CN111138413B - 一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的制备方法及其中间体 - Google Patents

一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的制备方法及其中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN111138413B
CN111138413B CN201911060383.0A CN201911060383A CN111138413B CN 111138413 B CN111138413 B CN 111138413B CN 201911060383 A CN201911060383 A CN 201911060383A CN 111138413 B CN111138413 B CN 111138413B
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
general formula
salt
potassium
bis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201911060383.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111138413A (zh
Inventor
刘福萍
张静涛
邬礼元
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd, Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd filed Critical Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Publication of CN111138413A publication Critical patent/CN111138413A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111138413B publication Critical patent/CN111138413B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明涉及一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的制备方法及其中间体。本发明公开了一种可工业化的制备方法，该方法解决了现有技术中原料价格昂贵，产率低，不适宜工业化等问题。本发明还涉及生成细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的一些中间体，特别是通式(I)中间体。

Description

一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的制备方法及其中间体
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的制备方法及其中间体。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶，该家族包含13个成员，分别为cyclin分为A-L。不同的CDK和细胞周期素(cyclin)形成CDK-cyclin复合物，通过CDK激酶活性，催化不同底物磷酸化，启动DNA合成，实现对细胞周期不同时相的推进和转化；调控基因转录，参与细胞的生长、增殖、休眠或者凋亡。因此，CDKs在所有细胞，包括肿瘤细胞和正常细胞的增殖和死亡调控中具有重要功能。其中，CDK4/6-Cyclin D复合物在细胞从G1期到S期的转化中具有重要作用。在G1期，CDK4/6与cyclin D结合后，使包括视网膜母细胞瘤蛋白(Retinoblastoma protein,Rb)在内的一系列底物磷酸化。Rb磷酸化后释放与其结合并被其抑制的蛋白，主要是转录因子E2F等，E2F激活并转录进入S期所必须的一些基因，促进细胞G1/S的转化。研究发现，CDK4/6特异性的激活与一些肿瘤的增殖密切相关，cyclinD–CDK4/6–INK4–Rb通路的异常普遍存在，表现为：(1)p16INK4a基因缺失，点突变，或者DNA甲基化导致p16INK4a失活；(2)CDK4基因扩增或者点突变(R24C)，失去和p16INK4a结合能力；(3)cyclinD1因为基因重排或者基因扩增而过度表达。这条通路的改变，加速了G1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对其干预成为一种治疗策略，因此，CDK4/6成为抗肿瘤的靶点之一。
辉瑞的Palbociclib(PD0332991)是第一个FDA批准上市治疗乳腺癌的CDK4/6小分子抑制剂。此外，还有包括诺华(LEE011)，礼来(LY2835219)等在内的一些医药公司均有化合物处于临床研究，而且均表现出不错的治疗效果。除了乳腺癌外，研究表明，选择性CDK4/6抑制剂在卵巢癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴瘤、肝癌、神经胶质瘤、结肠癌、多发性骨髓瘤等多种肿瘤中均具有很好的抗肿瘤活性。因此，开发新的CDK4/6的小分子抑制剂，成为治疗这些肿瘤新的有效方法，激励着一代代科学家们为此不断的做出努力。
公开的选择性CDK4/6的抑制剂专利申请包括WO2004065378、WO2012101013、WO2016192630、WO2016015604和WO2016015605等。CDK4/6抑制剂作为药物在癌症或肿瘤治疗中具有良好的应用前景，本发明将提供一种新型结构的高选择性CDK4/6抑制剂，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
2018年，江苏豪森药业集团有限公司在专利PCTCN2017/100678中公开了一种细胞周期蛋白依赖性酶抑制剂，其中代表性化合物化学名称为：(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮，结构如下：
Figure BDA0002257766420000021
该化合物对CDK4/6具有很高的抑制活性，能够有效抑制CDK4/6活性，也在癌症或肿瘤治疗中具有良好的作用。
与现有技术相比，本发明具有以下优势：
1、反应中对羰基进行了保护，大大提高了反应收率；
2、避免使用柱分离的操作；
3、原料价格大大降低，大大降低了总路线成本；
4、对工艺进行了优化，可以满足工业放大需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种细胞周期蛋白依赖性酶抑制剂及其中间体的制备方法。现有文献报道路线均存在合成成本高，收率低，最终只能采取通过柱层析分离等缺点，导致物料消耗大，效率太低，无法顺应绿色化学发展趋势，同时无法满足工业化生产要求。本发明公开的路线，采取低成本原料，大大降低了物料消耗，提高了生产效率，同时对工艺进行了优化，避免使用柱层析，可以满足工业放大需求。
本发明中还涉及一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其盐：
Figure BDA0002257766420000031
其中：
X选自卤素，优选氟、氯或溴，更优选氟；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基，优选C1-3烷基，更优选甲基；
R2和R3相同或不同，R2和R3两者可选的结合构成羰基保护基或氧代基，或各自独立地选自-OR5、-SR5或-OC(O)R5，或者，R2和R3连同它们所连接的碳原子链接可形成一个杂环基，其中所述的杂环基进一步被氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R2和R3与其相邻的哌啶基形成以下基团：
Figure BDA0002257766420000032
R2和R3优选以下基团：
Figure BDA0002257766420000033
R5选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基；其中所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基，任选进一步被选自氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选C1-3烷基。
优选的方案为，R1选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基，优选甲基、乙基、丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，更优选甲基、乙基或丙基；
R2和R3连同它们所连接的碳原子链接形成一个3-8元杂环基，其中所述的杂环基进一步被氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选3-6元杂环基，更优选含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基；
R5选自C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基；其中所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基，任选进一步被选自氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、6-8元芳基或含1-3个N、O或S原子的5-8元杂芳基，更优选甲基、乙基、丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代丙氧基、氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧丙基、环氧丁基、环氧戊基、环氧己基、四氢吡咯基、氮杂环戊基、哌啶基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基或噻吩基，进一步优选甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氯甲基、氯乙基、氟甲基、氟乙基、环丙基、环丁基、四氢吡咯基、哌啶基或吡咯基。
一种制备通式(I)所示的化合物或其异构体及其盐的中间体，所述通式(I)的中间体如通式(II)所示：
Figure BDA0002257766420000041
其中：
R1选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基，优选C1-3烷基，更优选甲基；
R4选自卤素或氨基，优选氟、氯或溴，更优选氯；
R2和R3如通式(I)所述。
一种制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其中，包含如下步骤，
Figure BDA0002257766420000051
通式(II)与通式(II-1)，在一定溶剂下，任选在催化剂和碱存在下进行偶联反应，得到通式(I)所示化合物或其立体异构体及其盐；
其中：
Ra选自卤素或氨基，优选氟、氯、溴或氨基；
优选的，所述的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二甲醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或其混合物，优选四氢呋喃、二甲醚或二氧六环；
优选的，所述的催化剂选自钯催化剂，优选醋酸钯、四三苯基膦钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚芐基丙酮)二钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，更优选双(二亚芐基丙酮)钯或三(二亚芐基丙酮)二钯；
优选的，所述的碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化锂及其混合物，更优选碳酸铯；
X、R1、R2和R3如通式(I)所述；
R4如通式(II)所述。
一种制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其中，包含如下步骤，
Figure BDA0002257766420000052
通式(II)与通式(II-1)，在一定溶剂下，任选在钯催化剂和碱存在下进行偶联反应，得到通式(I)所示化合物或其立体异构体及其盐；
其中：
Ra选自卤素或氨基；
所述的溶剂，选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、DME、二氧六环、DMF、NMP、二甲亚砜或其混合物，优选二氧六环；
所述的钯催化剂，选自醋酸钯、四三苯基膦钯、双(二亚芐基丙酮)钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，优选双(二亚芐基丙酮)钯及其混合物；
所述的碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化锂及其混合物，优选碳酸铯；
