CN109704926B - 抗癌活性分子骨架1,4-烯炔类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
抗癌活性分子骨架1,4-烯炔类化合物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109704926B CN109704926B CN201910086174.7A CN201910086174A CN109704926B CN 109704926 B CN109704926 B CN 109704926B CN 201910086174 A CN201910086174 A CN 201910086174A CN 109704926 B CN109704926 B CN 109704926B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- allyl alcohol
- reaction
- methyl
- reaction solvent
- raw material
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种抗癌活性分子骨架1,4‑烯炔类化合物及其制备方法与应用。本发明通过将烯丙醇原料、端基炔、四(三苯基膦)钯、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钙、添加剂依次加入到反应溶剂中,在氩气氛围、100℃温度以及搅拌状态下进行催化反应12~48h后,除去反应液中的反应溶剂并纯化,得到抗癌活性分子骨架1,4‑烯炔类化合物。该1,4‑烯炔类化合物可用于抑制人食管癌细胞药物。本发明方法所用的钯催化剂量为1%,钙催化剂用量为5%,用量极少但能达到预期效果;本发明方法底物适用范围广,如烯丙醇上可以是各种取代苯基、杂环、烷基;本发明方法适用于不同类型烯丙醇,可以10g规模合成1,4‑烯炔类化合物;本发明1,4‑烯炔类化合物具有较好的抗癌活性。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域,尤其涉及一种抗癌活性分子骨架1,4-烯炔类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
1,4-烯炔类化合物在有机合成中起着重要的作用,由于其独特的化学、生物、药学活性和碳骨架,是天然产物和生物活性化合物中的重要结构,广泛用于制药,农业化学和材料科学。例如(+)-nigellamine A、aeruginosin 98B和rooperol分子中都含有此结构。
烯丙基化合物的金属催化烯丙基化是现代合成化学中最重要的发展之一,在天然产物的合成中具有广泛的应用。Trost-Tsuji反应是构筑该类骨架的最重要方法。然而,烯丙醇很难被直接用于Trost-Tsuji反应中(通常情况下只能使用烯丙醇磷酸酯、磺酸酯、烯丙基卤代烃等)。因为羟基的离去能力非常差,难以生成烯丙基钯化合物。另一方面,该反应对亲核试剂的C-H键的酸性也非常敏感,在Trost-Tsuji反应的标准条件下,末端炔烃用作亲核试剂很少成功。目前最有效的脱水偶联办法办法仍需要Pd(PPh3)4(10mol%)、Ti(25mol%)、氮磷配体(12mol%),但底物范围仍有限,后处理繁琐,难以在药物合成中应用。因此,开发新颖、高效、特别是绿色环保的合成方法极其重要。
发明内容
本发明的首要目的在于提供一种抗癌活性分子骨架1,4-烯炔类化合物及其制备方法,旨在解决上述背景技术中现有技术的不足之处。
本发明的再一目的在于提供上述抗癌活性分子骨架1,4-烯炔类化合物在做为抗癌活性药物方面的应用。
本发明是这样实现的,一种抗癌活性分子骨架1,4-烯炔类化合物的制备方法,该方法包括以下步骤:将烯丙醇原料、端基炔、四(三苯基膦)钯、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钙、添加剂依次加入到反应溶剂中,在氩气氛围、100℃温度以及搅拌状态下进行催化反应12~48h后,除去反应液中的反应溶剂并纯化,得到抗癌活性分子骨架1,4-烯炔类化合物;其中,所述烯丙醇原料、端基炔、四(三苯基膦)钯、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钙、反应溶剂的摩尔体积比为(0.2~1)mmol:(0.5~2.5)mmol:(0.002~0.01)mmol:(0.01~0.05)mmol:2mL;所述添加剂为六氟磷酸铵或三(二甲胺基)磷,所述烯丙醇原料、六氟磷酸铵的摩尔比为(0.2~1):(0.01~0.05),所述烯丙醇原料、三(二甲胺基)磷的摩尔比为(0.2~1):(0.0024~0.012)。
优选地,所述端基炔为三异丙基硅基乙炔、4-甲基苯乙炔、3-甲基苯乙炔、4-乙炔基苯甲醚、2-氟苯乙炔、4-氟苯乙炔、5-乙炔基苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯中的任意一种。
优选地,所述烯丙醇原料为2-(羟基苯基甲基)-丙烯酸甲酯、2-羟基(4-甲氧基苯基)甲基丙烯酸乙酯、2-羟基(4-氟苯基)甲基丙烯酸乙酯、2-(羟基苯基甲基)丙烯腈、2-羟基(苯基)甲基丙烯酸丁酯、1-苯基-2-丙烯-1-醇、2-甲基-1-苯基-2-丙烯-1-醇和肉桂醇中的任意一种。
优选地,所述烯丙醇原料为2-(羟基苯基甲基)-丙烯酸甲酯,该2-(羟基苯基甲基)-丙烯酸甲酯的合成方法包括以下步骤:
A、在室温条件下下,将苯甲醛,丙烯酸甲酯和DABCO依次加入到四氢呋喃溶液中,搅拌混匀得到反应混合物;其中,所述苯甲醛,丙烯酸甲酯和DABCO的摩尔比为1:(1~2):(1.5~5);
B、将反应混合物减压除去溶剂,通过硅胶色谱法用石油醚和乙酸乙酯(PE/EA)纯化残余物,得到白色固体2-(羟基苯基甲基)-丙烯酸甲酯。
优选地,所述反应溶剂为水、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺中的任意一种;
所述除去反应溶剂的方法是采用萃取和真空旋转蒸发器进行处理;
所述纯化采用的是薄层层析法,展开剂为石油醚/乙酸乙酯=15:1。
优选地,所述反应溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。
本发明进一步公开了由上述方法制备得到的抗癌活性分子骨架1,4-烯炔类化合物。
本发明进一步公开了上述抗癌活性分子骨架1,4-烯炔类化合物在做为抑制人食管癌细胞药物方面的应用。
本发明克服现有技术的不足,提供一种抗癌活性分子骨架1,4-烯炔类化合物及其制备方法与应用。本发明通过将烯丙醇原料、端基炔、钯催化剂、钙催化剂依次加入到反应溶剂中,在氩气和100℃条件下搅拌进行催化反应,将得到的反应液除去反应溶剂后再进行纯化,得到1,4-烯炔类化合物,具体的反应过程如下所示:
相比于现有技术的缺点和不足,本发明具有以下有益效果:
(1)本发明方法所用的钯催化剂量为1%,钙催化剂用量为5%,用量极少但能达到预期效果;
(2)本发明方法底物适用范围广,如烯丙醇上可以是各种取代苯基、杂环、烷基;
(3)本发明方法适用于不同类型烯丙醇,可以10g规模合成1,4-烯炔类化合物;
(4)本发明1,4-烯炔类化合物具有较好的抗癌活性(抑制人食管癌细胞生长的实验(IC50=10μg/mL,是天然产物Rooperol活性的2.5倍)(生物活性研究参考文献:Drewes,S.;Liebenberg,R.W.U.S.Patent4,652,636,1987)。
附图说明
图1是本发明中(E)-1-甲氧基-4-(5-苯基戊-4-烯-1-炔-1-基)苯的核磁共振氢谱图;
图2是本发明中(E)-1-甲氧基-4-(5-苯基戊-4-烯-1-炔-1-基)苯的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合附图及实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
实施例1
A、在室温条件下,将苯甲醛(10mmol),丙烯酸甲酯(10mmol)和DABCO(15mmol)依次加入到四氢呋喃溶液中,搅拌一周,得到反应混合物;反应方程式为:
B、将反应混合物减压除去溶剂,通过硅胶色谱法用石油醚和乙酸乙酯(PE/EA)纯化残余物,得到白色固体2-(羟基苯基甲基)-丙烯酸甲酯。
实施例2
(1)在10mL史莱克管中,在氩气环境下,加入2-(羟基苯基甲基)-丙烯酸甲酯(0.5mmol),三异丙基硅基乙炔(0.2mmol),四(三苯基膦)钯(1mol%),双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钙(5mol%)和六氟磷酸铵(5mol%)加入N,N-二甲基乙酰胺(2mL),100℃下搅拌反应,反应方程式为:
(2)TLC监测反应完全后,将反应液萃取,用真空旋转蒸发器除去溶剂,薄层层析法分离产物,展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系,产物为淡黄色油状物2-亚苄基-5-(三异丙基甲硅烷基)戊-4-炔酸甲酯,收率91%。
实施例3
(1)在10mL史莱克管中,在氩气环境下,加入肉桂醇(0.2mmol),4-乙炔基苯甲醚(0.5mmol),四(三苯基膦)钯(1mol%),双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钙(5mol%)和三(二甲胺基)磷(1.2mol%)加入N,N-二甲基乙酰胺(2mL),100℃下搅拌反应,反应方程式为:
(2)TLC监测反应完全后,将反应液萃取,用真空旋转蒸发器除去溶剂,薄层层析法分离产物,展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系,产物为淡黄色油状物,经过检测,如图1、2所示,确定该产物为1-甲氧基-4-(5-苯基戊-4-烯-1-炔-1-基)苯,收率75%。
实施例4
该实施例与上述实施例3相同,不同之处在于,在100mL反应管中加入肉桂醇(10mmol),4-乙炔基苯甲醚(25mmol),四(三苯基膦)钯(1mol%),双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钙(5mol%)和三(二甲胺基)磷(1mol%)加入N,N-二甲基乙酰胺(50mL),得到克级反应产物1-甲氧基-4-(5-苯基戊-4-烯-1-炔-1-基)苯1.9g,收率77%。
实施例5
直接用于合成抗癌活性(E)-1-methoxy-4-(5-phenylpent-4-en-1-yn-1-yl)benzene(抑制人食管癌细胞生长的实验(IC50=10μg/mL),是天然产物Rooperol活性的2.5倍)。
该实施例与上述实施例3相同,不同之处在于,在350mL反应管中加入肉桂醇(100mmol),4-乙炔基苯甲醚(250mmol),四(三苯基膦)钯(1mol%),双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钙(5mol%)和三(二甲胺基)磷(1.2mol%)加入N,N-二甲基乙酰胺(150mL),得到十克级反应产物1-甲氧基-4-(5-苯基戊-4-烯-1-炔-1-基)苯12.6g,收率为51%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种抗癌活性分子骨架1,4-烯炔类化合物的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:将烯丙醇原料、端基炔、四(三苯基膦)钯、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钙、添加剂依次加入到反应溶剂中,在氩气氛围、100℃温度以及搅拌状态下进行催化反应12~48h后,除去反应液中的反应溶剂并纯化,得到抗癌活性分子骨架1,4-烯炔类化合物;其中,所述烯丙醇原料、端基炔、四(三苯基膦)钯、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钙、反应溶剂的摩尔体积比为(0.2~1)mmol:(0.5~2.5)mmol:(0.002~0.01)mmol:(0.01~0.05)mmol:2mL;所述添加剂为六氟磷酸铵或三(二甲胺基)磷,所述烯丙醇原料、六氟磷酸铵的摩尔比为(0.2~1):(0.01~0.05),所述烯丙醇原料、三(二甲胺基)磷的摩尔比为(0.2~1):(0.0024~0.012);
所述端基炔为三异丙基硅基乙炔、4-甲基苯乙炔、3-甲基苯乙炔、4-乙炔基苯甲醚、2-氟苯乙炔、4-氟苯乙炔、5-乙炔基苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯中的任意一种;
所述烯丙醇原料为2-(羟基苯基甲基)-丙烯酸甲酯、2-羟基(4-甲氧基苯基)甲基丙烯酸乙酯、2-羟基(4-氟苯基)甲基丙烯酸乙酯、2-(羟基苯基甲基)丙烯腈、2-羟基(苯基)甲基丙烯酸丁酯、1-苯基-2-丙烯-1-醇、2-甲基-1-苯基-2-丙烯-1-醇和肉桂醇中的任意一种;
所述反应溶剂为水、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺中的任意一种;
所述除去反应溶剂的方法是采用萃取和真空旋转蒸发器进行处理;
所述纯化采用的是薄层层析法,展开剂为石油醚/乙酸乙酯=15:1。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述烯丙醇原料为2-(羟基苯基甲基)-丙烯酸甲酯,该2-(羟基苯基甲基)-丙烯酸甲酯的合成方法包括以下步骤:
A、在室温条件下,将苯甲醛,丙烯酸甲酯和DABCO依次加入到四氢呋喃溶液中,搅拌混匀得到反应混合物;其中,所述苯甲醛,丙烯酸甲酯和DABCO的摩尔比为1:(1~2):(1.5~5);
B、将反应混合物减压除去溶剂,通过硅胶色谱法用石油醚和乙酸乙酯纯化残余物,得到白色固体2-(羟基苯基甲基)-丙烯酸甲酯。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述反应溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910086174.7A CN109704926B (zh) | 2019-01-29 | 2019-01-29 | 抗癌活性分子骨架1,4-烯炔类化合物及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910086174.7A CN109704926B (zh) | 2019-01-29 | 2019-01-29 | 抗癌活性分子骨架1,4-烯炔类化合物及其制备方法与应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109704926A CN109704926A (zh) | 2019-05-03 |
CN109704926B true CN109704926B (zh) | 2022-02-08 |
Family
ID=66262042
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910086174.7A Active CN109704926B (zh) | 2019-01-29 | 2019-01-29 | 抗癌活性分子骨架1,4-烯炔类化合物及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109704926B (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111320646B (zh) * | 2019-09-03 | 2023-02-10 | 广东工业大学 | 一种1,4-烯炔类化合物及其制备方法与应用 |
CN110627693B (zh) * | 2019-10-16 | 2021-06-04 | 南京工业大学 | 一种烯丙基砜类化合物及其制备方法与应用 |
CN112047842A (zh) * | 2020-09-14 | 2020-12-08 | 南京工业大学 | 一种1,4-二烯烃类化合物及其制备方法与应用 |
CN117185965A (zh) * | 2023-09-18 | 2023-12-08 | 安徽金桐精细化学有限公司 | 一种磺酸基丙烯酸盐复配表面活性剂的制备方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE54837B1 (en) * | 1982-04-19 | 1990-02-28 | Roecar Holdings Nv | Extract of plants of the family of hypoxidaceae for treatment of cancer |
GB2120650A (en) * | 1982-04-19 | 1983-12-07 | Roecar Holdings Nv | Rooperol derivatives |
GB8317850D0 (en) * | 1983-06-30 | 1983-08-03 | Roecar Holdings Nv | Rooperol and its derivatives |
US6391916B1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-05-21 | The Hong Kong University Of Science And Technology | Enediyne derivatives |
WO2009105123A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compounds, compositions and methods for treating or preventing diseases |
KR101496508B1 (ko) * | 2008-08-27 | 2015-03-03 | 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 | 독성을 감소시키고 질환을 치료하거나 예방하기 위한 화합물, 조성물과 방법 |
CN102304047B (zh) * | 2011-07-04 | 2014-06-18 | 兰州大学 | γ-羟基炔酸酯衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
CN107325051A (zh) * | 2017-07-11 | 2017-11-07 | 广州富锐晞新材料科技有限公司 | 蓝光吸收剂及其制备方法和应用 |
-
2019
- 2019-01-29 CN CN201910086174.7A patent/CN109704926B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN109704926A (zh) | 2019-05-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN109704926B (zh) | 抗癌活性分子骨架1,4-烯炔类化合物及其制备方法与应用 | |
JP2001515909A (ja) | ジボロン酸を使用する有機ボロン酸誘導体の製造方法 | |
CN103333942A (zh) | 左旋吡喹酮的合成方法 | |
CN107082789A (zh) | 一种以含p(o)‑oh类化合物与酚高效酯化制备有机磷酸酯类化合物的方法 | |
CN113024588A (zh) | 一种手性N-Boc-吡咯烷-3-硼酸类化合物的制备方法 | |
CN104693025A (zh) | 一种制备戊二酸单l-薄荷酯的加料方式 | |
CN113548965B (zh) | 一种1,4烯炔类化合物的制备方法 | |
CN109970560B (zh) | 一种三取代的1,3二烯烃类化合物的制备方法 | |
CN106365962B (zh) | 1,3-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯-2-酮的合成方法 | |
CN112047842A (zh) | 一种1,4-二烯烃类化合物及其制备方法与应用 | |
CN101891569B (zh) | α-芳基酮化合物的制备方法 | |
CN110256492A (zh) | 一种含膦羧酸化合物及其制备方法 | |
KR100928656B1 (ko) | 1,2,4-부탄트리올의 제조 방법 | |
CN101597225A (zh) | 3,3-二甲基-1-茚酮的合成方法 | |
CN103664999A (zh) | 一种替西罗莫司的手性合成方法 | |
CN105884724B (zh) | 一种苯并呋喃类化合物的制备方法 | |
FR2996846A1 (fr) | Procede de preparation de formamidines | |
CN115650824B (zh) | 手性二醇及其制备方法、制得的催化剂及制备方法和应用 | |
CN110627718B (zh) | 一种(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺的合成方法 | |
CN102924206B (zh) | 1,3-二取代-3-芳基丙烯类化合物的水相绿色制备方法及应用 | |
CN105153185A (zh) | 双炔键为联接桥嵌有双螺旋单元的大环分子及其合成方法 | |
CN109761810B (zh) | 一种不活泼烯烃芳基化合物的制备方法 | |
CN1868594A (zh) | 一类亚磷酰胺配体及其制备方法和应用 | |
CN109317195B (zh) | 一种含有酸基的金鸡纳碱伯胺催化剂及其合成方法和在不对称反应中的应用 | |
CN115850076A (zh) | 一种在烯丙酯化合物芳香环上引入二氟亚甲基的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |