KR20150085538A - 치환된 1,6-나프티리딘 - Google Patents

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KR20150085538A
KR20150085538A KR1020157016208A KR20157016208A KR20150085538A KR 20150085538 A KR20150085538 A KR 20150085538A KR 1020157016208 A KR1020157016208 A KR 1020157016208A KR 20157016208 A KR20157016208 A KR 20157016208A KR 20150085538 A KR20150085538 A KR 20150085538A
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라비 자가시아
롤란트 야콥-뢰트네
라이너 이 마틴
옌스-우베 페터스
위르겐 비히만
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법 유도 인지 장애(케모브레인), 다운 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 청력 상실, 이명증, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 및 방사선 요법으로 인한 장애, 만성 스트레스 장애, 시신경병증 또는 황반변성, 또는 알코올, 아편류, 메탐페타민, 펜시클리딘 및 코카인으로부터 선택된 신경-활성 약물의 남용을 치료하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세믹 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00270

상기 식에서,
R'은 수소 또는 저급 알킬이고;
R1은 할로겐, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 시아노이거나,
저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C(O)-NH-저급 알킬, CH2-C(O)-NH-저급 알킬, CH2-NH-C(O)-저급 알킬, CH2NH2, S(O)2CH3 및 S(O)2N(CH3)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기, 또는 헤테로사이클로알킬 기에 의해 임의적으로 치환된 페닐이거나,
저급 알킬로 임의적으로 치환된 피라졸-1, 4 또는 5-일이거나,
1 또는 2개의 저급 알킬 기로 임의적으로 치환된 티아졸-5-일이거나,
저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환된 피리딘-2, 3 또는 4-일이거나,
3,6-다이하이드로-2H-피란이거나,
벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일이거나,
2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 또는 알콕시로 치환된 저급 알킬이고,
R3은 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, NH-S(O)2-CH3, -(CH2)m-O-저급 알킬 또는 -(CH2)n-S(O)2-CH3이거나,
-S(O)2CH3 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 -(CR2)n-페닐이거나,
저급 알킬 및 =O로 임의적으로 치환된 -(CH2)n-헤테로사이클로알킬이거나,
1 또는 2개의 저급 알킬 기로 임의적으로 치환된 -(CH2)n-헤테로아릴이거나,
시아노로 임의적으로 치환된 -(CH2)n-사이클로알킬이거나;
R2 및 R3은 이들이 부착된 N 원자와 함께 모폴린, 피페리딘, 1,1-다이옥소-티오모폴린, 및 저급 알킬 또는 C(O)O-저급 알킬로 치환될 수 있는 피페라진으로부터 선택된 헤테로환형 고리를 형성할 수 있거나, 하이드록시로 임의적으로 치환된 피롤리딘 고리를 형성할 수 있고;
R은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 2이다.

Description

치환된 1,6-나프티리딘{SUBSTITUTED 1,6-NAPHTHYRIDINES}
본 발명은 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법 유도 인지 장애(케모브레인), 다운 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 청력 상실, 이명증, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 및 방사선 요법으로 인한 장애, 만성 스트레스 장애, 시신경병증 또는 황반변성, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편류, 메탐페타민, 펜시클리딘 또는 코카인의 남용을 치료하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세믹 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R'은 수소 또는 저급 알킬이고;
R1은 할로겐, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 시아노이거나,
저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C(O)-NH-저급 알킬, CH2-C(O)-NH-저급 알킬, CH2-NH-C(O)-저급 알킬, CH2NH2, S(O)2CH3 및 S(O)2N(CH3)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기, 또는 헤테로사이클로알킬 기에 의해 임의적으로 치환된 페닐이거나,
저급 알킬로 임의적으로 치환된 피라졸-1, 4 또는 5-일이거나,
1 또는 2개의 저급 알킬 기로 임의적으로 치환된 티아졸-5-일이거나,
저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환된 피리딘-2, 3 또는 4-일이거나,
3,6-다이하이드로-2H-피란이거나,
벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일이거나,
2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 또는 알콕시로 치환된 저급 알킬이고,
R3은 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, NH-S(O)2-CH3, -(CH2)m-O-저급 알킬 또는 -(CH2)n-S(O)2-CH3이거나,
-S(O)2CH3 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 -(CR2)n-페닐이거나,
저급 알킬 및 =O로 임의적으로 치환된 -(CH2)n-헤테로사이클로알킬이거나,
1 또는 2개의 저급 알킬 기로 임의적으로 치환된 -(CH2)n-헤테로아릴이거나,
시아노로 임의적으로 치환된 -(CH2)n-사이클로알킬이거나;
R2 및 R3은 이들이 부착된 N 원자와 함께 모폴린, 피페리딘, 1,1-다이옥소-티오모폴린, 및 저급 알킬 또는 C(O)O-저급 알킬로 치환될 수 있는 피페라진으로부터 선택된 헤테로환형 고리를 형성할 수 있거나, 하이드록시로 임의적으로 치환된 피롤리딘 고리를 형성할 수 있고;
R은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 2이다.
문헌에서, 하기 용도를 위한 위한 1,6-나프티리딘 유도체가 기재되어 있다:
- 골 대사를 개선하기 위해 골 가속을 자극하기 위한 약학 조성물에서의 용도(JP 2012036168 A);
- 암, 염증, 관절염 및 혈관형성을 치료하기 위한 용도(US 2006/030584);
- 골 대사와 관련된 질환, 바람직하게는 골다공증을 치료하기 위한 용도(WO 2010/082563);
- 인슐린 저항, 대사 증후군 및 당뇨병을 치료하기 위한 용도(WO 2010/101949);
- 골 형성을 촉진하고, 골 대사를 개선하고, 골다공증을 치료하기 위한 용도(WO 2010/116915);
- 화학요법, 장기 이식 또는 AIDS에서 감염을 치료하기 위한 용도(WO 97/34894);
- 바이러스 감염을 치료하기 위한 용도(문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 42(16), 3023-3025]);
- 암, 염증 질환, 면역 질환, 당뇨병 또는 비만을 치료하기 위한 용도(WO 2008/036308);
- 흑색종을 치료하기 위한 용도(WO 2008/012782);
- 단순 헤르페스 바이러스 등에 의해 야기되는 바이러스 감염을 치료하기 위한 용도(WO 02051413).
본 화합물은 신경 줄기 세포(NSC)로부터 신경발생을 자극하는 것으로 제시되었다. 신경발생은 발달 중인 및 성인 뇌에서 발생한다. 개념적으로, 신경발생의 이 과정은 다음의 4 단계로 세분화될 수 있다: (i) NSC의 증식; (ii) NSC의 뉴런 운명 결정; (iii) 신규한 뉴런의 생존 및 성숙; 및 (iv) 신규한 뉴런의 뉴런 네트워크로의 기능적 통합.
성인 신경발생은 살아있는 동안 성인 뇌에서 발생함으로써 성인 신경 줄기 세포로부터 신규한 기능적 뉴런을 생성하는 발달 과정이다. 생리적인 조건하에 구성적 성인 신경발생은 주로 2가지 "신경성" 뇌 영역, 즉, (1) 신규한 치상 과립 세포가 생성되는 해마의 치상회 중 과립하 구역(SGZ), 및 (2) 신규한 뉴런이 생성되고, 이어서 전 이동 흐름(rostral migratory stream: RMS)을 따라 후 신경구(olfactory bulb)로 이동하여 중간뉴런이 되는 측뇌실의 심실하 구역(SVZ)에서 발생된다.
비록 정확한 기능은 여전히 규정하기 힘들지라도 성인 해마의 신경발생이 인지 및 감정 상태에서 중요한 역할을 한다는 광범위한 증거가 제시되었다. 비교적 소수의 신생 과립 뉴런은, 이들이 치상회 내에서 많은 중간뉴런을 자극하여, 이들 각각이 신경발생-의존 피드백 억제를 야기하는 수백 개의 성숙 과립 세포를 억제하기 때문에 전반적인 뇌 기능에 영향을 끼칠 수 있는 것으로 주장되었다. 발사를 위한 낮은 임계값과 함께 신생 뉴런은 맥락의 매우 미묘한 변화에 대한 응답을 촉발시킨다. 이 과정에서의 폐해가, 정신 질환과 관련된 패턴 분리의 결핍에서 행동으로 나타날 수 있다. 예를 들면, 성인 해마의 신경발생은 인지 및 감정 수용력과 관련되고, 예를 들면, 육체적 운동, 강화된 환경에의 노출 및 전형적인 항우울제는 성인 해마의 신경발생 및 인지 및/또는 감정 상태를 부수적으로 촉진하는 반면, 만성 스트레스 장애, 우울증, 수면 박탈 및 노화는 성인 신경발생을 감소시키고 부정적인 인지 및/또는 감정 상태와 관련된다(문헌[Neuron 70, May 26, 2011, pp 582 -588 and pp 687 - 702; WO 2008/046072]). 흥미롭게도, 항우울제는 성인 해마의 신경발생을 촉진하고 특정 거동에 대한 이들의 효과는 신경발생의 자극을 요구한다. 다른 성인 CNS 영역에서의 신경발생은 일반적으로 정상의 생리적 조건하에 매우 제한되는 것으로 여겨지지만, 부상, 예컨대 뇌졸중 및 중추 및 말초 뇌 손상 후 유도될 수 있다.
따라서, 성인 신경발생의 자극은 정상 노화에 대한, 특히 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법 유도 인지 장애(케모브레인), 다운 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 청력 상실(문헌[Neuroscience, 167(2010) 1216-1226]; 문헌[Nature Medicine, Vol. 11, number 3,(2005), 271-276]) 이명증, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 및 방사선 요법으로 인한 장애, 만성 스트레스 장애, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편류, 메탐페타민, 펜시클리딘 및 코카인의 남용(US 2012/0022096)을 비롯하여 다양한 신경퇴행 및 신경정신 질환에 대한 신경-재생적 치료 표적을 나타내는 것으로 여겨진다.
또한, 성인 신경발생의 자극은 시신경병증(문헌[S. Isenmann, A. Kretz, A. Cellerino, Progress in Retinal and Eye Research, 22,(2003) 483]) 및 황반변성(문헌[G. Landa, O. Butovsky, J. Shoshani, M. Schwartz, A. Pollack, Current Eye Research 33,(2008) 1011])에 대한 치료 표적을 나타낸다.
이와 같이, 성인 신경발생의 화학 자극은 신경 질환 및 신경정신 질환을 치료하기 위한 신규한 약물의 개발을 위한 신규한 재생 방안 및 기회를 제공한다.
따라서, 본 발명의 목적은 신경발생을 조절하는 화합물을 확인하는 것이다. 화학식 I의 화합물은 이 분야에서 활성이고, 따라서 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법 유도 인지 장애(케모브레인), 다운 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 청력 상실, 이명증, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 및 방사선 요법으로 인한 장애, 만성 스트레스 장애, 시신경병증 또는 황반변성, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편류, 메탐페타민, 펜시클리딘 또는 코카인의 남용을 치료하는데 사용될 수 있음이 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물에 대하여 가장 바람직한 징후는 알츠하이머병, 우울증, 불안 장애 및 뇌졸중이다.
본 발명은 화학식 I의 특정한 신규 화합물, 이의 제조 방법, 뿐만 아니라 신경발생, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법 유도 인지 장애(케모브레인), 다운 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 청력 상실, 이명증, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 및 방사선 요법으로 인한 장애, 만성 스트레스 장애, 시신경병증 또는 황반변성, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편류, 메탐페타민, 펜시클리딘 또는 코카인의 남용과 관련한 질환의 치료 또는 예방에서 화학식 I의 화합물의 용도 및 화학식 I의 신규한 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어를 단독으로 나타내든지 또는 조합하여 나타내든지와 관계없이 적용된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄소를 포함하는 포화된, 즉, 지방족 탄화수소 기를 나타낸다. "알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이다.
용어 "알콕시"는 기 -O-R'(여기서, R'은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬이다)을 나타낸다. 용어 "하이드록시로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 바람직한 기는 CH2OH, CH2CH2OH 또는 CH(CH3)C(CH3)2OH이다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 나타낸다. 바람직한 기는 CF3이다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시를 나타낸다. 바람직한 기는 OCF3 및 OCH2CF3이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 비방향족 고리를 포함한다. 상기 기는 피페리딘일, 모폴린일, 피롤리딘일, 피페라진일 또는 1,1-다이-옥소-티오모폴린일이다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 고리를 포함한다. 상기 기는 피리딘일, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라진일, 피리미딘일 또는 티아졸릴이다.
용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 염" 또는 "약학적으로 허용되는 산 부가염"은 무기산 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 갖는 염을 포괄한다.
본 발명의 일 실시양태는 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법 유도 인지 장애(케모브레인), 다운 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 청력 상실, 이명증, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 및 방사선 요법으로 인한 장애, 만성 스트레스 장애, 시신경병증 또는 황반변성, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편류, 메탐페타민, 펜시클리딘 또는 코카인의 남용의 치료를 위한 화학식 I의 화합물, 예를 들면, 표 1 및 2에 제시된 화합물의 용도이다.
본 발명의 일 실시양태는 표 1에 제시된 화학식 I의 범주 내의 특정한 신규 화합물이다.
본 발명의 일 실시양태는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 범주 내의 신규한 화합물이다. 이러한 화합물은 표 1에 제시되어 있다.
본 발명의 일 실시양태는 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법 유도 인지 장애(케모브레인), 다운 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 청력 상실, 이명증, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 및 방사선 요법으로 인한 장애, 만성 스트레스 장애, 시신경병증 또는 황반변성, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편류, 메탐페타민, 펜시클리딘 또는 코카인의 남용의 치료에 사용하기 위한, 표 1에 제시된 화학식 I의 범주 내의 신규한 화합물이다.
본 발명의 일 추가 실시양태는 표 1에 제시된 화학식 I의 범주 내의 신규한 화합물을 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 일 실시양태는 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법 유도 인지 장애(케모브레인), 다운 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 청력 상실, 이명증, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 및 방사선 요법으로 인한 장애, 만성 스트레스 장애, 시신경병증 또는 황반변성, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편류, 메탐페타민, 펜시클리딘 또는 코카인의 남용의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 표 1 및 2에 제시된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 실시양태는 화학식 I의 화합물, 예를 들면 표 1 및 2에 개시된 화합물 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법 유도 인지 장애(케모브레인), 다운 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 청력 상실, 이명증, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 및 방사선 요법으로 인한 장애, 만성 스트레스 장애, 시신경병증 또는 황반변성, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편류, 메탐페타민, 펜시클리딘 또는 코카인의 남용의 치료 방법이다.
본원의 화학식 I의 신규한 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 하기 기재된 (a) 또는 (b)를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
(a) 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-1의 화합물을 수득하고,
필요한 경우 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환하는 단계; 또는
(b) 하기 화학식 I-1의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고,
필요한 경우 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환하는 단계:
[화학식 1]
Figure pct00002
[화학식 2]
NHR2R3
[화학식 3]
Figure pct00003
[화학식 I]
Figure pct00004
[화학식 I-1]
Figure pct00005
.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1에 제시된다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 과정의 설명에 사용된 치환기 및 지수는 달리 나타내지 않는 한, 본원에 주어진 의미를 갖는다.
보다 상세하게, 화학식 I의 화합물은 하기 주어진 방법에 의해, 실시예에 주어진 방법에 의해, 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 대한 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 반응식 1에 나타낸 것으로 제한되지 않고, 출발 물질 및 이의 개별적인 반응도에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 하기 주어진 방법과 유사한 방법에 의해, 상세한 설명 또는 실시예에 인용된 참조 문헌에 기재된 방법에 의해, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00006
다이메틸포름아미드 중 화학식 1의 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복실산, N,N-다이이소프로필에틸아민 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한다. 화학식 2의 상응하는 아민을 첨가하고 2 일간에 걸쳐서 계속 교반하여 화학식 I-1의 화합물을 수득한다.
또한, 다이옥산 및 물 중 화학식 I-1의 8-브로모-N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 화학식 3의 보론산 및 세슘 카보네이트의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반한다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피로 제거하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
아미드 결합 형성 반응은 회분식 또는 연속식 (유동) 반응 프로토콜을 이용하여 수행될 수 있다. 연속식 합성은 주문제작한 통합식 유동 합성 및 제조용 HPLC 정제 시스템을 사용하여 수행된다. 바포르텍(Vapourtec)으로부터의 상업적인 R4 유동 반응기 모듈은 길슨(Gilson) LH 215 자동 샘플러, 2개 길슨 819 주사 모듈, 2개 아질런트(Agilent) 1100 시리즈 펌프, 1개 아질런트 1200 시리즈 DADA 검출기, 2개 바리안 프렙 스타 펌프, 1개 다이오넥스(Dionex) UV 검출기, 1개 중합체 실험실 광-산란 검출기 및 1개 다이오넥스 P-680 펌프로 조립된 제조용 HPLC 정제 시스템에 연결된다. 시약 및 출발 물질은 LH 215 자동 샘플러를 통해 유동 반응기 시약 루프(길슨 819 주사 모듈) 위로 및 이로부터 100 psi 배압 조절기(BPR)가 장착된 PFA(퍼플루오로알콕시 중합체) 튜브 반응기 코일(10 mL) 위로 주입된다. 유동 반응기를 통해 진행함에 따라 분산 효과를 제한하고 반응 구역 내에 일정한 농도를 유지하기 위해, 작은 공기 방울을 반응 분절 전 및 후에 주입한다. 유동 반응을 완료한 후, 조질 반응 혼합물을 제조용 HPLC 주입 루프 위에 직접 로딩하여 HPLC 정제를 수행한다. 정제된 화합물을 LH 215 자동 샘플러를 통해 수집한다. 전체 과정을 다이오넥스로부터의 크로마토그래피 관리 시스템 소프트웨어 크로멜레온(Chromeleon) 버전 6.80을 사용하여 제어한다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기재된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는 필요한 경우 임의의 적합한 분리 또는 정제 과정, 예컨대, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 제조용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이러한 과정의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 과정의 특정한 예시는 본원의 하기 제조예 및 실시예를 참조할 수 있다. 그러나, 물론 다른 등가의 분리 또는 단리 과정도 사용될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세믹 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이고, 상응하는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 전환은 적어도 화학량론적 양의 적합한 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로 처리하여 수행된다. 전형적으로, 자유 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등에 용해되고, 산은 유사한 용매에 첨가된다. 온도는 0℃ 내지 50℃에서 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나, 덜 극성인 용매를 갖는 용액으로부터 가져올 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가염은 적어도 화학량론적 당량의 적합한 염기, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 암모니아 등으로 처리하여 상응하는 자유 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염은 가치있는 약동학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물이 신경성 약제로서의 활성을 가지는 것이 밝혀졌다.
본 화합물을 이후 주어진 시험에 따라 조사하였다.
신경발생 분석
신경 줄기 세포 증식 분석
소 분자의 신경 특성은 이전에 기재된 바와 같이 이중 smad 억제를 통해 유도된 인간 배아 줄기 세포 유도된 신경 줄기 세포(NSC)의 증식에 기초하여 측정된다(문헌[Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling , Nature biotechnology, 2009. 27(3): p. 275-80.]).
화합물 응답은 4 일간 항온처리 후 ATP 수준[프로메가(Promega):셀타이터글로(CellTiterGlo: 등록상표)]에 기초하여 세포에서의 증가에 의해 측정된다.
NSC를 녹이고 3개 이상의 계대로 확장하였다. 14 일에, NSC를 38 ㎕의 배지 용량 중에 21,000 세포/cm2의 세포 밀도로 폴리오르니틴/리미닌 코팅된 384-웰 플레이트에 시딩하였다.
세포 시딩으로부터 4 시간 후, 화합물 용액을 2 ㎕의 용량으로 첨가하였다. 화합물의 스톡 용액(물, 5% DMSO)을 희석하여 8 μM 내지 8 nM의 범위로 용량 반응(11 지점, 희석 계수는 2이다)을 수득하였다. 대조군을 실행하여 세포의 신경 특성을 지속적으로 측정하였다.
음성(중성) 대조군은 세포 배양 배지이다(최종 DMSO 농도: 0.25 %). 양성 대조군은 다음과 같다:
(1) 세포 배양 배지 + 100 ng/ml FGF2(최종 DMSO 농도: 0.1 %)
(2) 세포 배양 배지 + 20 ng/ml EGF(최종 DMSO 농도: 0.1 %)
(3) 세포 배양 배지 + 100 ng/ml Wnt3a(최종 DMSO 농도: 0.1 %)
37℃ 및 5% CO2에서 4 일 항온처리한 후, 웰당 ATP의 양을 정량하였다. ATP 농도는 세포 수에 비례한다. ATP는 프로메가 셀타이터글로(등록상표) 키트를 사용하여 정량하였다. 셀타이터글로(등록상표) 시약은 세포 용해 완충액, 열 안정한 루시퍼라제[울트라글로(UltraGlo: 상표) 재조합 루시퍼라제], 마그네슘 및 루시페린을 함유한다. 루시페린을 ATP와 반응시켜 옥시루시페린, AMP 및 광을 생성한다. 발광 신호는 ATP 함량에 비례한다.
16개 음성 대조군 웰의 평균을 취하여 각각의 분석 플레이트에 대한 음성(중성) 대조군의 값을 측정하였다. 신경 화합물 반응을 다음과 같이 각각의 화합물에 대하여 계산하였다:
(화합물/음성 대조군) x 100.
각각의 화합물에 대하여 용량 반응 곡선으로부터의 EC150의 값을 측정하였다. EC150은 대조군(100%)의 150% 활성에 도달하는 화합물의 농도이다.
바람직한 화합물은 하기 표 1 및 2에 제시된 바와 같이 7.0 μM 미만의 범위에서 EC150(μM)을 나타낸다.
[표 1]
신규한 화합물의 실시예 및 EC150 데이터의 목록
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
[표 2]
공지된 화합물의 실시예 및 EC150 데이터의 목록
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예를 들면, 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예를 들면 좌제의 형태로, 비경구로, 예를 들면, 주사용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학 제제의 생성을 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체로 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 물질의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 보통 요구되지 않는다. 용액 및 시럽을 제조하는데 적합한 담체는, 예를 들면, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 어쥬번트, 예컨대 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사용액에 사용될 수 있지만, 원칙적으로 필요하지 않다. 좌제에 적합한 담체는, 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 여전히 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약제; 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 필요한 경우, 하나 이상의 다른 치료적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 단계를 포함하는 상기 약제의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
상기 추가로 언급된 바와 같이, 상기 인용된 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
투여량은 광범위한 제한 내에서 달라질 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에 개별 요건에 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여에 효과적인 투여량은 0.01 내지 20 mg/kg/일이고, 0.1 내지 10 mg/kg/일의 투여량이 기재된 모든 징후에 바람직하다. 따라서, 70 kg의 성인 인간의 경우, 일일 투여량은 0.7 내지 1400 mg/일, 바람직하게는 7 내지 700 mg/일이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물
정제 제형(습식 과립)
Figure pct00037
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제된 물로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립을 적합한 밀링 장비로 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3 분 동안 혼합하고, 적합한 압착기에서 압축한다.
캡슐 제형
Figure pct00038
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30 분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 채운다.
실시예 1
8-브로모-N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00039
다이메틸포름아미드(5.0 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복실산(CAS 197507-55-4, 0.30 g, 1.19 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.19 g, 0.25 ml, 1.45 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.55 g, 1.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 2-메톡시에탄아민(0.09 g, 102 ㎕, 1.19 mmol)을 첨가하고 주말에 걸쳐서 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.36 g, 98%)을 수득하였다. MS: m/e = 310.3, 312.3 [M+H]+.
실시예 2
N-(2-메톡시에틸)-8-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00040
다이옥산(10 ml) 및 물(1 ml) 중 8-브로모-N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.10 g, 0.32 mmol), 4-메톡시페닐보론산(0.05 g, 0.32 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.12 g, 0.36 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 0:100 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄(1:1)으로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.09 g, 84%)을 수득하였다. MS: m/e = 338.3 [M+H]+.
실시예 3
N-(2-메톡시에틸)-8-(3-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00041
다이옥산(7 ml) 및 물(1 ml) 중 8-브로모-N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.13 mmol), 3-메톡시페닐보론산(0.02 g, 0.13 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.05 g, 0.14 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.005 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 0:100 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.03 g, 67%)을 수득하였다. MS: m/e = 338.5 [M+H]+.
실시예 4
N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00042
다이메틸포름아미드(1.4 ml) 중 1,6-나프티리딘-2-카복실산(CAS 197507-59-8, 0.10 g, 0.57 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.09 g, 0.12 ml, 0.70 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.27 g, 0.70 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 분 동안 교반하였다. 2-메톡시에탄아민(0.04 g, 0.05 ml, 0.57 mmol)을 첨가하고 2 시간 동안 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하여 연황색 고체로서 표제 화합물(0.09 g, 69%)을 수득하였다. MS: m/e = 232.4 [M+H]+.
실시예 5
N-(2- 메톡시에틸 )-8-(2- 메톡시페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00043
다이옥산(7 ml) 및 물(1 ml) 중 8-브로모-N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.13 mmol), 2-메톡시페닐보론산(0.02 g, 0.13 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.05 g, 0.14 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.005 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 0:100 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연갈색 오일로서 표제 화합물(0.03 g, 76%)을 수득하였다. MS: m/e = 338.7 [M+H]+.
실시예 6
8-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00044
다이옥산(7 ml) 및 물(1 ml) 중 8-브로모-N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.07 g, 0.23 mmol), 4-클로로페닐보론산(0.04 g, 0.23 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.08 g, 0.25 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 70%)을 수득하였다. MS: m/e = 342.2 [M+H]+.
실시예 7
8-(3-클로로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00045
다이옥산(7 ml) 및 물(1 ml) 중 8-브로모-N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.07 g, 0.23 mmol), 3-클로로페닐보론산(0.04 g, 0.23 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.08 g, 0.25 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.03 g, 44%)을 수득하였다. MS: m/e = 342.4 [M+H]+.
실시예 8
8-(2-클로로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00046
다이옥산(7 ml) 및 물(1 ml) 중 8-브로모-N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.07 g, 0.23 mmol), 2-클로로페닐보론산(0.04 g, 0.23 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.08 g, 0.25 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 56%)을 수득하였다. MS: m/e = 342.3 [M+H]+.
실시예 9
8-브로모-[1,6]나프티리딘-2-카복실산(피리딘-4-일메틸)-아미드
Figure pct00047
다이메틸포름아미드(5.0 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.50 g, 1.98 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.31 g, 0.42 ml, 2.41 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.92 g, 2.41 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 분 동안 교반하였다. 피리딘-4-일메탄아민(0.21 g, 0.20 ml, 1.98 mmol)을 첨가하고 주말에 걸쳐서 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.43 g, 63%)을 수득하였다. MS: m/e = 343.4, 345.3 [M+H]+.
실시예 10
N-벤질-8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00048
다이메틸포름아미드(5.0 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.50 g, 1.98 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.31 g, 0.42 ml, 2.41 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.92 g, 2.41 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 분 동안 교반하였다. 페닐메탄아민(0.21 g, 0.22 ml, 1.98 mmol)을 첨가하고 주말에 걸쳐서 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.75 g, 99%)을 수득하였다. MS: m/e = 342.3, 344.3 [M+H]+.
실시예 11
N-벤질-8-(3- 메톡시페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00049
다이옥산(7 ml) 및 물(1 ml) 중 N-벤질-8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.07 g, 0.21 mmol), 3-메톡시페닐보론산(0.03 g, 0.21 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.07 g, 0.23 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 0:100 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연황색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 70%)을 수득하였다. MS: m/e = 370.5 [M+H]+.
실시예 12
N-벤질-8-(2-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00050
다이옥산(7 ml) 및 물(1 ml) 중 N-벤질-8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.07 g, 0.21 mmol), 2-메톡시페닐보론산(0.03 g, 0.21 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.07 g, 0.23 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 0:100 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 46%)을 수득하였다. MS: m/e = 370.3 [M+H]+.
실시예 13
N-벤질-8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00051
다이옥산(7 ml) 및 물(1 ml) 중 N-벤질-8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.07 g, 0.21 mmol), 4-클로로페닐보론산(0.03 g, 0.21 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.07 g, 0.23 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 0:100 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 67%)을 수득하였다. MS: m/e = 374.4 [M+H]+.
실시예 14
N-벤질-8-(3-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00052
다이옥산(7 ml) 및 물(1 ml) 중 N-벤질-8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.07 g, 0.21 mmol), 3-클로로페닐보론산(0.03 g, 0.21 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.07 g, 0.23 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 0:100 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 50%)을 수득하였다. MS: m/e = 374.4 [M+H]+.
실시예 15
N-벤질-8-(2-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00053
다이옥산(7 ml) 및 물(1 ml) 중 N-벤질-8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.07 g, 0.21 mmol), 2-클로로페닐보론산(0.03 g, 0.21 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.07 g, 0.23 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 0:100 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 57%)을 수득하였다. MS: m/e = 374.4 [M+H]+.
실시예 16
N-벤질-8-(피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00054
다이옥산(7 ml) 및 물(1 ml) 중 N-벤질-8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.07 g, 0.21 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.03 g, 0.21 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.07 g, 0.23 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 0:100 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.03 g, 47%)을 수득하였다. MS: m/e = 341.4 [M+H]+.
실시예 17
N-벤질-8-(피리딘-3-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00055
다이옥산(7 ml) 및 물(1 ml) 중 N-벤질-8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.07 g, 0.21 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.03 g, 0.21 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.07 g, 0.23 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 0:100 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.05 g, 70%). MS: m/e = 341.7 [M+H]+.
실시예 18
N-(2-메톡시에틸)-8-(피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00056
다이옥산(10 ml) 및 물(1 ml) 중 8-브로모-N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.08 g, 0.26 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.03 g, 0.26 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.09 g, 0.28 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 0:100 내지 20:80)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.06 g, 72%)을 수득하였다. MS: m/e = 309.7 [M+H]+.
실시예 19
N-(2-메톡시에틸)-8-(피리딘-3-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00057
다이옥산(10 ml) 및 물(1 ml) 중 8-브로모-N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.08 g, 0.26 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.03 g, 0.26 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.09 g, 0.28 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 0:100 내지 20:80)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.03 g, 34%)을 수득하였다. MS: m/e = 309.2 [M+H]+.
실시예 20
8-(4-메톡시페닐)-N-펜에틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00058
a) 8-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산
Figure pct00059
다이옥산(50 ml) 및 물(5 ml) 중 메틸-8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복실레이트 (CAS 875514-20-8, 0.74 g, 0.2.77 mmol), 4-메톡시페닐보론산(0.42 g, 2.77 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.99 g, 3.05 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.10 g, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 40:60 내지 100:0)하여 갈색 고체로서 표제 화합물(1.16, 당량)을 수득하였다. MS: m/e = 281.1 [M+H]+.
b) 8-(4-메톡시페닐)-N-펜에틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00060
다이메틸포름아미드(2 ml) 중 8-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.10 g, 0.29 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.05 g, 0.06 ml, 0.35 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 2-페닐에탄아민(0.04 g, 0.04 ml, 0.29 mmol)을 첨가하고 밤새 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.09 g, 83%)을 수득하였다. MS: m/e = 384.4 [M+H]+.
실시예 21
8-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00061
다이클로로메탄(5 ml) 중 8-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.10 g, 0.29 mmol) 및 1,1'-카본일다이이미다졸(0.05 g, 0.31 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 메탄올(0.05 ml, 0.32 mmol) 중 암모니아의 용액을 첨가하고 밤새 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.01 g, 15%)을 수득하였다. MS: m/e = 280.4 [M+H]+.
실시예 22
8-(4-메톡시페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00062
다이메틸포름아미드(3 ml) 중 8-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.10 g, 0.29 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.05 g, 0.06 ml, 0.35 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 피리딘-3-일메탄아민(0.03 g, 0.03 ml, 0.29 mmol)을 첨가하고 밤새 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.06 g, 59%)을 수득하였다. MS: m/e = 371.5 [M+H]+.
실시예 23
8-(4- 메톡시페닐 )-N-(피리딘-2- 일메틸 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00063
다이메틸포름아미드(3 ml) 중 8-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.10 g, 0.29 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.05 g, 0.06 ml, 0.35 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 피리딘-2-일메탄아민(0.03 g, 0.03 ml, 0.29 mmol)을 첨가하고 밤새 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.07 g, 69%)을 수득하였다. MS: m/e = 371.5 [M+H]+.
실시예 24
N-벤질-8-(4-메틸피리딘-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00064
다이옥산(10 ml) 및 물(1 ml) 중 N-벤질-8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.10 g, 0.29 mmol), 4-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(0.06 g, 0.29 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.11 g, 0.32 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 0:100 내지 30:70)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연흑색 고체로서 표제 화합물(0.03 g, 32%)을 수득하였다. MS: m/e = 355.4 [M+H]+.
실시예 25
8-(4-메톡시페닐)-N-(3-페닐프로필)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00065
다이메틸포름아미드(2 ml) 중 8-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.10 g, 0.29 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.05 g, 0.06 ml, 0.35 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 3-페닐프로판-1-아민(0.04 g, 0.04 ml, 0.29 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.09 g, 78%)을 수득하였다. MS: m/e = 398.5 [M+H]+.
실시예 26
8-(3- 메톡시페닐 )-N-(피리딘-4- 일메틸 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00066
다이옥산(10 ml) 및 물(1 ml) 중 8-브로모-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.10 g, 0.29 mmol), 3-메톡시페닐보론산(0.04 g, 0.29 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.11 g, 0.32 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 70:30 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연흑색 고체로서 표제 화합물(0.08 g, 72%)을 수득하였다. MS: m/e = 371.4 [M+H]+.
실시예 27
8-(2-메톡시페닐)-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00067
다이옥산(10 ml) 및 물(1 ml) 중 8-브로모-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.10 g, 0.29 mmol), 2-메톡시페닐보론산(0.04 g, 0.29 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.11 g, 0.32 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 70:30 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.09 g, 85%)을 수득하였다. MS: m/e = 371.4 [M+H]+.
실시예 28
8-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00068
다이옥산(10 ml) 및 물(1 ml) 중 8-브로모-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.10 g, 0.29 mmol), 4-클로로페닐보론산(0.05 g, 0.29 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.11 g, 0.32 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 70:30 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.09 g, 78%)을 수득하였다. MS: m/e = 375.4 [M+H]+.
실시예 29
8-(3- 클로로페닐 )-N-(피리딘-4- 일메틸 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00069
다이옥산(10 ml) 및 물(1 ml) 중 8-브로모-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.10 g, 0.29 mmol), 3-클로로페닐보론산(0.05 g, 0.29 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.11 g, 0.32 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 70:30 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.09 g, 79%)을 수득하였다. MS: m/e = 375.4 [M+H]+.
실시예 30
8-(2-클로로페닐)-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00070
다이옥산(10 ml) 및 물(1 ml) 중 8-브로모-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.10 g, 0.29 mmol), 2-클로로페닐보론산(0.05 g, 0.29 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.11 g, 0.32 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 70:30 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 41%)을 수득하였다. MS: m/e = 375.4 [M+H]+.
실시예 31
8-(피리딘-3-일)-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00071
다이옥산(10 ml) 및 물(1 ml) 중 8-브로모-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.10 g, 0.29 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.04 g, 0.29 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.11 g, 0.32 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 0:100 내지 10:90)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.07 g, 65%)을 수득하였다. MS: m/e = 342.2 [M+H]+.
실시예 32
8-(피리딘-4-일)-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00072
다이옥산(10 ml) 및 물(1 ml) 중 8-브로모-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.10 g, 0.29 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.04 g, 0.29 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.11 g, 0.32 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 0:100 내지 20:80)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 44%)을 수득하였다. MS: m/e = 342.4 [M+H]+.
실시예 33
N-벤질-8-(4-메톡시페닐)-N-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00073
다이클로로메탄(10 ml) 중 8-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.10 g, 0.29 mmol) 및 N-메틸-1-페닐메탄아민(0.04 g, 0.29 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각하고 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(0.04 g, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.06 g, 0.31 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하여 갈색 오일로서 표제 화합물(0.03 g, 27%)을 수득하였다. MS: m/e = 384.4 [M+H]+.
실시예 34
N-벤질-N-(2- 메톡시에틸 )-8-(4- 메톡시페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00074
다이클로로메탄(10 ml) 중 8-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.10 g, 0.29 mmol) 및 N-벤질-2-메톡시에탄아민(0.05 g, 0.29 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각하고 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(0.04 g, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.06 g, 0.31 mmol)를 첨가하고 실온에서 주말 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하여 황색 오일로서 표제 화합물(0.06 g, 52%)을 수득하였다. MS: m/e = 428.5 [M+H]+.
실시예 35
8-(4- 메톡시페닐 )-N-(3,3,3- 트라이플루오로프로필 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00075
다이메틸포름아미드(2 ml) 중 8-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.10 g, 0.29 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.05 g, 61 ㎕, 0.35 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 3,3,3-트라이플루오로프로판-1-아민(0.03 g, 0.29 mmol)을 첨가하고 밤새 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하여 황색 오일로서 표제 화합물(0.08 g, 71%)을 수득하였다. MS: m/e = 376.4 [M+H]+.
실시예 36
N-(3-(1H- 이미다졸 -1-일)프로필)-8-(3- 클로로페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00076
a) N-(3-(1H- 이미다졸 -1-일)프로필)-8- 브로모 -1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00077
다이메틸포름아미드(5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.50 g, 1.98 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.31 g, 0.42 ml, 2.41 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.92 g, 2.41 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민(0.25 g, 0.24 ml, 1.98 mmol)을 첨가하고 주말 동안 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 0:100 내지 30:70)하여 황색 오일로서 표제 화합물(0.42 g, 59%)을 수득하였다. MS: m/e = 360.4, 362.3 [M+H]+.
b) N-(3-(1H- 이미다졸 -1-일)프로필)-8-(3- 클로로페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00078
다이옥산(7.5 ml) 및 물(1 ml) 중 N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.08 g, 0.21 mmol), 3-클로로페닐보론산(0.03 g, 0.21 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.08 g, 0.23 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 0:100 내지 20:80)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.07 g, 77%)을 수득하였다. MS: m/e = 392.4 [M+H]+.
실시예 37
N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00079
다이옥산(7.5 ml) 및 물(1 ml) 중 N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.08 g, 0.21 mmol), 4-클로로페닐보론산(0.03 g, 0.21 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.08 g, 0.23 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 0:100 내지 20:80)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 52%)을 수득하였다. MS: m/e = 392.4 [M+H]+.
실시예 38
N-(3-(1H- 이미다졸 -1-일)프로필)-8-(3- 메톡시페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00080
다이옥산(14 ml) 및 물(1.4 ml) 중 N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.08 g, 0.22 mmol), 3-메톡시페닐보론산(0.03 g, 0.22 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.08 g, 0.24 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 다시 세슘 카보네이트(0.08 g, 0.24 mmol) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 2:98 내지 5:95)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연적색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 52%)을 수득하였다. MS: m/e = 388.4 [M+H]+.
실시예 39
N-(3-(1H- 이미다졸 -1-일)프로필)-8-(2- 메톡시페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00081
다이옥산(14 ml) 및 물(1.4 ml) 중 N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.08 g, 0.22 mmol), 2-메톡시페닐보론산(0.03 g, 0.22 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.08 g, 0.24 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 2:98 내지 5:95)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 회색 고체로서 표제 화합물(0.02 g, 26%)을 수득하였다. MS: m/e = 388.5 [M+H]+.
실시예 40
N-(3-(1H- 이미다졸 -1-일)프로필)-8-(2- 클로로페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00082
다이옥산(12.5 ml) 및 물(1 ml) 중 N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.13 g, 0.35 mmol), 2-클로로페닐보론산(0.05 g, 0.35 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.12 g, 0.38 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 0:100 내지 30:70)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.09 g, 67%)을 수득하였다. MS: m/e = 392.4 [M+H]+.
실시예 41
N-(3-(1H- 이미다졸 -1-일)프로필)-8-(피리딘-4-일)-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00083
다이옥산(12.5 ml) 및 물(1 ml) 중 N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.13 g, 0.35 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.04 g, 0.35 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.12 g, 0.38 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 0:100 내지 20:80)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.08 g, 60%)을 수득하였다. MS: m/e = 359.4 [M+H]+.
실시예 42
N-(3-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)프로필)-8-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00084
다이메틸포름아미드(5 ml) 중 8-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.10 g, 0.29 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.05 g, 0.06 ml, 0.35 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 3-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-1-아민(0.04 g, 0.29 mmol)을 첨가하고 밤새 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하여 황색 오일로서 표제 화합물(0.02 g, 14%)을 수득하였다. MS: m/e = 416.5 [M+H]+.
실시예 43
N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00085
다이옥산(14 ml) 및 물(1.4 ml) 중 N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.20 g, 0.56 mmol), 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.12 g, 0.56 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.20 g, 0.61 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.02 g, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 2:98 내지 5:95)하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.11 g, 56%)을 수득하였다. MS: m/e = 364.4 [M+H]+.
실시예 44
8-(4- 클로로페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00086
a) 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산
Figure pct00087
다이옥산(40 ml) 및 물(10 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복실산(1.20 g, 4.74 mmol), 4-클로로페닐보론산(0.74 g, 4.74 mmol) 및 세슘 카보네이트(1.70 g, 5.22 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.17 g, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 물(0.1 N 수성 염산을 사용하여 pH 3 내지 4로 산성화됨)/에틸 아세테이트로 추출하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(1.27 g, 94%)을 수득하였다. MS: m/e = 283.2 [M-H]-.
b) 8-(4- 클로로페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00088
다이클로로메탄(15 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.60 g, 2.11 mmol) 및 1,1'-카본일다이이미다졸(0.38 g, 2.32 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 수성 암모늄 하이드록사이드(1.0 ml, 25.7 mmol)를 첨가하고 7 일 동안 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.24 g, 40%)을 수득하였다. MS: m/e = 284.3 [M+H]+.
실시예 45
8-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00089
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 피리딘-3-일메탄아민(0.03 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.001 g, 1%)을 수득하였다. MS: m/e = 375.3 [M+H]+.
실시예 46
8-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00090
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 피리딘-2-일메탄아민(0.03 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.008 g, 7%)을 수득하였다. MS: m/e = 375.3 [M+H]+.
실시예 47
8-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00091
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. (2-메톡시페닐)메탄아민(0.04 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.005 g, 5%)을 수득하였다. MS: m/e = 404.3 [M+H]+.
실시예 48
8-(4- 클로로페닐 )-N-((5- 메틸피라진 -2-일) 메틸 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00092
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. (5-메틸피라진-2-일)메탄아민(0.04 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.004 g, 4%)을 수득하였다. MS: m/e = 390.4 [M+H]+.
실시예 49
N'-(8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카본일)메탄설포노하이드라지드
Figure pct00093
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄설포노하이드라지드(0.03 g, 0.31 mmol)를 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.001 g, 1%)을 수득하였다. MS: m/e = 377.3 [M+H]+.
실시예 50
8-(4- 클로로페닐 )-N-(4-( 메틸설폰일 )벤질)-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00094
다이메틸포름아미드(10 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.30 g, 1.05 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.17 g, 0.23 ml, 1.29 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.49 g, 1.29 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 분 동안 교반하였다. (4-(메틸설폰일)페닐)메탄아민(0.20 g, 1.05 mmol)을 첨가하고 5 일 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0, 및 C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 연황색 고체로서 표제 화합물(0.03 g, 6%)을 수득하였다. MS: m/e = 452.4 [M+H]+.
실시예 51
8-(4-클로로페닐)-N-(3-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00095
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. (3-(메틸설폰일)페닐)메탄아민(0.06 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.001 g, 1%)을 수득하였다. MS: m/e = 452.3 [M+H]+.
실시예 52
(-)-8-(4- 클로로페닐 )-N-(1-(3-( 메틸설폰일 ) 페닐 )에틸)-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
a) 8- 브로모 -N-(1-(3-( 메틸설폰일 ) 페닐 )에틸)-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00096
다이메틸포름아미드(6 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.20 g, 0.79 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.23 g, 0.31 ml, 1.75 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.37 g, 0.96 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1-(3-(메틸설폰일)페닐)에탄아민 하이드로클로라이드(0.18 g, 0.79 mmol)를 첨가하고 밤새 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.22 g, 63%)을 수득하였다. MS: m/e = 434.4, 436.3 [M+H]+.
b) 8-(4- 클로로페닐 )-N-(1-(3-( 메틸설폰일 ) 페닐 )에틸)-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00097
다이옥산(25 ml) 및 물(2.5 ml) 중 8-브로모-N-(1-(3-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.20 g, 0.46 mmol), 4-클로로페닐보론산(0.07 g, 0.46 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.17 g, 0.51 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.02 g, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.14 g, 72%)을 수득하였다. MS: m/e = 466.3 [M+H]+.
c) (-)-8-(4- 클로로 - 페닐 )-[1,6] 나프티리딘 -2- 카복실산 [(S 또는 R)-1-(3- 메탄설폰일 - 페닐 )-에틸]-아미드
Figure pct00098
Rac-8-(4-클로로페닐)-N-(1-(3-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.48 g)를 크로마토그래피(키랄팩(Chiralpak) AD, 에탄올/헵탄 = 40:60)로 분리하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.17 g, 35%)[MS: m/e = 466.4 [M+H]+]을 수득하고, 연황색 고체로서 (+)-[R 또는 S]-8-(4-클로로페닐)-N-(1-(3-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 거울상이성질체(0.18 g, 38%)[MS: m/e = 466.4 [M+H]+]를 단리하였다.
실시예 53
8-(4- 클로로페닐 )-N- 페닐 -1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00099
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 아닐린(0.03 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.001 g, 1%)을 수득하였다. MS: m/e = 360.3 [M+H]+.
실시예 54
8-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-3-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00100
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 피리딘-3-아민(0.03 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.006 g, 6%)을 수득하였다. MS: m/e = 361.2 [M+H]+.
실시예 55
8-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00101
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1-메틸-1H-피라졸-4-아민(0.03 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.01 g, 10%)을 수득하였다. MS: m/e = 364.4 [M+H]+.
실시예 56
(8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-일)(피페리딘-1-일)메탄온
Figure pct00102
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 피페리딘(0.03 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.007 g, 7%)을 수득하였다. MS: m/e = 352.4 [M+H]+.
실시예 57
(8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-일)(모폴리노)메탄온
Figure pct00103
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 모폴린(0.03 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.001 g, 1%)을 수득하였다. MS: m/e = 354.4 [M+H]+.
실시예 58
3급-부틸 4-(8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카본일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00104
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(0.03 g, 0.31 mmol)를 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.003 g, 3%)을 수득하였다. MS: m/e = 453.5 [M+H]+.
실시예 59
8-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-1-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00105
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 피페리딘-1-아민(0.03 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.002 g, 2%)을 수득하였다. MS: m/e = 367.4 [M+H]+.
실시예 60
8-(4- 클로로페닐 )-N-( 테트라하이드로푸란 -3-일)-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00106
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란-3-아민(0.03 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.002 g, 2%)을 수득하였다. MS: m/e = 354.4 [M+H]+.
실시예 61
(8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-일)(피페라진-1-일)메탄온
Figure pct00107
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 피페라진(0.03 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.006 g, 6%)을 수득하였다. MS: m/e = 354.4 [M+H]+.
실시예 62
8-(4- 클로로페닐 )-N-((2- 메틸 -5- 옥소피롤리딘 -2-일) 메틸 )-1,6- 나프티리딘 -2-카복스아미드
a) 8- 브로모 -N-((2- 메틸 -5- 옥소피롤리딘 -2-일) 메틸 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00108
8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.20 g, 0.79 mmol)을 다이클로로메탄(10 ml) 및 다이메틸포름아미드(3 방울)와 합하였다. 연갈색 현탁액을 빙욕에서 냉각하고 옥살릴 클로라이드(0.89 g, 0.62 ml, 7.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 0℃에서 교반하고 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 증류 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄(10 ml)에 취하고 다이클로로메탄 중 5-(아미노메틸)-5-메틸피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드(0.12 g, 0.70 mmol) 및 트라이에틸아민(0.15 g, 0.21 mml, 1.48 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 45 분 동안 0℃에서 교반한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 물/다이클로로메탄으로 추출하고, 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 0:100 내지 20:80)하고 다이클로로메탄(5 mL)으로 마쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.11g, 33%)을 수득하였다. MS: m/e = 363.4, 365.4 [M+H]+.
b) 8-(4- 클로로페닐 )-N-((2- 메틸 -5- 옥소피롤리딘 -2-일) 메틸 )-1,6- 나프티리딘 -2-카 복스아미 드
Figure pct00109
다이옥산(12 ml) 및 물(1.2 ml) 중 8-브로모-N-((2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.10 g, 0.27 mmol), 4-클로로페닐보론산(0.04 g, 0.28 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.10 g, 0.30 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄/메탄올 = 100:0 내지 20:80)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.10 g, 91%)을 수득하였다. MS: m/e = 395.5 [M+H]+.
실시예 63
8-(4-클로로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00110
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 2,2,2-트라이플루오로에탄아민(0.03 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.006 g, 6%)을 수득하였다. MS: m/e = 366.4 [M+H]+.
실시예 64
8-(4-클로로페닐)-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00111
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 3,3,3-트라이플루오로프로판-1-아민(0.03 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.004 g, 4%)을 수득하였다. MS: m/e = 380.4 [M+H]+.
실시예 65
8-(4-클로로페닐)-N-사이클로프로필-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00112
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 사이클로프로판아민(0.02 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.009 g, 10%)을 수득하였다. MS: m/e = 324.4 [M+H]+.
실시예 66
8-(4-클로로페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-N-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00113
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 사이클로프로필메틸-메틸-아민(0.02 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.007 g, 7%)을 수득하였다. MS: m/e = 352.5 [M+H]+.
실시예 67
8-(4-클로로페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00114
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 사이클로프로필메탄아민(0.02 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.002 g, 2%)을 수득하였다. MS: m/e = 338.4 [M+H]+.
실시예 68
8-(4- 클로로페닐 )-N- 네오펜틸 -1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00115
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 2,2-다이메틸프로판-1-아민(0.03 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.01 g, 12%)을 수득하였다. MS: m/e = 354.4 [M+H]+.
실시예 69
N-3급-부틸-8-(4- 클로로페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00116
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 2-메틸프로판-2-아민(0.02 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.009 g, 9%)을 수득하였다. MS: m/e = 340.4 [M+H]+.
실시예 70
8-(4-클로로페닐)-N-이소프로필-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00117
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 프로판-2-아민(0.02 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.005 g, 6%)을 수득하였다. MS: m/e = 326.3 [M+H]+.
실시예 71
8-(4-클로로페닐)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00118
다이메틸포름아미드(1 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.08 g, 0.28 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.04 g, 0.06 ml, 0.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.13 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(0.03 g, 0.31 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 고체로서 표제 화합물(0.007 g, 7%)을 수득하였다. MS: m/e = 356.4 [M+H]+.
실시예 72
8-(4- 클로로페닐 )-N-(2-( 메틸설폰일 )에틸)-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00119
다이메틸포름아미드(10 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.30 g, 1.05 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.17 g, 0.23 ml, 1.29 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.49 g, 1.29 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 분 동안 교반하였다. 2-(메틸설폰일)에탄아민(0.13 g,1.05 mmol)을 첨가하고 5 일 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0 및 C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.03 g, 7%)을 수득하였다. MS: m/e = 390.4 [M+H]+.
실시예 73
(8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
Figure pct00120
다이메틸포름아미드(4 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.20 g, 0.07 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.11 g, 0.15 ml, 0.86 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.33 g, 0.86 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1-메틸피페라진(0.07 g, 0.70 mmol)을 첨가하고 밤새 계속 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.13 g, 52%)을 수득하였다. MS: m/e = 367.5 [M+H]+.
실시예 74
[8-(4-클로로-페닐)-[1,6]나프티리딘-2-일]-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일)-메탄온
Figure pct00121
다이메틸포름아미드(4 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.20 g, 0.70 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.11 g, 0.15 ml, 0.86 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.33 g, 0.86 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 티오모폴린 1,1-다이옥사이드(0.10 g, 0.77 mmol)를 첨가하고 2 시간 동안 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0, 및 C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.12 g, 41%)을 수득하였다. MS: m/e = 402.3 [M+H]+.
실시예 75
(8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00122
다이메틸포름아미드(4 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.20 g, 0.70 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.11 g, 0.15 ml, 0.86 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.33 g, 0.86 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 피롤리딘-3-올(0.06 g, 0.70 mmol)을 첨가하고 밤새 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.17 g, 70%)을 수득하였다. MS: m/e = 354.3 [M+H]+.
실시예 76
8-(4- 클로로페닐 )-N-(1- 시아노사이클로프로필 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00123
다이메틸포름아미드(4 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.20 g, 0.70 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.11 g, 0.15 ml, 0.86 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.33 g, 0.86 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1-아미노사이클로프로판카보니트릴(0.06 g, 0.70 mmol)을 첨가하고 주말 동안 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0, 및 C18 역상, 메탄올/물(0.1% 포름산) = 20:80 내지 95:5)하여 연황색 고체로서 표제 화합물(0.07 g, 30%)을 수득하였다. MS: m/e = 349.3 [M+H]+.
실시예 77
8-(4-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00124
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(CAS 875514-62-8, 0.08 g, 0.32 mmol), 4-플루오로페닐보론산(0.04 g, 0.32 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.11 g, 0.35 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.06 g, 76%)을 수득하였다. MS: m/e = 268.4 [M+H]+.
실시예 78
8-(3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00125
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.08 g, 0.32 mmol), 3-플루오로페닐보론산(0.04 g, 0.32 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.11 g, 0.35 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.08 g, 94%)을 수득하였다. MS: m/e = 268.4 [M+H]+.
실시예 79
8-(2-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00126
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.06 g, 0.24 mmol), 2-플루오로페닐보론산(0.03 g, 0.24 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.09 g, 0.26 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 83%)을 수득하였다. MS: m/e = 268.4 [M+H]+.
실시예 80
8-톨릴-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00127
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.06 g, 0.24 mmol), p-톨릴보론산(0.03 g, 0.24 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.09 g, 0.26 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 62%)을 수득하였다. MS: m/e = 264.4 [M+H]+.
실시예 81
8-m-톨릴-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00128
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), m-톨릴보론산(0.02 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 84%)을 수득하였다. MS: m/e = 264.4 [M+H]+.
실시예 82
8-o-톨릴-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00129
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), o-톨릴보론산(0.02 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 84%)을 수득하였다. MS: m/e = 264.4 [M+H]+.
실시예 83
8-(3,4- 다이플루오로페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00130
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), 3,4-다이플루오로페닐보론산(0.03 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 88%)을 수득하였다. MS: m/e = 286.3 [M+H]+.
실시예 84
8-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00131
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), 3,4,5-트라이플루오로페닐보론산(0.03 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 85%)을 수득하였다. MS: m/e = 304.3 [M+H]+.
실시예 85
8-(4-시아노페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00132
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), 4-시아노페닐보론산(0.02 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 97%)을 수득하였다. MS: m/e = 275.5 [M+H]+.
실시예 86
8-(4-(메틸설폰일)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00133
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), 4-(메틸설폰일)페닐보론산(0.03 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 85%)을 수득하였다. MS: m/e = 328.4 [M+H]+.
실시예 87
8-(3-(메틸설폰일)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00134
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), 3-(메틸설폰일)페닐보론산(0.03 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.02 g, 46%)을 수득하였다. MS: m/e = 328.4 [M+H]+.
실시예 88
8-(2-(메틸설폰일)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00135
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), 2-(메틸설폰일)페닐보론산(0.03 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 79%)을 수득하였다. MS: m/e = 328.4 [M+H]+.
실시예 89
8-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00136
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), 6-메톡시피리딘-3-일보론산(0.02 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 연황색 고체로서 표제 화합물(0.03 g, 76%)을 수득하였다. MS: m/e = 281.4 [M+H]+.
실시예 90
8-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00137
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), 2-메틸피리딘-4-일보론산(0.02 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 0:100 내지 20:80)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 93%)을 수득하였다. MS: m/e = 265.4 [M+H]+.
실시예 91
8-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00138
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일보론산(0.03 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 연황색 고체로서 표제 화합물(0.03 g, 69%)을 수득하였다. MS: m/e = 294.4 [M+H]+.
실시예 92
8-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00139
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일보론산(0.03 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 82%)을 수득하였다. MS: m/e = 308.4 [M+H]+.
실시예 93
8-(3-모폴리노페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00140
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), 3-모폴리노페닐보론산(0.03 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 72%)을 수득하였다. MS: m/e = 335.4 [M+H]+.
실시예 94
8-(4-모폴리노페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00141
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), 4-모폴리노페닐보론산(0.03 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 74%)을 수득하였다. MS: m/e = 335.4 [M+H]+.
실시예 95
8-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00142
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), 4-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산(0.03 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 85%)을 수득하였다. MS: m/e = 334.3 [M+H]+.
실시예 96
8-(4-클로로페닐)-N-(피리미딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00143
합성을 유동으로 수행하였다. 다이메틸포름아미드(0.23 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.008 g, 0.028 mmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 0.011 g, 0.034 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.011 mg, 0.015 ml, 0.084 mmol)이 함유된 시약 용액 A 및 다이메틸포름아미드(0.145 ml) 중 4-피리디미딘메탄아민(0.105 ml의 다이메틸포름아미드의 0.4 M 스톡 용액, 0.042 mmol)이 함유된 시약 용액 B의 2가지 시약 용액을 길슨 LH 215 자동 샘플러를 사용하여 반응기 샘플 루프(길슨 819)내로 주입하였다(각각의 용액의 0.250 mL). 이어서, 2가지 시약 스트림을 T-피스 연결기에서 합하고 시약 혼합물을 120℃에서 5 분 동안 10 mL PFA 튜브 반응기 코일에서 가열하였다. 조질 생성물 스트림을 제조용 HPLC(C18 역상, 아세토니트릴/물(0.05% 트라이에틸아민) = 2:98 내지 98:2)에 의해 인-라인 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.003 g, 27%)을 수득하였다. MS: m/e = 376.4 [M+H]+.
실시예 97
8-(4- 클로로페닐 )-N- 사이클로프로필 -N- 메틸 -1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00144
합성을 유동으로 수행하였다. 다이메틸포름아미드(0.23 ml) 중 8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.008 g, 0.028 mmol), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 0.011 g, 0.034 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.011 mg, 0.015 ml, 0.084 mmol)이 함유된 시약 용액 A 및 다이메틸포름아미드(0.145 ml) 중 사이클로프로필메틸아민(0.105 ml의 다이메틸포름아미드의 0.4 M 스톡 용액의 0.105 ml, 0.042 mmol)이 함유된 시약 용액 B의 2가지 시약 용액을 길슨 LH 215 자동 샘플러를 사용하여 반응기 샘플 루프(길슨 819) 내로 주입하였다(각각의 용액의 0.250 mL). 이어서, 2가지 시약 스트림을 T-피스 연결기에서 합하고 시약 혼합물을 120℃에서 5 분 동안 10 mL PFA 튜브 반응기 코일에서 가열하였다. 조질 생성물 스트림을 제조용 HPLC(C18 역상, 아세토니트릴/물(0.05% 트라이에틸아민) = 2:98 내지 98:2)에 의해 인-라인 정제하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.005 g, 57%)을 수득하였다. MS: m/e = 338.0 [M+H]+.
실시예 98
8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00145
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.03 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 0:100 내지 20:80)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 85%)을 수득하였다. MS: m/e = 254.4 [M+H]+.
실시예 99
8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00146
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.03 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 0:100 내지 20:80)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.03 g, 67%)을 수득하였다. MS: m/e = 254.4 [M+H]+.
실시예 100
8-(3-(메톡시메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00147
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), 3-(메톡시메틸)페닐보론산(0.03 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 84%)을 수득하였다. MS: m/e = 294.4 [M+H]+.
실시예 101
8-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00148
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(0.03 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 83%)을 수득하였다. MS: m/e = 318.4 [M+H]+.
실시예 102
8-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00149
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), 2,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)티아졸(0.04 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.03 g, 67%)을 수득하였다. MS: m/e = 285.4 [M+H]+.
실시예 103
8-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00150
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), 4-(1H-피라졸-1-일)페닐보론산(0.03 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 연녹색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 96%)을 수득하였다. MS: m/e = 316.4 [M+H]+.
실시예 104
8-(4-(메톡시메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00151
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), 4-(메톡시메틸)페닐보론산(0.03 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 97%)을 수득하였다. MS: m/e = 294.4 [M+H]+.
실시예 105
8-(4- 이소프로폭시페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00152
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), 4-(이소프로폭시)페닐보론산(0.03 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 88%)을 수득하였다. MS: m/e = 308.4 [M+H]+.
실시예 106
8-(4-(N,N- 다이메틸설팜오일 ) 페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00153
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 0.16 mmol), N,N-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드(0.05 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.02 g, 32%)을 수득하였다. MS: m/e = 357.4 [M+H]+.
실시예 107
8-(4-플루오로페닐)-N-(1-(4-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00154
a) 8- 브로모 -N-(1-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )에틸)-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00155
다이메틸포름아미드(10 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복실산(1.00 g, 3.95 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.62 g, 0.84 ml, 4.82 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 1.83 g, 4.82 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 분 동안 교반하였다. 1-(4-(메틸설폰일)페닐)에탄아민 하이드로클로라이드(0.79 g, 3.95 mmol)를 첨가하고 2 시간 동안 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하여 주황색 고체로서 표제 화합물(1.69 g, 94%)을 수득하였다. MS: m/e = 434.3, 436.3 [M+H]+.
b) 8-(4-플루오로페닐)-N-(1-(4-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00156
다이옥산(6.25 ml) 및 물(2.5 ml) 중 8-브로모-N-(1-(4-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.05 g, 0.12 mmol), 4-플루오로페닐보론산(0.02 g, 0.12 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.04 g, 0.13 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.004 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 95%)을 수득하였다. MS: m/e = 450.4 [M+H]+.
실시예 108
8-(2-플루오로페닐)-N-(1-(4-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00157
다이옥산(6.25 ml) 및 물(2.5 ml) 중 8-브로모-N-(1-(4-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.05 g, 0.12 mmol), 2-플루오로페닐보론산(0.02 g, 0.12 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.04 g, 0.13 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.004 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 93%)을 수득하였다. MS: m/e = 450.4 [M+H]+.
실시예 109
8-(3- 플루오로페닐 )-N-(1-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )에틸)-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00158
다이옥산(6.25 ml) 및 물(2.5 ml) 중 8-브로모-N-(1-(4-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.07 g, 0.16 mmol), 3-플루오로페닐보론산(0.02 g, 0.12 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.04 g, 0.13 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.004 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.07 g, 94%)을 수득하였다. MS: m/e = 450.4 [M+H]+.
실시예 110
8-(2,4- 다이플루오로페닐 )-N-(1-(4-( 메틸설폰일 ) 페닐 )에틸)-1,6- 나프티리딘 -2-카 복스아미 드
Figure pct00159
다이옥산(6.25 ml) 및 물(2.5 ml) 중 8-브로모-N-(1-(4-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.07 g, 0.16 mmol), 2,4-다이플루오로페닐보론산(0.03 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.004 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.06 g, 82%)을 수득하였다. MS: m/e = 468.4 [M+H]+.
실시예 111
8-(3,4-다이플루오로페닐)-N-(1-(4-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00160
다이옥산(6.25 ml) 및 물(2.5 ml) 중 8-브로모-N-(1-(4-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.07 g, 0.15 mmol), 3,4-다이플루오로페닐보론산(0.02 g, 0.15 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.05 g, 0.17 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.06 g, 90%)을 수득하였다. MS: m/e = 468.4 [M+H]+.
실시예 112
8-(2-플루오로페닐)-N-(4-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00161
a) 8-브로모-N-(4-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00162
다이메틸포름아미드(5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.73 g, 2.88 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.83 g, 1.12 ml, 6.40 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 1.34 g, 3.52 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 분 동안 교반하였다. (4-(메틸설폰일)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(0.64 g, 2.88 mmol)를 첨가하고 2 시간 동안 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.69 g, 57%)을 수득하였다. MS: m/e = 420.3, 422.3 [M+H]+.
b) 8-(2-플루오로페닐)-N-(4-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00163
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-(4-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.05 g, 0.12 mmol), 2-플루오로페닐보론산(0.02 g, 0.12 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.04 g, 0.13 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.004 g, 0.006 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 95%)을 수득하였다. MS: m/e = 436.5 [M+H]+.
실시예 113
8-(3-플루오로페닐)-N-(4-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00164
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-(4-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.05 g, 0.12 mmol), 3-플루오로페닐보론산(0.02 g, 0.12 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.04 g, 0.13 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.004 g, 0.006 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 96%)을 수득하였다. MS: m/e = 436.5 [M+H]+.
실시예 114
8-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00165
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-(4-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.05 g, 0.12 mmol), 2,4-다이플루오로페닐보론산(0.02 g, 0.12 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.04 g, 0.13 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.004 g, 0.006 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 91%)을 수득하였다. MS: m/e = 454.4 [M+H]+.
실시예 115
8-(3,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00166
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-(4-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.05 g, 0.12 mmol), 3,4-다이플루오로페닐보론산(0.02 g, 0.12 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.04 g, 0.13 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.004 g, 0.006 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 91%)을 수득하였다. MS: m/e = 454.4 [M+H]+.
실시예 116
8-(2,5- 다이플루오로페닐 )-N-(4-( 메틸설폰일 )벤질)-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00167
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-(4-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.05 g, 0.12 mmol), 2,5-다이플루오로페닐보론산(0.02 g, 0.12 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.04 g, 0.13 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.004 g, 0.006 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 78%)을 수득하였다. MS: m/e = 454.4 [M+H]+.
실시예 117
8-(4-플루오로페닐)-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00168
a) 8-브로모-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00169
다이메틸포름아미드(5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.70 g, 2.77 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.79 g, 1.07 ml, 6.14 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 1.28 g, 3.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 분 동안 교반하였다. 2,2-다이메틸프로판-1-아민(0.24 g, 2.77 mmol)을 첨가하고 2 시간 동안 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하여 황색 오일로서 표제 화합물(0.78 g, 87%)을 수득하였다. MS: m/e = 322.4, 324.4 [M+H]+.
b) 8-(4- 플루오로페닐 )-N- 네오펜틸 -1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00170
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.05 g, 0.16 mmol), 4-플루오로페닐보론산(0.02 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.17 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 75%)을 수득하였다. MS: m/e = 338.5 [M+H]+.
실시예 118
8-(2-플루오로페닐)-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00171
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.05 g, 0.16 mmol), 2-플루오로페닐보론산(0.02 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.17 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 86%)을 수득하였다. MS: m/e = 338.5 [M+H]+.
실시예 119
8-(3-플루오로페닐)-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00172
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.05 g, 0.16 mmol), 3-플루오로페닐보론산(0.02 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.17 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하여 갈색 오일로서 표제 화합물(0.03 g, 61%)을 수득하였다. MS: m/e = 338.5 [M+H]+.
실시예 120
8-(2,4-다이플루오로페닐)-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00173
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.07 g, 0.22 mmol), 2,4-다이플루오로페닐보론산(0.03 g, 0.22 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.08 g, 0.24 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.07 g, 84%)을 수득하였다. MS: m/e = 356.4 [M+H]+.
실시예 121
8-(3,4-다이플루오로페닐)-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00174
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.07 g, 0.22 mmol), 3,4-다이플루오로페닐보론산(0.03 g, 0.22 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.08 g, 0.24 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.07 g, 86%)을 수득하였다. MS: m/e = 356.5 [M+H]+.
실시예 122
8-(2,5-다이플루오로페닐)-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00175
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.05 g, 0.16 mmol), 2,5-다이플루오로페닐보론산(0.02 g, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.06 g, 0.17 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 93%)을 수득하였다. MS: m/e = 356.5 [M+H]+.
실시예 123
8-(3-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00176
a) 8-브로모-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00177
다이메틸포름아미드(5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.70 g, 2.77 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.79 g, 1.1 ml, 6.14 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 1.28 g, 3.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 분 동안 교반하였다. 2,2,2-트라이플루오로에탄아민(0.27 g, 2.77 mmol)을 첨가하고 2 시간 동안 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.74 g, 80%)을 수득하였다. MS: m/e = 334.3, 336.3 [M+H]+.
b) 8-(3- 플루오로페닐 )-N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00178
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.07 g, 0.21 mmol), 3-플루오로페닐보론산(0.03 g, 0.21 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.08 g, 0.23 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.07 g, 90%)을 수득하였다. MS: m/e = 350.4 [M+H]+.
실시예 124
8-(4-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00179
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.05 g, 0.15 mmol), 4-플루오로페닐보론산(0.02 g, 0.15 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.05 g, 0.16 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 75%)을 수득하였다. MS: m/e = 350.4 [M+H]+.
실시예 125
8-(2-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00180
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.07 g, 0.21 mmol), 2-플루오로페닐보론산(0.03 g, 0.21 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.08 g, 0.23 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.06 g, 75%)을 수득하였다. MS: m/e = 350.4 [M+H]+.
실시예 126
8-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00181
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.07 g, 0.21 mmol), 2,4-다이플루오로페닐보론산(0.03 g, 0.21 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.08 g, 0.23 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 69%)을 수득하였다. MS: m/e = 368.4 [M+H]+.
실시예 127
8-(3,4-다이플루오로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00182
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.07 g, 0.21 mmol), 3,4-다이플루오로페닐보론산(0.03 g, 0.21 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.08 g, 0.23 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.07 g, 86%)을 수득하였다. MS: m/e = 368.5 [M+H]+.
실시예 128
8-(2,5- 다이플루오로페닐 )-N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )-1,6- 나프티리딘 -2-카복스아미드
Figure pct00183
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.07 g, 0.21 mmol), 2,5-다이플루오로페닐보론산(0.03 g, 0.21 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.08 g, 0.23 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 62%)을 수득하였다. MS: m/e = 368.4 [M+H]+.
실시예 129
8-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00184
a) 8-브로모-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00185
다이메틸포름아미드(5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.35 g, 1.38 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.40 g, 0.54 ml, 3.07 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.64 g, 1.38 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 분 동안 교반하였다. 2-(메틸설폰일)에탄아민(0.17 g, 1.38 mmol)을 첨가하고 밤새 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.27 g, 55%)을 수득하였다. MS: m/e = 358.2, 360.3 [M+H]+.
b) 8-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00186
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.05 g, 0.14 mmol), 2,4-다이플루오로페닐보론산(0.02 g, 0.14 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.05 g, 0.15 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.04 g, 73%)을 수득하였다. MS: m/e = 390.4 [M+H]+.
실시예 130
(8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00187
a) (8- 브로모 -1,6- 나프티리딘 -2-일)(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일) 메탄온
Figure pct00188
다이메틸포름아미드(3 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.50 g, 1.98 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.57 g, 0.77 ml, 2.22 mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.92 g, 2.41 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 분 동안 교반하였다. 피롤리딘-3-올(0.17 g, 1.98 mmol)을 첨가하고 2 시간 동안 계속 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.41 g, 64%)을 수득하였다. MS: m/e = 322.4, 324.4 [M+H]+.
b)(8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00189
다이옥산(9 ml) 및 물(0.9 ml) 중 (8-브로모-1,6-나프티리딘-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온(0.10 g, 0.31 mmol), 4-클로로-2-플루오로페닐보론산(0.05 g, 0.31 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.11 g, 0.34 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.10 g, 83%)을 수득하였다. MS: m/e = 372.5 [M+H]+.
실시예 131
(8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온
Figure pct00190
다이옥산(9 ml) 및 물(0.9 ml) 중 (8-브로모-1,6-나프티리딘-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온(0.10 g, 0.31 mmol), 4-클로로-3-플루오로페닐보론산(0.05 g, 0.31 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.11 g, 0.34 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.11 g, 94%)을 수득하였다. MS: m/e = 372.4 [M+H]+.
실시예 132
8-(4- 클로로페닐 )-N-(2-( 메틸설폰일 )벤질)-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00191
8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.10 g, 0.35 mmol)을 다이클로로메탄(10 ml) 및 다이메틸포름아미드(3 방울)와 합하여 갈색 현탁액을 수득하였다. 0℃에서 옥살릴 클로라이드(0.07 g, 0.05 ml, 0.53 mmol)를 천천히 첨가하고 혼합물을 빙욕에서 30 분 동안 교반한 후 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고, 잔사를 0℃에서 다이클로로메탄(10 ml) 중 (2-(메틸설폰일)페닐)메탄아민(0.07 g, 0.35 mmol) 및 트라이에틸아민(0.18 g, 0.25 ml, 1.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 30%)을 수득하였다. MS: m/e = 452.4 [M+H]+.
실시예 133
8-(2- 플루오로페닐 )-N-(2-( 메틸설폰일 )에틸)-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00192
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.05 g, 0.14 mmol), 2-플루오로페닐보론산(0.02 g, 0.14 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.05 g, 0.15 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 88%)을 수득하였다. MS: m/e = 374.4 [M+H]+.
실시예 134
8-(3- 플루오로페닐 )-N-(2-( 메틸설폰일 )에틸)-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00193
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.05 g, 0.14 mmol), 3-플루오로페닐보론산(0.02 g, 0.14 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.05 g, 0.15 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 99%)을 수득하였다. MS: m/e = 374.5 [M+H]+.
실시예 135
8-(4-플루오로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00194
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.05 g, 0.14 mmol), 4-플루오로페닐보론산(0.02 g, 0.14 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.05 g, 0.15 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 94%)을 수득하였다. MS: m/e = 374.4 [M+H]+.
실시예 136
8-이소부틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00195
a) 이소부틸 8-이소부틸-1,6-나프티리딘-2-카복실레이트
Figure pct00196
메틸 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복실레이트(0.20 g, 0.75 mmol) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.03 g, 0.04 mmol)를 테트라하이드로푸란(20 ml)에 합하였다. 이소부틸아연(II) 브로마이드(테트라하이드로푸란 중 0.5 M, 3.15 ml, 1.57 mmol)를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 나트륨 바이카보네이트/에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)하여 갈색 오일로서 표제 화합물(0.10 g, 45%)을 수득하였다. MS: m/e = 287.5 [M+H]+.
b) 8-이소부틸-1,6- 나프티리딘 -2- 카복실산
Figure pct00197
다이옥산(30 ml) 중 이소부틸 8-이소부틸-1,6-나프티리딘-2-카복실레이트(0.09 g, 0.32 mmol)를 물(3 ml) 중 리튬 하이드록사이드(0.02 g, 0.64 mmol)와 3 시간 동안 교반하였다. 물(20 ml)을 첨가하고 혼합물을 2 N 수성 염산으로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 73%)을 수득하였다. MS: m/e = 231.4 [M+H]+.
c) 8-이소부틸-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00198
다이클로로메탄(10 ml) 중 8-이소부틸-1,6-나프티리딘-2-카복실산(0.05 g, 0.22 mmol) 및 1,1'-카본일다이이미다졸(0.04 g, 0.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 암모늄 하이드록사이드(5 ml, 128 mmol)를 첨가하고 1 시간 동안 계속 교반하였다. 물/다이클로로메탄으로 추출하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.02 g, 40%)을 수득하였다. MS: m/e = 230.4 [M+H]+.
실시예 137
8-(3,4- 다이플루오로페닐 )-N-(2-( 메틸설폰일 )에틸)-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00199
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.05 g, 0.14 mmol), 3,4-다이플루오로페닐보론산(0.02 g, 0.14 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.05 g, 0.15 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 97%)을 수득하였다. MS: m/e = 392.4 [M+H]+.
실시예 138
8-(2,5-다이플루오로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00200
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.05 g, 0.14 mmol), 2,5-다이플루오로페닐보론산(0.02 g, 0.14 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.05 g, 0.15 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.05 g, 92%)을 수득하였다. MS: m/e = 392.5 [M+H]+.
실시예 139
8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00201
다이옥산(6 ml) 및 물(0.6 ml) 중 8-브로모-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.05 g, 0.14 mmol), 4-클로로-2-플루오로페닐보론산(0.02 g, 0.14 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.05 g, 0.15 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.01 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여 회색 고체로서 표제 화합물(0.03 g, 58%)을 수득하였다. MS: m/e = 408.4 [M+H]+.
실시예 140
8-(2-(다이메틸아미노)피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00202
다이옥산(5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드(0.03 g, 0.12 mmol), 2-(다이메틸아미노)피리딘-4-일보론산(0.02 g, 0.12 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.04 g, 0.13 mmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.005 g, 0.006 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류로 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하고 다이에틸 에터로 마쇄하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.02 g, 60%)을 수득하였다. MS: m/e = 294.4 [M+H]+.
실시예 141
8-(4- 클로로페닐 )-N-((2- 메틸 -5- 옥소피롤리딘 -2-일) 메틸 )-1,6- 나프티리딘 -2-카복스아미드
Figure pct00203
a) 8- 브로모 -N-((2- 메틸 -5- 옥소피롤리딘 -2-일) 메틸 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00204
25 mL 환저 플라스크 내에서, 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복실산(200 mg, 790 μmol)을 다이클로로메탄(10 ml) 및 다이메틸포름아미드(3 방울)와 합하여 연갈색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각하고 옥살릴 클로라이드(892 mg, 615 ㎕, 7.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 0℃에서 교반하고 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(10 ml)에서 취하고 다이클로로메탄 중 5-(아미노메틸)-5-메틸피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드(116 mg, 703 μmol) 및 트라이에틸아민(149 mg, 206 ㎕, 1.48 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 0℃에서 교반한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 ml)에 붓고 다이클로로메탄(4 x 50 ml)으로 추출하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 0:100 내지 20:80)하여 회백색 고체로서 표제 화합물(110 mg, 33%)을 수득하였다. MS: m/e = 363.4, 365.4 [M+H]+.
b) 8-(4- 클로로페닐 )-N-((2- 메틸 -5- 옥소피롤리딘 -2-일) 메틸 )-1,6- 나프티리딘 -2-카 복스아미 드
Figure pct00205
8-브로모-N-((2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 4-클로로페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 연갈색 고체로서 표제 화합물(99 mg, 91%)을 제조하였다. MS: m/e = 395.5 [M+H]+.
실시예 142
8-모폴리노-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00206
a) 메틸 8-모폴리노-1,6-나프티리딘-2-카복실레이트
Figure pct00207
25 mL 3목 플라스크 내에서, 메틸 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복실레이트(50 mg, 187 μmol) 및 세슘 카보네이트(183 mg, 562 μmol)를 톨루엔(3 ml)과 합하여 연갈색 현탁액을 수득하였다. 질소 하에 팔라듐(II) 아세테이트(4.2 mg, 18.7 μmol), (RS)-(±)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP)(23.3 mg, 37.4 μmol) 및 모폴린(24.5 mg, 281 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 15 시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(24 mg, 47%)을 수득하였다. MS: m/e = 274.4 [M+H]+.
b) 8- 모폴리노 -1,6- 나프티리딘 -2- 카복실산
Figure pct00208
50 mL 환저 플라스크 내에서, 메틸 8-모폴리노-1,6-나프티리딘-2-카복실레이트(275 mg, 1.01 mmol)를 다이옥산(12 ml)과 합하여 주황색 용액을 수득하였다. 물(2 ml) 중 리튬 하이드록사이드(28.9 mg, 1.21 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물을 물(25 ml)에 붓고, 염산(2 N)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트(5 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 메탄올(1 ml)로 마쇄하고, 여과하고 진공에서 건조하여 주황색 고체로서 표제 화합물(247 mg, 95%)을 수득하였다. MS: m/e = 260.4 [M+H]+.
c) 8- 모폴리노 -1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00209
50 mL 환저 플라스크 내에서, 8-모폴리노-1,6-나프티리딘-2-카복실산(245 mg, 945 μmol)을 다이클로로메탄(15 ml)과 합하여 주황색 현탁액을 수득하였다. 1,1'-카본일다이이미다졸(153 mg, 945 μmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 수성 암모늄 하이드록사이드(3.6 g, 4 ml, 103 mmol)를 첨가하고 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ml)에 붓고 다이클로로메탄(6 x 50 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 고체를 다이옥산(15.0 ml)에서 취하고, 1,1'-카본일다이이미다졸(153 mg, 945 μmol)을 첨가하고 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 암모늄 클로라이드(505 mg, 9.45 mmol)를 첨가한 후 트라이에틸아민(956 mg, 1.32 ml, 9.45 mmol)을 천천히 첨가하고 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 ml)에 붓고 다이클로로메탄(5 x 50 ml)으로 추출하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 0:100 내지 20:80)하여 황색 고체로서 표제 화합물(11 mg, 4.5%)을 수득하였다. MS: m/e = 259.4 [M+H]+.
실시예 143
8-(3-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00210
8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 3-메톡시페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(59 mg, 89%)을 제조하였다. MS: m/e = 280.4 [M+H]+.
실시예 144
N-(2-하이드록시에틸)-8-(3-하이드록시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00211
a) 8-브로모-N-(2-하이드록시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00212
8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복실산 및 2-아미노에탄올로부터 실시예 1의 일반적인 방법과 유사하게 연갈색 고체로서 표제 화합물(76 mg, 65%)을 제조하였다. MS: m/e = 296.3, 298.3 [M+H]+.
b) N-(2-하이드록시에틸)-8-(3- 하이드록시페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00213
8-브로모-N-(2-하이드록시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 3-하이드록시페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회색 고체로서 표제 화합물(71 mg, 97%)을 제조하였다. MS: m/e = 310.4 [M+H]+.
실시예 145
8-(4-클로로페닐)-N-헥실-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00214
a) 8-브로모-N-헥실-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00215
25 mL 환저 플라스크 내에서, 8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복실산(200 mg, 790 μmol)을 다이클로르메탄(10 ml) 및 다이메틸포름아미드(3 방울)와 합하여 갈색 현탁액을 수득하였다. 0℃에서 옥살릴 클로라이드(502 mg, 346 ㎕, 3.95 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반한 후 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 다이클로로메탄(10 ml)에서 취하고 다이클로로메탄(10 ml) 중 헥산-1-아민(80.0 mg, 105 ㎕, 790 μmol) 및 트라이에틸아민(168 mg, 231 ㎕, 1.66 mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 ml)에 붓고 다이클로로메탄(5 x 50 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 50:50)하여 갈색 오일로서 표제 화합물(235 mg, 88%)을 수득하였다. MS: m/e = 336.3, 338.4 [M+H]+.
b) 8-(4- 클로로페닐 )-N- 헥실 -1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00216
8-브로모-N-헥실-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 4-클로로페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(42 mg, 38%)을 제조하였다. MS: m/e = 368.4 [M+H]+.
실시예 146
8-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00217
8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(44 mg, 43%)을 제조하였다. MS: m/e = 256.4 [M+H]+.
실시예 147
8-(4-(헥실카밤오일)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00218
a) 4-( 헥실카밤오일 ) 페닐보론산
Figure pct00219
25 mL 환저 플라스크 내에서, 4-보로노벤조산(200 mg, 1.21 mmol)을 다이클로로메탄(15 ml) 및 다이메틸포름아미드(3 방울)와 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 냉각하면서 옥살릴 클로라이드(765 mg, 528 ㎕, 6.03 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 0℃에서 교반한 후 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 다이클로로메탄(15 ml)으로 희석하고 다이클로로메탄(15 ml) 중 트라이에틸아민(256 mg, 353 ㎕, 2.53 mmol) 및 헥산-1-아민(122 mg, 1.21 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 ml)에 붓고, 농축 염산으로 산성화하고 다이클로로메탄(5 x 50 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 에틸 아세테이트(2 ml)로 마쇄하였다. 고체를 소결 유리를 통해 여과하고 진공에서 건조하여 회백색 고체로서 표제 화합물(95 mg, 32%)을 수득하였다. MS: m/e = 248.1 [M-H]-.
b) 8-(4-( 헥실카밤오일 ) 페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00220
8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 4-(헥실카밤오일)페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(59 mg, 56%)을 수득하였다. MS: m/e = 377.4 [M+H]+.
실시예 148
8-(3-(2-(헥실아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00221
a) 3-(2-(헥실아미노)-2-옥소에틸)페닐보론산
Figure pct00222
25 mL 환저 플라스크 내에서, 2-(3-보로노페닐)아세트산(200 mg, 1.11 mmol)을 다이클로로메탄(20.0 ml) 및 다이메틸포름아미드(3 방울)와 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 냉각하면서 옥살릴 클로라이드(705 mg, 486 ㎕, 5.56 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 0℃에서 교반한 후 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 다이클로로메탄(20.0 ml)으로 희석하고 다이클로로메탄(20.0 ml) 중 트라이에틸아민(236 mg, 325 ㎕, 2.33 mmol) 및 헥산-1-아민(112 mg, 1.11 mmol)의 혼합물을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 1 M 염산(20 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 물질을 에틸 아세테이트(1 ml)로 마쇄하였다. 고체를 소결 유리를 통해 여과하고 진공에서 건조하여 회백색 고체로서 표제 화합물(87 mg, 30%)을 수득하였다. MS: m/e = 264.4 [M+H]+.
b) 8-(3-(2-( 헥실아미노 )-2- 옥소에틸 ) 페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00223
8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 3-(2-(헥실아미노)-2-옥소에틸)페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(60 mg, 78%)을 수득하였다. MS: m/e = 391.5 [M+H]+.
실시예 149
8-(4-( 헵탄아미도메틸 ) 페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00224
a) N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)헵탄아미드
Figure pct00225
50 mL 환저 플라스크 내에서, 헵탄산(275 mg, 2.11 mmol)을 다이클로로메탄(20 ml) 및 다이메틸포름아미드(3 방울)와 합하여 무색 용액을 수득하였다. 0℃에서 옥살릴 클로라이드(1.34 g, 925 ㎕, 10.6 mmol)를 천천히 첨가하고 혼합물을 20 분 동안 0℃에서 교반한 후 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 다이클로로메탄(20 ml)에서 취하고 다이클로로메탄(20 ml) 중 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메탄아민(492 mg, 2.11 mmol) 및 트라이에틸아민(641 mg, 883 ㎕, 6.34 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ml)에 붓고 다이클로로메탄(5 x 25 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 이어서, 혼합물을 1 M 염산(20 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 10:90 내지 100:0)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(240 mg, 33%)을 수득하였다. MS: m/e = 346.5 [M+H]+.
b) 8-(4-( 헵탄아미도메틸 ) 페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00226
8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)헵탄아미드로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(88 mg, 63%)을 수득하였다. MS: m/e = 391.5 [M+H]+.
실시예 150
8-(4-(2-(헥실아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00227
a) 4-(2-(헥실아미노)-2-옥소에틸)페닐보론산
Figure pct00228
50 mL 환저 플라스크 내에서, 2-(4-보로노페닐)아세트산(300 mg, 1.67 mmol)을 다이클로로메탄(20 ml) 및 다이메틸포름아미드(3 방울)와 합하여 무색 용액을 수득하였다. 0℃에서 옥살릴 클로라이드(1.06 g, 730 ㎕, 8.33 mmol)를 천천히 첨가하고 혼합물을 20 분 동안 0℃에서 교반한 후 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 다이클로로메탄(20 ml)에서 취하고 다이클로로메탄(20 ml) 중 헥산-1-아민(169 mg, 1.67 mmol) 및 트라이에틸아민(506 mg, 697 ㎕, 5.00 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ml)에 붓고 다이클로로메탄(5 x 25 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 이어서, 혼합물을 1 M 염산(20 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 물질을 에틸아세테이트(1 ml)로 마쇄하였다. 고체를 소결 유리를 통해 여과하고 진공에서 건조하여 연황색 고체로서 표제 화합물(160 mg, 33%)을 수득하였다. MS: m/e = 264.5 [M+H]+.
b) 8-(4-(2-( 헥실아미노 )-2- 옥소에틸 ) 페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00229
8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 4-(2-(헥실아미노)-2-옥소에틸)페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(91 mg, 59%)을 제조하였다. MS: m/e = 391.5 [M+H]+.
실시예 151
8-(3-( 헵탄아미도메틸 ) 페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00230
a) 3-( 헵탄아미도메틸 ) 페닐보론산
Figure pct00231
50 mL 환저 플라스크 내에서, 헵탄산(300 mg, 2.3 mmol)을 다이클로로메탄(22 ml) 및 다이메틸포름아미드(3 방울)와 합하여 무색 용액을 수득하였다. 0℃에서 옥살릴 클로라이드(1.46 g, 1.01 ml, 11.5 mmol)를 천천히 첨가하고 혼합물을 20 분 동안 0℃에서 교반한 후 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 다이클로로메탄(22 ml)에서 취하고 다이클로로메탄(22 ml) 중 헵탄산(300 mg, 2.3 mmol) 및 트라이에틸아민(1.17 g, 1.61 ml, 11.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ml)에 붓고 다이클로로메탄(5 x 25 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 M 염산(20 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 10:90 내지 100:0)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(193 mg, 29%)을 수득하였다. MS: m/e = 264.5 [M+H]+.
b) 8-(3-( 헵탄아미도메틸 ) 페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00232
8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 3-(헵탄아미도메틸)페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 연회색 고체로서 표제 화합물(105 mg, 57%)을 제조하였다. MS: m/e = 391.5 [M+H]+.
실시예 152
8-(4-클로로페닐)-3-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00233
a) 8-브로모-3-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00234
50 mL 환저 플라스크 내에서, 8-브로모-3-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복실산(CAS 887412-32-0, 145 mg, 543 μmol; 1.00) 및 1,1'-카본일다이이미다졸(106 mg, 651 μmol)을 다이클로로메탄(20 ml)과 합하여 황색 용액을 수득하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 암모늄 클로라이드(145 mg, 2.71 mmol) 및 트라이에틸아민(275 mg, 378 ㎕, 2.71 mmol)을 첨가하고 3 시간 동안 계속 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하여 연황색 고체로서 표제 화합물(120 mg, 83%)을 수득하였다. MS: m/e = 266.3, 268.2 [M+H]+.
b) 8-(4- 클로로페닐 )-3- 메틸 -1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00235
8-브로모-3-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 4-클로로페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(37 mg, 60%)을 제조하였다. MS: m/e = 298.3 [M+H]+.
실시예 153
8-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00236
8-브로모-3-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 4-플루오로페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(44 mg, 76%)을 제조하였다. MS: m/e = 282.4 [M+H]+.
실시예 154
3-메틸-8-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00237
8-브로모-3-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 4-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(119 mg, 91%)을 제조하였다. MS: m/e = 348.4 [M+H]+.
실시예 155
8-(4-시아노페닐)-3-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00238
8-브로모-3-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조니트릴로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 연갈색 고체로서 표제 화합물(72 mg, 67%)을 제조하였다. MS: m/e = 289.4 [M+H]+.
실시예 156
8-(4-(아미노메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00239
8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메탄아민으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(131 mg, 79%)을 제조하였다. MS: m/e = 279.4 [M+H]+.
실시예 157
3-메틸-8-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00240
8-브로모-3-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(62 mg, 62%)을 제조하였다. MS: m/e = 332.3 [M+H]+.
실시예 158
8-(4-클로로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00241
a) 8-브로모-N-(2-하이드록시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00242
8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복실산 및 2-아미노에탄올로부터 실시예 1의 일반적인 방법과 유사하게 연갈색 고체로서 표제 화합물(76 mg, 65%)을 제조하였다. MS: m/e = 296.3, 298.3 [M+H]+.
b) 8-(4- 클로로페닐 )-N-(2-하이드록시에틸)-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00243
8-브로모-N-(2-하이드록시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 4-클로로페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(14.2 mg, 32%)을 제조하였다. MS: m/e = 328.3 [M+H]+.
실시예 159
8-(6-클로로피리딘-3-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00244
8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 6-클로로피리딘-3-일보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(35 mg, 44%)을 제조하였다. MS: m/e = 285.4 [M+H]+.
실시예 160
8-(2,4-다이클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 2,4-다이클로로페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 연갈색 고체로서 표제 화합물(70 mg, 79%)을 제조하였다. MS: m/e = 318.3, 320.3 [M+H]+.
실시예 161
N-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-8-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00246
a) 8-브로모-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00247
8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복실산 및 3-아미노-2-메틸부탄-2-올로부터 실시예 1의 일반적인 방법과 유사하게 연황색 오일로서 표제 화합물(220 mg, 82%)을 제조하였다. MS: m/e = 338.1, 340.1 [M+H]+.
b) N-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-8-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-1,6-나프티리딘-2- 카복스아미드
Figure pct00248
8-브로모-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(54 mg, 90%)을 제조하였다. MS: m/e = 404.3 [M+H]+.
실시예 162
8-(4-클로로페닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00249
8-브로모-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 4-클로로페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(43 mg, 78%)을 제조하였다. MS: m/e = 370.2 [M+H]+.
실시예 163
N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00250
8-브로모-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(52 mg, 81%)을 제조하였다. MS: m/e = 434.2 [M+H]+.
실시예 164
N-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-8-(3-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 페닐 )-1,6-나 프티 리딘-2- 카복스아미드
Figure pct00251
8-브로모-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 갈색 포말로서 표제 화합물(58 mg, 91%)을 제조하였다. MS: m/e = 434.2 [M+H]+.
실시예 165
8-(4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00252
8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(45 mg, 65%)을 제조하였다. MS: m/e = 348.1 [M+H]+.
실시예 166
8-(3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00253
8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 무색 고체로서 표제 화합물(37 mg, 54%)을 제조하였다. MS: m/e = 348.1 [M+H]+.
실시예 167
8-(3-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00254
8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 3-클로로페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(45 mg, 80%)을 제조하였다. MS: m/e = 284.1 [M+H]+.
실시예 168
8-(2-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00255
8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 2-클로로페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(42 mg, 75%)을 제조하였다. MS: m/e = 284.1 [M+H]+.
실시예 169
8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00256
8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 4-클로로-3-플루오로페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(37 mg, 62%)을 제조하였다. MS: m/e = 302.1 [M+H]+.
실시예 170
8-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-N-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00257
8-브로모-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 4-클로로-3-플루오로페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(44 mg, 77%)을 제조하였다. MS: m/e = 388.2 [M+H]+.
실시예 171
8-(2- 클로로페닐 )-N-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00258
8-브로모-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 2-클로로페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(11 mg, 20%)을 제조하였다. MS: m/e = 370.3 [M+H]+.
실시예 172
8-(2,4-다이클로로페닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00259
8-브로모-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 2,4-다이클로로페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(49 mg, 82%)을 제조하였다. MS: m/e = 404.2, 406.2 [M+H]+.
실시예 173
N-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-8-(3,4,5- 트라이플루오로페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00260
8-브로모-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 3,4,5-트라이플루오로페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(36 mg, 63%)을 제조하였다. MS: m/e = 390.2 [M+H]+.
실시예 174
8-(6- 클로로피리딘 -3-일)-N-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-1,6- 나프티리딘 -2-카 복스아미 드
Figure pct00261
8-브로모-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 6-클로로피리딘-3-일보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(34 mg, 62%)을 제조하였다. MS: m/e = 371.2 [M+H]+.
실시예 175
8-(6- 클로로피리딘 -2-일)-N-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00262
8-브로모-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 2-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(44 mg, 80%)을 제조하였다. MS: m/e = 371.2 [M+H]+.
실시예 176
N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-o-톨릴-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드
Figure pct00263
8-브로모-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 o-톨릴보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(37 mg, 71%)을 제조하였다. MS: m/e = 350.3 [M+H]+.
실시예 177
8-(2- 메틸 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-1,6- 나프티리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00264
8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드 및 2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산으로부터 실시예 2의 일반적인 방법과 유사하게 회백색 고체로서 표제 화합물(36 mg, 46%)을 제조하였다. MS: m/e = 332.6 [M+H]+.

Claims (10)

  1. 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법 유도 인지 장애(케모브레인), 다운 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 청력 상실, 이명증, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 및 방사선 요법으로 인한 장애, 만성 스트레스 장애, 시신경병증 또는 황반변성, 또는 알코올, 아편류, 메탐페타민, 펜시클리딘 및 코카인으로부터 선택된 신경-활성 약물의 남용의 치료를 위한, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 라세믹 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체의 용도:
    [화학식 I]
    Figure pct00265

    상기 식에서,
    R'은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R1은 할로겐, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 시아노이거나,
    저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C(O)-NH-저급 알킬, CH2-C(O)-NH-저급 알킬, CH2-NH-C(O)-저급 알킬, CH2NH2, S(O)2CH3 및 S(O)2N(CH3)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기, 또는 헤테로사이클로알킬 기에 의해 임의적으로 치환된 페닐이거나,
    저급 알킬로 임의적으로 치환된 피라졸-1, 4 또는 5-일이거나,
    1 또는 2개의 저급 알킬 기로 임의적으로 치환된 티아졸-5-일이거나,
    저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 N(CH3)2로 임의적으로 치환된 피리딘-2, 3 또는 4-일이거나,
    3,6-다이하이드로-2H-피란이거나,
    벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일이거나,
    2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일이고;
    R2는 수소, 저급 알킬, 또는 알콕시로 치환된 저급 알킬이고,
    R3은 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, NH-S(O)2-CH3, -(CH2)m-O-저급 알킬 또는 -(CH2)n-S(O)2-CH3이거나,
    -S(O)2CH3 또는 저급 알콕시로 임의적으로 치환된 -(CR2)n-페닐이거나,
    저급 알킬 및 =O로 임의적으로 치환된 -(CH2)n-헤테로사이클로알킬이거나,
    1 또는 2개의 저급 알킬 기로 임의적으로 치환된 -(CH2)n-헤테로아릴이거나,
    시아노로 임의적으로 치환된 -(CH2)n-사이클로알킬이거나;
    R2 및 R3은 이들이 부착된 N 원자와 함께 모폴린, 피페리딘, 1,1-다이옥소-티오모폴린, 및 저급 알킬 또는 C(O)O-저급 알킬로 치환될 수 있는 피페라진으로부터 선택된 헤테로환형 고리를 형성할 수 있거나, 하이드록시로 임의적으로 치환된 피롤리딘 고리를 형성할 수 있고;
    R은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물인, 화학식 I의 화합물의 용도:
    8-브로모-N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(2-메톡시에틸)-8-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(2-메톡시에틸)-8-(3-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(2-메톡시에틸)-8-(2-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-클로로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-클로로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-브로모-[1,6]나프티리딘-2-카복실산(피리딘-4-일메틸)-아미드;
    N-벤질-8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-벤질-8-(3-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-벤질-8-(2-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-벤질-8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-벤질-8-(3-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-벤질-8-(2-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-벤질-8-(피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-벤질-8-(피리딘-3-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(2-메톡시에틸)-8-(피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(2-메톡시에틸)-8-(피리딘-3-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-메톡시페닐)-N-펜에틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-메톡시페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-메톡시페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-벤질-8-(4-메틸피리딘-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-메톡시페닐)-N-(3-페닐프로필)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-메톡시페닐)-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-메톡시페닐)-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-클로로페닐)-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-클로로페닐)-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(피리딘-3-일)-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(피리딘-4-일)-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-벤질-8-(4-메톡시페닐)-N-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-벤질-N-(2-메톡시에틸)-8-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-메톡시페닐)-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-(3-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-(3-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-(2-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-(2-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-(피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)프로필)-8-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N'-(8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카본일)메탄설포노하이드라지드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(4-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(3-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    (-)-8-(4-클로로페닐)-N-(1-(3-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-페닐-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-3-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    (8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-일)(피페리딘-1-일)메탄온;
    (8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-일)(모폴리노)메탄온;
    3급-부틸 4-(8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카본일)피페라진-1-카복실레이트;
    8-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-1-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    (8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-일)(피페라진-1-일)메탄온;
    8-(4-클로로페닐)-N-((2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-사이클로프로필-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-N-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-3급-부틸-8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-이소프로필-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    (8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    [8-(4-클로로-페닐)-[1,6]나프티리딘-2-일]-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일)-메탄온;
    (8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    8-(4-클로로페닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-톨릴-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-m-톨릴-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-o-톨릴-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3,4-다이플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-시아노페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-(메틸설폰일)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-(메틸설폰일)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-(메틸설폰일)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-메틸피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-모폴리노페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-모폴리노페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(피리미딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-사이클로프로필-N-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-(메톡시메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-(메톡시메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-이소프로폭시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-(N,N-다이메틸설팜오일)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-플루오로페닐)-N-(1-(4-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-플루오로페닐)-N-(1-(4-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-플루오로페닐)-N-(1-(4-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(1-(4-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3,4-다이플루오로페닐)-N-(1-(4-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-플루오로페닐)-N-(4-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-플루오로페닐)-N-(4-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,5-다이플루오로페닐)-N-(4-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-플루오로페닐)-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-플루오로페닐)-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-플루오로페닐)-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,4-다이플루오로페닐)-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3,4-다이플루오로페닐)-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,5-다이플루오로페닐)-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3,4-다이플루오로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,5-다이플루오로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    (8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    (8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    8-(4-클로로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-플루오로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-플루오로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-플루오로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-이소부틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3,4-다이플루오로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,5-다이플루오로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-(다이메틸아미노)피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-메톡시-페닐)-[1,6]나프티리딘-2-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아미드;
    8-(4-메톡시-페닐)-[1,6]나프티리딘-2-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아미드;
    8-(4-메톡시-페닐)-[1,6]나프티리딘-2-카복실산(5-메틸-피라진-2-일메틸)-아미드;
    8-(4-메톡시-페닐)-[1,6]나프티리딘-2-카복실산(피리딘-4-일메틸)-아미드;
    8-(4-메톡시-페닐)-[1,6]나프티리딘-2-일]-모폴린-4-일-메탄온;
    [8-(4-메톡시-페닐)-[1,6]나프티리딘-2-일]-피페리딘-1-일-메탄온;
    8-(4-메톡시-페닐)-[1,6]나프티리딘-2-카복실산 벤질아미드;
    [8-(4-메톡시-페닐)-[1,6]나프티리딘-2-일]-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-메탄온;
    8-(4-메톡시-페닐)-[1,6]나프티리딘-2-카복실산(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미드;
    [4-(4,6-다이메톡시-피리미딘-2-일메틸)-피페라진-1-일]-[8-(4-메톡시-페닐)-[1,6]나프티리딘-2-일]-메탄온;
    8-페닐-[1,6]나프티리딘-2-카복실산(3-모폴린-4-일-프로필)-아미드;
    8-페닐-[1,6]나프티리딘-2-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아미드;
    8-페닐-[1,6]나프티리딘-2-카복실산(5-메틸-피라진-2-일메틸)-아미드;
    8-페닐-[1,6]나프티리딘-2-카복실산 벤질아미드;
    (8-페닐-[1,6]나프티리딘-2-일)-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-메탄온;
    8-페닐-[1,6]나프티리딘-2-카복실산(1-벤질-피페리딘-4-일)-아미드;
    8-페닐-[1,6]나프티리딘-2-카복실산 2-메톡시-벤질아미드;
    8-페닐-[1,6]나프티리딘-2-카복실산 4-메탄설폰일-벤질아미드;
    8-페닐-[1,6]나프티리딘-2-카복실산(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미드;
    8-티오펜-3-일-[1,6]나프티리딘-2-카복실산(3-이미다졸-1-일-프로필)-아미드;
    8-티오펜-3-일-[1,6]나프티리딘-2-카복실산(피리딘-4-일메틸)-아미드;
    8-티오펜-3-일-[1,6]나프티리딘-2-카복실산 벤질아미드;
    (4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-(8-티오펜-3-일-[1,6]나프티리딘-2-일)-메탄온;
    8-티오펜-3-일-[1,6]나프티리딘-2-카복실산 4-클로로-벤질아미드;
    8-티오펜-3-일-[1,6]나프티리딘-2-카복실산 2-메톡시-벤질아미드;
    8-티오펜-3-일-[1,6]나프티리딘-2-카복실산(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일메틸)-아미드;
    8-페닐-[1,6]나프티리딘-2-카복실산(2-메톡시-에틸)-아미드;
    (8-벤조푸란-2-일-[1,6]나프티리딘-2-일)-피페리딘-1-일-메탄온;
    8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-((2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-모폴리노-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(2-하이드록시에틸)-8-(3-하이드록시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-헥실-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-(헥실카밤오일)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-(2-(헥실아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-(헵탄아미도메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-(2-(헥실아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-(헵탄아미도메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-3-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    3-메틸-8-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-시아노페닐)-3-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-(아미노메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    3-메틸-8-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(6-클로로피리딘-3-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,4-다이클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-클로로페닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,4-다이클로로페닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(6-클로로피리딘-3-일)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(6-클로로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-o-톨릴-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드; 또는
    8-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드.
  3. 하기 화합물인, 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물:
    8-브로모-N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(2-메톡시에틸)-8-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(2-메톡시에틸)-8-(3-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(2-메톡시에틸)-8-(2-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-클로로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-클로로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-브로모-[1,6]나프티리딘-2-카복실산(피리딘-4-일메틸)-아미드;
    N-벤질-8-브로모-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-벤질-8-(3-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-벤질-8-(2-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-벤질-8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-벤질-8-(3-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-벤질-8-(2-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-벤질-8-(피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-벤질-8-(피리딘-3-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(2-메톡시에틸)-8-(피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(2-메톡시에틸)-8-(피리딘-3-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-메톡시페닐)-N-펜에틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-메톡시페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-메톡시페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-벤질-8-(4-메틸피리딘-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-메톡시페닐)-N-(3-페닐프로필)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-메톡시페닐)-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-메톡시페닐)-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-클로로페닐)-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-클로로페닐)-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(피리딘-3-일)-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(피리딘-4-일)-N-(피리딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-벤질-8-(4-메톡시페닐)-N-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-벤질-N-(2-메톡시에틸)-8-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-메톡시페닐)-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-(3-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-(3-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-(2-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-(2-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-(피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)프로필)-8-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-8-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N'-(8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카본일)메탄설포노하이드라지드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(4-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(3-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    (-)-8-(4-클로로페닐)-N-(1-(3-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-페닐-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-3-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    (8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-일)(피페리딘-1-일)메탄온;
    (8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-일)(모폴리노)메탄온;
    3급-부틸 4-(8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카본일)피페라진-1-카복실레이트;
    8-(4-클로로페닐)-N-(피페리딘-1-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    (8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-일)(피페라진-1-일)메탄온;
    8-(4-클로로페닐)-N-((2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-사이클로프로필-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-N-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-3급-부틸-8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-이소프로필-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    (8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    [8-(4-클로로-페닐)-[1,6]나프티리딘-2-일]-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일)-메탄온;
    (8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    8-(4-클로로페닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-톨릴-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-m-톨릴-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-o-톨릴-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3,4-다이플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-시아노페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-(메틸설폰일)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-(메틸설폰일)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-(메틸설폰일)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-메틸피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-모폴리노페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-모폴리노페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(피리미딘-4-일메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-사이클로프로필-N-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-(메톡시메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-(메톡시메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-이소프로폭시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-(N,N-다이메틸설팜오일)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-플루오로페닐)-N-(1-(4-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-플루오로페닐)-N-(1-(4-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-플루오로페닐)-N-(1-(4-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(1-(4-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3,4-다이플루오로페닐)-N-(1-(4-(메틸설폰일)페닐)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-플루오로페닐)-N-(4-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-플루오로페닐)-N-(4-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,5-다이플루오로페닐)-N-(4-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-플루오로페닐)-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-플루오로페닐)-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-플루오로페닐)-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,4-다이플루오로페닐)-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3,4-다이플루오로페닐)-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,5-다이플루오로페닐)-N-네오펜틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3,4-다이플루오로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,5-다이플루오로페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    (8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    (8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온;
    8-(4-클로로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)벤질)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-플루오로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-플루오로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-플루오로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-이소부틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3,4-다이플루오로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,5-다이플루오로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(2-(메틸설폰일)에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-(다이메틸아미노)피리딘-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-((2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-모폴리노-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(2-하이드록시에틸)-8-(3-하이드록시페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-헥실-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-(헥실카밤오일)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-(2-(헥실아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-(헵탄아미도메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-(2-(헥실아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-(헵탄아미도메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-3-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    3-메틸-8-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-시아노페닐)-3-메틸-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-(아미노메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    3-메틸-8-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(6-클로로피리딘-3-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,4-다이클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로페닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(3-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2-클로로페닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(2,4-다이클로로페닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(6-클로로피리딘-3-일)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    8-(6-클로로피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드;
    N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-o-톨릴-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드; 또는
    8-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-2-카복스아미드.
  4. 제 3 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법 유도 인지 장애(케모브레인), 다운 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 청력 상실, 이명증, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 및 방사선 요법으로 인한 장애, 만성 스트레스 장애, 시신경병증 또는 황반변성, 또는 알코올, 아편류, 메탐페타민, 펜시클리딘 및 코카인으로부터 선택된 신경-활성 약물의 남용의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  6. 제 3 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법 유도 인지 장애(케모브레인), 다운 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 청력 상실, 이명증, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 및 방사선 요법으로 인한 장애, 만성 스트레스 장애, 시신경병증 또는 황반변성, 또는 알코올, 아편류, 메탐페타민, 펜시클리딘 및 코카인으로부터 선택된 신경-활성 약물의 남용의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 화학식 I의 화합물 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법 유도 인지 장애(케모브레인), 다운 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 청력 상실, 이명증, 척수소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 및 방사선 요법으로 인한 장애, 만성 스트레스 장애, 시신경병증 또는 황반변성, 또는 알코올, 아편류, 메탐페타민, 펜시클리딘 및 코카인으로부터 선택된 신경-활성 약물의 남용을 치료하는 방법.
  9. (a) 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-1의 화합물을 수득하고,
    필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환하는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 I-1의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고,
    필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환하는 단계
    를 포함하는, 제 3 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00266

    [화학식 2]
    NHR2R3
    [화학식 3]
    Figure pct00267

    [화학식 I]
    Figure pct00268

    [화학식 I-1]
    Figure pct00269
    .
  10. 본원에 기재된 바와 같은 발명.
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