JPS62192386A - アミノアシルオキシメチル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、アミノアシルオキシメチル化合物、その製造
方法及び該化合物を含む医薬製剤に関する。

（発明の構成及び効果） 本発明は、一般式（■）ニ ジ２ 〔式中Ｒ１はヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ基
で置換された低級アルキル基を表し、Ｒｔはカルボキシ
基又は官能基で変形されたカルボキシ基を表し、Ｒｏは
アザシクロアルキル基又は式Ｙ　　Ｎ　（Ｒ３、Ｒ４）
　（式中Ｒ３は水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ４は
水素、低級アルキル基又はアシル基を表し、Ｙは低級ア
ルキレン基、フェニル基で置換された低級アルキレン基
又は式−ＣＲｓＲ，−（ＲＳは炭素原子によって結合さ
れる有機基を表すか、又はＲ１と一緒に、場合によりオ
キソ基若しくはヒドロキシ基で置換された低級アルキレ
ン基を表し、Ｒ６は水素又は低級アルキル基を表す）の
基を表す）の基を表す〕の２−アミノアシルオキシメチ
ル−２−ベネム化合物、一般式（１）の化合物の純粋な
光学異性体及びこれらの光学異性体の混合物、塩形成基
を有する一般式（Ｉ）の化合物の塩、一般式（１）の化
合物の製造方法、このような化合物を含む医薬製剤、及
びこのような化合物の医薬製剤の製造への使用又は薬学
的に活性な化合物としての使用に関する。

本明細書の範囲内で、以上及び以下に使用する定義は、
好ましくは下記の意義を有する。

官能基で変形されたカルボキシ基Ｒ２は、特に生理学的
条件下に分解されうるエステル化カルボキシ基又は保護
されたカルボキシ基Ｒ，ｌである。

生理学的条件下に分解されうる（すなわち、代謝可能な
）エステル化カルボキシ基Ｒ２は、特にアシルオキシメ
トキシカルボニル基又はアシルアミノメトキシカルボニ
ル基であり、そのアシル基は、例えば、打機カルボン酸
の基、特に、場合により置換された、例えばアミノ基で
置換された低級アルカンカルボン酸又はアレンカルボン
酸、例えば安息香酸の基であるか、又は上記基中のアシ
ルオキシメチル基はラクトンの基を形成する。このよう
な基は、例えば、低級アルカノイルオキシメトキシカル
ボニル基、アミノ−低級アルカノイルオキシメトキシカ
ルボニル基、特にα−アミノ−低級アルカノイルオキシ
メトキシカルボニル基及び低級アルカノイルアミノメト
キシカルボニル基である。生理学的条件下に分解されう
る他のエステル化カルボキシ基Ｒ，は、例えば３−フタ
リジルオキシカルボニル基、■−低級アルコキシヵルボ
ニルオキシー低級アルコキシカルボニル基、１−低級ア
ルコキシー低級アルコキシカルボニル基又は場合により
ジオキソレン環の５位が低級アルキル基若しくはフェニ
ル基で置換されている２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル−メトキシカルボニル基である。

アシル基Ｒ４は、１５個までの炭素原子、特に７個まで
の炭素原子を有し、例えばカルボン酸、炭酸半エステル
、カルバミン酸、置換カルバミン酸、スルホン酸、アミ
ドスルホン酸又は置換アミドスルホン酸のアシル基であ
る。このようなアシル基は、例えば低級アルカノイル基
；ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、ハロゲ
ン、カルボキシ基及び／又はシアノ基で置換された低級
アルカノイル基；ベンゾイル基；アミノ基、低級アルキ
ルアミノ基、ジー低級アルキルアミノ基、低級アルカノ
イルアミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ハ
ロゲン及び／又は低級アルキル基で置換されたベンゾイ
ル基；フェニル−低級アルカノイル基、低級アルカノイ
ル部分がヒドロキシ基若しくはアミノ基で置換されたフ
ェニル−低級アルカノイル基、カルバモイル基又はスル
ホ基である。アシル基Ｒ４としては、アミノ保護基に挙
ケたアシル基、例えば低級アルコキシカルボニル基も考
慮される。

炭素原子によって結合される有機基Ｒ２は、１８個まで
、好ましくは１０個までの炭素原子を有し、例えば、対
応する飽和若しくは不飽和低級脂肪族炭化水素基、飽和
若しくは不飽和脂環式炭化水素基、芳香族若しくは芳香
族−低級脂肪族炭化水素基、又はヘテロ環式若しくはヘ
テロ環式−（■８） 低級脂肪族基である。

対応する低級脂肪族基Ｒ，は、例えば、低級アルキル基
及び更に低級アルケニル基である。

対応する脂環式基Ｒ１は、例えば、シクロアルキル基又
は不飽和シクロアルキル基、例えばシクロアルケニル基
又はシクロアルカジェニル基である。

芳香族炭化水素基としては、Ｒ３は、例えば、対応する
単環式又は多環式、例えば双環式の基、特にフェニル基
である。

芳香族−低級脂肪族炭化水素基Ｒｓは、例えばフェニル
−低級アルキル基である。

ヘテロ環式基Ｒ５は、特に、対応する単環式又は多環式
、特に単環式又は双環式の基、例えば、１〜４個の環窒
素原子及び場合により酸素及び硫黄から成る群から選択
された付加的環へテロ原子を有する、場合により部分的
に飽和された単環式５員又は６員のへテロアリール基、
例えば、芳香族性の対応するアザ−、ジアザ−、トリア
ザ−、テトラアザ−、オキサ−、オキサアザ−、オキサ
ジアザ−、オキサトリアザ−、チア−、チアザ−、チア
ジアザ−若しくはチアトリアザ−環式基、又は対応する
ジヒドロ若しくはテトラヒドロ基、並びにこのような５
員又は６員基の場合により部分的に飽和されたベンゾ、
ピリド又はピリミド誘導体である。対応するヘテロアリ
ール基Ｒ５は、例えば、ピロリル基、例えば２−若しく
は３−ピロリル基、ジアゾリル基、例えばイミダゾリル
基、例えば２−若しくは４−イミダゾリル基、又はピラ
ゾリル基、例えば３−若しくは４−ピラゾリル基、トリ
アゾリル基、例えば１，２．ｉｌ−リアゾール−４−イ
ル基若しくは１．２．４−）リアゾール−３−イル基、
テトラゾリル基、例えばＩＨ−若しくは２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル基、ピリジル基、例えば２−１３−若し
くは４−ピリジル基、ジアジニル基、例えばピリミジル
基、例えば２−１４−若しくは５−ピリミジル基、フリ
ル基、例えば２−若しくは３−フリル基、チェニル基、
例えば２−若しくは３−チェニル基、オキサシリル基、
例えば２−若しくは４−オキサシリル基、オキサジアゾ
リル基、例えば１．２．４−オキサジアゾール−３−イ
ル基若しくは１，３゜４−オキサジアゾール−２−イル
基、イソキサゾリル基、例えば３−イソキサゾリル基、
チアゾリル基、例えば２−若しくは４−チアゾリル基、
チアジアゾリル基、例えば１．２．４−チアジアゾール
−３−イル基若しくは１．３．４−チアジアゾール−２
−イル基、又はイソチアゾリル基、例えば３−若しくは
４−イソチアゾリル基である。

前記の５−員及び６−員のヘテロアリール基は、部分的
に飽和された形であってもよい。前記へテロアリール基
の多環式誘導体は、例えば、インドール−３−イル基又
はベンゾイミダゾール−２−イル基である。

ヘテロ環式−低級脂肪族基Ｒ１は、例えば炭素原子によ
って結合される前記のへテロ環式基の１又は２個、特に
１個で置換された低級アルキル基又は環窒素原子によっ
て結合され、環へテロ原子として１〜４個の窒素原子を
含む、場合により部分的に飽和された単環式５員若しく
は６員へテロ了り−ル基で置換された低級アルキル基で
ある。

窒素原子によって結合される、最後に挙げた基は、例え
ば、イミダゾール−１−イル基、ピラゾール−１−イル
基、１，２．４−）リアゾール−１−イル基、テトラゾ
ール−１−イル基、テトラゾール−２−イル基又は１−
ピリジニオ基である。

前記の有機基Ｒｓは、非置換であるか、又は例えば場合
によりエーテル化又はエステル化されたしドロキシ基（
保護されたものを含む）、例えばヒドロキシ基、低級ア
ルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基又はハロゲン；
場合によりエーテル化されたメルカプト基、例えばメル
カプト基又は低級アルキルチオ基；低級アルキル基；ヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ基、場合によりエステル化
若しくはアミド化さたカルボキシ基、例えばカルボキシ
基、低級アルコキシカルボニル基若しくはカルバモイル
基、場合によりＮ−低級アルキル化されたアミノ基、例
えばアミノ基、低級アルキルアミノ基又はジー低級アル
キルアミノ基、低級アルキレンアミノ基、低級アルカノ
イルアミノ基、場合によりアミノ基及び／又はカルボキ
シ基で置換された低級アルコキシカルボニルアミノ基、
メルカプト基、低級アルキルチオ基又はスルホ基；場合
により置換されたアミノ基、例えばアミノ基、低級アル
キルアミノ基、ジー低級アルキルアミノ基、低級アルキ
レンアミノ基、グアニジノ基、ウレイド基、アシルアミ
ノ基、例えば低級アルカノイルアミノ基、又は場合によ
りアミノ基及び／又はカルボキシ基で置換された低級ア
ルコキシカルボニルアミノ基；場合により官能基で変形
されたカルボキシ基又はスルホ基、例えばカルボキシ基
、エステル化カルボキシ基、例えば低級アルコキシカル
ボニル基、アミド化カルボキシ基、例えハ場合により置
換されたカルバモイル基、例えばカルバモイル基又はＮ
−モノ−若しくはＮ、Ｎ−ジー低級アルキル化カルバモ
イル基、シアノ基、スルホ基又はスルファモイル基；場
合により例えば低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基、
ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基及び／
又はハロゲンで置換されたフヱニル基；ニトロ基、オキ
ソ基及び／又はオキシド基によって１個以上、例えば特
に１個、２個又は３個置換されていてよい。

本明細書において、基及び化合物の定義との関連で使用
する用語「低級Ｊは、特に断らない限り、１〜７個、好
ましくは１〜４個の炭素原子を含む基及び化合物を意味
する。

ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基Ｒ３は、特に
、ペネム環構造に対してα−位がヒドロキシ基で置換さ
れた低級アルキル基であり、例えば、１−ヒドロキシプ
ロプ−１−イル基、２−ヒドロキシプロプ−２−イル基
又はｌ−ヒドロキシブドー１−イル基及び特に、ヒドロ
キシメチル基又は１−ヒドロキシエチル基を表す。

低級アルカノイルオキシメトキシカルボニル基は、例え
ばアセトキシメトキシカルボニル基又はピバロイルオキ
シメトキシカルボニル基である。

α−アミノ−低級アルカノイルオキシメトキシカルボニ
ル基は、例えば、グリシルオキシメトキシカルボニル基
、Ｌ−バリルオキシメトキシカルボニル基又はＬ−ロイ
シルオキシメトキシカルボニル基である。

低級アルカノイルアミノメトキシカルボニル基は、例え
ば、アセトアミノメトキシカルボニル基である。

１−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルコキシ
カルボニル基は、例えば、エトキシカルボニルオキシメ
トキシカルボニル基又は１−エトキシカルボニルオキシ
エトキシカルボニル基である。

１−低級アルコキシー低級アルコキシカルボニル基は、
例えば、メトキシメトキシカルボニル基又は１−メトキ
シエトキシカルボニル基である。

ジオキソレン環の５−位が場合により低級アルキル基又
はフェニル基で置換された２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イルメトキシ基は、特に、５−フェニル−
１及び更に特に５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イルメトキシ基である。

低級アルキル基は、例えば、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ、−ブチ
ル基又はｔｅｒｔ−ブチル基及び更にｎ　−ペンチル基
、ｎ−ヘキシル基又はｎ−ヘプチル基であるが、特にメ
チル基又はエチル基である。

アザシクロアルキル基Ｒ０は、例えば、３〜８個、特に
５又は６個の環員を有し、環窒素原子又は特に、環炭素
原子によってカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−に結合される
。このような基は、例えばアゼチジニル基、例えばアゼ
チジン−２−イル基、ピロリジニル基、例えばピロリジ
ン−２−イル基若しくはピロリジン−１−イル基、及び
ピペリジニル基、例えば２−１３−若しくは４−ピペリ
ジニル基である。

低級アルカノイル基は、例えば、ホルミル基、アセチル
基又はプロピオニル基であり、フェニル−低級アルカノ
イル基は、例えば、フェニルアセチル基である。

低級アルコキシ基は、例えば、メトキシ基及び更にエト
キシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブ
トキシ基、イソブトキシ基又はｔｅｒ　ｔ−ブトキシ基
、及びｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−へキシルオキシ基又
はｎ−へブチルオキシ基である。

ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素又は沃素であ
る。

低級アルキルアミノ基は、例えば、メチルアミノ基、エ
チルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルア
ミノ基又はｎ−ブチルアミノ基であり、ジー低級アルキ
ルアミノ基は、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルア
ミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基又はジイソプロピル
アミノ基である。

低級アルカノイルアミノ基は、例えば、ホルミルアミノ
基、アセチルアミノ基又はプロピオニルアミノ基である
。

低級アルキレン基Ｙは、炭素原子数１〜１２、特に炭素
原子数１〜７の直鎖低級アルキレン基、例えばメチレン
基、１．２−エチレン、■、３−フロピレン基、１．４
−ブチレン基、１．５−ペンチレン基、１．６−ヘキシ
レン基、１．７−へブチレンＬｌ、８−オクチレン基若
しくは１゜１０−デシレン基、又は炭素原子数２〜１ｏ
、特に炭素原子数２〜７の分枝鎖低級アルキレン基、例
えば、低級アルキル基、例えばメチル基若しくはエチル
基で１個又は２個置換された直鎖低級アルキレン基、例
えばエチリデン基、１，２−プロピレン基、ｌ、２−ブ
チレン基、１，３−ブチレン基、２−メチル−１，２−
プロピレン基、３−メチル−１，３−ブチレン基又は２
−メチル−２゜３〜ブチレン基であり、前記の基の１位
の炭素原子はカルボニル基−Ｃ（−〇）−又はアミノ基
ｕ　（Ｒ３、Ｒ４）に隣接していてよい。

フェニル基で置換された低級アルキレン基Ｙは、低級ア
ルキレン部分に２〜７個の炭素原子数を有し、例えば１
−フェニル−１，２−エチレン基又は１−フェニル−１
，３−プロピレン基であり、前記の基の１位の炭素原子
はカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−又はアミノ基−Ｎ　（Ｒ
３、Ｒ４）に隣接していてよい。

低級アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有し、例え
ば、ビニル基、アリル基、２−メタリル基、ｎ−プロペ
ニル基又はイソプロペニル基である。

シクロアルキル基は、３〜８個、特に５又は６個の環員
を有するのが好ましく、例えばシクロペンチル基又はシ
クロヘキシル基、及び更にシクロプロピル基及びシクロ
ヘプチル基であり、シクロアルケニル基は、例えば５又
は６個の環員を含み、シクロアルカジェニル基は、例え
ば６個の環員を含み、それぞれ、例えば１−１２−若し
くは３−シクロヘキセニル基、■−若しくは２−シクロ
ペンテニル基又は１，４−シクロヘキサジェニル基であ
る。

フェニル−低級アルキル基は、例えば、ベンジル基、１
−フェニルエチル基又は２−フェニルエチル基である。

低級アルカノイルオキシ基は、例えば、ホルミルオキシ
基、アセトキシ基又はプロピオニルオキシ基である。

低級アルキルチオ基は、例えばメチルチオ基、エチルチ
オ基、又は更にｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ
基又はｎ−ブチルチオ基である。

低級アルコキシカルボニル基は、例えば、メトキシカル
ボニル基又はエトキシカルボニル基である。

低級アルキレンアミノ基は、特に４〜６個の炭素原子を
有し、例えばピロリジノ基又はピペリジノ基である。

場合によりアミノ基及び／又はカルボキシ基で置換され
た低級アルコキシカルボニルアミノ基は、例えばメトキ
シカルボニルアミノ基、エビキシカルボニルアミノ基又
はイソプロポキシカルボニルアミノ基、又は更に２−ア
ミノ−２−カルボキシ−エトキシカルボニルアミノ基で
ある。

Ｎ−モノー低級アルキル化カルバモイル基は、例えば、
Ｎ−メチル−１Ｎ−エチル−又はＮ−プロピル−カルバ
モイル基であり、Ｎ、Ｎ−ジー低級アルキル化カルバモ
イル基は、例えばＮ、Ｎ−ジメチル−又はＮ、　Ｎ−ジ
エチル−カルバモイル基である。

基Ｒ３及びＲ１によって一緒に形成され、場合によりヒ
ドロキシ基又はオキソ基で置換された低級アルキレン基
は、２〜５個の炭素原子を有し、特に１．３−プロピレ
ン基、２−ヒドロキシ−１゜３−プロピレン基又は１−
オキソ−１，３−プロピレン基であり、これらの基にお
いてプロピレン基の１−位の炭素原子は基−Ｎ−Ｒ，に
隣接している。

低級脂肪族基Ｒ３の例は、例えば、低級アルキル基、例
えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル
基若しくはｓｅｃ、−ブチル基、又はヒドロキシ基、低
級アルコキシ基、例えばメトキシ基若しくはエトキシ基
、低級アルカノイルオキシ基、例えばアセトキシ基、ハ
ロゲン、例えば塩素若しくは臭素、メルカプト基、低級
アルキルチオ基、例えばメチルチオ基、アミノ基、低級
アルキルアミノ基、例えばメチルアミノ基若しくはエチ
ルアミノ基、ジー低級アルキルアミノ基、例えばジメチ
ルアミノ基、グアニジノ基、ウレイド基、低級アルカノ
イルアミノ基、例えばアセチルアミノ基、低級アルコキ
シカルボニルアミノ基、例えばアミノ基とカルボキシ基
で置換されたエトキシカルボニルアミノ基、例えば２−
アミノ−２−カルボキシエトキシカルボニルアミノ基、
カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、例えばメ
トキシ−若しくはエトキシ−カルボニル基、カルバモイ
ル基、スルホ基、スルファモイル基及び／又はオキソ基
で置換されている低級アルキル基、例えば特にメチル基
、エチル基、ｎ−プロピル基又はｎ−ブチル基である。

このような低級脂肪族基Ｒ６の代表的例は、メチル基、
イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ、−ブチル基、
ヒドロキシメチル基、ｌ−若しくは２−ヒドロキシエチ
ル基、メルカプトメチル基、２−メチルチオエチル基、
アミノメチル基、１−若しくは２−アミノエチル基、３
−アミノプロピル基、４−アミノブチル基、３−グアニ
ジルプロピル基、３−ウレイドプロピル基、カルボキシ
メチル基、カルバモイルメチル基、２−カルボキシエチ
ル基、２−カルバモイルエチル基、カルボキシ基又は低
級アルコキシ力ルボニル基、例えばメトキシカルボニル
基である。

脂環式基Ｒ２の例は、シクロアルケニル基、例えば１−
若しくは２−シクロへキセニル基、又は特にシクロヘキ
サジェニル基、例えば１．４−シクロへキサジェニル基
である。

芳香族炭化水素基Ｒ５は、例えばフェニル基、又はアミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、例えばメチル−若しくは
エチル−アミノ基、ジー低級アルキルアミノ基、例えば
ジメチルアミノ基、低級アルキル基、例えばメチル基、
アミノ−低級アルキル基、例えば２−アミノエチル基、
低級アルキルアミノ−低級アルキル基、例えば２−メチ
ルアミノエチル基、アミノ基とカルボキシ基で置換され
た低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル基、
例えば２−（２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシカ
ルボニルアミノ）−エチル基、アミノ基とカルボキシ基
で置換された低級アルコキシカルボニルアミノ基、例え
ば２−アミノ−２−カルボキシエトキシカルボニルアミ
ノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、例
えばメトキシ基若しくはエトキシ基、ハロゲン、例えば
塩素若しくは臭素、又はカルボキシ基で、例えば特に１
個、或いは２個置換されたフェニル基である。

芳香族−低級脂肪族基Ｒ３は、例えば、場合により置換
されたフェニル−低級アルキル基、例えば、特にベンジ
ル基であり、この基における置換基は、例えば低級アル
キル基、例えばメチル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、低
級アルコキシ基、例えばメトキシ基若しくはエトキシ基
、カルボキシ基及び／又はハロゲン、例えば塩素である
。

ヘテロ環式基Ｒ６は、例えば、場合により例えばカルボ
キシ基、低級アルキル基、アミノ−低級アルキル基又は
アミノ基で置換されたイミダゾリル基、例えば２−若し
くは４−イミダゾリル基又は２−アミノ−４−イミダゾ
リル基、トリアゾリル基、例えば場合により、例えば低
級アルキル基、アミノ基、カルボキシ−低級アルキル基
及び／又はフェニル基で置換されたＬＨ−１，２，３−
トリアゾール−４−イル基若しくはＬＨ−１，２゜４−
トリアゾール−３−イル基、例えば、対応する非置換基
、５−メチル−若しくは５−アミノ−ＬＨ−１，２，４
−）リアゾール−３−イル基、テトラゾリル基、例えば
、場合により例えば低級アルキル基、カルボキシ−低級
アルキル基、スルホ−低級アルキル基、ジー低級アルキ
ルアミノ−低級アルキル基又は場合によりハロゲンのよ
うな置換基を含むフェニル基で置換されたＩＨ−若しく
は２Ｈ−テトラゾール−５−イル基、例えばＩＨ−テト
ラゾール−５−イル基、１−カルボキシメチル−１■−
（２−カルボキシエチル）−１１−（２−スルホエチル
）−１１−（２−ジメチルアミノエチル）−若しくは１
−フェニル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル基、チアゾ
リル基、例えば場合により、例えば低級アルキル基若し
くはアミノ基で置換された２−又は４−チアゾリル基、
例えば２−チアゾリル基、２−アミノ−４−チアゾリル
基又は４．５−ジメチル−２−チアゾリル基、オキサシ
リル基、例えば場合により例えばアミノ基、低級アルキ
ル基及び／又はフェニル基で置換された２−又は４−オ
キサシリル基、例えば対応する非置換基、及び更に４−
メチル−２−オキサシリル基又は２−アミノ−４−オキ
サシリル基、フリル基又はチェニル基、例えば場合によ
り、例えばハロゲン、低級アルキル基若しくはアミノ−
低級アルキル基で置換された２−若しくは３−フリル基
又は２−若しくは３−チェニル基、例えば対応する非置
換の基、５−メチル−若しくは５−アミノメチル−２−
フリル基、又は５−アミノメチル−２−チェニル基、又
はピリジル基、例えば、場合により例えばヒドロキシ基
、ハロゲン、低級アルキル基、アミノ基及び／又はオキ
シド基で置換された２−１３−又は４−ピリジル基、例
えば対応する非置換の基、１−オキシド−２−ピリジル
基又は４−クロロ−１−オキシド−２−ピリジル基であ
る。

ヘテロ環式−低級脂肪族基Ｒ５は、例えば、場合により
置換されたヘテロサイクリルメチル基、例えば、場合に
より、例えば低級アルキル基で置換されたイミダゾール
−１−イルメチル基若しくは−４−イルメチル基、例え
ばイミダゾール−４一イルメチル基、又はテトラゾリル
メチル基、例えば、場合により例えば低級アルキル基、
カルボキシ−低級アルキル基、スルホ−低級アルキル基
、ジー低級アルキルアミノ−低級アルキル基、アミノ基
又は場合によりハロゲンで置換されたフェニル基で置換
されたＬＨ−テトラゾール−１−イルメチル、２Ｈ−テ
トラゾール−２−イルメチル基又はＩＨ−テトラゾール
−５−イル−メチル基、例えば、対応する非置換の基、
５−アミノ−１５−カルボキシメチル−１５−（２−カ
ルボキシエチル）−１５−スルホメチル−１５−（２−
ジメチルアミノエチル）−又は５−フェニル−ＩＨ−テ
トラゾール−１−イルメチル基、５−アミノ−１５−カ
ルボキシメチル−１５−スルホメチル−１５−（２−ジ
メチルアミノエチル）−又は５−フェニル−２Ｈ−テト
ラゾール−２−イルメチル基、又は１−（２−カルボキ
シエチル）−若しくは１−（２−ジメチルアミノエチル
）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル基、ピリジル
メチル基、例えばピリジニオメチル基又は２−１３−若
しくは４−ピリジルメチル基、フリルメチル基、例えば
２−フリルメチル基、チェニルメチル基、例えば２−チ
ェニルメチル基、オキサシリルメチル基、チアゾリルメ
チル基又はチアジアゾリルメチル基（これらのそれぞれ
の基は、場合により、例えばアミノ基で置換されている
）、例えば２−アミノ−オキサゾール−４−イルメチル
基、２−アミノチアゾール−４−イルメチル基又は５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イルメチル
基、又はインドリルメチル基、例えばインドール−３−
イルメチル基である。

基Ｒ５としては、ヒドロキシメチル基及び特に１−ヒド
ロキシエチル基が好ましい。

生理学的条件下に分解されうる、好ましいエステル化カ
ルボキシ基Ｒオは、例えば、低級アルカノイルオキシメ
トキシカルボニル基、例えばアセトキシメトキシカルボ
ニル基又はピバロイルオキシメトキシカルボニル基、及
び１−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルコキ
シカルボニル基、例えば１−エトキシ力ルポニルオキシ
ェトキジカルボニル基である。

一般式（１）の好ましい化合物においては、基Ｒ０は天
然の、特に遺伝的に暗号づけされたアミノ酸のアシル基
、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソ
ロイシン、プロリン、セリン、スレオニン、メチオニン
、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、アス
パラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸
、リジン、アルギニン又はヒスチジンのアシル基、及び
非遺伝暗号づけアミノ酸のアシル基、例えばアミノ基及
び、場合により、更にフェニル基、ヒドロキシ基及び／
又はウレイド基で置換された炭素原子数３〜１２の低級
アルカンカルボン酸、又は場合によりオキソ基又はヒド
ロキシ基で置換され、アザサイクリル環に５又は６員を
有するアザサイクリルカルボン酸、例えばβ−アラニン
、ホモセリン、２−１３−又は４−アミノ酪酸、２，３
−ジアミノプロピオン酸、２．３−ジアミノ酪酸、５−
アミノペンタン酸、６−アミノヘキサン酸、８−アミノ
オクタン酸、１１−アミノウンデカン酸、α−又はβ−
アミノイソ酪酸、３−アミノ−３−メチル酪酸、４−ア
ミノ−４−メチルペンタン酸、４−アミノ−１−メチル
醋酸、アミノピバリン酸、４−アミノペンタン酸、３−
アミノ−３−フェニルプロピオン酸、シトルリン、オル
ニチン、ピペリジン−３−イルカルボン酸、ピペリジン
−４−イルカルボン酸、３−ヒドロキシプロリン及びピ
ロリジン−５−オン−２−カルボン酸、及び更にそのＮ
−低級アルキル化誘導体、例えばＮ−メチル誘導体、例
えばザルコシンのアシル基である。

このようなアシル基は、天然の構造、すなわち、Ｌ−配
置又はＤ−配置で存在するが、又は両方の配置の混合物
の形（ＤＬ形）で存在することができる。

一般式（ｒ）の化合物中に存在する官能基、例えばヒド
ロキシ基、カルボキシ基、アミノ基又はスルホ基、特に
基Ｒ，中のヒドロキシ基及びカルボキシ基Ｒ２は、場合
により、ペネム、ペニシリン、セファロスポリン及びペ
プチド化学に使用される保護基で保護される。このよう
な保護基は、一般式（１）の化合物をその前駆物質から
合成する間、関係する官能基を不所望の縮合反応、置換
反応等から保護する。

このような保護基は、容易に、すなわち、不所望の二次
反応を起こすことなく、例えば、加溶媒分解、還元又は
生理学的条件下で除去することができる。

この種の保護基及びこれらを導入し、除去する方法は、
例えばＪ、　Ｐ、　Ｈ，ＭｃＯｍｉｅ、　　ｒ有機化学
における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ
　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈａａ＋１ｓｔｒいＪ　、Ｐ
１１３ＦＩＬＩＩＩ　Ｐｒｅｓｓ、ロンドン、ニューヨ
ーク、１９７３年発行、Ｔ、　Ｈ，Ｇｒｅｅｎｅ、　　
ｒ有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ
ｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ
）Ｊ　、Ｗｉｌｅｙ　％　ニューヨーク、１９８１年発
行、［ペプチド類（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　Ｊ、
１巻、５ｃｈｒｏｅｄｅｒ及びＬｕｅｂｋｅ、　Ａｃａ
ｄｅ＋ｗｉｃ　Ｐｒｅｓｓｓロンドン、ニューヨーク、
１９６５年発行及びＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌｓ［有機化
学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓ
ｃｈｅｎＣｈｅ＊ｉｅ）　Ｊ、１５／１巻、Ｇｅｏｒｇ
　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ　−。

シェトットガルト、１９７４年に記載されている。

一般式（１）の化合物において、基Ｒ１中のヒドロキシ
基及び基Ｒ０中に存在するヒドロキシ基は、例えば、ア
シル基によって保護されていてもよい。適当なアシル基
は、例えば場合によりハロゲンで置換された低級アルカ
ノイル基、例えばアセチル基、ジクロロアセチル基若し
くはトリフルオロアセチル基、場合によりニトロ基で置
換されたベンゾイル基、例えばベンゾイル基、４−ニト
ロベンゾイル基若しくは２．４−ジニトロベンゾイル基
、場合によりハロゲンで置換された低級アルコキシカル
ボニル基、例えば２−プロモーエトキシカルボニル基若
しくは２，２．２−）リクロロエトキシカルボニル基、
低級アルケニルオキシカルボニル基、例えばアリルオキ
シカルボニル基、Ｕ＆アルケニルオキシオキサリル基、
例えばアリルオキシオキサリル基、又は場合によりニト
ロ基で置換されたフェニル−低級アルコキシカルボニル
基、例えばベンジルオキシカルボニル基若しくは４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基である。

他の適当なヒドロキシ−保護基は、例えばトリ置換シリ
ル基、例えばトリー低級アルキルシリル基、例えばトリ
メチルシリル基、ジメチル−（２，３−ジメチルブチル
）−シリル基又はｔｅｒ　ｔ−ブチル−ジメチルシリル
基である。ヒドロキシ−保護基としては、トリー低級ア
ルキルシリル基、低級アルケニルオキシオキサリル基及
び低級アルケニルオキシカルボニル基が好ましい。

カルボキシ基Ｒ２及び基Ｒ０に存在するカルボキシ基は
、通常、エステル化された形で保護され、そのエステル
基は、緩和な条件下、例えば緩和な還元、例えば水素添
加分解、又は緩和な加溶媒分解、例えば酸分解若しくは
特に塩基加水分解若しくは中性加水分解条件下に容易に
分解されうるちのである。

このようなエステル化カルボキシ基は、エステル化基と
して、特に１−位で分枝しているか又は１−位若しくは
２−位で適当に置換されている低級アルキル基を含む。

エステル化された形で存在する適当なカルボキシ基は、
殊に、場合によりニトロ基若しくは低級アルコキシ基、
例えはメトキシ基で置換されたベンジルオキシカルボニ
ル基、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニル基若
しくは４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、低級
アルカノイルメトキシカルボニル基、例えばアセトニル
オキシカルボニル基、ベンゾイル基が好ましくは場合に
より、例えばハロゲン、例えば臭素で置換されたベンゾ
イルメトキシカルボニル基、例えばフェナシルオキシカ
ルボニル基、ハロー低級アルコキシカルボニル基、例え
ば２−ハロー低ＩＪ）アルコキシカルボニル基、例えば
２．２゜２−トリクロロエトキシカルボニル基若しくは
２−プロモエトキシカルボニル基、低級アルケニルオキ
シカルボニル基、例えばアリルオキシカルボニル基、又
は２−位が低級アルキルスルホニル基、シアノ基若しく
はトリ置換シリル基、例えばトリー低級アルキルシリル
基若しくはトリフェニルシリル基で置換されたエトキシ
カルボニル基、例えば２−メチルスルホニルエトキシカ
ルボニル基、２−シアノエトキシカルボニル基、２−ト
リメチルシリルエトキシカルボニル基又は２−（ジーｎ
一ブチルーメチルーシリル）−エトキシカルボニル基で
ある。好ましい保護されたカルボキシ基Ｒ２＋は、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル基、特にアリルオキシ
カルボニル基及び２位がトリー低級アルキルシリル基、
例えばトリメチルシリル基又はジ−ｎ−ブチルメチルシ
リル基によって置換されたエトキシカルボニル基である
。

例えば基Ｒ０中の保護されたアミノ基は、例えば、容易
に分解されうるアシルアミノ基の形で又はアジド基の形
で存在することができる。対応すΣアシルアミノ基にお
いて、アシル基は、例えば、例えば炭素原子数１８以下
の有機酸、特に、場合により、例えばハロゲン若しくは
フェニル基で置換された低級アルカンカルボン酸、又は
特に炭酸半エステルのアシル基である。このようなアシ
ル基は、例えば、ハロー低級アルカノイル基、例えば２
−ハロアセチル基、特に２．２．２−）リフルオロ−若
しくは２．２．２−）リクロローアセチル基、低級アル
ケニルオキシカルボニル基、例えばアリルオキシカルボ
ニル基、場合により１−位若しくは２−位が置換された
低級アルコキシカルボニル基、例えば低級アルコキシカ
ルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基若しくはｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル基
、場合により置換されたベンジルオキシカルボニル基、
例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、又は２
−ハロー低級アルコキシカルボニル基、例えば２．２．
２−）リクロロエトキシカルボニル基若しくは２−ブロ
モエトキシカルボニル基、又は２−（トリ置換シリル）
−エトキシカルボニル基、例えば２−トリー低級アルキ
ルシリルエトキシカルボニル基、例えば２−トリメチル
シリルエトキシカルボニル基若しくは２−（ジ−ｎ−ブ
チルメチルシリル）−エトキシカルボニル基である。

好ましい、保護されたアミノ基は、例えばアジド基、低
級アルケニルオキシカルボニルアミノ基、例えばアリル
オキシカルボニルアミノ基、及び場合によりニトロ基で
置換されたベンジルオキシカルボニルアミノ基である。

本発明による化合物の塩は、特に、一般式（１）の化合
物の薬学的に許容しうる無毒性塩である。

このような塩は、例えば、一般式（１）の化合物中に存
在する酸性基、例えばカルボキシ基から形成され、特に
金属塩又はアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩及び
アルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩
、マグネシウム塩又はカルシウム塩及びアンモニア又は
適当な有機アミン、例えば低級アルキルアミン、例えば
トリエチルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン、
例えば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒド
ロキシエチル）−アミン若しくはトリス−（２−ヒドロ
キシエチル）−アミン、カルボン酸の塩基性脂肪族エス
テル、例えば４−アミノ安息香酸、ジエチルアミノエチ
ルエステル、低級アルキレンアミン、例えば１−エチル
ピペリジン、シクロアルキルアミン、例えばジシクロヘ
キシルアミン、又はベンジルアミン、例えばＮ、Ｎ’−
ジベンジルエチレンジアミン、ジベンジルアミン又はＮ
−ベンジル−β−フェネチルアミンとのアンモニウム塩
である。塩基性基、例えばアミノ基を有する一般式（１
）の化合物は、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸若しく
は燐酸、又は適当な有機カルボン酸若しくはスルホン酸
、例えば酢酸、コノ＼り酸、フマル酸、マレイン酸、酒
石酸、蓚酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、リンゴ
酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸若しくは４−ト
ルエンスルホン酸と酸付加塩を形成することができる。

酸性基及び塩基性基を有する一般式（１）の化合物は、
分子内塩の形で、すなわち、両性イオンの形で存在して
もよい。

単離又は精製の目的で、薬学的に不適当な塩を使用する
こともできる。治療には、薬学的に許容しうる無毒性塩
だけが使用され、従って、これらが好ましい。

一般式（１）のペネム化合物は、基Ｒ１及び／又はＲ０
中に付加的キラール中心を有していてもよい。例えば、
置換基Ｒ１としてあ１−ヒドロキシエチル基はＲ−１Ｓ
−又はラセミＲｏＳ−配置で存在することができる。一
般式（１）の好ましいペネム化合物において、不整炭素
原子を有する基Ｒ８、特に１−ヒドロキシエチル基はＲ
−配置を存する。更に、例えば基−ＣＲ，Ｒ４−中のメ
チン炭素原子は、不整置換を有していてよく、従って、
Ｒ−１Ｓ−又はラセミＲ，Ｓ−配置で存在することがで
きる。従って、本発明は、基Ｒ１及び／又はＲ０中に付
加的キラール中心を存する一般式（１）の化合物の純粋
なジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物に関
する。

一般式（１）の化合物は、有用な薬理作用を有するか又
は有用な薬理作用を有する、このような化合物の製造用
の中間体として使用することができる。Ｒ１がヒドロキ
シ基で置換された低級アルキル基を表し、Ｒｏが一般式
（Ｉ）の下に挙げた意義を有し、官能基は保護されてい
す、Ｒ２がカルボキシ基又は生理学的条件下に分解され
うるエステル化カルボキシ基を表す一般式（Ｉ）の化合
物及び塩形成基を有する該化合物の薬学的に許容しうる
塩は、抗菌活性を有する。例えば、これらは、生体外で
、メチシリン耐性ブドウ球菌を含めてダラム陽性及びダ
ラム陰性球菌、例えば黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌ
ｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）、化膿レンサ球菌（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、肺炎
レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕ＋
ｗｏｎｉａｅ）及びストレプトコッカス１フエカーリス
（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ）に
対して約０．０５μｇ／−〜約８μｇ／ｄの最少濃度で
、また、ダラム陰性桿状細菌、例えば腸内細菌（Ｅｎｔ
ｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、インフルエンザ菌
（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ）及
び緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏ
ｓａ）、並びに嫌気性菌、例えばバクテロイデス属菌（
Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　ｓｐ、）に対して約０．０５
〜約１６μｇ／−の最少濃度で有効である。生体内では
、例えば黄色ブドウ球菌によるマウスの全身感染の場合
に、本発明による化合物の皮下又は経口投与で、約２．
５　ｍｇ／　ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇのＥ　Ｄ　ｓ。値
が生じる。

新規化合物は、例えば、対応する医薬製剤の形で、感染
症の治療のため、経口又は非経口投与可能な抗菌抗生物
質として使用することができる。

存在する官能基の少なくとも１個が保護された形で存在
する一般式（１）の化合物を、一般式（１）の前記の薬
学的に活性な化合物の製造用の中間体として使用するこ
とができる。

本発明は、特に、ＲＩがヒドロキシ基又は保護されたヒ
ドロキシ基で置換された低級アルキル基を表し、Ｒ７が
カルボキシ基、生理学的条件下に分解されうるエステル
化カルボキシ基、又は保護されたカルボキシＲ２′を表
し、Ｒｏがアザシクロアルキル基又は式−Ｙ　　Ｎ　（
Ｒ３、Ｒｅ）の基を表し、Ｒ３が水素又は低級アルキル
基を表し、Ｒ４が水素、低級アルキル基、低級アルカノ
イル基；ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、
ハロゲン、カルボキシ基及び／又はシアノ基で置換され
た低級アルカノイル基；ベンゾイル基、アミノ基、低級
アルキルアミノ基、ジー低級アルキルアミノ基、低級ア
ルカノイルアミノ基、カルボキシ基、ハロゲン、ニトロ
基、シアノ基及び／又は低級アルキル基で置換されたベ
ンゾイル基；フェニル−低級アルカノイル基、低級アル
カノイル部分がアミノ基若しくはヒドロキシ基で置換さ
れたフヱニルー低級アルカノイル基、又はカルバモイル
基、スルホ基又はアミノ保護基を表し、Ｙが炭素原子数
１〜１２の直鎖低級アルキレン基、炭素原子数２〜１０
の分枝鎖低級アルキレン基、フェニル基で置換された低
級アルキレン基、又は式ＣＲ５Ｒｂ−一の基を表し、Ｒ
１が低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジェニル基、
フェニル基、フェニル−低級アルキル基、環炭素原子に
よって結合され、１〜４個の環窒素原子及び場合により
酸素及び硫黄から成る群から選択された付加的環へテロ
原子を有する、場合により部分的に飽和された単環式５
員若しくは６員ヘテロアリール基、例えば芳香族性の対
応するアザ−、ジアザ−、トリアザ−、テトラアザ−、
オキサ−、オキサアザ−、オキサジアザ−、オキサトリ
アザ−、チア−、チアザ−、チアジアザ−若しくはチア
トリアザ−環式基、又は対応するジヒドロ若しくはテト
ラヒドロ基、又はこのような５員若しくは６員基の、場
合により部分的に飽和されたベンゾ、ピリド若しくはピ
リミド誘導体、又は環炭素原子によって結合され、１〜
４個の環窒素原子及び場合により酸素及び硫黄から成る
群から選択された付加的環へテロ原子を有する、場合に
より部分的に飽和された単環式５員若しくは６員へテロ
アリール基で置換されているか又は環窒素原子によって
結合され、１〜４個の環窒素原子を有する、場合により
部分的に飽和された単環式５員若しくは６員へテロアリ
ール基で置換された低級アルキル基を表し、基Ｒｓが非
置換であるか、又はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、
低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン、メルカプト基、
低級アルキルチオ基、又は非置換低級アルキル基、又は
ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、場合により
Ｎ−低級アルキル化されたアミノ基、低級アルキレンア
ミノ基、低級アルカノイルアミノ基、場合によりアミノ
基及び／又はカルボキシ基で置換された低級アルコキシ
カルボニルアミノ基、メルカプト基、低級アルキルチオ
基若しくはスルホ基で置換された低級アルキル基；アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、ジー低級アルキルアミノ
基、低級アルキレンアミノ基、グアニジノ基、ウレイド
基、低級アルカノイルアミノ基、場合によりアミノ基及
び／又はカルボキシ基で置換された低級アルコキシカル
ボニルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ−若しくはＮ、Ｎ−
ジー低級アルキル化カルバモイル基、シアノ基、スルホ
基、スルファモイル基、非置換フェニル基、又は低級ア
ルキル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、低級ア
ルコキシ基、カルボキシ基及び／又はハロゲンで置換さ
れたフェニル基；ニトロ基、オキソ基及び／又はオキシ
ド基で置換されているか、又は基ＲｓがＲ１と一緒に、
場合によりヒドロキシ基又はオキソ基で置換された低級
アルキレン基を表し、Ｒ６が水素又は低級アルキル基を
表す一般式（Ｉ）の化合物、基Ｒ１及び／又はＲｏにキ
ラール中心を有する一般式（１）の化合物の純粋な光学
異性体、これらの光学異性体の混合物及び塩形成基を有
する一般式（１）のこのような化合物の塩に関する。

本発明は、主として、Ｒ８が、α−位がヒドロキシ基、
トリー低級アルキルシリルオキシ基、低級アルケニルオ
キシオキサリルオキシ基又は低級アルケニルオキシカル
ボニルオキシ基で置換された低級アルキル基を表し、Ｒ
２がカルボキシ基、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、２−位がト
リー低級アルキルシリル基で置換されたエトキシカルボ
ニル基、又は生理学的条件下に分解されうるエステル化
カルボキシ基を表し、Ｒｅが遺伝的に暗号づけされたア
ミノ酸のアシル基又はβ−アラニン、ホモセリン、２−
１３−若しくは４−アミノ酪酸、２．３−ジアミノプロ
ピオン酸、２，３−ジアミノ醋酸、５−アミノペンタン
酸、６−アミノヘキサン酸、８−アミノオクタン酸、１
１−アミノウンデカン酸、α−若しくはβ−アミノイソ
酪酸、３−アミノ−３−メチル−酪酸、４−アミノ−４
−メチル−ペンタン酸、４−アミノ−１−メチル−酪酸
、アミノピバリン酸、４−アミノベンクン酸、３−アミ
ノ−３−２エニループロビオン酸、シトルリン、オルニ
チン、ピペリジン−３−イルカルボン酸、ピペリジン−
４−イルカルボン酸、３−ヒドロキシプロリン又はピロ
リジン−５−オン−２−カルボン酸のアシル基を表すか
、又はこのようなアシル基のＮ−低級アルキル誘導体を
表す一般式（１）の化合物、基Ｒ１及び／又はＲｏにキ
ラール中心を有する一般式（Ｉ）の化合物の純粋なジア
ステレオマー、このようなジアステレオマーの混合物及
び塩形成基を有する一般式（１）のこのような化合物の
塩に関する。

本発明は、殊に、Ｒ１がヒドロキシメチル基又は１−ヒ
ドロキシエチル基を表し、Ｒ２がカルボキシ基、又は生
理学的条件下に分解されうるエステル化カルボキシ基を
表し、Ｒｏがグリシル基、アラニル基、リジル基、β−
アラニル基、２，３−ジアミノプロピオニル基、３−ア
ミノ−３−メチル−ブチリル基、４−アミノブチリル基
又はこのようなアミノアシル基のＮ−メチル誘導体を表
す一般式（１）の化合物、Ｒｏが１−ヒドロキシエチル
基を表し及び／又は基Ｒ０にキラール中心を有する一般
式（１）の化合物の純粋なジアステレオマー、このよう
なジアステレオマーの混合物及び塩形成基を有する一般
式Ｈ）のこのような化合物の塩に関する。

本発明は、特に、Ｒ１が１−ヒドロキシエチル基を表し
、Ｒ２がカルボキシ基又は生理学的条件下に分解されう
るエステル化カルボキシ基を表し、Ｒｏがβ−アラニル
基、３〜アミノ−３−メチル−ブチリル基又は４−アミ
ノブチリル基を表す一般式（ｒ）の化合物及びその塩に
関する。

本発明は、特に、実施例に挙げる一般式（１）の化合物
及びその薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明の化合物は、自体公知の方法で製造することがで
きる。

新規化合物は、例えば、下記のようにして製造される： 〔式中Ｒ３は前記のものを表し、Ｒ，Ｉは保護されたカ
ルボキシ基を表し、ＱはＲｏ−ｃ＜＝ｏ＞−ｏ−に変換
されうる基を表す〕の化合物中の基ＱをＲ６−Ｃ（＝Ｏ
）−０−に変換するか、又はｂ）一般式（■）： 献・ 〔式中Ｒ３及びＲｏは前記のものを表し、Ｒ１’は保護
されたカルボキシ基を表し、Ｚは酸素又は硫黄を表し、
ｘｔｉｉｌは陽イオンと一緒にトリ置換ホスホニオ基又
はジエステル化ホスホノ基を表す〕のイリド化合物を閉
環するか、又は Ｃ）一般式（■）： 青２・ 〔式中Ｒ１及びＲｏは前記のものを表し、Ｚは酸素又は
硫黄を表し、Ｒ２゛は保護されたカルボキシ基を表す〕
の化合物を３価の燐の有機化合物で処理し、 必要に応じて、一般式（１）の生じた化合物中の保護さ
れた官能基を遊離官能基に変え、及び／又は必要に応じ
て、一般式（１）の生じた化合物中の遊離カルボキシ基
Ｒ，を生理学的条件下に分解されうるエステル化カルボ
キシ基に変え、及び／又は必要に応じて、一般式（１）
の生じた化合物中の基Ｒ０を異なる基Ｒ０に変え、及び
／又は必要に応じて、一般式（＋）の生じた異性体化合
物の混合物を個々の異性体に分離し、及び／又は必要に
応じて、塩形成基を有する、律した化合物を塩に変える
か、又は生じた塩を遊離化合物又は異なる塩に変える。

一般式（１１）〜（ＴＶ）の出発化合物において、例え
ば基Ｒ１中の官能基、例えば遊離ヒドロキシ基、及び遊
離アミノ基は、常用の保護基、例えば前記の基の一つで
保護されているのが好ましい。

ニー基食■！換 基Ｒ６−Ｃ（＝Ｏ）−０−に変換されうる基Ｑは、特に
、ヒドロキシ基又は求核反応によって置換されうる基で
ある。求核反応によって置換されうる基Ｑは、特にエス
テル化ヒドロキシ基、例えば、ハロゲン水素酸、ジー低
級アルキル−若しくはジアリール−燐酸、場合によりオ
キソ基若しくはハロゲンで置換された低級アルカンカル
ボン酸、場合によりハロゲンで置換された低級アルカン
スルホン酸又は場合によりハロゲン若しくは低級アルキ
ル基で置換されたベンゼンスルホン酸でエステル化され
たヒドロキシ基である。このような基Ｑは、例えばハロ
ゲン、塩素、臭素若しくは沃素、ジー低級アルキル−若
しくはジアリール−ホスホリルオキシ基、例えばジメチ
ル−、ジエチル−若しくはジフェニル−ホスホリルオキ
シ基、場合によりハロゲン若しくはオキソ基で置換され
た低級アルカノイルオキシ基、例えばホルミルオキシ基
、アセトキシ基若しくはアセトアセトキシ基、場合ニヨ
リハロゲンで置換された低級アルカンスルホニルオキシ
基、例えばメタンスルホニルオキシ基若しくはトリフル
オロメタンスルホニルオキシ基、又は場合によりハロゲ
ン若しくは低級アルキル基で置換されたベンゼンスルホ
ニルオキシ基、例工ばベンゼンスルホニルオキシ基、４
−クロロ−１４−ブロモ−若しくは４−メチルベンゼン
スルホニルオキシ基である。

Ｑが求核反応により置換されうる基である一般式（ＩＩ
）の化合物の反応は、例えば一般式（■）：Ｒ，−ＣＯ
ＯＨ（Ｖ） のカルボン酸を用いて実施するか、又はＲｏが基Ｙ　　
Ｎ　　（Ｒ３ＲＪを表す一般式口→の化合（６］） 物を製造するため、一般式（Ｖ’）： ＯＲ。

ＨＯ−Ｃ−Ｙ−Ｎ　　　　　　　　　　　　（Ｖ　’）
〔式中、基Ｒ０又は基Ｒｔ　、Ｒ，及びＹ中の官能基は
、保護された形で存在する〕のカルボン酸を用いて実施
するか、又は一般式（Ｉ）の化合物の塩を形成するため
、少なくとも等モル量の塩基性縮合剤、例えばアルカリ
金属低級アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド若
しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はアルカリ金
属水素化物若しくはアミド、例えば水素化ナトリウム若
しくはナトリウムアミドの存在で、不活性溶剤、例えば
エーテル、例えばジオキサン若しくはテトラヒドロフラ
ン、又はアミド、例えばホルムアミド若しくはジメチル
ホルムアミド中で、アルカリ金属低級アルコキシドを使
用する場合には、更に対応する低級アルカノール中で、
又は不活性溶剤の混合物中で室温で又は温度を低下する
が若しくは僅かに高めて、例えば約−６０’Ｃ〜約＋４
０’Ｃ１特に約−２０℃〜約＋３０℃で、必要に応じて
不活性ガス雰囲気、例えば窒素雰囲気中で実施する。

Ｑがヒドロキシ基を表す一般式（ＩＩ＞の化合物におい
て、ヒドロキシ基Ｑを一般式（Ｖ）又は（Ｖｌ）のカル
ボン酸のアシル基を導入するアシル化剤と反応させるこ
とによってアシル化することもできる。

一般式（Ｖ）又は（ｖ′）のカルボン酸のアシル基を導
入するアシル化剤は、−Ｍ式（Ｖ）又は（Ｖｌ）のカル
ボン酸自体又はその反応性官能性誘導体である。

アシル化のため、−ａ式（Ｖ）又は（Ｖ’）の遊離酸を
使用する場合、反応は、常法で、適当な縮合剤、例えば
カルボジイミド、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド、適当なカルボニル化合物、例えばカルボ
ニルジイミダゾール、又は１，２−オキサシリウム化合
物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサ
シリウム３゛−スルホネート若しくは’ｌ　−ｔｅｒｔ
−ブチル−５−メチル−１，２−オキサゾリウムペルク
ロレ−ト、又は適当なアシルアミノ化合物、例えば２−
エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ
キノリンの存在で、場合により塩基、例えばピリジン誘
導体、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在で実施
する。

一般式（Ｖ）又は（■”）のカルボン酸の反応性、すな
わち、エステル形成性官能性誘導体は、特に、無水物、
好ましくは混成無水物である。混成無水物は、例えば異
なる酸、例えば無機酸、例えばハロゲン水素酸との縮合
により形成され、例えば対応するカルボン酸ハライド、
例えばカルボン酸クロリド又はプロミドである。更に、
混成無水物は、アジ化水素酸との縮合によって形成され
、例えばカルボン酸アジドである。

混成無水物の形成に適当な他の無機酸は、燐含有酸、例
えは燐酸、ジエチル燐酸若しくは亜燐酸、硫黄含有酸、
例えば硫酸、又はシアン化水素酸である。

一般式（Ｖ）又は（Ｖｌ）のカルボン酸の反応性官能性
誘導体は、また、例えば、ビニローブ系アルコール、す
なわち、エノール、例えばビニローブ系低級アルケノー
ルとの縮合によって形成される対応する活性エステル；
一般式（Ｖ）又は（Ｖｌ）のカルボン酸と、例えば式 ％式％ −（１−クロロエチリデン）−イミニウムクロリド（こ
れ自体は、例えばＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド及びホ
スゲン又は塩化オキサリルから得られる）から製造され
るジメチルイミノメチルエステルクロリド；アリールエ
ステル、例えば、ノ＼ロゲン、例えば塩素及び／又はニ
トロ基で置換されたフェニルエステル、例エバペンタク
ロロフェニルエステル、４−ニトロフェニルエステル又
は２゜４−ジニトロフェニルエステル；Ｎ−へテロ芳香
族エステル、例えばＮ−ベンゾトリアゾールエステル、
又はＮ−ジアシルイミノエステル、例えばＮ−スクシン
イミノエステル又はＮ−フタルイミノエステルである。

一般式（■）又は（ｖ′）のカルボン酸の反応性官能性
誘導体、例えば対応する無水物、特に酸ハライドによる
アシル化は、適当な酸結合剤、例えば適当な有機塩基の
存在で実施するのが好ましい。適当な有機塩基は、例え
ば、アミン、例えば第三級アミン、例えばトリー低級ア
ルキルアミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン若しくはエチル−ジイソプロピルアミン、又はＮ、
　Ｎ−ジー低級アルキルアニリン、例えばＮ、Ｎ−ジメ
チルアニリン、又は環状第三級アミン、例えばＮ−低級
アルキル化モルホリン、例えばＮ−メチルモルホリン、
又は、例えばピリジン型塩基、例えばピリジンである。

適当な酸結合剤は、更に、無機塩基、例えばアルカリ金
属又はアルカリ土類金属金属の水酸化物、炭酸塩又は炭
酸水素塩、例えばナトリウムの水酸化物、炭酸塩又は炭
酸水素塩、カリウムの水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩
、又はカルシウムの水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩で
ある。

一般式（Ｖ）又は（Ｖｌ）のカルボン酸又はその反応性
官能性誘導体によるアシル化は、好ましくは不活性な、
好ましくは無水の溶剤又は溶剤混合物、例えばカルボン
酸アミド、例えばホルムアミド、例えばジメチルホルム
アミド、ハロゲン化炭化水素、例えは塩化メチレン、四
塩化炭素若しくはクロロベンゼン、ケトン、例えばアセ
トン、環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、エス
テル、例えば酢酸エチル、又はニトリル、例えばアセト
ニトリル、又はこれらの混合物中で、必要に応じて温度
を低下又は上昇させて、例えば約−４０℃〜約＋１００
℃、好ましくは約−２０℃〜約＋５０℃の温度範囲で、
必要に応じて不活性ガス雰囲気、例えば窒素雰囲気中で
実施する。

一般式（Ｖ）又は（■°）の出発化合物において、基Ｒ
＋　、Ｒｓ　、Ｒ４及びＹ中に存在する官能基、例えば
カルボキシ基、アミノ基又はヒドロキシ基は、保護基、
例えば前記のカルボキシ保護基、アミノ保護基又はヒド
ロキシ保護基の一つで保護される。

ｂ、−工（Ｉ［［）のし■ｐ濶１ 一般式（Ｉ［［）の出発原料中の基Ｘ０は、ウィツテイ
ヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）縮合反応に常用のホスホニオ基又は
ホスホノ基の一つ、特にトリアリール−ホスホニオ基、
例えばトリフェニル−ホスホニオ基、又はトリ低級アル
キル−ホスホニオ基、例えばトリーｎ−ブチル−ホスホ
ニオ基、又は低級アルキル基、例えばエチル基でジエス
テル化されたホスホノ基であり、ホスホノ基の場合に記
号Ｘ０は、更に強塩基の陽イオン、特に、適当な金属イ
オン、例えばアルカリ金属イオン、例えばリチウム、ナ
トリウム若しくはカリウムのイオンを含む。基Ｘ０とし
て好ましいのは、一方では、トリフェニルホフホニオ基
、他方ではアルカリ金属イオン、例えばナトリウムイオ
ンと一緒にジエチルホスホノ基である。

一般式（Ｉ）のホスホニオ化合物において、負電荷は正
に帯電したホスホニオ基によって中和される。一般式（
ＩＩＩ）のホスホノ化合物において、負電荷は、強塩基
の陽イオン（ホスホノ出発原料の製造方法に応じて、例
えばアルカリ金属イオン、例えばナトリウム、リチウム
又はカリウムイオンであってよい）によって中和される
。従って、ホスホノ出発原料は、塩の形で反応に使用さ
れる。

閉環は、自然に、すなわち、出発原料の製造の間に起こ
るか、又は例えば約３０℃〜１６０℃、好ましくは約り
０℃〜約１１０℃の温度範囲で加熱することによって行
われる。反応は、適当な不活性溶剤、例えば脂肪族、脂
環式若しくは芳香族炭化水素、例えばシクロヘキサン、
ベンゼン若しくはトルエン、ハロゲン化炭化水素、例え
ば塩化メチレン、又はエーテル、例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサン若しくはテトラヒドロフラン、又はこれ
らの混合物中で、必要に応じて不活性ガス雰囲気、例え
ば窒素雰囲気中で実施するのが好ましい。

ｃ、　　　ｚ（ＴＶ）のヒへ　の ３価の燐の有機化合物は、例えば亜燐酸から誘導され、
特にこれと、低級アルカノール、例えばメタノール若し
くはエタノール、及び／又は場合により置換された芳香
族ヒドロキシ化合物、例えばフェノール若しくはピロカ
テコールとのエステルであるか、又は弐Ｐ（ＯＲ−）ｚ
Ｎ（Ｒｈ）＊　（式中Ｒ，及びＲ１は、それぞれ相互に
独立に、低級アルキル基、例えばメチル基、又はアリー
ル基、例えばフェニル基を表す）のアミドエステルであ
る。

３価の燐の好ましい化合物は、トリー低級アルキルホス
ファイト、例えばトリメチルホスファイト又はトリエチ
ルホスファイトである。

反応は、不活性溶剤、例えば芳香族炭化水素、例えばベ
ンゼン若しくはトルエン、エーテル、例えばジオキサン
若しくはテトラヒドロフラン、又はハロゲン化炭化水素
、例えば塩化メチレン若しくはクロロホルム中で、約２
０〜１４０℃、好ましくは約り０℃〜約１１０℃の温度
範囲で実施するのが好ましく、その際、一般式（ＩＶ）
の化合物の１モル当量を燐化合物の２モル当量と反応さ
せる。一般式（ＩＶ）の化合物を不活性溶剤中に入れ、
好ましくは同じ不活性溶剤に溶解した燐化合物を長時間
かけて、例えば２〜４時間かけて滴加するのが好ましい
。

この方法の好ましい形態では、一般式（ｒＶ）の出発原
料は更に下記のようにして製造され、反応混合物から単
離することなく、３価の燐の有機化合物と反応させて、
一般式（１）の最終生成物を形成させる。

使用する一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）の出発原料は、初めに
特に好ましいとして挙げた一般式（１）の化合物を生じ
るものであるのが好ましい。

１個以上の官能基が保護されている一般式（りの得られ
た化合物において、これらの基、例えば保護されたカル
ボキシ基、ヒドロキシ基及び／又はアミノ基を、場合に
より段階的に又は同時に、自体公知の方法で、加溶媒分
解、特に加水分解、アルコーリシス若しくは酸分解によ
るか、又は還元、特に水素添加分解若しくは化学的還元
によって遊離させることができる。

本発明方法により得られる、Ｒ，が保護されたカルボキ
シ基を表し、及び／又は基Ｒ０が保護されたカルボキシ
基を置換基として含む一般式（１）の化合物において、
保護されたカルボキシ基を自体公知の方法で遊離させる
ことができる。２−位がトリ置換シリル基で置換された
エトキシカルボニル基は、例えば、場合により求核化合
物、例えばフェノール若しくはアニソールを添加して、
カルボン酸、例えばギ酸若しくはトリフルオロ酢酸で処
理することにより、遊離カルボキシ基に変換することが
できる。場合により置換されたベンジルオキシカルボニ
ル基は、例えば水素添加分解により、すなわち、金属水
素添加触媒、例えばパラジウム触媒の存在で水素で処理
することによって分解することができる。更に、適当に
置換されたベンジルオキシカルボニル基、例えば４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基を、化学的還元によっ
て、例えばアルカリ金属面ニチオン酸塩、例えば亜ニチ
オン酸ナトリウム、又は、通常は、金属と一緒に発生期
の水素を生成しうる水素生成剤、例えば適当なカルボン
酸、例えば、場合により、例えばヒドロキシ基で置換さ
れた低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸の存在で、又
はアルコール又はチオールの存在で、還元性金属、例え
ば錫で処理する（好ましくは水を添加して）ことによっ
て遊離カルボキシ基に変換することもできる。アリル保
護基の除去は、例えば、場合によりトリフェニルホスフ
ィンの存在で、アリル基受容体、例えばカルボン酸、例
えば２−エチルヘキサン酸若しくはその塩、又はジメド
ン又はトリブチル錫水素化物を添加して、パラジウム化
合物、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウムと反応させることによって実施される。前記の
ように、還元性金属又は金属塩での処理によって、２−
ハロー低級アルコキシカルボニル基（場合により２−ブ
ロモ−低級アルコキシカルボニル基を対応する２−ヨー
ド−低級アルコキシカルボニル基に変えた後）又はベン
ゾイルメトキシカルボニル基を遊離カルボキシ基に変え
ることができ、また、ベンゾイルメトキシカルボニル基
を求核試薬、好ましくは塩形成性試薬、例えばナトリウ
ムチオフヱル−ト又は沃化ナトリウムで処理することに
よって分解することができる。置換２−シリルエトキシ
カルボニルは、大環状ポリエーテル（″クラウンエーテ
ル”）の存在で弗化物陰イオンを生成する弗化水素酸の
塩、例えばアルカリ金酸弗化物、例えば弗化ナトリウム
で処理するか、又は有機第四級塩基の弗化物、例えばテ
トラ−低級アルキルアンモニウムフルオリド、例えばテ
トラブチルアンモニウムフルオリドで処理することによ
って遊離カルボキシ基に変えることもできる。

２−位が低級アルキルスルホニル基又はシアノ基で置換
された低級アルコキシカルボニル基は、例えば塩基性試
薬、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化
物又は炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムで処理することに
よって遊離カルボキシ基に変えることができる。

他方、Ｒ２がカルボキシ基を表す一般式（１）の化合物
は、Ｒ２が生理学的条件下に分解されうるエステル化カ
ルボキシ基を表す一般式（１）の化合物に変えることが
できる。例えば、遊離カルボキシ基を、例えばエステル
化剤、例えばカルボジイミド、例えばジシクロへキシル
カルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールの存在で
、エステル化に適当なアルコールと反応させることによ
ってエステルすることができる。エステルは、更に、酸
の塩（場合によりその場で製造される）とアルコール及
び強無機酸、例えば硫酸、又は強有機スルホン酸、例え
ば４−トルエンスルホン酸の反応性エステルと反応させ
ることによって製造することもできる。

本発明方法により得られる、基ＲＩ及び場合により基Ｒ
０が置換基として保護されたヒドロキシ基を含む一般式
（１）の化合物において、保護されたヒドロキシ基を自
体公知の方法で遊離ヒドロキシ基に変えることができる
。例えば、適当なアシル基又は有機シリル基で保護され
たヒドロキシ基を、対応して保護されたアミノ基（下記
参照）と同じ方法で遊離させることができる。例えば、
トリー低級アルキルシリル基は、テトラブチルアンモニ
ウムフルオリド及び酢酸を用いて除去することができる
（これらの条件下に、トリ置換シリルオキシ基によって
保護されたカルボキシ基は分解されない）。

本発明によって得られる、保護されたアミノ基を有する
一般式（１）の化合物において、この基を自体公知の方
法で、例えば保護基の性質に応じて、好ましくは加溶媒
分解又は還元によって遊離アミノ基に変えることができ
る。例えば、２−ハロー低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基（場合により２−ブロモ−低級アルコキシカルボニ
ルアミノ基を対応する２−ヨード−低級アルコキシカル
ボニルアミノ基に変えた後）又は４−ニトロヘンシルオ
キシカルボニルアミノ基は、適当な化学的還元剤、例え
ば適当なカルボン酸、例えば含水酢酸の存在で亜鉛で処
理するか、又はパラジウム触媒の存在で水素で接触還元
することによって分解することができる。４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ基は、アルカリ金属亜ニ
チオン酸塩、例えば亜ニチオン酸ナトリウムで処理する
ことによって分解することもできる。場合により置換さ
れたヘンシルオキシカルボニルアミノ基は、例えば水素
添加分解、すなわち、適当な水素添加触媒、例えばパラ
ジウム触媒の存在で水素で処理することにより分解する
ことができ、アリルオキジカルボニルアミノ基は、場合
によりトリフェニルホスフィンの存在で及びアリル基受
容体、例えばカルボン酸、例えば２−エチルヘキサン酸
若しくはその塩、又はジメドン又はトリブチル錫水素化
物の存在で、パラジウム化合物、例えばテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウムと反応させることに
よって分解することができる。２−ハロー低級アルカノ
イル基、例えば２−クロロアセチル基で保護されたアミ
ノ基は、塩基の存在でチオ尿素で、又はチオ尿素の塩、
例えばアルカリ金属塩で処理し、その後、生成した縮合
生成物を加溶媒分解、例えばアルコーリシス又は加水分
解することによって遊離させることができる。２−置換
シリルエトキシカルボニル基で保護されたアミノ基は、
大環状ポリエーテル（“クラウンエーテル”）の存在で
弗化物イオンを生じる弗化水素酸の塩、例えばアルカリ
金属弗化物、例えば弗化ナトリウム、又は有機第四級塩
基の弗化物、例えばテトラ−低級アルキルアンモニウム
フルオリド、例えばテトラエチルアンモニウムフルオリ
ドで処理することにより遊離アミノ基に変えることがで
きる。アジド基の形で保護されたアミノ基は、例えば、
還元、例えば水素添加触媒、例えば酸化白金又はパラジ
ウムの存在で水素で接触水素添加するか、又は酸、例え
ば酢酸の存在で亜鉛で処理することによって遊離アミノ
基に変える。

Ｒｏが−Ｙ−Ｎ　（Ｒ３，Ｒ４）を表す一般式（１）の
化合物において、基Ｒ５及び／又はＲ４及び／又はＹを
異なる基Ｒ３及び／又はＲ４及び／又はＹに変えること
もできる。

例えば、基Ｙがカルボキシ基で置換されている６式（１
）の化合物において、このカルボキシ基を自体公知の方
法により、例えばエステル化カルボキシ基又は場合によ
り置換されたカルバモイル基のような官能基で変形され
たカルボキシ基に変えることができる。例えば、Ｙが式
−ＣＲｓ　Ｒｂ−の基であり、Ｒ５がカルボキシ基で置
換された有機基である一般式（１）の化合物を低級アル
カノールと反応させることによって、Ｙが弐ＣＲ６Ｒｈ
−の基であり、Ｒ５が低級アルコキジカルボニル基で置
換された有機基である一般式（１）の化合物が得られ、
その反応を適当な縮合剤、例えばカルボジイミドの存在
で実施するか、又は形成する水を、例えば共沸蒸留によ
って除去するのが好ましい。他方、ｉＹ中のカルボキシ
基を反応性官能性誘導体、例えば混成無水物、例えば酸
ハライド、又は活性エステルに変えることができ、これ
らを低級アルカノール、アンモニア又は第−級若しくは
第二級アミン、例えば低級アルキルアミン若しくはジー
低級アルキルアミンとの反応によって対応してエステル
化又はアミド化されたカルボキシ基に変えることができ
、混成無水物を使用する場合には、操作を酸結合剤、例
えば芳香族又は第三級アミン又はアルカリ金属若しくは
アルカリ土類金属の炭酸塩の存在で実施するのが好まし
い。

基Ｒ０中の（ヘテロ）アリール基がヒドロキシ基を有す
る場合には、これを常法でエーテル化することができる
。対応する低級アルキル−（ヘテロ）アリールエーテル
を形成する反応は、例えば塩基、例えばアルカリ金属水
酸化物又は炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム又は炭酸カ
リウムの存在で、硫酸ジー低級アルキル又は低級アルキ
ルハライドを用いて実施される。更に、ヒドロキシ基を
、例えば、必要に応じて塩基性縮合剤、例えばアルカリ
金属水酸化物又は炭酸塩、又は窒素塩基、例えばピリジ
ンの存在で、対応する低級アルカンカルボン酸、例えば
酢酸の反応性誘導体、例えばその無水物、例えばその対
称無水物又はハロゲン水素酸との混成無水物との反応に
よりエステル化ヒドロキシ基、例えば低級アルカノイル
オキシ基に変えることができる。低級アルカノイルオキ
シ基をヒドロキシ基に変える反応は、例えばアルコーリ
シス又は、好ましくは加水分解、例えば塩基触媒による
加水分解、例えば水酸化ナトリウムの存在での加水分解
によって実施される。

遊離アミノ基を有する一般式（１）の化合物においては
、アミノ基を置換アミノ基、例えは低級アルキルアミノ
基、ジー低級アルキルアミノ基、低級アルキレンアミノ
基又は低級アルカノイルアミノ基に変えることができる
。低級アルキルアミノ基又はジー低級アルキルアミノ基
への変換は、例えば、塩基性縮合剤、例えばアルカリ金
属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩又はヘテ
ロ芳香族窒素塩基、例えばピリジンの存在で、反応性エ
ステル化低級アルカノール、例えば低級アルキルハライ
ド又はスルホネートとの反応により実施される。同様の
方法で、アミノ基を低級アルキレンシバライド又はジス
ルホネートで処理することにより低級アルキレンアミノ
基に変え、低級アルカンカルボン酸の反応性官能性誘導
体、例えば対応するカルボン酸ハライドで処理すること
により低級アルカノイルアミノ基に変えることができる
。基Ｒ０中の置換可能な環窒素原子を有する一般式（１
）の化合物を同様の方法で、基Ｒ６中に、場合により置
換された低級アルキル基で置換された環窒素原子を含む
一般式（１）の化合物に変えることができる。更に、基
Ｒ４が水素を表す一般式（１）の化合物を、カルボン酸
、炭酸の半エステル、場合により置換されたカルバミン
酸、スルホン酸又はアミドスルホン酸のアシル基を導入
するアシル化剤、例えばこのような酸の酸ハライド、例
えばその塩化物又は臭化物と、好ましくは酸結合剤、例
えば前記のものの存在で反応させることによりＲ４がア
シル基を表す一般式（Ｉ）の化合物に変えることができ
る。

塩形成基を有する一般式（１）の化合物の塩は、自体公
知の方法で製造することができる。遊離カルボキシ基又
はスルホ基を有する一般式（１）の化合物の塩を、例え
ば金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ
金属塩、例えばα−エチルカプロン酸のナトリウム塩、
又は無機アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属塩、例
えば炭酸水素ナトリウム、又はアンモニア又は適当な有
機アミンで処理することによって形成することができ、
化学量論的量又は小過剰の塩形成剤を使用するのが好ま
しい。一般式（１）の化合物の酸付加塩は、常法で、例
えば適当な酸又は適当な陰イオン交換試薬で処理するこ
とによって得られる。一般式（Ｉ）の化合物の分子内塩
は、例えば塩、例えば酸付加塩を、例えば弱塩基を用い
て等電点に中和するか又はイオン交換体で処理すること
によって形成することができる。

塩を常法で遊離化合物に変えることができ、金属塩及び
アンモニウム塩は、例えば適当な酸での処理により、酸
付加塩は、例えば適当な塩基性試薬での処理により遊離
化合物に変えることができる。

異性体化合物の生成する混合物を自体公知の方法により
個々の異性体に分離することができる。

例えば、生成するラセミ化合物を光学活性助剤と反応さ
せ、生成する、２種のジアステレオマー化合物の混合物
を適当な物理化学的方法（例えば分別結晶、吸着クロマ
トグラフィー）を用いて分離し、次に、個々のジアステ
レオマー化合物を光学活性化合物に分解することができ
る。

生成する一般式（１）の化合物のその後のすべての変換
において、これらの反応を緩和にアルカリ性又は特に、
中性の条件下に行うのが好ましい。

本発明方法は、更に、中間体として形成した化金物を出
発原料として使用し、これを用いて残りの操作工程を実
施する形態、又は操作を任意の段階で中断する形態を包
含する。更に、出発原料を誘導体の形で使用することが
でき、また、場合により反応条件下に、その場で製造す
ることができる。

−Ｃ式（ＤＩ）及び（ＩＶ）の出発化合物は、下記の反
応系統図Ｉに示すようにして製造することができる： （以下余白） 図υ陶邸ｌ 田９ 一般式（ＩＩＩ）、（■）及び（■）の化合物において
、ＷｌはＲ６又はトリフェニルメチルチオ基又は低級ア
ルカノイルチオ基を表す。

工ｌ Ｗが求核反応によって容易に置換されうる基、例えば低
級アルカノイルオキシ基、例えばアセトキシ基、又はス
ルホニルオキシ基Ｒ−３Ｏ２−（式中Ｒは、例えば、場
合によりヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、例
えばメチル基、ｔｅｒｔ　−ブチル基又は２−ヒドロキ
シエチル基を表す一般式（Ｖｌ）の適当な出発化合物は
、例えば欧州特許出願公開第８２１１３号公報、ドイツ
特許出願公開第３２２４０５５号公報及びドイツ特許出
願公開第３０１３９９７号公報から公知であるか、又は
これらに類似の方法で製造することができる。

基−３Ｃ（＝Ｚ）　　ＣＨｚ　　ＯＣ（＝Ｏ）　　Ｒ。

を導入する化合物は、例えば、式 ％式％） の酸又は特にその塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナ
トリウム塩又はカリウム塩である。置換は、有機溶剤、
例えば低級アルカノール、低級アルカンカルボン酸アミ
ド、環状エーテル、又は類似の不活性溶剤中で、室温で
又は温度を僅かに高めるか若しくは低下して、例えば約
り℃〜約４０℃で実施することができる。トリフェニル
メチルチオ基又は低級アルカノイルチオ基Ｗ′の導入は
、類似の方法で、低級アルカンチオカルボン酸、例えば
千オ酢酸又はトリフヱニルメチルメルカブタンのアルカ
リ金属塩、例えばナトリウム塩との反応により行われる
。

工程１ 一般式（ＩＶ）の出発化合物は、Ｗ“が基−１−Ｃ（＝
Ｚ）−ＣＨｔ−０−Ｃ（＝Ｏ）〜Ｒ６を表す一般式（■
）のアゼチジノンを一５０℃〜８０℃、好ましくは一り
０℃〜θ℃の温度で不活性溶剤、例えば一般式（Ｉ）の
化合物を形成するための一般式（ＩＶ）の化合物の反応
のため挙げた溶剤中で式Ｒ２°−ＣＯＯＨの酸又は特に
その反応性誘導体、例えばエステル又は酸ハライド、例
えは酸クロリドで処理することによって得られる。酸ハ
ライドを使用する場合、操作は、酸結合剤、例えば第三
級脂肪族アミン、芳香族アミン又は、特にアルカリ金属
又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は重炭酸塩の存在で実
施するのが好ましい。

Ｗ“がトリフェニルメチルチオ基又は低級アルカノイル
チオ基を表す一般式（■）の化合物は、これらを塩基、
例えばピリジン又はトリーローブチルアミンの存在で、
適当な溶剤、例えばジエチルエーテル又はメタノール中
で式ＭＡ　（式中Ｍは遷移金属陽イオン、特に銀陽イオ
ンを表し、Ａは選択した溶剤への塩ＭＡの溶解性に有利
な常用の陰イオン、例えば硝酸陰イオン、酢酸陰イオン
又は弗化物陰イオンを表す）の塩と反応させ、生じる一
般式（■１）； ％式％（） を導入するアシル化剤、例えば酸 Ｒｅ−Ｃ（−０）−０−ＣＩ−１ｔ−Ｃ（＝Ｚ）−０Ｈ
又はその反応性官能性誘導体、例えば酸ハライド、例え
ばクロリド若しくはプロミド、アジド又は無水物で処理
することによってＷ“が基 ５−Ｃ（＝Ｚ）　　ＣＨｔ　　ＯＣ（＝Ｏ）　　Ｒ６５
を表す一般式（■）の出発化合物に変えることができる
。式： ％式％） の酸の反応性官能性誘導体、例えば酸クロリドを使用す
る場合、アシル化は、不活性溶剤、例えば塩素化炭化水
素、又はエーテル中で室温で又は加熱若しくは冷却しな
がら、例えば約〜５０”Ｃ〜約＋６０℃、特に約−３０
℃〜約＋２０℃の温度範囲で実施する。

工程１ Ｘ、が反応性エステル化ヒドロキシ基、特にハロゲン、
例えば塩素又は臭素を表す一般式（■）の化合物は、一
般式（■）の化合物を式Ｒｚ’　　ＣＨＯのグリオキシ
ル酸又はその適当な誘導体、例えば水和物、ヘミ水和物
又はヘミアセタ−ル、例えば低級アルカノール、例えば
メタノール若しくはエタノールとのへミアセクールと反
応させ、生成する、Ｘｏがヒドロキシ基を表す一般式（
■）の化合物中のヒドロキシ基を反応性エステル化ヒド
ロキシ基に変えることによって製造される。一般式（■
）の化合物は、通常、２種の異性体の混合物の形〔基−
ＣＨ（Ｒ’ｚ）飴Ｘｏに関して〕で得られる。

一般式（■）の化合物におけるラクタム環の窒素原子へ
のグリオキシル酸エステル化合物の付加は、室温で、又
は必要に応じて加熱しながら行われる。グリオキシル酸
化合物の水和物を使用する場合には、形成する水を必要
に応じて、蒸留、例えば共沸蒸留によるか、又は適当な
脱水剤を用いて除去する。操作を適当な不活性溶剤又は
溶剤混合物の存在で実施するのが好ましい。

一般式（■）の化合物において、ヒドロキシ基Ｘｏを反
応性エステル化ヒドロキシ基Ｘ０に変える反応は、好ま
しくは塩基性試薬、特に有機塩基性試薬、例えば脂肪族
第三級アミンの存在で又はピリジン型のへテロ環式塩基
の存在で、適当なエステル化剤、例えばチオニルハライ
ド、例えば塩化チオニルで処理することによって実施す
る。操作を適当な溶剤、例えばジオキサン又はテトラヒ
ドロフラン又は溶剤混合物の存在で、必要に応じて冷却
しながら、例えば約−３０℃〜約３０℃で実施する。

工程↓ 一般式（■）の化合物を適当なホスフィン化合物、例え
ばトリー低級アルキルホスフィン、例えばトリーローブ
チルホスフィン、又はトリアリールホスフィン、例えば
トリフェニルホスフィン、又は適当なホスファイト化合
物、例えばトリー低級アルキルホスファイト、例えばト
リエチルホスファイト又はアルカリ金属ジー低級アルキ
ルホスファイト、例えばアルカリ金属ジエチルホスファ
イトで処理し、適用可能の場合には、Ｗｌがトリフェニ
ルメチルチオ基又は低級アルカノイルチオ基を表す一般
式（■゛）の生成した化合物をＷ。

が−Ｓ　　Ｃ（＝Ｚ）　　ＣＨｚ　　ＯＣ（−〇）　　
Ｒ。

を表す一般式（■“）　　（−ＩＩＩ）の化合物に変え
ることによって、一般式（Ｉ［［）の出発原料が得られ
る。

ホスフィン化合物又はホスファイト化合物との反応は、
適当な不活性溶剤、例えば炭化水素又はエーテル、又は
溶剤混合物中で実施するのが好ましい。反応性に応じて
、反応を、冷却しながら又は温度を高めて、例えば−１
０℃〜＋１００℃、好ましくは約２０℃〜８０℃で実施
する。反応は、通常、塩基性試薬、例えは有機塩基、例
えばアミン、又は“ポリスチレンヒューニソヒ（Ｈｕｎ
ｉｇ）塩基”、又は無機塩基、例えばアルカリ金属炭酸
塩の存在で実施し、一般式（ｌｌｌａ）：〔式中Ｘ°は
、基ｘｏ　　（一般式（■）参照）の定義に応じて、陰
イオン、例えば塩化物イオンと共にホスホノ基又はホス
ホニオ基を表す〕の最初に形成したホスホニウム化合物
を一般式（１）のイリド出発原料に変える。

Ｗｌが低級アルカノイルチオ基又はトリフェニルメチル
チオ基を表す一般式（■°）の化合物への基−３−Ｃ（
−Ｚ）−ＣＨＩ−０−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＯの導入は、工程
？に記載したのと同様の方法で行うことができる。

一般式（ＩＩ）の出発化合物は、例えば、一般式（■）
： のホスホラン（反応系統図Ｉに示したのと同様の方法で
合成することができる）を例えば方法ｂ）に記載したよ
うに閉環することによって製造することができる。

一般式（Ｉｆｆ）、（ＴＶ）、（■）及び（■）の化金
物の製造に関して反応系統図■に記載した方法並びに一
般式（ｎ）の化合物及び一般式（１）の最終生成物の製
造に関して示した方法を、光学的に不活性の化合物を用
いて実施してもよく、また、方法の任意の段階で、本発
明による光学活性化合物を生成したジアステレオマー混
合物又はラセミ化合物から公知の方法で単離することが
できる。

本発明は、更に、新規出発化合物及び工程により得られ
る新規中間体、例えば一般式（ＩＩ）〜（ＩＶ）及び（
■）及び（■）〔Ｗｌは基Ｓ　　Ｃ（＝Ｚ）　　ＣＨｚ
　　ＯＣ（＝Ｏ）　　Ｒｅを表す〕の中間体並びにそれ
らの製造方法に関する。

使用する出発化合物及び選択される反応条件は、特に好
ましいとして前記した一般式（Ｉ）の化合物を生じるも
のであるのが好ましい。

本発明の薬学的に許容しうる化合物は、例えば、治療有
効量の活性成分を無機又は有機の固体又は液体で、医薬
に許容しうる、経口投与又は非経口投与、例えば、筋肉
内、静脈内、皮下又は腹腔内投与に適当な賦形剤と一緒
に又は混合物として含む医薬製剤の製造に使用すること
ができる。

経口投与には、活性成分を希釈剤、例えば乳糖、ブドウ
糖、蔗糖、マンニット、ソルビット、セルロース及び／
又はグリシン、及び滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ス
テアリン酸若しくはその塩、例えばステアリン酸マグネ
シウム若しくはステアリン酸カルシウム、及び／又はポ
リエチレングリコールと一緒に含む錠剤又はゼラチンカ
プセルが使用される。錠剤は、更に結合剤、例えば珪酸
アルミニウムマグネシウム、澱粉類、例えばトウモロコ
シ澱粉、小麦澱粉、米澱粉若しくはくず澱粉、ゼラチン
、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、及び／又はポリビニルピロリド
ン、及び必要に応じて、崩壊剤、例えば澱粉、寒天、ア
ルギン酸若しくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム
、及び／又は発泡性混合物又は吸着剤、着色剤、香料又
は甘味料を含む。

非経口投与には、特に注入溶液、好ましくは等張水性溶
液又は懸濁液が適当であり、その際例えば、有効成分を
単独又は賦形剤、例えばマンニットともに含む凍結乾燥
製剤から使用前に製造することができる。このような製
剤は滅菌されていてもよく、及び／又は助剤、例えば、
保存剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、溶解助剤、
浸透圧調整塩及び／又は緩衝剤を含んでいてもよい。

本発明の医薬製剤は、必要に応じて、別の薬学的に有用
な物質を含んでいてよく、自体公知の方法で、例えば常
用の混合、溶解又は凍結乾燥方法によって製造され、有
効成分を約０．１％〜１００％、特に約１％〜約５０％
、或いは、凍結乾燥製剤の場合には１００％まで含む。

感染の性質及び感染した生体の症状に応じて、体重約１
０ｋｇの溢血動物（ヒト及び動物）の治療に使用する１
日当たりの投与Ｎ（経口又は非経口）は、約１００■〜
約１ｇである。

（実施例） 下記の実施例は、本発明を説明するためのものである。

温度は摂氏で示す。

紅 トルエン４６−中の２−　（（３Ｓ、４Ｒ）−３−（（
ＩＲ）−１−アリルオキシカルボニルオキシエチル）−
４−（２，２，２−）リクロロエトキシカルボニルオキ
シアセチルチオ）−２−オキソアゼチジン−１−イル）
−２−）リフェニルホスホラニリデン酢酸アリルエステ
ル０．４６　ｇの溶液をアルゴン雰囲気下に還流温度で
３時間攪拌する。次に、溶剤を蒸発させ、粗製生成物を
シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより（ｔｌ離剤
、トルエン／酢酸エチル９：１）精製する。

Ｒｆ（トルエン／酢酸エチル１：１）＝０．８、ＩＲ（
Ｃ１（、ＣＩ□）：１７９５、１７６５、１７４５、１
７１０ｃｍ−’　。

出発原料は、下記のようにして製造することができる： ２−　（（３Ｓ、４Ｒ）−３−（（ＩＲ）−１−アリル
オキシ力ルポニルオキシエチル　−４−（２゜エステル １−　（（３３，４Ｒ）−３−（（ＩＲ）−１−アリル
オキシカルボニルオキシエチル〕−４−メルカプト−２
−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−トリフェニルホ
スホラニリデン酢酸アリルエステルの銀塩８ｇを塩化メ
チレン１００−に溶解し、０℃でピリジン１．８５−及
び４−ジメチルアミノピリジン８０醜ｇを添加し、その
後、塩化メチレン５〇−中の２．２．２−）リクロロエ
トキシカルボニルオキシアセチルクロリド５．４ｇの溶
液を滴加する。０℃で４５分攪拌した後、固体物質をハ
イフロー（ｌｌｙｆｌｏ）上で日別し、口液を重炭酸ナ
トリウム水溶液及び次に、食塩水で洗浄する。

Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥した後、溶剤を蒸発させる。残渣を
シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤、トルエ
ン／酢酸エチル１５：８５〜１：１）により精製する。

ＴＬＣ（１−ルエン／酢酸エチル１：１）Ｒｆ　＝０．
５、ｒ　Ｒ（ＣＨｚＣｌｇ）　　：　１７６５．１７５
０゜１７０５．１６２０ｃｍ−’　。

■１ ステル 無水テトラヒドロフラン５−及び１Ｍ燐酸二水素カリウ
ム水溶液０．４６−中の（５Ｒ，６３）−２−（２，２
，２−）リクロロエトキシ力ルポニルオキシメチル）−
６−（（ＩＲ）−１−アリルオキシカルボニルオキシエ
チル〕−２−ペネム−３−カルボン酸アリルエステル０
．２３　ｇの溶液に亜鉛末０．４１ｇを添加し、全体を
室温で５時間攪拌する。懸濁液をハイフロー上で口過し
、口液を次に、減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチルに
取り、重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾
燥しくＮａｔＳＯ４）、濃縮する。標題の物質の精製は
、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤、トル
エン／酢酸エチル９５：５〜９０：１０）により実施す
る。ＴＬＣ（）ルエン／酢酸エチル１　：　１）　Ｒｆ
　＝０．３８、Ｉ　Ｒ（ＣＨｚＣｈ）　　：３６００．
１７９５．１７５０．１７０５．１５８０ｃｍ−’　。

無水塩化メチレン３　ｄ中の（５Ｒ，６Ｓ）−２−ヒド
ロキシメチル−６−（（ＩＲ）−１−アリルオキシカル
ボニルオキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸ア
リルエステル１７９Ｂの溶液に室温でＮ−アリルオキシ
カルボニルグリシン８０ｍｇ及び４−ジメチルアミノピ
リジン２ａ＋ｇを添加する。溶液を０℃に冷却した後、
ジシクロへキシルカルボジイミド１１３ａ＋ｇを添加し
、生じる懸濁液を０℃で５分、次に、室温で３時間攪拌
する。

固体物質を日別し、その後、洗浄し、口液を重炭酸ナト
リウム水溶液及び食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウム上
で乾燥した後、有機相を蒸発により充分に濃縮する。標
題の物質をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離
剤、トルエン／酢酸エチル９５：５）により精製する。

ＴＬＣＯルエン／酢酸エチル１　：　１）　Ｒｆ　＝０
．４、Ｉ　Ｒ（ＣＨｇＣｌア）：３４４０．１７９２．
１７４５．１７２５．１５８５ｃｉ＊−’　。

■↓ 無水テトラヒドロフラン２６Ｍ１中の（５Ｒ，６Ｓ）−
２−（Ｎ−アリルオキシカルボニルグリシルオキシメチ
ル）−６−（（ＩＲ）−１−アリルオキシカルボニルオ
キシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸アリルエス
テル０．６６　ｇの溶液にテトラキス−トリフェニルホ
スフィンパラジウム８１１１ｇ及びトリブチル錫水素化
物１．４　ｍを添加する。室温で２時間攪拌した後、混
合物に酢酸０．３３−を滴加し、全体を更に１５分攪拌
する０回転蒸発器で濃縮した後、残渣を水／酢酸エチル
中に取り、Ｎａ１ｌＣＯｚで中性にする。次に、水相を
酢酸エチルで更に２回洗浄し、高度真空下に濃縮する。

０ｐｔｉ　ＵＰＣ＋を上でのクロマトグラフィー（溶離
剤、水）により精製すると、標題の物質が生じる。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（Ｏｐｔｉ　ＵＰＣ＋□：水）Ｒｆ＝０．４
３、Ｉ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　：３４２Ｂ、２９６
９．１７７６．１７５５．１６１９ＣＮ−’、　Ｕ　Ｖ
　（水）：λｗａｘ　＝　３０８ｎｍ。

■工 例３と同様にして、３−（Ｎ−アリルオキシカルボニル
アミノ）−プロピオン酸を（５Ｒ，６３）−２−ヒドロ
キシメチル−６−（（ＩＲ）−１−アリルオキシカルボ
ニルオキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸アリ
ルエステルと反応させることによって標題の化合物に変
える。

Ｉ　Ｒ（ＣＬＣＩ　ｚ）　　：　３４５０．１７９５．
１７４５．１７２５．１２４０Ｃ１１゜ 出発原料は、下記のようにして製造することができる： ５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１００ｄ及び水５〇−中のβ
−アラニン１７．８　ｇの溶液にクロロギ酸アリルエス
テル２３．３　ｍを０℃で１０分以内に添加する。その
後、反応混合物を室温で１２時間攪拌し、酢酸エチルで
２回洗浄し、２ＮｌｌＣＩでｐ１１２に調節する。酢酸
エチルで２回抽出した後、合した抽出液を食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥Ｌ、蒸発にｌｌｌ縮する。

Ｔ　Ｒ（ＣＨｚＣｌｚ）　　：３４４５．２９５０．１
７２０．１２３０ｃｍ＋　−’　。

斑１ ＝（Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノ）−プロピオニ
ルオキシメチル）−６−［（ＩＲ）−１−アリルオキシ
カルボニルオキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン
酸アリルエステル０．４３ｇを標題の化合物に変える。

Ｉ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：３３００．２９６９．１７
７４．１７３６．１６１７．１５８５．１３５６ｃｍ＋
−’　。

ＵＶ（水）：λｗａｘ　＝　３０８ｎｍ。

■工 （２Ｓ）　　Ｎｃｔ、ＮＥ−ビス−（アリルオキシカル
ボニル）−リジン３８７ｍｇを、例３と同様にして、（
５Ｒ，６３）−２−ヒドロキシメチル−６−（（ＩＲ）
−１−アリルオキシカルボニルオキシエチル〕−２−ペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステルと反応させること
により標題の化合物に変える。Ｉ　Ｒ（ＣＨｚＣｈ）　
　：　３４４０．１７９５．１７５０．１７２５．１２
４０ｃｍ−’。

出発原料は、下記のようにして製造することができる： クロロギ酸アリルエステル２モル及びアミノ酸１モルを
使用する以外は、３−（Ｎ−アリルオキシカルボニルア
ミノ）−プロピオン酸（例５参照）と同様の方法で標題
の化合物を製造する。

Ｉ　　Ｒ（ＣＨｚＣｂ）　　：　　３４４５、２９６０
、１７２５、１５１５ｃｍ−’　。

肛 例４と同様にして、（５Ｒ，６３）−２−（（２Ｓ）−
Ｎ、ｘ、Ｎε−ビス−（アリルオキシカルボニル）−リ
ジルオキシメチル）−６−（（ＩＲ）＝１−アリルオキ
シカルボニルオキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボ
ン酸アリルエステル０．５５ｇを標題の化合物に変える
。

Ｉ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　：　３４３４．２９３４
．１７７３．１７３２．１６１７．１３６０ｃｍ−’、
　　ＵＶ　（水）：λＩＩａｘ　＝　３０７ｎｍ。

劃」− 例３と同様にして、（２Ｒ，５）−２，３−ビス−（ア
リルオキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸３３５ｍ
ｇを標題の化合物に変える。

ＩＲ（ＣＩＩＣＩり　：　３４３０．１７９５．１７２
０．１５８５ｃｍ−’　。

出発原料である（２Ｒ，５）−２，３−ビス−（アリル
オキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸は、クロロギ
酸アリルエステル２モル及びアミノ酸１モルを使用する
以外は、３−（Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノ）−
プロピオン酸（例５参照）と同様の方法で製造される。

Ｉ　Ｒ（ＣＨｚＣｂ）　：　３４４０．１７１０．１５
０５．１２２０ｃｍ−’　。

以ト栄臼 劃」」− 例４と同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（２Ｒ，５
）−２，３−ビス−（アリルオキシカルボニルアミノ）
−プロピオニルオキシメチル〕−６−（（ＩＲ）−１−
アリルオキシカルボニルオキシエチル〕−２−ペネム−
３−カルボン酸アリルエステル０．２ｇを標題の化合物
に変える。

Ｉ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｈ）：３４３０．２９７２．１７
７５．１７５０．１６２０ｃｍ−’、　　ＵＶ　　（水
）　：　λｙｇａｘ　　＝　３　０　７ｎｍ。

ステル 例３と同様にして、（２Ｓ）−１−アリルオキシカルボ
ニルプロリン１．５ｇを標題の化合物に変える。Ｉ　Ｒ
（Ｃ１ｌ□Ｃ１ｔ）　：　１７９２．１７１５．１５８
５ｃａ−’　。

出発原料である（２３）−１−アリルオキシカルボニル
プロリンは、３−（Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノ
）−プロピオン酸（例５参照）と同様の方法で製造され
る。

Ｔ　Ｒ（ＣＩＩｚＣ］□）：　２９６０．１７０５．１
４１０ｃ＋＊−’　。

例４と同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（２Ｓ）−
１−アリルオキシカルボニルプロリルオキシメチル）−
６−（（ＩＲ）−１−アリルオキシカルボニルオキシエ
チル〕−２−ベネム−３−カルボン酸アリルエステル０
．７ｇを標題の化合物に変える。ＵＶ（水）：λｌｌ１
ａｘ　−３０５ｎｍ。

−アリルオキシカルボニルアミノ）−ブチリルオ例３と
同様にして、４−（Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノ
）−酪酸０．９８　ｇを、（ＳＲ，６Ｓ）−２−ヒドロ
キシメチル−６−（（ＩＲ）−１−アリルオキシカルボ
ニルオキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸アリ
ルエステルと反応させることにより標題の化合物に変え
る。

Ｉ　Ｒ（ＣＨｚＣｌｇ）　　：３４５０．１７９５．１
７５０．１７２０．１５９０ａｍ−’。

例４と同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（ＩＲ）−
１−アリルオキシカルボニルオキシエチル〕−２−（４
−（Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノ）−ブチリルオ
キシメチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸アリルエス
テル３．１５　ｇを標題の化金物に変える。Ｉ　Ｒ（＋
）ＭＳＯ−ｄり　　：３３４９．１７８７．１７４２、
１６１９ｃｍ−’、　　ＵＶ　　（水）：λｗａｘ　　
＝　　３　０　６ｒｖ。

例３と同様にして、５−（Ｎ−アリルオキシカルボニル
アミノ）−ペンタン酸０．３１ｇを（５Ｒ。

６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−６−（（ＩＲ）−１−
アリルオキシカルボニルオキシエチル〕−２−ベネム−
３−カルボン酸アリルエステルと反応させることにより
標題の化合物に変える。

Ｉ　Ｒ（ＣＩ、ＣＩり　　：３４３０．１７９２．１７
５０．１７１８．１５９０ｃｍ−’　。

例４と同様にして、（ＳＲ，６Ｓ）−６−（（ＩＲ）−
１−アリルオキシカルボニルオキシエチル）　−２−（
５−（Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノ）−ペンタノ
イルオキシメチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸アリ
ルエステル０．５ｇを標題の化合物に変える。Ｉ　Ｒ（
ＤＭＳＯｄｉ）　　：３４３９．１７７４．１７３３．
１６１８ｃｍ−’、ＵＶ（水）　　：　λｗａｘ　　＝
　　３　０　７ｎ（■上１ 前記の実施例に記載したのと同様の方法で、下記の化合
物を製造することができる： （５Ｒ，６３）−６−ヒドロキシメチル−２−サルコシ
ルオキシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸、ＵＶ（
水）：λｗａｘ　＝　３０７ｎ＋ｗ。

（５Ｒ，６３）−６−ヒドロキシメチル−２−グリシル
オキシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸、ＵＶ（水
）：λ−ａＸ　＝　３０７ｎｍ。

（ＳＲ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−２−（（２３
）−アラニルオキシメチル）−２−ペネム−３−カルボ
ン酸、ＵＶ（水）：λｍａｘ＝３０８ｎｍ。

（５Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−２−（（２Ｓ
）−プロリルオキシメチル〕−２−ベネム−３−カルボ
ン酸、ＵＶ（水）：λｗ＋ａｘ＝３０８ｎｍ、　　Ｉ　
Ｒ（ＤＭＳＯｄｉ）　　：３３０５．１７７８．１６２
０ｃｍ−’　。

（５Ｒ，６Ｓ）　−２−（６−アミノヘキサノイルオキ
シメチル）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）
−２−ペネム−３−カルボン酸、Ｉ　Ｒ（ＤＭＳＯｄｂ
）：３４３５．１７８０．１７３５．１６１８ｃｍ−’
　。

ＵＶ（水）　　：　λ−ａｘ　　＝　　３　０　６ｎｍ
。

（５Ｒ，６３）−２−（８−アミノオクタノイルオキシ
メチル）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー
２−ペネム−３−カルボン酸、Ｉ　Ｒ（ＤＭＳＯｄａ）
：３４３７．１７７６．１７４０．１６２０ｃｍ−’　
。

ＵＶ（水）：λｙｓａｘ　＝　３０７ｒｖ。

（５Ｒ，６３）−２−（１１−アミノウンデカノイルオ
キシメチル’）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ルツー２−ペネム−３−カルボン酸、Ｉ　Ｒ（ＤＭＳＯ
−ｄｉ）：３４３５．１７８０．１７３８．１６１９ｃ
ｍ−’　。

ＵＶ（水）：λｗａｘ　＝　３０７ｎｓ。

（５Ｒ，６３）−２−（（３Ｒ，５）−３−アミノブチ
リルオキシメチル）　−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチルツー２−ベネム−３−カルボン酸、ＵＶ（水）
：λｗａｘ　＝　３０７ｎｍ。

Ｉ　Ｒ（ＤＭＳＯｄｉ）：３４４０．１７７５．１７３
５．１６１７ｃｍ−’　。

（５Ｒ，６３）−２−（３−アミノ−３−メチル−ブチ
リルオキシメチル）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチルツー２−ペネム−３−カルボン酸、ＵＶ（水）　
：λｗａｘ　　＝　３０７ｎｍ。

Ｉ　Ｒ（ＤＭＳＯｄｉ）：３４３８．１７７５．１７３
４．１６１８ｃｍ＋−’　。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（２Ｒ，５）−３−７ミノー２
−メチル−プロピオニルオキシメチル〕−６−（（ＩＲ
）−１−ヒドロキシエチルツー２−ペネム−３−カルボ
ン酸、ＵＶ（水）：λｗａｘ　−３０７ｎｍ、　　Ｉ　
Ｒ（ＤＭＳＯｄｈ）：３４４０．１７７７．１７３４．
１６１８ｃｍ−’　。

（５Ｒ，６３）−２−（（３Ｒ，５）−３−アミノ−３
−フェニル−プロピオニルオキシメチル〕−６−（（Ｉ
Ｒ）−１−ヒドロキシエチルツー２−ペネム−３−カル
ボン酸、 ＵＶ（水）　：λ―ａｘ　＝　３０８ｒｖ＋。

Ｉ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）：３４３９．１７７４．１７
３４．１６１７ｃ＋ｓ−’　。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（２３）−バリルオキシメチル
）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー２−ペ
ネム−３−カルボン酸、 ＵＶ（水）　　：　λ−ａｘ　　＝　　３　０　８ｎｍ
。

Ｉ　Ｒ（ＤＭＳＯｄｉ）：３２９９．１７７８．１７４
５．１６２０ＣＮ−’　。

（５Ｒ，６３）−２−Ｃ（２Ｒ）−バリルオキシメチル
）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー２−ペ
ネム−３−カルボン酸、 ＵＶ（水）　　：　λ−ａｘ　　＝　　３　０　８ｎｍ
。

Ｉ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）：３４２７．１７７８．１７
４５．１６２１ｃｍ−’　。

（５Ｒ，６３）−２−（（２３）−アラニルオキシメチ
ル）−６−（（ＩＲ）　−１−ヒドロキシエチルツー２
−ペネム−３−カルボン酸、ＵＶ（水）　：　λｗａｘ
　　＝　３　０　８ｎｗ。

ＩＲ（ＤＭＳＯｃＬ）：３４３５．１７７６．１７５０
．１６２０ｃｍ−一。

（５Ｒ，６３）−２−（（２Ｒ）−アラニルオキシメチ
ル）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツー２−
ペネム−３−カルボン酸、ＵＶ（水）：λ１ｌａｘ　＝
　３０８Ｒｍ。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　　：３１８４．１７７６．１７６０
．１６０２ｃｍ−’。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（４Ｒ，５）−４−アミノペン
タノイルオキシメチル）−６−Ｃ（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸、ＵＶ（水
）：λｗａｘ　＝　３０７ｒｖ＋。

Ｉ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｈ）：３４３５．１７７５．１７
３５．１６１８ｃ＋＋＋−’。

（５Ｒ，６３）−２−（４−アミノ−４−メチル−ペン
タノイルオキシメチル）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチルツー２−ベネム−３−カルボン酸、ＵＶ（水
）：λｗａｘ　＝　３０７ｎｓ＋。

Ｉ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）：３４８１．１７７６．１７
３８．１６１８ｃ＋ｗ−’　。

（５Ｒ，６３）−２−（（２Ｒ，５）−４−アミノ−２
−メチル−ブチリルオキシメチル〕−６−（（ＩＲ）−
１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸
、 ＵＶ（水）　　：　λ―ａＸ　　＝　　３　０　７Ｒｗ
。

Ｉ　Ｒ（ＤＭＳＯｄｉ）：３４３９．１７７５．１７３
０．１６１８ｃｍ−’　。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−アミノ−２，２−ジメチル
プロピオニルオキシメチル）　−６−（（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチルツー２−ベネム−３−カルボン酸、Ｕ
Ｖ（水）：λｅｓａｘ　＝　３０７Ｒｍ。

Ｉ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ＆）：３４３５．１７７５．１７
３３．１６１８ｃ＋ｗ−’　。

（５Ｒ，６３）−１−（２−アミノ−２−メチルプロピ
オニルオキシメチル）　−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチル）−２−ペネム−３−カルボン酸、ＵＶ（水
）：λｍａｘ　＝　３０７ｒｖ＋。

Ｉ　　Ｒ（ＤＭＳＯｄｈ）：３４３１、１７７７、１７
４５、１６１９ｃｍ−’　。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−ザルコシルオキシ−６−（（ＩＲ
）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボ
ン酸、 ＵＶ（水）：λ−ａＸ　＝　３０７ｎａ＋。

Ｉ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）：３３０７．１７７８．１７
５２．１６１８ｃｍ−’　。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカル
ボニル−グリシルオキシメチル）−６−（（ＩＲ）−１
−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸、
ＵＶ（水）：λｍａｘ＝３０７ｎｍ、　　ｒ　Ｒ（ＤＭ
ＳＯ−ｄａ）　　：３４２７．１７７２．１７４８．１
７０３．１６１８ｃｍ−’　。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（４Ｒ，Ｓ）−ピペリジン−４
−イルカルボニルオキシメチル〕−６−（（ＩＲ）−１
−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３−カルボン酸、
ＵＶ（水）：λｓ＋ａｘ＝３０６ｎｓ＋、　　Ｉ　Ｒ（
ＤＭＳＯｄｉ）　：３４３５．１７７４．１７３１．１
６１８ｃｍ−’。

（５Ｒ，６３）−２−（（３Ｒ，Ｓ）−ピペリジン−３
−イルカルボニルオキシメチル〕−６−（（ＩＲ）−１
−ヒドロキシエチルツー２−ベネム−３−カルボン酸、
ＵＶ（水）：λｍａｘ＝３０６ｎｍ、　　Ｉ　Ｒ（ＤＭ
ＳＯｄｈ）　　：３４３９．１７７５．１７３０．１６
１８Ｃ１′。

貫エエ 活性物質として（５Ｒ，６３）−２−（４−アミノブチ
リルオキシメチル）−６−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸０．５ｇをそれ
ぞれ含む乾式アンプル又はバイアルを下記のようにして
製造する。

組成　（アンプル又はバイアル１個当たり）：活性物質
　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇマンニット　
　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ活性物質及びマン
ニットの滅菌水溶液を無菌条件下に５−のアンプル又は
５−のバイアル中で凍結乾燥し、アンプル又はバイアル
を融封し、試験する。

前記活性成分の代わりに、前記実施例からの異なる活性
成分を同量使用することもできる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１はヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ
   基で置換された低級アルキル基を表し、Ｒ＿２はカルボ
   キシ基又は官能基で変形されたカルボキシ基を表し、Ｒ
   ＿０はアザシクロアルキル基又は式−Ｙ−Ｎ（Ｒ＿３、
   Ｒ＿４）（式中Ｒ＿３は水素又は低級アルキル基を表し
   、Ｒ＿４は水素、低級アルキル基又はアシル基を表し、
   Ｙは低級アルキレン基、フェニル基で置換された低級ア
   ルキレン基又は式−ＣＲ＿５Ｒ＿６−｛Ｒ＿５は炭素原
   子によって結合される有機基を表すか、又はＲ＿３と一
   緒に、場合によりオキソ基若しくはヒドロキシ基で置換
   された低級アルキレン基を表し、Ｒ＿６は水素又は低級
   アルキル基を表す｝の基を表す）の基を表す〕のアミノ
   アシルオキシメチル化合物、一般式（ I ）の化合物の
   純粋な光学異性体、これらの光学異性体の混合物及びそ
   の塩。 ２、Ｒ＿１がヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ基
   で置換された低級アルキル基を表し、Ｒ＿２がカルボキ
   シ基、生理学的条件下に分解されうるエステル化カルボ
   キシ基、又は保護されたカルボキシＲ＿２′を表し、Ｒ
   ＿０がアザシクロアルキル基又は式−Ｙ−Ｎ（Ｒ＿３、
   Ｒ＿４）の基を表し、Ｒ＿３が水素又は低級アルキル基
   を表し、Ｒ＿４が水素、低級アルキル基、低級アルカノ
   イル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、
   ハロゲン、カルボキシ基及び／又はシアノ基で置換され
   た低級アルカノイル基；ベンゾイル基、アミノ基、低級
   アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、低級ア
   ルカノイルアミノ基、カルボキシ基、ハロゲン、ニトロ
   基、シアノ基及び／又は低級アルキル基で置換されたベ
   ンゾイル基；フェニル−低級アルカノイル基、低級アル
   カノイル部分がアミノ基若しくはヒドロキシ基で置換さ
   れたフェニル−低級アルカノイル基、又はカルバモイル
   基、スルホ基又はアミノ保護基を表し、Ｙが炭素原子数
   １〜１２の直鎖低級アルキレン基、炭素原子数２〜１０
   の分枝鎖低級アルキレン基、フェニル基で置換された低
   級アルキレン基、又は式−ＣＲ＿５Ｒ＿６−の基を表し
   、Ｒ＿５が低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロ
   アルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニ
   ル基、フェニル基、フェニル−低級アルキル基、環炭素
   原子によって結合され、１〜４個の環窒素原子及び場合
   により酸素及び硫黄から成る群から選択された付加的環
   ヘテロ原子を有する、場合により部分的に飽和された単
   環式５員若しくは６員ヘテロアリール基、又はこのよう
   な５員若しくは６員基の場合により部分的に飽和された
   ベンゾ、ピリド若しくはピリミド誘導体、又は環炭素原
   子によって結合され、１〜４個の環窒素原子及び場合に
   より酸素及び硫黄から成る群から選択された付加的環ヘ
   テロ原子を有する、場合により部分的に飽和された単環
   式５員若しくは６員ヘテロアリール基で置換されている
   か又は環窒素原子によって結合され、１〜４個の環窒素
   原子を有する、場合により部分的に飽和された単環式５
   員若しくは６員ヘテロアリール基で置換された低級アル
   キル基を表し、基Ｒ＿５が非置換であるか、又はヒドロ
   キシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基
   、ハロゲン、メルカプト基、低級アルキルチオ基、又は
   非置換低級アルキル基、又はヒドロキシ基、低級アルコ
   キシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
   カルバモイル基、場合によりＮ−低級アルキル化された
   アミノ基、低級アルキレンアミノ基、低級アルカノイル
   アミノ基、場合によりアミノ基及び／又はカルボキシ基
   で置換された低級アルコキシカルボニルアミノ基、メル
   カプト基、低級アルキルチオ基若しくはスルホ基で置換
   された低級アルキル基；アミノ基、低級アルキルアミノ
   基、ジ−低級アルキルアミノ基、低級アルキレンアミノ
   基、グアニジノ基、ウレイド基、低級アルカノイルアミ
   ノ基、場合によりアミノ基及び／又はカルボキシ基で置
   換された低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキ
   シ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、
   Ｎ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化カルバ
   モイル基、シアノ基、スルホ基、スルファモイル基、非
   置換フェニル基、又は低級アルキル基、ニトロ基、アミ
   ノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基
   及び／又はハロゲンで置換されたフェニル基；ニトロ基
   、オキソ基及び／又はオキシド基で置換されているか、
   又は基Ｒ＿５がＲ＿３と一緒に、場合によりヒドロキシ
   基又はオキソ基で置換された低級アルキレン基を表し、
   Ｒ＿６が水素又は低級アルキル基を表す特許請求の範囲
   第１項記載の一般式（ I ）の化合物、基Ｒ＿１及び／
   又はＲ＿６にキラール中心を有する一般式（ I ）の化
   合物の純粋な光学異性体、これらの光学異性体の混合物
   及び塩形成基を有する一般式（ I ）のこのような化合
   物の塩。 ３、Ｒ＿１が、α−位がヒドロキシ基、トリ−低級アル
   キルシリルオキシ基、低級アルケニルオキシオキサリル
   オキシ基又は低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基
   で置換された低級アルキル基を表し、Ｒ＿２がカルボキ
   シ基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、低級ア
   ルケニルオキシカルボニル基、２−位がトリ−低級アル
   キルシリル基で置換されたエトキシカルボニル基、又は
   生理学的条件下に分解されうるエステル化カルボキシ基
   を表し、Ｒ＿０が遺伝的に暗号づけされたアミノ酸のア
   シル基又はβ−アラニン、ホモセリン、２−、３−若し
   くは４−アミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、
   ２，３−ジアミノ酪酸、５−アミノペンタン酸、６−ア
   ミノヘキサン酸、８−アミノオクタン酸、１１−アミノ
   ウンデカン酸、α−若しくはβ−アミノイソ酪酸、３−
   アミノ−３−メチル−酪酸、４−アミノ−４−メチル−
   ペンタン酸、４−アミノ−１−メチル−酪酸、アミノピ
   バリン酸、４−アミノペンタン酸、３−アミノ−３−フ
   ェニル−プロピオン酸、シトルリン、オルニチン、ピベ
   リジン−３−イルカルボン酸、ピペリジン−４−イルカ
   ルボン酸、３−ヒドロキシプロリン又はピロリジン−５
   −オン−２−カルボン酸のアシル基を表すか、又はこの
   ようなアシル基のＮ−低級アルキル誘導体を表す特許請
   求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物、基Ｒ＿
   １及び／又はＲ＿０にキラール中心を有する一般式（
   I ）の化合物の純粋なジアステレオマー、このようなジ
   アステレオマーの混合物及び塩形成基を有する一般式（
   I ）のこのような化合物の塩。 ４、Ｒ＿１がヒドロキシメチル基又は１−ヒドロキシエ
   チル基を表し、Ｒ＿２がカルボキシ基、又は生理学的条
   件下に分解されうるエステル化カルボキシ基を表し、Ｒ
   ＿０がグリシル基、アラニル基、リジル基、β−アラニ
   ル基、２，３−ジアミノプロピオニル基、３−アミノ−
   ３−メチル−ブチリル基、４−アミノブチリル基又はこ
   のようなアミノアシル基のＮ−メチル誘導体を表す特許
   請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物、Ｒ＿
   １が１−ヒドロキシエチル基を表し及び／又は基Ｒ＿０
   にキラール中心を有する一般式（ I ）の化合物の純粋
   なジアステレオマー、このようなジアステレオマーの混
   合物及び塩形成基を有する一般式（ I ）のこのような
   化合物の塩。 ５、Ｒ＿１が１−ヒドロキシエチル基を表し、Ｒ＿２が
   カルボキシ基又は生理学的条件下に分解されうるエステ
   ル化カルボキシ基を表し、Ｒ＿０がβ−アラニル基、３
   −アミノ−３−メチル−ブチリル基又は４−アミノブチ
   リル基を表す特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I
   ）の化合物及びその塩。 ６、（５Ｒ，６Ｓ）−２−グリシルオキシメチル−６−
   〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３
   −カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ７、（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔（１Ｓ）−リジルオキシメ
   チル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２
   −ペネム−３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ８、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−アミノプロピオニルオ
   キシメチル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
   〕−２−ペネム−３−カルボン酸である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ９、（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔（２Ｒ，Ｓ）−２，３−ジ
   アミノプロピオニルオキシメチル〕−６−〔（１Ｒ）−
   １−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ）−プロリルオキ
   シメチル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
   −２−ペネム−３−カルボン酸である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １１、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−アミノブチリルオキ
   シメチル）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
   −２−ペネム−３−カルボン酸である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １２、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−アミノ−３−メチル
   −ブチリルオキシメチル）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
   ロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１はヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ
   基で置換された低級アルキル基を表し、Ｒ＿２はカルボ
   キシ基又は官能基で変形されたカルボキシ基を表し、Ｒ
   ＿０はアザシクロアルキル基又は式−Ｙ−Ｎ（Ｒ＿３、
   Ｒ＿４）（式中Ｒ＿３は水素又は低級アルキル基を表し
   、Ｒ＿４は水素、低級アルキル基又はアシル基を表し、
   Ｙは低級アルキレン基、フェニル基で置換された低級ア
   ルキレン基又は式−ＣＲ＿５Ｒ＿６−｛Ｒ＿５は炭素原
   子によって結合される有機基を表すか、又はＲ＿３と一
   緒に、場合によりオキソ基若しくはヒドロキシ基で置換
   された低級アルキレン基を表し、Ｒ＿６は水素又は低級
   アルキル基を表す｝の基を表す）の基を表す〕のアミノ
   アシルオキシメチル化合物、一般式（ I ）の化合物の
   純粋な光学異性体、これらの光学異性体の混合物又はそ
   の塩を含む医薬製剤。 １４、特許請求の範囲第１項記載の化合物の治療有効量
   を哺乳動物（ヒトを除く）に投与することより成る哺乳
   動物の細菌感染の治療方法。 １５、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１はヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ
   基で置換された低級アルキル基を表し、Ｒ＿２はカルボ
   キシ基又は官能基で変形されたカルボキシ基を表し、Ｒ
   ＿０はアザシクロアルキル基又は式−Ｙ−Ｎ（Ｒ＿３、
   Ｒ＿４）（式中Ｒ＿３は水素又は低級アルキル基を表し
   、Ｒ＿４は水素、低級アルキル基又はアシル基を表し、
   Ｙは低級アルキレン基、フェニル基で置換された低級ア
   ルキレン基又は式−ＣＲ＿５Ｒ＿６−｛Ｒ＿５は炭素原
   子によって結合される有機基を表すか、又はＲ＿３と一
   緒に、場合によりオキソ基若しくはヒドロキシ基で置換
   された低級アルキレン基を表し、Ｒ＿６は水素又は低級
   アルキル基を表す｝の基を表す）の基を表す〕のアミノ
   アシルオキシメチル化合物、一般式（ I ）の化合物の
   純粋な光学異性体、これらの光学異性体の混合物及びそ
   の塩を製造するため、 ａ）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＿１は前記のものを表し、Ｒ＿２′は保護され
   たカルボキシ基を表し、ＱはＲ＿０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
   に変換されうる基を表す〕の化合物中の基ＱをＲ＿０−
   Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−に変換するか、又はｂ）一般式（III
   ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿０は前記のものを表し、Ｒ＿２′
   は保護されたカルボキシ基を表し、Ｚは酸素又は硫黄を
   表し、Ｘ＾■は陽イオンと一緒にトリ置換ホスホニオ基
   又はジエステル化ホスホノ基を表す〕のイリド化合物を
   閉環するか、又は ｃ）一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿０は前記のものを表し、Ｚは酸素
   又は硫黄を表し、Ｒ＿２′は保護されたカルボキシ基を
   表す〕の化合物を３価の燐の有機化合物で処理し、 必要に応じて、一般式（ I ）の生じた化合物中の保護
   された官能基を遊離官能基に変え、及び／又は必要に応
   じて、一般式（ I ）の生じた化合物中の遊離カルボキ
   シ基Ｒ＿２を生理学的条件下に分解されうるエステル化
   カルボキシ基に変え、及び／又は必要に応じて、一般式
   （ I ）の生じた化合物中の基Ｒ＿０を異なる基Ｒ＿０
   に変え、及び／又は必要に応じて、一般式（ I ）の生
   じた異性体化合物の混合物を個々の異性体に分離し、及
   び／又は必要に応じて、塩形成基を有する、生じた化合
   物を塩に変えるか、又は生じた塩を遊離化合物又は異な
   る塩に変えることを特徴とするアミノアシルオキシメチ
   ル化合物の製造方法。