X、R1、R2和R3如通式(I)所述；
R4如通式(II)所述。
一种制备通式(II)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其中，包含以下步骤，
Figure BDA0002257766420000061
通式(III)与通式(III-1)反应，得到通式(II)所示化合物或其立体异构体及其盐；
其中：
Rc为卤素、羟基、-OR5或-OC(＝O)R5，优选氟、氯、溴、羟基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OC(＝O)CH3、-OC(＝O)CH2CH3或-OC(＝O)CH2CH2CH3，更优选氟、氯、羟基、-OCH3或-OC(＝O)CH3；
R2、R3和R5如通式(I)所述；
R1和R4如通式(II)所述。
一种制备通式(II)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其中，包含以下步骤，
Figure BDA0002257766420000062
通式(III)与通式(III-1)，任选在缩合试剂和碱存在下进行缩合反应，得到通式(II)所示化合物或其立体异构体及其盐；
其中：
Rc为卤素、羟基、-OR5或-OC(＝O)R5，优选羟基；
R2、R3和R5如通式(I)所述；
R1和R4如通式(II)所述。
所述缩合试剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸季铵盐或其混合物，优选二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐或O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐，更优选二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺，进一步优选1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺；
所述的碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、异丙基环已基氨基锂或其混合物，优选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂和异丙基环已基氨基锂或其混合物；无机碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化锂及其混合物，优选三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂、磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸铯，更优选三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂、磷酸钾或碳酸铯，进一步优选二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂、磷酸钾或碳酸铯。
一种制备通式(II)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其中，包含以下步骤，
Figure BDA0002257766420000071
1)通式(III)与通式(III-A)反应，得到通式(II-A)所示化合物或其立体异构体及其盐；
2)通式(II-A)任选羰基保护基进行保护，得到通式(II)所示化合物或其立体异构体及其盐；
其中：
R2和R3如通式(I)所述；
R1和R4如通式(II)所述；
Rc如通式(III)所述。
一种制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其中，包含如下步骤，
Figure BDA0002257766420000081
1)通式(III)与通式(III-A)，任选在缩合试剂和碱存在下进行缩合反应，得到通式(II-A)所示化合物或其立体异构体及其盐；
2)通式(II-A)任选羰基保护基进行保护，得到通式(II)所示化合物或其立体异构体及其盐；
3)通式(II)与通式(II-1)，在一定溶剂下，任选在催化剂和碱存在下进行偶联反应，得到式(I)所示化合物或其立体异构体及其盐；
优选地，第一步缩合反应所述缩合试剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸季铵盐或其混合物；
优选地，所述的碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、异丙基环已基氨基锂或其混合物，优选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂和异丙基环已基氨基锂或其混合物；无机碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化锂及其混合物；
优选地，第三步偶联反应所述的催化试剂和碱如权利要求5所述；
Ra如通式(II-1)所述；
R1～R3和X如通式(I)所述；
R4如通式(II)所述。
一种制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其中，包含如下步骤，
Figure BDA0002257766420000091
1)通式(III)与通式(III-1)反应，得到通式(II)所示化合物或其立体异构体及其盐；
2)通式(II)与通式(II-1)，在一定溶剂下，任选在钯催化剂和碱存在下进行偶联反应，得到式(I)所示化合物或其立体异构体及其盐；
其中：
Ra如通式(II-1)所述；
R1～R3和X如通式(I)所述；
R4如通式(II)所述；
所述的钯催化试剂和碱如通式(II)制备通式(I)过程中所述。
一种制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其中，包含如下步骤，
Figure BDA0002257766420000092
1)通式(III)与通式(III-A)，任选在缩合试剂和碱存在下进行缩合反应，得到通式(II-A)所示化合物或其立体异构体及其盐；
2)通式(II-A)任选羰基保护基进行保护，得到通式(II)所示化合物或其立体异构体及其盐；
3)通式(II)与通式(II-1)，在一定溶剂下，任选在钯催化剂和碱存在下进行偶联反应，得到式(I)所示化合物或其立体异构体及其盐；
其中：
第一步缩合反应所述缩合试剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸季铵盐或其混合物；
所述的碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、异丙基环已基氨基锂或其混合物，优选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂和异丙基环已基氨基锂或其混合物；无机碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化锂及其混合物；
第三步偶联反应所述的钯催化试剂和碱如通式(II)与通式(II-1)进行偶联反应，得到通式(I)步骤所述；
Ra如通式(II-1)所述；
R1～R3和X如通式(I)所述；
R4如通式(II)所述。
Rc如通式(III)所述。
一种制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其中，包含如下步骤，
Figure BDA0002257766420000101
1)通式(III-2)与通式(III-3)，在一定溶剂下，任选在催化试剂和碱性条件下进行偶联反应，得到通式(II-1)所示中间体或其立体异构体及其盐；
2)通式(II-1)与通式(II)，在一定溶剂下，任选在催化剂和碱存在下进行偶联反应，得到通式(I)所示化合物或其立体异构体及其盐；
其中：
X2选自卤素，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯；
Ra选自卤素或氨基，优选氟、氯、溴或氨基；
Rb选自硼酸或硼酸酯，优选硼酸酯；
优选地，第一步所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二甲醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜，优选四氢呋喃；
优选地，第一步所述催化剂选自钯催化剂，优选醋酸钯、四三苯基膦钯、双(二亚芐基丙酮)钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
优选地，第一步所述的碱为无机碱，所述无机碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠或氢氧化锂及其混合物，优选碳酸钾；
优选地，第二步所述的溶剂、钯催化试剂和碱如通式(II)与(II-1)制备通式(I)所述；
R1～R3和X如通式(I)所述；
R4如通式(II)所述。
一种制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其中，包含如下步骤，
Figure BDA0002257766420000111
1)通式(III-2)与通式(III-3)，在一定溶剂下，任选在钯催化试剂和碱性条件下进行偶联反应，得到通式(II-1)所示中间体或其立体异构体及其盐；
2)通式(II-1)与通式(II)，在一定溶剂下，任选在钯催化剂和碱存在下进行偶联反应，得到通式(I)所示化合物或其立体异构体及其盐；
其中：
X2选自卤素，优选氯
Ra选自卤素或氨基；
Rb选自硼酸或硼酸酯，优选硼酸酯；
第一步所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二甲醚(DME)、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲亚砜，优选四氢呋喃；
第一步所述钯催化剂选自醋酸钯、四三苯基膦钯、双(二亚芐基丙酮)钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
第一步所述的碱为无机碱，所述无机碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠或氢氧化锂及其混合物，优选碳酸钾；
第二步所述的溶剂、钯催化试剂和碱如通式(II)制备通式(I)过程中所述；
R1～R3和X如通式(I)所述；
R4如通式(II)所述。
一种制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其中，包含如下步骤，
Figure BDA0002257766420000121
通式(II-1)与通式(II)，在一定溶剂下，任选在钯催化剂和碱存在下进行偶联反应，得到通式(I)所示化合物或其立体异构体及其盐；
其中：
X和R1～R3如通式(I)所述；
所述的溶剂、钯催化试剂和碱如通式(III-2)制备通式(II-1)过程中所述。
一种制备通式(V)所示化合物或其异构体及其盐的方法，其中，包含如下步骤，
Figure BDA0002257766420000122
其中，
X选自卤素，优选氟、氯或溴，更优选氟；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基，优选氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基，更优选甲基、乙基、丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，进一步优选甲基、乙基或丙基；
R2和R3相同或不同，R2和R3两者可选的结合构成羰基保护基或氧代基，或各自独立的选自-OR5、-SR5或-OC(O)R5，或者，
R2和R3连同它们所连接的碳原子链接形成一个杂环基，其中所述的杂环基进一步被氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选3-6元杂环基，更优选含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基；
R2和R3优选以下基团：
Figure BDA0002257766420000131
R5选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基；其中所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基，任选进一步被选自氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基，更优选C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、6-8元芳基或含1-3个N、O或S原子的5-8元杂芳基，进一步优选甲基、乙基、丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代丙氧基、氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧丙基、环氧丁基、环氧戊基、环氧己基、四氢吡咯基、氮杂环戊基、哌啶基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基或噻吩基，更进一步优选甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氯甲基、氯乙基、氟甲基、氟乙基、环丙基、环丁基、四氢吡咯基、哌啶基或吡咯基；
