CN101775020B - 一种多取代色原酮并吡咯类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多取代色原酮并吡咯类化合物及其合成方法和应用。本发明多取代色原酮并吡咯类化合物的结构式如式(I)所示。本发明多取代色原酮并吡咯类化合物的合成方法通过将氨基酸引入，可方便进一步改变氨基酸取代其链的特性，从而调节分子的各种化学或生物学特性。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备领域，具体涉及一种多取代色原酮并吡咯类化合物及其合成方法和应用。
背景技术
传统的在分子中引入氮杂环的合成方法都比较繁琐复杂。色原酮结构与吡咯环结构是多种药物分子的重要官能团。色原酮衍生物是多种中草药如防风，龙胆草，白茅的有效成分之一；吡咯环则是多种合成药物(特别是一些酶抑制剂，拮抗剂和激激动剂)的重要药效团。吡咯环类CCR5(化学趋化因子受体5)拮抗剂可通过抑制人类免疫缺陷病毒(HIV-1)包膜蛋白与CCR5的相互作用而阻断病毒进入。
发明内容
本发明目的在于根据现有技术的不足，提供一种多取代色原酮并吡咯类化合物。
本发明另一目的在于提供上述多取代色原酮并吡咯类化合物的合成方法。
本发明还有一个目的是提供上述多取代色原酮并吡咯类化合物的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案予以实现：
一种多取代色原酮并吡咯类化合物，其结构式如式(I)所示：
其中，R1选自如下取代基：
5-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-呋喃基、5-(3，4-二氯苯基)-2-呋喃基、5-(3氯-2-甲基苯基)-2-呋喃基、5-(4-氟苯基)-2-呋喃基；5-(2-氟苯基)-2-呋喃基、5-(2-氯-4-硝基苯基)-2-呋喃基、5-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-呋喃基、2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基、5-(3-氯-4-硝基苯基)-2-呋喃基；5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃基、5-苯基-2-呋喃基、5-(3-氯苯基)-2-呋喃基、4-吡啶基、5-(2，3-氯苯基)-2-呋喃基、5-(2-硝基苯基)-2-呋喃基、5-(3-硝基苯基)-2-呋喃基、5-(4-硝基苯基)-2-呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、5-(2，5-二氯苯基)-2-呋喃基、2-噻吩基、3，4，5-三氯-2-噻吩基、N-甲基-2-吡咯基、3-吡啶基；6-烷基-3-吡啶基、2-甲硫基-3-吡啶基；2-乙硫基-3-吡啶基、2-氯-6-甲基-3-吡啶基、5-溴-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基或式(II)；其中，式(II)中的R1′选自氢、氟、氯、溴，碘、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基或乙酰氧；R2′选自氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基、硝基、N，N-二甲基、三氟氧基、氯甲基或苄氧基；R3′选自氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、甲氧基、氰基、硝基、正丁氧基、N，N-二甲基、三氟氧基、氯甲基、苄氧基、三氟硫基、甲磺酰胺基、异丙基或N，N-二丙基-甲磺酰胺基；R4′选自氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、甲氧基或硝基；R5′选自氢、氟、氯、异丙基、三氟甲基、甲基、甲氧基或硝基；
R2选自氢、甲基、羟甲基、异丙基、苏氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、组氨酸或色氨酸的侧链；
R3、R4、R5和R6选自如下取代基中的一种或几种：氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基或羟基，
式(II)中，“*”表示取代基与其它部分相连的部位。
本发明多取代色原酮并吡咯类化合物的合成路线如式(III)和(III)所示：
式(IV)
其合成步骤为：
(1)以邻乙酰基苯酚类化合物(a)与酰化试剂(b)为原料，溶于有机溶剂1中，在有机碱的催化下，0~50℃反应1~5h，生成邻乙酰基苯酚酯类化合物(c)，溶于有机溶剂2中，加入无机碱催化，在50~100℃反应3~12h生成□-二羰基类化合物(d)；
(2)以□-二羰基类化合物(d)和□-NH-Fmoc保护的氨基酸(e)为原料，溶于有机溶剂3中，加入缩合剂，0~50℃反应1~5h，蒸干，加入有机溶剂4，再加入碱进行催化，在50~100℃反应3~12h生成色原酮并吡咯类化合物(f)。
上述步骤中，所述邻乙酰基苯酚类原料中的取代基R3，R4，R5，R6为氢原子、甲基、甲氧基、硝基、氟、溴或氯；所述酰化试剂中的取代基为溴、氯、酯基或烷氧基；所述□-NH-Fmoc保护的氨基酸中R3的取代基为各种氨基酸侧链。
上述步骤中，所述有机碱优选为三乙胺、二异丙基乙二胺、4-甲胺基吡啶或吡啶；所述无机碱优选为碳酸钾、氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠或氢化钠。
上述步骤中，所述缩合剂优选为氰基磷酸二乙酯、N，N-二异丙基碳二亚胺、N，N□-环己基碳酰亚胺、1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺。
上述步骤中，所述有机溶剂1、2和4优选吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二氧六环；所述有机溶剂3优选二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
本发明多取代色原酮并吡咯类化合物可用于制备治疗血脂异常的药物。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明多取代色原酮并吡咯类化合物的合成方法通过将氨基酸引入，可方便进一步改变氨基酸取代其链的特性，从而调节分子的各种化学或生物学特性，使用本发明化合物制备治疗血脂异常的药物时，可以调节血脂平衡。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
制备□-二羰基类化合物(d)的具体实施方案
反应路线：
实施例1
(1)10mmol邻羟基苯乙酮和12mmol苯甲酸酐溶于25ml吡啶中，室温下反应至TLC检测邻羟基苯乙酮消失。加适量水产物沉淀出来，过滤，水洗并收集滤饼。得到邻乙酰基苯酚苯甲酯(c1)，产率90％。
(2)9mmol邻乙酰基苯酚苯甲酯(c1)用18ml吡啶溶解，加入10.8mmol碳酸氢钠，75℃反应过夜完成由邻乙酰基苯酚苯甲酯(c1)到Beta-二羰基类化合物(d1)的重排反应，加水使沉淀产物，过滤，水洗并收集滤饼得到1-(2-羟基苯基)-3-苯基-1，3-二酮(d1)粗品，乙醇重结晶得到纯品。产率80％。
1H NMR数据如下：
