CN102807571A - 一种适于工业化生产坦西莫司的制备方法 - Google Patents

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杨智亮
王国平
侯建
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Abstract

本发明属于坦西莫司的制备方法技术领域。本发明的坦西莫司制备方法，其步骤包括：1）在有机溶剂存在下，2,2-二（羟甲基）丙酸和4-甲氧基苯甲醛二甲基缩醛催化反应得化合物Ⅱ；2）在有机溶剂和碱性条件下，化合物Ⅱ和2,4,6-三氯苯甲酰氯于常温反应，然后在该反应液内加入含化合物A和4-（N,N-二甲氨基）吡啶的有机溶剂，反应生成化合物B；其中P为保护基团；3）在溶剂条件下，化合物B与酸反应得坦西莫司。本发明的方法合成路线短、收率高，且操作简单、成本低廉，更适合工业化生产。

Description

一种适于工业化生产坦西莫司的制备方法
技术领域
本属于坦西莫司的制备方法技术领域。
背景技术
坦西莫司（Temsirolimus,CCI-779）是mTOR抑制剂类药物中首个申请用于治疗癌症的产品，其适用于晚期肾细胞癌的治疗。坦西莫司被批准作为初步治疗失败的晚期肾细胞癌患者的一线用药，同时亦可作为转移的原代肾细胞癌(RCC)的一线和二线治疗药。其Ⅲ期临床试验结果显示：与α-干扰素(目前治疗肾细胞癌的常规药物)疗法相比，坦西莫司可将中位生存期延长3-6个月(增加50%)，其能够显著延长癌症患者生存期的药物。研究还表明，坦西莫司对治疗复发性外套细胞淋巴瘤（MCL）效果显著，其能有效延长患者的总生存期（12-14月）。
坦四莫司的合成都用雷帕霉素为原料，美国专利US5362718首次报道了坦西莫司的合成方法，其合成路线如下所示：
Figure BDA00001686674400011
该合成方法的缺点是反应没有区域选择性，会产生28-酯化雷帕霉素和28，40-二酯化雷帕霉素的副产物，从而产物的分离纯化有较大难度，且总收率仅为20%。
美国专利US627983采用区域选择性合成方法制备坦西莫司，其合成路线如下所示：
Figure BDA00001686674400021
该方法提高了酯化的区域选择性，但缺点是反应步骤多，操作过程繁琐，收率为60%~70%。
美国专利US2005033046基于硼酸化学，采用区域选择性合成方法制备坦西莫司，其合成路线如下所示：
Figure BDA00001686674400022
该合成路线的不足之处在于反应需要用到苯硼酸，其价格昂贵、属高毒化合物，不符合环保安全要求。
发明内容
本发明的目的就是针对上述合成方法的不足，提供一种操作过程相对简单、成本较低、收率较高且适合于工业化生成的坦西莫司的制备方法。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其步骤包括：
1）以2,2-二（羟甲基）丙酸和化合物Ⅰ作为原料，将上述原料溶于有机溶剂，并加入适量催化剂，室温反应获得化合物Ⅱ：
Figure BDA00001686674400031
其中R3、R4各自独立地为氢、C1~C6的链状烷基以及含有一个或多个替换碳原子的氧、硫、氮或磷的链状烷基、C4~C8的环状烷基以及取代环烷基；R1、R2各自独立地为氢、卤素、硝基、C1~C6的链状烷基以及含有一个或多个替换碳原子的氧、硫、氮或磷的链状烷基、C4~C8环状烷基以及取代环烷基；
2）在有机溶剂和碱性条件下，化合物Ⅱ和2,4,6-三氯苯甲酰氯于常温反应，然后在该反应液内加入含化合物A和4-（N,N-二甲氨基）吡啶的有机溶剂，反应生成化合物B:
其中化合物B中的R1、R2与化合物Ⅰ中的R1、R2结构相同，P为氢、乙酰基、硅烷SiR’R”R”’或其他合适的保护基团，其中R’、R”和R”’各自独立地为氢、C1~C6链状烷烃、苯基、苄基或对甲苄基，但不同时为氢；
3）在溶剂条件下，化合物B与酸反应得坦西莫司：
Figure BDA00001686674400041
上述的步骤1）中所述的有机溶剂没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反应选择本领域中常用的适用于本发明的有机溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯或二甲苯，更优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的催化剂优选苯磺酸、对甲苯磺酸以及一水合对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、樟脑磺酸、氯化锌中的任何一种，更优选一水合对甲苯磺酸；所述的催化剂与2,2-二（羟甲基）丙酸的摩尔比优选0.1：1~0.5：1。
上述的步骤2）中所述的有机溶剂没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反应选择本领域中常用的适用于本发明的有机溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯或二甲苯，更优选二氯甲烷。所述的碱没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反应选择本领域中常用的适用于本发明的碱，优选二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二乙基吡啶、2、6-二叔丁基-4-甲基吡啶、咪唑或1,2,4-三氮唑，更优选三乙胺。所述的碱与化合物Ⅱ的摩尔比优选1：1~2：1。所述的反应温度优选-20℃~20℃。
上述的步骤3）中所述的溶剂没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反应选择本领域中常用的适用于本发明的溶剂，包括醇、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或水中的任何一种或任何两种溶剂的组合。醇优选含1~6个碳的醇，更优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇或丙二醇。所述的酸没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反应选择本领域中常用的适用于本发明的酸，优选盐酸、硫酸、磷酸、苯磺酸、对甲苯磺酸以及一水合对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、樟脑磺酸、氯化锌或三氯化铁，更优选盐酸或一水合对甲苯磺酸。其中盐酸、硫酸、磷酸的浓度为0.5N~2N。所述的酸与化合物B的摩尔比优选1：1~10：1。所述的反应温度优选0℃~20℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法合成路线短、收率高，且操作简单、成本低廉，更适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
将2,2-二（羟甲基）丙酸（5g，37.3mmol）和4-甲氧基苯甲醛二甲基缩醛（8.2g，45mmol）加入50ml N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌并加入一水合对甲苯磺酸（1.8g，9.4mmol），室温反应3~5h后将反应液倒入500ml冰水并搅拌5~10min后直接抽滤，滤饼用少量水洗涤抽干后直接用50℃~60℃真空烘箱烘干，获得7.6g化合物Ⅱ-1。
Figure BDA00001686674400051
MS:253.14（M+H），1HNMR(CDCl3)：δ7.397-7.375，6.882-6.861（dd，4H）；7.257（s，1H，COOH）；5.443（s，1H）；4.589-4.560,3.740-3.675（dd，4H，Ar-H）；3.791（s，3H）；1.095（s，3H）。
实施例2
将2,2-二（羟甲基）丙酸（5g，37.3mmol）和4-甲氧基苯甲醛二甲基缩醛（8.2g，45mmol）加入50ml N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌并加入氯化锌（1.28g，9.4mmol），室温反应3~5h后将反应液倒入500ml冰水并搅拌5~10min后直接抽滤，滤饼用少量水洗涤抽干后直接用50℃~60℃真空烘箱烘干，获得7.0g化合物Ⅱ-1。
实施例3
将化合物Ⅱ-1（0.56g，2.2mmol）和三乙胺（0.34g，3.4mmol）加入5ml二氯甲烷中，搅拌并加入2,4,6-三氯苯甲酰氯（0.54g，2.2mmol），室温反应6小时后加入含有雷帕霉素（1g，1.1mmol）和4-（N,N-二甲氨基）吡啶（0.53g，4.3mmol）的5ml二氯甲烷中，并控制反应温度为0℃~5℃，反应3小时后获得化合物B-1（1.1g）。
Figure BDA00001686674400061
MS:1170.72（M+Na），13CNMR(CDCl3)：δ17.74 & 19.20(CH3)，41.99 & 42.40(C),57.53 &57.88(OCH3),101.66 & 101.77(CH),113.51 & 113.68(ArCH),127.39 & 127.60(ArCH),173.56 &177.47(C=O)。
实施例4
将化合物B-1（1g，0.8mmol）加入含15%（V/V）水/甲醇溶剂中，搅拌并加入一水合对甲苯磺酸（0.828g，4.3mmol）室温反应1~2h制得坦西莫司（0.8g）。MS:1052.89(M+23)，1HNMR与US5362718中实施例11所描述的产物相同。

Claims (17)

1.一种适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其步骤包括：
1）以2,2-二（羟甲基）丙酸和化合物Ⅰ作为原料，将上述原料溶于有机溶剂，并加入适量催化剂，室温反应获得化合物Ⅱ：
Figure FDA00001686674300011
其中R3、R4各自独立地为氢、C1~C6的链状烷基以及含有一个或多个替换碳原子的氧、硫、氮或磷的链状烷基、C4~C8的环状烷基以及取代环烷基；R1、R2各自独立地为氢、卤素、硝基、C1~C6的链状烷基以及含有一个或多个替换碳原子的氧、硫、氮或磷的链状烷基、C4~C8环状烷基以及取代环烷基；
2）在有机溶剂和碱性条件下，化合物Ⅱ和2,4,6-三氯苯甲酰氯于常温反应，然后在该
反应液内加入含化合物A和4-（N,N-二甲氨基）吡啶的有机溶剂，反应生成化合物B:
Figure FDA00001686674300012
其中P为保护基团；
3）在溶剂条件下，化合物B与酸反应得坦西莫司：
Figure FDA00001686674300013
2.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）使用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
3.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）所说的催化剂选自苯磺酸、对甲苯磺酸以及一水合对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、樟脑磺酸、氯化锌中的任一种。
4.如权利要求3所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）所说的催化剂为一水合对甲苯磺酸。
5.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）中催化剂与2,2-二（羟甲基）丙酸的摩尔比为0.1：1~0.5：1。
6.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）使用的有机溶剂为二氯甲烷。
7.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）使用的碱为二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二乙基吡啶、2、6-二叔丁基-4-甲基吡啶、咪唑或1,2,4-三氮唑。
8.如权利要求7所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）使用的碱为三乙胺。
9.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）使用的碱与化合物Ⅱ的摩尔比为1：1~2：1。
10.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）反应温度-20℃~20℃。
11.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）所说的P保护基团为氢、乙酰基、硅烷SiR’R”R”’或其他合适的保护基团，其中R’、R”和R”’各自独立地为氢、C1~C6链状烷烃、苯基、苄基或对甲苄基，但不同时为氢。
12.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）所说的溶剂为含1~6个碳的醇、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或水中的任何一种或任何两种溶剂的组合。
13.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）所说的酸是指盐酸、硫酸、磷酸、苯磺酸、对甲苯磺酸以及一水合对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、樟脑磺酸、氯化锌或三氯化铁。
14.如权利要求13所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）所说的酸是指盐酸或一水合对甲苯磺酸。
15.如权利要求13所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：所说的盐酸、硫酸、磷酸的浓度为0.5N~2N。
16.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）中酸与化合物B的摩尔比为1：1~10：1。
17.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）的反应温度为0℃~20℃。
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