SA08290676B1 - مشتقات 2-أمينو بيريدين وبيرازين بنزوكسازول وبنزوثيازول - Google Patents

مشتقات 2-أمينو بيريدين وبيرازين بنزوكسازول وبنزوثيازول Download PDF

Info

Publication number
SA08290676B1
SA08290676B1 SA08290676A SA08290676A SA08290676B1 SA 08290676 B1 SA08290676 B1 SA 08290676B1 SA 08290676 A SA08290676 A SA 08290676A SA 08290676 A SA08290676 A SA 08290676A SA 08290676 B1 SA08290676 B1 SA 08290676B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
amino
alkoxy
piperidin
group
Prior art date
Application number
SA08290676A
Other languages
English (en)
Inventor
بينديكت ديلوفيري
جستين فيرفيلد بوير
جون جيمس جوردون وينتير
كرايج ستيفن هاريس
جاري فيرلي
جيليز اوفري
كريستين ماري بول لامبيرت
بيرنارد كريستوف بارلام
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA08290676B1 publication Critical patent/SA08290676B1/ar

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

الملخص يتعلق الاختراع بمشتقات pyridine و pyrazine لها الصيغة I:أو ملح منها مقبول صيدلانياً، حيث يكون لكل من W، G1، G2، G3، G4، J، حلقة A، n وR3 أي من المعاني التي سبق تعريفها هنا في الوصف؛ وعمليات لتحضيرها، وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها واستخدامها في تصنيع دواء لاستخدامه في علاج اضطراب تكاثر الخلايا treatment of cell proliferative disorders.

Description

‎Y —‏ _— مشتقات 9 -أمينو بيريدين وبيرازين بنزوكسازول وبنزوثيازول ‎2-Amino pyridine and pyrazine benzoxazole and benzothiazole derivatives‏ الو صف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع ببعض مشتقات ‎pyridine 4 pyridine‏ الجديدة؛ أو أملاح منها مقبولة صيدلانياً تتسم بنشاط مضاد للسرطان ‎anti-cancer‏ » وبالتالي فإنها تكون مفيدةً في طرق علاج جسم الإنسان أو الحيوان؛ كما يتعلق بعمليات لتصنيع مشتقات ‎pyridine‏ ف ‎pyridine‏ المذكورة؛ والتركيبات م الصيدلانية التي تحتوي عليها واستخدامها في طرق العلاج؛ على سبيل المثال في تصنيع أدوية تُستخدم في منع أو علاج أمررض السرطان في حيوان ذي دم حار مثل الإنسان؛ بما في ذلك منع أو علاج مرض الأورام الصلبة ‎-solid tumour disease‏ تعتبر إنزيمات ‎tyrosine kinases‏ المستقبل ‎(RTK)‏ مستقبلات لسطح الخلية التي تنقل الإشارات من بيئة خارج الخلية للتحكم في نمو الخلايا », وتمايزها وبقائها. تحتوي كافة إنزيمات 6 على نطاق رابط للمجموعات الترايبطية خارج الخلايا ونطاق ‎cytoplasmic‏ محافظ ‎tyrosine kinases.)‏ بروتين ¢ ‎Ady‏ تنشيط ‎RTK‏ بعوامل النمو التي تعزز دايمرة ‎dimerisation‏ المستقبل والفسفرة ‎phosphorylation‏ التلقائية لوحدات ‎tyrosine‏ البنائية في نطاق ال : ‎(Schlessinger, Cell, 2000, 1 03, 211) kinase‏ يمكن تصنيف إنزيمات 11165 إلى عائلات فرعية منفصلة بناء على أوجه تشابه المتواليات. حيث ‎Vo‏ تعد العائلة الفرعية ‎ial Axl Juss‏ هذه العائلات الفرعية ون تتضمن ‎Ax]‏ (التي يطلق ‎Yi¢o‏
—_ Ag _ (Dtk 5 Sky 4 «Brt 5 (Rse ‏و17707) « و1703 (التي يطلق عليها أيضاً‎ Ufo 5 «Ark ‏عليها أيضا‎ (Tyro12 Nyk ‏(التي يطلق عليها أيضاً‎ Mer ‏الخلية يشتمل على اين من النطاقات التي تشبه‎ z ‏هذه بنطاق خار‎ RTK ‏تتسم عائلة‎ protein ‏الخاصة ب 181165 ب‎ Axl ‏وتنشط عائلة‎ «fibronectin 4 ‏المناعي‎ immunoglobulin ‏تجاه‎ Gas6 ‏الذي يُعرف بالجين الخاص بإيقاف النمو (0856) 6. وتتمثل ألفة‎ vitamin K ‏أساسه‎ ٠ : ‏ت فى‎ Sasa] ١ ‏هذه‎ ‎AxI>Tyro3>Mer (Nagata et al., J. Biol. Chem., 1996, 271 » 30022) . ‏كجين محوّل في مرض اليوكيميا النخضاعي‎ aS] 4: ‏تم تحديد الجين المرمز لبروتين‎ : chronic myeloid leukemia ‏المزمن‎ ‏يتم التعبير عنه‎ AXE ‏وقد ثبت أن مستقبل‎ {(OBryan et al, Mol. Cell. Biol., 1991, 11, 503] ‏م‎ ‎‘primary colon ‏القولون‎ Slits ‏تعبيرا مفرطا بصورة رئيسية في‎ ‏و‎ «(Craven et al., Int. J. Cancer., 1 995, 60, 79 1) (Sawabu et al., Mol. Carcinog. 2007, 46, 1 55) gastric ‏المعدة‎ ‏و‎ «(Nemoto et al., Pathobiology, 1 997, 65, 195) oesophageal ‏والمريئ‎ ‎ovarian ‏والمبيض‎ ))4410018 et al, Melanoma Res, 1 994, 4, 313) melanoma Vo renal ‏والكلى‎ «(Sun et al., Oncology, 2004, 66, 450.) endometrial ‏وبطانة الرحم‎ «(Chung et al., DNA Cel] Biol, 2003, 22, 533)
Yio
_— ع _— ‎«(Sunetal., Ann, Oncol., 2003, 14, 898)‏ والغدد الدرقية ‎thyroid‏ ‎(Ito et al,, Thyroid, 1999, 9 563)‏ ويرتبط وجود مستقبل ‎Axl‏ ارتباطاً وثيقاً بحالة العقد اللمفية ومرحلة سرطان الرئة ‎lung cancer‏ والتعبير عن 118 في سرطان الثدي ‎breast cancer‏ ‎-(Berclaz et al., Ann.Oncol., 2001 » 12, 819)‏ م وقد ثبت أن إشار ات ‎Gas6/Ax]‏ تلعب أدوراً من حيث التكاثر ‎Lag,‏ من تلاشي الموت؛ وتكون الأوعية وغزو ‎LAY‏ وقد ثبت أن الجين المرمّز ‎Axl J‏ يحول أرومات ‎NIH-3T3‏ ‏الليفية ‎transform both NIH-3T3 fibroblasts‏ ؛ مما يساعد على نموها كطعمات خارجية في فئران عارية : ‎«(O'Bryan et al., Mol. Cell. Biol., 1991] ,» 11, 5031)‏ وخلايا ‎30D‏ المكونة للدم والمعتمدة على ‎yy,‏ 11-3 مما يساعد على النمو غير المعتمد على : ‎JL-3 (McCloskey et al., Cell Growth Differ., | 994,5, 11 05)‏ وتظهر تأثيرات إشارات لحخ/فقة المقاومة لموت الخلايا في خلايا : ‎(Bellosta et al., Oncogene, 1 997, 15, 2387)‏ 10 101-375 والخلايا البشرية قليلة التغصن ‎J. Neurosci., 2006, 26, 5638)‏ .ل ‎(Shankar et‏ وفي سلالات خلايا ورم الميلانوم العنيبي ‎uveal melanoma cell line Vo
Gas6/Ax] ‏كما ثبت أن لإشارات‎ Mel 290 (Van Ginkel et al., Cancer Res., 2004, 64, 1 28) : ‏دوراً ضعيفاً في إحداث تفتل خلايا الأرومية الليفية‎
Yi¢e
و ‎«(Goruppi et al., Oncogene, 1 996, 12, 471) mouse NIH-3T3 fibroblasts‏ وخلايا سرطانة 0 الثدبية البشرية )902 ,21 ,2001 ‎(Goruppi et al., Mol.
Cell Biol,‏ وخلايا سرطانة البروستاتة ‎prostate carcinoma cells‏ 5 و03 البشرية : ‎-(Sainaghi et al., J.
Cell.
Physiol., 2005, 204, 36)‏ م وقد ثبت أن نفاد ‎protein‏ ا« يؤدي إلى إيقاف غزو خلايا سرطانة 5 الغدية الرئوية البشرية )058 1 ,7 ,2005 ‎(Shieh et al, Neoplasia,‏ وخلايا بطانة الوريد السري البشري الرئيسية ‎(HUVEC)‏ وانتقال الخلايا وتكون الأنابيب : ‎-(Holland et al., Cancer Res., 2005, 65, 9294)‏ علاوة على ذلك؛ ثبت أن تقبيط ‎Axl protein‏ ‎te E‏ «“ م يات : ‎(Holland et al., Cancer Res., 2005, 65, 9294) protein Ve‏ أو إصابة جين ‎Ax]‏ المتطفر السلبي السائد بالعدوى : ‎(Vajkoczy et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA, 2006, 103, 5799)‏ يؤدي إلى كبث نمو الطعم الخارجي في الأحياء . كما ثبت أن و87 ‎Axl‏ تلعب أدوراً في المناعة : ‎(Luetal., Science, 2001, 293, 25 306) Vo‏ ووظائف الصفائح الدموية )215 ,7 ,2001 ‎«(Angelillo-Scherrer ef al., Nat.
Med.,‏ وتكون الحيوانات المنوية )723 ,398 ,1999 ‎(Lu etal, Nature,‏ وتكلس الأوعية :
‎«(Son 6) al, » Eur.
J.
Pharmacol, 2007, 556, 1)‏ وتكائر خلايا العضلات الملساء الوعائية المستحثة ب : ‎(VSMC) (Nakano et al., J.
Biol.
Chem., 1995, 270, 5702) thrombin‏ والعديد من أمراض الكلى؛ على سبيل المثال؛ لهاب ‎ik‏ الكُلََى الحاد والمزمن ‎acute and chronic‏ ‎diabetic nephropathy diabetic nephropathy 5 ay Sel « glomerulonephritis ©‏ ورفض الانسجة المزروعة ‎rejection‏ 1 والمزمن ‎chronic allograft rejection‏ ‎-(Yanagita et al., J.
Clin.
Invest., 2002, 11 0, 239)‏ وفقاً لذلك؛ يتوقع أن تفيد مقاومة نشاط إنزيمات ‎kinases‏ مستقبل ‎Axl‏ في علاج عدد من اضطرابات تكاثر الخلايا ‎cell proliferative disorders‏ مثل السرطان (بما في ذلك الأورام ‎٠‏ - الصلبة ‎solid tumours‏ مثل سرطانات ‎٠»‏ والساركومة ‎sarcomas‏ وأمراض الليوكيميا ‎leukaemia‏ ‏واللمفاويات الخبيثة ‎lymphoid malignancies‏ ( + وكذلك مرض القلب ‎vascular disease‏ (بما في ذلك؛ على سبيل بالمثال لا الحصرء التجلط ‎thrombosis‏ ¢ والتصلّب العَصِيدِيّ ‎atherosclerosis‏ ‏وعودة ‎restenosis Gl‏ (« ومرض الكلى ‎kidney disease‏ (بما في ذلك؛ على سبيل بالمثال لا الحصرء ‎I lus lel‏ الحاد والمزمن ‎acute and chronic glomerulonephritis‏ ¢ ‎diabetic nephropathy 73 ky De yo‏ ورفض الطعم ‎transplant rejection‏ (« والأمراض التي يكون فيها عدم انتظام تكون الأوعية هاماً (بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصرء ‎retinopathy Fo Dz)‏ السسْكري ‎ES) Daz, « diabetic retinopathy‏ ‎lel ¢ psoriasis dX al retinopathy‏ المفاصيل ‎arthritis Silas‏ 16002181010 « والتعصد ‎atheroma‏ ¢ وساركومة ‎Kaposi's sarcoma‏ والورم العرقي الدموي ‎١) haemangioma‏
ا كما يعد ‎c-Met‏ عبارة عن 101018588 م06 مستقبل يعمل كمستقبل خلوي لعامل نمو الخلايا الكبدية (1107/ عامل تشتت)؛ وبروتين سكري دايمري ‎dimeric glycoprotein‏ يتم تخليقه كمادة منتجه أحادية ‎aly‏ تسمى 1167 أمامي ويشتمل على ‎a‏ ألفا ‎٠٠‏ كيلو دالتون وسلسلة بيتا كيلو دالتون | عند ارتباط ‎HGF‏ بصورة غير تساهمية بنطاق ‎oper‏ خارج ‎LAY‏ يتكون ‎٠‏ أوليجومر المستقبل. وينتج عن ذلك فسفرة ‎phosphorylation‏ عدد من المواقع داخل ‎c-Met‏ مثل 5م لوحدة ‎tyrosine‏ البنائية التي تقع داخل حلقة تنشيط ‎c-Met‏ (منطقة الحمض ‎amined!‏ ي المرنة التي يتحكم شكلها في نشاط ال ‎(kinase‏ 17134956 لوحدة ‎tyrosine‏ البنائية التي تمثل جزءا من موقع إرساء ‎protein‏ الفريد من الصيغة البنائية. وينتج عن الفسفرة ‎phosphorylation‏ ‏داخل حلقة التنشيط زيادة في نشاط ‎kinases‏ + في حين أن فسفرة ‎phosphorylation‏ ‎٠‏ موقع الإرساء ضرورية للارتباط وتنشيط بروتينات ‎kinases‏ م0 التقليدية داخل الخلايا ‎(Ponzetto, © et 4. (1994), Cell 77,261-27 1)5 Gab «p85 Jia FRY‏ 2م يمكن أن يتم ربط مجموعة من ‎proteins‏ من مختلف مسارات الإشارات وفسفرتها عن طريق + المنشط : ‎FASEB J. 14, 1 -408 «(Giordano, S., etal. (2000)‏ و ‎Giordano, S., etal. (I 997), Proc.‏ ‎Natl.
Acad.
Sci.
USA 94, 1 3868-1 3872) Vo‏ حيث تتمثل نتيجة ذلك في ضرورة تنشيط ‎e-Met‏ لنقل الإشارات عبر مسارات الإشارات. على سبيل المثال؛ ينتج عن إقران ‎c-Met-Gab Shp2‏ التنبيه المستدام لمسار ‎rk‏ وبالتالي ‎Ani‏ ‏تحول الخلايا وتكاثرها : م١‏
‎A —_‏ —_ ‎(Maroun, C., et al. (2000), Mol.
Cell.
Biol. 20, 8513-8525; Schaeper, U., et al. (2000), J.‏ ‎Paumelle, R., et al. (2002) Oncogene 21, 2309-231 9). 5 ¢Cell.
Biol. 149, 1419-1432‏ على الرغم من ‎ld‏ يؤدي إقران ‎c-Met-p85‏ إلى تنبيه مسار ‎PBK‏ وبالتالي تعزيز انتقال الخلايا ووقايتها من الموت الذي يلي ثلف الخلايا : ‎{(Ponzetto, C., et al. (1993), Mol.
Cell.
Biol. 1 3, 46004608 °‏ و ‎Xiao, G., (2001) Proc.‏ ‎Natl.
Acad.
Sci.
USA 98, 247-252)‏ ويعني الدور الذي يعلبه ‎c-Met‏ في مختلف هذه المسارات أنه معني بتنظيم مجموعة من العمليات الخلوية المنتظمة مثل التكاثر؛ والموت؛ وتكوأن الشكل والانتقال : ‎-(Bardelli, A., et al. (1 999) Oncogene 18, 1139-1 146)‏ ‎٠‏ يعر عن ‎c-Met‏ و1101 في عدة أنسجة. وعادة ما يقتصر تعبير ‎c-Met‏ على الخلايا بطانية وظهارية ‎(Lad‏ وعادة ما ‎ins‏ عن 1107 في خلايا متوسطية المنشاً؛ ولذا فإنه يعد عامل نمو يعمل ‎BK‏ صَتَمَّاوِيَ يحث استجابات ‎«pis‏ وتكون الشكل والحركة في الخلايا المستهدفة المجاورة : ‎.(Birchmeier, C., et al. (2003), Nature Rev.
Mol.
Cell.
Biol. 4, 915-925)‏ ‎\o‏ وأثبت ‎le‏ دراسات إكلينيكية أنه ‎ay‏ عن كل من ‎c-Met‏ و1161 بصورة شاذة ومتكررة في سرطانات فتاكة؛ وفي أنواع بشرية أخرى؛ وأورام صلبة؛ ونقائل (روجعت في : ‎¢Truslino et al. ; Birchmeier et al,‏ و ‎Maulik, G., et al. (2002), Cytokine & Growth Factor‏ ‎Rev. 1 3, 41-59‏ و ,109 ‎Danilkovitch-Miagkova, A.
Zbar, B. (2002) J.
Clin.
Invest.‏ .863-867 ‎Yi¢o‏
ا علاوة على ذلك؛ غالباً ما يرتبط وجود 2466© أو 1167 في العينات الإكلينيكية بضعف خلايا الإنذار لدى المريض (روجعت في ‎(Truslino ef al‏ مشيرة إلى أن تنشيط 0-1468 يؤدي إلى تعزيز نمو الورم وانتشار النقائل. غالباً ما يرجع تنشيط ‎c-Met‏ في خلايا السرطان إلى آليات مستقلة عن المجموعة الترابطية؛ م على سبيل المثال؛ سرطانة الورم أو خلايا الورم البطانية التي تعبر عن ‎c-Met‏ وليس ‎HGF‏ ‏الذي تنتجه الخلايا السدوية المجاورة. على الرغم من ذلك؛ في الأورام الأخرى؛ قد تعبر الخلايا عن ‎HGF 5 c-Met‏ مما يؤدي إلى تنشيط ‎e-Met‏ خارجية الإفراز. كما يمكن التنشيط المنفصل عن المجموعة الترابطية ويلاحظ في الخلايا التي تعبر عن مستويات عالية ‎lan‏ من ‎Met‏ أو التي تحوي طفرات منشطة ‎«(Birchmeier et al.)‏ وقد شف عن طفرات 346 المنشطة في صور فردية أو مورثة سرطانة ‎CI‏ الكلُويَّة روجعت في : ‎Maulik et al. and Danilkovitch-Miagkova et al.‏ وقد كشف حالياً عن ‎YY‏ طفرة؛ وتقع أغلب هذه الطفرات ‎Jala‏ نطائق ال ‎Kinase‏ ويُعتقد أنها تحول ‎pm c-Met‏ 5 فعالة بنيوياً. وقد ظهر مؤخراً عدد من الطفرات الإضافية في أنواع أخرى للسرطان الأولي والأمراض النقيلة
-(Lorenzato, A., ct al. (2002), Canc.
Res. 62, 7025-7030)
0 ومن تي فإن هناك أدلةٌ كافية للنطرية التي مفادها أن نمو السرطان الأولي؛ وتكون الأوعية؛ وغزو الأورام المحلية وتكون النقائل البعيدة يستحثها أو يحسنها تنشيط ‎c-Met‏ المناسب. وبرز دور ‎eM‏ تكون الأوعية من خلال التجارب التي تنطوي على تنبيه ‎HGF‏ لنمو الأوعية الدموية الجديدة ونماذج قرنيات جرذ ومترجل فأر :
م"
و١١‏ - ‎(Rosen, E.m et al. (1997) Ciba Found.
Symp. 212, 215-9 and Rosen, E. & Goldberg, I.‏ ‎Adv.
Cancer Res. 67, 257-279).‏ )1995( لوحظت سلالات خلوية فأرية وبشرية تعبر تعبيراً مفرطاً وانتقالياً إما عن ‎«c-Met HGF‏ أو كليهما لتصبح مولدة للورم في فثران عارية وعادة ما تكتسب مثل هذه الخلايا نمطاً ظاهرياً م متفشياً يمكنها من تكوين نقائل في الأعضاء البعيدة روجعت في : ‎Truslino, L. and Comoglio, P. (2002), Nature Rev.
Canc. 2, 289-300 and Birchmeier‏ ‎et al.‏ كما ثبت أن انخفاض إشارات ]+ انخفاضاً متحكماً فيه في خلايا الأورام البشرية (إما من خلال سبل بيولوجية أو جزيئية) يؤدي بدرجة كبيرة إلى خفض احتمال تكن الورم في ‎٠‏ -_ الخلايا من خلال من خلال خفض التكاثر؛ وتكون الأوعية وغزو الخلايا : ‎(Abounader, R., et al. (2002), FASEB J. 16, 108-110 and Christensen, J, et al. (2003),‏ ‎Canc.
Res. 63, 7345-7355).‏ أخيراً ‘ ذكر أيضاً أن نماذج الفأر التي تعبر عن ‎c-Met‏ أو ‎HGF‏ كجين متحول في أنسجة معينة تصاب في نهاية الأمر بمجموعة كبيرة من الأورام المتفشية الحادة والأمراض النقيلة : ‎(Wang, R., etal. (2001), J.
Cell Biol. 1 53, 1023-1034; Gallego, M. et al. (2003), \o‏ ‎tOncogene 22, 8498-8508‏ و ,94 ‎Takayama, H., et al. (1997), Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA‏ )701-706 ‎Yi¢o‏
مما يشير إلى أن تنشيط ]0-116 يكفي لبدء تكون الأورام وتعزيز تكون الأوعية وغزو الخلايا ‎(Rosen et al.)‏ لذاء فإن ‎c-Met‏ يمثل مستهدفاً جذاباً لعلاج السرطان» ويتوقع أن يتسم مثبط تنشيط ‎o-Met‏ بنشاط مقاوم للأورام؛ لا سيما الخواص المضادة للتكاثر» وتكون الأوعية والغزو. بالإضافة إلى ذلك؛ م اتضح دور ,ج/-» ‎HOF,‏ في إعادة تشكيل الأنسجة خاصة في الرئتين والكبد : ‎“(Michalopoulos, G & DeFrances, M. (1997) Science 276, 60-6621 )‏ وارتفاع مستويا ات 0-1161 أو لوحظط ‎HGF‏ في مرضى التليف الكبدي؛ والالتهاب الكبدي المزمن والتليف الرئوي. لذا ؛ فإنه من المتوقع أيضاً أن تكون مثبطات ‎Ga, Met‏ لعلاج عدد من الأمراض الالتهابية : ‎(Funakoshi, H & Nakamura, T. (2003) Clin.
Chim.
Acta 327, 1 -23) ٠١‏ . وقد لاحظنا الآن على نحو مدهش أن بعض مشتقات ‎pyridine‏ و ‎pyridine‏ لها نشاط قوي مضاد لإضطرابات تكاثر الخلايا ‎cell proliferative disorders‏ + دون الحاجة إلى الإشارة إلى أن المركبات التي ورد ‎“ad Sl‏ عنها في الاخترا & الحالي تتسم بنشاط فارماكولوجي ‎pharmacological activity‏ قط بفضل أحد تأثيراتها على واحدة أو تين من العمليات ‎ds J,‏ فإنه يعتقد أن المركبات تمثل علاجاً ‎en Ly ie‏ تكاثر الخلايا ‎cell proliferative disorders‏ + على سبيل المثال؛ لتوفير تأثير ‎alias‏ للأورام»؛ عن طريق تثبيط إنزيمات ‎tyrosine‏ المستقبل ‎Axl‏ و/أو ‎c-Met‏ ‏يتعلق طلب البراءة الدولي م زر ‎٠‏ ببعض مشتقات ‎aminopyridine‏ التي لها نشاط متبط لل ‎kinases‏ ¢ خاصة ل ‎Jtk tyrosine kinases‏ وقد ورد في ‎Yoo Al *YOAY,‏ أن هم
‎١7 —‏ - المركبات لها فائدة في علاج أو الوقاية من الاضطربات المناعية ‎immunological‏ ؛ أو الالتهابية ‎inflammatory‏ أو الأرجية ‎allergic‏ أو اضطرابات أخرى مقترنة بال ‎Itk kinase‏ يتعلق طلب البراءة الدولي ‎vary ٠٠١/١449‏ مشتقات ‎pyrazine benzamide s pyridine‏ التي لها من بين الأشياء ‎(AY‏ نشاط مشبط لل ‎kinases‏ ومضاد ل ‎kinases‏ بروتين ‎(PKD) serine/threonine ٠‏ 0. وقد ورد في طلب البراءة الدولي ا ‎٠‏ أن المركبات لها فائدة في علاج أو الوقاية من الأمراض الناشئة عن ‎PKD‏ بما في ذلك الحالات المتكاثرة ‎Jie‏ السرطان. ولم ترد إنزيمات ‎tyrosine kinases‏ المستقبل ‎Axl‏ أو ‎c-Met‏ في الطلبين الدوليين ل 0 او 4/7870 1. علاوة على ذلك؛ يعتقد بصفة عامة أن المركبات ‎٠‏ المطالب بحمايتها تتسم بفاعلية إنزيمات ‎tyrosine kinases‏ المستقبل ‎Ax]‏ و/أو ‎c-Met‏ أفضل من المركبات التي ورد الكشف عنها في إذ ‎٠١‏ ‏الوصف العام للاختراع ‎as‏ لأحد جوانب الاختراع؛ تم توفير مشتق ‎pyrazine pyridine‏ له الصيغة ‎I‏ ‎N NH,‏ ‎AN‏ ‏رقب ‎XL‏ : 2 ‎(R3),‏ قب 0 ‎Ww‏ ‎J =G,‏ 0 ‎I‏ ‎ve‏ حيث : ‎W‏ عبارة عن ‎Nl CH‏ ‎Yio‏
‎١ rv _‏ — [ عبارة عن 0 أو 6؛ كل من ‎«Gy‏ د6» ‎G3‏ و4 يتم اختيارها من ‎Ns CH‏ بشرط أن لا يوجد أكثر من اثتان من ‎‘Gp‏ ‎G3 «Gy‏ وت تمثل ‎ON‏ ‏يثم اختيار ‎A dala‏ من : ‎phenyl (i ٠‏ 45 استبدال ب 18 وبه استبدال اختياري حتى ثلاث مجموعات ‎SR?‏ ‏0 حلقة أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أحادي الحلقة ‎monocyclic heteroaryl ring‏ بها ‎=o‏ أو = ذرات مع ما يصل إلى ثلاث حلقات غير متجانسة تم اختيارما من ‎nitrogen « oxygen‏ وكبريت ‎٠ sulphur‏ يكون بالحلقة المذكورة استبدال — ا وبها استبدال اختياري حتى ثلاث مجموعات .1 أو ‎(il ٠‏ نظام ثنائي الحلقة به +-, = أو ‎-٠١‏ ذرات؛ ‎Cum‏ تحتوي الحلقة الثنائية المذكورة اختيارياً على حوالي ثلاث ذرات حلقية غير متجانسة تم اختيارها من ‎nitrogen « oxygen‏ وكبريت ‎sulphur‏ وبها استبدال اختياري ب ‎R!‏ وبها استبدال اختياري حتى ثلاث مجموعات ‎¢R?‏ ‎R!‏ تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎R*-X'-‏ ‎Cua ve‏ + عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من : ‎«SO «S80, N(R’) «CO CH(OR®) «CON(R’) «{N(R*)CO «N(R’)CON(R®) «‏ 8 0 تطعا ‎SO:N(R’) (N(R*)SO, «C(R%),0 «OC(R%); «C(R*),S SC(RY), «C(R%);‏ ‎NR’)CR?); «‏ ‎Yi to‏
-— \ ¢ —_ : hydrogen ‏حيث كل 187 ثم اختيارها على حدة من‎ (1-8C)alkyl, hydroxy-(1 -6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1 -6C)alkyl, cyano-(1 -6C)alkyl, halogeno-(1 -6C)alkyl, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(1 -6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino-(1 -6C)alkyl or amino-(1-6C)alkyl, «C(R*),0 «CH(OR®) ‏عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من‎ XI ‏تكون‎ Lexie yo
RY ‏لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هنا‎ RS ‏(ثعالارثق؛ حيث‎ Sf CRY), «C(R*),S : ‏هي‎ ‎hydroxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R’-S, R’-$(0), R*-S0,, R’-S0,-0,
R>-S-(1-6C)alkyl, R*-S(0)-(1-6C)alkyl, R*-S0,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoy],
N,N-di-(R*)sulphamoyl-(1 -6C)alkyl, R*-SO,N(R), R’-SO,N(R®)~(1 -6C)alkyl, R’- ٠١
CON(R’), 70-0113 R’-CON(RY)(1 -6C)alkyl, R°0-CON(R®)-(1 -6C)alkyl, (R*),N-
SO,N(RY), (R*):N-SO,N(R%)-(1 -6C)alkyl, (R*);N-CON(R?), (R*N-CON(R®)-(1- 6C)alkyl, R>-CO, 20-0 -6C)alkyl, R°0-CO-(1-6C)alkyl, (R*)LNCO, (R%),NCO-(1- 6C)alkyl, (R*),N-COO, (R*);NCOO-(1 -6Clalkyl, cyano, amino, (R®)-amino, di-(RY)- amino, amino-(1 -6C)alkyl, (R%)-amino-( 1-6C)alkyl or di-(R®)-amino-~( 1-6C)alkyl Vo ‏بها استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو‎ alkyl (1-6C) ‏موجودة تكون عبارة عن‎ RS ‏حيث كل‎ : ‏ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من‎ halogeno, cyano, hydroxy and (1 -6C)alkoxy;
Yi¢o
ا ‎oO‏ 3 -_ ‎AL Loic‏ اختيار ‎x!‏ من : ‎«SO, (N(R) «CO «CON(RY) 15700 «{N(R*)CON(RS) «SO,N(RY) «‏ 30 5 0 ‎NR)CR?), «‏ موقي ‎N(R’)SO; (OC(R%),‏ حيث ‎RS‏ لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء تكون ‎RY‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R®-S-(1-6C)alkyl, R®-S(0)-(1 -6C)alkyl, ©‏ يز ‎R’-80,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R%)sulphamoyl-(1-6C)alky], R*-SO,N(R%)-(1-6C)alkyl,‏ ‎CON(R®)-(1-6C)alkyl, R’0-CON(RY)-(1-6C)alkyl, (R):N-SO,N(R®)-(1-6C)alkyL,‏ ‎(R);N-CON(R®)-(1-6C)alkyl, 17-00, R*-CO-(1 -6C)alkyl, 170-00, R*0-CO-(1-‏ ‎6Calkyl, 72100, (R*),NCO-(1 -6Calkyl, (R*);NCOO-(1-6C)alkyl, amino-(1-‏ ‎6C)alkyl, (R®)-amino-(1-6C)alkyl | ٠١‏ أو ‎di-(R®)-amino-(1-6C)alkyl‏ حيث كل 8 موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-6C)‏ _بها استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من ‎alkoxy (1-6C) 5 hydroxy « cyano « halogeno‏ ؛ ‎ye‏ أو !8 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : حيث ‎XP‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من : م"
_ ١ 5 —_— 0 5 50 «SO, (N)R ((NIC(O)R <[N]C(O)N(R), «[NJC(O)OR” ([N]SO,-N(R"), «
CO «CH(OR") «CON(R") «<N(R")CO N(R)CON(R’) «SO,NR7) N(R")SO, «0-80, «
S020 «CR",0 OCR"), «CRS SCR): «CR «CR™NR) 5 NR)CR 3 « : ‏حيث كل 187 تم اختيارها على حدة من‎ hydrogen, (1-8C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-( 1-6C)alkyl, cyano-(1- ° 6C)alkyl, halogeno-(1 -6C)alkyl, di-(R®)amino-(1 -6C)alkyl, (R®)-amino-(1 -6C)alkyl ‏بها استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على‎ ‏؛‎ alkoxy (1 -6C) ‏و‎ hydroxy « cyano « halogeno ‏حدة من‎ : ‏عبارة عن‎ Ql aryl, aryl-(1-6C)alkyl, (3-8C)cycloalkyl, (3-8C)cycloalkyl-(1 -6C)alkyl, heterocyclyl, yo heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl or heteroaryl-(1-6C)alkyl, ‏داخل مجموعة استبدال 8 تحمل واحدة؛ أو‎ cycloalkyl (3-8C) ‏أو مجموعة‎ aryl ‏حيث أي‎ ‏أو أريل‎ heterocyclyl ‏اثنتين أو ثلاث مجموعات استبدال وأي مجموعة سيكليل غير متجانس‎ ‏؟ أو “ مجموعات‎ ١ ‏تحمل اختيارياً‎ RY ‏مجموعة استبدال‎ Jal heteroaryl ‏غير متجانس‎ : ‏استبدال؛ حيث يتم اختيار مجموعات الاستبدال المذكورة على حدة من‎ ١ halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, ureido, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1 -6C)alkoxy, halogeno-(1 -6C)alkoxy, hydroxy-(1 -6C)alkyl,
Yi¢e
١ (1-6C)alkoxy-(1 -6C)alkyl, (1 -6C)alkylsulphonyl-(1 -6C)alkyl, cyano-(1 -6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino-(1 -6C)alkyl, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(1 -6C)alkyl, (2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, (1- 6C)alkylthio, (1 -6C)alkylsulphinyl, (1 -6C)alkylsulphonyl, (1 -6C)alkylamino, di-[(1- 6C)alkyl]amino, (1 -6C)alkoxycarbonyl, (2-6C)alkanoyl, hydroxy-(2-6C)alkanoyl, ° (1 -6C)alkoxy-(2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, N,N-di- [(1- 6C)alkyl]carbamoyl, carbamoyl-(1-6C)alkyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl-(1 -6C)alkyl, :
N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl-(1 -6C)alkyl, (1 -6C)alkanoylamino,
N-(1-6C)alkyl-(1 -6C)alkanoylamino, N-(1 -6C)alkylureido, 17 -)1 -6C)alkylureido, 17,7 - ‏ض‎ ‎di-[(1-6C)alkyl]ureido, N,N'-di-[(1 -6C)alkyl]ureido, NN’ N'-tri-[(1 -6C)alkyl]ureido, va
N-(1-6C)alkylsulphamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl] sulphamoyl, (1- 6C)alkanesulphonylamino, N-(1-6C)alkyl-(1 -6C)alkanesulphonylamino, (I-6C)alkoxy- (1-6C)alkoxycarbonyl, (1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkanoyl, di-[(1-6C)alkyl] amino-(2- 6C)alkanoyl, (1 -6C)alkanoylamino-(2-6C)alkanoyl, (1-6C)alkoxy-(1 -6C)alkoxy-(2- 6C)alkanoyl, heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl or heteroaryl-(1-6C)alkyl Vo ‏داخل مجموعة استبدال 8 تحمل اختيارياً‎ heterocyclyl ‏وأي مجموعة سيكليل غير متجانس‎ ‏بها استبدال ؛‎ oxo ‏مجموعة أو مجموعتي‎ ‏التي تتصل ب‎ RY ‏موجودة في تعريف‎ alkyl ‏في أي مجموعة‎ CH; ‏أو‎ «CH, «CH ‏حيث»؛ أي‎ cyano sl hydroxy de same ‏أو موجودة في تعريف '0 التي تتصل ب 2, تحمل اختيارياً‎ ‏؛ ويمكن اختيارياً استبدالها بواسطة ذرة تم‎ halogeno ‏وتحمل اختيارياً حوالي ثلاث مجموعات‎ +
اختيارها من مجموعة ©؛ 8 أو 17 أو و50 وذرات كربون مجاورة في سلسلة ‎alkyl‏ يمكن فصلها اختيارياً بإدخالها داخل سلسلة مجموعة ‎(C=C‏ ‏كل مجموعة ‎R?‏ يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة ويتم اختيارها من : ‎halogeno, cyano, hydroxy, amino, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-‏ ‎6C)alkoxy,(2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, halogeno-(1 -6C)alkoxy, (1- °‏ ‎6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1-6C)alkylsulphonyl, (1 -6C)alkylamino, di-[(1-‏ ‎6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoxycarbonyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, carbamoyl,‏ ‎N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (1 -6C)alkanoylamino, N-(1-‏ ‎6C)alkyl-(1-6C)alkanoylamino, (1-6C)alkoxy-(1 -6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, amino-‏ ‎(1-6Calkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, ٠١‏ ‎(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkoxy, amino-(1-6C)alkoxy, (1-‏ ‎6C)alkylamino-(1-6C)alkoxy and di-[(1-6C)alkyl]amino-(1 -6C)alkoxy;‏ ‎n‏ عبارة عن ‎Yo) ٠‏ أو ‎ov‏ وعندما تكون ‎n‏ عبارة عن ‎Y‏ أو ‎ov‏ كل مجموعة ‎rR?‏ يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ وكل مجموعة ‎RY‏ موجودة يتم اختيارها من : ‎hydrogen, halogeno, amino, cyano, sulphamoyl, OR’, N-(1-6C)alkylsulphamoyl, N,N-di- Vo‏ ‎[(1-6C)alkyl]sulphamoyl, trifluoromethyl, (1 -8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-‏ ‎6C)alkoxy, (1-6C)alkoxycarbonyl, halogeno-(1 -6C)alkoxy, carbamoyl, N-(1-‏ ‎6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl] carbamoyl, (1-6C)alkanoylamino, (1-‏ ‎6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1 -6C)alkylsulphonyl, hydroxy-(1-6C)alkyl,‏ ‎Yhto‏
(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoyl, (1 -6C)alkanesulphonylamino, amino-(1- 6Calkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[(1 -6C)alkyl}jamino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1 -6C)alkoxy, amino-(1-6C)alkoxy, (1- 6C)alkylamino-(1-6C)alkoxy and di-[(1 -6C)alkyl]amino-(1-6C)alkoxy, wherein R’ is fluoro-(1-6C)alkyl, aryl, aryl-(1-6C)alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, ° heteroaryl or heteroaryl-(1-6C)alkyl, ‏أو أريل غير متجانس‎ heterocyclyl ‏سيكليل غير متجانس‎ 6 aryl ‏حيث أي مجموعة‎ ‏أو ¥ مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها‎ Y ١١ ‏تحمل اختيارياً‎ RY ‏داخل تعريف‎ heteroaryl : ‏على جدة من‎ : halogeno, fluoro-(1-6C)alkyl, oxo, cyano, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, (1- Vo 8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl or (1 -6C)alkoxy; ‏أو ملح منها مقبول صيدلانيا.‎
I ‏الصيغة‎ 1 pyrazine ‏أو‎ pyridine ‏وفقاً لسمة أخرى للاختراع يتم توفير مشتق‎
N NH, >
Lo G 1: G ‏الا‎ ‏قل ل‎ (R3),
J ‏و6‎ ‎0 ‎I ‎: ‏حيث‎ vo ‘N ‏أو‎ CH ‏عبارة عن‎ 7
‏عبارة عن 0 أو 6؛‎ [
Gi ‏بشرط أن لا يوجد أكثر من اثنان من‎ Ny CH ‏يتم اختيارها من‎ Gus Gs «Ga ‏كل من ,0؛‎ : ‏يتم اختيار حلقة ه من‎ ‘Nad Gs G3 «Gy oR? ‏استبدال ب !18 وبه استبدال اختياري حتى ثلاث مجموعات‎ 40 phenyl (i ‏بها #- أو +- ذرات‎ monocyclic heteroaryl ring ‏حلقة أريل غير متجانس أحادي الحلقة‎ 0 ‏وكبريت‎ nitrogen ‏؛‎ oxygen ‏مع ما يصل إلى ثلاث حلقات غير متجانسة تم اختيارها من‎ ‏؛ يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب ل وبها استبدال اختياري حتى ثلاث مجموعات‎ sulphur ٍ ‏أو‎ ¢R? ‏ذرات؛ حيث تحتوي الحلقة الثنائية المذكورة اختيارياً‎ -٠١ ‏أو‎ -4 mA ‏نظام ثنائي الحلقة به‎ (i ‏وكبريت‎ nitrogen ‏؛‎ oxygen ‏على حوالي ثلاث ذرات حلقية غير متجانسة تم اختيارها من‎ ٠
R* ‏استبدال اختياري ب ل وبها استبدال اختياري حتى ثلاث مجموعات‎ uy sulphur : ‏عبارة عن مجموعة لها الصيغة‎ (SR!
R*-X!- «CO N(R’) SO; ¢SO ‏عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من 0؛ قي‎ X! Cua «CR*),0 NR’SO, SONR®) (NR*CONR®) ‏موعن‎ «CON(R’) «CH(OR®) ٠ ‏فتلا :01107007 حيث كل 13 تم‎ (CRY); SCR), ‏قنع‎ «OC(R%), : ‏اختيارها على حدة من‎
—_ Y y — hydrogen, (1 -8C)alkyl, hydroxy-(1 -6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1 -6C)alkyl, cyano-(1- 6C)alkyl, halogeno-(1 -6C)alkyl, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkylamino- (1-6C)alkyl or amino-(1-6C)alkyl, «C(R*);0 «CH(OR®) ‏عن رابطة مباشرة أو يتم اختبارما من‎ 5 le ‏وعندما تكون ا‎ 18 ‏لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هنا‎ RS ‏فتالاورفه.؛ حيث‎ J CRY, «CRS» : ‏هي‎ ‎hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1 -6Calkyl, R>-S, R*-S(0), 27-50 R’-S0,-0,
R’-S-(1-6C)alkyl, R’-8(0)-(1-6C)alkyl, R’-80,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R’)sulphamoyl,
N,N-di-(R*)sulphamoyl-(1 -6C)alkyl, R’-SO,N(R?), R*-S0,N(R®)-(1-6C)alkyl, ‏كج‎ ‎CON(R®), R°0-CON(R®), R’-CON(R®)-(1 -6C)alkyl, R°0-CON(R®)-(1 -6C)alkyl, (R*),N- .
SO:N(R’), (R*),N-SO,N(R%)~(I -6C)alkyl, (R*);N-CON(RY), (R*)N-CON(R®)-(1- 6C)alkyl, R*-CO, R%-CO-(1 -6Calkyl, R*0-CO-(1-6C)alkyl, (R*)NCO, (R*),NCO-~(1- 6C)alkyl, (R*),N-COO, (R*);NCOO-(1-6C)alkyl, cyano, amino, (R®)-amino, di-(R%)- amino, amino-(1-6C)alkyl, (R®)-amino~(1 -6C)alky! or di-(R®)-amino-(1-6C)alkyl, ‏بها استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو‎ alkyl (1-6C) ‏موجودة تكون عبارة عن‎ RS ‏حيث كل‎ yo hydroxy ١ cyano « halogeno ‏ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من‎ ‏؛‎ alkoxy (1 -6C) ‏و‎ ‎N(R’)CO «CON(R®) «CO N(R’) ‏يوي‎ «SO 5 «0 ‏وعندما يتم اختيار رمن‎
WR ‏حيث‎ (NRYHCRY), SCR’); OCR), (N(R%)SO, ‘SO:N(R®) (N(R®)CON(R®)
Yi¢o
— الا أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء تكون ‎RY‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R*-S-(1-6C)alkyl, R*-S(0)-(1-6C)alkyl,‏ كط ‎R*-S0,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R®)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R*-SO,N(R%)-(1 -6C)alkyl,‏ ‎CON(R®)-(1-6C)alkyl, R*0-CON(R®)-(1-6C)alkyl, (R*);N-SO,;N(R%)-(1 -6C)alkyl,‏ ‎(R*LN-CON(R®)-(1-6C)alkyl, R*-CO, R*-CO-(1-6C)alkyl, R°0-CO, R’0-CO-(1- °‏ ‎6C)alkyl, (R*)2NCO, (R*);NCO-(1-6C)alkyl, (R*),NCOO-(1-6C)alkyl, amino-(1-‏ ‎6C)alkyl, (R®)-amino-(1-6C)alkyl or di-(R%)-amino-(1-6C)alkyl,‏ حيث كل ‎RE‏ موجودة تكون عبارة عن ‎le alkyl (1-6C)‏ استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من ‎hydroxy ٠ cyano « halogeno‏ ‎alkoxy (1-6C)s ٠‏ ؛ ‎SOR!‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎Q'- x? _‏ حيث 2ل عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من 0؛ 5« ‎¢SO‏ روي ‎[COORIN «(R7)N‏ ‎«CON(R") «CH(OR") :CO «[SO,-N(R"),IN ([C(O)OR'IN ([C(O)NR),IN‏ 100 ‎N(R7)SO, SO,NR) 217007107 ٠‏ ,0-80« موق ‎«CRS OCR"), «C(R7;0‏ ‎NRDCR),5 CRT)NRT) «CRT, SCR),‏ حيث كل ‎SRT‏ اختيارها على حدة من : ‎hydrogen, (1-8C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-‏ ‎6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, di-(R*)amino-(1 -6C)alkyl, (R®)-amino-(1 -6C)alkyl or‏ ‎amino-(1-6C)alkyl,‏ ‎Yiéo‏
ا سالا ‎R® Cua‏ عبارة عن ‎alkyl (1-6C)‏ بها استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من ‎(1-6C) 5 hydroxy ¢ cyano « halogeno‏ ‎alkoxy‏ ؛ ‎Ql‏ عبارة عن : ‎aryl, aryl-(1-6C)alkyl, (3-8C)cycloalkyl, (3-8C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, heterocyclyl, °‏ ‎heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl or heteroaryl-(1 -6C)alkyl,‏ حيث أي ‎aryl‏ أو مجموعة ‎cycloalkyl (3-8C)‏ داخل مجموعة استبدال ‎R!‏ تحمل واحدة؛ 0 اثنتين أو ثلاث مجموعات استبدال وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ داخل مجموعة استبدال ‎RY‏ تحمل اختيارياً ‎١‏ أو ؟ مجموعات ‎٠‏ استبدال» حيث يتم اختيار مجموعات الاستبدال المذكورة على حدة من : ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, ureido, (1-‏ ‎8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-‏ ‎(1-6C)alkyl,(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylsulphonyl-(1-6C)alkyl, cyano-(1-‏ ‎6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino-(1-6C)alkyl,‏ ‎di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, (1- Vo‏ ‎6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1 -6C)alkylsulphonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-‏ ‎6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoxycarbonyl, (2-6C)alkanoyl, hydroxy-(2-6C)alkanoyl, (1-‏ ‎6C)alkoxy-(2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-‏ ‎6C)alkyl]carbamoyl, carbamoyl-(1-6C)alkyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl-(1-6C)alkyl,‏ ‎Yh¢o‏
_ ع ‎Y‏ — ‎N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkanoylamino,‏ ‎N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkylureido, N’-(1-6C)alkylureido, N',N'-‏ ‎di-[(1-6C)alkyl]ureido, N,N'-di-[(1-6C)alkyl]ureido, N,N", N -tri-[(1 -6C)alkyl]ureido,‏ ‎N-(1-6C)alkylsulphamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl] sulphamoyl, (1-‏ ‎6C)alkanesulphonylamino, N-(1-6C)alkyl-(1 -6C)alkanesulphonylamino, heterocyclyl, °‏ ‎heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl or heteroaryl-(1 -6C)alkyl‏ وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة استبدال ‎RY‏ تحمل اختيارياً مجموعة أو مجموعتي ‎0x0‏ بها استبدال ؛ حيث؛ أي ‎«CH, «CH‏ أو ‎CH;‏ في أي مجموعة ‎alkyl‏ موجودة في تعريف ‎RY‏ التي تتصل ب “ل أو موجودة في تعريف '0 التي تتصل ب ‎XP‏ تحمل اختيارياً مجموعة ‎hydroxy‏ أى ‎cyano‏ ‏وتحمل اختيارياً حوالي ثلاث مجموعات ‎halogeno‏ ؛ ويمكن اختيارياً استبدالها بواسطة ذرة تم اختيارها من مجموعة ©؛ 8 أو ‎IN‏ 807 وذرات كربون مجاورة في سلسلة ‎alkyl‏ يمكن فصلها اختيارياً بإدخالها داخل سلسلة مجموعة ‎(C=C‏ ‏كل مجموعة ‎R?‏ يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة ويتم اختيارها من : ‎halogeno, cyano, hydroxy, amino, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1- Vo‏ ‎6C)alkoxy, (2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, (1-‏ ‎6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1 -6C)alkylsulphonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-‏ ‎6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoxycarbonyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, N-(1-‏ ‎6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl carbamoyl, (1 -6C)alkanoylamino, N-(1-‏ ‎Yiée‏
- Yo — 6C)alkyl-(1-6C)alkanoylamino,(1-6C)alkoxy-(1 -6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, amino- (1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]Jamino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1 -6C)alkoxy, amino-(1-6C)alkoxy, (1- 6C)alkylamino-(1-6C)alkoxy and di-[(1 -6C)alkylJamino-(1-6C)alkoxy; ‏؟؛ كل مجموعة 8 يمكن أن‎ JY ‏وعندما تكون « عبارة عن‎ of ‏أو‎ 7 ٠٠١ ‏م « عبارة عن‎
: ‏تكون متشابهة أو مختلفة؛ وكل مجموعة 83 موجودة يتم اختيارها من‎ hydrogen, halogeno, amino, cyano, sulphamoyl, OR’, N-(1-6C)alkylsulphamoyl, N,N-di- [(1-6C)alkyl]sulphamoyl, trifluoromethyl, (1 -8C)alkyl,(2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1- 6C)alkoxy, (1-6C)alkoxycarbonyl, halogeno-(1 -6C)alkoxy, carbamoyl, N-(1- 6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl] carbamoyl, (1-6C)alkanoylamino, (1- ٠١ 6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1 -6C)alkylsulphonyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoyl, (1 -6C)alkanesulphonylamino, amino-(1- 6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1 -6C)alkoxy, amino-(1-6C)alkoxy, (1- 6C)alkylamino-(1-6C)alkoxy and di-[(1 -6C)alkyl]amino-(1-6C)alkoxy, wherein R® is Vo fluoro-(1-6C)alkyl, aryl, aryl-(1-6C)alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl or heteroaryl-(1-6C)alkyl, heteroaryl ‏أو أريل غير متجانس‎ heterocyclyl ‏سيكليل غير متجانس‎ ¢ aryl ‏حيث أي مجموعة‎ ‏تعريف 89 تحمل اختيارياً )0 ؟ أو مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من‎ Jal
‎halogeno, fluoro-(1-6C)alkyl, oxo, cyano, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, (1-‏ ‎8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl or (1 -6C)alkoxy;‏ أو ملح منها مقبول صيدلانيا. وفقا لسمة أخرى أيضاً للاختراع يتم توفير مشتق ‎pyridine‏ أو ‎pyrazine‏ )4 الصيغة ]: ‎N NH,‏ بج ‎N G‏ :1 2 ‎A | G,‏ ‎(R3),‏ خب و6 ‎J‏ ‏8 ‎I °‏ حيث : ‎W‏ عبارة عن ‎CH‏ أو ‎N‏ ‏[ عبارة عن 0 أو 6؛ كل من ‎Gis Gs «Gy «Gr‏ يتم اختيارها من ‎Ny CH‏ بشرط أن لا يوجد أكثر من اثنان من ‎Gr‏ ‎Gs 3 G3 «Gy ١‏ تمثل ‎ON‏ ‏يتم اختيار ‎A dala‏ من ؛ ‎phenyl (i‏ به استبدال ب ‎RY‏ وبه استبدال اختياري حتى ثلاث مجموعات ‎oR?‏ ‎(ii‏ حلقة أريل غير متجانس ‎TAN‏ الحلقة ‎monocyclic heteroaryl ring‏ بها ‎-e‏ أو 1- ذرات مع ما يصل إلى ثلاث حلقات غير متجانسة تم اختيارها من ‎oxygen‏ ؛ ‎nitrogen‏ وكبريت ‎sulphur ve‏ ؛ يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب ‎RY‏ وبها استبدال اختياري حتى ثلاث مجموعات م"
‎Y Vv —_‏ _— ‎¢R?‏ أو ‎(iii‏ نظام ثنائي الحلقة به ‎A‏ 4- أو ‎-٠١‏ ذرات + حيث تحتوي الحلقة الثنائية المذكورة اختيارياً على حوالي ثلاث ذرات حلقية غير متجانسة تم اختيارها من ‎nitrogen « oxygen‏ وكبريت ‎sulphur‏ وبها استبدال اختياري ب ‎R!‏ وبها استبدال اختياري حتى ثلاث مجموعات ‎R?‏ ‎٠‏ !8 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎R*-X'-‏ ‏حيث ‎XD‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها ‎4s‏ 0« قي ‎“CO N(R’) SO; ¢SO‏ ‎N(RSO, «SO,N(RY) N(R’)CONR®) N(R%CO «CON(R’) «CH(OR?)‏ صءقتا؛ ‎{NR’)C(RY), C(R*LN(R®) «C(R%), SCR’); «C(R%),S «OC(R%),‏ حيث كل ‎~R‏ ‏> اختيارها على حدة من : ‎hydrogen, (1 -8C)alkyl, hydroxy-(1 -6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1 -6C)alkyl,cyano-(1-‏ ‎6C)alkyl, halogeno-(1 -6C)alkyl, di-[(1 -6C)alkyl}amino-(1 -6C)alkyl, 1 -6C)alkylamino-‏ ‎(I-6C)alkyl or amino-(1-6C)alkyl,‏ وعندما تكون اه عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من ‎‘C(R)20 «CH(OR®)‏ مد ‎CR’), «CRS‏ أو ‎(CROLNRY)‏ حيث 187 لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء ‎RY‏ ‏هي : ‎hydroxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R-S, R’-8(0), R*-S0,, R’-S0,-0,‏ ‎R’-S-(1-6C)alkyl, R’-S(0)-(1 -6C)alkyl, R*-S0,-(1 -6C)alkyl, N.N-di-(R*)sulphamoyl,‏ ‎Yiéo‏
— Y A —
N,N-di-(R®)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R’>-SO,N(R?), R’-S0,N(R%)-(1-6C)alkyl, ‏كط‎ ‎CON(R?), R°0-CON(R?), R*-CON(R’)-(1-6C)alkyl, R°0-CON(R’)-(1-6C)alkyl, (R*),N-
SO,N(R?), (R*),N-SO,N(R*)-(1-6C)alkyl, (R*):N-CON(R?), (R*),N-CON(R’)-(1- 6C)alkyl, R*-CO, R>-CO-(1-6C)alkyl, R°0-CO-(1-6C)alkyl, (R*),NCO, (R*);NCO-(1- 6C)alkyl, (R%),N-COO, (R*),NCOO-(1 -6C)alkyl, cyano, amino, (R®)-amino, di-(R%)- ° amino, amino-(1-6C)alkyl, (R®)-amino-(1-6C)alkyl or di-(R®)-amino-(1-6C)alkyl, ‏استبدال اختياري بواحدة.؛ أو اثنتين أو‎ Lo alkyl (1-6C) ‏حيث كل 85 موجودة تكون عبارة عن‎ hydroxy ¢ cyano « halogeno ‏ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من‎ ‏؛‎ alkoxy )1-6©( ‏و‎ 112060 ‏تعالدم.؛‎ «CO N(R’) «SO; ‏اختيار لمن فقي وي‎ ii lacy ٠ ‏لها‎ 27 Cus (NR)C(R),5 SCR), ‏«بنتاعه.؛‎ «(NRSO; «SO,N(R®) (N(R*)CON(R®) : ‏عبارة عن‎ RY ‏أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء تكون‎ hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R>-S-(1-6C)alkyl, R*-S(0)-(1-6C)alkyl,
R’-S0»-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R*-SO,N(R®)-(1-6C)alkyl, R’-
CON(R®)-(1-6C)alkyl, R?°0-CON(R®)-(1-6C)alkyl, (R*),N-SO,N(R®)-(1-6C)alkyl, Vo (R),N-CON(R®)-(1-6C)alkyl, 2-00, R>-CO-(1-6C)alkyl, 250-00, R*0-CO~(1- 6C)alkyl, (R’),NCO, (R*);NCO-(1-6C)alkyl, (R*);NCOO-(1-6C)alkyl, amino-(1- 6C)alkyl, (R®)-amino-(1-6C)alkyl or di-(R®)-amino-(1-6C)alkyl,
Yi¢o
‎Y 8 —‏ — ‎Cua‏ كل ‎R®‏ موجودة تكون عبارة عن ‎Le alkyl (1-6C)‏ استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو ثلادث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من ‎hydroxy ١ cyano « halogeno‏ و (©1-6) ‎alkoxy‏ ؛ ‎GSR!‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎Q 1 x2 _ °‏ حيث ‎X?‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من 0« ‎CORN ((R7)N «SO; «SO «S$‏ سلاءرتعلارمف) ‎([C(O)OR'IN‏ لوستم صفقلا ‎«CON(R") «CH(OR") «CO‏ 21700 ‎N(R")SO, SONR’) (NRHCONR)‏ ;0-80« موق ص.ورتتا .رتاه ‎«C(R7),S‏ ‎(NRHCR) 5 CR)NR) «CRY, SCR),‏ حيث كل ‎RT‏ تم اختيارها على حدة من : ‎hydrogen, (1-8C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1- ٠.١‏ ‎6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, di-(R¥)amino-(1 -6C)alkyl, (R®)-amino-(1 -6C)alkyl or‏ ‎amino-(1-6C)alkyl,‏ ‏حيث “18 عبارة عن (©1-6) ‎Le alkyl‏ استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثتتين أو ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على ‎32a‏ من ‎hydroxy ¢ cyano ¢ halogeno‏ و ‎-6C)‏ 1( ‎alkoxy Vo‏ ؛ ‎Ql‏ عبارة عن : ‎aryl, aryl-(1-6C)alkyl, (3-8C)cycloalkyl, (3-8C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, heterocyclyl,‏ ‎heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl or heteroaryl-(1-6C)alkyl,‏ ‎Yi¢e‏
داو حيث أي أريل أو مجموعة ‎cycloalkyl (3-8C)‏ داخل مجموعة استبدال 1 تحمل واحدة؛ أو اثنتين أو ثلاث مجموعات استبدال وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ داخل مجموعة استبدال !8 تحمل اختيارياً ‎١١‏ 1 أو ¥ مجموعات استبدال حيث يتم اختيار مجموعات الاستبدال المذكورة على حدة من : ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, ureido, (1- °‏ ‎8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1 -6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-‏ ‎(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylsulphonyl-(1-6C)alkyl, cyano-(1-‏ ‎6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1 -6C)alkyl,‏ ‎di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, (1-‏ ‎6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1 -6C)alkylsulphonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1- Ve‏ ‎6C)alkyl]amino, (1 -6C)alkoxycarbonyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, N-(1-‏ ‎6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)alkanoylamino, N-(1-‏ ‎6C)alkyl-(1-6C)alkanoylamino, N-(1 -6C)alkylureido, N'-(1-6C)alkylureido, N*,N"-di-‏ ‎[(1-6C)alkyl}ureido, N,N"-di-[(1 -6C)alkyl]ureido, N,N’, N’-tri-[(1 -6C)alkyl]ureido, N-(1-‏ ‎6C)alkylsulphamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]sulphamoyl, (1 -6C)alkanesulphonylamino, Vo‏ ‎N-(1-6C)alkyl-(1 -6C)alkanesulphonylamino or heterocyclyl-(1-6C)alkyl,‏ وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎Jala heterocyclyl‏ مجموعة استبدال ‎RY‏ تحمل اختياريا مجموعة أو مجموعتي ‎le oxo‏ استبدال ؛ كل ‎R? de gana‏ يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة ويتم اختيارها من :
س١‎ halogeno, cyano, hydroxy, amino, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1- 6C)alkoxy, (2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, halogeno-( 1 -6C)alkoxy, (1- 6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1-6C)alkylsulphonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1- 6C)alkyl}amino,(1 -6C)alkoxycarbonyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, N-(1- 6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, (1 -6C)alkanoylamino, N-(1- ° 6C)alkyl-(1-6C)alkanoylamino,(1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, amino- (1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkoxy, amino-(1 -6C)alkoxy, (1- 6C)alkylamino-(1-6C)alkoxy and di- [(1-6C)alkylJamino-(1-6C)alkoxy; ‏وعندما تكون « عبارةٌ عن ؟ أو ؛ كل مجموعة 8 يمكن أن‎ oF ‏أو‎ 7 ٠ ‏ل« عبارة عن‎ ٠ : ‏موجودة يتم اختيارها من‎ RY ‏تكون متشابهة أو مختلفة؛ وكل مجموعة‎ hydrogen, halogeno, amino, cyano, sulphamoyl, OR, N-(1-6C)alkylsulphamoyl, N,N- di-[(1-6C)alkyl]sulphamoyl, trifluoromethyl, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1 -6C)alkoxycarbonyl, halogeno-(1 -6C)alkoxy, carbamoyl, N-(1- 6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl] carbamoyl, (1-6C)alkanoylamino, (1- | Vo 6C)alkylthio, (1 -6C)alkylsulphinyl, (1 -6C)alkylsulphonyl, hydroxy-(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoyl, (1 -6C)alkanesulphonylamino, amino-(1- 6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di- [(1-6C)alkyl]amino-(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkoxy, amino-(1-6C)alkoxy, (1- 6C)alkylamino-(1-6C)alkoxy and di-[(1-6C)alkyl}amino-(1 -6C)alkoxy, wherein R’ is Y.
Yio
دام ‎fluoro-(1-6C)alkyl, aryl, aryl-(1-6C)alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl,‏ ‎heteroaryl or heteroaryl-(1-6C)alkyl,‏ حيث أي مجموعة ‎aryl‏ ؛ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ ‏داخل تعريف 89 تحمل اختيارياً ‎١ ٠‏ أو “ مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة © من : ‎halogeno, fluoro-(1-6C)alkyl, oxo, cyano, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, (1-‏ ‎8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl or (1 -6C)alkoxys;‏ أو ملح منها مقبول صيدلانيا. وفقاً لسمة أخرى أيضاً للاختراع يتم توفير مشتق ‎pyridine‏ أو ‎pyrazine‏ 4 الصيغة ]: ‎N NH,‏ > ‎Lp G 1 G‏ ® نر 0 " 685 ‎ve‏ 1 حيث : ‎W‏ عبارة عن ‎CH‏ أو ‎N‏ ‏[ عبارة عن 0 أو 5؛ كل من ‎Gas G3 «Gy «Gy‏ يتم اختيارها من ‎Nig CH‏ بشرط أن لا يوجد أكثر من ‎J‏ من ‎Gr‏ ‎Gy «Gy vo‏ و6 تمثل ‎oN‏ يتم اختيار ‎Adds‏ من : 7,15
ام -— ‎phenyl (i‏ 45 استبدال ب ‎RY‏ وبه استبدال اختياري حتى ثلاث مجموعات ‎SR?‏ ‏0 حلقة أريل غير متجانس أحادي الحلقة ‎monocyclic heteroaryl ring‏ بها #- أو +- ذرات مع ما يصل إلى ثلاث حلقات غير متجانسة تم اختيارها من ‎nitrogen ¢ oxygen‏ وكبريت ‎sulphur‏ ؛ يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب ‎RY‏ وبها استبدال اختياري حتى ثلاث مجموعات ‎(RZ ©‏ أو ‎(ji‏ نظام ثنائي الحلقة به ‎(=A‏ 4- أو ‎-٠١‏ ذرات؛ حيث تحتوي الحلقة الثنائية المذكورة اختيارياً على حوالي ثلاث ذرات حلقية غير متجانسة تم اختيارها من ‎oxygen‏ ؛ ‎nitrogen‏ وكبريت ‎Las sulphur‏ استبدال اختياري ب ل وبها استبدال اختياري حتى ثلاث مجموعات 2؛ ‎oR!‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎R*-X'- ١‏ ‎X! Cua‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من تو ى ‎«CO N(R”) «50; «SO‏ ‎(NR)HCONR®) (NR%CO «CON(R®) CH(OR®)‏ تعالاوى ‎«C(R’),0 «(N(R’SO,‏ ‎CRIONR®) «CRY; SCR), «CRS «OCR,‏ :0110070057 حيث كل 8 تم اختيارها على حدة من : ‎hydrogen, (1-8C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1- Vo‏ ‎6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-‏ ‎(1-6C)alkyl or amino-(1-6C)alkyl,‏
ا وعندما تكون '# عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من 1087 ‎«C(R’),0‏ ‎ORY), (CRS‏ أو 87:7087)©؛ حيث 87 لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هنا ‎RY‏ ‏هي : ‎R*-S-(1-6C)‏ و2250 ‎hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, 25, R*-S(0),‏ ‎alkyl, R*-8(0)-(1-6C)alkyl, R*-S0,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R®)sulphamoyl, N,N-di-(R%) °‏ ‎sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R*-SO,N(R®), R*-SO,N(R%)-(1-6C)alkyl, R*-CON(RY), R°O-‏ ‎CON(R’), R’-CON(R®)-(1-6C)alkyl, R*0-CON(R®)-(1-6C)alkyl, (R*);N-SO;N(R®),‏ ‎(R*) 2N-SO,N(R®)-(1-6C)alkyl, (R*),N-CON(R?), (R%);N-CON(R®)-(1-6C)alkyl, R*-CO,‏ ‎R*-CO-(1-6C)alkyl, R°0-CO-(1-6C)alkyl, (R*),NCO, (R*);NCO-(1-6C)alkyl, (R%),N-‏ ‎COO, (R*);NCOO-(1-6C)alkyl, cyano, amino, (R®)-amino, di-(R®)-amino, amino-(1- ٠١‏ ‎6C)alkyl, (R%)-amino-(1 -6C)alkyl or di-(R®)-amino-( 1-6C)alkyl, |‏ حيث كل “18 موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-6C)‏ بها استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من ‎hydroxy > cyano ¢ halogeno‏ و(©1-6) ‎alkoxy‏ ؛ مه وعندمايتم اختبار ‎me X!‏ م 8 وي يروي ‎«CON(R®) «CO N(R?)‏ 360ل ‎«N(R*)CON(R?)‏ (ختالاروى ‎SCR), OCR), NRSO,‏ ور(ً0)8 218 حيث ع لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء تكون ‎RY‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R*-8-(1-6C)alkyl, R*-S(0)-(1-6C)alkyl,‏ كع ‎R*-80,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R®)sulphamoyl-(1 -6C)alkyl, R*-SO;N(R®)-(1-6C)alkyl,‏ ‎Yi¢o‏
— اج ‎CON(R’)-(1-6C)alkyl, R*0-CON(R®)-(1-6C)alkyl, (R*)N-SO;N(R®)-(1-6C)alkyl,‏ ‎(R*);,N-CON(R®)-(1-6C)alkyl, R*-CO, R*-CO(1 -6C)alkyl, 2720-00, R°0-CO-(1-‏ ‎6C)alkyl, (R*);NCO, (R*),NCO-(1-6C)alkyl, (R*);NCOO-(1-6C)alkyl, amino-(1-‏ ‎6C)alkyl, (R%)-amino-( 1-6C)alkyl or di-(R®)-amino-( 1-6C)alkyl,‏ م حيث كل ‎RS‏ موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-6C)‏ بها استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من ‎hydroxy « cyano « halogeno‏ و(©1-60) ‎alkoxy‏ ؛ أو لج تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎Q 1_ X2-‏ ‎٠‏ حيث ‎X2‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من و ‎(SO S‏ يوي ‎[CCOR'IN ((R")N‏ ‎([C(ONR),IN‏ ا<زتعورمي) لازير لوقل ‎«CH(OR") «CO‏ تعلامه. 1700 ‎S0,-0 0-80, N(R"SO, SO,NR") {NR")CONR?)‏ صررتعا ‎«CRS OCR");‏ ‎NR)CR)2 5 CR)NRY) (CRT), SCR),‏ حيث كل 18 تم اختيارها على حدة من : ‎hydrogen, (1-8C)alkyl, hydroxy-(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1 -6C)alkyl, cyano-(1-‏ ‎6Calkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, di-(R*)amino-(1-6C)alkyl, (R*)-amino-(1-6C)alky! or Vo‏ ‎amino-(1-6C)alkyl, wherein R® is (1-6C)alkyl optionally substituted by 1,2 or 3‏ ‎substituents independently selected from halogeno, cyano, hydroxy and (1 -6C)alkoxy;‏ ‎Yiéo‏
: ‏عبارة عن‎ Ql aryl, aryl-(1-6C)alkyl, (3-8C)cycloalkyl, (3-8C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl or heteroaryl-(1-6C)alkyl, ‏تحمل واحدة؛ أو‎ RY ‏مجموعة استبدال‎ Jala cycloalkyl (3-8C) ‏أو مجموعة‎ aryl ‏حيث أي‎ ‏أو أريل‎ heterocyclyl ‏اثنتين أو ثلاث مجموعات استبدال وأي مجموعة سيكليل غبر متجانس‎ ٠ ‏؟ أو “ مجموعات‎ ١١ ‏داخل مجموعة استبدال 8 تحمل اختيارياً‎ heteroaryl ‏غير متجانس‎ : ‏يتم اختيار مجموعات الاستبدال المذكورة على حدة من‎ Cua ‏استبدال؛‎ ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, ureido, (1- 8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1 -6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy- (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylsulphonyl-(1-6C)alkyl, cyano-(1- Ve 6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-{(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, (1- 6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1 -6C)alkylsulphonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1- 6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoxycarbonyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, N-(1- 6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)alkanoylamino, N-(1- Vo 6C)alkyl-(1-6C)alkanoylamino,N-(1 -6C)alkylureido, N'-(1-6C)alkylureido, N’,N"-di- [(1- 6C)alkyl]ureido, N,N’-di-[(1-6C)alkyl]ureido, N,N’, N’'-tri-[(1-6C)alkyl}ureido, N-(1- 6C)alkylsulphamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]sulphamoyl, (1 -6C)alkanesulphonylamino,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanesulphonylamino or heterocyclyl-(1-6C)alkyl,
وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة استبدال ‎RY‏ تحمل اختيارياً مجموعة أو مجموعتي ‎oxo‏ بها استبدال كل ‎R? de pena‏ يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة ويتم اختيارها من : ‎halogeno, cyano, hydroxy, amino, (1 -8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-‏ ‎6C)alkoxy,(2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, (1- °‏ ‎6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1 -6C)alkylsulphonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-‏ ‎6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoxycarbonyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, N-(1-‏ ‎6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl] carbamoyl, (1-6C)alkanoylamino, N-(1-‏ ‎6C)alkyl-(1-6C)alkanoylamino,(1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1 -6C)alkyl, amino-‏ ‎(1-6C)alkyl,(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, ٠١‏ ‎(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1 -6C)alkoxy, amino-(1-6C)alkoxy, (1-‏ ‎6C)alkylamino-(1-6C)alkoxy and di-[(1 -6C)alkyl]amino-(1-6C)alkoxy;‏ ‎n‏ عبارة عن صفر ‎٠١‏ ؟ أو ‎Laie 4 (VW‏ تكون ‎n‏ عبارة عن أو ‎(Y‏ كل مجموعة 3ج يمكن أن تكون متشابهة أو ‎JS Adhd,‏ مجموعة 3ع موجودة يتم اختيارها من: ‎hydrogen, halogeno, amino, cyano, sulphamoyl, OR’, N-(1-6C)alkylsulphamoyl, N,N- Vo‏ ‎di-[(1-6C)alkyl]sulphamoyl, trifluoromethyl, (1 -8C)alkyl,(2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl,‏ ‎(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxycarbonyl, halogeno-(1-6C)alkoxy, carbamoyl, N-(1-‏ ‎6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)alkanoylamino, (1-‏ ‎6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1 -6C)alkylsulphonyl, hydroxy-(1 -6C)alkyl,‏ ‎Yi¢o‏
_ YA — (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoyl, (1-6C)alkanesulphonylamino, amino-(1- 6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkoxy, amino-(1-6C)alkoxy, (1- 6C)alkylamino-(1-6C)alkoxy and di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkoxy, wherein R® is fluoro-(1-6C)alkyl, aryl, aryl-(1-6C)alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, ° heteroaryl or heteroaryl-(1-6C)alkyl, : ‏حيث 187 عبارة عن‎ halogeno, fluoro-(1-6C)alkyl, oxo, cyano, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, (1- 8C)alkyl,(2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl or (1-6C)alkoxy; ‏أو ملح منها مقبول صيدلانياً.‎ . ‏بها سلسلة خطية‎ alkyl Sle sans" alkyl (1 -8C)" ‏في هذه المواصفة يتضمن التعبير العام‎ (3-8C)cycloalkyl ‏وأيضاً مجموعات‎ ¢ tert-butyl ‏و‎ isopropyl « propyl ‏ومتفرعة مثل‎ : ‏مثل‎ ‎: ‏وأيضا مجموعات‎ ««cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl : Jie alkyl (1-2C) - cycloalkyl (3-6C) | ٠ cyclopropylmethyl, 2-cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, 2-cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl and 2-cyclohexylethyl. ‏باق‎ ْ
ومع ذلك بالرجوع إلى مجموعات ‎alkyl‏ المنفردة مثل ‎"propyl"‏ هي تحديد لنوع السلسلة المستقيمة ‎chads‏ بالرجوع إلى مجموعات ‎alkyl‏ المنفردة التي بها سلسلة متفرعة مثل ' ‎isopropyl‏ " تعتبر تحديد لنوع السلسلة المتفرعة فقط وبالرجوع إلى مجموعات ‎cycloalkyl‏ ‏المنفردة ‎cyclopentyl” Jie‏ " تعتبر تحديداً لحلقة ذات © ذرات فقط. يتم تطبيق اصطلاح مشابه م٠‏ على تعبيرات أخرى؛ على سبيل المثال ‎alkoxy (1-6C)‏ تتضمن مجموعات ‎(3-6C)‏ ‎cycloalkyloxy‏ ومجموعات ‎alkoxy - cycloalkyl‏ بها من ؛ إلى + ذرات كربون؛ على سبيل المثال : ‎methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy,‏ ‎cyclohexyloxy, cyclopropylmethoxy, 2-cyclopropylethoxy, cyclobutylmethoxy, 2-‏ ‎cyclobutylethoxy and cyclopentylmethoxy; (1-6C)alkylamino ٠١‏ تتضمن مجموعات ‎amino cycloalkyl (3-6C)‏ ومجموعات ‎(3-6C)cycloalkylamino‏ بها من ؛ إلى > ذرات كربون؛ على سبيل المثال : ‎methylamino, ethylamino, propylamino, cyclopropylamino, cyclobutylamino,‏ ‎cyclohexylamino, cyclopropylmethylamino, 2-cyclopropylethylamino,‏ ‎cyclobutylmethylamino, 2-cyclobutylethylamino and cyclopentylmethylamino; and di- Vo‏ ‎[(1-6Calkyl]amino‏ ‏تتضمن مجموعات ‎di-[(3-6C)cycloalkyljamino‏ ومجموعات ‎di-[cycloalkylalkylJamino‏ ‎Cua‏ يكون جزء ‎alkyl cycloalkyl‏ به من ؛ إلى + ذرات كربون؛ على سبيل المثال :
.و ‎dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, N-cyclopropyl-N-methylamino, N-‏ ‎cyclobutyl-N-methylamino, N-cyclohexyl-N-ethylamino, N-cyclopropylmethyl-N-‏ ‎methylamino, N-(2-cyclopropylethyl)-N-methylamino and N-cyclopentylmethyl-N-‏ ‎methylamino.‏ ‏6 تم تطبيق اصطلاح مشابه أيضاً على المجموعات العامة الأخرى المستخدمة داخل ‎can)‏ على سبيل المثال : ‎(1-6C)alkylthio,(1-6C)alkylsulphinyl, (1-6C)alkylsulphonyl, N-(1 -6C)alkylsulphamoyl,‏ ‎N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulphamoyl, N,N-di-(R>)sulphamoyl, R*-SO,N(R®), (1-6C)alkyl-‏ ‎SO.N(RY), R’-CON(R?), (1 -6C)alkyl-CON(R?), 7-1 -6C)alkylcarbamoyl, (R*);NCO and‏ ‎N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl.
Vo‏ سوف يدرك الشخص الماهر في المجال أن التعبيرات : ‎“(1-6C)alkyl”, “(1 -4C)alkyl”, “(1-3C)alkyl” and “(1-2C)alkyl”‏ المستخدمة هنا تشير إلى أي مجموعات ‎alkyl‏ معرفة أعلاه لعمليات من ‎١‏ إلى 1 + من ‎١‏ إلى ¢ من ‎١‏ إلى ‎x‏ ومن \ إلى 7 ذرة كربون على التوالي. ينطبق نفس الاصطلاح على التعبيرات الأخرى المستخدمة هناء ‎٠‏ على سبيل المثال ‎“(1-6C)alkoxy”, (1-4C)alkoxy”, “(1-3C)alkoxy” and “(1-2C)alkoxy”‏ + فى هذا المواصفة؛ ما لم يحدد خلاف ‎cell‏ يشير التعبير " سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ " إلى؛ على سبيل المثال؛ حلقة غير عطرية مشبعة أو مشبعة جزئياً بها من © إلى ‎١١‏ ذرة أحادية أو ثنائية الحلقة مع ما يصل إلى خمس ذرات غير متجانسة منتقاة من ‎oxygen‏ ؛ ‎nitrogen‏ ‏وكبريت ‎«sulphur‏ حيث يتم أكسدة ‎oxidation‏ حلقة ذرة الكبريث ‎sulphur‏ أى ‎nitrogen‏ ‎Yi¢o‏
- ١ - heterocyclyl ‏من المفهوم أن تعريف سيكليل غير متجانس‎ . Nor S-oxide(s) ‏اختيارياً لتكوين‎ : ‏يتضمن أنظمة حلقية مجسرة وأنظمة حلقة متشابكة. تتضمن الأمثلة المناسبة‎ oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxepanyl, tetrahydrothienyl, 1,1-dioxotetrahydrothienyl, tetrahydrothiopyranyl, 1,1 -dioxotetrahydrothiopyranyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, ° pyrazolidinyl, morpholinyl, tetrahydro-1 ;4-thiazinyl, 1,1-dioxotetrahydro-1 ,4-thiazinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, 2-azabicyclo[2.2.1]heptyl, quinuclidinyl, chromanyl, isochromanyl, indolinyl, isoindolinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl or 1,4-dioxa-8- azaspiro[4.5]decanyl. ٠١ ‏إلى؛‎ " heteroaryl ‏في هذه المواصفة؛ ما لم يحدد خلاف ذلك؛ يشير التعبير "أريل غير متجانس‎ -٠١ ‏على سبيل المثال حلقة عطرية بها 85- أو - ذرات أحادية الحلقة أو حلقة بها 4- أو‎ ‏ذرات ثنائية الحلقة مع ما يصل إلى خمس حلقة غير متجانسة بها خمس ذرات تم اختيارها من‎ ‏حلقة ذرة الكبريت‎ oxidation ‏حيث يتم أكسدة‎ «sulphur ‏وكبريت‎ nitrogen ٠ oxygen : ‏؛ على سبيل المثال‎ Nor S oxide(s) ‏اختيارياً لتكوين‎ nitrogen § sulphur ‏مذ‎ ‎furyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3 ,5-triazenyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl or naphthyridinyl. Y.
Yio
من المفهوم؛ بقدر إمكانية وجود بعض مركبات لها الصيغة 1 المحددة أعلاه في صور فعالة أو ‎racemic‏ ضوئياً نظراً لوجود واحدة أو أكثر من ذرات كربون غير متناظرة؛ أن الاختراع يتضمن في تعريفه أي من مثل هذه الصور الفعالة ‎racemic‏ ضوئيا التي تتسم بالنشاط المذكور أعلاه. يمكن تخليق الصور الفعالة ضوئياً بالتقنيات القياسية للكيمياء العضوية المعروفة جيداً في هم المجال؛ على سبيل المثال بالتخليق من مواد بادئة فعالة ضوئياً أو إعادة ذوبان صور راسيمية.
بصورة مشابهة؛ يمكن تقييم النشاط المذكور أعلاه بالتقنيات المعملية القياسية. من المفهوم أن بعض المركبات التي لها الصيغة ‎T‏ المحددة أعلاه قد تتسم بظاهرة الصور الصنوية؛ ومن المفهوم أن الاختراع الحالي يتضمن في تعريفه أياً من ‎Jie‏ هذه الصور الصنوية؛ أو خليط منها يتسم بالنشاط المذكور أعلاه ولا يقتصر صورة صنوية واحدة فقط استخدمت في ‎٠‏ أشكال الصيغ أو سميت في الأمثلة. بصفة عامة؛ سميت إحدى هذه الصور الصنوية فقط في الأمثلة التالية أو التي توجد في أي من أشكال الصيغ التالية. لإزالة الشك؛ من المعرف أنه عندما تكون أي ‎Gus Gs Gs «Gy‏ عبارة عن ‎CH‏ وتكون مجموعة 83 موجودة؛ يمكن أن يحدث بالمجموعات ‎Gay Gy «Gr «Gy‏ التي تكون عبارة عن ‎CH‏ استبدال بالمجموعة 83 لتعطي © ‎HR?)‏ ‏5 في الصيغة البنائية ‎of‏ من المفهوم أن أي ‎«CH, «CH‏ أو ‎CH;‏ في أي مجموعة ‎alkyl‏ موجودة في تعريف *8 التي تتصل ب ‎XT‏ أو موجودة في تعريف '0 التي تتصل ب 62 تحمل اختيارياً مجموعة ‎hydroxy‏ أو ‎cyano‏ وتحمل اختيارياً حوالي ثلاث مجموعات ‎halogeno‏ ؛ يفضل مجموعات ‎fluoro‏ . على سبيل ‎(Jl‏ حيث أ تكون عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎propyl - heterocyclyl‏ =« أي ‎CH,‏ داخل مجموعة ‎propyl‏ يمكن أن يكون بها ‎edn‏ ‏© لتعطي؛ على سبيل المثال» سيكليل غير متجانس ‎CH;CH(OH) CH, heterocyclyl‏ = أو م"
اسع سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ -11:0)(:0112© - وحيث تكون '© عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ -أناناطم -؛ أي ‎«CH, «CH‏ أرى ‎CH;‏ داخل ‎butyl‏ مجموعة يمكن أن يكون بها استبدال؛ لتعطي؛ على سبيل المثال» سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ - ل يمكن أن يكون مثال أخرى ‎RY dua‏ عبارة عن ‎propyl - hydroxy‏ =« م حيث يمكن أن تكون ‎CH,‏ في مجموعة ‎propyl‏ بها استبدال؛ لتعطي؛ على سبيل المثال؛ ‎.—CH,C(F),CH,~ hydroxy‏ في الصيغة البنائية 1 ؛ من المفهوم أن أي ‎«CHy «CH‏ أو ‎CHy‏ في أي مجموعة ‎alkyl‏ موجودة في تعريف ‎RY‏ التي تتصل ب أ أو موجودة في تعريف '0 التي تتصل ب ‎X*‏ يمكن استبدالها اختيارياً بواسطة ذرة تم اختيارها من ©0؛ 5 أو 17 أو مجموعة ‎Jie‏ ;180 على سبيل المثال؛ ‎٠‏ حيث تكون ‎QF‏ عبارة عن سيكليل غير متجاس ‎butyl= heterocyclyl‏ =« أي ‎CH,‏ داخل ‎butyl de sane‏ التي يمكن استبدالهاء لتعطي؛ على سبيل المثال؛ سيكليل غير متجانس ‎«—CH,OCH,CHy— heterocyclyl‏ سيكليل غير متجانس ‎ =OCH,CH,CH,~ heterocyclyl‏ سيكليل غير متجانس ‎CH,CH,CH, heterocyclyl‏ ;7-80 . يمكن أن يكون مثال أخرى حيث ‎RY‏ ‏تكون عبارة عن ‎hydroxy‏ -01ط . -؛ ‎Cus‏ في حالة أي ‎CH‏ في مجموعة ال5011 التي يمكن ‎vo‏ أن تستبدل؛ لتعطي على سبيل المثال ‎CH,OCH,CH;— hydroxy‏ -. من المفهوم أيضاً أنه يمكن فصل ذرات الكربون المجاورة في أي مجموعة ‎alkyl‏ موجودة في تعريف 18 التي تتصل ب ‎X!‏ أو موجودة في تعريف '0 التي تتصل ب ‎eX?‏ اختيارياً بإدخالها داخل سلسلة مجموعة مثل ‎.C=C‏ على سبيل المثال؛ يؤدي ‎Jay‏ مجموعة ‎C=C‏ داخل سلسلة ‎ethylene‏ داخل مجموعة سيكليل غير متجاتس ‎ethyl - heterocyclyl‏ إلى تكوين مجموعة ‎Jie‏ سيكليل غير متجانس ‎but-2-ynyl— heterocyclyl ٠‏ .
م تتضمن القيم العامة المشار إليها أعلاه تلك المبينة فيما بعد. تقوم قيمة حلقة ‎A‏ المناسبة عندما تكون عبارة عن حلقة أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ بها من © - إلى 7- ذرات أحادية الحلقة مع ما يصل إلى ثلاث ذرات حلقية غير متجانسة تم اختيارها من ‎nitrogen + oxygen‏ وكبريت ‎sulphur‏ تكون عبارة ‎coe‏ على سبيل المثال: ‎furyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, °‏ ‎isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl,‏ ‎pyrazinyl or 1,3,5-triazinyl.‏ في مجموعة خاصة من المركبات التي لها الصيغة ‎J‏ تكون حلقة ‎be A‏ 3 عن حلقة ‎pyrazolyl‏ ‏أو ‎pyriding]‏ . في مجموعة خاصة من المركبات التي لها الصيغة ]؛ تكون حلقة ‎A‏ عبارة عن ‎٠‏ حلقة ‎pyrazol-d-yl‏ ؛ أو ‎pyridin-3-yl‏ . في مجموعة خاصة من المركبات التي لها الصيغة ‎J‏ ‏تكون حلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة ‎pyridinyl « pyrazolyl‏ أو ‎thienyl‏ . في مجموعة خاصة من المركبات التي لها الصيغة ]؛ تكون حلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة ‎pyridin-3-yl « pyrazol-4-yl‏ أو 0060-2-1 . في مجموعة أخرى خاصة أيضاً للمركبات؛ تكون حلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة ‎thiazolyl « thienyl « pyridinyl « pyrazolyl‏ أو ‎1H-1,2,3-triazolyl‏ وبصورة خاصة حلقة م ‎thien-2-yl « pyridin-3-yl « pyrazol-4-yl‏ و ‎or 3H-1,2,3-triazol-5-yl‏ 1ل2,3-1110201-4-7, 17-1 ‎.thiazol-5-yl,‏ في مجموعة أخرى خاصة أيضاً للمركبات؛ تكون حلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة ‎pyrazolyl‏ ؛ وبصورة خاصة؛ حلقة ‎٠ pyrazol-4-yl‏ 1,5
و4 تكون قيمة حلقة ‎A‏ المناسبة عندما تكون عبارة عن نظام ثنائي الحلقة به 8- 4- أو ‎-٠١‏ ‏ذرات مع ما يصل إلى ثلاث ذرات حلقية غير متجانسة تم اختيارها من ‎nitrogen ¢« oxygen‏ وكبريت ‎«sulphur‏ عبارة عن؛ على سبيل المثال : ‎naphthyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl,‏ ‎benzothiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, °‏ ‎quinoxalinyl, cinnolinyl, naphthyridinyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1,3-‏ ‎benzodioxolyl or thienopyrrolyl.‏ في مجموعة خاصة من المركبات التي لها الصيغة 1؛ تكون حلقة ‎A‏ عبارة عن ‎naphthyl‏ . في مجموعة خاصة أيضاً للمركبات التي لها الصيغة ‎dT‏ تكون حلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة : ‎quinolyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1 H-indazolyl, 1 H-indoly! or 1,3-benzodioxolyl ٠‏ في مجموعة أخرى خاصة أيضاً للمركبات التي لها الصيغة ‎dT‏ تكون حلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة : ‎quinol-8-yl, quinol-3-yl, quinol-4-yl, 2,3-dihydro-1 ,4-benzodioxin-6-yl, 1 H-indazol-5-yl,‏ ‎H-indol-5-yl, 1 H-indol-6-y] or 1 ,3-benzodioxol-5-yl.‏ 1 تكون القيمة المناسبة لمجموعة السيكليل غير المتجانس داخل مجموعة ‎RY‏ عبارة عن؛ على سبيل ‎JB yo‏ حلقة غير عطرية مشبعة أو مشبعة جزئياً بها من ؟ إلى ‎١١‏ ذرة أحادية أو ثنائية الحلقة مع ما يصل إلى خمس ذرات غير متجانسة تم اختيارها من ‎nitrogen « oxygen‏ و ‎sulphur‏ ؛ ‎Cua‏ تمت أكسدة ‎oxidation‏ 30 حلقة الكبريت ‎sulphur‏ أى ‎nitrogen‏ اختيارياً لتكوين ‎NorS‏ ‎f‏ ,(0<108)9. من المفهوم أن تعريف سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ يتضمن أنظمة حلقية مجسرة وأنظمة حلقة متشابكة. تتضمن الأمثلة المناسبة :
oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxepanyl, azepanyl, tetrahydrothienyl, 1,1-dioxotetrahydrothienyl, tetrahydrothiopyranyl, 1,1- dioxotetrahydrothiopyranyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, morpholinyl, tetrahydro-1,4-thiazinyl, 1,1- dioxotetrahydro-1,4-thiazinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, ° homopiperazinyl, 2-azabicyclo[2.2.1]heptyl, quinuclidinyl, chromanyl, isochromanyl, indolinyl, isoindolinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl or 1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decanyl. ‏؛ سيكليل غير‎ heterocyclyl ‏بها استبدال اختياري بسيكليل غير متجانس‎ Q' ‏عندما تكون‎ (1-3C) - heterocyclyl ‏أو سيكليل غير متجانس‎ alkyl (1-6C) - heterocyclyl ‏متجانس‎ ٠ : ‏على‎ heterocyclyl ‏؛ تحتوي الأمثلة الخاصة لحلقة سيكليل غير متجانس‎ alkyl piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl and especially piperidin-4-yl, piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, morpholin-4-yl and piperazin-1-yl. ‏في مجموعة معينة من المركبات؛ عندما تكون '0 بها استبدال اختياري بسيكليل غير متجانس‎ ‏أو سيكليل غير متجانس‎ alkyl (1-6C) = heterocyclyl ‏سيكليل غير متجانس‎ ٠ heterocyclyl ‏مد‎ ‏؛ تحتوي الأمثلة الخاصة لحلقة سيكليل غير متجانس‎ alkyl (1-3C) = heterocyclyl : le heterocyclyl piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydro-2 H-pyranyl, azetidinyl, 1,1-dioxotetrahydro-1,4-thiazinyl, imidazolinyl, azepanyl, 1 H-imidazolyl, 1,4-
Yiée
- ‏اع‎ ‎diazepanyl, (1 R,58)-8-azabicyclo[3 -2.1]octanyl, quinucliding], (3R)-quinuclidinyl, 3,4,4a,5,6,7.8, 8a-octahydro-2 H-quinoliny1, 3,4,6,7.8, 8a-hexahydro-1 H-pyrrolo[2,1- c]pyrazinyl and especially piperidin-4-yl, piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, morpholin-4-y], piperazin-1-yl, tetrahydro-2 H-pyran-2-yl, piperidin-3-yl, azetidin-3 -vl, 1,1- dioxotetrahydro-1 ;4-thiazin-4-y], pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3 -yl, imidazolin-1 -yl, ° azepan-1-yl, morpholin-2-yl, 1 H-imidazo]-1 -yl, 1 »4-diazepan-1 -yl, (IR,5S)-8- azabicyclo[3.2.1 Joctan-3-yl, quinuclidin-3-yl, (3R)-quinuclidin-3-yl, 3,4,4a,5,6,7,8 8a- octahydro-2H-quinolin-4-y] and 3,4,6,7.8, 8a-hexahydro-1 H-pyrrolo[2,1 -C|pyrazin-2-yl. ‏بها استبدال اختياري بسيكليل غير متجانس‎ Q' ‏في مجموعة معينة من المركبات + عندما تكون‎ ‏أو سيكليل غير متجانس‎ alkyl (1-6C) - heterocyclyl ‏سيكليل غير متجانس‎ heterocyclyl ٠ ‏تحتوي الأمثلة الخاصسة إحلقة سيكليل غير متجانس‎ «alkyl (1 -3C) - heterocyclyl : ‏على‎ heterocyclyl piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, azetidinyl, 1,1 -dioxotetrahydro-1 ,4-thiazinyl, imidazolinyl, azepanyl, 1H-imidazolyl, 1,4- diazepanyl, (1 R,58)-8-azabicyclo[3 -2.1]octanyl, quinuclidinyl, (3R)-quinuclidinyl, Vo 3,4,4a,5,6,7, 8.8a-octahydro-2H-quinoliny], 3,4,6,7.8, 8a-hexahydro-1 H-pyrrolo[2,1- ¢]pyrazinyl, 3.8-diazaspiro[5.5]undecany], 2,8-diazaspiro[4.5]decanyl, 4,9- diazaspiro[35. 5Jundecanyl, 2,3,3 a,4,6,6a-hexahydro-| H-pyrrolo[3 s4-clpyrrolyl, 3,9- diazaspiro[35. 5]undecanyl, (1 S,4S)-3, 6-diazabicyclo [2.2.1 Jheptanyl
- ‏م‎ ‎: ‏وبصفة خاصة‎ piperidin-4-yl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, ‏م‎ ‎morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, tetrahydro-2 H-pyran-2-yl, tetrahydro-2 H-pyran-4-yl, piperidin-3-yl, azetidin-3-yl, 1,1-dioxotetrahydro-1 s4-thiazin-4-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, imidazolin-1-yl, azepan-1-yl, azepan-4-yl, morpholin-2-yl, 1 H-imidazol- ° 1-yl, 1,4-diazepan-1-yl, (1R,5S)-8-azabicyclo[3.2.1 Joctan-3-yl, quinuclidin-3-yl, (3R)- quinuclidin-3-yl, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2 H-quinolin-4-yl, 3,4,6,7.8,8a-hexahydro- 1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl, 3,8-diazaspiro[5 .5]undecan-3-yl, 2,8- diazaspiro[4.5 ]decan-8-yl, 4,9-diazaspiro[5 .5]undecan-4-yl, 2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1 H- pyrrolo[3,4-c]pyrrol-5-yl, 3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl and (18,4S)-3,6- ٠١ diazabicyclo[2.2.1Theptan-6-yl. ‏أو سيكليل غير‎ heterocyclyl ‏تشتمل 0 على مجموعة استبدال سيكليل غير متجانس‎ Lae ‏؛‎ heterocyclyl ‏على حلقة سيكليل غير متجانس‎ alkyl (1-6C) - heterocyclyl ‏متجانس‎ ‏أو أريل‎ heteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ + alkyl (1-6C) - heterocyclyl ‏سيكليل غير متجانس‎ ‏تحتوي قيم مجموعة استبدال السيكليل غيسر‎ «alkyl )1-6©( - heteroaryl ‏غير متجانس‎ ho : ‏الخاصة على‎ heterocyclyl ‏متجانس‎ ‎: ‏وبصفة خاصة‎ piperidinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, azepany! and piperazinyl piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, morpholin-4-yl, pyrrolidin-1-yl, azepan-1 -yl and piperazin- 1-yl. ‏م"‎
في مجموعة معينة من المركبات؛ عندما تشتمل !0 على مجموعة استبدال سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو سيكليل غير متجانس ‎alkyl (1-6C) - heterocyclyl‏ على حلقة سيكليل غير متجانس ‎٠ heterocyclyl‏ سيكليل غير متجانس ‎«alkyl (1-6C) - heterocyclyl‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو أريل غير متجانس ‎«alkyl (1-6C) - heteroaryl‏ تحتوي قيم ‎dc gana ©‏ استبدال السيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ الخاصة على : ‎piperidinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, azepany! and piperazinyl‏ وبصفة خاصة : ‎piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-4-yl, morpholin-4-yl, pyrrolidin-1-yl, azepan-1-‏ ‎yl and piperazin-1-yl.‏ تكون القيمة المناسبة لمجموعة الأريل غير المتجانس داخل ‎R'‏ أو مجموعة ‎RY‏ عبارة عن؛ على ‎٠‏ سبيل ‎(Jal‏ حلقة عطرية بها 8- أو +- ذرات أحادية الحلقة أو حلقة بها 4- أو ‎-٠١‏ ذرات ثنائية الحلقة مع ما يصل إلى حلقة غير متجانسة بها خمس ذرات ثم اختيارهما من ‎oxygen‏ ؛ ‎nitrogen‏ وكبريت ‎«sulphur‏ حيث تكون ذرة حلقة الكبريت ‎sulphur‏ أو ‎nitrogen‏ تمت أكسدة ‎oxidation‏ اختياريا لتكوين ‎«Nor S oxides), f‏ على سبيل المثال : ‎furyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl,‏ ‎isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, Vo‏ ‎pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazenyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl,‏ ‎benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, quinolyl,‏ ‎isoquinolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl or naphthyridinyl.‏ ‎Yv¢o‏
Co. ‏؛ أريل غير متجانس‎ heteroaryl ‏عندما تكون '0 بها استبدال اختياري أريل غير متجانس‎ ‏تحتوي‎ ¢ alkyl (1-3C) = heteroaryl ‏أو أريل غير متجانس‎ alkyl (1-6C) - heteroaryl ‏وبصفة خاصسة‎ pyrazolyl ‏على‎ heteroaryl ‏الأمثلة الخاصة لحلقة أريل غير متجانس‎ ‏في مجموعة معينة من المركبات؛ عندما تكون '0 بها استبدال اختياري أريل‎ . pyrazol-3-yl ‏أو أريل غير‎ alkyl (1-6C) - heteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ ٠ heteroaryl ‏غير متجانس‎ © ‏تحتوي الأمثلة الخاصة لحلقة أريل غير متجانس‎ «alkyl (1-3C) - heteroaryl ‏متجانس‎ ‏عندما‎ . thien-2-yl ‏و‎ pyrazol-3-yl ‏وبصفة خاصة‎ thienyl ‏و‎ pyrazolyl ‏على‎ heteroaryl ‏أو أريل غير متجانس‎ heteroaryl ‏على مجموعة استبدال أريل غير متجانس‎ Q' ‏تشتمل‎ ‏؛ سيكليل غير‎ heterocyclyl ‏على حلقة سيكليل غير متجانس‎ alkyl (1-6C) - heteroaryl ‏أو أريل غير‎ heteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ « alkyl (1-6C) - heterocyclyl ‏متجانس‎ ٠ ‏تكون القيم الخاصة لمجموعة استبدال أريل غير‎ «alkyl (1-6C) - heteroaryl ‏متجانس‎ ‏في‎ . pyridin-4-yl ‏أو‎ pyridin-3-yl ‏وبصفة خاصة‎ pyridinyl ‏هي‎ heteroaryl ‏متجانس‎ ‏على مجموعة استبدال أريل غير متجانس‎ Q ‏مجموعة معينة من المركبات؛ عندما تشتمل‎ ‏على حلقة سيكليل غير‎ alkyl (1-6C) - heteroaryl ‏أو أريل غير متجانس‎ heteroaryl ‏أريل غير‎ alkyl (1-6C) - heterocyclyl ‏سيكليل غير متجانس‎ ٠ heterocyclyl ‏متجانس‎ ٠ ‏تحتوي القيم‎ «alkyl (1 -6C) - heteroaryl ‏أو أريل غير متجانس‎ heteroaryl ‏متجانس‎ ‏وبصفة خاصة‎ pyridinyl ‏على‎ heteroaryl ‏الخاصة لمجموعة استبدال أريل غير متجانس‎ ٠. pyridin-2-yl ‏أى‎ pyridin-4-yl ¢ pyridin-3-yl phenyl ‏داخل أي من مجموعة اي أو 183 على سبيل المثال؛‎ aryl ‏تكون القيمة المناسبة لمجوعة‎ . phenyl ‏على نحو ملائم‎ « naphthyl ‏أو‎ ٠٠ 1,5
— ١ه‏ - تكون القيمة المناسبة ل ‎Jala cycloalkyl (3-8C) de gana‏ أي مجموعة ‎R!‏ عبارة ‎«oe‏ على سبيل المثال : ‎cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclo[2.2.1 Jheptyl or‏ ‎cyclooctyl.‏ ‏6 تكون القيمة المناسبة لسيكليل غير متجانس ‎alkyl (1 -6C) - heterocyclyl‏ عبارة ‎«oe‏ على سبيل المثال : ‎heterocyclylmethyl, 2-heterocyclylethyl and 3-heterocyclylpropyl.‏ يشتمل الاختراع على قيم مناسبة متناظرة عندماء على سبيل المثال؛ بدلاً من مجموعة : ‎heterocyclyl-(1-6C)alkyl group, a heteroaryl-(1-6C)alkyl, an aryl-(1 -6C)alkyl or a (3-‏ ‎8C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl ٠١‏ تكون موجودة. تكون القيمة المناسبة لأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة 83 عبارة عن؛ على سبيل المثال؛ حلقة غير عطرية مشبعة أو مشبعة جزئياً بها من “ إلى ‎١١‏ ذرة أحادية أو ثنائية الحلقة مع ما يصل إلى خمس ذرات غير متجانسة تم اختيارها من ‎oxygen‏ ؛ ‎nitrogen Vo‏ وكبريت ‎sulphur‏ » حيث تكون ذرة حلقة الكبريت ‎sulphur‏ أو ‎nitrogen‏ تمت أكسدة ‎oxidation‏ اختيارياً لتكوين © ‎WN or 5 oxide(s),‏ من المفهوم أن تعريف سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ يتضمن أنظمة حلقية مجسرة وأنظمة حلقة متشابكة . تتضمن ‎BY‏ ‏المناسبة :
oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxepanyl, tetrahydrothienyl, 1,1-dioxotetrahydrothienyl, tetrahydrothiopyranyl, 1,1-dioxotetrahydrothi opyranyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, morpholinyl, tetrahydro-1,4-thiazinyl, 1,1 -dioxotetrahydro-1,4-thiazinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, 2-azabicyclo[2.2.1Theptyl, ° quinuclidinyl, chromanyl, isochromanyl, indolinyl, isoindolinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, tetrahydropyrimidiny! or 1,4-dioxa-8- azaspiro[4.5]decanyl.
R® ‏إلى‎ Rie ‏القيم المناسبة لأي من مجموعات © ) من 8 إلى 83)؛ أو لمجموعات مختلفة‎ ‏داخل مجموعة استبدال أ أو لمجموعات مختلفة مثل "18 داخل مجموعة 183 تتضمن؛ على سبيل‎ 1. -: ‏المثال‎ ‎methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, | (1-8C)alkyl ‏ل‎ ‎cyclobutyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl and me] -9 ‏ا‎ ‎butoxy; ‎Yiéo
— ov — ethynyloxy and 2-propynyloxy; (2-6C)alkynyloxy ‏ل‎ ‎methylthio, ethylthio and propylthio; (1-6C)alkylthio ‏ل‎ ‎methylsulphinyl and ethylsulphinyl; (1-6C)alkylsulphinyl ‏ل‎ ‎methylsulphonyl and ethylsulphonyl; (1-6C)alkylsulphonyl ‏ل‎ ‎methylamino, ethylamino, propylamino, (1-6C)alkylamino ‏ل‎ ‎isopropylamino and butylamino; dimethylamino, dicthylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino ‏ل‎ ‎N-ethyl-N-methylamino and diisopropylamino; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, (1-6C)alkoxycarbonyl ‏ل‎ ‎propoxycarbonyl and ferr-butoxycarbonyl,
N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl and N- N-(1-6C)alkylcarbamoyl ‏ل‎ ‎propylcarbamoyl;
N,N-dimethylcarbamoyl, N-ethyl- N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoy] ‏ل‎ ‎N-methylcarbamoyl and N,N- diethylcarbamoyl; acetyl, propionyl and isobutyryl; (2-6C)alkanoyl ‏ل‎ ‎acetoxy and propionyloxy; (2-6C)alkanoyloxy ‏ل‎ ‎formamido, acetamido and propionamido; (1-6C)alkanoylamino ‏ل‎ ‎N-methylformamido, N-methylacetamido and N-(1-6C)alkyl-(1- ‏ل‎ ‎N-methylpropionamido; ‎6C)alkanoylamino ‎N’-methylureido and N’-ethylureido; N'-(1-6C)alkylureido ‏ل‎ ‎N’,N’-dimethylureido and N'-methyl-N'- 717 N'-di-[(1-6C)alkyl]ureido ‏ل‎ ‎ethylureido; ‎N-methylureido and N-ethylureido; N-(1-6C)alkylureido ‏ل‎ ‎Yi¢o
- ‏امه‎ ‎N,N’-dimethylureido, N-methyl-N'- N,N"-di-[(1-6C)alkylJureido ‏ل‎ ‎ethylureido and
NNN -trimethylureido, N,N’, N'-tri-[(1-6C)alkyl]ureido ‏ل‎ ‎N-ethyl-N’,N’-dimethylureido and
N-methyl-N',N’-diethylureido;
N-ethylsulphamoyl; ethanesulphonylamino;
N-methylethanesulphonylamino 6C)alkanesulphonylamino chloromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, halogeno-(1-6C)alkyl ‏ل‎ ‎I-chloroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2- trifluoroethyl, 3-fluoropropyl, 3-chloropropyl, 3,3-difluoropropyl and 3,3,3 -trifluoropropyl; fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoro-(1-6C)alkyl ‏ل‎ ‎2-fluoroethyl, 1-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3-fluoropropyl, 3,3- difluoropropyl and 3,3,3 -trifluoropropyl; fluoromethoxy, chloroethoxy, halogeno-(1 -6C)alkoxy ‏ل‎ ‎trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 3,3- ‏حب‎ ‎hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1- hydroxy-(1-6C)alkyl ‏ل‎ ‎hydroxyethyl and >> methoxymethyl, ethoxymethyl, 1- (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl ‏ل‎ ‎methoxyethyl,
دوه ‎ethoxyethyl and‏ ‎ws‏ ‏ل ‎methylsulphonylmethyl, (1-6C)alkylsulphonyl-(1-‏ ‎ethylsulphonylmethyl,‏ ‎2-methylsulphonylethyl, 1- 6C)alkyl‏ ‎methylsulphonylethyl and‏ ‎3-methylsulphonylpropyl;‏ ‎3-cyanopropyl;‏ ‎3-aminopropyl and 1 -aminopropyl;‏ ل ‎methylaminomethyl, ethylaminomethyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl‏ ‎1-methylaminoethyl, 2-methylaminoethyl,‏ ‎my | 7‏ ل ‎dimethylaminomethy, diethylaminomethyl, di-[(1-6C)alkylJamino-(1-‏ ‎1-dimethylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl‏ ‎and 6C)alkyl‏ ل ‎methoxymethoxy, ethoxymethoxy, | (1-6C)alkoxy-(1 -6C)alkoxy‏ ‎1-methoxyethoxy,‏ ‎2-methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy and‏ ‎3-methoxypropoxy;‏ ‏ل ‎hydroxymethoxy, 2-hydroxyethoxy, hydroxy-(1-6C)alkoxy‏ ‎1-hydroxyethoxy and‏ ل ‎aminomethoxy, 2-aminoethoxy, 1- amino-(1-6C)alkoxy‏ ‎aminoethoxy,‏ ‏7 7 ايح ل ‎methylaminomethoxy, ethylaminomethoxy, (1-6C)alkylamino-(1 -6C)alkoxy‏ ‎I-methylaminoethoxy, 2-methylaminoethoxy,‏ ‎2-ethylaminoethoxy and 3-‏ ‎methylaminopropoxy;‏
- ‏1ه‎ ‎dimethylaminomethoxy, di-[(1-6C)alkyl]Jamino-(1- ‏ل‎ ‎diethylaminomethoxy, ‎1-dimethylaminoethoxy, 2- 6C)alkoxy dimethylaminoethoxy and 3- dimethylaminopropoxy; 2-hydroxyacetyl, 2-hydroxypropionyl, hydroxy-(2-6C)alkanoyl ‏ل‎ ‎3-hydroxypropionyl, 2-hydroxyisobutyryl and me | TS 2-methoxyacetyl, 2-methoxypropionyl, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkanoyl ‏ل‎ ‎3-methoxypropionyl, 2-methoxyisobutyryl and 3-methoxyisobutyryl; 2-carbamoylethyl and 3-carbamoylpropyl;
N-methylcarbamoylmethyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl-(1- ‏ل‎ ‎N-ethylcarbamoylmethyl, N- propylcarbamoylmethyl, 6Calkyl 1-(N-methylcarbamoyl)ethyl, 1-(N-ethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-methylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-ethylcarbamoyl)ethyl and 3-(N-methylcarbamoyl)propyl;
N,N-dimethylcarbamoylmethyl, N,N-di-[(1-6C)alkylJcarbamoyl- ‏ل‎ ‎N-ethyl-N-methylcarbamoylmethyl, ‎N,N-diethylcarbamoylmethyl, (1-6C)alkyl 1-(N,N-diethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-dimethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-diethylcarbamoyl)ethyl, 3-(N,N-dimethylcarbamoyl)propyl and 4~(N,N-dimethylcarbamoyl)butyl; 2-methoxyethoxycarbonyl,
Yhito
- ov — 3 -methoxypropoxycarbonyl, 6C)alkoxycarbonyl ethoxymethoxycarbonyl, 2- ethoxyethoxycarbonyl; methylaminoacetyl, 3 -methylaminopropionyl, (1-6C)alkylamino-(2- ‏ل‎ ‎ethylaminoacetyl, 3 -ethylaminopropionyl, propylaminoacetyl, 3 -propylaminopropionyl, 6C)alkanoy! butylaminoacetyl, 3-butylaminopropionyl, isopropylaminoacetyl, 3- isopropylaminopropi onyl,; dimethylaminoacetyl, 3- di-[(1-6C)alkyl]amino-(2- ‏ل‎ ‎dimethylaminopropionyl, diethylaminoacetyl, 3-diethylaminopropionyl, (N-ethyl-N- 6Calkanoy] methylamino)acetyl, 3-(N-ethyl-N- methylamino)propionyl, diisopropylaminoacetyl and 3- diis opropylaminopropionyl; formamidoacetyl, 3 -formamidopropionyl , 0 -6C)alkanoylamino-(2- ‏ل‎ ‎acetamidoacetyl, 3-acetamidopropionyl, propionamidoacetyl and 3- 6C)alkanoy] propionamidopropionyl; methoxymethoxyacetyl, 3- (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy-(2- ‏ل‎ ‎(methoxymethoxy)propi onyl, cthoxymethoxyacetyl, 3- 6C)alkanoyl (ethoxymethoxy)propionyl, 1 -methoxyethoxyacetyl, 3-1 -methoxyethoxy)propionyl, 2-m ethoxyethoxyacetyl, 3-2 -methoxyethoxy)propi onyl, 3-methoxypropoxy acetyl and 3-(3 -methoxypropoxy)propionyl ‏م‎
‎A —_‏ © — عندماء كما تم تعريفه هنا سابقاً؛ مجموعة 18 تكون مجموعة لها الصيغة ‎ROX‏ وعلى سبيل المثال ¢ ‎x!‏ عبارة عن مجموعة موه ‎cada J‏ تكون عبارة عن ذرة كربون ‘ ليست ذرة 0 المجموعة ‎OCR)‏ الرابطة حيث تكون مرتبطة مع ‎A dla‏ وذرة ‎oxygen‏ مرتبطة مع مجموعة ‎R*‏ ‏© بصورة مشابهة؛ عندماء كما تم تعريفه هنا سابقاً؛ تكون مجموعة 8 مجموعة لها الصيغة -84 ‎X'-‏ وعلى سبيل المثال؛ 6 عبارة عن مجموعة ‎OCR),‏ رابطة؛ تكون عبارة عن ذرة 0 للمجموعة الرابطة ‎OCR),‏ حيث تكون مرتبطة مع مجموعة ‎.0١‏ ‏تكون القيمة المناسبة لمجموعة : ‎(R®%)-amino-(1-6C)alkyl group or an (R®)-amino~( 1-6C)alkyl group is, for example,‏ ‎trifluoromethylaminomethyl, cyanomethylaminomethyl, ١‏ ‎2-cyanoethylaminomethyl, 2-hydroxyethylaminomethyl, 2-methoxyethylaminomethyl,‏ ‎2-trifluoromethylaminoethyl, 2-(2-hydroxyethylamino)ethyl and 2-(2-‏ ‎methoxyethylamino)ethyl.‏ ‏تكون القيمة المناسبة لمجموعة ‎di-(R%-amino-(1-6C)alkyl‏ أو مجموعة ‎di-(R®)-amino-(1-‏ ‎6C)alkyl ٠‏ عبارة عن؛ على سبيل المثال : ‎[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]methyl, di-(2-hydroxyethyl)aminomethyl, di-(2-‏ ‎methoxyethyl)aminomethyl and 1 -[(hydroxymethyl)(methyl)amino]ethyl.‏ يكون ملح مناسب مقبول صيدلانياً من مركب له الصيغة ‎le T‏ عن؛ على سبيل المثال» ملح
— 09 - حمض إضافة من مركب له الصيغة ‎J‏ على سبيل المثال ملح حمض إضافة مع حمض غير عضوي أو عضوي مقثل ‎trifluoroacetic ٠ sulphuric ٠ hydrobromic ¢ hydrochloric‏ أو ‎citric‏ ؛ أو؛ على سبيل المثال؛ ملح لمركب له الصيغة 1 حيث يكون حمضياً بصورة ‎AS‏ على سبيل المثال ملح قلوي أو فلز أرضي قلوي مثل ملح ‎calcium‏ أو ‎magnesium‏ » أو ملح ‎ammonium ٠‏ « أو ملح مع قاعدة عضوية مثل : ‎methylamine, dimethylamine, trimethylamine, piperidine, morpholine or tris-(2-‏ ‎hydroxyethyl)amine.‏ ‏يكون ملح أخر مناسب مقبول ‎Laem‏ من مركب له الصيغة 1 عبارة عن؛ على سبيل المثال: ملح متكون داخل جسم بشري أو حيواني بعد إعطاء مركب له الصيغة ‎I‏ ‎٠‏ 00 المفهوم أيضاً أن ذوابة مقبولة صيدلانياً من مركب له الصيغة 1 تمثل أيضاً ‎gia)‏ سمات الاختراع الحالي ‎٠‏ تكون ذوابة مقبولة صيد لانياً عبارة عن؛ على سبيل المثال؛ ‎Je hydrate‏ ‎hemi hydrate, a mono hydrate, a di hydrate or a tri hydrate‏ أو كمية بديلة منه. من المفهوم أيضاً أن عقاراً أولياً مناسباً مقبولاً صيدلانياً من مركب له الصيغة 1 يمثل أيضاً إحدى سمات الاختراع الحالي. وفقاً ‎(Sap ell‏ إعطاء المركبات الخاصة بالاختراع في صورة ‎١‏ عقار أولي؛ حيث يكون عبارة عن مركب متفكك داخل جسم بشري أو حيواني لإطلاق مركب الاختراع. يمكن استخدام عقار أولي لاستبدال الخصائص الفيزيائية و/أو الخصائص الدوائبة الحراكية لمركب الاختراع. يمكن تكوين عقار أولي عندما يحوي مركب الاختراع على مجموعة مناسبة أو مجموعة استبدال يمكن أن يرتبط بها مجموعة ذات خصائص تعديل. تتضمن أمثلة العقاقير الأولية مشتقات استر منشطرة ‎cleavable esters‏ داخل جسم الكائن الحي
- و - ‎Cua‏ يمكن تكوينها عند مجموعة ‎carboxy‏ أو مجموعة ‎hydroxy‏ مركب له الصيغة ‎I‏ ‏ومشتقات ‎amide‏ منشطرة داخل جسم الكائن الحي حيث يمكن تكوينها عند مجموعة ‎carboxy‏ ‏أو مجموعة ‎amino‏ في مركب له الصيغة ‎LT‏ وفقاً لذلك؛ يتضمن الاختراع الحالي تلك المركبات التي لها الصيغة 1 كما تم التعريف أعلاه في هذا الطلب عندما تكون متاحة عن طريق التخليق هم العضوي وعندما تكون متاحة داخل جسم بشري أو حيواني عن طريق ملصق من عقار أولي منه. وفقاً لذلك؛ يتضمن الاختراع الحالي تلك المركبات التي لها الصيغة 1 التي تم إنتاجها عن طريق طرق التخليق العضوي وأيضا تلك المركبات التي تم إنتاجها في جسم بشري أو حيواني بواسطة طريقة أيض المركب البادئ؛ يمكن أن يكون المركب الذي له الصيغة 1 عبارة عن مركب منتج تخليقيا أو مركب منتج بالإيض. ‎٠‏ يكون عقار أولي مناسب مقبول صيدلانياً من مركب له الصيغة 1 عبارة عن أحد تلك العقاقير المستندة إلى حكم طبي معقول حيث تكون مناسبةٌ للإعطاء لجسم إنسان أو حيوان بدون أنشطة فارماكولوجية وسمية غير مرغوب فيها. تم وصف أشكال متعددة من ‎lie‏ أولي؛ على سبيل المثال في الوثائق التالية:- ‎e Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); ١ e Design of Pro-drugs, edited by 11. Bundgaard, (Elsevier, 1985); e A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and
H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Pro-drugs”, by H.
Bundgaard p. 113-191 (1991);
Yite e H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); e H. Bundgaard, er al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988), e N. Kakeya, ef al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984); e T. Higuchi and V. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S.
Symposium Series, Volume 14; and ° e E. Roche (editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987. ‏يكون عقار أولي مناسب مقبول صيدلانياً من مركب الصيغة 1 الذي يحتوي على مجموعة‎
GASH ‏في جسم‎ cleavable ester ‏عبارة عنء على سبيل المثال؛ استر منشطر‎ carboxy ‏في جسم الكائن الحي لمركب له الصيغة 1 يحتوي‎ cleavable ester ‏الحي. استر منشطر‎ ٠ ‏مقبول صيدلانياً حيث يكون‎ ester ‏عبارة عن؛ على سبيل المثال؛‎ carboxy de sane ‏على‎ ‏مناسبة مقبولة‎ esters .087©02 acid ‏منشطراً في جسم بشري أو حيواني لإنتاج الحمض الأبوي‎ : Jie esters alkyl (1-6C) ‏تتضمن‎ carboxy ‏صيدلانياً ل‎ : Jie methyl, ethyl and ‏بانوانا-77/‎ (1-6C)alkoxymethyl esters : ‏مثل‎ methoxymethyl esters, (1-6C)alkanoyloxymethyl esters \o pivaloyloxymethyl esters,3-phthalidyl esters, (3-8C)cycloalkylcarbonyloxy-(1-6C)alkyl esters
Yi¢o
: ‏مثل‎ ‎cyclopentylcarbonyloxymethyl and 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl esters, 2-oxo-1,3- dioxolenylmethyl esters such as 5-methyl-2-0x0-1,3-dioxolen-4-ylmethyl esters and (1- 6C)alkoxycarbonyloxy-(1-6C)alkyl esters
Jw oo methoxycarbonyloxymethyl and 1-methoxycarbonyloxyethyl esters. ‏يكون عقار أولي مناسب مقبول صيدلانياً من مركب الصيغة 1 الذي يحتوي على مجموعة‎ ‏في جسم كائن حي أو‎ cleavable ester ‏عبارة عن؛ على سبيل المثال؛ استر منشطر‎ hydroxy [ ‏له الصيغة‎ CS jd ether ‏حي أو‎ AS ‏في جسم‎ cleavable ester ‏استر منشطر‎ .4ie ether ether ‏مقبول صيدلانياً‎ ester ‏عبارة عن؛ على سبيل المثال؛‎ hydroxy ‏يحتوي على مجموعة‎ ٠ ‏يكون‎ . parent hydroxy ‏يكون منشطراً في جسم بشري أو حيواني لإنتاج مركب‎ Cua ‏غير‎ esters ‏تتضمن‎ hydroxy ‏مناسب مقبول صيدلانياً لمجموعات مجموعة‎ ester ‏مجموعات‎ ‏تكون مجموعات‎ .) phosphoramidic cyclic esters ‏تتضمن‎ ( phosphate esters ‏عضوية مثل‎ ‏مجموعات‎ ( 1-1 0C) ‏تتضمن‎ hydroxy ‏مناسبة أخرى مقبولة صيدلانياً مجموعات لمجموعة‎ ester ‏بها‎ benzoyl ‏ومجموعات‎ acetyl phenyl ¢ benzoyl ¢ acetyl ‏مثل مجموعات‎ alkanoyl ‏د‎ : ‏مثل‎ alkoxycarbonyl (1-10C) « acetyl phenyl ‏استبدال ومجموعات‎ ethoxycarbonyl, N,N-[di-(1-4C)alkyl]carbamoyl, 2-dialkylaminoacety! and 2-carboxyacetyl.