化合物d1：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：□6.85(s，1H，HAr).6.93(m，1H，HAr)，7.01(dd，J＝8.4，0.9Hz，1H，HAr)，7.47(dt，J＝8.7，1.6Hz，1H，HAr)，7.50(m，2H，HAr)，7.56(m，1H，HAr)，7.79(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H，HAr)，7.94(dd，J＝5.3，3.3Hz，2H，HAr)，12.09(s，1H，OH)，15.54(s，1H，OH)。
实施例2
(1)10mmol邻羟基苯乙酮和12mmol苯甲酸乙酯溶于25ml四氢呋喃中，冰浴下加入15mmol氢化钠(60％)，继续搅拌10分钟，将温度升至室温继续反应至TLC检测邻羟基苯乙酮消失。蒸干THF，加水，用10％的HCl调PH＝5-6，产物沉淀，过滤，水洗并收集滤饼。得到与实例1一致的化合物(c1)。产率70％。
(2)9mmol邻乙酰基苯酚苯甲酯(c1)用18ml吡啶溶解，加入10.8mmol氢氧化钠，75℃反应过夜完成由邻乙酰基苯酚苯甲酯(c1)到Beta-二羰基类化合物(d1)的重排反应，加水使沉淀产物，过滤，水洗并收集滤饼得到与实例1一致的化合物1-(2-羟基苯基)-3-苯基-1，3-二酮(d1)粗品，乙醇重结晶得到纯品。产率80％。
实施例3
(1)10mmol邻羟基苯乙酮和12mmol苯甲酰氯溶于25ml吡啶中，室温下反应至TLC检测邻羟基苯乙酮消失。加适量水产物沉淀出来，过滤，水洗并收集滤饼。得到邻乙酰基苯酚苯甲酯(c1)，产率90％。
(2)9mmol邻乙酰基苯酚苯甲酯(c1)用18ml吡啶溶解，加入10.8mmol碳酸钾，75℃反应过夜完成由邻乙酰基苯酚苯甲酯(c1)到Beta-二羰基类化合物(d1)的重排反应，加水使沉淀产物，过滤，水洗并收集滤饼得到与实例1和2一致的化合物1-(2-羟基苯基)-3-苯基-1，3-二酮(d1)粗品，乙醇重结晶得到纯品。产率80％。
实施例4
(1)10mmol邻羟基苯乙酮和12mmol呋喃甲酸酐溶于25ml吡啶中，室温下反应至TLC检测邻羟基苯乙酮消失。加适量水产物沉淀出来，过滤，水洗并收集滤饼。得到邻乙酰基苯酚呋喃甲酯(c2)产率90％。
(2)9mmol邻乙酰基苯酚呋喃甲酯类化合物c2用18ml吡啶溶解，加入10.8mmol碳酸氢钠，75℃反应过夜完成由邻乙酰基苯酚呋喃甲酯类化合物c2到Beta-二羰基类化合物d2的重排反应，加水使沉淀产物，过滤，水洗并收集滤饼得到1-(2-羟基苯基)-3-呋喃基-1，3-二酮(d2)粗品，乙醇重结晶得到纯品。产率80％。
化合物d2：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：□6.60(dd，J＝3.5，1.7Hz，1H，HAr)，6.78(s，1H，CH)，6.92(m，1H，HAr)，6.99(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H，HAr)，7.18(d，J＝3.0Hz，1H，HAr)，7.46(m，1H，HAr)，7.61(d，J＝1.0Hz，1H，HAr)，7.78(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H，HAr)，12.07(s，1H，OH)，15.08(s，1H，OH)。
实施例5
(1)10mmol邻羟基苯乙酮和12mmol呋喃甲酸乙酯溶于25ml四氢呋喃中，冰浴下加入15mmol氢化钠(60％)，继续搅拌10分钟，将温度升至室温继续反应至TLC检测邻羟基苯乙酮消失。蒸干THF，加水，用10％的HCl调PH＝5-6，产物沉淀，过滤，水洗并收集滤饼。得到与实例4一致的邻乙酰基苯酚呋喃甲酯(c2)产率70％。
(2)9mmol邻乙酰基苯酚呋喃甲酯(c2)用18ml吡啶溶解，加入10.8mmol氢氧化钠，75℃反应过夜完成由邻乙酰基苯酚苯甲酯类化合物c2到Beta-二羰基类化合物d2的重排反应，加水使沉淀产物，过滤，水洗并收集滤饼得到与实例4一致的化合物1-(2-羟基苯基)-3-呋喃基-1，3-二酮(d2)粗品，乙醇重结晶得到纯品。产率80％。
实施例6
(1)10mmol邻羟基苯乙酮和12mmol呋喃甲酰氯溶于25ml吡啶中，室温下反应至TLC检测邻羟基苯乙酮消失。加适量水产物沉淀出来，过滤，水洗并收集滤饼。得到邻乙酰基苯酚呋喃甲酯类化合物c2，产率90％。
(2)9mmol邻乙酰基苯酚呋喃甲酯类化合物c2用18ml吡啶溶解，加入10.8mmol碳酸钾，75℃反应过夜完成由邻乙酰基苯酚呋喃甲酯类化合物c2到Beta-二羰基类化合物d2的重排反应，加水使沉淀产物，过滤，水洗并收集滤饼得到与实例4和5一致的1-(2-羟基苯基)-3-呋喃基-1，3-二酮(d2)粗品，乙醇重结晶得到纯品。产率80％。
实施例7
(1)10mmol 2-羟基-4-甲氧基苯乙酮和12mmol呋喃甲酸酐溶于25ml吡啶中，室温下反应至TLC检测2-羟基-4-甲氧基苯乙酮消失。加适量水产物沉淀出来，过滤，水洗并收集滤饼。得到2-乙酰基-4-甲氧基苯酚呋喃甲酯(c3)，产率90％。
(2)9mmol邻乙酰基苯酚呋喃甲酯类化合物c3用18ml吡啶溶解，加入10.8mmol碳酸氢钠，75℃反应过夜完成由邻乙酰基苯酚呋喃甲酯类化合物c3到Beta-二羰基类化合物d3的重排反应，加水使沉淀产物，过滤，水洗并收集滤饼得到1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-呋喃基-1，3-二酮(d3)粗品，乙醇重结晶得到纯品。产率80％。
化合物d3：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：□3.85(s，3H，OCH3)，6.45(d，J＝2.5Hz，1H，HAr)，6.48(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H，HAr)，6.58(dd，J＝3.5，1.7Hz，1H，HAr)，6.66(s，1H，CH)，7.12(d，J＝3.5Hz，1H，HAr)，7.59(d，J＝1.0Hz，1H，HAr)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H，HAr)，12.55(s，1H，OH)，14.91(s，1H，OH)。
实施例8
(1)10mmol 2-羟基-4-甲氧基苯乙酮和12mmol呋喃甲酸乙酯溶于25ml四氢呋喃中，冰浴下加入15mmol氢化钠(60％)，继续搅拌10分钟，将温度升至室温继续反应至TLC检测2-羟基-4-甲氧基苯乙酮消失。蒸干THF，加水，用10％的HCl调PH＝5-6，产物沉淀，过滤，水洗并收集滤饼。得到与实例7一致的邻乙酰基苯酚呋喃甲酯(c3)产率70％。
(2)9mmol邻乙酰基苯酚呋喃甲酯(c3)用18ml吡啶溶解，加入10.8mmol氢氧化钠，75℃反应过夜完成由邻乙酰基苯酚苯甲酯类化合物c3到Beta-二羰基类化合物d3的重排反应，加水使沉淀产物，过滤，水洗并收集滤饼得到与实例7一致的化合物1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-呋喃基-1，3-二酮(d3)粗品，乙醇重结晶得到纯品。产率80％。
实施例9
(1)10mmol 2-羟基-4-甲氧基苯乙酮和12mmol呋喃甲酰氯溶于25ml吡啶中，室温下反应至TLC检测2-羟基-4-甲氧基苯乙酮消失。加适量水产物沉淀出来，过滤，水洗并收集滤饼。得到邻乙酰基苯酚呋喃甲酯类化合物c3，产率90％。
(2)9mmol邻乙酰基苯酚呋喃甲酯类化合物c3用18ml吡啶溶解，加入10.8mmol碳酸钾，75℃反应过夜完成由邻乙酰基苯酚呋喃甲酯类化合物c3到Beta-二羰基类化合物d3的重排反应，加水使沉淀产物，过滤，水洗并收集滤饼得到与实例7和8一致的1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-呋喃基-1，3-二酮(d3)粗品，乙醇重结晶得到纯品。产率80％。
实施例10
(1)10mmol邻羟基苯乙酮和12mmol噻吩甲酸酐溶于25ml吡啶中，室温下反应至TLC检测邻羟基苯乙酮消失。加适量水产物沉淀出来，过滤，水洗并收集滤饼。得到邻乙酰基苯酚呋喃甲酯类化合物(c4，c5，c6)，产率90％。
(2)9mmol邻乙酰基苯酚噻吩甲酯类化合物c4用18ml吡啶溶解，加入10.8mmol碳酸氢钠，75℃反应过夜完成由邻乙酰基苯酚噻吩甲酯类化合物c4到Beta-二羰基类化合物d4的重排反应，加水使沉淀产物，过滤，水洗并收集滤饼得到1-(2-羟基苯基)-3-噻吩基-1，3-二酮(d4)粗品，乙醇重结晶得到纯品。产率80％。1H NMR数据如下：
化合物d4：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：□6.7(s，1H，CH)，6.92(m，1H，HAr)，7.0(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H，HAr)，7.18(dd，J＝4.9，3.9Hz，1H，HAr)，7.46(m，1H，HAr)，7.61(dd，J＝5.0，1.0Hz，1H，HAr)，7.73(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H，HAr)，7.79(dd，J＝3.8，1.1Hz，1H，HAr)，11.96(s，1H，OH)，15.66(s，1H，OH).
实施例11
(1)10mmol邻羟基苯乙酮和12mmol噻吩甲酸乙酯溶于25ml四氢呋喃中，冰浴下加入15mmol氢化钠(60％)，继续搅拌10分钟，将温度升至室温继续反应至TLC检测邻羟基苯乙酮消失。蒸干THF，加水，用10％的HCl调PH＝5~6，产物沉淀，过滤，水洗并收集滤饼。得到与实例10一致的化合物c4。产率70％。
(2)9mmol邻乙酰基苯酚噻吩甲酯(c4)用18ml吡啶溶解，加入10.8mmol氢氧化钠，75℃反应过夜完成由邻乙酰基苯酚苯甲酯类化合物c4到Beta-二羰基类化合物d4的重排反应，加水使沉淀产物，过滤，水洗并收集滤饼得到与实例10一致的化合物1-(2-羟基苯基)-3-噻吩基-1，3-二酮(d4)粗品，乙醇重结晶得到纯品。产率80％。
实施例12
(1)10mmol邻羟基苯乙酮和12mmol噻吩甲酰氯溶于25ml吡啶中，室温下反应至TLC检测邻羟基苯乙酮消失。加适量水产物沉淀出来，过滤，水洗并收集滤饼。得到邻乙酰基苯酚噻吩甲酯c4，产率90％。
(2)9mmol邻乙酰基苯酚噻吩甲酯类化合物c4用18ml吡啶溶解，加入10.8mmol碳酸钾，75℃反应过夜完成由邻乙酰基苯酚噻吩甲酯类化合物c4到Beta-二羰基类化合物d4的重排反应，加水使沉淀产物，过滤，水洗并收集滤饼得到与实例10和11一致的1-(2-羟基苯基)-3-噻吩基-1，3-二酮(d4)粗品，乙醇重结晶得到纯品。产率80％。
实施例13
(1)10mmol 2-羟基-4-甲氧基苯乙酮和12mmol噻吩甲酸酐溶于25ml吡啶中，室温下反应至TLC检测2-羟基-4-甲氧基苯乙酮消失。加适量水产物沉淀出来，过滤，水洗并收集滤饼。得到邻乙酰基苯酚呋喃甲酯类化合物c5，产率90％。
(2)9mmol邻乙酰基苯酚噻吩甲酯类化合物c5，用18ml吡啶溶解，加入10.8mmol碳酸氢钠，75℃反应过夜完成由邻乙酰基苯酚噻吩甲酯类化合物c5到Beta-二羰基类化合物d5的重排反应，加水使沉淀产物，过滤，水洗并收集滤饼得到1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-噻吩基-1，3-二酮(d5)粗品，乙醇重结晶得到纯品。产率80％。1H NMR数据如下：
化合物d5：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：□3.85(s，3H，OCH3)，6.45(d，J＝2.5Hz，1H，HAr)，6.48(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H，HAr)，6.57(s，1H，CH)，7.16(dd，J＝5.0，3.8Hz，1H，HAr)，7.57(dd，J＝5.0，1.1Hz，1H，HAr)，7.64(d，J＝8.9Hz，1H，HAr)，7.75(dd，J＝3.81.1Hz，1H，HAr)，12.47(s，1H，OH)，15.45(s，1H，OH)
实施例14
(1)10mmol2-羟基-4-甲氧基苯乙酮和12mmol噻吩甲酸乙酯溶于25ml四氢呋喃中，冰浴下加入15mmol氢化钠(60％)，继续搅拌10分钟，将温度升至室温继续反应至TLC检测2-羟基-4-甲氧基苯乙酮消失。蒸干THF，加水，用10％的HCl调PH＝5~6，产物沉淀，过滤，水洗并收集滤饼。得到与实例13一致的化合物c5。产率70％。
(2)9mmol邻乙酰基苯酚噻吩甲酯(c5)用18ml吡啶溶解，加入10.8mmol氢氧化钠，75℃反应过夜完成由邻乙酰基苯酚苯甲酯类化合物c5到Beta-二羰基类化合物d5的重排反应，加水使沉淀产物，过滤，水洗并收集滤饼得到与实例13一致的化合物1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-噻吩基-1，3-二酮(d5)粗品，乙醇重结晶得到纯品。产率80％。
实施例15
(1)10mmol2-羟基-4-甲氧基苯乙酮和12mmol噻吩甲酰氯溶于25ml吡啶中，室温下反应至TLC检测2-羟基-4-甲氧基苯乙酮消失。加适量水产物沉淀出来，过滤，水洗并收集滤饼。得到邻乙酰基苯酚噻吩甲酯c5，产率90％。
(2)9mmol邻乙酰基苯酚噻吩甲酯类化合物c5用18ml吡啶溶解，加入10.8mmol碳酸钾，75℃反应过夜完成由邻乙酰基苯酚噻吩甲酯类化合物c5到Beta-二羰基类化合物d5的重排反应，加水使沉淀产物，过滤，水洗并收集滤饼得到与实例13和14一致的1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-噻吩基-1，3-二酮(d5)粗品，乙醇重结晶得到纯品。产率80％。
实施例16
(1)10mmol 2-羟基-5-甲基苯乙酮和12mmol噻吩甲酸酐溶于25ml吡啶中，室温下反应至TLC检测2-羟基-5-甲基苯乙酮消失。加适量水产物沉淀出来，过滤，水洗并收集滤饼。得到邻乙酰基苯酚呋喃甲酯类化合物c6，产率90％。
(2)9mmol邻乙酰基苯酚噻吩甲酯类化合物c6，用18ml吡啶溶解，加入10.8mmol碳酸氢钠，75℃反应过夜完成由邻乙酰基苯酚噻吩甲酯类化合物c6到Beta-二羰基类化合物d6的重排反应，加水使沉淀产物，过滤，水洗并收集滤饼得到1-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-噻吩基-1，3-二酮(d6)粗品，乙醇重结晶得到纯品。产率80％。1H NMR数据如下：
化合物d6：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：□2.33(s，3H，CH3)，6.68(s，1H，CH)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H，HAr)，7.18(dd，J＝4.9，3.9Hz，1H，HAr)，7.27(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H，HAr)，7.48(s，1H，HAr)，7.61(dd，J＝5.0，1.0Hz，1H，HAr)，7.80(dd，J＝3.8，1.1Hz，1H，HAr)，11.75(s，1H，OH)，15.74(s，1H，OH)
实施例17
(1)10mmol 2-羟基-5-甲基苯乙酮和12mmol噻吩甲酸乙酯溶于25ml四氢呋喃中，冰浴下加入15mmol氢化钠(60％)，继续搅拌10分钟，将温度升至室温继续反应至TLC检测2-羟基-5-甲基苯乙酮消失。蒸干THF，加水，用10％的HCl调PH＝5~6，产物沉淀，过滤，水洗并收集滤饼。得到与实例13一致的化合物c6。产率70％。
(2)9mmol邻乙酰基苯酚噻吩甲酯(c6)用18ml吡啶溶解，加入10.8mmol氢氧化钠，75℃反应过夜完成由邻乙酰基苯酚苯甲酯类化合物c6到Beta-二羰基类化合物d6的重排反应，加水使沉淀产物，过滤，水洗并收集滤饼得到与实例16一致的化合物1-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-噻吩基-1，3-二酮(d6)粗品，乙醇重结晶得到纯品。产率80％。
实施例18
(1)10mmol 2-羟基-5-甲基苯乙酮和12mmol噻吩甲酰氯溶于25ml吡啶中，室温下反应至TLC检测2-羟基-5-甲基苯乙酮消失。加适量水产物沉淀出来，过滤，水洗并收集滤饼。得到邻乙酰基苯酚噻吩甲酯c6，产率90％。
(2)9mmol邻乙酰基苯酚噻吩甲酯类化合物c6用18ml吡啶溶解，加入10.8mmol碳酸钾，75℃反应过夜完成由邻乙酰基苯酚噻吩甲酯类化合物c6到Beta-二羰基类化合物d6的重排反应，加水使沉淀产物，过滤，水洗并收集滤饼得到与实例16和17一致的1-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-噻吩基-1，3-二酮(d6)粗品，乙醇重结晶得到纯品。产率80％。
制备色原酮并吡咯衍生物
实施例19
2mmolBeta-二羰基类化合物(d1)，6mmol□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于25ml DMF中，冰浴下加入2.4mmol氰基磷酸二乙酯，升至室温条件下反应至赖氨酸消失。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后溶于DMF(10ml/mmol)中，加入1eqDMAP，75℃反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到色原酮并吡咯环类终产物F-Lys-(Boc)。结构和光谱数据如下：
MS：EE-SI：M+1＝433，M+23＝455；M-1＝431
1H NMR(400MHz，CDCl3)：□1.34(s，9H，CH3)，1.59(m，2H，CH2)，1.74(m，2H，CH2)，2.94(t，J＝7.1Hz，2H，CH2)，3.24(dd，J＝13.0，6.5Hz，2H，CH2)，4.75(s，1H，NH)，7.23(d，J＝7.9Hz，1H，HAr)，7.30(t，J＝7.4Hz，1H，HAr)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H，HAr)，7.42(t，J＝7.7Hz，2H，HAr)，7.58(m，1H，HAr)，8.04(d，J＝7.6Hz，2H，HAr)，8.32(dd，J＝7.9，1.6Hz，2H，HAr)，9.98(s，1H，HAr).
实施例20
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二异丙基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失。蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，升温至75℃，反应过夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有机层用10％HCl洗至中性，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，蒸干得到与实施例19一致的产物F-Lys-(Boc)的粗产品，柱层析纯化得到纯品。产率43％~67％。
实施例21
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20mlDMF，2.4mmol 4-甲胺基吡啶，75℃反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到与实例19和20一致的终产物F-Lys-(Boc)。
实施例22
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，2.4mmol 4-甲胺基吡啶，室温反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到与实例19，20，21一致的终产物F-Lys-(Boc)。
实施例23
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，75℃反应过夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有机层用10％HCl洗至中性，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，蒸干得到与实例19，20，21，22一致的化合物F-Lys-(Boc)的粗产品，柱层析纯化得到纯品。
实施例24
2mmolBeta-二羰基类化合物(d1)，6mmol□-NH-Fmoc保护的甲硫氨酸溶于25ml DMF中，冰浴下加入2.4mmol氰基磷酸二乙酯，升至室温条件下反应至甲硫氨酸消失。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后溶于DMF(10ml/mmol)中，加入1eqDMAP，75℃反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到色原酮并吡咯环类终产物F-Met。其结构和光谱数据如下：
F-Met：
MS：EE-SI：M+1＝336；M-1＝3341HNMR(400MHz，MeOD)：□2.05(s，3H，CH3)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H，CH2)，3.05(t，J＝7.5Hz，2H，CH2)7.19(m，1H，HAr)，7.25(m，1H，HAr)，7.34(t，J＝7.6Hz，3H，HAr)，7.57(ddd，J＝8.6，7.1，1.7Hz，1H，HAr)，7.87(s，1H，HAr)，7.89(d，J＝1.3Hz，1H，HAr)，8.11(dd，J＝8.0，1.6Hz 1H，HAr).
实施例25
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc保护的甲硫氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二异丙基碳二亚胺，室温条件下反应至甲硫氨酸消失。蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，升温至75℃，反应过夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有机层用10％HCl洗至中性，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，蒸干得到与实施例24一致的终产物F-Met的粗产品，柱层析纯化得到纯品。产率43％~67％。
实施例26
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc保护的甲硫氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至甲硫氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20mlDMF，2.4mmol 4-甲胺基吡啶，75℃反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到与实例24和25一致的终产物F-Met。
实施例27
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc保护的甲硫氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至甲硫氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，2.4mmol 4-甲胺基吡啶，室温反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到与实例24，25，26一致的终产物F-Met。
实施例28
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc保护的甲硫氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至甲硫氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，75℃反应过夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有机层用10％HCl洗至中性，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，蒸干得到与实例24，25，26，27一致的终产物F-Met。
实施例29
2mmolBeta-二羰基类化合物(d1)，6mmol□-NH-Fmoc保护的天冬氨酸溶于25ml DMF中，冰浴下加入2.4mmol氰基磷酸二乙酯，升至室温条件下反应至天冬氨酸消失。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后溶于DMF(10ml/mmol)中，加入1eqDMAP，75℃反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到色原酮并吡咯环类终产物F-Asp-(tBu)。其结构和光谱数据如下
F-Asp-(tBu)
MS：EE-SI：M+1＝376，M+23＝398；M-1＝374
1HNMR(400MHz，MeOD)：□1.39(s，9H，CH3)，3.74(s，3H，CH3)，7.21(m，1H，HAr)，7.26(t，J＝7.4Hz 1H，HAr)，7.34(s，1H，HAr)，7.37(m，2H，HAr)，7.58(ddd，J＝8.6，7.1，1.7Hz，1H，HAr)，7.91(dd，J＝5.2，3.4Hz，2H，HAr)，8.13(dd，J＝8.0，1.6HZ 1H，HAr).
实施例30
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc保护的天冬氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二异丙基碳二亚胺，室温条件下反应至天冬氨酸消失。蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，升温至75℃，反应过夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有机层用10％HCl洗至中性，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，蒸干得到与实施例29一致的终产物F-Asp-(tBu)的粗产品，柱层析纯化得到纯品。产率43％~67％。
实施例31
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc保护的天冬氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至天冬氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20mlDMF，2.4mmol 4-甲胺基吡啶，75℃反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到与实例29和30一致的终产物F-Asp-(tBu)。
实施例32
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc保护的天冬氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至天冬氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，2.4mmol 4-甲胺基吡啶，室温反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到与实例29，30，31一致的终产物F-Asp-(tBu)。
实施例33
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc保护的甲硫氨酸或者天冬氨酸或者苯丙氨酸或者酪氨酸或者亮氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至天冬氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，75℃反应过夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有机层用10％HCl洗至中性，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，蒸干得到与实例29，30，31，32一致终产物F-Asp-(tBu)的粗产品，柱层析纯化得到纯品。
实施例34
2mmolBeta-二羰基类化合物(d1)，6mmol□-NH-Fmoc保护的苯丙氨酸溶于25ml DMF中，冰浴下加入2.4mmol氰基磷酸二乙酯，升至室温条件下反应至苯丙氨消失。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后溶于DMF(10ml/mmol)中，加入1eqDMAP，75℃反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到色原酮并吡咯环类终产物F-Phe。其结构和光谱数据如下：
F-Phe
MS：EE-SI：M+1＝352；M-1＝350
1HNMR(400MHz，MeOD)：□4.13(s，2H，CH2)，7.08(m，1H，HAr)，7.18(m ，1H，HAr)，7.20(d，J＝2.6Hz，3H，HAr)，7.23(dd，J＝13.0，4.1Hz，2H，HAr)，7.33(dd，J＝8.0，6.7Hz，3H，HAr)，7.57(ddd，J＝8.6，7.2，1.7Hz，1H，HAr)，7.86(s，1H，HAr)，7.88(d，J＝1.3Hz 1H，H-Ar)，8.13(dd，J＝8.0，1.6Hz1H，HAr).
实施例35
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc保护的苯丙氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二异丙基碳二亚胺，室温条件下反应至苯丙氨消失。蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，升温至75℃，反应过夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有机层用10％HCl洗至中性，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，蒸干得到与实施例34一致的终产物F-Phe的粗产品，柱层析纯化得到纯品。产率43％~67％。
实施例36
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc苯丙氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20mlDMF，2.4mmol 4-甲胺基吡啶，75℃反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到与实例34和35一致的终产物F-Phe。
实施例37
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc保护的苯丙氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至苯丙氨消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，2.4mmol 4-甲胺基吡啶，室温反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到与实例34，35，36一致的终产物F-Phe。
实施例38
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc保护的苯丙氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至苯丙氨消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，75℃反应过夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有机层用10％HCl洗至中性，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，蒸干得到与实例34，35，36，37一致的终产物F-Phe的粗产品，柱层析纯化得到纯品。
实施例39
2mmolBeta-二羰基类化合物(d1)，6mmol□-NH-Fmoc保护的酪氨酸溶于25ml DMF中，冰浴下加入2.4mmol氰基磷酸二乙酯，升至室温条件下反应至酪氨酸消失。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后溶于DMF(10ml/mmol)中，加入1eqDMAP，75℃反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到色原酮并吡咯环类终产物F-Tyr-(tBu)。其结构和光谱数据如下
F-Tyr-(tBu)
MS：EE-SI：M+1＝424；M-1＝422
1HNMR(400MHz，MeOD)：□1.2(s，9H，CH3)，4.09(s，2H，CH2)，6.83(d，J＝8.4Hz 2H，HAr)，7.11(d，J＝8.3Hz，2H，HAr)，7.19(t，J＝7.5Hz，1H，HAr)，7.24(t，J＝7.4Hz，1H，HAr)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H，HAr)，7.34(d，J＝7.6Hz，2H，HAr)，7.56(m，1H，HAr)，7.88(m，2H，H-Ar)，8.12(m，1H，HAr).
实施例40
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc保护的酪氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二异丙基碳二亚胺，室温条件下反应至酪氨酸消失。蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，升温至75℃，反应过夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有机层用10％HCl洗至中性，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，蒸干得到与实施例39一致的终产物F-Tyr-(tBu)的粗产品，柱层析纯化得到纯品。产率43％~67％。
实施例41
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc保护的酪氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至酪氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20mlDMF，2.4mmol 4-甲胺基吡啶，75℃反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到与实例39和40一致的终产物F-Tyr-(tBu)。
实施例42
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc保护的酪氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至酪氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，2.4mmol 4-甲胺基吡啶，室温反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到与实例39，40，41一致的终产物F-Tyr-(tBu)。
实施例43
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc酪氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至酪氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，75℃反应过夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有机层用10％HCl洗至中性，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，蒸干得到与实例39，40，41，42一致的终产物F-Tyr-(tBu)的粗产品，柱层析纯化得到纯品。
实施例44
2mmolBeta-二羰基类化合物(d1)，6mmol□-NH-Fmoc保护的亮氨酸溶于25ml DMF中，冰浴下加入2.4mmol氰基磷酸二乙酯，升至室温条件下反应至亮氨酸消失。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后溶于DMF(10ml/mmol)中，加入1eqDMAP，75℃反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到色原酮并吡咯环类终产物F-Leu。其结构和光谱数据如下
F-Leu
MS：EE-SI：M+1＝318；M-1＝316
1HNMR(400MHz，MeOD)：□0.9(d，J＝6.6Hz，6H，CH3)1.98(dt，J＝13.6，6.8Hz，1H，CH)，2.62(d，J＝7.2HZ，2H，CH2)7.18(dd，J＝11.1，3.9Hz，1H，HAr)，7.23(t，J＝7.4Hz，1H，HAr)，7.32(m，3H，HAr)，7.56(ddd，J＝8.6，7.2，1.7HZ，1H，HAr)，7.86(s，1H，HAr)，7.88(d，J＝1.3HZ，1H，HAr)，8.11(dd，J＝8.0，1.6Hz 1H，HAr).
实施例45
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc保护的亮氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二异丙基碳二亚胺，室温条件下反应至亮氨酸消失。蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，升温至75℃，反应过夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有机层用10％HCl洗至中性，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，蒸干得到与实施例44一致的终产物F-Leu的粗产品，柱层析纯化得到纯品。产率43％~67％。
实施例46
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc保护的亮氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至亮氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20mlDMF，2.4mmol 4-甲胺基吡啶，75℃反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到与实例44和45一致的终产物F-Leu。
实施例47
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc保护的亮氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，2.4mmol 4-甲胺基吡啶，室温反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到与实例44，45，46一致的终产物F-Leu。
实施例48
2mmol的Beta-二羰基类化合物(d1)，6mmol的□-NH-Fmoc保护的亮氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至亮氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，75℃反应过夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有机层用10％HCl洗至中性，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，蒸干得到与实例44，45，46，47一致的终产物F-Leu的粗产品，柱层析纯化得到纯品。
实施例49
2mmolBeta-二羰基类化合物d2，6mmol□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于25ml DMF中，冰浴下加入2.4mmol氰基磷酸二乙酯，升至室温条件下反应至赖氨酸消失。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后溶于DMF(10ml/mmol)中，加入1eqDMAP，75℃反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到色原酮并吡咯环类终产物F-O-Lys-(Boc)-1。
F-O-Lys-(Boc)-1
MS：EE-SI：M+1＝423，M+23＝445；M-1＝421
1H NMR(400MHz，CDCl3)：□1.46(s，9H，CH3)，1.59(m，2H，CH2)，1.76(m，2H，CH2)，2.9(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，3.28(d d，J＝12.5，6.0Hz，2H，CH2)，4.67(s，1H，NH)，6.54(dd，J＝3.3，1.7Hz，1H，HAr)，7.25(m，1H，HAr)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H，HAr)，7.41(d，J＝0.9HZ，H，HAr)，7.58(m，1H，HAr)，7.85(d，J＝3.3Hz，H，1HAr)，8.31(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H，HAr)，9.57(s，1H，HAr).
实施例50
2mmol的Beta-二羰基类化合物d2，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二异丙基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失。蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，升温至75℃，反应过夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有机层用10％HCl洗至中性，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，蒸干得到与实施例49一致的终产物F-O-Lys-(Boc)-1的粗产品，柱层析纯化得到纯品。产率43％——67％。
实施例51
2mmol的Beta-二羰基类化合物d2，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20mlDMF，2.4mmol 4-甲胺基吡啶，75℃反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到与实例49，50一致的终产物F-O-Lys-(Boc)-1。
实施例52
2mmol的Beta-二羰基类化合物d2，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，2.4mmol 4-甲胺基吡啶，室温反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到与实例49，50，51一致的终产物F-O-Lys-(Boc)-1。
实施例53
2mmol的Beta-二羰基类化合物d2，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，75℃反应过夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有机层用10％HCl洗至中性，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，蒸干得到与实例49，50，51，52一致的终产物F-O-Lys-(Boc)-1的粗产品，柱层析纯化得到纯品。
实施例54
2mmolBeta-二羰基类化合物d3，6mmol□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于25ml DMF中，冰浴下加入2.4mmol氰基磷酸二乙酯，升至室温条件下反应至赖氨酸消失。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后溶于DMF(10ml/mmol)中，加入1eqDMAP，75℃反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到色原酮并吡咯环类终产物F-O-Lys-(Boc)-2。
F-O-Lys-(Boc)-2
MS：EE-SI：M+1＝453，M+23＝475；M-1＝451
1H NMR(400MHz，CDCl3)：□1.46(s，9H，CH3)，1.59(m，2H，CH2)，1.74(dd，J＝14.1，6.5Hz 2H，CH2)，2.88(t，J＝7.4Hz，2H，CH2)，3.24(dd，J＝12.3，6.2Hz，2H，CH2)，3.91(s，3H，OCH3)，4.65(s，1H，NH)，6.54(dd，J＝3.4，1.7HZ，1H，HAr)，6.78(d，J＝2.3Hz，1H，HAr)，6.83(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H，HAr)，7.41(d，J＝0.9Hz，1H，HAr)，7.83(d，J＝3.3HZ，1H，HAr)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H，HAr)，9.45(s，1H，HAr).
实施例55
2mmol的Beta-二羰基类化合物d3，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二异丙基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失。蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，升温至75℃，反应过夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有机层用10％HCl洗至中性，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，蒸干得到与实施例54一致的终产物F-O-Lys-(Boc)-2的粗产品，柱层析纯化得到纯品。产率43％——67％。
实施例56
2mmol的Beta-二羰基类化合物d3，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20mlDMF，2.4mmol 4-甲胺基吡啶，75℃反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到与实例54，55，一致的终产物F-O-Lys-(Boc)-2。
实施例57
2mmol的Beta-二羰基类化合物d3，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，2.4mmol 4-甲胺基吡啶，室温反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到与实例54，55，56一致的终产物F-O-Lys-(Boc)-2。
实施例58
2mmol的Beta-二羰基类化合物d3，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，75℃反应过夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有机层用10％HCl洗至中性，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，蒸干得到与实例54，55，56，57一致的终产物F-O-Lys-(Boc)-2的粗产品，柱层析纯化得到纯品。
实施例59
2mmolBeta-二羰基类化合物d4，6mmol□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于25ml DMF中，冰浴下加入2.4mmol氰基磷酸二乙酯，升至室温条件下反应至赖氨酸消失。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后溶于DMF(10ml/mmol)中，加入1eqDMAP，75℃反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到色原酮并吡咯环类终产物F-S-Lys-(Boc)-1的粗产品，柱层析纯化得到纯品。
F-S-Lys-(Boc)-1
MS：EE-SI：M+1＝439，M+23＝461；M-1＝437
1HNMR(400MHz，CDCl3)：□1.41(s，9H，CH3)，1.59(m，2H，CH2)，1.75(m，2H，CH2)，2.9(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，3.24(dd，J＝12.5，6.0Hz，2H，CH2)，4.73(s，1H，NH)，7.08(m，1H，HAr)，7.24(d，J＝7.2Hz，1H，HAr)，7.30(d，J＝5.0Hz，1H，HAr)，7.34(t，J＝8.3Hz，H，HAr)，7.58(m，1H，HAr)，8.0(d，J＝3.0Hz，1H，HAr)，8.32(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H，HAr)，9.75(s，1H，HAr).
实施例60
2mmol的Beta-二羰基类化合物d4，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二异丙基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失。蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，升温至75℃，反应过夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有机层用10％HCl洗至中性，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，蒸干得到与实施例59一致的终产物F-S-Lys-(Boc)-1的粗产品，柱层析纯化得到纯品。产率43％~67％。
实施例61
2mmol的Beta-二羰基类化合物d4，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20mlDMF，2.4mmol 4-甲胺基吡啶，75℃反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到与实例59，60一致的终产物F-S-Lys-(Boc)-1的粗产品，柱层析纯化得到纯品。
实施例62
2mmol的Beta-二羰基类化合物d4，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，2.4mmol 4-甲胺基吡啶，室温反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到与实例59，60，61一致的终产物F-S-Lys-(Boc)-1的粗产品，柱层析纯化得到纯品。
实施例63
2mmol的Beta-二羰基类化合物d4，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，75℃反应过夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有机层用10％HCl洗至中性，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，蒸干得到与实例59，60，61，62一致的终产物F-S-Lys-(Boc)-1粗产品，柱层析纯化得到纯品。
实施例64
2mmolBeta-二羰基类化合物d5，6mmol□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于25ml DMF中，冰浴下加入2.4mmol氰基磷酸二乙酯，升至室温条件下反应至赖氨酸消失。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后溶于DMF(10ml/mmol)中，加入1eqDMAP，75℃反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到色原酮并吡咯环类终产物F-S-Lys-(Boc)-2的粗产品，柱层析纯化得到纯品。
MS：EE-SI：M+1＝469，M+23＝491；M-1＝467
1H NMR(400MHz，CDCl3)：□1.41(s，9H，CH3)，1.59(m，2H，CH2)，1.74(m，2H，CH2)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，3.23(dd，J＝12.9，6.4Hz，2H，CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，4.72(s，1H，NH)，6.77(d，J＝2.4HZ，1H，HAr)，6.82(dd，J＝8.8，2.4HZ，1H，HAr)，7.07(dd，J＝5.0，3.8HZ，1H，HAr)，7.28(dd，J＝5.1，0.9Hz，1H，HAr)，7.98(d，J＝3.1Hz 1H，HAr)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H，HAr)，9.58(s，1H，HAr).
实施例65
2mmol的Beta-二羰基类化合物d5，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二异丙基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失。蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，升温至75℃，反应过夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有机层用10％HCl洗至中性，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，蒸干得到与实施例64一致的终产物F-S-Lys-(Boc)-2的粗产品，柱层析纯化得到纯品。产率43％~67％。
实施例66
2mmol的Beta-二羰基类化合物d5，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20mlDMF，2.4mmol 4-甲胺基吡啶，75℃反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到与实例64，65一致的终产物F-S-Lys-(Boc)-2的粗产品，柱层析纯化得到纯品。
实施例67
2mmol的Beta-二羰基类化合物d5，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，2.4mmol 4-甲胺基吡啶，室温反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到与实例64，65，66一致的终产物F-S-Lys-(Boc)-2的粗产品，柱层析纯化得到纯品。
实施例68
2mmol的Beta-二羰基类化合物d5，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，75℃反应过夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有机层用10％HCl洗至中性，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，蒸干得到与实例64，65，66，67一致的终产物F-S-Lys-(Boc)-2的粗产品，柱层析纯化得到纯品。
实施例69
2mmolBeta-二羰基类化合物d6，6mmol□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于25ml DMF中，冰浴下加入2.4mmol氰基磷酸二乙酯，升至室温条件下反应至赖氨酸消失。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后溶于DMF(10ml/mmol)中，加入1eqDMAP，75℃反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到色原酮并吡咯环类终产物F-S-Lys-(Boc)-3的粗产品，柱层析纯化得到纯品。
F-S-Lys-(Boc)-3
MS：EE-SI：M+1＝453，M+23＝475；M-1＝451
1H NMR(400MHz，CDCl3)：□1.41(s，9H，CH3)，1.58(m，2H，CH2)，1.74(m，2H，CH2)，2.42(s，3H，CH3)2.89(t，J＝7.2Hz，2H，CH2)，3.23(dd，J＝12.2，5.9Hz，2H，CH2)，，4.72(s，1H，NH)，7.08(m，1H，HAr)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H，HAr)，7.29(d，J＝5.0，1H，HAr)，7.39(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H，HAr)，8.0(d，J＝3.0Hz1H，HAr)，8.1(s，1H，HAr)，9.70(s，1H，HAr).
实施例70
2mmol的Beta-二羰基类化合物d6，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二异丙基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失。蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，升温至75℃，反应过夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有机层用10％HCl洗至中性，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，蒸干得到与实施例69一致的终产物F-S-Lys-(Boc)-3的粗产品，柱层析纯化得到纯品。产率43％~67％。
实施例71
2mmol的Beta-二羰基类化合物d6，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20mlDMF，2.4mmol 4-甲胺基吡啶，75℃反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到与实例69，70一致的终产物F-S-Lys-(Boc)-3的粗产品，柱层析纯化得到纯品。
实施例72
2mmol的Beta-二羰基类化合物d6，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，2.4mmol 4-甲胺基吡啶，室温反应过夜。加入大量水将产物沉淀出来，过滤，滤饼干燥后柱层析纯化得到与实例69，70，71一致的终产物F-S-Lys-(Boc)-3的粗产品，柱层析纯化得到纯品。
实施例73
2mmol的Beta-二羰基类化合物d6，6mmol的□-NH-Fmoc保护的赖氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eq N，N-二环己基碳二亚胺，室温条件下反应至赖氨酸消失过滤出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，75℃反应过夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有机层用10％HCl洗至中性，乙酸乙酯层无水硫酸镁干燥，蒸干得到与实例69，70，71，72一致的终产物F-S-Lys-(Boc)-3的粗产品，柱层析纯化得到纯品。
化合物在逆胆固醇转运方面的活性评价方法实施例：
实施例74
筛选模型的建立
RAW264.7细胞接种于96孔板、至细胞融合达75-85％时，按转染说明书步骤将启动子报告基因的重构子pGL3-PA1、对照质粒phRL-TK共转染RAW264.7细胞：
1.1换无血清培养液：弃培养液，PBS洗一遍，每孔加入50ul的Opti-MEM；
1.2用Opti-MEM稀释待转染质粒，每孔用25ul的Opti-MEM pGL3-PA1/phRL-TK(0.2ug/0.02ug)；
1.3 Opti-MEM(925ul)中加入18.5ul的LipofectamineTM 2000(Invitrogen Cat.No11668-019)，混匀，室温放置5min；
1.4将混合Lipofectamine的Opti-MEM混合液取25u1分别加入到步骤1.2的各管中，混匀室温放置20min；
1.5将步骤1.4得到的DNA与Lipofectamine混合物加入到96孔板中待转染的孔内，前后、左右晃动96孔板使之与培养液混匀，37℃、5％C02培养箱中培养；
药物的筛选
转染细胞6h后，加入不同浓度药物作用24小时，药物以体积分数为0.1的DMSO作为溶媒对照。作用完毕，严格按照荧光报告基因检测试剂盒说明操作，具体步骤为：Dual-GloLuciferase Assay Ayatem检测荧光素酶活性，仪器为TECAN多功能酶标仪(Infinite1000)，用化学发光模块检测，细胞处理及后续检测严格按照试剂盒说明书执行，弃培养液50ul，每孔加50ul Dual-Glo Luciferase Buffer(含Substrate)检测RLUfirefly、检测RLUrenilla时每孔加入50ulDual-Glo Stop & Glo Biffer(含Substrate)。
分析各待选药物对启动子的活性(RLUfirefly/RLUrenilla)、按阳性对照药LXR激动药为参照初步确认入选活性药物。部分化合物对与胆固醇外排有关的ABCB1的表达基因启动子pGL3-PA1的上调作用见表一所示：
表1化合物对pGL3-PA1的上调作用
实施例75
筛选模型的建立
RAW264.7细胞接种于96孔板、至细胞融合达75-85％时，按转染说明书步骤将启动子报告基因的重构子pGL3-PA1、对照质粒phRL-TK共转染RAW264.7细胞：
1.1换无血清培养液：弃培养液，PBS洗一遍，每孔加入100ul的Opti-MEM；
1.2用Opti-MEM稀释待转染质粒，每孔用50ul的Opti-MEM pGL3-PA1/phRL-TK(0.2ug/0.02ug)；
1.3Opti-MEM(925ul)中加入18.5ul的LipofectamineTM 2000(InvitrogenCat.No11668-019)，混匀，室温放置5min；
1.4将混合Lipofectamine的Opti-MEM混合液取25ul分别加入到步骤1.2的各管中，混匀室温放置20min；
1.5将步骤1.4得到的DNA与Lipofectamine混合物加入到96孔板中待转染的孔内，前后、左右晃动96孔板使之与培养液混匀，37℃、5％C02培养箱中培养。
药物的筛选
转染细胞6h后，加入不同浓度药物作用24小时，药物以体积分数为0.1的DMSO作为溶媒对照。作用完毕，严格按照荧光报告基因检测试剂盒说明操作，具体步骤为：Dual-GloLuciferase Assay Ayatem检测荧光素酶活性，仪器为TECAN多功能酶标仪(Infinite1000)，用化学发光模块检测，细胞处理及后续检测严格按照试剂盒说明书执行，弃培养液50ul，每孔加50ul Dual-Glo Luciferase Buffer(含Substrate)检测RLUfirefly、检测RLUrenilla时每孔加入50ulDual-Glo Stop & Glo Biffer(含Substrate)。
分析各待选药物对启动子的活性(RLUfirefly/RLUrenilla)、按阳性对照药LXR激动药为参照初步确认入选活性药物。部分化合物对与胆固醇外排有关的ABCB1的表达基因启动子pGL3-PA1的上调作用见表二所示：
表2化合物对pGL3-PA1的上调作用
由实施例74中的表一和实施例75中的表二中的数据可以看出化合物F-Met，F-Leu，F-O-Lys-(Boc)-1有较好的上调启动子pGL3-PA1的作用，从而上调指导ABCB 1蛋白表达的mRNA的转录。通过ABCB1蛋白外排胆固醇达到降血脂的目的。
Claims (4)
1.一种多取代色原酮并吡咯类化合物，其特征在于其结构式如式(I)所示，其中，R1选自如下取代基：3-甲基-2-噻吩基、2-噻吩基、3，4，5-三氯-2-噻吩基、N-甲基-2-吡咯基、3-吡啶基；2-氯-6-甲基-3-吡啶基、5-溴-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基或式(II)；其中，式(II)中的R1′选自氢、氟、氯、溴，碘、三氟甲基、甲基、甲氧基或乙氧基；R2′选自氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基、硝基或氯甲基；R3′选自氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、甲氧基、氰基、硝基或氯甲基；R4′选自氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、甲氧基或硝基；R5′选自氢、氟、氯、异丙基、三氟甲基、甲基、甲氧基或硝基；
R2选自氢，甲基，羟甲基，异丙基，苏氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸或苯丙氨酸的侧链；
R3、R4、R5和R6选自如下取代基中的一种或几种：氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基或羟基；
2.权利要求1所述多取代色原酮并吡咯类化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)以邻乙酰基苯酚类化合物a与酰化试剂为原料，溶于有机溶剂中，在有机碱的催化下，0～50℃反应1～5h，生成邻乙酰基苯酚酯类化合物c，溶于有机溶剂中，加入无机碱催化，在50～100℃反应3～12h生成β-二羰基类化合物d；
(2)以β-二羰基类化合物d和α-NH-Fmoc保护的氨基酸e为原料，溶于有机溶剂中，加入缩合剂，0～50℃反应1～5h，蒸干，加入有机溶剂，再加入碱进行催化，在50～100℃反应3～12h生成色原酮并吡咯类化合物f；
其中，R1选自如下取代基：3-甲基-2-噻吩基、2-噻吩基、3，4，5-三氯-2-噻吩基、N-甲基-2-吡咯基、3-吡啶基；2-氯-6-甲基-3-吡啶基、5-溴-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基或式(II)；其中，式(II)中的R1′选自氢、氟、氯、溴，碘、三氟甲基、甲基、甲氧基或乙氧基；R2′选自氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基、硝基或氯甲基；R3′选自氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、甲氧基、氰基、硝基或氯甲基；R4′选自氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、甲氧基或硝基；R5′选自氢、氟、氯、异丙基、三氟甲基、甲基、甲氧基或硝基；
R2选自氢，甲基，羟甲基，异丙基，苏氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸或苯丙氨酸的侧链；
R3、R4、R5和R6选自如下取代基中的一种或几种：氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基或羟基；
步骤(1)中所述有机溶剂及步骤(2)中蒸干后所用的有机溶剂为吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二氧六环；步骤(2)中溶解β-二羰基类化合物和α-NH-Fmoc保护的氨基酸的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺；
所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙二胺、4-甲胺基吡啶或吡啶；所述无机碱为碳酸钾、氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠或氢化钠。
3.根据权利要求2所述多取代色原酮并吡咯类化合物的合成方法，其特征在于所述缩合剂为氰基磷酸二乙酯、N，N-二异丙基碳二亚胺、N，N′-二环己基碳酰亚胺、1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺。
4.权利要求1所述多取代色原酮并吡咯类化合物在制备治疗血脂异常的药物中的应用。
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