PT2421825E - Azetidinil diamidas enquanto inibidoras da lipase de monoacilglicerol - Google Patents

Azetidinil diamidas enquanto inibidoras da lipase de monoacilglicerol Download PDF

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PT2421825E
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Philip M Pitis
Li Liu
Haiyan Bian
Kristen M Chevalier
Peter J Connolly
Christopher M Flores
Shu-Chen Lin
John Mabus
Mark J Macielag
Sui-Po Zhang
Yue-Mei Zhang
Bin Zhu
Jose Clemente
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MOHOAC X LGL X CEROL
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Cannabis satíva foi utilizada durante muitos anos para o tratamento da dor. Δ'-tetrahidrocanabinol é o principal ingrediente ativo da Cannabis sativa: e um agonista receptores canabinóides (Pertwee, Brit J Pharmacol, 2008, 153, 19 9-215) . Dois receptores canabinóides acoplados à proteína G foram clonados, em receptor canabinóide do tipo 1 (CB1 Matsuda et. al., Nature, 1990, 346, 561-4) e receptor canabinóide do tipo 2 (CB2 Munro et al. , Nature, 1993, 365, 61-5). CBi é expressa centralmente em áreas do cérebro, tais como o hipotálamo e no núcleo accumbens, bem como p e r i f e r i c a m e n t. e η o f í g a d o , t. r a t o g a s t r o i n t e s t. i n a 1, pâncreas, tecido adiposo, e no músculo-esquelético (Di Marzo et al., Curr Gpin Lipidol, 2007, 18, 129-140). CB2 é predominantemente expresso em células do sistema imunológico, tais como monócitos (Pacher et al. , Airter J Physiol, 2008, 294, H1133-H1134), e, sob certas condições, também no cérebro (Benito et al. , Brit JPharmacol, 2008, 153, 277-285) e no músculo-esquelético (Cavuoto et al·., Biochem Biophys Res Comrnun, 2007, 364, 105-110) e no raúscu 1 o cardiaco (Ha j rasou 1 iha et. a 1 . , Eur JPharraaco 1, 2 0 0 8 , 5 7 9 , 2 4 6 - 2 5 2 ) . Uma abundância de dados eletrofisiológicos farmacológicos e anatómicos usando agonistas sintéticos, indicam que o aumento da sinalização através de can a b i η o i d e s C B 2 ,/CB2 promove a a n a 1 g e s i a η o s testes de noci .cepção aguda e suprime a hiperalge sia em modelos O 0 dor ΠΘUΙΓOpáLI C0 Θ inflamatória crónica (C Iravatt et al., J Neurobiol, 2004, 61, 149-60; Guindon et al, Brit J Pharmacol, 2008, 153, 319-334), 1 de agomstas de receptores de canabinóides bem documentada. Além disso, estudos receptores de canabinóides e r a 11 η η o s η o c a u t e t a m b é m p , A e t i c á c -i sintéticos é utilizando antagonistas dos em implicado o s i s t e m a endocanab i nó i de corno um importante modulador da nocicepção.
Ananaamida íiPAj .'rjo-varie et ue/o..ti et a.[, bcience, 1992, 258, 1946-9) am et al, Biochem -L aj-> Biochem Biophys 0 ! ° ci ° d o i s q r a η α e s niaiolisaaa por hidrólase de s gordos (FAAH) e 2-ar a J ^ AG e -idrolisado pela lipase ao monoacilgiicerol (MGL) (Piomeili 2003, 4, 873-884) . A abl. e 2-araquídinoilglicerol (2-aG) (Mechoi
Pharmacol, 1995, 50, 83-90; Sugiura et < R e s C o m m un, 1 9 9 5 , 2 1 5 endocanabinóides. A AEA ç aminoácido
f Nat Rev Neurosei, tvao genetica de FAAH eleva ASA enaogena e resulta numa analgesia modelos de dor aguda e inflamatória (Lichtman et al., Pain, 2004, 109, 319—27) o ' ° qae sugere que o sistema endocanabinóide funciona nat-l]rrniont·- ... · a-uraxmente para inibir a dor (Ciavatt et al. , J Neurobiol 2 0 0/Λ( c o n t r 6. r i o do cresci ιπθ π t* dependente de CBi em
Ao 149-60)
GOnstlbULlVO ΟΠι nÍV0ÍS endocanabinóide usando ratinho- n^ 110ώ nocaute de FAAH, o uso de inibidores da FAAH específicos «-w- - -cs tíxevd transitoriamente os níveis de AEA e resulta em am-i«nnirw^s^ . -í^ocicepçao m vivo (Kathuria et al., Nat. Med., 2 003, 9, ic.on _ . , . ' 0 u1). Eviaencia adicional para um tom antinociceptivo meH·; mr , . . , . . -cuaao por enaocanabinoide e de AfA na substância Gnir ao estímulo nocivo na demonstrado pela formação periaquedutal cinzenta a sç periferia. (Walker et al , Pr ο ο μ~,1ί * , _ . ' ' Natl Acad Sei EUA, 1999, 96, 12198-203) e, inversamente, a i ao v ·, ' t-id ínaaçao de hiperalgesia seaumte à inibição ãDtpsspnti Ηλ ^ v - d-r^bditiao meaiada pelo ARN de CBj. na medula espinhal (Dogrul et al., Pain, 2002, 100, 203-9).
No que diz respeito a 2-AG produz analgesia 2 Α·ο, d administração intravenosa de no mo emento da cauda (Mechoulam et 2 ai., Biochem Fharmacol, 1995, 50, 83-90) e ensaios de placa quente (Lichtman et ai., J Pharmacol Sxp Ther, 2002, 302, 73-9) . Em contraste, demonstrou-se que a 2-AG dada isoladamente não é analgésico no ensaio de placa quente, mas quando combinado com outros 2-monoacilgliceróis (por exemplo, glicerol 2-linoleoil e glicerol 2-palmitoil), é alcançada analgesia significativa, um fenómeno denominado "efeito acompanhante" (Ben-Shabat et al. , Eur J Pharmacol, 1 9 9 8 , 3 5 3 , 2 3 - 3 1). EI s t e s 2 - mo η o a c i 1 g 1 i c e r ó i s "acompanhantes" sao lipídios endógenos que são co-entregues com 2-AG e potenciam a sinalização endocanabinóide, em parte, pela inibiçjão do colapso Pa 2-AG, provavelmente por competição piara o sitio ativo na MGL. Isto sugere que os inibidores sintéticos da MGL terão um efeito semelhante, com efeito, URB 6 0 2 , um i n i b i d o r de MGL sintético relativamente fraco, mostrou um efeito antinociceptivo num modelo murino de inflamação aguda (Comei.li. et al., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 787-794).
Embora o uso de agonistas de canabinóídes sintéticos têm demonstrado de forma conclusiva que o aumento da smanzação canabinóide produz efeitos analgésicos e anti-míiamatórios, tem sido difícil separar: estes efeitos benéficos dos efeitos secundários indesejáveis desses compostos. Uma abordagem alternativa é a de melhorar a sinalização do sistema endocanabinóide, elevando o nível de 2-AG, o endocanabinóide de maior abundância no sistema nervoso central (SNC) e no trato gastrointestinal, o que
P
OCR SR =er conseguido através da inibição da MGL. Portanto, os inibidores da MGL são potencialmente úteis para o tratamento da dor, inflamação, e perturbações do SNC (Di Marzc· et al, Curr Pharm Des, 2000, 6, 1361-1380; Jhaveri et ai, Brit. j, Pharmacol, 2007, 152, 624-632; MeCarberg Bill 3 et al, Amer J Ther de 2007, 14, 475-83), bem como glaucoma e e s t. a d o s d e doenç a r e s u 11 a n t. e s d a p r e s s ã o i ntra o c u 1 a r elevada (Nj ie, Ya Fatou, Ele, Fang; Qiao, Zhuanhong; Song, Zhao-Hui, Exp. Eye Res., 2008, 87 (2):106-14). A FR 2915199 revela derivados de piperazina como inibidores de MGL e o documento WO 2004 056800 refere-se a derivados de 1-piperidina-4-i1-4-azetidina-3-il-piperazina.
SUMARIO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a um composto de Fórmula (I)
(R’)a
Formula (I) em que Y e Z são independentemente selecionados a partir de a) ou b) de tal forma que um de Y e Z é selecionado do grupo a) e o outro é selecionado do grupo b); O grupo a) é i) arilo Cg-io substituído, ii) cicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído com um. ou dois substituintes de flúor, iii) trifluorometilo, ou iv) heteroarilo selecionado de entre o grupo consistindo de tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazoliio, 4 pirrolilo, pirimidínilo, ísoxazolílo, benzotienilo, tieno [ 3,2-b] tiofen o-2-i1o, p i ra z o1i1o, t r i a z o1i1o, te t ra z o1i1o, e [1, 2,3] tiadiazolilo; em que arilo Ce-io é substituído com; e o heteroarilo é opcionalmente substituído com; um substituinte selecionado de ( antre o grupo co nstituído p o r f 1 ú o r, c 1 o r o , b r orno, a 1 ctu ilo Ci. -4, alcoxi Ci -4, ciano, a. 1 qi i) L c a r b o n i 1 a m i η o Ci- 4 / ^ trif luorometilo; 0 gr upo b) 0 i) a r i 1 o C 6-10 f ii) heteroarilo selec donado de ent r e o gn rpo const it [j. i cl o p o r tiaz C'\ j j r\ ri ί r" Pr .1. J-. .1. f yJ J. j.. idinilo, i n c i o 1 ilo, i n d a z o 1 i 1 o , benzoxazol ilo, benzotiazolilo, b enzo ranilc ), benzoti .en ilo, lH-p irrolo [3,2-b] piridina- 5 - i 1 o, 1H- tieno [ 2, 3~c] pira zol-5- ilo, IH-pirrolo [2, 3-b] pirid. ina-5-ilo f 1H- pira z o 1 o [ [3,4-b] piri dina-5-ilo ϊ ·“ u ro [2,3 -b] piric lin a-2- ilo, qu i .nolinilo, ctui n azo1ii ii lo, fura nilo, [ 1, O Q Ί / -> J tria z o 1 i 1 o Τ' ítifd Ί j c oxazolilo , [ d. j 3,4] oxadiazol ... o ZL i 1 f pirrolilo. pirazolilo e benzimidazol ir r·, * ^ f iii) 2,3-d i-hidro-1 H- indolilo; iv) 2,3 di fenil-indoli lo; V) d i feni1 -imidazolilo ! vi) 1 - (2,4-díclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol- 3 - i 1; vii) 3 - (4-clorofení1) -4,5,6,7-tetra-hidro-indazol-2-íl; viii) 1 - (4 — fluorofenil)-IH-pirrolo [3,2-b] piridina-6-il; ou 5 i χ ) d i f en i 1 -1 H-pirazo .1 - 3 - i 1, e in q u e c a d a fenilo é opcionalmente substituído com um a dois substituintes de cloro, e em que o referido pirazolilo é opcionalmente substituído com um substituinte metilo; em que arílo Cg-io, 2,3-di-hídro-lil-indolilo, e heteroarilo d o gr upo b) sã o e v e n t u a 1mente s u b s t i t u idos, independentemente, com um a dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de bromo, cl orc f flúor, luorometilo, e são onar selecionado a iodo, alquilo Ci-4, aicoxi C1-4 e tri: substituídos com um substituinte adie partir do grupo que consiste em i) arilo Cg-io; que consiste pirid.ini.Io, pirroiilo, ii) heteroarilo selecionado de entre o grupo em pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, i s o x a z o 1 i 1 o, t i a z o 1 i 1 o, b e n z i m i da z o 1 i 1 o, furanilo, pirimidinilo e pirazolilo; ou .11) - d i - h i d r o - 4 H - c i c 1 o p e n t ap i r a z c 2-il; em que o referido c i c .1 o p e n t a p i r a z o 1 - 2 - i 1., com um substituinte í opcionalmente substituído cloro ou trifluorometilo; heteroarilo e 5,6-di-hidro-4H-sâo facultativamente substituídos fenilo, o referido fenilo é com ura ou dois substituintes &· oia utie ^ i.enÍlo do arilo Cg-ic· s neteroarilo são opcionalmente substituídos, independentemente, Com um a dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de alcoxicarbonilamino Ci-4, alquilo c^; cianometilo; aicoxi Ci-*; i - a cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi alquilcarbonilo C alquenilo (C2-.4) ; a 1 c o x i c a. r b o n i 11 ano (C...,) uintes de flúor ou trifluorometiltio; Ci-4; aicoxi Ci-4 cenilo, (2 ~cia.no) 6 e t i 1 a m r η o c a r b o n i 1; c i a η o aquilaminocarbonil C:..4; di carboxi; a. ;n i η o c a r b o n i I o ; (alquil C] _4) aminocarbonilo; formil, nitro, bromo. hidroxi, di íalc ai. -4) ammossulfonilo; alquilsulfonilo Ci-4; di (alquil Ci_4) aminos su1f onilo; morfo1in~ 4-11sulf oni1; -OCH2O ligado a átomos de carbono adjacentes; e NRcRd, em que R° representa hidrogénio ou alquilo Ci_g e em que Rd é hidrogénio, alquilo Ci_6, ciano (C1-4) alquilo, cicloalquilo C3_8, alquilcarbonilo C i - s, a 1 c o x i c a r b ο η í 1 o Ci-g, c i c 1 o a 1 qu 11 c a rb o n i 1 o C 3 _ 8, cicloalquilo C3-8 (Ci_4) alquilo, aminocarbonilo, di (alquil C1-4) aminocarbonilo, C 6-io! di (alquil Ci_4) aminossulfonilo, e alquilsulfonilo Ci_4; s é 0, 1 ou 2, desde que quando s é 2, R1' seja selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em fenilo, alquilo Ci_3, e arilo C6-io (C1-3) alquilo; quando s é 1, R" e arilo Ch-io, alquilo C1-3, benziloximetilo, (hidroxi ( 3) a 1 q u i 1 o , a m i η o c a r b o n i c i c 1 o p r ο ρ i 1 o e s p i r o f u s a d o, o, carboxi, trifluorometilo, 3-oxo, ou arilo (Ci_3) alquilo; ou, quando s é 2 e R,L é alquilo C1-3, os substituintes ilo para formar 1] octanilo ou condição de que alquilo Ci_3 são tomados com o anel piperizin um sistema de anel 3,8-diaza-biciclo [3.2. 2,5-aiaza-biciclo [2.2.2] octanilo; e com a o composto de fórmula (I), é diferente de ilo, Z é 4-:lorotieno-2- um composto em que Y bifenilo, e s é 0; um ilo, Z é 4-bifenilo, e é 3-c1o robe η z o t ieno-2-composto em que Y é 3~ s é 0; im composto em que Y é :ianofenil bifenil e e azol-3-ilo, Z é é tiazo.l-2-ilo, um. composto em 4- Z é que 0; um composto em que γ ó 5-metil-isox bifeniio, e s é 0; um composto em que Y 5 - (4-clorofenil) oxazol-4-il, e s é 0; e )l-2-ilo, Z é 3-fenil-lH-pirazol-4-il, um 7 c o rn p o s t o e m q u e Y é t i a z o 1 - 2 - i 1 o , Z é 5 ( 2 - fluoropiridina-3-il)-lH-benzimidazol-2-il, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ilo, Z é 1-fenil-5-trifluorometil-pirazol-4-il, e s é 0; um composto em que Y é pirimidina-2-ilo, Z é 4-bifenilo, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ilo, Z é 4-bifenilo, s é 1, e R: representa 3-fenil; e enantiómeros, diaí solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção é ainda dirigida a um composto de Fórmula (I)
(R1)s
Formula (I) em que Y e Z são independentemente selecionados a partir de a) ou b) de tal forma que um de Y e Z é selecionado cio grupo a) e o outro é selecionado do grupo b); 0 grupo a) é i) arilo Ce-io substituído, ii) cicloalquilo C3-3 opcionalmente substituído com um ou dois substituintes de flúor, 1 i i) t r i f 1 u o r o me t. i 1 o, ou iv) heteroarilo selecionado de entre o grupo consistindo de tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, 8 pirrolílo, isoxazolilo, benzotienilo, tieno [3,2-b] tiofen-2~ilo, triazolilo, e [1,2,3] tiadiazolilo ; em que arilo Ce-io é substituído com; e o heteroarilo é opcionalmente substituído com; um substituinte selecionado de entre o grupo constituído por flúor, cloro, bromo, alquilo C1-4, ciano, e trifluorometilo; 0 grupo b) é i) arilo C6-i0; ii) heteroarilo selecionado de entre o grupo constituído por tiazolilo, piridinilo, indolilo, indazoliio, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotíenilo, IH-pirrolo [3,2 —b] piridin-5-ilo, IH-tieno [2,3-c] pirazol-5-ilo, IH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-ilo, lH-pirazolo [3,4-b] piridin-5-ilo, furo [2,3-b] piridin-2 -il, quínazolinílo, furanilo, [1,2,3] triazolilo, tienilo, oxazo1i1o, [1,3,4] oxadiazo1-2-i1, pirro1i1o, pirazo1i1o e benzimidazolilo; iií) 2,3-dí-hidro-l H-índolilo; iv) 2,3 difenil-indolilo; v) difenil-imidazolilo; vi) 1 - (2,4-diclorofenil) -4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol- 3 - i 1; vii) 3 - (4-clorofenil) -4,5,6,7-tetra-hidro-indazol-2-il; v i i i) 1 - (4-f1uorofeni1)-1H-pirro1o [3,2-b] piridin-6-i1; ou que cada fenilo é dois substituintes de i x) difenil-lH-pirazol-3-il, opcionalmente substituído com 9 c1 o r ο, e e m q u e o refer id o p i r a z o 1iI o é subs t it u i d o facultativamente com um substituinte metilo; em que arilo Ce-io, 2,3-di-hidro-l H-indolilo, e heteroarilo do grupo b) são eventualmente substituído s , independentemente, com um a dois substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de cloro, fluoro, alquilo Cl-4, alcoxi Ci- 4 e trifluorometilo, e são substituídos com um substituinte adicional selecionado a partir do grupo que consiste em i) arilo Cg-io; ii) heteroarilo selecionado de entre o grupo que consiste em pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzimidazolilo, pirrolilo, furanilo, pirimidinilo e pirazolilo; ou iii) 5, 6-dí-hidro-4H-cíclopentapirazol-2-il; em que 0 referido het .eroarilo e 5, 6- di-hidro-4H- c i c 1 opentapirazol-2-ί1, são f acultatívarr r| pi substítuídos com um substituinte fenilo, e 0 referido grupo fenilo está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes cloro ou trifluorometilo; e em que o fenilo do arilo Cg-io e heteroarilo estão opcionalmente substituídos, independentemente, com um a dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de alcoxicarboni lamino C1-4, alquilo Ci-4; cianometilo; alcoxi C1-4; 1 a 3 substituintes de flúor ou c 1 oro; t. r 1 f 1 u o r o me t i 1 o; t r i f 1 u o r orne t o x i ; a 1 qu i 1 ca rb o n i 1 o alcc .lo Ί-4 (C2-4) alquenilo, aai carboxi; (a1qu i1o ligado a alcenilo, (2-ciano) etilaminocarbonil; ciano; amínocarbonilo; formil; nitro, bromo, hidroxi, di C1-4) aminossulfonilo; alquilsulfonilo Ci-4; ~0CH20 10 átomos de carbono adjacentes, e NRcRd, era que Rc; representa hidrogénio ou alquilo Ct-e e em que Rd é hidrogénio, alquilo Ci-6, alqui 1 carbonr 1 o Ci_6, alcoxicarbonilo C;.~6, e alquilsulfonilo Ci_4; s é 0 ou 1; R1 é arilo Ce-io, alquilo C1.-3, ou arilo (C1-3) alquilo; e com a condição de que um composto de fórmula (I) é diferente de um composto em que Y é 3-clorobenzotieno-2-ilo, Z é 4- bifenilo, e s é 0; um composto em que Y é 3-clorotieno-2-il, Z é 4-bifenilo, e s é 0; um composto em que Y é 2-cianofenilo, Z é 4-bifenilo, e s é Q; um composto em que Y é 5-metil-ísoxazol-3-ilo, Z é 4-bifenilo, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ilo, Z é 5 - (4-clorofenil) oxazol-4-il, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-il, Z é 3-fenil-lH-pirazol-4-í1, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ilo, Z é 5 - (2 — fluoropiridin- 3- íl)-lH-benzimidazol-2-il, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ilo, Z é 1-feni1-5-trifluorometil-pirazol-4-i1, e s é 0; um composto em que Y é pirimidina-2-il, Z é 4-bifenilo, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ilo, Z é 4- bifenilo, s é 1, e R1 representa 3-fenil; e enantiómeros, diastereómeros, e solvatos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também é dirigida a um composto de Fórmula (I) 11
Q Ο w >χ>η( (R’l.
Formula (I) em que mdependentemente selecionados a partir de a) ou forma que um de Y e Z é selecionado do grupo a) e selecionaLdo do grupo B) ; Y e Z s ã o b) de tal o outro é 0 grupo a) é i) arilo Ce-io substituído, ii) cicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído com um ou dois substituintes de flúor, iii) trifluorometilo, ou iv) heteroarilo selecionado de entre o grupo consistindo de t. ieni 1 o , furani 1 o , t iazo 1 i 1 o , isot,iazo 1 i 1 o, oxa zo 1 i 1 o, pirrolilo, isoxazolilo, tieno [3,2-b] tiofen-2-ilo, e [1,2,3] tiadiazolilo; em que arilo Ce-io é substituído com; e o heteroarilo é opcionalmente substituído com; um substituinte selecionado de entre o grupo constituído por flúor, cloro, bromo, alquilo C1-4, e trif luorometilo; 0 grupo b) é 1; a r r r o b ^ - 3 q ; ii) heteroarilo selecionado de entre o grupo constituído por tiazolilo, piridinilo, indolilo, índazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 12 IH-pirrolo [3,2-b] piridin-5-ilo, IH-tieno [2,3-c] pirazol-5~ilo, IH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-ilo, lH-pirazolo [3,4-b] piridin-5-ilo, furo [2, 3 -b] piridin-2 -i1, quínazolinílo, furanilo, [1,2,3] triazolilo, tienilo, oxazolilo, [1,3,4] oxadiazol-2-ilo, pirazolilo, e benzimidazolilo; iii) 2,3-di-hidro-l H -indolilo; iv) 2,3 difenil-indolilo; v) difenil—imidaz o1i1o; vi) 3 (4-clorofenil) -4,5,6,7-tetra-nidro-indazoi-2-il, ou vil) difenil-lH-pirazol-3-il, em que cada fenilo é opcionalmente substituído com um ou dois cloro substituintes, e em que o referido pirazolilo é substituído opcionalmente com um substituinte metilo; em que arilo Cg-io, 2,3-di-hidro-l H -indolilo, e heteroarilo do grupo b) são eventualmente substituídos, independentemente, com um a dois substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de cloro, fluoro, alquilo Ci_ 4, alcoxi Ci-4 e trifluorometilo, e são substituídos com um substituinte adicional selecionado a partir do grupo que consiste em i) arilo C6-io; ii) heteroarilo selecionado de entre o grupo consistindo de tienilo, quinolinilo, piridinilo, isoxazolilo, benzimidazolilo, furanilo, pirimidinilo e pirazolilo; ou iii) 5, 6-di-hidro-4H-ciclopentapirazol-2-il; em que o referido heteroarilo e 5, 6-di-hidro-4H-ciclopentapirazol-2-il, são facultativamente substituídos 13 com um substituinte fenílo, e o referido grupo fenilo está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes cloro ou trifluorometilo; e em que o fenilo do arilo Ce-io e heteroarilo estão opcionalmente substituídos,, independentemente, com um a dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo C1-4; cianometilo; alcoxi Ci-4; 1 a 3 substituintes de flúor ou cloro; trifluorometilo; trif luorometoxi; alquilcarbonilo Ci-4; alcoxi C1-4 (C2-4) alquenilo; ciano (C2-4) SLlcenilo, (2-ciano) etilaminocarbonil; ciano; aminocarbonilo; formil; nitro, bromo, hidroxilo; di (alquilo Ci_4) aminossulfonilo; alquilsulf onilo Ci_4; -0CH20 ligado a átomos de carbono adjacentes, e NRcRa, em que Rc representa hidrogénio ou alquilo Ci_e e em que RQ é hidrogénio, alquilo Ci_6, alquilcarbonilo 0,-6, alcoxi ca rb onilo O-e# e alquilsulf onilo O » v-· 1 — 4 f s é 0 ou 1; R: representa fenilo ou alquilo C1-3; e com a condição de que um composto de fórmula (I) é diferente de um composto em que Y é 3-clorobenzotieno-2-ilo, Z é 4-bifenilo, e s é 0; um composto em que Y é 3-clorotieno-2-il, Z é 4-bifenilo, e s é 0; um composto em que Y é 2~cianofenilo, Z é 4-bifenilo, e s é 0; um composto em que Y é 5-metil-isoxazol-3-ilo, Z é 4-bifenilo, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ilo, Z é 5 - (4-clorofenil) oxazol-4-il, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-il, Z é 3-fenil-lH-pirazol-4-il, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ilo, Z é 5 - (2 — fluoropiridin- 14 3-i1) -1H-benz ímih-,. -2 -i.I, e s é 0; um composto em que γ e 1 - f e n i I - 5 -1 r i f .1. u o r o me t i I - o i r a z o 1 - 4 - -i i *· -L r e s é 0; um σοιηηΑΜΛ „ , ..... . η „ . jsool_o em que Y e pirimidina-2--ilf Z e 4- b i f e η i 1 o, e s b n
é tiazol-4-ilo, 2 Q ’r um composto em que Y é tisLzol-4-ilo f Zj 0 4-bifenilo, s é d i a s t e r e ó me r o s, e aceitáveis. e Rx representa 3-fenil; e enantióineroq solvatos e seus sais farmaceuticamente A presente invencã. é diriaid gida a um composto de Fórmula (I) (R1)s
Formula (I) em que Y e Z são independent emen te selecionados a pari- ;·,- Ar. „ % ~j- oe a; ou b) de tal forma que um de Y e Z é selecionado cio ππ,γα ~\ •j-L-UpO O. ) 0 o outro é seleccionado do grupo b); O grupo a) é i) ciclopropilo opcionalmente substituído corn Um ou dois substituintes de fiúor, ii) trifluorometilo, ou iii) de t heteroarilo seiecionaoo enilo, furaniiO/ tiazoli de entre o grupo lo, isotiazoli.lo consistindo oxazolilo, pirrolilo, e isoxazoi.no; em que arilo C6-io é ο ρ c i o n a1mente subs t r t substituído ído com; um com; e o hç substituinte teroarilo é selecionado 15 de entre o grupo constituído por flúor, cloro, bromo, e t r i f 1 u o r orne t i 1 o; 0 grupo b) é j \ p r· Ί Ί o C" - - -λ e — } O -l. .L. -j- t -10 f ii) heteroarilo selecionado de entre o grupo que consiste e m t r a z 0 1 i 1 0 , i ndolilo, i nd azolilo, benzo xazoiilo, b e n z 01 i a z 01 i 10, b e n z 0 f u r a n i 10, b e n z 01 i e n i 10, 1H-pirrolo [3,2-b] piridin- 5-ilo, IH-tieno [2,3-c] pirazol -5-ilo, 1H- pirrolo [2,3-b] piridin-5-il, quinazolinilo, furanilo, t ί. Θ Π -1.1.0 f [ 1 f 3 f 4 ] 0 x a d i a z 01 - 2 - i 1, 0 ΟΘΠΖ .Ί.IT! 1.d.3. 27.0.1 -1.. 10; iii) 2,3-di-hidro-l H -indolilo; iv) 2,3 difenil-indolilo; v) difenil-imidazolilo; vi) 3 - {4-cIorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-indazol-2-il; ou vii) difenil-lH-pirazol-3-il, em que cada fenilo é opcionalmente substituído com um a dois substituintes de cloro; em que arilo Cg-io, 2,3-di-hidro-l H -indolilo, e heteroarilo do grupo b) são eventualmente substituídos, independentemente, com um a dois substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de cloro, fluoro, C i_4 alquilo, alcoxi C1-4 e trifluorometilo, e são substituídos com um substituinte adicional selecionado a partir do grupo que consiste em i) arilo C6-io; 16 i i) h e t e r o a r i 1 o em p i r imi d i ri i . selecionado ae entre o grupo que consiste o' tienilo, q uiη o i i n i1 o, p i r i d i n i1 o, pirimiamiio e p razolilo; ou iii) 5, 6-di--hidro-4H-ci opentapirazol-2-il; em que referido heteroarilo e 5, 6-di-hidro-4H- ciclopentapirazol-2 sac· f dcui tat ivamente com um substituinte tenilo e o opcionalmente substituído com um cloro ou trifluorometilo; referido ou dois
Substituídos fenilo está ubstituintes e em que o fenilo do arilo C6-io e heteroarilo estão opcionalmente substituídos, independentemente, com um a dois substituintes selecionados a partir do grupo aue alcoxi C1-4; 1 a 3 trifluorometilo; aicoxicarbonii C-.~£ consiste em alquilo Ci-4; cianometilo; substituintes de flúor ou cloro trifluorometoxi; alquilcarboni lo Ci_4 ; (C2-4) alquenilo; ciano (C2-4) alquenilo; ciano; formil; nitro, bromo, hidroxi, di (alquilo C1-4) aminossulfonilo; alquilsulf onilo C1-4; OCH2O ligado a átomos de osrbono adjacentes, e NR°R^, em que R"' representa hidrogénio ou alquilo Ci~6 e em que Rd é hidrogénio, aicoxicarbonilo C]_6, e alquilsulf onilo C;~4; s é 0 ou 1; R e f e 1 i ί i o; e com a condição de que um composto de fórmula (I) é diferente de um composto em que Y é 3-clorotieno-2-ilo, Z é 4-bifenilo, e s é 0 ; um composto em que Y é 5-metil-isoxazol- 3-i.lo, Z é 4-bifenilo, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ilo, Z é 17 5 - (4-clorofenil) oxazol-4-il, e s é 0; um composto em que Y é tiazo1-2-i1o, Z é 3~feni1-1H-pirazo1-4-i1, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ilo, Z é 5 - (2 — fluoropiridin-3-il) -lH-benzimidazol-2-il, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ilo, Z é 1-fenil-5-trifluorometil-pirazol-4-il, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ilo, Z é 4-bifenilo, s é 1, e R1 representa 3-fenil; e enantiómeros, diastereómeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis, A presente invenção é dirigida a um composto de Fórmula (I)
Formula (I) selecionado a partir do grupo que consiste em: 18 a compaund wherein Y is furan-2-yl, 2 is 4-biphenyl, and s is 0; a compaund wherein Y is íhíazol-4-yl, 2 is 4-biphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is thiazol-5-yl, Z is 4-biphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is ihiazol-2-yl, Z is 4-bíphenyi, and s is 0; a eompound wherein Y is 2-methylthiazol-4-yi, Z is 4-biphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is 1-methyl-1H-pyrro!-2-yl, Z is 4-biphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is 5-bromofuran-2-yi, Z is 4-biphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is thien-2-yi, Z is 4-biphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is 5-methylthien-2-yl, Z is 4-biphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is S-bromothlen-2-yl, Z is 4-biphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is 5-chlorothíen-2-yl, Z is 4-biphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is 3-bromothíen-2-yi, Z is 4-biphenyl, and s Is 0; a eompound wherein Y is 4-bromothiert-2-yl, Z is 4-biphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is ihieno[3,2-íj]thiophen-2-yi, Z is 4-biphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is benzothien-2-yl, Z is 4-biphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is 3-methoxythien-2-yl, Z is 4-biphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is 4-biphenyl, Z is thiazol-2-yl, s is 1, and R1 is 3-phersyi; a eompound wherein Y ís ihiazol-2-yl, Z is 4-biphenyl, s is 1, and R1 is 2-methyí; a eompound wherein Y is ihiazol-2-yl, Z is 4-biphenyl, s is 1, and R1 Is 2-phenyi; a eompound wherein Y is ihiazol-2-yl, Z is 3-bíphenyi, s is 1, and R1 is 3-meihyí; a compaund wherein Y is íhiazol-2-yl, Z is 4-biphenyl, s ís 1, and R1 is 3-methyl; a eompound wherein Y is íhiazol-2-yl, Z is 2-phenyl-4-methylthien-5-yl, and s is 0; a eompound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 2-(thíen-2-yl}-4-methyithíen-5-yii and s is 0; a eompound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 2-(4-methylphenyl)-4-methylthien-5-yi, and s is 0; a compaund wherein Y is íhíazol-2-yl, Z is 2-(44nfluaromeíhyiphenyl)~4-methy!thien-5-yi, and s is 0 a eompound wherein Y ís íhiazol-2-yl, Z is 3-(thien-2-yl)phenyi. and s is 0; a eompound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-(thíen-2-yl)phenyí. and s is 0; a eompound wherein Y is íhiazol-2-yl, Z is 3-(pyndin-2-yí)phenyi, and s is 0; a eompound wherein Y is íhiazol-2-yl, Z is 3-(pyridin-3-y!)phenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is thiazGl-2-yl, Z is 3-(pyridiη-4-yi)phenyí, and s is 0; a eompound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-(pyridin-3-yi)phenyí, and s is 0; a eompound wherein Y is íhiazol-2-yl, Z is 3-(pyrimidin-5-yl)phenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is thíazol-2-yl, Z is 4-(pyrímidín-5-yl)phenyl, and $ ís 0; a eompound wherein Y ís lhiazol-2-yl, Z is 3-(pyrimidin-2-yl)phenyl, and s ís 0; a eompound wherein Y is ihiazol-2-yl, Z is 4-(pyrimidin-2-yl}phenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is íhiazol-2-yl, Z is 4-(2-trífluoromethy!phenyl)phenyí, and s is 0; a compaund wherein Y is thiazol-2-yl. Z is 3-(2-trifluaromeíhy!phenyl)phenyí, and s ís 0; a eompound wherein Y ís ihiazol-2-yl, Z is 3-(4-trifluoromethyiphenyl)phenyí, and s is 0; a eompound wherein Y is ihiazol-2-yl, Z is 4-(4-írifluoromethyíphenyl)phenyi, and s is 0; 19 a compound wherein Y is thiazol-2-yi, 2 is 3-{6-bromopyrfdin-2-yl)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yL Z is 3-{5-nitropyridin-2~yl)phenyl, and s is 0;: a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 4-<5-nitropyridiη-2-y 1)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazcl-2-yi, Z is 5-(4-fSuofophenyl)pyridin-2-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thíazol-2-yi, Z is 2-{4-fiuorophenyl)-thiazol-4-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thlazol-2-yi, Z is 2-{3-fSuorophenyl)-thiazol-4-y!, and s Is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yi, Z is 2~{2.4-díchlorophenyi)-thiazoí-4~yí, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yí, Z is 2-{3,5-dichlorophenyi)-thiazol-4-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 2-{4-methoxyphertyl)-thiazoí'4-yí, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 2-phenyí-thiazoi-4-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yL Z is 4-{3-cyanophenyl)phenyi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yi, Z is 4-(3-chloropheny!)phenyl, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 4-(4-chlorophenyi)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z ís 4-{3,5-díchlorophertyl)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yl, Z is 5-phenyl-pyridin-3-yí, and s is 0: a compound wherein Y is thiazol-2-yí, Z is 3~fluoro-4-phenyl-phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 4-{4-cyanophenyl)phenyí, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yí, Z is 4-{4-bromaphenyl)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yí, Z is 5-phenyi>pyridin-3-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-y!, Z is 3-fluoro-4-phenyi-phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yi, Z is 4-(4-cyanophenyl)phenyí. and s is 0: a compound wherein Y is thiazoi-4-yl, Z is 4-(4-bromophenyl)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 4-(4-fíuarophenyl)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thíazol-2-yi, Z is 4-{3,4-díchloropheny!}phenyl, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z ís 4-{3-methy!phenyi)phenyí. and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 4-{3-fiuoro-&-meíhylphenyí)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yí, Z is 4-{3-chloro-4-fSuorophenyl)-phenyl, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yí, Z is 4-{2,4-difiuorophenyl)phenyl> and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 4-{3-methoxyphenyl)phenyi. and s ís 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yi, Z is4-(benzo[1,3]dioxal-5-yl)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yl, Z is 4~{naphíh-2-yl)phenyl. and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yl, Z is 4-{3-nitrophenyl)phenyi, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z ís 4-quínolin-5-yl-phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 4-{3-carboxyphenyí)phanyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yí, Z is 4-{3-cyanomethylphenyí)phenyS, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is4-{3-methylsuifonylphenyl}phenyi, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-{4-methylcarbonylphenyl)phenyi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 4-{3-formylphenyi)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 4-{4-hydroxyphenyl)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 4-(4-chloro-3-trífluoromethyíphenyl)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z ís 4-{4-dimethySaminosulfonylphenyí)pheny!( and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 4-{4,5-dífiuaro-2-rrceíhoxyphenyi}pheny!, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, 2 is 4-{4-nitrophenyl)phenyí. and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yí, Z is 4-{3-formyl-4-methoxyphenyl)phenyl. and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yí, Z is 4-{3-aminocarbonylphenyí)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 4-{3-hydroxyphenyl)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-{3-methylsuifonylamino-phenyl)phenyl, and s ís 0; a compound wherein Y is thíazol-2-yi, Z is 4-(3-t-butoxycarbonyiamino-phenyí}phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 4-{3-isobutyloxyphenyt}phenyl, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 4-{3-{2-cyanoethyl)aminocarbonyl-phenyl}phen^, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 4-{3-(2-cyanaethenyl)phenyi)pheny!, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 4-{4-{2-methoxycarbonylethenyl)phenyl)phenyl, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yi, 2 is 4-{4-fiuorophenyl}phenyl, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yi, Z is 4-{2,4-difíuorophenyi)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yi, Z is 4-(3-ehloro-4-fiuorophersyl)phenyi, and s is 0: a compound wherein Y is thlazol-4-yi, Z is 4-(3,4-dichloropheny!}phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yi, Z is 4-{3-trifluoromethylpheny!}phenyl1 and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 4-{3-amínophenyí)phenyl) and s is 0; 20
a compaund wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compaund wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compaund wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y is thíazoí-2-yl, Z is 4-{3-meíhyícarbonyíamino-phenyl)phenyl, and s ís 0; is thiazoí-4-yl, Z is 4-{3-meíhyícarbonyíamino-phenyl)phenyl, and s is 0; is thiazof-4-yl, Z is 4-{3-methanesulfonylphenyl)phenyl, and s is 0; is thiazoi-2-yl, Z is 4-(3-trifiuoromethylphenyl)phenyl, and s ís 0; is thiazoi-2-yl, 2 is 2-meihyl-4-{3-trlflíJoromethyiphenyl)phenyl, and s is 0; is thiazoi-4-yl, Z is 2-meihyl-4-(3-írífluoromethyíphenyl)phenyl, and s is 0; is thiazoí-2-yl, Z is 3-methyl-(3-tíiííuoromethylphenyl)phenyl, and s is 0; is thia2QÍ-4-yl, Z is 3-methyl-4-(3-trifluoromethyiphenyl)phenyl, and s ís 0; is thiazoí-2-yl, Z is 2-fluoro-4-(3-trtfiuoromethyiphenyi)phenyS, and s ís 0; is thiazof-4-yl, Z is 2-fluoro-4-{3-trifiuoromethyÍpheny!)phenyi, and s is 0; is thiazoi-2-yl, Z is 3-methoxy-4-(3-trÍfluoromethylphenyl)phenyl, and s is 0; is thiazoi-4-yl, Z is 3-meíhoxy-4-(3-trifluoromethylphenyl}phenyl, and s is 0; is thiazoi-2-yl, Z is 2-chloro-4-(3-tríf íuoro methy Iphenyl)phenyI, and s is 0; is thiazoí-4-yl, Z is 2-chloro-4-(3-trifiuoromethylphenyl)phenyl, and s is 0; is thiazoí-4-yl, Z is 2-metbyl-4-(3-chioro-4-fluorophenyl}phenyl, and s is 0; is thíazoí-4-yl, Z is 2-methyl-4-(4-ch!oro-3-írífluoromethyíphenyi)phenyi, and s is 0; is thiazoí-4-yl, Z is 3-meíhyl-4-(3-ch!oro-4-fluorophenyl)phenyl, and s is 0; is thiazo!-4-yl, Z is 3-meíhyl-4-{4-chloro-3-trifluoromethyiphenyi)pheny!, and s ís 0; is thiazoi-4-yl, Z is 3-meihoxy-4-(3-chloro-4-fluorophenyi}phenyl, and s is 0; is thiazoS-4-yl. Z is 3-methoxy-4-(4-chloro-3-irifluoromethyÍphenyi}phenyí, and s is 0 is thiazoÍ-4-yl, Z is 2-chioro-4-(3-chloro-4-fluorophenyl)phenyÍ: and s is 0; is thíazoí-4-yl, Z is 2-ch!oro-4-(4-chloro-3-trífluoromethylphenyl)phenyl, and s is 0; is thiazoí-4-yl, Z is 5-{4-meihyiphenyl}-1H-pyfroi-2-yl, and s is 0; is 4-fiuorophenyi, Z is 4-biphenyl, and s is 0; is 2-fiuorophenyi, Z is 4-biphenyl, and s is 0; is thien-3-yl, Z is 4-biphenyl, and s is 0; is 1 tf-pyrrol-2-yi, Z is 4-biphenyl, and s ís 0; is cyciopropyí, Z is 4-biphenyí, and s is 0; is 3-fiuorophenyi, Z ís 4-biphenyl, and s is 0; ís oxazoí-2-yl, Z is 4-biphenyi. and s is 0;
Is [1,2,3]thiadiazoi-4-yí, Z is 4-biphenyl, and s is 0;
Is isoxazol-5-yl, Z is 4-biphenyi, and s is 0; is furazan-3-yl. Z is 4-biphenyi, and s is 0; is 4-cyanothien-2-yi, Z is 4-biphenyi, and s is 0; is isothiazol-5-yl, Z is 4-biphenyl, and s is 0;
Is pyrroi-3-yl, Z is 4-biphenyl, and s ís 0; is 5-chlorofuran-2-yl. Z is 4-biphenyl, and s is 0; ís thiazoi-2-yl, Z is 2-{4-tnfíuoromethylphenyI)-benzoxazol-6-yi, and s is 0; is thiazoi-2-yl, Z is 2-phenyl-:benzoxazoi-5-yl, and s is 0; is thiazoi-2-yI, Z is 2-phenyl-benzoxaza!-6-yl, and s is 0; is thiazoi-2-yl, Z is 5-phenyl-naphth-2-yí, and s is 0; is thiazoí-2-yl, Z is 3-chloro-6-ph8nyl-benzothien-2-yl, and s is 0; is thíazoí-4-yl, Z is 3-chloro-6-phenyl-benzothien-2-yl, and s is 0; is 2-methylcarbonyiamina-thiazol-4-yl. Z is 4-biphenyl, and s is 0; is thiazoi-4-yl, Z is 2-{3-trífiuoromethylphenyl)-4-methyi-thiazol-5-yi, and s is 0; 0 is thiazoi-2-yl, Z is 1-(4-fluorophenyi)-indol-5-yi, and s is 0; is thiazoi-4-yl, Z is 2-meihyl-4-phenyl-phenyl, and s is 0; is thiazoi-2-yl, Z is 2~{4-chlorophenyi)-4-methyí-thiazal'5-yi, and s is 0; is thiazoi-2-yl, Z is 2-{3-chloraphenyl)-4~methyf-thiazol-5-yl, and s is 0; is thíazoí-2-yl, Z ís 1-phenyl-3-methyl-índol-5-yl, and s is 0; is thiazoí-4-yi, Z is 1-{3,4,5-trifluora-phenyl)-índol-5-yl, and s is 0; is thiazoi-2-yl, Z is 1-{4-fluoro-pheny!)-1H-pyrroto£2,3-b]pyridin-5-yí, and s ís 0; is cyciopropyí, Z is 4-{3-!rífluoromeihylphenyÍ)-phenyl, and s ís 0; is thiazoi-4-yl, Z is 3-meíhyl-5-phenyl-benzothien-2-yl, and s is 0; is thiazoi-2-yl. Z ís 4-(3-fluoropheny!)-5-methyl-thien-2-yi: and s is 0; is thiazoi-2-yl, Z ís 1-methyl-7-(3-trifluoromethyiphenyl)-indol-5-yl, and s is 0; is IH-pyrrol-2-yl, Z is 1-(2,4-difluorophenyi)-índol-5-yl, and s is 0; is 1 H-pyrrot-2-y!, Z is 1-(6-trifluoromethylpyridin-3-yl)-indol-5-yl, and s ís 0; 21 » compound whefein Y ís Mazoi-2-yl, 2 is 3mudro-e44~triífudramethyíph:enyl)*bôn20» 0; acompounâwhereín Y is thiazoí-2-yl, Z is 1-(4-írifluerome%lpbepyi)?1:H^«flzimtdázQÍ-5sy:l,: and sis 0; a épfflpòuadíiyhpíefn y Is nvazoi-Z-yl, Z is 4-msíhyh543:4!pôrppbP^ énd.si is :p: a çQ:!ppPddd;yíh:efpiri Y is íhiazoi-Z-yl, Z is 1 - metfiy i-T ~{3^f ϊ uíJhóphe rty i)-r i ntlõ i-δ-ν k s n®! P:is:% ia compound Wherein y is:4-(3-trifiuoromsthylpsenyi}-phe:rty!i ^ii© thsazair4--y^:::an>cí s is õ; aeQmppUhdwbeFèín Y isYhiazoi-2-yl,Zis:i-(3-^ifluGromiSíii:hHaxyand sis0; a compound wherein y is th iazoM-yl, 2 is 1 -(4-fiuorspheòyl}-STfl^^ isO; a compound wherein Y is thindi-4-yi, 2 is ,34udro-4-{34riPpofora e%jphèny^ and s is 0; á Cttipppúfld: wherèin Y ia ShiazoM-yl. 2 is 4-(5-trifÍu£>ró3rs0i;hyiÚYifePs^2-;yϊ)· herty(, ártd §r ia 0:í :à dàmpòapd wherèin Y iS thíazpi-Z-yl, Z ís l-^fnetho^ypyfidin^^i^ipdoS^yt Pnd â:isi;Pi «iecBUjpoaad wherein Y is íh:iazo!-2-yi, 2 is 1 -(5dheihylpyri<iiff-2<yi)‘indoÍ4-yi:, and: ã fe:0;:: a eQmpòund whefèín ¥ is thiáZopS-yl, Z is {2-mathyl-4-phèpyi)phepyí, and s'ís Q; áçdmpoor® wherein Y ia fbiazohZ-ybZ is 31-rne^y^S-í^-íSiióf^fiiíi^ Η-1ίι!<31όί·ί^ί33.ί.-:Si:rí<í::is’!ts':Qi a cófflpoynd wherein Y is thíazvdi>4-yl, 2 is i 444!uDrophBnylÍ4"ltieth.yPindaPS'yli::and s ís 0; :0 com pound wherein Y is th iazd!-2-yl< 2 is 2d.3.4-dif!uçifophedytirbenzoxazohS-yi, and: s :is: D; a campaund wherein ¥ is S-cpiGho-fMran-S-yi, 2 is 4-(34rif!«oromethyiphsnyi)-phanyt:j:apd;;S is 0: a compound wherèin Y is ifiíkiororrieibyi, Z is 1-{44L<orophényi)'indc4'5^y!, andis ís S; a com pound wherein Y is thíazoP2-yi, Z ís 4ΗΕΜΗ8«όκι»$%!ρΝ9^^>^^.5Μ>:»ιϊ«Ι s *s 0; a co m pound Wherein Y is th:iazqp4-yl, Z is I ^^YIyoraphenylJ^vS-dihydrp-I HdndpiiSiyiiiahd S is 0; a compound whefein Y isίΝοζοί^Ζ-γΙ, 2 is 4-(44uo:réph0nyl)-íhlazoi-2-yi. and sisG; a com pound Wherein Y is thia:zsh2-yh Z is 5-(4-chiorophanyf5'1-(344ichiorophenyl^ihf':pyrazoi'3-yÍ, and s is t>; a çompGUnd whefein v is this2p!r4-y|,::z is 4raethyi4“(3-tpf!uorometPylphsnyÍHnp«í-6íyl,::8nd s is ó; a compound: wherein Y i:sdxázoit2w!i:2 is 4-04dfiaoròraelí'íyiphsriyíppP«nylv and SisÒ; a çotnpound whefein Ϋ is íhíazoirSryl,: 2 is 4-(4-ítifluoromeihyi-pheny l)-qu inazoi in-%l:,: and :s is d: .a compeund wherein Y ÍS 4vbrPPdpthÍèh'2-y!, Z is 4-(3-tnfÍÍiordmethyIphehyD-phenyt; and s is :Q; a compoubd wherèin yd:S4hiiazõ!"2^y(i 2 is l44-fiuop3phényi)-34wthy)-ihdphS-yii and $ is 0: a eompound^vhsrein: ¥::is:í.'(44tíO:FQphenyS}-3-rri$thyi-'!ridoi-S:-yi, Z ís íhiazofeí-yb and s is % a compound Wherein:Y is:thiazoP2vyl,:Z is 4444uoropheny|54ndãzPl--5yy!i and s is 0; a compound; wherein Y i iSdbiãzpPZ-yi* Z is 344^rneíhoxy phehyibphenyt; and s is 0; a campaund wherèin Y Is thlazol-2-yl, 2 is 3-fiuoro-5-(4-trifiuc»'CMne{hy!phenyl)-penzothièfyâ^yt, and s Is 0; a campaund whefèín Y is thiazoi-2-yl, 2 is 3--(3 iniluoiorueihytphenythphenyi, and s is 0; a compound wherein Y is oxazoi-4-yl, Z is 4.(3-trif|;jo:cmethyiphenylS-phenyl, and s is 0; a compound wherèin Y is thiazoi-2-yl, ?.. is 3triílucuomd^yi4"phehyPPdnzoth;ie!v2-yÍ> and s is Õ; a compound wherein Y is thiazdl-2-yl, Z iis IrjZ^iúfephenytj-S-methyl-thlen-Z-yi, and s is 0: a compound wherein Y is isoíPtazoí-S-yi, Zis 1-(44Γ'ίίηορο(ηβΗ^ΙρΡδηγίΗηΡΡΙ·5-^. and s is G; a so mpoand wherein Yís íhtãZdl-4-y I, Z is 3>:b‘ífÍPôrõ®8thyh6-phenyl4>enzothien-2-y)t and s is 6; a compound wherein Y is 1H-pyrrel-2-yl, 2 is 1-í44torophenyl)*2,3-dihydfO‘1H-índoP5-yí, and sbO; a compound wherein Y is thiazo!-2-yt, 2 is 1 meShyh3*i'3-4rifÍP«pmethylphányi)dndòi‘6-yl, and s is 0; a campound.wherein Y is thíazoP2-yl, Z is 1rmethyfe7“{:4-Puoropheny))rindoi-6-yl, and s.ís 0; a compound wherein Y is íhia:zoP4-yl, Z is 3-chlaro-4-(3-trifl:uorometdy!phenyh-phenyí, and s.ís G; a compound wherein Y is thiazol-2;-yi, Z is S44+chtoropheny!)· 1'(2,4rdfphÍQròphenyt)-4-melhyf-1:íd-p!^ídK3-yt,:á:nd s ís 0; açompound wherein Y is íhíszo!-2.syl, ZJs 3rphenyP&fiuQro-phanyi, arsl s is 0; a compound wherein Y is Shiazoí-2-yl, Z is 1-(6-methyl-pyrídin-3-yl)-indol-5-yl, and s isO; a cornponnci wherein γ ís thíazoi-2-yl, 2. is 1-(3,4-ditluorophenyl}-indazol-5-yl. and s is 0; a compound wt^erpín Y is ihiszoi-2-yl, Z is 1-(2-!ní;!hoxypyndin-4-yl)'indoi-5'yi, and s is 0: a compound whefein Y ip íhiaíçM^yi, 2 is S-huoro-^phenyl-phényí and s is 0: a cortTpound wherein Y is.thiazoP2^.y|, Z is 1^(2.cyanophenyl)'indaP5ryi,;ahd s is 0; a compound wherein Yits íhiazoirZrytt 2 is 4r(34i.uoraphartyfMndazQP5^^^ and s is G; a çpfflpôynd wherèin:Y4Síthiâ;Zd!-4-y!, Z is::4^44luorophehyj}-?-flye©4 and s is 0; a compoune wherein i.yr^j.^j^tífl^^i^scyçi.oJíropyl-, Z is 4»prthftPafòfnethylphanyl)phenyi, and s is 0; a:co®pounâ:wharefn:%:is:thiazoP2^yi, Z is .Irtâ-eyanophenyij-índoi-P-yii and s is 0; á Ppihppund whereíhrY isisbthiaZpi^Sryi.iZ Is 3^meíhyí4'(3*ih{iuorprnethyiphenyí)phenyl, and s ís 0; ;^-:<li0f(i!ipiòur!id·' 'iá :4-(3-môthoxy-4-cyanophenyi)-indói-5^i:,and s is 0; a coffipdund wherein;;Tf:ia:ihiazo!í2-ylk.2:ls,4-i:3-chiorO'5rtr!feõrõmethylpyrid)n-2*yj|ríndor-G-yíi and s ís 0; a ÇQmppund wherein Y:ls ShíazpPZ-yl. Z ís 342,4-difluorQphenyl)phanyi! ,and s is 6; :ρ:Ρο·ιτίpound wherelrrYisrsosíazeP3-yl, Z is 4-{3-trifl«orp)pethyíphènyl)pheííyí, and s is 0: a:coihpouhd wherèin V iS/thiazdi-S^rti Z is á,3rdfphenyír1:H4hdol-6-yh and s ís 0:, 22 a eampeund wherein Y is 1H-pyrroí“2--y), 2 is i -{4 -t ríf I uorome íny Ipheny iy-íntíoi-Si-Yt „ and s is 0; a oompQund whereih Y is íhiazoi-S-yi, Z is l~{MliwtòRyrtdirv'2-Y()-íh^]r-5iyl,.an'çi s ísG; a compound wherein Y. is fhíazotó-yi, Z is S-phenyl-thi«n-2-yi, and s is Q; a: compound wherein Y is thiaídHÍ-yi, Z te 4-p,5-difluQrtíphe«yl)-pyrazôi-1-yi, and s is 0; a compound wherein V ts thiazoi-2-yí, Z is 3-(34i]joro:piienyi}pP«nyi,:and s is ó; aeompound wherein :Y is thíazofâ-yi, Z:Ís 2"pbenyi'beri;zqíniazoi>6~y!, :and s is 0; a eompourd whéreínY ís thiázal-2-yi, 2 te 1 -{6-ra^hvJ-pi^din-S-yO-íntíOfl-5-yí,.· and s is 0: â compound Wherein Ϋ is tfíiazdí-2-yi, Ziis 1-(ργπάΪΓ>4-νΙ5·-ί(ΐ£)οί·-δ-γΐ. and s ís 0; acxjmpoond wherein Y is thiazoí-á-yí, Z te ir(4-m&íhyi-pyddini2-yl}-indo!-5-yí,: and s is δ; a compound wherein Y is ihiazat-4-Yi, Z is 1 ^3,4-ϋίΠϋθΓορΡβπνί)-ίΓιΡ3ζα!-5^Ι, and s is 0; a çompaund Wherein ¥ is: íhíazòl-2-yi, Z is4^pberiyl-qufr:i320l»-7-yl,. and s is 0; a corhpoundwherein ¥ ís ihi&zdídZ-yS, 2 ís 2434iuoròpheny!)'ben2Qthiaz0l4>-yIZand s is 0; a eoinpound wlierein Y is iHiazaí-Z-yi,, 2 is 1-rn6!nyP3-pheriyi-irido!-6-yi, and s is 0: a cònipdund Wherein Y is thíazol-4-yí, Z is 1^(4·ηγ3ηορη^πνΙ)ηρΡο!-5-γι. :3ηϋ s is Ô; a compound wherein Y ís 1-(3,4-difiuarophenyi)-3--methyí-iadol-S'-yí) Z is ídiâzol-Z-yL and s ís 6; a cornpoimd Whèfein V is thiazoKJ-yi, Z !ÍÍ~(py.rid!n'2-y))~indoi~S'.yi. and s is 0; a compound wherein Y is 4-(5-!rifiuor«m>sthyíthisn-2-yl}-pheny!, 2 is ihiazoi-4-yi, and s is 0; aeompound wherein Y ís íbiazatò-yí, Z te y-nieíhyi-3-phenyi4ndazQí-S-yí, and s is 0; a compound wherein Y is 1tt-pyí'roi-2ryi. z is 4-(54rifiuerom0thyíthien-2*yi}pí'ier(yi, ands is Q; a comppund Wherein Y isíhlazoM-yí, Z is 1;-(2,4-difiyorop.henyl}-indo.i-5-y!vand s is 0; a com pounâ wherein Y ís iuran· 3-yl, Z is biphenyM-yi, and s ia 0; a compound Wherein V is thiazoí-4-yi, 2 is 2-phenyhbenzQXszdí-6~yí, and s is õ; a cempduntí wherBin Y is ihíazqi-Z-yt Z is l-diethyi-S-írí-fiuórophényiJ-indòl-e-yb and s is 0; a: compound wherein Y ís S-cdíoro4hien-2-yí, 2 ís ^S-írifiuorometbyipbenyfSpheriyí, and s ís 0; a compound wherein Y is lhíazoi-2-yi, Z is 3“phenyl-5--trif!uorornéihyi-pbenyí. and s is 0; a com pduhd wherein Ύ ís isoxazoí~3~yí, Z ís 4-(3'W8uowmethylphenyG-ph'6nyl,. and s is 0; a compound wlierein Y is tniazol-2-yi, Z is 143drifluoromethy4phenyi)-3^metdy!-tfi-ííiianoí2,3^c|pyrazol-5-yl, and s is 0: a compound wherein ¥ ís íhiazoi-Z^yí, Z is 1 -(5-fiu:cifopyrimtdíri-2^yl)-indol-S-yi, and.s is 0; a oompound wherein Y is ihiazoM-yi, 2.is.1-me8íyf-3-{4-uaiuoromethyipbeHyl)-^do)-6-yl; and s is 0: a cempound wiiereín Y is .thiazoí-Z-yi, Zis 3-methy!-5-<2-fluoropyrkiin-3-y!)-1 H-indo!-2-ylk and s is Ô; a campound wherein Y ts-Siiazof-2-yf, 2 ís 4-methy!-(2··ΐ4--ffuorophersy5)-ífiiazol-S-yi, and s ís 0; a compound wherein Y is íHiazoi-4-yi, Zis 2-(3^ίί!ϋ0ΓθΓηβίΗγ!ρΗόηνΐ}-ΡβΓ!20Χ3ΖβΡ8-γ1, and s is 0; a compound wherein γ is. thiazoM-yi, Z is 1-phenyP3^methy!-indoi-5-yl> and s ís:0; a campound wherein Y ís thiazaí-2-yi, 2 is 144-fluaro:phenyt>1 H-pyrrobp.S-tíjpyridin-S-yí, and s is 0; :a compound wherein Y isthiazoí-2^yS, 2 is 27phenybberwQxszQÍ-7-yí, and s is Ô; a compound wherein Y is thiazoM-yf, 2 ís i -meíhyi-S-phenyl-índoi-B-yl, and s is 0; a campound wherein Y is thiazoi-2-yi, Z is 4~(5-{4'methy!phenyf}'[1,3.4]oxadiazol'2-yi)-phenyí1 .and s is 0: a compound wherein Y is íhíazoi-2-yi, Z is 4-(4-fíuorapheByihihien-2*yl:; and s ís O; a compound wherein Y is ihiazoPZ-yí, 2 ís Z^SdrífíuoromeíhyÍphenylj-benzoxazol-B-yl, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazoP2-yi, Z is 1-(.4^cyanop:henyi}HndoP5^yí, and s is 0; a compound wherein Y is thíazoi-2-yi, 2 is 4--(3--fíuorophenyÍ)-thien-2-yí, and s ís 0; a compound wherein Y ís 4f{5-iri!luoromeíhyiiíiien-2-yl)-phenyí) 2 is ihiazoPZ-yi, and s ís 0; a compound wherein Y is 4-($'frií!uoromethyiíhieiv2-yf}-pheriyi, Z is ΙΗ-ρνιτβΙ-2-yi, and s is 0; a compound wherein Y ís thfazoM-yi, Z is l-phenyl-indazol-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y ís ihiazaí-2-yi, 2 is. 1 :.5-diphenyí-pyrazoh3-yi, and s is 0: a compound wherein Y is thiazof-2-yi, Z is 2-(pyriditv-2‘yl)-benzolhiazof‘&-yl, and s is 0; a compound whereinΎ is 4-(3-irifiuoromBthyiphenyi)-phenyi,Z is 1 H-pyrrol-2-yl, and s is 0: a compound wherein Y is ihíazai-2-yi, Z te l -^-fíaarophenyíi-benzimidazoi-S-yÍ. and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yS, Z is 3-phenyh4-methoxy-pbenyl, and s is 0; a compound whereiri Y is oxazoí-S-yí, Z ís 4-{34Hffuon3metbyiphenyr)-phenyl, and s is 0; a compound whereiri Y ís ihiazai-2-yi, 2 is 1 'meihyl-^íS-fluQrophanyiJ-indazoí-S-yli and s is Q: a compound wherein Y is thíazoP-2-yi, Z is 1-(4-aminocarbonylphenyl)-indoh5*yi, and s is 0; a compound wherein Y is ihtazoXZ-yí, 2 ís Z^fldoro-a-phenyhphenyl, and s is 0; a compound wherein Y is íhiazoi-2-yi, Z isZ-íZ-chlorophenyií-PenzoxazoM-yi, and s is 0; a compound wherein Y is íhfazoí-2-yi, Z is 1-(pyrímidin-2-yi)-indal-5-yi, and s ís 0; a compound wherein Y ís ihiazohS^yi, 2 ís S-meÍhyí-B^S-meíhoxypyridiri-S^ylJ-dH-indoPZ-yi, and s is Ò; a compound wherein Y is lH-pyrroi-2-yl. Z is 1-í6~methoxypyridin-3-yl)-ir!dol-5-yi. and s is 0; 23 s eompound wtereín Y ís a cômpound wíisréinYis a eompound wlíersínYis s eompound àfh:é(éiirY:iâ;: a cdítipdUnd Wlíarei:rt:T:&' a Gompound wnsrbid Y is a eompound YítiBréid: YlS a eompound iiyfidí m d Y ísi a cowpaund wtiersirt: Y is s eompound wfiareid Y is: a çeffipadpd: wiiansib Y ísi acorripcSUnd wfieréid Y is a eompound wtwsírs: Y ís a eompound Mgrèttr Yis a eompound wteíèiíV Y' is: a eompound yytiarsin Y: is a eampotínd wtiereift YlS a: compdiihd wlléf ei ri Y is a OGmpound «ítieréiiii Y Ϊ3 a eompound WfidrfeÍP! Yjs a coaipouòdwfiáfBíp Y is .sis & a eompound wterèibYda: a compound wfiBígid Y Ssi a: eompound wtíéreib: Y is a çompoursd «tiarei n Y is: a eompound Wfipfôift Y is 3 compouRd wtisfSiiVY: ís a eompound whereip: Y is a eompound wtieréin YÍS a eompound wliáfeirt Y is: a eompound '«vnereln Y is à cdifipeufsd w/dsreín Y is a bGmpoond wfiérein Y is :a iCompGund wbsrsin Y is :a pot^ppudd wtórèin Y is aicattipõuíid yytisretri Y is aoempound wfiaréin Y is á c#ípod!?d wii«rein Y is ã CdmpdurSd Vsfti:erèid:Y is 3 Gsrnpauftd wíismin γ is a:compound wherain Y is 3,ppTOpdppdiw|iBre!d: Y is àiedmpound wherèirc Ύ ís a eompound whsrsiíííY is a çôrnppund itóbbreínY· is a eõmpound whsféirt Y is a eompound wtisrstm Y is a çpsrtpódN wherèin V is a eompound wliwelrt Y is a eompound wfeefain Y is a compoubd WhSfSsid Y is a eompound yiipsíginí Y is a eompound wíisféin Y is a eompound wfweín Y is a cornpdónd γνΙίΒίρίτΐΥ is a eompound wterêin V is tibazotó-yí, Z is 1 - {3r a m i n oca rbo ny ip h eny i}-tn<do i-6-yl, and siisO; thíazci-4-yt 2 ís 2-í3I4^di^U0nei»héiFiyiJ-ben2.Qj<a2Qí-^-y}, and s is Cf; íhiazoí-2-y;. Z is 4,S-dipheriyl-1 H-^imicía^ó!-2-γIy and s is 0;; tbíazoi-4-y!, 2 ís i-ÍSrcnioFopyfidiiirZ-yi^!ndoí5-yi, and s is 0; 1 H-pyrroi'2-yi, 213 i^S-meÉyipyMdin*^^ àntí s is 0; ffiiazoH^yií 2 is 1:^2ΐορηορηβ:ηΥΙ^ίη^όΡ5'ΥΙ, and s is 0; tbiazcí-2-yi, Z is Bdnâa(-%], and s is 0; trífluoramethyl, 2 ís Y-fS-meihyipyddin-a-yíJdndoPSryt, and. s is D; thiazoi-4-yi. Z:ts,^{2?ifífluorom®íhYí^enyi).^hieny), and s is 0; IKiazôi-a-yi, Z is {-(3:i4-difiuorophedyi}-benzimida2ol-5-yl,.ánd s is Θ; thiazol^-yi, Z is Z^phenyii-benzothfazoi-eryl, and s:i:s 0; ihia20M--yl, Z is:^3-tnfiMofdmètnyÍphenyi)*pi«nyi, and s íSiOi-'lííi-pyrroi-Z-yi, Z is :1^{dyridin-2-yiHndai-S-yi'i and s is 0; : tbiÍazoi-2-yi, 2 ís: 2- pfeenyfcbenzoxazoi-S-yi,: and s is 6; thiazol*2-y;, Z is Zd3-çbiorop:henyi>bén^a20l'4y!v.a.nd s is Oí iÉÍSSSdtó-yi, 2 is l-ipyridin-S-yli^indol-s-yi:,: and s is 0; :ttííazol¥2-y!, 2 is 2-{2yfíuoropnenyi)-ben2oxazob4-yl,:and s is 0; thiSMfê-yt Z is S-pilèbyi-lH-beftzimidazoi-S-yC and s is 9; tbíazbi-2'yi, 2 ís 1-ittètty^Ç4fltítóPdphéí^Hhdazol-S?yt,. and s is 0; thlazci-2-yi. Z is SdSimôtbaxypyrÍdÍhr^ isQ; tbíaiói|4-yit 2 ís 1H4rfflsthybpyddfe^ ands is 0; thiazoM yi. Z is 5-i4-ch:oFophenyi)-1^'24-dichl«x>phenyiM~triié4hyt-lH'pyra20i-3-y)t and triftuorofnethyl. Z is 1-{4-methy(-pyridin-2-yl):-irido!-S-yl5 abd s is 0; ihiazcP2-yi, 7. 2-chioro-5-phenyt-phenyl, and s is 0: Ítràzol-4 -y;, Z ís 1-{pyfimídin-2-y!)-indol· 5-yi, and s is Q;
Ihiasci-S-yi. Z is 2-{2-fiuorophenylb4-me!hyl:Íhiazol';5'yi, and s is 0; thiazol-2-yi. Z a 1-{4-fiuorophenyl)-3-methyl-1H-p>Tazato[3,4-b]pyr!ditv5"yi, and s is 0; thiazel-2-yi. Z. is 6-<4-f!tiorophanyl)-1H-indoi-2-yi, and s is 0; ibiazoi-2-yí, Z is ^meiby^Sbí-fnettíyl-ZH-pyTazoi-S-y Ι>1 btdndóPg-yivand s is 0; tbiazol-2'yi, tbÍ3ZOi-2'yt, Z is l-pnenvl-benzimidazoi-b-yl, and s is 0; tbiazol-2-y!, Z is 2-1luotO-5-phenyl-phenyl, and s is 0; th:azei-2-yí; 2 m 5-ρηδην!ΥυΓθ(2,3-Ρ]ρν^ίη-2-νΙ, and s is 0: thiazol-2-yf, 7. is 2-{ihiazot-2-yí)-benzothiazoPS-yi, and s is 0; th:azoi-2 y!; Z is S-O.S^dnriethyi-isaxazoi^-ylblH-incíoi-Z-yL and s is Õ; 2 rr;etnyi-4 (3-S fflaixomeibyiphenyi)>phenyl, Z is thiazoi-4-yl, and s is 6;
Ihiazó! Z yi, 2 is S-W-ffuorophenyfí-furofZ.S-bjpyridíri-Z^yi, and s is 0; ihiazoi-2-ν. I is baneíhyP2d4-tt)eíhyfpiíanyt}-2H-t1,2,.3jtíiazoi-4-y1i,: and s is Õ; thiazo!-2 y;. 7. is 1Y4-trifiuoTOmetny!pffeny()-2-meíbyl^enzimidazo!':S-yf, and s is 0: thÍ3zci-2-y:. Z is 1-{2-m8Íhylpyrirnidin4yí) indol-5 yi, and s isÇ; 2-mei!íyMhia2al-4-yl, Z is 4-{3-trifíuoromelhylpbenyÍ)-piieny1, áííd s is D; ti)iazo!-2-y;. Z is a-meíhyí-Z-H-tdiloRíphenyil-ZH-ÍI.Z.Sllriazoi^sy), and s is 0; l-!3.4-oÍ!l;]orophany!)'3-mefhyl-indob5-yl, Z is IH-pyrral-2-yi, and s is Q; th!3ZOi-2-y·. Z is 2-{4-chk>rophenyi5<:benzoxazol-4-yl, and s is Ò; fhi3zoi-4-y:.. 7 is 2-ch:oro4-phenyt-phenyl, and s ts Q: òxazGl-4-yi, Z is bfpbépyi-4-yji and s is 0;
Ufiazo!-2-yi, 7 is 4-{bônzimidazoi-1-yl)-pbenyí. and s is 0; tdfazoi-Z-yi,. 2 is:· 1bf4;-fíuorophenyijánddPS^ and s is 0; íb!â2oi#yi, 2 ís: :i-#,4'dieSpFbpf)e:nyipi&-dímeibyMH-pyfa®b^ is 0: tMazoi-2-yÇ2ís 1-p4íuompneny|)4ficldb3-y!, and sis 0;; thiazel-2-yi, Z is l^-SuorophenylbSrmatbyl-ttanZimidâzobS-yii and s is ò;: thíazoM-yi, 2 is;3'i34ípafeph6nyi-phényiv and s ís 0; th'!3*òi-2-yl, Z:íg: s is 0; tbiazoi-4-yi, 2 ;ís: l^YiuoKipnenyfííâ-maiHyl-indoí-SYli âfíd s ís:4; thiazoi-4-yi, Z ÍB i^b-teíflúoromeÉyíphanyiJ-benzimidázpfcS-yí s is 0: cyçidbutyl, 2 fS /bipnebyM-yi, addiSiíS:^;.: Z-pheTiyí-bênzdXazbi-S-yli ZIs ibiaZôi-2-yí,.:and s is 0; 24 a oompound wherein Y is thíazoi-2-yí, Z is 2-methyl-3-pheny'l-phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is bíphenyl-4-yí, Z is isothiazoi-5-yl. and s is 0; a compound wherein Y is biphenyl-4-yi, Z is thiazoi-2-yi, and s is 0; a oompound wherein Y is thiazoW-yí, Z is 2-phenyl-benzoxazol-7-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thíazof-4-yí, Z is 2-{3-chloraphenyi)-benzoxazol-7-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-4-yl, Z is 3-(2,4-dif1uarophenyl)-phenyi, and s is 0; a oompound wherein Y is IhíazoW-yí, Z is 2-fluoro-3-phenyl-phenyi, and s is 0: a compound wherein Y is thiazof-2-yi, Z is 6-{2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-1H-indol-2-yi, and s is 0; a compound wherein Y is biphenyl-4-yi, Z is 3-fluorophenyi. and s is 0; a oompound wherein Y is4-(3-trífíuoromethylphenyi)-phenyll Z ís 1 H-pyrraí-3-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoí-2-yi, Z is 6-{2-fluoropyrtdin-3-yl)-1 H-indoi-2-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yl, Z ís 4-(5-(4-methylphenyl)-(1,2,33triazoi-l -yl)-phenyl, and s is 0; a compound wherein Y ís bíphenyl-4-yí, Z ís thíazoi-4-yl. and s is 0; a compound wherein Y is 1H-pyrroí-2-yl; Z is 1 -(pyridín-3~yi)~indol'5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-4-yl, Z ís 1-{&-fluoropyrímidin-2-yl)-iridol-5-y!, and s is 0; a compound wherein Y is thíazoí-2-yí, Z is 4-{3-trifiuoromethyipyrazoM-yl)-phenyi, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazoi-4-yi, Z is 3-{4-meíhoxypheny!)-phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-y!, Z is 2-{pyridin-3-yl)-benzoxazol-4-yl. and s is 0; a compound wherein Y is thíazoí-2-yí, Z is 2-{furan-2-yf)-3H-benzimidazoi-4-yl1 and s is 0; a compound wherein Y is thiazoí-4-yi, Z is 3-methoxy-4-phenyí-phenyl, and s ts 0; a compound wherein Y is thiazoi-4-y!, Z is 2-(3-fluorophenyl)-benzoxazoi-7-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thíazof-2-yí, Z is 2-phenyl-3H-benzímidazoí-4-yL and s is 0; a compound wherein Y is 2,2-difluoro-cyciopfopyl, Z is biphenyl-4-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-Z-yí, Z is 2-{4-fluorophersyl)-ben2oxa20l-4-yl> and s is 0; a compound wherein Y is 4-(3-lrifíuoromethylphenyf)-phenyl, Z ís oxazoi-4-yi. and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-4-yl, Z is 3-phenyl-5-trifluoromethyl-phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is 2-methyi-4-<3-trif!uoromelhyíphenyi)-phenyl, Z is thiazol-2-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thíazoí-4-yí, Z is 1,5-diphenyi-1H-pyrazol-3-yl, and s ís 0; a compound wherein Y is isoxazol-3-yi, Z is bipheriyl-4-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yí, Z is 1-pyfimidin-5-yMndo!-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thíazoí-4-yí, Z is 1-{3,4-di8uorophenyl)-2-methyl-benzimidazol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazal-4-yl, Z ís 4--methoxy-3-phenyi-phenyl, and s is 0: a compound wherein Y is biphenyl-4-yi, Z is thiazo!-2-yl, s is 1, and R1 is 3-phenylmethyl; a compound wherein Y ís thíazoí-2-yí, Z is l-{2,4-d!chiorophenyl)-4,5,6l7-tetrahydro-1H-indazol-3-yi. and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-5-yi, Z ís 4-(5-trifíuofomethyithíen-2-yí)-phenyl! and s ís 0; a compound wherein Y is 1 H-[1,2,3]triazoP4-yl, Z is bíphenyl-4-yl, and s is 0: a compound wherein Y ís thíazoS-4-yí, Z is 1-{3,4-difíuorQphenyl)-benziinída2Ql-5-y!, and s Is 0; a compound wherein Y is 2-phenyMH-benzímidazoi-5-yl, Z is thiazoi-2-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yi, Z is 2-{pyridin-4-ylH~methyMhiazol~5'y!, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoM-yí, Z is 3-fluorQ-5-phenyl'phenyS, and $ is 0; a compound wherein Y is thiazoi-4-yi, Z ís 1-(4-fluaraphenyi}-b8nzímidazaí-5-yí, and s is 0; a compound wherein Y ís 2-phenyi-benzox3zal-S-yl, 2 is íhiazol-4-yl, and s ís 0; a compound wherein Y is bíphenyl-4-yí, Z is [1,2,3]thiadlazal-4-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 1-<4-fiuoraphenyl)-1H-pyrrolo[3,2-bÍSpyrídin-õ-yl, and s is 0; a compound wherein Y ís thiazoi-4-yí, Z is 3-{4-trifiuorornethylphenyl)-pheny!, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoí-4-yí, Z is 1-{3-fluorophenyl}-ir»dol-3-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yl, Z is 2-fluoro-5-phenyl-phenyí, and s is 0; a compound wherein Y ís thíazoí-4-yí. Z is 1-phenyl-benzímidazoí-S-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoM-yl, Z is 2~{4'fluorophenyl}~benzoxazoí-7-yl, and s is 0; a compound wherein Y is biphenyl-4-yi, Z is axazoi-2-yl, and s is 0; a compound wherein Y ís biphenyl-4-yí, 2 is thíazol-4-yl, s ís 1, and R1 is 3'phenylmethyl; a compound wherein Y is thiazoi-4-yi, Z is 2-methyl-3-phenyl-phenyl, and s ís 0; a compound wherein Y is biphenyl'4-yi, Z is thiazoi-4-yl, s is 1, and R1 is 2-spirofused cyclopropyl; a compound wherein Y ís thíazoí-4-yí, Z is 2-{2-fíuorophenyl}-4-methyi-th!azo!-5-yl, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazoS-4-yí, Z is 2-chloro-S-phenyl-pbenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-4-yi, Z is 1-(4-trifíuofomethylphenyl)-2'methyl-benzimídazol-5'yl, and s is 0; a compound wherein Y ís thíazoí-4-yí, Z is 2-{4-chlorophenyl)-1H-benzimídazoi-4-yl, and s Is 0; a compound wherein Y is tbiazoS-4-yi, Z is H4-fluoraphenyl}'2-methyl-benzífnidazoi--5-yí, and s is 0; 25 a tsmpautóvstièréio ¥ ís biphenyM-yl, Z ts tH-pyrról-â^yl. and s is Õ» a compound wherein Ϋ is th'iazol-4-yf, 2 is and s is 0: a cctmpound wherein V ís lhiázpi-2-yt.2. ts S- (4-fiuófpphertyt>-1 H-benzimidazoi-Z-yl. and s Ss:0; a compound wherein Y is Uiiazol-4-yl, Z ts 1-(44worophenyl)-indol-3-yl, and s is 0. acompourtd wherein Y is thtazol-4-yl, Z ts 1-phenyl-2-metlryl-benzimidazoi-5-yi, and s is 0: a compound wherein Y ts ihiazoí-2-yl, Z ta YS-diphertyi-pyrezôM-yi, and s ts O; a csmppuhd whereip Y is 4-benzimidaza!· 1 -yi-phenyi,;Z is thÍazol-2-yl, and s ís θά compound wherein Y is thiazol-4-yl, Z ts Z^phenyMH-benzimtóazoi-S-yl, and sís 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 2'Ph©nyKY2,3]triazol'4-yl, and s is 0: a compound whereinΎ is thíazoi-2-yb Z is 1-(4-h!Jò!dpheny!)-3,S-dimeihyi-iH-pyrs2<í^yi>:§hd s is 0:
3 compound wherein Y is a eompouhd wherein Y is a compound wherein Y ts a compound wherein Y is a compound wherein Y is a compound wherein Y is a compound wherein Y is a compound wherein Y ts a compound whereínY ts a compound wherein Y is a compound wherein Y ts a compoursd wherein Y ts a compound wherein Y is a compound wherein Y is a compourtd wherein Y is a compound wherein Y is a compound wherein Y ís a cxtmpound wherein Y is a compound wherein Y is a compound wherein Y is a compound wherein Y is a compound wherein Y is a compound wherein Y is a compound wherein Y is ã :dom pOUffd: wherein Y ís :b;(»fepophd;whferéin Ύ is a cornpound Wherein Y is a compound wherein Y ÍS a compound wnerein Y y ij-phenyl, and s is Oi a compound wherein Y ís a òómpòuhd whérein Y :is: a compound:wherein Y ts acóinpdúnd: wherein Y: ip arcompound wherein Y is í.st·· a compound wherein Y is a cpmpouhd:: wherein: Y is :açdnipòuhd: Wherein Ύ ÍS
aiedmpPUdd Whereiri/Y is; íhiaZoí-2-yl,;Z a fiõiripouftd Wherein ;Y iS thiazohS-yi, Z a: cdmpduhd:; Whereini:Y: jp th iazol-2-yl, Z a Kjmpóuftcá: wherein1 Y is:thiazol-2-yi, 2 a compound wherein Y is thiazoi-4-yl, 2 3 corripourvd wherein; Y Is thiazol-4 -yi, Z ã com pound wherein Y is th K-urci-S-yl, 2 a compound whereiniY: is thíaZo!-2-yf, Z d· is ÍS. ts ts ís is is ihiazoi-4-yl, Z ts 4-^3-trifiuoròmethy!pyrazo!-1-y!}-phéhy!, and s is fl; thiazoi-2-yi. Z is 5-(4-trifiuoromethoxyphanytV1H-toenzimidazpt-2^: and s is 0; thiazoM-yl, Z is 1'{2.4'dtchiofaphenyi)'4.5Ji74etrahydro-ÍI::)-tndázdÍ'3-yi, and s is ò; 4rbenzÍmid3zoM'yt-phenyi.Z is thiazoi^hyl. and s is 0; thia2p!-2-y), Z ts bipitenyi:4-y|. s is 1, and R* isZtR^HrifiúòrprrieihyL ihiazoh2-yi, Z ts 5-(4-chlorophenyl)-lH-pym:tl-2-yl, and s ts O; 1H4ndoí-3-yi, Z ts bipheny!-4-yi, and s is 0; 1H-pytTol-2iyi. Z ts 1-<2.4xliehiorophen^y4,ò(6,74eífahydrQ-ÍH-indazQl-3-yi.. and s is 0; 1H-pytazoi-4*yl. Z ts bsphenyl-4-yl, and s is 0; trifluoromethyí, Zisl-(24xiichloiOphenylMAS.748trahydro-1H-mdazoi-3-yS, and s is 0; thiazoi-2-yl, Z ts i'(84rihuoromethy!pyridin-3-yl)4ndol-.>yi. and s is 0: ihiazoi-2-yí, Z ts t-{5-ehloropyridin-2“yl}-indo!-5-yí. and s is 0 thiazoi-Z-yi, Z is 1-(í>-trif:uoroíTiôthy5p>yr iciin-2-y!>- indol-S-yi, arjci s is 0: thiazoi-2-yl, Z ís 3-fiuopo'5-phenyí-benzothíen-2-yl, and s is 0: thiazol-2-yt, Z is 3-phenyH H4ndol-6-yi, and s Is 0; thiazoi-2-yi, Z is 3K4-f!uorophenyi)-1H-indol-6-yh and s is Q; thiazoi-2-yt, Z is 1'inelhyl-3-{4-fiuoraphenyl)-tndol-6-yf. and s ís 0: thiazol-Z-yl, Z is 3^(34!uoroph8nv!)4H-4ndol-6*yi, andai»0; thiazol-2-yl, Z is K44iuaropheny!)-indoi-4--y|,and s ts 0; lhiazoh2-yl. Z is 4-(3-tnft'uorom:ethy!phenyi)-Íhten-2-y!. and s is 0; thiazol-2-yl, Z is S-methyM-phenyi-phenyi, and s is 0; thiazot-2-yl, Z ís 2-ch!ofo-4--phenyi-phonyi, and s is 0: 1H'pyrrol-3'yi, 2 is 4-{34rtf!uoromethyíphenyl)'Phenyf, and s is 0; 1H-pyrrol-2~yi, Z is 4-(3-trifluoromeíhylphenyl)-ph8nyi, and s is 0; ihiazol-2-yl, Z ts 4-(4-piiertyl-thiazol-2-yi)-pitertyiI and s is 0; ti-iiazoi-2'yi, Z is 4'{344^ΡΙθΓορΡβηνΙ^4,5,δΖ·4βΡ·3}^Γθίιι03ζοΙ··2'¥!)4ΛοηΥΐ. and s is O; íiiiazol-2-yl. Z ts 4'(4'(2-chlorophenylj4hiazol-2'yt)-phenyí, and s is 0; •lhiazol-2-yi. 7. is 4-{4-{24-dichlorophenyl}4hiazal-2-y!)-pheny!, and s is 0;: is thiazoi-2-yl, Z is 4-(3-(34riRuoromethy)phenyí)-5i8-díhydro-4H cyçtopdnlap3^aZ0l-2- thiazei-2-yl. 2 is 4-(4 (3.4-dicnlorophenyl>-tniazoi-2-y!>-ph8nyi. and s is Θί thiázbl-2~.yi, 2 ís 4-|4Y3-irifiuorQme!hylptíeriyi}-thÍa2oí-2--yi)-phehyt,:and &:is 3; iíhiazoí-2-yi, 2 ísZ-phenyl-lHondol-b-yl, and gisG; thiazo!-2-y!:, 2 ^ :5-Promoferan-2-yi, 2 is 4-{3-if(fíuoròmétnyiphen;y|íphenyÍ, ands is 0; :543uòro4htéH'2-yI, 2 is is 0; 1-{4-trffluoromethyiphenyl)4ndõí-5-ylv Zis thiazoi-I^yl, and s is 0: 1-(:44ftfluororrteíhyiphényi)4ndof“S*ii;l> ZitS lhÍa^i-Z-yí, and s is 0. 1 -(4%4iuproniethyíphenyl)4ndoíí5«yii 2; is l^pyrroi-2-yi; pd 8 ís®; 3-i'44rí8uoromdi;hyiphépyl5-1H-indôi-S-yidSnd;s isGii âpÇSrtriJtudrômié^ylpbShyj^-lH-indo;-6 yl. and s is ò; S-phenyhherizpfUrâbyS-yi. and s :s 0: 5-{34rifftioromsthyíph:6hyl5-hen7x4ur8n-2':yiy and s is D: 3K4-trif!Uoromethyipherty i)-1 H-ind.oi-6-yi, and s is 0; 3-i3-trif;Íicromethyiphenyl}-1 t-i-indoi-ô-yt aftd s iá;;0; ^mathyl^;pftepyf^3nzaíhten-^yi.:'.8fid s is 0, 1 -meihyl-3ít44pt|:Ú6rome£hylphehy;iy:j:haoí-3iryi, and s is 0; 26 a compound wherein Y is thíazol-2-yi, 2 ís 1-{4-fluorophenyl)-4-fluoro-indol-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thíazol-2-yi, Z is 1-{4-fluorophenyl)-6-fluoro-indol-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-y!, Z is 1'{4-fluorophenyl)-7-fluorO'indol-5-yí, and s is 0; a compound wherein Y is thíazol-2-yi, Z is 4-{3-írifluoramethylphenyl)-5-melhyilhien-2-y!, and s is 0 a compound wherein Y is thíazol-2-yi, Z ís 5-{4-trifluoromethylphenyl)-4-meihylthien-2-yi. and s is 0 a compound wherein Y is thiazoi-2-yi, Z ís 5-{4-fluorophenyi)-4-methyl-thlen-2-y!, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z ís 5'{3-trifluor0methylphenyl)-4'methyithien-2-yÍ, and s is 0 a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z ís 1-{4-fluorophenyl)-7-methyl-i:ndo!-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z ís 1-{3-ínfluaramethylphenyl)-indQl-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z ís 1-{4-írlfluoromethylphenyl)-indol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yf, Z ís 1-{4-fiuorophenyl)-indol-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yi, Z ís 1-{4-trifluoromethylphenyl)-indol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y ís thiazol-2-yf, Z is 1-phenyl-mdazoí-5-yl, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z ís 4'{54rífluoromethyithier!-2-yi)'phenyli and s Is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z ís 1-{3,4-difiuorophenyí)-indol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y ís thiazol-4-yf, Z is 1-{3,4-difiuorophenyi)-indol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y ís thiazol-2-yi, Z is 1-{2,4-difíuorophenyi)-indol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 1-{4-fluorophenyl)-3-chloro-indol-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y ís 1 H-pyrrol-2-yl, Z is 1-{3,4-d:ifiuorophenyí)-indol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y ís thiazol-2-yi( Z is 1-{3A54rifluoro-pheny1)-indol-5-yL and s is 0: a compound wherein Y ís thiazol-2-yi, Z is 1-{3-fluorophenyi)-3-meíhyl-indoi-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 1-{4-trifluorometh:Oxyphenyl)-indol-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y ís thiazol-4-yi, Z is 1-{4-trifluoromethoxyphenyl)-indol-5-yÍ, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 1-(3,5-difSuorophenyí)-indol-5-yl, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 1-{3-fluoro-4-chiorophenyl)-indol-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 1-(2,5'difluarophenyl)-indol-5-yl, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 1-(3-irifluoromethoxyphenyl)-indazoi-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is i-(4-cyano-3-methylphenyí)-indol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y ís thiazol-2-yi, Z is 2-{3-trifluoromethoxyphenyl)-indazoi-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 3-methoxy-4-phenyí'phenyí. and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 2-methyl-5-phenyi-furan-3-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 2~trífluaramethyl~5-phenyl-furan-3-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yl, Z is 2-(4-ch!orophenyl}-benzoxazo!-7-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yi, Z is 2-(3-chiorophenyl}-4-methyt-thiazoi-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yi, Z is 2-phenyl-benzoxazoí-5-yl1 and s is 0; a compound wherein Y is biphenyl-4-yl. Z is 1 H-pyrrol-2-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yl, Z is 2-i4-chiorophenyl)-4-methyí-thíazol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 2-phenyi-5-írifluoromethyl-oxazoM-yí, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yi, Z is 2-{4-fluorophenyl)-4-methyl-thiazol-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thíazol-2-yi, Z is 2~(pyrídin~4-y!)'3H~ben2!midazof-4 yl, and s is 0; a compound wherein Y is thíazol~4-y!, Z is 2-(2'fluorophenyl)'1H'benzimidazol'4-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thíazol-4-yl, Z is 2-{3-chk>rophenyl)'3H-benzimídazol'4-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thÍazol~4-yi, Z is 2-phenyl-3H~benzimidazoí-4~yl, and s is 0; a compound wherein Y is thíazolA-yi, Z is 2-{3-í!uorophenyl)~1H-benzlmidazol-4-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thíazol'2-y!, Z is l-phenyl-õ-írifluoroniethyl-pyrazoM-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thíazol-4-yí, Z is 2-(4-fluorophenyl)-1H-benzimidazol-4-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thíazol-4-yí, Z is 2-<2-ch!orophenyl)-1H-benztmidazol-4-yl, and s is 0: a compound wherein Y is thíazol-4-yí, Z ís 2*{3,5~dichlorophenyi)-thiazo!-4-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thíazol-4-yí, Z is 2-methyl-5-phenyi-furan-3-yi, and s is 0: a compound wherein Y is thíazol-4-y!, Z is 5-phenyl-2-írifluoromethyl-furan-3-yl, and s is 0; a compound wherein Y is cyclopentyl, Z is biphenyl-4-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thíazol-4-y!, Z is 2-furan-2-yl-3H-benzimidazol-4-yi, and s ís 0; a compound wherein Y is bíphenyl-4-yl. Z is pyrimidín-2-yl, and s is 0; a compound wherein Y is bíphenyl-4-yl, Z is thíazo!-2-yl, s is 1, and R1 is 2-phenyl; a compound wherein Y is bíphenyl-4-yl, Z is lhíazoi-4-yl, s is 1, and R1 is 2-phenyl; a compound wherein Y is thíazol-4-yí, Z is 2-phenyl-&-irifluoromethyl-oxazol-4-yi> and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is bíphenyi-4-yl, s is 1, and R1 is 3-phenyl; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 2-fluoro-4-phenyl-phenyl, and s is 0; 27 a eampotínd wherein Y is thiszol-4-yi. 2 is 3'inethyS.4-ph8ríyi-'phenyi, and s is 0; a compotmd wh&reinY isthiazotó-ylZis 2-(â-taf!uofomethy!pdeny!}-4-ínethyl-!hiazoI-5-y!, and s is:0; a compourid wherein Y is thiazol-4-y!, Z is 1^3-trifluoraroeíhylpíienyi}-incio!-5-yl, and s is 0; a compound whersin Y is tti8uonomethylt Z is i-(5-chioropyrtâin-2-yl)-incla!-5-yl. and s is 0; a cQfnpound wherein Y is ihÍ3zoi-2-yí, Z ís t-(2-msthyipyridii>-4-yl>indol-S-yf, and s is 0; a compound wherein Y is thíazoi-2-yi, 2 is l-(1-phenylaihyi)-!ndazo!-S-yt,. and s is 0; a eompound wherein Y is íhiazeí-2-yi, Z is 4-(5-(4-{iuaropfmnyí)-pytazoi-1-yi>-phanyi, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 4-(3-rnethylindoi-1-yl)-phenyl, snd s is 0; a compound'wherein :Y is thiazoi-2-yL Z is 1-(4-fluorQphBnyl)-4-chiafo-íncia{-5“yí, and s is D; a compound wherein Y is thíazoi-2-yl, 2 is 1n;4^luorophenyl)-6-raethy!4ndoh5^yi, and: s is 0: a coropaund wherein Y ís-thiazol-2-yi. Z is 1-(44iuoropheriyl)-6-ch!off>4ndoí-5-yí, and s is 0.;
a compound wherein Y ísthiazebt-ylZ is 1"í3-cyano^44!uoroptienyl)'-!ndoi"5'yi, and s is O; a eompound wherein Y ísthiazol-t-yl Z is 1-(^smif)o.carbor«yW-fluwophenyl}-(ndoli$»yi< and s is O; a eompound wherein Y is thiazoi-2-yi, 2 is i'(3^fi!iuQfomethyiphenyit-indazoí-5-.yl, and s ís 0; a eompound wherein Y Isthiazotó-yl, Z is 2-(3'írifluoromethylpheny!}-indazo!o5-yl, and s is 0; :a eompound wherein Y is thiszoM-y], Z is l-(4-cyano-3-m:ethylphenyl)-incíoí^5-yi, and s is 0: •a eompound wherein Y ís thia20í-4~yi, Z is2t34rrfiuoromethoxyphenyí}4ndazoí-4nyí, and s is 0; a eampound wherein Y is 5-chlara4hien-2~yf, Z is 1~{4-f!uc)rQpíienyÍ)-indoh5-yl,,snei s is 0; a eompound: whereinis 3-ftuorophenyl, Z is 1-{4”fiuorophenyi)'indoí~5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is S-chlorG-furari-S-yl. Z is 1-(4-fluarophenylHndol*6-yJ, and s is 0; a eompound wherein Y is oxazol-2-yi, Z is l-^-fluorQphenylj-fndQÍ-S-yi, and s is 0; •a compound wherein Y is 5-fluoro-lhien-2íyl, Z is H4-fluorophenyi)-indob5-yt.:and s is 0;: a compound wherein Y is oxazoM-yi, 2 is l-(4-fluoraphenyl)-ír>daf-5-yí, and s is 0: a compound wherein Y is oxazoí-5-yi. Z is l-^-fluoropheryO-índoi-S-yl, and s is δ; ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também proporciona, inter alia., uma composição farmacêutica que compreende, que consiste em e/ou consistindo essencialmente de um transportador farmaceuticamente aceitável, um excipiente farmaceuticamente aceitável, e/ou um diluente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (I) ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável.
Também são fornecidos processos para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo, consistindo em, e/ou consistindo essencialmente de mistura de um composto de Fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável, um excipiente farmaceuticamente aceitável, e/ou um diluente farmaceuticamente aceitáve1. A presente invenção proporciona ainda, inter alia, um composto de Fórmula (I) para utilização no tratamento ou melhoria de uma doença modulada por MGL num sujeito, incluindo um humano ou outro mamífero, em que a doença, 28 síndr 'oma, 0 u o 0 n ci ** 0 rí 0 e aíectada p θ .10 modulação da enzima MGL, tais como dor e das doenças qu e conduzem a . essa dor, inflamação e doenças do SNC.
ΏΤΠΤΑΤ.ΝΆΤ1Α HÂ T1WFMP&H
S*JSZ» M wJlNfMv wai&w <owr X «λΧι{ ιΙΧΧ%Χρ*4ι Χι/αα JL· XX V μλχ wi&*W C o m r e f erên c i a a o s s u b s t, i t u i n tes, o t ermo "independentemente" refere-se à situação em que é possível um ou rnais do que um substituinte, os substituintes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros. 0 termo "alquilo" quer utilizado sozinho ou como parte de um grupo S' ubstítuinte, refere-se cl C 0 G 0.10 s de carbono 1ineares e r a m i f i c a da s p 0 s s u i n d 0 de 1 a 8 átomos de carbono. Po rtanto, 0 número de átomos de carbono (por exemplo, designado Ci-s) refere-se independentemente ao número de átomos de carbono numa unidade alquilo ou a porção alquilo contendo um substituinte alquilo maior. Em grupos de substituintes, com vários grupos alquilo, tais como (alquilo Ci-s) 2 amino, os grupos alquilo Ci-e da dialquilamina podem ser os mesmos ou diferentes. 0 termo "alcoxi" refere-se a um grupo -O-alquilo, em que o termo "alquilo" é como definido acima.
Os termos "alcenilo" e "alcinilo" referem-se a cadeias lineares ou ramificadas de carbono contendo 2 ou mais átomos de carbono, era que uma cadeia de alcenilo contém pelo menos uma ligação dupla e uma cadeia alcinilo contém pelo menos uma ligação tripla. -se anéis de hidrocarbonetos saturados, monocíclicos ou de carbono. Exemplos de tais ciclobutílo, ciclopentilo, adamantilo. 0 termo "cicloalquilo" refere saturados ou parcialmente policlclicos de 3 a 14 átomos a n é i s i n c 1 u e m c i c 1 o p r o p i 1 o , ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e 29 0 termo "cicloalquilo benzo-fundido" refere-se a um a oicloalquilo monocíclico de 5 a 8 membros, fundido com nel um átomos de carbono ser completamente anel de benzeno. Os membros ae anel de q-qp, formam o anel de crcroalourlo pode s a t u r a d o s o u p a r ° i a 1 me n t. e s a t u r a dos. 0 termo "heterociclilo" refere-se a um sistema de anel monocíclico aromático ou biciclico com 3 a 10 membros no anel e que compreende átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir do aruoo aue consiste em N, O, e S. Incluído no termo heterociclilo é um anel cíclico não aromático de 5 a 7 membros em que 1 a 2 membros são de azoto, ou um anel cíclico não aromático de 5 a 7 membros, em que 0, 1 ou 2 membros são azoto e até dois membros são oxigénio ou enxofre e em pelo menos um membro deve ser azoto, oxigénio ou enxofre; em que, opcionalmente, o anel contém de zero a uma ligações insaturadas, e, opcionalmente, quando o anel é de seis ou sete membros, contém até 2 ligações insaturadas. Os membros de anel de átomos de carbono que formam um anel heterociclo podem ser totalmente saturados ou parcialmente ssturddos. O termo "heterociclilo" inclui também dois grupos de 5 heterocicloalquilo monocíclicos em ponte para formar um anel biciclico. Tais grupos não são considerados completamente aromáticos e não são referidos como grupos neteroarilo. Quando um heterociclo é biciclico, ambos os anéis de heterociclo são não aromático e pelo menos um dos aneis contém um membro de anel heteroátomo. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem, e não estão limitados a, pirrolinilo (incluindo 2 H -pirrole, 2-pirrolinilo ou 3-pirroliruio), pirrolidinilo, imidazolinilo, xmiddzolidiH-LiQ^ pirazolin i 1 o , pirazolidinilo, piperiai n χ χ0; morf0χχn χχο, t iomorfo1ini1o e pXperaz i n i1o. So-i-vo -nciXcação em contrário, o heterociclo está liaado ao 30 seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte nuraa estrutura estável. 0 termo "heterociclilo benzo-fundido” refere-se a um anel heterociclo monocíclico de 5 a 7 membros de fundido com um amei de benzeno. 0 anel heterociclo contém átomos de carbono e de 1 a. 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em N, o e S. Os membros de anel de átomos de carbono que formam o anel de heterociclo podem ser totalmente saturados ou p ar ciaime n t e sat u r ad o s. S a1vo i ηd i c aç ão e m co n t rário, o anel heterociclo benzo-fundido está ligado ao seu grupo pendente num átomo de carbono do anel de benzeno. 0 termo "arilo" refere-se, de um anel m.onocic.lico aromático insaturado ou um bicíclico de 6-10 membros de carbono. Exemplos de anéis arilo incluem fenilo e naftalenilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um sistema de anel monocíclico aromático ou um aromático bicíclico com 5 a 10 membros de anel e que compreende átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em N, O, e S. Incluído no termo heteroarilo estão os anéis aromáticos de 5 ou 6 membros em que o anel é constituído por átomos de carbono e tem, pelo menos, um membro heteroátomo. Heteroátomos adequados incluem azoto, oxigénio e enxofre. No caso de anéis de 5 membros, o anel heteroarilo contém de preferência um membro de azoto, oxigénio ou enxofre, e, além disso, até 3 átomos de azoto adicionais. No caso de anéis de seis membros, o anel heteroarilo contém de preferência, entre 1 e .3 átomos de azoto. Para o caso em que o anel de 6 membros tem três átomos de azoto, até 2 átomos de azoto são adjacentes. Quando um heteroarilo é bicíclico, pelo menos um heteroátomo está presente em cada anel. Exemplos de grupos 31 heteroarilo incluem furilo, tienilo, pirrolilo, oxazol ·; ] n tiazolilo, imidazolilo, pirazolil0/ iSOxazolii0 isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazoi · ·, rário, o heteroarilo qua1quer heteroátomo zinilo, pirimidinilo e piridinilo, pirida indicação em cont. grupo pendente em
Piraziniio. Salvo está ligado ao seu ou átomo de carbono que resu e numa estrutura estável.
Salvo indicação em contrário, o termo "heteroarilo ben-o fundido" refere-se a um anel heteroarilo monocíclico de s a 6 membros fundido com um anel de benzeno. 0 anel d^ heteroarilo contém átomos de carbono e de ] a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em N, 0 e S. Exemplos de grupos heteroarilo com anéis de benzeno opcionalmente fundidos incluem indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, ben z o t. i e n i 1 o, i nda z o 1 i 1 o, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quínolínilo, isoquinolinilo e quinazo 1 ini 1 o . Sa 1 vo 1 ndicaçáo em contrário, o heteroari 1.o benzo-fundido é ligado ao seu grupo pendente em qualquer neteroátomo ou átomo de carbono que resulte numa estrutura estável. 0 termo "haiogénio" ou. "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. 0 termo "formilo" refere-se ao grupo -C ( = 0) H. 0 termo "oxo" refere-se ao grupo (= 0).
Sempre que suas raízes o termo "alquilo" ou "arilo" ou qualquer de prefixo aparecem num nome de um subsnti das inte (por exemplo, ariialquilo, interpretado como incluindo "alquilo” e "arilo". Números a lqui lamino) o nome deve ser as limitações dadas acima para que designam átomos de caroono 32 (por exempio, Ci-Cg) referem-se independentemente ao número de átomos ae carbono rrama porção alquilo, uma porção a ri lo, ou uma porção alquilo de um substituinte maior no qual alquilo aparece como o seu prefixo de raiz. Por substiturntes alquilo e alcoxi, o número designado de átomos de cartono inclui todos os membros independentes incluído cientro de um determinado intervalo especificado. Por exemplo, alquilo Ci-e 'Tae incluem metilo, etilo, propilo, outilo, pentilo e hexilo, individualmente, bem como sub-combinações destes (por: exemplo, C1-2, C1-3, Ci_4, .· 4 -- 3, C ^ -, c h -- h, e t w , j . ita em primeiro lugar segu no sentido do ponto de ϊ 1 qu i 1 c a r b 0 n 1. .10 _r~* 1 5 subs
Em gerai, sob as regras de nomenclatura, padrão utilizada por roda esta divulgação, a porção terminal da cadeia lateral designada é des funcionalidade adjacent Assim., por exemplo, " "refere-se a um grupo com a fórmula:
O “|-C-CrC6alkyl 0 sistema de numeração mostrado a seguir é utilizado para descrever a posição de substituint.es de R1 no anel de piperazinilo de fórmula. (I) :
0 termo "R" num estereocent.ro designa que o estereocent.ro é puramente de configuração R, tal como definido na técnica, do mesmo modo, o termo "S" significa que o estereocent.ro é puramente de confiauracão S. Tal como aqui utilizado, os termos "*R" ou num estereocentro são utilizados para 33 designar que o estereocent.ro e de configuração pura, mas desconhecida. Tal como aqui utilizado, o termo "RS" refere-se a um estereocentro que existe corno uma de mistura comxgurações R— e s>-. Da mesma forma, os termos "*RS" ou "*SR" referem-se a um estereocentro que existe como uma mistura ae configurações R- e 5- e é de configuração desconhecida relativamente a outro estereocentro dentro da molécula.
Os compostos que contêm um estereocentro desenhado sem designação de ligaçao estéreo são uma mistura de dois enantiómeros. Os compostos que contêm dois estereocentros ambos desenhados sem designações de ligações estéreo são uma mistura de 4 diastereoisómeros. Compostos com dois estereocentros ambos rotulado "RS" e desenhados com designações de ligações estéreo são uma mistura de 2 componentes com estereoquímica relativa como desenhado. Compostos com dois estereocentros ambos rotulados "*RS" e desenhados c o m designações cie ligações es téreo são uma mistura de 2 componentes com estereoquí .mica r e 1 a t i va desconhecida. E s t. ereoce n t. r o s sem rótulos < iesenh ados sem designações de ligações estéreo são uma mistura configurações r and S-. Para e s t ereoc e n t ro s sem rótulos desenhados com designações de ligações estéreo, a estereoquímica absoluta è como descrito. A menos que indicado de outra maneira, pretende-se que cl definição cie qualquer substituinte ou variável numa localização particular numa molécula seja independente das suas definições em qualquer outro local nessa molécula· de substituição n°s de f ínido po dem s e-i para propor _s e que podem ser
Entende-se que substituintes e padrões compostos da Fórmula (1) tal corno aqui selecionados por um perito na técnic. compostos que são quimicamente estáve 34 prontamente sintetizados por técnicas conhecidas na arte bem como os métodos aqui estabelecidos. 0 termo "sujeito" refere-se a um animal, preferencialmente um mamífero, mais preferencialmente um ser humano, que tem sido o objecto de tratamento, observação ou experiência. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de ura composto ativo ou agente farmacêutico, incluindo um compo sto da presente invenção, que í n duz a resposta biol< igica ou medicinal n ium sistema de tecidos, animal ou hi imano que está a ser procurado por um i nve s t i gador, vetei :inário, médico OIJ. outro clínico, que inclui o alívio ou aJuvio oarcial 0.0 S sintomas da doença, síndroma, condição, ou perturbação a ser tratada. u termo "composição" refere-se a um produto que inclui os ingredientes especificados nas quantidades terapeuticamente eficazes, Pem como qualquer produto que resulte, direta ou in d i r e t a m e n t e, d e c o m b i na çõ e s dos inqredien t e s especificados nas quantidades especificadas. 0 termo inibidor da MGL" destina—se a abranger um composto que interage com MGL para reduzir substancialmente ou eliminar a sua atividade catalítica, aumentando assim as concentrações do seu substrato, 0 termo "MGL modulada" é utilizado para se referir à condição de terem sido atingidos pela modulação da enzima MGL, incluindo a condição de ser afectado por meio da inibição da enzima MGL, rais como, por exemplo, a dor e as doenças que levam, a tal dor, inflamação e doenças cio SNC. j.ai como aqui utilizado, salvo indicação termo "afecta" ou "afectada" (quando se aoença, sínaroma, condição ou desordem que em contrário, o referir a uma é afectado pela .nibição da MGL) „n< ím; ao equencia e/ou 35 gravidade de um ou ruais sintomas ou as manifestações da referida doença, síndroma, condição ou desordem, e/ou ^ncl^-ra a p^ecenção ao desenvolvimento de um ou mais oitiuomao a° manifest-aÇoes da referida doença, síndroma, condição ou desordem, ou o desenvolvimento da doença, condição, síndrome ou desordem.
Os comoostos de Fórmula (i) qãn , . , bd0 uteis para o tratamento, melhoria e/ou prevenção de uma doença, síndrome, condição ou uma desoraem que é afectado pela inibição da MGL, Tais métodos compreendem, consistem em e/ou consistem esoencralmente em administrar a um sujeito, incluindo um animai, um mamífero, e um ser humano com necessidade de tal tratamento, melhoria e/ou prevenção, de uma quantidade terapeutícamente eficaz de um composto de Fórmula (I) como aqui definido, ou de um enantiómero, diastereómero, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável. Em particular, compostos de Fórmula (I) como aqui definidos, são úteis para o tratamento, melhoria e/ou prevenção da dor, doendo síndromes, condições ou distúrbios causando tal h-. *·"*· O j/' f
Mais aqui ou uoeriÇcio ±nf 1 amai_órj.ds e/ου do sistema, nervoso central, particularmente, os compostos de Fórmula (I) como definidos, são úteis para o tratamento, melhoria prevenção da dor inflamatória, de condicões inflama*-a - v - ---- de hipersen s ibi1idade e/ou de dor neuropátú f, compreendendo a administração a um suieito com necessim "^e.CÍ0 um do mesmo de uma quantidade terapeutícamente eficaz de composto de fórmula (I), como aqui definido.
Cxemplos de dor inflamatória j «^luem d^1" UtTía doença, condição, síndrome, desordem, incluindo doença inflamatória intestinal, dor vi scfv Ί " ' -r* 81 enxaqueca, dor pós-operatória, osteoartrite, a.rtru “ -a- L reumatoide, dor nas costas, ou um estado de a OQ-r dor lombar, dor -o „ A i rj articulações, dor abdominal, dor no peito, parto, d·: ^ças 36 músculo-esqueléticas, doenças de pele, dor de dentes, pirexia, queimaduras, queimaduras solares, picada de cobra, picada de cobra venenosa, picada de aranha, picada de inseto, bexiga neurogénica, cistite intersticial, infecção do trato urinário, rinite, dermatite de contato/ hipersensibilidade, comichão, eczema, faringite, mucosite, enterites, síndrome do intestino irritável, colecistite, pancreatite, sindrome de dor pós-mastectomia, dor menstrual, endometriose, dor devido a trauma fisico, dor de cabeça, dor de cabeça do seio nasal, cefaleia tensional, ou aracnoidite.
Um tipo de dor inflamatória é a hiperalgesia inflamatória/ hipersensibilidade. Exemplos de hiperalgesia inflamatória incluem uma doença, sindrome, condição, distúrbio ou estado de dor, incluindo a inflamação, osteoartrite, artrite reumatoide, dor nas costas, dor nas articulações, dor abdominal, doenças músculo-esqueléticas, doenças de pele, dor pós-operatória, dor de cabeça, dor de dentes, queimadura, queimaduras solares, picada de inseto, bexiga neurogénica, incontinência urinária, cistite intersticial, infecção urinária, tosse, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, rinite, dermatite de contato/hipersensibilidade, comichão, eczema, faringite, enterite, s índroma ço intestino irritável, doenças inflamatórias do intestino incluindo doença de Crohn, colite ulcerativa, incontinência urinária, hipertrofia prostática benigna, tosse, asma, rinite, hipersensibilidade nasal, comichão, dermatite de contacto e/ou alergia dérmica e doença pulmonar obstrutiva crónica.
Numa forma de realização, a presente invenção é dirigida a compostos de Fórmula (I) para utilização no tratamento, melhoria e/ou prevenção de hiperalgesia visceral inflamatória em que existe uma irritabilidade visceral 37 aumentada, compreendendo, consistindo em, e/ου que consiste essenciaimente no passo de administrar a um sujeito em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeutrcamente eficaz de um composto, sal ou solvato de fórmula (I) , como aqui definido. Numa outra, forma de .;.eal.j.zação, a. presente invenção é dirigida a um método para o tratamento de hiperalgesia somática inflamatória em que existe uma hipersensibilidade a estímulos térmicos, mecânicos e/ou químicos, que compreende a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade cerapeutrcamente efrcaz de um composto de formula (It ou de um enantiómero, diastereómero, solvato ou sai farmaceuticamente aceitável.
Uma outra forma de realização da presente invenção é dirigida a um método para o tratamento, melhoria e/ou prevenção da dor neuropática. Exemplos de dor neuropática incluem dor devido a uma doença, síndrome, doença, distúrbio ou estado de dor, incluindo cancro, distúrbios neurológicos, cirurgia da. coluna e do nervo periférico, tumor cerebral, traumatismo crânio-encefálico (TCE) , trauma na medula espinhal, síndrome de dor crónica, fibromialgia, síndrome da fadiga crónica, lúpus, sarcoidose, neuropatia periférica, neuropatia periférica bilateral, neuropatia diabética, dor central, neuropatias associadas com lesão da medula espinal, acidente vascular cerebral, esclerose amiotrófica lateral (ALS), doença de Parkinson, esclerose múltipla, neurite ciática, neuralgia mandibular conjunta, neurite periférica, polineurite, dor no COtO ^ GC1 G.O membro fantasma, fraturas ósseas, dor neuropática oral, dor: de Charcot, síndrome de dor regional complexa I e II (CRPS I/II), radiculopatia, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestésica, síndrome de queimadura da boca, neurite óptica, neurite pós-febril, neurite migrante, neurite 38 neurite de i—| b /*·>. & O 1, neuralgia craniana, s o f a r i n g i a 1, enxaqueca tercost6LÍf neuralgia segmentária, c e r v i c o to r a qu i neuralgia alo neuralgisL in n e u r o n i t e, ne u r a 1 g i a n e u r a .1 g i a g e n i c u i a d a, nevralgia idiopática, amária, neuralgia de
Morton, neuralgia nasoc.il ia rf neuralgia occipital, neuralgia pós-herpética, causalgia, neuralgia vermelha, neuralgia de Sluder, esplenopalatina, neuralgia supra-orbital, neuralgia trigeminal, vuivodinia, ou neuralgia vidiana,
Um tipo de dor neuropática é alodinia fria neuropática, que pode ser caracterizado pela presença de um estado alodínico associa d a à neuro p a t i a, e m q u e existe um a hipersensibilidade a estímulos de arrefecimento. Exemplos de alodinia fria neuropática incluem alodinia devido a uma doença, condição, sindrome, doença ou estado de dor, incluindo a dor neuropática (neuralgia), dor decorrente da cirurgia da coluna e do nervo periférico ou trauma, traumatismo crânio-encefálico (TCE), neuralgia do trigêmeo, neuralgia pós-herpética, causalgia, neuropatia periférica, neuropatia diabética, dor: central, acidente vascular cerebral, neurite periférica, polineurite, sindrome de dor regional complexa I e II (CRPS I/II) e radiculopatia. o'e uma eficaz de um composto de
Numa outra forma de realização, a presente invenção é dirigida a compostos de Fórmula (I) para utilização no tratamento, melhoria e/ou prevenção da alodinia fria neuropática, em que existe uma hipersensibilidade a estímulos de arrefecimento, compreendendo, consistindo em, e/ou consistindo essencialmente do passo de administração a um sujeito em necessidade de tal tratamento qiaant idade terapeut icamente efi Fórmula (I), como aqui definido, ou de um enantiómero diastereómero, solvato ou sal farmaceutrcamente aceitável. 39
Numa outra forma de realização, a preseuue invenção e dirigida a compostos de Fórmula (I) Paxd uSO no traLamento, melhoria e/ou prevenção de desordens do . txemplos de doenças do SNC incluem ansiedade, tais como ansiedade social, transtorno de stress pós-traumático, fobias, fobia social, fobias específicas, transtorno do pânico, transtorno obsessivo ^om^aioxvu, ? ' transtorno de ans. ansiedade generalizada, bem como depressão, transtorno bipolar, transtorno afetivo sazonal, , ~ - _ npi-a ! deoressão maníaca e depressão a aepressao pos-naca-, ^ bipolar. s i e d a d e de separação e transtorno de a depressão, como A -oresenfe invenção inclui uma composição farmacêutica compreendendo um composto de íórmula (I) em que. 0 /—\ yv 0 (R1)*
Formula (I) em que a) 0 grupo a) é \ 2_ ) _l_ f arilo Ce-io sub st.. Ítuí .do, i i) cic.1 .oalquilo C 3-8 opcione 11me n l e sudstiturdo Γ* om um ou doi s sub stituintes de flúor, i i i ) tri fluorometil o; ou iv) f~\ -j~· :roarilo se. leccionado de entrs 0 grupo co nsistindo de i, .1. θ i ϊ .1 .lo, furani lo, t ϊ a z o .1 11°, 1 s o t i a z o 1 i 1 o, o xazolilo, Pir rolil o, isoxazoi ilo , benzo t. i e η 11 o, t .i e η o [3,2 -b ] tiofen- 2-i lo, t riazolilo, e [ 1,2,3] tiadiazoiii o . 40 em que ar i lo C6-io é substituído com; e o heteroarilo é opcionalmente substituído com; um substituinte selecionado de entre o grupo constituído por flúor, cloro, bromo, alquilo Ci_4, ciano, e trifluorometilo; b) 0 grupo a) é i) arilo Ce-io substituído, ii) cicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído com um ou dois substituíntes de flúor, i i i) t r i f 1 u o r o me t. i 1 o; o u iv) heteroarilo seleccionado de entre o grupo consistindo de tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, tieno [3,2-b] tiofen-2-ilo, e [1,2,3] tiadiazolilo; em que arilo Ce-io é substituído com; e o heteroarilo é opcionalmente substituído com; um substituinte selecionado de entre o grupo constituído por flúor, cloro, bromo, alquilo Ch~4, e trifluorometilo; c) 0 grupo a) é i) ciclopropilo opcionalmente substituído com um ou dois substituíntes de flúor, ii) trifluorometilo; ou 111) heteroarilo selecionaLdo de en de tienilo, furanilo, tiazolilo, : pirrolilo, e isoxazolilo; em que arilo C6-io é substituído opcionalmente substituído com; um .tre o grupo consistindo 1 s o t i a z o 1 i 1 o, o x a z o 111 o, com; e o heteroarilo é subst.ituinte se 1 ecionado 41 de entre o grupo constituído por flúor, cloro, bromo, e t r i f1u o r omet i1o; d) 0 grupo b) é "i \ P V 1 "i O C" - - U e — } O -L. .L. -J- '-v v- t -1 0 f ii) heteroarilo selecionado de entre o grupo constituído por tiazolilo, piridinilo, indolilo, indazolilo, beηzoxazo1i1o, beηzotiazo1i1o, beηzofurani1o, benzotieni1o, IH-pirrolo [3,2-b] piridin-5-ilo, IH-tieno [2,3-c] pirazol-5-ilo, IH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-ilo, IH-pirazolo [3,4-b] pirídin-5-ilo, furo [2,3-b] piridín-2 -il, quinazolinilo, furanilo, [1,2,3] triazolilo, tienilo, oxazolilo, [1,3,4] oxadiazol-2-il, pirrolilo, pirazolilo e benzimidazolilo; iii) 2,3-di-hidro-l H -indolilo; iv) 2,3 difenil-indolilo; v) difenil-iraidazolilo; v i) 1 - (2,4- d i c 1 o r o f e n i 1) -4,5,6,7-1 e t r a - h i d r o -1 H indazol-3-il; vil) 3 - (4-clorofeníl) -4,5,6,7-tetra-hidro-indazol-2-í1; viii) 1 - (4 — fluorofenil)-IH-pirrolo [3,2-b] piridin-6-il; ou cada fenrlo e s u b s t i t u i n t e s de lo é substituído ix) difenil]-lH-pirazol-3-il, em que opcionalmente substituído com um a dois cloro, e em que o referido pirazoli opcionalmente com um substituinte metilo; em que arilo C6-icu 2,3-di-hidro-l H -indolilo, e heteroarilo do grupo b) são eventualmente substituídos, 42 independentemente, com de um a dois substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de cloro, fluoro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 © trifluorometilo, e são substituídos com um substítuinte adicional selecionado a partir do grupo que consiste em i) arilo Cg-io; ii) heteroarilo selecionado de entre o grupo que consiste em pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, isoxazolilo, tiazoiilo, benzimidazolilo, pirrolilo, furanilo, pirimidinilo e pirazolilo; ou i i i) 5,6-di-h i d ro-4 H-c i c1opentapirazo em que o referido heteroarilo e 5,6-di-hidro-4H-ciclopentapirazol~2“il, são facultativamente substituídos com um substítuinte fenilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes cloro ou trifluorometilo; e em que o fenilo do arilo Ce-io e heteroarilo estão opcionalmente independentemente substituídos com um a dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste Ci_4; cianometilo; de flúor ou cloro; a1qu i1carbο η i1o C14 ; c.iano (C2-4) alceniio, ciano; carboxi; de alcoxicarbonilamino Ci_4, a. alcoxi Ci_4; 1 a 3 substítuinte trifluorometilo; trifluorometoxi; alcoxicarbon.il C1-4 (C2-4) alquenilo (2-ciano) etilaminocarbonil; aminocarbonilo; formil; nitro, bromo, hidroxi, di (alquilo Ci-λ) aminossulfonilo; alquilsulfonilo C1-4; -0CH20 ligado a átomos de carbono adjacentes, e NRcRd, em que Rc representa hidrogénio ou alquilo C16 e em que Ra é hidrogénio alquilo, ;, alquilearb
onilo C ι-e t alcoxicarbonilo Cl e a 1 qu i 1 s u 1 f o n i 1 o C i _ 4; e) 0 grupo b) é 43 [Πί! Cft- ii) heteroarilo selecionado de entre o grupo constituído por tiazolilo, piridinilo, indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, IH-pirrolo [3,2-b] piridin-5-ilo, IH-tíeno [2,3-c] pirazol-5-ilo, IH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-ilo, IH-pirazolo [3,4-b] piridin- 5 -i1 o, furo [2,3-b] piridin- 2 -i1, quinazolinilo, furanilo, [1,2,3] triazolilo, tienilo, oxazolilo, [1,3,4] oxadiazol-2-ilo, pirazolilo, e benzimidazolilo; iii) 2,3-di-hidro-l H -indolilo; iv) 2,3 difenil-indolilo; v) d i f e n i 1 - i m i da z o 1 i 1 o; vi) 3 - (4-c1orofeni1)-4,5,6,7-tetra-hidro-indazo1-2-i1; ou vii) difenil-lH-pirazol-3-il, era que cada fenilo é opcionalmente substituído com um a dois substituintes de cloro, e em que o referido pirazolilo é substituído opcionalmente com um substituinte metilo; em que arilo C6-io/ 2,3-di-hidro-l íí-indolilo, e heteroarilo do grupo b) são eventualmente substituídos, índependentemente, com de um a dois substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de cloro, flúor, alquilo C14, alcoxi C1-4, e trif luorometilo, e são substituídos com um substituinte adicional selecionado a partir do grupo que consiste em i) arilo C6-i0; 44 ii) heteroarilo seleccíonado de entre o grupo consistindo de tíenilo, quinolinilo, piridinilo, isoxazolilo, benzimidazolilo, furanilo, pirimidinilo e pirazolilo; ou iii) 5,6-di~hidro~4H“CÍclopentapirazol~2~il; em que o referido heteroarilo e 5,6-di-hidro-4H-ciclopentapirazol-2-il, são facultativamente substituídos com um substituinte fenilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes cloro ou trifluorometilo; e em que o fenilo do a r i 1 o Ce-io e heteroarilo estão opcionalmente independentemente substituídos com de um a dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo Ci-4; cianometilo; alcoxi Ci-4; 1 a 3 substituintes de flúor ou cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; alquilcarbonilo C44; alcoxicarbonilo Ch~4 (C2-4) alcenilo; ciano (C2-4) alcenilo, (2-ciano) etilaminocarbonil; ciano; aminocarbonilo; formil; nitro, bromo, hidroxi, di (alquilo C1-4) aminossulf onilo;
o G L kj Ό i i U -4; -0CH20- ligado a átomos de hidrogénio ou alquilo Ci_6, a 1 qu i 1 s u 1 f o n i 1 o a 1 ou 11 s u i r o n 11 o adjacentes, e I 0 w 0. alquilo Ci_6 e em alquilcarbonilo em que Rc representa que Ra é hidrogénio, alcoxicarbonil Ci_6, e f) 0 grupo b) é r) a r i r o C g -10; ii) het eroarilo em tr azolilo, benz 01 i a z 01 i 10, Γ f) O L *-> ! ^ -b] piridin- pirrolo [2,3-b] tien ilo f [1,3,4] seleccíonado de entre o grupo que consiste inoolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, lH-pirrolo 5-ilo, lH-tieno [2,3-c] pirazol -5-ilo, 1H-piridin-5-il, quinazolinilo, furanilo, oxadiazol-2-il, e benzimidazolilo; 45 iii) 2,3-di-hidro-l H -indolilo; iv) 2,3 difenil-indolilo; v) difenil-imidaz o1i1o; vi) 3 - (4-clorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-indazol-2-il; ou vii) difenil-lH-pirazol-3-il, em que cada fenilo é opcionalmente substituído com um a dois substituintes de cloro; em que arilo Ce-io, 2,3-di-nidro-l H-indolilo, e heteroarilo do grupo b) são eventualmente substituídos, independentemente, com de um a dois substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de cloro, flúor, alquilo Ci4, alcoxi Ci-4, e trif luorometilo, e são substituídos com um substituinte adicional selecionado a partir do grupo que consiste em í r í. i) ii) heteroarilo selecionado de entre o grupo que consiste em p i r ím i d i nilo, tienilo, q u inolinilo, pi r i d i n i1 o, p i r i m i d i n i 1 o e p i r a z o 1 i 1 o; o u iii) 5, 6-di-hidro-4H-ciclopentapirazol-2-il; em que o referido heterosLrilo e 5, 6-di-hidro-4H-ciclopentapirazol-2-il, são opcionalmente substituídos com um substituinte fenilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes de cloro ou trifluorometilo; e em que o fenilo do arilo Ce-io e heteroarilo estão opcionalmente independentemente substituídos com de um a dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo Ch~4; cianometilo; alcoxi Ci_4; 1 a 3 substituintes de flúor ou cloro; trifluorometilo; 46 trifluorometoxi; alquiIcarbonilo C14; alcoxicarbonilo C1-4 (C2-4) alcenilo; ciano (C2-4) alquenilo; ciano; formil; nitro, bromo, hidroxi, di (alquilo CL_4) aminossulfonilo; alquilosulfonil Ci4; -0CH20- ligado a átomos de carbono adjacentes; e NR°Ra, em que R° representa hidrogénio ou alquilo Ci_g e em que R° é hidrogénio, alcoxicarboni lo Cie, e alquilsulfonilo C;.~4; g) s é 0 ou 1; n) s e 0; i) R1 é arilo C6-io, alquilo Ci_3, ou aril (Ci_3) alquilo; j) R1 é fenilo ou alquilo Ci_3; k) R1 é fenilo; e qualquer combinação de formas de realização a) a k) acima, desde que seja entendido que as combinações em que as diferentes formas de realização do mesmo substituinte iriam ser combinadas são excluídas; e com a condição de qi ,:ie um com p 0 s t 0 de fórmula (I) P diferente de um c ompost 0 em que Y é 3 - c 10 r 0 b e n z 01 i e n 0 " z, “ ilo, Z é 4- bifenm Lo, e s é 0; un 4 composto em que Y é 3 clorotien-2- -ilo, Z é 4-b ifenilo, e s é n, » b f um composto em que Y é 2 -cianofeni .j. O ; Z é 4- bifeniio, e s é 0; um compo sto em que 1 f é 5-meti . 1 - i s oxazol - 3 i 10, Z é 4- bifeniio, e s é 0; um co: mposto em que Y é ti azol-2-ilo, Z é 5 (4-clorofenil) oxa z 01 - 4 é 0 ; um composto em que Y é t, i a z 01 - 2-ilo pirazol-4-il, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ilo,
Z é 5 - (2 — fluoropiridin-3-il)-lH-benzimidazol-2-il, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-il, Z é l-fenil-5-trif luorometil-pirazol-4-il, e s é 0; um composto em que Y 47 um composto em 1 , e R é 3 -Lvatos e sais é pirimidina-2-ilo, Z é 4-bifenilo, e s é 0; que Y é tiazol-4-ilo, Z é 4-bifenilo, s é fenil, e enantiómeros, diastereómeros, sc f a rma c e u t i c ame n t e a c e i t ávei s. tara utilização em medicina, os sais dos compostos de :d Fórmula como aqui definido referem-se i "sais farmaceuticamente aceit.áveis " não-1óxicos . Out.ros sais podem, no entanto, ser úteis na preparação de compostos de Fórmula (I), como aqui definido, ou de seus sais f a rmac e u t i c ame n t e a c eitáveis. Sais fa rma c eu t i came n t e acextdve^o o o e q u a d o s dos compos l,o& d.e i ormuxa (j ) como aqui definido incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formados por mistura de uma solução do composto oom '.^ma solnçao o.e um o.cíg.o farmaceuficamenre aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrdeo, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico ou ácido fosfórico. Além disso, quando os compostos de Fórmula. (I) como aqui definidos transoorfam uma porção ácida, sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio ou de potássio, sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de cálcio ou magnésio; formados com ligandos orgânicos adequados, tais como sais de amóniQ quaternário. Assim, os sais farmaceuticamente aceitávejo representativos incluem acetato, benzenossulfonato beuzoato, Dicarbonato, bj.ssuj.fato, bitarrarato, borato brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto clavul anato, citrato, diclo.rid.rato, edetato, edisiJat- r estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconat^ i g1u tama to, glicolilarsanilato, hexilresorcinat^ f hidrabamina, bromidrato, c1o r idrato, hi dro x i na f t o a t- -U , iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato 48 m e t i 1 b r o m e t o roa 1 e a t o, ma n cie 1 a t o, me s i 1 a t o, me t i 1 b r o me t o, me t i I n i t r a t o roetilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, amónio de N-roeti1glucamina sal, oleato, pamoato (embonato), palmitato, P a ntotenato, f o s f a t o/d i f o s f a t o, poli g a1a ct u r o n a t o, saiiciiato, estearato, saltato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato. 1 ico, ácido η /~* r\ _L v_·' f ácido 'O, ácido ico, ácido Ácidos e bases representativos que podem ser utilizados na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos, incluindo ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aitunoáciaos «eirados, ácido aaíprco, ácido algínico, ácido ascórbieo, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidohenzóico, ácido (+)-canfór i sulfónico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprrlico, acido cinámico, a. cxgo cítrico, ácido ciclãmico, ácido dodecilsulfurico, ácido etano-1,2-dissul etanossulfónico, ácido 2-hidroxi-etanossulf fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, gentisico, ácido glucoheptónico, ácido D-gluc D-glucorónico, ácido L-glutâmico, ácido-oxo-glutárico a, ácxdo g^ico^ico, á^^do hxpurreo, acido bromídrico, ácido Cj-Oj. idrico, 6l c i « o (+ ) ij-iáctico, ácxdo (1) —DL-láctico, âC ido lactobiónico, acj_ao roa 1 eico, ácido (-) -l -má1ico, ác i do malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanossulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,o-dissulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebáico, ácido esteárico, acido succínico, ácido sulfúrxco, ácicio tânico, ácido ( + ) — L-tartárico, ácxdo txociâníco, ácido p-toluenossulfónico e ácido undecilénico; e bases incluindo amoníaco, L-arginina, 49 benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2 <dietilamino)-etano1, etanolamina, etilenodiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, ΙΗ-imidazol, L-lisina, hidrido de magnio, 4 -(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1 - (2-h.idroxietil)-pirrolidina, amina oecundárxa, nidróxido de sódio, trietanolamina, trometamina e hi dróx i do de zinco.
Onde os compostos de acordo com formas de realização da presente invenção têm pelo menos um centro quiral, estes podem, consequentemente, existir como enantiórneros. Quando os compostos Possuem dois ou mais centros auirais, eles podem existir aaicionaimente como diastereómeros, É sara ser entendido que todos estes isómeros e suas misturas estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos e como tal destinam-se a ser incluídas na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos destinam-se também a ser englobados dentro do âmbito da presente invenção. 0 perito na t é cηi ca entenderá que o termo composto tal como aqui utiliz ado, pret ende incluit compostos so 1 valados de Fórmula. I.
Quando os processe is para a preparação dos compostos de acordo com certas formas de realização da invenção dão o.ri gem a mistura d< e este reois ómeros, estes isómeros po dem ser separados por técnicas convencionais tais como cromatografia preparativa. Os compostos podem set preparados na forma. racémica, ou os enantiómero» quer por síntese Os compostos podem/ seus enantiórneros individuais podem ser preparados enantioespecifica, ou por resolução, por exemplo, ser resolvidos nos 50 como a formação de sal com um ácido (-)-di-p-toluoil-d-1-tartárico seguido
componentes por técnicas padrão, tais pares diastereoméricos por formação de opticamente ativo, tal como ácido tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-J de cristalização fraccionada e regeneração da. base livre. Os compostos podem também ser resolvidos por formação de ésteres ou amidas diastereoméricas, seguidos de separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos utilizando uma coluna de HPLC quiral.
Uma. forma de realização da presente invenção é dirigida a uma composição, que inclui uma composição farmacêutica, compreendendo, consistindo em, e/ou consistindo essencialmente de um (+)-enantiómero de um composto de Fórmula (I), como aqui definido, em que a referida composição é substancialmente livre do (-)-isómero do referi do composto. No presente contexto, subst :ancialmente livre significa mer lOS do que cerca de 25%, de preferência me η o s do que cerca υΊ o '-A ',— 10%, mais preferivelmen te menos do que cerca de 5%, ainda, mais preferivelmente menos do que cerca de 2% e ainda mais preferivelmente menos do que cerca de 1% •isómero calculado. %(+)-enantiomer _(mass (+) - enantiomer)_ (mass (+) - enantiomer) + (mass(~) - enantiomer)
xlOO
Outra forma de realização da presente invenção é uma composição, que inclui uma composição farmacêutica, compreendendo, consistindo em, e consistindo essencialmente num (-)-enantiómero de um composto de Fórmula (I) como aqui definido em que a referida composição é substancialmente livre do (+)-isómero do referido composto. No presente contexto, substancialmente livre significa menos do que cerca de 25%, de preferência menos do que cerca de 10%, 51 mais preferivelmente menos do que cerca de 5%, ainda ruais preferivelmente menos do que cerca de 2% e ainda mais preferivelmente menos do que cerca de 1% do (+)-isómero como calculado. % (-) - enantiomer _(mass (-) - enantiomer) (mass (+) - enantiomer) + (mass(-) - enantiomer)
xlOO
Durante qualquer dos processos para a preparação dos compostos dos diversos exemplos de realização da. presente invenção, pode ser necessário e/ou de sejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer das moléculas em questão. Isto pode ser conseguido por meio de grupos protetores convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, Segunda Edição, JFW McOmie, Plenum Press, 1973; TW Greene e PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, e TW Greene e PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Tbird Edition, John Wiley & Sons, 1999. Os grupos protetores podem ser removidos numa fase subsequente conveniente usõindo métodos conhecidos da técnica.
Mesmo que os compostos das formas de realização da presente invenção (incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos farmaceuticamente aceitáveis) possam ser administrados isoladamente, eles serão geralmente administrados em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável, um excipiente farmaceuticamente aceitável e/ou um diluente farmaceuticamente aceitável selecionado com respeito à via de administração e a prática farmacêutica ou veterinária padrão pretendida. Assim, formas de realização particulares da presente invenção são dirigidas a composições farmacêuticas e veterinárias que compreendem os compostos de Fórmula (I), como aqui definido, e pelo menos 52 e/ ou um veiculo farriíaceuticamente aceitável, excipiente, diluente farmaceuticamente aceitável. A titulo de exemplo, nas composições farmacêuticas de acordo com formas de realização da presente invenção, os compostos de Fórmula (I), como aqui definido, podem ser misturados com qualquer ligante apropriado, lubrificante, agente de suspensão, agente de revestimento, agente de sorubiiizaçao, e suas combinações.
Formas orais adicionaií compostos da presente ir que )dem
Sel administrados os .venção incluem elixires, soluções, xaropes e suspensões; cada a r o ma t i zan t e s e c o rantes. )cionalmente contendo agentes
As formas sólidas de dosagem oral, tais como comprimidos ou cápsulas, que contêm os compostos da presente invenção podem ser administrados em, pelo r neoos, uma forma de dosagem ú n i c a, c 0 n f 0 rme apropriado. Também é possível administrar os compostos em. formulações de libertação prolongada. A11 e r nativ ame n t e, definido podem (i n t r a t. r a qu e a 1 ο υ supositório ou pes; os compostos de Fórmula (I), como aqui s e r: a d m i n i s t r a d o s p o r i n a .1 a ç ã o intranasal) ou sob a forma de um ário, ou podem ser aplicados topicamente na .ma de uma loção, oiução, creme, pomada ou pó. Por dos num creme que compreende, essencialmente de uma emulsão isT parafina líquida. Também exemplo, podem ser incorpora consiste em, e/ou consistindo a q o. o s a d. e p o 1 i 0 ρ i j 0 ^ q g p j a p^^em incorporados, a uma concentracão de entre cerca " “ ne^ca de x0% em peso do creme, numa pomada que compreende, ronsat-o „ , n j-ute feia, «/ ou consistindo essencialmente de uma cera branca nu bdue de paj.at .iria mole juntamente com quaisquer estabi; .izadores e conse rvant* que >ssam ser 53 necessários. Um meio alternativo de administraçao inclui a administração transdérmica utilizando uma peie ou emplastro transdérmico.
As composições farmacêuticas da presente invenção (.bem como os compostos de acordo com a presente irv e n ç ã o isoladamente) podem também ser injetadas parentericamente, ρ o r e x e mp1 o intr a c a ve r nosamente, intra ve η osa m ente, intramuscularmente, subcutaneamente, intradermicamente ou intratecal. Neste caso, as composições incluirão também, pelo menos, um de um veiculo apropriado, um excipiente adequado, e um diluente adequado.
Pi a a dm in í s t r a ç á o pare n t e r a1, couipo s i çoes cie . e s e farmacêuticas da presente invenção são melhor utilizados na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras s u b s t â nc i a s, por e x e m p1 o, sais su monossacarídeos para fazer a solução isotónica com sangue
Para administração bucal ou sublingual, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administrados sob a forma de comprimidos ou pastilhas que podem ser formuladas de uma maneira convencional. A titulo de exemplo adicional, as composições farmacêuticas que contêm pelo menos um dos compostos de Fórmula (I), tal como aqui de f i r rido como o ingrediente ativo podem ser preparadas por mistura do composto com um ve i cu1o farmaceutic 3.ΓΠΘ ^ e aceitável, um diluente farmaceut: Lcamente aceitável, e/ou um. excipiente farmaceuticamente aceitável de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais. 0 veiculo, excipiente, e diluente podein tornar uma larga variedade de formas dependendo da via desejada de administração (por exemplo, por via oral, parenteral, etc.). Assim, para preparações liquidas orais, 54 s, e 1 i x i r e s e s o 1 u ç ο Θ s , e diluentes incluem água, agentes aromatizantes, agentes corantes e is sólidas, tais como pós, veículos adequados, excipiente glicóis, óleos, álcoois, conserva n t e s, estabilizantes semelhantes; para preparações c cápsulas e comprimidos, veículos adequados, excipient.es e diluentes adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e semelhantes. As preparações orais sólidas também podem ser opcionalmente revestidas com substâncias, tais como, açúcares, ou ser entericamente revestidas, de modo a modular o local principal de absorção e desintegração. Para. administração parenteral, o veículo, excipiente e diluente inc 1 u 1., n ormalmente, á g u a esterilizada, e outros ingredientes podem ser adicionados para aumentar a solubilidade e conservação da composição, As suspensões ou soluções injetáveis podem também ser preparadas utilizando veículos aquosos juntamente com aditivos apropriados, tais como solubilizantes e conserva n te s ,
Uma quanridade terapeuncamente eficaz de um composto de Formulei (i) , como aqui definido, ou uma composição farmacêutica que mclui. uma mesma gama de dose de cerca de 0,1 mg a ceied. de 30 0 0 mg, ou de qualquer quantidade par, neulai ou variai no seu interior, em particu 1 ar de cerca de 1 mg a cerca ae 1000 mg, cu qualquer montante em particular ou gama, ou, ma is pamcularmente, de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, ou qualquer montante em particular
1VO num re ujime de cerca de 1 â ira um ser humar io m édio ( 7 0 kg ) 1 um p e r i t o na té c n ica q1- íe a e i eficaz de um compo sto de def inido varia .rá. c o n f o rme o S quan t i da de terapeuticament 55 aoenças, tratados índromeí :onaiçoei e distúrbio; ;erem
Para administração oral, uma composição farmacêutica é de preferência proporcionada na forma de comprimidos que 50, cerca de ; e cerca de :onf orrae aqui d , como aqui e diária, ou . d 3 em doses (I) tal como ief inic a dosagerri diária total pode ser administra divididas em duas, três e quatro vezes ao dia. aqui definido para serem administradas podem ser facilmente d e t. e r m i n a d a s e i r ã o v a r i a r com o c o m p o s t o p a r t i c u 1 a r uulizado, o modo de administração, a fo rça d13. preparação e o avanço da doença, sindroma, condição ou 0.0 sordem, Além disso, os factores associados com o su D ei to particular a ser tratado, incluindo o sexo do sujeito, idade, peso, dieta e tempo de administração, irão resultar na necessidade de ajustar a dose para conseguir um nivel terapêutico apropriado e efeito terapêutico desejado, As dosagens anteriores são, portanto, exemplos do caso médio. Claro que, casos individuais em que gamas de dosagem ruais altas ou mais baixas são merecidas, estão dentro do âmbito da presente invenção.
Os compostos de Fórmula (I), como aqui definido, podem ser administrados em qualquer das composições precedentes e os regimes de dosagem ou por meio daquelas composições e regimes de dosagem estabelecidos na técnica sempre que seja 56 necessário o uso de um composto de Fórmula (I), como aaui definido para um sujeito com essa necessidade.
Como inibidores da MGL, os compostos de Fórmula (I) como aqui definidos, são úteis em métodos para o tratamento e prevenção de uma doença, uma síndrome, uma condição ou um distúrbio de um indivíduo, incluindo um animai, um mamífero e um ser humano, em que a doença, a síndrome, a condição ou a desordem é afectada pela modulação da enzima MGL. Tais métodos compreendem, consistem em e/ou consistem essencialmente em administrar a um sujeito, incluindo um animal, um mamife.ro, e um ser humano em necessidade de tal tratamento ou prevenção de uma quantidade terapeuticamente 6iicaz de um composto, sal ou solvato de fórmula (I) como aqui definido, Em particular, os compostos de Fórmula (I) c o mo a q u i d e f i n i d o s, sã o ú t e i s p a r a a p re v enção o u tratamento da dor, ou de doenças, síndromes, condições ou disturolos causando tal dor, ou para o tratamento de inflamação ou perturbações do SNC. nxemplos de dor inflamatória incluem dor devido a uma ooença, condição, síndrome, desordem, ou um estado de dor, i 11 c i u i n d o d o e n ç a i n f i a m a t ó r i a i n t e s t i n a .1, d o r v i s c e r a 1, enxaqueca, dor pos-operatória, osteoartrite, artrite leumauoiae, aor nas costas, dor lombar, dor nas articuiações, dor abdominal, dor no peito, dor de parto, doenças muscuxo-esquelétieas, doenças de pele, dor de dentes, pirexia, queimaduras, queimaduras solares, picada Ge cobra, picada de copra venenosa, picada de aranha, picada de inseto, bexiga neurogénica, cistite intersticial, j_nfecção do trato urinário, riníte, dermatite de contato/ nipersensibilidade, comichão, eczema, faringite, mucosite, enterites, síndrome do intestino irritável, colecistite, puncreaLine, síndrome de dor pós-mastectomía, aor menstruai, endometriose, dor, dor devido a trauma físico, 57 aor ae cabeça, dor de cabeça do seio nasal, cefaleia tensional, ou aracnoidite. tais como
Exemplos de doenças do SNC incluem ansiedade, Ρ ó s ~ t r aumát i c o, transtorno do stress agudo, separação e ansiedade social, transtorno de stress fobias, fobia social, fobias especificas, p a ni c o, t ra ns t o rη o ob s e s s ivo-compulsivo, transtorno, transtorno de ansiedade de transtorno de ansiedade generalizada, bem como depressão, como depressão grave, transtorno bipolar, transtorno afetivo sazonal, depressão pós-natal, depressão maníaca e depressão bipolar,
MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS
Os compostos representativos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os métodos gerais de síntese a seguir descritos e ilustrados nos esquemas e exemplos que se seguem, Uma vez que os esquemas são uma ilustração, a invenção não deve ser interpretada como sendo limitada peias reações químicas e condições descritas nos esquemas. Os vários materiais de partida utilizados nos esquemas e exemplos estão disponíveis comercialmente cu. podem ser preparados por métodos bem dentro dos conhecimentos das pessoas versadas na técnica, As variáveis são como aqui definido,
As abreviaturas utilizadas na presente especificação, em particular nos Esquemas e Exemplos, são como se segue:
Ac;Cl cloreto de acetilo
AcuH acido acético glacial aq. aquoso
Bn ou Bzl benzílico CAN nitrato de amónio cérico cone, concentrado 58 DBU 1,8-diazabíciclo [5.4.0] undec-7-eno DCC N, N 1 -diciclohexil-carbodiimida DCE 1,2-dicloroetano D C M d i c 1 o r o m e t a η o DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DIPEA diisopropil-etil amina DMF N,, N -dimetilformamida DMSQ dimetilsulfóxido DPPA difenilfosforilazida E D C h i d r o c 1 o r e t o de N~ (3-dimetilaminopropil) - ’N- etilcarbodiimida ESI ionização por electro-pulverização
AcOEt acetato de etilo EtOH etanol H h O '£ 3. (s) ! O j___) < (lH-7azafoenzotriazol- i-ii: )-1,1,3,3-tetrametilurónio HBTU 0 -d H -benzotriazol-1 -il)- -1,1/3,3-tetrametilurónio HEK rim embri onário humano HPLC cromatografia liquida de alta eficiência mCPBA ácido meta-cloroperoxiybenzóico
MeCN acetonitrila MeOH metanol
MeOTf triflato de metilo MHz megahertz Min minuto (s) MS espectrometria de massa N B S N- b r o m o s u c c i n i m i d a NMR ressonância magnética nuclear
PyBrOP hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfónio RP faLse reversa
Rt tempo de retenção TEA ou Et3N trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofuraηo 59 TLC cromatografia em camada fina TM S t e t. r ame t i 1 s .11 a η o 0 Esquema A ilustra uma via de síntese para os compostos Fórmula (I)-A, em que R1, s, Y, e Z são como aqui definido. de
Scheme A
,PG <CF3CO)20 hnJJ - I A1 base (R1)*
,PG r^NHO (R1)s A3 O Amine PG cn κι | J --- F3CYN^|> Π I, A2 Removal -0 (R1)s ^
MsO -0-(
Ph Ph A4 base F3°v /-Λ /\ jj"Vi7N vNd (R1): A5
Ph * f3c, é ^Nv|vN^'<R1) A6
NH o o X JJ2 OA. ° Y' "Q A10
jyz ”A
Acylation F3C^,N^|J A8 0 (R1^ O X γ-νzYHJ O (Ri)b Formula (l)-A r-N HN^ |J ^9 Acylation(R1)s
Um cor ripo sto de fórr nula geral Ά1, e m que i Ό um grupo protet 0 Γ de amina cc >nven cional, tal co mo Bo c, Fm o c, c: b Z f Θ outros S κ smelhantes, é ou comerc :ialment e dispon íve 1 ou pode ser p r e' parado por rp íTí - iodos conhec idos de s c r i t o s n a 1itera tu 2 :a cienti.fi ca. Um co mposto de í 'órrr íula AI , na presença de uma base não- -núcleo filica. tal c: :omc ; a piri dina, pode se r tratado com anidr ido tr if luo roa cét ico para originar um compost .o de : fórmu la A2. A re moç 'âO do grupo protet or (PG), por méto ,<~j Q Q Q nvencionais, pr( opo: v- C -j Q γ ia um compos to de fórmula A3. Um comp >osto de f ó rm ula A3 pod e ser 60 tratado com um composto cie fóriftuxa ^4, na presença de uma base amina impedida, tal como Dl^A, para dar um composto de fórmula A5. 0 tratamento de um composto de rormula A5 com 1-cloroetilo seguido por metanoiise proporciona a amina correspondente de fórmula A6. Da mesma forma, quando o R1 substituinte de um composto de formula A5 representa um grupo hidroxi (C1-3) alquilo, o grupo benzidriio pode ser removido por hidrogenação na presença de um catalisador de paládio para se obter a amina de fórmula A6. Um composto de fórmula A6 pode ser acoplado com um ácido carboxílico de fórmula A7, em que Q é hidroxi, na presença de um agente de acoplamento apropriado, tal como HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP, e semelhantes; opcionalmente na presença de uma base, tal como DlPEA, para dar uma amida de fórmula A8, Da mesma forma, um cloreto de ácido de fórmula A7, em que Q é cloro pode ser utilizado para efetuar a acilação de um composto de fórmula A6. Em tal caso, uma base não nucleofílica tar como a pirrdina pode ser adicionada para t>e ooter uma arruda de -fórmula A8. A remoção do grupo tr.j-iuorodcetiio ao composto de fórmula A8 pode ser conseguida peia ação de carbonato de potássio ou de TSA na presença de um solvente alcoólico, tal como metanol, para se obter um comoosto de forim-u-, . J- J-ormuia A9, Um composto com a aao com um ácido carboxílico o oe ácido de fórmul a AIO, em que Q é hidroxi ou formula A9 pode ser aciladc cloreto -0' respectivamente. adequadas, quando se utiliza
Condições cloref de acoplamento nm composto de fórmula AIO (em que Q ® OH) incluem u Τ' TTT C’CC, EDC, HBTU, base, tal como Dl PEIA, (I) -A. Quando ει acilac de ác 1 d 0 c 0 r r e s p 0 r 1 'm ac?erite de acoplamento, tal como jfBrOr, e outros semelhantes, e uma aia se obter um composto de Fórmula e efecruada pela adição do cloreto -na dá ericem a um comoosto de •11 -e, a adição de uma base não-nucleofíxica tal como a piridii Fórmula (I) 61 i e Z são como 0 Esquema Β ilustra uma via alternativa para a síntese dos compostos de Fórmula (I)-A, em que R1 , s, y aqui definidos.
Scheme B hnJJ (R1)s
,PG A1 OA,
AIO r
,-PG *N™ PG v κι J RemovalYY - - O (R\ B1 f^NHYí («Ί)β B2
Rh
MsO
Ph A4 base 0^nCDn”^n^. (R1)s B3
Ph Ph
J
hO~CNH (R\ 84
O O 0x7 Q Z A7
rA v Γο Ύ q Formula (Ι)-Α Ο (R1)a em que PG é u m grup corno Boc, Fmoc, Cb z,
Um composto de fórmula geral Al f em que protetor de amina convencional, tal um outros semelhantes, é ou comercialmente disponível ou pode ser preparado por métodos conhecidos descritos na literatura científica. Um composto de fórmula Al pode ser acilado com um composto de fórmula geral AIO utilizando métodos e reagentes descritos anteriormente no Esquema a para se obter um composto de fórmula BI. Após remoção convencional do grupo protetor PG, um composto de fórmula B2 pode ser tratado com um composto de fórmula A4, na presença ae uma base amina impedida, tal como DIPea utilizando os métodos descritos no Esquema A para se obter composto de fórmula B3. 0 tratamento de um composto de formula B3 com 1 cloroetilo seguido por metanoli se proporciona a amina correspondente de fórmula B4. Da mesma 62 forma, quando o R1 substituinte de um composto de fórmula B3 representa um grupo hidroxi (C1-3) alquilo, o grupo benzidrilo pode ser removido por hidrogenação na presença de um catalisador de paládio para se obter a amina de fórmula B4. A reação de acilaçâo com um composto de fórmula A7 utilizando os métodos descritos no Esquema A, produz o composto correspondente de Fórmula (I)-A. 0 Esquema C ilustra uma via alternativa para a sintese dos compostos de Fórmula (I)-A, em que R1 , s, Y, e Z são como aqui defini do.
Scheme C
N“Boc
Amirte Deprotedion
A„ Acytation l. r,v Y-P O (R1)s
Formula (l)-A
Um composto de fórrr lula B2 pode s er tratado com uma cetona de fórmula Cl na presença de decaborano ou um agente redutor, tal . como t riacetoxi b0 r 0- -hidreto de sód io, para se obter um composto de fórmula C2, A remoção do grupo protetor Boc-amíno, utilizando reagentes convencionais e métodos, proporciona um composto de fórmula B4. 0 acoplamento com um composto de fórmula A7 como aqui descrito proporciona um composto de Fórmula (I)-A. 0 Esquema D ilustra uma via de sintese para os compostos de Fórmula (I)-A, em que R1, s, Y, e Z são como aqui definido. 63
Scheme D
CfHNt(R1)s PG A1
base
PG-N . N vU
PG Removal (R1)s
D2
Ph Ph
OA
Acylation Q A10
oΛ. }—N—C^NH Q^Z A7 t \V ^ f n (R1)S B4
Acylation o Xjry z
Yd ° (R1)s
Formula (l)-A
Um composto de fórmula geral Al, em que PG é um grupo protetor de amina convencional,, tal como Boc, Fmoc, Cbz, e outros semelhantes, é ou comercialmente disponível ou pode ser preparado por métodos conhecidos descritos na literatura científica. Um composto de fórmula Al pode ser tratado com um composto de fórmula A4 para se obter um composto de fórmula Dl. Após remoção convencional de proteção ao c grupo PG, um composto de fórrr lula D2 ρο de 30 r acoplado com um compos to de fórmula AIO (ei π que Q é OH) na presença de i im agente de acoplamento, tal como HATt í, D i C' c* ''v-' ! EDC, HBTU, PyBrOP, e semelhantes; opcionalmente na presença de uma base, tal como DIPEA, para dar um composto de fórmula B3. Quando a acilação é efectuada pela adição do cloreto de ác ido c o r r e s p o n de n t e, a adição de uma base não nucleofí lica, tal como piridina, pr oporciona um composto de fórmula B3. A remoção do grupo benzidrilo como aqu i descrito, seguida por acilação com um composto de fórmula A7 proporciona um composto de Fórmula (I)~A. 64
Ln\ eo^^j-dAÍsta na técnica irá reconhecer que as sequências ce síntese dos Esquemas A, a, C e d podem ser alteradas de modo a que a acilação com um composto de fórmula A7 precede a remoção do grupo benzidrilo, que é seguida por acilação com um composto de fórmula AIO, invertendo assim a ordem de introdução de grupos Y e Z. 0 nsquema E ilustra uma via de síntese para os compostos de Formuia (I)--E, em que R1 , s, e Y são como aqui definidos, e Z é um anel arilo Ce-ιο ou heteroarilo, substituído com um opcionalmente substituído arilo Cg-io ou heteroarilo, como aqui definido,
Scheme E r-.-PGΗΝν,Ρ0=On-Boc Deprotectton 0=<φ|-Η HO ^ E °=<^N—^ (R1)s A1 ΑΓρ *" Coupling ^
Amine x C1
EI i Y Q A10 (R1)s E4 (R1)s E5
Acylation (HO)2B —ArE1 E7 γ ^ \re Crass Coupling γ (R\ Εβ (R1)
Αγε-ΆγΕι Formula (l)-E
Um composto de fórmula Cl pode ser desprotegido utilizando métodos convencionais para se obter a correspondente amina livre de fórmula EI. 0 acoplamento com um ácido carboxílico de fórmula E2, (em que Are é arilo Cg-io ou heteroarilo, e 0 referido ArE é substituído com bromo, cloro, ou iodo substituinte), na presença de um agente de acoplamento, tal como HATU, BCG, EDC, HBTIJ, PyBrOP, e semelhantes; opcionalmente na presença de uma base, tal como DTPEA, proporciona um composto de fórmula E3. Uma cetona de 65 fórmula E3 pode sofrer uma aminação redutiva com um composto de fórmula Al, na presença de decaborano, tíxacetoxiboro-hidreto de sódio, e semelhantes, para se °bter um composto de fórmula geral E4. Após a remoção convencional do grupo protetor PG, a amina livre da fórmula pode ser acilada com um composto de fórmula geral AIO, tai como aqui descrito, para se obter um composto de formula E6. 0 ARE substituído substituinte de fórmula E6
Pode ser tratado com um ArEi~ác.ido borónico ou éster adequadamente substituído (E7), ou um reagente triaiquiltma apropriadamente substituído, trialquilsilano, e afins (em que ArE1 é um arilo C6_iG opcionalmente substituído ou heteroarilo tal como aqui definido), utilizando um de uma variedade de reações de acoplamento (por exemplo, reações Suzuki, Stille, e Hiyaraa) que são bem conhecidas dos versados na técnica, na presença de um catalisador adequado, e na presença de urna. base, tal como carbonato de césio, bicarbonato de sódio, fluoreto de potássio, e semelhantes, para se obter um composto da Fórmula (I)-E. 0 Esquema F ilustra uma via para a síntese de compostos de Fórmula (I)-F, em que R1 , s, e Y são como aqui definidos, e Z é um arilo Οε-ιο, opcionalmente substituído (Ci_6) alquilo ou arilo C6-10 (C2-6) alcenilo, em que L é alquilo (C1-6) ou alcenilo (C2-6) , respectivamente .
Scheme F ^—N , XN—NH γ \_|v v(k B4
Arp O —l-^oh F2
Coupling
/ \_|_/ L—Atf (R )s Formula (l)-F
Um composto de fórmula cornercia1mente dispon B4 pode ser acoplado com um composto vel da fórmula F2 (em que Ar? é um 66 arilo C6-in opcionalmente substituído tal como aqui definido), na presença de um agente de acoplamento, tal como HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP, e semelhantes; opcionalmente na presença de uma base, tal como DIPEA, para dar um composto de Fórmula (I)-F. O Esquema G ilustra uma via para a síntese de compostos de Fórmula (I) -G e Fórmula (I)-G1, em que R , s, e Y são como aqui definidos, e Z é um arilo Cg-io opcionalmente substituído (ArG) substituído com fenil (C2-e) alquinilo (Fórmula (I) -G) ou um opcionalmente substituído arilo C5-io substituído com fenil (Ci_6) alquilo,
Scheme G
Formula (l)-G
f a
0-4
X= Br orI
Um composto de Fórmula G1 pode ser preparado de acordo com os métodos aqui descritos, em que ArG é arilo Cg-io e X é um substituinte selecionado de entre bromo ou iodo. Um anel ArG substituído-X pode ser cruzado acoplado com um composto pa no, iodeto de
G2 na preí ;ença de u m c a t a 1 i s a d o r de de cobre, e uma base, tal co mo se obter um composto de Fórmula A ini lo de un :i compost o de Fórmula (I) -G pode ser reduzido para o correspondente grupo alquilo poj 67 nidrogenação catalisada por metal de transição, utilizando um me t a 1 de trans içã o t a1 c omo pa 1ád io s ob r e ca rbono, paládio (II), hidróxido, ou platina, sob um atmosfera de gás de hidrogénio, para proporcionar um composto de Fórmula (I)-Gl. 0 Esquema H ilustra uma via para a síntese de compos tos de Fórmula (I) -H, Hl, H2, H3, em que R! , s, e Y são como aqui definidos, e Z é um heterociclilo benzofund: Lcio ligado via o anel benzo, em que a porção heterociclico contém um átomo de azoto, e em que o átomo de a z o t o é opcion a1 mente substituído Apenas para fins ilustrati vos, um grupo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil foi sei ecionado para representar um heterociclico benzofundido contendo azoto da p r e s e nte i nven çâ o. 68
Scheme Η
or Rh3 -<Co-3alkyl)-CHO H5
H4
RH3-(ClJta!kylKG
H6
CoupBng
ArH-XH H7
Um composto cie fórmula B4 pode ser acoplado com um derivado de ácido carboxílico heterociclico benzofundido de fórmula Fórmula Hl (era que PG é um grupo protetor de airiina convencional) , para se obter um composto de fórmula H2. A desproteção da função amino de um composto de fórmula H2 origina a correspondente amina de Fórmula (I)-H, que pode ser derivado utilizando uma variedade de métodos sintéticos para formar os compostos adicionais da presente invenção, Por exemplo, um composto de Fórmula (I)-H pode ser tratado com um cloreto de sulfonilo apropriadamente substituído de fórmula H3 na presença de uma base orgânica, para se obter um composto de Fórmula (I)-Hl (em que RH2 representa fenilo 69 ou alquilo Cl-g. Além disso, Um composto da Fórmula (I)-H2 pode ser preparado por alquilação da funciona] i H = 1 cunir\o de um composto de Fórmula (I)-H com um agente de ,1^1 ~ ae xormuxa H4 (em que RH3 é fenilo ou alquilcarbonilo rq 6) na presença de uma base. LG de um composto de fórmula H4 é um grupo de saída comum, t al como um tosilato, mesilato, e afins. Um composto K2 pode t ambém ser preparado por uma ami :om um composto da fórmula H5 na presença de um agente redutor tal como triacetoxi boro-hidreto de sódio. Um composto a Fórmula (I) -H3 pode ser preparado através d<=> de acoplamento de péptido entre um composto de fórmula (I)-K e um ácido carooxiiico apropriadamente substituído de (em q ue Ri K é um ciclo- .quilo Cl-6, ou feni lo, tal de um agente de ac os co mpost os de : Fórmula i que ArH é pirii Tiidina . icio-hex11o opcionalmente •i definido) , o adequado, da presente l nve nção, em qu substituído de forma adequada, podem ser preparados pelo tamento de um composto de Fórmula (I) -H com fórmula H7 (em que Xh é um grupo tal como c’ iodo e A r h é como aqui definido) , na pre alisador de metal de transição, tai s como paládio, um ligando de fosfina adequado, tal como BINAP, e uma base, tal como potássio t-butôxido. v_/ L-ι o CJlí01-.i.3. i. liUStrd UTlIcL VÍci pcLi_cl cL SintGSG C^0 COITlpOStOS c[p Fjxmrla em que R , s, e Y sao como aqui definidos e destituído com arilo C6-Ui (Ci-4) alcoxi, Z é um. aril tal. como aqui definido. Para fins ilustrativos apenas, o anel de arilo ZC6-io é descrito como um grupo fenilo. 70
Scheme I /¾¾ Canversion to H02C—rf 40C(0)CH3 -- CI(0)C-f -^OC(0)CH3 Acid Chloride O(R1)s B4 U j v —N . N—<^NH r \Jv n/ 11 I2 Y \_\J ^ Deprotection h 4-oc(0)ch3 -► (R1 )g 13 (R1)s 14
I JTOH
ArKC^alkyl)-^ Y^V|VN~<0N^Í(R1)s
15 Xi= I, Br, a, OTs or OH JTOKC^alkylJ-Ar,
Formula (l)-l
Um composto comercialmente disponível com a fórmula II pode ser convertido num composto de fórmula geral 12 peia ação de um agente de cloração tal como cloreto de oxalilo, cloreto de tioniio, e similares. Um composto de fórmula B4 pode ser acixado com um composto de fórmula geral 12, para se oorer um composto de fórmula geral 13. A remoção da funcionaxiaaae acetilo de um composto de fórmula geral 13 por hidróxise na presença de uma base nucleofílica, como nxaroxido ae Imo, dá o composto correspondente de fórmula 14. A alquilaçao com um composto de fórmula 15 (em que Άϊί é um opcionalmente substituído arilo C6_1G e X, é I, Br, Cl, ou tosilato) Produz um composto de Fórmula uimilarmente, a química de Mitsunobu com um composto de fój-inula gerar 16 (em que Xx é hidroxi) pode ser usado para preparar um composto de Fórmula (1)-1. 0 Esquema 1 Fórmula (I) e Z é um alquiltio, rlustra uma via para a síntese de compostos de -J, em que R1 , s, e Y são como aqui definidos, 31110 C6_io substituído com arilo CSi0 (C x _ 4) tal como aqui definido. Para fins ilustrativos 71 apena s, o anel d e a r i 1 o Z C 6 ~ i o é d e s c r i t o c o m o um grupo
fen.ilo. Scheme J
Saponification
Αγγ(Οι^Μ)-Χ| 15 H3CO ^ y-l^-S-íC^alkylJ-Ar, J2 —^^S-(CMalkyt)-Ar| J3 V{R\ 84
Kiyo
NH f N-p ^ (R1)s
l^-S-tC^alkylVAr, Formula (l)-J to de fórmula 15 (na qual X: é I, ira se obter um compos to d.e fórmula de u m c o mpo s to de f órmu1a 32 • 0 da fórmula J3 (e mi que Qj é se r a .copiado com um composto de 1 C c 3 rb o x í1i c o p o d e se r converti do de áci .do corre sponden te de fôrma: ila
Um composto da fórmula J1 é ou comercialmente disponível ou pode ser preparado por métodos conhecidos descritos na literatura científica. Um composto da fórmula J1 pode ser alquilado com um composto dç
0 quf al po B4; ou 0 áC no seu cl Ο 2Γ G fórmula primeirc J3 (em que y,j é cloro) , seguido por acilação de um composto de lòrmuia B4, para se obter um composto de Fórmula (I)-J. 0 Esquema K ilustra uma via Fórmula (I)· -K, era que R1 f > e Z é u m a r i 1 o C'* . ^ Opc substituído por fe niloxi / e substituído com alquilo Ci „4 :!a via para a síntese de compostos de e Y são como aqui definidos, opcionalmente substituído, ainda . que feniloxi é opcionalmente ,, trifluorometilo, ou um a dois substituintes ae cioro, tal como aqui definidos. Para fins rlusLratrvos apenas, o anel de arilo ZCe-io é descrito como um grupo fenilo. 72
Scheme K
HaPO ^
Ar«B(0H)2
H3CO K2 , 1. Saponificatlon -- O 2. Optlonal conversion to add K1 K3 chloride
Qk, _rT%. K4 J-\iaO" k L Formula (l)-K (R1)s B4
Um composto de fórmula Kl é ou comercialmente disponível ou pode ser preparado por métodos conhecidos descritos na literatura científica. Um composto de fórmula Kl, ou um derivado do mesmo opcionalmente substituído, pode ser acoplado com um ácido arilborónico de fórmula K2 (em eme ArK é fenilo opcionalmente substituído com alquilo Ci_4, trrfiuorometrlo, ou um a dois substituintes de cloro), na. presença de um catalisador de cobre, tal com.o iodeto de cobre, ou acetato de cobre (II), ligandos adequados, tais como piriaina, 1,10-fenantroiina, etileno diamina e outros semelhantes, e uma. base orgânica, tal como trie ti lamina, para se obter um composto de fórmula K3. Alternativamente, os compostos de fórmula K3 podem ser preparados por deslocamento nucleofílico aromático de um derivado de halobenzoato de rnetilo adequadamente substituído, em que o substitiiinte ae halogénio preferido é o flúor, com ArK-OH, em que ArK e como anteriormente definido, na presença de uma oase. A saponificação seguida de tratamento opcional com um agente de cloração apropriado proporciona um composto cia formula K4 em que Qk é hidroxi ou cloro. A acilação de um composto de fórmula B4 com um composto da formula K4 proporciona um composto de Fórmula 73
Ir 1 r"i -l·- V « L O C. .1. d uma via para a. síntese de compo sto s de í em que R , s, e Y são como aqui defin ido s, e 0 C ( ;-io substituído com fen. iltio, em que 01 icion almente substituo com alquil 0 Cl-4, Io , ou um a do:. Ls substituintes de elo r· r' -u. ^ f tal i n .idos . Para fd . n s i 1 u s t ra t i vo s cipenôs f 0 anel Z é um a r i1 o C feniltio é trifluoromel como aqui cl·
de ariio ZCg-io e descrito como um grupo fenilo. Scheme L H3C0\ -cs nr
AruSH L1 L2 H^°\
Saponificatior»
U VAL4
Peptide Coupling O } Y \.u (R1)s
J-O-O ;nhB4 r v<k 0 ^
o Y
dFormula (l)-L
Um composto de fórmula Ll é ou comerciaimente disponível ou pode ser ; preparado por n létodos conhec literatura cientifica. Um . brometo de ar ou um seu derivado opcic >n almente subso pode ser a c 0 p 1 a d 0 c r u z a d 0 com um composti mhecidos descritos na de arilo de fórmula Ll, substituído dos mesmo, ser acoplado cruzado com um cor que ArG e reniio opcionalmente substituído com alquilo C1-4, trifluoromeliIo, ou um a dois substituintes de cloro), na presença de um catalisador de paládio, tal como tetraquis ae paladro (trxfeniltosfina), ligandos adequados, tais como trifenilfosiina, e uma base, tal como potássio t-butóxido ae potássio, para se obter um composto de fórmula L3. A saponificação ao ester de metilo dá origem a um composto de formula L4. Jm composto com a fórmula B4 pode ser acoplado com um compctoto de fórmula L4, na presença de um agente de acoplamento de peptido apropriado, tal como DCC, EDC, HBTU, PyarOP, e similares para proporcionar um composto de Fórmula (I)-G. 74 a s í n t e s e de compostos de como aqui definidos, fenilsulfonilo. Para :ilo ZCs-io é descrito 0 Esquema M ilustra uma via para Fórmula (I)-H, em que R1 , s, e Y são e Z é um arilo C6-io substituído com fins ilustrativos apenas, o anel de s como um grupo fenilo.
Scheme M
H3CO
T -S-Ph Oxidation H3CO ^ V-S02ph M2 (R1)s
o Formula (l)-M SOzPh
Um composto de fórmula geral Ml pode ser preparado de acordo com os métodos descritos no Esquema L. A oxidação da funcionalidade de tioéter pode ser conseguida pela ação de um agente oxidante apropriado, tais como mCPBA, peróxido de hidrogénio, e semelhantes, para se obter um composto de fórmula M2. Após saponificação, e subsequente acoplamento peptídico com um composto de fórmula geral B4, pode ser preparado um composto de Fórmula (I)-H. 0 Esquema N ilustra uma via para a síntese de compostos de Fórmula (I)-N, em que Pt , s, e Y são como aqui definidos e Z é arilo Cç-io substituído com um heterocicliloxi de 5 a 8 membros, eventualmente substituído numa átomo de azoto com fenilcarbonilo, alquilcarbonilo Ci-4, ou alcoxi Ci-4. Para fins ilustrativos apenas, o anel de arilo ZCg-io é descrito como um grupo fenilo. 75
Scheme N (R1)s I4
1-4 -A N4 U ,—, . OΛλ.|^Ον_Κ (R1)s 1-4 acylalion
(R1)s Formula (l)-N
O
Rig^OjCI N5 base
oy-ή, Y \-\J / \ N—<0N-^ I (R1)s Formula (l)-N2
Ifl·- 0^_RN2 O de fo rmui a a 1συ i1ami contendo condições como THE, semelhante o d Θ fó rmu1a 14 p O G Θ s e r acoplad C~\ r> om um compos to NI (, em que RN < 2 fen ilo, alquilo O f_· j_.. 4, alc OXÍ Ci -4 / no Cd -4, di alquilam ino Ci-4, ou 110101. ocicli lo N- I .1.0" 5L ô. O 3. L. .Γ 'aVéS do átomo de azot o) , s Ob 0 0 Mi tsunobu nu m solventí 2 orgân: LCO aprót ICO, t al pa: ra se obter um c: omposto de T71 q r mu 1 a (I)-N. r\ o d O ] Mi tsunobu j pode també m s e r r eal izado 0pf T" 0 14 >sto d e fórmula N2, € ;m que PG é \ jm ( grupo protet 0 Γ c: o n v r e n c: i o n a 1 f ^ ^ 1 c o mo B o c , Fmoc, Cbz, e s. Ά l t subsequent :e re: moção do gri ipo prote tor (PG) ios /Ί onvenciona is t )ropo: rciona um comp os to de 76 fórmula N3, que poderá ser de r i va t i zado s usando uma variedade de métodos sintéticos para formar os compostos adicionais da presente invenção, Por exemplo, um composto de fórmula N3, ρ 0 de ser acoplado com um ácido carb oxi 1 i c 0 (Q é nidroxi, Rn represt snta um grupo fen ilo ou a 1 q- ui lo 0 ]_ ~ 4) / cloreto de ácido (Q é cloreto, RN é f e n i 10 ou a 1 qu -j 1 0 0 ]_ - 4 ), clorofo rmato (Q é cloreto, RN é alcox i Ci .-4) r ou cloreto de carbamoilo (Q é cloreto, RN é alquilamino Ci_4, di a 1 cru í 1 ami n 0 Γ* o1. - 4 / 0 u h e t e r 0 c i c 1: ilo contendo N- ligado a t r 3 v θ s cl 0 átomo de azoto) de fórmula SM 4 como aqui descrito, para proporcionar: um composto de Fórmula (I) -N. Além disso, um composto de fórmula N3, pode ser feito reagir com um cloreto de sulfamoílo de fórmula N5, em que RN2 é alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, ou heterociclilo contendo N- ligado através do átomo de azoto, para se obter um composto de Fórmula (I)-N2. 0 Esquema 0 ilustra uma via para a síntese de compostos de Fórmu la v.d i !—i em que R1 , s, e Y são como aqui definidos f e Z é ar ; ί 0 P--- J- ' 0 - 10, adiciona 1mente s u b s t i t u í d 0 c 0 m R0r 0CT1 CJU6 R0 é (1- R2) -pir rolidin~3“i 1 - 0 x i, alquilo Ci_4, ou o 0 c^ 0 (C1 - 4) a. .1. quilo. Para fins i lus t rativos apenas, 0 anel de
arilo ZCh-10 é descrito como um grupo tenilo. Scheme O
Ro"Xo 02 alkylation Peptide Coupling
Saponification 03
Ro
Y
^NH B4
Formula (l)-0 77
Um compost 0 de fórmula geral 01 pode ser acoplado com um composto c l.e fórmula 02 (em que Xq e n i droxilo) sob a s condições de Mitsunobu, para s e obter um composto de fórmula 03. A alquilação pode também ser conseguida através de uma reação de deslocamento nucleofilico com um composto de fórmula 02 (em que X0 é I, 3r, Cl, ou tosilato) na presença de uma base para se obter um composto de fórmula 03. A saponificação do éster de metilo de um composto de fórmula 03 produz o ácido carboxílico correspondente de fórmula 04. Um composto com a fórmula 04 pode ser acoplado com um composto de fórmula B4 como aqui descrito, para proporcionar um composto de Fórmula (1)-0. Além disso, um composto de fórmula 03, em que R0 é (l-R^) -pirrolidin--3-iloxi e R2 representa um grupo protetor de amina convencional, pode ser desprotegido e adicionalmente derivatizado no azoto da pirrolidina, como descrito aqui, para se obter, após a conversão para um composto de fórmula 04 e subsequente acoplamento com um composto de fórmula B4, um composto de Fórmula (I)-O. tos de nidos, 0 Esquema P ilustra uma. via para a síntese de compo Fórmula (I)-P, em que R1 , s, e Y são como aqui def e Z é arilo Cg- -10 substituído com fenil- (Q) - alquilo C'' - -e, em que X-N W P O S tr 0 f 0 g ou NH, e fenilo de fenil-(Q)- alqu i.' Lo Ci-g é opc ion almente substituído, independentemente, com de um a dois substituintes selecionados a partir de bromo, cl flúor, iodo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 e trif luorometilo. 78
Scheme P
(em que > (p é ] hidroxi, cloro, ou disponíve 1 ou pode ser preparado critos na li te ra turra científica. PI pode ser submetido a uma uma reação de Mitsunobu ou químico com um composto de mposto de fórmula P3. A alquilação através de de s1o c ame n t o nucleofilicc fórmula P2 para proporcionar um co saponificac ao do éSL0.r CÍ0 jripf- Ί '"s -q 1 as um composto de fórmul. p3 produz o ácido C 3. XX) Ο X 1 1 ·; ro ^-1 ✓·> espondent· e de fórmula P4 Um composto de fórmula P4 ηο(ρ „„ P° e ser acoplado com um compost de fórmula B4 ο· orno aqui descrita paro. proporcionar u; c0mposto de Fórmu la Q Ej SÇfU.0TU3. Q ili. JStra a preparaça0 de c e r t o s c o mp o s t o intermédios úteis de fórmula A7 ,Q é hidr0 xi) , em que Z um beteroar ilo su .0 S L 11. U. 1 d o ÓQIP 1 > m ' "*UI grupo ar: lo opcionalment substituído (ArQ) • Para fins p,,., heteroarilo é representado oor υ m índole, 79
Scheme Q
MeO'
Aro-t Q2 —NH HN— O K3PO4, Cul toluene 110°C
MeO
Q3
Atq
LiOH H20, THF o
Um composto da fórmula Q1 é ou comercialmente disponível ou pode se r p re p a r a d o p o r mé t o d o s c o n h e c i d o s d escrito s n a literatura científica. 0 composto Ql pode ser tratado com um iodeto de arilo de fórmula Q2 na presença de iodeto de cobre, trans-N, N’-dimeti1ciclo-hexano-1,2-diamina, e fosfato de potássio para se obter um composto de fórmula Q3. A saponificação subsequente proporciona intermediários de ácidos carboxílicos úteis de fórmula 04. 0 Esquema R ilustra a preparação de certos compostos intermédios úteis de fórmula A7 (Q é hidroxi) , em que Z é um benzimidazolilo ou benzoxazolilo, e Z é substituído com u m g r u p o a r i 1 o o p c i o n a 1 m ente s u b s t i t. u i d o o u u m g r u p o heteroarilo (ArR) ou com ArR (C1-4) alquilo. 80
Scheme R
+ ArR~(CcM)alkyl- C02H R2
0 1 nh >^*(C(M)a,kyl-ArR Xr
^—(Co^)alkyl-ArR ΟΓ
^—(Co-4)alkyl-ArR N
MeO q
HO^O
Saponification R7 ^ (ctM)alkyl-ArR ~~ |]J^ Ν^-(0(Μ)3ΐΚνΙ-ΑΓρ R6
Um contposto a.e fórmula RI é ou comercialmente disponível ou pode oeí Prepa.rado por métodos conhecidos descritos na .literatura cientifica. 0 composto RI pode ser tratado com im ácido ca] 'Poxílico arilo cu heteroarilo substituído de como uCC, R2 na presença de um agente de acop lamento, tal r © Ur na base imped ida tal como DMAP, num solvente aprót íco, para se obter um composto de ; fórmula R3. do anel de ácido catalisada de um composto de R3 produz o benzimidazole ou benzoxazole substituído de fórmula R4 ou R6, respectivamente. A saponificação subsequente proporciona intermediários de ácidos carboxílicos úteis de fórmula R5 ou R7. 0 Esquema S ilustra a preparação de certos compostos intermédios úteis de fórmula Ά7 (Q é hidroxi) , em aue Z é um grupo benzotienilo opcionalmente substituído, e Rs representa substiturntes adequados, tal como definidos na Fórmula (I). 81
Scheme S
SI
1) S0Ct2 chlorobenzene2) MeOH
S2
Cl *
LrOH ,0 THF, H20 OMe
Rs'
L S3
Um composto de fórmula SI é ou comercialmente disooriive-L ou pode ser preparado por métodos conhecidos descritos na literatura cientifica. 0 composto de fórmula SI pode ser tratado com cloreto de tionilo no seio de um solvente orgânico aprótico, seguido de tratamento com metanol para se obter um composto de fórmula S2. A saponificadão subsequente proporciona intermediários de ácidos carboxílicos úteis de fórmula S3, Alguém perito na técnica irá reconhecer que os compostos substituídos assimetricamente da fórmula SI podem levar a misturas de isomeros de posição apos cicuzacão com cloreto de t-iuniio. Os isomeros pooem então ser separados e isolados por meio cie cromatografia convencional conhecida dos peritos na técnica. 0 Esquema T ilustra a preparação de certos compostos intermédios úteis de fórmula A7 (Q é hidroxi) , em que Z é um arilo C6_i0 (Art) substituído por um grupo arilmetilo C6- 10 *
Scheme T O11 MeO^ArT T1
Cl—Zn T2^ArTit Pd (dppf)CI2 {? ^ti NaOH, MeCT^Ary Η2°· ™F T3 Λ Τ' ΗΟ'^ΛΓχ Τ4
Um composto de fórmula TI é cu comercialmente disponível ou pode ser preparado por métodos conhecidos descritos na literatura científica. 0 composto de fórmula TI pode ser tratado com um reagente organometálico apropriadamente 82 substituído, tal como ArT1-cloreto de metilzinco de fórmula T2, na presença de um catalisador de paládio para se obter um composto de fórmula T3. A saponificação subsequente proporciona intermediários de ácidos carboxílicos úteis de fórmula T4. compostos em que Z é uinte flúor tituído ou 0 Esquema U ilustra a preparação de certos intermédios úteis de formulai A7 (Q é hidroxi), um grupo benzotienilo substituído com um substil e um grupo arilo C6-i 0, opcionalmente subc heteroarilo (ArEi) .
Scheme U
U4
Um composto cie fórmula UI é ou comercialmente disponível ou pode ser preparado por métodos conhecidos descritos na literatura cientifica. O composto de fórmula UI pode ser acoplado cruzado com um ácido borónico ou éster (E7), na presença de um catalisador de paladro, e na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio, para se obter um composto de fórmula U2. A saponificação dá o ácido carboxilico correspondente U3, que pode ser tratado com N -fluorobenzenossultonimida na presença de uma base organometálica, tal como n-butil-iitio, para se obter o composto fluorado de fórmula U4. 83
Ο Ε s σ u e rn a V ,Γ 3 3 repara c; a [ e determinados intermediários úteis de fórmulas V6, V8, e VI0 (Q é hidroxi) , em que Z é um grupo benzimidazolilo substituído com um grupo Arv (em que Arv é um grupo arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo substituinte tal como definido na Fórmula (I)) e opcionalmente substituído na posição 2 com metilo ou oxo.
Scheme V
Um composto de fórmula VI é ou comercialmente disponível ou pode ser preparado por métodos conhecidos descritos na literatura científica. 0 composto de fórmula VI pode ser tratado com um composto de fórmula geral V2, para se obter um composto de fórmula V3. 0 grupo amino pode ser reduzido pela ação de cloreto de estanho, num solvente alcoólico, ou por: hidrogenação catalisada com paládio para dar a diamina de fórmula V4. 0 tratamento com ortoformato de trímetílo 84 proporciona um benzimidazol de fórmula V5, que pode ser saponifiçado para se obter um composto de fórmula V6,
Um composto de fórmula V4 pode ser tratado com ortoacetato de trimetilo seguido por saponificação para originar o benzimidazolo substituído por 2-metil correspondente, V8. Da mesma forma, um composto de fórmula V4 pode ser tratado c o m 1, 1 ' -c arb o n i1 d i i mid a z o 1e em D M F, s e g u i d o po r saponificação para originar o benzimidazolo substituído por 2-oxo correspondente, VI0.
Exemplo 1 o V< ♦ (CFaCO)jO 1b
CHZCI2 F3Cs^N^ O 1c TFA, CHaClj
Ms °"'Cn^p h Ph 1e 3 V π y\ ΛΑ, DIPEA. CH3CN \Z*-< O '—' Ph CHzC^. ΜθΟΗ 1d 1f
Ά. Acido 4-(2,2,2-trifluoro-aceti1}-piperazina-1-carboxílico éster terc-butilico, 1c A uma solução de piperazina-l-carboxílico éster terc-butílico (la, 10 g, 53,69 mmol) e piridina (8,7 mL, 107,57 mmol) em CH2CI2 (100 mL) foi adicionado gota a gota, o composto 1b (10,5 mL, 75,54 mmol) a Q°C, A mistura foi agitada a 0°C durante 2 h. 85 2Ν de HC1 (60 rnL) foi adicionado à mistura. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada, e depois concentrada. O composto em bruto 1c foi utilizado na reação seguinte semi purificação adicional, MS m/z (MH+-Boc) 183,1, (MHf — C4H9) 227, 1 ; XH NMR (300 MH z, CDC13) : δ 3,45-3,7 (m, 8H), 1,5 (s, 9H) . B, 2,2,2-trifluoro-I-piperazin-l-il-etanona, Id. A uma solução do composto 1c (15,15 g, 53, 69 mmol) ern CH2C12 (60 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (18 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura a rn b i e n t e d u r a n t e 1 8 h . O s o 1 v e n t e f o i r e m o v i d o p o r evaporação. Éter (100 mL) foi adicionado ao resíduo. O sólido branco foi recolhido por filtração, lavado com éter, e seco sob vácuo. O composto em bruto Id foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional. MS mlz (M + H+) 183,1. C. 1 - [4 ~ (l-benzidril-azetidin-S-il)“piperazin-l-il] - 2,2,2- -trifluoro-etanona, 1~£, A uma solução do composto Id (6 g, 32, 94 mmol) e do c0mp0st. 0 l-e LO CN 39,38 mmol) em 0 0 2 (60 mL) foi adicionado Dl PE A (12 mL, 68,89 mmo1) à temperatura ambiente, A mistura foi submetida a refluxo durante 2 h. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi partilhado entre CH2C12 e uma solução aquosa de NaHCCç. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa
NaHCCh (2x) e, em seguida, extraída c :om IN de HC1 id camada a qu 0 s a 101 a r r e f e c i d a e , e m segui G 3. f O p i £4 ustado com 1 .. N de Na OH até ficar bá s i c r·'. vL (pH = 1 0 ) mistura foi extraída com CH2C12 (2x). A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada. O composto If foi purificado por cromatografia de fase reversa, MS m/z (M + H+) 404,2. 86 D. 1 - (4-Azetidin-3-il-piperazin-l-il}-2,2,2-trifluoro- em bruto 1 g foi uti ão adicional. MS m/z etanona, 1 g. A uma solução do composto If (2,11. g, 5,23 mmol) em Cn2Cl2 (60 raL) foi adicionado 1-cloroetilo (2,0 mL, 18,35 mmol) a 0°C sob ISI2. A mistura foi agitada a 0°C durante 90 min e, em seguida, foi adicionado MeOH (4 m.L) . A mistura foi submetida a refluxo durante 1 h. Após o arrefecimento, foi adicionado Et20 (50 mL) à mistura. O sólido resultante foi recolhido por filtração e seco. O composto em bruto 1 g foi utilizado na reação seguinte sem (M + H+) 238,1. E. 1 - {4 - [1 - (4-ciclo-hexil-benzoil)-azetidina-3-ilj-piperazin-l-il}-2,2,2-trifluoro-etanona, li. A uma solução do composto lg (2,5 g, 10,54 mmol) e ΗΑΤϋ (4 g, 10,52 mmol) em DMF (25 mL) for adicionado DIPEA (5 mL, 28,70 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, e, em seguida, o composto Ih (2 g, 9,79 mmol) foi adicionado à mistura. A reação foi agitada à temperatura adicionada água (40 mL) ixtraída com EtOAc (2 x 20 mL). A seca sobre MgS04, filtrada, e em bruto li foi pi jrificado por versa. MS m/ z (M + ΙΓ) 424,2. ambiente durante 18 h. Foi camada orgânica foi F. (4-Ciclohexil-fenil) ~ (3-piperazin~l~il~azetidin-l-il)-metanona, 1j. A uma solução do composto 1-i (0,95 g, 2,24 mmol) em CH3OH (16 mL) e H20 (4 mL) foi adicionado K2C03 (0,8 g, ->r ! 9 tronox; . a mistura toi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após filtração, 0 solvente foi removido por evaporação. O composto em bruto 1 j foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional, MS m / z (M + H+) 32 8,2. G. 1 - {1 [(4 ciclohexilfenil)-carbonil]-azetidin-3-il} - 4 (fenilcarbonil) -piperazina, Cpd 1. A uma solução do 87 composto Ij (0,,08 g, 0,24 mrnol) e HATU (0,093 g, 0,24 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado DlPEA (0,1 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, e, em seguida, o composto Ik (0,03 g, 0,25 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h Foi adicionado água (6 mL) à mistura. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 6 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04, f iltrada, e concentrada, O composto em bruto foi purificado por uma cromatografia em fase inversa. 1H NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 00 LO (d, 2 H) , 7,44- -7,53 (m, 5H) , 7,3 4 (d, 2H) , 4,6 (m , 1H) , 4,42 (m, 9 η ' ~ ϋ / Ϊ 4,27 (m, 1H) , 3,85 (m, 5H) , 3,0 5 (m, 4H) , 2,57 (m, 1H), 1,85 { m, 5Η) , 1 ,45 (r α, 5H) , MS mlz (M +
Hf) 432,3.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 1 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção: 88 ! Cpd Cpd Narae and Charactenzaíion Data | 2 1 - {i-[(4-CycÍodexyiphenyi)eafbonyl}3zet!din-3-ylH~(íuraR-2-ylearbonyí)piperazirw; 5H NMR (300 IWHz, CD3OD): 6 7.71 (d. ?H), 7.59(0.2«}, 7.34 (d. 2H>, 7.13 {d. 1H), 6.62 (dd. 1H), 4.62 i; (ri. 1H). 4.52 (ri, 1H), 4.42 (m, 1H},4.31 (m, 1H), 4.05 (m, 4H}> 3.98{m, 1H), 3.18 (jfiv4H), 2.58 (m, 1H), i; 1.84 (m. 5Hj, 1.24-1.52 (m, 5H) MS mlz (M+H+) 422.2 1 3 141^,(4..Cyelàbí»iYÍphertyÇK^ MS Ri/zp+hP) 436,2 ! 4 1- {1-[{4-CycloMxyipheny!}eafbòftyl]azétidip-3^4 MS ffi/z (M+H*)433;2 j 5 T‘[1~(Btphenyl-4'yicarbonyt)azeticlfe3-ylp4'(phenylGarbonyt}pipeiíiZÍna ’H NMR (300 M Hz. CD3OD)í 6 7.65 (m, 4H), 7;5S (d. 2H), 7.25-7:46 (m, 8B), 4.58 (m, 1H}( 4.49 (IT), 1H), | 4.35 (m, 1H), 4.26 (m. 1H). 3.92 Íín, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.09 (m, 4H| MS m!z (M+H*) 426.1 I e 1 -(1 -(BipheRy!-4-yicafbohyl)âzetidíBr3-ylj-4-(furaR-2-y!eSrbonyÍ)p!pers2iRe 1Η NMR (300Ml-lz, GDjODjí 67;66(m 4H), 7.62 (d/ 7H), 7:56 |d) 2H}, 7.38 ii, 2H), 7.30 (ri. 1H), 7.03 (d, 1H), 6.51 (dd. 1H), 4.56 (m. 1H). 4.44 (ir. 1H), 4.33 (m. 1H),4.22{m, 1H), 3.95 (ri, 4H>, 3.81 (m, 1H). 3.01 (Ri, 4H) MS mtz (M+H7):4162 1 7 1-!;i-(Biphsnyl-4yí«jrboRyi)azstidia-3yt)-4-(:1,34hiatól-4-yte3rbonyl)pipéfazine 1H NMR (300 MHz, CD-sOD); 6 8.97 ís, 1H). 8.14 (s, 1H), 7.66 {ro, 4H). 7.56 (d, 2H), 7.37 (í,2tt), 7.30(ri, 1H), 4.60 (m. 1H>, 4.49 (m, 1H), 4.37 (in, 1H>, 4.27 (m, 1H), 4.08 (m, 4H), 3.95 (ri, 1H), 3.14 (rí, 4H) MS mlz .(Μ*η*)·;433& 1 8 1 -|l-(B:iphenyl-4-ytófbdnyi)azéMRi3*ylÍ-4-( l,34híazòl-5-y!ea)teny))pjpef32ine Ή NMR (300 MHz. CO:,OD):6 9.08 (s. 1H). 8.11 (s, 1H), 7,66{m.4Hj;7;èe(dj:2H^7.M{i:2%feÍÍ|ÍK· f 1H). 4.54::(m,;|H),4.39(m, 4Η):, 4;3l (Ri, 1:8),4.17 (m, 1H), S.MÇri, 4H), 3,73(m. 1H),2.92 (m. 4H) MS R!fz 4332 ί----------------- 1 9 1i;NMR{30Ó:MH^ 7.78^/18),:7::66 (ir, 4H). 7.57 {d.2H), 7.38 (t, 2H), 7.30 (ri. 1H5.4 62 (m, 3H), 4.48 ffTiy 1H). 4.37 (ra, 1(4),4^6 («, iBjyâ.SI (m, 3H>, 3.13 (m, 4H) MS míz (M+N:'): 483:2 ! 10 [,,,,,,,__________ 1-[1-(Βίρ1ί^ρ^ί,4-7ίράΓ6αηγ!)3ΖΒ(ί6ί«-3*7ΐ1'4*82-η'!8}ΒνΙΐ1,3-ίΡ!8Ζί>!-4-νΙ)ε8ΐΐ>θην(3ρΙρθΓ5Ζί(ΐβ MS (ίϊ?ζ:Ρ+Ηΐ) 447.1 | ιι 1 -|1 -:(Bií5^stiyl-:-4-^feáfbòriy‘:í)azéiídifl-3-^íj--4-tC3-rèèfc7iyf-3H“fjyf74È'2-'yí>CSrbtííyyt3pipôraZiíiõ (M+HB:42Ô,3 I 12 " ΐ -[Ι 'fSjpbdbyM-yjearbànyi}^ ii-í-iS-brdmaíurap-Z-yijcarpOòyllpiperazÍne 89
Cpd ] Gpd Mame and Gharacterizaiion Baía............?"4ίΤ!Φ\ϊ£Τ3&ΓΜϊϊζΓ00^^^ :j 4.86i{m/lN)i :4.S:f p, 1H), 4,44 (m, 1H), 4.34 !'m, Çfttí:Sf4j·,4H) 13 j l-fl-^aipdenyl^-yiearlSonySJszetidin-S^íll^rííftiqpheri-g-yieafborsyripiperazírie | Ή NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.75 (m, 4H), 7.61-7.72 (m. 3H), 7.34-7.52 (m, 4H), 7.14 (t, 1H), 4.65 (m, i 1H), 4.29 (ro, 1fl),6.9S (m, 4H), 3.90 fm, 1H), 3.07 (m, 4H) i MS :b#:p+H*} 4:82.1 íçaiputated fet ¢25¾%¾¾ 431.S6) 14 \ i^Et^giphenyi^-yjcarbpriyíÍBzeíídin-a-ylM-EES-methylihiophen-í-yíicáftiaftyOptperazinB: I MSiípíz (M+H+) 446.1; 1:5: | l^|i-(3iphenyl-4-yicafí>Qpyijaz0tid!n-3-yl]-4-[(5-promo»)ípph8n-2:-yi)Gaf:bo:nyi]pjpe:raz|ne ] MSmlz (M*H+) 513,ÍB1É1: 16 | l-EIKBipbefiyJ^yi^rbonyÒazetidin^S-yl^ííS-ohiorothfephep-S-yilestbôpyypipefazinp | MS mlz (M+H+) 466.1/46?.1 # | 1-E1-{8ipheny)44-yicãr!K>ny!)32e6djn-3-yl)-4-P-bfDmo(5fephén-i2-yl)carbonyl]piperázirie | MS míz (M*H7) 510.0/512.1 18 1-[l-(8!phenyl-4-y!Garixiny!;iazetid!n-:i-yl)-4-[(4-bromam«phen-a-yl}carPanyljpiperazina | MS mi2 {M+H*} 510.0/512.1 19 | 141->{Siphenyt-4-yícar!?opyi)azetídín-3*ylp4>(!Píem5{3,2'bpippbeo-2<-y1rarbenyl)pípsra2ine | MS míz (M* H4) 486.1 20 | l-{1>BèpòpVtóphpn-2-yíçar&0Py!)-4-(1-{bip)Y6pyi-4-ylô3rbòpyip2ètidifi-3-yi3pipèraziae i MS» (M*H+) 432.1 21 | 1-El-48lpheoyP4-yiçPrbQpyi4a2etíd}|t3-yÍ]-4-{(3-m«thPX>1h!ophen-2-yl}c.afbonyl]pipefazmp :i MS míz (M+H+) 462.1 22 ; ;1HIH{4'*B0M^2«n^y^hôny4)â9Ée«r^i^^^^yt}>4-{pító'^darf^py()'piper«!4f^ I MSflj/4p*Ht} 442.22/444.1:9' 23, ! I^I^^^S^^o^ro^i^^yo^SOyQcarbonyiiazePdin^VylHHlif^híazpl^-ylíMrbpnyiJpipereziRe | MSpfóp+H*) 465.0/467.1 24 I S'{1'[(4-Bromo-3-meíhoxyphe:nyi)parbody!|azetidini3'ylJ'4'{piieny!caf:bony!):piip:ergzi:ne | MS 438.1/460.0 25 | 1:T{1-|(4-B:rom:O-r2'eblQropbefiy[}eârbony:!Íaz8tÍdÍ:r!-3-ylJ-4-(1,3-tii!0ZO!-4-ylearbonylíp!perazi:na j M$ pyzp^H^:,46â^4/47i:'94 28 | 1-{1-[(4-8romõ/2rChlor:Opbèny!:)eárbònyi]aZetidío-3-yl5r4-:(ph«ny:í€arbonyl}p:iperaziríe I MS míz (Μ*Η*ί:462.11/464. Í1: 581 I 1 -(P hfériy í ciar bóniyií ^4-- [ 1 -({445r(:trií!uorom sthyi}t>iiopirert-2-yi]pheny !}c.arbony!)ázetídiní3^yf j plperazin e | MS::m/2'(M*'H4}:S&0 1382 | 2rP!|^^S^{344<1.3P1^ôt'4^!òaF!yp^)plpisr^zM^la2tóPiv.1.*y^(|^p3^4>3-b|íjp?(^Íp2ôl# | MS?»/2p*H+}:474 1071 | lT(l:,3-TMaaô!-4-y)p3rbppy(}-4-[1-({4-E5-(&'tf!uorcsmethyl)thtapfien-2-yl3phenyl}cafbaoyl;azetiPin-3-yl] :| píperazifie i MSp+H') 507 1361 I :1-(1,3'-Thiázob2^yÍD3rbony!)-4-[1-({4-[5-{íríf:íúórs:metby1)thtapbèni2-y!3phepy)JCafbonyl;aze!ldin'3'íytÍ :i piperazine: 1 MSm/zp+W^SO? 90
H. Metil 1 ~{4-fluorofenil)-indol-5-carboxilato de etilo, Im, Uma mistura de metil indol-5-carboxilato Ij (0,5 g, 2,85 mmol), l-bromo-4-fluoro-benzeno Ik (2 ml, 18,21 mmol), Cul (0,54 4 g, 2,8 5 mmol), e K2C03 (0, 5 91 g, 4,2 8 mmol) foi aquecida, sob micro-ondas a 220°C durante 2,5 horas. A mistura de reação foi diluida com CH2CI2 e filtrada. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de silica, 15% EtOAc/ heptano) para dar Im (0,58 g). 1. ácido 1 -(4-fluorofenil)-5-indol-carfooxilico, ln. Uma mistura de nr etil 1 - (4- -fluorofenil)-indol- -5-carboxilato Im (0,58 g, í > j .5 mmol) e Li0H-H20 (0, 36 g, 6 S, 6 rumo) L) em THE (15 mL) e H; ?0 (10 mL) foi agitada à temp eratura ambiente durante 5 di as. Foi adi cionada solução aqu 0 s a de HC1 a 10% à m i s t u r a d€ 0 .1' 0 d. Ç d. O jD d. ra ajustar 0 pH = 3 ~ 4 . A mistura resultante f oi extraída . com EtOAc (2x) , A solução orgânica foi lavada com uma solução aquosa de NaC1, seca sobre Na2S04 e concentrada para dar ln (0,5 g) . J. 1”(4”fluorofenil)~5”({3"[4~(1,3 tiazol-2-ilcarbonil) piperazina-l-il)azetidina~l”il}earbonil)-IH-indole, Cpd 487. O composto em epígrafe, Cpd 487, foi preparado de acordo com o Exemplo 1, utilizando o intermediário ln do Exemplo la e o composto intermédio Ig no Exemplo 1, como materiais de partida, mi NMR (4 00 MHz, CD 3 OD) : δ 8,0 0 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,8 8 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7,4 6 (m, 3H) , 7,34 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,27-7,21 (m , 2H) , 6,74 91 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,52 (bs, (m, 1H) , 3, 9 5-3, 80 (m, 2 H) , 4H) . MS m / 2 (M + Hf) 4 90. 1H), 4,43-4,20 (m, 4H), 4,14 3,25 {m, 1H), 2,60-2,40 (m,
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo la, os passos ti e I, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida, e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os coinpestos intθχτπθd _l a it i. o s gpguϊ.n10s 1
b e gu 1 η o o o p r o c e α i m e n t o aci ma de s c r i t o p a r a o Exe mp 1 o la, Passo 0, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida, © os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os compostos seguintes da invenção:
Gpçí Cpd NarTie areiOaía j $8? l44^Fluorop5«ny!}-54{3-{43pft&r!yícar5o^iipipefázlrHfy:í3azdíd;!n-fy!|carbonyi)H:H-«w<)ÍiB j 1H NMR14Q0 CD3GO): <3 7.99 (s, IHí, 7.55-7.21 (m. 12HP6.73 (a, 1H). 4.37 {bs. 1H).4.25{m, 2H). | 4.10 {bs, 1H). .3.90;íbs; 1H); SMÍbMPij, 3.48 {bs, 2H), 3.24 ím, 2,50-2^0:M4Hb j MS mfe (M+H+) 483 j 1-Plienyl-54{3-[4-(phenyicarfconylipipefazin--lry!|szetídiR^1'yÍ5o8rbonyl>-iIH-inda20le I MS mi?. íM-i-H’ } 466 | S7S 1H2.4rD»laOTopMnylp5^({34^nPte^ylca^ÕR>^ÍPefaz'n'nyi3â^ik3inr1--y|jCTrbanyiF1N4ndQle j MS ml2 501 j 1356 5-({3-Η41,3-ΤΡίάζαΡ2->'ί€ΰ!5θ!ΐ'/ΓιρίρβΓ8ΖΪη-1-γί];!>:Βίί<)ίη-ί-ν!}€3Γΐχ3χν’!11-[3-((ϊίί1υθΓόΓη6ΐΡν'ΓΐρΡβην!}-11-)- j indoíe. 92
Cpd Cpd Naoie and Oaia | í SSj & o sí j CO MS í»/z (M+H·1·) 5à0 5ã:{3'|4^(ip-ThSaze^4-v3csrbóPyl}p!pst-azina^8a2eiíd:!mtyl}eârbòiiy!:):-1-Pdírt8TOremétdyl)pftèáy!:3'1H- índote índole 1H NMR(4O0 MHz, CD-jOD): d 8 GO (s, 1H>. 7;8l(dn* 3 Hz, IR), 7.81 (d, J =8,8Hz,2R), 7.64 (d, J =8.6 Η2,:2Η},£597(54(d, J~ 3 Hz, 1H), 7.41 (d. J = 3.5 Hz, th), 6/79 (d, J = 3.5 Hz, 1HK 4.53 íbs, 1H), 4.43 (m, 2H). 4t8 {rri. 2H},4.14(bs,lH), 3.86 (tn, 2H). 3.26 im. 1H). 2.50 (m, 4H). MS mfe:(fv1+H*} 540 1358 1:359 1-(4-fluO!Oph8nyi'í--5-{{3--f4-i 1,3-1fiÍ3zoi-4-yicaíbõriy[}piperazín--1-v1]azetid!rv1-yi}carbonyl)-1H-indo!e MS rm 5-{{3-[4-(1,3-T!iK5zo14v!«afbonyl)piperBz:n'-1-yi!axRÍKÍiiri-1--yl}(:arixifiy!)-1-[4-{lrífSt»rc3nie1.ay1)ph8r5yi]-1H- Índole MS:m&ÍM+HHiS4Õ itsâ : 1 /#iiedyl> 1,3-tli jazollífiyloarbony !)pipsfazin-1 -yijazetiditi-l -yjjcafboriy (}-1 HiiFidazsle 136:0 1-Hh0:Ryl'è:{|^|4^1.,3-tbíazol":2rytoarbanyi)pipefaz!n:a-yí]azé:fídfn-1ry'barb!:ídyt)-i.H»íiidazofs tf-iNMR (4ÓC):ÍBzt:Cg3QD); d S.?7 (a, iHiiSnigs, 3:Hzf 1H), 7.7? itp, 2H), 7.72 (d. 1 = 8H2, 2H), 7,58 7.41 0. 4 = 8 ¾. 1H), 4.53 (&s> 'foi-2H). 3.23 (m. 1H}, 2.50 (m,4Hf:MS m/z 498 -(M+H*). iâffl/i (MfHp 473: 1364 l-tZ^-nifíyowpoanyíiS-fP-^rdiS-ttiassfiS-yiGaftxsdyiJpiperazin-i-yljazatóiWíl^líearbonyíi-íHí-iOddle 508: 1139 1i2i4-Dif!:Uoropteny!i5l^'E4ã1:,3-thiazofe4vicafbQny0p:i:pera2inn-'yi]azet!dittv1:-yi}oaFbonyiy'1:H4rtdci!e Ή NMR (CDC!, .4Q:QMHzfe:d =:8/79 (d, 3 = 2.0 Hz, 1 6),:7,93-8.09: ((11^ 2:6). 7.39%64<m, 2 H), /18-7.34 im, 2 ri), 6.08-7.16 (m, 2 H), 6.76 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 4.20-4.51 (m. 3 H), 4.13 (d, J = 3.9 Ηζ,Ί H), 3.92 ibr,.:s3i:H.Í,>.ér-â,iNÍ:-<ro»-::Í'H>;V3iiÍ8-3..a2-:(ori,·-1 H}, 2.49 (br. s., 4 H). MS mfe (iy!;t6*15ClS: 1061 l-(2,4-Dtf!UQropteny!)-5-({3-(4-(1H-pynOl-2-yfcarbony!)pl:[:}eraz:n-1-y{]3zt;Íiciln-1-y!parbonyt)-1H-lnciO!e :MS {11(4(1(4+146 486
Seguindo o pro cedimento õicima descrito par a o Exemplo la, Passos H e I, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida, e o s métodos d e purificação conhecidos peE Los peritos na arte, foram preparados os compostos seguintes da invenção: o
O
Seguindo o procedimento acima Passo J, com a exceção do uso P a s s o A, e s u b s t. i t u i n d o o s descrito para o Exemplo la, de dioxano como solvente no reagentes apropriados, os 93 materiais de p >a.r tida, e os conhecidos pelos perito s na té compostos seguintes da i nvenção: métodos de purifica ica, foram preparados
Ç 3. O
Cpd Cpd Name and Daía S9S SSÊ B-({3-i4aPnefiyLaflxinyl}pip#azíng-ylja2èíídín-1-yí3earboriyl)g'pyrimidin-2-yiUH4ndòíe MS.m/z (M*Hf) 4Θ7 MS m/z (M+K+) 485: 11/4 rPynmdin-2-i!-Si£3-f4.{1,3^!iiÍ3:TOÍ-2-ylcaí;pQpy!;)pi$íer^írt-f 'Ή NMR:(CDCI3:400!«H2):. d * 8.83, (8, d = 8;6 Hz, 1 :«5i;8ii73:4.7 Hz, 2 H),,8i33 {d, J;= 19 Hz, 1 Hf 7.80-8,02 ím. ÍH),:%84 ¢4¾7-M. 1 J hz, 1 N), 7.54 (d. J = ¾¾ Hz, 1 H), 7,10¾ 0:= 4,:9 (-1¾ 1 H), 6V7S: íd, J = 3.5 Hz,d:'H), 4.034,721m, 6 H), 3.86 ím, 2 H), 3.08^37(m, 1 H), 2.31-2.68 (:m. 3 H), MB m/z (M+Rd 474 1201 : 1 -pyr ifTiidíp-2iy1-5'{: í3^[4.q 1.3-1 h f azò (í-4“-y:ipaf bo riy t)p iper h - f-y i jaze t id i π-1 -y;í}C á rfcio rrir·]Ί Η *ϊΓί<3ρ!θ MSmtóX!yf*h*)474 1248 1 η-2-y !)-§-( {3ρ^(1,3~ίΐίί3ζοΙΡ4^^ η-1 -y i]ázptidm-i-yi)parbonyi)dff indofe MSiríte 492: 114/ tndòle K. Metil 1 -(3,4-difluorofenil)-indol-5-carboxilato, lp.
Uma mistura de metil indol-5-carboxilato lj (2 g, 11,4 mmol), l-iodo-3 ,4-difluoro-benzeno lo (1,5 mL, 12,5 mmol), Cul (0,22 g, 1,14 mmol), trans -N, Ν'-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,54 mL, 3,43 mmol) e K3P04 (6,06 g, 28,5 mmol) em tolueno (12 mL) foi aquecida a 110 °C durante 7 horas. A mistura de reação foi diluída com CH2C12 e filtrada. A solução foi concentrada e o resíduo foi
94 purificado por cromatografia em coluna flash (gel de silica, 20% EtOAc/heptano) para dar lp (3,0 g). L. Ácido 1 - (3,4-difluorofenil)-5-indol-carboxilico, lq.
Uma mistura de metil 1 - ( 3,4-difluorofeni1)-indo 1-5- carboxilato lp (3,0 g, 10,4 mmol) e LiOH (1,0 g, 41,8 mmol) em THF (12 0 mL) e H2O (60 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias. Foi adicionada solução aquosa de HC1 a 10% à mistura de reação para ajustar o pH = 3 ~ 4. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2x). A solução orgânica foi lavada com uma solução aquosa de NaCl, seca sobre Na2SC>4 e concentrada para dar lq (2,85 g) . Μ. 1-(3,4-difluorofenil)-5-({3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil) piperazina-l-il]azetidina-l-il} carbonil)-ΙΗ-indole, Cpd 1362. O composto do título, Cpd 1362, foi preparado de acordo com o Exemplo 1, utilizando o intermediário lq do Exemplo lb e o composto intermédio 1 g do Exemplo 1 como materiais de partida. ΧΗ RMN (CDCI3, 400 MHz): d = 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1 H) , 7,88 (d, J = 3,1 Hz, 1 H) , 7,44-7, 64 (m, 3 H) , 7,18-7,44 (m, 4 H) , 6,75 (d, 1 H) , 4, 47-4, 63 (m, 1 H) , 4,19-4,47 (m, 4 H) , 4,07-4,19 (m, 1 H) , 3,89 (s. 1., 2 H) , 3,18-3,33 (m, H) , 2,50 (t, J = 5,1 Hz, 4 H) . MS m/z (M + H+) 508.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo lb, Passos K e L, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida, e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os compostos intermediários seguintes: 95
96 ο ο
F F F
Seguindo ο procedimento acima descrito para o Exemplo lb, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção: 97
Cpd C;xi Nerae and Data : 1363 l-ça^-OIfíuofqphjényiJ-S-íía^I^-íl^-^iSzOl-^-ylfeâf^rtyfipipéfã^iri-l^ypáxétídin H-tnddíô Ή NMR feDCIi, ,400MHz): á ^Μ9^ίφ~ 2.0 Hz, 1 H), 8.00 {dd, J1= 11.S. 1.8 Hz, 2 H), 7.44-7.65 {m. 2 H), 7.16-7.42 (m. 4 H>. 6.75 (d, J = 3.5 Hz. 1 H). 4.20-4.48 <rn. 3 H). 4.13 (br. s„ 1 Hi, 3.33 (b. s.. 3 Hí, 3.67-3185 (m, 1 H), 3.17-3,36 (ffi, 1 H), 2,40 (br. s., 4 H) MS mfe 508 (M+H"·) : 1366: 113,4-DifiiJorppdeny!)-5^p-j4-{íH-pyrr0li2-yÍcafbonyi)pipBrazín-1-yl]azeUdin-1-yt}c3rt}pnyl)-1H-indole 1H NMR {CDCIâ ,400MHz}: d: = 9.42-9.81 (m, 1 H), 7.99 7.54-7.64¾. 1 H). 7.45~7:54:(m, 1 H}. 7.15-7,43 (m, 4 H), 6.93 (s, 1 H). 6.75 (d. J = 3.1 Hz, 1 HV, 6.52 (br. s„ 1 H), 6.18-6.31 (m. 1 H), 4.19-4.42 (m, 3 H). 4.08-4.19¾. 1 H), 3.90 (br. s., 4 H). 3.24 (s, 1 H). 2.34-2.56 ím, 4 H) MS m/z 490 {M-t Hi:) 603 5-;{3-[4-(pheny!carbonyl}piperazin-1-yl]azetidír>-í--y!}carbonyl)-t-pyridin--4-yl-7H-indole MS miz (M+H*) 466.1 630 1 -{2-Methylpyrjdtn-4-yl}-5-({3-[4(phenylc<írbonyl)piperazin-l-yi]azetid!ri-1-yi}carbonyí)-1H-indot8 MS míz (M+H*) 480.1 ' 1192 1 -pyr ict !n-3-y!-5-({3-}4^ 1 ,:i-iHiazo!-2-y!ftari«nyl}pipera?jn-l-yl]azBtidin-1 -yijcafbonyt)-1H -índole MS miz (M+H’; 473.2 1247 1 -Pyrid;n-3-yi-S-((3-f4-( 1 H-pyrral-2--yíc3rbonyí)piper3zirHl--yi]azetidín-1-yl}cafbof]yrí--1H-mdoie MS miz (M-i-HH 456.3 1 1/7 1 -Pyrid in-4--yl-5-({3-[4-(1 -yfjazeíidfe-l -y l)e$rbofiyi)-1H-índole MS míz (M+H*) 473.0 98
Cp·:: Cpd NamêiSiid Oats 1072 .S-tSií^á^i-TS-vríéãíbáriyíipipsSf^iil-l-y^aizetíaírí-l -yl>cart!>onyl>-1 M*- indcie MS ^<Μ·>Η>) 503.2 1178 'i-íeiM^hoxypyritíirt-â-ytJ^la^nH-tfèl/ír^^yitMlbSnyflpíperSáiò-l-yljáffitídin-lryl^jrteliytj-IN-thiSdé MS irtíi 485.4· 1105 1 -í6^íy1^hyf pvrs3ifi^3-irt>-S-{:{S^ S^!y|iç^r^tify>)p jjp|^ 1-ylJazeticf in-1 -y fxíçiijie : MS fe/?:p+H+) 487,3· ::ι;ιβ;ι" l-íSiiM^thyipyriciin-S^yfí-S^CíS-i^-tií H-pyrròi^2"yí^rbpnyí5tiip.eraxln«1-yt|3^-elfrfin-'1-yl}ç^rbpnyt);--:ÍM«Ín<áeite: MS^zp+Mliíleã^ 1062 5-({^{4r(lH«PyfiO!"2-ylCaiti0nyl)tiíperaZin--1:íyiíaz88dla-1:-y|eáfbòny!)-1'[8-(irÍnuòfomethyl)pyridiiv3--yiJ-iH-índole MS:^z::(P1Hí):a23.2 1312 5-{{3-Í4-(1:3-Thiazol-2-yícaii5Cinyi)piperazin-1-yljaze{íd!n-i-yi}carbony!)-1-[8-(tnfíuofomethyi)pyr:din-3-yl]-1 H-iftddfe: MS:«2T:íM*H*):: 541.3 1107 1 -Ρ-Μ!ώΗ^{^Ιη4%ί)^ϊ^ί4·-( 1:,;3^t:díazofc2-yísaèQnyí)pSpef'8zin-l -y!iazetidm-1 -yÍ}oBrbonyl)-1 H-indole Μ:5;«?;(ΜιΗ1):·503.0: 1263 l-Pynmidin^-yííHWH^^-Éíazetí-yioarbQnyí^ MS:fli/z;p+:W:^474.Í 1410 Ί (t t)pilÍãârâi:iFi.-i-vi]âzetklin- 1'-y f}cs«r bcsrivHj-T H-i nctote :Mà7»&p1:H+):4B7.0: 588 5-{pij4^P)ièÒy)earb0n:yl):pí:peFazi!Íi1«y:l]áZ$8dl:d:1?yilBâfpdpy!)'-1'[S4írifludr0metnyf)pyridin»2FyO:418'· ínàdfe MS .Wfeip^íj '534.1 59$ H5*Fíuòíôpyridin-2-yí)45H;{344.-{p:hên:yleato 1W S míi {M+H+) 434.0 1135 i-^ridin-^-yWCâ^^li^llli^obS-yicar^niidJp^prg^l^ga^^^flylJisoíbOnyií-l^ílil^èí M S m/z {M*H+j 473.2 1189 1-PyFÍdin-2-‘y)-54{3-[4-(1:H-pyrFdP2-ytòáríXinylJpipeFázjn-1-.yí]az®iídín-i-^}carbonyl)-1í1-íòd0la M S λϊ/ζ {M*H *ii 45S.2; 1073 MS m>z (M+H*) 509.0 1126 1r{6rráeth>1pyfdih-2--yf)-5-{P-(441i34hiá2aí-2^yfcafbònylMpérazih-1^yi:]az©tidinr1-yl}eafbofiyf)-1H^indóié MS m/z (M+H*) 487.3 1123 1-ΡΙ··Μβί0γ!ρ^!η-2^!Ρ5·-{{3··[4-(1(34ηί3ΖθΡϊ-^ρΓΡο^1)ρίρθ>^ MS m/z (M+H·*) 487.2 1216 l-{2-Melhyipyfla!Ídin'4-yi)-&{{3-[4-(l,3-tbiazaí-2ylaírt:onyí}piperazin'1yijazetídin-1-y!}«Jrboriyl)· 1H-indo !e MS JTte(M+Hí): 488.0 1314 5-({3-[4dl.3-Tptezol-2-:y)eafbGny1)pfperáZ!n-i:yr^zettdin-1*y!}carix>nví):l45-(tfinix}romethyI)pyridjn-'2-yl]' 1H· indole MS ιη/z (M+Hlí 541:0 1121: 1-{5-Pluwopyrjdín-®-yf)-5-lpr[4-(l,3'tWa20i-2-yteafbony))piperszinii-dí|3ázetidln-1-yl^afbòpyi^1}44ndole 99
Opel Cpd Mameand Dasa MS/níz{MtH·) 491.0 ^ ^ ^ 1:197 ; 1 ethyfpyficíín-â-yE)-5-ΐ{3-14-{ i.3-thíã2õ[-4 -yfcsfí>ony1)pipenazín-1 -yijàzeticíin-1 -yíjearbony!> l H-índole | MSffító {M+H+} 48M 1337 ?7(4-{181,37rhÍ4ZSW*yiba&enyí)azéíid!n-37l]pip&r&4in7Tyl}ea{bbny!M-^ índole :H NMR (4.00 MHz, 0Q0|)::«9:Q6:{s. ÍH}; 8.4 (s, 1.H}r7:97M:(m, ..8% 7,4:(81-, 1:H):;:4.97 (m,/2:H):;:4.4S i (dl, . 2H j;. 4 1.6. (tos, 1H); :MSffiíz :(Mtm):S88.0! 1338 ;S-{(4^1i(1,377ii.iazdl-2-yfcai::bo:nyl)a20ttóÍn-3iylÍpipâfazín^ty!}carbonyl^:1-í4r(A:U0rom!éti¥Í3pfien7Í]-1W- ! Índole rH Fs!MR!{409MHz, CDC! j):7.91 (m. 1H);:7:;81:!:(Ri,;:4H)::::7.7:0 (ni( 2H); 7.60 {tri» 2:14)37:,30:(81,. TH);'!:S.75 (m, 1H); :5.01-4,84 (m, 2H); 4.37 (n, 2Hj: 4.09 (bm, 1H) MS /nfó (M+H+) 540,2; 1339 5-{{3-[4-;iH-Pyrroi-2-yScarbonyi)piper3zin-i-y!]azetidin-i-y!}cartiQny8-1-[4-(trifí(ieffimethyi)phenytj-1H- índole MS míz (M+H') 522.2 1097 fi-fOVfl-OsothiazoPO-yíçarbonyiipiperaxin-l-yllazeSidin-l-yrícarponyíj-ldi-ítrifluorameihyOphenyll-lH- índole Hl NMR (400 MHz, CDCl,): S 844 {s, IR); 7.94 (s. 1H); 7.89{m, 2H); 7.69 (m, 2H); 7.59 (m. 2H); 7.43{m, 2H); 6:77(rn,1H): 4.66-4:15 (bni, 3H); 3.81 (bm: 4H): 3;Õ {bm, 4R) MS mi?. (M+H r) 540.2 : 1230 1>(4'F!t(orophenyl)'3'melhyt^{4*[í-(1l3-thiazai-4-yi(Mrbonyl)azeíídÍn'3ryljp^erazin-1ryl)cafbony!)'-lH' índole MS m/z(M+IH 504.1 : 1089 1-{4-Fiuompns!iyi)-3-(!)ethyl-5-{(4-[1-(1,34niazo!^^iearbànyl)azéÒdin-3-yl3pipeíázíò-1^yt}earhc3nyi)-lH- irsdalô 1H NMR {400 MHz, CDCI;í): s 7.92 {ti, 1H); 7.78 {d, 1H); 7.89(re. 1H); 7.42 (m, 3H): 7.21 (m. 6H): 4.94 (m, 1H):::4:.40;(dd 1H);:4,25 (pd, 1.H). 4.0 (bm. ÍH):· 3:85 (btxiySH);3,,í5;{bm, 3H); 2.3 (s, 3H) MS!:pi/z:(M+Hi:)::804..1 1120 ;5-{(4-|1-(1H-pypfdt-2íyíCárbòfiy1)3zet(dín-3-y)]píperazin-l-y!}carbò|iyl)-1-[4í(trifiuàròineíliy!jdb90^ índole ms:m {M+H*} 522.1 1134 1-{3,4-DfflUoíopbenyprWdlhyi-54{441-(1,34hía7o!-2-y1eâfd0ny8a7eiidin-3(yi3pípeí9Z:in-l^l}caftdni'i)- tHdndoíe: 1H NMR:(40Q MHz, eDCIg): 6 8,0 (s, 1H);:7,86 {9,19)):7,80 (s, 1H): 7627:42 (pi.SHJi 7.36·((π, 3H); 5.05 {m, iR): 4É (m. 1Rv 4.35 (m. 1H)i,4,08 (!bni, 18); 3 Míbm, 4H); 3.24 fm, 3H) MS 522.2 1219! iH-indofe MSfffík (M+87J 4S5.1
100 Ν. 1-(5-Metilpiridina-2-il)-5-({3-[4-(trifluoroacetil) piperazina-l-il] azetidina-l-il}carbonil)-ΙΗ-indole, Cpd 1184. 0 compost de título, Cpd 1184, foi preparado de acordo com o Exemplo 1 usando o intermediário lr do Exemplo lb e o intermediário ig do Exemplo 1 como materiais de partida. MS m/z (M+H+) 472,1
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo lc, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpc Cpd Hámeisnd Data Sait Form j j 1409 bíS-Ch!oropyrídtn-2-y!^-S-((il4<tnf!uoroac8t>'!Jpipefazip-i“yl]azetidin-1-yj}cafiX3ny!:b1H* ífidote W!S 432.1 :N*TFA | j 1199 i:^4rftiethy!pyridín-2-yl)-Sá{3^|4'(tri:f!uoro8céíyí)pipe^zih-i^P®ticii^Í-y!}esfNínylhiH- N-TFA (47)-472/1 I 696 1-{1 -{P-Ch!òrà-6gSífla»rqmetpy!H*teriZQW^ azeliciin-3-y‘)- 4p-(M9uofôacetyl)píperazí(lè MS Ífífe {M-HU 500.1 N-TFA 1079 1-{4-FU)crophenyl}'5-í{3-{4^trlííuoroaceíyi)piperazin-1-yl]azelidin-1-y{}carbcriyl)-1H-Íhclole MS Mz:{M+H+) 475.2 N-TFA
O. 2-fenil-benzoxazole-6-carboxilato de metilo, 1 u. Uma mistura de 4-amino-3-hidroxi-benzoato ls (0,3 g, 1,8 mmol) 101 e cloreto de benzoílo lt (0,23 mL, 2,0 mmol) em dioxano (2,5 mL) foi aquecida a 210°C sob micro-ondas durante 15 min. A mistura de reação foi diluida com CH2C12 e lavada com solução aquosa de NaHCCt · A solução orgânica foi seca sobre Na2S04, concentrada e purificada por cromatografia em coluna flash (gel de silica, 20% EtOAc/heptano) para dar lu (0,39 g) . P. Ácido 2-Fenil-benzoxazole-6-carboxilico, lv. Uma mistura de metil-2-fenil-benzoxazole-6-carboxilato lu (0,37 g, 1,46 mmol) e LiOH (0,10 g, 4,2 mmol) em THF (4 ml), MeOH (4 ml), e H20 (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. Foi adicionada solução de IN de HC1 aquoso à mistura para ajustar o pH para 3 a 4. A mistura resultante foi extraida com EtOAc (2x). A solução orgânica foi lavada com NaCl aquoso, seca sobre Na2S04 e concentrada para dar lt (0,34 g) .
Seguindo o procedimento acima descrito para o exemplo ld, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os compostos intermediários seguintes:
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 1, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção: 102 pd Cpd Mame and data 1141 2#heiiiy!-6-((3-|4-(:13-íhazoiq-ytearbòny!)píp«f3íifiã-yij32etídiríityí}Gartioríyl)-1,3-ben2asca2ò:te MS 47··; 1151 6d{3^í4ll;3qbíâtò(.4-yicàrbQn:y^:pipéraxin*fyl]aKBt)din"1>y!1carí3dnyt5'-2:-í3-(irif5uarorriethyl)p)ieriyíF1:,3- bénz&Xasõlè MS miz íM-íH·; 542 fÍ58 8-(Pr[4-(1:>3q!llazob2-yi(^fbonyi);piperazinrtyl]azetidin-1-yJícarbDny!)-2-í3-(írífíuor0meíhyl}ptier!yiFf3- benzoxazcie MS::®fe(M#á+):SS2 F.xemplo le
LiOH THF, HjO
Q. 2-fenil-benzotiazol-6-carboxilato de etilo, ly. uma mistura de 2-bromo-benzotiazole-6-carboxilato de etilo, lw (300 mg, 1,05 mmol), ácido fenilborónico lx (192 mg, 1,57 mmol), K2C03 (188 mg, 1,36 mmol) e Pd (dppf) 012.0Η2012 (43 mg, 0,05 mmol) em dioxano (2 ml) e H20 (0,4 mL) foi aquecida a 120°C durante 25 min sob micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com CH2C12, lavada com H20, seca sobre Na2S04, e concentrada. A purificação por cromatografia flash em coluna (gel de sílica, 15% EtOAc/heptano) deu ly (220 mg). R. ácido 2-fenil-benzotiazol-6-carboxilico, lz. 2-fenil-benzotiazol-6-carboxilato de etilo, iy (220 mg, 0,78 mmol) foi agitada com LiOH (74 mg, 3,1 mmol) em THF (4 ml) e H20 (4 ml) durante 16 h. Foi adicionada solução de IN de HC1 aquoso para a mistura para ajustar o pH para 3 a 4. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2x) . A solução 103 orgânica foi lavada com NaCl aquoso, seca sobre Na2S04 e concentrada para dar lz (200 mg).
Seguindo o procedimento acima descrito para o exemplo le e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foi preparado o composto intermediário seguinte:
HO
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 1, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, os seguintes compostos da presente invenção foram preparados:
Cpd Cpd Mame and Data S92 2-Phenyi-6-({3-E4-{pÍieoylcarbwiyí)pipera2in-l-ylla2etidin-1-yl}carfc>ony!)-1,3-beozothiazole MS m!z ÍM+H+) 483 1125 2_phenyí-&-({3-(4-(i3-thiazol-2~ylc3rbonyf)piperaziivl-yl]azetidím1~yl}carbonyl)-i3-benzothiazole iH NMR (400 MHz. CDgOD): d 8.25 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 3H), 7.88 (d. J = 3 Hz, 1H), 7.74 (d. J =8 Hz, 1H), 7.53 (m. 4H). 4.53 (bs, 1H), 4.4-4.26 (m, 4H). 4.15 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.50 (m. 4H) MS mtz (M-f-H*) 490 1187 2-Ph0ny!-6-({3-(4-(1,3-thiazol-4-ylcarbonyi)pip8razin-1-yt)azetidm-1-yr}carbonyl)-1>3-benzothiazole MS m/z 490 (M+H*)
104 Q. 1 - (5-cloropiridin-2-il)-lH-indole-5-carboxilato de metilo, lbb Uma mistura de lj (1,14 mmol, 200 mg), laa (1,14 mmol, 150 mg), K2C03 (2,28 mmol, 315 mg) e NMP (1,5 mL) foi aquecida a 200°C num reator de micro-ondas durante 2 h. A mistura foi vertida em água (50 mL) e extraida com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2S04 e concentrada sob vácuo. A purificação foi realizada por cromatografia em coluna flash (gel de silica, 15% EtOAc/heptano) para dar 290 mg de lbb (290 mg). R. Ácido (5-cloropiridin-2-il)-lH--5-indol-carboxilico, 1 cc. Uma mistura de lbb (0, 942 mmol, 270 mg), LiOH (3,77 mmol, 90 mg) , THF (3 mL) , MeOH (3 mL) , e H20 (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi acidificada com IN de HCI aquoso até pH = 5. O precipitado sólido foi filtrado, lavado com EtOAc, e seco sob vácuo para dar 202 mg de 1 cc.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 1, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpd | Cpd Name and Data -1- 1313 | 1-(&-Chioropyridin-2-yl)-5-{(3-[4-(1i3-thiazof-2-ylcarbanyf)piperazin-1-yl]azetídir!-1-yi}carbonyl)-1H-indole 105
Cpd Cpd Name and Data : Ή NMR (SJOCyd: 8.52 ¾ J:- 2.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8,6 Hz, 1Η), 7,96 (s,;1Bt7:.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), ί'ΐ,δΐ (dd. vi - 8.6. 2;4fNz,:1H), 7.70 íd. J - 3,4 Hz. 1H>, 7.60 (d. J ~ .8,8. Hz. 1H). 7.54 (d, J « £.9 Hz, 1H), 7 44 (a..; * a;6HZ> 2H), 3.74-3.95 (m, 2H), 3.25 (t, J ^ 5.6 H2, ÍH), 2,49 (briS., 4H) MS irtz (M+H+) 50B.0 629 l-í&Ghiíyqpyridm-l-yb-S^-f^phenylcarbonyiJpÍpemzin-l-yll^SÉin-i-yÇcârbdnyfpiH-indõte MSmízlM^HnSOliO 1180 1 -{5-Chioropyrídin-2-y ,34hiazol-4-y!carbonyt)piper82jí!-1 -yijàzètidin-1 -y!}cerbony l)-1 H-indote 1H NMR(CDCIa) d: 8.79 (s, 1% S.49 {&, 1H>, 8.21 (d, j = 8.6 Hz, 1H), 7.95 {*, 1HJ. 8.0Q (s, 1H), 7:78 (d, J * 8.6 Hz. 1 H).‘7.68 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.59 {d, J *8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, d * 8.8 Hz, 1H), 6.78 {d, j = 2.9 HZ, 1H), 4,31-4,47 íffiylH), 4.16-4,3^ ím. 1H}. 4,11 (¾4 = 7,0 PÍStlB), 3,844,04 (m, 3H),:3;89(&f. 3.18-3.31 (;r:. tHb2,47{br, ®„ 3H):, 2.40 (bf-s,, ÍH)............................. MS wj/zifè+Ht 507,0:
Exemplo 2
A. [4 - (l-benzidril-azetidin-3-il)-piperazin-l-il]-fenil-metanona, 2b. 0 composto do título 2b foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 1, substituindo o composto 2a pelo composto ld no procedimento C. O composto em bruto 2b foi purificado por cromatografia em coluna flash. MS m/z (M + H+) 412,2. B. (4-Azetidin-3-il-piperazin-l-il)-fenil-metanona, 2c. 0 composto do título 2c foi preparada utilizando o método descrito no Exemplo 1, substituindo o composto 2b pelo composto lf no Processo D. 0 composto em bruto 2c foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M + H+) 246, 1. 106 C. 1 - {1 - [(4-Bromofenil)-carbonil]-azetidin-3-il} -4 -(fenilcarbonil) piperazina, Cpt. 27. 0 composto do título 27 foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 1, substituindo o composto 2c pelo composto lg e substituindo o composto 2d pelo composto lh no Procedimento E. 0 composto em bruto 27 foi purificado por cromatografia de fase reversa. MS m/z (M + H+) 428,1/430,0.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 2 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpd | Cpd Name and Data 28 | HPhenyicartony!M4H[44'H-pyrrol-1-yl}phenyQcafboriyí}azetidin-3-yf}piperazir!e I MS m/z(M+H+) 415.2 107
Cpd Cpd ísiarfiè and Data 29 MS míz :(ΜΉ4+ϊ;41.9;2 30 LGíMS mtg: (M »H+) 421.2 '3ΐ:""""" N, N-DimeShyM“({3-E4-(phenylcarbonyl)piper3?jn-1 -yijajwfidiivl -ylJcartonvOanilme MS :fn/í 393.2 32 1 -{! •[{4Ppenox¥:3n«f)yl)cafbonyí3a2etídín~3*y!>4(phenyícarboRy!5:piperazine LC/MS ffl&::fM*Hí):442.2 33 1K14{4’-Fiaorab)phenyM'yÍ^arbanyOa2Blidin4-ylH-ÍP^fi^ica^o*WÍÍpÍper3ZÍne iÇ!/(íí§í*fe.ÍMái^)4j44i4: 34: 1-{1-:{4'-Methe:>;yPiphenyl-4-yl}carbony!]azeíidin-3-y!}-4'(ptienyícar!xmyl)p!(>er32!ne tG/^S :raíz (:M+H+)45S;Í 35 1 -(1 {t44Benzyioxy}pheny!]ca^Qòyi}azeíMn^yi)'4-(phenyjearfaonyí3ipipefa23ne WÍHS (mte) (M+H1*) 4§6.i 36 l7{1-í{2%Chtof0:bípPényl-4>y()c3ftenySÍázBlidid>3-yl}-4-(phehyicarbonyf)p1peraz(rt8 iéíMimtóíM+Hl) 490.2 •3? 1-0ycloh«xyS-2-methyl-54{3-!4r(pbenyÍc^onyt)piperaz!rhl-y0azaMn-i-yf}carbon:y04:H-b8nzimlcla2ofe LGMS 486:3 3:8 141-Metby1ôthyp-54{3444Pbenytearbonv!)p^era2ín4'-ylja2etídin4-yl}cpr:^oy1)*24trifiii6ròm:étb¥}í>1Hí: bsnzimidazQlav LOMS m (MWÍpSOQ:. 3 39 141í0\-4-Dioh:breWpSenyM-y!)«feoíy/i]ázet;íd!bí3íyl}4-(pheRyjcarioftyljpípér8zir>e: Ή NMR (300 MHz,: 00^0¾¾ 7,73|cf, 1H),7;65;(m:,::4H); 7,50 (m. 2H). 7.35-7.46 (m, 5H). 4.55 (m. 2H), 4,35 (m, 2H), 4,01 (m„ 1K). 3.80 (m. 4H)? 3,17Xíti44H)1:14S/MS /ríte (Μΐ«ΐ>;{calculated tor 49440} 40 NrMethybN-pbenyl4^{3-(4-(ph8pyiparbb0ylJp!parazlp4rylJa:zeíid(n-1ryl|e»bonyíjar>!itna 1H MMR (300 MHz, GP:3éD); 3 7,45-7.56 (m,: 7H), 7.41 (i< 2H),: 7.22 (ai, 3H}, 6.80 (d. 2H). 4.27-4.75 (m, 4H1,4.07 <m, thi), 3,S:8:.fm:, 4H)., 3.34 (s, 3H), 3,25 (m, 4H); LC7MS m& (Μ+Η*}455,3 (oaiculátad íor 02^30^02.,454,68):: 41 l-fí-tp-fA-íPfiertyfeâi^pPypipera^ip-T-yilazepdin-i-ylJeafbòbylJphsnyiJazspapá' 1-K.;NMR.<3Çtô:.M|Hf^:-Opa0O>!::.íS.,7-^-i7';.S7 (rri:, 7H). 6.73 (d. 2H}, 4.28-4,73 (m,:4H>,:4-1S (m. 1H), 3,89 (m. 4H), 3,30 (m, 8H), 1,80 (m, 4H), 1,54 (m, 4H); LC/MS mtz (M-t H*! 447.3 {eaícaíated far C^Ho^O.,, 446.6( 42 5-({3-(4-(Pbébyfcarb0ny1)pipemZ!n-1ry!]azeídin-í-yi}carbonyl)-1-pfopyPlH-ltidi3iè LC/MS mtZ' (M+N p 431,1 43 i Η NMR: (400 MHz*. M8©D): S 7.66-7Ϊ95 (m, 1H), 7.73-7,79 (m, 1H), 7.62-7.63 (m,:214)( 7.53-7.59 í.m; 2H), 7.47-7.52 (m. 2H), 741-7,47 ím., 2H), 7,33-7.41 {m, 4H), 7.21-7.33 (m, ,2Η>, 5,6Ϊ ^Γίβ., ΐΗ), 4.51-4.32½. :2H}. 4.i:94.38:(:ráo1H)i4(Õ1H.1:2-ími IHi, 3.71-3,81 (m, 1ΉΪ, 3.54-3.67 (aí. 1H). 3.32 (m. 1H), 2.98-3-12 (mi·2ΗΪ,:.έ^θ^ϊδ&^ίΒ^-'ϊ'Η^ íHJ; MS míz {M+H ") 509.2 (oaScuíatea'fcr C30H3sN!4O.?S, 508,65): .44 1-(Bipbôayl-4iyíearbabyi)-2-p:henyí-4-p:-(ptl®ftyibarbo!iy!)a2é6dín-3-yí]piperaZiiíP: %NMR:í4QÓMHz. MeOD): ^37-7,25:^,:2^,7.59-7,67 (nv4H),7.53-7.56(4¾ 2R). 7.4^7)53: 7.31-7 40 !tn, 2 H, 5 73 ibr s 1 H) 4 34-4 57 (m 1H) 4 23-4 34 (m 1H) 4 02-4 18 (m, 2H), 3 69-3 88 (fti, 1H), 3:55*3,68 (m, 1H), 3,:35-346 (01, 2¾ 3,07 (m/IH), 2.81-2.93 (m, lHÍ)vÍÈ:.4a-2.:6;ãi<:rFí, IHjp MS m/2 (IW^I S02.2 (cálcolated for :β33Μ3:ίΝ:302ι, 502.23) 108
Cp<i | Cpd Náirie: and Oats 45 | i4i.{B3p6enyM-yÍGarbonyl5azetidiri-3-y!l-2-meíí!v1-44Íi34Mià4o!-á^ylC8rfeoiíy!}pííseí'az«'1® ! MS Wa#-·#) 447)29 (calcuiated for ^H^C^Sy 446.58) _ 48 i 2.Mstayt-’i-i']-[(4-phf:naxyphenyl3icarbony!3azet!ciin-3-yt}-4-(1;,3'íhí8ZOI-3-ylcafbor5y!)pípèf8ZÍRe i MS m/zíM^H-} 463.2 {cateulated (ΌΓθί6Η2βΝ403&. 462.57) _, .J 4? ----i-............————.....— | i-{i.{(4.Ben2ylpheny0t^bonytlazettóin43,yf}-2-niethyt-4-(1,3«teMp|^2-xfeâ^^l)pp«íÈ^ j MS mrz (M+bH 461 X> {caiculated for C^-HvhN^OjS, 460.60) _______ 48 ; l,[4'({3~[44Phenylcarbony!)p!perazÍn^y0azetídinMidfoarbonyl)phenyflMH'behzimtâazpÍe i MS fíiíz (M-r-H*) 466.3 {caiculated ίθΓ θ?ΓϊΗν/Ν&0?. 465.56) ________ 43 ! 1-{l-[{4-f!U’Drep6epyl}carbonyfjaze{idin-3-yl)-4-(pheny!carbonyÍ}pÍperaa'rie i MS mlz (M+H") 368.2 (caiculated forCj-jH^jPb^Oj, 367.43} 50 i N"Benzyi-5-{{3-(4^ph«ríyicarbony!)piperazín-1-y!3azaijd!!i-1-yl}cá!bdnyi>1v3-tbÍ8ZOi--2^àtBÍP« \ (M-t Η·") 462.2 {eaíctilated for C;?SH;, ,Ν^Ο,,β. 4 51.69) _) 51 | S-Metnyb:3^({3'[4-(phe;nyfcarbQny!)pipeíaziny1--y0azeíidin:--1yy!}car5onyl)-SH-carba2s.le | MS 4:5ã;3^tealafod for C2%H?âN402! 452)56) 52 i N-8enzy!-2-{{3-[4r(pbepylcàrbo:hyt)piperázíá*:Í^yl3azetidiP-Í-:yi}c3rbonyi)8riiiih:e: j MS mlz (Μ+Η*) 45S.3 (C3tolatfed for C2SH3qN4Q2> 454.58) 53 | 1'(i7bariylcarbény|)i44:í't#-p1peBdin-1>ylphê!iyl|rartón:yl]âZS6din-3'yí}p(p8raZÍdp | MS:foíí(M*H+) 433)3 (Obfoylaíed for 4¾¾¾¾ 432:57) §4 ! !r%(í3-[4-í;)ÍÍri esfiidcta jfbors yf} píp«iráâi! fi~ i-jj [jâzetíd in-4 >-yj>eápbon | M&Mzmm 421,2 (cieuíaied for Ο^Η^Ν,,Ο;,. 420.50) 55 | O^C^^^pfenylcarlifonylÍpippfazin^^iiâzstídiS-l-yilcarbOflyO^iS^^^strahydro-lHrGarfaazofe | MSM2):p+Hf):44M:(catcu!efedfe 56 1 1 -ylJcâfÉKl^Iffee^lil^.â-^ihydfô11:H4so!ndote j MS mlz {Mftr!*} 467.2 (caiduísted fóf £29¾¾% 466.59} 57 S 2-({3-í4-(Phenyt^rbony[)piperazin-1-yl];affiíidirt-l-y!}c^onyl)-N-í3-{trSudfort)ètby|3PheRyi3ani!ins | MS mlz(:M+HT) 509,1 (cateutated for 02!ίΗ^7:Β:ίΝ^Ο^ί 506,55) 58 i N-Phápy!-2H{3rf4r(pheny!carbonyl}p(p6raztri-1-y|]azetiditv1:-yí)C9fbcmy|)8riÍtine | MS 441.2 (calc-ulated for 0?7Η_23Ν402. 440,55) 59 | N-^rFiiKJrophenyljTÍ-tja-^-fphenytcarbonyOpiperazin- t-yf^zetidÍnM^ytJoarbpnyOanilÍtie | MS mlz. (M*H+> 459;2 (caiculated for C??H2í,FN40?! 458,54} 60 j 2,3-D:melbyl'N'{2'{{3-tl-ípheríylcafbonylJpíperazin-l-yllazetkJiR-l-yQcartsonybpiisnynanilíne 1 MS mlz {Μ* H+) 469.2 (caieulaied foi G;..9H:í2N402, 468.60) 46! | 1 '(1 '{|2-(Benz>‘loxy)pheriyl]carbonyl}azetid in~3y!)-4-{pbenyicarbonyi)piperazine i MS mlz (Μ-’-Η1') 456.221 462 I 1{1(l'3-PHenoxypheny!)cnrb<!riyl]azetí':jin-3-yí}-4-(phenylcarboriyi}piperazjne ! MS míz(M+H*} 442.3 463 j 1 4l-[(2-Pteno»ypheiiyffoaibonyl}ázdSdin-3-yi}HÍ“ÇphpnylC8rboay()pipers2irte | MS otz {M+H*> 442-3 464 | 1 I MSro/z (M*H<·) 434.161 465 ; 1-{1-í{3-8romo-4-n!ettioxypttenyí)c3rtsf)ny!]a2etictin-3-y^4-íphanylc3!'fenyi)pipera^ine j MS m!z ÍM-H-H 458.1 466 i 1-{1 -[{3-Ciikiro-4-methQ>iypher!yi)c3it/onyi]azetidin-5-yl}-4-(pher,y[caft>onyÍ)pipefazlne 109
Cpd : :Cpd Nais&ianiílSatíi :414.151 467 l^l^^lEthexyphefiylícarboftyOázétiáín-a^yf^^ptíen^carbõnylípiperázine MS 394.205 468 '-{1-ÍÍ,3-fo6o-4-rnethQxyph€!:yí:jcarbonv'!}aze5ídin-3-yl}-4--(phenylcarboi':y))piperaziiie MS íWzp+Mlj 506.086 469 1 -(1-{{4*{ 144etnyletho>:y!pfieny'l]c;iróa:iyl}a2etidin-3.yí)-4-(ptienyicarfX)nyliptpera2!Fíe :MS4!/7P+:H+}:4Q8.£21 470 1~{:1~{J4'{Methylsuifanyi)pheny!jc.arbony!}szetidÍB^yi)4i-7(f^e:hyícaf^f'iyi):pip^âzipife :MS:»5/?:(M:+H7}:396.167 '471 """ 4i'{344i(1,3-Thiasel-2-ylcarbony})pipefa^rFl-y(SpZ-étidin'1-yí}cartonySíi4'is(ly!:8Pe!ate MS .1%¾ (M+H+) 415.136 472 IKI-ÍI^iMethytSpfonylÍpbBnylloarbpnyíJazetidm-S-yM^ÍpheFiyiGaÁQnyQpiperazine :MSm/z:p+H*};42e.157 539 N-í^-d^-il-ÍPbôriyiQaíbonyljpips^aztn-i-yíjazeiídin-i-yiícarbonyripiisnyilc-yctohsxaneoarboxámide MSmk: ifvl+H*) 475.2 622 1-(Ph8ny!carbonyiM414{4434trii7uoromfithy1)4H'Pyraz<4-1'yt]phènyl}ci^pQnylíazè{íciín-3-yfjpipèraztne MS^ÇM-fH''') 484,0 531 :N-B0azy1*34{3-[4^Penyicafbànyí)pipefàz(fr:1-5Sje2^(Eí!n-:l4y!3<^fboriyí)arifline: MS míz P+H*} 455.1 565 1-Bén2yP5^{{3-í44phèriy!fiarbôiiy!}píp6fàá^:l'ypzàticltfii1:-ys^;ãfiíòfiy1)pyrld!á'2(1H)-oiiè MSWzP+H*} 457.1 582 1-í3-C^,lofOb8nzyi}-3-ί{3-[44pbenyíoarbony))pipεFaz4i-’^ySjazeítdífl·1-yi}€arboπyl)pyríd!n-2(1H)-oπe MS m/Z;P+H+) 491,1 627 1-(PHenyicarix)nyfí-4-( ΐ -{p-ΐ 1H-py rroi' ΐ -y! )p he ny i jcarbon y f}aze t íd in-3- y! )t> iperazine MS Hl: 2 (M+H‘) 4 : 5.2 ......541 ^[--íPneriylcarbcayiVi;p8rfiz:n·· :-'y!jazeUciin-1-yl}carbonyl)phenyljmorphoíine 1485 4-[5-{f3-[4-;Pha!,)y)cari}Dny:)i3:per3Z::v1-yí5azetídí[i-í-y!]carbonyí)pyrksiíi-2-yf]moíphdine MSto/Z (M+8^438;0 559 4-{H(4^Ben^toh«^)c8rbQnyl]aj^idii^yj}#f9»e^i^ífeBtí^*i(wiy6pçseçaa^w MSvíii/2 (M+WpÍ6;.4 628 4-[14B!pneoyP:4?yjcar&e!iyl}aze8dín'3^yl]^2-pheRyi-l4pf!eríylcarbonyl)piperazíne MS«tí2(M+Htlé02,0 1404 4- [1 -{3iphenyl-^4-y1can)onyl)az«tídin-3-ylJ-2-ph8r>yi-1-(1;3-thiazol-2-yicáffeony!)p(p8rázíae 1 MSímte (M+HM 689,1 1464 4-{1-[(4-Búnzy!pbany!}carbonyljazsÍ!din-3-y!}-2-pheny!-1-(1,3-ihiazoi-2-ylcarbanyl)pit>«r3zin8 MSWz (M+Hi).523.1 1266 ! 2'B6nzy5-l4Wpheny)-4-ylã8r&éby})-4-f74'1,3-{Pia4Pb2iyíraí5onyl)áZ86di«-3;ygpipérazH'ia MS:íM7:{M+H+);523.3 1284 :â54 | 2-BenzyPi-(Íbphebylr4-ylcarbdíp)^i|14:li3^hiazoí44iy!p^pãy|^7pt(din-3-ygpipèrazmé MS«PP+HM:523.2 {2R 6S)- 2,&-DtmstNyp!-(l,3-thia?.ol-2-ylcefbcnyi)-4-(!-{[6-{lrinufxorrK4hyi)-1 -benzoíhiophen-2-yli carbónyi}aZetidirt-3-y!)pjperezine 110
Cpd
Cpd Name and Data MS mtz (M+H+)509,0 111
Exemplo 3 ο
1a
2) Tf=A, OCM
A. (4-benzil-fenil)-piperazina-l-il-metanona, 3b. A uma solução do composto la (1 g, 5,36 mmol), composto 3a (1,14 g, 5,36 mmol), e DIPEA (1,38 g, 10,7 mmol) em acetonitrilo (20 mL) foi adicionado HBTU (2,64 g, 7,0 mmol) . A reação foi agitada durante 18 horas altura em que o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto purificado por HPLC de fase reversa. Após a liofilização, o sólido remanescente foi dissolvido em DCM (20 mL) e adicionou-se lentamente ácido trifluoroacético (15 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 h, os solventes foram removidos e o resíduo foi repartido entre IN de NaOH aquoso e CHC13. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , filtrada, e depois concentrada para se obter o composto 3b (1,21 g) . B. [4 - (l-benzidril-azetidin-3-il)-piperazin-l-il]-4-benzil-fenil-metanona, 3c. O composto do título 3c foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 1, 1 substituindo o composto 3b pelo o composto ld no Procedimento C. C. (4-Azetidina-3-il-piperazina-l-il)-4-benzil-fenil- metanona, 3d. 0 composto do titulo 3d foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 1, substituindo o composto 3c pelo composto lf no procedimento D. D. 1 - [ ( 4 - b e n z i 1 f e n i 1) - c a r b o n i 1 ] -4 - [1 - (fenilcarbonil)-azetidin-3-il]-piperazina, 61 Cpd. 0 composto 3d foi convertido no composto do titulo 61, utilizando o método descrito no Exemplo 2, substituindo o composto 3d pelo composto 2c, o ácido benzóico (composto lk) pelo composto 2d, e HBTU por HATU no Procedimento D. 1H NMR (400MHz, MeOD): δ 7,64 (d, J= 1,7 Hz, 2 H), 7,51-7,58 (m, 1 H), 7,48 (s. 1., 2 H), 7,38 (s, 2 H), 7,33 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7,25 (s. 1., 2 H) , 7,20 (d, J = 7,3 Hz, 3 H) , 4,51-4,64 (m, 1 H), 4,33-4,51 (m, 2H), 4,20-4,33 (m, 1 H), 4.01 (s, 2 H) , 3, 86-3, 96 (m, 2 H) , 3, 69-3, 86 (m, 3 H) , 3,07 (s largo, 4H.); MS m/z (M + H+) 440,2 (calculado para C28H29N302, 439, 56)
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 3 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção: 2 j Cfid Cpd Nameand Data j 1246 1^Bí|3heoylT4-y!càffoonyl}-4rfl^:i:,3iíhiàzol-4iy1oaFOafiyi}âzeiidins3í-yl3ptperaz(iie j Wi&jrn/z (M*H+) 433. · ' ' | : 1:235 : Μ«ΐηΐζ7Μ*Η+) 433.2 ' | | 1242 : 1-(Biphanyl-4-ylçarbonytM-{1-[(3-fluoropher;yl}carfaony1jazetidin-3-yi}piperaz;r!e { ! MS m/z(M+H+) 444.1 ! li 1236 ; Í4BipteayMíy)®rbopyl^4l^1,3r^!azol-2-ytefbonyí}azètidin-3^yÍ}pipsrazfne j : MS atízíM+Hf 4ãa2 j I 1383 1 -(B;phsfiyl'4-ylcsrbonyl}4-ri 41 H-pyrfoi-2->4carbonyl)azetidiri-.3-yl]ptpera2ine 1 i MS m,'z(M+H+)4l4.0 i j: 1226 ; 1-(8!ptienyl4-ylc6rbc)nyí]N4-t1-(1 j MS m/Z (M+H+) 434.0 i i 1292 1 ^BiphrayM-ylrarbonytHiíl-ílH-pywcè-S^lçartxínyOazeSdín^ylli^perazine | MS m/z (M+H+) 413.0 | I 1400 ^-{{M^BlP^nyi^-yl^í^yÕiS^erâzfrt-l.-vçazeiMíavl^^afbonyi^yrístídlnfe s MS m/z (M+H*) 428.1 j I 1283 l-ÇBipOpriyt^-ylcarboiiyO^n-tl^S^ixazo^S^lcarlMnyiJazetídiníS^l^ípôíagiRe j MS m/z (M-tH*) 417.0 j | 676 [ '722 1-(1-(1 J-Tbíazoí^-ylearbonylIaistidín-^yíH-P-líffiú^ ; ptperazine 1 MS mlz (M+H+) 481.1 j 4-51-(1 H~Pyrroí-2-ylcarbonyl}azetidin-3-y!]'4-{Í5'{trjfiubTOmeihy1)-1-5ènzothiophen-2-ygcarbony!} 1 ; piperazine ; ! MS miz (M+H^ 462.1 ] : "741 1-:1-(1 K'Pyrroi'3-ylcarbonyl}a2etkfin-3-yi]-4([&'(tt‘ií!uoroíTie!hyí}'i-Penzothíophen'-2'y'i]cíiíbonyí} j piperazine j MS m/z (MW-i·*) 461.0 j j: 718 i414l,34híazOW-yicarbanyl)ãzèi«Síri-3-y!H-(5S-{irifiuoramírtbyl5-1-88iizathi6part-2-yi|caiÍjç)riyí} ] piperazine 1 MS mlz (M+H‘) 481.0 I | 703 1-[1-(!sothiazàf-5-ylearbonyl)áZètK}ib4^y!)-4-{[5Hfrí0ybrá^ \ piperaztne i : MS Mz (M+H4) 4810 ! | 921 : 1rf1-(;ii2l5rOxadiazo!-3-ylcarbonyl)-azetidÍo-3^y%4-*{5-(trif!Uorornetby!)-1-berKoth)Q-p!i8n^2-yOcarbGayí} ] ; piperazine i MS m/z (Μ+Η'Ί 466.1 ί | 753 141-(4.2,3-Thiadiazol4-yleafbony!}azeíÍdiá-3iyÍ]-4-((5-{{rifiU0rcimethyl)-1-beríZOthidpt)0n-2-yí3éarbony!} j piperazine i MS m/z (M+H*) 482.2 j I 1087 j ÍTfi-(14-Tbiozàb4-yjearbonyi)azstfdi?i-3-y!]4-{(3'-íf^ j ! MS mlz (M+H+) 5010 ] | 1243 ; 1^1-(1ί1-Ρ^ΓΤσ63-ί1ε3Γ&οργθ3ζ0ΐ(Οίή-3-ν11-4-(53;-(ί7ΐΠρρ7θιιΐ8ίΟγβ&!ρ1ΐθηγ!·4-γΙ]οηΓΡόρίίΙ}ρ(ρ0Γ3ζίή6 j MS m/z (M+H+> 483.0 j | 1166 1-51:-11H-Pyrroí-2-yfcarbppyOâZ0lí(í^"3-yi]-:4-(!?'"^i^bbrpti^étbyi)bípbapyl-4-yi]pafbonyi}p!:párâ^iOá j : MS m/z(M+H+) 433.0 \ 3 êpd Cpd Name and Data | 1402 4-(BiphenyM-yicarbonyl)-2-pheny!-1-MS mlz (M+H*) 509.0 [1 -(1 g-thia^oM-yícarbonyllazetídirvS-yiJpíperazine 1401 4-(Bipheriyt-4'y!c3rbof)ylS'2-pheny!l 509.0 [1(1 .âOhtazsPÍ-yfeartíony IJazetídin-3*ygpi perazine
Exemplo 4
A. Éster de 3 (4-Benzoil-piperazin-l-il)-terc-butil- azetidina-l-carboxílico, 4b. A uma solução de 1-Boc-azetidina-3-ona (composto 4a) e composto 2a em CH3OH foi adicionado decaborano à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o composto em bruto 4b foi utilizado na reação subsequente sem purificação adicional. MS m/z (M + H+) 346,2. B. (4-Azetidin-3-il-piperazin-l-il)-fenil-metanona, 2c. 0 composto do titulo 2c foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 1, substituindo o composto 4b pelo composto lc no Processo B. 0 composto em bruto 2c foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M + H+) 246, 1. C. 1 - {1 - [(4-Metil-2-fenil-l ,3-tiazol-5-il)-carbonil]-azetidin-3-il} -4 - (fenilcarbonil) piperazina, Cpd. 62 0 composto do titulo 62 foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 1, substituindo o composto 2c pelo 4 composto lg e substituindo o composto 4c pelo composto lh no Processo E. 0 composto em bruto 62 foi purificado por cromatografia de fase reversa. MS m/z (M + H+) 447,1.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 4 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpd Cpd Naroe afiei Data 63 ;1:-h'[(4^sthyl^thÍdphenià^W1(34hiazoP5-yl)car6dnyílaEeí)din~3iyi}“4-(phenylcarbonyÍ)j3!péra2Ífia j ré/MSm&p+M*) 463.1: j 64 fO/MS míz:P+M+j 401.2: i| 6.5 :ί-Γΐ-ίί4->^®φ^!42-ί^-{ΐΓϊί!Μ0ί·ρ:6π:θΐ^^:ί)ρ^ίθη^ϊ>-1 .a-thíaxotS-yíJcarbóny^aafâíídin-S^yib^-ÍPheníifiparbeinYí}: j píperazine te/MS 51:5.1 ;! 60 i - (PH bçi -4-{1 - [(3ΐΐ h iop íphè riy i) ca r&on y i jazetl h^3'!V'zib® 1 :LQíMS:míz:(M+Hh-432.1:. j 5 6 7 8
Cpd Cpd Name and Data 626 i-{Pdefiyícarbon3íí)^^l4[í-phedyl-54tfíFi«e»Omethyi)hH-pyrazoi^yi]GariX)Ryl}a2eMinsâ-yJ)0peraans USmíz 484.2
Exemplo 5 A. Éster de 4 - (l-benzidril-azetidin-3-il)-piperazina-1- carboxico terc-butil-, 5a. 0 composto do título 5a foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 1, substituindo o composto la pelo composto ld no Procedimento C. 0 composto em bruto 5a foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M + H+) 408,1.
B. 1 - (l-benzidril-azetidin-3-il)-piperazina, 5b. O composto do título 5b foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 1, substituindo o composto 5a pelo composto lc no Procedimento B. O composto em bruto 5b foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M + H+) 208,1. C. [4 - (l-benzidril-azetidin-3-il)-piperazin-l-il]-tiazol-2-il-metanona, 5d. O composto do título 5d foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 1, substituindo o composto 5b pelo composto lg e substituindo o composto 5c pelo composto lh no Procedimento E. O composto em bruto 5d foi purificado por cromatografia em coluna flash. MS m/z (M + H+) 419,2. D. (4-Azetidin-3-il-piperazin-l-il)-tiazol-2-il-metanona, 5e. O composto do título 5e foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 1, substituindo o composto 5d pelo composto lf no Procedimento D. O composto em bruto 5e foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M + H+) 253,2. E. 1-{1-[(4-Metil-2-fenil-l,3-tiazol-5-il) carbonil] azetidin-3-il}-4-(l,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina, Cpd 9 133. 0 composto do título 133 foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 1, substituindo o composto 5e pelo composto lg e substituindo o composto 4c pelo composto lh no Procedimento E. 0 composto em bruto 133 foi purificado por cromatografia de fase reversa. NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 7,98 (m, 3H) , 7,89 (d, 1H) , 7,46-7,55 (m, 3H) , 4,80 (m, 1H) , 4,41-4,69 (m, 4H) , 4,09 (m, 3H) , 3,35 (m, 5H) , 2,68 (s, 3H) ; LC/MS m/z (M + H+) 454,2 (calculado para C22H23N5O2S2, 453, 59).
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 5 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção: 10 11 12 13 14 15 16 | cp<! ! 1328 1 Cpd Name and Data j i^l-^-^^-fidlQróphéáyO-liS-tóia^^à^ylpNeóylJcafbónyOázetiiift i piperazine j MS mliiUm*) 550.0 3Hyí|'4-í1.34híázetò-yicarbonyl) | 1323 i l-(1-({4-(4-(2,4-Dich!orophenyl)-i,3-thiazof-2-yljphenyi}cart>opyl)a2eli j piperazine ! MS m!2 (M+hn 5S4.1 din-3-yi]-4-{ 1 .34tliazaÍ*2-vtcarbonyi V j 640 ! 1-(l-lcos4noyiazeMitv3-yli-4-(l,3-Uí!870i-2-vicarjx(py|)pípôraz!o6 | MS m/z{M+Hi) S47;3 : 1156 j -1.-(1 -({4-^(4-M8ttvy(pheayÍ)-1 J^-o^diazDtô-yilphenylJcarboayjJaze i ylC3rPonyl)piperazine j MS míz (M+i-P) 615.2 tidin-3-yl]-4-(1,3-thiazo!-2- J: 1336 i 2-(4-((3-(4-( 1,3-Tí)Íaí:ol-2-yl(.-atbo!iyl>p!pera4Íti-1-yi]a2etidff)-1-y!}carbonyi)phei-!y4}-3-f3-(UifKK.'rornetfiyí) : i pbenyíj-Í.I.S.e-teírahydtOcyelópentajcIpyrazote |: | MS míz (Μ->Ι-Γι 607.3 ; 628 1 7'·ΟΗίθΓθ-2Ίηθ{ΡγΙ-3'-({3-(4'{1,3'(Ρί3Ζο!-'2'Υ!ϋ3Γ6οη>Ί}ρίρβΓ3Ζ!η·Ί-'/Ι]3Ζ! ί MS míz (M+H+) 456.1 ítid in-1 -y lícarbonyfiriiiinoli ne | 797 i 6 -Chforo-3-({3- (4-(1.3-thi,3za!-2--yk:a!bonyl'}piperazin-1-y!)azelidfn-1-yi | MS *f!/2(M+H?) 442.2 icarbony!)quínoline : 787 ; 7-CfitorO'3'({3'í4-(':,3-thiazof~2-y5carPoriv!)piperâEÍn-1-y!Jazetk1tn-t'yí í MS:m/z:(M+M*) 442(2 (csiíbonylKiuinoline 635 ; 6-Chtof(>-2-methyi-3-((3-(4-(1,3-thiazoi-2-yicarbonyl)piperazlív-1-yl)azt-iidirv-1-yÍ}c3rbonyl)quinoline | MS míz (M+H*·) 456.1 743 j I MS míz (M+H !) 476:1 1 1331 (4-(4-(3.-J-Dicblorophenyl)-1.3-tdi3zoi-2-yl]phanyl}carPony!)3zeíldin-3-y!j-4-(1,3-íhiazol-2-ylcarboi'!yt) piperazine MS míz <M+H+) 58-4 1 I 727 1 >{( 1-[(4-Brómd-3-m etby Iphenyi }cárbohy0ázètldíP>;3?y l^-ília-tíiiázBÍ-S-ylcarÉfeJhyOpiperázine MS míz (M+H+) 447.1/449.1 | 788 1:-(1 -E(4-SfpifÁò-2-ròátbyipb^^enyijcárb^ytJázét(dià:3#!H-i 1 .^íhisazíòtyS-yíc^rbqnyiJpíperazine MS míz 447.:1/449,1 I ""lèé:""" :1-í1:-[(2,2-Qímelbyh!v3-dihydro-1--Pattzoton-S-1/!!eárbo^ piperazine MS míz (M+H'} 427.2 1 656 blvN-DipfQpyb4 *({3/(441,34hiâ2e!-2-yi6ãrb9pyl}píp8rá2!n-1;yl)azélid:ip-l-yi}darbpnyí)ben7ertesuifô na rnídé M S m/2 (MeM*) 52:0.2 1"' 816 N-Etbyi-2/[4-(í3-E4*(1.3-thiazoi-2-ylcãr^nybpiperazin-1-y]:1azeti<1in-l-yi}earooriyOp(iandxj^aeetam}de MS mlztΜ4®ι·) 458(3 ! 874 Pheny|54{3*[44Í,â'íhiazal-2-yÍCTrbonyiipiperazin:-i-yi]azetidín-1-yi{cafbpny{j*l:H-pyriOi--3-y|rpeiiianGne M3m/z (Μ+Η+) 460,1 j 4332· 1-{1::3*tbtazei/2-yiearbòny!)r4-{i-K4444[34tfi8uaromethy()bhenyijri.3-fbiazsi*2/yi}p:!isiíyi)câft}e:nyl3 azetidin*3-yÍ|piperaz:!ne MS,;:/p/Z:(M*H:+) 584,1 li 1333 j SifíhenvbS-íO-í^H ,:34b!azoS-2-ivícaFbonvíipiperazin-1<¥Ílazeiidin“i-yllcarb0nyí)-1 H-inádie 17 | Cpd CpdNarneand Qala j | MS miz (M+H*) 472.2 ""j 1083 1-{'4(S44-ChiorepbBnyl)-143^>Çhlc^phen^)-1H-jWF32ot3^l}ç^l?anyl}azeiidiB-3-vl)'4-(1,3-ffiíáZol·^ | ylcarbónyOpiperaztna: 1 MS miz íM i H+> 601.D | 1 788 1-{1-{(2,SDimsthyi-1'(2,2.2-íriflueroethy!)-1H-pyrrol'3-yS]r.arboRyl}R2eíidirí-3.'yl)-4-(173.tbíszD!-2- | ylc.erhonyl)pipers?me ! MS miz {M+H*|456.1 j 702 2-Chiora^6-fluoro-N-H4{3-í4-{1#thiazo!-2'yleafbonyi)p!paf8ZÍh-4^fJaz9tid:lrí-1-yÍíeaf:i30Ryl):phertyl] benzam Í6e ;M.S miz (M*H+) 629,0 | 770 L :14M3#Píby*a'2H“t,5-benzôdipÍ5#iP-7-y4câíhpayt)az8tídih^yfj-4-{^ :^3^4::(^4)4^)429,1 j '783 2-Msthyl-5-{{3-í4-(lt3-ihiaza!-2-ylcarbonyl)píp®Fazin-i-y)]azei)din-l-yl}carbpny!}-1f3ib:anzotbtexoip: 'MSím/z: (M+jd*) 428.1: 1 694 1-(íi:3--íll)à2Q:ií2:'yícarbonyS|-4-[Í-({4-[{2,2,2-tnfluoroeíhoxy)mathyt]pbanyl}carbonyt}azet!cíft>^yí] pípgrazípp j MS 469.2 ! 836 N-{2‘[4-((3^(4--( 1,3-Tbiazçil'2-yicaí boríyl jpípéfazin-l -yi]azeíid ir)-1 -yQcafbQÒyíiibbenQxyJeíbyjJáeeíaniídè | MS ;>vz ;M+H+} 463,3 .730 4^(1,3-Τ4ίρζρΐ(2:^Ιθ3φθ5νί)-44ΐ-114^2,2,:2:'9)flypraeiíicB(y)phepyi)caàdPylíazatÍd:iH-3-yl)piperaz!ríe MS:miz (MW4*)-45S,l | '4334 i-í1-(|4-Í4-||-ÍÍb)eFopheny):)-TH-pyrazob:1^yl]p:Heayl}oafbonyÍ)azelid:i0-3-y!]-4-(i:,:349íazQ!-2-yieafbenyi) piperszine 'MSMz(M*H1):S334 | 1208 (a-íhiaKol-a-yic^rbóRySJíaip&raztFi-l-yí^keMdín-lzyS^ffewyí^^H- :pyrazo:iòí3,,4-b']pyfld:lna -M:S.m:íz(M-f-H+)506,2 | 1146 j : 1:272. 3-Methy:-5-((3-[4-í1,i-thls,zo!-2-ylcarbor:yi)pÍpefazín-1-yl]az6!(din-1-yl}carbonyí)--1-[3-{trifluoi-omebiyr; phsby|:-1:H4h)enflE2,3“eJpyrazbte MS fWiSM+H*) 561,0 1-!l-(í4-Meíbyl-2-pyncilri-4-y:-1,3-íbf8Z(>i-5-y!}t:afbonyl)azniifiin-3-yl}-4-(1,3-thíazol-2-ylcârtony!) j píperazir© | MS m:z íM+H*) 435.1 1 i_________________ 2,3-DtpHenyl-6-{{3- (4~(1 .ri-tttiazopS-ylcafbonyiipíperazin-l -yl]azetidin-1 -y ÍJc^bcjRyi^lM-ííndote | MS/tiíz (μ4Η+) 648:2 824 3-Metbyl-2-({3-[4-(l ,3-thiazo!-2-ylcarboriyl>pipemzÍn-1-y)]azei:ídirí'l &a] íbíabpE2,3'dÍpyHn1ltí(p-4(6H}-ori8 | MSlri/zlM+H*) 4S5.1 I 710 3-(C3-(4-(:Í,3“^hÍ32p(-2-y?loarbony!ípíperazin-i«y!]azabdÍp-:1-yÍícaíÍ5pnyj5-9)4«anthen-0-on8 | M S miz (M+H*) 475,1 | :823 :3y7-DíçMQFQr2-m0thyí-34{3-t4-(1i34f)ía:Zo:p2-ylcarbQny))p:ipefazí^1yyl3azeifdín:4fyí}cartony))aáfnoline | MS; mtò (M*H+) 490.0 J '782 : -;f|4-'{)2-l^étiios:yôthoxyp}phenyi]ear1ai3fiiyi}azet)cíÍri'3-'y))>4-'(1,3-íhi^ol42-yiGaiibonyi>p|píí0fS(2tne 1 íMmlz (M+H*) 431.3 J 696 2-(:(3-(4-(1:13.Tfiia2.òb2-yteafbòòyÍ)píperaz:inii-yljazetid]1i-l-yl}car:Wfly!)T9)44i:t(dren-9-0ne j 18 1 Cpd Cpd femé&rtd Dàta MSffl/z 459; 1 j 1123 1i?14!4'í443,5'Diflúdfo|>h«riyO:'1H-p#fâ7»91:-y|]phsrtypaf^ny!}^tidí^3-yl]^41^tiii^^2-y!íart)dn5')) pípefazine Éèmfzmm 635.2 j 791 5lC!11òro^jfedjmsf:(iyí-34{3444i34fliàzDl-2-yiearbdrsyÍ}pÍperaiin-1'y!]azétid:in^1^^àrboo¥!)qaíó6íírie: Μ3Λ?/ζ(Μ#Η*} 470.1 j 84S 7p©thaxy-<2peíhy:l-3-{ (3*[4+(4,34Wazòi-2-yicár ppnytypipèiliz ir91 -y ÍJazetidin-l^-yl}ésf isppyijpíiii^llfié MSm/zíM*:H+) 452.2 j 1412 1414{4-{5-(4“^tupf Qph Myl^l HHpyrazoM “yllpheny iioãrOony ljazetidín'3-y 0-441 J-lhiazQf-C-yi^rtroriyl) pípefázífié MS .·?·;>: (M+H*) S18;:1 I 946 bep zeoesu Iforta m idô MS ?n'z {fv‘·* H ') 526.0 j 1041 2-]4-({3-f4-(1,3-Tpi0zp!-2-yiç3^0hyl}piperazifi-:1syÍla2etidio4-y!}carfeny^ pftsnyljaoetamide MS m/Z (M+H+) 574.0 j. 1042 4-([2,6'D(met0yi-3-{{3FÍ4-(1 p6iazpi-2*y(csr&pnyi^íÍJeFaziÒ'Í"y!|8ze8din~;l·^^ methyijbenzenesuifonãiriíde MS m/z fM+M*) S44.0 i 947 1-(1^íí4'(i31peridÍn-3--y^yifpriyl)pheíi^!]éárbõíiy;|:}^iá|^tíáilrí--3')y|}'-4í,:Ç'1,3-t||a|^l*2|3i^ar60tíyl^^^inç M:S:/8(2:((41+11+) S04.1 | 1053 1-í4-Cft|orôPerizy1}-3^ielhyí-5-({344'(4<3"t0feM#ylcarbany^^ í6ieíii^2:3-c]pyrazote MS míz (M+H+) 542.2 j 952 :lí{4-((9iâ-Dimeíhy99H4:tuomo-2^i)carÍ3onyilaza9tíl9-3-yiH^1.3-thÍa2a!-2-ytearbonyt)pipara2in6 MS míz (M*H+) 473-0 | 14Q7 :-r!-;{4-Msihyl-2-(3-{trifÍ!.io(Omethy!)píienyl]-'!.3-fi'iÍazol-5-yi}carbonyl)3Zí5tici:n-3-ylj-4-(l,3-íhazol-2- ytcarbonyllpiparazine 1H NMR (300 MHz, CD-jOD): d 8.28(β, 1H), 8:23 («, 1H>, 7,98{d, 1H>, 7.88(φ1Η).7,82^(P. 1H), 7:7|lt, 1H), 4.35-4.81 (m, 6H), 3.92-4.13 (mr3H)> 3.19-3.27 (m, 4H)> 2.71 (s, 3H): MS míz (M+H’) 522.2 1 1384 :1p4|2-{4-Chlòr0píleny!)-4-^elfsy91.3-iKi0p^ pípérazine MS mfe p+H ) 488.1 | 1381 1'(1+^‘(3-Gh!òropp8nyl)-4-me1hyP1)3-1hiazp1-5^yl3ca^onyl}azat(dihí3-yt)-44|1;3-thíã2pP4-y!CarbQnyl) piperazine MS ffPzp+H+> 438.1 ; 1150 1^(1-{(2-(4-F1uQfophenyl)-4-methyM,3^íhÍazòl-S-ylJcarbony(}szefi£iÍP-3-yl)-4-(1,3-ihÍa2oP2-ylcaFbDpy1) piperazine MS míz (M+H’.) 472.0 5; 1388 1-(1-p-{4#Íuòrophehyi)-4-methyi-1 ;p8ia^i-5-yl3cârbony!}azetídiP-3-y 1^4+(1, S-ttiiazòF4íyicartíõnyi} piperazine MS :Pí/z;(M+H+); 472.0 j 1385 1c(t'{pvphenyMS'(tRf!uGtòmetfcy 1)4(3^ piperazine 19
Cpd Cpd Naíd» aPtí Data: MS ra/2 m+m 492.1 13/8 1 -41 -[f2^Methy!:-i^ph^nyffurSr>-ã-^!)«:^f&cinyÍlazeíití^>34yiJ^4-(1/34pipzol-2-ytearbQny Ijpiperazíne MS m/2<M+H*4 437.1 : !3?s 1-{H[5-Phenyi-2-(ÍnflU0romethyt)íura)v3-yí)oarbooyl}azeltdir^3-yiH-(1,3-4íiiazoi-2-yi<:arbonyT!pípsrazine MS jwz {M+H+í 491.1 ; <385 1-[1-({2-{('4-Chiorophenoxy}methyl]~4-methy!-1,3^thía7f)l-5-yi}cartionyí)azeíi(1in'3-yÍ3-4-(1,3-íhia7ol-2- | y Içarbddyilpipftfszifié MS/^/(M+H*) 5184 | 1382; i:-{ 1 -{El-Pheny^S^íírifíMQforfiei^yíí-lH^pyra^ofe^^yJliçafbxpnyííazetíçiih^Si^y! )-4-(1,3-® iâzoi-a-y iearbony!) piperazme MS (M+H+) 491.:1 1483 1 -(1 - S-ííf if ItJ Cif 0 itf 1 i3--axázp l-4-y f }á zsíid i n>34y 1)-4-- {1 iázói-^-y'! ca f bei (iyi) ipíperazírie MS :mtò;ÇM+M+) 492:1 4S96 1-Í1-((2-Me{hy!-5-:pí1»oylfUmtv3-yi}rárbDftyí]azetidhn-3-y6-4-(1..3-tPieZPl-4-ylCarbapyl)pipsrazine 1 MS ftiíz (M+H*) 4374 | 1397 1414[5*Phsny l-2-(ínflitôròmet5yl)fufatv3-y!]càrlxiny!}azè8<án-3^)-4-{ 1,3-th jazo l-4-yicarfednyl}:píp«'ázínP MS tmWW*} 491.1 986 1/Í1^{£|p(Çft|Qrop«e^ 1,3-thiazc1r5-ySpp!Í?òn^ yícarbonyi)píperazi no MS m/z(M+B!) 518.1 1477 1-(1.{[lxPhehy1-54ííifluorOmeffiy()r1Hrpyfàzoi-4-y13eafbbnyi}azetídin-3-yl)-441í3^Ma^oP4ryiearbony9 piperazine MS miz (M+H*! 481,1 1395 1W14[P4S,5-Df(^tófoph«^Í>Í^^o!4i?I^^^Ke^^%l).^1j3-4htedN^!fearfaonyl) piprâzjné MS m# ÍM< H+) 507:9/508.8: 923 l-íl-ÍIS-Brpmo-S-IP^ÍuoromethylÍphenyljrartonyÍJazeíiáin-â-ylj^-tl.â^àiazol-^ylcafbonyljpíperaztne MS: ma (M+H*) 503/505 S1Õ 1'í14(3-BromO'5-(triPpommeíbyl)phenyljc3r!»nV:i}azetiPini-3'y!^4'-í1,3;'4hfazpp2;-ylcal'bopyòpíperazipg MS m!z (M+H*:) 503/506 915 1-{1-|(5-Bromo“2:-ílúorôphef]yl)Caíbõ:nyl3azfetídifp3>yi^4-(:1:,ã-'ihiazol-2-y!ca/bPriyI}pipera2ine MS m/z (M+«*:} 453/455 912 1-{1-í(3--Bromò-5>-f!uot'òphenyl)Garb6áyí3azeíidin-3^i^4-{:1í8-íli1az£>l'2-y!oarbahyf)ptperaan0 MS fíí/z 453/455 92S 1v(1-[(5-Brdmõ.24tpòcoppépyl)ca:rbòny)3azeí!din-:3-yí}r4'(1:i34ftiazo!-4'fiéarPòny0pfperazinB MS/p/z .(M+H7) 453/455 9.26 l-íl-ttS-SfbfPo-S-flOófopPépyOça^pnyiSsKetidin-S-yí^K^O^hiàzpi^-yipafbpnytJpfperszipe MS/PteíM+H1;}· 453/455 ! 1:282: 1-|^{[2-(2)FíuorQBhe;nyS)r-4-m«thyÍ-Í:3-1feiazoi-5-yÍcárbòpy1}sz»tidÍ!>3-yip4-(Í,34biazoi-2-y]carbò:riyf) pípôiazmp MSip/Z ¢1)44^:)472.2 1287 piperazine 20
Cpd 1 Cpd Mame: and Data | MS 'frííz [M+B'fi 472.2 1*(4^ly(«thyl:etny!)*5i(P-[4|:1,:34hiazoS-4'ylç3rbony3pip«raz!h-1-y||azeii8in-1-y8cafbany!)* S^pÍfWorQfflgtftylKI^-bènzíBiStíâzolè MS tniz (M+fft) 507.1 740 1 1-fl-Mefl'iylethy!VS-{{'^E4-{1.2.-Íhia.í'o:-2-y!c3rbonyi)pipersziri-l-yl]azetidirí-1-y!}carbonyl)-I MSdi/z (M+H*) 507.1 1432 | 2-(2-0>:o-2434^-(1.34hiarot-2-ylcarbonynpíperatírt-1-yS]a?.el!d!n-1'yt5etíiyí)-1..2-ben?jsa!hiazcjl-3!'2H)-one | iil-àbxide 1 MS mlz (M+H*) 476.1 517 : S-PhéfiyM-n~(pftenyícafhQftyf}ãiÈetidÍrii^~y^^ piperazíne : MS mlz (M+H") 550.03 1489 : 4-one : MS triz {M+H') 584.34 *én~ 1490 1'{1'Ε(5-Ρ1ιΐθΓθ-3-Γηβ^Ν'&βπ2οίϋΓ3η^2'νί)θ3ΓηοηνΠ3Ζβ{ί€ΐίπ*3^Ι)4-(ηηβο;?!ΕβΡ0οη^)ρίρ6Γ&ζίηβ MS ffi8f(M+H*) 422.08 528 7-Methoxy-3^m8thyb2í(P^4-{pÍ*syloarbony8piper3zÍR-líy!^etfc!ir^1-yÍ)earbony!)-lH-indel8 ! MSníteÍM*H+)433J 6Í0 | 144-({4-f1 ^Pnenylcartony^àzetídm-S-yipp&^aáial-yljcarbonytypòenylJ-l H-Penzimidazdle | :MSra/2(M+H*) 468;2 523 i: 1-Cyclohexy1-.2-rT!ethyt-5-({4-Í1-(pn8iiylcarbanyí}àzelÍdirv3-yl]pipéraátv1-yl}císrbonyl)-11-!-beft2!mÍdazote | MS triz (M+H+) 486.3 1491 |; l.íl-fíã-Cnioro-l-berizoftiran^-ylloaibonyíIazetldirt-S-yll-í-íphenylcarbonyllpiperazinfi | MS triz (M+H+) 424 sll: 2.pheny!-5-(:{4-E1-(pheny)çarboHy8azé!idinr-3-i4jpiper3Z)np"y!}ç3rbonyO>1H-benzímidazdte MS TifefM+H^ 488.2 524: 1-í(5-CP!oro-i-b3fízofuFan-2-yi1cartesny|]«i-[i-|pn8)rytcar!jonyl)3zetidin-3-y:í]p!pera2!na MS triz (M+H*) 432:.9 502 1*EP,hèny!carbonylj^4^1^[4-{tr!f!úor:ométhy!)cy:ctonexyiJc.afbQnyl}âzètjaini3-yl)piperazine M S -triz (M+H·*) 424' 533: ^H'í3--{I^-í4-Gh1^Pjpi1&hy0cyelòfMSi»víJCiaf|b(ã^yl}azstidj[n'3^0^:ifp:!3i^ilÍy^^rbohyi)^í|3^a^^| MSffl/z (M+H*) 486 " 848. i'(i.:3^TníazoW^SGarbpnyl)'4-{(l-g2Ê)i3-(4-^tFfflwfamethyi)spJfpnySpheny:i}prpp^r»yl]s2aticf(n-â?y:l} piperazina MS m!z (M+H*) 483::3 644 1-;{1,3-Thtazd|-4-yjç^tírtyl.)-4K1::04^8M^^^^))cyeibnêjiy|íça'í|pqnyOá?e8din-3:y|)pip^i?í(j8·· MS ró/2 (M+H*) 431.29 643 | i^i:-{|4-í443hi0fopnenyQcyotohexy!ÍMrnoòyl}a2ôttd!n'3^O^^Í.3"EhiazQBiyterbooyi)pipfif8zine | MS m/z(M+HF}473.27 1:481 j 4^|1i(BiphsRy!-4»y!carbony!}azeikiini3“y^2-pn8nyhi1(1i3-íhazoi4^yíçarb;Onyl)pipara2:i:rfe' i MS m/z (M+R*} 509.28 21
Cpd %cS:l4áme and Dais S04 arPhènyW-íl^l^tWazoi-S^lcsrfaonyljgzétíclin-S-yll^-âHlrifteem^thyil-l^efizGU-iiàphen^-yl] carlJOoyiiplp&raiíRe MS mlz (M+H+) 557.14 905 :2-PlTenyi'44t-ri,3-thiazòM^ic^ri)òrtyl)a7e«din-3-yl]-1^<tiiRuoromethy!)-1-s»nzothiopheii-2-yl]: carbony!}p;per32ine 1H NMR (COCij): 6 9-02 (d. 1H): 831 (s. 1H): 8,22 (s. 4(4): 8,42 (iu, 1H); 7.77 (s, 1H);7.69 (mt 4Hí 7,50 <m. 5H); 7.35 (m. 1H); 5:01 (bm. 1H); 4.83 (m, 1H); 4.64 {m, 1H)v4:.48-4.:4í6 {m, 2H}; 4.14 (m, 1H); 3.86 (πΐι 1É); 3:87 <m, 1H)u3,51 (^114)43.12 Π, 1H);2.97 (tri, 1H). MS^z(M+H74:557v18 1436 :3-:ΜρίΙ^2.φΡργΡ&({24>ί«9*Μ-[1·41:;ΡΙι;ί3ΖόΗ^ :Ch:rameii-4-one (M+H+) 591:26 854 :3-MefbyP2rpbehyP84{2-ph8rtyi-441-flÍ3rthiazò!^ylearbany!)az6íidin^3^i]fifperazjtv1-yi}carbohyiHH- c&roiben-4-one :MS0i&:p+H'+;} 504.24 1307 4-(1"{p{4>'Chjarò:pbenyi)TÍH^pyíToP2p]eàfbobyÍ}á:zetidin-:3^y!}-4-{1í3-thiazGitô-yiearSõnv45pípK^2ifte: 'MSvn/zp+^ISSe 1122 1B1^(5-Pheny|blôpSien-2-yl)cafbbpyí]az«tMtp-3-y!}-4-(T,34:Mâp-2-yiSatbanyt)píperazibe :H !\iM« iCDCIs): 6 7.99 {d. 1H), 7.88 (d, 1H); 7.71 9m( 2H); 7.52-7.32 (m, 4H);4.75 (b, 4Hi; 4.0(bm, 3H); : 3.22 (bm. 4H) " MS mlz (M-tH*) 439.16 1473; l-(l-{{5-(4-Ch!orf3pbefiyl)-1t3-oxa2ol~4-yl]cafbony!}azetid!n-3-y|)-4-(i.3-thiazoí-2'ylcart)onyl)pic>eta;'.irte :MSoíte(M^H7}4S8.13 m 1-MethyPS-{{3-[4-(i .SBttjazoÍ-^-yic^rbonyÒpjperaziá-l^yOaptMiR-l-yijcarbonyl)- IH-indote M $ m/z (M*H+) 410.12 796 :MS:W2:(M+H1)424;21 1475 1-{i-[(á-Phény:!-1Hrpyrazot4-y!)eâfbònyilazetidjn-3-y!}4^Íí3-tfi!ãzop-yicart)orty))piperazine: MS miz itvHH’) 323.13 993 l>Sep2yi-3-({3-E4-(1::Pí1iazoÍ-2^yiearboDyllpíperazÍp-1-yl3azeíiâio^11y6earboay!i-1'IÍ^indQla íMSmíap+Hy 486 650 1 ^íl-t(6Petboxy-^Píiethy S-1-beozof ur an-2-yíicaf bofi:yf)azeíídin-3-yt}-4-( 1,3-!liia2ai4-yiC8rboriyii ípiperaziiia :Mè:m/z(»H*) 441.1 7:21 'ilíi^MsthagyíS-meihyPI-benzofumn^^Ofigrbenyllazeíidín^-ylp-ÍIS-thiazeS-Sçyltarboayli ipíperazfriè MS stò (M+H+)441. 862 l-{l.|{5.Pluoro-3-maítiyi-1-baftzçjfijran-2-ylcafboRyl]azeíid!n-3-y!}-4-(l.3-tnÍazoi-4-y!çarbonyl)piparazine MS mlz (M+H+) 429 1 751 MS míz (M+H+í 429.1 640 7- Melhoxy-3-máíhyI“24{3-[4-(1&fí Baódofe MS ppM+H*) 440.1 760 i7-Màíjh:Qky "iS-methy i-2 -í{3- [4-( 1,3-tii fazo^2-y !ca rfoo n yf > p f perâ«i r»-1 -y i Jazietid ΐ π -1 -y f>Gár isony!}- 4 N^írido íé: MS í#rptH·) 440.1 22
Cfxi Cpd Name and Data j 1442 M S m/z (191+11+) 415 | 846 7-Melhaxy-3-meiiiy^2-4{4-[J(1,3-thÍ32ó^2-y!cafbafiyl}azetidín-3-yl]pip8fazin· 1 -yl}cafbQny))-1 H-tndote MS mtz (M+ H+) 439.7/ 440.3 | 871 i"{1-[(7-lrlUOfo-3-ine8iyí"1-ber!Zofuran-2*y[)carbanyl]a2eí!tíiíi-3-yl}“4-(i,3-tl'pazoi-4'ylcarbonyi)p:perazir:e 1 MS m/z (M+H*) 428.8 | 857 íltíetboxy^-méthv^Z^-flí^liS^hiazQi^^yicarjjGoyliazetldin-Sryijp^arazinsIryflearijanyÒ-iHindoie | MS m/z (M+H+) 440.1 | 758 5-Cliioro--3-meÍNy!r24i3-|4--(1,:3>.thiaZòj^ylcarbonylÍPÍpepszift'1iyí]azétidifí'1'yl}cafbonyiJ'1H-ifldòlé: j MS m/z (M+H+)444.4 j 1443 704' :688 1283 5-F-!uófò-2-({3-|4-( %, 3-th iazô I - 2-y S ca rfciQ nyfypíparâzi n-1 -yijazetidin-i -yi}caf bony!}-1 H/bôn2;iíb)8aZòlò 1 MS m/z (M+H+) 415.2 i 141-[(7-FiUõro1J-nia&yl-i^ezoforan-2-y1}carbônyi]azaW!rh3-yl}--4-{1iã4tSèzO:fâ-ylcartooy:i)pÍperazine j MS m/z (M+H+) 428.8 | 5-Chtow-3“môthyi-2^pd4-(Í:,:3st5íazo^â-y!car5ony0:pípemzln-;1:ryS]azet!áin-1-yi}carbGnyl)-iH-indoie | !H NMRÍCDCI3); 3 7.88 (d. lHÍ?:7;>l7è:!(cí/lt,.1Í3·(m, 1H.s;4.i6<bm, 1H>;4.32 j (bm, 2H); 3,16 {m/3B)):2.36 (s,:3B) | MS- míz (M+H+5 443.1 | 7-[4-({3^[4~í1S-70ia7oF4^:yjearbDnyl)pIperazíO:i;1“yt3azet!d:!a-1-yi}çarbGay8p:bany!Í-1:H^b:enzifi1idazofe j MS m/z (MtH+) 472.83 j 1223 1-[4R{344^i,3-tb:iazol-2-yioarbDnyf)p^éraZ!n-1-yÍ3azeíid:iK-1ty8ear:boay|phényiÍ-4H-benzímidazG!8 1 MS m/z {M+H*). 4:73,1 | 1305: :d-:[4-(|44i-{i,3zp!hiaZG!^iyleafbbbyl)0^tjd!n-3-yí]pi:pbf9Z!b-|/yí}esíbOãy:!)pbeny!]-1H^berizíáiiclazõ!é I :713717/2^+^)473.1 ] 1298 1-Í4R{44i-{i,3-Thiazôl-2-ylearbbb^)a2atidin-3-yÍ]p!beráziiv1+yÍ^árbòny!)pbanyi]-1H^bap2Ímídazote j MS m/z (M+H+) 473.1 I 732 793 4-Cycfebsxyl-2^meiby1-57ííF[4-(1.3-tbÍazGF2-yicarbonyl)piperasF^1^y1]az«tictin-1i'yt/p!afbGay!)-1:H- j benzimkiazola I MS m/z (M+H') 498.2 | 1-Cyclohaxyl-2-m8fby1-&((4-fl-(1i:3-thiazGÍ-2-y!c.arbdsiy8az8tídih-3-yflpiperazin>-1-yl}çafboay!}-1H- j benzimidazoie i MS m/Z (M+H+) 493.2 | 814 1:+P-Msthyí-&-(tófíuoiOmethyl)-1-benzolhíoph8n-2-yl3carbOByl}-4-í4+[^81fíuorGiTlpíhy!)-1,3-8iiazo!-2-y!I | -^íirtK>n^s^eçBm^yl>pip^i^£{ri» i MS m/Z (M+H+) 563.1 ! 800 S-SyclehaZyl-S-líS-íZ-íl ,3-lh iazblRiryfca/bbnyl jpi pbraZip-i -yilazaiibjrt-i -y í)GSfbG:nyj)-i H-benzimlbazoie I M;SP7/z(M+H7) 479.1 | 735 :2-CyctahexyP5-(í3^|;4-(1;34hjazol-2-yfearbany)):p!pbr3z3ri-1-yí]az0tjbíh-1^yÇearbQny|)-1H-bsrtZÍmldaz0Í0 | :MS m/z (M+H+)i470.1 | 827 2-GyctobéxyU54{4-íi--(1i34b:ía:zo!-2-y!cafbony:l)azBtidm-3'yl)piperaZib-1^yi}carbonyi)-ÍH-bBRZimjíiiazéle j MS m/z (M+H ‘i 479.1 j 853 .2«Gyc!ohexyb54p1-:í1i(l;3Rbiazbb4^teaíbonyl)azètidSb73-yl]pipefa4iP"!t>yP8f!7pbyii-1H^beázÍGiidáZòlb | MS m/z (M+ H+) 479,1 ! 1299 :24^άηγΙ-5'{|3-ί4~(4«34Β3Ζθ!4*ν!ΡΡΓΡ0η7ί}ρίρ8^Ζίη-1ζ7θ9^ j 23 1444
Cpd ! Cpd Naffíp and Qafa MS mtzimu*) 473-.1
1:194· | 2-Ρ1>βΓί5ίί-·5-ί{3.-'[4-(;·1,3-:íhfâxõ|-2--ylcaf&onyí)piperàzfn't-ylía^fet^in-1-y}}cáfbõ^yi)-1:l^-bfe^2j37iSíã2:p}e MS p^P+H'1') 473,1 24Ρ!^^}^|4^1.4ΐ'.:^^^Ι'2·ίν!ί»^Β^)8^{ί8ίή-^^(|ϊΒ|Β^ί»1^0θ9ή»^5-·1'Ρ·φθήάφ}882«#: :MS ííí/íçM+W:1·} 473.1 .1,{|:[(5vGh:oro-l-8enzofuran>2^yí)earpcinyfiazet!clín^3-yl}'4-(1>34hiazol-4'ylcaf'feGfiyÍ)pJpsrszine MS irtó (Syt*H:n 431 818. 1--f1-[(5-eSferQ-1-ben;zafuran-2-y!}cafbonyi]8zeíidin--3-yl}4‘(:1:iã4hiazol-2-ytcartoy1)píper82jiie MSm/zP+H+HSl 785 MS m/zp*H+) 430,86 608 | l^iSíGblaiO-l-berízofuran-S-ylícarbonylJ-á-fi^i MS nvz (M+H+) 430.93 :i 008 | ¾-í2^H<^ny*βé^!s^>H5τ<·¢3^4^:1v3^h·|a^^-2-y^^*^*OΓ^f)p|eMW¾tírfn-i¢^φí3ató¾&fe=l*yl>«s«t>cri¾^ΐií^- benzimídazpíe: M$m/ríM+H+P01.i 1001 | g^azyl-^íp^^f^S^hiazol-a-ylçarbppyOaTKiidip^ylJpiperazio^iyyleari^yOilH^enziftíÍElazole ji MSM2 (M+H*S 48g.9_ ' _ 855 j I^hioro^-p#'(Í:3-tofe»M'^r^nyl)plpi8myit-yi]azetiçtir.'1~yl}carbonyiV1.3-ber:zothi3zole j: MS m/zp+#|447.5 1002 | 2'{2'Phenyleftyjj4<{44l-{t,34htezõt^-yiearbonybazetMiH3-yi]pspemzjfi-1-y1}ca)ten.y!)-li4·· ÓenzitKiOâzolô MS w/zp+H*).S0:1,.i 728 5.-C h laft>2-{{3*[4-{ 1 .S-lhtazoPa-yícarbanylJpíperazin-l*y1iãzetídin-1 -yl} cáfbbòylj-l.S^benzoihiazplé MS m/Z ÍM-M4^ 448 764 |; 5-Çbloro-2 ({4:[1-(1,3-íh(azoi:2-yiearbopyl)azéttóín-3-yf}pipefaziiv1'y0ç3rbpny!)-1/3-beo7pthia2o)e: i MS m/zp+H*)#® -yí}carbonyÍ)-1H'benzimidazole yilcarboxyiylH-benzimidazoie -yl}raftíonyí)-1,3-benzothiazote :ytjcarbonyi)-2^00fiuo^dvèthyi): 1003 1 2-Bsnzyl'5'({3'[4'(13'tbÍazol'4íyicarlx>ayí)piperazÍR-i:-y{jazetídtn-'Í MS m/z p <·!+*) 487 2-BeKzy!*S>{(344l(l,34hiazo('È^yfcarbopy0pjperasí&t3yl]azeíidSbí-1 MS/)# (Μ*Η:+):48Ϊ 5-ϋΡΙοΐΡ-2··({4τ[1-(1)3-10(αζο!4^ν!όάΓΡοη^)8Ζδ1Ι0ίόί3-νί]ρίρ«/3Ζίη-ί MS m/2p>H\) 448.1 779 4-Cn:oro-6-({3-(4-(1.3-íhíazo1-2-yioarbony!)pip8fazin-1-yl]azetictin'1 αυ incline MS zt#(M+H+) $.1 848 ! ^4i^lcícsH^^^HEÍ»3!i^e«pl^5S^»^c«r»y^pípee»3^^í^f|]a2e>'Betti»i;1--yl}csK&^P0íBhé-<iíl^oiRQBnw«^(^j quina iine MS mu (M+H+) 509.72 : 859 440h 1άΐΌ-6^(ί4-Ε ? - (t ;3^tft^^^4*yíc^r&ony! >azõí kãfhíâ-^í^iç^PãZiõ-1 "-y 1 >ciãrtp<>qy! >42-(trff ^ quina iine MS miz (M-íH*) 510 i 842 4-Chloro-S-({4-[í-t1;,3-8iíazoP2-yScarbonypazeíidi!S3-yipperazlR-1'yl}ca('bony!)-2-(tfifluororneíhyl) quinoline 24 ! Cpd | cpçí Narne artâ Daía p | MSm/zp+H*)5l& 75S 2-{{3-(4-(1i3“Thía2'ó:l42iyicSrbônyi)pipera2ír)“:1-yS!àzétidinM-yt}:eáí8à8yt}^(trifítíoroTOSthyl}-1H-ín£lo!a MS mfz ÍM+H*} 463.81 1 828 S^íS^I^I.S-TrtiàzeM-yicarbQnyilipprazfn-l^lissKtidin-l-yllearSortyií^^tnfluorometftyilMH-indoíe MS mfz {M*M+) 46&61 i «45 2-({3-í4-{]SQfhÍBzq|i5iy:torbony!}p!par8zin'1-y8azetidin-:1-yl}oarbflnyl}*8-(tri4porQmethyí)TlH4ndotB MS mfz ;M+H*j 483.81 1' 74? Z-íí^íl-ÍI^Tfliazoiíè-yfearbónyÒãZetWín-S^yllpjpgraziR-l-yÇcafbafrytí-S^trifluoreroethyll-lHaixSóie MS m/4 (MiH*}:484,1 | 772. j 2-t{44i-(:t,^^ís^Í^y1cáfbBnylpzétídin^-vljplpôrezir^i.-y|}^rbdhy:t3jí5-(trJfí,iíòr<3metÍiyl)i'l..H4ndc^é : !MMSm/z|M+M^454.1 j 725 li^Pi^èlfey^e-ftrifiúqfôpieth^H-be.lizathtóphe^S-ylIc^ilJbh^J^tl^íS^WazoÍ-S-ytes^rt^Jã^tpnr-S' ylípíipemzíne Mâí48í;{M+H*}4É4,97 : 731 I^I^Mettty^e-ítriSueromethyij-l-benzQihiephen-a-yilGarPonyl^-fl^^H-pyrrol^-ylearlíOífyliazétidinrS-yij pipsrazine MSyn/zp-W') 477.02 r 748 1lg3TMéthyÍ78-||6if!yòro?riethyi)-1-bènzoíbioph6n-2-y|cár8ony1)4t^[í4lW"Pyf®|-Sl7te:âi’6àny)jaz8fídin'3-yí3 pí^razíile. MS MM p+H*) 477.02 j 844:" 2-{{3-[441,3^Tbí8Z0:l-2'y lcarbonyí)pípeimin-1 -y fjs zatMift· 1 -y f}caf feci η y f) -iS-ttFift^Rao^tíayiSitoFc^iâ^b] pyndine MS pife (M+H)+ 40fe 1 j 808: L__ ^'{íâTS-t^.ã-^íi^M-ylcarbonyiJpipefaízin-l-yi^^tidin-irylJçait^ftyíj^frffltíáteifrtóthy^tíjfèíZiS^b] pynciios MS «7/Z 485.98 | 1446 | 2^K3-[#-:(:rH-PyrfO;lr2-ylí^r^ nyíjj?iperszI-1-yi]âá:ie ticfin-14yt}capϊροήyS)-β-ítftfitíoroiT^ihy!)furafgv3-bj 1 j pyndiea I | tó.S m/2;{M+H+} :44.8.2 | 880 j 2-({4-|Μίΐ3-Tní^<Jl-2^ylçar^0f7yl)âZ0tt^ín-3-yfj^!:pSraaírj^1 -^Ijeaí^nytj-a-tHr^í^rpmethyíifufop^S-bl I | pyfidiriè | i MS mfz |M*lrH4S6: | 678 l-n-ÍPhenoxatbiin-S^ylGarbõnylJazatidln-a-ylj^-ÇIH-pyffòt^iylcárbonyllplpèrâzirie H NMR {GQ6l3): 6M;38 {m:, 2H3;;7,:ító^ 6.13 {m. 1H); 4.67-4.2Í 4:.1,2490¾¾ 4É);:3.2S |om, 3M| MS mfz :M*H'I‘) 481.2 : 799 S^^-í^ti.iâ-líiiazôJ^-yicâffÉón^SpípiB^ân-í-yíj^^tófffel^eai^fíyljie-li^ts^mèthyil-lH-pyfidiepjà?:: blpyndins MS miz ;Μ<·Μ*} 465.2 j S65 j: 2^({3-[4-{1:>Thiazo;lM-y]carbenyi1pfperazm:-l-yíiazei!cSi^4-yt}caFteayt)^S4rtooroa5ethyl)-iH48fn®toPi,3^ bJpyrMina MS rrtíZ (^+^)405,1 1 1447 N^yrrót^-ylcarbísriyijfíípi^tiaaíln-lW-pyfr<eã^g!,3b-·· blpyTiipf MS rn (M*M+) 447.1 25
Cpd \ Cpd Name and Data 1448 j 5-Bramo-2-({3H!4-(1,3-ttii82ol-4-ylcarbonyl)pipers2in-l-yl]azetidín-1-yl}cafbotiy!)fufo[2,3-b]pyrfcline MS mtz (M+H+) 477.1 864 5-Bramo-2-({3-{4-{1,34hÍ320l-2-ylcarbanyl)piper3zin-1-yl]azetidín-1-yl}carbGnyÍ}furo[2,3-b]pyoc!ine j MS mtz (M+H+) 477.1 1449 | 5-Bromo-2-({4-|;i-{l,3-ttiiazol-4-ylcarbonyl)azetídín-3-yi]piperazin-l-yl}carbony5)furo[2,3-b]pynciin3 | MS mlz 477.1 696 í 5-ChiorO-1,3~dimethy!-2-({3-[4-{1,3-thiazol-2-y!carbonyl)piperazin-1-y!]azetidin-1-yl}c8rbanyi)-1H-indoie MS mtz (M+H+} 458.2 758 S-Chioro-1>3-dimethyí'2-{{3^4-{1,3'thiazol'4-y!carbonyl)piperazín'1'y!]azetidliv1-yl}cartMnyí)'1H'indole I MS mtz (M+H*) 458.1 762 \ 5-ChioiO-1,3-dimethyS-2-{{4-[1-(1,3-thiazol-2-ytearbonyl)azetidin-3-yí]piperazin-1-yl}ca!-t5QnyS)-1H-indole | MS m/zíM+H)1· 485.1 839 j 5-Chtoro-1,3-dimeíhyi-2-({4-n-(1H-pyrrol-2-ylcarbonyl)az0íidin-3-yl]piperazin-1-yf}carbonyl)-1H-!ndoSe MS mtz 440.2 774 3-Bramo-2--({3-[4-{1,3-tbÍ3zol4--ylcarbQnyl}p!per3Zin-1--yl]azetidín-1-yl}carbony!}-6-(irifluoromethyl}--1H-| pyrrolo[2,3-b]pyridíne \ MS m!z(M*H*) 543.1 733 \ 5-Chloi-o-l,3-dimeíhyi-2-({3-[4-(1H-pyriOl-2-ylGaf&onyl)plperazln-1-y1]azet!Ciin-1-yl}carbonyl}-1H-!r!dofe i MS mlz (M+H+) 440,2 675 3-BrQfnO'2-f{3'f4-(1.3-thi3ZOI-2-ylcarbonyl}piper3ZÍn'1-yl]8zetidfn-1-yl}carbony!}-6-(írifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2(3-b]pyridme j MS m/z {M+H*} 543.1 739 i 3-Bfomcs-2-({3^4-(1H-pyrro!-2-ylcart»onyS)piperazln-1-yl]az0ticiln-1-yl)carbonyl)-6-{trifluoromethyt)-1H-| pyrrolo[2,3-b]pyridine j MS mtz (ÍM+H*} 525.2 746 | S-Bromo^-í^-ll-íl^-thiazol-Z-ylcarbonyOazetidín-S-yilpiperazín-l-ylJcarboaySJ-S-ttrifluoromethylHH-| pyrrolo[2,,3-b]pyrld!ne \ MS mtz 543 863 2'(£3-[4“(1,3-TbÍ3zob2-ylc8rbonyi}piperazin-1-yl]azetidin-1-yi}carbony!}-5-{írif!uorome>thyi)-1H-pyrroío{3,2- b]pyridíne I MS mtz (M+H*) 465.1 830 | 2-({4-f1 -(1,3-ThiazoS-4-ylcarbonyí)azetidin-3-yl]piperazin-1 -yí}carbonyl)-5-{írjfiuoromethyí)-1 H-pyrroto[3,2-i b]pyridine | MS mlz (M+H+) 465.1 1450 i 2-({3-[4-{1.3-ThÍazo5-1-ylcarbonyí)pÍpíírazin-1-yl]azB!idin-1-yt}carbonyl)-5-{írifíuarom8lhyS)-1H-pyrroio[3,2-| b] pyridine | MS mlz (M+H1·} 465.1 719 I 5-Fluoro-3-melhyt-2-({3-[4-(1,3-thíazol-2-ylcarbonyl)piperazjn-1-yl]azetidín-1-yl}cafbony!i-1H-indole | MS mtz (M+H+) 428.3 652 | e-Bromo-y-methyl-S-íí-i-W-fl.S-íhíazol-S-ylcarbonyOpíperazin-i-yijazetidin-l-yrícarbonynimidazoli^-a] i pyridine i MS m/z(M+H+) 495,1 1451 \ 6-Bromo-7-mathyl-2-{{3-í4-{lH-pyfrat-2~ylc3rbonyl}pipefazin-1-yl]azetidin-l-yi}carbony!}ímidazo[1,2-a] i pyridine \ MS mtz (M+H+) 472.6 26
Cscí Cpct Nsme and Data 1:452 &jferofr^όH6-cH¾õΓό^ã-í:{3-i4^ΐlΓ3-thfa^o!-2:-yffeãrbonyt):f3ip®ΓazJϊ^1-y¾azΘt}c^l·Γ^-1-yí}cBr&õn^i)ϊmidázo ,2-aJ pyridine MSMzp+H*} 472,8:; 1453 2»{P^-(ll3mhiazp^2^|carbonyl)piperazin-1-yl]azs8difiiÍ>y}}é3rbony8<S^trí8tfflromethyí)ím(éÍ3ZPEl,2i'a3 pyridirse MS 682,: :·5*βΓβ^Ρ“3'ί®βΐ{ι:^2-{{3^|4^Π,34Η!3ζρ!Ρ^ΐ50Γ5οη^!)ρίρί®ΓδΖΐΡϊΐ-^!]5ζβ[ί8:ί^1^ι}03Γ8ρβ^}-1Ν*ί54όίβ : jyl:S::®/zp+H^í4eM 868 :83ÍTOft0-3-meí(iyl*2-K8'í441 ,:34hiazo!-27yicsrBsny!ÉÍP6!'az!iify!]az&tidíjiU-yl}€afBO(ly:!)ímidazo[1,2':a3 pyritíSáê MSm/z p+M*) 493-1 873 6^Bromd-2í({3^[4^(t3*th!azo!':2-yfcarbBnyl):p:ipsráz!hU-:yi]azéttdinU-íyi5carí3onyl5ímidàze[1:,2'à}F(yr!d!ne: MSm/z(M+H7}i47S 826 8»8fdma-3-mstbyl^p-i441 impyrmí-S-yicarbony! pperMMryíjazetidín-1 -y!}carbõftyljtfp|dpp{1,2-ã] pyridíne tóSfri/z {M+H+} 471 ,í Y92 δ-8ίοηησ^2*·({3-{4-( 1,34hiazoí-cryícarboriyl)p;ipefaz(n-1iy|í3ZetfcSíri-1-yr)càfbonyi)- í H-ínâdíé MS mt2 (M+H*} 478.1 953 • {2R8Sp2>8-4MrifèifiyM*{:7,3*tftfB^2*yk^&òny!)V1 -&0/αχίΙ(^'(*όη*2>·^Ι] carbonyl}azey8í;n-3-yl)piperazide:: MS t:V2 {M+H^l SOè.O
Exemplo 6
A. Azetidin-3-ona, 6a. 0 composto de título 6a foi preparado usando o método descrito no Exemplo 1, substituindo o composto 4a pelo composto lc no Procedimento 27 Β. Ο composto em bruto 6a foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M + H+ + CF3C02H) 186,1. B. 1 - (4-Bromo-benzoil)-azetidina-3-ona, 6b. 0 composto do titulo 6b foi preparado usando o método descrito no Exemplo 1, substituindo o composto 6a pelo composto lg e substituindo o composto 2d pelo composto lh no Procedimento E. 0 composto em bruto 6b foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M + H+) 419,2. C. Éster de ácido carboxilico 4 - [1 - (4-Bromo-benzoil)-azetidina-3-il]-piperazina-l-terc-butílico, 6c 0 composto do titulo 6c foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 4, substituindo composto 6b pelo composto 4a e substituindo o composto la pelo composto 2a no Procedimento A. 0 produto em bruto 6c foi purificado por cromatografia em coluna flash. MS m/z (M + H+) 424,0/426, 1. D. (4-Bromo-fenil) - (3-piperazin-l-il-azetidin-l-il)- metanona, 6d. O composto do titulo 6d foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 1, substituindo o composto 6c pelo composto lc no Procedimento B. O produto em bruto 6d foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M + H+) 324,08/326,08. E. 1 - {1 - [(4-Bromofenil)-carbonil]-azetidin-3-il) -4 - (1,3-tiazol- 2-ilcarbonil) piperazina, 173 Cpd. 0 composto do titulo Cpd 173 foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 1, substituindo o composto 6d pelo composto lg e substituindo o composto 5c pelo composto lh no Procedimento E. O produto em bruto Cpd 173 foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M + H+) 435, 0/437,0.
F. 1 - {1 - [(4'-f luorobifenil-4-il) carbonil]-azetidin-3-il} -4 - (1,3-tiazol-2-ilcarbonil) piperazina, Cpd 174. A 28 uma suspensão do composto 173 (0,05 g, 0,115 mmol), o composto 6e (0,0193 g, 0,14 mmol), e CS2CO3 (0,094 g, 0,288 mmol) em dioxano (3 mL) e EtOH (1 mL) foi adicionado Pd (dppf) CI2 (0,0084 g, 0,0115 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 3 h. Após o arrefecimento, o sólido foi removido por filtração e lavado com CH3OH. O filtrado foi concentrado. O composto em bruto 174 foi purificado por cromatografia de fase reversa. ΧΗ NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 7, 97 (d, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,65-7, 79 (m, 6H) , 7,21 (t, 2H) , 4, 67 (m, 3H) , 4,52 (m , 1H), 4, 43 (m, 1H) , 4,31 (m, 1H) , 3, 98 (m, 2H) , 3 ,89 (m, 1H), 3,11 (m , 4H), MS m/z (M + H+) 451,2 (cal: culado para C24 H23FN402S, 450 ,54) .
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 6 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Opel | Cp4 N:áme and Data | %MMB:{300MHz,:CD3O9}:::S7.:9S^:1H},7,88(d, 1^),7.85¾^ | {m.4H)4.48iir.. 18),4.381171,1%^δ4(Μ,·3Η1(câícUtatéd I PKpj, 501.44) --1— , Λ~ :— -: -—-:-:-:-:-:- 176 | tilíEfâPMetPyibiphenyig-^cáíSíõriyflPZstjdimS-yiHli.aãíiiazQlZ^fcarbanyOpípet-aziíié I ’H::lSiMR|300 .MHz. 1H), 7.74 ím. 4H). 7.46 (m, 2Hi, ? 35 (t. 1H), 7.22 ¾ | 1:%:4:.88::(m, 3H), 4.53 {m, 1H). 444:¾. 1H), 4.32 (m, 1H), :3,87-4,86 {%, 3H), 3.15 (m, 4Í):; LG/MS m/í | ιΑΗΗ*) 447.1 {calcuisteíi fcir 448.58) —.—-—-—3------------------------------------------------------—--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------..... 177 | 1ll2[(57F!ÒGfp-2^memy!í?iph8pyP4-yí),càfbpnyílaz0tidin-3-ylHi1134:l1i4zGÍ-2-y!carbc(nyl|pt|3araZine | 1H NMR (360 MHz,:CDjQD); S7J7 (d, 1H). 7.87 (4, 1H5f 7.76 (d;, 2%,: 7.46 (d, 2H), 7.38 {dd. 1:H). 7.02 | (td, (ϊΐΐί-,.,Ι3H)y4;55:(m. 1H},4.44 (m. 1H), 4.33((¾ 1H), 4.01 (m, 2H), 3.92 (it:. IH), | 3.14 (ro, 4H); fçateuiated for CjgH^FN^OaS, 464.57) 178 | 1-{1-EÍ3,-Ghbroi4:4luof:óbiphenyl-4“yl}Car&e!iyi]azetidífí-3^yl}-4-{1,34hía;ZDl-2-,ylcarbonyÍ)pipefazine | 1H NMR (300 MHZ, GDgOD); 5:7.97 (d, 1Ή), 7.87 {d, 1H), 7,80 (dd, 1H);, 7.76 (m, 4H), 7:84,{m, 1H), 7.36 | (t, 1H). 4.68 (m. 3(414.62(1¾ 1H). 4,45:(1¾ 1H), 4.32 USMS,ffi( I (M+H+5 4R5.1 4S4:98ií: 179 ] 1-í14{2',4!-bif!Morp6fpiianyMi/l)earbonyl)azdtidin-3-yÍ-4-(1)3-íMazO:i-2^yfca:Fbony!)piperaztne | *H NMR (800 MHz, bDsbP);::6 7;97 {d. 1H), 7 57{d. 11;i:7J7 {d,;2H),:7,65 (d,.2:H). 7.55 (m, IHj. 7.10 (fR | :;2:H), 4.65 (b, 3:Hl4>50lm, 1H), 4.42:£m, 1Hf 4>:30 (m:, 1H), 3::87 (m,,2H), 3.86 (pi, 1H), 3.07 (ίΠ. 4H};| fc/MS m(Z:(M*H*J468::8:'(calCPbtedí^ 180 | HHt^-MetOexyeiPNóyH-ylIczrbonylfezgtldin^ddHll^ 29
Opd òpd Name and Data: I H NMR (300MHz, CD;sOD.>: d 7.97 (0. 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 {?». 4H). 7.39 {t, |H}, 7 22 (d. 1H). 7.18(t ! lÍ|,6.97 (íjd, 1H}, 4.:6^(m,:3H);4i51|m, 1^,4.43 (^, 1Η^4.;32 (rn:, 1^, 3.96^,3^,3.88(8,3^,3,151 | LGfMSwfz (M+H+) 463.2?.(caícuisted to G&HyfctfyOaS.· 462.57! | 181 1-(1^(14-(1. ã-ÔsRZQdioxoi^S^ySlpheoyijcaflxirtyÇazõydín^-yO^dl.s-ioiazoi-g^yiGarboriyjjpipefazMe 1 Ή NMR (300 MHz, C03QD); 6 7 98 (d, 1 H>, 7,87 (d, 1H), 7.70 (m, 4H), 7 1S (m, 2H). 6.92 (<4,1H), 0.01 (s, | 2H):, 4:69 Çm, 3H), 4.54 (m, 1H), 4.44p, :1B), 4.33(fn. 1H), 3.97(m. 3h.;, 3.17(% 4H); LCP$] 477.1 (calculated far 476.56} 1 182 1r(l-g4-!4aphlhalen'2^tpheny!}car&0n7l]a2stidl0-3-yi>4>:(1,34hSa2O!--2-y!caf6orty!}pÍperazmé: j Ifl NMR (300MHz, CEJ3Q0}::87.70-3,01: (m;,HH),:7.50-7::564.60 (m. 1H), 4,49 (ιϊι,,ΙΗ), 4,37 (m, ] 1«}, 4.27:(rn, 1H>, OStin, 4H), 3.S5?(tn, 1É}v;:3iÍ4 (m, 4H); LC/MS miz (M-H*) 483.1 (C3ículatsd to | GjigH^O^S. 482.6,45: ' j 183 1-Í4-Í{3' - robip rtã ny y IJcss (?b y!] 3i zetid irt-3-y }>-4- {1.3-í h íazo1-2-yíÉtorfoõnyl>pij3«fa2Sne j 1H MMR (300 MHz, CD;,OD): 5 8.53 (t, 1H), 8,29 (m. 1H). 8.10 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.82-7.90 (m. 5H). j 7.75 (t, 1H). 4.69(m, 3H), 4i55?(:m, 1H), 4.46 (m, 1H),4:34(% 1H>, 3.88-4.07 (m.SH), 3.15(m, 4H): LC/MS j ffllz (Μ+Η+) 478,2 (calculated: to -C^HjjN^OâS,·477(53) j | m :5-(4-((3-(4^(1,3-Thtazal^2-yleaffcof5y!)piperazin-1'yijazetid!n-l-yl}cariK>nyl):phenyljqul(ioiifie j *H NMR (300 MHz, COfDO): 8 9.14 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8-24 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H). 7.97 ((!. !H). 7:89 j (m, 5H), 7.68 (m, 2H). 4.70 (m, 3H), 4.60 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.36 (m, 1M), 4.00 (m, 2H), 3.S1 <m, 1H}, j 3.12 ísu. 4H); LC/®S:ípBM*B% 484,?· (cálculatèd for CZTH25N50;,S, 483.6) ] j 185 i-{1-[(£’,4'-D!!iieifeoxyl3Sphôny|:-4^y|.)Gafdotiyi]ãzetidin-3-yÇ:-4-(pheny!ear!x!ny!ypipsfazine j LC1MS m/z {S/t+:H1)386.1 | | 188 1-(Pdeny!c»rtK)nyl)4-(:1-((3’-(tdf!uor©methyt}bipher}yi-4-y!)caffeQf>y)}azetidin-3-yi)piperazíne: j •?h NMR (30.0 MHz, ¢(3^00): 6 7.94 (m,2H), 7.80 (m. 4H), 7.70 (m. 2H), 7.45-7,53 (m,5H),4.66 (m, 1H), j 4.52 (m. 1H). 4.44 (m, 1H). 4.31 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.64 (m. 3.10 (% 4tf); ' j 494.1 (caicúlãtsdlferíejjHjgFjNgGi^, 493:53): j I 187 1^1-.pVFfuárobÍpbéayi-4-yi)earbonyl3azèt!dfn13lyíH-(ptienyfcar&anyl)ptperaziae j L^S«S:::ííí(z(M+H*:):444-1 j 188 1-(7-{[37-(4-Meihy:lêth0>:y)biph0Dyl-4-yi3d87dony8830b^^ j 'H NMR (330 MHz, CGsdD}·:87,:73:(¾4:H);7,4S:(m, 5H), 7.3©(f, 1H), 7 I9(d, 1H>, 7.14 (t, 1H). 6.94 (dd, | 1H), 4.19·4,&2 1-34 (d. 8H); LC/MS m/z fM+H%484.2(calc.uiated for j cMh:»%Ó3, 483.62): j 189 1-(Ρ88ηγΙύ:3ί5οο7ΐ3-4-(1?ί(49(1πίίυδ«ίΐ^ΟΟΖ7)Ρίρ80η7!-4-γ!]ά3Γ8θθ7ΐ}3ζβ{!0ί:Γ!-3-7ΐ)ρί.ρ6:Γ3ζίίΐ« ] Le;MS.ffyz(M*H:+:)5l&Í ' ' ' ' | ISO 1-(1-{[4-(2-Fiuòropyr1dln4-yl}ph0ayi]carbenyt}azôtidin-3-yl)-4-(p9&oyiéa:rb0nyi)piseraZme j LC/MS íw(z.:(M+H+) 445;2 ] 191 1-,{1-|{33F1uora-4Vrbdttidxybípbenyí-4-y')cardony!|3Zôííd:idr3-y!}-4-(ph8nyiçarbonyi)pípsraané? j Lf/MS íS/z (M+H+) 474,1' j 182 " Methyi í^HS-íí-ipheflytcarOoftyljpípsrazin-l-yOazeíídip-l^carbenyOdiphei^l^.carboxylatd | :0^3:^2(14+141:484,2 | | 193 1-(Phsnylcar1xiny!5--4-{1-((31,495+t«f!uorodipbenyF4-y:|}çarbD:ny11azet(dÍn-3-yf}pipBrazina 1 : LC/MS m/z (M+H:*i} 480.1 i 184 :N(l47&ietbyi-44{3:-|4>{phenyl(^1bdny|pipefaZiP7Í-y(|azStiáíd-í-y!}oa^òny()bípdenyH3?carbdxataidé 1 CéíMS m/z{M+H*:):525i3 | | 195 í-{(:1-:Í(3+F!uoFod!:dbeáyl-4-yf;éaíbò:nyf)a2etidSn+3zyl}-4r(pheny!earbohyi)pipsrazine j 30
Cpd Cpd Nameand Data Ή NMR {30QWzTCÕ3OD): 5T7ÍΪml4H), 7,36-7.54 {irTJRyTTà(rfb 1H). 4,68 (m,· 1:1¾ :4;53 {», 1B>,7 4.43 (m, 1H), 4.31 (m. 1H). 3.05 (m, 1H}. 3.83 (m, 4H), 341 (m. 4H); /íife(M+H+5444.1 fcâíoóiated for Cv7í%FN,Q,. 443,53) 1S6 1H NMR (300:MHí: CD300)::: i) 7.77fd, 2H)< 7,60 !d,:2H), 7i39-7;55 {m:,: 98:}:,: 4,68 (ffl, IHJ/4,57 (m, IH), 4,45 (m, 1H),4.33 (m, tH), 3;97 (m, ÍH). 3,83 ím, 4H), 3.lé{ffi,:4H); IC/M§ m?z (M+H+) 510.1 (çaioubJted fef CafíHjeFaN303, 503.53) 1:97 "Hl 'í{4''Me!hv:|bffíí?eny!'4«yl)çarbDnyj3a^tídin*3'y1}-4-(p:heny:iearbonyi)píperaan:e LC/MS ftízMm*}-440,2 188 l^i-í^^fi-MethyiettoyíbijjbetiyWvyilc^rtonytlazetidíníSyyii^-ÍphanylfâfbonyOptpafázine 06ίΜ8:®/ΐρ:*Η+).484,2 199 , Mathyi 4'-({3r|4^{ phenylcarbony 1 jpiperazir^l-yl]azeUáln4-yiJcàfbQóyijbiphetíyFS-càfbòxyfátè: OefMS:mfep*H+):484.2 230 1..{1-f(4'..HijOfO-2'-rnet5oxybipfienyl-4-yl)carbonyf]azetid(f>-3-yi}-4-{pbenylcarbor>yf)piperazine LÇ/MS ntiz ÍM+H+);474>3: 201 LC/MS mfz (M+H>) 486.3 2:02 LC/MS rniz (M+H^> 462.1 203 ^'^•{^'-Fíuora^yftiefhOj^biptenyl^yilcãfbQtíyfj^êtitíSnrã^yij-^pbenyicarèôaylIbiperazina LC/MS m/z {M*H^474j 204 1^1'[(2\3’'DifluafòbfpÍienyk4ryÍ)cá'bDnyl^zetkíin>3ryiJ44phenylcafbònyl)piperazine LC/MS m!z (M+^)462,1 205 N,NCiraethyPNLl4'-{{3444pbényícãrbBnyt)pjpéra2)ii-1-ygazetidír!-1-yl}carbany,!)b(pheriyl-3-yijsu!farni£íe 1H NMR {300 MHz, CD;,ODy; $7,73«d. 4H>, 7.33-7,54 (m, 8Hí.. 7,23 WL 1H), 4.18-4,72 (m, 4H), 3,83 (m, m. 3.01 tm. 4H). 2.80 ($, 6H); LC/MS mfz {M+Hn 548,3 (caicutaíed for C^^NsOyS, 547/88) :208 4'»{{3-[4-( 1,3'ThÍ3ZoL2yylcarbonyi)p^K3zii^i-ytjazetídia-1'y8caffeQnyí)bipKeriyPS-cárba!tyíie acid LC/MS í?í/z (M+M*j.:477.'1 207 [4^{?'E4-(1,3-7hj$4b72íyicarbònyi}p)p«raz3ft-|:yt]|Zetídín:-:H 1H:NMR (300 MHz.7ÇCâpD}* 8 7.97 (d, 1H), 7,87 íd, 1H;. 7.78 írr·. -1H). 7.65 {rn. 2H), 7.51 (7 1H), 7.42 (d, 1 .^7^25-4.76¾. SH|,4.00 {s.!2H),3:.864tJ3:{fp,5H}. 3)lS^:4«};LC/^rí?/z fM*H^72,2^|GãfculaÍK8 ÍOr Ç^gH^gN.sQyiS, 471.59) 208 1-L1 'ÍÍ2^’-{^^tt^yJ:s:uííonyi:>bíphenyt-4“y5lc«rbony!}a2etidín-3-y! ):-4-(1,3-thiaZQl è-ylcsrbísriytjpiperajziins H NMR (300 ίιΛΗζ,CCáQD):S 8.22(m, 1H), 7.95-8.07 (m, 3H), 7.71-7.90 (m, 6H).4.31-4 81 {m, 6H), 4.03 (m. 3H), 3.21-3,364¾. 4H), 3,19 {&, 3H); LC/MS m/z(M+H^ 511.2 (calculeted for Ο^Η^Ν,,Ο,,β*, 510,64) 209 i“í4'lí5'Í4'(ll:3-fbiãzdL2-ylcarbonyl)plp«raz!a'i-y!]azetíd:id-1'yS)bai:boayl):biptieny!-4'yl)eibanor!:e H NMR (300;MH2, CD.,00): 6 3,11 (d. 2H7 7.97 (d, SH}, 7.:76¾;91/{ffj, 7H), 4(70 ím; 3H), 4.55 (m, 1H), 4.45:¾, 1H), 4:34:(:¾ 1H), 3.98 (m, 3H). 3.16 (m, 4H:):,: 2.65 (s,;3H:)j LC/M© m/Z {M * H ·) 475.2 (cafoulated fbf GjgHjgN^QySi 474/59) 210 :48({344-(i,3-$h!azQL2/y)éaí&o:nyí)pjperaz!n-í-yl3az6t:ídÍn-1íy|cârbopyij&i:phenyl-3-carbaide!lyde :H NMR (300 MHz. ê03OD}:5 7.97 (d. IN). T.S7 {41«), 7.:76:¾¾ 7-?2 {rl 1^):,7,^(^7111)77/49 (m. 2NK 4.63¾¾ 3H). 4.53 (rn, iH), 4.44 (4 1H), 4,32 (¾ ¾)¾ Ífrí, 3H)73.15:(fc, 4H);:::LG?MS::míZ .(M+H7) 461.2 (pçyfãtfed for Ç?sH»N.i©3#74#.i5pJ ::211 4^·({344-(1,34)Η®ζώί2ΐ71α3Γ5ό:ργΙ)ρίρ4ΓΒΖ3ρ71^Ρ46Κ4ίρ-1:^Ρ4Γ6οπ7ΐ)6ίρ0θη^ 31
Cpd Cpd N:ams and Odta: !« NMR(300 MHZ, eSgOO): 8:7m {d. 1H), 7.86fdv 1 H}:(:7,69 (ϊΠ^ 4Η·. 7.52 (d, 2M). 6.88 (d, 2H), 4.86:(ffl, 3H),4,51:fí«, 1 H):.4,42 {m, 1H), 4,29:{γτι< 1H). 3.93ÍI77. 2R>. 3.86 (rrí, 1Η},4θ9{ίϊ1,4H}; LC-'MS mtz (M-*H*) 448iS^> 1 212 1-í1-([4’-Çhic)ro-3-<triRuorofnethyi)9ipheriyM-yl3<:arb{«iyl}aí:etidra:3yl):4-(1,34919^01-2: ylcafDafiYi) piperazine rH NMR (300 MHz, CDâ©D); §8,03 (d, 1H),"7»7 (d, TH), 7 92 (dd> 1H), 7.86 (d, 1H), 7.80 (m, 4¾ 7i73 (d, TK>, 4,62 (m, 3H), 4,45(m, 2% 4128 (m. 1«), 3.98 (m, 2Η}/3.82 (ra, 1H>, 3.0S:(ms 4H); LC/MÍ rofe (M+H+) 535.0 (caleuiaiôd fór C^lljpF.^OjS, 534,89) i 213 .M^4KmethyM'H(^4^.1..3>$ia^Í^fGai^tix9pip«rKC^4^^^p^!Í^'44y0cã^ò^^^«n)444·' sulfbnámide ;H NMR (300 MHz, CD/OD): 8 7.97 (d.. 1¾)7.78-7.95 (m, 9H). 4.70 (m, SH)í::4:;:55 fm. 1¾¾ 4.45 (m,1N). 4.34 im, 1H), 3.97 im,:3H), 3(17 (m, 4H):, 2.72 (s, 6H); LC/MS pife (M+)-l:+:) 540.2 (caleplstedter: GjgHjgNgO^Sj, 539,68): pll" Ht^\S'-Oi:fiuora-2^7íathôxybiphsnyl-4-yl}eâfbonyi]azetid!i7-3-ylM-(CMh:lazc>!-2-ylGarbonyl)piperazif7e ^H NISIR:(300 MHz, GD30D): 6 7.971¾ :t:H), 7.85 (d. 1H), 7.71 (d, 2H), 7.6S (d, 2H), 7,28 (dd.lH), 7.08 (ádi.1% 4:78:¼ 3H), 4.56 (m, 1H), 4.46 (m, 1H). 4.35 (m, 1H.í, 3.99 (m, 3H)., 3.20 (m, 4H); LC/MS mlz ::{M+H4}.493.2 (caléuiatad for 408-58) 215 l.{-i.|(4'-Niti-obÍp5e!iyl-4-y!)«)tbonyllazetÍ£lin-3-yi>-4-(1,2-thíazol-2-ylcai-bQriyl}piperazlrie H NMR (300 MHz, CD;,ODJ:§ 8.36 (d, 2H)f 7.78-7,89 (m, 5H). 4 67 (m, 3H). 4 52 (m, TH), 4 44 (m, 1H), 4.31 (m. 1H), 3.98 (m,?H). 3.99 (m, TH), 3i12(m,4H); LC/MS c?.-.H?:íNsO..,S, 477.55} 216 4'Metfioxy-4'-({3'í4-í1.3~íhiazol-2-ylcartonyljpiperaziR'1-yllaze&din~1-yl}carbonyl}biphenyi-3~ earbsfdehyde rH NMR (300MHz, CD3CN): 3 10.38 (s, 1H). 7.96 (d, 1H), 7.84-7(91 (m> 2H), 7<59-7i69 (m, SH), 7.19 {d. 1H), 4,33-4.84 (m, 4H), 4.23 (m. 2H), 3,91 (s, 3H), 3:89 (m, 1H), 3.74 (rò, 2H), 3.02 (m,4H): LC/MS fpr (M+HC 491.2 (calcuíated for C^H?RN4Q4S; 490.58) 217 4-((3-(4-(1,8-f'hiazo!-2-y.!carbonyi)píperazin-1-yl]azetidin-l-yi}rarbany|}biphenyÍ-3-oarfeoxamide LC/MS miz (M+H+) 478.1 218 4Γ-<{3^[4·ι{ΐ -iyi3á^tí^f!ri-,1.-íyíjpart!>0í!rylí..&^^ H-NMR (300 MHZ, CD;,OD): c 7.97 (d:, 1H),7.8?íd. 1Η}77,72 :7(28:(L 1HJ, 7.11(¾¾ 7.06 {t. 1H), 6.82(¼ 1H),:4s4(m,3H), 4::49 (07,(4¼ 4,48(01:, 1H).4.28(m. 1H), 3.16¼. 2H). 3:.8:1:(07.1.H), 3.03 ím. IHJítò/MS fr?/7 (M1(i'+) 448,2 (caícuiatètí 219 : N((4'-({3-|4-(l, 3-Tb ÍazÒt-2íyíçàfbpny!)pi:per4zin-- T^}azetidiiÇ1 -y í)-4iarbOpy0bi|if7enyí-3-yl]( mstbabés uffonam ids %N!WR(300 MHz. CD-^DS(§7,98 (d, 1H), 7.38 (d. 1H), 7.76 {m, 4H), 7.55 (t, 1 Η)* 7,4:5:Μρ2Η:)*: 7.28 (ffi, 1 H},4.?3(m, 3HJ.4 60(.77.1H), 4.47(ffi, 1H), 4.38{m, 1H). 4.03(m, 3H).3:Í26;ím,4¼ 3,00 (8,: 1H): LC/MS :ro/z (M4H+) 526.2 (caícídáífed for CjsHáyNgO#^, 525,:65} :22D IsrbBBtyi ;4^(^(4-(1,3-thiazol-2-ylcafi3<3nyl}piperazin-l:-y!laz&tidir7-1:-yí}çafbôi7y!)bÍphepyii3-yl)carbamate: 1H1MR:í300 MHz, GQ3GOJ;4 7.97 (d, :1:H:)>( 7.87 (Si Í:H), 7,:80 (m, 1H),7.7S (m, 4H),7;37 (m, 2H), 7,30 4.69:(m, 3H), 4.52 (m, 1:H)i.4.44(mv 1 H},4,31 (m, 1.H),,3.854¼¼ 3H:}:,: 3.1S:(m, 4H), 1,53 (s, 9H}:;:::LC/MS::íp/z (ΜΐΗ/1·) 548.3 (qateuiatsd ter C547,68) 221 1:-(1 -{f3l{2-Matbyíprôpoxy}bípbepyb%S|cateonyi}azei:iãi π-3-y í)-4-( 1,3HbiSzaÍ-2-yt®rbafty!}pí perazi fi« ;iH NMR(30b:MHz, CbgÒO)::8 7,97 (d, 1H),:7.8? {di 1«), 7.75 (m, 4H),:7<S7 íí. 1:H), 721 (d, H-f), 7.17 (t. 1H), 6.96{dd, 1H), 4.67 ím, 1H),-i.43(m, lH),4.30(rri, 1H), 3.76-4.04 (ryi* 5H), 3-10 ímf :2:08 ((77, 4·^). jid;,:.·iSÍQS;S-:;í-eaíeuláted fõr ^6^32.^4^3^,--5^4--66} 222 f4-{2-Gyapdethyl)-4L({3-[4-(1,3-tbia^fí2*yíeatedi7yf}píperazíi7-i'yíJaz0:íid:!p-1-yí}dStebòyOb(bba;t7yF3- carbexawiS© (LC/MS m/Z'(M4Hf)i529.2: 32
Cpd Cpd Name and Data 5223 344'-í{3-:4-fi,3-Thíszoi-2-ylcafbanyl4piperázÍn-1-vl|aíetfc4ín-Í-yl}cart!õny!)blpfietiyi-3^yl)dfop-2-efietiifr(fe •H NMR (300 MHz, CD,OD): h 7.S7 (d. 1H). 8.14 (a, 1H), 7.89 (m. IH), 7.86 Cd. 1H). 7.79 (m. 4H), 7.76 Çm. IH).;75:50-7.69 (jt,: 2H), δ,38 (d. 1H), 4.82 (·η. 3 H), 4,48 (m, IH),4,40 (m:,; 1W4.27 {m, 1H), 4.95 Cm, 2H), 3.77 (m. 1H),:.è,è0 ím, 4H);5LC/ÍS mlz {M+B*} 484,2 (dateulated f«·Í^4s^íM8S,6)· 224 Metíiyl 3-|4’-Cp-[4-Ç;í;3-thiazsi-2^!®arb0íiyOpip6rázin-1-yf]azsiídi9-1:yl}carbo«yipipíié!'iyi-4-yÍlp!,õp-2-anoafe Í:H NMR (30ÕΜ H z*: C D2OD):5 7.97 (d. 1H). 7.87 ΐί-1>> 1H), 45665 ím. 3K); 4.53 {m. 1H), -143 :'m, 1H),54.31:(m, 1 Hi. 3.98 (rr„ 2H),3;:88:irn, 'm),;3.805(9,:3B),53.11: (1¾. 4H); LC/ívIS Í15/2 (M+HD 517.2 (caJculaied for C^H^N^â,· 516.62} 225 HlR{4CRíuQiObipbprtyi-4-yi)çarbaayi]azetidtn4-yl}4:R1,3-p^ 1H NMR(3005MHz,(¢¢.,00): S 9,06 (s, 1Ή). 8.22#,;'Í5Bji::7:::74 9¾¾¾ 57;,:69 IM:2M):,(7:2í;it:2B^4i567 Çm. Ui). 4.56 {m, 1Η),4)45 Çm, 1Ή),, 4,34 (m, 15B)1:1:94-4.22 (m,::SR), .S.-Í'è,ΐηί^Lfe/MS 4512 (calculaíed for C2áH?3F:N402S. 450.54) 226 1-{l.[C2'.4'.Qinuorobiphenyi'4-yí)carbonyi]aze;idin-3yl}-4'-(l,3''!hia2ol4-yícarbonyl)pÍpefazin8 1H NMR (300 MHz, CD3OD): § 9.06 (s, 1H). 8.22 (:s, 1H>, 7.77 (d,2H), 7.65 (d, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.69 (ni.1l·)), 4.57 {.ίι. 1H). 4.45 Çm, IH), 436 (m, 1H), 3.94-4.22 (m, 5H), 3.20 (m. 4H); LC/MS mlz (M+H+) 469.1 (caiculaíed for CMH22FsN40?S( 468.53) 227 1-{1 -[(3-Ci'tloro-4'-fíi!orob!pheftyl-4-y!)carbonyl3azetídÍiv3-yíH4i.3-thiaza1-4-ylearbofiyl)piperazine lH NMR (300 MHz, CD300): 8 9,08 (s, IH), 8,22 (s, 1H), 7.79 (cfd. 1H). 7.76 (m, 4H), 7.63 Çm, 1H), 7,35 (t, 1H), 4.67 {m, 1 H>, 4.56 (m, 1H), 4.46 (m. 1H), 4.35 Çm, 1H), 3.95-4.23 Çm, 5H), 3.21 Çm. 4H); LC/MS ml z (M+H+) 485. l (caleuiated for C24H-gClf N402S, 484,98) 228 l-fl-fÇSV^iDiehioròbipbanyW-yfjGárbdbyQazétjdin-S-yí^-çi.áBbiazoi-TÍ-ylcarbónytjpíperaíÍné Ή NMR (300 MHz, CD3OD)·. 6 8:96 (s, IH), 8.12 (S, IH), 7,75 {d, 1H), 7,67 ím, 4H), 7Í52 (m, 2H), 4.57 {m, 1H), 4.50 Çm. 14). 4.37 (m, tH), 4.27 3.88-4.15 Çm, 5H). 3.13 (m, 4H); LÇ/MS mti (MyH*) 501.1 (daicutaled for C2iHMCI2N4ÓjS, 501,44) 229 1-Ç13-T!);azol-4-yícartjon>4)-4-(l-{[3'-(tfifiuofon?etbyí)b!pbeny1-4-y!}oarbpnyl}az8tidih-3iyf)p!petáZlne 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 9.06 (a, IH), 8.23 (s, 1H). 7.94 {m, 2H), 7.80 {m, 2Hi, 4,4:5:(4:.;:2Η:}, 4,014,29 Çm, 5R)> 3.30 :(M, 4H); LC/MS w/zíM+H*) 501.1 (caicuialed for GjgHj^FjN^OjS, 500,55) 230 ^'-({S-fA-çiça-lçhiazdl^-ylcarbdrtyllpfpefaziivl^yiiazatidio-i-yijdarbonyObipheríyl-S-arriine ÍR RMR {306^4^:0:^00)78:7)97 (d. 1H), 7,87 (¾ IH), 7.79 Çm, 4H), 7.75 íd. IH), 7.63 Çm, 2H), 7.38 (d, 1:R). 4,524.:80,(01,4H), 4.4j55Çm, IR), -i.38 (rn. 1H>, 3.89-4,10 (m, 3.H), 3.17 Çm, 4H); te/MS:ffi/z:ÇM*H*) 44850 (caSculâtedfcr 447.56) 234 1;-ÇlHE3’-(Mett1y1sb:&ny15bípba:nyi-4^y!joarbapyi}az8tidín^3-yf5-4--(ph6nylcarbony!)pfpsraz!n0 :tíO/MS m/z:(M*Hf5504::0 232 1í{1-{J4’-Chlòrb5àVÇ:b4lúorornéibyi)b!phenylT47yl]çarboni1}azet(dtn-:3-y!)-4-ÇpbeòyfcarbQny!:jbiperaz:i:nè íΗ NMR:(.300::M^.;OMSOíde): 6 8,21 (s, IH), 9(10 (ci. IH). 7.97 gj.. 1H), 7.89 (d, 2H),7.79 (m. 3t% 7:4:8; (m. 4H), 4.62 (mJR), 4:40 (¾ 1H),:4.3:0:{m., 5lH), 4.10 (m, 1® 3.86 {m, 4H), S.SO Çm^H), 3.08 (¾¾) LC/MS m/z (M*:R1) 628,0 Çeaículaied for CggHjsÇFjN.)»^, 527.98) 233 N- [4- -Ç{3-í4'(Pbepyjiòari3or!yi) pípergzi n*.1 -yl)ázaíid(n- 1-y Ijcaf bQfiyl) bipbényS-S-y ijacéíamide LC/MS m/ZfMíHI) :483:.3 234 l^4^^|4'(|-)éi)fítto5^yMrb!í»yl)p{^«ÍihiiíÍ«yÇ)a2etidin-1^)carbooyWphCTyí'^y88ce{afnide :iH: NMR (300 MHz,50MSÓ-de): 8-8,10 (d:, IH), 8,06 (d. 1H). 8.00 Çm, 1H>, 7.75 (d, 2H), 7.70 íd. 2H), 7:57 Çdt, IH), 7,34-7.464,S1 (m, ZH),4:.37 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.05 (m, 1H5, 3.35-3.82 (m, 6H), 3,09 (m i: 23:),:52,074¾ 3H:)( LC/MS mlz (M+H+) 490-2 :{cafcuíated for CjsHyyNjQjS, 489.6) 235 N-l^-fíS-^-Çl.jO-ThiaípiM^yteàrbQiiyOpípdrázin-l-yílazetidin-^yOcarboriylíbiphenyl-S^ifacetarriide LC/MS rp/z (MH+) 490.2: 33
Cipd Tr-.e 237 238 Opel Narne aíid Data 1'(HP'4Méi!iy!S0fítíny!}:biphenyl-4-yi]c^ LC/MS w!z 1-(1>ΤΙίί8^^2-ίίβ8ΐ1ί(»ϊ4^44Μ3Η^^^πί#ν!^^9ββνί^ϊ<^Μΐ^ΐίί:®ζ0ίί^'ά^1}ίΐίρβ^ί^. 'Ή NMR (300: MHz,#MSfrde): 8 8.01-8.14 (m, 4H), 7.88 (d. 2H), 7(67-7,83:((11,4¾4.60 (tn, :^),..4:.39-(m, 1H), 4 28 <m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3 22-3 85 (m, 5H). 3.10:(m >H), LC/MS m'z(M+Hn501 1 (ealculaied for CjsBjgFg^QjS,)500.55} 1-{1#-M.ethyf-3G(tA6rQM®íhy!)btpbe:ny{-4-yi^^ % NMRC30G MFÍZi CDjOD): 6 2.85-7.94 (m,ÍH),:7,40-7,73 (m, 40«), 4.42 (m.j 1 H)( 4,26 (TO, 2H). 4.18 (m. 1H), 3.61-3.96 (m, 5H), 2.99 (m, 4H), 2.4? {s. 3Wí. LC/MS miz CM+H+) 508.2 (caicufated foi C29H j8F3N302, 507.56) 239 píperazine 1« NMR (300 MHZ. CD3OD): 8 7.85-8.01 ((ií,,4H). 7,54-7^72 (m,4H), 7/45: Jd, 1 Hl), 4.69 (mi 2%4.44 (m, 11I). 4.29 (m, 2HK 4.2Q(m, 1H), 3,99 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), Sil.Ofm, 4H), 2.40 (s, 3H); LG^Sn^ZÍM^) 515.1 (caícuiated for C>s:H;.,sFaN402S, 514.57) 240 1..(K(3'Methy}-3'-(tnffUoromeíhyj)biphenylr4-yfjc4rbofiy!}ázêtMin'3-yl^4-(1)3't5iãzóM-ylcarí)o0y9:: píperazine )H NMR (300 MHz, GD3OD): S 9.04 (s, 1H), 8.21 (s, TH), 7:89 (m: 2H),:7.51-7.72p), 4M),7.4Spt 17¾ 3,fe4:S4 (m, 9H) 3.14 (m, 4H), 2.48 (s, 3H); LC/MS mlz (M-i-H*} 515.1 (caicuiatedfar 0^1¾¾¾¾ 514.57) 241 l-(l^{?-Methy^3HW^or<^^W)fcsíiphenyl-4-yS^^ríyl}az«tidi^-ylH^1^^a2Q^2-yíe^feônyS píperazine 1H NMR(300 MHz, GD3OD): 8 7.98 (ci. 111), 7.88 (d. 1H), 7.54-7.77 (m, 6H), 7.36 (d, TH), 4.64-4.80 \m, 3H). 4.59 im, 11).4.48 (m, 1H).4.3S (m, 1H), 3,92-4.12 (rn. 351), 3.27 (fr)( 4H); 2.30 {s. 3H): LC/MS miz ÍM+H*) 515.1 (caícuiated for C^H^F^N^OjS, 514,57) 242 T-(1 -íi2'Methyi-3'-{(nffuú!Otnethy!)5íphenyl-4-yiJcat'bonyr}azetidin-3-yl}-4-(1,3-thía20!-4-ylcart»rtyí) píperazine >« NMR (300 MHz, CDjDD). 89;07(s, 1H), 8,22 (a, 1H), 7,49-7.78 (m, 6H), 7.34 {d, 1H), 4: 66 (m, TH>, 4.39-4.56 (tn, 2H)>:4.:33:ím;. 1B), 3,87-4/20 (ro.SH), 3/14 (m, 4H), 2,31 (s, 3H); S£fMS H*) 5Í5,1 (caícuiated for C^&ty^OzS, 514,57) 243 l-(''{[2;v1ethy;-3'-(i.rlffuoromethyi)bipbenyl-4-yf]c£)rt)oriyl}azetídin'3-yl)-4'(phenylcarf>onyl)piperazlne Ή NMR (300 MHz, CO3OD): ò 7.44-7.75 (m. 11H). 7.34 (d, TH). 4.64 (m. 1H), 4.34-4.55 (m. 2H), 4,29 (m, 1 h), 3 65-3.97ttr„ 5H), 3.03(m, 4H), 2.30(s. 3H); LC/MSm/z (M+H<)508 2 (caícuiated for CsH/3Np2, 507.56) 244 1“(HP-Fluoro-3'H5^idwra»^yP^i9^-4yS«tóiM^#aÈaeitóBn^íy^-(-Íi^Íbfe«Éfr^ytoaib®*iyÍ) piperazirie Ή NMR (300 MHz,;CDgOD): .¾ 7.91-8Λ5 (m, 3H), 7,87 (d, 1H), 7,56-7.80 (m,;5H), 4.60-4)77 (fo, 2H)> 4.38-4:51 (m,2H), 424-4.38 (m,2H), 3.84-4.09 (m,3H), 3 10(m,4H);LC/MSm7z(M+í1+)519.2(caieuÍ8tgd for C2gHí2F4N4asS,018.54) 245 Irfl^S^iuororá^íÉtaòroraaâíii^^iho^^-ylcârtMí^lesa^in-^yi^^-t.^iíosc^yíeí^&Èeiy^ píperazine ’Η NMR (3Ó0 MHz, CD3OD)::®9;06 (s, 1H), 8.20 (s, 1H),7.95(m, 2H), 7.55-7.80 (m, 5H), 4.38-4.SÍ (m. 2H), 4.25-4.38 (m, 2H). 3.86-4,19 (m, 5H), 3,08 (m, 4H);:LC/MS roAz {M+H?) S19.2 (cafculsíôd fer C25H2,F4N402S, 518,54) 246 1-(1H;(3-Fludra-3-(trí8uorOr!left^!)bípheriyf-4-yí3carbonyl}azetidifi-3-y))-4-(p5enylt5art»ftyf)pspèrazine Ή NMR (300 MHz, CD3OD):67.90-8.01 (m. 2H), 7.56-7.80(m. 5H),7.42-7.58 (m, 5H)4-354,50(m2H), 4.20-4.35 (m, 2H), 3.66-3.98 (m, 5H), 3.00 (>n, 4H); LC/MS m/z (Μ*Η+) 512.1 (calculstedfor Cj3H2sF4N302, 811.5:2) 34
Cpd |Cpd Niame ánd iOata 247 1-{1^‘Me:thdX^5'-{t(:if!uòfòmetriyS}5ii5h®h^!4l-y(|0rbôhVi:}82^^:Íft-3-ylH-í1i3-®iã2Cli';2-ylcai‘bònyi} : pipèrázinô TH NMR.{306 MHz, £á,O0): à 7.79 {d. 1H), 7,88 (tí, 1H). 7.71 - 7;S2(«i, 2H) 7(56 -7,69(01,2H), 7.45 (ti. 1H), 7.39 (d, 1H). 7.34 (dd. 1 H>, 4.61 -4.78 fíil, 3H),4.S7 (ιη, 1H), 4.46 Οη, ΙΗ),4.343.87-4.06 (m. 3H), 3.89 Çs, 3H), 3.17 {m,4 H); Í.C7MS ^(M+H*) 531.2 (calcuiated 530.57) 248 HI-^-Metbdxy-Ç^MwQOTPièlpylpipiidnyM-yiibáfbányp p*psr8Zírtô TH NiVÍR. (300;ΜΗί,ίΟβρΟ);: 69.06 (s, 1Hj, 3.22 (s, 1H>, 7.71-7.6! (m, 2N), 7,55-7.89 Çm, 2S% 7.45 (d. 1Η},:7:.:38 (84^1,::7^33(003^:):,,:4.:70 fci. 1H). 4.56:(01,1H>, 4/47¼1^4/36 |m, ,:1H), .3,04-4/25:¼ SM), 3 89 {s, 3H), 3.21 (m, 4H); LC/MS rttô (M+H+) 531.2 Çr.alailátód for C^H^N^S, 530.57} 249 1-(1-{{2-Methoxy-3'-(lríníKyomethyi}d!phenyí4-yl)carlx)r)yl}aze!id!n-3-yf)-4-(pbenyloartíonyl}pii>erazine 1H NMR (βΟΟ ΜΗζ, ββ^ΟΕ)):^67777,84 {m:2H>, 756-7,71 (m, 2H). 7.27-7.56 (m. 8H). 4.66 ím, 1H), 4.37-4.59 {m. 2H), 4.32 {rn. 1H), 3.66-4.03 (m, 8H), 3.08 (rn. 4H); LC/MS miz (Mt-H*) 524.3 (cafculated for 250: 1-(i-í|3-Chioro-8V(KÍ8UdíOmetHyj)bfpbedyi-4'y|oaf5e(iyí}azetidin-3-yl)-4-t1(3-tliíaKo!-2-yÍGarbony!) pipersZins 1H NÍV1R (300l:Rz,,,iC&á©D): 87.90-8.03 (m, 3H), 7.82-7 90 (ro,:2M), 7.62-7.79:(m. 3H), 7S7/{d,:1:M),: 4,62-4,7%¾ 2H). 4.41-4.54 (m. 1H}. 4/20-4,40(m,:3H}, 3,99-4,10:#, 3:14),::3.02-3,24 (ai, 4R)(2Ç71VSS W Ζ(Μ*Η:*}::53§;δ (csteuSaíed fcr C2SH22ClF3NíOiS, 534.99) 251 252 1-41-©-Çhlor#34^fKKib^thyí)p^hé«yM-ySd3rb#^ 4-(3,3-#azp|#ylc^0pnyl) píperazine 1H NMR (300 MHz, CD;iOO): 8 9.05 (s, 1H), 3.20 (S, 1H>. 790-8.02 {rn.:2H}, 7,85 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 3% 7,56 (d, 1H}, 4.40-4;54 (m: 1H). 4.17-4.38 (m, 3H), 3,85-4.47 (m, 5H). 2.98-3.15 #, 4H); LC/MS miz (M+H'i 535.0 (oalcuiated for CjgH^CiFjN^S, 534.99) 1H NMR{300 MHz, CD3OD): ê 7,87-7.97 Cm, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.64-7.79 <m. 3H). 755 (d, ÍH), 7,41-7.52 (m, 5H),4.41 (dd. 1H), 4.21-4.34#, 2H). 4.1? (dd, 1H). 3.65-3.99 (m.SH), 2.94 (rti, 4H); LC/MS n?/z{M*H+) 5.28,2 (calcufaíed for C2ÇH35C4F,5N302, 52798) 253 Íí{l7[(3'-C htoros4:yf íaors- 3-nietiy !b)põeny:!-4-yí}m;PonyÍ}a2etidiP^yi;]-4-(Í >ã-íhÍazot-4-y!carbonyj) pípsraSPe: 1H NMR (300 MHZvCDsOD): 6 9.05 (s, TH), 8.19 (d, 1H),/7,75(00, 1H). 755-766#, 2«), 7.51 {dd, 1 H). i":4.41:2: {dsd, 1Ή), 4.21-4.34 #, 2H), 3Í85-4.21 #, iálSSiCín,·ΊΝ>;.·^ίά«ύ3..15 2.4$ (g. 3H): LC/MS miz (M+H*) 499,0 (cateulated for C25M24CIFN402S, 499.01). 254 (-(l-p^éhiofc-S-ateihyl-^-ÇíriflueratnfttbyftbiphenyM-yljcarbonylJaZetidiii-O-yO^ÍI^-íbíazoM-ylcâf bony i)pipaf azina 1B NMR (300 MHz, CD3QD}: 3:9.05 (s, 1H), 8.19. (d, IR),:7,96 (d, 1^),7.88(55,,1:9),:7.71 (d, 1HJ, 7.63 (m, 1H), 7.57 (ΰΡ, ΙϊΗ) 745 (dllB) 4.44 (dd, iHi, 4,23-4/35 #, 2(4),,3,85-4)23 (ítí.M), 2.96-3.19 (m, 4H), 2.48 (s. 31% LC/MS «)& ί^+:Ηη 549.2 feaietífaí«íií|· .S^âiiísi^y 255 1-{1^p:-CP:!Hror4!:-ffúdrQ-3-RletPyfb)pP8ny!w4-y!}c8rbonyi]8Zetidín'3-y!)4'(phenytcarboòyl)pi:pi9raZíne TM NMR (300:MM2, CEJgOD):: 8 7/75 (dd, 1H), 7,28-7.65(Pi, 10Η), 4,38 |dd, 1H),4.1:6-4,23#, 2H), 4.10 :'(m,'4H)::3.S0-3:95 :#,: SHl ÍOI #. 4H>, 2,45 (s , 3 H)c LC/MS m/z (¼¼) 492,t'(ealcp!afed for ^ZfiHâzCiRRâOs, 492::00) 256 T-^4f4'-Çhtofo-3-ffièfoy|":3-(jrifluo#1i»thyf}bipli®nyl-4--yl3earbQny#^ plperazina ?H NMR (300 MHz, CD3CO);::6 7,97:{ril,: 1H), 7.87 (dd, TH), 7,71 # 1H). 7.82 (m. 1BJ, 7.56 #. 1H), :: 7.38-7.52 #, 6H}„ 4,39 (dd, 4:(4), 4,16-4.23 #. 2H). 4.11 #, ÍH), 3/63/793:¼ 5M), :2,91 4H:);:2,47 (s, 3H;; LC/MS 542.1 (caicuiated fcr C2aH:2yCfF3N302, 54g0:1): 257 p-perazine 35
Cpct
Cpd Nameâod Data NMR (300 MN* COjOD):^ 9/06 (β,'ΪΗ), 820 (β, 1H), {rri; 3N>. 4.63 (m, 1H)t 4.37-4.56 (m. 2M). 4.31 (m, 1H), 3.84-4.19 (ro,:5%6,Í2 (m, 4H), 2.30{s, 2H): LG/MS míz (M+H’) 499.0 (cafoufated for Cy5H24CiFN402S, 493.01) 258 i 1-{1-{[4'-ChioiO-2-m€Sthyl-3'-(íri?íuorQmethyi)biphenyM-vljC3rbonyl}a2etKiin-3-yl)-4-n.3-tíiiazol-4-;ylGár&R^!]plpera2iné; Ή NMR (300 MHz, C0,00): e 9:06 (s, 1H). 820(¾. 1H), 7.66-7.761(tt, 2H);|;51-*p, 3H), 7:36 (d, 1H}. 4.63 (tn. 1H), 4.37-4,58 (rn, 2H),4,29(m, 1H>. 3.844 21 3.0S(nv 4H)<;2,k)(s, 3H): 0C1MS míz (M+H+) 649.2 (osicufated for C^^CIF^OaS. 549.02) 259 1-{1-:(3'-Chioro-4,-fiLiorc!-2-rr!ethylbiphenyf4-yi)cari>rjr?¥l}a2etidin--3íy)}-4'-(phenylcarbOíiyt}pipor,qzjR§ 1H NMR (300 MHz. GD,OD): 8 7.59 (m. 1H), 740-7,57 (m, 7H), 7.23-7.39 (m, 3H). 4.65 {m, 1H).>1.374.58 (m, 2H), 4.32 <m, 1K>. 3.674.05 (m, 5H), 3. 51 (m, 4H), 2.30 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H") 492.1 (iSrteufcted ífóí:%a^27ei:P;N302, 492,00) 266 | 1-(1-{[4'-C)doro-2-rneftyl-3'-<iri8pòrprtio9iyObíphèhyí4íyfiçãrbonyl}azefpn-304)44p56pyi£íarboflyí) :j| prperszine i 1H NMR (300 MHz. CD;,00):« 7.70-7.80 (m, 3H). 7.42-7.68(m, 7H), 7:35 (á, 1H),4.63 (ffi, 1HJ. 4.34-4.55 i (m.2H),4.28(rn, 1H). 3.67-3.98(m,5H).3.02(ni,4H).2.30(s.3H);LC/MSw/z;(M7H·)542.1 (calcufated | IGÍ ea9H2?0:IF3!s)3©2, 542.01): 28:1 | 1 -{1 -({3' -C h lorp-44 i 1 ;.3-íbiazó)4^-y ípOrpoOyf) I piperaziríé i fH NMR (300 MHz, C0500): Ô 9.08 is. 1H), 8.20 (s. 1H). 7.61 (d. 1H). 7.20-7.50 (m, 5H), 4.87 (rn. 1H). ! 4.55 (rr’. 1H). 4 43 (m, 1H),4.31 (m, 1H), 3.90-4.25(m, 5H), 3.90 (s. 3H), 3.11 im, 4H); LC/MS m/z (M*H*) ! 515.1 (caiouiaíed far C2SH2,,CIF^O;iS, 515.01) 282 | l-(H(4^hioro-2-metho*y-3M&WuoKwiethyOW(iÉ^ii^ye^aii^É^!®^tí®R^#4<1:i^6i^S!i-4*- ;:| ylcerbbnyllpipefaziRé I NMR {300 MHz. CD;.OD); S9.06 (s, 1H),8.17 (s, 1H), 7,86(s, 1H), 7:74 (60,1H), 7.66 {ri,1M). ?.45(d, 1H), 7.38 (m. 1H), 7.33 idd. SH), 4.65 (rn, 1H). 4.334.56 (m. 2H), 4.26 (rn. 1H). 3.89-4.12 (Ri. 5H), 3.89 (s, 3H), 2.37 (ir. 4H); LC/MS m/z (M+H*) 565.0 (eáícuíatedft»· 565·02) 263 264 265 260 l-{l-;(3'-Ctiíoio-4'-f!uoro-2-meihoxyPipheRyl4-yi}earbpRyi]a2et!din-3-yl}4-(:p}ié:iiyfc8rpORyi)pipefôzipe 1H NMR (300 MHz. CD-,ΟΟ): 6 7 81 (dd. 1H). 7.38-7.57 (m, 7H). 7.35 (d. 1H), 7.23-7,33 (m, 2H), 4.65 (m, 1H) 4.364.57 (ri, ?H), 4.30 (m. 1H). 3.88 (s. 3H), 3.67-3.97 (iti. 5B), 3.05 (m, 4% LC/MS ,7?fe (Μ+Η’} 508.0 (cateufated for Cag-Hj^FN^Oj, 508,00) 1-{1'{[4-C1i!oR>2-rnethoxy-3''(bifluoromeíhid)Oiphenyl4'yljearbonyf}ázétid!ii>3-yl)4^pfiényfcaibõnyl); piper32::U- 1H NMR (300 MHz. CD-5OD):5 7.88 (d, 1H), 7.74 (dd. 1B), 7.6S (d, 1 H), 742-7157 (m. 6H), 7.38 (ni,1H). 7,32 (dd. 1H), 4,58-).69 (m, 1H>, 4.38-4.68 fm. 2H). 4.20- 4,33 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3,604.04 (Ri, SH), 3 03 ( n 4 Ά LC f-IS >r> z (M+H"} 658 2 (calcuiated for C2oH27CII;9Ν303, 558 01) f-{1'{{3.3 Diohloro-4' -f:Liarobipheny!-4- yl)c3rbonyl]ázef(dín-3-yí}-4 (1,3-Íhiàzol-4-yfcãrbDRyl)pÍper3ZÍne 1H NMR (300 MHz., CD5OD): 8 9.05 (s, 1H). 8.18 (s. 1% 7.77-7:83 (ib, 2H), 7:88^^7,-68.7,67 ψ^. 1H),7.53(d. ί'Η). 7.36 (ι~ 1H),4.42(dd, 1H), 4.22·4.35;{γΡ,2Η),4,18:(00, (m. 4H); LC/MS m/z (M-H*) 519.0 (caiculsled for C^HaG^FHjGjS, 519.43) l-(l-(;'3.4'-Dir;Rlorf)-3,-(tfiffiJOforRefbyi)biphenyj-4.y|)cafbòòyi)a?^6dÍR-3.y‘O-4í(1'44W3Z0i4-yíeari3cipyi) ipiperazine. 1M NMR (300 MHz. CD.OD): 8 9.05 (s, 1H), 8.18 (s. 1H)i 8.01 (rn, 1H), 7J1-7M (m, 2WL 7.74 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 4.36-4.49 (dd, 1H), 4,22- 4.35 (m< 2H),4,19(dd, 1H), 3:804.1:8 (m, 5H), 2:.90-3.11 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 569.0 (cafcuiated for C^H^CI^NfO^Si 569.44) 267 | 1-{1 -[í3,3'-Oltf;toro-4,-;iLiOrobipheRyl-4-yl)carbonyl]a2&tfdítT-:3-y1}-4-(pbeny:!í®ffeídr,yf)ptpefS2fpe ! Ή NMR (300 MHz. CD,OD): S 7.77-7.84 (m, 2H). 7.58 7.71 (m. 2H>. 7.42-7.57 (m. 6H). 7.36 ((. 1H), 4.42; ! (ad. 1H) 4.13-4.34 (m. 3H), 3.62-1.01 (m. 5H), 2.98(cdlefalaísd ídr :| :C^H24à^fN30^ 512.42):. 36
i Cpci Cpd Name aítóíÕiSfe 1 268 141i[3,4'#cP0rô'3-{trifluoforri^tl^!)b;iphgnyl-4'yt]caFbohY!}aíeíi<1ím3^l)^4ph8tiy!catl3ônyl)Saípéra2irje: :H NMR(300 MH2;PD;,gD}:::«(d, 1.H), ?.90(dd 1 H):. 7.S5 (df 1HJ,7:.:74 (<12Η1 7.56¾' 1W&7(41-2,53 (m. Sn! 4.43:(dd, 1H),4.144,35 (¾ 3M). 3.634.64 (m, 5H), 2.99 (m, 4H); it/fvfô mtò(lVÍ*M*iS®2.0 (caSculáted:δδ2·42) j 48S 1-((3-MdffiyJPpheny 1-4-y l)ea f fsorsy !]azétíd in-3-y!}4-( 1, a-thíazaM-ylearixmyljpperazine \H NMR {300:Mífe,pD3ÒPJ::& 9:.ôá (s, 1.H),6:22:¾ 1H)..7,30-7.71 (τι. SH). 3,92-4.57 (tn, §H) 3:11-3(29: {m, 4H:)í:2.46|S, 3H): LG/MS:mtó:{IVÍ-*-Hf} 447.1 (caieuiated for C^H^gNzOjS, 446.58} i'Sf tii4f2“PludfOí3'itfifitK!faiteídyfíblphenyí4-y!]carbor!yl}3zetídJn4-yl}4-(1.,3»t!iíazot4-yterbony() piperâzírie MS 518.9 i 11(32 | 1-(1 ii2^6Pòro-3''(íriflpQf abetliyS}biphenyf4'yf]carbony!}ázétid in-3-y))4-(1; 3^Ρί32οί4^νίε3ΓΡοηχΙ} pipsrazííie MS:mÍ2p%H+)434.S
Exemplo 7
A. 2,2,2-trifluoro-l-[4 - (tiazol-2-carbonil)-piperazin-1-il] etanona, 7a. A uma solução dO composto ld (5 g, 0,027 mol) em DMF (50mL) e DIPEA (19,5 mL, 0,11 mol) foi adicionado o composto 5c (3,3 g, 0,0255 mol) e HATU (12,6 g, 0,033 mol). A reação foi agitada durante 4 h, em seguida, vertida em água e extraida com EtOAc. As porções orgânicas foram lavadas com água e salmoura, e secas sobre MgS04. O solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi passado através de uma coluna de gel de sílica (30-10%: 37
EtOAc-heptano) para dar composto 7a (3,8 g) . MS m/z (M + H+) 294,1. B. Piperazin-l-il-tiazol-2-il-metanona, 7b. Uma solução do composto 7a (3,8 g, 0,013 mol) e K2CO3 (3,5 g, 0,026 mol) em MeOH (40 mL) e água (10 mL), foi agitada durante 4 h. O sólido foi recolhido por filtração e o solvente evaporado em vácuo para dar o composto 7b (6,12 g) . MS m / z (M + H+) 198, 1. C. Éster do ácido carboxilico 3 - [4 - (tiazole-2- carbonil)-piperazin-l-il]-terc-butil-azetidina-1, 7c Uma solução do composto 7b (6,1 g, 0,031 mol) e (5,1 g, 0,03 mol) do composto 4a em MeOH (30 mL) foi agitada durante 15 min. Foi adicionado decaborano (1 g, 0,008 mol) e a reação foi agitada durante 18 h. O solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi utilizado sem purificação adicional para o passo seguinte. MS m/z (M + H+) 353,1. D. (4-Azetidin-3-il-piperazin-l-il)-tiazol-2-il-metanona, 5e. A uma solução do composto 7c em CH2C12 (100 mL) foi adicionado TFA (30 mL). A reação foi agitada durante 3,5 h e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase inversa para dar o composto 5e (5,15 g) . MS m/z (M + H+) 253, 1. E. 1- {1- [3- (4-clorofenil)-propanoil]-azetidin-3-il} - 4 -. (1,3-tiazol-2-ilcarbonil) piperazina, Cpt. 269. A uma solução do composto 5e (150 mg, 0,52 mmol) em DMF (5 mL) e DIPEA (0,40 mL, 2,2 mmol) foi adicionado o composto 7d (125 mg, 0,067 mmol), e HATU (0,25 g, 0,067 mmol). A reação foi agitada durante 4 h, em seguida, vertida em água e extraída com EtOAc. Os extractos combinados foram concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase 38 inversa para dar o composto 269 (20,2 mg) . LC/MS m/z (M + H+) 419,15 (calculado para C20H23CIN4O2S, 418,95).
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 7 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção. i Cpd Csd Mama and Date 1 2.7Ò· 1-{l43-(4'Bromopnfânyl}propanoyl]a2etiê!ns3-yíi441,34hia20i-2^SGarb'Gnyí)pípéraziris LC/MS m/z 465t5tGa!euiáíaá fòf C20H23BrN.4p2S, 483.40): 1:4l,3-fpíazp:ÍT244c.affèpny!H-(H3-Í4-(lrpioromethy0phenyy^ LC/MS:ítí/Z;{M*H+)'45S. i 5: CpaícuSatecí for Ç2tH23F3í^02S, 4δ2:;|8) 1 212 1' LC/MS /n/z4M^Hh 4:19.17 (caículated for 418.95} j 273 iiHl^Slá^GPiorapfiôfiyijpropanoyllâzetídÍn-S-ylJ^-lfSihíazol-àTyícafbonyllifíÍpefaZine. •H MMR (3Ò0(MHz„ MeGD): 6 8.0 (d, ÍR), 7.9:(8, 2H), 4.7 (brí>/2%:2H), ¢3-4.1 (m, 2Η)« 4.0:.{tòri, 2^):,3:25^ LC/MS miz (Μ*Η*) 419.18 (ésScuíâted 1®rC20H2:3GiN4P2S. 411(95) ....... 1-{ί^{2,6-Οί.^ί^^&ρΙΐ6πγί)ρΓθρόηό.ίί]8ζ»8ΡίΡΓ3-νΐ}τ4-4ί,34^]ί9ί8>^2τνΙ(»·ίΐώρ2;!))ϊ^6τβζΐΡβί 1H Nfclfe (3-00 MHz, MeOD);.8 8(8. 1H); 7.9 (d, IMf 7,4- {aC:2S),:7(2::(ro, 2% 4 5-4.1 (m. 5tf), 3,2 (m, §H},2:.4 {ftpáH) t276: t{Í43i5-4-hi8uQi'Pph®ny{)pfQ:panoyj]az0tídia--3;-y!i4:-(í,3-thlazoí-2'ylcarbany!)píperaz!ne. LC/MS fff/z :(M*H*) 421.19 (caiPulÉad/IPf Ãb-jS, 420.48) l-(:14344-.MetpyipÍianyi)propanoyl]8ze;ticlin/3^yl^4^(1i34hiazo!-2-yScárPpnyl)pipera2ins LC/MS ro/zífVRHfv 398.23 {aaScalaísá^rC^iRíeN^PaS, 398.53) j 277 1-{143"(4';M0tPòxyp Jienyijpropappyijazètld lp-3)y !ί44ΐ,3-1Ρΐ8ζρ('2-ν:ΙΡ3 rpoffyijpipefazin eâ 10/Μ8·;Ρϊ/ζ (Μ^Η+) 41523 ícaícylãtódifprC^HjgN^bpS, 414.53) j 278 I 279 1 280 1-(143-(3, S-eis/trifiuofomethylJphenyijpfppanpylJazaiidin-S-yO^-ífa-íhiazot^-ylçarPonyjlpipsrazÍneí lC.-ms m/z lT(1-(3,-NapPthalen-1-yjpropan0yí5BzetídinT3-yi3'4-(i,3-£hÍ3zo:!-2-yfcafbanyl5píperaz:ins, i.C/MS:ntfz::(M*Hh435.22 :(ra^ 434,56) 1>f2-ES“(^:Ph6hPxyp:h®nyi:>:pfà:pánbyl3iabg#ppl;i:ti-34y1}-4-{1 iS-fhiá^oi-Sl-yícãrbonyhpifiétàzm^. LC/MS ipí:z ;(!pH*}: #7.20 (cafcuígiécí for C%t%M4C>.5S. 476.60) 1 281 l 1 -t:(í-43-ííS;4i-^Í!Í^!fck^^híeny IJpropanoySjãZ&tid ip-3-y,3-Wi iâzoí-a-ylearixsny lípiparazine, IH NMR (300 MHzí MeOD)d 8,0 (ar, ÍH),: 7.9 (ap 1H5.7.4 (m, 2H), 7.2 (m, (dd, 1B), 4#4.2 (m, 2Hí, 4.1 (py IPLSS (m 1H}( 3.3 (rri. 3H). 3.2 (m, 4H), 3/0.(bs, 1Η),2.9 Çfli, 2H),:.2,5 Çrn, 2H) LC/MSm/z (Μ·»2Η*)458.1Ό (ralcMtatedrfprÇ^ i 282 1-{1-(3-(5,S,8,8-^{f?á:te8tpyj'S>6,7,84atraPyd/PpaRÍ)íPaten'2#|:ípropanoyS3azafid!rC3-y1}-4-(1:;3-ÍiiS829i-2- ylcarbony!)piperazine. 1H MV:R (3G0 MHz, MsOD): 3 7.9{ar,1H). 7.7 (ar. 1H). 7.13 (ar, 1H),7.0(ar, 1H), 6,9 (ar, 1H), 4.2-4.1 (m, 2H), 4,14(0 (m, lH)y3.9v|bs, 1«ί,:3.8 (m, 1H), 3.2 (m. 2H). 3.11 (m, 4H),,2.7 (t, 2H), 2.3 (t, 2H), 1.5 (s, 4M), 1.1 (dd, 12B). 39
Exemplo 8
Cbz
~\_/H te ,Ph Ph
Cbz~ ocw f»* Ph
MeOH CH2a2
DtPEA, CH3CN 8a
H2.10% Pà/C, ÊtOH, HCÍ
A. Éster benzilico do ácido carboxilico de 4 - (1-benzidril-azetidin-3-il)-piperazina-1, 8b. A uma solução do composto 8a (1,4 g, 6,3 mmol) e do composto le (2 g, 6,3 mmol) em CH3CN (30 mL) foi adicionado DIPEA (1,5 mL, 8,1 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi submetida a refluxo durante 18 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre CHCI3 e água. A camada orgânica foi seca sobre K2CO3, filtrada e concentrada para dar o composto em bruto 8b (2,65 g) . MS m/z (M + H+) 442 . B. Éster benzilico do ácido carboxilico de 4-Azetidin-3-il-piperazina-1-, 8c. A uma solução do composto 8b (3,4 g, 7,7 mmol) em CH2CI2 foi adicionado 1-cloroetilo cloroformato (2,5 mL, 23,1 mmol), a 0°C sob uma atmosfera de N2. O banho de gelo foi removido e a reação foi agitada durante 2 h. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e foi adicionado MeOH ao resíduo resultante. A reação foi submetida a refluxo durante 2 h, altura em que o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi repartido 40 entre clorofórmio e solução aquosa de HC1 (IN). A camada aquosa foi separada, tornada básica com solução aquosa de NaOH (3N), e extraida com clorofórmio. A camada orgânica foi, em seguida, seca (K2C03) , filtrada e concentrada para se obter o composto 8c (2,65 g) . MS m/z (M + H+) 276. C. Éster benzilico do ácido carboxilico de 4 - [1 - (bifenil-4-carbonil)-azetidin-3-il]-piperazina-1, 8e. A uma solução de composto 8c (2,6 g, 9,4 mmol), o composto 8d ( 1,87 g, 9,4 mmol), e DIPEA (2,43 g, 18,9 mmol) em acetonitrilo adicionou-se HBTU (4,6 g, 12,3 mmol). A reação foi agitada durante 18 horas altura em que o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto purificado por HPLC de fase reversa. A liofilização proporcionou o composto 8e (1,74 g) . MS m/z (M + H+) 456,2. D. bifenil-4-il-(3-piperazin-l-il-azetidin-l-il)-metanona, 8f. Uma mistura do composto 8e (1,7 g, 2,9 mmol), e 10% de paládio sobre carbono (300 mg ) foi hidrogenada (50 psi de gás de hidrogénio) usando um aparelho de Parr durante 18 h. O catalisador foi removido por filtração, e o solvente concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em bruto 8f (1,5 g) . MS m/z (M + H+) 322. E. 1 - [1 - (bifenil-4-il-carbonil)-azetidin-3-il] -4 - [(4-fluorofenil)-carbonil]-piperazina, Cpd. 99. A uma solução do composto 8f (100 mg, 0,3 mmol), o composto 8g (44 mg, 0,31 mmol), e DIPEA (80 mg, 0,6 mmol) em dimetilformamida foi adicionado HBTU (141 mg, 0,37 mmol).
Depois de se agitar durante 18 h, a reação foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa para se obter o composto 299. ΧΗ NMR (400 MHz, MeOD): δ 7,93-8,03 (m, 1H) , 7,61-7,71 (m, 4H) , 7,54- 7,61 (m, 2H) , 7,43-7,50 (m, 2H) , 7,35-7,43 (m, 2H) , 7,27-7,35 (m, 1H) , 7,07-7,20 (m, 2H) , 4,55-4,67 (m, 1H ) , 4,43-4,53 (m, 1H) , 4,32-4,43 (m, 1H) , 41 4,19-4,32 (m, 1H) , 3, 89-4, 00 (m, 1H) , 3, 66-3, 89 (m, 4H) , 3,08 (br . s, 4H) ; . MS m/z (M + H+) 444,2 (calculado para C27H26FN302, 443,53).
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 8 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção: 42
Cpd Cpd Name and Data I 300 1-[1-(Biphenyl-4-y!carbonyí)azetidín-3-y|]-4..[;2--í!uorophenyí)carbony:]píperazine 5 : MS m/Z (M+H*) 444.2 (calcuiatied tbr c2vH.fcFÍ{i,õ;, 443.63) ...................... | 301 l-D-{BÍphenyP4-y!carix)nyi)azeUd[n-3-yfj.4~;>iiÍopnpn-:i-vlcarbonyl)piperazine MSírjfzfM+H'1') 432.1 (calculátéd fopÇ^HjcN.O -.S, 431.56) MS Μϊ (M+2M+) 416.2 (caleutsSed 414.61) ! 303 j 1'í 1 ^Bipheny P4-ytcar^hyl)a2etkJirt*3-yjí-4-(çy cio pró pyicafbdiijrt) piper azina ; MS miz (M+H+) 390.23 (edcuíaíed for 02<.Η27Ν:,Ο2. 383.5) j: 304 1-f1“{Pph80yl-4.yt£^rtípnyi)3zetídin-3-yiy4^(3.f!uofòphenyOearttórtyl]pipefà2irte MS miz (Μ+Ή+) 444.2 fcãfóiilàtesí for Ο^Η^ ΡΝ.,Ολ. 443.53) | 305 1 -(1 -{8iphenyP4-ylea!boiiyi)azetíditv3-yi}-4-(1,3-oxazol-2-ylcarbonyl}píperaz!ne MS miz (M+H*) 417.2 (caiculated for 0?4Η?,,Ν,.Οί, 418.48) i 306 i-fi-fBiphenyf^ylc^rbonyOazatfdin-rSryfi^^i.s/ii-thiadlazoWrytearisafiyiiptpefazíns MS rofe(M+H+) 434,1 (eáfeulated for GíaH^NsQgS, 433.54) i 30? i-|l-{B!phenyl-4-yloart>ony!)azetidin-3-y!)-4-(isoxa2ol-S-ylcafbonyi)piperazine : MS miz (M+H*) 417.2 (caiculated for 024Η24ΝΛ03, 410 48) | 308 1 -(1 -(Bíphenyf-4-yicàrboh^ i 3^5-oxad(aZdl-3-y Icarbôniipiyargísriè MS miz (M+H1·) 418.2 (calcutatad fcr Cê3H23NsOi3, 417.47) | 309 5-({4-E1.{Siphenyi.4-ylc3rixjnyi)aíetidín-3-yljpíperazin-1yi}carboriyi)!fi:qpbeRe-3ipafboniirite MS miz (M+H+) 457.2 (caiculated for C^H^N^S. 456.57) j 310 í: 1-(1-(Biphenyl-4-ylcarbor:y!!azstid!r(-3-yíf-4-(iso{hia4ol-5-ylcartxiiiyl)pipera2Írte 1H NMR t4Ô0 MHz. MeOD}: 8 8.44 (s. 1H). 7.65 (s, 4H). 7.53-7.58 (m. 2H), 7.47 (d, J = 1.71 Hz, 1% 7.34-7,40 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 4.40-4.60 (m. 1H). 4.37-4.49 (m, 1H), 4.2M.37 (m, 1HJ, 4.Í54.27 (rn, 1H), 3.72-3.88: {M bH), 2.92-3,0?,(rfiv4H); M5 433.2 (Ml&ilaled Mf 0¾¾ AO-sS; 432.55) I 311 1 íí1yí$Sphepy Ι'4τ7ΐο4®οηίίΙ)8Ζ8{ίϋΐ^3^|4-(^1 H-pyrfdl-3-yícárfebn^ :1H)NMR:'(4O0:MHZ, MeOD}: 8 7,68 (S, 4H), 7,56-7.56(4¾ 1H:j,' 7,54-7.56 (rn, 1H), 7.3S-7.4Í:(m:, 2H), 7:26-7,33 (ffi, 1H), 7,86-7,1:5 (rn. 1H). 6.64-6,75(05, 1¾ 6.24-6:31 (ífi. 1H)> 4,p-4,64;(ni:!:1H)) 4.43-4,51: (rn. 1H). 4,82-4.41 ;(m:,i«). #(20}4.26 (m, 1»),3.S5-3;P (m, 5H), 3.06 (br. s„ 4H';: MS::m/z(M+H*) 415,2 (calcuiated fòr eagH^bj402, 414.51} j 312 :1-í1-(Siph8nyl-4-ylcãrbonyl)azeíid:ln+3-y|"4-f(5-chíor0furân-2-yl)carbQnyi]pipérâzin:e 1H NMR {400 MHZ, MeOD}; 8 7.66 (s, 4H), 7.54-7,59 (ίη^Η), 7,38 (¾ 'f-7M Hz, 2H}, 7.28-7.33((8,1.H), 7,08 (d, J - 3,67 HZ, 1H), 6,42 (d, J » 3.42 Hz, 1H), 4,50-4.63 (rn, 40-4.48 (m, 1H), 4.26-4:39 (m. 1H), 4.17-4.28 (m, 1H), 3.87-3.97 (m, 4H), 3.78-3.87 (m.lH), 2.974:.07 (m, 4H); MS miz (M+H+) 450,1 (caiculated for C25HMCIN303,449,94) ! 480 N-[4-({4-{1-{Biphenyl-4-ylcarbonyl}aze«din-3-yi]piperazin-1-yt}carbcnyl)'1.3-thíaz:ol-2-yl)acetam!de MS ffi/z:(M+H+) :490.2 | i47S l· :2-({4-í1-(Bípheny!-4-ytearbony!)azeticíin-3ryl]piperazin-1-y!}cáfbdny!}pyfjmidíRe MS;ro/z (M+H+): 426.0 j: 1393: i -(1 -{Síphpnyi-4-yfbâ!fbor!yi:}pz0d!;n-3-y!H4b7O^ MS pz (M+H*) 418(2 j: 1485 4-(1-(8}ph8ryi-4-yíc8rbpny!}azetídin-3-y:0-4-|(S“brettiyliSPxazoÍi3-y}}çarbGnyi]piperazine MS rafZ(M-+H+) 431(3 j: 1258 i-íi^l.a-Òxazaí^-ylcârbdnyÔazetiditv^il-^pVíbifladrômethyiibipberiyi^-yíJcsrbonyilpipetaziba MS fflfz (M+H*) 485.Ô 43 | Cpd Cpd Name and Data 1 1262 HMBfphenyl-4-ylcaríx>nyí)azetidin-3-yí34-(isQxazQ!-3-ylcarbonyl)piperazine MSít}/z(M+H+) 417,1 | 1222 1-[1-(Biphenyl-4-ylearbonyí}azetidin-3-yÍj-4-(1,3-oxazoM-ylcarbanyl)piperazine MS m/z(M+H+) 417.0 | 1269 l-tl-íBiphenyW-ylcsrixjnyOazetÍdin-S-yÍH-ílH-I^.S-lriazol-Á-ylcarbonylÍpiperazine MS m/z (M+H1) 417,0 I 1266 1-[1-(Biphenyl-4-ylcarí>onyl)azetid!n-3-y!}4-[{2,2-difluorocyctopropyl)cart>onyl]piperazlne MS m/z (M+H+) 426,0 j 1310 1-[1-(Biphenyl-4-ylcarbonyi}azetidin-3'y!3-4-(1H-pyrazo!-4-yicarbQny!):piperazine MS m/z (M+H+) 416.2 \ 1140 i-í1-(8!ph8nyl-4-ylc8rbonyi}8Zôtídin-3-y!3-4-{furan-3-ylcarbonyl}piperazine MS m/z (M+H+) 416.2 j 1232 1-[1-(B!ph8nyl-4-ylcarbony!}azetídin-3-y:0-4-(cyclobutylcarbonyi}píperaziiie MS m/z (M+H+) 404.2 j 1308 |~~1324 3-({4-[1-(Bipheny!-4-yloarbonyl)azetidin-3-yl]pip0razín-1-y!]carbony!)-1H-lncJole MS m/z (M+H+) 465.3 l-(1H-Pyrrol-3-yicarbonyl)-4-(1-{l3'-{tnfíuoiOmethyI}bipheny!-4-y!]cariJonyí}azetidin-3-yl)piperazine MS m/z (M+H+) 481,0 | 1325 1-í1H-Pyrroi-2-yiearbonyl)-4HH[3Htrtfiuaramethyl)blpheríyi-4-y!]carbQnyi}azetidir!-3-yi)piperazine MS m/z (M+H+) 483.1 I 186-A 1-[(D5)Phany)carbonyl]-4-{1-{[3’-(trifiuoromethyl)bípheny!-4-yi]carbooy!}azatidin-3-ynpiperaztne MS m/z (M+H*) 499.4 | 1169 1-(1,3-Oxazol-5-ylcarbonyl5-4-(1-{[3'-(triffuorom8lhyi)bipb8nyP4-yl]carbonyl}azetidin-3'yl}piper3zine MS m/z (M+H+) 485.0 j 1335 1-[(5-Bromofuran-2:-y!)carbanyl]-4-(l-{[3’-(infíuoramethyl}biphenyl-4-yljcarbonyl}azetidín-3-y!)píperazine MS m/2 (M+H+) 560.0/562.0 | 1087 | 1078 1-[(4-Bromothíophén-2-yi)carbonyl3-4'{1-{[3'-{trifluaronriethyl)biphenyl-4-yíJcarbony!}azetÍcíin-3-yl) piperazine MS m/z (M+H») 576.0/578.0 1-[(5-Chlorofuran'2-y!)carbonyl]'4-(1'{f3’-(tf!fluoforriethyl)btphenyl'4-yí]carbonyl}azetidti>3-yí)piperazine MS m/z (M+H+) 518,2 | 1118 1-(lsoxazoi-5-ylcarbony!H-(1-{[3’-(trif!uoromethy!)biph8nyl-4-yl3carbon:yi}azetidin-3-yl}p!perazin8 MS m/z (M+H+) 485.1 j 1336 | 1145 H(5-Fluoralh!Ophen4^y!)carbanylH-(Hf3Hibfiuoromethyl}bÍphenyl-4-y!]carbonyl}azetidin-3-yí) piperazine MS mlz (M+H+) 519.2 1-{lsQxaza!-3-ylcarbonyí)-4-{1-{[3’-(trifiuoramethy!}biphenyl-4-yl}cafbanyÍ}azetidin-3-yl)píperazine MS m/z (M+H+) 485.2 | 1143 i-f(5-Chlorothiophen-2-yi)carbO:nyl]-4-{H[3’-(lrifiuoromet:hyl}b!phenyM-y0carbonyl}azetidín-3-yl} piperazine MS mlz (M+H+) 535,2 I 1085 1-(1,3-Oxazoi-2-yicarbonyl)-4-(1-{P'-(trifíuoroín8thyi)biph8nyf-4-yi]carbonyf}azetídin-3-yl)pÍperazine MS mlz (M+H+) 485.1 44
Cpd : Gpd Nanie and Data 1112 4íjí22-Oi11uoráGycic^fopy!)áaFbdfiy?54-(1r{í32llcíf'dffròmethyl:}biph8ny14iy|tea!‘bérÍ5íl}azetídift'3^i): piperazirse MSm/zíM+Hn 494.2 1094 14l,3-Ôxazo!-4-ylcarbanylii4'(14{E3'r4tfífluòfôm8tbyObípl'eii;yí4»ylÍcaf&0:ny|azStÍd:!n-3-y!}piperazi:rte::MS: miz 485.2 1057 1-{Cyctopropy(earbony‘)4-(i'{f3':-(b:ifiuGFoniethyl)DiphenyM:'yllcarbQnyl}azetidiB-3-y!)pipefaz!ne MS aj/zIM+H*) 458,3 1217 1-{(2-Mathyi-1:J>ihJazol4"^)(^bs«yBi4*(14P'-Ctrifloofópieíhyí)K!phepyl-4-y|]carbonyl}azetidín-3'yt} pipsrazif® MS miz {M+H*} 518.3 1423 5-g3{4-[(5-ÇhlofothiQphen-2-yl)Garponyl]piperazin-1 -yl}azetidin-1 -yl)carPonyi)-1-(4-fiuorophenyS)-1H-!; índole MS itllz ÍM4I*! 523.2 1424 1-í4-Fiuor<5phenyi)-5-fí3^4(34lupn3pfi^yl1^rbonyi]ptperazin^1-ylJpzaiidiri-1-yí)carbonyí]-iH-indoie; MS/p-{M+H1í:501,2 1425 SílC^íí^ES-Gptó^furán-á^yíiearbortyílpipef azín^ iytlâzetidín-l yí}cad3ònyí}-1-(4-fíuoròphenyl)-IH-indple MSafeíMíHlySpy.l 1:428 i 4^4*FluompbÈnyiF5*{(3-P-(il3ioxa2oí-2-yfcarbonyílpijiefazsn--i-y«lazetiáia'iiyi}ca7bpnyi)i1::H-indole í MSm/2íM*H%474,í S67-A; : li -{4-Fiy|ç»íQiph!eíiyS_píli&riyfòarb<^yÇ|SJÍ^ifajân-l rYij^ãeti.^ín^l-HyJJç^ii^ônyiJ' 1 H-íriÉJtíitei; í MS rpfô:;P'*H*> 438,1 1427 1-(4^|:íJòF®phenyl)-5:4(3-P-E{54!3ôraíh!opíien-2-yí)car&pny3pipôrazi!v1-yí}3zetldÍn-1-yí)eaTbp4ylFÍIi- indóte; MS miz (M-rH*) 507.1 1428 1'{4#íuorophenyí)-54{3-[4-{Í,3'pXazOF4-ylcafbonyíÍp)peFâ2fe-Í-yí]3zet!din-1-yl}ça)':bo:a^!)-lH4ndâ)e; MS miz 474.1 142S l-íi-FluprephenySj-US-ytíl.S-oxaZoí-S-yícarbonyOpiperazin-l-ySjazeíiclln-l-ylJcafbonyiy-IH-indQÍa MS miz (!Vb Hn 474.1 45
Exemplo 9 W o / ' 0““f“ 5c 1s HATU EI3N.CH3.a2 onCc> TFA CHaOa 9a TFA, CHjClg ir </0 · o^o, VN k^-NH Na<OAc)3BH. Vn ^0 TFA CH3CO2H, DCE ^
Se
Cpd313 A. Éster terc-butilico de ácido carboxilico de 4 - (tiazole-2-carbonil)-piperazina-1-, 9a. A uma solução do composto 5c (2,0 g, 15,50 mmol) , o composto la (3,2 g, 17,20 mmol), e Et3N (8,6 mL, 61,2 mmol) em CH2CI2 (100 mL) foi adicionado HATU (6,5 g, 17,1 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi então diluida com CH2C12 e lavada com solução aguosa de NaHC03. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada. A purificação por cromatografia flash em coluna (gel de sílica, 30% EtOAc/heptano) deu o composto 9a (4,0 g) . B. Sal ácido trifluoroacético de piperazin-l-il-tiazol-2-il-metanona, 9b. A uma solução do composto 9a (3,5 g, 11,78 mmol) em CH2C12 (40 mL) foi adicionado TFA (10 mL) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida, foi concentrada para dar o 1 composto 9b, o qual foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional. C. Éster terc-butilico de ácido carboxilico de 3 - [4 -
(tiazole-2-carbonil)-piperazin-l-il]-azetidina-1-, 7c. A
uma solução do composto 9b (11,78 mmol) e do composto 4a (2,2 g, 12,87 mmol) em 1,2-DCE (35 mL) e ácido acético (2 mL) foi adicionado Na( OAc )3BH (2,75 g, 12,97 mmol) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. Para a mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa de NaHC03, e a mistura resultante foi extraida com CH2C12. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada. A purificação por cromatografia flash em coluna (gel de silica, 80% EtOAc/heptano) deu o composto 7c (3,78 g) . D. (4-Azetidin-3-il-piperazin-l-il)-tiazol-2-il-metanona, 5e. A uma solução do composto 7c (1,2 g, 3,41 mmol) em CH2C12 (12 mL) foi adicionado TFA (3 mL) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4,5 h, concentrada, e ao resíduo resultante foi adicionada uma solução aquosa de NaHCCL. A mistura foi extraída com 2% de MeOH/CH2Cl2 (3x). A solução orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada para dar o composto 5e, o qual foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional.
E. 1 - {1 - [(5-bromonaftaleno-2-il) carbonil]-azetidin-3-il} -4 - (1,3-tiazol-2-ilcarbonil) piperazina, Comp. 313. A uma solução do composto 5e (63 mg, 0,25 mmol), o composto 9c (95 mg, 0,38 mmol) e EtsN (0,14 mL, 1,01 mmol) em CH2C12 (3 mL) foi adicionado HATU (143 mg, 0,38 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, depois diluída com éter dietílico e lavada com uma solução aquosa de NaHCC>3 e uma solução aquosa de NaCl. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada. A purificação por cromatografia flash em coluna (gel de 2 sílica, 3% de MeOH/CH2Cl2) deu o composto 313. ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,28 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = : 1,6 Hz, 1H) , 7, 88- 7,85 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8 , 4 Hz , 1H) , 7,54 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,39 (t , J = 7, 8 Hz, 1H) , 4,53 (bs, 1H) , 4,45 (bs, 1H) , 4,34 (m, 2H) , 4, 2 6 (m, 1H) , 4,16 (m, 1H) , 3, 95 -3, 80 (m, 2H) , 3,28 (m, 1H), 2, 60- 2,40 (m, 4H) . MS m/z (M + H+) 485/487.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 9 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção 3
Cpd Cpd Name and Data 314 6-{{3-[4-{1,3-Thiazoi-2-ylcarbonyOpiperazin-1-yOazetidiivl-yl}carbanyi)-2-[4-(trífluoromethy!)phenyl]-1,3- benzoxazole ‘H NMR (400 MHz, CD3OD)i δ S.40 (d, J « 7.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (d.J®3 Hz, 1H), 7.83-7,80 (m, 2H), 7.69{d,J*8Hz, 1H),7.55(d, J =3 Hz, 1H),4.53(m, 1H),4.45-4.25{m, 4H),4.16(m, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H}, 3.27 (m, 1H), 2.60-2.40 (m. 4H). MS m/z (M+H+) 542 315 6-8ramo-2-({3-E4-{i.3-thiazol-2-ylc3rbonyl}piperazin-1-y(]azetídin-1-y!}carbonyl}-1H-benzimidazole MS m/z (M+H+) 475/477 316 1-{1,3-Thiazo!'2-ylcarbonyi)'4-(1-{l5'(trifkioromethyl)-1~benzothlophen-2-yl]carbonyl}azetidin~3'yl) piperazine H NMR (400 MHz, CD3OD): d8.13(s, 1H), 7.98(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89{d.J*3Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.62-4.40 {m, 4H), 4.31 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.35 (m. 1H), 2.60-2.40 (m, 4H). MS m/z (Μ+Η+) 481 317 2-Phenyl~5-{{3-[4-(1,3-thiazol-2-y!carbonyl)píperaz)rt--1'yl]azettdin-1-y[}carbonyl)-1,3-bertzoxazo!e H NMR(400 MHz, CD3OD): o 8.26 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 HZ, 1H), 7,60-7.52 (m, 4H), 4.60-4,40 (m. 2H), 4.38 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4,15 (m. 1H). 3.86 (m, 2H), 3.27 (m, 1H). 2.50 (m, 4H). MS miz (M+H*) 474 318 2-Phenyl-6-({3-[4-{i,3-thiazol-2-yícarboiiyl}piperazi!v1-yl]azet(dío-l-yl}cart>onyl)-1,3-penzoxaza!e 1H NMR (400 MHz, CD;iOD); 6 8.28 (m, 2H), 7.92 (s, 1H)( 7.88 (d, J - 3,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8 Hz. 1H). 7.66 (d. J = 8 Hz, 1H), 4.60 - 4.20 (m, 5H), 4.15 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.50 (m. 4H). MS m/Z (M+Hv) 474 319 tert-Butyí 6-({3-[4-(ptienyicarbonyl)piperazin-1-yl]azeticiin-1-yl}carbonyl)-3,4-dibydroisoqumo!ine-2 (IH)-carboxyíate, 1H NMR (CDCi3): δ 7.44-7.39 (m. 7H), 7.13 (d, J = 0.02,1H), 4.59 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.15 (m. 1H), 4.06 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.74 (m, 1H),3.65(m, 2H), 3.46 (m,2H), 3.22(m, 1H), 2.85(m, 2H), 2.27-2.23{m. 4H), 1.49 (s, 9H) MS m/z 405.0 (M-Boc), 449.0 (M-Bu-Í), 527 (M+Na), 1009.2 (2M+H) 320 1-{1-[(4,5-Dibromotbiophen-2-yl}carbony!]azetidin-3-yf}-4-(píieny!carbonyl)piperazine MS miz (M+H+) 511.8, 513.8, 514.8 321 1-{(1-[(5-Benzylthiophen-2-yl}carbonyl]azeiidin-3-y!}-4-(phenylcarbonyl}píperazine, 1H NMR (CDCIj): 8 7.42-7.38 (m, 5H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.26 (m, 3 H), 6.78 (d, J = 0.01, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.24 {m, 2H>, 4.13 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.92-3.74 (m. 2H), 3.47 (m, 2H), 3.24 (m, 1: H), 2.42-2.29 (m, 4H) MS m/z (M+H*} 446.6 322 1-{1-[(5-Bromothiophen-2-y!)carbonyl]azatidin-3-y!}-4-(phenylcarbonyl)piperazi!ia MS m/z (M+H+) 432.4, 434.4 832 l-Cyc!ohe>!yl-2-mslhyí-5-({3-E4-(1,3-th!azoí-4-ylcarbanyl}piperazin-i-yi]az8tidin-1-yí}carbonyi)-lH- benzimidazole MS m/z (M+H*} 493.0 1198 1-(1.[[5.(4.Ghloro:pbeny!)-1-(2,4-dlchíoropheny!)-4-methyMH-pyrazo!-3-yl3carbonyl}azetidin-3-yl)-4-(l,3- thiazol-4-yícarbonyOpíperazine MS m/z (M+H+) 615.0 647 4-(4-( £3-(4-(1,3-Thiazol-4-ylcarbor>y1)piperazin-1-yl3íszetidln-1-yl}carbony!)piperldln-1-ylJbenzonltriÍe MS m/z (M+H+) 465.1 1302 1-(1,3-Thiaz»l-4-ylcarbonyI)-4-[1-({4-[3-(tríflíJoromethyi)-1H-pyrazo!-1-yQph8nyl}carbonyl)azetldín-3-yl] piperazine MS m/z (M+H+) 491,1 4 j Cpfcj | 1:26i: l....._........... Coes Narre and Pgía 1,3hthiàíKrf -^yt^r^.nyi>pi.^ipÍ^^^Í!Í :MSW2:^:+:^}:40:9:.2 I :èS4 1':tl4P0eftò)tathí!0-2i-S'l£^rtoiiyi)â2etidin-3'yt]-44il3-t!iiazGl'4-yScarbò:nyl'?pi0e>'azin4 MS/n/zIM+H*}: 47:9-1 | 76? lâ-Éethyl^^Ò^^l^fefaíoM-yteropiiyÒpipefazin-i-yflazetiain-i-yOoarbonySJ-OíIsGaibawte | ®22 l^i^^POeeyis^fènyOphenyfjeaffearyOa^tidír^yll^íl^-ííiiazoi^ryteartiôfiyÒplíseíazioe Uà:trtixi^*^4áfé..... j SI? :ό4{3^{4-{ΐ;3-Τ0ί3ίέόΙ^4-^ίό3Γ5οην!}ρίρ0Γ3Ζίη-ΐ-γ!]3Ζθ115ίη^1-ν!}ΡθΓ5οπγί)^2.3,4;948ΐΓ3ίινίΐΓο-1:Η··(ί3:Γθ9ζοί0 ΜΒΜζ(β+ϊ¥); 450.:1 j 775 JN^ián^f-^Í^I^Ítif^^tíhS-ytóá^oHyl^p^zin-l^yJfeziBlhJiníl^ylJtâr^nyftárflinife MS miz (M+«í}462:;8 | 7Ί3: Ν:-:|&ρ2^034ί8;·{4τ(1,3'{θ!3ϊβΙ*2^|οάφο:ήν!ίρίρβί·3Ζίπ-ΐ-γΙ]ρζβΐί5!η-1^)}ε3Γ5οη^^Ι33ηΐ!ίηθ ;M:s:m&(M:+H*546:2;;3 | 4413: 3-M8thyl-1-E44{3#4Í^4h|a2oi^2-yÍcarbony1)piperszia-1"y1]3Eetidín-1-yl}éafboryOptí:Bnyí]-1H-#dòi0 MS.mfeíM+H*) 486.:1 1 918 ,$Kí3~í4r{i ^^'T^SKofe^yiêsrfeQfiy ííp^penazín- iJí^rlwoyÔ-^^^c^síiiF^íSSfe-íCKlo^è-icfne. IMS m/z:{MtH4}4Í2.:1 | 829 :5-((3-14-(1 3“Thiâz&lí2“yicaí'bdnyl)piperazin--1-->'t]á£eti5(n· 1~yl}eaíbõõ^)*2s3-dÍhydi^1ÍH4rsdote i H HMRÍ40Q MH^ (d, 1H),,?,S9{d, 1H), ?.57{MH), 7.82 (0, 0 ^ 8.1 Hz, 1H), ?.03(d.J : = S;1 Hz. 1H), 4.28^90: (hl, :8H}. 4. Qi 4.22 (m, 3«), 3.73 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3,37 (br, s., 4h j, 3.19 ft J = 8,2;pi2H): MS míz (M+K+> 398.1 I 1320 1;44#l0ofopheny^4ò'{3-t441t34híazol--2-ylcárbony:í)piperazin-1-yi3azéÍ(din*1-yl}OTrb(iny114H-4nd6ié 1H NMR (430 ΜΗΖΐ GDDIg: 3 7.88 (d., J = 3.2.Hz, 1H) 7.50-7,57 {οι. 2H). 7.42-7.48 (m, 2H>, 7.38(5.. J = 3.2 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 7,3 Hz, 1H;, 7.18- 7.26{m. 3H), 6.99{d, J = 3.2 Hz, lR},4.05-4.63 (ift, 6H), 3.75-3,99 {m.2H). 3 22-3.32 <m, 1H), 2.37-2.62 (m,4H) MS nvz (M+H~) 4S0.1 j 805 1-fi„{(4-BforfioU5orihen-2.yl)cafboriy!3azeíidin-'3-yí}-4-(1,3-thiazol-2-y!carbonyl)pip(:razine MS rniz {^):440.0,.0/)+2^ 442.0 | 718 benzothiazola MS/tí/2 482 (M+tf) 1 1088 índole (H NMR (GQGI j ,40Ο1/)Ηζ)::4 7,98 (S, 1 H), 7,88 (5. J * 3.1 Hz,1 H), £47-7.58 (m, 2 H), 7.38-7.47 (ffii 3 H), 7,16-7.28 (m, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 4,47-4,64'(m. 1 H>, 4.38 (br. S , 4 H), 4.07-4.19 (m. 1 H}. 3.74-3.97 (m. 2 H), 3:i7-3,33(iTi, 1 H},;2.50 ((,3 -4.9 Hz, 4 H), 2.39 (s/3 H). MSoí/z504(M+H1) | 1131 2-(3,F!uafophenyl)-6-{{3-[4Hl,3"tnÍazof-2-y1cafbpn^}pipetaz|n-i*yi]azeMn,Í-y!}cafbpnyl)-i.3' benzothiazoíe MS mU 508 (M+H+) j 1054 3-ΜβίΗν!·1·ρ5βπν5-5'{{344-(1,3-ΐ0ί9ζα:'2'/^Γ5οηνΙ)ρίρθΓ32ίη·1-γΙ]3Ζβ(:<1ίη·1.·5ι'Ι)β3Γ8οη/ί)"ΐΗ·ίηι1ο!β MS ml·/. 486 {M+H+) 1 1152 3-Metby!-T-Bhanyi-5-({3-(4-(l.3-(hiazo!-4',y!careooy!)ptp6razin-1-yl]azet!din-1-yi)carbonyl)-iH-incl6te 5
Cpd j Cpd Name and Data 136 7 j S({3-!4.{1,SThíazol--2-y!c.ar1x:'ny1}pi{5eraz3tvl-yí]azetídin-1-y | indoie ! MSnVz 526 (Μ+Η*) i}carbonyl)-1 -(3.4,5-írifiuorophenyl)-1h . i 1106 I 1-(3,4-0)1(60^0909^1^:5-((3-14.(1.34016201-41¾^ j indazoie | lH NMR(CnrJ34ÕS K4Mz)vS 8.27(ç, 1 H}: 8..t2(s, 1 H), 7.88 (bf. s., 1 H), 7,67-7.85 (m. 2 H), 7.42-7.67 I (m, 3 H), 7.36 (q, j:= 8.7 Hz. 1 H). 4.49-4.62 (m. 1 M). 4.20-4.48 (m, 4 H). 4.05-4.20 (m, 1 H), 3 64 (te. $.. | 2 H), 3.20-8 38 (m, 1 H). 2.51 (m. 4 H). I MS:MzS08'(M+H*) i 4129 i l-P^-OSlueropheFiyll-S-ífS-ií-íl.â-thjszol-í^dçadMnyiJpápefazín^i-yijaze i | indazoie [ | MS m/z 509 (M+H*) íidiri-1 -yljiéaf bonyl)-1H - S 4055 i 5-({3-[4-(1,3-Thiazoí-4-ylcarbonyí)piperaz(n-1-y(]az8tidín-1--yÍ]€aFbany!y-1-í3,4,.54FÍf!uoropSienyl}-1H-i : indoie [ I MS m/z 526 (M+H*) I 1077 | ;2^{3i4-Oifiocmphsny|)-6-({3-{4-(l,3-th!azol-2-ytearbon^}pip0fazíÒ-1-yÍ]áze | bènzoxazoíe iidin-i-^íiGafbanyti-i .3- 1 mm 510 (m*h-+) i 1176 i 2-(3,4-Diíluaophenyl)-6 ({3 [4 fi 3-thiazol-4-yicafbonyS)piperazin-1-yl]aze t!dj(y-4^i}ç3f:bònyl)-1,3- —— ; banzoxazoie | MS trtíz 510 (M+H^) i 136$ | 1-(S-Fluprophenyif-S-methyf-O' i i indoie [ j MS W7 504 (M+Mí) {{3 [4-( 1,3-ihÍazot'2 -ylcarbonyDpú ?erazin -1 - y Çazetidin- 1 - yi}carbony!)-1H- i 1369 ! 5-((3- [4-{ 1,3-T hÍa^l-2-^(èsrbdt | i TH-intíòíe i j :MS fH/z S56 tM4H*) !y!}piperazin-i-yi}a; »tidin-t-yi}car bonyi)-1 -[4-(t.riíiuororoç ihoxyjpbenyl]- 1 1370 I 5-({S[4-(1,3-Tniazol-4-ylcsroor | i IH-ifidOie. i j MS iyi)piperaz:r!-i-yi]a: ístirím---y;}car oanyi)-i r^^tnfldordnlé tnoxy)phenylj- 1: 1371 i 1r(3,5-Oi1tubhòpbenyi^5^{3^P^Í.34:hiàzo!-2:'yicarbonyi)pipeíiZín-1'y)3azéíidin*1-yOcàíbanyl>1H-indole: | \ \ M3:#z::508í(M*H*): |-L-——--——------- -! 108S: | $-Methyl-S-{{3-[4*(1^thíaz»i-2^!catbO!iyf}pipefa2Sri-1-yl3gzeòdM-^lic3rtonytt!-|8-(8iflUQffl!Tiét(iaJíy} I phenyl]-1H-indole| MS w? 570 (M+H7) i MS m/z 491 (M+H*·) i índolej MSm/z 523 ÍM+M*) _____ 1373 I 1^(2,5-Οίί!οοωρηθη7ΐν5-{{3-[4-(ΐ;340ί»2θΙ-2^1β8Γ&οη!,4)ρϊρβ^2ίη·*ΐ-7ΐ]δ26ΐίθίΓ^ί^|}63Γ6οη7ΐ3^1Η-ΐίΐΰο1β ! MS m/z 508 (M+.H!) 090 i l-^íFItiorophenyrKS-^S-^-ll^-thiazdl^yfearbdriyíJijiperâZld-l-ytlsZetidin-l^y&GarbohyO-IM-inaazoía i MS m/z 491 (M+H^J: 1492 | 1 -{1 -((S-Bremo-I -benzofuran-2-y i)carbony|)azet!din-3-yl}-4-{phenyfearbQnyl)piperazine:_ 6
Cpd Cpd Name and Data MS W/Z (M+H+) 455, 457 812 1'{1'[(5-Bromo-1-benzofuran-2-y5)carbonyl]aze!ídin-3-yl}'4'í1.3~thíazol'2-ylcarbonyl)piperazine MS miz ÍM+H+)468.470 681 7-Bramo-1-methyl-5-{{3-[4-{1,3-tliiazo!-2-y!cart3onyl)piperazfn-1-yl]azetidin-1-yl}carbonyl)-1H-indole MS mil (M+H+) 488, 490 723 1- {1-[(5-Bromo-4-rneíhylthiophen-2-yl}carbGnyl]azetidin-3-yi}-4-(1,3-thiazG!-2-ylcarbonyl)piperazine MS miz (M+H+) 455,457 745 M‘í-[(,4-Bfomo-5-methyRhH3ph0n-2-ylcarbonyl]az0t!din-3-yl}-4-{,!,3-íhiazol-2-yfcarbony1)p5perazine MS miz (M+H+} 475, 477 1224 1'(4-FluorQphenyl)-3-({3-[4-(1,3-thiazol-2-yicarbQnyl)ptperazin-1-yi]azetidfn-1-y5}carbonyl)-1 H-tndoie MS m/z (M+H*) 490 1226 1-(3-F!uoraphenyl)-3-({3-[4-(1,3-thiazo!-2-ylcarbanyl)p!perazin-1-yi]azetid!n-1-y!}carbonyl}-1 H-indoie MS m/z (M+H*) 490 1279 1-(3-F!uorophenyl)-3-({3-[4-(1,3-thÍ3zo!-4-ylcarbonyl)piperazir>-1-y!Jazetidfn-1-y!}carbonyl}-1H-indo!e MS m/z (M+H+) 490 1295 1-{4-Fíuorophenyl}-3-({3-[4-(1I3-thiazoF4-y!carbonyl)piperazin-1-y0azetldtn-1-yi}carbonyl)-1H-fndo!e MS m/z (M+H+) 490 1275 2- Pheny l-6-{{4-[ 1 -(1,3-thiazo!-4-y Icarbony !)azetidin-3-yl] piperazin-1 -y IJcarbony í)-1,3-be n zoxazole MS m/zíM+H'1·) 474,1 606 7-(Bípbenyí-4"yícarbcmyl)-4-[1 -(phenylcarbonyl}azetidin-3-y!]-4,7-diazaspiro[2.5]oDtane MS mil (M+H+) 452.4 1286 7-(Bíphenyl4-yícarbony{)-4-[1-(1,3-thÍ3zoF4-ylcarbonyl5azetidin-3-y!]-4,7»diazaspiro[2.5]octane MS m/i (M+B+) 459,3 1499 4-[1-{B)phenyi-4-ylcarbonyl)azetidin-3-yl]-7-(phenylcarbonyí>-4.7-ciiazaspiro[2,6]octane MS miz (M+H+) 272 820 5-({3-[4-{1,3-Thiazoi-2-yicarbonyl)piperazÍr)-i-yi3azetidin- 1-yl}carbony!)-l H-irtdazole 1H NMR (400 MHz, CDCI3): S 3.34-3.48 (m, 1 H), 3.89 (br. s„ 3 H). 4.08-4.66 (m, 8 H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.8,1.5 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.04 {s, 1 H), 8.09 (s, 2 H) MS miz (M+H*) 397.2 1277 1-i4-F;uorophenyl)'6({3'[4-(1,3-(hiazo!-2'y!carbonyl)piperazín'1'yí]azetidirv1'yl}c3rbonyl)-1H-pyrfolo[3,2· b]pyridíne 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 2.92-3.16 (m, 4 H), 3.76 (t, J - 5.3 Hz, 1 H), 4.06 (br. s.. 2 H), 4.39 (br. a., 1 H), 4.49-4.93 (m, 5 H), 7.23 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.30-7.38 (m, 2 H), 7.44-7.54 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J - 3.2 Hz, 1 H), 8.63 {s, 1 H), 9.12 (s. 1 H) MS m/z ÍM+H+) 491.2 1056 1'(4'F:Liorophenyl)-5'({3'[4-(1,3'thiazo!-2'y!carbonyl)piperazin-1'yíjazelidirv1-yi}c3rbonyl)'1 H-pyrroto[2,3-b]pyridlne 1H NMR (400 MHz, CDC!3}: δ 3,75 (s, 1 H), 4,11 (br. s„ 2 H>, 4,32-5.02 (m, 10 H). 6,75 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 2 H}, 7.53 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.65 (m, J = 9.0, 4.7 HZ, 2 H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 1.7 Hz, 1 H) MS m/z (M+H*) 491.2 1153 1-(4-F!uoropheayl)-5-({3-[4-(1,3-thíazoF2-yícarbonyl)p(per3ZÍn-1-yi5azetidín-1-y!}carbonyl>-1H-pyirolof3,2- bjpyridine 7
Cpd ÈfídíNãme aná Data j 1H HMR (400 MH;'. COC;3): 8 â.p-4.34<m. 0 Hj, 4.41-4.70(m. 2 H), 6.14 |:!= 5.8Hz. 2 «1(6.90 (br. S,i fj-§, 7:28 {d, J = 8.2 Hz. 2 «}. 7:38-751 (m, 2 H). 7.62 «5. J » 3.2 Hz, 1 H). 7.66 {«. J - 2:9 ^2,:1¾. 7:85: (d, J = 8.6 Hz. 1 H},.7.SÕ:¢^:2-3-2 Hz, 1 «), 7M:(ci,J - 8.6 Hz. 1 H) j Mám/z: (M+M+) 491.2 ! 1306 1-[1-(Biphenyi-4iíiGsrS)onyl)áíeMd-3'y!j4i1,3-'tha2Krf-2*ylc^fbc^i)^.^ríífúoiOmethyi)pip8razíiiè j 'Ή NMR (400 MHz CD-sOD): S 2.14 (dd, J = 22:7,10.5 Hz 1 H), 2.43 (dd, J = 41.6,117 Hz, 1 H), 2.87-3.18 j (m. 1 H). 3.18-3.44 (m. 1.5 W), 3.58-3.81 (m, 0.5 H), 3.95-4.17 {m, 1 «}. 418-4.40 (m, 2 H). 4.49 (m, 1.5 | Hf 5.43 (d, J í 26.4 Hz. 1 H}, 6.95 (b\ s , 0.5 H), 7.33-7.43 (m; 1 H). 7.43-7,51 p, 2 H), 7.66 (d, J * 7.6 j Hz. 2 H>, 7.70-7.80 p, 4 H), 7.88 (bf. s.. 1 H). 7.93-8.03 p, 1 H) | MS mlz (M r-H) 501.1 j 856 5 ({3-14 (1 H-Pyrrol--2-y!càí5pnyi)pip«ãZín-i -yfjazetldiivl -yparbpy!)-1 H-índofe j MS míz (M+H*) 378 j 1116 2:1 mixtura of 2 com ponents: Major·. l-pChkxo-S-jtrifiuofornsthyílpyrtdin-a-ylJ-ò-tISp-liSpSazoj-Siyloarboríyllpípsrâáiiril-yiãsetidim 1 -yparbopyi) - iHpdp iè Mp íft7z:(Mi«7) :(575.1 Mioor; 1 ΐ{?4ρ^0^^5-.^Γ{ί(^Γθί7ΐβίί(ιν-!}ρνΓί^ίΠ-3-ν1]“;5^ίί3--[4-{1 (Spíazp^-yicârbooyllbipprâzfp^ 1 -yl|ázbtidjm | 1 --yfjearbonyi)-! R-indoSè | MS mfelM+H*) 559.0 | 1233: ;2'P:aeny!-5-({4'[1-(1:;34bíai49l#yíc4:rbDPí)4zetidi0^yllPipsraí!n-1-'yS|cafbony]i1;i3'bPzdXdzdfe | :MS:pz{M'+H+)) :474;.? j
Exemplo 9b
O 2a 4a \
Na(OAc)3BH. CHaCOjH.DCE
TFA, CHaet2
YY
2ft ό/ΧΓ O Cpd 118 1 - {1 - [(6-bromonaf talen-2-il) carbonil]-azetidin-3-il} -4 - (fenilcarbonil)-piperazina, Cpd 118: 0 composto do título foi preparado de uma maneira análoga à preparação de Cpd 313 de Exemplo 9, excepto disponível comercialmente de N-benzoilpiperazina foi utilizado como material de partida, em vez do intermediário 9b. MS 478/480 (Μ + H + ) . 8
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 9b e substituindo os reagentes apropriados, os materiais e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na arte de partida, os seguintes compostos da presente invenção foram preparados:
Exemplo 9c
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 1-B, com a excepção da utilização de 1,10 - fenantrolina, em vez de trans- N, N'-dimetilciclo-hexano-1 ,2-diamina como um ligante no passo K, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida , e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na arte, o composto intermediário que se segue:
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 9, passo D, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na arte, os seguintes compostos da presente invenção foram preparados
Exemplo 9d • E. Metil 1 - (4-cianofenil)-indol-5-carboxilato de etilo, 9d foi preparado de acordo com o Exemplo la passo H. • F. 1 - (4-cianofenil)-indol- 5-carboxílico, 9e e 1 - (4-
carbamoilfenil)-indol-5-carboxílico, 9f. metilo Uma mistura de 1 - (4-cianofenil)-indol- 5-carboxilato de etilo, 9d (156 mg, 0,57 mmol) e LiOH 9 (54 mg, 2,26 mmol) em THF (4 mL) e H 2 O (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. Solução aquosa de HC1 a 10% foi adicionada à mistura de reacção para ajustar o pH = 3 ~ 4. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2x) . A solução orgânica foi lavada com uma solução aquosa. De NaCl, secou-se sobre Na 2 SO 4 e concentrou-se. A purificação por cromatografia flash em coluna (sílica gel, 4-8% de MeOH / CH 2 Cl 2 ) proporcionou 9-E (75 mg), seguido por 9f (27 mg) .
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 9d e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na arte, os compostos intermediários seguintes foram preparados:
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 9, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na arte, os seguintes compostos da presente invenção foram preparados:
Exemplo 9e • G. Acetato de 1 - (3- trifluorometil-fenil)-1H- 10 indaζο1e-5-carboxi1ato de etilo, e 9i Etil 1 (3- trifluorometil-fenil)-1H-indazole-5-carboxilato de etilo, 9j -se uma mistura de acetato de 1H- indazole-5-carboxilato de 9g (150 mg, 0,79 mmol), l-bromo-3- trifluorometilbenzeno 9h (0,13 mL, 0,95 mmol), Cul (22,5 mg, 0,12 mmol), trans -N, N'- dimetilciclo-hexano-1, 2- diamina (0,056 mL, 0,36 mmol) e K 3 PO 4 (0,37 g, 1,74 mmol) em
tolueno (1,5 mL) foi aquecida a 110 ° C durante 16 horas. A mistura de reacção foi diluída com CH 2 Cl 2 θ filtrou-se. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, 10% EtOAc / heptano) para dar 9i (190 mg), seguido por 9j (37 mg). • Η. 1 - (3-trifluorometil- fenil)-lH-indazole-5-carboxílico, 9k e 1 - (3- trifluorometil-fenil)-1H-indazole-5-carboxílico, 91. 9k e 9D foram preparados de acordo com o Exemplo lb Passo G do 9i e 9 j respectivamente. 11
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 9e, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na arte, os compostos intermediários seguintes foram preparados:
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 9, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na arte, os seguintes compostos da presente invenção foram preparados:
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 9b, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na arte, os seguintes compostos da presente invenção foram preparados: • 1. 1 - (4-ciano-3- fluorofenil)-indol-5-carboxilato de etilo, 9m foi preparado de acordo com o Exemplo 9e passo H. • J. Metil 1 (4-ciano-3- metoxifenil)-indol-5-carboxilato de etilo, 9n -se uma solução de 95 mg (0,32 mmol) de composto 9m foi combinada com 120 mg (0,87 mmol) de K 2 CO 3 em 8 mL ofMeOH e aqueceu-se a 75 0 C durante 5 h. A mistura foi arrefecida, diluída com água, e extraiu-se com CH 2 Cl 2 · A solução 12 orgânica foi concentrada para dar 100 mg (100%) do 9n como um sólido branco. • K. 1 - (4-ciano-3- metoxifenil)-5--indol-carboxí lico ácido, 93 e 1 -. (4-carbamoil-fenil)-5--indol-carboxílico ácido, 9o Uma mistura de 100 mg (0,33 mmol ) de composto 9m e LiOH (31 mg, 1,3 mmol) em THF (4 mL) e Η 2 O (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Solução aquosa de HC1 a 10% foi adicionada à mistura de reacção para ajustar o pH = 3 ~ 4. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2x) . A solução orgânica foi lavada com uma solução aquosa. De NaCl, secou-se sobre Na 2 SO 4 e concentrou-se para dar 90 mg (94%) do composto em 9o como um sólido branco ..
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 9, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na arte, os seguintes compostos da presente invenção foram preparados • L. Dissolveu-se 2 -. (tiazol-2-il) benzo [d] tiazol-6- 13 carboxilato de metilo, 9q Uma mistura de 2-bromo-benzotiazo1e-6-carboxilato de 1W (150 mg, 0,53 mm o 1) , 2 - tributilestaniltiazole 9p (0,25 mL, 0,79 mmol), e Pd (PPh 3 ) 4
(30 mg, 0,03 mmol) em dioxano (2 mL) foi aquecida a 130 ° C
durante 30 min sob micro-ondas. A mistura de reacção foi diluida com CH 2 Cl 2 , lavou-se com uma solução aquosa. De NaHCO 3 , secou-se sobre Na 2 SO 4 , e concentrou-se. A purificação por cromatografia flash em coluna (gel de silica, 10% EtOAc / heptano) deu 9q (130 mg). • M. 2 -. (Tiazol-2-il) benzo [d]-6-carboxilico Ácido tiazole, 9r etil 2-fenil-6- carboxilato de benzotiazole 9q (130 mg, 0,45 mmol) foi agitada com LiOH (43 mg; 1,8 mmol) em THF (4 mL) e Η 2 O (2 mL) durante 6 h. Solução aquosa de HC1 IN foram adicionados à mistura para ajustar o pH para 3 a 4. A mistura resultante foi extraida com EtOAc (2x). A solução orgânica foi lavada com uma solução aquosa. De NaCl, secou-se sobre Na 2 SO 4 e 14 concentrou-se para dar 9r (110 mg) .
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 9g e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na arte, os compostos intermediários seguintes foram preparados:
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 9, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na arte, os seguintes compostos da presente invenção foram preparados: MS m / z (Μ + H + ) , 491 Exemplo 9h • N. Preparou-se 2 (pirimidin-2-il) -1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-8-carboxilato, 9u -se uma mistura de metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-8-carboxilato 9s (100 mg , 0,44 mmol), 2- bromopirimidina 9t (77 min, 0,48 mmol) e Et 3 N (0,13 mL, 0,92 mmol) em acetonitrilo (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi processada para dar origem a 9v (187 mg). 15 Μ. 2-. (Pirimidin-2-il)-8- carboxílico 1,2,3,4-tetra- ácido, 9v Composto 9u (187 mg, 0,44 mmol) foi submetida a refluxo com NaOH aquoso 3N (0,25 ml mg, 0,75 mmol) em THF (6 mL) durante a noite. Uma solução de HC1 concentrado foram adicionados à mistura para ajustar o pH para 3 a 4. A mistura resultante foi concentrada para dar 9v (350 mg) como o sal de tris-HCl.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 9, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na arte, o seguinte composto da presente invenção, preparou-se
Exemplo 9i
• N. Dissolveu-se 3-Amino-2-benzoilamino-benzoato, 9y: A uma solução de 500 mg (3,0 mmol) de 2,3-diaminobenzoato 9w e 730 mg (6,0 mmol) de ácido benzóico 9x em 8 mL de CH 2 Cl 2 foi adicionado 620 mg (3,0 mmol) de diciclohexilcarbodiimida (DCC) e 4 mg (0,033 mmol) de DMAP. A reacção foi agitada durante a noite e o sólido foi separado 16 por filtração. 0 sólido foi purificado por chromoatography coluna intermitente (gel de silica, 10-30% de gradiente de acetato de etilo em heptanos) para dar 220 mg (27%) de metil 3-amino-2-benzoilamino-benzoato, 9y. MS m / z (Μ + H + ) 271,2 • O. Dissolveu-se 2-fenil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de metilo, 9z. se uma solução de 810 mg (3,0 mmol) de metil 3-amino-2-benzoilamino-benzoato 9y em 15 ml de ácido acético foi aquecida a 125 ° C durante 1,5 h. A reacção foi arrefecida e vertida em gelo / água. A camada aquosa foi tornada básica com NaHCO 3 e extraiu-se com CH 2 Cl 2 · A solução orgânica foi seca sobre Na 2 SO 4 e evaporada para dar 540 mg (71%) de metil 2-fenil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de metilo, 9z. MS m / z (Μ + H + ) 253,2 • P. feni1-1H-benzo [d] imidazole-7-carboxílico, 9AA.
Uma mistura de 540 mg (2,1 mmol) de metil-2-fenil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato 9z e 3 mL ( 9 mmol) de solução aquosa de NaOH 3N foi aquecida a refluxo em 8 mL de THF durante a noite depois do arrefecimento, a mistura foi vertida em água gelada e acidificada com HC1 conc. HC1.0 sólido resultante foi filtrado e seco para dar 440 mg (86%) de fenil-lH-benzo [d] imidazol-7- 17 carboxílico, 9AA. MS m / z (M + H + ) 238,9.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 9i, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na arte, os compostos intermediários seguintes foram preparados:
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 9, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na arte, os seguintes compostos da presente invenção foram preparados: 18 I Cpd Cpd fvíàme and DátB: \ 608 ^«(^'©^fòròpíiériy1>^>s5|3-[4-(píi:ertytóar;bonyl>pipefÉizín-1 .yf]^^jel.^|h.-1-yi>(iSF^nyí>-1H-bértzimtdázç>ijé MS ;M/Z'WH+) 500,3 j "'609'" 2‘(3«£iúâJl}6HeBy)M*{f3-[4-(phefii1eâr&Qny!:)pipefa2Írt'^ MS:í>íM:{M*:H*) 484;3 :6Q2 ã-p^lwaropdenylf^-íp-l^^ípftanylcarbonyljpípsrarin-i-ylJazetídin-líylMaFiSDByO-III^OsiizifO^azo!® MSmtep+t-l*} 484:.3 607 2i(4-Gh!orop!iény!)^*fP-[4-(phenylcarbonyl}p!perazin-1-yt]32etfdín-1'yl}ca1t>Gny!}-1H--bBnzímidazo!8 MS fffep+H*} 500.3 601 MS 466:3 1889 2-p-^laropeòyO-7-ií|3-^44j-thia2a64-ylc9Fbonyl)p!:p6razlri-1-yl]32eífdi:n-:1-yl}carl30íiyO-1H- benZimidazoíe MS ml 2 (M+H ·) 507,2 1 1399 2-Fij^M2~yH7-ÇM-[4-(1 p*Wlazp^4M|Ca:rbòny!}p4pera2in--1 <Ml$:2eí*díd-1 -yi}eafMnyÍ)-1 H-benZmldâZdfè MS fítiziU+W*) 463.2 ! 1330 2-ΡηΡηγ!“7-(Ρ44·41,34ΟίδΖό:ίΜ·^ίοθΓ6θΓ]γ})ρίρβΓ3.ϊίη··ΐ·γΐ1θζ060(Γΐ;ΐ1·γ1}€ρΓ60Πν1>4Η-68πζίιτΐίά:3Ζαΐ8 MS m/2 (M-#1-) 473.2 i: 1337 [..... 2-Pyr!dÍR-4-yi~t-{píi4-(1,34Niaz0!-2-yfcarbanyl}piperazinMtyiM4a6^in^1-y|:JeâFb.ònYl)-1H-b8ft2lMitía.ZQle MS mlz fM»H3 474.3 ji 1252 2^Faran-2-y l-:7-{{3-(4r{ i, 3-tbiàzdF2-y tcarbony i)pl perazín -1 -ytjâzéíkíin-1 -y)}cartonyi)-1 H-benziffi:tóazoi« MS mlz íM*Hn 463.3 1255 24ρΐιβπΜί-?-ΐί{3-:Ε4'{,ϊ.,34ΐΗϊ8^σί42-νΐΐ^Γ&ρΓΐ>'ΐ5ρίρ6Γ»2:ίπ-1-γίΐ3««ΐίίίϊη:-1ίΜ0^Γ^^^^!ί-1 H-benáifnídjaZóSé MS mtz 463,3 j 1668; 2-{2-ΡίροΓορΗθηνΙ}“4-ί{3-[4τ(1,34θ!3ζοΡ4-νΙθ3ί'&οηγί}ρίΡ&ί32ίοΊ-γ'ί]326ίίόίη-1'νί}εάΓ6οηνί}-1Η- bôflZímiciSSÉpie MS m/z 491.2 : :13¾ 2-f3-flt»rpp0ènyí)44P-E4"(.l,3'tb!:azQíM^feaFfeRyí}pfperazift-i“yiÍazôtdi^4-y9ca^Dnyf)-l:H" benzi midazaís M.S mi2 491.2 : 1393 2-<4-Fluoro{dwnylM-<{3r{4-(1.3-th^|^^^^iiyi}pi|^5^í^i^tkfift«ííy0É^í^ifr1g*· benZirradazaie MS mlz <>1+:M+j 49l:;2 : 1394 2· (2-Ch loropbe nyí)4í5f{3^f4^ 1,34MazoF4^learboriy i)pipeBS?fhM3i1]^e^ H~ banámidazois MS mlz (M+M*) SÒ7.2 1290: 2i(4-Chtòfopb0rtyÍ)-4-({3-Í4-{ 1,3-thiazoí-4-ylcarbony!)pipefàzin-1 -yijazeífdinil ^yiíearbónyO-IH- benzimidazofe MS mlz (M+HM 507.2 | 980 2‘BenzyM-({3-C4*{1,3":thiâ2oP2-ylcárbònyl)pip8razinr1-yl]azêtajrkÍiyl5parb0nyi)rÍH-l>enzifnÍdázò!e MSm/z{M+i-n 487 j: 989 2-(2-ΡΙυοΓθΡ6ηζγ4)-7-^-ί4^(1>3-Ι6ί®ζϋΡ2-νΙοάΓΡθΓΐγ()ρίρ8Γρ2ίπΜτίΙ34^ίάίΡ-1^6^ί#θ®;!5'-1Η- benzirnidazoíe MS iru'2 (Μ* H+) 505.2 ji 990 2-(34'ltjrarobénzy1}-7-(|3-{4*(1,Whiazoi-2-y!carbonyl)piperazftFlr:yiÍazôtidÍn-1-y(}carbòny|)S1H- benzimidazoie 19
Cpd Gpdf^gmè and: Data “““ ............................................................. ........... 991 1 2-{4“Ghlora&en*^|44|344-{i,MHiázoí-2^ic3rbOiiiyíJd!|38^zin*:1^ya2etói^1-yl}cáf&t>iiy|-1H·: benzi mldâzoie·: [ MS /»'>: {Μ-Η-Γ} 521.2 1461 2-(Fiyndin-4~yimetbyi)-7-{{â-H'ttl3-ibiazol-2-yfcarbonyi)piperazin-1-yÍjazetidin-i-yifC8rbony!)-1 H-bén^idázpjd MS mlz (M+H\) 488.2
Exemplo 9i
Q. Benzoato de metilo 2 - (4-fluoro-benzoilamino)-3- hidroxi-, 9dd. Uma solução de 1,0 g (4,9 mmol) de 2-amino-3-hidroxibenzoato 9bb, 1,03 g (7,4 mmol) de 4 - ácido fluorobenzóico 9cc, 10 mL de DMF e 2,9 mL (20,6 mmol) de TEA foram colocados num frasco e agitados durante 10 min. HATU (7,4 mmol, 2,8 g) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água e extraida com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura e o solvente foi evaporado para dar 1,2 g de produto em bruto, benzoato de metilo 2 - (4-fluoro- benzoilamino)-3-hidroxi-, 9dd, o qual foi utilizado sem purificação. MS m/z (M + H+) 290,1. R. Carboxilato de metilo 2 - (4-fluorofenil)-benzo [d] oxazole-4-, 9ee. Benzoato de metilo 2 - (4-fluoro- benzoilamino)-3-hidroxi- 9dd (7,4 mmol, 1,2 g em bruto) e 20 1,3 g (7,5 mmol) de ácido p-toluenossulfónico foi submetido a refluxo em 10 mL de xileno durante a noite. Após arrefecimento foi adicionado NaHCC>3 saturado e a mistura resultante foi extraida com EtOAc. O solvente orgânico foi evaporado para dar 1,1 g (55%) de carboxilato de metilo 2 -(4-fluorofenil)-benzo [d] oxazole-4-, 9ee. MS m/z (M + H+) 272.0. S. Ácido carboxilico 2 - (4-Fluorofenil)-benzo [d] oxazole-4-, 9ff. Uma mistura de 1,1 g (4,0 mmol) carboxilato de metilo 2 - (4-fluorofenil)-benzo [d] oxazole-4- 9ee e 3,7 mL de solução aguosa de 3N de NaOH em 10 ml de THF foi sujeita a refluxo durante a noite. Após o arrefecimento, a a mistura de reação foi vertida em água e acidificada com HC1 concentrado. O sólido resultante foi filtrado e seco para dar 830 mg (79%) de ácido carboxilico 2 - (4-fluorofenil) -benzo [d] oxazole-4-, 9ff. MS m/z (M + H+) 258.1.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 9j, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os compostos intermediários seguintes: 21
OH
OH
OH OH OH OH OH
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 9, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção: 22
Cpd Cpd Nameánd Deis 1154 ::g2pf1enyí-7“({3^í4'í1<3^thÍô^'2^1í3áf^riyíípfpem2ín^1-y0s^iiííirt-1-y1}cafbor!yl>1 ÍH1MMR {400 MHz. CDGI3}: * 8.32 (m. 2H>: 7.95 (m. 2H r. 7.85:{m;. 1H): 7.71-7.49 (m. SN); 4.85:-4.44 (bm, iâH); CtS-MI {bm,'3H):;:':3;23:{bm, 3H) MS m/z{M+H·*) 474:^2.; 1254 S-p-^iuordphenyii-^-çíS-ií-tl^thiaTJtji-â-vicartenyllpipsfaítn-l-yiiazsidte-l-y^caftonyil-lvS- beníoxázòfe MS: Λ)/Ζ{Μ+Η+} 492.1 1 £82 2-{4-Flu0ra:pbs:riyí)-7-{{3-|4-(1,3-íhià7pM-yfcárbbn:yl:)pipé^ benzcxazo-e \M$:mÍZ(M+W)ÁQ2À 1238 í^a-CMorophersyiJ-í-Çía-^-fl^^iiiazol-á-ylcsf^nyílpípefazin-lrylazèíiiíiri-l-ylJtarbõnylJ-IJ-: fcenzoxazoie MS fn/2'{M4H+í 507.9 1380 2-(4-GbÍaropheny!)-7-í{3-[4-(1,3-th(azoM-y!c8rbcnyÍ)pfpera2Ín-1-y{íazeí)çÍin--1-yt}c8rbonyi^1,à·· benzcxazo-e ' Μ NMft (400 MHz, COCy: 5 9.05 (bs, 1H); 8.3 <d. 2H>; 8.2 (m, 1H)Í7.95 (d, 1 H);j7,86 (t, 3H); 7.a (t( IW); 4.69-4.52 (m, 1H); 4.44 (m. 2H); 4.10 (bm, 2HJ; 3.20 ím. 4H). MS-mfe ρ+Μ+> 507 9 1198 2-Pbsnyi-4-{{3-[4^1<3-thiazQl-2-y!cafMRy|píperâzín-1-y!]3ze(Min-1:-y!)carbony!)-1,,3-beBzoxazofe MS mlz íívH-Hn474. 1193 ::·2^2·ΡΙι«^|*βι^|Η4?ί^^.1,3^ΝάΕό^^(^!^)ρΐρβ«ϊΙην4·;3>^β»ίΜ^1'^ί»ίίόή^ΐ.5^·. benzoxazo-e MS m7z {M-*:H+}:492-2 1257 2-{4-Ftuqra:pHeny!)-4-{{3lf4-{Íí31tbiazGÍ-2;-ylcaitianyl)pip8razín-1-y!]azeíÍd!n-1:'yl):cafbony!)-Í>3- benzoxazpiá MS m!z {M*H7} 492.2 i Cpd | çpd.ilíamd: and Baía 1173 | 2-(2-Chior0phdpyt)-4-({3-[4-{1 ^iÍiiazdl^lytórbdnyOpipefazin-l-yíjazeíídiil-ilylJrafbonyil-l,3-! bembxazote | {M+HíySQ&á; i ' I :2ΐί3;ΟΗίθ!ΌρΗθθ7ΐ}-4·-({3-Ε4'{^34ίιί9Ζδ:92-^ΟΡΓ^ορνί):ρίρ:8ΓθΖ!Ρ-1:-νΙ]8ζ&ίΜ(Ρ-ΐ7νΙ}ε3ΐ·6οίΐ7!ί'ΐ;3·7 benzoxazoie I :M:S ra/í (M+H+) 508.2 [ 1220 :j :2-44-0^10^06071)-4-((3-14-(1,3-thíazol-2-yícaFbbn:y0p^ -y!]0zebdin-1--yl}caí#pbyí)"1.3-[ be-ozdxazdld' I :} MS :íi?íz ÍM+HÍ): 508.9: | 2^060712-((3-14-(1 ,:-3-t}TÍ i áz<ái' 41y Jcaóbçiny o pi pè f âáii rt ^ -yí jQzétjti in-1 -y í}càrfaddyi)-1 ;3-bètlzdxazdl6i: | MS:m/z(M+Hl):474>2; 1251 | O-^yddin-O-yl^-llS-ll-ll .,3(tbíazdl2-yiearbany!)p!peraz!n*i:-yf]azeíidin-1 -ylfcaíboriyi)-Í.Síbenzpxazpte | Μ$,ρι/ζ (M+H+) 4;7§>:1 23
Exemplo 10
A. Cloreto de 6“Trifluorometil~benzo [b] tiofeno-2-carbonilo, 10b, Para o composto 10a (0,13 g, 0,53 minol) em CII2CI (5 mL) à temperatura ambiente foi adicionado (C0C1)2 (0,051 ml, 0,58 mmol), seguido de duas gotas de DMF. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi então concentrada para dar o composto 10b, que foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional. benzotiofeno-2--il] carbonil}azetidina~3“il)piperaz:inâ. A uma
solução do composto 5e (60 mg, 0,24 mmol) e EtsN (0,08 mL, 0,5 8 mmol) em CH2CL2 (3 ml) a 0 °C foi adicionado uma solução do Composto 10b (0,53 mmol) em CH2CI2 (1 ml) . A reação foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente durante mais de 4,5 horas, diluída com CH2CL2, e lavada com solução aquosa de NaHCCh. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e concentrada, A purificação por cromatografia flash em coluna (gel de sílica, 3% de MeOH/CHqC^) originou o Composto 323. XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,15 (s, 1H) , 7,94 (d, J = 8,6 Hz , 1H) , 7,89 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 3 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,56 (d, J = 3 Hz, 1H) , 4,60 (m , 24 2H) r 4,4 5 (m, 2 H) , 4,30 (m , 1H) , 4 ,16 (i •η, 1H) , 3,95-3, 89 (m, 2H), 3, 35 (m, 1H), 2, 55 (o s f 4 H) , MS R a/z (M + H+) 4 81 • Segu indo o procedimento í acima descri .to pa ra o Exemplo 10 e sut )S tituin do os reagent CZ-. o o aproprií ados, os materiais de par 't. ida e os métodos de purific a ç ã o conhecidos pel os per 1 tos na t é c n i c a, f o r a ir 1 p.i reparados OS St a g u i n t e s c o mp o s t , O s da p: resente invenção:
Cpd Çpá::í%m§:apd tais ::! 324 :141l{3-ChtórQ^{íriflúoroméíhyi)-1-benZôfttfophen-2-y|Gà(tiòny!}az8liclihJ*j)'ií-4-{1::,3--thf3zor2- :i yléprbDqyPpiperaZfne: 1 H tsiyK (400 MHz, CD3OD}::: 88,13 {.$, 1H), 8.01 {«. J = 8 Hz, 1H.;: 7.88 <d,,i= 3 Βκ,.ΙΗρ 7.73:¾. J = 8 Hz. 1H). 7.55 Cd,p ÍHi:4;3i (m. 1H). 4.1Som 1H13.33 ! MS m/z (M+H+) 515 32:3 T4Pb§nyícafbanyf)%%rP-(lííflpprom.ethyl}'1^:enzQ^ 9H NMR (400 ΜΗζ,ΡΟ^ΟΟ);® .8.13 (s, 1H}, 7.94(d, J - 8.8Hz, 1H},7.73 {s, ÍB), 7.02:¾ J = 8:6 Hz, 1H), 7.42 (m, 5H}. 4.58 (ai. fBj,4.42 (m, TH),4.88¼¾%12 {wi, 1H), 3,33 (bs, 1H), 3.77 (bs, 1H), 3.51 (bs, ! . 3-a4 ^ tiirt, ·?1 H)i MS nvz (M+H+; 474 : 686 S-Mst^lfg-^S^Hiã-íftiszoW^fcarbonyíípiperazin-iayilazetidhg-ylicarbonyilíeytrifluefsm^hyipiieno ii gi3'b|byr:!pipe :: MS :oyz:(M+H+) 486 :: ?#. :3-Methylo2-({3-[4'(1.,3-‘:thiazaM-yl.carbonyS}pipet'az,ir!-1-yl]azeíidSn-1'yl}cafÍ3any!j-6-(tRfluorQmethy!}thÍ8no ! Í2j3-b]pyrídlne ! MS,mfe (M*H+) 498: 80 : 1*:(1l[:3-Ch!ari>8-(trifluofGaiethyí)-1-banZoíbk)pbenr2ryl]Garao!iyi}azétídip-3i,yi>-4-(1:i:3"th(azp(-4.“ ylaarbõny!)í2gtt!fliet:omettiy!}pipèf:az!i:-ia MS .fítfz pd+Hh 583:0 833 4-(1^P-Chlafoiô-;(trif!:úbromeíby!ihbepzbíbippbsn-2iyl]Garbpnyi)3zdbdinr3-ylplrpy3-íhiazo)'4- yiGarbopy^.agyíflborbmetliyOtfiperaZírie Mis ίϊϊ/ζ;(Μ+Ηρ: 5S&D 77S 1l1^:[3“tblõío-.S.íÇrtfitíD:ramethyi}d-bè:nzoihbphen-2“yl)càfPònyl}azetídm4*yj^{i.34bí;5ZQ8â- ; y!carbpny!)^2-{írifiHarpaietbyl)pip0razín8 i 1H NMR (480 MHz, CD3OD). 6 2.13 (d. J = 13.2 Hz, 1 H), 2.41 (d, J = 47.2 Hz, 1 H). 2.8-3.3¼¾¾ 3.69 (d, J = 13.7 Hz, 8.5 H), 3.98-4.42 (m, 4 H), 4.51 {t. J = 13.4. Hz, 0.5 HJ, S;27^S4tm, 1 Hi S.93 (br: S . 0.5 H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz. 1 H), 7.88 (br s„ 1 H), 7.97 (t, J = Í6:8 Hz, 1 Η), 8H1 (d, J = 8,8 Hz, i Hj, ! :8,42%. i,H). " " j
Exemplo 10a 25
C, Carboxilato de metilo S-cloro-S-fluoro-ô-trifluorometíl-benzo [b] tiofeno-2- lOd ® carboxilato de metilo 3-cloro-6-trifluorometil-7-fluoro-benzo [b] tiofeno—2— , 10e, Urna mistura de ácido cinâmico 3-fluoro-4-(trifluoromiet.il) - 10c (1,5 g, 6,4 iranol) , S0C12 (2,33 mL, 32 mmol), DMF (0,05 mL, 0, 6 4 mn rol) , e piridina (0,05 ml, 0,64 mmol) em clorobenzeno (5 mL) foi aquecida a refluxo d; urante 24 h. A mistura de reaçãc ) f 0 i arrefeci da até à temperatura ambiente e concentrada. 0 resíduo resultante foi dissolvido em MeOH (50 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi concentrada, diluída com CH2C12 e lavada com h2o . A v solução orgânica foi seca s 0 h r 0 Tn ci 2 S 0 4 * e concentr ciGcA * Y' £1 £» ristalização com heptanos, seguido por cromatogr a f i a flash em c01una (s í1ica gel, 2 % de EtOAc/hep )tano) deu lOd (580 mg) e lOe (380 mg). D. Ácido carboxilico 3-Cloro~5~tri£luoroHi®til--6“£luoro~ benzo [b] tiofeno-2-, lOf. Carboxilato de metilo 3-cloro-5-fluoro-6-trifluorometil-benzo [b] tiofeno-2- lOd (180 mg, 0,58 iranol) foi agitado com LiOH (55 mg, 2,3 mmol) em THF (5 mL) e H.2 O (2,5 mL) durante 4 h. A solução aquosa de IN de HC1 foi adicionada à mistura para ajustar o pH para 3 a 4. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2x). A solução orgânica foi lavada com uma solução aquosa de NaCl, seco sobre Na2S04 e concentrada para dar lOf (150 mg) . 26 ^ * Ácido carboxilico 3-Cloro-6-trifluorometil-7-fluoro-[b] tiofema-2~, lOg. 0 composto lOg f o i p r e p a r a cl o a Partir de lOe seguindo o procedimento acima descrito no
O '"'e9Uxndo o procedimento acima descrito para o Exemplo 10, e '-d-iQgt.ituindo os reagentes apropriados, os materiais de ^a:ct.ida e os métodos de purificação conhecidos pelos '‘rito5 na técnica, foram preparados os seguintes compostos Ua Presente i nvenção: cPd...... Cpd Name and Data 666 : ylcarbonyl)piperazíns MS m!z {M+H*} 533 9oc ; 1-(l^E3dlhforO-Wluorô-6-(ijifiupíf£^ethyl)-i-ben^mic^béin^éíl)^rfenyÍ}aw®in-Íy!)^ál,S^Ía^^2- ylcarbonyf)pipefazine MS rtiiz (M+H*) 633 676 1-(1-{p-Ghloro-'/UluaiO-6-(triíiuoroiiiethyl)U-benzothiopben-2yl]carbony!}azetidir!-3-yn“4-(tp-;hÍazof-4- : ylcarbonyijpipefazine MS míz (M+Hp 533 .656 HHf3-ChíorotMlijorc^6i!rifSupíornèthylH^n2Qthiôpb«n-2-yl]cai^^ iyitóarbòny íjipiperazine ·. i: MS mk:{M+Hp S33 exemplo 10b α Cl Çc 'S/ 10b cf3 101 (COCIfe Fac. 10j CFí 10k
/j—N .0 - ° Cpd 902 cf.
F. Ácido carboxilico 3-Clor©--5"trifluorometil-6-fluoro-bengo [b] tiofeno-2--, lOh e ácido carboxilico 3-cloro-6-fluoro-7-trifluorometil-benzo [b] tiofeno-2-, 101. Os
Compostos lOh e 101 foram preparados de acordo com o Exemplo 10a, usando ácido cinâmico 4-fluoro-3- 27 (trifluorometil)- no lugar de 10c, e loi obtida uma mistura de ~ 2:1. G. Cloreto de 3~Cloro-5~ trif luorometil-6-f luoro--benzo [b] tiofeno-2-carbonil©, 10J e cloreto de 3-cloro-6-fluoro-7- trifluororaetil-benzo [b] tiofeno-2-carbonilo, lOk. Os
Compostos lOj e 10K Estamos preparados de acordo com o Exemplo 10a de iOh e 101, e foram obti gos corno um3. mistura de ~ 2:1. K. 1~ (1-{ [3-cloro~6~fluoro-5-(trifluorometil)-1~ benzotiofeno-2-il] carbonil}azetidina-3-il)-4-(1,3-tiazol-2”ilcarbonil)piperazina, Cpd 901 e 1-(1—{[3-cloro-6-fluoro-7~(trifluorometil)-l-benzotiofeno-2-il] carbonil}azetidina-3~il)-4~(1,3~tiazol~2~ilcarbonil)piperazina, Cpd 902. Comp. 901 e Comp, 902 foram preparados de acordo com o Exemplo 10 a partir de 5e bis sal de HC1 (0,31 mmol, 150 mg), a mistura de 10j e lOk (0,24 mmol, 76 mg) e Et3N (1,44 Mol, 0,2 ml) em 7 mL de CH2CL2. O processamento e purificação por cr orna t. ogra fia flash em coluna (sílica gel, 2%
Me OH./ CH2CI2) deu 50 mg (39%)
Cpd 901 s egu 1 do . 8 mc (14%) de Comp. 902. Cpd 901: MS m/z (M 4- H+) 533. Cpd 902: MS rn/z (M + H+) 533.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 10b, e sub s t i t u i n d. o o s r e a ge n t e s ap r op r i a d o s, o s ma t e r i a i s d e partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpci Cpd Name and Data 659 141-{[3-ChlO!O-64luoro-5-(tnf]iíoromethyl)-l'ljenzo8iioptien-2-yl]carbonyP,azetidin-3-y!)-4'(1,3'thiazol-4- yicarbonyljptperazine MS mil (M+H+) 533 697 1 -(1-{[3~C hloro-6-fluoro-7-(trifl uorom ethyl)-1 -benzoih iophen-2-yl]carbonyl}azetfcf!n-3-yf )-4-(1,3-thiazo!-4- yicarbonyl)piperazine MS m/z {M+HÇ 533 28
Exemplo 11
A. l-{4-[1-(6-bromo-3-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil) azetidina-3-il-piperazina-l-il}-2,2,2-trifluoroetanona, 11b. A uma solução do Composto lg (0,19 g, 0,61 mmol) e Et3N (0,51 mL, 3,67 mmol) em CH2CI2 (4 ml) a 0°C foi adicionada uma solução do Composto 11a (preparado de uma maneira análoga à do Composto 10b do Exemplo 10) (0,69 mmol) em CH2CL2 (2 ml) . A mistura de reação foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com CH2CI2 e lavada com solução aquosa de NaHCCb. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada. A purificação por cromatografia flash em coluna (gel de sílica, 3% de MeOH/CH2CL2) deu o Composto 11b (0,3 g) . B. (6-Bromo-3-cloro-enzo [b] tiofen-2-il) - (3-piperazin-l-il-azetidin-l-il)-metanona, 11c. Uma solução do composto 11b (0,3 g, 0,59 mmol) em Et3N (1 mL) e MeOH (9 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Depois foi concentrada para produzir o Composto 11c, o qual foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional. 29 C. 1-{1-[1-(6-bromo-3-cloro-l-benzotiofeno-2-il)carbonil] azetidina-3-il}-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina,
Comp. 326. A uma mistura do Composto 11c (0,2 mmol) , o composto 5c (31 mg, 0,24 mmol) e Et2N (0,08 mL, 0,58 mmol) em CH2C12 (3 ml) à temperatura ambiente foi adicionado HATU (91 mg, 0,24 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Foi diluída com éter etílico, lavada com solução aquosa de NaHCCn e solução aquo; sa de 1 Ia Cl , sec :a sobre Na2SO,, filtr 3.CÍ;3 f e c oncentrada, A pu rifica ção por crornato grafia flash. em colu ma (gel de s í 1 i ca, 31 de Me OH /ch2 Cl2) deu 0 i Compos ; tO 3 2 6 (5 7 mg) . 1H NMR (40 0 M F*1 ‘7 f CD3OD) : δ 7, co 1H) , 7, 88 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = >< £ V/ f O Hz, 1H), 7 ,61 (d v J = 0 ,6 Hz, 1 H), 7,55 (d, J Hz, 1H) / 4 r 53 (bs, 1H) , 4,44 (bs , 1H), 4 / 0 \j (bs, 2H) , 4 d 21 (bs, 1H) >r 4, 13 (bs, 1H) , 3,89 (bs / 1H), 3 1 8 4 ( V) s f ih) , : 3,31 (m, 1H) f ^ f 60-2,40 (m, 4 H) . MS n 1/z (M + ib) 525/527/529.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo ]_]_ substituindo os reagentes apropriados, os materiais ^ partida e os métodos de purificação conhecidos pe-i peritos na técnica, foram preparados os seguintes compost-^^ da presente invenção: 30
Cpd Cpd Narna and Data 327 1-(1r3^Thiazol-2^lcarbQftytHí{1-{[4^ípuon3niéthy1H-&en20íhioplleri-2'y!Jcarteny!lage^liiairt--3'-yí) piperszirve 1H NMR (400 MHz, CD3ÒD): 88.05 (d, j = 8:2 Hz, 11% 7.89 (d. J .- 3 Hz, 1H). 7.85 ís. 1H). 7.72 (d. J = 7,4 Hz, 1M), 7.55 (d, 3=3 Hz, 1H), 7.51 ((, 3- :7.8 Hz, IH),4,80 (m,2H), 4,45 Çm, 2H), 4.314«,iM), 4.17 <m, TH), 3.95-3.89 ¢1¾ 2H)i 3.35 (m, 1H), 2,56 (bs, 4H), MS w/z(?/HH')481 328 ,3-Thfa£:o(-'2-yicafboí3vi>'-4-(1 -{tT-íírífiHoroiTJi&thyl:)-·!-benáÒtHliophèh-Z-yQMrbony !>azetíd ihxa-yi j piparaziné MSro/Ζ 481 32$ 1 -(^bpdyfó^taodyiH-í 1 -{[‘^-(tOifíUOiromeíhyíí-l íbbnZotiiíõphen^-yycarbonyl^Zfitidjn-S-yljpip^zIbe NMR (400 MH:Z,;CD3$D)í:8S(02 (d, -Tv*8.2Hz, 1H). 7.80(3.1H), 7.73 (d. J ~ 7.4 Hz, 7H|t:7.p,ft J =-a,2 Hz, TH), 7.42:(m,:SH), 4.60 (m, 1H), .4,43 :(m, TH), 4.23 (m. lH), 4,12 (m, 1HJ, 3.94 (bs, TH), 3.70 (bs. 1:^..3..6.1 2.6QrÍ2-3Ç> :Μ:&:®ίζΡ+Η*1,474: 330 14Pheny!cafbòrtyí}4H'i“{(44trifluàfomel!:y|.-1-benzoftíòp.hen-è:-y!]ca(5ony!532etJd!n-3-yl}pipera2ftiá: 1.H NMR (400MHz, CD3ÓD): M.GS (d, J = 8 Hz, 1H), 7.S4:(s,13),:7:.71 i;l J = 3 Hz, IH), 7.50 (t. J = 8 :Hz, 1H),:|.42:(m, 5H). 4i59 |m, 1:14),4.42 (ro, 1H), 4.29 (m, 1H). 4.13 (m, 111¾ 3.92 (bs, 1H). 379¼ TH), 3,51 (bs, 1H), 3.34 (n:, IH), 2.60-2.30 (m, 4|-|). MSffl/z (M+H'*') 474 331 1. (i.|(6^B:fab:iô-3'ebtóroH-beb2òíh!Qp:hen-2'yi)çafbdòy|)széiidl:f!#yiHiítl3sbylçarbony1)piperazfne MS m/z (M+H+) 518/520/522 332 í-{1 ,-3-Thía2tól--4-yicarbeny4H^'í1':Íl7rií^iíltjOFGmi&thy:}>-Í -beRzoídldpbefií2-yl]eaíboDyi}azsiid.in-3*yi) pipsrazme 1 δ::8.δΟΙ.:ί«=.::^:Η:Π::β(ίϊ4:::(β;, (d;,. J: ^ :ΐΗ;}, 7.81 (s. 1H), 7.73 (d, J -7:6 Hz. TH). 7 51 (t, J: = 7.6 Hz. 1H). 4.85 ím, 1H),4.45(m, 1H),4.30(m, TH):,:4.ÍS (m, 1H}, 4.02 (as. Í:H), :.3/95 (m, 2H), 3.82 (bs, IH). 3.35 (m, TH),230-2,40 (m. 4H), Mâm/zíM+H*) 481 333 l.(l.[|6rBróma-3-:oPlòrdr1.benzQíhiopten-2^yí)csrbònyi]áZètídíP-3-yi}-44i:i3rtPiaZòi-4-ylcartMinyl5 piperazioe: 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 8.80 (s, 1H),:8,02 (S. 1H), 7.97 1H),4.30 (m, 2H), 4,21 (bs, 1H),4.12(bs, 1H),4.00(bs, 1H),3.92(m,2H)i3.81 (bs) 1H13.31{m^,ÍH),2,5Q-2.3Q(m,4H), MS Wtm* H+.): S85/5?:7/52S· 334 i-(i.rTTh!azc)-4-yicarfconyiV4-(lHÍ4Htríf!uaromeíhyt)-i-b«nzothíopheny2-yl]çarboRyi>8zet(dif)*3-yí) 'pipafazíne Ή NMR (400 MHz. CD<jOD>: í>8.S0(s, 1H),8.05(d, J:= SHz, 1H):, 8,04 (s, IH), 7,85 {m, TH). 7.72 (d, j=: 3 hz, IH), 7.51 8, J - 73 Hz, 1H), 4.60 (m, IH), 4.44 (m, 1H), 4.30 (m. 1H). 4.16 (m, TH), 4.10-3.80 (rri, 4H). 3.38 (m, lH),2.60-:2.40;{m,4H), MS mU (M+H!) 481 335 1 -(1 H[3-ChtofÍ>-8ntriffúorámethyi)-i-benzaihrapberp2-ypárbonypz8lidin^y 1)-4-(1 «S-ihiazal-4-yíca(bonyl)piparazina 31
Cpd Cpd Name and Data 1H NMR (400 MHz. CDaOO). 8 8.80 (d, J - 2Hz: 1H), 8.13 (t. J = 0.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2 Hz. 1H), 8.01 (d. J = 8.6 Hz, iH>, 7.73 (dd. J = 1.2 Hz. 8.6 Hz, 1H). 4,31 <m, 2H). 4.21 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.01 (m, M), 3.93 (m. 2H), 3 81 (m, 1H), 3.3â (m, 14), 2.55 - 2,40 (m, 4H), MS m!z (M+H*) 515 m MS miz CM+H+) 508 337 1-^%3<11ii82c44>ylds^o^>4<(1-{(&4tH^uoromett«yt>-libenzc^iif3)^Q::2.--yQ@arbon>pl)azeed^^ piper3zine MS m/z (M+H') 481 §04 1-('l-'{[3'Memyl'5'(i''if!UGromeíhyl}'1-benzoíhtophen-2-:yl]carbonyl}azetidiri'3-yi)-4,(phenyScarbony!) píperazine MS miz (ívHH*) 488 543 l-{l,C<3^Chlom,6-fluòtdki~MpzaidíQphèn,2,y0caftíonyC3szèsidin-3*yl>;44pPenylcs!bonyl)piperazine MS »Pz (M+H*) 458 516 : -1-(í6-Fluofo-3-mBthy!-'i-benzoíhiopl'ien-2'yÍ)a!rboriyí]az8iÍdin-3-yl}-4.(pf!einylcíifbd!r>'i)pípí-fàzíí>e ! MS m?Z:{M+H;t) 43g 908: ; H1,3-Tíiiazo!-4-y!C8rbo(wi}-4-(Hl5Wtníluoromethyl.Ki-beí!ZQÍhiopden-2-yl]carbonyi}az8tjdin-3-y!; : piparaziiie : MS m/z (M+H+) 481 i 897 l^líCSMeihyl-S-ítrifiiJordmelhylílbenzothiophen^-yljcarbonylazeudÍn-S-yií^-CI.S-ti-iíazolí, ylcarbonyljpíperazine MS miz (M+H *) 495 ; 898 1-(1-{[3-MéÍhyl-5-{tri0uorõmethyl}-1-benzoíhiophen-2-yl]carbonyl}3zetidin-3-yj)-4-Ç1.3-thi3zoM·- ylcar&onyi)p(peraziiie MSm/z(M+H+)495 929 1-{14(3-Chloro-6-fiuoro-1rbsríZDthiophen-2->i)carbonyÍ3az8tjdim3-ylf4-(1i3-tWazo|-4-yicarbony|) píperpzÍne :.....930'"" 1s{|^8-C0lom-84l0ÒÇρ-1:-bén2õthiophep-2-:y1)carboπyJ}azatidin:-3-yl^4-(;i,3-íhia2Cιj4-¥!c6Γbonyl) piperszine MS™f2(M+Hl):46S: 810 : 1-í lOfo^ttMSF^ 1-j^;tii^^lophen-2-y! )eárbonyí3axéi«cli t^^yílHt-í.Píyr^ io^^M^flã^yíí^í : MS Mz:(M+H+) 459 742; 1-í1-|6-P}úafe-3-mè(l1y;M-bedZQltiiaptíén-2-yl)ç3rpO:iiylÍ3ZpífdínT3-y!)^(1i3^®í^W-yldai'fenyl) pipsrazloa MS miz(Μ:+Η+):445 684 1-{1-((6-F.lúõrQ-3-metPy:|i1-&enzothiopherír2-yi)cartonyl]3zètidiò-3-y:f)^-í1,3-:tòi3Zdl-2-yicafbòny!) píperazíns MSttfe (M:+H+) 445 32
Exemplo 12
Cpd313 Cpd 338 1 - [{5 fenilnaftaleno~2~il) carbcmil] "-azetidin~3~-í,l--4-~ (1,3"tiazol”2~ilcarbonil) piperazina, Cpd 338, Uma mistura do Composto 313 (48 mg, 0,1 ramol) , Composto 12a (24 mg, 0,2 mmol) , K2C03 (27 mg, 0,2 mmol) e PD (dppf)Cl2. CH2C12 (4 mg, 0,005 mmol) em EtOH (1 ml) e H20 (0,2 ml) foi aquecida num reator de micro-ondas a 130 °C durante 30 min. A. mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com CH2C1 2 r e lavada com 1 i2o . A 1 camada orgâ ,nic< d. ΙΟΙ S 0 C 3. sobr e Na2: 30. 4 e : cor i c e n t.: rada. A Ό U. f*' *! 11 c a ç ã c i por crom atoç jraf i a f 1 a s ;h em d 0 1! ,1ΠcL (gel de s í 1. i c a, 3% de Me OH /ch2 . c. 1-2) deu o Comp osto 33 8 (28 mg) , Ul NP TT—s (400 MHz, Cl j3OD) : δ 8 ,20 (d, J _L l 6 Hz, 1 H) F ' í 93 (t ., J = - Q , 6 Hz , 2H) , 7,88 (d, J = 3 Hz F 1H) , 7,66 ,_q ? Δ r 3 (n i 9H ) F ^ f 52 (bs, 1H) , 4,50- -4,2 u (m, 4H) í 4,16 (m, 11 D, 3, i ) 8 (b s, Ih d , 3, 83 (bs , 1H) , o 8 (m, 1H) í 2, 60 '"2,40 ( m, 4 H) MS m/z ( 'M + H1 ) A O O -í w O .
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 12 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção: 33
Cpd Cpd Náffíé and baía. 339 1iíPh6nylcaft»ny:!p4qi'[í8-phenyldapPihaíen'2:-yl}càFbonp}àzetid!m:3íyl}plpera2íne' MSWzp+H’) 478 340: MS m/zp+i-t) 4?7 341 ......... ...... ........... ........... ..... ..................... .................................................. ........... pipsrazine MS m/z (M+H'0 558: 34?' 141-(í6»Paenyiq‘dartzoildbpaan»23y!)çarbònyi3azéííd(a'3-y)H4pdsnyteai5aòpy|p!p6faaírté: % NMR (480 MHzpÇPàOD);:8iB;Hz,.1H), 7.49-7.36 <m. 8H). 4.58 ím, 1H), 4:,42 (m, 1H), 4.28 (m, 1¾. 4.11 >rn. IHpã.é&íbSi 1H), 3.76 (bs, 1H), 3.49 íbS, 2^,3,31:(71,1H),2.:66-2.25 {m, 4H). pSín/2(M+Hl4S2;
Exemplo 13
Ptt{dppf)ciíCH2a2l KjCC^, EtOH, HzO microwave
12a
1-{1-[(3-cloro-6-fenil-l-benzotiofeno-2-il)carbonil] azetidina-3-il}-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina, Cpd 343. 0 composto do título foi preparado de um modo análogo ao do Composto 338 do Exemplo 12, usando 1 equivalente do Composto 12a, e substituindo o Composto 326 pelo Composto 313. A reação foi aquecida num reator de micro-ondas a 120 °C durante 20 min. ΧΗ NMR (400 MHz, CD 3 OD) : δ 8,01 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,95 (d , J = 8 ,6 Hz, 1H), 7 , 88 (d, J = Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H) , 7, 66 (d, J = = 8,2 Hz 2H) , 7,55 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7 ,49 (m, 2H) , 7,41 (m, 1H) 4,54 (bs , 1H) , 4 ,46 (bs, 1H) , 4 ,33 (m, 2H) , 4,25 (m, 1H) 4,14 (m, 1H) , 3, 89 (bs, 1H) , 3, 84 (bs, 1H) , 3, 32 (m, 1H) 2,50 (m, 4H) . MS m/z (M + H+) 523.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 13 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos 34 peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpd Cpd Narrte and Data 344: f (l/(3-Ch1oro-S-pfeenyÍfbsn2Bt(iiophen-2'yl}c8rboniÍ:l)azsf3di:nrj-ylp4^(pheF!ytcar MS ιηϊζ íM-aU; 516 (M+Ht. bonyljpip arazíne 345 1'(1-((3-Chlo«^-pt[enyi-:i-:bèn£oihbphôp-2'y!)G8rlM)t'iyiÍa2etidiniâ-yl}-4-('Í.3--íh!Szc píperazine MSntó(M>Hd523 l-4-yícab onyl) 591 r (ph:enyicarbon/i)^d i-C[3"Ptisny5§/:trMiíOFomeíhy!}'i-benzetb ippben?2'yl]caFí30'P ptperazine yljazetidi ms f{láí3"C^:idpfepy^SitigÚQFaír!;sttiyi)':tdfeft26íbÍdP'henr2iyíloarSxtnyí}azetidin^3ál)'4r(phehy1cátbonyi) plpsrazine MS mÍ2;(M*K4} 514 511 Ht{[312-Metfty!jpflSp-Mpd-y!iS-{fr!íínsrõmetíiy!)d*dsf^aá 4-(phenylGarbonyl)píp8razin8 MS rniz (M+HO 523 Jazstldjfi- m-
Exemplo 14
1 - (fenilcarbonil) -4 - {1 - [(5-feniltiofeno-2-il) carbonil]-azetidin~3-il) piperazína, Cpd 346. Uma mistura do composto 322 (40 mg), o composto 12a (16 mg), Pd mL), foi colocada num frasco ante 4 h. A mi st ura i de reação e água. A camada o.r :gâni ca foi reduzida e p u r i f i. c a d. a p 0 r h (gel de sílica / - >% de Me OH / 346 (17 m g) . MS m/ z (M + H+) (dppf)Cl2. CH2CI2 (8 mg), e Na2COs (19 mg), numa mistura de di oxano (0,8 ml)/agua (0,2 tapado e aquecido a 80°C du foi então diluída com EtOAc concentrada sob Ώ r e s s ~ 0 cromatografia em coluna fia EtOAc) para dar o composto 432,6. 35
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemolo 14 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos d a p r e s e nt e i nve n ç á o:
Cpd I Cpd Name and Data 347 1-(Phenylcarbonyl)-4-[1'({5-[4-{írifluorofnethyl)phenyl]ttiiophen'2-yl}carbonyl)azetidin-3'yl]pipefazíne j MS mlz (M+Ht 500.0 924 j i-Acetyl-6-ph0nyl-2-({3-E4~(1,3'thiazol-2-yícarbonyl)pipera2Ín-1-y!]azeíidin-1-yl}carbonyl)-1,2.3,4-tetrahydrQCjuinoline j MS mlz {M+H*) 530.0 36 ..............ijj.......................—;;;;;;;;....................................................................................................................···········< 91? ! 1 -Acaty 1-2-(3- [4-{ 1,3-tti ia2o5-2-y!carDony:)pipsrazín-1-yí]a2eífdin-1-y{}carbonyl)-S-(3-{íriíluofomethyl) j
I phenjrt]-1,2,3.44e{rahydfoq«jiKÍÍfe«: I ! MS miz ÇM+H+) 598.0 919 | 1-Ac6tyl-2-({3-[4-(1,3-thia2al-2^ica:rt)ony!)pi:peràzlft4-yl}a28íidin-1-yI}caf&sftyS^8#i{trifl:UOMmèth:yí) j; | phenyt]-1,2,3,4-tetra(-iyd:roquinolifie | I MS miz (M+H+) 598.0 j 920 | l-Aceiyl-e-JS-chiorothiophen-a-yil-Z-KS-l^íliiS-tHiáaóS-S^ylCarbonyl^pipèfazí^lrylazstídiR-lxylcarbõflyl)- j | 1,2,3,4-íeirabydraqaino}!í)a i j MS miz (M+H’1) 570.1 j; 1157 | 1-(1--(i4.-(4-F:!uoroph.snylJtbBj>hen:--2-yS]c3rbony!}az;etÍdin-3--yl}-4-(1,3-thjaz»í^yté3rbdriyi)pipefazifis: | | MS miz 457.0 j: 1:180 | 1-0 -í|4-{3--:FlMG>rp ph ény iòphe fi- 2*y)]ca rbó n yl 2;ét íd i η-3-y 1)--4-( 1,3-tíi Sá2aâ^2-yÍCerbó nyí>pi í aziri 0 j | MS íSíz (M*H^: 457,0 j 1321 | 1-(1,3-Thiazpb2“ylcarbony!)4-[4-*{{4í-t3-(trí|upromelhyf}pbèòyl]thíopher^2-yl}ç3rbonyt}82Btídim3<y!] | I piperazine: !: i MSm.7? (M+H+7§07.Q j: :80S | 1-{1 -KS-Phenyl-i-benzpfurao-í-ylJcarépnylIaaetidín-S-yl^S-fpPsnyíçarbooyiJpíperazine | i MSfnte (M*H^ 486 j èÒÒ | 7'-(3-FíudrQ;phepyt}i5"({3-Í4-(:phe nyta!íbõpy|:plberazfn*1 -yljszeiidsn-1 -yljcarboity i}- 1' H-lrtdõ!te | i MS miz (M+H*) 483 ! 1342 j 'H1-K5-Pben:yP1?bp;[Ízb?prap;^y!}cp^^ 3-ί8ιαζρΐ2-γ!οάΓθαπ:?Ι}ρίρδΤ3ζίπ& j: ! MSm&(M*Wí:4T3 | 1343 j 1-(1 >3'Thid2p!-2vyioafbônyí)-4-ÍÍ':{{S~{3-(tÉ(uet'ôp>etby:i5phbnyO-i-besiZ0furaP'2--yÍ}cárbony!)àzè(Stíin'3íy!] ji j pipetazídè" j i MS miz (IW) 541 i 1059 j i-(1-íí4-{3-P!u0rQpbenyl5-5-methyít:bi0pben-2íy!]baFbb6ylí^^^ i píperazins i MS:m/2 Í:M+H*) 471 1351 | t'Íi~({5-MethyM-[3-{tnfluoromethy!)p j ylcarconyl)pipsrazine | MS m/z (M+H'’·) 521 henyijÍhicphen-2-·) 'Pcarbonyijazeildin-S-yi]-' }-(1,3-tbiazo!-2· i 1066 i T-íá-Fiuòb^beáylí-l-metbyi-Sw^íÁ-i j inrfote 1 MS miz (M+Hk) 504 1,3-!hiazo!-2-ylca 'bonyi)píperazÍn-1 -yí}azet din-Í-yf}c.arbony!}- 1H- 1 1101 | 7-(4-Riróropheny 1)-1 -mélby i-5-( {3- [4-! íixiote ! MS m!z {M+H+) 504 '1,3-tbi3ZOi-2-y!ca •bonyOpiperazin- 1-yOaze! ditvi-yl}carooayí)- 1H- | 1060 ! 1-MeihyWH(3-{4-í1 j phéBy!]-ÍH-indõle: j tóS^(M+#}:5S4 1352 j 1:-J1-({4-Mètby!-5-[4-(tpflbáídm8thy:l)p 1 ylcarbonyljpíperazíne j iMS m/zíM+N*) 521 pnyljplpeipzib-l+y Ipnyi|!hipphepi2-S j}á2ptidin-l#l|<^rbpnyi)i' 4'fçafbõnyí)a2pbb:ip-3-:-yfH ^(ã-(írí:flupfp:íT!e1by P{1:v3--thiS2»f-2·- t) 1353 | 1^1-{f5-|4-FlupFpph:Spyt)-4-tbethyitfik i píperazine .'pban-2-yi]caíbotr 7í}Pzepin-3-yi}-4Hly3-Oii 3zoi-2-ylcarbonyi) 37 1 C|>d Cpd Mame. and Qats i 1065 ΐ-{1-{1;5-{3-ΡΙυοΓορΐ8η^1Η'>τ!6ί5νΐΕίιίορίιβη-2-γΙ]ο3ΓϋοηνΓ}3Ζ6ΐΐί1ίη-3-νΐ)-4.(ΐί3-5πί3ζοΐ-2'ν!ΰ3Γ&οη>Ί) piperazine MSm/z(M*H+)471 i 1354 1.[1.({4..yethyi-5'[3-(lrífltioromeíh'/l}phenyl]lhiophen-2-yl}caÍtjQr yicarbonyiipiperazine MS rnlz (M+H*) 521 y|ãzeíidín-3-y|]-4-\1,3-thiãzohZ- I 1183 7-(3-Fiiiofopíienyr}-5l{3-[4-{1.3-0)iazol-2-y!oatt>onyl)píperazin-1-yíjazôtidfr)-tyi}carbonyl}-1H-ínctoie MSí^p*Hh49ÍJ i 1096 l-(l^4-{4.Fluoropheny!)-5-metfvyií.>iiopfien-3-v'i]cariionyS}azetkií piperazine MS mlz (M+H *} 471 òrS-ylv^T.^thiszol-È-yfâflionji axemplo 14a
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 14, substituindo Cpd 682 do Exemplo 5 por Cpd 322 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção: | cpd iipáislamSíSrid óàta j 1075 5t4-Fjuofophe:!yÍ)-3;)iÊthyl'2-{(3'f4-{1,â-th!azo{-2-yíuíri3or,y!)pipe!'azin-l-;yí}azetidin· 1 -y!)cafbany])-lH· iodoie :H NMR (400 MHz. CDG!a); ô7.93 (ar, IH);7.82 (ar, 1H); 7.76 íar, 1H); 7.64<m, 2H); 7.46 írn, 2H); 7.15 (m. 2H); 4.47-4.0 íbm,SH)j3.82 (b, 2H); 2;5 (s, 3H) MS miz {Μ < H') 504.1 | 1149 l-2-5^arbohy!)pipgraz!rt--1^a^idip--1-y8c3^onylp 1H· índole ;H NMR (400 MHz, COCSg:8 8:09-7,97 9m, 2H); 7.88 (ar, 1H): 7.82-7.72 (m, 2H}; 7.42 (ar, 2H1; 7.31 (m, 1H); 7.62 íbm, 1H); 4,48¾ ltf); 4,3S (bíTi.2B};í3J6 (Pm, 2H); 3iÍ4 ím, 4H); 2.44 (s: 3H) MS miz (M+H*) 505.2 i 1175 5-(S-Methoxypyrid1n-3-yl}-3-oietby!-2-({3-[4-(4,3-tbiazol'2-ylcarbonyí)píperazin-1-yi]azBtiçiln-1-y!5 carbQnyl)-1 H-irvaofe MS miz (M+H*) 517.2 | 1205 3-Metlv/i-5-{1-roeSiyl-1H-pyrazo!-5-y!)-2-{{3-[4'í1,3-tiiiazoi-2yl'Sarbonyl)piperazin-1-y(iazetidin-1-yl} carbonyl)-1 H índole MS o;/Z{M+H*> 490.2
Exemplo 14b
Seguindo o procedimentc ) acima descrito para o Exemplo 14, substituindo Cpd 792 do Exemplo 5 por Cpd 322 e substituindo os reager ites apropriados, OS I nateriais de partida e os métodos de purificação coniu scidos pelos 38 peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos d a p resente invenção:
Cpd Cpd Name and Data 1204 6"(4"Fluaraphenyl)"2-{{3"[4--(1:3"thíazo!-2"yicarbanyi)piperazln-1"yl]azatfdiiv1"yl}carbonyl)-1H-inda!e MS m/z (M+H+) 491.1 1241 6-(1-Methyl-1H-pyrazol-5-yí)-2-({3-[4-(1,3-thíazo!-2-ylcarbonyl)piperazin-1-yí]azetídin-1-yí}carbonyí)-1H- indoíe
Cpd Cpd Name: and Data: Μ©::ίη& <Μ+:ΗΡ ~~~~~ ~~~ 1244 6>{2-Fluoropyfidin-3-yl)-2-({3-t4-(1,3-thiazol-2-ylcerboPyl}pip:èráziri-1-y!]azetidin-1-yi}caFÍ>oHyt)-lH4ridcte 1211 ti(3,5-DimethyíisQxazo!-4-yi)*2-{í3-[4?-(t3Íhia:zot2-yicaFbQny1)pÍp^azin^Í-ylÍ3z;ctidin-ty1|c3rbonyl)-1H^ índole 1196 6-:(5^Methaxy pyríd ln-3-y 1,34hiazot2-y tearbORyl)pip®a2in-l-ytJazetidSn· 1-yi)Gãrbonyfj-1 H-iddblé 503.1
Exemplo 14c
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 14, substituindo Cpd 8 64 do Exemplo 5 por Cpd 322 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente i nven çã o: ! Cpe ^................. CpaNamaend Data | 1213 :5--í4“F|udrdpbàpyi)-2-(p-[4-:d;>34iiía:zpN2y:ieàibpriy{íp(perazíRdryl3azetídtn-l-y)}pafpònyi5fà Piííitíirte:: MS I 1209 S-F:Hemyi-2-{{3-p.{í^3-tHiazòi-2-ylCáfbo;nyj)píps:razinU4l]azet1tí:in-lTyl}oarbonyiSfDro[2:,3-b]pynd:ine MS .m/z (ίνΙ+Η'ϊ 474 1
Exemplo I4d o para o Exe mplo J 1 Δ - * r 5 pior Cpd. 322 e s, o s matei Γ.1 cl 1. S d.e beçurno'0 o procedimento acima descrito para o Exem; substituindo substituindo 39 partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram, preparados os seguintes compostos da presente invenção:
CpcJ epahpmépndDai» 1443 S-FlúòfQ-2ã{3-í4^(t.34l;iíazòl'2'ySGarbonyl)al:pera2fnd'y:i]a2etidiivl''y!3(sr&Gny!)dH-bertzímida2GlSi MS miz (M+Hti 415.2 1476 S42-hi^fp^yryin-3-yÍ)/24{3-[4‘(1,3ãhíà^!-2-ylcarbQny!)pipera?jn--1-yl]a?.eiiíji^U-yí}c3rb(3ny[)-1H· benzímidazofe ;MS^{M*H*)492íÍ 1303 2-i{M4-(1,3-Thiazol-2-yfcar&onyi)piperazM-ylj8Zfttidin-1 -yl}cafbonyi)-S-f4-(i.nfkiorometi'!Oxy)phenyl]-1 H-benziniidazole MS miz (M+H+) 494197 1294 5-(4-Ρ!ιχ)ΓορΗβηγ()-2-({3-Ε4-(1,3-(ηί3ζοΙ-2-γΙθ3Γ5οηγΙ)ρϊρβΓ3ζ1η·1->1}<ϊΖβΜίπ·1·νΙ}οθΓ&οπγ!)ΊΗ' benzimídazoíe: MS m/z (M+H1) 491.1
Exemplo 15
40 1 (fenilcarbonil} -4 - (1 - {[5 - (feniletinil) tiofen-2- il] carbonil} azetidina-3-il) piperazina, Comp, 348. A uma solução de composto 322 (100 mg), composto 15a (0,46 mmol, 0,0b mL) , GUI (4,4 mg), e Pd (PPH3) 2C12 (16 mg) em TH.F (1 mt) foi adicionado TEA (0,25 mL) e a mistura foi aquecida a 40°C durante 1 h, a reação foi diluída com EtOAc e água. Os compostos orgânicos foram concentrados e purificados por cromatograf ia em coluna flash (gel de sílica, 5% de Me OH./' EtuAc) para se obter o composto 348 (75 mg) . MS m/z (M + n ) 45 6, 6.
Exemplo 16
ο
Cpd 349 1 - (fenilcarbonil) -4 - (1 - {[5 - (2-fenilet.il)-tiofen-2-il] carbonil} azetidina-3-il) piperazina, Comp, 349, A uma solução de co: mp o s t o 348 (30 mg) e im Et OH (2 0 mL) foi adicionado 10% de Pd/' 'C (10 mg) e a r nistura foi sujeita a hidrogenação (45 psi de H2) , durante 1,5 h, A a listura de reação foi fil trada e o filtrado foi concentrado a pressão r e du z i d sl p a r a dar o c omposto 349 (30 mg) . MS m/2 : (M + H+)
TFA, DCM ---
A, 6 - C{3 - [4 - (fenilcarbonil) piperazin-~l-il] azetidin-1-il} carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, 17a, A uma solução do composto 319 (500 mg) em CH2C12 (6 mL) foi adicionado TFA (4 mL) à temperatura ambiente, A mistura foi agitada durante 1,5 h e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com CH2C12 e tornada básica 41 com uma solução de 2N de NaOH aquoso, A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre K2CO3, filtrada e concentrada para dar o composto 17a, que foi utilizado sem purificação adicional. piperazina-l-il] azetidina-l-ilcarbonil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, Cpd 350. Uma mistura do composto 17a (31 mg, 0,03 mL), HATU (100 mg), e TEA (0,11 mL) em DCM (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A reação foi diluída com DCM e água. Os compostos orgânicos foram concentrados e purificados por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, 8% de MeOH/EtOAc) para dar o composto 350 (65 mg) . 1 í 1 NMR (CDCI3) : δ 7 : 47 - 7 : : 3 9 (m, 7H) , 7,1 7 (d , >J ~ 0, 02, 1H), 4,74 (s, A. f Z n ), 4, 4 8 ( s, 0, 8 H), 4,25 (m, 2 H) , 4,10 (rr 1, 2H) , 3,92-3, 71 (m ·, 4H) , 3, 4 3 (m, 2H), 3,1 9 (m, 1H) , 2, 93 (m, 1,2 H), 2, 8 6 (r n, 0, 8 H) , í !, 55 (m, 1H), 2 : 42 - 02 :24 (m, 4H), 1,83-1,5 7 (m, 8H ) , 1, 26 (m, 2H) . MS m/z (M + H+) 515,7.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 17 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na arte, foram preparados os seguintes compostos da ρ r e s ente i nvenção: 42
Cpd | Cpd Narne and Data 351 | 2-(3,3-Dimethylbutanoyl)-6-({3-[4-(phenylcarbonyl}piperatíiv1-ylJazet!dln-l-yl}carbany!)-1,2.3,4- | tetratiydroisoquinoíine | MS m/z (M+H+) 503.7 352 | 2-{3,3-Dímethy!buíanoyl)-6-{{3-[4-(phenylcarbonyl)piperazifv1-yl)azatidin-1-yl}carbony!)-t2,3,4- | tetrahydrolsoqulnoiine j MS mlz (M+H+) 509.6 353 j 2-[(4.4-Dif!uorocyclohexyl}carbonyi]-6-({3-[4-(phenylcarbonyl)piperazjn-1-yl]azetidm-1-yl}carbonyi}-| 1,2,3,44etrahydrQisoquinoline | MS m(z (M+H+) 463.6 354 | 6-({3-(4-(PheriyScarboriyS)piperazín-1-y!jazeÍidtn-1-yl}oarbonyl)-2-{[4-(írifluoromethyi)cydohexy[]ta!t)onyi}-I 1,2,3,4'tetrabydroisoqujnoline | MS m!z (M+H+) 583.7 546 j 1-{1-{f4-(1-Acetyípjperidin-4-yl)phenyl]carbonyl}azetidín-3-yi!-4-(phenylcarbonyl)piperazine | MS miz (M+H+) 475.2 1486 j 1-l1-{{2-f(3S)-1-Acety!pyrro8dln-3-yl]pbeny!}carbonyl)azetidin-3-yl]-4-(phenyicarbonyÍ)p!perazlne j MS 461.2 1437 j 2-(Phenylcarbonyl)-8-({3-[4-{1>3-ihiazol-2-yicart)onyl)pipefazin-1-yl]azetidin-1-yi}carbonyl)-1,2,3,4-I tetrahydroisoquinoiine I MS m/z (M+H+) 516.2 axemplo 17a
D, Éster terc-butilico do ácido carboxilico 6~{3-[4~ (tiazol-2-carbonil)piperazina”l-il)-azetidina-l-carbonil}~ 3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2, 17c. A uma solução do
Composto 5e (651 mg, 2 mmol), 3,4-d 2,6-dicarboxíli c o de 2-t erc-butil mmol), e EDC (466 mg, 3 mmol) adicionado Et3N (0,84 mL, 6 mmo1). i-hidro·- lH-isoquinolina-éster 17b (555 mg, 2 em CH2CL2 (20 ml) foi A mistura de reação foi A mistura da camada agitada à temperatura ambiente durante a noite, foi extraída com CH2CL2 e H20, após acidíficaçáo a quo s a até p H ~ 6 com 11 Ní d foi seca sob re Na2SO,j e resíduo por cromatografia flash aquoso. A entrada. A . em coluna solução orgân purificação (sílica gel, ca do
MeOH/EtOAc) deu 17c (82 6 mg) . MS m/z (M + H+) 51( 43 2%
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 17a, e s u b s t, i t. u i n d o o s reage n t. e s a p r o p r i ados, os mate r i a i s d e partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os compostos intermediários seguintes:
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 17a, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos cia presente i nve n ç ã o :
Cpd Cpd íslàm® 3iid Data 538 tert'8utfi4g3i(3-Í4ápfepyteafboriyí)pípôra2iri-i-yi3az^tW!n-i-^i}carbonyi)pfi$nylJp!peridl(5«id- cafboxyiate MS533.4 903 isrt-8uh14^í4á{3-í4-{1,3-íòiazoig-y!c3rb0nyS)biperazin-1g4}azetid:p-i-y!}cai'Banyi)pheny!jptperidíne-1- carboxyiate Msm/z(;M+Hg 540,1 961 tert-Sutyl e*({3-[4-{i,3-íhiazoi-4-y!gírbõnybpip«razjaU-yi33zéíMip1->i}cáfbóny6'dÁ^'ttiydro»soaiíÍnoitnè-2(1 HfoartíoxySate MS mfà (Μ'ί-Η*} 512.2
Exemplo 17b 17o '
E. 6-{{3~[4~(1,3~tiazol~2~ilcarb©nil) piperazina-l-ilj azetidina~l”il}carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
Cpd 916. A uma solução do composto 17c (826 mg, 1,61 mmol) em CH2CI2 (5 mL) for adicionado ácido trrfluoroacétrco (1 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à 44 temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi extraída com CH2C-1.2 e H20, após basificação da. camada aquosa para pH ~ 8 com IN de NaOH aquoso, a solução orgânica f°i seca sobre Na2S04 e concentrada, a purificação do resíduo por cromatografia flash em coluna (sílica gel, 2% MeOH/EtOAc) deu o Composto 916 (67 5 mg) . 1h MMR (400 MHz, CDCI.3) : δ 7,88 (d, J ;;í: 3 , 3 Hz, 1H) , ••7 ' F 55 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H) , 7,37 (d , u ; = 8,0 3 Hz, 1H) , 7,05 (d, J - 8,3 Hz, 1H) , 4,54 (s lg, 1H) , 4,44 [ s lg , 1H) , 04:01-04:35 (m, 6H) , 3, 7 5 -3, 95 (m, 2H) , 03 : 12 - 03 e ^ <1 ♦ .J J L (m, 2H) , 2,85 (t, J = 5,8 Hz, 1H ) , 2,49 (s lg, 4H) . MS m/ z (M + n) 412,0.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 17b, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os compostos i n te rmediár i o s s e gui nt e s:
2-benzil-6-({3-[4-(fenilcarbonil) pipearazina-l-il] azetidina-l-il} carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
Cpd 355. A uma suspensão do composto 17a (100 mg) e K2C03 (69 mg) em MeCN foi adicionado o composto 18a (0,0353 mL) e 45 a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc e água. Os compostos orgânicos foram concentrados e purificados por cromatoarafia em coluna flash (gel de sílica,, 8% de MeOH/EtOAc) para se obter o composto 355 (85 mg) . MS m/z (M -í- H+) 4 95, 6.
Exemplo 19
N-terc-butil-6-({3-[4-(fenilcarbonil) pipearazina-l-il] azetidina-l-il} carbonil)-3,4-tetrahidroisoquinolina-2(1H)- carboxamida, Cpd 356, A uma soluça o do compos to 17a (75 mg) em DCM (1 mL) foi ad. i c i o n a do got a a g o t a o c ompo S t 0 19a (0,026 mL) a 0 °C. Ap ó s 30 min. a mi .stura de rea ção foi temperada com água e D( SM, a 0 c C * Os compos 3 tC ) s o r gân: Lcos f o r a ra c o n c e n t, r a d o s e ' P u r i: f i c a d o s h-’ '·_/ r c r o m a t o g r a l. .1. cl em coluna flash (gel de sílica, 5% de MeOH/EtOAc) para dar o composto 356 (60 mg) , MS m/z (M + H+) 504,7.
Exemplo 20 o
46 6 ί4 ' " ^Perazina-l-il] azetidina-l-il} carbonil)“1,2,3,4-fcetra-hidryw O<3uxnolina, 20b
composto > em CH2CI2 (10 A mistura de . A A uma solução do composto Ig (30 8 mg , 1 rnm0i ) 20a (177 mg, 1 mmol) e Et3N (0,42 mL, 3 mmol) miL) foi adicionado HATU (570 mg, 1,5 mmol) reação foi agitada à temperatura ambiente h,, urante 18 mistura resultante foi diluída com Cí-PCl- e: ^ lavada com solução aquosa de NaHC03. A fase orgânica f-, · Y ^ seca sobre
Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão ^ i, x 0 cm z .ί. o ci * purificação por cr orna to grafia flash em coluna - , - · '3- (SlilCa CJ0X/ a ai - ' r 2% MeOH/EtOAc + 0,5% Et.3N) deu o composto 20b (209 rog\ jç/ MS m/z (M + H+) carbonil· 20c. A uma solução do mmol) e m MeOK (io mL) foi B. 6 - ([3-piperazina-l-il]~azetidina~l~iij 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, 20c. composto adicionado K2C03 (3 68 mg, 2,66 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura resultante foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi repartido entre ph2C1 2 e H20. A fase orgânica foi seca. sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto 20c (37 0 mg). LC/MS m/z (M + HT) 301,0. ^® (3-[4 (1,3 tiazol 2 ilcarbonil) piperazina-l-il] azetidina-l-il)carbonil-1,2,3,4 ~ tstrâhidro<juinolina, Cpd 357. a uma solução do composto 20c (370 mg, 1,23 mmol), composto 5c (160 mg, 1,24 mmol) e Et3N (0,51 mL, 3,69 mmol) em CH2C12 (10 mL) foi adicionado HATU (703 mg, 1,85 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura resultante foi diluída com CH2C12 e lavada com solução aquosa de NaHC03. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia flash em coluna (sílica gel, 2% MeOH/EtOAc + 0 5% Et3N) deu o 47 c ompo sto 357 (48 13 mg) . 1H NMR (4 0 0 Mí-lz, CDCI3) : δ 7, 88 (d, J = 3 , 0 Hz, 1H) , 7:53 ” 7: ; 5 8 (ra, 1 H), 7, r 33 (s, 1H) r 7 : 24 - '1 1 : 30 (m, 1H) ? 6, 3 9 (d, J = = 8,1 H Z, 1H) , 3,97-4, . b 6 (m f 6H) , 3 CO Oã (d, J = I—1 CO Λ 4 Hz, 2H) , 3,35 ( * 6' f J - 5,4 Hz, 2H) r 3 * 16 - Q : 26 (m, 1H) , 2, 7 7 (t, J = = 6,2 H z f 2H) , 2:39-2: : 5 9 (m ¥ 4 H) , 1 , 94 (dt, J 11 - / 8, 6,1 Hz, 2P i) / .Li L· / MS sí, / g (M H+)
Exemplo 21
piperazina-1-il ] (1,3"tiazol”2”ilcarbonil) 1 - [3 - 1.2.3; 4“let3Tâ“
A ma solução do composto 357 (30 mg, 0,073 mmol) em CH2CI2 (1 mL) , a 0 °C, adicionou.”se o composto If (0,013 mL, 0,088 mmol) , depois EtpN (0,03 mL, 0,22 mmol) . A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 2 h. A mistura resultante foi repartida entre CH2CI2 e H20. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia flash em coluna (sí 1 ica gel, 2% Me OH/ EtOAc 4- 0,5% Et 2 :N) de ;U O composto 358 (42 mg) . :íH NMR (4 0 0 MHz, CDCI3): δ 7, 88 (d, J = 3,3 Hz, 1H) S ' í 65 (d, J = ' / 8 Hz, 1H) , 0 7 r 3 , D 1 ( s , 1H) , 07 : 52-0 7 : 5 9 (m, 3 H) f / 0 4 d. 0 7 : 4P ) (m, 1H), 7, 12 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H) F 6, 7 3 (d, J = 7 ' r 8 Hz, 1H) , 4 # "3 CL » . j -4 : 59 (m, 2H), 4: 18 - λ -m 4 * Z 6 (rn , 2H), 4: - 4:16 (m, 2H) 7 l í 75-3, 95 { m, 4H.) , 3:17 — Π O .J ; 2 6 (m, 1H), 2 , 90 (t, J '=6,6 H.z, 2 H) , 2:30 ' - 02:57 (m, 4 H) 02 : 02 02:. 12 (m , 2H) , LC/MS m/ z (M + H:) 584,0. 48
Seguindo ο substituin partida e peritos na procedimento acima descrito para o Exemplo 21 e do os reagentes apropriados, os materiais de os métodos de purificação conhecidos pelos técnica, foram preparados os seguintes compostos resente rnvençao: i CpcS Cpd Mame and Dala I 359 1-4CycloprapyÍGartionyy6-{{3-[4-{1.3-ifiiazof-2-ylcarbonyl)pipera2in--1-yl]a2etidin-1-yl}csirbonyl}-1;2,3,4- tefrahydroqoinofine ’H NMP, (400 MHz, CDCy: 87:88 (d, J = 3.3 Hz,-1(¾ 7.55 (dvl = 3.3 Hz, 1H>; 7:50 (s, 1H), 7.43-7.47 (rn. 2H). 4,05-4.62 (m, 6H), 3.75 - 3,97 (m, 4H), 3,21 - 3.31 (m, IH), 2,7.8 {(, J = 6.6 Hz, 2H); 2.38-2.59 (m,4Hj, 1.90-2.03 (m, 3H), 1.13-1.21 (m, 2H), 0.80-0.86 (m, 2H); LC2MS m/z (M+H*) 488:0. I 360 1-(Cycíoh«*ylcarbo.nyO-6-({3-[4-(1,3-thíazot-2-y!c#rbcnyi)piperaztn-1-yl]azetidin-1-y!}carbony!)-1,2,3,4- teírahyciroquinoiine Í:H NMR (400 MHz. CDCi;i): 8 7:89 (6, 0 = 3 0 Ηζι 1Ή), 7:55 (4 J = 3.3 Hz, .1H). 750 (s, 1 H)( 7.44 (dd, J -8.2,1.6 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m. 1H), 4.04-4,62 {m. 8H). 3,73-3.96 (m, 4H), 3,21-3.30 (m, IH), 2.72-2,82 (m, 3H), 2:40-2.59 (rr>, 4H), 1.98 (quiri, J = 6.6 Hz, 2H), 1,71 -1:83;(m, 4H), 1.49-1:70 (ri), 2Hi i,10-i .36 (m. 4H), LC/MS m/z (M+H*) 522.2. 1 361 1^{M«lhYlsuÍfonyO^Í{3^f'4-(1.3-1títgzoí-2iylí^rboòyi>pípera2in-1-¥lJa2©t^b=1-yf}^^õftVÍ)^1,2.3,4-- leírahydroquinoiine •H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7,89 (d. J = 3.0 Hz. IH). 7.74 (d, J * 8.6 Hz, 1H), 755 (d, d = 3.3 Hz, 1H), 7.51 (d,o* 1.8 Hz, 1H>, 7.40(dd, J = 8.6,2,3 Hz, 1H}.4.034:61 (m,6H), 3.76-3.06(m,4H), 3.21-3.29(m, 1H), 2.95 fs, 3H), 2.89 (?, J = 6.6 Hz. 2H), 2.40-2,59 (m, 4H). 1-97-2.08 (m. 2H)1 LOMS m/z(M+Hh:49b,0. | 362 | 363 l4Metftylsúffonyl}-:6-({3-[4-(1,3-thiazoi-4-yic8rbonyi)plperazln-;1-;yl]aze!ttíiri-;1-yl}cafbony!)-1,2,3.4- tóirahydroqtiínoiine; <H HMR (400 MHz. CpCIg): S:879 {d. i = 2:0 Hz, 1.Η), 8:92 (d, J = 2.3 Hz. IH). 7.73 (d. 1 = 8.6 Hz, 1H), ; 7:49:(% 1H):, 7.33 :íddy = 8,7, 2,1 Hz, IH), 3.724-37 (m, 10H):, 3.19-3.30: (m, 1H,), 2.94 (s, SB), 2,87 (1, J j = 6.6 Hz,. 2H),2.33*2,56 (m, 4H), 1,96-2.04 (m, 2:H); LC/MS mfz(M+H+) 490.0, d 1-(:M8íhylsU!fò:áyl)r6/({3-(4-((3:l1enyteárbonyl):p(perazin-1-y!]ázetid!f)-1-yí}c.arhdnyi)-1,2,3,4\ t8írahydro:q«!(iqSíns· ^NMFt(4QQ MHz, CDGI¾l·δ773:;(d>: i7:«.6':Hz^ 1H17.49 (s. IH), 7,35-7:44 (m. 6H), 4.0CH4J6::(:m,:4H), 8,64,3.97 ím,4H),3.48:(50 s., 3:1 &3:27 («1,IH); :2,91-2::97 (m.3H},2.87(L J:=6:.6Hz,2H),2::i:á-2:56 (r% 4B), 1,97-2.04 (mi 2H);f C/MS ^ | 364; ! 365 1 -tCyciofcutyícati56dy;í)-'S-^{3-'[4-(1 ,S-t;híazOh2--xÍcarb*íni/íiSt^(piSr^2:iO'1=y:i]0±étíd:in-1-y|>tK3rbpny4>- 1>2i3y4--te(fáhydrôquíriOSÍne: (400:MHZ, CDCijí/S 7,88 {d, J == 3.0 Hz, IH), 7.55 (d, 1 =:3,3::H%4B), 7,43 (s, 1H), 7.39-7:44::((% IH):, 7::24d.2:S fm, 1H):, 4.0§4.834%, 8H), 3.78-3.97 (m, 2H). 3:67%76:|ϊρ, 2H}> 3.48 (quin, 1:=:8:.4 Hz. IH),,3.20-3.30.(m, 1H):, 2:76:(1 ,1=:6:3 Ηζ,2Η5,::2.34-2.80 (Γη,:8Η}:,2.08:(^ .1.83-2:02 (m, 4H): LC/MS eníz (ΪΛ+Η^):494.0. | 729 6-( (3-(4-( liS-ThiôZQÍ-g-yicarttónylJpIpemziÒ-l-IIJaZátSdln-l-ylJcãrbdnvO-l-id-ÍrifluorometliylbétiZdyt)/ 1 ,,2,3,44eíZ;ah:y:#oq:UÍRoflns: 1:H^MR{40QÍ'Hz.CDCy:8:7:83{d:,J ='3::.3:Hz,/1:HÍ,,7Mr7Jl.::(fn:, 4Hj, 7:4:9 (d, 1 = 8.1 Hz, 2H), .7:12-74¾ (m, IH). 6.75-8:85:(m, IH). 4.00 4.60 (m, 6H), 3,76-3M(rns 4B), 3. ,8 3.27 (m. IH), 2.90(1 J = 6.6 Hz. 2H), 2.37 2.67 (m, 4H),2:02-2:12 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H*) S84.0: 2-Í(4,4-DÍfiuofoeycld6dxy!)cdçbedyi]-6-ç{3-H4:t.3-tftiazoi-2-yfcafbonyl)pípé:rsz!n-i-yi]az«t(ciiri-Í-yl}: carboRyl)-! ,2;3;44âtahydra!SQ:q«idq|ide, MC m/z S58,o ! ô?g 6-í(3-[4-d^Íhiazon3'7hafbonyl)p:if)érííZim1-yl]q?a^di:m1-yl}carbqô:yt)-2-{í3-(iriflueromB!ty))p:heFÍyl]: G^ifíji^nyl3^1.i2i®,:4-tesí^l!íyçl'TOísoq,tJírtò1ín!ê! lH,N:M:B:(4OO MH% C0Cla)::g 7.89(d, J:= 3,3 Hz, 7.70-7::79(m:,2H), 7,63-7.68 (m, IH), 7:.57=7:62 (m:, IH). 7.55 (d. J = 3:3Hzf'1H), 7.50((5,: 1;H),7:45 (br. s.. 1H), 7.26 (s,4B),,4.94 Cbr:s., 1H), :4,48-4.8^((% 2HÍ:4:.:44 ibr. r»„ ÍH),:3,97-4.36 (ra, 5B:f 875-3,984(% 2H); 3 éS(br. s.., IH), 3,19-3,33 (m. 1H),2.85-3.12 (m. 2H). 2.37-2.62 (ro, 4H) 49
Cpd Cpd ÍNiante driçfbata 907 MS nVz ÍM+Hp 564 0 —- ...... —P 6-{{3-[4-(t,3-Thia20l-2^ieart)ony6pÍ!>efazinU-yg8Zétíd!n-Í^}caf6ònyi)-2^r(li^laõtófnéÚiyi)phèriV'!J cárÉ5Qnyipt^,3.4-teírahyd«^dúiftdfe; (4Q0 MHz, COCi3): Ã 7.88 (d. J =-3-.3Hz, {C J = 7.6 Hz. 2H), 7.58 {d, d = 7.6 Hz. 5H), 1 7.55 {d, J = 3.3 Hz.. 1H). 7.38-7.52 {m,2H). 7,21-7.27 (m, 1H). 4.34(6?. s., 1H), 4.48-4:65 (rn. 2I I). 4.43 (bf: s„ 1fi), 3.95-4,36 (nv5H), 3.73-3.95 (m, 2H). 3.62 {tor. s., 1H). 3:19-3.32 {ΒΊ. 1Ή), 2.85r3;ÍD (m, 2H). 2.38-2.53 (m, 4H) MS m/zíM+H1} 584,0 ! 685 8-7(3-(4^1,3--ir:bÍ^oi-2"yicafbonyi)pi:pfe:r^zÍR--1:-y;JÍá2etWrrvÍ--yl}ca.Ffaonyí>-;2 ear8ònyrj-:1!2,3:4-t8trahydrdisoqyino!if1è MSrtí/zp+Mb 5SQ.S m ^-(Phanyleâfbônyil-ehíí-í^il.ârHiazot-S-yieárbònylJplpêrazIp-l-yljâzétídín-i-ylJcafdctrtylpIb.Sã- tetráhydrpiaoííuinoíirie MS m/z (M+H*) 516.0 665 ®3{3-[4-(4,3dhiazcb2-ylrarbonyi)pipeF3zim4-y!}ázetidin-1-yl}ea.rbony!)-2-(thíqphen-'2íylGarbony!)-1,213,4í:: ; Sefrahydmjsòqt^npiine; MS SpiM+ΉΟ 522.6 690: 2-(ÍI-0yrro:i-2-ylGarfepnyl)-6-{{3-[4-(Í:3-tbi8zo62-ylcarbQBy0piperazhi1-y)Íaz8tidin-4--y!}GarBony!)-1:I2.3,4-teírahytíro isoq u moi ine MS f?í/z (M+Hp 505:
Exemplo 22
1" (fenilsulfonil)-δ - (3 - [4 - (1,3™tiazol-2-ilcarbonil) piperazina-l-il] -azetidina-l-il) carbonil-l ,2,3,4-tetra-hidroquinolioa, Cpd 366. A uma solução do composto 357 (60 mg, 0,015 mmol) em piridina (1 mL) foi adicionado o composto x2a (u,U23 mL, 0,017 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, A mistura resultante foi concentrada e purificada sob pressão reduzida em coluna flash
Me OH /E tOAc a 0,5 % Et3N) para dar O compos NMR (4 00 MHz, CD Cl3) : δ 7, 89 (d, J = 3,3 ,J = 8, 3 Hz, ] LH) , 7,61-7 , 67 ( m, 2H) , 7:52 7:36 _ 07:47 (m. 4H), 4, 0 3-4, 61 (m, 6H) , por cromatografia (sílica gel, 2% to 366 (66 mg). 1H Hz, 1H) , 7,84 (d, - 07:59 (m, 2H), 3, 78-3, 93 (m, 4H) , 50 3:20 03:30 <m, 1H) , 2:41 2:58 (m, 63-1,71 (m 2H) , τ r> j ' í 4S m / Segu indo o proce subs : ti tu lr ido os part ida e OS ] peri tos n :CJ. a r t e, pres ente ÍI ivençãi limento acima descrito para o Exemplo 22 e reagentes apropriados, os materiais de létodos de purificação conhecidos pelos foram preparados os seguintes compostos da.
Cpd Cpd Name and Data 367 6-({3-[4-(1 ,3-Thiazol-2-yi<^rbonyl)piperazin-1-y!Jazeiidirt-l-yl}carbony!)-1-{E3-(Wfiuofomeíby!)pheriyí3 sulfonyl)-1,2,3.4~tetrahydroquinotine !iãHMfí #00 MHz, CDCI3)·. δ 7.87-7.91 (<i, 2¾ 7:78-7.81¼ 3H), f-MrZM(ti, ΪΗ), 7,64-7,87 (m, 3H), 7.39-7-45:(171,:21)),4107-4.61 (m, 6H), 3,77-3.95 (fflí4H), 3,^0-3,30 (m. ÍH), 2,41-3.59:ím,6H), 1.70 (quin, j = 6.3 Hz. 2H): LC/MS m/z (M+H+) 620.0. 368 1,2,3.4-tefranydfoquinoline NMR #00 MHz, GDCy: 6 7,88(4 J~ 3.0 Hz, 1H). 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H)„7,5:(4 J = 3,0 7,38-7.47 (m, 4H), 7.32-7,37 (m, 1H), 7.2.2-7,29 (ro, 1H), 4.02-4.61 (m, 6H), 3ÍM;96 (rn, 4H>, 3.20-3.30 (ín, 1H), 240-2)60 (Γή,δΗ), 1.65 1.77 (π), 2H); LÉ/MS m/z (Μ-*Ή*) 570 0. 369 6-{{3Í4-{1.3-U^íazo5i2-y)carbanyr)p!perazin-1-yt]azstidín-í-yi}eárbQnylV1-[(4-tní(uotomethytptíenyi) suifohyt]-1,2.3.4-tetrahydroqy!põl!nêi 1H NMR (400 MHz, COC)·,) 6 7.86 (d. J = 3,3 Hz, 1H). 7.80-7;8S (m.1H), 7.73-7.79 (m. 2H). 7,68-7/73¾ 2H), 7.55 {d, J = 3.3 Hz, 1M), 7.39-7:44 (m, 2H). 4;02-4.6l (m, 6H), 3,77-3ι95(ίη>:4Μ)ϊ:3;21-3,29 (m, 1H),; :2.39-2:59(111, SHÍ, 1.65-1:.73(111, 2H);:tC/MS ín/Z(M+Hp 620.0 927 2-(Phenyisutfony!j-6-({3r[4(1,3-thiazo!/2-ytea:rbQnyi)pipeíazin'1-yl)szetídifi71-y!)ca'!:tíòny[:)s1,2.3,4-1 ieírahydrpisoqutRoline 328 ,6-((3-14-(1,3-ThiiaZiOÍÍ3-y)ifes7bòn57!)píp«raE;;n:-t-yi]aK©í}d:in-'l-yl}car)5ony:f5r2a{t4ríír^íúon3methy:i)0h^nyí| súítonyf}-1,213i,4Líefrs1iy^!XJisGQtj|n«fine 306 :2*:(Çycídbexylsu!fQny:í)-6-((3*:E4-(1,3-t6íaz'D!-2-y:Ícarbonyl5píperazin-.:1>yl) ®ti)tóin-1.-y!}câiiiionyl)“1^'i8,4^ (tetrábydfbíSoqúínoíjne MS m/z {M+H*) 55S.O
Exemplo 23
Cpd 357
) l-Benzil-~6~{{3-[4-(1,3"tiazol”2-ilcarfoonil)piperazina-l-il]azetidina-l-il}carbonil)-1,2,3,4-fcetrahidroquinolina, Cpd 370. A uma solução do composto 357 (30 mg, 0,00/3 mmo 51 em CH3CN (I mL) foi adicionado o composto 18a (0,01 mL, 0.0088 mmoi) , seguido peia adição de K2C03 (20 mg, 0,015 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperature ambiente por 18 h. A mistura resultante foi repartida entre CH2C12 e H20. A solução orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por comatografia em coluna flash (sílica gel, 1% MeOH/EtOAc • /A f f U . 0 % Et 3N) de ;u o compoasto 370 (14 mg). 1H NMR (400 MHz CDCI3 ) : δ 7.88 (d, J = 3.3 H z, 11 D , 7 5 4 (d f = : 3 . ( J H z, 1H) , 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7 .30- 7 . 3 6 (m 2H) , 7 . 19 7.30 (m, 4 H) , 6 . 4 4 (d, J = 8 . 6 Hz , 1 H) , 4.54 (s, 2H) 3.97- 4.52 (m, 6H) , 3.77-3.96 / p*i \hiF 2 H) ϊ 3.40- 3.47 (m, 2 H) 3.15- 3.24 (m, ( LH) , 2.83 (t, J = 6 .2 Hz, 2H) , 2.38- -2.5 9 (m 4H) , 1. 98- -2.05 (m, 2H); LC/MS m/ z (M+F Γ) 502,2
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 23 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpd C-pd Name and Data j 371 6-({3-[4-{1,3-Thiazo!-2-yfG8rbonyl)p!perazir!-1-yí]azet«din-1-yl}carbony!)-1,2.3,44etrahydroci«1r!0flne li{41dgta3rorti)sí%ttíénzyl)·- ( Çpd Cpd Name and Data >H NMR {400 MHz. CDC!3): 5 7,88 (d, J - 3,0 Hz. 1H). 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H). 7.39{s,1:H),7,34 (d. J = 8.1 Hz, 2H), 7.23-7.29 {m, 1H). 6.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3,97-4:54 fm, 6H), 3.74-3.97 <m, 2H), 3.39-3,49 {ro, 2H). 3.153.26 {m. 1H). 2.85 (t, J = 6.1 Hz, 2H). 2,58^.59 (rn. i; 4H), 199-2.10- LC/MS m/z (M*H+) 670.0. 879 6-{{3-[4-(],3-Thiazol-2-ylcarbony!)piper3zin-1'yl]azeiidirv1-yí}carbGnyr)-2-E3-{aifiLK)romeShyl)PenzyO-1,2,3,4-tetrahydroisqqaínoline MS m/z (M+H*); 576;0, 880 1.2,3.4-íetrahydrolsodUinolinè MS ÍTí/2 570,:0, 52
Exeir.plo 2.3a
aze^xaxna-x-xx j caroonij.| -x , z , 680. Uma solução do Composto 916 (50 mg, 0,121 mmol) e benzaldeido 23a (0,014 mL, 0,134 mmol) em CH2C12 (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (38,6 mg, 0,182 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite a mistura resultante foi combinada com CH2C12 e H20, e o pH da camada de água foi ajustada para pH ~ 8 com 1 N de NaOH aquoso. A solução orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada. A purificação por cromatografia flash em coluna do resíduo (ge 1 de s ilica, 2% de MeOH/EtO Ac) deu 0 C omposto 680 (38, 6 mg) • 'h n: MR (400 MHz, CDC13) : δ 7 ,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,5 5 (d, J = 3,2 Hz, 1 H) , 7:32 - 7 : 44 (m, 6H), 7, 3 (d / >J = 8,1 Hz, 1 H ) , / , U 2 ( d , J = 8,1 Hz, , 1H) , 3 ,33-4,63 (rn, 2 H) , 3, 9 9 -4, 34 (m, 4H) , 3/ 75-3,98 (m, 2 H) , a 7 0 (s, Zn.} , 3,6b (s, 2H) , 3:16 ~ 3:30 (m, 1H) , 2, 93 ( U ! J — U f i Η Z , 2H) , 2,7 6 (t, J ===: 5,7 Hz, 2H) , 2,3 7-2 , 60 (m, 4 H) . MS m/ z (M + 1Γ) 502,0
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 23a, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção: 53 cpd Ops) Nsnié and DaSa 4458 2-Senzyl-S-({S-[4'(t,^íhjazoM-y!eaífeony!)pipera2m-1-yl}a2etjdin-1-y{}carbaftyí}-1,l2,3,4:- tairahydrofsoquínKÍine MS ivJz 502.3
azeLiaina-i-ii}carBonii)-x,δ t 372. A ura tubo de Schlenk seco, foi adicionada uma mistura cio composto 11 (30 mg; 0,0073 miriol) , acetato de paládio (II) (1 mg; 0,00037 mmol), BINAP (3 mg; 0,00044 mmol) e KCT u (12 mg; 0,01 mmol). O tubo, equipado com um septo revestido a teflon, foi evacuado e cheio com árgon, Bromobenzeno (14 mg; 0,0088 mmol), e tolueno (0,8 mL) foram adicionados à mistura de reação através de uma seringa. A mistura de reação foi aquecida a 110°C durante 21 h. A mistura resultante foi diluída com CH2CI2, e lavada sequencialmente com solução saturada de NH4C1 (acr) e BqO. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada. A purificação do resíduo por TLC preparativa (si 1 i c a g el, 2 !% MeOH/EtOAc + 0,5% Et 3N) de u 0 O 0 mposto 372 (1, 3 mg) . 1H N MR (400 MHz, C DC13) : δ 7, 88 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , /, 5 5 (d, J - 3,0 Hz, 1H), 7 :36 „ 7 : 4 5 (m f 3 H) , 7 : 14 - 7 ; 2 6 (m, 4ri) , 0,00 (d, u 8,6 Hz, 1 H) , *5 9 8 - 4 r 6 4 (m, 6H) , 3,7 4-3, 9 6 (m, 2 H) , 3,61-3," 12 (m, 2H) ? 3 * _L ^ - 3 : 2 7 (m, 1H) , 2,8 8 (t, j = ( 5,3 Hz, 2H), 2,37-2,61 (m F 4 H) , 2 : 0 5 - 2:13 (m, 2H) , LC/MS rn/z (M + H+) 488,0. 54
Seguindo o procedimento substituindo os reagen partida e os métodos peritos na técnica,· fora acima descrito para o Exemplo 24 e tes apropriados, os materiais de de purificação conhecidos pelos .m preparados os seguintes compostos esente nvenção:
Cpd Cpd Name and: Data 3/3 6-<{3- (4-{ 1,3-Thiazoí-2-ylcarbonyf)pipafazin- tyljázetldm-l -yi)c3rbonylt1 -|;4dtritoromsíty!}ptiS!riy l|-1.2,3,4-teírahydroquinoline % NMR {400 MHz, CDCI3}::5:7,89 (d, j = 3,3 Hz, 1H), 7,80 {di J = 3.3 Hz, ?:H), 7.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.:46 {Sx'1H), 7,33 - 8.3 Hz. 2H), 7;24 (dd. 4 = 87.2.1 Hzf:1H), 6.84 {d, J * ·8:8Ηζ, 1H;, 4.Q1-4.62:{r4: 6H:),;:3i75-3i98:|m, áH)i 3,64473·(γ4 2H},' 3.13-3.30 (m, 1H). 2.67 (í, t = 6.3 H2, 2H}. 2.36-2:62 {ti\ 4HJ, 2.02-2,12 (m.:2H); OC/MSdlfe ÍM+H'> 556.0. 374 -yijfcadiddy lí-l-pH tdíiMorqmethyOphdqyii 1,2,3:, 4-tóífahytífôduíria|:iftè: lH NMR (400 MHz, :CDCI3): 3 7138 (d, 3 = 3.0 Hz, 1% 7.55 (d. J = 3,0 Hz. 1H). 7.37-7:52 (m, 5H), 7.22 MA l-ÁS ϋ W\ Rftfi/d i-SftUy Λ U\ λ ÍV* A/m Qfí /m Okh 70 />v> 3.18-3.27 (m, 1H), ?,S9 {t, J = 6.3 Hz,2Ht 2:37-2.60(m.4H}. 2.03-2.14(m,2H)· LG/MS/fí/z (M+Hg:556.ir 375 : 1 -Pyt im!din-2-yl-6-({3-í4-í 1,3-thiazol-2=ylca(tOfs^)jÉ»per8zid- 1-yíjazetídin-i -yi}carbàny i)-1,2,3,4-tetfãhydrõquinolins ÍH NMR (400 MHzi CDCIg): 3.:8,46 (d, J = 4:8 Hz, 2H), 7,89: (6:, J =:3.0 Hz, 7.53 (d, J = 8,6 Hz,1H)v 7.55 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7^50 (s, 1Hp7:4i (dd, J =:8Í,::2.0:Hz/lHj:,675 J =4.8 Hz, :H>, 4.06-4 .61 (m, :6H), 3.99-4.06:(m, 2Ht 3.β (mi .2Ht 3,18-3:.:20:(¾ 1R), 2,83 (1, 4 = 6,4: W42H), 2.39-2,59 (¾ 4H)i: 1,99-2.07 {01, 2H); UC/MS mk (M+H1) 430.0. S83 2-:Pheny!-6-{P-[4-(:l,3-íhiazélí2-jflcarbddyS):{)]p0razín-1-yMa2etidm-1-y!}ca:fbòny!)r1.2,3,4-teír ahydro Iscq uinoiine MS m/2 (M+H+) 488,1 668 2-Pyrímidm-2-yl-6-({3-[#(1,3W(a^!-2-ylcail3e»y!)plperazin-1-yi]azslidiiv1-yl}éa7bonyl)-1,2,3,4- letraiiydrofsoqiíincfine MS m!z (Μ+Hp 490.0 661 •2-PyTidiiv2->4^^.^t>iU^^fc}Éafffeonyl)|!fpi»a^i^azettótor1=yjg^rfe!i»^if2,â,47 tetraiv/dfoisoquinoíine m m!z (M+HP 489.0 805 2-Phenyl-8-:p-[4-11,3-tfiía2olS2-yfoaf^iiy!|pipemzfn-lh41SKBddtn-1-yl}çarbdnyl}-l<2,3i4- íeirshydfoisoquinoiiris j Cpd Cpd Name and Daía j MS miz (M+Hp 490.1 55
Exeir.pl ο 2 5
HATU, ΤΕΑ, DCM
2,3,4~tetra~hidro~quinoliria--2-·-, 25b. A urna solução do mpo s t 0 c O z. J cl (100 mg, 0,37 mmol) em C — 2f ;12 (5 mL) iciona do c 10 reto de acetilo (0,1 mL) 1 , e pirid: ina ) . A m .istura de reação foi agitada +- <_A O empe V f- 1 1 -f J-. L· Li J-. >_A ambi durante 2 A mistura resulta: nte foi repartida entre CH2C12 e H 2O. A fase orgânica foi seca sobre Na 2SO4, filtrada, e co ncentrada para dar 0 c omposto em bruto 25b (116 mg) , 0 ' qual foi utilizado 13 Q passo seguinte sem purificação ad. icional. L C/MS m/z 312, 0 (M + Hf) , 314, 0 (M + 2 Hf) . B. Ácido carboxilico l-acetil-ô-bromo-l,2,3,4-tetra-hidra™ quinolina~2“, 25c. A uma solução do composto 25b (116 mg, 0,37 mmol) era THF/Me0H/H20 (2/2/2 mL) foi adicionado LiOH (62 mg, 1,48 mmol), A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida, repartida entre CH2CI2 e H2O, e a fase aquosa foi levada a pH 5 por meio da adição seca sobre Na2SO<i, de 2N de HC1 (aq). A fase orgânica 56 filtrada e c oncentrada í D O t i p r e s s ã o redu.z ida para dar o composto em bruto 25c, O qual fo: ί utilizac lo no passo seguinte qpTP purificação adicional. LC/MS m/z 2 98,0 (M + Η ) , 3 U0 , Ο (Μ +2 Η ) . l”âcetil“6"bromo™2" ({3™ [4~trifluGroacet.il) piperazina-1-il] azetidina-l-il}carbonil)1,2,3,4~tetra“hidro~qu,inolina--2“, 25d. A uma solução do composto Ig (228 mg, 0,74 mmol), o composto 25c (22 mg, 0,74 mmol) e Et3N (0,3 mL, 2,22 mmol) em CH2C12 (7 mL) foi adicionado I-IATU (338 mg, 0,89 mmol), A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, A mistura resultante foi diluída com CH2C12 e lavada com solução aquosa de NaHCCe. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia flash em coluna (sílica gel, 2% MeOH/EtOAc + 0,5% Et3N) deu o composto 25d (265 mg). LC/MS m/ z (M + H+) , 517,0 (M +2 ΗΓ) , 519.0. D. l~Acetil~6”bromo”2~{{3 - [piperazina-l-il] azetidina-l-il} carbonil)-1,2,3,4~tetra-hidroquinolina, 25e. A uma solução do composto 25d (261 mg, 0,505 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado K2C03 (140 mg, 1,01 mmol). A mistura de reação foi agitada á temperatura ambiente durante 30 min, A mistura resultante foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante partilhado entre CH2C12 e H20. A fase orgânica foi seca sobre Na2SQ4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto 25e (158 mg) . LC/MS m/z (M + H+) 421,0, (M +2 H+) 423.0. E. l~Acetil~6~bromo~2~ { {3 - [4~ (1,3-~tiazol~2~ilcarbonil) piperazina-l-il] azetidina-l-il} carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, Cpd 376. O composto do título foi preparado de um modo análogo ao do composto 357 substituindo o 57 composto 25e pelo composto 20c, LC/MS rn/z (M + H+) 532,0, (M 4-2 H ’) 534,0,
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos oa presente ιnvençao:
Cpd Cpd Name and Data 377 378 1 -Aceiyl-6-bromo-2-({3- [4-{ 1,3-thiazoi -4-y Icarbony I) píperazin-1 -y ijazetídí n-1 -y !}oarbony !}-1,2,3,4-teírahydroquinoline LC/MS miz (M+H+> 532.0, (M+2H+) 534.0. 1 -Acetyi-6-bromo-2-({3-[4-{phenylcarbonyi)pipei'azjn-1 -yljazetidin-1 -yl}carbonyl)-1,2,3,4-teírahydroquinoline LC/MS m/z (M+H+) 525.0, (M+2:H+) 527.0.
Exemplo 26
26c
LiOH.MsOH. THF, H20
26d
Cpd379 58 A. terc-Butil 3 - {4--BenzGil-piperazina-1-1,1} -azetidina-1-carboxilato, 4b. A uma solução do composto 2a (5 g) e o composto 4a (6, 7 5 g) em 1,2 de dicloroetano (50 i mL) f o i adicionado AcOH (1,0 mL) e crivos molecu1ares 4Â, A mistura r e s u 11 a n t e f o i agitada durante 2 h, altura em q ue NaBH (OAc)3 (11 g) f 'oi adicionado, em três porções. A mistura foi agitada durante 18 h, vertida em 2N de KOH (aq. , 50 mL), e depois extraída com EtOAc (3X). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (5% de MeOH/CH2C12) para dar o composto 4b (11,6 g). B. Sal HC1 de 3 - (4"Benzoil”piperazina“l"il)-azetidina, 2c. A uma solução do composto 4b (5,1 g) em CH2C1? (20 mL) foi adicionado TFA (10 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resídua resultante foi dissolvido em CH2C12 (5 mL), ao qual foi adicionado 4M d e H C1 e m d i o x a η o ( 3 , 6 7 rn L ) , Os ó 1 i d o r e s u 11 a n t e f o i recolhido por filtração, lavado com éter, e seco sob pressão reduzida para dar o composto 2c como o seu sal c 1 o r i d r a t o (4, 0 g) . C. Cloreto de 4~&cetoxi benzoilo, 26b. A uma solução do composto 26a (2 0 0 mg, 1, 11 mraol) em T HF (5 mL) foi adicionado dicloreto de oxalilo (97 yL, 1,11 mmol) gota a gota a 0°C, seguido pela adição de 2 gotas de DMF, A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 3 h, e, em seguida, aquecida até à temperatura ambiente, durante 18 h.
Os solvente: s foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo em bruto, composto 26b, foi seco sob pressão reduzida dui :ante 2 h, e utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. 59 D * Acetato de 4 _ {{3 - [4- (fenilcarbonil) piperazin-1- il] carbonil) fenil (26c) , a uma mist ura do sal de HC1 do comp· Λ O f ·«/ 0 i_ ··_/ 2c (373 mg ' 1 > r 3 mmol) , Et3N (0 , 5 mL) e CH2C1; 2 (5 mL) foi adicionada uma solução do compos to 26b em CHoC 12 (1 ml ,) . A . mistura resultante foi ; agitada à temp eratura ambient :e du rante 4 h. 0 solvente foi removi do sob pressão reduz id· a, 0 resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (1 ml) , e, em Seguida, p u r i f i c a d 0 p 0 r cromatografia de colu na flash (gel. d e s í 1 . i c a , 5% de Meí 3H/CH2C12) Pax '3. d 3. X 0 composto 26c (442 mg) E· 4 " ({3 - [4 (fenilcarbonil) piperazina-l-il] :enol, 26d u [ma mi st ura do ίο 1) e I, iOH (1( 30 mg, 4, 0 mmo1) ’ THF/Me OH/H20 (2/2/2 mL) f 0 i :e durai ite 4 h , altura em que . adição de 2N de HC1 (aq) . A EtOAc { 3 X ) . Os e x t ractos ripe: mistura foi extraída cc combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante (composto em bruto 26d.) for seco sob pressão reduzida durante 18 h, e utilizado na etapa seguinte sem purificação adicionei« F. 1 - [1 - ({4 - [(3,4-diclorobenzil) oxi] fenil) carbonil) azetidina-3-il] -4 - (fenilcarbonil) piperazina, Comp. 379. Uma mistura do composto 26d (70 mg, 0,191 mmol), K2CO3 (53 mg, 0,382 mmol), o composto 26e (68 mg, 0,287 mmol) e DMF (3 mL) foi agitada â. temperatura ambiente durante 18 h. Foi adicionada água à mistura de reação e a mistura foi extraída com EtOAc (3X). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre NauSO/:, fiztrados e
concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flasn, eluido com b% de MeOH/CH2CI2 para dar o composto 379 (83 mg) . H NMR 60
0 (CDC1 -3) : δ 7,59- 7, 64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7, Hz, : LH) / 7, 4 55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 07:37 - 7:23 ... 7 : 2 8 (m, 2H) , 6, 955 {d, J :::: 8,84 H z, 2H) , 4, 7¾ 1 ( s 1 g 1H ) , 04: 11-04:27 (m, 2H) (m, : LH) f 3, 91 { s 1 g, 1H) , 3, 64-3, 82 (rn, 1H 2H) , 3: li 3 - 03:2 ! 7 (m, 1H) , 2,42 (s ig, 4H). \ } f MS 53 (d, J 7:44 (m, 2H) , 5,0 4 : 00 3,48mf z
524,0. r r
Seguindo o procedimento acima descrito para o axemciQ <- 6 os Os substituindo os reagentes apropriados, os materialδ partida e os peritos na téc métodos de purificação conhecidos p ica, foram preparados os seguintes corrtp0 da presente invenção:
Cpci CpdWaíije aind Datá 380 1.(P{[4.pa:pj>th;aÍe:n-2'yfm6thoxy}pSieriyi]c^®ònyl}azetldín-3'S4)^4gpheftyloârton^)pipera4iFie 4H NMR (COCy :87,80-7,88 (m, 4H). 7.50-7,64 im, 3 = 8,8 Hz, 2H), 7.45-7.53 (m.3H). 7.38-7.43 {r,: 5h 7.00 (d J = 8.8 Hz, 2B), 5.22 (S, 2H), 4.24,4.32 (m; 2H), 4,03:(8?. S,> 3.34-3:52¾ 2H), 3,10-3.22 (m, 1H), 2.$8 (br. s„4H). v 1 :MS m/z::|f«ÍH-5i'SQ6.2 3&1 1-(1-({4-[(2,3-DichÍofOi3ênzyli)o*y)s)l18i-iyl5e8rtoRyi}az68ciíò-3Hyíj-4-(pM8riylKar!xjRy.|)ijtpgrâZfnè ' ~ NMR (COClâ): 8 7.625 (d, 3= 8.4 Hz, 2H), 7.44 Çdcf, i * 8.0, 2.1 Hz, 2H). 7.37-7.41 (m, 5H>, 7.:23 (lJe 8.1,1H;. 6.i»7(d, J = 8 8 Hz. 2H), 5.18 (S, 2H>, 4 26-4.36 (m. 1H). 4.12-4.26(m, 2H), 4,07 (Pr. s, 1H). 3^ (br.s., !H}. 3.74 (br. s.. 1H), 3.47 (br. s., 2H>, 3.14-3.27 (m, ÍH), 2.41 (br: s„ 3H). 2.22 (s. 1HJ. tóSm/z (Μ:+Η*}ί524.0 38 2; MSól/zíM+Hd 474.2 m 1-(PhenyicarbQnyl)4H1-[ç4-(í4-(iríflUqrGPetb7Í)bertzp]ô^}pènyl}çartxi0yg9Z6íid)n-3^|}pjpeftízirifã 1 MS íttft(M+H*) 524.2 384 MS m/z ;M+H' Í 490.2 385 1 - [1-({4-[{2,4-DÍL44orob0r^yí )oxy]qhen#oarboriyi>azeíidÍn-3-y!]-4-! pbeny Icarbooyflipiperaziil® MS 386 4d|4-((8-Í4'(pbsayfc.arbonySp!perazm-Py0azeíHi^i-:yí)çaFt®nyi)pbe:noxy}rasthyt}berf2QnHrtle .M&m/z 387 1-(lil4-í2-(4-Òhíoropheflyi)&íboxy]phenyt}ea!'bonyt):aze1(dÍR4í:yI3-4:-{pberiylcafí«3flyl)píperazine MS mu (M+N*) 504.2 61 | Cpeí Cpd Nsme and Data ] 388 | 389 l-Il^^tÉ-í^isofOphenytlíéfl^ylphônylji^ífeortVlJôZeticnn^Ty^^çphafivicarbariyjjílpeifSzát* MS-rtitó (MfH*|:4B8,2 piperazine MS míz (M+H+) 556.2 7390" :í4P:hG:nyíça®onyl)8l1-I(4l[4-:(Fifiúer0ni:BítOXy)b'e:P2yi]oxy}p:h&ny!)c.afboayl]a?e MSiTifefM+HÍ}:|40.2 íidin8"yiípípaFazin« ,891 f[l7^P-G^tonaben2yi)oxy3phBfiy!}cart>adyl)a2É!dí^33f!Í4íí(phènyfeafbònyl5p(pera2iòè MS:m(z:(M+ls^;4S0.2 :,393 1-{Í,4{4rt;3-òboro4l!aaroben2yl}oxyjph8nypafbdnypZetidin-3ryí]-4-(fíheny!câf!><jflyí)piperazine MS mli (MtH+) SÔ&2 j 893 1-(PhehyScan&ònylt4g:14(4-{f3'(írifíuoromdítôxy)Se:RZyí]<^y}pényl)cafljohyi]azèt^ih-3'y^ípôrazine: MS m/z(M+Hp: 540.2 394 4-t{4g[44{3-|4-(P9sny!carboíiyl}pipsrazir)-1:-yt]azetidim1-yl}cart^ftyi}phôftoxy3rnelf>>'!}phafiyf}sdítony!3 raafpholiríe: MS ffl& (ΜΨΗ*): 805.2 j 1395 ;-{1-[(4sT3-Fluoríj-4-íí;i;!i.:Qro:Ttt>líiyl)benzyl]òxy}ph9nyl)carbonyl]azBtid(n-®.yl}i4-(pheriylc8tbony!) piperazine MS rn/z íMfH'} 542.2 11396. '-(Phenyica-ronylíU-fliSIlpyridin-í-ylmethoxyJphenyllcarisonyíjazeticiin^-yppjperazíne M:S:m/zíM*al)43?,2::
Exemplo 27
A. Ciorobenzoato de metilo 4 - (S-clorobenziloxi)-3-, 27c
Uma mistura de composto 27a (500 mg, 2,7 mmol), o composto 27b (0,53 mL, 4,0 3 mmol), e K2C03 (745 mg, 5,4 mmol) em DMF foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Foi 62 adicionada água à mistura de reação e a mistura foi extraída com EtOAc (3X) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica, eluído com 30% de EtOAc/bexanos para dar o composto 27c (662 mgi, B. Ácido clorobenzóico 4-(3-Clorobenziloxi)-3-, 27d. Uma mistura do composto 27c (662 mg, 2,0 rnrnol) e LiOH (192 mg, 8 mmol) numa mistura de solventes de THF/Me0H/'H20 (3/3/3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h, em seguida, acidificada com ácido cítrico a 15% em H20. A mistura foi extraída com EtOAc (3X), e os extractos água e filtrados em bruto te 18 h e combinados foram lavados sequencialmente c:om salmoura. Os extractos foram secos sobre Na2S04, e concentrados sob pressão reduzida. O composto resultante 3b foi seco sob pressão reduzida duran utilizado na reação seguinte sem purificação adicional. C, Cloreto de 4 - (3~clorobenziloxi)-3-clorobenzoilo, 27e. A uma s o 1ução do composto 27d (6 7 mg, 0,33 mmol) em THE (2 mL) foi adicionado dicloreto de oxalilo (43 mL, 0 ,50 mmo1) gota a g ota a. 0°C, seguido pela s idição de 2 gotas de DMF. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 3 h, e em seguida foi aquecida até à t.empei : S t U -1- 3 3. ΓΠΌ1. Θ Π l, Θ 3. c > longo de 18 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo resultante, o composto em bruto 27e, foi seco sob pressão reduzida durante 2 h e utilizado na etapa seguinte s em pu r i f i c a ç ã o a d ic i ona1. D. 1 [1 ({3-Cloro-4~[(3-clorobenzil) oxij fenil} carbonil) azetídina-3-íl] -4 - (fenilcarbonil)-piperazina,
Comp. 397. A uma mistura do composto 2c (84 mg, 0,30 mmol), St3N (0,5 íriL) , e CH2C12 (2,5 mL) foi adicionada uma solução de composto 27e em CH2C12 (1 mL) . A mistura resultante foi 63 agi taaa à terr iperatur a ambient .e durante 4 h . 0 solve nte foi rem o vi d 0 S O b pressa o re iduzic .ia. 0 res: íduo resultante foi dis 3 01V ido er r. n u ~ ΓΊ - (1 mL) , carregado numa coluna de gel de sili ca, e purific a do por c :romatogra fia em coluna f"! as h, elu idO com 5 % de Me 011/c :h2ci2 para dar O L. omposto ! 397 (32 mg) . "H NMR \ ^ 13 J · δ 7, 695 (d, 1H, j = 2,0 Hz), , 7 , 515 (dd , 1H / J 1 ::: 2,0 I iz, J2 = 8,6 Hz), 7,44 (s, 1H), 07 : 38- r\ '-J \J 1 t 43 (; m, 5H) , 7:30 - 7 : 35 (i ώ, 3H) , 6, ,91-6,97 (d, 1H, J = 8, 6 Hz) , 5,1! 5 (s, 2i 3) i 4:26 - 04:37 ( m, ] -H), 4:15 - 4:26 (m, 2H) , 3,84 -3, 98 (i η, 1 H) , 3 ,68-3,82 { m, 1 H) , 3,4 8 (s Ig. , 2H) η o f ^ -j :18--03 d 2 9 (m, 1H) , 02: 56-02:16 (m, 4H). MS m / z (M + ΗΊ 524,0 seguindo ο procedimento acima descrito para o Exemplo 27 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de Partida e os métodos de purificação conhecidos pelos Peritos na técnica, foram, preparados os seguintes compostos
G α presente invenção; 1 Cjxi Cpd Name and Data j: 398 l-{1--{[3-Chtora-4--(pyndift-4-ylmethoxy)phenyf]carbòny!}azeiid:r>-3yí)-4-{l ,3~ih:azoi-2-ytcarbonyf) pipecazina iH NMR (CDGi3)c38.e4 (d( J « 5.8Hz, 2H), ?.2(d, J *2.0 Hz, 1H), 7.53(dd, Jt = 2.1.8:4 Hz, tH), 7,36-7:45 (^, 711), 6,88-6.95 (d, J Hz, 1H), S,Í9 (s, 2H), 4,274,3/ (m, TH), 4.11-4.27 (m, 2H), 3.99-4,08 (m, 1H). 3.81 -3.96 (m. 1H), 3.73 (bf.s, 1MJ, 3.48 (bf. s., 2H>, 3,17-3.30((9, 1H), 2.41 íbr; &.4H).MS mtf (M+Hh> 498.0 j 399 l-[1-{{3-Ch!otO'4-[(3,4-dic!tiotObenzyl}oxyJphenyl}Kn'bGriyS)azelidin-3-y!]-4-(pheny!cafbonyf)píperazine ÍR NMR (COG13): 6 7.70 (d. J = 2.0 Hz, 1H), 7,58 {s, 1H), 7.53 (dd. J * 8.8. 2.9 Hz, 1Ή), 7,48 (d, 1 = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7:44 (m.SH), 7.28-7.32 (m, 1H>, 6.93 (d, J = 8,2 Hz. 1H), 544 (s, 2R), 4,28^,37 {m, 18), í « ím HUÍ A Γ.Κ lí,.- < Uil 7 fl< ító n 1U\ -J ΊΛ t'„, «1 *ϊ iaik, t ΪΗ1 5Ί ím W ji 2.42 íbr. S„ 4H). MS rnlz (M+H*) 558.0 i 400 i; 1 -(1 -({4-[(3,4'DícblQfGb8nz^!)dxy]-3 f luorc^hènyl}03rbQny1)azstidm-33yg-4-{1,3-thiazo!-2'iyfcarbonyl): piperazlne 1H NMR (CDCI;1): S 7.88 (d, 1» 3.3 Hz. 1H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7,41-7:48 (m, 2H), 7.39 {dd. J " 83,1.1 Hz, 1HJ, 7,25-7.30 (m, TH), 6.97 (t. J * 8.3 Hz, 1Ή), 512 (s, 2H), 4.52 (br. d„ J = 33.8 Hz, 1M),. 4.37-4,47 {m. 1H), 4.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15-4.28 (m, 2H), 4.07 (d, la 8.3 Hz, 1H), 3.85 (d, 1* 17.4 Hz, 2H}, 3.20-3.28 {rn, $H), 2.48 <t:, 1 = 4.8 Hz. 4H). MS m!z (M+H’) 549.0. | 401: 1-[1-({3-Cb!c»O-4-[{3-c5kirob8i\zyl)oxy3pbenyl}caFbonyí)àZ8Íidfeâiyl3-4i(tâ-tbÍázôl-2-ylc3rbdnyl) I 1H NMR (GDClj): δ 7.88 (d. J-3.3 Hz. 1H). 7.71 (d.J = 2.0 Hz, 1H), 7.50-7,5? (rn, 2H), 7.45 (s. 7.30-7,35(ro, 3H). 6.95 (d. J = 8.6Hz, 1H), 5.1? (S, 2H), 4,43 (br. S.. 1H), 4,284.38 (m, 1H), 4.17-4.28 <rr. TH), 4.93-4.15 (m, 28), 3,85 (d. J * 19.5 Hz, 2H), 3.19 -:3.29 (m, tH), 2,48 (m, 4H>, MS m,'z (M+H+) 531.0 64
Cpd Cpd Nama and Daía | 402 pioerazina i(H NMR (CDCi3>: â 8.71 (s, ÍH), 8.61 (d, Js 3,5 Hz, 1H),-?;88 (d, J = 3.0 Hz), íK>< 7Í34-(d, J = 7.8Hz:,. 1H), 7.72 (d, J = 2.3: Hz, 1H), 7.56 (d. J = 2.0 Hz. 1H). 7.55 {d. J = 3.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H)' 7,00 (d, J * S.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.52 {br. S, 1H>, 4.43 {br, S, 1H), 4.32 (m. 1H). 4.16-4.29 {m, 2H}í4.03-446 (Ri, 1H), 3:7^95^1,.^-3^3.36 (m. 1H), 2,57-2.30 (m, 4H), MS «ι/Ζ(Μ+Η*ί 496:0. 403 •}^)-{[4'4Pyri*ó-4'i4methQxy}phe8VÍ|carboòy1}azBtidir^3-yí)-44lv3-íòia^f-2-yf(^rbdnyl)p(pefazirie -H NMR (COCi3): (> 8,03 {d, J = 5.8 Hz, 2H), 7 88 {d, .f = 3.0 Hz, 1H),7.63 (d, J = 8.8 Hz. 2H), 7.55 (d, J * 3.3 Hz. 1H), 7.36 (d J - 6.1 Hz, 2H), 0.08 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 5.14(s, 2H), 4.52 (br. s, 1H), 4.43 (br. s, 1ΡΙ}.4.36-45δ(ιη,1Η), 4.10-4,29((0,2H). 4:04:-4,16 (r^lH); 3.75-3,93<m,2H), 3,18-3.28(ín, 1H), 2.37-2:58 (m, 4H). MS m/z (M+hM) 464.0 } 404 l^íi:H{3-CblõTO-4-t{3i4-diehloraba«2yl}oxipienyi}caí5òny!)azétídín-3-yQ-4-{l,a-Miiazol-2-yícaftònyO piperazine Ή NMR (CDC!;,): 3 7.88 (d, J ~ 3.0 Hz, 1H). 7.71 {d. J - 2.0 Hz, 1HÍ, 7.51-7.58 (m. 3H). 7.47 (dd, J ~ 8.3. 4,0¾¾ 1H}, 7.30 (dd, j = 8.1.2.0: Hz. 1H), 6,94 (d, J - 8.6 Hz, 1H). 5.14 {s. 2Rj, 4,52 (br. s„ 1H),4,37 (br. S,,1H),4.29^:37(m, 1H))4.22(br,S.,2H),4.01-4.14(m, 1H),3.88(br;S,, 2H},3.19-3.32íffl, 1Hj, 2.40-2.55 (m. 4H) MS IPÍZ (M+H) 504.6, 566,8 405' 1.ti:.({4.{{2<â43«ÁferobenZy0òx#3Pí!uompheftyi}c3i*e4^zetidiíH3-yiH^1,3-lhiazol-2-yfearbonyf) I piperazine tH.NMR (CDCi-j); 5 7.88 (d, J = 3:3 Hz. 1Ή), 7.55 (d, 3 -“ 3:3 Hz. 1H), 7,50 (d, J « 7.8 Hz, 1H). 747 (S, 1;H), 7,43-7.46 (m, 1ΗΪ, 7.40 (dd, J " 8.6, 1.3 Hz, 1H). 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J * 7.8 Hz, 1H). 7.00 {). j - 8.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H). 4.43 (d, J = 33.2 Hz, 2H), 4.31 -4,39 (m. 1H), 4.22 (Df, s„ 2H), 4,034,í6 (m, 1 H>, 3.88 (br. s„ 2H), 3.10-3.31 (m, 1H), 2.40-2.58 (m, 4H). MS tn/Z (f/H-H*; 549.0 j *06 l-;i--i!3-CNInro-4-(pyricli!v2-ylríieíh<)xy}p!íenyl]c3rtK)riyl}3zetidin-3-yi}-4^pnanyicar!iony0p(perazine I !H NMR (COCij)' 6 S 59 (d, J = 4 5 Hz, 1H), 7 76 (dd, J = 1.5, 7.6 Hz, IHj 7 73 (d J = 2 0Hz, 1H), 7 6) (d. j =- 7.8 Hz, K-:). 7:50 (dd, J:= 8.6:, 2i:0 Ηί:( 1H|i 7:374H44:(:rri, í5H>v 7-:2S J S.2 Hz, 1HK ΐί;00 'd, J s 8.6 Hz, iH),. 5 28-5,35 ;m, 2H),4.27-4,37 (¾ 1H}. 4:12-4,2:7 (mv SH), 3 09 4.12 (m, 1H), 3.89 (br. s,:,: 1H), 3.74 (br. s., 1Η), 3.47 (br, s„ 2B), 347-3:27 (m:, 1H): 2.42 (br. s., 3H), 2.2? (br. s., 1H}. 407 Í>{H:i3-CÍi:brb-íM9yridiBe-2-y!«isthox:y}ph:eoyO^^^ J pípèiazind: | %8Míí.pDCI#S S 54 (br. s. THj, 8.49 (br. s, IH), 7.82-7.58 (m. IH}, 753 (d,J = 8:6 Hz,.M, 7,87-7.44 | (m.SH),:7::20:(44 = 9.1 Hz,,2H:), 7,23 (dd, j® 7,8,::4.8¾¾. 1H};S4,17-4.32:(m, 2H),4.09-4.1? (m, 3H>. 4 00- j 4.OS (m, ÍH), 3.69 (br. s,,, 1H),:8:.74 (br. s,4H), 3.47 (pr. s, 2H), 3.15-3 28 (m. iHj.2.41 (br. s., 3H), 217 j (b-'. s. 1H) | MS ^¢()51+(1^)498.:0 | 408 : l-{1:Kt3-Cblora-4-(pyrÍdÍ!v4-yím:Síhoxy)pbeRyi]çarbonyl}azetidÍB-S-yi)4-(pb8nyfc:arba:nyi)piperaz!ne j MS,RV2::{M-(-H+) 491:.2 | 409 v(i4t3^ti:tofo-4-(pyridid3-yimetboxyÍpbanyl]darfeny!}azeíidip-3-y!)-4--(bhany!eaFbanyl)j5iperazfpia | MS 01/Z (MI H*} 491.2 I 481 1.f1r({4i.[{4.ChiorobSn:zyi5oxy]-Mtioreph&ny|}6afò&by!)a2etidib-3”y!]-44p:henyÍ£ariMny))p:p«razSne: j MS m/z (M+H+) 508.2 | 482: 1-,[^{4^4-Qjçji{õíobdnzyí5í^ j MS m/Z ÍM+H:+:): 542,1 1 483 1-[1..({4vp,3.§jç)-ilpri!5banzyija^t-3-fiboF^ ] 65 fepd Cisa Nsmeíand Data MS míz (M+H7) 542;i 484 1-[1-;{4-{(4'Chiorob:er5Zy!)oxy}-3-iodopherty!}carbonyi)azet(din-3-yl]-4-(phenylcarbonyl)pip>3razÍne MS míz 616.1 872 1-[1í{4-£(5-Ch!c^íhio^eò-2-yt^ethoxy]pheny)}^ttorty6ãí8Mim3-yfH4ph^rtyt^ffen29t>*pefa2)nè MS míz íM+H·*} 49S 0 580 24[44{3-(43Phenylisârb9iv/l}pipgrá2!n-1'yl|a2etid(na-yfjGatbdny!)pPeftaxy]methyí}q.u(nBliná MS míz (M+Ht 5Q7. 0 552' tllHH-g^Bfem^yíldi^^yliiftiéthoxyJphônyiJoârboiiy^àEètídíò-S^yiJ^tphsnyteârbonylSpipgrazIPs MS míz (Μ+i-t) 535,0 957 ; iHí"({4“f(2-Gti6fobenzyl)G)^£pftenyi}cârb0nyi)aZetidiri-3-yf3-4-(ii34hiazot-2-ylcat'bohyi}p!pefazme MS mi?. (M+H+> 497.0 962 ; ^ί1'4{4Η(5'ΟΡ!<4ο(ΡίΟίΛβη^2^Ι)^ΡΙ5β^)ρ5βη5'0β8Γ(3θην1>82Ρί^ίρ-3-^43ί3"ίΚ!^θ^2-ν168Γβοη545 piperazine MS míz (M+H ·) 503.0 967 2-{[4-((3-(4-(1.3-Τ('ιί3ζσΙ-2-γΙθ3ΐ·ΡθΓΐγ!)ρίρβΓ8Ζϊη-1-γΙ;3Ζ6ϋΡίΐί-1-γ!}«3ΓΡθί:νί)ρΗθ(ΐαχν]Γπ8ΐ1ιγΙ}?)ίΒΐΐθΙίηθ MS míz (M+H^ SI^Õ 980 piperazine MS míz (M+H*) $43.8 96:0 LÍ1~íp'í(5iG8i»!OpéWzyl}oxy]pPény!}oárfc&nyi)azefiGin^yfJ-4-(:1:.34hia2eM-ylcartx}Ryíjpipefazíne: MS m/z(;M+HÍ) 49Í;Í> S63 l-(1:3{4rí(S-pftforóthiopnen^-y|j.métPpxy]phenyparbonyí)azêíídin-3'y!)-4-(1:.3riMa2DJ34-yiearBonyí) pipérazir»:' MSm/zíM-tHp sós. o 970 ldí^({3'Í4;(1t3ghiazP!^'Vtoârboõyi}píp8razíng-yí)3zetiGiná-yÍearPPPyi)fíhenaxy]methy9puírfôtte 987 tlL({4-í(ô;S:romSpyrídiò^-yi)meftpxy)phenyi}careG:Byi}s2fed^^ piperazins' MS rn/zíM+H-i 542.0
Exemplo 27a o
27a
M
DIAD, Ph3P. THF
E. Benzoato de me tilo 4 - ((5-cloropiridina-3-il) raetoxi) , 27b. DIAD (2,35 mmol, 0,45 mL) foi adicionado a uma solução arrefecida com ceio de 4-hidroxibenzoato de metilo 29a (2,35 miriol, 358 mg), (5-clorop.iridin-3-.il) metanol 27a (1,57 mmol, 225 mg), e Ph3P (2,35 mmol, 616 mg) em 8 mL de THF. A mistura foi agitada a Q°C durante 1 h, à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água e o produto 66 bruto foi purificado de sílica, 20% EtOAc 27b. por crornatografia ern coluna fl /hexanos) para se obter 300 mg ash (gel (68%) de F, Ácido benzóico 4 ~ ((S-cloropiridina-S-íl) metoxi), 27c. 0 o o a p 0 S t. 0 27b (1, 22 mmo 1, (4 , 9 mm o 1, 118 mg) em 3 mL ág ua. A mis :tura fo i a gitada 4 h e -f- ~\ J- O -L / em segu: Lda , combi a 15% e extraída c om EtOAc. cl G ua e sai moura, sec sos so: vá cu o para dar 288 mg de 27c 340 mg) foi combinado com LiOH de THF, 3 mL de MeOH e 3 mL de à temperatura ambiente durante nada com o ácido cítrico aquoso Os extractos foram lavados com are Na2S04, e concentrados sob
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 1 ou Exemplo 27, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção: j cpd Cpd Name and Data | 554 1.[l-({4_|(5-Chlcropyrídiiv3-yl)methoxy3phenyl}carbonyi}a2etidin-3-ylH-{phenyfc»rbonyl}pipera2ine l MSff)/z(M+Hh 491.0 j 978 HK{4-&5-Chlofopyrid!n-3-yi)methQxy]pheny!}carbonyS)azetidin'3-ylM-{1,34hiazol-2-ylcarbonyl) j plperazine | MS miz (M+H*) 496.0 j 981 1.[1.({4.[(5.Chloropyrid!n-3-yt)fnethoxy3phenyl}carbonyi)azet!din-3-yl]-4-{t3-thiazol-4-ylcarbonyl) | plperazine I MS mlz (M+H*) 498.0
Exemplo 27b
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 1c, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção: 67
Cpd Cpd Name and Data Salt Form 958 ; MS m,'z -0 N-TFA 961 : i?[1l{4-i(5rChiorot:hlp0heR'2*y!5:metPoxy]pii6iT/l}oaíPo:ny!)azdÍidi:n^3^yb4ujnfiaDroacstyí}: : piperazine MS fflé (M+HU 488.0 N-TFA 968 MS m/2 {SvHHn 499.0 Si-TFA, 979 1^[1-({4-Í(5rChlorcípyrjdi^3^ynme!hoxy3:ehenyÍ)<arfeeRyf}azeítóin-3ryiH-ffrífluoroaceiyj1 pjperazine :N-ÍFA 964 1-f.1-({4-E{:6-Btornopyrjdin-2-yi)friethcxy]phenyt}c3rt!onyf)3£etidifi-3-y!]-4-{trinuQroacetyl) piperazme MS m-U {M+H+) 535.0 N-T>~A axemplo 29
A, Benzoato de metilo 4 - {3-clorobenzilsulfanil), 28b. 0 composto do título 28c foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 27, substituindo o composto 28a pelo composto 27a no Procedimento A. B. Ácido benzóico 4 - (3-Clorobenzilsulfanil) , 28c. 0 composto do título 28c foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 27, substituindo o composto 28b pelo composto 27c no Procedimento B. 68 C. Cloreto de benzoilo 4 - (3-Clorobenzilsulfanil), 28d. 0 composto do título 28d foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 27, substituindo o composto 28c pelo composto 27d no procedimento C. D. 1 - [1 - ({4 - [(3-clorobenzil)-sulfanil] fenil} carbonil) azetidi-3-il] -4 - (fenilcarbonil) piperazina,
Comp. 410. O composto do título 410 foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 27, substituindo o composto 2Sd pelo composto 27e no Procedimento D. \η NMR (CDC1 3) : δ 7,52 i !d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 7 : 37 - 7 : 44 (m, 5 H) , 7:24 - 7:29 (m, 3 H) , 7:18 - 07 : 24 (m, 3 H) , 4 : 18- 4 : 33 (m, 2H) , 4:09 - 4:17 (m, 3 H) , 4:01 - 04:0 8 (m, 1H) , 3, 92 (s largo , 1Η), 3,74 (Ig. s . , 1H) , 3,35-3, 63 (m , 2H) , 03: 17 - 03:29 (m, 1H), 2: 20 - 02 : 50 (m, 4H), MS m/z (1 1 + tr ) 50 6 ,0. Segui ndo 0 procec iiment :o acima d; sscrito para 0 Exeir vplo 2 8 e subst ituindo os reagentes apr< Dprlados , os ma t e; riais de partida. os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparadoí da presente invenção:
Cpd Cpd Name andQata 415 1-(1-í{4-f(2.3-D[chloroí5eozyt)suifanyi]phenyi}c3rbony!)3za5icíin-3-yl]-4-{nhenyfcarbonyl)p:peraz(ne Ή NMR {CDCIj}: 8 7.S2 (d. J = 83 Hz, 2H). 7.387143 (ra, SH), 7..29 (d, 3' = 8.6 Hz, 2H). 7.27 {d, 3= 7;1 Hz, 1H). 7.2 (d. J = 7.4HZ, 1H), 7.11 (q, J = 7.8 Hz. 1H). 4.24-4.38 4.22 {br, $.,1H), 4.12-4,21 {m. 1H), 4.02-4.12 (m, 5K), 3.31 <br.».. 1H), 3.77 < br. s„ ÍH). 3.47 (s, 2H),-3.1S-3;29(m. 1H). 2.44 {br, s,,4H). MS m!z (M+H+) 540.0 412 4-’[ig{4'[(3'ChlGfobenzyl}su!fanyl]pheny4Jcarbonyl}a2é1id:a-^ylÍ'-4'(1,3-fhiazòb2--yÍGa(tfGõyl5pípèrazme lH NMR (COCIj). 6 7.68(0,3 = 3.3 Hz. 19),7.43-7.57 fm. 3K},7.2&7.30 ψ, 3H>. 7*18*7725 («*> 3H),4.51 (br. S.. 2H), 4.21-4.34 (m, 2H), 4.03-4,21(m, 4H), 3.72-3.94 (m, 2H), 3.18-3.29 (m. 1H). 2.35 2.59 (m. 4H). MS /?l/z(M+H*> 513.0 413 l“n-({4-[(2.3-Dich!ofobsn7.yi)5uifònylJphenyí}carbonyi}azeUdín'3-y!]-4-{l^-Ehiazot-2^yicàrtíonyí) píperazine iB NMR (COCI3): 6 7.88 (d. J = 3.0 Hz; ΪΒ), 7.50*7.57 (m, 38), 7,38 (dd. 3 = 7 8, i .5 Hz, 1H), 06-7.33 (m,3H), 7.22(dd. J = 7.7,1.4 Hz.lHtOl ((,3 = 7.8Hz, 1H), 4.44(br,d , 3 =32.6 Hz.2H). 4.22-4.35(m, 4Hj. 4.15-4,22 (m, 1H). 4.04-4.15 {m, 1H). 3.85 (d, J =17.4 Hz. 2H). 3.19-3.29 (m, 1H), 2*37-2:56 (m, 4 H). MS mZíVHH*) 547.0. 69
Cpd | Cpd Nanie and Data 414 | 1-í1-({4i(3>4-Diohlorofcen2y!}sulf8nyi]pheny!}carbanyl)az8tidin-3-y!HifS-thia20l-2-yicafbonyi} | piperazine 1H NMR (CDCIg): Ô 7.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H}, 7.54 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.51-7,53 ím, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 3H>, 7.13-7.17 (m, 1H), 4.48-4.59 (m, 1H). 4,35-4.48 (m, 1H), 4.20-4.34 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, 1H), 4.01-4,13 (m, 4H). 3.79-3.94 (m, 2H>, 3,19- 3.29 (m, 1H), 2.37-2,57 (m, 4H). j MS m/z (M+H+) 547.0. 415 1-[1-{{4-[(4-Chlorobenzyl}su!f3nyS]pheny!}carbonyl}azetidm-3-y!]-4-(1.3-thtazol-2-yicarbQyl.)piperazíne 1H NMR (CDCI3): δ 7.87 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H). 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27-7.29 (rn, 2H), 7.24-727 (m, 4H). 4.51 (br. 8., 1H), 4.35-4.47 (m. 1H), 4.20-4.33 <m, 2H), 4,02-4.20 (m. 4H), 3.76-3.93 <m, 2H), 3.18-3.28 ím, 1H). 2.38-2.54 (m, 4H). I MS mii (M+H*) 513.0 416 1-[1-í{4'[(Pyridin-3-ylm8thyl)sulfanyljphenyl}carbc3ftyl)azetfdín-3-yf]'4-(1,3-tbiazoí'2-ylcarbonyl)piperazine 1H NMR (CDCIg): o 8.55ÍS, 1H). 8.48 <s. 1H). 7.82-7.93 (m, 1H), 7.65 {br. s„ 1H), 7.47-7.60 (m, 3H), 7.18-7.36 (m, 3H), 4.44 (d, J = 33.9 Hz, 2H), 4.03-4.32 (m, 5H), 3.86 (br. s., 2H), 3.23 (br. s„ 1H), 2.47 (br, [ S..4H) 417 I 1-[1-({4-[(3,4-Dichlorobenzy1}suIf3nyl]pbeny!}carbonyl}azetidin-3-yl3-4-Íph8n:ylc.arbor>yl)piperazine j MS m/z(M+H+) 540.1 418 j 1'E1-({4-[(4-Cblorat3enzyl)suifany!]phenyl3carbonyl)azetidin-3-yl]-4-Ípheny!carbonyl)piperazine j MS m/z (M+H+) 506.2 555 1-(Phenyloarbonyl}-4-J1-í{4-[(pyridin-3-y!methyl)sulfanyi]phenyl}carbonyl)azetidin-3-yi]píperazine j MS m/Z (M+Hh 473.0 550 j 1-(Phenylcarbony!}-4-{1-t(4-{[3-(trifluafomethyí)benzy!]suifanyl}phenyí)carbonyl]azetídin-3-yl}piparazine MS m/z (M+H*} 540.0 973 j 1-(1,3-Thia20l-2-ylcarbortyl)-4-{1-t(4-{[3-(trifluoroinelhyl)benzyiJsuifar5yS}phenyl)carbonyl]3zetídirí-3-yl} piperazine j MS m/z (M+H+) 547,0 975 | 1-(!.,3Thiazol-4-ylcfirbony!)-4-{1-[(4-{[3-{trífliJoromethyl)benzyl|sijifanyí}pbenyl)carbonyl}3zetidtn.3-yl} | piperazine I M S m/z (M+H1) 531,8
Exemplo 28a
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo lc, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
| Cpd Cpd Name and Data Salt Forni 974 1-(Tr!fluoroacetyl)-4-{i-((4-{(3-(trifluoromethyl)benzy!jsuifanyi}phenyl)carbonyl]az eiidin-3- yljpiperazine MS m/Z (M+H+) 532.0 N-TFA 70
Exeir.pl ο 2 9
LiOH.THF MeOH, ΗζΟ
A, Benzoato de metilo 4 ·· (3~trifluorometil-fenoxi) -, 29c, A u m a s o 1 uçã o o c o mp o s t o 29a (40 0 mg, 2,63 mmol) e c o mp o s t o 2 9b (1,0 g, 5 ,26 mmol) er a CH2C12 (24 mL) foi adicionado í'' 1 1 (OAc)2 (714 mg, 3,94 mmo1 ), crivos 4A (400 m v !llS ! pó, ativad 'l ^ / / ρ i r i c iina ( 2 ml L) e Et3N (2 mL). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. Foi adicionada água à mistura, e a mistura foi fi1trada. 0 filtrado foi extraído com EtOAc (3x), os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica, eluído com 20% de EtOAc/hexanos para dar o composto 29c (470 mg). B. 4 - (3-Trifluorometil-fenoxí)-benzóico (29d). Uma mistura do composto 29c (577 mg, 1,95 mmol) e LiOH (187 mg, 7,80 mmol) em THF/Me0H/H20 (4 / 4/4mL) foi agitada durante 4 h. Uma solução de ácido cítrico a 15% (20 mL) foi adicionado, e a mistura foi então extraída com EtOAc (3X). 71
Os extractos combinados foram lavados com i dos e c o n c e composto 29d f< salmoura, secos s o b p r e s s â o seco sob pressão reduzida durante 18 h e foi utilizado sem purificação. sobre I\fa2S04, filtrados e concentrados reouzid; 0 residi C. 4 - (3-Trifluorometil-fenoxi)-benzoilo, 29e. A uma solução do composto 29d (100 mg, 0,35 mmol) era TUF Í2 ml) foi adicionado dicloreto de oxalilo (46 mL, 0,53 mmol) gota a gota a 0°C, seguida pela adição de 2 gotas de DMF. a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 3 h P então aquecida até à temperatura ambiente durante a noite O s s o .1. v e n t e s f o r a m r e m o v i d os s o b p r e s s ao r e d i :i z -j d a e c resíduo, o composto 29e, foi seco sob pressão reduzida durante 2 h e, em seguida, usado no passo seguinte sem purificação adicional. D. 1 - (fenilcarbonil) -4 - [l - ({4 _ ^ (trifluorometil) fenoxi] fenil} carbonil) azetidina-3-il] piperazina, Comp. 419. A uma mistura do composto 2c (80 mg 0,32 mmol), Et3N (0,5 mL) , e CH2C12 (2,5 mL) foi adicionada uma solução do composto 29e em CH.2C12 (1 mL) , a mistura w ~C 0 3 resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo tante foi dissolvido em CK2C12 (1 mL) , carregado diretamente numa coluna de gel de sílica, e purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica com 5% de
Me OH/CR2c12 par a dar o compo s 10 419. (53 mg) 1H NMR (CDCI3) : δ 7,65 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 7:45-7:5 3 (m, 1H), 7,41 (, br. C) f 6H), 7,25- ' 7,34 (m, 1H) , 7:17 - 7: 25 (m, 1H) , 7,01 (d, J 7,3 Hz, 2H) , 4:17 - 04:38 (m, 3H), 4,11 (s Ig ., 1H), 3,92 (b r. s., 1Η) , 3,78 (s ig., 1H), 3,49 (s largo, 2H), 03:19- 03 :32 (m, 1H), 2,45 (s Ig., 4H). MS n 1 ! z (M + H+) 510,0.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 29 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de 72 partida peritos e os métodos de puriticação conhecidos pelos a técnica, foram preparados os seguintes compostos oresente nvençáo: j Cpd Cpd Name and Data 1 420: hd-{^#-dh:OTòphBnò)(yypheny(]GafbõriyÒaz6tídfh^y}H^4,3^thfa^!-2íyic 1H NMR ÍCDCi;,): 8 7.88 (d, 3 = 3.0 Hz. 1H). 7.84 (d. 3 - β.6 Hz, 2H), 7.55 (d 8.8 Hz, 2H), 6.98 {d. J = 8.8 Hz, 4H). 4.52 (br. s„ 1H), 4.38-4.48 (br. S. 1H). Si, ΊΗ), i«8 (Br. Si, 3.82 (br. s., 1H), 3.19-3:3i(;m, 1H), 2.35^.60 |m, 4 ãfbonyÍ)pípefs J = 3.0 Hz, 1> 4,15-4,37(¾ ►H). zlne I 1), 7.33 (d, J = 3H), 4,10 (br. P" MS m/z(M+H·) 483.1 i 421 i-ligi^lS-Cbíipropbefipxy^pbôoylIcQf bQnyl)9Z€?tídin-3-yl)-4—(1,3-íbi3zbb2—y^P^rdPPylfpiperázirte >H NMR (CDCy*. 8 7.88 (d, J - 3.3 Hz, 1H}, 7.65 (tt, 31- 2 Hz, J2- 8.8 Hz, 2H). 7.545 (d, J= 3.3 Hz, :ÍH), 7.26 - 7.30 (m, 1H), 7.14 (dt, J = 8.1,1.0 Hz, 1H). 6.98-7.06 (m, 3H), 6.93-6.95 (m. 1H>, 6.91-6.95 (m, 1H). 4.56:(br.s, 1H), 4.43 (br. s.,1M). 4.17-4.38 (m, 3H}, 4.04-4..16 (m, 1H), 3:75-3.96 (m, 2Hf 3.2Ò-3.31 (m, 1H), 2.39-2.60 (m. 4H). MS miz (ívl+I P) 483.0 | 422 1(1{|4-(3,4-r>jchtorophenoxy)phftr>yl]carbonyl}szftttdin 3-yl}-4-{phenyic3rboriyl)pipefa7íne 1H NMR (GDÊligS: 8 7,65 (d, 3 - 56 Hz, 2H), 7.37-7.46 (m, 6H), 7,12 {d. J - 2.8 Hz, ÍH), 7.00 (d, 3:=:8.8 Hz. 2H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.16-4.37 (rn, 3H). 4.10 (br. s„ 1H), 3.92 (br. s.,1H), 3.68-3.84 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.19-3.30 (rn. 1H), 2,44 (br.s., 4H): MSm/z (M+H') 510.0 j 423 1-(1-{I445i4-pjchlc)rophendxy>pbenylje3rbonyl}aze{idin5-yl)-4-<1,3itbi3Zot-2-y!carbonyl,'pipersz|pé H NMR (CDC!3): 8 7.88 (d. 3= 3.3 Hz, 1H), 7.66 (d, 3 = 6.8Hz, 2H), 7.55 (d. 3 = 3.3 Hz. 1 Hl. 7.42 (d J =: 8.8 Hz, 1H. 7 13 (d, 3 - 2,8 Hz, 1H), 7;Q(d, 3 = 36 Hz, 2H), 6.80(dd. 3 “ 8.8,2.8 Hz, 1:H), 4 53 (br. s„ 1H). 4.44(br. S, 1H),4.17-4.38 (τι. 3H);. 4.11 (dd, J = 9.0.4.7 Hz, 1H), 3.88 (br. s.. 1H), 3.83 (br. s„ 1H); 3.20-3:32 (rn. 1H.;, 2.50 (?; J = 4.7 ilz, 4H). MS m/zííyí+Hh 517,0 I 424 lw(i,3-Thiazoi-2-ytearbonyl)-4-(i.{{4-[3-{(rifiuoromethyí):pbepaxy]pbepytítórbdPyJía;2etidíò-5y:0pip8fázíné Ή NMR (CDCIs). δ 7.88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7 67:(d, J =46:Hz, 2H|, 7,55 (d, J = 3.0 HZ, ÍH), 7.49 (t, 3 = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, 3 =: 7:8 Hz, 1Hb7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, 4 = 8.6 Hz,,2H), 4.53 (br. s„ 1H), 4.44 (br. s, 1H), 4.17-4.38 {m, 3H). 4.16-4.05 (m, 1H), 3:86 (¾ J = 19:2 Hz, 2H),3:2:0-3.33 (ιΡνΙΗ), 2:37-2:60 (m, 4H); MS^fívI+H 1)517:0 i 425 i:11ã(l'{l"G^tóròpb6d07y)pbeRyl]darbQny|aze(!dÍP-3-yt)-4-(phepytóprbdny|)fJÍ;PBr6Zh6 MS m/z (M+M*) 476,2 j 426 idÍ4(4-í3-dbSeropbenoxyjpheny]]earbony!}ffi6í!dta-3-y()4-(pbsnyícarbp:ny!)pipsr8Zliie MS trJz (M+Hb 4 76.2 | 862 tfl^II^CbSoropheòoxylia-ftuorepbenyilesrbonyÇezetidin-SiyfH-ii^-^iazoM-ytcafbortylJpipsraZTO MSw/z;(M:+:Hb 580:8
Exemplo 29 a.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo lc, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção: 73
Cpd Cpd Name and Data Sal! Farm 931 1-(l-{[4-(3-Chíorophenoxy')-3-flLiorophenyl]carbonyS}azelídín-3-y!}-4-(trifluoroacety!) piperazine MS m/z (M+H+) 485.8 N-TFA
Exemplo 30
UOH, THF -►
MeOH.HjO
Cpd 427 Llsulfan.il) - (30c). 6 mmo1), o composto 5 mg, 0,18 6 mmo1), em THE) e THE (3,5 .. c r o - o n d a s ^ *1 o ri ° η Cl 1 O 'U l (50 ml). 1 i mistura A, Benzoato de metilo 4 (4 0 0 mg,
Uma mistura do composto (321 mg, 2,23 mmoil durante 2 h, em seguida vertidos em ág foi extraída com EtOAc (3X). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica, eluído com 5% de EtOAc/hexanos para dar o composto 30c (220 mg), B, 4 - {3~Cloro~£enilsul£anil} -benzóico, (30d) . Uma mistura do composto 30c (320 mg, 1,15 mm O f—i O PC (110 mg, 4, 5 9 mmol) em THF/MeOr í/H20 (3/3 / 3 mL) foi agitad a durante 4 h, Adicionou-se uma solução a i 5 c; cIg ácido cítr ico aquoso ( :io ml.) . A mistura. foi e n t ã o extra ida com Ei i. 0 A. c ( 3 X ) » Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, filtrados, secos sobre Na2S04, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante (composto 30d, 290 mg) foi 74 seco sob pressão reduzida durante 18 h e foi utilizado sem p u r i f i c a ç ã o a d i c i o n a 1. C. 4 ± s O - uiuro- íeniisul tami) azetidína-3-il) -1 - (fenilcarbonil)-piperazina, Comp. 427, Uma mistura de composto 30d (60 mg, 0,23 mmol), o composto 2c (83 mg, 0,29 mmol), e HATU (129 mg, 0,34 mmol) em Et3N e DMF (J.mL/3mL) foi agitada durante 18 h, e depois vertida em água (10 ml) . A mistura foi então extraída com EtOAc: (3X) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com .moura (2X) , secos sobre
Na2S04j filtrados, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado em gel de sílica, eluído com 5% de MeOH/CH2Cl2 para dar o composto 427 (33 mg). MS m/z (M + H+) 492,1, seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 30 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos
Cpd Cpd Name and Data 428 1-Π •{{4-[(3-ChlorQpheny|)SL|ifany!]phenyt}carbonyl)a2etidin-3-yt]-4-(l,3-!h(azoi-2-ylcarix)ny!)piperazine M3m/z (M+H9 499,1 429 1-[!'{{4'[(3'Chlofophenyl)su!fanyS]pheriyl}carbonyl)azetidin~3-yf]'4'(1,3-íhiazol'4ylcarbony!)piperazins MS mlz (M+H*) 499.1 430 1-(Phenylc3rbonyl)-4-{1-[(4-{[3-(íriflu(>fonnethyl}phenyí]sutfanyl}píieriyl)carbany!]azetidin-3-yl}piperazine MS m/z{M+H+) 526.2 431 1-(1,3-Thiazol-2-y!carfaoríyí)-4-{1-[(4-[[3-(trifSuorQineShyi)phenyl]sulfanyl}phenyl)carlx)nyl]azeíic!in-3-yl} piperazina MS m/z (M+H+) 533,1 432 l-(1,3-Thíazol-4-ylcarbonyi>-4-{1-[(4-{[3-(trii1uoromeíhyl)phenyl]sulfanyl}phenyl)c8rbonyl]azetídin-3-yl> plperazine MS ml2 (M+H*) 533.1 75
Exemplo 30a
Sequindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 1c, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpd Cpd Nama and Data Salt Fonn ; 67? 1-[1-4{4-[(3-Chlorophenyl)3ufonyl)phBnyl}t3rbon>4}a2etfcKn-3-yÍ]-4-{trifiiK>roacelyS} piperazine :MS m/Z 483.8· N-TFA j 790 1ÍTrifíuorQaçstyJ54gi-Í(4--{t3-{trifluorom®íhyl}phenyf3su!fanyt}S5-tedyí)earbonyi33ze tidin-^ yi}pipétàzine :MSM2p+H'+):;St7-9 N-TFA j axemplo 31
Éster metilico de ácido benzóico 4 - (3-Cloro- k^zenossulfoníl) (31a) . A uma :ão do composto 30c (200 moij em '1;? (5 mt) foi adicionado mCPBA (32 0 mg, 43 mmol), a 0°C. Após 2 h, a mistura foi vertida em s o 1 '“hçào de 233 de KOH (20 mL) e extraída com EtOAc (3X) . Os “ -r. o d Ο- fUtr :os orgânicos combinados foram secos sobre Na2S dos, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo gel
Purificado por cromatografia em coluna flash em sílica f sluído com 5% de EtOAc/hexanos para dar o composto 31a 1138 mg). 76 Β. 4 - (3-Cloro-benzenossulforxil) -benzóico, (31b). Urna mistura do composto 31a (138 mg, 0,44 mmol) e LiOH (42 mg, 1, 11 mmoi) em THF/Me0H/ii2'0 (2/2/2mL) foi agitada durante 4 n. Aaicionou-se urna solução de ácido cítrico a 15% (10 mL) . A mistura foi então extraída com EtOAc (3X). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com. salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reauziaa. O resíduo resultante, o composto 31b (130 mg) foi seco sob pressão reduzida durante 18 h e foi utilizado sem purificação adicional. c· 1 “ [1 ({4 - [(3-clorofenil) sulfonil] fenil} carbonil) azetidina-3-il] -4 - piperazina (fenilcarbonil),
Comp. 433. Uma. mistura ao composto 31b (40 mg, 0,14 mmol), o composto 2c (4 9 mg, 0,18 mmol), e í-IATU (80 mg, 0,2 0 mmol) em LtjN (1 mL) e DMF (2 mL) foi agitada durante 18 h, e foi α e ρ o i s v e r t. i d a. e m á. g u a (10 ml). A m i stura f o i e n tão extraíaa com EtOAc (3X). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2X) , secos sobre I\ía2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por crornatografia em coluna flash em sílica gel, e.j. ui ao com. 5% de MeOH / CH2CI2 para dar o composto 428 (29 mg). MS mfz (M + H+) 524, 1.
Seguindo o proceaimento acima descrito para o Exemplo 31, e suDSLÍtumdo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram prepa.rci.dos os seguintes compostos d a p r esente i nven ção:
Cpd Cpd tslams and Data 508 (car 1 - i uora h y (> ph eny í|s 13 jfo ny )}p h fe n y í) car 1 Jsseíti cí ín^3-y ilpipeirazine: 878 1 - f "í L( 3'Chioró If0 ny í] p h eny {>car born y 1J 5 nt3-y 1 > 3^thiaiEòl~2-y learí>ony3>pi p era^ine MS mlz (M+H*) 538.8 77
Cpd 651 Cpd Name and Data 1-(i,3-Tliiazol-2-yicarbonyl)-4-{1-:E(4-{[3-{írifSuoromethyi)ph:enyl]sulfonyl}pheny!)carbony!]azetidín-3'yl} piperazine MS m,'z (M+Hp 564.8 1507 1-{1,3-ThlaxoP4-ylcarbonyI>-i4-<1 -[(4-{E3-<írtfíuorafneíhyí)bsnxyl]suífonyí>phenyl}carbanyi]£izet5ciin-3-yl} piperazine MS m/z (M+Hp 578.8 738 1-<1,3-Thia20l-4-ylcarbonyl)-4-{1 -[(4-f[3-(írifíuoromethyí)phenyl3au!fonyl}phenyl)earbony13a2etidin-3-yt> piperazine MS tn!z {M+H*} 564.6
Exemplo 31a
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 31 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os compostos inte rme d iár i o s s e gu i n te s:
Exemplo 31a
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 31 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na arte, os compostos intermediários seguintes foram preparados:
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 31 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da p r es e n t e i nvenç ã o: 78
Cpd Cpd Name and Data #6 S64 1di.3-Thiazc>i-2-yParba:nyl}s^(1áÍ^-<{f3áWdQmme%|p:h8ríylís«ífenyJ}mem7l)pii&nyi]çart5©nyl}a zeíidfrfe3-y!)piperazine: ’H N«:{eoei3t« :pÔ-7.971m, 4Η}/7^3^;73: (ηΐρΐΉ)7:7.5§^;:;J = 5.7,:2.4 Hzi::2H), ÍÍÍS {d i= 8,1 :áz, 2H1, 4.34-4 6S3H), 4.20-4,33 4,:03-4:204 m, 2H). 3.86 (hr. s., :2H),::3,16-3.32 (m, ÍH), :2,:37-2:801 MS ÍW74 (M+H0 578,8 1'{P6dRyícarbony]}r4dÍ-{í*l{[3-(1òf!uofom:étfiyí)pbônyl]s:olfopyi}methy!}phenylÍcarb9py6a 2etfdin-3-yl) ipiperalifié; :MS:fflí2(M+H+fS72.G 971 1 -CliS-Thia κοί-2-y |c ar bçmy I l yorçiineth >be ή 2íy llauIfonySJphenyOGa risp ny Oazetid in - 3-y ÍJ: pípèrázjne !:H NMR (CDCIg): 8 7.88 fd, J s 3.3: WZi 1H). 7:65-777?:{Γη, 4H), 7,52-7,65 (m, 2H); 7.35-7:52 7:24 ÍS. l·-!). 4.39 isUrl). 4.1 ? -4.33 {rp, :2:ΒΚ 4 12 (q, J - 7,1 Hz, 2H), :3,86 {for. si, 2(4), ,3. 19*3.34 (m, 1H), 2,3H:-59tm. -1H). MS mlz {M+t-TJ 578.8 977 1-ft3-ThiazoÍ-4-yicafbanylS-4-(1-{|4-({í3-(tfÍFIijOfomelhyi)phenyS]sutf<:)n'yl}rne!.hyl)phenyi)Cc!rixinyl}a z«tidin-3-y!)piperazine MS m/z (M+H*) 578.6
Exemplo 31b
D. Ácido 10-Gxidofenoxatiina-2-carboxilico, 31d. Uma mistura de ácido fenoxatiina-2-carboxílico 31c (0,41 mmol, 100 mg) e tetra-hidrato de perborato de sódio (0,82 mmol, 126 mg) em 3 ml de TC o > <-\ i~h o J—>- ÇD :ada durante 6 d i a s à temperatura ambiente, TLC indicou a conversão de 90 % a 31d. Foi adicion< ada água e o precipitado resultante fo i filtrado e seco oara dar 65 mg de 31d, 90% pi iro,
Seguindo o procedimento substituindo os reaçeni partida e os métodos peritos na técnica, fora d a p rese n t. e i nve n ç â. o : acima descrito para o Exemplo 9 e tes apropriados, os materiais de de purificação conhecidos pelos m preparados os seguintes compostos 79
Cpd Cpd Name and Data 807 H1-E(10-Oxidophenoxathiin-2-yl)carbonyi]a:2etidfn-3-yí}-45 (1,3-íhiazoi-2-ylcarbony!}pipera2Íne MS míz (M+H+) 495.1
Exemplo 31 c
Seguindo o procedimento aci substituindo os reagentes partida e os métodos de ma descrito para o Exemplo lc e aproprióidos, os materiais de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos cia p r e s e nte i nve n ç a o :
; cpd Cpd Name and Daía Ssis Fcmi | ; 914 HM{41(3-Chtorophenyi}suifonyÍÍpheny!}carl>onyl)azetidin~3'yfS--í-(Sri?Si.iaroaeel.yj} piperazine MS m/z (M+H ‘) 616.8 N-TPA ] : 1493 1-(TriniK)roacety!>4-{1-[(4*{{3-(triíIudrdjti8lhyf)pheòy!3sUífonyf)pbeny!)çarbony'l)a?éBdín·?· yi}piperazine MSín/Z(M+Hh:5S0.5 Ν-ΊΤΑ : 1498( 1-OYifiiK)r<^oetyf)44lH[4áí[3-(trifItidrdrt5ethyl)pbenyl]sd!fonyl}mé£hyl)ph8ny!]c^fbQnyçaz0 íid(n-3-yl)ptperazine MS mtz (M+H*) 563.8 N-TFA J
Exemplo 32
Cpd434
Carboxilato de terc-Butil (3 )~3~[4~({3~[4~(fenilcarbonil) piperazina-l-il] azetidina-l-il} carbonil) fenoxi] pirrolidina-1-, Cpd 434. A uma solução do compost 26d (100 mg, 0.273 mmol) ed (R)-N-Boc-3-hidroxiprolina em THF was adicionado DIAD at 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada por 18 h. Após a diluição com água e extração com EtOAc (3X), os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por 80 cromatogr; af i. a em coluna fia sh em sili _c< a ge. 1 ut i 1 i z lando 5%MeOH/CH2Cl2 para dar 0 compo s t 0 434 (95 mg) . NMR (CDCl 3) : δ 7. 52 (d / J = 8.6 Hz, 2H) , 7. 37- 7 .44 (m, 5H) , 7.24- 7.29 (m, 3H) , 7.18- 7.24 (m, 3H) , 4. 18- 4 .33 (m, 2H) , 1 cn o 'vT 4.17 (m, 3H) , 4.01- 4.08 (m, 1H) , 3 . 92 (br. s, 1H) , 3.74 (br. s., 1H) , 3.35- 3.63 (m, 2H) , 3. 17- •3 .29 (m, 1H) , 1 o cu cu 2.50 (m, 4H) ; MS m/z (M+H + ) 506, 0.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 32 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpd Cpd Narne and Data 435 llll|44Cyclohexy)oxy}pheny(jcarbonyÇazetídim%!Hlphenyicarbonyi)pipera?jríe 1H NMR fCDÇ)a): 37i§ (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7;.36-M4(m, $H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz,m 4.26-4.38 ím,2H), 4.25- 4.12 (m. 2H), 4,07(1*·. s, 1HJ, 3.82-3;98 (m, m 3.48 {br. s., 2H), 3.15-3.26 ím, 1H), 2.17-2.54 (rn, 4H), 1.93-2.03 (m„ 1H), 1.75-1.89 (m, 2Hl 1,48-1.83 (m. 2H), 1.31-1.46<m, 3H), 1.21 1.31 (ίΐι, 2H). SIS rfíiz (M+H*) 448,0 438 l-íi-í^-ÍCyGlopentyíoxyJphenyliearbonylíãzsiídin-SryjliiphenyleafbtónyíJpipéTazíne SIS rnlz (M+H*) 434.2 437 carboxylaíe MS miz (M+Hh 549;3 438 ÊèrtButyi {3R5.3-[4-{{3-|4-{pnenylcarbbn>1)pípêrázinr1-ypzetldin-1-yl}cari3dnyi}pbendxy]pyrrondifiè-1-- eaitaxyíats MS miz (ÍVHH+) 535.3
Exemplo 33
Cpd 434 33a
EtjN.CHjCb o O
Cpd 439 A. (3 ) -3 - [4 - ({3 - [4 - (fenilcarbonil) piperazina-1-
il] azefidina-l-il} carbonil)-fenoxi]-pirrolidina, 33a. A 81 uma (1 foi ae solução do composto 434 (87,7 mg, inL) foi adicionado TFA (0,5 rr\L) . agitada à temperatura ambiente d reação foi concentrada a pressão 0,164 mmol) em CH2CI2 A mistura resultante urante 4 h, A mistura reduzida para dar o composto 33a, que -Oi utmzaao sem purificação uciona. B. (3 )N,N-dimetil-3 [4 - ({3 - [4 - (fenilcarbonil) piperazina-1-il] azetidina-1-il} carbonil)-fenoxi]-pirrolidina-l-sulfonamida, Cpd. 439. Uma solução do composto 33a (0, 164 mmol) e Et3N (0,5 rr d.) em CH2CL2 (2 ml) foi tratada com cloreto de N, N-dime tilsulfamoil (26 L, 0,246 mmol) à temperatura ambiente. 0 granulado re sultante foi agitado durante 3 h, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diretamente carregado seguindo o procediment acima descrito cara
Exemoio ál numa c 01 u n a de gel de s í 1 i 1 ca Θ depo is p uri f i c :ado por crome atografia em coluna í Mash em Ψ el de sí li C 3 f 0 X uído com 5% de MeOH/CH2 :CL2 para da: r 0 C omp iQS to 439 (5] 1,5 mg) . X NMR (cdc: Ls) : 7,61 δ (d, J = 8,21 Hz / 2H) , 7, 36· -- /,46 (m, 5H) , 6,86 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 4,9 8 (m, 1H), 4,3 1 (s. x · í 1H) , 4, 11 -4.26 (m f 2 H.) , 4,05 (s. 1. f 1H) , 3,87· -3, 96 (m, 1H) , 3,8 4 (m, 1H) , 3 r 70-3,79 (m, 1 LH) t 3, 66 (dd, J = 1 1,4, 4,8 Hz, 1H) , 3,3 2 1 3, 58 (m, 4H) , 3, ( i 1 -3,26 (m, 1H) , : 2,82 (s, 6H) , 2,42 (s. χ ·* / 4H), 2, 19-2, 29 (m, 2H) , SM m / z (M 4 - Hh ) 542,0. os íriateriaLÍs de c o nhe c i dos pelos eguintes compostos substituindo os reagentes apropriados, partida e os métodos de purificação peritos na técnica, foram preparados os ; da presente invenção: 82
Cpd Cpd Name and Daía 440 l-(Phenylcarbonyl)'4-{1-[(4-{(1-{ph«nyícarbonyí)piperidin'4-yí]oxy}phenyl)carbony!]azetidin-3-yf5 piperazine MS mlz (M+H+) 553.3 441 HH{4-f(1-Aeetyíptperidín-4-yl)oxy]phenyl}carbonyl)a2etidin-3-yl]-4-(phenylcarbony!)pÍpefazine MS mlz (M+H'*') 491,3 442 1-{Phenylcarbanyl)^H(4-{[{3S}~1-(phenylcarbony!)pyrfo!idÍrí-3-yl]oxy}phenyl)carbonyl}azetidfn-3-yj} piperazine MS mlz (M+H+) 539.3 443 1~{1'Í(4-{[(3R)'1'(Cyclo}iexylcarbonyl}pyrrolidin-3-yl]0xy}píienyí)carbonyí]azetídi:n-3-yl}~ 4-(phenylcarbonyl)ptperazine MS mlz (M+H+) 545,3 444 1-(Phenyicarbonyl)-4-{1-[{4-{[(3R)-1-(phenyicarbenyi}pyrrolÍdin-3-yl]oxy}phenyi)carbQnyl]azeiidin-3-yl} piperazine MS m/z (M+H1·) 533.3 445 1-{1-[(4-{[{3R)-1-{2,2-Dimetbyipropanoyl}pyrrolid:in-3-yi}oxy}pbenyi)carbonyl]azetidin-3-yi}- 4-(phenylcarbonyl}piperazine MSm/z(M+H+) 519.3 446 (3S)-N,N-Dimethyi-3-[4-({3-E4-{phenyicarbonyí)piperazin-1-yi3azatid!n-1-yl}ca>'bonyl)phenoxy]pyrr0l;idlne- 1-carboxamide MS mlz (M+H*) 506,3 447 j 1-(PhenyiC8rbcnyl)-4-{1-í{4-{K3S}-1-(pyrraÍldín-1-ylsu!fcmyl)pyrrel!din-3-yl]oxy}phenyl)carbonyl3azetidln-3-yljpiperazíne j MS m/z (M+H*) 568.3 448 j 1'(phenylcarbonyl)-4-{1-[(4-{E{3S)-C(pyrralídin-1-y!cafbonyl)pyrrolícfj:n-3-y!]oxy}phenyf)carbonyl]aze«dín-3-yl}piperazine | MS mlz (M+H*) 532,3 449 j 4-({(3S)-3-[4-({3-[4-(Pheriylcarbanyl)píperazin-1-yi}azBtÍdtri-1-yl}carbonyl)phenoxy]pyrraltdiri-1-yl} I carbonyl)morphoiine MS mlz {M+H+} 548.3
Exemplo 34
Cpd 4S0 83 A. terc-butil-3 - (2 -iodo-4-metoxicarbonil- fenoxi)-pirrolidina-l~carboxil&to, 34b. A uma solução do composto 34a (500 mg, 1,8 mmol), o composto 32a (504 mg, 2,7 mmol) e PPh3 (7 07 mg, 2,7 mmol) em 11111 (10 mL) adicionou-se DIAD (0,52 mL, 2,7 mmol) a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 1 h, em. seguida aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 18 h. A mistura foi vertida em água e extraída com StOAc (3X). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatograf ia em coluna flash eluído com 011¾ de EtOAc/hexanos para dar o composto 34b (704 mg). B. Benzoato de metilo 3-iodo-4- [1 (pirrolidina carbonil}-pirrolidina-3-iloxi]-, 34d. A uma solução -ri do composto 34b (210 mg, 0,4/ mmol) em CH2CI2 (3 Jm) ' 01 adicionado TFA (1,5 mL) à temperatura ambiente. A misuura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante O solvente foi removido sob pressão reduzida. O re^-a resultante foi seco sob pressão reduzida durante 2 h^-ta
Ao resíduo adicionou-se CH2CI2 (3 mL) e Et
N /1 mL) t seguido pela adição do composto 34c (77 uL, 0,7 wmoi) misi ira resultante foi agitada durante 2 h, 6® qegu A ida
Os •vertida em água (50 mL) e x t. r a. í d a c o m E t O A c extractos orgânicos combinados foram sobre
Na 2 SOif filtr o UOtj, e concentrados sob pressão reduzida. asi duo foi purificado por cromatografia em coluna flash, com 80% de EtOAc/hexanos para dar o composto 34d eluido Itvj) Ácido benzóico 3-iodo-4~[l - (pirrolàdi1^ carbonil) -pi r r ol idin-3· iloxi] - , 34e,
Uma mistu ra composto 34d (180 mg, 0,41 mmol), LiOH (39 mg, 1/ 62 inino -1' do 1) / à THF (3 mL) , Me OH (3 mL) , e H?0 (3 mL) foi agx‘-~"" ficada temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi acxu-- ^ ... (3 X) ’ com ácido cítrico aauoso a 15% e extraídae com EtOA^ 84
Os extractos orgân i co salmoura, secos sobre Na pressão reduzida. 0 resí; reduzida durante 2 horas s combinados foram lavados com 2S04, filtrados, e concentrados sob iuo resultante foi seco sob pressão para dar o composto 34e (166 mg). D. Cloreto de benzoilo 3~-iodo-4“[l - (pirrolidina-1-carbonil)-pirrolidina-3-iloxi], 34f. A uma solução do composto 34e (166 mg, 0,39 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado dicloreto de oxalilo (43 mL, 0,50 mmol) gota a gota a 0°C, seguido pela adição de 2 gotas de DMF. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 3 h, aquecida até à temperatura ambiente, e agitada durante 13 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo resultante, o composto 34f, foi seco sob pressão reduzida d urante 2 horas e utiliza do na etapa seguinte se m purificação adicional. E. (3-iodo-4-{[(3S)-1-(pirrolidina-l-ilcarbonil)- pirrolidina-3-il]oxi}fenil)carbonil]azetidina-3-il)-4-(f enilcarbonil) piperazina, Cpd 450. A uma misturei do composto 2c (61 mg, 0,25 mmol), EtsN (0,5 mL) , e CH2CI2 (2,5 mL) foi adicionada uma solução do composto 34£ em CH2CI2 (1 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, O .resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (1 mL) , carregado diretamente numa coluna de gel de sílica, e purificado por cromatografia em coluna flash, eluído com 5% de Me iOH/ CH2CI2 pama dair 0 composto 451 (56 mg) , di I NMR (CD' Cl· 3) : δ 8, 06 (d , J = 2, 3 Hz, 1H) , 7,60 ( dd, J = 8, 5 , 2,1 Hz, li H) , 7:34-7 : 4 £ ! (m, 5H ) , 6,80 (d, J = 8 *· 6 Hz, 1 H) / 5,01 (s ig • f 1H), 3, 66- -4,36 (n % 1 f 8H), 3,28-3,64 (m , 8H) r 0 3:12- 03:. 27 (m, 1H) , 02: 05-02:5( (m, 6H), 1,55-1, 97 (m, 4 H) • Seguii ndo 0 proc edi .mento acima descrito par cl O Exem pl 0 34 e sub O f- i tu indo 0 S Ϊ reagentes apropria.d0s, 0s mater i a . i s de 85 p 3. Τ. t", 1. G 3 θ peritos na ο s m é t o d o s d e p u r i f i c a ç á o c o n h e c i d o s p e 1 o s técnica, foram preparados os seguintes compostos o'a ore sei .nvençao:
Cpd | Cpd Narné and Oató 451 I (3Sf3-{2-!odc^4'({{344'{phe:nylcarbony!)pipefazinP-yl|azetídin'1':y()carbonyS)phéfioxyj-'N:>N" dímethylpyrrolidirte-1 -oarboxamide _[ y S m/z (IVHHnea2,2_ 452 igi-[(3-lodog-i[{3S)-1-{pyrro!ídln-1-y!carbony!)pyrsOÍiditií3-yl|oxy'ípiienyi}car&ony!]azeticl(n"3-y!}*4-(1,3-thiaíol^-ytearfeonyljpiparazíns ívIS ;n!i (Μ+·Η+5 δδδ,2
A. Benzoato de metilo 4 - [(3-clorofenoxi) metil], 35c. A uma mistura do composto 35a (300 mg, 1,31 mmol) e K2CO3 (400 mg, 2,88 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado o composto 35b (251 mg, 2,0 mmol). A mistura resultante for agitada à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura foi vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc ( 3X) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre NaS04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica, eluído com 2 0% de EtOAc/hexanos para produzir o composto 35c (34 0 mg) . B, Ácido benzóico 4 [ {3-clorofenoxi) metil] , 35d. Uma mistura do composto 35c (340 mg, 1,18 mmol) e LiOH (114 mg, 86
/4 mmoí) em THF/Me0ti/H20 (3/3/3 mL) foi. agitada durante 4 h. Adicionou-se uma solução de ácido cítrico a 15% (10 mL). A mistura foi então extraída com EtOAc (3X) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante, o composto 35d (230 mg) foi seco sob pressão reduzida durante 18 h e foi utilizado sem purificação adicional. C. 1~[1~({4 - [ (3-clorofenoxi) metil]fenil} carbonil) azetidina--3--.il] -4- (1,3-tiazol--2--ilcarbonil)piperazina, Cpd 453. Uma mistura do composto 35d (77 mg, 0,2 9 mmol) , composto 5e (108 mg, 0,38 mmol) e HATU (165 mg, 0,44 mmol·) em Et3N (1 mL) e DMF (3 mL) foi agitada durante 18 h, e depois vertida em água (10 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3X). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2X) , secos sobre Na2S04, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash, eluído com 5% de MeOH/CH2Cl2, para dar o composto 453 (67 mg), MS mfz (M a Pb) . 497, 1 NMR (CD3OD) : δ 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,8 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 6,90- 6,98 (m, 2H) , 5,15 (s, 2H) , 4:32 - 04:45 (rn, 2H) , 4:15 - 4:25 (rn, 2H) , 4:00 - 4:10 (m, 1H) , 3,70-3, 82 (s largo, 2H) , 2,4 7 (s 1 g. , 4 H) .
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 35 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos peios peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpd Cpd Name and Data 454 1-{1-[(4-g{3-Ghiorophenyl)suffanyl}methyl}phBnyl)carbonyl]3zetidin^3-yl}"4-(1,3-thiazoí-2-ylc3rbonyí) piperazins 87
Cpd Cpd Name and Dats MS m/z(M+H+} 513.1 455 3-ChlOfO-N-:[4-({3-Í4-(1,3-thiazol-2-y!carSxiny!)pipefazin-1-y!]:azatídin-1-yl}carÍ3onyl)benzyí3ani!ine MS mlz {M+H+} 496,1 543 1-E1-{{4-[(3-Ch!orop:herioxy)methyí]pher}y5}carbonyÍ)azetidin-3-yl]-4 fphenylcsrbonyijpiperazine MS mlz (M+H+) 490,0 959 1-í1-({4-[(3-Chtofop:henoKy)methyi]phenyS}c3rbonyi}azeticlin-3-y|]-4-{i,3-thíazoi-4-yícarbonyl)piperazine MS m/z{M+H+) 497.0
Exemplo 35a
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 35 e substituindo os reagentes apropriados, os matericiis de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os compostos intermediários seguintes:
O O
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 35 ou Exemplo 1, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpd Cpd Name and Data 551 1-{1'[í4'{[(3'Chiorophenyi)sLilfanyl]methyl}phenyi)carbonyl]azeticli n-3-yfM5Phenyirark°ny0piperazíne MS mlz 506.0 549 3-Chtoro-N-[4-({3-[4-(pbenylcarboiiyl)pipera2in-1-yl]azetidlti-1-y!}carbonyi)benzyl3ani!ine MSm/z(M+H+) 489,0 956 1-{1-[(4-{[(3-Cb!orQpheny!)sL!lfanyl]mathyl}pheny1)oarbonyl]azetidi n-3-yt}-4-(1,3-thiazal-4-yicarhonyl} piperazine MS mlz (M+HÇ 513.0 969 3'Chloro*N'[4ã{314--(l,3ãhiazol4*yicart)anyl)piperaánd'y(jazetidlnd*yl}carbonyi)benzyl]anifine MS mlz (M+H+> 496,0 88
Exeir.pl o 3 5b
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 1-C, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpd Cpd Nâme and Data Saít Forro 955 1-{1-[(4-{[(3-Chiaropheriyí)su!fanyl]rnethyl}ph8nyí)carbonyl]az eíidin-3-yl}-4-(tnfluoroaceiyi) piperszíne USm/z (M+H+) 49S.Ô N-TFA 964 3-ChlQra-N-[4-({3-[4-(trifiuoroacetyi}pipe:razin-1-yl]azetfclin-1-yl}carbonyl}benzyl]anílín8 MS/n/z (M+H+) 481.0 N-TFA
Exemplo 36
89
Exeir.pl ο 37
HCI
37a
1. K2CO3, MeOH
2. DIEA, CH3CN
TFA, CH2CI2 Ph' 37b
X ΓΊ cf3co2h 37c OMs
ch2ci2 aq Na2C03
1 ^OH 1-2 eq HCI Ph JL 10%Pd/C
ΟγΟ 37e O
Ά. Garboxilato de terc-butil 4 [1 (difenilmetil)
azetidina~3~il] ~3 - (hidroximetil)-piperazina-l-f 37b. O
Co rnpos to 37a (8: 1.1 mg, 3,21 1 mmo.' L) for adi cionado 1 numa porção a uma S L ispen; são agit. ada de K2C :o3 ani .dro /η r\ ‘--i g, 7, 9 mmol) em . MeC )H (4 miL) A misturí a f oi ag itad a dia ir ant e 1, 5 h à te rnper a t ura i. imb iente, e 0 t feOH : f 0 i t am s eguida i re ;movi do sob pr Θ S & 3 0 redi j z r da p ara qi u. a s i 5 sec ura, A pas ;ta branca re sult an te f oi trit- u. .x a g 0 com CH?C1 -2 ( 4 0 mL ) rr -f- 1 Itrada at ravé s de u ím funil de fi 1 +- v ação de v Adro de poro sidade mé dia. 3s s óli .dos foram lav nados com ma is Cí I2CI2 e os f i 1 tra do S COR nbi í nados foram com centra dos Θ S 0 C ( jS í SOb p ressão re du z i da par; a dar 0 compos to 37a ( 7 3 3 ma) c omo um sólido br anco í a 0 a s θ 1 ivre i do s a 1 de HCI 37a. Γ\ mate :ri 0 -L T. 0 i suspenso em CH; 3CN (8 mL) com 0 c .'ornpo sto le (1 ,07 g , 3, 37 mmo J .) . Ad i c 1 < onou-s Θ G . i i S Opj r:op: ileti lamina (1 ,23 m] 0, 7 , 0 6 mmo.] -) e a 1 m istura f 0 i aqu eci da c 1 60 °C 90 durante 14 h. Et. OAc (1 00 wL) foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL) , seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo bri ito (1,42 g) em forma de uma espuma cor de laranja pálido. Ô* material foi purificado por crornat ograf i a 1í quida de mé dia pressão (MPLC), utilizando um sistema I5( :o CombiFlash (ge^ de sílic a, 10-50% de EtOAc/ hexanos) para dar o composto 37b (9/9 mg) como uma espuma branca. 1H NMR . (400 MH z , CDC13) · δ 7, 39 (d, J = 8 ,1 Hz, 4H), 7,23-7,33 (m, 4H) , 7,14-7,23 (ra, 2.H) , 4,34 (s , IH) , 3,28-3,58 (m, 8H) , 2,7 6-2,95 (m, 2H) , 2,26-2,75 (m , 4H) , 2,20 (dt, J = 12,3, 4,9 Hz, IH), 1,44 (s, 9H) ; LCMS m/z (M + HL 438,5, (1 í + Na L 460,5. B. {1 - [1 - (difenilmetil) azetidina-3-il]-piperazina-2- dissolvido em CH2C12 (6 mL) e TF A (3 mL) e foi agitada a 20°C durante 2,5 h. A mistura de reação foi concentrada até à secura sob pressão reduzida para dar o sal de TFA do composto 37c como uma espuma laranja. O Composto 37c foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M + Hf) 338,2. c ~ [1 ~ (difenilmetil) azetidina-3-il] -4 ~ (f enilcarbonil) piparazina-2-il}metanol, 37e. O Composto 37c (1,03 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (5 mL) e arrefecido num banho de água gelada a 0°C, Uma solução aquosa a 10% de Ka2C03 (o mL) foi adicionada e a solução do composto 37d (143 mL, 1,23 mmol) dissolvida em CH2C12 {1 mL) adicionado gota a gota. A mistura resultante foi deixada aquecer até 2 0°C e agitada rapidamente durante por 62 h. CH2C12 (io mL) ioi adicionada à fase aquosa e a mistura de reação foi extraída com CH2C12 (2 x 20 mL) , Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na?S04, fiitiaaos, e concentrados para dar o composto 37e (465 mg), il} metanol, 37c.
O >mp os to 37b (450 mg, 1,03 mmol) foi 91 naL forma duma € ;spuma e: sbranquiçada, 0 Composto 37e foi usado no passo seguinte sem ρ u r i fi c a ç ã 0 adicional. LH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,39 (m, 9H), 7:22 - 7:32 (m, 4H), 7 : 14 „ 07,90 \J ! » Z. -.J (m, 2H) # 4,35 ( s, 1H), 4,07 (s largo, 1Η), 3 , 30- 3,71 (c 0 rnp 1 e x 0, 8H), 2,2 :-3,0 (complexo, 6H) ; LCMS mi z (M + Ητ) 442,2. D. [l-Azetidina-3-11-4- (fenilcarbonil) pi.perazi.na-2-i.1] metanol, 37f. 0 composto 37e (450 mg, 1,02 mmol) foi adicionada a uma garrafa de hidrogenação de Parr de 500 mL e dissolvido em EtOH absoluto (6 mL), Uma solução de 12N de HC1 concentrado (95 mL, 1,14 mmol) foi adicionado e a garrafa foi purgada com N2. 10% Pd/C (264 mg) foi adi cionado e a mistura foi agitada sob 60 psi de H2 durante 14 h, Uma quantidade . adicional de 10t 5 Pd/C (430 mg) foi adi p 1.0 ^ a d 0 e a mistur a f0i ret0rnada a 0 U p s i de H2 e agitada ma is 5 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea, e os sólidos foram enxaguados exaus tivamente com MeOH. 0 filtrado foi concentrado até à secur. a sob pressão reduzida para sí 5 obter 0 composto « em bruto 37f, como um ó1e 0 v1s c 0 s 0 (428 mg) que foi utiliza< do na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS m.iz (M + E, [1 - {1 - [(4~benzil£enil)-earbonil]~azefcidina~3~il} -4
(fenilcarbonil) "piperaz:inâ”2”il3 metanol, Comp. 457. O
Composto 3a (142 mg, 0,67 mmol) e HATU (256 mg, 0,67 mmol), for ara suspensos em CH2C12 (1 mi) e DMF (0,2 rr iL), Et3N (195 mi, 1,4 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada du r ante 15 min a 20 °C. 0 Composto em bruto 37 f (214 mg, aproximadamente 0,56 mmol) foi dissolvido em 1:1 de CH2C12/ DMF (3 mL) e foi adicionado em porções, com uma solução de composto 3a e c 1 mistura foi agitada di irante 64 h. A solução orgânica foi diluída com EtOAc (50 mi), e lavada
sequencialmente com água (3 x 10 ml), e salmoura (10 mL). A 92 fase orgânica foi seca sobre NS12SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida para dar um óleo amarelo (310 mg). O óleo bruto foi purificado por MPLC (4 g de silício Si02, 15-80% de acetona/hexanos) para dar o composto 457 como uma espuma branca (104 mg) . 1H N1YLR (4 0 0 MHz, CDCI3) δ: 7,53 (d, J - 7,8 Hz, 2H) , 7,42 (s largo, 5H) , 7:11 - 07:37 (m, 7H), 4,26 (m, 5H), 4,00 (s, 2H), 3,71-3,89 (iri, 1H) , 3,54-3,71 (m, 3H) , 3:25 - 3:54 (m, 3H) , 2,92 (s largo, 1H,), 2,64 (s largo, 1H.), 2,41 (s largo, 1H.); LCMS m/ z (M f H4) 4 7 0,5.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 37 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpd
Cpd Name and Data 458 I {'t-[1-(Bipheinyl-4-yScarbonyl}azetidm-3-yl]-4-(ph8nyÍcarbonyl)pipera2in-2-y!}msthanol 1H NMR (400 MHz, CDCt): 8 7.65-7,73 (m, 2H), 7.81 (dd. J = 11.6,8.1 Hz, 4H), 7.33-7.50 {m, 10H), 3.96-4.49 (m, 5H), 3.76-3^1 (m, 1H). 3.63 {m, 3H), 3.32-3.53 (m. 1H), 2.95 (br. s., 1H), 2.64 (br. s., 1H), 2.45 (br. s„ 1H) LCMS miz (M+H+) 456.5 459 460 i Cpd L. (4-{1-[(4-Benzy'lphenyl)carbonyi]azetidlfi-3-yl3-1-{phenylcarbonyl)piperaz;ín:-2-yl]methanol 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 4 7.55 (d, J*8.1 Hz, 2H), 7.35-7.46 (m, 5H), 7.10-7.34 (m, 7H), 4.82 (br. s., 1H),4.01 (a, 2H), 3.72-4.40 (m, 5H), 3.52 (br. s„ 1H). 3.16 (br. s„ 1H). 2.54-3,04 (m, 2H), 1.93-2.30 (m,4H) LCMS mlz (M+H+) 470.5 {4-[1-(Blphenyl-4-yScarbony'l)azetidirj-3-yl]-1-(ptienyicarbonyl}piperazin-2-yS}methanoí ! Cpd Narns and Data 5 7.67-7(7^ 8H), 3.39-49? : (tn. 9H;. 3.20 (qu.‘P. 2.51-3,08 (w, 3t{);â-22 (br. s„ ÍH):,:2,04:(br. s„ 1H) |: LCMS mtt 45S.5
Exemplo 38
93 4,4,4"Trifluoro~N"[4 - ({3 [4 (fenilcarbonil) piperazina-l-il] azetidina-l-il} carbonil) fenil]. butanamida, Comp. 497. Uma mistura do Composto 495 (65 mg, preparado de acordo com o Exemplo 9), ácido 4,4,4-trifluorobutanóico (30 mg), HATU (116 mg), e TEA (0,12 mL) em DCM 1,5 m.L) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 A mistura de reação foi diluída com ;m agua. o o processamento normal, seguido de crornatografia dei
Composto 497 (71 mg), MS m/z (M + H+) 4 8 9, 5.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 38 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção: C?d Cpd 'Nàíté and Mta * I 498 2-Phenyl-Ni4á{3-[4x(phenyicártjody!:)pi:pera2Íft-i^l)3zetidinM-yl}èa^òyj)phériyl)ac:etsmid® j :499 N-[4m3~f4-(Pheoylcafbonyl)píperazÍn-1-i1]a2étsd!n-1-yl}c.3fbonyf)pheny))cyclGhexanec3rboxámicie I MSm/z(M+H*) 475.6 j 500 2'Ethyl' N-[4-({3'!4'{pheny1carix)nyi)piperaz!n'1'-yi]azetiPin-1 -yl}carbonyt)phedyl3bptgpam icte ; j MS m/z (M+H+) 463.6* | 501 Nl4á{3i^{PhenylcafbGpyÍ3piperatíod-yÍ3a2ettóh-1-yi}carl^ny!)phenyl)bsn2amide ~j MSfwzlM*H+) 4δ9;2 j 94
Exemplo 39
TF A, CH&\2
O, 39a
Na8H(OAc)3 CICH2CH2a, HO Ac A. Έ- (naftaleno-2-ilmetil) -4 - ({3 - [4 - (fenilcarbonil) piperazina-l-il] azetidina-l-il} carbonil)anilina, Comp. 495, 0 Composto 496 foi dissolvido em CR2CI2 e TFA e foi agitado a 2 0°C. A mistura de reação foi concentrada até à secura sob pressão reduzida para dar o Composto 495, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional, MS m/z (M + Hl) 365, B. N-(naftaleno-2-ilmetil) -4 - ({3 - [4 - (fenilcarbonil) piperazina-l-il] azetidina-l-il} carbonil) anilina, Comp. 491. Uma mistura do Composto 495 (100 mg, 0,27 mmol), o composto 39a (75 mg, 0,48 mmol) e AcOH (0,5 mL) em 1,2- dicloroetano (3 mL) foi agitada durante 1 h, depois foi adicionado NaBH(OAc)3 (136 mg, 0,64 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite, em seguida, foi vertida em solução aquosa de 2N de KOH (20 mL) e extraída com EtOAc. Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash, eluído com 5% de MeOH/CH2Cl2 para dar 33,2 mg do Composto 491. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,75-7,85 (m, 4H) , 7,43 - 7,53 (m, 5H) , 95
7,35-7,42 (m, 5H) , 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 4,64 (. br. s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,27 (s largo, 1H), 4,08-4,35 (m, 3H), 4,02 (s, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,71 (s largo, 1H) , 3,34 - 3,55 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 1H) , 2,13-2,49 (m, 3H), MS m / z (M + H+) 505,3.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 39 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
O
Cpd 645
Cpd Cpd Name and Data 4S2 N-(2-Chlorobenzyl)-4-{{3-f4-(phenylcarbony!)pipefazín-1-yl]azetidin-i-yi}carbonyl)ani!lne MS (m/z) (M+H+) 489.2 493 N-í,3,4-Dichlorobenzy1)-4-({3-:[4-{phenylcarbonyl)pipera2jivl-yl]azeedin-1-yf}carbonyl)aoÍIÍr>e MS (m/z) (M+H-) 523.2 494 N-[4-f-:uoro-'3-Çírifluororriethy:)benzyl]'4'{{3'[4'(phenylcarbonyl}piperazin-ry!]azetictin-1-yl}carbonyl) aniline MS (m/z)(M+H+) 541.2
Exemplo 40 1-(l,3-tiazol-4-ilcarbonil)-4-(l-{[(1RS,2RS)-2-{4-[(trifluorometil) sulfanil]fenil} ciclopropil] carbonil) azetidina-3-il)piperazina, Comp. 645 (racémico, trans). Iodeto de trimetilsulfoxónio 40a (1,15 mmol, 253 mg) e hidreto de sódio (60% dispersão em óleo mineral, 1,1 mmol, 44 mg) foram combinados em 3 mL de DMSO seco e agitados durante 20 minutos à temperatura ambiente. O Compostp 648, preparado no Exemplo 5, foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 min à temperatura ambiente, em seguida, 96 aquecida a 50°C durante a noite. Após arrefecimento, a mistura foi repartida entre EtOAc e água, A camada orgânica foi separada e concentrada para dar o produto em bruto que foi purificado por cromatografia preparativa de fase inversa para se obter 9,1 mg (2%) do Composto 645 como o sal de mono-TFA. MS m/z (M + H+) 497,2.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 40, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, preparou-se o seguinte composto da presente invenção:
Cpd Cpd Name and Data 642 1 -(1 -{[(1 RS,2RS )-2-(2-0 h loroptienyi)cyclopropy l]carbony l}azetidin-3'y!>-4-(1,3-thiazot-2-yicarbonyl) piperazine MSm/zÇM+H4) 431.1
Exemplo 41
Intencionalmente deixado em branco.
Exemplo 42
42a 42b 42c A. Benzoato de metilo 4 - (4 - (trifluorometil) benzil), 42b. Árgon foi borbulhado através de uma mistura de 4-bromobenzoato de metilo 42a (9,3 mmol, 2,0 g), 2 mL de THF, e cloreto de 4-trifluorometilbenzilzinco (0,5 M em THF, 46,5 mmol, 93 mL) durante 5 min. Pd(dffp)Cl2 * CH2C12 (0,5 mol, 409 mg) foi adicionado e o tubo de reação foi tapado e aquecido a 70°C durante 16 h. A mistura foi arrefecida e filtrada através de Celite. Foi adicionada água ao filtrado e o sólido resultante foi filtrado. A solução orgânica foi seca sobre MgSCL e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (gel de silica, 0-10% 97
EtOAc em heptano) para dar origem a 1,5 g (55%) de benzoato de metilo 4 - (4 - (trifluorometil) benzil), 42b. B. Ácido benzóico 4 - (4 - (trifluorometil) benzil), 42c.
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 9i, Passo P, benzoato de metilo 4 - (4 - (trifluorometil) benzil) 42b
(1,5 g, 5,1 mmol) foi convertido em metilo 1,31 g (92%) de ácido benzóico 4 - (4 - (trifluorometil) benzil), 42c. MS m/z (M + H+) 279, 1.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 42 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os compostos intermediários seguintes:
Os compostos intermediários foram preparados facultativamente por um procedimento alternativo:
Br
Na2C03(aq) 42b dioxane C. Benzoato de metilo 4 - (4 - (trifluorometil) benzil), 42b. Uma mistura de éster metilico do ácido benzóico 4 -bromometil- 42d (1,0 g, 4,37 mmol), ácido borónico 4- trif luorof enil 42e (0, 995 g, 5,24 mmol), e Pd(PPh3)4 (50 mg, 0,044 mmol) em dioxano (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 min. A seguir, 4 ml de solução aquosa 2 M de Na2<303 foi adicionada solução. A solução resultante foi aquecida a 90°C durante 5 h e foi em 98 seguida arrefecida até à temperatura ambiente. EtOAc e água foram adicionados à mistura de reação. Os orgânicos foram concentrados e purificados por cromatografia flash (gel de silica, 5% de EtOAc/hexanos) para dar benzoato de metilo 4 - (4 - (trifluorometil) benzil), 42b.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 2 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpd Cpd Níame and Dato 96 i-ÍÍ-t1:ia^This^t4-vi^rbon>i)azôt^in-3^y^4-ifí4-|4-dri1íUfaromethyhbefi2y!lpheòyí>car^ny;fJ:plperazfri:0; MHz, CDCi<) 6 0,23;#,; S.44(s, 110: 8.0-7 8 (m„ 2Η&:77Θ-Α63 7,44-7(:32 <m, 3H}; 4.9-4 J (m, 3H:t 4,34.2 {m. 2H): 4.19-4.04 -m. 3H) 516.1 37 1H NMR. (400 MBz.iCDÇl·;,)::®8.12 (rn,2H): 7,88 (m, 2»}; 7:6 (m. 2Hi: 7.4 4:8a{bS:,:2HJ:4.#~4.:2S (feto, 3H>; 3.52 .(fos, 4H)ç3^.02:: Cb's:e...2:hí). MS miz (M+Hh:40S.1 006 pípetaiiFie M&Ptò S33.1 016 1 {(2 -Methyi- 3-[4 -{trmu<^methyi}b^nzy-PphF^^yi>oarbc>f$yjÊ^T4--n -<1,34htazòí-5-y!c3H^yí^^titíin-3^Q píperazíne MS mU (M+H*) 529.2
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 9 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpd Cpd Name and Data 563 1-[1-{{4'Fiuoro-3-[4-(trifluoromethyl)benzy13phenyl}carbonyi)az6tidin-3'y!]-4-(phenyIcarboriyi)piperazfne fvISm/z {M+H+} 526.1 99
Cpd: Cpd Namê and Data 1007 1008 1-[1-({4-Fluoro-3-[4-(trifluoi'omethyl}bBrizyí]pt'(Sfiy!}ca!'bonyl}azetídin-3-y1]-4-{1,3-ti-iiazoi-2-ylcarbonyi) piperazme 'H NMR (400:MHz,tDCia): S 7.89 (3,1H>, “78(8, 1Η>:7.50ύη. 5H); 7.82 (m, 2H); 7.12(1. ÍH): 4.69 (bm, 2H); 4..48: (bm, 2H)í 4.32; (:bm, 2{% 4.Q {S, (bm, s 2H) MS ΛΤ/Ζ (M+H+) 533 1 1i[1^{2*Me^fcM4s^u«»me^)benzy)3phe^!^éiQnyiJ«^èo-;3-yÇ!444:,38ttó«ao^2^tea*<»iyS' pipeiazine minlz 1009 1d14{2-Meibyl-3444ttifluoromeihy!Ífeenz^jphenyÍ}carbonyi)a2:ettrfte3-yl]-4-(1,3-thíazaF4-yÍGart5oriyl) piperazina MS mlz (M+HU 529.2 1013 ί·[ΐ4{2·:ΜΒ{ρ7!-3··ί4-(:6ΊΏυοΓθΜ8ιγΙ3&θηζ^3ρ^βην!}Ρ3Γ&όηγΙ)3ζΡΜίη··3“νί3-4-(1Η-ρνίτόΙ-2-:νΐΕ8Γ5οΡϊΙ) ipípafázípg'' 1014 :1d^tb)szql~5-yÍé#bòny!H4:H{2ífbstbyt3~E4'(WteiW!stMbe0^ piperazine MS mlz {M+H‘} 529.2 1015 1 -[14{2^Méífty|..3-[4itrifi®^fnet%!)beazyj}|3S^^ ,3ih!azpb5-y|ç®l5ony1) piperazine MS mlz (M+HU 529.2 995 111:;3*WS&!^-párt»ny!)"4r(i-(f4-[3t(tnfíuoromêí!iy!)fen :MS::pZ:51;5 985 1-{í ,34irtifá£OU2'ytóàffoanVíj44i-f;7-í{4^[4-(^ífíu^rom.eZhy.t>b;^ft^yfÍiiíiefnyí}©aífeiirl^ Ma^zlM+H+piS 998 999 i4lJ-7bfezoi^yiaarbo:ny!:l4-[i;r(í^(34tfifSusfomeíhy!)benzyl]phenyijeartjppyi)azetibím8-yi]p!p0raziHe MS:im/z||Vli-Hd:S4S 1 -(1,3-Thiazol-4-y icartsonyil-l-ll 4p444tnftótòíT®thyt)bêtt2yi)ph^ MS míz (Μ+Η4·) 515 771 IdPiienylcartwbylHdHí^MWoé^meíhyQb^íyQ^PoyljCarbonyilazetídirt-Sbyljpipefazjne MS mlz (M+H+) 508 547 1-(P!wf]y!rarbonyl;-4l1({4-E3'(írifluoromethyí)bsnzyi3phenylycartx>nyl)azst!'1in-3-yí]piperaztne MS/r?/z{M<-H+)50S
A. Carboxilato de metilo 3 - (4-fluorobenzoil)-lH-indole-6-43c. Uma solução de cloreto de 4-fluorobenzoil 43b (2 mmol, 0,24 mL) em 8 mL de DCE foi adicionado gota a gota a uma solução gelada de carboxilato de metilo lH-indole-6- 43a (1,43 mmol, 250 mg) e cloreto de dietilaluminio (1 M em 100 hexano, 1,86 mmol, 1,86 mL) em 8 mL de DCE. Após 2 h a 0°C, a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. À mistura foi adicionado tampão pH 7, o sólido resultante foi filtrado e lavado com CH2CI2 para dar 162 mg (38%) de carboxilato de metilo 3 - (4-fluorobenzoil)-lH-indole-6- 43c. MS m/z (M + H+) 298,0. B. Ácido carboxilico 3 - (4-fluorobenzoil)-lH-indole-6-, 43d. Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 9i, Passo P, foi obtido 110 mg (72%) de ácido carboxilico 3 - (4-fluorobenzoil)-lH-indole-6 - .
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 43 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os compostos intermediários seguintes:
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 9 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção: 101 1 Cpd: Gpd Name and Data i 1025" {4-fr:uorcjphei,:yi)[6-({3-(4-(i 3i-5ijô^l-2?y(eâr&c«yÍ)pÍpe!razin-i"y!)âz&fidim1*yí)çarbonyi)UN* meífeiwr® MS mtz 51S,2 ncfol-3-yll i S02: ({4.4-DifSuowcyetehôxyi5(6-({344-(lS-ihiszof-2rylcafbany!)eip0razími-:y]Íãzeti<3in-1-yl}Gat&s}i 3-y!]metl-iáftç>ne:; MS m/Z (M->H+) 542.1 iyf)-iH-«xioi- ; j 249 (S^€!l:loropyridte^y|){6^({3q4^(1l34hi3zot2'y!cartoy)}pi:peíazinU-yljazétjdín'1'yl}ç^r&íQftyÍj yijmethanone ΊΗ4η0οί-·3- : | 9SQ Pyrid'sri%jryl[6'<{3>Í4-{1,3-thiazo!'2'yÍcarbonyt)piperazin-'i'y!3azslidinr'5-yf}carbony!)-!Hrindoi' fp.SífànSdô; MS mízíM-íK') 501.0 3 yt] A. Benzoato de metilo 4 - (piridina-2-iloxi)-, 44b. Uma mistura de 29a (433 mg, 2,85 mmol) , 44a (300 mg, 1,90 mmol) , Cu(biPy)2BF4 (88 mg, 0,19 mmol), K3PO4 (805 mg, 3,80 mmol), e DMF (1,5 mL) foi aquecida a 140°C durante 1 h. Após 0,5 h, a mistura foi vertida em água (60 mL) e extraída com EtOAc. Os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04 e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, 20% EtOAc/hexanos) para dar 298 mg de 44b. B. Ácido benzóico 4 - (piridina-2-il-oxi)-, 44c. Uma mistura de 44b (430 mg, 1,87 mmol), LiOH (180 mg, 7,5 mmol), THF (3 mL), MeOH (3 mL), e H20 (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Em seguida, a mistura de reação foi acidificada com ácido cítrico a 15% (10 mL) . A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi
Exemplo 44 ο
LiOH/THF /ΜθΟΗ/Η20
44c Cpd913 102 lavada com salmoura, seca sobre Na2SC>4, e concentrada para dar 44c (350 mg). C. 1 - (1 - {[4 - (piridina-2-iloxi) fenil] carbonil} azetidina-3-il) -4 - (l,3-tiazol-2-ilcarbonil) piperazina, Comp. 913. Uma mistura de 44c (60 mg, 0,2 8 mmol) , 5e (105 mg, 0,36 mmol), HATU (159 mg, 0,42 mmol), EtsN (1 mL), e DMF (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e então vertida em água (10 ml) . A mistura foi extraída com EtOAc. Os extractos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04 e concentrados. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna flash (silica gel, 7% de MeOH/CH2Cl2) para dar 98 mg do Composto 913. MS m/z (M + H+) 450,0.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 44, Passos A e B, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos intermediários.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 44, Passo C, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção. 103
Cpd I Cpd híame and Data 527 ! 1-(Phenylcarbonyí)-4-{1-{[4-(pyr!din-3-yloxy)phenyl]carbonyl}azetidin-3-yl)piperazíne | MS m/z ÍM+H'1') 443,0 507 i 1-{1-[(4-{f3-Chíoro-5-(trifíuoromethyl)pyridín-2-yl]oxy}phenyi)carbonyl]azetkjin-3-yPr4-(plienyloarbonyl} i piperazine | MS m/z(M+H+) 545.0 533 i 1-[1-({4-{{5-Methoxypyridin-3-yl)oxy]phenyQc3rbonyl)azetldin-3-yl]-4-(phenylcarbonyl)pip8razíne i MS m/z (M+H+) 497,0 1484 i 1'(Phenylcarbonyí)'4-(1-fí4-(pyrídin'2'yloxy}phenyl]carbonyl>azetÍdtn-3-yl)piperazíne j MS m/z (M+H+) 443.0 875 ; 1'(H[4-'(3'Chíorophenoxy)~3-fluofopheny!]cartx3nyl}azetidÍn~3-yl)'4-'(1,3-thiazol-2-.yicarbonyl)piperazíne j MS m/z (M+H+) 500,8 663 i 1-{1-[(4-{[3-Chloro-5-{triffuororneíhyl)pyrídin-2-yl]oxy}pheny!)oarbonyl]azetidín-3-yl}-4-(1.3-lhiazof-2· i ytearbony!)píperazine I MS m/z ÍM+H+) 551.8 734 i 1'('l''{[4'(Pynd:in-3-yioxy}phenyl]carbonyl}azetidin'3'yl)-4-(1,3'thíazol-2'yic.afbonyl)píperazine I MS m/z (M+H+) 450.0 904 i 1 -[1 •{{4-[(5-Metboxypyridín-3-yl)oxy]phenyi}carbonyl}az8tidin-3-yi]-4-( 1,3-tbiazoi-2-ylcarbonyl}piperazine I MS m/z (M+H+) 480.0 532 | 1-[1-{{4-[{5-Bromopyndin-2-y!)Qxy]phenyl}carbonyí)azet!dÍR-3-yl]-4-(phenylcarbonyf)píperazine | Cpd CpdName and Data I MS mÍ2 (M+H+) 522.8 I 537 1^íi:iíÍ3-F:!ddbi4-(pyyíd:ifi-2^ytoxy)pbenyl]oarbonyl}:az8tidtn-3-y1H'{ptvsnylearÍ30:rty!)p!pérazib^: /MSm/z 461.0 | 520 MS m.v ίΜ*Η·η 477.0 | 525 i-ÍÍ-í[3*C:hlQro:44pyFÍd!!v2-ytoxy)pbenypar:bony!}az€tidÍt>4-yl3-4-(p|-i8ny'leafban:y!')pip8razjf)e MS m/z íM+H-") 477.0 I 522 i-ti 4^[(6-F iyofdpy fidiní25íf}exy]:pb eny!}carbonyl)azetidfc--3^y)1-#phenylcarbony!jpip®azid8 504.8 | 518 1r{ÉhenyScárbonyi}4H;1“[(4^p-{tr!fluoFomé!byl}pyridín^2:-y!]Dxy}pb:enyparbahytjazétidin-3-y!}p!peFãzjn:e MS m!z :511-0 | 877 1-[1-(^t<5“BfQmdpyfiaiP-2-y!)exy]:pb«pyl}cafbonyi)az6tidin^-y0441::,3-tíiia:ZpP2-ylcarbciriy!)pipeF8zipa MS Mz fM*H*)529,8. i 7.65 í-íl^-ÍfSiBramqpyndíft-g/ySbXyÍpbãÒytJcafixmyijaZetibin-S^ MS.m/z529.6 | 909 iv{140'flM9fp4'j'Ryrid(n'2'ytoxy)pheny!]c3íbpnySfezeíídip#yi54*íi,3#jazol'2“ylcarbpnyí)pipeFazíne 1-[14í^t{5-Chíoropyrídinr;2^i}oxy|pb0nyftparbpnyi)az0tMiní3iyt]-4-t1,3rt!lÍázai-2-ylcarbony!}pipeFazina MS miz {Μ-/ί#).484.0 \ 752 1-{1^l3-Chlòro-4-{pyfidm-2-yloxy)pbeHy|cafeonyi}az8tldit^y 1)--4-(1,3ifeiá20l-2-yicar&oriyi)pípèra2iF(e MS »7 (M+H*}484.0: | 715 1-[1-({4-[{6-FltJoropyridin-2-yi)Qxyjphany!}carbanyl)azetidin-3-ylJ-4-{l3-miazo!-2-y!c^ri3Gnyl)píper3Zins MS m/z (M+H*): 468.0 | 652 1-{1.3-Thiazoi-2-ytearPor>y!}-4-{1-{{4{[4-(t{ifli.(ororf!ethyl)pyr!diiv2-yl]oxy3phény!5t-art>onyl]azet!din-3-y)5 piperazine .MS:m/z(M+H*75Í8.Õ 104
Exemplo 44a
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo lc, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
CíxS ; Cpcl Nama and Data Sait Foirii 837 | | yijpipèrazme: | MS ít!/z ti^ord:nieílíyl)pyridih-2^yilqxy|pheny!)carbpny!lgzeticiir!# N TFA 369 | 1-<14!MPyrSdíÍ-2sy(Dx!$phétíyl]edfbany!}a2eti^ | MS :ff!Í2 ÍM-fflh,435.0'; | pipefafeifi» N-TFA N-TFA S02 | 1:-{l-í(4>{[3-Chfafp-S-{trif!uoromethy!5pyrid:in-2-yl]o>;y}ph&nyf)carbDnyí]ázetíd:i:n-3-yt}- | 4-ftrif!Udroac8íy#iÍS«rsane | MS:í»/í! (Μ4Η;ΐ) 536.8 N-TFA
Exemplo 44b
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 1, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção.
Cpd fepd Name;:aríd Data 922! 7-(1-S4^pyridíni2-yÍoxy)ph8ny!}carboriyl}a2etidín73ry!H-d,;3i&iazol-4-y1cafbQny!}pípérãztnè: MS 450.0 757 l'-Et({44[{S'Ghfo»pyfjdla:2-yi:]fekíJph6dyi]S^èrts4í£tei^]n-3-^]^7Í.1,^t^aõM-ytó^fâtiy^t^faãihB· MS ^/2^4+^^)484.0 784 i-íHlFprFluotepyridimâ-yíjexyJpenyíjoarbdRyiJizsíidJh^-yílA^ :MSA72{MiHh468vO 769 i-íl^T^zqMíyfearbonyb^ltiPili^ítriítuoFGmeíbybpyddm^â-ylloxyíptenyOcafteoriytlazetidm^-yl} ipiperazine íM3í?tfe(M+h^):5t&.:0: 720 t-ítp-fiaíQníori^S-fírlftuQrametbylpyridin^ifiJoxylp&nylJcãrbonyíJazetitíin-s-yÍHlf 349)820^4-ytôafpnyiípípai-azíno: MS:ft5K (M+h+íígsi,;®1 105
Exemplo 45
A. Nicotinato de metilo 6 - (3-cloro-fenoxi) -, 5c. Uma mistura de 45a (200 mg, 0,926 mmol) , 45b (178 mg, 1,39 mmol) , Cu(biPy)2BF4 (43 mg, 0,09 mmol), K3P04 (392 mg, 1,85 mmol), e DMF (1,0 mL) foi aquecida a 140°C durante 1 h. A mistura de reação foi então vertida em água (30 mL) e extraida com EtOAc. Os extractos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de silica, 20% EtOAc/hexanos) para dar 202 mg de 45c. B. Ácido nicotinico 6 - (3-cloro-fenoxi)-, 5d. Uma mistura de 45c (202 mg, 0,766 mmol), LiOH (74 mg, 3,06 mmol), THF (2 mL), MeOH (2 mL) e H20 (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4h. A mistura de reação foi acidificada com ácido cítrico a 15% (10 mL) e extraída com EtOAc. Os extractos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, e concentrados para dar 177 mg de 45d. C. 1 - (1 - {[6 - (3-clorofenoxi)-piridina-3-il] carbonil} azetidina-3-il) -4 - (fenilcarbonil)-piperazina, Comp. 519.
Uma mistura de 45d (60 mg, 0,24 mmol), 2c (101 mg, 0,36 mmol), HATU (137 mg, 0,36 mmol), Et3N (0,5 mL) , e DMF (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em água (30 mL) e extraída com EtOAc. Os extractos foram lavados com salmoura, secos sobre 106
Na2S04, e concentrados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gel de sílica, 5% de MeOH/CH2Cl2) para dar 50 mg do Composto 519. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,35-8 ,49 (m, 1H) ^0 O 00 (dd, J = 8 ,5, 2,1 Hz, 1H) , 7,32- 7, 4 9 (m, 6H) , 7,14 -7,27 (m, 2H), 6, 94- 7, 11 (m, 2H) , . 4,24 (s . 1., 1H) , 4, 15 (lg. s ., 2H), 4, 0 0-4 , 14 (m, 2H) , 3, 65- 3, 94 (m, 2H) , 3,37 O OO 1 (m, 2H), 3, 16- 3, 33 (m, 1H) , . 2,44 (s. 1., 4H) . MS m/z (M + H+) 477,0.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 45, Passos A e B, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos intermediários.
0 0 O
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 45, Passo C, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção.
Cpd Cpd Nâmè and Data 514 1-{Phenylcartonyl}-4'[1'({S~[3'{ín?íuaromethyi}phenoxy)pyridÍn-3-yi}carbonyi)azeiidfiv3'yl]piperazÍBe MS m/z {M+H+} 511.0 521 1-{H[6'(2-Chlorophsnaxy)pyridin-3-yl]carbonyl}azetidin-3-yl)-4-{phenylcarbonyl)pfperazine MSm/z{M+H+) 477.0 683 1-{1-{[6-(3-Chlorophenoxy)pyridin-3-yl]carbonyl}azetidin-3-yl}-4-(1,3-thiazo!-2-ylcarbonyS)píperazine MS m/z {M+Hh 484.0 660 igi,3-Th(azol-2-ylcarbonyl)-4-[1-({6-[3-{trif!uoromethyl)phenoxyjpyfidiiv3-yl}carbanyl)aze8din-3-yl] piperazine MS m!z (M+H···) 518.0 708 1-(1-{[6-(2-Chtorapbenoxy)pyridjn-3-yl]cariXJnyl}azetidin-3-yl}-4-(1,3-thiazot-2-ylcarbonyi)piperazine MS m/z <M+H+) 484.0 878 1-[1-({6-[2-Fluoro-5-{trif1uoromethyl)phenoxyjpyrjdin-3-yl}carbonyí)azetidin.3-yl]-4'{t3-thiazol-2-y Icarbo nyljpipef azi ne MS m/z {M+H+} 536.0 107
Exemplo 45a
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 1, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção. CíxI GpdNamaarid Data | 80¾ í -íÍfâ'{ã-ChíòtO:pHé:rtos;y>pyriíá}ri^3-yí3cárbonytláz©íid:i:hi^Í3r-yt>-t4;-tl razoW-ylt^rl^qyrjpíS^fazinê j MS m/z (Ív'+H t 504.0 | 889 píperazine | 811 1-(1·{[δ42-θηΐόί'όρ^θηοχν)ρΡΡίΡ-3-γ1]εάΓ8οη^Ιΐ826ΐίΡίΡ-3-γΐΗ-(1^ί)ΐΪ3ζόΡ.4-ίίθ3ί;Ρο«ϊ'Ι)ρφβη3ζίηβ 1 MS rrnz <M+H+) 4-84.0 1
Exemplo 46
A. 1 - (4-Cloro-fenil)-2-metil-pent-l-en-3-ona, 46b. A 4- clorobenzaldeído 46a (99,6 mmol, 14 g) em água (44 mL) foi adicionado KOH (44,6 mmol, 2,5 g). A mistura foi aquecida a 65°C e 3-pentanona (99,6 mmol, 8,58 g) foi adicionado gota a gota durante 10 min. Após refluxo durante 8 h, a mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e 108 agitada durante a noite. Após a adição de 260 mL de 1 N de HC1 aquoso, a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, 5% de EtOAc/heptano) para dar 8,59 g de 46b. B. Enoato de etilo 6 - (4-cloro-fenil) -3,5-dimetil-2,4-dioxo-hex-5-, 46c. A uma solução de LiHMDS (solução IN em THF, 5,48 mmol, 5,17 mL) em THF (16 mL) a -7 8 °C foi adicionada uma solução de 46b (4,98 mmol), 1,04 g) em THF (2,5 mL) gota a gota. Depois de se agitar a -78°C durante 1 hora, a mistura foi tratada com uma solução de oxalato de dietilo (4,98 mmol, 0,73 g) em THF (2,5 mL). Depois de se agitar a -78°C durante 1 hora, em seguida, a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o produto em bruto foi retirado em EtOAc, e lavado com IN de HC1 e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada para se obter 1,5 g de 46c. C. 5 - [2 - (4-cloro-fenil)-1-metil-vinil] -1 -(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-lH-pirazole-3-carboxilato, 46e. Uma mistura de 46c (15,6 mmol, 4,82 g), 2,4-diclorofenilhidrazina 46d (17,2 mmol, 3,67 g) , K2C03 (17,2 mmol, 2,37 g) e EtOH (137 mL) foi agitada a 70°C durante a noite. O sólido foi filtrado e lavado com EtOH. Os filtrados foram concentrados e purificados por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, 5% de EtOAc/ heptano) para dar 2,25 g de 46e. D. Ácido carboxilico 5 - [2 - (4-Cloro-fenil)-1-metil-vinil] -1 - (2,4-dicloro-fenil) -4 - metil-lH-pirazole-3-, 46f. A mistura de 46e (3,34 mmol, 1,5 g), LiOH (13,3 mmol, 319 mg), THF (7 mL), MeOH (7 mL), e H20 (37 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4h. A mistura foi 109 acidificada com IN de HC1 até pH = 5 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada para dar 46f (202 mg) .
E. Ácido carboxilico 5-[2-(4-clorofenil)1-metil-vinil]-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-lH-pirazole-3-, Comp. 1010. A uma solução de 46f (0,138 mmol, 60 mg) em CH2C12 e THF foi adicionado S0C12 (2 N em THF, 0,414 mmol, 0,212 ml, ) .
Depois de refluxo durante 4 h, a mistura foi concentrada e seca sob vácuo durante 1 h. Num outro balão, adicionou-se 5e (0,18 mmol, 52 mg), CH2C12 (3 mL) e DIPEA (0,69 mmol, 0,12 mL). A esta solução foi adicionado o produto em bruto a partir da reação do S0C12 dissolvido em CH2C12 (1 mL) . Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura foi diluída com CH2C12 (15 mL) , lavada com uma solução de 3N de NaOH aquoso (30 mL) e salmoura (30 mL) , seca sobre Na2S04, e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatograf ia flash em coluna (gel de sílica, 4% de MeOH/CH2Cl2) para dar 74 mg do Comosto 1010. ΧΗ NMR (CDC13) : δ 7 ,87 (d, J = 3, 5 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 2,3 Hz, 2H), 7, 33-7 , 36 (m, 2H) , 7, .30 (d, J = = 8, 6 Hz, 2H) , 7,13 (d, J = 8, 6 Hz , 2H), 6 ,41 1 :s, 1H) , 4,49 -4, 62 (m, 2H) , 4,41 (dd, J = 10,4, 5, 3 Hz , 2H) r 4,22 (dd, J = 1 0,0, 7,2 Hz, 1H), 4,04-4 ,10 (m, 1H) , 3, 87 ( s. 1. , 1H) , 3,82 (s. . 1., 1H) , 3,18-3,26 (m, 1H) , 2, 41-2, 58 (m, 4H) , 2,39 (S, 3H) , 1,88 (s, 3H) . MS m/z (M + H+) 657,0.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 46, Passos A-D ou B-D, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos intermediários. 110
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 46, Passo E, ou no Exemplo 1, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção.
Cpd Cpd Name and Data 1011 eãrbOflylJazétjdimâryil-^lfeoywoi-S-yfcatbooyOpípéfazííie 1018 :{7ÉÍ-7-|4-Chlsídptienyl}m0tliy!iaens|r1r|2v4-díchtoropttanyí)r3'f3^-(1,3-íhfazo!-2-yiéàrbarff)piperazin·· Í-yl]azôt)dím1-yS}cartonylH:;S>67SeíraftyirogH4nd3zote MSyrr/zp+HillÊS.O 1019 {^Elíl^-ChiófppheriytraetbylidRnell^g^díchterbpilênyiJ^-líSriAllHmyfrot-S-yícarboriyllpiperazín-l- iyljla.Zéti^-l-yi^artwnylJ^AevT-telTatjy.dfs^l.íiííndazoís :M;S:OT/z::p+Hl):651.2 102'i :(7^Γΐ«|2ρΡϊ1^1θΓορΡ8η^}'7-Ρ^υα©ρ(ΐρην1)»θών!ίι1βΓΐόί3-({3··{4-{1;3-043ΖθΙ·2-ν;!63(^θην·1)ρίρβί82ίη^ -yl}c£3rtonyí)-1 MSrtyz:(M4H+t671.0 : 1024 {72)^-(2,4'OichtorophéRyi)-?-r<4ifliJOTOphenyl1ff)Bthyiidene|-34{3^(^4hlpyrr^2-yj(íarbòoy;|)p(pera2Í!>1- yaazetidinu-yilMrdónylig^e.T-tè&ahydrothiínoK.S-clpyrazoiè MS tníz (M+Ht 651.2 : 126? 1-(2-,4- D ich lotopneny 0-3-((3-(4-(1,3-thi a^i2~yicsF&ç>rty!) piperazin- l^ilazetidinll -yfjeaf bo oyl}-4,§ Á ?-teirahydro-1 H-indazole MS ίή,'ζ (M+H4) S45.2 1309 i-{2,4-Did))oroph8ny0-3-({3-{4-{4H-pyfraí-2-^ratbonyl)pipefaanr1-yi}azieiiid!n-1-yl}carÍ3onyl)-4)ÔiS,7-tetrahydro-1 H-indazole MS ffFte (M+H4) 627.2 1023 {7E)-7-[{4-Ch!ofopbenyl)meihyl idenej-1 -(2,4-didi foropbenyl)- 34(3-(4-(1,3-thiazol-4-y ícarbonyl) pipefazin- 'l-yl5azôtidin-1-y|}c9rl3onyi)-4,3,6*7-tetfabydro-1H-itidazole MS mlz (M+H4) 669.1 1304 telríibyclro-1 H-irtdazole MSffife(M+H4) 545.2
Exemplo 46a
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo lc, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção: 111
Cpd Çpd Máfrie and Data Saít Forni mi2 " f [1 i)-1 'msthyl&meoyij-l -(Í4^ioroi*eo0>^nie^i-1-H? MS m/z (M+H+) 642.Ô 1020 (7EV-7“((4-Ghíoropheny0rnethylidenel-1-(2,4-<1ic.íiUroph8ny:)-3-{{3-[4-(tn::uoro.riceíyl) fjipérazim 1'ylj^étidjn'1'yi}cárboflyÍH,&6,74étcahydfO’1 H-irylazoie MS m/2 (M+H*) 854.0 :h-fFÁ 1022 (72Md2,4-DichÍDnapbenylp7-K4-flu9ropbanyJ)metfyMenej4^^ piperazjn-l-yljazeíklin-l-ytJoarhonyO-ig.ôt-ieíniliydfothmio^.O-igpyrrazple MS m/z 0543 N-TFA 1311 MS m/z 530.2 N-TFA
Exemplo 47
47a
4 - Ácido benzóico (((2-fluorofenil) amino) metil), 47c.
Uma mistura de ácido 4-formilbenzóico 47a (3,33 mmol, 500 mg), 2-fluoroanilina 47b (3,33 mmol, 370 mg) e decaborano (1 mmol, 122 mg) em 8 mL de MeOH foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia preparativa de fase inversa para se obter 0,81 g (99%) de 47c.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 47, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos intermediários.
F
O O 112
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 1 ou no Exemplo 9, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção.
Cpd Cpd Name and Data 553 2-Fluoro-N-f4-({3-[4-(phenyicarbony!)piperazirv1-y!]azetldÍn-1-yl}carbonyl)|}ônzyl]aniline Cpd j Cpd NarnS:and Data 1 i MS:Í!tíft:í:M*|h473d ................................. .............. ......... j 529 | N'B«nzyF2-6ãídm-5--metboxy«4-({3-(4.(phenyícsPbonyl)pipérazi«-l-yljaze(5ci:irí-:1:-íyl)ca!rbonyÍ)aniiÍfte i I MS 520.2 i 530 | N-(4;443ífiuDro0ydohe)syÍ‘4i|3*^áPÒeny!carfeny|plperaz!n-1-yíjazet!dfe“i-yijéarbonyi)an:i|ine j j MS mfz. 483.2 j 561 2*F%or<^P4-f3-<;^3^4-(p^èhyícãirboi7y!:)pipéf:i?^!f1-'1--^®^ti.^*n-1~yí}'®arbon^i};&^^Çi^niíio^ 566 2:6-btfíifGrortl-^í{3T|4^(p:hsnyicarbon:yi|píp®f8zin'i^|azetidind-yScarbofiyl)t5snzyi3s!#ng ί^ίδ^ώ·::(ΜγΗ^49ί.·8 542' N-B«n^l-2-fotjo-4-[{3-[4ãPfetyte8fixínylípperã2in-'fyi]azelirfín-1-yl]c«^ny})afiÍtin0 MSimte (M+Hh58h0 567 | 2.3,4rTr^uQro-M^4^^|4^#^jiâ«MÍ^nyl)p^âi^h>1^)]^c4Í^n-1ryO'âMÍiÍif(^9^^nje^ | MS m/Z (Μ+Κ*) 509.2 10&5 | 2-F!uorQ-N^|[3-^{4-(;f3^thiazol-2-yl<^rbonyt}p(pefazín-l»yl]síetidirHl-yi}carÍMrí^)6©nr7{jani!ine I MSm&íM+idh 450.3 *............· ·· · · - · ..............................................................
Exemplo 48
Ácido benzóico 4 - (Ciclohexanecarboxamido) , 48d. Uma mistura de ácido 4-aminobenzóico 48a (1,98 mmol, 300 mg), cloreto de ciclo-hexanocarbonilo 48b (1,98 mmol, 291 mg) e 113
EtsN (2,52 mmol, 0,43 mL) em 6 mL de THF foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 1 N de NaOH aquoso (7,9 mmol, 7,9 mL) foi adicionado à mistura (contendo benzoato de 4 - (ciclohexanecarboxamido) 48c) e a mistura de reação foi agitada durante 5 h à temperatura ambiente. O THF foi removido por evaporação rotativa e IN de HC1 aquoso foi adicionado para precipitar o produto, que foi filtrado para dar 480 mg (92%) de 48d.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 9, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, os seguintes compostos da presente invenção foi preparada. | Cpd Gpd NbítíS and Data | 709 N-[4-((3-í4-(1 cyctohexanecafboxáfnida j MSmíz (M+H*) 482,1 )p:!:perS2in- 'í^ySlázsydlh^l-ylícárbortyOpHêfjy!} !
Ácido carboxilico 2 - (4,4-difluoropiperidina-l-il) benzo [d] tiazol-6-, 49d. Uma mistura de carboxilato de etilo 2-bromo-benzo [d] tiazol-6- 49-A (1,75 mmol, 500 mg), 4,4- difluoropiperidina 49b (1,92 mmol, 303 mg), e CS2CO3 (5,24 mmol, 1,71 g) em 15 mL de CH3CN foi submetida a refluxo durante a noite. A suspensão foi arrefecida até à temperatura ambiente e 15 mL de água foi adicionada à mistura (contendo carboxilato de etilo 2 - (4,4—
difluoropiperidin-l-il) benzo [d] tiazol-6-, 49c) . A 114 mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 18 h. Após arrefecimento, a mistura foi acidificada com 3N de HC1 aquoso e o precipitado resultante foi filtrado para dar 575 mg (99%) de 49d. MS m/z (M + H+) 299, 1.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 9, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foi preparado o seguinte composto da presente invenção.
Exemplo 50
j Cpd Cpd hame and Dstía ;"6t1 2l4.4-OifSuorQpfper:ld(r5U2yi}-8'{{3q4h1,3ihía20fc2'ylcarbonyí):píp«fâ2h-1'ygaíeíidín-:i'yl}:câr)>õRyl>1i3· í: benzomiazote MS m!i (M+H+) 533.2 3-cloro-l-(4-fluorofenil)-5-({3-[4-(l,3-tiazol-2-ilcarbonil) piperazina-l-il] azetidina-l-il)carbonil-lH-indole, Comp. 1365. A uma solução do Composto 487 (0,2 mmol, 100 mg) em CC14 (4 mL) e CH2CI2 (4 mL) foi adicionado NCS (0,25 mmol, 33 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Foi então diluida com CH2CI2 e lavada com 1 N de NaOH aquoso e H20, seca sobre Na2S04, e concentrada. A purificação por cromatografia flash em coluna (gel de silica, 3% de MeOH/CH2Cl2) deu 51 mg do Composto 1365. MS m/z (M + H+) 524. 115
Exeir.pl ο 51
Cpd 1417 + O
dr-1" O
A. Ácido carboxilico 1 {3-ci 51a e ácido carboxilico 1-(3
Cpd 1418
indole , 51fc >. Intermed. í a r i o s 51a e 51b f oram prep: arados de acordo com o Exempli 0 9e, e foram obtido 8 C Ο ΓΓ ío uma mistura de ~ 1 : 1. b. 2~: Fluo ro-5- [5 ~ c {3- (4- (1,3- . ?* i a «y λ «w 53» m 1-2- i 1 ca rboni! L) piperazina- 1-il] azetidina-1- -il)carboniJ L-1H- indole- 1- il)benzonitrile, Comp, , 1418. 0 Cor riposto 1417 e o Compos to 1418 m oram preparado S de aco rdo cor η o Exemplo 9 a ; partir de 5a bis - s a 1 de HCi (0 ,2 i 2 ramo 1 , 7 2 rnc r) , a π aistur ::a de ~ 1: 1 de 51a e 51b (0,19 rume )1 , 54 mg), HA TU (0, 22 mmol, 8 5 mg) e Et3N ( 1,11 .. m m o 1 , 0 , 1 5 rn 1 ) e rn . 4 m 1 d e CH2C L2. Ap ó s proces sarnen to, puri f - reação por: cromat ograf .18 ’ flash em coluna (sil 1C8 Cf Θ .1 ; 3- - 4 % de MeOH/C H2CL2) deu 2 1 ft pn ry (59%) do Compos' to 1417 segui d< o por : 15 mg (31%) do Corapos ;to 141 .8. Comp. 1417: MS m/z (l 4 + H+) 515. Comp. 1418: : MS m/z (M 1
Exeir.pl ο 52
A. Carboxilato de metilo~5~£enil-benzo [b] tio£eno--2--, 52b, Uma mistura do composto 52a (542,3 mg, 2 mmol), ácido fenilborico Ix (268,2 mg, 2,2 mmol) , Pd (dppf) CI2 . CH2CI2 (9 8 mg, 0,12 mmol), e K 2 C 0: 3 (414,6 mg, 3 mmol), en n dioxano (4 mL)/ água (1 mL) . A m 1 s t u r a f oi colocada nu ra frasco tapado e aquecida a 8 0 0 C du ran t, € ; a n 0 i t e . A m i s t u r a de reação foi então diluída com E tOAc e água. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e purificada 2 -10: p o r c r o rn a t o g r a f i a e m c o ( ' 1 a s n (gel para dar 0 composto 52b (510 mg) , MS m 7 z (M + H B. Ácido carboxilico S-fenil- benzo [b] tiofeno" solução do composto 52b (510 mg, 1,9 mmo 1) e L ra g , 7 , 6 mm0 1 ) em THE / H20 (1 ( 3/10 m L ) í : 0 i temoerat' ura ambiente durante a noite. A mi s foi concentrada e diluída com água. A camada de água foi acidificada com IN de HCI aquos 30 até pH ~ 4 e extraída CH2C12. A s 0 1 u ç ã 0 0 r g â n i c a f 0 i s e c a sobre Na2S04 concentrada para dar 52c (47 9 mg) , que f 0 i u t i 1 i z a d 0 reação segu inte sem purificação H O T5 onal , MS m/z (M +
or; D Δ. ú D f \J 2
C. Ácido carboxilico S-fl-uoro-S-fenil-benzo [b] tiofeno~2~, 52d. A uma solução do composto 52c (507 mg, 1,99 mmol) em TI-IF (8 inL) a -7 0°C foi adicionado n-BuLi (1,6 M em hexano, 2,62 mL, 4,19 mmol) . A mistura foi agitada a -70 °C durante 1 hora, em seguida, uma solução de N fluorobenzenossulfonimida (817,3 mg, 2,59 mmol) em THE (2 mL) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura resultante foi repartida entre HC1 aquoso diluído e EtOAc. A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2S04, e concentrada. 0 resíduo foi tratado com CH2C12, filtrado e o sólido seco para dar o composto 52d (391,9 mg). MS m/z (M + H+) 273,0. D. Cloreto de S-fluoro-B-fenil-benzo [b] tiofeno-2- carbonilo, 52e. A uma solução do composto 52d (136,2 mg,
0,5 mmol) em CH2C12 (5 mL) à temperatura ambiente foi adicionado (COC1)2 (0,064 mL, 0,75 mmol), seguido de DMF (0,01 mL, 0,125 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi então concentrada para dar o composto 52e (pó rosa claro), o qual foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional. E. 1-{1-[(3-fluoro-5-fenil-l-benzotiofeno~2"il5 carbonil] azetidina-3-il} ~4~ (1,3 - ti az ol-2--11 carbonil) piperazina, Comp. 1315. A uma solução do Composto 5e (42,7 mg, 0,131 mmol) e Et3 N (0,07 mL, 0,5 mmol) em CH2CL2 (2 ml) a 0°C foi adicionada lentamente uma solução do Composto 52e (36,3 mg, 0,125 mmol) em CH2CL2 (1 ml). A reação foi agitada a 0°C durante 2 h, diluída com CH2CL2, e lavado comi uma solução aquosa de NaHCOs. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrado, O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (sílica gel, 2% MeOH/EtOAc) para dar o Composto 1315 (16,7 mg). ]Ή NMR (4 00 MHz, CDC13): δ 7,98 3
( d , J = i,; 2 H; A 1H) , 7, 89 ( d, J = 3,2 l 7- Z / LH) , 7 ',80 — 7 ,86 (m, 1H) , 7, / J, (dd, J = 81 > 6, !-, 7 Hz, 1H) , 7 a 9 - 7, 68 (m, 2 H) , 7,5 5 (d, J = 3 , i Hz, 1H) , 7 f 46-7,53 (m, 2 H) , 7,37- 7,4 4 (m, 1H) , 4,2 2 - i i, 6' 7 (m, 5 H) , 4, A U 5-4,20 (m, 1 H) , 3, 7 7- 4, o: 1 (m, 2H) , 3,2 5-3 O 7 , - (m, 15 0 , 2,4 z -2,68 (] τι, 4H ) . M S m/z (M + H+) 507, A Segu indo o pro cedimen tO c acir Vic a descri to pa .ra o Exemplo 52 f ^ subs titu ind o os reagent les apropriados, os mate: ciai de part ida & os métod ,<A C O de purif ic: ação con hecidos pe ! ,A c O peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpd Cpd Name and Data 1092 1-Í1-({3-Fluoro-5-[4-(trifiuoromeihyl}phenyl3-1-b8nzoÍtiiopfien-2-y0carbQny5)az8tidín-3-yl3-4-{t3-thiazo!-2- ylcarbonyijpiperazine MS m/z (M+H+3 575.1. 1063 1-í1-({3-Fluoro-6*(4'{trif!uoromethyl)phenyl3-1-benzothíophen-2-yi}carbonyS)azetid!n-3-yl3-4-(f 3-thiazoi-2- ylcarbonyí)pipefazine MS miz {M+H+} 575.1.
Exemplo 53
F A. l-terc- butil-6--metil“3 - (4-fluorofenil)-IH-indole-l, 6~ dicarboxilato, 53c. Uma mistura do composto 53a (1,00 g, 2,49 mraol) , 4-fluorofenil-borónico 53b (523 mg, 3,74 iraaol) , 4
Pd(OAc)2 6'- dime (44,8 mg, 0,2 mmol) oxibifenil (SPhos, 2-d i c i c1o-hexi11o s f i η o-2 ’ , 204,7 mg, 0,5 mmol) e K3P04 (1,06 g, 4,99 mmo 1) frasco tapado e aq
em tolueno (5 mL) foi colocada num ecido a 90°C sob N2 durante 3 h. A mistura ae reação foi então diluída com EtOAc e água, A camada orgânica foi lavada com salmoura, concentrada sob pressão reduzida, e puri: ricada por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, 2 oolido amareio cia.ro, partir de heptano para -10% para dar o composto 53c como ura o qual foi ainda recristalizado a se obter um sólido branco (707 mg).
MS m/z (M
Larooxxiato de metilo 3 •fluorofanil)-IH-indole-S' 53d. A uma solução do composto 53c (705 mg, 1,91 mmol) em >_H2>_12 >,4 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,5 mL) à temperatura ambiente, A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura resultante foi concentrada para dar o composto 53d (603,3 mg) como um sólido branco. MS m/z (M + h+) 270,1. C · Ácido carboxilico 3 - {4-fluoro-fenil)-lH-indole-6-, 53e. Uma solução do composto 53d (303 mg, 0,79 mmol) e
LiOH. H2U (132,7 mg, 3,16 mmol) em THF/H20 (10mL/10 mL) foi agitada a 45°C durante 5 h. A mistura resultante foi concentrada e diluída com água. A camada de água foi acidificada com IN de HCi aquoso até pH - 4 e extraída com CH2CI2. A solução orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada para dar 53e (24 9 mg) , que foi utilizado na reação seguinte sem pu 256, 0 . rificação α QI. C1 ( iaj MS m/z (M + H.+) D. 3 - (4-fluoro-fenil)-6-(3~[4-(l,3-tiazol-2-ilcarbonil) piperazina-1-il)azetidina-l-il)carbonil-lH-indole, Comp. 1317. Para uma mistura do Composto 5e (42,9 mg, 0,132 mmol), Composto 53e (30,6 mg, 0,12 mmol) e Et3N (0,084 ml, 5 0 , 6 m m o .1. ) e m O ::e: to o .—1 (1 ml) à temp e r a t u r a ambi e n te adiciono u-se HA' ru (70 mg, 0,168 mmo 1), A mistura de reaç 30 foi agitada 3 temper a tu ra ambien te db 3 Π t 0 3. norte. A mistura foi cora ch2cl2 e H20, lavad. a con i solução aquosa de NaHCC'3 < saiu aoura, se :ca sobre Na, :SO,:, fi: Ltracla, e concentrada. 0 resíduo ' f o i purifica do p( ar cr orna t. ografia em coluna f rlasr * (s ;ílica gel , 2-4% de Me OH /EtOAc) para dar ,·-Λ Composto 1317 ( : 4 b,4 mg) . dl NMR (4 [00 M Hz, CDC1; 3) : 8,56 δ (br. s, 1H) f 7,83-7, 94 (m, 3H) , ' 7 ^7- 7,65 (m, 2H) , 7, 55 (d, J = 3,2 Hz, . 1H), ! , *i 6 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 7,40-7, 45 (m, 1H ) r t - 13- 7,20 (: m, 2H), 4,07- 4, 66 (m, 6H) , 3,76-4, 01 (m, 2H) , 3,2 1-3 ,36 (m, 1E 0, 2,38-2, 64 (m, 4H) . M S m/z (M + Hl) 4 90,: l, Seguindo o p. roce adiment o a cima descr: Lto p ara o Exe mplo 53, Θ substitu indo os 3 T Θ 3. Cf í entes apropri a dos, o s ma t . θ £' 1 cl 1. S de partida. e os método s de purific sação conheci dos pel OS peritos na t· écnica, fo ram preparado: 3 os seguintes compost 0 ι π t e r me cl i á r i o s :
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 53, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de Partida e os métodos de purificação conhecidos pelos Peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos °-a presente i nve n cão:
Cpd Cpd Mame and Daía 1316 3-Phenyl-8-{{3-[4-(1,34hiazol-2-ylcarbanyl}piperazi n-1 -yljazetidin-1 -y1}carbonyÍ}-1 H-indo!e MS m/z (M+H’) 472.2. 1319 3-(3-Ruorophenyt)-6-{{3-[4-{1 ,3-thia2ol-2-ylcarbonyl)piperaz!n--1-yí)azetidímtyl}carbony!)-1H-indole MS míz (M+H+) 490.2. 6
E. Carboxilato de Hietilo 3 - (4-fluoro-fenil)-1-met.il-1H- indole-6- f 53f. A uma solução cio composto 53d (300 mg, 0,78 mm o 1 ) em DMF ( 3 mL ) f o i a d i c i o n a cl o N a H (60 % e m ó .1 e o mineral, 68,9 mg, 1,72 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 min, em seguida foi adicionado CH31 (0,053 mL, 0,86 mmol) e a agitação continuou a 0°C durante mais 1 h. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e água, A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada, O resíduo foi recristalizado a partir de heptano, filtrado e o sólido seco para se obter o composto 53£ (265 mg) como um sólido amarelo claro, MS m/z (M + H+) 284,1, F . Acido carboxilico 3 - {4-fluoro-fenil)“6-1-metil-lH- indole, 53g, A uma solução do composto 53f (264 mg, 0, mmol) e Li0H.H20 (1 56,4 mg, 3,73 mmol) em THF/H20 (10mL/ mL) foi agitada a 45°C durante 5 h. A mistura r esultan foi concentrada e diluída com água. A camada de água foi acidificada com IN de HC1 aquoso até pH ~ 4 e extraída com CH2C12. A solução orgânica foi seca sobre N a2S04 e concentrada para se obter o composto 53g (252 mg), que foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M + H+ ) 270,1.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 53a e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos 7 peritos na técnica, foi preparado o composto intermediário seguinte:
Se gui ndo o proc :edi mento acima desc: rito para o Exemp 1 o 53 e su bst : i t u ido o s X :eagen tes apropr i 5L d o s , os materi ai s de pa rti da Θ os mé todos de piiri.fi .cação con lie eido; 3 I J Θ i. 0 & pe rit 0 S Γ :.a técn lCa , fora .m preparado s os segui ntes co rap os tos da pr eser 5 i n v enç ão:
Gpd j Cpd N ame: and Data 1142 3-(3-FíiraFGphenylír1-me:thyFS-(:{3-|4-(1,3'thÍ8Zoí-2-yíearbonyl)pipeFazin-1-yljaze!idiFi-1-yt}carbonyl)-'1:H-índole MS mtz (?yl+H+) 504 1
Exemplo d4
Cpd | Cpd Mame and Data 1318 | 3-(4-F!uorapheny!)-1-melhyí-6-({3-[4-{1,3-th!azol-2-yicafbanyl)pfper8Zln-1-yíjaz0tkSin-1-yl}carbony!plH-| índole ! 1H NMR (400 MHz, COCI:3}; 8 7.89 (d, J = 2,9 Hz. 1H). 7,79-7.87 (m, 2H), 7.51-7.63 (m, 3H)S 7.39 (d, J = I 8.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 {t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.21-4.67 (m, 5H), 4.08-4.21 (m, 1H), 3.89 {s, 3H), | 3,77-3.98 (m. 2H}, 3.19-3.35 (m, 1H), 2.36-2.65 (m, 4H)
8 A. Carboxilato de etilo l"Metil-3-fenil„1H.indazole„5-, 54b. Uma mistura de composto 54a (300 mg, 0,91 mmol), ácido fenilborico lx (133 mo 1 0 9 moí í nJ , , -g, mmol,, Pd(dppf)ci2 . CH2C12 (40 rag, 0 , 055 mmol), e KaX) (251,2 nrr , nx ' mg, 1,8z mmol), numa mistura de tolueno (2 ml) /água (0,4 PlT x r ^ niL; , ioi colocaaa num frasco tapado e aquecida a 90°C durante. - · ^ , . . lante a noite, A mistura ae reação ror então diluída com penfP T , r,._u/ic e agua. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna flash (gel de sílica# 2_10% de
EtOAc/heptanos) para dar o composto 54b (231 mg). MS m/z (M + H+) 281,1. 3. Ácido carboxílico l-metil-3-fenii-1H.inda3;0]Le.5. _ 54o çau 0 do composto 54b (2 3 0 TPcr Li OH . h2o k 0 r 58 mmo 1) 0 2, 3 3 mmol) em '] Γ Η ϊ1 / H 2 o (1 o l '\ o / -i- V mL) foi cl gitada a :an t e 8 h. A mi s itura r esu 11;_ a ,c ntrac Π t-fe 1 oi con C0 la e co: rn ági Lia. A cam ada de água. f O "i ac ddific ada cor η IN iqu o so até ρ li ~ 4 e ex traída co m CH2C12. A S O 1! ição 0 i s eca s obre ! Na2 SOí e concen tr ada pa ra dar 54c ) , q u e f o i u t i1i zad o n a j - ea Ç ã o s e g u i nte s e m m/z (Μ + H4) 253,1 p u r i f .1 c ação a d i c i o na. ' l-metil-3-fenil-5- {{3- [4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil) piperazina-l-il)azetidina-l-il)carbonil-lu-indazole, Comp. 1137, Para uma mistura do Composto 5e {42,9 rnq, 0,132 mmol), Composto 54c (30,3 mg, 0,12 mmol) e Et3N (0,084 ml, 0,6 mmol) em C H2CL2 (1 ml) à temperatura ambiente adicionou-se HATU (70 mg, 0,168 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com CH2CL2 e H20, lavada com solução aqu . O S 6. de NaHCO 3 e salmou. ra, sec ra sobrei Na 3 S 0 4 , filtrada í con .cent rada. 0 res: íduo to: l pur i f :icado por croma i. to grafia em O o una fl ash (síli C 3 g 0 -L / 2 - 4 % de MeOH/Et OA.C) para da r o Compost o 1137 (48, 1 mg) . OH NMR (400 MHz, CDC 13) : δ 8 , 32 (s, 1H) f 7, 94 ( d, T — “/ ·-» “ ff 3 Hz, 2H), 7,88 (d, J == 3,2 Hz, 9 (m, 3H), 7 7 0 t 48 H} , 3,86 (m, 2H), MS m/z (M + Hf) ara 0 Exemplo 54 e os mate ; r i a i 's de conhecic ios Pe X Q Ç, 1Η) , 7,74 (d, J =9,5 Hz, 1H) , 7,49-7,58 (m, 3H) , (m, 2H ), 4,16 (s, 3H), 4, 0 9-4, 62 (m, 3,21-3,33 (m, 1H) , 2 , 39-2 , 63 (m, 4 H) 487,2. partida e os métodos de purificaçâ peritos na técnica, foram preparados os seguintes composp, intermediários:
ra o Exemplo 54 e os materiais de conhecidos pelos
Seguindo o procedimento acima descrito p; substituindo os reagentes apropriados, partida e os métodos de purificação peritos na ε e, foram prepa ados os seguintes compostos da pre sente invençâo:
Cpci Cpd Name and Data 1170 1 3· (3- Ruoropheny l>- 1 · msthyí-! tndazole i ms mzww*) mm ^({^[^d>34híaB3tó-ylcai1>GRyiJpípefâ2iRd'y1jaz8ffimg^í]C3rboriylpiH- 1195 : 3^(4-F5uoiOphenylp1-mett1yfe^f{3444Í3ahÍazol-2ryioarbonyl)piperazÍn^Py!]az@t!tíín-1^l}carbonyíil,H- índazoie MS mti (M+Hp 505.2 1130 4-Phenyi-7'Cí3<{4^(1::,3rttí{azcíí-2ryícsf toopyljçlperszín-l 'ylla^ticíin-l-ylJearbótiyljicjdiòaaóiin'© MS •lOÔfj : 7X(3-[4-(t3-Th!azol-2-yÍcarbony!)piperazína.y|jaeetidm-1-yi}carbonyi)-4-[4-(trifluororrtemyl)phenyl] quinazoline MS tmimH*) 553 604 4^Pfienyi-7^314-(pheflylegrbony!)(3^^2ipg-y|^ac|in-lgi}ca!-bonyi)quína2í>liris: MS o)?z(MxHt) 47:8; 597 7ίβ5Η4Κ PbenylçarbQnyiJpíperáii n*1 'y:!]ázetÍd'f|«1-yl}p^í;bo nyfj^4·- [4~{tríf i0ó^mfeíbyi}pheny íjqu inazólipe MS nVz <M+H+) 546 10
Exeir.pl ο 5 5
F
A, Carboxilato de metilo 2,3~di--hidro--lH”indol--5~, 55a. A uma solução cie carboxilato cie metilo lH-indol-5-, Ij (2 g, 11,4 mmol) em ácido acético glacial (15 mL) a 0°C foi adicionado lentamente hidreto cie sódio cianoboro (1,08 g, 17,2 mmol). A mistura foi deixada a aquecer e agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionada água à mistura resultante, a 0 °C, e o pH da solução foi ajustado para ~ 12 com 1 N de NaOH aquoso. A mistura foi extraída com CH2CI2 e a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2S04. A solução foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, 15% para dar o composto 55a (1,79 g) . MS miz (M + H+) 178,1. B. Carboxilato de metilo 1 - (4-£luoro-fenil)-2,S-di-hidro-lH"indol~5", 55b, e ácido carboxílico 1 - (4-fluoro-fenil) -2,3~di~hidro~lH~indol-5~, 55c. Uma mistura do composto 55a (500 mg, 2,82 mmol), l-bromo-4-fluoro-benzeno Ik (0,31 mL, 2,82 mmol), Pd2 (dba) 3 (12 9 mg, 0,14 mmol), BINAP (132 mg, 0,21 mmol), e t-butóxído de sódio (325 mg, 3,39 mmol) em tolueno (25 mL) foi colocada num frasco tapado e aquecida a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e água, e a camada de água foi alcalinizada para pH --8 com 1 N de NaOH aquoso. A camada orgânica foi concentrada 11 e pu rifiçada por cron natogratia raprda de pressão reduzida (gel de sílica, 5-30% de E t. OA c / h ep t. a η o) para dar o Composto 55b (145 mg), MS m/z (M + H+) 2 7 2,1, e o composto 55c (232 mg) , MS Tcijz (M + H+) 258,0. C. Ácido carboxilico 1 - (4-fluoro-fenil)~2,S-di-hidra-lH-indol-5-, 55d. Uma solução do composto 55b (144 mg, 0,53 raraol) e LiOH. H20 (89, 1 mg, 2,12 mmol) em THF/H20 (5 mL/5 mL) foi agitada a 45°C durante a noite A mistura resultante foi concentrada e diluída com água. A camada de água foi acidificada com IN de HC1 aquos o até i (D extraída com CH2C12. a solução o r gâni ca foi s e c a s o b re N a2S04 e concentrada para d ar 55d (138 mg) , que foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M + H+)
D. 1”(4-fluorofenil)-5-({3-[4-(1,3"tiazol-2~-ilcarbonil) indole, Comp. 885. Para uma mistura do composto 5e (42,9 mg, 0,132 mmol), o composto 55d (30,9 mg, 0,12 mmol) e Et3N (0, 084 mL, 0,6 mmo 1) em CH2C12 (1 mL) à temperatu ra ambiente foi adicionado HATU (70 mg, 0,16 8 mmo1) . A mistu ra de reaçao t oi agrtaoa à temperatu ra ambiente durante a noite. A mistur a f o i d i luída com CH2C12 e lavada com H20, s o ruçac ) aquosa de NaHCO 3 e salmoura, e s e ca s obr e N a2 S 04, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cr orna to grafia ei m coluna flash (sílica gel, 2-4% de MeOH/ EtOAc) para dar 0 composto 885 (44,4 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,8 9 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = = 3,2 Hz, 1H) , 7, 51 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , '7 0 < / w» 8 (dd, J = O w ,, 3 f lf7 Hz, 1H) 7 · g ' « 16 “ / : 2 5 (m, 2H), 7 : 03 - 7 : 12 (m, 2H) , O f co co (d, J = 8,3 η Z ^ 1 H) , 4, u 3 - 4,0 / (m, 6H) , 3, 99 (t, U “ 8, 6 η Z ^ 2 H) , ... •-v / ' 6-3, 94 (m, 2H), 3:20 - í 3 3: 3 0 (m s 1H) , '< s r .J / j. O ( ^ f J - 8,6 Hz, 2H) r 2,37- 2,64 (m, 4H) , MS m/ z (M + Hf ) 492 / r t 12 55 e s de pelos
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo substituindo os reagentes apropriados, os materiai partida e os métodos de purificação conhecidos peritos na técnica, foi preparado o composto intermediário seguinte:
substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpd Cpd Name and Data 884 1-{4-FluQfQphenyl)-4-({3-f4-(1,3-thla2Ql-2-yicar!>Qnyl)piperazln-1-yS]a2ettciln-1-ytcarbony!)-2l3-dihydro-1 H-índole MS míz (M+H+) 492.1 1081 1-{4-FiuQrophenyl)-5-({3-[4-{1!3-thiazol-4-yioarbQny!)piperazln-1-yS|azeticfin-1-yí}carbonyí)-2,3-dihydro- IH-indoie MS míz (M+H+) 492.1 1099 1-{4-FíuorQphenyl)-:5-({3-[4-(1H-pyrroi-2-ylcarê>ony!)pSperazÍR-1-yl]azet!dín-1-yl}carbanyl>-2,3-dihyclro-1H- índole MSm/z(M+Hh 474,1 13
Exeir.plo 5 5a
Ε. Carboxilato de mefcilo l-benzil-2,S-di-hidro-lH-indol-S-, 55e. Uma soluç âo de carboxi lato de metilo 2,3-di-h idro-lH- i n d o 1 - 5 - d e s a 1 oe v c 1 55a (88,6 mg, 0,42 mmo1), benzaldeído e 23a (0,060 m iL, 0,5 5 mmol) em CH2C1' > (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (159 mg, 0,75 mmol) foi adicionado à mistura e a agitação foi continuada durante 2
Foi adie lonada agua a mistura resultante, a 0 ° C, e o pH solução foi ajustado para -8 com 1 N de NaOH aquoso, , A mistura foi extraída com CH2C12 e a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2S04. A solução foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, 10-25% de EtOAc/heptanos) para dar S5e (81,3 mg). MS m/z (M + H+) 268,0. F. Ácido carboxilico l-Benzil-2,S-di-hidro-lH-indol-B-, 55f. Uma solução do composto 55e (80,2 mg, 0,3 mmol) e LiOH. H20 (50,4 xng, 1,2 mmol) em THF/H20 (1.2/1.2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi concentrada e diluída com água. A camada de água foi acidificada com IN de HC1 aquoso até pH - 4 e extraída com CH2C12. A solução orgânica foi seca sobre 14
Na2S04 e concentrada para dar 55£ (60 mg), que foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M + H+) 2 54,1. G. l-benzil-S- ({3- [4- (1,3-tiazol-2~ilcarbQnil)piperazima-l-il] azetidina™l"il}carbon,il5 -2,3-dihidro-lH-indole, Comp. 994. A uma solução do Composto 5e (89,5 mg, 0,261 mmol), o composto 55£ (60 mg, 0,237 mmo1), e EDC (68,1 mg, 0 ,356 mmol) em CH2CL2 (5 mL) foi adicionado E t3N (0,1 ml, 0,711 mmo1). A mistura de reação foi agi tada à tempe ratura ambiente durante a noite. A m istura foi d .iluída com CH: 2CL2 e H20 e a camada, de água acidi ficada a pH ~ 6 com IN de HCl a q u 0 s 0 . A s 0 1 u ç ã 0 0 r g â n i c a foi seca s 0 b r e TNi 3.2 S 0 4 a concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de fase rever S 3. pa ra dar 0 Comp· 0 s t 0 994 c: 0 m 0 um sal de TFA (4 u, 4 mg) * O NM R (400 MH z, CC h OD) : δ 7,98 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7, 8 9 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7, 36 4 (ra, 2H) , 7, 2 9- 7,3 6 (m, 4H) , ' i 22 ... '"7 / f 29 (m, 1H ) , 6, 52 (d f 3 = 8, 3 Hz, 1H) , 4 ,3 9- 4, 91 (m. Ò b 0 , Δ α ! 38 (s, 2H ) f 3, 99- 4, 2 3 ( m, 3H), 3 ,48 (t, J - co ti Z f A. H) ¥ 3,4 (s. •J- * ¥ 4H) , -gi —1 f 01 / ·μ \ ¥ J = 8, 6 Hz, 2H) M S m / Γ7 ^ Tv/| ί H+ ) 4 88, 1. Segu indo ο Ό oce dii ment 0 a cima descr ito para 0 Exempl 0 0 5a e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos intermediários:
HO
3
Seguindo o p s u b s t i t. u i n d o partida e rocedimento acima descrito para o Exemplo 55a e os reagentes apropriados, os materiais de os métodos de purificação conhecidos pelos 15 s e guintes compostos peritos na técnica, foram preparados os d a p resente invenção:
Cpd Cpd Nasne 3rsd Data 881 5-({3-[4-(1l3-Thiazof-2-ylcarbonyl)piperazjn-1-yl)a2eticlin-1-yl}carix3nyl)-1-í3-(trifluorofr)ethyl)benzyl]-2l3- dihydro-1H-indo!e MS mtz {M+H+) 556.0 862 5-({3-[4-{1,3-Thiazof-2-ylcarbonyl)piperazin-1-y!)azetidin-1-yl}oarÍMnyl)-1-E4-(trifluoromethyl)benzylj-2,3- dihydro-1H-indote MS mtz {M+H+} 556.0
Exemplo 55b
H. Ester metilico de ácido carbozilico l-benzoil-2,3~di hidro-lH-indol- -5- , 55g. uma s o 1 u ç ã o de me t i . 1 2,3- ai - hid ro-1 H-indole : “ 5 - C :arbox ila to de sal Ο.Θ HC1 55a (64,1 mg, 0,3 ramo 1) f e c. lore to de be: η z o i 1 o lt (0, 042 mL, 0,3 6 mm .ol) Λ>ττ ' ir d ml ) fo i adi cio nado E ;t3N (0, 13 ir iL, 0 ,9 mmol ) a o °c . A mi st ura H di reaçã· o foi agi tada a 0 ° c durai nte 2 h , A mis tura res' ultante foi I repartida entre C H 2 Cl 2 e H 2 0 A S 0 ]. u ç á c ; o r c gani . c a : foi s eca S Ο Ό -T. Θ N ci 2 S 0 4 β c o n c * entrada. , A pur i f i c aça o do T. Θ s iduo por c r o ma t og r a fi .a f lash em col una (Cj Θ 1 de sil i. c a ^ 10- -20% de E tOAc/1 íeptanos ) P1 roduz iu 55g (88 mg) MS m/ z (M a H+ ) 282 t o»
Acido carboxilico I--benzoil--2,S-di-hidro-lH-indol-S-
Uma solução do composto (8 7 mg, 31 mmo1) e 16 1,2 4 ramo 1) em THF/H20 (2/2 mL) a m b i ente d u rante a no i t. e . foi agitada A ra i stu r a com água. A camada de aquoso até pH ~ 6 e
Li0H,H20 (52 mg, à temperatura resultante foi concentrada e diluída água foi acidificada com IN de HC1 extraída com CH2C12. A s 0 z! Na2S04 e con c e n t r a c ia para utilizado na reação ; seguinte m/z (M + H+) 2 68,0.
ção orgânica foi seca sobre dar 55h (82 mg), que foi sem purificação adicional. MS J. 1”(fenilcarbonil)-5-{{ 3~[4-(1,3-tiazol“2”ilcarbonil]
mg, e, Comp, 724. A uma solução do composto 5e (115,9 mg, mmol), o composto 55h (82 mg, 0,31 mmol) e EDC (87,9 ,46 mmol) em CH2C12 (5 mL) foi adicionado Et3N (0,13 mL, 0,92 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a norte, A mistura foi diluída com CH2C12 e H20 e a fase aquosa foi acidificada a pH ~ 6 com 1 N de HC1 aquoso. A solução orgânica foi seca sobre Na2SQ4 e concentrada, O resíduo foi purificado por crornatografia em coluna flash (sílica gel, 2% MeOH/EtOAc) para dar o composto 724 (64,4 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,31-7,63 (m, 9H) , 4,38-4,63 (m, 2H) , 4:03 - 04:37 (m, 6H) , 3,74-3, 96 (m, 2H) , 3:20 -3:29 (m, 1H) , 3,16 (t, J = 8,3 Hz, 2H) , 2,38-2,61 (m, 4H) . MS m/z (M + H+) 502,0 ,
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 55b e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foi preparado o composto intermediário seguinte:
17
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 55b e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, preparou-se o seguinte composto da presente invençáo: epd Cpd Nsme and Data 773 igCyclopropy!rarfapny|)-5d{344l1,3-ihiazo!-2-)f!çafbe3nyl)pipefaz!n-1-yl3az«l:id:in-t-y|carbonyl5-2,3- dihydro-:1H-irtdo!é MS mlz 466.0
Exemplo 56
A. Carboxilato de metilo S-Benzil-l-metil-lH-indole-ô-, 56c. A uma solução do composto 56a (500 mg, 2,64 mmol) e cloreto de benzilo 56b (0,33 mL, 2,91 mmol) em droxano (5 mL) foi adicionado óxido de prata (673,6 mg, 2,91 mmol). A mistura foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura resultante foi filtrada através de celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, 20-60% de CH2CI2/heptanos) para dar o composto 56c (168 mg) . MS m/z (M + H+) 280,2, B. Ácido carboxilico S-Benzil-l-metil-lH-indole-ô”, 56d.
Para um composto em solução d< e 56c (168 mg, 0, 60 mmo1) e Lí0H.H20 (101 mg, 2 ,41 mmo1) i em THF/H2O (3/3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h, Concentrou-se a 18 mistura resultante, extraiu-se o resíduo com CH2C12, H20, a camada de água foi acidificada com IN de HC1 (aq) até pH ~ 4. A solução orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada para dar 56d (172,2 mg), o qual foi utilizado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M + H+) 266,2, 'ara ι rma mis tura de composto 5e (71,6 m g, 0,22 mmol), )OS t. o 56d ( 53, 1 mg, 0,2 mmol) e EtsN (0,14 π iL, 1,0 em CH2C12 (1 mL) à te mp eratura ambien te Foi nado HATU ( J- u 6' ? 5 mg, 0,28 mmol). A mis tura de reação C. S-benzil-l-metil-ô"{{3~[4~(1,3“tiazol”2~ilcarbonil) piperazina-l-il] azetidin,a--l"il}carbonil) lH~i.nd.ole, Comp. 753. foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com CH2C12 e H20, lavada com solução aquosa de NaHCCç e salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada. A purificação do resíduo por crornatografia flash em coluna (sílica gel, 2-4% de MeOH/EtOAc) deu o comp osto 753 (20, 8 mg o. Ή NMR (4 00 MHz, COO 1-3) : δ 7, 89 (d J = 2,4 Hz, 1H) , 7 7 Λ t *4 \ Λ f 1H) , 7 7 • r 5 (d, 0Γ : __ o z. , 7 Hz H) 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ! 7,15-7 ,35 (m, 6H) , 6, 8 9 (s f .1. H) 4,06 -4, 6( 0 (m, 8H) 7 i -> ,7 9- -3 / CO 2H), 3,78 (s, 3 H) , .3, 1 Ί 3,31 (m, 1H) , 2,3 5-2, (5 4í (m, . 4H) . MS m/z (M + H:) 500, 3 .
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 56 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos intermediários:
19
Seguindo o procedimento acim a descrito p. ara o Exemplo 56 e substitui ndo os re agentes apropriados, os materiais de partida e os mé t c idos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invençáo:
Cpd Cpd Mame and Data 1026 índole MS miz (Μ·* H*) 518.1 1027 3ã4^toobenzv!)d^methyl-6-({3#^t34!iía20l-4gScartMnyi5pipsra2ÍnU-y()a2etid!nn-yi5Mrbonyi)gH- índole MS íw/z (M+H") $18.1 1028 . 3~(4.Ftoobenzyi)-Pm6myi^(í3#“(iH-pyfrol^ylcarbonyl)piper9zm»1 ^Ijazetidiml ^t}rarbonyi)ãf!- índole MS miz {Μ+ΉΡ $00.1 1033 3ã3-Fiuorabetvyl)U-mèmy!-S^U3d4^l.34hia2òtà^!càrtonyl)piper32ín-1*ypa2elidinn-yS|cârbonyi3-ÍíH- índole mfctM+Hh 518.2
Exemplo 57
5-({3-[4-(l,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina-l-il] azetidina-l-il} carbonil)-1,3,3-tris[3-(trifluorometil) benzil]-1,3-dihidro-2H-indole-2-ona, Comp. 1430. A urna solução do Composto 918 do Exemplo 9) (25 mg, 0,061 mmol) e K2C03 (16,9 mg, 0,122 mmol) em DMF (0,8 mL) foi adicionado 3-trifluoro-metil-benzilo (20,4 mg, 0,085 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi extraída com EtOAc e f-I20. A solução orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para dar o 20 composto 1430 como um sal de TFA (3,6 mg) , MS m/z (M + H+) 885,9.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 57 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpd Cpd Nams and Data 1431 1,3,3-Tnb8nzyS-5-({3-[4-(1,3-tíiÍ8zol-2-ylcarbanyl)piperaz!n-1-yl3azetidín-1-yi}cafbanyS)-1<3-d!hydfo-2H- indo!-2-one
Cpd Cpd Name and Data MS m!z (M+HP 682.0 992 5-({3-[4-(1.3-Thiazol'2-yícarbonyi)piperazin'1-yl3azetídin-1-yl)carbonyi)-3t3-bis[3-(trifiuoromethy!)benzyl]' 1.3>dihydro-2H-indol"2-one MS m’z (M+H+) 728.0
Exemplo 58
5 - {{3 - [4 - (1,3”tiazol~2”ilcarbonil) piperazina-l-il] azetidina-l-il} carbonil)-IH-indole, Comp. 911, e 1-(2,3-dihidro-lH“indol"5“ilcarbonil)-5-({3-[4-(1,3-tiazol-2“ ilcarbonil) piperazi.na-~l-~i.il azetidina-l-il1carbonil) 1H~ «.WWW». W ; J" ST W «I WM. J w W t indole, Gomp. 988. A uma solu Ç cL O O. O i jomposto 5e (300 mg, 0,92 mmol), uma mistura de ácido carboxilico 2,3-di-hidro-lH-indol-5- sal de HC1 58a (101 mg, 0,51 mmol) e ácido carboxilico lH-indol-5- sal de HC1 58b (100 mg, 0,51 mmol), e EDC (265 mg, 1,38 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foi adicionado EtsN (0,39 mL, 2,77 mmol). A mistura de reação foi agitada 21 à temperatura ambiente durante a noite, A mistura resultante foi extraída com CH2CI2 e lavada com H20. A solução orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa p cl T 3. dar 0 Composto 911 como um s a J_ O.0 TFA (89,4 mg) Θ c-, vj Composto Q0R í somo ur n sal de rJ CF A (1 3,8 1 ng) , 0 OXifl.jp * 911 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) ; δ 10, 93 (ig · s . , 1H) , 7, 98 (d, j = 3,2 Hz, 1H) , ' 7,95 (s > / ln ), 7, 8 9 (d, J = 3,2 Hz, 1 H) , '"í λ ! * ^ 7 ( s , 2H) , 7,3 6 ( ri · T = 3 , 2 Hz , 1H) , £ R vy f vJ 7 (d / J = 2, 9 Hz f 1H) , A 0 -1 f E-. 5-4,8- 1 (m, uli ), 3, 91- -4,15 (m, 4 H) , 2,80 (s ig. t 4H) . M Q j. .1 m/z ( M + H h) 3 2 >6, 0. Comp. 988: NMR (400 MHz í CD3OD) : δ 7,98 (d, J = 3, 2 Hz, 1H) , 7, 88 (d, J = 3, 2 Hz , 1H ), 7 , 8 5 (d, J = 1,0 Hz í 1H) , 7 7,58 ( r·’ ! t-0 f .1. i 0 , 7 . 0 'η • «P. ! 7:56 (m í 5H) , 6, 5 6 (d, J - 3,: 2 I 1 f 1H) , 4,2 9- 4, 8 9 (m, ^ - - / ϊ 4,20 (t í J = 8,3 Hz, 2 P 1) , 3,96“ ã -1 r 15 (m , 3 H) , . 3:3 O 03:43 (m, 4 H) r 3, 17 (t, J = 8 ,3 Hz, 2í i) . MS m/z (M + H+) 541 r\ F u .
Exemplo 59
59b
Pd(dppf)CI2 CS2CO3 dioxane-EtOH
Br
HO^O 59a A. Acido carboxilico 3-Metil-[1,1’-bifenil]-4-, 59b. 0 composto do título 59b foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 6, Passo F, substituindo o ácido 2-metilbenzóico 4-bromo 59a peio composto 173 e substituindo ácido fenilborónicos lx pelo composto 6e. 0 produto em bruto 59b foi purificado por cromatografia de fase reversa. MS m/z (M + Pt ) 213,1-
Eu 1 ~ {1 ~ [ (3~níetilbifcarbonil] -azetidin-S-íl} ~4 (fenilcarbonil) píperazina, Comp. 619. 0 composto do 22 título 619 foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 9, substituindo o composto 59b pelo composto 9c e substituindo o composto 2 c pelo composto 5e. 0 c o riposto em bruto 619 foi purificado por cromatografia de fase reversa. MS m/z (M + H+) 440, 1,
23
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 59 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpa Gpd haftié and Dstiá 613 1-|id(2-Metriyibiph8nyí-4-y6earbonyl]8ze6din-36'l}-4gdiienyiGarboí64}pipe.i-8Z)tT« MSmU 440.2 614 igi-p-Fluoro&iphenyt4gl)cartenyt]azeM!nh-yÍHdPbsnyica!'bonyl)piperazme MS:m/Z (M+Ht 444.1 615 igi-[(2^MéPoxy6iphény!^’Vl}çarbònylJazetid!h^3-y!}>4-(phenyloaft>oòyi}p!peTazln« MS m'l {M+H*} 456.1 612 igp[í3-ChiorobfphenyF4-y!lcàffednyl]azefidin^3-yi}^ipbeny1c3rbonyíJpipera®he MS ntx{M+H*} 480.2 706 1 -d “{[4'{2,2,6,6-T etra;m8UiylP,6^di:hydra-2H-pyraíi-4gi)ph6nyij;carbonyl} :axetidín-3-y!}-4-(i ,34híaxp!-2-yícaf b:a nyijp iperaxirie 24 ! Cpd Cpd Mame and Data MS rii/z <M+Hn 495.3 : 1074 1H P4MR73ÕO MHz. CDjQD); 6 7.97 (d, 1H>, 7.87(d/1H}.7.33-7.S6{m,8H). 4.62-4:76 (m,2H).4:38--4.51 (m, 1H). 413-4,35 (m, 3H)i 3.M4.07 (m, 3H). 3,92-3;19 (m. 4H), 2.47 (s, 1H) MS m/Z(M-H-F )4473 1322 1-{1-[{2 Metíiylbiphé!iyl-4 vi;earfxwyl3azetldjn-3 y!}-4 {1,3-th(azol-2 ylcafbariyí)piperazina 1H NMR (300 MHz. CD^OD): δ 7.9» <d; 1H), 7:88 (d, 1H). 7.59 (s, 1H), 7.54 {d<t. 1H), 7.27-7.49 <m, 6H), 4.61-4 78 (rn. 3K); 4:39-4.61 (m. 2H). 4 .33 (M, -1H), 3.88-4.11 (m, 3M), 3,10-3.26 {tri. 4H), 2.30 (S, 3H) MS m/z (M+H^t 447.1 : 1405 i-{í-K3-F!íiorobiph6nyl-4'yi)csrbony!]azetidin'3-yiH-(1.3'ifiiazoí'2-:yiC3rbony!)piperazine 11-1 NMR {300 MHz, GO-jOD):<s 7.37 (d, ÍH). 7.87 (d, 11-1). 7.36-7:734.23-4:76(m, 6H). 3M4:S7 (m, 3H), 3.04-3.20 (m, 4H) M S m/z (M+H*·) 451.2 1377 l-{1-i{2-Met0o)!ybiphenyl4ly0^r^By!]az®tíd!n-3-yi)-4-|1,3-tbiazdÍ-2--ylcafbdr^í)piperazÍíie MSm/z(M-*H’)4Ç3,2 1323 141 iK3-Cbíoíobip}]eny l-4-yi)eãrÍsppi43azÉldipi3^^-{i13-1díazol-2*yÍcaFbanyÍ^ip«faísnô MS m/Z (M+Hn 467.1 1406 1-{1-[{2-MeíbylbiphenyM-yí)çariíDnyljazetidin-3-yl)-4-^ 1 i3-thia?.oM--ylcaf bonyOpipsfezine MS m/Z (M+H*)'44.7/1 : 1108 1-{1-[{3-FluorofiÍpl»nyl-4-yf)caifenyÍ^zeÍídin-3-y§-4-{1.3-Waml-4-y!cafbony!)pip«fa2Íne 1H NMR ¢300 MHz. CDaOO); Si S.06 (s, 1Ή), 8.22 <6,1H), 7:38^71 4.28-4.53 <rtv4H)> 394-4,25 (m, 5H), 3:18-3.27 (m, 4H) MS mfz (M+H*) 451.1 i 1253 MS m/z (M+H+) 463.2 1221 :: MS m/z (M*Fn 407.1 1185 1-(1)3-Tniaz0:M.yicsrbeny!)-4-(1-{i20:(tdfíuOromeíhyÍ)blpbeny1'3-yl)camonyl}8zet!aídr3íyl)píj}erazine M S m/z (M-rH*; 501 0 1278 ; 1-(1,3-Tbiazà:í'4-'yÍcafbonyl)-4-(1-g4’-!W!uQfometi}yt)bipiieny03-yi3carb9nyl}azet!dín-3-ylíp:ipef323Re:: MS m/2 (M*F!i) 501.0: 1250: l^l-Í^^MáittbyybipheoyFS-yijdarbónyilazeÍfdin-S-ylJ-^glíS-tbiazol-l-yica/boriyQpipsiâzifid MS m/z 583.0 1021 Í-{1/g4'-Metiidzypipbpdyi-3-yl).csrbônyiÍa2eiidtp-3-yl}'4-{1,34bjàzdF2-yícd!^dnyt)pipd!'az!òe MSiípZíM+H^ 463.0; 1093 :: 1'f1:i3*T:biazòF2*ylçarbonyí)-4-(1-(>3’g{E4idoromethy{)bipdenyi-3-¥!léBrb6nyl}áZetidi:íi-3/ylipipefazine: M;Sm/Z (Μ+Η+): 501.0 U24 i-{1ϊ:ρι-ρ !òOfOb!pdgpyS-3-yi)cai-bopyi]az0tldfn--3-yl}/4-:{:i ,3-tilía2òF2-yícaf bonySJplpsfazipp: MSm/Z:(M*H4}45i.Q: 1117 l<H{2!#1',Oiftóof!bbiphenyF34^)cart>(^yl]azetkJld*»-^>-4«(1.3'íhSaií!^2íS!lfâart>bnsfl)pípô<ázin<í 1H NMR (300 MHz, C0'3QD); 8 7.3? (d. 1H), 7,87(d., 1H),' 7,80:{d, 1%7:88-7.75 (m, 2H),:7::50-?vS4:(m:, 3Η);?:^7Λΐβ;:ί<1^ 1H), 4.24-4.75 ífri, SH). 3-83-4.SS 3.02-3.'3 {ϋι,ΑΗ} M S:m/z:íM+H+) 4&9,0: 1:188 1-(1,S-ThfáZQl-l^íCarbónyO^-tl-gS^iKfiuoforoatbySíbiprieiiybS^iJcsrbonylJaZetidíil-S^ylJpiperazine 25 j Cpd Cpd Mame and Data j M+H+) 501.0 | ! 1225 1 -(1 4(3'-F luorQbfphenyi-â-iiJcarijoaylszBÓdinxS^yilr^íliS-tíi iazQF4-y icac iseny iypípsrszins: | M:S Mtó (M*H*)· 451.(0 j | 1239 1^1χ[{21.4-Οίίίϋβϊρίί!ίρίΐ6η^!-3^|}θ3Γ|3θίίν^«ίίαιηχ3^!}-4Κ1:!34ίΐ(8ΖθΡ^!θ8ΓΡ»πνί)ρίρβΓ3ζίηιβ | MS m!z (M+Hi) 48S.Q | I 1172 1^1-íí2-f^orobipheny!-3-vPcart5onvllazeíídin-3-vR-4-0,3-tbiazc4-2-y[aarbonyl)pjper3zine I MSpi/7:|M*H*)4ptO 1 ! 120¾ 1-{l-t(4xDptò:|T3j3)Bhèfiy|x3-yf):Cat'6ÒÒy!]éz«ttdinl}-yl}^'(1í315jazQÍ-2Tyle3rbonyljpiperaz!ne· | j 1163 i i-il-RêiMfethòxyfctpiienyí-Sixyilçáííiipffsçiiazeíidin-S-yíh^íl-Slht^l^ylfMrbonylipiperazirie | 463.0 | I 123* 1*{1;--R2*MètÍlytbíntenvir3iVPcãfbQPVnaz8lidin-3-y|H11:<3^®Í82âlí2-yÍG3rbòny!)pipèfiàZipé' : MQ mlZimH*) 447.0 j ! 1240 141'-!{2-FSPáfobfphènyt-:4;xy})sárbdnyl]ãZe8tíin-3-;y^ | MS «lfe(M+)1+)451:0 | I 128S j 1x{1-R4'OhíàtoPtpti9nyF3iyS)carbépy0a2etidin-3-y]Hi(1,31h:iaz6Wxyteãrl3eny!)pipieraZíns | Ms m/ziMiHl) 467.ÈÍ | I 12&5 i-íl-[(6-MelhoxybipSenyí§3ryi;ScafbQnyl}32Síidin-3-yiF4--(li3-!P)a2Ol-4ryiPâAoriyi}ptpôfa2!ne j MS rnK< (M+H+; 403.0 I 128x5 141-P-^eéylbiÍpfiei^í-34^»Éi^9â»tíain-3-yl}^íii3-th^Í4#eârbc»ny:i!5piper3Zín»· MS l?FzíM+B*) 447:0 I 1208 1íil-K4?Ffe«oPipíierw!-3-yi)dstt8iiyl]a2SítcÍ!n^yí^4-(1i3-iíiíazofe2-ytcarbciny1)p!pefa7iriS m&mfz íM+Hi) 451.0 1 1280 Ir^iípxFfuswbipNnyi-S-yOaarbonyljazatidlti-S-yiFiyíl.â-iffíSzdl-l-ylGartonyÒpIperazIne 45i.fi j 1142 1 -{1.3-Tftiazol-2-vfc3rt)onyij ^'[1'<15‘i1riff3oramethyl)b:iphenyi>3-yiJcarbORyS:aze!tidin-3-y!)pípef32.ifte 1H NMR (300 MHz, CDsOD>:3 3.12 (d: 1H>(8.07 (s. 4HL 7.96(d, W?.92(s, 1H} 186 {<3 1H), 7.67^74 (rn, 2H). 7.42-7.57 {«*. 3H), 4.57-4.74:(31, SHJ. 4.38-4:55 (m. 2H|,:4;33 (m, 1H), 3.91-4.02 ítr), 2H};. 3.85 (rn. 1H), 3.01-3.13(111, 4H) MS tnfz (M+H+) 501.0 1 1104 l-{1-[(5-FfU£34obip)ieftyF3-yi)earbonyl]aze8dlft-3-yr?-4-{1,3-0iiazol-2-ylcârbônylipiperazíne 1H NMR (300MHz, CDaOD): H 7.97(d, 1H); 7.68{d, 1H). 7.64-7.74 (m. 3H). 7.58-7:63 {dt. 1H>, 7:35-7:53 j (m. 4H), 4.31-4.83 (m. 6H), 3.94-4.10 (m, 3H), 319-3.2? (rn. 4H) | MSm/z (M+H+)451.0 j | 1253 ! i^i;3-71ii8zoi-4iyteert!orq!jMk'l'^(WfliwKmieeiyl)b^)hen^:%.8cartiwyO«z^iR^yr^a«^s*^. j MS -mfz (Μ t-H*} 501.0 i I 1273 l-fi-KS-Fiuorobipfienyi-S-yOcarbcjiiyljazeBdin-S-yíJ-d-íl.S-tfiiazol^-yjcafbpnyllpipefazine i MS tnlz (M+H+) 451.0 i j 1114 1 - (lsathiazol-5ylear1X)r>yl)-4-'{ 1 -{[S-methyl-S^vIrifluótomethyl/biphefiyM-ylJSsrbonyíjazetidín· 3-yí) i piíperazine ; Ή NMR (400 MHz. CDCfa3f::& 8.55:(¾ 1Hj; 7:02 (ct 4H); 7.78-7.56 (m,5H): 7.45(ro, 1:H); 4.45 (m, 1B); I 4.41-4.19(tn, 3H); 3,04 (bs, 5H); 3.12 (bs.4H); 2.5 (s,3H) ! MS tOfeíM+H’) 515.2 | 26
Opd Cpd Name and Data j rm i -(1 H-Pyrrcl-2-ylcarbor)yí)-4-(i ~{{4-í!5-(trtfHi< ifometnyfUhiophen-2~yl)ptenyt^arbonylfezetKlin-3~yl) piperazíne MS m/z (MtH+) 489 1 1268 1 -< 1.3-Tliiiazoí-^-y Ica rbooy{}^4-[ 1 -{{4-[S-íibr}f i piperazíne MS m/z (M+H+) 507.1 1
Exemplo 59a
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 2 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpd Cpd Mame and Data 1212 1~{[3-Methyl-3'-(tnfSuoromethyS)bíphenyl-4-yl]carbonyi}-4-[Mf3-thiazo!-4-ylcarbonyl)azetidin-3-y!3 piperazíne MS m/z(M+H+} 515.12 1136 111-(1,3-Ttiiaz:ol-4"ylc3rbonyl)azetídÍn"3-yl3-4"((4-[5-(trífluoromethyl}thiophen-2-yí]phefiy1}carbonyl} piperazíne MS m/z 507.05 1260 l-{[3-Methyi-3gMfíuoromeíliyi)biphenyl-4-yl]carbanyl}-4-[1-(1,3-thlazo!-2-ylcarlx>nyl}azeticsm-3-ySj piperazíne MS m/z (M+H*) 515,2 1161 1~[1-C1,3-Tíiiazol'2-ytearbonyl)azetidir)-3-yl3-4'({4-(5~(trÍfluofomethyi)thiophen-2-yijptienyt>carbonyl) piperazíne MS m/z{M+H+} 507.1 1162 1 -[1 -(1 H-Pyrral-2-yíc3rbonyl)3z:etídin-3-yl]-4-í{4-[5-(trtfíuoromethyl)thiopben-2-y0pheny!}carbonyl} piperazíne MS mlz (tvHHh 489.2 27
Exemplo 60
A. 4- ((4-fluorofenil) amino)-3-nitrobenzoato, 60c. Uma
mistura de metil 4-fluoro-3-nitrobenzoato 60a (1 g, 5,02 mmol) , 4-fluoroanilina 60b (4,34 mL, 5,02 mmol) e DIPEA (1,04 mL, 6,03 mmol) EM DMF (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionada água à mistura, o sólido resultante foi filtrado, lavado com água, e seco. O produto em bruto 60c foi utilizado na reação seguinte sem purificação. B. Benzoato de metilo 3-amino-4-((4-fluorofenil) amino), 60d. Uma Mistura de 60c (1,4 g, 4,8 mmol) e SnCl2 .2H20 (4,9 g, 21,7 mmol) em EtOH (50 mL) foi agitada a 80°C. Após 4 h, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionada lentamente uma solução saturada de NaHCCt aquoso. O sólido foi filtrado e lavado com H20. O sólido foi triturado com AcOEt e o filtrado foi concentrado. O produto em bruto 60d foi utilizado na reação seguinte sem purificação. MS m/z (M + H+) 261,1. 28 C. Carboxilato de metilo 1 - (4-fluorofenil)-ΙΗ-benzo [d] imidazol-5-, 60e. Uma Mistura de 60d (0,18 g, 0,693 mmol) e ortoformato de trimetilo (0,7 mL, 6,39 mmol) in DMF (2 mL) foi submetida a refluxo durante 5 h, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água, e seco. O produto em bruto 60e foi utilizado na reação seguinte sem purificação. MS m/z (M + H+) 271,1. D. Ácido carboxilico 1 -(4-Fluorofenil)-ΙΗ-benzo [d] imidazol-5-, 60f. A uma solução de 60e (0,18 g, 0,666 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado 1 N de NaOH aquoso (2,5 mL, 2,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 d. O solvente foi evaporado e foi adicionado IN de HC1 aquoso, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada. O produto em bruto 60f foi purificado por cromatografia de fase inversa preparativa. MS m/z (M + H+) 257,1. E. 1-4(fluorofenil)5-({3-[4-(1,3-tiazol~2-ilcarboni!) piperazina-l-il]azetidina-l-il}carbonil-lH-benzimidazole,
Comp. 1167. a uma solução de 5e (0,058 g, 0,17 8 mmol) e HATU (0,081 g, 0,214 mmol) em CH2C12 (3 mL) foi adicionado Et3N (0,099 ml, 0,713 mmol). A mistura foi agitada à temperatura, ambiente durante 30 min, e foi adicionado 60£ (0,050 g, 0,196 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Água (g mL\ adicionada e a mistura foi extraída cora EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgSCb e concentrada. O produto em bruto 1167 foi purificado por cromatografia de fase inversa preparativa. MS m/z (M + H+) 491,2.
Segurnao o procedimento ac substituindo os reagente; ma aeocrxto para o Exemplo 60 e apropriados, os materiais de 29
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 60 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção. 30
Cpd Cpd Name and Data 1186 1 -(3,4-Dif !uorop:henyí)-5-({3-[4-(1,3-ííiiazol-2-ylcarbony!)piperazin-1 -yljazetidin-1 -yl}earbonyl)-1 H- benzimídazole MS ml2 (M+H+) 509.2 1064 5-({3-[4-(1,3-'niiazol-2-yloarbonyl}piperazin-1-yt}azetidin-1-y|}carlxMiyl)-1H;4-(Wfluororaettt^)pherv1HH- benzimidazole 1H NMR (300 MHz, CD3OD): d 8,32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96-8.03(m. 3H), 7.86-7.95 (m, 3H), 7.76-7.85 (m, 2H). 7.08 (d, 1H). 4.36-4.86 (m, 6H), 3.97-4.16 (m, 3H). 3.32-3.42 (m. 4H) MS mlz (M+H+) 541.2 761 5-({3-[4"í1,3-Thiazol-2-y!carbonyl}p!perazin-1-yí3azetidin-1-yl}carbonyl)-1-(2,2,2-10800^)615)1)-18- benzimidazole MSra/z (M+H*) 479.1 780 S-KS-^-tl^-Thiazol^-ylcarbanyllpiperazin-l-yijazetidin-l-ylJoarbonyp-l-iS.S^-trtRuafopropylj-IH- benzimidazole MS mlz (M+H+) 493.2 758 1-(4,4-Difiiiorocyciohexy!)-5-{{3-[4-(1,3-íhiazol-2-yicarbonyl)piperazin-1-yS]azetidin-1-yl}oarbonyl}-1H- benzimidazole MSm/Ζ (M+H+) 515.2 1381 l-PhenyMHiS-pHl.S-íhiazoM-ylcartxinyOpipôrazín-l-yíJazetidln-l-ylJearbonyb-lH-betizlmídazoie MS mlz (M+H+) 473.2 1274 1 -(4-Fltioropheny!)-5-({3-[4-( 1,3-thiazol-4-y!carbony!)píperaz(n· 1--yi]azetidin-1 -yljcar bony l)-1 H- benzimidazole MS mlz (M+H+) 491.2 1270 1-(3,4-DífÍLiorop:heny!)'5-({3-[4-(1,34:hiazQl-4-ylcarbonyl)piperazln-1-yl3azei;idii>1-yl}carbonyl)-1H- benzimidazole MSm/z(M+M+) 509.1 1231 5-({3-E4-(1;3-Thíazol-4-ylcarbonyl)piperazln-l-y!]azetidin-l-yl}carbonyi)-1-í4-(tflfli.ioromethyS)phenyl|-1H- benzimidazole MS mlz (M+H+) 541.2 841 5-((3-[4-{1,3-ThiazoP4-y!carbonyl}piperazin-1-y0azeticÍÍn-1-yl}carbofiyl)-1-{2.2.2"tnfiuo)roeth>4)-1H- benzimidazole MS mlz (M+H+) 479.1 851 5-{{3-|4-(1,3-Tblazol-4-yícarbonyl)p!perazln-1-y!]azetidln-1-yl}carLvonyl}-1-i3,3,3-lrffiuaropropyl)-1H- benzimidazole MS mlz {M+H*) 493.2
Crsd 834 1:207 Cpd Nárpe and Data 1-(4.4-D)fluarooyciotiexyl)-5-({3-f4-(1,3-thi8zol-4-ylcarbonyi}piperazín-1-yíjazet(din-1-yl>carboTiyi)-'lH:-benzi midãZòie MS rn/7. {M+H'1'! 515,2 1-Rhenyl-5-({3-[4-(1t3-thiazeP2-ytcarbònyl}p!peía2ín-1-yl]az€Hdtn-1-yi}cárbonyÍ)41H-bénzim:ida»}!e MS mlz (M+H*') 473 31
Exemplo 60A ΜβΟ
Υχν
1Ν NaOH EtOH
DMF
JQ
NH
Cpd1227
/Vrr\ __.. f-(í r~f HATU / Et3N, CH2CI2 ^ F. Carboxilato de metilo 2~metil~l~(4-fluorofenil)-~lH~benzo [d] imidazol-5-, 60 g, O composto do título 6Gg foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 60, substituindo o trimetil ortoacetato por ortoformato de trimetilo no Passo C. O produto em bruto 60g foi utilizado na reação seguinte sem purificação, MS m/z (M + H+) 285,1. G. Carboxilato 2~Metil~l~(4-fluorofenil)-IH-benzo [d] ímidazol-5", 60h, O composto do título 60h foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 60, substituindo o 60g por 60e no Passo D. O produto em bruto 6Qh foi utilizado na reação seguinte sem purificação. MS m/z (M + H+) 271,2. H. Comp. 1227. O composto do título 1227 foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 60, substituindo 6 Oh por 60 f no Passo E. O produto em bruto 1227 foi purificado por cromatografia de fase inversa preparativa. MS m/z (M + Pt) 5 0 5,2,
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 60a e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de 32 partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na arte, foram preparados os seguintes compostos intermediários,
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 60a e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção. 33
Cpd I Cpd Narria and Data 1 â2S | 2-Meihyt-1 1H- i benzimidazols :| MS m/z (M+H'*') 487.2 1206 1-(3I4-DÍflUDrophenyi)-2-methy!-5-!{3-[4-(tt3-th!azoi-2-ylcarbony!)piperaz!n-l-ylj3zetidín-1-y!}c3rbonyl)~ 1 H-benzirnidazofe MSfii/z(M*H^523;2 1215 phanyl j-1 H-benzimidazota 'MS míz;(M->-H^ 5S5.2 739 •24Á^J^{3-^i,S4hia»>.^ytcarbonyl5|)Ípera^t^#^.í^1‘5Í5<ssd^^t4(gÁ2‘tri0uoroejMlli· IH-benzimidazòfe MS m/z (Μ·>·Η+) 493.2 777 1 H-benzimidazoíe MS miz (M+H·*} 507.2 -i C£> Cíi l-(4,4-Diflt!Ofocycl0íiaxyf)“2'm6thyi-5-({3-í4-(1)3'ti'ii3zei-2?yÍcafbonyl)pjperaziiv1-y)jazeti£Íin'1-yl} carbonyl)-1 H-benzimidazole MS m/z (M+H+) 529.2 1201 i-(4-f'Mjompheny0-2 methyl-S-í|3^^1i3^hiazol-4-ytcarb«6yt)p^^zjn-1“yi^^idtn-1-yÍj*arbobyÒ~1H- benzimidaZõte: pS miz (M+H+} 5QM: 1:290 2-Me;:-iy:-: phapyl-5-;{3 [4'(1,3-thí3zoi-4-ylcarbonyl)piperazin - )-y!]3zet!din'1-yiK:arbony!)-1H- íbartzimidazotó MS mi-Z (M+H+) 487.2 1264 t13,4-Difíuoropbe0y0^2-msthy!'5i{3-[4l1,?4biazdM~yfcart^nyi)pipepazir)-l'yí}ãzet!din-l-yl}carbonyi)- IH-benzímidazoiè :MS:m/z(M4H<1523.2 1269: . phíènyij-l H-benzimítíazole MS triiz (VM-P; 555.2 853 2-Meíhyt-5-({3-[4<l^Mazâ1-f-yíC3rtóny|}p:iperazín^ ÍH-benz!(iiiclazote MS m/z 493.2 866 2-MeíSyS^P4411y3ríbiâz»i--4-yÍCáfbdòyí)p:ípérazMi/l]ãzeítdib4-y^^ 1 H-benzirnidazQíô MS mizittH1} 507. í 1506 114,4-pifSdrd(yclobexyl>-2rmethyí-5-í{3-[4^{1,3-tb:iazbb4-y!cafbanyi))5ípar:azlp-:1-yljazèí;idi:R-1ryl} :GarbQnyl^.1:H'-bgnzím!dazQte MS:»«2fM*H+f 529.2 635 2-M8£bybi^pheqyb51{3*[4:#henyicarb0ny!pperaz!n-i:s^z^^^ MS iTftZ (M+H*) 480 34
I. Carboxilato de metilo 1 - {4~fluorofen.il) ~2~oxo~2 ,3-di~ hidro- 1H" benzo [d] imidazol-5" ! 60 i. Uma m istura de 60d (0, 20 9b η o r o 26 mmo 1 ) e 1,1 'ca rh on iid íimida zole {0,53 Γ. vj 9, 3,3 mmo 1) em DM F (8 mL) foi aqu ec id 0 3. 90 °C durante 2 h . 0 s o.]. ver i te f o i rç imo vi do e o . .Γ 0 s i du o T. O '1 .. t ri ti jrado com Cl gua (13 > m 1) . 0 p r ‘ e c i ρ i t a d '_Z -L. e s u lt an . t e f o i r e c o 1 h i d o 7 p o r fii tra ção e la' vado várias vez* CS Γ' :om agua. 0 produt O em bru to 60i f o: i u tilizado na reaç ão C; egu inte s ;em purifica ção adicional, MS m/z (M + H+) 287,1. J. Carboxilato 1 - (4-Fluorofenil)-2-GXO-2,S-di-hidro-lH- benzol [d] imidazole- 5-, 60 j . n Z-· omposto do tít ulo 60j foi p r: e p a r a d o u t i 1 i z a n d .0 0 mé t o d o descrito no E ;x e mp1 o 60, substituin do 60i por 6Qe η o P 3. S S O D. 0 produto e :rn bruto 60 j foi usado na reação segu inte sem purificação. I Ί5 m/z ( 'M + Η") 273, 1. K. 1- {4 ~f luorof enil) -5 - {{ 3- [ 4 (1,3- tiazol-2-ilcarbonil) benz imidazole ~ 2 ~ ona, Comp, 934. 0 composto do título 934 foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 60, 35 substituindo 60j por 6Q£ no Passo E. O produto em bruto 934 f o i p u r i f i c a d. o p o r c r o m a t, o g r a f i a d e f a s e i n v e r s a preparativa. MS mi z (M + H+) 507,1.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 60b e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos intermediários.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 60b e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção. 36
Cpd Cpd Nams and Bata 933 fePPZimidazSl^-OriB 'H N.MR (300 MHz. CD->OD): S 7.97 (d, IH), 7.88 (d, 1H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.46-7.55 ím,4H), 7.42 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H>, 4,26-4.81 (m·, 6H)·, 3,93-4-10 (¾. 3H), 3:18-3.27 (rp, 4H) mwzww) 489.1 932 l444~OÍfiudfocyci0dBxyi)::-5-P444144Wáza!~2-y!t4rb0ttyOpi^ d ióyérosíH-beozitT! idazoi-Síciné MS í?)íZ(M+H'í 531.0 θ3δ 1-(3,4-Difíuorophenyí>-5-(:(3>(4.{ 1 iS4hia2õl»2--yfcart>óny!}pipera:2tílí1*yp:2d®^ín'1 •y^síN^y1]··'1.3-* dÍhydi0-2H-beiizíraida2dí-2<-ona MS m!z <M+H+) S2S.1 936 S-({3-[4-:(1í3-rThiazdlr2^ylcarbònyl5;pip0rázln-1-yl]azétidiiv1-yQcsrbòny!^1^(4-(:tdffcdròmefiiyl)pfteriylj-1,3-· d:iftydro>2t4rdenzim;idszo:i'2^ane MS m/z (Mt:H*)S57;0: 937 5-((3-(4-( T,3-ThiiazdÍ'2-yic8ybony))pipsfazin-1-y!]azfitíditv1,yÍjcBrbonyi}'1-(2J2,2-ír!fi«or0áíbyO'1,3- dihydro-^ibe.fEiratóâaiá-^rofiô MS m/2 (M4H+i 495,1 938 S4{3-í441:,3-Itiiaz0!-2'yfesrboriyljpip0razin-1--y!]azetid:!ri-1-yijGarbonyl}-i-(3,3,3-infíuoropfopy!}4,3- didydTOrÈH-benzírWid^^ MS MZ-ÍM+H^) 50:9.1 939 1-ΡΡβηγΙ^δ-((3-[4^{ΐ(3··ίΗίΒζοΙ-4'ν.Ι(^Γ&οπϊ!}ρίρβΓ3ζίη-ί-γΠ82^ benz|rriidaz0l-2 -ond M S /0/2 (M+H*} 489.1 940 1 -(4-P ldQrapdé:|iy^54(3-!4-( 1.3-tlllâzdM-y tear bôpyS)pipefâ2ín-1 -f I]s^íidin44í!§93rf»^ aH-iíaòzÍPTÍdáaòl-^íl® MS Wi/x (M+J 5G7> 1 §41 :143,4JDÍfiu0rdpftényS)^S4(344.(Í,3-td!Bzd1-4*yícatb0oyl)pi|5draz3d-1-yl]a2eddin-1-yi}car!xjny)}-1>3-d ι-iycro- 2H-beraim idazol-2-one MS irJz (M+H+) 525.2 942 5-({/3-í4-í1,3-ThÍ3Z0i-4-yicarlx)nyl}pipgrazin-1-yl]a2eÍiciín-1-y!}cafiX)nyl)-1-(4-(!r!f1uoforrieídyl)phenylf-1,S dihydro-2H-b®nzímidazoi-2-one MS m/r ÍM+H+) 557(2 943 5'({3^[4-{1<3-Thiaz0t'4-yicartxsnyi}p(pêrmÍn-1-yl]azeUdin-í'y!}caTboriyl)'-1'( dihydro-2H-borízimidazQi-2-one MS ml2 (M+H''} 498.2 2,2 iSilrif lúoròethy l)-1.3- 3i3;,3-.Wfl:uQrapfapyl}--i ;'S 944 5-((3- [4-( 1,3-Thiazo«-4-ylc3rbonyt)pipefBZín- 1-yíjaZétíd iP-1 -yiicârbotiyi}'1 -( dibydn>2H-besozim idazal-SíOfie MS í)i/zíM >H*; 509.2 945 1 -{4,4-BifSuoro0yeiobB)íy))i5-K3'P-( 1,3-tfiiazoi-4'yi cartxsnyDpíp&fazi n-1 -y Γ d iwyjcS^'2H-fateFiz-im MS miz íM+H't5 531.2 âZ8ldia*1^yijcarbopyi:}-1 >3~ 37
Exeir.pl ο 61
A. Ácido carboxilico 3-Fluoro~6-tri£luorometil-benzo [b] tiofeno-2”, 61a, Uma solução de 6~trifluorometil-benzo [b] tiofeno-2-carboxilico 10a (2,031 mmol, 0,50 g) em THF (8 rnL) a -7 0°C foi tratada com uma solução 1,6 M de n-BuLi em hexano (4,26 mmol, 2,66 raL) , Após 1 h, a - 7 0 0 C, N-fluorobenzenossulfonimida (2,64 mmol, 0,833 g) em THF (2 mL) foi adicionado lentamente e a reação foi aquecida até à temperatura ambiente. Após 1 h, a mistura foi partilhada entre HC1 aquoso diluído e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e em seguida concentrada. O resíduo foi triturado com CH2C12. O precipitado quase branco foi removido por filtração e recolhido para proporcionar 61a. B. Cloreto de S-Fluoro-S-trifluorometil-benzo [b] tiofeno- 2-earbonilo, 61b. O composto do título 61b foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 10, substituindo 61a por 10a no Passo A. C. 1-(l-{[3-fluoro-6“(trifluorometil)-l-benzotiofeno-2-il]carbonil}azetidina~3-il)-4-(1,3-"tiazol~-2--ilcarbonil) piperazina, Comp. 895. 0 composto do título 895 foi preparado ut ;ilizan do o métod' o descrito no Exe implo 10, s u b s t i t u i n d o 61b pp or 10b no Pa sso B. MS m. ! z (M + H+) 4 99. 38
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 61 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpd Cpci Naone and Data 653 tt1lí3'FUofo-è-(trifiuoí:õmethy!p1^éBzotbiòpten.2~y!]cáfbònyrsazaíldiii-3-yí}-4-(i,3-thiazòl-4- yjcarbonyj)plperaztne: MS miz (Mi-H*) 499 509 l-ll-íta.Fluoro-e^tWiuorGmeíbylhl-íserizetbíopften-â-yOcarfconyllazetkíímS-ylHãphenylcarbonyl} piperazins MS miz (M+H+) 492
Exemplo 62
CH,I 62a
TFA CH2C!2
MeO, NaH, DMF 0
A. 1 - fcerc~foutil~6~metil~3~fenil~lH~ind.ol.e-~l, 6~ dicarboxilato, 62b. Uma mistura de 1 - terc-butil-6-metil- 3-iodo-lH-indole-l,6-dicarboxilato 62a (5,02 mmol, 2,016
g) , ácido fenilborónico Ix (7,53 mmol, 0,92 g) , Pd(OAc)2 (0,4 02 mmol, 90 mg), 0, 90 4 mmol Sphos, (0,37 g) e K3P04 (10,1 mmol, 2,13 g) em tolueno (10 mL) num frasco de reação selado foi agitada à temperatura ambiente durante 2 min e, em seguida, aquecida a 90°C sob N2 durante 4 horas. A 39 com EtOAc e água, A camada içada por cromatografia. em 8% de EtOAc/hexanos). q mistura de reação foi temperada orgânica foi concentrada e puri coluna flash (gel de sílica, produto desejado foi recolhido como ura sólido amarelo claro que foi lavado com urna pequena quantidade de hexano, para se obter 62b como um sólido branco. B. Sal da TFA de carboxilato de metilo 3-fenil-lH~indole-6~ 62c, A uma solução de 1-terc-butil-6-meti1-3-fenil-in-indole-1,6-dicarboxilato 62b (4,04 mmol, 1,42 g) em CH?C12 (8 mL) adicionou-se 6 mL de TFA. a solução resultante foi agitada durante 3 h. A mistura foi, em seguida, concentrada e lavada com hexanos para se obter 62c. C. Carboxilato de metilo l-metil-a-fenil-lH-indole-S", 62d.
Nali (dispersão a 60% em óleo mineral, 4,52 mmol, 186 mo) foi adicionado em porções a uma solução de metilo 3-fenil-ΙΗ-indole-6-carboxilato de metilo 62c sal de TFA (2,07 mmol, 757 mg) em DMF a 0°C e a mistura foi agitada durante 20 min. O iodeto de metilo (2,28 mmol, 0,14 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi mantida a 0°C durante 1 h. Foi então adicionada água e a reação foi extraída com EtOAc, Os orgânicos foram concentrados e purificados por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, 15% EtOAc/he x a η o s) p a r a da r 62d.
D. Ácido carboxílico l~Metil~3~fenil-lH-6-indol-, 62e. O composto do título 62e descrito no Exemplo 29, foi preparado utilizando o método substituindo 62d por 29c no Passo B. E. l-Metil-3-fenil-6-({3-[4~(1,3-tiazol-2-ilcarbonil) piperazina-1-il3azetidina-l-il} carbonil)-lH-indole, Comp. 1132. O composto do título 1132 foi preparado utilizando o 40 método descrito no exemplo 9, substituindo 62d por 9c no Passo D. MS m/z (M + H+) 486. ra o Exemplo 62 e os materiais de
Seguindo o procedimento acima descrito p; substituindo os reagentes apropriados, partida e peritos na os métodos de puriticação conhecidos pelos écnica, foram preparados os seguintes compostos intermediários:
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 62 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da p r e sen te i nven ç ã o:
Cpd Cpd and Data j 701 S^lodo-l^methyírê^fS^tMliS-miázol-S-yiearbonyiSpiperazfcl-yOazeíiairld^vlJpafbdnyltlH-íòdòfe: j MSráfe{M+H+}:S38 j 1684 phepyildH-índòife j M:S::M2ÍM+H*}S54 ! 1148 ,3sbiazo(^yÍí^rbfiny'í}plperaziflá-yi3azetidina-y!}oarbonyf)-3“{4itrífitiorQmdihy!| | phéhyil^lH-ipdoi® | 1108 1-;Mèt5y:l-6-({3-5|-(1:i3.tNiázò|.2-yÍcarbonyi)pipèraHfn-tyi]a^eíidipa-yl}cafbody})T343-(difk1oromçíhyiJ I phe:ny|i:1H9ndp!« j MS mfe Ρ*Η*)·5$4 1 1347 phe:oyl3dH4ndo!e j 1155 1-Metfiyi-3~pheny;-6-({3-[4-(1.3-thíazcl-4-ylcarbo!iyi}p!peraziii-1-yí]azetiiiin-l-yl}cafbonyl)-1H-ÍÍidof8 i MS:d?i(2{M+Sh4ã8 1 583 l'Me%l^-{{3-|4-(pheriylcarbORy^)|^perazlfh1-yl]3zetictin«1.'7Qcarbonyl)-3't^>i^<<3rd(neâ>y^l^t|:Qd|:''t^'' I ifidols i MS m'z 547 i ___________ 1 Mfiihyl 3-ph8nyii8dí3i4-fpteiiyícarbonyl)píperâzín· 1 | MS ro/z (M+H*) 479 1 41
Exeir.plo 62a
F. 1 - terc”butil”6~metil~3 -(3- (trifluorometil) fenil)-IH-indole-l, 6-dicarboxilato, 62g. 0 composto cio título 62g foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 62, substituindo 62£ por Ix no Passo A. G. 3 - (3 - (trifluorometil) fenil) ~!H~indole~6~-carfooxilato de sal de TFA , 62h, 0 composto do título 62h foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 62, substituindo 62g por 62b no Passo B. H. 3 ~ (3 - (trifluorometil) feni 1) -lH-indole-6-carboxílico, 62i 0 composto do título foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 62, substituindo 62h por 62e no Passo D, índole, Comp. 1341. 0 co mpos to c lo título 1341 f o i prepar a cio ut i 1 i zando o γ·]Ί.0 todo de sc rito ΤΊ Q Exemplo 9 , sii bsti tuindo 62i por 9p no Pas so D. SM ;s mf z (SM Γ) 540. Segu indo o pr oc edime nto acim cL 0-6 iscrito pa ra o Exe .mplo 62 sl e subs ; 111 u i n . d o o s reagen tes apr oprlados, os mat e r i a i s do part i da e 0 s rnéto H O Q ν,Λ o de PUI rificação c o n heci idos pe los peri tos n cL té cn ϊ r·' a -L. v_· <_a / foi prepara do o comp r·'. o f· pN \J L· O int ermediá r i o seau inte: 42 Η ara o Exemplo 62sl e , o s m a t. e r i a i s de c o n h e c i d. o s p e 1 o s s e gu i n t. e s c omp o s t o s beguindo ο procedimento acima descrito p s u o s t i t u i n d o o s r e a g e n t e s a p r o p r i a d o s partida e os métodos de purificação peritos na técnica, foram preparados os
Preser .nvençao:
Cpd Cpd Mame and Data I 5?2 MS m/2 {M-H-t) 533 f 834 MS /rtíz ÍM+ti*) 533 f 1340: 6-({3-[4-(I,3-TbíazQl-2-ytC3rlX)nyl}piperazt!v1-yí]azetídir índole MS :míz(M+H+) 540 -Uyí}C3rbonyl}'3-[4-;tr!fí(jO!'Offlethyl}phenyl]-1 H- i 1344 6-{{3-[4-( 1, 3Th!Ozol~4-ylcarbonyl)piperazm-ryi]a2etidÍr índole h1^í}Gãrkmyl)t514-{tí-iflyorc^ethyl jphènyil 1 ti- | 1345 8íp*ptd1:v3^1ftiazOí'4-ylrarbQny!5piperazmífyg3zetidf índole * 1 -y i}carbony l)-3'[3-{ trl flijorom st hy l}phe nyí}· 1H- I M$;mNMH4t):54é A. Benzoato de metilo fenil) metil), 63c ,A de 63a (8 ínmol, 2,1 g) 4 - {hidroxi (4 - (trifluorometil) uma solução de metil 4-iodobenzoato em 10 mL de THE' seco ror adicronado 43 cloreto de magnésio i-propil (2M em THF, 8,4 mmo.1, 4,2 m'L) gota a gota, sob N2 a -20°C. A solução foi agitada durante 30 min. O reagente de Grignard formado em THF foi então adicionado lentamente a uma solução de 4-trifluorometilbenzaldeído {8 mrnol, 1,1 mL) em THF (20 rnL) a -40°C. Após 20 min, a mistura de reação foi deixada a aquecer lentamente até à temperatura ambiente. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4C1 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e purificada por c r oraa t. o gr a f i a em c o 1 u na f 1 a s h ( ge 1 de s i 1 i ca, 1 5 % EtOAc/hexanos) para dar origem a 63c como um sólido branco. B. Benzoato de 4 me tilo 4 - (f luoro (4 - (trifluorometil) fenil) metil), 63d. A uma solução de 63c (0,37 mmol, 300 mg) em CH2C12 foi adicionado DAST (1,015 mmol, 0,133 mL) , gota a gota a -78 °C sob N2. A reação foi mantida a -7 8°C durante 30 min e ern seguida extinta com solução aquosa de NaHCOs a baixa temperatura. Foi adicionado CH2CI2 adicional à reação e a solução orgânica foi concentrada. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, 10% EtOAc/hexanos) para dar 63d. C. Ácido benzóico 4 - (fluoro (4 - (trifluorometil) fenil) metil), 63e. O compos L, O d O titulo foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 29, substituindo 63d por 29c no Passo B. D. 1- {1- [ {4~(Fluoro[4~(trifluorometil) fenil] metil) fenil)carbonil]azetidina-3-il}-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil) piperazina, Comp. 982. O composto do título 982 for preparado utilizando o método descrito no Exemplo 9, substituindo 63e por 9p no Passo D. MS m/z (M + H+) 53c. 44 5xeir.pl ο 64
MeO
HS' BF3.<OAc>2 CH2CI2
„SH
MeO
NH
SelecffluDr HF-pyridirse MeO' CH2CI2
ja
64d F F
LiOH, H20 hq' THF, MeOH HATU, Et^N, CH2CI2
f-N i^N jj 1
F F Cpd 986 A. Benzoato d® metilo 4 - (2-Fenil-l,3-ditiolan-2”il), 64b, Metil 4-benzoilbenzoato 64a (2,08 mmol, 0,50 g) e BF3 (OAc) 2 (5,2 trunol, 0,73 ml) foram dissolvidos em CH2CL2 seco sob N2. O etano-1,2-ditiol (3,95 mmol, 0,333 ml) foi aLdicionado e a solução foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi repartida entre CH2CL2 e água. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, 10% EtOAc/hexanos) para produzir o Composto B, Benzoato de metilo 4 {difluoro (fenil) metil), 64c.
Sei ectflu or (1, ( - ·~η J / mrr 10I, 381 mg) e rea gent e de HF- pirid .ina (1, 5 mL, HF: pi r i .dina = 7 n * .3 U "o em pes 0) f oram dis solvi dos em CH2C12 (4 ml) r íum frasco de p 0lieti leno Cl· p rref ecido s a r\ O . Uma soluçã de 64b ( F 512 mmo 1, 162 mg) em CH2C12 (2 mL) foi a d i c: i 0 nado len tam ente e a í ni s t u r a f 0 i agi t ada durante 45 min à temperatura ambiente. Quando a TLC indicou o consumo de todo o 64b, a reação foi diluída com CH2C12. Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SC'4 anidro e concentrados. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, 5% de EtOAc/ nexanos) para dar o composto 64c como um óleo transparente. C. Acido benzóico 4 composto do título
(difluoro (fenil) metil), 64d, O foi preparado utilizando o método 45 descrito no Exemplo 29, substituindo 64c por 29c no Passo B. D. 1-[ 1-{{4-[Diflucro{fenil)metil) fenil} carbonil) azetidina--3~ill-4-(1.3-fciazol-2-ilcarbQnil)piperazina,
Comp, 986. 0 composto do título 986 foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 9, substituindo 64d por 9p no Passo D. MS m/z (M + H+) 483.
Exeir.pl o 65 ai s
°) MeO
65a Δ 65b
65c
F c ΜθΟ r Sphos, K3PC>4P toluene LiOH, H20 F THF, ΜθΟΗ (COCI)2 ch2ci2> DMF
A. Carboxilato de metilo S-ciclopropil-ô-fluorobenzo [b] tiofeno-2-, 65c. Uma mistura de carboxilato de metilo 3~ cloro-6-fluorobenzo [b] tiofeno-2- 65a (0,613 mmol, 150 mg) , á c: Leio c icl opr op. i. lboróni .co 65b (0, 92 mmo 1, 7 9 mg) ! Pd(OAc 02 (0, 0( ò mmo 1 r 20 mg), S PhO S (0,215 mmo1, 8( 3 mg) K3PO4 d, 2 3 mm ol, 26 g) em to lueno (2 mL) foi aqu ecido 3 1—i 0 0 0 0 ciu iran .te 3 ho: 0 d. S ; num re ; C i .pient . e de r( 5ação se lado . A reação ! f oi i di' Lui Qâ cor n EtOAc Θ aCJUd e A cama cia orgân ICg tO i concer itr a da 0 pu rif ÍCc ida por c r •ornato grafia em colun 3 f.1 a s h (gel de sílica, 10% EtOAc/hexanos) para dar o composto 65c. B. Ácido carboxílíco 3-Giclopropi.l-6-fluoro-ben.zo [b] tiofeno-2-, 65d. 0 composto do título 65d foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 29, substituindo 65c por 29c no Passo B, 46 C. Cloreto de S-ciclopropil-e-fluoro-benzo [b] tiofeno-2" carbonilo, 65e, 0 composto do título 65e foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 10, substituindo 65d por 10a no Passo A. D. 1~{1-[C3"Ciclopropil"6"fluoro"l“benzotiofeno"2"il) carbonil] azetidina-3-il}-4-(1,3“tiazol”2~ilcarbonil) piperazina, Comp. 714. O composto do titulo 714 foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 10, substituindo o 65® por 10b no Passo B. MS m/z (M + Bf) 471.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 65 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foi preparado o composto intermediário seguinte:
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 65 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente i nven ção:
Cpd Cpd Nàme and Data 695 igi4’(3'Çyc!p&uty!^6gi:Uaf6h-ben2othiop^en-2-yí)®rbonyiía2ô8tíin-3-yS}ai..{p3:-tinia£o!--2'ylça!'bo:nyl) piperazine MS m/z (M+Hh 485 628 igirífS-Cysiopropyl-S-fluoro-l-benzothiGphen-i-yiícarbanyliazetidih-S-ylH^piisnyicsrÈioiiyOptparasine MS m'z (M+H+) 464 513 1a;i4(3-Cyclobutyí-64!uo:fò-1-b©nzetPtophèn-2-yi)carbòny!332eííéti-3-ySE4-(phefiy!c3rbony(}pipèrs2)tiè 47 C-pí! CíxS Noma and Date MS ffl/Z (M+H*) 478 1348 l-íl-tí^lyiethySrS-pinenyl-l-baRZsiWopften-S^ylJcarbgnyliazeíidjn-Sryll^Çl.á^hiazQi-SiylçaFbeHyl) pípBfazióe NMR iCDCi.,; 6: 7.96 {d. J ¢12 Hz, 1H), 7.84,7.93 (m, 2¾ 7.62-7.74 (m. 3H>, 056 (d, J >-· 3.2 Hz, 1H), 7:49 (^,2(^,04-1.44^,1^,4,12^4^0^ 2;69:{s,:3Hl:2i50{m,:4Í1) ,:MSm/z(M#H+)50â 1058 1 -{1 -[{3%tethyí-5-pfienyí-1 -benzolhiop hen^y Í)Ga7bohyt]az©.ti^ín-â-;y 1J-4-Í i· iSHtóazaM-ylcarhonyi) ípipetaziae; MSirafô {M+H+) 503 631 l-íl^jB-MetPyi-s-ítrifiuoTOmetliyiivl-beftzotbjQpSen-S-yíieaifbofiyiíãzeticíin-ã-yM^ílS^hiazotrS" yícarbonyl>Piperazine; MS m/z (btH+.s 49S 737 4-{^-(£S--Methyi- 3-{trifluorome hyI)-1 -benzothíjàzetidir·-8-yIϊ-4 <' ,3 miazot-4-yfcáíbatiyljpípèmziiie; MS m/z(M+Hl·) 49S 707 1 -(1-{[S-Methy!-3-{trtfluofomeínyl)-l-Osnzothiopaen-2-y!]carbonyi}a2etidin-3-yr)-4-{1,3-tbiazol-2-yicarixinyl}píííeríi2ine; MS m/z (Μ+Ή+) 495 712 : H1^[S-MèteyP3-{trSf(áiòtdmeíhy!)-l-l>enzo}hiàpl1en^2-y!Í<tefbòay!}azgUdin^3Tyi}-4-(1t3-:thiazol-4^ ylc.arbonyl)pipõrazine; MS m& JM+H+} 495 1098 ! 1-{1-{[6-PI>eHy]-3-{tfifluort)m€thy1}-1-benzoth!opÍ5erv-2“yl]carPony!};)zetidín-3-yfS^!-{'.3-thiaza1-4“ y!carbonyl)pipefazine; MS m/z (M*H+) 557 1095 1-{1^[6~PhenyP3-{trif!uofome!Py!}^1<-benZ9i!ÍÍBphBm2.yj]csrb3ny1^zetÍdínr'^yí)^{1,3^|azQ42-yicarbonyl)pip®razine; MS miz {M*M+} 5S7 570 : 1{:1-[(3-Wethyi-5-p!-iaf)yP1-b8rt2othiôptiei>-2-yl)eattionyl]a2etidin-3 -yí}-4 (ptienylcafbotiyi)piparaZ(ne; MS m/z (M+H+) 496 510 1-n“{[&-MethyS-3-{tr1luoromaíiiyi}-1-{>3tóólhiophen-2-yf]c3rbònyl}3Hetidírt-3-yi}-4-{pheriylc3rbc!nyi) piperazine; MS m/z (Μ+Η+ϊ 488
Exemplo 66
A. Carboxilato de metilo 4-tiomorfolinoquinazolina-7-, 66c.
Uma solução de carboxilato de metil o 4-c1oroqui na z olina-7- 66a (1/01 mr nol, 225 mg) e tiomorfolin a 66b (?,02 mmo1, 208 mg) em Me01 l (1,6 mL) foi submetida a refluxo durante a noi te. 0 c :omposto 66c (30 mg) fo i isolado depois da pur ificacão. 48 B. Ácido carboxilico 4~Tiomor£olin,oquinazolina“7“, 66d. 0 composto do título 66d foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 29, substituindo 66c por 29c no Passo B. C. 7-({3-[4-(1,3”Tiazol"2"i!carboni!)piperazina-l-ii] azetidina-l-il} carbonil)-4-tioinorfolina-4-ilquinazolina,
Comp. 951. 0 composto do título 951 loi p reparado utiliz ando o mé todo descri .to no Exemplo 9, substitu indo 66d por 9c no Passo r> μ rn / ^ >-J * j. iu 111/ <:- (M + H+) 510. Exempl o 6 7
A. 1 - (5"Cloro”2"£luoro- -fenil) -2,2,2- trifluoro-etanona, 67c. A uma solução de LDA (2,0 M em THF/heptano/ etilber i z e η o, 2 5, 3 mmo1, 1i 2,6 mL) em THF s eco a d i c i ο η o u-se .1. θ n c. iment e 1-fluoro -4-cloro-' bezene 67a ( 2 3,0 mrno 1, 2,45 a -7: 8 °C. A mistura foi agit a da du rante 1 h a - 7 8 °C e adie: i r\ ^ pj a L. \J 1.1. Cl vA o acetato de t. r i f 1 u oroacetato 6 7b ( 2 5,3 mri: 101, : mL) . A mi stura d .e reação foi deixa da aquecei : ata tempe ;ratu ra ambien te durant e a n oi te 0 -f oi ext: inta s o 1 u c ião £ iqr losa s a t urada de NH4C1. A mi stur 0. foi extra com EtOA O Os ex tratos orgânico· s foram concentrado purificad os por c romatogral fia em i coli ma flash (gel s í 1 i c ct f 1. 5% ir +- r\ a / u ifj / 1 j exanos) p. 3. .1' 3. G cl r uma mi st ura do comp· 67c, j unt arnente con :i um subpx oduto régio- -1 s 0 rnérico, 1 - 49 (5- fluoro-2-cioro-fen.il) -2 , 2 , 2-trífluoro-etanona, n u ma proporção de 5:1 (67c é o produto principal). B. Carboxilato de metilo 5-cloro~3-(trifluorometil)-benzo- 3- [b] tiofeno-2-, 67e. Uma solução do composto 67c (6,62 mmol, 1,5 g), metil 2-mercaptoacetato 67d (6,62 mmol, 0,6 m'L) , e EtsN (8,6 mmol, 1,2 rnL) era acetonitrilo (12 mL) foi aquecida a 75°C durante 4 h. A reação foi diluída e água. A camada orgânica foi concentrada e puri cromatografia em coluna flash (gel de sílica, hexanos) para proporcionar o composto 67e. com rica· 10% aa por EtOAc/ C. Ácido tiofeno-2- utilizando carboxílico 5-Cloro-3-trifluorometil-benzo [b] , 67f. 0 composto do título 67f foi preparado o método descrito no Exemplo 29, substituindo o 67e por 29c no Passo B.
[b] tiofeno-2- foi preparado substituindo a D. Cloreto de 5-Cloro-3-trifluorometil-benzo carbonilo, 67g, 0 composto do titulo 65e utilizando o método descrito no Exemplo 10, 67f por 10a no Passo A. E. 1-{1-{[5-Cloro-3-(trifluorometil)-l-benzotiofeno-2- il]carbonil}azetidina-3-il)-4-(1,3-tiazol-2~ilcarbonil) piperazina. 0 composto do título 896 foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 10, substituindo 67g por 10B no Passo B, MS m/z (M + H+) 515.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 67 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção: 50
Cpd Cpd fíarns and· Data 6:73 1-(tH[tr-ChtoffitHtr!ffcofomethvl)-1-tefi2othfoohen-2-5í!3ca!'bony!}azetid!n^3-yiH-(i,3'-thia2ot4-y íçarbdnytpj pérazine MS ro/z (M+Hp 51 § SOS Í'í1ã[5*Ct:!orO“3'{trifiúoròmathvi)H'b$nzo8iíophen'2-¥{SCarbDnvi1azetidinã~yrMãDharivicarberivli piperSzmé MS m!z (M+H+) 508
Exeir.plo 67a
67h n-BuLi, THF, -78 °C 0 1 F3C ΟΜΘ 67b çf3
671 "Cl
f—002Μθ HS 67d Et3N, CH3CN
67j
Cl F. 1 - {4”Cloro-2-fluorO”fenil} -2,2,2-trifluoro-etanGna, 67i. A uma solução de n-BuLi (1,6 M em hexanos, 4,68 mmol, 2,93 mL) em THF seco adicionou-se lentamente 4-cloro-2-fluoro-l-iodo-benzeno 67h (3,9 mmol, 1,0 g) a -78°C sob N2. A mistura foi agitada durante lha -78°C e foi adicionado acetato de trifluoroacetato 67b (0,51 mL, 4,29 mmol) , A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite e foi extinta com solução aquosa saturada de NH4C1. A mistura foi extraida com EtOAc. Os extratos orgânicos foram concentrados e purificados por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, 15% EtOAc/ hexanos) para dar o composto 67i. G. Cloridrato de (trifluorometil) -benzo-S-e-clorO” [b] tiofeno-2-carboxilato, 67j. O composto do titulo 67j for p r e p a r ad o u s an do um método s e m e1ha n te ao d e s c r i t ο ηo Exemplo 67, substituindo 67i por 67c no Passo B.
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 67, Passos C - E, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos 51 pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpd | Cpd Name and Data 664 1-{1-{[6-Chloro-3-(trifliíoromethyS)-1-benzothiopben-2-yl]carbonyl}azstidin-3-yi)-4-(1,3-thiazol-2-ylcafbonyí)piperazine I MSm/z(M+H*)515 699 1-(1-{[6-Chloro-3-(tnfluoromethyS)-1-bôazothiophen-2-yl]carbonyl}azsticlia-3-yl)-4-(1,3-thiazcil-4-ylcafbonyljpiperazine I MSmtò(M+H+) 515 512 1-(1-{[S-ChIaro-3-(írifluoromethyS)'1-berizothÍophen-2-y!]carbanyl}azetidiiv3-y!)'4-(phenylearbonyl) | píperazíne | MSm/z(M+H+)5G8
Exemplo 67b CF3
67k
HS 67d
y—COjMe NaH, THF, cf3 DMSO
H. Carboxilato de metilo 3~foj tiofeno-2-, 671. preparado Litil a . zsndo nm Exemplo 67, substituindo por EtsN, e substituindo 6-cloro-3-(trifluorometil)-benzo- Q composto do titulo 671 foi método semelhante ao descrito no 67k por 67c, substituindo-se NaH THF e DMSO por CH3CN no Passo B. >resente invenção:
Secruíndo o procedimento acima descrito para o Exemplo 67, Passos C - E, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos d
Cpd Cpd Name and Data .....692 1 g(soihRVçim~yfeartxj;!yíl4'(1-{[3-ffi« yijpiperszine p hjerorneth yi)-1 -bônzóih iôp hen esfbonyiJàzetldíFirSi 52 <3 Gpd Nsme arKi Data 5H NMR {CDCIy}: 8 8.41 (ar, 1H); 8.22 (ar, 1BJ; 7,98:p, 1H);: 7;65 (m, 1K}: 7.48. (m, 1HÍ; 3.83 íbip 5Hi; 3.0 1{bm. 4H); 2,5 (s, Sbí) MS rttlz (M+HÇ477.0 505 iBll[3-Meth>46átrifiudrsraethyliÍ-bfiR2othiopÍS6n-2-y0éàFbonyl}âza{idm-3-yl}4Íp8áoy!eacljoriyl3 piperazim MS mlz (M+HO 488 802 lãFíP-MBthytóBtrifíuGroweihylJd-baRío^ícíphenii-yjlcaFbDnyllazaíidin^-yiJ-íí-fliS-yiíazoi-g- yfcarbonyOpiperazine 1HNMR ÇCDCI3,400 ΜΗζ}ίδ 8.11 (s, 1 14¾ 1 H), 7.85 (d. J = 3.1 HZ, 1 H), 199-4.57 {m. 6 H), 3 87 (br. S„ 2 H), 3.16-3.41 {m. 1 Hj, 2,í« ís, 3 H), 2.50 {br. s„ 4 H). MSmíz (M+Hd 495 874 1 -(1 -([3-Meóty l-6-(trif!!joíomeíhyl)-1 ,3-ih®2òi-4-ytcafbanyÇpiperazine: ã! NMRíéDOt ,400 MHÍJfS ã,Í9 {s, liHi ÒdQiísPliHi 8.031:3. 1 H}. 7.89 {d. J -8H. 1 H), 7.65 (d. J = 8 fz, 1 H}yf3,80-4,4;0:('m, 8 H), 3.28 :m, 1 H), 2.P ÍS, 3 H), 2.49 (!x. s„ 4 H), MS7W/Z (M+H*} 495 657 1áM3-Meíhyi-6átdfíMdbiPrtdtbyíH-bePzôthiopterc-2-yí}c^ yteárbonyOpiperazírie ^BilMR {400 MHz, 0:009ϊ:68,33:Μ 1Hfe:8i09':íd, 1H); 7.12 (d, 1H): 6.95 (s, 1H;: 6.67 fe, tHf 6:23:(4¾ 1H); 4.39 íbtrs, 3H); 4.28 (m, 1Hi; 3.40 (rd. 3Hf:2:.68 (s, 3H} MS nsíz ίί-,Ι+Η*} 477.1
Carboxilato de metilo 3~hidroxi~6~fri£luorometilbenzo [b] tiofeno-2- ,iOH (4,5 mrnol, 0,11 g) foi adicionado a uma solução de 2-fluoro-4-trifluorometilbenzoato de metilo 68a (2,25 mmol, 0,50 g) e 2-mercaptoacetato de metilo 67d (2,25 mmol, 0,21 mL) em DMF (3 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e aquecida à temperatura ambiente e depois agitada durante 1 h. Foi adicionada água e a solução resultante foi acidificada com IN de HC1 aquoso. Os precipitados foram filtrados, lavados com água e secos para dar o composto 68b. f—COjMe ^XXcFj UCH.OMf"
acetona 68b M02SO4, M _NaHC03, ΜθΟ
Mei
68c
CF THF,MeOH HC
LiOH, HjO O
68d 6Sa
JJ {COCDj
CHjCIj, DMF Cl' S ΜθΟ - Q,
EtjN, CH2CI2 68 e -ζϊγΟ
Cpd 649 53 B. Carboxixa^Q <^β metilo 3-Metoxi-6-trifluorometilbenzo [b] ' 68c. Uma mistura do composto 68b (0,543 mine suifato de dimetilo (0,608 mmol, 0,058 mL) , tio£eno~2- rng) , resiauo f0^ organrca foi concentrada e p coluna f iash (gel de sílica, composto 68c C. Ácido rifiçada por cromatografia em 10% EtOAc/hexanos) para dar o bicarbonat0 aquecida ao foi arrefec-i de sódio (0,57 mmol, 48 mg) em acetona foi refluxo durante a noite. A mi s t u r a. de r e a ç ã o da e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e o partilhado entre EtOAc e água, A solução
Ca3rboxilico 3-metoxi"6--tri£luorometilb@sizo [b] - tiofeno~2~ t utiliz ancio 68c por 29c 6 8 d. O c o mp o s t o o método descrito no Passo B. do título 68d foi preparado no Exemplo 29, substituindo D. Cloreto carbonilo, utilizando de 3"Metoxi~6“trifluorometilbenzo [b] tiofeno~2~ 68e. O composto do título 68e foi preparado o método descrito no Exemplo 10, substituindo 68d por 10a no Passo A, E. 1-(l-{[3-metoxi-6(trifluorometil)-l-benzofciofeno-2-il]carbonil} azetidina-3-il)-4-(1,3~tiazol~2~ilcarbonil) piperazina, Corap. 649 O composto do titulo 649 for preparado utilizando o método descrito no Exemplo lO, subs titu: Lnao 68e por 10b no Pa, sso B. d-I NMR (CDC13) : δ 8,05 (s, 1H) , 7,83-7, 96 (n i, 2H ) / 7, C S2 (dd, J - 8, 4, 1,1 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 4,55 -4, 45 ( m, 2H) , 4,24-4,37 (m, 2 H) , 4,1 1-4, 24 (m, 1 ?n) , 4,0 7 (s, 3 H) / 3, 8 £ S (m, 2H), 3,29 (m, 1H) , 2,5 i 3 (m, 4H) MS m/ z i (M - r H+) 5: LI.
Seguindo o subs ti tuir procedimento acima descrito ρε do os reagentes apropriados, :a o Exemplo 68 e o s m a t e r i a i s de par tida os métodos de íurificação conhecidos pel 54 peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos d a p resente invenção:
Cpd | Cpd Narne and Caiá 700 l-d-ÍIS-Methoxy-sgírffluoromeÍhyltl-foenzôílitojshen-SgllGafbonyfíazetidjivS-ylHdld^híazol-^-yicarbony í)pi perazine MS mfz (M+Hp 51'Í
Exemplo 68a
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 2 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpd Cpd Mame and Data 705 ig[3-Mettyl-6-{írifíporometdyÍ)-i-ijeiizothiophen-2-y(](;art)òny!}-4-[i-d,:3"thíazoi-4-yiçarí}oriyf)az8ldin-3- yljpiperszine MSm/z (M+H+) 495.1 704 1 g[3- Metíiyt- 6-f.trtfluofpmeífiyO-.i-benzoth toptí ei>2g4JesrbQny!Mg 1.-(:1,34hiazo!.2^:lcar&opyí)azetidin-3- yijpíperazine MS mlz {M+Hp 4951
Exemplo 69
Cul, K3PO4, toluene F
LiOH, H20
MeOH, THF HO.
Cpd 574 F 0 c
F 55 69a. Uma A. Carboxilato de metilo 3-fluoro-lH-indole-6-, solução de carboxilato de metilo lH-indole-6- Ij (11,4 mmol, 2,0 g) e N-fluoro-2,4,6-triflato trimetilpiridinium (14,« mmol, 4,3 g) em MeOH (100 mL) foi aquecida a refluxo αurant.e 18 h . A nai. s tura o.e reação foi concentrada e purificada por croma tograf ia em. coluna flash (gel de sílica, 15-20¾ de EtOAc/hexanos) para dar o composto 69a como um sólido esbranquiçado. B. Carboxilato de metilo 3-fluoro-l-(4-fluorofenil)-1H- indole-6”, 69a. 0 Compost o 69a (0,264 mino 1, 5 1 mg) , Cul ( 0 , 0 2 6 4 ramo 1) , 5 mg) e . K3PO4 (0,66 mmol, 40 mg) foram c omb i nado s num tubo de ; reação fechado e 0 frasco foi η o v amente p u rga c io com N2. 4-flr l 0 r: 0 - i 0 dobe z e n e 69b (0,264 mmol, 0,03 94 mL) e N, N '-dimet :i1cicio-hexano" 1,2-dÍ6irninci (0,0792 mmol, ( ),012 5 mL) foraj m adicionados através de seringa, seguido por tolueno. A mistura de reação foi aquecida a 95°C durante 6 h. A reação foi diluída com EtCtAc e agua. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, 20% EtOAc/hexanos) para dar o composto 69c. C. Ácido carboxilico 3-Fluoro-l»(4-fluorofenil)-IH-indole-6-, 69d. O composto do título 69d foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 29, substituindo 69c por 29c no Passo B. D. 3-fluoro-l-(4-fluorofenil)-5{{3-[4-(fenilcarbonil) piperazina-1- il ] azetidina-l-il} carbonil)-1H.indole, Comp. 574. O composto do titulo 574 foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 9, substituindo 69d por 9c e substituindo 2c por 5e no P; isso D. MS rn/z (M + m 501. Seguindo 0 pi rocedimento acir na descrito para 0 Exemplo 69, e sub s t i tu i ndo os reagentes apropriados, os materiais de 56 partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpd | Cpd Name and Data 589 ] 3'Fluoro-1-phenyl-5-({3~[4-{phenylcarbor>yl)piperazln-1-yl]azetidln-1-y!}carbanyl)-1H-lndo!e | MS m!z (M+H+) 490
Exemplo 70
A, Carboxilato de raetilo 4~fluoro~l~fcriisopropi.lsi.lanil.~lH” indol~5~, 70b. A uma solução de ácido carboxílico 4-fluoro-l-triisopropilsilanil-lH-indol-5-, 70a (preparado usando um procedimento descrito em Eur, J. Org. Chem. 2006, 2956) (8,08 mino 1, 2,71 g) em CH2CI2 seco (20 mL) foi adicionado cloreto de oxalilo (9,69 mmol, 0,82 mL) seguido por DMF (0,81 mmol, 0, 063 mL) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (20 mL) e arrefecido a 0°C. Et-jN (40,4 mmol, 5,6 mL) foi adicionado, seguido pela adição lenta de MeOH. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 min e concentrada. Q resíduo foi partilhado entre EtOAc e água, A camada orgânica foi concentrada e 57 purificada por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, 5% de EtOAc/hexanos) para dar o composto 70b, B. Carboxilato de metilo 4-fluoro-lH-indol-5-, 70c. TE iAF (solução 1M em THF, 15,8 mmo 1, 15, 8 mL) foi adicionado a uma solução do composto 70b (' 7,9 mmo 1, 2,7 6 g) em THF a 0°C. Após : 10 min à temperatu ra ambiente, a re ϊ cl Ç ci O f. 'oi diluída com EtOAc e lavada com salmoura, solução saturada de NaHCCp, e água. A camada orgânica foi conce :ntrada e purificada por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, 35% EtOAc/hexanos) para se obter o compost o 70c. C. Carboxilato de metilo 4-fluoro-l- (4-fiUOro£erd.l) -1H-indol”5~, 70d, 0 composto do titulo 7Gd foi prerarado utilizando o método descrito no Exemplo 69, substituindo 70c por 69a no Passo B, 4-flúor-fenil-lH- 70© foi preparado ° 29, substituindo D. Acido carboxilico 4-Fluoro-l-(ácido indol-5”, 70e. 0 composto do titulo utilizando o método descrito no Exempl 70d por 29c no Passo 3, E. 4-fluoro-l-(4-fluorofenil)-5-({3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina-1-il)azetidina-1-il}carbonil)-1H-indole, Comp. 1348. O composto do título 1348 foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 9, substituindo o
Seguindo subs ti tu procedimento acima descrito para 0 do os reagentes apropriados, os
Exemplo 70 materiais e de 70e por 9c no P a s s O D. ΧΗ NMR (CDC13) : δ 1, 87 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,54 (d, . J = 3,2 í- Iz, 1H) , 7,3 6-7, r47 í :m, 3 H ) , 7,30 (d, J = 3,2 H z, 1H ), 7,19- •7,27 (m, 3H) , 81 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 4,52- 4, 43 (m, 2H) , 4,28 (dd, J = 9,9, 7,7 Hz , 1H) , 4,16 -4,2 4 (m, 1H) , 4,05-4, 16 (m, 2H) , 3,7 5-3, 95 (m, 2 H) , 3,27 (m. 1H) , 2,38- 2,58 (m, 4H). MS mlz (M + ) 508. conhecidos pelos partida e os métodos de puriticaição 58 p e r í t o s n a t é c n i c a, seguinte: preparado o composto .ntermedi i o
Seguindo substitu par tidsL peritos r o procedimento acima descrito para o Exemplo 70 e indo os reagentes apropriados, os materiais de e os métodos de purificação conhecidos pelos a técnica, foram preparados os seguintes compostos
Cpci 1069 Cpci Na me and Data 6'Ρ!υο^4-(4-ηϋθΓθ|3Ηβπν!ρδ<{{3-!>4,(ΐ33Μ^!3ΖθΙ'4-ν1ε3Γ&οίτ^)^ρβΓ3ζίίκ1ιν|]8ζΜ!Ε)ίη-1-ν!}εί3Γ6οην!ΕίΗ- •ndois : MS 508 631 indola MS rr,:z (lyJ-tHp 508 δçF!UQre't(4diu:erepheny!]-5^({3tl^^t{:phenyleaftonyϊ}pipβraz^π-1¾j)a^8y4!π-1:vyj}caFbçí:níf¢)-iH3!piafète 633 :4#iuerodçp!wnyF5if3op-:(pt,enyicarbopy! MS ffl/2 :()Wt H;+) S01^ tpiperazín-1 -yllasetídífid-y !}carbony i)-1 H-indotò
Exemplo 70a
F · Acido carboxílico 7-Fluoro-lH-indol-5-, 70h. A uma solução de j-bromo-/-fluoroindole 70f (1,71 mmol, 365 mg)
em THF 3 -60*C foi adicionado n_BuLl <1(6 M em solução de nexano, b,2 mmol, 0,2 mL). Λ solução foi mantida a -60°C 59 auxante 4 h e ±oi depois vertida sobre co esmagado. Foi adicionada ácu< C’ £H Λ λ r~ o .1 resm um excesso de gelo a mistura foi acidificadí . A rase orgânica foi concentrada e o xesiduo foi purificado por cromatografia em colunei flash *gel de sílica, 35% EtOAc/hexanos) para dar o composto 70h. ^^guindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 70 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de Partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foi preparado o composto intermediário seguinte:
O
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 70 e s u b s t i t u i n d o o s r e a g e n t e s a p r o p r i a. d o s, os mater i a. i s de partida e os métodos de purificação connecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpd | Cpd Name and Data 1350 [ ?-FSuora-1 -{4-fluoíoptienyl}-5-({3-[4-(1,3-thiazol-2-y!carbonyi)pipera2Ín-1-yl]azetidin-1-yl}carbonyi)-1H-! Itidoie | Ή NMR (CDCi-j): δ 7,88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.2 HZ, 1H), 7.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.42 (m, | 2H). 7.22-7.31 (m, 2H), 7.12-7.22 (m, 2H), 6.69-6.81 {m. 1H}, 4.53-4.27 (ffl. 5H), 4.12 {m. 1H), 3.89-3.83 | (m. 2H), 3.26 (m, 1H), 2.50 (m, 4H) | MS miz (M+H+) 508 __ 1111 | 7-Fkioro-1-(4-fluorophenyl)-5-({3-(4-(1,3-thiazol-4-yioarbony!)piperazin-1-yl]82eticlin-1-yl}cartonyl)-1H- | indafe | MS miz (M+H+) 508 _ 60
Exeir.plο 7 0b
ο MeO
ο
70k
MeB(OH)2 Me0 70j -►
Pd(OAc)2,
Sphos, K3P04, toluene
G. Carboxilato de metilo 7~metíl“lH~indLol~5~, 7Gk. O composto do título foi preparado usando o método descrito no Exemplo 65, substituindo 70i por 65a e s u b s t. i t u i n d o 70 j po r 65b no Passo A, Se guindo o procedimento acima descri to e )ara o Exemplo 7 0 e s u b s t i t u i n d o o s r e a g e n t e s a p r o p r i a d o s , o s ma t e r 1 a i s de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foi preparado o composto intermediário seguinte:
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 70 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos d a p resent e i nvenção: 61
Cpd Cpd Narrte and Oaía 1355 1 -f4-Fluoraphen>i}U':-meihyf-5ç{3-[4-{^1 ;3-thiazai-2-ytGSírboríy!);pípefazfr!-1·-yijazetiditvl -yt}carbdnyí)-l H-tndole HMR (CDC!:J): δ 7.88 (:d, J = 2,4 Hz, 1H), 7.81 <s, 1H). 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.28 ÍS, TH), 7.18-7.21 (m, 3H), 6,87 {d. J = 2,4 Hz, 1HJ, 4.55-4.26 ím, 5H), 4.12 (m, 1Ή), 3.89 (m, 2H), 3.25 (Π1. TH), 2.5Ô {m< 4H}:. 2 02 (s, 3Hj MS míz P+H+) 604 1076 1-(4-Fjuòrophenylt7-me!fiyl-5-({3-E4,{l,3-lhiazol-4-ytearbcflyf)P!perazin-l-yi]azetidjm1--yl}c3rbòny!}-1H·, íhdófé MS mfe {Μ+Ή'1·) 504
Exemplo 70c
O HO"
MH2 MeOH cr 701 ~to 70m nh2
1-CI CaC03 ch2ci2 MeOH
Benzoâto de metilo 4~âminO“2~cloro-, 7í
Cloreto de acet. ilo (35,2 mmo 1 , 2,5 i xL) .1 foi adiei o na do g ota a got a a uma solução ei xi a g i t a ç ã o de 4 -amino-2 - - c 1 c o r o -1 ) e n z ó i c o 701 (12, 9 mmo1, 2 ,22 g) em meta nol (50 mL) A mi st ura foi a que cida a ref luxo durant e 18 h, arref ecida, e ; com oentr a da s ob vácuo. 0 r e s í duo foi rei : ornado en i Et . OAc, 1 av ado com s o 1. u .ção aquos a s c iturada de MaHCOj e Sc ilmou ra, seco, p ,r~\ o o entrado sc >b vi i C U 0 * u produto em 1 irut .o f c Ί. pu: r i f i c ado por cromatogr; ϋ L .1 3. e m c o ] . u n a flash ( g e 1 de s i 1 i ca, 30% tOAc/hexanos) para dar o composto 70m. 62 1
Benzoâto de metilo 4”aminO"2"ClorO"5"iodO”, 70n, A uma suspensão do composto 70m (1,18 g, 6,38 ramol) e CaCO.3 foi adicionado (12,8 mmol, 1,28 g) em MeOH (13 rnL) uma solução de moncloreto de iodo (6,70 mmol, 1,09 g) em CH2CI2 (6 mL) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante fo.i. agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h, A mistura de reação foi concentrada e em seguida repartida entre EtOAc e água, A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna flash (gel de sílica, 20-25% de EtOAc/hexanos) para produzir benzoato de metilo 4-amino-2-cloro-5-iodo-, 70n como o produto principal e benzoato de metilo 4-amino-2-cloro-3-iodo-, 70o como o produto menor. J. Benzoato de metilo 4-Amino-2-cloro~5~((trimetilsilil) etinil), 70p. Para uma mistura do composto 7Qn (0,642 mmol, 200 mg), Cul (0,064 mmol, 12,2 mg) e Pd(PPh3)2Cl2 (0,064 mmol, 45 mg) em THE (2 mL) f0i adicionado etiniltrimetilsilano (0,963 mmol, 95 mg) seguido oor Et3N (7,19 mmol, 1 mL) sob N2, A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h e depois repartida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna flash (gei de sílica, 15% EtOAc/hexanos) para dar o composto 70p K. Carboxilato de metilo 6-cloro-lH-indol-5„ 70q Uma mistura do composto 70p (0,532 mmol, 150 n ,·„ ragj e gu]_ (0,32 ram°l' 60 mg) em DMF (1'5 ffiL> foi aquecida a U0.Ci durante o h e arrefecida à temperatura ambiente * . . · A reaçao foi
temperada com água e extraída com EtOAc A a camada orgânica foi concentrada e purificada cor cromatoe 'yraíia em coluna flash (gel de sílica, 15% EtOAc/hexano * ^s) para dar o composto 70q.
Seguindo o procedimento acima descrito oari i - a o Exemplo 70c e no Exemplo 70 e substituindo os reagente apropriados, os materiais de partida e os métodos Ha -p · k/ Lí J. 1 Γ 1 ri -s- . . "-dçao conneciaos pelos peritos na técnica, foram ^ -t — 'VídS os compostos intermediários seguintes: 63
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 70 e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção:
Cpd Cpd Name and Da!a 1416 6--Chloro-1--{4-r1uorophenyS)-5--({3-[4-(1,3-thíazol-2-ylcarbonyl)piperazin-1-yl]azelid!n--1-yi}carbonyl}-1H- índole MS m/z ÍM+H+) 525 1415 1(4Fluorophenyt)-6-methyl-5-{{3-[4-{1.3-thiazo{-2-ylcari>Gnyl)p!perain-1-yi}azetÍdin-1yl}carbonyl}-1H- inciole MS m/z (M+H+) 504 1414 4-Chloro-1-{4-6uoropheny!)-5-({3-[4-(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)piperazin-1-y!]azetidin-1-yf}carbonyl}-1H- indofe 'H NMR{COCÍ3): δ 7.87(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m,2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.19-7.29 (m, 3H), 6.63 (d, J = 3.2 Hz. 1H), 4.52 (m, 1H), 4.35-4.48 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.08-4,18 (m, 1H), 3.75-4.05 (lli, 4H), 3.23-3.33 (m, 1H), 2.37-2.57 (m, 4H) MS m/z (M+H+) 525. xemp." .0 71
O HATU, Et3N, CH2CI2
O Cpd 711
64 A. Carboxilato de metilo 1 - (2,2-difluoroetil)-IH-indol-S-71b. A uma suspensão cie NaH (60% dispersão em óleo mineral, 1,48 mmol, 59 mg) em DMF (2 mL) for adicionado lentamente uma solução de éster metálico de ácido carboxilico 1H-indol-5-, Ij (1,14 mmol, 200 mg) em DMF (1 mL) a 0 ° C. A solução resultante foi agitada a 0°C durante 20 minutos e f o i a d i c i o n a ci o 1,1 - d i f 1 u oro-2-iodoetano 71a (1,3 7 mmo 1, 2 6 3 mg). A reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi temperada com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna flash (gel de silica, 20% EtOAc/hexanos) para se obter o composto 71b. B. Ácido carboxilico 1 - (2,2-Difluoroetil)~lH"~5”indol~, 71c. O composto do titulo 71c foi preparado utilizando o método descrito no Exemp _LQ 2 9/ S UD S t tuindo 71b por 29c no Passo B. 1-(2,2-difluoroetil)-5-({3-[4-(1,3-tiazol~2-ilcarbonil) piperazina-l-il] azetidina-l-llj-carbonil) -IH-indol®, Comp. 711. O composto do titulo 711 foi preparado utilizando o método des cri to no Exemplo 9, subs ; tituin do 71p p •m v 9p no Pass o D, d 3 NMR (CDC1 a) : δ 7,94 (s , 1H) , 7,88 (d, J = 2,9 f 1H) , ''7 / ,59 ( d, U = 8,6 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = z , 9 Hz, 1H) , 7 '< ! a (d, J = 8, 6 Hz, 1H) , ··? ' S 17 (d, J = 2,9 Hz, 1H) , 6,63 (d, j = 2,S 3 Hz, 1H) , 6 ,01 (m, 1H), 4 : 51-4:24 (m, 7 H) , A 7 'Λ 4, iz (m, i: H), 3, 85 (rr h 2H) , 3,2 4 (r η, 1H), 2,49 (m, 4H) . MS mi z (M + Et ') 460 Segu indo o proce dimen to acin IcL 0.í: iscr ito para o Exemplo 7 1, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais cie partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os compostos intermediários seguintes: 65
seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 71, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos cia presente invenção:
Cpd Cpd Nsrrie and Data 3)3 1-{2^-0ίί1υοΓθ8ΐ!ψ!}'5-{ρ-[^1;3^^»Μ-ν!ράΓΡ0^Ι)ρίρ8Γάζίπ·1-ν133Ζβί(άίη-MSffi/z ÇMSHt 46Q 1 y!}cafbonyi)-1 H-indole
Cpd CpdMam^Sjxi Data 4031 vd-t1iia5»P2-ytoafbopyí)p;i^efa2ih-1-y!3a2éiídíh-1a^c^r^éiíiyí)i1M-i;hidof-1 - yl|ac8iamid^ MS nnr. (M+H+) 5-13 1032 N-Msí!iyl-!sí-pii&nyl“2-[S“{{3-j:4í{1i34hiâ2õl-4-|/tcâfboòyppli3sra2ln^1^l]azet)d'in^147f5í:arbionvl>-1H-ihdo!-1- | yljacetgoiiSe MS m'z (M+H*)§43 503¾ 142-Oxo-2-pyrrQlíd:ín-ty!síhyf)-5-({3'Í4dl.34fii3ZQ!'2-yfcarboiiy(lpíper3ZÍOU^yS3820£ahp:-yl}carbQnyÍ;}- IH-índole MS míz (M+H+) 507 1046 1047 MS míz (M-t-H*) 487 ' |.çpyndin^“y1me{hyit6^{3ã47l!^W!3zàl'2íytçarbeny|)pipeia2'^d--yt]âzelidinU:^§p3i6&nytÍtÍ:N^)n<ío!e MSrWz (M*H+) 467 1048 'T(Pyridina^-y|rlrr.hyi;:V>-;{34415>3lhiaxol'2vl^rbony!}[:*i{)eraz!na-yl]3zetid(n-1-y!}carboriyl}'1H-indQte MSM/2p+H+}48? 66
Exeir.pl ο 72
A. Carboxilato de etilo 1 - (4-fluorobenzil) ”1H”CBB”5~, 72 c, e carboxilato d® etilo 2 (4~fluorobenzil)-2H~ indazole-5·-, 72d„ Carboxilato de etilo lH-indazole-5-, 72a (0,79 mmol, 150 mg) e CS2CO3 (0,96 raraol, 312 mg) foram combinados em 2 ml de DMF, produzindo uma solução limpida, verm elt io-castan ho. 1 - (broa aome t i 1 )-4- f luorol aenzeno 7 2b O co 7 n imol, 0 , 1 1 ml)pi aro f 0 i adie iona do gota a gota e cL mi s t ura foi agit a da à 1 remoera: tura arr íbren te dura π 10 a n 01.1 e, Foi P H i Ícionado EtOAc e a ca ma da 0 rgârr ica foi .i. a vada c ora água salmoura. A soli ação orgânica foi seca so fc1 ¥ 0 Na2S04 e c 0 n c ent :rada par a dar 2 60 mg de só) Lido cor de la r 5l n j a . prod' uto em bruto foi p urifica .do por cr 01 natogra: fia flash em cola na (gel de ; 6 .1 .1 .1 C 3. f 15-5 0 % de Et :OAc/ 'heptanc as) para d ar 133 : mg (5 7 %) do Compos to 72c como um só lido co: r de laran j a e 6 7 m g (28%) d 0 C 0 ir ip 0 s 10 72d c ramo um s ó 1 .ido branc 0.
Composto 72c : 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,41 (t, J = 7,1 67 H z , 3 H) , 4,40 (ç [, J — 7,1 . Hz, 2 H) , 5, 5 8 (s, 2 H) , ( 5, 99 (t, J = í 3,7 Hz, 2 H), 7,19 (dd, J - 8, 8, 5,3 Hz, 2 H) , ' 1, 36 (Vandal, J = 8, 9, 0,8 Hz, 1 H), 8, 04 (dd, J ==: 8,9, 1,5 1-Iz, 1 H) , 8, ] L 5 (d, J = = 0,9 H z, 1 H), 8,53 (dd, J = 1,5, 0, 8 Hz, 1 H) . MS rn/z (M + HL) 2 99, 1, Composto 72d : NMR (400 MH z, CDCI3) : δ 1, 41 (t, J = 7,1
Hz, 3 H) , 4, 39 (q, J - 7,1 Hz, 2 ' H) , 5,59 (s, 2 H) , 7,07 (t, J 8, 7 1-Iz , 2 H) , ' 7,27-7,34 (m, 2 H) , ' i 72 (dt, J = 9,1, ;, 9 1-Iz, 1 H) , 7, 92 (dd, J = 9,1, 1,6 Hz, 1 co , 02- Ci r\ r b, u 0 (m, 1 H) F 8,4 8 (dd. T — 1 £ _/ — f sj , 0,9 Hz, 1 H) . MS m/ z (M 4- ΡΓ) 2 9 9, 1.
Β. 1 ~ (4-Fluorobenzil)-lH-indazole-5-carboxilato, 72e. A uma solução era agitação do composto 72c (0,43 mmol, 128 mg) em 2,5 mL de THF e 0,5 mL de MeOH foi adicionado 3 N de NaOH aquoso (2,62 mmol, 0,87 mL) e 0,5 mL de água. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante a norte, a mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo amarelo foi solvido em 10 m 1 de água e acidificado a pH 2-3 com HC1 0 s 0 . 0 precip) itado resultante foi f iltrado a vácuo avés de um diso 0 de papel e lavadoe com água. 0 material restante foi bombeado em alto vácuo para dar 108 mg (93%) d O O omposto 72e como um sói ido amarelo pálido. ‘H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) , 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 5,59 (s, 2 ! H), 7, 07 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,27- 7,34 (m, 2 H) , 7,72 (dt, J = = 9/ 1, 0, 9 Hz, 1 H) , 7,92 ( dd, J r\ = 3, 1, 1,6 Hz, 1 H) , 8,02-8, 06 hC CO 4^ CO íd, J = 1,5, n q S Hz, 1 Η). P IS m/z (M + H+ ) 2 7 71 2 » C. 1" {4-fluorobenzil} -5- ({3- [4- (1,3-tiazGl~2-ilcarbonil} piperazina-l-il) azetidina-l-il j-carbonil) -IH-indazole, Comp. 1029. O composto do título 1029 foi preparado utilizando o método descrito no Exemplo 9, substituindo 72e por 9c e substituindo HATU por RBTU no Passo D. 1H NMR (40Q MHz, 68 CDC1 s) : δ 1,41 (t, Γ~~- II l~D ,1 Hz, 3 H) , 4, 39 (g, J = 7, 1 Hz, H) , 5,59 ( S f z H) , 7, 07 (t, J - í 1 1 t 2 H) , 7,2 7 -7 , 34 (m 2 H) , 7 7; 2 (dt, U = 9,1, 0, 9 Hz, 2 H) , 7, 92 (dd, J : 9, 1 1, 6 Hz, 1 H), 8 Λ ^ r Ό zl bO O 00 i (m, 1 H) , 8, 48 (dd , J - 1. 0 t u 5 , 9 H z 1 H . MS rn/z (M + 1 H ) 5 0 5,2. Se cru indo o proc edii mento acii ma de í 5 C Γ .1. .to par a o Exem pl 0 72, i S U Ό S ; t i t u indo o s r eagen f" CZ. Q apro p r i ado s, 0 s mate. r i a i s di part ida e os mé' todos de purific :aç:ã .o conhecid OS pelo peritos na técnica, foram preparados os composto intermediários seguintes:
Seguindo o procedimento acima descrito para o Exemplo 72, e substituindo os reagentes apropriados, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos peritos na técnica, foram preparados os seguintes compostos aa presente ιnvençao: 69
Gpd Cpd Name and Data 1030 2-(4-F!uorobet«yl)-5-({3-[4-{1,3-thia2o!-2-yicarbonyl)p!perazín-1-yi]a2et!din-1-yi}cíiíbonyl)-2H-iiidazo!e 'H NMR (400 MHz. CD,OD): â 3.19-3.30 (m, 4 H). 4.05 (d, J = 5.6 Hz. 3 H), 4.25-4,88 (m. 6 H), 5.66 (s, 2 H), 7.09 (t. J - 8.4 Hz. 2 H}, 7.33-7.43 (m, 2 H}, 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1 H}, 7.69 (d, J - 9.0 Hz, 1 H), 7.88 (m, J = 2.9 Hz. 1 H), 7.97 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H). 8.49 (s, 1 H) MS m/z (M-H-P) 505.2 1036 5-({3-[4-(1,3-Thiazol-2-ylcarbony!)plperazin-1-yi]azetidin-1-yl}eart5onyl}-1-[4-(trifltjorofnethyl)t>enzy!]-1H- indazole iH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.24 (br. s., 4 H), 3.89-4.12 (m, 3 H), 4.25-4.85 (m, 6 H), 5.78 (s, 2 H), 7,37 (m, J = 8.1 Hz. 2 H), 7.60 (m, J = 8,1 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz. 1 H), 7.72 (dd, J = 8.8,1.5 Hz. 1 H), 7.88 (d, J “ 3.0 Hz, 1 H). 7.97 (d, J = 3.3 Hz, 1 H). 8.18 (s, 1 H), 8.23 (s. 1 H) MS m/z (M+H+) 555.2 1037 5-({3-f4'(1,3'Th!azol-2-ylcart}onyí)plperazin-l'y!]azetídin-1-yl}carbonyl)-2-[4-(trífluoromethyl)benzy!]-2H- indazole H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 3.18-3.41 (m, 4 H), 3.92-4.18 (m, 3 H), 4.27-4.86 (m, 6 H), 5.79 (s, 2 H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.58 (dd. J = 9.1, 1.5 Hz. 1 H), 7,66 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7,88 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7,97 Çd, 3 = 3.0 Hz 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.56 (s. 1 H) MS m/z (Μ+Η·*) 555,2 1038 g.{{3.[4.(1,3-Thiazol-2-ylearbonyi)plpera2in-1-yi]azetidín-1-yl}-cafbony!)-1-[3-(íri11uofomethyl)ben2yl]-1H- indazole <H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 3.25 (br s„ 4 H), 3,89-4,13 (m, 3 H), 4.22-4,82 (m, 6 H), 5.78 (s, 2 H), 7.40-7.54 (m, 3 H), 7.58 {m, 4 * 7.3 Hz, 1 H), 7.69 (m. J = 8.6 Hz, 1 H), 7.73 (d, J * 8.8 Hz. 1 H), 7.88 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 3.3 Hz, 1 H>, 8,18 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H) MS m/z (M+H+) 555.2 1039 g.{{3.f4.(1,3.Tiiiazol-2-ylcarbonyí)piperazin-1-yi]azetidín-1-yl}carbonyl)-2-E3-(trifluorofnethyl)benzy!]-2H- indazole <H NMR (400 MHz, CD3OD): 3 3.30 (br. s., 4 H), 4,04 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 4.29-4,84 (m, 6 H), 5.78 (s, 2 H), 7.58 (i, J = 7.1 Hz, 3 H), 7.64 (br. s„ 2 H), 7.70 (d, J - 9.1 Hz, 1 H>, 7.88 (d, J = 3.0 Hz. 1 H), 7.9? (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H) MS m/z (M+H+) 555.2 1411 l-{l-Pheriy!atbyl)-S-{{3-I4-(1,3-thíazoi-2-yicarbonyi}p!perazin-1-yljazetidin-1-yt}carbonyt)-1H-indazole Ή NMR (400 MHz, acetone-ds): 8 2.01 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.35 (br. s„ 4 H), 4.07 (br. s„ 2 H),4.11-4.19 (m, 1 H), 4,25-4.53 (m, 2 H), 6 4,60 (bf. s., 1 H), 4.68-4,96 {m, 3 H), 6.07 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.30 (t. J = 7.3 Hz, 2 H), 7.33-7,39 (m, 2 H), 7.58-7.68 (m, 2 H), 7.92 (d, J = 3.3 Hz, 1 H). 7.98 (d, J = 3.0 Hz 1 H), 8.12 (S, 1 H), 8.18 (s, 1 H) MS m/z (M+H+) 501.1 1040 2-{l-Pheny!e ítiyl)-5-{ {3-(4-(1,3-thlazoi-2-y!carbony!)piperazir!-1-y0az8tidin-1-y!}carbonyi)-2H-indazoie 1H NMR (400 MHz, CDjOD): « 2.04 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.20 (br. s„ 4 H), 3,91-4.05 (m, 3 H), 4.25-4.63 (m, 4 H), 4.72 (br. s., 2 4 H), 5,94 (q, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,25-7,39 (m, 5 H), 7.57 (dd, J = 9.0, 1,4 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1 H). 7.97 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1H), 8.51 (9, 1 H) MS m/z (M+H+) 501.3 1043 1049 l-(4-F!yorobenzyi)-5-({3-[4-(l,3-thiazoi-2-yiearbonyl)piperazin-1-yS3azetidin-1-y!} carbonyi)-l H-pyrroio [2,3-bjpyHdine 1H NMR (400 MHz, CDC13)í 8 3.49 (br. s., 4 H), 4.12 (br. s., 2 H), 4.23-4.33 (m, 1 H), 4.34-5.17 (m, 6 H), 5.56 (s, 2: H), 6.61 (d, J = 3.5 Hz. 1 H), 7.08 (t, J = 8.7 Hz. 2 H), 7.38 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.99 (d, 3 = 3.3 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1 H},8.61 (d, J = 1.8Hz, 1 H) MS m/Z (M+H+) 505.2 1-[2-(4-Fiuorophenyi}8thyl]-5-{{3-[4-{1,3-thiazol-2-ylcarbonyi)plperazin-1-yi]azetidin-1-yl} earbonyl)-1H-indazole 70
Cpd Cpd Name and Daía ΊΗ NMR {400 MHz, acetone-d8): S 3.24 (t, J * 7.2 Hz. 2 H), 3.40 (br. s... 4 H), 4'.^(br. 4.16-4.23 (m. 1 H), 4.31-4.65 (ut, 4 H), 6 4.69 {t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.85 {br. s., 2 H), 6.96 (t, J = 8.8 Hz, 2 H) 7 19 {dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 2 H>, 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H}, 7.62 (dd, J = 8.8.1.3 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 3.0 Hz.’ 1 H), ’ 8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.09 {a, 1 H>, 8,12 (s, 1 H) MS m!z {M+H+) 519.2 1050 2-[2-{4-Fluorophenyl)ethyO-5-{ {3-(4-(1,3-miazo!-2-yÍC8rbonyl}p!parazif)-1-yl]a2etidin~1-yl( carbonyl}-2H-indazole Ή NMR (400 MHz, acetone-de): δ 3.35(t, J = 7.1 Hz, 2 H}, 3.38-3.43fm, 4 H), 4.09 (br. s., 2 H), 4.12-4,20 (m, 1 H). 4.31-4.69 (m, 4 6 H), 4.74 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.84 (br. s.,2 H), 7.01 (í, J = 8.7 Hz, 2 H), 7,21 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 2 H). 7.55 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1 H>, 7.66 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H) MSmfz (M:+H+) 519.2 1051 1-{4-FluarobeBzyl}-6-Ç {3-(4-(1,3-Íbiazol-2-ylcarbonyl}píperazín-1-yljazetidin-1-yl}carbaxyí)-1H-indazole H NMR (400 MHz, acetone-de): ô 3,14-3.23 <m, 4 H), 3,91-4.00 (m, 1 H), 4,01-4,12 ím, 2 H). 4.26-4,56 (rn, 3 H), 4.57-4.92 (m. 3 δ H), 5.74 (s. 2 H), 7.09 (t J = 8.8 Hz, 2 H), 7.37-7.46 (m, 3 H>, 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.89-7.95 (m, 2 H), 7.99 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 8.12 (S, 1 H) MS miz {M+Hp 505.2 1052 2-í4-F!uorobenzyl)-6-({3-{4-(1,3-thiazol-2-ylcarbQnyl)piper3ZÍn-1-yljazetidin-1-yl}Garbonyl}-2H-inda20fe 1H NMR (400 MHz, acetone-cy: 8 3.21-3.30 (m. 4 H). 3.94-4.1 S (m, 3 H). 4.28-4.52 (m, 2 H), 4·52-4.68 (m. 1 H), 4.68-4.93 <m, 3 6 H), 5.72 (s. 2 H), 7.15 (t J 8.8 Hz, 2 H), 7.34 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz. 1 H). 7.45-7.52 (m, 2 H), 7.75 (d, J * 8.6 Hz. 1 H). 7.91 (s. 1 H). 7.92 (d, J = 3.3 Hz. 1 H). 7.99 {d, i " 3.3 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H) MS m!z (M+H+) 505.2 ..............................................
Exemplo 72a
D. Carboxil&to de metil° 1 72f. O composto do título, (4-cianobenzil) 72£ foi prepara procedimento descri lo no Exemplo /2, carboxilato ce ruetiro III i^dazole-b-, 72a e - (bromometil) benzonitril0 por 72b. CDC13) : δ 3,95 (s, 3 H) , 5, 67 (S/ 2 H) , 7, ^H-índazole-S- do .^qtíiuindo ,restituindo 4 S ^ nMR (400 MHz, 26 (d' J = 8,2 71
Hz, Η) , (s, 2 Η), /,33 (d, J - 8,9 Hz, 1 H) , 7,61 (d, J = g, 3 hz, 2 8,06 (dd, J - 8,9, 1,4 Hz, 1 H) , 8,18 (s, 1 h) , 8,55 1 Η) . (M 4- H") 2 92,2 44, Ácido carboxilico 1 - (4~cianobenzil) -lH~indazole~5-, 72 g, e ácido carboxilico l - (4-carbamoilbenzil) -ih~ indazole-5-, 72b. a uma solução coro agitação o.o composto 72f (0,35 mmol, 102 mg) em 2 ml de THE e 0,5 mL de MeOI-1 adicionou-se 3N de NaOH aquoso (2,45 mmol, 0,82 ml). Deocis durante a noite, a resíduo amarelo foi
de se agitar à temperatura ambiente mistura foi concentrada sob vácuo. O dissolvido em 15 ml de água e acidificado a pH 1-2 com HC1 aquoso. O precipitado resultante foi filtrado através de um disco de papel e lavado com água. O material restante foi bombeado em alto vácuo para dar 87 mg de uma mistura 3:1 (conforme mostrado por LC/MS) do Composto 72g e do Composto 72h corno um sólido esbranquiçado. Composto 72g (menos polar): MS m/z (M + H+) 278,1. Composto 72h (mais polar): MS m/z (M + h+) 2 96, F· {[5~{{3”[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazina-1- il]aze tidina·-1-il}carbonil)-lH-indazol-l-il]metil} benzonitrile, Comp. 1045, e 4-{[5-({3-[4-(1,3-Tiazol-2- ilcarbonil)piperazina-l-il]azetidina-1-il}carbonil)-1H-indazol-l-il] jaet.il }fc>enzamida, Comp, 1044. Os compostos do título 1045 e Cpd 1044 foram preparados utilizando o método descrito no Exemplo 9, substituindo a mistura 72g e 72h preparada no Passo E acima por 9c e substituindo HBTU por Η A T U no Passo D . Os produtos for a m separado s p o r cromatografia preparativa em fase reversa para dar 64 mg do Composto 1045 (menos polar) e 6,4 mg do Composto 1044 (mais polar), (400 Mí-lz, acetona-dg) : δ 3,24 -3.4 9 2 H), 4,11-4,20 (m, 1 H ) , 4,2 b -4, 96 , '7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7, 66-
Composto 1045: XH NMR
(m, 4 H), 4,00-4,11 (m, (m, 6 ΙΌ , o,85 (s, 2 H 72 7 , 7Í 2 (m, 2 Η) , 7,74 (d, J = 8,3 Hz f 2 Η) , 7 , 92 (d Ϊ J = 7 7 Ηζ, 1 Η) 7 Q Q ! ' f ( Η \ / J = ,J / U Hz, 1 •^) ξ 8, 1 £ . O (s / -i. H ) , 8,20 (S, 1 Η) Composto 1044: ΧΗ Ν' MR { : 4 o o MH z / 3- cet o na- • H ^ Ra 4, ) : δ 3, 1 4 (b r , Λ » / 4 Η), . 3,87- •3,96 (m, 1 H) O r > .96" -4,08 (rr 2 I- D , Δ α ! 35 (br. s . , 2 Η) , 4,47 -4,85 ( ^ / 4 H ), l. 5,7Í 3 (£ 3, 2 ) , 7,3 5 (d, J = 8,3 Ηζ, : ? Η), - 1, 6 6 (s, , 8, 8 Hz, 1 Η) , ''7 > , 7 0 (d, RJ = 8,6, 1,5 Ηζ , 1 Η) , 7 8 8 (d, J = 8,1 Hz, , 2 Η) , 7 , 91 (d r J ::: 3,3 Ηζ, 1Η) , 7, 98 (d, J ::: 2 , 3 H ^ e -1- Η) , 8, 16 ( ^ ; 1 Η) , o •J ,18 (s, 1 Η) 73
Exemplos Biológicos Métodos i vitro
Exemplo 1
Ensaio de atividade da enzima MGL
Todos os ensaios foram realizados em microplacas de polipropileno de 384 poços por reação em cadeia da polimerase ("PCR") (Abgene) num volume total de 30 mL. Substrato 4-metil-butirato (4MU-B; Sigma) e tanto o mutante purificado MGL (MUT-MGLL 11-313 L179S L186S) ou a MGL de tipo selvagem purificada (wt-MGLL 6H-11-313) foram separadamente diluídos em 20 mM de tampão de ácido sulfónico 1,4-piperazina ("PIPES") (pH = 7,0), Contendo 150 mM DE NaCl e 0,001% de Tween 20. Os Compostos de fórmula (I) FORAM pré-dispensadoS (50 nL) na placa de Ensaio utilizando um Cartesian Hummingbird antes da adição de 4MU-B (25 yL de solução de 1,2 X para uma concentração final de 10 μΜ) seguido da enzima (5 pL de uma solução de 6 X para uma concentração final, de 5 nM) para iniciar a reação. As concentrações finais dos compostos variaram de 17-0,0003 μΜ. Uma alteração de fluorescência devido à clivagem de 4MU-B foi monitorizada com excitação e emissão de comprimentos de onda de 335 e 440 nm, respetivamente, e uma largura de banda de 10 nm (Safire2 , Tecan) a 37 °C durante 5 minutos.
Os Valores de IC50 para os compostos da fórmula (I) foram determinados utilizando o Excel a partir de um ajuste da equação para um gráfico de concentração-resposta da atividade fracionada como uma função da concentração do inibidor.
Tabela 1 - Dados biológicos
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGLwild type inh ΙΟ50(μΜ) 1 1 0.0283 2 1 0.0081 3 1 5.20 4 1 0.731 5 1 0.0657 0.523 6 1 0.0080 7 1 0.0346 0.131 8 1 0.101 9 1 0.0087 0.0174 10 1 0.329 11 1 2.86 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 12 1 0.0470 13 1 0.0200 0.0192 14 1 1.22 15 1 2.18 16 1 0.828 17 1 14.3 18 1 0.124 19 1 0.979 20 1 1.89 21 1 2.35 22 1 4.81 23 1 2.78 24 1 2.45 25 1 2.29 26 1 15.4 567 1 0.018 0.015 579 1 0.065 581 1 0.080 587 1 0.014 0.119 595 1 0.098 0.500 598 1 0.979 1061 1 0.006 1071 1 0.008 1139 1 0.027 1147 1 0.032 1163 1 0.009 0.048 1174 1 <0.005 0.066 1201 1 0.007 0.151 1248 1 0.559 1356 1 <0.005 <0.005 1357 1 <0.005 <0.005 1358 1 <0.005 <0.005 1359 1 <0.005 <0.005 1360 1 <0.005 <0.005 1361 1 <0.005 1362 1 <0.005 1363 1 <0.005 1364 1 <0.005 218 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 1366 1 <0.005 1382 1 0.06S 1408 1 <0.005 586 1b 0.112 596 1b 0.543 603 1b 1.722 630 1b 0.714 1062 1b 0.007 1072 1b 0.008 1073 1b 0.034 1089 1b 0.010 1097 1b 0.012 1105 1b 0.013 1107 1b 0.014 1120 1b 0.018 1121 1b 0.018 1126 1b 0.019 1127 1b 0.020 1128 1b 0.021 1134 1b 0.025 1135 1b 0.025 1176 1b 0.070 1181 1b 0.077 1189 1b 0.097 1192 1b 0.109 1197 1b 0.133 1216 1b 0.216 1219 1b 0.235 1230 1b 0.307 1247 1b 0.539 1263 1b 0.968 1312 1b <0.00500035 1314 1b <0.00500035 1337 1b <0.00500035 1338 1b <0.00500035 1339 1b <0.00500035 1410 1b 0.089 656 1c 0.008 219 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 1079 1c 0.009 1184 1c 0.086 1199 1c 0.146 1141 1d 0.010 0.028 1151 1d 0.037 1158 1d 0.042 592 1e 0.078 0.253 1125 1e <0.00500035 0.019 1187 1e <0.00500035 0.092 629 1f 0.053 1180 1f 0.075 1313 1f <0.00500035 1409 ig 27 2 14.5 487 1a <0.005 0.0104 28 2 1.63 29 2 0.363 30 2 0.670 31 2 5.07 32 2 0.761 33 2 0.633 34 2 1.38 35 2 0.459 36 2 0.115 37 2 0.117 5.99 38 2 0.666 39 2 0.0317 0.0147 40 2 0.0491 41 2 0.0322 42 2 0.354 43 2 0.0310 1.26 44 2 0.0700 45 2 3.42 46 2 3.43 47 2 0.129 0.129 48 2 0.551 49 2 5.78 50 2 8.71 220 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 51 2 0.227 52 2 1.94 53 2 0.988 54 2 0.223 55 2 0.307 56 2 13.8 57 2 5.24 58 2 2.63 59 2 3.38 60 2 2.66 461 2 5.28 462 2 5.05 463 2 9.63 464 2 5.82 465 2 8.27 466 2 10.9 467 2 9.82 468 2 2.70 469 2 2.25 470 2 7.06 471 2 3.38 472 2 9.73 531 2 0.766 539 2 11.476 541 2 13.059 559 2 1.287 562 2 13.474 565 2 11.392 622 2 1.360 627 2 13.225 628 2 13.502 954 2 2.743 1266 2 1.083 1284 2 2.292 1404 2 13.286 1482 2 >16.9981 1483 2 >16.6686 1485 2 >16.6686 221 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 1464 2 >16.6686 61 3 0.0385 676 3 <0.005 0.021 703 3 0.014 0.088 716 3 0.023 0.140 722 3 0.051 0.180 741 3 0.038 0.298 753 3 0.075 0.434 921 3 6.331 1067 3 <0.005 0.007 1166 3 0.052 1235 3 0.030 0.360 1236 3 0.042 0.390 1242 3 0.146 0.461 1243 3 0.463 1246 3 0.207 0.506 1276 3 0.650 1.764 1283 3 0.063 2.171 1292 3 0.244 3.070 1383 3 0.081 1400 3 5.929 1401 3 8.843 1402 3 9.972 62 4 2.95 63 4 4.84 64 4 2.29 65 4 0.893 66 4 1.40 67 4 0.134 68 4 12.7 69 4 4.31 70 4 4.83 71 4 7.58 72 4 0.0270 0.326 73 4 1.54 74 4 3.34 75 4 0.0939 76 4 2.43 222 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 77 4 0.0478 78 4 0.607 79 4 0.125 80 4 4.85 81 4 0.227 82 4 0.466 83 4 0.0989 474 4 4.68 473 4 9.79 84 4 4.67 85 4 4.17 86 4 3.92 87 4 4.81 88 4 1.95 89 4 1.76 90 4 14.7 91 4 1.87 92 4 13.6 93 4 3.93 94 4 1.88 95 4 0.669 96 4 14.0 97 4 0.920 98 4 4.58 99 4 6.36 100 4 3.50 101 4 0.299 102 4 3.04 103 4 8.93 104 4 3.90 105 4 2.97 106 4 0.539 107 4 1.12 108 4 8.63 109 4 0.0385 110 4 1.22 111 4 14.0 496 4 1.30 223 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 558 4 0.410 618 4 0.140 619 4 0.142 620 4 0.153 621 4 0.271 623 4 2.423 624 4 4.687 625 4 9.761 626 4 12.74 133 5 <0.005 0.0673 134 5 0.0114 135 5 <0.005 136 5 <0.005 137 5 0.0073 138 5 <0.005 139 5 0.968 140 5 0.653 141 5 0.412 142 5 1.55 143 5 7.14 144 5 4.68 145 5 2.69 146 5 0.518 147 5 <0.005 148 5 <0.005 <0.005 149 5 0.249 0.0769 150 5 0.0058 <0.005 151 5 0.114 152 5 3.51 153 5 0.355 154 5 0.127 155 5 3.75 156 5 1.54 157 5 0.853 158 5 0.0339 0.657 159 5 0.682 160 5 2.54 161 5 0.0050 0.0117 224 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 162 5 <0.005 163 5 0.0239 164 5 0.0100 165 5 0.451 166 5 <0.005 <0.005 167 5 0.0500 0.0152 168 5 0.0059 <0.005 169 5 5.55 170 5 0.0679 171 5 0.380 172 5 0.0088 0.0073 475 5 0.234 476 5 0.0443 0.338 477 5 1.38 478 5 3.12 479 5 2.82 298 5 1.16 112 5 1.08 113 5 0.587 114 5 0.840 115 5 0.0180 0.0117 116 5 1.49 117 5 0.396 4.23 489 5 <0.005 0.0090 490 5 <0.005 0.0223 485 5 <0.005 0.102 502 5 6.091 503 5 0.152 517 5 0.073 1.340 523 5 3.135 524 5 4.368 526 5 8.102 610 5 10.347 611 5 13.253 636 5 0.021 637 5 0.041 638 5 0.189 639 5 0.419 225 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 640 5 15.944 641 5 <0.005 643 5 0.411 644 5 3.086 646 5 7.158 648 5 0.018 655 5 0.008 658 5 0.009 667 5 0.014 669 5 0.015 672 5 0.017 675 5 0.019 678 5 0.022 682 5 0.030 687 5 0.044 688 5 0.044 693 5 0.047 694 5 0.047 696 5 0.059 698 5 0.065 702 5 0.303 710 5 0.123 719 5 0.154 721 5 0.173 726 5 0.218 727 5 0.219 728 5 0.231 730 5 0.238 731 5 0.238 732 5 0.239 733 5 0.240 735 5 0.268 739 5 0.290 740 5 0.294 743 5 0.324 744 5 0.335 746 5 0.373 747 5 0.377 226 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 748 5 0.384 0.384 750 5 0.395 751 5 0.402 754 5 0.447 755 5 0.468 756 5 0.519 758 5 0.535 760 5 0.581 762 5 0.632 763 5 0.635 764 5 0.636 766 5 0.680 768 5 0.697 770 5 0.740 772 5 0.799 774 5 0.848 776 5 0.902 779 5 0.944 781 5 1.042 782 5 1.066 783 5 1.086 785 5 1.190 786 5 1.203 787 5 1.209 788 5 1.227 791 5 1.448 792 5 1.458 793 5 1.460 794 5 1.469 795 5 1.502 796 5 1.529 797 5 1.596 799 5 1.667 800 5 1.696 804 5 0.058 1.993 808 5 2.076 809 5 2.104 814 5 2.434 227 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 815 5 2.492 816 5 2.636 818 5 2.702 821 5 2.847 823 5 2.970 824 5 3.120 825 5 3.148 826 5 3.287 827 5 3.308 828 5 3.733 830 5 3.942 831 5 4.097 835 5 4.705 836 5 4.756 838 5 5.113 839 5 5.135 840 5 5.155 842 5 5.526 843 5 5.531 844 5 6.104 845 5 6.421 846 5 6.448 848 5 6.902 849 5 7.011 850 5 7.278 852 5 8.078 853 5 8.344 854 5 >16.6686 8.414 855 5 8.435 857 5 8.724 859 5 8.815 860 5 8.819 862 5 9.510 863 5 10.158 864 5 10.221 865 5 10.287 868 5 12.112 871 5 13.323 228 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 873 5 14.703 874 5 15.209 886 5 <0.005 887 5 <0.005 888 5 <0.005 889 5 <0.005 890 5 <0.005 891 5 <0.005 892 5 <0.005 893 5 <0.005 894 5 <0.005 905 5 0.015 910 5 0.194 912 5 0.472 915 5 0.944 923 5 8.756 925 5 9.968 926 5 10.457 946 5 1.001 947 5 1.065 952 5 0.012 953 5 >16.6686 965 5 0.037 966 5 0.222 993 5 1.514 1000 5 0.111 1001 5 1.403 1002 5 5.292 1003 5 1.613 1004 5 0.167 1017 5 0.035 1041 5 0.019 1042 5 5.274 1053 5 0.018 1082 5 0.009 1083 5 0.009 1103 5 0.013 1119 5 0.017 229 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 1122 5 0.018 1123 5 0.019 1146 5 0.032 1150 5 <0.005 0.036 1156 5 0.041 1164 5 0.048 1179 5 0.073 1194 5 0.118 1202 5 0.152 1203 5 0.153 1214 5 0.209 1218 5 0.222 1223 5 0.267 1225 5 0.273 1245 5 0.500 1249 5 0.605 1271 5 1.568 1272 5 1.608 1287 5 2.450 1293 5 3.172 1297 5 3.311 1298 5 3.850 1299 5 3.856 1300 5 4.135 1301 5 4.608 1305 5 6.676 1307 5 8.776 1326 5 <0.005 1327 5 <0.005 1328 5 <0.005 1329 5 <0.005 1330 5 <0.005 1331 5 <0.005 1332 5 <0.005 1333 5 <0.005 1334 5 <0.005 1378 5 0.009 1379 5 0.022 230 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 1381 5 0.065 1384 5 0.092 1385 5 0.152 1386 5 0.180 1392 5 0.693 1395 5 0.866 1396 5 1.159 1397 5 1.165 1403 5 12.331 1407 5 <0.005 1412 5 0.087 1442 5 >16.6686 1444 5 >16.6686 1445 5 >16.6686 1491 5 >16.6686 1460 5 >16.6686 1434 5 >16.6686 1477 5 >16.6686 1432 5 >16.6686 1489 5 >16.6686 >16.6686 1490 5 >16.6686 1481 5 >16.6686 1436 5 >16.6686 >16.6686 1473 5 >16.6686 1475 5 >16.6686 1446 5 >16.6686 1447 5 >16.6686 1448 5 >16.6686 1449 5 >16.6686 1450 5 >16.6686 1451 5 >16.6686 1452 5 >16.6686 1453 5 >16.6686 173 6 0.532 174 6 0.0062 175 6 <0.005 <0.005 176 6 <0.005 177 6 0.0088 231 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 178 6 <0.005 179 6 0.0069 180 6 <0.005 181 6 <0.005 182 6 <0.005 183 6 <0.005 184 6 0.0385 185 6 2.63 186 6 0.0068 0.0184 187 6 0.546 188 6 0.0409 189 6 0.651 190 6 2.51 191 6 1.46 192 6 2.36 193 6 0.460 194 6 0.553 195 6 0.0824 196 6 0.0159 0.216 197 6 0.931 198 6 0.211 199 6 5.46 200 6 0.168 201 6 1.57 202 6 0.477 203 6 1.05 204 6 0.371 205 6 0.0189 206 6 1.36 207 6 0.0098 208 6 0.0190 0.0920 209 6 0.0170 210 6 0.0101 211 6 0.0143 212 6 <0.005 <0.005 213 6 <0.005 214 6 <0.005 215 6 0.0540 232 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 216 6 0.0113 217 6 0.561 218 6 0.0200 219 6 0.0145 0.0320 220 6 <0.005 221 6 <0.005 222 6 0.242 223 6 0.0164 224 6 <0.005 225 6 0.0523 0.0547 226 6 0.0696 227 6 <0.005 0.0070 228 6 0.0204 <0.005 229 6 <0.005 <0.005 230 6 0.0116 231 6 0.516 232 6 <0.005 0.0829 233 6 1.78 234 6 0.157 235 6 1.70 236 6 0.499 237 6 <0.005 <0.005 238 6 0.0516 239 6 <0.005 0.0100 240 6 <0.005 0.0508 241 6 0.0070 242 6 <0.005 243 6 0.0057 244 6 <0.005 245 6 <0.005 0.0164 246 6 0.0200 247 6 <0.005 248 6 <0.005 0.0070 249 6 0.0120 250 6 <0.005 <0.005 251 6 <0.005 0.0170 252 6 0.0125 0.0808 253 6 <0.005 0.0494 233 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 254 6 <0.005 <0.005 255 6 0.0102 256 6 0.0110 0.0134 257 6 <0.005 <0.005 258 6 <0.005 259 6 0.0060 260 6 0.0089 261 6 <0.005 0.0084 262 6 <0.005 <0.005 263 6 <0.005 0.0285 264 6 0.0050 265 6 <0.005 0.0190 266 6 <0.005 0.0498 267 6 <0.005 268 6 0.0544 488 6 0.0173 0.382 1070 6 <0.005 0.008 1102 6 <0.005 0.013 269 7 0.215 270 7 0.289 271 7 0.210 272 7 2.71 273 7 0.0872 274 7 0.0705 275 7 1.07 276 7 0.341 277 7 4.70 278 7 4.18 279 7 0.640 280 7 0.141 281 7 0.0930 282 7 <0.005 283 7 0.0222 284 7 4.88 285 7 13.2 286 7 0.150 287 7 6.81 288 7 3.54 234 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 289 7 6.56 290 7 0.0600 291 7 0.0071 292 7 2.59 293 7 0.380 294 7 0.638 295 7 2.13 296 7 1.04 297 7 0.358 299 8 0.683 300 8 6.99 301 8 0.326 302 8 0.143 303 8 0.314 0.173 304 8 0.358 305 8 0.132 306 8 0.666 307 8 0.408 308 8 6.07 309 8 1.17 310 8 0.0842 311 8 0.0640 312 8 0.0065 480 8 3.38 1057 8 0.006 1078 8 0.009 1085 8 0.009 1087 8 0.009 1094 8 0.011 1112 8 0.016 1118 8 0.016 1140 8 0.027 1143 8 0.030 1145 8 0.031 1169 8 0.055 1217 8 0.220 1222 8 0.266 1232 8 0.326 235 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 1256 8 0.808 1258 8 0.829 1262 8 0.950 1269 8 1.264 1308 8 9.277 1310 8 11.649 1324 8 <0.005 1325 8 <0.005 1335 8 <0.005 1336 8 <0.005 1398 8 1.222 1423 8 0.278 1424 8 0.075 1425 8 0.009 1426 8 <0.005 1427 8 0.006 1428 8 0.014 1429 8 0.036 186-Α 8 0.010 567-Α 8 0.028 1478 8 >16.6686 1465 8 >16.6686 313 9 <0.005 314 9 0.0100 <0.005 315 9 5.00 316 9 <0.005 <0.005 317 9 0.0050 <0.005 318 9 <0.005 0.0139 319 9 0.0088 320 9 8.53 321 9 0.0378 322 9 13.7 606 9 2.038 647 9 12.723 654 9 0.007 681 9 0.027 713 9 0.135 718 9 0.148 236 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 723 9 0.181 745 9 0.342 767 9 0.691 775 9 0.862 806 9 2.052 812 9 2.192 817 9 2.700 820 9 2.815 822 9 2.856 829 9 3.905 832 9 4.239 856 9 8.486 918 9 2.891 1054 9 0.005 1055 9 0.005 1056 9 0.006 1068 9 0.007 1077 9 0.008 1088 9 0.010 1090 9 0.010 1106 9 0.014 1110 9 0.015 1116 9 0.016 1129 9 0.021 1131 9 0.022 1152 9 0.038 1153 9 0.039 1178 9 0.071 1198 9 0.143 1224 9 0.270 1226 9 0.282 1233 9 0.343 1261 9 0.932 1275 9 1.722 1277 9 1.834 1279 9 1.902 1286 9 2.417 1295 9 3.278 237 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 1302 9 4.948 1306 9 8.151 1320 9 <0.005 1367 9 <0.005 1368 9 <0.005 1369 9 <0.005 1370 9 <0.005 1371 9 <0.005 1372 9 <0.005 1373 9 <0.005 1413 9 0.015 1492 9 >16.6686 1499 9 >16.6686 118 9b 0.664 119 9b 3.17 120 9b 0.0783 121 9b 1.91 122 9b 5.97 123 9b 0.591 124 9b 0.118 0.321 125 9b 0.322 126 9b 0.0510 0.0200 127 9b 0.499 128 9b 0.0045 129 9b 0.281 130 9b 0.823 131 9b 0.0767 132 9b 0.880 568 9b 0.072 569 9b 0.021 571 9b 0.028 573 9b 0.046 577 9b 0.052 578 9b 0.063 580 9b 0.069 583 9b 0.104 584 9b 0.105 0.105 590 9b 0.186 238 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 599 9b 1.031 617 9b 0.102 566 9c 0.014 1375 9c <0.005 1421 9c <0.005 582 9d 0.097 588 9d 0.142 594 9d 0.449 1109 9d 0.015 1113 9d 0.016 1133 9d 0.024 1159 9d 0.045 1171 9d 0.063 1177 9d 0.063 1182 9d 0.079 633 9e 0.062 1115 9e 0.016 575 9f 0.051 576 9f 0.051 1080 9f 0.009 1374 9f <0.005 1376 9f <0.005 1419 9f <0.005 1420 9f 0.005 1422 9f 0.014 1165 9g 0.051 1210 9g 0.195 819 9h 2.790 601 9i 0.490 1.552 602 9i 0.302 1.717 607 9i 0.894 2.905 608 9i 0.766 4.166 609 9i 0.735 4.332 980 9i 2.442 6.792 989 9i 1.566 990 9i 3.870 991 9i 0.564 1252 9i 0.136 0.706 239 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 1255 9i <0.005 0.769 1290 9i 0.187 2.700 1387 9i 0.300 1388 9i 0.351 1389 9i 0.379 1390 9i 0.461 1391 9i 0.505 1393 9i 0.726 1394 9i 0.756 1399 9i 2.373 1154 9j <0.005 0.040 1173 9j 0.065 1190 9j 0.099 1191 9j 0.105 1193 9j 0.116 1220 9j 0.255 1237 9j 0.393 1238 9j <0.005 0.437 1251 9j 0.684 1254 9j 0.023 0.765 1257 9j 0.827 1282 9j 0.019 2.072 323 10 0.0110 324 10 <0.005 <0.005 325 10 0.0150 0.0695 686 10 0.039 749 10 0.387 778 10 0.933 801 10 1.712 833 10 4.562 650 10a 0.006 666 10a 0.013 670 10a 0.015 900 10a <0.005 659 10b 0.009 697 10b 0.062 901 10b <0.005 902 10b <0.005 240 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 326 11 <0.005 <0.005 327 11 0.0089 328 11 0.0540 329 11 0.0358 1.22 330 11 0.0440 0.308 331 11 <0.005 0.0457 332 11 0.0117 333 11 <0.005 0.0162 334 11 0.0143 0.363 335 11 0.0060 0.0121 336 11 <0.005 <0.005 337 11 <0.005 0.0130 504 11 <0.005 0.010 516 11 0.465 543 11 <0.005 684 11 0.031 742 11 0.306 810 11 2.143 897 11 <0.005 <0.005 898 11 <0.005 <0.005 908 11 0.031 929 11 <0.005 930 11 <0.005 338 12 <0.005 <0.005 339 12 0.113 340 12 0.843 341 12 3.63 342 12 0.0440 343 13 0.0059 344 13 0.0270 345 13 <0.005 <0.005 511 13 0.240 515 13 0.455 591 13 0.212 346 14 2.83 347 14 0.0877 600 14 1.154 605 14 1.861 241 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 917 14 2.107 919 14 4.004 920 14 4.427 924 14 9.685 1059 14 0.006 1060 14 0.006 1065 14 0.007 1066 14 0.007 1096 14 0.011 1101 14 0.012 1157 14 0.041 1160 14 0.045 1183 14 0.085 1321 14 <0.005 1342 14 <0.005 1343 14 <0.005 1351 14 <0.005 1352 14 <0.005 1353 14 <0.005 1354 14 <0.005 1075 14a 0.008 1149 14a 0.035 1175 14a 0.066 1205 14a 0.168 1196 14b 0.123 1204 14b 0.166 1211 14b 0.200 1241 14b 0.460 1244 14b 0.463 1209 14c 0.193 1213 14c 0.206 1294 14d 3.229 1303 14d 5.112 1443 14d >16.6686 1476 14d >16.6686 348 15 1.16 349 16 1.03 350 17 0.0991 242 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 351 17 1.97 352 17 1.67 353 17 3.97 354 17 1.56 546 17 1437 17 >16.6686 1486 17 > 16.6686 >16.6686 538 17a 8.813 861 17a 9.221 903 17a 0.009 690 17b 0.046 916 17b 1.683 355 18 2.05 356 19 1.62 357 20 0.0385 3.75 358 21 0.0670 359 21 0.0094 360 21 0.0060 361 21 0.0355 362 21 0.542 363 21 3.12 364 21 0.0085 0.210 365 21 0.0332 665 21 0.013 679 21 0.010 0.024 685 21 0.029 0.033 729 21 0.236 736 21 <0.005 0.273 907 21 0.029 366 22 <0.005 367 22 0.0080 368 22 0.0050 369 22 0.165 370 23 <0.005 371 23 <0.005 243 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 879 23 0.006 <0.005 880 23 0.025 <0.005 680 23a 0.025 1458 23a >16.6686 372 24 <0.005 373 24 <0.005 374 24 <0.005 375 24 0.0414 661 24 0.010 668 24 0.015 805 24 1.995 883 24 <0.005 376 25 1.08 377 25 3.35 378 25 5.06 379 26 0.0367 380 26 0.0542 381 26 0.0099 <0.005 382 26 0.913 383 26 0.476 384 26 0.349 385 26 0.110 386 26 1.25 387 26 0.348 388 26 0.429 389 26 9.27 390 26 2.43 391 26 0.227 392 26 0.558 393 26 0.141 394 26 0.434 395 26 0.437 396 26 0.790 397 27 0.0180 398 27 0.0254 399 27 0.0312 400 27 <0.005 401 27 <0.005 244 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 402 27 0.0476 403 27 0.0958 404 27 0.0418 405 27 0.0067 406 27 0.0831 407 27 <0.005 0.0506 408 27 0.239 409 27 1.39 481 27 0.244 482 27 0.236 483 27 0.338 484 27 0.696 552 27 0.147 560 27 1.978 957 27 <0.005 <0.005 960 27 0.007 962 27 <0.00500035 963 27 0.190 967 27 0.020 0.009 970 27 0.805 972 27 0.013 0.023 983 27 0.006 987 27 0.071 554 27a 0.179 978 27a <0.00500035 0.007 981 27a 0.186 958 27b 0.313 961 27b 1.122 968 27b 0.019 979 27b 0.648 984 27b 2.497 410 28 0.0253 411 28 0.0478 412 28 0.0249 413 28 0.0406 414 28 0.0144 415 28 0.0110 416 28 0.0129 245 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 417 28 0.197 418 28 0.315 550 28 0.114 555 28 0.196 973 28 <0.005 975 28 1.174 0.162 974 28a 0.177 419 29 0.0070 0.170 420 29 0.0112 421 29 0.0060 422 29 0.0568 423 29 0.0050 424 29 <0.005 <0.005 425 29 0.160 426 29 0.278 662 29 0.021 0.011 931 29a 427 30 0.0334 428 30 <0.005 429 30 <0.005 430 30 0.0180 0.0236 431 30 <0.005 432 30 <0.005 <0.005 677 30a 0.021 790 30a 1.417 433 31 0.0249 508 31 0.006 0.107 651 31 <0.005 0.007 738 31 0.065 0.289 876 31 <0.005 <0.005 1507 31 >16.6686 564 31a 4.633 5.400 971 31a 1.536 976 31a 0.566 0.574 977 31a 5.563 807 31b 2.075 914 31c 0.760 1493 31c >16.6686 246 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 1498 31c >16.6686 434 32 0.0647 435 32 0.0267 436 32 0.331 437 32 1.52 438 32 0.977 439 33 0.672 440 33 4.07 441 33 10.3 442 33 3.78 443 33 3.35 444 33 3.22 445 33 2.28 446 33 2.36 447 33 0.667 448 33 1.90 449 33 8.12 450 34 0.0088 451 34 0.652 452 34 0.288 453 35 <0.005 454 35 0.0060 455 35 <0.005 548 35 0.027 959 35 0.005 <0.005 549 35a 0.104 551 35a 0.125 956 35a 0.048 969 35a 0.077 955 35b 0.713 964 35b 1.701 456 36 1.98 457 37 0.876 458 37 3.72 459 37 0.950 460 37 0.548 497 38 2.36 498 38 0.679 247 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 499 38 0.418 500 38 1.18 501 38 >16.7 495 39 >16.7 491 39 0.254 492 39 _ 0.0788 493 39 0.169 494 39 0.0771 642 40 0.069 645 40 5.207 1488 41 >16.6686 1457 41 >16.6686 996 42 <0.005 997 42 <0.005 1006 42 0.374 1016 42 0.085 547 42 <0.005 563 42 2.493 985 42 0.008 995 42 <0.005 998 42 <0.005 999 42 0.008 1007 42 0.027 1008 42 <0.005 1009 42 0.065 1013 42 0.161 1014 42 0.257 1015 42 0.777 771 42 0.007 948 43 0.011 949 43 0.163 950 43 1.501 1025 43 0.019 507 44 0.013 0.052 518 44 1.605 520 44 2.027 522 44 2.680 525 44 6.995 248 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 527 44 3.512 8.566 532 44 1.419 533 44 1.804 537 44 7.588 652 44 0.007 663 44 <0.005 0.011 715 44 0.135 717 44 0.147 734 44 0.163 0.256 752 44 0.421 765 44 0.236 0.667 875 44 <0.005 <0.005 877 44 0.012 <0.005 904 44 0.011 909 44 0.074 913 44 0.516 1484 44 >16.6686 802 44a 1.721 837 44a 5.036 869 44a 12.871 872 44a 13.954 720 44b 0.173 757 44b 0.530 769 44 b 0.725 784 44b 1.125 922 44b 6.494 514 45 0.454 519 45 1.620 521 45 2.190 660 45 0.010 683 45 0.031 708 45 0.106 878 45 <0.005 1494 45a >16.6686 689 45b 0.045 803 45b 1.868 811 45b 2.151 1010 46 <0.005 249 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 1011 46 <0.005 1018 46 0.101 1019 46 0.006 1021 46 0.015 1023 46 0.041 1024 46 0.069 1267 46 1.125 1304 46 6.035 1309 46 9.363 1012 46a 0.013 1020 46a 0.063 1022 46a 0.067 1311 46a 14.615 529 47 0.147 530 47 0.165 542 47 <0.005 553 47 0.176 556 47 0.293 557 47 0.340 561 47 2.745 1005 47 0.237 709 48 0.118 671 49 0.016 1365 50 <0.005 1417 51 <0.005 1418 51 0.016 1063 52 0.007 1092 52 0.011 1315 52 <0.005 1316 53 <0.005 1317 53 <0.005 1319 53 <0.005 1142 53a 0.029 1318 53a <0.005 597 54 0.600 604 54 1.841 1086 54 0.009 1130 54 0.022 250 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 1137 54 0.026 1170 54 0.059 1195 54 0.120 884 55 <0.005 885 55 <0.005 1081 55 0.009 1099 55 0.012 881 55a <0.005 882 55a <0.005 994 55a 0.013 724 55 b 0.206 773 55b 0.845 1026 56 0.016 1027 56 0.014 1028 56 0.016 1033 56 <0.005 1034 56 <0.005 992 57 7.761 1430 57 9.892 1431 57 0.589 911 58 0.272 988 58 0.036 612 59 0.016 613 59 0.019 614 59 0.025 615 59 0.026 616 59 0.076 706 59 0.103 1074 59 0.014 0.008 1091 59 0.011 0.011 1093 59 <0.005 0.011 1104 59 <0.005 0.013 1108 59 0.019 0.014 1114 59 0.016 1117 59 <0.005 0.016 1124 59 <0.005 0.019 1138 59 0.026 1144 59 0.006 0.031 251 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 1168 59 <0.005 0.053 1172 59 0.010 0.063 1185 59 0.007 0.088 1188 59 0.027 0.094 1200 59 0.020 0.151 1208 59 <0.005 0.190 1221 59 0.008 0.258 1228 59 0.249 0.295 1234 59 0.024 0.356 1239 59 0.338 0.449 1240 59 0.139 0.459 1250 59 0.174 0.638 1253 59 0.031 0.725 1259 59 0.062 0.847 1265 59 0.072 1.050 1268 59 1.220 1273 59 0.234 1.609 1278 59 1.392 1.863 1280 59 0.239 1.978 1285 59 1.041 2.317 1288 59 1.123 2.511 1322 59 <0.005 <0.005 1323 59 0.012 <0.005 1377 59 0.004 1405 59 <0.005 1406 59 <0.005 1136 59a 0.025 1161 59a 0.046 1162 59a 0.047 1212 59a 0.204 1260 59a 0.862 759 60 0.579 761 60 0.583 780 60 0.978 834 60 4.595 841 60 5.257 851 60 7.870 1064 60 0.007 252 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 1167 60 0.053 1186 60 0.088 1207 60 0.179 1231 60 0.316 1270 60 1.429 1274 60 1.660 1281 60 2.023 635 60a 0.838 777 60a 0.913 789 60a 1.366 798 60a 1.630 858 60a 8.772 866 60a 10.325 1206 60a 0.171 1215 60a 0.216 1227 60a 0.287 1229 60a 0.306 1264 60a 0.986 1289 60a 2.603 1291 60a 2.785 1296 60a 3.299 1506 60a >16.6686 932 60b 0.104 933 60b 0.191 934 60b 0.174 935 60b 0.100 936 60b 0.013 937 60b 0.250 938 60b 0.698 939 60b 2.357 940 60b 2.237 941 60b 1.372 942 60b 0.216 943 60b 10.387 944 60b 7.322 945 60b 1.476 509 61 0.136 653 61 0.007 253 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 895 61 <0.005 585 62 0.107 593 62 0.311 701 62 0.077 1084 62 0.009 1100 62 0.012 1132 62 <0.005 0.023 1148 62 0.033 1155 62 0.041 1347 62 <0.005 572 62a 0.031 634 62a 0.057 1340 62a <0.005 1341 62a <0.005 1344 62 a <0.005 1345 62a <0.005 982 63 0.010 <0.005 986 64 0.005 510 65 0.181 513 65 0.371 528 65 0.125 570 65 0.022 691 65 0.046 695 65 0.057 707 65 0.105 712 65 0.127 714 65 0.135 737 65 0.285 1058 65 0.006 1095 65 0.011 1098 65 0.012 1346 65 <0.005 951 66 0.540 506 67 0.048 673 67 0.017 896 67 <0.005 512 67a 0.260 664 67a 0.011 254 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 699 67a 0.069 505 67b <0.005 0.039 657 67b 0.009 674 67b <0.005 0.019 692 67b 0.047 899 67b <0.005 <0.005 649 68 0.006 700 68 0.072 704 68a 0.096 705 68a 0.099 574 69 0.049 589 69 0.146 631 70 0.040 632 70 0.281 1069 70 0.007 1348 70 <0.005 1349 70 <0.005 1111 70a 0.016 1350 70a <0.005 1076 70b 0.008 1355 70b <0.005 1414 70c 0.011 1415 70c 0.115 1416 70c 0.039 711 71 0.127 813 71 2.422 1031 71 0.111 1032 71 3.020 1035 71 4.622 1046 71 0.288 1047 71 4.628 1048 71 0.695 1029 72 <0.005 1030 72 0.013 1036 72 <0.005 1037 72 0.005 1038 72 <0.005 1039 72 0.005 255
Cpd Chemistry Example MGL mutant inh IC50 (μΜ) MGL wild type inh IC50 (μΜ) 1040 72 0.025 1043 72 0.016 1049 72 0.010 1050 72 0.024 1051 72 0.128 1052 72 0.028 1411 72 0.012 1044 72a 0.718 1045 72a 0.021 1508 0.046
Exemplo 2
Para medir a acumulação de 2-AG devido à inibição de MGL, uma g de cérebro de rato foi homogeneizado utilizando um homogenizador Polytron (Brinkmann, PT300) em 10 mL de 20 mM de tampão HEPES (pH=7,4), contendo 125 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 5 mM de KC1 e 20 mM de glucose. Os compostos da Fórmula (I) (10 μΜ) foram pré-incubados com o homogenato de cérebro de rato (50 mg). Após incubação por 15 min a 37°C, foi adicioOnado CaCl2 (concentração final = 10 mM) e depois incubado por 15 min a 37°C num volume total de 5 mL. As reações foram paradas com a extração de 6 mL de solução de solvente orgânico de 2:1 c1orofórmio/metano1. O 2-AG acumulado na fase orgânica foi medido pelo método HPLC/MS, de acordo com a equação seguinte: percent vehicíe = (2-AG accuimilation ín the presence of compound/2-AG accumulatio» in vehicle) x 100.
Tabela 2 - Dados biológicos | Rat Brain 2AG %VehCntrl Cpd Chemístry Example j (%}@0.01 μΜ (%)@0.1μΜ (%) @1 μΜ {%) @10 μΜ 2 5 1 i 123 156 911 279 6 1 | 75 238 554 623 7 1 | 216 238 568 9 1 | 99 184 529 1026 12 1 I 448 13 1 | 730 567 i | 455 579 i | 265 581 1 I 140 148 587 1 | 595 1 i 128 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Rat Brain 2AG %VehCntrl Cpd Chemistry Example (%) @0.01 μΜ (%)@0.1 μΜ (%) @1 μΜ (%) @10 μΜ 1061 1 618 1071 1 552 1139 1 654 1147 1 892 1163 1 244 1174 1 1021 1201 1 475 1356 1 1420 1357 1 2570 1358 1 1183 1359 1 1016 1360 1 576 1361 1 994 1362 1 635 1363 1 628 1364 1 944 1366 1 586 1382 1 293 1408 1 1475 487 1a 463 2081 2182 1062 1b 451 1072 1b 839 1073 1b 749 1089 1b 545 1097 1b 422 1105 1b 734 1107 1b 838 1120 1b 867 1126 1b 850 1134 1b 774 1135 1b 884 1176 1b 378 1181 1b 288 1312 1b 963 1337 1b 979 1338 1b 877 1339 1b 574 257 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Rat Brain 2AG %VehCntrl Cpd Chemistry Example (%)@0.01 μΜ (%) @0.1 μΜ (%) @1 μΜ (%)@10μΜ 1184 1c 401 1141 1d 148 442 996 1151 1d 482 1158 1d 1623 1125 1e 1228 1187 1e 319 1313 1f 851 39 2 173 168 277 40 2 490 41 2 544 43 2 215 44 2 238 61 3 604 676 3 437 703 3 346 716 3 326 722 3 240 741 3 182 753 3 173 1067 3 408 1166 3 176 1235 3 100 1236 3 167 1283 3 62 72 4 334 75 4 193 77 4 231 83 4 105 133 5 623 134 5 582 135 5 592 136 5 612 137 5 441 138 5 661 147 5 676 148 5 744 150 5 1104 258 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Rat Brain 2AG %VehCntrl Cpd Chemistry Example (%) @0.01 μΜ (%)@0.1 μΜ (%) @1 μΜ (%) @10 μΜ 158 5 126 213 161 5 335 1280 162 5 1099 163 5 923 164 5 969 166 5 509 167 5 481 168 5 813 170 5 205 172 5 217 476 5 272 115 5 579 485 5 208 396 818 489 5 119 235 790 950 490 5 208 343 756 886 636 5 296 637 5 272 641 5 397 648 5 126 655 5 359 658 5 351 667 5 856 669 5 583 672 5 268 675 5 330 678 5 234 682 5 390 687 5 698 688 5 373 693 5 299 696 5 444 702 5 848 886 5 823 887 5 270 888 5 940 889 5 683 890 5 823 259 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Rat Brain 2AG %VehCntrl Cpd Chemistry Example (%) @0.01 μΜ (%) @0.1 μΜ (%) @1 μΜ (%)@10μΜ 891 5 422 892 5 948 893 5 626 894 5 534 905 5 119 965 5 591 1017 5 307 1082 5 742 1083 5 299 1103 5 698 1122 5 143 1150 5 139 459 715 1156 5 681 1164 5 250 1179 5 996 1326 5 944 1327 5 966 1328 5 1086 1329 5 834 1330 5 589 1331 5 803 1332 5 1168 1333 5 824 1378 5 493 1379 5 282 1381 5 604 1384 5 313 1407 5 1287 174 6 1258 175 6 330 706 1180 176 6 1124 177 6 768 178 6 1192 179 6 910 180 6 703 181 6 1236 182 6 1500 260 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Rat Brain 2AG %VehCntrl Cpd Chemistry Example (%) @0.01 μΜ (%) @0.1 μΜ (%) @1 μΜ (%)@10μΜ 183 6 1090 184 6 956 186 6 123 199 260 521 188 6 506 195 6 365 196 6 516 205 6 1172 207 6 402 208 6 480 324 209 6 1681 210 6 122 211 6 725 212 6 831 213 6 104 214 6 769 215 6 1091 216 6 625 218 6 764 219 6 851 220 6 993 221 6 945 223 6 1261 224 6 906 225 6 656 226 6 652 227 6 938 228 6 710 229 6 276 552 1304 230 6 567 232 6 152 427 237 6 1044 1182 239 6 153 290 1097 1353 240 6 184 538 639 243 6 120 245 6 224 518 829 248 6 312 250 6 180 472 1011 1327 261 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Rat Brain 2AG %VehCntrl Cpd Chemístry Example (%) @0.01 μΜ (%)@0.1 μΜ (%) @1 μΜ (%) @10 μΜ 251 6 144 586 791 253 6 107 319 624 254 6 544 255 6 115 256 6 157 257 6 285 259 6 156 260 6 140 261 6 148 525 856 262 6 386 263 6 199 264 6 172 265 6 126 162 643 266 6 395 267 6 130 268 6 110 488 6 219 247.5 681 1070 6 551 1102 6 878 273 7 623 274 7 876 281 7 201 282 7 1775 283 7 605 291 7 1019 310 8 141 311 8 125 312 8 198 1140 8 200 1325 8 575 186-Α 8 149 1465 8 110 313 9 814 314 9 175 237 512 553 316 9 243 265 760 694 317 9 417 318 9 537 262 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Rat Brain 2AG %VehCntrl Cpd Chemistry Example (%)@0.01 μΜ (%)@0.1 μΜ (%) @1 μΜ (%) @10 μΜ 319 9 396 321 9 230 654 9 389 681 9 406 713 9 718 9 723 9 745 9 767 9 775 9 806 9 812 9 817 9 820 9 822 9 829 9 832 9 856 9 918 9 1054 9 1008 1055 9 701 1056 9 498 1068 9 849 1077 9 667 1088 9 760 1090 9 1106 9 784 1110 9 807 1116 9 828 1129 9 437 1131 9 563 1152 9 394 1153 9 404 1178 9 292 1198 9 1224 9 1226 9 263 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Rat Brain 2AG %VehCntrl Cpd Chemistry Example (%) @0.01 μΜ (%) @0.1 μΜ (%) @1 μΜ (%) @10 μΜ 1233 9 1261 9 1275 9 1277 9 1279 9 1286 9 1295 9 1302 9 1306 9 1320 9 823 1367 9 798 1368 9 859 1369 9 874 1370 9 773 1371 9 827 120 9b 483 126 9b 128 138 328 715 128 9b 688 129 9b 499 131 9b 1406 569 9b 198 571 9b 307 573 9b 277 577 9b 207 580 9b 179 582 9d 169 1109 9d 680 1113 9d 819 1133 9d 296 1159 9d 654 1171 9d 839 1177 9d 895 1182 9d 547 1255 9i 147 1154 9j 558 1173 9j 133 1190 9j 126 264 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Rat Brain 2AG %VehCntrl Cpd Chemístry Example (%) @0.01 μΜ (%)@0.1 μΜ (%) @1 μΜ (%) @10 μΜ 1254 9j 187 1282 9j 128 323 10 494 324 10 941 1215 1265 325 10 478 686 10 552 650 10a 960 666 10a 359 670 10a 650 900 10a 543 659 10b 576 697 10b 431 901 10b 816 902 10b 585 326 11 1336 327 11 904 2005 328 11 378 329 11 520 330 11 197 331 11 310 332 11 182 333 11 291 334 11 259 335 11 170 438 839 1059 336 11 223 337 11 103 166 272 671 504 11 178.5 543 11 158 684 11 645 897 11 1234 898 11 520 908 11 217 929 11 301 930 11 807 338 12 2111 791 342 12 288 343 13 1371 265 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Rat Brain 2AG %VehCntrl Cpd Chemistry Example (%) @0.01 μΜ (%)@0.1 μΜ (%) @1 μΜ (%) @10 μΜ 344 13 238 345 13 744 347 14 125 1059 14 507 1060 14 671 1065 14 531 1066 14 609 1096 14 449 1101 14 501 1157 14 252 1160 14 260 1183 14 549 1342 14 346 1343 14 838 1351 14 718 1352 14 548 1353 14 545 1354 14 750 1075 14a 833 350 17 498 903 17a 908 690 17b 367 357 20 152 358 21 556 359 21 176 360 21 819 361 21 186 364 21 581 365 21 971 665 21 507 679 21 751 685 21 756 736 21 499 907 21 867 366 22 432 367 22 701 368 22 434 266 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Rat Brain 2AG %VehCntrl Cpd Chemistry Example (%) @0.01 μΜ (%) @0.1 μΜ (%) @1 μΜ (%) @10 μΜ 906 22 896 927 22 850 928 22 1207 370 23 888 371 23 1138 Β79 23 1027 880 23 945 680 23a 356 661 24 764 668 24 679 883 24 767 379 26 760 380 26 773 381 26 520 397 27 243 398 27 392 400 27 1076 401 27 762 402 27 97 403 27 188 405 27 1591 406 27 99 407 27 127 441 743 957 27 1442 960 27 896 962 27 1213 967 27 1373 972 27 683 983 27 194 987 27 320 978 27a 570 968 27b 360 410 28 720 411 28 741 412 28 1271 413 28 1693 414 28 1608 267 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Rat Brain 2AG %VehCntrl Cpd Chemistry Example (%) @0.01 μΜ (%)@0.1 μΜ (%) @1 μΜ (%) @10 μΜ 415 28 1629 416 28 228 973 28 806 419 29 109 422 29 120 423 29 529 424 29 436 662 29 274.5 427 30 163 428 30 734 429 30 318 430 30 114 431 30 703 432 30 321 677 30a 141 433 31 159 508 31 119 651 31 258 876 31 363 434 32 737 435 32 198 453 35 917 454 35 1066 455 35 1013 548 35 280 959 35 861 956 35a 514 969 35a 515 494 39 1121 642 40 170 996 42 458 997 42 761 1016 42 536 547 42 652 985 42 1116 995 42 1080 998 42 639 268 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Rat Brain 2AG %VehCntrl Cpd Chemistry Example (%) @0.01 μΜ (%) @0.1 μΜ (%) @1 μΜ (%) @10 μΜ 999 42 458 1007 42 180 1008 42 1125 1009 42 706 771 42.9 465 1025 43 851 507 44 190 518 44 86 663 44 588 875 44 232 499 1285 877 44 475 904 44 392 909 44 144 660 45 410 683 45 335 878 45 288 689 45b 136 1010 46 1953 1011 46 994 1019 46 287 1021 46 232 1023 46 262 1024 46 281 1012 46a 173 1020 46a 135 1022 46a 189 542 47 366 671 49 1035 1365 50 909 1063 52 846 1092 52 838 1315 52 486 1316 53 602 1317 53 722 1319 53 1276 1142 53a 1314 1318 53a 1282 269 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Rat Brain 2AG %VehCntrl Cpd Chemistry Example (%) @0.01 μΜ (%) @0.1 μΜ (%) @1 μΜ (%) @10 μΜ 1086 54 488 1130 54 553 1137 54 582 1170 54 258 884 55 425 885 55 722 1081 55 622 1099 55 508 881 55a 847 882 55a 697 994 55a 1014 1026 56 1014 1027 56 785 1028 56 647 612 59 106 613 59 165 614 59 87 615 59 123 616 59 92 1074 59 303 1091 59 450 1093 59 472 1104 59 334 1108 59 117 204 456 1114 59 293 1117 59 437 1124 59 506 1138 59 271 1144 59 212 1168 59 780 1172 59 931 1185 59 241 1188 59 187 1200 59 231 1208 59 212 1221 59 198 197.5 522 1234 59 226 270 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Rat Brain 2AG %VehCntrl Cpd Chemístry Example (%) @0.01 μΜ (%)@0.1 μΜ (%) @1 μΜ (%) @10 μΜ 1253 59 110 190 407 1259 59 159 1265 59 192 1322 59 457 1323 59 297 1405 59 197 1406 59 169 1136 59a 325 1161 59a 459 1162 59a 237 1064 60 570 1167 60 345 1186 60 393 509 61 242 653 61 861 895 61 1207 701 62 475 1084 62 1165 1100 62 1133 1132 62 1259 1148 62 344 1155 62 617 1347 62 741 572 62a 397 634 62a 301 1340 62a 761 1341 62a 1149 1344 62a 543 1345 62a 459 982 63 762 986 64 626 570 65 210 691 65 840 695 65 497 1058 65 590 1095 65 484 1098 65 296 271
Rat Brain 2AG %VehCntrí Cpd Chemistry Exampie (%) @0.01 μ·Μ (%)@0.1 μΜ (%) @1 μΜ <%)@10μΜ 1346 65 406 506 67 132 673 67 280 896 67 648 664 67a 498 699 67a 253 505 67b 236.5 657 67b 581 674 67b 891 692 67b 284 899 67b 1092 649 68 1017 700 68 547 705 68a 487 574 69 207 1069 70 696 1348 70 1428 1349 70 846 1111 70a 508 1350 70 a 873
Exemplo 3
Ensaio ThermoFluor de MGL mutante 0 ensaio ThermoFluor (TF) é um ensaio de ligação à base de placas de 384 poços que mede a estabilidade térmica de proteínas1,2. As experiências foram realizadas utilizando os instrumentos disponíveis da Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, LLC. 0 corante TF utilizado em todas as experiências foi de 1,8-ANS (Invitrogen: A-47 ). As condições de ensaio TF finais utilizadas para estudos de MGL foram 0,07 mg/ml de mutante MGL, 100 μΜ de ANS, 200 mM de NaCl, 0,001% de Tween-20 em 50 mM de PIPES (pH = 7,0).
As placas compostas de rastreio continham soluções de composto de 100% de DMSO a uma concentração única. Para estudos de acompanhamento de concentração-resposta, os compostos foram dispostos numa placa pré-dispensada (Greiner Bio-one: 781280), na qual os compostos foram diluídos em série em 100% DMSO em 11 colunas dentro de uma série. As colunas 12 e 24 foram usadas como referência DMSO e não continham qualquer composto. Tanto para as experiências de concentração-resposta únicas ou múltiplas, as alíquotas de compostos (46 nL) foram roboticamente pré-dispensadas diretamente em placas de ensaio pretas de 384 poços (Abgene: TF-0384/k)usando o manipulador de líquido Hummingbird. Sequindo a dispensação do composto, proteína e corantes foram adicionados para atingir o volume final de ensaio de 3 yL. As soluções de ensaio foram cobertas com 1 μΐ de óleo de silicone (Fluka, tipo DC 200: 85411) para evitar a evaporação.
Placas de ensaio de código de barras foram roboticamente carregadas num bloco térmico de PCR de tipo termostaticamente controlado e, em seguida, aquecidas de 40 1 a 90°C a uma velocidade de rampa de l°C/min para todas as experiências. A fluorescência foi medida por iluminação continua com luz UV (Hamamatsu LC6), fornecida através de fibra ótica e filtrada através de um filtro passa-banda (380-400 nm;> 6 OD de corte). A emissão de fluorescência de toda a placa de 384 poços foi detetada por medição da intensidade de luz, utilizando uma câmara CCD (Sensys, Roper Scientific) filtrada para detetar a 500 ± 25 nm, o que resulta em leituras simultâneos e independentes de todos os 384 poços. Uma única imagem com 20 s de tempo de exposição foi recolhida a cada temperatura, e a soma da intensidade de pixel numa determinada área da placa de ensaio foi gravado vs. A temperatura e encaixada em equações convencionais para se obter a Tj·. 1. Pantoliano, VS, Myslik, J. , BA, Lane, P., e MW, Petrella, CE, Graf, E., Carver, Salemme, FR (2001)
Kwasnoski, JD, Lobanov, T., Asei, E., Springer, J Biomol Screen 6, 429- 40 . 2. Matulis, D., Kranz, JK, Salemme, FR, e Todd, MJ (2005) Biochemistry 44, 5258-66.
Os valores Kd para os compostos da Fórmula (I) foram determinados a partir de um ajuste da equação para a trama de concentração-resposta da atividade fracionada como uma função de Tm. Para algumas experiências, a espectroscopia de RMN quantitativa (qNMR) foi utilizada para medir a concentração das soluções iniciais 100% de DMSO e composto, utilizando o mesmo método de ajuste, os valores QKd foram determinados. 2
Tabela 3 - Dados biológicos Çpd Examqle MOL òiuIartíThermoFfuor Kd (μΜ> MGt miftan{ThértrioFlij.of qKd (μΜ) ítisíng qNWR cone,) 1 1 0.00530 2 1 0.00049 3 1 2.50 4 1 0.143 5 1 0.0548 6 1 0:00360 7 1 0.0466 8 1 0.111 9 1 0,00248 10 1 0.558 11 1 0.454 12 1 0.0143 13 1 .0,00.300 14 1 0.250 1:5 1 0:,288 :??. 1 >76.7 23 1 5,00 24 1 5.00 26 1 10.0 26 1 3.33 567 1 0.051 579 1 0.067 581 1 0.100 587 1 0.473 1 0.404 598 1 0,249 1071 1 0:025 1139 1 0,077 1147 1 0.003 1163 1 0.073 3 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 1174 1 0.015 1201 1 0.179 1248 1 0.043 1356 1 0.002 1357 1 0.002 1358 1 0.007 1359 1 0.008 1360 1 0.008 1361 1 0.003 1362 1 0.001 1363 1 0.014 1364 1 0.001 1366 1 0.012 1382 1 0.197 1408 1 0.012 487 1a 0.00240 586 1b 0.086 596 1b 0.628 603 1b 0.448 630 1b 0.195 1062 1b 0.100 1072 1b 0.007 1073 1b 0.087 1089 1b 0.009 0.006 1097 1b 0.032 1105 1b 0.023 1107 1b 0.003 1120 1b 0.020 11.21 1b 0.042 1126 1b 0.008 1127 1b 0.098 1128 1b 0.018 1134 1b 0.009 1135 1b 0.015 1176 1b 0.161 1181 1b 0.278 1189 1b 0.153 1192 1b 0.035 274 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 1197 1b 0.065 1216 1b 0.022 1219 1b 0.025 1230 1b 0.009 1247 1b 0.650 1263 1b 0.215 1312 1b 0.008 1314 1b 0.001 1337 1b 0.040 1338 1b 0.015 1339 1b 0.013 1410 1b 0.014 656 1c 0.101 1079 1c 0.272 1184 1c 0.244 1199 1c 0.264 1141 1d 0.088 1151 1d 0.048 1158 1d 0.008 592 1e 0.500 1125 1e 0.037 1187 1e 0.197 629 1f 0.145 1180 1f 0.019 1313 1f 0.003 0.001 1409 Ig 27 2 4.55 28 2 0.370 29 2 0.100 30 2 0.118 31 2 1.43 32 2 0.192 33 2 0.00910 34 2 0.588 35 2 0.0833 36 2 0.0370 37 2 0.100 38 2 0.182 275 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 39 2 0.0250 40 2 0.0242 41 2 0.00400 42 2 0.0833 47 2 0.0909 48 2 1.00 49 2 6.67 50 2 10.0 51 2 0.250 52 2 3.33 53 2 0.100 55 2 25.0 470 2 2.94 471 2 2.50 472 2 6.67 531 2 2.733 539 2 >31.2464 541 2 1.662 559 2 100.000 562 2 >31.2464 565 2 >31.2464 622 2 3.601 627 2 10.000 628 2 100.000 954 2 3.438 1266 2 0.032 1284 2 0.041 1404 2 >31.2464 1482 2 >31.2464 1483 2 >31.2464 1485 2 10.000 1464 2 >31.2464 61 3 0.0290 676 3 0.029 703 3 0.050 716 3 0.040 722 3 0.082 741 3 0.200 276 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 753 3 0.515 921 3 4.260 1067 3 0.007 1166 3 0.010 1235 3 0.124 1236 3 0.031 1242 3 0.197 1243 3 0.033 1246 3 0.042 1276 3 0.807 1283 3 0.523 1292 3 0.631 1383 3 0.108 1400 3 4.071 1401 3 1.250 1402 3 2.000 76 4 0.333 77 4 0.00909 78 4 0.0800 79 4 0.0266 80 4 49.5 81 4 0.0667 82 4 0.571 83 4 0.111 474 4 5.00 103 4 6.25 104 4 5.00 105 4 5.00 106 4 0.154 107 4 0.556 108 4 1.25 109 4 0.0333 110 4 5.00 111 4 10.0 496 4 0.287 558 4 0.333 618 4 0.080 619 4 0.172 277 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 620 4 0.154 621 4 0.263 623 4 1.000 624 4 0.880 625 4 >31.2464 626 4 5.018 150 5 0.00330 151 5 0.0250 158 5 0.476 161 5 0.0112 162 5 0.00067 163 5 0.00345 164 5 0.00111 166 5 0.00500 167 5 0.0558 168 5 0.0100 169 5 30.3 170 5 0.0606 171 5 0.708 172 5 0.100 475 5 0.0250 476 5 0.0667 477 5 2.00 478 5 2.00 479 5 6.67 298 5 2.91 113 5 1.11 114 5 0.00333 115 5 0.0370 116 5 2.00 489 5 0.0104 490 5 0.00840 485 5 0.0257 502 5 >76.6655 503 5 0.254 517 5 0.050 523 5 0.686 524 5 1.667 278 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 526 5 4.984 610 5 1.295 611 5 5.152 636 5 0.119 637 5 0.053 638 5 0.172 0.264 639 5 0.132 640 5 24.998 641 5 0.118 0.136 643 5 1.000 644 5 >76.6655 646 5 1.608 648 5 0.146 655 5 0.029 658 5 0.402 667 5 0.013 669 5 0.005 672 5 0.016 675 5 0.025 678 5 0.031 682 5 0.014 687 5 0.004 688 5 0.046 693 5 0.060 694 5 0.048 696 5 0.063 698 5 0.085 702 5 0.207 710 5 0.197 719 5 0.119 721 5 1.138 726 5 0.127 727 5 0.251 728 5 730 5 0.146 731 5 0.016 732 5 0.002 733 5 0.453 279 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 735 5 0.160 739 5 0.265 740 5 0.035 743 5 0.133 744 5 746 5 0.263 747 5 0.111 748 5 0.040 750 5 0.025 751 5 1.320 755 5 0.328 756 5 0.383 758 5 0.500 760 5 0.199 762 5 1.000 763 5 0.083 766 5 0.378 770 5 1.132 772 5 0.185 774 5 0.254 776 5 0.257 779 5 0.100 782 5 0.463 783 5 0.732 785 5 0.500 786 5 0.665 787 5 0.247 788 5 1.980 791 5 0.402 792 5 0.973 793 5 0.198 794 5 2.113 795 5 1.105 796 5 0.099 797 5 0.489 799 5 0.661 800 5 1.100 804 5 0.105 280 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 808 5 62.503 809 5 0.769 814 5 >31.0027 815 5 0.250 816 5 2.842 818 5 1.000 823 5 1.251 824 5 0.074 825 5 4.855 826 5 0.663 827 5 0.500 828 5 2.633 830 5 1.963 831 5 0.270 835 5 2.454 836 5 2.252 838 5 0.978 839 5 2.500 840 5 2.000 842 5 0.986 843 5 2.134 844 5 62.503 845 5 1.619 848 5 0.833 849 5 2.697 850 5 1.000 852 5 1.977 853 5 1.000 854 5 100.000 857 5 3.334 859 5 1.429 860 5 1.759 862 5 >21.8726 863 5 4.367 864 5 2.410 865 5 2.500 868 5 >23.126 873 5 9.198 281 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 874 5 8.461 887 5 0.009 888 5 0.000 889 5 0.002 890 5 0.001 891 5 0.008 892 5 0.007 893 5 0.005 894 5 0.006 905 5 0.044 910 5 1.331 912 5 1.319 915 5 5.000 923 5 9.931 925 5 >62.5029 926 5 9.443 946 5 1.693 947 5 0.653 952 5 0.019 953 5 >26.872 965 5 0.035 966 5 0.334 993 5 0.333 1017 5 0.049 1041 5 0.397 1042 5 5.000 1053 5 0.247 1082 5 0.003 1083 5 0.065 1119 5 0.020 1122 5 0.027 1123 5 1.351 1146 5 0.080 1150 5 0.013 1156 5 0.090 1179 5 0.005 1194 5 0.100 1202 5 0.065 282 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 1203 5 0.015 1223 5 0.111 1225 5 0.042 1245 5 0.317 1249 5 0.241 1271 5 1.000 1272 5 0.399 1287 5 0.495 1293 5 1.667 1298 5 0.474 1299 5 1.100 1300 5 3.334 1305 5 0.833 1307 5 4.207 1326 5 0.004 1327 5 0.005 1328 5 0.002 1329 5 0.006 1330 5 0.002 0.005 1331 5 0.010 1332 5 0.008 1333 5 0.040 1334 5 0.080 1378 5 0.025 1379 5 0.042 1381 5 0.083 1384 5 0.061 1385 5 0.206 1386 5 0.133 1392 5 0.659 1395 5 1.805 1396 5 0.317 1397 5 0.500 1403 5 1.688 1407 5 0.005 1412 5 0.241 1444 5 >31.0027 1445 5 >31.2464 283 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 1491 5 12.500 1434 5 53.753 1477 5 >31.2464 1432 5 >28.4381 1489 5 100.000 1490 5 >31.2464 1481 5 >31.2464 1436 5 100.000 1473 5 6.667 1475 5 >31.2464 1446 5 62.503 1447 5 3.334 1448 5 7.091 1449 5 3.194 1450 5 12.639 1451 5 >16.248 1452 5 5.424 1453 5 10.000 223 6 0.00670 225 6 0.0200 226 6 0.0200 229 6 0.0125 231 6 0.143 233 6 1.32 234 6 0.0476 235 6 0.588 236 6 0.200 237 6 0.00100 238 6 0.0333 239 6 0.00500 240 6 0.0232 241 6 0.00050 242 6 0.00400 243 6 0.0167 244 6 0.00200 245 6 0.00950 246 6 0.0167 247 6 0.00040 284 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 248 6 0.00670 249 6 0.0100 250 6 0.00170 251 6 0.0143 252 6 0.0500 253 6 0.0215 254 6 0.00590 255 6 0.0270 256 6 0.0333 257 6 0.00330 258 6 0.00330 259 6 0.00770 260 6 0.0200 261 6 0.00910 262 6 0.00250 263 6 0.00500 264 6 0.0100 265 6 0.0198 266 6 0.0160 267 6 0.0125 268 6 0.0250 488 6 0.321 1070 6 0.006 1102 6 0.006 295 7 0.833 296 7 0.476 297 7 0.333 308 8 10.0 309 8 0.253 310 8 0.250 311 8 0.0800 312 8 0.0250 480 8 >76.7 1057 8 0.016 1078 8 0.005 1085 8 0.008 1087 8 0.023 1094 8 0.012 285 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 1112 8 0.046 1118 8 0.053 1140 8 0.112 1143 8 0.070 1145 8 0.061 1169 8 0.053 1217 8 0.104 1222 8 0.068 1232 8 0.345 1256 8 0.393 1258 8 0.020 1262 8 0.278 1269 8 1.165 1308 8 2.056 1310 8 8.348 1324 8 0.016 1325 8 0.006 1335 8 0.011 1336 8 0.002 1398 8 0.182 1423 8 0.176 1424 8 0.124 1425 8 0.019 1426 8 0.029 1427 8 0.010 1428 8 0.018 1429 8 0.097 186-Α 8 0.016 567-Α 8 0.124 1478 8 >31.2464 1465 8 >31.2464 314 9 0.0392 316 9 0.0165 317 9 0.0100 318 9 0.0165 606 9 0.067 647 9 >31.2464 654 9 0.040 286 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 681 9 0.067 713 9 0.100 718 9 0.072 723 9 0.292 745 9 0.283 767 9 775 9 0.333 806 9 0.989 812 9 0.644 817 9 820 9 0.996 822 9 829 9 0.500 832 9 0.059 856 9 0.855 918 9 2.500 1054 9 0.001 0.001 1055 9 0.020 1056 9 0.012 1068 9 0.002 1077 9 0.020 1088 9 0.001 1090 9 0.010 1106 9 0.006 0.005 1110 9 0.010 1116 9 0.001 1129 9 0.074 1131 9 0.016 1152 9 0.007 1153 9 0.004 1178 9 0.238 1198 9 0.030 1224 9 0.189 1226 9 0.193 1233 9 0.190 1261 9 0.831 1277 9 2.722 1279 9 1.864 287 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 1286 9 0.032 1295 9 1.509 1302 9 2.500 1306 9 12.193 1320 9 0.015 1367 9 0.002 1368 9 0.001 1369 9 0.002 1370 9 0.013 1371 9 0.003 1372 9 0.002 1373 9 0.004 1413 9 0.003 1492 9 18.763 1499 9 60.618 126 9b 0.0921 128 9b 0.00400 129 9b 0.0100 130 9b 0.250 131 9b 0.0941 132 9b 0.250 568 9b 0.099 569 9b 0.059 571 9b 0.046 0.080 573 9b 0.100 577 9b 0.026 578 9b 0.195 580 9b 0.118 583 9b 0.051 590 9b 0.182 599 9b 0.481 566 9c 0.031 1375 9c 0.003 1421 9c 0.044 582 9d 0.119 588 9d 0.512 594 9d 0.743 1109 9d 0.022 288 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 1113 9d 0.010 1133 9d 0.036 1159 9d 0.003 1171 9d 0.024 1177 9d 0.088 1182 9d 0.210 633 9e 0.157 1115 9e 0.005 575 9f 0.083 576 9f 0.088 1080 9f 0.006 1374 9f 0.007 1376 9f 0.013 1419 9f 0.004 1420 9f 0.080 1422 9f 0.195 1165 9g 0.090 1210 9g 0.097 601 9i 0.527 602 9i 0.500 607 9i 1.000 608 9i 1.674 609 9i 1.000 980 9i 5.000 989 9i 1.250 990 9i 1.000 991 9i 0.200 1252 9i 0.386 1255 9i 0.048 1290 9i 0.643 1389 9i 0.422 1154 9j 0.006 1173 9j 0.007 1190 9j 0.008 1191 9j 0.011 1193 9j 0.017 1220 9j 0.015 1237 9j 0.064 289 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 1238 9j 0.125 1251 9j 0.146 1254 9j 0.100 1257 9j 0.009 1282 9j 0.200 1380 9j 0.246 323 10 0.00130 324 10 0.00040 325 10 0.0927 686 10 0.002 749 10 0.036 778 10 1.195 801 10 52.505 833 10 3.334 666 10a 0.002 0.003 670 10a 0.001 0.001 900 10a 0.001 0.001 659 10b 0.006 697 10b 0.024 901 10b 0.001 902 10b 0.004 326 11 0.00040 327 11 0.0137 328 11 0.0816 329 11 0.0626 330 11 0.438 331 11 0.00690 332 11 0.109 333 11 0.00390 334 11 0.132 335 11 0.00193 336 11 0.00950 337 11 0.0498 504 11 0.024 516 11 0.040 543 11 0.038 684 11 0.004 742 11 0.020 290 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 810 11 0.290 897 11 0.002 898 11 0.009 908 11 0.093 929 11 0.020 930 11 0.005 338 12 0.00110 343 13 0.00040 344 13 0.0100 345 13 0.00310 511 13 0.002 515 13 0.011 591 13 0.007 347 14 0.125 600 14 1.968 605 14 1.892 917 14 4.995 919 14 100.000 920 14 100.000 924 14 100.000 1059 14 0.066 1060 14 0.032 1065 14 0.036 1066 14 0.031 1096 14 0.080 1101 14 0.044 1157 14 0.179 1160 14 0.139 1183 14 0.067 1321 14 0.067 1342 14 0.136 1343 14 0.077 1351 14 0.043 1352 14 0.008 1353 14 0.018 1354 14 0.009 1075 14a 0.010 1149 14a 0.004 291 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 1175 14a 0.010 1205 14a 0.008 1196 14b 0.370 1204 14b 0.249 1211 14b 0.106 1241 14b 0.638 1244 14b 0.589 1209 14c 0.942 1213 14c 0.765 1294 14d 4.412 1303 14d 7.115 1443 14d >31.2464 1476 14d 7.208 546 17 12.365 1437 17 33.335 1486 17 >31.2464 538 17a 2.594 861 17a 2.625 903 17a 0.078 690 17b 0.104 357 20 0.238 358 21 0.0650 359 21 0.0829 360 21 0.0680 361 21 0.144 362 21 2.40 363 21 6.76 665 21 0.058 685 21 0.067 729 21 0.185 736 21 0.067 366 22 0.0353 367 22 0.0853 368 22 0.0551 370 23 0.00100 680 23a 0.053 1458 23a 100.000 372 24 0.0494 292 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 373 24 0.00550 374 24 0.00220 375 24 0.229 661 24 0.047 668 24 0.025 805 24 6.405 883 24 0.059 376 25 7.14 377 25 >76.7 378 25 >76.7 379 26 0.0400 393 26 0.0909 394 26 0.846 395 26 0.159 396 26 4.27 397 27 0.0333 398 27 0.0869 399 27 0.0408 401 27 0.00167 402 27 0.141 403 27 0.338 404 27 0.00170 405 27 0.00200 406 27 0.932 407 27 0.0988 408 27 1.94 409 27 2.03 483 27 0.0200 552 27 0.400 560 27 0.652 957 27 0.008 960 27 0.036 962 27 0.005 963 27 0.102 967 27 0.044 970 27 0.535 972 27 0.080 983 27 0.019 293 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 987 27 0.327 554 27a 1.985 978 27a 0.066 981 27a 0.937 958 27b 0.216 961 27b 0.576 968 27b 1.462 979 27b 1.143 984 27b 1.429 410 28 0.0333 411 28 0.0333 412 28 0.0100 413 28 0.00200 414 28 0.0250 415 28 0.00800 416 28 0.160 417 28 0.0667 418 28 0.500 555 28 2.000 975 28 2.000 974 28a 1.776 419 29 0.123 420 29 0.00500 421 29 0.00400 422 29 0.0532 423 29 0.00690 424 29 0.00941 425 29 0.200 426 29 0.250 662 29 0.100 427 30 0.0335 428 30 0.00330 429 30 0.0331 430 30 0.0667 432 30 0.0250 677 30a 0.432 790 30a 2.494 508 31 0.162 294 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 651 31 0.025 738 31 0.291 564 31a 10.000 976 31a 1.837 977 31a 19.999 807 31b 3.652 450 34 0.0500 452 34 0.200 453 35 0.0120 454 35 0.0147 455 35 0.00850 548 35 0.062 959 35 0.044 549 35a 0.060 551 35a 0.180 956 35a 0.081 969 35a 0.069 955 35b 1.111 964 35b 3.198 456 36 >76.7 457 37 4.82 458 37 6.67 459 37 3.33 460 37 9.10 491 39 0.100 492 39 0.167 493 39 0.0250 494 39 0.100 642 40 0.499 645 40 5.443 1488 41 >31.2464 1457 41 >31.2464 997 42 0.041 1006 42 0.667 1016 42 0.460 547 42 0.072 563 42 2.106 985 42 0.005 295 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 995 42 0.002 1007 42 0.259 1008 42 0.089 1009 42 0.589 1013 42 0.760 1014 42 0.903 1015 42 1.183 771 42 0.050 948 43 0.030 949 43 0.178 950 43 0.883 1025 43 0.066 507 44 0.317 520 44 2.000 522 44 4.708 525 44 2.500 527 44 10.000 532 44 2.331 533 44 10.000 537 44 3.334 663 44 0.020 715 44 0.167 717 44 0.067 734 44 1.255 752 44 0.095 765 44 3.094 875 44 0.010 877 44 0.100 904 44 0.633 909 44 0.325 913 44 1.000 1484 44 19.999 802 44a 1.667 837 44a 19.999 869 44a 6.202 872 44a 10.000 720 44b 0.347 757 44b 0.781 296 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 769 44b 2.000 784 44b 2.149 922 44b 3.890 514 45 0.727 519 45 0.962 660 45 0.065 683 45 0.039 878 45 0.088 1494 45a 7.377 803 45b 2.126 811 45b 3.334 1010 46 0.017 0.040 1011 46 0.124 1018 46 0.207 1019 46 0.166 0.132 1021 46 0.239 1023 46 0.143 1024 46 0.135 1267 46 0.741 1304 46 7.903 1309 46 6.540 1012 46a 3.337 1020 46a 3.004 1022 46a 0.228 1.061 1311 46a 67.499 529 47 0.317 530 47 0.089 542 47 0.014 553 47 0.372 556 47 0.097 557 47 0.114 561 47 0.542 1005 47 0.083 709 48 0.015 671 49 0.018 1365 50 0.002 1417 51 0.025 1418 51 0.054 297 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 1063 52 0.003 1092 52 0.005 1315 52 0.002 1316 53 0.002 1317 53 0.002 1319 53 0.001 1142 53a 0.001 1318 53a 0.000 597 54 0.153 1137 54 0.010 1170 54 0.014 1195 54 0.023 884 55 0.017 885 55 0.001 1081 55 0.019 1099 55 0.020 881 55a 0.006 882 55a 0.012 994 55a 0.002 724 55b 0.050 773 55b 0.040 1026 56 0.001 1027 56 0.012 1028 56 0.011 1033 56 0.000 1034 56 0.000 992 57 0.561 1430 57 50.003 1431 57 0.035 911 58 0.333 988 58 0.040 612 59 0.078 613 59 0.051 614 59 0.066 615 59 0.097 616 59 >76.6655 706 59 0.001 1074 59 0.011 298 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 1091 59 1.644 1093 59 0.240 1104 59 0.199 1108 59 0.063 1114 59 0.049 1117 59 0.214 1124 59 0.250 1138 59 0.018 1144 59 0.181 1168 59 0.067 1172 59 0.178 1185 59 1.318 1188 59 0.855 1200 59 0.500 1208 59 1.000 1221 59 0.081 1228 59 1.422 1234 59 0.394 1239 59 3.040 1240 59 2.488 1250 59 2.000 1253 59 0.088 1259 59 0.667 1265 59 0.660 1268 59 0.039 1273 59 1.827 1278 59 5.192 1280 59 6.422 1285 59 2.450 1288 59 2.159 1322 59 0.002 1323 59 0.004 1377 59 0.006 1405 59 0.002 1406 59 0.029 1161 59a 0.025 1162 59a 0.014 1260 59a 0.221 299 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 759 60 0.037 761 60 0.092 780 60 0.128 834 60 0.234 841 60 0.917 851 60 0.883 1064 60 0.018 1167 60 0.025 1186 60 0.035 1207 60 0.014 1231 60 0.131 1270 60 0.265 1274 60 0.248 1281 60 0.194 777 60a 0.048 789 60a 0.043 798 60a 0.004 858 60a 0.561 866 60a 0.824 1206 60a 0.018 1215 60a 0.006 1227 60a 0.011 1229 60a 0.011 1264 60a 0.251 1289 60a 0.130 1291 60a 0.179 1296 60a 0.197 932 60b 0.008 933 60b 0.034 934 60b 0.025 935 60b 0.034 936 60b 0.012 937 60b 0.096 938 60b 0.091 939 60b 0.302 940 60b 0.259 941 60b 0.389 942 60b 0.135 300 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 943 60b 1.045 944 60b 0.802 945 60b 0.083 509 61 0.033 653 61 0.011 895 61 0.000 593 62 0.010 701 62 0.008 1132 62 0.002 572 62a 0.030 634 62a 0.054 1340 62a 0.001 1341 62a 0.001 1344 62a 0.010 1345 62a 0.006 982 63 0.010 986 64 0.005 510 65 0.068 513 65 0.009 528 65 0.049 570 65 0.030 691 65 0.004 695 65 0.001 707 65 0.002 712 65 0.028 714 65 0.005 737 65 0.031 1058 65 0.007 1095 65 0.011 1098 65 0.031 1346 65 0.002 951 66 0.117 506 67 0.059 673 67 0.050 896 67 0.008 512 67a 0.050 664 67a 0.006 699 67a 0.041 301 ΕΡ 2 421 825 Β1 (continued)
Cpd Example MGLmutantThermoFIuorKd (μΜ) MGL mutantThermoFIuorqKd (μΜ) (using qNMR conc.) 505 67b 0.010 657 67b 0.002 0.002 674 67b 0.003 692 67b 0.005 899 67b 0.000 649 68 0.001 700 68 0.006 704 68a 0.017 705 68a 0.012 574 69 0.048 631 70 0.052 632 70 0.037 1069 70 0.028 1348 70 0.000 0.002 1349 70 0.005 0.006 1111 70a 0.009 1350 70a 0.001 1076 70b 0.020 1355 70b 0.002 1414 70c 0.003 1415 70c 0.011 1416 70c 0.015 711 71 0.050 813 71 0.499 1031 71 0.134 1032 71 1.100 1035 71 1.008 1046 71 0.064 1047 71 0.471 1048 71 0.146 1029 72 0.006 1030 72 0.033 1036 72 0.005 1037 72 0.022 1038 72 0.002 1039 72 0.007 1040 72 0.014 1043 72 0.055 302
Cpd Example ÍViGLmutantTherrnoFluorKd (μ.Μ) MGL mutant TfiermoFIuor qKd (μΜ:) (using qNMR cone.) 1049 72 0.050 1050 72 0.085 1051 72 0.175 1052 72 0.065 1411 72 0.001 1044 72 a 0.945 1045 72a 0.190 534 >76.6655 535 10.000 536 10.000 540 >31.2464 725 0.293 847 5.000 867 >31.2464 870 100.000 1487 >31.2464 1454 >31.2464 1505 >31.2464 1455 >31.2464 1456 >31.2464 1435 .20,012 1504 1503 >31.2464 1502 >31.2464 1461 9i 100.000 Métodos in vivo
Exemplo 4
Hlpersensibilidade ao calor radiante da pata induzida por CFA
Cada rato foi colocado numa câmara de teste sobre uma superfície de vidro quente e deixadoe aclimatar durante aproximadamente 10 min. Um estímulo térmico radiante (feixe de luz) foi então focado através do vidro na superfície plantar de cada pata traseira, por sua vez. O estímulo térmico foi desligado automaticamente por um relé fotoelétrico quando a pata foi movida ou quando o tempo limite foi atingido (20 s para o calor radiante em -5 amps). Uma primeira (linha de base) latência de resposta ao estímulo térmico foi registada para cada animal antes da injeção de adjuvante de Freund completo (CFA). 24 h após a injeção intraplantar de CFA, a latência de resposta do animal ao estímulo térmico foi, em seguida, reavaliada e comparada com o tempo de resposta da linha de base do animal. Apenas os ratos que apresentaram pelo menos uma redução de 25% na latência de resposta (isto é, tiveram hiperalgesia) foram incluídos na análise posterior. Imediatamente após a avaliação de latência pós-CFA, o composto de teste ou veículo indicado foi administrado por via oral. A latência de retirada dos tratamentos pós-compostos foi avaliada em intervalos fixos de tempo, tipicamente 30, 60, 120, 180, e 300 min. A percentagem de reversão (% R) de hlpersensibilidade foi calculado de duas maneiras diferentes: D usando os valores médios do grupo ou 2) usando os valores individuais dos animais. Mais especificamente: Método 1. Para todos os compostos, a percentagem R de hipersensibilidade foi calculada utilizando o valor médio para os grupos de animais em cada ponto de tempo de acordo com a seguinte fórmula: % reversal ~ [(group treatment response ~ group CFA response)/(group baseline response-group CFA response)] x 100
Os resultados são dados para a percentagem de reversão máxima observada para cada composto em qualquer ponto de tempo testado. Método 2. Para alguns compostos, a percentagem R de hipersensibilidade foi calculada separadamente para cada animal de acordo com a seguinte fórmula: % reversal = [(individual treatment response - individual CFA response)/(individual baseline response - individual CFA response)] x 100.
Os resultados são apresentados como uma média dos valores de percentagem de reversão máxima calculados para cada animal.
Tabela biológica 4 - Hipersensibilidade térmica ao CFA cmpd dose {mg/kg, p.o.) vehtcie no. of animais | !ast time point (miri) i Methad 1: peak i % reversal Method 2: peak | % reversal j 5 30 HPpCD 9 | 180 | 96,6 100.5 | 7 30 HPpCD 8 i 180 | 77,8 76.2 j 9 30 HPfíCD 8 i 180 j 75.4 77.4 | 39 30 HPpCD 8 j 180 j 39,1 39.7 | 126 10 HPpCD 8 i 300 j 40.8 40.4 | 126 30 HPpCD 8 I 300 ! 51 79.5 j 229 30 HPpCD 8 300 j 55,8 56.8 | 232 30 HPpCD 8 | 180 | 9,6 8 j 233 30 HPpCD δ ! 300 | 81,8 87.5 j 240 30 HPpCD 8 i 300 j 48 44.4 | 250 30 HPpCD 8 | 300 j 41,7 41,9 | 251 30 HPpCD 8 j 300 j 35.1 38.5 | 253 30 HPpCD 8 j 300 i 64.3 87,2 | 251 30 HPpCD 8 j 300 | 25.4 27.5 | 256 30 HPpCD 8 | 300 | 50.5 56.1 | 314 30 HPpCD 8 I 180 ! 41 41.2 j 316 30 HPpCD 8 i 180 j 69.3 70,8 j 317 30 HPpCD 8 i 300 j 43 318 30 HPpCD 8 300 | 44.7 324 30 HPpCD 8 | 300 | 48.7 55.8 | 325 30 HPpCD 9 | 300 j 62.1 63.1 | 326 30 HPpCD 8 I 300 | 17.3 17.5 j 331 30 HPpCD 8 I 300 j 14.3 \ 333 30 HPpCD 8 I 300 | 27.7 | 335 30 HPpCD 8 I 300 j 108,2 135,2 | empd dose (mg/kg, p.o.) vehtcfe Po. of ánlíliaSs iesí time pciní :,rnin) Metftod 1: ipeaK %: revarsâl Method 2: peak % reversa! 337 30 H:P(5CD 9 300 14,3 17.6 345 30 HPfiCD 8 300 25 26,3 407 30 HPflCD 8 30Θ 1.6 1,4 485 30 HPjiCO 8. 300 34,4 32.3 487 30 HPjiCO 8 300 100.2 166.5 4S8 30 MPjICD 8 300 78 85.5 469 30 HPfiCD 8 180 27.1 43 5 480 30 HPfiCD; 8 300 18.4 19.7 §09 30 HPjICQ 8 300 17.6 567 30 HPjiCO B 300 63.1 571 30 HPjíCD 8 300 133;2 S72 30 HPfiCD 8 300 -5,1 850 30 HPpÇD 8 300 29,9 653 30 HPjiCO 8- 300 -1Ό-7 657 30 HPjiCO 8 300 66 662 30 HPjiCD 6 300 21 24 663 30 HP|:-CQ 8 300 33.9 666 30 HPf.iCD 8; 300 -3.1 870 30: HPjiCD 8 300 20.9 674 30 HPjiCO 8: 300 57,7 895 30: HPjiCD s: 300 23,4 899 30 HPjiCD 8 300 80; 1 SOO 30 HPfiÇD 8. 300 8.5 1810 30 HPjiCD 8 300 23.4 1854 30 HPjiCO 8 300 27.6 1070 30 HPjiCD 8 300 25.7 23.1 1088 30 HPfiÇD 8 300 35,3 1102 30. HPjiCO 8 300 38 45.3 1106 30 HPjiCD 8 300 45 1108 30 HPjiCD 8 300 84.9 99.2 1117 30 HPjiCD 8 300 23,2 1124 30 HPjiCD 8 300: 88,1 1125 30 HPi-.CD 8 300 64,5 90.3 1132 30 HPjiCO 8 300 0 1139 30 HPjiCO 8 300 43.8 1141 30 HPjiCO 8 300 5,7 1174 30 HPjiCD 8 300 13.6 crrtpd dose (mg/kg, p.o.) vehíde j no. of animais j last time point (mirt) Method 1: peak % reversa! Method 2: peak % reversa! 1187 30 HPpCD | 8 I 300 16.3 1221 30 HPflCD | 8 i 300 44.7 46.7 1337 30 HPflCD | 8 j 300 6.7 1338 30 HPflCD j 8 | 300 86.3 1340 30 HPjíCO [ 8 j 300 13.1 1341 30 HPflCD [ 8 i 300 7.5 1357 30 HPflCD | 8 i 300 51 46.1 1358 30 HPflCD I 8 i 300 25.4 1359 30 HPflCD j 8 i 300 5.1 12.7 1360 30 HPflCD j 8 i 300 40.5 40.5 1362 30 HPflCD j 8 | 300 185.9 1363 30 HPflCD j 8 i 300 69.7 1364 30 HPflCD | 8 j 300 17 1366 30 HPpCD | 8 i 300 47.1
Exemplo 5
Hipersensibilidade à press o da pata induzida por CFA
Antes do teste, os ratos foram aclimatados ao procedimento de tratamento, duas vezes por dia durante um período de dois dias. 0 teste consistiu em colocar a pata traseira esquerda numa plataforma revestida Teflon (politetrafluoroetileno) e aplicar uma força mecânica linearmente aumentada (velocidade constante de 12,5 mm Hg/s) entre o terceiro e quarto metatarso do dorso da pata traseira do rato, com um plinto de cúpula de ponta (0,7 mm de raio), utilizando um medidor de analgesia (Stoelting, Chicago, IL), também conhecido como um aparelho de Randall-Selitto. O desfecho foi automaticamente alcançado mediante a retirada da pata traseira, e a força do terminal foi observado (em gramas). Uma (linha de base) resposta inicial limiar ao estímulo mecânico foi registada para cada animal antes da injeção de adjuvante de Freund completo (CFA). Quarenta horas a seguir à injeção intraplantar de CFA, o limiar de resposta do animal ao estímulo mecânico foram reavaliadas e comparadas com o limiar de resposta de linha de base do animal. A resposta foi definida como uma retirada da pata traseira, uma luta para remover a pata traseira ou vocalização. Somente os ratos que apresentaram pelo menos uma redução de 25% no limiar de resposta (ou seja, hipera 1gesia) foram incluídos na análise posterior. Imediatamente após a avaliação limiar de pós-CFA, aos ratos foi administrado o composto de ensaio indicado ou veículo. Os limiares de retirada de pós-tratamento foram avaliados em lh. Os limiares de retirada da pata foram convertidos em percentagem de reversão de hipersensibilidade de acordo com a seguinte fórmula: % reversa! = [(post íreatment response-predose response)/(baseIine response-predose response)] x 100.
Tabela biológica 5 - Hipersensibilidade à press o da pata
induzida por CFA cmpd N dose route of adminístratíon vehicle j time (h) percent reversal 487 8 30 s.c. HPJ3CD j 1 61,8 1362 10 30 S.C. HPjSCD | 1 58.7
Exemplo 6
Constri o crónica (CCI) induzida pelo modelo de dor neuropática - teste de hipersensibilidade à acetona fria
Ratos machos Sprague-Dawley (225-450 g) foram utilizados para avaliar a capacidade dos compostos selecionados para inverter hipersensibilidade ao frio induzido por CCI. Quatro ligaduras soltas de 4-0 de intestino crómico foram colocadas cirurgicamente ao redor do nervo ciático esquerdo sob anestesia inalatória, como descrito por Bennett et al. (Bennett GJ, Xie YK Dor 1988, 33 (1):87- 107 ) . Catorze a 35 dias após cirurgia CCI, os sujeitos foram colocados em câmaras de observação elevadas contendo pisos de malha de arame, e cinco aplicações de acetona (0,05 ml/aplicação separadas por cerca de 5 min) foram pulverizadas na superfície plantar da pata utilizando uma seringa de doses múltiplas. Uma retirada abrupta ou elevação da pata foi considerado uma resposta positiva. O número de respostas positivas foi registado para cada rato ao longo dos cinco ensaios. Seguindo determinações de retirada da linha de base, os compostos foram administrados em veículo indicado, pela via indicada (ver Tabela 6) . O número de retiradas foi re-determinado 1-4 horas após a administração do composto. Os resultados são apresentados como uma percentagem de inibição de batidas, a qual foi calculada para cada indivíduo como [1 - (retiradas do composto de teste/retiradas do pré-teste)] x 100 e, em seguida, em média, por meio de tratamento.
Tabela biológica 6 - Sensibilidade ao frio induzida por CCI cpd N I dos s Ong/kg) toule of administralion vehicie j ia; »time poln (h) 1 peaic percent inhibiiion : í S 9 j 30 j PA HPiíCO j 4 | 26.7 [ 335 9 j 30 P-o. HPiiCD | 4 I 100 j 48? 9 j 30 1 P-O. HP-iCO j 4 1 100 j 1362 6 j 3 j p.o. HPjíCD | 4 I 70.0
Exemplo 7
Modelo de ligadura do nervo espinhal (SNL) da dor neuropática - teste de alodinia tátil
Para os estudos da ligadura do nervo espinhal lombar 5 (L5) (SNL), a anestesia foi induzida e mantida por inalação de isoflurano. A pele foi cortada ao longo do dorso da área pélvica, e uma incisão na pele de 2 cm foi feita apenas à esquerda da linha média ao longo do aspeto dorsal dos segmentos da coluna L4-S 2/ seguido de separação dos espinhosos. 0 músculos paravertebrais dos processos processo transverso de L6 foi então cuidadosamente removido, e o nervo espinhal L5 foi identificado. 0 nervo espinal L5 deixado foi então ligado firmemente com fio de seda 6-0, o músculo foi suturada com vicril 4-0, e a pele foi fechada com agrafos. Após a cirurgia, foi administrada solução salina sc (5 ml) . O teste comportamental foi realizado quatro semanas pós-ligadura. Na sequência das determinações von Frey da linha de base a fim de verificar a presença de alodinia mecânica, a ratos L5 SNL foram administrados por via oral, o veiculo indicado ou fármacos. A alodinia táctil foi quantificada em 30, 60, 100, 180 e 300 minutos pós-dosagem, registando a força com a qual a pata ipsilateral à ligação do nervo foi retirada a partir da aplicação de uma série de filamentos de von Frey calibrados (0,4, 0,6, 1,0 , 2,0, 4, 6, 8 e 15 g; Stoelting, Wood Dale, IL). Começando a uma rigidez intermediária (2,0 g), os filamentos foram aplicadas para a pata posterior meio-plantar, por cerca de 5 segundos para determinar o limiar de resposta, uma retirada viva da pata levou à apresentação do estimulo seguinte mais leve, ao passo que a ausência de uma resposta de retirada levou à apresentação do estimulo seguinte mais forte. Um total de quatro respostas após a primeira deteção de limiar foi recolhido. Os limiares de retirada de 50% foram interpolados pelo método de Dixon, análise eficiente de observações experimentais. Anu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20:441-462 (1980), modificado pelo Chaplan et.al., Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Methods 53 (1):55-63 (1994) e quando os limiares de resposta cairam acima ou abaixo do intervalo de deteção, foram distribuídos os valores respetivos de 15,0 ou 0,25 g. Os dados de limiar a partir do teste de filamento de von Frey foram relatados como limiar de retirada em gramas. Os dados foram normalizados e os resultados são apresentados como percentagem de MPE (efeito máximo possivel) do fármaco calculados de acordo com a seguinte fórmula: % MPE = x e/force - baseline g/force X 100 15 g/force - baseline g/force
Tabela biológica 7 - liga o do nervo espinhal - alodinia tátil cmpd 1 N | dose (mgíkg) J rcuíe of admínistration vehiclé | lastÊirrie poínt (h) peok % MPE 335 | 8 1' 30 J pjo. MPfSGD i 4 50.1 487 | 8 | '30 J P-o.. HP|:>CD 1 4 61.2: 1382 i 6 I 30 [ P-o. HPfíGO i 4 84.3

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula (1)
    Formula (I) em que Y e Z são independentemente selecionados a partir de a) ou b) de tal forma que um de Y e Z é selecionado do grupo a) e o outro é selecionado do grupo b); 0 grupo a) é i) arilo Ce-io substituído, 11) cicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído com um ou dois substituintes de flúor, iii) trifluorometilo, ou iv) heteroarilo selecionado de entre o grupo consistindo de tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, o x a z o 1 i 1 ο, ρ i r r o 1 i 1 o, p i r i m i d i n i 1 o, i s o x a z o 1 i 1 o, benzotienilo, tieno [3,2-b] tiofeno-2-ilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, e [1, 2,3] tiadiazolilo; em que arilo Ce- 10 é S ubstituíd o com; e o heteroarilo é opcionalmente θ'!-! O tituído c o m; um substituinte selecionado de 0 vq y- y 0 o grupo constituí .do por flúor, cloro, bromo, a 1 qu ilO Ci-4, alcoxi Ci-4, C .1 3 Π O f alquilcarbonilamino Ci-4, e trif luorometilo; 0 grupo b) é 1 i) arilo C6-io; ii) net P roa ri lo sei .ecionado cie entr e o gr upo consti tu ido p o r t, i a z o 1 i 1 o , 7~\ i r i d i n i 1 o , i V\ ò o 1 i 1 o , i n d a z o 1 i 1 -o , benzoxa zolilo r benzot i a z o 1 i — l benzofura ni ! — '-t Ϊ benzoti O nilo, 1 W —'Ç rrolo [3,2-b] piricl ina-5-ilo, 1H- tieno [2,3- o 1 p: irazol- 5 - z 1 o, lH-pi: rrolo [2 l -b] piridin 3. - 5 - i 1 o, 1H- -pirazolc ) [3,4- -b] p i r i d ina-5-ilo, f uro [2,3-b] pir idi: na- 2 -ilo, quino lir iilo, quinazoli ni lo, furanil vJ , [ 1,2 , 3] triazolilo, tienil o, oxazo li lo, [1,3,4] oxadiazol-2-il, pirrolilo, pírazolilo e D0íiz .1 iT! i. cia z o .1 -í-1 o) iii) 2,3-di-hidro-l H-indolilo; iv) 2,3 difenil-indolilo; v) difenil-imidazolilo; vi) 1 (2,4-diclorofenil) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH- indazol-3-il; vii) 3 (4-clorofenil) - 4,5,6,7-tetra-hidro-indazol-2-il; viii) 1 (4-fluorofenil)-lH-pirrolo [3,2-b] piridina-6-il; ou ix) difenil-lH-pirazol-3-il, em que cada fenilo é opcionalmente substituído com um a dois substituintes de cloro, e em que o referido pírazolilo é opcionalmente substituído com um substituinte metilo; em que arilo Cb-io, 2,3 -di -hrdro-l.fi- indo li lo, e heteroarilo do grupo b) são eventualmente substituídos, i n d epen d e n t eme n t, e , c o m u m a d o i s s u b s t i tu i n t. e s selecionados a partir do grupo que consiste de bromo, 2 c 1 O r ο , f 1 Ú ο r , iodo, a 1 qu i i o C;l-4, alcoxi Ci_4 e trifiuorometilo, e sáo substituídos com um substituinte adicional selecionado a partir do grupo que consiste em i) arilo Cg-io; ii) heteroarilo selecionado de entre o grupo que consiste em pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzimidazolilo, pirrolilo, furanilo, pirimidinilo e pirazolilo; ou iii) 5,6-di-n i dr o-4 H-c i c1ope n t ap i ra z o1-2-i1; em que o referido heteroarilo e 5,6-di-hidro-4H-ciclope nt apirazoi-2-il, são facult a t ivament e substituídos com um substituinte fenilo, o referido fenilo é opcionalmente substituído com um. ou dois substituintes cloro ou trifiuorometilo; e em que o fenilo do arilo C 6-11 e heteroarilo io opcionalmente substituídos, independentemente, com um a dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de alcoxicarbonilamino alquilo Ci_4; cianometilo; alcoxi Ci-4; 1 a 3 substituintes de flúor ou cloro; trii luorometi j_o; trif luorometoxi; ir i f luoromet-l 11 io; aiquilcarbonilo Ci_4; alcoxicarbonilo C!_4; alcoxi Cx-4 alquenilo (c2_4) ; ciano (C2_4) alcenilo, (2-cia.no) etilaminocarbonil; ciano; carboxi; aminocarbonilo; aquilaminocarbonil C^; di (alqu.il Ci..4) aminocarooniio; formil; nitro, bromo, hidroxi, di (alquil Ci_4) ami η o s su1fon (alquii Ci_4) arninossulf on: 0CH20 ligado a átomos de c, °nilo; alquiisulfonilo Ci-4; di ilo; morf olin-4-ilsulfonil; -rbono adjacentes; e NRcRd, em que R representa nidrogenio ou alquilo Cf-6 e em que Rd é hidrogénio, alquilo Cl_6, ciano (Cl_4) alquilo, c 1 c 1 o a r q u 11 o C 3 - e, a 1 qu 11 c a r b o n i 1 o C χ_6, a 1 c o x i c a r boni .1 o 3 Ci_6, cicloalquilcarbonilo C3-8, cicloalquilo C3_8 (Ci_4) alquilo, aminocarbonilo, di (alquil C1-4) aminocarbonilo, C 6 - l 0; di (alquil Ci_4) aminossulf onilo, e alquilsulfonilo Ci_4; s é 0, 1 ou 2, desde que quando s é 2, R1 seja selecionado independentemente de entre o grupo que consiste em fenilo, alquilo C1-3, e arilo Ce-io (C1 _ 3) alquilo; quando s é 1, Rf é arilo Cs-i 0, a 1 qu i 10 r* benzilox ime t i10, (hi dr 0 x i Ci-3) alquilo, aminocarbo: nilo, carboxi, trifluorometilo, cicl opropilo espirofu s a d 0 , 3-oxo, ou arilo (C1-3) a 1 qu i - 1 O f O 11 y quando s é 2 e R1 é arquiro C1-3, os s ub s t, i t u i ntes a 1 au i 10 C -L -3 sã 0 tomados com 0 3. n 01 piperizinilo para formar um si; 3tema de anel 3,8 -diaza- biciclo [3.2,1] octanilo ou z ,5-diaza-biciclo [2.2.2] octanilo; e com a condição de que o composto de fórmula (I), é diferente de um composto em que Y é 3-clorobenzotieno-2-ilo, Zé 4-bifenilo, e s é 0; um coraposto em que Y é 3-c1orotieno-2-ilo, Z é 4-bifenilo, e s é 0; m composto em que Y é 2-cianc ) fenilo, Z é 4-bifeni Ί r-> .1. O / e é 0 ; um c 0 rap 0 s 10 em que Y é 5-metil- -isoxazol-3-i lo, Z é 4-bifenilo, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ilo, Z é 5 - (4-clorofenil) oxazol-4-il, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-i lo, Z é 3-fenil-lH- pirazol-4 -id. - / e s é 0; um compo sto em qu Y é 11 a z 01 - ' Z, ilo, Z é Γ. vj (2 - fluoropiridina 3 -i1)-1H- be nzimidazol- 2- il, e s é r\ um co mposto em que Y é tiazol- 4 - i 10, Z é 1- f e n i1-5- • tr i f 1 uorometil-pirazol-4-il ϊ 0 S é 0 ; um composto em que Y é p i r i m i d i n a - 2 - i 10, Z 0 4-bife n ilo, Cli s é 0; 1 am composto em que Y é tiazol ... 4 -ilo, Z é 4... 4 b ife n i1 o , s é 1 , e R1 representa 3-fenil; e enantiómeros, diastereómeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Composto da reivindicação 1, em que 0 grupo a) i) arilo Ce-io substituído, ii) cicloalquilo C3-3 opcionalmente substituído com um o dois substitu intes de flúor. rii) t ritluoromet i10, ou iv) r ieteroar i lo seleci onado de entre 0 grupo consistindo de t i e n i 1 0 , f u r a n i lo, tiazolilo, isotiazolilo. oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, benzotienilo, tieno [3,2-b] tiofen-2-ilo, triazolilo, e [1,2,3] tiadiazolilo f em que arilo C6-io é substituído com; e o heteroarilo é opcionalmente substituído com; um substituinte selecionado de entre o grupo constituído por flúor, cloro, bromo, alquilo C-, _4, ciano, e trifluorometilo;
  3. 3. Composto da reivindicação 2, em que 0 grupo a) é i) arilo Ce-io substituído, ii) cicloalquilo C3-.3 opcionalmente substituído com um ou dois substituintes de flúor, rii) trifluorometilo, ou iv) heteroarilo selecionado de entre o grupo consistindo de tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, tieno [3,2-b] tiofen-2-11o, e [1,2,3] 11adi a zo111o; 5 era que arilo Ce-io é substituído com; e o heteroarilo é o p c i o n a 1 in e n t e s u b s t i t. u í d o c om ; u m s u b s t, i t u i n te selecionado de entre o grupo constituído por flúor, cloro, bromo, alquilo Ci_4, e trifluorometilo;
  4. 4. Composto da reivindicação 3, em que 0 grupo a) é i) ciclopropilo opcíonalmente substituído com um ou dois substituintes de flúor, ii) trifluorometilo, ou iil) i heteroarilo selecionado de entre c i grupo consistindo de tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, e isoxazolilo; em que arilo Ce-io é substituído com; e o heteroarilo é opcionalmente substituído com; um substituiute selecionado de entre o grupo constituído por flúor, c1o ro, bromo, e t r i f1uo rorne t i1o;
  5. 5. Composto da reivindicação 1, em que 0 grupo b) é i) arilo Ce-io; ii) heteroarilo selecionado de entre o grupo constituído por tiazolilo, piridinilo, indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, lH-pírrolo [3,2-b] piridina-5-ilo, 1H-tieno [ 2,3-c] pirazol-5-ilo, ΙΗ-pirrolo [ 2,3~b] piridina-5-ilo, IH-pirazolo [3,4 —b] piridina-5-ilo, furo [2,3-b] piridina-2-ilo, quinolinilo, quinazolinilo, furanilo, [1,2,3] triazolilo, tienilo, oxazolilo, [1,3,4] oxadiazol-2-il, pirrolilo, pirazol ilo e benzimidazolilo; 6 iii) 2, 3-di-hidro-l H-indolilo; iv) 2,3 difenil-indolilo; v) difenil-imidazolilo; vi) 1 - (2,4-díclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- indazol-3-il; vii) 3 - (4-c1orofeni1) -4,5,6,7-tetra-hidro-indazo1-2-il; viii) 1 - (4 — fluorofenil)-lH-pirrolo [3,2-b] piridina-6-il; ou ix) difenil-lH-pirazol-3-il, eia que cada fenilo é opcionalmente substituído coia um a dois substituintes de cloro, e em que o referido pirazolilo é opcionalmente substituído com um substituinte metilo; em que arilo Cs-io, 2,3-di-hidro-líf-indolilo, e heteroarilo do grupo b) são eventualmente substituídos, independentemente, com um a dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de bromo, cloro, flúor, iodo, alquilo Ci-4, alcoxi C3.-4 e trifluorometilo, e são substituídos com um substituinte adicional selecionado a partir do grupo que consiste em -10 t i) arilo i i ) h e te r o a r i 1 o s e 1 e c i onado de e n t, r e o g r u p o q u e consiste eia pirimidinilo, tienilo, quino lini lo, piridinilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzimidazolilo, pirrolilo, furanilo, pirimidinilo e pirazolilo; ou iii) 5,6~di~hidro~4H~ciclopentapirazol"2~il; em que o referido heteroarilo e 5,6-di-hidro-4H-ciclopentapirazol-2-il, são facultativamente substituídos com um substituinte fenilo, o referido fenilo é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes cloro ou trifluorometilo; 7 e em que o fenilo cio ar i lo C6-io e heteroarilo são opcionalmente substituídos, independentemente, com. um a dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de alcoxicarbonilamino Ci_4, alquilo Ci_4; c i a n 0 m e t i 10; alcoxi Ci_4; 1 cloro; t r i f1u 0 r ome trifluoromet: Lltio; alquile Ci_4; alcoxi Ci-4 alquenilo (2-ciano) etilaminocarl a m i n 0 c a r b 0 n i Lo; aquilamino aminocarb0ni ] Lo; formil; (alquil C!_4) arn i n 0 s s u 1 f 0 n (alquil C1-4) arn i n ossu 1 f 0 n: t r i f1uo r ome tox i; alcoxicarbonilo (C2-4) alcenilo, carboxi; ui -] -4; d.i (alqu.i.1 Cu-4) , bromo, hidroxi, di alquilsulf onilo Ci_4; di no r f o 1 i η-4-i .1 s u 1 f o n i 1; - em OCH20 ligado a átomos de carbono adjacentes; e NRCR’ •Ί - 6 / que Rc representa hidrogénio ou alquilo C;l-6 e em que Rd é uidxogénio, alquilo C 0..5, alquiicarbonilo Ci alcoxicarbonilo Ci-6, e alquilsulfonilo Ci_4.
  6. 6. Composto da reivindicação 5, em que grupo b) é i.) aiiro Cg-]_o; .ii) nereroarilo selecionado cie entre o grupo constituído por tiazolilo, piridinil0/ indolilo, i izoxazolilo. benzot -azoino, indazorrlo, b e η z o f u r a n i 1 o, -oenzotrenilo, IH-pirrolo [3,2-b] piridin-g-ilo, lH-tieno [2,3-c] pirazol-5-ilo, lH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-ilo, IH-pirazolo [3,4-bj piridin-5-ii0, furo [2,3-b] piridin-^ quina z o 1 mi 1 o, furamlo, [1,2,3] trlazolilo, tienxlo, oxazolilo, [1,3,4] oxadiazol-2-il, pirrolilo, ρ i r a z o 1 i 1 o e b e n z i m i d a z o 1 i 1 o ; r i i) 2,3- d i - h i d r o -1 H- i n d o 11 \ n iv) 2,3 difenil-indolilo; v) drfenil-imida z o1i1o; 8 v i) 1 - (2,4-d i c 1 o r o fenil) -4,5,6,7-1 e t r a - h i cl r o-1H- indazol-3-il; vii) 3 - (4-clorofenil) -4,5,6,7-tetra-hidro-indazol-2-il; viii) 1 - (4 — fluorofenil)-lH-pirrolo [3,2-b] piridin-6-il; ou ix) difenil-lH-pirazol-3-il, em que cada fenilo é opcionalmente substituído cora um a dois substítuintes de cloro, e em que o referido pirazolilo é substituído facultativamente com um substituinte meti lo; em que arilo C6-i0f 2,3-di-hidro-l H-indolilo, e heteroarilo do grupo b) são eventualmente substituídos, independentemente, com um a dois substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de cloro, fluoro, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4 e trifluorometilo, e são substituídos com um substituinte adicional selecionado a partir do grupo que consiste em i) arilo C6-io; ii) heteroarilo selecionado consiste em pirimidinilo, cie entre o grupo que tienilo, quinolinilo, piridinilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzimidazolilo, pirrolilo, furanilo, pirimidinilo e pirazolilo; ou lii) 5, 6-di-hidro-4H-ciclopentapírazol-2-il; em que o referido heteroarilo e 5, 6-di-hidro-4H-ciclopentapirazol-2-il, são facultativamente substituídos com um substituinte fenilo, e o referido grupo fenilo está opcionalmente substituído com um ou dois substítuintes cloro ou trifluorometilo; e em que o fenilo do arilo Ce-io e heteroarilo estão opcionalmente substituídos, independentemente, com um a dois substítuintes selecionados a partir do grupo que 9 consiste de alcoxicarboni lamino Ci_4, alquilo Ci_4; cianometilo; alcoxi Ci_4; 1 a 3 substituintes de flúor ou cloro; trifluorometilo; trifluorometoxr; alquilcarbonilo Ci_4; alcoxicarboni lo Ci_4 (C2-4) alquenilo; ciano (C2-4) a1c e nilo, {2 -c i a ηo) e t i1ami ηo c a rb o ni1; c i a η o; c a rb o x i; aminocarbonilo; formil; nitro, bromo, hidroxi, di (alquilo Ci_4) aminossulfonilo; alquilsulfonilo Ci-4; 0CH20 ligado a átomos de carbono adjacentes, e NRcRd, em que Rc representa hidrogénio ou alquilo Ci-e e em que Rd é hidrogénio, alquilo Ci~6, alquilcarbonilo Ci-6, alcoxicarboni lo Ci_6, e alquilsulfonilo Ci_4.
  7. 7. Composto da reivindicação 6 em 0 grupo b) é i) arilo C6-io; ii) heteroarilo selecionado de entre o grupo constituído por tiazolilo, piridinilo, indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, IH-pirrolo [3,2-b] piridin-5-ilo, lH-tieno [2,3-c] pirazol-5-ilo, IH-pirrolo [2,3-b] piridin-5-ilo, IH-pirazolo [3,4-b] píridín-5-ilo, furo [2,3-b] píridín-2-il, quinazolinilo, furanilo, [1,2,3] triazolilo, tienilo, oxazolilo, [1,3,4] oxadiazol-2-ilo, pirazolilo, e benzimidazolilo; iii) 2,3-di-hidro-l H -indolilo; iv) 2,3 difenil-indolilo; v) difenil-imidazolilo; vi) 3 - (4-clorofenil) -4,5,6,7-tetra-hidro-indazol-2- il, ou vii) difenil-lH-pirazol-3-il, em é opcionalmente substituído com um q n e c a o a 1. e n r 1 o ou dois cloro silos Lirumres; 10 ern que arilo C6-i0, 2,3-di-hidro-l H -indolilo, e ner.eroar.ilo do grupo b) são eventualmente substituídos, mdependentemente, com um a dois substituintes 1 u c i o n cí cí o s a Partir do grupO c "onsis· .1 ndo de cloro, flúor o, alquilo Ci_4, alcoxi Ci_4 e trif luorometilo, e são sunsutuidos com um substituinte adicional selecionado a partir qo grupo que consiste em i) arilo '6-10 . li) nereroarilo selecionado de entre o grupo consistindo de tienrlo, quinolinilo, piridinilo, isoxazolilo, oenzimidazolxlo, furanilo, pirímidínilo e pirazolilo; ou i i i) 5,6 - d i n i dr o - 4 H - ciclopentapirazol-2 - i 1; em que o referido heteroarilo e 5, 6-di-hidro-4H-ciclopentapirazol-2-il, sã0 facultativamente substituídos com um substituinte fenilo, e o referido grupo fenilo está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes cloro ou trifluorometilo; e em que o fenilo do arilo Cô_10 e heteroarilo estão opcionalmente substituídos, independentemente, com um a dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo C cianometil substituintes de flúor ou cloro; t r i f lu 0 r ome +c j 10 ; trifluorometoxi; alquilcarbonilo Cx-4; alcoxi çu - (C2-4) alquenilo; ciano (C....:) alcenilo, (2-cia"o) etilammocarfonii; ciano; aminocarbonilo; , ‘^ritnl; nirro, bromo, hidroxilo; di (alquilo Ci_4) ami r, . , ^ ., 'tossuifonilo; alquilsulronilo Ci_4; -0CH?0 ligado a átom^r. a cie caroono e NR°RU, em que Rc representa κ· , , . uidrogenio ou âiCOXl C adjacentes, alquilo Ci-g e em que Rc a 1 qu i 1 c a r b o n i 1 o C i _ 6, a 1 qui 1 su 1 foni. 1 o Ci-4 ; é hidrogénio, a 1 c o x i c a r b o n i 1 o alquilo Ci..6, 11
  8. 8. Composto da reivindicação 1, em que s é 0 ou 1.
  9. 9. Composto da reivindicação 8, em que s é 0.
  10. 10. Composto da reivindicação 1 em que R1 é arilo C6_i0, alquilo Ci_3, ou arilo (C1-3) alquilo.
  11. 11. Composto da reivindicação 10, em que R1 é fenilo ou alquilo Ci_3.
  12. 12. Composto da reivindicação 11, em que R1 representa fenilo.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que O grupo a) é i) arilo C6-io substituído, ii) cicloalquilo C3_e opcionalmente substituído com um ou dois substituintes de flúor, iii) trifluorometilo, ou iv) heteroarilo selecionado de entre o grupo consistindo de tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, isoxazolilo, benzotienilo, tieno [3,2-b] tiofeno-2-ilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, e [1, 2,3] tiadiazolílo; em que ari-l° Cg-io é substituído com; e o heteroarilo é o p c i o n a1m e n t e substituído com; um substituinte selecionado de entre o grupo constituído por flúor, cloro, bromo, alquilo Ci_4, ciano, e trifluorometilo; O grupo b) é i) arilo Cg-io; ii) hetemoaril0 selecionado de entre 0 9"r tipo constituído por tiazolilo, piri dinilo, indolilo, inda.zoli.lO/ b e n z 0 x a z 01 i 10, benz O t .1. cl z 01.1 X 0 'f 12 benzofura n i 1 o, benzotienilo, IH-pirrolo [3, 2-b] piridina- 5 - i 1 o, ΙΗ-tieno [2,3-c] pirazol-5-ilo, 1H- pirrolo [2,3-b] p i r i di na-5-ilo, lH-pirazolo [3, 4-b] piridina- 5-ilo, furo [2,3 —t ')} piridina-2- ilo, quinou ini .J- O f quinazolinilo, furanilo, [1, 2,3] t r i a z o 1 i 1 o, tien ilo, oxazolilo, [1 ,3,4] oxadi a z o1-2 -il, pirrolilo, pirazolilo e benzimidazolilo; iii) 2,3-di-hidro-l Jí-indolilo; i v) 2,3 d i f e η i 1 - i n d o 1 i 1 o; v) d i f en i1-imi da z o1i1o; vi) 1 - (2,4-diclorofeníl)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- i nda z o1-3-i1; vii) 3 - (4-clorofenil) -4,5,6,7-tetra-hidro-indazol-2- il; viii) 1 - (4 — fluorofenil)-lH-pirrolo [3,2-b] piridina-6-il; ou ix) difenil-lH-pirazol-3-il, em que cada fenilo é opcionalmente substituído com um a dois substituintes de cloro, e em que o referido pirazoiilo é opcionalmente substituído com um substituinte metilo; em que ariio Cg-io/ 2,3-di-hidro-lfí-indolilo, e heteroarilo do grupo b) são eventualmente substituídos, independentemente, com um a dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de bromo, cloro, flúor, iodo, alquilo Ci _4, alcoxi Ci_4 e trifluorometilo, e são substituídos com um substituinte adicional selecionado a partir do grupo que consiste em i) arilo C6~Í0; 13 ií) heteroarílo selecionado de entre o grupo que consiste em pirimidinilo, tleni lo, quinolinilo, piridinilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzimidazolilo, pirrolilo, furanilo, pirimidinilo e pirazolilo; ou iii) 5,6-di-hídro-4H-ciclopentapirazol-2-il; em que o referido heteroarilo e 5,6-di-hidro-4H-ciclopentapirazol-2-il, são facultativamente substituídos com um substi tuinte fenilo, o referido fenilo é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes cloro ou trifluorometilo; e em que o fenilo do arilo C6-io e heteroarilo são opcionalmente substituídos, independentemente, com um a dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de alcoxicarboni lamino C1-4, alquilo Ci-4; cianometilo; alcoxi Ci-4; 1 a 3 substituintes de flúor ou cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; trifluorometiltio; alquilcarbonilo Ci-4; alcoxicarbonilo Ci_4; alcoxi Ci-4 alquenilo (C2-4) ; ciano (C2-4) alcenilo, ( 2 -ci a η o) et i1 a minocarbo n i1; c i a η o; c a r b o x i ; aminocarbonilo; aquilaminocarbonil Ci-4; di (alquil Ci-4) aminocarbonilo; formil; nitro, bromo, hidroxi, di (alquil Ci_4) aminossulfoní lo; alquilsulf onilo Ci-4; di (alquil Ci_4) aminossulf onilo; morf olin-4-ilsulf onil; -OCH2O ligado a átomos de carbono adjacentes; e NRcRa, em que Rc representa hidrogénio ou alquilo Ci-g e em que Rd é hidrogénio, alquilo C]-6, alquilcarbonilo Ci-6, alcoxicarbonilo Ci_e, e alquilsulf onilo Ci_4; s é 0 ou 1; R1 é Ce alquilo ou ari. -qui- 14 e com a condição de que um composto de fórmula (I) é diferente de um composto em que Y é 3-clorobenzotieno-2-ilo, Z é 4-bifenilo, e s é 0; um composto em que Y é 3-clorotieno-2~ il, Z é 4-01100110,, e s é 0; um composto em que Y é 2-cianofenilo, Z é 4-bifenilo, e s é 0; um composto em que Y é 5-metil-isoxazol-3-ilo, Z é 4-bif e n 110, e s é 0; um composto < srn que Y é tiazol- Ç\ i 10, Z é 5 - { 4 - c 10 r 0 f e η i 1) 0 x a z 0 ’ 1-4-il , eséO; um c 0 mp 0 s to em qu e Y é tiazol-2-il , Z é 3-fenil-1 H- ρ i r a z 01 -4-il, e s é 0; um composto < sm que Y é tiazol- i 10, Z é 5 - (2 - f 1 u 0 r 0 p i r i d i n - 3 -11) -1H-b enz1mí da z 01- 2- il, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ilo, Z é l-fenil-5-trifluorometil-pirazol-4-il, e s é 0; um composto em que Y é pirimidina-2-il, Z é 4-bifenilo, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ilo, Z é 4-b i f e n i lo, s é 1 , e Pd representa 3-fenil; e enantiómeros, diastereómeros, e solvatos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que 0 grupo a) é i) arilo Ce-io substituído, íi) cícloalquílo C3-8 opcionalmente substituído com um ou dois substituintes de flúor, iii) trifluorometi lo, Q1 1 iv) heteroar ilo se } £* 1 cionado de enti :e 0 gr upo consi stindo de t "! O ' lilo, fura nilo, tiazoli lo, isot i a z 01 i 10, oxaz ; 01 ií i-Q F pirrol ilo, isoxa zol i 10, t i eno [3,2- b] tiofen l - 2 - i lo, Θ [1,2,3] +- 1 H 0 -L. '-S. . i a z 01 i -l 0; 15 em que arilo Ce io é subst ituido com; e o h e t e r o a r i 1 o é o p c i o n ai m e n t e substit u í d o com; um s u b s t i t u i n t e selecio nado de entre o grupo constiti ildo por flúor, cloro, bromo, alquilo Ci_4, e trifluorometilo; 0 grupo b) é i) arilo Cg-io; ii) heteroarilo selecionado de entre o grupo const ituído por tiazolilo, p -j ν' · idinilo, indo!ilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzot iazolilo. benzo furanilo, benzotienilo, 1J 3-pirrolo [3,2-b] p i r i d in-5-ilo, 1 H-tieno [2,3-c] pirazol-5-. ilo, 1H- p i r r o lo [2,3-b] piridin-5-ilo, 1 H-pirazolo [3, 4-b] p 1 r i d in-5-ilo, furo [2,3 ] piri din-2-il, CfU1. Π 3 zolinilo, fi i ci 11 i ± O , [ j. f Z f J ] f- r 1 a z o 111 o, tienilo, oxazolilo, [1,3,4] oxadiazol-2-ilo, pirazolilo, e ben z imi da z o1i1o; i ii) 2,3-d i ~hidr o-1 H -i ndo1i1o; i v) 2,3 di f e ni1-i ndo1i1o; v) difenil-imidazolilo; vi) 3 (4-clorofenil) - 4,5,6,7-tetra-hidro-indazol-2- 11, ou vil) difenil-lH-pirazol-3-il, em que cada fenilo é opcionalmente substituído com um ou dois cloro substituintes, e em que o referido pirazolilo é substituído opcionalmente com um substituinte metilo; em que arilo Ce-io, 2,3-di~hid.ro-1 H -indolilo, e heteroarilo do grupo b) são eventualmente substituídos, independentemente, com um cL POIS substituintes selecionados a partir c lo gri upo consis' tindo de cloro, fluoro, alcruilo Ci-4, ai Lcoxi C].-4 czi -h ν' f1u o r ometilo, e 16 são substituídos corri um substituinte adicional selecionado a partir do grupo que consiste em i) arilo C6-io; ii) heteroarilo selecionado de entre o grupo consistindo de tienilo, quinolinilo, piridinilo, isoxazolilo, benzimidazolilo, furanilo, pirimidinilo e pirazolilo; ou iii) 5, 6-di-hidro-4H-ciclopentapirazol-2-il; em que o referido heteroarilo e 5,6-di-hidro-4H-ciciopentapirazol-2-il, são facultativamente substituídos com um substituinte fenilo, e o referido grupo fenilo está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes cloro ou trifluorometilo; e em que o fenilo do arilo Cs-io e heteroarilo estão opcionalmente substituídos, independentemente, com um a dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo Ci-4; cianometilo; alcoxi Ci_4; 1 a 3 substituintes de flúor ou cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; alquilcarbonilo Ct~4; alcoxi Ci-4 (C2-4) alquenilo; c i a η o ( C2-4) alcenilo, (2-ciano) etilaminocarbonil; ciano; aminocarbonilo; formil; nitro, bromo, hidroxilo; di (alquilo Ci_4) aminossulfonilo; alquilsulfonilo Ci_4; -0CH20 ligado a átomos de carbono adjacentes, e NRcRa, em que Pt representa hidrogénio ou alquilo Ci_g e em que RQ é hidrogénio, alquilo Ct-s, alquilcarbonilo Ci_6, alcoxicarbonilo Ci_6, e alquilsulfonilo Ci_4; s é 0 ou 1; R1 representa fenilo ou alquilo C1-3; 17 e corri a condição de que um composto de fórmula (I) é diferente de um composto em que Y é 3-clorobenzotieno-2-ilo, Z é 4-bifenilo, e s é 0; um composto em que Y é 3-clorotieno-2~ il, Z é 4-bifenilo, e s é 0; eniio, um composto em que Y é 2-cianofenilo, Z é 4-bif s é 0; um composto em que Y é 5-metil-isoxazol-3-ilo, Z é 4-bifenilo, e s é 0; urn composto em que Y é tiazol-2-ilo, Z é 5 - (4-clorofenil) oxazol-4-il, e s é 0; um S6US composto em que Y é tiazol-2-il, Z é 3-fenil-lH-pirazol-4-il, e s é 0; um composto em que Y é tiazoi-2-iio, Z e 5 - (2-±luoropiridin-3-il)-lH-benzimidazol-2 -il, e s e 0; um composto em que Y é tiazol-4~ilo, Z é 1 - f eni 1 b-1r if iuororneti 1 -pirazol- 4 ·i 1, e s é 0; um composto em que Y é pirimidina-2-il, Z é 4-bifenilo, e s é 0; urn composto em que Y é tiazol-4-ilo, Z é 4-p i i e n i lo, s e 1 , e RJ' representa 3-fenil; e enantiómeros, diastereómeros, e solvatos e farmaceuticamente aceitáveis.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que 0 grupo a) é i) ciclopropil > ρ c i o n a1mente :uio :om um ou dois substituint.es de flúor, ii) trifluo.ro me ti lo, ou ij_i) he seroar ilo selecionado de entre o grupo LonsiaLindo de tienilo, furanilo, tiazoiilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, e isoxazolilo; em que aulo Ce-ic é substituído com; e o heteroarílo é opcion,umente supstituido com; um subst ituinte 18 selecionado de entre o grupo constituído por flúor, cloro, bromo, e trifluorometilo; 0 grupo b) é i) arrio c6-10; ii) heteroarilo selecionad· O OP entre o grupo consiste em b e η z o x a z o 1 i 1 o, benzotienilo, tiazolilo, indolilo, indazo b e η z o t. i azo 1 i 1 o , b e η z o f u r a n .H-pirrolo [3,2-b] piridin-5-ilo, treno [2,3-c] pirazol -5-ilo, IH-pírrolo pirídin-5-il, quinazolinilo, furanilo, tienilo, o x a d i azo 1 -2- i 1, e be n z i ra i d a z o 1 i 1 o; que i 1 o, 1 o , 1H -3-b] 3,4] iíi) 2,3-di-hídro-l H -indolílo; i v) 2,3 dif e ni1-i ndo1i1o; v) di f eni 1 - imidcL z o 1 i 1 o; vi) 3 (4-clorofenil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-indazol-2- il; ou um a dois substituintes vii) difenil-lH-pirazol-3-il, opcionalmente substituído com de cloro; em que arilo Cg-io, 2,3-di-hidro-l H -índolilo, e heteroarilo do grupo b) são eventualmente substituídos, independentemente, com um a dois substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de cloro, f luoro, C i-4 alquilo, alcoxi Ci-4 e trif luoromet ilo, e são substituídos com um substituinte adicional selecionado a partir do grupo que consiste em i) arilo C6-io; 19 ií) heteroarílo selecionado de entre o grupo que consiste em pirimidinilo, tleni lo, quinolinilo, piridinilo, pirimidinilo e prrazolilo; ou iii) 5,6-di-hidro-4H-ciclopentapirazol-2-il; em que o referido heteroarílo e 5,6-di-hidro-4H- ciclopentapirazol- -2-il, são f ac ultat ivamente substituídos com um substituinte fenilo e 0 referido fenilo está opcionalmente substi tu ido coi n um ou dois substituintes cloro ou trifluorometilo; e em que 0 fenilo do ari] Lo Cs-io e heteroarj .. r 0 e s t a 0 opcio' nalmente subst ituidos, i n depende n t e me n t. e, com um a dois substituintes selecionados a partir do c jrupo que consiste em alquilo C1-4; cianometilo; alcoxi C1-4; 1 a 3 substituintes de flúor ou cloro; trifluorometilo; trif1u orometoxi; a1qui1carboni1o C1 - 4; a1cox icarboni1 C1 - 4 (C2-4) alquenilo; ciano (C2-4) alquenilo; ciano; formil; nitro, bromo, hidroxi, di (alquilo C1-4) arninossulfonilo; alquilsulf onilo Ci-4; 0CH20 ligado a átomos de C8 rb 0 n 0 3. g ί e. c entes, f 3 NR R. , em qu 0 R° representa hidrogénio ou alquilo Ci_6 e em que Ra é hidrogénio, alcoxicarbonilo Ci-e, e alquilsulfonilo Ci- -4 r s é 0 ou 1; R é t e n 11 o; e com a condição de que um composto de fórmula (I) é diferente de um composto em que Y é 3-clorotieno-2-ilo, Z é 4-bifenilo, e s é 0; um composto em que Y é 5-metil-isoxazol- 3-ilo, Z é 4-bifeni1o, e s é 0; um composto em que Y é tiazo1-2-i1o, 20 Z é 5 - í 4 - c 1 o r o f e n i 1) o x a z o 1 - 4 - i 1, e s é 0 ; um composto em que Y é tiazol-2-il '-Z ; Z é 3 - •fenil-lH- pirazol- 4 - i 1, e s é 0; um composto em que Y é t i a z o 1 2 - ilo, Z é 5 - (2-fluoropiridin-3-il) - IH-benzirr lida z o 1 — 2 ~ Ί Ί o c- -L .J- f v. ^ e 0 ; um composto em que Y é t i a z o 1 - 4 ” r 1 o, Z e 1 - f e n i 1 - - 5 -1. r i f 1 u o r ome t i 1 -p i r a z o 1 . - 4 - i 1, e s > é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ilo, Z é 4-bifenilo, s é 1 , e R1 representa 3-fenil; e enantiómeros, diastereómeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
  16. 16. Composto da reivindicação 1 selecionado a partir do grupo que consiste em: 21 a eompound wherein Y is furan-2-yl, Z is 4-biphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is thíazol-4-yi, Z ís 4-bíphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is íhiazol-5-yí, Z is 4-biphenyi, and s is 0; a eompound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 4-biphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is 2-methylthiazol-4-yl, Z is 4-biphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is l-meihyl-1H-pyrrol-2-yi, Z is 4-biphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is 5-bromofuran-2-yi, Z is 4-bíphenyl, and s ís 0; a eompound wherein Y is thien-2-yl, Z is 4-biphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is 5-methylthien-2-yi, Z is 4-bíphenyl, and s ís 0; a eompound wherein Y is 5-bromothien-2-yl, Z is 4-biphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is 5-chlorothien-2-yl, Z is 4-biphenyi, and s is 0; a eompound wherein Y is 3-bromoíhien-2-yl, Z is 4-blphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is 4-bromoíhien-2-yl, Z is 4-biphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is thieno[3,2-b]thiophen-2-yl, Z is 4-biphenyl, and s ís 0; a eompound wherein Y is benzothlen-2-yl, Z is 4-biphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is 3-methoxythíen-2-yí, Z is 4-biphenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is 4-biphenyi, Z is thiazol-2-yí, s is 1, and R1 ís 3-phenyl; a eompound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 4-biphenyi, s is 1, and R1 is 2-methyl; a eompound wherein Y is thiazol-2-yí, Z is 4-biphenyí, s is 1, and R1 ís 2-phenyl; a eompound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 3-bíphenyl, s is 1, and R1 is 3-methyl; a eompound wherein Y is thiazoi-2-yí, Z is 4-biphenyí, s is 1, and R1 ís 3-meíhyl; a eompound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 2-phenyl-4-methylthien~5-yi, and s is 0; a eompound wherein Y ís íhiazoi-2-yi, Z is 2-(thien-2-yl)-4-methylthien-5-yi, and s is 0; a eompound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 2-{4-methylphenyl}-4-methyithien-5-yl, and s is 0; a eompound wherein Y ís thiazol-2-yí, Z is 2-{4-trifluQromethylphenyl}-4-methyiíhien-5-yl, and s is 0; a eompound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 3-(thíen-2-yl)phenyl, and s is 0; a eompound wherein Y ís thiazoi-2-yí, Z is 4-{thien-2-yl)phenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is thíazol-2-yi, Z is 3-(pyridin-2-yl)phenyi, and s is 0; a eompound wherein Y ís thiazoi-2-yi, Z is 3-{pyrídín-3-yl)phenyi, and s ís 0; a eompound wherein Y is íhiazol-2~yl, Z is 3-{pyridin~4-yl)phenyi, and s is 0; a eompound wherein Y ís íhiazol-2-yí, Z is 4-{pyridtn-3-yl)pheny!, and s is 0; a eompound wherein Y is thiazo!-2-yl, Z is 3-(pyrimídin-5-yl)phenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is thiazol-2-yí, Z is 4-(pyrimidin-5-yl}phenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 3-(pyrimídin-2-yl}phenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-(pyrimidin-2-yl}phenyl, and s is 0; a eompound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-(2-trífiuoromethylphenyl}phenyt, and s is 0; a eompound wherein Y is thiazol-2-yí, Z is 3-(2-trifluoromethylphenyl)phenyt, and s is 0; a eompound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 3-(4-trífluoromethylphenyl)phenyt, and s is 0; 22 a compound wherein Y is thíazol-2-yl, Z is 4~{4-trlfluoromethylphenyl}phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 3-{6-bromopyridin-2-yi)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 3-{5-nitropyridín-2-y!)phenyi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, 2 is 4-{5-nitropyridín-2-y!)phenyi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, 2 is 5-{4-fluorophenyi)pyrid)n-2-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thíazol-2-yl, 2 is 2-{4-fluofOphenyiHhiazai-4-yiJ and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, 2 is 2-{3-fiuorophenyi)-thiazai-4-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 2-{2,4-dichlorQphenyl)4hiazol-4-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thlazol-2-yl, Z is 2-{3,5-dichlorophenyl)-thiazol-4-ylt and s is 0; a compound wherein Y is thlazal-2-yl, Z is 2'{4-melhoxyphenyl)-thiazo(-4-yl, and s ís 0; a compound wherein Y is thlazol-2-yl, Z is 2-phenyl-lhiazol-4-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-{3~cyanaphenyl)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-{3-chforopbenyl)pbenyl, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-{4-chiorophenyl)phenyl, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-{3,5-dichlorophenyl)phenyi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 5-phenyl-pyridin-3-yl, and s is 0; a oompound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 3-fliíoro-4-phenyi-phenyL and s is 0; a compound wherein Y is thíazol-2-yl, Z is 4-{4-cyanophenyl)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thíazol-2-yl, Z ís 4-{4"bramophenyl)pheny!, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yl, Z is 5-phenyl-pyridin-3-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yl, Z is 3-fluoro-4-phenyf-phenyí, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yl, Z is 4'{4-cyanophenyl)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yl, Z is 4-{4-bromophenyl}phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-{4-fluorophenyí)phenyí, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol~2~yl, Z is 4-{3>4~dichlorophenyl)phenyi> and s jS o; a compound wherein Y is thiazol~2~y! Z is 4-{3-meÍhylphenyl)phenyl, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol-2~yl, Z is 4-{3-fluon>6-methylphenyl)phenyL and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-<3-ehioro-4-íluorophenyí)phenyi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-{2,4-dií1uorophenyl)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-{3-meíhoxyphenyl)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-{benzo[1,3]díoxal-5-yí}phenyí. and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-ylf Z is 4-{naphth-2-yl)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-{3-nitrophenyi)phenyl1 and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-quinoiin-5-yi-phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol~2~yl, Z is 4-{3-carboxyph8nyi)phenyi, and s is 0; a compound wherein Y is thiaz:ol~2~yl, Z is 4-{3-eyanomethylphenyl)phenyl, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-(3-meíhylsuifonylphenyl)phenyl, and s is 0: a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-(4-meíhylcarbonylphenyi)phenyi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yi, Z is 4-(3-formyiph8nyl)phenyl< and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yi, Z is 4-(4-hydroxyphenyí}phenyS, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yi, Z is 4-(4-çhioro-3-trifluoromethylphenyí)pheny!, and s is 0; a compound wherein Y is thiaz:ol-2-yi, Z is 4-<4-dimethylaminosuifonylphenyl)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-{4>5-difiuoro-2-methoxyphenyí)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-(4-nitrophenyí)phenyi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-(3-formyl-4-methoxyphenyl)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-{3-aminocarbonylphenyl)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-{3-hydroxypheriyi)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-{3-me{hylsu!fonylamino-phenyÍ)phenylJ and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-(3-t-butaxycarbonyiamino-pheny!}ph8nyi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 4-{3-isobutyloxyphenyl)phenyi, and s ís 0:; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-(3-{2-cyanQethyl)aminocarbcnyl-phenyl)ph8nyl, and s is 0 a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-<3'(2-cyanoethenyí)phenyí)phenyl> and s is 0; a compound wherein Y is thiazol~2~yl, Z is 4-$4-(2-methoxycarbonylethônyi}pher!yl}phenyi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol~4~yl, Z is 4-(4-f!uorophenyi)phenyi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yl» Z is 4-!;2,4-dffíuarophenyl)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is tniazol-4-yl, Z is 4~(3-chioro-4-fluorophenyS}phenyi, and s Is 0; a compound wherein Y ís thiazoM-yl, Z is 4-f3,4-díchlonophenyl)phenyi, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yl, Z is 4-i;3-irifluoromethyiphenyl)phenyl, and s is 0; 23 a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein V a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y a compound wherein Y s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s 3 s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s thiazol-2-yl, Z thiazol'2'yi, Z thiazol-4-yi, Z thiazol-4-yi, Z thiazol-2-yi, Z thiazol-2-yi, Z thiazol-4-yi, Z thiazol-2-yl, Z thiazoi-4-yi, Z thiazol-2-yi, Z thiazol-4-y!, Z thiazol-2-yl, Z thiazol-4-yi, Z thiazol-2-yi, Z thiazol-4-yl, Z thiazol-4-yí, Z thiazol-4-yí, Z thiazoi-4-yi, Z thiazol-4-yi, Z thiazol-4-yi, Z thiazol-4-yi, Z thiazol-4-yi, Z thiazol-4-yi, Z thiazol-4-yi, Z is 4-(3-amínophenyi)phenyi, and s is 0; is 4~(3-methyícarbony!aminQ-phenyl)phenyi, and s is 0; is 4-(3-methylcarbony!amino-phenyl)phenyl, and s is 0; is 4-(3-methanesuifony!phenyl)phenyl, and s is 0; is 4-(3-trifiuoromeíhylpheny!)píienyl, and s is 0; is 2-melhyl-4-(3-trifluoromethylphanyi)phenyl, and s is 0; is 2-methyl-4-(3-triftuoromethylphenyi)phenyl, and s is 0; is 3~rr>ethyl~4-(3-tnfluoromethylphenyi)phenyl, and s is 0; is 3-methyl-4-(3-triftuoromethylphanyi)phanyÍ, and s is 0; is 2-fiuaro-4-(3-trifluoromeihyiphenyi)phenyi, and s is 0; is 2-f!uaro-4-(3-trifluoromethyiphenyl:)phenyí, and s is 0; is 3-melhoxy-4-{3-trifSuoromeíhylphenyl)ph6nyí, and s is 0; is 3-melhoxy-4-{3-iríf}uorome£hylphenyl)phenyS, and s is 0; is 2-ehloro-4-(3-trifluoromethylphenyl)phenyl, and s is 0; is 2-chloro-4-(3-trifluoromethylphenyl)phenyl, and s is 0; is 2-methyl-4-(3-chloro-4-fluorophenyl)phenyl, and s is 0; is 2-methyl-4-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)phenyl< and s ís 0; is 3-methyl-4-(3-chloro-4-fluorQph8nyl}phenyl, and s is 0; is 3-methyl-4-(4-chloro-3-tnfluorornethylphenyl)phenyl( and s ís 0; is 3-methoxy-4-(3-chloro-4-fluorophenyl)phenyi, and s is 0; is 3-methoxy-4-{4-chioro-3-trifiuoromethylphenyl)phenyl, and s is 0; is 2-chloro-4-(3-chloro-4-fluorophenyi)phenyl, and s Ss 0; is 2-chloro-4-(4-chioro-3-trifíuoromethy!phenyl)phenyl, and s is 0; is 5-(4-methylphenyl)'1H-pyrro!-2-yll and s is 0; 4-fluorophenyl, Z is 4-biphenyl, and s is 0; 2- fluorophenyl. Z is 4-biphenyl, and s is 0; thien-3-yl, Z is 4-biphenyi, and s is 0; 1 W-pyrrol-2-yl, Z is 4-biphenyi and s is 0; cyclopropyl, Z ís 4-biphenyl, and s is 0; 3- fiuorophenyl, Z is 4-biphenyl, and s is 0; oxazol-2-yí, 2 is 4-biphenyi, and s is 0; [I.Z.SIthíadiazoM-yl, Z ís 4-biphenyl, and s is 0; isoxazol-5-yi, Z is 4-biphenyl, and s Ss 0; furazan-3-yl, Z is 4-biphenyl, and s is 0; 4- cyanothien-2-yi, Z is 4-biphenyi, and s is 0; isothiazoí-5-yí, 2 is 4-biphenyi, and s is 0; pyrrol-3-yl, Z is 4-biphenyl, and s is 0; 5- chlorofuran-2-yi, Z is 4-blphenyl, and s is 0; íhiazol-2-yí, Z is 2-(4-ttfíuoromeíhylphenyí)-benzoxazol-6-y!< and s is 0; íhiazol-2-yí, Z is 2-pher>yí-benzoxazol-5-yl, and s is 0; thiazol-2-yí, Z is 2-pher>yí-benzoxazol-8-yl, and s is 0; íhiazol-2-yí, Z is 5-phenyí-napbtb-2-yl, and s is 0; fhiazol-2-yí, 2 Is 3-chloro-6-phenyí-benzothien-2-yl, and s Is 0; fhiazol-4-yí, Z Is 3-chloro-6-phenyí-benzothíen-2-yl, and s Is 0; 2-methy!carbonyíamino-íhiazol-4-yl, Z is 4-bíphenyl, and s is 0; íhiazol-4-yí, Z ís 2-(3-tnííuoramethylphenyí}-4-methyl-thiazol-5-yi, and s is 0; 0 fhiazol-2-yí, Z ís 1-(4-fiuorophenyl)-indoi-5-yi, and s is 0; fhiazol-4-yí, Z ís 2-metíiyl-4-phenyl-phenyl, and s is 0; 0iiazol-2-yí, Z Is 2-(4-chlorophenyí)-4-methyi-thfazai-5-yl, and s is 0; thíazol-2-yí, Z Is 2-(3-chlorophenyí)-4-methyi-thtazai-5-yl, and s is 0; íhiazol-2-yí, Z Is 1-phertyí-3-methyl-indoi-5-yL and s ís 0; íhíazol-4-yí, Z is 1-(3,4,5-trifiuoro-phenyí)-índol-5-yl, and s is 0; íhíazol-2-yí, Z ís 1-C4-f5uoro-phenyi)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin~5-yi, and s is 0; cyclopropyl, Z is 4-(3-tnfSuoram8íhylphenyl)-phenyl, and s is 0; thíazol-4-yí, Z is 3-methyl-5-phenyl-benzothíen-2-yl, and s is 0; íhiazol-2-yí, Z is 4-(3-fiuorophenyl)-5-ínethyl-thíen-2-yl, and s ís 0; íhíazol-2-yí, Z ís 1-methyl-7-(3-trífiuaromeíhy!phenyi5-indol-5-yl, and s ís 0; 1H-pyrrol-2-yi, Z is 1-{2,4-difiuorophenyi)-índol-5-yl, and s is 0; 24 a compound whsreinY is 1H-pynOi-2-yi, Z is 1i(6rtr!fiuorom8thyipyfid:in^3-yij-indQl-5-yi, and: s is D; a compound wherei n Y is tfiíazoÍ-2-y I., Z is 3-i1ÍJO®#(4-irifí uoroméífsylphéhyÍH®nzothière2-yí,. and s is 0; a eômpound wherein Y is Íhiazol-2-yl, Z is 1-<4*triftóòromethyíph4ttyl>-1 HYiS^òzííTíídazcisi-S-yi, abd s ís 0; axcompouhd whérein Y ís íhiazokg-yl, 2 ts- 44itiefâ^í-5^3^ffuaròph'^nyÍÍji-?ÍNÍÍiBrvi2'-;-yl, .-ãntí s is S; a: compound wherein Y is 8iiazah2-yli Z & limethyi-T^S-fluorophenyÍií-indoi-B^yt, and s is 0; acompouríd whéréín Y is 4-(3-tríÀ uprosii ethyiplY&HyO-pYl(©nyi> Z ísdhlàZQH-yi, and a ís 0; Sndmpeund whéreih Y ís íniazol-2 yi. Z is l-p^dfiáõródiethdxyphehpJ-^dièíi^i-idddi-S-yii and s is Ç; 3 cOmpound wherein Yis ihiazòf-4-y!, Z is 1-(4ífluorophenyl}-0ífluda^íhdohS--yí;( and s is O; aicompound wherein Y is íhiazoM-yi, Z is 34íuofa"4-Ç34rifiuoromethyip:hen:yi)'Phenyf, and s ís 0; ascompourtd: wherein Y is íhiazol-4-yl:,: Z is 4454r:ifiuoíomethySthien^4yh*Rhenyi,..and s isQ; 9 epfhpoiínd wherein Y is ihiazoi-2-yl.,: Z ia 1 -(S^nt^thó.KyfsyritíiívS-yand s is 0; á cdifipoiínd whèrein V is Siíazoi-2-yt, 2 is 1-{5^méthyípyridin-2-yl)-iridÒÍ-5^y:!. ands is Ó; aíeQmpoundwherein Y is hiiazol-2-yi. Z is (2-methyi-4-ph&ny!}phenyÍ, and s is 0;: é compound wherein Y is thiazol-Zryi, 2 is 3-ffleíhyi-5-(44idoropheny})-Íid-indQí-2-yi, and s is Q; andiripound whéféin Y is thíazò(-4-yl,:Z is 1 -{4Yiudraphenyt)-Y-nieihy|:-)hdoi-5-y!, and s ís 0; 3 eompound whereíriY is ifliazGl-2-yl, Z is 2-(3,4-dífiuDrophenyij-áertz;DxazDi-6-yi.. and sis 0; aeompqund wherein Ύ ís S-chioroYuran-Z-yl, Z: is 4P(34fifiuoromethyip;henyi)-pheriyi, and s is 0; ééempound wherein Y ;is infiuorometbyl:, I is l-p-íiuorophenyO-inddhS-yi', and s is!);: 9 eompound wheréín Y is ihiazol-2-yl!:Z is l-(4-triflliaromethyiphenyi)íindazdl-5-yi, and s is 6; 3;:compound wherein Ύ is ailazôt-4-yl, Z is l 444luoroph8nyh-2,3-dihydfQ-lH-indòÍ-5-yl, andvs is G; a CQmpound Wherei n Y is ihiazdt-Z^yi., 2 is 4-(44luorophenyt)--íh)azQÍ-2'yi, and s is 0; aicompoiind wher ej η Y isthÍazpi-2-y!, Z ís 544-chSprPphenyi)-Í43,:4'díçhÍòrophenyi)"4H'pyra:Zpli3'yí:,;pnd:S ts:0 à eompeund whérei η Y is thiazoi~4^y I, Z is 1 rmôthyh343dnfiuor orriéthyjp h eny!> indôhS-yp and ,s ís G; a campound wherein Y is ©rezol-Z-yi, 2 is.4-C3-trifidoroméíhyíphenyi)-p:neiiyl, and sís õ;: a qompoLínd wherein Y ís itííazoi-S-yl, Z is 4<{4:'trífluoromethyi'pvhenyl}~piiínazai:Ín-7-yi, ands !S: d; a çompoLinei wherein Y is 4-ijfQmQth!en-2-yij 2 is 4'{3-trifiudr6meihy|phenyi)-phenyít::áhd s is 0; a eompound wherein Y is thiazo^yl, 2 is 1'{44luorop:henyiJ-3ome£hyi4hdòl-5-yi,:ahd s is 0; a compound wherein Y is 1^(4-ftuorepheny!)-3-meihyl·indoi-5-yiI Z is thiazoh2-yf, and s is 0; aeompound wherein Y is iSiiazdhZi-yi,. Z ta H4-flúof0phçnyí>to^pSdi##..4Éâ:S ÍS 0: a compound wherein Y ís &)iezot»2-yl. Z is 3-{4-metho)(yphenyj)phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is £tiiazol-2*yl, Z is 3-fiuoro-5-(4-tfifk)oromelhytpheny!)^ben20thien-2-yl, arids:is0r a compound wherein Y is ihiazol-2-yl Z is 3-(3-trifíuoromeíhyipheny!)-phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is oxazol4^y), Z is 4-{3-(rif(úbromèthyiphenyl)-phehyl, and is is D; a compound wherein Y is íhiazol-2-yl, Z is S^rihuoramethyi-e-priényhbenzothíeivZ-yl, ands ís Oi a eompoundwherein Y is iáiazol-2--yl, Z is^-IZ-fiuorophenyhrS-rnéthyhthíèn-a-yi. and s is 0; a compound wherei n Y is Ísothiazoi-5-yi, Z is i-(4-trfflUQromethyiphenyi)-indoi-5-yi. and s is 0; a compound wherein Y is ihiazol-4-yl, Z is 3-£rifiuoromethyi-6-phenyl-benzottiien-2 yi. and s is 0; a compound: wherein Y is li-hpyrraí-2-yl. Z is l-(4-huorophenyl)T2,3-dihydro-1M-indoh5-yi> and s ís 0; a compound Wheréín Y is thiazot-2-y)v Z is 1'me(hyh3'(34ri8uc>romeÍhylphény!5'-!r]do!-6-yl( ands isQ; a compound whsrean Y ís íhiazol-2-yl. 2 is 1-meíh^7-(4-fluorophenyi}-indoh6-yi. end s is 0; a compouhd whereÍR Y'is thiazo!4~yl, Z is 3-chíoro-4-(3-éifiuoromeíhyipheny(j^hehY(. and: s is 0; a cornpotjndwhereín Y is ihlazoi-2-yl,Z is 5-(4-chiorophenyi)-1Y2,4-dichlorophenyl)-4'methyi-i H-pyrazoi-3-yl and s is 0; a compound wherein Y is thiazdt-Z-yl*2 is 3-phenyi-5-fluoro-pheny!, and s is G; a compound wherein Y is ihiazol-2-yi, Z is 1-{ô-methyi-pyftdtn-3-yi)-índot'5-y!, and s Is 0; acdmpdund wherein Y is thiazol-2-yl, Z is H3j4-difluorephenyi}4ndazcí-3-yl, and s is 0; a compound wherein Y is ihiazohS-yi, Z is 1-í2-methoxypynditv4-yi)-indoS-5-yi, and s is 0; 3 compound wherein Y is ihíazot4-yi. Z is 2-fluafo-4-phenyl-phenyi, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol-2-.yi, Z is l-íZ-cysnophehyl^indoi-S-yi. and s ts 0; a compound wiierein Y is íhiazol-2-yl, Z ts 1-(3-fluorophenyl}-indazol-5-yí. and s is 0; a compound wtierein Y is ftiiazof'4-yl, Z is l^-fiuorophênyh-Z^fluorodndoi-S-yíi and s is Õ; a compound wherein Y is 2,2'difluora-cyclopropyí. Z is ddSdriíluoromothylphenySJpheny), and s is 0; ã compound wherein Y is ihíazol-S -ylvZ is 1 •{3cyanophenyi}-indo!-S~yit and s is 0; a compound wherein Y is isolhiazoí-5-yl, 2 is 3-meihyÍ4-(3-írifluOrom8thy!phenyi)phenyi( and s ís 0; a eompound wherein Y is d)iazoi-2-yl, Z ís 1'{3^methoxy4-cyanopheny)}>indoi-5-yi. and s is 0; » compound wherein Y is íhiazot-2-yl, 7. is 1 •{3chíõrQr54ífiuoromei:hy!pyr!d)n-2-yr)4ndél-S-yl, and s is 0i a compound wherein Y is íhiazol-2-yi, Z is 3-(2,4-dífiuorcphenyi)phenyl. and s is 0; a compound wherein Y ís isoxazol-5-yi. Z is 4-(3-tdfhx>romethyiphenyl)pheny!. and s is 0» 25 a compound wherein Y is thíazoi-2-yí, Z is 2,3-diphenyi-1H-indol-6-yl, and s is 0; a campound wherein Y is 1 H-pyrrol-2-yl, Z is 1-{4-irifíuoromethySphenyl}-indoí-5-yL and s is 0; a compound wherein Y is ihiazoi-2-yí, Z is 1-(5-fíuoropyridin-2-yl)-índo!-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yí, Z is 5-pheny!-thien-2-yi, and s is 0; a compound wherein Y Is thiazo!-2-yí. Z is 4-(3.5-difíuorophenyl)-pyrazol-1-yí, and s is 0; a compound wherein Y is thiszoi-2-yi, Z is 3-(3-fíuorophenyi}phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yi, Z is 2-phenyl-benzothÍazo!-6-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiaz0Í-2-yi, Z is H6-meíhy!~pyridin-2~y!Hndol~5~yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yi, Z is 1 -<pyridín-4-yí)-indoi-5-yI, and s is 0; a compound wherein Y is thlazof-2-yi, Z is 1-(4-methy)-pyridin-2-yí)-indol-5-yi, and s ís 0; a compound wherein Y is thlazoM-yi, Z is 1-{3,4-difiuorophenyl)-indazoi-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thíazoi-2-yí, Z is 4-phenyl-quinazoiin-7-y!t and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yl Z is 2-(3-fiuorophenyl)-benzothiazol-6-yl, and s is 0: a compound wherein Y is thiazoi-2-yí, Z is 1-methyl-3-phenyl-indoí-6-yl( and s is O, a compound wherein Y is thiazoi-4-yi, Z is 1-(4-cyanophenyl)-fndol-5-yil and s ís Q: a campound wherein Y is 1-{3,4.difluorophenyl)-3-rnethy!-indol-5-yl, Z is thiazoi-2-yl, and s is 0; a compound wherein Y Is thiazoi-2-yí, Z is 1-(pyridÍn-2-yi)-indol-5-yL and s is 0; a compound wherein Y is 4-{5-trífluoromethylthien-2-yl)-phenyl, Z is thiazoi-4-yí, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yí, 2 is 1-methyl-3-phenyl-índazol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is 1H-pyrroi-2-yL Z is 4-(5-trifluoromeihyithien-2-yi)pheny!1 and s ís 0; a compound wherein Y is thiazof~4-yi, Z is 1-{2,4-difiuorophenyí)-índoÍ-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is furan-3-yl, Z is biphenyl-4-y!, and s is 0; a compound wherein Y is thlazoi-4-yS, Z is 2-phenyl-ben20xazoi-6-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thíazoi-2-yi, Z is 1-methyl-3-(3-fÍuorophenyÍ)-Índol-6-yÍ, and s is 0; a compound wherein Y is 5-chloro-thien-2-yl, Z ís 4-{3-trifluoromethySphenyl)phenyi! and s is 0; a compound wherein Y is thlazoi-2-yi, Z is 3-phenyl-5-íriflooromethyl-phenyí, and s is 0; a compound wherein Y is isoxazol-3-yl, Z is 4-(3-irifluoromethyiphenyl)-phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl. Z is 1 •(3-tr:fluoromeihylphenyl)-3-rneíhyl'1H-thieno[2l3-c]pyra20i-5-yl, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yi, Z is 1-(5-fiuoropyrimidín-2-yl)-indo!-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-4-yi, Z is 1-melhyl-3-(4-trif!uoromethylphenyl)-indol-6-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yl, Z is 3-methyl-5-(2-f!uoropyridín-3-yl)-1H-indol-2-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yi, Z is 4-methyl-(2~(4-fluorophenylHhia2aí-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoí-4-yi, Z is 2-(3-trífluoromethylphenyl)-benzaxazol-6-y!, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoS-4-yi, Z is 1-phenyl-3-methyl-indot-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yi, Z is 1-(4-fiuorophenyl)-1H-pyrroloJ3,2-b]pyridin-5-yí, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yl, Z is 2-phenyl-benxoxazoi-7-yl, and s is 0; a compound wherein Y is tbiazoi-4-yi, Z is l-methyl-S-phenyl-indohG-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yí, Z is 4-(5-{4-methyiphenyíH1,3,4]oxadíazol-2-yl)-pftenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yí, Z is 4-(4-fíuorophenyl)-thien-2-yl, and s is 0; a compound wherein Y ís thiazoi-2-yí, Z is 2-(3'trifÍuoromethylphenyl)*ben20xazol-e.yí, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yí, Z is 1-(4-cyanophenyl)-Índol-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yí. Z is 4-(3-fíuorophenyl)-thien-2-yl, and s is 0; a compound wherein Y is 4-{5-frifluaromethyÍthien~2-yl)-phenyl, Z is thiazal-2-yí, and s is 0; a compound wherein Y is 4~{5-iriíluorometby!thien~2~yl)-phenyl> Z is 1H-pyrrol-2-yl. and s is 0; a compound wherein Y is thiazoM-yi, Z is 1-phenyl-indazol-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoí-2-yS, Z is 1.5-diphenyi-pyrazol-3-yí, and s is 0; a compound wherein Y is th!azo!-2-y!, Z is 2-(pyridin-2-yi)-benzothiazol-6-y!, and s is 0; a compound wherein Y is 443'triíiuoromethyiphenyl)-phenyl, Z ís 1 H-pyrrol-2-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thíazot-2-yí, Z is 1-(4-fíuorophenyl)-benzímidazoÍ-5-yi> and s ís 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yí, Z is 3-phenyl-4-methoxy-phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is oxazoi-5-yí, Z is 4-(3-tnf!uoromethylph8nyl)-phenyi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yí, Z is 1-methyi-3-(3-fiuorophenyl)-indazol-5-yl. and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yí, Z is 1-(4-aminocarbonyíphenyl)-indoi-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yí, Z is 2-fluoro-3-phenyl-phenyÍ, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yi, Z is Z-^-chlorophenyl^benzoxazoM-yí, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoí-2-yl, Z is 1-{pyrimidin-2-yí)-índo!-5-yl, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazot-2-yi, Z is 3-methyi-5-(S-meíhoxypyridin-3-yí)-1H-indoi-2-yl, and s is 0; 26 s compound wherein Y is íH-pyrral-2-yl, 2 is 1 -{frmethoxypyridin^PyfHndoi -5--yí. and s is 0; a compound whereinY is thiazol-2-yi. Z is 1-{3-amiriocafbonyiphenyl)-indoi-5-yi, and s isO; a compound wherein V is íbiazol-4-yl, Z ís 2(3.4-difluoropbeny!}-benzoxazoi-6~yj, and s is 0; a compound wherein Ϋ is thiazot-2-yi. 2 is 4i5-diphenyb1H4n'iid3Z0l-2-y!. and s is 0; •a cornppurici wherein Ύ is ÍbiazòM-;y!t Z ís IrfS-chtoi^yndín-í-yOdnddj-S^yii áhd S ÍS G; a cpmpqdncí wherein Y ís 1H-pyirà)-2-yl, Z is 1-(6-me©y!pyridin'3-yl)4r^hS^yl, Snd s is 0; a compound wherein V is (hiazol-4-yl, Z is 1-{2-eyanophenylHndoi-5-yit aiid s is 0; a eompaund wherein Y islhiazefeyl, Z ís 7-<3-huaròpÍTeny|)41:Íd-indcií-5>y|, and s is 0: a compound wherein Y is irifluoromethyí, 2 is 1 ^(S-rrretíiyIpyricíifv-2-y!)-«itiesí-S-yí, and s is Q; a compcOnd wherein Y is ihiazol-4-yi, 2 :i$ 342-tíifluoròmethyiphényl)-ph8nyll and s ís 0; a compound wherein Y is £híazol-2-yL Z is 1-(3.4-difluorophenyl)~benzimidazoi-5-yl. and s is 0: a compound wherein Y is thiazoP4-yÍ, 2 ís 2-phenyj-Í>enzoth!azoh6-yS, and s is 0; à compound wherein Ύ is thiazoM-yi. 2 ís 3-{3-Pif(uorométhyíphenyi)-phenyí, and s ís 0; a compound wherein Y is 1H-pymoi-2-yl, Z is 1-(pyrídih-2-y!)-íiidoh5-yl, and $ ís 0; á compound whereihY is thidzol'2~y), Z is 2-phenyl-behzsxazoi-6-yí.. and s is 0; a compound wherein Y is £htazol-2-yi. Z is 2-{3-chiorophenyÍ}r:benzoxazoM^yiv and s is 0;: a compound wnerem Y is thiazol-2-yl. Z is 1-{pyridin-3-yi)-indoi-5-yí, and & ís 0; a compound wherein Y is íhiazol-2-yl, Z fâ 2424tuoropnenyl)-ben20xazoi4-ys. and s is 01; 3 compound wherein Y is Íniazol-2-yi. Z:isZ-phenyl-I H-fasnzimídazokS-yi, and s is 0; a compound wherein Y is tniazol-2-yl. Z is l-methyí-a-É-fluorophsnyiidndazoi-O-y!, and sis 0; a compound wherein Y Is ihiazol-2"yl: Z is 845-ηιβ(ΡΡχγρντ^ίη-^1)-4Η4ηΡοΡ2-·;)ΐ(. and s is 0; a compound wherein ¥ is thiazot-4-yl, Z is 1444η8ί^ί^Μπ-2^Ι}4ιι^όίΐ5-γ{) and s is 0; : a compound wherein Y is IMazsMryl, Z ÍS S4[4rCh!orophenyÍ)-14Z4-dichloròphenyi)-4-me%h1H-pyrazo!-3-yi, and s is 0; a compound wnerem Y is irifluoromethyí. Z ts i-(4-methyl-pyridin-2-y!)-indol-5-yí, and s is 0: â ççihpòuhd whereinYis thiazol-Z-yi, Z is 2-c:h!oro-5-phenyi-phenyl. and s is 0; a. cempound; wherein Y is IhíazóW-yliiZ is 14pyrimidift-2-yÍ}-indòl-5-yÍi: and s is Ó; a compound wherein Y is iitiazol-2-yl, 7. is 2-;24iuorophenyl}-4-meihyHhiazol-5-yl, and s is 0;: a compound wherein Y is lhtszoi-2-y!,Zis H44luorophenyl)-3'methyl'1H'PyrazoiQ[3.44>]pyridsiv5-yl,ând;S:i$0í a compound wherein Y is: thiazol~2^yí. Z is S^^hUprophenyli-liH-índoi-g-yl, and s is 0; :a eompound: wherein Y :iS::íhiãzol-2-yi, Z is 3-meihyi-5-{2-méthy)*2H-pyrazol-3-y|>lH4ndsl^yt and s is Õ; .a compound wherein Y istMazoí-2-yí. Z is 1^(3,4rdif|uorophenyí)-2-me{hyl-benzimidazotòyi, and s is O; á cQmpoUhd wherein Y ÍS thiazp)i2-yi, ;Z: is/l-phehyl-behzírm^ and s is Qi a compound: whéreiirYviethiãzol-Z^yl, Z isZrfluorò-S-phehyi-phehyS, and s is Ô;:-a compound wherein' Y is ΐΐίιίάζοΙ-Ζτγΐ, Ζ is 5spheayl4uro[2,3^b|pyrídin-2-yi, and s ts d-;: a compound whereíh Y isliiiaZdfâ-yl, Z;i:s:2ri(Íhia^oÍ^2^yi.í>->ben2Cit:híâ2ot-6--yL and s IsO; 9 çomppund; wheteip Yiis lhíazopS-yirZiis.S^StS-dÍhdethyhispxaz.Qi-í-yiy-IH-índQPS-yl, ahd s is 0; a eompóuhd Wherein Y isr^mei^yiP^ÍS^rlfíUiSômò^yipli&iyiírpherqf^.Z is thiazot-4-yii ahds is O; a CQmpQUhd wherein Yisthiazotó-y!,. Zis 544dhuQrophan:ylHuro:[2,3-b|pyridin-2-y1. ands is 0; a compduhd wherein Y js thjàzoMPyi,Z is 5-mgthyí“244“mèlhy)pheny!}-2H41i2,3]tríazõp4*yi, and s is 0; a cbmpóuhd WbdrdihY ispia2pP2-ylt:Z:íS 1-(4-}rifiupfdméiSyíphertyi}-2-methyPbenziihídã2à1'S^yl< and sis 0; a compound; whereih ¥ is thíazOh2-yl.::Z is 1«{2-methy:fpyrrÍJTiitíirí-4-y1)~jrsdcsÍ-fí'y,l, and s::iS Q;: a compound wherein YiisZ-methylrÍhiazohí-yii Z is 4-04fifluoromethyiphenyí)-phs.nyi, and s fe Q; a compound whsraih' Yis.tbiazpl-2-yi/Z is 5-methyi-2-{4-ch!orpphenyi)-2H41,2;3itri32Cii-4-íy|,:and s is ÍJ; á compound -3-ίηβ|^ν(~^ίΰ|ίοί-5^Υ^..'Ζ['.ί» 1 H-'pyrrô!-2»ylf add:# ís 0; •a compound whereih Y islhiâzoi-2-yí:, Z ís 2*i4-ch:iòro.phenyi}-benzoxazot-4-yl, and S is:8;: a compound wherein' Y ís ÉíazoW-yi, Ziis 2rchioro-4'phenyi-phenyl, and s is 0: a GÓmpdúhd wherein Y is; òjcà^esl^^ylJ23fe:.fâiP:h©Yiyl:'4-yí, and s :s 0: a Còmpduhd Wherein Y is fhis2õI^-y!:i:Z:iS:4»(behZimídazo!Nl\yi).phenyl;and s.isO;. 3 compound whersih Y ís thíazoP2-yl.; Z is i-(44ii.iõròph8nyí)-i:ndól-3-yi:,. and s is 0; a compound wherein Y is thiazoh2-yi, Z ia .i-^Mh^yhÍk»roí^*etf3^í)^3,^d>m^tlTyM.H-pyraíasdfe4í~yí, and s is:0; a compound wherein Y is fhiazol-Z-ylpZ is 1 -(3^fluófopheny|ϊ-·ϊ riiefo!-3-yi; and s is 0; a, compound wherein Y is thíazoi'2-yíi'Z is 1444lúopphenyiji2^rnethyi-Sen2im:tdazoi-5ry(i:and s is: 0:, a compound: wherein Y ls íhia.zol-4-yi, Z is-3-{Mluoro^eny|í|áehyi,: and sis Q; a compound wherein Y is thíazot-2-y!. 7. is l-ptonyl-Z-methytebenzimídszQhS-yi, andsíisO;:: à c0ihpdundyíherein:Y:]S::thiãzp!-4-yl, Z is.i:-{44luordphènyf):^-m:ethyisndo!-5-yi1 and;s:is 8; a carnppund: vyhéraiη Y ís ihiazoi-4-yi, Z is 1-{4-ir;íiúòrpmethyip:henyl)xbsnzifnidazoi-õiyI, and s is: 0; a compound wherein Y isoyciabutyl, Z is biphényn4-yi,:ana s is 0; 27 a compound wherein Y is 2-phenyi-benzoxazoi-6-yl, Z is thiazoi-2-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yi, Z is 2-methyl-3-phenyl-phenyi, and s is 0; a compound wherein Y is biphenyl-4-yl, Z is isothiazol-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y is bíphenyl-4~yl, Z is lhiazoí~2~yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-4-yi, 2 ís 2-phenyl-benzox,azoí-7-yi. and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-4-yi, Z is 2-{3-chlorophenyi)-b8nzox3Zo!-7-yí, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazoi-4-yL Z is 3-(2,4-difluorophenyl)-phenyL and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-4-yi, Z is 2-fluoro-3-phenyl-phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazo!~2~yS, Z is 6'(2-methyl-2H-pyrazol-3-yj)’ 1 H-íodol-Z-yi, and s is 0; a compound wherein Y is biphenyl-4-yl, Z is 3-fiuorophenyl, and s is 0; a compound wherein Y is 4-(3-tnfk»romeíhySphenyl)-phenyl, Z is 1H-pyrrol-3-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazo!-2-yí, Z is 6-(2-fíuoropyridin-3-yl)-lH-indol-2-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yí. Z is 4-(5-{4-methy!pheny1H1,2,3]tnazol-1-yí)-phenyl. and s is 0; a compound wherein Y is biphenyl-4-yl, z is thiazol-4-yl, and s is 0; a compound wherein Y is 1H-pyrrol-2-yl, Z is 1-{pyridin-3-yl)-indoi-5-yl, and s is 0: a compound wherein Y is thiazoM-yi, Z ís 1-{5-f!uoropyrirnidin-2-ylHndol-5-yí, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yi, Z is 4-{3-trifluoromelhylpyrazoM-yl)-phenyí, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-4-yi, Z is 3-{4-methoxyphenyl)-phenyS, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoí-2-y!, Z is 2-{pyridin-3-yi)-benzoxazol-4-y!( and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yi, Z is 2-{furan-2-yi)-3M-benzimidazQM-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-4-yl Z is 3-methoxy-4-phenyl-phenyi, and s is 0; a compound wherein Y is thíazaM~yL Z is 2-(3~fSuorophenyl)-benzoxazoí-7-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thíazoi-2-yí. Z is 2-phenyl-3H-benzimidazoi-4-yl, and s ís 0: a compound wherein Y is 2,2-difiuoro-cycíopropyi, Z is biphenyi-4-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yí. Z is 2-(4-fíuorophenyl)-benzoxazaM-yl, and s is 0; a compound wherein Y is 4-(3-irifluoromethyíphenyl}-phenyl, Z is oxazol-4-yl, and s is 0: a compound wherein Y is thiazoM-yí, Z is 3-phenyl-5-írifluoromethyl-phenyí, and s is 0; a compound wherein Y is 2-methyM-{3-trifluorome£hy!phenyl)-phenyl, Z is thiazol-2-yí, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-4-yi, Z ís 1.5-diphenyi-1H-pyrazo!-3-yl, and s ís 0; a compound wherein Y is isoxazol-3-yl, Z is biphenyl-4-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yi, Z is 1 -pyrimidín-5-yl-indo!-5-yí, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yi, Z is 1-{3,4-difSuorophenyl)-2-roethyl'benzimidazoí-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-4-yS. Z is 4-methoxy-3-phenyl-phenyi, and s is 0; a compound wherein Y is biphenyl-4-yl, Z is thiazoi-2-yl, s is 1, and R1 is 3-phenylmethyi; a compound wherein Y is thiazol-2-yí, Z ís 1-(2,4-dichlorophenyi}-4,5,6,7-tetrahydro-1 H-indazol-3-yi, and s ís 0; a compound wherein Y is thíazo!-5-yí. Z is 4-($-triíiuorornethylthien-2-yl)-phenyi, and s is 0; a compound wherein Y is 1H-[1,2,3]triazof-4-yi, Z is bipheny!-4-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yí, Z is 1-(3,4-dffíuorophenyl}-benzimídazol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is 2-phenyMH-benzimidazol-5-y!, Z is thiazoi-2-yl, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z ís 2-(pyridin-4-yí)-4-methy!-thiazol-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoM-yi, Z ís 3~fluoro-5-phenyl-phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-4-yi, Z ís 1-{4-f!uorophenyl)-benzimidazol-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y is 2-phenyi-benzoxazo!-6-yl. 2 is íhiazoí-4-yi, and s is 0; a compound wherein Y is biphenyl-4-yl. Z is [1.2,33thiadiazol-4-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazo!-2-y!, Z is 1-(4-f!uorophenyl)-1H-pyrrolo|3,2-b)pyridin-6-y1, and s is 0: a compound wherein Y is thiazo!-4-yL Z is 3-(4-trifluoromethylphenyl)-phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thíazol-4-yi, Z is 1 -(3~fluorophenylMndol-3-yl, and s is 0; a compound wherein Y is lhiazoi-4-yí. Z is 2-fluoro-S-phenyl-phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is lhíazo!'4-yí. Z is 1-phenyl~ben2Ímida2ol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-4-yí, Z is 2-(4-fiuorophenyl)-benzoxazol-7-yl, and s is 0; a compound wherein Y is biphenyl-4-yl, Z is oxazoi-2-yl, and s is 0; a compound wherein Y is biphenyl-4-yl, Z is ihiazoí-4-yl, s ís 1, and R1 is 3-phenylmethyi; a compound wherein Y is thiazoM-yi, Z ís 2-methyl-3-phenyl-phenyi, and s is 0; a compound wherein Y is biphenyl-4-yl, Z ís íhiazoi-4-yl, s ís 1, and R1 is 2-spirofused cyclopropyl; a compound wherein Y is thiazoi-4-yi, Z ís 2-{2-f!uorophenyl)-4-methyl-thíazo!-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yi, Z is 2-chloro-5-phenyl-phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-4-yi, Z is 1-(4-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-benzimidazol-5-ylt and s is 0; a compound wherein Y is thiazo!-4-y!; Z is 2-(4-chlorophenyl}-1H-benztmSdazol-4-y!, and s is 0; 28 a compound wherein Y ia thiazol-4-y!, Z Is 1-(4~fluorophenyl)-2-methy!-benzimidazol-5~yl, and s is 0; a compound wherein Y is btphenyí-4-yl, Z is I H-pyrrol-3-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-y!, Z is 4-benzimidazoS-1-yl-phenyí, and s is 0; a compound wherein Y ia thiazol-2-yi, Z is 5-(4-fluoraphenyl)-1 H-benzímidazol-2-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol~4~yi, Z ís 1-(4-fluaropheríyi)-indoi~3~yL and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yi, Z is 1-phenyl-2-methyl-benzimidazoí-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y ís thiazoí-2-y!, Z is 1,5-diphenyl-pyrazol-4-y!, and s is 0; a compound wherein Y is 4-benzimidazoM-yl-phenyl, Z is thiazoi-2-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yi, Z is 2-phenyí-1H-benzimidazol-5-yf, and s is 0; a compound wherein Y ís thiazol-2-y!, Z is 2-phenyl-[1 ,2,3]tdazol-4-yí, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 1-{4-fluorophenyl)-3,5-dimethyl-1H-pyfazoi-4-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yl, Z ís 4-(3-trifiuoromethylpyrazol-1-yi)-phenyl, and s ís 0; a compound wherein Y ís thia2ol-2-yl, Z is S-^-trifSuoromethoxyphenyQ-IH-benzimidazal^-yl, and s is 0; a compound wherein Y ís thíazo!-4-yi, Z is 1-(2,4-dichiorophenyí)-4,5,6J-teírahydro-1 H-indazol-3-yl, and s is 0; a compound wherein Y is 4-bsnzíniid3ZQÍ-1-yl-phenyl, Z is thiazoi-4-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is blphenyí-4-yl, s Is 1, and R1 ís 2(R,S)4rifluoroniethyf; a compound wherein Y ís thíazol-2-yi, Z is 5-{4-chlorophenyi}-1H-pyrrol-2-yí, and s ís 0; a compound wherein Y is 1H-indoi-3-yl, Z is biphenyí-4-yl, and s is 0; a compound wherein Y is IH-pyrrol-Z-yl, Z is 1 2.íchlorophenyi}~4,5,6,7-tetrahydfο-"ϊH-tndazol-3-yI, and s is 0; a compound wherein Y is 1M-pyrazo!-4-yl, Z is blphenyl-4-yl, and s is 0; a compound wherein Y is trifluoromethyl, Z is 1-{2,4-dichioiOphenyl)-4,5<6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-yí, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is l-íe-írifíuorometliylpyridin-S-yiVindoi-S-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z ís 1-(5-chlorapyridm-2-yl)-indol-5-yí. and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 1~{5-írif;uoromethylpyridin-2-yí}-indoí-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y ís thíazol-2-y!, Z is 3-fluoro~5-phenyl~benzothien-2-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z ís 3-phenyl-1 H-indol-6-yí, and s is 0: a compound wherein Y is thiazol-2-y!, Z is 3-(4-fluorophertyl)-1 H-indoí-6-yí: and s is 0; a compound wherein Y is thíazol~2-y!< Z is 1-methyl-3-(4~fluorophenyi)-indo!-6-yl. and s is 0; a compound wherein Y is thiazol~2~yi, Z is 3-(3-íluorophenyi)-1H-Índoí~6-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 1-(4-fluoraphenyl)-índol-4-yl. and s is 0; a compound wherein Y ís lhiazol-2-yi, Z is 4-(3-írifiuoromethylphenyí)-thien-2-yl, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 3-methyl-4-phenyi-phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 2-chk>ro-4-pheriyí-pheny!, and s is 0; a compound wherein Y is 1H-pyrrol-3-yi, Z is 4-(3-lrifluoromethylpbenyl)-phenyi, and s is 0; a compound wherein Y is 1H-pyrrol-2-yi, Z is 4-(3-trifluoromeífiylphenyl}~phenyí, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 4-(4-phenyl-thiazo!-2-yl)-pbenyl» and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 4'(3-(4-chíorophenyí)-4,5,6,7-tetrahydro-indazo!-2-yl)-phenyl, and s is 0: a compound wherein Y is thiazol-2-y!, Z is 4-(4-{2-chlorophenyl}-thíazol-2-y!)-phenyl, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-(4-(2,4-dichloropheny!)-thiazol-2-yi)-phenyl> and s is 0; a compound wherein Y is íhiazoi-2-yl, Z is 4-(3-(3-trifiuoromelhylphenyi}-5,6-dihydro-4H-cyclopentapyrazoi-2· yl)-phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-(4-(3,4-dichloropheny!)-thíazol-2-yi)-phenyl! and s is 0; a compound wherein Y ís lhíazol-2-yi, Z is 4-(4-(3-trífluoromethy!pbertyl}-thiazol-2-y!)-phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 2-phenyl-1 H-indol-6-yi, and s is 0: a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 4-(4-{4-chlorophenyl}-pyrazol-1-yl)-phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is 5-bromofuran-2-yi, Z is 4-(3-írif!uoramethylphenyl}-pheny!, and s is 0; a compound wherein Y is 5~fiuoro-thien~2~yl, Z is 4-(3~trffluoromethyiphenyí)-phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is 1-{4-trifluoramethylphenyí)-indoí-5-yl, Z is thiazol-4-yl, and s is 0; a compound wherein Y is 1-(4-írif!uaromethylphenyi}-indol-5-yl, Z is thiazoi-2-yl, and s is 0; a compound wherein Y ís 1-(4-trif!uaromethylphenyi}-indol-5-yl> Z is 1H-pyrro!-2-yf, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yi, Z is 3-(4-trifiuoromethylphenyl}-1H-indoi-6-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 3-(3-írifiuoromethyIphenyl)-1 H-indoi-6-yl, and s is 0; a compound wherein Y ís thiazol-2-yl, Z is 5-phenyl-benzofuran-2-yl, and s is 0: a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 5-(3-írifíuofomethylphenyi)-benzofuran-2-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yl, Z is 3-(4-trifluoromethylphenyi)-1H-indoi-6-yl, and s is 0; 29 a compound wherein Y is thiazol-4-yl, Z Is 3-{3-trifíuoromethytphenyl)-1H-indol-6-yl, and s Is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 3-methyl-5-phenyl-b©nzothíen-2-yl: and s is 0; a compound wherein Y is tftiazol-2-y), Z is 1-methyl”3'(4-trifluoromethylphenyl)-indoi-6-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 1-{4-fluorophenyl)-4-fiuoro-indol-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl. Z is 1-{4-fiuorophenyl)-6-fluoro-indol-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 1-{4-fluorophenyl)-7-fluoro-indQl-5-yi., and s Is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yl, Z ís 4-{3-trifiuoromethyiphenyl)-5-methyl-thien-2-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 5-{4-tnfiuoromethyiphenyl)~4-methyl-thíen-2~yl, and s is 0; a compound wherein Y ís thiazol-2-yl, Z is 5-{4-fluorophenyl)-4-methyl4hieo-2-yi, and s ís 0; a compound wherein Y ís thiazol-2-yl, Z is 5-{3-trífiuoromethyiphenyl)-4-methyl-thíen-2-yl, and s is 0; a compound wherein Y ís thiazol-2-yl, Z is 1-{4-fluorophenyl)-7-methyl-indoi-5-yl> and s is 0; a compound wherein Y ís thiazol-2-yl, Z is 1 -(3-trifíuoromethyiphenyl)-indol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y ís thiazol-2-yl, Z is 1 -{4-trlfíuoro m ethy Ip he nyl)- lndol-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y is lhiazol-4-yi, Z is l-(4-fluorophenyl)-índoi-5-yi, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yi, Z is 1-{4-trifiuoramethyiphenyl)-indol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi. Z is 1-phenyi-índazoi-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yi. Z is 4-{5~trifiuofomethy!thien-2-yi)~pheny!, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 1-{3,4-difluorophenyl)-indol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-4-yi, Z ís I^S^-difluorophenyij-indol-S-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazal-2-yí, Z ís 1-{2,4-difluQrophenyl)-indol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazal-2-yí, Z ís 1-{4-fluorophenyl)-3-chioro-indol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is 1H-pyrrol-2-yl, Z is 1-(3,4~difluorophenylHnda!~5-yi, and s is 0; a compound wherein Y ís thiazol-2~yí, Z is 1-{3,4,54rifluorO'phenyi)-indoi~5-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 1-{3-fluorophenyl)-3-methyl-indol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yl, Z is 1-(4-trifíuoromethoxyphenyl)-indoí-5-yl. and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yi, Z is 1-(4'Lrif;uorometho;<ypíienyl)-indoí-5-yL and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is t-(3.5-difluorophenyl)-indal-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 1-{3-í|uoro-4-ch:orophenyl)-indol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is íhíazol-2-yi, Z is 1-{2,5-dífluorophenyl)-indol~5~yl, and s is 0; a compound wherein Y is íhiazol-2-yi, Z is 1-{3-trif:uoromethoxyphenyl)-inda20i-5-yl, and s ís O; a compound wherein Y is thlazol-2-yl, Z is 1-{4-eyãno-3-methylphenyS}-indol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thlazol-2-yl. Z is 2-{3-trif!uoromethoxyphenyl)-indazo!-5-y!, and s is 0; a compound wherein Y is thlazoi-2-yl, Z is 3-methoxy-4-phenyl-pheny!, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 2-methyl-5-phenyl-furan-3-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 2-trifluoromethyl-5-phenyl-furan-3-yl, and s is 0; a compound wherein Y ís thiazoM-yl, Z is 2-{4-ehlorophenyl)-ben20xazol-7-yí, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yl, Z is 2-(3-chlorophenyl)-4-methyi-thiazol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yi, Z is 2-phenyi-benzoxazol-S-yl, and s is 0; a compound wherein Y is biphenyl-4-yl, Z is ' H-pyrrol-2-yl, and s is 0: a compound wherein Y is thiazol^-yl, Z is 2 (4-chlorophenyl)-4-methyi-thiazol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yi, Z is 2-phenyl--5-tnnuoromeíhyl-oxazai'4~yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yi, Z is 2-(4-fluaraphenyl)--4-methyl-thíazoi-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 2-{pyridin-4-y!)-3H-benzimidazoi-4-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thlazoi-4-yl, 2 is 2-{2-fluorophenyl)-1H-benzimidazoí-4-y!> and s is 0; a compound wherein Y is thiazoi-4-yi, Z is 2-{3-chlorophenyl)-3H-benzimidazol~4'yl, and s is 0; a compound wherein Y is thlazai-4-yi, Z ís 2-pheny!-3H~benzimidazol-4-yl. and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yi, Z ís 2-{3-fluorophenyl)-1H-benzímidazof-4-yí, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 1-phenyi-5-tnfluoromethyl-pyrazol-4-yf, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yl, Z is 2-{4-fluorophenyl)-1H-benzÍmidazo!-4-y!, and s ís 0; a compound wherein Y ís thiazoM-yí, Z is 2-(2-chloraphenyl)~1H-benzimrda2o!'4~yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yi, Z is 2-(3.5-dichíoropheny!)-thiazol-4-yl, and s is 0: a compound wherein Y is thiazol-4-yl, Z is 2-methyl-5-phenyl-furan-3-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-4-yl, Z is 5-pheny!-2-trifluoromethyl-furan-3-yl, and s is 0; a compound wherein Y is cyciopentyi, Z ís bíphenyÍ-4-yl, and s ís 0; a compound wherein Y is thíazoi-4-yl, Z is 2-furan-2-yl-3H-benzimidazol-4-yl, and s is 0; a compound wherein Y is biphenyl-4-yl, Z ís pyrimídin~2-yl, and s is 0; a compound wherein Y is biphenyl-4-yl, Z is thiazol-2~yl, s is 1, and R1 is 2-phenyl; a compound mfherein Y is biphenyl-4-yl, 2 is thiazoi-4-yi, s is 1, and R1 is 2-phenyl; 30 a compound wherein Y is thiazoi-4-yl, 2 is 2-phenyl-5-trifiuoromethyl-oxazoi-4-yíI and s is 0; a compound wherein Y is íhiazoí-2-yl, 2 ís biphenyl-4-yi, s is 1, and R1 is 3-phenyl; a compound wherein Y is thíazoi-2-yl, Z ís 2-fluoro-4-pheny!-phenyi, and s is 0: a compound wherein Y ís thiazoi-4-yl, Z is 3-methyl-4-phenyl-pheoyl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoí-2-yl, Z is 2-{3-trifluoromethylphenyi)-4-methyl-thiazol-5-yi, and s is 0: a compound wherein Y is íhiazoí-4-yí, Z is 1-{34rifluoromethylphenyí)-indol-5-y!, and s is 0; a compound wherein Y is trífluoromethyl, Z ís 1 -{5-chloropyridin-2-yí)-indol-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y is thiazol-2-yl, Z is 1-{2-meíhylpyrídin-4-yl)-fndol-5-yl, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yl, Z is 1-(1-pheny!ethyí)-indazoi-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is íhíazoi-2-yl, Z ís 4~(5~{4~fluorophenyl)~pyr0za!-l-yl}‘phenyl, and s is 0; a compound wherein Y is thíazoi-2-yl, Z is 4-(3-methylirtdoi-1-yi)-phenyl! and s is 0: a compound wherein Y ís thiazoi-2-yl, Z is 1-(4-fiuorophenyi)-4-chíoro-indol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazof-2-yl, Z is 1-(4-fiuotOphenyi)-8-methyl-Índol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thíazoi-2-yí, Z ís H4~f!uorophenyi)-6-chlaro~índol-5~yl, and s ís 0; a compound wherein Y is thiazoi-2-yl, Z is 1-{3-cyano-4-fluorophenyl)-indoi-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is íhiazoi-2-yl, Z is 1-{3-amínocarbonyl-4-fluorophenyl)-indol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoí-2-yl, Z is 1-(3-trlfluoromethylphenyí)-indazoi-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is íhíazoi-2-yl, Z ís 2-(3-trifluoromethylphenyi)-indazo!-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y ís thiazoi-4-yl, Z is 1-(4-cyano-3-methylphenyi}-indol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is thiazoí-4-yls Z is 2-(3-trifluoromethoxyphenyi)-indazol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is 5-chloro4híen~2-yl, Z is 1-{4-fiuoraphenyl)-iridol-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is 3-fluoropheny!, Z is 1-(4-fiuorophenyí)-indol~5-yl, and s is 0;; a compound wherein Y is 5-chloro-furan-2-yl, Z is 1-(4-fluorophenyl)-indot-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is oxa2o!-2-yl, Z is 1-(4-fluorophenyi)-indol-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y is 5-fiuoro-thien-2-y!, Z is 1-(4-fluorophenyí)-indo!-5-yl, and s is 0; a compound wherein Y is oxazol-4-yl, Z is 1-{4-fiuorophenyl)-índol-5-yi, and s is 0; a compound wherein Y ís oxazoi-5-yl, Z is 1-{4-fiuoraphenyi)-indol-5-y), and s is 0; ou um seu solvato ou uma sua forma de sal farmaceuticamente aceitável.
  17. 17. Composição farmacêutica compreendendo um composto da reivindicação 1 ou 16, e pelo menos um de um veículo farmaceuticamente aceitável, um excipiente farmaceuticamente aceitável, e um diluente farmaceuticamente aceitável.
  18. 18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, em que a composição é uma forma de dosagem oral sólida.
  19. 19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, em que a composição é um xarope, um elixir, ou uma suspensão.
  20. 20. Composto da reivindicação 1 ou 16, para utilização no tratamento da dor inflamatória num sujeito com necessidade, compreendendo a administração ao sujeito 31 de uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto.
  21. 21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que o dor inflamatória é devido a doença inflamatória intestinal, dor visceral, enxaqueca, dor pós-operatória, osteoartrite, artrite reumatoide, dor nas costas, dor lombar, dor nas articulações, dor abdominal, dor no peito, parto, doenças músculo-esqueléticas, doenças de pele, dor de dentes, pirexia, queimaduras, queimaduras solares, picada de cobra, picada de cobra venenosa, picada de aranha, picada de inseto, bexiga neurogénica, cistite intersticial, infecção do trato urinário, rinite, dermatite de contato/hipersensibilidade, comichão, eczema, faringite, mucosite, enterite, sindrome do intestino irritável, colecistite, pancreatite, sindrome de dor pós-mastectomia, dor menstrual, endometriose, dor, dor devido a trauma fisico, dor de cabeça, dor de cabeça do seio nasal, cefaleia tensional, ou aracnoidite. 32 RESUMO AXETXBXHXL DXAMXDJkS ENQUANTO XNXBXDORAS DA LXPASE DE MOHOAC X LGL X CEROL Descrevem-se os compostos, composições e métodos para o tratamento de várias doenças, sindromes, condições e desordens, incluindo a dor. Tais compostos são representados pela Fórmula (I), em que Y, Z, Rl, e s são como aqui definidos.
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