Yi¢eo
—- NY -
تحتوي أمثلة حلقة مجموعات استبدال في مجموعات ‎benzoyl s acetyl phenyl‏ على : ‎aminomethyl, N-alkylaminomethyl, N,N-dialkylaminomethyl, morpholinomethyl,‏ ‎piperazin-1-ylmethyl and 4-(1-4C)alkylpiperazin-1-ylmethyl.‏ مناسب مقبول صيدلانياً يكون مجموعات لمجموعة ‎hydroxy‏ تتضمن ‎acyloxyalkyl =a‏
© مجموعات مثل مجموعات ‎acetoxymethyl and pivaloyloxymethyl‏ . يكون عقار أولي مناسب مقبول صيدلانياً من مركب الصيغة 1 الذي يحتوي على مجموعة ‎carboxy‏ عبارة عن؛ على سبيل ‎amide «JB‏ قابل للالتصاق في جسم الكائن ‎Al‏ منه؛ على سبيل المثال ‎amide‏ متكون مع ‎amine‏ مثل ‎amine alkyl (1-4C) « ammonia‏ مقل ‎N-ethyl N-methylamine » dimethylamine J— methylamine, a di-(1-4C)alkylamine‏ أو
: Jia diethylamine, a (1-4C)alkoxy-(2-4C)alkylamine Ve amino acidss benzylamine J 2-methoxyethylamine, a phenyl-(1-4C)alkylamine
‎glycine Ji‏ أو ‎ester‏ منه. يكون عقار أولي مناسب مقبول صيدلانياً من مركب الصيغة ‎T‏ الذي يحتوي على مجموعة ‎amino‏ عبارة عن؛ على سبيل المثال؛ مشتق ‎amide‏ منشطر في جسم الكائن ‎all‏ منه. تتضمن
‎Aid) amides ١٠‏ المقبولة صيدلانياً من مجموعة ‎amino‏ ؛ على سبيل المثال ‎amide‏ متكون مع مجموعات ‎alkanoyl (1-10C)‏ مثل ‎acetyl phenyl » benzoyl » acetyl‏ ومجموعات ‎benzoyl‏ ‏بها استبدال و ‎acetyl phenyl‏ . تحتوي أمثلة حلقة مجموعات استبدال في مجموعات ‎phenyl‏ ‎benzoyl s acetyl‏ على ‎aminomethyl‏ و
‎Yiéoe
N-alkylaminomethyl, N,N-dialkylaminomethyl, morpholinomethyl, piperazin-1-ylmethyl and 4-(1-4C)alkylpiperazin-1-ylmethyl. ‏يمكن ممارسة التأثيرات داخل جسم الكائن الحي لمركب له الصيغة 1 جزئياً بواسطة واحدة أو‎ .1 ‏أكثر من عمليات أيض التي تتكون داخل جسم إنسان أو حيوان بعد إعطاء مركب له الصيغة‎ ‏لمركب له‎ all ‏هنا مسبقاء يمكن ممارسة التأثيرات داخل جسم الكائن‎ a) ‏كما تمت الإشارة‎ ٠ .) pro-drug ‏الصيغة 1 بواسطة طريقة تأيض المركب المنتج (عقار أولي‎ pyrazine y pyridine ‏تتضمن المركبات الجديدة الخاصة بالاختراع؛ على سبيل المثال؛ مشتقات‎ 177 ‏حيث؛ ما لم يحدد خلاف ذلك؛ كل من حلقة‎ (Liana ‏لها الصيغة ]؛ أو أملاح منها مقبولة‎ ‏لعل 082 « ولع لها أي من المعاني المعرفة هنا سابقاً أو في الفقرات‎ GA ‏حلقة‎ oJ «Gy «Gs © ‏هنا سابقاً:-‎ (eeee) ‏إلى‎ (0 ve (CH ‏عبارة عن‎ W ‏أ)‎ ‎N ‏ب) 177 عبارة عن‎ ‏ج) ل عبارة عن 0؛‎ ‏عبارة عن‎ J (2)
Gis G3 «Gz «Gi ‏بشرط أن أكثر من‎ N 5 CH ‏يتم اختيارها من‎ Gas Gs «Gy «Gy ‏(ه) كل من‎ ٠ ؛١[ ‏لا تمثل‎ ‘CH ‏و64 هي‎ G3 «Gas 17 ‏عبارة عن‎ Gy ‏(و)‎
(ز) ‎Gy‏ عبارة عن آ1و:6؛ ‎Gs‏ و64 هي ‎‘CH‏ ‏(ح) ‎Gs‏ عبارة عن 17 ‎Gz «Gis‏ و64 هي ‎(CH‏ ‏(ط) ‎Gy‏ عبارة عن ‎Gz «Gis N‏ و:6 هي ‎(CH‏ ‏(ي) ‎Gas Gs 0: «Gy‏ هي كل ‎‘CH‏ ‏0 (ك) يتم اختيار حلقة ‎A‏ من :
SR? ‏استبدال ب ل18 وبه استبدال اختياري بمجموعة‎ 45 phenyl (i ‏بها ©- أو‎ monocyclic heteroaryl ring ‏أحادي الحلقة‎ heteroaryl ‏حلقة أريل غير متجانس‎ (ii nitrogen « oxygen ‏من‎ Loa lial ‏ذرات مع ما يصل إلى ثلاث حلقات غير متجانسة تم‎ -١ 1 ‏وبها استبدال اختياري بمجموعة‎ R! ‏يكون بالحلقة المذكورة استبدال يبس‎ ¢ sulphur ‏وكبريت‎ ‎٠١‏ أو ‎(ii‏ نظام ثنائي الحلقة به +-ء 4- أو ‎-٠١‏ ذرات؛ حيث تحتوي الحلقة الثنائية المذكورة اختيارياً على حوالي ثلاث ذرات حلقية غير متجانسة تم اختيارها من ‎oxygen‏ ؛ ‎nitrogen‏ وكبريت ‎sulphur‏ وبها استبدال اختياري ب ‎RY‏ وبها استبدال اختياري بمجموعة ‎(R?‏ ‎(J)‏ يتم اختيار ‎Adds‏ من : ‎SR? ‏استبدال ب ل18 وبه استبدال اختياري بمجموعة‎ 43 phenyl (i Vo ‏ت- أو - ذرات‎ Lg monocyclic heteroaryl ring ‏حلقة أريل غير متجانس أحادي الحلقة‎ (ii ‏؛ يكون بالحلقة المذكورة استبدال‎ nitrogen ‏مع ما يصل إلى ثلاث حلقات غير متجانسة لذرات‎
ب ‎RY‏ وبها استبدال اختياري بمجموعة ‎oR?‏ ‎(ii‏ نظام ثنائي الحلقة به ‎mA‏ 4- أو ‎-٠١‏ ذرات؛ حيث تكون الحلقة المرتبطة بحلقة القلب المركزي عبارة عن حلقة ‎phenyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أحادية الحلقة؛ وحيث يحتوي نظام حلقة ثنائية الحلقة المذكور اختيارياً على حوالي حلقتين بهما ذرات غير متجانسة تم ‎٠‏ اختيارها من ‎oxygen‏ و0ع01008_وبها استبدال اختياري ب ‎R'‏ وبها استبدال اختياري بمجموعة ‎¢R?‏ ‏(م) يتم اختيار حلقة هم من : ‎(i‏ الإ«عدام_به استبدال ب ‎RY‏ وبه استبدال اختياري بمجموعة ‎oR?‏ ‎(ii)‏ : ‎furyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, ٠١‏ ‎isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl,‏ ‎pyrazinyl or 1,3,5-triazinyl,‏ يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب ‎RY‏ وبها استبدال اختياري بمجموعة ‎oR?‏ ‎(iii)‏ : ‎naphthyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, Vo‏ ‎benzothiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl,‏ ‎quinoxalinyl, cinnolinyl, naphthyridinyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl or 1,3-‏ ‎benzodioxolyl,‏
حيث يكون نظام الحلقة الثنائية المذكور به استبدال اختياري ب ل8 وبها استبدال اختياري بمجموعة 1 (ن) يثم اختيار حلقة ‎A‏ من : ‎phenyl (i‏ 44 استبدال ب ‎RY‏ وبه استبدال اختياري بمجموعة ‎SR?‏ ‎pyrazolyl (ii) ٠‏ أو 71 « يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب ل18 وبها استبدال اختياري بمجموعة ‎oR?‏ ‎(iii)‏ : ‎naphthyl, quinolyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1 H-indazolyl, 1H-indolyl or 1,3-‏ ‎benzodioxolyl,‏ ‎٠‏ حيث يكون نظام الحلقة الثنائية المذكور به استبدال اختياري ب ل وبها استبدال اختياري بمجموعة ً؛؛؟ (س) يتم اختيار حلقة ‎A‏ من : ‎(i‏ الإصعطم_به استبدال ب ‎RY‏ وبه استبدال اختياري بمجموعة ‎SR?‏ ‎pyrazol-4-yl (ii)‏ أو ‎pyridin-3-yl‏ ؛ يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب أي وبها استبدال ‎Ve‏ اختياري بمجموعة [؛؟؛ أو ‎Yh¢o‏
: (iii) naphthyl, quinol-8-yl, quinol-3-yl, quinol-4-yl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl, 1 H- indazol-5-yl, 1 H-indol-5-yl, 1H-indol-6-yl or 1 ,3-benzodioxol-5-yl, ‏وبها استبدال اختياري‎ RN ‏حيث يكون نظام الحلقة الثنائية المذكور به استبدال اختياري ب‎ ‏بمجموعة ٌ1؟؛‎ © ‏وبه استبدال اختياري بمجموعة 2؛‎ RY ‏استبدال ب‎ 43 phenyl ‏عبارة عن‎ A ‏(ع تكون حلقة‎ ‏أو +- ذرات‎ =o ‏بها‎ heteroaryl ‏عبارة عن حلقة أريل غير متجانسة‎ A ‏(ف) تكون حلقة‎ ‏يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب‎ ¢ nitrogen ‏أحادية الحلقة مع ما يصل إلى ثلاث حلقات ذرات‎ (R? ‏وبها استبدال اختياري بمجموعة‎ R ‏ذرات حيث يكون‎ Va ‏أو‎ - —A ‏عبارة عن نظام حلقة ثنائي الحلقة به‎ A ‏(ص) تكون حلقة‎ Vo ‏نظام الحلقة الثنائية المذكور يحتوي اختيارياً على حوالي ذرات بحلقة غير متجانسة تم اختيارها‎ ‏وبها استبدال اختياري‎ RY ‏استبدال اختياري ب‎ gs sulphur ‏وكبريت‎ nitrogen ‏؛‎ oxygen ‏من‎ ‏بمجموعة 2؛‎ ‏ذرات ‘ حيث تكون‎ -٠١ ‏أو‎ -4 «=A ‏عبارة عن نظام حلقة ثنائي الحلقة به‎ A dala ‏تكون‎ © ‏أو أريل غير متجانس‎ phenyl ‏عبارة عن حلقة‎ pyridingl ‏حلقة الربط مع القلب المركزي لحلقة‎ ١ ‏أحادية الحلقة؛ وحيث يكون نظام الحلقة الثنائية المذكور يحتوي اختيارياً على‎ heteroaryl ‏وبها استبدال‎ nitrogens oxygen ‏حوالي حلقتين غير متجانستين بهما ذرات تم اختيارها من‎ (R? ‏واختيارياً بها استبدال بمجموعة‎ RY ‏اختياري ب‎
— 4 1" — (ر) تكون حلقة ‎A‏ عبارة عن ‎naphthyl‏ به استبدال اختياري ب ‎RY‏ وبها استبدال اختياري بمجموعة ‎(R?‏ ‏(ش) تكون حلقة ‎A‏ عبارة عن : ‎quinol-8-yl, quinol-3-yl, quinol-4-yl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl, 1 H-indazol-5-yl,‏ ‎H-indol-5-yl, 1 H-indol-6-yl or 1,3-benzodioxol-5-yl, °‏ 1 حيث يكون نظام الحلقة الثنائية المذكور به استبدال اختياري ب ‎RN‏ وبها استبدال اختياري بمجموعة 1 (إت) تكون 1 عبارة عن مجموعة من الصبغة : ‎R*-X'-‏ ‎٠‏ حيث ‎XD‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من : ه.» مي ‎SO,NR®) (NR’)CO «CON(R®) «CO N(R’) SO,‏ مموطعله ‎«C(R*),0‏ ‎«OC(R%),‏ تتا ‎NR®)C(R%)2 3 C(R*)N(R®)‏ . ‎Cua‏ كل 87 تم اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (1-8C)‏ ¢ وعندما تكون #0 عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم ‎Lod Lid)‏ من ‎CRY), CRO‏ أر ‎ 0e‏ (12)8ا/ل8)؛ حيث "8 لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء ‎RY‏ عبارة عن :
- VY. - hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R3-S, R>-S(0), R*-SO,, R>-S-(1- 6C)alkyl, R’-S(0)-(1-6C)alkyl, R*-S0,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R>)sulphamoyl, N,N-di- (R*)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R’-SO,N(R®), R>-SO,N(R®)-(1-6C)alkyl, R>-CON(R?),
R’0-CON(R?), R*-CON(R?)-(1-6C)alkyl, R°0-CON(R®)-(1-6C)alkyl, (R*);N-SO,N(R?), (R*)N-SO,N(R®)-(1-6C)alkyl, (R*);N-CON(R®), (R*),N-CON(R>)-(1-6C)alkyl, R*>-CO, °
R’-CO-(1-6C)alkyl, R*0-CO-(1-6C)alkyl, (R*),NCO, (R*),NCO-(1-6C)alkyl, (R*),N-
COO, (R*),NCOO~(1 -6C)alkyl, cyano, amino, (R®)-amino, di-(R%)-amino, amino-(1- 6C)alkyl, (R®)-amino-(1-6C)alkyl or di-(R®)-amino-(1-6C)alkyl, ‏بها استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو‎ alkyl (1-6C) ‏موجودة تكون عبارة عن‎ RE ‏حيث كل‎ hydroxy « cyano « halogeno ‏ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من‎ ٠ و ‎alkoxy (1 -6C)‏ ؛ ‎X' Lexie‏ يتم اختيارها من 0« وي يروي ‎SO;N(R’) (N(R’)CO «CON(R’) «CO N(R’)‏ ‎(N(RDCR®)y.5 OCR®); NR®)SO,‏ حيث ‎RS‏ لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا سابقاء : ‏عبارة عن‎ RY hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R3-S-(1-6C)alkyl, 25-5 ‏م باتوالة(1-60)-(0)‎
R’-S0,-(1-6C)alkyl, ‏بانوالة(1-60)-(7 )0:11 7-5 ,ا بوللة(1-60)-1إمسةطما8790)-1717-01‎ R*- ‏باوللة(1-60)-(011)87‎ R*0-CON(R?)-(1-6C)alkyl, (R*)2N-SO,N(R®)-(1-6C)alkyl, (R*);N-CON(R’)-(1-6C)alkyl, 2-00, R3-CO-(1-6C)alkyl, R*0-CO, R*0-CO-(1-
Yi¢eo
‎6C)alkyl, (R*),NCO, (R*),NCO-(1-6C)alkyl, (R*),NCOO-(1-6C)alkyl, amino- (1-‏ ‎6C)alkyl, (R%)-amino-(1-6C)alkyl or di-(R®)-amino-(1-6C)alkyl,‏ حيث كل 16 موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-6C)‏ بها استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من ‎hydroxy ١ cyano « halogeno‏ ‎alkoxy (1-6C)s ©‏ ؛ أو ‎R'‏ تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : حيث © عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من 0« وي ‎N[C(OIRT] (RIN (SO;‏ ‎N[C(OIN(R"):]‏ [لطورمع]له ‎«(R")SO,N 100 «CON(R") «CO N[SO-N(R");]‏ ‎(N(RHSO;,‏ ;0-50 قوق ‎NR)CR 5s CRNR") CR"); OCR"), «C(R")0‏ ‎٠‏ حيث كل 127 تم اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎Q's ¢ alkyl (1-8C)‏ عبارة عن : ‎aryl, aryl-(1-6C)alkyl, (3-8C)cycloalkyl, (3-8C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, heterocyclyl,‏ ‎heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl or heteroaryl-(1 -6C)alkyl,‏ حيث أي الإنة أو مجموعة ‎Jala cycloalkyl (3-8C)‏ مجموعة ‎RY‏ استبدال تحمل واحدة أو أثنتين أو ثلاث مجموعات استبدال وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو أريل ‎Vo‏ غير متجانس ‎heteroaryl‏ داخل مجموعة استبدال ‎RY‏ تحمل اختيارياً ‎١‏ ؟ أو “ مجموعات ‎oJ adil‏ حيث يتم اختيار مجموعات الاستبدال المذكورة على حدة من : ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, ureido,‏ ‎(1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1 -6C)alkoxy,‏ ‎Yate‏
‎hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylsulphonyl-(1-6C)alkyl,‏ ‎cyano-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-‏ ‎6C)alkyl, di-[(1-6C)alkylJamino-(1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, (1-‏ ‎6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1-6C)alkylsulphonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-‏ ‎6C)alkylJamino,(1-6C)alkoxycarbonyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, N-(1- °‏ ‎6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)alkanoylamino, N-(1-‏ ‎6C)alkyl-(1-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkylureido, N'-(1-6C)alkylureido, N',N'-di-‏ ‎[(1-6C)alkyl]ureido, N,N’-di-[(1-6C)alkyl]ureido, N,N',N'-tri-[(1-6C)alkyl]ureido, N-(1-‏ ‎6C)alkylsulphamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulphamoyl, (1-6C)alkanesulphonylamino, N-‏ ‎(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanesulphonylamino or heterocyclyl-(1-6C)alkyl, Vo‏ وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ داخل ‎de gene‏ استبدال ‎RY‏ تحمل اختيارياً مجموعة أو مجموعتي ‎0x0‏ بها استبدال ؛ (ث) ‎SR!‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎R*-X'-‏ ‏5 حيث أل عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من © ‎«CO N(R’) «SO; «SO‏ ‎N(R*)SO, SO,N(R®) (N(R*)CO CON(RY)‏ مرثطعا. «رنتاءه. يرثت (نتالارثا و( 70)08 1108 حيث كل 8 تم اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أر ‎alkyl (1-8C)‏ ؛ ‎Laie‏ تكون !0 عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من 7:0 ‎SCR),‏ ‎(CRON(RY)‏ حيث 8 لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا سابقاء ‎RY‏ عبارة عن :
_ vy —_— hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R3-S, R%-S(0), R*-S0,, -5-1- 6C)alkyl, R*-S(0)-(1-6C)alkyl, R*-80,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R®)sulphamoyl, N,N-di- (R%)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R*-SO,N(R’), R3-SO,N(R%)-(1-6C)alkyl, R*-CON(R?),
R30-CON(R?), R*-CON(R®)-(1-6C)alkyl, R°O-CON(R®)-(1-6C)alkyl, (R%);N-SO;N(R), (R*);N-SO,N(RY)-(1-6C)alkyl, (R*),N-CON(R?), (R%),N-CON(R®)-(1-6C)alkyl, R>-CO, ©
R3-CO-(1-6C)alkyl, R*0-CO-(1-6C)alkyl, (R*);NCO, (R*),NCO~(1-6C)alkyl, (R*),N- 00, (R%);NCOO-(1-6C)alkyl, cyano, amino, (R®)-amino, di-(R%)-amino, amino-(1- 6C)alkyl, (R®)-amino-(1-6C)alkyl or di-(R®)-amino-(1-6C)alkyl, ‏استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو‎ le alkyl (1-6C) ‏حيث كل كج موجودة تكون عبارة عن‎ hydroxy © cyano « halogeno ‏ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من‎ ٠ ‏؛‎ alkoxy ‏و(©1-60)‎ ‎(SO,N(R?) (N(R®)CO «CON(R®) «CO N(R’) «SO; «SO 0 ‏يتم اختيارها من‎ xX! Lexie
RY ‏لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء‎ 87 cus (NRHCR 23 ‏روه‎ N(R*SO; : ‏عبارة عن‎ hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R*-S-(1-6C)alkyl, R’-S(0)-(1-6C)alkyl, ٠٠
R3-S0,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl-(1-6C)alkyl,R*-SO,N(R®)-(1-6C)alkyl, ‏تع‎ ‎CON(R®)-(1-6C)alkyl, R30-CON(R®)-(1-6C)alkyl, (R*);N-SO;N(R)-(1-6C)alkyl, (R®);N-CON(R®)-(1-6C)alkyl, 22-00, R*-CO-(1-6C)alkyl, 220-00, R’0-CO~(1- 6C)alkyl, (R%),NCO, (R*),NCO-(1-6C)alkyl, (R*);NCOO-(1-6C)alkyl,amino-(1-
Yi¢o
— ع ‎VY‏ _ ‎6C)alkyl, (R®)-amino-(1-6C)alkyl or di-(R®)-amino-(1-6C)alkyl,‏ حيث كل 8 موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-6C)‏ بها استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من ‎hydroxy « cyano « halogeno‏ و(©1-6) ‎alkoxy‏ ؛ أو 8 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎Q-X2- 0‏ حيث ‎XP‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من مه ‎(N[C(O)RT] N(R") «SO; «SO‏ ‎«N[C(O)N(R')]‏ [تتتورمء إل أورتعتديمقإل0 ‎«CO‏ رتعلامه ‎«N(R')CO‏ لممورتع) :50ر10 ‎«S02-0‏ 802-0 صرتعء. ‎«CR; OCR");‏ (الارتا ‎NR)CR)25‏ ‏حيث كل 187 تم اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (1 -8C)‏ ¢ ‎Q's ٠‏ عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ؛ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ~ ‎alkyl (1-6C)‏ ؛ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو أريل غير متجانس ‎(1-6C) - heteroaryl‏ ‎alkyl‏ ¢ حيث أي ‎de sane‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ ‏داخل مجموعة استبدال ‎RY‏ تحمل اختيارياً ‎١١‏ ؟ أو * مجموعات ‎Jail‏ حيث يتم اختيار مجموعات | لاستبدال المذكورة على ‎daa‏ من : ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, ureido, )1- ١‏ ‎8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-‏ ‎(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl,‏ ‎amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl,‏ ‎(2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1-‏ ‎Yi¢e‏
و ‎6C)alkylsulphonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoxycarbonyl, (2-‏ ‎6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-‏ ‎6C)alkyl]carbamoyl,(1-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkylsulphamoyl, or heterocyclyl-(1-‏ ‎6C)alkyl,‏ ‏° وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎de sane Jala heterocyclyl‏ استبدال ‎R!‏ تحمل اختيارياً مجموعة أو مجموعتي ‎0x0‏ بها استبدال ؛ (خ) ‎USSR!‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎R*-X'-‏ ‎X! dua‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارهما من 0+ وي روي ‎«CO (N(R)‏ ‎٠‏ علاف ‎(N(R*SO, SO,N(R®) N(R’)CO‏ رثعا ‎C(R*LN(RY) «C(R%), OCR?)‏ ‎(NRC(R)s‏ حيث ‎JS‏ 18 تم اختيارها على حدة من ‎alkyl (1-8C) of hydrogen‏ ؛ وعندما تكون ‎XP‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من دوتع وعم أر (ثع)لاي(ث8)؛ حيث ‎IRE‏ أي من المعاني التي تم تعريفها هنا ‎RY ile‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R*-S, R*-S(0), 2-80, R>-S-(1-‏ ‎6C)alkyl, R*-S(0)-(1-6C)alkyl, R>-SO0,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl, N,N-di- vo‏ ‎(R%)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R’-SO,N(R?), R*-S0,N(R%)-(1-6C)alkyl, R>-CON(R?),‏ ‎R’0-CON(R®), R*-CON(R®)-(1-6C)alkyl, R°0-CON(R)-(1-6C)alkyl, (R*),N-SO,N(R’),‏ ‎(R%),N-SO,N(R®)-(1-6C)alkyl, (R*);N-CON(R’), (R*);N-CON(R®)-(1-6C)alkyl, R’-CO,‏ ‎R’-CO-(1-6C)alkyl, R*0-CO-(1-6C)alkyl, (R*),NCO, (R*),NCO-(1-6C)alkyl, (R*),N-‏ : ‎Yeo‏
‎vi —_‏ _— ‎COO, (R*);NCOO-(1-6C)alkyl, cyano, amino, (R®)-amino, di-(R®)-amino, amino-(1-‏ ‎6C)alkyl, (R®)-amino-( 1-6C)alkyl or di-(R%)-amino-(1-6C)alkyl,‏ حيث كل ‎RS‏ موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-6C)‏ بها استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من ‎hydroxy ¢ cyano « halogeno‏ ‎٠‏ و(©1-6) ‎alkoxy‏ ¢ ‎Lexie‏ د يتم اختيارها من 0« ‎SO‏ يوي ‎SON(RY) N(R®)CO «CON(R?) «CO N(R?)‏ ‎(NRDC(R)25 OCR): 108750‏ حيث ‎R®‏ لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا سابقاً؛ ‎RY‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R’-S-(1-6C)alkyl, R>-S(0)-(1-6C)alkyl,‏ ‎R3-S0,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R>-SO;N(R®)-(1-6C)alkyl, R- ٠‏ ‎CON(RY)-(1-6C)alkyl, R’0-CON(R®)-(1-6C)alkyl, (R*):N-SO;N(R*)-(1-6C)alkyl,‏ ‎(R%),N-CON(R®)-(1-6C)alkyl, R*-CO, R*-CO-~(1-6C)alkyl, R°0-CO, R’0-CO-(1-‏ ‎6C)alkyl, (R*);NCO, (R*);NCO-(1-6C)alkyl, (R*)2NCOO-(1-6C)alkyl, amino-(1-‏ ‎6C)alkyl, (R®)-amino-(1-6C)alkyl or di-(R®)-amino-( 1-6C)alkyl,‏ ‎ve‏ حيث كل 89 موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-6C)‏ بها استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من ‎hydroxy © cyano « halogeno‏ ‎alkoxy (1-6C)‏ ؛ أو ‎sR!‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة : حيث ‎XP‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من ‎(N(R) ¢SO; SO‏ 1تعر22]0
‎YV _‏ — ‎«(R")SON (N(R)CO «CON(R’) «CO «N[SO-N(R")] «N[C(O)OR'] «N[C(O)N(R)2]‏ ‎(NR")SO,‏ 02-0ق ‎NRHCR™, s CR™NR?) «CR, OCR), «C(R7)0 S02-0‏ حيث كل ‎RT‏ تم اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (1-8C)‏ ؛ ‎Q's‏ عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ؛ سيكليل غير متجانس ‎(1-6C) - heterocyclyl‏ الله + أريل غير م متجانس ‎heteroaryl‏ أو أريل غير متجانس ‎Cua ¢ alkyl (1-6C) = heteroaryl‏ أي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ داخل مجموعة استبدال ' تحمل اختيارياً ‎٠‏ ؟ أو ؟ مجموعات استبدال؛ ‎Cun‏ يتم اختيار مجموعات الاستبدال المذكورة على حدة من : ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, carboxy, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl,‏ ‎(2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkyl, )1- ye‏ ‎6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-‏ ‎O)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino,‏ ‎(1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, (1-6C)alkanoylamino or heterocyclyl-‏ ‎(1-6C)alkyl,‏ ‎Vo‏ وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ داخل ‎R'‏ بها استبد الاختياري ينتج مجموعة أو مجموعتي ‎0x0‏ بها استبدال ؛ (ذ) ‎SSSR!‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة : حيث لل# عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من 0« ‎«CO (N(R?) «SO, «SO‏ ‎(N(R’)CO «CON(R’)‏ بتعالدمق موتعلا فرق ‎OCR’);‏ رضثفى . تار
‎NR)CR)2s‏ حيث كل 187 تم اختيارها على حدة من ‎alkyl (1-8C) of hydrogen‏ ؛ وعندما تكون 6 عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من ‎CRY CRNO‏ أو (0)8:108؛ حيث ‎RY‏ لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا ‎RY (il‏ عبارة عن : ‎R*-S-(1- °‏ و0 2-8 ‎hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R*-S, R*-S(0),‏ ‎6C)alkyl, R*-S(0)-(1-6C)alkyl, R*-SO,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl, N,N-di-‏ ‎(R)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R’-SO,N(R®), R3-SO,N(R®)-(1-6C)alkyl, R*-CON(R?), R*-‏ ‎CON(R®)-(1-6C)alkyl, R>-CO, R*-CO-(1-6C)alkyl, (R*),NCO, (R’),NCO-(1-6C)alkyl,‏ ‎cyano, amino, (R%)-amino, di-(R%)-amino, amino-(1-6C)alkyl, (R®)-amino-(1-6C)alkyl or‏ ‎di-(R®)-amino-(1-6C)alkyl, Ve‏ حيث كل 19 موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1 -6C)‏ ¢ وعندما ‎X'‏ يتم اختيارها من 0« وي يروي ‎(SO,N(R®) (N(R®)CO (CON(R®) «CO N(R’)‏ ‎NRDC(R)25 OCR), (N(RY)SO;‏ حيث عا لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء ‎RY‏ ‏عبارة عن : م ‎hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R’-S-(1-6C)alkyl, R>-S(0)-(1-6C)alkyl,‏ ‎R3-80,-(1-6C)alkyl, R3-CON(R®)-(1-6C)alkyl, R’-CO-(1-6C)alkyl, (R*),NCO-(1-‏ ‎6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (R®)-amino-(1 -6C)alkyl or di-(R®)-amino-( 1-6C)alkyl,‏ ‎Cua‏ كل ‎RE‏ موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-6C)‏ ؛ أو ‎RY‏ تكون عبارة عن مجموعة لها ا
‎-V 8 —‏ الصيغة . ارا حيث “6 عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من © وي يوي ‎(N(R)‏ [تعرم]21 ‎«CO «N[SO-N(R"),] (N[C(O)OR’] «N[C(O)N(R),]‏ رتعلام. ‎«(R7)SO:N (N(R")CO‏ ‎NRNSO, ٠‏ 02-0ق 02-0ق ‎CRNLNRY) «CR, OCR"), (C(RN),0‏ :21107007 حيث كل ‎RT‏ تم اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (1-8C)‏ و0 عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ؛ سيكليل غير متجانس ‎«alkyl (1-6C) - heterocyclyl‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو أريل غير متجانس ‎alkyl (1-6C) - heteroaryl‏ ؛ ‎Cua‏ أي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ داخل مجموعة استبدال ‎٠‏ ل8 تحمل اختيارياً ‎١٠‏ 7 أو ¥ مجموعات استبدال؛ حيث يتم اختيار مجموعات الاستبدال المذكورة على حدة من : ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, carboxy, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl,‏ ‎(2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-‏ ‎6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-‏ ‎6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, Ve‏ ‎(1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, (1-6C)alkanoylamino or heterocyclyl-‏ ‎(1-6C)alkyl,‏ ‏وأي ‎de gana‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة استبدال © تحمل اختياريا مجموعة أو مجموعتي ‎0x0‏ بها استبدال ؛ ‎Yi¢eo‏
‎Ae —‏ - (ض) ‎SSR!‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة : حيث 32 عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم ‎Lalas)‏ من مه وي يوق ‎«CO N(R?)‏ ‎NERS, SON(R®) (NR’)CO «CONR’) ©‏ مر عا ‎CRHNRY «CR%), (OCR),‏ ‎(NR)CR 5‏ حيث كل 87 تم اختيارها على حدة من ‎alkyl (1-8C) J hydrogen‏ ؛ وعندما تكون أ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من مررثع؛ ‎CR),‏ أر (ثع87:0)؛ حيث ‎RY‏ أي من المعاني التي تم تعريفها هنا ‎RY (ile‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1-3C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-3C)alkyl, 2-5, R*-S(0), 27-50 R’-S-(1-‏ ‎3C)alkyl, R®-S(0)-(1-3C)alkyl, R*-S04-(1-3C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl, N,N-di- Ve‏ ‎(R%)sulphamoyl-(1-3C)alkyl, R*-SO,N(RY), R*-SO,N(R)-(1-3C)alkyl, R>-CON(R’), R’-‏ ‎CON(R®)-(1-3C)alkyl, 27-00, R>-CO-(1-3C)alkyl, (R*),NCO, (R*),NCO-(1-3C)alkyl,‏ ‎cyano, amino, (R%)-amino, di-(R%)-amino, amino-(1-3C)alkyl, (R%)-amino-(1-3C)alkyl or‏ ‎di-(R®)-amino-(1-3C)alkyl,‏ ‎Cua ne‏ كل 185 موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-3C)‏ ¢ وعندما ‎X'‏ يتم اختيارها من 0« ‎(N(R*)CO «CON(R?) «CO N(R?) SO; «SO‏ قعلارمق ‎(NROC(R)25 OCR’), N(R)SO;‏ حيث 87 لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا سابقاء ‎RY‏ عبارة عن :
— A \ — hydroxy-(1-3C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-3C)alkyl, R*-S-(1-3C)alkyl, R*-S(0)-(1-3C)alkyl,
R3-80,-(1-3C)alkyl, R*-CON(R®)-(1-3C)alkyl, R*-CO-(1-3C)alkyl, (R*);NCO-(1- 3C)alkyl, amino-(1-3C)alkyl, (R®)-amino-(1-3C)alkyl or di-(R®)-amino-(1-3C)alkyl, حيث كل ‎RO‏ موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-3C)‏ ؛ أو 8 تكون عبارة عن مجموعة لها : ‏الصيغة‎ 5 (N[C(O)R"] N(R") ‏روي‎ (SO 0 ‏مباشرة أو يتم اختيارها من‎ Aad ‏عبارة عن‎ XP ‏حيث‎ ‏لمممورتع)؛‎ (N(R)CO «CON(R’) «CO (N[SO;-N(R")] {N[C(O)OR] N[C(O)N(R")] 21107007: CRTENR') CR"); OCR"), «CR)0 «802-0 «802-0 (N(R"SO; ¢ alkyl (1-8C) ‏أو‎ hydrogen ‏اختيارها على حدة من‎ SRT ‏حيث كل‎ ٠ - heterocyclyl ‏أو سيكليل غير متجانس‎ heterocyclyl ‏عبارة عن سيكليل غير متجانس‎ Q's ‏داخل مجموعة استبدال‎ heterocyclyl ‏؛ حيث أي مجموعة سيكليل غير متجانس‎ alkyl (1-3C) : ‏تحمل اختيارياً‎ R! halogeno, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, carboxy, (1 -8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1 -6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1- \o 6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino-(1- 6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1 -6C)alkyljamino, (1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, (1 -6C)alkanoylamino or heterocyclyl- (1-6C)alky!
