CN102115475B - 一种吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的两步合成方法 - Google Patents
一种吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的两步合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的两步合成方法，通过两步操作合成1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。以四氢呋喃为溶剂，在三乙胺存在下以4-硝基苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛进行缩合，得到缩合产物并分离提纯；将缩合产物再次用四氢呋喃溶解，加入适量三乙胺在室温下充分反应，反应结束后蒸出大部分溶剂，加水使黄色粗产物固体析出，滤出固体用甲醇重结晶，得到1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，产品含量≥98%，总产率超过75%。两步反应均在室温下进行，不需要进行柱分离，提高了合成工艺的清洁化水平。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的两步合成方法即合成1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的新方法，以4-硝基苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛为原料，通过两步操作,首先合成得到5-((2-(4-硝基苯基)亚联氨基)甲基)-4,6-二氯嘧啶，再合成1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
背景技术
作为重要生物分子DNA和ATP的结构单元，吡唑并嘧啶衍生物具有广泛的生物活性，是新药设计中的优势结构，一直受到药物化学工作者的高度重视。目前基于1H-吡唑[3,4-d]嘧啶等嘧啶衍生物类化合物已开发出许多抗癌药物，在临床上广泛用于肿瘤、炎症、心血管、哮喘及神经性等多种疾病的治疗。例如，已用于临床的别嘌呤醇可以治疗原发性和继发性高尿酸血症、反复发作或慢性痛风、痛风石、尿酸性肾结实和尿酸性肾病及有肾功能不全的高尿酸血症，其他许多1H-吡唑[3,4-d]嘧啶衍生物也已被证明在临床上有抗炎和抗癌作用。
1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶具有一定的抑制白血病细胞生长作用，可作为化学合成白血病激酶抑制剂的重要砌块之一。传统的合成方法以乙氧基亚甲基丙二腈和苯肼衍生物为原料，不仅反应步骤长，总收率不高，同时，由于受异构体的影响，产物纯化困难，必须采用柱分离技术，操作复杂，溶剂消耗量大，产生大量的废液难以处理。
本发明采用两步法合成1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，以易得的4-硝基苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛为原料，首先将4-硝基苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛进行缩合，分离纯化后得到5-((2-(4-硝基苯基)亚联氨基)甲基)-4,6-二氯嘧啶；再在三乙胺-四氢呋喃体系中使5-((2-(4-硝基苯基)亚联氨基)甲基)-4,6-二氯嘧啶进行环合，得到1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。本方法避免了异构体的干扰，粗产物采用甲醇重结晶精制，产品纯度≥98%，总产率超过75%。两步反应均在室温下进行，不需要进行柱分离，提高了合成工艺的清洁化水平。
发明内容
本发明为了克服上述现有技术的不足，提出了 1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶合成的新方法，以4-硝基苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛为原料，通过两步操作首先合成得到5-((2-(4-硝基苯基)亚联氨基)甲基)-4,6-二氯嘧啶(即缩合产物M)，再合成1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（即目标产品）。
具体反应方程式如下：
1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的两步法合成，按照下述步骤进行：
（1）将4-硝基苯肼溶于四氢呋喃，加入缚酸剂三乙胺，室温下搅拌0.5-1h，在氮气保护下逐步加入4,6-二氯嘧啶-5-甲醛，加完后继续搅拌1h，过滤除去不溶物，浓缩反应液至原有体积的1/5-1/3，于0℃至-15℃冷冻结晶，得到缩合产物M（即：5-((2-(4-硝基苯基)亚联氨基)甲基)-4,6-二氯嘧啶）；
（2）将上步得到的缩合产物M溶于四氢呋喃，加入缚酸剂三乙胺，室温下反应30-40h，浓缩反应液至原有体积的1/5-1/10，加入残液2倍体积的水，滤出析出的固体并用无水甲醇重结晶，得到1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
其中上述步骤（1）中4-硝基苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛的摩尔比为1:（0.8-1.2）
其中上述步骤（1）中4-硝基苯肼和三乙胺的摩尔比为1:（1-2.5）。
其中上述步骤（2）中缚酸剂三乙胺为缩合产物摩尔数的1-4倍。
上述两步反应均以四氢呋喃为溶剂，在室温下进行；粗产物采用甲醇重结晶精制，不需要进行柱分离。
本发明的优点：
本发明采用两步法合成1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，以易得的4-硝基苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛为原料，首先得到4-硝基苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛的缩合产物M（即：5-((2-(4-硝基苯基)亚联氨基)甲基)-4,6-二氯嘧啶），分离纯化后再进行环合，避免了异构体的干扰，粗产物采用甲醇重结晶精制，产品纯度≥98%，总产率超过75%。两步反应均在室温下进行，不需要进行柱分离，提高了合成工艺的清洁化水平。
具体实施方式
实施例1
步骤1：在100ml的三口烧瓶中加入50ml的四氢呋喃和5mmol对硝基苯肼，同时加入5mmol三乙胺，室温搅拌0.5h后，在氮气保护下缓慢加入5mmol 4,6-二氯嘧啶-5-甲醛，TLC跟踪（展开剂V丙酮：V石油醚=1：2），约2h后反应结束，过滤除去不溶物，将滤液减压蒸馏至20ml，放入冰箱冷冻过夜，结晶得到黄色固体为缩合产物M（即:5-((2-(4-硝基苯基)亚联氨基)甲基)-4,6-二氯嘧啶），产率85%。
步骤2：在100ml的三口烧瓶加入50ml四氢呋喃，加入上述缩合产物M，搅拌溶解后加入10mmol三乙胺，室温下持续搅拌30h后，减压蒸馏将溶液浓缩至10ml，加入20ml水，有大量固体析出，滤出固体用无水甲醇重结晶，得到淡黄色晶体为1-(4-硝基苯基)-4氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，两步反应总产率为76.2%。
实施例2
步骤1：在100ml的三口烧瓶中加入50ml的四氢呋喃和5mmol对硝基苯肼，同时加入6mmol三乙胺，室温搅拌0.5h后，在氮气保护下缓慢加入6mmol 4,6-二氯嘧啶-5-甲醛，TLC跟踪（展开剂V丙酮：V石油醚=1：2），约2.5h后反应结束，过滤除去不溶物，将滤液减压蒸馏至20ml，放入冰箱冷冻过夜，结晶得到黄色固体为缩合产物M（即:5-((2-(4-硝基苯基)亚联氨基)甲基)-4,6-二氯嘧啶），产率90%。
步骤2：在100ml的三口烧瓶加入50ml四氢呋喃，加入上述缩合产物M，搅拌溶解后加入12mmol三乙胺，室温下持续搅拌30h后，减压蒸馏将溶液浓缩至10ml，加入20ml水，有大量固体析出，滤出固体用无水甲醇重结晶，得到淡黄色晶体为1-(4-硝基苯基)-4氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，两步反应总产率为77.5%。
实施例3
步骤1：在100ml的三口烧瓶中加入50ml的四氢呋喃和5mmol对硝基苯肼盐酸盐，同时加入11mmol三乙胺，室温搅拌0.5h后，在氮气保护下缓慢加入5mmol 4,6-二氯嘧啶-5-甲醛，TLC跟踪（展开剂V丙酮：V石油醚=1：2），约3h后反应结束，过滤除去不溶物，将滤液减压蒸馏至20ml，放入冰箱冷冻过夜，结晶得到黄色固体为缩合产物M（即:5-((2-(4-硝基苯基)亚联氨基)甲基)-4,6-二氯嘧啶），产率86%。
步骤2：在100ml的三口烧瓶加入50ml四氢呋喃，加入上述缩合产物M，搅拌溶解后加入8mmol三乙胺，室温下持续搅拌27h后，减压蒸馏将溶液浓缩至10ml，加入20ml水，有大量固体析出，滤出固体用无水甲醇重结晶，得到淡黄色晶体为1-(4-硝基苯基)-4氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，两步反应总产率为76.9%。
实施例4
步骤1：在100ml的三口烧瓶中加入50ml的四氢呋喃和5mmol对硝基苯肼氢溴酸盐，同时加入12mmol三乙胺，室温搅拌0.5h后，在氮气保护下缓慢加入4mmol 4,6-二氯嘧啶-5-甲醛，TLC跟踪（展开剂V丙酮：V石油醚=1：2），约2.5h后反应结束，过滤除去不溶物，将滤液减压蒸馏至20ml，放入冰箱冷冻过夜，结晶得到黄色固体为缩合产物M（即:5-((2-(4-硝基苯基)亚联氨基)甲基)-4,6-二氯嘧啶），产率88%。
步骤2：在100ml的三口烧瓶加入50ml四氢呋喃，加入上述缩合产物M，搅拌溶解后加入12.8mmol三乙胺，室温下持续搅拌26h后，减压蒸馏将溶液浓缩至10ml，加入20ml水，有大量固体析出，滤出固体用无水甲醇重结晶，得到淡黄色晶体为1-(4-硝基苯基)-4氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，两步反应总产率为75.5%。
缩合产物M （即：5-((2-(4-硝基苯基)亚联氨基)甲基)-4,6-二氯嘧啶)的相关物理常数和分析结果：
外观:黄色粉末状固体
熔点：253.6-253.7℃
纯度：97.0%。
IR (KBr,ν,cm-1): 3266, 3090, 2361, 1843, 1607, 1573, 1546, 1494, 693
1H NMR (CDCl3,500MHz)：7.22(d,J=8.5Hz,2H),8.19(d,J=9.5Hz,2H),7.891 (s,1H),8.18(s,1H),8.65(s,1H)
13C NMR(CDCl3,500MHz),δ: 112.05, 125.70, 126.09, 132.60, 139.75,149.61, 155.64, 158.77
产品 (1-(4-硝基苯基)-4氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶)的相关物理常数和分析结果：
外观：淡黄色粉末状固体
熔点：204.9-205.4℃
纯度：98.5%。
1H NMR(CDCl3,500MHz)：8.51(d,J=9.2Hz,2H);8.58(d,J=9.2 Hz,2H),8.92 (s,1H),9.10(s,1H)。
Claims (1)
1.一种吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的两步合成方法，其特征在于按照下述步骤进行：
（1）将4-硝基苯肼溶于四氢呋喃，加入缚酸剂三乙胺，室温下搅拌0.5-1h，在氮气保护下逐步加入4,6-二氯嘧啶-5-甲醛，加完后继续搅拌1h，过滤除去不溶物，浓缩反应液至原有体积的1/5-1/3，于0℃至-15℃冷冻结晶，得到缩合产物；
（2）将上步得到的缩合产物溶于四氢呋喃，加入缚酸剂三乙胺，室温下反应30-40h，浓缩反应液至原有体积的1/5-1/10，加入残液2倍体积的水，滤出析出的固体并用无水甲醇重结晶，得到1-(4-硝基苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
其中步骤（1）中4-硝基苯肼和4,6-二氯嘧啶-5-甲醛的摩尔比为1:0.8-1.2；
其中步骤（1）中4-硝基苯肼和三乙胺的摩尔比为1:1-2.5；
其中步骤（2）中缩合产物和三乙胺的摩尔比为1:1-4。
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