WO2012092740A1

WO2012092740A1 - 一种驮瑞塞尔制备方法

Info

Publication number: WO2012092740A1
Application number: PCT/CN2011/074080
Authority: WO
Inventors: 宋洪海; 唐龙; 陈伟; 李峥; 李锦周; 孙志存; 冯家锦
Original assignee: 天津市炜杰科技有限公司
Priority date: 2011-01-07
Filing date: 2011-05-16
Publication date: 2012-07-12
Also published as: EP2662376B1; EP2662376A4; CN102020662B; US20130296572A1; CN102020662A; EP2662376A1; US9018373B2

Description

一种驮瑞塞尔制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种欤瑞塞尔制备方法。

背景技术

欤瑞塞尔（Torisel )是一种主要用于治疗进行性肾细胞癌，也是第一个治疗肾癌的靶向治疗药物，而且是唯一上市的特异性抑制 mTOR激酶的药物。 mTOR激酶是用于调节细胞增殖、生长和细胞存活的重要蛋白质。在体外研究中发现，欤瑞塞尔抑制 mTOR激酶后导致一定的血管生长因子如血管内皮生长因子的水平下降，进而阻止新生血管的发展，结果导致癌细胞死亡。目前其是唯一能够显著延长肾癌患者生存期的药

1994年由 Jerauld, S.Skotnicki等首次报道了欤瑞塞尔的制备方法以及生物活性（US5362718 ) ，其合成路线如图 2所示。该方法通过用 2,2- 甲氧基丙垸保护的 2,2-羟甲基丙酸和 2,4,6-三氯苯甲酰氯反应得到酸酐，再与雷帕霉素 (Rapamycm)缩合，经分离得到中间体 A-1 , 最后脱保护基得到欤瑞塞尔，但是该方法的缺点是 31和 42位羟基同时酯化的副产物与产物的分离困难，总收率为 20%。 Shaw, Chia-Cheng等改进了其合成路线，其合成路线如图 3所示。该方法是将雷帕霉素 31， 42位的羟基用三甲基氯硅垸保护，然后选择性脱 42位的保护基而得到中间体 B-1 , 再与上述的酸酐缩合得到中间体 B-2 , 最后脱保护基得到欤瑞塞尔 WO0123395;>。虽然该方法能够将总收率提高到 47%，但缺点是反应歩骤多，并且操作过程繁琐。 Warren, Chew等在 Shaw, Chia-Cheng等合成路线的基础上改用苯硼酸保护 2,2-羟甲基丙酸，最后用 2-甲基 -2,4-戊二醇脱保护基得到欤瑞塞尔（US2005033046) ，其合成路线如图 4所小随后， Gu, jianxm等利用酶催化的雷帕霉素 42位羟基与垸基保护的 2,2- 羟甲基丙酸烯酯反应，再脱保护基得到欤瑞塞尔（US2005234086) ，其合成路线如图 5所示，虽然该方法的收率高，但是生产成本也高。综上所述，已有文献提供的欤瑞塞尔制备方法存在收率低、反应歩骤多、操作过程繁琐以及生产成本高等缺点。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种操作过程相对简单、成本较低且收率适中的欤瑞塞尔制备方法。

为了达到上述目的，本发明提供的欤瑞塞尔制备方法包括按顺序进行的下列歩骤：

1 ) 以 2,2-羟甲基丙酸和不同取代基的芳香醛作为原料，以对甲苯磺酸作为催化剂，以甲苯作为溶剂，将上述反应液加热回流 8小时，然后脱溶，之后加入饱和碳酸钠水溶液和乙醚，静置分层，分离有机相和水相，再将水相的 PH值调至中性，过滤，干燥得到中间体 Π:

II

其中 R表小

其中 X表示碳原子或氮原子； R¹表小；原子、一至五个 d-C₆垸基、一至五个 c_rc₆垸氧基、一至五个 c_rc₆烯基、一至五个 c_rc₆炔基、一至五个羟基、一至两个亚甲二氧基 (oc¾o)、一至两个亚乙二氧基

(OCH₂CH₂0), 一至五个卤原子、一至五个硝基、一至五个三氟甲基或一至五个三氟甲氧基；

Y表示氮原子、氧原子或硫原子； R²表示氢原子、一至四个 d-C₆ 垸基、一至四个 C_rC₆垸氧基、一至四个 C_rC₆烯基、一至四个 C_rC₆炔基、一至四个羟基、一至四个卤原子、一至四个硝基、一至四个三氟甲基或一至四个三氟甲氧基；

2) 将上述中间体 II、碱和 2,4,6-三氯苯甲酰氯溶于有机溶剂中，在氮气保护和 -20~40°C的温度下反应 4-5小时，然后将反应液冷至 -10°C，之后加入雷帕霉素和缚酸剂，自然升温至室温，反应过夜，用硅胶层析进行提纯而得到中间体 III；

III

其中 R与中间体 II中的 R结构相同；

3 ) 将上述中间体 III溶于有机溶剂中，然后加入稀硫酸，在 -10~20 °C的温度下反应 60-80个小时，然后加入乙酸乙酯和水，静置分层，分离有机相和水相，将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机相脱溶，最后用硅胶柱层析进行提纯而得到欤瑞塞尔。

所述的歩骤 1)中不同取代基的芳香醛选自苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对氯苯甲醛及对三氟甲基苯甲醛中的一种； 2,2-羟甲基丙酸、不同取代基的芳香醛的摩尔比为 1 :1，对甲苯磺酸的用量为不同取代基的芳香醛用量的 10~20

所述的歩骤 2)中雷帕霉素、中间体 II和 2,4,6-三氯苯甲酰氯的摩尔比为 1 :1.1~1.3： 1~1.2；有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、二氯甲垸、三氯甲垸、四氯化碳、 1,2-二氯乙垸和乙酸乙酯中的一种；碱选自三乙胺、 Ν,Ν-二异丙基乙胺和 Ν,Ν-二甲基苯胺中的一种；缚酸剂选自吡啶、 DMAP、 4-吡咯垸基吡啶和 N-甲基咪唑中的一种。

所述歩骤 3)中的中间体 III和稀硫酸的摩尔比为 1 :4~10；有机溶剂选自乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和丙酮中的一种。

本发明提供的欤瑞塞尔制备方法是通过两歩反应而制成欤瑞塞尔，总收率为 35.6% ,较首次报道的合成路线中 20%的总收率有了一定提高。另外，合成歩骤比 WO0123395和 US2005033046中的少，并且原料成本低于目前已报道文献方法的成本。

附图说明

图 1为本发明提供的欤瑞塞尔制备方法合成路线图。

图 2为 US5362718中公开的欤瑞塞尔制备方法合成路线图。图 3为 WO0123395中公开的欤瑞塞尔制备方法合成路线图。

图 4为 US2005033046中公开的欤瑞塞尔制备方法合成路线图。图 5为 US2005234086中公开的欤瑞塞尔制备方法合成路线图。具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一歩描述，这些描述不是对本发明内容的进一歩的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所做的等同替换或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例 1:

1) 在 lOOmL 的单口瓶中分别加入 2,2-二羟甲基丙酸（0.80g, 5.9mmol)、苯甲醛（0.63g, 5.9mmol)、对甲苯磺酸 (O.lg)和 40mL甲苯。将反应液加热回流 8小时后冷却至室温，减压脱溶，加入 30mL饱和碳酸钠水溶液并搅拌 20分钟，再倒入分液漏斗中，用乙醚（30mLX 3 ) 萃取，将有机相和水相分离，用 2N的硫酸将水相 pH值调至中性，过滤，干燥至恒重，得到 1.09g中间体 11-1，收率为 82.3%。

II- 1

2) 在 lOOmL的四口瓶中加入中间体 II-l(0.06g, 0.284mmol)、 6mL二氯甲垸、 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (0.06g, 0.438mmol)和 2,4,6-三氯苯甲酰氯 (0.06g, 0.263mmol), 氮气保护下，在 14°C下搅拌 4小时。然后将反应液冷至 -10 °C ，加入雷帕霉素（0.02g, 0.219mmol)和 DMAP(0.05g, 0.438mmol), 升温至 14°C。反应 14小时后，向反应液中加入 30mL水和 30mL乙酸乙酯并搅拌 10分钟，倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将有机相分别用 2N的硫酸（10mLx2 )、水（10mL)、 5%碳酸氢钠水溶液（10mL) 和饱和食盐水（10mL) 进行洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶，硅胶柱层析 (200~300目，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯 =1 :1)分离，得到 0.12g白色固体状中间体 111-1，收率为 49.0%。

III-1

3) 在 lOOmL 的单口瓶中依次加入中间体 III-l(0.12g, O.llmmol)和 10mL四氢呋喃，将反应液冷却至 0°C以下，然后缓慢滴加 2N的稀硫酸 (0.3mL, 0.6mmol) o 滴毕，升温至 14°C下反应 80小时，然后加入 30mL 乙酸乙酯和 20mL水并搅拌 20分钟，倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将水相用乙酸乙酯 (20mLx2;)萃取，合并有机相，将有机相分别用饱和碳酸钠水溶液（20mL)、水（30mL)及饱和食盐水（20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到 0.08g 白色固体状欤瑞塞尔，收率为 72.7%。

NMR CDC , 300MHz):4.70(m, 1H), 3.86(d, 2H), 3.81(d, 2H), 1.12(s, 3H).

实施例 2: 1) 在 lOOmL 的单口瓶中分别加入 2,2-二羟甲基丙酸（0.80g, 5.9mmol)、对氯苯甲醛（0.83g, 5.9mmol)、对甲苯磺酸 (0.13g)和 40mL甲苯。将反应液加热回流 8小时后冷却至室温，减压脱溶，加入 30mL饱和碳酸钠水溶液并搅拌 20分钟，再倒入分液漏斗中，用乙醚（30mL X 3 ) 萃取，分离有机相和水相，用 2N的硫酸将水相 pH值调至中性，过滤，干燥至恒重，得到 1.28g中间体 11-2，收率为 84.3%,。

2) 在 lOOmL的四口瓶中加入上述中间体 II-2(0.07g, 0.284mmol)、6mL 二氯甲垸、 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (0.06g, 0.438mmol)和 2,4,6-三氯苯甲酰氯 (0.06g, 0.263mmol), 氮气保护下，在 14°C下搅拌 4小时。然后将反应液冷至 -10 °C ，加入雷帕霉素（0.02g, 0.219mmol)和 DMAP(0.05g, 0.438mmol), 升温至 14°C。反应 14小时后，向反应液中加入 30mL水和 30mL乙酸乙酯并搅拌 10分钟，倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将有机相分别用 2N的硫酸（10mLx2 )、水（10mL)、 5%碳酸氢钠水溶液（10mL) 及饱和食盐水（10mL) 洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到 0.12g白色固体状中间体 111-2，收率为 48.6%。

ΠΙ-2

3) 在 lOOmL 的单口瓶中依次加入中间体 III-2(0.12g, O.lOmmol)和 lOmL 四氢呋喃，将反应液冷至 0°C以下，然后缓慢滴加 2N 的稀硫酸 (0.3mL, 0.6mmol》。滴毕，升温至 14°C下反应 80小时，然后加入 30mL 乙酸乙酯和 20mL水并搅拌 20分钟，倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将水相用乙酸乙酯 (20mLx2;)萃取，合并有机相，将有机相分别用饱和碳酸钠水溶液（20mL) 、水（30mL) 及饱和食盐水（20mL) 进行洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到 0.08g 白色固体状欤瑞塞尔，收率为 71.5%。

实施例 3:

在 lOOmL的四口瓶中加入由上述实施例 1制备出的中间体 II-1 0.06_& 0.284mmol)、 6mL二氯甲垸、三乙胺 (0.04g, 0.438mmol)和 2,4,6-三氯苯甲酰氯0.06g, 0.263mmoi;)，氮气保护下，在 14°C下搅拌 4小时。然后将反应液冷至 -10 °C，加入雷帕霉素（0.02g, 0.219mmol)和 DMAP(0.05g, 0.438mmol), 升温至 14°C。反应 14小时后，向反应液中加入 30mL水和 30mL乙酸乙酯并搅拌 10分钟，倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将有机相分别用 2N的硫酸（10mLx2) 、水（10mL) 、 5%碳酸氢钠水溶液（lOmL) 及饱和食盐水（lOmL) 洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到 O.l lg白色固体状中间体 111-1，收率为 44.0%。

实施例 4:

在 lOOmL的四口瓶中加入由上述实施例 1制备出的中间体 II-l 0.06_g: 0.284mmol)、 6mL 二氯甲垸、 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (0.06g, 0.438mmol)和 2,4,6-三氯苯甲酰氯 (0.06g, 0.263mmol), 氮气保护下，在 14°C下搅拌 4 小时。然后将反应液冷至 -10°C，加入雷帕霉素 0.02_g, 0.219mmoi;)和吡啶 (0.04g, 0.438mmol),升温至 14°C。反应 14小时后，向反应液中加入 30mL 水和 30mL乙酸乙酯并搅拌 10分钟，倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将有机相分别用 2N的硫酸（10mLx2) 、水（lOmL) 、 5%碳酸氢钠水溶液（lOmL) 及饱和食盐水（lOmL) 洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到 0.10g白色固体状中间体 111-1，收率为 40.0%。

实施例 5:

在 lOOmL 的单口瓶中依次加入由上述实施例 1 制备出的中间体 III-l(0.12g, O.lOmmol)和 lOmL四氢呋喃，将反应液冷至 0°C以下，然后缓慢滴加 2N的稀硫酸 (0.4mL， 0.8mmol) o 滴毕，升温至 14°C下反应 68 小时后，加入 30mL乙酸乙酯和 20mL水并搅拌 20分钟，倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将水相用乙酸乙酯 (20mLx2;)萃取，合并有机相，将有机相分别用饱和碳酸钠水溶液（20mL) 、水（30mL) 及饱和食盐水（20mL) 进行洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到 0.07g白色固体状欤瑞塞尔，收率为 70.0%。

实施例 6··

在 lOOmL 的单口瓶中依次加入由上述实施例 1 制备出中间体 III-l(0.12g, O.lOmmol)和 10mL丙酮，将反应液冷至 0°C以下，然后缓慢滴加 2N的稀硫酸 (0.4mL， 0.8mmol》。滴毕，升温至 14°C下反应 68小时后，加入 30mL乙酸乙酯和 20mL水并搅拌 20分钟，倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将水相用乙酸乙酯 (20mLx2;)萃取，合并有机相，将有机相分别用饱和碳酸钠水溶液（20mL) 、水（30mL) 及饱和食盐水 (20mL)进行洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到 0.07g白色固体状欤瑞塞尔，收率为 70.0%。

Claims

权利要求书

1、一种欤瑞塞尔制备方法，其特征在于：所述的欤瑞塞尔制备方法包括按顺序进行的下列歩骤：

其中 R表

其中 X表示碳原子或氮原子； R¹表示氢原子、一至五个 d-C₆垸基、一至五个 C_rC₆垸氧基、一至五个 C_rC₆烯基、一至五个 C_rC₆炔基、一至五个羟基、一至两个亚甲二氧基 (OC¾0)、一至两个亚乙二氧基 (OCH₂CH₂0), 一至五个卤原子、一至五个硝基、一至五个三氟甲基或一至五个三氟甲氧基；

Y表示氮原子、氧原子或硫原子； R²表示氢原子、一至四个 d-C₆ 垸基、一至四个 C_rC₆垸氧基、一至四个 C_rC₆烯基、一至四个 C_rC₆炔基、一至四个羟基、一至四个卤原子、一至四个硝基、一至四个三氟甲基或一至四个三氟甲氧基； 2) 将上述中间体 II中、碱和 2,4,6-三氯苯甲酰氯溶于有机溶剂中，在氮气保护和 -20~40°C的温度下反应 4-5小时，然后将反应液冷至 -10°C，之后加入雷帕霉素和缚酸剂，自然升温至室温，反应过夜，用硅胶层析进行提纯而得到中间体 III；

III

其中 R与中间体 II中的 R结构相同；

2、根据权利要求 1所述的欤瑞塞尔制备方法，其特征在于：所述的歩骤 1)中不同取代基的芳香醛选自苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对氯苯甲醛及对三氟甲基苯甲醛中的一种； 2,2-羟甲基丙酸、不同取代基的芳香醛的摩尔比为 1 :1，对甲苯磺酸的用量为不同取代基的芳香醛用量的 10~20%。

3、根据权利要求 1所述的欤瑞塞尔制备方法，其特征在于：所述的歩骤 2)中雷帕霉素、中间体 II和 2,4,6-三氯苯甲酰氯的摩尔比为 1 :1.1 1.3: 1-1.2；有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、二氯甲垸、三氯甲垸、四氯化碳、 1,2-二氯乙垸和乙酸乙酯中的一种；碱选自三乙胺、 Ν,Ν-二异丙基乙胺和 Ν,Ν-二甲基苯胺中的一种；缚酸剂选自吡啶、 DMAP、 4-吡咯垸基吡啶和 N-甲基咪唑中的一种。

4、根据权利要求 1所述的欤瑞塞尔制备方法，其特征在于：所述歩骤 3)中的中间体 III和稀硫酸的摩尔比为 1:4~10；有机溶剂选自乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和丙酮中的一种。