Yié¢o
‎AY -‏ - وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ داخل ‎de gana‏ استبدال ‎RY‏ تحمل اختيارياً مجموعة أو مجموعتي ‎Le oxo‏ استبدال ؛ ((أ) ‎sR!‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎Q x2‏ م حيث ‎X!‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارهما من 0« ‎«SO‏ يوق ‎«CO N(R’)‏ ‎C(R*),N(R’) «C(R%), «OC(R%),; «C(R*),0 «{N(R*SO, SO,N(R®) N(RCO (CON(R®)‏ ‎NR)CR),‏ حيث كل 87 تم اختيارها على حدة من ‎alkyl (1-8C) J hydrogen‏ ؛ ‎Loe‏ تكون ‎XD‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من ‎CRY), CRO‏ أر ‎(CRNGRY)‏ حيث ‎RS‏ لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا سابقاً؛ ‎RY‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1-3C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-3C)alkyl, R’-S, R*-S(0), R>-SO,, R3-S-(1- Ve‏ ‎3C)alkyl, R*-S(0)-(1-3C)alkyl, R*-80,-(1-3C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl, N,N-di-‏ كط ‎(R)sulphamoyl-(1-3C)alkyl, R’-SO,N(R?), R3-SO,N(RY)-(1-3C)alkyl, R>-CON(R®),‏ ‎CON(RY)-(1-3C)alkyl, R*-CO, R’-CO-(1-3C)alkyl, (R*)NCO, (R*),NCO-(1-3C)alkyl,‏ ‎cyano, amino, (R%)-amino, di-(R®)-amino, amino-(1-3C)alkyl, (R®)-amino-( 1-3C)alkyl or‏ ‎di-(R®)-amino-(1-3C)alkyl, vo‏ حيث كل ‎RO‏ موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-3C)‏ ؛ ‎Lexie‏ 36 يتم اختيارها من و وي روي ‎«CO N(R?)‏ (خعالامه. ‎«SO:N(R’) «N(R’)CO‏ ‎(NRHCRY), 5 00085: 0120550,‏ حيث 87 لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء ‎RY‏
_— AY —_ : ‏عبارة عن‎ hydroxy-(1-3C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-3C)alkyl, R*-S-(1-3C)alkyl, R*-S(0)-(1-3C)alkyl,
R3-S0,-(1-3C)alkyl, R’-CON(R®)-(1-3C)alkyl, R*-CO-(1-3C)alkyl, (R*),NCO-(1- 3C)alkyl, amino-(1-3C)alkyl, (R®)-amino-(1-3C)alkyl or di-(R®)-amino-(1-3C)alkyl, ‏أو !18 تكون عبارة عن مجموعة لها‎ alkyl )1-3©( ‏موجودة تكون عبارة عن‎ RO ‏حيث كل‎ 0 : ‏الصيغة‎ ‎R*-X'- ‎N[C(O)RT] N(R) (SO; SO © ‏عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من‎ XP ‏حيث‎ ‎«((R")SO;N (N(R)CO ‏تلام‎ «CO N[SO2-N(R")] «N[C(O)OR’] «{N[C(O)N(R'),]
NRNCR), 5 CRTLNRY) (CR), OCR, «C(R,0 802-0 SO2-0 {NRHSO, ٠ ¢ alkyl (1-8C) ‏أو‎ hydrogen ‏كل 187 تم اختيارها على حدة من‎ dua - heterocyclyl ‏سيكليل غير متجانس‎ heterocyclyl ‏عبارة عن سيكليل غير متجانس‎ Q's ‏المذكور أو مجموعة سيكليل غير‎ heterocyclyl ‏؛ حيث سيكليل غير متجانس‎ 1 (1-3C) ‏يتم‎ alkyl ( 1 -3C) - heterocyclyl ‏داخل سيكليل غير متجانس‎ heterocyclyl ‏متجانس‎ ‏ينتج كل منهم‎ dua » piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl and piperazinyl ‏اختيارها من‎ Vo : ‏اختيارياً‎ ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, carboxy, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-
‎A $ —‏ — ‎6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-‏ ‎6C)alkyl,di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkylJamino,‏ ‎(1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, (1-6C)alkanoylamino or heterocyclyl-‏ ‎(1-6C)alkyl‏ ‏© وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة استبدال !1 تحمل اختيارياً مجموعة أو مجموعتي مه بها استبدال ¢ (بب) أ تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎XP Cus‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من مه وي يوي ‎(N[C(O)R"] N(R")‏ ‎(N[C(O)OR'] {N[C(O)N(R"),] ٠‏ (و(0:4)8ق1]ل ‎«CO‏ رعاتامه ‎«(R7)SO,N (N(R')CO‏ ‎«CR"),0 S02-0 S02-0 N(R"SO;,‏ قاعم ‎CR™NR") (CR),‏ 2120707 ‎Cua‏ كل 287 تم اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (1-8C)‏ ؛ ‎Q's‏ عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو سيكليل غير متجانس ‎calkyl (1-3C) - heterocyclyl‏ حيث سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ المذكور أو مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‎dada ١٠‏ سيكليل غير متجانس ‎alkyl (1-3C) - heterocyclyl‏ يتم اختيارها من : ‎pyrrolidinyl, morpholinyl and piperazinyl‏ ,0106001 حيث ينتج كل منهم اختياريا : ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, carboxy, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl,‏ ‎(2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-‏ ‎Yate‏
~ مم - ‎6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-‏ ‎6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino,‏ ‎(1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, (1-6C)alkanoylamino or heterocyclyl-‏ ‎(1-6C)alkyl‏ ‏° وأي ‎de sans‏ سيكليل غير متجانس ‎Jala heterocyclyl‏ مجموعة استبدال ‎RY‏ تحمل اختيارياً مجموعة أو مجموعتي ‎Le oxo‏ استبدال ¢ (ج ج) ل8 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ب ‎xX?‏ _1 0 ‎X! Cus‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من ث ‎«CO (N(R) 50; «SO‏ ‎«C(R’); «OC(R’), «C(R%),0 (N(R*SO, SO;NR®) «NRHHCO «CONR®) +.‏ بنتالدرثقا ‎NRD)CRY),‏ حيث كل ‎RY‏ تم اختيارها على حدة من ‎alkyl (1-8C) J hydrogen‏ « وعندما تكون أ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من ‎CRO‏ :007 أر (0087:11085؛ حيث ‎RS‏ لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا سابقاًء ‎RY‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1-3C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-3C)alkyl, R>-S, R>-S(0), 2-50, 7-5-1‏ ‎3C)alkyl, R*-S(0)-(1-3C)alkyl, R*-S0,-(1-3C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl, N,N-di- \o‏ كع ‎(R®)sulphamoyl-(1-3C)alkyl, R*-SO,N(R?), R’-SO,N(R®)-(1-3C)alkyl, R>-CON(R®),‏ ‎CON(R)-(1-3C)alkyl, 2-00, R*-CO-(1-3C)alkyl, (R®),NCO, (R*);NCO-(1-3C)alkyl,‏ م"
cyano, amino, (R%)-amino, di-(R®)-amino, amino-(1-3C)alkyl, (R®%)-amino-(1-3C)alkyl or di-(R®)-amino-(1-3C)alkyl, ‏؛‎ alkyl (1-3C) ‏موجودة تكون عبارة عن‎ R® ‏حيث كل‎
SON(R®) (N(R®)CO (CON(R®) «CO N(R’) 80; 50 0 ‏يتم اختيارها من‎ 18 Lexie
Jil ‏حيث ع لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا‎ (NRIHCR 25 OCR®), {NRHSO, ‏م‎ ‎: ‏عبارة عن‎ rR hydroxy-(1-3C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-3C)alkyl, R>-S-(1-3C)alkyl, R>-S(0)-(1-3C)alkyl,
R’-S0,-(1-3C)alkyl, R*-CON(R’)-(1-3C)alkyl, R5-CO-(1-3C)alkyl, (R*),NCO-(1- 3C)alkyl, amino-(1-3C)alkyl, (R®)-amino-(1-3C)alkyl or di-(R®)-amino-(1-3C)alkyl, ¢ alkyl (1 -3C) ‏موجودة تكون عبارة عن‎ RE ‏حيث كل‎ Vo : ‏عبارة عن‎ RY ‏(دد)‎ ‎hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, methoxymethyl, cthoxymethyl, propoxymethyl, 2-methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy, methylsulphonyl, ethylsulphonyl, propylsulphonyl, methylsulphamoyl, ethylsulphamoyl, propylsulphamoyl, dimethylsulphamoyl, diethylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl, \o methanesulphonamido, ethanesulphonamido, acetamido, carbamoyl, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, 2-dimethylaminoethylcarbamoyl, dimethylaminomethylcarbamoyl, cyano, aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-diethylaminoethyl, 3- 5:56
- AV — dimethylaminopropoxy, 2-dimethylaminoethoxy, dimethylaminomethoxy, pyrrolidin-1- yl, piperazin-1-yl, piperidin-4-yl, morpholino, pyrrolidin-1-ylmethyl, morpholinomethyl, piperazin-1-ylmethyl, piperidin-4-ylmethyl, 2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl, 2- orpholino)ethyl, 2-(piperazin-1-yl)ethyl, 2-(piperidin-4-yl)ethyl, 4-hydroxypiperidine-1-carbonyl, 1- methyl-4-piperidyl, 1-ethyl-4-piperidyl, 1-isopropyl-4-piperidyl, 1-tert-butoxycarbonyl- ° 4-piperidyl or 1-methyl-1-oxido-piperidin-1-ium-4-yl R' is hydroxymethyl, methoxymethyl, 2-methoxyethoxy, ethylsulphonyl, methylsulphamoyl, dimethylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl, ethanesulphonamido, acetamido, carbamoyl, methylcarbamoyl, 2-dimethylaminoethylcarbamoyl, cyano, aminomethyl, dimethylaminomethyl, pyrrolidin-1-yl, piperazin-1-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-1- yo ylmethyl, morpholinomethyl, 4-hydroxypiperidine-1-carbonyl, 1-methyl-4-piperidyl, 1- ethyl-4-piperidyl, 1-isopropyl-4-piperidyl, 3-dimethylaminopropoxy, 1-tert- butoxycarbonyl-4-piperidyl or 1-methyl-1-oxido-piperidin-1-ium-4-yl; ‏؛‎ halogeno ‏ه) كل مجموعة 82 يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة ويتم اختيارها من‎ —a) ¢ cyano ٠ (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (2-6C)alkenyloxy (J)
Heo) (2-6C)alkynyloxy, fluoro-(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1-6C)alkylsulphonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1 6Calkyl] amino, (2-6C)alkanoyl,
N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)alkanoylamino, ١ بكس
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanoylamino, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy or hydroxy-(1-6C)alkoxy; : ‏يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة ويتم اختيارها من‎ R? ‏(ط ط) كل مجموعة‎ halogeno, cyano, (1-8C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylthio, (2-6C)alkanoyl, (1- 6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy or hydroxy-(1- ٠ 6C)alkoxy; ‏أو‎ bromo « fluoro « propoxy « ethoxy « methoxy ‏عبارة عن‎ R? ‏مجموعة‎ JS (5 ‏(ي‎ ‎¢ chloro ¢ methoxy ‏عبارة عن‎ R” ‏مجموعة‎ JS ‏(ك ك)‎ ‏يمكن أن تكون‎ RY ‏أو ؛ وعندما تكون « عبارة عن ؛ كل مجموعة‎ ١٠١١ ‏(ل ل)« عبارة عن‎ ٠ : ‏مجموعة موجودة يتم اختيارها من‎ RP ‏متشابهة أو مختلفة؛ وكل‎ hydrogen, halogeno, cyano, OR’, trifluoromethyl, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2- 8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, carbamoyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl,
N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)alkanoylamino, (1-6C)alkylthio, (1- 6C)alkylsulphinyl, (1-6C)alkylsulphonyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1- Vo 6C)alkyl, (2-6C)alkanoyl, (1-6C)alkanesulphonylamino, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkoxy, amino-(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkoxy and di-[(1- 6C)alkyl]amino-(1-6C)alkoxy, 1,6
‎AS —‏ - حيث ان ‎fluoro-(1-6C)alkyl‏ . (م م)« عبارة عن ‎YJ) or‏ وعندما تكون « عبارة عن ؛ كل مجموعة 83 يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ وكل مجموعة 18 موجودة يتم اختيارها من : ‎hydrogen, halogeno, cyano, OR’, trifluoromethyl, (1-8C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (1-‏ ‎6C)alkanoylamino, (1-6C)alkylthio, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, (2- °‏ ‎6C)alkanoyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkoxy,‏ حيث ‎R®‏ عبارة عن ‎alkyl (1-6C) = fluoro‏ ¢ (ن ن)« عبارة عن ‎١ ١0‏ أو ؛ وعندما تكون « عبارة عن 7؛ كل مجموعة ‎B®‏ يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ وكل مجموعة 183 موجودة يتم اختيارها من ‎cyano « halogeno « hydrogen‏ ‎trifluoromethyl, (1-4C)alkyl, methoxy, ethoxy, propoxy OR” « 1.‏ ¢ حيث 17 عبارة عن ‎trifluoromethyl or 2,2,2-trifluoroethyl‏ ¢ (س س) « عبارة عن ‎١ ١6‏ أو ‎oY‏ وعندما تكون ‎n‏ عبارة عن ؛ كل مجموعة ‎RP‏ يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ وكل مجموعة 183 موجودة يتم اختيارها من ‎halogeno « hydrogen‏ « ‎R’ Cua » trifluoromethyl, (1-4C)alkyl «OR’‏ عبارة عن ‎trifluoromethyl‏ ¢ ‎Ne‏ (ع ع)« عبارة عن ‎١ ١١‏ أو ‎Y‏ وعندما تكون ‎n‏ عبارة عن ‎١7‏ كل مجموعة 83 يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ وكل مجموعة 13 موجودة يتم اختيارها من ‎fluoro © hydrogen‏ ؛ ‎bromo‏ ¢ ‎chloro‏ « تعر ‎methyl » trifluoromethyl‏ أو ‎propyl‏ « حيث ‎R®‏ عبارة عن ‎trifluoromethyl‏ ‏(ف ف) ‎n‏ عبارة عن صفر ؛ (ص ص) يتم اختيار حلقة هم من :
‎phenyl (i)‏ بها استبدال ب ل18 وبها استبدال اختياري بمجموعة 2؛ أو ‎thienyl » pyrazolyl (ii)‏ أو ‎pyridinyl‏ ؛ يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب أ8 وبها استبدال اختياري بمجموعة ‎SIR?‏ ‎(iii)‏ : ‎naphthyl, quinolyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1 H-indazolyl, 1 H-indolyl or 1,3- °‏ ‎benzodioxolyl,‏ ‏حيث يكون نظام الحلقة الثنائية المذكور به استبدال اختياري ب ‎RY‏ وبها استبدال اختياري بمجموعة ‎¢R?‏ (ق ق) يتم اختيار حلقة م من : ‎Le phenyl (1) ٠‏ استبدال ب !18 وبها استبدال اختياري بمجموعة ‎SR?‏ ‎pyridin-3-yl « pyrazol-4-yl (ii)‏ أو ‎thien-2-yl‏ ؛ يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب ‎RY‏ وبها استبدال اختياري ‎dc ganar‏ *1؛ أو ‎(iii)‏ : ‎naphthyl, quinol-8-yl, quinol-3-yl, quinol-4-yl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl, 1H-‏ ‎indazol-5-yl, 1 H-indol-5-yl, 1 H-indol-6-yl or 1,3-benzodioxol-5-yl, Vo‏ حيث يكون نظام الحلقة الثنائية المذكور اختياري بها استبدال ‎RY‏ وبها استبدال اختياري بمجموعة ‎(R?‏ ‎Yi¢o‏
‎١ —‏ 4 — (رر) ‎SIR!‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎R*-X'-‏ ‏حيث لل عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من 0« ‎«CO N(R®) «SO; (SO‏ خعسلامه ‎(N(R*CO‏ (تعلارمة؛ ممورطثعان موضق «,قتاعه. رض ‎CR LNR?)‏ © وع-(ً000877008؛ حيث كل 83 تم اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (1-8C)‏ ؛ وعندما تكون ل عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من صررثه؛ ‎CR?)‏ أر تعدوضع.؛ حيث 85 لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء ‎RY‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R>-S, 23-5 )0( R*-S0,, R>-S0,-0, 83‏ ‎S-(1-6C)alkyl, R>-S(0)-(1-6C)alkyl, R’-S0,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl, N,N-‏ ‎di-(R®)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R’-SO,N(R®), R*-S0,N(R®)-(1-6C)alkyl, R-CON(R’), ٠١‏ ‎R’0-CON(R®), R’-CON(R’)-(1-6C)alkyl, R’°0-CON(R®)-(1-6C)alkyl, (R*),N-SO,N(R®),‏ ‎(R%);N-SO,N(R)-(1-6C)alkyl, (R*),N-CON(R?), (R*),N-CON(R>)-(1-6C)alkyl, R*>-CO,‏ ‎R’-CO-(1-6C)alkyl, R*0-CO-(1-6C)alkyl, (R*),NCO, (R*),NCO-(1-6C)alkyl, (R*),N-‏ ‎COO, 7100-1 -6C)alkyl, cyano, amino, (R®)-amino, di-(R®)-amino, amino-(1-‏ ‎6C)alkyl, (R®)-amino-(1-6C)alkyl or di-(R®)-amino-(1-6C)alkyl, Vo‏ حيث ‎RS JS‏ موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-6C)‏ بها استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من ‎hydroxy ١ cyano ¢ halogeno‏ و (©1-6) ‎alkoxy‏ ؛ وعندما 36 يتم اختيارها من © 50 ‎«CON(R’) «CO N(R’) «SO;‏
— 4 ‏ب_ ا‎ ‏أي من المعاني‎ WR ‏و:( 21067005 حيث‎ OCR); ‏هرقلا‎ «SON(R®) «(N(R*)CO : ‏عبارة عن‎ RY ilu ‏التي تم تعريفها هنا‎ hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R-S-(1-6C)alkyl, R’-S(0)-(1-6C)alkyl,
R’-S0,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R>-SO,N(R’)-(1-6C)alkyl, R’-
CON(R®)-(1-6C)alkyl, R*0-CON(R’)-(1-6C)alkyl, (R*);N-SO,N(R’)-(1-6C)alkyl, 0 (R*),N-CON(R’)-(1-6C)alkyl, R>-CO, R*-CO-(1-6C)alkyl, R°0-CO, R’0-CO-(1- 6C)alkyl, (R*),NCO, (R*),NCO-(1-6C)alkyl, (R*),NCOO-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (R®)-amino-(1-6C)alky! or di-(R®)-amino-(1-6C)alkyl, ‏استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو‎ Le alkyl (1-6C) ‏موجودة تكون عبارة عن‎ RS ‏حيث كل‎ hydroxy « cyano « halogeno ‏ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من‎ yy ‏؛‎ alkoxy ‏و(©1-6)‎ ‎: ‏أو !8 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة‎
R*-X!- (N[C(O)R"] N(R") ‏يوقي‎ (SO ‏عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من و‎ X? ‏حيث‎ ‎«(R")SO;N ‏60ر0عل‎ «CON(R) «CO «{N[SO,-N(R"),] «N[C(O)OR"] (N[C(O)N(R");] 1e 1072-7: CRNNRY CR"), OCR), «C(R),0 SO2-0 SO2-0 (N(R")SO, : ‏حيث كل 187 تم اختيارها على حدة من‎ (3-8C) « alkyl (1-6C) = ‏أرزيل‎ «Jf ‏عبارة عن‎ Q's ‏؛‎ alkyl (1-8C) ‏أو‎ hydrogen « heterocyclyl ‏سيكليل غير متجانس‎ « alkyl (1-6C) = cycloalkyl (3-8C) » cycloalkyl
دسو سيكليل غير متجانس ‎«alkyl (1-6C) - heterocyclyl‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو أريل غير متجانس ‎Cus «alkyl (1-6C) - heteroaryl‏ أي أريل أو مجموعة ‎cycloalkyl (3-8C)‏ داخل مجموعة !8 استبدال تحمل واحدة؛ أو اثنتين أو ثلاث مجموعات استبدال وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ داخل ‎de gene‏ استبدال ‎RY ٠‏ تحمل اختيارياً )0 ؟ أو ¥ مجموعات استبدال؛ حيث يتم اختيار مجموعات الاستبدال : ‏المذكورة على حدة من‎ halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, ureido, )1- 8C)alkyl, (2-8C)alkenyl,(2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy- (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylsulphonyl-(1-6C)alkyl, cyano-(1- 6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, ٠١ di-[(1-6C)alkylJamino-(1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, (1- 6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1-6C)alkylsulphonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1- 6C)alkyl]amino,(1-6C)alkoxycarbonyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, N-(1- 6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)alkanoylamino, N-(1- 6C)alkyl-(1-6C)alkanoylamino,N-(1-6C)alkylureido, N'-(1-6C)alkylureido, N',N’-di-[(1- \o 6C)alkyl]ureido,
N,N’-di-[(1-6C)alkyl]ureido, N,N’, N’-tri-[(1-6C)alkyl]ureido, N-(1-6C)alkylsulphamoyl,
N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulphamoyl, (1-6C)alkanesulphonylamino, N-(1-6C)alkyl-(1- 6C)alkanesulphonylamino or heterocyclyl-(1-6C)alkyl, ‏داخل مجموعة استبدال !8 تحمل اختيارياً‎ heterocyclyl ‏سيكليل غير متجانس‎ de gana ‏وأي‎ 7
— ع ‎q‏ __ مجموعة أو مجموعتي ‎oxo‏ بها استبدال ؛ ‎OB)‏ ش) أ تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : حيث 30 عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من م وي ‎«CO (N(RY) (SO;‏ ‎«CONR®) ٠‏ مقع ‎SONR’)‏ ,هرنعاله ‎(OCR), «CR%),0‏ رقع ‎CRIHNR®)‏ ‎(NRICR)2s‏ حيث كل 83 تم اختيارها على حدة من ‎alkyl (1-8C) 5 hydrogen‏ وعندما تكون 30 عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من ‎CR®), CRO‏ أر ‎(CRONRY)‏ حيث 87 لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا سابقاً؛ ‎RY‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R*-S, R*-8(0), R*-80;, 2 7-80-0( R’-‏ ‎S-(1-6C)alkyl, R*-S(0)-(1-6C)alkyl, R>-S0,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl, N,N- ١‏ ‎R*-SO;N(R*)-(1-6C)alkyl, R3-CON(R®),‏ ,7 8) 11ر0 1-8 ‎di-(R)sulphamoyl-(1-6C)alkyl,‏ ‎RS0-CON(R?), R*-CON(RY)-(1-6C)alkyl, R30-CON(R®)-(1-6C)alkyl, (R*)2N-SON(R?),‏ ‎(R%),N-SO,N(RY)-(1-6C)alkyl, (R*);N-CON(R®), (R*);N-CON(R®)-(1-6C)alkyl, R*-CO,‏ ‎R3-CO-(1-6C)alkyl, R®0-CO-(1-6C)alkyl, (R*),NCO, (R*);NCO-(1-6C)alkyl, (R*);N-‏ ‎COO, (R*);NCOO-(1-6C)alkyl, cyano, amino, (R®)-amino, di-(R®)-amino, amino-(1- yo‏ ‎6C)alkyl, (R®)-amino-(1-6C)alkyl or di-(R%)-amino-(1-6C)alkyl,‏ حيث كل ‎RC‏ موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-6C)‏ بها استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على ‎baa‏ من ‎hydroxy « cyano « halogeno‏
¢ alkoxy (1-6C) ‏و‎ ‎SON(R?) (N(RCO «CON(R®) «CO N(R’) ‏يوي‎ «SO 0 ‏يتم اختيارها من‎ X' Laie
RY ‏حيث 8 لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء‎ NRP)C(R%)25 OCR’), <N(R®)SO; : ‏عبارة عن‎ hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R3-S-(1-6C)alkyl, R*-S(0)-(1-6C)alkyl, °
R3-S0,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R®)sulphamoyl-(1-6C)alkyl,R*>-SO.N(R?)-(1-6C)alkyl, R*-
CON(R®)-(1-6C)alkyl, R*O-CON(R®)-(1-6C)alkyl, (R*);N-SO,N(R*)-(1-6C)alkyl, (R>),N-CON(R*)-(1-6C)alkyl, R*-CO, R’-CO-(1-6C)alkyl, 220-00, R*0-CO-(1- 6C)alkyl, (R*),NCO, (R*),NCO-(1-6C)alkyl, (R*),NCOO-(1-6C)alkyl, amino-(1- 6C)alkyl, (R®)-amino-(1-6C)alkyl or di-(R®)-amino-(1-6C)alkyl, ve ‏بها استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو‎ alkyl (1-6C) ‏موجودة تكون عبارة عن‎ RE ‏حيث كل‎ hydroxy « cyano « halogeno ‏ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من‎ ‏؛‎ alkoxy (1-6C) 5 : ‏أو !1 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة‎
R*-X'- vo (N[C(O)RT] (N(R) «SO; «SO © ‏حيث 22 عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من‎ «(R7)SO:N ‏2000ل‎ «CON(R’) «CO «(N[SO-N(R)] «N[C(O)OR"] N[C(O)N(R"),] (NRHCR), 5s CRTLNR') CR"), «OCR, «C(R"),0 ¢S02-0 «S02-0 N(R)SO, ‏م"‎
‎qn -‏ - حيث كل 17 تم اختيارها على ‎sas‏ من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (1 -8C)‏ ؛ و1 عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ؛ سيكليل غير متجانس ‎«alkyl (1-6C) - heterocyclyl‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو أريل غير متجانس ‎alkyl (1-6C) - heteroaryl‏ ؛ ‎Cua‏ أي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو أريل غير متجانتس ‎heteroaryl‏ داخل مجموعة استبدال ‎٠‏ ل8 تحمل اختيارياً ‎١‏ ؟ أو ¥ مجموعات استبدال؛ حيث يتم اختيار مجموعات الاستبدال المذكورة على حدة من : ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, ureido, (1-‏ ‎8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-‏ ‎-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl,‏ 1( ‎amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, ٠.١‏ ‎(2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, )1-‏ ‎6C)alkylsulphonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoxycarbonyl, (2-‏ ‎6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-‏ ‎6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkylsulphamoyl, or heterocyclyl-‏ ‎(1-6C)alkyl, \o‏ وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة استبدال !8 تحمل اختيارياً مجموعة أو مجموعتي ‎0x0‏ بها استبدال ؛ (ت ت) أ8 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎Q-x2-‏
‎qv -‏ - حيث ‎X!‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من © ‎«CO N(R’) SO; SO‏ ‎«(N(R*CO «CON(R?)‏ تعالاوق «موتعاله مصتعا ‎«C(R%), OCR),‏ لانن 210877008 حيث كل 8 تم اختيارها على حدة من ‎alkyl (1-8C) sf hydrogen‏ ؛ وعندما تكون © عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من ‎CR), «CRO‏ أر ‎CRONRD) ©‏ حيث 8 لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء ‎RY‏ عبارة عن : ‎R’-‏ ,6360-0 موه 2-8 ,(0) 2-5 ,2-5 ‎hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl,‏ ‎S-(1-6C)alkyl, R>-S(0)-(1-6C)alkyl, R>-S0,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl, N,N-‏ ‎di-(R®*)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R*-SO;N(R®), R’-SO,N(R%)-(1-6C)alkyl, R°>-CON(R’),‏ ‎R30-CON(R®), R*-CON(R®)-(1-6C)alkyl, R*0-CON(R®)-(1-6C)alkyl, (R*),N-SO,N(R?),‏ ‎(R*),N-SO,N(RY)-(1-6C)alkyl, (R*),N-CON(R?), (R%),N-CON(R’)-(1-6C)alkyl, R>-CO, ٠‏ ‎R3-CO-(1-6C)alkyl, R’0-CO-(1-6C)alkyl, (R*);NCO, (R*);NCO-(1-6C)alkyl, (R*),N-‏ ‎COO, (R*),NCOO-(1-6C)alkyl, cyano, amino, (R®)-amino, di-(R®)-amino, amino-(1-‏ ‎6C)alkyl, (R®)-amino-(1-6C)alky! or di-(R®)-amino-(1-6C)alkyl,‏ حيث كل ‎R®‏ موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-6C)‏ بها استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو ‎١‏ ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من ‎hydroxy « cyano « halogeno‏ و ‎alkoxy (1 -6C)‏ ¢ وعندما أ يتم اختيارها من ‎SON(RY) (NR)CO «CON(R®) «CO N(R’) «SO; «SO O‏ ‎(NRP)C(R®)25 OCR); N(R®)SO,‏ حيث ‎RY‏ لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا سابقاء ‎RY‏ عبارة عن :
‎a A —‏ _ ‎hydroxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R’-S-(1-6C)alkyl, R>-S(0)-(1-6C)alkyl,‏ ‎R’-S0,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R’)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R5-SO,N(R®)-(1-6C)alkyl, R*-‏ ‎CON(R®)-(1-6C)alkyl, R*O-CON(R®)-(1-6C)alkyl, (R*),N-SO;N(RY)-(1-6C)alkyl,‏ ‎(R%),N-CON(R)-(1-6C)alkyl, R*-CO, R*-CO-(1-6C)alkyl, R’0-CO, R°0-CO-(1-‏ ‎6C)alkyl, (R*);NCO, (R*);NCO-(1-6C)alkyl, (R*),NCOO-(1-6C)alkyl, °‏ ‎amino-(1-6C)alkyl, (R%)-amino-(1-6C)alkyl or di-(R%)-amino-(1-6C)alkyl,‏ حيث كل ‎R®‏ موجودة تكون عبارة عن ‎Le alkyl (1-6C)‏ استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو ثلاث من مجموعات ‎١‏ لاستبدال التي يتم اختيارها على حدة مسن ‎halogeno‏ ؛ ‎hydroxy ١ cyano‏ و(©1-6) ‎alkoxy‏ ؛ أو !8 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎x! _ \‏ كج حيث ‎XP‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من 0« 50؛ يوقي ‎(N[C(O)R'] N(R")‏ ‎(N[C(O)N(R),]‏ التورمع]له اورتعتدمقاته ‎(CON(R) «CO‏ 1000 تلحممورتع) :0750 2-0مق 802-0 بتعا ‎CR), (OCR);‏ بعلتل 11707 حيث كل 27+ تم اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl )1 -8C)‏ ؛
‏م وأ عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ؛ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ~ ‎alkyl (1-6C)‏ « أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو أريل غير متجانس ‎(1-6C) - heteroaryl‏ ‎Cua ¢ alkyl‏ أي ‎de sans‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ ‏داخل مجموعة استبدال 18 تحمل اختيارياً ‎١‏ أو ؟ مجموعات استبدال؛ حيث يتم اختيبار مجموعات الاستبدال المذكورة على حدة من :
‏م"
0 49 — halogeno, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, carboxy, (1 -8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1- 6C)alkoxy- (1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1 _6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1- 6C)alkyl, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino, di-[(1 -6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, (1 -6C)alkanoylamino or ° heterocyclyl-(1-6C)alkyl, and any heterocyclyl ‏تحمل اختيارياً‎ RY ‏داخل مجموعة استبدال‎ heterocyclyl ‏وأي مجموعة سيكليل غير متجانس‎ ‏بها استبدال ؛‎ oxo ‏مجموعة أو مجموعتي‎ ‏(ث ث) 8 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ض‎ ‏ان‎ x? _ \ (CO (N(R®) ‏عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من 0( وي يوي‎ X ‏حيث‎ ‏ممونعله مرئع. قاعم رطع بنع لانن‎ SONR’) (N(R*CO ‏بتعلامه.؛‎ ‎alkyl (1-8C) sl hydrogen ‏حيث كل 87 تم اختيارها على حدة من‎ 110: ‏أو‎ ORY, CRO ‏من‎ Lp kis] ‏عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم‎ X! ‏وعندما تكون‎ : ‏عبارة عن‎ RY ‏مد كثعالدرثي. حيث "1 لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا سابقاً؛‎ halogeno, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, carboxy, (1 -8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1 -6C)alkyl, (1- 6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1- 6C)alkyl, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino, di-[(1 -6C)alkyl]amino, >
— ‏أ‎ “hr —- (1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, (1-6C)alkanoylamino or heterocyclyl-(1-6C)alkyl, and any heterocyclyl حيث كل ‎RO‏ موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-6C)‏ ؛ وعندما ‎X'‏ يتم اختيارها من م ‎«CO N(R’) «SO; «SO‏ ختالامه 12500 (تالاروى ‎OCR); 0150‏ و(010867008 حيث "8 لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء ‎RY‏ ° عبارة عن ؛ hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R>-S, R>-S(0), R>-S0O,, R*-S0,-0, R’-
S-(1-6C)alkyl, R’-S(0)-(1-6C)alkyl, R’-S0,-(1 -6C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl, N,N- di-(R*)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R’-S0,N(R?), R>-S0,N(R’)-(1-6C)alkyl, R’>-CON(RY),
R’-CON(R%)-(1-6C)alkyl, 27-00, R*-CO-~(1-6C)alkyl, (R*),NCO, (R*);NCO-(1- 6C)alkyl, cyano, amino, (R®)-amino, di-(R®)-amino, amino-(1 -6C)alkyl, (R®)-amino-(1- ٠١ 6C)alkyl or di-(R%)-amino-(1-6C)alkyl, حيث كل ‎RE‏ موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-6C)‏ ؛ : ‏عبارة عن مجموعة لها الصيغة‎ SSR! ‏أو‎ ‏الوك‎ ‎NIC(O)R"] N(R") «SO; SO «0 ‏عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من‎ XP ‏حيث‎ ١ ‏للممورنع)‎ «N(R)CO «CON(R’) «CO ‏[ورتعاندمقانن‎ «N[C(O)OR"] N[C(O)NR),] (NRNCR), 5 CRTLNRT) CR"); OCR"), «C(R),0 S02-0 S02-0 N(RSO, ‏م"‎
‎Vy =‏ - حيث كل ‎SRT‏ اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (1-8C)‏ ؛ ‎Q's‏ عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ؛ سيكليل غير متجانس ‎«alkyl )1-6©( - heterocyclyl‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو أريل غير متجانس ‎Cua «alkyl (1-6C) = heteroaryl‏ أي ‎ic sans‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو أريل غير متجانس ‎Jala heteroaryl‏ مجموعة استبدال ‎٠‏ ل8 تحمل اختيارياً ‎٠‏ ؟ أو ¥ مجموعات استبدال؛ حيث يتم اختيار مجموعات الاستبدال المدذكورة على حدة من : ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, carboxy, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl,‏ ‎(2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-‏ ‎6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-‏ ‎6C)alkyl, di-[(1-6C)alkylJamino-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl}amino, ٠١‏ ‎(1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, (1 -6C)alkanoylamino or heterocyclyl-‏ ‎(1-6C)alkyl,‏ ‏وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة استبدال ‎RY‏ تحمل اختيارياً مجموعة أو مجموعتي ‎oxo‏ بها استبدال ؛ ‎\o‏ )# خ ‎R!‏ تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎Q-x2-‏ ‏حيث ل عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من م ‎(CO N(R?) (SO, (SO‏ ‎(N(R*)CO (CON(R®)‏ ‎Yi¢oe‏
- ل ‎SON(R’)‏ رمونعل صقا ‎CRONE) (CRY); OCR?)‏ :1167007 حيث كل 187 تم اختيارها على حدة من ‎alkyl (1-8C) sf hydrogen‏ وعندما تكون ‎XT‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من ‎CR), «CRO‏ أو ‎«CRONE‏ حيث 87 لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا ‎RY cil‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1-3C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-3C)alkyl, 17-5, R%-S(0), R*-S0,, R*-80,-0, R’- °‏ ‎S-(1-3C)alkyl, R*-S(0)-(1-3C)alkyl, R*-80,-(1-3C)alkyl, N,N-di-(R%)sulphamoyl, N,N-‏ ‎di-(R%)sulphamoyl-(1-3C)alkyl, R*-SO;N(R?), R*-SON(R’)-(1-3C)alkyl, R’-CON(R’),‏ ‎R3-CON(R%)-(1-3C)alkyl, R*-CO, R*-CO-(1-3C)alkyl, (R*);NCO, (R*),NCO-(1-‏ ‎3C)alkyl, cyano, amino, (R%)-amino, di-(R%)-amino, amino-(1-3C)alkyl, (R®)-amino-(1-‏ ‎3C)alky! or di-(R®)-amino-(1-3C)alkyl, ١‏ حيث كل 8 موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-3C)‏ ؛ وعندما ‎X'‏ يتم اختيارها من 0« ‎SO,N(R®) N(R*CO CON(R®) «CO (N(R) «SO; SO‏ ‎N(R*)SO;‏ «بعاده 5 ‎(N(R)C(R®),‏ حيث ‎RY‏ لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا سابقاًء ‎R*‏ عبارة عن : م ‎hydroxy-(1-3C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-3C)alkyl, R*-S-(1-3C)alkyl, R’-S(0)-(1-3C)alkyl,‏ ‎R3-S0,-(1-3C)alkyl, R*-CON(RY)-(1-3C)alkyl, R*-CO-(1-3C)alkyl, (R*);NCO-(1-‏ ‎3C)alkyl, amino-(1-3C)alkyl, (R®)-amino-(1-3C)alkyl or‏ ‎di-(R®)-amino-(1-3C)alkyl,‏ ‏م"
= ال حيث كل ‎RO‏ موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-3C)‏ ؛ أو !8 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎R-X'-‏ ‏حيث ‎XT‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من و ‎N[C(O)R"] N(R) (SO; (SO‏ ‎«(R")SO;N N(R')CO «CON(R’) «CO (N[SO,-N(R");] N[C(O)OR] {N[C(ONR")] ٠‏ و1750 802-0 802-0 فرتعا ‎CRNNR") (CRY); OCR"),‏ :2107007 حيث كل 287 تم اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (1-8C)‏ ؛ ‎Q's‏ عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ — ‎alkyl (1 -3C)‏ حيث أي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎Jala heterocyclyl‏ مجموعة استبدال ‎٠‏ لج تحمل اختيارياً : ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, carboxy, (1 -8C)alkyl, (2-8C)alkenyl,‏ ‎(2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1 -6Q)alkyl, (1-‏ ‎6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl,‏ ‎(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[{(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino,‏ ‎di-[(1-6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, \o‏ ‎(1-6C)alkanoylamino or heterocyclyl-(1-6C)alkyl‏ وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎Jala heterocyclyl‏ مجموعة استبدال ‎RY‏ تحمل اختيارياً مجموعة أو مجموعتي ‎0X0‏ بها استبدال 3 ‎Yi¢e‏
- ١و)‎ : ‏(ذذ) 8 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة‎ «CO (N(R) ‏حيث لير عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من مه وي روي‎ ‏لون‎ «C(R%); ‏ركعاءه.‎ «CRO N(R)SO; SO;N(R’) (N(R*CO «CON(R?) alkyl (1-8C) s hydrogen ‏و1057037 حيث كل 8 تم اختيارها على حدة من‎ ©
J CRY) (CRO ‏وعندما تكون 3 عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من‎ : ‏عبارة عن‎ RY «lil ‏(0)87(1087؛ حيث ع لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا‎ hydroxy-(1-3C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-3C)alkyl, R-S, R%-S(0), R>-S0,, R*-S0,-0, R’-
S-(1-3C)alkyl, R*-S(0)-(1-3C)alkyl, R>-S0,~(1-3C)alkyl, N,N-di-(R%)sulphamoyl, N,N- di-(R%)sulphamoyl-(1-3C)alkyl, R*>-SO:N(R?), R5-SO,N(R%)-(1-3C)alkyl, R>-CON(R’), \
RS-CON(RY)-(1-3C)alkyl, R*-CO, R%-CO-(1-3C)alkyl, (R’);2NCO, (R%);NCO-(1- 3C)alkyl, cyano, amino, (R%)-amino, di-(R%)-amino, amino-(1-3C)alkyl, (R®)-amino-(1- 30)alkyl or di-(R®)-amino-(1-3C)alkyl,
SO ‏يتم اختيارها من 0؛‎ X' ‏وعندما‎ ¢ alkyl (1-3C) ‏موجودة تكون عبارة عن‎ R® ‏كل‎ dus
OCR%, (NR)HSO, SONR’) NR)CO «CONRR®) «CO NR’ ‏م يفي‎ - hydroxy ‏عبارة عن‎ RY ‏حيث 87 لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء‎ (NR')CR 2s (1-3C) - R>-S(0) « alkyl )1-3©(- R’-S « alkyl (1-3C)~ alkoxy (1-6C) « alkyl (1-3C) « alkyl (1-3C)~CO-R® «alkyl (1-3C) - R’-CON(R’) « alkyl (1-3C)-R’-8O; « alkyl ‏أو‎ alkyl (1-3C) - amino - (R®) « alkyl (1-3C) - amino « alkyl (1-3C)=(R*)2NCO
Yi¢o
— ج١١‏ - داي - ‎«alkyl (1-3C) - amino - (R°)‏ حيث كل 18 موجودة تكون عبارة عن ‎(1-3C)‏ ‎alkyl‏ ؛ أو ‎SOR!‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎R-X'-‏ ‎LITE‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من و ‎SO‏ روي ‎N[C(O)R"] «(R')N‏ ‎«CO N[SO,-N(R");] «N[C(O)OR] (N[C(O)N(R),]‏ تعيرمن. 12000 لممورتع). ‎CRNNR) «CRM, OCR), «C(R),0 802-0 50270 (N(R")SO,‏ 1177007 حيث كل 17 تم اختيارها على ‎33a‏ من ‎alkyl ( 1 -8C) hydrogen‏ ¢ ‎Q's‏ عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ¢ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ - ‎(1-3C) ٠‏ لوال أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو أريل غير متجانس ‎-3C) - heteroaryl‏ 1( ‎«alkyl‏ حيث سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ المذكور أو مجموعة سيكليل غير متجانس ‎Jala heterocyclyl‏ سيكليل غير متجانس ‎alkyl (1-3C) - heterocyclyl‏ يتم اختيارها من ‎piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl and piperazinyl‏ « وأريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ ‏المذكور أو مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس ‎heteroaryl‏ داخل أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ - ‎alkyl (1-3C) ٠‏ عبارة عن ‎pyrazolyl‏ ؛ ‎Cua‏ ينتج كل منهم اختيارياً : ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, carboxy, (1-8C)alkyl,‏ ‎(2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-‏ ‎6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, halogeno-(1 -6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl,‏ ‎(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino,‏
— ١.4 -
‎(1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl,‏ بمصتتصة [1وللة(1-60)]-ثل0
‎(1-6C)alkanoylamino or heterocyclyl-(1-6C)alkyl
‏وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎Jala heterocyclyl‏ مجموعة استبدال ‎RY‏ تحمل اختيارياً
‏مجموعة أو مجموعتي ‎0X0‏ بها استبدال ¢ 0 (ض ض) ‎GSR!‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة :
‏حيث 16 عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من © ‎N[COR] «(R)N (80; «SO‏ ‎«CON(R) «CO (N[SO2-N(R7)] N[C(O)OR] (N[C(O)N(R'),]‏ 60رتع)1 ‎«(R7)SO,N‏ ‎{N(R"SO,‏ 802-0« 802-0« مقا ‎CRNR) CR"), OCR),‏ 210707 ‎٠‏ حيث كل لع تم اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎Q's ¢ alkyl (1-8C)‏ عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ؛ سيكليل غير متجانس ‎«alkyl (1-3C) - heterocyclyl‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو أريل غير متجانس ‎(1-3C) - heteroaryl‏ اتواله ؛ حيث سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ المذكور أو مجموعة سيكليل غير متجانس ‎Jala heterocyclyl‏ سيكليل
‎piperidinyl, pyrrolidinyl, ‏اختيارها من‎ 5 alkyl ( 1 -3C) - heterocyclyl ‏غير متجانس‎
‎aryl ‏المذكور أو مجموعة‎ heteroaryl ‏وأريل غير متجانس‎ « morpholinyl and piperazinyl ٠٠ ‏عبارة عن‎ alkyl (1-3C) - heteroaryl ‏داخل أريل غير متجانس‎ heteroaryl ‏غير متجانس‎
‎: ‏ينتج كل منهم اختياريا‎ Cus ‏؛‎ pyrazolyl
‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, carboxy, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-
— Vay - 6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino-(1- 6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1 -6C)alkyl}amino, (1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, (1-6C)alkanoylamino or heterocyclyl- (1-6C)alkyl ‏تحمل اختيارياً‎ RY ‏داخل مجموعة استبدال‎ heterocyclyl ‏مجموعة سيكليل غير متجانس‎ sls 0 ‏استبدال ؛‎ lg oxo ‏مجموعة أو مجموعتي‎ : ‏عبارة عن مجموعة لها الصيغة‎ SR! (TH)
Q x2. «CO NR?) ‏حيث 0 عبارة عن رابطة مباشرة أر يتم اختيارما من و وي روي‎
CRNR®) (CRY), OCR), «CR*),0 ‏«موجعال‎ SO;N(R®) N(R*)CO «CON(R®) ٠ ¢ alkyl (1-8C) 4 hydrogen ‏تم اختيارها على حدة من‎ R® ‏حيث كل‎ (NRHC(R)2s ‏رثعا أو‎ (CR%0 ‏وعندما تكون 3 عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارهما من‎ : ‏عبارة عن‎ RY ‏لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا سابقاً؛‎ RY ‏حيث‎ «CR)NRY) hydroxy-(1-3C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-3C)alkyl, R*-S, R*-S(0), 2-8 ‏و0‎ R*-80,-0, 17
S-(1-3C)alkyl, R>-S(0)-(1-3C)alkyl, R*-S0,-(1-3C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl, N,N- Vo di-(R%)sulphamoyl-(1-3C)alkyl, R*-SON(R®), R*-SO,N(R%)-(1-3C)alkyl, R*-CON(R’),
R-CON(R®)-(1-3C)alkyl, 27-00, R*-CO-(1-3C)alkyl, (R*),NCO, (R*);NCO-(1- 3C)alkyl, cyano, amino, (R®)-amino, di-(R%)-amino, amino-(1-3C)alkyl, (R%)-amino-(1- née
_ \ ٠ A — 3C)alkyl or di-(R®)-amino-(1-3C)alkyl, ‏؛‎ alkyl (1-3C) ‏موجودة تكون عبارة عن‎ RO ‏حيث كل‎
SO,N(RY) (N(R}CO «CONR?) «CO N(R’) ‏يروي‎ «SO «0 ‏يتم اختيارها من‎ X! Laie dis ‏لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا‎ RY ‏حيث‎ (NRAOR 25 OCR): N(R)SO; : ‏عبارة عن‎ R* ° hydroxy-(1-3C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-3C)alkyl, R>-S-(1-3C)alkyl, R>-S(0)-(1-3C)alkyl,
R3-80,-(1-3C)alkyl, R>-CON(R®)-(1-3C)alkyl, R*-CO-(1-3C)alkyl, (R*),NCO-(1- 3C)alkyl, amino-(1-3C)alkyl, (R%)-amino-(1-3C)alkyl or di-(R®)-amino-(1-3C)alkyl, حيث كل ‎R®‏ موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-3C)‏ ؛ ‎(eee) ٠‏ ل عبارة عن : hydroxymethyl, methoxymethyl, 2-methoxyethoxy, ethylsulphonyl, methylsulphonyl, methylsulphonyloxy, methylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl, dimethylsulphamoyl, 2-hydroxyethylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl, methanesulphonamido, acetamido, carbamoyl, methylcarbamoyl, cyclopropylcarbamoyl, 2-hydroxyethylcarbamoyl, dimethylamino, 2-dimethylaminoethylcarbamoyl, 2-diethylaminoethylcarbamoyl, 3- \o diethylaminopropylcarbamoyl, cyano, cyanomethyl, aminomethyl, dimethylaminomethyl, pyrrolidin-1-yl, piperazin-1-yl, piperidin-4-yl, pyrazol-3-yl, pyrrolidin-1-ylmethyl, morpholino, morpholinomethyl, 2-morpholinoethylcarbamoyl,
Yi¢o
- ١١.8 - morpholine-4-carbonyl, morpholinosulphonyl, 4-hydroxypiperidine-1 -carbonyl, 2- pyrrolidin-1-ylethylcarbamoyl, piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, 1 -methyl-4-piperidyl, 1- ethyl-4-piperidyl, 1 -isopropyl-4-piperidyl, 1 -piperidylmethyl, piperidine-4- carbonylamino, 4-methylpiperazine- 1-carbonyl, 4-methylpiperazin-1-yl, 3- dimethylaminopropoxy, 1 -tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl or 1 -methyl-1-oxido- ° piperidin-1-ium-4-yl; « fluoro « propoxy ¢ ethoxy ¢ methoxy ‏؛‎ methyl ‏ج ج) كل مجموعة 2ج عبارة عن‎ z) ¢ chloro ‏أو‎ bromo ¢ fluoro s methoxy « methyl ‏عبارة عن‎ R? ‏(ددد) كل مجموعة‎ : ‏من‎ A ‏(ه اه ه) يتم اختيار حلقة‎ ٠١ ‏وبها استبدال اختياري بمجموعة 2؛ أو‎ RY ‏استبدال ب‎ Le phenyl (i) pyrazol-4-yl, pyridin-3-yl, thien-2-yl, thiazol-5-yl, 1H-1 2,3-triazol-4-yl or 3H-1,2,3- 0
SR? ‏تكون الحلقة المذكورة بها استبدال ب لعج وبها استبدال اختياري بمجموعة‎ triazol-5-yl : (iii) naphthyl, quinol-8-yl, quinol-3-yl, quinol-4-yl, 2,3-dihydro-1 ,4-benzodioxin-6-yl, 1H- Vo indazol-5-yl, 1 H-indol-5-yl, 1 H-indol-6-yl or 1 ,3-benzodioxol-5-yl, ‏اختياري‎ Jan ul ‏حيث يكون نظام الحلقة الثنائية المذكور به استبدال اختياري ب !8 وبها‎ ‏بمجموعة 2؛‎ 8:5
‎١١١. =‏ - (ددد) يتم اختيار حلقة له من : ‎Lz phenyl 0‏ استبدال ب ‎RY‏ وبها استبدال اختياري بمجموعة ‎JR?‏ ‎(ii)‏ حلقة ‎pyrazol-4-yl, pyridin-3-yl, thien-2-yl, thiazol-5-yl, 1H-1 ,2.3-triazol-4-yl or 3H-‏ ‎,2,3-triazol-5-yl‏ 1 ؛ ؛ يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب ام وبها استبدال اختياري بمجموعة ‎(RZ 0‏ أو ‎(iii)‏ : ‎naphthyl, quinol-8-yl, quinol-3-yl, quinol-4-yl, 2,3-dihydro-1 ,4-benzodioxin-6-yl, 1H-‏ ‎indazol-5-yl, 1H-indol-5-yl, 1 H-indol-6-yl or 1,3-benzodioxol-5-yl,‏ حيث يكون نظام الحلقة الثنائية المذكور اختيارياً به استبدال ب ‎R!‏ وبه استبدال اختياري ‎Vo‏ بمجموعة ‎R®‏ ‏(ززز) 8 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎R-X'-‏ ‏حيث ‎X!‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارهما من مه ‎«CO (N(R?) SO; SO‏ ‎CR)NR) (CR), OCR); «CR*),0 N(R*)SO; SO:NR’) (NR*CO «CONR’)‏ ‎(NRHCR)ps ٠‏ حيث كل ئع تم اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (1-8C)‏ ¢ وعندما تكون 6 عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارهما من ‎CR), CRO‏ أو تعسورنئم.؛ حيث 87 لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا ‎RY dil‏ عبارة عن :
- ١١ - hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, RSS, R-S(0), R*-80,, R*-80,-0, R’-
S-(1-6C)alkyl, R*>-S(0)-(1-6C)alkyl, R’-S0,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl, N.N- di-(R*)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R5-SO,N(R®), R3-SO,N(RY)-(1-6C)alkyl, R3-CON(R?),
R’0-CON(R®), R*-CON(R’)-(1-6C)alkyl, R30-CON(R®)-(1-6C)alkyl, (R%);N-SO,N(R?), (R*),N-SO,N(R®)-(1-6C)alkyl, (R),N-CON(RY), (R*);N-CON(R)-(1-6C)alkyl, 25-00 °
R5-CO-(1-6C)alkyl, R*°0-CO-(1-6C)alkyl, (R%),NCO, (R*);NCO-(1-6C)alkyl, (R*),N-
COO, (R*);NCOO-(1 -6C)alkyl, cyano, amino, (R®)-amino, di-(R%)-amino, amino-(1- 6C)alkyl, (R®)-amino-(1-6C)alkyl or di-(R%)-amino-(1-6C)alkyl, ‏استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو‎ le alkyl (1-6C) ‏موجودة تكون عبارة عن‎ R® ‏حيث كل‎ hydroxy ١ cyano 6 halogeno ‏ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من‎ ٠ ‏؛‎ alkoxy (1-6C)s ‏قتع ارمق‎ (NR*)CO «CON(R’) «CO (N(R®) ¢SO; «SO ‏يتم اختيارها من و‎ X' ‏وعندما‎ ‎RY ‏أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء‎ WR ‏بقعا نعي حيث‎ OCR?) 1650 : ‏عبارة عن‎ hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, RS-S-(1-6C)alkyl, R*-8(0)-(1-6Calkyl, ‏م‎ ‎R>-S0,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl-( 1-6C)alkyl,
RS-SO,N(R®)-(1-6C)alkyl, R*-CON(R’)-(1-6C)alkyl, R30-CON(R®)-(1-6C)alkyl, (R*)N-SON(RY)-(1-6C)alkyl, (R*),N-CON(R®)-(1-6C)alkyl, R’-CO, R*-CO-(1- 6C)alkyl, R°0-CO, R°0-CO-(1-6C)alkyl, (R*):NCO, (R*);NCO-(1-6C)alkyl, ‏م"‎
‎١١١ -‏ - ‎(R%),NCOO-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (R®)-amino-(1-6C)alkyl or di-(R®)-amino-‏ ‎(1-6C)alkyl,‏ ‏حيث كل ‎R®‏ موجودة تكون عبارة عن ‎Le alkyl (1-6C)‏ استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من ‎hydroxy ¢ cyano « halogeno‏
‎٠‏ و(©1-6) ‎alkoxy‏ ؛ أو ‎SR!‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ض ‎R*-X!-‏ ‏حيث ‎XP‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من © ‎N[COIR] «(RN (SO; (SO‏ ‎«CO N[SO-N(R")] N[C(O)OR"] {N[C(O)N(R),]‏ رتعالام. ‎«(R7)SO,N (N(R")CO‏ ‎NRHCR Ns CRLNR) «CR, «OCR, «CRO S02-0 S02—0 «N(RHSO; ٠‏ ‎RT JS Cus‏ اختيارها على حدة من ‎alkyl (1-8C) hydrogen‏ ؛ ‎Q's‏ عبارة عن ‎aryl‏ ؛ ‎«alkyl (1-6C) — cycloalkyl (3-8C) « cycloalkyl (3-8C) « alkyl (1-6C) - aryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ؛ سيكليل غير متجانس ‎«alkyl (1-6C) = heterocyclyl‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو أريل غير متجانس ‎alkyl (1-6C) - heteroaryl‏ حيث أي أريل أو ‎Vo‏ مجموعة ‎(3-8C)‏ ااوالدما»ن_داخل مجموعة ‎RY‏ استبدال تحمل واحدة؛ أو اثنتين أو ثلاث مجموعات استبدال وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ داخل مجموعة استبدال !8 تحمل اختيارياً ‎YO)‏ أو مجموعات استبدال؛ حيث يتم اختيار مجموعات الاستبدال المذكورة على حدة من : م"
- WY - halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, ureido, (1- 8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-( 1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylsulphonyl-(1 -6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, ° di-[(1-6C)alkylJamino-(1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, (1- 6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1-6C)alkylsulphonyl, (1 -6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoxycarbonyl, (2-6C)alkanoyl, hydroxy-(2-6C)alkanoyl, (1-6C)alkoxy-(2- 6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1- ٠١ 6C)alkyl]carbamoyl, carbamoyl-(1-6C)alkyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl-(1-6C)alkyl, N,N- di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkyl-(1- 6C)alkanoylamino,
N-(1-6C)alkylureido, N'-(1-6C)alkylureido, N',N"-di-[(1 -6C)alkyl]ureido,
N,N'-di-[(1-6C)alkyl]ureido, N,N',N'-tri-[(1-6C)alkylJureido, N-(1 -6C)alkylsulphamoyl, \o
N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulphamoyl, (1-6C)alkanesulphonylamino,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanesulphonylamino, heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl or heteroaryl-(1-6C)alkyl وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة استبدال !8 تحمل اختيارياً ‎٠٠‏ مجموعة أو مجموعتي ‎0X0‏ بها استبدال ؛ حيث؛ أي ‎«CHp «CH‏ أو ‎CH;‏ في أي مجموعة
= 116 - ‎Basse alkyl‏ تعريف 18 التي تتصل ب أل أو موجودة في تعريف ‎AQ‏ تتصل ب ‎X2‏ تحمل اختيارياً مجموعة ‎hydroxy‏ أو ‎cyano‏ وتحمل اختيارياً حوالي ثلاث مجموعات ‎halogeno‏ « ويمكن اختيارياً استبدالها بواسطة ذرة تم اختيارها من 0؛ 5 أو ‎N‏ أو مجموعة ‎SO;‏ ‏وذرات كربون مجاورة في سلسلة ‎alkyl‏ يمكن فصلها اختيارياً بإدخالها داخل سلسلة مجموعة ‎C=C °‏ ؛ (ح ح ح) ‎0SSR‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎R*-X'-‏ ‏حيث ‎XT‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم ‎La tid)‏ من © وي ‎«CO (N(R®) SO;‏ ‎(NR)CO «CON(R®)‏ علوي ‎«CR; OCR’) CRH,0 NR*SO;‏ عونق ‎Cus (NRHCR’)2s ٠‏ كل ئع تم اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (1-8C)‏ « وعندما تكون ‎X!‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من ‎CRO‏ رثعي أر ‎(CR*)NR®)‏ حيث 87 لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا ‎RY di‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1-6C)alkyl,‏ ‎(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R°-S, R*-S(0), R5-SO,, R*-80,-0, R*-S-(1-6C)alkyl,‏ ‎R5-S(0)-(1-6C)alkyl, R’-802-(1-6C)alkyl, N.N-di-(R%)sulphamoyl, N,N-di- Vo‏ ‎(R®)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R5-SO,N(R®), R*-SO,N(RY)-(1-6C)alkyl, R3-CON(R®), R’-‏ ‎CON(RY)-(1-6C)alkyl, R*-CO, R*-CO-(1-6C)alkyl, (R*),NCO, (R*),NCO-(1-6C)alkyl,‏ ‎cyano, amino, (R%)-amino, di-(R®)-amino, amino-(1-6C)alkyl, (R®)-amino-( 1-6C)alkyl or‏ ‎di-(R%)-amino-(1-6C)alkyl,‏ ‏: م"
ا جح \ \ — وعندما ‎X'‏ يتم اختيارها من © ‎{N(R*)CO «CONR’) «CO (N(R?) SO; SO‏ تعلاروى ‎OCR): NR*)SO2‏ ررنئعه نعي حيث ‎WR‏ أي من المعاني التي تم تعريفها هنا سابقاًء ‎R*‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1 -6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1 -6C)alkyl, R’-S-(1-6C)alkyl, R>-S(0)-(1-6C)alkyl,‏ ‎R3-S0,-(1-6C)alkyl, RS-CON(R®)-(1-6C)alkyl, R*-CO-(1-6C)alkyl, (R%),NCO-(1- °‏ ‎6C)alkyl, amino-(1 -6C)alkyl, (R®)-amino-(1 -6C)alkyl or‏ ‎di-(R%)-amino-(1-6C)alkyl,‏ ‏حيث كل ‎RS‏ موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-6C)‏ ¢ أو ل تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎Q'- x? _ \‏ ‎X? dua‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من 0 80« ‎N[C(O)R"] ((R")N (SO;‏ ‎(CON(R") «CO N[SON(R)] N[C(O)OR"] N[C(ONR):]‏ 000ل ‎«(R")SO:N‏ ‎CRNINR") «CR OCR"), «CR),0 S02-0 02-0 (N(R"SO,‏ :100707 حيث كل 87 تم اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (1-8C)‏ ¢ ‎Q's oe‏ عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ؛ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ - ‎alkyl (1-6C)‏ « أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو أريل غير متجائتس ‎-6C) - heteroaryl‏ 1( ‎alkyl‏ ¢ حيث أي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو أريل غير متجانس ‎de sane Jala heteroaryl‏ استبدال 8 تحمل اختيارياً )0 ؟ أو * مجموعات استبدال؛ حيث يتم
- ١5 - : ‏اختيار مجموعات الاستبدال المذكورة على حدة من‎ hydrogen or (1-8C)alkyl; and Q lis heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl or heteroaryl-(1-6C)alkyl, wherein any heterocyclyl or heteroaryl group within a R' substituent optionally bears 1, 2 or 3 substituents, wherein said substituents are independently selected from halogeno, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, carboxy, ° (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1- 6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1 -6C)alkyl,di-[(1-6C)alkyljamino-(1 -6C)alkyl, (1- 6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl] amino, (1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, (1-6C)alkanoylamino, hydroxy-(2-6C)alkanoyl, (1 -6C)alkoxy-(2-6C)alkanoyl, yo carbamoyl-(1-6C)alkyl,N-(1 -6C)alkylcarbamoyl-(1-6C)alkyl, N,N-di-[(1- 6C)alkyl]carbamoyl-(1 -6C)alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl or heteroaryl-(1-6C)alkyl, ‏مجموعة استبدال !8 تحمل اختيارياً‎ Jabs heterocyclyl ‏وأي مجموعة سيكليل غير متجانس‎ ‏و في أي مجموعة‎ SCH, (CH ‏بها استبدال ؛ حيث» أي‎ oxo ‏مجموعة أو مجموعتي‎ ٠ ‏التي تتصل ب أل أو موجودة في تعريف 0 التي تتصل ب‎ RY ‏موجودة في تعريف‎ alkyl ‏يمكن أن يتم استبدالها اختيارياً بواسطة ذرة 0 أو مجموعة 502 وذرات كربون مجاورة في‎ XP (C=C ‏يمكن فصلها اختيارياً بإدخالها داخل سلسلة مجموعة‎ alkyl ‏سلسلة‎
- ا - (ط ‎R! (& hb‏ تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎R*-X'-‏ ‏حيث ‎XD‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارهما من © ‎(SO‏ يوي ‎«CO (N(R?)‏ ‎«CON(R’)‏ مودجعاته بتعلاروى ‎(OCR), «CR)0 N(R®)SO;‏ رذع نعلركثقى ‎NRHICR ps ©‏ حيث كل ئع تم اختيارها على حدة من ‎alkyl (1-8C) hydrogen‏ ؛ وعندما تكون ‎X‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من ‎CR), CRO‏ أر ‎CRINRS)‏ ‏حيث ‎WR‏ أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء ‎RY‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1-3C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-3C)alkyl, R’-S, R>-S(0). R*-S0,, R%-S0,-0, R*-‏ ‎S-(1-3C)alkyl, R3-S(0)-(1-3C)alkyl, R>-S0,-(1-3C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl, N,N-‏ ‎di-(R®)sulphamoyl-(1-3C)alkyl, R*-SON(R®), R’-SO,N(R®)-(1-3C)alkyl, R>-CON(R?), Ve‏ ‎RS-CON(RY)-(1-3C)alkyl, R*-CO, R*-CO-(1-3C)alkyl, (R*),NCO, (R*);NCO-(1-‏ ‎3C)alkyl, cyano, amino, (R®)-amino, di-(R%)-amino, amino-(1-3C)alkyl, (R®)-amino-( 1-‏ ‎3C)alkyl or di-(R®)-amino-(1-3C)alkyl,‏ حيث كل ‎RS‏ موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-3C)‏ ؛ ‎٠‏ وعندما ‎XN‏ يتم اختيارها من ‎(SO,N(RY) (N(R*)CO «CON(R®) «CO N(R’) SO, «SO O‏ ‎{N(R*)SO,‏ نمه ‎NR)CR 2s‏ حيث 8 لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء ‎RY‏ ‏عبارة عن :
- VA - hydroxy-(1-3C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-3C)alkyl, R5-S-(1-3C)alkyl, R>-8(0)-(1-3C)alkyl,
R3-80,-(1-3C)alkyl, R*-CON(R’)-(1-3C)alkyl, R3-CO-(1-3C)alkyl, (R*);NCO-(1- 3C)alkyl, amino-(1 -3C)alkyl, (R®)-amino-(1 -3C)alkyl or di-(R%-amino-(1-3C)alkyl, ¢ alkyl (1-3C) ‏موجودة تكون عبارة عن‎ RO ‏حيث كل‎ © : ‏أو 8 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة‎
Q x2
N[CORT] «(RT)N (SO; ¢SO «0 ‏عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من‎ XT ‏حيث‎ ‏لممورتع)‎ 000 (CON(R") ‏دتعتدفقإته مه‎ N[C(O)OR"] {N[C(ON(R");] 11707: CRNNR) «C(R") OCR); «CRO S02-0 502-0 ‏يورعلا‎ <٠ ‏؛ واو عبارة عن سيكليل‎ alkyl (1-8C) ‏أو‎ hydrogen ‏من‎ baa ‏حيث كل 17 تم اختيارها على‎ ‏أريل غير‎ «alkyl (1-3C) - heterocyclyl ‏؛ سيكليل غير متجانس‎ heterocyclyl ‏غير متجانس‎ ‏حيث سيكليل غير‎ «alkyl )1 -30( - heteroaryl ‏أو أريل غير متجانس‎ heteroaryl ‏متجانس‎ ‏داخل سيكليل‎ heterocyclyl ‏المذكور أو مجموعة سيكليل غير متجانس‎ heterocyclyl ‏متجاتنس‎ ‎: ‏يتم اختيارها من‎ alkyl (1-3C) - heterocyclyl ‏غير متجانس‎ ٠ piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydro-2 H-pyranyl, azetidinyl, 1,1-dioxotetrahydro-1 /4-thiazinyl, imidazolinyl, azepanyl, 1 H-imidazolyl, 1,4- diazepanyl, (1R,5S)- 8-azabicyclo[3.2.1]octanyl, quinuclidinyl, (3 R)-quinuclidinyl, 3,4,4a,5 ,6,7,8,8a-octahydro-2 H-quinolinyl, 3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1 H-pyrrolo[2,1- c]pyrazinyl, Y.
Yate
‎١١8 -‏ - وأريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ المذكور أو مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس ‎heteroaryl‏ داخل أريل غير متجاتس ‎alkyl )1 -3C) - heteroaryl‏ عبارة عن ‎pyrazolyl‏ ؛ حيث ينتج كل منهم اختياريا : ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, carboxy, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl,‏ ‎(2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1 -6C)alkyl, (1- °‏ ‎6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino-(1-‏ ‎6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1 -6C)alkyl}amino,‏ ‎(1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, (1 -6C)alkanoylamino, hydroxy-(2-‏ ‎6C)alkanoyl, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkanoyl, carbamoyl-(1-6C)alkyl, N-(1-‏ ‎6C)alkylcarbamoyl-(1-6C)alkyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl-(1 -6C)alkyl, ٠١‏ ‎heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl or heteroaryl-(1 -6C)alkyl,‏ وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة استبدال ‎RY‏ تحمل اختيارياً مجموعة أو مجموعتي ‎0X0‏ بها استبدال ؛ حيث؛ أي ‎«CHy «CH‏ أو ‎CH;‏ في أي ‎ic gene‏ ‎alkyl‏ موجودة في تعريف ‎RY‏ التي تتصل ب لل أو موجودة في تعريف © التي تتصل ب ‎XP 0‏ يمكن أن يتم استبدالها اختيارياً بواسطة ذرة 0 أو مجموعة ‎SO;‏ وذرات كربون مجاورة في سلسلة ‎alkyl‏ يمكن فصلها اختيارياً بإدخالها داخل سلسلة مجموعة ‎(C=C‏ ‏يي ي) ‎RN‏ عبارة عن : ‎hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, methoxymethyl, cyanomethyl, acetyl,‏ ‎2-methoxyacetyl, hydroxyacetyl, 2-hydroxypropionyl, 2-aminoethoxy, 2-‏ ‎Yhi¢o‏
١7م2‎ methylaminoethoxy, 3-aminopropoxy, 3-methylaminopropoxy, 4-methylaminobutoxy, 2- methoxyethoxy, ethylsulphonyl, methylsulphonyl, methylsulphonyloxy, methylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl, dimethylsulphamoyl, 2- hydroxyethylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl, methanesulphonamido, acetamido, carbamoyl, methylcarbamoyl, cyclopropylcarbamoyl, 2-hydroxyethylcarbamoyl, ° dimethylamino, 2-dimethylaminoethylcarbamoyl, 3-dimethylaminopropylcarbamoyl, 2- diethylaminoethylcarbamoyl, 3-diethylaminopropylcarbamoyl, cyano, cyanomethyl, aminomethyl, dimethylaminomethyl, 2-(dimethylamino)ethoxy, 2-(diethylamino)ethoxy, 3-(dimethylamino)propoxy, 3-(diethylamino)propoxy, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-2-yl, piperazin-1-yl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, pyrazol-3-yl, ٠١ tetrahydropyran -2-yl, tetrahydropyran-4-yl, azetidinyl, 1,1 -dioxotetrahydro-1,4- thiazinyl, imidazolinyl, azepanyl, 1 H-imidazolyl, 1 ,4-diazepanyl, (1R,5S)-8- azabicyclo[3.2.1]octanyl, quinuclidinyl, (3R)-quinuclidinyl, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro- 2 H-quinolinyl, 3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1 -c]pyrazinyl, pyrrolidin-1- ylmethyl, piperidin-4-ylmethyl, 1-methylpyrrolidin-3-yl, 1 -methylpyrrolidin-3-ylmethyl, Vo 1-methylpyrrolidin-3-ylmethoxy, 1-methylpyrrolidin-3-yloxy, 2-(1 -methylpyrrolidin-3- ylethoxy, 2-pyrrolidin-1-ylethyl, 3-pyrrolidin-1 -ylpropyl, 2-(1-methylpyrrolidin-2- ylethoxy, 2-(1 -methylpyrrolidin-2-yl)ethylcarbamoyl, piperidin-3-ylmethyl, 1 -methyl- piperidin-3-yl, 1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy, 1-methyl-piperidin-3-yloxy, piperidin-3- ylmethoxy, 2-(1-methyl-piperidin-3-yl)ethoxy, 3-(1 -methyl-piperidin-3-yl)propoxy, Y. ‏يخس‎
- ‏إل‎ - piperidin-4-yloxy, 1 -methyl-piperidin-4-ylmethoxy, azetidin-3-ylmethyl, 2- azetidinylethyl, 3-azetidinylpropyl, 1 -methyl-azetidin-3-y1, 1 -methyl-azetidin-3- ylmethyl, 2-(3 -hydroxy-pyrrolidin-1-ylethyl, 3-(3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yDpropyl, 3-(3-hydroxymethyl-pyrroli din-1-yl)propyl, 2-(4 -hydroxypiperidin-1-yl) ethyl, 3-(4- hydroxypiperidin-1 -yDpropyl, 1 -acetylpiperidin-4-yl, 1 -methoxyacetylpiperidin-4-yl, 1- ° hydroxyacetylpiperidin-4-yl, 1 -hydroxyacetylpiperidin-4-yl, 1-(2-hydroxypropionyl) piperidin-4-yl, 5-(methylcarbamoyl)-1 -methyl-pyrrolidin-3-yl, 3 -pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-pyrrolidin-1-ylethoxy, 2-(1 -methylpiperidin-2-yl)ethoxy, 3 -(1,1-dioxotetrahydro-1,4- thiazin-4-yl)propoxy, 2-(piperazin-1 -yDethyl, 2-(1 -methyl-piperazin-4-ylethoxy, 3-(1- methyl-piperazin-4-yl)propoxy, 2-1 -methyl-piperazin-4-yDethyl, 3 -(1-methyl-piperazin- ٠١ 4-yhpropyl, 3-(1 -sulphonyl-piperazin-4-yl)propoxy, 3-(1 -methylsulphonylpiperazin-4- yl)-propoxy, 3-(1,! -dioxotetrahydro-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, (1R,5S)-8-azabicyclo [3.2.1]octan-3-yloxy, [(QE)-4-(1,1 -dioxidothiomorpholin-4-yl)but-2-en-1 -ylJoxidanyl, (3R)-quinuclidin-8-ylcarbamoyl, morpholino, morpholinomethyl, 2-morpholinoethyl, 3- morpholinopropyl, 2-morpholinoethoxy, 3-morpholinopropoxy, 2-(2-morpholinoethoxy) Vo ethoxy, 2-piperazin-4-ylethoxy, 2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy, 2-(azetidin-3-yloxy)ethoxy, 3-2 ,6-dimethylpiperazin-4-yl)propoxy, 1-methylpyrrolidin-3 -yl-N-methylcarbamoyl, quinuclidinylcarbonyl, 2-imidazo lin-1-ylethylcarbamoyl, 2-(piperidin-1 -ylmethyl) piperidin-1-ylcarbonyl, 1 -ethoxypiperidin-4-ylcarbamoyl, 2-pyrrolidin-1-ylcyclohex-1- yl-N-methylcarbamoyl, 2-(3-fluoropyrrolidin-1 -yl)ethylcarbamoyl, 4-(2-dimethylamino- Yo.
- ١177 -
ethyl) piperidin-1-ylcarbonyl, 2-(1-methylpiperidin-2-yl)-pyrrolidin-1-ylcarbonyl, 5- (morpholinylmethyl)pyrrolidin-1-ylcarbonyl, 5-(azepan-1-yl)pyrrolidin-1-ylcarbonyl, 2- (3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)ethylcarbamyl, 2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)ethylcarbamyl, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2 H-quinolin-4-ylcarbamoyl, 1-dimethylaminocyclohex-1- ylmethylcarbamoyl, 2-morpholinoethylcarbamoyl, 2-1 H-imidazolylethylcarbamoyl, 1- ° (pyridin-3-yl)piperazin-4-ylcarbonyl, 1-(pyridin-4-yl)piperazin-4-ylcarbonyl, 1,4- diazepanylcarbonyl, 1-(N-dimethylcarbamoylmethyl)piperazin-4-ylcarbonyl, 1- (carbamoylethyl)piperazin-4-ylcarbonyl, 3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1- c]pyrazin-1-ylcarbonyl, morpholine-4-carbonyl, morpholinosulphonyl, 4- hydroxypiperidine-1-carbonyl, 2-pyrrolidin-1-ylethylcarbamoyl, piperidin-1-yl, ٠١ piperidin-4-yl, 1-methyl-4-piperidyl, 1-methylpiperidin-4-ylmethyl, 1-(2- methoxyethyl)piperidin-4-ylcarbamoyl, 1-ethyl-4-piperidyl, 1-isopropyl-4-piperidyl, 1- piperidylmethyl, piperidine-4-carbonylamino, 4-methylpiperazine-1-carbonyl, 4- methylpiperazin-1-yl, 3-dimethylaminopropoxy, 1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl or 1- methyl-1-oxido-piperidin-1-ium-4-yl; Yo « fluoro « propoxy « ethoxy ¢« methoxy ¢ methyl ‏عبارة عن‎ R? ‏(ك 4 4<( كل مجموعة‎
‎bromo‏ ؛ ‎chloro‏ أو ‎methyl hydroxy‏ ؛ بل ل ل) كل مجموعة ‎R*‏ عبارة عن ‎fluoro © ethoxy « methoxy « methyl‏ أو ‎hydroxy‏
‎¢ methyl >,»
(م م 6 11 عبارة عن ى ‎١‏ أو ‎oY‏ وعندما تكون 11 عبارة عن ‎oY‏ كل مجمو ‎rR? ic‏ يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ وكل ‎RP‏ مجموعة موجودة يتم ‎La Lisl‏ من ‎fluoro ¢ hydrogen‏ « ‎methyl ¢ trifluoromethyl ‘OR’ « chloro « bromo‏ أو ‎propyl‏ ؛ حيث ‎R®‏ عبارة عن ‎methyl‏ ‏أو ‎trifluoromethyl‏ ¢ ° (ن ن ن) كل من ‎Gas Gs «Gz «Gi‏ يتم اختيارها من ‎Ns CH‏ بشرط أن واحدة من ‎Gy «Gy «Gy‏ ‎Jud Gy,‏ ]1؛ ) س س) تكون حلقة ‎A‏ عبارة عن ‎pyrazolyl‏ ؛ يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب !18 ‎Les‏ ‏استبدال اختياري بمجموعة ‎¢R?‏ ‏(ع ع ع) تكون حلقة ‎A‏ عبارة عن ‎pyrazol-4-yl‏ ؛ يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب ‎RY‏ وبها ‎ve‏ استبدال اختياري بمجموعة ‎(R?‏ ‏(ف ف ف) تكون حلقة ‎A‏ عبارة عن ‎pyrazol-4-yl‏ ؛ يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب لع ويكون بها استبدال بمجموعة ‎(R?‏ ‎U9)‏ ص ص) تكون ‎A dda‏ عبارة عن ‎pyrazol-4-yl‏ ؛ يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب ‎R'‏ ‏ويكون بها استبدال بمجموعة ‎R?‏ حيث تكون موجودة عند الموقع ¥ لحلقة ‎pyrazol-4-yl‏ ¢ ‎٠‏ (ق ق ق) تكون حلقة م عبارة عن ‎pyrazol-4-yl‏ ؛ يكون بالحلقة المذكورة ‎Jan‏ ب لج ويكون بها استبدال بمجموعة ‎RY‏ حيث تكون موجودة في الموقع © لحلقة ‎pyrazol-d-yl‏ ؛ حيث يتم اختيار 7 من أي واحدة من : :1,8
‎١764 -‏ - ‎methyl, methoxy, ethoxy, fluoro, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, cyano,‏ ‎1-hydroxyethyl, dimethylcarbamoyl, dimethylamino, methylcarbamoyl,‏ ‎methylaminomethyl or carbamoyl;‏ (ررر) تكون حلقة ‎A‏ عبارة عن ‎pyrazol-4-yl‏ ؛ يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب !1 ويكون © بها استبدال بمجموعة ‎Cua R?‏ تكون موجودة في الموقع ؟ لحلقة ‎pyrazol-4-yl‏ حلقة؛ حيث يتم اختيار 12 من أي واحدة من : ‎methyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl, methoxymethyl, cyano or dimethylcarbamoyl;‏ (ش ش ش) 8 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎R*-X'-‏ ‎٠١‏ حيث ‎x!‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم ‎La loa)‏ من 0 ‎«CO N(R”) «SO; «SO‏ ع0 100 ‎SON(R®)‏ ومونعوتن مدرئي. متام ضع ضافضف ‎(NRHCR 2s‏ حيث كل ع تم اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (1-8C)‏ ؛ وعندما تكون 16 عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من ‎CR) CRO‏ أو ‎(CRONE‏ حيث ‎RY‏ لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا سابقاً؛ ‎RY‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R’-S, R%-S(0), R*-80,, R*-S02-0, R*- Vo‏ ‎S-(1-6C)alkyl, R*-S(0)-(1-6C)alkyl, R’-S0,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R”)sulphamoyl, N,N-‏ ‎di-(R>)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R°-SO,N(RY), R3-SO,N(R%)-(1-6C)alkyl, R’-CON(R®),‏ ‎RS0-CON(R?), R*-CON(RY)-(1-6C)alkyl, R*0-CON(R’)-(1-6C)alkyl, (R*)N-SO,N(R®),‏
١و‎ (R*),N-SO,N(R’)-(1-6C)alkyl, (R%),N-CON(R®), (R%),N-CON(R®)-(1-6C)alkyl, R*-CO,
R5-CO-(1-6C)alkyl, R°0-CO-(1-6C)alkyl, (R*),NCO, (R*),NCO-(1-6C)alkyl, (R*),N-
COO, (R*),NCOO-(1 -6C)alkyl, cyano, amino, (R%)-amino, di-(R®)-amino, amino-(1- 6C)alkyl, (R%)-amino-(1-6C)alkyl or di-(R%)-amino-(1-6C)alkyl, ‏استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو‎ alkyl (1-6C) ‏موجودة تكون عبارة عن‎ RO ‏حيث كل‎ © hydroxy ١ cyano ¢ halogeno ‏ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من‎ ‏؛‎ alkoxy (1 -6C) ‏و‎ ‎SO,N(RY) (N(R®CO ‏تلام‎ «CO (N(R®) ‏روي‎ «SO «0 ‏يتم اختيارها من‎ X! ‏وعندما‎ ‎RY (lis ‏أي من المعاني التي سبق تعريفها‎ WR ‏حيث‎ NR*)CR*)5 OCR’), 18050: : ‏عبارة عن‎ ٠ hydroxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R’-S-(1-6C)alkyl, R>-S(0)-(1-6C)alkyl,
R5-S0,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R3-SO,N(R®)-(1-6C)alkyl, R’-
CON(RY)-(1-6C)alkyl, R*O-CON(R)-(1-6C)alkyl, (R*);N-SO,N(R)-(1-6C)alkyl, (R*),N-CON(R’)-(1-6Calkyl, R’-CO, R%-CO-(1-6C)alkyl, R°0-CO, R’0-CO-(1- 6C)alkyl, (R*);NCO, (R*);NCO-(1-6C)alkyl, (R*),NCOO-(1-6C)alkyl, amino-(1- vo 6C)alkyl, (R®)-amino-(1-6C)alkyl or di-(R%)-amino-(1-6C)alkyl, ‏استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو‎ te alkyl (1-6C) ‏موجودة تكون عبارة عن‎ R® ‏حيث كل‎ hydroxy ١ cyano « halogeno ‏ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من‎ ‏؛ ا‎ alkoxy (1-6C)s
‎١77 -‏ - أو '1 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎Q-X2-‏ ‎N[CO)R"] ((R7)N (SO; ¢SO © ‏عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من‎ XP ‏حيث‎ ‏لسمورتع)‎ 1200-0 (CON(R") «CO N[SO2-N(R");] «N[C(O)OR’] (N[C(O)NR),] ‏تلتق‎ «CR; OCRNR: (CRO 802-0 S02-0 018080: © ‏واو‎ ¢ alkyl (1-8C) ‏أر‎ hydrogen ‏حيث كل 87 تم اختيارها على حدة من‎ NRHCR 2s (1-6C) = cycloalkyl (3-8C) « cycloalkyl (3-8C) « alkyl (1-6C) —aryl «aryl ‏عبارة عن‎ ‎(1 -6C) - heterocyclyl ‏؛ سيكليل غير متجانس‎ heterocyclyl ‏سيكليل غير متجانس‎ alkyl « alkyl (1 -6C) — heteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ heteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ » alkyl ‎٠‏ حيث أي أريل أو مجموعة ‎cycloalkyl (3-8C)‏ داخل مجموعة أ استبدال تحمل واحدة؛ أو اثنتين أو ثلاث مجموعات استبدال وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ داخل مجموعة استبدال !8 تحمل اختيارياً ‎١‏ 7 أو ¥ مجموعات ‏استبدال؛ حيث يتم اختيار مجموعات الاستبدال المذكورة على حدة من : ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, ureido, (1- 8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy- \o (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkylsulphonyl-(1 -6C)alkyl, cyano-(1- 6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1 -6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1 -6C)alkyl, (2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, (1- ‎6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1 -6C)alkylsulphonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-
Yi¢e
‎YY -‏ - ‎6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoxycarbonyl, (2-6C)alkanoyl, hydroxy-(2-6C)alkanoyl, (1-‏ ‎6C)alkoxy-(2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-‏ ‎6C)alkyl]carbamoyl, carbamoyl-(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl-(1 -6C)alkyl, N,N-‏ ‎di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkyl-(1-‏ ‎6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkylureido, N'-(1 -6C)alkylureido, N',N’-di-[(1- °‏ ‎6C)alkyl]ureido, N,N'-di-[(1-6C)alkyl]ureido, N,N",N"-tri-[(1 -6C)alkyljureido, N-(1-‏ ‎6C)alkylsulphamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulphamoyl, (1 -6C)alkanesulphonylamino, N-‏ ‎(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanesulphonylamino, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkoxycarbonyl, )1-‏ ‎6C)alkylamino-(2-6C)alkanoyl, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2-6C)alkanoyl, (1-‏ ‎6C)alkanoylamino-(2-6C)alkanoyl, (1-6C)alkoxy-(1 -6C)alkoxy-(2-6C)alkanoyl, ٠١‏ ‎heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl or heteroaryl-(1-6C)alkyl‏ وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة استبدال !© تحمل اختيارياً مجموعة أو مجموعتي ‎0x0‏ بها استبدال ؛ حيث؛ أي ‎«CH, «CH‏ أو ‎CH‏ في أي مجموعة ‎alkyl‏ موجودة في تعريف ‎RY‏ التي تتصل ب 6ل أو موجودة في تعريف 0 التي تتصل ب ‎١‏ 62 تحمل اختيارياً مجموعة ‎hydroxy‏ أو ‎cyano‏ وتحمل اختيارياً حوالي ثلاث مجموعات ‎halogeno‏ ؛ ويمكن اختيارياً استبدالها بواسطة ذرة تم اختيارها من ©؛ 8 أو ‎N‏ أو مجموعة ‎SO,‏ ‏وذرات كربون مجاورة في سلسلة ‎alkyl‏ يمكن فصلها اختيارياً بإدخالها داخل سلسلة مجموعة ‎«C=C‏ ‎Yate‏
