CN102603485A - 制备2-甲基-3-苯基苯甲醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备2-甲基-3-苯基苯甲醇的方法，包括以下步骤：使3-溴-2-甲基苯甲酸与苯基取代的硼酸或苯基取代的硼酸盐发生Suzuki偶联反应制得3-苯基-2-甲基苯甲酸，再经还原得到2-甲基-3-苯基苯甲醇。其中Suzuki偶联反应在碱作用下于10℃至150℃温度范围内进行1小时至12小时。3-苯基-2-甲基苯甲酸可以用硼烷或四氢锂铝等还原剂直接还原得到2-甲基-3-苯基苯甲醇。
Description
技术领域
本发明涉及新的2-甲基-3-苯基苯甲醇的制备方法。
背景技术
联苯菊酯是一种高效合成除虫菊酯杀虫、杀螨剂。其具有触杀、胃毒作用，无内吸、熏蒸作用。杀虫谱广，对螨也有较好防效。作用迅速。在土壤中不移动，对环境较为安全，残效期长。
联苯菊酯首先是由FMC Crop.研究开发的。它可作为高效杀虫剂、杀螨剂使用，早在1978年，John F.Engel(FMC Corp.)在其所获得美国专利(专利号US 4341796)中，提供了联苯菊酯的合成及生物活性应用研究。
有关联苯菊酯的合成有多种方法，如Sagami Chemical Research Center，US4864052(1989)；FMC Corporation，US 4473709(1984)；FMC Corporation，US 4395567(1983)。其中最适合工业化生产的是如中国专利CN 10207045A报道的采用功夫酸(2，2-二甲基-3-(2-氯-3，3，3-三氟-1-丙烯基)-环丙烷羟酸)与氯化亚砜反应制得酰氯后再在傅酸剂的作用下与2-甲基-3-苯基苯甲醇(联苯醇)反应制得联苯菊酯。因此开发2-甲基-3-苯基苯甲醇的合适工艺具有重要意义。
有关2-甲基-3-苯基苯甲醇的合成有多种方法，如Garcia，Daniel；Foubelo，Francisco；Yus，Miguel；Tetrahedron，2008，64(19)，4275-4286；Foubelo，Francisco；Garcia，Daniel；Moreno，Benjamin；Yus，Miguel；Tetrahedron Letters，200748(19)，3379-3383；FMC Corporation；US 4329518(1982)；FMC Corporation；US 4402973(1983)；FMC Corporation；US 4214004(1980)。然而这些方法都不适宜工业化生产。近期有人开发了一些较适宜工业化生产的合成2-甲基-3-苯基苯甲醇的方法，如中国专利CN101704723报道的用3-氯-2-甲基苯胺为起始原料，先与苯偶联后再制备Grignard试剂与甲醛反应制备2-甲基-3-苯基苯甲醇；中国专利CN 101130485A和CN 1935761A报道的用2，6-二氯甲苯为起始原料，先制备Grignard试剂与苯偶联后再制备Grignard试剂与甲醛反应制得2-甲基-3-苯基苯甲醇。
在上述2-甲基-3-苯基苯甲醇的制备过程中联苯基团的合成，通常采用Ulmann、Wurtz、Grignard等反应路线，但这些合成路线存在反应条件苛刻、副反应多和收率较低等问题。Suzuki偶联反应由于芳基硼酸的高稳定性、反应条件温和、可容忍多种活性官能团等优点，而被广泛应用于联苯衍生物的合成。为此本发明的发明者们利用Suzuki偶联反应开发出一条反应条件温和更适宜工业化的2-甲基-3-苯基苯甲醇的合成工艺。
发明内容
为了克服现有技术中的不足，本发明的发明者们开发出一条易于工业化、原料廉价易得、反应收率和产品含量较高新的2-甲基-3-苯基苯甲醇的制备方法。
本发明提供一种制备2-甲基-3-苯基苯甲醇的方法，包括以下步骤：
使3-溴-2-甲基苯甲酸与苯基取代的硼酸或苯基取代的硼酸盐发生Suzuki偶联反应，制得3-苯基-2-甲基苯甲酸，其中，所述Suzuki偶联反应在10℃至150℃或溶剂的回流温度(取两者最高值)，的温度范围内采用含钯的催化剂在pH值为8至10的极性溶剂中进行；
将得到的3-苯基-2-甲基苯甲酸用还原剂还原，得到2-甲基-3-苯基苯甲醇。
Suzuki偶联反应的反应式如下：
Suzuki偶联反应的催化剂通常由钯源和配体两部分组成。钯源一般为PdCl2、Pd(OAc)2或Pd2(dba)3等，常见的配体根据配位原子的不同可分为单膦配体、双膦配体、P-N配体、N-N配体和砷配体等。Pd(PPh3)是最常见的膦配体催化剂，该催化剂的热稳定性较好，在反应中不易分解。其余常见的配体还有AsPh3、n-Bu3P、(MeO)3P及暇齿配体1，2-双二苯基膦乙烷(简称Dppe)、1，4-双二苯基膦丁烷(简称Dppb)、1，3-双二苯基膦丙烷(简称Dppp)和1，1’-双二苯基膦二茂铁(简称Dppf)等。
本发明中的Suzuki偶联反应的催化剂由于底物是羧酸，催化剂优选是无配体的钯催化剂，进一步优选为钯/碳，所述催化剂的量为3-溴-2-甲基苯甲酸的1摩尔％至20摩尔％，优选1摩尔％至10摩尔％，更优选1摩尔％至5摩尔％。
本发明中所述苯基取代的硼酸或苯基取代的硼酸盐的量为3-溴-2-甲基苯甲酸的25摩尔％至200摩尔％，优选为100摩尔％至150摩尔％，所述苯基取代的硼酸优选为苯基硼酸；所述苯基取代的硼酸盐优选为四苯基硼酸盐，更优选为四苯基硼酸的钠盐或钾盐。
Suzuki偶联反应一般需要在碱性条件下反应，本发明中的Suzuki偶联反应优选在pH值为8至10的条件下反应，所述pH值优选用碱金属的氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、有机酸盐或有机碱调节，优选用碳酸的钾或钠盐调节。
本发明中的Suzuki偶联反应的反应温度在10℃至溶剂的回流温度，优选为25℃至150℃，进一步优选为25℃至100℃，反应时间为1小时至12小时。
本发明中的Suzuki偶联反应的溶剂优选选自水和其他极性溶剂或者它们的混合物，进一步优选为水或水与N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃或乙醇的混合物，但本发明中使用的溶剂并不限于此。在使用水与有机溶剂的混合溶剂的情况下，有机溶剂与水的比例优选为5∶1至20∶1(体积比)。
还原反应的反应式如下：
羧酸可以用多种还原剂还原成醇，所述还原剂例如可以是四氢锂铝、硼烷以及硼氢化钠和路易斯酸的配伍物。
本发明中的还原剂可以是四氢锂铝、硼烷以及硼氢化钠和路易斯酸的配伍物，优选四氢锂铝和硼烷。
本发明中的还原反应的反应温度为-10℃至100℃，优选为0℃至50℃。
本发明中的还原反应的溶剂为对四氢锂铝和硼烷惰性的溶剂，如有机醚类，优选四氢呋喃。
在本文中并对Suzuki偶联反应和还原反应中的溶剂使用量不做特别的限定，本领域技术人员可以根据实际的反应规模或反应速率等因素进行合理的选择。
本发明的制备2-甲基-3-苯基苯甲醇的方法最显著的优点是：工艺简单、反应条件缓和易于工业化。选用原料廉价易得。反应收率高。
下面结合实施例，对本发明进行说明，但本发明并不受限于下述实施例。
具体实施方式
3-苯基-2-甲基苯甲酸的制备：其中3-溴-2-甲基苯甲酸按照美国专利US 2004/138439制备。
实施例1
在氮气保护下向500mL反应瓶中加入3-溴-2-甲基苯甲酸(4.9g，22.4mmol)、醋酸钯(55mg，0.23mmol)、碳酸钠(7.2g，68.1mmol)(反应体系pH值为8-9)、苯基硼酸(3.1g，25mmol)和水(125mL)。反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入2N的盐酸中，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取产物，合并有机层，干燥，浓缩得到标题化合物(收率90％)。
实施例2
在氮气保护下向500mL反应瓶中加入3-溴-2-甲基苯甲酸(4.9g，22.4mmol)、5％钯/碳(1.12mmol)、碳酸钾(6.2g，44.8mmol)(反应体系pH值为8-9)、苯基硼酸(3.1g，25mmol)和N，N-二甲基乙酰胺与水的混合物(20/1(v/v)，125mL)。将反应混合物在80℃搅拌反应1小时。将反应混合物倒入2N的盐酸中，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取产物，合并有机层，干燥，浓缩得到标题化合物(收率94％)。
实施例3
向500mL反应瓶中加入3-溴-2-甲基苯甲酸(4.9g，22.4mmol)、钯/碳(1.12mmol)、碳酸钠(4.75g，44.8mmol)(反应体系pH值为8-9)、四苯基硼酸钠(2.0g，6.05mmol)和水(125mL)。反应混合物搅拌回流反应3小时。将反应混合物倒入2N的盐酸中，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取产物，合并有机层，干燥，浓缩得到标题化合物(收率92％)。
实施例4
在氮气保护下向500mL反应瓶中加入3-溴-2-甲基苯甲酸(4.9g，22.4mmol)、PdCl2(0.22mmol)、碳酸钠(4.75g，44.8mmol)(反应体系pH值为8-9)、苯基硼酸(3.1g，25mmol)和水(125mL)。将反应混合物在25℃搅拌反应3小时。将反应混合物倒入2N的盐酸中，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取产物，合并有机层，干燥，浓缩得到标题化合物(收率82％)。
实施例5
向500mL反应瓶中加入3-溴-2-甲基苯甲酸(4.9g，22.4mmol)、钯/碳(1.12mmol)、碳酸钾(6.2g，44.8mmol)(反应体系pH值为8-9)、四苯基硼酸钠(2.0g，6.05mmol)和乙醇/水(体积比5∶1，125mL)。反应混合物在回流条件下搅拌反应12小时。将反应混合物倒入2N的盐酸中，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取产物，合并有机层，干燥，浓缩得到标题化合物(收率36％)。
实施例6
向500mL反应瓶中加入3-溴-2-甲基苯甲酸(4.9g，22.4mmol)、钯/碳(1.12mmol)、氟化钾(2.6g，44.8mmol)(反应体系pH值为8-9)、苯基硼酸(3.1g，25mmol)和水(125mL)。反应混合物在回流条件下搅拌反应6小时。将反应混合物倒入2N的盐酸中，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取产物，合并有机层，干燥，浓缩得到标题化合物(收率77％)。
实施例7
向500mL反应瓶中加入3-溴-2-甲基苯甲酸(4.9g，22.4mmol)、钯/碳(1.12mmol)、磷酸钠(7.4g，44.8mmol)(反应体系pH值为9-10)、苯基硼酸(3.1g，25mmol)和水(125mL)。反应混合物在回流条件下搅拌反应6小时。将反应混合物倒入2N的盐酸中，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取产物，合并有机层，干燥，浓缩得到标题化合物(收率89％)。
实施例8
向500mL反应瓶中加入3-溴-2-甲基苯甲酸(4.9g，22.4mmol)、钯/碳(1.12mmol)、磷酸钾(9.5g，44.8mmol)(反应体系pH值为9-10)、苯基硼酸(3.1g，25mmol)和水(125mL)。反应混合物在回流条件下搅拌反应6小时。将反应混合物倒入2N的盐酸中，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取产物，合并有机层，干燥，浓缩得到标题化合物(收率78％)。
实施例7
向500mL反应瓶中加入3-溴-2-甲基苯甲酸(4.9g，22.4mmol)、钯/碳(1.12mmol)、醋酸钠(3.7g，44.8mmol)(反应体系pH值为8-9)、苯基硼酸(3.1g，25mmol)和水(125mL)。反应混合物在回流条件下搅拌反应6小时。将反应混合物倒入2N的盐酸中，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取产物，合并有机层，干燥，浓缩得到标题化合物(收率89％)。
实施例10
向500mL反应瓶中加入3-溴-2-甲基苯甲酸(4.9g，22.4mmol)、钯/碳(4.48mmol)、磷酸钠(7.4g，44.8mmol)(反应体系pH值为8-9)、苯基硼酸(3.1g，25mmol)和水(125mL)。反应混合物在回流条件下搅拌反应6小时。将反应混合物倒入2N的盐酸中，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取产物，合并有机层，干燥，浓缩得到标题化合物(收率65％)。
2-甲基-3-苯基苯甲醇的制备：
实施例11
向500mL反应瓶中加入3-苯基-2-甲基苯甲酸(23.1g，0.109mol)，50mL四氢呋喃，冰盐浴条件下，保持0℃滴加四氢锂铝的1.0M四氢呋喃溶液(164mL，0.164mol)，3小时内滴加完毕。滴加完毕升至室温反应2.5小时。保持0℃，小心缓慢地加入水后，加入1.0M氢氧化钠水溶液。产物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取，合并有机层，干燥，浓缩得(收率95％)的标题化合物。
实施例12
向500mL反应瓶中加入3-苯基-2-甲基苯甲酸(21.2g，0.1mol)、100mL四氢呋喃，冰盐浴和氮气条件下，保持0℃，滴加BH3的1.0M四氢呋喃溶液(150mL，0.15mol)，3小时内滴加完毕。当气体放出减少时升至室温反应12小时。反应混合物倒入1N的0℃的盐酸(500mL)中，用乙醚(3×150mL)萃取，合并有机层，干燥，浓缩得到标题化合物(收率95％)。
实施例13
向500mL反应瓶中加入3-苯基-2-甲基苯甲酸(23.1g，0.109mol)、50mL四氢呋喃，冰盐浴条件下，保持-10℃滴加四氢锂铝的1.0M四氢呋喃溶液(55mL，0.055mol)，3小时内滴加完毕。滴加完毕升至室温反应2.5小时。保持-10℃，小心缓慢地加入水后，加入1.0M氢氧化钠水溶液。产物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取，合并有机层，干燥，浓缩得(收率92％)的标题化合物。
实施例14
向500mL反应瓶中加入3-苯基-2-甲基苯甲酸(21.2g，0.1mol)、100mL四氢呋喃，氮气条件下，加热至回流，滴加BH3的1.0M四氢呋喃溶液(200mL，0.20mol)，3小时内滴加完毕。当气体放出减少时降至室温反应12小时。反应混合物倒入1N的0℃的盐酸(500mL)中，用乙醚(3×150mL)萃取，合并有机层，干燥，浓缩得到标题化合物(收率60％)。
虽然已经以具体实施例的方式详细描述了本发明，但是应当理解，本文所列实施例仅是示例性的，并不应解释为对本发明范围的限定，在不脱离所附权利要求书限定的本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可以对本发明进行各种变化和修改，这些变化和修改也包括在本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种制备2-甲基-3-苯基苯甲醇的方法，包括以下步骤：
使3-溴-2-甲基苯甲酸与苯基取代的硼酸或苯基取代的硼酸盐发生Suzuki偶联反应制得3-苯基-2-甲基苯甲酸，其中，所述Suzuki偶联反应采用含钯的催化剂，在pH值为8至10的极性溶剂中进行；
将得到的3-苯基-2-甲基苯甲酸用还原剂还原，得到2-甲基-3-苯基苯甲醇。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述含钯的催化剂为无配体的钯催化剂，优选为钯/碳，所述催化剂的量为3-溴-2-甲基苯甲酸的1摩尔％至20％，优选1摩尔％至10％，更优选1摩尔％至5％。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述苯基取代的硼酸或苯基取代的硼酸盐的量为3-溴-2-甲基苯甲酸的25摩尔％至200摩尔％，优选为100摩尔％至150摩尔％。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述苯基取代的硼酸为苯基硼酸，所述苯基取代的硼酸盐为四苯基硼酸的钠盐或钾盐。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述pH值通过选自碱金属的氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、有机酸盐或有机碱中的任一种来调节，优选通过碳酸的钾盐或钠盐来调节。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述Suzuki偶联反应的反应温度为10℃至溶剂的回流温度，优选为25℃至150℃，进一步优选为25℃至100℃，反应时间为1小时至12小时。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述极性溶剂优选为水或其他极性溶剂或其混合物，进一步优选为水或水与N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃或乙醇的混合物。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述还原剂的量为3-苯基-2-甲基苯甲酸的0.5摩尔％至2摩尔％，所述还原剂选自四氢锂铝、硼烷以及硼氢化钠和路易斯酸的配伍物，优选为四氢锂铝或硼烷。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述原在-10℃至100℃的温度下进行，优选在0℃至50℃的温度下进行，反应时间为1小时至12小时。
10.如权利要求1所述的方法，其中在所述还原中使用的溶剂为四氢锂铝和硼烷的惰性溶剂如有机醚类，优选四氢呋喃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 100192, D-1 building, North Territory, Dongsheng Science Park, No. 66 Xiao Dong Road, Beijing, Haidian District, Zhongguancun Applicant after: Nutrichem Co., Ltd. Address before: 100192, D-1 building, North Territory, Dongsheng Science Park, No. 66 Xiao Dong Road, Beijing, Haidian District, Zhongguancun Applicant before: Nutrichem International Co., Ltd. |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: BEIJING NUTRICHEM INTERNATIONAL CO., LTD. TO: BEIJING NUTRIECHEM BIOTECHNOLOGY CO., LTD. |
|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120725 |