CN101189222B - 三-、四-取代-3-氨基吡咯烷衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供对于革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌显现广谱强力抗菌活性、且具有高安全性的喹诺酮类合成抗菌药及感染症治疗药。下述式(I)表示的化合物、其盐或其水合物。式中，R1及R2表示氢原子等，R3表示碳数1～6的烷基等，R4及R5分别独立地表示氢原子、碳数1～6的烷基等，但R4及R5不同时为氢原子，另外，上述取代基R4及R5可一体化，与吡咯烷环一起形成螺环状结构，R6及R7分别独立地表示氢原子或碳数1～6的烷基，R8表示碳数1～6的卤代烷基等，X1表示氢原子或卤素原子，A表示氮原子或以式(II)
Description
技术领域
本申请的发明涉及作为医药品、动物药、水产用药及抗菌性的保存剂有用的喹诺酮类化合物。
背景技术
喹诺酮类合成抗菌药(包括吡啶并苯并嗪骨架的药物)自诺氟沙星发明以来被用于改善抗菌活性和体内动态，发展成为对于几乎全身的感染症都有效的化疗试剂，许多药物被用于临床(参照专利文献1或2)。
但是，近年来在临床上对喹诺酮类合成抗菌药低敏感性的菌正在增加。例如，象对于β-内酰胺类抗生素无感应性的金黄色葡萄球菌(MRSA)或肺炎球菌(PRSP)，以及对于氨基配糖体类抗菌药无感应性的肠球菌(VRE)等革兰氏阳性菌那样的对于喹诺酮类合成抗菌药以外的药剂产生了耐药性的菌，且对于喹诺酮类合成抗菌药低感应性的菌也在增加。因此，在临床上特别希望出现对于革兰氏阳性球菌的有效性更高的药物制剂。
另一方面，近年来发明的喹诺酮类合成抗菌化合物与以往的抗菌化合物相比，具备大幅提高的抗菌活性(参照专利文献3或4)。但是，确认该高抗菌活性的喹诺酮化合物中的多种化合物出现了以往的喹诺酮类合成抗菌药所没有的基于生理作用·药理作用的副作用。例如，显现血糖值异常或心毒性、延发型变态的出现或痉挛的出现等副作用，还出现了设定给药限制或甚至放弃作为医药品的开发和利用的情况。即，确认其在抗菌作用强的同时从副作用方面考虑作为医药品的适应性不够充分的情况。因此，为了控制即使具备高抗菌活性但出现副作用无法作为医药品使用的情况，要求与以往不同的概念的化合物的设计。即，要求用于获得与以往的化合物相比，抗菌活性即使不一定最强，但也是与之接近的高水平，同时具备不会出现副作用、确保高安全性等可作为医药品使用的卓越特性的化合物的设计。
作为喹诺酮类合成抗菌药的副作用，已经明确的例如有与非甾体抗炎药一起服用而出现的痉挛、中枢作用(颤动、头痛、失眠等轻度中枢神经障碍及致死性的痉挛等严重的副作用)、光毒性(光过敏症)、肝毒性、心毒性(作为诱发致死性心律失常的心电图异常被检测到的异常情况)、延迟型变态、血糖值异常等(参照非专利文献1～3)。
上述副作用中，最近报道了临床发病的特征性疾病是心毒性(诱发致死性心律失常的心脏异常，作为QT或QTc延长作用的心电图异常被检测)，部分已上市的喹诺酮类抗菌药被报道具有显著的QT或QTc延长作用，部分还被报道出现严重的病例(诱发致死性心律失常的心电图异常)(参照非专利文献1～3)。另外，还有作为延迟型变态的斑疹的出现或血糖异常等副作用的报道。
因此，为了将喹诺酮类抗菌药作为医药品或动物药使用，要求开发出以往作为副作用而公知的与非甾体抗炎药一起服用而出现的痉挛、中枢作用、光毒性(光过敏症)、肝毒性等及心毒性、延迟型变态、血糖值异常等副作用弱的安全性更高的喹诺酮类合成抗菌药，希望获得具有兼具强抗菌活性和高选择毒性的特性的喹诺酮化合物。
专利文献1：日本专利特开昭61-282382号公报
专利文献2：日本专利特开昭63-45261号公报
专利文献3：日本专利特开平2-231475号公报
专利文献4：日本专利特开平3-95176号公报
非专利文献1：小林宏行编，新喹诺酮药物的临床应用，医药杂志社(2001年)
非专利文献2：药物，第62卷，1号，13页(2002年)
非专利文献3：Toxicology Letters，第127卷，269页(2002年)
发明的揭示
因此，本发明的目的是提供对于革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌显现广谱强力抗菌活性、且具有高安全性的喹诺酮类合成抗菌药及感染症治疗药。
本发明者着眼于在喹诺酮化合物的7位或相当的位置具有3-氨基吡咯烷基的化合物进行了研究。结果发现，具有3-氨基吡咯烷基中3位的碳原子上具有以脂肪族取代基为代表的取代基、且在4位的碳原子上具有1个或2个同样以脂肪族取代基为代表的取代基的由下式：
表示的在3，4位有三-或四-取代的3-氨基吡咯烷基的喹诺酮化合物，对以包括耐喹诺酮性的耐多药性肺炎球菌等耐药性革兰氏阳性球菌为代表的革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌显示广谱且强力的抗菌性。此外，发现该喹诺酮化合物不仅具备高抗菌活性，且作为喹诺酮类抗菌剂的副作用最近在临床上被报道的心毒性也比已经发生了心毒性的喹诺酮类弱很多。另外，确认出现延迟型变态的显现、血糖值异常等副作用的可能性也较低。另外，确认其口服吸收性和脏器转移性良好，尿中排泄率方面也很好。因此，发现本发明的后述的式(I)表示的喹诺酮化合物是不仅具有良好的抗菌活性和良好的安全性，且兼具良好的体内动态的作为医药品的特性优良的喹诺酮类合成抗菌药，藉此完成了本发明。
即，本发明提供下述式(I)表示的化合物、其盐或其水合物，
式中，R1表示氢原子、碳数1～6的烷基或碳数3～6的环烷基，或者表示来自氨基酸、二肽或三肽的取代羰基，其中，为烷基时，可具有选自羟基、氨基、卤素原子、碳数1～6的烷硫基及碳数1～6的烷氧基的基团作为取代基；
R2表示氢原子、碳数1～6的烷基或碳数3～6的环烷基，其中，为烷基时，可具有选自羟基、氨基、卤素原子、碳数1～6的烷硫基及碳数1～6的烷氧基的基团作为取代基；
R3表示碳数1～6的烷基、碳数3～6的环烷基、碳数2～6的链烯基或碳数2～6的炔基，其中，为烷基时，可具有选自羟基、氨基、卤素原子、碳数1～6的烷硫基及碳数1～6的烷氧基的基团作为取代基；
R4及R5分别独立地表示氢原子、卤素原子、碳数1～6的烷基、碳数1～6的烷氧基、碳数2～6的链烯基、碳数2～6的炔基或可具有取代基的碳数3～6的环烷基，其中，烷基、烷氧基、链烯基及炔基可以是直链状或支链状的任一种，为烷基时，还可具有选自羟基、氨基、卤素原子、碳数1～6的烷硫基及碳数1～6的烷氧基的基团作为取代基，但R4及R5不同时为氢原子，另外，该取代基R4及R5可一体化，(a)可包含它们所结合的碳原子，形成3元环～6元环的环状结构，与吡咯烷环一起形成螺环状结构，所形成的螺环可含有作为成环原子的氧原子或硫原子，该环还可被可具有取代基的碳数1～6的烷基或卤素原子取代，或者(b)可形成通过双键与吡咯烷环结合的环外亚甲基，该环外亚甲基可具有1或2个选自羟基、氨基、卤素原子、碳数1～6的烷硫基及碳数1～6的烷氧基的基团；
R6及R7分别独立地表示氢原子或碳数1～6的烷基；
R8表示碳数1～6的卤素取代的烷基、碳数3～6的卤素取代的环烷基、卤素取代的苯基或卤素取代的杂芳基；
R9表示氢原子、苯基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲基氨基乙基、5-茚满基、酞酮基、5-烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳数1～6的烷基、碳数2～7的烷氧基甲基或碳数1～6的亚烷基和苯基构成的苯烷基；
X1表示氢原子或卤素原子；
A表示氮原子或式(II)
表示的部分结构，式中，X2表示氢原子、碳数1～6的烷基、碳数1～6的烷氧基、氰基、卤素原子、卤素取代的甲基或卤代甲氧基，该X2与上述R8可一体化，包含母核的一部分，形成环状结构，所形成的环可含有作为成环原子的氧原子、氮原子或硫原子，该环还可被可具有取代基的碳数1～6的烷基取代。
本发明还提供以前述式(I)表示的化合物、其盐或其水合物为有效成分的医药品。
本发明还提供以给予前述式(I)表示的化合物为特征的疾病的治疗方法。此外，本发明还提供前述式(I)表示的化合物在医药品的制造中的应用。
本发明提供不仅对于革兰氏阴性菌，即使是对喹诺酮类抗菌药低感应性的革兰氏阳性球菌也具有强抗菌活性，并具有良好的安全性及体内动态的作为医药品的优良特性的喹诺酮类合成抗菌药。
附图的简单说明
图1是表示比较化合物1和实施例9的化合物的对于CYP3A4的MBI作用的图。
图2是表示比较化合物1和实施例9的化合物的PRSP小鼠肺局部感染模型的治疗效果的图。
图3是表示参考例107获得的化合物的X射线结构分析的结果的图。
图4是表示大肠菌引发的大鼠单纯性膀胱炎模型中的实施例9的化合物及比较化合物1的治疗效果的图。
实施发明的最佳方式
首先，对式(I)的各取代基进行说明。
R1表示氢原子、碳数1～6的烷基或碳数3～6的环烷基，或者表示来自氨基酸、二肽或三肽的取代羰基。其中，R1为烷基时，可具有选自羟基、氨基、卤素原子、碳数1～6的烷硫基及碳数1～6的烷氧基的基团作为取代基。
此外，R2表示氢原子、碳数1～6的烷基或碳数3～6的环烷基，其中，为烷基时，可具有选自羟基、氨基、卤素原子、碳数1～6的烷硫基及碳数1～6的烷氧基的基团作为取代基。
R1或R2为烷基时，它们可以是直链状或支链状的任一种，优选甲基、乙基、丙基或异丙基，其中较好的是甲基或乙基，更好为甲基。
R1或R2为烷基且具有羟基或氨基作为取代基时，烷基可以是碳数1～6的直链状或支链状烷基的任一种，更好的是上述取代基在烷基的末端碳原子上取代的烷基。作为具有羟基的烷基，较好是碳数最大为3的烷基，更好的是羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基。此外，作为具有氨基的烷基，较好是碳数最大为3的烷基，更好的是氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基。
R1或R2为烷基且具有卤素原子作为取代基时，该烷基可以是碳数1～6的直链状或支链状烷基的任一种，卤素原子优选氟原子。氟原子数可以是单取代至全氟取代的任1种。作为卤素取代的烷基的优选例，可例示氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基。
R1或R2为烷基且具有烷硫基或烷氧基作为取代基时，该烷基可以是直链状或支链状烷基的任一种，烷硫基或烷氧基中的烷基部分也可以是直链状或支链状烷基的任一种。作为具有烷硫基的烷基，较好的是烷硫基甲基、烷硫基乙基、烷硫基丙基，烷硫基较好是碳数1～3的基团。更好的是甲硫基甲基、乙硫基甲基、甲硫基乙基。此外，作为具有烷氧基的烷基，优选烷氧基甲基、烷氧基乙基、烷氧基丙基，烷氧基较好是碳数1～3的基团。更好的是甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基。
R1或R2为环烷基时，优选环丙基、环丁基，更好为环丙基。作为环烷基的取代基，较好是选自碳数1～6的烷基、卤素原子、氨基及羟基的1或2个以上的基团。具体来讲，优选的取代基是甲基、乙基、氟原子、氯原子、氨基或羟基。
作为R1及R2的优选组合，较好是R1为氢原子、烷基、环烷基或来自氨基酸、二肽或三肽的取代羰基，R2为氢原子的组合。其中，更好的组合是R1为氢原子、烷基或环烷基，R2为氢原子的组合。该烷基较好为甲基或乙基，特好为甲基。环烷基较好为环丙基或环丁基，特好为环丙基。R1及R2的更理想的组合是R1及R2都为氢原子的组合，或者R1和R2的任一方为氢原子、另一方为甲基、乙基、氟乙基或环丙基的组合。
R1为来自氨基酸、二肽或三肽的取代羰基，R2为氢原子的喹诺酮衍生物作为前药特别有用。为了获得该前药而使用的氨基酸、二肽及三肽是在其羧基和R1及R2所结合的氨基间形成的肽键在生物体内被切断而生成游离的胺化合物的物质。作为用于获得该前药的取代羰基，可例举例如从甘氨酸、丙氨酸或天冬氨酸等氨基酸类，甘氨酸-甘氨酸、甘氨酸-丙氨酸、丙氨酸-丙氨酸等由甘氨酸、丙氨酸或天冬氨酸构成的二肽类，以及甘氨酸-甘氨酸-丙氨酸、甘氨酸-丙氨酸-丙氨酸等由甘氨酸、丙氨酸或天冬氨酸构成的三肽类导出的取代羰基。
R3表示碳数1～6的烷基、碳数1～6的环烷基、碳数2～6的链烯基或碳数2～6的炔基。其中，R3为烷基时，可具有选自羟基、氨基、卤素原子、碳数1～6的烷硫基或碳数1～6的烷氧基的基团作为取代基。
R3为烷基时，可以是直链状或支链状烷基的任一种，较好为甲基、乙基、丙基或异丙基。其中，更好的是甲基及乙基，最好的是甲基。
作为碳数3～6的环烷基，较好的是环丙基、环丁基，更好的是环丙基。
碳数2～6的链烯基较好是含有1个双键的基团，对双键的位置无特别限定，例如较好的是乙烯基、丙烯基类、丁烯基类。碳数2～6的炔基同样较好是含有1个三键的基团，三键的位置可以在任意位置，较好的是乙炔基、丙炔基类、丁炔基类。其中，更好的是乙烯基、乙炔基。
R3为烷基时，可具有选自羟基、氨基、卤素原子、碳数1～6的烷硫基及碳数1～6的烷氧基的基团作为取代基。
烷基的取代基为羟基或氨基时，更好的是取代基在烷基的末端碳原子上取代的基团。作为具有羟基的烷基，较好的是羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基。此外，作为具有氨基的烷基，较好的是氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基。作为具有羟基或氨基的烷基，较好的是甲基或乙基，更好的是甲基上具有这些取代基的羟基甲基或氨基甲基。
具有作为烷基的取代基的卤素原子的情况下，烷基可以是碳数1～6的直链状或支链状烷基的任一种，较好的是甲基或乙基上具有卤素原子的基团，特好的是甲基。作为卤素原子，优选氟原子。此外，氟原子数可以是单取代至全氟取代的任一种。可例示氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及2，2，2-三氟乙基。较好的是氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。
烷基的取代基为烷硫基或烷氧基时，烷基可以是直链状或支链状烷基的任一种，烷硫基或烷氧基的烷基部分也可以是直链状或支链状烷基的任一种。作为具有烷硫基的烷基，较好的是烷硫基甲基或烷硫基乙基，更好的是烷硫基的碳数也是1～2的基团。作为优选例可例举甲硫基甲基、乙硫基甲基、甲硫基乙基。此外，作为具有烷氧基的烷基，较好的是烷氧基甲基、烷氧基乙基，更好的是烷氧基的碳数也为1或2的基团。作为优选例可例举甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基。其中，更好的是甲硫基甲基或甲氧基甲基。
作为R3为环烷基时的取代基，可以是选自碳数1～6的烷基、卤素原子、氨基及羟基的1或2个以上的基团。具体来讲，较好的是甲基、乙基、氟原子或氯原子。
R3的优选例是碳数1或2的基团，较好的是甲基、乙基、乙烯基、被氟原子取代的甲基或乙基、具有氨基或羟基的甲基或乙基、具有硫甲基或甲氧基的甲基。R3特好为甲基或乙基。
R4及R5分别独立地表示氢原子、卤素原子、碳数1～6的烷基、碳数1～6的烷氧基、碳数2～6的链烯基、碳数2～6的炔基或可具有取代基的碳数3～6的环烷基，为烷基时，可具有选自羟基、氨基、卤素原子、碳数1～6的烷硫基或碳数1～6的烷氧基的基团作为取代基。但R4和R5不同时为氢原子。
此外，R4及R5可一体化，(a)可包含它们所结合的碳原子，形成3元环～6元环的环状结构，与吡咯烷环一起形成螺环状结构，所形成的螺环可含有作为成环原子的氧原子或硫原子，该环还可被可具有取代基的碳数1～6的烷基或卤素原子取代，或者(b)可形成通过双键与吡咯烷环结合的环外亚甲基，该环外亚甲基可具有1或2个选自羟基、氨基、卤素原子、碳数1～6的烷硫基及碳数1～6的烷氧基的基团。
R4或R5为烷基时，可以是直链状或支链状烷基的任一种，较好为甲基、乙基、丙基或异丙基。其中，更好的是甲基及乙基，最好的是甲基。
R4或R5为烷基且具有羟基或氨基作为取代基时，更好的是取代基在烷基的末端碳原子上取代的基团。作为具有羟基的烷基，可以是碳数最大为3的烷基，较好的是羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基。此外，作为具有氨基的烷基，可以是碳数最大为3的烷基，较好的是氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基等。
R4或R5为烷基且具有作为取代基的卤素原子的情况下，烷基可以是碳数1～6的直链状或支链状烷基的任一种，卤素原子优选氟原子。氟原子数可以是单取代至全氟取代的任一种。作为优选例可例示氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及2，2，2-三氟乙基。
R4或R5中的烷基的取代基为烷硫基或烷氧基时，烷基可以是直链状或支链状烷基的任一种，烷硫基或烷氧基的烷基部分也可以是直链状或支链状烷基的任一种。作为具有烷硫基的烷基，较好的是烷硫基甲基、烷硫基乙基、烷硫基丙基，更好的是烷硫基也是碳数1～3的基团。作为优选例可例举甲硫基甲基、乙硫基甲基、甲硫基乙基。此外，作为具有烷氧基的烷基，较好的是烷氧基甲基、烷氧基乙基、烷氧基丙基，更好的是烷氧基也是碳数1～3的基团。作为优选例可例举甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基。
R4或R5为环烷基时，较好的是环丙基、环丁基，更好的是环丙基。其取代基可与R3为环烷基时的取代基相同，可以是选自碳数1～6的烷基、卤素原子、氨基及羟基的1或2个以上的基团。具体来讲，较好为甲基、乙基、氟原子或氯原子。
R4或R5为卤素原子时，可例举氟原子、氯原子、碘原子，较好的是氟原子。
R4或R5为烷氧基时，可以是由前述烷基导出的烷氧基，较好的是碳数1～3的烷氧基，具体优选甲氧基、乙氧基。
R4或R5为链烯基或炔基时，与R3的定义相同。
R4及R5一体化形成螺环状结构时，R4及R5一体化形成碳数2～5的聚亚甲基链，该聚亚甲基链的两端与R4及R5所结合的碳原子结合形成环状结构。所形成的环的大小可以是3元环至6元环，其中，较好为3元环或4元环，更好为3元环。聚亚甲基链的亚甲基还可被氧原子或硫原子取代形成饱和杂环。R4及R5一体化形成的环可具有作为取代基的卤素原子或可具有取代基的碳数1～6的烷基。卤素原子可例举氟原子或氯原子。烷基可以是直链状或支链状烷基的任一种，较好的是甲基、乙基、丙基或异丙基，更好的是甲基或乙基。该烷基还可具有取代基，其取代基优选卤素原子。
R4及R5一体化形成通过双键与吡咯烷环结合的环外亚甲基时，R4及R5所结合的吡咯烷基的4位的碳原子作为一方的碳原子形成碳-碳双键。此时的吡咯烷基取代基部分的结构形成为以下结构式：
所表示的结构，式中，R41及R51都为氢原子或者一方为氢原子，另一方为选自羟基、氨基、卤素原子、碳数1～6的烷硫基或碳数1～6的烷氧基的基团。
该环外亚甲基的取代基为烷硫基或烷氧基时，它们的烷基部分还可具有取代基，该取代基可以是选自羟基、氨基、卤素原子、碳数1～6的烷硫基及碳数1～6的烷氧基的基团。其中，碳数1～6的烷硫基或碳数1～6的烷氧基较好为碳数1～3的烷硫基或烷氧基，更好为甲硫基、乙硫基、甲氧基或乙氧基。进一步更好为甲硫基或甲氧基。
环外亚甲基最好不具有氢原子以外的取代基，作为氢原子以外的取代基，较好为羟基、氨基、氟原子、氯原子、甲硫基及甲氧基。
作为R4及R5的组合，较好的是R4及R5的任一方为氢原子，另一方为氟原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环丙基、氟甲基、甲氧基、乙烯基或乙炔基的组合。此外，较好是R4及R5一体化，包含它们所结合的碳原子，形成环丙烷环或环丁烷环，形成螺环状结构的组合。还较好是R4及R5一体化形成碳数2～5的环外亚甲基的组合。
作为R4或R5，较好是氟烷基或氟原子，或者一体化形成螺环状结构或形成环外亚甲基。
R6及R7分别独立地表示氢原子或碳数1～6的烷基。烷基可以是直链状或支链状烷基的任一种，优选甲基、乙基、丙基或异丙基，其中优选甲基及乙基，更好为甲基。优选R6及R7都为氢原子。
R8表示碳数1～6的卤素取代烷基、碳数3～6的卤素取代环烷基、卤素取代苯基或卤素取代杂芳基。
R8为碳数1～6的卤素取代烷基时，烷基部分可以是直链状或支链状烷基的任一种，具体可例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，其中较好为乙基。取代烷基的卤素原子较好为氟原子及氯原子，更好为氟原子。作为该卤素取代的烷基，可例举氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基等，其中优选2-氟乙基。
碳数3～6的卤素取代环烷基中，环烷基可例举环丙基、环丁基、环戊基等，其中优选环丙基。作为取代环烷基的卤素原子，可例举氟原子或氯原子，优选氟原子。进行取代的氟原子数较好为1。即，优选单氟环丙基，顺-单氟环丙基。
作为卤素取代苯基的卤素原子，较好为氟原子或氯原子，更好为氟原子。卤素原子的取代数较好为1或2。作为卤素取代苯基，较好为2-氟苯基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基。
作为卤素取代杂芳基中的杂芳基可以是包含1或2个以上的选自氮原子、硫原子及氧原子的杂原子的5元环或6元环的芳香族杂环基。该杂芳基中的优选例是含1或2个氮原子的5元环或6元环的含氮芳香族杂环基。具体可例举吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基，其中优选吡啶基。作为卤素原子、较好为氟原子或氯原子，更好为氟原子。卤素原子的取代数较好为1或2。
R8较好为卤素取代的碳数3～6的环烷基。因此，优选2-卤代环丙基，更好的是1，2-顺式-2-卤代环丙基，特好为(1R，2S)-2-卤代环丙基。进一步更好为单氟环丙基，尤其好为顺-单氟环丙基。更具体为1，2-顺式-2-氟环丙基，特好为(1R，2S)-2-氟环丙基。
R9为氢原子、苯基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲基氨基乙基、5-茚满基、酞酮基、5-烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳数1～6的烷基、碳数2～7的烷氧基甲基或碳数1～6的亚烷基和苯基构成的苯烷基。
R9优选氢原子。
X1表示氢原子或卤素原子。卤素原子优选氟原子或氯原子，更好为氟原子。X1较好为氟原子或氢原子。
A表示氮原子或式(II)
表示的部分结构，式中，X2表示碳数1～6的烷基、碳数1～6的烷氧基、氢原子、氰基、卤素原子、卤素取代的甲基或卤代甲氧基，该X2与上述R8可一体化，包含母核的一部分，形成环状结构，所形成的环可含有作为成环原子的氧原子、氮原子或硫原子，该环还可被可具有取代基的碳数1～6的烷基取代。
A为式(II)所示的部分结构、X2为碳数1～6的烷基时，可以是直链状或支链状的任一种烷基，优选甲基、乙基、丙基或异丙基，其中更好的是甲基及乙基，最好的是甲基。作为碳数1～6的烷氧基，可以是由前述烷基导出的烷氧基。其中较好的是碳数1～3的烷基或碳数1～3的烷氧基，特好的是甲基或甲氧基。
卤素原子较好为氟原子或氯原子，更好为氟原子。卤素取代甲基中的卤素原子较好为氟原子或氯原子，更好为氟原子。作为卤素取代甲基，可例举氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。卤代甲氧基也同样如此，卤素原子较好为氟原子或氯原子，更好为氟原子，可例举氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。
A为式(II)所示的部分结构时，X2和X8可包含喹诺酮骨架的一部分(X2所结合的碳原子、R8所结合的氮原子、两者所结合的核间的碳原子共3个)，形成环状结构。这里形成的环较好为5～7元环，该环可以饱和也可以不饱和。该环状结构可含有作为成环原子的氧原子、氮原子或硫原子，还可被在X2所述的碳数1～6的烷基取代。作为环状结构，较好的是含有氧原子，且被甲基取代。作为该部分结构，较好是式：-O-CH2-CH(-CH3)-的结构(右端的碳原子与氮原子结合)。
A为式(II)所示的部分结构且取代基X2不形成环状结构时，X2优选甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基及氧原子，特好为甲基、甲氧基及三氟甲氧基。
A为式(II)所示的部分结构且取代基X2形成环状结构时，较好的是形成2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并
嗪-6-羧酸骨架。其中，特好的是3-(S)-甲基吡啶并苯并
嗪骨架。
本发明化合物的特征在于，喹啉骨架的7位(或其相当的位置)具有下式：
表示的结构的取代基。
即，其特征在于，吡咯烷基的3位具有氨基，该氨基取代的碳原子上有不是氢原子的取代基R3取代，且4位碳原子上为单或二取代。即，其特征在于，1-吡咯烷基的3位包含3-氨基，为二取代，且4位为单或二取代，该3，4位为三-或四-取代。
该吡咯烷基包含不对称碳原子，产生立体异构现象，对该立体异构现象进行阐述。首先，着眼于3位，存在以下2种。
这里，R4及R5都不为氢原子(包括它们一体化时)时，较好的是氨基为β-配位的下述结构。
R4及R5的任一方为氢原子时，存在以下4种：
但通常1的结构优于4的结构，也会因作为取代基的R5为何种结构的取代基而发生哪种结构好的变化。本申请的发明包含任何一种情况。
此外，作为具有上述7位取代基的喹诺酮羧酸基本骨架，例举以下的优选母核的例子。
此外，以下例举较好的7位取代基的例子。
因此，本发明化合物中的优选化合物类是前面所例示的喹诺酮羧酸基本骨架被前面所例示的7位取代基取代了的化合物类(例示的母核和取代基的组合)。上式中，吡咯烷环上的氨基取代的3位的绝对构型为3R或3S的任一种。此外，本发明化合物最好是立体化学专一性的化合物。
本发明化合物的优选例如下所述。
7-[3-氨基-3，4-二甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
7-[3-氨基-3，4-二甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
(3S)-10-[3-氨基-3，4-二甲基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-de][1，4]苯并
嗪-6-羧酸、其盐或其水合物，
7-[3-氨基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
7-[3-氨基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
(3S)-10-[3-氨基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-de][1，4]苯并
嗪-6-羧酸、其盐或其水合物，
7-[3-氨基-3-甲基-4-异丙基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
7-[3-氨基-3-甲基-4-异丙基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
(3S)-10-[3-氨基-3-甲基-4-异丙基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-de][1，4]苯并
嗪-6-羧酸、其盐或其水合物，
7-[3-氨基-4-环丙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
7-[3-氨基-4-环丙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
(3S)-10-[3-氨基-4-环丙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-de][1，4]苯并
嗪-6-羧酸、其盐或其水合物，
7-[3-氨基-3-甲基-4-乙烯基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
7-[3-氨基-3-甲基-4-乙烯基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
(3S)-10-[3-氨基-3-甲基-4-乙烯基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-de][1，4]苯并
嗪-6-羧酸、其盐或其水合物，
7-[3-氨基-4-亚甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
7-[3-氨基-4-亚甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
(3S)-10-[3-氨基-4-亚甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-de][1，4]苯并
嗪-6-羧酸、其盐或其水合物，
7-[3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
7-[3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
(3S)-10-[3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-de][1，4]苯并
嗪-6-羧酸、其盐或其水合物，
7-[(3R)-3-氨基-3-甲基-4-亚甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
7-(3-氨基-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
7-(3-氨基-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
7-[(3 S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
7-[(3R)-3-氨基-4-氟-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
7-[(3R)-3-氨基-4-氟-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
7-[(3S)-3-氨基-3-氟甲基-4-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
7-[(3S)-3-氨基-3-氟甲基-4-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
7-[7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
7-[7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
(3S)-10-[7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-de][1，4]苯并
嗪-6-羧酸、其盐或其水合物，
7-[8-氨基-8-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
7-[8-氨基-8-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
(3S)-10-[8-氨基-8-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-5-基]-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-de][1，4]苯并
嗪-6-羧酸、其盐或其水合物，
7-[(7S)-7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
7-[(7S)-7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-1-环丙基-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
7-[(7S)-7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物，
7-[(7S)-7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-1-环丙基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐或其水合物的化合物。
对作为本发明化合物的3-氨基-3-脂肪烃取代-4-脂肪烃取代吡咯烷-1-基，具体来讲，以3-氨基-3-甲基-4-烷基取代吡咯烷-1-基为代表的3-氨基-3-脂肪烃取代-4-脂肪烃取代吡咯烷衍生物的合成法进行说明。
作为本发明的代表取代基化合物的3-氨基-3-甲基-4-烷基取代吡咯烷衍生物(8)可通过采用以3-取代丁烯酸酯(1)和甲亚胺内盐(2)作为反应成分的1，3-偶极环加成反应合成重要的合成中间体，将酯部分水解后转换为胺的方法制得。本发明者选择了叔丁氧基羰基作为3位的胺部分的保护基，但3位的氨基的保护基即使是叔丁氧基羰基以外的基团，只要是不会有抑制各反应工序等的不良影响，之后容易脱保护的保护基都可以，还可以是与1位相同的保护基。此外，旋光体的合成例如可采用利用合适的中间体的光学离析来实施。作为其具体例，可采用下述方法。即，使用了利用合适的中间体的手性柱的HPLC离析法及非对映异构体盐优选晶析法，或者手性成分与合适的中间体结合而产生非对映异构体后、采用硅胶柱色谱法等合适的分离技术分离非对映异构体、除去手性成分导出旋光体的方法等。此外，还可以手性子为起始原料进行合成。
(式中，Boc表示叔丁氧基羰基，Cbz表示苯甲氧基羰基，R10表示碳数1～6的烷基，R11表示式(I)中记载的R4或R5中除去了氢原子的取代基。)
步骤1是采用以3-取代丁烯酸酯(1)和甲亚胺内
盐(2)作为反应成分的1，3-偶极环加成反应合成3-烷氧基羰基-3-甲基-4-取代吡咯烷衍生物(3)的步骤。使作为反应活性成分的甲亚胺内
盐生成的试剂和方法例如是在N-苯甲基-N-(甲氧基甲基)三甲基甲硅烷基甲胺中添加催化剂量的三氟乙酸或催化剂量的氟化银使甲亚胺内盐生成的方法[参照Journal of Organic Chemistry，第52卷，2号，235页(1987年)]。反应溶剂只要是不会抑制甲亚胺内
盐的生成及1，3-偶极子环化加成反应的溶剂即可，可采用任一溶剂，较好的是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷。反应可在-20℃至溶剂回流温度下实施，较好的是室温至溶剂回流温度。
步骤2是转换吡咯烷环1位的保护基的步骤。为了易于萃取、离析、精制3位的酯水解后生成的羧酸衍生物而实施该步骤。作为1位的保护基，一般较好的是在脱保护步骤中与继续转换后生成的3位的氨基的保护基可区别的保护基，但也可以相同。1位保护基较好是苯甲氧基羰基。该苯甲氧基羰基化反应通常可按照以下方法实施。即，在二氯甲烷等溶剂中，通过使用氯甲酸苯甲酯的von Braun反应直接转换的方法，或者采用钯碳等催化剂的接触氢化分解后，在合适的溶剂中在碱存在下使氯甲酸苯甲酯作用的方法。
步骤3是吡咯烷环3位的酯的水解步骤。所述酯为碳数1～6的烷基酯，较好的是甲酯、乙酯、叔丁酯。水解反应可采用通常的方法实施，在对1位的保护基无影响的条件下实施即可，实施利用碱或酸的水解。甲酯及乙酯的水解是在乙醇或水中采用氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化钡水溶液等碱性水溶液反应后，用对1位的保护基无影响的合适的酸使其呈酸性后进行离析精制。叔丁酯的水解在溶解酯的合适的溶剂中，在酸性条件下或酸催化剂存在下实施。较好的酸为盐酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等。
步骤4是将吡咯烷环3位的羧基转换为氨基的步骤。该步骤通常采用由羧酸转换为胺的重排反应来实施。例如，作为重排反应实施库尔提斯重排反应时，采用叠氮化钠、叠氮化三甲基硅烷、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)等试剂，在甲苯等合适的溶剂中将羧酸酰基叠氮化后，通过对反应液加热而形成为异氰酸酯，再通过使用了盐酸等的水解使其转换为胺。
步骤5是保护吡咯烷环3位的氨基的步骤，也可以不实施保护而进行其后的反应。作为3位氨基的保护基，可采用通常被使用的氨基的保护基，较好的是在脱保护步骤中与1位保护基有所区别的保护基。具体例有叔丁氧基羰基、乙酰基、三氟乙酰基，优选叔丁氧基羰基。
此外，步骤4和步骤5可通过采用合适的溶剂实施重排反应而以1个步骤来实施。例如，通过在叔丁醇中采用叠氮磷酸二苯酯(DPPA)实施库尔提斯重排反应，可形成3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷衍生物。
步骤6是吡咯烷环1位的脱保护的步骤，该脱保护的反应只要在其他的官能团或立体构型无变化的条件下实施即可，无任何限定。因此，本申请发明的化合物类，由于代表性的1位保护基为苯甲氧基羰基，所以在常用的脱保护条件下，例如在钯碳等催化剂的条件下或通过在质子性极性溶剂中使用甲酸铵的接触氢化分解反应来实施。此外，吡咯烷环4位具有作为取代基的乙烯基、亚甲基等碳-碳不饱和键时，必须在保持碳-碳不饱和键的同时实施脱保护。因此，本申请发明的化合物类，由于1位保护基为苯甲氧基羰基，所以作为在保持吡咯烷环4位的乙烯基、亚甲基等碳-碳不饱和键的同时脱保护的条件，可例举例如在强酸条件下(例如，氢溴酸-乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸-三氟乙酸)使用钠-液氨(伯奇还原条件)的方法，使用氢氧化钡的方法等。
以下，对以7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基为代表的吡咯烷衍生物的合成进行说明。
作为本发明的另一代表化合物的7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷衍生物(17)的合成可通过以下方法完成。即，采用乙酰乙酸乙酯衍生物的酮部分的斯特雷克尔氨基酸反应形成氨基腈衍生物后，将氰基还原转换为氨基甲基，使其与酯部分(羧酸单元)缩合，经由作为重要中间体的吡咯烷衍生物的方法。
本发明者选择了叔丁氧基羰基作为3位氨基部分的保护基，但3位的氨基的保护基即使为叔丁氧基羰基以外的基团，只要是没有抑制各反应步骤等不良影响、之后易于脱保护的保护基即可，也可以与1位的保护基相同。此外，旋光体的合成例如可采用利用合适的中间体的光学离析来实施。作为其具体例，可采用下述方法。即，使用了利用合适的中间体的手性柱的HPLC离析法及非对映异构体盐优选晶析法，或者手性成分与合适的中间体结合而产生非对映异构体后、采用硅胶柱色谱法等合适的分离技术分离非对映异构体、除去手性成分导出旋光体的方法等。此外，还可以手性子为起始原料进行合成。
(式中，Boc表示叔丁氧基羰基，R12表示碳数1～6的烷基。)
步骤7是在乙酰乙酸乙酯衍生物的亚甲基部分构筑环状结构的步骤。通常可采用二溴乙烷等1，2-二卤代乙烷作为烷基化试剂在碱存在下实施反应。作为碱，可使用碳酸钾、氢化钠、金属钠等，作为反应溶剂，可例举丙酮、N，N-二甲基甲酰胺。反应结束后，环化合物可通过减压蒸馏等分离精制。
步骤8是利用甲酮部分的斯特雷克尔氨基酸反应转换为氨基腈衍生物的步骤。该斯特雷克尔氨基酸反应是使氨和氰化钾等氰基化试剂作用，可根据情况在氯化铵共存下实施。反应条件可参考氨基酸合成中常用的斯特雷克尔法适当选择。
步骤9是还原氰基转换为甲胺的步骤。该腈的还原通常在乙醇等合适的溶剂中，利用催化剂存在下的催化还原实施。作为催化剂的具体例，可例举钯碳催化剂、拉尼镍、拉尼钴、氧化铂。对腈进行催化还原时，在副产仲胺的情况下，可使氨共存而实施上述催化还原。此外，只要是不还原基质的其它官能团，例如不还原作为本申请发明化合物的具体例的酯基的试剂，也可采用利用金属氢化物的还原。作为代表例，可使用硼氢化钠-二氯化钴等试剂，酯部分被还原时，可转换为叔丁酯等不接受还原的大体积的酯后实施。
步骤10是在分子内使酯部分(羧酸单元)和甲胺缩合获得吡咯烷衍生物的步骤。通常，酯部分为甲酯及乙酯时，在合适的溶剂中将反应液从室温开始加热来完成反应。此外，为甲酯及乙酯时，也可经由上述步骤9的反应直接获得吡咯烷衍生物。另一方面，为叔丁酯等大体积酯时，采用公知方法将酯水解后，利用DCC等缩合剂实施向吡咯烷衍生物的转换。
步骤11是保护吡咯烷环上的3位的氨基的步骤，也可不实施保护而进行其后的步骤。作为3位氨基的保护基，可使用在后述的步骤13的反应条件下稳定的常用的氨基保护基，优选在脱保护步骤中与1位保护基有所区别的保护基。具体例有叔丁氧基羰基、乙酰基、三氟乙酰基，优选叔丁氧基羰基。
步骤12是保护吡咯烷环1位的步骤，也可不实施保护而进行其后的步骤。作为1位保护基，可使用在后述的步骤13的反应条件下稳定的常用的氨基保护基，优选在脱保护步骤中与3位氨基的保护基有所区别的保护基。作为具体例，本申请发明者选择了苯甲基。苯甲基化反应在氢化钠、碳酸钾等碱存在下采用苯甲基卤化物进行。作为反应溶剂，可例举丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃及它们的混合溶剂。
步骤13是还原吡咯烷酮的羰基的步骤。采用作为还原试剂的氢化铝锂、氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠等金属氢化物，二硼烷、硼烷-四氢呋喃络合物等硼氢化物实施。作为溶剂，通常采用以四氢呋喃为代表的醚类溶剂，可在-78℃～100℃的温度下实施反应。
步骤14是吡咯烷环1位的脱保护步骤，脱保护反应只要在其它的官能团或立体构型无变化的条件下实施即可，无任何其它条件。因此，本申请发明的化合物类，由于1位保护基为苯甲基，所以在常用的脱保护条件下，例如在钯碳等催化剂的条件下或通过在质子性极性溶剂中使用甲酸铵的接触氢化分解反应来实施。此外，吡咯烷环4位具有作为取代基的乙烯基、亚甲基等碳-碳不饱和键时，必须在保持碳-碳不饱和键的同时实施脱保护。因此，本申请发明的化合物类，由于1位保护基为苯甲基，所以作为在保持吡咯烷环4位的乙烯基、亚甲基等碳-碳不饱和键的同时脱保护的条件，可例举例如使用钠-液氨(伯奇还原条件)的方法。
本领域的普通技术人员可以上述例示的反应为参考添加合适的修饰找到新的合成法，它们都不是限定性的解释。
采用以上获得的化合物(8)或化合物(17)制造本发明化合物(I)时，可通过使下式(18)：
表示的喹诺酮母核化合物和化合物(8)或化合物(17)反应而实施。式中，R8、X1及A如前述定义，R91表示氢原子、二卤代硼或二酰氧基硼，X表示离去基团。
喹诺酮母核化合物的R91为氢原子或可形成硼螯合物的硼取代基。作为硼取代基，可例举二卤代硼或二酰氧基硼。作为二卤代硼，优选二氟化硼(-BF2)。作为二酰氧基硼，优选二乙酰氧基硼[-B(OAc)2]，任一种都可采用公知方法获得。
以后述的实施例9的化合物为例对其制备方法进行说明。
将喹诺酮母核化合物溶于适当的溶剂，在碱存在下使7位取代基导入用化合物(8)或(17)与其反应，可藉此获得目的化合物。用于7位取代基导入的化合物的氨基可被保护，作为保护基，除了叔丁氧基羰基(Boc)以外，还可使用苯甲氧基羰基、对甲氧基苯甲氧基羰基、乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、三甲基乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、叔丁基、苯甲基、三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基等。作为碱，可使用碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物盐，三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等三烷基胺，吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳烯、N-甲基哌啶等含氮杂环化合物，优选三烷基胺类，更好的是三乙胺。所用溶剂只要不会抑制反应即可，优选N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜、乙腈、乙醇、二甲基乙酰胺、四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮，特好的是二甲亚砜或环丁砜。
此外，喹诺酮母核化合物为硼螯合物时，水解硼取代基部分，切断，再将氨基的保护基脱保护，藉此可获得目的化合物。硼取代基的水解可在常用条件下实施。例如，可在甲醇、乙醇等醇溶剂中使碱作用而实施。作为碱，优选三乙胺。反应最好在冰冷下实施。脱保护可在适合所用保护基的条件下实施，例如可通过用浓盐酸处理上述水解物而实施。反应结束后，例如用氢氧化钠水溶液使反应液呈碱性。
因此，下式(19)及(20)所示的化合物可作为本发明化合物(I)的制备中间体使用。
(式中，R11表示以上定义的R1(表示氢原子、碳数1～6的烷基或碳数3～6的环烷基，或者表示来自氨基酸、二肽或三肽的取代羰基，其中，为烷基时，可具有选自羟基、氨基、卤素原子、碳数1～6的烷硫基及碳数1～6的烷氧基的基团作为取代基)的定义上再加入了氨基的保护基的基团，R21表示以上定义的R2(表示氢原子、碳数1～6的烷基或碳数3～6的环烷基，其中，为烷基时，可具有选自羟基、氨基、卤素原子、碳数1～6的烷硫基及碳数1～6的烷氧基的基团作为取代基)的定义上再加入了氨基的保护基的基团，R3、R4、R5、R6及R7如前定义)。
对R11及R21所示的氨基的保护基进行说明。它们只要是本领域常用的保护基即可，无特别限定，例如可例举叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等烷氧基羰基类，苯甲氧基羰基、对甲氧基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基等芳烷氧基羰基类，乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、三甲基乙酰基、甲酰基、苯甲酰基等酰基类，叔丁基、苯甲基、对硝基苯甲基、对甲氧基苯甲基、三苯基甲基等烷基类或芳烷基类，甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等醚类，三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等(烷基及/或芳烷基)取代的甲硅烷基。
(式中，R13表示氨基的保护基，R11、R21、R3、R4、R5、R6及R7如前所述。)
R13所示的保护基只要是本领域常用的保护基即可，无特别限定，例如可例举叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等烷氧基羰基类，苯甲氧基羰基、对甲氧基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基等芳烷氧基羰基类，乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、三甲基乙酰基、甲酰基、苯甲酰基等酰基类，叔丁基、苯甲基、对硝基苯甲基、对甲氧基苯甲基、三苯基甲基等烷基类或芳烷基类，甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等醚类，三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等(烷基及/或芳烷基)取代的甲硅烷基。
R11、R21及R13的2个以上成为保护基时，选择什么样的保护基可根据本领域的常识以在制造化合物(19)或(20)时能够选择性地除去为前提进行选择。
从后述的试验例可明确，以上获得的实施例9的化合物显现强力的抗菌活性，且具有良好的稳定性及体内动态，因此对该化合物实施X射线结晶结构解析后明确，5-氮杂螺[2.4]庚-5-基的7位(氨基取代的部位)的不对称碳原子部分的绝对构型为(7S)。由此可确认，具有螺二环性取代基的喹诺酮化合物中，更好的是螺二环性取代基的7位的构型为(S)的化合物。
本发明化合物具有强抗菌作用，可作为人、动物及鱼类用医药品或者农药、食品的保存剂使用。本发明化合物作为人体用医药品使用时，给药量成人一天为50mg～1g，更好为100～500mg。作为动物用药时的给药量因给药目的、待处置的动物的大小、感染的病原菌的种类、程度而异，一天量一般每1kg动物体重为1～200mg，更好为5～100mg。该一天量可一天一次给药，也可分2～4次给药。一天量也可根据需要超过上述量。
本发明化合物对导致各种感染症的较广范围的微生物类显现活性，可治疗、预防或减轻由这些病原体引起的疾病。本发明的化合物作为有效的细菌类或细菌类微生物类，可例举葡萄球菌属、化脓性链球菌属、溶血性链球菌、肠球菌、肺炎球菌、消化链球菌属、淋球菌、大肠菌、柠檬酸杆菌属、志贺菌属、肺炎杆菌、阴沟肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、不动杆菌属、弯曲杆菌属、砂眼衣原体等。
作为由这些病原体引起的疾病，可例举毛囊炎、疖疮、痈、丹毒、蜂窝组织炎、淋巴管炎、疱疹、皮下脓肿、汗腺炎、聚合性痔疮、感染性粥肿、肛周脓肿、乳腺炎、外伤·烧伤·手术创伤等的表面二次感染、咽喉炎、急性支气管炎、扁桃炎、慢性支气管炎、支气管扩张症、弥漫性泛细支气管炎、慢性呼吸疾病的二次感染、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、附睾炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、细菌性痢疾、肠炎、子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎、眼睑炎、麦粒肿、泪囊炎、睑板腺炎、角膜溃疡、中耳炎、副鼻腔炎、牙周组织炎、牙冠周炎、颌炎、腹膜炎、心内膜炎、败血症、脑膜炎、皮肤感染症等。
此外，作为本发明化合物有效的抗酸菌类，可例举结核分枝杆菌类(结核分枝杆菌、牛型结核杆菌、非洲结核杆菌)、非典型抗酸菌类(堪萨斯分枝杆菌、海鱼分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、禽分枝杆菌、胞内分枝杆菌、蟾分枝杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌)等。这些病原体引起的抗酸菌感染症根据引发感染症的菌被大致分为结核症、非典型抗酸菌症、麻疯这3类。结核分枝杆菌感染症除了肺部以外，可在胸腔、气管·支气管、淋巴结、全身分散性、骨关节、脑膜·脑、消化器官(肠·肝脏)、皮肤、乳腺、眼、中耳·咽喉、尿路、男性生殖器、女性生殖器等见到。非典型抗酸菌症(非结核分枝杆菌症)的主要罹患脏器为肺，其它可例举局部的淋巴结炎、皮肤软组织、骨关节、全身分散型等。
此外，对于引发动物感染症的各种微生物，例如大肠杆菌属、沙门氏菌属、巴斯德氏菌属、嗜血杆菌属、鲍特氏菌属、葡萄球菌属、支原体属的微生物等有效。作为具体的疾病，对于禽类可例举大肠杆菌症、鸡白痢病、禽副伤寒病、禽霍乱、感染性鼻炎、葡萄球菌症、支原体感染症等，对于猪可例举大肠杆菌症、沙门氏菌病、巴斯德氏菌病、嗜血杆菌感染症、萎缩性鼻炎、仔猪渗出性皮炎、支原体感染症等，对于牛可例举大肠杆菌症、沙门氏菌病、出血性败血症、支原体感染症、牛胸膜肺炎、乳房炎等，对于狗可例举大肠杆菌性败血症、沙门氏菌病、出血性败血症、子宫蓄脓症、膀胱炎等，对于猫可例举渗出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、嗜血杆菌感染症、仔猫的腹泻、支原体感染症等。
根据给药方法选择合适的制剂按照常用的各种制剂的调制法可调制含有本发明化合物的抗菌剂。作为以本发明化合物为主剂的抗菌剂的剂型，例如可例举片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、油性或水性的悬浊剂等。作为注射剂，还可在制剂中使用稳定剂、防腐剂、助溶剂等，将含有这些助剂的溶液装入容器后通过冷冻干燥等形成固体制剂，这种制剂可在使用时再进行调制。此外，可以将一次给药量装入容器中，也可将多次给药量装入一个容器中。作为外用制剂，可例举例如溶液剂、悬浊液、乳浊液、软膏、凝胶、霜剂、洗剂、喷雾剂等。
固体制剂可含有活性化合物及制剂学可接受的添加剂，该添加剂可例举例如填充剂类、粘合剂类、崩解剂类、促溶剂类、湿润剂类、润滑剂类等。液体制剂可例举溶液、悬浊液、乳液剂等，可含有悬浊化剂、乳化剂等作为添加剂。
以下所示为制剂处方例。
制剂例1.[胶囊剂]：
实施例9的化合物 100.0mg
玉米淀粉 23.0mg
羧甲基纤维素钙 22.5mg
羟甲基纤维素 3.0mg
硬脂酸镁 1.5mg
总计 150.0mg
制剂例2.[溶液制剂]：
实施例9的化合物 1～10g
乙酸或氢氧化钠 0.5～2g
对羟基苯甲酸乙酯 0.1g
精制水 87.9～98.4g
总计 100.0g
制剂例3.[饲料混合用散剂]：
实施例9的化合物 1～10g
玉米淀粉 89.5～98.5g
轻质硅酸酐 0.5g
总计 100.0g
实施例
以下所示为实施例，具体说明本发明，但本发明并不限于此，任何含义都不是限定性的解释。
[参考例1]
(3R*，4R*)-1-苯甲基-3，4-二甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯
室温下，在异戊烯-2-酸乙酯(6.41g，50.0mmol)及N-苯甲基-N-(甲氧基甲基)-N-三甲基甲硅烷基甲胺(15.35g，60.0mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入催化剂量的三氟乙酸，于40℃的油浴中加热搅拌10小时。在反应液中加入乙酸乙酯(500mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)及饱和食盐水(200mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压蒸除溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝49∶1→19∶1→9∶1)精制，获得呈淡黄色油的标题化合物的粗生成物13.73g。不进一步对所得粗生成物进行精制直接用于其后的反应。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.17(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.16(1H，t，J＝8.8Hz)，2.25(1H，d，J＝9.6Hz)，2.61-2.67(1H，m)，2.91(1H，t，J＝8.2Hz)，3.28(1H，d，J＝10.0Hz)，3.53(1H，d，J＝13.5Hz)，3.64(1H，d，J＝13.2Hz)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，7.19-7.38(5H，m).
MS(ESI)m/z：262(M+H)+.
[参考例2]
(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3，4-二甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯
室温下，在(3R*，4R*)-1-苯甲基-3，4-二甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯(2.75g，10.0mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入氯甲酸苯甲酯(2.14mL，15.0mmol)，室温下搅拌6小时。追加氯甲酸苯甲酯(2.14mL，15.0mmol)，室温下再搅拌14小时后，减压蒸除溶剂，残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯＝9∶1→4∶1→2∶1)精制，获得呈无色透明油的标题化合物1.64g(5.37mmol，2步，54％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.99(1.5H，d，J＝7.1Hz)，1.02(1.5H，d，J＝7.1Hz)，1.18(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.57-2.66(1H，m)，3.01-3.10(1H，m)，3.39(0.5H，d，J＝10.7Hz)，3.45(0.5H，d，J＝11.0Hz)，3.66(1H，td，J＝11.0，8.0Hz)，3.77(1H，dd，J＝10.9，4.8Hz)，4.11-4.19(2H，m)，5.09-5.17(2H，m)，7.26-7.38(5H，m).
MS(ESI)m/z：306(M+H)+.
[参考例3]
(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷
室温下，在(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3，4-二甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯(1.63g，5.34mmol)的乙醇(16mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(16.0mL，16.0mmol)，室温下搅拌3.5小时。减压浓缩溶剂后加入1N盐酸使其呈酸性，用乙酸乙酯(150mL)萃取。用无水硫酸钠干燥所得有机层，滤去干燥剂后，减压蒸除溶剂，获得羧酸体粗生成物。不进一步对所得羧酸体粗生成物进行精制直接将其用于其后的反应。
冰冷下，在以上获得的羧酸体粗生成物及三乙胺(1.488mL，10.68mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(1.495mL，6.94mmol)，室温下加热搅拌30分钟，再于80℃的油浴中加热搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯(150mL)进行稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)、水(80mL)及饱和食盐水(80mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥所得有机层，滤去干燥剂后，减压蒸除溶剂，获得异氰酸酯体粗生成物。将所得异氰酸酯体粗生成物溶于1，4-二
烷(15mL)，加入6N盐酸(15mL)后，于50℃的油浴中加热回流1小时。减压浓缩反应液，用乙醇使其共沸(5次)后，将残留物溶于二氯甲烷(30mL)，室温下加入三乙胺(3.72mL，26.69mmol)，再加入二碳酸二叔丁酯(2.33g，10.68mmol)。室温下对反应液搅拌3小时后，减压蒸除溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)对残留物进行精制，获得呈无色透明胶状固体的标题化合物1.10g(3.16mmol，4步，59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.94-0.98(3H，m)，1.24-1.26(3H，m)，1.42-1.44(9H，m)，2.44-2.62(1H，m)，2.99-3.05(1H，m)，3.63-3.70(3H，m)，4.54-4.56(1H，m)，5.08-5.17(2H，m)，7.28-7.37(5H，m).
MS(ESI)m/z：371(M+Na)+.
[参考例4]
(+)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷及(-)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷
用旋光柱(CHIRALPAK AD，20mmφ×250mm，己烷-异丙醇＝95∶5，流速＝25mL/分钟，每次离析30mg)光学离析参考例3获得的作为外消旋体的(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷(1.10g，3.16mmol)，获得(+)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷(528mg，1.52mmol，保持时间＝12.8分钟，[α]D 25.1＝+8.1°(c＝0.161，氯仿))及(-)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷(532mg，1.53mmol，保持时间＝15.8分钟，[α]D 25.1＝-6.3°(c＝0.175，氯仿))。
[实施例1]
7-[(3R*，4S*)-3-氨基-3，4-二甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
在(+)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷(490mg，1.406mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入10％钯碳催化剂(M，含水约50％，147mg)，在氢气氛下于室温搅拌2小时。滤去催化剂后减压蒸除溶剂，获得呈无色透明胶状固体的(3R*，4S*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷粗生成物(314mg，定量)。
将以上获得的(3R*，4S*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷粗生成物(314mg)、6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(461mg，1.277mmol)及三乙胺(0.534mL，3.83mmol)溶于二甲亚砜(4mL)，在3 5℃的油浴中加热搅拌18小时。在反应液中加入乙醇∶水＝4∶1混合溶液(20mL)及三乙胺(2mL)，在100℃的油浴中加热回流2小时。减压浓缩反应液，将残留物溶于乙酸乙酯(150mL)，用10％柠檬酸水溶液(80mL)及水(80mL×2)及饱和食盐水(80mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。冰冷下将所得残留物溶于浓盐酸(20mL)后，于室温搅拌10分钟，用氯仿(30mL×3)洗涤反应液。冰冷下在水层中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使pH达到12.0，然后用盐酸将pH调整为7.4，再用氯仿∶甲醇＝9∶1混合溶液(150mL×2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。用乙醇对所得残留物进行重结晶精制，减压干燥，获得呈淡黄色粉末的标题化合物328mg(0.805mmol，63％)。
mp：200-203℃.
[α]D 25.1＝+213.7°(c＝0.204，0.1N-NaOH).
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm：1.00(3H，d，J＝6.6Hz)，1.12(3H，s)，1.55-1.70(2H，m)，2.07(1H，m)，3.39(1H，d，J＝10.0Hz)，3.48-3.69(6H，m)，4.04(1H，m)，4.93(1H，dd，J＝39.1，1.5Hz)，7.64(1H，d，J＝14.6Hz)，8.47(1H，s).
元素分析：C20H23F2N3O4·1.5H2O；
计算值：C，55.29；H，6.03；F，8.75；N，9.67.
实测值：C，55.55；H，6.03；F，8.45；N，9.56.
MS(FAB)m/z：408(M+H)+.
IR(ATR)：2974，2935，2879，1722，1614，1572，1537，1502，1456，1390，1356，1323，1271，1207cm-1.
[实施例2]
7-[(3R*，4S*)-3-氨基-3，4-二甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
按照与实施例1同样的方法，由(-)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷(480mg，1.378mmol)获得(3R*，4S*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷粗生成物(311mg，定量)，再使其与6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(452mg，1.252mmol)反应，获得呈淡黄色粉末的标题化合物348mg(0.854mmol，68％)。
mp：195-196℃.
[α]D 25.1＝-118.3°(c＝0.224，0.1N-NaOH).
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm：1.00(3H，d，J＝6.6Hz)，1.14(3H，s)，1.31-1.44(1H，m)，1.49-1.59(1H，m)，2.09(1H，m)，3.39-3.57(6H，m)，3.71(1H，m)，3.97-4.02(1H，m)，5.00(1H，dm，J＝63.7Hz)，7.63(1H，d，J＝14.6Hz)，8.39(1H，d，J＝2.4Hz).
元素分析：C20H23F2N3O4·0.75H2O；
计算值：C，57.07；H，5.87；F，9.03；N，9.98.
实测值：C，57.30；H，5.90；F，9.13；N，9.92.
MS(FAB)m/z：408(M+H)+.
IR(ATR)：2962，2873，1724，1616，1510，1435，1362，1321，1271cm-1.
[参考例5]
(3R*，4S*)-1-苯甲基-3，4-二甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯
采用当归酸甲酯(12.01mL，100.0mmol)及N-苯甲基-N-(正丁氧基甲基)-N-三甲基甲硅烷基甲胺(36.0g，128.9mmol)，按照与参考例1同样的方法，获得呈黄色油的标题化合物粗生成物12.28g。不进一步对所得粗生成物进行精制而直接用于其后的反应。
MS(ESI)m/z：248(M+H)+.
[参考例6]
(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羧基-3，4-二甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯
采用以上合成的(3R*，4S*)-1-苯甲基-3，4-二甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯粗生成物(12.28g)和氯甲酸苯甲酯(21.3mL，149.3mmol)，按照与参考例2同样的方法，获得呈无色透明油的标题化合物4.23g(14.52mmol，2步，15％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.94(1.5H，d，J＝6.8Hz)，0.96(1.5H，d，J＝6.7Hz)，1.30(1.5H，s)，1.31(1.5H，s)，2.14(1H，m)，3.16-3.28(2H，m)，3.64-3.71(4H，m)，3.92(1H，dd，J＝14.6，11.5Hz)，5.16(2H，m)，7.26-7.37(5H，m).
MS(ESI)m/z：292(M+H)+.
[参考例7]
(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷
室温下，在(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3，4-二甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯(4.23g，14.52mmol)的甲醇(88mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(44.0mL，44.0mmol)，室温下搅拌5小时，再于50℃的油浴中搅拌19小时。然后，再加入氢氧化钠(1.742g，43.6mmol)，同样在50℃的油浴中搅拌8小时。减压浓缩溶剂后，冰冷下在残留液中加入浓盐酸使其呈酸性，用乙酸乙酯(300mL)萃取。用无水硫酸钠干燥所得有机层，滤去干燥剂后减压蒸除溶剂，获得羧酸体粗生成物。不进一步对所得羧酸体粗生成物进行精制而直接用于其后的反应。
冰冷下，在以上获得的羧酸体粗生成物及三乙胺(6.06mL，43.5mmol)的甲苯(70mL)溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(4.06mL，18.84mmol)，室温下加热搅拌2小时，再于90℃的油浴中加热搅拌1小时。在反应液中加入叔丁醇(70mL)，再于120℃的油浴中加热回流93小时，将反应液冷却至室温。减压蒸除溶剂后，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯＝90∶10→85∶15→80∶20→75∶25)对残留物进行精制，获得呈无色透明胶状固体的标题化合物1.205g(3.46mmol，2步，24％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.99(1.5H，d，J＝7.3Hz)，1.01(1.5H，d，J＝7.1Hz)，1.43-1.46(12H，m)，2.06-2.22(1H，m)，3.11-3.17(1H，m)，3.24(0.5H，d，J＝11.5Hz)，3.30(0.5H，d，J＝11.2Hz)，3.60-3.67(1H，m)，3.88(0.5H，d，J＝11.2Hz)，4.02(0.5H，d，J＝11.0Hz)，4.43(1H，brs)，5.09-5.17(2H，m)，7.26-7.37(5H，m).
MS(ESI)m/z：293(M-tBu)+.
[参考例8]
(+)-(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷及(-)-(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷
用旋光柱(CHIRALPAK AS，20mmφ×250mm，己烷-异丙醇＝95∶5，流速＝20mL/分钟，每次离析40mg)光学离析参考例7获得的作为外消旋体的(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷(1.205g，3.46mmol)，获得(+)-(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷(468mg，1.34mmol，保持时间＝9.0分钟，[α]D 25.1＝+10.3°(c＝0.165，氯仿))及(-)-(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷(591mg，1.70mmol，保持时间＝11.4分钟，[α]D 25.1＝-12.0°(c＝0.150，氯仿))。
[实施例3]
7-[(3R*，4R*)-3-氨基-3，4-二甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
按照与实施例1同样的方法，由(+)-(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷(468mg，1.343mmol)获得(3R*，4R*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷粗生成物(280mg，1.307mmol，97％)，再使其与6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(429mg，1.188mmol)反应，获得呈白色粉末的标题化合物370mg(0.834mmol，68％)。
mp：175-179℃.
[α]D 23.8＝-107.1°(c＝0.240，0.1N-NaOH).
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm：1.00(3H，d，J＝6.8Hz)，1.25(3H，s)，1.31-1.43(1H，m)，1.48-1.59(1H，m)，2.03-2.13(1H，m)，3.41(1H，dd，J＝10.5，1.7Hz)，3.46-3.52(4H，m)，3.62-3.70(2H，m)，3.99(1H，dt，J＝10.2，4.5Hz)，5.01(1H，ddd，J＝63.8，8.7，5.5Hz)，7.63(1H，d，J＝14.6Hz)，8.39(1H，d，J＝2.9Hz).
元素分析：C20H23F2N3O4·2H2O；
计算值：C，54.17；H，6.14；F，8.57；N，9.48.
实测值：C，54.41；H，5.81；F，8.63；N，9.37.
MS(EI)m/z：407(M+).
IR(ATR)：2962，2881，2833，1726，1614，1577，1510，1435，1387，1354，1306，1267cm-1.
[实施例4]
7-[(3R*，4R*)-3-氨基-3，4-二甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
按照与实施例1同样的方法，由(-)-(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷(169mg，0.485mmol)获得(3R*，4R*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷粗生成物(95mg，0.443mmol，91％)，再使其与6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(145mg，0.402mmol)反应，获得呈白色粉末的标题化合物65mg(0.146mmol，36％)。
mp：209-211℃.
[α]D 23.7＝+186.0°(c＝0.162，0.1N-NaOH).
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm：1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，1.26(3H，s)，1.53-1.71(2H，m)，2.10(1H，m)，3.34(1H，d，J＝7.5Hz)，3.54-3.62(5H，m)，3.76(1H，dd，J＝10.5，2.9Hz)，4.05(1H，m)，4.80-5.02(1H，m)，7.64(1H，d，J＝14.6Hz)，8.48(1H，s).
元素分析：C20H23F2N3O4·0.5EtOH·0.75H2O；
计算值：C，56.81；H，6.24；F，8.56；N，9.46.
实测值：C，56.72；H，6.26；F，8.44；N，9.30.
MS(EI)m/z：407(M+).
IR(ATR)：2964，2870，2833，1726，1616，1577，1537，1495，1456，1392，1358，1298，1265，1203cm-1.
[参考例9]
(3R*，4R*)-1-苯甲基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯
采用反式-2-甲基-2-戊烯酸甲酯(2.70g，21.1mmol)及N-苯甲基-N-(甲氧基甲基)-N-三甲基甲硅烷基甲胺(5.00g，21.1mmol)，按照与参考例1同样的方法，获得呈淡黄色油的标题化合物3.70g(14.06mmol，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.81(3H，t，J＝7.4Hz)，1.14(3H，s)，1.15-1.24(1H，m)，1.44-1.54(1H，m)，2.16(1H，t，J＝9.1Hz)，2.22(1H，d，J＝9.6Hz)，2.38-2.46(1H，m)，2.92(1H，dd，J＝8.8，7.8Hz)，3.21(1H，d，J＝9.3Hz)，3.51(1H，d，J＝13.2Hz)，3.62(3H，s)，3.62(1H，d，J＝13.2Hz)，7.15-7.27(5H，m).
MS(ESI)m/z：262(M+H)+.
[参考例10]
(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯
采用(3R*，4R*)-1-苯甲基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯(3.68g，14.08mmol)，按照与参考例2同样的方法，获得呈无色透明油的标题化合物
3.68g(12.05mmol，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.86-0.92(3H，m)，1.18(3H，s)，1.23-1.34(1H，m)，1.51-1.59(1H，m)，2.42-2.54(1H，m)，3.06(1H，m)，3.40(0.5H，d，J＝10.7Hz)，3.47(0.5H，d，J＝11.0Hz)，3.68-3.79(5H，m)，5.09-5.19(2H，m)，7.28-7.38(5H，m).
MS(ESI)m/z：306(M+H)+.
[参考例11]
(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷
采用(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯(3.68g，12.05mmol)，按照与参考例3同样的方法，获得呈无色透明胶状固体的标题化合物3.25g(8.97mmol，4步，74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.91-0.98(3H，m)，1.23-1.31(4H，m)，1.41-1.54(10H，m)，2.25-2.42(1H，m)，2.99-3.06(1H，m)，3.57-3.75(3H，m)，4.55-4.59(1H，m)，5.08-5.17(2H，m)，7.27-7.38(5H，m).
MS(ESI)m/z：307(M-tBu)+.
[参考例12]
(+)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷及(-)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷
用旋光柱(CHIRALPAK LA，20mmφ×250mm，己烷-二氯甲烷＝75∶25，流速＝20mL/分钟，每次离析10mg)光学离析参考例11获得的作为外消旋体的(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷(800mg，2.21mmol)，获得(+)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷(393mg，1.084mmol，保持时间＝11.3分钟，[α]D 25.1＝+15.2°(c＝0.230，氯仿))及(-)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷(396mg，1.093mmol，保持时间＝13.1分钟，[α]D 25.1＝-10.4°(c＝0.125，氯仿))。
[实施例5]
7-[(3R*，4S*)-3-氨基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
按照与实施例1同样的方法，由(+)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷(383mg，1.057mmol)获得(3R*，4S*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷粗生成物，再使其与6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(361mg，1.000mmol)反应，获得呈白色粉末的标题化合物260mg(0.618mmol，62％)。
mp：209-211℃.
[α]D 25.1＝-154.2°(c＝0.144，0.1N-NaOH).
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm：0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.14(3H，s)，1.19-1.41(2H，m)，1.53(1H，m)，1.61-1.67(1H，m)，1.88-1.95(1H，m)，3.40-3.42(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.54(3H，s)，3.60(1H，dd，J＝10.0，3.4Hz)，3.73(1H，t，J＝9.2Hz)，3.96-4.01(1H，m)，5.02(1H，ddd，J＝63.8，8.5，5.4Hz)，7.64(1H，d，J＝14.4Hz)，8.38(1H，d，J＝3.2Hz).
元素分析：C21H25F2N3O4·0.5H2O；
计算值：C，58.60；H，6.09；F，8.83；N，9.76.
实测值：C，58.68；H，5.94；F，9.03；N，9.69.
MS(FAB)m/z：422(M+H)+.
IR(ATR)：2964，2931，2875，1716，1618，1514，1448，1439，1371，1325，1279，1234cm-1.
[实施例6]
7-[(3R*，4S*)-3-氨基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
按照与实施例1同样的方法，由(-)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷(386mg，1.065mmol)获得(3R*，4S*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷粗生成物，再使其与6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(361mg，1.000mmol)反应，获得呈白色粉末的标题化合物263mg(0.625mmol，63％)。
mp：113-115℃.
[α]D 25.1＝+234.5°(c＝0.310，0.1N-NaOH).
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm：0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.09(3H，s)，1.17-1.28(1H，m)，1.52-1.70(3H，m)，1.80-1.88(1H，m)，3.31(1H，d，J＝9.8Hz)，3.49-3.53(5H，m)，3.63-3.69(1H，m)，4.02(1H，m)，4.80-4.98(1H，m)，7.64(1H，d，J＝14.6Hz)，8.48(1H，s).
元素分析：C21H25F2N3O4·0.25EtOH·0.5H2O；
计算值：C，58.43；H，6.27；F，8.60；N，9.51.
实测值：C，58.36；H，6.26；F，8.68；N，9.49.
MS(FAB)m/z：422(M+H)+.
IR(ATR)：2960，2929，2873，1728，1614，1579，1541，1510，1433，1392，1352，1296，1275cm-1.
[参考例13]
反式-4-氟-2-甲基-2-丁烯酸乙酯
冰冷下，在按照Wolff，M.(Tetrahedron Letters，43卷，2555-2599页，2002年)等的方法合成的反式-4-羟基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯(2.73g，18.94mmo1)的二氯甲烷(100mL)溶液中用10分钟滴加三氟化二乙基氨基硫(7.45mL，56.9mmol)，相同温度下搅拌2小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)后，用二氯甲烷(200mL+2×100mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。用短硅胶柱滤去干燥剂，减压蒸除溶剂，获得呈淡黄色油的标题化合物2.43g(16.63mmol，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.86-1.87(3H，m)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，5.09(2H，ddd，J＝46.5，5.9，1.1Hz)，6.82-6.89(1H，m).
[参考例14]
(3R*，4R*)-1-苯甲基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯
采用反式-4-氟-2-甲基-2-丁烯酸乙酯(2.43g，16.63mmol)及N-苯甲基-N-(甲氧基甲基)-N-三甲基甲硅烷基甲胺(5.11mL，19.97mmol)，按照与参考例1同样的方法，获得呈淡黄色油的标题化合物2.57g(9.20mmol，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.30(3H，s)，2.33(1H，d，J＝9.3Hz)，2.46(1H，dd，J＝9.0，7.1Hz)，2.89-3.06(2H，m)，3.16(1H，d，J＝9.3Hz)，3.57(1H，d，J＝13.2Hz)，3.64(1H，d，J＝13.2Hz)，4.16(2H，ddd，J＝14.3，7.1，2.6Hz)，4.44(1H，ddd，J＝34.9，9.3，6.0Hz)，4.56(1H，ddd，J＝34.7，9.3，6.1Hz)，7.21-7.35(5H，m).
MS(ESI)m/z：280(M+H)+.
[参考例15]
(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯
采用(3R*，4R*)-1-苯甲基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯(2.56g，9.16mmol)，按照与参考例2同样的方法，获得呈无色透明油的标题化合物2.56g(7.92mmol，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.29(3H，s)，2.91-3.00(1H，m)，3.35-3.48(2H，m)，3.71-3.77(1H，m)，3.81(1H，d，J＝11.0Hz)，4.11-4.21(2H，m)，4.41-4.68(2H，m)，5.10-5.18(2H，m)，7.29-7.37(5H，m).
MS(ESI)m/z：324(M+H)+.
[参考例16]
(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷
采用(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯(2.55g，7.89mmol)，按照与参考例3同样的方法，获得呈无色透明胶状固体的标题化合物2.14g(5.84mmol，4步，74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.37(1.8H，s)，1.39(1.2H，s)，1.42(9H，m)，2.79-3.13(1H，m)，3.19-3.31(1H，m)，3.60-3.72(3H，m)，4.41-4.62(2H，m)，4.77(0.4H，brs)，4.85(0.6H，brs)，5.09-5.17(2H，m)，7.28-7.37(5H，m).
MS(ESI)m/z：311(M-tBu)+.
[参考例17]
(-)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷及(+)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷
用旋光柱(CHIRALPAK AS，20mmφ×250mm，己烷-异丙醇＝93∶7，流速＝25mL/分钟，每次离析60mg)光学离析参考例16获得的作为外消旋体的(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷(1.454g，3.97mmol)，获得(-)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷(624mg，1.703mmol，保持时间＝11.8分钟，[α]D 25.1＝-15.0°(c＝0.645，氯仿))及(+)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷(623mg，1.700mmol，保持时间＝15.5分钟，[α]D 25.1＝+13.8°(c＝1.230，氯仿))。
[实施例7]
7-[(3R*，4S*)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
按照与实施例1同样的方法，由(-)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷(303mg，0.827mmol)获得(3R*，4S*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷粗生成物，再使其与6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(299mg，0.827mmol)反应，获得呈白色粉末的标题化合物231mg(0.521mmol，63％)。
mp：195-198℃.
[α]D 25.1＝-36.8°(c＝0.125，0.1N-NaOH).
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm：1.29(3H，s)，1.45(1H，d，J＝27.2Hz)，1.52-1.64(1H，m)，2.50(1H，td，J＝13.5，6.9Hz)，3.54-3.57(2H，m)，3.58(3H，s)，3.63(1H，t，J＝9.2Hz)，3.94(1H，t，J＝9.2Hz)，3.99-4.05(1H，m)，4.63(1H，ddd，J＝37.6，9.2，6.5Hz)，4.98(2H，d，J＝64.2Hz)，7.66(1H，d，J＝14.5Hz)，8.42(1H，d，J＝2.0Hz).
元素分析：C20H22F3N3O4·1H2O；
计算值：C，54.17；H，5.46；F，12.85；N，9.48.
实测值：C，54.34；H，5.41；F，13.13；N，9.21.
MS(EI)m/z：426(M+H)+.
IR(ATR)：3541，3089，2972，2881，1716，1622，1514，1456，1365，1327，1279，1238cm-1.
[实施例8]
7-[(3R*，4S*)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
按照与实施例1同样的方法，由(+)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷(310mg，0.846mmol)获得(3R*，4S*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷粗生成物，再使其与6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(305mg，0.846mmol)反应，获得呈白色粉末的标题化合物257mg(0.516mmol，61％)。
mp：186-189℃.
[α]D 25.1＝+132.0°(c＝0.103，0.1N-NaOH).
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm：1.28(3H，s)，1.51-1.70(2H，m)，2.45-2.59(1H，m)，3.46(1H，d，J＝9.8Hz)，3.60(3H，s)，3.66(2H，q，J＝7.1Hz)，3.69(1H，dd，J＝10.0，3.2Hz)，3.74-3.79(2H，m)，4.03-4.09(1H，m)，4.66(1H，ddd，J＝37.3，9.6，6.4Hz)，4.93(2H，d，J＝71.6Hz)，7.67(1H，d，J＝14.5Hz)，8.47(1H，s).
元素分析：C20H22F3N3O4·1EtOH·1.5H2O；
计算值：C，53.01；H，6.27；F，11.43；N，8.43.
实测值：C，53.03；H，6.02；F，11.86；N，8.08.
MS(EI)m/z：426(M+H)+.
IR(ATR)：2970，2883，1728，1616，1560，1456，1390，1350，1336，1315，1298，1267，1203cm-1.
[参考例18]
1-乙酰基-1-环丙烷羧酸叔丁酯
在30℃的水浴中，对乙酰乙酸叔丁酯(497mL，3.00mol)、1，2-二溴乙烷(310mL，3.60mmol)、碳酸钾(1.106g，8.00mmol)及二甲基甲酰胺(2.0L)的混合物加热搅拌1.5小时，再于60℃的水浴中加热搅拌3.5小时，接着在30℃的水浴中加热搅拌4天。用硅藻土过滤反应液，用乙醚(3.5L)洗涤滤取物。合并滤液和乙醚，加入水(2L)中，分离有机层。用乙醚(2L)从水层萃取，在所得水层中加入水(1L)后，再用乙醚(2L)萃取。合并所有的有机层后，用10％柠檬酸水溶液(2L)、水(2L×3)及饱和食盐水(2L×3)洗涤，加入无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，减压蒸除溶剂，减压蒸馏所得残留物，获得呈无色透明油的标题化合物371.8g(10mmHg，72-78℃的部份，2.02mol，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.37-1.40(4H，m)，1.49(9H，s)，2.44(3H，s).
[参考例19]
1-(1-氨基-1-氰基乙基)-1-环丙烷羧酸叔丁酯
将1-乙酰基-1-环丙烷羧酸叔丁酯(9.21g，50.0mmol)溶于7N氨/甲醇溶液(300mL)，冰冷下加入浓氨水(90mL)、氯化铵(53.5g，1.00mol)及氰化钠(4.90g，100.0mmol)，然后于室温搅拌18小时。减压浓缩溶剂，在残留液中加水(100mL)，用二氯甲烷(300mL+2×100mL)萃取。在合并的有机层中加入无水硫酸钠，干燥，滤去干燥剂后，减压蒸除溶剂，获得呈淡褐色油的标题化合物粗生成物10.15g(48.3mmol，97％)。不进一步对所得粗生成物进行精制直接用于其后的反应。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.02-1.12(2H，m)，1.19-1.17(2H，m)，1.48(9H，s)，1.50(3H，s)，2.13(2H，brs).
MS(ESI)m/z：155(M-tBu)+.
[参考例20]
1-(1，2-二氨基-1-甲基乙基)-1-环丙烷羧酸叔丁酯
在1-(1-氨基-1-氰基乙基)-1-环丙烷羧酸叔丁酯(1.12g，5.30mmol)的乙醇溶液(50mL)中加入拉尼镍催化剂(日興リカ，R-100，10mL)的乙醇悬浊液(30mL)，在氢气氛下于室温剧烈搅拌6小时。通过硅藻土过滤滤去催化剂，减压蒸除溶剂，获得呈无色透明油的标题化合物粗生成物0.84g(3.92mmol，74％)。不进一步对所得粗生成物进行精制直接用于其后的反应。
MS(ESI)m/z：215(M+H)+.
[参考例21]
1-(1，2-二氨基-1-甲基乙基)-1-环丙烷羧酸二盐酸盐
室温下，将1-(1，2-二氨基-1-甲基乙基)-1-环丙烷羧酸叔丁酯粗生成物0.82g(3.83mmol)溶于浓盐酸(5mL)，相同温度下搅拌30分钟。在反应液中加水后减压蒸除溶剂，然后用乙醇共沸(2次)。获得呈淡黄色泡状固体的标题化合物粗生成物0.82g(3.55mmol，93％)。不进一步对所得粗生成物进行精制直接用于其后的反应。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm：1.20-1.26(1H，m)，1.28(3H，s)，1.32-1.43(2H，m)，1.58-1.62(1H，m)，3.46(1H，d，J＝13.4Hz)，3.80(1H，d，J＝13.4Hz).
MS(ESI)m/z：159(M+H)+.
[参考例22]
7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-酮
在1-(1，2-二氨基-1-甲基乙基)-1-环丙烷羧酸二盐酸盐粗生成物(800mg，3.46mmol)的乙腈溶液(70mL)中加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(7.38mL，34.6mmol)，氮取代下，在100℃的油浴中加热回流4小时。冷却至室温，加入甲醇(70mL)后，减压蒸除溶剂，获得呈淡褐色胶状固体的7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-酮粗生成物。
MS(ESI)m/z：141(M+H)+.
室温下，在以上获得的7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-酮粗生成物中加入1，4-二
烷(20mL)及二碳酸二叔丁酯(1.528g，7.00mmol)，相同温度下对混合物搅拌5小时。在反应液中加水(50mL)，用氯仿(100mL+50mL)萃取后，在合并的有机层中加入无水硫酸钠，干燥，用短硅胶柱滤去干燥剂后，减压蒸除溶剂。在所得残留物中加入乙醚，通过悬浊滤取，获得呈白色粉末的标题化合物502mg(2.09mmol，2步，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.77-0.82(1H，m)，0.94-1.04(2H，m)，1.16-1.23(1H，m)，1.28(3H，s)，1.43(9H，s)， 3.29(1H，d，J＝10.3Hz)，4.12(1H，m)，4.60(1H，brs)，5.82(1H，brs).
MS(ESI)m/z：185(M-tBu)+.
[参考例23]
5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-酮
冰冷下，用5分钟在7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-酮(3.12g，12.97mmol)的二甲基甲酰胺溶液(65mL)中加入氢化钠(55％，矿物油分散，538mg，12.33mmol)。相同温度下搅拌40分钟后，加入苯甲基溴(1.851mL，15.56mmol)，室温下搅拌1.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯(300mL)进行稀释，用水(100mL×2)及饱和食盐水(100mL)洗涤。加入无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂后，减压蒸除溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯＝9∶1→4∶1→2∶1)对所得残留物进行精制，获得呈无色透明胶状固体的标题化合物4.20g(12.71mmol，98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.76-0.81(1H，m)，0.93-1.06(2H，m)，1.21-1.29(4H，m)，1.37(9H，m)，3.14(1H，d，J＝10.3Hz)，3.92-3.98(1H，m)，4.44(1H，d，J＝15.1Hz)，4.56(1H，d，J＝14.6Hz)，4.56(1H，brs)，7.22-7.33(5H，m).
MS(ESI)m/z：331(M+H)+.
[参考例24]
(-)-5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-酮及
(+)-5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-酮
用旋光柱(CHIRALPAK AD，20mmφ×250mm，己烷-异丙醇＝90∶10，流速＝20mL/分钟，每次离析50mg)光学离析参考例23获得的作为外消旋体的5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-酮(2.254g，6.82mmol)，获得(-)-5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-酮(997mg，3.02mmol，保持时间＝7.0分钟，[(α]D 25.1＝-113.9°(c＝0.180，氯仿))及(+)-5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-酮(957mg，2.90mmol，保持时间＝11.3分钟，[α]D 25.1＝+108.8°(c＝0.249，氯仿))。
[参考例25]
(-)-5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2，4]庚烷
室温下，在(-)-5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-酮(950mg，2.88mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)中加入三氟乙酸(7.5mL)，相同温度下搅拌40分钟。减压蒸除溶剂，用甲苯共沸(2次)后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用氯仿(100mL+2×50mL)萃取。在合并的有机层中加入无水硫酸钠干燥，滤取干燥剂后，减压蒸除溶剂。将所得残留物溶于四氢呋喃(30mL)，冰冷搅拌下，加入氢化铝锂(218mg，5.74mmol)，相同温度下搅拌1小时。再加入氢化铝锂(109mg，2.87mmol)，室温下搅拌2.5小时后再次冰冷，然后小心地依次加入水(0.31mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.31mL)及水(0.93mL)。室温下对所得混合物搅拌1晚后，加入硫酸镁干燥，用硅藻土过滤。减压浓缩滤液，获得呈无色透明油的7-氨基-5-苯甲基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷粗生成物。不进一步对所得粗生成物进行精制直接用于其后的反应。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.37-0.45(2H，m)，0.56-0.66(2H，m)，0.96(3H，s)，2.48(1H，d，J＝9.0Hz)，2.55(1H，d，J＝8.8Hz)，2.74(2H，d，J＝9.0Hz)，3.59(2H，s)，7.21-7.37(5H，m).
MS(ESI)m/z：217(M+H)+.
将以上获得的7-氨基-5-苯甲基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷粗生成物溶于二氯甲烷(15mL)，加入二碳酸二叔丁酯(1.255g，5.75mmol)，室温下搅拌22小时。减压蒸除溶剂后，用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-三乙胺＝98∶2∶1→95∶5∶1)对残留物进行精制，获得呈无色透明胶状固体的标题化合物586mg(1.852mmol，3步，64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.40-0.45(1H，m)，0.50-0.55(1H，m)，0.63-0.69(1H，m)，0.80-0.85(1H，m)，1.20(3H，s)，1.43(9H，s)，2.44(1H，d，J＝8.8Hz)，2.59(1H，d，J＝9.5Hz)，2.83(1H，d，J＝8.8Hz)，3.33(1H，m)，3.57(1H，d，J＝13.2Hz)，3.68(1H，d，J＝13.2Hz)，4.75(1H，brs)，7.20-7.37(5H，m).
MS(ESI)m/z：317(M+H)+.
[α]D 25.1＝-63.6°(c＝0.129，氯仿)
[参考例26]
(+)-5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷
使用(+)-5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-4-酮(950mg，2.88mmol)，按照与参考例25同样的方法，获得呈无色透明油的7-氨基-5-苯甲基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷粗生成物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.37-0.45(2H，m)，0.56-0.66(2H，m)，0.96(3H，s)，2.48(1H，d，J＝9.0Hz)，2.55(1H，d，J＝8.8Hz)，2.74(2H，d，J＝9.0Hz)，3.59(2H，s)，7.21-7.37(5H，m).
MS(ESI)m/z：217(M+H)+.
然后，由以上获得的7-氨基-5-苯甲基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷粗生成物，按照与参考例28同样的方法，获得呈无色透明胶状固体的标题化合物629mg(1.985mmol，3步，69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.40-0.45(1H，m)，0.50-0.55(1H，m)，0.63-0.69(1H，m)，0.80-0.85(1H，m)，1.20(3H，s)，1.43(9H，s)，2.44(1H，d，J＝8.8Hz)，2.59(1H，d，J＝9.5Hz)，2.83(1H，d，J＝8.8Hz)，3.33(1H，m)，3.57(1H，d，J＝13.2Hz)，3.68(1H，d，J＝13.2Hz)，4.75(1H，brs)，7.20-7.37(5H，m).
MS(ESI)m/z：317(M+H)+.
[α]D 25.1＝+76.2°(c＝0.290，氯仿)
[参考例27]
(-)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷
在(-)-5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(581mg，1.836mmol)的甲醇(40mL)溶液中加入10％钯碳催化剂(M，含水约50％，349mg)，在氢气氛下于室温搅拌2.5小时。滤去催化剂后减压蒸除溶剂，获得呈无色透明胶状固体的标题化合物粗生成物434mg(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.38-0.43(1H，m)，0.55-0.60(2H，m)，0.74-0.80(1H，m)，1.08(3H，s)，1.44(9H，s)，2.75(1H，d，J＝12.0Hz)，2.77(1H，d，J＝11.5Hz)，3.13(1H，d，J＝11.5Hz)，3.75(1H，brd，J＝12.0Hz)，4.44(1H，brs).
MS(ESI)m/z：227(M+H)+.
[α]D 25.1＝-63.5°(c＝0.277，氯仿)
[参考例28]
(+)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷
在(+)-5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(627mg，1.981mmol)的甲醇(40mL)溶液中加入10％钯碳催化剂(M，含水约50％，376mg)，在氢气氛下于室温搅拌5小时。滤去催化剂后减压蒸除溶剂，获得呈无色透明胶状固体的标题化合物粗生成物452mg(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.38-0.43(1H，m)，0.55-0.60(2H，m)，0.74-0.80(1H，m)，1.08(3H，s)，1.44(9H，s)，2.75(1H，d，J＝12.0Hz)，2.77(1H，d，J＝11.5Hz)，3.13(1H，d，J＝11.5Hz)，3.75(1H，brd，J＝12.0Hz)，4.44(1H，brs).
MS(ESI)m/z：227(M+H)+.
[α]D 25.1＝+59.5°(c＝0.185，氯仿)
[参考例29]
7-[7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，
2S)]-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将参考例27获得的(-)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷粗生成物(434mg，1.836mmol)、6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(663mg，1.836mmol)及三乙胺(0.768mL，5.510mmol)溶于二甲亚砜(5mL)，在40℃的油浴中加热搅拌14小时。在反应液中加入乙醇∶水＝4∶1混合溶液(50mL)及三乙胺(5mL)，在100℃的油浴中加热回流2小时。减压浓缩反应液，将残留物溶于乙酸乙酯(200mL)，用10％柠檬酸水溶液(50mL)、水(50mL×2)及饱和食盐水(50mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，获得呈黄色泡状固体的标题化合物粗生成物870mg(1.676mmol，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.55-0.60(1H，m)，0.68-0.73(1H，m)，0.74-0.80(1H，m)，0.92-0.97(1H，m)，1.22(3H，s)，1.40(9H，s)，1.43-1.59(2H，m)，3.13(1H，d，J＝9.8Hz)，3.60(3H，s)，3.75(1H，dd，J＝11.0，3.7Hz)，3.85(1H，dt，J＝10.2，4.5Hz)，4.18(1H，d，J＝10.0Hz)，4.47(1H，m)，4.62(1H，s)，4.79-4.99(1H，dm)，7.83(1H，d，J＝13.7Hz)，8.68(1H，d，J＝2.7Hz)，14.88(0.7H，brs).
MS(ESI)m/z：520(M+H)+.
[α]D 25.1＝-128.5°(c＝1.240，氯仿)
[参考例30]
7-[7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，
2S)]-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
采用参考例28获得的(+)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷粗生成物(452mg，1.981mmol)及6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(715mg，1.981mmol)，按照与参考例29同样的方法，获得呈黄色泡状固体的标题化合物粗生成物1.00g(1.925mmol，97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.55-0.60(1H，m)，0.68-0.80(2H，m)，0.91-0.97(1H，m)，1.21(3H，s)，1.40(9H，s)，1.53-1.68(2H，m)，3.04(1H，d，J＝10.0Hz)，3.61(3H，s)，3.81(1H，dd，J＝10.7，4.4Hz)，3.87-3.93(1H，m)，4.24(1H，d，J＝9.8Hz)，4.46(1H，m)，4.65-4.85(2H，m)，7.83(1H，d，J＝13.4Hz)，8.76(1H，s).
MS(ESI)m/z：520(M+H)+.
[α]D 25.1＝+133.2°(c＝2.230，氯仿)
[实施例9]
7-(7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-6-氟-1-[(1R，2S)]-2-氟环丙基]
-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
冰冷下，将参考例29获得的7-[7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)]-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(870mg，1.676mmol)溶于盐酸(10mL)后，室温下搅拌20分钟，用氯仿(20mL×5)洗涤反应液。冰冷下在水层中加入饱和氢氧化钠水溶液，使pH达到12.0，再用盐酸将pH调整为7.4后，用氯仿∶甲醇＝10∶1混合溶液(200mL×2)及氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1下层溶液(200mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层后减压蒸除溶剂。用乙醇对所得残留物进行重结晶精制，减压干燥，获得呈淡粉红色粉末的标题化合物644mg(1.535mmol，92％)。
mp：195-200℃.
[α]D 25.1＝+40.8°(c＝0.147，0.1N-NaOH).
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm：0.49-0.56(2H，m)，0.67-0.76(2H，m)，1.12(3H，s)，1.43-1.64(2H，m)，3.56(3H，s)，3.59-3.71(4H，m)，3.99-4.04(1H，m)，4.80-5.03(1H，m)，7.65(1H，d，J＝13.9Hz)，8.45(1H，s).
元素分析：C21H23F2N3O4·0.75EtOH·0.5H2O；
计算值：C，58.37；H，6.20；F，8.21；N，9.08.
实测值：C，58.23；H，5.99；F，8.09；N，9.02.
MS(EI)m/z：419(M+).
IR(ATR)：2964，2843，1726，1612，1572，1537，1452，1439，1387，1360，1346，1311，1294，1265，1207cm-1.
[实施例10]
7-(7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-6-氟-1-[(1R，2S)]-2-氟环丙基]
-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
采用参考例30获得的7-[7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)]-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(1000mg，1.925mmol)，按照与实施例9同样的方法，获得呈淡粉红色粉末的标题化合物649mg(1.546mmol，80％)。
mp：211-214℃.
[α]D 25.1＝+128.8°(c＝0.163，0.1N-NaOH).
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm：0.52(2H，m)，0.73(2H，m)，1.07(3H，s)，1.42-1.64(2H，m)，3.45(1H，d，J＝10.3Hz)，3.52-3.56(1H，m)，3.55(3H，s)，3.73(1H，dd，J＝10.0，2.2Hz)，3.85(1H，d，J＝9.0Hz)，3.99-4.04(1H，m)，4.82-5.02(1H，m)，7.64(1H，d，J＝14.4Hz)，8.45(1H，s).
元素分析：C21H23F2N3O4·1.0EtOH·0.5H2O；
计算值：C，58.22；H，6.37；F，8.01；N，8.86.
实测值：C，58.02；H，6.13；F，8.05；N，9.02.
MS(EI)m/z：419(M+).
IR(ATR)：2970，2848，1726，1614，1577，1537，1452，1439，1389，1360，1354，1317，1296，1265，1215，1203cm-1.
[实施例11]
7-(7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)(-6-氟-1-[(1R，2S)]-2-氟环丙基]
-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐
将7位取代基中的氨基的构型与实施例9获得的化合物相同构型的7-[7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)]-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(18.07g，39.4mmol)悬浮于甲醇(54mL)，室温下加入1N盐酸(43.4mL，43.4mmol)。然后，加入异丙醇(180mL)，在50℃的水浴上搅拌一会儿，使胶状的不溶物结晶化。室温放置1小时后，滤取结晶，用少量的异丙醇洗涤所得结晶(2次)。减压干燥，获得呈黄色粉末的标题化合物12.91g(27.2mmol，69％)。
mp：226-228℃.
[α]D 25.1＝+41.1°(c＝0.347，0.1N-NaOH).
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm：0.49-0.56(2H，m)，0.67-0.76(2H，m)，1.12(3H，s)，1.43-1.64(2H，m)，3.56(3H，s)，3.59-3.71(4H，m)，3.99-4.04(1H，m)，4.80-5.03(1H，m)，7.65(1H，d，J＝13.9Hz)，8.45(1H，s).
元素分析：C21H23F2N3O4·1HCl·1H2O；
计算值：C，53.22；H，5.53；F，8.02；N，8.87；Cl，7.48.
实测值：C，53.01；H，5.52；F，7.90；N，8.71；Cl，7.53.
[实施例12]
7-(7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-6-氟-1-[(1R，2S)]-2-氟环丙基]
-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐
将7位取代基中的叔丁氧基羰基氨基的构型与参考例29获得的化合物相同构型的7-[7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)]-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(267.2g)悬浮于异丙醇(1.6L)，在55℃的油浴中加热搅拌的同时加入6N盐酸(405mL，2.43mmol)。相同温度下搅拌3.5小时后，冷却至室温，加入异丙醇(2.4L)。然后，用50℃的水浴冷却反应容器，相同温度下搅拌13小时。滤取析出的结晶，风干数小时后于40℃减压干燥，获得呈黄色粉末的标题化合物223.3g(471mmol，92％)。
[参考例31]
3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸甲酯
室温下，用5分钟在(3R)-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸甲酯(49.5g，200mmol)及甲基碘(37.4mL，600mmol)的二甲基甲酰胺(1L)溶液中加入氢化钠(油性，含55％，11.35g，260mmol)。室温下搅拌2小时后，追加甲基碘(24.9mL，400mmol)及氢化钠(油性，含55％，6.11g，140mmol)，再搅拌4小时。将反应液注入冰冷的0.5N盐酸(1L)中，用乙酸乙酯(2L+1L)萃取。合并有机层后，用水(1L×2)及饱和食盐水(1L)洗涤，用无水硫酸钠干燥后滤去干燥剂，减压蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯＝80∶20→67∶33→50∶50→33∶67)对所得粗生成物进行精制，获得呈淡黄色油的标题化合物的3位的立体异构体A：19.86g(76.0mmol，38％)，呈淡黄色固体的立体异构体B：20.22g(77.4mmol，39％)，以及呈淡黄色油的立体异构体A和B的混合物9.69g(37.1mmol，19％)。
立体异构体A：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.21(3H，s)，1.52(3H，d，J＝7.1Hz)，2.31(1H，d，J＝16.8Hz)，2.73(1H，d，J＝10.0Hz)，2.95(1H，d，J＝16.9Hz)，3.69(1H，d，J＝10.0Hz)，3.72(3H，s)，5.51(1H，q，J＝7.2Hz)，7.26-7.37(5H，m).
MS(ESI)m/z：262(M+H)+.
[α]D 25.1＝+90.1°(c＝0.350，氯仿)
立体异构体B：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.39(3H，s)，1.52(3H，d，J＝7.1Hz)，2.33(1H，d，J＝16.9Hz)，2.93(1H，d，J＝16.8Hz)，3.09(1H，d，J＝10.0Hz)，3.30(1H，d，J＝10.3Hz)，3.61(3H，s)，5.51(1H，q，J＝6.8Hz)，7.25-7.36(5H，m).
MS(ESI)m/z：262(M+H)+.
[α]D 25.1＝+120.8°(c＝0.190，氯仿)
[参考例32]
4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸甲酯
于-78℃，用15分钟在参考例31获得的3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸甲酯立体异构体A(19.86g，76.0mmol)及六甲基磷酰三胺(30mL)的四氢呋喃(300mL)溶液中滴入二异丙基胺基锂/庚烷·四氢呋喃·乙基苯溶液(1.8M，63.3mL，113.9mmol)。于-78℃搅拌30分钟后，相同温度下用10分钟滴加乙基碘(12.2mL，152.0mmol)。于-78℃搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，急冷。用乙酸乙酯(300mL)萃取反应液，所得有机层用水(200mL×2)及饱和食盐水(200mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥后滤去干燥剂，减压蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯＝90∶10→85∶15→80∶20)精制所得粗生成物，获得呈淡黄色油的标题化合物10.63g(4位的立体异构体混合物，36.7mmol，48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.01-1.07(3.6H，m)，1.22(2.4H，s)，1.45-1.56(3.8H，m)，1.64-1.75(1H，m)，1.80-1.85(0.2H，m)，2.24(0.8H，t，J＝6.7Hz)，2.61-2.65(1H，m)，2.81(0.2H，t，J＝7.2Hz)，3.55(0.2H，d，J＝9.5Hz)，3.62(0.8H，d，J＝10.0Hz)，3.699(2.4H，s)，3.704(0.6H，s)，5.50-5.56(1H，m)，7.26-7.36(5H，m).
MS(ESI)m/z：290(M+H)+.
[参考例33]
4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸
室温下，在参考例32获得的4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸甲酯立体异构体A(10.63g，36.7mmol)的四氢呋喃(330mL)/甲醇(110mL)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(110mL，220mmol)，在60℃的油浴中加热搅拌5.5小时。减压浓缩反应液，冰冷下在残液中加入浓盐酸使其呈酸性后，用氯仿(300mL+2×100mL)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后滤去干燥剂，减压蒸除溶剂，获得呈淡褐色固体的标题化合物粗生成物11.46g(定量)。不进一步对所得粗生成物进行精制直接将其用于其后的反应。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.03-1.08(3.6H，m)，1.25(2.4H，s)，1.50-1.54(3.2H，m)，1.59-1.70(0.8H，m)，1.73-1.87(1H，m)，2.30(0.8H，t，J＝6.6Hz)，2.63(0.8H，d，J＝10.3Hz)，2.67(0.2H，d，J＝9.8Hz)，2.86(0.2H，t，J＝7.2Hz)，3.60(0.2H，d，J＝9.8Hz)，3.69(0.8H，d，J＝10.3Hz)，5.48-5.56(1H，m)，7.26-7.36(5H，m).
MS(ESI)m/z：276(M+H)+.
[参考例34]
(3R*，4S*)-3-氨基-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷及(3R*，4R*)-3-氨基-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷
室温下，在参考例33获得的4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸立体异构体A粗生成物(11.46g)及三乙胺(10.24mL，73.4mmol)的甲苯(150mL)溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(10.29mL，47.7mmol)，室温下加热搅拌15分钟后于90℃的油浴中加热搅拌3小时。在反应液中加入乙酸乙酯(500mL)，稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)、水(200mL)及饱和食盐水(200mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥所得有机层，滤去干燥剂后，减压蒸除溶剂，获得异氰酸酯体粗生成物。将所得异氰酸酯体粗生成物溶于1，4-二
烷(80mL)，加入6N盐酸(80mL)后，在60℃的油浴中加热搅拌2小时。减压浓缩反应液，用乙醇共沸后，在残留物中加水(100mL)，再于冰冷搅拌下加入饱和氧化钠水溶液使其呈碱性。用二氯甲烷(600mL+100mL)对所得混合物进行萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后滤去干燥剂，减压蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-三乙胺＝100∶0∶1→99∶1∶1→98∶2∶1)对所得异构体混合物进行分离精制，获得呈淡褐色胶状固体的标题化合物立体异构体AA：7.00g((3R*，4S*)体，28.4mmol，2步，77％)，呈淡褐色胶状固体的立体异构体AB：1.41g((3R*，4R*)体，5.72mmol，2步，16％)。
立体异构体AA：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.14(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19(3H，s)，1.43-1.55(4H，m)，1.72-1.83(1H，m)，2.05(1H，t，J＝6.8Hz)，2.77(1H，d，J＝10.0Hz)，2.99(1H，d，J＝9.8Hz)，5.53(1H，q，J＝7.1Hz)，7.24-7.35(5H，m).
MS(ESI)m/z：247(M+H)+.
[α]D 25.1＝+126.6°(c＝0.470，氯仿)
立体异构体AB：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.93(3H，s)，1.13(3H，t，J＝7.4Hz)，1.46-1.62(4H，m)，1.65-1.74(1H，m)，2.11(1H，t，J＝7.1Hz)，2.70(1H，d，J＝9.5Hz)，3.00(1H，d，J＝9.3Hz)，5.52(1H，q，J＝7.1Hz)，7.24-7.35(5H，m).
MS(ESI)m/z：247(M+H)+.
[α]D 25.1＝+132.5°(c＝0.260，氯仿)
[参考例35]
(3R*，4R*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷
冰冷下，用5分钟在参考例34获得的(3R*，4S*)-3-氨基-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷(异构体AA，4.16g，16.89mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入氢化铝锂(1.282g，33.8mmol)，于室温下搅拌2小时。将反应液冰冷，小心地依次加入水(1.22mL，67.7mmol)、15％氢氧化钠水溶液(1.22mL)及水(3.66mL)，室温下搅拌一晚。滤去不溶物，用四氢呋喃洗涤滤去物3次后，合并滤液和洗液，减压蒸除溶剂。将所得残留物溶于二氯甲烷(70mL)，加入二碳酸二叔丁酯(5.53g，25.3mmol)，室温下搅拌25小时。减压蒸除溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯＝90∶10→80∶20→67∶33)精制所得残留物，获得呈淡褐色油的标题化合物4.45g(13.37mmol，2步，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.14-1.22(1H，m)，1.33(3H，d，J＝6.3Hz)，1.44(9H，s)，1.45(3H，s)，1.55-1.65(1H，m)，1.74-1.82(1H，m)，2.36(1H，t，J＝8.8Hz)，2.63(1H，d，J＝9.5Hz)，2.71(1H，d，J＝8.1Hz)，2.75(1H，d，J＝9.0Hz)，3.28(1H，q，J＝6.5Hz)，4.73(1H，brs)，7.19-7.33(5H，m).
MS(ESI)m/z：333(M+H)+.
[α]D 25.1＝+5.4°(c＝0.410，氯仿)
[参考例36]
(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷
室温下，在参考例35获得的(3R*，4R*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷(4.43g，13.33mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入氯甲酸苯甲酯(5.71mL，39.9mmol)，相同温度下搅拌5天。减压蒸除溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯＝90∶10→80∶20→67∶33)对所得残留物进行精制，获得呈无色透明胶状固体的标题化合物3.94g(10.86mmol，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.94-1.00(3H，m)，1.12-1.22(1H，m)，1.41-1.47(12H，m)，1.59-1.69(1H，m)，1.82-1.95(1H，m)，3.12-3.26(2H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.96(0.3H，d，J＝11.5Hz)，4.10(0.7H，m)，4.43(1H，brs)，5.09-5.18(2H，m)，7.27-7.38(5H，m).
MS(ESI)m/z：307(M-tBu)+.
[α]D 25.1＝-13.3°(c＝0.120，氯仿)
[实施例13]
7-[(3R*，4R*)-3-氨基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
按照与实施例1同样的方法，由参考例36获得的(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷(450mg，1.242mmol)获得(3R*，4R*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷粗生成物(304mg，定量)，使其中的294mg与6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(434mg，1.201mmol)反应，获得呈白色粉末的标题化合物282mg(0.662mmol，55％)。
mp：90-93℃.
[α]D 25.1＝+220.2°(c＝0.113，0.1N-NaOH).
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm：0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.27-1.34(4H，m)，1.56-1.72(3H，m)，1.89-1.97(1H，m)，3.30(1H，d，J＝10.7Hz)，3.56(3H，s)，3.61-3.70(2H，m)，3.78(1H，dd，J＝10.6，2.8Hz)，4.06(1H，dd，J＝13.1，6.0Hz)，4.82-5.01(1H，m)，7.65(1H，d，J＝14.4Hz)，8.48(1H，s).
元素分析：C21H25F2N3O4·0.25H2O；
计算值：C，59.22；H，6.03；F，8.92；N，9.87.
实测值：C，59.09；H，5.84；F，8.79；N，9.89.
MS(FAB)m/z：422(M+H)+.
IR(ATR)：2958，2873，1724，1618，1541，1508，1431，1363，1313，1277，1234cm-1.
[参考例37]
(3R*，4R*)-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸甲酯及(3R*，4S*)-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸甲酯
采用参考例31获得的3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸甲酯立体异构体B(20.22g，77.4mmol)，按照与参考例32同样的方法，获得呈淡黄色油的标题化合物的4位立体异构体BA：2.27g((3R*，4R*)体，7.84mmol，10％)，呈淡黄色油的立体异构体BB：7.40g((3R*，4S*)体，25.6mmol，33％)。
立体异构体BA：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.03(3H，t，J＝7.5Hz)，1.25(3H，s)，1.39-1.55(4H，m)，1.79-1.90(1H，m)，2.78(1H，dd，J＝8.0，6.5Hz)，2.95(1H，d，J＝9.8Hz)，3.17(1H，d，J＝9.8Hz)，3.64(3H，s)，5.52(1H，q，J＝7.1Hz)，7.25-7.35(5H，m).
MS(ESI)m/z：290(M+H)+.
[α]D 25.1＝+106.7°(c＝0.520，氯仿)
立体异构体BB：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.00(3H，t，J＝7.6Hz)，1.38-1.47(4H，m)，1.51(3H，d，J＝7.4Hz)，1.63-1.70(1H，m)，2.26(1H，dd，J＝7.4，6.4Hz)，2.98(1H，d，J＝10.3Hz)，3.29(1H，d，J＝10.3Hz)，3.53(3H，s)，5.52(1H，q，J＝7.1Hz)，7.25-7.35(5H，m).
MS(ESI)m/z：290(M+H)+.
[α]D 25.1＝+130.0°(c＝0.110，氯仿)
[参考例38]
(3R*，4S*)-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸
采用参考例37获得的(3R*，4S*)-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸甲酯(立体异构体BB，2.04g，7.03mmol)，按照与参考例33同样的方法，获得呈淡褐色固体的标题化合物粗生成物2.15g(定量)。不进一步对所得粗生成物进行精制直接用于其后的反应。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.98(3H，t，J＝7.6Hz)，1.41(3H，s)，1.50-1.73(5H，m)，2.30(1H，dd，J＝7.6，5.9Hz)，2.96(1H，d，J＝10.1Hz)，3.32(1H，d，J＝10.5Hz)，5.51(1H，q，J＝7.0Hz)，7.23-7.34(5H，m).
MS(ESI)m/z：276(M+H)+.
[参考例39]
(3R*，4S*)-3-氨基-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷
室温下，在参考例38获得的(3R*，4S*)-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸粗生成物(立体异构体BB，2.15g，7.03mmol)及三乙胺(1.96mL，l4.06mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(1.97mL，9.14mmol)，室温下加热搅拌15分钟后于90℃的油浴中加热搅拌3小时。在反应液中加入乙酸乙酯(200mL)，稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(50mL)及饱和食盐水(50mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥所得有机层，滤去干燥剂后，减压蒸除溶剂，获得异氰酸酯体粗生成物。将所得异氰酸酯体粗生成物溶于1，4-二
烷(16mL)，加入6N盐酸(16mL)后，在60℃的油浴中加热搅拌3.5小时。减压浓缩反应液，用乙醇共沸后，在残留物中加水(30mL)，再于冰冷搅拌下加入饱和氧化钠水溶液使其呈碱性。用二氯甲烷(150mL+2×50mL)对所得混合物进行萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后滤去干燥剂，减压蒸除溶剂。获得呈绿褐色油的标题化合物粗生成物1.79g(定量)。不进一步对所得粗生成物进行精制直接用于其后的反应。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，1.27(3H，s)，1.46-1.58(1H，m)，1.49(3H，d，J＝7.1Hz)，1.68-1.80(1H，m)，2.10(1H，t，J＝7.0Hz)，2.68(1H，d，J＝9.8Hz)，3.13(1H，d，J＝9.8Hz)，5.51(1H，q，J＝7.2Hz)，7.24-7.35(5H，m).
MS(ESI)m/z：247(M+H)+.
[参考例40]
(3R*，4R*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷
采用参考例39获得的(3R*，4S*)-3-氨基-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷粗生成物(立体异构体BB，1.79g，7.03mmol)，按照与参考例35同样的方法，获得呈淡红色油的标题化合物2.03g(6.11mmol，5步，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.86(3H，t，J＝8.1Hz)，1.11-1.21(1H，m)，1.31(3H，d，J＝6.3Hz)，1.42(9H，s)，1.52(3H，s)，1.55-1.65(1H，m)，1.78-1.86(1H，m)，2.27(1H，t，J＝9.2Hz)，2.55(1H，d，J＝9.5Hz)，2.81(1H，d，J＝9.5Hz)，2.92(1H，t，J＝8.7Hz)，3.33(1H，q，J＝6.5Hz)，4.70(1H，brs)，7.19-7.31(5H，m).
MS(ESI)m/z：333(M+H)+.
[α]D 25.1＝+30.3°(c＝0.405，氯仿)
[参考例41]
(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷
采用参考例40获得的(3R*，4R*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷(立体异构体BB，2.03g，6.11mmol)，按照与参考例36同样的方法，获得呈淡红色胶状固体的标题化合物1.752g(4.83mmol，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.94-1.00(3H，m)，1.12-1.22(1H，m)，1.41-1.47(12H，m)，1.59-1.69(1H，m)，1.82-1.95(1H，m)，3.12-3.26(2H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.96(0.3H，d，J＝11.5Hz)，4.10(0.7H，m)，4.43(1H，brs)，5.09-5.18(2H，m)，7.27-7.38(5H，m).
MS(ESI)m/z：307(M-tBu)+.
[α]D 25.1＝+10.5°(c＝0.260，氯仿)
[实施例14]
7-[(3R*，4R*)-3-氨基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
按照与实施例1同样的方法，由参考例41获得的(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷(439mg，1.211mmol)获得(3R*，4R*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷粗生成物(285mg，定量)，使其中的283mg与6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(434mg，1.201mmol)反应，获得呈白色粉末的标题化合物256mg(0.565mmol，47％)。
mp：167-169℃.
[α]D 25.1＝-97.6°(c＝0.127，0.1N-NaOH).
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm：0.96(3H，t，J＝6.9Hz)，1.25-1.44(5H，m)，1.49-1.68(2H，m)，1.94(1H，m)，3.37(1H，d，J＝10.5Hz)，3.54-3.76(6H，m)，3.97-4.02(1H，m)，5.02(1H，dm，J＝66.4Hz)，7.65(1H，d，J＝14.6Hz)，8.39(1H，s).
元素分析：C21H25F2N3O4·0.5H2O·0.5EtOH
计算值：C，58.27；H，6.45；F，8.38；N，9.27.
实测值：C，58.31；H，6.46；F，8.23；N，9.08.
MS(FAB)m/z：422(M+H)+.
IR(ATR)：2967，2939，2883，2831，1728，1612，1577，1537，1493，1456，1439，1389，1358，1302，1284，1261cm-1.
[参考例42]
2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-4-羧酸叔丁酯
在搅拌翼的搅拌下，室温下在2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-4-羧酸(1165g，4.994mmol)的二氯甲烷(10L)悬浊液中加入O-叔丁基-N，N’-二异丙基脲(3020g，15.00mmol)后，在确认了内温的上升和回流的开始时，在外浴中加入冰水进行冷却。冷却至室温后，撤去冰水浴，对反应液搅拌1小时，再于40℃加热下搅拌3小时。用冰水浴冷却反应液，搅拌1小时后，滤去不溶物，减压蒸除溶剂，用硅胶柱色谱法精制所得残留物(硅胶，4kg，洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，获得呈淡黄色浆的标题化合物的4位异构体混合物925.2g(64％)。各异构体可容易地分离，但由于其后的步骤为伴随外消旋化的反应，所以也可以不分离而直接使用。以下所示为另外分离的异构体的1H-NMR谱。
低极性异构体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.45(9H，s)，1.54(3H，d，J＝7.08)，2.59-2.74(2H，m)，2.95-3.03(1H，m)，3.14(1H，dd，J＝9.77，8.79Hz)，3.49(1H，dd，J＝9.77，6.35Hz)，7.26-7.36(5H，m).
高极性异构体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.36(9H，s)，1.53(3H，d，J＝7.32)，2.59-2.75(2H，m)，3.02-3.11(1H，m)，3.16(1H，dd，J＝10.01，5.62Hz)，3.51(1H，dd，J＝10.01，8.54Hz)，7.24-7.36(5H，m).
[参考例43]
(3S)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
氮气置换、搅拌下，于室温在2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-4-羧酸叔丁酯(30.05g，0.104mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(210mL)中先加入碘甲烷26.0mL(59.28g，0.418mol)，再加入氢化钠(55％油性，11.35g，0.260mol)。在内温上升达到约50℃时，在外浴中加入冰水冷却至30℃，再替换为外温17℃的水浴，搅拌23小时。将反应液注入冷柠檬酸水溶液(10％柠檬酸1L及冰500g)，搅拌30分钟后，用乙酸乙酯(800mL，500mL)萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用快速硅胶柱色谱法(洗脱液，以己烷∶乙酸乙酯＝5∶1开始，低极性异构体洗脱后，替换为己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)对残留物进行精制，获得呈白色固体的作为高极性异构体的标题化合物10.63g(33.7％)。此外，获得作为低极性异构体的(4R)-4-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-4-羧酸叔丁酯14.91g(47.3％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.34(12H，s)，1.52(3H，d，J＝7.10Hz)，2.27(1H，d，J＝17.0Hz)，2.93(1H，d，J＝17.0Hz)，3.05(1H，d，J＝10.1Hz)，3.32(1H，d，J＝10.1Hz)，5.50(1H，q，J＝7.1Hz)，7.23-7.38(5H，m).
[参考例44]
(3R)-4-羟基-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
于-5℃，在(3S)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(10.0g，33.0mmol)及三乙基磷(6.78mL，39.6mmol)的无水四氢呋喃(165mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(46.1mL，46.1mmol，1.0M四氢呋喃溶液)，相同温度下搅拌30分钟。在反应混合物中导入氧气2小时后，冰冷下加入饱和氯化铵水溶液(150mL)，减压浓缩。在所得残留物中加水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水(200mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶4)精制所得残留物，获得呈淡黄色油状物的标题化合物9.61g(91.3％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.24-1.54(15H，m)，2.64-4.54(3H，m)，5.44-5.51(1H，m)，7.26-7.37(5H，m).
MS(FAB+)m/z：320(M+H)+.
HRMS(FAB+)m/z：C18H26NO4的计算值：：320.1862；实测值：320.1853.
IR(ATR)v：3363，2978，2935，2360，1716，1684，1489，1456，1369，1304，1269，1230，1167cm-1.
[参考例45]
(3R)-4-羟基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
冰冷下，在(3R)-4-羟基-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(9.35g，29.3mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入硼烷-四氢呋喃溶液(82.6mL，96.6mmol，1.17M四氢呋喃溶液)，室温下搅拌14小时。冰冷下，在反应液中加入水(20mL)、乙醇(80mL)及三乙胺(20mL)，在88℃的油浴中加热回流2小时。减压浓缩反应液后加水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。用饱和食盐水(200mL)洗涤所得有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→1∶2)精制所得残留物，获得呈无色油状物的标题化合物4.75g(53.1％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.25(3H，s)，1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，1.44(9H，s)，1.92(1H，d，J＝6.6Hz)，2.39(1H，d，J＝9.5Hz)，2.69(1H，dd，J＝9.8，3.9Hz)，2.75-2.82(1H，m)，2.92(1H，d，J＝9.8Hz)，3.31(1H，q，J＝6.6Hz)，4.38-4.45(1H，m)，7.20-7.30(5H，m).
MS(FAB+)m/z：306(M+H)+.
HRMS(FAB+)m/z：C18H28NO3的计算值：306.2069；
实测值：306.2064.
IR(ATR)v：3450，2976，2931，2785，2359，1790，1720，1603，1493，1477，1454，1367，1281，1255，1211cm-1.
[参考例46]
(3R)-1-苯甲氧基羰基-4-羟基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
室温下，在(3R)-4-羟基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(2.00g，6.55mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入1N盐酸(6.88mL，6.88mmol)，搅拌10分钟。减压浓缩反应液后将残留物溶于乙醇(50mL)，加入10％钯碳催化剂(200mg)，氢气氛下在50℃的油浴中搅拌14小时。过滤反应液后浓缩滤液，在所得残留物中加入乙醚(30mL)及饱和碳酸氢钠(30mL)，冰冷下加入苯甲氧基碳酰氯(982μl，6.88mmol)，室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取反应液，所得有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶2)对所得残留物精制，获得呈无色油状物的标题化合物2.00g(91.1％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.30(3H，s)，1.44(9H，s)，2.10(1H，dd，J＝30.9，3.8Hz)，3.26-3.45(2H，m)，3.68-3.79(2H，m)，4.45-4.51(1H，m)，5.13(2H，s)，7.28-7.38(5H，m).
MS(FAB+)m/z：336(M+H)+.
HRMS(FAB+)m/z.C18H26NO5的计算值：336.1811；
实测值：336.1789.
IR(ATR)v.3421，2978，2941，2885，2364，1788，1707，1687，1498，1456，1423，1367，1319，1257，1213，1161cm-1.
[参考例47]
(R)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-氧代吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
于-78℃，在草酰氯(1.01mL，11.7mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入二甲亚砜(1.11mL，15.6mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，搅拌10分钟。加入(R)-1-苯甲氧基羰基-4-羟基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(1.97g，5.87mmol)的二氯甲烷(15mL)，搅拌1小时后加入三乙胺(5.98mL，42.9mmol)，于-78℃搅拌30分钟后冰冷下搅拌30分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)和水(100mL)后用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。用水(100mL)及饱和食盐水(100mL)洗涤所得有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→3∶2)对所得残留物精制，获得呈无色油状物的标题化合物1.68g(85.8％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.34(3H，d，J＝4.9Hz)，1.38(9H，s)，3.46(1H，d，J＝12.0Hz)，3.81(1H，d，J＝19.0Hz)，4.10-4.19(1H，m)，4.35(1H，dd，J＝5.9，12.0Hz)，5.19(2H，s)，7.30-7.40(5H，m).
MS(FAB+)m/z：334(M+H)+.
HRMS(FAB+)m/z：C18H24NO5的计算值：334.1654；
实测值：334.1643.
IR(ATR)v：2981，2941，2889，1768，1711，1498，1454，1421，1369，1290，1269，1196，1134cm-1.
[参考例48]
(S)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-亚甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
于-78℃，在溴化甲基三苯基
(2.02g，5.65mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中加入正丁基锂(3.11mL，4.78mmol，1.54M己烷溶液)，搅拌20分钟。相同温度下加入(R)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-氧代吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(1.45g，4.35mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液，慢慢升温，在55℃搅拌3小时。冰冷下，在反应液中加入10％柠檬酸水溶液(30mL)，减压浓缩。在浓缩物中加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)及饱和食盐水(50mL)洗涤所得有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，获得呈无色油状物的标题化合物710mg(49.3％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39(9H，d，J＝2.0Hz)，3.24(1H，dd，J＝13.7，11.2Hz)，4.05-4.16(2H，m)，4.19-4.29(1H，m)，5.04-5.18(4H，m)，7.29-7.38(5H，m).
MS(FAB+)m/z：332(M+H)+.
HRMS(FAB+)m/z：C19H26NO4的计算值：332.1862；
实测值：332.1869.
IR(ATR)v：2976，2935，2873，1705，1498，1450，1417，1362，1308，1275，1257，1213，1159cm-1.
[参考例49]
(S)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-亚甲基吡咯烷-3-羧酸
冰冷下，在(S)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-亚甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(710mg，2.14mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三氟乙酸(4mL)，室温下搅拌2小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用乙醚(20mL)洗涤。在水层中加入1N盐酸使其呈酸性后用氯仿(100mL×2)萃取。用无水硫酸钠干燥所得有机层后，减压蒸除溶剂，获得呈无色油状物的标题化合物590mg(100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.44(3H，s)，3.23-3.36(1H，m)，4.11-4.30(3H，m)，5.09-5.25(4H，m)，7.27-7.39(5H，m).
MS(FAB+)m/z：276(M+H)+.
HRMS(FAB+)m/z：C15H18NO4的计算值：276.1236，
实测值：276.1222
IR(ATR)v：3064，3032，2979，2945，2877，2362，1705，1672，1498，1423，1362，1309，1257，1213，1167，1124cm-1.
[参考例50]
(S)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-4-亚甲基吡咯烷
在(S)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-亚甲基吡咯烷-3-羧酸(590mg，2.14mmol)的甲苯(21mL)溶液中加入三乙胺(597μl，4.29mmol)及叠氮磷酸二苯酯(508μl，2.36mmol)，室温下搅拌1小时后，在125℃的油浴中加热回流1小时。浓缩反应液后，将浓缩物溶于1，4-二
烷(8mL)，加入6N盐酸(4mL)，搅拌1小时。在反应液中加水(20mL)，用乙醚(50mL)洗涤，用饱和碳酸氢钠水溶液使水层呈碱性，用氯仿(100mL×2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，将所得残留物溶于二氯甲烷(8mL)，冰冷下加入二碳酸二叔丁酯(936mg，4.29mmol)，于25℃搅拌19小时。减压浓缩反应液，所得残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→3∶1)精制，获得呈无色油状物的标题化合物514mg(69.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.42(9H，s)，1.46(3H，s)，3.56(1H，t，J＝9.2Hz)，3.85-3.98(1H，m)，4.13-4.26(2H，m)，4.62-4.74(1H，m)，5.01-5.17(4H，m)，7.27-7.38(5H，m).
MS(FAB+)m/z：347(M+H)+.
HRMS(FAB+)m/z：C19H27N2O4的计算值：347.1971，
计算值：347.1954
IR(ATR)v：3334，2976，2931，2873，1695，1498，1448，1419，1390，1363，1282，1244，1215，1165cm-1.
[参考例51]
(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-4-亚甲基吡咯烷
于-78℃，在(S)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-4-亚甲基吡咯烷(488mg，1.41mmol)的四氢呋喃(7mL)溶液中导入氨气，形成液氨-四氢呋喃混合溶液(20mL)，加入钠(162mg，7.04mmol)，相同温度下搅拌10分钟。于-78℃加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，室温下搅拌30分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用氯仿(200mL×2)萃取，用无水硫酸钠干燥所得有机层后减压蒸除溶剂，获得呈无色结晶的标题化合物218mg(72.9％)。
[α]D 25.1＝-74.09°(c＝1.04，CHCl3).
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.41-1.46(12H，m)，2.90(1H，d，J＝11.7Hz)，3.45(1H，d，J＝14.2Hz)，3.50-3.57(1H，m)，3.69(1H，d，J＝16.1Hz)，4.64(1H，brs)，5.01(1H，t，J＝2.2Hz)，5.04(1H，t，J＝2.2Hz).
MS(FAB+)m/z：213(M+H)+.
HRMS(FAB+)m/z：C11H21N2O2的计算值：213.1603；
实测值：213.1600.
IR(ATR)v：3284，3199，2978，2922，2829，1695，1660，1556，1441，1365，1333，1288，1279，1248，1176cm-1.
[实施例15]
7-[(3S)-3-氨基-3-甲基-4-亚甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]
-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
在(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-4-亚甲基吡咯烷(218mg，1.03mmol)的二甲亚砜(3.1mL)溶液中加入三乙胺(156μl，1.12mmol)及6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(337mg，934μmol)，室温下搅拌3天。浓缩反应混合物，在残留物中加入乙醇∶水＝4∶1混合溶液(25mL)及三乙胺(5mL)，在90℃的油浴上加热回流3小时。减压浓缩反应混合物，在残留物中加入10％柠檬酸水溶液(50mL)及水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机层用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。冰冷下将所得残留物溶于浓盐酸(10mL)后，于室温搅拌10分钟，在反应液中加水(50mL)，用氯仿(50mL×2)洗涤。冰冷下在水层中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使pH达到12.0，然后用浓盐酸将pH调整为7.4，再用氯仿(100mL×2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。用乙醇对所得残留物进行重结晶精制，减压干燥，获得呈淡黄色结晶的标题化合物224mg(57.9％)。
mp：100-102℃.
[α]D 25.1＝118.9°(c＝0.39，0.1N NaOH).1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δppm：1.40(3H，s)，1.49-1.72(2H，m)，3.51-3.67(5H，m)，4.00-4.09(1H，m)，4.46-4.53(1H，m)，4.21(1H，d，J＝14.9Hz)，4.97(1H，d，J＝64.5Hz)，5.07(1H，s)，5.18(1H，s)，7.71(1H，d，J＝14.4Hz)，8.47(1H，d，J＝1.2Hz).
元素分析：C20H21F2N3O4·0.5H2O；
计算值：C，57.97；H，5.35；F，9.17；N，10.14.
实测值：C，57.91；H，5.42；F，9.41；N，10.15.
MS(ESI)m/z：406(M+H)+.
IR(ATR)v：2839，1724，1614，1577，1541，1508，1435，1396，1356，1338，1323，1271，1188cm-1.
[参考例52]
(3S)-10-[7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-9-氟-2，3-
二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并
嗪-6-羧酸
(-)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(391mg，1.73mmol)、(3S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并
嗪-6-羧酸-二氟化硼络合物(580mg，1.76mmol)及三乙胺(0.490mL，3.52mmol)溶于二甲亚砜(5mL)，在40℃的油浴中加热搅拌24小时。在反应液中加入乙醇∶水＝5∶2混合溶液(7mL)及三乙胺(2mL)，在100℃的油浴中加热回流3.5小时。减压浓缩反应液，将残留物溶于乙酸乙酯，用10％柠檬酸水溶液、水和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，残留物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)精制，获得呈黄色油状物的标题化合物761mg(5.37mmol，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.53-0.60(1H，m)，0.63-0.71(1H，m)，0.71-0.79(1H，m)，0.87-0.96(1H，m)，1.21(3H，s)，1.42(9H，s)，1.61(3H，d，J＝6.8Hz)，3.32(1H，dd，J＝10.3，2.2Hz) 3.89(1H，dd，J＝11.0，2.2Hz)，4.15-4.69(5H，m)，7.68(1H，d，J＝14.2Hz)，8.54(1H，s).
MS(ESI)m/z：488(M+H)+.
[实施例16]
(3S)-10-(7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-
氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并
嗪-6-羧酸
冰冷下，将(3S)-10-[7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并
嗪-6-羧酸(761mg，1.56mmol)溶于浓盐酸(6.5mL)后，室温下搅拌120分钟，用氯仿洗涤反应液。冰冷下在水层中加入饱和氧化钠水溶液使pH为12.0，再用盐酸将pH调整为7.4，用氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1下层溶液萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层后减压蒸除溶剂。在所得残留物中加入氯仿，滤去不溶物，减压蒸除滤液。用乙醇对所得残留物进行重结晶精制，减压干燥，获得呈黄色粉末的标题化合物260mg(0.68mmol，43％)。
mp：268-270℃.
[α]D 25＝-114°(c＝0.200，0.1N-NaOH).
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm：0.52-0.58(2H，m)，0.70-0.76(2H，m)，1.08(3H，s)，1.49(3H，d，J＝6.8Hz)，3.55-3.68(2H，m)，3.73-3.85(2H，m)，4.28(1H，d，J＝9.8Hz)，4.42-4.48(1H，m)，4.52-4.61(1H，m)，7.48(1H，d，J＝14.4Hz)，8.29(1H，s).
元素分析：C20H22FN3O4；
计算值：C，62.01；H，5.72；F，4.90；N，10.85.
实测值：C，62.00；H，5.65；F，4.85；N，10.69.
MS(FAB)m/z：388(M+H)+.
IR(ATR)v：3365，2979，2877，1619，1572，1519，1444，1413，1398，1376，1359，1338，1328，1307，1280，1108，1081，867cm-1.
[参考例53]
(3S)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯及(3R)-3-甲
基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
氮气氛下，于室温搅拌下在2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-4-羧酸叔丁酯(30.05g，0.104mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(210mL)溶液中加入碘甲烷(26.0mL，59.28g，0.418mol)，再加入氢化钠(55％油性，11.35g，0.260mol)。在内温上升达到约50℃时，在外浴中加入冰水冷却至30℃，再替换为外温17℃的水浴，搅拌23小时。将反应液注入冷柠檬酸水溶液(10％柠檬酸1L及冰500g)，搅拌30分钟后，用乙酸乙酯(800mL，500mL)萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用快速硅胶柱色谱法(洗脱液，以己烷∶乙酸乙酯＝5∶1开始，低极性异构体洗脱后，替换为己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)对残留物精制，获得呈白色固体的作为高极性异构体的(3S)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯10.63g(33.7％)。此外，还获得作为低极性异构体的(3R)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯14.91g(47.3％)。
高极性异构体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.34(9H，s)，1.52(3H，d，J＝7.10Hz)，2.27(1H，d，J＝17.0Hz)，2.93(1H，d，J＝17.0Hz)，3.05(1H，d，J＝10.1Hz)，3.32(1H，d，J＝10.1Hz)，5.50(1H，q，J＝7.1Hz)，7.23-7.38(5H，m).
低极性异构体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.18(3H，s)，1.44(9 H，s)，1.52(3H，d，J＝7.1Hz)，2.26(1H，d，J＝16.9Hz)，2.63-2.69(1H，m)，2.91(1H，d，J＝16.9Hz)，3.63(1H，d，J＝10.0Hz)，5.51(1H，q，J＝7.1Hz)，7.26-7.37(5H，m).
[参考例54]
(3S)-4-羟基-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
于-5℃，在(3R)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(9.90g，32.6mmol)及三乙基磷(6.71mL，39.1mmol)的无水四氢呋喃(165mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(45.7mL，45.7mmol，1.0M四氢呋喃溶液)，相同温度下搅拌30分钟。在反应混合物中通入氧气30分钟后，冰冷下加入饱和氯化铵水溶液(150mL)，减压浓缩。在所得残留物中加水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水(200mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶4)精制所得残留物，获得呈淡黄色油状物的标题化合物7.73g(74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.24-1.56(15H，m)，2.61-2.73(1H，m)，3.43-3.5(1H，m)，4.02-4.15(2H，m)，5.45-5.54(1H，m)，7.26-7.38(5H，m).
[参考例55]
(3S)-4-羟基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
冰冷下，在(3S)-4-羟基-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(5.13g，16.1mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入1.17M硼烷-四氢呋喃溶液(45.3mL，53.1mmol)，室温下搅拌13小时。减压浓缩反应液后冰冷下加入水(10mL)、乙醇(100mL)及三乙胺(5mL)，在90℃的油浴中加热回流2小时。减压浓缩反应液后加水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。用饱和食盐水(200mL)洗涤所得有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→1∶2)精制所得残留物，获得呈无水油状物的标题化合物1.50g(31％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，s)，1.33(3H，d，J＝6.6Hz)，1.44(9H，s)，2.42(1H，dd，J＝9.8，3.9Hz)，2.49(1H，d，J＝10.0Hz)，2.94(2H，dd，J＝10.0，5.9Hz)，3.30(1H，q，J＝6.6Hz)，4.45(1H，br s)，7.20-7.30(5H，m).
MS(ESI)m/z：306(M+H)+.
[参考例56]
(3S)-1-苯甲氧基羰基-4-羟基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
室温下，在(3S)-4-羟基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(1.49g，4.88mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入1N盐酸(5.12mL，5.12mmol)，搅拌10分钟。在反应液中加入10％钯碳催化剂(1.40g)，常压的氢气氛下，于40℃的油浴中搅拌2小时。过滤反应液后浓缩滤液，在所得残留物中加入四氢呋喃(20mL)、水(20mL)及碳酸氢钠(2.05g，24.4mmol)，冰冷下加入苯甲氧基碳酰氯(836μl，5.86mmol)，室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取反应液，用饱和食盐水(20mL)洗涤所得有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶2)对所得残留物进行精制，获得呈无色油状物的标题化合物1.48g(90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.30(3H，s)，1.44(9H，s)，2.10(1H，dd，J＝30.9，3.8Hz)，3.26-3.45(2H，m)，3.68-3.79(2H，m)，4.45-4.51(1H，m)，5.13(2H，s)，7.28-7.38(5H，m).
MS(ESI)m/z：358(M+Na)+.
[参考例57]
(3S)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-氧代吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
于-78℃，在草酰氯(736μl，8.58mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入二甲亚砜(811μl，11.4mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，搅拌10分钟。加入(3S)-1-苯甲氧基羰基-4-羟基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(1.44g，4.29mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，搅拌1小时后加入三乙胺(4.37mL，31.4mmol)，于-78℃搅拌30分钟后冰冷下搅拌30分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)和水(100mL)后用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。用水(100mL)及饱和食盐水(100mL)洗涤所得有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→3∶2)对所得残留物精制，获得呈无色油状物的标题化合物1.37g(96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.34(3H，d，J＝4.9Hz)，1.38(9H，s)，3.46(1H，d，J＝12.0Hz)，3.81(1H，d，J＝19.0Hz)，4.10-4.19(1H，m)，4.35(1H，dd，J＝5.9，12.0Hz)，5.19(2H，s)，7.30-7.40(5H，m).
[参考例58]
(3R)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-亚甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
于-78℃，在溴化甲基三苯基
(1.67g，4.68mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中加入正丁基锂(2.54mL，3.96mmol，1.56M己烷溶液)，搅拌20分钟。相同温度下加入(3S)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-氧代吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(1.20g，3.60mmol)的无水四氢呋喃(4mL)溶液，慢慢升温，于55℃搅拌3小时。冰冷下在反应液中加入10％柠檬酸水溶液(50mL)，减压浓缩。在浓缩物中加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤所得有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→5∶1)对所得残留物进行精制，获得呈无色油状物的标题化合物750mg(63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39(9H，d，J＝2.0Hz)，3.24(1H，dd，J＝13.7，11.2Hz)，4.05-4.16(2H，m)，4.19-4.29(1H，m)，5.04-5.18(4H，m)，7.29-7.38(5H，m).
[参考例59]
(3R)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-亚甲基吡咯烷-3-羧酸
冰冷下，在(3R)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-亚甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(750mg，2.26mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三氟乙酸(4mL)，室温下搅拌4小时。减压浓缩反应液后，在残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用乙醚(20mL)洗涤。在水层中加入1N盐酸使其呈酸性后，用氯仿(100mL×2)萃取。用无水硫酸钠干燥所得有机层后过滤，减压浓缩滤液，获得呈无色油状物的标题化合物的未精制物665mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.44(3H，s)，3.23-3.36(1H，m)，4.11-4.30(3H，m)，5.09-5.25(4H，m)，7.27-7.39(5H，m).
[参考例60]
(3R)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-4-亚甲基吡咯烷
在(3R)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-亚甲基吡咯烷-3-羧酸(2.26mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入三乙胺(630μl，4.30mmol)及叠氮磷酸二苯酯(536μl，2.49mmol)，室温下搅拌1小时后，在110℃的油浴中加热回流1小时。浓缩反应液后，将浓缩物溶于1，4-二
烷(8mL)，加入6N盐酸(4mL)，搅拌2小时。在反应液中加水(20mL)，用乙醚(50mL)洗涤，用饱和碳酸氢钠水溶液使水层呈碱性，用氯仿(100mL×2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液，将所得残留物溶于甲苯(8mL)，冰冷下加入二碳酸二叔丁酯(592mg，2.71mmol)，室温下搅拌67小时。减压浓缩反应液，所得残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→3∶1)精制，获得呈无色油状物的标题化合物487mg(62％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.42(9H，s)，1.46(3H，s)，3.56(1H，t，J＝9.2Hz)，3.85-3.98(1H，m)，4.13-4.26(2H，m)，4.62-4.74(1H，m)，5.01-5.17(4H，m)，7.27-7.38(5H，m).
[参考例61]
(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-4-亚甲基吡咯烷
于-78℃，在(3R)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-4-亚甲基吡咯烷(469mg，1.41mmol)的四氢呋喃(7mL)溶液中导入氨气，形成液氨-四氢呋喃混合溶液(20mL)，加入钠(154mg，6.70mmol)，相同温度下搅拌10分钟。于-78℃加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，室温下搅拌30分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用氯仿(100mL×2)萃取，用无水硫酸钠干燥所得有机层。过滤后减压浓缩滤液，获得呈无色结晶的标题化合物255mg(85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.41-1.46(12H，m)，2.90(1H，d，J＝11.7Hz)，3.45(1H，d，J＝14.2Hz)，3.50-3.57(1H，m)，3.69(1H，d，J＝16.1Hz)，4.64(1H，br s)，5.01(1H，t，J＝2.2Hz)，5.04(1H，t，J＝2.2Hz).
[实施例17]
7-[(3R)-3-氨基-3-甲基-4-亚甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]
-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
在(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-4-亚甲基吡咯烷(255mg，1.20mmol)的二甲亚砜(3mL)溶液中加入三乙胺(210μl，1.44mmol)及6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(433mg，1.20mmol)，35℃下搅拌15小时。浓缩反应混合物后，在残留物中加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(15mL)及三乙胺(0.5mL)，在90℃的油浴上加热回流2小时。碱压浓缩反应混合物，在残留物中加入10％柠檬酸水溶液(50mL)及水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机层用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。冰冷下将所得残留物溶于浓盐酸(5mL)后，于室温搅拌10分钟，在反应液中加水(50mL)，用氯仿(100mL×3)洗涤。冰冷下在水层中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使pH达到11.0，然后用浓盐酸将pH调整为7.4，再用氯仿(100mL×5)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。用乙醇对所得残留物进行重结晶精制，减压干燥，获得呈淡黄色结晶的标题化合物210mg(43％)。
mp：236-239℃(分解).
1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δppm：1.39(3H，s)，1.41-1.66(2H，m)，3.55(1H，dd，J＝9.6，3.2Hz)，3.61(3H，s)，3.63(1H，d，J＝10.0Hz)，4.02-4.07(1H，m)，4.33(2H，dd，J＝25.9，15.1Hz)，4.99(1H，d，J＝63.7Hz)，5.05(2H，t，J＝1.7Hz)，5.16(2H，t，J＝2.2Hz)，7.68(1H，d，J＝14.2Hz)，8.45(1H，d，J＝2.0Hz).
元素分析；C20H21F2N3O4：
计算值：C，59.25；H，5.22；F，9.37；N，10.37.
实测值：C，59.14；H，5.20；F，9.62；N，10.50.
IR(ATR)v：2960，2856，1716，1618，1547，1514，1452，1369，1327，1306，1269，1230，1190，1111cm-1.
[参考例62]
3-[N-苯甲氧基羰基-N-(乙氧基羰基甲基)氨基]丙酸乙酯
冰冷下，在甘氨酸乙酯盐酸盐(41.9g，0.3mol)的乙醇(300mL)悬浊液中加入三乙胺(41.8rnL，0.3mol)及丙烯酸乙酯(10.8mL，0.1mol)，于80℃对混合物搅拌1小时。减压浓缩反应液，在残留物中加水(400mL)后，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。依次用水(200mL×2)、饱和食盐水(200mL)洗涤萃取液后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，将所得残留物溶于丙酮(150mL)。冰冷下在该溶液中加入碳酸钠(11.5mg，108mmol)的水溶液(50mL)及苯甲氧基碳酰氯(18.4g，108mmol)的丙酮(50mL)溶液，于室温下对混合物搅拌2小时。减压浓缩反应液，在残留物中加水(400mL)后用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。用饱和食盐水(200mL)洗涤萃取液后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制所得残留物，获得呈无色油状物的标题化合物31.1g(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.16-1.29(6H，m)，2.58-2.70(2H，m)，3.59-3.66(2H，m)，4.04-4.22(6H，m)，5.10-5.18(2H，m)，7.26-7.38(5H，m).
MS(ESI)m/z：338(M+H)+.
[参考例63]
1-苯甲氧基羰基-4-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯
在3-[N-苯甲氧基羰基-N-(乙氧基羰基甲基)氨基]丙酸乙酯(26.8g，79.5mmol)的乙醇(200mL)溶液中加入乙醇钠(20％乙醇溶液，40.6mL，119.3mmol)，将混合物加热回流2小时。减压下浓缩反应液后，将所得残留物溶于水(100mL)。冰冷下，在该溶液中加入浓盐酸使其呈酸性后，用氯仿(100mL×3)萃取。用饱和食盐水(100mL)洗涤萃取液后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制所得残留物，获得呈淡褐色油状物的标题化合物16.7g(72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.25-1.33(3H，m)，3.87-4.37(7H，m)，5.16-5.22(2H，m)，7.23-7.41(5H，m).
MS(ESI)m/z：314(M+N )+.
[参考例64]
1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯
在1-苯甲氧基羰基-4-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯(1.0g，3.4mmol)的丙酮(30mL)溶液中加入碳酸钾(0.95g，6.9mmol)及甲基碘(1mL)，于45℃对混合物搅拌1小时。减压下浓缩反应液，加水(20mL)后用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。依次用10％硫代硫酸钠水溶液(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制所得残留物，获得呈淡黄色油状物的标题化合物1.0g(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55(3H，s)，3.53(1H，d，J＝11.7Hz)，3.88(1H，d，J＝19.3Hz)，4.07-4.20(3H，m)，4.37(1H，d，J＝12.0Hz)，5.19(2H，s)，7.30-7.40(5H，m).
MS(ESI)m/z：306(M+H)+，328(M+Na)+.
[参考例65]
1-苯甲氧基羰基-4-羟基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯
于-20℃，在1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯(1.0g，3.28mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入硼氢化钠(0.19g，4.92mmol)，相同温度下对混合物搅拌20分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)及水(20mL)后，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用饱和食盐水(20mL)洗涤萃取液后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)对所得残留物进行精制，获得呈无色油状物的标题化合物0.57g(57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.23-1.34(6H，m)，2.90-3.87(4H，m)，4.11-4.56(3H，m)，5.14(2H，d，J＝4.2Hz)，7.24-7.40(5H，m).
MS(ESI)m/z：308(M+H)+.
[参考例66]
1-苯甲氧基羰基-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯
冰冷下，在1-苯甲氧基羰基-4-羟基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯(0.55g，1.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入甲基碘(0.22mL，3.6mmol)及氢化钠(55％，油性，117mg，2.7mmol)。室温下对混合物搅拌1小时。在反应液中加冰水后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。依次用水(20mL×3)及饱和食盐水(20mL)洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)对所得残留物进行精制，获得呈淡黄色油状物的标题化合物0.38g(66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.24-1.29(6H，m)，3.19-3.73(3H，m)，3.30(3H，s)，3.80-4.28(4H，m)，5.14(2H，s)，7.29-7.39(5H，m).
MS(ESI)m/z：322(M+H)+.
[参考例67]
1-苯甲氧基羰基-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸
在1-苯甲氧基羰基-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯(0.3 8g，1.18mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(4mL)，于40℃对混合物搅拌17.5小时。在反应液中加水(10mL)后用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤。在水层中加入1N盐酸(10mL)后用氯仿(20mL×3)萃取。用饱和食盐水(20mL)洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，获得呈无色油状物的标题化合物0.31g(89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.33(3H，s)，3.34-3.47(1H，m)，3.36(3H，s)，3.53-3.75(2H，m)，3.85-3.95(1H，m)，4.09-4.18(1H，m)，5.14(1H，s)，7.25-7.40(5H，m).
MS(ESI)m/z：294(M+H)+，316(M+Na)+.
[参考例68]
1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷
在1-苯甲氧基羰基-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸(0.3g，1.02mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入三乙胺(0.29mL，2.05mmol)及叠氮磷酸二苯酯(0.24mL，1.13mmol)，于125℃对混合物搅拌2小时。减压浓缩反应液，在所得残留物中加入1，4-二
烷(4mL)、水(4mL)及浓盐酸(1mL)，于50℃对混合物搅拌2小时。在反应液中加水(10mL)后用乙酸乙酯(10mL)洗涤。用10N氢氧化钠水溶液使水层呈碱性后，用氯仿(20mL×3)萃取。用饱和食盐水(20mL)洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，将所得残留物溶于乙醇(10mL)。该溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.27g，1.22mmol)，于50℃对混合物搅拌1小时。减压浓缩反应液，所得残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制，获得呈无色油状物的作为外消旋体的标题化合物0.27g(72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.41-1.45(12H，m)，3.30-3.82(7H，m)，4.12(1H，q，J＝7.1Hz)，5.09-5.26(3H，m)，7.24-7.38(5H，m).
MS(ESI)m/z：387(M+Na)+.
然后，通过采用了旋光柱的高效液相色谱法对所得作为外消旋体的标题化合物(0.68g，1.87mmol)进行处理，分别获得呈无色油状物的作为部份α(0.29g，43％)和部份β(0.28g，41％)的标题化合物的各对映体。
离析条件：
柱：CHIRALPAK AD(DAICEL，20mm×250mm)
溶剂：2-丙醇∶己烷＝1∶9
流速：10mL/min
检测：UV(254nm)
保持时间：约18.1分钟(部份α)，约23.5分钟(部份β)
[参考例69]
3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷(来自部份α)
在1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷(部份α)(0.29g，0.8mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入5％钯碳催化剂(含水50％，0.15g)，氢气氛下于室温对混合物搅拌16.5小时。用硅藻土过滤反应液后减压下浓缩滤液，藉此获得呈无色油状物的标题化合物，直接将其用于其后的反应。
MS(ESI)m/z：231(M+H)+.
[实施例18]
7-(3-氨基-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲
氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(7位取代基-来自部份α)
在3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷的二甲亚砜(2mL)溶液中加入三乙胺(0.33mL，2.4mmol)及6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(0.19g，0.53mmol)，40℃下于氮气氛中对混合物搅拌21.5小时。在反应液中加入含水10％的乙醇(10mL)及三乙胺(1mL)，将混合物加热回流1小时。减压下浓缩反应液后在浓缩物中加入乙酸乙酯(20mL)及10％柠檬酸水溶液(20mL)，分离出2层。水层用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层，依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制所得残留物。减压浓缩洗脱部分后，冰冷下在所得残留物中加入浓盐酸(1mL)，室温下对混合物搅拌15分钟。用氯仿(10mL×5)洗涤反应液后，冰冷下在水层中加入10N氢氧化钠水溶液使pH为12.0。然后，加入盐酸将pH调整为7.4，用氯仿(30mL×5)萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，用乙醇-乙醚对所得残留物进行结晶化精制，减压干燥，获得呈无色结晶性粉末的标题化合物103mg(46％)。
mp：150-151℃.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.21(3H，s)，1.47-1.58(2H，m)，3.24-3.64(4H，m)，3.31(3H，s)，3.37(3H，s)，3.87-3.94(1H，m)，4.08(1H，dd，J＝12.3，7.2Hz)，4.96-5.18(1H，m)，7.67(1H，d，J＝13.9Hz)，8.63(1H，d，J＝2.7Hz).
元素分析；C20H23F2N3O5：
计算值：C，56.73；H，5.48；F，8.97；N，9.92.
实测值：C，56.71；H，5.54；F，9.03；N，9.73.
IR(ATR)v：2931，1718，1617，1513，1450，1438cm-1.
MS(FAB)m/z：424(M+H)+.
[参考例70]
3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷(来自部份β)
在1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷(部份β)(0.28g，0.77mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入5％钯碳催化剂(含水，0.14g)，氢气氛下于室温对混合物搅拌18小时。用硅藻土过滤反应液后减压下浓缩滤液，藉此获得呈无色油状物的标题化合物，直接将其用于其后的反应。
MS(ESI)m/z：231(M+H)+.
[实施例19]
7-(3-氨基-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲
氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(7位取代基-来自部份β)
在3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷的二甲亚砜(1mL)溶液中加入三乙胺(0.33mL，2.4mmol)及6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(0.19g，0.53mmol)，40℃下于氮气氛中对混合物搅拌3天。在反应液中加入含水10％的乙醇(10mL)及三乙胺(1mL)，将混合物加热回流1小时。减压浓缩反应液后在浓缩物中加入乙酸乙酯(20mL)及10％柠檬酸水溶液(20mL)，分离出2层。水层用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层，依次用水(20mL×3)和饱和食盐水(20mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制所得残留物。减压浓缩洗脱部分后，冰冷下在所得残留物中加入浓盐酸(2mL)，室温下对混合物搅拌20分钟。用氯仿(10mL×5)洗涤反应液后，冰冷下在水层中加入10N氢氧化钠水溶液使pH为12.0。然后，加入盐酸将pH调整为7.4，用氯仿(30mL×5)萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，用乙醇-乙醚-己烷对所得残留物进行结晶化精制，减压干燥，获得呈淡黄色结晶性粉末的标题化合物56mg(25％)。
mp：162-163℃.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.20(3H，s)，1.54-1.66(2H，m)，3.19-3.59(4H，m)，3.30(3H，s)，3.56(3H，s)，3.87-3.96(1H，m)，4.05-4.14(1H，m)，4.82-5.06(1H，m)，7.66(1H，d，J＝13.9Hz)，8.68(1H，s).
元素分析；C20H23F2N3O5：
计算值：C，56.73；H，5.48；F，8.97；N，9.92.
实测值：C，56.56；H，5.49；F，9.09；N，9.80.
IR(ATR)v：2937，1725，1621，1511，1436cm-1.
MS(FAB)m/z：424(M+H)+.
[参考例71]
(3R，4R)-4-氟甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸乙酯
于0℃，在(4R)-4-氟甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷(34.1g，154mmol)及氯甲酸乙酯(16.1mL，169mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(323mL，323mmol，1.0M四氢呋喃溶液)，相同温度下搅拌30分钟。相同温度下在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(700mL)，用乙酸乙酯(700mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水(500mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(以己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→2∶3洗脱)对所得残留物进行精制，获得呈淡黄色油状物的标题化合物35.0g(77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55(3H，d，J＝7.1Hz)，2.88-3.01(1H，m)，3.17(1H，d，J＝7.4Hz)，3.39(1H，d，J＝7.4Hz)，3.74(1H，t，J＝6.1Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.42(2H，dd，J＝47.1，5.1Hz)，5.49(1H，q，J＝7.1Hz)，7.26-7.38(5H，m).
[参考例72]
(3S，4R)-4-氟甲基-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸乙酯
于-78℃，在(3R，4R)-4-氟甲基-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸乙酯(33.4g，114mmol)及碘甲烷(9.94mL，159mmol)的四氢呋喃(670mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基钾(274mL，137mmol，0.5M甲苯溶液)，相同温度下搅拌10分钟后，一边搅拌一边用30分钟的时间升温至-10℃。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(700mL)，用乙酸乙酯(700mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水(500mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(以己烷∶乙酸乙酯＝7∶1→1∶1洗脱)对所得残留物进行精制，获得呈淡黄色油状物的标题化合物29.1g(83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.49(3H，s)，1.56(3H，t，J＝8.8Hz)，2.34-2.47(1H，m)，3.04(1H，dd，J＝9.3，8.1Hz)，3.29(1H，t，J＝9.5Hz)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，4.34-4.59(2H，m)，5.52(1H，q，J＝7.0Hz)，7.28-7.39(5H，m).
[参考例73]
(3S，4R)-4-氟甲基-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸
冰冷下，在(3S，4R)-4-氟甲基-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸乙酯(20.0g，65.1mmol)的乙醇(400mL)溶液中滴入10mol/l氢氧化钠水溶液(65.1mL，651mmol)，搅拌30分钟。冰冷下在反应混合物中加入水(400mL)，用乙醚(500mL)洗涤水溶液后，冰冷下在水层加入浓盐酸使pH为2～3，用氯仿(500mL×3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。在所得残留物中加入甲苯(20mL)共沸后减压干燥，获得呈白色固体的标题化合物19.16g(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.51(3H，s)，1.59(3H，d，J＝7.1Hz)，2.42-2.54(1H，m)，3.12(1H，dd，J＝10.5，7.1Hz)，3.33(1H，dd，J＝10.5，3.9Hz)，4.60(2H，dd，J＝46.8，5.1Hz)，5.49(1H，q，J＝7.0Hz)，7.26-7.40(5H，m).
[参考例74]
(3S，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯
烷
在(3S，4R)-4-氟甲基-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸(65.1mmol)及叠氮磷酸二苯酯(15.4mL，71.6mmol)的甲苯(380mL)溶液中加入三乙胺(18.2mL，130mmol)，在110℃的油浴中加热搅拌1小时。减压浓缩反应液，获得异氰酸酯体粗生成物。
MS(ESI)m/z：277(M+H)+.
将所得异氰酸酯体粗生成物溶于1，4-二
烷(90mL)，冰冷下加入水(45mL)及浓盐酸(45mL)后，室温下搅拌3小时。在反应液中加水(180mL)，用乙醚(200mL)洗涤后，冰冷下在水层中加入10mol/l氢氧化钠水溶液，使pH达到9～10，用氯仿(500mL×2)萃取。有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液，获得胺体粗生成物(10.1g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.30(3H，s)，1.55(3H，d，J＝7.1Hz)，2.18-2.32(1H，m)，2.98(1H，dd，J＝10.3，7.3Hz)，3.17(1H，dd，J＝10.4，4.3Hz)，4.48-4.72(2H，m)，5.48(1H，q，J＝7.1Hz)，7.15-7.37(5H，m).
MS(ESI)m/z：251(M+H)+.
将胺体粗生成物(10.1g，40.2mmol)溶于甲苯(200mL)，在实施使内温不超过50℃的冰冷的同时用15分钟的时间滴入氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠、65重量％的甲苯溶液(48.3mL，161mmol)的甲苯(6mL)溶液，室温下搅拌10分钟。冰冷反应液，滴加25重量％氢氧化钠水溶液(160mL)，急冷后用甲苯(135mL)萃取。有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，获得胺体粗生成物(10.0g)。
MS(ESI)m/z：237(M+H)+.
在胺体粗生成物(10.0g，40.2mmol)中加入二碳酸二叔丁酯(9.65g，44.2mmol)。室温下对反应液搅拌10小时后减压蒸除溶剂，用硅胶柱色谱法(以己烷-乙酸乙酯＝19∶1→5∶4洗脱)精制残留物，获得呈无色透明浆状物质的标题化合物1.78g(5步，8％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，1.42(9H，s)，1.52(3H，s)，2.35(1H，td，J＝14.2，7.1Hz)，2.45(1H，t，J＝8.3Hz)，2.57(1H，d，J＝9.3Hz)，2.70(1H，d，J＝9.3Hz)，2.92(1H，t，J＝8.8Hz)，3.31(1H，q，J＝6.6Hz)，4.42(1H，ddd，J＝47.1，9.3，6.1Hz)，4.63(1H，ddd，J＝47.4，9.3，6.1Hz)，4.94(1H，s)，7.19-7.31(5H，m).
MS(ESI)m/z：337(M+H)+.
[参考例75]
(3 S，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷
在(3S，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷(1.35g，4.01mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入10％钯碳催化剂(含水52.8％，1.30g)，在氢气氛下于40℃的油浴中搅拌12小时。滤去催化剂后减压浓缩滤液，获得呈无色透明浆状物质的标题化合物的粗生成物932mg(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.44(9H，s)，1.47(3H，s)，2.16-2.30(1H，m)，2.85(1H，d，J＝11.5Hz)，3.01(1H，dd，J＝11.3，7.4Hz)，3.20(1H，dd，J＝11.3，8.6Hz)，3.29(1H，d，J＝11.8Hz)，4.49-4.69(2H，m)，4.98(1H，s).
MS(ESI)m/z：233(M+H)+.
[实施例20]
7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环
丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将(3S，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷(221mg，0.951mmol)、6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(343mg，0.951mmol)及三乙胺(0.159mL，1.14mmol)溶于二甲亚砜(3mL)，在35℃的油浴中加热搅拌18小时。浓缩反应液后，加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(40mL)及三乙胺(1mL)，加热回流2小时。减压浓缩反应液，将残留物溶于乙酸乙酯(100mL×2)，用10％柠檬酸水溶液(50mL)、水(50mL×3)及饱和食盐水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。冰冷下将残留物溶于浓盐酸(20mL)后，室温下搅拌30分钟，用氯仿(100mL×5)洗涤反应液。冰冷下在水层中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使pH为12，再用盐酸将pH调整为7.4，用氯仿(150mL×4)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。用乙醇对所得残留物进行重结晶精制，减压干燥，获得呈淡黄色粉末的标题化合物269mg(24％)。
mp：187-189℃.
1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)(δppm：1.38(3H，s)，1.40-1.51(1H，m)，1.51-1.63(1H，m)，2.45-2.58(1H，m)，3.49(1H，d，J＝9.6Hz)，3.58(3H，s)，3.64-3.73(2H，m)，3.85(1H，t，J＝9.4Hz)，4.00-4.05(1H，m)，4.69(1H，ddd，J＝37.3，10.0，5.9Hz)，4.80-4.84(1H，m)，5.00(1H，d，J＝64.0Hz)，7.66(1H，d，J＝14.5Hz)，8.42(1H，d，J＝2.7Hz).
元素分析；C20H22F3N3O4·0.25H2O：
计算值：C，55.88；H，5.28；F，13.26；N，9.77.
实测值：C，55.58；H，5.29；F，13.17；N，9.84.
IR(ATR)v：2962，2873，1720，1618，1510，1435，1363，1311，1275，1234，1186，1122cm-1.
[实施例21]
7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基
-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将(3S，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷(46.5mg，0.200mmo1)、1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(68.6mg，0.200mmol)及三乙胺(0.0335mL，0.240mmol)溶于二甲亚砜(0.5mL)，在35℃的油浴中加热搅拌19小时。浓缩反应液后，加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(20mL)及三乙胺(0.5mL)，加热回流2小时。减压浓缩反应液，将残留物溶于乙酸乙酯(50mL×2)，用10％柠檬酸水溶液(50mL)、水(50mL×3)及饱和食盐水(50mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂。冰冷下将残留物溶于浓盐酸(5mL)后，室温下搅拌30分钟，用氯仿(100mL×5)洗涤反应液。冰冷下在水层中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使pH为12，再用盐酸将pH调整为7.4，用氯仿(100mL×3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。用乙醇对所得残留物进行重结晶精制，减压干燥，获得呈白色粉末的标题化合物42.6mg(52％)。
mp：226-229℃.
1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δppm：0.82-0.90(1H，m)，0.98-1.11(2H，m)，1.14-1.22(1H，m)，1.39(3H，s)，2.47-2.60(1H，m)，3.44(1H，d，J＝10.0Hz)，3.58(3H，s)，3.73(1H，dd，J＝10.4，2.6Hz)，3.78(2H，d，J＝8.3Hz)，4.04-4.11(1H，m)，4.79-4.88(2H，m)，7.65(1H，d，J＝14.4Hz)，8.49(1H，s).
元素分析；C20H23F2N3O4：
计算值：C，58.96；H，5.69；F，9.33；N，10.31.
实测值：C，58.90；H，5.70；F，9.33；N，10.19.
IR(ATR)v：3450，3374，3079，2962，2873，1724，1620，1508，1439，1373，1315，1273，1228，1186，1153，1109cm-1.
[实施例22]
7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环
丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将(3S，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷(932mg，4.01mmol)、6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(922mg，2.67mmol)及三乙胺(0.447mL，3.20mmol)溶于环丁砜(5mL)，在35℃的油浴中加热搅拌166小时。浓缩反应液后，加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(80mL)及三乙胺(1mL)，在90℃的油浴中加热搅拌30分钟。减压浓缩反应液，将残留物溶于乙酸乙酯(200mL×2)，用10％柠檬酸水溶液(100mL)、水(100mL×3)及饱和食盐水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂。用短硅胶柱色谱法(以氯仿-甲醇＝49∶1→9∶1洗脱)对所得残留物精制。冰冷下将残留物溶于浓盐酸(20mL)后，室温下搅拌30分钟，用氯仿(100mL×5)洗涤反应液。冰冷下在水层中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使pH为12，再用盐酸将pH调整为7.4后，用氯仿(150mL×4)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。用乙醇对所得残留物进行重结晶精制，减压干燥，获得呈淡黄色粉末的标题化合物97.7mg(9％)。
mp：135-137℃.
1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δppm：1.18-1.32(1H，m)，1.38(3H，s)，1.55-1.66(1H，m)，2.52(3H，s)，2.53-2.65(1H，m)，3.20(1H，d，J＝9.8Hz)，3.49(1H，t，J＝9.2Hz)，3.70(1H，t，J＝8.9Hz)，3.78(1H，dd，J＝9.8，3.2Hz)，4.09(1H，dt，J＝9.9，4.4Hz)，4.70(1H，ddd，J＝41.9，9.4，6.0Hz)，4.80-4.86(1H，m)，5.01(1H，d，J＝67.9Hz)，7.69(1H，d，J＝14.0Hz)，8.45(1H，d，J＝3.2Hz).
元素分析；C20H22F3N3O4·0.75H2O：
计算值：C，56.80；H，5.60；N，9.94.
实测值：C，56.52；H，5.53；N，10.06.
IR(ATR)v：2968，2873，1718，1614，1508，1462，1431，1396，1358，1319，1282，1163，1128，1101cm-1.
[实施例23]
7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1，4
-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将(3S，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷(298mg，1.28mmol)、1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(280mg，0.855mmol)及三乙胺(0.143mL，1.03mmol)溶于环丁砜(1.5mL)，在35℃的油浴中加热搅拌142小时。浓缩反应液后，加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(40mL)及三乙胺(1mL)，在90℃的油浴中加热搅拌30分钟。减压浓缩反应液，将残留物溶于乙酸乙酯(100mL×2)，用10％柠檬酸水溶液(50mL)、水(50mL×3)及饱和食盐水(50mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。用短硅胶柱色谱法(以氯仿-甲醇＝49∶1→9∶1洗脱)对所得残留物精制。冰冷下将残留物溶于浓盐酸(10mL)后，室温下搅拌30分钟，用氯仿(50mL×5)洗涤反应液。冰冷下在水层中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使pH为12，再用盐酸将pH调整为7.4，用氯仿(100mL×4)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。用乙醇对所得残留物进行重结晶精制，减压干燥，获得呈淡黄色粉末的标题化合物109mg(33％)。
mp：212-215℃.
1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δppm：0.75-0.90(2H，m)，1.10-1.25(2H，m)，1.38(3H，s)，2.56-2.61(1H，m)，2.58(3H，s)，3.29(1H，d，J＝9.6Hz)，3.53-3.63(2H，m)，3.64(1H，dd，J＝9.8，2.7Hz)，4.10-4.17(1H，m)，4.68(1H，ddd，J＝34.7，10.2，5.3Hz)，4.80-4.82(1H，m)，7.67(1H，d，J＝14.0Hz)，8.57(1H，s).
元素分析；C20H23F2N3O3：
计算值：C，61.37；H，5.92；F，9.71；N，10.74.
实测值：C，61.26；H，5.91；F，9.86；N，10.72.
IR(ATR)v：3361，3087，2974，2873，1712，1616，1545，1508，1458，1431，1358，1315，1228，1188，1151，1109cm-1.
[参考例76]
(3S，4S)-3-乙氧基羰基-4-氟甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-2-吡咯烷酮
于0℃在(4S)-4-氟甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-2-吡咯烷酮(7.59g，34.3mmol)及氯甲酸乙酯(3.92mL，41.2mmol)的四氢呋喃(1 50mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(75.5mL，75.5mmol，1.0M四氢呋喃溶液)，相同温度下搅拌20分钟。相同温度下在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(以己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→2∶3洗脱)精制所得残留物，获得呈淡黄色油状物的标题化合物8.50g(85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，1.56(3H，d，J＝7.4Hz)，2.80(1H，dd，J＝9.8，6.1Hz)，2.94-3.11(1H，m)，3.34(1H，d，J＝7.1Hz)，3.53(1H，t，J＝9.1Hz)，4.23-4.31(3H，m)，4.37(1H，dd，J＝5.6，2.7Hz)，5.49(1H，q，J＝7.1Hz)，7.26-7.37(5H，m).
[参考例77]
(3R，4S)-3-乙氧基羰基-4-氟甲基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-2-吡咯烷酮
于-78℃，在(3S，4S)-3-乙氧基羰基-4-氟甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-2-吡咯烷酮(8.30g，28.3mmol)及碘甲烷(2.47mL，39.6mmol)的四氢呋喃(170mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基钾(67.9mL，34.0mmol，0.5M甲苯溶液)，相同温度下搅拌10分钟后，一边搅拌一边用30分钟的时间升温至-10℃。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水(150mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(以己烷∶乙酸乙酯＝7∶1→1∶1洗脱)对所得残留物进行精制，获得呈淡黄色油状物的标题化合物7.91g(91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.10(3H，t，J＝7.2Hz)，1.50(3H，s)，1.57(3H，dd，J＝7.1，2.4Hz)，2.46-2.60(1H，m)，2.89(1H，t，J＝9.5Hz)，3.35(1H，dd，J＝9.4，7.9Hz)，4.00-4.15(2H，m)，4.20-4.45(2H，m)，5.56(1H，q，J＝7.3Hz)，7.26-7.37(5H，m).
[参考例78]
(3R，4S)-4-氟甲基-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]-吡咯烷-3-羧酸
冰冷下，在(3R，4S)-3-乙氧基羰基-4-氟甲基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-2-吡咯烷酮(1.05g，3.42mmol)的乙醇(20mL)溶液中滴入10mol/l氢氧化钠水溶液(3.42mL，34.2mmol)，搅拌30分钟。冰冷下在反应混合物中加入水(20mL)，用乙醚(50mL)洗涤水溶液后，冰冷下在水层中加入浓盐酸使pH为2～3，用氯仿(50mL×3)萃取。用饱和食盐水(50mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。在所得残留物中加入甲苯(20mL)共沸后减压干燥，获得呈无色油状物的标题化合物950mg(99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.53-1.61(6H，m)，2.50-2.61(1H，m)，3.02(1H，dd，J＝10.5，3.4Hz)，3.49(1H，dd，J＝10.5，7.1Hz)，4.34-4.56(2H，m)，5.49(1H，q，J＝7.0Hz)，7.14-7.36(5H，m).
MS ESI)m/z：280(M+H)+.
[参考例79]
(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯
烷
在(3R，4S)-4-氟甲基-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]-吡咯烷-3-羧酸(950mg，3.40mmol)及叠氮磷酸二苯酯(0.806mL，3.74mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入三乙胺(0.948mL，6.80mmol)，在110℃的油浴中加热搅拌1小时。减压浓缩反应液，获得异氰酸酯体粗生成物。
MS(ESI)m/z：277(M+H)+.
将所得异氰酸酯体粗生成物溶于1，4-二
烷(5mL)，冰冷下加入水(2.5mL)及浓盐酸(2.5mL)后，室温下搅拌13小时。在反应液中加水(10mL)，用乙醚(50mL)洗涤后，冰冷下在水层中加入10mol/l氢氧化钠水溶液，使pH达到9～10，用氯仿(100mL×3)萃取。有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液，获得胺体粗生成物(470mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.36(3H，s)，1.54(3H，d，J＝7.1Hz)，2.29-2.42(1H，m)，2.82(1H，dd，J＝10.3，4.4Hz)，3.35(1H，dd，J＝10.1，7.4Hz)，4.32-4.62(2H，m)，5.47(1H，q，J＝7.0Hz)，7.26-7.37(5H，m).
MS(ESI)m/z：251(M+H)+.
将胺体粗生成物(470mg，1.88mmol)溶于甲苯(10mL)，在实施使内温不超过50℃的冰冷的同时用15分钟的时间滴入氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠、65重量％的甲苯溶液(2.25mL，7.52mmol)的甲苯(2mL)溶液，室温下搅拌10分钟。冰冷反应液，滴加25重量％氢氧化钠水溶液(5mL)，急冷后用甲苯(40mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液，获得胺体粗生成物(490mg)。
MS(ESI)m/z：237(M+H)+.
在胺体粗生成物(490mg，1.88mmol)中加入二碳酸二叔丁酯(451mg，2.07mmol)。室温下对反应液搅拌17小时后减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(以己烷-乙酸乙酯＝19∶1→5∶4洗脱)精制残留物，获得呈无色透明浆状物质的标题化合物404mg(5步，35％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.34(3H，d，J＝6.6Hz)，1.44(9H，s)，1.53(3H，s)，2.31(1H，td，J＝14.3，7.2Hz)，2.52(1H，t，J＝8.4Hz)，2.59(1H，d，J＝9.0Hz)，2.69-2.77(2H，m)，3.28(1H，q，J＝6.6Hz)，4.42(1H，ddd，J＝47.2，9.4，6.1Hz)，4.62(1H，ddd，J＝47.4，9.4，6.2Hz)，4.98(1H，s)，7.22-7.30(5H，m).
MS(ESI)m/z：337(M+H)+.
[参考例80]
(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷
在(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷(250mg，0.743mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入10％钯碳催化剂(含水52.8％，250mg)，氢气氛下在40℃的油浴中搅拌1.5小时。滤去催化剂后减压浓缩滤液，获得呈无色透明浆状物质的标题化合物的粗生成物169mg(98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.44(9H，s)，1.47(3H，s)，2.16-2.30(1H，m)，2.85(1H，d，J＝11.5Hz)，3.01(1H，dd，J＝11.3，7.4Hz)，3.20(1H，dd，J＝11.3，8.6Hz)，3.29(1H，d，J＝11.8Hz)，4.49-4.69(2H，m)，4.98(1H，s).
MS(ESI)m/z：233(M+H)+.
[实施例24]
7-[(3R，4R)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环
丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷(169mg，0.728mmol)、6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(268mg，0.742mmol)及三乙胺(0.124mL，0.891mmol)溶于二甲亚砜(2mL)，在35℃的油浴中加热搅拌16小时。浓缩反应液后，加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(55mL)及三乙胺(1mL)，加热回流2小时。减压浓缩反应液，将残留物溶于乙酸乙酯(100mL×2)，用10％柠檬酸水溶液(100mL)、水(100mL×3)及饱和食盐水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。冰冷下将残留物溶于浓盐酸(10mL)后，室温下搅拌30分钟，用氯仿(100mL×4)洗涤反应液。冰冷下在水层中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使pH为12，再用盐酸将pH调整为7.4，用氯仿(150mL×3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。用乙醇对所得残留物进行重结晶精制，减压干燥，获得呈淡黄色粉末的标题化合物216mg(67％)。
mp：185-188℃.
1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δppm：1.38(3H，s)，1.50-1.62(1H，m)，1.61-1.70(1H，m)，2.45-2.58(1H，m)，3.39(1H，d，J＝10.5Hz)，3.59(3H，s)，3.70(1H，t，J＝9.3Hz)，3.75-3.84(2H，m)，4.02-4.09(1H，m)，4.70(1H，ddd，J＝40.7，9.6，6.1Hz)，4.78-4.81(1H，m)，4.94(1H，ddd，J＝56.6，9.1，6.1Hz)，7.67(1H，d，J＝14.7Hz)，8.48(1H，s).
元素分析；C20H22F3N3O4·1H2O：
计算值：C，54.17；H，5.46；F，12.85；N，9.48
实测值：C，54.20；H，5.52；F，12.25；N，8.99.
IR(ATR)v：2970，2868，1724，1616，1574，1512，1437，1390，1354，1317，1298，1271，1192，1142cm-1.
[参考例81]
(3S)-4-氟-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯异构体
A
于0℃，在(3S)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]-吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(6.83g，22.5mmol)的四氢呋喃(135mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(27.0mL，27.0mmol，1.0M四氢呋喃溶液)，相同温度下搅拌15分钟。相同温度下在反应混合物中加入N-氟苯磺酰亚胺(13.3g，42.2mmol)后，搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(300mL)，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水(300mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(以己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→2∶3洗脱)精制所得残留物，获得呈白色固体的标题化合物(异构体A)5.80g(80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.35(3H，d，J＝2.9Hz)，1.37(9H，s)，1.56(3H，d，J＝7.1Hz)，3.10(1H，dd，J＝10.2，1.1Hz)，3.17(1H，d，J＝10.3Hz)，5.23(1H，d，J＝51.7Hz)，5.50(1H，q，J＝7.1Hz)，7.26-7.39(5H，m).
MS(ESI)m/z：322(M+H)+.
[参考例82]
(3S)-4-氟-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]-吡咯烷-3-羧酸叔丁酯异构
体B
于-78℃，在(3S)-4-氟-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]-吡咯烷-3-羧酸叔丁酯异构体A(3.85g，12.0mmol)的四氢呋喃(70mL)溶液中加入二异丙基胺基锂(6.66mL，12.0mmol，1.8M四氢呋喃溶液)，相同温度下搅拌15分钟。相同温度下在反应混合物中加入2，6-二叔丁基苯酚(2.97g，14.4mmol)，在搅拌的同时用2小时的时间升温至室温。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，用饱和食盐水(200mL)洗涤有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(以己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→2∶3洗脱)精制所得残留物，获得呈白色固体的极性高于异构体A的标题化合物(异构体B)2.32g(60％)。此外，回收1.53g(40％)的异构体A。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.38(12H，s)，1.53(3H，d，J＝7.1Hz)，2.97(1H，d，J＝10.5Hz)，3.52(1H，d，J＝10.3Hz)，4.68(1H，d，J＝51.7Hz)，5.49(1H，q，J＝7.1Hz)，7.26-7.39(5H，m).
MS(ESI)m/z：322(M+H)+.
[参考例83]
(3S)-4-氟-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-吡咯烷-3-羧酸叔丁酯异构体A
冰冷下，在(3S)-4-氟-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]-吡咯烷-3-羧酸叔丁酯异构体A(2.58g，8.03mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入1.01M硼烷-四氢呋喃溶液(26.2mL，26.5mmol)，室温下搅拌15小时。减压浓缩反应液后，冰冷下加入水(5mL)、乙醇(45mL)及三乙胺(3mL)，加热回流1.5小时。减压浓缩反应液后加水(100mL)，用氯仿(200mL×2)萃取。所得有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(以己烷∶乙酸乙酯＝12∶1→2∶1洗脱)对所得残留物进行精制，获得呈无色油状物的标题化合物(异构体A)2.15g(87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.29(3H，d，J＝3.7Hz)，1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，1.46(9H，s)，2.44(1H，d，J＝8.8Hz)，2.68(1H，dd，J＝31.7，11.9Hz)，2.96(1H，dq，J＝31.0，5.7Hz)，3.06(1H，d，J＝8.8Hz)，3.32(1H，q，J＝6.5Hz)，5.22(1H，dd，J＝55.2，4.9Hz)，7.14-7.31(5H，m).
MS(ESI)m/z：308(M+H)+.
[参考例84]
(3S)-4-氟-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-吡咯烷-3-羧酸叔丁酯异构体B
冰冷下，在(3S)-4-氟-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]-吡咯烷-3-羧酸叔丁酯异构体B(1.64g，5.10mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入1.01M硼烷-四氢呋喃溶液(16.7mL，16.9mmol)，室温下搅拌15小时。减压浓缩反应液后，冰冷下加入水(5mL)、乙醇(45mL)及三乙胺(2mL)，加热回流1.5小时。减压浓缩反应液后加水(100mL)，用氯仿(200mL×2)萃取。所得有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(以己烷∶乙酸乙酯＝12∶1→2∶1洗脱)对所得残留物进行精制，获得呈无色油状物的标题化合物(异构体B)1.55g(99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.29(3H，d，J＝1.2Hz)，1.34(3H，d，J＝6.6Hz)，1.43(9H，s)，2.39(1H，d，J＝9.5Hz)，2.74(1H，ddd，J＝34.4，12.0，1.7Hz)，3.02(1H，d，J＝9.5Hz)，3.35(1H，ddd，J＝31.5，12.2，4.6Hz)，3.44(1H，q，J＝6.6Hz)，4.78(1H，ddd，J＝54.2，4.8，1.6Hz)，7.19-7.32(5H，m).
MS(ESI)m/z：308(M+H)+.
[参考例85]
(3S)-1-苯甲氧基羰基-4-氟-3-甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯异构体A
在(3S)-4-氟-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-吡咯烷-3-羧酸叔丁酯异构体A(2.15g，6.99mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入苯甲氧基碳酰氯(1.50mL，10.5mmol)，于60℃的油浴中加热搅拌20小时。减压浓缩反应液后，用硅胶柱色谱法(以己烷∶乙酸乙酯＝12∶1→2∶1洗脱)对所得残留物进行精制，获得呈无色油状物的标题化合物(异构体A)1.81g(77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.35(3H，dd，J＝7.8，2.2Hz)，1.41(9H，br s)，3.24(1H，dd，J＝17.0，10.9Hz)，3.61-3.75(2H，m)，4.08(1H，dd，J＝10.7，2.7Hz)，5.14(2H，d，J＝4.6Hz)，5.17(1H，d，J＝51.0Hz)，7.26-7.38(5H，m).
[参考例86]
(3S)-1-苯甲氧基羰基-4-氟-3-甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯异构体B
在(3S)-4-氟-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-吡咯烷-3-羧酸叔丁酯异构体B(1.55g，5.04mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入苯甲氧基碳酰氯(1.08mL，7.56mmol)，于60℃的油浴中加热搅拌24小时。减压浓缩反应液后，用硅胶柱色谱法(以己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→3∶2洗脱)对所得残留物进行精制，获得呈无色油状物的标题化合物(异构体B)1.38g(81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.24(3H，s)，1.47(9H，s)，3.49(1H，dd，J＝26.9，11.0Hz)，3.60-3.80(2H，m)，3.90(1H，dd，J＝11.0，3.7Hz)，4.90(1H，dd，J＝51.8，2.9Hz)，5.14(2H，dd，J＝16.6，11.7Hz)，7.22-7.38(5H，m).
MS(ESI)m/z：360(M+Na)+.
[参考例87]
(3S)-1-苯甲氧基羰基-4-氟-3-甲基吡咯烷-3-羧酸异构体A
冰冷下，在(3S)-1-苯甲氧基羰基-4-氟-3-甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯异构体A(1.80g，5.33mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴入三氟乙酸(10mL)，搅拌2小时。减压浓缩反应混合物后，冰冷下在残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用乙醚(50mL)洗涤水溶液后，冰冷下在水层中加入1mol/l盐酸使pH为2～3，用氯仿(200mL×2)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后过滤，减压浓缩滤液。在所得残留物中加入甲苯(20mL)，共沸后减压干燥，获得呈无色油状物的标题化合物(异构体A)1.86g(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.44(3H，d，J＝4.9Hz)，3.32(1H，t，J＝12.0Hz)，3.67-3.83(2H，m)，4.14(1H，t，J＝10.3Hz)，5.09-5.17(2H，m)，5.22(1H，d，J＝43.9Hz)，7.27-7.38(5H，m).
MS(ESI)m/z：304(M+Na)+.
[参考例88]
(3S)-1-苯甲氧基羰基-4-氟-3-甲基吡咯烷-3-羧酸异构体B
冰冷下，在(3S)-1-苯甲氧基羰基-4-氟-3-甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯异构体B(1.35g，4.00mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中滴入三氟乙酸(7mL)，搅拌2小时。减压浓缩反应混合物后，冰冷下在残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用乙醚(50mL)洗涤水溶液后，冰冷下在水层中加入1mol/l盐酸使pH为2～3，用氯仿(150mL×2)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后过滤，减压浓缩滤液。在所得残留物中加入甲苯(20mL)，共沸后减压干燥，获得呈无色油状物的标题化合物(异构体B)1.25g(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.33(3H，s)，3.57(1H，dd，J＝29.4，11.0Hz)，3.66-3.86(2H，m)，3.95(1H，dd，J＝10.8，6.1Hz)，4.99(1H，dd，J＝51.5，3.2Hz)，5.16(2H，s)，7.15-7.52(5H，m).
MS(ESI)m/z：304(M+Na)+.
[参考例89]
(3R)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-3-甲基吡咯烷异构体A
在(3S)-1-苯甲氧基羰基-4-氟-3-甲基吡咯烷-3-羧酸异构体A(1.86g，5.33mmol)的乙腈(40mL)溶液中加入1，1’-羰基双-1H-咪唑(1.30g，8.00mmol)，搅拌1小时。在反应混合物通入氨气1.5小时后减压浓缩，在残留物中加水(50mL)，用氯仿(100mL×2)萃取。用饱和食盐水(100mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。在所得残留物中加入甲苯(20mL)，共沸后减压干燥，获得呈无色油状物的酰胺体粗生成物(异构体A)1.80g(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.41(3H，s)，3.40(1H，d，J＝12.0Hz)，3.60-3.97(3H，m)，5.12-5.31(3H，m)，5.48-5.89(2H，m)，7.23-7.35(5H，m).
在酰胺体粗生成物(1.80g，5.33mmol)的叔丁醇(20mL)溶液中加入四乙酸铅(4.73g，10.7mmol)，在80℃的油浴中加热搅拌15分钟。放冷后，在反应混合物中加入碳酸氢钠(5g)及乙醚(20mL)，冰冷下搅拌30分钟。用硅藻土滤去不溶物后，合并滤液和洗液，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)及饱和食盐水(50mL)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(以己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→3∶2洗脱)对所得残留物进行精制，获得呈无色油状物的标题化合物(异构体A)1.00g(53％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.42(9H，s)，1.51(3H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，3.42(1H，dd，J＝11.8，2.5Hz)，3.53(1H，d，J＝11.5Hz)，3.59-3.72(1H，m)，3.71-3.87(1H，m)，4.50(1H，d，J＝28.7Hz)，5.14(2H，s)，5.35(1H，dd，J＝52.0，26.0 H z)，7.26-7.39(5H，m).
MS(ESI)m/z：375(M+Na)+.
[参考例90]
(3R)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-3-甲基吡咯烷异构体B
在(3S)-1-苯甲氧基羰基-4-氟-3-甲基吡咯烷-3-羧酸异构体B(1.25g，4.00mmol)的乙腈(40mL)溶液中加入1，1’-羰基双-1H-咪唑(973mg，6.00mmol)，搅拌1小时。在反应混合物通入氨气1.5小时后减压浓缩，在残留物中加水(50mL)，用氯仿(100mL×2)萃取。用饱和食盐水(100mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。在所得残留物中加入甲苯(20mL)，共沸后减压干燥，获得呈无色油状物的酰胺体粗生成物(异构体B)1.20g(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.31(3H，s)，3.61(1H，dd，J＝25.6，10.4Hz)，3.69-3.79(1H，m)，3.83(2H，dd，J＝16.7，3.9Hz)，4.96(1H，d，J＝51.5Hz)，5.15(2H，br )，5. 58(2 H，d，J＝5 9.6 H z)，7.2 3-7.4 0(5 H，m).
在酰胺体粗生成物(1.20g，4.00mmol)的叔丁醇(15mL)溶液中加入四乙酸铅(3.55g，8.00mmol)，在80℃的油浴中加热搅拌1小时。放冷后，在反应混合物中加入碳酸氢钠(4g)及乙醚(20mL)，冰冷下搅拌1小时。用硅藻土滤去不溶物后，合并滤液和洗液，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)及饱和食盐水(50mL)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法(以己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→3∶2洗脱)对所得残留物进行精制，获得呈无色油状物的标题化合物(异构体B)1.03g(73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.42(3H，dd，J＝4.4，1.2Hz)，1.44-1.45(9H，m)，3.42(1H，t，J＝11.2Hz)，3.62-3.71(1H，m)，3.76(1H，dd，J＝10.3，2.5Hz)，3.84(1H，t，J＝10.7Hz)，4.84(1H，d，J＝54.4H z)，4.92(1H，d，J＝56.9Hz)，5.14(2H，dd，J＝15.3，13.1Hz)，7.26-7.52(5H，m).
MS(ESI)m/z：375(M+Na)+.
[参考例91]
(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-3-甲基吡咯烷异构体A
在(3R)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-3-甲基吡咯烷异构体A(271mg，0.769mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入10％钯碳催化剂(含水52.8％，27.0mg)，氢气氛下搅拌2小时。滤去催化剂后减压浓缩滤液，获得呈无色透明浆状物质的标题化合物的粗生成物(异构体A)156mg(93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.43-1.44(12H，m)，3.06(1H，dd，J＝13.4，1.7Hz)，3.13(1H，d，J＝13.4Hz)，3.34(1H，dd，J＝13.4，4.6Hz)，3.42(1H，dd，J＝13.4，4.6Hz)，4.58(1H，s)，5.16(1H，d，J＝53.7Hz).
MS(ESI)m/z：219(M+H)+.
[参考例92]
(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-3-甲基吡咯烷异构体B
在(3R)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-3-甲基吡咯烷异构体B(304mg，0.863mmol)的乙醇(12mL)溶液中加入10％钯碳催化剂(含水52.8％，30.0mg)，氢气氛下搅拌2小时。滤去催化剂后减压浓缩滤液，获得呈无色透明浆状物质的标题化合物的粗生成物(异构体B)182mg(97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.40(3H，d，J＝1.7Hz)，1.45(9H，s)，3.11-3.17(2 H，m)，3.19-3.25(1H，m)，3.31(1H，dd，J＝13.7，4.4Hz)，4.75(1H，dd，J＝55.3，3.6Hz)，4.99(1H，s).
MS(ESI)m/z：219(M+H)+.
[实施例25]
7-[(3 R)-3-氨基-4-氟-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙
基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-3-甲基吡咯烷异构体A(156mg，0.713mmol)、6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(278mg，0.769mmol)及三乙胺(0.129mL，0.923mmol)溶于二甲亚砜(2mL)，在35℃的油浴中加热搅拌19小时。浓缩反应液后，加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(60mL)及三乙胺(2mL)，加热回流2小时。减压浓缩反应液，将残留物溶于乙酸乙酯(100mL×2)，用10％柠檬酸水溶液(100mL)、水(100mL×3)及饱和食盐水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。冰冷下将残留物溶于浓盐酸(10mL)，室温下搅拌30分钟，用氯仿(100mL×4)洗涤反应液。冰冷下在水层中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使pH为12，用盐酸将pH调整为7.4，用氯仿(150mL×3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。用乙醇对所得残留物进行重结晶精制，减压干燥，获得呈淡黄色粉末的标题化合物(7位取代基来自异构体A)165mg(52％)。
mp：160-163℃.
1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δ ppm：1.38(3H，d，J＝2.5Hz)，1.40-1.48(1 H，m)，1.50-1.62(1H，m)，3.44(1H，d，J＝10.3Hz)，3.59(3H，s)，3.68-3.80(2H，m)，4.00-4.05(1H，m)，4.29(1H，dd，J＝40.0，13.5Hz)，4.82-4.87(1H，m)，5.03(1H，dd，J＝65.7，4.7Hz)，7.69(1H，d，J＝14.2Hz)，8.41(1H，d，J＝2.9Hz).
元素分析；C19H20F3N3O4·0.25 H2O：
计算值：C，54.87；H，4.97；F，13.70；N，10.10.
实测值：C，54.71；H，4.98；F，13.54；N，10.09.
IR(ATR)v：3386，2972，2881，1722，1624，1518，1452，1373，1325，1279，1223，1190，1149，1122cm-1.
[实施例26]
7-[(3R)-3-氨基-4-氟-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙
基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-3-甲基吡咯烷异构体B(182mg，0.833mmol)、6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(311mg，0.863mmol)及三乙胺(0.144mL，1.04mmol)溶于二甲亚砜(2mL)，在35℃的油浴中加热搅拌19小时。浓缩反应液后，加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(60mL)及三乙胺(3mL)，加热回流2小时。减压浓缩反应液，将残留物溶于乙酸乙酯(100mL×2)，用10％柠檬酸水溶液(100mL)、水(100mL×3)及饱和食盐水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。冰冷下将残留物溶于浓盐酸(10mL)，室温下搅拌30分钟，用氯仿(100mL×4)洗涤反应液。冰冷下在水层中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使pH为12，用盐酸将pH调整为7.4，用氯仿(150mL×3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。用乙醇对所得残留物进行重结晶精制，减压干燥，获得呈淡黄色粉末的标题化合物(7位取代基来自异构体B)176mg(51％)。
mp：206-208℃.
1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δppm：1.29(3H，brs)，1.57-1.74(2H，m)，3.37(1H，d，J＝9.8Hz)，3.56-3.67(1H，m)，3.60(3H，s)，3.83(1H，d，J＝10.0Hz)，4.08(1H，q，J＝6.3Hz)，4.34(1H，dd，J＝43.3，13.1Hz)，4.77-4.84(1H，m)，4.93(1H，ddd，J＝52.7，10.0，3.2Hz)，7.68(1H，d，J＝14.5Hz)，8.50(1H，s).
元素分析；C19H20F3N3O4：
计算值：C，55.47；H，4.90；F，13.85；N，10.21.
实测值：C，55.29；H，4.86；F，13.99；N，10.33.
IR(ATR)v：3373，3300，3074，2979，2881，2837，1709，1620，1510，1435，1378，1338，1313，1269，1225，1186，1130cm-1.
[实施例27]
7-[(3R)-3-氨基-4-氟-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙
基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-3-甲基吡咯烷异构体A(397mg，1.82mmol)、6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(418mg，1.21mmol)及三乙胺(0.202mL，1.45mmol)溶于环丁砜(2mL)，在35℃的油浴中加热搅拌264小时。浓缩反应液后，加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(80mL)及三乙胺(1mL)，在90℃的油浴中加热搅拌30分钟。减压浓缩反应液，将残留物溶于乙酸乙酯(200mL×2)，用10％柠檬酸水溶液(100mL)、水(100mL×3)及饱和食盐水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。用短硅胶柱色谱法(以氯仿-甲醇∶49∶1→9∶1洗脱)精制所得残留物。冰冷下将残留物溶于浓盐酸(20mL)，室温下搅拌30分钟，用氯仿(100mL×5)洗涤反应液。冰冷下在水层中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使pH为12，用盐酸将pH调整为7.4，用氯仿(150mL×4)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。用乙醇对所得残留物进行重结晶精制，减压干燥，获得呈淡黄色粉末的标题化合物(7位取代基来自异构体A)28.3mg(6％)。
mp：215-217℃.
1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δ ppm：1.20-1.32(1H，m)，1.37(3H，d，J＝2.7Hz)，1.54-1.67(1H，m)，2.51(3H，s)，3.17(1H，d，J＝9.8Hz)，3.47(1H，dd，J＝29.0，12.6Hz)，3.86(1H，d，J＝10.0Hz)，4.05-4.12(1H，m)，4.30(1H，ddd，J＝40.0，13.2，3.2Hz)，4.80-4.85(1H，m)，5.01(1H，ddd，J＝67.8，9.4，4.6Hz)，7.70(1H，d，J＝14.0Hz)，8.45(1H，d，J＝3.4Hz).
元素分析；C19H20F3N3O3·0.75H2O：
计算值：C，55.81；H，5.30；N，10.28.
实测值：C，55.81；H，4.89；N，10.14.
IR(ATR)v：3394，3097，2970，2941，2870，1726，16 8，1599，1508，1456，1425，1319，1267，1225，1190，1146cm-1.
[参考例93]
(3S)-3-羟基甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
室温下，在5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(4.00g，13.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入低聚甲醛(0.830g，27.7mmol)及氢化钠(0.600g，55％油性，13.8mmol)，相同温度下搅拌30分钟。冰冷下在反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液(150mL)，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，有机层用水(100mL×2)及饱和食盐水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(以己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→1∶4洗脱)对所得残留物进行精制，获得呈白色固体的标题化合物1.03g(23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：1.35(9H，s)，1.53(3H，d，J＝7.3Hz)，2.40(1H，d，J＝17.3Hz)，2.51(1H，dd，J＝7.8，5.4Hz)，2.78(1H，d，J＝17.1Hz)，3.21(1H，d，J＝10.3Hz)，3.39(1H，d，J＝10.5Hz)，3.61(1H，dd，J＝11.2，7.8Hz)，3.77(1H，dd，J＝11.2，5.4Hz)，5.51(1H，q，J＝7.2Hz)，7.26-7.37(5H，m).
MS(ESI)m/z：320(M+H)+.
[参考例94]
(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基]甲基}-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡
咯烷-3-羧酸叔丁酯
冰冷下，在(3S)-羟基甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(8.23g，25.8mmol)及咪唑(2.63g，38.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.66g，31.0mmol)，室温搅拌4小时。冰冷下在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(300mL)，用乙醚(300mL×2)萃取，有机层用水(300mL×2)及饱和食盐水(200mL)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(以己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→1∶1洗脱)精制所得残留物，获得呈无色油状物的标题化合物7.98g(71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.05(3H，s)，0.06(3H，s)，0.88(9H，s)，1.35(9H，s)，1.51(3H，d，J＝7.1Hz)，2.47(1H，d，J＝17.1Hz)，2.77(1H，d，J＝17.3Hz)，3.28(2H，dd，J＝26.7，10.1Hz)，3.68(2H，dd，J＝14.4，9.5Hz)，5.49(1H，q，J＝7.1Hz)，7.25-7.35(5H，m).
[参考例95]
(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基]甲基}-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基
乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
冰冷下，在(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基]甲基}-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(8.65g，19.9mmol)及碘甲烷(1.37mL，21.9mmol)的四氢呋喃(173mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(21.9mL，21.9mmol，1M四氢呋喃溶液)，相同温度下搅拌30分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(300mL)，用乙醚(300mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水(200mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(以己烷∶乙酸乙酯＝7∶1→1∶1洗脱)精制所得残留物，获得呈无色油状物的作为单一成分的标题化合物3.72g(42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.05(3H，s)，0.06(3H，s)，0.88(9H，s)，1.12(3H，d，J＝7.3Hz)，1.38(9H，s)，1.51(3H，d，J＝7.1Hz)，2.31(1H，q，J＝7.4Hz)，3.29(1H，d，J＝10.3Hz)，3.39(1H，d，J＝10.3Hz)，3.50(1H，dd，J＝9.4，6.0Hz)，3.83(1H，d，J＝9.5Hz)，5.47(1H，q，J＝7.2Hz)，7.24-7.36(5H，m).
MS(ESI)m/z：448(M+H)+.
[参考例96]
(3S)-3-羟基甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
将(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基]甲基}-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(3.72g，8.31mmol)溶于四氢呋喃(70mL)，冰冷下滴加氟化四丁基铵(12.5mL，1.0mmol/l四氢呋喃溶液，12.5mmol)后，相同温度下搅拌1小时。浓缩反应液后加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱法(以己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→1∶2洗脱)精制，获得呈白色固体的标题化合物1.87g(67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.18(3H，d，J＝7.6Hz)，1.32(9H，s)，1.52(3H，d，J＝7.1Hz)，2.43-2.49(2H，m)，3.30(2H，dd，J＝19.0，10.5Hz)，3.57(1H，dd，J＝11.1，6.7Hz)，3.89(1H，dd，J＝11.0，5.9Hz)，5.48(1H，q，J＝7.2Hz)，7.27-7.36(5H，m).
MS(ESI)m/z：334(M+H)+.
[参考例97]
(3R)-3-氟甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
将(3S)-3-羟基甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(1.70g，5.10mmol)溶于二氯甲烷(20mL)后加入甲苯(20mL)，冰冷下滴加二乙基氨基三氟化硫(1.68mL，12.8mmol)后，于60℃搅拌8小时。冰冷下在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(以己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→2∶3洗脱)精制残留物，获得呈淡黄色油状物的标题化合物0.910mg(53％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.17(3H，d，J＝7.6Hz)，1.37(9H，d，J＝0.5Hz)，1.54(3H，d，J＝7.1Hz)，2.35-2.42(1H，m)，3.37(2H，t，J＝12.1Hz)，4.33(1H，dd，J＝46.9，9.2Hz)，4.65(1H，dd，J＝46.8，9.1Hz)，5.48(1H，q，J＝7.2Hz)，7.25-7.37(5H，m).
MS(ESI)m/z：336(M+H)+.
[参考例98]
(3R)-3-氟甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸
冰冷下，在(3R)-3-氟甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(910mg，2.71mmol)的二氯甲烷(9mL)溶液中滴入三氟乙酸(9mL)，室温下搅拌3小时。减压浓缩反应液后，冰冷下在残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用乙醚(50mL)洗涤水溶液后冰冷下在水层中加入1mol/l盐酸，使pH达到2～3，用氯仿(100mL×2)萃取。有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。在所得残留物中加入甲苯(20mL)，共沸后减压干燥，获得呈白色固体的标题化合物910mg(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.18(3H，d，J＝7.4Hz)，1.55(3H，d，J＝7.1Hz)，2.49(1H，q，J＝7.4Hz)，3.35-3.50(2H，m)，4.38(1H，dd，J＝46.7，9.2Hz)，4.71(1H，dd，J＝46.8，9.3Hz)，5.50(1H，q，J＝7.1Hz)，7.26-7.37(5H，m).
[参考例99]
(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]
吡咯烷
在(3R)-3-氟甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸(910mg，2.71mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入1，1’-羰基双-1H-咪唑(659mg，4.07mmol)，搅拌20分钟。在反应混合物通入氨气1.5小时后减压浓缩，在残留物中加水(50mL)，用氯仿(100mL×2)萃取。用饱和食盐水(100mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。在所得残留物中加入甲苯(20mL)，共沸后减压干燥，获得呈无色油状物的酰胺体粗生成物800mg(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.18(3H，d，J＝7.4Hz)，1.56(3H，d，J＝7.4Hz)，2.72(1H，q，J＝7.3Hz)，3.26-3.37(2H，m)，4.52(1H，dd，J＝21.0，9.7Hz)，4.64(1H，dd，J＝20.7，9.7Hz)，5.15(2H，d，J＝55.4Hz)，5.57(1H，q，J＝7.0Hz)，7.26-7.41(5H，m).
在酰胺体粗生成物(800mg，2.71mmol)的叔丁醇(10mL)溶液中加入四乙酸铅(2.40g，5.42mmol)，在80℃的油浴中加热搅拌30分钟。放冷后，在反应混合物中加入碳酸氢钠(2.5g)及乙醚(20mL)，冰冷下搅拌30分钟。用硅藻土滤去不溶物后，合并滤液和洗液，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)及饱和食盐水(50mL)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(以己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→3∶2洗脱)对所得残留物进行精制，获得呈白色固体的标题化合物485mg(51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.18(3H，d，J＝7.4Hz)，1.34(9H，s)，1.51(3H，d，J＝7.6Hz)，2.71-2.79(1H，m)，3.16-3.24(1H，m)，3.39(1H，dd，J＝10.7，1.3Hz)，4.46(1H，dd，J＝47.3，9.1Hz)，4.55(1H，s)，4.71(1H，dd，J＝46.8，9.1Hz)，5.50(1H，q，J＝7.1Hz)，7.23-7.34(5H，m).
[参考例100]
(3S)-3-(叔于氧基羰基氨基)-3-氟甲基-4-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷
冰冷下，在(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷(485mg，1.38mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入1.00M硼烷-四氢呋喃溶液(4.57mL，4.57mmol)，室温下搅拌15小时。减压浓缩反应液后，冰冷下加入水(1mL)、乙醇(9mL)及三乙胺(1mL)，加热回流1.5小时。减压浓缩反应液后加水(100mL)，用氯仿(100mL×2)萃取。有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，所得残留物用硅胶柱色谱法(以己烷∶乙酸乙酯＝12∶1→1∶1洗脱)对所得残留物进行精制，获得呈无色油状物的标题化合物350mg(75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，1.41(9H，s)，2.11(1H，t，J＝8.5Hz)，2.19-2.29(1H，m)，2.38(1H，dd，J＝10.1，4.5Hz)，2.84(1H，d，J＝10.3Hz)，3.16(1H，t，J＝8.1Hz)，3.25(1H，q，J＝6.5Hz)，4.54(2H，d，J＝48.3Hz)，4.65(1H，s)，7.19-7.31(5H，m).
MS(ESI)m/z：337(M+H)+.
[参考例101]
(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟甲基-4-甲基吡咯烷
在(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟甲基-4-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷(200mg，0.594mmol)的乙醇(12mL)溶液中加入10％钯碳催化剂(含水52.8％，200mg)，在氢气氛下于40℃的油浴中搅拌2小时。滤去催化剂后减压蒸除溶剂，获得呈白色固体的标题化合物的粗生成物150mg(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.06(3H，d，J＝6.9Hz)，1.44(9H，s)，2.28(1H，q，J＝7.4Hz)，2.80(1H，t，J＝10.0Hz)，3.24(1H，d，J＝12.3Hz)，3.32(2H，dd，J＝11.0，8.1Hz)，4.54(2H，d，J＝47.3Hz)，4.74(1H，s).
[实施例28]
7-[(3S)-3-氨基-3-氟甲基-4-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙
基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟甲基-4-甲基吡咯烷(150mg，0.594mmol)、6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(214mg，0.594mmol)及三乙胺(0.0994mL，0.713mmol)溶于二甲亚砜(2mL)，在35℃的油浴中加热搅拌15小时。浓缩反应液后，加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(11mL)及三乙胺(0.5mL)，加热回流2小时。减压浓缩反应液，将残留物溶于乙酸乙酯(100mL×2)，用10％柠檬酸水溶液(100mL)、水(100mL×3)及饱和食盐水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。冰冷下将残留物溶于浓盐酸(10mL)，室温下搅拌30分钟，用氯仿(100mL×4)洗涤反应液。冰冷下在水层中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使pH为12，用盐酸将pH调整为7.4后，用氯仿(150mL×3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。用乙醇对所得残留物进行重结晶精制，减压干燥，获得呈淡黄色粉末的标题化合物115mg(45％)。
mp：167-169℃.
1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δppm：1.07(3H，d，J＝6.9Hz)，1.37-1.50(1H，m)，1.50-1.62(1H，m)，2.34(1H，q，J＝7.7Hz)，3.45(1H，d，J＝11.0Hz)，3.52-3.58(1H，m)，3.59(3H，s)，3.82(1H，d，J＝8.6Hz)，3.87(1H，d，J＝12.5Hz)，4.00-4.05(1H，m)，4.51(2H，d，J＝47.3Hz)，5.01(1H，d，J＝65.0Hz)，7.67(1H，d，J＝14.5Hz)，8.41(1H，d，J＝2.7Hz).
元素分析；C20H22F3N3O4·0.25H2O：
计算值：C，55.88；H，5.28；F，13.26；N，9.77.
实测值：C，55.66；H，5.21；F，13.26；N，9.97.
MS(ESI)m/z：426(M+H)+.
IR(ATR)v：2962，2939，2877，1716，1622，1514，1452，1441，1363，1327，1273，1184，1124cm-1.
[实施例29]
7-[(7S)-7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-
甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
氮置换下，在75℃的油浴中对(7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(523mg，2.31mmol)、7-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(538mg，1.927mmol)、三乙胺(0.537mL，3.85mmol)及二甲亚砜(6mL)的混合物加热搅拌5天，再于85℃的油浴中加热搅拌2天。在反应液中加入10％柠檬酸水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用水(10mL×2)及饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(硅胶：10g，以氯仿→氯仿∶甲醇＝98∶2洗脱)对所得残留物进行精制，获得微黄色泡状固体。室温下将经过精制的微黄色泡状固体溶于浓盐酸(8mL)，用6N盐酸将所得酸性水溶液移入分液漏斗后用氯仿(50mL×8)洗涤。冰冷下在水层中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使pH为12.0，再用盐酸将pH调整为7.4后，用氯仿∶甲醇＝9∶1混合溶剂(100mL×3)及氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1下层溶剂(100mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。用乙醇-异丙醇的混合溶剂对所得残留物进行重结晶精制，减压干燥，获得呈淡黄色粉末的标题化合物332mg(2步，42％)。
mp：157-159℃.
[α]D 25.0＝-144.2°(c＝0.197，0.1NNaOH).
1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δppm：0.50-0.54(1H，m)，0.58-0.62(1H，m)，0.69-0.80(2H，m)，1.06(3H，s)，1.22-1.33(1H，m)，1.57-1.63(1H，m)，2.42(3H，s)，3.14(1H，d，J＝9.8Hz)，3.35(1H，d，J＝9.6Hz)，3.65(1H，d，J＝9.6Hz)，3.89(1H，d，J＝9.8Hz)，4.04-4.09(1H，m)，4.93-5.11(1H，m)，7.06(1H，d，J＝9.1Hz)，7.99(1H，d，J＝9.1Hz)，8.45(1H，d，J＝2.9Hz).
元素分析；C21H24FN3O3·1.25H2O：
计算值：C，61.83；H，6.55；F，4.66；N，10.30.
实测值：C，61.65；H，6.30；F，4.77；N，9.88.
MS(FAB)m/z：386(M+H)+.
IR(ATR)v：1718，1608，1572，1508，1460，1429，1390，1358，1317，1279，1259，1196cm-1.
[实施例30]
7-[(7S)-7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-1-环丙基-8-甲基-1，4-二氢
-4-氧代喹啉-3-羧酸
氮置换下，在75℃的油浴中对(7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(524mg，2.31mmol)、1-环丙基-7-氟-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(503mg，1.925mmol)、三乙胺(0.537mL，3.85mmol)及二甲亚砜(6mL)的混合物加热搅拌5天，再于85℃的油浴中加热搅拌2天。在反应液中加入10％柠檬酸水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用水(10mL×2)及饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(硅胶：10g，以氯仿→氯仿∶甲醇＝98∶2洗脱)对所得残留物进行精制，获得微黄色泡状固体。室温下将经过精制的微黄色泡状固体溶于浓盐酸(8mL)，用6N盐酸在对所得酸性水溶液进行洗涤的同时将其移入分液漏斗后用氯仿(50mL×8)洗涤。冰冷下在水层中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使pH为12.0，再用盐酸将pH调整为7.4后，用氯仿∶甲醇＝9∶1混合溶剂(100mL×3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液。用乙醇对所得残留物进行重结晶精制，减压干燥，获得呈淡黄色粉末的标题化合物268mg(0.64mmol，2步，33％)。
mp：227-230℃.
[α]D 25.0＝-38.9°(c＝0.211，0.1NNaOH).
1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δppm：0.53(2H，m)，0.72(2H，m)，0.79(2H，m)，1.08(3H，s)，1.15(1H，m)，2.41(3H，s)，3.35(1H，d，J＝10.0Hz)，3.40(1H，d，J＝9.6Hz)，3.49(1H，d，J＝9.8Hz)，3.57(1H，d，J＝9.8Hz)，4.04-4.07(1H，m)，7.01(1H，d，J＝9.1Hz)，7.95(1H，d，J＝9.1Hz)，8.56(1H，s).
元素分析；C21H25N3O3·1.0EtOH·0.25H2O：
计算值：C，66.09；H，7.60；N，10.05
实测值：C，66.38；H，7.48；N，10.26.
MS(FAB)m/z：368(M+H)+.
IR(ATR)v：2964，2916，2850，1711，1610，1545，1508，1466，1427，1390，1352，1313，1254，1194cm-1.
[实施例31]
7-[(3S)-3-氨基-3-氟甲基-4-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙
基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟甲基-4-甲基吡咯烷(155mg，0.663mmol)、6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(228mg，0.661mmol)及三乙胺(0.111mL，0.795mmol)溶于环丁砜(0.8mL)，在35℃的油浴中加热搅拌480小时。浓缩反应液后，加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(5mL)及三乙胺(0.5mL)，在80℃的油浴中加热搅拌30分钟。减压浓缩反应液，将残留物溶于乙酸乙酯(100mL×2)，用10％柠檬酸水溶液(100mL)、水(100mL×2)及饱和食盐水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。用短硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝99∶1→4∶1)精制所得残留物。冰冷下将残留物溶于浓盐酸(10mL)，室温下搅拌30分钟，用氯仿(100mL×3)洗涤反应液。冰冷下在水层中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使pH为12，用盐酸将pH调整为7.4后，用氯仿(150mL×4)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。用乙醇对所得残留物进行重结晶精制，减压干燥，获得呈淡黄色粉末的标题化合物24.0mg(0.0558mmol，8％)。
mp：200-203℃.
1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δppm：1.05(3H，d，J＝6.9Hz)，1.21-1.33(1H，m)，1.61(1H，dt，J＝25.2，7.6Hz)，2.30-2.40(1H，m)，2.51(3H，s)，3.22(1H，d，J＝10.3Hz)，3.48(1H，t，J＝8.6Hz)，3.54-3.61(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝10.5，1.5Hz)，4.06-4.12(1H，m)，4.51(2H，d，J＝47.4Hz)，5.01(1H，ddd，J＝64.2，9.1，5.1Hz)，7.69(1H，d，J＝14.5Hz)，8.45(1H，d，J＝3.7Hz).
元素分析；C20H22F3N3O3·0.25EtOH·0.5H2O：
计算值：C，57.27；H，5.74；N，9.77.
实测值：C，57.17；H，5.74；N，9.56.
MS(ESI)m/z：410(M+H)+.
IR(ATR)v：3400，3367，3089，2964，2883，1711，1618，1508，1468，1435，1356，1321，1259，1227，1178，1130cm-1.
[参考例102]
5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
在搅拌翼的搅拌下，于室温在文献(Culbertson T.P.，Domagala J.M.，Nichols J.F.，Priebe S.，和Skeean R.W.，J.Med.Chem.，1987，30，1711-1715.)记载的方法获得的5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸(1165g，4.994mmol)的二氯甲烷(10L)悬浊液中加入O-叔丁基-N，N’-二异丙基脲(3020g，15.00mmol)，在确认了内温的上升和回流的开始后，在冰水浴中冷却。将反应液冷却至室温后，撤去冰水浴，对反应液搅拌1小时，再于40℃加热下搅拌3小时。然后，用冰水浴冷却反应液，搅拌1小时后，滤去不溶物，减压干固滤液，用硅胶柱色谱法(硅胶：4kg，洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制所得残留物，获得呈淡黄色浆的标题化合物(3位异构体混合物)925.2g(64％)。来自吡咯烷的3位的各异构体可容易地分离，但由于其后的步骤为伴随差向异构化的反应，所以也可以不分离而直接使用。以下所示为另外分离的异构体的各自的1H-NMR谱。
低极性异构体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.45(9H，s)，1.54(3H，d，J＝7.08Hz)，2.59-2.74(2H，m)，2.95-3.03(1H，m)，3.14(1H，dd，J＝9.77，8.79Hz)，3.49(1H，dd，J＝9.77，6.35Hz)，7.26-7.36(5H，m).
高极性异构体：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.36(9H，s)，1.53(3H，d，J＝7.32Hz)，2.59-2.75(2H，m)，3.02-3.11(1H，m)，3.16(1H，dd，J＝10.01，5.62Hz)，3.51(1H，dd，J＝10.01，8.54Hz)，7.24-7.36(5H，m).
[参考例103]
(3S)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
氮气氛中，室温下于搅拌的同时在5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(30.05g，0.104mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(210mL)溶液中先加入碘甲烷26.0mL(59.28g，0.418mmol)，再加入氢化钠(55％油性，11.35g，0.260mol)。在内温上升至约50℃时，用冰水浴冷却至30℃，然后替换为外温17℃的水浴，搅拌23小时。将反应液注入冷柠檬酸水溶液(10％柠檬酸1L和冰500g的混合水)中，搅拌30分钟后用乙酸乙酯(800mL，500mL)萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压干固滤液。残留物用快速硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→4∶1洗脱部)精制，获得呈白色固体的作为高极性异构体的标题化合物10.63g(33.7％)，以及作为低极性异构体的(3R)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯14.91g(47.3％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.34(12H，s)，1.52(3H，d，J＝7.10Hz)，2.27(1H，d，J＝17.0Hz)，2.93(1H，d，J＝17.0Hz)，3.05(1H，d，J＝10.1Hz)，3.32(1H，d，J＝10.1Hz)，5.50(1H，q，J＝7.1Hz)，7.23-7.38(5H，m).
[参考例104]
(3S)-4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羟基乙基]-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯
基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
于-4℃，在(3S)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(30.0g，98.9mmol)及叔丁基(2-碘乙氧基)二甲基硅烷(36.8g，129mmol)的无水四氢呋喃(288mL)溶液中滴入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M四氢呋喃溶液，129mL，129mmol)，于2℃搅拌3.5小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(300mL)，用乙酸乙酯(300mL，200mL)萃取。有机层用饱和食盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压干固滤液，获得标题化合物54.1g。该生成物未经精制直接用于其后的步骤。
MS(ESI)m/z：363(M-Boc+H)+.
[参考例105]
(3S)-4-(2-羟基乙基)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔
丁酯
将前述甲硅烷基体粗生成物(54.1g，98.9mmol)溶于四氢呋喃(450mL)，冰冷下滴加氟化四丁基铵、1.0mol/L四氢呋喃溶液(148mL，148mmol)后，室温下搅拌2小时。浓缩反应液后用乙酸乙酯(200mL，100mL)萃取。有机层用10％碳酸氢钠水溶液(200mL)、柠檬酸水溶液(300mL)及饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压干固滤液。残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯＝6∶1→4∶1→1∶1洗脱部)精制，获得呈无色透明浆状物质的标题化合物29.1g(83.9mmol，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.28(3H，s)，1.40(9H，s)，1.51-1.53(1H，m)，1.53(3H，d，J＝7.1Hz)，1.78-1.94(2H，m)，2.90-3.08(2H，m)，3.67-3.75(1H，m)，3.80-3.91(1H，m)，4.85-4.89(1H，m)，5.43-5.53(1H，m)，7.27-7.37(5H，m).
MS(ESI)m/z：348(M+H)+.
[参考例106]
(3S)-4-[2-(苯磺酰)氧基乙基]-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷
-3-羧酸叔丁酯
冰冷下，在(3S)-4-(2-羟基乙基)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(29.1g，83.9mmol)的二氯甲烷(280mL)溶液中加入三乙胺(15.2mL，109mmol)、苯磺酰氯(11.8mL，92.3mmol)及4-二甲基氨基吡啶(1.02g，8.39mmol)，室温下对混合物搅拌19小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(280mL)，分离有机层，减压下蒸除溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(280mL，180mL)后，再次用先前的饱和氯化铵水溶液进行洗涤。有机层用1mol/L盐酸水溶液(250mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)、饱和食盐水(200mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压干固滤液，获得作为标题化合物的苯磺酰体粗生成物(43.7g)。不进一步对该粗生成物进行精制直接用于其后的步骤。
MS(ESI)m/z：510(M+Na)+.
[参考例107]
(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[(1R)-1-苯基乙基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-羧酸叔丁酯
冰冷下，在前述苯磺酰体粗生成物(43.7g，83.9mmol)的无水四氢呋喃(470mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基钠、1.0mol/L四氢呋喃溶液(109mL，109mmol)，室温下对混合物搅拌1小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(300mL)，用乙酸乙酯(300mL，200mL)萃取，有机层用饱和食盐水(200mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压干固滤液。用硅胶柱色谱法(以己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1洗脱)对所得残留物精制，获得呈白色固体的标题化合物24.6g(89％，2步)。
mp：55-57℃.
[α]D 25.1＝122.1°(c＝0.517，CHCl3).
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.72-0.77(1H，m)，0.85-0.90(1H，m)，1.04-1.13(2H，m)，1.18(3H，s)，1.32(9H，s)，1.54(3H，d，J＝7.1Hz)，3.08(1H，d，J＝9.8Hz)，3.53(1H，d，J＝9.8Hz)，5.52(1H，q，J＝7.1Hz)，7.26-7.34(5H，m).
元素分析；C20H27NO3：
计算值：C，72.92；H，8.26；N，4.25.
实测值：C，72.64；H，8.27；N，4.06.
MS(FAB)m/z：330(M+H)+.
HRMS(FAB)m/z：330.2069(C20H28NO3的计算值：330.2069).
IR(ATR)v：3066，2976，2933，2879，1720，1676，1481，1454，1433，1365，1329，1286，1238，1203cm-1.
对该化合物实施确定7位配位的X射线结构分析。其详细情况示于图3。
收集数据后，用直接法解出初始相位，以全矩阵最小二乘法实施相位修正。实施修正时，非氢原子采用各向异性温度因子，氢原子通过计算确定位置固定坐标。该化合物中存在2个不对称碳原子，其中的1个不对称碳原子的绝对构型是已知的。根据该绝对构型来确定另一不对称碳原子的绝对构型。所得结果示于图3。即，确定标题化合物7位的配位为(S)。此外，经由该化合物调制的一系列的化合物的配位也可以被确定。
[参考例108]
(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[(1R)-1-苯基乙基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-羧酸
冰冷下，在(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[(1R)-1-苯基乙基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-羧酸叔丁酯(24.5g，74.4mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中滴入三氟乙酸(120mL)，搅拌2小时。减压干固反应混合物，在残留物中加入甲苯(20mL)，减压干固后冰冷下将残留物溶于1mol/l氢氧化钠水溶液(300mL)。用乙酸乙酯(350mL)洗涤该水溶液后，冰冷下在水层中加入浓盐酸(25mL)使pH达到2～3，用氯仿(300mL×2)萃取。有机层用水(200mL)及饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。在所得残留物中加入甲苯(20mL)，减压干固后将残留物悬浮于氯仿(20mL)，加入己烷(200mL)结晶化。用己烷(100mL)洗涤析出的固体后减压干燥，获得呈白色固体的标题化合物20.48g(定量)。不对该化合物进一步精制直接用于其后的步骤。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.78-0.83(1H，m)，0.90-0.95(1H，m)，1.08-1.18(2H，m)，1.24(3H，s)，1.55(3H，d，J＝7.3Hz)，3.11(1H，d，J＝10.0Hz)，3.55(1H，d，J＝10.0Hz)，5.52(1H，q，J＝7.1Hz)，7.28-7.32(5H，m).
MS(ESI)m/z：274(M+H)+.
[参考例109]
(7S)-7-氨基-7-甲基-4-氧代-5-[(1R)-1-苯基乙基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷
在(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[(1R)-1-苯基乙基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-羧酸(20.4g，74.4mmol)及叠氮磷酸二苯酯(17.6mL，81.8mmol)的甲苯(200mL)溶液中加入三乙胺(20.7mL，149mmol)，在125℃的油浴中加热搅拌1小时。减压浓缩反应液，获得异氰酸酯体粗生成物。
将所得异氰酸酯体粗生成物溶于1，4-二
烷(180mL)，加入水(90mL)及浓盐酸(90mL)后，在50℃的油浴中加热搅拌1小时。在反应液中加水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL)洗涤后，冰冷下在水层中加入10mol/L氢氧化钠水溶液(170mL)使pH为9～10，用甲苯(200mL×2)萃取。用饱和食盐水(100mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液，获得呈淡黄色油状物的标题化合物15.8g(64.7mmol)。不对该化合物进行进一步精制直接用于其后的反应。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.72-0.78(2H，m)，0.99-1.10(2H，m)，1.08(3H，s)，1.53(3H，d，J＝7.4Hz)，2.82(1H，d，J＝9.6Hz)，3.27(1H，d，J＝9.6Hz)，5.56(1H，q，J＝7.1Hz)，7.14-7.37(5H，m).
[参考例110]
(7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-[(1R)-1-苯基乙基]-5-氮杂螺[2.4]庚
烷
将前述(7S)-7-氨基-7-甲基-4-氧代-5-[(1R)-1-苯基乙基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(15.8g，64.7mmol)溶于甲苯(82mL)后，实施冰冷使内温不超过70℃的同时用15分钟滴加氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠、65重量％的甲苯溶液(77.6mL，259mmol)的甲苯(6mL)溶液，在80℃的油浴中加热搅拌10分钟。冰冷反应液，滴加25重量％氢氧化钠水溶液(158mL)，使反应停止后用甲苯(135mL)萃取。有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤后，在其中加入二碳酸二叔丁酯(15.6g，71.2mmol)。室温下搅拌反应液3小时后，减压蒸除溶剂，用硅胶柱色谱法(以己烷∶乙酸乙酯＝8∶1→4∶1→1∶1洗脱)对所得残留物精制，获得呈无色透明浆状物质的标题化合物18.0g(73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.37-0.49(2H，m)，0.62-0.68(1H，m)，0.77-0.82(1H，m)，1.20(3H，s)，1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，1.44(9H，s)，2.46(2H，dd，J＝33.2，9.3Hz)，2.68(1H，d，J＝8.8Hz)，3.27(1H，q，J＝6.6Hz)，3.31-3.34(1H，m)，4.71(1H，s)，7.19-7.34(5H，m).
MS(ESI)m/z：331(M+H)+.
[参考例111]
(7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷
在(7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-[(1R)-苯基乙基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷(18.0g，54.5mmol)的甲醇(180mL)溶液中加入10％钯碳催化剂(含水52.8％，9.00g)，在氢气氛下于室温搅拌18小时后，再于40℃的油浴中搅拌5.5小时。滤去催化剂后减压干固溶剂，获得呈白色固体的标题化合物的粗生成物13.4g(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.38-0.43(1H，m)，0.54-0.61(2H，m)，0.74-0.80(1H，m)，1.08(3H，s)，1.44(9H，s)，2.75(1H，d，J＝7.6Hz)，2.78(1H，d，J＝7.1Hz)，3.13(1H，d，J＝11.5Hz)，3.73-3.77(1H，m)，4.45(1H，s).
MS(ESI)m/z：227(M+H)+.
[参考例112]
7-[(7S)-7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙
基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将(7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(13.4g，54.5mmol)、6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼络合物(17.9g，49.5mmol)及三乙胺(8.97mL，64.4mmol)溶于二甲亚砜(52mL)，在40℃的油浴中加热搅拌17小时。将反应液注入冷水(1000mL)中，滤取析出的固体。在该固体中加入乙醇∶水＝5∶1混合溶液(180mL)及三乙胺(15mL)，加热回流1.5小时。减压干固反应混合物，将所得残留物溶于乙酸乙酯(150mL×2)，用10％柠檬酸水溶液(200mL)、水(200mL)及饱和食盐水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。将所得残留物溶于氯仿∶甲醇＝9∶1混合溶液(100mL)，加入硅胶(10g)搅拌1小时。滤去硅胶，用氯仿∶甲醇＝9∶1混合溶液(50mL×2)洗涤，合并滤液，浓缩干固。冰冷下将残留物溶于浓盐酸(200mL)后，于室温搅拌30分钟，用氯仿(400mL×5)洗涤反应液。冰冷下在水层中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使pH达到11.8，然后用盐酸将pH调整为7.4，再用氯仿(1000mL×3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。用乙醇对所得残留物进行重结晶精制，减压干燥，获得呈淡粉红色粉末的标题化合物18.5g(79％)。
该化合物的以1H-NMR为代表的机器测定数据与实施例9的化合物的数据完全一致。即，明确具有7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基的喹诺酮衍生物中，作为高活性化合物的实施例9记载的喹诺酮衍生物的5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基的7位的立体构型为(7S)。
[试验例1]
按照日本化学疗法学会指定的标准法实施本发明化合物的抗菌活性的测定方法。其结果以MIC(微克/mL)示于下表。除了本发明化合物以外，还示出了莫西沙星(MFLX)、作为日本专利特开平2-231475号(专利文献2)记载的化合物的比较化合物1、左氧氟沙星(LVFX)、加替沙星(GTFX)及环丙沙星(CPFX)的MIC值(下述结构是削除了加成物的结构)。此外，金黄色葡萄球菌87037是耐LVFX性MRSA，肺炎链球菌J24是中度耐青霉素性菌。
表1
[试验例2]
对本发明的实施例2、3及9的化合物实施小鼠骨髓微核试验。每组使用5只6周龄的Slc:ddY系雄性小鼠，以0.1mol/l NaOH/生理盐水溶解稀释各化合物。作为对照组，使用0.1mol/l NaOH/生理盐水溶剂，作为阳性对照药物制剂，使用将环磷酰胺用生理盐水溶解稀释而得的药液。对上述所有药剂都用MilexGS 0.22μm过滤器过滤灭菌。分别以10mL/kg、0.2mL/mLn的给药速度单次静脉给予各药液。
给药后24小时从大胁骨采集骨髓细胞，制成涂片，用吖啶橙染色。用荧光显微镜观察每只小鼠的1000g多染性红细胞，计算具有微核的多染性红细胞的出现频率及1000个红细胞中的正染性红细胞与多染性红细胞的比值。
其结果是，未见实施例2的化合物的50及100mg/kg，实施例3的化合物的100及150mg/kg，实施例9的化合物的50、100及150mg/kg的各给药组的微核诱发率与对照组有显著性差异，判定结果为阴性。即，本发明的化合物在作为遗传毒性评价的活体内小鼠骨髓微核试验中的微核诱发作用极弱，明确其安全性高。
[试验例3]
按照以下记载的方法测定经口给予本申请发明的实施例2、3及9记载的化合物后的血中浓度和脏器中浓度。此外，利用同样的方法对比较化合物进行测定。
以5mg/kg的用量给绝食大鼠(Crj:CD IGS，雄性，7周龄，日本Charles RiverLaboratories公司)口服被验物质。
对于吸收试验组(1组3只)，在给药0.25、0.5、1、2、4或8小时后在乙醚麻醉下放血宰杀，采集血液、肝、肾及肺。血液凝固后通过离心分离(3000rpm×15分钟，4℃)采集血清。加入3～5mL的0.1mol/l磷酸缓冲液(pH7.0)后对组织进行均化，采集其离心上清(3000rpm×15分钟，4℃)。
对于排泄试验组(1组3只)，给药后装入代谢笼，水冷下采集0～4小时、4～24小时的蓄尿的同时，在采集的时间点用约15mL的0.1mol/l磷酸缓冲液(pH7.0)清洗笼内，回收附着于笼内的尿。为了探讨葡糖苷酸等轭合物，分取试样的一部分，用等量的1mol/l氢氧化钠水溶液水解后用0.5mol/l盐酸中和，测定中和后的试样的浓度。浓度测定按照LC-MS/MS法实施。
采用根据平均浓度推移的药物动态解析软件PSAG-CP(AS Mdica公司)。以不依赖模型的方法算出各药物制剂在大鼠体内的药物动态参数。
表2大鼠体内动态
与大鼠同样，以5mg/kg的给药量给绝食后的雌性短尾猴(1组3只)单次口服实施例9的化合物、比较化合物1及MFLX，测定血清中的未变化体浓度及尿中排泄量。测定采用LC-MS/MS法实施。
表3短尾猴体内动态
从血中浓度、组织浓度及AUC的各数据明确，本发明化合物，特别是实施例9的化合物与比较化合物1相比，口服后的血中浓度及组织内浓度是其2倍左右，AUC值是其1.5～2倍，口服吸收性和组织转移性良好。此外，尿中排泄率是其1.5倍左右，表明尿中排泄率良好。该特性在短尾猴中更为显著，向血中的转移为其2.5倍左右，尿中排泄率也是大于2倍，显现出良好的特性。
大鼠中的实施例9的化合物与MFLX显现出同等的特性，但实施例9的化合物在短尾猴的血中转移和尿中排泄明显要好，明确实施例9的化合物不仅在个别的动物体内中显现出良好的动态，且在更多种的动物体内显现出良好的动态。
[试验例4]
按照Ueda等的方法(Eur.J.Pharmarcol.，1979，56，265-268)，在Slc:ddy系雄性小鼠(1组6只)的小脑延髓池内给予被验物质，在给药后30分钟观察各笼内有无小鼠发生痉挛及死亡，藉此测定小脑延髓池给药时的痉挛诱发活性。将被验物质溶于1％乳酸水溶液5μl，1只小鼠的给药量是5、15或50μg。
表4小鼠出现痉挛的数目
接着，探讨4-联苯乙酸(BPAA：芬布芬的活性代谢物)并用时/未并用时的小鼠小脑延髓池给药时的痉挛诱发作用。试验法是对4周龄的Slc:ddY系雄性小鼠(6只/组)给予5μg/5μL/小鼠，i.cist的药量(溶剂0.5％乳酸)。观察给药后开始直至给药30分钟后小鼠有无痉挛及死亡。BPAA并用时，将BPAA悬浮于5％CMC，以10mL/kg的液量以400mg/kg经口给药，30分钟后在小脑延髓池内给予被验物质。
表5联苯乙酸的影响
*ρ＜0.05，**ρ＜0.01：来自0.5％乳酸盐组的显著性差异(Fisher’s概率试验)
#ρ＜0.05，##ρ＜0.01：来自未并用BPAA组的显著性差异(Fisher’s概率试验)
本发明化合物的痉挛显现活性如下判定，即，其用量较大时痉挛出现频率比比较化合物1高，但较临床上被广泛使用的环丙沙星(CPFX)弱，明确痉挛显现性较低，安全性高。此外，作为并用芬布芬的模型的并用了联苯乙酸的试验中，使用环丙沙星时出现痉挛增强及死亡例，但使用实施例9的化合物时未出现痉挛增强及死亡例，显现出良好的安全性。
[试验例5]
按照Mugnusson等的方法(J.invest.Dermatol.，52，1969)实施作为延迟型变态反应的模型的豚鼠最大值试验(GPMT)。药物用于皮肤的致敏浓度为1％，贴附致敏及诱发浓度为10％。第1天，在剃毛的豚鼠(Slc:Hertley，雄性，7周龄)的头背部皮内给予(1％生理盐水溶液+FCA乳剂)被验物质(各喹诺酮化合物，对照组：赋形剂，凡士林)，致敏。在第7天通过涂布十二烷基硫酸钠(SLC)实施刺激处理(辅助处理)的次日，在剃毛的皮肤处贴附涂布了被验物质的滤纸，实施封闭致敏，48小时后(第10天)除去涂敷。此时，观察皮肤反应。在第22天通过将被验物质(10％)贴附于腹侧部来诱发，24小时后除去诱发贴附。次日(第24天)及再次日(第25天)判定皮肤反应。皮肤反应按照上述文献的记载进行评价，出现红斑和浮肿的记分，这些反应总计在2处以上的判定为阳性(记分的最大值为7)。
表6GPMT，平均得分/判定
(吉米沙星)
确认实施例9的化合物为GPMT阴性(得分为0)。另一方面，比较化合物1的得分为6.8，得分几乎最高，显现阳性。此外，美国最近上市的吉米沙星(甲磺酸吉米沙星，商品名：FACTIVETM)的以社区获得性肺炎及慢性支气管炎的急性加重期为研究对象的3期临床试验中，作为副作用的皮疹频发，有报道称该皮疹在反复给药的第7天后出现的频率趋高。所述吉米沙星与比较化合物1相同，得分为6.8，几乎达到最高值，判定GPMT阳性。由于被报道出现皮疹的吉米沙星显现GPMT阳性，所以意味着GPMT阴性的本发明化合物出现皮疹的机率低。
[试验例6]
按照文献(Biophysical Journal，第74卷，230页，1998年)记载的方法，实施与作为喹诺酮类抗菌剂的副作用在临床上最近被报道的心毒性(诱发致死性心律失常的心电图异常，作为QT或QTc延长作用被观察的异常)有关的作为体外标准评价体系的hERG-K+通道电流抑制作用的测定，并进行评价。
表7 hERG-K+通道电流抑制作用(1)
| 抑制率(％) | 实施例2 | 实施例3 | 实施例9 | 比较化合物1 | MFLX | GTFX |
| 30μM | 3.8±2.1 | 5.3±4.1 | 7.4±4.5 | 6.7±8.3 | 33.9±8.3 | 8.1±6.0 |
| 100μM | 8.5±1.2 | 12.0±4.0 | 10.2±5.4 | 13.5±3.1 | 44.6±10.2 | 17.6±11.5 |
| 300μM | 18.2±4.2 | 22.3±0.7 | 20.1±7.4 | 24.8±16.5 | 69.9±8.3 | 39.0±10.8 |
n＝3
表8 hERG-K+通道电流抑制作用(2)
| 抑制率(％) | 实施例8 | 实施例22 | 实施例20 | 实施例25 | 实施例23 | 实施例27 |
| 30μM | 1.5±1.8 | -1.3±10.1 | 1.4±4.5 | 2.0±7.2 | 3.0±4.1 | -1.8±6.8 |
| 100μM | 2.1±2.3 | -0.6±7.9 | 8.5±6.1 | 4.2±7.9 | 4.6±4.7 | 0.6±8.0 |
| 300μM | 2.3±7.3 | 21.5±6.9 | 14.5±6.0 | 17.1±14.4 | 16.7±8.4 | 8.9±11.0 |
n＝3
明确本发明化合物与临床上报道了QT或QTc延长作用的MFLX及GTFX，甚至比较化合物1相比，hERG-K+通道电流抑制作用非常弱。
[试验例7]
以咪达唑仑的1位羟基化反应的抑制为指标实施了对CYP3A4的代谢依赖性抑制(MBI：基于代谢的抑制)的结果是，比较化合物1显现依赖于预孵化时间和药物浓度的显著的抑制活性，相对于此，实施例9的化合物即使是高浓度，抑制程度也较弱。
CYP的抑制造成的药物间互相作用存在几种机理，并用药物的代谢物和CYP生成稳定的复合体造成的抑制，或者并用药物的代谢物与血红素蛋白或脱辅蛋白质部分结合将CYP非活性化造成的抑制是非可逆的抑制反应，并用药物的给药中止后有时抑制还会持续一段时间，导致严重的副作用。该非可逆的抑制反应被称为机制依赖性抑制或代谢依赖性抑制。人的与药品代谢有关的CYP分子种类中，CYP3A4与临床上使用的药物的5成以上的代谢有关(非专利文献：药物代谢学，第2版，东京化学同人(2000年))。因此，显现对它的MBI作用的药物制剂存在药物间互相作用的机率高。
例如，已知作为细菌性呼吸器官感染症治疗药被频繁使用的克拉霉素对CYP3A4的MBI作用(上述文献)，如果并用作为抗组胺药的特非那定，则该药物经CYP3A4的代谢会受到克拉霉素的抑制，血中浓度上升，心电图QT延长，心室性心律失常，时常心跳停止，成为并用禁忌。但是，判定实施例9的化合物即使以高浓度供试时，MBI也显著弱(从药物的临床使用假定浓度推测，处于明显的安全范围)。因此，推测本发明化合物在临床上基于对CYP3A4的MBI作用的药物间互相作用造成的副作用的出现机率非常小。
[试验例8]
采用耐青霉素性肺炎球菌(PRSP)造成的小鼠肺局部感染模型，经口给予实施例9的化合物和比较化合物1，比较它们的治疗效果。
在氯胺酮·甲苯噻嗪混合液麻醉下，对雄性CBA/JNCrlj系小鼠(3-4周龄，日本Charles River Laboratories公司：1组4只)点鼻接种采用Todd Hewitt液体培养基进行了厌氧培养的PRSP 033806株。该感染模型中，在感染2及8小时后分别以图2中的用量(25、50及100mg/kg/天)经口给予实施例9的化合物及比较化合物1(仅1天的治疗，1天的量为50、100及200mg/kg/天)。无处置对照组给予注射用蒸馏水。
测定临给药前的无处置组(感染2小时后，前-对照组)、给药次日的无处置组(感染次日，后-对照组)及给药组的肺内菌数，作为治疗效果的指标。
从图2可知，实施例9的化合物对供试菌的试管内抗菌活性为比较化合物1的抗菌活性的约1/4，但PRSP小鼠肺局部感染模型中的实施例9的化合物口服时的治疗效果在用量完全相同的给药组中与比较化合物1无显著性差异。
[试验例9]在大鼠单纯性膀胱炎模型(大肠杆菌)中的治疗效果
感染模型：对前一天就绝水的大鼠(Crl:CD(SD)(IGS)系，雌性，7周龄，日本Charles River Laboratories公司：1组4只)实施氯胺酮·甲苯噻嗪混合麻醉后，经尿道在膀胱内接种(1.2×107CFU/大鼠)大肠杆菌E77156株。接种后，以防止菌液的排出为目的，将尿道口封闭2小时，在解除封闭的同时开始给水。
给药：在感染次日分别以5、20及80mg/kg的给药量单次经口给予实施例9的化合物及比较化合物1。
有效性评价：测定临给药前、给药次日的无处置组(感染2日后)及给药组的膀胱内菌数，作为治疗效果的指标。
结果：与治疗开始时相比，确认菌数明显减少的组只有实施例9的化合物的20及80mg/kg/天的给药组。此外，5mg/kg/天的给药组的相同化合物的治疗效果与比较化合物1相比明显要强。藉此明确实施例9的化合物是可发挥优于比较化合物1的治疗效果的化合物(图4)。
[试验例10]
按照日本化学疗法学会的标准法测定本发明化合物的抗结核菌活性(化学疗法学会志1981年，第29卷，p76-79)，其结果在表9及10中以MIC(μg/mL)表示。明确本发明化合物对结核菌具有良好的抗菌活性。
表9 抗结核菌(敏感性菌)活性(MIC：μg/mL)
| 菌/化合物 | 实施例9 | RFP | 比较化合物1 |
| TB-s2 | 0.06 | 0.03 | 0.125 |
| TB-s3 | 0.06 | 0.125 | 0.125 |
| TB-s4 | 0.06 | 0.06 | 0.125 |
| TB-s5 | 0.06 | 0.06 | 0.06 |
| TB-s6 | 0.06 | 0.125 | 0.125 |
| TB-s7 | 0.06 | 0.06 | 0.25 |
| TB-s8 | 0.03 | 0.015 | 0.06 |
| TB-s9 | 0.06 | 0.06 | 0.125 |
| TB-s10 | 0.03 | 0.06 | 0.06 |
| TB-s11 | 0.06 | 0.06 | 0.125 |
| TB-s12 | 0.125 | 0.125 | 0.25 |
| TB-s13 | 0.06 | 0.06 | 0.125 |
| TB-s14 | 0.06 | 0.03 | 0.125 |
| TB-s15 | 0.06 | 0.06 | 0.125 |
| TB-s16 | 0.06 | 0.06 | 0.125 |
| TB-s17 | 0.06 | 0.06 | 0.125 |
| TB-s18 | 0.06 | 0.03 | 0.125 |
| TB-s19 | 0.06 | 0.125 | 0.125 |
| TB-s20 | 0.06 | 0.25 | 0.25 |
| TB-s21 | 0.06 | 0.03 | 0.125 |
| TB-s22 | 0.03 | 0.015 | 0.06 |
| Kurono | 0.03 | 0.06 | 0.06 |
| H37Rv | 0.03 | 0.125 | 0.06 |
| 牛型结核分支杆菌(Ravenel) | 0.03 | 0.125 | 0.06 |
RFP：利福平(Rifampicin)
表10抗结核菌(耐喹诺酮性菌)活性(MIC：μg/mL)
| 菌/化合物 | 实施例9 | RFP | 比较化合物1 |
| s1 | 1 | 16 | 2 |
| MDR1 | 0.125 | 16 | 0.5 |
| MDR3 | 0.125 | 128 | 0.5 |
| MDR4 | 0.25 | 64 | 0.5 |
| MDR5 | 0.5 | 32 | 1 |
| MDR7 | 0.125 | ＞128 | 0.5 |
| MDR9 | 0.125 | 128 | 0.5 |
| MDR12 | 0.125 | 128 | 0.5 |
| 1(QR-3) | 0.125 | ＞128 | 1 |
| 2(QR-6) | 0.5 | ＞128 | 128 |
| 3(QR-1) | 0.25 | 128 | 2 |
| 4(QR-9) | 0.25 | ＞128 | 32 |
Claims (22)
1.下述式(I)表示的化合物、或其盐，
式中，R1表示氢原子；
R2表示氢原子；
R3表示碳数1～6的烷基，该烷基可具有卤素原子的取代基；
R4及R5一体化，包含它们所结合的碳原子，可与吡咯烷环一起形成螺环状结构，形成环丙烷环；
R6及R7分别独立地表示氢原子；
R8表示碳数3～6的卤素取代的环烷基；
R9表示氢原子或碳数1～6的烷基；
X1表示氢原子或卤素原子；
A表示式(II)
表示的部分结构，式中，X2表示碳数1～6的烷基或碳数1～6的烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物、或其盐，其特征在于，式(I)表示的化合物为下式所示的化合物，
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X1及A的定义与权利要求1所述的定义相同。
3.如权利要求1或2所述的化合物、或其盐，其特征在于，式(I)中的R3为甲基或乙基。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物、或其盐，其特征在于，式(I)中的X1为氟原子。
5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物、或其盐，其特征在于，式(II)中的X2为甲基，乙基或甲氧基。
6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物、或其盐，其特征在于，式(II)中的X2为甲基或甲氧基。
7.如权利要求1～6中任一项所述的化合物、或其盐，其特征在于，式(I)中的R8为1，2-顺式-2-卤代环丙基。
8.如权利要求1～6中任一项所述的化合物、或其盐，其特征在于，式(I)中的R8为立体化学专一性的1，2-顺式-2-卤代环丙基。
9.如权利要求8所述的化合物、或其盐，其特征在于，式(I)中的作为R8的1，2-顺式-2-卤代环丙基为(1R，2S)-2-卤代环丙基。
10.如权利要求9所述的化合物、或其盐，其特征在于，式(I)中的作为R8的(1R，2S)-2-卤代环丙基为(1R，2S)-2-氟环丙基。
11.如权利要求1～10中任一项所述的化合物、或其盐，其特征在于，式(I)中的R9为氢原子。
12.如权利要求1～11中任一项所述的化合物、或其盐，其特征在于，式(I)的化合物为立体化学专一性的化合物。
13.7-[7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、或其盐，或者7-[7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、或其盐。
14.7-[7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、或其盐。
15.如权利要求14所述的化合物、或其盐，其特征在于，式(I)的化合物的螺二环性取代基上氨基取代的部位的绝对构型为(S)。
16.7-[(7S)-7-氨基-7-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，或其盐。
17.医药品，其特征在于，以权利要求1～16中任一项所述的化合物、或其盐为有效成分。
18.抗菌药，其特征在于，以权利要求1～16中任一项所述的化合物、或其盐或其水合物为有效成分。
19.感染症的治疗药，其特征在于，以权利要求1～16中任一项所述的化合物、或其盐为有效成分。
20.权利要求1～16中任一项所述的化合物、或其盐在医药品的制造中的应用。
21.权利要求1～16中任一项所述的化合物、或其盐在抗菌药的制造中的应用。
22.权利要求1～16中任一项所述的化合物、或其盐在感染症治疗药的制造中的应用。
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| SCOTT G.FRANZBLAU 等.Comparative in vitro activities of 20 fluoroquinolones against mycobacterium leprae.Antimicrobial agents and chemotherapy.1990,34(2),229-231. * |
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