CN102020662A - 一种驮瑞塞尔制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种驮瑞塞尔制备方法。该制备方法是首先将2，2-羟甲基丙酸用不同取代基的芳香醛保护得到中间体II，然后与酰化试剂2，4，6-三氯苯甲酰氯反应，再与雷帕霉素缩合，最后用硫酸脱保护基得到驮瑞塞尔。本发明提供的驮瑞塞尔制备方法是通过两步反应而制成驮瑞塞尔，总收率为35.6％，较首次报道的合成路线中20％的总收率有了一定提高。另外，合成步骤比WO0123395和US2005033046中的少，并且原料成本低于目前已报道文献方法的成本。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种驮瑞塞尔制备方法。
背景技术
驮瑞塞尔(Torisel)是一种主要用于治疗进行性肾细胞癌，也是第一个治疗肾癌的靶向治疗药物，而且是唯一上市的特异性抑制mTOR激酶的药物。mTOR激酶是用于调节细胞增殖、生长和细胞存活的重要蛋白质。在体外研究中发现，驮瑞塞尔抑制mTOR激酶后导致一定的血管生长因子如血管内皮生长因子的水平下降，进而阻止新生血管的发展，结果导致癌细胞死亡。目前其是唯一能够显著延长肾癌患者生存期的药物。
1994年由Jerauld，S.Skotnicki等首次报道了驮瑞塞尔的制备方法以及生物活性(US5362718)，其合成路线如图2所示。该方法通过用2，2-甲氧基丙烷保护的2，2-羟甲基丙酸和2，4，6-三氯苯甲酰氯反应得到酸酐，再与雷帕霉素(Rapamycin)缩合，经分离得到中间体A-1，最后脱保护基得到驮瑞塞尔，但是该方法的缺点是31和42位羟基同时酯化的副产物与产物的分离困难，总收率为20％。Shaw，Chia-Cheng等改进了其合成路线，其合成路线如图3所示。该方法是将雷帕霉素31，42位的羟基用三甲基氯硅烷保护，然后选择性脱42位的保护基而得到中间体B-1，再与上述的酸酐缩合得到中间体B-2，最后脱保护基得到驮瑞塞尔(WO0123395)。虽然该方法能够将总收率提高到47％，但缺点是反应步骤多，并且操作过程繁琐。Warren，Chew等在Shaw，Chia-Cheng等合成路线的基础上改用苯硼酸保护2，2-羟甲基丙酸，最后用2-甲基-2，4-戊二醇脱保护基得到驮瑞塞尔(US2005033046)，其合成路线如图4所示。随后，Gu，jianxin等利用酶催化的雷帕霉素42位羟基与烷基保护的2，2-羟甲基丙酸烯酯反应，再脱保护基得到驮瑞塞尔(US2005234086)，其合成路线如图5所示，虽然该方法的收率高，但是生产成本也高。综上所述，已有文献提供的驮瑞塞尔制备方法存在收率低、反应步骤多、操作过程繁琐以及生产成本高等缺点。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种操作过程相对简单、成本较低且收率适中的驮瑞塞尔制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供的驮瑞塞尔制备方法包括按顺序进行的下列步骤：
1)以2，2-羟甲基丙酸和不同取代基的芳香醛作为原料，以对甲苯磺酸作为催化剂，以甲苯作为溶剂，将上述反应液加热回流8小时，然后脱溶，之后加入饱和碳酸钠水溶液和乙醚，静置分层，分离有机相和水相，再将水相的PH值调至中性，过滤，干燥得到中间体II：
其中R表示
其中X表示碳原子或氮原子；R1表示氢原子、一至五个C1-C6烷基、一至五个C1-C6烷氧基、一至五个C1-C6烯基、一至五个C1-C6炔基、一至五个羟基、一至两个亚甲二氧基(OCH2O)、一至两个亚乙二氧基(OCH2CH2O)、一至五个卤原子、一至五个硝基、一至五个三氟甲基或一至五个三氟甲氧基；
Y表示氮原子、氧原子或硫原子；R2表示氢原子、一至四个C1-C6烷基、一至四个C1-C6烷氧基、一至四个C1-C6烯基、一至四个C1-C6炔基、一至四个羟基、一至四个卤原子、一至四个硝基、一至四个三氟甲基或一至四个三氟甲氧基；
2)将上述中间体II、碱和2，4，6-三氯苯甲酰氯溶于有机溶剂中，在氮气保护和-20～40℃的温度下反应4-5小时，然后将反应液冷至-10℃，之后加入雷帕霉素和缚酸剂，自然升温至室温，反应过夜，用硅胶层析进行提纯而得到中间体III；
其中R与中间体II中的R结构相同；
3)将上述中间体III溶于有机溶剂中，然后加入稀硫酸，在-10～20℃的温度下反应60-80个小时，然后加入乙酸乙酯和水，静置分层，分离有机相和水相，将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机相脱溶，最后用硅胶柱层析进行提纯而得到驮瑞塞尔。
所述的步骤1)中不同取代基的芳香醛选自苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对氯苯甲醛及对三氟甲基苯甲醛中的一种；2，2-羟甲基丙酸、不同取代基的芳香醛的摩尔比为1∶1，对甲苯磺酸的用量为不同取代基的芳香醛用量的10～20％。
所述的步骤2)中雷帕霉素、中间体II和2，4，6-三氯苯甲酰氯的摩尔比为1∶1.1～1.3∶1～1.2；有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷和乙酸乙酯中的一种；碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和N，N-二甲基苯胺中的一种；缚酸剂选自吡啶、DMAP、4-吡咯烷基吡啶和N-甲基咪唑中的一种。
所述步骤3)中的中间体III和稀硫酸的摩尔比为1∶4～10；有机溶剂选自乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和丙酮中的一种。
本发明提供的驮瑞塞尔制备方法是通过两步反应而制成驮瑞塞尔，总收率为35.6％，较首次报道的合成路线中20％的总收率有了一定提高。另外，合成步骤比WO0123395和US2005033046中的少，并且原料成本低于目前已报道文献方法的成本。
附图说明
图1为本发明提供的驮瑞塞尔制备方法合成路线图。
图2为US5362718中公开的驮瑞塞尔制备方法合成路线图。
图3为WO0123395中公开的驮瑞塞尔制备方法合成路线图。
图4为US2005033046中公开的驮瑞塞尔制备方法合成路线图。
图5为US2005234086中公开的驮瑞塞尔制备方法合成路线图。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步描述，这些描述不是对本发明内容的进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所做的等同替换或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1：
1)在100mL的单口瓶中分别加入2，2-二羟甲基丙酸(0.80g，5.9mmol)、苯甲醛(0.63g，5.9mmol)、对甲苯磺酸(0.1g)和40mL甲苯。将反应液加热回流8小时后冷却至室温，减压脱溶，加入30mL饱和碳酸钠水溶液并搅拌20分钟，再倒入分液漏斗中，用乙醚(30mL×3)萃取，将有机相和水相分离，用2N的硫酸将水相pH值调至中性，过滤，干燥至恒重，得到1.09g中间体II-1，收率为82.3％。
2)在100mL的四口瓶中加入中间体II-1(0.06g，0.284mmol)、6mL二氯甲烷、N，N-二异丙基乙胺(0.06g，0.438mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(0.06g，0.263mmol)，氮气保护下，在14℃下搅拌4小时。然后将反应液冷至-10℃，加入雷帕霉素(0.02g，0.219mmol)和DMAP(0.05g，0.438mmol)，升温至14℃。反应14小时后，向反应液中加入30mL水和30mL乙酸乙酯并搅拌10分钟，倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将有机相分别用2N的硫酸(10mL×2)、水(10mL)、5％碳酸氢钠水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)进行洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶，硅胶柱层析(200～300目，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离，得到0.12g白色固体状中间体III-1，收率为49.0％。
3)在100mL的单口瓶中依次加入中间体III-1(0.12g，0.11mmol)和10mL四氢呋喃，将反应液冷却至0℃以下，然后缓慢滴加2N的稀硫酸(0.3mL，0.6mmol)。滴毕，升温至14℃下反应80小时，然后加入30mL乙酸乙酯和20mL水并搅拌20分钟，倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，将有机相分别用饱和碳酸钠水溶液(20mL)、水(30mL)及饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到0.08g白色固体状驮瑞塞尔，收率为72.7％。MS：[M+Na]+1052.6；1H NMR(CDCl3，300MHz)：4.70(m，1H)，3.86(d，2H)，3.81(d，2H)，1.12(s，3H).
实施例2：
1)在100mL的单口瓶中分别加入2，2-二羟甲基丙酸(0.80g，5.9mmol)、对氯苯甲醛(0.83g，5.9mmol)、对甲苯磺酸(0.13g)和40mL甲苯。将反应液加热回流8小时后冷却至室温，减压脱溶，加入30mL饱和碳酸钠水溶液并搅拌20分钟，再倒入分液漏斗中，用乙醚(30mL×3)萃取，分离有机相和水相，用2N的硫酸将水相pH值调至中性，过滤，干燥至恒重，得到1.28g中间体II-2，收率为84.3％，。
2)在100mL的四口瓶中加入上述中间体II-2(0.07g，0.284mmol)、6mL二氯甲烷、N，N-二异丙基乙胺(0.06g，0.438mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(0.06g，0.263mmol)，氮气保护下，在14℃下搅拌4小时。然后将反应液冷至-10℃，加入雷帕霉素(0.02g，0.219mmol)和DMAP(0.05g，0.438mmol)，升温至14℃。反应14小时后，向反应液中加入30mL水和30mL乙酸乙酯并搅拌10分钟，倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将有机相分别用2N的硫酸(10mL×2)、水(10mL)、5％碳酸氢钠水溶液(10mL)及饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到0.12g白色固体状中间体III-2，收率为48.6％。
3)在100mL的单口瓶中依次加入中间体III-2(0.12g，0.10mmol)和10mL四氢呋喃，将反应液冷至0℃以下，然后缓慢滴加2N的稀硫酸(0.3mL，0.6mmol))。滴毕，升温至14℃下反应80小时，然后加入30mL乙酸乙酯和20mL水并搅拌20分钟，倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，将有机相分别用饱和碳酸钠水溶液(20mL)、水(30mL)及饱和食盐水(20mL)进行洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到0.08g白色固体状驮瑞塞尔，收率为71.5％。
实施例3：
在100mL的四口瓶中加入由上述实施例1制备出的中间体II-1(0.06g，0.284mmol)、6mL二氯甲烷、三乙胺(0.04g，0.438mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(0.06g，0.263mmol)，氮气保护下，在14℃下搅拌4小时。然后将反应液冷至-10℃，加入雷帕霉素(0.02g，0.219mmol)和DMAP(0.05g，0.438mmol)，升温至14℃。反应14小时后，向反应液中加入30mL水和30mL乙酸乙酯并搅拌10分钟，倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将有机相分别用2N的硫酸(10mL×2)、水(10mL)、5％碳酸氢钠水溶液(10mL)及饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到0.11g白色固体状中间体III-1，收率为44.0％。
实施例4：
在100mL的四口瓶中加入由上述实施例1制备出的中间体II-1(0.06g，0.284mmol)、6mL二氯甲烷、N，N-二异丙基乙胺(0.06g，0.438mmol)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(0.06g，0.263mmol)，氮气保护下，在14℃下搅拌4小时。然后将反应液冷至-10℃，加入雷帕霉素(0.02g，0.219mmol)和吡啶(0.04g，0.438mmol)，升温至14℃。反应14小时后，向反应液中加入30mL水和30mL乙酸乙酯并搅拌10分钟，倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将有机相分别用2N的硫酸(10mL×2)、水(10mL)、5％碳酸氢钠水溶液(10mL)及饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到0.10g白色固体状中间体III-1，收率为40.0％。
实施例5：
在100mL的单口瓶中依次加入由上述实施例1制备出的中间体III-1(0.12g，0.10mmol)和10mL四氢呋喃，将反应液冷至0℃以下，然后缓慢滴加2N的稀硫酸(0.4mL，0.8mmol)。滴毕，升温至14℃下反应68小时后，加入30mL乙酸乙酯和20mL水并搅拌20分钟，倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，将有机相分别用饱和碳酸钠水溶液(20mL)、水(30mL)及饱和食盐水(20mL)进行洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到0.07g白色固体状驮瑞塞尔，收率为70.0％。
实施例6：
在100mL的单口瓶中依次加入由上述实施例1制备出中间体III-1(0.12g，0.10mmol)和10mL丙酮，将反应液冷至0℃以下，然后缓慢滴加2N的稀硫酸(0.4mL，0.8mmol))。滴毕，升温至14℃下反应68小时后，加入30mL乙酸乙酯和20mL水并搅拌20分钟，倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，将有机相分别用饱和碳酸钠水溶液(20mL)、水(30mL)及饱和食盐水(20mL)进行洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到0.07g白色固体状驮瑞塞尔，收率为70.0％。
Claims (4)
1.一种驮瑞塞尔制备方法，其特征在于：所述的驮瑞塞尔制备方法包括按顺序进行的下列步骤：
1)以2，2-羟甲基丙酸和不同取代基的芳香醛作为原料，以对甲苯磺酸作为催化剂，以甲苯作为溶剂，将上述反应液加热回流8小时，然后脱溶，之后加入饱和碳酸钠水溶液和乙醚，静置分层，分离有机相和水相，再将水相的PH值调至中性，过滤，干燥得到中间体II：
其中R表示
其中X表示碳原子或氮原子；R1表示氢原子、一至五个C1-C6烷基、一至五个C1-C6烷氧基、一至五个C1-C6烯基、一至五个C1-C6炔基、一至五个羟基、一至两个亚甲二氧基(OCH2O)、一至两个亚乙二氧基(OCH2CH2O)、一至五个卤原子、一至五个硝基、一至五个三氟甲基或一至五个三氟甲氧基；
Y表示氮原子、氧原子或硫原子；R2表示氢原子、一至四个C1-C6烷基、一至四个C1-C6烷氧基、一至四个C1-C6烯基、一至四个C1-C6炔基、一至四个羟基、一至四个卤原子、一至四个硝基、一至四个三氟甲基或一至四个三氟甲氧基；
2)将上述中间体II中、碱和2，4，6-三氯苯甲酰氯溶于有机溶剂中，在氮气保护和-20～40℃的温度下反应4-5小时，然后将反应液冷至-10℃，之后加入雷帕霉素和缚酸剂，自然升温至室温，反应过夜，用硅胶层析进行提纯而得到中间体III；
其中R与中间体II中的R结构相同；
3)将上述中间体III溶于有机溶剂中，然后加入稀硫酸，在-10～20℃的温度下反应60-80个小时，然后加入乙酸乙酯和水，静置分层，分离有机相和水相，将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机相脱溶，最后用硅胶柱层析进行提纯而得到驮瑞塞尔。
2.根据权利要求1所述的驮瑞塞尔制备方法，其特征在于：所述的步骤1)中不同取代基的芳香醛选自苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对氯苯甲醛及对三氟甲基苯甲醛中的一种；2，2-羟甲基丙酸、不同取代基的芳香醛的摩尔比为1∶1，对甲苯磺酸的用量为不同取代基的芳香醛用量的10～20％。
3.根据权利要求1所述的驮瑞塞尔制备方法，其特征在于：所述的步骤2)中雷帕霉素、中间体II和2，4，6-三氯苯甲酰氯的摩尔比为1∶1.1～1.3∶1～1.2；有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷和乙酸乙酯中的一种；碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和N，N-二甲基苯胺中的一种；缚酸剂选自吡啶、DMAP、4-吡咯烷基吡啶和N-甲基咪唑中的一种。
4.根据权利要求1所述的驮瑞塞尔制备方法，其特征在于：所述步骤3)中的中间体III和稀硫酸的摩尔比为1∶4～10；有机溶剂选自乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和丙酮中的一种。
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| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Method for preparing torisel Effective date of registration: 20140826 Granted publication date: 20130213 Pledgee: Bank of Tianjin, Limited by Share Ltd, Hongqiao branch Pledgor: Tianjin Weijie Technology Co., Ltd. Registration number: 2014990000703 |
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| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20150724 Granted publication date: 20130213 Pledgee: Bank of Tianjin, Limited by Share Ltd, Hongqiao branch Pledgor: Tianjin Weijie Technology Co., Ltd. Registration number: 2014990000703 |
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| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Method for preparing torisel Effective date of registration: 20150727 Granted publication date: 20130213 Pledgee: Bank of Tianjin, Limited by Share Ltd, Tianma subbranch Pledgor: Tianjin Weijie Technology Co., Ltd. Registration number: 2015990000618 |
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| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Method for preparing torisel Effective date of registration: 20160726 Granted publication date: 20130213 Pledgee: Bank of Tianjin, Limited by Share Ltd, Tianma subbranch Pledgor: Tianjin Weijie Technology Co., Ltd. Registration number: 2016990000636 |
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| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20160725 Granted publication date: 20130213 Pledgee: Bank of Tianjin, Limited by Share Ltd, Tianma subbranch Pledgor: Tianjin Weijie Technology Co., Ltd. Registration number: 2015990000618 |
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| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20170724 Granted publication date: 20130213 Pledgee: Bank of Tianjin, Limited by Share Ltd, Tianma subbranch Pledgor: Tianjin Weijie Technology Co., Ltd. Registration number: 2016990000636 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Method for preparing torisel Effective date of registration: 20170726 Granted publication date: 20130213 Pledgee: Bank of Tianjin, Limited by Share Ltd, Tianma subbranch Pledgor: Tianjin Weijie Technology Co., Ltd. Registration number: 2017990000685 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20180725 Granted publication date: 20130213 Pledgee: Bank of Tianjin, Limited by Share Ltd, Tianma subbranch Pledgor: Tianjin Weijie Technology Co., Ltd. Registration number: 2017990000685 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Method for preparing torisel Effective date of registration: 20180725 Granted publication date: 20130213 Pledgee: Bank of Tianjin, Limited by Share Ltd, Tianma subbranch Pledgor: Tianjin Weijie Technology Co., Ltd. Registration number: 2018990000598 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PM01 | Change of the registration of the contract for pledge of patent right |
Change date: 20210719 Registration number: 2018990000598 Pledgee after: Bank of Tianjin Co.,Ltd. second center sub branch Pledgee before: Bank of Tianjin Limited by Share Ltd. Tianma subbranch |
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| PM01 | Change of the registration of the contract for pledge of patent right |