KR20120034616A - 모노아실글리세롤 리파아제 억제제로서의 아제티디닐 다이아미드 - Google Patents

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cycloalkyl
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하이얀 비안
크리스틴 엠. 슈발리에
피터 제이. 콘놀리
크리스토퍼 엠. 플로레스
린슈첸
류리
존 마부스
마크 제이. 마씨엘랙
마크 이. 맥도넬
필립 엠. 피티스
수이-포 장
웨-메이 장
주빈
호우세 클레멘트
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

통증을 비롯한 다양한 질환, 증후군, 상태 및 장애를 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 개시된다. 그러한 화합물은 하기와 같은 화학식 I에 의해 나타내어진다:
[화학식 I]
Figure pct00455

상기 식에서, Y, Z, R1, 및 s 는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

모노아실글리세롤 리파아제 억제제로서의 아제티디닐 다이아미드 {AZETIDINYL DIAMIDES AS MONOACYLGLYCEROL LIPASE INHIBITORS}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함되는, 각각 2009년 4월 22일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/171658호 및 제61/171649호의 우선권을 주장한다.
미국 연방 정부의 지원 연구 또는 개발에 관한 진술
하기에 기재된 발명의 연구 및 개발은 미국 연방 정부에서 지원되지 않았다.
대마(Cannabis sativa)가 다년간 통증의 치료를 위해 사용되어 왔다. Δ9-테트라하이드로칸나비놀은 대마로부터의 주요 활성 성분이며, 칸나비노이드 수용체의 작용제이다 (문헌[Pertwee, Brit J Pharmacol, 2008, 153, 199-215]). 두 가지 칸나비노이드 G 단백질-연결 수용체, 칸나비노이드 수용체 타입 1 (CB1 문헌 [Matsuda et al., Nature, 1990, 346, 561-4]) 및 칸나비노이드 수용체 타입 2 (CB2 문헌[Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-5])가 클로닝되어 왔다. CB1은 시상하부 및 측좌핵(nucleus accumbens)과 같은 뇌 영역에서 충추적으로 발현될 뿐만 아니라 간, 위장관, 췌장, 지방 조직, 및 골격근에서 말초적으로 발현된다(문헌[Di Marzo et al., Curr Opin Lipidol, 2007, 18, 129-140]). CB2는 단핵구(monocyte)와 같은 면역 세포에서 (문헌 [Pacher et al., Amer J Physiol, 2008, 294, H1133-H1134]), 그리고 소정 조건 하에, 또한 뇌에서 (문헌 [Benito et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 277-285]) 그리고 골격근 (문헌 [Cavuoto et al., Biochem Biophys Res Commun, 2007, 364, 105-110]) 및 심장근에서 (문헌 [Hajrasouliha et al., Eur J Pharmacol, 2008, 579, 246-252]) 우세하게 발현된다. 합성 작용제를 사용한, 풍부한 약리학적, 해부학적, 및 전기생리학적 데이터는, CB1/CB2를 통한 증가된 칸나비노이드 신호전달이 급성 통증수용(acute nociception) 시험에서 진통(analgesia)을 촉진시키고 만성 신경병증성 및 염증성 통증 모델에서 통각과민(hyperalgesia)을 억제함을 나타낸다 (문헌 [Cravatt et al., J Neurobiol, 2004, 61, 149-60; Guindon et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 319-334]).
합성 칸나비노이드 수용체 작용제의 효능은 문헌에 잘 입증되어 있다. 더욱이, 칸나비노이드 수용체 길항제 및 녹아웃(knockout) 생쥐를 사용하는 연구는 또한 엔도칸나비노이드 시스템이 통증수용의 중요한 조절제임을 보여주었다. 아난다마이드 (AEA) (문헌[Devane et al., Science, 1992, 258, 1946-9]) 및 2-아라키디노일글리세롤 (2-AG) (문헌[Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90; Sugiura et al., Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97])이 2가지 주요 엔도칸나비노이드이다. AEA는 지방산 아미드 하이드로라아제 (FAAH)에 의해서 가수분해되며 2-AG는 모노아실글리세롤 리파아제 (MGL)에 의해서 가수분해된다 (문헌 [Piomelli, Nat Rev Neurosci, 2003, 4, 873-884]). FAAH의 유전적 제거(genetic ablation)는 내인성 AEA를 증가시키고 급성 및 염증성 통증 모델에서 CB1-의존성 진통을 야기하며 (문헌 [Lichtman et al., Pain, 2004, 109, 319-27]), 이는 엔도칸나비노이드 시스템이 자연적으로 통증을 억제하는 기능을 한다는 것을 시사한다 (문헌 [Cravatt et al., J Neurobiol, 2004, 61, 149-60]). FAAH 녹아웃 생쥐를 사용하는 엔도칸나비노이드 수준의 본질적 증가와 달리, 특정 FAAH 억제제의 사용은 AEA 수준을 일시적으로 증가시키며 생체 내에서 항통증수용(antinociception)을 야기한다 (문헌 [Kathuria et al., Nat Med, 2003, 9, 76-81]). 엔도칸나비노이드-매개 항통증수용성 긴장에 대한 추가적인 증거는 말초에서의 유해 자극에 뒤따르는 중뇌수도 주변 회백질(periaqueductal grey)에서의 AEA의 형성에 의해서 (문헌 [Walker et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96, 12198-203]), 그리고 거꾸로, 척수에서의 CB1의 안티센스 RNA-매개 억제에 뒤따르는 통각과민의 유도에 의해서 입증된다 (문헌 [Dogrul et al., Pain, 2002, 100, 203-9]).
2-AG와 관련하여, 2-AG의 정맥 내 전달은 꼬리 회피(tail flick) 시험 (문헌 [Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90]) 및 핫 플레이트 시험(문헌 [Lichtman et al., J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302, 73-9])에서 진통을 제공한다. 대조적으로, 단독으로 주어진 2-AG는 핫 플레이트 시험에서 진통성이 아닌 것으로 입증되었으나, 다른 2-모노아실글리세롤 (즉, 2-리놀레오일 글리세롤 및 2-팔미토일 글리세롤)과 조합되는 경우, "안투라지 효과"(entourage effect)라고 불리는 현상인, 상당한 진통이 얻어진다 (문헌 [Ben-Shabat et al., Eur J Pharmacol, 1998, 353, 23-31]). 이러한 "안투라지" 2-모노아실글리세롤은 2-AG와 동시에 방출되며, 아마도 MGL 상의 활성 부위에 대한 경쟁에 의해서, 일부분, 2-AG 파괴를 억제함으로써, 엔도칸나비노이드 신호전달을 강화하는 내인성 지질이다. 이는 합성 MGL 억제제가 유사한 효과를 가질 것임을 시사한다. 실제로, 비교적 약한 합성 MGL 억제제인 URB602는 급성 염증의 쥐 모델에서 항통증수용성 효과를 나타내었다 (문헌 [Comelli et al., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 787-794]).
합성 칸나비노이드 작용제의 사용은 증가된 칸나비노이드 신호전달이 진통 및 항염증 효과를 제공한다는 것을 확실하게 증명하였지만, 이러한 이로운 효과들을 이러한 화합물의 원치 않는 부작용과 분리하는 것은 어려웠다. 대안적인 접근법은 중추 신경계(CNS) 및 위장관에서 가장 풍부한 엔도칸나비노이드인 2-AG의 수준을 증가시켜 엔도칸나비노이드 시스템의 신호전달을 향상시키는 것으로, 이는 MGL의 억제에 의해서 달성될 수 있다. 따라서, MGL 억제제는 통증, 염증, 및 CNS 장애의 치료에 잠재적으로 유용하며 (문헌 [Di Marzo et al., Curr Pharm Des, 2000, 6, 1361-80; Jhaveri et al., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 624-632]; 문헌 [McCarberg Bill et al., Amer J Ther, 2007, 14, 475-83]), 뿐만 아니라, 상승된 안압에 기인하는 녹내장 및 질환 상태에 유용하다 (문헌 [Njie, Ya Fatou; He, Fang; Qiao, Zhuanhong; Song, Zhao-Hui, Exp. Eye Res., 2008, 87(2):106-14]).
본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
Y 및 Z는 독립적으로, Y 및 Z 중 하나가 기 a)로부터 선택되고 다른 하나가 기 b)로부터 선택되도록 a) 또는 b)로부터 선택되고;
기 a)는 비치환 C6 -10 아릴이며;
기 b)는
i) 벤조융합된 C5-7사이클로알킬(C1-4)알킬 - 여기서, C5-7사이클로알킬은 선택적으로 1 내지 4개의 메틸 치환기로 치환됨 - ;
ii) C6-10 아릴(C1-6)알킬;
iii) C6 -10 아릴(C2-6)알케닐,
iv) 페닐(C2-6)알키닐,
v) C1-3알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트라이플루오로메틸, 페닐, 및 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-7사이클로알킬 - 여기서, 페닐 치환기는 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 및 트라이플루오로메틸티오로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환됨 - ; 또는
vi) 페닐-(Q)-메틸 - 여기서, Q는 O 또는 S이고; 페닐은 트라이플루오로메틸, 1 내지 3개의 플루오로 또는 클로로 치환기, 또는 트라이플루오로메톡시로 선택적으로 치환됨 - 이고;
여기서, 페닐(C2-6)알키닐의 페닐 기; 및 C6-10 아릴(C1-6)알킬 및 C6-10아릴(C2-6)알케닐의 C6-10아릴은 각각 독립적으로
i) C1-4알킬;
ii) C1-4알콕시;
iii) C1-4알킬티오;
iv) 인접한 탄소 원자들에서 부착된 -OCH2O-;
v) 트라이플루오로메틸;
vi) 트라이플루오로메톡시;
vii) 트라이플루오로메틸티오;
viii) C3-8사이클로알킬아미노설포닐;
ix) C1-4알콕시카르보닐;
x) C1-4알킬카르보닐옥시;
xi) NRaRb - 여기서, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고, Rb는 C1-6알킬, 페닐, C3-8사이클로알킬카르보닐, C3-8사이클로알킬(C1-2알킬), 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬카르보닐, C6-10아릴(C1-2)알킬, 또는 페닐(C1-2)알킬카르보닐이거나 (여기서, Rb의 C6-10아릴 및 페닐은 C1-4알킬, 트라이플루오로메틸, 클로로, 또는 플루오로로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨); 또는 Ra와 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져서, 선택적으로 옥소 또는 C1-3알킬로 치환되고 선택적으로 1개의 추가적인 헤테로원자를 포함하여 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하는, 5 내지 8원 헤테로사이클릴 고리를 형성하며; 상기 헤테로사이클릴 고리는 선택적으로 벤조융합되며; 헤테로사이클릴 고리는 상기 고리에 포함되는 질소 원자에서 C1-6알콕시카르보닐로 선택적으로 치환됨 - ;
xii) C1-4알킬, 트라이플루오로메틸, 또는 1개 내지 2개의 클로로 치환기로 선택적으로 치환된 페닐옥시;
xiii) 시아노;
xiv) 플루오로;
xv) 클로로;
xvi) 브로모; 및
xvii) 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
s는 0, 1 또는 2이되; 단, s가 2인 경우, R1은 페닐, C1-3알킬, 및 C6-10아릴(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 C6-10아릴, C1-3알킬, 벤질옥시메틸, 하이드록시(C1-3)알킬, 아미노카르보닐, 카르복시, 트라이플루오로메틸, 스피로융합된(spirofused) 사이클로프로필, 3-옥소, 또는 아릴(C1-3)알킬이거나; 또는, s가 2이고 R1이 C1-3알킬인 경우, C1-3알킬 치환기는 피페리지닐 고리와 함께 취해져서 3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥타닐 또는 2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥타닐 고리 시스템을 형성하되;
단, Y가 페닐일 경우, Z는 2-(4-에톡시페닐)에틸, 2-(3,4-다이플루오로페닐)에틸, 2-(4-다이메틸아미노페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 4-트라이플루오로메틸페닐티오-메틸; 또는 2-페닐에티닐 이외의 것이다.
본 발명은 또한, 그 중에서도, 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 부형제, 및/또는 약학적으로 허용가능한 희석제와, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고/포함하거나, 이들로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이들로 구성되는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물과, 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약학적으로 허용가능한 희석제를 혼합하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 본질적으로 이루어지는 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은, 그 중에서도, 화학식 I의 화합물을 사용하여, 통증 및 그러한 통증을 야기하는 질환, 염증 및 CNS 장애와 같은, 질환, 증후군, 또는 상태가 MGL의 조절에 의해 영향을 받는, 인간 또는 다른 포유동물을 포함하는 대상에서 MGL-조절되는 장애를 치료 또는 완화시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한, 그 중에서도, 본 발명의 화합물, 및 이의 약학적 조성물 및 의약을 제조하는 방법을 제공한다.
치환기와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 하나를 초과하는 치환기가 가능한 경우, 치환기들이 서로 동일하거나 상이할 수 있는 상황을 지칭한다.
용어 "알킬"은 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로서 사용되든지 간에, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선형 및 분지형 탄소 사슬을 지칭한다. 따라서, 표기된 탄소 원자 수 (예를 들어, C1 -8)는 독립적으로 알킬 부분 또는 더 큰 알킬-함유 치환기의 알킬 부분의 탄소 원자의 수를 지칭한다. 다수의 알킬기를 갖는 치환기, 예를 들어, (C1-6알킬)2아미노에서, 다이알킬아미노의 C1-6알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 기를 지칭하며, 여기서, 용어 "알킬"은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 직선형 및 분지형 탄소 사슬을 말하며, 여기서 알케닐 사슬은 사슬 내에 적어도 1개의 이중 결합을 포함하고, 알키닐 사슬은 사슬 내에 적어도 1개의 삼중 결합을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 14개의 탄소 원자의 포화되거나 또는 부분적으로 포화된, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 이러한 고리의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 아다만틸이 포함된다.
용어 "벤조-융합된 사이클로알킬"은 벤젠 고리에 융합된 5- 내지 8-원 모노사이클릭 사이클로알킬 고리를 지칭한다. 사이클로알킬 고리를 형성하는 탄소 원자 고리 구성원은 완전히 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 탄소 원자와, 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 비방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 용어 헤테로사이클릴에는 1 내지 2개의 구성원이 질소인 5 내지 7원의 비방향족 환형 고리, 또는 0, 1 또는 2개의 구성원이 질소이고 최대 2개의 구성원이 산소 또는 황이고 적어도 1개의 구성원이 반드시 질소, 산소 또는 황 중 어느 하나인 5 내지 7원의 비방향족 환형 고리가 포함되며; 여기서, 선택적으로, 고리는 0 내지 1개의 불포화 결합을 포함하고, 선택적으로, 고리가 6 내지 7원인 경우, 최대 2개의 불포화 결합을 포함한다. 헤테로사이클 고리를 형성하는 탄소 원자 고리 구성원은 완전히 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴"은 또한 바이사이클릭 고리를 형성하도록 연결된 2개의 5원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 기를 포함한다. 그러한 기는 완전히 방향족인 것으로 간주되지 않으며 헤테로아릴 기로서 지칭되지 않는다. 헤테로사이클이 바이사이클릭인 경우, 헤테로사이클의 고리 둘 모두는 비방향족이며 고리들 중 적어도 하나는 헤테로원자 고리 구성원을 포함한다. 헤테로사이클 기의 예에는, 피롤리닐 (2H-피롤, 2-피롤리닐 또는 3-피롤리닐을 포함함), 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 및 피페라지닐이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 달리 언급되지 않는다면, 헤테로사이클은 안정한 구조를 야기하는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착된다.
용어 "벤조-융합된 헤테로사이클릴"은 벤젠 고리에 융합된 5 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클 고리를 지칭한다. 헤테로사이클 고리는 탄소 원자와, 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로사이클 고리를 형성하는 탄소 원자 고리 구성원은 완전히 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있다. 달리 언급되지 않는다면, 벤조-융합된 헤테로사이클 고리는 벤젠 고리의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착된다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 구성원의, 불포화된, 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 지칭한다. 아릴 고리의 예에는 페닐 및 나프탈레닐이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자와, 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 5 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 용어 헤테로아릴에는 탄소 원자로 이루어지며 적어도 하나의 헤테로원자 구성원을 갖는 5 또는 6원의 방향족 고리가 포함된다. 적절한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 5원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게는 질소, 산소 또는 황 중 1개의 구성원을 포함하며, 게다가, 최대 3개의 질소를 포함한다. 6원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게는 1 내지 3개의 질소 원자를 포함한다. 6원 고리가 3개의 질소를 갖는 경우, 많아야 2개의 질소 원자가 인접한다. 헤테로아릴이 바이사이클릭인 경우, 적어도 하나의 헤테로 원자가 각각의 고리에 존재한다. 헤테로아릴 기의 예에는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐이 포함된다. 달리 언급되지 않는다면, 헤테로아릴은 안정한 구조를 야기하는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착된다.
달리 언급되지 않는다면, 용어 "벤조 융합된 헤테로아릴"은 벤젠 고리에 융합된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 고리는 탄소 원자와, 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 선택적으로 융합된 벤젠 고리를 갖는 헤테로아릴 기의 예에는 인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐이 포함된다. 달리 언급되지 않는다면, 벤조-융합된 헤테로아릴은 안정한 구조를 야기하는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
용어 "포르밀"은 기 -C(=O)H를 지칭한다.
용어 "옥소"는 기 (=O)를 지칭한다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 어느 하나의 그들의 접두사 어근이 치환기의 명칭에 나타날 때(예를 들어, 아릴알킬, 알킬아미노)는 언제든지, 그 명칭은 "알킬" 및 "아릴"에 대하여 상기에 주어진 제한을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 표기된 탄소 원자 수 (예를 들어, C1-C6)는 독립적으로 알킬 부분, 아릴 부분, 또는 알킬이 접두사 어근으로 나타나는 더 큰 치환기의 알킬 부분의 탄소 원자 수를 말한다. 알킬 및 알콕시 치환기에 있어서, 표기된 탄소 원자 수는 주어진 명시된 범위 내에 포함되는 독립적인 구성원 전부를 포함한다. 예를 들어 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 개별적으로 포함할 뿐만 아니라, 그의 하위 조합(예를 들어, C1 -2, C1 -3, C1 -4, C1 -5 ,C2 -6, C3 -6, C4 -6, C5 -6, C2 -5 등)도 포함할 것이다.
일반적으로, 본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 표준 명명법 규약 하에, 표기된 측쇄의 말단부가 먼저 기재되고, 이어서 부착점을 향하여 인접한 작용기가 기재된다. 따라서, 예를 들어, "C1-C6 알킬카르보닐" 치환기는 하기 화학식의 기를 지칭한다:
Figure pct00002
하기에 나타낸 번호 체계는 화학식 I의 피페라지닐 고리 상의 R1 치환기의 위치를 설명하기 위해 사용된다:
Figure pct00003
입체중심(stereocentre)에서 용어 "R"은 본 기술 분야에서 정의되는 바와 같이 입체중심이 순전히 R-배열임을 표기하며, 마찬가지로, 용어 "S'는 입체중심이 순전히 S-배열임을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 입체중심에서 용어 "*R" 또는 "*S"는 입체중심이 순전한 그러나 미상의(unknown) 배열임을 표기하는 데 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "RS"은 R- 및 S-배열의 혼합으로서 존재하는 입체중심을 지칭한다. 유사하게, 용어 "*RS" 또는 "*SR"은 R- 및 S-배열의 혼합으로서 존재하며 분자 내의 다른 입체중심에 대하여 미상의 배열인 입체중심을 지칭한다.
입체 결합 표기가 없이 도시된 하나의 입체중심을 포함하는 화합물은 2개의 거울상 이성체의 혼합물이다. 둘 모두 입체 결합 표기가 없이 도시된 2개의 입체중심을 포함하는 화합물은 4개의 부분입체 이성체의 혼합물이다. 둘 모두 "RS"로 표지되며 입체 결합 표기를 가지고 도시된 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 도시된 바와 같은 상대적 입체화학을 갖는 2성분 혼합물이다. 둘 모두 "*RS"로 표지되며 입체 결합 표기를 가지고 도시된 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 미상의 상대적 입체화학을 갖는 2성분 혼합물이다. 입체 결합 표기가 없이 도시된, 비표지 입체중심은 R-배열과 S-배열의 혼합이다. 입체 결합 표기를 가지고 도시된 비표지 입체중심의 경우, 절대적 입체화학이 도시된 바와 같다.
달리 나타내지 않으면, 분자 내의 특정 위치에서의 임의의 치환기 또는 변수의 정의는 그 분자 내의 다른 곳에서의 이의 정의와는 독립적인 것으로 의도된다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하며 당업계에 알려진 기술 및 본 명세서에 개시된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "대상"은 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
용어 "치료적 유효량"은 치료할 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 증상의 완화 또는 부분적인 완화를 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는, 조직계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 응답을 야기하는, 본 발명의 화합물을 포함하는, 활성 화합물 또는 약제의 양을 지칭한다.
용어 "조성물"은 치료적 유효량의 특정 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 지칭한다.
용어 "MGL 억제제"는 MGL과 상호작용하여 그의 촉매 활성을 실질적으로 감소시키거나 제거하고, 그에 의해서 그의 기질(들)의 농도를 증가시키는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "MGL-조절되는"은 예를 들어, 통증 및 그러한 통증을 야기하는 질환, 염증 및 CNS 장애와 같은, MGL 효소의 억제에 의해 영향을 받는 상태를 포함하는, MGL 효소의 조절에 의해서 영향을 받는 상태를 지칭하는 데 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는다면, 용어 "영향을 주는" 또는 "영향을 받는" (MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 지칭할 때)은 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 빈도 및/또는 중증도의 감소; 및/또는 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 발현, 또는 질환, 상태, 증후군 또는 장애의 발현의 예방을 포함할 것이다.
화학식 I의 화합물은 MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료, 완화 및/또는 예방하는 방법에 유용하다. 그러한 방법은 그러한 치료, 완화 및/또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유동물 및 인간을 포함하는 대상에 치료적 유효량의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 본질적으로 이루어진다. 구체적으로, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 통증; 그러한 통증을 야기하는 질환, 증후군, 상태, 또는 장애; 염증 및/또는 CNS 장애를 치료, 완화 및/또는 예방하는 데 유용하다. 더욱 구체적으로, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 이를 필요로 하는 대상에 치료적 유효량의, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증, 염증성 감각과민 상태 및/또는 신경병증성 통증을 치료, 완화 및/또는 예방하는 데 유용하다.
염증성 통증의 예로는 염증성 장질환, 내장통, 편두통, 수술후 통증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 요통, 관절통, 복통, 흉통, 분만통, 근골격계 질환, 피부 질환, 치통, 발열, 화상, 일광화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로감염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군, 담낭염, 췌장염, 유방절제술후 통증 증후군, 생리통, 자궁내막증, 신체적 외상으로 인한 통증, 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 또는 지주막염을 포함하는 질환, 상태, 증후군, 장애 또는 통증 상태로 인한 통증이 포함된다.
염증성 통증의 한 유형은 염증성 통각과민/과민증이다. 염증성 통각과민의 예로는 염증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 관절통, 복통, 근골격계 질환, 피부 질환, 수술후 통증, 두통, 치통, 화상, 일광화상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 요실금, 간질성 방광염, 요로감염, 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 장염, 과민성 장 증후군, 크론병 (Crohn's Disease)을 포함하는 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 요실금, 양성 전립선 비대증, 기침, 천식, 비염, 코의 과민증, 가려움, 접촉성 피부염 및/또는 피부 알레르기 및 만성 폐쇄성 폐질환을 포함하는 질환, 증후군, 상태, 장애 또는 통증 상태를 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 염 또는 용매화물을, 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 본질적으로 이루어지는, 증대된 내장 과민성(visceral irritability)이 존재하는 염증성 내장성 통각과민을 치료, 완화 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 추가의 실시 형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을, 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 열적, 기계적 및/또는 화학적 자극에 대한 과민증이 존재하는 염증성 체성 통각과민(inflammatory somatic hyperalgesia)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 신경병증성 통증을 치료, 완화 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 신경병증성 통증의 예에는 암, 신경학적 장애, 척수 신경 또는 말초 신경 수술, 뇌종양, 외상성 뇌손상 (TBI), 척수 외상, 만성 통증 증후군, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 낭창, 유육종증, 말초 신경병증, 양측성 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 척수 손상과 연관된 신경병증, 뇌졸중, 근위축성 측삭경화증 (ALS), 파킨슨병, 다발성 경화증, 좌골 신경염, 악관절 신경통, 말초 신경염, 다발성 신경염, 단단통 (stump pain), 환지통, 골 골절 (bony fracture), 경구 신경병증성 통증, 샤코트 통증 (Charcot's pain), 복합 부위 통증 증후군 I 및 II (CRPS I/II), 신경근병증, 길랑-바레 증후군, 지각이상성 대퇴신경통, 구강 작열 증후군, 시각 신경염, 발열후 (postfebrile) 신경염, 유주성 신경염, 분절성 신경염, 곰볼트 (Gombault) 신경염, 신경세포염, 경추상완 신경통, 두개 신경통, 슬상 신경통, 설인 신경통, 편두통성 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모르튼 신경통 (Morton's neuralgia), 코 섬모체 신경통, 후두 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 적색 신경통, 슬루더 신경통 (Sluder's neuralgia), 접형 구개 신경통, 안와상 신경통, 삼차신경통, 여성외음부통, 또는 비디언 (vidian) 신경통을 포함하는 질환, 증후군, 상태, 장애, 또는 통증 상태로 인한 통증이 포함된다.
신경병증성 통증의 한 유형은 신경병증성 냉이질통(neuropathic cold allodynia)이며, 이는 냉각 자극에 대한 과민성이 존재하는 신경병증 관련 이질통 상태의 존재를 특징으로 할 수 있다. 신경병증성 냉이질통의 예로는 신경병증성 통증 (신경통), 척수 신경 및 말초 신경 수술 또는 외상으로 인한 통증, 외상성 뇌손상 (TBI), 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 뇌졸중, 말초 신경염, 다발성 신경염, 복합 부위 통증 증후군 I 및 II (CRPS I/II), 및 신경근병증을 포함하는 질환, 상태, 증후군, 장애 또는 통증 상태로 인한 이질통이 포함된다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에 치료적 유효량의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 본질적으로 이루어지는, 냉각 자극에 대한 과민성이 존재하는 신경병증성 냉이질통을 치료, 완화 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 CNS 장애를 치료, 완화 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. CNS 장애의 예로는 불안증, 예를 들어, 사회 불안증, 외상후 스트레스 장애, 공포증, 사회 공포증, 특정 공포증, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 및 범불안 장애, 뿐만 아니라 우울증, 예를 들어, 주요 우울증, 양극성 장애, 계절성 정서 장애, 산후 우울증, 조울증, 및 양극성 우울증이 포함된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00004
상기 식에서,
a) 기 b)는
i) 페닐(C1-6)알킬;
ii) 페닐(C2-6)알케닐;
iii) 페닐 및 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-7사이클로알킬이며;
여기서, 페닐(C1-6)알킬 및 페닐(C2-6)알케닐의 페닐 기는 각각 독립적으로
i) C1-4알킬;
ii) C1-4알콕시;
iii) 트라이플루오로메틸;
iv) 트라이플루오로메틸티오;
v) C3-8사이클로알킬아미노설포닐;
vi) NRaRb - 여기서, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고, Rb는 C1-6알킬, 페닐, C3-8사이클로알킬카르보닐, C3-8사이클로알킬(C1-2알킬), 페닐(C1-2)알킬, 또는 페닐(C1-2)알킬카르보닐이거나; 또는 Ra와 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져서 5 내지 8원 헤테로사이클릴 고리를 형성함 - ;
vii) 플루오로;
viii) 클로로;
ix) 브로모; 및
x) 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
b) 기 b)는
i) 벤조융합된 C5-7사이클로알킬(C1-4)알킬 - 여기서, C5-7사이클로알킬은 선택적으로 1 내지 4개의 메틸 치환기로 치환됨 - ;
ii) 페닐(C1-6)알킬;
iii) 페닐(C2-6)알케닐; 또는
iv) 페닐 및 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-7사이클로알킬이며;
여기서, 페닐(C1-6)알킬 및 페닐(C2-6)알케닐의 페닐 기는 각각 독립적으로
i) C1-4알킬;
ii) C1-4알콕시;
iii) 트라이플루오로메틸;
iv) 트라이플루오로메틸티오;
v) C3-8사이클로알킬아미노설포닐;
vi) NRaRb - 여기서, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고, Rb는 C1-6알킬, 페닐, C3-8사이클로알킬카르보닐, C3-8사이클로알킬(C1-2알킬), 페닐(C1-2)알킬, 또는 페닐(C1-2)알킬카르보닐이거나; 또는 Ra와 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져서 5 내지 8원 헤테로사이클릴 고리를 형성함 - ;
vii) 플루오로;
viii) 클로로;
ix) 브로모; 및
x) 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
c) 기 b)는
i) 벤조융합된 C5-7사이클로알킬(C1-4)알킬 - 여기서, C5-7사이클로알킬은 선택적으로 1 내지 4개의 메틸 치환기로 치환됨 - ;
ii) 페닐(C1-6)알킬; 또는
iii) 페닐(C2-6)알케닐이며;
여기서, 페닐(C1-6)알킬 및 페닐(C2-6)알케닐의 페닐 기는 각각 독립적으로
i) C1-4알킬;
ii) 트라이플루오로메틸;
iii) 트라이플루오로메틸티오;
iv) C3-8사이클로알킬아미노설포닐;
v) NRaRb - 여기서, Ra는 C1-6알킬이고, Rb는 페닐 또는 C3-8사이클로알킬(C1-2알킬)이거나; 또는 Ra와 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져서 5 내지 7원 헤테로사이클릴 고리를 형성함 - ;
vi) 플루오로;
vii) 클로로; 및
viii) 브로모로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되되;
단, 페닐이 NRaRb로 파라-치환되면, Rb는 페닐 이외의 것이고;
d) s는 0 또는 1이고;
e) R1은 페닐 또는 C1-3알킬이고;
f) R1은 페닐 또는 메틸이고;
그리고 상기 실시 형태 a) 내지 f)의 임의의 조합이되, 단, 동일한 치환기의 상이한 실시 형태가 조합되는 조합은 제외되는 것으로 이해되며;
단, Y가 페닐일 경우, Z는 2-(4-에톡시페닐)에틸, 2-(3,4-다이플루오로페닐)에틸, 2-(4-다이메틸아미노페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 4-트라이플루오로메틸페닐티오-메틸; 또는 2-페닐에티닐 이외의 것이다.
본 발명의 일 실시 형태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00005
상기 식에서,
Y 및 Z는 독립적으로, Y 및 Z 중 하나가 기 a)로부터 선택되고 다른 하나가 기 b)로부터 선택되도록 a) 또는 b)로부터 선택되고;
기 a)는 비치환 C6-10 아릴이며;
기 b)는
i) 벤조융합된 C5-7사이클로알킬(C1-4)알킬 - 여기서, C5-7사이클로알킬은 선택적으로 1 내지 4개의 메틸 치환기로 치환됨 - ;
ii) 페닐(C1-6)알킬;
iii) 페닐(C2-6)알케닐;
iv) 페닐 및 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-7사이클로알킬이며;
여기서, 페닐(C1-6)알킬 및 페닐(C2-6)알케닐의 페닐 기는 각각 독립적으로
i) C1-4알킬;
ii) C1-4알콕시;
iii) 트라이플루오로메틸;
iv) 트라이플루오로메틸티오;
v) C3-8사이클로알킬아미노설포닐;
vi) NRaRb - 여기서, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고, Rb는 C1-6알킬, 페닐, C3-8사이클로알킬카르보닐, C3-8사이클로알킬(C1-2알킬), C1-6알킬카르보닐, 또는 페닐(C1-2)알킬카르보닐이거나 (여기서, Rb의 페닐은 트라이플루오로메틸, 플루오로, 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨); 또는 Ra와 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져서, 선택적으로 옥소 또는 C1-3알킬로 치환되고 선택적으로 1개의 추가적인 헤테로원자를 포함하여 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하는, 5 내지 8원 헤테로사이클릴 고리를 형성하며; 상기 헤테로사이클릴 고리는 선택적으로 벤조융합되며; 헤테로사이클릴 고리는 상기 고리에 포함되는 질소 원자에서 C1-6알콕시카르보닐로 선택적으로 치환됨 - ;
vii) 플루오로;
viii) 클로로;
ix) 브로모; 및
x) 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
s는 0 또는 1이고;
R1은 페닐 또는 C1-3알킬이되;
단, Y가 페닐일 경우, Z는 2-(4-에톡시페닐)에틸, 2-(3,4-다이플루오로페닐)에틸, 2-(4-다이메틸아미노페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 4-트라이플루오로메틸페닐티오-메틸; 또는 2-페닐에티닐 이외의 것이다.
본 발명의 일 실시 형태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00006
상기 식에서,
Y 및 Z는 독립적으로, Y 및 Z 중 하나가 기 a)로부터 선택되고 다른 하나가 기 b)로부터 선택되도록 a) 또는 b)로부터 선택되고;
기 a)는
i) 비치환 C6-10 아릴이며;
기 b)는
i) 벤조융합된 C5-7사이클로알킬(C1-4)알킬 - 여기서, C5-7사이클로알킬은 선택적으로 1 내지 4개의 메틸 치환기로 치환됨 - ;
ii) 페닐(C1-6)알킬;
iii) 페닐(C2-6)알케닐; 또는
iv) 페닐 및 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-7사이클로알킬이며;
여기서, 페닐(C1-6)알킬 및 페닐(C2-6)알케닐의 페닐 기는 각각 독립적으로
i) C1-4알킬;
ii) C1-4알콕시;
iii) 트라이플루오로메틸;
iv) 트라이플루오로메틸티오;
v) C3-8사이클로알킬아미노설포닐;
vi) NRaRb - 여기서, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고, Rb는 C1-6알킬, 페닐, C3-8사이클로알킬카르보닐, C3-8사이클로알킬(C1-2알킬), 페닐(C1-2)알킬, 또는 페닐(C1-2)알킬카르보닐이거나; 또는 Ra와 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져서 5 내지 8원 헤테로사이클릴 고리를 형성함 - ;
vii) 플루오로;
viii) 클로로;
ix) 브로모; 및
x) 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
s는 0 또는 1이고;
R1은 페닐 또는 C1-3알킬이되;
단, Y가 페닐일 경우, Z는 2-(4-에톡시페닐)에틸, 2-(3,4-다이플루오로페닐)에틸, 2-(4-다이메틸아미노페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 4-트라이플루오로메틸페닐티오-메틸; 또는 2-페닐에티닐 이외의 것이다.
본 발명의 일 실시 형태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00007
상기 식에서,
Y 및 Z는 독립적으로, Y 및 Z 중 하나가 기 a)로부터 선택되고 다른 하나가 기 b)로부터 선택되도록 a) 또는 b)로부터 선택되고;
기 a)는 비치환 페닐이며; 또는
기 b)는
i) 벤조융합된 C5-7사이클로알킬(C1-4)알킬 - 여기서, C5-7사이클로알킬은 선택적으로 1 내지 4개의 메틸 치환기로 치환됨 - ;
ii) 페닐(C1-6)알킬;
iii) 페닐(C2-6)알케닐;
iv) 페닐 및 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-7사이클로알킬이며;
여기서, 기 b)의 C6-10 아릴; 페닐(C1-6)알킬 및 페닐(C2-6)알케닐의 페닐; 및 기 b)의 헤테로아릴은 각각 독립적으로
i) C1 - 4알킬;
ii) C1 - 4알콕시;
iii) 트라이플루오로메틸;
iv) 트라이플루오로메틸티오;
v) C3-8사이클로알킬아미노설포닐;
vi) NRaRb - 여기서, Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고, Rb는 C1-6알킬, 페닐, C3-8사이클로알킬카르보닐, C3-8사이클로알킬(C1-2알킬), 페닐(C1-2)알킬, 또는 페닐(C1-2)알킬카르보닐이거나; 또는 Ra와 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져서 5 내지 8원 헤테로사이클릴 고리를 형성함 - ;
vii) 플루오로;
viii) 클로로;
ix) 브로모; 및
x) 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
s는 0 또는 1이고;
R1은 페닐 또는 메틸이되;
단, Y가 페닐일 경우, Z는 2-(4-에톡시페닐)에틸, 2-(3,4-다이플루오로페닐)에틸, 2-(4-다이메틸아미노페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 4-트라이플루오로메틸페닐티오-메틸; 또는 2-페닐에티닐 이외의 것이다.
본 발명의 일 실시 형태는 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00008
상기 식에서,
Y 및 Z는 독립적으로, Y 및 Z 중 하나가 기 a)로부터 선택되고 다른 하나가 기 b)로부터 선택되도록 a) 또는 b)로부터 선택되고;
기 a)는 비치환 페닐이며;
기 b)는
i) 벤조융합된 C5-7사이클로알킬(C1-4)알킬 - 여기서, C5-7사이클로알킬은 선택적으로 1 내지 4개의 메틸 치환기로 치환됨 - ;
ii) 페닐(C1-6)알킬; 또는
iii) 페닐(C2-6)알케닐이며;
여기서, 페닐(C1-6)알킬 및 페닐(C2-6)알케닐의 페닐은 각각 독립적으로
i) C1 - 4알킬;
ii) 트라이플루오로메틸;
iii) 트라이플루오로메틸티오;
iv) C3-8사이클로알킬아미노설포닐;
v) NRaRb - 여기서, Ra는 C1-6알킬이고, Rb는 페닐 또는 C3-8사이클로알킬(C1-2알킬)이거나; 또는 Ra와 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져서 5 내지 7원 헤테로사이클릴 고리를 형성함 - ;
vi) 플루오로;
vii) 클로로; 및
viii) 브로모로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
s는 0 또는 1이고;
R1은 페닐 또는 메틸이되;
단, Y가 페닐일 경우, Z는 2-(3,4-다이플루오로페닐)에틸 이외의 것이다.
본 발명의 추가 실시 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00009
Y가 페닐이고, Z가 2-(4-메틸페닐)-에틸이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 2-(4-클로로페닐)-에틸이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 2-(4-브로모페닐)-에틸이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 2-(4-트라이플루오로메틸페닐)-에틸이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 2-(3-클로로페닐)-에틸이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 2-(2-클로로페닐)-에틸이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 2-(2,6-다이클로로페닐)-에틸이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 2-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일)에틸이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 2-(3,5-다이트라이플루오로메틸페닐)에틸이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 2-(나프트-1-일)에틸이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 2-(3,4-다이클로로페닐)에틸이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 2-(4-페녹시페닐)에틸이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 4-클로로페녹시메틸이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프트-2-일)에틸이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 2-(4-트라이플루오로메틸티오페닐)에테닐이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 2-(2-브로모페닐)에틸이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 4-트라이플루오로메톡시페녹시-메틸이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 2-(4-사이클로프로필아미노설포닐-페닐)에틸이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 2-(4-(사이클로헥실메틸-메틸-아미노)-페닐)에틸이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 2-(2-클로로페닐)에테닐이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 2-(2-브로모페닐)에테닐이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 2-(나프트-2-일)에테닐이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 4-페닐-사이클로헥실이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 4-페닐카르보닐사이클로헥실이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실이고, s가 0인 화합물;
Y가 페닐이고, Z가 4-(4-클로로페닐)-사이클로헥실이고, s가 0인 화합물.
의약품에 사용하는 경우, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 염은 비독성의 "약학적으로 허용가능한 염"을 지칭한다. 그러나, 다른 염이 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 상기 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산부가염을 포함한다. 더욱이, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 산성 부분을 보유할 경우, 이의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 염 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 염 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드에 의해 형성된 염, 예컨대 사차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용가능한 대표적인 염은 아세트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 붕산염, 브롬화물, 에데트산칼슘, 캄실산염, 탄산염, 염화물, 클라불라네이트, 시트르산염, 2염산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨산염, 에실레이트, 푸마르산염, 글루셉테이트, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 아이소티오네이트, 락트산염, 락토비온산염, 라우르산염, 말산염, 말레인산염, 만델산염, 메실산염, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실산염, 질산염, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레산염, 파모에이트(엠본산염), 팔미트산염, 판토텐산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투로네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 황산염, 서브아세테이트, 석신산염, 탄닌산염, 타르타르산염, 테오클레이트, 토실산염, 트라이에티오다이드, 및 발레르산염을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 아세트산, 2,2-다이클로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알진산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, a-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 포함하는 산; 및 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 포함하는 염기를 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 전구약을 포함한다. 일반적으로, 그러한 전구약은 요구되는 화합물로 생체 내에서 용이하게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 또는 예방 방법의 실시 형태에서, 용어 "투여하는"은 구체적으로 개시된 화합물을 사용하거나 구체적으로 개시되지 않을 수 있으나 환자에 투여한 후에 생체 내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물을 사용한, 기재된 다양한 질환, 상태, 증후군 및 장애의 치료 또는 예방을 포함한다. 적합한 전구약 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 개시된다.
본 발명의 실시 형태의 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 가지는 경우, 그들은 게다가 부분입체 이성체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성체 및 그의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 본 화합물의 결정 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 그러한 것으로서 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 화합물 중 일부는 물과 용매화물 (즉, 수화물)을 형성하거나, 통상적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물도 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 당업자는 본 명세서에 사용되는 용어 "화합물"이 용매화된 화학식 I의 화합물을 포함하는 것을 의미하는 함을 이해할 것이다.
본 발명의 소정 실시 형태에 따른 화합물의 제조 방법에 의해 입체 이성체의 혼합물이 생성되는 경우, 이들 이성체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미체로 제조되거나, 개별 거울상 이성체는 에난티오특이적 합성 (enantiospecific synthesis) 또는 분할 (resolution)에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 생성과, 이어서 분별 결정 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성체 쌍의 생성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체 이성체 에스테르 또는 아미드의 생성, 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조물의 제거에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분할할 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 (+)-거울상 이성체를 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 본질적으로 이루어지는 약학적 조성물을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 상기 화합물의 (-)-이성체를 실질적으로 함유하지 않는다. 이와 관련하여, 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 하기 식으로 계산된 (-)-이성체가 약 25 % 미만, 바람직하게는 약 10 % 미만, 더욱 바람직하게는 약 5 % 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 2 % 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 1 % 미만인 것을 의미한다.
Figure pct00010
본 발명의 다른 실시 형태는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 (-)-거울상 이성체를 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 본질적으로 이루어지는 약학적 조성물을 포함하는 조성물로, 상기 조성물은 상기 화합물의 (+)-이성체를 실질적으로 함유하지 않는다. 이와 관련하여, 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 하기 식으로 계산된 (+)-이성체가 약 25 % 미만, 바람직하게는 약 10 % 미만, 더욱 바람직하게는 약 5 % 미만, 보다 더 바람직하게는 약 2 % 미만, 더욱더 바람직하게는 약 1 % 미만인 것을 의미한다:
Figure pct00011
.
본 발명의 다양한 실시 형태의 화합물의 임의의 제조 방법 중에, 임의의 대상 분자의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/필요하거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호 기, 예를 들면 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991; and T.W Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999]에 개시된 바와 같은 것들에 의해 달성될 수 있다. 보호 기는 본 기술 분야에 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명의 실시 형태의 화합물 (이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 용매화물 포함)이 단독으로 투여될 수 있지만, 이들은 통상적으로 의도한 투여 경로 및 표준적인 약학적 또는 수의학적 진료와 관련하여 선택된 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 부형제, 및/또는 약학적으로 허용가능한 희석제와의 혼합물로 투여될 것이다. 따라서, 본 발명의 특정 실시 형태는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 부형제, 및/또는 약학적으로 허용가능한 희석제를 포함하는 약학적 및 수의학적 조성물에 관한 것이다.
예로서, 본 발명의 실시 형태의 약학적 조성물에서, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 임의의 적절한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들), 가용화제(들), 및 이들의 배합물과 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 고형 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐은 필요에 따라, 한 번에 적어도 하나의 투여 형태로 투여될 수 있다. 화합물을 서방성 제형으로 투여하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 추가의 경구 형태는 엘릭시르, 용액, 시럽 및 현탁액을 포함하며; 이들은 각각 임의로 향미제 및 착색제를 함유한다.
대안적으로, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 흡입 (기관내 또는 비강내)에 의해 또는 좌약 또는 질 좌약 (pessary) 형태로 투여될 수 있거나, 또는 이들은 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포제 (dusting powder) 형태로 국소적으로 적용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 폴리에틸렌 글리콜 또는 유동 파라핀의 수성 에멀젼을 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 구성되는 크림에 혼입될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 백랍 또는 백색 연질 파라핀 베이스를 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 구성되는 연고에 크림을 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 농도로, 필요에 따라 임의의 안정제 및 방부제와 함께 혼입될 수 있다. 대안적인 투여 수단은 피부 또는 경피 패치를 사용하는 경피 투여를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물 (및 본 발명의 화합물 단독)은 또한 비경구적으로, 예를 들어, 해면체 내 (intracavernosally), 정맥 내, 근육 내, 피하, 피부 내 또는 경막 내 주사될 수 있다. 이러한 경우에, 조성물은 또한 적절한 담체, 적절한 부형제, 및 적절한 희석제 중 적어도 하나를 포함할 것이다.
비경구 투여에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 다른 물질, 예를 들어, 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 및 단당류를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 최적으로 사용된다.
구강 또는 설하 투여에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방법으로 제형화될 수 있는 정제 또는 로젠지 (lozenge)의 형태로 투여될 수 있다.
추가적인 예로서, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 적어도 하나의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약학적 조성물은 통상적인 약학적 배합 기술에 따라 화합물(들)을 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 담체, 부형제, 및 희석제는 원하는 투여 경로 (예를 들어, 경구, 비경구 등)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 액체 경구 제제, 예컨대 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 안정제, 착색제 등을 포함하며; 고형 경구 제제, 예컨대 분말, 캡슐 및 정제의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고형 경구 제제는 또한 주요 부위의 흡수 및 분해를 조절하기 위해 임의로 당과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅될 수 있다. 비경구 투여에 있어서, 담체, 부형제 및 희석제는 보통 멸균수를 포함할 것이며, 조성물의 용해성 및 보존성을 증가시키기 위하여 기타 성분들이 첨가될 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제, 예컨대 안정제 및 방부제와 함께 수성 담체를 사용하여 제조될 수 있다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 조성물의 치료적 유효량은 평균적인 (70 ㎏) 인간에서 1일 약 1 내지 약 4회의 요법으로, 약 0.1 ㎎ 내지 약 3000 ㎎, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위, 구체적으로는 약 1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위, 또는, 더욱 구체적으로는, 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 또는 그 안의 임의의 특정양 또는 범위의 활성 성분의 용량 범위를 포함하지만; 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량은 처리할 질환, 증후군, 상태, 및 장애에 따라 달라질 것임이 당업자에게 명백하다.
경구 투여에 있어서, 약학적 조성물은 바람직하게는 약 0.01, 약 10, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 및 약 500 밀리그램의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 함유하는 정제의 형태로 제공된다.
유리하게는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 1일 1회 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량이 1일 2회, 3회 및 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
투여되는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 최적 용량은 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 역가 및 질환, 증후군, 상태, 또는 장애의 진행정도에 따라 달라질 것이다. 또한, 대상 성별, 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상과 관련된 인자에 따라, 적절한 치료 레벨 및 요구되는 치료 효과를 달성하도록 용량을 조절해야 할 것이다. 따라서, 상기 용량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 용량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내이다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 사용이 이를 필요로 하는 대상에 필요할 때에는 언제든지, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 임의의 상술한 조성물 및 투여 요법으로 투여될 수 있거나, 당업계에서 확립된 조성물 및 투여 요법에 의해 투여될 수 있다.
MGL 억제제로서, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 질환, 증후군, 상태, 또는 장애가 MGL 효소의 조절에 의해 영향을 받는 동물, 포유동물 및 인간을 포함하는 대상에서 질환, 증후군, 상태, 또는 장애를 치료 및 예방하는 방법에 유용하다. 그러한 방법은 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유동물 및 인간을 포함하는 대상에 치료적 유효량의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 본질적으로 이루어진다. 구체적으로, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 통증, 또는 그러한 통증을 야기하는 질환, 증후군, 상태, 또는 장애를 예방 또는 치료하는 데, 그리고 염증 또는 CNS 장애를 치료하는 데 유용하다.
염증성 통증의 예로는 염증성 장질환, 내장통, 편두통, 수술후 통증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 요통, 관절통, 복통, 흉통, 분만통, 근골격계 질환, 피부 질환, 치통, 발열, 화상, 일광화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로감염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군, 담낭염, 췌장염, 유방절제술후 통증 증후군, 생리통, 자궁내막증, 통증, 신체적 외상으로 인한 통증, 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 또는 지주막염을 포함하는, 질환, 상태, 증후군, 장애 또는 통증 상태로 인한 통증이 포함된다.
CNS 장애의 예로는 불안증, 예를 들어, 사회 불안증, 외상후 스트레스 장애, 공포증, 사회 공포증, 특정 공포증, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 및 범불안 장애, 뿐만 아니라 우울증, 예를 들어, 주요 우울증, 양극성 장애, 계절성 정서 장애, 산후 우울증, 조울증, 및 양극성 우울증이 포함된다.
일반적인 합성 방법
대표적인 본 발명의 화합물은 후술되는 하기 반응 도식 및 실시예에 예시된 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 반응 도식은 실례이기 때문에, 본 발명은 반응 도식에 기재된 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 반응 도식 및 실시예에 사용된 다양한 출발 물질은 시판 중이거나 충분히 당업자의 기술 이내인 방법에 의해 제조될 수 있다. 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서, 특히 반응 도식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:
AcCl 아세틸 클로라이드
AcOH 빙초산
aq. 수성
Bn 또는 Bzl 벤질
CAN 세릭 암모늄 니트레이트
conc. 진한
DBU 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCC N,N'-다이사이클로헥실-카르보다이이미드
DCE 1,2-다이클로로에탄
DCM 다이클로로메탄
DIAD 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트
DIPEA 다이아이소프로필-에틸 아민
DMF N,N-다이메틸포름아미드
DMSO 다이메틸설폭사이드
DPPA 다이페닐포스포릴 아지드
EDC N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보다이이 미드 하이드로클로라이드
ESI 전기분무 이온화(electrospray ionization)
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
HATU O-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라 메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우 로늄 헥사플루오로포스페이트
HEK 인간 배아 신장
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
mCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MeOTf 메틸 트라이플레이트
㎒ 메가헤르츠
min 분
MS 질량 분석법
NBS N-브로모석신이미드
NMR 핵 자기 공명
PyBrOP 브로모ㅡ트리스-피롤리디노포스포늄
헥사플루오로포스페이트
RP 역상(reverse-phase)
Rt 체류 시간
TEA 또는 Et3N 트라이에틸아민
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
TMS 테트라메틸실란
반응 도식 A는 화학식 (I)-A의 화합물의 합성 경로를 예시하며, 여기서 R1, s, Y, 및 Z는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
반응 도식 A
Figure pct00012
화학식 A1의 화합물(여기서, PG는 통상적인 아미노 보호 기, 예를 들어 Boc, Fmoc, Cbz 등임)은 구매가능하거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 비친핵성 염기, 예를 들어 피리딘의 존재 하에서 화학식 A1의 화합물은 트라이플루오로아세트산 무수물로 처리되어 화학식 A2의 화합물을 생성할 수 있다. 통상적인 방법에 의해 보호 기(PG)를 제거하여 화학식 A3의 화합물을 생성한다. 화학식 A3의 화합물은 장해 아민 염기, 예를 들어 DIPEA의 존재 하에서 화학식 A4의 화합물로 처리되어 화학식 A5의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 A5의 화합물을 1-클로로에틸 클로로포르메이트로 처리하고, 이어서 메타놀리시스를 행하여 상응하는 화학식 A6의 아민을 생성한다. 유사하게, 화학식 A5의 화합물의 R1 치환기가 하이드록시(C1-3)알킬일 때, 벤즈하이드릴 기가 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수소화에 의해 제거되어 화학식 A6의 아민을 생성할 수 있다. 화학식 A6의 화합물은 적절한 커플링제, 예를 들어 HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP 등의 존재 하에서, 선택적으로 염기, 예를 들어 DIPEA의 존재 하에서 화학식 A7의 카르복실산(여기서, Q는 하이드록시임)과 커플링되어 화학식 A8의 아미드를 생성할 수 있다. 유사하게, 화학식 A7의 산 클로라이드(여기서, Q는 클로로임)가 화학식 A6의 화합물의 아실화를 달성하는 데 사용될 수 있다. 그러한 경우에, 비친핵성 염기, 예를 들어 피리딘이 첨가되어 화학식 A8의 아미드를 생성할 수 있다. 화학식 A8의 화합물의 트라이플루오로아세틸 기의 제거가 알코올성 용매, 예를 들어 메탄올의 존재 하에서 탄산칼륨 또는 TEA의 작용에 의해 달성되어 화학식 A9의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 A9의 화합물은 화학식 A10의 카르복실산 또는 산 클로라이드(여기서, Q는 각각 하이드록시 또는 클로라이드임)에 의해 아실화될 수 있다. 화학식 A10의 화합물(여기서, Q는 OH임)을 사용할 때의 적절한 커플링 조건은 커플링제, 예를 들어 HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP 등, 및 염기, 예를 들어 DIPEA를 포함하여 화학식 (I)-A의 화합물을 생성한다. 아실화가 상응하는 산 클로라이드의 첨가에 의해 달성될 때에는, 비친핵성 염기, 예를 들어 피리딘을 첨가하여 화학식 (I)-A의 화합물을 생성한다.
반응 도식 B는 화학식 (I)-A의 화합물의 대안적인 합성 경로를 예시하며, 여기서 R1, s, Y, 및 Z는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
반응 도식 B
Figure pct00013
화학식 A1의 화합물(여기서, PG는 통상적인 아미노 보호 기, 예를 들어 Boc, Fmoc, Cbz 등임)은 구매가능하거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 A1의 화합물은 앞서 반응 도식 A에 기재된 방법 및 시약을 사용하여 화학식 A10의 화합물에 의해 아실화되어 화학식 B1의 화합물을 생성할 수 있다. 보호 기 PG의 통상적인 제거 시, 화학식 B2의 화합물이 반응 도식 A에 기재된 방법을 사용하여 장해 아민 염기, 예를 들어 DIPEA의 존재 하에서 화학식 A4의 화합물에 의해 처리되어 화학식 B3의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 B3의 화합물을 1-클로로에틸 클로로포르메이트로 처리하고, 이어서 메타놀리시스를 행하여 상응하는 화학식 B4의 아민을 생성한다. 유사하게, 화학식 B3의 화합물의 R1 치환기가 하이드록시(C1-3)알킬일 때, 벤즈하이드릴 기가 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수소화에 의해 제거되어 화학식 B4의 아민을 생성할 수 있다. 반응 도식 A에 기재된 방법을 사용하여 화학식 A7의 화합물에 의해 아실화 반응을 행하여 상응하는 화학식 (I)-A의 화합물을 생성한다.
반응 도식 C는 화학식 (I)-A의 화합물의 대안적인 합성 경로를 예시하며, 여기서 R1, s, Y, 및 Z는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
반응 도식 C
Figure pct00014
화학식 B2의 화합물은 데카보란 또는 환원제, 예를 들어 트라이아세톡시수소화붕소나트륨의 존재 하에서 화학식 C1의 케톤으로 처리되어 화학식 C2의 화합물을 생성한다. 통상적인 시약 및 방법을 사용하여 Boc-아미노 보호 기를 제거하여 화학식 B4의 화합물을 생성한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이 화학식 A7의 화합물과 커플링하여 화학식 (I)-A의 화합물을 제공한다.
반응 도식 D는 화학식 (I)-A의 화합물의 합성 경로를 예시하며, 여기서 R1, s, Y, 및 Z는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
반응 도식 D
Figure pct00015
화학식 A1의 화합물(여기서, PG는 통상적인 아미노 보호 기, 예를 들어 Boc, Fmoc, Cbz 등임)은 구매가능하거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 A1의 화합물은 화학식 A4의 화합물로 처리되어 화학식 D1의 화합물을 생성할 수 있다. 보호 기 PG의 통상적인 제거 시, 화학식 D2의 화합물이 커플링제, 예를 들어 HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP 등의 존재 하에서, 선택적으로 염기, 예를 들어 DIPEA의 존재 하에서 화학식 A10의 화합물(여기서, Q는 OH임)과 커플링되어 화학식 B3의 화합물을 생성할 수 있다. 아실화가 상응하는 산 클로라이드의 첨가에 의해 달성될 때에는, 비친핵성 염기, 예를 들어 피리딘을 첨가하여 화학식 B3의 화합물을 생성한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이 벤즈하이드릴 기를 제거하고, 이어서 화학식 A7의 화합물에 의해 아실화를 행하여 화학식 (I)-A의 화합물을 생성한다.당업자는, 화학식 A7의 화합물에 의한 아실화가 벤즈하이드릴 기의 제거에 앞서 행해지고, 이어서 화학식 A10의 화합물에 의한 아실화가 행해져, 따라서 기 Y 및 기 Z의 도입 순서를 뒤바꿀 수 있도록 반응 도식 A, 반응 도식 B, 반응 도식 C 및 반응 도식 D의 합성 순서가 변경될 수 있음을 인식할 것이다.
반응 도식 E는 화학식 (I)-E의 화합물의 합성 경로를 예시하며, 여기서 R1, s, 및 Y는 본 명세서에 정의된 바와 같고, Z는 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 C6 - 10아릴 또는 헤테로아릴 기로 치환된 C6 - 10아릴 고리 또는 헤테로아릴 기이다.
반응 도식 E
Figure pct00016
화학식 C1의 화합물은 통상적인 방법을 사용하여 탈보호되어 상응하는 화학식 E1의 자유 아민을 생성할 수 있다. 커플링제, 예를 들어 HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP 등의 존재 하에서, 선택적으로 염기, 예를 들어 DIPEA의 존재 하에서 화학식 E2의 카르복실산(여기서, ArE는 C6-10아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 상기 ArE는 하나의 브로모, 클로로, 또는 요오도 치환기로 치환됨)과 커플링하여 화학식 E3의 화합물을 생성한다. 화학식 E3의 케톤은 데카보란, 트라이아세톡시수소화붕소나트륨 등의 존재 하에서 화학식 A1의 화합물에 의한 환원적 아미노화를 거쳐 화학식 E4의 화합물을 생성할 수 있다. 보호 기 PG의 통상적인 제거 시, 화학식 E5의 자유 아민이 본 명세서에 기재된 바와 같이 화학식 A10의 화합물에 의해 아실화되어 화학식 E6의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 E6의 치환된 ArE 치환기는 적합한 촉매의 존재 하에서, 그리고 염기, 예를 들어 탄산세슘, 중탄산나트륨, 플루오르화칼륨 등의 존재 하에서, 당업자에게 잘 알려진 다양한 커플링 반응(예컨대, 스즈키(Suzuki), 스틸(Stille), 및 히야마(Hiyama) 반응) 중 하나를 사용하여, 적절하게 치환된 ArE1-보론산 또는 에스테르(E7), 또는 적절하게 치환된 트라이알킬주석 시약, 트라이알킬실란 등(여기서, ArE1은 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 C6-10아릴 또는 헤테로아릴임)으로 처리되어 화학식 (I)-E의 화합물을 생성할 수 있다.
반응 도식 F는 화학식 (I)-F의 화합물의 합성 경로를 예시하며, 여기서 R1, s, 및 Y는 본 명세서에 정의된 바와 같고, Z는 선택적으로 치환된 C6 - 10아릴(C1 -6)알킬 또는 C6-10아릴(C2-6)알케닐 기이며, 여기서 L은 각각 (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐이다.
반응 도식 F
Figure pct00017
화학식 B4의 화합물은 커플링제, 예를 들어 HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP 등의 존재 하에서, 선택적으로 염기, 예를 들어 DIPEA의 존재 하에서 구매가능한 화학식 F2의 화합물(여기서, ArF는 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 C6-10아릴 치환기임)과 커플링되어 화학식 (I)-F의 화합물을 생성할 수 있다.
반응 도식 G는 화학식 (I)-G의 화합물 및 화학식 (I)-G1의 화합물의 합성 경로를 예시하며, 여기서 R1, s, 및 Y는 본 명세서에 정의된 바와 같고, Z는 페닐(C2 - 6)알키닐로 치환된 선택적으로 치환된 C6-10아릴(ArG)(화학식 (I)-G)이거나, 또는 페닐(C1-6)알킬로 치환된 선택적으로 치환된 C6 - 10아릴이다.
반응 도식 G
Figure pct00018
화학식 G1의 화합물은 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 ArG는 C6 - 10아릴이고, X는 브로모 또는 요오도로부터 선택되는 치환기이다. X-치환된 ArG 고리는 팔라듐 촉매, 요오드화구리, 및 염기, 예를 들어 트라이에틸아민의 존재 하에서 화학식 G2의 화합물과 교차-커플링되어 화학식 (I)-G의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 (I)-G의 화합물의 알키닐 작용기는 수소 기체 분위기 하에서 전이 금속, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐, 수산화팔라듐(II), 또는 백금을 사용하여 전이 금속 촉매된 수소화에 의해 상응하는 알킬 기로 환원되어 화학식 (I)-G1의 화합물을 생성할 수 있다.
반응 도식 H는 화학식 (I)-H의 화합물, 화학식 (I)-H1의 화합물, 화학식 (I)-H2의 화합물, 및 화학식 (I)-H3의 화합물의 합성 경로를 예시하며, 여기서 R1, s, 및 Y는 본 명세서에 정의된 바와 같고, Z는 벤조 고리를 통해 부착된 벤조융합된 헤테로사이클릴이며, 여기서 헤테로사이클릴 부분은 질소 원자를 함유하고, 여기서 질소 원자는 선택적으로 치환된다. 단지 예시 목적을 위하여, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀리닐 기가 본 발명의 질소-함유 벤조융합된 헤테로사이클릴을 나타내기 위하여 선택되었다.
반응 도식 H
Figure pct00019
화학식 B4의 화합물은 화학식 H1의 화합물(여기서, PG는 통상적인 아미노 보호 기임)의 카르복실산-치환된 벤조융합된 헤테로사이클릴과 커플링되어 화학식 H2의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 H2의 화합물의 아미노 작용기를 탈보호하여 상응하는 화학식 (I)-H의 아민을 생성하고, 이것은 다양한 합성 방법을 사용하여 유도체화되어 본 발명의 추가의 화합물을 형성할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)-H의 화합물은 유기 염기의 존재 하에서 화학식 H3의 적절하게 치환된 설포닐 클로라이드로 처리되어 화학식 (I)-H1의 화합물(여기서, RH2는 페닐 또는 C1-6알킬임)을 생성할 수 있다. 추가적으로, 화학식 (I)-H2의 화합물은 염기의 존재 하에서 화학식 H4의 알킬화제(여기서, RH3은 페닐 또는 C1-6알킬카르보닐임)에 의한 화학식 (I)-H의 화합물의 아미노 작용기의 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 화학식 H4의 화합물의 LG는 통상의 이탈 기, 예를 들어 브로마이드, 요오다이드, 토실레이트, 메실레이트 등이다. 화학식 (I)-H2의 화합물은 또한 환원제, 예를 들어 트라이아세톡시수소화붕소나트륨의 존재 하에서 화학식 H5의 화합물에 의한 환원적 아미노화에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (I)-H3의 화합물은 적합한 커플링제의 존재 하에서 화학식 (I)-H의 화합물과 화학식 H6의 적절하게 치환된 카르복실산(여기서, RH는 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 사이클로헥실, C1-6알킬, 또는 페닐임) 사이의 펩티드 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다. 마지막으로, 본 발명의 화학식 (I)-H4의 화합물(여기서, ArH는 피리미딘 또는 적절하게 치환된 페닐 기임)은 화학식 (I)-H의 화합물을 전이 금속 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐, 적합한 포스핀 리간드, 예를 들어 BINAP, 및 염기, 예를 들어 칼륨 t-부톡사이드의 존재 하에서 화학식 H7의 화합물(여기서, XH는 클로로, 브로모, 또는 요오도와 같은 기이고, ArH는 본 명세서에 정의된 바와 같음)로 처리함으로써 제조될 수 있다.
반응 도식 I는 화학식 (I)-I의 화합물의 합성 경로를 예시하며, 여기서 R1, s, 및 Y는 본 명세서에 정의된 바와 같고, Z는 본 명세서에 정의된 바와 같이 C6 -10아릴(C1-4)알콕시로 치환된 C6-10아릴이다. 단지 예시 목적을 위하여, Z-C6-10아릴 고리는 페닐 기로서 나타나 있다.
반응 도식 I
Figure pct00020
구매가능한 화학식 I1의 화합물은 염소화제, 예를 들어 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등의 작용에 의해 화학식 I2의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 B4의 화합물은 화학식 I2의 화합물에 의해 아실화되어 화학식 I3의 화합물을 생성할 수 있다. 수산화리튬과 같은 친핵성 염기의 존재 하에서 가수분해에 의해 화학식 I3의 화합물의 아세틸 작용기를 제거하여 상응하는 화학식 I4의 화합물을 생성한다. 화학식 I5의 화합물(여기서, ArI는 선택적으로 치환된 C6-10아릴 기이고, XI는 I, Br, Cl, 또는 토실레이트임)에 의해 알킬화하여 화학식 (I)-I의 화합물을 생성한다. 유사하게, 화학식 I6의 화합물(여기서, XI는 하이드록시임)에 의한 미츠노부 화학(Mitsunobu chemistry)이 화학식 (I)-I의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다.반응 도식 J는 화학식 (I)-J의 화합물의 합성 경로를 예시하며, 여기서 R1, s, 및 Y는 본 명세서에 정의된 바와 같고, Z는 본 명세서에 정의된 바와 같이 C6 -10아릴(C1-4)알킬티오로 치환된 C6-10아릴이다. 단지 예시 목적을 위하여, Z C6-10아릴 고리는 페닐 기로서 나타나 있다.
반응 도식 J
Figure pct00021
화학식 J1의 화합물은 구매가능하거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 J1의 화합물이 화학식 I5의 화합물(여기서, XI는 I, Br, Cl, 또는 토실레이트임)에 의해 알킬화되어 화학식 J2의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 J2의 화합물을 비누화하여 화학식 J3의 화합물(여기서, QJ는 하이드록시임)을 생성하고, 이것이 화학식 B4의 화합물과 커플링될 수 있거나, 또는 카르복실산이 먼저 그의 상응하는 화학식 J3의 산 클로라이드(여기서, QJ는 클로로임)로 전환되고 이어서 화학식 B4의 화합물의 아실화가 행해져 화학식 (I)-J의 화합물을 생성할 수 있다.반응 도식 K는 화학식 (I)-K의 화합물의 합성 경로를 예시하며, 여기서 R1, s, 및 Y는 본 명세서에 정의된 바와 같고, Z는 페닐옥시로 추가로 치환된 선택적으로 치환된 C6-10아릴이며, 여기서 페닐옥시는 본 명세서에 정의된 바와 같이 C1-4알킬, 트라이플루오로메틸, 또는 1 내지 2개의 클로로 치환기로 선택적으로 치환된다. 단지 예시 목적을 위하여, Z C6-10아릴 고리는 페닐 기로서 나타나 있다.
반응 도식 K
Figure pct00022
화학식 K1의 화합물은 구매가능하거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 K1의 화합물, 또는 선택적으로 치환된 그의 유도체는 구리 촉매, 예를 들어 요오드화구리 또는 아세트산구리(II), 적절한 리간드, 예를 들어 피리딘, 1,10-페난트롤린, 에틸렌 다이아민 등, 및 유기 염기, 예를 들어 트라이에틸아민의 존재 하에서 화학식 K2의 아릴 보론산(여기서, ArK는 C1-4알킬, 트라이플루오로메틸 또는 1 내지 2개의 클로로 치환기로 선택적으로 치환된 페닐임)과 커플링되어 화학식 K3의 화합물을 생성할 수 있다. 대안적으로, 화학식 K3의 화합물은 염기의 존재 하에서 ArK-OH(여기서, ArK는 앞서 정의된 바와 같음)에 의한, 적절하게 치환된 메틸 할로벤조에이트 유도체(여기서, 바람직한 할로겐 치환기는 플루오로임)의 친핵성 방향족 치환에 의해 제조될 수 있다. 비누화에 이어, 선택적으로 적절한 염소화제로 처리하여 화학식 K4의 화합물(여기서, QK는 하이드록시 또는 클로로임)을 생성한다. 화학식 K4의 화합물에 의한 화학식 B4의 화합물의 아실화를 행하여 화학식 (I)-K의 화합물을 생성한다.
반응 도식 L은 화학식 (I)-L의 화합물의 합성 경로를 예시하며, 여기서 R1, s, 및 Y는 본 명세서에 정의된 바와 같고, Z는 페닐티오로 치환된 선택적으로 치환된 C6-10아릴이며, 여기서 페닐티오는 본 명세서에 정의된 바와 같이 C1-4알킬, 트라이플루오로메틸, 또는 1 내지 2개의 클로로 치환기로 선택적으로 치환된다. 단지 예시 목적을 위하여, Z C6-10아릴 고리는 페닐 기로서 나타나 있다.
반응 도식 L
Figure pct00023
화학식 L1의 화합물은 구매가능하거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 L1의 아릴 브로마이드 또는 선택적으로 치환된 그의 유도체는 팔라듐 촉매, 예를 들어 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀), 적절한 리간드, 예를 들어 트라이페닐포스핀, 및 염기, 예를 들어 칼륨 t-부톡사이드의 존재 하에서 화학식 L2의 화합물(여기서, ArL은 C1-4알킬, 트라이플루오로메틸, 또는 1 내지 2개의 클로로 치환기로 선택적으로 치환된 페닐임)과 교차 커플링되어 화학식 L3의 화합물을 생성할 수 있다. 메틸 에스테르를 비누화하여 화학식 L4의 화합물을 생성한다. 화학식 B4의 화합물은 적절한 펩티드 커플링제, 예를 들어 DCC, EDC, HBTU, PyBrOP 등의 존재 하에서 화학식 L4의 화합물과 커플링되어 화학식 (I)-L의 화합물을 생성할 수 있다.
반응 도식 M은 화학식 (I)-M의 화합물의 합성 경로를 예시하며, 여기서 R1, s, 및 Y는 본 명세서에 정의된 바와 같고, Z는 페닐설포닐로 치환된 C6 - 10아릴이다. 단지 예시 목적을 위하여, Z C6 - 10아릴 고리는 페닐 기로서 나타나 있다.
반응 도식 M
Figure pct00024
화학식 M1의 화합물은 반응 도식 L에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 티오에테르 작용기의 산화가 적절한 산화제, 예를 들어 mCPBA, 과산화수소 등의 작용에 의해 달성되어 화학식 M2의 화합물을 생성할 수 있다. 비누화하고, 이어서 화학식 B4의 화합물과 펩티드 커플링할 때, 화학식 (I)-M의 화합물이 제조될 수 있다.
반응 도식 N은 화학식 (I)-N의 화합물의 합성 경로를 예시하며, 여기서 R1, s, 및 Y는 본 명세서에 정의된 바와 같고, Z는 질소 원자에서 페닐카르보닐, C1 -4알킬카르보닐, 또는 C1-4알콕시카르보닐로 선택적으로 치환된 5원 내지 8원 헤테로사이클릴옥시로 치환된 C6-10아릴이다. 단지 예시 목적을 위하여, Z-C6-10아릴 고리는 페닐 기로서 나타나 있다.
반응 도식 N
Figure pct00025
화학식 I4의 화합물이 비양성자성 유기 용매, 예를 들어 THF 중에서 미츠노부 조건 하에서 화학식 N1의 화합물(여기서, RN은 페닐, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬아미노, C1 - 4다이알킬아미노, 또는 질소 원자를 통해 부착된 N-함유 헤테로사이클릴임)과 커플링되어 화학식 (I)-N의 화합물을 생성할 수 있다. 미츠노부 커플링은 또한 I4와 화학식 N2의 화합물(여기서, PG는 통상적인 아미노 보호 기, 예를 들어 Boc, Fmoc, Cbz 등임) 사이에서 수행될 수 있다. 이어서, 통상적인 방법에 의해 보호 기(PG)를 제거하여 화학식 N3의 화합물을 생성하고, 이것은 다양한 합성 방법을 사용하여 유도체화되어 추가의 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다. 예를 들어, 화학식 N3의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 화학식 N4의 카르복실산(Q는 하이드록시이고, RN은 페닐 또는 C1-4알킬임), 산 클로라이드(Q는 클로라이드이고, RN은 페닐 또는 C1-4알킬임), 클로로포르메이트(Q는 클로라이드이고, RN은 C1-4알콕시임), 또는 카르바모일 클로라이드(Q는 클로라이드이고, RN은 C1-4알킬아미노, C1-4다이알킬아미노, 또는 질소 원자를 통해 부착된 N-함유 헤테로사이클릴임)와 커플링되어 화학식 (I)-N의 화합물을 생성할 수 있다. 추가적으로, 화학식 N3의 화합물은 화학식 N5의 설파모일 클로라이드(여기서, RN2는 C1-4알킬아미노, C1-4다이알킬아미노, 또는 질소 원자를 통해 부착된 N-함유 헤테로사이클릴임)와 반응하여 화학식 (I)-N2의 화합물을 생성할 수 있다.
반응 도식 O는 화학식 (I)-O의 화합물의 합성 경로를 예시하며, 여기서 R1, s, 및 Y는 본 명세서에 정의된 바와 같고, Z는 RO로 추가로 치환된 선택적으로 치환된 C6-10아릴이며, 여기서 RO는 (1-R2)-피롤리딘-3-일옥시, C1-4알킬, 또는 C6-10아릴(C1-4)알킬이다. 단지 예시 목적을 위하여, Z-C6-10아릴 고리는 페닐 기로서 나타나 있다.
반응 도식 O
Figure pct00026
화학식 O1의 화합물은 미츠노부 조건 하에서 화학식 O2의 화합물(여기서, XO는 하이드록시임)과 커플링되어 화학식 O3의 화합물을 생성할 수 있다. 알킬화는 또한 염기의 존재 하에서 화학식 O2의 화합물(여기서, XO는 I, Br, Cl, 또는 토실레이트임)에 의한 친핵성 치환 반응을 통해서도 달성되어 화학식 O3의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 O3의 화합물의 메틸 에스테르를 비누화하여 상응하는 화학식 O4의 카르복실산을 생성한다. 화학식 O4의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 화학식 B4의 화합물과 커플링되어 화학식 (I)-O의 화합물을 생성할 수 있다. 게다가, 화학식 O3의 화합물(여기서, RO는 (1-R2)-피롤리딘-3-일옥시이고, R2는 통상적인 아미노 보호 기임)은 본 명세서에 기재된 바와 같이 탈보호되고 추가적으로 피롤리딘 질소 상에서 유도체화되어, 화학식 O4의 화합물로의 전환에 이어 화학식 B4의 화합물과의 커플링 후, 화학식 (I)-O의 화합물을 생성할 수 있다.
반응 도식 P는 화학식 (I)-P의 화합물의 합성 경로를 예시하며, 여기서 R1, s, 및 Y는 본 명세서에 정의된 바와 같고, Z는 페닐-(Q)-C1 - 6알킬로 치환된 C6 - 10아릴이며, 여기서 Q는 O, S, 또는 NH이고, 페닐-(Q)-C1-6알킬의 페닐은 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, C1-4알킬, C1-4알콕시, 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환된다.
반응 도식 P
Figure pct00027
화학식 P1의 화합물(여기서, XP는 하이드록시, 클로로, 또는 브로모임)은 구매가능하거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 P1의 화합물은 화학식 P2의 화합물에 의한 미츠노부 반응 또는 친핵성 치환 화학을 통해 알킬화를 거쳐 화학식 P3의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 P3의 화합물의 메틸 에스테르를 비누화하여 상응하는 화학식 P4의 카르복실산을 생성한다. 화학식 P4의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 화학식 B4의 화합물과 커플링되어 화학식 (I)-P의 화합물을 생성할 수 있다.
반응 도식 Q는 소정의 유용한 화학식 A7의 중간체(Q는 하이드록시임)의 제조를 예시하며, 여기서 Z는 선택적으로 치환된 아릴 기(ArQ)로 치환된 헤테로아릴이다. 단지 예시 목적을 위하여, 헤테로아릴 고리는 인돌로 나타나 있다.
반응 도식 Q
Figure pct00028
화학식 Q1의 화합물은 구매가능하거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 Q1은 요오드화구리, 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민, 및 인산칼륨의 존재 하에서 화학식 Q2의 아릴 요오다이드로 처리되어 화학식 Q3의 화합물을 생성할 수 있다. 이어서, 비누화하여 유용한 화학식 Q4의 카르복실산 중간체를 생성한다.반응 도식 R은 소정의 유용한 화학식 A7의 중간체(여기서, Q는 하이드록시임)의 제조를 예시하며, 여기서 Z는 벤즈이미다졸릴 또는 벤족사졸릴이고, Z는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기(ArR)로 또는 ArR(C1-4)알킬로 치환된다.
반응 도식 R
Figure pct00029
화학식 R1의 화합물은 구매가능하거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 R1은 비양성자성 유기 용매 중에서 커플링제, 예를 들어 DCC, 및 장해 염기, 예를 들어 DMAP의 존재 하에서 화학식 R2의 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 카르복실산으로 처리되어 화학식 R3의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 R3의 화합물의 산 촉매된 고리 닫힘(ring closure)을 행하여 각각 화학식 R4 또는 화학식 R6의 치환된 벤즈이미다졸 또는 벤족사졸을 생성한다. 이어서, 비누화하여 유용한 화학식 R5 또는 화학식 R7의 카르복실산 중간체를 생성한다.
반응 도식 S는 소정의 유용한 화학식 A7의 중간체(여기서, Q는 하이드록시임)의 제조를 예시하며, 여기서 Z는 선택적으로 치환된 벤조티에닐 기이고, RS는 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 적절한 치환기를 나타낸다.
반응 도식 S
Figure pct00030
화학식 S1의 화합물은 구매가능하거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 S1의 화합물은 비양성자성 유기 용매 중에서 티오닐 클로라이드로 처리되고, 이어서 메탄올로 처리되어 화학식 S2의 화합물을 생성할 수 있다. 이어서, 비누화하여 유용한 화학식 S3의 카르복실산 중간체를 생성한다. 당업자는 S1의 비대칭적으로 치환된 화합물이 티오닐 클로라이드에 의한 환화시 위치 이성체의 혼합물로 이어질 수 있음을 인식할 것이다. 이어서, 이성체는 분리되고 당업자에게 공지된 통상적인 크로마토그래피를 사용하여 단리될 수 있다.
반응 도식 T는 소정의 유용한 화학식 A7의 중간체(Q는 하이드록시임)를 예시하며, 여기서 Z는 선택적으로 치환된 C6 - 10아릴메틸 기에 의해 치환된 C6 -10아릴(ArT)이다.
반응 도식 T
Figure pct00031
화학식 T1의 화합물은 구매가능하거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 T1의 화합물은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 적절하게 치환된 유기금속 시약, 예를 들어 화학식 T2의 ArT1-메틸아연 클로라이드로 처리되어 화학식 T3의 화합물을 생성할 수 있다. 이어서, 비누화하여 유용한 화학식 T4의 카르복실산 중간체를 생성한다.
반응 도식 U는 소정의 유용한 화학식 A7의 중간체(Q는 하이드록시임)의 제조를 예시하며, 여기서 Z는 플루오로 치환기 및 선택적으로 치환된 C6 - 10아릴 또는 헤테로아릴 기(ArE1)로 치환된 벤조티에닐 기이다.
반응 도식 U
Figure pct00032
화학식 U1의 화합물은 구매가능하거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 U1의 화합물은 팔라듐 촉매의 존재 하에서, 그리고 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에서 보론산 또는 에스테르(E7)와 교차-커플링되어 화학식 U2의 화합물을 생성할 수 있다. 비누화하여 상응하는 카르복실산 U3을 생성하며, 이것은 유기금속 염기, 예를 들어 n-부틸리튬의 존재 하에서 N-플루오로벤젠설폰이미드로 처리되어 화학식 U4의 플루오르화 화합물을 생성할 수 있다.
반응 도식 V는 소정의 유용한 화학식 V6의 중간체, 화학식 V8의 중간체, 및 화학식 V10의 중간체(Q는 하이드록시임)의 제조를 예시하며, 여기서 Z는 ArV 기(여기서, ArV는 화학식 (I)에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 치환기임)로 치환되고 2-위치에서 메틸 또는 옥소로 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸릴 기이다.
반응 도식 V
Figure pct00033
화학식 V1의 화합물은 구매가능하거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 V1의 화합물은 화학식 V2의 화합물로 처리되어 화학식 V3의 화합물을 생성할 수 있다. 아미노 기는 알코올성 용매 중에서 염화주석의 작용에 의해, 또는 팔라듐 촉매된 수소화에 의해 환원되어 화학식 V4의 다이아민을 생성할 수 있다. 트라이메틸 오르토포르메이트로 처리하여 화학식 V5의 벤즈이미다졸을 생성하며, 이것은 비누화되어 화학식 V6의 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 V4의 화합물은 트라이메틸 오르토아세테이트로 처리되고, 이어서 비누화되어 상응하는 2-메틸 치환된 벤즈이미다졸(V8)을 생성할 수 있다. 유사하게, 화학식 V4의 화합물은 DMF 중에서 1,1'-카르보닐다이이미다졸로 처리되고, 이어서 비누화되어 상응하는 2-옥소 치환된 벤즈이미다졸(V10)을 생성할 수 있다.
실시예 1
Figure pct00034
A. 4-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1c). CH2Cl2 (100 mL) 중 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1a, 10 g, 53.69 mmol) 및 피리딘 (8.7 mL, 107.57 mmol)의 용액에 0℃에서 화합물 1b (10.5 mL, 75.54 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 2 N HCl (60 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축시켰다. 조(crude) 화합물 1c를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS m/z (MH+-Boc) 183.1, (MH+-C4H9) 227.1; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 3.45-3.7 (m, 8H), 1.5 (s, 9H).
B. 2,2,2-트라이플루오로-1-피페라진-1-일-에타논 (1d). CH2Cl2 (60 mL) 중 화합물 1c (15.15 g, 53.69 mmol)의 용액에 실온에서 트라이플루오로아세트산 (18 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 에테르 (100 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 조 화합물 1d를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS m/z (M+H+) 183.1.
C. 1-[4-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-피페라진-1-일]-2,2,2-트라이플루오로-에타논 (1f). CH3CN (60 mL) 중 화합물 1d (6 g, 32.94 mmol) 및 화합물 1e (12.5 g, 39.38 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (12 mL, 68.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 CH2Cl2와 수성(aq) NaHCO3사이에 분배시켰다. 유기 층을 수성 NaHCO3 (2x)로 세척하고, 이어서 1 N HCl (2x)로 추출하였다. 수성 층을 냉각시키고, 이어서 염기성(pH = 10)으로 될 때까지 1 N NaOH를 사용하여 pH를 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 화합물 1f를 역상 크로마토그래피로 정제하였다. MS m/z (M+H+) 404.2.
D. 1-(4-아제티딘-3-일-피페라진-1-일)-2,2,2-트라이플루오로-에타논 (1g). CH2Cl2 (60 mL) 중 화합물 1f (2.11 g, 5.23 mmol)의 용액에 N2하에서 0℃에서 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (2.0 mL, 18.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 MeOH (4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 냉각 시, Et2O (50 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켰다. 조 화합물 1g를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS m/z (M+H+) 238.1.
E. 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-벤조일)-아제티딘-3-일]-피페라진-1-일}-2,2,2-트라이플루오로-에타논 (1i). DMF (25 mL) 중 화합물 1g (2.5 g, 10.54 mmol) 및 HATU (4 g, 10.52 mmol)의 용액에 DIPEA (5 mL, 28.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 화합물 1h (2 g, 9.79 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (40 mL)을 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물 1i를 역상 크로마토그래피로 정제하였다. MS m/z (M+H+) 424.2.
F. (4-사이클로헥실-페닐)-(3-피페라진-1-일-아제티딘-1-일)-메타논 (1j). CH3OH (16 mL) 및 H2O (4 mL) 중 화합물 1i (0.95 g, 2.24 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.8 g, 5.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 여과 후, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 조 화합물 1j를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS m/z (M+H+) 328.2.
G. 1-{1-[(4-사이클로헥실페닐)카르보닐]아제티딘-3-일}-4-(페닐카르보닐)피페라진 (화합물 1). DMF (3 mL) 중 화합물 1j (0.08 g, 0.24 mmol) 및 HATU (0.093 g, 0.24 mmol)의 용액에 DIPEA (0.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 화합물 1k (0.03 g, 0.25 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (6 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2 × 6 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물 1을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ 7.58 (d, 2H), 7.44-7.53 (m, 5H), 7.34 (d, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.85 (m, 5H), 3.05 (m, 4H), 2.57 (m, 1H), 1.85 (m, 5H), 1.45 (m, 5H). MS m/z (M+H+) 432.3.
실시예 1에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
실시예 1a
Figure pct00038
H. 메틸 1-(4-플루오로페닐)-인돌-5-카르복실레이트 (1m). 메틸 인돌-5-카르복실레이트 (1j, 0.5 g, 2.85 mmol), 1-브로모-4-플루오로-벤젠 (1k, 2 mL, 18.21 mmol), CuI (0.544 g, 2.85 mmol), 및 K2CO3 (0.591 g, 4.28 mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 220 oC에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 여과하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 15% EtOAc/헵탄)로 정제하여 1m (0.58 g)을 얻었다.
I. 1-(4-플루오로페닐)-인돌-5-카르복실산 (1n). THF (15 mL) 및 H2O (10 mL) 중 메틸 1-(4-플루오로페닐)-인돌-5-카르복실레이트 1m (0.58 g, 2.15 mmol) 및 LiOH.H2O (0.36 g, 8.6 mmol)의 혼합물을 5일 동안 실온에서 교반하였다. 수성 10% HCl 용액을 반응 혼합물에 첨가하여 pH 3 내지 4로 조절하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 용액을 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 1n (0.5 g)을 얻었다.
J. 1-(4-플루오로페닐)-5-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1H-인돌 (화합물 487). 출발 물질로서 실시예 1a로부터의 중간체 1n 및 실시예 1에서의 중간체 1g를 사용하여 실시예 1에 따라 표제 화합물 487을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 8.00 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 3 ㎐, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.34 (d, J = 3 ㎐, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.74 (d, J = 3 ㎐, 1H), 4.52 (bs, 1H), 4.43-4.20 (m, 4H), 4.14 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 490.
실시예 1a의 단계 H 및 단계 I에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00039
실시예 1a의 단계 J에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00040
Figure pct00041
실시예 1a의 단계 H 및 단계 I에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00042
단계 A에서 용매로서 다이옥산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1a의 단계 J에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00043
실시예 1b
Figure pct00044
K. 메틸 1-(3,4-다이플루오로페닐)-인돌-5-카르복실레이트 (1p). 톨루엔 (12 mL) 중 메틸 인돌-5-카르복실레이트 1j (2 g, 11.4 mmol), 1-요오도-3,4-다이플루오로-벤젠 1o (1.5 mL, 12.5 mmol), CuI (0.22 g, 1.14 mmol), 트랜스-N, N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (0.54 mL, 3.43 mmol), 및 K3PO4 (6.06 g, 28.5 mmol)의 혼합물을 7시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 여과하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 20% EtOAc/헵탄)로 정제하여 1p (3.0 g)를 얻었다.
L. 1-(3,4-다이플루오로페닐)-인돌-5-카르복실산 (1q). THF (120 mL) 및 H2O (60 mL) 중 메틸 1-(3,4-다이플루오로페닐)-인돌-5-카르복실레이트 1p (3.0 g, 10.4 mmol) 및 LiOH (1.0 g, 41.8 mmol)의 혼합물을 5일 동안 실온에서 교반하였다. 수성 10% HCl 용액을 반응 혼합물에 첨가하여 pH 3 내지 4로 조절하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 용액을 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 1q (2.85 g)를 얻었다.
M. 1-(3,4-다이플루오로페닐)-5-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1H-인돌 (화합물 1362). 출발 물질로서 실시예 1b로부터의 중간체 1q 및 실시예 1에서의 중간체 1g를 사용하여 실시예 1에 따라 표제 화합물 1362를 제조하였다. 1H NMR (CDCl3 ,400㎒): δ = 7.99 (d, J = 1.6 ㎐, 1 H), 7.88 (d, J = 3.1 ㎐, 1 H), 7.44-7.64 (m, 3 H), 7.18-7.44 (m, 4 H), 6.75 (d, 1 H), 4.47-4.63 (m, 1 H), 4.19-4.47 (m, 4 H), 4.07-4.19 (m, 1 H), 3.89 (br. s., 2 H), 3.18-3.33 (m, 1 H), 2.50 (t, J = 5.1 ㎐, 4 H). MS m/z (M+H+) 508.
실시예 1b의 단계 K 및 단계 L에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
실시예 1b에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
실시예 1c
Figure pct00054
N. 1-(5-메틸피리딘-2-일)-5-({3-[4-(트라이플루오로아세틸)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1H-인돌 (화합물 1184). 출발 물질로서 실시예 1b로부터의 중간체 1r 및 실시예 1에서의 중간체 1g를 사용하여 실시예 1에 따라 표제 화합물 1184를 제조하였다. MS m/z (M+H+) 472.1
실시예 1c에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00055
실시예 1d
Figure pct00056
O. 메틸 2-페닐-벤조옥사졸-6-카르복실레이트 (1u). 다이옥산 (2.5 mL) 중 메틸 4-아미노-3-하이드록시-벤조에이트 1s (0.3 g, 1.8 mmol) 및 벤조일 클로라이드 1t (0.23 mL, 2.0 mmol)의 혼합물을 15분 동안 마이크로파 하에서 210℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 20% EtOAc/헵탄)로 정제하여 1u (0.39 g)를 얻었다.
P. 2-페닐-벤조옥사졸-6-카르복실산 (1v). THF (4 mL), MeOH (4 mL), 및 H2O (4 mL) 중 메틸 2-페닐-벤조옥사졸-6-카르복실레이트 1u (0.37 g, 1.46 mmol) 및 LiOH (0.10 g, 4.2 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 수성 1 N HCl 용액을 혼합물에 첨가하여 pH를 3 내지 4로 조절하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 용액을 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 1t (0.34 g)를 얻었다.
실시예 1d에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00057
실시예 1에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00058
실시예 1e
Figure pct00059
Q. 에틸 2-페닐-벤조티아졸-6-카르복실레이트 (1y). 다이옥산 (2 mL) 및 H2O (0.4 ml) 중 에틸 2-브로모-벤조티아졸-6-카르복실레이트 1w (300 ㎎, 1.05 mmol), 페닐보론산 1x (192 ㎎, 1.57 mmol), K2CO3 (188 ㎎, 1.36 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (43 ㎎, 0.05 mmol)의 혼합물을 마이크로파 하에서 25분 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 15% EtOAc/헵탄)로 정제하여 1y (220 ㎎)를 얻었다.
R. 2-페닐-벤조티아졸-6-카르복실산 (1z). 에틸 2-페닐-벤조티아졸-6-카르복실레이트 1y (220 ㎎, 0.78 mmol)를 16시간 동안 THF (4 mL) 및 H2O (4 mL) 중 LiOH (74 ㎎, 3.1 mmol)와 교반하였다. 수성 1 N HCl 용액을 혼합물에 첨가하여 pH를 3 내지 4로 조절하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 용액을 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 1z (200 ㎎)를 얻었다.
실시예 1e에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00060
실시예 1에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00061
실시예 1f
Figure pct00062
Q. 메틸 1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실레이트 (1bb). 1j (1.14 mmol, 200 ㎎), 1aa (1.14 mmol, 150 ㎎), K2CO3 (2.28 mmol, 315 ㎎) 및 NMP (1.5 mL)의 혼합물을 2시간 동안 마이크로파 반응기 내에서 200℃에서 가열하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 15% EtOAc/헵탄)로 정제를 수행하여 1bb 290 ㎎를 얻었다(290 ㎎).
R. (5-클로로피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (1cc). 1bb (0.942 mmol, 270 ㎎), LiOH (3.77 mmol, 90 ㎎), THF (3 mL), MeOH (3 mL), 및 H2O (3 mL)의 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH 5로 산성화하였다. 고형 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 202 ㎎의 1cc를 얻었다.
실시예 1에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00063
실시예 2
Figure pct00064
A. [4-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-피페라진-1-일]-페닐-메타논 (2b). 절차 C에서 화합물 1d 대신에 화합물 2a를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 2b를 제조하였다. 조 화합물 2b를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. MS m/z (M+H+) 412.2.
B. (4-아제티딘-3-일-피페라진-1-일)-페닐-메타논 (2c). 절차 D에서 화합물 1f 대신에 화합물 2b를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 2c를 제조하였다. 조 화합물 2c를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS m/z (M+H+) 246.1.
C. 1-{1-[(4-브로모페닐)카르보닐]아제티딘-3-일}-4-(페닐카르보닐)피페라진 (화합물 27). 절차 E에서 화합물 1g 대신에 화합물 2c를 사용하고 화합물 1h 대신에 화합물 2d를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 27을 제조하였다. 조 화합물 27을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. MS m/z (M+H+) 428.1/430.0.
실시예 2에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
실시예 3
Figure pct00070
A. (4-벤질-페닐)-피페라진-1-일-메타논 (3b). 아세토니트릴 (20 mL) 중 화합물 1a (1 g, 5.36 mmol), 화합물 3a (1.14 g, 5.36 mmol), 및 DIPEA (1.38 g, 10.7 mmol)의 용액에 HBTU (2.64 g, 7.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고, 이 시점에서 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하였다. 동결건조 시, 잔존하는 고체를 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산을 서서히 첨가하였다(15 mL). 실온에서 2시간 교반 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 수성 1 N NaOH와 CHCl3사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 이어서 농축시켜 화합물 3b (1.21 g)를 생성하였다.
B. [4-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-피페라진-1-일]-4-벤질-페닐-메타논 (3c). 절차 C에서 화합물 1d 대신에 화합물 3b를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 3c를 제조하였다.
C. (4-아제티딘-3-일-피페라진-1-일)-4-벤질-페닐-메타논 (3d). 절차 D에서 화합물 1f 대신에 화합물 3c를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 3d를 제조하였다.
D. 1-[(4-벤질페닐)카르보닐]-4-[1-(페닐카르보닐)아제티딘-3-일]피페라진 (화합물 61). 절차 D에서 화합물 2c 대신에 화합물 3d, 화합물 2d 대신에 벤조산 (화합물 1k), 그리고 HATU 대신에 HBTU를 사용하여 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 화합물 3d를 표제 화합물 61로 전환시켰다. 1H NMR (400㎒, MeOD): δ 7.64 (d, J = 1.7 ㎐, 2 H), 7.51-7.58 (m, 1 H), 7.48 (br. s., 2 H), 7.38 (s, 2 H), 7.33 (d, J = 8.1 ㎐, 2 H), 7.25 (br. s., 2 H), 7.20 (d, J = 7.3 ㎐, 3 H), 4.51-4.64 (m, 1 H), 4.33-4.51 (m, 2 H), 4.20-4.33 (m, 1 H), 4.01 (s, 2 H), 3.86-3.96 (m, 2 H), 3.69-3.86 (m, 3 H), 3.07 (br. s., 4 H); MS m/z (M+H+) 440.2 (C28H29N3O2에 대한 계산치, 439.56)
실시예 3에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00071
Figure pct00072
실시예 4
Figure pct00073
A. 3-(4-벤조일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4b). CH3OH 중 1-Boc-아제티딘-3-온 (화합물 4a) 및 화합물 2a의 용액에 실온에서 데카보란을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였으며, 조 화합물 4b를 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. MS m/z (M+H+) 346.2.
B. (4-아제티딘-3-일-피페라진-1-일)-페닐-메타논 (2c). 절차 B에서 화합물 1c 대신에 화합물 4b를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 2c를 제조하였다. 조 화합물 2c를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS m/z (M+H+) 246.1.
C. 1-{1-[(4-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-5-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-4-(페닐카르보닐)피페라진 (화합물 62). 절차 E에서 화합물 1g 대신에 화합물 2c를 사용하고 화합물 1h 대신에 화합물 4c를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 62를 제조하였다. 조 화합물 62를 역상 크로마토그래피로 정제하였다. MS m/z (M+H+) 447.1.
실시예 4에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
실시예 5
Figure pct00080
A. 4-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5a). 절차 C에서 화합물 1d 대신에 화합물 1a를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 5a를 제조하였다. 조 화합물 5a를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS m/z (M+H+) 408.1.
B. 1-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-피페라진 (5b). 절차 B에서 화합물 1c 대신에 화합물 5a를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 5b를 제조하였다. 조 화합물 5b를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS m/z (M+H+) 208.1.
C. [4-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-피페라진-1-일]-티아졸-2-일-메타논 (5d). 절차 E에서 화합물 1g 대신에 화합물 5b를 사용하고 화합물 1h 대신에 화합물 5c를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 5d를 제조하였다. 조 화합물 5d를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. MS m/z (M+H+) 419.2.
D. (4-아제티딘-3-일-피페라진-1-일)-티아졸-2-일-메타논 (5e). 절차 D에서 화합물 1f 대신에 화합물 5d를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 5e를 제조하였다. 조 화합물 5e를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS m/z (M+H+) 253.2.
E. 1-{1-[(4-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-5-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진 (화합물 133). 절차 E에서 화합물 1g 대신에 화합물 5e를 사용하고 화합물 1h 대신에 화합물 4c를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 133을 제조하였다. 조 화합물 133을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ 7.98 (m, 3H), 7.89 (d, 1H), 7.46-7.55 (m, 3H), 4.80 (m, 1H), 4.41-4.69 (m, 4H), 4.09 (m, 3H), 3.35 (m, 5H), 2.68 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H+) 454.2 (C22H23N5O2S2에 대한 계산치, 453.59).
실시예 5에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
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Figure pct00094
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Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
실시예 6
Figure pct00105
A. 아제티딘-3-온 (6a). 절차 B에서 화합물 1c 대신에 화합물 4a를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 6a를 제조하였다. 조 화합물 6a를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS m/z (M+H++CF3CO2H) 186.1.
B. 1-(4-브로모-벤조일)-아제티딘-3-온 (6b). 절차 E에서 화합물 1g 대신에 화합물 6a를 사용하고 화합물 1h 대신에 화합물 2d를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 6b를 제조하였다. 조 화합물 6b를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS m/z (M+H+) 419.2.
C. 4-[1-(4-브로모-벤조일)-아제티딘-3-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6c). 절차 A에서 화합물 4a 대신에 화합물 6b를 사용하고 화합물 2a 대신에 화합물 1a를 사용하여 실시예 4에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 6c를 제조하였다. 조 생성물 6c를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. MS m/z (M+H+) 424.0/426.1.
D. (4-브로모-페닐)-(3-피페라진-1-일-아제티딘-1-일)-메타논 (6d). 절차 B에서 화합물 1c 대신에 화합물 6c를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 6d를 제조하였다. 조 생성물 6d를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS m/z (M+H+)324.08/326.08.
E. 1-{1-[(4-브로모페닐)카르보닐]아제티딘-3-일}-4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진 (화합물 173). 절차 E에서 화합물 1g 대신에 화합물 6d를 사용하고 화합물 1h 대신에 화합물 5c를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 173을 제조하였다. 조 생성물 화합물 173을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS m/z (M+H+) 435.0/437.0.
F. 1-{1-[(4'-플루오로바이페닐-4-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진 (화합물 174). 다이옥산 (3 mL) 및 EtOH (1 mL) 중 화합물 173 (0.05 g, 0.115 mmol), 화합물 6e (0.0193 g, 0.14 mmol), 및 Cs2CO3 (0.094 g, 0.288 mmol)의 현탁액에 Pd(dppf)Cl2 (0.0084 g, 0.0115 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 냉각 후, 고체를 여과에 의해 제거하고, CH3OH로 세척하였다. 여과액을 농축시켰다. 조 화합물 174를 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ 7.97 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.65-7.79 (m, 6H), 7.21 (t, 2H), 4.67 (m, 3H), 4.52 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.11 (m, 4H); MS m/z (M+H+) 451.2 (C24H23FN4O2S에 대한 계산치, 450.54).
실시예 6에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
실시예 7
Figure pct00118
A. 2,2,2-트라이플루오로-1-[4-(티아졸-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-에타논 (7a). DMF (50 mL) 및 DIPEA (19.5 mL, 0.11 mol) 중 화합물 1d (5 g, 0.027 mol)의 용액에 화합물 5c (3.3 g, 0.0255 mol) 및 HATU (12.6 g, 0.033 mol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 이어서 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (30 내지 10%: EtOAc-헵탄)으로 통과시켜 화합물 7a (3.8 g)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 294.1.
B. 피페라진-1-일-티아졸-2-일-메타논 (7b). MeOH (40 mL) 및 물(10 mL) 중 화합물 7a (3.8 g, 0.013 mol) 및 K2CO3(3.5 g, 0.026 mol)의 용액을 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 용매를 진공 중에서 증발시켜 화합물 7b (6.12 g)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 198.1.
C. 3-[4-(티아졸-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7c). MeOH (30 mL) 중 화합물 7b (6.1 g, 0.031 mol) 및 (5.1 g, 0.03 mol) 화합물 4a의 용액을 15분 동안 교반하였다. 데카보란(1 g, 0.008 mol)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS m/z (M+H+) 353.1.
D. (4-아제티딘-3-일-피페라진-1-일)-티아졸-2-일-메타논 (5e). CH2Cl2 (100 mL) 중 화합물 7c의 용액에 TFA (30 mL)를 첨가하였다. 반응물을 3.5시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC로 정제하여 화합물 5e (5.15 g)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 253.1.
E. 1-{1-[3-(4-클로로페닐)프로파노일]아제티딘-3-일}-4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진 (화합물 269). DMF (5 mL) 및 DIPEA (0.40 mL, 2.2 mmol) 중 화합물 5e (150 ㎎, 0.52 mmol)의 용액에 화합물 7d (125 ㎎, 0.067 mmol), 및 HATU (0.25 g, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 이어서 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 추출물을 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 화합물 269 (20.2 ㎎)를 얻었다. LC/MS m/z (M+H+) 419.15 (C20H23ClN4O2S에 대한 계산치, 418.95).
실시예 7에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
실시예 8
Figure pct00122
A. 4-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (8b). CH3CN (30 mL) 중 화합물 8a (1.4 g, 6.3 mmol) 및 화합물 1e (2 g, 6.3 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (1.5 mL, 8.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였고, 잔류물을 CHCl3 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 K2CO3로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물 8b (2.65 g)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 442.
B. 4-아제티딘-3-일-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (8c). CH2Cl2중 화합물 8b (3.4 g, 7.7 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에서 0℃에서 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (2.5 mL, 23.1 mmol)를 첨가하였다. 얼음조(ice bath)를 치우고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축시키고, MeOH를 생성된 잔류물에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 환류시키고, 이 시점에서 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 클로로포름과 수성 HCl (1 N) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분리하고, 수성 NaOH (3 N)를 사용하여 염기성으로 만들고, 클로로포름으로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 건조시키고(K2CO3), 여과하고, 농축시켜 화합물 8c (2.65 g)를 생성하였다. MS m/z (M+H+) 276.
C. 4-[1-(바이페닐-4-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (8e). 아세토니트릴 중 화합물 8c (2.6 g, 9.4 mmol), 화합물 8d (1.87 g, 9.4 mmol), 및 DIPEA (2.43 g, 18.9 mmol)의 용액에 HBTU (4.6 g, 12.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고, 이 시점에서 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하였다. 동결건조시켜 화합물 8e (1.74 g)를 제공하였다. MS m/z (M+H+) 456.2.
D. 바이페닐-4-일-(3-피페라진-1-일-아제티딘-1-일)-메타논 (8f). 화합물 8e (1.7 g, 2.9 mmol), 및 탄소 상의 10% 팔라듐 (300 ㎎)의 혼합물을 18시간 동안 파르(Parr) 장치를 사용하여 수소화하였다(50 psi의 수소 기체). 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에서 농축시켜 조 화합물 8f (1.5 g)를 생성하였다. MS m/z (M+H+) 322.
E. 1-[1-(바이페닐-4-일카르보닐)아제티딘-3-일]-4-[(4-플루오로페닐)-카르보닐]피페라진 (화합물 299). 다이메틸포름아미드 중 화합물 8f (100 ㎎, 0.3 mmol), 화합물 8g (44 ㎎, 0.31 mmol), 및 DIPEA (80 ㎎, 0.6 mmol)의 용액에 HBTU (141 ㎎, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 18시간 동안 교반 후, 반응물을 분취용 역상 HPLC로 정제하여 화합물 299를 생성하였다. 1H NMR (400㎒, MeOD): δ 7.93-8.03 (m, 1H), 7.61-7.71 (m, 4H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.07-7.20 (m, 2H), 4.55-4.67 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.32-4.43 (m, 1H), 4.19-4.32 (m, 1H), 3.89-4.00 (m, 1H), 3.66-3.89 (m, 4H), 3.08 (br. s., 4H); MS m/z (M+H+) 444.2 (C27H26FN3O2에 대한 계산치, 443.53).
실시예 8에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
실시예 9
Figure pct00127
A. 4-(티아졸-2-카르보닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9a). CH2Cl2 (100 mL) 중 화합물 5c (2.0 g, 15.50 mmol), 화합물 1a (3.2 g, 17.20 mmol), 및 Et3N (8.6 mL, 61.2 mmol)의 용액에 HATU (6.5 g, 17.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 화합물 9a (4.0 g)를 얻었다.
B. 피페라진-1-일-티아졸-2-일-메타논 트라이플루오로아세트산 염 (9b). CH2Cl2 (40 mL) 중 화합물 9a (3.5 g, 11.78 mmol)의 용액에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 그것을 농축시켜 화합물 9b를 생성하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
C. 3-[4-(티아졸-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7c). 1,2-DCE (35 mL) 및 아세트산 (2 mL) 중 화합물 9b (11.78 mmol) 및 화합물 4a (2.2 g, 12.87 mmol)의 용액에 Na(OAc)3BH (2.75 g, 12.97 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 NaHCO3를 첨가하고, 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80% EtOAc/헵탄)로 정제하여 화합물 7c (3.78 g)를 얻었다.
D. (4-아제티딘-3-일-피페라진-1-일)-티아졸-2-일-메타논 (5e). CH2Cl2 (12 mL) 중 화합물 7c (1.2 g, 3.41 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4.5시간 동안 실온에서 교반하고, 농축시켰으며, 생성된 잔류물에 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 혼합물을 2% MeOH/CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 화합물 5e를 생성하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
D. 1-{1-[(5-브로모나프탈렌-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진 (화합물 313). CH2Cl2 (3 mL) 중 화합물 5e (63 ㎎, 0.25 mmol), 화합물 9c (95 ㎎, 0.38 mmol), 및 Et3N (0.14 mL, 1.01 mmol)의 용액에 HATU (143 ㎎, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 다이에틸 에테르로 희석시키고, 수성 NaHCO3 및 수성 NaCl로 세척하였다 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 화합물 313을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 8.28 (d, J = 9 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.88-7.85 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 3 ㎐, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.53 (bs, 1H), 4.45 (bs, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 485/487.
실시예 9에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
실시예 9b
Figure pct00134
1-{1-[(6-브로모나프탈렌-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-4-(페닐카르보닐)피페라진 (화합물 118): 구매가능한 N-벤조일피페라진을 중간체 9b 대신에 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9의 화합물 313의 제조와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS 478/480 (M+H+).
실시예 9b에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
실시예 9c
단계 K에서 리간드로서 트랜스-N, N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 대신에 1,10-페난트롤린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1b에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00138
실시예 9의 단계 D에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00139
실시예 9d
Figure pct00140
E. 메틸 1-(4-시아노페닐)-인돌-5-카르복실레이트 (9d)를 실시예 1a의 단계 H에 따라 제조하였다.
F. 1-(4-시아노페닐)-인돌-5-카르복실산 (9e) 및 1-(4-카르바모일-페닐)-인돌-5-카르복실산 (9f) THF (4 mL) 및 H2O (2 mL) 중 메틸 1-(4-시아노페닐)-인돌-5-카르복실레이트 9d (156 ㎎, 0.57 mmol) 및 LiOH (54 ㎎, 2.26 mmol)의 혼합물을 4일 동안 실온에서 교반하였다. 수성 10% HCl 용액을 반응 혼합물에 첨가하여 pH 3 내지 4로 조절하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 용액을 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4-8% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 9e (75 ㎎)에 이어 9f (27 ㎎)를 얻었다.
실시예 9d에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00141
실시예 9에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00142
실시예 9b에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00143
실시예 9e
Figure pct00144
G. 에틸 1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실레이트 (9i) 및 에틸 1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실레이트 (9j). 톨루엔 (1.5 mL) 중 에틸 1H-인다졸-5-카르복실레이트 9g (150 ㎎, 0.79 mmol), 1-브로모-3-트라이플루오로메틸벤젠 9h (0.13 mL, 0.95 mmol), CuI (22.5 ㎎, 0.12 mmol), 트랜스-N, N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (0.056 mL, 0.36 mmol), 및 K3PO4 (0.37 g, 1.74 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 여과하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% EtOAc/헵탄)로 정제하여 9i (190 ㎎)에 이어 9j (37 ㎎)를 얻었다.
H. 1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 (9k) 및 1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산 (9l). 9i 및 9j로부터 실시예 1b의 단계 L에 따라 9k 및 9l을 각각 제조하였다.
실시예 9e에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00145
실시예 9에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00146
실시예 9b에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00147
실시예 9f
Figure pct00148
I. 실시예 9e의 단계 H에 따라 메틸 1-(4-시아노-3-플루오로페닐)-인돌-5-카르복실레이트 (9m)를 제조하였다.
J. 메틸 1-(4-시아노-3-메톡시페닐)-인돌-5-카르복실레이트 (9n). 95 ㎎ (0.32 mmol)의 화합물 9m의 용액을 8 mL의 MeOH 중에서 120 ㎎ (0.87 mmol)의 K2CO3와 조합하고, 5시간 동안 75℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 농축시켜 백색 고체로서 100 ㎎ (100%)의 9n을 얻었다.
K. 1-(4-시아노-3-메톡시페닐)-인돌-5-카르복실산 (93) 및 1-(4-카르바모일-페닐)-인돌-5-카르복실산 (9o). THF (4 mL) 및 H2O (2 mL) 중 100 ㎎ (0.33 mmol)의 화합물 9m 및 LiOH (31 ㎎, 1.3 mmol)의 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 수성 10% HCl 용액을 반응 혼합물에 첨가하여 pH 3 내지 4로 조절하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 용액을 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 백색 고체로서 90 ㎎ (94%)의 화합물 9o를 얻었다.
실시예 9에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00149
실시예 9g
Figure pct00150
L. 에틸 2-(티아졸-2-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (9q). 다이옥산 (2 mL) 중 에틸 2-브로모-벤조티아졸-6-카르복실레이트 1w (150 ㎎, 0.53 mmol), 2-트라이부틸스타닐티아졸 9p (0.25 mL, 0.79 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (30 ㎎, 0.03 mmol)의 혼합물을 마이크로파 하에서 30분 동안 130℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% EtOAc/헵탄)으로 정제하여 9q (130 ㎎)를 얻었다.
M. 2-(티아졸-2-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 (9r). 에틸 2-페닐-벤조티아졸-6-카르복실레이트 9q (130 ㎎, 0.45 mmol)를 6시간 동안 THF (4 mL) 및 H2O (2 mL) 중에서 LiOH (43 ㎎, 1.8 mmol)와 교반하였다. 수성 1 N HCl 용액을 혼합물에 첨가하여 pH를 3 내지 4로 조절하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 용액을 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 9r (110 ㎎)을 얻었다.
실시예 9g에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00151
실시예 9에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00152
실시예 9h
Figure pct00153
N. 메틸 2-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-카르복실레이트 (9u). 아세토니트릴 (5 mL) 중 메틸 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-카르복실레이트 9s (100 ㎎, 0.44 mmol), 2-브로모피리미딘 9t (77 mn, 0.48 mmol), 및 Et3N (0.13 mL, 0.92 mmol)의 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 제조하여 조 물질 9v (187 ㎎)를 얻었다.
M. 2-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-카르복실산 (9v). 화합물 9u (187 ㎎, 0.44 mmol)를 하룻밤 THF (6 mL) 중에서 3 N 수성 NaOH (0.25 mL ㎎, 0.75 mmol)와 환류시켰다. 진한 HCl 용액을 혼합물에 첨가하여 pH를 3 내지 4로 조절하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 트리스-HCl 염으로서 9v (350 ㎎)를 얻었다.
실시예 9에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00154
실시예 9i
Figure pct00155
N. 메틸 3-아미노-2-벤조일아미노-벤조에이트 (9y): 8 mL의 CH2Cl2 중 500 ㎎ (3.0 mmol)의 메틸 2,3-다이아미노벤조에이트 (9w) 및 730 ㎎ (6.0 mmol)의 벤조산 (9x)의 용액에 620 ㎎ (3.0 mmol)의 다이사이클로헥실카르보다이이미드 (DCC) 및 4 ㎎ (0.033 mmol)의 DMAP를 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 교반하고, 고체를 여과하였다. 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄 중의 10 내지 30% 구배의 EtOAc)로 정제하여 220 ㎎ (27%)의 메틸 3-아미노-2-벤조일아미노-벤조에이트 (9y)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 271.2
O. 메틸 2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트 (9z). 15 ml의 아세트산 중 810 ㎎ (3.0 mmol)의 메틸 3-아미노-2-벤조일아미노-벤조에이트(9y)의 용액을 1.5시간 동안 125℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 얼음/물에 부었다. 수성 층을 NaHCO3를 사용하여 염기성으로 만들고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 540 ㎎ (71%)의 메틸 2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트 (9z)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 253.2
P. 페닐-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산 (9aa). 540 ㎎ (2.1 mmol)의 메틸 2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트(9z) 및 3 mL (9 mmol)의 3 N 수성 NaOH의 혼합물을 하룻밤 8 mL의 THF 중에서 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 얼음물에 붓고, 진한 HCl을 사용하여 산성화하였다 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 440 ㎎ (86%)의 페닐-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산 (9aa)을 얻었다. MS m/z (M+H+) 238.9.
실시예 9i에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00156
실시예 9에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00157
Figure pct00158
실시예 9j
Figure pct00159
Q. 메틸 2-(4-플루오로-벤조일아미노)-3-하이드록시-벤조에이트 (9dd). 1.0 g (4.9 mmol)의 메틸 2-아미노-3-하이드록시벤조에이트 (9bb), 1.03 g (7.4 mmol)의 4-플루오로벤조산 (9cc), 10 mL의 DMF 및 2.9 mL (20.6 mmol)의 TEA 의 용액을 플라스크 내에 넣고, 10분 동안 교반하였다. HATU (7.4 mmol, 2.8 g)를 첨가하고, 반응물을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 용매를 증발시켜 1.2 g의 조 생성물, 메틸 2-(4-플루오로-벤조일아미노)-3-하이드록시-벤조에이트 (9dd)를 생성하였으며, 이것을 정제 없이 사용하였다. MS m/z (M+H+) 290.1.
R. 메틸 2-(4-플루오로페닐)벤조[d]옥사졸-4-카르복실레이트 (9ee). 메틸 2-(4-플루오로-벤조일아미노)-3-하이드록시-벤조에이트 9dd (7.4 mmol, 1.2 g의 조 물질) 및 1.3 g (7.5 mmol)의 p-톨루엔설폰산을 10 mL의 자일렌 중에서 하룻밤 환류시켰다. 냉각 후, 포화 NaHCO3 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 용매를 증발시켜 1.1 g (55%)의 메틸 2-(4-플루오로페닐)벤조[d]옥사졸-4-카르복실레이트 (9ee)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 272.0.
S. 2-(4-플루오로페닐)-벤조[d]옥사졸-4-카르복실산 (9ff). 10 mL의 THF 중 1.1 g (4.0 mmol)의 메틸 2-(4-플루오로페닐)벤조[d]옥사졸-4-카르복실레이트 (9ee) 및 3.7 mL의 3 N 수성 NaOH의 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 진한 HCl을 사용하여 산성화하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 830 ㎎ (79%)의 2-(4-플루오로페닐)-벤조[d]옥사졸-4-카르복실산 (9ff)을 얻었다. MS m/z (M+H+) 258.1.
실시예 9j에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00160
실시예 9에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00161
실시예 10
Figure pct00162
A. 6-트라이플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (10b). 실온에서 CH2Cl2 (5 mL) 중의 화합물 10a (0.13 g, 0.53 mmol)에 (COCl)2 (0.051 mL, 0.58 mmol)에 이어 2방울의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 10b를 생성하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
B. 1-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)-4-(1-{[6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피페라진. 0℃에서 CH2Cl2 (3 mL) 중 화합물 5e (60 ㎎, 0.24 mmol) 및 Et3N (0.08 mL, 0.58 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (1 mL) 중 화합물 10b (0.53 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 4.5시간에 걸쳐 실온까지 서서히 가온하고, CH2Cl2로 희석시키고, 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 화합물 323을 생성하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 3 ㎐, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 3 ㎐, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.55 (bs, 4H). MS m/z (M+H+) 481.
실시예 10에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00163
실시예 10a
Figure pct00164
C. 메틸 3-클로로-5-플루오로-6-트라이플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (10d) 및 메틸 3-클로로-6-트라이플루오로메틸-7-플루오로-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (10e). 클로로벤젠 (5 mL) 중 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)-신남산 10c (1.5 g, 6.4 mmol), SOCl2 (2.33 mL, 32 mmol), DMF (0.05 mL, 0.64 mmol), 및 피리딘 (0.05 mL, 0.64 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다 생성된 잔류물을 MeOH (50 mL) 중에 용해시키고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 농축시키고, CH2Cl2로 희석시키고, H2O로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 헵탄으로 재결정화하고, 이어서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2% EtOAc/헵탄)를 행하여 10d (580 ㎎) 및 10e (380 ㎎)를 얻었다.D. 3-클로로-5-플루오로-6-트라이플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (10f). 메틸 3-클로로-5-플루오로-6-트라이플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 10d (180 ㎎, 0.58 mmol)를 4시간 동안 THF (5 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중에서 LiOH (55 ㎎, 2.3 mmol)와 교반하였다. 수성 1 N HCl 용액을 혼합물에 첨가하여 pH를 3 내지 4로 조절하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 용액을 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 10f (150 ㎎)를 얻었다.
E. 3-클로로-6-트라이플루오로메틸-7-플루오로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (10g). 10e로부터 상기 단계 D에 기재된 절차를 따라 화합물 10g를 제조하였다.
실시예 10에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00165
실시예 10b
Figure pct00166
F. 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (10h) 및 3-클로로-6-플루오로-7-트라이플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (10i). 10c 대신에 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-신남산을 사용하여 실시예 10a에 따라 화합물 10h 및 화합물 10i를 제조하였으며, 약 2:1 혼합물로서 얻었다.
G. 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (10j) 및 3-클로로-6-플루오로-7-트라이플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (10k). 10h 및 10i로부터 실시예 10a에 따라 화합물 10j 및 화합물 10k를 제조하였으며, 약 2:1 혼합물로서 얻었다.
H. 1-(1-{[3-클로로-6-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진 (화합물 901), 및 1-(1-{[3-클로로-6-플루오로-7-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진 (화합물 902). 7 mL의 CH2Cl2 중에서 5e 비스 HCl 염 (0.31 mmol, 150 ㎎), 10j 및 10k의 혼합물 (0.24 mmol, 76 ㎎), 및 Et3N(1.44 mol, 0.2 mL)로부터 실시예 10에 따라 화합물 901 및 화합물 902를 제조하였다. 제조하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 50 ㎎ (39%)의 화합물 901에 이어 18 ㎎ (14%)의 화합물 902를 얻었다. 화합물 901: MS m/z (M+H+) 533. 화합물 902: MS m/z (M+H+) 533.
실시예 10b에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00167
실시예 11
Figure pct00168
A. 1-{4-[1-(6-브로모-3-클로로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-아제티딘-3-일]-피페라진-1-일}-2,2,2-트라이플루오로-에타논 (11b). 0℃에서 CH2Cl2 (4 mL) 중 화합물 1g (0.19 g, 0.61 mmol) 및 Et3N (0.51 mL, 3.67 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (2 mL) 중 화합물 11a (실시예 10의 화합물 10b의 것과 유사한 방식으로 제조됨) (0.69 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간에 걸쳐 실온까지 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 화합물 11b (0.3 g)를 얻었다.
B. (6-브로모-3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-(3-피페라진-1-일-아제티딘-1-일)-메타논 (11c). Et3N (1 mL) 및 MeOH (9 mL) 중 화합물 11b (0.3 g, 0.59 mmol)의 용액을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 그것을 농축시켜 화합물 11c를 생성하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
C. 1-{1-[(6-브로모-3-클로로-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진 (화합물 326). 실온에서 CH2Cl2 (3 mL) 중 화합물 11c (0.2 mmol), 화합물 5c (31 ㎎, 0.24 mmol), 및 Et3N(0.08 mL, 0.58 mmol)의 혼합물에 HATU (91 ㎎, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 그것을 다이에틸 에테르로 희석시키고, 수성 NaHCO3 및 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 화합물 326 (57 ㎎)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 3 ㎐, 1H), 4.53 (bs, 1H), 4.44 (bs, 1H), 4.30 (bs, 2H), 4.21(bs, 1H), 4.13 (bs,1H), 3.89 (bs, 1H), 3.84 (bs, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 525/527/529.
실시예 11에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
실시예 12
Figure pct00172
1-{1-[(5-페닐나프탈렌-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진 (화합물 338). EtOH (1 mL) 및 H2O (0.2 mL) 중 화합물 313 (48 ㎎, 0.1 mmol), 화합물 12a (24 ㎎, 0.2 mmol), K2CO3 (27 ㎎, 0.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (4 ㎎, 0.005 mmol)의 혼합물을 30분 동안 130℃에서 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석시키고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 화합물 338 (28 ㎎)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 8.20 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.93 (t, J = 9.6 ㎐, 2H), 7.88 (d, J = 3 ㎐, 1H), 7.66-7.43 (m, 9H), 4.52 (bs, 1H), 4.50-4.20 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 3.88 (bs, 1H), 3.83 (bs, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 483.
실시예 12에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00173
실시예 13
Figure pct00174
1-{1-[(3-클로로-6-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진 (화합물 343). 1 당량의 화합물 12a를 사용하고 화합물 313 대신에 화합물 326을 사용하여 실시예 12의 화합물 338의 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 20분 동안 120℃에서 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 8.01 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 3 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.55 (d, J = 3㎐, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 4.54 (bs, 1H), 4.46 (bs, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.89 (bs, 1H), 3.84 (bs, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.50 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 523.
실시예 13에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00175
실시예 14
Figure pct00176
1-(페닐카르보닐)-4-{1-[(5-페닐티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}피페라진 (화합물 346). 다이옥산 (0.8 mL)/물 (0.2 mL) 혼합물 중 화합물 322 (40 ㎎), 화합물 12a (16 ㎎), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (8 ㎎), 및 Na2CO3 (19 ㎎)의 혼합물을 뚜껑달린 바이알 내에 넣고, 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 감압 하에서 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% MeOH/EtOAc)로 정제하여 화합물 346 (17 ㎎)을 얻었다. MS m/z (M+H+) 432.6.
실시예 14에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00177
Figure pct00178
실시예 14a
화합물 322 대신에 실시예 5의 화합물 682를 사용하여 실시예 14에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00179
실시예 14b
화합물 322 대신에 실시예 5의 화합물 792를 사용하여 실시예 14에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00180
실시예 14c
화합물 322 대신에 실시예 5의 화합물 864를 사용하여 실시예 14에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00181
실시예 14d
화합물 322 대신에 실시예 5의 화합물 315를 사용하여 실시예 14에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00182
실시예 15
Figure pct00183
1-(페닐카르보닐)-4-(1-{[5-(페닐에티닐)티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피페라진 (화합물 348). THF (1 mL) 중 화합물 322 (100 ㎎), 화합물 15a (0.46 mmol, 0.05 mL), CuI (4.4 ㎎), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (16 ㎎)의 용액에 TEA (0.25 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 40℃에서 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기물을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% MeOH/EtOAc)로 정제하여 화합물 348 (75 ㎎)을 생성하였다. MS m/z (M+H+) 456.6.
실시예 16
Figure pct00184
1-(페닐카르보닐)-4-(1-{[5-(2-페닐에틸)티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)피페라진 (화합물 349). EtOH (20 mL) 중 화합물 348 (30 ㎎)의 용액에 10% Pd/C (10 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 수소화하였다 (45 psi의 H2). 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 화합물 349 (30 ㎎)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 460.6.
실시예 17
Figure pct00185
A. 6-({3-[4-(페닐카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 (17a). CH2Cl2 (6 mL) 중 화합물 319 (500 ㎎)의 용액에 실온에서 TFA (4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석시키고, 수성 2 N NaOH 용액을 사용하여 염기성으로 만들었다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 K2CO3로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 17a를 생성하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
B. 2-(사이클로헥실카르보닐)-6-({3-[4-(페닐카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 (화합물 350). DCM (1 mL) 중 화합물 17a (31 ㎎, 0.03 mL), HATU (100 ㎎), 및 TEA (0.11 mL)의 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 DCM 및 물로 희석시켰다. 유기물을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 8% MeOH/EtOAc)로 정제하여 화합물 350 (65 ㎎)을 얻었다. 1H NMR(CDCl3): δ 7.47-7.39 (m, 7H), 7.17 (d, J = 0.02, 1H), 4.74 (s, 1.2 H), 4.48 (s, 0.8 H), 4.25 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.92-3.71 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.93 (m, 1.2 H), 2.86 (m, 0.8 H), 2.55 (m, 1H), 2.42-2.24 (m, 4H), 1.83-1.57 (m, 8H), 1.26 (m, 2H). MS m/z (M+H+) 515.7.
실시예 17에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00186
실시예 17a
Figure pct00187
D. 6-{3-[4-(티아졸-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-아제티딘-1-카르보닐}-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (17c). CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 5e (651 ㎎, 2 mmol), 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2,6-다이카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 17b (555 ㎎, 2 mmol), 및 EDC (466 ㎎, 3 mmol)의 용액에 Et3N (0.84 mL, 6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 수층을 1 N 수성 HCl을 사용하여 약 pH 6으로 산성화한 후, 혼합물을 CH2Cl2, 및 H2O로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2% MeOH/EtOAc)로 정제하여 17c (826 ㎎)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 512.1.
실시예 17a에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00188
실시예 17a에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00189
실시예 17b
Figure pct00190
E. 6-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 (화합물 916). CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 17c (826 ㎎, 1.61 mmol)의 용액에 실온에서 트라이플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 수층을 1 N 수성 NaOH를 사용하여 약 pH 8로 염기성화한 후, 혼합물을 CH2Cl2, 및 H2O로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2% MeOH/EtOAc)로 정제하여 화합물 916 (675 ㎎)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.88 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 3.3 ㎐ , 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.03 ㎐, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.54 (br. s., 1H), 4.44 (br. s., 1H), 4.01-4.35 (m, 6H), 3.75-3.95 (m, 2H), 3.12-3.31 (m, 2H), 2.85 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 2.49 (br. s., 4H). MS m/z (M+H+) 412.0.
실시예 17b에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00191
실시예 18
Figure pct00192
2-벤질-6-({3-[4-(페닐카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 (화합물 355). MeCN 중 화합물 17a (100 ㎎) 및 K2CO3 (69 ㎎)의 현탁액에 화합물 18a (0.0353 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기물을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 8% MeOH/EtOAc)로 정제하여 화합물 355 (85 ㎎)를 생성하였다. MS m/z (M+H+) 495.6.
실시예 19
Figure pct00193
N-tert-부틸-6-({3-[4-(페닐카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드 (화합물 356). DCM (1 mL) 중 화합물 17a (75 ㎎)의 용액에 0℃에서 화합물 19a (0.026 mL)를 적가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃에서 DCM 및 물로 켄칭(quenching)하였다. 유기물을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% MeOH/EtOAc)로 정제하여 화합물 356 (60 ㎎)을 얻었다. MS m/z (M+H+) 504.7.
실시예 20
Figure pct00194
A. 6-({3-[4-(트라이플루오로아세틸)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (20b). CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 1g (308 ㎎, 1 mmol), 화합물 20a (177 ㎎, 1 mmol), 및 Et3N (0.42 mL, 3 mmol)의 용액에 HATU (570 ㎎, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2% MeOH/EtOAc + 0.5% Et3N)로 정제하여 화합물 20b (279 ㎎)를 얻었다. LC/MS m/z (M+H+) 397.0.
B. 6-([3-피페라진-1-일]-아제티딘-1-일)카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (20c). MeOH (10 mL) 중 화합물 20b (529 ㎎, 1.33 mmol)의 용액에 K2CO3 (368 ㎎, 2.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시켰으며, 생성된 잔류물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 화합물 20c (370 ㎎)를 얻었다. LC/MS m/z (M+H+) 301.0.
C. 6-(3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]-아제티딘-1-일)카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (화합물 357). CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 20c (370 ㎎, 1.23 mmol), 화합물 5c (160 ㎎, 1.24 mmol), 및 Et3N (0.51 mL, 3.69 mmol)의 용액에 HATU (703 ㎎, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2% MeOH/EtOAc + 0.5% Et3N)로 정제하여 화합물 357 (483 ㎎)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.88 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 1H), 6.39 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.97 - 4.66 (m, 6H), 3.86 (d, J = 18.4 ㎐, 2H), 3.35 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.16 - 3.26 (m, 1H), 2.77 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.39 - 2.59 (m, 4H), 1.94 (dt, J = 11.8, 6.1 ㎐, 2H); LC/MS m/z (M+H+) 412.0.
실시예 21
Figure pct00195
6-(3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]-아제티딘-1-일)카르보닐 1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (화합물 358). 0℃에서 CH2Cl2 (1 mL) 중 화합물 357 (30 ㎎, 0.073 mmol)의 용액에 화합물 1f (0.013 mL, 0.088 mmol)에 이어 Et3N (0.03 mL, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2% MeOH/EtOAc + 0.5% Et3N)로 정제하여 화합물 358 (42 ㎎)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.88 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 3H), 7.41-7.49 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 1.8 ㎐, 1H), 6.73 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.35-4.59 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 2H), 4.01-4.16 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 4H), 3.17-3.26 (m, 1H), 2.90 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.37-2.57 (m, 4H), 2.02-2.12 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H+) 584.0.
실시예 21에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00196
Figure pct00197
실시예 22
Figure pct00198
1-(페닐설포닐)-6-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (화합물 366). 피리딘 (1 mL) 중 화합물 357 (60 ㎎, 0.015 mmol)의 용액에 화합물 22a (0.023 mL, 0.017 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2% MeOH/EtOAc + 0.5% Et3N)로 정제하여 화합물 366 (66 ㎎)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.89 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.36-7.47 (m, 4H), 4.03-4.61 (m, 6H), 3.78-3.93 (m, 4H), 3.20-3.30 (m, 1H), 2.41-2.58 (m, 6H), 1.63-1.71 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H+) 552.0.
실시예 22에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00199
실시예 23
Figure pct00200
1-벤질-6-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (화합물 370). CH3CN (1 mL) 중 화합물 357 (30 ㎎, 0.0073 mmol)의 용액에 화합물 18a (0.01 mL, 0.0088 mmol)를 첨가하고, 이어서 K2CO3 (20 ㎎, 0.015 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1% MeOH/EtOAc + 0.5% Et3N)로 정제하여 화합물 370 (14 ㎎)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.88 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.19 - 7.30 (m, 4H), 6.44 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.97-4.52 (m, 6H), 3.77-3.96 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 1H), 2.83 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.38-2.59 (m, 4H), 1.98-2.05 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H+) 502.2.
실시예 23에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00201
실시예 23a
Figure pct00202
2-벤질-6-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린 (화합물 680). CH2Cl2 (2 mL) 중 화합물 916 (50 ㎎, 0.121 mmol) 및 벤즈알데히드 23a (0.014 mL, 0.134 mmol)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 트라이아세톡시수소화붕소나트륨 (38.6 ㎎, 0.182 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O와 조합하고, 1 N 수성 NaOH를 사용하여 수층의 pH를 약 pH 8로 조절하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2% MeOH/EtOAc)로 정제하여 화합물 680 (38.6 ㎎)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.89 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.32-7.44 (m, 6H), 7.3 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.33-4.63 (m, 2H), 3.99-4.34 (m, 4H), 3.75-3.98 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.16-3.30 (m, 1H), 2.93 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.76 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.37-2.60 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 502.0.
실시예 23a에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00203
실시예 24
Figure pct00204
1-페닐-6-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (화합물 372). 건조한 슐렌크 튜브(Schlenk tube)에 화합물 l1 (30 ㎎; 0.0073 mmol), 아세트산팔라듐(II) (1 ㎎; 0.00037 mmol), BINAP (3 ㎎; 0.00044 mmol), 및 KOtBu (12 ㎎; 0.01 mmol)을 첨가하였다. 테플론-라이닝된 셉텀(teflon-lined septum)을 구비한 튜브를 비우고, 아르곤으로 충전시켰다. 브로모벤젠 (14 ㎎; 0.0088 mmol), 및 톨루엔 (0.8 mL)을 시린지를 통해 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 21시간 동안 110℃에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NH4Cl(aq) 및 H2O로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (실리카 겔, 2% MeOH/EtOAc + 0.5% Et3N)로 정제하여 화합물 372 (1.3 ㎎)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.88 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.14-7.26 (m, 4H), 6.55 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.98-4.64 (m, 6H), 3.74-3.96 (m, 2H), 3.61-3.72 (m, 2H), 3.16-3.27 (m, 1H), 2.88 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.37-2.61 (m, 4H), 2.05-2.13 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H+) 488.0.실시예 24에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00205
실시예 25
Figure pct00206
A. 1-아세틸-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (25b). CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 25a (100 ㎎, 0.37 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (0.1 mL), 및 피리딘 (0.1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물 25b (116 ㎎)를 생성하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS m/z 312.0 (M+H+), 314.0 (M+2H+).
B. 1-아세틸-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-2-카르복실산 (25c). THF/MeOH/H2O (2/2/2 mL) 중 화합물 25b (116 ㎎, 0.37 mmol)의 용액에 LiOH (62 ㎎, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시키고, 2 N HCl (aq)을 첨가하여 수성 상을 pH 5가 되게 하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조 화합물 25c를 생성하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS m/z 298.0 (M+H+), 300.0 (M+2H+).
C. 1-아세틸-6-브로모-2-({3-[4-(트라이플루오로아세틸)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (25d). CH2Cl2 (7 mL) 중 화합물 1g (228 ㎎, 0.74 mmol), 화합물 25c (22 ㎎, 0.74 mmol), 및 Et3N (0.3 mL, 2.22 mmol)의 용액에 HATU (338 ㎎, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2% MeOH/EtOAc + 0.5% Et3N)로 정제하여 화합물 25d (265 ㎎)를 얻었다. LC/MS m/z (M+H+), 517.0 (M+2H+), 519.0.
D. 1-아세틸-6-브로모-2-({3-[피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (25e). MeOH (3 mL) 중 화합물 25d (261 ㎎, 0.505 mmol)의 용액에 K2CO3 (140 ㎎, 1.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰으며, 생성된 잔류물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 화합물 25e (158 ㎎)를 얻었다. LC/MS m/z (M+H+) 421.0, (M+2H+) 423.0.
E. 1-아세틸-6-브로모-2-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (화합물 376). 화합물 20c 대신에 화합물 25e를 사용하여 화합물 357의 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC/MS m/z (M+H+) 532.0, (M+2H+) 534.0.
실시예 25에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00207
실시예 26
Figure pct00208
A. tert-부틸 3-(4-벤조일-피페라진-1-일)-아제티딘-1-카르복실레이트 (4b). 1,2 다이클로로에탄 (50 mL) 중 화합물 2a (5 g) 및 화합물 4a (6.75 g)의 용액에 AcOH (1.0 mL) 및 4Å 분자체를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이 시점에서 NaBH(OAc)3 (11 g)을 3회분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 2 N KOH (수성, 50 mL)에 붓고, 이어서 EtOAc (3X)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5%MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 화합물 4b (11.6 g)를 얻었다.
B. 3-(4-벤조일-피페라진-1-일)-아제티딘, HCl 염 (2c). CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 4b (5.1 g)의 용액에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, 이것에 다이옥산 (3.67 mL) 중의 4 M HCl을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 감압 하에서 건조시켜 화합물 2c를 그의 염산염(4.0 g)으로서 얻었다.
C. 4-아세톡시 벤조일 클로라이드 (26b). THF (5 mL) 중 화합물 26a (200 ㎎, 1.11 mmol)의 용액에 0℃에서 옥살릴 다이클로라이드 (97 ㎕, 1.11 mmol)를 적가하고, 이어서 2방울의 DMF를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 18시간 동안 실온으로 가온하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 잔류물, 화합물 26b를 2시간 동안 감압 하에서 건조시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
D. 4-({3-[4-(페닐카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)페닐 아세테이트 (26c). 화합물 2c의 HCl 염 (373 ㎎, 1.33 mmol), Et3N (0.5 mL) 및 CH2Cl2 (5 mL)의 혼합물에 CH2Cl2 (1 mL) 중 화합물 26b의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (1 mL) 중에 용해시키고, 이어서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 화합물 26c (442 ㎎)를 얻었다.
E. 4-({3-[4-(페닐카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)페놀 (26d). THF/MeOH/H2O (2/2/2 mL)의 용매 혼합물 중 화합물 26c (420 ㎎, 1.03 mmol) 및 LiOH (100 ㎎, 4.0 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 이 시점에서 2 N HCl (aq)을 첨가하여 pH 5가 되게 하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 조합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물 (조 화합물 26d)을 18시간 동안 감압 하에서 건조시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
F. 1-[1-({4-[(3,4-다이클로로벤질)옥시]페닐}카르보닐)아제티딘-3-일]-4-(페닐카르보닐)피페라진 (화합물 379). 화합물 26d (70 ㎎, 0.191 mmol), K2CO3 (53 ㎎, 0.382 mmol), 화합물 26e (68 ㎎, 0.287 mmol) 및 DMF (3 mL)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 5% MeOH/CH2Cl2로 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 379 (83 ㎎)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.59-7.64 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.53 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.455 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.37-7.44 (m, 5H), 7.23-7.28 (m, 2H), 6.955 (d, J = 8.84 ㎐, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.31 (br. s., 1H), 4.11-4.27 (m, 2H), 4.00-4.10 (m, 1H), 3.91 (br. s., 1H), 3.64-3.82 (m, 1H), 3.48 (br. s., 2H), 3.18-3.27 (m, 1H), 2.42 (br. s., 4H). MS m/z (M+H+) 524.0.
실시예 26에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00210
실시예 27
Figure pct00211
A. 메틸 4-(3-클로로벤질옥시)-3-클로로벤조에이트 (27c). DMF 중 화합물 27a (500 ㎎, 2.7 mmol), 화합물 27b (0.53 mL, 4.03 mmol), 및 K2CO3 (745 ㎎, 5.4 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 30% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 27c (662 ㎎)를 얻었다.
B. 4-(3-클로로벤질옥시)-3-클로로벤조산 (27d). THF/MeOH/H2O (3/3/3 mL)의 용매 혼합물 중 화합물 27c (662 ㎎, 2.0 mmol) 및 LiOH (192 ㎎, 8 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 H2O 중의 15% 시트르산으로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하고, 조합된 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 조 화합물 3b를 18시간 동안 감압 하에서 건조시켰으며, 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
C. 4-(3-클로로벤질옥시)-3-클로로벤조일 클로라이드 (27e). THF (2 mL) 중 화합물 27d (67 ㎎, 0.33 mmol)의 용액에 0℃에서 옥살릴 다이클로라이드 (43 ㎕, 0.50 mmol)를 적가하고, 이어서 2방울의 DMF를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 18시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 잔류물, 조 화합물 27e를 2시간 동안 감압 하에서 건조시켰으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
D. 1-[1-({3-클로로-4-[(3-클로로벤질)옥시]페닐}카르보닐)아제티딘-3-일]-4-(페닐카르보닐)피페라진 (화합물 397). 화합물 2c (84 ㎎, 0.30 mmol), Et3N (0.5 mL), 및 CH2Cl2 (2.5 mL)의 혼합물에 CH2Cl2 (1 mL) 중 화합물 27e의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (1 mL) 중에 용해시키고, 실리카 겔 컬럼 상에 로딩시키고, 5% MeOH/CH2Cl2로 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 397 (32 ㎎)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.695 (d, 1H, J= 2.0㎐), 7.515 (dd, 1H, J1= 2.0㎐, J2= 8.6㎐), 7.44 (s, 1H), 7.38-7.43 (m, 5H), 7.30-7.35 (m, 3H), 6.91-6.97 (d, 1H, J= 8.6㎐), 5.15 (s, 2H), 4.26-4.37 (m, 1H), 4.15-4.26 (m, 2H), 3.84-3.98 (m, 1H), 3.68-3.82 (m, 1H), 3.48 (br. s., 2H), 3.18-3.29 (m, 1H), 2.56-2.16 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 524.0.
실시예 27에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
실시예 27a
Figure pct00216
E. 메틸 4-((5-클로로피리딘-3-일)메톡시)벤조에이트 (27b). DIAD (2.35 mmol, 0.45 mL)를 8 mL의 THF 중 메틸 4-하이드록시벤조에이트 29a (2.35 mmol, 358 ㎎), (5-클로로피리딘-3-일)메탄올 27a (1.57 mmol, 225 ㎎), 및 Ph3P (2.35 mmol, 616 ㎎)의 빙랭 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 하룻밤 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 300 ㎎ (68%)의 27b를 생성하였다.
F. 4-((5-클로로피리딘-3-일)메톡시)벤조산 (27c). 화합물 27b (1.22 mmol, 340 ㎎)를 3 mL의 THF, 3 mL의 MeOH, 및 3 mL의 물에서 LiOH (4.9 mmol, 118 ㎎)와 조합하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 15% 수성 시트르산과 조합하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 288 ㎎의 27c를 얻었다.
실시예 1 또는 실시예 27에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00217
실시예 27b
실시예 1c에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00218
실시예 28
Figure pct00219
A. 메틸 4-(3-클로로벤질설파닐)벤조에이트 (28b). 절차 A에서 화합물 27a 대신에 화합물 28a를 사용하여 실시예 27에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 28c를 제조하였다.
B. 4-(3-클로로벤질설파닐)벤조산 (28c). 절차 B에서 화합물 27c 대신에 화합물 28b를 사용하여 실시예 27에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 28c를 제조하였다.
C. 4-(3-클로로벤질설파닐)벤조일 클로라이드 (28d). 절차 C에서 화합물 27d 대신에 화합물 28c를 사용하여 실시예 27에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 28d를 제조하였다.
D. 1-[1-({4-[(3-클로로벤질)설파닐]페닐}카르보닐)아제티딘-3-일]-4-(페닐카르보닐)피페라진 (화합물 410). 절차 D에서 화합물 27e 대신에 화합물 28d를 사용하여 실시예 27에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물 410을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.52 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.37-7.44 (m, 5H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.18-7.24 (m, 3H), 4.18-4.33 (m, 2H), 4.09-4.17 (m, 3H), 4.01-4.08 (m, 1H), 3.92 (br. S, 1H), 3.74 (br. s., 1H), 3.35-3.63 (m, 2H), 3.17-3.29 (m, 1H), 2.20-2.50 (m, 4H); MS m/z (M+H+) 506.0.
실시예 28에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00220
Figure pct00221
실시예 28a
Figure pct00222
실시예 1c에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 29
Figure pct00223
A. 메틸 4-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-벤조에이트 (29c). CH2Cl2 (24 mL) 중 화합물 29a (400 ㎎, 2.63 mmol) 및 화합물 29b (1.0 g, 5.26 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2 (714 ㎎, 3.94 mmol), 4Å 체 (400 ㎎, 분말, 활성화됨), 피리딘 (2 mL), 및 Et3N (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 EtOAc (3X)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 20% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 29c (470 ㎎)를 얻었다.
B. 4-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-벤조산 (29d). THF/MeOH/H2O (4/4/4 mL) 중 화합물 29c (577 ㎎, 1.95 mmol) 및 LiOH (187 ㎎, 7.80 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 15% 시트르산 용액 (20 mL)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물, 화합물 29d를 감압 하에서 18시간 건조시켰으며, 이것을 정제 없이 사용하였다.
C. 4-(3-트라이플루오로메틸-페녹시)-벤조일 클로라이드 (29e). THF (2 mL) 중 화합물 29d (100 ㎎, 0.35 mmol)의 용액에 0℃에서 옥살릴 다이클로라이드 (46 ㎕, 0.53 mmol)를 적가하고, 이어서 2방울의 DMF를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 하룻밤 실온까지 가온하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물, 화합물 29e를 2시간 동안 감압 하에서 건조시켰으며, 이어서 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
D. 1-(페닐카르보닐)-4-[1-({4-[3-(트라이플루오로메틸) 페녹시]페닐}카르보닐)아제티딘-3-일]피페라진 (화합물 419). 화합물 2c (80 ㎎, 0.32 mmol), Et3N (0.5 mL), 및 CH2Cl2 (2.5 mL)의 혼합물에 CH2Cl2 (1 mL) 중 화합물 29e의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (1 mL) 중에 용해시키고, 실리카 겔 컬럼 상으로 직접 로딩하고, 5% MeOH/CH2Cl2를 갖는 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 419 (53 ㎎)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.65 (d, J = 8.6㎐, 2H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.41 (br. s., 6H), 7.25-7.34 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.17-4.38 (m, 3H), 4.11 (br. s., 1H), 3.92 (br. s., 1H), 3.78 (br. s., 1H), 3.49 (br. s, 2H), 3.19-3.32 (m, 1H), 2.45 (br. s., 4H). MS m/z (M+H+) 510.0.
실시예 29에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00224
실시예 29a
실시예 1c에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00225
실시예 30
Figure pct00226
A. 메틸 4-(3-클로로-페닐설파닐)-벤조에이트 (30c). 화합물 30a (400 ㎎, 1.86 mmol), 화합물 30b (321 ㎎, 2.23 mmol), Pd(PPh3)4 (215 ㎎, 0.186 mmol), KOtBu (2.23 mL, 2.23 mmol, THF 중 1M 용액 ), 및 THF (3.5 mL)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃로 2시간 동안 가열한 다음, 물 (50 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을, 5% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 30c (220 ㎎)를 얻었다.
B. 4-(3-클로로-페닐설파닐)벤조산 (30d). THF/MeOH/H2O (3/3/3 mL) 중 화합물 30c (320 ㎎, 1.15 mmol), LiOH (110 ㎎, 4.59 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 15% 시트르산 수용액 (10 mL)을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 여과하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물 (화합물 30d, 290 ㎎)을 감압 하에서 18시간 동안 건조시키고 추가의 정제없이 사용하였다.
C. 4-(1-{[4-(3-클로로-페닐설파닐)페닐]카르보닐}아제티딘-3-일)-1-(페닐카르보닐)-피페라진 (화합물 427). Et3N 및 DMF (1mL/3mL) 중 화합물 30d (60 ㎎, 0.23 mmol), 화합물 2c (83 ㎎, 0.29 mmol), 및 HATU (129 ㎎, 0.34 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)에 부었다. 그 다음, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고 (2X), Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을, 5%MeOH/CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔 상에서 정제하여 화합물 427 (33 ㎎)을 얻었다. MS m/z (M+H+) 492.1.
실시예 30에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00227
실시예 30a
실시예 1c에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00228
실시예 31
Figure pct00229
A. 4-(3-클로로-벤젠설포닐)-벤조산 메틸 에스테르 (31a). CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 30c (200 ㎎, 0.72 mmol)의 용액에 0℃에서 mCPBA (320 ㎎, 1.43 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후에, 혼합물을 2N KOH 용액 (20 mL)에 붓고 EtOAc (3X)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을, 5% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 31a (138 ㎎)를 얻었다.
B. 4-(3-클로로-벤젠설포닐)-벤조산 (31b). THF/MeOH/H2O (2/2/2mL) 중 화합물 31a (138 ㎎, 0.44 mmol) 및 LiOH (42 ㎎, 1.77 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 15% 시트르산 용액 (10 mL)을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물, 화합물 31b (130 ㎎)를 감압 하에서 18시간 동안 건조시키고 추가의 정제없이 사용하였다.
C. 1-[1-({4-[(3-클로로페닐)설포닐]페닐}카르보닐)아제티딘-3-일]-4-(페닐카르보닐)피페라진 (화합물 433). Et3N (1 mL) 및 DMF (2 mL) 중 화합물 31b (40 ㎎, 0.14 mmol), 화합물 2c (49 ㎎, 0.18 mmol), 및 HATU (80 ㎎, 0.20 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)에 부었다. 그 다음, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고 (2X), Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을, 5%MeOH/CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 428 (29 ㎎)을 얻었다. MS m/z (M+H+) 524.1.
실시예 31에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00230
실시예 31a
실시예 31에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00231
실시예 31에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00232
실시예 31b
Figure pct00233
D. 10-옥시도페녹사티인-2-카르복실산 (31d). 3 mL의 HOAc 중 페녹사티인-2-카르복실산 31c (0.41 mmol, 100 ㎎) 및 소듐 퍼보레이트 테트라하이드레이트 (0.82 mmol, 126 ㎎)의 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. TLC는 31d에 대해 90% 전환율을 나타내었다. 물을 첨가하고 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 65 ㎎의 31d를, 90% 순도로 얻었다.
실시예 9에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00234
실시예 31c
실시예 1c에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00235
실시예 32
Figure pct00236
tert-부틸 (3S)-3-[4-({3-[4-(페닐카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)페녹시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 434). THF 중 화합물 26d (100 ㎎, 0.273 mmol) 및 (R)-N-Boc-3-하이드록시프롤린의 용액에 0℃에서 DIAD를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 물로 희석하고 EtOAc (3X)로 추출한 후에, 조합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을, 5%MeOH/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 434 (95 ㎎)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.52 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.37-7.44 (m, 5H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.18-7.24 (m, 3H), 4.18-4.33 (m, 2H), 4.09-4.17 (m, 3H), 4.01-4.08 (m, 1H), 3.92 (br. S, 1H), 3.74 (br. s., 1H), 3.35-3.63 (m, 2H), 3.17-3.29 (m, 1H), 2.20-2.50 (m, 4H); MS m/z (M+H+) 506.0.
실시예 32에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00237
실시예 33
Figure pct00238
A. (3S)-3-[4-({3-[4-(페닐카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)페녹시]피롤리딘 (33a). CH2Cl2 (1 mL) 중 화합물 434 (87.7 ㎎, 0.164 mmol) 의 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 화합물 33a를 얻었고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
B. (3S)-N,N-다이메틸-3-[4-({3-[4-(페닐카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)페녹시]피롤리딘-1-설폰아미드 (화합물 439). CH2Cl2 (2 mL) 중 화합물 33a (0.164 mmol) 및 Et3N (0.5 mL)의 용액을 실온에서 N,N-다이메틸설파모일 클로라이드 (26 uL, 0.246 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 직접 로딩하고, 5% MeOH/CH2Cl2로 용출하는 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 439 (51.5 ㎎)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.61 (d, J = 8.21 ㎐, 2H), 7.36-7.46 (m, 5H), 6.86 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.31 (br. s., 1H), 4.11-4.26 (m, 2H), 4.05 (br. s., 1H), 3.87-3.96 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 4.8 ㎐, 1H), 3.39-3.58 (m, 4H), 3.21-3.26 (m, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.42 (br. s., 4H), 2.19-2.29 (m, 2H); MS m/z (M+H+) 542.0.
실시예 33에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00239
실시예 34
Figure pct00240
A. tert-부틸 3-(2-요오도-4-메톡시카르보닐-페녹시)-피롤리딘-1-카르복실레이트 (34b). THF (10 mL) 중 화합물 34a (500 ㎎, 1.8 mmol), 화합물 32a (504 ㎎, 2.7 mmol) 및 PPh3 (707 ㎎, 2.7 mmol)의 용액에 0℃에서 DIAD (0.52 mL, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온까지 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 EtOAc (3X)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을, 50% EtOAc/헥산으로 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 34b (704 ㎎)를 얻었다.
B. 메틸 3-요오도-4-[1-(피롤리딘-1-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-벤조에이트 (34d). CH2Cl2 (3 mL) 중 화합물 34b (210 ㎎, 0.47 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (1.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 감압 하에서 2시간 동안 건조시켰다. 잔류물에 CH2Cl2 (3 mL) 및 Et3N (1 mL)를 첨가한 후, 화합물 34c (77 ㎕, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)에 붓고 EtOAc (3X)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을, 80% EtOAc/헥산으로 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 34d (180 ㎎)를 얻었다.
C. 3-요오도-4-[1-(피롤리딘-1-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-벤조산, 34e. 화합물 34d (180 ㎎, 0.41 mmol), LiOH (39 ㎎, 1.62 mmol), THF (3 mL), MeOH (3 mL), 및 H2O (3 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15% 수성 시트르산으로 산성화시키고 EtOAc (3X)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 감압 하에서 2시간 동안 건조시켜 화합물 34e (166 ㎎)를 얻었다.
D. 3-요오도-4-[1-(피롤리딘-1-카르보닐)-피롤리딘-3-일옥시]-벤조일 클로라이드 (34f). THF (4 mL) 중 화합물 34e (166 ㎎, 0.39 mmol)의 용액에 0℃에서 옥살릴 다이클로라이드 (43 ㎕, 0.50 mmol)를 적가한 후, 2방울의 DMF를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물, 화합물 34f를 감압 하에서 2시간 동안 건조시키고 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
E. 1-{1-[(3-요오도-4-{[(3S)-1-(피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시}페닐)카르보닐]아제티딘-3-일}-4-(페닐카르보닐)피페라진 (화합물 450). 화합물 2c (61 ㎎, 0.25 mmol), Et3N (0.5 mL), 및 CH2Cl2 (2.5 mL)의 혼합물에 CH2Cl2 (1 mL) 중 화합물 34f의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (1 mL)에 용해하고, 실리카 겔 컬럼 상에 직접 로딩하고, 5% MeOH/CH2Cl2로 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 451 (56 ㎎)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 8.06 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.1 ㎐, 1H), 7.34-7.48 (m, 5H), 6.80 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 5.01 (br. s., 1H), 3.66-4.36 (m, 8H), 3.28-3.64 (m, 8H), 3.12-3.27 (m, 1H), 2.05-2.56 (m, 6H), 1.55-1.97 (m, 4H).
실시예 34에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00241
실시예 35
Figure pct00242
A. 메틸 4-[(3-클로로페녹시)메틸]벤조에이트 (35c). DMF (1 mL) 중 화합물 35a (300 ㎎, 1.31 mmol) 및 K2CO3 (400 ㎎, 2.88 mmol)의 혼합물에 화합물 35b (251 ㎎, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 EtOAc (3X) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, NaSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을, 20% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 35c (340 ㎎)를 수득하였다.
B. 4-[(3-클로로페녹시)메틸]벤조산 (35d). THF/MeOH/H2O (3/3/3mL) 중 화합물 35c (340 ㎎, 1.18 mmol) 및 LiOH (114 ㎎, 4.74 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 15% 시트르산 용액 (10 mL)을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물, 화합물 35d (230 mg)를 감압 하에서 18시간 동안 건조시키고 추가의 정제없이 사용하였다.
C. 1-[1-({4-[(3-클로로페녹시)메틸]페닐}카르보닐)아제티딘-3-일]-4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진 (화합물 453). Et3N (1 mL) 및 DMF (3 mL) 중 화합물 35d (77 ㎎, 0.29 mmol), 화합물 5e (108 ㎎, 0.38 mmol) 및 HATU (165 ㎎, 0.44 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)에 부었다. 그 다음, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고 (2X), Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을, 5%MeOH/CH2Cl2로 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 453 (67 ㎎)을 얻었다. MS m/z (M+H+) 497.1. 1H NMR (CD3OD): δ 7.95 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.8(d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.25 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90-6.98 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.32-4.45 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 2H), 4.00-4.10 (m, 1H), 3.70-3.82 (br. s, 2H), 2.47 (br. s., 4H).
실시예 35에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00243
실시예 35a
실시예 35에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00244
실시예 35 또는 실시예 1에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00245
실시예 35b
실시예 1c에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00246
실시예 36
Figure pct00247
1-(페닐카르보닐)-4-{1-[(2-피롤리딘-3-일페닐)카르보닐]아제티딘-3-일}피페라진 (화합물 456). 1,4-다이옥산 (10 mL) 중 화합물 111 (300 ㎎, 0.58 mmol)의 용액에 6N HCl (3 mL)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 3N NaOH 사이에서 분배시키고, 유기 상을 분리하고 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 화합물 456 (52.3 ㎎)을 얻었다. LC/MS m/z (M+H+) 419.36 (C25H30N4O4에 대한 계산치, 418.54).
실시예 37
Figure pct00248
A. tert-부틸 4-[1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일]-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (37b). 화합물 37a (811 ㎎, 3.21 mmol)를 MeOH (4 mL) 중 무수 K2CO3 (1.07 g, 7.9 mmol)의 교반 중인 현탁액에 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, MeOH을 감압 하에서 거의 건조되도록 제거하였다. 생성된 백색 슬러리를 CH2Cl2 (40 mL)와 트리츄레이팅(triturating)하고 중간 다공도 유리 프릿 깔때기를 통해 여과하였다. 고체를 추가의 CH2Cl2로 세척하고 조합된 여과액을 농축시키고 감압 하에서 건조시켜 화합물 37a (733 ㎎)를 백색 고체인, 37a의 HCl 염의 유리 염기로서 얻었다. 이 물질을 CH3CN (8 mL) 중에 화합물 1e (1.07 g, 3.37 mmol)와 함께 현탁하였다. 다이아이소프로필에틸아민 (1.23 mL, 7.06 mmol)을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 가열하였다. EtOAc (100 mL)를 첨가하고 유기 상을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물 (1.42 g)을 옅은 주황색 거품으로서 얻었다. 이 물질을, ISCO 콤비플래시(CombiFlash) 시스템 (실리카 겔, 10-50% EtOAc/헥산)을 사용하는 중압 액체 크로마토그래피 (MPLC)로 정제하여 화합물 37b (979 ㎎)를 백색 거품으로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.39 (d, J = 8.1 ㎐, 4H), 7.23-7.33 (m, 4H), 7.14-7.23 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.28-3.58 (m, 8H), 2.76-2.95 (m, 2H), 2.26-2.75 (m, 4H), 2.20 (dt, J = 12.3, 4.9 ㎐, 1H), 1.44 (s, 9H); LCMS m/z (M+H+) 438.5, (M+Na+) 460.5.
B. {1-[1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일]-피페라진-2-일}메탄올 (37c). 화합물 37b (450 ㎎, 1.03 mmol)를 CH2Cl2 (6 mL) 및 TFA (3 mL)에 용해시키고 20℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조되도록 감압 하에 농축시켜 화합물 37c의 TFA염을 주황색 거품으로서 얻었다. 화합물 37c를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS m/z (M+H+) 338.2.
C. {1-[1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일]-4-(페닐카르보닐)피페라진-2-일}메탄올 (37e). 화합물 37c (1.03 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시키고 얼음수조(ice water bath)에서 0℃로 냉각시켰다. 10% Na2CO3 수용액 (5 mL)을 첨가하고 CH2Cl2 (1 mL)에 용해된 화합물 37d (143 ㎕, 1.23 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃로 가온되게 한 다음 62시간 동안 신속히 교반하였다. CH2Cl2 (10 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 수성 상을 CH2Cl2 (2 × 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 37e (465 ㎎)를 오프 화이트(off white)의 거품으로서 얻었다. 화합물 37e를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.39 (m, 9H), 7.22-7.32 (m, 4H), 7.14-7.23 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.07 (br. s, 1H), 3.30-3.71 (복합, 8H), 2.2-3.0 (복합, 6H); LCMS m/z (M+H+) 442.2.
D. [1-아제티딘-3-일-4-(페닐카르보닐)피페라진-2-일]메탄올 (37f). 화합물 37e (450 ㎎, 1.02 mmol)를 500 mL 파르 수소화 병에 첨가하고 무수 EtOH (6 mL)에 용해시켰다. 12N 진한 HCl 용액 (95 ㎕, 1.14 mmol)을 첨가하고 병을 N2로 퍼징하였다. 10% Pd/C (264 ㎎)를 첨가하고 혼합물을 60 psi의 H2 하에서 14시간 동안 진탕하였다. 추가량의 10% Pd/C (430 ㎎)를 첨가하고 혼합물을 60 psi의 H2로 되돌려 놓고 5시간 더 진탕하였다. 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 고체를 MeOH로 완전히 헹구었다. 여과액을 건조되도록 감압 하에 농축시켜 조 화합물 37f를 끈적거리는 오일 (428 ㎎)로서 얻었고 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS m/z (M+H+) 276.3.
E. [1-{1-[(4-벤질페닐)카르보닐]아제티딘-3-일}-4-(페닐카르보닐)피페라진-2-일]메탄올 (화합물 457). 화합물 3a (142 ㎎, 0.67 mmol) 및 HATU (256 ㎎, 0.67 mmol)를 CH2Cl2 (1 mL) 및 DMF (0.2 mL) 중에 현탁하였다. Et3N (195 ㎕, 1.4 mmol)을 첨가하고 용액을 15분 동안 20℃에서 교반하였다. 조 화합물 37f (214 ㎎, 대략 0.56 mmol)을 1:1 CH2Cl2/DMF (3 mL)에 용해시키고 화합물 3a의 용액에 나누어 첨가하고 혼합물을 64시간 동안 교반하였다. 유기 용액을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (3 × 10 mL), 및 염수 (10 mL)로 차례로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 황색 오일 (310 ㎎)을 얻었다. 조 오일을 MPLC (4 g 실리사이클(Silicycle) SiO2 카트리지, 15-80% 아세톤/헥산)로 정제하여 화합물 457을 백색 거품(104 ㎎)으로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.53 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 7.42 (br. s, 5H), 7.11-7.37 (m, 7H), 4.26 (m, 5H), 4.00 (s, 2H), 3.71-3.89 (m, 1H), 3.54-3.71 (m, 3H), 3.25-3.54 (m, 3H), 2.92 (br. s., 1H), 2.64 (br. s., 1H), 2.41 (br. s., 1H); LCMS m/z (M+H+) 470.5.
실시예 37에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00249
실시예 38
Figure pct00250
4,4,4-트라이플루오로-N-[4-({3-[4-(페닐카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)페닐]부탄아미드 (화합물 497). DCM (1.5 mL) 중 화합물 495 (65 ㎎, 실시예 9에 따라 제조됨), 4,4,4-트라이플루오로부탄산 (30 ㎎), HATU (116 ㎎), 및 TEA (0.12 mL)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 통상의 제조 후에 크로마토그래피에 의해서 화합물 497 (71 ㎎)을 얻었다. MS m/z (M+H+) 489.5.
실시예 38에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00251
실시예 39
Figure pct00252
A. N-(나프탈렌-2-일메틸)-4-({3-[4-(페닐카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)아닐린 (화합물 495). 화합물 496을 CH2Cl2 및 TFA에 용해시키고 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 건조되도록 감압 하에 농축시켜 화합물 495를 얻었고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS m/z (M+H+) 365.
B. N-(나프탈렌-2-일메틸)-4-({3-[4-(페닐카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)아닐린 (화합물 491). 1,2 다이클로로에탄(3mL) 중 화합물 495 (100 ㎎, 0.27 mmol), 화합물 39a (75 ㎎, 0.48 mmol) 및 AcOH (0.5mL)의 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3 (136 ㎎, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 교반한 다음, 2N KOH 수용액 (20 mL)에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을, 5% MeOH/CH2Cl2로 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 33.2 ㎎의 화합물 491을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.75 - 7.85 (m, 4H), 7.43 - 7.53 (m, 5H), 7.35 - 7.42 (m, 5H), 6.61 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 4.64 (br. s., 1H), 4.51 (s, 2H), 4.27 (br. s., 1H), 4.08-4.35 (m, 3H), 4.02 (s,1H), 3.89 (s, 1H), 3.71 (br. s., 1H), 3.34 - 3.55 (m, 2H), 3.10 - 3.22 (m, 1H), 2.13-2.49 (m, 3H); MS m/z (M+H+) 505.3.
실시예 39에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00253
실시예 40
Figure pct00254
1-(1,3-티아졸-4-일카르보닐)-4-(1-{[(1RS,2RS)-2-{4-[(트라이플루오로메틸)설파닐]페닐}사이클로프로필]카르보닐}아제티딘-3-일)피페라진 (화합물 645) (라세미, 트랜스). 트라이메틸설폭소늄 요오다이드 40a (1.15 mmol, 253 ㎎) 및 수산화나트륨 (광유 중 60% 분산액, 1.1 mmol, 44 ㎎)을 3 mL의 건조 DMSO 중에서 배합하고 실온에서 20분 교반하였다. 실시예 5에서 제조된 화합물 648을 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분 교반한 다음, 50℃에서 하룻밤 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 분취용 역상 크로마토그래피로 정제하여 9.1 ㎎ (2%)의 화합물 645를 모노-TFA 염으로서 얻었다. MS m/z (M+H+) 497.2.
실시예 40에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00255
실시예 41
의도적으로 공백으로 둠.
실시예 42
Figure pct00256
A. 메틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)벤조에이트 (42b). 메틸 4-브로모벤조에이트 42a (9.3 mmol, 2.0 g), 2mL의 THF, 및 4-트라이플루오로메틸벤질아연 클로라이드 (THF 중 0.5 M, 46.5 mmol, 93 mL)의 혼합물을 통해 아르곤을 5분 동안 버블링하였다. Pd(dffp)Cl2 ? CH2Cl2(0.5 mol, 409 ㎎)을 첨가하고 반응 튜브에 뚜껑을 덮고 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 여과액에 물을 첨가하고 생성된 고체를 여과해냈다. 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄 중 0-10% EtOAc)로 정제하여 1.5 g (55%)의 메틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)벤조에이트, 42b를 얻었다.
B. 4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)벤조산 (42c). 실시예 9i, 단계 P에 기재된 절차에 따라, 메틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)벤조에이트 42b (1.5 g, 5.1 mmol)를 메틸 1.31 g (92%)의 4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)벤조산, 42c으로 전환시켰다. MS m/z (M+H+) 279.1.
실시예 42에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00257
중간체 화합물을 대안적인 절차에 의해 선택적으로 제조하였다:
Figure pct00258
C. 메틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)벤조에이트 (42b). 다이옥산 (15 mL) 중 4-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르 42d (1.0 g, 4.37 mmol), 4-트라이플루오로페닐 보론산 42e (0.995 g, 5.24 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (50 ㎎, 0.044 mmol)의 혼합물을 실온에서 1분 동안 교반하였다. 다음으로, 4 mL의 2 M Na2CO3 수용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 5시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. EtOAc 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기물을 농축시키고 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% EtOAc/헥산)로 정제하여 메틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)벤조에이트, 42b를 얻었다.
실시예 2에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00259
실시예 9에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00260
Figure pct00261
실시예 43
Figure pct00262
A. 메틸 3-(4-플루오로벤조일)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (43c). 8 mL의 DCE 중 4-플루오로벤조일 클로라이드 43b (2 mmol, 0.24 mL)의 용액을, 8 mL의 DCE 중 메틸 1H-인돌-6-카르복실레이트 43a (1.43 mmol, 250 ㎎) 및 다이에틸알루미늄 클로라이드 (헥산 중 1 M, 1.86 mmol, 1.86 mL)의 빙랭 용액에 적가하였다. 0℃에서 2시간 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 pH 7 완충제를 첨가하고; 생성된 고체를 여과하고 CH2Cl2로 세척하여 162 ㎎ (38%)의 메틸 3-(4-플루오로벤조일)-1H-인돌-6-카르복실레이트 43c를 얻었다. MS m/z (M+H+) 298.0.
B. 3-(4-플루오로벤조일)-1H-인돌-6-카르복실산 (43d). 실시예 9i, 단계 P에 기재된 절차에 따라, 110 ㎎ (72%)의 3-(4-플루오로벤조일)-1H-인돌-6-카르복실산을 얻었다. 실시예 43에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00263
실시예 9에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00264
실시예 44
Figure pct00265
A. 메틸 4-(피리딘-2-일옥시)-벤조에이트 (44b). 29a (433 ㎎, 2.85 mmol), 44a (300 ㎎, 1.90 mmol), Cu(biPy)2BF4 (88 ㎎, 0.19 mmol), K3PO4 (805 ㎎, 3.80 mmol), 및 DMF (1.5 mL)의 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 0.5시간 후에, 혼합물을 물 (60 mL)에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 298 ㎎의 44b를 얻었다.
B. 4-(피리딘-2-일옥시)-벤조산 (44c). 44b (430 ㎎, 1.87 mmol), LiOH (180 ㎎, 7.5 mmol), THF (3 mL), MeOH (3 mL), 및 H2O (3 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15% 시트르산 (10 mL)으로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 44c (350 ㎎)를 얻었다.
C. 1-(1-{[4-(피리딘-2-일옥시)페닐]카르보닐}아제티딘-3-일)-4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진 (화합물 913). 44c (60 ㎎, 0.28 mmol), 5e (105 ㎎, 0.36 mmol), HATU (159 ㎎, 0.42 mmol), Et3N (1 mL), 및 DMF (3 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 다음, 물 (10 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 7% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 98 ㎎의 화합물 913을 얻었다. MS m/z (M+H+) 450.0.
실시예 44, 단계 A 및 단계 B에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다.
Figure pct00266
실시예 44, 단계 C에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00267
Figure pct00268
실시예 44a
실시예 1c에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00269
실시예 44b
실시예 1에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00270
실시예 45
Figure pct00271
A. 메틸 6-(3-클로로-페녹시)-니코티네이트 (5c). 45a (200 ㎎, 0.926 mmol), 45b (178 ㎎, 1.39 mmol), Cu(biPy)2BF4 (43 ㎎, 0.09 mmol), K3PO4 (392 ㎎, 1.85 mmol), 및 DMF (1.0 mL)의 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20% EtOAc / 헥산)로 정제하여 202 ㎎의 45c를 얻었다.
B. 6-(3-클로로-페녹시)-니코틴산 (5d). 45c (202 ㎎, 0.766 mmol), LiOH (74 ㎎, 3.06 mmol), THF (2 mL), MeOH (2 mL) 및 H2O (2 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15% 시트르산 (10 mL)으로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 177 ㎎의 45d를 얻었다.
C. 1-(1-{[6-(3-클로로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-4-(페닐카르보닐)피페라진 (화합물 519). 45d (60 ㎎, 0.24 mmol), 2c (101 ㎎, 0.36 mmol), HATU (137 ㎎, 0.36 mmol), Et3N (0.5 mL), 및 DMF (3 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물 (30mL)에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5%MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 50 ㎎의 화합물 519를 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 8.35-8.49 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 8.5, 2.1 ㎐, 1H), 7.32-7.49 (m, 6H), 7.14-7.27 (m, 2H), 6.94-7.11 (m, 2H), 4.24 (br. s., 1H), 4.15 (br. s., 2H), 4.00-4.14 (m, 2H), 3.65-3.94 (m, 2H), 3.37-3.60 (m, 2H), 3.16-3.33 (m, 1H), 2.44 (br. s., 4H). MS m/z (M+H+) 477.0.
실시예 45, 단계 A 및 단계 B에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다.
Figure pct00272
실시예 45, 단계 C에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00273
실시예 45a
실시예 1에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00274
실시예 46
Figure pct00275
A. 1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-펜트-1-엔-3-온 (46b). 물 (44 mL) 중 4-클로로벤즈알데하이드 46a (99.6 mmol, 14 g)에 KOH (44.6 mmol, 2.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 가열하고 3-펜타논 (99.6 mmol, 8.58 g)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 8시간 동안 환류시킨 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 하룻밤 교반하였다. 260 mL 1N 수성 HCl을 첨가한 후에, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% EtOAc/헵탄)로 정제하여 8.59 g의 46b를 얻었다.
B. 에틸 6-(4-클로로-페닐)-3,5-다이메틸-2,4-다이옥소-헥스-5-에노에이트, 46c. -78℃에서 THF (16 mL) 중 LiHMDS (THF 중 1N 용액, 5.48 mmol, 5.17 mL)의 용액에 THF (2.5 mL) 중 46b (4.98 mmol, 1.04 g)의 용액을 적가하였다. -78oC에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 THF (2.5 mL) 중 다이에틸 옥살레이트 (4.98 mmol, 0.73g)의 용액으로 처리하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 이어서 혼합물을 실온까지 가온하고 하룻밤 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물에 EtOAc를 흡수시키고, 1N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 1.5 g의 46c를 얻었다.
C. 5-[2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-비닐]-1-(2,4-다이클로로-페닐)-4-
메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (46e). 46c (15.6 mmol, 4.82 g), 2,4-다이클로로페닐하이드라진 46d (17.2 mmol, 3.67 g), K2CO3 (17.2 mmol, 2.37 g) 및 EtOH (137 mL)의 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 고체를 여과해내고 EtOH로 세척하였다. 여과액을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% EtOAc/헵탄)로 정제하여 2.25 g의 46e를 얻었다.
D. 5-[2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-비닐]-1-(2,4-다이클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (46f). 46e (3.34 mmol, 1.5 g), LiOH (13.3 mmol, 319 ㎎), THF (7 mL), MeOH (7 mL), 및 H2O (37 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 46f (202 ㎎)를 얻었다.
E. 5-[2-(4-클로로페닐)-1-메틸-비닐]-1-(2,4-다이클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (화합물 1010). CH2Cl2 및 THF 중 46f (0.138 mmol, 60 ㎎)의 용액에 SOCl2 (THF 중 2 N 용액, 0.414 mmol, 0.212 mL)를 첨가하였다. 4시간 동안 환류시킨 후에, 혼합물을 농축시키고 진공 하에서 1시간 동안 건조시켰다. 다른 플라스크에 5e (0.18 mmol, 52 ㎎), CH2Cl2 (3 mL), 및 DIPEA (0.69 mmol, 0.12 mL)를 첨가하였다. 이러한 용액에, CH2Cl2 (1 mL)에 용해된, SOCl2 반응로부터의 조 생성물을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 CH2Cl2 (15 mL)로 희석하고, 3N NaOH 수용액 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 74 ㎎의 화합물 1010을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.87 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 2.3 ㎐, 2H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.49-4.62 (m, 2H), 4.41 (dd, J = 10.4, 5.3 ㎐, 2H), 4.22 (dd, J = 10.0, 7.2 ㎐, 1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 3.87 (br. s., 1H), 3.82 (br. s., 1H), 3.18-3.26 (m, 1H), 2.41-2.58 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). MS m/z (M+H+) 657.0.
실시예 46, 단계 A 내지 단계 D, 또는 단계 B 내지 단계 D에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다.
Figure pct00276
실시예 46, 단계 E, 또는 실시예 1에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00277
실시예 46a
실시예 1c에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00278
실시예 47
Figure pct00279
4-(((2-플루오로페닐)아미노)메틸)벤조산 (47c). 8 mL의 MeOH 중 4-포르밀벤조산 47a (3.33 mmol, 500 ㎎), 2-플루오로아닐린 47b (3.33 mmol, 370 ㎎), 및 데카보란 (1 mmol, 122 ㎎)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 분취용 역상 크로마토그래피로 정제하여 0.81 g (99%)의 47c를 얻었다.
실시예 47에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다.
Figure pct00280
실시예 1 또는 실시예 9에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00281
실시예 48
Figure pct00282
4-(사이클로헥산카르복사미도)벤조산 (48d). 6 mL의 THF 중 4-아미노벤조산 48a (1.98 mmol, 300 ㎎), 사이클로헥산카르보닐 클로라이드 48b (1.98 mmol, 291 ㎎), 및 Et3N (2.52 mmol, 0.43 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 1N 수성 NaOH (7.9 mmol, 7.9 mL)를 혼합물 (메틸 4-(사이클로헥산카르복사미도)벤조에이트 48c 함유)에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 회전 증발에 의해 THF를 제거하고 1N 수성 HCl을 첨가하여 생성물을 침전시켰고, 이를 여과하여 480 ㎎ (92%)의 48d를 얻었다.
실시예 9에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00283
실시예 49
Figure pct00284
2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 (49d). 15 mL의 CH3CN 중 에틸 2-브로모-벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 49a (1.75 mmol, 500 ㎎), 4,4-다이플루오로피페리딘 49b (1.92 mmol, 303 ㎎), 및 Cs2CO3 (5.24 mmol, 1.71 g)의 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 현탁액을 실온으로 냉각하고 15 mL의 물을 혼합물 (에틸 2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 49c 함유)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각한 후에, 3N 수성 HCl을 사용하여 혼합물을 산성화시키고 생성된 침전물을 여과하여 575 ㎎ (99%)의 49d를 얻었다. MS m/z (M+H+) 299.1.
실시예 9에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00285
실시예 50
Figure pct00286
3-클로로-1-(4-플루오로페닐)-5-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1H-인돌 (화합물 1365). CCl4 (4 mL) 및 CH2Cl2 (4 mL) 중 화합물 487 (0.2 mmol, 100 ㎎)의 용액에 NCS (0.25 mmol, 33 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이것을 CH2Cl2로 희석하고 1N 수성 NaOH 및 H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 51 ㎎의 화합물 1365를 얻었다. MS m/z (M+H+) 524.
실시예 51
Figure pct00287
A. 1-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-인돌-5-카르복실산 (51a) 및 1-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-인돌-5-카르복실산 (51b). 중간체 51a 및 중간체 51b를 실시예 9e에 따라 제조하였고, 약 1:1 혼합물로서 얻었다.
B. 2-플루오로-5-[5-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1H-인돌-1-일]벤조니트릴 (화합물 1417) 및 2-플루오로-5-[5-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1H-인돌-1-일]벤즈아미드 (화합물 1418). 화합물 1417 및 화합물 1418을 실시예 9에 따라, 4 mL의 CH2Cl2 중, 5a 비스 HCl 염 (0.22 mmol, 72 ㎎), 51a와 51b의 약 1:1 혼합물 (0.19 mmol, 54 ㎎), HATU (0.22 mmol, 85 ㎎), 및 Et3N (1.11 mmol, 0.15 mL)으로부터 제조하였다. 제조 후에, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3-4% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 28 ㎎ (59%)의 화합물 1417에 이어 15 ㎎ (31%)의 화합물 1418을 얻었다. 화합물 1417: MS m/z (M+H+) 515. 화합물 1418: MS m/z (M+H+) 533.
실시예 52
Figure pct00288
A. 메틸 5-페닐-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (52b). 다이옥산 (4 mL) / 물(1 mL) 혼합물 중, 화합물 52a (542.3 ㎎, 2 mmol), 페닐 보론산 1x (268.2 ㎎, 2.2 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (98 ㎎, 0.12 mmol), 및 K2CO3 (414.6 ㎎, 3 mmol)의 혼합물을 뚜껑 덮은 바이알에 넣고 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2-10% EtOAc/헵탄)로 정제하여 화합물 52b (510 ㎎)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 269.1.
B. 5-페닐-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (52c). THF/H2O (10/10 mL) 중 화합물 52b (510 ㎎, 1.9 mmol) 및 LiOH.H2O (319 ㎎, 7.6 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고 물로 희석하였다. 수층을 1N 수성 HCl을 사용하여 약 pH 4로 산성화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 52c (479 ㎎)를 얻었고, 이것을 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 255.0.
C. 3-플루오로-5-페닐-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (52d). -70℃에서 THF (8 mL) 중 화합물 52c (507 ㎎, 1.99 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 2.62 mL, 4.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 다음; THF (2 mL) 중 N-플루오로벤젠설폰이미드 (817.3 ㎎, 2.59 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물 실온으로 가온되게 하고 하룻밤 교반하였다. 생성된 혼합물을 묽은 수성 HCl 및 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로부터 트리츄레이팅하고, 여과하고 고체를 건조시켜 화합물 52d (391.9 ㎎)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 273.0.
D. 3-플루오로-5-페닐-벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (52e). 실온에서 CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 52d (136.2 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에 (COCl)2 (0.064 mL, 0.75 mmol)를 첨가한 후에, DMF (0.01 mL, 0.125 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 52e (밝은 분홍색 분말)를 얻었고, 이것을 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
E. 1-{1-[(3-플루오로-5-페닐-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진 (화합물 1315). 0℃에서 CH2Cl2 (2 mL) 중 화합물 5e (42.7 ㎎, 0.131 mmol) 및 Et3N (0.07 mL, 0.5 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (1 mL) 중 화합물 52e (36.3 ㎎, 0.125 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2% MeOH/EtOAc)로 정제하여 화합물 1315 (16.7 ㎎)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.98 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 1.7 ㎐, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 7.55 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 1H), 4.22-4.67 (m, 5H), 4.05-4.20 (m, 1H), 3.77-4.01 (m, 2H), 3.25-3.37 (m, 1H), 2.42-2.68 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 507.0.
실시예 52에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00289
실시예 53
Figure pct00290
A. 1-tert-부틸 6-메틸 3-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-1,6-다이카르복실레이트 (53c). 톨루엔 (5 mL) 중, 화합물 53a (1.00 g, 2.49 mmol), 4-플루오로페닐 보론산 53b (523 ㎎, 3.74 mmol), Pd(OAc)2 (44.8 ㎎, 0.2 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐 (SPhos, 204.7 ㎎, 0.5 mmol), 및 K3PO4 (1.06 g, 4.99 mmol)의 혼합물을 뚜껑 덮은 바이알에 넣고 90℃에서 N2하에서 3시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2-10% EtOAc/헵탄)로 정제하여 화합물 53c를 밝은 황색 고체로서 얻었고, 이것을 헵탄으로부터 추가로 재결정화하여 백색 고체 (707 ㎎)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 370.2.
B. 메틸 3-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (53d). CH2Cl2 (4 mL) 중 화합물 53c (705 ㎎, 1.91 mmol)의 용액에 실온에서 트라이플루오로아세트산 (1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 화합물 53d (603.3 ㎎)를 백색 고체로서 얻었다. MS m/z (M+H+) 270.1.
C. 3-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (53e). THF/H2O (10mL/10 mL) 중 화합물 53d (303 ㎎, 0.79 mmol), 및 LiOH.H2O (132.7 ㎎, 3.16 mmol)의 용액을 45℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고 물로 희석하였다. 수층을 1N 수성 HCl을 사용하여 약 pH 4로 산성화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 53e (249 ㎎)를 얻었고, 이것을 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 256.0.
D. 3-(4-플루오로페닐)-6-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1H-인돌 (화합물 1317). 실온에서 CH2Cl2 (1 mL) 중 화합물 5e (42.9 ㎎, 0.132 mmol), 화합물 53e (30.6 ㎎, 0.12 mmol), 및 Et3N (0.084 mL, 0.6 mmol)의 혼합물에 HATU (70 ㎎, 0.168 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2-4% MeOH/EtOAc)로 정제하여 화합물 1317 (45.4 ㎎)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.56 (br. s., 1H), 7.83-7.94 (m, 3H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.55 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 4.07-4.66 (m, 6H), 3.76-4.01 (m, 2H), 3.21-3.36 (m, 1H), 2.38-2.64 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 490.2.
실시예 53에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00291
실시예 53에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00292
실시예 53a
Figure pct00293
E. 메틸 3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실레이트 (53f). 0℃에서 DMF (3 mL) 중 화합물 53d (300 ㎎, 0.78 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60%, 68.9 ㎎, 1.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, CH3I (0.053 mL, 0.86 mmol)를 첨가하고 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 헵탄으로부터 재결정화하고, 여과하고 고체를 건조시켜 화합물 53f (265 ㎎)를 밝은 황색 고체로서 얻었다. MS m/z (M+H+) 284.1.
F. 3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 (53g). THF/H2O (10mL/10 mL) 중 화합물 53f (264 ㎎, 0.93 mmol), 및 LiOH.H2O (156.4 ㎎, 3.73 mmol)의 용액을 45℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고 물로 희석하였다. 수층을 1N 수성 HCl을 사용하여 약 pH 4로 산성화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 화합물 53g (252 ㎎)를 얻었고, 이것을 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 270.1.
실시예 53a에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00294
실시예 53에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00295
실시예 54
Figure pct00296
A. 에틸 1-메틸-3-페닐-1H-인다졸-5-카르복실레이트 (54b). 톨루엔 (2 mL) / 물 (0.4 mL) 혼합물 중, 화합물 54a (300 ㎎, 0.91 mmol), 페닐 보론산 1x (133 ㎎, 1.09 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (40 ㎎, 0.055 mmol), 및 K2CO3 (251.2 ㎎, 1.82 mmol)의 혼합물을 뚜껑 덮은 바이알에 넣고 90℃에서 하룻밤 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2-10% EtOAc/헵탄)로 정제하여 화합물 54b (231 ㎎)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 281.1.
B. 1-메틸-3-페닐-1H-인다졸-5-카르복실산 (54c). THF/H2O (10/10 mL) 중 화합물 54b (230 ㎎, 0.58 mmol), 및 LiOH.H2O (98 ㎎, 2.33 mmol)의 용액을 45℃에서 8시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고 물로 희석하였다. 수층을 1N 수성 HCl을 사용하여 약 pH 4로 산성화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 54c (206 ㎎)를 얻었고, 이것을 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 253.1.
C. 1-메틸-3-페닐-5-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1H-인다졸 (화합물 1137). 실온에서 CH2Cl2 (1 mL) 중 화합물 5e (42.9 ㎎, 0.132 mmol), 화합물 54c (30.3 ㎎, 0.12 mmol), 및 Et3N (0.084 mL, 0.6 mmol)의 혼합물에 HATU (70 ㎎, 0.168 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2-4% MeOH/EtOAc)로 정제하여 화합물 1137 (48.1 ㎎)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.32 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 7.88 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.49-7.58 (m, 3H), 7.39-7.48 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.09-4.62 (m, 6H), 3.86 (m, 2H), 3.21-3.33 (m, 1H), 2.39-2.63 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 487.2.
실시예 54에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00297
실시예 54에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00298
실시예 55
Figure pct00299
A. 메틸 2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카르복실레이트 (55a). 0℃에서 빙초산 (15 mL) 중 메틸 1H-인돌-5-카르복실레이트 1j (2 g, 11.4 mmol)의 용액에 소듐 시아노보로하이드라이드 (1.08g, 17.2 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 가온되게 하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 0℃에서 물을 첨가하고, 1N 수성 NaOH를 사용하여 용액의 pH를 약 12로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헵탄)로 정제하여 화합물 55a (1.79 g)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 178.1.
B. 메틸 1-(4-플루오로-페닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카르복실레이트 (55b) 및 1-(4-플루오로-페닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카르복실산 (55c). 톨루엔 (25mL) 중 화합물 55a (500 ㎎, 2.82 mmol), 1-브로모-4-플루오로-벤젠 1k (0.31 mL, 2.82 mmol), Pd2(dba)3 (129 ㎎, 0.14 mmol), BINAP (132 ㎎, 0.21 mmol), 및 소듐 t-부톡사이드 (325 ㎎, 3.39 mmol)의 혼합물을 뚜껑 덮은 바이알에 넣고 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 1N 수성 NaOH을 사용하여 수층을 약 pH 8로 염기성화하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5-30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 화합물 55b (145 ㎎), MS m/z (M+H+) 272.1, 및 화합물 55c (232 ㎎), MS m/z (M+H+) 258.0을 얻었다.
C. 1-(4-플루오로-페닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카르복실산 (55d). THF/H2O (5mL/5 mL) 중 화합물 55b (144 ㎎, 0.53 mmol) 및 LiOH.H2O (89.1 ㎎, 2.12 mmol)의 용액을 45℃에서 하룻밤 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고 물로 희석하였다. 수층을 1N 수성 HCl을 사용하여 약 pH 4로 산성화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 55d (138 ㎎)를 얻었고, 이것을 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 258.0.
D. 1-(4-플루오로페닐)-5-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌 (화합물 885). 실온에서 CH2Cl2 (1 mL) 중 화합물 5e (42.9 ㎎, 0.132 mmol), 화합물 55d (30.9 ㎎, 0.12 mmol), 및 Et3N (0.084 mL, 0.6 mmol)의 혼합물에 HATU (70 ㎎, 0.168 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 H2O, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2-4% MeOH/EtOAc)로 정제하여 화합물 885 (44.4 ㎎)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.89 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 1.7 ㎐, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.03-7.12 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.05-4.67 (m, 6H), 3.99 (t, J = 8.6 ㎐, 2H), 3.76-3.94 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.16 (t, J = 8.6 ㎐, 2H), 2.37-2.64 (m, 4H); MS m/z (M+H+) 492.1.실시예 55에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00300
실시예 55에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00301
실시예 55a
Figure pct00302
E. 메틸 1-벤질-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카르복실레이트 (55e). CH2Cl2 (4 mL) 중 메틸 2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카르복실레이트 HCl 염 55a (88.6 ㎎, 0.42 mmol), 및 벤즈알데하이드 23a (0.060 mL, 0.55 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 트라이아세톡시수소화붕소나트륨 (159 ㎎, 0.75 mmol)을 혼합물에 첨가하고 2시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 혼합물에 0℃에서 물을 첨가하고, 1N 수성 NaOH를 사용하여 용액의 pH를 약 8로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10-25% EtOAc/헵탄)로 정제하여 55e (81.3 ㎎)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 268.0.
F. 1-벤질-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카르복실산 (55f). THF/H2O (1.2/1.2 mL) 중 화합물 55e (80.2 ㎎, 0.3 mmol), 및 LiOH.H2O (50.4 ㎎, 1.2 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고 물로 희석하였다. 수층을 1N 수성 HCl을 사용하여 약 pH 4로 산성화시키고 CH2 Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 55f (60 ㎎)를 얻었고, 이것을 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 254.1.
G. 1-벤질-5-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌 (화합물 994). CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 5e (89.5 ㎎, 0.261 mmol), 화합물 55f (60 ㎎, 0.237 mmol), 및 EDC (68.1 ㎎, 0.356 mmol)의 용액에 Et3N (0.1 mL, 0.711 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하고 수층을 1 N 수성 HCl을 사용하여 약 pH 6으로 산성화시켰다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 994를 TFA 염 (40.4 ㎎)으로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 7.98 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 4H), 7.22-7.29 (m, 1H), 6.52 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.39-4.91 (m, 6H), 4.38 (s, 2H), 3.99-4.23 (m, 3H), 3.48 (t, J = 8.6 ㎐, 2H), 3.42 (br. s., 4H), 3.01 (t, J = 8.6 ㎐, 2H). MS m/z (M+H+) 488.1.
실시예 55a에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00303
실시예 55a에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00304
실시예 55b
Figure pct00305
H. 1-벤조일-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르 (55g). CH2Cl2 (1 mL) 중 메틸 2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카르복실레이트 HCl 염 55a (64.1 ㎎, 0.3 mmol), 및 벤조일 클로라이드 1t (0.042 mL, 0.36 mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N (0.13 mL, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O 사이에서 분배시켰다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10-20% EtOAc/헵탄)에 의해 잔류물을 정제하여 55g (88 ㎎)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 282.0.
I. 1-벤조일-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카르복실산 (55h). THF/H2O (2/2 mL) 중 화합물 55g (87 ㎎, 0.31 mmol), 및 LiOH.H2O (52 ㎎, 1.24 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고 물로 희석하였다. 수층을 1N 수성 HCl을 사용하여 약 pH 6으로 산성화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 55h (82 ㎎)를 얻었고, 이것을 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 268.0.
J. 1-(페닐카르보닐)-5-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-2,3-다이하이드로-1H-인돌 (화합물 724). CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 5e (115.9 ㎎, 0.34 mmol), 화합물 55h (82 ㎎, 0.31 mmol) 및 EDC (87.9 ㎎, 0.46 mmol)의 용액에 Et3N (0.13 mL, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하고 수층을 1 N 수성 HCl을 사용하여 약 pH 6으로 산성화시켰다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2% MeOH/EtOAc)로 정제하여 화합물 724 (64.4 ㎎)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.89 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.31-7.63 (m, 9H), 4.38-4.63 (m, 2H), 4.03-4.37 (m, 6H), 3.74-3.96 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 1H), 3.16 (t, J = 8.3 ㎐, 2H), 2.38-2.61 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 502.0.실시예 55b에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00306
실시예 55b에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00307
실시예 56
Figure pct00308
A. 메틸 3-벤질-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실레이트 (56c). 다이옥산 (5 mL) 중 화합물 56a (500 ㎎, 2.64 mmol) 및 벤질 클로라이드 56b (0.33 mL, 2.91 mmol)의 용액에 산화은 (673.6 ㎎, 2.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20-60% CH2Cl2/헵탄)로 정제하여 화합물 56c (168 ㎎)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 280.2.
B. 3-벤질-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 (56d). THF/H2O (3/3 mL) 중 화합물 56c (168 ㎎, 0.60 mmol), 및 LiOH.H2O (101 ㎎, 2.41 mmol)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2, H2O로 추출하고, 1N HCl(aq)을 사용하여 수층을 약 pH 4로 산성화시켰다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 56d (172.2 ㎎)를 얻었고, 이것을 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 266.2.
C. 3-벤질-1-메틸-6-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1H-인돌 (화합물 753). 실온에서 CH2Cl2 (1 mL) 중 화합물 5e (71.6 ㎎, 0.22 mmol), 화합물 56d (53.1 ㎎, 0.2 mmol), 및 Et3N (0.14 mL, 1.0 mmol)의 혼합물에 HATU (106.5 ㎎, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2-4% MeOH/EtOAc)로 정제하여 화합물 753 (20.8 ㎎)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.89 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.15-7.35 (m, 6H), 6.89 (s, 1H), 4.06-4.60 (m, 8H), 3.79-3.98 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.17-3.31 (m, 1H), 2.35-2.64 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 500.3.
실시예 56에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00309
실시예 56에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00310
실시예 57
Figure pct00311
5-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1,3,3-트리스[3-(트라이플루오로메틸)벤질]-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온 (화합물 1430). DMF (0.8 mL) 중, 실시예 9로부터의 화합물 918 (25 ㎎, 0.061 mmol) 및 K2CO3 (16.9 ㎎, 0.122 mmol)의 용액에 3-트라이플루오로메틸-벤질 브로마이드 (20.4 ㎎, 0.085 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1430 을 TFA 염 (3.6 ㎎)으로서 얻었다, MS m/z (M+H+) 885.9.
실시예 57에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00312
실시예 58
Figure pct00313
5-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1H-인돌 (화합물 911) 및 1-(2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일카르보닐)-5-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1H-인돌 (화합물 988). CH2Cl2 (10 mL) 중, 화합물 5e (300 ㎎, 0.92 mmol), 2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카르복실산 HCl 염 58a (101 ㎎, 0.51 mmol)와 1H-인돌-5-카르복실산 HCl 염 58b (100 ㎎, 0.51 mmol)의 혼합물, 및 EDC (265 ㎎, 1.38 mmol)의 용액에 Et3N (0.39 mL, 2.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 H2O로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 911을 TFA 염 (89.4 ㎎)으로서, 그리고 화합물 988을 TFA 염 (13.8 ㎎)으로서 얻었다. 화합물 911: 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 10.93 (br. s., 1H), 7.98 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.36 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 6.57 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 4.25-4.84 (m, 6H), 3.91-4.15 (m, 4H), 2.80 (br. s., 4H). MS m/z (M+H+) 396.0. 화합물 988: 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 7.98 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.27-7.56 (m, 5H), 6.56 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 4.29-4.89 (m, 6H), 4.20 (t, J = 8.3 ㎐, 2H), 3.96-4.15 (m, 3H), 3.32-3.43 (m, 4H), 3.17 (t, J = 8.3 ㎐, 2H). MS m/z (M+H+) 541.0.
실시예 59
Figure pct00314
A. 3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산 (59b). 실시예 6, 단계 F에 기재된 방법을 사용하되, 4-브로모-2-메틸벤조산 59a를 화합물 173 대신에 사용하고 페닐보론산 1x를 화합물 6e 대신에 사용하여 표제 화합물 59b를 제조하였다. 조 생성물 59b를 역상 크로마토그래피로 정제하였다. MS m/z (M+H+) 213.1.
B. 1-{1-[(3-메틸바이페닐-4-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-4-(페닐카르보닐)피페라진 (화합물 619). 실시예 9에 기재된 방법을 사용하되, 화합물 59b를 화합물 9c 대신에 사용하고 화합물 2c를 화합물 5e 대신에 사용하여 표제 화합물 619를 제조하였다. 조 화합물 619를 역상 크로마토그래피로 정제하였다. MS m/z (M+H+) 440.1.
실시예 59에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
실시예 59에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
실시예 59a
실시예 2에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00324
실시예 60
Figure pct00325
A. 메틸 4-((4-플루오로페닐)아미노)-3-니트로벤조에이트 (60c). DMF (10mL) 중 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 60a (1g, 5.02 mmol), 4-플루오로아닐린 60b (4.34 mL, 5.02 mmol), 및 DIPEA (1.04 mL, 6.03 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고; 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 조 생성물 60c를 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
B. 메틸 3-아미노-4-((4-플루오로페닐)아미노)벤조에이트 (60d). EtOH (50mL) 중 60c (1.4 g, 4.8 mmol) 및 SnCl2.2H2O (4.9 g, 21.7 mmol)의 혼합물을 80oC에서 교반하였다. 4시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화된 수성 NaHCO3에 천천히 첨가하였다. 고체를 여과하고 H2O로 세척하였다. 고체를 EtOAc와 트리츄레이팅하고 여과액을 농축시켰다. 조 생성물 60d를 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 261.1.
C. 메틸 1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (60e). DMF (2 mL) 중 60d (0.18 g, 0.693 mmol) 및 트라이메틸 오르토포르메이트 (0.7 mL, 6.39 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각하였다. 혼합물에 물을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 조 생성물 60e를 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 271.1.
D. 1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (60f). EtOH (10mL) 중 60e (0.18 g, 0.666 mmol)의 용액에 1N 수성 NaOH (2.5 mL, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 1N 수성 HCl을 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물 60f를 분취용 역상 크로마토그래피로 정제하였다. MS m/z (M+H+) 257.1.
E. 1-(4-플루오로페닐)-5-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1H-벤즈이미다졸 (화합물 1167). CH2Cl2 (3 mL) 중 5e (0.058 g, 0.178 mmol) 및 HATU (0.081 g, 0.214 mmol)의 용액에 Et3N (0.099 mL, 0.713 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 60f (0.050g, 0.196 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물 (6 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물 화합물 1167을 분취용 역상 크로마토그래피로 정제하였다. MS m/z (M+H+) 491.2.
실시예 60에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다.
Figure pct00326
실시예 60에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00327
실시예 60a
Figure pct00328
F. 메틸 2-메틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (60g). 실시예 60에 기재된 방법을 사용하되, 단계 C에서 트라이메틸 오르토아세테이트를 트라이메틸 오르토포르메이트 대신에 사용하여 표제 화합물 60g를 제조하였다. 조 생성물 60g를 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 285.1.
G. 2-메틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (60h). 실시예 60에 기재된 방법을 사용하되, 단계 D에서 60g를 60e 대신에 사용하여 표제 화합물 60h를 제조하였다. 조 생성물 60h를 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 271.2.
H. 화합물 1227. 실시예 60에 기재된 방법을 사용하되, 단계 E에서 60h를 60f 대신에 사용하여 표제 화합물 1227을 제조하였다. 조 생성물 화합물 1227을 분취용 역상 크로마토그래피로 정제하였다. MS m/z (M+H+) 505.2.
실시예 60a에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다.
Figure pct00329
실시예 60a에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00331
실시예 60b
Figure pct00332
I. 메틸 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (60i). DMF (8 mL) 중 60d (0.20 g, 0.826 mmol) 및 1,1'-카르보닐다이이미다졸 (0.535 g, 3.3 mmol)의 혼합물을 90oC에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 물 (15 mL)과 트리츄레이팅하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 수회 세척하였다. 조 생성물 60i를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 287.1.
J. 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (60j). 실시예 60에 기재된 방법을 사용하되, 단계 D에서 60i를 60e 대신에 사용하여 표제 화합물 60j를 제조하였다. 조 생성물 60j를 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 273.1.
K. 1-(4-플루오로페닐)-5-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1,3-다이하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (화합물 934). 실시예 60에 기재된 방법을 사용하되, 단계 E에서 60j를 60f 대신에 사용하여 표제 화합물 934를 제조하였다. 조 생성물 화합물 934를 분취용 역상 크로마토그래피로 정제하였다. MS m/z (M+H+) 507.1.
실시예 60b에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다.
Figure pct00333
실시예 60b에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00334
Figure pct00335
실시예 61
Figure pct00336
A. 3-플루오로-6-트라이플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (61a). -70℃에서 THF (8 mL) 중 6-트라이플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 10a (2.031 mmol, 0.50 g)의 용액을 헥산 중 n-BuLi의 1.6 M 용액(4.26 mmol, 2.66 mL)으로 처리하였다. -70℃에서 1시간 후에, THF (2 mL) 중 N-플루오로벤젠설폰이미드 (2.64 mmol, 0.833 g)를 천천히 첨가하고 반응물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후에, 혼합물을 묽은 수성 HCl 및 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2와 트리츄레이팅하였다. 오프 화이트의 침전물을 여과하고 수집하여 61a를 얻었다.
B. 3-플루오로-6-트라이플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (61b). 실시예 10에 기재된 방법을 사용하되, 단계 A에서 61a를 10a 대신에 사용하여 표제 화합물 61b를 제조하였다.
C. 1-(1-{[3-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진 (화합물 895). 실시예 10에 기재된 방법을 사용하되, 단계 B에서 61b를 10b 대신에 사용하여 표제 화합물 895를 제조하였다. MS m/z (M+H+) 499.
실시예 61에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00337
실시예 62
Figure pct00338
A. 1-tert-부틸 6-메틸 3-페닐-1H-인돌-1,6-다이카르복실레이트 (62b). 밀봉 반응 바이알에서, 톨루엔 (10 mL) 중, 1-tert-부틸 6-메틸 3-요오도-1H-인돌-1,6-다이카르복실레이트 62a (5.02 mmol, 2.016 g), 페닐보론산 1x (7.53 mmol, 0.92 g), Pd(OAc)2 (0.402 mmol, 90 ㎎), Sphos 0.904 mmol, (0.37 g), 및 K3PO4 (10.1 mmol, 2.13g)의 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반한 다음, N2 하에서 4시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 켄칭하였다. 유기 층을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 8% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로서 수집하였고, 이를 소량의 헥산으로 세척하여 62b를 백색 고체로서 얻었다.
B. 메틸 3-페닐-1H-인돌-6-카르복실레이트 TFA 염 (62c). CH2Cl2 (8 mL) 중 1-tert-부틸 6-메틸 3-페닐-1H-인돌-1,6-다이카르복실레이트 62b (4.04 mmol, 1.42 g)의 용액에 6 mL의 TFA를 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 농축시키고 헥산으로 세척하여 62c를 얻었다.
C. 메틸 1-메틸-3-페닐-1H-인돌-6-카르복실레이트 (62d). NaH (광유 중 60% 분산액, 4.52 mmol, 186 ㎎)을, 0℃에서 DMF 중 메틸 3-페닐-1H-인돌-6-카르복실레이트 TFA 염 62c (2.07 mmol, 757 ㎎)의 용액에 나누어 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (2.28 mmol, 0.14 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지하였다. 그 다음, 물을 첨가하고 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헥산)로 정제하여 62d를 얻었다.
D. 1-메틸-3-페닐-1H-인돌-6-카르복실산 (62e). 실시예 29에 기재된 방법을 사용하되, 단계 B에서 62d를 29c 대신에 사용하여 표제 화합물 62e를 제조하였다.
E. 1-메틸-3-페닐-6-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1H-인돌 (화합물 1132). 실시예 9에 기재된 방법을 사용하되, 단계 D에서 62d를 9c 대신에 사용하여 표제 화합물 1132를 제조하였다. MS m/z (M+H+) 486.
실시예 62에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
실시예 62에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00340
실시예 62a
Figure pct00341
F. 1-tert-부틸 6-메틸 3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1,6-다이카르복실레이트 (62g). 실시예 62에 기재된 방법을 사용하되, 단계 A에서 62f를 1x 대신에 사용하여 표제 화합물 62g를 제조하였다.
G. 메틸 3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트 TFA 염 (62h). 실시예 62에 기재된 방법을 사용하되, 단계 B에서 62g를 62b 대신에 사용하여 표제 화합물 62h를 제조하였다.
H. 3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (62i). 실시예 62에 기재된 방법을 사용하되, 단계 D에서 62h를 62e 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
E. 6-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌 (화합물 1341). 실시예 9에 기재된 방법을 사용하되, 단계 D에서 62i를 9c 대신에 사용하여 표제 화합물 1341을 제조하였다. MS m/z (M+H+) 540.
실시예 62a에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00342
실시예 62a에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00343
실시예 63
Figure pct00344
A. 메틸 4-(하이드록시(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)벤조에이트 (63c). 10 mL의 건조 THF 중 메틸 4-요오도벤조에이트 63a (8 mmol, 2.1 g)의 용액에, N2 하에 -20℃에서 i-프로필 마그네슘 클로라이드 (THF 중 2M, 8.4 mmol, 4.2 mL)를 적가하였다. 30분 동안 용액을 교반하였다. 그 다음, THF 중의 형성된 그리냐르 시약을, -40℃에서 THF (20 mL) 중 4-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드 (8 mmol, 1.1 mL)의 용액에 천천히 첨가하였다. 20분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl으로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헥산)로 정제하여 63c를 백색 고체로서 얻었다.
B. 4 메틸 4-(플루오로(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)벤조에이트 (63d). CH2Cl2 중 63c (0.97 mmol, 300 ㎎)의 용액에, -78℃에서 N2 하에 DAST (1.015 mmol, 0.133 mL)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 유지한 다음 저온에서 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 추가의 CH2Cl2를 반응물에 첨가하고 유기 용액을 농축시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 63d를 얻었다.
C. 4-(플루오로(4-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)벤조산 (63e). 실시예 29에 기재된 방법을 사용하되, 단계 B에서 63d를 29c 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
D. 1-{1-[(4-{플루오로[4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸}페닐)카르보닐]아제티딘-3-일}-4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진 (화합물 982). 실시예 9에 기재된 방법을 사용하되, 단계 D에서 63e를 9c 대신에 사용하여 표제 화합물 982를 제조하였다. MS m/z (M+H+) 533.
실시예 64
Figure pct00345
A. 메틸 4-(2-페닐-1,3-다이티오란-2-일)벤조에이트 (64b). 메틸 4-벤조일벤조에이트 64a (2.08 mmol, 0.50 g) 및 BF3.(OAc)2 (5.2 mmol, 0.73 mL)를 N2 하에서 건조 CH2Cl2에 용해시켰다. 에탄-1,2-다이티올 (3.95 mmol, 0.333 mL)을 첨가하고 용액을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 64b를 얻었다.
B. 메틸 4-(다이플루오로(페닐)메틸)벤조에이트 (64c). 폴리에틸렌 병에서 셀렉트플루오르(Selectfluor) (1.07mmol, 381 ㎎) 및 HF-피리딘 시약 (1.5 mL, HF: 피리딘 = 70:30 wt% )을 CH2Cl2 (4 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. CH2Cl2 (2 mL) 중 64b (0.512 mmol, 162 ㎎)의 용액을 천천히 첨가하고 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. TLC가 모든 64b의 소모를 나타낸 때에, 반응물을 CH2Cl2로 희석하였다. 조합된 유기물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 64c를 투명한 오일로서 얻었다.
C. 4-(다이플루오로(페닐)메틸)벤조산 (64d). 실시예 29에 기재된 방법을 사용하되, 단계 B에서 64c를 29c 대신에 사용하여 표제 화합물 64d를 제조하였다.
D. 1-[1-({4-[다이플루오로(페닐)메틸]페닐}카르보닐)아제티딘-3-일]-4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진 (화합물 986). 실시예 9에 기재된 방법을 사용하되, 단계 D에서 64d를 9c 대신에 사용하여 표제 화합물 986을 제조하였다. MS m/z (M+H+) 483.
실시예 65
Figure pct00346
A. 메틸 3-사이클로프로필-6-플루오로벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (65c). 밀봉된 반응 용기에서, 톨루엔 (2 mL) 중, 메틸 3-클로로-6-플루오로벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 65a (0.613 mmol, 150 ㎎), 사이클로프로필보론산 65b (0.92 mmol, 79 ㎎), Pd(OAc)2 (0.09 mmol, 20 ㎎), SPhos (0.215 mmol, 88 mg), 및 K3PO4 (1.23 mmol, 0.26 g)의 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 65c를 얻었다.
B. 3-사이클로프로필-6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (65d). 실시예 29에 기재된 방법을 사용하되, 단계 B에서 65c를 29c 대신에 사용하여 표제 화합물 65d를 제조하였다.
C. 3-사이클로프로필-6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (65e). 실시예 10에 기재된 방법을 사용하되, 단계 A에서 65d를 10a 대신에 사용하여 표제 화합물 65e를 제조하였다.
D. 1-{1-[(3-사이클로프로필-6-플루오로-1-벤조티오펜-2-일)카르보닐]아제티딘-3-일}-4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진 (화합물 714). 실시예 10에 기재된 방법을 사용하되, 단계 B에서 65e를 10b 대신에 사용하여 표제 화합물 714를 제조하였다. MS m/z (M+H+) 471.
실시예 65에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00347
실시예 65에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00348
실시예 66
Figure pct00349
A. 메틸 4-티오모르폴리노퀴나졸린-7-카르복실레이트 (66c). MeOH (1.6 mL) 중 메틸 4-클로로퀴나졸린-7-카르복실레이트 66a (1.01 mmol, 225 ㎎) 및 티오모르폴린 66b (2.02 mmol, 208 ㎎)의 용액을 하룻밤 환류시켰다. 정제 후에 화합물 66c (30 ㎎)를 분리하였다.
B. 4-티오모르폴리노퀴나졸린-7-카르복실산 (66d). 실시예 29에 기재된 방법을 사용하되, 단계 B에서 66c를 29c 대신에 사용하여 표제 화합물 66d를 제조하였다.
C. 7-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-4-티오모르폴린-4-일퀴나졸린 (화합물 951). 실시예 9에 기재된 방법을 사용하되, 단계 D에서 66d를 9c 대신에 사용하여 표제 화합물 951을 제조하였다. MS m/z (M+H+) 510.
실시예 67
Figure pct00350
A. 1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에타논 (67c). 건조 THF 중 LDA (THF/헵탄/에틸벤젠 중 2.0 M, 25.3 mmol, 12.6 mL)의 용액에 -78℃에서 1-플루오로-4-클로로-벤젠 67a (23.0 mmol, 2.45 mL)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 에틸 트라이플루오로아세테이트 67b (25.3 mmol, 3.02 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 실온으로 가온되게 하고 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 67c와 구조이성체 부산물인 1-(5-플루오로-2-클로로-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에타논의 혼합물을 5:1 (67c가 주 생성물임)의 비율로 얻었다.
B. 메틸 5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (67e). 아세토니트릴 (12 mL) 중 화합물 67c (6.62 mmol, 1.5 g), 메틸 2-메르캅토아세테이트 67d (6.62 mmol, 0.6 mL), 및 Et3N (8.6 mmol, 1.2 mL)의 용액을 75℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 67e를 제공하였다.
C. 5-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (67f). 실시예 29에 기재된 방법을 사용하되, 단계 B에서 67e를 29c 대신에 사용하여 표제 화합물 67f를 제조하였다.
D. 5-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (67g). 실시예 10에 기재된 방법을 사용하되, 단계 A에서 67f를 10a 대신에 사용하여 표제 화합물 65e를 제조하였다.
E. 1-(1-{[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진. 실시예 10에 기재된 방법을 사용하되, 단계 B에서 67g를 10b 대신에 사용하여 표제 화합물 896을 제조하였다. MS m/z (M+H+) 515.
실시예 67에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00351
실시예 67a
Figure pct00352
F. 1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에타논 (67i). 건조 THF 중 n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 4.68 mmol, 2.93 mL)의 용액에, -78℃에서 N2 하에 4-클로로-2-플루오로-1-요오도-벤젠 67h (3.9 mmol, 1.0 g)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 에틸 트라이플루오로아세테이트 67b (0.51 mL, 4.29 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 실온으로 가온되게 하고 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 67i를 얻었다.
G. 메틸 6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (67j). 실시예 67에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하되, 단계 B에서 67i를 67c 대신에 사용하여 표제 화합물 67j를 제조하였다.
실시예 67, 단계 C 내지 단계 E에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00353
실시예 67b
Figure pct00354
H. 메틸 6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (67l). 실시예 67에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하되. 단계 B에서 67k를 67c 대신에 사용하고, NaH를 Et3N 대신에 사용하고, THF 및 DMSO를 CH3CN 대신에 사용하여 표제 화합물 67l을 제조하였다.
실시예 67, 단계 C 내지 단계 E에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00355
실시예 68
Figure pct00356
A. 메틸 3-하이드록시-6-트라이플루오로메틸벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (68b). LiOH (4.5 mmol, 0.11 g)를, 0℃에서 DMF (3 mL) 중 메틸 2-플루오로-4-트라이플루오로메틸벤조에이트 68a (2.25 mmol, 0.50 g) 및 메틸 2-메르캅토아세테이트 67d (2.25 mmol, 0.21 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 생성된 용액을 1N 수성 HCl로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 화합물 68b를 얻었다.
B. 메틸 3-메톡시-6-트라이플루오로메틸벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (68c). 아세톤 중 화합물 68b (0.543 mmol, 150 ㎎), 다이메틸 설페이트 (0.608 mmol, 0.058 mL), 및 중탄산나트륨 (0.57 mmol, 48 ㎎)의 혼합물을 하룻밤 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 여과하였다. 여과액을 농축시키고 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기 용액을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 68c를 얻었다.
C. 3-메톡시-6-트라이플루오로메틸벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (68d). 실시예 29에 기재된 방법을 사용하되, 단계 B에서 68c를 29c 대신에 사용하여 표제 화합물 68d를 제조하였다.
D. 3-메톡시-6-트라이플루오로메틸벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (68e). 실시예 10에 기재된 방법을 사용하되, 단계 A에서 68d를 10a 대신에 사용하여 표제 화합물 68e를 제조하였다.
E. 1-(1-{[3-메톡시-6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}아제티딘-3-일)-4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진 (화합물 649). 실시예 10에 기재된 방법을 사용하되, 단계 B에서 68e를 10b 대신에 사용하여 표제 화합물 649를 제조하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 8.05 (s, 1H), 7.83-7.96 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.1 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.24-4.37 (m, 2H), 4.11-4.24 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.50 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 511.
실시예 68에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00357
실시예 68a
실시예 2에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00358
실시예 69
Figure pct00359
A. 메틸 3-플루오로-1H-인돌-6-카르복실레이트 (69a). MeOH (100 mL) 중 메틸 1H-인돌-6-카르복실레이트 1j (11.4 mmol, 2.0 g) 및 N-플루오로-2,4,6-트라이메틸피리디늄 트라이플레이트 (14.8 mmol, 4.3 g)의 용액을 18시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 69a를 오프 화이트의 고체로서 얻었다.
B. 메틸 3-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (69c). 화합물 69a (0.264 mmol, 51 ㎎), CuI (0.0264 mmol, 5 ㎎) 및 K3PO4 (0.66 mmol, 40 ㎎)를 밀봉 반응 튜브에서 배합하고 바이알을 N2로 백-플러싱(back-flushing)하였다. 주사기를 통해 4-플루오로-요오도벤젠 69b (0.264 mmol, 0.0394 mL) 및 N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (0.0792 mmol, 0.0125 mL)을 첨가한 후, 톨루엔을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 69c를 얻었다.
C. 3-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (69d). 실시예 29에 기재된 방법을 사용하되, 단계 B에서 69c를 29c 대신에 사용하여 표제 화합물 69d를 제조하였다.D. 3-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-5-({3-[4-(페닐카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1H-인돌 (화합물 574). 실시예 9에 기재된 방법을 사용하되, 단계 D에서 69d를 9c 대신에 사용하고 2c를 5e 대신에 사용하여 표제 화합물 574를 제조하였다. MS m/z (M+H+) 501.
실시예 69에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00360
실시예 70
Figure pct00361
A. 메틸 4-플루오로-1-트라이아이소프로필실라닐-1H-인돌-5-카르복실레이트 (70b). 건조 CH2Cl2 (20 mL) 중 4-플루오로-1-트라이아이소프로필실라닐-1H-인돌-5-카르복실산 70a (문헌[Eur. J. Org. Chem. 2006, 2956]에 기재된 절차를 사용하여 제조됨) (8.08 mmol, 2.71 g)의 용액에 옥살릴클로라이드 (9.69 mmol, 0.82 mL)를 첨가한 후 DMF (0.81 mmol, 0.063 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. Et3N (40.4 mmol, 5.6 mL)을 첨가한 후, MeOH를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 70b를 얻었다.
B. 메틸 4-플루오로-1H-인돌-5-카르복실레이트 (70c). TBAF (THF 중 1M 용액 , 15.8 mmol, 15.8 mL)를 0℃에서 THF 중 화합물 70b (7.9 mmol, 2.76 g)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 10분 후에, 반응물을 EtOAc로 희석하고 염수, 포화 NaHCO3, 및 물로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 35% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 70c를 얻었다.
C. 메틸 4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-카르복실레이트 (70d). 실시예 69에 기재된 방법을 사용하되, 단계 B에서 70c를 69a 대신에 사용하여 표제 화합물 70d를 제조하였다.
D. 4-플루오로-1-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-5-카르복실산 (70e). 실시예 29에 기재된 방법을 사용하되, 단계 B에서 70d를 29c 대신에 사용하여 표제 화합물 70e를 제조하였다.
E. 4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-5-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1H-인돌 (화합물 1348). 실시예 9에 기재된 방법을 사용하되, 단계 D에서 70e를 9c 대신에 사용하여, 표제 화합물 1348을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.87 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.30 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.19-7.27 (m, 3H), 6.81 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 9.9, 7.7 ㎐, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 4.05-4.16 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.38-2.58 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 508.
실시예 70에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00362
실시예 70에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00363
실시예 70a
Figure pct00364
F. 7-플루오로-1H-인돌-5-카르복실산 (70h). -60℃에서 THF 중 5-브로모-7-플루오로인돌 70f (1.71 mmol, 365 ㎎)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.6 M 용액, 5.2 mmol, 3.2 mL)을 첨가하였다. 용액을 -60℃에서 4시간 동안 유지한 다음 과량의 새로 분쇄된 드라이아이스에 부었다. 물을 첨가하고 혼합물을 pH 4로 산성화시켰다. 유기 상을 농축시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 35% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 70h를 얻었다.
실시예 70에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00365
실시예 70에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00366
실시예 70b
Figure pct00367
G. 메틸 7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트 (70k). 실시예 65에 기재된 방법을 사용하되, 단계 A에서 70i를 65a 대신에 사용하고 70j를 65b 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 70에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00368
실시예 70에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00369
실시예 70c
Figure pct00370
H. 메틸 4-아미노-2-클로로-벤조에이트 (70m). 메탄올 (50 mL) 중 4-아미노-2-클로로-벤조산 70l (12.9 mmol, 2.22 g)의 교반 중인 용액에 아세틸 클로라이드 (35.2 mmol, 2.5 mL)를 적가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하고, 냉각하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 EtOAc를 흡수시키고 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 30% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 70m을 얻었다.
I. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도-벤조에이트 (70n). MeOH (13 mL) 중 화합물 70m (1.18 g, 6.38 mmol) 및 CaCO3 (12.8 mmol, 1.28 g)의 현탁액에 CH2Cl2 (6 mL) 중 일염화요오드 (6.70 mmol, 1.09 g)의 용액을 실온에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 다음 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20-25% EtOAc/헥산)로 정제하여 주생성물로서 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도-벤조에이트 70n 및 부생성물로서 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도-벤조에이트 70o를 제공하였다.
J. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-((트라이메틸실릴)에티닐)벤조에이트 (70p). THF (2 mL) 중 화합물 70n (0.642 mmol, 200 ㎎), CuI (0.064 mmol, 12.2 ㎎) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.064 mmol, 45 mg)의 혼합물에, N2 하에서 에티닐트라이메틸실란 (0.963 mmol, 95 ㎎)을 첨가한 후 Et3N (7.19 mmol, 1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 70p를 얻었다.
K. 메틸 6-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트 (70q). DMF (1.5 mL) 중 화합물 70p (0.532 mmol, 150 ㎎) 및 CuI (0.32 mmol, 60 ㎎)의 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 반응물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 70q를 얻었다.
실시예 70c 및 실시예 70에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00371
실시예 70에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 71
Figure pct00373
A. 메틸 1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복실레이트 (71b). DMF (2 mL) 중 NaH (광유 중 60% 분산액, 1.48 mmol, 59 ㎎)의 현탁액에 0℃에서 DMF (1 mL) 중 1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르 1j (1.14 mmol, 200 ㎎)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 1,1-다이플루오로-2-요오도에탄 71a (1.37 mmol, 263 ㎎)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20 % EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 71b를 얻었다.
B. 1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (71c). 실시예 29에 기재된 방법을 사용하되, 단계 B에서 71b를 29c 대신에 사용하여 표제 화합물 71c를 제조하였다.
C. 1-(2,2-다이플루오로에틸)-5-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1H-인돌 (화합물 711). 실시예 9에 기재된 방법을 사용하되, 단계 D에서 71c를 9c 대신에 사용하여 표제 화합물 711을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 6.63 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 6.01 (m, 1H), 4.51-4.24 (m, 7H), 4.12 (m, 1H), 3.85(m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.49 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 460.
실시예 71에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00374
실시예 71에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00375
실시예 72
Figure pct00376
A. 에틸 1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-카르복실레이트 (72c) 및 에틸 2-(4-플루오로벤질)-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (72d). 에틸 1H-인다졸-5-카르복실레이트 72a (0.79 mmol, 150 ㎎) 및 Cs2CO3 (0.96 mmol, 312 ㎎)을 2 mL의 DMF 중에서 배합하여, 투명한 적갈색 용액을 생성하였다. 순수한(neat) 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 72b (0.87 mmol, 0.11 mL)를 적가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. EtOAc를 첨가하고 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 260 ㎎의 주황색 고체를 얻었다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15-50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 133 ㎎ (57%)의 화합물 72c를 주황색 고체로서, 그리고 67 ㎎ (28%)의 화합물 72d를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 72c: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.41 (t, J = 7.1 ㎐, 3 H), 4.40 (q, J = 7.1 ㎐, 2 H), 5.58 (s, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 ㎐, 2 H), 7.19 (dd, J = 8.8, 5.3 ㎐, 2 H), 7.36 (dt, J = 8.9, 0.8 ㎐, 1 H), 8.04 (dd, J = 8.9, 1.5 ㎐, 1 H), 8.15 (d, J = 0.9 ㎐, 1 H), 8.53 (dd, J = 1.5, 0.8 ㎐, 1 H). MS m/z (M+H+) 299.1.
화합물 72d: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.41 (t, J = 7.1 ㎐, 3 H), 4.39 (q, J = 7.1 ㎐, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 7.07 (t, J = 8.7 ㎐, 2 H), 7.27-7.34 (m, 2 H), 7.72 (dt, J = 9.1, 0.9 ㎐, 1 H), 7.92 (dd, J = 9.1, 1.6 ㎐, 1 H), 8.02-8.06 (m, 1 H), 8.48 (dd, J = 1.5, 0.9 ㎐, 1 H). MS m/z (M+H+) 299.1.
B. 1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-카르복실레이트 (72e). 2.5 mL의 THF 및 0.5 mL의 MeOH 중 화합물 72c (0.43 mmol, 128 ㎎)의 교반 용액에 3N 수성 NaOH (2.62 mmol, 0.87 mL) 및 0.5 mL의 물을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 황색 잔류물을 10 mL의 물에 용해시키고 수성 HCl을 사용하여 pH 2-3로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 종이 디스크를 통해 진공 여과하고 물로 세척하였다. 남아있는 물질을 고진공에서 펌핑하여 108 ㎎ (93%)의 화합물 72e를 옅은 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.41 (t, J = 7.1 ㎐, 3 H), 4.39 (q, J = 7.1 ㎐, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 7.07 (t, J = 8.7 ㎐, 2 H), 7.27-7.34 (m, 2 H), 7.72 (dt, J = 9.1, 0.9 ㎐, 1 H), 7.92 (dd, J = 9.1, 1.6 ㎐, 1 H), 8.02-8.06 (m, 1 H), 8.48 (dd, J = 1.5, 0.9 ㎐, 1 H). MS m/z (M+H+) 271.2.
C. 1-(4-플루오로벤질)-5-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1H-인다졸 (화합물 1029). 실시예 9에 기재된 방법을 사용하되, 단계 D에서 72e를 9c 대신에 사용하고 HBTU를 HATU 대신에 사용하여 표제 화합물 1029를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 1.41 (t, J = 7.1 ㎐, 3 H), 4.39 (q, J = 7.1 ㎐, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 7.07 (t, J = 8.7 ㎐, 2 H), 7.27-7.34 (m, 2 H), 7.72 (dt, J = 9.1, 0.9 ㎐, 1 H), 7.92 (dd, J = 9.1, 1.6 ㎐, 1 H), 8.02-8.06 (m, 1 H), 8.48 (dd, J = 1.5, 0.9 ㎐, 1 H). MS m/z (M+H+) 505.2.
실시예 72에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 하기 중간체 화합물을 제조하였다:
Figure pct00377
Figure pct00378
실시예 72에 대한 상기에 기재된 절차를 따르고, 당업자에게 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대신 사용하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00379
Figure pct00380
실시예 72a
Figure pct00381
D. 메틸 1-(4-시아노벤질)-1H-인다졸-5-카르복실레이트 (72f). 실시예 72에 기재된 절차를 사용하되, 메틸 1H-인다졸-5-카르복실레이트를 72a 대신에 사용하고 4-(브로모메틸)벤조니트릴을 72b 대신 사용하여 표제 화합물 72f 을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 3.95 (s, 3 H), 5.67 (s, 2 H), 7.26 (d, J = 8.2 ㎐, 2 H), 7.33 (d, J = 8.9 ㎐, 1 H), 7.61 (d, J = 8.3 ㎐, 2 H), 8.06 (dd, J = 8.9, 1.4 ㎐, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H). (M+H+) 292.2
E. 1-(4-시아노벤질)-1H-인다졸-5-카르복실산 (72g) 및 1-(4-카르바모일벤질)-1H-인다졸-5-카르복실산 (72h). 2 mL의 THF 및 0.5 mL의 MeOH 중 화합물 72f (0.35 mmol, 102 ㎎)의 교반 중인 용액에 3N 수성 NaOH (2.45 mmol, 0.82 mL)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 황색 잔류물을 15 mL의 물에 용해시키고 수성 HCl을 사용하여 pH 1-2로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 종이 디스크를 통해 진공 여과하고 물로 세척하였다. 남아있는 물질을 고진공에서 펌핑하여 화합물 72g와 화합물 72h의 3:1 혼합물 (LC/MS에 의해 나타남) 87 ㎎을 오프 화이트의 고체로서 얻었다. 화합물 72g (덜 극성): MS m/z (M+H+) 278.1. 화합물 72h (더 극성): MS m/z (M+H+) 296.
F. 4-{[5-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1H-인다졸-1-일]메틸}벤조니트릴 (화합물 1045) 및 4-{[5-({3-[4-(1,3-티아졸-2-일카르보닐)피페라진-1-일]아제티딘-1-일}카르보닐)-1H-인다졸-1-일]메틸}벤즈아미드 (화합물 1044). 실시예 9에 기재된 방법을 사용하되, 단계 D에서 HBTU를 HATU 대신에 사용하고 상기 단계 E에서 제조된 72g와 72h의 혼합물을 9c 대신에 사용하여 표제 화합물 1045 및 화합물 1044를 제조하였다. 생성물을 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 분리하여 64 ㎎의 화합물 1045 (덜 극성) 및 6.4 ㎎의 화합물 1044 (더 극성)을 얻었다.화합물 1045: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6): δ 3.24-3.49 (m, 4 H), 4.00-4.11 (m, 2 H), 4.11-4.20 (m, 1 H), 4.26-4.96 (m, 6 H), 5.85 (s, 2 H), 7.45 (d, J = 8.3 ㎐, 2 H), 7.66-7.72 (m, 2 H), 7.74 (d, J = 8.3 ㎐, 2 H), 7.92 (d, J = 3.3 ㎐, 1 H), 7.99 (d, J = 3.0 ㎐, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H)
화합물 1044: 1H NMR (400 ㎒, 아세톤-d6): δ 3.14 (br. s., 4 H), 3.87-3.96 (m, 1 H), 3.96-4.08 (m, 2 H), 4.35 (br. s., 2 H), 4.47-4.85 (m, 4 H), 5.78 (s, 2 H), 7.35 (d, J = 8.3 ㎐, 2 H), 7.66 (s, J = 8.8 ㎐, 1 H), 7.70 (d, J = 8.6, 1.5 ㎐, 1 H), 7.88 (d, J = 8.1 ㎐, 2 H), 7.91 (d, J = 3.3 ㎐, 1 H), 7.98 (d, J = 3.3 ㎐, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H)
생물학적 실시예
시험관 내(In Vitro) 방법
실시예 1
MGL 효소 활성 분석
30 ㎕의 총 부피로 흑색 384-웰 폴리프로필렌 폴리머라아제 연쇄 반응("PCR") 마이크로플레이트(앱젠(Abgene))에서 모든 속도-기반 분석을 실시하였다 . 기질 4-메틸움벨리페릴 부티레이트 (4MU-B; 시그마(Sigma)) 및 정제된 돌연변이 MGL (mut-MGLL 11-313 L179S L186S) 또는 정제된 야생형 MGL (wt-MGLL 6H-11-313)을 150 mM NaCl 및 0.001% 트윈 20을 함유한 20 mM 1,4-피페라진다이에탄설폰산("PIPES") 완충액(pH = 7.0) 내로 별도로 희석하였다. 화학식 I의 화합물을 카르테시안(Cartesian) 허밍버드(Hummingbird)를 이용하여 분석 플레이트 내로 사전분배(50 nL)한 후 4MU-B (25 ㎕의 1.2X 용액을 10 mM의 최종 농도로), 이어서 효소 (5 ㎕의 6X 용액을 5 nM의 최종 농도로)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 최종 화합물 농도는 17 내지 0.0003 mM 범위였다. 4MU-B 절단으로 인한 형광 변화를 각각 335 및 440 nm의 여기 및 방출 파장, 및 10 nm의 대역폭 (사파이어(Safire)2, 테칸(Tecan))을 이용하여 37℃ 에서 5분 동안 모니터하였다.
화학식 I의 화합물의 IC50 값은 억제제 농도의 함수로서의 부분 활성(fractional activity)의 농도-반응 그래프에의 등식의 피팅에 의해 엑셀을 이용하여 결정하였다.
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실시예 2
2- AG 축적 분석
MGL의 억제로 인한 2-AG의 축적을 측정하기 위하여, 1 g 쥐 뇌를 125 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM KCl 및 20 mM 글루코스를 함유한 20 mM HEPES 완충액 (pH = 7.4) 10 mL에서 폴리트론(Polytron) 균질화기(브링크맨(Brinkmann), PT300)를 이용하여 균질화하였다. 화학식 I의 화합물 (10 mM)을 쥐 뇌 균질물(50 ㎎)과 함께 사전 인큐베이션하였다. 37℃에서의 15분간의 인큐베이션 시간 후, CaCl2 (최종 농도 = 10 mM)를 첨가한 후 5 mL의 총 부피로 15분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 2:1의 클로로포름/메탄올의 유기 용매 추출 용액 6 mL로 반응을 중단시켰다. 유기상 내의 축적 2-AG를 하기 등식에 따라 HPLC/MS 방법에 의해 측정하였다:비히클 (%) = (화합물의 존재 하에서의 2-AG 축적량/비히클 내의 2-AG 축적량) × 100.
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실시예 3
MGL 서모플루오르 ( ThermoFluor )(등록상표) 분석 - 돌연변이체
서모플루오르(TF) 분석법은 단백질의 열 안정성을 측정하는 384-웰 플레이트 기반 결합 분석법이다1 ,2. 실험은 존슨 앤드 존슨 파마슈티컬 리서치 앤드 디벨로프먼트, 엘엘씨(Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, LLC)로부터 입수가능한 기기를 이용하여 실시하였다. 모든 실험에 사용한 TF 염료는 1,8-ANS (인비트로겐(Invitrogen): A-47)이었다. MGL 연구에 사용한 최종 TF 분석 조건은 50 mM PIPES (pH = 7.0) 중 0.07 ㎎/ml의 돌연변이 MGL, 100 μM ANS, 200 mM NaCl, 0.001% 트윈-20이었다. 스크리닝 화합물 플레이트는 단일 농도로 100% DMSO 화합물 용액을 함유하였다. 농도-반응 추적 연구를 위하여, 화합물을 사전분배 플레이트(그레이네르(Greiner) 바이오-온(Bio-one): 781280) 내에 배열시켰으며, 여기서 화합물은 시리즈 내의 11개 컬럼에 걸쳐 100% DMSO에서 연속적으로 희석시켰다. 컬럼 12 및 24를 DMSO 기준으로 사용하였으며 이는 화합물을 함유하지 않았다. 단일 및 다중 화합물 농도-반응 실험 둘 모두를 위하여, 화합물 분취물 (46 nL)을 허밍버드 액체 핸들러(handler)를 이용하여 로봇식으로 384-웰 흑색 분석 플레이트 (앱젠: TF-0384/k) 내로 직접 사전분배하였다. 화합물 분배 후, 단백질 및 염료 용액을 첨가하여 3 ㎕의 최종 분석 부피를 성취하였다. 분석 용액 위에 1 ㎕의 실리콘유 (플루카(Fluka), 유형 DC 200: 85411)를 놓아 증발을 방지하였다.
바코드가 붙은 분석 플레이트를 자동 온도 조절 장치로 제어된 PCR형 열 블록 상에 로봇식으로 로딩한 후 모든 실험을 위해 1℃/min의 증가율로 40℃로부터 90℃까지 가열하였다. 형광은 광섬유를 통해 공급되고 대역 통과 필터 (380-400 nm; > 6 OD 컷오프)를 통해 여과된 UV광(하마마츠(Hamamatsu) LC6)을 계속 조사하여 측정하였다. 전체 384-웰 플레이트의 형광 방출은 500 ± 25 nm를 검출하도록 여과된 CCD 카메라(센시스(Sensys), 로퍼 사이언티픽(Roper Scientific))를 이용하여 광 강도를 측정하여 검출하여, 모든 384 웰의 동시적인 그리고 독립적인 판독을 초래하였다. 20초 노광 시간에서의 단일 이미지를 각 온도에서 수집하였으며, 분석 플레이트의 주어진 영역에서의 픽셀 강도의 합을 온도에 대해 기록하고 표준 식에 피팅시켜 Tm 1을 생성하였다.
1. 문헌[Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P., and Salemme, F. R. (2001) J Biomol Screen 6, 429-40].
2. 문헌[Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Biochemistry 44, 5258-66].
화학식 I의 화합물의 Kd 값은 Tm의 함수로서의 부분 활성의 농도-반응 그래프에 당해 등식을 피팅시켜 결정하였다. 일부 실험의 경우, 정량적 NMR 분광광도법(qNMR)을 이용하여 초기 100% DMSO 화합물 용액의 농도를 측정하였으며, 동일한 피팅 방법을 이용하여, qKd 값을 결정하였다.
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Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
Figure pct00443
생체 내 방법
실시예 4
CFA 유발성 발 복사열 과민증
각각의 쥐를 따뜻한 유리 표면 상의 시험 챔버 내에 두고 대략 10분 동안 순응시켰다. 그 후 복사열 자극(광의 빔)을 각각의 뒷발의 족저면 상에 유리를 통해 차례로 집중시켰다. 열 자극은 발을 움직일 때 또는 컷오프 시간에 도달할 때 (약 5 amp의 복사열에 대하여 20초) 광전 릴레이에 의해 자동적으로 차단시켰다. 열 자극에 대한 초기(기저선) 반응 잠재기를 각 동물에 대해 기록한 후 완전 프로인트 아쥬반트(complete Freund's adjuvant; CFA)를 주사하였다. 족저내에 CFA를 주사한지 24시간 후에, 열 자극에 대한 동물의 반응 잠재기를 그 후 다시 평가하고 동물의 기저선 반응 시간과 비교하였다. 반응 잠재기에서 25% 이상 감소를 나타낸 (즉, 통각과민인) 쥐만을 추가 분석에 포함시켰다. CFA 잠재기 평가 후에 바로 이어서, 표시된 시험 화합물 또는 비히클을 경구로 투여하였다. 고정 시간 간격, 전형적으로는 30, 60, 120, 180, 및 300분에서 화합물 처리 후 회피 잠재기를 평가하였다.
과민증의 역전 %(%R)를 1) 군 평균 값 이용 또는 2) 개별 동물 값 이용의 두 가지 상이한 방식 중 하나로 계산하였다. 보다 구체적으로는 하기와 같이 계산하였다:
방법 1. 모든 화합물에 있어서, 과민증의 %R은 하기 식에 따라 각 시점에서 동물 군들의 평균 값을 이용하여 계산하였다:
역전 % = [(군 처리 반응 - 군 CFA 반응)/(군 기저선 반응 - 군 CFA 반응)] × 100결과는 시험한 임의의 시점에서 각각의 화합물에 대해 관찰된 최대 역전 %에 대해 주어져 있다.
방법 2. 일부 화합물의 경우, 과민증의 %R을 하기 식에 따라 각 동물에 대해 별도로 계산하였다:
역전 % = [(개체 처리 반응- 개체 CFA 반응)/(개체 기저선 반응 - 개체 CFA 반응)] × 100.
결과는 각각의 개별 동물에 대해 계산된 최대 역전 % 값의 평균으로 주어져 있다.
Figure pct00444
Figure pct00445
실시예 5
CFA - 유발성 발 압력 과민증
시험 전에, 2일의 기간 동안 하루에 2회 취급 절차에 쥐를 순응시켰다. 시험은 왼쪽 뒷발을 테플론(Teflon)(등록상표)(폴리테트라플루오로에틸렌) 코팅된 플랫폼 상에 놓고, 랜달-셀리토(Randall-Selitto) 장치로도 알려진 진통 효과 측정 장치(analgesy-meter)(미국 일리노이주 시카고 소재의 스토엘팅(Stoelting))를 이용하여, 끝 부분이 돔 형상인 플린쓰(dome-tipped plinth; 반경이 0.7 mm)로 쥐의 뒷발 발등의 세 번째 및 네 번째 중족골 사이에 선형으로 증가하는 기계력(12.5 mmHg/s의 일정한 속도)을 인가하는 것으로 이루어졌다. 뒷발 회피시에 종점이 자동적으로 도달되었으며, 최종 힘을 언급하였다(그램 단위). 기계적 자극에 대한 초기(기저선) 반응 역치를 각 동물에 대해 기록한 후 완전 프로인트 아쥬반트(CFA)를 주사하였다. 족저내에 CFA를 주사한지 40시간 후에, 기계적 자극에 대한 동물의 반응 역치를 재평가하고 동물의 기저선 반응 역치와 비교하였다. 반응은 뒷발의 회피, 뒷발을 움츠리려는 노력 또는 발성으로 정의하였다. 반응 역치에서 25% 이상의 감소를 나타낸 (즉, 통각과민) 쥐만을 추가 분석에 포함시켰다. CFA 역치 평가 후에 바로 이어서, 쥐에게 표시된 시험 화합물 또는 비히클을 투여하였다. 처리 후 회피 역치를 1시간에 평가하였다. 발 회피 역치를 하기 식에 따라 과민증의 역전 %로 환산하였다:
역전 % = [(처리 후 반응 - 사전용량 반응)/(기저선 반응 - 사전용량 반응)] × 100.
Figure pct00446
실시예 6
신경병증성 통증의 만성 협착 손상 ( CCI )-유발된 모델 - 냉 아세톤-과민증 시험
수컷 스프라그-돌리(Male Sprague-Dawley) 쥐(225-450 g)를 사용하여, CCI-유발된 한랭 과민증을 역전시키는 선택된 화합물의 능력을 평가하였다. 4-0 크로믹 거트(chromic gut)의 4개의 느슨한 결찰사를 베넷(Bennett) 등 (문헌[Bennett GJ, Xie YK. Pain 1988, 33(1): 87-107])에 의해 개시된 바와 같이 흡입 마취하에서 좌측 좌골 신경 주위에 외과적으로 배치하였다. CCI 수술을 한지 14 내지 35일 후에, 대상을 철망 바닥을 함유한 높이 위치한 관찰 챔버에 넣고, 다중용량 시린지를 이용하여 아세톤의 5회 적용치 (약 5분 간격으로 적용당 0.05 mL)를 발의 족저면 상에 뿌렸다. 발의 갑작스러운 회피 반응 또는 들어올리기를 양성 반응으로 간주하였다. 5회의 시험에 걸쳐 각각의 쥐에 대하여 양성 반응의 수를 기록하였다. 기저선 회피 결정 후, 표시된 경로(표 6 참조)에 의해 표시된 비히클 중 화합물을 투여하였다. 회피 반응의 횟수를 화합물을 투여한지 1 내지 4시간 후에 재결정화하였다. 그 결과를 떨림의 억제율로 나타내는데, 이것은 각각의 대상에 대해 [1-(시험 화합물 회피 반응/예비시험 회피 반응)] × 100으로 계산한 다음에, 처리에 대해 평균하였다.
Figure pct00447
실시예 7
신경병증성 통증의 척수 신경 결찰 ( Spinal nerve ligation ; SNL ) 모델 - 촉각 이질통 시험
5번 요추(L5) 척수 신경 결찰(SNL) 연구에 있어서, 아이소플루란을 흡입시켜 마취를 유도하여 유지하였다. 등측 골반 영역 위의 털을 깍고, L4-S2 척수 분절의 등측 면 위의 중간선의 바로 좌측에서 2-cm 피부 절개를 만든 후, 극상 돌기로부터 척추주위 근육을 분리하였다. 그 후 L6의 횡돌기를 조심스럽게 제거하고, L5 척수 신경을 확인하였다. 그 후 좌측 L5 척수 신경을 6-0 실크사로 단단히 결찰시키고, 근육을 4-0 비크릴로 봉합하고, 피부를 창상용 클립으로 폐쇄시켰다. 수술 후, s.c. 염수 (5 mL)를 투여하였다.
거동 시험을 결찰한지 4주 후에 실시하였다. 기계적 이질통의 존재를 확인하기 위해 기저선 폰 프라이(von Frey) 결정을 한 후에, L5 SNL 쥐에게 표시된 비히클 또는 약물을 경구 투여하였다. 신경 결찰에 대하여 동측인 발이 일련의 보정된 폰 프라이 필라멘트들 (0.4, 0.6, 1.0, 2.0, 4, 6, 8 및 15 g; 스토엘팅(Stoelting); 미국 일리노이주 우드데일 소재)의 적용으로부터 회피되는 힘을 기록함으로써 투약한지 30, 60, 100, 180 및 300분 후에 촉각 이질통을 정량화하였다. 중간 강성 (2.0 g)에서 시작하여, 필라멘트를 대략 5초 동안 뒷발 족저 중간에 적용하여, 반응 역치를 결정하였으며, 빠른 발 회피는 다음의 더욱 가벼운 자극의 제시를 유도하였으며, 반면 회피 반응의 결핍은 다음의 더욱 강한 자극의 제시를 유도하였다. 첫 번째 역치 검출 후 총 4회의 반응을 수집하였다. 50% 회피 역치는 문헌[Dixon, Efficient analysis of experimental observations. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20:441-462(1980)]의 방법 - 이는 문헌[Chaplan et.al., Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Methods. 53(1):55-63 (1994)]에 의해 수정된 바와 같음 - 에 의해 내삽하였으며, 반응 역치가 검출 범위 초과 또는 미만에 해당할 경우, 15.0 또는 0.25 g의 각 값을 할당하였다. 폰 프라이 필라멘트 시험으로부터의 역치 데이터는 그램 단위의 회피 역치로 보고하였다. 데이터를 정규화하였으며 결과는 하기 식에 따라 계산된 약물의 MPE(최대 가능 효과(maximum possible effect)) %로 제시된다:
MPE % = χ g/힘 - 기저선 g/힘 × 100
15 g/힘- 기저선 g/힘
Figure pct00448
전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실행이 하기 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 및 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00449

    상기 식에서,
    Y 및 Z는 독립적으로, Y 및 Z 중 하나가 기 a)로부터 선택되고 다른 하나가 기 b)로부터 선택되도록 a) 또는 b)로부터 선택되고;
    기 a)는 비치환 C6 -10 아릴이며,
    기 b)는
    i) 벤조융합된 C5 - 7사이클로알킬(C1 -4)알킬 - 여기서, C5 - 7사이클로알킬은 선택적으로 1 내지 4개의 메틸 치환기로 치환됨 - ;
    ii) C6 -10 아릴(C1-6)알킬;
    iii) C6 -10 아릴(C2-6)알케닐,
    iv) 페닐(C2-6)알키닐,
    v) C1 - 3알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트라이플루오로메틸, 페닐, 및 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3 - 7사이클로알킬 - 여기서, 페닐 치환기는 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 및 트라이플루오로메틸티오로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환됨 - ; 또는
    vi) 페닐-(Q)-메틸 - 여기서, Q는 O 또는 S이고; 페닐은 트라이플루오로메틸, 1 내지 3개의 플루오로 또는 클로로 치환기, 또는 트라이플루오로메톡시로 선택적으로 치환됨 - 이고;
    여기서, 페닐(C2-6)알키닐의 페닐 기; 및 C6 -10 아릴(C1-6)알킬 및 C6 - 10아릴(C2 -6)알케닐의 C6 - 10아릴은 각각 독립적으로
    i) C1 - 4알킬;
    ii) C1 - 4알콕시;
    iii) C1 - 4알킬티오;
    iv) 인접한 탄소 원자들에서 부착된 -OCH2O-;
    v) 트라이플루오로메틸;
    vi) 트라이플루오로메톡시;
    vii) 트라이플루오로메틸티오;
    viii) C3 - 8사이클로알킬아미노설포닐;
    ix) C1 - 4알콕시카르보닐;
    x) C1 - 4알킬카르보닐옥시;
    xi) NRaRb - 여기서, Ra는 수소 또는 C1 - 6알킬이고, Rb는 C1 - 6알킬, 페닐, C3 - 8사이클로알킬카르보닐, C3 - 8사이클로알킬(C1 - 2알킬), 1 내지 3개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬카르보닐, C6 - 10아릴(C1 -2)알킬, 또는 페닐(C1-2)알킬카르보닐이거나 (여기서, Rb의 C6 - 10아릴 및 페닐은 C1 - 4알킬, 트라이플루오로메틸, 클로로, 또는 플루오로로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨); 또는 Ra와 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져서, 선택적으로 옥소 또는 C1 - 3알킬로 치환되고 선택적으로 1개의 추가적인 헤테로원자를 포함하여 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하는, 5 내지 8원 헤테로사이클릴 고리를 형성하며; 상기 헤테로사이클릴 고리는 선택적으로 벤조융합되며; 헤테로사이클릴 고리는 상기 고리에 포함되는 질소 원자에서 C1 - 6알콕시카르보닐로 선택적으로 치환됨 - ;
    xii) C1 - 4알킬, 트라이플루오로메틸, 또는 1개 내지 2개의 클로로 치환기로 선택적으로 치환된 페닐옥시;
    xiii) 시아노;
    xiv) 플루오로;
    xv) 클로로;
    xvi) 브로모; 및
    xvii) 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    s는 0, 1 또는 2이되; 단, s가 2인 경우, R1은 페닐, C1 - 3알킬, 및 C6 -10아릴(C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은 C6 - 10아릴, C1 - 3알킬, 벤질옥시메틸, 하이드록시(C1-3)알킬, 아미노카르보닐, 카르복시, 트라이플루오로메틸, 스피로융합된(spirofused) 사이클로프로필, 3-옥소, 또는 아릴(C1-3)알킬이거나; 또는, s가 2이고 R1이 C1 - 3알킬인 경우, C1 - 3알킬 치환기는 피페리지닐 고리와 함께 취해져서 3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥타닐 또는 2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥타닐 고리 시스템을 형성하되;
    단, Y가 페닐일 경우, Z는 2-(4-에톡시페닐)에틸, 2-(3,4-다이플루오로페닐)에틸, 2-(4-다이메틸아미노페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 4-트라이플루오로메틸페닐티오-메틸; 또는 2-페닐에티닐 이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서,
    기 b)는
    i) 페닐(C1-6)알킬;
    ii) 페닐(C2-6)알케닐;
    iii) 페닐 및 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3 - 7사이클로알킬이며;
    여기서, 페닐(C1-6)알킬 및 페닐(C2-6)알케닐의 페닐 기는 각각 독립적으로
    i) C1 - 4알킬;
    ii) C1 - 4알콕시;
    iii) 트라이플루오로메틸;
    iv) 트라이플루오로메틸티오;
    v) C3 - 8사이클로알킬아미노설포닐;
    vi) NRaRb - 여기서, Ra는 수소 또는 C1 - 6알킬이고, Rb는 C1 - 6알킬, 페닐, C3 - 8사이클로알킬카르보닐, C3 - 8사이클로알킬(C1 - 2알킬), 페닐(C1-2)알킬, 또는 페닐(C1-2)알킬카르보닐이거나; 또는 Ra와 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져서 5 내지 8원 헤테로사이클릴 고리를 형성함 - ;
    vii) 플루오로;
    viii) 클로로;
    ix) 브로모; 및
    x) 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되되;
    단, 페닐이 NRaRb로 파라-치환될 경우, Rb는 C1 - 6알킬, 페닐, 또는 C6 -10아릴(C1-2)알킬 이외의 것이며;
    단, Ra가 C1 - 6알킬이고 페닐이 NRaRb로 파라-치환되면, Rb는 C1 - 6알킬카르보닐 이외의 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    기 b)는
    i) 벤조융합된 C5 - 7사이클로알킬(C1 -4)알킬 - 여기서, C5 - 7사이클로알킬은 선택적으로 1 내지 4개의 메틸 치환기로 치환됨 - ;
    ii) 페닐(C1-6)알킬;
    iii) 페닐(C2-6)알케닐; 또는
    iv) 페닐 및 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3 - 7사이클로알킬이며;
    여기서, 페닐(C1-6)알킬 및 페닐(C2-6)알케닐의 페닐 기는 각각 독립적으로
    i) C1 - 4알킬;
    ii) C1 - 4알콕시;
    iii) 트라이플루오로메틸;
    iv) 트라이플루오로메틸티오;
    v) C3 - 8사이클로알킬아미노설포닐;
    vi) NRaRb - 여기서, Ra는 수소 또는 C1 - 6알킬이고, Rb는 C1 - 6알킬, 페닐, C3 - 8사이클로알킬카르보닐, C3 - 8사이클로알킬(C1 - 2알킬), 페닐(C1-2)알킬, 또는 페닐(C1-2)알킬카르보닐이거나; 또는 Ra와 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져서 5 내지 8원 헤테로사이클릴 고리를 형성함 - ;
    vii) 플루오로;
    viii) 클로로;
    ix) 브로모; 및
    x) 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되되;
    단, 페닐이 NRaRb로 파라-치환될 경우, Rb는 C1 - 6알킬, 페닐, 또는 C6 -10아릴(C1-2)알킬 이외의 것이며;
    단, Ra가 C1 - 6알킬이고 페닐이 NRaRb로 파라-치환되면, Rb는 C1 - 6알킬카르보닐 이외의 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    기 b)는
    i) 벤조융합된 C5 - 7사이클로알킬(C1 -4)알킬 - 여기서, C5 - 7사이클로알킬은 선택적으로 1 내지 4개의 메틸 치환기로 치환됨 - ;
    ii) 페닐(C1-6)알킬; 또는
    iii) 페닐(C2-6)알케닐이며;여기서, 페닐(C1-6)알킬 및 페닐(C2-6)알케닐의 페닐 기는 각각 독립적으로
    i) C1 - 4알킬;
    ii) 트라이플루오로메틸;
    iii) 트라이플루오로메틸티오;
    iv) C3 - 8사이클로알킬아미노설포닐;
    v) NRaRb - 여기서, Ra는 C1 - 6알킬이고, Rb는 페닐 또는 C3 -8사이클로알킬(C1 - 2알킬)이거나; 또는 Ra와 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져서 5 내지 7원 헤테로사이클릴 고리를 형성함 - ;
    vi) 플루오로;
    vii) 클로로; 및
    viii) 브로모로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되되;
    단, 페닐이 NRaRb로 파라-치환되면, Rb는 페닐 이외의 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, s는 0 또는 1인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1은 페닐 또는 C1 - 3알킬인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1은 페닐 또는 메틸인 화합물.
  8. 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 및 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00450

    상기 식에서,
    Y 및 Z는 독립적으로, Y 및 Z 중 하나가 기 a)로부터 선택되고 다른 하나가 기 b)로부터 선택되도록 a) 또는 b)로부터 선택되고;
    기 a)는 비치환 C6 -10 아릴이며;
    기 b)는
    i) 벤조융합된 C5 - 7사이클로알킬(C1 -4)알킬 - 여기서, C5 - 7사이클로알킬은 선택적으로 1 내지 4개의 메틸 치환기로 치환됨 - ;
    ii) 페닐(C1-6)알킬;
    iii) 페닐(C2-6)알케닐;
    iv) 페닐 및 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3 - 7사이클로알킬이며;
    여기서, 페닐(C1-6)알킬 및 페닐(C2-6)알케닐의 페닐 기는 각각 독립적으로
    i) C1 - 4알킬;
    ii) C1 - 4알콕시;
    iii) 트라이플루오로메틸;
    iv) 트라이플루오로메틸티오;
    v) C3 - 8사이클로알킬아미노설포닐;
    vi) NRaRb - 여기서, Ra는 수소 또는 C1 - 6알킬이고, Rb는 C1 - 6알킬, 페닐, C3 - 8사이클로알킬카르보닐, C3 - 8사이클로알킬(C1 - 2알킬), C1 - 6알킬카르보닐, 또는 페닐(C1-2)알킬카르보닐이거나 (여기서, Rb의 페닐은 트라이플루오로메틸, 플루오로, 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨); 또는 Ra와 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져서, 선택적으로 옥소 또는 C1 - 3알킬로 치환되고 선택적으로 1개의 추가적인 헤테로원자를 포함하여 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피페라지닐을 형성하는, 5 내지 8원 헤테로사이클릴 고리를 형성하며; 상기 헤테로사이클릴 고리는 선택적으로 벤조융합되며; 헤테로사이클릴 고리는 상기 고리에 포함되는 질소 원자에서 C1 - 6알콕시카르보닐로 선택적으로 치환됨 - ;
    vii) 플루오로;
    viii) 클로로;
    ix) 브로모; 및
    x) 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    s는 0 또는 1이고;
    R1은 페닐 또는 C1 - 3알킬이되;
    단, Y가 페닐일 경우, Z는 2-(4-에톡시페닐)에틸, 2-(3,4-다이플루오로페닐)에틸, 2-(4-다이메틸아미노페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 4-트라이플루오로메틸페닐티오-메틸; 또는 2-페닐에티닐 이외의 것이다.
  9. 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 및 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00451

    상기 식에서,
    Y 및 Z는 독립적으로, Y 및 Z 중 하나가 기 a)로부터 선택되고 다른 하나가 기 b)로부터 선택되도록 a) 또는 b)로부터 선택되고;
    기 a)는 비치환 C6 -10 아릴이며;
    기 b)는
    i) 벤조융합된 C5 - 7사이클로알킬(C1 -4)알킬 - 여기서, C5 - 7사이클로알킬은 선택적으로 1 내지 4개의 메틸 치환기로 치환됨 - ;
    ii) 페닐(C1-6)알킬;
    iii) 페닐(C2-6)알케닐; 또는
    iv) 페닐 및 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3 - 7사이클로알킬이며;
    여기서, 페닐(C1-6)알킬 및 페닐(C2-6)알케닐의 페닐 기는 각각 독립적으로
    i) C1 - 4알킬;
    ii) C1 - 4알콕시;
    iii) 트라이플루오로메틸;
    iv) 트라이플루오로메틸티오;
    v) C3 - 8사이클로알킬아미노설포닐;
    vi) NRaRb - 여기서, Ra는 수소 또는 C1 - 6알킬이고, Rb는 C1 - 6알킬, 페닐, C3 - 8사이클로알킬카르보닐, C3 - 8사이클로알킬(C1 - 2알킬), 페닐(C1-2)알킬, 또는 페닐(C1-2)알킬카르보닐이거나; 또는 Ra와 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져서 5 내지 8원 헤테로사이클릴 고리를 형성함 - ;
    vii) 플루오로;
    viii) 클로로;
    ix) 브로모; 및
    x) 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    s는 0 또는 1이고;
    R1은 페닐 또는 C1 - 3알킬이되;
    단, Y가 페닐일 경우, Z는 2-(4-에톡시페닐)에틸, 2-(3,4-다이플루오로페닐)에틸, 2-(4-다이메틸아미노페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 4-트라이플루오로메틸페닐티오-메틸; 또는 2-페닐에티닐 이외의 것이다.
  10. 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체 및 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00452

    상기 식에서,
    Y 및 Z는 독립적으로, Y 및 Z 중 하나가 기 a)로부터 선택되고 다른 하나가 기 b)로부터 선택되도록 a) 또는 b)로부터 선택되고;
    기 a)는 비치환 페닐이며;
    기 b)는
    i) 벤조융합된 C5 - 7사이클로알킬(C1 -4)알킬 - 여기서, C5 - 7사이클로알킬은 선택적으로 1 내지 4개의 메틸 치환기로 치환됨 - ;
    ii) 페닐(C1-6)알킬;
    iii) 페닐(C2-6)알케닐; 또는
    iv) 페닐 및 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3 - 7사이클로알킬이며;
    여기서, 기 b)의 C6 -10 아릴; 페닐(C1-6)알킬 및 페닐(C2-6)알케닐의 페닐; 및 기 b)의 헤테로아릴은 각각 독립적으로
    i) C1 - 4알킬;
    ii) C1 - 4알콕시;
    iii) 트라이플루오로메틸;
    iv) 트라이플루오로메틸티오;
    v) C3 - 8사이클로알킬아미노설포닐;
    vi) NRaRb - 여기서, Ra는 수소 또는 C1 - 6알킬이고, Rb는 C1 - 6알킬, 페닐, C3 - 8사이클로알킬카르보닐, C3 - 8사이클로알킬(C1 - 2알킬), 페닐(C1-2)알킬, 또는 페닐(C1-2)알킬카르보닐이거나; 또는 Ra와 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져서 5 내지 8원 헤테로사이클릴 고리를 형성함 - ;
    vii) 플루오로;
    viii) 클로로;
    ix) 브로모; 및
    x) 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    s는 0 또는 1이고;
    R1은 페닐 또는 메틸이되;
    단, Y가 페닐일 경우, Z는 2-(4-에톡시페닐)에틸, 2-(3,4-다이플루오로페닐)에틸, 2-(4-다이메틸아미노페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 4-트라이플루오로메틸페닐티오-메틸; 또는 2-페닐에티닐 이외의 것이다.
  11. 화학식 I의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체 및 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00453

    상기 식에서,
    Y 및 Z는 독립적으로, Y 및 Z 중 하나가 기 a)로부터 선택되고 다른 하나가 기 b)로부터 선택되도록 a) 또는 b)로부터 선택되고;
    기 a)는 비치환 페닐이며;
    기 b)는
    i) 벤조융합된 C5 - 7사이클로알킬(C1 -4)알킬 - 여기서, C5 - 7사이클로알킬은 선택적으로 1 내지 4개의 메틸 치환기로 치환됨 - ;
    ii) 페닐(C1-6)알킬; 또는
    iii) 페닐(C2-6)알케닐이며;
    여기서, 페닐(C1-6)알킬 및 페닐(C2-6)알케닐의 페닐은 각각 독립적으로
    i) C1 - 4알킬;
    ii) 트라이플루오로메틸;
    iii) 트라이플루오로메틸티오;
    iv) C3 - 8사이클로알킬아미노설포닐;
    v) NRaRb - 여기서, Ra는 C1 - 6알킬이고, Rb는 페닐 또는 C3 -8사이클로알킬(C1 - 2알킬)이거나; 또는 Ra와 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져서 5 내지 7원 헤테로사이클릴 고리를 형성함 - ;
    vi) 플루오로;
    vii) 클로로; 및
    viii) 브로모로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    s는 0 또는 1이고;
    R1은 페닐 또는 메틸이되;
    단, Y가 페닐일 경우, Z는 2-(3,4-다이플루오로페닐)에틸 이외의 것이다.
  12. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 형태:
    [화학식 I]
    Figure pct00454

    Y가 페닐이고, Z가 2-(4-메틸페닐)-에틸이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 2-(4-클로로페닐)-에틸이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 2-(4-브로모페닐)-에틸이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 2-(4-트라이플루오로메틸페닐)-에틸이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 2-(3-클로로페닐)-에틸이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 2-(2-클로로페닐)-에틸이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 2-(2,6-다이클로로페닐)-에틸이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 2-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일)에틸이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 2-(3,5-다이트라이플루오로메틸페닐)에틸이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 2-(나프트-1-일)에틸이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 2-(3,4-다이클로로페닐)에틸이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 2-(4-페녹시페닐)에틸이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 4-클로로페녹시메틸이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프트-2-일)에틸이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 2-(4-트라이플루오로메틸티오페닐)에테닐이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 2-(2-브로모페닐)에틸이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 4-트라이플루오로메톡시페녹시-메틸이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 2-(4-사이클로프로필아미노설포닐-페닐)에틸이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 2-(4-(사이클로헥실메틸-메틸-아미노)-페닐)에틸이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 2-(2-클로로페닐)에테닐이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 2-(2-브로모페닐)에테닐이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 2-(나프트-2-일)에테닐이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 4-페닐-사이클로헥실이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 4-페닐카르보닐사이클로헥실이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실이고, s가 0인 화합물;
    Y가 페닐이고, Z가 4-(4-클로로페닐)-사이클로헥실이고, s가 0인 화합물.
  13. 제1항 또는 제12항의 화합물과, 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 부형제, 및 약학적으로 허용가능한 희석제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 고형 경구 투여 형태인 약학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 시럽, 엘릭시르, 또는 현탁액인 약학적 조성물.
  16. 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 제1항 또는 제12항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 염증성 통증을 치료하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 염증성 통증은 염증성 장질환, 내장통, 편두통, 수술후 통증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 요통, 관절통, 복통, 흉통, 분만통, 근골격계 질환, 피부 질환, 치통, 발열(pyresis), 화상, 일광화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로감염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군, 담낭염, 췌장염, 유방절제술후 통증 증후군, 생리통, 자궁내막증, 통증, 신체적 외상으로 인한 통증, 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 또는 지주막염으로 인한 것인 방법.
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