通式(I)或其盐在一定溶剂下，在酸作用下进行水解反应得到通式(V)所示化合物或其立体异构体及其盐；
优选地，所述酸选自有机酸或无机酸及其混合物，优选盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、醋酸、对甲苯磺酸或马来酸及其混合物，更优选盐酸、醋酸、氢溴酸、甲酸或对甲苯磺酸及其混合物，进一步优选甲酸、醋酸或对甲苯磺酸及其混合物；
优选地，所述溶剂选自烃类、醇类、苯类、醚类或乙腈及其混合物，优选二氯甲烷、乙醇、氯仿、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、石油醚、环己烷及其混合物，更优选二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲苯或乙腈及其混合物，进一步优选二氯甲烷或氯仿。
一种制备通式(V)所示化合物或其立体异构体及其盐的方法，其中，包含如下步骤，
Figure BDA0002257766420000141
通式(I)或其盐在一定溶剂下，在酸作用下进行水解反应得到通式(V)所示化合物或其立体异构体及其盐；
其中：
所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、醋酸、对甲苯磺酸、马来酸及其混合物，优选醋酸；
所述溶剂选自二氯甲烷、乙醇、氯仿、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、石油醚、环己烷及其混合物，优选二氯甲烷；
X和R1～R3如通式(I)所述。
一种制备通式(V)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其中，包含如下步骤，
Figure BDA0002257766420000142
其中，
X选自卤素，优选氟、氯或溴，更优选氟；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基，优选氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基，更优选甲基、乙基、丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，进一步优选甲基、乙基或丙基；
R2和R3相同或不同，R2和R3两者可选的结合构成羰基保护基或氧代基，或各自独立的选自-OR5、-SR5或-OC(O)R5，或者，
R2和R3连同它们所连接的碳原子链接形成一个杂环基，其中所述的杂环基进一步被氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选3-6元杂环基，更优选含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基；
R2和R3优选以下基团：
Figure BDA0002257766420000151
R4选自卤素或氨基，优选氟、氯或溴，更优选氯；
R5选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基；其中所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基，任选进一步被选自氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基，更优选C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、6-8元芳基或含1-3个N、O或S原子的5-8元杂芳基，进一步优选甲基、乙基、丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代丙氧基、氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧丙基、环氧丁基、环氧戊基、环氧己基、四氢吡咯基、氮杂环戊基、哌啶基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基或噻吩基，更进一步优选甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氯甲基、氯乙基、氟甲基、氟乙基、环丙基、环丁基、四氢吡咯基、哌啶基或吡咯基；
1)通式(II-1)与通式(II)，在一定溶剂下，任选在催化剂和碱存在下进行偶联反应，得到通式(I)所示化合物及其盐；
2)通式(I)或其盐在一定溶剂下，在酸作用下进行水解反应得到通式(V)所示化合物或其立体异构体及其盐；
优选地，第一步偶联反应所述的溶剂优选的，所述的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二甲醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或其混合物，优选四氢呋喃、二甲醚或二氧六环；
优选的，第一步偶联反应所述的催化剂选自钯催化剂，优选醋酸钯、四三苯基膦钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚芐基丙酮)二钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，更优选双(二亚芐基丙酮)钯或三(二亚芐基丙酮)二钯；
优选的，第一步偶联反应所述的碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化锂及其混合物，更优选碳酸铯；
优选地，第二步水解反应所述酸选自有机酸或无机酸及其混合物，优选盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、醋酸、对甲苯磺酸或马来酸及其混合物，更优选盐酸、醋酸、氢溴酸、甲酸或对甲苯磺酸及其混合物，进一步优选甲酸、醋酸或对甲苯磺酸及其混合物；
优选地，第二步水解反应所述溶剂选自烃类、醇类、苯类、醚类或乙腈及其混合物，优选二氯甲烷、乙醇、氯仿、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、石油醚、环己烷及其混合物，更优选二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲苯或乙腈及其混合物，进一步优选二氯甲烷或氯仿。
一种制备通式(V)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其中，包含如下步骤，
Figure BDA0002257766420000161
1)通式(II-1)与通式(II)，在一定溶剂下，任选在钯催化剂和碱存在下进行偶联反应，得到通式(I)所示化合物及其盐；
2)通式(I)或其盐在一定溶剂下，在酸作用下进行水解反应得到通式(V)所示化合物或其立体异构体及其盐；
其中：
X和R1～R3如通式(I)所述；
第一步偶联反应所述的溶剂、钯催化试剂和碱如通式(II)制备通式(I)过程中所述；
第二步水解反应所述的溶剂和酸如通式(I)制备通式(V)过程中所述。
一种制备通式(IV)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其中，包含如下步骤，
Figure BDA0002257766420000171
其中，
X选自卤素，优选氟、氯或溴，更优选氟；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基，优选氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基，更优选甲基、乙基、丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，进一步优选甲基、乙基或丙基；
R2和R3相同或不同，R2和R3两者可选的结合构成羰基保护基或氧代基，或各自独立的选自-OR5、-SR5或-OC(O)R5，或者，
R2和R3连同它们所连接的碳原子链接形成一个杂环基，其中所述的杂环基进一步被氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选3-6元杂环基，更优选含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基；
R2和R3优选以下基团：
Figure BDA0002257766420000172
R5选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基；其中所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基，任选进一步被选自氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基，更优选C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、6-8元芳基或含1-3个N、O或S原子的5-8元杂芳基，进一步优选甲基、乙基、丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代丙氧基、氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧丙基、环氧丁基、环氧戊基、环氧己基、四氢吡咯基、氮杂环戊基、哌啶基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基或噻吩基，更进一步优选甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氯甲基、氯乙基、氟甲基、氟乙基、环丙基、环丁基、四氢吡咯基、哌啶基或吡咯基。
1)通式(I)或其盐在一定溶剂下，在酸作用下进行水解反应得到通式(V)所示化合物及其盐；
2)通式(V)或其盐与环丙胺，在酸催化下，一定溶剂和还原试剂下，进行还原胺化反应，得到通式(IV)所示化合物或其异构体及其盐；
3)任选地，所述化合物(IV)与酸成盐；
优选地，第一步水解反应所述酸选自有机酸或无机酸及其混合物，优选盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、醋酸、对甲苯磺酸或马来酸及其混合物，更优选盐酸、醋酸、氢溴酸、甲酸或对甲苯磺酸及其混合物，进一步优选甲酸、醋酸或对甲苯磺酸及其混合物；
优选地，第一步水解反应所述溶剂选自烃类、醇类、苯类、醚类或乙腈及其混合物，优选二氯甲烷、乙醇、氯仿、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、石油醚、环己烷及其混合物，更优选二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲苯或乙腈及其混合物，进一步优选二氯甲烷或氯仿。优选地，第二步所述的酸为有机酸或无机酸，优选有机酸，进一步优选醋酸、苯甲酸、苯磺酸、乙磺酸或对甲苯磺酸，优选醋酸或对甲苯磺酸；
优选地，第二步所述溶剂选自烃类、醇类、苯类、醚类、酯类或乙腈及其混合物，优选二氯甲烷、乙醇、氯仿、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、石油醚、环己烷及其混合物，更优选二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或甲醇及其混合物，进一步优选二氯甲烷、氯仿或甲醇及其混合物；
优选地，所述还原试剂选自醋酸硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠及其混合物，优选醋酸硼氢化钠。
一种制备通式(IV)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其中，包含如下步骤，
Figure BDA0002257766420000181
1)通式(I)或其盐在一定溶剂下，在酸作用下进行水解反应得到通式(V)所示化合物及其盐；
2)通式(V)或其盐与环丙胺，在酸催化下，一定溶剂和还原试剂下，进行还原胺化反应，得到通式(IV)所示化合物或其异构体及其盐；
3)任选地，所述化合物(IV)与酸成盐；
其中：
X和R1～R3如通式(I)所述；
第一步所述的酸和溶剂如通式(I)制备通式(V)过程中所述；
第二步所述的酸为有机酸，选自醋酸或对甲苯磺酸，优选醋酸；
第二步所述溶剂选自二氯甲烷、乙醇、氯仿、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、石油醚、环己烷及其混合物，优选二氯甲烷；
所述还原试剂选自醋酸硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠及其混合物，优选醋酸硼氢化钠。
一种制备通式(IV)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其中，包含如下步骤，
Figure BDA0002257766420000191
1)SM1与SM2进行缩合反应得到HS-A；
2)SM3与SM4进行偶联反应得到HS-B；
3)HS-A与HS-B进行偶联反应得到HS-C；
4)HS-C在酸催化下水解脱保护得到相应的酮HS-D；
5)HS-D与环丙胺在酸性条件下进行还原胺化反应得到HS-E；
6)任选地，所述化合物HS-E与酸成盐；
优选地，所述第1步缩合反应在缩合试剂和碱存在下进行；
优选地，所述第2步和第3步偶联反应在催化剂和碱存在下进行；
优选地，所述第4步酸催化水解反应在酸和溶剂存在下进行；
优选地，所述第5步还原胺化反应在酸催化下，一定溶剂和还原试剂存在下进行；
更优选地，第1步所述缩合试剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸季铵盐或其混合物；
进一步优选地，所述碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、异丙基环已基氨基锂或其混合物，优选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂和异丙基环已基氨基锂或其混合物；无机碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化锂及其混合物；
优选地，第2步所述催化剂选自钯催化剂，优选醋酸钯、四三苯基膦钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚芐基丙酮)二钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或三(二亚芐基丙酮)二钯；
优选地，所述碱为无机碱，所述无机碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠或氢氧化锂及其混合物，优选碳酸钾；
优选地，第3步所述催化剂选自钯催化剂，优选醋酸钯、四三苯基膦钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚芐基丙酮)二钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，优选双(二亚芐基丙酮)钯或三(二亚芐基丙酮)二钯；所述碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化锂及其混合物，优选碳酸铯；
优选地，第4步所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、醋酸、对甲苯磺酸或马来酸及其混合物，优选醋酸；
所述溶剂选自二氯甲烷、乙醇、氯仿、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、石油醚、环己烷及其混合物，优选二氯甲烷；
优选地，第5步所述酸有机酸，选自醋酸或对甲苯磺酸，优选醋酸；所述溶剂选自二氯甲烷、乙醇、氯仿、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、石油醚、环己烷及其混合物，优选二氯甲烷；
优选地，所述还原试剂选自醋酸硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠及其混合物，优选醋酸硼氢化钠。
一种制备通式(IV)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其中，包含如下步骤，
Figure BDA0002257766420000211
1)通式(I)所示化合物或其立体异构体及其盐在一定溶剂下，在酸作用下进行水解反应得到通式(V)所示化合物或其立体异构体及其盐；
2)通式(V)或其盐与环丙胺，在酸催化下，一定溶剂和还原试剂下，进行还原胺化反应，得到通式(IV)所示化合物及其盐；
其中：
X和R1～R3如通式(I)所述；
第一步所述的酸和溶剂如通式(I)制备通式(V)过程中所述；
第二步所述的溶剂、酸和还原剂如通式(V)制备通式(IV)过程中所述。
一种制备通式(IV)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其中，包含如下步骤，
Figure BDA0002257766420000212
1)SM1与SM2进行缩合反应得到HS-A；
2)SM3与SM4进行Suzuki偶联反应得到HS-B；
3)HS-A与HS-B进行Buchwald偶联反应得到HS-C；
4)HS-C在酸催化下水解脱保护得到相应的酮HS-D；
5)HS-D与环丙胺在酸性条件下进行还原胺化反应得到HS-E；
6)任选地，所述化合物HS-E与酸成盐；
一种制备通式(IV)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其中，包含如下步骤，
Figure BDA0002257766420000221
1)SM5与SM2进行缩合反应得到HS-1；
2)SM6与SM4进行偶联反应得到HS-2；
3)HS-1与HS-2进行偶联反应得到HS-C；
4)HS-C在酸催化下水解脱保护得到相应的酮HS-D；
5)HS-D与环丙胺在酸性条件下进行还原胺化反应得到HS-E；
6)任选地，所述化合物HS-E与酸成盐。
优选的方案为，所述第1步缩合反应在缩合试剂和碱存在下进行；
所述第2步和第3步偶联反应在钯催化剂和碱存在下进行；
所述第4步酸催化水解反应在酸和溶剂存在下进行；
所述第5步还原胺化反应在酸催化下，一定溶剂和还原试剂存在下进行；
更优选的方案为，
第1步所述缩合试剂和碱如通式(III)制备通式(II-A)过程中所述；
第2步所述钯催化剂和碱如通式(III-2)制备通式(II-1)过程中所述；
第3步所述钯催化剂和碱如通式(II)制备通式(I)过程中所述；
第4步所述酸和溶剂如通式(I)制备通式(V)过程中所述；
第5步所述酸、溶剂和还原试剂如通式(V)制备通式(IV)过程中所述。
一种制备通式(IV)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其中，包含如下步骤，
Figure BDA0002257766420000231
1)SM5与SM2进行缩合反应得到HS-1；
2)SM6与SM4进行Suzuki偶联反应得到HS-2；
3)HS-1与HS-2进行Buchwald偶联反应得到HS-C；
4)HS-C在酸催化下水解脱保护得到相应的酮HS-D；
5)HS-D与环丙胺在酸性条件下进行还原胺化反应得到HS-E；
6)任选地，所述化合物HS-E与酸成盐。
优选地，化合物与酸成盐，其中所述化合物与选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸成盐，优选与硫酸、
磷酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、肉桂酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富马酸或甲磺酸成盐。
与现有技术相比，本发明具有以下优势：
1、反应中对羰基进行了保护，大大提高了反应收率；
2、避免使用柱分离的操作；
3、原料价格大大降低，大大降低了总路线成本；
4、对工艺进行了优化，可以满足工业放大需求。
发明的详细说明
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至12个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基；更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，最优选的是含有1至3个碳原子的低级烷基；非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至12个碳原子，优选包含3至8个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为5至8元，更优选5至6元，例如苯基和萘基，更优选苯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至8元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“HOBT”指1-羟基苯并三唑。
术语“EDCI”指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
术语“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
术语“DCM”指二氯甲烷。
术语“MTBE”指甲基叔丁基醚。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
“立体异构”包含几何异构(顺反异构)、旋光异构、构象异构三类。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂。
本发明中涉及的分析方法参数：
1.液相分析方法：
(1)化学纯度液相分析方法：
流动相A：水+0.05％三氟乙酸
流动相B：乙腈+0.04％三氟乙酸
色谱柱：安捷伦SBC-18 5μm 4.6x 150mm
梯度
TIME(min) A(％) B(％)
0 95 5
13 25 75
14 5 95
17 5 95
柱温：40℃
流速：1mL/min
检测波长：254nm
(2)手性纯度液相分析方法：
色谱柱：大赛璐CHIRALPAK IC 5μm 4.6x 250mm
进样量：10μL
流动相：正己烷/异丙醇/二乙胺＝70/30/0.1
柱温：35℃
流速：0.8mL/min
检测波长：254nm
样品配制：1.0mg/mL，二氯甲烷10％，乙醇20％，正己烷70％。
实施例1
(一)合成路线：
Figure BDA0002257766420000271
(二)合成步骤：
(1)化合物HS-A的制备
反应瓶加装机械搅拌，后依次加入SM1(153.6g，1.01mol)，SM2(181.0g，1.01mol)，HOBT(204.2g，1.51mol)和DMF(950mL)，搅拌，室温分批加入EDCI(289.7g，1.51mol)，搅拌1h。室温滴加入DIPEA(651.0g，5.04mol)，室温搅拌4h，取样终控，原料反应完全。加入水(1.5L)，DCM(1.5L)，搅拌，分层，水相用DCM萃取一次，合并有机相，用饱和盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，往上述浓缩物中加入MTBE(1.5L)，加热至55℃，再缓慢降温至0～5℃。过滤，滤饼干燥，得到黄色固体239.8g，收率85.6％，纯度97.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.28(d,J＝8.4Hz,1H),4.58(s,2H),3.91(s,J＝3.2Hz,4H),3.79(s,2H),3.32(s,2H),2.29(s,3H),1.71(s,2H),1.54(s,2H).
MS m/z(ESI):278.1[M+H]+。
(2)化合物HS-B的制备
反应瓶加装机械搅拌，后依次加入SM3(54.6g，0.327mol)，SM4(93.2g，0.311mol)，四氢呋喃(950mL)，碳酸钾(86.1g，0.621mol)，水(400mL)，Pd(dppf)Cl2(6.8g，0.0093mol)，氮气置换三次。升温至65℃，保温搅拌8小时，取样终控，反应完全。反应液降至室温，分层，有机相用饱和盐水洗涤。浓缩有机相，再加入二氯甲烷(400mL)到浓缩剩余物中，加入4N盐酸(900mL)，搅拌1小时。过滤，将滤饼转入三口烧瓶中，加入二氯甲烷(600mL)，再加入2.5N氢氧化钠水溶液(330.0g)，搅拌至固体溶解。分层，有机层用饱和盐水洗涤，浓缩，浓缩剩余物中加入甲醇(200mL)，搅拌1小时，再加入水(200mL)，搅拌，过滤，滤饼干燥，得到黄色固体78.6g，收率82.9％，纯度97.7％。
(3)化合物HS-C的制备
反应瓶加装机械搅拌，后依次加入化合物HS-A(107.7g，0.388mol)，化合物B(116.0g，0.381mol)，1,4-二氧六环(1400mL)，Xantphos(8.8g，0.0152mol)，碳酸铯(248.0g,0.761mol)，Pd2(dba)3(7.0g,0.00761mol)，氮气置换三次。升温至回流，保温5小时，取样终控，反应完全。反应液降至室温，搅拌3小时，过滤，将滤饼转入三口烧瓶中，加入二氯甲烷(2.0L)，搅拌，过滤，滤液浓缩。浓缩物中加入四氢呋喃(1.1L)，升温至55℃，搅拌1小时，慢慢降至室温，搅拌3小时，过滤，滤饼干燥，得到类白色固体184.0g，收率88.5％，纯度99.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.39(d,J＝3.6Hz,1H),8.31(d,J＝4.4Hz,1H),8.28(s,1H),8.19(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(s,1H),4.69(m,J＝14Hz,1H),3.92(d,J＝5.6Hz,6H),3.34(s,2H),2.63(s,3H),2.41(s,3H),1.75(m,J＝76.4Hz,10H).
MS m/z(ESI):546.2[M+H]+。
(4)化合物HS-D的制备
反应瓶加装机械搅拌，后依次加入化合物HS-C(180.0g，0.3299mol)，三氟乙酸(360mL)，升温至65℃，搅拌反应5h，取样终控，反应完全。将反应液降至室温，加入二氯甲烷(2.5L)，冰水冷却，向反应体系中滴加10％碳酸钠水溶液(3.5L)，搅拌，分层，有机相用水洗涤一次。浓缩有机相，浓缩剩余物中加入四氢呋喃(500mL)，升温至65℃，搅拌1小时，再加入甲基叔丁基醚(900mL)，降至室温，搅拌3小时。过滤，滤饼干燥，得到白色固体154.3g，收率93.3％，纯度99.2％。
(5)化合物HS-E的制备
反应瓶加装机械搅拌，后依次加入化合物HS-E(150.0g，0.299mol)，二氯甲烷(1.5L)，再加入环丙胺(51.2g，0.897mol)，室温搅拌半小时。加入醋酸(35.9g，0.598mol)，再加入醋酸硼氢化钠(126.7g，0.598mol)，搅拌2小时，取样终控，反应完全。向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液(1.5L)，搅拌，分层，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色泡沫状固体。上述固体中加入二氯甲烷(500mL)，搅拌至固体溶清，再加入甲基叔丁基醚(1.5L)，室温搅拌。过滤，滤饼干燥，得到类白色固体142.3g，收率87.7％，纯度99.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:10.03(s,1H),8.56(s,1H),8.34(s,1H),8.09(d,J＝8Hz,1H),7.80(d,J＝8Hz,1H),7.57(d,J＝8Hz,1H),7.43(d,J＝8Hz,1H),4.72(m,J＝16Hz,1H),4.20(d,J＝12Hz,1H),3.29(d,J＝12Hz,2H),2.92(m,J＝12Hz,2H),2.65(m,J＝12Hz,1H),2.39(m,J＝4Hz,3H),2.24(s,3H),1.95(s,1H),1.94(s,1H),1.93(s,1H),1.52(d,J＝4Hz,6H),1.16(d,J＝8Hz,2H),0.26(m,J＝20Hz,2H),0.09(m,J＝12Hz,2H).
MS m/z(ESI):543.2[M+H]+。
实施例2
(一)合成路线：
Figure BDA0002257766420000291
(二)合成步骤：
(1)化合物HS-1的制备
反应瓶加装机械搅拌，后依次加入SM5(160.0g，0.933mol)，SM2(167.5g，0.933mol)，HOBT(189.0g，1.399mol)，二氯甲烷(1.6L)，在室温下分批加入EDCI(268.1g，1.399mol)，搅拌半小时，将DIPEA(421.8g，3.264mol)滴加入反应液中，搅拌半小时，取样终控，反应完全。反应液中加入水(500mL)，搅拌，分液，有机相用盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体271.9g,收率98.2％，纯度99.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.49(d,J＝8Hz,1H),7.24(d,J＝8Hz,1H),3.99(d,J＝4.8Hz,2H),3.73(d,J＝17.6Hz,2H),3.32(s,2H),3.21(d,J＝12Hz,2H),2.51(s,3H),1.82(m,J＝11.2Hz,2H),1.64(m,J＝11.2Hz,2H).
MS m/z(ESI):297.1[M+H]+。
(2)化合物HS-2的制备
反应瓶加装机械搅拌，后依次加入SM4(200.0g，0.666mol)，SM6(98.0g，0.666mol)，醋酸钯(7.4g，0.033mol)，三水磷酸钾(354.0g，1.332mol)，1,4-二氧六环(1.4L)和水(0.6L)。氮气保护，反应液升温至100℃，保温搅拌4小时，取样终控，反应完全。反应液降至室温，分层，浓缩有机相，浓缩剩余物中加入浓盐酸(250mL)、水(750mL)和活性炭(10.0g)，室温搅拌1小时。过滤，滤液降至0～5℃，再滴加20％氢氧化钠水溶液(1.0L)，搅拌，过滤，烘干，得到浅黄色固体163.0g，收率85.8％，纯度96.8％。
(3)化合物HS-C的制备
反应瓶加装机械搅拌，后依次加入化合物HS-1(127.9g，0.431mol)，化合物HS-2(123.0g，0.431mol)，Pd2(dba)3(11.9g，0.013mol)，Xantphos(15.0g，0.026mol)，碳酸铯(281.0g，0.862mol)和1,4-二氧六环(1.0L)。氮气保护，升温至90℃，保温搅拌6小时，取样终控，反应完全。反应液降至室温，过滤，得到固体，固体中加入二氯甲烷(2.5L)和水(2.0L)，室温搅拌1小时。过滤，滤液分层，有机相浓缩，得到粗产品，粗产品中加入1,4-二氧六环(800mL)和甲基叔丁基醚(400mL)，室温搅拌2小时，过滤，滤饼干燥后得到类白色固体187.0g，收率79.5％，纯度98.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.39(d,J＝3.6Hz,1H),8.31(d,J＝4.4Hz,1H),8.28(s,1H),8.19(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(s,1H),4.69(m,J＝14Hz,1H),3.92(d,J＝5.6Hz,6H),3.34(s,2H),2.63(s,3H),2.41(s,3H),1.75(m,J＝76.4Hz,10H).
MS m/z(ESI):546.2[M+H]+。
(4)化合物HS-D和HS-E的制备
化合物HS-D和HS-E的制备方法参照合成路线一。
最终目标化合物C-5/HS-E的合成，从同一原料b/SM4/SM4出发，经以上工艺路线对比，具体如下表：
Figure BDA0002257766420000301
Figure BDA0002257766420000311
由上表可知，实施例1和2的合成方法获得的产物相对于现有技术，总收率大幅度提高，成本大大减低，各反应条件温和，后处理去除了原操作中的柱层析纯化，开发出了重结晶纯化工艺，更适合工厂放大生产。

Claims (77)

1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐：
Figure FDA0003825348190000011
其中：
X选自卤素；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；
R2和R3相同或不同，R2和R3两者可选的结合构成羰基保护基；
其中羰基保护基选自以下基团：
Figure FDA0003825348190000012
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体及其盐，其特征在于：
X选自氟、氯或溴；
R1选自C1-3烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体及其盐，其特征在于：
X选自氟；
R1选自甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体及其盐，其特征在于：
R1选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体及其盐，其特征在于：
R1选自甲基、乙基、丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。
6.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体及其盐，其特征在于：
R1选自甲基、乙基或丙基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体及其盐，其特征在于，化合物结构如下：
Figure FDA0003825348190000021
Figure FDA0003825348190000031
8.一种制备权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的中间体，所述通式(I)的中间体如通式(II)所示：
Figure FDA0003825348190000032
其中：
R1选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；
R4选自卤素或氨基；
R2和R3如权利要求1所述。
9.根据权利要求8所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的中间体，其特征在于：
R1选自C1-3烷基；
R4选自氟、氯或溴。
10.根据权利要求8所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的中间体，其特征在于：
R1选自甲基；
R4选自氯。
11.一种制备权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于，包含以下步骤，
Figure FDA0003825348190000041
通式(II)与通式(II-1)，在一定溶剂下，任选在催化剂和碱存在下进行偶联反应，得到通式(I)所示化合物或其立体异构体及其盐；
其中：
Ra选自卤素或氨基；
X、R1、R2和R3如权利要求1所述；
R4如权利要求8所述。
12.根据权利要求11所述的制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的中间体的方法，其特征在于：
Ra选自氟、氯、溴或氨基；
所述的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二甲醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或其混合物；
所述的催化剂选自钯催化剂；
所述的碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化锂及其混合物。
13.根据权利要求11所述的制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的中间体的方法，其特征在于：
所述的溶剂选自四氢呋喃、二甲醚或二氧六环；
所述的催化剂选自醋酸钯、四三苯基膦钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚芐基丙酮)二钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
所述的碱选自碳酸铯。
14.根据权利要求11所述的制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的中间体的方法，其特征在于：
所述的催化剂选自双(二亚芐基丙酮)钯或三(二亚芐基丙酮)二钯。
15.一种制备权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于，包含以下步骤，
Figure FDA0003825348190000051
通式(II)与通式(II-1)，在一定溶剂下，任选在钯催化剂和碱存在下进行偶联反应，得到通式(I)所示化合物或其立体异构体及其盐；
其中：
Ra选自卤素或氨基；
所述的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二甲醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或其混合物；
所述的钯催化剂选自醋酸钯、四三苯基膦钯、双(二亚芐基丙酮)钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
所述的碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化锂及其混合物；
X、R1、R2和R3如权利要求1所述；
R4如权利要求8所述。
16.根据权利要求15所述的制备权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
所述的溶剂为二氧六环；
所述的钯催化剂为双(二亚芐基丙酮)钯；
所述的碱为碳酸铯。
17.一种制备权利要求8所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的中间体的方法，其特征在于，包含以下步骤，
Figure FDA0003825348190000061
通式(III)与通式(III-1)反应，得到通式(II)所示化合物或其立体异构体及其盐；
其中：
Rc为卤素、羟基、-OR5或-OC(＝O)R5；
R5选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基；其中所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基，任选进一步被选自氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R2、R3如权利要求1所述；
R1和R4如权利要求8所述。
18.根据权利要求17所述的制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的中间体的方法，其特征在于：
Rc为氟、氯、溴、羟基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OC(＝O)CH3、-OC(＝O)CH2CH3或-OC(＝O)CH2CH2CH3。
19.根据权利要求17所述的制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的中间体的方法，其特征在于：
Rc为氟、氯、羟基、-OCH3或-OC(＝O)CH3。
20.一种制备权利要求8所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的中间体的方法，其特征在于，包含以下步骤，
Figure FDA0003825348190000062
通式(III)与通式(III-1)反应，得到通式(II)所示化合物或其立体异构体及其盐；
其中：
Rc为卤素、羟基、-OR5或-OC(＝O)R5；
R2、R3如权利要求1所述；
R5如权利要求17所述；
R1和R4如权利要求8所述。
21.根据权利要求20所述的制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的中间体的方法，其特征在于：
Rc为羟基。
22.根据权利要求17所述的制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的中间体的方法，其特征在于，所述通式(III)与通式(III-1)，任选在缩合试剂和碱存在下进行缩合反应，得到通式(II)所示化合物或其立体异构体及其盐。
23.根据权利要求22所述的制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的中间体的方法，其特征在于，所述缩合试剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸季铵盐或其混合物。
24.根据权利要求23所述的制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的中间体的方法，其特征在于：
所述缩合试剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐或O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐。
25.根据权利要求23所述的制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的中间体的方法，其特征在于：
所述缩合试剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺。
26.根据权利要求23所述的制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的中间体的方法，其特征在于：
所述缩合试剂为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺。
27.根据权利要求22所述的制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的中间体的方法，其特征在于，所述碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、醋酸钾、醋酸钠、异丙基环已基氨基锂或其混合物；无机碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化锂及其混合物。
28.根据权利要求27所述的制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的中间体的方法，其特征在于：
所述碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、醋酸钾、醋酸钠、异丙基环已基氨基锂或其混合物；无机碱选自磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸铯。
29.根据权利要求27所述的制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的中间体的方法，其特征在于：
所述碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂；无机碱选自磷酸钾或碳酸铯。
30.根据权利要求27所述的制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的中间体的方法，其特征在于：
所述碱选自有机碱，有机碱选自二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂。
31.一种制备权利要求8所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的中间体的方法，其特征在于，所述通式(II)的制备包含以下步骤，
Figure FDA0003825348190000091
1)通式(III)与通式(III-A)反应，得到通式(II-A)所示化合物或其立体异构体及其盐；
2)通式(II-A)任选羰基保护基进行保护，得到通式(II)所示化合物或其立体异构体及其盐；
其中：
Rc和R1～R4如权利要求17所述。
32.一种制备权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于，包含如下步骤，
Figure FDA0003825348190000092
1)通式(III)与通式(III-1)反应，得到通式(II)所示化合物或其立体异构体及其盐；
2)通式(II)与通式(II-1)，在一定溶剂下，任选在钯催化剂和碱存在下进行偶联反应，得到式(I)所示化合物或其立体异构体及其盐；
其中：
第二步偶联反应所述的钯催化剂和碱如权利要求12所述；
Ra、R1～R4和X如权利要求11所述；
Rc如权利要求17所述。
33.一种制备权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于，包含如下步骤，
Figure FDA0003825348190000093
1)通式(III)与通式(III-A)，任选在缩合试剂和碱存在下进行缩合反应，得到通式(II-A)所示化合物或其立体异构体及其盐；
2)通式(II-A)任选羰基保护基进行保护，得到通式(II)所示化合物或其立体异构体及其盐；
3)通式(II)与通式(II-1)，在一定溶剂下，任选在催化剂和碱存在下进行偶联反应，得到式(I)所示化合物或其立体异构体及其盐；
Ra、R1～R4和X如权利要求11所述。
34.根据权利要求33所述的制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
第一步缩合反应所述缩合试剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸季铵盐或其混合物；
第一步缩合反应所述的碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、醋酸钾、醋酸钠、异丙基环已基氨基锂或其混合物；无机碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化锂及其混合物。
35.根据权利要求33所述的制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
第一步缩合反应所述的碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂和异丙基环已基氨基锂或其混合物。
36.一种制备权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于，包含如下步骤，
Figure FDA0003825348190000111
1)通式(III)与通式(III-A)，任选在缩合试剂和碱存在下进行缩合反应，得到通式(II-A)所示化合物或其立体异构体及其盐；
2)通式(II-A)任选羰基保护基进行保护，得到通式(II)所示化合物或其立体异构体及其盐；
3)通式(II)与通式(II-1)，在一定溶剂下，任选在钯催化剂和碱存在下进行偶联反应，得到式(I)所示化合物或其立体异构体及其盐；
其中：
第一步缩合反应所述缩合试剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸季铵盐或其混合物；
第一步缩合反应所述的碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、醋酸钾、醋酸钠、异丙基环已基氨基锂或其混合物；无机碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化锂及其混合物；
第三步偶联反应所述的钯催化剂和碱如权利要求12所述；
Ra、R1～R4和X如权利要求11所述。
37.关于权利要求36所述的制备权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
第一步缩合反应所述的碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂和异丙基环已基氨基锂或其混合物。
38.一种制备权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于，包含如下步骤，
Figure FDA0003825348190000121
1)通式(III-2)与通式(III-3)，在一定溶剂下，任选在催化试剂和碱性条件下进行偶联反应，得到通式(II-1)所示中间体或其立体异构体及其盐；
2)通式(II-1)与通式(II)，在一定溶剂下，任选在催化剂和碱存在下进行偶联反应，得到通式(I)所示化合物或其立体异构体及其盐；
其中：
X2选自卤素；
Ra选自卤素或氨基；
Rb选自硼酸或硼酸酯；
R1～R4和X如权利要求11所述。
39.根据权利要求38所述的制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
X2选自氟、氯或溴；
Ra选自氟、氯、溴或氨基；
Rb为硼酸酯；
第一步所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二甲醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜；
第一步所述催化剂为钯催化剂；
第一步所述的碱为有机碱或无机碱，所述有机碱选自醋酸钾、醋酸钠；所述无机碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠或氢氧化锂及其混合物；
第二步所述的溶剂、钯催化剂和碱如权利要求12所述。
40.根据权利要求38所述的制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
X2选自氟或氯；
第一步所述溶剂为四氢呋喃；
第一步所述催化剂选自醋酸钯、四三苯基膦钯、双(二亚芐基丙酮)钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
41.根据权利要求38所述的制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
第一步所述催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
42.一种制备权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于，包含如下步骤，
Figure FDA0003825348190000131
1)通式(III-2)与通式(III-3)，在一定溶剂下，任选在钯催化剂和碱性条件下进行偶联反应，得到通式(II-1)所示中间体或其立体异构体及其盐；
2)通式(II-1)与通式(II)，在一定溶剂下，任选在钯催化剂和碱存在下进行偶联反应，得到通式(I)所示化合物或其立体异构体及其盐；
其中：
X2选自卤素；
Ra选自卤素或氨基；
Rb选自硼酸或硼酸酯；
第一步所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二甲醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜；
第一步所述钯催化剂选自醋酸钯、四三苯基膦钯、双(二亚芐基丙酮)钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
第一步所述的碱为有机碱或无机碱，所述有机碱选自醋酸钾、醋酸钠；所述无机碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠或氢氧化锂及其混合物；
第二步所述的溶剂、钯催化剂和碱如权利要求12所述；
R1～R4和X如权利要求11所述。
43.根据权利要求42所述的制备通式(I)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
X2选自氯；
Rb选自硼酸酯；
第一步所述溶剂为四氢呋喃；
第一步所述钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
44.一种制备通式(V)所示化合物或其异构体及其盐的方法，其特征在于，包含如下步骤，
Figure FDA0003825348190000141
其中，
X选自卤素；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；
R2和R3相同或不同，R2和R3两者可选的结合构成羰基保护基，其中羰基取代基选自以下基团：
Figure FDA0003825348190000142
通式(I)或其盐在一定溶剂下，在酸作用下进行水解反应得到通式(V)所示化合物或其立体异构体及其盐。
45.根据权利要求44所述的制备通式(V)所示化合物或其异构体及其盐的方法，其特征在于：
X选自氟、氯或溴；
R1选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基；
所述酸选自有机酸或无机酸及其混合物；
所述溶剂选自烃类、醇类、苯类、醚类或乙腈及其混合物。
46.根据权利要求44所述的制备通式(V)所示化合物或其异构体及其盐的方法，其特征在于：
X选自氟；
R1选自甲基、乙基、丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、醋酸、对甲苯磺酸或马来酸及其混合物；
所述溶剂选自二氯甲烷、乙醇、氯仿、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、石油醚、环己烷及其混合物。
47.根据权利要求44所述的制备通式(V)所示化合物或其异构体及其盐的方法，其特征在于：
R1选自甲基、乙基或丙基；
所述酸选自盐酸、醋酸、氢溴酸、甲酸或对甲苯磺酸及其混合物；
所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲苯或乙腈及其混合物。
48.根据权利要求44所述的制备通式(V)所示化合物或其异构体及其盐的方法，其特征在于：
所述酸选自甲酸、醋酸或对甲苯磺酸及其混合物；
所述溶剂选自二氯甲烷或氯仿。
49.一种制备通式(V)所示化合物或其异构体及其盐的方法，其特征在于，包含如下步骤，
Figure FDA0003825348190000151
通式(I)或其盐在一定溶剂下，在酸作用下进行水解反应得到通式(V)所示化合物或其立体异构体及其盐；
其中：
所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、醋酸、对甲苯磺酸或马来酸及其混合物；
所述溶剂选自二氯甲烷、乙醇、氯仿、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、石油醚、环己烷及其混合物；
R1～R3和X如权利要求11所述。
50.根据权利要求49所述的制备通式(V)所示化合物或其异构体及其盐的方法，其特征在于：
所述酸选自醋酸；
所述溶剂选自二氯甲烷。
51.一种制备通式(V)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于，包含如下步骤，
Figure FDA0003825348190000161
其中，
X选自卤素；
Ra选自卤素或氨基；
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基，R2和R3相同或不同，R2和R3两者可选的结合构成羰基保护基，其中羰基取代基选自以下基团：
Figure FDA0003825348190000162
R4选自卤素或氨基；
1)通式(II-1)与通式(II)，在一定溶剂下，任选在催化剂和碱存在下进行偶联反应，得到通式(I)所示化合物及其盐；
2)通式(I)或其盐在一定溶剂下，在酸作用下进行水解反应得到通式(V)所示化合物或其立体异构体及其盐。
52.根据权利要求51制备通式(V)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
X选自氟、氯或溴；
R1选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基；
R4选自氟、氯或溴；
第一步偶联反应所述的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二甲醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或其混合物；
第一步偶联反应所述的催化剂选自钯催化剂；
第一步偶联反应所述的碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化锂及其混合物；
第二步水解反应所述酸选自有机酸或无机酸及其混合物；
第二步水解反应所述溶剂选自烃类、醇类、苯类、醚类或乙腈及其混合物。
53.根据权利要求51制备通式(V)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
X选自氟；
R1选自甲基、乙基、丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
R4选自氯；
第一步偶联反应所述的溶剂选自四氢呋喃、二甲醚或二氧六环；
第一步偶联反应所述的催化剂选自醋酸钯、四三苯基膦钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚芐基丙酮)二钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
第一步偶联反应所述的碱选自碳酸铯；
第二步水解反应所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、醋酸、对甲苯磺酸或马来酸及其混合物；
第二步水解反应所述溶剂选自二氯甲烷、乙醇、氯仿、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、石油醚、环己烷及其混合物。
54.根据权利要求51制备通式(V)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
R1选自甲基、乙基或丙基；
第一步偶联反应所述的催化剂选自(二亚芐基丙酮)钯或三(二亚芐基丙酮)二钯；
第二步水解反应所述酸选自盐酸、醋酸、氢溴酸、甲酸或对甲苯磺酸及其混合物；
第二步水解反应所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲苯或乙腈及其混合物。
55.根据权利要求51制备通式(V)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
第二步水解反应所述酸选自甲酸、醋酸或对甲苯磺酸及其混合物；
第二步水解反应所述溶剂选自二氯甲烷或氯仿。
56.一种制备通式(V)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于，包含如下步骤，
Figure FDA0003825348190000181
1)通式(II-1)与通式(II)，在一定溶剂下，任选在钯催化剂和碱存在下进行偶联反应，得到通式(I)所示化合物及其盐；
2)通式(I)或其盐在一定溶剂下，在酸作用下进行水解反应得到通式(V)所示化合物或其立体异构体及其盐；
其中：
第一步偶联反应所述的溶剂、钯催化剂和碱如权利要求12所述；
第二步水解反应所述酸和溶剂如权利要求49所述；
R1～R4、Ra和X如权利要求11所述。
57.一种制备通式(IV)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于，包含如下步骤，
Figure FDA0003825348190000182
其中，
X选自卤素，
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；
R2和R3相同或不同，R2和R3两者可选的结合构成羰基保护基，其中羰基取代基选自以下基团：
Figure FDA0003825348190000191
1)通式(I)或其盐在一定溶剂下，在酸作用下进行水解反应得到通式(V)所示化合物及其盐；
2)通式(V)或其盐与环丙胺，在酸催化下，一定溶剂和还原试剂下，进行还原胺化反应，得到通式(IV)所示化合物或其异构体及其盐；
3)任选地，所述化合物(IV)与酸成盐。
58.根据权利要求57所述的制备通式(IV)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
X选自氟、氯或溴；
R1选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基；
第一步水解反应所述酸选自有机酸或无机酸及其混合物；
第一步水解反应所述溶剂选自烃类、醇类、苯类、醚类或乙腈及其混合物；
第二步所述的酸为有机酸或无机酸；
第二步所述溶剂选自烃类、醇类、苯类、醚类、酯类或乙腈及其混合物；
所述还原试剂选自醋酸硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠及其混合物。
59.根据权利要求57所述的制备通式(IV)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
X选自氟；
R1选自甲基、乙基、丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
第一步水解反应所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、醋酸、对甲苯磺酸或马来酸及其混合物；
第一步水解反应所述溶剂选自二氯甲烷、乙醇、氯仿、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、石油醚、环己烷及其混合物；
第二步所述的酸为有机酸；
第二步所述溶剂选自二氯甲烷、乙醇、氯仿、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、石油醚、环己烷及其混合物；
所述还原试剂为醋酸硼氢化钠。
60.根据权利要求57所述的制备通式(IV)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
R1选自甲基、乙基或丙基；
第一步水解反应所述酸选自盐酸、醋酸、氢溴酸、甲酸或对甲苯磺酸及其混合物；
第一步水解反应所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲苯或乙腈及其混合物；
第二步所述的酸为醋酸、苯甲酸、苯磺酸、乙磺酸或对甲苯磺酸；
第二步所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或甲醇及其混合物。
61.根据权利要求57所述的制备通式(IV)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
第一步水解反应所述酸选自甲酸、醋酸或对甲苯磺酸及其混合物；
第一步水解反应所述溶剂选自二氯甲烷或氯仿；
第二步所述的酸为醋酸或对甲苯磺酸；
第二步所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿或甲醇及其混合物。
62.一种制备通式(IV)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于，包含如下步骤，
Figure FDA0003825348190000201
1)通式(I)或其盐在一定溶剂下，在酸作用下进行水解反应得到通式(V)所示化合物及其盐；
2)通式(V)或其盐与环丙胺，在酸催化下，一定溶剂和还原试剂下，进行还原胺化反应，得到通式(IV)所示化合物或其异构体及其盐；
其中：
第一步所述的酸和溶剂如权利要求50所述；
第二步所述的酸为有机酸，选自醋酸或对甲苯磺酸；
第二步所述溶剂选自二氯甲烷、乙醇、氯仿、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、石油醚、环己烷及其混合物；
所述还原试剂选自醋酸硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠及其混合物；
R1～R3和X如权利要求11所述。
63.根据权利要求62所述的制备通式(IV)所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
第二步所述的酸为醋酸；
第二步所述溶剂选自二氯甲烷；
所述还原试剂选自醋酸硼氢化钠。
64.一种制备HS-E所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于，包含如下步骤：
Figure FDA0003825348190000211
1)SM1与SM2进行缩合反应得到HS-A；
2)SM3与SM4进行偶联反应得到HS-B；
3)HS-A与HS-B进行偶联反应得到HS-C；
4)HS-C在酸催化下水解脱保护得到相应的酮HS-D；
5)HS-D与环丙胺在酸性条件下进行还原胺化反应得到HS-E；
6)任选地，所述化合物HS-E与酸成盐。
65.根据权利要求64所述的制备HS-E所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
所述第1步缩合反应在缩合试剂和碱存在下进行；
所述第2步和第3步偶联反应在催化剂和碱存在下进行；
所述第4步酸催化水解反应在酸和溶剂存在下进行；
所述第5步还原胺化反应在酸催化下，一定溶剂和还原试剂存在下进行。
66.根据权利要求65所述的制备HS-E所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
第1步所述缩合试剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸季铵盐或其混合物；
第1步所述碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、醋酸钾、醋酸钠、异丙基环已基氨基锂或其混合物；无机碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化锂及其混合物；
第2步所述催化剂选自钯催化剂；所述碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化锂及其混合物；
第3步所述催化剂选自钯催化剂；所述碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化锂及其混合物；
第4步所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、醋酸、对甲苯磺酸或马来酸及其混合物；
第4步所述溶剂选自二氯甲烷、乙醇、氯仿、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、石油醚、环己烷及其混合物；
第5步所述酸为有机酸，选自醋酸或对甲苯磺酸；
第5步所述溶剂选自二氯甲烷、乙醇、氯仿、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、石油醚、环己烷及其混合物；
所述还原试剂选自醋酸硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠及其混合物。
67.根据权利要求65所述的制备HS-E所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
第一步所述碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂和异丙基环已基氨基锂或其混合物；
第2步所述催化剂选自醋酸钯、四三苯基膦钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚芐基丙酮)二钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
第3步所述催化剂选自醋酸钯、四三苯基膦钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚芐基丙酮)二钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；所述碱选自碳酸铯；
第4步所述酸为醋酸；
第4步所述溶剂为二氯甲烷；
第5步所述酸为有机酸，选自醋酸；
第5步所述溶剂为二氯甲烷；
所述还原试剂为醋酸硼氢化钠。
68.根据权利要求65所述的制备HS-E所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
第2步所述催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或三(二亚芐基丙酮)二钯；
第2步所述碱选自有机碱或无机碱，所述有机碱选自醋酸钾、醋酸钠；所述无机碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠或氢氧化锂及其混合物。
69.一种制备权利要求64所述的HS-E所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于，包含如下步骤，
Figure FDA0003825348190000241
1)SM1与SM2进行缩合反应得到HS-A；
2)SM3与SM4进行偶联反应得到HS-B；
3)HS-A与HS-B进行偶联反应得到HS-C；
4)HS-C在酸催化下水解脱保护得到相应的酮HS-D；
5)HS-D与环丙胺在酸性条件下进行还原胺化反应得到HS-E。
70.一种制备HS-E所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于，包含如下步骤，
Figure FDA0003825348190000242
1)SM5与SM2进行缩合反应得到HS-1；
2)SM6与SM4进行偶联反应得到HS-2；
3)HS-1与HS-2进行偶联反应得到HS-C；
4)HS-C在酸催化下水解脱保护得到相应的酮HS-D；
5)HS-D与环丙胺在酸性条件下进行还原胺化反应得到HS-E；
6)任选地，所述化合物HS-E与酸成盐。
71.根据权利要求70所述的制备HS-E所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
所述第1步缩合反应在缩合试剂和碱存在下进行；
所述第2步和第3步偶联反应在催化剂和碱存在下进行；
所述第4步酸催化水解反应在酸和溶剂存在下进行；
所述第5步还原胺化反应在酸催化下，一定溶剂和还原试剂存在下进行。
72.根据权利要求71所述的制备HS-E所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
第1步所述缩合试剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸季铵盐或其混合物；
第1步所述碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、异丙基环已基氨基锂或其混合物；无机碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化锂及其混合物；
第2步所述催化剂为钯催化剂；
第2步所述碱为有机碱或无机碱，所述有机碱选自醋酸钾、醋酸钠；所述无机碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠或氢氧化锂及其混合物；
第3步所述催化剂选自钯催化剂，所述碱选自磷酸钾、三水磷酸钾、二水磷酸钾、一水磷酸钾、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化锂及其混合物；
第4步所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、醋酸、对甲苯磺酸或马来酸及其混合物；
第4步所述溶剂选自二氯甲烷、乙醇、氯仿、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、石油醚、环己烷及其混合物；
第5步所述酸为有机酸，选自醋酸或对甲苯磺酸；所述溶剂选自二氯甲烷、乙醇、氯仿、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、石油醚、环己烷及其混合物；
所述还原试剂选自醋酸硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠及其混合物。
73.根据权利要求71所述的制备HS-E所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
第1步所述碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、二异丙基氨基锂、二乙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂和异丙基环已基氨基锂或其混合物；
第2步所述催化剂选自醋酸钯、四三苯基膦钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚芐基丙酮)二钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
第3步所述催化剂选自醋酸钯、四三苯基膦钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚芐基丙酮)二钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，所述碱选自碳酸铯；
第4步所述酸为醋酸；
第4步所述溶剂为二氯甲烷；
第5步所述溶剂为二氯甲烷；
所述还原试剂选自醋酸硼氢化钠。
74.根据权利要求71所述的制备HS-E所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于：
第2步所述催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或三(二亚芐基丙酮)二钯；
第3步所述催化剂选自双(二亚芐基丙酮)钯或三(二亚芐基丙酮)二钯。
75.一种制备权利要求64所述的HS-E所示的化合物或其立体异构体及其盐的方法，其特征在于，包含如下步骤，
Figure FDA0003825348190000261
Figure FDA0003825348190000271
1)SM5与SM2进行缩合反应得到HS-1；
2)SM6与SM4进行偶联反应得到HS-2；
3)HS-1与HS-2进行偶联反应得到HS-C；
4)HS-C在酸催化下水解脱保护得到相应的酮HS-D；
5)HS-D与环丙胺在酸性条件下进行还原胺化反应得到HS-E；
6)任选地，所述化合物HS-E与酸成盐。
76.根据权利要求1所述的通式(I)所示化合物的盐，其特征在于，所述化合物与选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸成盐。
77.根据权利要求76所述的通式(I)所示化合物的盐，其特征在于，所述化合物与选自硫酸、磷酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、肉桂酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富马酸或甲磺酸成盐。
CN201911060383.0A 2018-11-01 2019-11-01 一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的制备方法及其中间体 Active CN111138413B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2018112947373 2018-11-01
CN201811294737 2018-11-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111138413A CN111138413A (zh) 2020-05-12
CN111138413B true CN111138413B (zh) 2022-11-04

Family

ID=70516972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911060383.0A Active CN111138413B (zh) 2018-11-01 2019-11-01 一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的制备方法及其中间体

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111138413B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6107301A (en) * 1993-10-12 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Company 1N-alkyl-N-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
WO2006113468A2 (en) * 2005-04-14 2006-10-26 Mount Cook Biosciences, Inc. Compositions of novel opioid compounds and method of use thereof
WO2015123355A1 (en) * 2014-02-12 2015-08-20 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
WO2018045956A1 (zh) * 2016-09-07 2018-03-15 江苏豪森药业集团有限公司 苯并咪唑类化合物激酶抑制剂及其制备方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6107301A (en) * 1993-10-12 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Company 1N-alkyl-N-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
WO2006113468A2 (en) * 2005-04-14 2006-10-26 Mount Cook Biosciences, Inc. Compositions of novel opioid compounds and method of use thereof
WO2015123355A1 (en) * 2014-02-12 2015-08-20 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
WO2018045956A1 (zh) * 2016-09-07 2018-03-15 江苏豪森药业集团有限公司 苯并咪唑类化合物激酶抑制剂及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN111138413A (zh) 2020-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111171000B (zh) Egfr抑制剂及其制备和应用
CN110156787B (zh) 一种三氮唑并嘧啶衍生化合物、包含其的药物组合物及其用途
CN113773304B (zh) 抗耐药抗肿瘤egfr抑制剂的制备方法
CN110698461B (zh) 第三代egfr抑制剂的制备方法
AU2018244180A1 (en) Synthesis of Mcl-1 inhibitor
WO2012098070A1 (en) Quinoline dyrk1 inhibitors
US20120041205A1 (en) Preparation of dihydropyrrol derivatives as intermediates
CN111961034A (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
EP3287463A1 (en) Condensed-ring pyrimidylamino derivative, preparation method therefor, and intermediate, pharmaceutical composition and applications thereof
CN111606889B (zh) 4-(1-环丙基-1h-吲哚-3-基)-n-苯基嘧啶-2-胺衍生物的制备方法
KR20110066212A (ko) 이치환된 프탈라진 헷지호그 경로 길항제
WO2016074532A1 (zh) 艾立替尼的制备方法
KR101335770B1 (ko) 사치환된 피리다진 헷지호그 경로 길항제
CN107573327B (zh) 吲唑-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN109942499B (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法和应用
CN111138413B (zh) 一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的制备方法及其中间体
CN103130801A (zh) 取代的β-咔啉类化合物及其制备方法
CN107573336B (zh) 苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN112745237B (zh) 2-芳基胺类化合物及其制备方法和应用
CN103319463A (zh) N1取代3,4-二氢嘧啶-2-酮-c60类化合物及其制备方法
CN111004245B (zh) 吡唑-嘧啶并咪唑类化合物、制备方法及其应用
CN103130800B (zh) 1,3,6,9-取代β-咔啉类化合物及其制备方法
CN113135922B (zh) 氮杂环庚烷[4,3,2-cd]异吲哚-2-酮类衍生物及其应用
CN111004220B (zh) 3-(4-苯基-1h-2-咪唑基)-1h-吡唑类化合物、制备方法及其应用
CN117957232A (zh) 氮杂吲唑大环化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant