TWI483940B - 作為單醯基甘油脂酶抑制劑之吖丁啶基二醯胺類（二） - Google Patents

作為單醯基甘油脂酶抑制劑之吖丁啶基二醯胺類（二） Download PDF

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Yue-Mei Zhang
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Description

作為單醯基甘油脂酶抑制劑之吖丁啶基二醯胺類(二) 相關申請案之交互參照
本申請案係申請各於2009年4月22日所申請之美國臨時專利申請案第61/171658號及第61/171649號之優先權，其全文係以引用的方式併入本文中。
聯邦政府贊助之研究和發展相關聲明
下列所述發明之研究及發展並非聯邦政府所贊助。
本發明係揭示用於治療包括疼痛的各種疾病、症候群、症狀及病症之化合物、組成物和方法。此等化合物係如下式(I)所示：
其中Y、Z、R1 及s係如文中所定義。
大麻(Cannabis sativa )用於治療疼痛已有多年。Δ 9 -四氫大麻酚為大麻中主要的活性成份，且為大麻受體之促進劑(Pertwee,Brit J Pharmacol ,2008,153,199-215)。已選殖出二種大麻G蛋白偶合受體，大麻受體第1型(CB1 Matsuda等人 ,Nature ,1990,346,561-4)及大麻受體第2型(CB2 Munro等人 ,Nature ,1993,365,61-5)。CB1 係表現在中央上腦部區域，例如下視丘和阿肯伯氏核(nucleus accumbens)以及周圍的肝臟、胃腸道、胰臟、脂肪組織及骨骼肌(Di Marzo等人 ,Curr Opin Lipidol ,2007,18,129-140)。CB2 主要係表現在免疫細胞，例如單核細胞(Pacher等人 ,Amer J Physiol ,2008,294,H1133-H1134)，及在特定的情況下，亦表現在腦部(Benito等人 ,Brit J Pharmacol ,2008,153,277-285)及骨骼(Cavuoto等人 ,Biochem Biophys Res Commun ,2007,364,105-110)和心臟(Hajrasouliha等人 ,Eur J Pharmacol ,2008,579,246-252)肌肉中。充足的藥理、解剖和電生理數據(使用合成的促進劑)指出，使用合成的促進劑，經由CB1 /CB2 增加大麻素訊號傳遞，而提高了急性痛覺試驗中的鎮痛性及抑制慢性神經病變和發炎疼痛模型中的痛覺過敏。(Cravatt等人 ,J Neurobiol ,2004,61,149-60;Guindon等人 ,Brit J Pharmacol ,2008,153,319-334)。
合成的大麻受體促進劑之效力已有案可稽。再者，使用大麻受體拮抗劑及基因體剔除小鼠之研究亦顯示內生性大麻系統為重要的痛覺調節劑。大麻酯(Anandamide)(AEA)(Devane等人 ,Science ,1992,258,1946-9)及2-花生四烯醯基甘油(2-AG)(Mechoulam等人 ,Biochem Pharmacol ,1995,50,83-90;Sugiura等人 ,Biochem Biophys Res Commun ,1995,215,89-97)為2種主要的內生性大麻素。AEA可被脂肪酸醯胺水解酶(FAAH)水解，而2-AG可被單醯基甘油脂解酶(MGL)水解(Piomelli,Nat Rev Neurosci ,2003,4,873-884)。在急性和發炎性疼痛模型中，基因切除FAAH提高了內生性AEA並產生CB1 -依賴之鎮痛(Lichtman等人 ,Pain ,2004,109,319-27)，其顯示內生性大麻系統天生具有抑制疼痛之功能(Cravatt等人 ,J Neurobiol ,2004,61,149-60)。與使用FAAH基因剔除小鼠之內生性大麻素量建構性增加不同，使用專一性FAAH抑制劑過渡上提高了AEA的量並於活體中產生抗痛作用(Kathuria等人 ,Nat Med ,2003,9,76-81)。內生性大麻素媒介的抗痛作用之進一步的證據係藉由在周圍傷害性刺激後，於大腦導水管周圍灰質中形成AEA而得到驗證(Walker等人 ,Proc Natl Acad Sci USA ,1999,96,12198-203)及，反之，藉由脊髓中反義RNA-媒介的CB1 抑制作用之後引發痛覺過敏而加以證明(Dogrul等人,Pain,2002,100,203-9)。
關於2-AG，在閃尾試驗(Mechoulam等人 ,Biochem Pharmacol ,1995,50,83-90)及熱盤(Lichtman等人 ,J Pharmacol Exp Ther ,2002,302,73-9)分析中，靜脈內遞送2-AG產生了鎮痛作用。相反的，在熱盤分析中已證明，單獨給予2-AG並無鎮痛性，但當與其他的2-單醯基甘油(亦即2-亞麻油醯甘油及2-棕櫚醯甘油)組合時則得到顯著的鎮痛作用(一種稱為「隨從效應(entourage effect)」之現象)(Ben-Shabat等人 ,Eur J Pharmacol ,1998,353,23-31)。這些「隨從」2-單醯基甘油為與2-AG共同釋出之內生性脂質，且部分藉由抑制2-AG裂解，很可能係藉由競爭MGL上之活性位置，進行潛在的內生性大麻訊號傳遞。此顯示合成的MGL抑制劑將具有類似的效用。事實上，URB602一種相當弱的合成MGL，在急性發炎的小鼠模型中顯示了抗痛效用(Comelli等人 ,Brit J Pharmacol ,2007,152,787-794)。
雖然使用合成的大麻素促進劑已確實證明增加的大麻訊號傳遞產生鎮痛和抗發炎效用，但很難將這些有利的效用與這些化合物的不欲副作用分開。另一種替代的方法係藉由提高最富含內生性大麻素之中樞神經系統(CNS)及胃腸道中2-AG的量(其可藉由抑制MGL來達成)而增加大麻系統之訊號傳遞。因此，MGL抑制劑可潛在地用於治療疼痛、發炎和CNS病症(Di Marzo等人 ,Curr Pharm Des ,2000,6,1361-80;Jhaveri等人 ,Brit J Pharmacol ,2007,152,624-632;McCarberg Bill等人 ,Amer J Ther ,2007,14,475-83)，以及青光眼和因眼壓升高所引起的疾病(Njie,Ya Fatou;He,Fang；Qiao,Zhuanhong；Song,Zhao-Hui,Exp. Eye Res .,2008,87 (2):106-14)。
本發明係關於式(I)化合物
其中Y和Z係獨立地選自a)或b)使得Y和Z之一係選自a)基團而另一係選自b)基團；a)基團為未取代之C6-10 芳基；b)基團為i)苯并稠合C5-7 環烷基(C1-4 )烷基，其中C5-7 環烷基視需要經1至4個甲基取代基取代；ii)C6-10 芳基(C1-6 )烷基；iii)C6-10 芳基(C2-6 )烯基，iv)苯基(C2-6 )炔基，v)C3-7 環烷基，視需要經一至二個獨立由下列組成之群中選出之取代基取代：C1-3 烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、苯基及苯基羰基；其中苯基取代基視需要經一至二個獨立地由下列組成之群中選出之取代基取代：溴、氯、氟、碘、三氟甲基、三氟甲氧基及三氟甲基硫基；或vi)苯基-(Q)-甲基，其中Q為O或S；其中苯基視需要經三氟甲基、一至三個氟或氯取代基或三氟甲氧基取代；其中苯基(C2-6 )炔基之苯基基團；及C6-10 芳基(C1-6 )烷基和C6-10 芳基(C2-6 )烯基之C6-10 芳基各視需要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代基取代：i)C1-4 烷基；ii)C1-4 烷氧基；iii)C1-4 烷基硫基；iv)與相鄰的碳原子相連接之-OCH2 O-；v)三氟甲基；vi)三氟甲氧基；vii)三氟甲基硫基；viii)C3-8 環烷基胺基磺醯基；ix)C1-4 烷氧基羰基；x)C1-4 烷基羰基氧基；xi)NRa Rb ，其中Ra 為氫或C1-6 烷基，而Rb 為C1-6 烷基、苯基、C3-8 環烷基羰基、C3-8 環烷基(C1-2 烷基)、視需要經一至三個氟取代基取代之C1-6 烷基羰基、C6-10 芳基(C1-2 )烷基或苯基(C1-2 )烷基羰基；其中Rb 之C6-10 芳基和苯基視需要經一至二個由下列選出之取代基取代：C1-4 烷基、三氟甲基、氯或氟；或Ra 和Rb 與其相連接之氮原子共同形成一5至8員雜環基環，視需要經酮基或C1-3 烷基取代且視需要含有一另外的雜原子以形成嗎啉基、硫嗎啉基或哌基；且其中該雜環基環視需要與苯基稠合；及，雜環基環視需要在該環所含的氮原子上經C1-6 烷氧基羰基取代；xii)苯基氧基，視需要經C1-4 烷基、三氟甲基或一至二個氯取代基取代；xiii)氰基；xiv)氟；xv)氯；xvi)溴；及xvii)碘；s為0、1或2；其限制條件為當s為2時，R1 獨立地係由下列組成之群中選出：苯基、C1-3 烷基及C6-10 芳基(C1-3 )烷基；R1 為C6-10 芳基、C1-3 烷基、苯甲基氧基甲基、羥基(C1-3 )烷基、胺基羰基、羧基、三氟甲基、螺稠合環丙基、3-酮基或芳基(C1-3 )烷基；或，當s為2且R1 為C1-3 烷基時，此C1-3 烷基取代基與哌基形成一3,8-二吖-雙環[3.2.1]辛烷基或2,5-二吖-雙環[2.2.2]辛烷基環系；其限制條件為，當Y為苯基時，Z不為2-(4-乙氧基苯基)乙基、2-(3,4-二氟苯基)乙基、2-(4-二甲基胺基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、4-三氟甲基苯基硫基-甲基；或2-苯基乙炔基；及其鏡像異構物、非對映異構物、溶劑化物和醫藥上可接受之鹽類。
本發明亦提供，尤其是，基本上包含、包括及/或含有醫藥上可接受載劑、醫藥上可接受賦形劑及/或醫藥上可接受稀釋劑和式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽形式之醫藥組成物。
亦提供製造基本上包含、包括及/或含有混合式(I)化合物和醫藥上可接受載劑、醫藥上可接受賦形劑及/或醫藥上可接受稀釋劑之醫藥組成物之方法。
本發明進一步係提供，尤其是，使用式(I)化合物於一對象中(包括人類或其他哺乳動物)治療或改善MGL調節病症之方法，其中此疾病、症候群或症狀係受調節MGL酵素所影響，例如疼痛及導致此疼痛之疾病、發炎和CNS病症。
本發明亦提供，尤其是，製造本發明化合物及其醫藥組成物和醫藥品之方法。
關於取代基，術語「獨立地」係指當可能有一個以上的取代基之情況時，此等取代基彼此可相同或不同。
術語「烷基」無論單獨使用或為取代基基團之部分，係指具有1至8個碳原子之直鏈和支鏈碳鏈。因此，所分派之碳原子數目(例如C1-8 )獨立的係指在烷基基團或較大的含烷基的取代基之烷基部份中碳原子數目。在含多個烷基基團之取代基基團中，例如(C1-6 烷基)2 胺基，此二烷基胺基之C1-6 烷基基團可相同或不同。
術語「烷氧基」係指-O-烷基基團，其中術語「烷基」係如上所定義。
術語「烯基」和「炔基」係指具有2個或更多碳原子之直鏈和支鏈碳鏈，其中烯基鏈含有至少一個雙鍵而炔基鏈含有至少一個叁鍵。
術語「環烷基」係指3至14個碳原子之飽和或部分飽和的單環或多環烴環。此等環之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和金剛烷基。
術語「苯并-稠合環烷基」係指與苯環稠合之5-至8-員單環環烷基環。形成環烷基環之碳原子環成員可為完全飽和或部分飽和。
術語「雜環基」係指具有3至10個環成員之非芳香單環或雙環環系，且其含有碳原子和1至4個獨立地由N、O和S組成之群中選出的雜原子。包含在術語雜環基中的有5至7員的非芳香環，其中1至2個成員為氮，或5至7員的非芳香環，其中0、1或2個成員為氮及至高2個成員為氧或硫且至少一個成員必須為氮、氧或硫；其中，視需要，此環含有0至1個不飽和鍵，且視需要，當此環為6或7員環時，其含有至高2個不飽和鍵。形成雜環之碳原子環成員可為完全飽和或部分飽和。術語「雜環基」亦包括橋聯形成雙環之二個5員單環環烷基基團。此等基團不可視為完全芳香性或不可指為雜芳基基團。當雜環為雙環時，雜環的二個環為非芳香性且至少其中一個環含有雜原子環成員。雜環基團之實例包括(且不限於)吡咯啉基(包括2H -吡咯基、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基及哌基。除非另有說明，否則此雜環係與其側基於任何雜原子或碳原子相連產生一安定的結構。
術語「苯并-稠合雜環基」係指與苯環稠合之5至7員單環雜環。雜環含有碳原子及1至4個獨立地由N、O和S組成之群中選出的雜原子。形成雜環之碳原子環成員可為完全飽和或部分飽和。除非另有說明，否則苯并-稠合雜環係與其側基於苯環的碳原子相連接。
術語「芳基」係指6至10個碳原子之不飽和、芳香單環或雙環。芳基環之實例包括苯基和萘基。
術語「雜芳基」係指具有5至10個環成員之芳香單環或雙環芳香環系，其含有碳原子及1至4個獨立地由N、O和S組成之群中選出的雜原子。包含在術語雜芳基中的有5或6員的芳香環，其中該環包含碳原子及具有至少1個雜原子成員。適合的雜原子包括氮、氧和硫。就5員環之情況，此雜芳基環較佳地係含有一個氮、氧或硫成員，及此外，至高3個另外的氮。就6員環之情況，此雜芳基環較佳地係含有1至3個氮原子。就其中6員環含有3個氮之情況，最多有2個氮原子為相鄰。當雜芳基為雙環時，在各環中至少有一個雜原子存在。雜芳基基團之實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基及吡基。除非另有說明，否則雜芳基係與其側基於任何雜原子或碳原子相連產生一安定的結構。
除非另有說明，否則術語「苯并稠合雜芳基」係指與苯環稠合之5至6員單環雜芳基環。雜芳基環含有碳原子及1至4個獨立地由N、O和S組成之群中選出的雜原子。帶有視需要稠合苯環之雜芳基基團的實例包括吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基及喹唑啉基。除非另有說明，否則此苯并-稠合雜芳基係與其側基於任何雜原子或碳原子相連產生一安定的結構。
術語「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴和碘。
術語「甲醯基」係指-C(=O)H基團。
術語「酮基」係指(=O)基團。
無論何時術語「烷基」或「芳基」或其字首字根出現在取代基的名稱中時(例如芳基烷基、烷基胺基)，此名稱應解釋為包括該等上述對「烷基」和「芳基」所給予之限制。所分派之碳原子數目(例如C1-6 )獨立地係指在烷基基團、芳基基團或較大的取代基(其中烷基出現在其字首字根)之烷基部份的碳原子數目。就烷基和烷氧基取代基，所分派之碳原子數目包括所有包含在所給予的特定範圍內的獨立數目。例如C1-6 烷基個別地可包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基以及其次組合(例如C1-2 、C1-3 、C1-4 、C1-5 、C2-6 、C3-6 、C4-6 、C5-6 、C2-5 等)。
一般而言，在用於整個揭示文之標準命名法下，所指的側鏈之末端部分先描述，接著往與連結點相連的功能基。因此，例如「C1 -C6 烷基羰基」係指下式之基團：
下列所示的編號系統係用來描述R1 取代基在式(I)的哌基環中的位置：
術語「R」在立體中心中係指此立體中心為純粹如本項技藝中所定義之R -構形；同樣的，術語「S」係指此立體中心為純粹S -構形。如文中所用，術語「*R」或「*S」在立體中心中係指此立體中心為純的但構形未知。如文中所用，術語「RS」係指以R -和S -構形混合物存在之立體中心。同樣地，術語「*RS」或「*SR」係指以R -和S -構形混合物存在之立體中心，且相對於分子中的另一立體中心其構形未知。
含有一個未畫出立體鍵標示的立體中心之化合物為2種鏡像異構物之混合物。含有二個未畫出立體鍵標示的立體中心之化合物為4種非對映異構物之混合物。含有二個以「RS」標示並以立體鍵標示畫出的立體中心之化合物為帶有如所畫的相對立體化學之2-組份混合物。含有二個以「*RS」標示並以立體鍵標示畫出的立體中心之化合物為帶有未知相對立體化學之2-組份混合物。未以立體鍵標示畫出之未標示的立體中心為R -和S -構型之混合物。對於以立體鍵標示畫出之未標示的立體中心，其絕對立體化學係如所述。
除非另有說明，否則希望在分子中特定位置之任何取代基或變數之定義與其他處的該分子之定義無關。請了解，如文中所定義的式(I)化合物上之取代基和取代模式可由本項技術之一般技術者選擇，以提供化學上安定並可容易地以本項技術已知的技術及文中所述的方法合成之化合物。
術語「對象」係指動物，較佳地哺乳動物，最佳地人類，其已作為治療、觀察或實驗之目標。
術語「治療上有效量」係指研究人員、獸醫師、醫師或其他臨床醫師所尋求之活性化合物或醫藥劑(包括本發明化合物)之量，在組織系統、動物或人類中可引起生物或醫療反應，其包括減輕或部分減輕所欲治療之疾病癥狀、症候群、症狀或病症。
術語「組成物」係指包括治療上有效量之特定成份之產品，以及任何由特定量之特定成份組合所產生(直接或間接)的產品。
術語「MGL抑制劑 」係希望涵蓋與MGL作用以實質上減少或消除其催化活性，由此增加其基質濃度之化合物。術語「MGL-調節 」係指因調節MGL酵素而受影響之症狀(包括因抑制MGL酵素而受影響之症狀)，例如疼痛和導致此疼痛之疾病、發炎和CNS病症。
如文中所用，除非另有說明，否則術語「影響」(當指受MGL抑制作用所影響之疾病、症候群、症狀或病症時)應包括降低該疾病、症候群、症狀或病症之一或多種癥狀或表現之頻率及/或嚴重度；及/或包括預防該疾病、症候群、症狀或病症之一或多種癥狀或表現之發展，或疾病、症狀、症候群或病症之發展。
式(I)化合物可用於供治療、改善及/或預防受MGL抑制作用所影響之疾病、症候群、症狀或病症之方法中。此等方法基本上包含、包括及/或含有投予一對象(包括需要此治療、改善及/或預防之動物、哺乳動物和人類)一治療上有效量之如文中所定義的式(I)化合物或其鏡像異構、非對映異構物、溶劑化物或醫藥上可接受鹽。特言之，如文中所定義的式(I)化合物可用於治療、改善及/或預防疼痛；造成此疼痛之疾病、症候群、症狀或病症；發炎及/或CNS病症。更特而言之，如文中所定義的式(I)化合物可用於治療、改善及/或預防發炎性疼痛、發炎性過敏症狀及/或神經病變疼痛，其包括投予有此需要之對象一治療上有效量之如文中所定義的式(I)化合物。
發炎性疼痛之實例包括因疾病、症狀、症候群、病症之疼痛，或包括發炎性腸疾病、內臟疼痛、偏頭痛、術後疼痛、骨性關節炎、類風濕性關節炎、背痛、下背痛、關節痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮膚疾病、牙痛、發熱、燒傷、曬傷、蛇咬、毒蛇咬、蜘蛛咬、昆蟲叮、神經源性膀胱、間質性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接觸性皮膚炎/過敏症、癢、濕疹、咽頭炎、黏膜炎、腸炎、急躁性腸症候群、膽囊炎、胰臟炎、乳房切除後疼痛症候群、痛經、子宮內膜異位症、身體創傷之疼痛、頭痛、額竇性頭痛、緊張性頭痛或蛛網膜炎之疼痛現象。
其中一類發炎性疼痛為發炎性疼痛過敏/過敏症。發炎性疼痛過敏之實例包括疾病、症候群、症狀、病症或包含發炎、骨性關節炎、類風濕性關節炎、背痛、關節痛、腹痛、肌肉骨骼疾病、皮膚疾病、術後疼痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、昆蟲叮、神經源性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿道感染、咳嗽、氣喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、接觸性皮膚炎/過敏症、癢、濕疹、咽頭炎、腸炎、急躁性腸症候群、發炎性腸疾病包括克隆氏症、潰瘍性結腸炎、尿失禁、良性攝護腺肥大、咳嗽、氣喘、鼻炎、鼻子過敏、癢、接觸性皮膚炎及/或皮膚過敏及慢性阻塞性肺疾病之疼痛現象。
在一實施例中，本發明係關於治療、改善及/或預防其中存有升高的內臟激躁之發炎性內臟疼痛過敏的方法，其基本上包含、包括及/或含有投予需要此項治療之對象一治療上有效量之如文中所定義的式(I)化合物、鹽或溶劑化物之步驟。在另一實施例中，本發明係關於治療其中存有對熱、機械及/或化學刺激敏感之發炎性肌體痛覺過敏之方法，其包括投予需要此項治療之哺乳動物一治療上有效量之式(I)化合物或其鏡像異構物、非對映異構物、溶劑化物或醫藥上可接受鹽。
本發明另一實施例係關於治療、改善及/或預防神經病變疼痛之方法。神經病變疼痛之實例包括因疾病、症候群、症狀、病症之疼痛，或包括癌症、神經源性疾病、脊髓和周圍神經手術、腦腫瘤、創傷性腦損傷(TBI)、脊髓創傷、慢性疼痛症候群、纖維肌痛、慢性疲勞症候群、狼瘡、類肉瘤、周圍神經病變、雙邊周圍神經病變、糖尿病神經病變、中樞性疼痛、與脊髓損傷有關的神經病變、中風、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、帕金森氏症、多發性硬化症、坐骨神經炎、下頜關節神經痛、周圍神經炎、多發性神經炎、殘肢痛、幻肢痛、骨折、口腔神經病變疼痛、夏科氏(C harcot' s)疼痛、複合性區域疼痛症候群第I 和 II型(CRPSI/II)、神經根病變、基蘭巴瑞症候群(Gui11ain-Barresyndro me)、麻痛性股痛、灼口症、視神經炎、發熱後神經炎、游走性神經炎、節段性神經炎、南博氏(Go m bau1t' s)神經炎、神經元炎、頸臂神經痛、腦神經痛、膝狀神經節痛、舌咽神經痛、偏頭疼性神經痛、自發性神經痛、肋間神經痛、乳房神經痛、摩頓氏(Morton' s)神經痛、鼻睫神經痛、枕部神經痛、帶狀皰疹後神經痛、灼痛、發紅神經痛、斯路德氏(S1uder' s)神經痛、蝶齶節神經痛、眶上神經痛、三叉神經痛、外陰疼痛或翼管神經痛之疼痛現象。
其中一類神經病變疼痛為神經病變性冷觸痛，其特徵為存有神經病變有關的觸痛現象，其中該觸痛係對冷刺激出現敏感。神經病變性冷觸痛之實例包括因疾病、症候群、症狀、病症之觸痛，或包含神經病變性疼痛(神經痛)、由脊髓和周圍神經手術或創傷弓起的疼痛、創傷性腦損傷(TBI)、三叉神經痛、帶狀皰疹後神經痛、灼痛、周圍神經病變、糖尿病神經病變、中樞疼痛、中風、周圍神經炎、多發性神經炎、複合性區域疼痛症候群第I 和 II型(CRPSI/II)及神經根病變之疼痛現象。
在另一實施例中，本發明係關於治療、改善及/或預防其中對冷刺激出現過敏之神經病變性冷觸痛之方法，其基本上包含、包括及/或含有投予需要此項治療之對象一治療上有效量之如文中所定義的式(I)化合物或其鏡像異構物、非對映異構物、溶劑化物或醫藥上可接受鹽之步驟。
在另一實施例中，本發明係關於治療、改善及/或預防CNS病症之方法。CNS病症之實例包括焦慮症，例如社交焦慮症、創傷後壓力心理障礙症、恐懼症、社交恐懼症、特定對象恐懼症、疼痛性病症、強迫症、急性壓力障礙、分離焦慮症及廣泛性焦慮症，以及憂鬱症例如重症憂鬱症、躁鬱症(bipo1ardisorder)、季節性情感障礙、產後憂鬱症、躁狂憂鬱症(m anic depression)及躁鬱症(bipo1ardepression)。
本發明包括含式(I)化合物之醫藥組成物，其中
其中a)b)基團為i)苯基(C1-6 )烷基；ii)苯基(C2-6 )烯基；iii)C3-7 環烷基，視需要經一至二個獨立由苯基及苯基羰基組成之群中選出之取代基取代；其中苯基(C1-6 )烷基及苯基(C2-6 )烯基之苯基基團各視需要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代基取代：i)C1-4 烷基；ii)C1-4 烷氧基；iii)三氟甲基；iv)三氟甲基硫基；v)C3-8 環烷基胺基磺醯基；v i)NRaRb ，其中Ra為氫或C1-6 烷基，而Rb 為 C1-6 烷基、苯基、C3-8 環烷基羰基、C3-8 環烷基(C1-2 烷基)、苯基(C1-2 )烷基；或苯基(C1-2 )烷基羰基；或Ra 和Rb 與其相連接之氮原子共同形成一5至8員雜環基環；vii)氟；viii)氯；ix)溴；及x)碘；b)b)基團為i)苯并稠合C5-7 環烷基(C1-4 )烷基，其中C5-7 環烷基視需要經1至4個甲基取代基取代；ii)苯基(C1-6 )烷基；iii)苯基(C2-6 )烯基；或iv)C3-7 環烷基，視需要經一至二個獨立由苯基及苯基羰基組成之群中選出之取代基取代；其中苯基(C1-6 )烷基及苯基(C2-6 )烯基之苯基基團各視需要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代基取代：i)C1-4 烷基；ii)C1-4 烷氧基；iii)三氟甲基；iv)三氟甲基硫基；v)C3-8 環烷基胺基磺醯基；vi)NRaRb ，其中Ra為氫或C1-6 烷基，而Rb 為 C1-6 烷基、苯基、C3-8 環烷基羰基、C3-8 環烷基(C1-2 烷基)、苯基(C1-2 )烷基；或苯基(C1-2 )烷基羰基；或Ra和Rb 與其相連接之氮原子共同形成一5至8員雜環基環；vii)氟；viii)氯；ix)臭；及x)碘；c)b)基團為i)苯并稠合C5-7 環烷基(C1-4 )烷基，其中C5-7 環烷基視需要經1至4個甲基取代基取代；ii)苯基(C1-6 )烷基；或iii)苯基(C2-6 )烯基；其中苯基(C1-6 )烷基及苯基(C2-6 )烯基之苯基基團各視需要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代基取代：i)C1-4 烷基；ii)三氟甲基；iii)三氟甲基硫基；iv)C3-8 環烷基胺基磺醯基；v)NRa Rb ，其中Ra 為 C1-6 烷基，而Rb 為苯基或C3-8 環烷基(C1-2 烷基)；或Ra和Rb 與其相連接之氮原子共同形成一5至7員雜環基環；vi)氟；vii)氯；及viii)臭；其限制條件為當苯基於對位經NRa Rb 取代時，則Rb不為苯基；d)s為0或1；e)R1 為苯基或C1-3 烷基；f)R1 為苯基或甲基；及任何上述a)至f)實施例之組合，其條件為，請了解其中相同取代基之不同實施例可組合之組成應排除；其限制條件為當Y為苯基，則Z不為2-(4-乙氧基苯基)乙基、2-(3，4-二氟苯基)乙基、2-(4-二甲基胺基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、4-三氟甲基苯基硫基-甲基；或2-苯基乙炔基；及其鏡像異構物、非對映異構物、溶劑化物和醫藥上可接受之鹽類。
本發明一實施例係關於式(I)化合物
式(I)
其中Y和Z係獨立地選自a)或b)使得Y和Z之一係選自a)基團而另一係選自b)基團；；a)基團為未取代之C6-10 芳基；b)基團為i)苯并稠合C5-7 環烷基(C1-4 )烷基，其中C5-7 環烷基視需要經1至4個甲基取代基取代；ii)苯基(C1-6 )烷基；iii)苯基(C2-6 )烯基；iv)C3-7 環烷基，視需要經一至二個獨立由苯基及苯基羰基組成之群中選出之取代基取代；或其中苯基(C1-6 )烷基及苯基(C2-6 )烯基之苯基基團各視需要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代基取代：i)C1-4 烷基；ii)C1-4 烷氧基；iii)三氟甲基；iv)三氟甲基硫基；v)C3-8 環烷基胺基磺醯基；vi)NRaRb ，其中Ra為氫或C1-6 烷基，而Rb 為 C1-6 烷基、苯基、C3-8 環烷基羰基、C3-8 環烷基(C1-2 烷基)、C1-6 烷基羰基或苯基(C1-2 )烷基羰基；其中Rb 之苯基視需要經一至二個由下列選出之取代基取代：三氟甲基、氟或氯；或Ra 和Rb 與其相連接之氮原子共同形成一5至8員雜環基環，視需要經酮基或C1-3 烷基取代且視需要含有一另外的雜原子以形成嗎啉基、硫嗎啉基或哌井基；且其中該雜環基環視需要與苯基稠合；及，雜環基環視需要在該環所含的氮原子上經C1- 6烷氧基羰基取代；vii)氟；viii)氯；ix)臭；及x)碘；s為0或1；R1 為苯基或C1-3 烷基；其限制條件為當Y為苯基，則Z不為2-(4-乙氧基苯基)乙基、2-(3，4-二氟苯基)乙基、2-(4二甲基胺基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、4-三氟甲基苯基硫基-甲基；或2-苯基乙炔基；及其鏡像異構物、非對映異構物、溶劑化物和醫藥上可接受之鹽類。
本發明一實施例係關於式(I)化合物
其中Y和Z係獨立地選自a)或b)使得Y和Z之一係選自a)基團而另一係選自b)基團；a)基團為i)未取代之C6-10 芳基；b)基團為i)苯并稠合C5-7 環烷基(C1-4 )烷基，其中C5-7 環烷基視需要經1至4個甲基取代基取代；ii)苯基(C1-6 )烷基；iii)苯基(C2-6 )烯基；或iv)C3-7 環烷基視需要經一至二個獨立由苯基及苯基羰基組成之群中選出之取代基取代；其中苯基(C1-6 )烷基及苯基(C2-6 )烯基之苯基基團各視需要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代基取代：i)C1-4 烷基；ii)C1-4 烷氧基；iii)三氟甲基；iv)三氟甲基硫基；v)C3-8 環烷基胺基磺醯基；vi)NRaRb ，其中Ra 為氫或C1-6 烷基，而Rb 為 C1-6 烷基、苯基、C3-8 環烷基羰基、C3-8 環烷基(C1-2 烷基)、苯基(C1-2 )烷基；或苯基(C1-2 )烷基羰基；或Ra和Rb 與其相連接之氮原子共同形成一5至8員雜環基環；vii)氟；viii)氯；ix)臭；及x)碘；s為0或1；R1 為苯基或C1-3 烷基；其限制條件為當Y為苯基，則Z不為2-(4-乙氧基苯基)乙基、2-(3，4-二氟苯基)乙基、2-(4-二甲基胺基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、4-三氟甲基苯基硫基-甲基；或2-苯基乙炔基；及其鏡像異構物、非對映異構物、溶劑化物和醫藥上可接受之鹽類。
本發明一實施例係關於式(I)化合物
其中Y和Z係獨立地選自a)或b)使得Y和Z之一係選自a)基團而另一係選自b)基團；a)基團為未取代苯基；或b)基團為i)苯并稠合C5-7 環烷基(C1-4 )烷基，其中C5-7 環烷基視需要經1至4個甲基取代基取代；ii)苯基(C1-6 )烷基；iii)苯基(C2-6 )烯基；iv)C3-7 環烷基，視需要經一至二個獨立由苯基及苯基羰基組成之群中選出之取代基取代；其中b)基團之C6-10 芳基；苯基(C1-6 )烷基和苯基(C2-6 )烯基之苯基；及b)基團之雜芳基各視需要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代基取代：i)C1-4 烷基；ii)C1-4 烷氧基；iii)三氟甲基；iv)三氟甲基硫基；v)C3-8 環烷基胺基磺醯基；vi)NRa Rb ，其中Ra為氫或C1-6 烷基，而Rb 為 C1-6 烷基、苯基、C3-8 環烷基羰基、C3-8 環烷基(C1-2 烷基)、苯基(C1-2 )烷基；或苯基(C1-2 )烷基羰基；或Ra和Rb 與其相連接之氮原子共同形成一5至8員雜環基環；vii)氟；viii)氯；ix)臭；及x)碘；s為0或1；R1 為苯基或甲基；其限制條件為當Y為苯基，則Z不為2-(4-乙氧基苯基)乙基、2-(3，4-二氟苯基)乙基、2-(4-二甲基胺基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、4-三氟甲基苯基硫基-甲基；或2-苯基乙炔基；及其鏡像異構物、非對映異構物、溶劑化物和醫藥上可接受之鹽類。
本發明一實施例係關於式(I)化合物
其中Y和Z係獨立地選自a)或b)使得Y和Z之一係選自a)基團而另一係選自b)基團；；a)基團為未取代苯基b)基團為i)苯并稠合C5-7 環烷基(C1-4 )烷基，其中C5-7 環烷基視需要經1至4個甲基取代基取代；ii)苯基(C1-6 )烷基；或iii)苯基(C2-6 )烯基；其中苯基(C1-6 )烷基和苯基(C2-6 )烯基之苯基各視需要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代基取代：i)C1-4 烷基；ii)三氟甲基；iii)三氟甲基硫基；iv)C3-8 環烷基胺基磺醯基；v)NRa Rb ，其中Ra 為 C1-6 烷基，而Rb 為苯基或C3-8 環烷基(C1-2 烷基)；或Ra和Rb 與其相連接之氮原子共同形成一5至7員雜環基環；vi)氟；vii)氯；及viii)溴；s為0或1；R1 為苯基或甲基；其限制條件為當Y為苯基，則Z不為2-(3，4-二氟苯基)乙基；及其鏡像異構物、非對映異構物、溶劑化物和醫藥上可接受之鹽類。
本發明另一實施例係關於式(I)化合物：
係由下列組成之群中選出：其中Y為苯基，Z為2-(4-甲基苯基)-乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(4-氯苯基)-乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(4-溴苯基)-乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(4-三氟甲基苯基)-乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(3-氯苯基)-乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(2-氯苯基)-乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(2，6-二氯苯基)-乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(苯并[1，3]二咢茂-5-基)乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(3，5-二三氟甲基苯基)乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(萘-1-基)乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(3，4-二氯苯基)乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(4-苯氧基苯基)乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為4-氯苯氧基甲基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(4-三氟甲基硫基苯基)乙烯基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(2-溴苯基)乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為4-三氟甲氧基苯氧基-甲基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(4-環丙基胺基磺醯基-苯基)乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(4-(環己基甲基-甲基-胺基)-苯基)乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(2-氯苯基)乙烯基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(2-溴苯基)乙烯基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(萘-2-基)乙烯基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為4-苯基-環己基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為4-苯基羰基環己基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為4-三氟甲基-環己基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為4-(4-氯苯基)-環己基及s為0之化合物；及其醫藥上可接受之鹽類。
就醫療上使用，如文中所定義之式(I)化合物鹽類係指無毒的「醫藥上可接受鹽類」。然而其他鹽類可用於製備如文中所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽類。如文中所定義之式(I)化合物之適合的醫藥上可接受鹽類包括酸加成鹽，其可例如藉由將化合物之溶液與醫藥上可接受酸例如鹽酸、硫酸、延胡索酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之溶液混合來形成。再者，當如文中所定義之式(I)化合物帶有酸性基團時，其適合的醫藥上可接受鹽類可包括鹼金屬鹽類，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽類，例如鈣鹽或鎂鹽；及與適合的有機配體所形成的鹽類，例如四級銨鹽類。因此，代表性的醫藥上可接受鹽類包括：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽(c1avu1anate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽(edentate)、乙二磺酸鹽(edisy1ate)、依托酸鹽(esto1ate)、乙磺酸鹽(esy1ate)、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯胂酸鹽(g1yco11y1arsani1ate)、己基間苯二酚鹽(hexy1resorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺銨鹽、油酸鹽、帕莫酸鹽(pamoate)[恩波酸鹽(embonate)]、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、氯茶鹼鹽(teoc1ate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物(triethiodide)及戊酸鹽。
可用於製備醫藥上可接受鹽類之代表性酸和鹼包括：酸類，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、醯化胺基酸、脂肪酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己基胺磺酸(cyc1amicacid)、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、延胡索酸、半乳酸、龍膽酸(gentisic acid)、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-麩胺酸、α-酮基-戊二酸、甘油酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、帕莫酸、磷酸、L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對-甲苯磺酸及十一烯酸；和鹼類，包括氨、L-精胺酸、苯乙苄胺(benethamine)、苄星(benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇(deano1)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、哈胺、1H-咪坐、L-離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、哌井、氫氧化鉀、1-(2-羥基乙基)-比咯定、二級胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、胺基丁三醇(tromethamine)及氫氧化鋅。
本發明之實施例包括如文中所定義之式(I)化合物之前藥。一般而言，此等前藥應為化合物之功能性衍生物，其在活體中可快速轉變為所需之化合物。因此，在本發明之治療或預防的實施例之方法中，術語「投予」係涵蓋以特定揭示之化合物或以未特定揭示之化合物但其在投予病患後於活體中轉變為特定化合物，來治療或預防所述之各種疾病、症狀、症候群和病症。選擇及製備適合的前藥衍生物之習用製程係描述於，例如"Design ofProdrugs"，ed.H.Bundgaard，E1sevier，1985中。
當本發明實施例之化合物具有至少一個對掌中心時，其據此可以鏡像異構物存在。當化合物具有二或更多個對掌中心時，其可另外以非對映異構物存在。應了解，所有此等異構物和其混合物係涵蓋在本發明之範圍內。再者，化合物之某些晶型可以多晶型存在且該等形式係希望包括在本發明中。此外，某些化合物可與水(亦即水合物)或常見的有機溶劑形成溶劑化物，且該等溶劑化物亦希望涵蓋在本發明範圍內。熟習技術者應了解，文中所用的術語化合物係指包括溶劑化之式I化合物。
當製備本發明特定實施例之化合物之方法產生立體異構物時，這些異構物可以習用的技術例如製備式層析來分離。化合物可製備成外消旋形式，或以鏡像專一性合成或以解析來製備個別的鏡像異構物。化合物，例如，可以標準的技術，例如以光學活性的酸(例如(-)-二-對-甲苯醯基-d-酒石酸及/或(+)-二-對-甲苯醯基-d-酒石酸)形成鹽而形成非對映異構物對來解析成其組成的鏡像異構物，接著部分結晶並產生其游離鹼。化合物亦可藉由形成非對映異構物酯類或醯胺來解析，接著層析分離並移除對掌性的輔劑。另一種選擇，化合物可使用對掌性HPLC管柱來解析。
本發明一實施例係關於包括醫藥組成物之組成物，其基本上包含、包括及/或含有如文中所定義之式(I)化合物之(+)-鏡像異構物，其中該組成物實質上不含該化合物之(-)-異構物。在本發明內文中，實質上不含係指經計算低於約25%，較佳地低於約10%，更佳地低於約5%，甚佳地低於約2%及甚佳地低於約1%的(-)-異構物。
本發明另一實施例為包括醫藥組成物之組成物，其基本上包含、包括及/或含有如文中所定義之式(I)化合物之(-)-鏡像異構物，其中該組成物實質上不含該化合物之(+)-異構物。在本發明內文中，實質上不含係指經計算低於約25%，較佳地低於約10%，更佳地低於約5%，甚佳地低於約2%及甚佳地低於約1%的(+)-異構物。
在製備本發明各種實施例之化合物的任何過程中，可能必須及/或希望保護任何有關分子上之敏感或反應性基團。此可藉由習用的保護基團來達成，例如該等描述於Protectiνe Groupsin Organic Chemistry，Second Edition，J.F.W.McOmie，P1enu m Press，1973；T.W.Greene＆P.G.M.W uts，ProtectiνeGroupsin OrganicSynthesis，John Wi1ey＆Sons，1991；及T.W.Greene＆P.G.M.W uts，Protectiνe Groupsin OrganicSynthesis，Third Edition，John Wi1ey＆Sons，1999中者。保護基團可在方便的後續階段，使用本項技術中已知之方法來移除。
即使本發明實施例之化合物(包括其醫藥上可接受鹽類和醫藥上可接受溶劑化合物)可單獨給藥，其一般而言係與就相關希望的給藥路徑及標準的醫藥或獸醫施行所選擇的醫藥上可接受載劑、醫藥上可接受賦形劑及/或醫藥上可接受稀釋劑混合。因此，本發明之特定的實施例係關於包含如文中所定義之式(I)化合物及至少一種醫藥上可接受載劑、醫藥上可接受賦形劑及/或醫藥上可接受稀釋劑之醫藥和獸藥組成物。
舉例而言，在本發明實施例之醫藥組成物中，如文中所定義之式(I)化合物可與任何適合的結著劑、潤滑劑、懸浮劑、塗覆劑、助溶劑及其組合物混合。
含有本發明化合物之固體口服劑型，例如錠劑或膠囊(若需要)可以至少一種劑型同時給藥。其亦可以持續釋放的調配物來投予化合物。
可投予本發明化合物之另外的口服形式，包括酏劑、溶液、糖漿及懸浮液；其各視需要含有調味劑和調色劑。
另外，如文中所定義之式(I)化合物可藉由吸入(氣管內或鼻內)或以栓劑或子宮托之形式來給藥，或其可以乳液、溶液、乳霜、軟膏或粉塵之形式局部施予。例如其可併入基本上包含、包括及/或含有聚乙二醇或液體石臘的水性乳液之乳霜中。例如其可(以介於乳霜重量之1%至約10%比的濃度)併入基本上包含、包括及/或含有白臘或白色軟石臘基底與(若需要)任何安定劑及防腐劑的水性乳液之軟膏中。一替代性的給藥方法包括使用皮膚或透皮貼布經皮給藥。
本發明之醫藥組成物(以及本發明化合物單獨)亦可非經腸注射，例如海綿體腔內、靜脈內、肌肉內、皮下、皮膚內、髓鞘內注射。在此情況下，組成物亦應包括至少一種適合的載劑、適合的賦形劑及適合的稀釋劑。
就非經腸給藥，本發明之醫藥組成物最好係以無菌水溶液形式來使用(溶液可含有其他物質，例如足夠的鹽類和單醣類以便使溶液與血液等張)。
就頰內或舌下給藥，本發明之醫藥組成物可以錠劑或口含錠(可以習用的方法調配)之形式給藥。
舉另例而言，含有至少一種如文中所定義之式(I)化合物作為活性成份之醫藥組成物，可藉由將化合物與醫藥上可接受載劑、醫藥上可接受稀釋劑及/或醫藥上可接受賦形劑根據習用的醫藥化合技術混合來製備。此載劑、賦形劑和稀釋劑依照所欲的給藥路徑(例如口服、非經腸等)可具廣泛不同的形式。因此就液體口服製備物，例如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液，適合的載劑、賦形劑和稀釋劑包括水、甘油、油、醇類、調味劑、防腐劑、安定劑、調色劑及其類似物；就固體口服製備物，例如散劑、膠囊和錠劑，適合的載劑、賦形劑和稀釋劑包括澱粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、結著劑、崩解劑及其類似物。固體口服製備物亦可視需要以例如糖之物質塗覆或以腸衣塗覆用以調整吸收和崩解之主要位置。就非經腸給藥，載劑、賦形劑和稀釋劑通常包括無菌水及其他可經添加增加組成物之溶解度和保存性之成份。可注射懸浮液或溶液亦可利用水性載劑和適當的添加劑(例如助溶劑和防腐劑)來製備。
雖然，熟習本項技術者明瞭如文中所定義之式(I)化合物之治療上有效量將隨所欲治療之疾病、症候群、症狀及病症而變，但對於平均(70公斤)的人每天約1至4次的療法，如文中所定義之式(I)化合物或其醫藥組合物之治療上有效量包括從約0.1毫克至約3000毫克之劑量範圍，或任何其中之特定量或範圍，特而言之，從約1毫克至約1000毫克，或任何其中之特定量或範圍，或更特而言之，從約10毫克至約500毫克，或任何其中之特定量或範圍之活性成份。
就口服給藥，醫藥組成物較佳地係以含約0.01、約10、約50、約100、約150、約200、約250及約500毫克的如文中所定義之式(I)化合物之錠劑形式來提供。
有利地，如文中所定義之式(I)化合物係以單一每日劑量來給藥，或每日總劑量可以每天二、三或四次之分開的劑量來給藥。
所投予之如文中所定義的式(I)化合物之最適劑量可容易地決定，並將依所用之特定化合物、給藥模式、製備物之效力及疾病、症候群、症狀或病症之進程而不同。此外，與所欲治療之特定對象有關的因素包括對象的性別、年齡、體重、飲食和給藥時間將需調整以達到適當的治療程度及所欲的治療效果。因此上述劑量為平均狀況之示例。當然，可能會有較高或較低劑量範圍之個別的情況，且此等係在本發明之範圍內。
無論何時當有此需求之對象需要使用如文中所定義之式(I)化合物時，如文中所定義之式(I)化合物可以任何前述組成物和劑量療法或藉由本項技術中所建立的該等組成物和劑量療法來給藥。
作為MGL抑制劑，如文中所定義之式(I)化合物可用於治療和預防一對象(包括動物、哺乳動物和人類)之疾病、症候群、症狀及病症之方法中，其中該疾病、症候群、症狀及病症係受MGL酵素調節作用所影響。此等方法基本上包含、包括及/或含有投予需要此治療或預防之對象(包括動物、哺乳動物和人類)一治療上有效量之如文中所定義的式(I)化合物、鹽或溶劑化物。特言之，如文中所定義之式(I)化合物可用於預防或治療疼痛，或造成此疼痛之疾病、症候群、症狀及病症，或用於治療發炎和CNS病症。
發炎性疼痛之實例包括因疾病、症狀、症候群、病症之疼痛，或包括發炎性腸疾病、內臟疼痛、偏頭痛、術後疼痛、骨性關節炎、類風濕性關節炎、背痛、下背痛、關節痛、腹痛、胸痛、分娩痛、肌肉骨骼疾病、皮膚疾病、牙痛、發熱、燒傷、曬傷、蛇咬、毒蛇咬、蜘蛛咬、昆蟲叮、神經源性膀胱、間質性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接觸性皮膚炎/過敏症、癢、濕疹、咽頭炎、黏膜炎、腸炎、急躁性腸症候群、膽囊炎、胰臟炎、乳房切除後疼痛症候群、痛經、子宮內膜異位症、身體創傷之疼痛、頭痛、額竇性頭痛、緊張性頭痛或蛛網膜炎之疼痛現象。
CNS病症之實例包括焦慮症，例如社交焦慮症、創傷後壓力障礙、恐懼症、社交恐懼症、特定對象恐懼症、疼痛性病症、強迫症、急性壓力障礙、分離焦慮症及廣泛性焦慮症，以及憂鬱症例如重症憂鬱症、躁鬱症(bipo1ardisorder)、季節性情感障礙、產後憂鬱症、躁狂憂鬱症(m aic depression)及躁鬱症(bipo1ardepression)。
通用合成方法
本發明之代表性化合物可依照下列所述及流程和隨後實例中所說明之通用合成方法來合成。因為流程為說明，所以本發明不應視為僅限制於流程中所述的化學反應和條件。用於流程和實例中之各種起始物質可從市面上購得或可以熟習本項技術者之技術中適當之方法來製備。變數係如文中所定義。
用於本說明書中，特別是流程和實例中之縮寫係如下：
AcC1 乙醯氯
AcOH 冰乙酸
aq. 水溶液
Bn或Bz1 苯甲基
CAN 硝酸銨鈰
conc.
DBU 1，8-二丫雙環[5.4.0]十一-7-醯
DCC N，N' -二環己基-碳二亞胺
DCE 1，2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DIPEA 二異丙基-乙基胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
DPPA 二苯基磷醯疊氮
EDC N-(3-二甲基胺基丙基)-N， -乙基碳二亞胺鹽酸鹽
ESI 電噴灑游離
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
H 小時
HATU O-(1H-7-氮雜苯并三坐-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸酯
HBTU O-(1H-苯并三坐-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸酯
HEK 人類胚胎腎
HPLC 高效液體層析
mCPBA -氯過氧苯甲酸
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MeOTf 三氟甲磺酸甲酯
MHz 兆赫
min 分鐘
MS 質譜
NBS N-溴琥珀醯亞胺
NMR 核磁共振
PyBrOP 溴-叁-比咯烷基溴化鏻六氟鏻酸鹽
RP 逆相
Rt 滯留時間
TEA或Et3N 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫喃
TLC 薄層層析
TMS 四甲基矽烷
流程A係說明合成式(I)-A化合物之路徑，其中R1 、s、Y及Z係如文中所定義。
式A1化合物，其中PG為習用的胺基保護基團，例如Boc、Fmoc、Cbz及其類似物，係從市面上購得或可由科學文獻所述之已知方法來製備。式A1化合物，在非親核鹼(例如比定)之存在下可以三氟乙酸酐處理，得到式A2化合物。以習用的方法移除保護基團(PG)，得到式A3化合物。式A3化合物在受阻胺鹼(例如DIPEA)之存在下，可經式A4化合物處理得到式A5化合物。將式A5化合物以氯甲酸1-氯乙酯處理接著以甲醇分解，得到式A6之對應的胺。同樣地，當式A5化合物之R1 取代基為羥基(C1-3 )烷基時，二苯甲基基團可在鈀催化劑之存在下以氫化作用移除，得到式A6之胺。式A6化合物可與式A7之羧酸(其中Q為羥基)偶合，在適當的偶合劑(例如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP及其類似物)之存在下；視需要在鹼(例如DIPEA)之存在下，得到式A8之醯胺。同樣地，式A7之氯酸(其中Q為氯)可用來進行式A6化合物之醯化作用。在此案例中可加入非親核鹼(例如比定)而得到式A8之醯胺。移除式A8化合物之三氟乙醯基基團可藉由碳酸鉀或TEA之作用，在醇溶劑(例如甲醇)之存在下進行，得到式A9化合物。式A9化合物可分別以式A10之羧酸或氯酸(其中Q為羥基或氯)醯化。當使用式A10化合物(其中Q為OH)時，適當的偶合條件包括偶合劑(例如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP及其類似物)；及鹼(例如DIPEA)，得到式(I)-A化合物。當醯化作用係以添加對應的氯酸來進行時，則添加非親核鹼(例如比啶)而得到式(I)-A化合物。
流程B係說明合成式(I)-A化合物之替代路徑，其中R1 、s、Y及Z係如文中所定義。
流程B
式A1化合物，其中PG為習用的胺基保護基團，例如Boc、Fmoc、Cbz及其類似物，係從市面上購得或可由科學文獻所述之已知方法來製備。式A1化合物可以式A10化合物使用前面流程A中所述之方法和試劑來醯化，得到式B1化合物。一旦保護基團PG經習用法移除後，式B2化合物可經式A4化合物處理，在受阻胺鹼(例如DIPEA)之存在下，使用流程A中所述之方法得到式B3化合物。將式B3化合物以氯甲酸1-氯乙酯處理接著以甲醇分解，得到式B4之對應的胺。同樣地，當式B3化合物之R1 取代基為羥基(C1-3 )烷基時，二苯甲基基團可藉由氫化作用在鈀催化劑之存在下移除，得到式B4之胺。使用流程A中所述之方法以式A7化合物進行醯化反應，得到對應的式(I)-A化合物。
流程C係說明合成式(I)-A化合物之替代路徑，其中R1 、s、Y及Z係如文中所定義。
式B2化合物可以式C1之酮，在癸硼烷或還原劑(例如三乙醯氧基硼氫化鈉)之存在下處理，得到式C2化合物。使用習用的試劑及方法移除Boc-胺基保護基團，得到式B4化合物。以如文中所述之式A7化合物偶合，得到式(I)-A化合物。
流程D係說明合成式(I)-A化合物之路徑，其中R1 、s、Y及Z係如文中所定義。
流程D
式A1化合物，其中PG為習用的胺基保護基團，例如Boc、Fmoc、Cbz及其類似物，係從市面上購得或可由科學文獻所述之已知方法來製備。式A1化合物可經式A4化合物處理得到式D1化合物。一旦保護基團PG經習用法移除後，式D2化合物可與式A10化合物(其中Q為OH)在偶合劑(例如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP及其類似物)之存在下；視需要在鹼(例如DIPEA)之存在下偶合，得到式B3化合物。當醯化作用係以添加對應的氯酸來進行時，則添加非親核鹼(例如比定)而得到式B3化合物。如文中所述移除二苯甲基基團，接著以式A7化合物醯化，得到式(I)-A化合物。
熟習本項技術者應了解，流程A、B、C和D之合成順序可改變而使得在移除二甲苯基基團之前以式A7化合物醯化處理，然後接著將其以式A10化合物醯化，因而顛倒導入Y和Z基團之順序。
流程E係說明合成式(I)-E化合物之路徑，其中R1 、s及Y係如文中所定義，而Z，如文中所定義，為C6-10 芳基環或雜芳基基團經視需要經取代的C6-10 芳基或雜芳基基團取代。
式C1化合物可使用習用的方法去保護，得到式E1之對應的游離胺。以式E2之羧酸(其中ArE 為C6-10 芳基或雜芳基基團，且該ArE 係經溴、氯或碘取代基取代)在偶合劑(例如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP及其類似物)之存在下；視需要在鹼(例如DIPEA)之存在下偶合，得到式E3化合物。式E3之酮可以式A1化合物，在癸硼烷、三乙醯氧基硼氫化鈉及其類似物之存在下進行還原性胺化作用，得到式E4化合物。一旦保護基團PG經習用法移除後，式E5之游離胺可以如文中所述之式A10化合物醯化，得到式E6化合物。式E6之經取代的ArE 取代基可以適合的經取代ArE1 -硼酸或酯(E7)，或適當的經取代三烷基錫試劑、三烷基矽烷及其類似物(其中ArE1 ，如文中所述，為視需要經取代的C6-10 芳基或雜芳基)，使用熟習本項技術者熟知的各種偶合反應之一(例如鈴木(Suzuki)、史提爾(Sti11e)和檜山(Hiyam a)反應)；在適合的催化劑之存在下；在鹼(例如碳酸銫、碳酸氫鈉、氟化鉀及其類似物)之存在下處理，得到式(I)-E化合物。
流程F係說明合成式(I)-F化合物之路徑，其中R1 、s及Y係如文中所定義，而Z為視需要經取代的C6-10 芳基(C1-6 )烷基或C6-10 芳基(C2-6 )烯基基團，其中L分別為(C1-6 )烷基或(C2-6 )烯基。
式B4化合物可與市售的式F2化合物(其中ArF 為如文中所定義之視需要經取代的C6-10 芳基取代基)在偶合劑(例如H AT U、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP及其類似物)之存在下；視需要在鹼(例如DIPEA)之存在下偶合，得到式(I)-F化合物。
流程G係說明合成式(I)-G和式(I)-G1化合物之路徑，其中R1 、s及Y係如文中所定義，而Z為經苯基(C2-6 )炔基(式(I)-G)取代之視需要經取代C6-10 芳基(ArG )，或經苯基(C1-6 )烷基取代之視需要經取代C6-1 0芳基。
式G1化合物可根據文中所述之方法來製備，其中ArG 為C6-10 芳基而X為選自溴或碘之取代基。經X-取代之ArG 環可以式G2化合物在鈀催化劑、碘化銅及鹼(例如三乙胺)之存在下交叉偶合，得到式(I)-G化合物。式(I)-G化合物之炔基功能基可以過渡金屬催化的氫化作用，使用過渡金屬(例如鈀碳、氫氧化鈀(II)或鉑)，於氫氣壓下還原成對應的烷基基團，而得到式(I)-G1化合物。
流程H係說明合成式(I)-H、H1、H2和H3化合物之路徑，其中R1 、s及Y係如文中所定義，而Z為經由苯基環連結之苯并稠合雜環基，其中雜環基部份含有氮原子，且其中此氮原子係視需要經取代。僅就說明之目的，選擇1，2，3，4- 四氫異喹啉基團代表本發明之含氮的苯并稠合雜環基。
流程H
式B4化合物可式H1之經羧酸取代的苯并稠合雜環基(其中PG為習用的胺基保護基團)偶合，得到式H2化合物。將式H2化合物之胺基功能基去保護，得到式(I)-H之對應的胺，其可使用各種合成方法衍生，形成另外的本發明化合物。例如，式(I)-H化合物可以式H3之適當經取代的磺醯氯，在有機鹼之存在下得到式(I)-H1化合物(其中RH2 為苯基或C1-6 烷基)。另外，式(I)-H2化合物可藉由將式(I)-H化合物之胺基功能基以式H4之烷化劑(其中RH3 為苯基或C1-6 烷基羰基)，在鹼之存在下烷化來製備。式H4化合物之LG為常見的離去基團，例如溴、碘、甲苯磺酸、甲磺酸及其類似。式(I)-H2化合物亦可以式H5化合物藉由還原性胺化作用，在還原劑(例如三乙醯氧基硼氫化鈉)之存在下來製備。式(I)-H3化合物可經由式(I)-H化合物及式H6之適當經取代的羧酸(其中RH 為如文中所定義之視需要經取代環己基、C1-6 烷基或苯基)間之肽偶合反應，在適合的偶合劑之存在下來製備。最後，本發明之式(I)-H4化合物，其中ArH 為嘧啶或適當經取代苯基基團，可藉由將式(I)-H化合物以式H7化合物(其中XH 為例如氯、溴或碘之基團且ArH 係如文中所定義)在過渡金屬催化劑(例如乙酸鈀)、適合的膦配體(例如BINAP)及鹼(例如第三丁醇鉀)之存在下處理來製備。
流程I係說明合成式(I)-I化合物之路徑，其中R1 、s及Y係如文中所定義，而Z為如文中所定義之經C6-10 芳基(C1-4 )烷氧基取代之C6-10 芳基。僅就說明性目的，Z-C6-10 芳基環係以苯基基團來敘述。
流程I
市售的式I1化合物可藉由氯化劑(例如草醯氯、亞硫醯氯及其類似物)之作用轉變為式I2化合物。式B4化合物可以式I2化合物醯化，得到式I3化合物。藉由水解在親核鹼(如氫氧化鋰)之存在下移除式I3化合物之乙醯基功能基，得到對應的式I4化合物。以式I5化合物(其中ArI 為視需要經取代C6-10 芳基基團且XI 為I、Br、C1或甲苯磺酸基)烷基化，得到式(I)-I化合物。同樣地，式I6化合物(其中XI 為羥基)之三信(Mitsunobu)化學可用來製備式(I)-I化合物。
流程J係說明合成式(I)-J化合物之路徑，其中R1 、s及Y係如文中所定義，而Z如文中所定義，為經C6-10 芳基(C1-4 )烷基硫基取代之C6-10 芳基。僅就說明性目的，Z-C6-10 芳基環係以苯基基團來敘述。僅就說明性目的，Z-C6-10 芳基環係以苯基基團來敘述。
流程J
式J1化合物係從市面上購得或可由科學文獻所述之已知方法來製備。式J1化合物可以式I5化合物(其中XI 為I、Br、C1或甲苯磺酸基)烷化，得到式J2化合物。將式J2化合物皂化，得到式J3化合物(其中QJ為羥基)，其可與式B4化合物偶合；或羧酸可先轉變為其對應的式J3之氯酸(其中QJ 為氯)，接著將式B4化合物醯化；得到式(I)-J化合物。
流程K係說明合成式(I)-K化合物之路徑，其中R1 、s及Y係如文中所定義，而Z如文中所定義為視需要經取代的C6-10 芳基，進一步經苯基氧基取代，且其中苯基氧基視需要經C1-4 烷基、三氟甲基或一至二個氯取代基取代。僅就說明性目的，ZC6-10 芳基環係以苯基基團來敘述。
式K1化合物係從市面上購得或可由科學文獻所述之已知方法來製備。式K1化合物或其視需要經取代之衍生物，可以式K2之芳基硼酸(其中ArK 為苯基，視需要經C1-4 烷基，三氟甲基或一至二個氯取代基取代)，在銅催化劑(例如碘化銅或乙酸銅(II))、適當的配體(例如比定、1，10-啡啉、乙二胺及其類似物)及有機鹼(例如三乙胺)之存在下偶合，得到式K3化合物。另一種選擇，式K3化合物可藉由以ArK -OH，其中ArK 係如前述之定義，在鹼之存在下，進行適當經取代的鹵基苯甲酸甲酯衍生物之親核芳香系置換作用來製備，其中較佳的鹵素取代基為氟。皂化，接著視需要以適當的氯化劑處理，得到式K4化合物，其中QK 為羥基或氯。以式K4化合物將式B4化合物醯化，得到式(I)-K化合物。
流程L係說明合成式(I)-L化合物之路徑，其中R1 、s及Y係如文中所定義，而Z如文中所定義為經苯基硫基取代之視需要經取代的C6-10 芳基，其中苯基硫基視需要經C1-4 烷基、三氟甲基或一至二個氯取代基取代。僅就說明性目的，ZC6-10 芳基環係以苯基基團來敘述。
式K1化合物係從市面上購得或可由科學文獻所述之已知方法來製備。式L1之芳基溴或其視需要經取代之衍生物可以式L2化合物(其中ArL 為苯基，視需要經C1-4 烷基、三氟甲基或一至二個氯取代基取代)，在鈀催化劑(例如肆(三苯基膦)、適當的配體(例如三苯基膦)及鹼(例如第三丁醇鉀)之存在下交叉偶合，得到式L3化合物。將甲酯皂化得到式L4化合物。式B4化合物可與式L4化合物在適當的肽偶合劑(例如DCC、EDC、HBTU、PyBrOP及其類似物)之存在下偶合，得到式(I)-L化合物。
流程M係說明合成式(I)-M化合物之路徑，其中R1 、s及Y係如文中所定義，而Z為經苯基磺醯基取代之C6-10 芳基。僅就說明性目的，ZC6-10 芳基環係以苯基基團來敘述。
式M1化合物可根據流程L中所述之方法來製備。硫醚功能基之氧化可藉由適當的氧化劑(例如mCPBA、過氧化氫及其類似物)之作用來完成，而得到式M2化合物。經皂化後，及隨後與式B4化合物偶合，可製備出式(I)-M化合物。
流程N係說明合成式(I)-N化合物之路徑，其中R1 、s及Y係如文中所定義，而Z為C6-10 芳基，其係經視需要在氮原子上經苯基羰基、C1-4 烷基羰基或C1-4 烷氧基羰基取代之5至8員雜環基氧基取代。僅就說明性目的，ZC6-10 芳基環係以苯基基團來敘述。
式I4化合物可與式N1化合物(其中RN 為苯基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基胺基、C1-4 二烷基胺基或經由氮原子相連結之含N雜環基)在三信(Mitsunobu)條件下於非質子性有機溶劑(例如THF)中偶合，得到式(I)-N化合物。三信偶合亦可於I4及式N2化合物間進行，其中PG為習用的胺基保護基團，例如Boc、Fmoc、Cbz及其類似物。隨後以習用的方法移除保護基團(PG)得到式N3化合物，其可使用各種合成方法衍生而形成另外的本發明化合物。例如，式N3化合物可與如文中所述之式N4羧酸(Q為羥基，RN 為苯基或C1-4 烷基)、氯酸(Q為氯，RN 為苯基或C1-4 烷基)、氯甲酸酯(Q為氯，RN 為C1-4 烷氧基)或胺甲醯氯(Q為氯，RN 為C1-4 烷基胺基、C1-4 二烷基胺基或經由氮原子相連結之含N雜環基)偶合，得到式(I)-N化合物。另外，式N3化合物可與式N5之胺磺醯氯(其中RN2 為C1-4 烷基胺基、C1-4 二烷基胺基或經由氮原子相連結之含N雜環基)反應，得到式(I)-N2化合物。
流程O係說明合成式(I)-O化合物之路徑，其中R1 、s及Y係如文中所定義，而Z為視需要經取代之C6-10 芳基，其進一步經R0 取代，其中R0 為(1-R2 )-比咯定-3-基氧基、C1-4 烷基或C6-10 芳基(C1-4 )烷基。僅就說明性目的，ZC6-10 芳基環係以苯基基團來敘述。
式O1化合物可與式O2化合物(其中Xo 為羥基)於三信條件下偶合，得到式O3化合物。烷基化亦可經由與式O2化合物(其中Xo 為I、Br、C1或甲苯磺酸基)之親核性取代反應，在鹼之存在下進行，得到式O3化合物。將式O3化合物之甲酯皂化，得到對應的式O4之羧酸。式O4化合物可與如文中所述之式B4化合物偶合，得到式(I)-O化合物。再者，式O3化合物，其中Ro 為(1-R2 )-比咯啶-3-基氧基而R2 為習用的胺基保護基團，可去保護及另外於如文中所述之比咯定氮上衍生，轉變為式O4化合物及隨後與式B4化合物偶合，得到式(I)-O化合物。
流程P係說明合成式(I)-P化合物之路徑，其中R1 、s及Y係如文中所定義，而Z為經苯基-(Q)-C1-6 烷基取代之C610 芳基，其中Q為O、S或NH；而苯基-(Q)-C1-6 烷基之苯基係視需要獨立地經一至二個選自溴、氯、氟、碘、C14 烷基、C1-4 烷氧基及三氟甲基之取代基取代。
式P1化合物(其中XP 為羥基、氯或溴)係從市面上購得或可由科學文獻所述之已知方法來製備。式P1化合物可經由三信反應或親核性取代化學與式P2化合物進行烷化，得到式P3化合物。將式P3化合物之甲酯皂化，得到對應的式P4之羧酸。式P4化合物可與如文中所述之式B4化合物偶合，得到式(I)-P化合物。
流程Q係說明特定有用的式A7(Q為羥基)中間物之製備，其中Z為雜芳基，經視需要經取代之芳基基團(ArQ)取代。僅就說明性目的，雜芳基環係以引哚代表。
式Q1化合物係從市面上購得或可由科學文獻所述之已知方法來製備。式Q1化合物可以式Q2之芳基碘，在碘化銅、反式-N，N， -二甲基環己1，2-二胺及磷酸鉀之存在下處理，得到式Q3化合物。隨後皂化得到有用的式Q4之羧酸中間物。
流程R係說明特定有用的式A7(Q為羥基)中間物之製備，其中Z為苯并咪唑基或苯并咢唑基，且Z係經視需要經取代之芳基或雜芳基基團(ArR )取代或經ArR (C1-4 )烷基取代。
流程R
式R1化合物係從市面上購得或可由科學文獻所述之已知方法來製備。化合物R1可以式R2之經芳基或雜芳基取代的羧酸，在偶合劑(例如DCC)及受阻胺(例如DMAP)之存在下，於非質子有機溶劑中處理，得到式R3化合物。進行式R3化合物之酸催化的環閉合，分別得到式R4或R6之經取代的苯并咪坐或苯并咢坐。隨後皂化得到有用的式R5或R7之羧酸中間物。
流程S係說明特定有用的式A7(Q為羥基)中間物之製備，其中Z為視需要經取代的苯并塞吩基基團，而Rs 代表如式(I)所定義之適當的取代基。
式S1化合物係從市面上購得或可由科學文獻所述之已知方法來製備。式S1化合物可以亞硫醯氯於非質子有機溶劑中處理，接著以甲醇處理，得到式S2化合物。隨後皂化得到有用的式S3之羧酸中間物。熟習本項技術者應了解，式S1之非對稱經取代化合物因與亞硫醯氯環化可能產生位置異構物之混合物。然後此等異構物可使用熟習本項技術者已知之習用的層析分開及分離。
流程T係說明特定有用的式A7(Q為羥基)中間物之製備，其中Z為經視需要經取代之C610 芳基甲基基團取代之C6-10 芳基(ArT )。
式T1化合物係從市面上購得或可由科學文獻所述之已知方法來製備。式T1化合物可以適當經取代之有機金屬試劑(例如式T2之ArT1 -氯化甲基鋅)，在鈀催化劑之存在下處理，得到式T3化合物。隨後皂化得到有用的式T4之羧酸中間物。
流程U係說明特定有用的式A7(Q為羥基)中間物之製備，其中Z為經氟取代基及視需要經取代之C6-10 芳基或雜芳基基團(ArE1 )取代之苯并噻吩基。
流程U
式U1化合物係從市面上購得或可由科學文獻所述之已知方法來製備。式U1化合物可與硼酸或酯(E7)在鈀催化劑之存在下；及在適合的鹼(例如碳酸鉀)之存在下偶合，得到式U2化合物。皂化後得到對應的式U3之羧酸，其可以N-氟苯磺醯亞胺在有機金屬鹼(例如正丁基鋰)之存在下處理，得到式U4之氟化化合物。
流程V係說明特定有用的式V6、V8和V10(Q為羥基)中間物之製備，其中Z為經Arv 基團(其中Arv 為如式(I)中所定義之視需要經取代的芳基或雜芳基取代基)取代及視需要在2-位置經甲基或酮基取代之苯并咪坐基基團。
流程V
式V1化合物係從市面上購得或可由科學文獻所述之已知方法來製備。式V1化合物可以式V2化合物處理得到式V3化合物。胺基基團可在醇溶液中藉由氯化錫之作用，或藉由鈀催化的氫化作用還原，得到式V4之二胺。以原甲酸三甲酯處理，得到式V5之苯并咪唑，其可經皂化得到式V6化合物。
式V4化合物可以原乙酸三甲酯處理，接著皂化，得到對應的V8之經2-甲基取代的苯并咪唑。同樣地，式V4化合物可以1，1， -羰基二咪唑於DMF中處理，接著皂化，得到V10之對應的經2-酮基取代之苯并咪唑。
實例1
A.4-(2，2，2三氟-乙醯基)-哌-1-羧酸第三丁酯，1c.於哌井-1-羧酸第三丁酯(1a，10克，53.69毫莫耳)及比定(8.7毫升，107.57毫莫耳)之CH2 C12 (100毫升)溶液中於0。 C逐滴加入1b(10.5毫升，75.54毫莫耳)。將混合物於0。 C攪拌2h。將2NHC1(60毫升)加到混合物中。將有機層以MgSO4 乾燥，過濾及然後濃縮。將粗化合物1c用於下個反應無進一步純化。MSm/z(MH+ -Boc)183.1，(MH+ -C4 H9 )227.1；1 HNMR(300MHz，CDC13 )：δ3.45-3.7(m，8H)，1.5(s，9H).
B.2，2，2-三氟-1-哌井-1-基-乙酮，1d.於化合物1c(15.15克，53.69毫莫耳)之CH2 C12 (60毫升)溶液中在室溫下加入三氟乙酸(18毫升)。將混合物於室溫攪拌18h。蒸發移除溶劑。將乙醚(100毫升)加到殘餘物中。過濾收集白色固體，以乙醚清洗並於真空下乾燥。將粗化合物1d用於下個反應無進一步純匕。MSm/z(M+H+ )183.1.
C.1-[4-(1-二苯甲基-丫丁啶-3-基)-哌1-基]-2，2，2-三氟-乙酮，1f.於化合物1d(6克，32.94毫莫耳)及化合物1e(12.5克，39.38毫莫耳)之CH3 CN(60毫升)溶液中，於室溫加入DIPEA(12毫升，68.89毫莫耳)。將混合物回流2h。蒸發移除溶劑並將殘餘物置於CH2 C12 和aqNaHCO3 間分溶。將有機層以aqNaHCO3 (2x)清洗及然後以1NHC1(2x)萃取。將水層冷卻及然後以1N NaOH調整pH直到為鹼性(pH=10)。將混合物以CH2 C12 (2x)萃取。將有機層以MgSO4 乾燥並濃縮。將化合物1f以逆相層析純化。MSm/z(M+H+ )404.2.
D.1-(4-丫丁啶-3-基-哌井-1-基)-2，2，2-三氟-乙酮，1g.於化合物1f(2.11克，5.23毫莫耳)之CH2 C12 (60毫升)溶液中於0。 C及N2 下加入氯甲酸1-氯乙酯(2.0毫升，18.35毫莫耳)。將混合物於0。 C攪拌90min及然後加入MeOH(4毫升)。將混合物回流1h。一旦冷卻後，於混合物中加入Et2 O(50毫升)。將生成的固體以過濾收集並乾燥。將粗化合物1g用於下個反應無進一步純化。MSm/z(M+H+ )238.1.
E.1-{4-[1-(4-環己基-苯甲醯基)-丫丁啶-3-基]-哌井-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮，1i.於化合物1g(2.5克，10.54毫莫耳)及HATU(4克，10.52毫莫耳)之DMF(25毫升)溶液中加入DIPEA(5毫升，28.70毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌30min，及然後將化合物1h(2克，9.79毫莫耳)加到混合物中。將反應於室溫攪拌18h。於反應中加入水(40毫升)。以EtOAc(2x20毫升)萃取混合物。將有機層以MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗化合物Ii以逆相層析純化。MSm/z(M+H+ )424.2.
F.(4-環己基-苯基)-(3-哌-1-基-丫丁啶-1-基)-甲酮，1j.於化合物1i(0.95克，2.24毫莫耳)之CH3 OH(16毫升)和H2 O(4毫升)的溶液中加入K2 CO3 (0.8克，5.79毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌1h。過濾後，以蒸發移除溶劑。將粗化合物1j用於下個反應無進一步純化。MSm/z(M+H+ )328.2.
G.1-{1-[(4-環己基苯基)羰基]丫丁啶-3-基}-4-(苯基羰基)哌，化合物1.於化合物1j(0.08克，0.24毫莫耳)及HATU(0.093克，0.24毫莫耳)之DMF(3毫升)溶液中加入DIPEA(0.1毫升)。將混合物於室溫攪拌30min，及然後將化合物1k(0.03克，0.25毫莫耳)加到混合物中。將反應混合物於室溫攪拌18。於反應中加入水(6毫升)。以EtOAc(2x6毫升)萃取混合物。將有機層以MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。將粗化合物1以逆相層析純化。1 HNMR(300MHz，CD3 OD)：δ7.58(d，2H)，7.44-7.53(m，5H)，7.34(d，2H)，4.6(m，1H)，4.42(m，2H)，4.27(m，1H)，3.85(m，5H)，3.05(m，4H)，2.57(m，1H)，1.85(m，5H)，1.45(m，5H).MSm/z(M+H+)432.3.
依照上述實例1之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例1a
H.1-(4-氟苯基)-引哚-5-羧酸甲酯，1m.將引哚-5-羧酸甲酯1j(0.5克，2.85毫莫耳)、1-溴-4-氟-苯1k(2毫升，18.21毫莫耳)、CuI(0.544克，2.85毫莫耳)及K2 CO3 (0.591克，4.28毫莫耳)之混合物於220o C微波下加熱2.5小時。將反應混合物以CH2 C12 稀釋並過濾。將溶液濃縮並將殘餘物以快速管柱層析純匕(矽膠，15%EtOAc/庚烷)得到1m(0.58克)。
I.1-(4-氟苯基)-引哚-5-羧酸甲酯，1n.將1-(4-氟苯基)-引哚-5-羧酸甲酯1m(0.58克，2.15毫莫耳)及LiOH.H2 O(0.36克，8.6毫莫耳)於THF(15毫升)和H2 O(10毫升)中之混合物於室溫攪拌5天。將10%HC1水溶液加到反應混合物中調整pH= 3~4。將生成的混合物以EtOAc(2x)萃取。將有機溶液以aq.NaC1清洗，以Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到1n(0.5克)。
J.1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌井-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1H-引哚，化合物487.標題化合物，化合物487係根據實例1使用來自實例1a之中間物1n及實例1之中間物1g作為起始物所製備。1 HNMR(400MHz，CD3 OD)：δ8.00(d，J=1.2Hz，1H)，7.88(d，J=3Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.46(m，3H)，7.34(d，J=3Hz，1H)，7.27-7.21(m，2H)，6.74(d，J=3Hz，1H)，4.52(bs，1H)，4.43-4.20(m，4H)，4.14(m，1H)，3.95-3.80(m，2H)，3.25(m，1H)，2.60-2.40(m，4H).MSm/z(M+H+ )490.
依照上述實例1a步驟H和I之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例1a步驟J製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
依照上述實例1a步驟H和I之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例1a步驟J製程，但在步驟A中使用二烷作為溶劑，並以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例1b
K.1-(3，4-二氟苯基)-引哚-5-羧酸甲酯，1p.將引哚-5-羧酸甲酯1j(2克，11.4毫莫耳)、1-碘-3，4-二氟-苯1o(1.5毫升，12.5毫莫耳)、CuI(0.22克，1.14毫莫耳)、反式-N，N， -二甲基環己-1，2-二胺(0.54毫升，3.43毫莫耳)及K3 PO4 (6.06克，28.5毫莫耳)於甲苯(12毫升)中之混合物於110o C加熱7小時。將反應混合物以CH2 C12 稀釋並過濾。將溶液濃縮並將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，20%EtOAc/庚烷)得到1p(3.0克)。
L.1-(3，4-二氟苯基)-引哚-5-羧酸，1q.將1-(3，4-二氟苯基)-引哚-5-羧酸甲酯1p(3.0克，10.4毫莫耳)及LiOH(1.0克，41.8毫莫耳)於THF(120毫升)和H2 O(60毫升)中之混合物於室溫攪拌5天。將10%HC1水溶液加到反應混合物中調整pH= 3~4。將生成的混合物以EtOAc(2x)萃取。將有機溶液以aq.NaC1清洗，以Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到1q(2.85克)。
M.1-(3，4-二氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌井-1-基]吖丁啶-1-基}羰基)-1H-引哚，匕合物1362. 標題化合物，化合物1362係根據實例1使用來自實例1b之中間物1q及實例1之中間物1g作為起始物所製備。1 HNMR(CDC13 ，400MHz)：d=7.99(d，J=1.6Hz，1H)，7.88(d，J=3.1Hz，1H)，7.44-7.64(m，3H)，7.18-7.44(m，4H)，6.75(d，1H)，4.47-4.63(m，1H)，4.19-4.47(m，4H)，4.07-4.19(m，1H)，3.89(br.s.，2H)，3.18-3.33(m，1H)，2.50(t，J=5.1Hz，4H).MSm/z(M+H+)508.
依照上述實例1b步驟K和L之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例1b之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例1c
N.1-(5-甲基比啶-2-基)-5-({3-[4-(三氟乙醯基)哌井-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1H-引哚；化合物1184.標題化合物，化合物1184係根據實例1使用來自實例1b之中間物1r及實例1之中間物1g作為起始物所製備。MSm/z(M+H+ )472.1
依照上述實例1c之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例1d
O.2-苯基-苯并唑-6-羧酸甲酯，1u.將4-胺基-3-羥基-苯甲酸甲酯1s(0.3克，1.8毫莫耳)及苯甲醯氯1t(0.23毫升，2.0毫莫耳)於二烷(2.5毫升)中之混合物於210oC微波下加熱15min。將反應混合物以CH2 C12 稀釋並以NaHCO3清洗。將溶液以Na2 SO4 乾燥、濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，20%EtOAc/庚烷)得到1u(0.39克)。
P.2-苯基-苯并唑-6-羧酸，1v.將2-苯基-苯并坐-6-羧酸甲酯1u(0.37克，1.46毫莫耳)及LiOH(0.10克，4.2毫莫耳)於THF(4毫升)、MeOH(4毫升)及H2 O(4毫升)中之混合物於室溫攪拌6h。將1NHC1水溶液加到反應混合物中調整pH至3~4。將生成的混合物以EtOAc(2x)萃取。將有機溶液以aq.NaC1清洗，以Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到1t(0.34克)。
依照上述實例1d之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例1之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例1e
Q.2-苯基-苯并噻唑-6-羧酸乙酯，1y.將2-溴-苯并噻唑-6- 羧酸乙酯1w(300毫克，1.05毫莫耳)、苯基硼酸1x(192毫克，1.57毫莫耳)、K2 CO3 (188毫克，1.36毫莫耳)及Pd(dppf)C12 .CH2 C12 (43毫克，0.05毫莫耳)於二烷(2毫升)和H2 O(0.4毫升)中之混合物於120oC微波下加熱25min。將反應混合物以CH2 C12 稀釋，以H2 O清洗，以Na2 SO4 乾燥並濃縮。以快速管柱層析純化(矽膠，15%EtOAc/庚烷)得到1y(220毫克)。
R.2-苯基-苯并噻唑-6-羧酸，1Z.將2-苯基-苯并塞坐-6-羧酸乙酯1y(220毫克，0.78毫莫耳)與LiOH(74毫克，3.1毫莫耳)於THF(4毫升)和H2O(4毫升)中攪拌16h。將1NHC1水溶液加到反應混合物中調整pH至3~4。將生成的混合物以EtOAc(2x)萃取。將有機溶液以aq.NaC1清洗，以Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到1z(200毫克)。
依照上述實例1e之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例1之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例1f
Q.1-(5-氯比啶-2-基)-1H-引哚-5-羧酸甲酯，1bb.將1j(1.14毫莫耳，200毫克)、1aa(1.14毫莫耳，150毫克)、K2 CO3 (2.28毫莫耳，315毫克)及NMP(1.5毫升)之混合物於200oC微波下加熱2h。將混合物倒入水中(50毫升)並以EtOAc萃取。將有機層以水清洗，以Na2 SO4 乾燥並於真空下濃縮。以快速管柱層析進行純化(矽膠，15%EtOAc/庚烷)得到290毫克的1bb(290毫克)。
R.(5-氯比啶-2-基)-1H-引哚-5-羧酸，1cc.將1bb(0.942毫莫耳，270毫克)、LiOH(3.77毫莫耳，90毫克)、THF(3毫升)、MeOH(3毫升)及H2 O(3毫升)之混合物於室溫攪拌至隔夜。以1NHC1水溶液酸化反應混合物至pH=5。將固體沉澱濾出，以EtOAc清洗並於真空下乾燥，得到202克的1cc。
依照上述實例1之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例2
A.[4-(1-二苯甲基-丫丁啶-3-基)-哌-1-基]-苯基-甲酮，2b.標題化合物2b係使實例1所述之方法，在製程C中以化合物2a取代化合物1d所製備。將粗化合物2b以快速管柱層析純化。MSm/z(M+H+ )412.2.
B.(4-丫丁啶-3-基-哌-1-基)-苯基-甲酮，2c.標題化合物2c使實例1所述之方法，在製程D以化合物2b代化合物1f製備。將粗化合物2c用於下個反應無需進一步純化。MSm/z(M+H+)246.1.
C.1-{1-[(4-溴苯基)羰基]丫丁啶-3-基}-4-(苯基羰基)哌井，化合物27。標題化合物27係使實例1所述之方法，在製程E中以化合物2c取代化合物1g及以化合物2d取代化合物1h所製備。將粗化合物27以逆相層析純化。MSm/z(M+H+ )428.1/430.0.
依照上述實例2之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例3
A.(4-苯甲基-苯基)-哌井-1-基-甲酮，3b.於化合物1a(1克，5.36毫莫耳)、化合物3a(1.14克，5.36毫莫耳)及DIPEA(1.38克，10.7毫莫耳)之乙腈(20毫升)溶液中加入HBTU(2.64克，7.0毫莫耳)。將反應攪拌18h，於該時間中將溶劑於減壓下移除並將粗產物以逆相HPLC純化。經凍亁後，將剩餘的固體溶於DCM(20毫升)並緩慢加入三氟乙酸(15毫升)。移除溶劑並將殘餘物置於1NNaOH水溶液及CHC13 間分溶。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾及然後濃縮，得到化合物3b(1.21克)。
B.[4-(1-二苯甲基-丫丁啶-3-基)-哌井-1-基]-4-苯甲基-苯基-甲酮，3c. 標題化合物3c係使用實例1所述之方法，在製程C中以化合物3b取代化合物1d所製備。
C.(4-丫丁啶-3-基-哌-1-基)-4-苯甲基-苯基-甲酮，3d.標題化合物3d係使用實例1所述之方法，在製程D中以化合物3c取代化合物1f所製備。
D.1-[(4-苯甲基苯基)羰基]-4-[1-(苯基羰基)丫丁啶-3-基]哌，化合物61.使用實例2所述之方法，在製程D中以化合物3d取代化合物2c，以苯甲酸(化合物1k)取代化合物2d，及以HBTU取代HATU，將化合物3d轉變為標題化合物61。1 HNMR(400MHz，MeOD)：δ7.64(d，J=1.7Hz，2H)，7.51-7.58(m，1H)，7.48(br.s.，2H)，7.38(s，2H)，7.33(d，J=8.1Hz，2H)，7.25(br.s.，2H)，7.20(d，J=7.3Hz，3H)，4.51-4.64(m，1H)，4.33-4.51(m，2H)，4.20-4.33(m，1H)，4.01(s，2H)，3.86-3.96(m，2H)，3.69-3.86(m，3H)，3.07(br.s.，4H)；MSm/z(M+H+)440.2(C28 H2 9N3 O2理論值，439.56)
依照上述實例3之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例4
A.3-(4-苯甲醯基-哌-1-基)-吖丁啶-1-羧酸第三丁酯，4b. 於1-Boc-吖丁啶-3-酮(化合物4a)和化合物2a之CH3 OH溶液中於室溫下加入癸硼烷。將反應混合物於室溫攪拌18h。於減壓下移除溶劑，並將粗化合物4b用於後續的反應無進一步純化。MSm/z(M+H+ )346.2.
B.(4-丫丁啶-3-基-哌-1-基)-苯基-甲酮，2c.標題化合物2c係使用實例1所述之方法，在製程B中以化合物4b取代化合物1c所製備。將粗化合物2c用於下個反應無進一步純化。MSm/z(M+H+)246.1.
C.1-{1-[(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)羰基]丫丁啶-3-基}-4-(苯基羰基)哌，化合物62.標題化合物62係使用實例1所述之方法，在製程E中以化合物2c取代化合物1g及以化合物4c取代化合物1h所製備。將粗化合物62以逆相層析純化。MSm/z(M+H+ )447.1.
依照上述實例4之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例5
A.4-(1-二苯甲基-丫丁啶-3-基)-哌井-1-羧酸第三丁酯，5a.標題化合物5a係使用實例1所述之方法，在製程C中以化合物1a取代化合物1d所製備。將粗化合物5a用於下個反應無進一步純化。MSm/z(M+H+ ) 408.1.
B.1-(1-二苯甲基-丫丁啶-3-基)-哌井，5b.標題化合物5b係使用實例1所述之方法，在製程B中以化合物5a取代化合物1c所製備。將粗化合物5b用於下個反應無進一步純化。MSm/z(M+H+)208.1.
C.[4-(1-二苯甲基-丫丁啶-3-基)-哌井-1-基]-噻唑-2-基-甲酮，5d.標題化合物5d係使用實例1所述之方法，在製程E中以化合物5b取代化合物1g及以化合物5c取代化合物1h所製備。將粗化合物5d以快速管柱層析純化。MSm/Z (M+H+)419.2.
D.(4-丫丁啶-3-基-哌井-1-基)-噻唑-2-基-甲酮，5e.標題化合物5e係使用實例1所述之方法，在製程D中以化合物5d取代化合物1f所製備。將粗化合物5e用於下個反應無需進一步純化。MSm/z(M+H+ )253.2.
E.1-{1-[(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)羰基]丫丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌，化合物133.標題化合物133係使用實例1所述之方法，在製程E中以化合物5e取代化合物1g及以化合物4c取代化合物1h所製備。將粗化合物133以逆相層析純化。1 HNMR(300MHz，CD3 OD)：δ7.9(m，3H)，7.89(d，1H)，7.46-7.55(m，3H)，4.80(m，1H)，4.41-4.69(m，4H)，4.09(m，3H)，3.35(m，5H)，2.68(s，3H)；LC/MSm/z(M+H+)454.2(C22 H23 N5 O2 S2 理論值，453.59).
依照上述實例5之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例6
A. 吖丁啶-3-酮,6a.　標題化合物 6a係使用實例1所述之方法，在製程B中以化合物 4a取代化合物 1c所製備。將粗化合物 6a用於下個反應無進一步純化。MS m/z (M+H + +CF 3 CO 2 H) 186.1.
B.1-(4-溴-苯甲醯基)-吖丁啶-3-酮,6b. 　標題化合物6b 係使用實例1所述之方法，在製程E中以化合物6a 取代化合物1g 以化合物2d 取代化合物1h 所製備。將粗化合物6b 用於下個反應無進一步純化。MSm/z (M+H+ ) 419.2.
C.4-[1-(4-溴-苯甲醯基)-吖丁啶-3-基]-哌 -1-羧酸第三丁酯,6c. 　標題化合物6c 係使用實例1所述之方法，在製程A中以化合物6b 取代化合物4a 以化合物1a 取代化合物2a 所製備。將粗產物6c 以快速管柱層析純化。MSm/z (M+H+ )424.0/426.1.
D.(4-溴-苯基)-(3-哌 -1-基-吖丁啶-1-基)-甲酮,6d. 　標題化合物6d 係使用實例1所述之方法，在製程B中以化合物6c 取代化合物1c 所製備。將粗化合物6d 用於下個反應無進一步純化。MSm/z (M+H+ )324.08/326.08.
E.1-{1-[(4-溴苯基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌 ，化合物173. 　標題化合物，化合物173 係使用實例1所述之方法，在製程E中以化合物6d 取代化合物1g 以化合物5c 取代化合物1h 所製備。將粗產物，化合物173 用於下個反應無進一步純化。MSm/z (M+H+ )435.0/437.0.
F.1-{1-[(4'-氟聯苯-4-基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌 ，化合物174. 　於化合物173 (0.05克,0.115毫莫耳)、化合物6e(0.0193克，0.14毫莫耳)及Cs2 CO3 (0.094克，0.288毫莫耳)之二烷(3毫升)和EtOH(1毫升)之懸浮液中加入Pd(dppf)C12 (0.0084克，0.0115毫莫耳)。將反應混合物於80oC攪拌3h。冷卻後，過濾移除固體並以CH3 OH清洗。將濾液濃縮。將粗化合物174以逆相層析純化。1 HNMB(300MHz，CD3 OD)：δ7.97(d，1H)，7.87(d，1H)，7.65-7.79(m6H)，7.21(t，2H)，4.67(m，3H)，4.52(m，1H)，4.43(m，1H)，4.31(m，1H)，3.98(m，2H)，3.89(m，1H)，3.11(m，4H)；MSm/z(M+H+)451.2(C24 H23 FN4 O2 S理論值，450.54).
依照上述實例6之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例7
A.2，2，2-三氟-1-[4-(噻唑-2-羰基)-哌井-1-基]-乙酮，7a.於化合物1d(5克，0.027莫耳)之DMF(50毫升)和DIPEA(19.5毫升，0.11莫耳)溶液中加入化合物5c(3.3克，0.0255莫耳)及HATU(12.6克，0.033莫耳)。將反應攪拌4h然後倒入水中並以EtOAc萃取。將有機部份以水和鹽水清洗，及以MgSO4 乾燥。於真空下蒸發溶劑。將殘餘物通過矽膠管柱(30-10%：EtOAc-庚烷)得到化合物7a(3.8克)。MSm/z(M+H+ )294.1.
B.哌井-1-基-噻唑-2-基-甲酮，7b.將化合物7a(3.8克，0.013莫耳)及K2 CO3 (3.5克，0.026莫耳)之MeOH(40毫升)和水(10毫升)溶液攪拌4h。以過濾收集固體並於真空下蒸發溶劑，得到化合物7b(6.12克)。MSm/z(M+H+ )198.1.
C.3-[4-(噻唑-2-羰基)-哌-1-基]-丫丁啶e-1-羧酸第三丁酯，7c.將化合物7b(6.1克，0.031莫耳)及(5.1克，0.03莫耳)化合物4a之MeOH(30毫升)溶液攪拌15min。加入癸硼烷(1克，0.008莫耳)並將反應攪拌18h。於真空下蒸發溶劑。將此殘餘物用於下個步驟無進一步純化。MSm/z(M+H+ )353.1.
D.(4-丫丁啶-3-基-哌-1-基)-噻唑-2-基-甲酮，5e.於匕合物7c之 CH2 C12 (100毫升)溶液中加入TFA(30毫升)。將反應攪拌3.5h及於真空下蒸發溶劑。將殘餘物以逆相製備式HPLC純化，得到化合物5e(5.15克)。MSm/z(M+H+ )253.1.
E.1-{1-[3-(4-氯苯基)丙醯基]丫丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌井，化合物269.於化合物5e(150毫克，0.52毫莫耳)之DMF(5毫升)和DIPEA(0.40毫升，2.2毫莫耳)溶液中加入化合物7d(125毫克，0.067毫莫耳)及HATU(0.25克，0.067毫莫耳)。將反應攪拌4h，然後倒入水中並以EtOAc萃取。將組合的萃取液於真空下濃縮。將生成的殘餘物以逆相HPLC純化，得到化合物269(20.2毫克)。LC/MSm/z(M+H+)419.15(C2 0H23 C1N4O2 S理論值，418.95)。
依照上述實例7之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例8
A.4-(1-二苯甲基-丫丁啶-3-基)-哌-1-羧酸苯甲酯，8b.於化合物8a(1.4克，6.3毫莫耳)及化合物1e(2克，6.3毫莫耳)之CH3 CN(30毫升)溶液中於室溫加入DIPEA(1.5毫升，8.1毫莫耳)。將混合物回流18h。於減壓下移除溶劑並將殘餘物置於CHC13 和水間分溶。將有機層以K2 CO3 乾燥，過濾及濃縮，得到粗化合物8b(2.65克)。MSm/z(M+H+ )442.
B.4-丫丁啶-3-基-哌井-1-羧酸苯甲酯，8c.於化合物8b(3.4克，7.7毫莫耳)之CH2 C12 溶液中於0oC及N2 氣壓加入氯甲酸1-氯乙酯(2.5毫升，23.1毫莫耳)。移除冰浴並將反應攪拌2h。將有機層於減壓下濃縮並將MeOH加到所生成的殘餘物中。將反應回流2h，在此時於減壓下移除溶劑。將殘餘物置於氯仿和HC1(1N)水溶液間分溶。將水層分離，以NaOH(3N)水溶液使其呈鹼性，及以氯仿萃取。將有機層乾燥(K2 CO3 )，過濾及濃縮，得到化合物8c(2.65克)。MSm/z(M+H+)276.
C.4-[1-(聯苯-4-羰基)-丫丁啶-3-基]-哌井-1-羧酸苯甲酯，8e.於化合物8c(2.6克，9.4毫莫耳)、化合物8d(1.87克，9.4毫莫耳)及DIPEA(2.43克，18.9毫莫耳)之乙腈溶液中加入HBTU(4.6克，12.3毫莫耳)。將反應攪拌18h在此時於減壓下移除溶劑並將粗產物以逆相HPLC純化。凍亁後，得到化合物8e(1.74克)。MSm/z(M+H+)456.2.
D.聯苯-4-基-(3-哌井-1-基-丫丁啶-1-基)-甲酮，8f. 將化合物8e(1.7克，2.9毫莫耳)及10%鈀碳(300毫克)使用Parr裝置氫化(50psi氫氣壓)18h。過濾移除催化劑並於減壓下濃縮溶劑，得到粗化合物8f(1.5克)。MSm/z(M+H+ )322.
E.1-[1-(聯苯-4-基羰基)丫丁啶-3-基]-4-[(4-氟苯基)-羰基]哌井，化合物299.於化合物8f(100毫克，0.3毫莫耳)，化合物8g(44毫克，0.31毫莫耳)及DIPEA(80毫克，0.6毫莫耳)之二甲基甲醯胺溶液中加入HBTU(141毫克，0.37毫莫耳)。攪拌18h後，將反應以製備式逆相HPLC純化，得到化合物299。1 HNMR(400MHz，MeOD)：δ7.93-8.03(m，1H)，7.61-7.71(m，4H)，7.54-7.61(m，2H)，7.43-7.50(m，2H)，7.35-7.43(m，2H)，7.27-7.35(m，1H)，7.07-7.20(m，2H)，4.55-4.67(m，1H)，4.43-4.53(m，1H)，4.32-4.43(m，1H)，4.19-4.32(m，1H)，3.89-4.00(m，1H)，3.66-3.89(m，4H)，3.08(br.s.，4H)；MSm/z(M+H+)444.2(C27 H26 FN3 O2 理論值，443.53).
依照上述實例8之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例9
A.4-(噻唑-2-羰基)-哌-1-羧酸第三丁酯，9a.於化合物5c(2.0克，15.50毫莫耳)、化合物1a(3.2克，17.20毫莫耳)及Et3 N(8.6毫升，61.2毫莫耳)之CH2 C12 (100毫升)溶液中加入HATU(6.5克，17.1毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌18h。然後將混合物以CH2 C12 稀釋並以aq.NaHCO3 清洗。將有機層以Na2SO4 乾燥，過濾及濃縮。以快速管柱層析純化(矽膠，30%EtOAc/庚烷)，得到化合物9a(4.0克)。
B.哌-1-基-噻唑-2-基-甲酮三氟乙酸鹽，9b.於化合物9a(3.5克，11.78毫莫耳)之CH2 C12 (40毫升)溶液中加入TFA(10毫升)。將反應混合物於室溫攪拌2h。然後濃縮得到化合物9b，將其用於下個反應無進一步純化。
C.3-[4-(噻唑-2-羰基)-哌井-1-基]-丫丁啶-1-羧酸第三丁酯，7c.於化合物9b(11.78毫莫耳)及化合物4a(2.2克，12.87毫莫耳)之1，2-DCE(35毫升)和乙酸(2毫升)溶液中加入Na(OAc)3 BH(2.75克，12.97毫莫耳)。將反應於室溫攪拌5h。於反應混合物中加入aq.NaHCO3 ，並將所生成的混合物以CH2 C12 萃取。將有機層以Na2 SO4 乾燥及濃縮。以快速管柱層析純化(矽膠，80%EtOAc/庚烷)，得到化合物7c(3.78克)。
D.(4-丫丁啶-3-基-哌井-1-基)-噻唑-2-基-甲酮，5e.於化合物7c(1.2克，3.41毫莫耳)之CH2 C12 (12毫升)溶液中加入TFA(3毫升)。將反應混合物於室溫攪拌4.5h，濃縮及於所生成的殘餘物中加入NaHCO3 。以2%MeOH/CH2 C12 (3x)萃取混合物。將有機層以Na2 SO4 乾燥及濃縮，得到化合物5e，將其用於下個反應無需進一步純化。
E.1-{1-[(5-臭萘-2-基)羰基]丫丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌，化合物.於化合物5e(63毫克，0.25毫莫耳)、化合物9c(95毫克，0.38毫莫耳)及Et3 N(0.14毫升，1.01毫莫耳)之CH2 C12 (3毫升)溶液中加入HATU(143毫克，0.38毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌18h，然後以乙醚稀釋並以aq.NaHCO3 和aq.NaC1清洗。將有機層以Na2 SO4 乾燥及濃縮。以快速管柱層析純化(矽膠，3%MeOH/CH2 C12 )，得到化合物313。1 HNMR(400MHz，CD3 OD)：δ8.28(d，J=9Hz，1H)，8.14(d，J=1.6Hz，1H)，7.88-7.85(m，3H)，7.81(d，J=8.4Hz，1H)，7.54(d，J=3Hz，1H)，7.39(t，J=7.8Hz，1H)，4.53(bs，1H)，4.45(bs，1H)，4.34(m，2H)，4.26(m，1H)，4.16(m，1H)，3.95-3.80(m，2H)，3.28(m，1H)，2.60-2.40(m，4H).MSm/z(M+H+)485/487.
依照上述實例9之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例9b
1-{1-[(6-溴萘-2-基)羰基]丫丁啶-3-基}-4-(苯基羰基)哌井，化合物118：標題化合物係以類似製備實例9化合物313之方法，但使用市售的N-苯甲醯基哌井作為起始物，取代中間物9b所製備。MS478/480(M+H+ ).
依照上述實例9b之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例9c
依照上述實例1b之製程，但是在步驟K中使用1，10-啡啉取代反式-N，N， -二甲基環己-1，2-二胺作為配體及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例9步驟D之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例9d
E.1-(4-氰基苯基)-引哚-5-羧酸甲酯，9d係根據實例1a步驟H所製備。
F.1-(4-氰基苯基)-引哚-5-羧酸，9e及1-(4-胺甲醯基-苯基)-引哚-5-羧酸，9f.將1-(4-氰基苯基)-引哚-5-羧酸甲酯，9d(156毫克，0.57毫莫耳)及LiOH(54毫克，2.26毫莫耳)於THF(4毫升)和H2 O(2毫升)中之混合物於室溫攪拌4天。將10%HC1水溶液加到反應混合物中調整pH=3~4。將生成的混合物以EtOAc(2x)萃取。將有機溶液以aq.NaC1清洗，以Na2 SO4 乾燥並濃縮。以快速管柱層析純化(矽膠，4-8%MeOH/CH2 C12 )得到9e(75毫克)，接著得到9f(27毫克)。
依照上述實例9d之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例9之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
依照上述實例9b之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例9e
G.1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-引唑-5-羧酸乙酯，9i及1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-引唑-5-羧酸乙酯，9j.將1H-引坐-5-羧酸乙酯9g(150毫克，0.79毫莫耳)、1-溴-3-三氟甲基苯9h(0.13毫升，0.95毫莫耳)、CuI(22.5毫克，0.12毫莫耳)、反式-N，N， -二甲基環己-1，2-二胺(0.056毫升，0.36毫莫耳)及K3 PO4 (0.37克，1.74毫莫耳)於甲苯(1.5毫升)中之混合物於110oC加熱16小時。將反應混合物以CH2 C12 稀釋並過濾。將溶液濃縮並將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，10%EtOAc/庚烷)得到9i(190毫克)，接著得到9j(37毫克)。
H.1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-引唑-5-羧酸，9k及1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-引唑-5-羧酸，91.9k和91係根據實例1b步驟L，分別由9i和9j所製備。
依照上述實例9e之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例9之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
依照上述實例9b之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例9f
I.1-(4-氰基-3-氟苯基)-引哚-5-羧酸甲酯，9m係根據實例9e步驟H所製備。
J.1-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-引哚-5-羧酸甲酯，9n.將95毫克(0.32毫莫耳)的化合物9m溶液與120毫克(0.87毫莫耳)的K2 CO3 之8毫升MeOH溶液混合並於75。 C加熱5h。將混合物冷卻，以水稀釋及以CH2 C12 萃取。將有機溶液濃縮得到100毫克(100%)的9n為白色固體。。
K.1-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-引哚-5-羧酸，93和1-(4-胺甲醯基-苯基)-引哚-5-羧酸，9o.將100毫克(0.33毫莫耳)的化合物9m和LiOH(31毫克，1.3毫莫耳)於THF(4毫升)和H2 O(2毫升)之混合物於室溫攪拌3天。將10%HC1水溶液加到反應混合物中調整pH=3~4。將生成的混合物以EtOAc(2x)萃取。將有機溶液以aq.NaC1清洗，以Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到90毫克(94%)的化合物9o為白色固體。
依照上述實例9之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例9g
L.2-(噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸乙酯，9q.將2-溴-苯并塞坐-6-羧酸乙酯1w(150毫克，0.53毫莫耳)、2-三丁基錫烷基塞坐9p(0.25毫升，0.79毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (30毫克，0.03毫莫耳)於二烷(2毫升)中之混合物於130o C微波下加熱30min。將反應混合物以CH2 C12 稀釋，以aq.NaHCO3 清洗，以Na2 SO4 乾燥並濃縮。以快速管柱層析純化(矽膠，10%EtOAc/庚烷)得到9q(130毫克)。
M.2-(噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸，9r.將2-苯基-苯并塞坐-6-羧酸乙酯9q(130毫克，0.45毫莫耳)與LiOH(43毫克，1.8毫莫耳)於THF(4毫升)和H2 O(2毫升)中攪拌6h。將1NHC1水溶液加到反應混合物中調整pH至3~4。將生成的混合物以EtOAc(2x)萃取。將有機溶液以aq.NaC1清洗，以Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到9r(110毫克)。
依照上述實例9g之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例9之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例9h
N.2-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-羧酸甲酯，9u.將1，2，3，4-四氫異喹啉-8-羧酸甲酯9s(100毫克，0.44毫莫耳)、2-溴密啶9t(77mn，0.48毫莫耳)及Et3 N(0.13毫升，0.92毫莫耳)於乙腈(5毫升)中之混合物於室溫攪拌至隔夜。將反應混合物進行後續處理，得到粗9v(187毫克)。
M.2-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-羧酸，9v. 將化合物9u(187毫克，0.44毫莫耳)與3NNaOH水溶液(0.25毫升毫克，0.75毫莫耳)於THF(6毫升)中回流至隔夜。將濃HC1溶液加到混合物中調整pH至3~4。將生成的混合物濃縮，得到9v(350毫克)為tris-HC1鹽。
依照上述實例9之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例9i
N.3-胺基-2-苯甲醯基胺基-苯甲酸甲酯，9y：於500毫克(3.0毫莫耳)的2，3-二胺基苯甲酸甲酯9w和730毫克(6.0毫莫耳)的苯甲酸9x8毫升的CH2 C12 溶液中加入620毫克(3.0毫莫耳)的二環己基碳二亞胺(DCC)及4毫克(0.033毫莫耳)的DMAP。將反應攪拌至隔夜並將固體濾出。以快速管柱層析純化固體(矽膠，10-30%EtOAc於庚烷中之梯度)得到220毫克(27%)的3-胺基-2-苯甲醯基胺基-苯甲酸甲酯，9y. MSm/z(M+H+)271.2
O.2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸甲酯，9z.將810毫克(3.0毫莫耳)的3-胺基-2-苯甲醯基胺基-苯甲酸甲酯9y之15毫升乙酸溶液以125oC加熱1.5h。將反應冷卻並倒入冰/水中。以NaHCO3 使水層變成鹼性並以CH2 C12 萃取。將有機溶液以Na2 SO4 乾燥及蒸發，得到540毫克(71%)的2-苯基-1H-苯并[d]咪坐-7-羧酸甲酯，9z。MSm/z(M+H+ )253.2
P.苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸，9aa.將540毫克(2.1毫莫耳)的2-苯基-1H-苯并[d]咪坐-7-羧酸甲酯9z及3毫升(9毫莫耳)的3NNaOH水溶液之混合物於8毫升的THF中回流至隔夜。冷卻後，將混合物倒入冰水中並以濃HC1酸化。將生成的固體過濾及乾燥，得到440毫克(86%)的苯基-1H-苯并[d]咪坐-7-羧酸，9aa。MSm/z(M+H+)238.9.
依照上述實例9i之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例9之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例9j
Q.2-(4-氟-苯甲醯基胺基)-3-羥基-苯甲酸甲酯，9dd. 將1.0克(4.9毫莫耳)的2-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯9bb、1.03克(7.4毫莫耳)的4-氟苯甲酸9cc、10毫升DMF及2.9毫升(20.6毫莫耳)之TEA溶液置入燒瓶中並攪拌10min。加入HATU(7.4毫莫耳，2.8克)並將反應攪拌至隔夜。將反應混合物倒入水中並以EtOAc(2x)萃取。將有機液以水和鹽水清洗，及蒸發溶劑得到粗產物2-(4-氟-苯甲醯基胺基)-3-羥基-苯甲酸甲酯，9dd，其使用時無純化。MSm/z(M+H+ )290.1.
R.2-(4-氟苯基)苯并[d]唑-4-羧酸甲酯，9ee.將2-(4-氟-苯甲醯基胺基)-3-羥基-苯甲酸甲酯9dd(7.4毫莫耳，1.2克粗物質)及1.3克(7.5毫莫耳)的對甲苯磺酸於10毫升的二甲苯中回流至隔夜。冷卻後加入飽和的NaHCO3 並將生成的混合物以EtOAc萃取。蒸發有機溶劑，得到1.1克(55%)的2-(4-氟苯基)苯并[d]坐-4-羧酸甲酯，9ee。MSm/z(M+H+ )272.0.
S.2-(4-氟苯基)-苯并[d]唑-4-羧酸，9ff.將1.1克(4.0毫莫耳)2-(4-氟苯基)苯并[d]坐-4-羧酸甲酯9ee及3.7毫升的3NNaOH水溶液於10毫升THF中之混合物回流至隔夜。冷卻後，將反應混合物倒入水中並以濃HC1酸化。將生成的固體過濾及乾燥，得到830毫克(79%)的2-(4-氟苯基)-苯并[d]咢坐-4-羧酸，9ff。MSm/z(M+H+)258.1.
依照上述實例9j之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例9之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例10
A.6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羰基氯，10b.於化合物10a(0.13克，0.53毫莫耳)之CH2 C12 (5毫升)溶液中於室溫加入(COC1)2 (0.051毫升，0.58毫莫耳)，接著加入2滴DMF。將反應混合物於室溫攪拌18h。然後將反應混合物濃縮，得到化合物10b，將其用於下個反應無進一步純化。
B.1-(1，3-噻唑-2-基羰基)-4-(1-{[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}丫丁啶-3-基)哌.於化合物5e(60毫克，0.24毫莫耳)及Et3 N(0.08毫升，0.58毫莫耳)之CH2 C12 (3毫升)溶液中於0oC加入化合物10b(0.53毫莫耳)之CH2 C12 (1毫升)溶液。於4.5h內將反應緩慢地升至室溫，以CH2 C12 稀釋，以aq.NaHCO3 清洗。將有機層以Na2 SO4 乾燥並濃縮。以快速管柱層析純化(矽膠，3%MeOH/CH2 C12 )得到化合物323。1 H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.15(s，1H)，7.94(d，J=8.6Hz，1H)，7.89(d，J=3Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.62(d，J=8.6Hz，1H)，7.56(d，J=3Hz，1H)，4.60(m，2H)，4.45(m，2H)，4.30(m，1H)，4.16(m，1H)，3.95-3.89(m，2H)，3.35(m，1H)，2.55(bs，4H).MSm/z(M+H+)481.
依照上述實例10之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
C.3-氯-5-氟-6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，10d及3-氯-6-三氟甲基-7-氟-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，10e.將3-氟-4-(三氟甲基)-肉桂酸10c(1.5克，6.4毫莫耳)、SOC12 (2.33毫升，32毫莫耳)、DMF(0.05毫升，0.64毫莫耳)及比啶(0.05毫升，0.64毫莫耳)於氯苯(5毫升)之混合物加熱回流24h。將反應混合物冷卻至室溫及濃縮。將生成的殘餘物溶於MeOH(50毫升)並於室溫攪拌16h。將溶液濃縮，以CH2 C12 稀釋及以H2 O清洗。將有機溶液以Na2 SO4 乾燥並濃縮。以庚烷再結晶，接著進行快速管柱層析(矽膠，2%EtOAc/庚烷)得到10d(580毫克)和10e(380毫克)。
D.3-氯-5-氟-6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，10f. 將3-氯-5-氟-6-三氟甲基-苯并[b]塞吩-2-羧酸甲酯10d(180毫克，0.58毫莫耳)與LiOH(55毫克，2.3毫莫耳)於THF(5毫升)和H2 O(2.5毫升)中攪拌4h。將1NHC1水溶液加到混合物中調整pH至3~4。將生成的混合物以EtOAc(2x)萃取。將有機溶液以aq.NaC1清洗，以Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到10f(150毫克)。
E.3-氯-6-三氟甲基-7-氟-苯并[b]噻吩-2-羧酸，10g. 化合物10g係由10e依照上列步驟D描述之製程所製備。
依照上述實例10之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例10b
F.3-氯-5-三氟甲基-6-氟-苯并[b]噻吩-2-羧酸，10h及3-氯-6-氟-7-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，10i.化合物10h和10i係根據實例10a，使用4-氟-3-(三氟甲基)-肉桂酸取代10c所製備，並得到~2：1之混合物。
G.3-氯-5-三氟甲基-6-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基氯，10j及3-氯-6-氟-7-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羰氯，10k.化合物10j和10k係根據實例10a，由10h 和 10i所製備，並得到~2：：1之混合物。
H.1-(1-{[3-氯-6-氟-5-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}丫丁啶-3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌井，亻匕合物901，及1-(1-{[3-氯-6-氟-7-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}丫丁啶-3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌井，化合物902.匕合物901和902係根據實例10，由5ebisHC1鹽(0.31毫莫耳，150毫克)、10j和10k之混合物(0.24毫莫耳，76毫克)及Et3 N(1.44mo1，0.2毫升)於7毫升的CH2 C12 中所製備。進行後續處理及以快速管柱層析純化(矽膠，2%MeOH/CH2 C12 )得到50毫克(39%)的化合物901，接著得到18毫克(14%)的化合物902。化合物901：MSm/z(M+H+ )533.化合物902：MSm/z(M+H+)533.
依照上述實例10b之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例11
A.1-{4-[1-(6-溴-3-氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)-吖丁啶-3-基]-哌-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮，11b.於化合物1g(0.19克，0.61毫莫耳)和Et3 N(0.51毫升，3.67毫莫耳)之CH2 C12 (4毫升)溶液中於0oC加入化合物11a(以類似實例10之化合物10b之方法所製備)(0.69毫莫耳)之CH2 C12 (2毫升)溶液。於18h內將反應混合物緩慢地升至室溫。將反應混合物以CH2 C12 稀釋及以aq.NaHCO3 清洗。將有機層以Na2 SO4 乾燥並濃縮。以快速管柱層析純化(矽膠，3%MeOH/CH2 C12 )得到化合物11b(0.3克)。
B.(6-溴-3-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-(3-哌井-1-基-丫丁啶-1-基)-甲酮，11c.將化合物11b(0.3克，0.59毫莫耳)於Et3 N(1毫升)和MeOH(9毫升)中之溶液於室溫攪拌3天。然後濃縮得到化合物11c，將其用於下個反應無進一步純化。
C.1-{1-[(6-溴-3-氯-1-苯并噻吩-2-基)羰基]丫丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌，化合物326.於化合物11c(0.2毫莫耳)、化合物5c(31毫克，0.24毫莫耳)及Et3N(0.08毫升，0.58毫莫耳)之CH2 C12 (3毫升)溶液中於室溫加入HATU(91毫克，0.24毫莫耳)。將反應混合物以乙醚稀釋，以aq.NaHCO3 及aq.NaC1清洗，以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。以快速管柱層析純化(矽膠，3%MeOH/CH2 C12 )得到化合物326(57毫克)。1 HNMR(400MHz，CD3 OD)：δ7.98(s，1H)，7.88(d，J=3Hz，1H)，7.75(d，J=8.6Hz，1H)，7.61(d，J=8.6Hz，1H)，7.55(d，J=3Hz，1H)，4.53(bs，1H)，4.44(bs，1H)，4.30(bs，2H)，4.21(bs，1H)，4.13(bs，1H)，3.89(bs，1H)，3.84(bs，1H)，3.31(m，1H)，2.60-2.40(m，4H).MSm/z(M+H+)525/527/529.
依照上述實例11之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例12
1-{1-[(5-苯基萘-2-基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌，化合物338.將化合物313(48毫克，0.1毫莫耳)、化合物12a(24毫克，0.2毫莫耳)、K2 CO3 (27毫克，0.2毫莫耳)及Pd(dppf)C12 .CH2 C12 (4毫克，0.005毫莫耳)於EtOH(1毫升)和H2 O(0.2毫升)中之混合物於130oC微波反應器中加熱30min。將反應混合物冷卻至室溫，以CH2 C12 稀釋及以H2 O清洗。將有機層以Na2 SO4 乾燥並濃縮。以快速管柱層析純化(矽膠，3%MeOH/CH2 C12 )得到化合物338(28毫克)。1 HNMR(400MHz，CD3 OD)：δ8.20(d，J=1.6Hz，1H)，7.93(t，J=9.6Hz，2H)，7.88(d，J=3Hz，1H)，7.66-7.43(m，9H)，4.52(bs，1H)，4.50-4.20(m，4H)，4.16(m，1H)，3.88(bs，1H)，3.83(bs，1H)，3.28(m，1H)，2.60-2.40(m，4H).MSm/z(M+H+)483.
依照上述實例12之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例13
1-{1-[(3-氯-6-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]丫丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌井，匕合物343.標題匕合物係以類似實例12之化合物338的方法，使用1當量的化合物12a及以化合物326取代化合物313所製備。將反應於120oC微波反應器中加熱20min。1 HNMR(400MHz，CD3 OD)：δ8.01(d，J=1.2Hz，1H)，7.95(d，J=8.6Hz，1H)，7.88(d，J=3Hz，1H)，7.74(d，J=8.6Hz，1H)，7.66(d，J=8.2Hz，2H)，7.55(d，J=3Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.41(m，1H)，4.54(bs，1H)，4.46(bs，1H)，4.33(m，2H)，4.25(m，1H)，4.14(m，1H)，3.89(bs，1H)，3.84(bs，1H)，3.32(m，1H)，2.50(m，4H).MSm/z(M+H+)523.
依照上述實例13之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例14
1-(苯基羰基)-4-{1-[(5-苯基噻吩-2-基)羰基]吖丁啶-3-基}哌，化合物346.將化合物322(40毫克)、化合物12a(16毫克)、Pd(dppf)C12 .CH2 C12 (8毫克)及Na2 CO3 (19毫克)於二烷(0.8毫升)/水(0.2毫升)中之混合物，置於加蓋的小瓶中並於80oC加熱4h。然後將反應混合物以EtOAc和水稀釋。將有機層於減壓下濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，5%MeOH/EtOAc)得到化合物346(17毫克)。MSm/z(M+H+ )432.6.
依照上述實例14之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例14a
依照上述實例14之製程，以實例5之化合物682取代化合物322及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例14b
依照上述實例14之製程，以實例5之化合物792取代化合物322及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例14c
依照上述實例14之製程，以實例5之化合物864取代化合物322及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例14d
依照上述實例9之製程，以實例5之化合物315取代化合物322及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例15
1-(苯基羰基)-4-(1-{[5-(苯基乙炔基)噻吩-2-基]羰基}丫丁啶-3-基)哌井，化合物348.於化合物322(100毫克)、化合物15a(0.46毫莫耳，0.05毫升)、CuI(4.4毫克)及Pd(PPh3 )2 C12 (16毫克)之THF(1毫升)溶液中加入TEA(0.25毫升)並將混合物於40oC加熱1h。將反應以EtOAc和水稀釋。將有機層濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，5%MeOH/EtOAc)得到化合物348(75毫克)。MSm/z(M+H+)456.6.
實例16
1-(苯基羰基)-4-(1-{[5-(2-苯基乙基)噻吩-2-基]羰基}丫丁啶-3-基)哌，化合物349.於化合物348(30毫克)之EtO H(20毫升)溶液中加入10%Pd/C(10毫克)並將混合物氫化(45psiH2 )1.5h。將反應混合物過濾並將濾液於減壓下濃縮，得到化合物349(30毫克)。MSm/z(M+H+ )460.6.
實例17
A.6-({3-[4-(苯基羰基)哌井-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉，17a.於化合物319(500毫克)之CH2 C12 (6毫升)溶液中於室溫加入TFA(4毫升)。將反應攪拌1.5h並於減壓下濃縮。將殘餘物以CH2 C12 稀釋及以2NNaOH溶液使其變成鹼性。將有機層以水和鹽水清洗，無水K2 CO3 乾燥，過濾並濃縮，得到化合物17a，其使用時無進一步純化。
B.2-(環己基羰基)-6-({3-[4-(苯基羰基)哌-1-基]吖丁啶-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉，化合物350.將化合物17a(31毫克，0.03毫升)、HATU(100毫克)及TEA(0.11毫升)於DCM(1毫升)中之混合物於室溫攪拌5h。將反應以DCM和水稀釋。將有機層濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，8%MeOH/EtOAc)得到化合物350(65毫克)。1 HNMR(CDC13 )：δ7.47-7.39(m，7H)，7.17(d，J=0.02，1H)，4.74(s，1.2H)，4.48(s，0.8H)，4.25(m，2H)，4.10(m，2H)，3.92-3.71(m，4H)，3.43(m，2H)，3.19(m，1H)，2. 93(m，1.2H)，2.86(m，0.8H)，2.55(m，1H)，2.42-2.24(m，4H)，1.83-1.57(m，8H)，1.26(m，2H).MSm/z(M+H+ )515.7.
依照上述實例17之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例17a
D.6-{3-[4-(噻唑-2-羰基)-哌井-1-基]-丫丁啶-1-羰基}-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯，17c.於化合物5e(651毫克，2毫莫耳)、3，4-二氫-1H-異喹啉-2，6-二羧酸2-第三丁酯17b(555毫克，2毫莫耳)及EDC(466毫克，3毫莫耳)之CH2C12 (20毫升)溶液中加入Et3 N(0.84毫升，6毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌至隔夜。將混合物以CH2 C12 萃取及將水層以1NHC1水溶液酸化至pH~6後，以H2 O萃取。將有機溶液以Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，2%MeOH/EtOAc)得到17c(826毫克).。MSm/z(M+H+)512.1.
依照上述實例17a之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例17a之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
化合物17b
E.6-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉，化合物916.於化合物17c(826毫克，1.61毫莫耳)之CH2 C12 (5毫升)溶液中於室溫加入三氟乙酸(1毫升)。將反應混合物於室溫攪拌18h。將混合物以CH2 C12 萃取及將水層以1N NaOH水溶液鹼化至pH~8後以H2 O萃取。將有機溶液以Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，2%MeOH/EtOAc)得到化合物916(675毫克)。1 HNMR(400MHz，CDC13 )：δ7.88(d，J=3.3Hz，1H)，7.55(d，J=3.3Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.37(d，J=8.03Hz，1H)，7.05(d，J=8.3Hz，1H)，4.54(br.s.，1H)，4.44(br.s.，1H)，4.01-4.35(m，6H)，3.75-3.95(m，2H)，3.12-3.31(m，2H)，2.85(t，J=5.8Hz，1H)，2.49(br.s.，4H). MSm/z(M+H+)412.0.
依照上述實例17b之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
實例18
2-苯甲基-6-({3-[4-(苯基羰基)哌-1-基]吖丁啶-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉，化合物355.於化合物17a(100毫克)和K2 CO3 (69毫克)於MeCN中之懸浮液加入化合物18a(0.0353毫升)並將反應混合物於室溫攪拌30min。將反應濃縮並將殘餘物以EtOAc和水稀釋。將有機液濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，8%MeOH/EtOAc)得到化合物355(85毫克)。MSm/z(M+H+ )495.6.
實例19
N-第三-丁基-6-({3-[4-(苯基羰基)哌-1-基]吖丁啶-1-基}羰基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-甲醯胺，化合物356.於化合物17a(75毫克)之DCM(1毫升)溶液中於0oC加入化合物19a(0.026毫升)。30min後，將反應混合物以DCM和水於0o C進行驟冷。將有機層濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，5%MeOH/EtOAc)得到化合物356(60毫克)。MSm/z(M+H+ )504.7.
實例20
A.6-({3-[4-(三氟乙醯基)哌1-基]吖丁啶-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉，20b.於化合物1g(308毫克，1毫莫耳)、化合物20a(177毫克，1毫莫耳)和Et3 N(0.42毫升，3毫莫耳)之CH2 C12 (10毫升)溶液中加入HATU(570毫克，1.5毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌18h。將生成的混合物以CH2 C12 稀釋及以aq.NaHCO3 清洗。將有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。以快速管柱層析純化(矽膠，2%MeOH/EtOAc+0.5%Et3 N)得到化合物20b(279毫克)。LC/MSm/z(M+H+)397.0.
B.6-([3-哌井-1-基]-丫丁啶-1-基)羰基-1，2，3，4-四氫喹啉，20c.於化合物20b(529毫克，1.33毫莫耳)之MeOH(10毫升)溶液中加入K2 CO3 (368毫克，2.66毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌30min。將生成的混合物過濾，於減壓下濃縮並將生成的殘餘物置於CH2 C12 和H2 O間分溶。將有機相以Na2SO4 乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到化合物20c(370毫克)。LC/MSm/z(M+H+)301.0.
C.6-(3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌-1-基]-丫丁啶-1-基)羰基-1，2，3，4-四氫喹啉，化合物357.於化合物20c(370毫克，1.23毫莫耳)、化合物5c(160毫克，1.24毫莫耳)及Et3 N(0.51毫升，3.69毫莫耳)之CH2 C12 (10毫升)溶液中加入HATU(703毫克，1.85毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌18h。將反應混合物以CH2 C12 稀釋及以aq.NaHCO3 清洗。將有機層以Na2SO4 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，2%MeOH/EtOAc+0.5%Et3 N)得到化合物357(483毫克)。1 HNMR(400MHz，CDC13 )： δ7.88(d，J=3.0Hz，1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.33(s，1H)，7.24-7.30(m，1H)，6.39(d，J=8.1Hz，1H)，3.97-4.66(m，6H)，3.86(d，J=18.4Hz，2H)，3.35(t，J=5.4Hz，2H)，3.16-3.26(m，1H)，2.77(t，J=6.2Hz，2H)，2.39-2.59(m，4H)，1.94(dt，J=11.8，6.1Hz，2H)；LC/MSm/z(M+H+)412.0.
實例21
6-(3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌-1-基]-丫丁啶-1-基)羰基-[3-(三氟甲基)苯基]羰基-1，2，3，4-四氫喹啉，化合物358.於化合物357(30毫克，0.073毫莫耳)之CH2 C12 (1毫升)溶液中於0oC加入化合物1f(0.013毫升，0.088毫莫耳)，然後加入Et3 N(0.03毫升，0.22毫莫耳)。將反應混合物於0oC攪拌2h。將生成的混合物置於CH2 C12 和H2 O間分溶。將有機相以Na2 SO4 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，2%MeOH/EtOAc+0.5%Et3 N)得到化合物358(42毫克)。1 HNMR(400MHz，CDC13 )：δ7.88(d，J=3.3Hz，1H)，7.65(d，J=7.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.52-7.59(m，3H)，7.41-7.49(m，1H)，7.12(dd，J=8.3，1.8Hz，1H)，6.73(d，J=7.8Hz，1H)，4.35-4.59(m，2H)，4.18-4.26(m，2H)，4.01-4.16(m，2H)，3.75-3.95(m，4H)，3.17-3.26(m，1H)，2.90(t，J=6.6Hz，2H)，2.37-2.57(m，4H)，2.02-2.12(m，2H)；LC/MSm/z(M+H+)584.0.
依照上述實例21之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例22
1-(苯基磺醯基)-6-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌井-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉，匕合物366.於匕合物357(60毫克，0.015毫莫耳)之比定(1毫升)溶液中加入化合物22a(0.023毫升，0.017毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌2h。將生成的混合物於減壓下濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，2%MeOH/EtOAc+0.5%Et3 N)得到化合物366(66毫克)。1 HNMR(400MHz，CDC13 )：δ7.89(d，J=3.3Hz，1H)，7.84(d，J=8.3Hz，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.52-7.59(m，2H)，7.36-7.47(m，4H)，4.03-4.61(m，6H)，3.78-3.93(m，4H)，3.20-3.30(m，1H)，2.41-2.58(m，6H)，1.63-1.71(m，2H)；LC/MSm/z(M+H+)552.0.
依照上述實例22之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例23
1-苯甲基-6-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌井-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉，化合物370.於化合物357(30毫克，0.0073毫莫耳)之CH3 CN(1毫升)溶液中加入化合物18a(0.01毫升，0.0088毫莫耳)，接著加入K2 CO3 (20毫克，0.015毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌18h。將生成的混合物置於CH2 C12 和H2 O間分溶。將有機溶液以Na2 SO4 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。以快速管柱層析純化(矽膠，1%MeOH/EtOAc+0.5%Et3 N)得到化合物370(14毫克)。1 HNMR(400MHz，CDC13 )：δ7.88(d，J=3.3Hz，1H)，7.54(d，J=3.0Hz，1H)，7.38(d，J=2.0Hz，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.19-7.30(m，4H)，6.44(d，J=8.6Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.97-4.52(m，6H)，3.77-3.96(m，2H)，3.40-3.47(m，2H)，3.15-3.24(m，1H)，2.83(t，J=6.2Hz，2H)，2.38-2.59(m，4H)，1.98-2.05(m，2H)；LC/MSm/z(M+H+ )502.2.
依照上述實例23之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例23a
2-苯甲基-6-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉，化合物680.將化合物916(50毫克，0.121毫莫耳)及苯甲醛23a(0.014毫升，0.134毫莫耳)之CH2 C12 (2毫升)溶液於室溫攪拌30min。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(38.6毫克，0.182毫莫耳)並將混合物攪拌至隔夜。將生成的混合物與CH2 C12 和H2 O混合，並以1NNaOH調整水層之pH 至pH~8。將有機溶液以Na2 SO4 並濃縮。將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，2%MeOH/EtOAc)得到化合物680(38.6毫克)。1 HNMR(400MHz，CDC13 )：δ7.89(d，J=3.2Hz，1H)，7.55(d，J=3.2Hz.1H)，7.32-7.44(m，6H)，7.3(d，J=8.1Hz，1H)，7.02(d，J=8.1Hz，1H)，4.33-4.63(m，2H)，3.99-4.34(m，4H)，3.75-3.98(m，2H)，3.70(s，2H)，3.65(s，2H)，3.16-3.30(m，1H)，2.93(t，J=5.7Hz，2H)，2.76(t，J=5.7Hz，2H)，2.37-2.60(m，4H). MSm/z(M+H+)502.0.
依照上述實例23a之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例24
1-苯基-6-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌井-1-基]吖丁啶-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉，化合物372.於乾燥的施藍克試管(Sch1enktube)中加入化合物11(30毫克；0.0073毫莫耳)、乙酸鈀(II)(1毫克；0.00037毫莫耳)、BINAP(3毫克；0.00044毫莫耳)及KOt Bu(12毫克；0.01毫莫耳)之混合物。將裝有鐵氟龍內襯隔膜之試管排空並充入氬氣。將溴苯(14毫克；0.0088毫莫耳)及甲苯(0.8毫升)經由注射器加到反應混合物中。將反應混合物於110oC攪拌21h。將生成的混合物以CH2 C12 稀釋及隨後以飽和的NH4 C1(aq )和H2 O清洗。將有機相以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物以製備式TLC純化(矽膠，2%MeOH/EtOAc+0.5%Et3 N)得到化合物372(1.3毫克)。1 HNMR(400MHz，CDC13 )：δ7.88(d，J=3.3Hz，1H)，7.55(d，J=3.0Hz，1H)，7.36-7.45(m，3H)，7.14-7.26(m，4H)，6.55(d，J=8.6Hz，1H)，3.98-4.64(m，6H)，3.74-3.96(m，2H)，3.61-3.72(m，2H)，3.16-3.27(m，1H)，2.88(t，J=6.3Hz，2H)，2.37-2.61(m，4H)，2.05-2.13(m，2H)；LC/MSm/z(M+H+)488.0.
依照上述實例24之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例25
A.1-乙醯基-6-臭-1，2，3，4-四氫-喹啉-2-羧酸甲酯，25b.於化合物25a(100毫克，0.37毫莫耳)之CH2 C12 (5毫升)溶液中加乙醯氯(0.1毫升)及比定(0.1毫升)。將反應混合物於室溫攪拌2h。將生成的混合物置於CH2 C12 和H2 O間分溶。將有機相以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮得到粗化合物25b(116毫克)，將其用於下個步驟無進一步純化。LC/MSm/z312.0(M+H+)，314.0(M+2H+).
B.1-乙醯基-6-溴-1，2，3，4-四氫-喹啉-2-羧酸，25c.於化合物25b(116毫克，0.37毫莫耳)之THF/MeOH/H2 O(2/2/2毫升)溶液中加入LiOH(62毫克，1.48毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌3h。將生成的混合物於減壓下濃縮，置於CH2 C12 和H2 O間分溶並加入2NHC1(aq)使水相達到pH5。將有機相以Na2 SO4 乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到化合物25c，將其用於下個步驟無進一步純化。LC/MSm/z298.0(M+H+ )，300.0(M+2H+).
C.1-乙醯基-6-溴-2-({3-[4-(三氟乙醯基)哌井-1-基]吖丁啶-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉，25d.於化合物1g(228毫克，0.74毫莫耳)、化合物25c(22毫克，0.74毫莫耳)及Et3 N(0.3毫升，2.22毫莫耳)之CH2 C12 (7毫升)溶液中加入HATU(338毫克，0.89毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌18h。將生成的混合物以CH2 C12 稀釋及以NaHCO3 水溶液清洗。將有機相以Na2 SO4 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，2%MeOH/EtOAc+0.5%Et3 N)得到化合物25d(265毫克)。LC/MSm/z(M+H+)，517.0(M+2H+)，519.0.
D.1-乙醯基-6-臭-2-({3-[哌井-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉，25e.於化合物25d(261毫克，0.505毫莫耳)之MeOH(3毫升)溶液中加入K2 CO3 (140毫克，1.01毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌30min。將生成的混合物過濾，將濾液於減壓下濃縮並將生成的殘餘物置於CH2 C12 和H2 O間分溶。將有機相以Na2 SO4 乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到化合物25e(158毫克)。LC/MSm/z(M+H+ )421.0，(M+2H+)423.0.
E.1-乙醯基-6-臭-2-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌井-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉，化合物376.標題化合物係以類似化合物357之方法以化合物25e取代化合物20c所製備。LC/MSm/z(M+H+)532. 0，(M+2H+)534.0.
依照上述實例25之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例26
A.3-(4-苯甲醯基-哌井-1-基)-丫丁啶-1-羧酸第三丁酯，4b.於化合物2a(5克)及化合物4a(6.75克)之1，2二氯乙烷(50毫升)溶液中加入AcOH(1.0毫升)及4分子篩。將生成的混合物攪拌2h，於此時分三次加入NaBH(OAc)3 (11克)。將混合物攪拌18h，倒入2NKOH(aq.，50毫升)及然後以EtOAc(3X)萃取。將組合的有機萃取液以Na2 SO4 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以快速管柱層析純化(5%MeOH/CH2 C12 )得到化合物4b(11.6克)。
B.3-(4-苯甲醯基-哌-1-基)-丫丁啶，HC1鹽2c.於化合物4b(5.1克)之CH2 C12 (20毫升)溶液中加入TFA(10毫升)。將生成的混合物於室溫攪拌4h。於減壓下移除溶劑。將生成的殘餘物溶於CH2 C12 (5毫升)，並於其中加入4MHC1之二烷溶液(3.67毫升)。過濾收集所生成的固體，以乙醚清洗並於減壓下乾燥，得到化合物2c 為其鹽酸鹽(4.0克)。
C.4-乙醯氧基苯甲醯氯,26b. 於化合物26a (200毫克,1.11毫莫耳)之THF(5毫升)溶液中於0℃逐滴加入草醯氯(97 μL,1.11毫莫耳)，接著加入2滴DMF。將生成的混合物於0℃攪拌3 h，然後升至室溫歷時18 h。以CH2 Cl2 稀釋及以aq. NaHCO3 清洗。將有機層以Na2 SO4 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。以快速管柱層析純化。於減壓下移除溶劑並將粗殘餘物-化合物26b 於減壓下乾燥2 h，並用於下個步驟無進一步純化。
D.4-({3-[4-(苯基羰基)哌 -1-基]吖丁啶-1-基}羰基)苯基乙酸酯(26c). 　於化合物2c (373毫克,1.33毫莫耳)的HCl鹽、Et3 N(0.5毫升)及CH2 Cl2 (5毫升)之混合物中加入化合物26b 之CH2 Cl2 (1毫升)溶液。將生成的混合物於室溫攪拌4 h。於減壓下移除溶劑。將生成的殘餘物溶於CH2 Cl2 (1毫升)，及然後以快速管柱層析純化(矽膠,5%MeOH/CH2 Cl2 )得到化合物26c (442毫克)。
E.4-({3-[4-(苯基羰基)哌 -1-基]吖丁啶-1-基}羰基)酚,26d. 　將化合物26c (420毫克,1.03毫莫耳)及LiOH(100毫克,4.0毫莫耳)於溶劑混合物THF/MeOH/H2O(2/2/2毫升)中之混合物於室溫攪拌4 h，於此時加入2N HCl(aq)使其達到pH 5。以EtOAc(3X)萃取混合物。將組合的有機萃取液以Na2 SO4 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將生成的粗殘餘物(粗化合物26d )於減壓下乾燥18 h並用於下個步驟無進一步純化。
F.1-[1-({4-[(3，4-二氯苯甲基)氧基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-4-(苯基羰基)哌，化合物379.將化合物26d(70毫克，0.191毫莫耳)、K2 CO3 (53毫克，0.382毫莫耳)、化合物26e(68毫克，0.287毫莫耳)及DMF(3毫升)混合物於室溫攪拌18h。將水加到反應混合物中並以EtOAc(3X)萃取。將組合的有機萃取液以Na2 SO4 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將生成的殘餘物以快速管柱層析純化，以5%MeOH/CH2 C12 溶離，得到化合物379(83毫克)。1 HNMR(CDC13 )：δ7.59-7.64(d，J=8.8Hz，2H)，7.53(d，J=2.0Hz，1H)，7.455(d，J=8.0Hz，1H)，7.37-7.44(m，5H)，7.23-7.28(m，2H)，6.955(d，J=8.84Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.31(br.s.，1H)，4.11-4.27(m，2H)，4.00-4.10(m，1H)，3.91(br.s.，1H)，3.64-3.82(m，1H)，3.48(br.s.，2H)，3.18-3.27(m，1H)，2.42(br.s.，4H).MSm/z(M+H+)524.0.
依照上述實例26之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例27
A.4-(3-氯苯甲基氧基)-3-氯苯甲酸甲酯，27c.將化合物27a(500毫克，2.7毫莫耳)、化合物27b(0.53毫升，4.03毫莫耳)及K2 CO3 (745毫克，5.4毫莫耳)於DMF中之混合物於室溫攪拌18h。將水加到反應混合物中並以EtOAc(3X)萃取。將組合的有機萃取液以Na2 SO4 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將生成的殘餘物以快速管柱層析純化，以30%EtOAc/己烷溶離，得到化合物27c(662毫克)。
B.4-(3-氯苯甲基氧基)-3-氯苯甲酸，27d.將匕合物27c(662毫克，2.0毫莫耳)及LiOH(192毫克，8毫莫耳)於溶劑混合物THF/MeOH/H2 O(3/3/3毫升)中之混合物在室溫攪拌4h，然後以15%檸檬酸水溶液酸化。以EtOAc(3X)萃取混合物及隨後將組成的萃取液以水和鹽水清洗。將生成的粗化合物3b於減壓下乾燥18h並用於下個反應無進一步純化。
C.4-(3-氯苯甲基氧基)-3-氯苯甲醯氯，27e.於化合物27d(67毫克，0.33毫莫耳)之THF(2毫升)溶液中於0oC逐滴加入草醯氯(43μL，0.50毫莫耳)，接著加入2滴的DMF。將生成的混合物於0oC攪拌3h，然後於18h內升至室溫。將生成的粗化合物27e於減壓下乾燥2h並用於下個步驟無進一步純化。
D.1-[1-({3-氯-4-[(3-氯苯甲基)氧基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-4-(苯基羰基)哌，化合物397.於化合物2c(84毫克，0.30毫莫耳)、Et3 N(0.5毫升)及CH2 C12 (2.5毫升)之混合物中加入化合物27e之CH2 C12 (1毫升)溶液。將生成的混合物於室溫攪拌4h。於減壓下移除溶劑。將生成的殘餘物溶於CH2 C12 (1毫升)，載入矽膠管柱並以快速管柱層析純化，以5%MeOH/CH2 C12 溶離，得到化合物397(32毫克)。1 HNMR(CDC13)：δ7.695(d，1H，J=2.0Hz)，7.515(dd，1H，J1=2.0Hz，J2=8.6Hz)，7.44(s，1H)，7.38-7.43(m，5H)，7.30-7.35(m，3H)，6.91-6.97(d，1H，J=8.6Hz)，5.15(s，2H)，4.26-4.37(m，1H)，4.15-4.26(m，2H)，3.84-3.98(m，1H)，3.68-3.82(m，1H)，3.48(br.s.，2H)，3.18-3.29(m，1H)，2.56-2.16(m，4H).MSm/z(M+H+)524.0.
依照上述實例27之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例27a
E.4-((5-氯比啶-3-基)甲氧基)苯甲酸甲酯，27b.將DIAD(2.35毫莫耳，0.45毫升)加到冰冷的4-羥基苯己酸甲酯29a(2.35毫莫耳，358毫克)、(5-氯比定-3-基)甲醇27a(1.57毫莫耳，225毫克)及Ph3 P(2.35毫莫耳，616毫克)之8毫升THF溶液中。將混合物於0oC攪拌1h及於室溫攪拌至隔夜。加入水並將產物以快速管柱層析純化(矽膠，20%EtOAc/己烷)得到300毫克(68%)的27b。
F.4-((5-氯比啶-3-基)甲氧基)苯甲酸，27c.將化合物27b(1.22毫莫耳，340毫克)與LiOH(4.9毫莫耳，118毫克)於3毫升的THF、3毫升的MeOH及3毫升的水中混合。將混合物於室溫攪拌4h及然後與15%檸檬酸水溶液混合及以EtOAc萃取。將萃取液以水和鹽水清洗，以Na2 SO4 乾燥並於減壓下濃縮得到288克的27c。
依照上述實例1或實例27之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例27b
依照上述實例1c之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例28
A.4-(3-氯苯甲基硫基)苯甲酸甲酯，28b.標題化合物28b係使用實例27所述之方法，於製程A中以化合物28a取代化合物27a所製備。
B.4-(3-氯苯甲基硫基)苯甲酸，28c.標題化合物28c係使用實例27所述之方法，於製程B中以化合物28b取代化合物27c所製備。
C.4-(3-氯苯甲基硫基)苯甲醯氯，28d.標題化合物28d係使用實例27所述之方法，於製程C中以化合物28c取代化合物27d所製備。
D.1-[1-({4-[(3-氯苯甲基)硫基]苯基}羰基)丫丁啶-3-基]-4-(苯基羰基)哌井，化合物410.標題化合物410係使用實例27所述之方法，於製程D中以化合物28d取代化合物27e所製備。1 HNMR(CDC13 )：δ7.52(d，J=8.6Hz，2H)，7.37-7.44(m，5H)，7.24-7.29(m，3H)，7.18-7.24(m，3H)，4.18-4.33(m，2H)，4.09-4.17(m，3H)，4.01-4.08(m，1H)，3.92(br.S，1H)，3.74(br.s.，1H)，3.35-3.63(m，2H)，3.17-3.29(m，1H)，2.20-2.50(m，4H)；MSm/z(M+H+)506.0.
依照上述實例28之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例28a
依照上述實例1c之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例29
A.4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酸甲酯，29c.於化合物29a(400毫克，2.63毫莫耳)及化合物29b(1.0克，5.26毫莫耳)之CH2 C12 (24毫升)溶液中加入Cu(OAc)2 (714毫克，3.94毫莫耳)、4分子篩(400毫克，粉末，經活化)、比啶(2毫升)及Et3 N(2毫升)。將生成的反應混合物於室溫攪拌2天。將水加到反應混合物中並將混合物過濾。以EtOAc(3X)萃取濾液，將組合的有機萃取液以Na2 SO4 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將生成的殘餘物以矽膠快速管柱層析純化，以20%EtOAc/己烷溶離，得到化合物29c(470毫克)。
B.4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酸(29d).將化合物29c(577毫克，1.95毫莫耳)及LiOH(187毫克，7.80毫莫耳)於THF/MeOH/H2 O(4/4/4毫升)中之混合物攪拌4h。加入15%檸檬酸水溶液(20毫升)並以EtOAc(3X)萃取混合物。將組成的萃取液以水和鹽水清洗，以Na2 SO4 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物，化合物29d於減壓下乾燥18h並使用無純化。
C.4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲醯氯，29e.於化合物29d(100毫克，0.35毫莫耳)之THF(2毫升)溶液中於0oC逐滴加入草醯氯(46μL，0.53毫莫耳)，接著加入2滴DMF。將生成的混合物於0oC攪拌3h，然後升至室溫至隔夜。於減壓下移除溶劑並將粗殘餘物化合物29e於減壓下乾燥2h，並用於下個步驟無進一步純化。
D.1-(苯基羰基)-4-[1-({4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}羰基)丫丁啶-3-基]哌，化合物419.於化合物2c(80毫克，0.32毫莫耳)、Et3 N(0.5毫升)及CH2C12(2.5毫升)之混合物中加入化合物29e之CH2 C12 (1毫升)溶液。將生成的混合物於室溫攪拌4h。於減壓下移除溶劑。將生成的殘餘物溶於CH2 C12 (1毫升)，直接載入矽膠管柱並以5%MeOH/CH2 C12 藉由矽膠快速管柱層析純化，得到化合物419(53毫克)。1 HNMR(CDC13 )：δ7.65(d，J=8.6Hz，2H)，7.45-7.53(m，1H)，7.41(br.s.，6H)，7.25-7.34(m，1H)，7.17-7.25(m，1H)，7.01(d，J=7.3HZ，2H)，4.17-4.38(m，3H)，4.11(br.s.，1H)，3.92(br.s.，1H)，3.78(br.s.，1H)，3.49(br.s，2H)，3.19-3.32(m，1H)，2.45(br.s.，4H).MSm/z(M+H+)510.0.
依照上述實例29之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例29a
依照上述實例1c之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例30
A.4-(3-氯-苯基硫基)-苯甲酸甲酯(30c).將化合物30a(400毫克，1.86毫莫耳)、化合30b(321毫克，2.23毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (215毫克，0.186毫莫耳)、KOtBu(2.23毫升，2.23毫莫耳，1M之THF溶液)及THF(3.5毫升)之混合物於130oC攪拌2h，然後倒入水中(50毫升)。以EtOAc(3X)萃取混合物。將組合的有機萃取液以Na2 SO4 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠快速管柱層析純化，以5%EtOAc/己烷溶離，得到30c(220毫克)。
B.4-(3-氯-苯基硫基)苯甲酸(30d).將化合物30c(320毫克，1.15毫莫耳)、LiOH(110毫克，4.59毫莫耳)於THF/MeOH/H2 O(3/3/3毫升)中之混合物攪拌4h。加入15%檸檬酸水溶液(10毫升)。然後以EtOAc(3X)萃取混合物。將組合的萃取液以鹽水清洗，過濾，以Na2 SO4 乾燥並於減壓下濃縮。將生成的殘餘物(化合物30d，290毫克)於減壓下乾燥18h並使用無進一步純化。
C.4-(1-{[4-(3-氯-苯基硫基)苯基]羰基}丫丁啶-3-基)-1-(苯基羰基)-哌，化合物427.將化合物30d(60毫克，0.23毫莫耳)、化合物2c(83毫克，0.29毫莫耳)及HATU(129毫克，0.34毫莫耳)於Et3 N和 DMF(1mL/3毫升)中之混合物攪拌18h，及然後倒入水(10毫升)。以EtOAc(3X)萃取混合物。將組合的有機萃取液以鹽水(2X)清洗，以Na2 SO4 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將生成的殘餘物於矽膠上以快速管柱層析純化，以5%MeOH/CH2 C12 溶離，得到化合物427(33毫克)。MSm/z(M+H+)492.1.
依照上述實例30之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例30a
依照上述實例1c之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例31
A.4-(3-氯-苯磺醯基)-苯甲酸甲酯(31a).於化合物30c(200毫克，0.72毫莫耳)之CH2 C12 (5毫升)溶液中於0oC加入mCPBA(320毫克，1.43毫莫耳)。2h後，將反應混合物倒入2NKOH溶液(20毫升)中並以EtOAc(3X)萃取。將組合的有機萃取液以Na2 SO4 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物於矽膠上以快速管柱層析純化，以5%EtOAc/己烷溶離，得到化合物31a(138毫克)。
B.4-(3-氯-苯磺醯基)-苯甲酸(31b).將化合物31a(138毫克，0.44毫莫耳)及LiOH(42毫克，1.77毫莫耳)於THF/MeOH/H2 O(2/2/2毫升)中之混合物攪拌4h。加入15%檸檬酸水溶液(10毫升)。然後以EtOAc(3X)萃取混合物。將組成的有機萃取液以鹽水清洗，以Na2 SO4 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將生成的殘餘物，化合物31b(130毫克)於減壓下乾燥18h並使用無進一步純化。
C.1-[1-({4-[(3-氯苯基)磺醯基]苯基}羰基)丫丁啶-3-基]-4-(苯基羰基)哌井，化合物433.將化合物31b(40毫克，0.14毫莫耳)、化合物2c(49毫克，0.18毫莫耳)及HATU(80毫克，0.20毫莫耳)於Et3 N(1毫升)和DMF(2毫升)中之混合物攪拌18h，然後倒入水中(10毫升)。然後以EtOAc(3X)萃取混合物。將組合的有機萃取液以鹽水清洗，以Na2 SO4 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物於矽膠上以快速管柱層析純化，以5%MeOH/CH2 C12 溶離，得到化合物428(29毫克)。MSm/z(M+H+ ) 524.1.
依照上述實例31之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例31a
依照上述實例31之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例31之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例31b
D.10-氧匕啡噻-2-羧酸， 31d.將啡塞-2-羧酸31c(0.41毫莫耳，100毫克)及過硼酸鈉四水合物(0.82毫莫耳，126毫克)於3毫升HOAc中之混合物在室溫攪拌6天。TLC顯示90%轉化為31d。加入水並將生成的沉澱過濾及乾燥，得到65克的31d，90%純度。
依照上述實例9之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例31c
依照上述實例1c之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例32
(3S)-3-[4-({3-[4-(苯基羰基)哌1-基]吖丁啶-1-基}羰基)苯氧基]比咯啶-1-羧酸第三丁酯，化合物434.於化合物26d(100毫克，0.273毫莫耳)及(R)-N-Boc-3-羥基脯胺酸之THF溶液中於0oC加入DIAD。將生成的反應混合物攪拌18h。以水稀釋及以EtOAc(3X)萃取後，將組合的有機萃取液以Na2 SO4 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將生成的殘餘物於矽膠上以快速管柱層析純化，使用5%MeOH/CH2 C12 溶離，得到化合物434(95毫克)。1 HNMR(CDC13 )：δ7.52(d，J=8.6Hz，2H)，7.37-7.44(m，5H)，7.24-7.29(m，3H)，7.18-7.24(m，3H)，4.18-4.33(m，2H)，4.09-4.17(m，3H)，4.01-4.08(m，1H)，3.92(br.S，1H)，3.74(br.s.，1H)，3.35-3.63(m，2H)，3.17-3.29(m，1H)，2.20-2.50(m，4H)；MSm/z(M+H+)506.0.
依照上述實例32之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例33
A.(3S)-3-[4-({3-[4-(苯基羰基)哌井-1-基]吖丁啶-1-基}羰基)苯氧基]比咯啶e，33a.於化合物434(87.7毫克，0.164毫莫耳)之CH2 C12 (1毫升)溶液中加入TFA(0.5毫升)。將生成的混合物於室溫攪拌4h。將反應混合物於減壓下濃縮，得到化合物33a，其使用時無進一步純化。
B.(3S)-N，N-二甲基-3-[4-({3-[4-(苯基羰基)哌井-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)苯氧基]比咯啶-1-磺醯胺，化合物439.將化合物33a(0.164毫莫耳)及Et3 N(0.5毫升)之CH2 C12 (2毫升)溶液於室溫以N，N-二甲基胺磺醯氯(26uL，0.246毫莫耳)處理。將生成的混合物攪拌3h，然後於減壓下移除溶劑。將生成的殘餘物直接載入矽膠管柱並以矽膠快速管柱層析純化，以5%MeOH/CH2 C12 溶離，得到化合物439(51.5毫克)。1 HNMR(CDC13 )：δ7.61(d，J=8.21Hz，2H)，7.36-7.46(m，5H)，6.86(d，J=8.6Hz，2H)，4.98(m，1H)，4.31(br.s.，1H)，4.11-4.26(m，2H)，4.05(br.s.，1H)，3.87-3.96(m，1H)，3.84(m，1H)，3.70-3.79(m，1H)，3.66(dd，J=11.4，4.8Hz，1H)，3.39-3.58(m，4H)，3.21-3.26(m，1H)，2.82(s，6H)，2.42(br.s.，4H)，2.19-2.29(m，2H)；MSm/z(M+H+)542.0.
依照上述實例33之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例34
A.3-(2-碘-4-甲氧基羰基-苯氧基)-比咯啶-1-羧酸第三丁酯，34b.於化合物34a(500毫克，1.8毫莫耳)、化合物32a(504毫克，2.7毫莫耳)及PPh3 (707毫克，2.7毫莫耳)之THF(10毫升)溶液中於0oC加入DIAD(0.52毫升，2.7毫莫耳)。將生成的混合物於0oC攪拌1h，然後升至室溫並攪拌18h。將混合物倒入水中並以EtOAc(3X)萃取。將組合的有機萃取液以Na2 SO4 乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將殘餘物以快速管柱層析純化，以50%EtOAc/己烷溶離，得到化合物34b(704毫克).
B.3-碘-4-[1-(比咯啶-1-羰基)-比咯啶-3-基氧基]-苯甲酸甲酯，34d.於化合物34b(210毫克，0.47毫莫耳)之CH2 C12 (3毫升)溶液中於室溫加入TFA(1.5毫升)。將生成的混合物於室溫攪拌4h。於減壓下移除溶劑。將生成的殘餘物於減壓下乾燥2h。於殘餘物中加入CH2 C12 (3毫升)及Et3 N(1毫升)，接著加入化合物34c(77μL，0.7毫莫耳)。將生成的混合物攪拌2h，然後倒入水(50毫升)中並以EtOAc(3X)萃取。將組合的有機萃取液以Na2 SO4 乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠快速管柱層析純.化，以80%EtOAc/己烷溶離，得到化合物34d(180毫克)。
C.3-碘-4-[1-(比咯啶-1-羰基)-比咯啶-3-基氧基]-苯甲酸，34e.將化合物34d(180毫克，0.41毫莫耳)、LiOH(39毫克，1.62毫莫耳)、THF(3毫升)、MeOH(3毫升)及H2 O(3毫升)之混合物於室溫攪拌4h。將混合物以15%檸檬酸酸化並以EtOAc(3X)萃取。將組合的有機萃取液以Na2 SO4 乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將生成的殘餘物於減壓下乾燥2h，得到化合物34e(166毫克)。
D.3-碘-4-[1-(比咯啶-1-羰基)-比咯啶-3-基氧基]-苯甲醯氯，34f.於化合物34e(166毫克，0.39毫莫耳)之THF(4毫升)溶液中逐滴於0oC加入草醯氯(43μL，0.50毫莫耳)，接著加入2滴的DMF。將生成的混合物於0oC攪拌3h，升至室溫並攪拌18h。於減壓下移除溶劑。將生成的殘餘物化合物34f於減壓下乾燥2h並用於下個步驟無進一步純化。
E.1-{1-[(3-碘-4-{[(3S)-1-(比咯啶-1-基羰基)比咯啶-3-基]氧基}苯基)羰基]丫丁啶-3-基}-4-(苯基羰基)哌，化合物450.於化合物2c(61毫克，0.25毫莫耳)、Et3 N(0.5毫升)及CH2 C12 (2.5毫升)之混合物中加入化合物34f之CH2 C12 (1毫升)溶液。將生成的混合物於室溫攪拌2h。於減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於CH2 C12 (1毫升)，直接載入矽膠管柱並以矽膠快速管柱層析純化，以5%MeOH/CH2 C12 溶離，得到化合物451(56毫克)。1 HNMR(CDC13 )：δ8.06(d，J=2.3Hz，1H)，7.60(dd，J=8.5，2.1Hz，1H)，7.34-7.48(m，5H)，6.80(d，J=8.6Hz，1H)，5.01(br.s.，1H)，3.66-4.36(m，8H)，3.28-3.64(m，8H)，3.12-3.27(m，1H)，2.05-2.56(m，6H)，1.55-1.97(m，4H).
依照上述實例34之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例35
A.4-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯，35c.於化合物35a(300毫克，1.31毫莫耳)及K2 CO3 (400毫克，2.88毫莫耳)在DMF(1毫升)中之混合物加入化合物35b(251毫克，2.0毫莫耳)。將生成的混合物於室溫攪拌6h。將混合物倒入水中(50毫升)並以EtOAc(3X)萃取。將組合的有機萃取液以鹽水清洗，以Na2 SO4 乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將生成的殘餘物以矽膠矽膠快速管柱層析純化，以20%EtOAc/己烷溶離，得到化合物35c(340毫克)。
B.4-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酸，35d.將化合物35c(340毫克，1.18毫莫耳)及LiOH(114毫克，4.74毫莫耳)於THF/MeOH/H2 O(3/3/3毫升)中之混合物於室溫攪拌4h。加入15%檸檬酸(10毫升)溶液。然後以EtOAc(3X)萃取混合物。將組合的有機萃取液以Na2 SO4 乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將生成的殘餘物化合物35d(230毫克)於減壓下乾燥18h並使用無進一步純化。
C.1-[1-({4-[(3-氯苯氧基)甲基]苯基}羰基)丫丁啶-3-基]-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌，化合物453.將化合物35d(77毫克，0.29毫莫耳)、化合物5e(108毫克，0.38毫莫耳)及HATU(165毫克，0.44毫莫耳)於Et3 N(1毫升)和DMF(3毫升)中之混合物攪拌18h，然後倒入水中(10毫升)。然後以EtOAc(3X)萃取混合物。將組合的有機萃取液以鹽水(2X)清洗，以Na2 SO4 乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將生成的殘餘物以快速管柱層析純化，以5%MeOH/CH2 C12 溶離，得到化合物453(67毫克)。MSm/z(M+H+ )497.1.1 HNMR(CD3OD)：δ7.95(d，J=2.0Hz，1H)，7.8(d，J=2.0Hz，1H)，7.65(d，J=8.1Hz，2H)，7.51(d，J=8.1Hz，2H)，7.25(t，J=8.0Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.90-6.98(m，2H)，5.15(s，2H)，4.32-4.45(m，2H)，4.15-4.25(m，2H)，4.00-4.10(m，1H)，3.70-3.82(br.s，2H)，2.47(br.s.，4H).
依照上述實例35之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例35a
依照上述實例35之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例35或實例1之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例35b
依照上述實例1c之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例36
1-(苯基羰基)-4-{1-[(2-比咯啶-3-基苯基)羰基]丫丁啶- 3- 基}哌，化合物456.於化合物111(300毫克，0.58毫莫耳)之1，4-二烷(10毫升)溶液中加入6NHC1(3毫升)。攪拌4h後，真空蒸發溶劑。將殘餘物置於EtOAc和3N NaOH間分溶，並將有機相分離及以MgSO4 乾燥。將混合物過濾及將濾液於減壓下濃縮，並將殘餘物以逆相HPLC純化，得到化合物456(52.3毫克)。LC/MSm/z(M+H+ )419.36(C25H3 0N4O4，418.54).
實例37
A.4-[1-(聯苯甲基)丫丁啶-3-基]-3-(羥基甲基)哌井-1-羧酸第三丁酯，37b.將化合物37a(811毫克，3.21毫莫耳)一次加到攪拌中的無水K2 CO3 (1.07克，7.9毫莫耳)之MeOH(4毫升)懸浮液中。將混合物於室溫攪拌1.5h，及然後於減壓下移除MeOH至近乎亁。將生成的白色漿液以CH2 C12 (40毫升)濕磨並經由中孔玻璃多孔漏斗過濾。以另外的CH2 C12 清洗固體並將組合的濾液濃縮及於減壓下乾燥，得到化合物37a(733毫克)為白色固體，37a之HC1鹽的游離鹼。
將此物質與化合物1e(1.07克，3.37毫莫耳)懸浮於CH3 CN(8毫升)。加入二異丙基乙基胺(1.23毫升，7.06毫莫耳)並將混合物於60oC加熱14h。加入EtOAc(100毫升)並將有機相以水(20毫升)和鹽水(20毫升)清洗，以Na2 SO4 乾燥，過濾及於減壓下濃縮，得到粗殘餘物(1.42克)為淡橙色泡沫。將此物質以中壓液相層析(MPLC)使用ISCOCombiF1ash系統(矽膠，10-50%EtO Ac/己烷)純化，得到化合物37b(979毫克)為白色泡沫。1 HNMR(400MHz，CDC13 )：δ7.39(d，J=8.1Hz，4H)，7.23-7.33(m，4H)，7.14-7.23(m，2H)，4.34(s，1H)，3.28-3.58(m，8H)，2.76-2.95(m，2H)，2.26-2.75(m，4H)，2.20(dt，J=12.3，4.9Hz，1H)，1.44(s，9H)；LCMSm/z(M+H+)438.5，(M+Na+)460.5.
B.{1-[1-(聯苯甲基)丫丁啶-3-基]-哌-2-基}甲醇，37c. 將化合物37b(450毫克，1.03毫莫耳)溶於CH2 C12 (6毫升)及TFA(3毫升)並於20oC攪拌2.5h。將反應混合物於減壓下濃縮至亁，得到化合物37c之TFA鹽為橙色泡沫。將化合物37c用於下個步驟無進一步純化。MSm/z(M+H+ )338.2.
C.{1-[1-(聯苯甲基)丫丁啶-3-基]-4-(苯基羰基)哌-2-基}甲醇，37e.將化合物37c(1.03毫莫耳)溶於CH2 C12 (5毫升)並於冰水浴中冷卻至0oC。加入10%Na2 CO3 水溶液(5毫升)及逐滴加入溶於CH2C12 (1毫升)之化合物37d(143μL，1.23毫莫耳)溶液。讓生成的混合物升至20oC，然後快速攪拌62h。將CH2C12(10毫升)加到反應混合物中並以CH2 C12 (2x20毫升)萃取水層。將組合的有機萃取液以鹽水清洗，以Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮，得到化合物37e(465毫克)為灰白色泡沫。將化合物37e用於下個步驟無進一步純化。1 HNMR(400MHz，CDC13)：δ7.39(m，9H)，7.22-7.32(m，4H)，7.14-7.23(m，2H)，4.35(s，1H)，4.07(br.s，1H)，3.30-3.71(複合，8H)，2.2-3.0(複合，6H)；LCMSm/z(M+H+)442.2.
D.[1-丫丁啶-3-基-4-(苯基羰基)哌-2-基]甲醇，37f.將化合物37e(450毫克，1.02毫莫耳)加到500毫升-Parr氫化瓶中並溶於無水的EtOH(6毫升)。加入12Nconc.HC1溶液(95μL，1.14毫莫耳)並於瓶中通入N2 。加入10%Pd/C(264毫克)並將混合物於60psi的 H2 下震盪14h。加入另量的10%Pd/C(430毫克)並讓混合物回到60psi的H2 中及再震盪5h。將混合物以矽藻土墊過濾，並以MeOH完全的清洗固體。將濾液於減壓下濃縮至亁，得到粗化合物37f為黏稠油狀物(428毫克)將其用於下個步驟無進一步純化。LC/MSm/z(M+H+ )276.3.
E.[1-{1-[(4-苯甲基苯基)羰基]丫丁啶-3-基}-4-(苯基羰基)哌-2-基]甲醇，化合物457.將化合物3a(142毫克，0.67毫莫耳)及HATU(256毫克，0.67毫莫耳)懸浮於CH2 C12 (1毫升)和DMF(0.2毫升)中。加入Et3 N(195μL，1.4毫莫耳)並將溶液於20oC攪拌15min。將粗化合物37f(214毫克，大約0.56毫莫耳)溶於1：1CH2 C12 /DMF(3毫升)中及分次加至化合物3a的溶液中，並將混合物攪拌64h。將有機溶液以EtOAc(50毫升)稀釋，隨後以水(3x10毫升)和鹽水(10毫升)清洗。將有機相以Na2 SO4 乾燥，過濾及將濾液於減壓下濃縮，得到黃色油狀物(310毫克)。將粗油狀物以MPLC純化(4克Si1icyc1e SiO2 濾心，15-80%丙酮/己烷)得到化合物457為白色泡沫(104毫克)。1 HNMR(400MHz，CDC13 )δ：7.53(d，J=7.8Hz，2H)，7.42(br.s，5H)，7.11-7.37(m，7H)，4.26(m，5H)，4.00(s，2H)，3.71-3.89(m，1H)，3.54-3.71(m，3H)，3.25-3.54(m，3H)，2.92(br.s.，1H)，2.64(br.s.，1H)，2.41(br.s.，1H)；LCMSm/z(M+H+ )470.5.
依照上述實例37之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例38
4，4，4-三氟-N-[4-({3-[4-(苯基羰基)哌-1-基]吖丁啶-1-基}羰基)苯基]丁醯胺，化合物497.將化合物495(65毫克，根據實例9所製備)、4，4，4-三氟丁酸(30毫克)、HATU(116毫克)及TEA(0.12毫升)於DCM1.5毫升)中之混合物於室溫攪拌5hr。將反應混合物以DCM和水稀釋。進行一般的後續處理接著層析，得到化合物497(71毫克)。MSm/z(M+H+ )489.5.
依照上述實例38之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例39
A.N-(萘-2-基甲基)-4-({3-[4-(苯基羰基)哌井-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)苯胺，化合物495.將化合物496溶於CH2 C12 和TFA中並於20oC攪拌。將反應混合物於減壓下濃縮至亁，得到化合物495，將其用於下個步驟無進一步純化。MSm/z(M+H+)365.
B.N-(萘-2-基甲基)-4-({3-[4-(苯基羰基)哌-1-基]吖丁啶-1-基}羰基)苯胺，化合物491.將化合物495(100毫克，0.27毫莫耳)、化合物39a(75毫克，0.48毫莫耳)及AcOH(0.5毫升)於1，2二氯乙烷(3毫升)中之混合物攪拌1h，然後加入NaBH(OAc)3 (136毫克，0.64毫莫耳)。將生成的混合物攪拌至隔夜，然後倒入2NKOH水溶液(20毫升)中並以EtOAc萃取。將組合的萃取液以Na2 SO4 乾燥及於減壓下濃縮。將殘餘物以快速管柱層析純化，以5%MeOH/CH2 C12 溶離，得到33.2克的化合物491。1 HNMR(400MHz，CDC13 )：δ7.75-7.85(m，4H)，7.43-7.53(m，5H)，7.35-7.42(m，5H)，6.61(d，J=8.8Hz，2H)，4.64(br.s.，1H)，4.51(s，2H)，4.27(br.s.，1H)，4.08-4.35(m，3H)，4.02(s，1H)，3.89(s，1H)，3.71(br.s.，1H)，3.34-3.55(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，2.13-2.49(m，3H)；MSm/z(M+H+)505.3.
依照上述實例39之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例40
1-(1，3-噻唑-4-基羰基)-4-(1-{[(1RS，2RS)-2-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}環丙基]羰基}丫丁啶-3-基)哌，化合物645(外消旋，反式).將三甲基碘化亞碸40a(1.15毫莫耳，253毫克)及氫化鈉(60%之礦物油懸浮液，1.1毫莫耳，44毫克)於3毫升的無水DMSO中混合並於室溫攪拌20min。加入實例5中所製備的化合物648及將混合物於室溫攪拌15min，然後於50oC加熱至隔夜。冷卻後，將混合物置於EtOAc和水間分溶。將有機層分離及濃縮，得到粗產物將其以製備式逆相層析純化，得到9.1毫克(2%)的化合物645o為單-TFA鹽。MSm/z(M+H+)497.2.
依照上述實例40之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例41
(刻意保留空白)
實例42
A.4-(4-(三氟甲基)苯甲基)苯甲酸甲酯，42b.將氬氣通入4-溴苯甲酸甲酯42a(9.3毫莫耳，2.0克)、2毫升的THF及4-三氟甲基苯甲基氯化鋅(0.5M之THF溶液，46.5毫莫耳，93毫升)混合物中5min。加入Pd(dffp)C12 .C H2 C12 (0.5莫耳，409毫克)並將反應試管加蓋及於70oC加熱16h。將混合物冷卻並經由矽藻土過濾。將水加到濾液中並將生成的固體濾出。將有機溶液以MgSO4 乾燥及濃縮。將粗產物以快速層析純化(矽膠，0-10%EtOAc之庚烷溶液)得到1.5克(55%)的4-(4-(三氟甲基)苯甲基)苯甲酸甲酯，42b。
B.4-(4-(三氟甲基)苯甲基)苯甲酸，42c.依照實例9i步驟P所描述之製程，將4-(4-(三氟甲基)苯甲基)苯甲酸甲酯42b(1.5克，5.1毫莫耳)轉變為1.31克(92%)的4-(4-(三氟甲基)苯甲基)苯甲酸，42c。MSm/z(M+H+ )279.1.
依照上述實例42之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
中間物化合物係視需要以替代的製程來製備：
C.4-(4-(三氟甲基)苯甲基)苯甲酸甲酯，42b.將4-溴甲基-苯甲酸甲酯42d(1.0克，4.37毫莫耳)、4-三氟苯基硼酸42e(0.995克，5.24毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (50毫克，0.044毫莫耳)於二烷(15毫升)中之混合物於室溫攪拌1min。下一步，加入4毫升2M的Na2 CO3 水溶液。將生成的溶液於90oC加熱5h及然後冷卻至rt。將EtOAc和水加到反應混合物中。將有機液濃縮並以快速層析純化(矽膠，5%EtOAc/己烷)得到4-(4-(三氟甲基)苯甲基)苯甲酸甲酯，42b。
依照上述實例2之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
依照上述實例9之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例43
A.3-(4-氟苯甲醯基)-1H-引哚-6-羧酸甲酯，43c.將4-氟苯甲醯氯43b(2毫莫耳，0.24毫升)之8毫升DCE溶液逐滴加入冰冷的1H-引哚-6-羧酸甲酯43a(1.43毫莫耳，250毫克)和二乙基氯化銨(1M之己烷溶液，1.86毫莫耳，1.86毫升)之8毫升DCE溶液中。於0oC2h後，將混合物升至室溫並攪拌至隔夜。於混合物中加入pH7的緩衝液；將生成的固體過濾並以CH2 C12 清洗，得到162毫克(38%)的3-(4-氟苯甲醯基)-1H-引哚-6-羧酸甲酯43c。MSm/z(M+H+)298.0.
B.3-(4-氟苯甲醯基)-1H-引哚-6-羧酸，43d.依照實例9i步驟P所描述之製程，得到110毫克(72%)的3-(4-氟苯甲醯基)-1H-引哚-6-羧酸。
依照上述實例43之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例9之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例44
A.4-(吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯，44b.將29a(433毫克，2.85毫莫耳)、44a(300毫克，1.90毫莫耳)、Cu(biPy)2 BF4 (88毫克，0.19毫莫耳)、K3 PO4 (805毫克，3.80毫莫耳)及DMF(1.5毫升)之混合物於140oC加熱1h。0.5h後，將混合物倒入水中(60毫升)並以EtOAc(3X)萃取。將組合的萃取液以鹽水清洗，以Na2 SO4 乾燥及濃縮。將粗產物以快速管柱層析純化(矽膠，20%EtOAc/己烷)得到298克的44b。
B.4-(比啶-2-基氧基)-苯甲酸，44c.將44b(430毫克，1.87毫莫耳)、LiOH(180毫克，7.5毫莫耳)、THF(3毫升)、MeOH(3毫升)及H2 O(3毫升)之混合物於室溫攪拌4h。然後將反應混合物以15%檸檬酸(10毫升)酸化。以EtOAc(3X)萃取混合物。將有機層以鹽水清洗，以Na2 SO4 乾燥及濃縮，得到44c(350毫克)。
C.1-(1-{[4-(吡啶-2-基氧基)苯基]羰基}丫丁啶-3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌，化合物913.將44c(60毫克，0.28毫莫耳)、5e(105毫克，0.36毫莫耳)、HATU(159毫克，0.42毫莫耳)、Et3 N(1毫升)及DMF(3毫升)之混合物於室溫攪拌至隔夜，然後倒入水(10毫升)中。以EtOAc(3X)萃取混合物。將萃取液以鹽水清洗，以Na2 SO4 乾燥及濃縮。將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，7%MeOH/CH2 C12 )得到98克的化合物913。MSm/z(M+H+ )450.0.
依照上述實例44步驟A和B之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物。
依照上述實例44步驟C之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物。
實例44a
依照上述實例1c之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例44b
依照上述實例1之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物。
實例45
A.6-(3-氯-苯氧基)-菸鹼酸甲酯，5c.將45a(200毫克，0.926毫莫耳)、45b(178毫克，1.39毫莫耳)、Cu(biPy)2 BF4 (43毫克，0.09毫莫耳)、K3 PO4 (392毫克，1.85毫莫耳)及DMF(1.0毫升)之混合物於140oC攪拌1h。將反應混合物倒入水(30毫升)中並以EtOAc(3X)萃取。將萃取液以鹽水清洗，以Na2 SO4 乾燥及濃縮。將粗產物以快速管柱層析純化(矽膠，20%EtOAc/己烷)得到202克的45c。
B.6-(3-氯-苯氧基)-菸鹼酸，5d.將45c(202毫克，0.766毫莫耳)、LiOH(74毫克，3.06毫莫耳)、THF(2毫升)，MeOH(2毫升)及H2 O(2毫升)之混合物於室溫攪拌4h。將反應混合物以15%檸檬酸(10毫升)酸化並以EtOAc萃取。將取液以鹽水清洗，以Na2 SO4 乾燥及濃縮，得到177克的45d。
C.1-(1-{[6-(3-氯苯氧基)比啶-3-基]羰基}丫丁啶-3-基)-4-(苯基羰基)哌，化合物519.將45d(60毫克，0.24毫莫耳)、2c(101毫克，0.36毫莫耳)、HATU(137毫克，0.36毫莫耳)、Et3 N(0.5毫升)及DMF(3毫升)之混合物於室溫攪拌至隔夜。將混合物倒入水(30毫升)中並以EtOAc萃取。將萃取液以鹽水清洗，以Na2 SO4 乾燥及濃縮。將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，5%MeOH/CH2 C12 )得到50克的化合物519。1 HNMR(CDC13 )：δ8.35-8.49(m，1H)，8.06(dd，J=8.52.1Hz，1H)，7.32-7.49(m，6H)，7.14-7.27(m，2H)，6.94-7.11(m，2H)，4.24(br.s.，1H)，4.15(br.s.，2H)，4.00-4.14(m，2H)，3.65-3.94(m，2H)，3.37-3.60(m，2H)，3.16-3.33(m，1H)，2.44(br.s.，4H). MSm/z(M+H+)477.0.
依照上述實例45步驟A和B之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例45步驟C之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例45a
依照上述實例1之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物。
實例46
A.1-(4-氯-苯基)-2-甲基-戊-1-烯-3-酮，46b.於4-氯苯甲醛46a(99.6毫莫耳，14克)之水(44毫升)溶液中加入KOH(44.6毫莫耳，2.5克)。將混合物於65o C加熱並於10min內逐滴加入3-戊酮(99.6毫莫耳，8.58克)。回流8h後，將反應混合物冷卻至室溫並攪拌至隔夜。加入260毫升1NHC1水溶液後，以EtOAc萃取。將有機層以Na2 SO4 乾燥及濃縮。將粗產物以快速管柱層析純化(矽膠，5%EtOAc/庚烷)得到8.59克的46b。
B.6-(4-氯-苯基)-3，5-二甲基-2，4-二酮基-己-5-烯酸乙酯，46c.於LiHMDS(1N之THF溶液，5.48毫莫耳，5.17毫升)之THF(16毫升)溶液中於-78oC逐滴加入46b(4.98毫莫耳，1.04克)之THF(2.5毫升)溶液。於-78oC攪拌1h後，將混合物以草酸二乙酯(4.98毫莫耳，0.73g)於THF(2.5毫升)中處理。於-78o C攪拌1h後，然後讓混合物升溫至室溫並攪拌至隔夜。蒸發溶劑並將粗產物置於EtOAc中處理，以1N HC1和鹽水清洗。將有機層以Na2 SO4 乾燥及濃縮得到1.5克的46c。
C.5-[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯，46e.將46c(15.6毫莫耳，4.82克)、2，4-二氯苯基肼46d(17.2毫莫耳，3.67克)、K2 CO3 (17.2毫莫耳，2.37克)及EtOH(137毫升)之混合物於70o C攪拌至隔夜。將固體濾出並以EtOH清洗。將濾液濃縮及以快速管柱層析純化(矽膠，5%EtOAc/庚烷)得到2.25克的46e。
D.5-[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-比唑-3-羧酸，46f.將46e(3.34毫莫耳，1.5克)、LiOH(13.3毫莫耳，319毫克)、THF(7毫升)、MeOH(7毫升)及H2 O(37毫升)之混合物於室溫攪拌4h。將混合物以1N HC1酸化至pH=5及以EtOAc萃取。將有機層以Na2 SO4 乾燥及濃縮得到46f(202毫克)。
E.5-[2-(4-氯苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-比唑-3-羧酸，化合物1010.於46f(0.138毫莫耳，60毫克)之CH2 C12 和THF溶液中加入SOC12 (2N 的THF溶液，0.414毫莫耳，0.212毫升，)。回流4h後，將混合物濃縮並真空乾燥1h。在另一燒瓶中加入5e(0.18毫莫耳，52毫克)、CH2 C12 (3毫升)及DIPEA(0.69毫莫耳，0.12毫升)。於此溶液中加入溶於CH2 C12 (1毫升)、來自SOC12 反應的粗產物。於室溫攪拌1h後，將混合物以CH2 C12 (15毫升)稀釋，以3NNaOH水溶液(30毫升)和鹽水(30毫升)清洗，以Na2 SO4 乾燥及濃縮。將粗產物以快速管柱層析純化(矽膠，4%Me OH/CH2 C12 )得到74克的化合物1010。1 H NMR(CDC13 )：δ7.87(d，J=3.5Hz，1H)，7.55(t，J=2.3Hz，2H)，7.33-7.36(m，2H)，7.30(d，J=8.6Hz，2H)，7.13(d，J=8.6Hz，2H)，6.41(s，1H)，4.49-4.62(m，2H)，4.41(dd，J=10.4，5.3Hz，2H)，4.22(dd，J=10.0，7.2Hz，1H)，4.04-4.10(m，1H)，3.87(br.s.，1H)，3.82(br.s.，1H)，3.18-3.26(m，1H)，2.41-2.58(m，4H)，2.39(s，3H)，1.88(s，3H). MSm/z(M+H+)657.0.
依照上述實例46步驟A-D或B-D之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物。
依照上述實例46步驟E或實例1之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物。
實例46a
依照上述實例1c之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例47
4-(((2-氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸，47c.將4-甲醯基苯甲酸47a(3.33毫莫耳，500毫克)、2-氟苯胺47b(3.33毫莫耳，370毫克)及癸硼烷(1毫莫耳，122毫克)於8毫升MeOH中之混合物於室溫攪拌15min。將混合物濃縮並以製備式逆相層析純化，得到0.81克(99%)的47c。
依照上述實例47之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物。
依照上述實例1或實例9之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物。
實例48
4-(環己甲醯胺基)苯甲酸，48d.將4-胺基苯甲酸48a(1.98毫莫耳，300毫克)、環己羰基氯48b(1.98毫莫耳，291毫克)及Et3 N(2.52毫莫耳，0.43毫升)於6毫升THF中之混合物於室溫攪拌至隔夜。將1NNaOH水溶液(7.9毫莫耳，7.9毫升)加到混合物中(含4-(環己甲醯胺基)苯甲酸甲酯48c)並將反應混合物於室溫攪拌5h。以旋轉蒸發移除THF並加入1NHC1水溶液以沉澱產物，將其過濾，得到480毫克(92%)的48d。
依照上述實例9之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物。
實例49
2-(4，4-二氟哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸，49d.將2-溴-苯并[d]塞坐-6-羧酸乙酯49a(1.75毫莫耳，500毫克)、4，4-二氟哌定49b(1.92毫莫耳，303毫克)及Cs2 CO3 (5.24毫莫耳，1.71克)於15毫升CH3 CN中之混合物回流至隔夜。將懸浮液冷卻至室溫並將15毫升的水加到混合物中(含2-(4，4-二氟哌啶-1-基)苯并[d]塞坐-6-羧酸乙酯49c)。將反應混合物60oC加熱18h。冷卻後，將混合物使用3NHC1水溶液酸化並將生成的沉澱過濾，得到575毫克(99%)的49d。MSm/z(M+H+ )299.1.
依照上述實例9之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物。
實例50
3-氯-1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1H-引哚，亻匕合物1365.於匕合物487(0.2毫莫耳，100毫克)之CC14 (4毫升)和CH2 C12 (4毫升)溶液中加入NCS(0.25毫莫耳，33毫克)。將反應混合物於室溫攪拌4h。然後以CH2 C12 稀釋及以1NNaOH和 H2 O清洗，以Na2 SO4 乾燥及濃縮。以快速管柱層析純化(矽膠，3%MeOH/CH2 C12 )得到51克的化合物1365。MSm/z(M+H+ )524.
實例51
A.1-(3-氰基-4-氟-苯基)-引哚-5-羧酸，51a及1-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-引哚-5-羧酸，51b.中間物51a和51b係根據實例9e所製備並得到~1：1混合物。
B.2-氟-5-[5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌井-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1H-引哚-1-基]苯甲腈，亻匕合物1417及2-氟-5-[5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1H-引哚-1-基]苯甲醯胺，匕合物1418.亻匕合物1417及化合物1418係根據實例9由5abisHC1鹽(0.22毫莫耳，72毫克)、~1：1的51a和51b混合物(0.19毫莫耳，54毫克)、HATU(0.22毫莫耳，85毫克)及Et3 N(1.11毫莫耳，0.15毫升)於4毫升CH2 C12 中之混合物所製備。後續處理後，以快速管柱層析純匕(矽膠，3-4%MeOH/CH2 C12 )得到28毫克(59%)的化合物1417，接著15毫克(31%)的化合物1418。化合物1417：MSm/z(M+H+)515.化合物1418：MSm/z(M+H+)533.
實例52
A.5-苯基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，52b.將化合物52a(542.3毫克，2毫莫耳)、苯基硼酸1x(268.2毫克，2.2毫莫耳)、Pd(dppf)C12 .CH2 C12 (98毫克，0.12毫莫耳)及K2 CO3 (414.6毫克，3毫莫耳)於二烷(4毫升)/水(1毫升)混合物中之混合物，置於加蓋的瓶中並於80oC加熱至隔夜。然後將反應混合物以EtOAc和水稀釋。將有機層於減壓下濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，2-10%EtOAc/庚烷)得到化合物52b(510毫克)。MSm/z(M+H+)269.1.
B.5-苯基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，52c.將化合物52b(510毫克，1.9毫莫耳)及LiOH.H2 O(319毫克，7.6毫莫耳)之THF/H2 O(10/10毫升)溶液於室溫攪拌至隔夜。將生成的混合物濃縮並以水稀釋。將水層以1NHC1水溶液酸化至pH~4並以CH2 C12 萃取。將有機層以Na2 SO4 乾燥及濃縮得到52c(479毫克)， 將其用於下個反應無進一步純化。MSm/z(M+H+ )255.0.
C.3-氟-5-苯基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，52d.於化合物52c(507毫克，1.99毫莫耳)之THF(8毫升)溶液中於- 70。 C加入n-BuLi(1.6M之己烷溶液，2.62毫升，4.19毫莫耳)。將混合物於-70。 C攪拌1h；然後緩慢地加入N-氟苯磺醯亞胺(817.3毫克，2.59毫莫耳)之THF(2毫升)溶液。讓反應混合物回到室溫並攪拌至隔夜。將生成的混合物置於稀HC1水溶液和EtOAc間分溶。將有機溶液以水和鹽水清洗，以Na2 SO4 乾燥及濃縮。將殘餘物以CH2 C12 濕磨，過濾及將固體乾燥得到化合物52d(391.9毫克)。MSm/z(M+H+)273.0.
D.3-氟-5-苯基-苯并[b]噻吩-2-羰基氯，52e.於化合物52d(136.2毫克，0.5毫莫耳)之CH2 C12 (5毫升)溶液中於室溫加入(COC1)2 (0.064毫升，0.75毫莫耳)，接著加入DMF(0.01毫升，0.125毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌18h。然後將反應混合物濃縮，得到化合物52e(淡粉紅色粉末)，將其用於下個反應無進一步純化。
E.1-{1-[(3-氟-5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]丫丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌，化合物1315.於化合物5e(42.7毫克，0.131毫莫耳)於Et3 N(0.07毫升，0.5毫莫耳)之CH2 C12 (2毫升)溶液中於0oC緩慢地加入化合物52e(36.3毫克，0.125毫莫耳)之CH2 C12 (1毫升)溶液。將反應於0oC攪拌2h，以CH2 C12 稀釋及以NaHCO3 清洗。將有機層以Na2 SO4 乾燥及濃縮。將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，2%Me OH/EtOAc)得到化合物化合物1315(16.7毫克)。1 H NMR(400MHz，CDC13 )：δ7.98(d，J=1.2Hz，1H)，7.89(d，J=3.2Hz，1H)，7.80-7.86(m，1H)，7.73(dd，J=8.6，1.7Hz，1H)，7.62-7.68(m，2H)，7.55(d，J=3.2Hz，1H)，7.46-7.53(m，2H)，7.37-7.44(m，1H)，4.22-4.67(m，5H)，4.05-4.20(m，1H)，3.77-4.01(m，2H)，3.25-3.37(m，1H)，2.42-2.68(m，4H). MSm/z(M+H+)507.0.
依照上述實例52之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例53
A.6-甲基3-(4-氟苯基)-1H-引哚-1，6-二羧基1-第三- 丁酯，53c.將化合物53a(1.00克，2.49毫莫耳)、4-氟苯基硼酸53b(523毫克，3.74毫莫耳)、Pd(OAc)2 (44.8毫克，0.2毫莫耳)、2-二環己基膦基-2， ，6， -二甲氧基聯苯(SPhos，204.7毫克， 0.5毫莫耳)及K3 PO4 (1.06克，4.99毫莫耳)於甲苯(5毫升)中之混合物置於加蓋的小瓶中並於90oC及N2 下加熱3h。然後將反應混合物以EtOAc和水稀釋。將有機層以鹽水清洗，於減壓下濃縮及以快速管柱層析純匕(矽膠，2-10%EtOAc/庚烷)得到化合物53c為淡黃色固體，將其進一步以庚烷再結晶得到白色固體(707毫克)。MSm/z(M+H+ )370.2.
B.3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，53d.於化合物53c(705毫克，1.91毫莫耳)之CH2 C12 (4毫升)溶液中於室溫加入三氟乙酸(1.5毫升)。將混合物於室溫攪拌2h。將生成的混合物濃縮，得到化合物53d(603.3毫克)為白色固體。MSm/z(M+H+)270.1.
C.3-(4-氟-苯基)-1H-引哚-6-羧酸，53e.將化合物53d(303毫克，0.79毫莫耳)及LiOH.H2 O(132.7毫克，3.16毫莫耳)之THF/H2 O(10毫升/10毫升)溶液於45oC攪拌5h。將生成的混合物濃縮並以水稀釋。將水層以1NHC1水溶液酸化至pH~4並以CH2 C12 萃取。將有機層以Na2 SO4 乾燥及濃縮得到53e(249毫克)，將其用於下個反應無進一步純化。MSm/z(M+H+)256.0.
D.3-(4-氟苯基)-6-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌井-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1H-引哚，化合物1317.於化合物5e(42.9毫克，0.132毫莫耳)、化合物53e(30.6毫克，0.12毫莫耳)及Et3 N(0.084毫升，0.6毫莫耳)之CH2 C12 (1毫升)溶液中於室溫加入HATU(70毫克，0.168毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌至隔夜。將混合物以CH2 C12 和H2 O稀釋，以aq.NaHCO3 和鹽水清洗，以Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，2-4%MeOH/EtOAc)得到化合物1317(45.4毫克)。1 HNMR(400MHz，CDC13 )：δ8.56(br.s.，1H)，7.83-7.94(m，3H)，7.57-7.65(m，2H)，7.55(d，J=3.2Hz，1H)，7.46(d，J=2.4Hz，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.13-7.20(m，2H)，4.07-4.66(m，6H)，3.76-4.01(m，2H)，3.21-3.36(m，1H)，2.38-2.64(m，4H). MSm/z(M+H+)490.2.
依照上述實例53之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例53之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例53a
E.3-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-引哚-6-羧酸甲酯，53f.於化合物53d(300毫克，0.78毫莫耳)之DMF(3毫升)溶液中於0oC加入NaH(60%之礦物油溶液，68.9毫克，1.72毫莫耳)。將混合物於0o C攪拌30min，然後加入CH3 I(0.053毫升，0.86毫莫耳)並於0oC持續攪拌1h。將生成的混合物以EtOAc和水稀釋。將有機層以鹽水清洗及濃縮。將殘餘物以庚烷再結晶，過濾並將固體乾燥，得到化合物53f(265毫克)為淡黃色固體。MSm/z(M+H+)284.1.
F.3-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-引哚-6-羧酸，53g.將化合物53f(264毫克，0.93毫莫耳)及LiOH.H2 O(156.4毫克，3.73毫莫耳)之THF/H2 O(10mL/10毫升)溶液於45oC攪拌5h。將生成的混合物濃縮並以水稀釋。將水層以1NHC1水溶液酸化至pH~4並以CH2 C12 萃取。將有機層以Na2 SO4 乾燥及濃縮得到化合物53g(252毫克)，將其用於下個反應無進一步純化。MSm/z(M+H+)270.1.
依照上述實例53a之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例53之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例54
A.1-甲基-3-苯基-1H-引唑-5-羧酸乙酯，54b.將化合物54a(300毫克，0.91毫莫耳)、苯基硼酸1x(133毫克，1.09毫莫耳)、Pd(dppf)C12 .CH2 C12 (40毫克，0.055毫莫耳)及K2CO3 (251.2毫克，1.82毫莫耳)於甲苯(2毫升)/水(0.4毫升)混合物中之混合物，置於加蓋的小瓶中並於90oC加熱至隔夜。然後將反應混合物以EtOAc和水稀釋。將有機層於減壓下濃縮及以快速管柱層析純化(矽膠，2-10%EtOAc/庚烷s)得到化合物54b(231毫克)。MSm/z(M+H+)281.1.
B.1-甲基-3-苯基-1H-引唑-5-羧酸，54c.將化合物54b(230毫克，0.58毫莫耳)及LiOH.H2 O(98毫克，2.33毫莫耳)之THF/H2 O(10/10毫升)溶液於45oC攪拌8h。將生成的混合物濃縮並以水稀釋。將水層以1NHC1水溶液酸化至pH~4並以CH2 C12 萃取。將有機層以Na2 SO4 乾燥及濃縮，得到54c(206毫克)，將其用於下個反應無進一步純化。MSm/z(M+H+ )253.1.
C.1-甲基-3-苯基-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌-1-基]吖丁啶-1-基}羰基)-1H-引唑，化合物1137.於化合物5e(42.9毫克，0.132毫莫耳)、化合物54c(30.3毫克，0.12毫莫耳)及Et3N(0.084毫升，0.6毫莫耳)於CH2 C12 (1毫升)中之混合物於室溫加入HATU(70毫克，0.168毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌至隔夜。將混合物以CH2 C12 和H2 O稀釋，以aq.NaHCO3 和鹽水清洗，以Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，2-4%MeOH/EtOAc)得到化合物1137(48.1毫克)。1 HNMR(400MHz，CDC13 )：δ8.32(s ，1H)，7.94(d，J=7.3Hz，2H)，7.88(d，J=3.2Hz，1H)，7.74(d，J=9.5Hz，1H)，7.49-7.58(m，3H)，7.39-7.48(m，2H)，4.16(s，3H)，4.09-4.62(m，6H)，3.86(m，2H)，3.21-3.33(m，1H)，2.39-2.63(m，4H). MSm/z(M+H+)487.2.
依照上述實例54之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例54之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例55
A.2，3-二氫-1H-引哚-5-羧酸甲酯，55a.於1H-引哚-5-羧酸甲酯1j(2克，11.4毫莫耳)之冰乙酸(15毫升)溶液中於0o℃緩慢地加入氰基硼氫化鈉(1.08克，17.2毫莫耳)。讓混合物升溫並於室溫攪拌2h。於0oC將水加到生成的混合物中，並以1N NaOH水溶液調整溶液的pH至約~12。 以CH2 C12 萃取混合物並將有機層以鹽水清洗及以Na2 SO4 乾燥。將溶液濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，15%EtOAc/庚烷)得到化合物55a(1.79克)。MSm/z(M+H+)178.1.
B.1-(4-氟-苯基)-2，3-二氫-1H-引哚-5-羧酸甲酯，55b，及1-(4-氟-苯基)-2，3-二氫-1H-引哚-5-羧酸，55c.將化合物55a(500毫克，2.82毫莫耳)、1-溴-4-氟-苯1k(0.31毫升，2.82毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (129毫克，0.14毫莫耳)、BINAP(132毫克，0.21毫莫耳)及第三丁醇鈉(325毫克，3.39毫莫耳)於甲苯(25毫升)中之混合物置於加蓋的小瓶中並於80oC加熱至隔夜。然後將反應混合物以EtOAc和水稀釋，並將水層以1N NaOH水溶液鹼化至pH~8。將有機層於減壓下濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，5-30%EtOAc/庚烷)得到化合物55b(145毫克)，MSm/z(M+H+ )272.1及化合物55c(232毫克)，MSm/z(M+H+)258.0。
C.1-(4-氟-苯基)-2，3-二氫-1H-引哚-5-羧酸，55d.將化合物55b(144毫克，0.53毫莫耳)及LiOH.H2 O(89.1毫克，2.12毫莫耳)之THF/H2 O(5mL/5毫升)溶液於45oC攪拌至隔夜。將生成的混合物濃縮並以水稀釋。將水層以1NHC1水溶液酸化至pH~4並以CH2 C12 萃取。將有機溶液以Na2 SO4 乾燥及濃縮，得到55d(138毫克)，將其用於下個反應無進一步純化。MSm/z(M+H+)258.0.
D.1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌井-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-2，3-二氫-1H-引哚，匕合物885.於化合物5e(42.9毫克，0.132毫莫耳)、化合物55d(30.9毫克，0.12毫莫耳)及Et3 N(0.084毫升，0.6毫莫耳)於CH2 C12 (1毫升)中之混合物於室溫加入HATU(70毫克，0.168毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌至隔夜。將混合物以CH2 C12 稀釋及以H2 O、NaHCO3 水溶液和鹽水清洗，及然後以Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，2-4%MeOH/EtOAc)得到化合物cpd885(44.4毫克)。1 HNMR(400MHz，CDC13 )：δ7.89(d，J=3.2Hz，1H)，7.55(d，J=3.2Hz，1H)，7.51(d，J=1.2Hz，1H)，7.38(dd，J=8.3，1.7Hz，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.03-7.12(m，2H)，6.88(d，J=8.3Hz，1H)，4.05-4.67(m，6H)，3.99(t，J=8.6Hz，2H)，3.76-3.94(m，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.16(t，J=8.6Hz，2H)，2.37-2.64(m，4H)；MSm/z(M+H+)492.1.
依照上述實例55之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例55之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例55a
E.1-苯甲基-2，3-二氫-1H-引哚-5-羧酸甲酯，55e.將2，3-二氫-1H-吲哚-5-羧酸甲酯HC1鹽55a(88.6毫克，0.42毫莫耳)及苯甲醛23a(0.060毫升，0.55毫莫耳)之CH2 C12 (4毫升)溶液於室溫攪拌30min。將三乙醯氧基硼氫化鈉(159毫克，0.75毫莫耳)加到混合物中並持續攪拌2h。然後將水於0oC加到生成的混合物中，並將溶液以1NNaOH水溶液調整至pH~8。以CH2 C12 萃取混合物並將有機層以鹽水清洗及以Na2 SO4 乾燥。將溶液濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，10- 25%EtOAc/庚烷)得到55e(81.3毫克)。MSm/z(M+H+ )268.0.
F.1-苯甲基-2，3-二氫-1H-引哚-5-羧酸，55f.將化合物55e(80.2毫克，0.3毫莫耳)及LiOH.H2 O(50.4毫克，1.2毫莫耳)之THF/H2 O(1.2/1.2毫升)溶液於室溫攪拌至隔夜。將生成的混合物濃縮及以水稀釋。將水層以1NHC1水溶液酸化至pH~4並以CH2 C12 萃取。將有機溶液以Na2 SO4 乾燥及濃縮，得到55f(60毫克)，將其用於下個反應無進一步純化。MSm/z(M+H+)254.1.
G.1-苯甲基-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌井-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-2，3-二氫-1H-引哚，匕合物994.於化合物5e(89.5毫克，0.261毫莫耳)、化合物55f(60毫克，0.237毫莫耳)及EDC(68.1毫克，0.356毫莫耳)之CH2 C12 (5毫升)溶液中加入Et3 N(0.1毫升，0.711毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌至隔夜。將混合物以CH2 C12 和H2 O稀釋並將水層以1NHC1水溶液酸化至pH~6。將有機溶液以Na2 SO4 乾燥及濃縮。將殘餘物以逆相層析純化，得到化合物994為TFA鹽(40.4毫克)。1 HNMR(400MHz，CD3 OD)：δ7.98(d，J=3.2Hz，1H)，7.89(d，J=3.2Hz，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.29-7.36(m，4H)，7.22-7.29(m，1H)，6.52(d，J=8.3Hz，1H)，4.39-4.91(m，6H)，4.38(s，2H)，3.99-4.23(m，3H)，3.48(t，J=8.6Hz，2H)，3.42(br.s.，4H)，3.01(t，J=8.6Hz，2H). MSm/z(M+H+)488.1.
依照上述實例55a之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例55a之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例55b
H.1-苯甲醯基-2，3-二氫-1H-引哚-5-羧酸甲酯，55g.於2，3-二氫-1H-引哚-5-羧酸甲酯HC1鹽55a(64.1毫克，0.3毫莫耳)及苯甲醯氯1t(0.042毫升，0.36毫莫耳)之CH2 C12 (1毫升)溶液中於0oC加入Et3 N(0.13毫升，0.9毫莫耳)。將反應混合物於0。 C攪拌2h。將生成的混合物置於CH2 C12 和H2 O間分溶。將有機溶液以Na2 SO4 乾燥及濃縮。將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，10-20%EtOAc/庚烷s)得到55g(88毫克)。MSm/z(M+H+ )282.0.
I.1-苯甲醯基-2，3-二氫-1H-引哚-5-羧酸，55h.將化合物55g(87毫克，0.31毫莫耳)及LiOH.H2 O(52毫克，1.24毫莫耳)之THF/H2 O(2/2毫升)溶液於室溫攪拌至隔夜。將生成的混合物濃縮及以水稀釋。將水層以1NHC1水溶液酸化至pH~6並以CH2 C12 萃取。將有機溶液以Na2 SO4 乾燥及濃縮，得到55h(82毫克)，將其用於下個反應無進一步純化。MSm/z(M+H+)268.0.
J.1-(苯基羰基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌井-1-基]吖丁啶-1-基}羰基)-2，3-二氫-1H-引哚，亻匕合物724.於化合物5e(115.9毫克，0.34毫莫耳)、化合物55h(82毫克，0.31毫莫耳)及EDC(87.9毫克，0.46毫莫耳)之CH2 C12 (5毫升)溶液中加入Et3 N(0.13毫升，0.92毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌至隔夜。將混合物以CH2 C12 和H2 O稀釋並將水層以1NHC1水溶液酸化至pH~6。將有機溶液以Na2 SO4 乾燥及濃縮。將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，2%MeOH/EtOAc)得到化合物cpd724(64.4毫克)。1 H NMR(400MHz，CDC13)：δ7.89(d，J=3.2Hz，1H)，7.31-7.63(m，9H)，4.38-4.63(m，2H)，4.03-4.37(m，6H)，3.74-3.96(m，2H)，3.20-3.29(m，1H)，3.16(t，J=8.3Hz，2H)，2.38-2.61(m，4H).MSm/z(M+H+)502.0.
依照上述實例55b之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例55b之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例56
A.3-苯甲基-1-甲基-1H-引哚-6-羧酸甲酯，56c.於化合物56a(500毫克，2.64毫莫耳)及苯甲基氯56b(0.33毫升，2.91毫莫耳)之二烷(5毫升)溶液中加入氧化銀(673.6毫克，2.91毫莫耳)。將混合物於80oC攪拌至隔夜。將生成的混合物經由矽藻土過濾及以EtOAc清洗。將濾液濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，20-60%CH2 C12 /庚烷)得到化合物56c(168毫克)。MSm/z(M+H+)280.2.
B.3-苯甲基-1-甲基-1H-引哚-6-羧酸，56d.於化合物56c(168毫克，0.60毫莫耳)及LiOH.H2 O(101毫克，2.41毫莫耳)之THF/H2 O(3/3毫升)溶液中於室溫攪拌6h。將生成的混合物濃縮，以CH2 C12 、H2 O萃取，將水層以1NHC1(aq)酸化至pH~4。將有機溶液以Na2 SO4 乾燥及濃縮，得到56d(172.2毫克)，將其用於下個反應無進一步純化。MSm/z(M+H+ )266.2.
C.3-苯甲基-1-甲基-6-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1H-引哚，化合物753.將化合物5e(71.6毫克，0.22毫莫耳)、化合物56d(53.1毫克，0.2毫莫耳)及Et3N(0.14毫升，1.0毫莫耳)在CH2 C12 (1毫升)中之混合物於室溫加入HATU(106.5毫克，0.28毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌至隔夜。將混合物以CH2 C12 和H2 O稀釋，以NaHCO3 水溶液和鹽水清洗，以Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，2-4%MeOH/EtOAc)得到化合物cpd753(20.8毫克)。1 HNMR(400MHz，CDC13 )：δ7.89(d，J=2.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.55(d，J=2.7Hz，1H)，7.49(d，J=8.3Hz，1H)，7.15-7.35(m，6H)，6.89(s，1H)，4.06-4.60(m，8H)，3.79-3.98(m，2H)，3.78(s，3H)，3.17-3.31(m，1H)，2.35-2.64(m，4H). MSm/z(M+H+)500.3.
依照上述實例56之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例56之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例57
5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌-1-基]吖丁啶-1-基}羰基)-1，3，3-三s[3-(三氟甲基)苯甲基]-1，3-二氫-2H-引哚-2-酮，化合物1430.於來自實例9之化合物918(25毫克，0.061毫莫耳)及K2 CO3 (16.9毫克，0.122毫莫耳)之DMF(0.8毫升)溶液中加入3-三氟甲基-苯甲基溴(20.4毫克，0.085毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌至隔夜。將生成的混合物以EtOAc和H2 O萃取。將有機溶液以Na2 SO4 乾燥及濃縮。將殘餘物以逆相層析純化，得到化合物1430為TFA鹽(3.6毫克)，MSm/z(M+H+)885.9。
依照上述實例57之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例58
5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1H-引哚，亻匕合物911，及1-(2，3-二氫-1H-引哚-5-基羰基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌井-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1H-引哚，化合物988.於化合物5e溶液(300毫克，0.92毫莫耳)、2，3-二氫-1H-引哚-5-羧酸HC1鹽58a(101毫克，0.51毫莫耳)和1H-引哚-5-羧酸HC1鹽58b(100毫克，0.51毫莫耳)及EDC(265毫克，1.38毫莫耳)於CH2 C12 (10毫升)中之混合物加入Et3 N(0.39毫升，2.77毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌至隔夜。將生成的混合物以CH2 C12 萃取及以H2 O清洗。將有機溶液以Na2 SO4 乾燥及濃縮。將殘餘物以逆相層析純化得到化合物911為TFA鹽(89.4毫克)及化合物988為TFA鹽(13.8毫克)。
化合物911：1 HNMR(400MHz，CD3 OD)：δ10.93(br.s.，1H)，7.98(d，J=3.2Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.89(d，J=3.2Hz，1H)，7.47(s，2H)，7.36(d，J=3.2Hz，1H)，6.57(d，J=2.9Hz，1H)，4.25-4.84 (m， 6H)， 3.91-4. 15 (m， 4H)， 2.80 (br. s.， 4H). MSm/z (M+H+) 396.0. 亻 合物 988 ：1 H NMR (400 MHz， CD3 OD)：δ 7.98 (d， J = 3.2 Hz， 1H)， 7.88 (d， J = 3.2 Hz， 1H)， 7.85 (d， J =1.0 Hz， 1H)， 7.58 (s， 1H)， 7.27-7.56 (m， 5H)， 6.56 (d， J = 3.2Hz， 1H)， 4.29-4.89 (m， 6H)， 4.20 (t， J = 8.3 Hz， 2H)， 3.96-4.15(m， 3H)， 3.32-3.43 (m， 4H)， 3. 17 (t， J = 8.3 Hz， 2H). MS m/z(M+H+) 54 1 . 0 .
實/ 5 9
A.3-甲基-[1，1' -聯苯]-4-羧酸，59b.標題化合物59b係使用實例6步驟F中所述之方法，以4-溴-2-甲基苯甲酸59a取代化合物173及以苯基硼酸1x取代化合物6e所製備。將粗產物59b以逆相層析純化。MSm/z(M+H+ )213.1.
B.1-{1-[(3-甲基聯苯-4-基)羰基]吖丁啶-3-基}-4-(苯基羰基)哌，化合物619. 標題化合物化合物619係使用實例9中所述之方法，以化合物59b取代化合物9c及以化合物2c取代化合物5e所製備。將粗化合物cpd619以逆相層析純化。MSm/z(M+H+ )440.1.
依照上述實例59之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例59之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例59a
依照上述實例2之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例60
A.4-((4-氟苯基)胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯，60c.將4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯60a(1g，5.02毫莫耳)、4-氟苯胺60b(4.34毫升，5.02毫莫耳)及DIPEA(1.04毫升，6.03毫莫耳)於DMF(10毫升)中之混合物於室溫攪拌2h。將水加到混合物中；將生成的固體過濾，以水清洗及乾燥。將粗產物60c用於下個反應無純化。
B.3-胺基-4-((4-氟苯基)胺基)苯甲酸甲酯，60d.將60c(1.4克，4.8毫莫耳)及SnC12 .2H2 O(4.9克，21.7毫莫耳)於EtOH(50毫升)中之混合物於80oC攪拌。4h後，將混合物冷卻至室溫並加入飽和的NaHCO3 水溶液。將固體濾出並以水清洗。將固體以EtOAc濕磨並將濾液濃縮。將粗產物60d用於下個反應無純化。MSm/z(M+H+ )261.1.
C.1-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯，60e.將60d(0.18克，0.693毫莫耳)及原甲酸三甲酯(0.7毫升，6.39毫莫耳)於DMF(2毫升)中之混合物回流5h及然後冷卻至室溫。將水加到混合物中。將生成的固體過濾，以水清洗及乾燥。將粗產物60e用於下個反應無純化。MSm/z(M+H+ )271.1.
D.1-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸，60f.於60e(0.18克，0.666毫莫耳)之EtOH(10毫升)溶液中加入1N NaOH水溶液(2.5毫升，2.5毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌4h。蒸發溶劑並加入1N HC1水溶液，接著以EtOAc萃取。將有機溶液以MgSO4 乾燥及濃縮。將粗產物60f以製備式逆相層析純化。MSm/z(M+H+)257.1.
E.1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌井-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1H-苯并咪唑，亻匕合物1167.於5e(0.058克，0.178毫莫耳)及HATU(0.081克，0.214毫莫耳)之CH2 C12 (3毫升)溶液中加入Et3 N(0.099毫升，0.713毫莫耳)。將混合物於室溫攪拌30min，及然後加入60f(0.050克，0.196毫莫耳)。將反應混合物於室溫攪拌至隔夜。加入水(6毫升)並以EtOAc萃取混合物。將有機溶液以MgSO4 乾燥及濃縮。將粗產物化合物1167以製備式逆相層析純化。MSm/z(M+H+ )491.2.
依照上述實例60之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物。
依照上述實例60之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物。
實例60a
F.2-甲基-1-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯，60g.標題化合物60g係使用實例60中所述之方法，於步驟C中以原甲酸三乙酯取代原甲酸三甲酯所製備。將粗產物60g用於下個反應無純化。MSm/z(M+H+ )285.1.
G.2-甲基-1-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸，60h.標題化合物60h係使用實例60中所述之方法，在步驟D中以60g取代60e所製備。將粗產物60h用於下個反應無純化。MSm/z(M+H+)271.2.
H.化合物1227.標題化合物cpd1227係使用實例60中所述之方法，在步驟E中以60h取代60f所製備。將粗產物化合物1227以製備式逆相層析純化。MSm/z(M+H+ )505.2.
依照上述實例60a之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物。
依照上述實例60a之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物。
實例60b
I.1-(4-氟苯基)-2-酮基-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯，60i.將60d(0.20克，0.826毫莫耳)及1，1， -羰基二咪坐(0.535克，3.3毫莫耳)於DMF(8毫升)中之混合物於90oC加熱2h。移除溶劑並將殘餘物以水(15毫升)濕磨。過濾收集所生成的沉澱並以水清洗數次。將粗產物60i用於下個反應無進一步純化。MSm/z(M+H+ )287.1.
J.1-(4-氟苯基)-2-酮基-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸，60j.標題化合物60j係使用實例60中所述之方法，在步驟D中以60i代60e所製備。將粗產物60j於下個反應無純化。MSm/z(M+H+)273.1.
K.1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，亻匕合物934.標題化合物cpd934係使用實例60中所述之方法，在步驟E以60j代60f製備。將粗產物化合物934以製備式逆相層析純化。MSm/z(M+H+)507.1.
依照上述實例60b及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物。
依照上述實例60b之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物。
實例61
A.3-氟-6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，61a.於6-三氟甲基-苯并[b]塞吩-2-羧酸10a(2.031毫莫耳，0.50克)之THF(8毫升)溶液中於-70oC以1.6M的n-BuLi之己烷溶液(4.26毫莫耳，2.66毫升)處理。於-70oC下1h後，緩慢地加入N- 氟苯磺醯亞胺(2.64毫莫耳，0.833克)之THF(2毫升)溶液並讓反應升至室溫。1h後，將混合物置於稀HC1水溶液和EtOAc間分溶。將有機層以水和鹽水清洗及然後濃縮。將殘餘物以CH2 C12 濕磨。將灰白色的沉澱濾出並收集，得到61a。
B.3-氟-6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羰基氯，61b.標題化合物61b係使用實例10中所述之方法，在步驟A中以61a取代10a所製備。
C.1-(1-{[3-氟-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}丫丁啶-3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌，化合物895.標題化合物cpd895係使用實例10中所述之方法，在步驟B中以61b取代10b所製備。MSm/z(M+H+ )499.
依照上述實例61之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例62
A.3-苯基-1H-引哚-1，6-二羧酸1-第三-丁酯6-甲酯，62b.將密封於反應小瓶中的3-碘-1H-引哚-1，6-二羧酸1-第三-丁酯6-甲酯62a(5.02毫莫耳，2.016克)、苯基硼酸1x(7.53毫莫耳，0.92克)、Pd(OAc)2 (0.402毫莫耳，90毫克)、Sphos0.904毫莫耳、(0.37克)及K3 PO4 (10.1毫莫耳，2.13克)於甲苯(10毫升)中之混合物，於室溫攪拌2min及然後於90oC和N2 下加熱4h。將反應混合物以EtOAc和水進行驟冷。將有機層濃縮及以快速管柱層析純化(矽膠，8%EtOAc/己烷)。收集所欲的產物為淡黃色固體，將其以小量的己烷清洗，得到62b為白色固體。
B.3-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯TFA鹽，62c.於3- 苯基-1H-引哚-1，6-二羧酸1-第三-丁酯6-甲酯62b(4.04毫莫耳，1.42克)之CH2 C12 (8毫升)溶液中加入6毫升TFA。將生成的溶液攪拌3h。然後將混合物濃縮及以己烷清洗，得到62c。
C.1-甲基-3-苯基-1H-引哚-6-羧酸甲酯，62d.將NaH(60%礦物油分散液，4.52毫莫耳，186毫克)於0oC逐滴加到3-苯基-1H-引哚-6-羧酸甲酯TFA鹽62c(2.07毫莫耳，757毫克)之DMF溶液中並將混合物攪拌20min。加入碘甲烷(2.28毫莫耳，0.14毫升)並將反應混合物維持在0oC達1h。然後加入水並以EtOAc萃取反應。將有機溶液濃縮及以快速管柱層析純化(矽膠，15%EtOAc/己烷)，得到62d。
D.1-甲基-3-苯基-1H-引哚-6-羧酸，62e.標題化合物62e係使用實例29中所述之方法，在步驟B中以62d取代29c所製備。
E.1-甲基-3-苯基-6-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌井-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1H-引哚，化合物1132.標題化合物化合物1132係使用實例9中所述之方法，在步驟D中以62d取代9c所製備。MSm/z(M+H+ )486.
依照上述實例62之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例62之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例62a
F.3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-引哚-1，6-二羧酸1-第三- 丁酯6-甲酯，62g.標題化合物62g係使用實例62中所述之方法，在步驟A中以62f取代1x所製備。
G.3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-引哚-6-羧酸甲酯TFA鹽，62h.標題化合物62h係使用實例62中所述之方法，在步驟B中以62g取代62b所製備。
H.3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-6-羧酸，62i.標題匕合物係使用實例62中所述之方法，在步驟D中以62h取代62e所製備。
E.6-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-引哚，匕合物1341.標題化合物cpd1341係使用實例9中所述之方法，在步驟D中以62i取代9c所製備。MSm/z(M+H+ )540.
依照上述實例62a之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例62a之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例63
A.4-(羥基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酸甲酯，63c.於4-碘苯甲酸甲酯63a(8毫莫耳，2.1克)之10毫升無水THF溶液中於N2 下-20oC逐滴加入異-丙基氯化鎂(2M的THF溶液， 8.4毫莫耳，4.2毫升)。將溶液攪拌30min。將形成的格林納試劑(Grignardreagent)之T HF溶液於-40o C緩慢地加到4- 三氟甲基苯甲醛(8毫莫耳，1.1毫升)之THF(20毫升)溶液中。20min後，讓反應混合物緩慢地升至室溫。將反應以飽和的NH4 C1水溶液進行驟冷並以EtOAc萃取。將有機層濃縮及以快速管柱層析純化(矽膠，15%EtOAc/己烷)得到63c。為白色固體
B.4-(氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酸4甲酯，63d.於63c(0.97毫莫耳，300毫克)之CH2 C12 溶液中於N2 下-78o C逐滴加入DAST(1.015毫莫耳，0.133毫升)。將反應保持在-78oC達30min及然後以飽和的NaHCO3水溶液於低溫下進行驟冷。於反應中加入另外的CH2 C12 並將有機溶液濃縮。將粗物質以快速管柱層析純化(矽膠，10%EtOAc/己烷)得到63d。
C.4-(氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酸，63e.標題化合物係使用實例29中所述之方法，在步驟B中以63d取代29c所製備。
D.1-{1-[(4-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}苯基)羰基]丫丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌，化合物982.標題化合物cpd982係使用實例9中所述之方法，在步驟D中以63e取代9c所製備。MSm/z(M+H+ )533.
實例64
A.4-(2-苯基-1，3-二噻2-基)苯甲酸甲酯，64b. 將4-苯甲醯基苯甲酸甲酯64a(2.08毫莫耳，0.50克)及BF3 .(OAc)2 (5.2毫莫耳，0.73毫升)於N2 下溶於無水CH2 C12 。加入乙-1，2-二硫醇(3.95毫莫耳，0.333毫升)並將溶液攪拌至隔夜。將反應混合物置於CH2 C12 和水間分溶。將有機層濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，10%EtOAc/己烷)得到化合物64b。
B.4-(二氟(苯基)甲基)苯甲酸甲酯，64c.將選擇性氟試劑(Se1ectfluor)(1.07毫莫耳，381毫克)及HF-比定試劑(1.5毫升，HF：比啶= 70：30重量%)溶於聚乙烯瓶中之CH2 C12 (4毫升)並冷卻至0oC。緩慢地加入64b(0.512毫莫耳，162毫克)之CH2 C12 (2毫升)溶液並將混合物於室溫攪拌45min。當TLC指示所有的64b皆已消耗，將反應以CH2 C12 稀釋。將組合的有機層以Na2 SO4 乾燥及濃縮。將粗產物以快速管柱層析純化(矽膠，5%EtOAc/己烷)得到化合物64c為澄清油狀物。
C.4-(二氟(苯基)甲基)苯甲酸，64d.標題化合物64d係使用實例29中所述之方法，在步驟B中以取代29c所製備。
D.1-[1-({4-[二氟(苯基)甲基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌，化合物986.標題化合物化合物986係使用實例29中所述之方法，在步驟D中以64d取代9c所製備。MSm/z(M+H+ )483.
實例65
A.3-環丙基-6-氟苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，65c.將3-氯-6-氟苯并[b]塞吩-2-羧酸甲酯65a(0.613毫莫耳，150毫克)、環丙基硼酸65b(0.92毫莫耳，79毫克)、Pd(OAc)2 (0.09毫莫耳，20毫克)、SPhos(0.215毫莫耳，88毫克)及K3 PO4 (1.23毫莫耳，0.26克)於甲苯(2毫升)中之混合物於密封的反應容器中加熱至100oC達3h。以EtOAc和水稀釋反應。將有機層濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，10%EtOAc/己烷)得到化合物65c。
B.3-環丙基-6-氟-苯并[b]噻吩-2-羧酸，65d.標題化合物65d係使用實例29中所述之方法，在步驟B中以65c取代29c所製備。
C.3-環丙基-6-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基氯，65e.標題匕合物65e係使用實例10中所述之方法，在步驟A中以65d取代10a所製備。
D.1-{1-[(3-環丙基-6-氟-1-苯并噻吩-2-基)羰基]丫丁啶-3-基}-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌井，化合物714. 標題化合物cpd714係使用實例10中所述之方法，在步驟B中以65e取代10b所製備。MSm/z(M+H+ )471.
依照上述實例65之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例65之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例66
A.4-硫嗎啉并喹唑啉-7-羧酸甲酯，66c.將4-氯喹坐啉-7-羧酸甲酯66a(1.01毫莫耳，225毫克)及硫嗎啉66b(2.02毫莫耳，208毫克)之MeOH(1.6毫升)溶液回流至隔夜。純化後將化合物66c(30毫克)分離。
B.4-硫嗎啉并喹唑啉-7-羧酸，66d.標題化合物66d係使用實例29中所述之方法，在步驟B中以66c取代29c所製備。
C.7-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-4-硫嗎啉-4-基喹唑啉，化合物951.標題化合物cpd951係使用實例29中所述之方法，在步驟D中以66d取代9c所製備。MSm/z(M+H+ )510.
實例67
A.1-(5-氯-2-氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮，67c.於LDA(2.0M之THF/庚烷/乙基苯溶液，25.3毫莫耳，12.6毫升)之無水THF溶液中於-78oC緩慢加入1-氟-4-氯-苯67a(23.0毫莫耳，2.45毫升)。將混合物於-78oC攪拌1h並加入三氟乙酸乙酯67b(25.3毫莫耳，3.02毫升)。讓反應混合物升至室溫至隔夜並以飽和的NH4 C1水溶液進行驟冷。以EtOAc萃取混合物。將有機萃取液濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，15%EtOAc/己烷)得到化合物67c以及區域異構物副產物1-(5-氟-2-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮，比例5：1之混合物(67c為主要產物)。
B.5-氯-3-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，67e.將化合物67c(6.62毫莫耳，1.5克)、2-巰乙酸乙酯67d(6.62毫莫耳，0.6毫升)及Et3 N(8.6毫莫耳，1.2毫升)之乙腈(12毫升)溶液於75oC加熱4h。以EtOAc和水稀釋反應。將有機層濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，10%EtOAc/己烷)得到化合物67e。
C.5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，67f.標題化合物67f係使用實例29中所述之方法，在步驟B中以67e取代29c所製備。
D.5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羰氯，67g.標題化合物65e係使用實例10中所述之方法，在步驟A中以67f取代10a所製備。
E.1-(1-{[5-氯-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}丫丁啶-3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌井.標題化合物cpd896係使用實例10中所述之方法，在步驟B中以67g取代10b所製備。MSm/z(M+H+ )515.
依照上述實例67之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例67a
F.1-(4-氯-2-氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮，67i.於n-BuLi(1.6M之己烷溶液，4.68毫莫耳，2.93毫升)之無水THF溶液中於N2 下-78oC緩慢地加入4-氯-2-氟-1-碘-苯67h(3.9毫莫耳，1.0克)。將混合物於-78oC攪拌1h並加入三氟乙酸乙酯67b(0.51毫升，4.29毫莫耳)。讓反應混合物升至室溫至隔夜並以飽和的NH4 C1水溶液進行驟冷。以EtOAc萃取混合物。將有機萃取液濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，15%EtOAc/己烷)得到化合物67i。
G.6-氯-3-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，67j.標題化合物67j係使用實例67中所述之類似方法，在步驟B中以67i取代67c所製備。
依照上述實例67步驟C-E之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例67b
H.6-氯-3-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，671.標題化合物671係使用實例67中所述之類似方法，在步驟B中以67k取代67c，以NaH取代Et3 N，以THF和 DMSO取代CH3 CN所製備。
依照上述實例67步驟C-E之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例68
A.3-羥基-6-三氟甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，68b.將LiOH(4.5毫莫耳，0.11克)於0oC加到2-氟-4-三氟甲基苯甲酸甲酯68a(2.25毫莫耳，0.50克)及2-巰乙酸甲酯67d(2.25毫莫耳，0.21毫升)之DMF(3毫升)溶液中。將混合物於0o C攪拌30min及然後升至室溫並攪拌1h。加入水並將生成的溶液以1NHC1水溶液酸化。將沉澱濾出，以水清洗並乾燥得到化合物68b。
B.3-甲氧基-6-三氟甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，68c.將化合物68b(0.543毫莫耳，150毫克)、硫酸二甲酯(0.608毫莫耳，0.058毫升)及碳酸氫鈉(0.57毫莫耳，48毫克)於丙酮中之混合物加熱回流至隔夜。將反應混合物冷卻並過濾。將濾液濃縮並將殘餘物置於EtOAc和水間分溶。將有機溶液濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，10%EtOAc/己烷)得到化合物68c。
C.3-甲氧基-6-三氟甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸，68d.標題化合物68d係使用實例29中所述之方法，在步驟B中以68c取代29c所製備。
D.3-甲氧基-6-三氟甲基苯并[b]噻吩-2-羰基氯，68e.標題化合物68e係使用實例10中所述之方法，在步驟A中以68d取代10a所製備。
E.1-(1-{[3-甲氧基-6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}丫丁啶-3-基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌，亻匕合物649.標題化合物cpd649係使用實例10中所述之方法，在步驟B中以68e 取代10b所製備。1 H NMR(CDC13 )：δ8.05(s，1H)，7.83-7.96(m，2H)，7.62(dd，J=8.4，1.1Hz，1H)，7.55(d，J=3.2Hz，1H)，4.55-4.45(m，2H)，4.24-4.37(m，2H)，4.11-4.24(m，2H)，4.07(s，3H)，3.88(m， 2H)，3.29(m，1H)，2.50(m，4H). MSm/z(M+H+)511.
依照上述實例68之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例68a
依照上述實例2之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例69
A.3-氟-1H-引哚-6-羧酸甲酯，69a.將1H-引哚-6-羧酸甲酯1j(11.4毫莫耳，2.0克)及三氟甲磺酸N-氟-2，4，6-三甲基比錠(14.8毫莫耳，4.3克)之MeOH(100毫升)溶液加熱回流18h。將反應混合物濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，15-20%EtOAc/己烷)得到化合物69a為灰白色固體。
B.3-氟-1-(4-氟苯基)-1H-引哚-6-羧酸甲酯，69c.將化合物69a(0.264毫莫耳，51毫克)、CuI(0.0264毫莫耳，5毫克)及K3 PO4 (0.66毫莫耳，40毫克)於密封的反應試管中混合並於小瓶中回充N2 。經由注射器加入4-氟-碘苯69b(0.264毫莫耳，0.0394毫升)及N，N' -二甲基環己-1，2-二胺(0.0792毫莫耳，0.0125毫升)接著加入甲苯。將反應混合物於95oC加熱6h。以EtOAc和水稀釋反應。將反應混合物濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，20%EtOAc/己烷)得到化合物69c。
C.3-氟-1-(4-氟苯基)-1H-引哚-6-羧酸，69d.標題化合物69d係使用實例29中所述之方法，在步驟B中以69c取代29c所製備
D.3-氟-1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(苯基羰基)哌井-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1H-引哚，化合物574.標題化合物cpd574係使用實例9中所述之方法，在步驟D中以69d取代9c所製備。MSm/z(M+H+)501.
依照上述實例69之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例70
A.4-氟-1-三異丙基矽烷基-1H-引哚-5-羧酸甲酯，70b.於4-氟-1-三異丙基矽烷基-1H-引哚-5-羧酸70a(使用Eur.J.Org.Chem.2006，2956中所述之製程製備)(8.08毫莫耳，2.71克)之無水CH2 C12 (20毫升)溶液中加入草醯氯(9.69毫莫耳，0.82毫升)接著加入DMF(0.81毫莫耳，0.063毫升)。將反應於rt攪拌30min及然後濃縮。將殘餘物溶於CH2 C12 (20毫升)並冷卻至0oC。加入Et3 N(40.4毫莫耳，5.6毫升)，接著緩慢加入MeOH。將反應混合物於0o C攪拌30min及濃縮。將殘餘物置於EtOAc和水間分溶。將有機層濃縮並以快速管柱層析純化(矽膠，5%EtOAc/己烷)得到化合物70b。
B.4-氟-1H-引哚-5-羧酸甲酯，70c. 將TBAF(1M的THF溶液，15.8毫莫耳，15.8毫升)於0o C加到化合物70b(7.9毫莫耳，2.76克)之THF溶液中。於室溫10min後，以EtOAc稀釋反應，以鹽水、飽和的NaHCO3 和水清洗。將有機層濃縮並以快速管柱層析純匕(矽膠，35%EtOAc/己烷)得到化合物70c。
C.4-氟-1-(4-氟苯基)-1H-引哚-5-羧酸甲酯，70d.標題化合物70d係使用實例69中所述之方法，在步驟B中以70c取代69a所製備。
D.4-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-引哚-5-羧酸，70e.標題化合物70e係使用實例29中所述之方法，在步驟B中以70d取代29c所製備。
E.4-氟-1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1H-引哚，匕合物1348.標題化合物cpd1348係使用實例9中所述之方法，在步驟D中以70e取代9c所製備。1 HNMR(CDC13 )：δ7.87(d，J=3.2Hz，1H)，7.54(d，J=3.2Hz，1H)，7.36-7.47(m，3H)，7.30(d，J=3.2Hz，1H)，7.19-7.27(m，3H)，6.81(d，J=3.2Hz，1H)，4.52-4.43(m，2H)，4.28(dd，J=9.9，7.7Hz，1H)，4.16-4.24(m，1H)，4.05-4.16(m，2H)，3.75-3.95(m，2H)，3.27(m，1H)，2.38-2.58(m，4H). MSm/z(M+H+)508.
依照上述實例70之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物本發明化合物：
依照上述實例70之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例70a
F.7-氟-1H-引哚-5-羧酸，70h.於5-溴-7-氟引哚70f(1.71毫莫耳，365毫克)之THF溶液中於-60oC加入n-BuLi(1.6M之己烷溶液，5.2毫莫耳，3.2毫升)。將溶液保持在-60oC達4h及然後倒入過量的新鮮的碎乾冰上，加入水並將混合物酸化至pH=4。將有機相濃縮並將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，35%EtOAc/己烷)得到化合物70h。
依照上述實例70之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例70之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例70b
G.7-甲基-1H-哚-5-羧酸甲酯，70k.標題化合物係使用實例65中所述之方法，在步驟A中以70i取代65a及以70j取代65b所製備。
依照上述實例70之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例70之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例70c
H.4-胺基-2-氯-苯甲酸甲酯，70m.將乙醯氯(35.2毫莫耳，2.5毫升)逐滴加到攪拌中的4-胺基-2-氯-苯甲酸701(12.9毫莫耳，2.22克)之甲醇(50毫升)溶液中。將混合物加熱回流18h，冷卻及於真空下濃縮。將殘餘物置於EtOAc中處理，以飽和的NaHCO3 水溶液和鹽水清洗，乾燥及於真空下濃縮。將粗產物以快速管柱層析純化(矽膠，30%EtOAc/己烷)得到化合物70m。
I.4-胺基-2-氯-5-碘-苯甲酸甲酯，70n.於化合物70m(1.18克，6.38毫莫耳)和CaCO3 (12.8毫莫耳，1.28克)之MeOH(13毫升)懸浮液中於室溫逐滴加入氯化碘(6.70毫莫耳，1.09克)之CH2 C12 (6毫升)溶液。將生成的反應混合物於室溫攪拌1.5h。將反應混合物濃縮及然後置於EtOAc和水間分溶。將有機層濃縮並將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，20-25%EtOAc/己烷)得到4-胺基-2-氯-5-碘-苯甲酸甲酯70n之主要產物及甲基4-胺基-2-氯-3-碘-苯甲酸甲酯70o之次要產物。
J.4-胺基-2-氯-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯，70p.於化合物70n(0.642毫莫耳，200毫克)、CuI(0.064毫莫耳，12.2毫克)及Pd(PPh3 )2 C12 (0.064毫莫耳，45mg)於THF(2毫升)中之混合物中加入乙炔基三甲基矽烷(0.963毫莫耳，95毫克)接著於N2 下加入Et3 N(7.19毫莫耳，1毫升)。將反應混合物於室溫攪拌1.5h及然後置於EtOAc和水間分溶。將有機層濃縮並將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，15%EtOAc/己烷)得到化合物70p。
K.6-氯-1H-吲哚-5-羧酸甲酯，70q.將化合物70p(0.532毫莫耳，150毫克)及CuI(0.32毫莫耳，60毫克)於DMF(1.5毫升)中之混合物於110o C加熱5h並冷卻至室溫。將反應以水進行驟冷並以EtOAc萃取。將有機層濃縮並將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，15%EtOAc/己烷)得到化合物70q。
依照上述實例70c及實例70之製程及以適當的試劑、.起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例70之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例71
A.1-(2，2-二氟乙基)-1H-引哚-5-羧酸甲酯，71b.於NaH(60%礦物油之懸浮液，1.48毫莫耳，59毫克)之DMF(2毫升)之懸浮液中於0oC緩慢地加入1H-引哚-5-羧酸甲酯1j(1.14毫莫耳，200毫克)之DMF(1毫升)溶液。將生成的反溶液於0o C攪拌20min並加入1，1-二氟-2-碘乙烷71a(1.37毫莫耳，263毫克)。讓反應升至室溫並攪拌2h。將反應以水進行驟冷及以EtOAc萃取。將有機層濃縮並將殘餘物以快速管柱層析純化(矽膠，20%EtOAc/己烷)得到化合物71b。
B.1-(2，2-二氟乙基)-1H-引哚-5-羧酸，71c.標題化合物71c係使用實例29中所述之方法，在步驟B中以71b取代29c所製備。
C.1-(2，2-二氟乙基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌井-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1H-引哚，化合物711.. 標題化合物cpd711係使用實例9中所述之方法，在步驟D中以71c取代9c所製備。1 HNMR(CDC13 )：δ7.94(s，1H)，7.88(d，J=2.9Hz，1H)，7.59(d，J=8.6Hz，1H)，7.54(d，J=2.9Hz，1H)，7.36(d，J=8.6Hz，1H)，7.17(d，J=2.9Hz，1H)，6.63(d，J=2.9Hz，1H)，6.01(m，1H)，4.51-4.24(m，7H)，4.12(m，1H)，3.85(m，2H)，3.24(m，1H)，2.49(m，4H).MSm/z(M+H+)460.
依照上述實例71之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例71之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例72
A.1-(4-氟苯甲基)-1H-引唑-5-羧酸乙酯，72c及乙基2-(4-氟苯甲基)-2H-引唑-5-羧酸乙酯，72d.將1H-引坐-5- 羧酸乙酯72a(0.79毫莫耳，150毫克)及Cs2 CO3 (0.96毫莫耳，312毫克)於2毫升的DMF中混合，產生澄清、紅棕色溶液。逐滴加入純的1-(溴甲基)-4-氟苯72b(0.87毫莫耳，0.11毫升)並將混合物於室溫攪拌至隔夜。加入EtOAc並將有機層以水和鹽水清洗。將有機溶液以Na2 SO4 乾燥及濃縮得到260克的橙色固體。將粗產物以快速管柱層析純化(矽膠，15-50%EtOAc/庚烷)得到133毫克(57%)的化合物72c為橙色固體及67毫克(28%)的化合物72d為白色固體。
化合物72c：1 HNMR(400MHz，CDC13 )：δ1.41(t，J=7.1Hz，3H)，4.40(q，J=7.1Hz，2H)，5.58(s，2H)，6.99(t，J=8.7Hz，2H)，7.19(dd，J=8.8，5.3Hz，2H)，7.36(dt，J=8.9，0.8Hz，1H)，8.04(dd，J=8.9，1.5Hz，1H)，8.15(d，J=0.9Hz，1H)，8.53(dd，J=1.5，0.8Hz，1H). MSm/z(M+H+)299.1.化合物72d：1 HNMR(400MHz，CDC13 )：δ1.41(t，J=7.1Hz，3H)，4.39(q，J=7.1Hz，2H)，5.59(s，2H)，7.07(t，J=8.7Hz，2H)，7.27-7.34(m，2H)，7.72(dt，J=9.1，0.9Hz，1H)，7.92(dd，J=9.1，1.6Hz，1H)，8.02-8.06(m，1H)，8.48(dd，J=1.5，0.9Hz，1H). MSm/z(M+H+)299.1.
B.1-(4-氟苯甲基)-1H-引唑-5-羧酸，72e.於攪拌中的化合物72c(0.43毫莫耳，128毫克)之2.5毫升THF和0.5毫升MeOH溶液中加入3NNaOH水溶液(2.62毫莫耳，0.87毫升)及0.5毫升的水。於室溫攪拌至隔夜後，將混合物於真空下濃縮。將黃色的殘餘物溶於10毫升的水並以HC1水溶液酸化至pH2-3。將生成的沉澱經由濾紙盤真空過濾及以水清洗。將剩餘的物質於高真空以幫浦抽，得到108毫克(93%)的化合物72e 為淡黃色固體。1 HNMR(400MHz，CDC13 )：δ1.41(t，J=7.1Hz，3H)，4.39(q，J=7.1Hz，2H)，5.59(s，2H)，7.07(t，J=8.7Hz，2H)，7.27-7.34(m，2H)，7.72(dt，J=9.1，0.9Hz，1H)，7.92(dd，J=9.1，1.6Hz，1H)，8.02-8.06(m，1H)，8.48(dd，J=1.5，0.9Hz，1H). MSm/z(M+H+)271.2.
C.1-(4-氟苯甲基)-5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌井-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1H-引唑，化合物1029.標題化合物cpd1029係使用實例9中所述之方法，在步驟D中以72e取代9c 及以HBTU取代HATU所製備。1 HNMR(400MHz，CDC13)：δ1.41(t，J=7.1Hz，3H)，4.39(q，J=7.1Hz，2H)，5.59(s，2H)，7.07(t，J=8.7Hz，2H)，7.27-7.34(m，2H)，7.72(dt，J=9.1，0.9Hz，1H)，7.92(dd，J=9.1，1.6Hz，1H)，8.02-8.06(m，1H)，8.48(dd，J=1.5，0.9Hz，1H). MSm/z(M+H+)505.2.
依照上述實例72之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列中間物化合物：
依照上述實例72之製程及以適當的試劑、起始物和熟習本項技術者熟知之純化方法替代，製備下列本發明化合物：
實例72a
D.1-(4-氰基苯甲基)-1H-引唑-5-羧酸甲酯，72f.標題化合物72f係使用實例72中所述之製程，在步驟D中以1H-引坐-5-羧酸甲酯取代72a及以4-(溴甲基)苯甲腈取代72b所製備。1 HNMR(400MHz，CDC13 )：δ3.95(s，3H)，5.67(s，2H)，7.26(d，J=8.2Hz，2H)，7.33(d，J=8.9Hz，1H)，7.61(d，J=8.3Hz，2H)，8.06(dd，J=8.9，1.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.55(s，1H). (M+H+)292.2
E.1-(4-氰基苯甲基)-1H-引唑-5-羧酸，72g及1-(4-胺甲醯基苯甲基)-1H-引唑-5-羧酸，72h.於攪拌中的化合物72f(0.35毫莫耳，102毫克)之2毫升THF和0.5毫升MeOH溶液中加入3NNaOH水溶液(2.45毫莫耳，0.82毫升)。於室溫攪拌至隔夜後，將混合物於真空下濃縮。將黃色的殘餘物溶於15毫升的水並以HC1水溶液酸化至pH1-2。將生成的沉澱經由濾紙盤真空過濾及以水清洗。將剩餘的物質於高真空以幫浦抽，得到87克的(如LC/MS所示)化合物72g和化合物72h白色固體之3：1混合物。
化合物72g(極性較低)：MSm/z(M+H+ )278.1.化合物72h(極性較高)：MSm/z(M+H+ )296.
F.4-{[5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌井-1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1H-引唑-1-基]甲基}苯甲腈，化合物1045及4-{[5-({3-[4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌1-基]丫丁啶-1-基}羰基)-1H-引唑-1-基]甲基}苯甲醯胺，化合物1044.標題化合物，cpd1045及cpd1044係使用實例9中所述之方法，及在步驟D中，以上述步驟E中所製備之72g和72h混合物取代9c及以HBTU取代HATU所製備。將產物以製備式逆相層析分離得到64克的化合物1045(極性較低)及6.4克的化合物1044(極性較高)。
亻匕合物1045：1 HNMR(400MHz，丙酮-d6 )：δ3.24-3.49(m，4H)，4.00-4.11(m，2H)，4.11-4.20(m，1H)，4.26-4.96(m，6H)，5.85(s，2H)，7.45(d，J=8.3Hz，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.74(d，J=8.3Hz，2H)，7.92(d，J=3.3Hz，1H)，7.99(d，J=3.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.20(s，1H)化合物1044：1 HNMR(400MHz，丙酮-d6)：δ3.14(br.s.，4H)，3.87-3.96(m，1H)，3.96-4.08(m，2H)，4.35(br.s.，2H)，4.47-4.85(m，4H)，5.78(s，2H)，7.35(d，J=8.3Hz，2H)，7.66(s，J=8.8Hz，1H)，7.70(d，J=8.6，1.5Hz，1H)，7.88(d，J=8.1Hz，2H)，7.91(d，J=3.3Hz，1H)，7.98(d，J=3.3Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.18(s，1H)
生物實例
活體外之方法
實例1
MGL酵素活性分析
所有以大鼠為主之分析係在總體基30μL之黑色384-孔聚丙烯聚合酶鏈反應(‘‘PCR”)微量盤(Abgene)中進行。基質4-甲基傘形酮丁酸酯(4MU-B；Sigma)及經純化的突變型MGL(mut-M GLL11-313L179SL186S)或經純化的野生型MGL(wt-MGLL6H-11-313)分別於含150 mM NaC1和0.001%Tween20之20m M 1，4-哌二乙磺酸(‘‘ PIPES”)緩衝液(pH=7.0)中稀釋。將式(I)化合物使用笛卡爾蜂鳥(Cartesian Hum mingbird)預分散(50 nL)至分析盤中，之後加入4MU-B(25μL的1.2X溶液至10μM的最終濃度)，接著加入酵素(5μL的6X溶液至5nM最終濃度)以弓發反應。最終的化合物濃度範圍係從17至0.0003μM。於37oC分別以335和440n m之激發和發射波長及10nm帶寬(Safire2 ，Tecan)監看因4MU-B裂解所導致的螢光變化，計5min。
使用Exce1由方程式與部分活性的濃度反應圖之擬合(作為抑制劑濃度作用)，測定式(I)化合物之IC50值。
實例2
2-AG累積分析
將一克的大鼠腦置於含125mMNaC1、1mMEDTA、5mMKC1及20mM葡萄糖之10毫升的20mMHEPES緩衝液(pH=7.4)中，使用Po1ytron均質機均質，以測量因M GL抑制所導致的2-AG累積。將式(I)化合物(10μM)以大鼠腦均質液(50毫克)預培養。於37oC培養15-min後，加入CaC12 (最終濃度=10mM)及然後以5毫升的總體積於37oC培養15min。以6毫升2：1氯仿/甲醇之有機溶劑萃取溶液停止反應。根據下列方程式以HPLC/MS法測量累積在有機層中的2-AG：
媒劑百分率=(於化合物存在下之2-AG累積量/媒劑中2-AG累積量)x100.
生物數據表2
實例3
M GLThermoF1uor分析- 突變型
ThermoF1uor(TF)分析為測量蛋白1 ，2 熱安定性之384- 孔盤為主的結合分析。實驗係使用來自強森醫藥研究及發展公司(Johnson＆Johnson Pharmaceutica1Research＆Deve1opment，LLC)之儀器來進行。用於所有實驗中之TF染劑為1，8-A NS(Invitrogen：A-47)。用於M GL研究之最終的TF分析條件為0.07毫克/毫升的突變型MGL、100μM ANS、200mM NaC1、0.001%Tween-20之50mM PIPES溶液(pH=7.0)。
篩選化合物盤含有單一濃度之100%DMSO化合物溶液。就後續的濃度-反應研究，係將化合物排列於預分散的盤中(GreinerBio-one：781280)，其中將化合物連續地以100%DMSO於連續11行中稀釋。第12和24行用作DMSO參照且不含化合物。對於單一或多重化合物濃度-反應二種實驗，係將化合物的等份(46nL)以機器人使用Hum mingbird液相處理程序，直接預分散於384-孔的黑色分析盤(Abgene：TF-0384/k)。化合物分散後，加入蛋白及染劑溶液以達到3μL的最終分析體積。以1μ的矽油(F1uka，種類D C200：85411)覆蓋分析溶液以防止蒸發。
編上條碼的分析盤以機器人載入熱控制的PCR-型熱塊，及然後於所有的實驗以1oC/min之坡度速度從40加熱至90oC。以(HamamatsuLC6)經由光纖提供及經由帶通濾波器過濾(380-400nm；>6OD截斷)之UV光連續照明，測量螢光。整個384-孔盤之螢光發射係藉由使用過濾偵測500±25nm 之 CCD相機(Sensys，RoperScientific)測量光強度，產生同時及獨立的所有384個孔的讀數所偵測。於各溫度收集20-秒曝光時間之單一影像，及記錄在分析盤所給予的區域內的像素強度總值和溫度，並與標準的方程式擬合，得到Tm1 。
1. Panto1iano，M.W.，Petre11a，E.C.，K w asnoski，J.D.，Lobanov，V.S.，M ys1ik，J.，Graf，E.，Carver，T.，Ase1，E.，Springer，B.A.，Lane，P.，andSa1em me，F.R.(2001)JBiomolScreen6，429-40.
2. M atu1is，D.，Kranz，J.K.，Sa1em me，F.R.，and Todd，M.J.(2005)Biochemistry44，5258-66.
由方程式與部分活性的濃度反應圖(做為Tm 作用)之擬合，測定式(I)化合物之Kd 值。對於某些實驗，使用量性NMR光譜儀(qNMR)測量起始的100%DMSO化合物溶液之濃度，並使用相同的擬合方法，測量qKd 值。
活體內方法 實例4 CFA-引發的爪子熱輻射過敏
將各大鼠置於試驗室中溫熱的玻璃表面上並使其適應大約10分鐘。然後將輻射熱刺激物(光束)經由玻璃輪流對焦在各後爪的足底表面。當爪子移動或到達截止時間時(對5安培的輻射熱為20秒)，以光電續電器自動關掉熱刺激源。在注射完全佛蘭氏佐劑(complete Freund’s adjuvant)(CFA)前，記錄各動物對熱刺激之起始(基礎)反應潛伏時間。足底注射CFA後24 h，然後再評估動物對熱源之反應潛伏時間並與動物的基礎反應時間相比較。僅具有反應潛伏時間至少降低25%(亦即痛覺過敏)的大鼠才包括在進一步的分析中。在CFA潛伏時間後之評估後，立即以口服投予所指的試驗化合物。經化合物治療後，於固定的時間間隔(典型的30、60、120、180及300 min)評估縮回的潛伏時間。
過敏之好轉百分率(%R)係以二種不同的方法中任一種來計算：1 )使用群組平均值或2 )使用各別動物之數值，更特言之：
方法1. 對所有的化合物，過敏之%R係使用在各時間點之動物群組的平均值，根據下列方程式所計算：
%好轉=[(群組治療反應-群組的CFA反應)/(群組的基礎反應-群組的CFA反應)] x 100
所給的結果為各化合物在任何試驗時間點所觀察到最大%好轉。
方法2. 對於某些化合物，各動物之過敏%R係根據下列方程式分開計算：
%好轉=[(個別的治療反應-個別的CFA反應)/(個別的基礎反應-個別的CFA反應)] x 100%。
所給予的結果為各個別動物所計算的最大%好轉之平均值。
實例5 CFA-引發爪子壓力過敏
在試驗前，於二天的時間內，讓大鼠適應處理程序一天二次。試驗包含將前爪放在塗覆Teflon(聚四氟乙烯)的平台並以圓頂基座(半徑0.7 mm)，使用壓痛儀(Stoelting,Chicago,IL)，亦稱為Randall-Selitto裝置，於大鼠後爪背的第三和第四蹠骨間施予一線性增加的機械力(12.5 mmHg/s之恆速)。一旦後爪退縮則自動達到終點，並記錄最終的力(以克表示)。在注射完全佛蘭氏佐劑(CFA)之前記錄各動物對機械刺激之起始(基礎)反應閥值。足底注射CFA後四十小時，再評估動物對機械刺激之反應閥值並與動物的基礎反應閥值相比較。反應係定義為後爪退縮、後爪移動受阻或發出聲音。僅具有反應閥值至少降低25%(亦即痛覺過敏)的大鼠才包括在進一步的分析中。在CFA閥值評估後，立即給予大鼠所指的試驗化合物或媒劑。於1小時評估治療後退縮閥值。根據下列方程式，將爪子退縮閥值轉換為過敏之好轉百分率：
%好轉=[(治療後反應-給劑前之反應)/(基礎反應-給劑前之反應)] x 100%。
實例6 慢性壓迫性損傷(CCI)引起之神經病變疼痛模型-冷丙酮-過敏試驗
使用雄性SD(Sprague-Dawley)大鼠(225-450克)評估選則性化合物好轉CCI-引發的冷過敏之能力。如Bennett等人所述(Bennett GJ,Xie YK.Pain 1988 ,33(1): 87-107)，於吸入麻醉下將4-0鉻腸線之四個鬆結以手術放入左側坐骨神經周圍。CCI手術後14至35天，將受試動物置於含有電線網地板之升高的觀察室中，並使用多劑量注射器將5次施用量之丙酮(0.05毫升/以約5min分開施用)噴在爪底表面。爪子突然退縮或抬起視為正向反應。記錄各大鼠五個試驗中正向反應之次數。測定基礎退縮後，將於所指媒劑中之化合物以所指的路徑給藥(參見表6)。給予化合物後1至4小時，再次測定退縮的次數。結果係以抑制抖動百分率來表示，對各受試對象其係以[1-(試驗化合物退縮數/試驗前退縮數)]x100及然後治療之平均所計算。
實例7 神經病變疼痛之脊神經結紮(SNL)模型-觸痛
對於第5腰(L5 )脊神經結紮(SNL)研究，係以吸入異氟烷導入及維持麻醉。夾住背部骨盆區域的毛皮並在L4 -S2 脊節背面上的中線左側作一個2-公分的皮膚切口，接著將椎旁肌與棘突分離。然後將L6 之橫突小心的移除，並辨別L5 脊神經。然後將左側的L5 脊神經以6-0絲線紮緊，將肌肉以4-0微喬縫線(vicryl)縫合，及以縫合夾關閉皮膚。手術後，皮下注射(s.c.)給予食鹽水(5毫升)。
行為試驗係於綁紮後四星期進行。在基礎的馮弗雷(von Frey)測定用以驗證機械性觸痛出現後，將L5 SNL大鼠口服投予所指的媒劑或藥物。觸痛係於給劑後30、60、100、180及300 min藉由記錄在與神經結紮處同側的爪子因施予一連串經校正的馮弗雷絲線(0.4、0.6、1.0、2.0、4、6、8及15克；Stoelting：Wood Dale,IL)而退縮之當時的力來量化。由中級剛度開始(2.0克)，絲線係施用於後爪足底中間大約5秒，來測定反應閥值(導致下個較淺的刺激出現之一種快捷的爪退縮)，然而因缺乏退縮反應導致下個較強的刺激出現。收集第一次閥值偵測後總共四次的反應。以Dixon,Efficient analysis of experimental observations.Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20 :441-462(1980)之方法，如Chaplan等人，Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw,J. Neurosci. Methods . 53(1):55-63(1994)所修正，內插50%退縮閥值；而當反應閥值落在偵測範圍之上或之下時，所分派的值分別為15.0或0.25克。馮弗雷絲線試驗之閥值數據係以退縮閥值以克表示所提出。將數據正常化及結果係以根據下列方程式所計算的藥物之% MPE(最大可能效用)來表示：
當前述說明以實例提供作為說明之目的，教示本發明之原則時，應了解，本發明之施行涵蓋所有常見的變化、調整及/或修正如同在下列申請專利範圍及其等同文之範圍內。

Claims (17)

  1. 一種式(I)化合物， 其中Y和Z係獨立地選自a)或b)使得Y和Z之一係選自a)基團而另一係選自b)基團；a)基團為未取代之C6-10 芳基；b)基團為i)苯并稠合C5-7 環烷基(C1-4 )烷基，其中C5-7 環烷基視需要經1至4個甲基取代基取代；ii)C6-10 芳基(C1-6 )烷基；iii)C6-10 芳基(C2-6 )烯基，iv)苯基(C2-6 )炔基，v)C3-7 環烷基，視需要經一至二個獨立由下列組成之群中選出之取代基取代：C1-3 烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、苯基及苯基羰基；其中苯基取代基視需要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代基取代：溴、氯、氟、碘、三氟甲基、三氟甲氧基及三氟甲基硫基；或vi)苯基-(Q)-甲基，其中Q為O或S；其中苯基視需要經三氟甲基、一至三個氟或氯取代基或三氟甲氧基取代； 其中苯基(C2-6 )炔基之苯基基團；及C6-10 芳基(C1-6 )烷基和C6-10 芳基(C2-6 )烯基之C6-10 芳基各視需要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代基取代：i)C1-4 烷基；ii)C1-4 烷氧基；iii)C1-4 烷基硫基；iv)與相鄰的碳原子相連接之-OCH2 O-；v)三氟甲基；vi)三氟甲氧基；vii)三氟甲基硫基；viii)C3-8 環烷基胺基磺醯基；ix)C1-4 烷氧基羰基；x)C1-4 烷基羰基氧基；xi)NRa Rb ，其中Ra 為氫或C1-6 烷基，而Rb 為C1-6 烷基、苯基、C3-8 環烷基羰基、C3-8 環烷基(C1-2 烷基)、視需要經一至三個氟取代基取代之C1-6 烷基羰基、C6-10 芳基(C1-2 )烷基或苯基(C1-2 )烷基羰基；其中Rb 之C6-10 芳基和苯基視需要經一至二個由下列選出之取代基取代：C1-4 烷基、三氟甲基、氯或氟；或Ra 和Rb 與其相連接之氮原子共同形成一5至8員雜環基環，視需要經酮基或C1-3 烷基取代且視需要含有一另外的雜原子以形成嗎啉基、硫嗎啉基或哌基；且其中該雜環基環視需要與苯基稠合；及，雜環基環視需要在該環所含的氮原子上經C1-6 烷氧基羰基取代； xii)苯基氧基，視需要經C1-4 烷基、三氟甲基或一至二個氯取代基取代；xiii)氰基；xiv)氟；xv)氯；xvi)溴；及xvii)碘；s為0、1或2；其限制條件為當s為2時，R1 獨立地係由下列組成之群中選出：苯基、C1-3 烷基及C6-10 芳基(C1-3 )烷基；R1 為C6-10 芳基、C1-3 烷基、苯甲基氧基甲基、羥基(C1-3 )烷基、胺基羰基、羧基、三氟甲基、螺稠合環丙基、3-酮基或芳基(C1-3 )烷基；或，當s為2且R1 為C1-3 烷基時，此C1-3 烷基取代基與哌基環形成一3,8-二吖-雙環[3.2.1]辛烷基或2,5-二吖-雙環[2.2.2]辛烷基環系；其限制條件為，當Y為苯基時，Z不為2-(4-乙氧基苯基)乙基、2-(3,4-二氟苯基)乙基、2-(4-二甲基胺基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、4-三氟甲基苯基硫基-甲基；或2-苯基乙炔基；及其鏡像異構物、非對映異構物和醫藥上可接受之鹽類。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中b)基團為i)苯基(C1-6 )烷基；ii)苯基(C2-6 )烯基； iii)C3-7 環烷基，視需要經一至二個獨立由苯基及苯基羰基組成之群中選出之取代基取代；其中苯基(C1-6 )烷基及苯基(C2-6 )烯基之苯基基團各視需要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代基取代：i)C1-4 烷基；ii)C1-4 烷氧基；iii)三氟甲基；iv)三氟甲基硫基；v)C3-8 環烷基胺基磺醯基；vi)NRa Rb ，其中Ra 為氫或C1-6 烷基，而Rb 為C1-6 烷基、苯基、C3-8 環烷基羰基、C3-8 環烷基(C1-2 烷基)、苯基(C1-2 )烷基；或苯基(C1-2 )烷基羰基；或Ra 和Rb 與其相連接之氮原子共同形成一5至8員雜環基環；vii)氟；viii)氯；ix)溴；及x)碘；其限制條件為當苯基於對位經NRa Rb 取代時，則Rb 不為C1-6 烷基、苯基或C6-10 芳基(C1-2 )烷基；及其限制條件為當Ra 為C1-6 烷基及苯基於對位經NRa Rb 取代時，則Rb 不為C1-6 烷基羰基。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中b)基團為 i)苯并稠合C5-7 環烷基(C1-4 )烷基，其中C5-7 環烷基視需要經1至4個甲基取代基取代；ii)苯基(C1-6 )烷基；iii)苯基(C2-6 )烯基；或iv)C3-7 環烷基，視需要經一至二個獨立由苯基及苯基羰基組成之群中選出之取代基取代；其中苯基(C1-6 )烷基及苯基(C2-6 )烯基之苯基基團各視需要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代基取代：i)C1-4 烷基；ii)C1-4 烷氧基；iii)三氟甲基；iv)三氟甲基硫基；v)C3-8 環烷基胺基磺醯基；vi)NRa Rb ，其中Ra 為氫或C1-6 烷基，而Rb 為C1-6 烷基、苯基、C3-8 環烷基羰基、C3-8 環烷基(C1-2 烷基)、苯基(C1-2 )烷基；或苯基(C1-2 )烷基羰基；或Ra 和Rb 與其相連接之氮原子共同形成一5至8員雜環基環；vii)氟；viii)氯；ix)溴；及x)碘；其限制條件為當苯基於對位經NRa Rb 取代時，則Rb 不為C1-6 烷基、苯基或C6-10 芳基(C1-2 )烷基； 及其限制條件為當Ra 為C1-6 烷基及苯基於對位經NRa Rb 取代時，則Rb 不為C1-6 烷基羰基。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中b)基團為i)苯并稠合C5-7 環烷基(C1-4 )烷基，其中C5-7 環烷基視需要經1至4個甲基取代基取代；ii)苯基(C1-6 )烷基；或iii)苯基(C2-6 )烯基；其中苯基(C1-6 )烷基及苯基(C2-6 )烯基之苯基基團各視需要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代基取代：i)C1-4 烷基；ii)三氟甲基；iii)三氟甲基硫基；iv)C3-8 環烷基胺基磺醯基；v)NRa Rb ，其中Ra 為C1-6 烷基，而Rb 為苯基或C3-8 環烷基(C1-2 烷基)；或Ra 和Rb 與其相連接之氮原子共同形成一5至7員雜環基環；vi)氟；vii)氯；及viii)溴；其限制條件為當苯基於對位經NRa Rb 取代時，則Rb 不為苯基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中s為0或1。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為苯基或C1-3 烷基。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R1 為苯基或甲基。
  8. 一種式(I)化合物 其中Y和Z係獨立地選自a)或b)使得Y和Z之一係選自a)基團而另一係選自b)基團；；a)基團為未取代之C6-10 芳基；b)基團為i)苯并稠合C5-7 環烷基(C1-4 )烷基，其中C5-7 環烷基視需要經1至4個甲基取代基取代；ii)苯基(C1-6 )烷基；iii)苯基(C2-6 )烯基；iv)C3-7 環烷基，視需要經一至二個獨立由苯基及苯基羰基組成之群中選出之取代基取代；或其中苯基(C1-6 )烷基及苯基(C2-6 )烯基之苯基基團各視需要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代基取代：i)C1-4 烷基；ii)C1-4 烷氧基；iii)三氟甲基； iv)三氟甲基硫基；v)C3-8 環烷基胺基磺醯基；vi)NRa Rb ，其中Ra 為氫或C1-6 烷基，而Rb 為C1-6 烷基、苯基、C3-8 環烷基羰基、C3-8 環烷基(C1-2 烷基)、C1-6 烷基羰基或苯基(C1-2 )烷基羰基；其中Rb 之苯基視需要經一至二個由下列選出之取代基取代：三氟甲基、氟或氯；或Ra 和Rb 與其相連接之氮原子共同形成一5至8員雜環基環，視需要經酮基或C1-3 烷基取代且視需要含有一另外的雜原子以形成嗎啉基、硫嗎啉基或哌基；且其中該雜環基環視需要與苯基稠合；及，雜環基環視需要在該環所含的氮原子上經C1-6 烷氧基羰基取代；vii)氟；viii)氯；ix)溴；及x)碘；s為0或1；R1 為苯基或C1-3 烷基；其限制條件為當Y為苯基，則Z不為2-(4-乙氧基苯基)乙基、2-(3,4-二氟苯基)乙基、2-(4-二甲基胺基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、4-三氟甲基苯基硫基-甲基；或2-苯基乙炔基；及其鏡像異構物、非對映異構物和醫藥上可接受之鹽類。
  9. 一種式(I)之化合物 其中Y和Z係獨立地選自a)或b)使得Y和Z之一係選自a)基團而另一係選自b)基團；；a)基團為未取代之C6-10 芳基；b)基團為i)苯并稠合C5-7 環烷基(C1-4 )烷基，其中C5-7 環烷基視需要經1至4個甲基取代基取代；ii)苯基(C1-6 )烷基；iii)苯基(C2-6 )烯基；或iv)C3-7 環烷基，視需要經一至二個獨立由苯基及苯基羰基組成之群中選出之取代基取代；其中苯基(C1-6 )烷基及苯基(C2-6 )烯基之苯基基團各視需要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代基取代：i)C1-4 烷基；ii)C1-4 烷氧基；iii)三氟甲基；iv)三氟甲基硫基；v)C3-8 環烷基胺基磺醯基；vi)NRa Rb ，其中Ra 為氫或C1-6 烷基，而Rb 為C1-6 烷基、苯基、C3-8 環烷基羰基、C3-8 環烷基(C1-2 烷基)、苯基 (C1-2 )烷基；或苯基(C1-2 )烷基羰基；或Ra 和Rb 與其相連接之氮原子共同形成一5至8員雜環基環；vii)氟；viii)氯；ix)溴；及x)碘；s為0或1；R1 為苯基或C1-3 烷基；其限制條件為當Y為苯基，則Z不為2-(4-乙氧基苯基)乙基、2-(3,4-二氟苯基)乙基、2-(4-二甲基胺基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、4-三氟甲基苯基硫基-甲基；或2-苯基乙炔基；及其鏡像異構物、非對映異構物和醫藥上可接受之鹽類。
  10. 一種式(I)化合物 其中Y和Z係獨立地選自a)或b)使得Y和Z之一係選自a)基團而另一係選自b)基團；a)基團為未取代之苯基；b)基團為 i)苯并稠合C5-7 環烷基(C1-4 )烷基，其中C5-7 環烷基視需要經1至4個甲基取代基取代；ii)苯基(C1-6 )烷基；或iii)苯基(C2-6 )烯基；iv)C3-7 環烷基，視需要經一至二個獨立由苯基及苯基羰基組成之群中選出之取代基取代；其中b)基團之C6-10 芳基；苯基(C1-6 )烷基和苯基(C2-6 )烯基之苯基；及b)基團之雜芳基各視需要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代基取代：i)C1-4 烷基；ii)C1-4 烷氧基；iii)三氟甲基；iv)三氟甲基硫基；v)C3-8 環烷基胺基磺醯基；vi)NRa Rb ，其中Ra 為氫或C1-6 烷基，而Rb 為C1-6 烷基、苯基、C3-8 環烷基羰基、C3-8 環烷基(C1-2 烷基)、苯基(C1-2 )烷基；或苯基(C1-2 )烷基羰基；或Ra 和Rb 與其相連接之氮原子共同形成一5至8員雜環基環；vii)氟；viii)氯；ix)溴；及x)碘；s為0或1；R1 為苯基或甲基； 其限制條件為當Y為苯基，則Z不為2-(4-乙氧基苯基)乙基、2-(3,4-二氟苯基)乙基、2-(4-二甲基胺基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、4-三氟甲基苯基硫基-甲基；或2-苯基乙炔基；及其鏡像異構物、非對映異構物和醫藥上可接受之鹽類。
  11. 一種式(I)化合物 其中Y和Z係獨立地選自a)或b)使得Y和Z之一係選自a)基團而另一係選自b)基團；a)基團為未取代苯基；b)基團為i)苯并稠合C5-7 環烷基(C1-4 )烷基，其中C5-7 環烷基視需要經1至4個甲基取代基取代；ii)苯基(C1-6 )烷基；或iii)苯基(C2-6 )烯基；其中苯基(C1-6 )烷基和苯基(C2-6 )烯基之苯基各視需要獨立地經一至二個由下列組成之群中選出之取代基取代：i)C1-4 烷基；ii)三氟甲基； iii)三氟甲基硫基；iv)C3-8 環烷基胺基磺醯基；v)NRa Rb ，其中Ra 為C1-6 烷基，而Rb 為苯基或C3-8 環烷基(C1-2 烷基)；或Ra 和Rb 與其相連接之氮原子共同形成一5至7員雜環基環；vi)氟；vii)氯；及viii)溴；s為0或1；R1 為苯基或甲基；其限制條件為當Y為苯基，則Z不為2-(3,4-二氟苯基)乙基；及其鏡像異構物、非對映異構物和醫藥上可接受之鹽類。
  12. 一種式(I)化合物 係由下列組成之群中選出：其中Y為苯基，Z為2-(4-甲基苯基)-乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(4-氯苯基)-乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(4-溴苯基)-乙基及s為0之化合物； 其中Y為苯基，Z為2-(4-三氟甲基苯基)-乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(3-氯苯基)-乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(2-氯苯基)-乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(2,6-二氯苯基)-乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(苯并[1,3]二茂-5-基)乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(3,5-二三氟甲基苯基)乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(萘-1-基)乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(3,4-二氯苯基)乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(4-苯氧基苯基)乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為4-氯苯氧基甲基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基)乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(4-三氟甲基硫基苯基)乙烯基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(2-溴苯基)乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為4-三氟甲氧基苯氧基-甲基及s為0 之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(4-環丙基胺基磺醯基-苯基)乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(4-(環己基甲基-甲基-胺基)-苯基)乙基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(2-氯苯基)乙烯基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(2-溴苯基)乙烯基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為2-(萘-2-基)乙烯基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為4-苯基-環己基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為4-苯基羰基環己基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為4-三氟甲基-環己基及s為0之化合物；其中Y為苯基，Z為4-(4-氯苯基)-環己基及s為0之化合物；及其醫藥上可接受之鹽形式。
  13. 一種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第1或12項之化合物及至少一種醫藥上可接受載劑、醫藥上可接受賦形劑及醫藥上可接受稀釋劑。
  14. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該組成物為固體口服劑型。
  15. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該組成物為糖漿、酏劑或懸浮液。
  16. 一種如申請專利範圍第1或12項之化合物於製備供有此需要之對象中治療發炎性疼痛的藥物之用途。
  17. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該發炎性疼痛係因發炎性腸疾病、內臟疼痛、偏頭痛、術後疼痛、骨性關節炎、類風濕性關節炎、背痛、下背痛、關節痛、腹痛、胸痛、分娩痛、肌肉骨骼疾病、皮膚疾病、牙痛、發熱、燒傷、曬傷、蛇咬、毒蛇咬、蜘蛛咬、昆蟲叮、神經源性膀胱、間質性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接觸性皮膚炎/過敏症、癢、濕疹、咽頭炎、黏膜炎、腸炎、急躁性腸症候群、膽囊炎、胰臟炎、乳房切除後疼痛症候群、痛經、子宮內膜異位症、疼痛、身體創傷之疼痛、頭痛、額竇性頭痛、緊張性頭痛、蛛網膜炎所致。
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