EA028940B1 - ПИРИДО[4,3-b]ПИРАЗИН-2-КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ НЕЙРОГЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ - Google Patents

ПИРИДО[4,3-b]ПИРАЗИН-2-КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ НЕЙРОГЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ Download PDF

Info

Publication number
EA028940B1
EA028940B1 EA201690971A EA201690971A EA028940B1 EA 028940 B1 EA028940 B1 EA 028940B1 EA 201690971 A EA201690971 A EA 201690971A EA 201690971 A EA201690971 A EA 201690971A EA 028940 B1 EA028940 B1 EA 028940B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrazin
pyrido
carboxamide
phenyl
μmol
Prior art date
Application number
EA201690971A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690971A1 (ru
Inventor
Рави ДЖАГАСИА
Роланд ЯКОБ-РОЭТНЕ
Йенс-Уве Петерс
Юрген ВИХМАНН
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201690971A1 publication Critical patent/EA201690971A1/ru
Publication of EA028940B1 publication Critical patent/EA028940B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулыгде Rпредставляет собой водород; Rпредставляет собой водород; C-C-алкил; бензил; C-C-алкил, замещенный гидрокси, или С-С-циклоалкил, возможно замещенный циано; или Rи Rобразуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильную группу, выбранную из морфолинила, пирролидинила или 1,1-диоксотиоморфолинила и которая возможно замещена гидрокси; Rпредставляет собой галоген; фенил, возможно замещенный одним или более галогеном; циано; C-C-алкилом, замещенным галогеном; C-C-алкокси, замещенным галогеном; C-C-алкилом, замещенным гидрокси; или представляет собой гетероарил, содержащий 5-10 атомов в кольце, где один атом углерода замещен на гетероатом N, возможно замещенный C-C-алкилом или галогеном, или представляет собой 3,6-дигидропиран-4-ил, или представляет собой пиперидин-1-ил, возможно замещенный одним или более галогеном; или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер. Соединения формулы I могут применяться для стимулирования нейрогенеза.

Description

Изобретение относится к соединениям общей формулы
028940 Β1
где К1 представляет собой водород; К2 представляет собой водород; СгС7-алкил; бензил; С1-С7алкил, замещенный гидрокси, или С3-С7-циклоалкил, возможно замещенный циано; или К1 и К2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильную группу, выбранную из морфолинила, пирролидинила или 1,1-диоксотиоморфолинила и которая возможно замещена гидрокси; К3 представляет собой галоген; фенил, возможно замещенный одним или более галогеном; циано; СгС7-алкилом, замещенным галогеном; СгС7-алкокси, замещенным галогеном; СгС7-алкилом, замещенным гидрокси; или представляет собой гетероарил, содержащий 5-10 атомов в кольце, где один атом углерода замещен на гетероатом Ν, возможно замещенный С1-С7алкилом или галогеном, или представляет собой 3,6-дигидропиран-4-ил, или представляет собой пиперидин-1-ил, возможно замещенный одним или более галогеном; или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер. Соединения формулы I могут применяться для стимулирования нейрогенеза.
028940
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы
где К1 представляет собой водород;
К2 представляет собой водород, С1-С7алкил, бензил, С1-С7алкил, замещенный гидрокси, или С3-С7циклоалкил, возможно замещенный циано;
или К1 и К2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильную группу, выбранную из морфолинила, пирролидинила или 1,1-ди-оксотиоморфолинила, которая возможно замещена гидрокси;
К3 представляет собой галоген, фенил, возможно замещенный одним или более галогеном, циано, С1-С7алкилом, замещенным галогеном, С1-С7алкокси, замещенным галогеном, С1-С7алкилом, замещенным гидрокси; или
представляет собой гетероарил, содержащий 5-10 атомов в кольце, где один атом углерода замещен на гетероатом Ν, возможно замещенный С1-С7-алкилом или галогеном; или
представляет собой 3,6-дигидропиран-4-ил; или
представляет собой пиперидин-1-ил, возможно замещенный одним или более галогеном;
или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер.
Было показано, что соединения по настоящему изобретению стимулируют нейрогенез из нервных стволовых клеток (НСК). Нейрогенез наблюдается как в развивающемся, так и во взрослом мозге. Концептуально, данный процесс нейрогенеза можно разделить на четыре стадии: (I) пролиферации НСК; (II) определение нейронального предназначения НСК; (III) выживание и созревание новых нейронов и (IV) функциональная интеграция новых нейронов в нейронную сеть.
Нейрогенез у взрослых - это процесс развития, который происходит на протяжении жизни во взрослом мозге, в результате чего образуются новые функциональные нейроны из взрослых нервных стволовых клеток. Конститутивный взрослый нейрогенез в физиологических условиях наблюдается в основном в двух "нейрогенных" областях мозга, 1) в субгранулярной зоне (8ΟΖ) в зубчатой извилине гиппокампа, где образуются новые зубчатые зернистые клетки, 2) в субвентрикулярной зоне (δνΖ) боковых желудочков, где новые нейроны образуются и затем мигрируют через ростральный миграционный тракт (КМ8) в обонятельную луковицу, чтобы стать интернейронами.
Многочисленные свидетельства предполагают, что нейрогенез гиппокампа у взрослых играет важную роль в когнитивных и эмоциональных состояниях, хотя его точная функция остается неясной. Было высказано мнение, что относительно небольшое число новообразованных зернистых нейронов может повлиять на общую функцию мозга вследствие того, что они иннервируют много интернейронов в зубчатой извилине, каждый из которых ингибирует сотни зрелых зернистых клеток, приводящих к нейрогенез-зависимому ингибированию обратной связи. В сочетании с низким порогом возбуждения новообразованные нейроны вызывают ответы на очень тонкие изменения в окружении. Нарушения в этом процессе поведенчески могут проявляться в дефиците разделения паттернов, связанных с психическими заболеваниями. Например, нейрогенез взрослого гиппокампа коррелирует с познавательной и эмоциональной способностью, например физические упражнения, контакт с обогащенной средой и типичные антидепрессанты одновременно способствуют нейрогенезу взрослого гиппокампа и познанию и/или эмоциональному состоянию, в то время как хронический стресс, депрессия, лишение сна и старение снижают нейрогенез и ассоциируются с когнитивными и/или эмоциональными состояниями (№игоп 70, Мау 26, 2011, р. 582-588 и 687-702; 2008/046072). Интересно, что антидепрессанты способствуют нейрогенезу гиппокампа и для их влияния на определенное поведение требуется стимуляция нейрогенеза. Нейрогенез в других взрослых регионах ЦНС, как правило, считается очень ограниченным в нормальных физиологических условиях, но может быть вызван после травмы, такой как инсульт, и повреждения центрального и периферического отделов головного мозга.
Таким образом, предполагается, что такая стимуляция нейрогенеза у взрослых представляет собой нейрорегенеративную терапевтическую цель при нормальном старении и, в частности, при различных нейродегенеративных и нейропсихиатрических, включая шизофрению, обсессивно-компульсивное расстройство личности, депрессию, биполярные расстройства, тревожные расстройства, эпилепсию, дегенерацию сетчатки, черепно-мозговую травму, повреждения спинного мозга, посттравматический стресс, панические расстройства, болезнь Паркинсона, деменцию, болезнь Альцгеймера, болезни умеренных когнитивных нарушений, вызванную химиотерапией когнитивную дисфункцию ("химический мозг"), синдром Дауна, нарушения аутистического спектра, потерю слуха (№иго5С1епсе, 167 (2010) 1216-1226; ΝαΙιιΐΌ Мебюте, νοί. 11, пишЬег 3, (2005), 271-276) шум в ушах, спиноцеребеллярную атаксию, латеральный амиотрофический склероз, рассеянный склероз, болезнь Хантингтона, инсульт, и нарушения в
- 1 028940
результате лучевой терапии, хронический стресс, или злоупотребления нейроактивных препаратов, таких как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин или кокаин (И8 2012/0022096).
Стимуляция нейрогенеза у взрослых также является терапевтической целью при оптической нейропатии (8. Есптапп. А. Кгс1/. А. Сейегшо, Ргодгезз ίη Кейиа1 аиб Еуе Кезеагсй, 22, (2003) 483) и дистрофии желтого пятна (С. Ьаиба, О. Вйоузку, 1. 8йозйап1, М. 8сй№ай7, А. Ро11аск, Сиггей Еуе Кезеагсй 33, (2008) 1011).
Следовательно, химическая стимуляция нейрогенеза у взрослых предлагает новый путь и возможности для развития новых лекарств для лечения неврологических заболеваний и нейропсихиатрических нарушений.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является идентификация соединений, которые модулируют нейрогенез. Было установлено, что соединения формулы I являются активными в данной области и, таким образом, они могут применяться для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, депрессии, биполярного расстройства, тревожных расстройств, нормального старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, черепно-мозговой травмы, повреждений спинного мозга, посттравматического стресса, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, болезни умеренных когнитивных нарушений, вызванной химиотерапией когнитивной дисфункции ("химический мозг"), Синдрома Дауна, нарушений аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, латерального амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Хантингтона, инсульта, и нарушений в результате лучевой терапии, хронического стресса, оптической нейропатии или дегенерации желтого пятна, или злоупотребления нейроактивных препаратов, таких как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин или кокаин.
Наиболее предпочтительными показаниями для соединений формулы I являются болезнь Альцгеймера, депрессия, тревожные расстройства и инсульт.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, в случаях, когда это применимо, к смесям энантиомеров или диастереомеров или их энантиомерно или диастереомерно чистым формам, к этим соединениям в качестве фармацевтически активных веществ, к способу их получения, а также к применению для лечения или предотвращения нарушений, связанных с нейрогенезом, шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, депрессии, биполярного расстройства, тревожных расстройств, нормального старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, черепно-мозговой травмы, повреждений спинного мозга, посттравматического стресса, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, болезни умеренных когнитивных нарушений, вызванной химиотерапией когнитивной дисфункции ("химический мозг"), синдрома Дауна, нарушений аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, латерального амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Хантингтона, инсульта, и нарушений в результате лучевой терапии, хронического стресса, оптической нейропатии или дегенерации желтого пятна, или злоупотребления нейроактивных препаратов, таких как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин или кокаин.
Одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I.
Одним дополнительным объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I для получения лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения вышеуказанных заболеваний.
Дополнительным объектом изобретения является способ лечения шизофрении, обсессивнокомпульсивного расстройства личности, большой депрессии, биполярного расстройства, тревожных расстройств, нормального старения, эпилепсии, дегенерации сетчатки, черепно-мозговой травмы, повреждений спинного мозга, посттравматического стресса, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, когнитивных нарушений, вызванной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, нарушений аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, латерального амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Хантингтона, инсульта, лучевой терапии, хронического стресса, злоупотребления нейроактивных препаратов, таких как алкоголь, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин, который включает введение эффективного количества соединения формулы I.
Одним воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы I, где К1 представляет собой водород, К2 представляет собой водород, С1-С7алкил, бензил, С1-С7-алкил, замещенный гидрокси, или Сз-С7-циклоалкил, возможно замешенный циано, и К3 является таким, как описано выше, например следующие соединения:
8-(4-хлорфенил)пиридо[4,3-й]пиразин-2-карбоксамид,
8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-й]пиразин-2-карбоксамид,
8-бромо-Ы-( 1 -цианоциклопропил)пиридо [4,3-й]пиразин-2-карбоксамид,
8-(4-хлорфенил)-Ы-(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
Ы-(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
- 2 028940
8-(4-хлорфенил)-Ы-( 1 -цианоциклопропил)пиридо [4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
N-(1 -цианоциклопропил)-8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо [4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
Ы-бензил-8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
Жбензил-8-(4-хлорфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
8-(2,4-дихлорфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
8-(4-фторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
8-(3,4,5-трифторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
8-(2-фторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
8-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
8-(6-хлорпиридин-3 -ил)пиридо [4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
8-(4-(трифторметокси)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
8-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
8-(3-(трифторметокси)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
8-(4-хлор-2-фторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
8-(4-хлор-3-фторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
8-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
8-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
8-(3-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
8-(3,4-дифторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
8-(4-(гидроксиметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
Жбензил-8-(пиридин-3-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
8-(4-цианофенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
Жтрет-бутил-8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
8-(2,4-дихлорфенил)-Ш(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
8-(2-хлорфенил)-Ш(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
8-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
8-(4-хлор-3-фторфенил)-Ш(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
Ж(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-8-(3,4,5-трифторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
N-(3 -гидрокси-3 -метилбутан-2-ил)-8-( 1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридо [4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид,
8-(1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридо [4,3-Ь] пиразин-2 -карбоксамид,
N-(3 -гидрокси-3 -метилбутан-2-ил)-8-(6-метилпиридин-3 -ил)пиридо [4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
или
Ж(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-8-(6-метилпиридин-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид.
Одним дополнительным воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы I, где К1 и К2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкилгруппу, возможно содержащую дополнительный кольцевой атом Ν, О или 8, которая возможно замещена гидрокси, например следующие соединения:
(8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(морфолино)метанон,
(8-(4-хлорфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(морфолино)метанон,
морфолино (8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)метанон,
(3-гидроксипирролидин-1-ил)(8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)метанон,
(8-(4-хлорфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон,
[8-(4-хлорфенил)пиридо [3,4-Ь]пиразин-2-ил] -(1,1 -диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метанон,
(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-[8-[4-(трифторметил)фенил]пиридо[3,4-Ь]пиразин-2-ил]метанон,
(8-(4-хлор-2-фторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон,
8-(2,4-дихлорфенил)пиридо [4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3 -гидроксипирролидин-1-ил)метанон,
(8-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон,
(3 -гидроксипирролидин-1-ил)(8-(3 -(трифторметокси)фенил)пиридо [4,3-Ь]пиразин-2-ил)метанон,
(8-(6-хлорпиридин-3 -ил)пиридо [4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3 -гидроксипирролидин-1-ил)метанон,
(8-(4-хлор-3 -фторфенил)пиридо [4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3 -гидроксипирролидин-1-ил)метанон,
(8-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон,
(8-(4-(гидроксиметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон или
(8-(3 -фтор-4-(трифторметил)фенил)пиридо [4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3 -гидроксипирролидин-1-ил)метанон.
Следующие определения общих терминов, используемые в настоящем описании, применяются независимо от того, используются ли они самостоятельно или в комбинации.
Как здесь используется, термин "низший алкил" обозначает насыщенную, т.е. алифатическую углеводородную группу, включая линейную или разветвленную цепь с 1-7 атомами углерода. Примерами "алкила" являются метил, этил, н-пропил и изопропил.
- 3 028940
Термин "алкокси" обозначает группу -О-К', где К' представляет собой низший алкил, как определено выше.
Термин "низший алкил, замещенный галогеном" обозначает низшую алкильную группу, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена. Предпочтительной группой является СТ3.
Термин "низший алкокси, замещенный галогеном" обозначает низшую алкоксигруппу, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена. Предпочтительной группой является ОСТ3.
Термин "низший алкил, замещенный гидрокси" обозначает низшую алкильную группу, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на гидроксигруппу. Предпочтительной группой является СН(СН3)С(ОН)(СН3)2.
Термин "циклоалкил" обозначает углеродное кольцо с 3-7 атомами углерода.
Термин "гетероциклоалкил" включает неароматические кольца, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ. Такими группами являются тетрагидрофуранил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил или 1,1-диоксотиоморфолин.
Термин "гетероарил" обозначает карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 10 кольцевых атомов, образующих одно или более колец, где по меньшей мере один атом углерода заменен на гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N или δ, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по характеру, например оксазолил, пиридил, тиофенил, хинолинил, пирролил, фурил, бензоимидазолил, имидазолил, пиразолил и т.д. Наиболее предпочтительными группами являются пиридил и пиразолил.
Термин "галоген" обозначает хлор, бром, фтор или йод.
Представленные новые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в уровне техники, например способами, описанными ниже, которые содержат:
а) взаимодействие соединения формулы 4
с соединением формулы 2
ΝΕΕ/Κ.2 2,
с получением соединения формулы I
и, если необходимо, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, или
Ь) взаимодействие соединения формулы 1-1
с соединением формулы 3
с получением соединения формулы I
и, если необходимо, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Получение соединений формулы I согласно настоящему изобретению может проводиться в соответствии с последовательными или конвергентными путями синтеза. Синтез соединений согласно на- 4 028940
стоящему изобретению показан на следующей схеме 1. Навыки, необходимые для осуществления реакций и очистки полученных соединений известны квалифицированным специалистам. Заместители и индикаторы, используемые в данных ниже описаниях способов получения, прежде всего, имеют значения данные здесь, если не указано иного.
Более детально, соединения формулы I могут быть получены способами, описанными ниже, способами, приведенными в примерах или аналогичными способами. Подходящие реакционные условия для индивидуальных реакций известны квалифицированным специалистам. Последовательности реакций не ограничены показанными на схеме 1, однако, в зависимости от исходного материала и его соответствующей химической активности последовательности реакционных стадий может быть изменена без ограничений. Исходные материалы являются как коммерчески доступными, так и могут быть получены согласно способам аналогичным описанным здесь, способами, описанными в примерах или способами известными в уровне техники.
Соединения-предшественники формулы 4 могут быть получены способами, известными в уровне техники.
К суспензии 8-бромо-2-метилпиридо[3,4-Ь]пиразина (формула 5) и бороновой кислоты формулы 3 и карбоната цезия в диоксане и воде добавляют бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид. Смесь перемешивают при 80°С в течение 3 ч. Удаление растворителя посредством дистилляции и хроматографии дает соединение формулы 6.
Кроме того, 8-замещенный 2-метилпиридо[4,3-Ь]пиразин формулы 6 объединяют с диоксидом селена в диоксане и нагревают при 100°С в течение 3 ч. Получившийся альдегид объединили с третбутанолом, 2-метилбут-2-еном, хлоридом натрия и однозамещенным фосфорно-кислым натрием в воде и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с получением соединения формулы 4.
Кроме того, окисление 8-бромо-2-метилпиридо[3,4-Ь]пиразина (формула 5), например, диоксидом селена с последующим окислением хлоритом натрия приводит к образованию 8бромопиридо[3,4Ь]пиразин-2-карбоновой кислоты (формула 1), с последующей этерификацией до соединения формулы 8, которое затем взаимодействует с соединением формулы 10 (Х=СР2) с получением соединения формулы 9, и расщепление эфира приводит к образованию соединения формулы 4.
Более подробно, смешивают 8-бромо-2-метилпиридо[4,3-Ь]пиразин (формула 5) с диоксидом селена в диоксане и нагревают при 100°С в течение 3 ч. Получившийся альдегид объединили с трет-бутанолом, 2-метилбут-2-еном, хлоритом натрия и однозамещенным фосфорно-кислым натрием в воде и перемешивали при комнатной температуре 2 дня с получением 8-бромопиридо[3,4-Ь]пиразин-2-карбоновой кислоты (формула 1).
Смесь 8-бромопиридо[3,4-Ь]пиразин-2-карбоновой кислоты формулы 1 Ν,Ν-диизопропилэтиламина и О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметилурония гексафторфосфата (ИАТИ) в диметилформамиде перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Соответствующий амин формулы 2 добавили и перемешивание продолжили в течение ночи с получением соединения формулы 1-1.
Кроме того, к суспензии амида 8-бромопиридо[3,4-Ь]пиразин-2-карбоновой кислоты формулы 1-1 и
- 5 028940
бороновой кислоты формулы 3 и карбоната цезия в диоксане и воде добавили бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид. Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Удаление растворителя посредством дистилляции и хроматографии дало соединение формулы I.
Или смесь 8-(4-хлорфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоновой кислоты формулы 4 и 1,1'карбонилдиимидазола в дихлорметане объединили с соответствующим амином формулы 2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с получением соединения формулы I.
Смесь 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоновой кислоты (формула 1) и оксалилхлорида в дихлорметане перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь сконцентрировали под вакуумом и растворили в дихлорметане. Добавили метанол и смесь сконцентрировали под вакуумом с получением метил-8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксилата (формула 8).
Суспензию 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксилата (формула 8) и карбоната цезия в толуоле (6.0 мл) объединили с ацетатом палладия(11) и 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом (ΒΙΝΑΡ) и 4,4-дифторпиперидином. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч. Очистка посредством хроматографии дала соединение формулы 9.
Раствор метил 8-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксилата (соединение формулы 9) в диоксане и воде обработали водным гидроксидом лития. Подкисление и экстрагирование дали соединение формулы 4.
Выделение и очистка соединений.
Выделение и очистка соединений и промежуточных соединений, описанных здесь, может быть осуществлена, если необходимо, с помощью любым подходящим способом разделения или очистки, таких как, например, фильтрации, экстракции, кристаллизации, колоночной хроматографии, тонкослойной хроматографии, хроматография в толстом слое, препаративная жидкостная хроматография низкого или высокого давления или комбинации этих способов. Конкретные иллюстрации подходящих методик разделения и выделения могут быть даны со ссылкой на способы и примеры, изложенные ниже. Тем не менее, другие эквивалентные процедуры разделения или выделения, конечно, также могут быть использованы. Рацемические смеси хиральных соединений формулы I могут быть разделены с помощью хиральной ВЭЖХ.
Соли соединений формулы I.
Соединения формулы I являются основными и могут быть превращены в соответствующие кислотно-аддитивные соли. Превращение осуществляют путем обработки, по меньшей мере, стехиометрическим количеством соответствующей кислоты, такой как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органической кислоты, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Как правило, свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и т.п., и добавляют кислоту в аналогичном растворителе. Температуру поддерживают в пределах от 0 до 50°С. Полученная соль выпадает в осадок самопроизвольно или может быть выделена из раствора с помощью менее полярного растворителя.
Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I могут быть превращены в соответствующие свободные основания обработкой, по меньшей мере, стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и т.д.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, было обнаружено, что соединения настоящего изобретения обладают активностью в качестве нейрогенных агентов.
Соединения были исследованы в соответствии с тестом, приведенным далее.
Анализ нейрогенеза.
Анализ пролиферации нервных стволовых клеток.
Нейрогенные свойства малых молекул определяли на основе пролиферации нервных стволовых клеток (НСК), полученных из эмбриональных стволовых клеток человека, которые получили посредством ингибирования сигнального пути δΜΑΌ, как ранее было описано (СНатЬетк, δ.Μ., с1 а1., НщН1у еГйС1сп1 пеига1 сопуегыоп οί Нитап Εδ апй ίΡδ сеШ Ьу йиа1 ίηΙιίΗΗίοη οί δΜΑΌ 81диаНпд, №Циге Ь|о1есНпо1оду. 2009, 27(3), р. 275-80.)
Ответ соединений измеряют посредством увеличения в клетках на основании уровней АТФ (Ртотеда:Се11ТНегС1о®) после периода инкубирования в течение 4 дней.
НСК оттаивали и увеличивали их количество за 3 пассажа. На 14-й день НСК посеяли в покрытые полиорнитином/ламинином 384 луночные планшеты при плотности клеток 21000 клетка/см2 в 38 мкл среды.
Через 4 ч после посева добавили растворы соединений в объеме 2 мкл. Стоковые растворы соеди- 6 028940
нений (вода, 5% ДМСО) разбавили для получения кривой доза-ответ (11 точек, коэффициент разбавления 2), в диапазоне от 8 мкМ до 8 нМ. Контроли использовали для достоверного определения нейрогенных свойств клеток.
Отрицательный контроль (нейтральный) представлял собой среду для культивирования клеток (конечная концентрация ДМСО: 0.25%).
Положительными контролями являлись:
1) среда для культивирования клеток + 100 нг/мл РОР2 (конечная концентрация ДМСО: 0.1%);
2) среда для культивирования клеток + 20 нг/мл БОР (конечная концентрация ДМСО: 0.1%);
3; среда для культивирования клеток + 100 нг/мл Мп(3а (конечная концентрация ДМСО: 0.1%).
Через 4 дня инкубации при 37°С, 5% СО2, подсчитывали количество АТФ в каждой лунке. Концентрация АТФ пропорциональна количеству клеток. АТФ подсчитывали с помощью набора Рготеда Сс11ТцсгО1о®. Реагенты Се11ТйетО1о® содержат буфер для клеточного лизиса, термостабильную люциферазу (рекомбинантная люцифераза и11гаО1о™), магний и люциферин. Люциферин взаимодействует с АТФ с получением оксилюциферина, АМФ и света. Люминесцентный сигнал пропорционален содержанию АТФ.
Значение отрицательного (нейтрального) контроля определялись для каждого тестируемого планшета с использованием среднего для 16 лунок с отрицательным контролем. Нейрогенный ответ соединений рассчитывался для каждого соединения как (соединение/отрицательный контроль)-100.
Значения ЕС?|50 из кривой доза-ответ определялись для каждого тестируемого соединения. Значение ЕС150 представляет собой концентрацию соединения, при котором достигается 150% активность по сравнению с контролем (100%).
Предпочтительные соединения показали значения ЕС|50 (мкМ) в диапазоне < 3 мкМ, как показано в таблице.
- 7 028940
Список примеров и данных ЕС^о
- 8 028940
- 9 028940
- 10 028940
- 11 028940
25 Ν'"»» ХГ ^.Ν ' XX 8-(3,6-дигид ро-2Н-пиран-4ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид 0.66
X X N
26 N М° 8-(3(трифторметил)фенил)пиридо[4,3- 0.43
Χ|Ί Р Р N Ь]пиразин-2-карбоксамид
Р
27 N^9 8-(3,4-дифторфенил)пиридо[4,3- 0.12
и к» Ύ° Ь]пиразин-2-карбоксамид
N
Р Iх
28 Ν. 0 (3-Гидроксипирролидин-1-ил)(8-(4- 0.29
X X (трифторметил)фенил)пиридо[4,3-
Р^Н= ΝΛί 0 Ь]пиразин-2-ил)метанон
29 —-Ζ X Х\ Ν" .0 X N 8-(4(гидроксиметил)фенил)пиридо[4,3Ь]пиразин-2-карбоксамид 0.05
XX
СГ
- 12 028940
- 13 028940
36 Ск И С1 :> //4 о I 8-(2,4-дихлорфенил)-1Ч-(3гидрокси-З-метилбутан-2ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид 1.50
37 8-(2-хлорфенил)-1\1-(3-гидрокси-3- 1.13
метилбутан-2-ил)пиридо[4,3-
θγ Р О о 1 Ь]пиразин-2-карбоксамид
4>χ
38 м О / (8-(4-хлор-2- 0.10
Р ДД к к 0 фторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин2-ил)(3-гидроксипирролидин-1-
и С1 ил)метанон
39 γ-к О (8-(2,4-дихлорфенил)пиридо[4,3- 0.11
С1 Ν^ II ук" о Ь]пиразин-2-ил)(3гидроксипирролидин-1-ил)метанон
к
С1
40 м О / (8-(2-фтор-5- 0.93
Р Ν^%о ;х г (трифторметил)фенил)пиридо[4,3Ь]пиразин-2-ил)(3-
гк 44х Р 1 .Е Р гидроксипирролидин-1-ил)метанон
41 ,Ν О (3-Гидроксипирролидин-1-ил)(8-(3- 0.60
,4 (трифторметокси)фенил)пиридо[4,
V 3-Ь]пиразин-2-ил)метанон
γΤι 4
42 N 8-(4,4-Дифторпиперидин-1- 0.09
Д\ N ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-
г I Ί Ν Ϊ 1 1 карбоксамид
к < Р
- 14 028940
43 ох О с (8-(6-хлорпиридин-3ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3гидроксипирролидин-1-ил)метанон 0.03
Ο/Ν С1 О
44 О / (8-(4-хлор-3- 0.27
ьг' гл \ΧΝ\ фторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин2-ил)(3-гидроксипирролидин-1-
ОО Р^1 ил)метанон
С1
45 X о о (8-(2-фтор-4(трифторметил)фенил)пиридо[4,3- 1.48
Р^ г Ь]пиразин-2-ил)(3-
ΤΊ Р^^Р гидроксипирролидин-1-ил)метанон
46 ϊΧθΝ^ 8-(4-хлор-3-фторфенил)-Ы-(3- 0.29
ου гидрокси-З-метилбутан-2-
гА О ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-
ХХ С1 карбоксамид
47 -О 5 ι 1\1-(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)- 0.03
X 8-(3,4,5-
51° трифторфенил)пиридо[4,3-
гн РЛД Р ''Р Ь]пиразин-2-карбоксамид
48 N О (8-(4- 0.67
МХА 1 .и (гидроксиметил)фенил)пиридо[4,3-
ОО' Χίο Ь]пиразин-2-ил)(3-
ου гидроксипирролидин-1-ил)метанон
сг
- 15 028940
49 Ζ-' .Ν ^>1 ''кГ' ϊ-Λ Ы-(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)8-(1 -метил- 1Н-пиразол-5ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид 0.02
50 8-(1-метил-1 Н-пиразол-5- 0.02
Ϋ ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид
\ / 2=Ν
51 1\1-(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)- 0.08
Ο 8-(6-метилпиридин-3-
ίΓ Τ ο ο 1 ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид
52 0 / (8-(3-фтор-4- 0.07
V ύ ό (трифторметил)фенил)пиридо[4,3-
Υ Ь]пиразин-2-ил)(3-
р т" Р-Р Ρ гидроксипирролидин-1-ил)метанон
53 0 1\1-(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)- 0.50
Ν ϊ 8-(6-метилпиридин-2-
I ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-
карбоксамид
Соединения формулы I, а также фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут применяться в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут вводиться перорально, например, в форме таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение, однако, может быть также осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в виде растворов для инъекций.
Соединения формулы I могут быть переработаны вместе с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для производства фармацевтических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и аналогичные соединения могут быть использованы, например, в качестве носителей для таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воска, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и аналогичные вещества. В зависимости от природы активного вещества, однако, обычно не требуются какие-либо носители в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для производства растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и аналогичные вещества. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или гидрогенизированные масла, воска, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и аналогичные вещества.
Фармацевтические препараты, кроме того, могут содержать консерванты, растворители, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Также они могут содержать терапевтически ценные вещества.
Лекарственные средства, содержащие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертные носители, являются объектом настоящего изобретения так же, как и способы для их получения, которые включают приведение одного или более соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и, в случае необходимости, одного или более терапевтически ценного вещества в галенову лекарственную форму вместе с одним или более терапевтически инертным носителем.
Наиболее предпочтительными показаниями в соответствии с настоящим изобретением являются те, которые включают заболевания центральной нервной системы, например лечение или профилактика депрессии, психоза, болезни Паркинсона, тревожности, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и диабета.
- 16 028940
Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, должна будет подбираться в зависимости от индивидуальных требований в каждом конкретном случае. В случае перорального введения дозировка для взрослых может изменяться в пределах от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг соединения формулы I в день или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Дневная доза может вводиться в виде одиночной дозы, либо в виде нескольких приемов и, вдобавок, верхний предел может превышаться, когда это необходимо.
Таблетки (влажная грануляция)
Номер Ингредиент мг/таблетка
5 25 100 500
1. Соединение формулы I 5 25 100 500
2. Безводная лактоза ОТО 125 105 30 150
3. 51а-Кх 1500 6 6 6 30
4. Микрокристаллическая
целлюлоза 30 30 30 150
5. Стеарат магния 1 1 1 1
Всего 167 167 167 831
Процедура изготовления.
1. Смешать ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулировать с очищенной водой.
2. Высушить гранулы при 50°С.
3. Пропустить гранулы через подходящее размольное устройство.
4. Добавить ингредиент 5 и перемешивать в течение 3 мин; спрессовать на подходящем прессе.
Капсула
Номер Ингредиент мг/капсула
5 25 100 500
1. Соединение формулы I 5 25 100 500
2. Водная лактоза 159 123 148 ...
3. Кукурузный крахмал 25 35 40 70
4. Тальк 10 15 10 25
5. Стеарат магния 1 2 2 5
Всего 200 200 300 600
Процедура изготовления.
1. Смешать ингредиенты 1, 2 и 3 в подходящем миксере в течение 30 мин.
2. Добавить ингредиенты 4 и 5 и смешивать в течение 3 мин.
3. Заполнить в подходящие капсулы.
Пример 1. 8-(4-Хлорфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
а) 8-Бромо-2-метилпиридо[4,3Ь]пиразин
Вг
В 50-мл круглодонной колбе, 5-бромпиридин-3,4-диамин (1.00 г, 5.32 ммоль) и 2-оксопропаналь (0.96 г, 5.32 ммоль) объединили с диоксаном (30.0 мл) с получением светло-коричневого раствора. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 5 дней. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, этил ацетат/гептан = 50:50 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (1.00 г, 84%) в виде светло-коричневого осадка. Μδ: т/е = 224.3, 226.3 [М+Н]+.
Ь) 8-(4-Хлорфенил)-2-метилпиридо[4,3Ь]пиразин
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромо-2-метилпиридо[4,3-Ь]пиразин (500 мг, 2.23 ммоль), 4хлорфенилбороновую кислоту (349 мг, 2.23 ммоль) и карбонат цезия (800 мг, 2.45 ммоль) объединили с
- 17 028940
диоксаном (10 мл) и водой (1.0 мл) с получением светло-коричневого раствора. бис(Дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (81.6 мг, 112 мкмоль) добавили. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (618 мг, 92%), в виде светло-желтого осадка. М3: т/е = 256.4 [М+Н]+.
с) 8-(4-Хлорфенил)пиридо[4,3Ь]пиразин-2-карбоновая кислота
В 25-мл круглодонной колбе, 8-(4-хлорфенил)-2-метилпиридо[4,3-Ь]пиразин (610 мг, 2.39 ммоль) и диоксид селена (1.48 г, 13.4 ммоль) объединили с диоксаном (13 мл) с получением светло-желтой смеси. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Смесь отфильтровали через пористое стекло и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, метанол/дихлорметан = 0:100 до 2:98). Чистые фракции сконцентрировали под вакуумом и объединили с трет-бутанолом (13 мл) и 2-метилбут-2-еном (4 мл) с получением светло-желтого раствора. Медленно добавили хлорит натрия (1.6 г, 17.7 ммоль) и однозамещенный фосфат натрия (1.6 г, 13.4 ммоль) в воде (13 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом, тритурировали с водой (13 мл) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Остаток отфильтровали и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (295 мг, 43%), в виде светло-желтого осадка. М3: т/е = 284.4 [М-Н]-.
6) 8-(4-Хлорфенил)пиридо[4,3Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-(4-хлорфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоновую кислоту (195 мг, 683 мкмоль) и 1,1'-карбонилдиимидазол (133 мг, 819 мкмоль) объединили с дихлорметаном (10 мл) с получением светло-желтой суспензии. Через 1 ч добавили хлорид аммония (183 мг, 3.41 ммоль) и триэтиламин (345 мг, 476 мкл, 3.41 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем снова добавили хлорид аммония (183 мг, 3.41 ммоль) и триэтиламин (345 мг, 476 мкл, 3.41 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Хроматография (силикагель, этилацетат/гептан = 10:90 до 100:0) и тритурирование с диэтиловым эфиром/пентаном (0.5 мл/0.5 мл дало соединение, указанное в заголовке (126 мг, 65%), в виде светло-желтого осадка. М3: т/е = 285.3 [М+Н]+.
Пример 2. 8-(4-(Трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
а) 8-Бромопиридо[4,3Ь]пиразин-2-карбоновая кислота
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромо-2-метилпиридо[4,3-Ь]пиразин (500 мг, 2.23 ммоль) и диоксид селена (1.39 г, 12.5 ммоль) объединили с диоксаном (10 мл) с получением светло-желтой смеси. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Смесь отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, метанол/дихлорметан = 0:100 до 2:98). Чистые фракции сконцентрировали под вакуумом и объединили с трет-бутанолом (10 мл) и 2-метилбут-2-еном (3 мл) с получением светло-желтого раствора. Хлорид натрия (1.5 г, 16.6 ммоль) и однозамещенный фосфат натрия (1.5 г, 12.5 ммоль) в воде (10 мл) медленно добавили и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом, тритурировали с водой при комнатной температуре в течение 15 мин. Остаток от- 18 028940
фильтровали и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (329 мг, 58%) в виде светло-коричневого осадка. Μδ: т/е = 252.3, 254.3 [М-Н]'.
Ь) 8-Бромопиридо[4,3Ъ]пиразин-2-карбоксамид
В 50-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоновую кислоту (324 мг, 1.28 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазол (227 мг, 1.4 ммоль) объединили с дихлорметаном (10 мл) с получением коричневой суспензии. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавили хлорид аммония (341 мг, 6.38 ммоль) и триэтиламин (645 мг, 889 мкл, 6.38 ммоль) и перемешивание продолжили в течение 3 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 50:50 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (65 мг, 20%), в виде светло-коричневого осадка. Μδ: т/е = 253.3, 255.3 [М+Н]+.
с) 8-(4-(Трифторметил)фенил)пиридо[4,3Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид (60 мг, 237 мкмоль), 4(трифторметил)фенилбороновую кислоту (45.0 мг, 237 мкмоль) и карбонат цезия (77.3 мг, 237 мкмоль) объединили с диоксаном (10 мл) и водой (1.0 мл) с получением светло-коричневого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (173 мг, 237 мкмоль). Реакционную смесь нагрели до 80°С и перемешивали в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 50:50 до 100:0). Тритурирование с диэтиловым эфиром (1 мл) дало соединение, указанное в заголовке (33 мг, 44%), в виде серо-белого осадка. Μδ: т/е = 319.4 [М+Н]+.
Пример 3. 8-Бромо-Ы-(1-цианоциклопропил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 50-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоновую кислоту (300 мг, 1.18 ммоль), 1-аминоциклопропанкарбонитрил (97.0 мг, 1.18 ммоль) и триэтиламин (179 мг, 247 мкл) объединили с диметилформамидом (10.0 мл) с получением светло-коричневого раствора. О-(7Азабензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилурония гексафторфосфат (НАТи, 494 мг, 1.3 ммоль) добавили и перемешивание продолжили при комнатной температуре. Реакция завершилась через 1 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Экстрагирование и хроматография (силикагель, этилацетат/гептан = 50:50 до 100:0) дали соединение, указанное в заголовке (220 мг, 59%), в виде серо-белого осадка. Μδ: т/е = 319.4 [М+Н]+.
Пример 4. (8-Бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(морфолино)метанон
В 50-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоновую кислоту (300 мг, 1.18 ммоль), морфолин (103 мг, 103 мкл 1.18 ммоль) и триэтиламин (179 мг, 247 мкл, 1.77 ммоль) объединили с диметилформамидом (10 мл) с получением светло-коричневой суспензии. О-(7-Азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония гексафторфосфат (НАТи, 494 мг, 1.3 ммоль) добавили и перемешивание продолжили при комнатной температуре. Реакция завершилась через 1 ч. Экстрагирование этилацетатом и хроматография (силикагель, этилацетат/гептан = 50:50 до 100:0) дали соединение, указанное в заголовке (240 мг, 63%), в виде серо-белого осадка. Μδ: т/е = 323.4, 235.4 [М+Н]+.
Пример 5. 8-(4-Хлорфенил)-№(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
- 19 028940
а) 8-Бромо-№(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоновую кислоту (300 мг, 1.18 ммоль), 3-амино-2-метилбутан-2-ол (122 мг, 1.18 ммоль) и триэтиламин (179 мг, 247 мкл, 1.77 ммоль) объединили с диметилформамидом (10 мл) с получением светло-коричневого раствора. Азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат (НАТи, 494 мг, 1.3 ммоль) добавили и перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение ночи. Экстрагирование этилацетатом и хроматография (силикагель, этилацетат/гептан = 50:50 до 100:0) дали соединение, указанное в заголовке (218 мг, 54%), в виде светло-коричневого осадка. Μδ: т/е = 339.0, 341.0 [М+Н]+.
Ь) 8-(4-Хлорфенил)-^(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиридо[4,3Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромо-^(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид (50 мг, 147 мкмоль), 4-хлорфенилбороновую кислоту (23.1 мг, 147 мкмоль) и карбонат цезия (96.1 мг, 295 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светлокоричневого раствора. бис-(Дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорид (10.8 мг, 14.7 мкмоль) добавили. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (52.3 мг, 96%), в виде желтого осадка. Μδ: т/е = 371.5 [М+Н]+.
Пример 6. ^(3-Гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромо-^(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид (50 мг, 147 мкмоль), 4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (28.0 мг, 147 мкмоль) и карбонат цезия (96.1 мг, 295 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорид (10.8 мг, 14.7 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (58.2 мг, 98%), в виде желтого осадка. Μδ: т/е = 405.6 [М+Н]+.
Пример 7. 8-(4-Хлорфенил)-^(1-цианоциклопропил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромо-^(1-цианоциклопропил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид (50 мг, 157 мкмоль), 4-хлорфенилбороновую кислоту (24.6 мг, 157 мкмоль) и карбонат цезия (102 мг, 314 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением бесцветного раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорид (11.5 мг, 15.7 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (48.5 мг, 88%), в виде серо-белого осадка. Μδ: т/е = 350.5 [М+Н]+.
- 20 028940
Пример
карбоксамид
8.
Х-(1-Цианоциклопропил)-8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромо-Л-(1-цианоциклопропил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид (50 мг, 157 мкмоль), 4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (29.9 мг, 157 мкмоль) и карбонат цезия (102 мг, 314 мкмоль, экв.: 2.00) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением бесцветного раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорид (11.5 мг, 15.7 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (54.7 мг, 76%), в виде серо-белого осадка. Μδ: т/е = 384.5 [М+Н]+.
Пример 9. (8-(4-Хлорфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(морфолино)метанон
В 25-мл круглодонной колбе, (8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(морфолино)метанон (50 мг, 155 мкмоль), 4-хлорфенилбороновую кислоту (24.2 мг, 155 мкмоль) и карбонат цезия (101 мг, 309 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (11.3 мг, 15.5 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (44.7 мг, 81%), в виде серо-белого осадка. Μδ: т/е = 355.5 [М+Н]+.
Пример 10. Морфолино(8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)метанон
В 25-мл круглодонной колбе, (8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(морфолино)метанон (50 мг, 155 мкмоль), 4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (29.4 мг, 155 мкмоль) и карбонат цезия (101 мг, 309 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (11.3 мг, 15.5 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (51.7 мг, 86%), в виде серо-белого осадка. Μδ: т/е = 389.5 [М+Н]+.
Пример 11. Х-Бензил-8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
а) Х-Бензил-8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоновую кислоту (170 мг, 669 мкмоль) и 3 капли диметилформамида объединили с дихлорметаном (10 мл) с получением светлокоричневой суспензии. Оксалилхлорид (849 мг, 586 мкл, 6.69 ммоль) добавили и перемешивание продолжили в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом, растворили
- 21 028940
в дихлорметане (10 мл) и добавили к смеси фенилметанамина (71.7 мг, 669 мкмоль) и триэтиламина (135 мг, 187 мкл, 1.34 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Экстрагирование дихлорметаном и хроматография (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) дали соединение, указанное в заголовке (159 мг, 69%), в виде светлокоричневого осадка. Μδ: т/е = 343.5, 345.4 [М+Н]+.
Ь) Ы-Бензил-8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, Ы-бензил-8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид (50 мг, 146 мкмоль), 4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (27.7 мг, 146 мкмоль) и карбонат цезия (94.9 мг, 291 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-желтого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (10.7 мг, 14.6 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 15 мин. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (56.3 мг, 95%), в виде серо-белого осадка. Μδ: т/е = 409.6 [М+Н]+.
Пример 12. Ы-Бензил-8-(4-хлорфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, Ы-бензил-8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид (50 мг, 146 мкмоль), 4-хлорфенилбороновую кислоту (22.8 мг, 146 мкмоль) и карбонат цезия (94.9 мг, 291 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (10.7 мг, 14.6 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (37.8 мг, 69%), в виде серо-белого осадка. Μδ: т/е = 375.5 [М+Н]+.
Пример 13. 8-(2,4-Дихлорфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид (50 мг, 198 мкмоль), 2,4дихлорфенилбороновую кислоту (37.7 мг, 198 мкмоль) и карбонат цезия (129 мг, 395 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневого раствора. Добавили бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (14.5 мг, 19.8 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С и перемешивали в течение 30 мин. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (51.2 мг, 81%), в виде серо-белого осадка. Μδ: т/е = 319.4, 321.4 [М+Н]+.
Пример 14. 8-(4-Фторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид (50 мг, 198 мкмоль), 4фторфенилбороновую кислоту (27.6 мг, 198 мкмоль) и карбонат цезия (129 мг, 395 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневого раствора. Добавили бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (14.5 мг, 19.8 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (33.4 мг, 63%), в
- 22 028940
виде желтого осадка. Μδ: т/е = 269.1 [М+Н]+.
Пример 15. 8-(3,4,5-Т рифторфенил)пиридо [4,3 -Ь] пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид (50 мг, 198 мкмоль), 3,4,5-трифторфенилбороновую кислоту (34.8 мг, 198 мкмоль) и карбонат цезия (129 мг, 395 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (14.5 мг, 19.8 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (49.6 мг, 83%), в виде светло-коричневого осадка. Μδ: т/е = 305.1 [М+Н]+.
Пример 16. 8-(2-Фторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид (50 мг, 198 мкмоль), 2фторфенилбороновую кислоту (27.6 мг, 198 мкмоль) и карбонат цезия (129 мг, 395 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневого раствора. Добавили бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (14.5 мг, 19.8 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (33 мг, 62%), в виде серо-белого осадка. Μδ: т/е = 269.1 [М+Н]+.
Пример 17. 8-(2-Фтор-4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид (50 мг, 198 мкмоль), 2фтор-4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (41.1 мг, 198 мкмоль) и карбонат цезия (129 мг, 395 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (14.5 мг, 19.8 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (2х, силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (26 мг, 39%), в виде серо-белого осадка. Μδ: т/е = 337.1 [М+Н]+.
Пример 18. 8-(6-Хлорпиридин-3-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид (50 мг, 198 мкмоль), 6хлорпиридин-3-илбороновую кислоту (31.1 мг, 198 мкмоль) и карбонат цезия (129 мг, 395 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (14.5 мг, 19.8 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (48 мг, 85%), в виде светло-желтого осадка. Μδ: т/е = 286.1 [М+Н]+.
- 23 028940
Пример 19. 8-(4-(Трифторметокси)фенил)пиридо [4,3-Ь] пиразин-2 -карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид (50 мг, 198 мкмоль), 4(трифторметокси)фенилбороновую кислоту (40.7 мг, 198 мкмоль) и карбонат цезия (129 мг, 395 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорид (14.5 мг, 19.8 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (2х, силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (21 мг, 32%), в виде серо-белого осадка. М8: т/е = 286.1 [М+Н]+.
Пример 20. 8-(2-Фтор-5-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид (50 мг, 198 мкмоль), 2фтор-5-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (41.1 мг, 198 мкмоль) и карбонат цезия (129 мг, 395 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (14.5 мг, 19.8 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (40 мг, 60%), в виде серо-белого осадка. М8: т/е = 337.1 [М+Н]+.
Пример 21. 8-(3-(Трифторметокси)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид (50 мг, 198 мкмоль), 3(трифторметокси)фенилбороновую кислоту (40.7 мг, 198 мкмоль) и карбонат цезия (129 мг, 395 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (14.5 мг, 19.8 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (40 мг, 61%), в виде серо-белого осадка. М8: т/е = 335.1 [М+Н]+.
Пример 22. 8-(4-Хлор-2-фторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид (50 мг, 198 мкмоль), 4хлор-2-фторфенилбороновую кислоту (34.5 мг, 198 мкмоль) и карбонат цезия (129 мг, 395 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (14.5 мг, 19.8 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (2х, силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (33 мг, 55%), в виде серо-белого осадка. М8: т/е = 303.1 [М+Н]+.
- 24 028940
Пример 23. 8-(4-Хлор-3-фторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид (50 мг, 198 мкмоль), 4хлор-3-фторфенилбороновую кислоту (34.5 мг, 198 мкмоль) и карбонат цезия (129 мг, 395 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (14.5 мг, 19.8 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (43.1 мг, 72%), в виде светло-коричневого осадка. Μδ: т/е = 303.1 [М+Н]+.
Пример 24. 8-(3-Фтор-4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид (50 мг, 198 мкмоль), 3фтор-4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (41.1 мг, 198 мкмоль) и карбонат цезия (129 мг, 395 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (14.5 мг, 19.8 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (34.1 мг, 51%), в виде серо-белого осадка. Μδ: т/е = 337.1 [М+Н]+.
Пример 25. 8-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид (50 мг, 198 мкмоль), 3,6дигидро-2Н-пиран-4-илбороновую кислоту (25.3 мг, 198 мкмоль) и карбонат цезия (129 мг, 395 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (14.5 мг, 19.8 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (30 мг, 59%), в виде светло-желтого масла. Μδ: т/е = 257.2 [М+Н]+.
Пример 26. 8-(3-(Трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид (50 мг, 198 мкмоль), 3(трифторметил)фенилбороновую кислоту (37.5 мг, 198 мкмоль) и карбонат цезия (129 мг, 395 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (14.5 мг, 19.8 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (25 мг, 40%), в виде серо-белого осадка. Μδ: т/е = 319.2 [М+Н]+.
- 25 028940
Пример 27. 8-(3,4-Дифторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид (50 мг, 198 мкмоль), 3,4дифторфенилбороновую кислоту (31.2 мг, 198 мкмоль) и карбонат цезия (129 мг, 395 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневого раствора. Добавили бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорид (14.5 мг, 19.8 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (37.8 мг, 67%), в виде светло-желтого осадка. М3: т/е = 287.1 [М+Н]+.
Пример 28. (3-Гидроксипирролидин-1-ил)(8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2ил)метанон
а) (8-Бромопиридо[4,3Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон о
В 50-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоновую кислоту (800 мг, 3.15 ммоль), пирролидин-3-ол (274 мг, 3.15 ммоль) и триэтиламин (478 мг, 658 мкл, 4.72 ммоль) объединили с диметилформамидом (25.0 мл) с получением светло-коричневого раствора. (Азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония гексафторфосфат (НАТи, 1.32 г, 3.46 ммоль) добавили и перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 50:50 до 100:0). Тритурирование с диэтиловым эфиром (2 мл) дало соединение, указанное в заголовке (104 мг, 10%), в виде серо-белого осадка. М3: т/е = 323.0, 325.0 [М+Н]+.
Ь) (3-Гидроксипирролидин-1-ил)(8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)метанон
В 25-мл круглодонной колбе, (8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1ил)метанон (50 мг, 155 мкмоль), 4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (29.4 мг, 155 мкмоль) и карбонат цезия (55.5 мг, 170 мкмоль) объединили с диоксаном (5.0 мл) и водой (0.5 мл) с получением светло-коричневого раствора. бис-(Дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорид (5.66 мг, 7.74 мкмоль) добавили в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. Неочищенное вещество сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 50:50 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (44.3 мг, 74%), в виде серо-белого осадка. М3: т/е = 389.2 [М+Н]+.
Пример 29. 8-(4-(Г идроксиметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид (50 мг, 198 мкмоль), 4(гидроксиметил)фенилбороновую кислоту (30.0 мг, 198 мкмоль) и карбонат цезия (129 мг, 395 мкмоль) объединили с диоксаном (2.00 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорид (14.5 мг, 19.8 мкмоль). Реакционную смесь
- 26 028940
нагревали при 80°С в течение 30 мин. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (18 мг, 33%), в виде светло-желтого осадка. М8: т/е = 281.2 [М+Н]+.
Пример 30. (8-(4-Хлорфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
В 25-мл круглодонной колбе, (8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1ил)метанон (54 мг, 167 мкмоль), 4-хлорфенилбороновую кислоту (26.1 мг, 167 мкмоль) и карбонат цезия (59.9 мг, 184 мкмоль) объединили с диоксаном (5.0 мл) и водой (0.5 мл) с получением светлокоричневого раствора. бис-(Дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорид (6.11 мг, 8.36 мкмоль) добавили в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. Неочищенное вещество сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 25:75 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (36.5 мг, 61%), в виде серо-белого осадка. М8: т/е = 355.2 [М+Н]+.
Пример 31. Ы-Бензил-8-(пиридин-3-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, Ы-бензил-8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид (45 мг, 131 мкмоль), пиридин-3-илбороновую кислоту (16.1 мг, 131 мкмоль) и карбонат цезия (47.0 мг, 144 мкмоль) объединили с диоксаном (12.9 мл) и водой (1.0 мл) с получением светло-коричневой суспензии. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорид (4.8 мг, 6.56 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (35 мг, 78%), в виде серо-белого осадка. М8: т/е = 342.2 [М+Н]+.
Пример 32. [8-(4-Хлорфенил)пиридо[3,4-Ь]пиразин-2-ил]-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метанон
а) (8-Бромопиридо[3,4-Ь]пиразин-2-ил)-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метанон
В 50-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоновую кислоту (300 мг, 1.18 ммоль), тиоморфолин-1,1-диоксид (160 мг, 1.18 ммоль) и триэтиламин (179 мг, 247 мкл, 1.77 ммоль) объединили с диметилформамидом (10.0 мл) с получением светло-коричневой суспензии. Азабензотриазол1-ил)-К,Ы,К',Ы'-тетраметилурония гексафторфосфат (НАТИ, 494 мг, 1.3 ммоль) добавили и перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение 4 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и экстрагировали этилацетатом/водой. Очистка посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 50:50 до 100:0) дала соединение, указанное в заголовке (213 мг, 49%), в виде светло-коричневого осадка. М8: т/е = 373.1 [М+Н]+.
Ь) [8-(4-Хлорфенил)пиридо[3,4Ь]пиразин-2-ил]-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метанон
В 25-мл круглодонной колбе, (8-бромопиридо[3,4-Ь]пиразин-2-ил)-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4ил)метанон (70 мг, 189 мкмоль), 4-хлорфенилбороновую кислоту (29.5 мг, 189 мкмоль) и карбонат цезия
- 27 028940
(67.6 мг, 207 мкмоль) объединили с диоксаном (10 мл) и водой (1.0 мл) с получением светло-коричневой суспензии. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (6.9 мг, 9.43 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (72 мг, 95%), в виде серо-белого осадка. М3: т/е = 403.1 [М+Н]+.
Пример
ил]метанон
33. (1,1 -Диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-[8-[4-(трифторметил)фенил] пиридо [3,4-Ь]пиразин-2-
В 25-мл круглодонной колбе, (8-бромопиридо[3,4-Ь]пиразин-2-ил)-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4ил)метанон (70 мг, 189 мкмоль), 4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (35.8 мг, 189 мкмоль) и карбонат цезия (67.6 мг, 207 мкмоль) объединили с диоксаном (10 мл) и водой (1.0 мл) с получением светлокоричневой суспензии. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (6.9 мг, 9.43 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (60 мг, 73%), в виде светлокоричневого осадка. М3: т/е = 437.1 [М+Н]+.
Пример 34. 8-(4-Цианофенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид (50 мг, 198 мкмоль), 4цианофенилбороновую кислоту (29.0 мг, 198 мкмоль) и карбонат цезия (129 мг, 395 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневого раствора. Добавили бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (14.5 мг, 19.8 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (19.4 мг, 36%), в виде светло-коричневого осадка. М3: т/е = 276.1 [М+Н]+.
Пример 35. Х-трет-Бутил-8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
а) 8-Бромо-Х-трет-бутилпиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 50-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоновую кислоту (200 мг, 787 мкмоль), 2-метилпропан-2-амин (57.6 мг, 82.7 мкл, 787 мкмоль) и триэтиламин (119 мг, 165 мкл, 1.18 ммоль) объединили с диметилформамидом (10 мл) с получением светло-коричневой суспензии. Азабензотриазол-1-ил)-Х,Х,Х',Х'-тетраметилурония гексафторфосфат (НАТи, 329 мг, 866 мкмоль) добавили и перемешивание продолжили при комнатной температуре. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и экстрагировали этилацетатом/водой. Хроматография (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) дала соединение, указанное в заголовке (156 мг, 64%), в виде белого осадка. М3: т/е = 309.1, 311.1 [М+Н]+.
- 28 028940
Ь) Х-трет-Бутил-8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромо-Х-трет-бутилпиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид (50 мг, 162 мкмоль), 4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (30.7 мг, 162 мкмоль) и карбонат цезия (52.7 мг, 162 мкмоль) объединили с диоксаном (10 мл) и водой (1.0 мл) с получением светло-желтого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (118 мг, 162 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (50 мг, 83%), в виде серо-белого осадка. Μδ: т/е = 375.2 [М+Н]+.
Пример 36. карбоксамид
8-(2,4-Дихлорфенил)-Х-(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромо-Х-(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид (50 мг, 147 мкмоль), 2,4-дихлорфенилбороновую кислоту (28.1 мг, 147 мкмоль) и карбонат цезия (52.8 мг, 162 мкмоль) объединили с диоксаном (10.0 мл) и водой (1.0 мл) с получением светлокоричневой суспензии. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (5.39 мг, 7.37 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 50:50 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (41 мг, 69%), в виде светлокоричневого осадка. Μδ: т/е = 405.6, 407.7 [М+Н]+.
Пример 37. 8-(2-Хлорфенил)-Х-(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромо-Х-(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид (50 мг, 147 мкмоль), 2-хлорфенилбороновую кислоту (23.1 мг, 147 мкмоль) и карбонат цезия (52.8 мг, 162 мкмоль) объединили с диоксаном (10.0 мл) и водой (1.0 мл) с получением светлокоричневой суспензии. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (5.39 мг, 7.37 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 50:50 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (50 мг, 92%), в виде серо-белого осадка. Μδ: т/е = 371.7 [М+Н]+.
Пример 38. (8-(4-Хлор-2-фторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1ил)метанон
В 25-мл круглодонной колбе, (8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1ил)метанон (35 мг, 108 мкмоль), 4-хлор-2-фторфенилбороновую кислоту (18.9 мг, 108 мкмоль) и карбонат цезия (38.8 мг, 119 мкмоль) объединили с диоксаном (10 мл) и водой (1.0 мл) с получением светлокоричневого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (3.96 мг, 5.42 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 4 ч. Неочищенное вещество сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 25:75 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (9.2 мг, 23%), в виде серо-белого осадка. Μδ: т/е = 373.2 [М+Н]+.
- 29 028940
Пример 39. (8-(2,4-Дихлорфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
В 25-мл круглодонной колбе, (8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1ил)метанон (35 мг, 108 мкмоль), 2,4-дихлорфенилбороновую кислоту (20.7 мг, 108 мкмоль) и карбонат цезия (38.8 мг, 119 мкмоль) объединили с диоксаном (10 мл) и водой (1.0 мл) с получением светлокоричневого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорид (3.96 мг, 5.42 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 4 ч. Неочищенное вещество сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (29 мг, 69%), в виде светло-коричневого осадка. Μδ: т/е = 389.2, 391.2 [М+Н]+.
Пример 40. (8-(2-Фтор-5-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин1 -ил)метанон
В 25-мл круглодонной колбе, (8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1ил)метанон (35 мг, 108 мкмоль), 2-фтор-5-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (22.5 мг, 108 мкмоль) и карбонат цезия (70.6 мг, 217 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневой суспензии. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11)дихлорид (7.93 мг, 10.8 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (20.1 мг, 46%), в виде бесцветного масла. Μδ: т/е = 407.3 [М+Н]+.
Пример 41. (3-Гидроксипирролидин-1-ил)(8-(3-(трифторметокси)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2ил)метанон
В 25-мл круглодонной колбе, (8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1ил)метанон (35 мг, 108 мкмоль), 3-(трифторметокси)фенилбороновую кислоту (22.3 мг, 108 мкмоль) и карбонат цезия (70.6 мг, 217 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневой суспензии. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (7.93 мг, 10.8 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (19.5 мг, 45%), в виде бесцветного масла. Μδ: т/е = 405.3[М+Н]+.
Пример 42. 8-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
а) Метил 8-бромопиридо[4,3Ь]пиразин-2-карбоксилат
В 50-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоновую кислоту (300 мг, 1.18 ммоль) объединили с дихлорметаном (10 мл) и 10 каплями диметилформамида с получением светлокоричневой суспензии. Смесь охладили до 0°С и добавили оксалилхлорид (749 мг, 517 мкл, 5.9 ммоль).
- 30 028940
Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 1
ч. Смесь сконцентрировали под вакуумом и растворили в дихлорметане (10 мл). Затем ее медленно добавили в избыток метанола при 0°С. Через 1 ч перемешивания реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (148 мг, 47%), в виде серо-белого осадка. Μδ: т/е = 268.0, 270.0 [М+Н]+.
Ь) Метил 8-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиридо[4,3Ь]пиразин-2-карбоксилат
В 25-мл трехгорлышковой колбе метил 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксилат (100 мг, 373 мкмоль) и карбонат цезия (365 мг, 1.12 ммоль) объединили с толуолом (6.0 мл) с получением светлокоричневой суспензии. Добавили ацетат палладия(11) (8.38 мг, 37.3 мкмоль) и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ΒΙΝΑΡ, 46.5 мг, 74.6 мкмоль) и 4,4-дифторпиперидин (45.2 мг, 373 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (82 мг, 71%), в виде светло-красного остатка. Μδ: т/е = 309.2 [М+Н]+.
с) 8-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)пиридо[4,3Ь]пиразин-2-карбоновая кислота
В 25-мл круглодонной колбе, метил 8-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксилат (80 мг, 260 мкмоль) объединили с диоксаном (5.0 мл) с получением светло-красного раствора. Гидроксид лития (7.46 мг, 311 мкмоль) в воде (1.0 мл) добавили и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь влили в 5 мл воды, подкислили с помощью водного раствора соляной кислоты (2 н) и экстрагировали этилацетатом (5x25 мл). Органические слои высушили над сульфатом магния, сконцентрировали и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (79 мг, 93%), в виде светло-красного осадка. Μδ: т/е = 293.3 [Μ-Н]-.
ά) 8-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)пиридо[4,3Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоновую кислоту (70 мг, 238 мкмоль) объединили с дихлорметаном (5.0 мл) и 3 каплями диметилформамида с получением красной суспензии. Смесь охладили до 0°С и затем медленно добавили оксалилхлорид (302 мг, 208 мкл, 2.38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин и затем в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь сконцентрировали под вакуумом, растворили в дихлорметане (5.0 мл) и добавили в смесь триэтиламина (72.2 мг, 99.5 мкл, 714 мкмоль) и гидроксида аммония (25% в воде, 4.5 г, 5 мл, 128 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Экстрагирование дихлорметаном/водой и хроматография (силикагель, этилацетат/гептан = 50:50 до 100:0) дали соединение, указанное в заголовке (9 мг, 13%), в виде оранжевого осадка. Μδ: т/е = 294.2 [М+Н]+.
Пример 43. (8-(6-Хлорпиридин-3-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1ил)метанон
В 25-мл круглодонной колбе, (8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1ил)метанон (35 мг, 108 мкмоль), 6-хлорпиридин-3-илбороновую кислоту (17.0 мг, 108 мкмоль) и карбо- 31 028940
нат цезия (70.6 мг, 217 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светлокоричневой суспензии. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (7.93 мг, 10.8 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (32 мг, 83%), в виде серо-белого осадка. Μδ: т/е = 356.2 [М+Н]+.
Пример 44. (8-(4-Хлор-3-фторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1ил)метанон
В 25-мл круглодонной колбе, (8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1ил)метанон (35 мг, 108 мкмоль), 4-хлор-3-фторфенилбороновую кислоту (18.9 мг, 108 мкмоль) и карбонат цезия (38.8 мг, 119 мкмоль) объединили с диоксаном (10.0 мл) и водой (0.5 мл) с получением светлокоричневой суспензии. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (3.96 мг, 5.42 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. Неочищенное вещество сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 25:75 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (6 мг, 15%), в виде светло-коричневого осадка. Μδ: т/е = 373.2 [М+Н]+.
Пример 45. (8-(2-Фтор-4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин1 -ил)метанон
В 25-мл круглодонной колбе, (8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1ил)метанон (35 мг, 108 мкмоль), 2-фтор-4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (22.5 мг, 108 мкмоль) и карбонат цезия (70.6 мг, 217 мкмоль) объединили с диоксаном (2.0 мл) и водой (200 мкл) с получением светло-коричневой суспензии. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11)дихлорид (7.93 мг, 10.8 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (11.2 мг, 25%), в виде серо-белого осадка. Μδ: т/е = 407.3 [М+Н]+.
Пример 46. 8-(4-Хлор-3-фторфенил)-№(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромо-№(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид (50 мг, 147 мкмоль), 4-хлор-3-фторфенилбороновую кислоту (25.7 мг, 147 мкмоль) и карбонат цезия (96.1 мг, 295 мкмоль) объединили с диоксаном (10 мл) и водой (1.0 мл) с получением светлокоричневой суспензии. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (10.8 мг, 14.7 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (34 мг, 59%), в виде серо-белого осадка. Μδ: т/е = 389.3 [М+Н]+.
Пример 47. Ν-(3-Γ идрокси-3-метилбутан-2-ил)-8-(3,4,5-трифторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид
- 32 028940
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромо-Л-(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид (50 мг, 147 мкмоль), 3,4,5-трифторфенилбороновую кислоту (25.9 мг, 147 мкмоль) и карбонат цезия (96.1 мг, 295 мкмоль) объединили с диоксаном (10 мл) и водой (1.0 мл) с получением светлокоричневой суспензии. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (10.8 мг, 14.7 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (50 мг, 87%), в виде серо-белого осадка. Μδ: т/е = 391.2 [М+Н]+.
Пример 48. (8-(4-(Гидроксиметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1ил)метанон
В 25-мл круглодонной колбе, (8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1ил)метанон (40 мг, 124 мкмоль), 4-(гидроксиметил)фенилбороновую кислоту (18.8 мг, 124 мкмоль) и карбонат цезия (44.4 мг, 136 мкмоль) объединили с диоксаном (10 мл) и водой (1.0 мл) с получением светло-коричневой суспензии. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (4.53 мг, 6.19 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, метанол/дихлорметан = 2:98 до 7:93) с получением соединения, указанного в заголовке (30.6 мг, 71%), в виде коричневого осадка. Μδ: т/е = 351.2 [Μ+Н]*.
Пример 49. ^(3-Гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромо-П-(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид (40 мг, 118 мкмоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (24.5 мг, 118 мкмоль) и карбонат цезия (42.3 мг, 130 мкмоль) объединили с диоксаном (10 мл) и водой (1.0 мл) с получением светло-желтой суспензии. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11)дихлорид (4.31 мг, 5.9 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Неочищенное вещество сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0; затем силикагель, метанол/дихлорметан = 2:98 до 5:95) с получением соединения, указанного в заголовке (12.5 мг, 31%), в виде светло-серого осадка. Μδ: т/е = 341.2 [М+Н]+.
Пример 50. 8-(1-Метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид (100 мг, 395 мкмоль), 1метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (82.2 мг, 395 мкмоль) и карбонат цезия (258 мг, 790 мкмоль) объединили с диоксаном (10.0 мл) и водой (1.0 мл) с получением светлокоричневого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорид (28.9 мг, 39.5 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (41 мг, 41%), в виде светло-серого осадка. Μδ: т/е = 255.2 [М+Н]+.
Пример 51. ^(3-Гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-8-(6-метилпиридин-3-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид
- 33 028940
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромо-^(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид (50 мг, 147 мкмоль), 6-метилпиридин-3-илбороновую кислоту (20.2 мг, 147 мкмоль) и карбонат цезия (96.1 мг, 295 мкмоль) объединили с диоксаном (10.0 мл) и водой (1.0 мл) с получением светло-коричневого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорид (10.8 мг, 14.7 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (16 мг, 31%), в виде светло-коричневого осадка. Μδ: т/е = 352.3 [М+Н]+.
Пример 52. (8-(3-Фтор-4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин1 -ил)метанон
В 25-мл круглодонной колбе, (8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1ил)метанон (40 мг, 124 мкмоль), 3-фтор-4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (25.7 мг, 124 мкмоль) и карбонат цезия (44.4 мг, 136 мкмоль) объединили с диоксаном (10 мл) и водой (1.0 мл) с получением светло-коричневой суспензии. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорид (4.53 мг, 6.19 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, метанол/дихлорметан = 2:98 до 7:93) с получением соединения, указанного в заголовке (20.7 мг, 41%), в виде серо-белого осадка. Μδ: т/е = 407.3 [М+Н]+.
Пример 53. №(3-Гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-8-(6-метилпиридин-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид
В 25-мл круглодонной колбе, 8-бромо-^(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид (70 мг, 206 мкмоль), 6-метилпиридин-2-илбороновую кислоту (28.3 мг, 206 мкмоль) и карбонат цезия (74.0 мг, 227 мкмоль) объединили с диоксаном (10 мл) и водой (1.0 мл) с получением светложелтого раствора. Добавили бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорид (7.55 мг, 10.3 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 3 ч. Снова добавили 6-метилпиридин-2илбороновую кислоту (28.3 мг, 206 мкмоль), карбонат цезия (74.0 мг, 227 мкмоль) и бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорид (7.55 мг, 10.3 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Третий раз добавили 6-метилпиридин-2-илбороновую кислоту (28.3 мг, 206 мкмоль), карбонат цезия (74.0 мг, 227 мкмоль) и бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорид (7.55 мг, 10.3 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 5 дней. Неочищенное вещество сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством хроматографии (силикагель, этилацетат/гептан = 20:80 до 100:0) с получением соединения, указанного в заголовке (8.8 мг, 12%), в виде светло-серого осадка. Μδ: т/е = 352.3 [М+Н]+.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    где К1 представляет собой водород;
    К2 представляет собой водород, СгС7-алкил, бензил, С^Су-алкил, замещенный гидрокси, или С3-С7циклоалкил, возможно замещенный циано; или
    К1 и К2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильную группу, выбранную из морфолинила, пирролидинила или 1,1-диоксотиоморфолинила, которая возможно замещена гидрокси;
    К3 представляет собой галоген;
    фенил, возможно замещенный одним или более галогеном, циано, С1-С7-алкилом, замещенным га- 34 028940
    логеном, С1-С7-алкокси, замещенным галогеном, С1-С7-алкилом, замещенным гидрокси; или
    представляет собой гетероарил, содержащий 5-10 атомов в кольце, где один атом углерода замещен
    на гетероатом Ν, возможно замещенный С1-С7-алкилом или галогеном; или представляет собой 3,6-дигидропиран-4-ил; или
    представляет собой пиперидин-1-ил, возможно замещенный одним или более галогеном;
    или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер.
  2. 2. Соединение формулы I по п.1, где К1 представляет собой водород, К2 представляет собой водород, С1-С7-алкил, бензил, С1-С7-алкил, замещенный гидрокси, или Сз-С7-циклоалкил, возможно замещенный циано, и К3 является таким, как описано в п.1.
  3. 3. Соединение формулы I, которое представляет собой
    8-(4-хлорфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-бромо-№( 1 -цианоциклопропил)пиридо [4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-(4-хлорфенил)-^(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    ^(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид;
    8-(4-хлорфенил)-^( 1 -цианоциклопропил)пиридо [4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    N-(1 -цианоциклопропил)-8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо [4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    ^бензил-8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    ^бензил-8-(4-хлорфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-(2,4-дихлорфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-(4-фторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-(3,4,5-трифторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-(2-фторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-(6-хлорпиридин-3 -ил)пиридо [4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-(4-(трифторметокси)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-(3-(трифторметокси)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-(4-хлор-2-фторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-(4-хлор-3-фторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-(3-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-(3,4-дифторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-(4-(гидроксиметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    ^бензил-8-(пиридин-3-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-(4-цианофенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    N-трет-бутил-8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-(2,4-дихлорфенил)^-(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-(2-хлорфенил)-^(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    8-(4-хлор-3-фторфенил)-^(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    ^(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-8-(3,4,5-трифторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид;
    N-(3 -гидрокси-3 -метилбутан-2-ил)-8-( 1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридо [4,3-Ь]пиразин-2карбоксамид;
    8-(1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)пиридо [4,3-Ь] пиразин-2 -карбоксамид;
    N-(3 -гидрокси-3 -метилбутан-2-ил)-8-(6-метилпиридин-3 -ил)пиридо [4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид
    или
    ^(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-8-(6-метилпиридин-2-ил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-карбоксамид.
  4. 4. Соединение формулы I по п.1, где К1 и К2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильную группу, выбранную из морфолинила, пирролидинила или 1,1диоксотиоморфолинила, которая возможно замещена гидрокси, а К3 является таким, как определено в п.1.
  5. 5. Соединение формулы I, которое представляет собой
    (8-бромопиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(морфолино)метанон;
    (8-(4-хлорфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(морфолино)метанон; морфолино(8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)метанон; (3-гидроксипирролидин-1-ил)(8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)метанон; (8-(4-хлорфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон; [8-(4-хлорфенил)пиридо [3,4-Ь]пиразин-2-ил] -(1,1 -диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)метанон;
    - 35 028940
    (1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-[8-[4-(трифторметил)фенил]пиридо[3,4-Ь]пиразин-2-ил]метанон;
    (8-(4-хлор-2-фторфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон;
    (8-(2,4-дихлорфенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон;
    (8-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1ил)метанон;
    (3 -гидроксипирролидин-1-ил)(8-(3 -(трифторметокси)фенил)пиридо [4,3-Ь]пиразин-2-ил)метанон; (8-(6-хлорпиридин-3 -ил)пиридо [4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3 -гидроксипирролидин-1-ил)метанон; (8-(4-хлор-3 -фторфенил)пиридо [4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3 -гидроксипирролидин-1-ил)метанон; (8-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1ил)метанон;
    (8-(4-(гидроксиметил)фенил)пиридо[4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон или (8-(3 -фтор-4-(трифторметил)фенил)пиридо [4,3-Ь]пиразин-2-ил)(3 -гидроксипирролидин-1ил)метанон.
  6. 6. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-5 в качестве терапевтически активного вещества для стимулирования нейрогенеза.
  7. 7. Фармацевтическая композиция для стимулирования нейрогенеза, содержащая соединение формулы I по любому из пп.1-5 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
  8. 8. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-5 для изготовления лекарственного средства для стимулирования нейрогенеза.
  9. 9. Способ стимулирования нейрогенеза, который включает введение эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1-5.
EA201690971A 2013-11-12 2014-11-07 ПИРИДО[4,3-b]ПИРАЗИН-2-КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ НЕЙРОГЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ EA028940B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13192406 2013-11-12
PCT/EP2014/073988 WO2015071178A1 (en) 2013-11-12 2014-11-07 Pyrido[4,3-b]pyrazine-2-carboxamides as neurogenic agents for the treatment of neurodegenerative disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690971A1 EA201690971A1 (ru) 2016-08-31
EA028940B1 true EA028940B1 (ru) 2018-01-31

Family

ID=49552255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690971A EA028940B1 (ru) 2013-11-12 2014-11-07 ПИРИДО[4,3-b]ПИРАЗИН-2-КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ НЕЙРОГЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9670206B2 (ru)
EP (1) EP3068781B1 (ru)
JP (1) JP6229056B2 (ru)
KR (1) KR101861937B1 (ru)
CN (1) CN105764901B (ru)
AU (1) AU2014350371B2 (ru)
CA (1) CA2929461A1 (ru)
CL (1) CL2016001024A1 (ru)
CR (1) CR20160142A (ru)
EA (1) EA028940B1 (ru)
HK (1) HK1223916A1 (ru)
IL (1) IL244619A0 (ru)
MA (1) MA39027B1 (ru)
MX (1) MX2016006052A (ru)
PE (1) PE20160692A1 (ru)
PH (1) PH12016500605A1 (ru)
UA (1) UA117041C2 (ru)
WO (1) WO2015071178A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017072039A1 (de) 2015-10-26 2017-05-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2020173860A1 (en) 2019-02-26 2020-09-03 Bayer Aktiengesellschaft Fused bicyclic heterocycle derivatives as pesticides
AU2020228119A1 (en) 2019-02-26 2021-09-16 Bayer Aktiengesellschaft Condensed bicyclic heterocyclic derivatives as pest control agents

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012006419A2 (en) * 2010-07-07 2012-01-12 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2575571A1 (en) * 2004-08-03 2006-02-16 Serenex, Inc. 2,8-disubstituted naphthyridine derivatives
CN101356173B (zh) * 2005-11-11 2012-10-31 阿特纳赞塔里斯有限公司 新的吡啶并吡嗪和它们作为激酶调节剂的用途
KR20110128908A (ko) 2009-03-02 2011-11-30 서트리스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 시르투인 조절제로서의 8-치환된 퀴놀린 및 관련 유사체
EP2421848A1 (en) * 2009-04-22 2012-02-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
CN105163727B (zh) * 2013-05-03 2018-08-17 豪夫迈·罗氏有限公司 刺激神经发生的异喹啉衍生物
TWI529171B (zh) * 2013-07-29 2016-04-11 赫孚孟拉羅股份公司 １，７－萘啶衍生物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012006419A2 (en) * 2010-07-07 2012-01-12 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2929461A1 (en) 2015-05-21
IL244619A0 (en) 2016-04-21
AU2014350371B2 (en) 2018-02-15
CN105764901A (zh) 2016-07-13
EP3068781A1 (en) 2016-09-21
KR101861937B1 (ko) 2018-05-28
JP6229056B2 (ja) 2017-11-08
PE20160692A1 (es) 2016-07-28
KR20160061427A (ko) 2016-05-31
PH12016500605A1 (en) 2016-06-13
MA39027B1 (fr) 2018-10-31
UA117041C2 (uk) 2018-06-11
CR20160142A (es) 2016-05-04
CN105764901B (zh) 2018-06-22
EP3068781B1 (en) 2017-12-20
MX2016006052A (es) 2016-07-18
CL2016001024A1 (es) 2016-11-18
MA39027A1 (fr) 2018-05-31
EA201690971A1 (ru) 2016-08-31
WO2015071178A1 (en) 2015-05-21
US9670206B2 (en) 2017-06-06
US20160251355A1 (en) 2016-09-01
HK1223916A1 (zh) 2017-08-11
JP2016536320A (ja) 2016-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2669943C2 (ru) Производные 1,7-нафтиридин-3-карбоксамида, полезные в качестве нейрогенных агентов
RU2673549C2 (ru) Производные изохинолина, стимулирующие нейрогенез
CA2935270A1 (en) N-phenyl-lactam derivatives capable of stimulating neurogenesis and their use in the treatment of neurological disorders
KR20150085538A (ko) 치환된 1,6-나프티리딘
EA028940B1 (ru) ПИРИДО[4,3-b]ПИРАЗИН-2-КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ НЕЙРОГЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ
AU2014350371A1 (en) Pyrido[4,3-b]pyrazine-2-carboxamides as neurogenic agents for the treatment of neurodegenerative disorders
RU2644949C2 (ru) Производные имидазопиридина, стимулирующие нейрогенез
RU2628126C2 (ru) Пиперазино[1,2-а]индол-1-оны и [1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он
US9464049B2 (en) Indole-carboxamides

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU