CN103664999A - 一种替西罗莫司的手性合成方法 - Google Patents

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徐俊烨
肖诗华
黄志宁
吴鸿翔
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract

本发明涉及有机化合物合成领域，具体涉及一种替西罗莫司的手性合成方法。一种替西罗莫司的手性合成方法，包括如下步骤：利用雷帕霉素与手性化合物反应生成合成替西罗莫司前体，然后利用替西罗莫司前体水解为替西罗莫司。在本发明中，利用手性酯化合物直接与雷帕霉素反应，利用手性化合物的空间效应，使得反应在单一的反应点进行，使得整个反应具有选择性。因此，本发明提供了一种步骤简单，高产率，低成本且适合工业化生产的替西罗莫司合成方法。

Description

一种替西罗莫司的手性合成方法
技术领域
本发明涉及有机化合物合成领域，具体涉及一种替西罗莫司的手性合成方法。
背景技术
替西罗莫司(temsirolimus)，又名西罗莫司酯化物；雷帕霉素42-[-3-羟基2- (羟甲基)-2-甲基丙烯酸酯，其是一种由惠氏医药(现己合并到辉瑞医药)研发用于治疗进展性肾癌的靶向性抗肿瘤药物，也是第一个治疗肾癌的靶向治疗药物，而且是唯一上市的特异性抑制mTOR激酶的药物。mTOR激酶是用于调节细胞增殖、生长和细胞存活的重要蛋白质。在体外研究中发现，替西罗莫司抑制mTOR激酶后导致一定的血管生长因子如血管内皮生长因子的水平下降，进而阻止新生血管的发展，结果导致癌细胞死亡。目前其是唯一能够显著延长肾癌患者生存期的药物。
1994年由Jerauld,S.Skotnicki等首次报道了替西罗莫司的制各方法以及生物活性(US5362718)，该方法通过用2,2-甲氧基丙烷保护的2,2-二羟甲基丙酸和2,4,6-三氯苯甲酰氯反应得到酸酐，再与雷帕霉素(Rapamycin)缩合，经分离得到中间体A-1，最后脱保护基得到替西罗莫司，但是该方法的缺点是31和42位羟基同时酯化的副产物与产物的分离困难，总收率为20%。Shaw，Chia-Cheng 等改进了其合成路线，该方法是将雷帕霉素31，42位的羟基用三甲基氯硅烷保护，然后选择性脱42位的保护基而得到中间体B-1，再与上述的酸酐缩合得到中间体B-2，最后脱保护基得到替西罗莫司(W00123395)。虽然该方法能够将总收率提高到47%，但缺点是反应步骤多，并且操作过程繁琐。Warren，Chew等在Shaw，Chia-Cheng等合成路线的基础上改用苯硼酸保护2,2-二羟甲基丙酸，最后用2-甲基-2,4-戊二醇脱保护基得到替西罗莫司(US2005033046)，虽然该方法的收率高，但是生产成本也高。综上所述，己有文献提供的替西罗莫司制备方法存在收率低、反应步骤多、操作过程繁琐以及生产成本高等缺点。  
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种步骤简单，高产率，低成本且适合工业化生产的替西罗莫司合成方法。
本发明所要解决的技术问题通过以下技术方案予以实现：
一种替西罗莫司的手性合成方法，包括如下步骤：
（1）利用雷帕霉素合成替西罗莫司前体（2）；
Figure 743653DEST_PATH_IMAGE001
其中，化合物I（1）为手性醇酯化合物或手性硫酯化合物，R1、R2各自独立为氢，支链的C1～C6烷基，C5～C7环烷基，苯基或环状硼酸酯结构，所述环状硼酸酯结构如式（II）所示
Figure 594934DEST_PATH_IMAGE002
    式（II）；
R3为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或苯基；R*为支链的C1～C6烷基，C5～C7环烷基，苯基或取代环烷基；Y为氧或硫；催化剂为普通有机碱催化剂；
（2）利用替西罗莫司前体（2）水解为替西罗莫司；
 
Figure 493620DEST_PATH_IMAGE003
进一步的，所述R*为(S)-2-丁醇、(S)-1-甲基苄硫酚、(S)-2-丁硫醇、(S)-(-)-1-苯乙醇。
进一步的，所述有机碱为1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（TBD）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）中的至少一种。
进一步的，所述雷帕霉素与有机碱的摩尔比为1:1.5~2.5，雷帕霉素与化合物I(1)的摩尔比为1:1~1.6。
进一步的，步骤(1)在反应温度0～70℃下进行，所用溶剂为甲苯、叔丁基甲醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、已烷、乙腈中的至少一种。
进一步的，所述的手性醇酯化合物或手性硫酯化合物采用如下步骤合成：在有机溶剂中，化合物III(3)和化合物IV(4)在有机碱的存在下发生酯化反应得到所述化合物I(1)，
Figure 63142DEST_PATH_IMAGE004
R1、R2和R*的定义如上所述。
进一步的，上述酯化反应所用有机碱为N, N-二羰基咪唑、4-二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺中的至少一种。
进一步的，所述化合物III(3)与有机碱的摩尔比为1:1.5~2.5，化合物III(3)与化合物IV(4)的摩尔比为1：1~1.5。
进一步的，所述酯化反应合成步骤在氮气保护下进行，反应温度0～70℃下进行，所用溶剂为甲苯、叔丁基甲醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、已烷、乙腈中的至少一种。
而步骤（2）去保护反应的方法为该领域专业人员所熟知，很多文献中都有公开。具体的，替西罗莫司前体若为缩酮保护基保护的，可以用温和的酸性条件下去保护。如在酸/有机溶剂体系中水解，1N 盐酸的THF溶液中反应4 小时或更长时间反应完成后，用乙酸乙酯等溶剂从水介质中回收替西罗莫司。如果是用烃基被硼酸(BR1 ，BC6H6：R1为烷基)取代保护的，去保护的方法为醇解，用醇最好是二醇(如2 -甲基2，5-己二醇)置换保护的烃基取代硼酸。
本发明具有如下有益效果：
在本发明中，利用手性酯化合物直接与雷帕霉素反应，利用手性化合物的空间效应，使得反应在单一的反应点进行，使得整个反应具有选择性。因此，本发明提供了一种步骤简单，高产率，低成本且适合工业化生产的替西罗莫司合成方法。
 
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细的说明，实施例仅是本发明的优选实施方式，不是对本发明的限定。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。 
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
按照本实施例的替西罗莫司前体的合成方法包括如下步骤：
(1)2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸-1-甲基苄硫酚酯(手性苄硫酚酯)制备：1g 2,2,5 -三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸，1.4g（1.5eq）N, N-二羰基咪唑(CDI)，N2保护，室温下加入二氯甲烷10ml，降温至0度，搅拌1h，缓慢滴入0.87g （1.1eq）（S）-1-甲基苄硫酚，0度反应2h，TLC监控反应。反应完成后，加二氯甲烷稀释，水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩。残余物硅胶柱层析，正己烷：乙酸乙酯(20：1)快速洗脱得到手性苄硫酚酯约1.5g，90%收率。
(2)烧瓶中加入0.5g雷帕霉素，0.12gTBD，10mL二氯甲烷，氮气保护，搅拌，滴加0.24g（1.5eq）手性苄硫酚酯，滴完室温25度反应5h，TLC至反应完。加水，二氯甲烷萃取（3x10mL），合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得产物0.47g，81%收率。
实施例2
按照本实施例的替西罗莫司前体的合成方法包括如下步骤：
(1)2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸-2-丁醇酯(手性丁醇酯)制备：1g 2,2 ,5 -三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸，35mg（0.05eq）DMAP，1.77g（1.5eq）DCC，N2保护，室温下加入二氯甲烷，降温至0度，搅拌1h，缓慢滴入0.47g（S）-2-丁醇，0度反应3h，TLC监控反应。反应完成后，加二氯甲烷稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残余物硅胶柱层析，正己烷：乙酸乙酯(10：1)快速洗脱得到手性丁醇酯1.2g，92%收率。
(2)0.5g雷帕霉素，0.12gTBD，10mL二氯甲烷，氮气保护，搅拌，滴加0.188g（1.5eq）手性丁醇酯，滴完室温25度反应5h，TLC至反应完。加水，二氯甲烷萃取（3x10ml），合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得产物0.48g，83%收率。
实施例3
按照本实施例的替西罗莫司前体的合成方法包括如下步骤：
(1)2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸苯乙醇酯(手性苯乙醇酯)制备：1g 2,2,5 -三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸，1.4g（1.5eq）N, N-二羰基咪唑(CDI)，N2保护，室温下加入二氯甲烷10mL，降温至0度 ，搅拌1h，缓慢滴入0.77g（1.1eq）(S)-(-)-1-苯乙醇，0度反应2h，TLC监控反应。反应完成后，加二氯甲烷稀释，水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩。残余物硅胶柱层析，正己烷：乙酸乙酯(20：1) 快速洗脱得到手性苯乙醇酯约1.37g，86%收率。
(2)烧瓶中加入0.5g雷帕霉素，0.12gTBD，10mL二氯甲烷，氮气保护，搅拌，滴加0.228g（1.5eq）手性苯乙醇酯，滴完室温25度反应5h，TLC至反应完。加水，二氯甲烷萃取（3x10mL），合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得产物0.46g，79%收率。
实施例4
按照本实施例的替西罗莫司前体的合成方法包括如下步骤：
(1)2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸-2-丁硫醇酯(手性丁硫醇酯)制备：1g 2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-羧酸，35mg（0.05eq）DMAP，1.77g（1.5eq）DCC，N2保护，室温下加入二氯甲烷，降温至0度，搅拌1h，缓慢滴入0.57g（1.1eq）（S）-2-丁硫醇，0度反应3h，TLC监控反应。反应完成后，加二氯甲烷稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残余物硅胶柱层析，正己烷:乙酸乙酯(10：1)快速洗脱得到手性丁硫醇酯1.34g，95%收率。
(2)0.5g雷帕霉素，0.12gTBD，10mL二氯甲烷，氮气保护，搅拌，滴加0.2g（1.5eq）手性丁硫醇酯，滴完室温25度反应5h，TLC至反应完。加水，二氯甲烷萃取（3x10mL），合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得产物0.52g，89%收率。
实施例5
去保护反应制备替西罗莫司
替西罗莫斯前体（化合物II(2)）置于5mL的THF，滴加2NHCl，0℃搅拌12小时，TLC 判断反应终点。反应完成后加入10mL乙酸乙酯稀释，加入10ml水，用20ml乙酸乙酯萃取有机相三次，合并有机相。有机相饱和碳酸纳溶液洗涤一遍，水洗涤三遍，饱和食盐水洗涤一遍，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏后硅胶柱层析，乙酸乙醋：正己烷(2：1 ~ 4：1)快速洗脱，得替西罗莫司。与专利US5362718描述相符。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制，但凡采用等同替换或等效变换的形式所获得的技术方案，均应落在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种替西罗莫司的手性合成方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）利用雷帕霉素合成替西罗莫司前体 (2)；
其中，化合物I(1)为手性醇酯化合物或手性硫酯化合物，R1、R2各自独立为氢，支链的C1～C6烷基，C5～C7环烷基，苯基或环状硼酸酯结构，所述环状硼酸酯结构如式（II）所示
Figure 244760DEST_PATH_IMAGE002
  式（II）；
R3为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或苯基；R*为支链的C1～C6烷基，C5～C7环烷基，苯基或取代环烷基；Y为氧或硫；催化剂为普通有机碱催化剂；
（2）利用替西罗莫司前体 (2)水解为替西罗莫司；
 
Figure 655013DEST_PATH_IMAGE003
。
2.根据权利要求以所述的一种替西罗莫司的手性合成方法，其特征在于：所述R*为(S)-2-丁醇、(S)-1-甲基苄硫酚、(S)-2-丁硫醇、(S)-(-)-1-苯乙醇。
3.根据权利要求1所述的一种替西罗莫司的手性合成方法，其特征在于：所述有机碱为1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯、4-二甲氨基吡啶中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种替西罗莫司的手性合成方法，其特征在于：所述雷帕霉素与有机碱的摩尔比为1:1.5~2.5，雷帕霉素与化合物I(1)的摩尔比为1:1~1.6。
5.根据权利要求1~4任意一项所述的一种替西罗莫司的手性合成方法，其特征在于：步骤(1)在反应温度0～70℃下进行，所用溶剂为甲苯、叔丁基甲醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、已烷、乙腈中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的一种替西罗莫司的手性合成方法，其特征在于，所述的手性醇酯化合物或手性硫酯化合物采用如下步骤合成：在有机溶剂中，化合物III(3)和化合物IV(4)在有机碱的存在下发生酯化反应得到所述化合物I(1)，
Figure 220992DEST_PATH_IMAGE004
R1、R2和R*的定义如权利要求1所述。
7.根据权利要求6所述的一种替西罗莫司的手性合成方法，其特征在于，所述有机碱为N, N-二羰基咪唑、4-二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的一种替西罗莫司的手性合成方法，其特征在于：所述化合物III(3)与有机碱的摩尔比为1:1.5~2.5，化合物III(3)与化合物IV(4)的摩尔比为1：1~1.5。
9.根据权利要求6~8任意一项所述的一种替西罗莫司的手性合成方法，其特征在于所述合成步骤在氮气保护下进行，反应温度0～70℃下进行，所用溶剂为甲苯、叔丁基甲醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、已烷、乙腈中的至少一种。
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