的合理的利益/风险比下，足以治疗该感染的化合物的量。然而，须明白的是在合理的医学判断下，主治医师将决定化合物的每日总剂量。任何特定患者的特定的治疗有效剂量将取决于各种因素，包括待治疗的疾病和该疾病的严重程度；所用特定化合物的活性；使用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食；给予时间、给予途径和所用的特定化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用的特定化合物组合或同时使用的药物；和医药业已知的类似因素。然而，作为一般性的指导，每日总剂量的范围通常将为约0.1mg/kg/天至约5000mg/kg/天，单剂或多分量剂。通常，人类剂量范围将为每天约100mg至约10,000mg，单剂或多重剂。
通常用于治疗感染性疾病的任何途径(包含口服、胃肠外、局部、直肠、跨黏膜和肠)可用于给予化合物。胃肠外给予包含注射以产生全身效果或直接注射至患病的部位。胃肠外给予的范例是皮下、静脉内、肌内、皮内、脑脊髓膜内和眼内、鼻内、室内注射或输注技术(包含长期或连续输注)。局部给予包含局部施用至可轻易到达的部位，例如眼、耳(包含外耳和中耳感染)、阴道、开放性伤口服、皮肤(包含表皮和下方的皮肤结构)或下肠道。穿透黏膜给予包含鼻的气溶胶或吸入施用。
制剂
本发明化合物可类似于其他生物活性剂(例如抗生素)，配制成适合用于人类或动物医药的任何给予方式。所述的方法在现有技术中是已知的，且总述于下文。
组合物可配制成供以现有技术任何已知的途径给予，例如皮下、吸入、口服、局部或胃肠外。组合物可为现有技术已知的任何形式，包括但不限于片剂、胶囊、粉剂、粒剂、锭剂、乳霜或液体制剂，例如口服或无菌胃肠外溶液或悬浮液。
本发明的局部制剂可以例如软膏、乳霜或洗液、眼用软膏/滴剂和耳用滴剂、浸药敷料和气溶胶的形式存在，且可含有适当的常规添加剂，例如防腐剂、帮助药物渗透的溶剂及润肤剂等。此局部制剂也可以含有常规载体，例如乳霜或软膏基底和洗液用的乙醇或油醇。所述的载体可以制剂的例如约1%至约98%的含量存在。
口服给予的片剂和胶囊可为单位剂量表现形式，且可含有常规赋形剂，例如粘结剂，例如阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯啶酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂，例如月桂基硫酸钠。片剂可以一般药学界公知的方法加以涂覆。
口服液体制剂可为例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或可为在使用前以水或其他适合的载体还原的干燥产物的形式。此种液体制剂可含有常规添加剂，例如悬浮剂，例如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化的食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、去水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(可包含食用油类)，例如杏仁油、油性酯类例如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；以及必要时，常规调味剂或着色剂。
必要时，以及为了使分布更有效，本发明化合物可掺入缓释或靶向输送系统，例如聚合物基质、脂质体和微球体。其可通过例如以细菌滤器过滤或掺入无菌固体组合物形式的杀菌剂而灭菌消毒，其中该杀菌剂可在即将使用前溶于无菌水或一些其他的无菌注射介质中。
可注射的缓释贮库制剂(depot)形式可通过使药物于生物可降解的聚合物(例如聚乳酸-聚乙醇酸)中形成微囊化的基质而制得。取决于药物与聚合物的比率及所用的特定聚合物的性质，可控制药物释出的速率。其他生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。缓释贮库制剂注射用制剂也可以通过将药物捕捉于可与身体组织相容的脂质体或微乳液中而制备。
为了胃肠外给予，流体的单位剂型是利用化合物和无菌载体(通常是水)而制备。取决于使用的载体和浓度，化合物可悬浮或溶解于载体或其他适合的溶剂中。制备溶液时，化合物可溶于注射水中并无菌过滤，接着填入适合的小瓶或安瓿中并密封。有利的是，可将例如局部麻醉性防腐剂和缓冲剂的试剂溶于载体中。为了增进稳定性，组合物可在填入小瓶后冷冻及在真空下除去水分。接着将经冷冻干燥的粉末密封于小瓶内，可附带提供一小瓶的注射水以于使用前还原成液体。胃肠外悬浮液是依实质相同的方法制备，除了化合物悬浮于载体中而不是溶解于载体且无法以过滤方式灭菌消毒之外。化合物可先暴露于环氧乙烷而灭菌，之后才在悬浮于无菌载体中。有利的是，此组合物可含有表面活性剂或润湿剂以帮助化合物均匀分布。
视给予方法而定，组合物可含有例如约0.1重量%至约60重量%活性物质。其中组合物包括剂量单位，每个单位将含有例如约5-500mg活性成分。取决于给予途径和频率，用于成人治疗的剂量范围将为例如每天约100至10000mg。
下文提供的实施例和制备例进一步详细说明和例示本发明化合物及这些化合物的制备方法。须明白的是，本发明的范围决不受限于下列实施例和制备例的范围。
实施例
实验步骤
一般是在惰性气氛(氮或氩)进行实验，特别是使用氧或湿气敏感的试剂或中间体的情况。适当的话，通常直接使用市售溶剂和试剂而不进一步纯化，包括无水溶剂(一般是Sure-SealTM产品，购自AldrichChemical Company,Milwaukee,Wisconsin)。质谱数据是由液相色谱-质谱(LCMS)或大气压化学电离(APCI)质谱报导。核磁共振(NMR)的化学位移数据是以百万分之份数(ppm，δ)表示，以所用氘化溶剂的残留峰为参考值。熔点未校正。低分辨质谱(LRMS)是于Hewlett Packard利用化学电离(铵)或Fisons(或Micro Mass)大气压化学电离(APCI)平台，使用50/50乙腈/水混合物及0.1%甲酸作为电离试剂而记录。室温或环境温度意指20-25℃。
对于其他实施例的合成参考步骤，可变化反应条件(反应时间和温度)。通常，反应之后进行薄层色谱或质谱分析，并且适当的话进行后处理步骤。纯化可因各个实验而变化：通常，选择适合于洗脱/梯度的溶剂和溶剂比率，以得到适当的Rf值或保留时间。
于上文的讨论和下文的实施例中，缩写的定义如下所示。若缩写未定义，则为本领域技术人员一般接受的定义。
Aq.           =水性
bm            =多重宽谱线
BOC           =叔丁氧基羰基
bd或bd d      =双重宽谱线
bs或bd s      =单重宽谱线
br dd         =双重再双重的宽谱线
CDI           =1,1'-羰基二咪唑
d             =双重谱线
dd            =双重再双重谱线
dq            =四重再双重谱线
dt            =三重再双重谱线
DMF           =二甲基甲酰胺
DMA           =二甲基乙酰胺
DMAP          =二甲基氨基吡啶
DMSO          =二甲亚砜
eq.           =当量
g             =克
h             =小时
HPLC          =高压液相色谱
KF            =Karl Fischer(卡耳-费雪,用于湿气含量测试)
LG            =离去基
m             =多重谱线
M             =摩尔浓度
M%            =摩尔百分比
max           =最大值
meq           =毫当量
mg            =毫克
mL            =毫升
mm            =毫米
mmol          =毫摩尔
q             =四重谱线
s             =单重谱线
t或tr         =三重谱线
TBS           =叔丁基二甲基甲硅烷基
TFA           =三氟乙酸
THF           =四氢呋喃
TLC           =薄层色谱
p-TLC         =制备型薄层色谱
μL           =微升
N             =当量浓度
MeOH          =甲醇
DCM           =二氯甲烷
HCl           =盐酸
ACN           =乙腈
MS            =质谱
rt            =室温或环境温度
EtOAc         =乙酸乙酯
EtO           =乙氧基
Ac            =乙酸酯(或盐)
NMP           =1-甲基-2-吡咯啶酮
μL           =微升
J             =偶合常数
NMR           =核磁共振
MHz           =百万赫兹
Hz            =赫兹
m/z           =质量/电荷比
min           =分钟
ppt           =沉淀物
CBZ           =苄氧羰基
DCC           =1,3-二环己基碳二亚胺
PyBop         =苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯啶酮鏻六氟磷酸盐
Pd(dppf)Cl2   =双(二苯膦基)二茂铁二氯钯(II)Pd(dppf)Cl2DCM络合物
Pd tetrakis   =四(三苯膦)钯(0)
Pd(II) EnCat  =Pd(II)EnCatTMBINAP30
LDA           =二异丙基氨基锂
mCPBA         =间氯过氧苯甲酸
TMS           =三甲基甲硅烷基
TPP           =三苯膦
TPPO          =氧化三苯膦
DME           =二甲醚
IPA           =异丙醇
Et2O          =乙醚
LiHMDS        =六甲基二甲硅烷基氨基锂/双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
9-BBN         =9-硼杂双环[3.3.1]壬烷
sat.          =饱和
UV            =紫外光
v br s        =非常宽的单重谱线
起始物的制备
制备例1
步骤1：C1的制备。C1'外消旋物的合成参见Kishimoto,S.等，Chemical & Pharmaceutical Bulletin1984,32,2646-2659。C1'外消旋物的手性拆分是利用超临界流体色谱法而实现(ChiralcelOJ-H：CO2/丙醇)，得C1，为白色固体。C1的文献鉴识资料参见Takahashi,Y.等，Chemical & Pharmaceutic al Bulletin1986,34,2732-2742。产率：32.84g，0.12mmol，25%，99.7%ee。LCMS m/z279.2(M+1)。[α]20+81.93°(c0.035，CHCl3)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(br s，1H)，8.14(d，J=8.8Hz，1H)，7.34-7.29(m，5H)，5.05-5.01(m，3H)，4.35(d，J=5.5Hz，1H)，3.53(s，3H)。
步骤2：C2的制备。C1(72.5g，260mmol)于甲醇(725mL)中所形成的溶液在20℃下经由分批加入硼氢化钠(18.7g，495mmol)于异丙醇(145mL)中的悬浮液而处理30分钟，温度维持在26-33℃之间。搅拌反应混合物20分钟。使用旋转蒸发器除去甲醇，混合物经食盐水溶液(200mL)和水(200mL)处理。白色淤浆经乙酸乙酯(700mL)萃取，并以食盐水溶液(3×200mL)洗涤。水层经乙酸乙酯/异丙醇(10:1，2×220mL)反萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥。悬浮液在真空下过滤，并且使用旋转蒸发器浓缩滤液，得粗物质(81.2g)，为固体。粗物质经乙酸乙酯(400mL)处理，随后以Darco KB(2g)和C盐(5g)处理，混合物在室温下搅拌30分钟。过滤混合物，固体经乙酸乙酯(100mL)洗涤。滤液经庚烷(750mL)处理30分钟。过滤白色淤浆，固体经乙酸乙酯/庚烷(2:3，150mL)洗涤，得C2，为白色固体。产率：59.3g，237mmol，91%。LCMS m/z251.6(M+1)。[α]20+9.03°(c0.064，CHCl3)。mp125-127℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.28(m，5H)，5.67(br s，1H)，6.18(d，J=9.9Hz，1H)，5.15(dd，J=9.8，4.8Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.85-3.79(m，2H)，3.65(m，1H)，3.36(br s，1H)。其他C2的合成和文献鉴识资料参见R.Thomas,Tetrahedron Letters1989,30,5239-5242。
步骤3：C3的制备。在C2(29.4g，117.6mol)于乙醇(589mL)中所形成的溶液中加入9.0g Darco(Norit KB)。搅拌所得淤浆1小时，通过真空过滤而除去Darco，接着Darco块经乙醇(294mL)洗涤。乙醇滤液经冰醋酸(13.5mL，236mmol)处理，在所得混合物中加入5.9g20%氢氧化钯。混合物经氮气冲洗，随后以氢冲洗，加压至50psi氢气。反应混合物在25℃下搅拌16小时。过滤混合物，滤饼经乙醇(150mL)洗涤。浓缩乙醇滤液，得C3，为油状物。产率：26.82g。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.29(d，J=4.8Hz，1H)，3.89(dd，J=13.0，4.8Hz，1H)，3.76-3.81(m，2H)，1.98(s，3H)。
制备例2
步骤1：C5的制备。1-羟基吡咯啶-2,5-二酮(8.84g，76.8mmol)加至C4(30g，70mmol)在二氯甲烷(400mL)中所形成的悬浮液中。C4的合成参见Yamawaki,K.等，Bioorganic and Medicinal Chemistry2007,15,6716-6732。混合物冷却至0℃，加入N,N'-二环己基碳二亚胺(97%，15.6g，73.3mmol)，反应物在0℃下搅拌30分钟，接着在室温下搅拌3小时。混合物经C盐过滤并在真空下浓缩，得C5，为无色固体。产率：36.17g，68.7mmol，98%。LCMS m/z527.2(M+1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(br s，1H)，7.50(s，1H)，2.91(br s，4H)，1.61(s，6H)，1.54(s，9H)，1.43(s，9H)。
步骤2：C6的制备。于烧瓶内置入C3(26.82g)，以C5(41.5g，78.81mmol)于乙腈(200mL)中所形成的溶液处理，随后加入三乙胺(55.0mL，394.6mmol)，历时5分钟。搅拌反应混合物一夜，历时16小时。利用旋转蒸发器浓缩溶液，得黄色玻璃状物。玻璃状物溶于甲基叔丁基醚(500mL)，并以水(1×250mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×250mL)、饱和食盐水溶液(1×250mL)、1%碳酸钾水溶液(1×500mL)及饱和食盐水溶液(1×500mL)洗涤。甲基叔丁基醚有机层使用旋转蒸发器浓缩，得粗物质(38.0g)，为灰白色固体。粗物质(38.0g)经丙酮(95mL)和庚烷(285mL)处理。混合物在45℃下加热，并维持在此温度达30分钟。稀淤浆冷却至20℃并搅拌16小时。通过真空过滤而收集灰白色固体，分离的滤饼经25%丙酮-庚烷(100mL)洗涤，得白色固体。固体于真空烘箱内在30℃下干燥，得C6。产率：23.13g，43.8mmol，56%。LCMS m/z528.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(br s，1H)，8.02(d，J=7.7Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.48(br s，1H)，5.44(br dd，J=7.7，4.8Hz，1H)，4.30-4.36(m，1H)，4.02-4.06(m，1H)，3.84-3.89(m，2H)，1.57(s，3H)，1.55(s，3H)，1.53(s，9H)，1.45(s，9H)。
步骤3：C7的制备。在20℃和氮气下，在C6(10.0g，18.9mmol)于无水二氯甲烷(100mL)中所形成的溶液中加入三苯膦(10.0g，38mmol)，随后加入咪唑(2.58g，38mmol)。反应混合物经分成数份加入碘(9.62g，38mmol)而处理10分钟。使溶液升温至20℃，继续搅拌15小时。反应混合物经饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL)洗涤，水层经二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并的有机层经食盐水溶液(100mL)洗涤，以硫酸钠干燥，在真空下过滤，并且使用旋转蒸发器浓缩滤液，得粗物质(24g)的橙色泡沫。橙色泡沫通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯30至80%)，得C7，为白色泡沫。产率：9.41g，14.8mmol，78%。LCMSm/z638.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.83(br s，1H)，9.24(d，J=9.0Hz，1H)，8.71(br s，1H)，7.29(d，J=0.8Hz，1H)，5.17(ddd，J=9.0，4.9，1.7Hz，1H)，4.11(ddd，J=10.6，4.8，3.7Hz，1H)，3.28(dd，J=10.4，3.6Hz，1H)，3.17(dd，J=10.5，10.4Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.42(s，3H)，1.40(s，12H)。
步骤4：C8的制备。C7(6.3g，9.88mmol)于2-甲基四氢呋喃(60mL)中所形成的溶液在氮气和20℃下经三乙胺(2.75mL，19.76mmol)处理，随后逐滴添加15%四丁基铵叠氮化物的四氢呋喃(22.49g，11.86mmol)溶液。反应混合物在20℃下搅拌2小时，并且接着在35℃下加热及搅拌15小时。溶液冷却至室温，在真空下过滤，白色固体经甲基叔丁基醚(2×100mL)洗涤，收集滤液，使用旋转蒸发器除去溶剂，得泡沫。泡沫溶于甲基叔丁基醚(200mL)，以水(2×100mL)和食盐水溶液(100mL)洗涤，以硫酸钠干燥，并在真空下过滤。收集滤液，并且使用旋转蒸发器浓缩，得泡沫。泡沫溶于乙腈(3×15mL)及浓缩，残余物置于高真空下，得C8，为黄色泡沫。产率：5.24g，9.48mmol，96%。LCMS m/z553.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.82(br s，1H)，9.19(d，J=8.9Hz，1H)，8.67(br s，1H)，7.28(s，1H)，5.24(ddd，J=8.7，5.1，1.4Hz，1H)，3.89-3.95(m，1H)，3.64(dd，J=12.9，3.9Hz，1H)，3.39(dd，J=12.9，8.9Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.44(s，3H)，1.42(s，3H)，1.40(s，9H)。
步骤5：C9的制备。在Parr振荡器容器内置入C8(14.37g，26.0mmol)和乙醇(140mL)。混合物经氮气冲洗，并且接着以10%披钯碳(5.7g)处理，并且加压至30psi氢气。反应混合物在室温下搅拌4小时。溶液经微滤器过滤，并且使用旋转蒸发器除去溶剂，得C9，为棕色固体。产率：13.22g，25.1mmol，97%。LCMS m/z527.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.1-9.3(v br s，1H)，8.25(br s，1H)，7.26(s，1H)，5.17(d，J=4.9Hz，1H)，3.65(ddd，J=6，6，5Hz，1H)，2.78(dd，J=13.4，5.8Hz，1H)，2.62(dd，J=13.4，6.3Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.43(s，3H)，1.41(s，3H)，1.39(s，9H)。
制备例3
步骤1：C11的制备。C10(7.00g，49.3mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(141mL)中所形成的溶液经碳酸钾(14.33g，103.7mmol)和1,1'-(溴亚甲基)二苯(14.60g，59.1mmol)处理。所得混合物在80℃下加热一夜，接着冷却至室温，并在真空下浓缩以除去溶剂。所得残余物置于乙酸乙酯/水中及分层。水层经乙酸乙酯反萃取2次。合并的有机层经水洗涤3次，以食盐水溶液洗涤1次，以硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得粘稠状油状物。残余物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇0至10%)，得C11，为粘稠状棕色油状物。产率：5.48g，17.7mmol，36%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，7.25-7.45(m，10H)，6.48-6.49(m，1H)，6.37(s，1H)，4.40(br s，2H)，2.65(br s，1H)。
步骤2：C12的制备。C11(4.97g，16.1mmol)于乙醇(20mL)和水(20mL)混合物中所形成的悬浮液经羟基胺盐酸盐(11.40g，164.1mmol)和三水合乙酸钠(22.40g，164.6mmol)处理。所得混合物在60℃下加热一夜，接着冷却至室温，过滤白色固体。固体依序以水、乙醇和乙酸乙酯洗涤并在真空下干燥，得C12，为白色固体。产率：1.91g，5.91mmol，37%。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59-10.77(br s，1H)，7.87-8.01(br s，1H)，7.50(br d，J=7.4Hz，4H)，7.36(br dd，J=7.6，7.4Hz，4H)，7.25-7.30(m，2H)，6.86-7.00(br s，1H)，6.64(s，1H)，5.40-5.54(br s，1H)，4.38(br s，2H)。
步骤3：C13的制备。C12(1.91g，5.91mmol)于二甲亚砜(30mL)中所形成的悬浮液在100℃下加热以溶解化合物。反应混合物冷却至室温，并以碳酸钾(1.22g，8.85mmol)、碘化钠(1.33g，8.90mmol)和氯二苯基甲烷(1.60mL，9.00mmol)处理。混合物在室温下搅拌一夜，并且接着以冰水处理。过滤黄色固体，溶于过量的乙酸乙酯，并以水洗涤2次并以食盐水溶液洗涤1次。有机层经浓缩至干燥，所得固体悬浮于最少量乙酸乙酯中，过滤收集，并以乙酸乙酯洗涤，得C13，为淡黄色固体。产率：2.66g，5.43mmol，92%。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33-7.43(m，15H)，7.26-7.31(m，2H)，7.19-7.24(m，4H)，6.43-6.44(m，1H)，6.18(s，1H)，6.04(s，1H)，4.27(s，2H)。
步骤4：C14的制备。C13(1.00g，2.04mmol)于二甲亚砜(7.00mL)中所形成的溶液经碳酸铯(1.41g，4.33mmol)和80%炔丙基溴的甲苯溶液(342.5μL，3.10mmol)处理。所得悬浮液在室温下搅拌一夜。加入额外的80%炔丙基溴的甲苯溶液(225μL，2.02mmol)和碳酸铯(0.70g，2.15mmol)，并且搅拌反应混合物一夜。额外的碳酸铯(0.356g，1.09mmol)加至反应混合物中，继续在室温下搅拌4天。反应混合物经水和乙酸乙酯稀释及分层。水层经乙酸乙酯反萃取3次。合并的有机层经水洗涤1次并以食盐水溶液洗涤1次，并以硫酸镁干燥。过滤混合物，在真空下浓缩，通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯15至100%)，得C14，为固体。产率：0.353g，0.67mmol，33%。LCMS m/z528.7(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.46(m，20H)，6.77(s，1H)，6.37(s，1H)，6.10(s，1H)，5.99(s，1H)，4.23(s，2H)，4.01(d，J=2.3Hz，2H)，2.36(t，J=2.3Hz，1H)。
制备例4
步骤1：C16的制备。C15(10.0g，23.5mmol)于乙醇(100mL)中所形成的悬浮液在0℃下经由分批加入硼氢化钠(8.89g，235mmol)处理20分钟。C15的合成参见WO2010070523。当冰浴失效时反应物升温至室温并继续搅拌一夜。于反应物中加入1N氢氧化钠水溶液(100mL)以使反应骤停，并且接着在真空下浓缩。残余物于二氯甲烷和水之间分配。分层，水层经二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。所得残余物通过硅胶色谱纯化(98:2二氯甲烷/甲醇)，得C16，为白色固体。产率：7.0g，21.7mmol，92%。LCMS m/z322.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.29-7.44(m，8H)，7.19(s，1H)，5.30(t，J=5.8Hz，1H)，5.23(s，2H)，5.17(s，2H)，4.43(d，J=5.8Hz，2H)。
步骤2：C17的制备。C16(1.0g，3.11mmol)于二氯甲烷(15mL)中所形成的溶液在0℃和氮气下以二甲亚砜(2.43g，31.1mmol)、三乙胺(1.57g，15.6mmol)和三氧化硫吡啶络合物(1.98g，12.4mmol)处理。2小时后，于反应物中加入水以使反应骤停，并且接着在真空下浓缩。所得悬浮液于乙醚和水之间分配。有机层经食盐水溶液洗涤，以硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。所得残余物通过硅胶色谱纯化(70:30己烷/乙酸乙酯)，得C17，为无色固体。产率：0.95g，2.95mmol，96%。LCMS m/z320.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.81(s，1H)，8.51(s，1H)，7.61(s，1H)，7.44-7.49(m，4H)，7.38-7.43(m，4H)，7.32-7.37(m，2H)，5.38(s，2H)，5.35(s，2H)。
步骤3：C18的制备。C17(800mg，2.50mmol)于甲醇(25mL)中所形成的溶液经碳酸钾(692mg，5.01mmol)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(530mg，2.76mmol)处理。所得悬浮液在室温下搅拌2小时。反应物经C盐过滤，并在真空下浓缩。所得残余物通过硅胶色谱纯化(70:30己烷/乙酸乙酯)，得C18，为白色固体。产率：0.6g，1.87mmol，76%。LCMS m/z316.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，7.32-7.46(m，10H)，7.30(s，1H)，5.26(s，2H)，5.23(s，2H)，4.15(s，1H)。
制备例5
步骤1：C20的制备。二甲亚砜(10mL)、三乙胺(6.70mL，48.1mmol)和三氧化硫吡啶络合物(5.90g，37.1mmol)依序加至由C19(2.50g，7.41mmol)于无水二氯甲烷(27mL)中所形成的冰冷(0℃)溶液中。反应混合物在0℃下搅拌3小时，并且接着以乙酸乙酯和水稀释。有机层经水洗涤四次，以硫酸钠干燥，过滤及浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/2-丙醇)，得C20，为亮黄色固体。产率：1.54g，4.59mmol，62%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.65(s，1H)，7.31-7.49(m，8H)，7.17(br d，J=8Hz，2H)，7.07(s，1H)，6.76(s，1H)，5.14(s，2H)，5.05(s，2H)。
步骤2：C21的制备。碳酸钾(0.124g，0.897mmol)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(0.100g，0.521mmol)加至C20(0.150g，0.447mmol)于无水甲醇(4.0mL)中所形成的溶液中。反应物在室温下搅拌2小时，并以C盐过滤，滤饼经乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，粗产物通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/2-丙醇)，得C21，为玻璃状固体。产率：0.041g，0.124mmol，28%。LCMS m/z332.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.47(m，10H)，6.86(s，1H)，6.61(s，1H)，5.11(s，2H)，4.93(s，2H)，3.58(s，1H)。
制备例6
步骤1：C22的制备。C10(48.92g，344.2mmol)于甲醇(313mL)中所形成的悬浮液经1M氢氧化钠水溶液(32mL，379mmol)处理。在混合物中逐滴加入苄基溴(64.8g，379mmol)，历时10分钟。反应混合物回流加热一夜，接着冷却至室温，以1N盐酸水溶液(600mL)处理，并且在室温下搅拌20分钟。过滤混合物，固体经水(3×200mL)洗涤，接着于庚烷(180mL)和乙酸乙酯(120mL)混合物中搅拌。过滤收集固体，得C22。产率：62.5g，269.0mmol，78%。LCMS m/z 233.3(M+1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.53(s，1H)，7.31-7.42(m，5H)，6.52(s，1H)，5.07(s，2H)，4.46(d，J=6.4Hz，2H)，2.83-2.91(m，1H)。
步骤2：C23的制备。C22(350g，1510mmol)于乙醇(500mL)和水(3500mL)中所形成的悬浮液经羟基胺盐酸盐(800g，11000mmol)处理，随后以三水合乙酸钠(930g，11300mmol)处理。反应混合物在60℃下加热一夜。混合物冷却至室温，在真空下除去乙醇。过滤收集所得固体，以水(200mL)洗涤，并且在高真空下干燥，得C23。产率：191.3g，773.7mmol 51.3%。LCMS m/z 248.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89(s，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.30-7.41(m，3H)，7.00(s，1H)，5.19(s，2H)，4.67(s，2H)。
步骤3：C19的制备。C23(53.0g，214.4mmol)于二甲亚砜(268mL)中所形成的溶液经碳酸钾(40.2g，257.0mmol)和苄基溴(40.3g，236mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌1小时。混合物经水(1.5L)稀释，并以乙酸乙酯(3×250mL)萃取。合并的有机萃取液经水(2×100mL)洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩至干燥，得固体。固体经乙酸乙酯(200mL)处理，悬浮液加热至回流，接着使冷却至室温。过滤收集固体，得C19。产率：55.4g，164.2mmol，76.6%。LCMS m/z338.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，7.32-7.53(m，10H)，6.13(s，1H)，5.58(br t，J=5Hz，1H)，5.24(s，2H)，5.00(s，2H)，4.40(d，J=5.2Hz，2H)。
步骤4：C24的制备。C19(43g，130mmol)于二氯甲烷(212mL)中所形成的悬浮液经三乙胺(21.2mL，153mmol)处理及冷却至0℃。于反应混合物中加入甲磺酰氯(10.5mL，134mmol)，搅拌混合物1小时。反应物经饱和氯化铵水溶液(100mL)处理，分离出有机层，以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得C24，为固体。产率：53g，130mmol，定量。LCMS m/z416.4(M+1)。
步骤5：C25的制备。C24(53.0g，130mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(255mL)中所形成的悬浮液经邻苯二甲酰亚胺钾(25.3g，134mmol)和碘化钾(0.83g，4.96mmol)处理。反应物在室温下搅拌一夜。反应混合物经水(1000mL)和乙酸乙酯(1000mL)处理。除去水层，有机层经水(4×500mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得C25，为油状物。产率：53.0g，113.6mmol，89%。LCMS m/z467.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(s，1H)，7.86-7.93(m，4H)，7.53-7.57(m，2H)，7.32-7.48(m，8H)，5.88(s，1H)，5.36(s，2H)，5.00(s，2H)，4.72(s，2H)。
步骤6：C26的制备。C25(5.0g，10.72mmol)于乙醇(53mL)中所形成的溶液经水合肼(64-65%，5.3mL，107.2mmol)处理。反应物经回流加热1小时，接着冷却至室温。混合物经乙醇(100mL)稀释及搅拌5分钟。反应混合物经C盐过滤，滤饼经乙醇(100mL)洗涤。浓缩滤液及加入乙醇(50mL)。过滤除去所得固体，浓缩滤液，得C26，为固体。产率：3.00g，8.92mmol，83%。LCMS m/z337.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.31-7.52(m，10H)，6.22(s，1H)，5.24(s，2H)，5.01(s，2H)，3.64(s，2H)，2.0-2.8(v br s，2H)。
步骤7：C26-甲磺酸盐的制备。C26(0.5g，1.49mmol)于乙酸乙酯(30mL)和水(0.3mL)混合物中所形成的悬浮液经甲磺酸(0.107mL，1.64mmol)处理。混合物在50℃下加热2小时，接着冷却至室温。反应混合物继续在室温下搅拌15小时。悬浮液在真空下过滤，白色固体经乙酸乙酯(2×3mL)洗涤。固体在高真空下干燥4小时，得C26-甲磺酸盐，为白色固体。产率：0.52g，1.2mmol，81%。LCMS m/z337.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13-8.38(br s，3H)，8.17(s，1H)，7.32-7.56(m，10H)，6.21(s，1H)，5.28(s，2H)，5.02(s，2H)，3.98(s，2H)，2.28(s，3H)。
制备例7
步骤1：C27的制备。C10(10.0g，70.73mmol)于N-甲基-2-吡咯啶酮(100mL)中所形成的溶液经碳酸钾(20.4g，148mmol)处理。加入对甲氧基苄基氯(11.6g，73.9mmol)，悬浮液在75℃下加热2小时。反应混合物倒至冰水(约400mL)中，搅拌所得悬浮液3小时。过滤收集固体，并以水洗涤，随后以乙酸乙酯洗涤，得C27。产率：10.8g，41.1mmol，58%。LCMS m/z263.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，7.34(br d，J=8.7Hz，2H)，6.95(br d，J=8.8Hz，2H)，6.30-6.31(m，1H)，5.67(br t，J=5.6Hz，1H)，4.86(s，2H)，4.29(brd，J=5.1Hz，2H)，3.76(s，3H)。
步骤2：C28的制备。C27(10.0g，38.1mmol)于N-甲基-2-吡咯啶酮(50mL)中所形成的悬浮液经碳酸钾(15.8g，114mmol)处理。加入羟基胺盐酸盐(7.95g，114mmol)，所得悬浮液在75℃下加热一夜。反应混合物冷却至室温，加入对甲氧基苄基氯(8.96g，57.2mmol)，接着混合物在室温下搅拌一夜。反应物倒至冰水中，以二氯甲烷萃取(2x)。合并有机层，以水洗涤(3x)，以硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)，得C28，为固体。产率：4.0g，10.0mmol，26.4%。LCMS m/z398.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.94(s，1H)，7.41(d，J=8.7Hz，2H)，7.36(d，J=8.7Hz，2H)，6.94-7.00(m，4H)，6.11(s，1H)，5.53-5.59(m，1H)，5.16(s，2H)，4.92(s，2H)，4.36(br d，J=4Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)。
制备例8
步骤1：C29的制备。1N氢氧化钾水溶液(29.4mL，29.4mmol)加至C15(10.0g，23.5mmol)于四氢呋喃(100mL)中所形成的悬浮液中。C15的合成参见WO2010070523。所得混合物在室温下搅拌7小时。反应混合物经水(100mL)稀释，并以1N盐酸水溶液酸化至pH2.5。在真空下过滤收集所得固体，以水(3×25mL)洗涤，并且干燥，得C29，为白色固体。产率：7.79g，23.5mmol，99%。LCMS m/z336.4(M+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，7.75(s，1H)，7.31-7.48(m，10H)，5.33(s，4H)。
步骤2：C30的制备。甘氨酸乙酯盐酸盐(2.4g，17.3mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(70mL)中所形成的悬浮液经三乙胺(1.75g，17.3mmol)、C29(5.8g，17.3mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(2.79g，17.3mmol)和二环己基碳二亚胺(4.32g，20.8mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌65小时，过滤，并以N,N-二甲基甲酰胺(4mL)冲洗滤饼。利用真空蒸馏以除去溶剂。所得粗产物经甲醇重结晶。过滤收集所得晶体及干燥，得C30，为澄清胶状物。产率：4.92g，11.7mmol，67%。LCMS m/z421.6(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(t，J=6.2Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.71(s，1H)，7.44-7.48(m，4H)，7.31-7.43(m，6H)，5.33(s，2H)，5.32(s，2H)，4.10(q，J=7.1Hz，2H)，3.99(d，J=6.2Hz，2H)，1.19(t，J=7.1Hz，3H)。
步骤3：C31的制备。C30(4.9g，12mmol)于乙醇(60mL)中所形成的悬浮液经水(28mL)和氢氧化钠(0.7g，18.6mmol)处理。所得混合物在50℃下加热1小时。在真空下除去乙醇，所得分离物经水(250mL)处理。过滤溶液，滤液于冰浴中以1N盐酸水溶液酸化至pH3。过滤收集所得固体及干燥，得C31，为白色固体。产率：4.5g，11.5mmol，98%。LCMS m/z393.5(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(t，J=6.0Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.71(s，1H)，7.31-7.48(m，10H)，5.33(s，2H)，5.32(s，2H)，3.93(d，J=6.0Hz，2H)。
步骤4：C32的制备。C31(3.46g，8.82mmol)于乙腈(29mL)中所形成的溶液经过氧化脲(3.25g，33.5mmol)处理。所得悬浮液于冰浴中冷却，以三氟乙酸酐(4.77mL，33.5mmol)逐滴处理。加完后，以饱和亚硫酸钠(30mL)使反应骤停。反应混合物经水(40mL)稀释，所得固体经过滤分离及干燥，得C31：C32(1:4)混合物，为白色固体。产率：2.64g。LCMS m/z409.5(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，产物的峰：δ11.26(t，J=4.5Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.76(s，1H)，7.32-7.48(m，10H)，5.29(s，2H)，5.27(s，2H)，3.57(d，J=4.5Hz，2H)。
制备例9
步骤1：C34的制备。C33(1.0g，9.89mmol)于甲醇(50mL)中所形成的悬浮液冷却至0℃。缓慢逐滴加入亚硫酰氯(1.49mL，20.3mmol)，历时1分钟。反应物在0℃下搅拌15分钟。除去冷却浴，反应物在室温下搅拌2小时。反应物浓缩至干燥。残余物经甲苯稀释，并且接着再浓缩至干燥。残余物在真空下干燥，得C34盐酸盐，为粘稠状黄色固体。产率：1.52g，10.0mmol，定量。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(br s，1H)，9.24(br s，1H)，3.98-4.13(m，4H)，3.68(s，3H)，3.66-3.76(m，1H)。
步骤2：C35的制备。N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)加至C34(100mg，0.660mmol)、C29(221mg，0.660mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(298mg，0.759mmol)和碳酸氢钠(195mg，2.31mmol)的混合物中。所得混合物经超声波振荡2至3分钟，并且接着在室温下搅拌一夜。反应混合物经水稀释，以乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液经食盐水溶液洗涤1次，以硫酸镁干燥，过滤及浓缩，得粗产物，粗产物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇1至10%)。浓缩物溶于乙酸乙酯，并以水洗涤3次。有机层经硫酸镁干燥，过滤及浓缩，得无色胶状物。残余物溶于二氯甲烷和庚烷及浓缩至干燥，得C35，为粘稠状半固体。产率：221mg，0.511mmol，77%。LCMS m/z433.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，7.66(s，1H)，7.43-7.47(m，4H)，7.31-7.42(m，6H)，5.29(brs，4H)，4.74(dd，J=9.8，9.3Hz，1H)，4.60(dd，J=10.0，6.0Hz，1H)，4.22(dd，J=9.8，9.5Hz，1H)，4.08(dd，J=10.0，6.0Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.54(dddd，J=9.1，9.0，5.8，5.8Hz，1H)。
步骤3：C36的制备。C35(221mg，0.511mmol)于四氢呋喃(4mL)和甲醇(4mL)混合物中所形成的溶液经氢氧化锂(107mg，2.56mmol)处理，随后以水(2mL)处理。反应物在室温下搅拌一夜。浓缩反应混合物以除去四氢呋喃和甲醇，以水稀释，通过添加1N盐酸水溶液以调节pH至4和5之间。水层经二氯甲烷萃取3次。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤及浓缩至干燥。粗物质通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇1至15%)，得C36，为灰白色固体。产率：120mg，0.287mmol，56%。LCMS m/z419.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.68(brs，1H)，8.29(s，1H)，7.65(s，1H)，7.31-7.47(m，10H)，5.29(brs，4H)，4.71(dd，J=9.6，9.6Hz，1H)，4.57(dd，J=10.2，5.8Hz，1H)，4.20(dd，J=9.6，9.6Hz，1H)，4.05(dd，J=10.0，5.7Hz，1H)，3.39-3.47(m，1H)。
制备例10
步骤1：C17的制备。C16(1.0g，3.11mmol)于二氯甲烷(15.6mL)中所形成的溶液经活性二氧化锰(3.18g，31.1mmol)处理。搅拌黑色反应混合物一夜。于反应混合物中加入数小匙硫酸镁，接着以C盐垫过滤，以额外的二氯甲烷洗涤。浓缩滤液，得C17，为白色固体。产率：820mg，2.57mmol，82%。LCMS m/z320.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.90(s，1H)，8.32(s，1H)，7.58(s，1H)，7.32-7.48(m，10H)，5.33(s，2H)，5.28(s，2H)。
步骤2：C37的制备。C34(100mg，0.660mmol)于甲醇(3mL)中所形成的溶液经三乙胺(0.092mL，0.660mmol)处理。所得溶液加至另一由C17(211mg，0.660mmol)于四氢呋喃(3.5mL)中所形成的溶液中，随后加入乙酸(0.038mL，0.660mmol)，接着反应混合物在室温下搅拌4小时。加入氰基硼氢化钠(83mg，1.32mmol)，搅拌反应物一夜。混合物经水稀释，以1N盐酸水溶液调节pH至6-7。分层，水层经二氯甲烷萃取3次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇1至10%)，得C37，为无色胶状物。产率：204mg，0.488mmol，74%。LCMS m/z419.2(M+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，7.30-7.49(m，10H)，7.16(s，1H)，5.24(s，2H)，5.20(s，2H)，4.09(br s，2H)，3.90-3.98(m，2H)，3.79-3.88(m，2H)，3.67(s，3H)，3.51-3.61(m，1H)。
步骤3：C38的制备。C37(204mg，0.44mmol)于四氢呋喃(4mL)和甲醇(4mL)中所形成的溶液经氢氧化锂(92mg，2.20mmol)处理，随后以水(2mL)处理。混合物在室温下搅拌4小时，并且接着浓缩以除去四氢呋喃和甲醇。残余物经水稀释，以1N盐酸水溶液调节pH至7，并且接着浓缩至干燥。粗物质通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇5至75%)，得C38，为无色玻璃状残余物。产率：123mg，0.304mmol，69%。LCMS m/z405.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，特征峰：δ8.10(s，1H)，7.29-7.48(m，10H)，7.03(s，1H)，5.23(s，2H)，5.15(s，2H)，3.51(s，2H)。
制备例11
C39的制备。C20(8.29g，24.7mmol)于乙腈(120mL)中所形成的溶液在室温下经2-甲基-2-丁烯(10.5mL，98.9mmol)和磷酸二氢钾(53.8g，396mmol)处理。所得混合物冷却至0℃，加入亚氯酸钠(5.77g，68.5mmol)于水(120mL)中所形成的溶液，历时15分钟。混合物在0℃下搅拌45分钟。于反应混合物中加入乙腈(50mL)和叔丁醇(30mL)，混合物在室温下搅拌2小时。溶液经碳酸钾(68.3g，494mmol)处理，混合物在室温下搅拌15分钟。混合物在真空下浓缩至干燥，得粗质残余物。所得固体在室温下于二氯甲烷和甲醇混合物(9:1，600mL)中形成淤浆，历时15分钟，过滤收集固体。固体再于二氯甲烷和甲醇(9:1，500mL)中形成淤浆，再重复操作6次，合并的滤液在真空下浓缩，得C39，为褐色固体。产率：8.47g，21.7mmol，88%。LCMS m/z352.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(s，1H)，7.51-7.56(m，2H)，7.31-7.44(m，8H)，5.82(s，1H)，5.37(s，2H)，4.95(s，2H)。
制备例12
步骤1：C17的制备。C16(2.53g，7.87mmol)于乙腈(25mL)中所形成的溶液经1-羟基-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮-1-氧化物(1-hydroxy-1,2-benziodoxol-3(1H)-one-1-oxide)(3.41g，11.8mmol)处理及在65℃下加热一夜。反应混合物经食盐水溶液(30mL)处理，并以二氯甲烷(3×30mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)，得C17，为黄白色固体。产率：2.05g，6.42mmol，81%。APCI m/z320.3(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.81(s，1H)，8.51(s，1H)，7.61(s，1H)，7.44-7.49(m，4H)，7.32-7.43(m，6H)，5.38(s，2H)，5.35(s，2H)。
步骤2：C40的制备。C17(2.0g，6.27mmol)于甲醇(20mL)中所形成的溶液经乙酸钠(618mg，7.53mmol)和羟基胺盐酸盐(524mg，7.53mmol)处理。反应混合物经回流加热3小时。溶液冷却至室温，以水(10mL)稀释，并以乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得C40。产率：1.99g，5.95mmol，94%。LCMS m/z335.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.41(s，1H)，8.23(s，1H)，7.93(s，1H)，7.31-7.47(m，11H)，5.28(s，2H)，5.24(s，2H)。
步骤3：C41的制备。C40(30.68g，91.74mmol)于四氢呋喃(400mL)中所形成的溶液经N-氯琥珀酰亚胺(13.8g，102mmol)和吡啶(3.71mL，45.9mmol)处理。反应混合物在55℃下加热30分钟。溶液冷却至0℃，并且通过逐滴加入丙炔酸甲酯(24.7mL，275mmol)而处理10分钟。逐滴加入三乙胺(12.8mL，91.7mmol)于四氢呋喃(20mL)中所形成的溶液，历时45分钟，维持温度在5℃。过滤反应混合物，固体经四氢呋喃(200mL)洗涤。滤液在真空下浓缩，残余物于乙酸乙酯(600mL)和水(300mL)之间分配。分层，有机层经水(3×300mL)和食盐水溶液(300mL)洗涤，以硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得C41，为白色固体。产率：31.25g，75.0mmol，82%。LCMS m/z417.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，7.78(s，1H)，7.59(s，1H)，7.27-7.50(m，10H)，5.34(s，2H)，5.28(s，2H)，3.90(s，3H)。
步骤4：C42的制备。C41(5.0g，12.0mmol)于四氢呋喃(30mL)和甲醇(30mL)混合物中所形成的溶液经1N氢氧化锂水溶液(0.86g，36.0mmol，30mL)处理。反应混合物在室温下搅拌2小时。以1N盐酸水溶液酸化溶液至pH3，通过真空过滤而收集固体，得C42。产率：4.43g，11.0mmol，92%。LCMS m/z403.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，7.72(s，1H)，7.27  　7.60(m，11H)，5.34(s，2H)，5.24(s，2H)。
制备例13
步骤1：C43的制备。C41(27.47g，65.96mmol)于二氯甲烷(625mL)中所形成的溶液冷却至0℃，并以3-氯过氧苯甲酸(37.0g，165mmol)处理。反应物维持在0℃达30分钟，并且接着在室温下搅拌一夜。反应混合物冷却至0℃，并以饱和碳酸钠水溶液(500mL)处理。除去冷却浴，混合物升温至室温且同时剧烈搅拌。分层，水层经二氯甲烷(1×500mL)萃取。合并的有机层经饱和碳酸钠水溶液(2×500mL)洗涤，以硫酸镁干燥，过滤及浓缩，得粗产物。粗物质于12%庚烷/88%2-甲基四氢呋喃(220mL)混合物中形成淤浆。混合物经超声波振荡及在55-60℃下加热。剧烈搅拌混合物，使冷却至室温，继续搅拌一夜。过滤淤浆，滤饼经10%2-甲基四氢呋喃/90%庚烷混合物洗涤。固体在真空下干燥，得C43，为灰白色固体。产率：21.68g，50.14mmol，76%。LCMS m/z433.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，8.00(s，1H)，7.66(s，1H)，7.35-7.48(m，10H)，5.26(s，2H)，5.19(s，2H)，4.00(s，3H)。
步骤2：C44的制备。C43(2.0g，4.6mmol)于四氢呋喃(35mL)、甲醇(35mL)和水(23mL)混合物中所形成的悬浮液经氢氧化锂(332mg，13.9mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌一夜。过滤混合物，固体经乙醚洗涤。固体在真空下干燥，得C44，为白色固体。产率：1.47g，3.46mmol，74.7%。LCMS m/z419.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，7.60(s，1H)，7.32-7.48(m，10H)，7.29(s，1H)，5.30(s，2H)，5.26(s，2H)。
制备例14
步骤1：C46的制备。在配备迪安-斯达克装置的圆底烧瓶中装入C45(2.00g，21.7mmol)、羟基胺盐酸盐(1.53g，22mmol)、对甲苯磺酸单水合物(0.310g，1.6mmol)和乙醇(14mL)。混合物在118℃下加热6小时。反应混合物冷却至室温，在真空下浓缩，并以乙醚与饱和碳酸氢钠溶液处理。分层，有机层经饱和氯化铵水溶液洗涤，以硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得C46，为澄清油状物。产率：2.04g，17.4mmol，80%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.08(br s，1H)，7.57(s，1H)，4.34(q，J=7.1Hz，2H)，1.36(t，J=7.1Hz，3H)。
步骤2：C47的制备。在含C21(1.80g，5.71mmol)、三氟乙酸(0.079mL，1.10mmol)、(二乙酰氧基碘基)苯(7.51g，23mmol)和无水甲醇(60mL)的反应混合物中使用注射泵加入C46(2.68g，22.9mmol)于无水甲醇(20mL)中所形成的溶液以处理4小时。混合物在室温下搅拌一夜，接着直接浓缩在20g硅胶上，通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)，得粗质C47。产率：0.660g。LCMS m/z431.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，只有产物峰：δ8.25(s，1H)，7.53(s，1H)，7.3-7.5(m，10H)，7.15(s，1H)，5.31(s，2H)，5.28(s，2H)，4.47(q，J=7.1Hz，2H)，1.44(t，J=7.2Hz，3H)。
步骤3：C48的制备。3-氯过氧苯甲酸(0.825g，3.70mmol)加至C47(0.660g，1.53mmol)于无水二氯甲烷(15mL)中所形成的冰冷(0℃)溶液中。混合物在室温下搅拌一夜。反应混合物冷却至0℃，以食盐水溶液稀释及分层。水层经二氯甲烷反萃取2次。合并的有机层经饱和碳酸钠水溶液洗涤2次，以硫酸镁干燥，过滤及浓缩至得粗质残余物。粗物质通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)，得C48。产率：0.410g，0.92mmol，60%。LCMS m/z447.5(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，特征峰：δ8.41(s，1H)，7.73(s，1H)，5.38(s，2H)，5.29(s，2H)，4.41(q，J=7.0Hz，2H)，1.35(t，J=7.1Hz，3H)。
步骤4：C49的制备。氢氧化锂(0.067g，2.76mmol)于水(8mL)中所形成的溶液加至C48(0.410g，0.92mmol)于四氢呋喃(7mL)和甲醇(8mL)中所形成的溶液中。反应混合物在室温下搅拌一夜。混合物浓缩至干燥并以水处理，以1N盐酸水溶液调节pH至2。过滤收集固体，以水洗涤并在真空下干燥，得粗质C49。产率：0.310g。LCMS m/z419.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，特征峰：δ8.32(s，1H)，7.62(s，1H)，5.37(s，2H)，5.26(s，2H)。
制备例15
步骤1：C50的制备。在C29(18.7g，55.7mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中所形成的悬浮液中加入1,1'-羰基二咪唑(10.3g，61.3mmol)，搅拌反应物2小时。于另一烧瓶内，DL-丝氨酸甲酯盐酸盐(8.68g，55.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(19.6mL，112mmol)及搅拌15分钟。将此溶液加至上述反应物中，搅拌混合物2小时。浓缩反应混合物，于水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配。分层，接着水层经乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层经饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和氯化铵水溶液和食盐水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩，得C50，为白色固体。产率：18.0g，41.2mmol，74%。LCMS m/z437.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(d，J=8.2Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.73(s，1H)，7.45-7.49(m，4H)，7.32-7.43(m，6H)，5.34(s，2H)，5.33(s，2H)，5.28(dd，J=5.9，5.8Hz，1H)，4.55(ddd，J=8.2，4.1，3.8Hz，1H)，3.89(ddd，J=11.2，6.2，4.1Hz，1H)，3.75(ddd，J=11.2，5.4，3.7Hz，1H)，3.66(s，3H)。
步骤2：C51的制备。C50(1.0g，2.29mmol)于二氯甲烷(11.5mL)中所形成的溶液冷却至0℃，并且通过逐滴加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.489mL，2.52mmol)而处理30秒。反应物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下在反应物中加入无水碳酸钾(1.07g，6.87mmol)，搅拌反应物10分钟。在反应物中加入1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(1.06mL，6.87mmol)，并且搅拌反应物2分钟。溴三氯甲烷(0.678mL，6.87mmol)加至反应物中，并且搅拌混合物15分钟。反应混合物倒在硅胶柱上，以二氯甲烷(150mL)洗涤。滤液在真空下浓缩，所得灰白色固体于乙酸乙酯/庚烷(1:1)中搅拌，接着过滤收集，得C51，为白色固体。产率：752mg，1.8mmol，78%。LCMS m/z417.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，8.38(s，1H)，7.78(s，1H)，7.22-7.56(m，10H)，5.35(s，2H)，5.30(s，2H)，3.82(s，3H)。
步骤3：C52的制备。C51(0.19g，0.46mmol)于无水二氯甲烷(4.6mL)中所形成的溶液冷却至0℃。在反应物中加入3-氯过氧苯甲酸(77%，0.12g，0.54mmol)，反应物升温至室温及搅拌14小时。反应混合物经额外的3-氯过氧苯甲酸(77%，0.051g，0.23mmol)处理及搅拌2小时。在反应物中加入水以使反应骤停，并以二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/2-丙醇)，得C52，为白色固体。产率：110mg，0.25mmol，56%。LCMS m/z433.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，8.33(s，1H)，7.60(s，1H)，7.33-7.47(m，10H)，5.29(s，2H)，5.28(s，2H)，3.86(s，3H)。
步骤4：C53的制备。在C52(2.14g，4.95mmol)于四氢呋喃(20mL)中所形成的溶液中加入甲醇(20mL)和氢氧化锂水溶液(358mg，14.8mmol，于20mL水中)。反应物在室温下搅拌1小时。反应物冷却至0℃，加入水(100mL)，接着以1N盐酸水溶液将反应物调节至pH～3，并且搅拌5分钟。过滤收集固体，以冰冷乙醚(3×5mL)洗涤，并且在高真空下干燥，得C53，为白色固体。产率：1.29g，3.08mmol，62%。LCMS m/z419.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，8.32(s，1H)，7.59(s，1H)，7.33-7.47(m，10H)，5.28(br s，4H)。
制备例16
C54的制备。C51(150mg，0.360mmol)于四氢呋喃(1mL)中所形成的溶液经甲醇(1mL)处理，随后以氢氧化锂水溶液(26mg，1.08mmol，于1mL水中)处理。反应物在室温下搅拌1小时。混合物冷却至0℃，加入水(5mL)，接着以1N盐酸水溶液将反应物调节至pH～3，并且搅拌5分钟。过滤收集所得固体，以冰冷乙醚(3×1mL)洗涤，并且在高真空下干燥，得C54，为白色固体。产率：0.11g，0.27mmol，76%。LCMS m/z403.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.0-13.2(v brs，1H)，8.86(s，1H)，8.40(s，1H)，7.80(s，1H)，7.32-7.51(m，10H)，5.38(s，2H)，5.33(s，2H)。
制备例17
步骤1：C55的制备。C29(2.09g，6.24mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中所形成的悬浮液经O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(2.45g，6.24mmol)处理。反应混合物经回流加热4小时。溶液经氢氧化铵溶液(8mL)处理，并且搅拌15分钟，接着在真空下浓缩。残余物经甲醇(10mL)处理，并且过滤收集固体，得C55，为白色固体。产率：1.88g，5.55mmol，89%。APCI m/z335.3(M+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.93(br s，1H)，7.73(s，1H)，7.31-7.50(m，11H)，5.32(s，2H)，5.30(s，2H)。
步骤2：C56的制备。C55(2.23g，6.64mmol)于无水四氢呋喃(50mL)中所形成的溶液经2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫二磷杂环丁烷2,4-二硫化物(劳森(Lawesson)试剂，1.66g，3.98mmol)处理。反应混合物在50℃下搅拌3小时，接着冷却至室温，并在真空下除去溶剂。残余物置于二氯甲烷中，并以1N盐酸水溶液(3×30mL)、水(3×30mL)、碳酸氢钠、食盐水溶液(2×30mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤及浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯20至70%)，得C56，为黄色固体。产率：2.22g，6.34mmol，95%。LCMS m/z351.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(br s，1H)，9.71(br s，1H)，8.27(s，1H)，8.22(s，1H)，7.31-7.51(m，10H)，5.33(s，2H)，5.30(s，2H)。
步骤3：C57的制备。C56(400mg，1.14mmol)于乙醇(7mL)中所形成的溶液经溴丙酮酸乙酯(222mg，1.14mmol)处理及搅拌3小时。反应物经回流加热2小时。溶液冷却至室温及在真空下浓缩。残余物置于乙酸乙酯中，并以1N盐酸水溶液(3×10mL)、水(3×10mL)、碳酸氢钠水溶液、食盐水溶液(2×10mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤及浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯0至100%)，得C57，为黄色固体。产率：200mg，0.44mmol，39%。LCMS m/z447.1(M+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，8.34(s，1H)，7.79(s，1H)，7.31-7.52(m，10H)，5.39(s，2H)，5.31(s，2H)，4.34(q，J=7.1Hz，2H)，1.33(t，J=7.0Hz，3H)。
步骤4：C58的制备。C57(200mg，0.45mmol)于10mL乙醇所形成的溶液经1N氢氧化钠水溶液(0.49mL，0.49mmol)处理，并且在60℃下搅拌3小时。溶液冷却至室温，以1N盐酸水溶液(2mL)处理，并且搅拌30分钟。浓缩反应混合物，置于二氯甲烷(10mL)中，并以水(3×10mL)和食盐水溶液(2×10mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得C58，为淡黄色固体。产率：188mg，0.45mmol，定量。LCMS m/z419.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.34(s，1H)，7.81(s，1H)，7.31-7.52(m，10H)，5.38(s，2H)，5.31(s，2H)。
步骤5：C59的制备。C58(70mg，0.40mmol)于无水二氯甲烷(10mL)中所形成的悬浮液经草酰氯(0.044mL，0.44mmol)处理，随后以1滴N,N-二甲基甲酰胺处理。搅拌反应混合物3小时及在真空下浓缩，得C59，为橙色固体。产率：177mg，0.40mmol，定量。LCMS(于甲醇中)：m/z433.0(M+1为甲醇分解产物)。
制备例18
步骤1：C17的制备。在氮气和-78℃下，C15(12.2g，29mmol)于无水二氯甲烷(50mL)中所形成的溶液通过逐滴加入氢化二异丁基铝(1.5M甲苯溶液，28.8mL，43.1mmol)而处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌1.5小时。通过在-78℃下缓缓加入饱和酒石酸钾钠水溶液(40mL)而使反应骤停。溶液升温至室温及搅拌一夜。在真空下除去溶剂，残余物经乙酸乙酯(300mL)处理，加入额外饱和酒石酸钾钠水溶液(100mL)，继续搅拌混合物5小时。分离出有机层，在真空下浓缩在硅胶上，以色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯梯度)，得C17，为白色固体。产率：6.52g，20.0mmol，71%。LCMS m/z320.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(s，1H)，8.32(s，1H)，7.61(s，1H)，7.35-7.48(m，10H)，5.33(s，2H)，5.31(s，2H)。
步骤2：C60的制备。C17(0.73g，2.3mmol)于乙腈(3.5mL)中所形成的溶液经羟基胺盐酸盐(0.16g，2.3mmol)、碳酸氢钠(0.2g，2.4mmol)、硫酸钠(0.7g，4.9mmol)处理，并且于Biotage微波炉内在150℃辐射10分钟。混合物冷却至室温，加入乙酸酐(0.44mL，4.6mmol)，反应混合物再次于Biotage微波炉内在170℃辐射15分钟。以相同份量重复此步骤3次。合并反应混合物并以二氯甲烷(65mL)和水(10mL)处理，并且分层。水层经二氯甲烷(25mL)萃取。合并的有机层在真空下浓缩，通过硅胶色谱纯化(庚烷/二氯甲烷:乙酸乙酯(90:10))，得C60，为白色固体。产率：2.37g，7.5mmol，82%。LCMSm/z317.2(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，7.87(s，1H)，7.32-7.48(m，10H)，5.33(s，2H)，5.30(s，2H)。
步骤3：C61的制备。C60(1.45g，4.6mmol)于无水甲醇(15mL)中所形成的溶液经甲醇钠(25wt%甲醇溶液，1.15mL，5.05mmol)处理。所得悬浮液在室温下搅拌17小时。反应混合物在真空下浓缩，残余物经7M氨的甲醇溶液(20mL，100mmol)处理，随后以氯化铵固体(0.32g，5.9mmol)处理，搅拌混合物25.5小时。反应混合物在真空下浓缩，加入甲醇(25mL)，过滤除去固体。浓缩滤液，得粗产物，使之与甲基叔丁基醚一起研磨。过滤收集固体，得C61，为白色固体。产率：1.32g，3.6mmol，78%。LCMS m/z334.2(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.3-8.8(v br s，3H)，8.15(s，1H)，7.29-7.54(m，11H)，5.34(s，2H)，5.32(s，2H)。
步骤4：C64的制备。在30℃和氮气下，C62(5.0mL，52mmol)于1,4-二噁烷(3mL)中所形成的溶液经三乙胺(2.0mL，14mmol)处理，随后以C63(1.4g，10mmol)处理。反应混合物在30至36℃下搅拌3.5小时。混合物冷却至室温，加入乙醚(20mL)，过滤混合物以除去固体。滤液经水(5mL)洗涤，以硫酸钠干燥及在真空下浓缩，得C64，为淡黄色油状物。产率：1.4g(约70%纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，只有产物峰：δ7.88(br d，J=12.6Hz，1H)，6.19(d，J=12.6Hz，1H)，4.33(q，J=7.1Hz，2H)，4.07(qd，J=7.0，0.4Hz，2H)，1.40(t，J=7.1Hz，3H)，1.38(t，J=7.1Hz，3H)。
步骤5：C65的制备。C61(180mg，0.49mmol)于1,4-二噁烷(1.5mL)中所形成的溶液经回流加热1小时。反应混合物经C64(130mg，0.60mmol)于1,4-二噁烷(0.5mL)中处理，混合物经回流加热3小时。加入第二份的C64(130mg，0.60mmol)，混合物继续回流加热6.5小时。反应混合物冷却至室温，通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/2-丙醇)，得固体，使之溶于氯仿(3mL)，并以饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)洗涤。有机层在真空下浓缩，得C65，为固体。产率：40.7mg，0.092mmol，19%。LCMS m/z442.3(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.09(d，J=4.9Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.28(s，1H)，7.91(d，J=4.9Hz，1H)，7.30-7.54(m，10H)，5.36(s，2H)，5.30(s，2H)，4.53(q，J=7.2Hz，2H)，1.49(t，J=7.1Hz，3H)。
步骤6：C66的制备。C65(370mg，0.67mmol)于四氢呋喃(1.7mL)中所形成的溶液在室温下经1N氢氧化锂水溶液(1.7mL，1.7mmol)处理，并且搅拌21小时。混合物经1N盐酸水溶液(1mL)处理及在真空下浓缩，得C66，为固体。粗质C66直接使用无须进一步纯化。LCMS m/z414.3(M+1)。
制备例19
步骤1：C67的制备。在0℃下，氢过氧化脲(50.5mg，0.537mmol)加至C65(80mg，0.11mmol)于乙腈(2mL)的溶液中，随后加入三氟乙酸酐(0.078mL，0.55mmol)。反应混合物在室温下搅拌17小时，接着以乙酸乙酯(3mL)处理，并以水(1.5mL)、1N碳酸氢钠水溶液(1.5mL)和水(1.5mL)洗涤。有机层在真空下浓缩，通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/2-丙醇)，得C67。产率：20mg，0.044mmol，40%。LCMS m/z458.2(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.19(br d，J=4.9Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.12(d，J=5.0Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.45-7.50(m，4H)，7.32-7.42(m，6H)，5.29(s，4H)，4.49(q，J=7.1Hz，2H)，1.43(t，J=7.1Hz，3H)。
步骤2：C68的制备。C67(129mg，0.28mmol)于四氢呋喃(1.2mL)中所形成的悬浮液经1N氢氧化锂水溶液(0.8mL，0.8mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌14.5小时，接着以1N盐酸水溶液(0.5mL)和水(0.7mL)处理。过滤收集固体，并以己烷(3×1mL)洗涤，得C68，为固体。产率：123mg，0.29mmol，定量。LCMS m/z430.2(M+H)。
制备例20
步骤1：C71的制备。在氮气下于配备回流冷凝管的经烘箱干燥的烧瓶内加入C69(2.5mL，17mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(12.5mL)、C70(2.7mL，43mmol)和氢化钠(60%，于矿油中，0.86g，22mmol)。所得反应混合物在43℃下加热，历时10分钟，继续维持在43至45℃，历时5分钟，接着于冰浴中冷却。接着除去冰浴，使混合物回到室温，并且搅拌20.5小时。加入乙醚(20mL)，过滤收集固体，得C71，为灰白色固体。产率：2.8g，14mmol，83%。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，5.10(s，1H)，3.38(s，3H)，3.13(s，6H)。
步骤2：C72的制备。C61(230mg，0.62mmol)和C71(123mg，0.62mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在100℃和氮气下加热45分钟。反应混合物冷却至室温并以水(5mL)处理。过滤收集所得固体，以水(2×3mL)洗涤并在高真空下干燥，得C72，为固体。产率：200mg，0.46mmol，75%。LCMS m/z428.3(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.37(s，2H)，8.43(br s，1H)，8.29(s，1H)，7.30-7.53(m，10H)，5.35(s，2H)，5.31(s，2H)，4.01(s，3H)。
步骤3：C73的制备。C72(195mg，0.46mmol)于四氢呋喃(1.7mL)中所形成的悬浮液经1N氢氧化锂水溶液(1.2mL，1.2mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时，接着以1N盐酸水溶液(1.5mL)和水(0.5mL)处理，并以氯仿(先4mL，接着3×2mL)萃取。合并的有机层经浓缩，得第一批的C73(71mg)。过滤出水层中的固体，过滤收集，并以己烷洗涤，得第二批的C73(120mg)。产率：190mg，0.46mmol，定量。LCMS m/z414.2(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，2H)，8.41(s，1H)，8.18(s，1H)，7.32-7.53(m，10H)，5.35(s，2H)，5.33(s，2H)。
制备例21
步骤1：C74的制备。C29(3.22g，9.6mmol)于二氯甲烷(20mL)中所形成的溶液经草酰氯(0.86mL，9.60mmol)逐滴处理。在反应物中加入N,N-二甲基甲酰胺(1滴)，在室温下继续搅拌3小时。浓缩反应物，得C74，为淡橙色固体。产率：3.4g，9.60mmol，定量。APCI(于甲醇中测量)m/z350.4(M+1甲醇分解产物)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.35(s，1H)，7.74(s，1H)，7.31-7.48(m，10H)，5.33(s，4H)。
步骤2：C75的制备。在0℃下，在1,2-乙二胺(0.082mL，1.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.211mL，1.20mmol)于二氯甲烷(8mL)中所形成的溶液中缓缓加入C74(142mg，0.401mmol)。混合物升温至室温及搅拌18小时。反应物经乙酸乙酯稀释，以水洗涤，以硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。粗产物通过硅胶色谱纯化(50-100%乙酸乙酯/庚烷；0-10%的10%三乙胺-甲醇/乙酸乙酯)，得C75，为澄清油状物，以1H NMR测得约50%纯度。产率：53mg，0.14mmol，35%。LCMS m/z378.2(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，产物特征峰：δ8.58(br t，J=6Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.71(s，1H)，5.32(s，2H)，5.30(s，2H)，3.22-3.28(m，2H)，2.67(t，J=6.4Hz，2H)。
制备例22
步骤1：C76的制备。C16(2.53g，7.87mmol)于二氯甲烷(25mL)中所形成的溶液经亚硫酰氯(1.73mL，23.8mmol)逐滴处理。反应混合物在室温下搅拌3.5小时。溶液经庚烷(50mL)处理，所得悬浮液搅拌45分钟，过滤并以庚烷洗涤固体，得C76，为固体。产率：2.80g，7.44mmol，95%。LCMS m/z340.5(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.42(s，1H)，7.82(s，1H)，7.35-7.53(m，10H)，5.50(s，2H)，5.31(s，2H)，4.89(s，2H)。
步骤2：C77的制备。C76(7.07g，18.80mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(63mL)中所形成的溶液经邻苯二甲酰亚胺钾(7.15g，38.0mmol)处理。反应混合物在110℃下加热及搅拌1.5小时。混合物冷却至室温，并以乙酸乙酯和食盐水溶液稀释。通过以过量的乙酸乙酯稀释而将沉淀物再溶回有机层中。水层经乙酸乙酯反萃取2次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得粗产物。粗物质以2-丙醇重结晶，得C77，为灰白色固体。产率：6.49g，14.4mmol，77%。LCMS m/z451.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.86-7.92(m，4H)，7.27-7.46(m，10H)，7.18(s，1H)，5.21(s，2H)，5.13(s，2H)，4.79(s，2H)。
步骤3：C78的制备。C77(0.68g，1.51mmol)于乙醇(18mL)中所形成的溶液通过逐滴加入单水合肼(3.0mL，60mmol)而处理。反应混合物在室温下搅拌一夜。固体在真空下过滤，浓缩滤液至干燥，所得残余物再溶于乙酸乙酯中。有机层经水洗涤，水层经乙酸乙酯反萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤及浓缩，得C78，为固体。产率：0.43g，1.35mmol，90%。LCMS m/z321.6(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.04(s，1H)，7.28-7.51(m，10H)，7.19(s，1H)，5.25(s，2H)，5.16(s，2H)，3.79(s，2H)。
制备例23
步骤1：C79的制备。C16(620mg，1.93mmol)于2-甲基四氢呋喃(7mL)中所形成的溶液冷却至-30℃，并以甲磺酰氯(0.21mL，2.70mmol)处理，随后以三乙胺(0.403mL，2.89mmol)处理。溶液升温至0℃及搅拌30分钟。反应混合物经2-甲基四氢呋喃(30mL)稀释，并以水(2×30mL)、1N盐酸水溶液(1×30mL)、食盐水溶液(1×30mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得C79。产率：0.77g，定量。LCMSm/z400.1(M+1)。
步骤2：C77的制备。C79(0.62g，1.55mmol)于2-甲基四氢呋喃(10mL)中所形成的溶液经邻苯二甲酰亚胺钾(575mg，3.10mmol)处理，随后以氟化钾(180mg，3.10mmol)处理，并且在65℃下加热一夜。反应混合物冷却至0℃，以乙酸乙酯(50mL)稀释，并以水(3×30mL)和食盐水溶液(1×30mL)萃取，以硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)，得C77。产率：0.33g，47%。LCMS m/z451.2(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.86-7.92(m，4H)，7.27-7.46(m，10H)，7.17(s，1H)，5.21(s，2H)，5.13(s，2H)，4.79(s，2H)。
步骤3：C80的制备。C77(330mg，0.77mmol)于二氯甲烷(73mL)中所形成的溶液冷却至0℃，并以3-氯过氧苯甲酸(253mg，1.47mmol)处理。反应混合物升温至室温及搅拌一夜。溶液冷却至0℃，以食盐水溶液(50mL)处理，并以二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥及在真空下浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯，随后乙酸乙酯/2-丙醇)，得C80。产率：0.368g，定量。LCMS m/z467.9(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.87-7.95(m，4H)，7.25-7.44(m，10H)，6.99(s，1H)，5.18(s，2H)，5.13(s，2H)，4.75(s，2H)。
步骤4：C81的制备。C80(368mg，0.79mmol)于乙醇(100mL)中所形成的溶液经单水合肼(0.31mL，6.30mmol)处理，并且在80℃下加热2小时。通过真空过滤而收集固体，并以乙醇(3×20mL)洗涤，得C81，为白色固体。产率：0.271g，定量。LCMS m/z337.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.33-7.48(m，10H)，7.32(s，1H)，5.21(s，2H)，5.17(s，2H)，3.70(s，2H)。
纯化最终化合物的一般方法：
方法A
粗质最终化合物溶于DMSO:甲醇(1:1)，加至柱上。所用的柱是Phenomenex Max-RP150mm×21.2mm5μ，使用下列条件：梯度为0.1%甲酸/水(MP-A)和0.1%甲酸/甲醇(MP-B)，自95%MP-A至0%MP-B，历时8.5分钟，流速27.0ml/分钟。利用UV检测器在波长215nm或利用APCI(+)模式对准适当分子量的质谱而收集样品。分离的级分的纯度>85%，记录总收集率(以重量表示)。
方法B
使用超声波，将粗产物溶于最少量的二甲亚砜。粗物质溶液置于RediSepRf C-18柱上，并以5柱体积之5%(乙腈+0.1%甲酸)/(水+0.1%甲酸)，30柱体积之5-30%(乙腈+0.1%甲酸)/(水+0.1%甲酸)，5柱体积之100%(乙腈+0.1%甲酸)，和4柱体积之75%(乙腈+0.1%甲酸)/(水+0.1%甲酸)纯化。以UV检测器在210nm和254nm检测，含所需产物的级分在真空下浓缩(17托，32℃)，得所需产物及微量甲酸。通过与乙腈共沸蒸馏(5x)而除去甲酸，得所需产物。
实施例1
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[(4-{[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C84)
步骤1：C82的制备。C8(0.200g，0.362mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(3.60mL)中所形成的溶液经三氧化硫N,N-二甲基甲酰胺络合物(0.572g，3.74mmol)处理。所得溶液在室温下搅拌5小时，接着以水和乙酸乙酯稀释。分层，水层经乙酸乙酯反萃取2次。合并的有机层经水洗涤2次，以食盐水溶液洗涤1次，以硫酸镁干燥，过滤及浓缩，得C82，为泡沫状固体。产率：0.235g，0.37mmol，定量。LCMSm/z631.8(M-1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.82(br s，1H)，9.07(d，J=8.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，5.24(dd，J=8.8，5.6Hz，1H)，4.01-4.07(m，1H)，3.72(dd，半个ABX模式，J=13，6Hz，1H)，3.66(dd，半个ABX模式，J=13，4Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.44(s，3H)，1.43(s，3H)，1.39(s，9H)。
步骤2：C83的制备。C14(0.139g，0.264mmol)和C82(0.179g，0.283mmol)于二甲亚砜(1.80mL)/水(1.80mL)/叔丁醇(1.80mL)混合物中所形成的溶液经硫酸铜(II)(0.015g，0.094mmol)和L-抗坏血酸钠(0.025g，0.13mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌一夜，并且接着以水和乙酸乙酯稀释。分层，水层经乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层经水洗涤2次，以食盐水溶液洗涤1次，以硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得泡沫状固体。粗物质通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/2-丙醇)，得C83，为淡绿色固体。产率：0.212g，0.183mmol，69%。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.81(br s，1H)，9.46(d，J=8.3Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.62(s，1H)，7.34-7.40(m，14H)，7.26-7.31(m，2H)，7.18-7.22(m，5H)，6.38(s，1H)，6.30(s，1H)，6.02(s，1H)，5.28(dd，J=8.5，5.6Hz，1H)，4.84(dd，J=14.8，4.5Hz，1H)，4.70(dd，J=14.9，6.1Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.24-4.28(m，1H)，4.14(s，2H)，1.45(s，9H)，1.34(s，9H)，1.32(s，3H)，1.26(s，3H)。
步骤3：C84的制备。C83(0.120g，0.104mmol)于无水二氯甲烷(6.80mL)中所形成的溶液经三乙基硅烷(97%，52μL，0.32mmol)处理。反应混合物冷却至0℃，并以三氟乙酸(0.480mL，6.25mmol)处理，升温至室温一夜。溶液在真空下浓缩，悬浮于甲基叔丁基醚/庚烷(1:1)混合物中以形成沉淀物。在真空下除去溶剂，粗质固体经反相快速色谱纯化(C18柱，于乙腈:水溶剂系统中，加上0.1%甲酸改性剂)，得C84，为灰白色固体。产率：0.045g，0.067mmol，64%。LCMS m/z672.7(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(d，J=8.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.13(br s，1H)，7.25-7.53(br s，2H)，7.10(br s，1H)，6.71(s，1H)，5.26(dd，J=8.6，5.6Hz，1H)，4.86(dd，J=14.8，4.5Hz，1H)，4.67-4.75(m，5H)，4.25-4.30(m，1H)，1.35(s，3H)，1.29(s，3H)。
实施例2
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-{[4-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C87)
步骤1：C85的制备。C82(0.191g，0.30mmol)和C18(0.091g，0.29mmol)于二甲亚砜/水/叔丁醇混合物(各1.50mL)中所形成的溶液经硫酸铜(II)(0.005g，0.033mmol)和L-抗坏血酸钠(0.008g，0.041mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌一夜，接着以水和乙酸乙酯稀释。分层，水层经乙酸乙酯反萃取3次。合并的有机层经水洗涤，并且接着以食盐水溶液洗涤。合并的水层再以乙酸乙酯萃取1次。合并全部的有机层，以硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得淡绿色泡沫状固体。粗物质通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)，得C85/C82混合物(～2:1)。混合物直接用于下一步骤无须进一步纯化。产率：全部粗质物0.112g。LCMS m/z948.8(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，产物的峰：δ11.89(br s，1H)，9.43(d，J=9Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.24(s，1H)，7.74(s，1H)，7.30-7.52(m，10H)，7.22(s，1H)，5.35(s，2H)，5.31(dd，J=9，6Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.94(dd，J=15，4Hz，1H)，4.74(dd，J=15，6Hz，1H)，4.30-4.35(m，1H)，1.43(s，9H)，1.34(s，3H)，1.33(s，9H)，1.30(s，3H)。
步骤2：C86的制备。在Parr瓶中置入C85/C82混合物(～3:1)(0.101g)，溶于无水四氢呋喃(5.0mL)和冰醋酸(50μL)的混合物中，于Parr瓶中加入钯黑(0.044g，0.40mmol)。所得混合物在40psi下氢化3小时。反应混合物通过C盐垫过滤，以四氢呋喃洗涤数次。滤液在真空下浓缩，得C86，为泡沫状黄色固体。粗物质直接用于下一个反应无须进一步纯化。产率：0.099g。APCI m/z766.4(M-1)。
步骤3：C87的制备。粗质C86(0.082g)于无水二氯甲烷(3mL)中所形成的溶液冷却至0℃，并以三氟乙酸(0.490mL，6.36mmol)处理。混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物在真空下浓缩，以甲基叔丁基醚/正庚烷混合物(1:1)处理，并且再次于真空下浓缩。粗物质经反相色谱纯化(C-18柱；乙腈/水加上0.1%甲酸改性剂)，得C87，为灰白色固体。产率：0.032g，0.052mmol，48%。LCMS m/z612.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(d，J=8.4Hz，1H)，8.86(s，1H)，7.93(s，1H)，7.44(s，1H)，7.2-7.5(br s，2H)，6.69(s，1H)，5.33(dd，J=8.4，5.7Hz，1H)，4.91(dd，半个ABX模式，J=14.8，5.8Hz，1H)，4.79(dd，半个ABX模式，J=14.8，5.0Hz，1H)，4.39-4.45(m，1H)，1.37(s，3H)，1.31(s，3H)。
实施例3
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-{[4-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C89)
步骤1：C88的制备。硫酸铜(II)(0.0076g，0.048mmol)和L-抗坏血酸钠(0.013g，0.064mmol)依序加至含有C82(0.079g，0.12mmol)和C21(0.041g，0.12mmol)溶于二甲亚砜、水和叔丁醇混合物(各1.40mL)的反应混合物中。混合物在室温下搅拌一夜，接着以水和乙酸乙酯稀释。分层，水层经乙酸乙酯反萃取3次。合并的有机层经食盐水溶液洗涤，以硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得淡绿色玻璃状固体。粗化合物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)，得C88，为固体。产率：0.062g，0.064mmol，52%。LCMS m/z964.57(M+1)。
步骤2-3：C89的制备。C88经由与实施例2步骤2和3所述类似的方法而转化成C89。粗产物经反相色谱纯化(C-18柱；乙腈/水加上0.1%甲酸改性剂)，得C89，为灰白色固体。LCMS m/z628.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(d，J=8.8Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.01(s，1H)，7.77(s，1H)，6.66(s，1H)，5.33(dd，J=9.0，5.5Hz，1H)，4.93(dd，半个ABX模式，J=15，5Hz，1H)，4.78(dd，半个ABX模式，J=15，6Hz，1H)，4.42-4.47(m，1H)，1.36(s，3H)，1.32(s，3H)。
实施例4，途径1
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[({[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸二钠盐(C92-二Na盐)
步骤1：C90的制备。C26(16.2g，43.0mmol)于四氢呋喃(900mL)中所形成的溶液经1,1'-羰基二咪唑(8.0g，47.7mmol)处理。5分钟后，反应混合物经C9(15g，25.0mmol)于无水四氢呋喃(600mL)中所形成的溶液在室温下处理。15小时后，除去溶剂，残余物经乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)处理。分层，水层经额外的乙酸乙酯(300mL)反萃取。合并有机层，以食盐水溶液(500mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/2-丙醇)，得C90，为黄色泡沫。产率：17.44g，19.62mmol，78%。LCMS m/z889.5(M+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)11.90(br s，1H)，9.25(d，J=8.7Hz，1H)，8.40(br s，1H)，7.98(s，1H)，7.50-7.54(m，2H)，7.32-7.47(m，8H)，7.28(s，1H)，6.65(br s，1H)，6.28(br s，1H)，5.97(s，1H)，5.25(s，2H)，5.18(dd，J=8.8，5Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.16-4.28(m，2H)，3.74-3.80(m，1H)，3.29-3.41(m，1H)，3.13-3.23(m，1H)，1.42(s，9H)，1.41(s，3H)，1.39(br s，12H)。
步骤2：C91的制备。C90(8.5g，9.6mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中所形成的溶液经三氧化硫N,N-二甲基甲酰胺络合物(15.0g，98.0mmol)处理。反应物在室温下搅拌20分钟，接着以水(300mL)使反应骤停。过滤收集所得固体及干燥，得C91，为白色固体。产率：8.1g，8.3mmol，87%。LCMS m/z967.6(M-1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.62(br s，1H)，9.29(d，J=8.8Hz，1H)，9.02(s，1H)，7.58-7.61(m，2H)，7.38-7.53(m，9H)，7.27(s，1H)，7.07(s，1H)，6.40(br d，J=8Hz，1H)，5.55(s，2H)，5.25(s，2H)，5.20(dd，J=8.8，5.6Hz，1H)，4.46(br dd，半个ABX模式，J=17，5Hz，1H)，4.38(brdd，半个ABX模式，J=17，6Hz，1H)，3.92-3.98(m，1H)，3.79-3.87(m，1H)，3.07-3.17(m，1H)，1.40(s，9H)，1.39(s，3H)，1.38(s，12H)。
步骤3：C92的制备。C91(8.1g，8.3mmol)于无水二氯甲烷(200mL)中所形成的溶液经1M三氯化硼的对二甲苯溶液(58.4mL，58.4mmol)处理，并且在室温下搅拌15分钟。反应混合物于冰浴中冷却，以2,2,2-三氟乙醇(61mL)使反应骤停，并在真空下除去溶剂。一部分的粗产物(1g)经反相色谱纯化(C-18柱；乙腈/水梯度加上0.1%甲酸改性剂)，得C92，为白色固体。产率：486mg，0.77mmol。LCMS m/z633.3(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(d，J=8.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.26-7.42(br s，2H)，7.18-7.25(m，1H)，6.99(s，1H)，6.74(s，1H)，6.32-6.37(m，1H)，5.18(dd，J=8.7，5.7Hz，1H)，4.33(br d，J=4.6Hz，2H)，3.94-4.00(m，1H)，3.60-3.68(m，1H)，3.19-3.27(m，1H)，1.40(s，3H)，1.39(s，3H)。
步骤4：C92-二Na盐的制备。烧瓶内置入C92(388mg，0.61mmol)和水(5.0mL)。混合物于冰浴中冷却，以碳酸氢钠(103mg，1.52mmol)于水(5.0mL)中所形成的溶液逐滴处理。将样品冷冻干燥，得C92-二Na盐，为白色固体。产率：415mg，0.61mmol，定量。LCMS m/z633.5(M+1)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.80(s，1H)，6.93(s，1H)，6.76(s，1H)，5.33(d，J=5.7Hz，1H)，4.44(ddd，J=6.0，6.0，5.7Hz，1H)，4.34(AB四重谱线，JAB=17.7Hz，ΔνAB=10.9Hz，2H)，3.69(dd，半个ABX模式，J=14.7，5.8Hz，1H)，3.58(dd，半个ABX模式，J=14.7，6.2Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.43(s，3H)。
C92的另一种制备方法
步骤1：C93的制备。在Atlantis加压反应器中置入10%氢氧化钯/碳(0.375g，John Matthey催化剂A402028-10型)和C91(0.75g，0.77mmol)，并以乙醇(35mL)处理。反应器经氮气冲洗，并且在20℃下以氢加压(20psi)，历时20小时。反应混合物在真空下过滤，并且使用旋转蒸发器浓缩滤液，得C93，为褐色固体。产率：0.49g，0.62mmol，80%。LCMS m/z787.6(M-1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.57(brs，1H)，9.27(d，J=8.5Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.36(br s，1H)，7.26(s，1H)，7.00(s，1H)，6.40(br s，1H)，5.18(m，1H)，4.35(m，2H)，3.83(m，1H)，3.41(m，1H)，3.10(m，1H)，1.41(s，6H)，1.36(s，18H)。
步骤2：C92的制备。C93(6.0g，7.6mmol)于无水二氯甲烷(45mL)中所形成的溶液在0℃下以三氟乙酸(35.0mL，456mmol)处理。混合物升温至室温及搅拌2小时。反应混合物经由套管加至甲基叔丁基醚(100mL)和庚烷(200mL)溶液中。过滤收集固体，并以甲基叔丁基醚(100mL)和庚烷(200mL)混合物洗涤，接着在真空下干燥。粗产物(～5g)经反相色谱纯化(C-18柱；乙腈/水梯度加上0.1%甲酸改性剂)，冷冻干燥，得C92，为粉红色固体。产率：1.45g，2.29mmol。LCMS m/z631.0(M-1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(d，J=8.7Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.24-7.40(br s，2H)，7.16-7.23(m，1H)，6.97(s，1H)，6.71(s，1H)，6.31-6.35(m，1H)，5.15(dd，J=8.7，5.7Hz，1H)，4.31(br d，J=4.6Hz，2H)，3.92-3.98(m，1H)，3.58-3.67(m，1H)，3.17-3.25(m，1H)，1.37(s，3H)，1.36(s，3H)。
实施例4，途径2
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[({[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C92)
步骤1.C95的制备。C94(50.0g，189.9mmol)于二氯甲烷(100mL)中所形成的溶液经三氟乙酸(50.0mL，661.3mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌24小时。利用真空将二氯甲烷和三氟乙酸置换成甲苯(4×150mL)，最终体积为120mL。将溶液加至庚烷(250mL)中，过滤收集固体。固体经甲苯和庚烷混合物(1:3，60mL)洗涤，随后以庚烷(2×80mL)洗涤，并在真空和50℃下干燥19小时，得C95，为固体。产率：30.0g，158mmol，84%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.66(s，1H)，7.86-7.93(m，2H)，7.73-7.80(m，2H)，4.57(s，2H)。HPLC保留时间5.1分钟；柱：AgilentExtended C-18柱(75mm×3mm，3.5μm)；柱温度45℃；流速1.0mL/分钟；检测UV230nm；移动相：溶剂A=乙腈(100%)，溶剂B=乙腈(5%)/10mM乙酸铵；梯度洗脱：0-1.5分钟溶剂B(100%)，1.5-10.0分钟溶剂B(5%)，10.0-13.0分钟溶剂B(100%)；总运行时间13.0分钟。
步骤2：C96-外消旋物的制备。C95(32.75g；173.1mmol)于二氯甲烷(550mL)中所形成的溶液在氮气下冷却至2℃。溶液经逐滴加入2,4-二甲氧基苄基胺(28.94g，173.1mmol)而处理25分钟，维持温度低于10℃。溶液在2℃下搅拌10分钟，接着以分子筛(58.36g，UOP3A型)处理。除去冷却浴，反应淤浆在室温下搅拌3小时。以C盐垫(34.5g)过滤淤浆，滤饼经二氯甲烷(135mL)洗涤。二氯甲烷滤液(亚胺溶液)直接用于下一步骤。
N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(60.6g，346.1mmol)于四氢呋喃(622mL)中所形成的溶液在氮气下冷却至-45℃，并以三乙胺(38.5g，380.8mmol)处理。混合物在-45℃下搅拌15分钟，并且接着以氯甲酸乙酯(48.8g，450mmol)处理15分钟。反应混合物在-50℃下搅拌7小时。经由加液漏斗加入先前制备的亚胺溶液，历时25分钟，且同时保持反应混合物温度低于-40℃。淤浆经三乙胺(17.5g，173mmol)处理，反应混合物缓缓升温至室温，历时5小时，并且继续搅拌12小时。在反应淤浆中加入水(150mL)，使用旋转蒸发器除去挥发性物质。在反应混合物中加入额外的水(393mL)，使用旋转蒸发器除去挥发性物质。混合物经甲基叔丁基醚(393mL)处理，剧烈搅拌1小时。通过真空过滤而收集固体，滤饼经甲基叔丁基醚和水混合物(1:1，400mL)洗涤。收集固体，于真空烘箱内在50℃下干燥16小时，得C96-外消旋物。产率：55.8g，113mmol，65%。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(s，NH)，7.80(s，4H)，6.78(d，J=7.8Hz，1H)，6.25(m，1H)，6.10(m，1H)，4.83(m，1H)，4.38(d，J=9.5Hz，1H)，3.77-3.95(m，3H)，3.62(s，3H)，3.45(m，1H)，3.40(s，3H)，1.38(s，9H)。HPLC保留时间6.05分钟；XBridge C8柱(4.6×75mm，3.5μm)；柱温度45℃；流速2.0mL/分钟；检测UV210nm，230nm和254nm；移动相：溶剂A=甲磺酸(5%)/10mmol辛基磺酸钠，溶剂B=乙腈(100%)；梯度洗脱：0-1.5分钟溶剂A(95%)和溶剂B(5%)，1.5-8.5分钟溶剂A(5%)和溶剂B(95%)，8.5-10.0分钟溶剂A(5%)和溶剂B(95%)，10.01-12.0分钟溶剂A(95%)和溶剂B(5%)；总运行时间12.0分钟。
步骤3：C97-外消旋物的制备。C96-外消旋物(15.0g，30.3mmol)于乙酸乙酯(150mL)中所形成的溶液在氮气下经乙醇胺(27.3mL，454.1mmol)处理。反应混合物在90℃下加热3小时，并且接着冷却至室温。在混合物中加入水(150mL)及分层。水层经乙酸乙酯(75mL)萃取，合并的有机层经水(2×150mL)洗涤，随后以饱和氯化钠水溶液(75mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤及浓缩滤液至体积38mL。滤液经庚烷(152mL)处理，过滤收集固体。固体经庚烷洗涤，并且于真空烘箱内在50℃下干燥一夜，得C97-外消旋物，为固体。产率：9.68g，26.5mmol，88%。LCMS m/z967.6(M-1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，J=9.4Hz，1H)，7.14(d，J=8.2Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.49(dd，J=8.20，2.3Hz，1H)，4.78(dd，J=9.37，5.1Hz，1H)，4.30(d，J=14.8Hz，1H)，4.14(d，J=14.8Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.75(s，3H)，3.45-3.53(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.56-2.64(m，1H)，1.38(s，9H)，1.30-1.35(m，2H)。HPLC保留时间5.1分钟；柱：Agilent Extended C-18柱(75mm×3mm，3.5μm)；柱温度45℃；流速1.0mL/分钟；检测UV230nm；移动相：溶剂A=乙腈(100%)，溶剂B=乙腈(5%)/10mM乙酸铵；梯度洗脱：0-1.5分钟溶剂B(100%)，1.5-10.0分钟溶剂B(5%)，10.0-13.0分钟溶剂B(100%)；总运行时间13.0分钟。
步骤4：C97-(2R,3S)对映异构体的制备。C97-外消旋物(20.0g，54.7mmol)于乙酸乙酯(450mL)中所形成的溶液经硅藻土(5.0g)处理并以装有硅藻土的漏斗过滤。滤饼经乙酸乙酯(150mL)洗涤。在滤液中加入硅藻土(20.0g)，并以(-)-L-二苯甲酰基酒石酸(19.6g，54.7mmol)处理。淤浆在60℃下加热1.5小时，接着冷却至室温。过滤淤浆，固体经乙酸乙酯(90mL)洗涤。收集固体及于真空烘箱内在50℃下干燥17小时，得C97-(2R,3S)对映异构体，为固体(与硅藻土混合)。产率：17.3g，23.9mmol，43.6%，97.6%ee。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89-7.91(m，4H)，7.59-7.65(m，3H)，7.44-7.49(m，4H)，7.09(d，J=8.3Hz，1H)，6.53(d，J=2.3Hz，1H)，6.49(dd，J=8.3，2.3Hz，1H)，5.65(s，2H)，4.85(dd，J=9.3，4.9Hz，1H)，4.30(d，J=15.3Hz，1H)，4.10(d，J=15.3Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.72(s，3H)，3.68-3.70(m，1H)，2.92-2.96(dd，J=13.6，5.4Hz，1H)，2.85-2.90(dd，J=13.6，6.3Hz，1H)，1.36(s，9H)。HPLC保留时间5.1分钟；柱：Agilent ExtendedC-18柱(75mm×3mm，3.5μm)；柱温度45℃；流速1.0mL/分钟；检测UV230nm；移动相：溶剂A=乙腈(100%)，溶剂B=乙腈(5%)/10mM乙酸铵；梯度洗脱：0-1.5分钟溶剂B(100%)，1.5-10.0分钟溶剂B(5%)，10.0-13.0分钟溶剂B(100%)；总运行时间13.0分钟。手性HPLC保留时间9.1分钟；柱：Chiralcel OD-H柱(250mm×4.6mm)；柱温度40℃；流速1.0mL/分钟；检测UV208nm；移动相：溶剂A=乙醇(18%)，溶剂B=庚烷(85%)；等浓度洗脱；总运行时间20.0分钟。
步骤5：C98-(2R,3S)对映异构体的制备。C97-(2R,3S)对映异构体(16.7g，23.1mmol)于乙酸乙酯(301mL)中所形成的溶液经硅藻土(18.3g)和5%磷酸钾水溶液(182mL)处理。淤浆在室温下搅拌30分钟，接着在真空下过滤，滤饼经乙酸乙酯(2×67mL)洗涤。滤液经5%磷酸钾水溶液(18mL)洗涤，有机层经硫酸镁干燥。过滤固体，并且滤饼经乙酸乙酯(33mL)洗涤。浓缩滤液至体积42mL，缓缓加至庚烷(251mL)中，过滤收集所得固体。固体经庚烷洗涤，并且于真空烘箱内在50℃下干燥19小时，得C98-(2R,3S)对映异构体，为固体。产率：6.4g，17.5mmol，76%，98.8%ee。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，J=9.4Hz，1H)，7.14(d，J=8.2Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.49(dd，J=8.20，2.3Hz，1H)，4.78(dd，J=9.37，5.1Hz，1H)，4.30(d，J=14.8Hz，1H)，4.14(d，J=14.8Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.75(s，3H)，3.45-3.53(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.56-2.64(m，1H)，1.38(s，9H)，1.30-1.35(m，2H)。HPLC保留时间5.2分钟；柱：Agilent Extended C-18柱(75mm×3mm，3.5μm)；柱温度45℃；流速1.0mL/分钟；检测UV230nm；移动相：溶剂A=乙腈(100%)，溶剂B=乙腈(5%)/10mM乙酸铵；梯度洗脱：0-1.5分钟溶剂B(100%)，1.5-10.0分钟溶剂B(5%)，10.0-13.0分钟溶剂B(100%)；总运行时间13.0分钟。手性HPLC保留时间8.7分钟；柱：Chiralcel OD-H柱(250mm×4.6mm)；柱温度40℃；流速1.0mL/分钟；检测UV208nm；移动相：溶剂A=乙醇(18%)，溶剂B=庚烷(85%)；等浓度洗脱；总运行时间20.0分钟。
步骤6：C99的制备。磷酸钾N-水合物(8.71g，41.05mmol)于水(32.0mL)中所形成的溶液在22℃下经C26-甲磺酸盐(12.1g，27.4mmol，q-NMR强度为98%)于二氯甲烷(100.00mL)中的淤浆处理。淤浆在22℃下搅拌1小时。将反应混合物移至分液漏斗及分层。水层经二氯甲烷(50.0mL)反萃取。合并有机层，以硫酸镁干燥，在真空下过滤，并以二氯甲烷(2×16mL)洗涤滤饼。滤液(～190mL，胺溶液)直接用于下一步骤。
1,1'-羰基二咪唑(6.66g，41.0mmol)于二氯甲烷(100mL)中所形成的溶液在22℃和氮气下经利用加液漏斗逐滴加入先前制备的胺溶液(～190mL)，历时3小时且同时搅拌而处理。加完后，混合物在22℃下搅拌1小时，接着以C98-(2R,3S)对映异构体(10.0g，27.4mmol)处理，随后以N,N-二甲基甲酰胺(23.00mL)处理。反应混合物在22℃下搅拌3小时，并且接着在40℃下加热12小时。溶液冷却至室温，使用旋转蒸发器除去二氯甲烷。反应混合物经乙酸乙酯(216.0mL)稀释，并以10%柠檬酸水溶液(216.0mL)和5%氯化钠水溶液(2×216.0mL)洗涤，以硫酸镁干燥，并在真空下过滤。滤饼经乙酸乙酯(3×13mL)洗涤，乙酸乙酯溶液于旋转蒸发器上浓缩至体积(～110.00mL)，得悬浮液。
悬浮液(～110.00mL)升温至40℃，转移至搅拌的庚烷溶液(22℃)中，历时1小时，以得到淤浆。搅拌淤浆1小时，并在真空下过滤。滤饼经庚烷(3×30mL)洗涤，并在真空和50℃下干燥12小时，得C99，为固体。产率：18.1g，24.9mmol，92%。LCMS m/z728.4(M+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，7.62(d，J=9.4Hz，1H)，7.33-7.52(m，10H)，7.07(d，J=8.3Hz，1H)，6.51(d，J=2.3Hz，1H)，6.50(m，1H)，6.44(dd，J=8.3，2.3Hz，1H)，6.12(m，1H)，6.07(s，1H)，5.27(s，2H)，5.00(s，2H)，4.73(dd，J=9.4，5.2Hz，1H)，4.38(d，J=15.0Hz，1H)，4.19(m，2H)，3.99(d，J=15.0Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.71(s，3H)，3.48(m，1H)，3.28(m，1H)，3.12(m，1H)，1.37(s，9H)。
步骤7：C100的制备。C99(46.5g，63.9mmol)于乙腈(697mL和水(372mL)中所形成的溶液经过硫酸钾(69.1g，255.6mmol)和磷酸氢二钾(50.1g，287.5mmol)处理。二相的混合物在75℃下加热及剧烈搅拌1.5小时。通过添加磷酸氢二钾(～12g)以维持pH在6.0-6.5之间。混合物冷却至20℃，过滤悬浮液，并以乙腈(50mL)洗涤。使用旋转蒸发器浓缩滤液并以水(50mL)处理，随后以乙酸乙酯(200mL)处理。在室温下搅拌淤浆2小时，过滤并在真空和40℃下干燥固体一夜。固体于乙酸乙酯和水的混合物(6：1，390.7mL)中在20℃下形成淤浆，历时1小时，接着过滤收集固体。固体于真空烘箱内干燥，得C100。产率：22.1g，38.3mmol，60%。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(br s，1H)，7.96(s，1H)，7.58(d，J=9.6Hz，1H)，7.29-7.50(m，10H)，6.49(dd，J=8.0，6.0Hz，1H)，6.08(dd，J=5.6，5.2Hz，1H)，5.93(s，1H)，5.22(s，2H)，4.96(s，2H)，4.77(dd，J=9.6，5.0Hz，1H)，4.16(m，2H)，3.61(m，1H)，3.11(m，2H)，1.36(s，9H)。HPLC保留时间6.17分钟；XBridge C8柱(4.6×75mm，3.5μm)；柱温度45℃；流速2.0mL/分钟；检测UV210nm，230nm和254nm；移动相：溶剂A=甲磺酸(5%)/10mmol辛基磺酸钠，溶剂B=乙腈(100%)；梯度洗脱：0-1.5分钟溶剂A(95%)和溶剂B(5%)，1.5-8.5分钟溶剂A(5%)和溶剂B(95%)，8.5-10.0分钟溶剂A(5%)和溶剂B(95%)，10.01-12.0分钟溶剂A(95%)和溶剂B(5%)；总运行时间12.0分钟。
步骤8：C101的制备。三氟乙酸(120mL，1550mmol)的溶液在氮气下经甲氧基苯(30mL，269mmol)处理及冷却至-5℃。在-5℃下1次加入C100固体(17.9g，31.0mmol)，搅拌所得混合物3小时。反应混合物在氮气压下在10℃下经由套管加至C盐(40.98g)和甲基叔丁基醚(550mL)的搅拌混合物中，历时15分钟。淤浆在16℃下搅拌30分钟，接着在真空下过滤。滤饼经甲基叔丁基醚(2×100mL)洗涤。收集固体，并且于甲基叔丁基醚(550mL)中通过剧烈搅拌形成淤浆，历时25分钟。通过真空过滤法而过滤淤浆，并以甲基叔丁基醚(2×250mL)洗涤。收集固体，固体于真空烘箱内在60℃下干燥18小时，得于C盐上的C101。总产率：57.6g=C101+C盐；16.61g C101，28.1mmol，91%。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.75-8.95(br s，2H)，8.65(s，1H)，8.21(s，1H)，7.30-7.58(m，10H)，6.83(br s，1H)，6.65(br s，1H)，6.17(s，1H)，5.30(s，2H)，5.03(s，2H)，4.45(br s，1H)，4.22(br s，2H)，3.77(m，1H)，3.36(m，1H)，3.22(m，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-76.0(s，3F)。HPLC保留时间5.81分钟；XBridge C8柱(4.6×75mm，3.5μm)；柱温度45℃；流速2.0mL/分钟；检测UV210nm，230nm和254nm；移动相：溶剂A=甲磺酸(5%)/10mmol辛基磺酸钠，溶剂B=乙腈(100%)；梯度洗脱：0-1.5分钟溶剂A(95%)和溶剂B(5%)，1.5-8.5分钟溶剂A(5%)和溶剂B(95%)，8.5-10.0分钟溶剂A(5%)和溶剂B(95%)，10.01-12.0分钟溶剂A(95%)和溶剂B(5%)；总运行时间12.0分钟。
步骤9：C90的制备。C101(67.0g，30%活性物/C盐=33.9mmol)于乙腈(281.4mL)中所形成的悬浮液经分子筛4AE(40.2g)、C5(17.9g，33.9mmol)、4-二甲基氨基吡啶(10.4g，84.9mmol)处理，混合物在40℃下搅拌16小时。反应混合物冷却至20℃，在真空下过滤，滤饼经乙腈(2×100mL)洗涤。滤液在真空下浓缩至体积～50mL。溶液经乙酸乙酯(268.0mL)稀释，并以10%柠檬酸水溶液(3×134mL)洗涤，随后以5%氯化钠水溶液(67.0mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，并在真空下过滤。滤饼经乙酸乙酯(2×50mL)洗涤，浓缩滤液至体积～60mL。滤液缓缓加至庚烷(268mL)中且同时搅拌，淤浆在20℃下搅拌1小时。淤浆在真空下过滤，滤饼经庚烷和乙酸乙酯混合物(4:1，2×27mL)洗涤。收集固体及在真空和50℃下干燥12小时，得固体。粗产物通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/2-丙醇)，合并含产物的级分，将体积减少至～60mL。溶液逐滴加至庚烷(268mL)中且同时搅拌。淤浆在室温下搅拌3小时，过滤，并以庚烷和乙酸乙酯(4:1，2×27mL)洗涤。收集固体及在真空和50℃下干燥12小时，得C90，为固体。产率：16.8g，18.9mmol，58%。LCMS m/z889.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.90(br s，1H)，9.25(d，J=8.7Hz，1H)，8.40(br s，1H)，7.98(s，1H)，7.50-7.54(m，2H)，7.32-7.47(m，8H)，7.28(s，1H)，6.65(br s，1H)，6.28(br s，1H)，5.97(s，1H)，5.25(s，2H)，5.18(dd，J=8.8，5Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.16-4.28(m，2H)，3.74-3.80(m，1H)，3.29-3.41(m，1H)，3.13-3.23(m，1H)，1.42(s，9H)，1.41(s，3H)，1.39(br s，12H)。
步骤10：C91的制备。C90(14.5g，16.3mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(145.0mL)中所形成的溶液经三氧化硫N,N-二甲基甲酰胺络合物(25.0g，163.0mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌45分钟，接着在0℃下转移至5%氯化钠水溶液(290mL)和乙酸乙酯(435mL)的搅拌混合物中。混合物升温至18℃及分层。水层经乙酸乙酯(145mL)萃取，合并的有机层经5%氯化钠水溶液(3×290mL)洗涤，随后以饱和氯化钠水溶液(145mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，以硅藻土过滤，滤饼经乙酸乙酯(72mL)洗涤。浓缩滤液至体积36mL，并以甲基叔丁基醚(290mL)处理，所得淤浆在室温下搅拌1小时。过滤收集固体，以甲基叔丁基醚(58mL)洗涤并在50℃下干燥2小时，随后于真空烘箱内在20℃下干燥65小时，得C91，为固体。产率：15.0g，15.4mmol，95%。LCMS m/z967.6(M-1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.62(br s，1H)，9.29(d，J=8.8Hz，1H)，9.02(s，1H)，7.58-7.61(m，2H)，7.38-7.53(m，9H)，7.27(s，1H)，7.07(s，1H)，6.40(br d，J=8.0Hz，1H)，5.55(s，2H)，5.25(s，2H)，5.20(dd，J=8.8，5.6Hz，1H)，4.46(br dd，半个ABX模式，J=17.0，5.0Hz，1H)，4.38(br dd，半个ABX模式，J=17.0，6.0Hz，1H)，3.92-3.98(m，1H)，3.79-3.87(m，1H)，3.07-3.17(m，1H)，1.40(s，9H)，1.39(s，3H)，1.38(s，12H)。
步骤11：C92的制备。C91(20.0g，20.6mmol)在二氯甲烷(400mL)中所形成的溶液在低压(420mmHg)和45℃下浓缩至体积为200mL。溶液冷却至-5℃，并且通过逐滴加入1M三氯化硼的二氯甲烷溶液(206.0mL，206.0mmol)而处理40分钟。反应混合物升温至15℃，历时1小时且同时搅拌。淤浆冷却至-15℃，并以2,2,2-三氟乙醇(69.2mL)和甲基叔丁基醚(400mL)混合物处理，维持温度在-15℃。反应混合物升温至0℃，历时1小时。悬浮液在氮气压下过滤，固体经甲基叔丁基醚(2×200mL)洗涤。使氮气通过固体，历时2小时。收集固体，固体在18℃下再悬浮于甲基叔丁基醚(400mL)中，历时1小时且同时搅拌。使用氮气压过滤悬浮液，固体经甲基叔丁基醚(2×200mL)洗涤。使氮气通过所得固体，历时12小时。一部分的粗产物经1M甲酸铵水溶液中和至pH5.5，且同时加入最少量的N,N-二甲基甲酰胺以防止气泡产生。过滤进料溶液，并以反相色谱纯化(C-18柱；乙腈/水梯度含有0.2%甲酸改性剂)。含产物级分经合并及浓缩以除去乙腈。将溶液加至GC-161M柱，以去离子水洗涤，并以氮气压吹干。使用甲醇/水混合物(10:1)释出产物，含产物级分加至乙酸乙酯溶液(6倍体积)。过滤收集固体，得C92，为固体。产率：5.87g，9.28mmol。LCMS m/z633.3(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(d，J=8.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.26-7.42(br s，2H)，7.18-7.25(m，1H)，6.99(s，1H)，6.74(s，1H)，6.32-6.37(m，1H)，5.18(dd，J=8.7，5.7Hz，1H)，4.33(br d，J=4.6Hz，2H)，3.94-4.00(m，1H)，3.60-3.68(m，1H)，3.19-3.27(m，1H)，1.40(s，3H)，1.39(s，3H)。
实施例5
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[({[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基]羰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸二钠(C104-二Na盐)
步骤1：C102的制备。C28(300mg，0.755mmol)于四氢呋喃(10mL)中所形成的溶液在室温下经1,1'-羰基二咪唑(379mg，2.26mmol)处理及搅拌20小时。黄色反应混合物经C9(286mg，0.543mmol)于四氢呋喃(25mL)中所形成的溶液处理。混合物在室温下搅拌6小时，接着以水(20mL)处理，并以乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯/2-丙醇)，得C102，为淡黄色固体。产率：362mg，0.381mmol，62%。LCMS m/z950.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，特征峰：δ9.31(d，J=8.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.00(s，1H)，7.41(br d，J=8.2Hz，2H)，7.36(br d，J=8.8Hz，2H)，7.26(s，1H)，6.10(s，1H)，5.20(s，2H)，4.92(br s，4H)，3.77(s，3H)，3.76(s，3H)，1.45(s，9H)，1.38(s，9H)。
步骤2：C103的制备。C102(181mg，0.191mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中所形成的溶液经三氧化硫吡啶络合物(302mg，1.91mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌6小时，接着冷却至0℃，并以水使反应骤停。过滤收集所得固体及在真空下干燥，得C103，为白色固体。产率：145mg，0.14mmol，74%。APCI m/z1028.5(M-1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，特征峰：δ11.65(br s，1H)，9.37(d，J=8.6Hz，1H)，8.87(s，1H)，7.49(br d，J=8.6Hz，2H)，7.43(br d，J=8.6Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.01(br d，J=8.9Hz，2H)，7.00(br d，J=8.8Hz，2H)，5.43(s，2H)，5.20(dd，J=8.4，6Hz，1H)，4.01-4.07(m，1H)，3.78(s，3H)，3.77(s，3H)，3.50-3.58(m，1H)，3.29-3.37(m，1H)，1.44(s，9H)，1.37(s，9H)。
步骤3：C104的制备。C103(136mg，0.132mmol)于无水二氯甲烷(5mL)中所形成的溶液经1M三氯化硼的对二甲苯溶液(0.92mL，0.92mmol)处理，并且在室温下搅拌40分钟。反应混合物于冰浴中冷却，以水(0.4mL)使反应骤停，转移至甲基叔丁基醚:庚烷的溶液(1:2，12mL)中。在真空下除去溶剂，粗产物经反相色谱纯化(C-18柱；乙腈/水梯度加上0.1%甲酸改性剂)，得C104，为淡黄色固体。产率：43mg，0.068mmol，51%。LCMS m/z634.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，特征峰：δ9.29(d，J=8.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.04-7.10(m，1H)，7.00(s，1H)，6.75(s，1H)，5.05-5.30(m，3H)，4.00-4.07(m，1H)，1.42(s，3H)，1.41(s，3H)。
步骤4:C104-二Na盐的制备。C104(212mg，0.33mmol)在水(10mL)中所形成的悬浮液冷却至0℃，并且通过逐滴加入碳酸氢钠(56.4mg，0.67mmol)在水(2mL)中所形成的溶液而处理。反应混合物冷却至-70℃(冷冻)，并且冷冻干燥，得C104-二Na盐，为白色固体。产率：210mg，0.31mmol，93%。LCMS m/z632.5(M-1)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.87(s，1H)，6.94(s，1H)，6.92(s，1H)，5.35(d，J=5Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.46-4.52(m，1H)，3.71(dd，半个ABX模式，J=14.5，6Hz，1H)，3.55(dd，半个ABX模式，J=14.5，6Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.42(s，3H)。
实施例6
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2S,3S)-2-[({N-[(4,5-二羟基吡啶-2-基)羰基]氨基乙酰基}氧基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C106)
步骤1：C105的制备。C31(0.89g，2.27mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中所形成的溶液经C6(1.00g，1.90mmol)、1,3-二环己基碳二亚胺(0.47g，2.27mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.035g，0.28mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌1小时，过滤，并且滤液在真空下浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯0至100%)，得C105，为白色固体。产率：1.32g，1.46mmol，77%。LCMS m/z903.1(M+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.76(br s，1H)，9.27(d，J=9.0Hz，1H)，8.90(dd，J=6，6Hz，1H)，8.61(br s，1H)，8.30(s，1H)，7.70(s，1H)，7.31-7.48(m，10H)，7.26(br s，1H)，5.31-5.34(m，4H)，5.27-5.31(m，1H)，4.30(dd，J=11.6，3.2Hz，1H)，4.15(dd，J=11.5，8.9Hz，1H)，4.04-4.08(m，2H)，3.97-4.02(m，1H)，1.44(s，9H)，1.42(s，3H)，1.39(s，3H)，1.38(s，9H)。
步骤2-3：C106的制备。C105经由与实施例4途径1步骤2和3所述类似的方法而转化成C106。粗产物经反相色谱纯化(C-18柱；乙腈/水梯度加上0.1%甲酸改性剂)，得C106，为白色固体。LCMS m/z644.7(M-1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23(d，J=8.6Hz，1H)，9.13(br s，1H)，8.13(s，1H)，7.98(s，1H)，7.60(s，1H)，6.82(s，1H)，5.26(dd，J=8.6，5.3Hz，1H)，4.56(dd，J=10.8，4.6Hz，1H)，3.94-4.26(m，4H)，1.45(s，3H)，1.43(s，3H)。
实施例7
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2S,3S)-2-[({N-[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)羰基]氨基乙酰基}氧基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C108)
步骤1：C107的制备。C32(2.30g，3.40mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中所形成的溶液经C6(1.73g，3.28mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(4.25g，11.2mmol)和碳酸氢钠(2.70g，32.0mmol)处理。反应物在室温和氮气下搅拌5小时。混合物经水(100mL)使反应骤停，有机层经乙酸乙酯(3×150mL)萃取，以硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得粗质油状物，通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/2-丙醇0至10%)，得C107，为红色固体。产率：1.4g，1.52mmol，75%。LCMS m/z919.3(M+1)。
步骤2-3：C108的制备。C107经由与实施例4途径1步骤2和3所述类似的方法而转化成C108。粗产物经反相色谱纯化(C-18柱；乙腈/水梯度加上0.1%甲酸改性剂)，得C108，为白色固体。LCMS m/z660.8(M-1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.80-11.85(m，1H)，10.7-11.0(v br s，1H)，9.24(d，J=8.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.83(s，1H)，7.55(s，1H)，6.83(br s，1H)，5.26(dd，J=8.8，5.5Hz，1H)，4.53(dd，J=11.5，4.7Hz，1H)，4.14-4.27(m，3H)，4.07(dd，半个ABX模式，J=18.0，5.7Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.43(s，3H)。
实施例8
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-{[({1-[(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}羰基)氨基]甲基}-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C110)
步骤1：C109的制备。C36(120mg，0.287mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中所形成的溶液经C9(160mg，0.30mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(225mg，0.58mmol)和碳酸氢钠(86mg，1.0mmol)处理。搅拌反应混合物3小时。混合物经二氯甲烷稀释，以水洗涤，并且分离出有机层。水层经二氯甲烷(2x)反萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。粗产物通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯20至100%，接着乙酸乙酯/甲醇0至10%)，得C109，为白色固体。产率：141mg，0.152mmol，53%。LCMS m/z927.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.73(br s，1H)，9.32(d，J=8.6Hz，1H)，8.36(br s，1H)，8.25(s，1H)，7.95(brdd，J=5.3，5.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.31-7.47(m，10H)，7.28(s，1H)，5.29(s，4H)，5.14-5.19(m，1H)，4.62-4.69(m，1H)，4.52-4.59(m，1H)，4.01-4.15(m，2H)，3.81-3.87(m，1H)，3.21-3.41(m，3H，假设值；部分被水峰遮蔽)，1.44(s，9H)，1.42(s，3H)，1.39(s，9H)，1.37(s，3H)。
步骤2-3：C110的制备。C109经由与实施例4途径1步骤2和3所述类似的方法而转化成C110。粗产物经反相色谱纯化(C-18柱；乙腈/水梯度加上0.1%甲酸改性剂)，合并级分及除去溶剂。将物质悬浮于乙腈中，超声波振荡及过滤，得C110，为粉红色固体。LCMS m/z671.5(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(d，J=8.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.73-7.80(m，1H)，7.34(s，1H)，6.79(s，1H)，5.11-5.19(m，1H)，4.47-4.66(m，2H)，3.99-4.19(m，3H)，3.50-3.60(m，1H)，3.29-3.42(m，2H)，1.43(s，3H)，1.41(s，3H)。
实施例9
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-{[({1-[(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}羰基)氨基]甲基}-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C112)
步骤1：C111的制备。C38(123mg，0.304mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中所形成的溶液经C9(192mg，0.365mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(238mg，0.61mmol)和碳酸氢钠(91mg，1.1mmol)处理。反应物在室温下搅拌1小时。混合物经二氯甲烷稀释并以水洗涤。分离出有机层，水层经二氯甲烷(2x)再萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。粗产物通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯20至100%，随后乙酸乙酯/甲醇0至10%)，得C111，为黄色固体。产率：167mg，0.18mmol，60%。LCMSm/z913.5(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.76(br s，1H)，9.33(d，J=8.4Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.21(s，1H)，8.05-8.12(bs，1H)，7.30-7.49(m，10H)，7.28(s，1H)，7.24(br s，1H)，5.23(s，2H)，5.22(s，2H)，5.16-5.21(m，1H)，4.28-4.44(br m，2H)，3.95-4.21(br m，4H)，3.82-3.88(m，1H)，3.41-3.51(br m，1H)，2.81-2.96(br m，2H)，1.35-1.48(m，24H)。
步骤2-3：C112的制备。C111经由与实施例4途径1步骤2和3所述类似的方法而转化成C112。粗物质经反相色谱纯化(C-18柱；乙腈/水加上0.1%甲酸改性剂)，得C112，为黄色固体。LCMS m/z655.5(M-1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，特征峰：δ 9.27(d，J=8.4Hz，1H)，7.86-7.91(m，1H)，7.23(br s，2H)，6.71(s，1H)，5.10(dd，J=8.2，5.9Hz，1H)，4.19(br s，2H)，1.38(s，3H)，1.35(s，3H)。
实施例10
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-({[(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)羰基]氨基}甲基)-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C114)
步骤1：C113的制备。在C29(100mg，0.298mmol)在四氢呋喃(3mL)中所形成的溶液中加入C9(188mg，0.358mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(234mg，0.60mmol)和碳酸氢钠(90mg，1.1mmol)。反应物在室温下搅拌18小时。混合物经二氯甲烷稀释并以水洗涤。水层经二氯甲烷(2x)反萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。粗产物通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯50至100%)，得C113，为黄色固体。产率：277mg，0.33mmol，74%。LCMS m/z844.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.80(brs，1H)，9.37(d，J=8.6Hz，1H)，8.59(br dd，J=6，6Hz，1H)，8.40(brs，1H)，8.24(s，1H)，7.72(s，1H)，7.31-7.49(m，10H)，7.27(s，1H)，5.33(s，2H)，5.31(s，2H)，5.15-5.19(m，1H)，3.89-3.95(m，1H)，3.42-3.58(m，2H)，1.36-1.47(m，24H)。
步骤2-3：C114的制备。C113经由与实施例4途径1步骤2和3所述类似的方法而转化成C114。粗物质经反相色谱纯化(C-18柱；乙腈/水加上0.5%甲酸改性剂)。合并级分及除去溶剂。将物质悬浮于乙腈中，超声波振荡及过滤，得C114，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.35(d，J=8.4Hz，1H)，8.85-8.92(m，1H)，8.13(s，1H)，7.93(s，1H)，7.51(s，1H)，6.78(s，1H)，5.23(dd，J=8.4，5.7Hz，1H)，4.10-4.17(m，1H)，3.76-3.84(m，1H)，3.47-3.56(m，1H)，1.44(s，3H)，1.43(s，3H)。
实施例11
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-({[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)羰基]氨基}甲基)-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸二钠盐(C116)
步骤1：C115的制备。C39(3.99g，10.2mmol)于二甲亚砜(50mL)中所形成的悬浮液经N-羟基琥珀酰亚胺(1.30g，11.3mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.14g，16.4mmol)和吡啶盐酸盐(1.30g，11.3mmol)处理，混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物经C9(3.6g，6.84mmol)处理，溶液在室温下搅拌2小时。在混合物中加入水，并且继续搅拌5分钟。所得淤浆在真空下过滤。收集的固体经水(3x)洗涤。固体溶于乙酸乙酯，并且分别以1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤及浓缩至最小体积。溶液加至庚烷中，混合物在低压下浓缩，得固体。固体于乙醚(75mL)中形成淤浆，并且在室温下搅拌30分钟。在混合物中加入庚烷，稀淤浆在室温下搅拌2小时。混合物在真空下过滤，固体经乙醚/庚烷(1:1，100mL)洗涤。所得固体在真空下干燥，得C115，为淡黄色固体。产率：4.32g，5.02mmol，74%。LCMS m/z860.6(M+1)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.80(s，1H)，7.31-7.45(m，11H)，6.49(s，1H)，5.34(AB四重峰，JAB=9.4Hz，ΔνAB=13.3Hz，2H)，5.25(d，J=4.9Hz，1H)，5.01(br s，2H)，4.00(ddd，J=8.5，4.8，4.7Hz，1H)，3.71(dd，J=14.2，4.5Hz，1H)，3.58(dd，J=14.2，8.3Hz，1H)，1.49(s，3H)，1.49(s，9H)，1.48(s，3H)，1.46(s，9H)。
步骤2-3：C116-二Na盐的制备。C115经由与实施例4途径1步骤2和3所述类似的方法而转化成C116。粗产物经反相色谱纯化(C18柱，乙腈:水溶剂系统加上0.1%甲酸改性剂)，得灰白色固体(240.8mg)。固体在去离子水(10mL)中形成淤浆，并冷却至0℃。在此混合物中加入碳酸氢钠(2当量)，所得溶液经冷冻干燥，得C116-二Na盐。LCMS m/z602.4(M-1)。1H NMR(400MHz，D2O)δ 7.66(s，1H)，7.37(s，1H)，6.84(s，1H)，5.45(d，J=5.7Hz，1H)，4.58(ddd，J=6.0，5.8，5.8Hz，1H)，3.96(dd，半个ABX模式，J=14.6，5.7Hz，1H)，3.89(dd，半个ABX模式，J=14.5，6.2Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.44(s，3H)。
实施例12
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2S,3S)-2-[({[3-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)异噁唑-5-基]羰基}氧基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C118)
步骤1：C117的制备。C42(240mg，0.596mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中所形成的溶液经C6(314mg，0.596mmol)处理。反应混合物经O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(680mg，1.79mmol)处理，随后以碳酸氢钠(451mg，5.36mmol)处理。溶液在25℃和氮气下搅拌6小时。反应混合物经水(16mL)处理，并以乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯30至80%)，得C117，为白色固体。产率：240mg，0.26mmol，44%。LCMS m/z913.3(M+1)。
步骤2-3：C118的制备。C117经由与实施例4途径1步骤2和3所述类似的方法而转化成C118。收集固体，并以反相色谱纯化(C-18柱；乙腈/水梯度加上0.1%甲酸改性剂)，得C118，为淡黄色固体。LCMSm/z654.8(M-1)。1H NMR δ (400MHz，DMSO-d6)，特征峰：δ9.27-9.38(m，1H)，8.07(s，1H)，7.69(s，1H)，7.49(s，1H)，6.74(s，1H)，5.26-5.38(m，1H)，4.65-4.76(m，1H)，4.47-4.58(m，1H)，4.27-4.36(m，1H)，1.34-1.46(br s，6H)。
实施例13
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2S,3S)-2-[({[3-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)异噁唑-5-基]羰基}氧基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C120)
步骤1：C119的制备。C44(300mg，0.716mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中所形成的溶液经C6(378mg，0.716mmol)处理。在反应混合物中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(817mg，2.15mmol)，随后加入碳酸氢钠(541mg，6.44mmol)。反应混合物在室温和氮气下搅拌6小时。溶液经水(16mL)处理，并以乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤及浓缩，接着冷却至0℃，并以水逐滴处理，得沉淀物。过滤收集固体，得C119，为白色固体。产率：345mg，0.371mmol，51%。LCMS m/z929.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.77(br s，1H)，9.35(d，J=8.8Hz，1H)，8.74(br s，1H)，8.35(s，1H)，8.06(s，1H)，7.65(s，1H)，7.33-7.48(m，10H)，7.27(s，1H)，5.33-5.37(m，1H)，5.33(s，2H)，5.29(s，2H)，4.57(dd，J=11.5，3.5Hz，1H)，4.44(dd，J=11.3，9.5Hz，1H)，4.13-4.19(m，1H)，1.46(s，9H)，1.45(s，3H)，1.42(s，3H)，1.38(s，9H)。
步骤2-3：C120的制备。C119经由与实施例4途径1步骤2和3所述类似的方法而转化成C120。粗产物经反相色谱纯化(C-18柱；乙腈/水梯度加上0.1%甲酸改性剂)，得120，为淡黄色固体。LCMS m/z672.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(d，J=9Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.98(s，1H)，7.41(s，1H)，6.74(s，1H)，5.34(dd，J=8.7，5.6Hz，1H)，4.75(dd，J=11.5，5.3Hz，1H)，4.52(dd，J=11.5，6.3Hz，1H)，4.29-4.34(m，1H)，1.43(s，3H)，1.40(s，3H)。
实施例14
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[({[3-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)异噁唑-5-基]羰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C122)
步骤1：C121的制备。C42(237mg，0.590mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中所形成的溶液经C9(311mg，0.590mmol)处理。反应混合物经O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(673mg，1.77mmol)处理，随后以碳酸氢钠(446mg，5.31mmol)处理。溶液在25℃和氮气下搅拌一夜。于反应混合物中加入水(15mL)以使反应骤停，并以乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯30至80%)，得C121，为白色固体。产率：300mg，0.33mmol，55%。LCMSm/z912.3(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.78(br s，1H)，9.43(d，J=8.5Hz，1H)，8.94(br dd，J=6，5Hz，1H)，8.45(br s，1H)，8.40(s，1H)，7.75(s，1H)，7.52(s，1H)，7.32-7.51(m，10H)，7.29(s，1H)，5.36(s，2H)，5.31(s，2H)，5.19-5.25(m，1H)，3.96-4.02(m，1H)，3.43-3.57(m，2H)，1.46(s，9H)，1.44(s，3H)，1.38(s，12H)。
步骤2-3：C122的制备。C121经由与实施例4途径1步骤2和3所述类似的方法而转化成C122。收集固体，并以反相色谱纯化(C-18柱；乙腈/水梯度加上0.1%甲酸改性剂)，得C122，为淡黄色固体。LCMSm/z655.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，特征峰：δ9.39(d，J=8.2Hz，1H)，8.82(br s，1H)，8.08(s，1H)，7.53(s，1H)，7.48(s，1H)，6.81(s，1H)，5.25(dd，J=8.3，5.8Hz，1H)，4.15-4.22(m，1H)，3.77-3.85(m，1H)，1.46(s，3H)，1.44(s，3H)。
实施例15
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[({[3-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)异噁唑-5-基]羰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸二钠盐(C125-二Na盐)
步骤1：C123的制备。C9(11g，20.89mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(75mL)中所形成的溶液经C44(7.5g，17.92mmol)处理。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(21.1g，53.8mmol)，随后加入碳酸氢钠(13.6g，161mmol)。非均相反应混合物在室温下搅拌一夜。反应物冷却至0℃，并以水(115mL)稀释。加水时反应物转变成浓稠淤浆。混合物升温至室温，再以水和乙酸乙酯稀释。分层，水层经乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液经食盐水溶液洗涤1次，接着以水冲2次，以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得～19g粗质固体。残余物溶于最少量的乙酸乙酯，使之通过500g硅胶垫，以乙酸乙酯(4-5L)洗脱，并且接着洗脱出所需产物(5L，10%2-丙醇/乙酸乙酯)，得C123，为红棕色固体。产率：12.03g，12.97mmol，72%。LCMSm/z927.3(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.78(br s，1H)，9.42(d，J=8.6Hz，1H)，9.06(br dd，J=6，5Hz，1H)，8.47(br s，1H)，8.35(s，1H)，7.99(s，1H)，7.64(s，1H)，7.33-7.48(m，10H)，7.28(s，1H)，5.32(s，2H)，5.28(s，2H)，5.23(ddd，J=8.6，5.3，1Hz，1H)，3.97-4.02(m，1H)，3.43-3.57(m，2H)，1.46(s，9H)，1.44(s，3H)，1.39(s，12H)。
步骤2：C124的制备。C123(11.1g，11.97mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(65mL)中所形成的溶液经三氧化硫N,N-二甲基甲酰胺络合物(18.3g，120mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌1小时，接着于冰水浴中冷却至0℃。反应物经大幅过量的水稀释，水层经乙酸乙酯萃取(2X)。合并的有机萃取液经水洗涤3次，并且浓缩，得11.32g粗物质。残余物悬浮于乙醚(350mL)，并且搅拌35分钟。过滤混合物以分离出固体。滤饼再次悬浮于乙醚中，研磨固体成微细粉末，过滤以分离出固体。滤饼经乙醚洗涤，固体在真空下干燥，得C124，为褐色固体。产率：10.31g，10.2mmol，85%。LCMS m/z1005.6(M-1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.68(br s，1H)，9.41(d，J=8.6Hz，1H)，8.79-8.83(m，1H)，8.36(s，1H)，7.84(s，1H)，7.66(s，1H)，7.32-7.49(m，10H)，7.28(s，1H)，5.33(s，2H)，5.28(s，2H)，5.26(dd，J=8.7，5.6Hz，假设值，1H；被邻近的信号部分遮蔽)，4.16-4.21(m，1H)，3.83-3.90(m，1H)，3.42-3.50(m，1H)，1.46(s，9H)，1.44(s，3H)，1.41(s，3H)，1.38(s，9H)。
步骤3：C125的制备。C124(10.64g，10.565mmol)于二氯甲烷(250mL)中所形成的溶液冷却至0℃，并且通过逐滴加入1M三氯化硼的二氯甲烷溶液(74.0mL，74.0mmol)而处理30分钟。反应物在0℃下搅拌30分钟，并且接着以2,2,2-三氟乙醇(77mL，1060mmol)处理。加入甲基叔丁基醚:庚烷的混合物(1:2，450mL)。悬浮液在0℃下搅拌10分钟，并且接着过滤以分离出固体。滤饼经额外的庚烷洗涤。固体滤饼于乙醚中搅拌沉淀，过滤混合物以分离出固体。干燥滤饼，得粗产物(8.45g)。粗产物经反相色谱纯化(C-18柱；乙腈/水梯度加上0.1%甲酸改性剂)。所需产物经冷冻干燥以得淡褐色固体。固体于乙腈中形成淤浆，并且过滤收集，得C125，为褐色固体。产率：3.05g，4.55mmol，43%。LCMS m/z669.4(M-1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(d，J=8.5Hz，1H)，8.81-8.85(m，1H)，8.00(s，1H)，7.77(s，1H)，7.41(s，1H)，6.78(s，1H)，5.25(dd，J=8.6，5.7Hz，1H)，4.15-4.21(m，1H)，3.76-3.84(m，1H)，3.46-3.54(m，1H)，1.45(s，3H)，1.43(s，3H)。
步骤4：C125-二Na盐的制备。C125(2.0g，2.98mmol)于水(40mL)中所形成的悬浮液经超声波振荡，接着冷却至0℃。缓缓逐滴加入碳酸氢钠(504mg，5.96mmol)在水(10mL)中所形成的溶液，历时2分钟。冷冻干燥反应混合物，得C125-二Na盐，为褐色固体。产率：2.07g，2.90mmol，97%。LCMS m/z669.6(M-1)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.90(s，1H)，7.57(s，1H)，7.29(s，1H)，6.96(s，1H)，5.42(d，J=5.8Hz，1H)，4.65(ddd，J=6，6，6Hz，1H)，3.93(dd，半个ABX模式，J=14.2，7.1Hz，1H)，3.83(dd，半个ABX模式，J=14.4，5.9Hz，1H)，1.45(s，6H)。
实施例16
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[({[5-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)异噁唑-3-基]羰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C127)
步骤1：C126的制备。O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.221g，0.58mmol)和碳酸氢钠(0.122g，1.45mmol)依序加至C9(0.153g，0.29mmol)和C49(0.125g，0.299mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中所形成的溶液中。所得混合物在室温下搅拌一夜，并且接着以乙酸乙酯和水稀释，接着分层。水层经乙酸乙酯反萃取3次。合并的有机层经水洗涤2次并以食盐水溶液洗涤1次，以硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/2-丙醇)，得C126，为固体。产率：0.093g，0.100mmol，35%。LCMS m/z927.2(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.77(br s，1H)，9.41(d，J=8.4Hz，1H)，8.87(br dd，J=6，5Hz，1H)，8.45(brs，1H)，8.40(s，1H)，7.88(s，1H)，7.69(s，1H)，7.34-7.50(m，10H)，7.28(s，1H)，5.38(s，2H)，5.29(s，2H)，5.20-5.25(m，1H)，3.97-4.02(m，1H)，3.44-3.61(m，2H)，1.46(s，9H)，1.44(s，3H)，1.39(s，12H)。
步骤2-4：C127的制备。C126经由与实施例4途径1步骤2和实施例2步骤2和3所述类似的方法而转化成C127。粗质C127经反相色谱纯化(C-18柱；乙腈/水加上0.1%甲酸改性剂)，得C127，为固体。LCMS m/z671.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(d，J=8.5Hz，1H)，8.63-8.67(m，1H)，7.96(s，1H)，7.71(s，1H)，7.42(s，1H)，6.82(s，1H)，5.24(dd，J=8.4，5.9Hz，1H)，4.12-4.18(m，1H)，3.82-3.91(m，1H)，3.44-3.52(m，1H)，1.46(s，3H)，1.45(s，3H)。
实施例17
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[({[2-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-1,3-噁唑-4-基]羰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸二钠盐(C129-二Na盐)
步骤1：C128的制备。在C53(1.21g，2.89mmol)于二氯甲烷(20mL)中所形成的悬浮液加入C9(1.52g，2.89mmol)，随后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.55g，2.89mmol)。反应物在室温下搅拌一夜。反应物经乙酸乙酯(50mL)稀释，并以10%碳酸氢钠水溶液(20mL)、10%盐酸水溶液(20mL)和食盐水溶液(20mL)洗涤。有机层接着经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩，得粗物质。粗物质通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/2-丙醇2至10%)，得C128，为固体。产率：1.23g，1.33mmol，46%。LCMS m/z927.3(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.74(br s，1H)，9.45(d，J=8.4Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.44(br s，1H)，8.33(s，1H)，8.30(br dd，J=6，5Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.31-7.46(m，10H)，7.26(s，1H)，5.27(s，2H)，5.14-5.22(m，3H)，3.90-3.96(m，1H)，3.57-3.66(m，1H)，3.38-3.45(m，1H)，1.45(s，9H)，1.42(s，3H)，1.36(s，9H)，1.36(s，3H)。
步骤2-4：C129-二Na盐的制备。C128经由与实施例4途径1步骤2-4所述类似的方法而转化成C129-二Na盐。粗质C129经反相色谱纯化(C-18柱；乙腈/水梯度)。冷冻干燥得C129-二Na盐，为固体。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.48(s，1H)，7.83(s，1H)，7.32(s，1H)，6.94(s，1H)，5.44(d，J=5.3Hz，1H)，4.59-4.66(m，1H，假设值；被溶剂峰部分遮蔽)，4.01(dd，J=14，6Hz，1H)，3.76(dd，J=14，7Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.44(s，3H)。
实施例18
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[({[2-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-1,3-噁唑-4-基]羰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸二钠盐(C131-二Na盐)
步骤1：C130的制备。C54(78.9mg，0.196mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中所形成的溶液经碳酸氢钠(82.3mg，0.980mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(149mg，0.392mmol)处理，随后以C9(103mg，0.196mmol)处理。混合物在室温下搅拌2小时。于反应混合物中加入水(5mL)以使反应骤停，并以乙酸乙酯(3×5mL)萃取。有机层经食盐水溶液洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得粗物质。粗物质通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/2-丙醇2至10%)，得C130，为固体。产率：0.11g，0.12mmol，62%。LCMSm/z911.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.73(br s，1H)，9.44(d，J=8.4Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.44(br s，1H)，8.40(s，1H)，8.32(br dd，J=6，6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.31-7.48(m，10H)，7.28(s，1H)，5.31(s，2H)，5.26(s，2H)，5.20(br ddd，J=8，5，1Hz，1H)，3.92-3.97(m，1H)，3.56-3.65(m，1H)，3.42(ddd，J=14，5，4Hz，1H)，1.43(s，12H)，1.37(s，12H)。
步骤2-4：C131-二Na盐的制备。C130经由与实施例4途径1步骤2-4所述类似的方法而转化成C131-二Na盐。粗质C131经反相色谱纯化(C-18柱；乙腈/水梯度加上0.1%甲酸改性剂)。冷冻干燥得C131-二Na盐，为固体。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.47(s，1H)，7.73(s，1H)，7.21(s，1H)，6.94(s，1H)，5.41(d，J=5.6Hz，1H)，4.61(ddd，J=6，6，6Hz，1H)，3.94(dd，半个ABX模式，J=14.4，6.7Hz，1H)，3.84(dd，半个ABX模式，J=14.4，6.0Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.44(s，3H)。
实施例19
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2S,3S)-2-[({[2-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}氧基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C133)
步骤1：C132的制备。C59(150mg，0.34mmol)于二氯甲烷(7mL)中所形成的溶液在0℃下经C6(181mg，0.34mmol)处理，随后以三乙胺(0.14mL，1.0mmol)处理。搅拌反应混合物一夜，且逐渐升温至室温。溶液在真空下浓缩，残余物置于乙酸乙酯中，以水(3×10mL)、碳酸氢钠水溶液溶液和食盐水溶液(2×10mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得粗物质，通过硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯0至100%)，得C132，为淡黄色泡沫。产率：125mg，0.13mmol，39%。LCMS m/z928.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.79(br s，1H)，9.34(d，J=8.9Hz，1H)，8.66(br s，1H)，8.64(s，1H)，8.34(s，1H)，7.79(s，1H)，7.31-7.56(m，10H)，7.28(d，J=0.8Hz，1H)，5.35-5.39(m，1H)，5.35(s，2H)，5.30(s，2H)，4.50(dd，半个ABX模式，J=11.6，4.2Hz，1H)，4.40(dd，半个ABX模式，J=11.6，8.0Hz，1H)，4.11-4.16(m，1H)，1.45(s，9H)，1.43(s，3H)，1.40(s，3H)，1.37(s，9H)。
步骤2-3：C133的制备。C132经由与实施例4途径1步骤2和3所述类似的方法而转化成C133。粗物质经反相色谱纯化(C-18柱；乙腈/水梯度加上0.1%甲酸改性剂)，得C133，为淡黄色固体。LCMS m/z672.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(d，J=8.4Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.01(s，1H)，7.57(s，1H)，6.85(s，1H)，5.36(dd，J=8.6，5.5Hz，1H)，4.74(dd，J=11.1，4.5Hz，1H)，4.37(dd，J=11.1，7.5Hz，1H)，4.25-4.31(m，1H)，1.44(s，3H)，1.39(s，3H)。
实施例20
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[({[2-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C135)
步骤1：C134的制备。C59(185mg，0.423mmol)于二氯甲烷(7mL)中所形成的溶液在0℃下经C9(223mg，0.423mmol)处理，随后以三乙胺(0.177mL，1.27mmol)处理。搅拌反应混合物一夜，且逐渐升温至室温。混合物在真空下浓缩，残余物置于乙酸乙酯中，并以水(3×10mL)、碳酸氢钠水溶液溶液和食盐水溶液(2×10mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得粗产物。粗物质通过硅胶色谱纯化，得C134，为淡黄色泡沫。产率：123mg，0.132mmol，31%。LCMS m/z927.5(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.66(br s，1H)，9.63(d，J=7.8Hz，1H)，8.47(br s，1H)，8.32(s，1H)，8.30(s，1H)，8.24-8.29(m，1H)，8.09(s，1H)，7.26-7.44(m，10H)，7.24(s，1H)，5.26(s，2H)，5.15-5.19(m，1H)，5.13(AB四重峰，JAB=11.4，ΔνAB=40.9Hz，2H)，3.81-3.91(m，2H)，3.24-3.31(m，1H)，1.45(s，9H)，1.34(s，3H)，1.30(s，9H)，1.26(s，3H)。
步骤2-3：C135的制备。C134经由与实施例4途径1步骤2和3所述类似的方法而转化成C135。粗物质经反相色谱纯化(C-18柱；乙腈/水加上0.1%甲酸改性剂)，得C135，为淡黄色固体。LCMS m/z672(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(d，J=8.8Hz，1H)，8.70-8.74(m，1H)，8.23(s，1H)，8.00(s，1H)，7.60(s，1H)，6.82(s，1H)，5.26(dd，J=8.6，5.7Hz，1H)，4.07-4.12(m，1H)，3.97-4.05(m，1H)，3.34-3.43(m，1H)，1.46(s，3H)，1.45(s，3H)。
实施例21
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2S,3S)-2-[({[2-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)嘧啶-4-基]羰基}氧基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C137)
步骤1：C136的制备。C66(140mg，0.34mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中所形成的溶液经O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(248mg，0.63mmol)和C6(169mg，0.32mmol)处理，随后以N,N-二异丙基乙胺(0.17mL，0.92mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌18小时。混合物经二氯甲烷(10mL)和50%饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)处理，并且分层。水层经二氯甲烷(2×10mL)洗涤。合并的有机层经水(2×5mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得粗产物。粗物质通过硅胶色谱纯化(庚烷/二氯甲烷:乙酸乙酯(90:10))，得C136。产率：132mg，0.14mmol，45%。LCMS m/z923.8(M+1)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.78(br s，1H)，9.35(d，J=8.9Hz，1H)，9.21(d，J=5.0Hz，1H)，8.67(br s，1H)，8.39(s，1H)，8.14(s，1H)，8.04(d，J=4.9Hz，1H)，7.47-7.52(m，4H)，7.38-7.43(m，4H)，7.32-7.37(m，2H)，7.25(s，1H)，5.41(br ddd，J=9，5，1Hz，1H)，5.35(s，2H)，5.31(s，2H)，4.60(dd，J=11.7，3.6Hz，1H)，4.49(dd，J=11.6，7.9Hz，1H)，4.18-4.22(m，1H)，1.44(s，9H)，1.39(s，6H)，1.36(s，9H)。
步骤2-3：C137的制备。C136经由与实施例4途径1步骤2和3所述类似的方法而转化成C137。粗物质经反相色谱纯化(C-18柱；乙腈/水梯度加上0.1%甲酸改性剂)，得C137，为固体。LCMS m/z667.4(M+1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.29-9.34(m，2H)，8.29(d，J=4.9Hz，1H)，7.93(br s，2H)，7.14-7.41(br s，2H)，6.70(s，1H)，5.34(dd，J=8.3，5.7Hz，1H)，4.75(dd，J=11.7，6.4Hz，1H)，4.55(dd，J=11.5，5.0Hz，1H)，4.35-4.40(m，1H)，1.40(s，3H)，1.35(s，3H)。
实施例22
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[({[2-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C139)
步骤1：C138的制备。C66(210mg，0.508mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中所形成的溶液经O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(399mg，1.05mmol)和C9(283mg，0.537mmol)处理，随后以碳酸氢钠固体(153mg，1.82mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时。混合物经二氯甲烷(20mL)和水(5mL)处理，并且分层。水层经二氯甲烷(2×5mL)洗涤。合并的有机层经水(2×5mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得粗产物。粗物质通过硅胶色谱纯化(庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯，随后乙酸乙酯/异丙醇)，得C138。产率：170mg，0.18mmol，36%。LCMS m/z922.8(M+1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.69(br s，1H)，9.56(d，J=7.8Hz，1H)，9.16(d，J=5.1Hz，1H)，8.87(dd，J=7.3，4.9Hz，1H)，8.49(br s，1H)，8.40(s，1H)，8.32(s，1H)，7.99(d，J=5.1Hz，1H)，7.29-7.47(m，10H)，7.25(s，1H)，5.34(AB四重峰，JAB=12.1Hz，ΔνAB=20.8Hz，2H)，5.32(s，2H)，5.19(ddd，J=7.7，4.9，1.6Hz，1H)，4.00(ddd，J=7.8，5.1，4.9Hz，1H)，3.76-3.83(m，1H)，3.48(ddd，J=13.9，4.6，4.6Hz，1H)，1.45(s，9H)，1.38(s，3H)，1.34(s，9H)，1.32(s，3H)。
步骤2-3：C139的制备。C138经由与实施例4途径1步骤2和3所述类似的方法而转化成C139。粗物质经反相色谱纯化(C-18柱；乙腈/水加上0.1%甲酸改性剂)，得C139，为固体。LCMS m/z666.4(M+1)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.61-9.69(m，1H)，9.52-9.60(m，1H)，9.24-9.31(m，1H)，8.06-8.16(m，1H)，7.93(br s，1H)，7.78(br s，1H)，7.24-7.42(br s，2H)，6.79(br s，1H)，5.26-5.34(m，1H)，4.16-4.24(m，1H)，3.84-3.93(m，1H)，3.57-3.67(m，1H)，1.44(s，3H)，1.39(s，3H)。
实施例23
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[({[2-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C141)
步骤1：C140的制备。C68(115mg，0.268mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(218mg，0.56mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中所形成的悬浮液经C9(151mg，0.287mmol)处理，随后以碳酸氢钠固体(89mg，1.06mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌15小时，并且接着以氯仿(3mL)和水(2mL)处理。分层，水层经氯仿(2×3mL)反萃取。合并的有机层经水(2×3mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得粗产物。粗物质通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/2-丙醇)，得C140。产率：59mg，0.063mmol，24%。LCMS m/z938.7(M+H)。
步骤2-3：C141的制备。C140经由与实施例4途径1步骤2和3所述类似的方法而转化成C141。固体于二氯甲烷(4×1mL)中搅拌沉淀，接着以水(2×1mL)洗涤，得C141，为固体。LCMS m/z682.1(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，特征峰：δ9.28(d，J=5.1Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.19(d，J=5.1Hz，1H)，7.85(s，1H)，6.77(s，1H)，5.26(dd，J=8.6，5.7Hz，1H)，4.13-4.18(m，1H)，1.45(s，3H)，1.43(s，3H)。
实施例24
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[({[2-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)嘧啶-5-基]羰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C143)
步骤1：C142的制备。C73(180mg，0.435mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(341mg，0.87mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物经C9(267mg，0.456mmol)处理，随后以碳酸氢钠固体(145mg，1.73mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌16小时，接着以二氯甲烷(15mL)和水(5mL)处理。分层，水层经二氯甲烷(2×5mL)反萃取。合并的有机层经水(2×5mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得粗产物。粗物质通过硅胶色谱纯化(正庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯，随后乙酸乙酯/异丙醇)，得C142。产率：252mg，0.27mmol，63%。LCMS m/z922.9(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，特征峰：δ11.75(br s，1H)，9.45(br d，J=8Hz，1H)，9.24(s，2H)，8.79-8.89(br s，1H)，8.48(br s，1H)，8.44(s，1H)，8.17(s，1H)，7.46-7.52(m，4H)，7.32-7.44(m，6H)，5.36(s，2H)，5.34(s，2H)，5.19-5.25(br m，1H)，1.44(br s，9H)，1.40(s，3H)，1.39(s，12H)。
步骤2-3：C143的制备。C142经由与实施例4途径1步骤2和3所述类似的方法而转化成C143。粗产物经反相色谱纯化(C-18柱；乙腈/水加上0.05%甲酸改性剂)，得C143，为固体。LCMS m/z666.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，特征峰：δ9.47(d，J=8.2Hz，1H)，9.27(s，2H)，8.79-8.85(m，1H)，7.81(s，1H)，7.78(s，1H)，6.79(s，1H)，5.17-5.27(m，1H)，4.18-4.24(m，1H)，1.45(s，3H)，1.43(s，3H)。
实施例25
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2S,3R)-2-[({[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C92')
C92'是通过与实施例4途径1所述类似的方法而制备。色谱法B得C92'。LCMS m/z633.5(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21(d，J=8.7Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.25-7.41(br s，2H)，7.17-7.24(m，1H)，6.98(s，1H)，6.74(s，1H)，6.31-6.36(m，1H)，5.18(dd，J=8.7，5.7Hz，1H)，4.33(br d，J=4.7Hz，2H)，3.93-4.00(m，1H)，3.60-3.68(m，1H)，3.19-3.28(m，1H)，1.40(s，3H)，1.39(s，3H)。
实施例26
1-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[({[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)环戊烷甲酸(C150)
步骤1：C145的制备。C144(1.50g，11.5mmol)(参见Roussis,V.等，Journal of Organic Chemistry1988,53,2011-2015)于二甲基甲酰胺(20mL)中所形成的溶液在室温下经碳酸钾(2.07g，15.0mmol)处理，随后以苄基溴(1.50mL，12.7mmol)处理，混合物在室温下搅拌一夜。反应混合物经水处理，并且接着以乙醚萃取。水层经乙醚反萃取。合并的有机层经水和食盐水洗涤，并且接着以硫酸镁干燥。悬浮液经过滤，并在真空下浓缩，得无色油状物。在硅胶上进行色谱，以正庚烷-乙酸乙酯(20%乙酸乙酯)洗脱，得C145，为无色油状物。产率：2.36g，10.7mmol，93%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.39-7.30(m，5H)，5.20(s，2H)，3.04(s，1H)，2.12-2.03(m，2H)，1.90-1.70(m，6H)。
步骤2：C146的制备。C145(2.36g，10.7mmol)、二苯基亚膦酸苯酯(4.47g，16.1mmol)和2-羟基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(2.62g，16.1mmol)在四氢呋喃(40mL)中所形成的溶液在0℃下经40%偶氮-1,2-二甲酸二乙酯的甲苯溶液(7.3mL，16mmol)处理。反应混合物升温至室温及搅拌48小时。反应混合物在真空下蒸发在硅胶上。在硅胶上进行色谱，使用正庚烷-乙酸乙酯梯度(10%-40%乙酸乙酯)洗脱，得不纯的无色油状物(4.07g)。粗物质溶于二氯甲烷(25mL)，冷却至0℃，并以甲基肼(667μL，12.3mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌2小时，导致形成白色沉淀物。反应混合物经正庚烷稀释及过滤。滤液在真空下蒸发，得C146，为无色油状物。产率：2.41g，10.2mmol，96%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.29(m，5H)，5.39(br s，2H)，5.19(s，2H)，2.07-1.97(m，4H)，1.78-1.66(m，4H)。
步骤3：C148的制备。C146(2.41g，10.2mmol)于甲醇(20mL)中所形成的溶液经C147(2.54g，9.31mmol)处理，并且在环境温度下搅拌一夜。反应混合物在真空下蒸发至硅胶上。在硅胶上进行色谱，使用二氯甲烷-甲醇梯度(1%-5%甲醇)洗脱，得C148，为褐色泡沫。产率：4.62g，9.43mmol，92%。LCMS m/z490.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.24(m，5H)，7.22(s，1H)，5.11(s，2H)，2.32-2.24(m，2H)，2.11-2.03(m，2H)，1.83-1.65(m，4H)，1.52(s，9H)。
步骤4：C149的制备。C148(260mg，0.53mmol)于无水二甲基甲酰胺(10mL)中所形成的溶液在环境温度下经N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(398mg，1.01mmol)处理，随后以碳酸氢钠(171mg，2.03mmol)处理。所得混合物在环境温度下搅拌30分钟。在此混合物中加入C101-游离碱(300mg，0.51mmol)，所得淡棕色混合物在环境温度下搅拌一夜。反应混合物经水稀释，过滤收集所得沉淀物，以水洗涤，并在真空下干燥。在硅胶上进行色谱，以乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱，得C149，为固体。产率：95.3mg，0.10mmol，19.8%。LCMS m/z949.2(M+H)+。
步骤5-6：C150的制备。C149经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C150。色谱方法A，得C150，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15(d，1H，J=8.8Hz)，8.10(s，1H)，7.36-7.171(br s，2H)，7.15-7.09(m，1H)，6.94(s，1H)，6.70(s，1H)，6.33-6.26(m，1H)，5.14(dd，J=8.6，5.6Hz，1H)，4.25-4.34(m，2H)，3.95-3.90(m，1H)，3.65-3.58(m，1H)，2.05-1.88(m，4H)，1.68-1.45(m，4H)。MS m/z658.8(M)+。
实施例27
4-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[({[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(C158)
步骤1：C151的制备。C2(33.0g，132mmol)于无水吡啶(200mL)中所形成的溶液冷却至0℃，以对甲苯磺酰氯(35.3g，185mmol)处理。反应混合物在0℃下搅拌4小时，并且接着以85%乳酸水溶液(130mL)处理，缓缓加入以维持温度低于5℃。所得混合物在0℃下搅拌30分钟，接着以乙酸乙酯(1L)稀释。有机层经2N HCl(300mL)、1NHCl(300mL)、食盐水溶液(200mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得C151，为固体。产率44g，109mmol，83%。LCMS m/z405.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.47(s，1H)，7.98(d，J=9.8Hz，1H)，7.73(d，J=8.4Hz，2H)，7.44(d，J=8.0Hz，2H)，7.37-7.27(m，4H)，5.00(d，J=5.6Hz，2H)，4.93(ddd，J=9.6，5.2，1.2Hz，1H)，4.11-4.00(m，2H)，3.87(dt，J=8.0，5.0Hz，1H)，2.39(s，3H)。
步骤2：C152的制备。C151(527.6mg，1.30mmol)于乙醇(17mL)中所形成的溶液经10%披钯碳(99.7mg)处理。反应混合物在40psi氢气下搅拌2.5小时。过滤除去催化剂，滤液在真空下浓缩，得粗质C152，直接用于下一步骤。LCMS m/z271.0(M+H)+。
步骤3：C154的制备。C153(经由与实施例26中针对C148所述类似的方法制备)(495mg，0.98mmol)于DMF(3.5mL)中所形成的溶液经N,N-二异丙基乙胺(0.372mL，2.15mmol)、C152(1.30mmol)于DMF(3.5mL)中所形成的溶液和N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(469mg，1.23mmol)处理。所得反应混合物在室温下搅拌约15小时，接着以乙酸乙酯和水处理。分离出有机层及在真空下浓缩，得粗物质。在硅胶上进行色谱，使用正庚烷/乙酸乙酯梯度(30%-70%乙酸乙酯)洗脱，得C154。产率：431.5mg，0.57mmol，58%。LCMS m/z758.2(M+H)+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(br s，1H)，7.80(m，J=8.0Hz，2H)，7.36(m，J=8.4Hz，2H)，7.32-7.29(m，5H)，7.23(s，1H)，6.17(s，1H)，5.22-5.16(m，1H)，5.19(ABq，JAB=12.1Hz，ΔνAB=62.0Hz，2H)，4.53(dd，J=10.9，2.3Hz，1H)，4.23-4.16(m，1H)，4.10-4.04(m，1H)，3.86-3.64(m，4H)，2.46(s，3H)，2.34-2.12(m，4H)，1.54(s，9H)。
步骤4：C155的制备。C154(427.6mg，0.56mmol)于DMF(6mL)中所形成的溶液经碘化钠(14.8mg，0.098mmol)和叠氮化钠(117.3mg，1.80mmol)处理。反应混合物在65℃下搅拌3小时。反应物经乙酸乙酯和水处理。分离出有机层，并在真空下蒸发，得粗物质。在硅胶上进行色谱，使用正庚烷/乙酸乙酯梯度(30%-80%乙酸乙酯)洗脱，得C155，为灰白色固体。产率：212mg，0.34mmol，60%。LCMS m/z629.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.40(br s，1H)，7.67(d，J=8.2Hz，1H)，7.31(s，5H)，7.25(s，1H)，6.25(s，1H)，5.46-5.39(m，1H)，5.19(ABq，J=12.3Hz，ΔνAB=16.0Hz，2H)，4.08-4.00(m，1H)，3.88-3.67(m，4H)，3.64(dd，J=12.9，3.9Hz，1H)，3.34(dd，J=13.2，7.1Hz，1H)，2.35-2.12(m，4H)，1.55(s，9H)。
步骤5：C156的制备。C155(187.4mg，0.30mmol)于THF(4.5mL)中所形成的溶液经水(0.054mL，3.0mmol)和三苯膦(240.8mg，0.91mmol)处理。粗质反应混合物在40℃下搅拌8小时。粗质反应混合物直接加至Analogix SF15-12g硅胶柱上，先以二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱以除去三苯氧化膦，随后以乙酸乙酯/乙酸乙酯:2-丙醇(1:1)梯度洗脱，得C156。产率：94mg，0.16mmol，52%。LCMS m/z603.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(br s，1H)，7.30(s，5H)，7.22(s，1H)，6.20(s，1H)，5.48(d，J=5.5Hz，1H)，5.19(ABq，JAB=12.3Hz，ΔνAB=24.4Hz，2H)，3.92(q，J=4.6Hz，1H)，3.85-3.70(m，4H)，3.01(dd，J=13.9，5.9Hz，1H)，2.83(dd，J=14.1，2.6Hz，1H)，2.30-2.10(m，4H)，1.54(s，9H)。
步骤6：C157的制备。C26(92.3mg，0.27mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中所形成的溶液在0℃下加至1,1'-羰基二咪唑(49.3mg，0.30mmol)于THF(0.5mL)中所形成的溶液中。加入三乙胺(42μL，0.30mmol)，继续在0℃下搅拌50分钟，得悬浮液。一部分的此悬浮液(0.6mL，0.16mmol)接着在室温下转移至C156(70mg，0.12mmol)于THF(0.5mL)中所形成的悬浮液中。所得反应混合物在室温下搅拌19小时。反应混合物经乙酸乙酯(5mL)稀释，并以10%柠檬酸(2mL)洗涤。水层经乙酸乙酯(2×3mL)再萃取。合并的有机层经食盐水(2mL)洗涤及浓缩，得粗产物。第二份的起始悬浮液(0.15ml，0.043mmol)同样地经C156(19.9mg，0.033mmol)处理。合并二批次的粗产物，并以硅胶色谱纯化，使用SF10-4g硅胶柱，得C157。产率：110mg，0.110mmol，76%。LCMSm/z965.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.74(s，1H)，7.48-7.26(m，15H)，7.23(s，1H)，6.31(s，1H)，5.27(d，J=4.7Hz，1H)，5.24(s，2H)，5.22(s，2H)，5.02(s，2H)，4.28(ABq，JAB=17.1Hz，ΔνAB=33.5Hz，2H)，3.97(q，J=6.4Hz，1H)，3.83-3.67(m，4H)，3.44(d，J=6.6Hz，2H)，2.18-2.03(m，4H)，1.48(s，9H)。
步骤7-8：C158的制备。C157经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C158。色谱方法A，得C158。产率：7mg，0.010mmol，10%。LCMS m/z675.3(M+H)+。
实施例28
1-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[({[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)环己烷甲酸(C160)
1-羟基环己烷甲酸苄酯（Journal of Organic Chemistry 1954，19，490-492)经由与实施例26步骤1-3所述类似的方法而转化成C159。LCMS m/z504.0(M-H)-。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(br s，5H)，7.22(s，1H)，5.11(s，2H)，2.26-2.17(m，2H)，1.83-1.72(m，2H)，1.65-1.46(m，6H)与1.52(s，9H)重叠。
C159经由与实施例27步骤3-8所述类似的方法而转化成C160。于Analogix SF25-100g反相柱上进行色谱，以乙腈/水梯度洗脱，得C160。LCMS m/z671.4(M-1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.17(d，J=9.2Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.31-7.21(bs，2H)，7.03-7.12(m，1H)，6.86(s，1H)，6.70(s，1H)，6.37-6.30(m，1H)，5.17(dd，J=8.9，6.05Hz，1H)，4.29-4.20(m，2H)，3.99-3.91(m，1H)，3.67-3.56(m，1H)，3.30-3.20(m，1H)，1.96-1.84(m，2H)，1.73-1.60(m，2H)，1.58-1.42(m，4H)，1.42-1.31(m，2H)。
实施例29
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[({[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C166)
步骤1：C162的制备。C161(根据Yamawaki,K.等，Bioorganic&Medicinal Chemistry2007,15,6716-6732制备)(650mg，2.40mmol)和C152(1120mg，2.40mmol)于无水二甲基甲酰胺(12mL)中所形成的溶液在环境温度下经N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(1010mg，2.65mmol)处理，随后以二异丙基乙胺(486μL，2.81mmol)处理。所得混合物在环境温度下搅拌一夜。反应混合物经乙酸乙酯和水稀释。分层，水层经乙酸乙酯萃取(2X)。合并的有机萃取液经水和食盐水洗涤。所得溶液经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。在硅胶上进行色谱，以正庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得C162，为黄色固体。产率：1023mg，1.43mmol，59.4%。LCMS m/z716.1(M+H)+。
步骤2：C163的制备。C162(1023mg，1.42mmol)于无水二甲基甲酰胺(15mL)中所形成的溶液在环境温度下经碘化钠(21.4mg，0.14mmol)和叠氮化钠(278mg，4.28mmol)处理。所得混合物在60℃下搅拌2.5小时。混合物冷却至环境温度，并以乙酸乙酯和水稀释。分层，水层经乙酸乙酯萃取2次。合并的有机萃取液经水洗涤3次并以食盐水洗涤1次。所得溶液经硫酸镁干燥，过滤及浓缩至干燥。在硅胶上进行色谱，以正庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得C163，为灰白色固体。产率：524.7mg，0.89mmol，62.6%。LCMS m/z587.0(M+H)+。
步骤3：C164的制备。C163(524mg，0.89mmol)于四氢呋喃(8mL)和甲醇(1mL)中所形成的溶液在环境温度下经三苯膦(258mg，0.98mmol)处理。所得混合物在环境温度下搅拌一夜。混合物在真空下浓缩，粗质C164直接用于下一步骤无须纯化，假设定量转换。
步骤4：C165的制备。C26-甲磺酸盐(503mg，1.16mmol)于无水四氢呋喃/二氯甲烷(1:1，3mL)中所形成的悬浮液在环境温度下经三乙胺(181mg，1.79mmol)逐滴处理。所得溶液逐滴加至N,N'-羰基二咪唑(202mg，1.21mmol)于无水四氢呋喃(3mL)中所形成的溶液中，历时20分钟。所得混合物在环境温度下搅拌2小时。反应混合物经C164(534mg，0.89mmol)处理，混合物在环境温度下搅拌一夜。反应混合物在真空下浓缩，得黏质残余物。残余物于乙酸乙酯和水之间分配及分层。水层经乙酸乙酯萃取。合并的有机层经水洗涤并在真空下浓缩至硅胶上。在硅胶上进行色谱，以二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得不纯的标题化合物。在硅胶上进行色谱，以正庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得不纯的标题化合物。于Sepax2-乙基吡啶250×4.65μ柱上进行HPLC色谱，以正庚烷-乙醇梯度洗脱，得C165，为灰白色固体。产率：171.8mg，0.19mmol，20.8%。MS m/z921.5(M-H)-。
步骤5-6：C166的制备。C165经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C166。色谱法A得C166。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23(d，J=8.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.44-7.36(br s，2H)，7.19-7.13(m，1H)，6.83(s，1H)，6.32-6.23(m，1H)，5.13(dd，J=8.8，5.8Hz，1H)，4.24(d，J=4.9Hz，2H)，3.93-3.89(m，1H)，3.75-3.69(m，1H)，3.19-3.14(m，1H)，1.40(s，3H)，1.39(s，3H)。MS m/z665.3(M-H)-。
实施例30，途径1
1-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[({[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)环丁烷甲酸(C178)
步骤1：C168的制备。C167(15.75，225mmol)和氰化钠(14.3g，292mmol)于水(50mL)中所形成的溶液冷却至2℃，以亚硫酸氢钠(30.3g)于30mL水所形成的溶液逐滴处理。反应物升温至室温及搅拌1.5小时。分离有机层和水层，水层经乙醚(2×50mL)反萃取。合并的乙醚萃取液与原先的反应有机层合并，以硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得C168，为澄清油状物。产率：17.8g，183.3mmol，82%。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ3.35-3.22(m，1H)，2.68-2.58(m，2H)，2.38-2.25(m，2H)，2.00-1.88(m，2H)。
步骤2：C169的制备。C168(17.8g，160mmol)于浓盐酸水溶液所形成的溶液经回流加热2.5小时。除去溶剂，得粗物质，于二氯甲烷(4×40mL)中搅拌沉淀以使纯化，得C169，为有色油状物，静置后固化。产率：18.75g，161.5mmol，99%。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ2.63-2.53(m，2H)，2.38-2.28(m，2H)，2.05-1.87(m，2H)。
步骤3：C170的制备。C169(18.75g，161.5mmol)、碳酸钾(29.0g，210mmol)和苄基溴(30.4g，178mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中所形成的溶液在室温下搅拌25小时。反应混合物经乙醚(500mL)和水(750mL)稀释。分层，水层经乙醚(3×200mL)反萃取，合并的有机层经水(3×500mL)洗涤，随后以食盐水(500mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得C170，为淡黄色油状物。(33.82g，161.5mmol，100%)。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ7.41-7.28(m，5H)，5.26(s，2H)，3.40(bs，1H)，2.55-2.47(m，2H)，2.35-2.26(m，2H)，1.98-1.81(m，2H)。
步骤4：C171的制备。C170(19.5g，83mmol)、苯氧基二苯膦(25.2g，90.6mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(16.0g，98.1mmol)于无水四氢呋喃所形成的溶液冷却至2℃，并以偶氮二甲酸二乙酯(40.0g，92mmol)于甲苯(42mL)中所形成的溶液逐滴处理。反应混合物升温至室温及搅拌16小时。在真空下除去溶剂，得粗物质(89g)，其与先前利用相同方法使用26.0g(110mmol)C170而制备的批次合并。合并的粗物质利用硅胶色谱纯化，以甲苯/乙酸乙酯梯度洗脱，得C171。产率：29.86g，84.99mmol，43%。LCMS m/z352.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ7.83-7.80(m，2H)，7.76-7.72(m，2H)，7.42-7.29(m，5H)，5.26(s，2H)，2.60-2.54(m，2H)，2.08-1.97(m，2H)，1.79-1.69(m，2H)。
步骤5：C172的制备。C171(31.7g，90.1mmol)于二氯甲烷(200mL)中所形成的溶液以冰浴冷却至2℃。于其中逐滴加入单水合肼(5.2mL)。反应物升温至环境温度及搅拌4小时。过滤除去沉淀物，固体经二氯甲烷(3×33mL)洗涤。测得固体含有C171和C172的混合物，因此将混合物置于二氯甲烷(200mL)中并以额外的单水合肼(3.5mL)处理。在环境温度下搅拌1小时后，过滤除去固体，以二氯甲烷洗涤，滤液在真空下浓缩，得C172。产率：20.7g，104%。
步骤6：C173的制备。C172(19.94g，90.1mmol)和C147(25.80g，94.8mmol)于无水甲醇(300mL)中所形成的溶液在室温下搅拌12小时。在真空(17托，40℃)下除去甲醇，得粗物质(45.75g)，为灰白色固体。粗物质利用硅胶色谱纯化，使用甲醇和二氯甲烷梯度洗脱，得C173，为白色固体。产率：19.50g，41.0mmol，46%。LCMS m/z476.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.80(s，1H)，7.37-7.24(m，6H)，5.18(s，2H)，2.54-2.45(m，2H)，2.31-2.19(m，2H)，1.97-1.76(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤7：C174的制备。C173(19.60g，41.2mmol)和C152(12.00g，44.4mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中所形成的溶液经O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(17.20g，45.2mmol)处理，随后以N,N'-二异丙基乙胺(8.3mL，48.2mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌13小时。混合物接着以水(1700mL)稀释及剧烈搅拌30分钟。所得沉淀物经过滤，以水和正庚烷洗涤，并在真空下干燥，得粗物质(30.10g)，为淡黄色固体。粗物质利用硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯和正庚烷梯度洗脱，得C174，为白色固体。产率：23.11g，31.8mmol，77%。LCMS m/z728.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.81(s，1H)，9.28(d，J=9.0Hz，1H)，8.73(s，1H)，7.73(dt，J=8.5，2.0Hz，2H)，7.42(dd，J=8.5，0.6Hz，2H)，7.35-7.25(m，5H)，7.18(d，J=0.8Hz，1H)，5.29(ddd，J=9.0，5.3，1.5Hz，1H)，5.16(ABq，JAB=12.8Hz，ΔνAB=7.3Hz，2H)，4.19-4.09(m，2H)，4.04-3.96(m，1H)，2.50-2.32(m，2H)，2.37(s，3H)，2.27-2.21(m，2H)，1.91-1.70(m，2H)，1.43(s，9H)。
步骤8：C175的制备。C174(23.11g，31.8mmol)、碘化四丁基铵(6.01g，16.0mmol)和叠氮化四丁基铵(23.57g，80.0mmol)于无水四氢呋喃(230mL)中所形成的溶液在室温下搅拌13小时。反应物在真空下浓缩，得粗质胶状物，将其溶于水/甲基叔丁基醚溶液(1:2)中。分离出有机层，以水洗涤，过滤，并在真空下浓缩，得粗质白色固体，以硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯和正庚烷梯度洗脱，得C175，为无色固体。产率：15.84g，26.5mmol，84%。LCMS m/z599.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.83(s，1H)，9.27(d，J=8.9Hz，1H)，8.64(s，1H)，7.37-7.26(m，5H)，7.25(d，J=0.8Hz，1H)，5.25(ddd，J=8.9，5.2，1.6Hz，1H)，5.18(ABq，JAB=12.7Hz，ΔνAB=14.3Hz，2H)，3.90(dt，J=9.1，4.3Hz，1H)，3.62(dd，半个ABX模式，J=12.0，4.3Hz，1H)，3.40(dd，半个ABX模式，J=12.0，9.1Hz，1H)，2.53-2.42(m，2H)，2.38-2.25(m，2H)，1.95-1.75(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤9：C176的制备。在氮气下，在C175(15.84g，26.46mmol)于乙醇(280mL)中所形成的溶液中加入氧化钛(IV)(3.00g，13.20mmol)。混合物经氢气冲洗，并加压至30psi氢气。混合物在室温下搅拌3小时。混合物经C盐过滤，滤饼经乙醇洗涤。乙醇滤液在真空下浓缩，得C176，为淡灰色固体。产率：14.97g，26.2mmol，99%。LCMS m/z573.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.27(s，1H)，7.37-7.24(m，5H)，7.23(s，1H)，5.22-5.12(m，3H)，3.64(q，J=5.8Hz，1H)，2.78(dd，半个ABX模式，J=13.3，5.8Hz，1H)，2.63(dd，半个ABX模式，J=13.3，6.6Hz，1H)，2.55-2.27(m，4H)，1.99-1.73(m，2H)，1.43(s，9H)。
步骤10：C177的制备。C176和C26-甲磺酸盐经由与实施例29步骤4所述类似的方法而转化成C177。在硅胶上进行色谱，以二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得C177，为灰色固体。产率：3279mg，3.51mmol，80.3%。MS m/z933.8(M-H)-。
步骤11-12：C178的制备。C177经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C178。色谱法A得C178。MS m/z644.8(M)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.25(d，J=8.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.42-7.22(br s，2H)，7.22-7.14(m，1H)，6.95(s，1H)，6.74(s，1H)，6.36-6.30(m，1H)，5.20(dd，J=9.0，5.8Hz，1H)，4.31(d，J=4.7Hz，2H)，4.00-3.93(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)，2.45-2.20(m，4H)，1.91-1.68(m，2H)。
实施例30，途径2
步骤1：C180的制备。50L烧瓶抽真空至≤-0.08MPa，并且接着填充氮气至常压。重复此步骤3次。维持温度在20～30℃，于烧瓶内加入三溴化磷(4.7kg，17.4mol)和C179(18.7kg，104.5mol)。混合物在100～105℃下加热。维持温度在98～107℃，于混合物中加入经浓硫酸(5.1kg)干燥的溴(42.0kg，262.8mol)。加完后，混合物在100～105℃下搅拌。1小时后，每1～2小时以GC监视反应1次。当环丁烷甲酸的量≤5%时视为反应完成。(GC分析的取样方法：取5ml反应混合物至10%亚硫酸氢钠溶液中，并且接着以二氯甲烷萃取。以GC分析有机层。)混合物冷却至0～15℃，接着于混合物中加入二氯甲烷(8.1kg)。维持温度在≤20℃，于混合物中加入10%亚硫酸氢钠溶液(8.5kg)以使反应骤停。在≤30℃，将混合物转移至300L玻璃内衬的反应器中。维持温度≤30℃，在300L玻璃内衬的反应器中加入二氯甲烷(94.5kg)和10%亚硫酸氢钠溶液(48.1kg)，并且搅拌0.5小时，并且维持0.5小时，接着分离。水层在≤30℃经二氯甲烷(18.9kg)萃取。搅拌0.5小时及维持0.5小时，接着分离。合并有机层，并且在≤30℃以饱和食盐水(50.5kg×2)洗涤。每次搅拌0.5小时及维持0.5小时，接着分离。有机层经硫酸镁(6.0kg)干燥2～3小时。50L真空漏斗预先填入硅胶(5.0kg)且维持温度在≤30℃，以此真空漏斗过滤混合物。在≤35℃和低压(≤-0.08MPa)下浓缩滤液直到不再观察到有蒸馏物出现。加入二氯甲烷(30.1kg)，继续浓缩直到KF(水含量)≤0.5%为止，得C180，为红棕色液体。残余物重量：35.2kg溶液(以wt%校正后为25.8kg)。GC测得的wt%：73.3%。GC测得的纯度：84.1%。wt%产率：77.2%。
步骤2：C181的制备。300L玻璃内衬的反应器抽真空至≤-0.08MPa，并且接着填充氮气至常压。重复此步骤3次。C180的溶液置于300L玻璃内衬的反应器中，随后加入叔丁醇(14.9kg，201.0mol)和4-二甲基氨基吡啶(1.8kg，14.7mol)。维持温度在25～40℃，于混合物中逐滴加入三乙胺(31.9kg，315.2mol)。混合物冷却至0～5℃。维持温度在0～10℃，于混合物中加入二碳酸二叔丁酯(40.7kg，186.5mol)。加完后，混合物在0～10℃下搅拌1～2小时。混合物在20～30℃下加热及接着在此温度下搅拌。1小时后，每1～2小时以GC监视反应1次。当C180的量≤3%时视为反应完成。(取样方法：取5ml反应混合物至二氯甲烷中，以3M盐酸调节pH至3～4。分离后，以GC分析有机层。)混合物冷却至0～15℃。维持温度在≤15℃，于混合物中加入4M盐酸溶液(77.2kg)以调节pH至3～4，接着混合物在≤15℃下搅拌1～2小时。维持温度在≤20℃，混合物经二氯甲烷(67.0kg×2)萃取。每次萃取时，搅拌混合物0.5小时及维持0.5小时，接着分离。维持温度在≤25℃，有机层经饱和碳酸氢钠溶液(51.0kg×2)洗涤。维持温度在≤25℃，有机层经饱和食盐水(67.6kg+67.7kg)洗涤。每次洗涤时，搅拌混合物0.5小时及维持0.5小时，接着分离。于有机层中加入活性碳(1.3kg)，并且在20～30℃下搅拌2～3小时。以预先填入硅胶(5.1kg)的真空漏斗过滤混合物。滤饼经二氯甲烷(12.8kg)洗涤。在40℃和低压(≤-0.08MPa)下浓缩滤液直到不再观察到有蒸馏物出现。加入二氯甲烷(30.2kg)，继续浓缩直到KF(水含量)≤0.05%为止，得C181，为红棕色液体。重量：33.6kg溶液(以wt%校正后为19.5kg)。GC测得的wt%：57.9%。GC测得的纯度：68.2%。wt%产率：58.2%。
步骤3：C183a的制备。500L玻璃内衬的反应器抽真空至≤-0.08MPa，并且接着填充氮气至常压。重复此步骤3次。维持温度在<40℃，加入二甲亚砜(72.0kg)和C182(13.1kg，60.9mol)。搅拌反应物10分钟后，于混合物中加入碳酸钾(16.8kg，121.5mol)。混合物在42～50℃下加热。维持温度在42～50℃，以6～10kg/hr速率于混合物中逐滴加入C181(18.5kg)。加完后，混合物在42～50℃下搅拌并以HPLC监视。混合物反应17小时后，加入额外的C181(0.3kg+0.7kg)和碳酸钾(16.9kg，122.3mol)。接着混合物维持在42～50℃直到C181的量<1%且C182量在连续样品之间的差异<1%为止。(取样方法：取2ml混合物至甲醇中，维持1分钟。以HPLC分析上层)。反应完成后，混合物冷却至25～30℃。接着混合物转移至内含有已预冷至10～20℃的纯水(261.7kg)的1000L玻璃内衬的反应器中。以纯水(65.5kg)洗涤500L玻璃内衬的反应器的器壁，将洗液移至1000L玻璃内衬的反应器中。混合物冷却至-5～5℃。混合物在此温度下搅拌以使结晶；10小时后，每1～3小时取样混合物1次直到滤液中C183a的wt%为≤0.5%。过滤混合物。滤饼经纯水(52.4kg×3)洗涤。接着滤饼经甲醇(10.3kg×2)洗涤，进一步冷却至0～10℃，直到滤饼的纯度>90%。滤饼在40～45℃下干燥直到KF(水含量)≤0.5%，得C183a，为灰白色固体。重量：12.5kg(已以wt%校正)。HPLC测得的wt%：95.1%。HPLC测得的纯度：93.4%。wt%产率：55.6%。
步骤4：C183d的制备。500L玻璃内衬的反应器抽真空至≤-0.08MPa，并且接着填充氮气至常压。重复此步骤3次。于500L玻璃内衬的反应器中加入THF(92.4kg)、N,N,N',N'-四甲基乙二胺(0.2kg，1.72mol))和C183a(12.9kg)。接着搅拌混合物30分钟。混合物冷却至0～10℃。维持温度在0～10℃，以15～20kg/hr的速率将二碳酸二叔丁酯(11.4kg，52.2mol)于THF(45.9kg)中所形成的溶液逐滴加至500L反应器内。混合物在10～20℃下加热且维持在此温度，历时2小时。以5～10℃/hr的速率继续加热直到达25～30℃。开始5小时后，每1～2小时取样混合物并以HPLC检测。当C183a含量≤1%时视为反应完全。(取样方法：2ml混合物并以HPLC分析)。混合物在≤40℃和低压(≤-0.08MPa)下浓缩直到存留30～40L，并且接着残余物经甲醇(41.5kg)稀释。混合物在≤40℃和低压(≤-0.08MPa)下继续浓缩直到存留30-40L，并且接着残余物经甲醇(30.7kg)稀释直到THF含量≤5%，得C183b和C183c的混合物。将甲醇(81.5kg)加至混合物中，混合物冷却至<25℃。维持温度在≤25℃，以15～20kg/hr的速率将2%氢氧化锂水溶液(88.3kg，3686mol)逐滴加至500L反应器中。混合物在52～60℃下加热及在52～60℃下搅拌4小时。每1～2小时取样混合物并以HPLC检测。当C183b和C183c含量≤3%时且C183b和C183c量在连续样品之间的差异≤0.5%时视为反应完全。混合物冷却至15～25℃。维持温度在10～20℃，以1M盐酸溶液(33.3kg)调整混合物的pH至7～8。混合物在≤45℃和低压(≤-0.08MPa)下浓缩直到甲醇含量<20%。混合物经由在线流体过滤器转移至1000L玻璃内衬的反应器中。维持温度在10～20℃，以1M盐酸溶液(38.3kg)调整混合物的pH至3.5～4.5。混合物冷却至0～5℃及维持在此温度以使结晶。开始8小时后，每1-2小时取样混合物直到母液中C183d的wt%为≤0.1%或母液中C183d的wt%在连续样品之间的差异<0.05%为止。过滤混合物。滤饼经纯水(19.4kg×2)和石油醚(19.4kg×2)洗涤。滤饼加至无水乙醇(8.1kg)中，接着混合物在65±5℃下加热且维持0.5小时。在65±5℃下将纯水(10.1kg)加至混合物中。加完后，混合物冷却至10～20℃，并且在此温度下搅拌1小时。过滤，随后以无水乙醇(0.7kg)和纯水(1.3kg)的混合溶剂洗涤，得滤饼，滤饼于干燥室内在40～45℃下干燥直到KF(水含量)≤0.5%，得C183d，为淡黄色固体。重量：8.8kg。产率：57.1%。纯度：98.1%。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm13.83(br.s，1H)，11.44-12.00(br.s，1H)，7.36(s，1H)，2.40-2.46(m，2H)，2.15-2.26(m，2H)，1.71-1.95(m，2H)，1.45(s，9H)，1.38(s，9H)。质谱m/z442.6/386.6/330.3(M+1)。
步骤5：C184的制备。C183(100g，226.5mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(31.1g，269.8mmol)于二氯甲烷(1000mL)中所形成的溶液在5℃下经二异丙基碳二亚胺(41mL，261.7mmol)处理，历时5分钟。混合物在5℃下搅拌15分钟，并且接着升温至环境温度且搅拌1.5小时。以C盐垫过滤混合物并以二氯甲烷(400mL)洗涤2次。所得溶液经旋转蒸发器浓缩至体积～250mL。溶液经甲醇(700mL)稀释，并且接着浓缩至体积～700mL。溶液经甲醇(150mL)稀释，并且浓缩至体积～250mL。所得淤浆在32℃下经正庚烷(250mL)处理及在此温度下搅拌30分钟。淤浆冷却至18℃及搅拌1小时。过滤沉淀物，以正庚烷(150mL)洗涤2次及在真空下干燥，得C184，为白色固体。产率：119.5g，98%。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.06(bs，1H)，7.52(s，1H)，2.90(s，4H)，2.67-2.58(m，2H)，2.52-2.42(m，2H)，2.11-1.89(m，2H)，1.53(s，9H)，1.44(s，9H)。
步骤6：C185的制备。C101(213.7g，101.9mmol，TFA盐，28%活性(计算值)，于C盐上)、C184(54.9g，101.9mmol)和分子筛(120.5g，3A型)于乙腈(843.7mL)中的混合物在环境温度下经N,N-二甲基-4-吡啶胺(31.1g，254.7mmol)处理。混合物在38℃下加热及搅拌3小时。混合物冷却至环境温度，并以柠檬酸(水溶液，10wt%，120.5mL)处理，随后以水(397.7mL)处理。混合物浓缩至体积～250mL。在混合物中加入乙酸乙酯(854.8mL)，所得淤浆在环境温度下搅拌15分钟。过滤混合物，湿滤饼经乙酸乙酯(397.7mL)和水(150.7mL)洗涤；重复洗涤步骤1次。分层，有机层经柠檬酸(水溶液，10wt%，602.6mL)洗涤，接着以氯化钠(水溶液，10wt%，371.2mL)洗涤2次。有机层经硫酸镁干燥及过滤。滤饼经乙酸乙酯(198.9mL)洗涤2次。合并滤液及浓缩至体积～300mL。将溶液经由加液漏斗加至搅拌的庚烷(1390mL)溶液中，历时30分钟。混合物在环境温度下搅拌30分钟。过滤混合物，湿滤饼经庚烷/乙酸乙酯(4:1，391.7mL)洗涤2次。湿滤饼在真空下干燥。在硅胶上进色谱，以二氯甲烷和甲醇洗脱，得C185，为固体。产率：27.93g，31.0mmol，30.4%。LCMS m/z901.5(M+H)+。
步骤7-8：C178的制备。C185经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C178。C178于C-18柱上经反相色谱纯化，以含0.1%甲酸的水-乙腈梯度洗脱。
实施例31
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[({[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-4-甲基戊酸(C190)
步骤1：C187的制备。C186(根据Shin,I.等，Journal of OrganicChemistry2000,65,7667-7675所述制备)(1.59g，4.33mmol)于二氯甲烷(10mL)中所形成的溶液在0℃下经单水合肼(210μL，4.33mmol)处理。反应混合物在环境温度下搅拌2小时，形成白色沉淀物。反应混合物经二氯甲烷稀释，过滤，滤液在真空下浓缩，得(2S)-2-(氨基氧基)-4-甲基戊酸苄酯，为白色固体。此固体溶于甲醇，并以C147(1.24g，4.54mmol)处理，反应混合物在环境温度下搅拌一夜。反应混合物在真空下蒸发在硅胶上。在硅胶上进行色谱，以正庚烷-乙酸乙酯(75%乙酸乙酯)洗脱，随后以二氯甲烷-甲醇梯度(1%-15%甲醇)洗脱，得C187，为褐色泡沫。产率：801mg，1.62mmol，36%。LCMS m/z492.1(M+H)+。
步骤2：C188的制备。C187(800mg，1.62mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中所形成的溶液经1-羟基-琥珀酰亚胺(217mg，1.88mmol)和N,N'-二环己基碳二亚胺(364mmol，1.76mmol)处理。形成白色沉淀物，反应混合物在环境温度下搅拌一夜。过滤反应混合物，固体经二氯甲烷洗涤。滤液在真空下浓缩，所得残余物通过硅胶色谱纯化，以正庚烷-乙酸乙酯(75%乙酸乙酯)洗脱，得C188，为黄色泡沫。产率：458mg，0.778mmol，48%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.33-7.25(m，5H)，5.15(ABq，JAB=12.3Hz，ΔνAB=34.15Hz，2H)，4.99(dd，J=9.5，3.9Hz，1H)，2.87(br s，4H)，1.97-1.83(m，2H)，1.72-1.63(m，1H)，1.53(s，9H)，0.95-0.91(dd，J=6.2，3.9Hz，6H)。
步骤3：C189的制备。C101(461mg，0.78mmol)、C188(458mg，0.78mmol)和C盐(2g)于无水乙腈(5.8mL)中的混合物在环境温度下经三乙胺(224μL，1.56mmol)处理。混合物在40℃下加热及搅拌一夜。混合物冷却至环境温度，过滤至烧瓶的搅拌的水中。过滤所得沉淀物，并以水洗涤，随后以正庚烷洗涤。固体在真空下干燥至重量不变。在硅胶上进行色谱，以二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得C189，为固体。产率：384.7mg，0.40mmol，51.9%。LCMS m/z951.5(M+H)+。
步骤4-5：C190的制备。C189经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C190。色谱法A得C190。MS m/z660.8M)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(d，J=8.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.30-7.20(br s，2H)，7.03-6.95(m，1H)，6.81(s，1H)，6.74(s，1H)，6.22-6.16(m，1H)，5.12(dd，J=8.6，5.6Hz，1H)，4.48(dd，J=9.0，5.1Hz，1H)，4.22(d，J=4.7Hz，2H)，3.89-3.96(m，1H)，3.56-3.52(m，1H)，3.27-3.22(m，1H)，1.76-1.64(m，2H)，1.49-1.42(m，1H)，0.79-0.84(m，6H)。
实施例32
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[({[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-3-苯基丙酸(C191)
C191是通过与实施例31所述类似的方法而制备，除了只用D-苯丙氨酸作为起始物之外。色谱法A得C191。MS m/z694.8(M)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(d，J=8.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.30-7.12(m，6H)，7.10-7.04(m，1H)，6.88(s，1H)，6.76(s，1H)，6.31-6.24(m，1H)，5.17(dd，J=8.8，5.8Hz，1H)，4.73-4.61(m，1H)，4.20-4.29(m，2H)，3.91-3.99(m，1H)，3.63-3.57(m，1H)，3.30-3.24(m，1H)，3.10-2.98(m，2H)。
实施例33
2-({[(1Z)-1-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-({(2R,3S)-2-[({[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C199)
步骤1：C193的制备。C192(根据Biorg.Med.Chem.2007,15,6716-6732所述制备)(2.65g，6.15mmol)于二氯甲烷(48mL)中所形成的溶液经N-羟基琥珀酰亚胺(0.82g，6.76mmol)处理。反应混合物冷却至0℃，加入N,N'-二环己基碳二亚胺(1.37g，6.46mmol)，所得混合物在0℃下搅拌30分钟。反应混合物升温至室温，并且继续搅拌3小时。以C盐过滤反应混合物，滤液在真空下浓缩，得C193，为无色固体。产率：3.24g，6.15mmol，100%。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.75(s，1H)，2.88-2.77(m，4H)，1.49(s，6H)，1.48(s，9H)，1.34(s，9H)。
步骤2：C194的制备。C193(3.24g，6.14mmol)和C3(0.86g，7.37mmol)于乙醇/甲苯(25：3，90mL)中所形成的溶液在40℃下浓缩至10mL。6小时后，除去溶剂，粗物质维持在真空下，历时10小时，所需产物经乙酸乙酯/四氢呋喃(1:1，80mL)处理，将溶液倒至饱和碳酸氢钠(50mL)中。分离出水层，并以额外的乙酸乙酯/四氢呋喃(1:1，50mL)反萃取。合并有机层，以硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得粗物质(3.00g)，利用硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得C194，为无色固体。产率：1.34g，2.5mmol，45%。LCMS m/z529.1(M+H)+。
步骤3：C195的制备。在氮气下，C194(1.34g，2.5mmol)于无水吡啶(4.4mL)中所形成的溶液冷却至2℃，并以4-甲基苯磺酰氯(1.23g，6.3mmol)处理。反应容器置于冰中并放入8℃冰箱中，不搅拌，历时19小时。反应物冷却至0℃，加入10%柠檬酸水溶液(0.7mL)以使反应骤停，并以乙酸乙酯(25mL)稀释。反应混合物经2N HCl(2×25mL)、1N HCl(2×25mL)、水(1×25mL)和食盐水(1×25mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得粗物质，利用硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得C195，为无色固体。产率：1.51g，2.2mmol，87%。LCMS m/z683.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，9.24(d，J=8.8Hz，1H)，8.77(s，1H)，7.76(dt，J=8.4，2.0Hz，2H)，7.46(dd，J=8.4，0.6Hz，2H)，5.28-5.23(m，1H)，4.20-3.97(m，2H)，2.41(s，3H)，1.47(s，9H)，1.36(s，3H)，1.34(s，9H)，1.33(s，3H)。
步骤4：C196的制备。在氮气下，C195(1.50g，2.0mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(9.2mL)中所形成的溶液经叠氮化钠(0.41g，6.3mmol)处理。反应混合物在60℃下搅拌5小时，接着冷却至室温，并以乙酸乙酯/水(2:1，150mL)稀释。水层经乙酸乙酯(2×25mL)反萃取。合并的有机层经水(3×25mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得粗物质(1.12g)，利用硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得C196，为无色固体。产率：0.78g，1.4mmol，71%。LCMSm/z554.2(M+H)+。
步骤5：C197的制备。在氮气下，在C196(0.78g，1.41mmol)于乙醇(80mL)中所形成的溶液中加入氧化铂(IV)(0.16g，0.71mmol)。混合物经氢气冲洗及加压至30psi氢气。混合物在室温下搅拌3小时。混合物经C盐过滤，滤饼经乙醇洗涤。浓缩滤液，得C197，为淡灰色固体。产率：0.74g，1.4mmol，100%。LCMS m/z528.2(M+H)+。HPLC保留时间3.199分钟；Zorbax SB-CN(StableBond Analytical)柱(4.6×150mm，5.0μm)；流速2.8mL/分钟；检测UV210nm，230nm和254nm；移动相：溶剂A=磷酸(0.2%)水溶液，溶剂B=乙腈(100%)；梯度洗脱：0-8.00分钟溶剂A(90%)和溶剂B(10%)，8.00-9.00分钟溶剂A(10%)和溶剂B(90%)，9.00-10.00分钟溶剂A(95%)和溶剂B(5%)，总运行时间10分钟。
步骤6：C198的制备。C26-甲磺酸盐(1.0g，2.3mmol)和N,N'-羰基二咪唑(0.43g，2.6mmol)于无水THF(20mL)中所形成的溶液冷却至0℃，以三乙胺(0.7mL，4.7mmol)逐滴处理，并且在0℃下搅拌5分钟。反应混合物升温至室温，以C197(0.74g，1.3mmol)于无水四氢呋喃(10mL)中所形成的溶液处理，搅拌16.5小时，接着以乙酸乙酯(100mL)稀释。在反应混合物中加入水(50mL)以使反应骤停，并且分离出有机层，以硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得粗物质，利用硅胶色谱纯化，使用2-丙醇/乙酸乙酯梯度洗脱，得C198，为无色固体。产率：0.51g，0.57mmol，46%。LCMS m/z890.4(M+H)+。
步骤7-8：C199的制备。C198经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C199。色谱法B得C199。LCMS m/z634.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.30(d，J=8.4Hz，1H)，8.17(bs，2H)，8.14(s，1H)，7.22-7.14(m，1H)，6.98(s，1H)，6.32-6.25(m，1H)，5.14(dd，J=8.4，5.7Hz，1H)，4.31(d，J=4.9Hz，2H)，3.95-3.89(m，1H)，3.61-3.52(m，1H)，3.28-3.18(m，1H)，1.39(s，3H)，1.38(s，3H)。
实施例34
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[({[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)丙酸(C200)
C200是通过与实施例33所述类似的方法而制备。色谱法B得C200。LCMA m/z651.3(M-H)-。1H NMR(400MH，,DMSO-d6)δ 9.31(d，J＝8.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.39(bs，2H)，7.26-7.18(m，1H)，6.96(s，1H)，6.37-6.33(m，1H)，5.14(dd，J=8.6，5.1Hz，1H)，4.60(q，J=7.0Hz，1H)，4.30(d，J=4.9Hz，2H)，3.95-3.90(m，1H)，3.75-3.67(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，1.35(d，J=7.0Hz，3H)。
实施例35
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-({[(5-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)羰基]氨基}甲基)-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C204)
步骤1：C201的制备。C22(50.0g，215mmol)和2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-氧基(2.40mL，15.1mmol)于乙腈(850mL)中所形成的溶液在20℃下于三颈圆底烧瓶内经0.67M磷酸钠缓冲液(600mL，0.67M磷酸二氢钠和0.67M磷酸氢二钠的1:1混合物=pH6.7)处理。亚氯酸钠溶液是通过将80%亚氯酸钠(48.7g)溶于水(180mL)中而制备，次氯酸钠的稀释溶液是通过将漂白水(5.25%次氯酸钠，4.31mmol，6.10mL)以水(100mL)稀释而制备。反应混合物在35℃下加热，经由加液漏斗加入稀释的亚氯酸钠和稀释的漂白水溶液，每次10%，历时20分钟。加完后，反应物冷却至环境温度，并以水(150mL)稀释。加入2.0N氢氧化钠(约100mL)以调节pH至8.0。混合物倒至亚硫酸钠溶液(54.0g于800mL水)中，且同时维持温度<20℃。30分钟后，混合物经甲基叔丁基醚萃取。丢弃有机层，水层经2.0N盐酸(约200mL)酸化至pH=2，产生白色沉淀物。过滤收集沉淀物，得C201，为白色固体。产率：39.8g，161mmol，75%。LCMS m/z247.3(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，7.42-7.31(m，5H)，6.87(s，1H)，4.95(s，2H)。
步骤2：C202的制备。C202是根据WO2008/116301实施例22第66页制备。产率：1.22g，4.69mmol，57.7%。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.02(s，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.39-7.31(m，3H)，7.18(s，1H)，4.86(s，2H)，4.07(s，3H)。
步骤3：C203的制备。C9(750mg，1.42mmol)和C202(425mg，1.64mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中所形成的溶液经N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(1.12g，2.85mmol)和碳酸氢钠(301mg，2.85mmol)处理。所得混合物在环境温度下搅拌一夜。混合物经水(40mL)稀释及在环境温度下搅拌15分钟。过滤所得沉淀物，以水洗涤2次并以庚烷洗涤1次。湿滤饼在真空下干燥，得粗质固体。在硅胶上进行色谱，使用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得C203，为固体。产率：817.5mg，1.06mmol，74.8%。LCMS m/z768.3(M+H)+。
步骤4-5：C204的制备。C203经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C204。色谱法A得C204。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(d，J=8.2Hz，1H)，8.88-8.80(m，1H)，8.04(s，1H)，7.32(br s，2H)，7.15(s，1H)，6.73(s，1H)，5.18(dd，J=8.2，5.6Hz，1H)，4.24-4.19(m，1H)，3.90(s，3H)，3.63-3.48(m，2H)，1.41(s，3H)，1.38(s，3H)。LCMS m/z600.3(M-H)-。
实施例36
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[({N-[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)羰基]氨基乙酰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C208)
步骤1：C205的制备。C39(315mg，0.90mmol)和三乙胺(318mg，3.14mmol)于二氯甲烷(7mL)中所形成的溶液经甘氨酸叔丁酯(141mg，1.08mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(375mg，0.99mmol)处理。使反应混合物在室温下搅拌72小时。反应混合物经二氯甲烷稀释并以水洗涤。分离出有机层及在真空下浓缩，得橙色油状物。在硅胶上进行色谱，使用二氯甲烷-甲醇梯度(0-10%甲醇)洗脱，得C205，为橙色油状物。假设为定量产率，产物直接用于下一步骤无须进一步纯化。LCMSm/z465.1(M+1)+。
步骤2：C206的制备。粗质C205(417mg，0.89mmol)溶于96%甲酸(9mL)。反应混合物在环境温度下搅拌3小时，在50℃下搅拌2.5小时，并且接着在环境温度下搅拌一夜。反应混合物在真空下浓缩，并且接着溶于水和乙酸乙酯。加入饱和碳酸氢钠水溶液直到pH达到约9。分离出水层，并以盐酸酸化，并且接着以二氯甲烷萃取。有机层在真空下浓缩，得C206，为白色固体。产率：390mg，0.95mmol，106%。LCMS m/z409.0(M+1)+。
步骤3：C207的制备。C206(300mg，0.735mmol)和三乙胺(260mg，2.57mmol)于二氯甲烷(5.6mL)中所形成的溶液经C9(464mg，0.882mmol)处理，并且接着以N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(364mg，0.956mmol)处理。反应混合物在环境温度下搅拌3小时，并且接着加入饱和碳酸氢钠水溶液以使反应骤停。分离出有机层，水层经二氯甲烷萃取2次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得深色泡沫。反相色谱纯化，使用Phenomenex Max-RP150×21.2mm5μ柱，以水、甲醇、0.1%甲酸梯度洗脱，得C207，为白色固体。产率：200mg，0.22mmol，30%。LCMS m/z917.3(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.80(br s，1H)，9.33(d，J=8.6Hz，1H)，9.09(t，J=5.6Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.04(s，1H)，7.97(t，J=5.3Hz，1H)，7.31-7.51(m，10H)，7.27(s，1H)，6.27(s，1H)，5.32(s，2H)，5.19(dd，J=7.9，4.8Hz，1H)，5.01(s，2H)，3.75-3.97(m，3H)，3.36-3.44(m，1H)，3.17-3.28(m，1H)，1.46(s，9H)，1.42(s，3H)，1.38(s，9H)，1.37(s，3H)。
步骤4-5：C208的制备。C207经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C208。色谱法A得C208。LCMS m/z660.7(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.64(t，J=5.3Hz，1H)，9.28(d，J=8.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.51(s，1H)，6.87(s，1H)，5.15(dd，J=8.6，5.6Hz，1H)，4.02-3.95(m，1H)，3.95-3.83(m，2H)，3.59-3.50(m，1H)，3.35-3.26(m，1H)，1.44(s，3H)，1.42(s，3H)。
实施例37
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-{[({[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基}磺酰基)氨基]甲基}-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C211)
步骤1：C209的制备。氯磺酰基异氰酸酯(0.41g，2.9mmol)于干燥二氯甲烷(4mL)中所形成的溶液于冰浴中冷却，并且通过缓缓添加叔丁醇(0.48mL，5.0mmol)而处理。于另一烧瓶内，C9(1.28g，2.43mmol)和三乙胺(0.30g，0.42mL，2.9mmol)溶于干燥二氯甲烷(6mL)中及于冰浴中冷却，接着通过缓缓添加第一个溶液而处理，保持温度低于5℃。反应混合物升温至环境温度及搅拌4小时。反应混合物经水(2×5mL)和食盐水(2×5mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩，并且通过硅胶色谱纯化，以5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得C209，为无色泡沫。产率：1.28g，2.06mmol，75%。LCMS m/z706.2(M+H)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.69(br s，1H)，10.85(s，1H)，9.22(d，J=8.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.63(t，J=5.8Hz，1H)，7.20(d，J=0.6Hz，1H)，5.17(ddd，J=9.2，5.5，1.2Hz，1H)，3.88-3.81(m，1H)，3.15-2.98(m，2H)，1.43(s，9H)，1.40(br s，3H)，1.39(s，9H)，1.37(br s，3H)，1.36(s，9H)。
步骤2：C210的制备。C209(0.706g，1.0mmol)、C19(0.34g，1.0mmol)和三苯膦(265mg，1.01mmol)于干燥THF(6mL)中的混合物冷却至0℃，并以偶氮二甲酸二异丙酯(0.215g，0.211mL，1.06mmol)处理，维持温度低于5℃。反应混合物在0-5℃下搅拌1小时，并且接着在环境温度下搅拌2小时。反应物在真空下浓缩，残余物通过硅胶色谱纯化，以50%庚烷/乙酸乙酯至100%乙酸乙酯梯度洗脱。以10%甲醇/乙酸乙酯洗脱出产物，得C210，为无色泡沫。产率：0.55g，0.53mmol，53%。LCMS m/z1025.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ9.27-9.19(m，1H)，8.42(d，J=5.7Hz，1H)，7.52-7.29(m，12H)，7.12(s，1H)，7.02-6.94(m，1H)，6.16(s，1H)，5.23(t，J=5.5Hz，1H)，5.10(d，J=4.5Hz，2H)，4.95(s，2H)，4.72(s，2H)，4.00-3.93(m，1H)，3.40-3.32(m，1H)，3.28-3.19(m，1H)，1.55(s，6H)，1.54-1.51(m，9H)，1.50(s，9H)，1.43(s，9H)。
步骤3-4：C211的制备。C210经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C211。色谱法A得C211。LCMS m/z667.3(M-1)-。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.25(d，J=8.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.20(m，1H)，6.85-6.79(m，1H)，6.77(s，1H)，5.21(dd，J=8.8，5.6Hz，1H)，4.29(d，J=5.1Hz，2H)，4.20-4.12(m，1H)，3.43-3.34(m，1H)，3.27-3.17(m，1H)，1.41(s，6H)。
实施例38
2-(5-{[({[(2R,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2-羧基丙-2-基)氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-2-基]甲基}氨基甲酰基)氧基]甲基}异噁唑-3-基)-1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶鎓(C214)
步骤1：C212的制备。C43(500mg，1.16mmol)于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中所形成的悬浮液在0℃下经硼氢化钠(67mg，1.73mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌2小时。反应物经乙酸乙酯(100mL)稀释，有机层经饱和氯化铵(10mL)、水(10mL)和食盐水(10mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且滤液在真空下浓缩，得C212，为白色固体。产率：392mg，0.969mmol，84%。LCMS m/z405.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.25(s，1H)，7.55(s，1H)，7.28-7.46(m，10H)，7.23(s，1H)，5.68(t，J=6.1Hz，1H)，5.27(s，2H)，5.24(s，2H)，4.61(d，J=6.1Hz，2H)。
步骤2：C213的制备。C212(387mg，0.957mmol)于四氢呋喃(5mL)中所形成的悬浮液经(二咪唑-1-基)甲酮(155mg，0.957mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应物中加入C9(504mg，0.957mmol)。搅拌反应物56小时。反应物经乙酸乙酯(100mL)稀释，有机层经水(10mL)和食盐水(10mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且滤液在真空下浓缩，得粗物质，为固体。粗物质在硅胶上纯化(庚烷，乙酸乙酯，2-丙醇)，得C213，为白色固体。产率：370mg，0.387mmol，40%。LCMS m/z957.5(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.29(d，J=8.6Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.27(s，1H)，7.60(s，1H)，7.55(s，1H)，7.29-7.45(m，10H)，7.23(s，1H)，6.98(br s，1H)，5.27(s，2H)，5.24(s，2H)，5.21(s，2H)，5.10-5.17(m，1H)，3.75-3.83(m，1H)，3.22-3.27(m，1H)，3.09-3.21(m，1H)，1.43(s，9H)，1.39(s，6H)，1.35(s，9H)。
步骤3-4：C214的制备。C213经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C214。色谱法A得C213。LCMS m/z701.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm9.27(d，J=8.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.37(s，1H)，7.23(s，1H)，6.89-6.85(m，1H)，6.75(s，1H)，5.20(s，2H)，5.14(dd，J=8.5，5.6Hz，1H)，3.94-4.02(m，1H)，3.35-3.45(m，2H)，1.40(s，3H)，1.39(s，3H)。
实施例39
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-({[4-({[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基}磺酰基)苯甲酰基]氨基}甲基)-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C217)
步骤1：C215的制备。C26-甲磺酸盐(5.77g，12mmol，假设为1.5当量甲磺酸)于二氯甲烷(50ml)中形成淤浆，历时20分钟，接着于淤浆中加入20%磷酸钾(35.7g于150ml水中，15ml溶液)。搅拌混合物30分钟，分层，有机层在真空下浓缩。残余的物质溶于乙腈(20ml)。在此溶液中加入水(20ml)、碳酸氢钠(3.4g，40mmol)和4-(氯磺酰基)-苯甲酸(2.3g，10mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌10小时，接着倾析以与反应烧瓶底部的油状残余物分离。使用旋转蒸发器除去乙腈，残留的水溶液经酸化至pH1-2。过滤所得沉淀物，依序以水、乙腈洗涤，并且在高真空下干燥，得C215。产率：3.7g，7.1mmol，71.1%。LCMS m/z521.1(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.45(brs，1H)，8.46(t，J=6.2Hz，1H)，8.04-8.10(m，2H)，7.92(s，1H)，7.81-7.85(m，2H)，7.30-7.42(m，10H)，5.95(s，1H)，5.15(s，2H)，4.89-4.94(m，2H)，3.87(d，J=6.2Hz，2H)。
步骤2：C216的制备。C215(1.00g，1.9mmol)和C9(1.00g，1.9mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(7.7mL)中所形成的溶液经O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.80g，2.1mmol)和N,N'-二异丙基乙胺(0.4mL，2.3mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌7.5小时。反应混合物经乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)稀释。水层经乙酸乙酯(3×100mL)反萃取。合并有机层，以水(100mL)洗涤，以食盐水(100mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得粗物质，以硅胶色谱纯化，使用2-丙醇/乙酸乙酯梯度洗脱，得C216，为无色固体。产率：1.34g，1.30mmol，67%。LCMS m/z1029.6(M+H)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，9.41(d，J=8.2Hz，1H)，8.57(t，J=5.2Hz，1H)，8.45(d，J=1.0，1H)，8.39(t，J=6.4Hz，1H)，7.99(d，J=8.6Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.81(d，J=8.6Hz，2H)，7.42-7.29(m，10H)，7.26(d，J=0.8Hz，1H)，5.95(s，1H)，5.19-5.12(m，1H)，5.16(s，2H)，4.94(s，2H)，3.97-3.90(m，1H)，3.86(d，J=6.4Hz，2H)，3.56-3.38(m，2H)，1.43(s，9H)，1.40(s，3H)，1.36(s，9H)，1.35(s，3H)。
步骤3-4：C217的制备。C216经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C217。色谱法B得C217。LCMS m/z773.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.36(d，J=8.8Hz，1H)，8.64-8.57(m，1H)，8.50-8.44(m，1H)，8.03(s，1H)，7.96(d，J=8.4Hz，2H)，7.86(d，J=8.4Hz，2H)，7.08(s，1H)，6.73(s，1H)，5.20(dd，J=8.5，5.9Hz，1H)，4.19-4.09(m，3H)，3.85-3.76(m，1H)，3.52-3.42(m，1H)，1.42(s，3H)，1.39(s，3H)。
实施例40
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-({[3-({[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基}磺酰基)苯甲酰基]氨基}甲基)-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C218)
C218是通过与实施例39所述类似的方法而制备。色谱法B得C218。LCMS m/z773.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(d，J=8.6Hz，1H)，8.65-8.58(m，1H)，8.57-8.51(m，1H)，8.25(s，1H)，8.04(s，1H)，8.02(d，J=7.8Hz，1H)，7.92(d，J=7.8Hz，1H)，7.68(t，J=7.8Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.72(s，1H)，5.21(dd，J=8.6，5.8Hz，1H)，4.19-4.11(m，3H)，3.87-3.78(m，1H)，3.51-3.41(m，1H)，1.41(s，3H)，1.39(s，3H)。
实施例41
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-({[{[(4,6-二羟基-3-氧代环己-1,4-二烯-1-基)甲基]氨基}(氧代)乙酰基]氨基}甲基)-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C221)
步骤1：C219的制备。C26-甲磺酸盐(7.00g，14.6mmol)和三乙胺(4.10mL，29.1mmol)于二氯甲烷(50mL)中所形成的溶液在0℃下经氯(氧代)乙酸甲酯(1.78g，14.6mmol)处理。加完后形成白色沉淀物。反应混合物在环境温度下搅拌一夜。反应混合物经水处理并以二氯甲烷萃取。水层经二氯甲烷反萃取。合并的有机层经食盐水洗涤，并以硫酸镁干燥。过滤悬浮液，并在真空下浓缩，得C219，为褐色泡沫。产率：5.96g，14.1mmol，97%。LCMS m/z423.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(t，J=6.2Hz，1H)，7.45-7.34(m，3H)，7.33-7.24(m，7H)，7.08(s，1H)，6.37(s，1H)，5.14(s，2H)，4.92(s，2H)，4.41(d，J=6.2Hz，2H)，3.82(s，3H)。
步骤2：C220的制备。C219(5.92g，14.0mmol)于四氢呋喃-甲醇-水(2:2:1，50mL)中所形成的溶液经单水合氢氧化锂(764mg，18.2mmol)处理，并且在环境温度下搅拌一夜。反应混合物经1N盐酸水溶液酸化至pH3，所得白色固体悬浮液在环境温度下搅拌30分钟。过滤固体，并以水洗涤。为了除去残留的水，固体于干冰-丙酮浴中冷冻及进行冷冻干燥，得C220，为白色固体。产率：4.29g，10.5mmol，75%。LCMS m/z409.1(M+H)+。
步骤3-5：C221的制备。C220经由与实施例35步骤3和实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C221。色谱法A得C221。MS m/z660.7(M)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.44(t，J=6.2Hz，1H)，9.28(d，J=8.8Hz，1H)，8.79-8.76(m，1H)，8.13(s，1H)，7.47-7.19(br s，2H)，6.88(s，1H)，6.72(s，1H)，5.18(dd，J=8.8，5.8Hz，1H)，4.45(d，J=6.0Hz，2H)，4.03-3.98(m，1H)，3.76-3.70(m，1H)，3.38-3.22(m，1H)，1.41(s，3H)，1.40(s，3H)。
实施例42
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-{[(4-{[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基}-4-氧代丁酰基)氨基]甲基}-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C223)
步骤1：C222的制备。C26-甲磺酸盐(7.10g，14.8mmol)和三乙胺(4.16mL，29.6mmol)于二氯甲烷(50mL)中所形成的溶液经琥珀酸酐(1.48g，14.8mmol)处理，反应物在室温下搅拌一夜。反应混合物经1N盐酸水溶液处理，并以二氯甲烷萃取。水层经二氯甲烷反萃取。合并的有机层经食盐水洗涤，并以硫酸镁干燥。过滤悬浮液，滤液在真空下浓缩，得C222，为白色固体。产率：5.80g，13.2mmol，90%。LCMS：m/z437.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.70(s，1H)，7.51-7.35(m，10H)，7.14(s，1H)，5.52(s，2H)，5.24(s，2H)，4.47(s，2H)，2.65-2.60(m，2H)，2.58-2.53(m，2H)。
步骤2-4：C223的制备。C222经由与实施例35步骤3和实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C223。色谱法A得C223。MS m/z688.7(M)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.25(d，J=8.6Hz，1H)，8.57(t，J=5.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.45-7.20(br s，2H)，6.90(s，1H)，6.73(s，1H)，5.12(dd，J=8.6，5.8Hz，1H)，4.38(d，J=6.0，2H)，3.98-3.94(m，1H)，3.55-3.48(m，1H)，3.31-3.25(m，1H)，2.46-2.40(m，2H)，2.34-2.27(m，2H)，1.39(s，3H)，1.38(s，3H)。
实施例43
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-{[(4-{[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}苯甲酰基)氨基]甲基}-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C226)
步骤1：C224的制备。在4-(甲氧基羰基)苯甲酸(2.69g，14.9mmol)于二甲基乙酰胺(25mL)中所形成的溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(2.72g，16.7mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌1.5小时。接着逐滴加入C26-甲磺酸盐(酸当量1.5)(7.21g，15.0mmol)和三乙胺(3.14mL，22.5mmol)于二甲基乙酰胺(25mL)中所形成的溶液，继续搅拌3.5小时。反应混合物经水(50mL)稀释，并以二氯甲烷(2×100mL)萃取。有机层经饱和氯化铵(2×50mL)、食盐水(100mL)洗涤及浓缩，得26.6g粗产物，再溶于二氯甲烷(50mL)，进一步以水(3×50mL)洗涤以除去残留的二甲基乙酰胺，得C224，为固体。产率：7.3g，14.6mmol，98%。LCMS m/z499.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.14(t，J=5.7Hz，1H)，8.01(q，J=8.8Hz，4H)，7.21-7.46(m，10H)，6.94(s，1H)，6.23(s，1H)，5.12(s，2H)，4.83(s，2H)，4.53(d，J=5.7Hz，2H)，3.92(s，3H)。
步骤2：C225的制备。在C224(7.0g，14mmol)于四氢呋喃(50mL)中所形成的溶液中加入氢氧化锂水溶液(0.375M，52mL)。反应混合物在室温下搅拌22小时，接着在真空下除去THF。水层经6M HCl(8mL)酸化。过滤沉淀物，并且与乙酸乙酯/正庚烷(1:2，105mL)在室温下搅拌一夜。过滤收集所需产物，并且在高真空下干燥，得C225，为固体。产率：6.44g，13.3mmol，95%。LCMS m/z485.2(M+1)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm8.13(d，J=8.4Hz，2H)，8.11(s，1H)，7.95(d，J=8.4Hz，2H)，7.33-7.52(m，11H)，6.61(s，1H)，5.42(s，2H)，5.10(s，2H)，4.56(s，2H)。
步骤3-5：C226的制备。C225经由与实施例35步骤3和实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C226。色谱法A得C226。MS m/z736.7(M)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(d，J=8.4Hz)，1H)，9.30(t，J=5.5Hz，1H)，8.46-8.43(m，1H)，8.14(s，1H)，7.96(d，J=8.4Hz，2H)，7.91(d，J=8.4Hz，2H)，7.40-7.22(br s，2H)，6.94(s，1H)，6.73(s，1H)，5.20(dd，J=8.6，5.6Hz，1H)，4.59(d，J=5.6Hz，2H)，4.15-4.10(m，1H)，3.86-3.80(m，1H)，3.48-3.43(m，1H)，1.42(s，3H)，1.40(s，3H)。
实施例44
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-{[(3-{[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}苯甲酰基)氨基]甲基}-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C229)
步骤1：C227的制备。3-(甲氧基羰基)苯甲酸(2.91g，16.1mmol)于二氯甲烷(50mL)中所形成的悬浮液在环境温度下经1,1'-羰基二咪唑(2.62g，16.1mmol)处理。搅拌5分钟后反应混合物变澄清。搅拌2小时后，反应混合物经C26-甲磺酸盐(7.05g，14.7mmol)和三乙胺(3.10mL，22.0mmol)处理及在环境温度下搅拌一夜。反应混合物经乙酸乙酯稀释，并以10%柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、食盐水洗涤，并且接着以硫酸镁干燥。过滤悬浮液，滤液在真空下浓缩，得C227，为灰白色固体。产率：6.57g，13.1mmol，90%。LCMS m/z499.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OH)δ 8.51(t，J=1.4Hz，1H)，8.19(dt，J=7.9，1.4Hz，1H)，8.08(dt，J=7.9，1.4Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.60(t，J=7.9Hz，1H)，7.46-7.29(m，10H)，6.32(s，1H)，5.31(s，2H)，5.01(s，2H)，4.47(s，2H)，3.92(s，3H)。
步骤2：C228的制备。C227(4.24g，8.50mmol)于四氢呋喃(80mL)中所形成的悬浮液经1.0M氢氧化锂水溶液(9.36mL，9.36mmol)处理，所得淤浆在环境温度下搅拌4小时。加入额外份量的1.0N氢氧化锂(4×1.0mL/份)直到反应完全。反应混合物经1N盐酸水溶液酸化至pH3，并以乙酸乙酯萃取。有机层经食盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得褐色固体(3.85g)。在硅胶上纯化，以二氯甲烷-甲醇梯度(1-10%甲醇)洗脱，得C228，为灰白色泡沫。产率：1.45g，2.99mmol，35%。LCMS m/z485.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.52(t，J=1.7Hz，1H)，8.19(dt，J=7.8，1.2Hz，1H)，8.07(ddd，J=7.8，1.7，1.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.59(t，J=7.8Hz，1H)，7.48-7.26(m，10H)，6.33(s，1H)，5.31(s，2H)，5.00(s，2H)，4.47(s，2H)。
步骤3-5：C229的制备。C228经由与实施例35步骤3和实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C229。色谱法A得C229。MS m/z736.7(M)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40-9.29(m，2H)，8.46-8.41(m，1H)，8.38(s，1H)，8.17(s，1H)，8.10(s，1H)，8.03(d，J=7.4Hz，1H)，7.96(d，J=7.4Hz，1H)，7.60(t，J=7.7Hz，1H)，7.44-7.21(br s，2H)，6.97(s，1H)，6.73(s，1H)，5.22(dd，8.2，5.6Hz，1H)，4.60(d，J=5.6Hz，2H)，4.15-4.11(m，1H)，3.87-3.86(m，1H)，3.48-3.43(m，1H)，1.42(s，3H)，1.40(s，3H)。
实施例45
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-({[(4-{[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)乙酰基]氨基}甲基)-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C232)
步骤1：C230的制备。C39(2.06g，5.86mmol)、(4-氨基苯基)乙酸乙酯(1.08g，6.02mmol)和二异丙基乙胺(1.16mL，6.74mmol)于二甲基甲酰胺(10mL)中所形成的溶液经N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(2.34g，6.16mmol)处理及在室温下搅拌一夜。反应混合物经水处理，并以乙酸乙酯萃取。水层经乙酸乙酯反萃取。合并的有机层经食盐水洗涤，并以硫酸镁干燥。过滤悬浮液，并且滤液在真空下浓缩，得褐色油状固体。在硅胶上进行色谱，以10%甲醇-二氯甲烷洗脱，得无色油状物。油状物溶于乙酸乙酯，并以10%柠檬酸水溶液洗涤2次，以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，以食盐水洗涤，并以硫酸镁干燥。过滤悬浮液，并且滤液在真空下浓缩，得C230，为褐色固体。产率：700mg，1.37mmol，23%。LCMS m/z513.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.43(br s，1H)，7.72(d，J=8.4Hz，2H)，7.39-7.29(m，5H)，7.20-7.08(m，7H)，6.89(s，1H)，6.36(s，1H)，5.27(s，2H)，4.65(s，2H)，4.13(q，J=7.2Hz，2H)，3.55(s，2H)，1.24(t，J=7.2Hz，3H)。
步骤2：C231的制备。C230(700mg，1.37mmol)于四氢呋喃-甲醇-水(2:2:1，8.0mL)中所形成的溶液经单水合氢氧化锂(86.0mg，2.05mmol)处理及在室温下搅拌一夜。反应混合物经1N盐酸水溶液酸化至pH2，并以乙酸乙酯和水萃取。水层经乙酸乙酯反萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得C231，为金黄色固体。产率：675mg，1.39mmol，102%。LCMS m/z485.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.27(br s，1H)，10.81(s，1H)，8.17(s，1H)，7.59(d，J=8.4Hz，2H)，7.47-7.30(m，10H)，7.24(d，J=8.4Hz，2H)，6.35(s，1H)，5.34(s，2H)，5.04(s，2H)，3.53(s，2H)。
步骤3-5：C232的制备。C231经由与实施例35步骤3和实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C232。色谱法B得C232。LCMS m/z736.8(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.28(d，J=8.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.68(dd，J=6.6，3.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.54(d，J=8.6Hz，2H)，7.20(d，J=8.6Hz，2H)，6.85(s，1H)，5.15(dd，J=8.6，5.8Hz，1H)，3.99(dt，J=7.8，5.8Hz，1H)，3.57-3.49(m，1H)，3.33(d，J=1.8Hz，2H)，3.31-3.22(m，1H)，2.04(s，1H)，1.42(s，3H)，1.40(s，3H)。
实施例46
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-{[(5-{[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)氨基]甲基}-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C235)
步骤1：C233的制备。6-氟烟酸(0.50g，3.5mmol)和1,1'-羰基二咪唑(0.63g，3.9mmol)于二甲基乙酰胺(6.0mL)中所形成的溶液在室温下搅拌15分钟。溶液经C26-甲磺酸盐(1.7g，3.5mmol)和三乙胺(0.75mL)于二甲基乙酰胺(6.0mL)中所形成的溶液逐滴处理。反应混合物在室温下搅拌5小时，接着加入水(10mL)以使反应骤停。所需产物萃取至二氯甲烷(2×10mL)。合并的有机萃取液经0.33M柠檬酸水溶液(2×10mL)洗涤，在真空下浓缩至10mL，以水(3×5mL)洗涤并在真空下浓缩，得粗物质(1.05g)，使用硅胶色谱纯化(2-丙醇/乙酸乙酯梯度)，得C233，为无色固体。产率：0.53g，1.15mmol，33%。LCMS m/z460.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.29(t，J=4.6Hz，1H)，8.75(d，J=1.8Hz，1H)，8.43(td，J=6.4，1.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.56-7.32(m，11H)，6.02(s，1H)，5.32(s，2H)，5.01(s，2H)，4.44(d，J=4.6Hz，2H)。
步骤2：C234的制备。C233(0.17g，0.37mmol)和C9(0.23g，0.44mmol)于氘化二甲亚砜(0.5mL)中所形成的溶液在60℃下搅拌27小时，接着在65℃下搅拌19小时。加入额外的C9(0.08g，0.15mmol)，反应物在65℃下搅拌10.5小时。加入额外的氘化二甲亚砜(0.2mL)，反应混合物在65℃下搅拌16.5小时。在类似条件下另外进行四次反应，接着与上述反应合并，在真空下浓缩(2.3托，室温，94小时)，得粗物质。合并的粗物质使用硅胶色谱纯化，以2-丙醇/乙酸乙酯梯度洗脱，得C234，为无色固体。产率：0.40g，0.41mmol，78%。LCMSm/z966.5(M+H)+。
步骤3-4：C235的制备。C234经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C235。色谱法B得C235。LCMS m/z710.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(d，J=8.6Hz，1H)，8.97(t，J=5.8Hz，1H)，8.53(d，J=2.4Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.00-7.91(m，1H)，7.38-7.21(m，1H)，6.90(s，1H)，6.76(s，1H)，6.55(d，J=8.5Hz，1H)，5.21(dd，J=8.6，5.5Hz，1H)，4.54(d，J=5.8Hz，2H)，4.09-4.03(m，1H)，3.78-3.55(m，2H)，1.41(s，6H)。
实施例47
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-{[({[3-(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)异噁唑-5-基]甲基}氨基甲酰基)氨基]甲基}-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C239)
步骤1：C236的制备。在C212(1.0g，2.5mmol)在四氢呋喃(40mL)中所形成的溶液中加入邻苯二甲酰亚胺(735mg，4.95mmol)和三苯膦(983mg，3.71mmol)。在所得悬浮液中加入偶氮二甲酸二苄酯(872mg，3.71mmol)。反应物在室温下搅拌56小时。于反应物中加入水(25mL)以使反应骤停，并以二氯甲烷(150mL)稀释。有机层经水(25mL)和食盐水(25mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥。过滤悬浮液，并且滤液在真空下浓缩，得粗物质，为固体。粗物质在硅胶上纯化(庚烷，乙酸乙酯，2-丙醇)，得C236，为白色固体。产率：280mg，0.525mmol，21.0%。LCMS m/z534.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，7.83-7.93(m，4H)，7.52(s，1H)，7.28-7.45(m，11H)，5.25(s，2H)，5.22(s，2H)，5.00(s，2H)。
步骤2：C237的制备。在C236(434mg，0.813mmol)在乙醇(10mL)中所形成的悬浮液中加入水合肼(0.2mL，4.06mmol)。反应物在回流情况下搅拌1小时。反应物经热过滤，固体经二氯甲烷洗涤。滤液在室温下静置30分钟。过滤收集沉淀的固体。合并固体，得C237，为白色固体。产率：336mg，0.833mmol，定量。LCMS m/z404.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.54(s，1H)，7.28-7.46(m，10H)，7.20(s，1H)，5.27(s，2H)，5.24(s，2H)，3.83(d，J=0.8Hz，2H)。
步骤3：C238的制备。C237(330mg，0.818mmol)于四氢呋喃(5mL)中所形成的悬浮液经1,1'-羰基二咪唑(133mg，0.818mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌18小时。在反应物中加入C9(431mg，0.818mmol)。搅拌反应物4小时。反应物经乙酸乙酯(100mL)稀释，有机层经水(10mL)和食盐水(10mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥。过滤悬浮液，并且滤液在真空下浓缩，得粗物质，为固体。粗物质在硅胶上纯化(庚烷，乙酸乙酯，2-丙醇)，得C238，为白色固体。产率：334mg，0.349mmol，42.7%。LCMS m/z956.4(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(br s，1H)，8.24(s，1H)，8.20(s，1H)，7.53(s，1H)，7.30-7.46(m，10H)，7.25(s，1H)，7.12(s，1H)，6.98(br s，1H)，5.26(s，2H)，5.23(s，2H)，5.11-5.20(m，1H)，4.34-4.48(m，2H)，3.65-3.77(m，1H)，2.82(dd，J=13.3，5.1Hz，1H)，2.67(dd，J=12.9，7.2Hz，1H)，1.43(s，6H)，1.36(s，18H)。
步骤4-5：C239的制备。C238经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C239。色谱法A得C238。LCMS m/z698.2(M-H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(d，J=8.6Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.36(s，1H)，7.10(br s，1H)，6.98(s，1H)，6.75(s，1H)，6.06(br s，1H)，5.14(dd，J=8.9，5.9Hz，1H)，4.30-4.37(m，2H)，3.86-3.93(m，1H)，3.54-3.65(m，1H)，3.14-3.26(m，1H)，1.39(s，3H)，1.38(s，3H)。
实施例48
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-({[(4-{[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}苯基)磺酰基]氨基}甲基)-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C242)
步骤1：C240的制备。C9(1.05g，2.0mmol)于乙腈(5mL)中所形成的溶液经碳酸氢钠(0.86g，10mmol)在水(10mL)中所形成的溶液处理，随后以4-(氯磺酰基)-苯甲酸于乙腈(5mL)中所形成的悬浮液处理。反应混合物在环境温度下搅拌1小时，在真空下浓缩，并以1%柠檬酸酸化以形成沉淀物。过滤收集沉淀物，并且通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯/庚烷洗脱，梯度为20至100%乙酸乙酯，得C240。产率：0.92g，1.3mmol，65%。LCMS m/z711.2(M+H)+。
步骤2：C241的制备。C240(0.48g，0.68mmol)和C26(0.23g，0.68mmol)于二氯甲烷(15mL)中的混合物经N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(0.27g，0.68mmol)和三乙胺(0.07g，0.1mL，0.68mmol)处理，并且在环境温度下搅拌2小时。反应混合物经1%柠檬酸(3×10mL)洗涤，有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。所得残余物溶于乙酸乙酯，以硅胶垫过滤，以乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，得C241。产率：0.42g，0.41mmol，60%。LCMS m/z1029.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H)，9.02(s，1H)，8.59(s，1H)，7.92(d，J=7.2Hz，2H)，7.84(d，J=7.2Hz，2H)，7.42-7.14(m，10H)，7.11-7.01(m，1H)，6.35-6.19(m，1H)，5.10(br s，2H)，5.08-4.99(m，1H)，4.84-4.78(m，1H)，4.83-4.72(m，2H)，4.53-4.38(m，2H)，3.58-3.40(m，2H)，3.37(s，2H)，3.23-3.07(m，1H)，1.51-1.291.48(br s，3H)，1.44(s，9H)，1.39(br s，3H)，1.35(s，9H)。
步骤3-4：C242的制备。C241经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C242。色谱法B得C242。LCMS m/z773.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.76-12.40(m，1H)，9.40(t，J=5.3Hz，1H)，9.16(d，J=9.0Hz，1H)，8.11(br s，1H)，8.09(dd，J=8.7，2.0Hz，2H)，7.90(d，J=8.6Hz，2H)，7.44-7.38(m，1H)，7.34-7.19(m，2H)，6.90(s，1H)，6.73(s，1H)，5.11(dd，J=9.0，2.7Hz，1H)，4.60-4.54(m，2H)，3.87(m，1H)，3.23-3.17(m，2H)，1.38(s，3H)，1.37(s，3H)。
实施例49
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-{[(N-{[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}-D-丙氨酰基)氨基]甲基}-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C246)
步骤1：C243的制备。C9(1.05g，2.0mmol)于二氯甲烷(15mL)中所形成的溶液经N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-D-丙氨酸)(0.64g，2.0mmol)、N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(0.80g，2.0mmol)和三乙胺(0.29mL，2.0mmol)处理。反应混合物在环境温度下搅拌1小时，并且接着以1%柠檬酸(3×10mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物在硅胶上进行色谱，以50%庚烷/乙酸乙酯至100%乙酸乙酯至10%异丙醇/乙酸乙酯梯度洗脱，得C243。产率：0.5g，0.6mmol，30%。LCMS m/z820.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87-8.76(m，1H)，8.01(d，J=5.3Hz，1H)，7.72(d，J=7.6Hz，2H)，7.52(dd，J=7.4，3.3Hz，2H)，7.36(t，J=7.8Hz，2H)，7.29-7.22(m，5H)，6.49-6.42(m，1H)，5.65(d，J=8.6Hz，1H)，5.17-5.12(m，1H)，4.29-4.17(m，3H)，4.11(d，J=7.0Hz，2H)，3.65-3.58(m，1H)，1.55(s，6H)，1.46(s，9H)，1.42(s，9H)，1.38(d，J=7.0Hz，3H)。
步骤2：C244的制备。C243(1.0g，1.2mmol)于二氯甲烷(15mL)中所形成的溶液经吗啉(3.0g，34mmol)处理。反应混合物在环境温度下搅拌1小时，接着以水(20mL)洗涤。有机层经食盐水(20mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物在硅胶上进行色谱，以乙酸乙酯洗脱，接着以10%三乙胺/1:1异丙醇/乙酸乙酯洗脱，得C244。产率：0.47g，0.79mmol，65%。LCMS m/z598.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91-7.82(m，2H)，7.34(s，1H)，5.97-5.93(m，1H)，5.21-5.17(m，1H)，4.07-3.98(m，2H)，3.72-3.68(m，1H)，3.64(d，J=6.8Hz，2H)，3.32-3.22(m，2H)，1.60(s，6H)，1.51(s，9H)，1.43(s，9H)，1.41(d，J=6.8Hz，3H)。
步骤3：C245的制备。1,1'-羰基二咪唑(0.16g，1.0mmol)在干燥二氯甲烷(5mL)中所形成的溶液经由缓缓添加C26(336mg，1.0mmol)于干燥二氯甲烷(10mL)中所形成的溶液而处理20分钟。在所得溶液中加入C244(0.47g，0.79mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌10小时，接着以碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得不纯的C245。产率：0.84g，0.70mmol，89%。LCMS m/z960.5(M+H)+。产物直接用于下一步骤无须进一步纯化。
步骤4-5：C246的制备。C245经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C246。色谱法B得C246。LCMS m/z704.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm13.03-12.22(m，2H)，9.20(d，J=8.6Hz，1H)，8.09(d，J=9.6Hz，1H)，7.76(dd，J=7.4，2.9Hz，1H)，7.28(br s，2H)，6.97(s，1H)，6.73-6.65(m，3H)，5.16(dd，J=8.6，2.7Hz，1H)，4.32(d，J=4.9Hz，2H)，4.00(t，J=6.9Hz，1H)，3.94(ddd，J=4.1，3.3，1.9Hz，1H)，3.66(qd，J=3.9，3.1Hz，1H)，3.22-3.13(m，1H)，1.39(s，3H)，1.38(s，3H)，1.18(d，J=7.0Hz，3H)。
实施例50
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-{[(4-{[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)氨基]甲基}-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C249)
步骤1：C247的制备。在2-氟吡啶-4-甲酸(1.48g，10.5mmol)于二甲基乙酰胺(15mL)中所形成的溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(2.20g，13.6mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌2.5小时。接着逐滴添加C26-甲磺酸盐(酸当量1.5)(5.05g，10.5mmol)和三乙胺(2.20mL，15.8mmol)于二甲基乙酰胺(20mL)中所形成的溶液，继续搅拌14小时。反应混合物经水(50mL)稀释，并以二氯甲烷(100mL)萃取。有机层依序经柠檬酸溶液(21g单水合柠檬酸于300mL水中，2×50mL)和水(2×50mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得白色固体，于正庚烷(250mL)中搅拌沉淀以除去残余的二甲基乙酰胺。过滤收集C247，得白色固体。产率：3.10g，6.7mmol，64%。LCMS m/z460.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm9.53(t，J=5.7Hz，1H)，8.20(d，J=5.3Hz，1H)，7.83(d，J=5.5Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.39-7.48(m，3H)，7.18-7.36(m，7H)，6.93(s，1H)，6.20(s，1H)，5.15(s，2H)，4.70(s，2H)，4.53(d，J=5.5Hz，2H)。
步骤2：C248的制备。C9(0.53g，1mmol)和C247(0.46g，1.0mmol)于DMSO-d6(2mL)中的混合物在氮气流和55℃下搅拌5天。所得混合物经乙酸乙酯(15mL)稀释，以水(10mL)洗涤。有机层在真空下浓缩，残余物通过硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯/异丙醇洗脱，梯度0至50%异丙醇，得C248。产率：0.2g，0.2mmol，21%。LCMS m/z966.5(M+H)+。
步骤3-4：C249的制备。C248经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C249。色谱法B得C249。LCMS m/z710.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(d，J=8.6Hz，1H)，9.28-9.22(m，1H)，8.10(s，1H)，8.06(d，J=5.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.51-7.27(m，2H)，6.99-6.92(m，2H)，6.83(s，1H)，6.73(s，1H)，5.21(dd，J=8.8，2.9Hz，1H)，4.51(d，J=5.6Hz，2H)，4.11(q，J=6.0Hz，1H)，3.75-3.57(m，2H)，1.40(s，3H)，1.38(s，3H)。
实施例5.
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-({[4-({[(4,5-二羟基吡啶-2-基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰基]氨基}甲基)-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C252)
步骤1：C250的制备。在C39(3.03g，8.6mmol)于二甲基乙酰胺(10mL)中所形成的悬浮液中加入1,1'-羰基二咪唑(1.40g，8.6mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌4小时。逐滴加入4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1.74g，8.6mmol)和三乙胺(1.20mL，8.6mmol)于二甲基乙酰胺(10mL)中所形成的悬浮液。所得反应混合物在室温下搅拌17小时。反应混合物经水(30mL)稀释，并以二氯甲烷(2×60mL)萃取。有机层经30%饱和碳酸氢钠(30mL)洗涤。过滤收集水层中形成的白色沉淀物，得1.38g纯质C250。有机层接着经柠檬酸溶液(7.2g单水合柠檬酸于100mL水中，2×50mL)和水(2×30mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，得白色固体，于正庚烷(150mL)中搅拌沉淀以除去残留的二甲基乙酰胺。过滤收集所需产物，得额外的1.74g C250，为白色固体。产率：3.1g，6.2mmol，72%。LCMS m/z499.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.51(t，J=6.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.84(d，J=8.4Hz，2H)，7.33-7.48(m，12H)，6.24(s，1H)，5.31(s，2H)，5.03(s，2H)，4.51(d，J=6.0Hz，2H)，3.85(s，3H)。
步骤2：C251的制备。在C250(1.38g，2.8mmol)于THF(7mL)中所形成的溶液中加入氢氧化锂水溶液(0.5M，7mL)。反应混合物在室温下搅拌20小时，并且接着以1M盐酸(1mL，1mmol)、水(2mL)和THF(3mL)处理。混合物在室温下搅拌31小时，接着以额外的氢氧化锂(0.375M，6.6mL)处理。21小时后，再加入氢氧化锂(1M，3mL)和THF(10mL)，搅拌反应混合物23小时。依与上述类似的方法处理第二批次的C250(1.74g，3.5mmol)。合并二份粗质反应混合物，并以二氯甲烷(50mL)洗涤。水层在冰浴中冷却且以4M盐酸(4.7mL)酸化。过滤沉淀物，以冰-水(10mL)洗涤，并且在高真空下干燥，得2.1g粗质C251。粗质C251在室温下于乙腈(30mL)中搅拌沉淀一夜。过滤收集所需产物，并且在高真空下干燥，得C251，为固体。产率：1.2g，3.2mmol，44%。LCMSm/z379.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(t，J=6.6Hz，1H)，8.16(brs，1H)，7.88(d，J=8.2Hz，2H)，7.31-7.54(m，8H)，5.26(s，2H)，4.50(d，J=6.4Hz，2H)。
步骤3-5：C252的制备。C251经由与实施例39步骤2和实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C252。色谱法B得C252。LCMS m/z721.8(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(bs，1H)，9.35(d，J=9.35，1H)，8.28(dd，J=7.8，2.8Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.74(d，J=8.4Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.37(d，J=8.4Hz，2H)，6.77(s，1H)，5.20(dd，J=8.6，5.5Hz，1H)，4.51(d，J=5.8Hz，2H)，4.11-4.05(m，1H)，3.87-3.79(m，1H)，3.43-3.34(m，1H)，1.42(s，3H)，1.40(s，3H)。
实施例52
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-{[(4-{[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)羰基]氨基}苯甲酰基)氨基]甲基}-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C256)
步骤1：C253的制备。C39(2.09g，5.96mmol)、4-氨基苯甲酸叔丁酯(1.15g，5.96mmol)和二异丙基乙胺(1.19mL，6.86mmol)于二甲基甲酰胺(10mL)中所形成的溶液经N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(2.38g，6.26mmol)处理及在室温下搅拌一夜。反应混合物经水处理，并以乙酸乙酯萃取。有机层先以水洗涤3次接着以食盐水洗涤，并以硫酸镁干燥。过滤悬浮液，并且滤液在真空下浓缩，得褐色固体(3.65g)。固体于1:1庚烷-乙酸乙酯中搅拌沉淀及过滤，得C253，为灰白色固体。产率：2.85g，5.41mmol，91%。LCMS m/z527.4(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，8.23(s，1H)，7.90(d，J=8.8Hz，2H)，7.77(d，J=8.8Hz，2H)，7.47-7.29(M，10H)，6.43(s，1H)，5.34(s，2H)，5.05(s，2H)，1.52(s，9H)。
步骤2：C254的制备。C253(1.40g，2.65mmol)于二氯甲烷(15.0mL)中所形成的溶液经三氟乙酸(1.5mL)处理及在室温下搅拌一夜。反应混合物在真空下浓缩，得黄色油状物。油状物溶于最少量的二氯甲烷；加入乙醚以沉淀出褐色固体。在真空下浓缩，得C254，为褐色固体。产率：1.55g，3.29mmol，124%。LCMS m/z471.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，8.39(s，1H)，7.95(d，J=8.8Hz，2H)，7.77(d，J=8.8Hz，2H)，7.88-7.29(m，10H)，6.61(s，1H)，5.38(s，2H)，5.09(s，2H)。
步骤3：C255的制备。C254(0.61g，1.0mmol)于二甲基甲酰胺(15mL)中所形成的悬浮液经三乙胺(0.15mL，1.0mmol)处理以形成澄清溶液。反应混合物经C9(0.55g，1.04mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(0.42g，1.0mmol)处理，并且在环境温度下搅拌10小时。反应混合物经水(100mL)处理，过滤所得沉淀物，以水洗涤，并且接着悬浮于二氯甲烷(40mL)。悬浮液经20%磷酸钾洗涤，直到有机层变得澄清。有机层经食盐水溶液洗涤，并在真空下浓缩。残余物在硅胶上进行色谱，以2.5至5%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得C255。产率：0.52g，0.53mmol，51%。LCMS m/z980.2(M+H)+。
步骤4-5：C256的制备。C255经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C256。色谱法A得C256。LCMS m/z723.8(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.31-11.09(m，1H)，11.09-10.91(m，1H)，9.34(d，J=8.8Hz，1H)，8.24(dd，J=7.0，3.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.80(d，J=9.0Hz，2H)，7.72(d，J=9.0Hz，2H)，7.66(s，1H)，6.74(s，1H)，5.21(dd，J=8.6，2.7Hz，1H)，4.14-4.07(m，1H)，3.86-3.77(m，2H)，1.43(s，3H)，1.40(s，3H)。
实施例53
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-{[(N-{[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}氨基乙酰基)氨基]甲基}-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C260)
步骤1：C257的制备。C9(1.05g，2.0mmol)于二氯甲烷(15mL)中所形成的溶液经N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]甘氨酸(0.595g，2.0mmol)、N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(0.80g，2.0mmol)和三乙胺(0.21g，0.29mL，2.0mmol)处理。反应混合物在环境温度下搅拌10小时，并以1%柠檬酸洗涤。有机层经食盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得C257。产率：1.2g，1.5mmol，74%。LCMS m/z806.5(M+H)+。产物直接用于下一步骤无须进一步纯化。
步骤2：C258的制备。C257(1.2g，1.5mmol)于二甲基甲酰胺(10mL)中所形成的溶液经吗啉(2mL，2mmol)处理。反应混合物在环境温度下搅拌1小时，形成沉淀物。反应混合物经水(50mL)处理，并且过滤出沉淀物。滤液经乙酸乙酯(150mL)萃取，有机层经水(2×50mL)和食盐水(2×50mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得C258，为固体泡沫。产率：0.79g，1.4mmol，91%。LCMS m/z584.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J=5.3Hz，1H)，7.86(t，J=5.6Hz，1H)，7.35(s，1H)，6.05-6.01(m，1H)，5.20(td，J=6.2，2.2Hz，1H)，4.06-4.01(m，1H)，3.83-3.75(m，1H)，3.51-3.39(m，2H)，3.20(s，2H)，1.61(s，3H)，1.52(s，3H)，1.51(s，9H)，1.43(s，9H)，1.18(s，2H)。
步骤3：C259的制备。1,1'-羰基二咪唑(0.24g，1.5mmol)于干燥二氯甲烷(5mL)中所形成的溶液中逐滴加入C26(0.504g，1.5mmol)于干燥二氯甲烷(20mL)中所形成的溶液，历时40分钟。在所得溶液中加入C258(0.78g，1.34mmol)，反应混合物在环境温度下搅拌10小时，以10%柠檬酸(15mL)、碳酸氢钠水溶液(15mL)、食盐水溶液(15mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。在硅胶上快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯，梯度50至100%乙酸乙酯，接着乙酸乙酯/异丙醇，梯度0至50%异丙醇)，得C259。产率：0.77g，0.81mmol，60%。LCMS m/z947.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.32-9.99(m，1H)，9.01-8.76(m，1H)，8.30-8.14(m，1H)，7.45-7.33(m，4H)，7.34-7.25(m，6H)，6.92(s，1H)，6.67(br s，1H)，5.04(dd，J=22.0，11.1Hz，2H)，4.99-4.90(m，1H)，4.84(d，J=4.7Hz，2H)，4.77-4.60(m，1H)，4.32-4.18(m，1H)，4.12(s，1H)，3.91(br s，2H)，3.71(d，J=17.8Hz，1H)，3.17(d，J=12.1Hz，1H)，1.84(br s，4H)，1.53-1.371.51(s，3H)，1.47(s，9H)，1.44(s，3H)，1.41(s，9H)。
步骤4-5：C260的制备。C259经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C260。色谱法B得C260。LCMS m/z690.7(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93-12.38(m，2H)，9.25(d，J=8.2Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.08(s，1H)，7.80(q，J=3.5Hz，1H)，7.36-7.21(m，2H)，7.00(s，1H)，6.83(dd，J=6.2，5.4Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.67(t，J=5.8Hz，1H)，5.16(dd，J=8.6，2.9Hz，1H)，4.33(d，J=5.3Hz，2H)，4.02-3.94(m，1H)，3.61-3.56(m，假设值2H；部分被水遮蔽)，3.00-3.50(假设值2H；被水遮蔽)，1.40(brs，6H)。
实施例54
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[({N-[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)羰基]-L-丙氨酰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C264)
步骤1：C261的制备。C261是通过与实施例49步骤1所述类似的方法而制备。产率：1.27g，1.55mmol，77%。LCMS m/z821.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22-9.10(m，1H)，8.43-8.30(m，1H)，7.71(t，J=7.2Hz，1H)，7.56(d，J=8.0Hz，1H)，7.49(d，J=8.0Hz，1H)，7.39-7.25(m，6H)，7.19(t，J=8.0Hz，1H)，6.37-6.27(m，1H)，5.50(d，J=8.0Hz，1H)，5.12(t，J=5.3Hz，1H)，4.41(dd，J=10.5，3.7Hz，1H)，4.35-4.21(m，2H)，4.18-4.11(m，1H)，4.07-4.00(m，1H)，3.63-3.54(m，1H)，3.50-3.41(m，1H)，1.60(s，6H)，1.53(d，J=3.5Hz，3H)，1.44-1.39(m，18H)。
步骤2：C262的制备。C262是通过与实施例53步骤2所述类似的方法而制备。产率：0.93g，1.6mmol，101%。LCMS m/z598.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J=5.5Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.91(t，J=5.8Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.00-5.96(m，2H)，5.20(td，J=4.9，2.9Hz，1H)，4.02(qd，J=4.7，2.5Hz，1H)，3.84(qd，J=7.4，2.1Hz，1H)，3.74-3.67(m，1H)，3.13-3.03(m，1H)，1.64(s，6H)，1.51(s，9H)，1.44(s，9H)，1.40(d，J=6.8Hz，3H)。
步骤3：C263的制备。C39(0.304g，0.78mmol)和C262(0,47g，0.78mmol)于干燥二氯甲烷(10mL)中所形成的溶液经N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(0.31g，0.78mmol)和三乙胺(0.11mL，0.78mmol)处理。反应混合物在环境温度下搅拌10小时并以10%柠檬酸(10mL)处理。有机层经碳酸氢钠水溶液(10ml)、食盐水(10mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。在硅胶上进行色谱，以乙酸乙酯/异丙醇(梯度0至30%异丙醇)洗脱，得C263。产率：0.29g，0.31mmol，40%。LCMSm/z931.5(M+H)+。
步骤4-5：C264的制备。C263经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C264。色谱法A得C264。LCMS m/z675.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.79(d，J=6.8Hz，1H)，11.12-10.48(m，1H)，9.30(d，J=8.4Hz，1H)，7.89(t，J=5.3Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.51(s，1H)，6.87(s，1H)，5.15(dd，J=8.5，5.7Hz，1H)，4.32(dt，J=13.8，6.8Hz，1H)，3.99(dd，J=12.6，5.4Hz，1H)，3.52-3.42(m，1H)，3.41-3.31(m，1H)，1.44(s，3H)，1.43(s，3H)，1.28(d，J=6.8Hz，3H)。
实施例55
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-{[(N-{[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}-L-丙氨酰基)氨基]甲基}-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C266)
步骤1：C265的制备。在环境温度下，在1,1'-羰基二咪唑(1.26g，7.6mmol)于干燥二氯甲烷(50mL)中所形成的溶液中逐滴加入C26(2.33g，6.93mmol)于干燥二氯甲烷(50mL)中所形成的溶液，历时2小时。接着将反应混合物置于冰箱中。约3周后，检查烧瓶，形成沉淀物。过滤收集固体，直接用于下一步骤。固体(0.43g，1mmol)和C262(0.47g，0.78mmol)于二氯甲烷(5mL)和THF(5mL)中在环境温度下搅拌10小时。所得溶液经水(2×10mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，得C265。产率：0.5g，0.52mmol，66.7%。LCMS m/z961.2(M+H)+。
步骤2-3：C266的制备。C265经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C266。色谱法A得C266。LCMS m/z704.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.26(d，J=8.6Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.91(q，J=3.5Hz，1H)，7.22-7.48(m，1H)，7.04(s，1H)，6.76(m，2H)，5.15(dd，J=8.4，2.9Hz，1H)，4.37(d，J=4.5Hz，2H)，3.98(m，2H)，3.15-3.68(假设值，2H；被水遮蔽)，1.41(m，3H)，1.40(m，3H)，1.19(d，J=7.02Hz，3H)。
实施例56
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-({[(3-{[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)乙酰基]氨基}甲基)-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C269)
步骤1：C267的制备。C39(2.09g，5.96mmol)、(3-氨基苯基)乙酸甲酯(1.01g，5.94mmol)和二异丙基乙胺(1.20mL，6.94mmol)于二甲基甲酰胺(10mL)中所形成的溶液经N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(2.37g，6.24mmol)处理，并且在环境温度下搅拌一夜。反应混合物经水处理，形成褐色沉淀物。过滤沉淀物，以水洗涤并在真空下干燥，得C267，为褐色固体。产率：3.13g，6.27mmol，105%。LCMS m/z499.8(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.67(br s，1H)，7.75(s，1H)，7.69(d，J=7.4Hz，1H)，7.41-7.16(m，12H)，7.11(s，1H)，7.06(d，J=7.4Hz，1H)，5.37(s，2H)，4.78(s，2H)，3.65(s，3H)，3.59(s，2H)。
步骤2：C268的制备。C267(1.58g，3.17mmol)于四氢呋喃(15mL)中所形成的溶液经1.0M氢氧化锂水溶液(3.8mL，3.8mmol)处理，并且在环境温度下搅拌4小时。反应混合物经1N盐酸水溶液酸化至pH2，并以乙酸乙酯萃取。分离出有机层及在真空下浓缩，得C268，为黄褐色固体。产率：1.58g，3.26mmol，105%。LCMS m/z485.7(M+H)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.34(s，1H)，10.84(s，1H)，8.13(s，1H)，7.61(s，1H)，7.53(d，J=7.4Hz，1H)，7.47-7.26(m，11H)，7.03(d，J=7.4Hz，1H)，6.31(s，1H)，5.33(s，2H)，5.02(s，2H)，3.30(s，2H)。
步骤3-5：C269的制备。C268经由与实施例35步骤3和实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C269。色谱法A得C269。MS m/z736.8(M)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，J=8.6Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.65(s，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.46(s，1H)，7.25(t，J=7.8Hz，1H)，7.00(d，J=7.8Hz，1H)，6.85(s，1H)，5.17(dd，J=8.6，5.6Hz，1H)，4.04-3.98(m，1H)，3.58-3.49(m，1H)，3.37(d，J=4.3Hz，2H)，3.34-3.27(m，1H)，1.43(s，3H)，1.41(s，3H)。
实施例57
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-({[(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)氨基甲酰基]氨基}甲基)-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C272)
步骤1：C270的制备。O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(10.8g，28.3mmol)加至C39(7.6g，23mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺(3.32g，28.3mmol)和二异丙基乙胺(8.79g，68.0mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中所形成的悬浮液中。2小时后，反应物倒至水(250mL)中，搅拌所得悬浮液10分钟。加入甲基叔丁基醚(250mL)，搅拌二相悬浮液2小时，接着过滤以收集白色固体。固体经甲基叔丁基醚(3×100mL)洗涤。固体溶于四氢呋喃(100mL)，加入1N盐酸(112mL)，并且溶液在室温下搅拌2小时。浓缩反应物，湿残余物于甲基叔丁基醚(150mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)之间分配。搅拌所得悬浮液一夜。过滤收集白色沉淀物，并以水(3×100mL)洗涤，接着以甲基叔丁基醚(3×100mL)洗涤，得C270，为白色固体。产率：7.12g，20.32mmol，90%。LCMS m/z351.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，7.64(s，1H)，7.28-7.48(m，10H)，5.29(d，J=9.76Hz，4H)。
步骤2：C271的制备。1,1'-羰基二咪唑(386mg，2.31mmol)加至C270(754mg，2.15mmol)于乙腈(50mL)中所形成的悬浮液中。75分钟后，加入C9(810mg，1.54mmol)，反应物在60℃下加热。4小时后，反应物冷却至室温及搅拌一夜。过滤反应物以除去白色固体。浓缩滤液，并且于Biotage SNAP50g KP-SIL柱上快速柱色谱纯化(DCM/MeOH=99:1至97:3)，得C271，为白色固体。产率：0.7g，0.815mmol，53%。LCMS m/z859.4(M+1)。
步骤3-4：C272的制备。C271经由与所述类似的方法而实施例4途径1步骤2-3转化成C272。于C-18改性柱上进行反相色谱纯化，使用10-40%(0.1%TFA-ACN/0.1%TFA-水梯度)洗脱，得C272，为白色固体。LCMS m/z603.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δppm7.58(s，1H)，6.73(s，1H)，6.54(s，1H)，5.14(d，J=5.7Hz，1H)，3.95-4.18(m，1H)，3.65(d，J=3.1Hz，1H)，3.30(dd，J=14.5，8.5Hz，1H)，1.39(s，3H)，1.38(s，3H)。
实施例58
1-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-({[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)羰基]氨基}甲基)-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)环丁烷甲酸(C274)
步骤1：C273的制备。C176和C39经由与实施例35步骤3所述类似的方法而转化成C273。产率：673.8mg，0.74mmol，56.8%。LCMSm/z907.2(M+H)+。
步骤2-3：C274的制备。C273经由与所述类似的方法而实施例4途径1步骤2-3转化成C274。色谱法A得C274。MS m/z614.5(M-1)-。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(t，J=5.5Hz，1H)，9.36(d，J=9.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.56(s，1H)，6.94(s，1H)，5.25(dd，J=9.2，5.3Hz，1H)，4.12-4.01(m，2H)，3.50-3.42(m，1H)，2.52-2.41(m，2H)，2.35-2.25(m，2H)，1.92-1.83(m，1H)，1.78-1.71(m，1H)。
实施例59
1-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-({[3-({[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基}磺酰基)苯甲酰基]氨基}甲基)-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)环丁烷甲酸(C276)
步骤1：C275的制备。在室温下，在C26-甲磺酸盐(酸当量1.5)(5.23g，10.9mmol)和3-(氯磺酰基)苯甲酸(2.40g，10.9mmol)于丙酮(100ml)和水(20mL)中所形成的溶液中加入碳酸氢钠(2.31g，27.2mmol)于水(20mL)中所形成的溶液。所得反应混合物在室温下搅拌7.5小时。在真空下除去丙酮。加入二氯甲烷(70mL)和甲醇(4mL)，所得混合物在室温下搅拌21小时。缓缓加入1M NaOH(15mL)，搅拌混合物1小时。分离出有机层，通过与1M NaOH(15mL)一起搅拌而再萃取。合并的水层经二氯甲烷(45mL)洗涤，并且接着加入4M HCl(5mL)而酸化。悬浮液在室温下搅拌1小时。过滤收集所得沉淀物，并以正戊烷洗涤，得C275，为固体。产率：2.49g，4.78mmol，44%。LCMS m/z521.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(t，J=6.2Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.15(d，J=7.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.96(d，J=8.0Hz，1H)，7.69(t，J=7.8Hz，1H)，7.26-7.48(m，10H)，6.03(s，1H)，5.17(s，2H)，4.96(s，2H)，3.86(d，J=6.2Hz，2H)。
步骤2-4：C276的制备。C275经由与实施例39步骤2和实施例4步骤2-3所述类似的方法而转化成C276。色谱法B得C276。LCMS m/z785.8(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(d，J=8.6Hz，1H)，8.64(t，J=5.1Hz，1H)，8.54(dd，J=6.8，3.6Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.07(s，1H)，8.02(d，J=7.8Hz，1H)，7.93(d，J=7.8Hz，1H)，7.68(t，J=7.8Hz，1H)，7.35(bs，2H)，7.12(s，1H)，6.75(s，1H)，5.24(dd，J=8.6，5.7Hz，1H)，4.18(d，J=5.1Hz，2H)，4.24-4.13(m，1H)，3.90-3.81(m，1H)，3.56-3.45(m，1H)，2.50-2.22(m，4H)，1.93-1.69(m，2H)。
实施例60
1-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-{[(4-{[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基}-4-氧代丁酰基)氨基]甲基}-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)环丁烷甲酸(C277)
C277是通过与实施例42所述类似的方法而制备。色谱B得C277。LCMS m/z701.8(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(D，＝8.6Hz，1H)，8.56(t，J=5.9Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.47(dd，J=6.3，4.5Hz，1H)，7.30(bs，2H)，6.89(s，1H)，6.75(s，1H)，5.14(dd，J=8.6，5.6Hz，1H)，4.37(d，J=6.3Hz，2H)，3.97(dt，J=7.8，5.6Hz，1H)，3.56-3.47(m，1H)，3.41-3.32(m，1H)，2.54-2.21(m，4H)，2.42(t，J=7.7Hz，2H)，2.30(t，J=7.7Hz，2H)，1.93-1.70(m，2H)。
实施例61
1-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-({[4-({[(4,5-二羟基吡啶-2-基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰基]氨基}甲基)-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)环丁烷甲酸(C278)
C278是通过与实施例51所述类似的方法而制备。色谱法B得C278。LCMS m/z733.8(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.38(d，J＝8.6Hz，1H)，8.29-8.24(m，1H)，7.93(s，1H)，7.73(d，J=8.4Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.36(d，J=8.4Hz，2H)，6.76(s，1H)，5.22(dd，J=8.6，5.3Hz，1H)，4.49(d，J=6.2Hz，2H)，4.10(dt，J=9.2，4.2Hz，1H)，3.90-3.81(m，1H)，3.47-3.39(m，1H)，2.52-2.22(m，4H)，1.92-1.69(m，2H)。
实施例62
1-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-({[4-({[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰基]氨基}甲基)-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)环丁烷甲酸(C280)
步骤1：C279的制备。在C39(1.47g，4.2mmol)于二甲基乙酰胺(6mL)中所形成的悬浮液中加入1,1'-羰基二咪唑(0.68g，4.2mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌4小时。加入4-(氨基甲基)苯甲酸(650mg，4.2mmol)于二甲基乙酰胺(4mL)中所形成的悬浮液。所得反应混合物在室温下搅拌44小时。反应混合物经柠檬酸溶液(7.5g单水合柠檬酸于100mL水所形成的溶液，15mL)稀释。沉淀物于水层中形成，过滤收集沉淀物，并以柠檬酸溶液(5mL)洗涤，得1.5g粗产物。粗产物于二氯甲烷/甲醇(9.5/0.5，10mL)中搅拌沉淀，过滤收集，并以正戊烷洗涤，得C279，为白色固体。产率：1.3g，2.7mmol，64%。LCMSm/z485.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(t，J=6.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.83(d，J=8.2Hz，2H)，7.31-7.48(m，12H)，6.24(s，1H)，5.31(s，2H)，5.03(s，2H)，4.50(d，J=6.0Hz，2H)。
步骤2-4：C280的制备。C279经由与实施例39步骤2和实施例4步骤2-3所述类似的方法而转化成C280。色谱法B得C280。LCMS m/z749.8(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.05(bs，1H)，11.94(bs，1H)，10.84(bs，2H)，9.40(d，J=8.6Hz，1H)，8.28-8.23(m，1H)，7.88(d，J=8.4Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.74(d，J=8.4Hz，1H)，7.55(d，J=1.6Hz，1H)，7.39(d，J=8.4Hz，1H)，7.36(d，J=8.4Hz，1H)，6.82-6.78(m，1H)，5.23(dd，J=8.6，5.7Hz，1H)，4.60-4.53(m，2H)，4.14-4.08(m，1H)，3.87(m，1H)，3.51-3.42(m，1H)，2.52-2.23(m，4H)，1.92-1.72(m，2H)。
实施例63
1-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-({[(Z)-(氰基亚氨基){[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基}甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)环丁烷甲酸(C283)
步骤1：C281的制备。C26(1.68g，5mmol)和氰基亚胺碳酸二苯酯(1.19g，5mmol)于干燥二氯甲烷(25mL)中所形成的溶液在环境温度下搅拌1小时。过滤收集所得产物(C281)，以最少量二氯甲烷洗涤及风干。浓缩滤液，于甲基叔丁基醚中搅拌沉淀，得额外的C281，与先前分离的产物合并。产率：2.03g，4.23mmol，84.7%。LCMS m/z481.8(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(br s，0.5H)，8.77(br s，0.5H)，8.00-8.07(m，1H)，6.95-7.52(m，15H)，6.01(br s，0.5H)，5.93(br s，0.5H)，5.24(s，2H)，4.99(d，J=6.63Hz，2H)，4.34(d，J=18.73Hz，2H)。
步骤2：C282的制备。C281(0.48g，1mmol)、C176(0.57g，1mmol)、N,N-二异丙基乙胺(131mg，0.175mL，1mmol)和DMAP(0.12g，1mmol)于乙腈(15mL)中的混合物在40℃下搅拌72小时。加入额外量的C176(0.57g，1mmol)，在44℃下继续加热72小时。在真空下除去溶剂，C282在硅胶上快速色谱纯化。产率：0.57g，0.59mmol，59.4%。LCMSm/z960.4(M+H)+。
步骤3-4：C283的制备。C282经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C283。色谱法A得C283。LCMS m/z667.3(M-H)-。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.34-12.99(m，1H)，10.33-10.98(m，1H)，9.27(d，J=8.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.67(t，J=6.2Hz，1H)，7.44-7.52(m，1H)，7.22-7.37(m，2H)，6.88(s，1H)，6.70(s，1H)，5.19(dd，J=8.2，2.2Hz，1H)，4.06-4.13(m，1H)，3.44-3.62(假设值，2H；被水遮蔽)，2.33-2.46(m，2H)，2.19-2.33(m，2H)，1.71-1.93(m，2H)。
实施例64
1-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-{[(3-{[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}苯甲酰基)氨基]甲基}-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)环丁烷甲酸(C284)
C284是通过与实施例44所述类似的方法而制备，得灰白色固体。色谱法A得C284。MS m/z748.6(M)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(d，J=8.6Hz，1H)，9.32(t，J=5.5Hz，1H)，8.46-8.41(m，1H)，8.39(s，1H)，8.14(s，1H)，8.04(d，J=7.2Hz，1H)，7.97(d，J=7.2Hz，1H)，7.60(t，J=7.7Hz，1H)，7.40-7.17(br s，2H)，6.93(s，1H)，6.75(s，1H)，5.25(dd，J=8.6，5.6Hz，1H)，4.59(d，J=5.8Hz，2H)，4.18-4.13(m，1H)，3.92-3.86(m，1H)，3.53-3.48(m，1H)，2.50-2.45(m，1H)，2.40-2.25(m，3H)，1.94-1-84(m，1H)，1.82-1.73(m，1H)。
实施例65
1-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-({[{[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基}(氧代)乙酰基]氨基}甲基)-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)环丁烷甲酸(C286)
步骤1：C285的制备。C176(750mg，1.31mmol)和C220(535mg，1.31mmol)于无水二甲基甲酰胺(5mL)中所形成的溶液经N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(548mg，1.44mmol)和吡啶盐酸盐(159mg，1.38mmol)处理。所得混合物在环境温度下搅拌一夜。混合物经乙酸乙酯稀释，并以水洗涤3次并以食盐水洗涤1次。有机层在真空下浓缩至硅胶上。在硅胶上进行色谱，使用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得C285，为橙色泡沫。产率：717.7mg，0.75mmol，56.9%。LCMS m/z963.4(M+H)+。
步骤2-3：C286的制备。C285经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C286，得灰白色固体。色谱法A得C286。MSm/z672.7(M)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.43(t，J=5.8Hz，1H)，9.33(d，J=8.8Hz，1H)，8.82-8.79(m，1H)，8.14(s，1H)，7.49-7.19(brs，2H)，6.89(s，1H)，6.74(s，1H)，5.23(dd，J=8.6，5.5Hz，1H)，4.46(d，J=6.0Hz，2H)，4.06-4.01(m，1H)，3.81-3.75(m，1H)，3.43-3.35(m，1H)，2.47-2.24(m，4H)，1.93(m，1H)，1.83-1.73(m，1H)。
实施例66
1-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-({[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)羰基]氨基}甲基)-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)环戊烷甲酸(C289)
步骤1：C288的制备。C287是通过与实施例30途径1步骤1-9所述类似的方法而制备。C287和C39经由与实施例35步骤3所述类似的方法而转化成C288。产率：525.1mg，0.57mmol，44.7%。LCMS m/z920.5(M+H)+。
步骤2-3：C289的制备。C288经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C289，得灰白色固体。色谱法A得C289。MSm/z628.5(M-H)-。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(t，J=5.2Hz，1H)，9.23(d，J=9.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.55(s，1H)，6.92(s，1H)，5.22(dd，J=9.0，5.5Hz，1H)，4.05-3.93(m，2H)，3.49-3.42(m，1H)，2.06-1.89(m，4H)，1.76-1.52(m，4H)。
实施例67
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-{[(3-{[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)羰基]氨基}苯甲酰基)氨基]甲基}-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C290)
C290是通过与实施例36所述类似的方法而制备。色谱法A得C290。LCMS m/z723.3(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(d，J=8.6Hz，1H)，8.40-8.35(m，1H)，8.05-8.03(m，1H)，7.92(s，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.68(s，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.44(t，J=7.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，5.24(dd，J=8.6，5.8Hz，1H)，4.18-4.08(m，1H)，3.91-3.79(m，1H)，3.50-3.35(m，1H)，1.45(s，3H)，1.43(s，3H)。
实施例68
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2R,3S)-2-({[(3-{[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}苯基)磺酰基]氨基}甲基)-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基]氨基}-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)-2-甲基丙酸(C293)
步骤1：C291的制备。C9(500mg，0.95mmol)于乙腈(5mL)中所形成的溶液经碳酸氢钠(410mg，4.87mmol)于水(5mL)中所形成的溶液处理。在所得悬浮液中加入3-(氯磺酰基)苯甲酸(220mg，0.95mmol)。所得混合物在环境温度下搅拌30分钟。反应混合物在真空下浓缩，得C291，为不纯的固体。产率：674mg，0.95mmol，定量。LCMS m/z711.3(M+1)+。
步骤2：C292的制备。粗质C291(674mg，0.948mmol)、C26(319mg，0.948mmol)、N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(379mg，0.948mmol)和三乙胺(99mg，0.948mmol)于二氯甲烷(15mL)中所形成的溶液在环境温度下搅拌2小时。于反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液以使反应骤停，并以二氯甲烷萃取(3x)。合并的有机层在真空下浓缩，得红色泡沫。粗产物于Phenomenex HILIC(Diol)250×21.2mm5μ柱上纯化(洗脱条件：5%乙醇/庚烷1.5分钟；5-100%乙醇/庚烷8.5分钟；维持100%乙醇1分钟；并且接着由100%降低至5%乙醇，历时额外的1.5分钟，总共12.5分钟。溶剂含有0.1%甲酸而改性，流速28.0mL/分钟)，得C292，为淡桃色固体。产率：120mg，0.10mmol，10%。LCMS m/z1029.8(M+1)+。
步骤3-4：C293的制备。C292经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C293，得产物，为淡黄色固体。色谱法A得C293。LCMS m/z773.2(M+1)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(t，J=5.7Hz，1H)，9.19(d，J=8.8Hz，1H)，8.33(br s，1H)，8.19(s，1H)，8.17(d，J=8.2Hz，1H)，7.99(d，J=8.2Hz，1H)，7.76(t，J=7.8Hz，1H)，7.43-7.21(br s，2H)，7.40(dd，J=7.4，3.5Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.75(s，1H)，5.17(dd，J=8.8，5.6Hz，1H)，4.62(d，J=5.46Hz，2H)，3.94-3.87(m，1H)，3.32-3.16(m，2H)，1.36(s，6H)。
实施例69
({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({(2R,3S)-2-[({[(1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)甲基]-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基}氨基)-2-氧代亚乙基]氨基}氧基)乙酸(C296)
步骤1：C295的制备。C294是通过与实施例30途径1针对C176所述类似的方法而制备，接着经由与实施例33步骤6所述类似的方法而转化成C295。产率：0.80g，0.93mmol，58%。LCMS m/z861.5(M+H)+。
步骤2-3：C296的制备。C295经由与实施例4途径1步骤2-3所述类似的方法而转化成C296。色谱法B得C296。LCMS m/z605.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(d，J=8.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.28(br s，2H)，7.19(t，J=5.1Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.81(s，1H)，6.40-6.32(m，1H)，5.20(dd，J=8.6，5.5Hz，1H)，4.59(AB四重峰，JAB=16.6Hz，ΔνAB=21.2Hz，2H)，4.32(d，J=5.1Hz，2H)，3.98-3.92(m，1H)，3.67-3.58(m，1H)，3.26-3.16(m，1H)。
实施例70
2-(((1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3R)-2-((3-((1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)脲基)甲基)-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸
标题化合物是利用文中所述的方法制备。
生物实验例
为了分析化合物的生物活性，所选择的实施例1至69的化合物的活体外抗菌活性是根据Clinical and Laboratory StandardsInstitute(CLSI，前NCCLS)的指导文件通过最低抑制浓度(MIC)试验而加以评估。参见：Clinical and Laboratory Standards Institute。Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria that Grow Aerobically;Approved Standard-EighthEdition.CLSI document M7-A8[ISBN1-56238-689-1].Clinical andLaboratory Standards Institute,940West Valley Road,Suite1400,Wayne,Pennsylvania19087-1898USA,2006；以及Clinicaland Laboratory Standards Institute.Performance Standards forAntimicrobial Susceptibility Testing;Twentieth InformationalSupplement.CLSI document M100-S20[ISBN1-56238-716-2].Clinical and Laboratory Standards Institute。
MIC测定法是一种评估化合物的抗菌活性的标准实验室方法。MIC表示在培育一夜后抑制细菌的可视生长的最低药物浓度。为了测量MIC值，一定范围的药物浓度(例如0.06μg/mL至64μg/mL)与限定的细菌株一起培育。通常，药物浓度范围是分割成2倍增量形式(例如0.06μg/mL，0.12μg/mL，0.25μg/mL，0.50μg/mL，1.0μg/mL等)，
各种药物浓度均分别与约相同数量的细菌一起培育一夜。接着以裸眼检查各个浓度的药物功效并与无药物的对照组相比较而确认抑制细生长的最低药物浓度的方式测量MIC。通常，细菌在低于MIC的药物浓度的情况继续生长且在等于和高于MIC的药物浓度的情况停止生长。
下面表1所示的MIC值是在各个受试化合物均重复评估2次的分析中得到。当重复组的值变化相差0-2倍的情况，以二个值中的较低值为下面报告值。一般而言，如果重复组的值变化相差大于2倍时，该组分析视为无效，并重复进行分析直到重复实验组的值相差≤2倍。根据上述的CLSI指导文件，各个MIC分析均使用对照生物体和参考化合物二者以得到适当质量控制。由这些对照生物体和参考化合物所得的MIC值必须落在视为有效分析的限定范围内并且被包含在其范围内。本领域技术人员将明白MIC值可能且将会随着各个实验不同而有变化。一般而言，MIC值通常会因各个实验不同而有+/-2倍的变化。虽然对各个化合物和各个微生物分别报导一个MIC值，但是读者不应认为各个化合物只测试1次。许多化合物均重复进行数次试验。表1所报导的数据只是反应出化合物的相对活性，且根据上述指导文件在这些情况可能产生不同的MIC值。
下列细菌株用于上述MIC的测量：
1)铜绿假单胞菌UC-12120：野生型菌株，标示为1091-05；
2)肺炎克雷伯氏菌：抗环丙沙星的分离株，表现广效性β-内酰胺酶(ESBL)，临床分离株，标示为1000-02；
3)鲍氏不动杆菌/溶血不动杆菌(Acinetobacter baumannii/haemolyticus)：多重耐药性(临床分离株，标示为AB-3167。
下列结果(表1)是由实施例1至69的最终产物得到。
表1

Claims (16)

1.式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
R1和R2各自独立地为氢、(C1-C6)烷基或苯基(C1-C6)烷基；或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基或4-6元杂环；
E是C(H)、C(Cl)或N；
X是-O-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-、-NH-SO2-、-NH-C(＝N-CN)-、-NH-T-或三唑；
L是不存在、-(CH2)p-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-O-(CH2)q-、-(CH2)p-C(＝O)-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-NH-C(＝O)-(CH2)q-、-CH(CH3)-NH-C(＝O)-(CH2)q-、-(CH2)p-NH-C(＝O)-NH-(CH2)q-、-CH(CH3)-NH-C(＝O)-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-T-SO2-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-T-(CH2)q-、-(CH2)p-T-C(＝O)-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(＝O)-、-NH-(CH2)p-T-、-O-(CH2)p-T-、-(CH2)p-Y-C(＝O)-(CH2)q-或-(CH2)p-Y-(CH2)q-；
T是苯基或5-或6-元杂芳基；
Y是4-6元杂环；
p和q各自独立地为0、1、2或3；
A是且
R3是氢、(C1-C3)烷基或OH；
条件是式(I)不包含2-(((1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3R)-2-((3-((1,5-二羟基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)甲基)脲基)甲基)-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸。
2.式(IA)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
R1和R2各自独立地为氢、(C1-C6)烷基或苯基(C1-C6)烷基；或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基或4-6元杂环；
E是C(H)、C(Cl)或N；
X是-O-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-、-NH-SO2-、-NH-C(＝N-CN)-、-NH-T-或三唑；
L是不存在、-(CH2)p-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-O-(CH2)q-、-(CH2)p-C(＝O)-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-NH-C(＝O)-(CH2)q-、-CH(CH3)-NH-C(＝O)-(CH2)q-、-(CH2)p-NH-C(＝O)-NH-(CH2)q-、-CH(CH3)-NH-C(＝O)-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-T-SO2-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-T-(CH2)q-、-(CH2)p-T-C(＝O)-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(＝O)-、-NH-(CH2)p-T-、-O-(CH2)p-T-、-(CH2)p-Y-C(＝O)-(CH2)q-或-(CH2)p-Y-(CH2)q-；
T是苯基或5-或6-元杂芳基；
Y是4-6元杂环；
p和q各自独立地为0、1、2或3；
A是且
R3是氢、(C1-C3)烷基或OH。
3.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中E是C(H)。
4.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A是且R3是OH。
5.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是-NH-C(＝O)-。
6.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是-(CH2)p-NH-(CH2)q-；p是0，且q是1。
7.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基。
8.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自是甲基。
9.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是-O-C(＝O)-。
10.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是不存在、-(CH2)p-NH-C(＝O)-(CH2)q-、-(CH2)p-NH-(CH2)q-、-(CH2)p-C(＝O)-NH-(CH2)q-或-(CH2)p-T-(CH2)q-，其中T是异噁唑、噁唑、噻唑或嘧啶。
11.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是不存在、-(CH2)r-T-(CH2)s-、-(CH2)p-NH-C(＝O)-(CH2)q-、-CH(CH3)-NH-C(＝O)-NH-(CH2)q-、-CH(CH3)-NH-C(＝O)-(CH2)q-、-(CH2)p-C(＝O)-NH-(CH2)q-或-(CH2)p-T-C(＝O)-NH-(CH2)q-。
12.下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
13.下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
14.下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
15.药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的载体混合的根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于革兰式阴性细菌感染的药物中的用途。
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