- ١ - : ‏عبارة عن مجموعة لها الصيغة‎ SSR ‏(إت ت ت)‎
R*-X'- «CO (N(R?) SO; SO © ‏حيث 3 عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من‎ ‏رخف رنع رن‎ OCR) ‏موثعي.‎ (NRHSO; SONR) (N(RY)CO CON(R®) alkyl (1-8C) sf hydrogen ‏تم اختيارها على حدة من‎ RS ‏حيث كل‎ NRH)CRs ©
J CR (CRO ‏عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من‎ X! ‏تكون‎ Lexie : ‏عبارة عن‎ RY ‏حيث 87 لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا سابقاً؛‎ (C(R*),N(RY) hydroxy-(1-6C)alkyL(1-6Calkoxy-(1-6C)alkyl, RS-S, R%-S(0), R’-80,, R*-80,-0, R’- $-(1-6C)alkyl,R>-S(0)-(1-6C)alkyl, R3-S0,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl, N,N- di-(R*)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R’-SO,N(R%), R*-SO,N(R’)-(1-6C)alkyl, R’-CON(R’), Ve
RS-CON(R)-(1-6C)alkyl, R*-CO, R*-CO-(1-6C)alkyl, (R*),NCO, (R)NCO-(1- 6C)alkyl, cyano, amino, (R®)-amino, di-(R%)-amino, amino-(1-6C)alkyl, (R®)-amino-(1- 6C)alkyl or di-(R®)-amino-(1-6C)alkyl, ‏؛‎ alkyl (1-6C) ‏كل كع موجودة تكون عبارة عن‎ dua (SO,N(R®) (N(R*)CO ‏بتعلدمه.‎ «CO (N(R®) SO; «SO ‏يتم اختيارها من م‎ X!' ‏وعندما‎ ١٠
RY (lia ‏أي من المعاني التي سبق تعريفها‎ WR ‏حيث‎ NRHC(R),5 OCR’), (NR)SO, : ‏عبارة عن‎ hydroxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R’-S-(1-6C)alkyl, R>-S(0)-(1-6C)alkyl,
R3-80,-(1-6C)alkyl, R>-CON(R?)-(1-6C)alkyl, R%-CO-(1-6C)alkyl, (R*);NCO-(1-
Yi¢o
‎١78 -‏ - ‎6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (R®)-amino-( 1-6C)alkyl or di-(R®)-amino-( 1-6C)alkyl,‏ حيث كل ‎R®‏ موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-6C)‏ ؛ أو 1 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎Q 1_ Xx? _‏ 0 حيث ‎XP‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من 0 ‎SO‏ يوي لارتع) ‎N[CO)RT]‏ ‎N[SO»NR):] (N[C(0)OR’] «N[C(ONR):]‏ فم بتعلاو ‎((R")SO;N N(RT)CO‏ ‎«C(R"),0 02-0 802-0 10750‏ ورتعاعه. ‎«CR‏ بعالت .211070037 حيث كل لعج تم اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (1-8C)‏ ؛ ‎Q's‏ عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ؛ سيكليل غير متجانس ‎«alkyl (1-6C) - heterocyclyl‏ أريل غير ‎٠‏ متجانس ‎heteroaryl‏ أو أريل غير متجانس ‎alkyl (1-6C) - heteroaryl‏ حيث أي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ داخل مجموعة استبدال اج تحمل اختيارياً ‎١‏ أو ‎١‏ مجموعات استبدال ¢ ‎Cua‏ يتم اختيار مجموعات ‎١‏ لاستبدال المذكورة على حدة من : ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, carboxy, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl,‏ ‎(2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1 -6C)alkyl, (1- \o‏ ‎6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1 -6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl,‏ ‎(1-6C)alkylamino-(1-6C)atkyl, 01-1 -6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1-‏ ‎6C)alkylsulphonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl}amino, (1 -6C)alkoxycarbonyl, N-‏ باس
= و
(1-6C)alkylcarbamoyl, (1 -6C)alkanoylamino, (2-6C)alkanoyl, hydroxy-(2-6C)alkanoyl,
(1 -6C)alkoxy-(2-6C)alkanoyl, carbamoyl-(1-6C)alkyl,N-(1 -6C)alkylcarbamoyl-(1- 6C)alkyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl-(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1 -6C) alkoxycarbonyl, (1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkanoyl, di-[(1-6C)alkylJamino-(2-
‎“6C)alkanoyl, (1 -6C)alkanoylamino-(2-6C)alkanoyl, (1-6C)alkoxy-(1 -6C)alkoxy-(2- °‏ ‎6C)alkanoyl, heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl or heteroaryl-(1 -6C)alkyl,‏ وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎Jab heterocyclyl‏ مجموعة استبدال © تحمل اختيارياً مجموعة أو مجموعتي ‎0x0‏ بها استبدال ؛ ‎cum‏ أي ‎(CH; «CH‏ أو ب في أي مجموعة ‎alkyl‏ موجودة في تعريف ‎R*‏ التي تتصل ب ‎x!‏ أو موجودة في تعريف ‎Q'‏ التي ‎ha‏ ب
‎٠‏ 262 يمكن أن يتم استبدالها اختيارياً بواسطة ذرة ‎O‏ أو مجموعة ;80 وذرات كربون مجاورة في سلسلة ‎(Say alkyl‏ فصلها اختيارياً بإدخالها داخل سلسلة مجموعة ‎(C=C‏ ‏(ث ث ث) ‎R!‏ تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎R*-X'-‏ ‏حيث ‎X'‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من ف وي يروي ‎CO N(R)‏ مد ‎(NRHCO «CONR’)‏ تععيوموو. :1050 ‎CR):0‏ «نعادءه. ‎CR-CERNRY)‏ ‎NERICR‏ حيث كل ‎RS‏ تم اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أر ‎alkyl (1-8C)‏ ؛ وعندما تكون ل( عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من ‎CRO‏ رضي ‎J‏ ‎(CR)NR’)‏ حيث عا لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا ‎RY lio‏ عبارة عن :
- ١7١ - hydroxy-(1-3C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-3C)alkyl, R*-S, R*-S(0), 2-50 127-50-0, R’-
S-(1-3C)alkyl, R’-S(0)-(1-3C)alkyl, R’-S0,-(1-3C)alkyl, N,N-di-(R%)sulphamoyl, N,N- di-(R%)sulphamoyl-(1-3C)alkyl, R®-SON(R®), R*-SO,N(R®)-(1-3C)alkyl, R’>-CON(R?),
R’-CON(R%)-(1-3C)alkyl, R*-CO, R>-CO-(1-3C)alkyl, (R*),NCO, (R*),NCO-(1- 3C)alkyl, cyano, amino, (R®-amino, di-(R%)-amino, amino-(1-3C)alkyl, (R®)-amino-(1 - ° 3C)alkyl or di-(R%)-amino-(1-3C)alkyl, حيث كل 18 موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-3C)‏ ؛
SON(R®) ‏موئعي‎ «CON(R®) «CO (N(R®) SO; «SO «0 ‏يتم اختيارها من‎ X' ‏وعندما‎
R* ‏لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء‎ RY ‏حيث‎ NR)CR)2 5 OC(R%), {N(R>SO, : ‏عبارة عن‎ ٠ hydroxy-(1-3C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-3C)alkyl, R’-S-(1-3C)alkyl, R’-S(0)-(1-3C)alkyl,
R’-S0,-(1-3C)alkyl, R*-CON(R®)-(1-3C)alkyl, R*-CO-(1-3C)alkyl, (R*),NCO-(1- 3C)alkyl, amino-(1-3C)alkyl, (R®)-amino-(1 -3C)alkyl or di-(R®)-amino-( 1-3C)alkyl, حيث كل ‎RO‏ موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-3C)‏ ؛ ‎١‏ . أو ل8 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎x2 -‏ ماج حيث ‎XP‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من 0 ‎«SO‏ روي (تع) ‎N[C(O)R']‏ ‎{N[C(O)N(R"),]‏ [تعورمع]ل 11ر0 ]22 ‎«CON(R) «CO‏ مرتعل لممورتع) ‏بمورتقال 502-0« 02-0ق ‎«CR"),0‏ رتقاءة. ‎CR);‏ رمتعا 21107007
- ١٠٠3١ - ‏عبارة عن سيكليل‎ Q's ‏؛‎ alkyl (1-8C) ‏أو‎ hydrogen ‏حيث كل ل تم اختيارها على حدة من‎ ‏أريل غير‎ «alkyl (1-3C) - heterocyclyl ‏؛ سيكليل غير متجانس‎ heterocyclyl ‏غير متجانس‎ ‏؛ حيث سيكليل غير‎ alkyl (1-3C) - heteroaryl ‏أو أريل غير متجانس‎ heteroaryl ‏متجانس‎ ‏داخل سيكليل‎ heterocyclyl ‏المذكور أو مجموعة سيكليل غير متجانس‎ heterocyclyl ‏متجانس‎ ‎: ‏اختيارها من‎ 2 alkyl (1-3C) - heterocyclyl ‏غير متجانس‎ © piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, azetidinyl, 1,1-dioxotetrahydro-1 4-thiazinyl, imidazolinyl, azepanyl, 1 H-imidazolyl, 1,4- diazepanyl, (1 R,5S)-8-azabicyclo[3.2.1 Joctanyl, quinuclidinyl, (3R)-quinuclidinyl, 3.,4,4a,5,6,7.8, 8a-octahydro-2H-quinolinyl, 3 .4.6,7,8,8a-hexahydro-1 H-pyrrolo[2,1- c]pyrazinyl, 3 ,8-diazaspiro[5.5]undecanyl, 2.8-diazaspiro[4.5)decanyl, 4,9- \ diazaspiro[5.5Jundecanyl, 2.3,3a,4,6,6a-hexahydro-1 H-pyrrolo[3,4-c]pyrrolyl, 3,9- diazaspiro[5.5]undecanyl and (1 S,4S)-3,6-diazabicyclo[2.2.1 Theptanyl, ‏داخل‎ heteroaryl ‏غير متجانس‎ aryl ‏المذكور أو مجموعة‎ heteroaryl ‏وأريل غير متجانس‎ ‏؛ حيث ينتج كل منهم‎ pyrazolyl ‏اوللة_عبارة عن‎ (1 -30( - heteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ : ‏اختياريا‎ ٠ halogeno, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, carboxy, (1 -8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1- 6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, halogeno-(1 -6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1 -6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-( 1-6C)alkyl, (1-
6C)alkylsulphonyl, (1 -6C)alkylamino, di-[(1 -6C)alkyl}amino, (1 -6C)alkoxycarbonyl, N- (1-6C)alkylcarbamoyl, (1 -6C)alkanoylamino, (2-6C)alkanoyl, hydroxy-(2-6C)alkanoyl, (1 -6C)alkoxy-(2-6C)alkanoyl, carbamoyl-(1-6C)alkyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl-(1- 6C)alkyl, N.N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl-(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1- 6C)alkoxycarbonyl, (1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkanoyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(2- ° 6C)alkanoyl, (1 -6C)alkanoylamino-(2-6C)alkanoyl , (1-6C)alkoxy-(1 -6C)alkoxy-(2- 6C)alkanoyl, heterocyclyl, heterocyclyl-(1 -6C)alkyl, heteroaryl or heteroaryl-(1-6C)alkyl, ‏داخل مجموعة استبدال 1 تحمل اختيارياً‎ heterocyclyl ‏وأي مجموعة سيكليل غير متجانس‎ ‏أو و0 في أي مجموعة‎ «CH, «CH ‏بها أستبدال ؛ حيث؛ أي‎ oxo ‏مجموعة أو مجموعتي‎ ‏التي تتصل ب ليل أو موجودة في تعريف 0 التي تشصل ب‎ RY ‏الإللة_موجودة في تعريف‎ ٠ ‏يمكن أن يتم استبدالها اختيارياً بواسطة ذرة 0 أو مجموعة ,80 ومجاورة لذرات كربون‎ X? (C=C ‏يمكن فصلها اختيارياً بإدخالها داخل سلسلة مجموعة‎ alkyl ‏في سلسلة‎ : ‏عبارة عن‎ REET) hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3 -hydroxypropyl, methoxymethyl, cyanomethyl, acetyl, 2-methoxyacetyl, 3 -methoxypropionyl, 3 -methoxy-2-methyl-propionyl, hydroxyacetyl, Vo 2-hydroxypropionyl, 2-aminoethyl, 2-methylaminoethyl, 3 -methylaminopropyl- carbamoyl, 2-methylaminoethylcarbamoyl, 2-dimethylaminoethyl-N-methylcarbamoyl, 2-aminoethoxy, 2-methylaminoethoxy, 3 -aminopropoxy, 3-methylaminopropoxy, 4- methylaminobutoxy, 2-methoxyethoxy, ethylsulphonyl, methylsulphonyl,
Yhée
- AYE - methylsulphonyloxy, methylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl, dimethylsulphamoyl, 2-hydroxyethylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl, methanesulphonamido, acetamido, carbamoyl, methylcarbamoyl, cyclopropylcarbamoyl, 2-hydroxyethylcarbamoyl, dimethylamino, 2-dimethylaminoethylcarbamoyl, 3-dimethylaminopropylcarbamoyl, 2- diethylaminoethylcarbamoyl, 3-diethylaminopropylcarbamoyl, cyano, cyanomethyl, ° aminomethyl, dimethylaminomethyl, 2-(dimethylamino)ethoxy, 2-(diethylamino)ethoxy, 3-(dimethylamino)propoxy, 3 -(diethylamino)propoxy, pyrrolidin- 1-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-2-yl, piperazin-1 -yl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, pyrazol-3 -yl, tetrahydropyran-2-yl, tetrahydropyran-4-yl, azetidinyl, 1,1-dioxotetrahydro-1,4-thiazinyl, imidazolinyl, azepanyl, 4-aminoazepan-1 -ylcarbonyl, Vo azepan-4-yloxy, 4-(4-piperidyl)piperidin-1 -ylcarbonyl, 1 H-imidazolyl, 1 ,4-diazepanyl, (1R,5S)-8-azabicyclo[3.2.1 Joctanyl, quinuclidinyl, (3R)-quinuclidinyl, 3,4,4a,5,6,7,8,8a- octahydro-2H-quinolinyl, 3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1 H-pyrrolo[2,1 -c]pyrazinyl, 3 ,8-diazaspiro[5 .5]undecan-3- ylcarbonyl, 2.8-diazaspiro[4.5]decan-8-ylcarbonyl, 3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl Vo carbonyl, (1S,4S)-3,6-diazabicyclo[2.2. 1]heptan-6-ylcarbonyl, 3 -aminoazetidin-1- ylcarbonyl, pyrrolidin-1 -ylmethyl, (3S)-3-aminopiperidin-1 -ylcarbonyl, (25)-pyrrolidin- 2-ylJmethylcarbamoyl, 4,9-diazaspiro[S. 5]undecan-4-ylcarbonyl, 2,3,3 a,4,6,0a- hexahydro-1 H-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-5 -ylcarbonyl, (3R)-3 -(2-aminoethyl)-1- piperidylcarbonyl, piperidin-4-ylmethyl, 1 -methylpyrrolidin-3-yl, 1 -methylpyrrolidin-3- Y.
- ١78 - ylmethyi, 1 -methylpyrrolidin-3-ylmethoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-yloxy, 1- methylpyrrolidin-3-yloxy, 2-(1 -methylpyrrolidin-3-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-1-ylethyl, 3- pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-1 -methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy, 2-(1 -methylpyrrolidin-2- yl)ethylcarbamoyl, piperidin-3-ylmethyl, 1 -methyl-piperidin-3-yl, 1 -methyl-piperidin-3- ylmethoxy, 1 -methyl-piperidin-3-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-(1-methyl-piperidin-3- ° ylethoxy, 3-(1 -methyl-piperidin-3-yl)propoxy, iperidin.3-ylearbamoyl, (3R)-piperidin- 3-ylmethylcarbamoyl, piperidin-4-yloxy, 1 -methyl-piperidin-4-ylmethoxy, azetidin-3- ylmethyl, 2-azetidinylethyl, 3-azetidinylpropyl, 1 -methyl-azetidin-3-yl, 1 -methyl- azetidin-3-ylmethyl, 2-3 -hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)ethyl, 3-3 -hydroxy-pyrrolidin-1- yhpropyl, 3-(3-hydroxymethyl-pyrrolidin- 1-yl)propyl, 3-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1 - \ yl)propyl, 2-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin- 1-yl)ethyl, 2-(4-hydroxypiperidin-1 -yhethyl, 3- (4-hydroxypiperidin-1 -yl)propyl, 1 -acetylpiperidin-4-yl, 1 -methoxyacetylpiperidin-4-yl, 1 -hydroxyacetylpiperidin-4-yl , 1 -hydroxyacetylpiperidin-4-yl , 1-(2-hydroxypropionyl) piperidin-4-yl, 5 -(methylcarbamoyl)-1 -methyl-pyrrolidin-3-yl, 3 -pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-pyrrolidin-1-ylethoxy, 2-1 -methylpiperidin-2-yl)ethoxy, 3-(1,1-dioxotetrahydro-1,4- \o thiazin-4-yl)propoxy, 2-(piperazin-1 -yhethyl, 2-(1 -methyl-piperazin-4-yl)ethoxy, 3 -(1- methyl-piperazin-4-yl)propoxy, 2-(1-methyl-piperazin-4-yl)ethyl, 3-(1-methyl-piperazin- 4-yl)propyl, (1 -methyl-piperazin-4-yl)carbonyl , 3-(1 -sulphonyl-piperazin-4-yl)propoxy, 3-(1 -methylsulphonylpiperazin-4-yl)-propoxy, 1 -(methylsulphonyl)piperidin-4-yl, 1- (cyclopropylsulphonyl)piperidin-4-yl, 1 -(methoxycarbonyl)piperidin-4-yl, 1- Y.
Yee
- AY - (methoxymethylcarbonyl)piperidin-4-yl, 3-(1,1-dioxotetrahydro-1 ,4-thiazin-4- yhpropoxy, (1R,5 S)-8-azabicyclo[3.2.1 Joctan-3-yloxy, [(2E)-4-(1,1-dioxidothiomo- rpholin-4-yl)but-2-en- 1-yljoxidanyl, (3 R)-quinuclidin- 8-ylcarbamoyl, morpholino, morpholinomethyl, 2-morpholinoethyl, 3-morpholinopropyl, 2-morpholinoethoxy, 3- morpholinopropoxy, 2-(2-morpholinoethoxy)ethoxy, 3-[(3R,55)-3 _5-dimethylpiperazin- ° 1-yljpropoxy, (3S,55)-5 -(methoxymethyl)pyrrolidin-3 -yloxy, (3S,4R)-3- methylaminotetrahydropyran-4-yloxy, 4-(2-pyridylmethyl)piperazin- 1-ylcarbonyl, 2- piperazin-4-ylethoxy, 2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy, 2-(azetidin-3-yloxy)ethoxy, 3-(2,6- dimethylpiperazin-4-yl)propoxy, 1 -methylpyrrolidin-3-yl-N-methylcarbamoyl, quinuclidinylcarbonyl, 2-imidazolin-1-ylethylcarbamoyl, 2-(piperidin-1-ylmethyl) ٠١ piperidin-1-yl carbonyl, 1 -ethoxypiperidin-4-ylcarbamoyl, 2-pyrrolidin-1 -ylcyclohex-1- yl-N-methylcarbamoyl, 2-(3-fluoropyrrolidin-1 -yl)ethylcarbamoyl, 4-(2-dimethylam- noethyl) piperidin-1 -ylcarbonyl, 2-(1 -methylpiperidin-2-yl)-pyrrolidin- 1-ylcarbonyl, 5- (morpholinylmethyl)pyrrolidin- 1-ylcarbonyl, 5-(azepan- 1-yl)pyrrolidin-1 -ylcarbonyl, 2- (3,3-difluoropyrrolidin-1 -yl)ethylcarbamyl, 2-3 -fluoropyrrolidin-1 -yhethylcarbamyl, Vo 3.4,4a,5,6,7 8,8a-octahydro-2H-quinolin-4-ylcarbamoyl, 1-dimethylaminocyclohex-1- ylmethylcarbamoyl, 2-morpholinoethylcarbamoyl, 2- 1 H-imidazolylethylcarbamoyl, 1-
‎(pyridin-3-yl)piperazin-4-ylcarbonyl, 1 _(pyridin-4-yl)piperazin-4-ylcarbonyl, 1,4-‏ ض ‎diazepanylcarbonyl, 1 -(N-dimethylcarbamoylmethyl)piperazin-4-ylcarbonyl, 1-‏ ‎(carbamoylethyl)piperazin-4-ylcarbonyl, 3.4,6,7,8,8a-hexahydro-1 H-pyrrolo[2,1- Y.‏
- YY - c]pyrazin-1-ylcarbonyl, morpholine-4-carbonyl, morpholinosulphonyl, 4-hydroxypipe- ridine-1-carbonyl, 2-pyrrolidin-1 -ylethylcarbamoyl, piperidin-1 -yl, 4-(aminomethyl) piperidin-1-ylcarbonyl, 3 -aminopyrrolidin-1-ylcarbonyl, 3 -methylamino-pyrrolidin-1- ylcarbonyl, piperidin-4-yl-N-methylcarbamoyl, 4-methylaminopiperidin-1 -ylcarbonyl, 4- (piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1 -ylcarbonyl, 4-methylaminocyclohexylcarbonyl, ° pyrrolidin-3-ylcarbamoyl, 4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1 -ylcarbonyl, 1- (dimethylcarbamoylmethyl)piperazin-4-ylcarbonyl, 5 -(N-methylcarbamoyl)pyrrolidin-3- yl, 1 -(N, N-dimethylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl, 1-(methylcarbamoylmethyl) piperidin-4-yl, 1 -(carbamoylmethyl)piperidin-4-yl, 1-isopropylpiperidin-4-yl, 1-(2- hydroxyethyl)piperidin-4-yl, 1 -(N, N-dimethylaminomethylcarbonyl)piperidin-4-yl, 1- ٠١ methyl-4-piperidyl, 1 -methylpiperidin-4-ylmethyl, 1 -(2-methoxyethyl)piperidin-4- ylcarbamoyl, 1 -ethyl-4-piperidyl, 1-isopropyl-4-piperidyl, 1-piperidylmethyl, piperidine- 4-carbonylamino, 4-methylpiperazine-1-carbonyl, 4-methylpiperazin-1-yl, 1-(4- methylpiperazin-1-ylcarbonyl) piperidin-4-yl, 3 -dimethylaminopropoxy, 1-tert- butoxycarbonyl-4-piperidyl or 1 -methyl-1-oxido-piperidin-1 -ium-4-yl; Vo : ‏يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة ويتم اختيارها من‎ R? ‏كل مجموعة‎ (3) halogeno, cyano, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1 -6C)alkoxy, (2-6C) alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, fluoro-(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylthio, (1-6C) alkylsulphinyl, (1 -6C)alkylsulphonyl, (1 -6C)alkylamino, di-{(1 -6C)alkyl]amino, (2- 6C)alkanoyl, carbamoyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyljcarbamoyl, (1- ١
= ١7/8 - 6C)alkanoylamino, N-(1 -6C)alkyl-(1-6C)alkanoylamino, ( 1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1 -6C)alkyl, di-[(1-6C)alkylJamino-(1 -6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy or hydroxy-(1-6C)alkoxy; : ‏يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة ويتم اختيارها من‎ RY ‏ض ض) كل مجموعة‎ 09) halogeno, cyano, (1-8C)alkyl, (1 -6C)alkoxy, (1-6C)alkylthio, (2-6C)alkanoyl, (1- ° 6C)alkylamino, carbamoyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, (1- 6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy, (1- 6C)alkylamino-( 1-6C)alkyl or hydroxy-(1-6C)alkoxy; : ‏عبارة عن‎ R ‏كل مجموعة‎ (1) methyl, methoxy, ethoxy, fluoro, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, cyano, \ 1-hydroxyethyl, dimethylcarbamoyl, dimethylamino, methylcarbamoyl, methylaminomethy! or carbamoyl; : ‏(ب ب ب ب) كل مجموعة 182 عبارة عن‎ methyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl, methoxymethyl, cyano or dimethylcarbamoyl; : ‏يتم اختيارها من أي واحدة من‎ 182 (zzz ‏(ج‎ ٠ methyl, methoxy, ethoxy, fluoro, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, cyano, 1-hydroxyethyl, dimethylcarbamoyl, dimethylamino, methylcarbamoyl, methylaminomethyl or carbamoyl (A ‏وموجودة على الموقع ؟ للحلقة‎
‎re -‏ - ‎n (2329)‏ عبارة عن ‎Vor‏ أو ؟ء وعندما تكون ‎n‏ عبارة عن ‎JY‏ مجموعة 3 يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ وكل مجموعة 83 موجودة يتم اختيارها من : ‎hydrogen, fluoro, bromo, chloro, cyano, hydroxymethyl, methylcarbamoyl, OR’,‏ ‎trifluoromethyl, methyl or propyl,‏ ° حيث 7ق عبارة عن ‎methyl‏ أو ‎trifluoromethyl‏ ؛ أو (هم هاه —( ه عبارة عن ‎١ ٠١‏ أو ¥ وثم اختيار مجموعات ‎(RY),‏ من : ‎4-fluoro, 5-fluoro, 6-fluoro, 6-bromo, 6-propan-2-yl, 5-bromo, 4 6-difluoro, 6-chloro, 3-‏ ‎methyl, 6-methyl, 6-trifluoromethoxy, 5-trifluoromethyl, 6-methoxy, 7-methyl, 6,7-‏ ‎difluoro, 7-fluoro, S-methoxy, 7-methoxy, 4-methoxy, 4-cyano, 7-cyano, 7-‏ ‎hydroxymethyl or 7-methylcarbamoyl. \‏ تقدم سمة أخرى للاختراع مركبات خاصة حيث ‎J‏ عبارة عن 0 وحلقة ‎A‏ عبارة عن ‎pyrazol-4-‏ ‎«yl‏ يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب ‎R'‏ ويكون بها استبدال بمجموعة ‎R?‏ حيث تكون موجودة في الموقع ¥ لحلقة ‎pyrazol-4-yl‏ ؛ حيث ‎JS‏ من ‎«R? «G3 G4 R' «Gj «W‏ « وت لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هنا. تقدم أيضاً سمة أخرى للاختراع مركبات خاصة حيث [ ‎٠‏ عبارة عن © وحلقة ‎A‏ عبارة عن ‎pyrazol-4-yl‏ « يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب !1 ويكون بها استبدال بمجموعة ‎R?‏ حيث تكون موجودة في الموقع ؟ لحلقة [-01778201-4_ويتم اختيارها من أي واحدة من :
.م١‏ - ‎methyl, methoxy, ethoxy, fluoro, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, cyano,‏ ‎1-hydroxyethyl, dimethylcarbamoyl, dimethylamino, methylcarbamoyl,‏ ‎methylaminomethyl or carbamoyl.‏ وبصفة خاصة : ‎methyl, methoxy, ethoxy, hydroxymethyl, methoxymethyl, cyano or dimethylcarbamoyl, ©‏ حيث كل من ‎«W‏ بو ‎WR’ sn «Gs Ga R!‏ أي من المعاني التي سبق تعريفها هنا. في مجموعة معينة من المركبات للسمات الخاصة للاختراع الموصوفة الأن ‎Wedel‏ عبارة عن ‎.CH‏ ‏تكون مجموعة خاصة لمركبات خاصة بالاختراع هي مشتقات ‎pyrazine s pyridine‏ لها ‎٠‏ الصيغة 1 أعلاه حيث ‎Wi‏ عبارة عن ‎CH‏ أو ‎JN‏ عبارة عن 0 أو 6؛ كل من ‎Gas G3 «Gy «Gy‏ يتم اختيارها من ‎Ns CH‏ بشرط أن لا يوجد أكثر من ‎«Gy «Gp‏ و63 ‎Gas‏ تمثل ‎¢N‏ ‏يتم اختيار حلقة ‎A‏ من : ‎Le phenyl (i)‏ استبدال ب لع وبها استبدال اختياري بمجموعة 82؛ أو ‎(ii) ٠‏ حلقة أحادية الحلقة بها 0— أو 7- ذرات أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ مع ما يصل إلى ثلاث ذرات ذات حلقة غير متجانسة تم اختيارها من ‎nitrogen + OXygen‏ وكبريت ‎sulphur‏ ؛ الحلقة المذكورة يكون بها استبدال ب ‎RY‏ وبها استبدال اختياري بمجموعة ‎JR?‏
Covey ‏ذرات؛ حيث يكون نظام الحلقة ثنائي الحلقة‎ ٠ ‏أو‎ -4 =A ‏نظام حلقة ثنائي الحلقة به‎ (iii) ‏من‎ a lia) ‏المذكور يحتوي اختيارياً على حوالي ثلاث ذرات ذات حلقة غير متجانس تم‎ ‏وبها استبدال اختياري‎ RY ‏استبدال اختياري ب‎ Les sulphur ‏وكبريت‎ nitrogen ¢ 0760 : ‏تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة‎ 8 RY ‏بمجموعة‎ ‎Q'- x? _ ° «CO (N(R?) ‏روي‎ «SO O ‏من‎ La lial ‏حيث ل عبارة عن رابطة مباشضرة أو يتم‎
RCR)NRY))C OCR), ‏ميقا‎ (N(R®SO; SONR®) 1660 «CON(R®) ‏؛‎ alkyl (1-8C) ‏أو‎ hydrogen ‏اختيارها على حدة من‎ BR ‏حيث كل‎ 127003:
J ‏رقع‎ (CRO ‏عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من‎ XT ‏وعندما تكون‎ : ‏عبارة عن‎ RY ‏حيث 18 لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا سابقاً؛‎ CRHNRY ٠٠ hydroxy-(1-6C)alkyl(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R’-S, R’-S(0), R*-S0,, R*-S-(1- 6C)alkyl, R*-S(0)-(1-6C)alkyl, R*-80,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R%)sulphamoyl, N,N-di- (R%)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R*-SON(R?), R3-SO,N(R)-(1-6C)alkyl, R*-CON(R),
RS0-CON(R?), R3-CON(RY)-(1-6C)alkyl, R*0-CON(R)-(1-6C)alkyl, (R*);N-SO;N(R’), (R*),;N-SO,N(R?)-(1-6C)alkyl, (R%),N-CON(R®), (R*);N-CON(R®)-(1-6C)alkyl, 15-00, vo
R3-CO-(1-6C)alkyl, R°0-CO-(1-6C)alkyl, 672100, (R*);NCO-(1-6C)alkyl, (R*):N- 00, (R%),NCOO-(1-6C)alkyl, cyano, amino, (R®)-amino, di-(R®)-amino, amino-(1- 6C)alkyl, (R%)-amino-(1-6C)alkyl or di-(R%-amino-(1-6C)alkyl, ‏بتكيس‎
‎VEY -‏ - حيث كل 18 موجودة تكون عبارة عن ‎le alkyl (1-6C)‏ استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من ‎hydroxy ١ cyano ¢ halogeno‏ و ‎alkoxy (1 -6C)‏ ؛ وعندما ‎X‏ يتم اختيارها من 0 50 ‎SO,N(R®) (N(RHCO «CON(R®) «CO N(R’) «SO;‏ ‎OCR’), N(R’)SO2 ٠‏ و1750 حيث 8 لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا سابقاًء ‎RY‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R>-S-(1-6C)alkyl, R>-S(0)-(1-6C)alkyl,‏ ‎R’-S0,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R5-SO,N(R®)-(1-6C)alkyl, R’-‏ ‎CON(RY)-(1-6C)alkyl, R*0-CON(R®)-(1-6C)alkyl, (R*);N-SO:N(R*)-(1-6C)alkyl,‏ ‎(R*);N-CON(R®)-(1-6C)alkyl, R*-CO, R3-CO-(1-6C)alkyl, R°0-CO, R°0-CO-(1- Ve‏ ‎6C)alkyl, (R*);NCO, (R*,NCO-(1-6C)alkyl, (R*);NCOO-(1-6C)alkyl, amino-(1-‏ ‎6C)alkyl, (R®)-amino-(1-6C)alky! or di-(R%)-amino-(1-6C)alkyl,‏ حيث كل ‎R®‏ موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-6C)‏ بها استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنثين أو ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من ‎hydroxy ١ cyano « halogeno‏ ‎alkoxy (1-6C)s ٠‏ ¢ أو ‎RY‏ تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎Q 1 x2 _‏ ‎Yiéo‏
N[C(O)R"] ‏يروي لارتع)‎ «SO 0 ‏حيث 2+ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من‎ «(R")SO:N XN(R")CO ‏كلام‎ «CO (N[SO>-N(R")] {N[C(O)OR'] N[C(ON(R),] 21007007: ‏ورتعلى تاراق‎ OCR); «C(R));0 802-0 SO2-0 NRNSO; ¢ alkyl (1 -8C) ‏أو‎ hydrogen ‏تم اختيارها على حدة من‎ R7 ‏حيث كل‎ ~ cycloalkyl (3-8C) « cycloalkyl (3-8C) « alkyl (1-6C) — aryl « aryl ‏عن‎ sje Q's ٠ - heterocyclyl ‏سيكليل غير متجانس‎ ¢ heterocyclyl ‏سيكليل غير متجانس‎ ٠» alkyl (1-6C) (1-6C) - heteroaryl ‏أو أريل غير متجانس‎ heteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ « alkyl (1-6C) ‏تحمل‎ Jai ud 8! Gc sane Jala cycloalkyl (3-8C) ‏حيث أي أريل أو مجموعة‎ alkyl heterocyclyl ‏أو اثنتين أو ثلاث مجموعات استبدال وأي مجموعة سيكليل غير متجانس‎ as) 5 + ‏؟ أو‎ 0١ ‏تحمل اختيارياً‎ RY ‏أو أريل غير متجانس 071 _داخل مجموعة استبدال‎ ٠ : ‏مجموعات استبدال ؛ حيث يتم اختيار مجموعات الاستبدال المذكورة على حدة من‎ halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, ureido, (1- 8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy- (1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylsulphonyl-(1 -6C)alkyl, cyano-(1- 6C)alkyl, halogeno-(1 -6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, yo di-[(1-6C)alkyljamino-(1 -6C)alkyl, (2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, (1- 6C)alkylthio, (1 -6C)alkylsulphinyl, (1 -6C)alkylsulphonyl, (1 -6C)alkylamino, di-[(1- 6C)alkyljamino, (1 -6C)alkoxycarbonyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, N-(1- 6C)alkylcarbamoyl, N.N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (1 -6C)alkanoylamino, N-(1- 6C)alkyl-(1 -6C)alkanoylamino, N-(1 -6C)alkylureido, N'-(1 -6C)alkylureido, N',N'-di- Y.
[(1-6C)alkyl}ureido,N,N"-di-[(1 -6C)alkyllureido, N,N", N -tri-[(1 -6C)alkyl]ureido, N-(1- 6C)alkylsulphamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl] sulphamoyl, (1-6C)alkanesulphonylamino,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanesulphonylamino or heterocyclyl-(1-6C)alkyl, ‏تحمل اختيارياً‎ RY ‏استبدال‎ de seme ‏داخل‎ heterocyclyl ‏وأي مجموعة سيكليل غير متجانس‎ ‏أن تكون متشابهة أو مختلفة‎ (Se 182 ‏بها استبدال ؛ كل مجموعة‎ 0x0 ‏م مجموعة أو مجموعتي‎ : ‏ويتم اختيارها من‎ halogeno, cyano, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1 -6C)alkoxy, (2-6C) alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, fluoro-(1 -6C)alkoxy, (1-6C)alkylthio, (1- 6C)alkylsulphinyl, (1 -6C)alkylsulphonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]jamino, (2- 6C)alkanoyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (1- Ve 6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkyl-(1 -6C)alkanoylamino, (1-6C)alkoxy-(1 -6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1 -6C)alkoxy or hydroxy-(1-6C)alkoxy; ‏و‎ ‏كل مجموعة 87 يمكن أن تكون‎ oY ‏وعندما تكون « عبارة عن‎ oY ‏أو‎ ١ © ‏عبارة عن‎ « : ‏موجودة يتم اختيارها من‎ rR’ dc gana ‏متشابهة أو مختلفة؛ وكل‎ yo hydrogen, halogeno, cyano, OR’, trifluoromethyl, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2- 8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1 -6C)alkoxy, carbamoyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl,
N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (1 -6C)alkanoylamino,(1-6C)alkylthio, (1- 6C)alkylsulphinyl, (1 -6C)alkylsulphonyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-
Yhéo
ا مج ¢ \ _ ‎6C)alkyl, (2-6C)alkanoyl, (1 -6C)alkanesulphonylamino, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy,‏ ‎hydroxy-(1-6C)alkoxy, amino-(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino-(1 -6C)alkoxy and di-[(1-‏ ‎6C)alkyl]amino-(1-6C)alkoxy, |‏ حيث ‎RY‏ عبارة عن ‎alkyl (1-6C) - fluoro‏ ؛ أو ملح منها مقبول صيدلانياً. مجموعة خاصة ‎٠‏ المركبات خاصة بالاختراع هي مشتقات ‎pyrazine s pyridine‏ | الصيغة 1 أعلاه حيث :-7؟ عبارة عن ‎CH‏ أو ‎TEN‏ عبارة عن 0 أو 6؛ كل من ‎G3 «Gy «Gy‏ و64 يتم اختيارها من ‎Ns CH‏ بشرط أن لا يوجد أكثر من ‎«Gy «Gp‏ و6 و4 ‎ON Jud‏ ا يتم اختيار حلقة له من : ‎phenyl i 0٠‏ 40 استبدال ب ‎RY‏ وبها استبدال اختياري بمجموعة 82؛ أو ‎(ii)‏ حلقة أحادية الحلقة بها ‎=o‏ أو = ذرات أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ مع ما يصل إلى ثلاث ذرات ذات حلقة غير متجانسة تم اختيارها من ‎nitrogen ¢ oxygen‏ وكبريت ‎sulphur‏ ؛ يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب ل8 وبها استبدال اختياري بمجموعة 82؛ أو ‎(iii)‏ نظام حلقة ثنائي الحلقة به 8-؛ ‎-٠ f=‏ ذرات ؛ حيث يكون نظام الحلقة الثتائية ‎ve‏ المذكور يحتوي اختيارياً على حوالي ثلاث ذرات ذات ‎Alla‏ غير متجانسة تم اختيارها من ‎nitrogen ¢ oxygen‏ وكبريت ‎sulphur‏ وبها استبدال اختياري ب لي وبها استبدال اختياري بمجموعة ‎¢R?‏
-16)71- ل تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎x? _‏ 1 0 حيث ل عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارهما من مه ‎«SO‏ يروي ‎«CO (N(R®)‏ ‎NR’)SO; SON(RY) (NR)CO «CONR’)‏ مدعا ‎(OCR),‏ رثع تاونق ‎NRHCR 2s ©‏ حيث كل ‎RS‏ تم اختيارها على حدة من ‎alkyl (1-8C) hydrogen‏ ¢ وعندما تكون 1 عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من ‎CRY) CRO‏ أر ‎CRNRY‏ ‏حيث 87 لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا ‎RY cli‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1-6C)alkyl,(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R>-S, R3-8(0), R>-S0,, R*-S0,-0, R’-‏ ‎S-(1-6C)alkyl, R>-S(0)-(1-6C)alkyl, R*-SO,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R®)sulphamoyl, N,N-‏ ‎di-(R%)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R*-SO;N(R’), R-SO,N(R®)-(1-6C)alkyl, R*-CON(R?), Ve‏ ‎R30-CON(RY), R*-CON(RY)-(1-6C)alkyl, R°O-CON(R’)-(1-6C)alkyl, (R%),N-SO;N(R),‏ ‎(R%),N-SO,N(RY)-(1-6C)alkyl, (R*);N-CON(R’), (R%),N-CON(R®)-(1-6C)alkyl, R*-CO,‏ ‎R3-CO-~(1-6C)alkyl, R*0-CO-(1-6C)alkyl, (R*);NCO, (R*);NCO-(1-6C)alkyl, (R3),N-‏ ‎COO. (R%),NCOO-(1-6C)alkyl, cyano, amino, (R%)-amino, di-(R®)-amino, amino~(1-‏ ‎6C)alkyl, (R®)-amino-( 1-6C)alkyl di-(R%)-amino-(1 -6C)alkyl, yo‏ حيث كل 85 موجودة تكون عبارة عن ‎Le alkyl (1-6C)‏ استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من ‎hydroxy ١ cyano « halogeno‏ و ‎alkoxy (1 -6C)‏ ؛ ‎Yv¢o‏
_ 7 $ \ _ ‎Lexie‏ لا يتم اختيارها من 0 ‎SO‏ يوي ‎SON(R®) (NR*CO «CON(R?) «CO N(R?)‏ ‎OCR), N(R*)SO,‏ ه20 حيث ع لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء ‎RY‏ ‏عبارة عن : ‎hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R3-S-(1-6C)alkyl, R*-S(0)-(1-6C)alkyl,‏ ‎R5-S0,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R5-SO,N(RY)-(1-6C)alkyl, R>- ©‏ ‎CON(RY)-(1-6C)alkyl, R°O-CON(R’)-(1-6C)alkyl, (R*),N-SO;N(R’)-(1-6C)alkyl,‏ ‎(R%),N-CON(R®)-(1-6C)alkyl, R*-CO, R*-CO-(1-6C)alkyl, 1250-00, R’°0-CO-(1-‏ ‎6C)alkyl, (R*);NCO, (R*);NCO-(1-6C)alkyl, (R*),NCOO-(1-6C)alkyl,‏ ‎amino-(1-6C)alkyl, (R®)-amino-(1-6C)alkyl or di-(R%)-amino-(1-6C)alkyl,‏ ‎٠‏ حيث كل ‎R®‏ موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-6C)‏ بها استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على ‎baa‏ من ‎hydroxy ¢ cyano « halogeno‏ و (©1-6) ‎alkoxy‏ ؛ أو '18 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎ho‏ حيث ‎XxX?‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من مه ‎(N[C(O)R"] «(RN «SO; (SO‏ ‎«(R)SO:N 1000 («CON(R) «CO N[SO-N(R");] N[C(O)OR'] (N[C(O)N(R'),]‏ ‎CR)NR?) «CR OCR) (C(R),0 «802-0 «S02-0 {N(R)SO;‏ 77007 حيث كل 187 تم اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (1-8C)‏ ؛ و عبارة عن : م
- YEA - « alkyl (1-6C) - cycloalkyl (3-8C) ١ cycloalkyl (3-8C) « alkyl (1-6C) - aryl «aryl « alkyl (1-6C) - heterocyclyl ‏سيكليل غير متجانس‎ ¢ heterocyclyl ‏سيكليل غير متجانس‎ ‏حيث أي‎ «alkyl (1-6C) - heteroaryl ‏أو أريل غير متجانس‎ heteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ ‏استبدال تحمل واحدٌ أو اثنتين أو‎ RY ‏مجموعة‎ Jala cycloalkyl (3-8C) ‏أو‎ aryl ‏مجموعة‎ ‏أو أريل غير‎ heterocyclyl ‏ثلاث مجموعات استبدال وأي مجموعة سيكليل غير متجانس‎ 0 ‏؟ أو ¥ مجموعات استبدال؛‎ ١٠ ‏داخل مجموعة استبدال !18 تحمل اختيارياً‎ heteroaryl ‏متجانس‎ ‎: ‏حيث يتم اختيار مجموعات الاستبدال المذكورة على حدة من‎ halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, ureido, (1- 8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy- (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkylsulphonyl-(1 -6C)alkyl, cyano-(1- ٠١ 6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, (1- 6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1 -6C)alkylsulphonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1- 6C)alkyl]amino,(1-6C)alkoxycarbonyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, N-(1- 6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, (1 -6C)alkanoylamino, N-(1- Vo 6C)alkyl-(1-6C)alkanoylamino, N-(1 -6C)alkylureido, N'-(1-6C)alkylureido, 77 JN -di- [(1-6C)alkyl}ureido, N,N"-di-[(1 -6C)alkyljureido, N,N, N'-tri-[(1 -6C)alkyl]ureido, N-(1- 6C)alkylsulphamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]sulphamoyl, (1 -6C)alkanesulphonylamino,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanesulphonylamino or heterocyclyl-(1-6C)alkyl, and any heterocyclyl group within a R! substituent optionally bears 1 or 2 oxo substituents; ٠.
- ved - each R? group may be the same or different and is selected from halogeno, cyano, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1 -6C)alkoxy, (2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, fluoro-(1-6C)alkoxy, (1 -6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1-6C)alkylsulphonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1 -6C)alkyl]amino, (2-6C)alkanoyl,
N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)alkanoylamino, °
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanoylamino, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy or hydroxy-(1 -6C)alkoxy; ‏و‎ ‏يمكن أن تكون‎ RP ‏وعندما تكون « عبارة عن ؛ كل مجموعة‎ oF ‏أو‎ ١ or ‏عبارة عن‎ « : ‏مشابهة أو مختلفة؛ وكل مجموعة 183 موجودة يتم اختيارها من‎ ٠ 12701086 halogeno, cyano, OR’, trifluoromethyl, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, carbamoyl,
N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)alkanoylamino, (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1 -6C)alkylsulphonyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoyl, (1 -6C)alkanesulphonylamino, \o (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkoxy, amino-(1-6C)alkoxy, (1- 6C)alkylamino-(1-6C)alkoxy and di-[(1-6C)alkylJamino-(1 -6C)alkoxy, حيث "18 عبارة عن ‎alkyl (1-6C) - fluoro‏ ؛ أو ملح منها مقبول صيدلانياً. ينس
— م١‏ - مجموعة خاصة أخرى للمركبات خاصة بالاختراع هي مشتقات ‎pyrazine s pyridine‏ لها الصيغة 1 أعلاه حيث :- ‎W‏ عبارة عن ‎CH‏ أو 17؛ آ عبارة عن 0 أو 8؛ 0 كل من ‎Gy Gs «Gy «Gy‏ يتم اختيارها من ‎Ns CH‏ بشرط أن لا يوجد أكثر من ‎Gs «Gs «Gy‏ ‎Gy‏ تمثل 7؟؛ يتم اختيار ‎A dala‏ من ؛ ‎Le phenyl (i)‏ استبدال ب ‎RY‏ وبها استبدال اختياري بمجموعة ‎SR?‏ ‏(نن) حلقة أحادية الحلقة بها 0— أو 7- ذرات أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ مع ما يصل إلى ‎٠‏ ثلاث ذرات ذات حلقة ‎nitrogen‏ ؛ يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب ‎RY‏ واختيارياً بها استبدال بمجموعة ‎oR?‏ ‎(iid)‏ نظام حلقة ‎SUS‏ الحلقة به ‎A‏ 4- أو ‎-٠١‏ ذرات؛ ‎Cua‏ تكون حلقة ‎pyridiny]‏ الارتباط مع حلقة قلب المركز عبارة عن حلقة ‎phenyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أحادية الحلقة؛ وحيث يكون نظام الحلقة الثنائية المذكور يحتوي اختيارياً على حوالي ذرتين ذات حلقة غير ‎١‏ متجانسة تم اختيارها من 077860 ‎leas nitrogen‏ استبدال اختياري ب !18 وبها استبدال اختياري بمجموعة ‎(R?‏ ‏ل تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎Q x2.‏
‎o \ —‏ \ ام حيث ‎XD‏ عبارة عن رابطة مباشضرة أو يتم اختيارما من 0« ‎SO‏ يروي ‎«CO NR?)‏ ‎OCR’), «CRO NR)SO SO,N(R®) (N(R*)CO «CON(R’)‏ ركع ‎CRP,NR®)‏ ‎(NRHCR) 5‏ حيث كل ‎RS‏ تم اختيارها على حدة من ‎alkyl (1-8C) 4 hydrogen‏ وعندما تكون 38 عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من ‎CRS), (CRO‏ أو الل حيث 87 لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء ‎RY‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R%-S, R*-S(0), R>-S0,, R*-S(1-‏ ‎6C)alkyl, R*-S(0)-(1-6C)alkyl, R>-S0,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl, N,N-di-‏ تع ‎(R%)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R5-SO,N(R?), R¥-SO,N(RY)-(1-6C)alkyl, R3-CON(R®),‏ ‎CON(R®)-(1-6C)alkyl, R*-CO, R*-CO-(1-6C)alkyl, (R*)NCO, (R*),NCO-(1-6C)alkyl,‏ ‎cyano, amino, (R®)-amino, di-(R®)-amino, amino-(1-6C)alkyl, (R%)-amino-(1 -6C)alkyl or \‏ ‎di-(R%)-amino-(1-6C)alkyl,‏ ‏حيث كل ‎R®‏ موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-6C)‏ ؛ ‎Lexie‏ 36 يتم اختيارها من و وي ‎(SO,N(R?) {N(R*)CO «CON(R®) «CO (N(R?) «SO;‏ ‎NRHCR 25 OC(R%), (N(R>SO,‏ حيث ث1 لها أي من المعاني التي سبق تعريفها ‎RY clin‏ ‎١‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R3-S-(1-6C)alkyl, R>-S(0)-(1-6C)alkyl,‏ ‎R3-S0,-(1-6C)alkyl, R*-CON(R?)-(1-6C)alkyl, R*-CO-(1-6C)alkyl, (R*),NCO-(1-‏ ‎6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (R®)-amino-(1-6C)alkyl or di-(R®)-amino-(1-6C)alkyl,‏ ‎Yi¢o‏
- 7م - حيث كل 6ج موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-6C)‏ ؛ أو !1 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : تراج حيث © عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من © و0 ‎N[C(O)R'] «(RN (SO;‏ ‎«(R")SON (N(R"CO (CON(R) «CO (N[SO,-N(R");] N[C(O)OR'] N[C(ONR)] ٠‏ ‎«C(R"), OCR"); «C(RN0 02-0 502-0 «N(RHSO;‏ بارع :2107007 ‎ua‏ كل 87 تم اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎Q's ¢ alkyl (1-8C)‏ عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎«heterocyclyl‏ سيكليل غير متجانس ‎«alkyl (1-6C) - heterocyclyl‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو أريل غير متجانس ‎«alkyl (1 -6©( - heteroaryl‏ حيث أي مجموعة ‎ve‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ داخل مجموعة استبدال ل تحمل اختيارياً ‎٠‏ ؟ أو ¥ مجموعات استبدال؛ حيث يتم اختيار مجموعات الاستبدال المذكورة على حدة من : ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, carboxy, ( 1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl,‏ ‎(2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-‏ ‎6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1 -6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino-(1- \o‏ ‎6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl] amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino,‏ ‎(1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, (1 -6C)alkanoylamino or‏ ‎heterocyclyl-(1-6C)alkyl,‏ ‏وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎Jala heterocyclyl‏ مجموعة استبدال !1 تحمل اختيارياً
‎Y —‏ جح ‎١‏ - مجموعة أو مجموعتي ‎0X0‏ بها استبدال ¢ كل مجموعة ‎R?‏ يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة ويتم اختيارها من : ‎halogeno, cyano, (1-8C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylthio, (2-6C)alkanoyl, )1-‏ ‎6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy or hydroxy-(1-‏ ‎6C)alkoxy; °‏ « عبارة عن ‎١ ١6‏ أو ‎oF‏ وعندما تكون « عبارة عن ؛ كل مجموعة ‎RY‏ يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ وكل مجموعة ‎RY‏ موجودة يتم اختيارها من: ‎hydrogen, halogeno, cyano, OR’, trifluoromethyl, (1-8C)alkyl, (1-6C)alkoxy, )1-‏ ‎6C)alkanoylamino, (1-6C)alkylthio, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, (2-‏ ‎6C)alkanoyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkoxy, ٠١‏ حيث قثج عبارة عن ‎alkyl (1-6C) - fluoro‏ ؛ أو ملح منها مقبول صيدلانياً. مجموعة خاصة أخرى للمركبات خاصة بالاختراع هي مشتقات ‎pyrazine s pyridine‏ لها الصيغة ‎I‏ أعلاه ‎daa‏ :- ‎W‏ عبارة عن ‎CH‏ أو ‎(N‏ ‎١‏ [ عبارة عن © أو 6؛ كل من ‎G3 «Ga «Gy‏ و64 يتم اختيارها من ‎Ny CH‏ بشرط أن لا يوجد أكثر من ‎Gs «Gy Gy‏ و64 تمثل ‎¢N‏ ‎Yugo‏
_ 4 0 \ — يتم اختيار حلقة ‎A‏ من : ‎Le phenyl (i)‏ استبدال ب ل8 وبها استبدال اختياري بمجموعة ‎oR?‏ ‎(if)‏ حلقة أحادية الحلقة بها ‎=o‏ أو >- ذرات أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ مع ما يصل إلى ثلاث ذرات ذات حلقة ‎nitrogen‏ ؛ يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب ‎RY‏ واختيارياً بها استبدال 0 بمجموعة ‎{RZ‏ أو ‎(i)‏ نظام حلقة ثنائي الحلقة به 8-ء 4- أو ‎-٠١‏ ذرات؛ حيث تكون حلقة ‎pyridinyl‏ الارتباط مع حلقة قلب المركز عبارة عن حلقة ‎phenyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أحادية الحلقة؛ وحيث يكون نظام الحلقة الثنائية المذكور يحتوي اختيارياً على حوالي ذرتين ذات حلقة غير متجانسة تم اختيارها من ‎gos nitrogens oxygen‏ استبدال اختياري ب أي وبها استبدال ‎١‏ اختياري بمجموعة ‎¢R?‏ ‎R‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة : حيث ‎X‏ عبارة عن رابطة مباشرة ‎f‏ يتم اختيارما من مه ‎(CO (N(RY) (SO; SO‏ تعددمه. ‎«C(R),0 N(R*)SO; SON(R’) (N(R*)CO‏ «رنعاءه. ررنعاه. نع رن ‎(NRHCR®),s ٠‏ حيث كل ‎SR‏ اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (1-8C)‏ ؛ وعندما تكون ‎X‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من مرئعا؛ ‎CR),‏ أر بنع للرئع.؛ حيث 87 لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء ‎RY‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R>-S, R*-S(0), 2-50 R*-S0,-0, R’-‏ ‎S-(1-6C)alkyl, R*-S(0)-(1-6C)alkyl, R*-80,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl, N,N-‏ ‎Yeo‏
— 3 ‏وم‎ — di-(R®)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R>-SO.N(R®), R*-SO,N(R%)-(1-6C)alkyl, R*-CON(R?),
R3.CON(R®)-(1-6C)alkyl, R’-CO, R3-CO-(1-6C)alkyl, (R*),NCO, (R*),NCO-(1- 6C)alkyl, cyano, amino, (R®)-amino, di-(R®)-amino, amino-(1-6C)alkyl, (R®)-amino-(1- 6C)alkyl or di-(R®)-amino-(1-6C)alkyl, ¢ alkyl (1 -6C) ‏موجودة تكون عبارة عن‎ RE ‏حيث كل‎ © ‏تعالاروى‎ (N(RHCO «CON(R®) «CO (N(R?) «SO; ¢SO ‏لي يتم اختيارها من ف‎ Lexie ‏لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا سابقاً؛‎ RS ‏حيث‎ (NROCR 25 OCR’), (N(R)SO : ‏عبارة عن‎ R* hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R*-S-(1-6C)alkyl, R>-S(0)-(1-6C)alkyl,
R5-S0,-(1-6C)alkyl, R*-CON(R®)-(1-6C)alkyl, R*-CO-(1-6C)alkyl, (R*);NCO-(1- Ve 6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (R®)-amino-(1-6C)alky! or di-(R®)-amino-(1-6C)alkyl, ‏؛‎ alkyl (1-6C) ‏موجودة تكون عبارة عن‎ RO ‏حيث كل‎ : ‏أو !18 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة‎ 0 1_ x? _
N[C(OR] «(RIN (SO; SO © ‏عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من‎ XP ‏حيث‎ ١ «(R7)SO,N ‏معرتعل‎ «CON(R") «CO N[SO2-N(R");] ‏التورمعإله‎ {N[C(O)N(R"),] 21107007 CRT)NRT) (CR); OCR), «C(R),0 ‏مدق‎ S02-0 (N(R))SO;, ¢ alkyl (1 -8C) ‏أو‎ hydrogen ‏تم اختيارها على حدة من‎ R7 ‏حيث كل‎
— 2 م \ — ‎Q's‏ عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ؛ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ - ‎٠ alkyl (1-6C)‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو أريل غير متجانس ‎(1-6C) - heteroaryl‏ ‎Cua «alkyl‏ أي ‎de gana‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ داخل مجموعة استبدال ‎R!‏ تحمل اختيارياً ‎١‏ أو 7 ‎clad Cle sana‏ حيث يثم © اختيار مجموعات الاستبدال المذكورة على حدة من : ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, carboxy, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl,‏ ‎(2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-‏ ‎6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-‏ ‎6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino,‏ ‎(1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, (1-6C)alkanoylamino or heterocyclyl- ٠١‏ ‎(1-6C)alkyl,‏ ‏وأي ‎dc sans‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة استبدال © تحمل اختيارياً مجموعة أو مجموعتي ‎oxo‏ بها استبدال ؛ كل مجموعة 8 يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة ويتم اختيارها من : ‎halogeno, cyano, (1-8C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylthio, (2-6C)alkanoyl, (1- yo‏ ‎6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy or hydroxy-(1-‏ ‎6C)alkoxy;‏ ‎n‏ عبارة عن 0 ‎١‏ أو ؛ وعندما تكون ‎n‏ عبارة عن ؛ كل مجموعة 83 يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ وكل مجموعة ‎RY‏ موجودة يتم اختيارها من :
‎fo Vv —‏ \ _ ‎hydrogen, halogeno, cyano, OR’, trifluoromethyl, (1-8C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (1-‏ ‎6C)alkanoylamino, (1-6C)alkylthio, hydroxy-(1 -6C)alkyl,(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, (2-‏ ‎6C)alkanoyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1 -6C)alkoxy,‏ حيث ‎RY‏ عبارة عن ‎alkyl )1-6©( - fluoro‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ه مجموعة خاصة أخرى للمركبات خاصة بالاختراع هي مشتقات ‎pyrazine sy pyridine‏ لها الصيغة 1 أعلاه حيث ‎Wt‏ عبارة عن ‎CH‏ أو ‎N‏ ‎J‏ عبارة عن 0؛ كل من ‎«Gr‏ 02؛ ‎Gay G3‏ يتم اختيارها من ‎Ng CH‏ بشرط أن لا يوجد أكثر من اثنان من ‎Gy‏ ‎Gs «G2‏ و64 تمثل ‎tN‏ ‎a‏ \ يتم اختيار حلقة ‎A‏ من . ‎Les phenyl (i)‏ استبدال ب ‎Leas RY‏ استبدال اختياري بمجموعة 82؛ أو ‎(ii)‏ حلقة أحادية الحلقة بها ©- أو 7- ذرات أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ مع ما ‎dias‏ إلى ثلاث ذرات ذات حلقة ‎nitrogen‏ ¢ يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب ‎RY‏ واختيارياً بها استبدال بمجموعة ‎SR?‏ ‎(iii) ١٠‏ نظام حلقة ثنائي الحلقة به ‎A‏ 4- أو ‎-٠‏ ذرات؛ حيث تكون حلقة ‎Lis YI pyridinyl‏ مع حلقة قلب المركز عبارة عن حلقة ‎phenyl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أحادية الحلقة؛ وحيث يكون نظام الحلقة الثنائية المذكور يحتوي اختيارياً على حوالي ذرتين ذات حلقة غير متجانسة تم اختيارها من ‎eas nitrogen oxygen‏ استبدال اختياري ب !8 وبها استبدال ‎Yi¢e‏
امج ‎١‏ — اختياري بمجموعة 187؛ ‎R!‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة : حيث لير عبارة عن رابطة مباشرة أر يتم اختيارما من مه ‎«CO N(R’) «SO; SO‏ ٠ه‏ (كعترم. 00 قعالوى ,عاتن ‎OCR), C(R*),0‏ رثع ناونع 21007007 حيث كل ئع تم اختيارها على حدة من ‎alkyl (1-8C) sf hydrogen‏ ؛ وعندما تكون 72 عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم ‎La lial‏ من ‎J CRY), (CRO‏ (0871087؛ حيث 87 لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء ‎RY‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1-3C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-3C)alkyl, R*-8, R*-S(0), 27-50 R’-S0,-0, R’-‏ ‎S-(1-3C)alkyl, R*-8(0)-(1-3C)alkyl, R>-80,-(1-3C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl, N,N- ١‏ 12-2017 راولله(1-30)-(01)87 8 ‎di-(R®)sulphamoyl-(1-3C)alkyl, R-SON(R®),‏ ‎(R*NCO, )67100-1-‏ باتوللة © 1-3)-00-ث ‎RS-CON(R®)-(1-3C)alkyl, R*-CO,‏ ‎3C)alkyl, cyano, amino, (R%)-amino, di-(R®)-amino, amino-(1-3C)alkyl, (R®)-amino-( 1-‏ ‎3C)alkyl or di-(R®)-amino-(1-3C)alkyl,‏ ‎ho‏ حيث كل ‎RO‏ موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-3C)‏ ؛ وعندما ‎X'‏ يتم اختيارها من ‎(N(R?) «SO; «SO «O‏ مت ‎(SO,N(R®) (N(RPCO «CON(R®)‏ ‎(N(R*SO,‏ و0 5 ‎NR)CR)2‏ حيث "ث1 لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء ‎R*‏ ‏عبارة عن :
- ١٠98 — hydroxy-(1-3C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-3C)alkyl, R3-S-(1-3C)alkyl, R*-S(0)-(1-3C)alkyl,
R3-S0,-(1-3C)alkyl, R3-CON(R®)-(1-3C)alkyl, R*-CO-(1-3C)alkyl, (R*),NCO-(1- 3C)alkyl, amino-(1-3C)alkyl, (R®)-amino-(1-3C)alky! or di-(R%)-amino-(1-3C)alkyl, ‏؛‎ alkyl (1-3C) ‏موجودة تكون عبارة عن‎ R® ‏حيث كل‎ : ‏أو ل8 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة‎ ٠
N[CORT] (RN ‏عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من 10 وي يروي‎ XS «(R")SON 1000 «CON(R") «CO N[SO,-N(R")] N[C(O)OR'] (N[C(O)N(R),]
NERHCR")s CRNNR") CR), (OCR), «C(R"),0 «802-0 «502-0 «N(R")SO; ‏؛ وا عبارة عن سيكليل‎ alkyl (1-8C) ‏أو‎ hydrogen ‏تم اختيارها على حدة من‎ RT ‏حيث كل‎ ٠ ‏أريل غير‎ «alkyl (1-3C) - heterocyclyl ‏؛ سيكليل غير متجانس‎ heterocyclyl ‏غير متجانس‎ ‏حيث سيكليل غير‎ ٠ alkyl )1 -3C) - heteroaryl ‏أو أريل غير متجانس‎ heteroaryl ‏متجانس‎ ‏داخل سيكليل‎ heterocyclyl ‏المذكور أو مجموعة سيكليل غير متجانس‎ heterocyclyl ‏متجانس‎ ‎: ‏تم اختيارها من‎ alkyl (1-3C) - heterocyclyl ‏غير متجانس‎ piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, azetidinyl, Vo 1,1-dioxotetrahydro-1,4-thiazinyl, imidazolinyl, azepanyl, 1 H-imidazolyl, 1,4- diazepanyl, (1R,5S)-8-azabicyclo[3.2.1] octanyl, quinuclidinyl, (3R)-quinuclidinyl, 3.4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2 H-quinolinyl, 3 ,4.6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1- c]pyrazinyl, 3,8-diazaspiro[5.5]undecanyl, 2.8-diazaspiro[4.5]decanyl, 4,9-
Yhé¢e
- ١١و‎ - diazaspiro[5.5]undecanyl, 2,3,3a,4,6,6a-hexahydro- 1H-pyrrolo[3,4-c]pyrrolyl, 3,9- diazaspiro[5.5]undecanyl and (18,4S)-3,6-diazabicyclo[2.2.1 |heptanyl, ‏داخل‎ heteroaryl ‏غير متجانس‎ aryl ‏المذكور أو مجموعة‎ heteroaryl ‏وأريل غير متجانس‎ ‏حيث ينتج كل منهم‎ pyrazolyl ‏عبارة عن‎ alkyl (1-3C) = heteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ : ‏اختيارياً‎ 0 halogeno, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, carboxy, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1- 6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1- 6C)alkylsulphonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoxycarbonyl, N- ١ (1-6C)alkylcarbamoyl, (1-6C)alkanoylamino, (2-6C)alkanoyl, hydroxy-(2-6C)alkanoyl, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkanoyl, carbamoyl-(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl-(1- 6C)alkyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1- 6C)alkoxycarbonyl, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkanoyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(2- 6C)alkanoyl, (1-6C)alkanoylamino-(2-6C)alkanoyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy-(2- \o 6C)alkanoyl, heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl or heteroaryl-(1-6C)alkyl, ‏تحمل اختياريا‎ RY ‏مجموعة استبدال‎ Jala heterocyclyl ‏وأي مجموعة سيكليل غير متجانس‎ ‏في أي مجموعة‎ CH; ‏أو‎ «CH, «CH ‏استبدال ؛ حيث؛ أي‎ Ley oxo ‏مجموعة أو مجموعتي‎ ‏أو موجودة في تعريف ا التي تتشصل ب‎ xX! ‏التي تتصل ب‎ R* ‏موجودة في تعريف‎ alkyl
‎١ -‏ - ‎XP‏ يمكن أن يتم استبدالها اختيارياً بواسطة ذرة 0 أو مجموعة 50 وذرات كربون مجاورة في سلسلة ‎alkyl‏ يمكن فصلها اختيارياً بإدخالها داخل سلسلة مجموعة ‎(C=C‏ ‎RC‏ يتم اختيارها من : ‎halogeno, cyano, (1-8C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (1 -6C)alkylthio, (2-6C)alkanoyl, (1-‏ ‎6C)alkylamino, carbamoyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, (1- ٠‏ ‎6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy, (1-‏ ‎6C)alkylamino-(1-6C)alkyl or hydroxy-(1 -6C)alkoxy;‏ « عبارة عن صفر؛ ‎١‏ أو ‎oF‏ وعندما تكون « عبارة عن ‎oF‏ كل مجموعة 83 يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ وكل مجموعة 183 موجودة يتم اختيارها من : ‎hydrogen, fluoro, bromo, chloro, cyano, hydroxymethyl, methylcarbamoyl, ve‏ ‎methyl « trifluoromethyl OR’‏ أو 1 + حيث تع 3 عن ‎methyl‏ أو ‎trifluoromethyl‏ ؛ أو ملح منها مقبول صيد لانياً . مجموعة خاصة أخرى للمركبات ‎dala‏ بالاختراع هي مشتقات ‎pyrazines pyridine‏ لها الصيغة 1 أعلاه حيث :- ‎١‏ 7 عبارة عن ‎CH‏ أو ‎(N‏ ‎J‏ عبارة عن © أو 5؛ كل من ‎Gay Gs «Ga «Gr‏ يتم اختيارها من ‎Ny CH‏ بشرط أن لا يوجد أكثر من رو ‎Gs Gy‏ ‎Gas‏ تمثل ‎ON‏ ‏يتم اختيار حلقة ‎A‏ من : 1,5
‎1١7 -‏ - ‎Les phenyl (i)‏ استبدال ب ل18 وبها استبدال اختياري بمجموعة ‎oR?‏ ‎pyrazolyl (ii)‏ أو ‎pyridiny]‏ ؛ يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب ‎RY‏ وبها استبدال اختياري بمجموعة ‎SR?‏ ‎(iii)‏ : ‎naphthyl, quinolyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1H-indazolyl, 1 H-indolyl or 1,3- °‏ ‎benzodioxolyl,‏ ‏حيث يكون نظام الحلقة الثنائية المذكور به استبدال اختياري ب ‎RY‏ وبه استبدال اختياري بمجموعة 2؛ 8 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎R*-X!- Vo‏ حيث ‎X‏ عبارة عن رابطة مباشرة أر يتم اختيارما من فو ‎(CO N(R®) «SO; SO‏ بتعلدامه. ‎N(R*CO‏ بنكالاروق؛ «وموئعاله مقا ‎(C(R%); (OCR?)‏ تلان و0(ً010877008 حيث كل "18 تم اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (1-8C)‏ وعندما تكون 38 عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من صرئعا؛ ‎SCR,‏ ‎١‏ (008(2008؛ حيث ‎WR‏ أي من المعاني التي سبق تعريفها ‎RY (la‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1-3C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-3C)alkyl, R*-8, R*-S(0), 27-50, R>-S~(1-‏ ‎3C)alkyl, R>-S(0)-(1-3C)alkyl, R*-SO,-(1-3C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl, N,N-di-‏ م١"‏
‎ANY —‏ - قط ‎(R®)sulphamoyl-(1-3C)alkyl, R’-S0,N(R’), R*-S0,N(R’)-(1-3C)alkyl, R’-CON(R),‏ ‎CON(R?)-(1-3C)alkyl, 27-00, R>-CO-(1-3C)alkyl, (R*),NCO, (R*),NCO-(1-3C)alkyl,‏ ‎cyano, amino, (R®)-amino, di-(R®)-amino, amino-(1-3C)alkyl, (R%)-amino-(1-3C)alkyl or‏ ‎di-(R®)-amino-(1-3C)alkyl,‏ ‏© حيث كل ‎RO‏ موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-3C)‏ ¢ وعندما ‎X'‏ يتم اختيارها من 0 ‎«CO N(R’) «SO; «SO‏ تلام موضعله ختالاروى ‎OCR): N(R*)SO,‏ و:( 0108008 حيث 8 لها أي من المعاني التي سبق تعريفها ‎RY cla‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1-3C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-3C)alkyl, R>-S-(1-3C)alkyl, R>-S(0)-(1-3C)alkyl,‏ ‎R3-S0,-(1-3C)alkyl, R’-CON(R®)-(1-3C)alkyl, R*-CO-(1-3C)alkyl, (R*),NCO-(1- ١‏ ‎3C)alkyl, amino-(1-3C)alkyl, (R®)-amino-(1-3C)alkyl or di-(R®)-amino-(1-3C)alkyl,‏ حيث كل ‎RE‏ موجودة تكون عبارة عن ‎alkyl (1-3C)‏ ؛ أو !18 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎R*-X'-‏ ‎١‏ حيث ‎XP‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من : ه» ‎(SO, SO‏ لارتعا) ‎N[C(ON(R");] «N[C(O)R”]‏ [لعورمف ]ل رتنع نند0 ]ل ‎(NRHCO «CONR’) «CO‏ لاه ‎¢(R7)‏ موتعلا 802-0 802-0 مضني ‎NRDHCR)25 CRT)NR) «CR, OCR),‏ حيث كل 87 تم اختيارها على حدة من
‎١4 -‏ - ‎hydrogen‏ أو ‎Q's ¢ alkyl (1-8C)‏ عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو سيكليل غير متجانس ‎alkyl 0 -3C) - heterocyclyl‏ ¢ حيث سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏المذكور أو مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ داخل سيكليل غير متجانس ‎alkyl 1 -3C) — heterocyclyl‏ يتم اختيارها من ‎piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl and‏ ‎piperazinyl ©‏ ؛ ‎Cua‏ ينتج كل منهم اختيارياً: ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, carboxy, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl,‏ ‎(2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-‏ ‎6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-‏ ‎6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl}amino,‏ ‎(1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, (1 -6C)alkanoylamino or Ve‏ ‎heterocyclyl-(1-6C)alkyl‏ ‏وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة استبدال ‎RY‏ تحمل اختيارياً مجموعة أو مجموعتي ‎oxo‏ بها استبدال ؛ كل مجموعة ‎R?‏ عبارة عن ‎chloro bromo © fluoro « propoxy ¢ ethoxy « methoxy‏ ¢ ‎vo‏ « عبارة عن ‎١ ١6‏ أو ؟؛ وعندما تكون « عبارة عن ؛ كل مجموعة ‎RP‏ يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛. وكل مجموعة ‎R?‏ موجودة يتم اختيارها من ‎bromo « fluoro « hydrogen‏ ¢ ‎methyl » trifluoromethyl «OR? « chloro‏ أو ‎propyl‏ + حيث ‎R?‏ عبارة عن ‎trifluoromethyl‏ ‏أو ملح منها مقبول صيدلانياً. حك
— مج 2 \ _ مجموعة خاصة أخرى للمركبات خاصة بالاختراع هي مشتقات ‎pyrazine pyridine‏ لها الصيغة 1 أعلاه ‎Cua‏ :- ‎W‏ عبارة عن ‎CH‏ أو ‎N‏ ‏[ عبارة عن ‎JO‏ 6؛ © كل من ‎Gas Gy «Gy «Gp‏ يتم اختيارها من ‎Ns CH‏ بشرط أن لا يوجد أكثر من ‎G3 «Gy «Gy‏ ‎Gus‏ تمثل ‎ON‏ ‏يتم اختيار حلقة له من : ‎Le phenyl (i)‏ استبدال ب ‎RY‏ وبها استبدال اختياري بمجموعة ‎SR?‏ ‎pyridinyl » pyrazolyl (ii)‏ أو ‎thienyl‏ ؛ يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب ‎RY‏ وبها استبدال ‎٠‏ اختياري بمجموعة ‎SR‏ ‎(iii)‏ : ‎naphthyl, quinolyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1H-indazolyl, 1 H-indolyl or 1,3-‏ ‎benzodioxolyl,‏ ‏حيث يكون نظام الحلقة الثنائية المذكور به استبدال اختياري ب 18 وبه استبدال اختياري ‎Yo‏ بمجموعة ‎¢R?‏ ‏ل تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة :
- ١15 - «CO N(R’) «SO; «SO «0 ‏عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من‎ X! ‏حيث‎ ‏تورث‎ (C(R®), OCR), «C(R*),0 (NR)SO; ‏(تعلاوى‎ N(R*CO ‏تعلام.‎ ‎alkyl (1-8C) of hydrogen ‏تم اختيارها على حدة من‎ RY ‏كل‎ dus (NRVC ‏أو‎ CR), CR ‏وعندما تكون 10 عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارهما من‎ © : ‏عبارة عن‎ RY lids ‏لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا‎ RS Cam ‏(085لا8)©؛‎ ‎hydroxy-(1-3C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-3C)alkyl, R*-S, R’-S(0), 27-50: R’-S0,-0, R’-
S-(1-3C)alkyl, R*-S(0)-(1-3C)alkyl, R*-50,-(1-3C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl, N,- di-(R%)sulphamoyl-(1-3C)alkyl, R*-SO;N(R®), R*-SO,N(R*)-(1-3C)alkyl, R’-CON(R’),
RS-CON(R®)-(1-3C)alkyl, R*-CO, R*-CO-(1-3C)alky}, (R*),NCO, (R*);NCO~(1- Ve 3C)alkyl, cyano, amino, (R%)-amino, di-(R®)-amino, amino-(1-3C)alkyl, (R®)-amino-(1- 3C)alkyl or di-(R®)-amino-(1-3C)alkyl, ‏؛‎ alkyl (1-3C) ‏موجودة تكون عبارة عن‎ R® ‏حيث كل‎ ‏موخينه خعلاروى‎ «CON(RY) «CO (N(R®) «SO; «SO «O ‏وعندما 8 يتم اختيارها من‎ : ‏حيث 87 لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هنا‎ (NRHCR 25 OCR), NR’SO, ‏م‎ ‎: ‏عبارة عن‎ RY hydroxy-(1-3C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-3C)alkyl, R’-S-(1-3C)alkyl, R*-S(0)-(1-3C)alkyl,
R5-S0,-(1-3C)alkyl, R*-CON(R®)-(1-3C)alkyl, R*-CO-(1-3C)atkyl, (R*),NCO-(1-
Yi¢o
‎ER -‏ ‎3C)alkyl, amino-(1-3C)alkyl, (R®)-amino-(1-3C)alkyl or di-(R%)-amino-(1-3C)alkyl,‏ حيث كل ‎basa se R®‏ تكون عبارة عن ‎alkyl (1-3C)‏ ؛ أو 8 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : الول ‎٠‏ حيث ‎XP‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من © ‎SO‏ روي لارتع) ‎N[CO)R"]‏ ‎«N[C(O)OR’] 3‏ ورتعالصمقاله ‎«CO‏ رتعلامن. 12000 المورتع) ‎«CR, OCR"), «CR'),0 02-0 5020 210750-‏ تلسرا 110727 حيث كل ‎R7‏ تم اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (1-8C)‏ ؛ ‎Q's‏ عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ؛ وسيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ - ‎«alkyl )1-3©( ٠‏ وأريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو أريل غير متجانس ‎(1-3C)~ heteroaryl‏ الله ؛ حيث يتم اختيار سيكليل غير المتجانس المذكور أو مجموعة سيكليل غير متجانس ‎Jala heterocyclyl‏ سيكليل غير متجانس ‎alkyl )1-36(- heterocyclyl‏ من : ‎piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl and piperazinyl‏ « ويكون أريل غير المتجانس المذكور أو أريل غير المتجانس داخل مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس ‎alkyl (1-3C)~ heteroaryl‏ ‎١‏ عبارة عن ‎pyrazolyl‏ » تحمل كل منها على نحو اختياري : ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, carboxy, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl,‏ ‎(2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1 -6C)alkyl, (1-‏ ‎6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-‏
‎6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino,‏ ‎(1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, (1-6C)alkanoylamino or‏ ‎heterocyclyl-(1-6C)alkyl‏ ‏وتحمل أي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة الاستبدال ‎١ RY‏ أو © مجموعتي استبدال ‎oxo‏ ؛ كل مجموعة 82 عبارة عن ‎propoxy J « ethoxy s ¢ methoxy‏ « أى ‎fluoro‏ « أو ‎bromo‏ أو ‎chloro‏ ¢ « عبارة عن صفر؛ ‎١‏ أو ¥ وعندما تكون ‎n‏ عبارة عن 7؛ كل 83 مجموعة يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ وكل ‎de gana‏ 183 موجودة يتم اختيارها من ‎hydrogen‏ « و ‎bromo s « fluoro‏ ‎methyl s « trifluoromethyl 5 «OR 5 « chloroy¢ 0٠‏ 0 01 ؛ حيث "© عبارة عن ‎trifluoromethyl‏ ؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً . وهناك مجموعة خاصة أخرى للمركبات الخاصة بالاختراع هي مشتقات ‎pyrazine 3 pyridine‏ لها الصيغة 1 أعلاه حيث :- 7 هي على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات (ه) إلى ‎(b)‏ أعلاه؛ ‎aT vo‏ على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات (ه) إلى (4) أعلاه؛ ‎Guy Gay Gas «Gy‏ هي على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات (ه) إلى (ز) أعلاه؛
‎١١8 -‏ - تكون الحلقة ‎A‏ على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(k)‏ إلى ‎(u)‏ أعلاه وتكون بشكل خاص كما تم التعريف في أي من الفقرات (!) إلى (:) أعلاه؛ هي على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات (») إلى ‎(ee)‏ أعلاه وتكون بشكل خاص كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(x)‏ إلى ‎(ee)‏ أعلاه؛ م ‎AR?‏ على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(ff)‏ إلى ‎dled (Kk)‏ وتكون بشكل خاص كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(gg)‏ إلى ‎(kk)‏ أعلاه؛ و ‎RO‏ هي على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات (لا) إلى ‎(qq)‏ أعلاه. وتكون بشكل خاص كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(mm)‏ إلى (وو) أعلاه. هناك مجموعة خاصة أخرى للمركبات الخاصة بالاختراع هي مشتقات ‎pyrazine s pyridine‏ ‎٠‏ لها الصيغة 1 أعلاه ‎dua‏ :- ‎W‏ هي على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(a)‏ إلى ‎(b)‏ أعلاه؛ هي على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات (ه) إلى ‎(d)‏ أعلاه؛ ‎Gay Gs «Gs ©‏ هي على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات (ء) إلى (ز) أعلاه؛ تكون الحلقة ‎A‏ هي على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(k)‏ إلى ‎(rr) fu)‏ ‎(ss) 5 yo‏ أعلاه وتكون بشكل خاص كما ثم التعريف في أي من الفقرات )0 إلى ‎(rr) «(u)‏ و(55) أعلاه ¢ ‎Yate‏
‎١/١6 —‏ ا على شحو ملائم كما تم التعريف في أي م كرات () إلى )9 رم إلى ‎(oh)‏ ون ‎EOFS‏ خاص كما تم التعريف في أي رات (0) إلى (م) )2( إى رون وي ‎rR?‏ هي على نحو ملائم ‎LS‏ ثم التعريف في أي من الفقرات (8) إلى ‎(ddd) 5 (eee) © (ik)‏ ‎we‏ وتكون بشكل خاص كما تم التعريف في أي من ‎i‏ < )68 إلى فنا ‎(occ)‏ ررممم ‎el 0‏ 'و هي على نحو ملائم كما تم ‎Cap)‏ في أي من الفقرات )1( إلى ‎Sel (qa)‏ ؛ وتكون بشكل ‎als‏ كما ثم ‎cay all‏ في أي من الفقرات ‎(mm)‏ إلى ‎(a)‏ أعلاه. وهناك مجموعة أخر ىق خاصة للمركبات الخاصة بالاختر اع هي مشتقات ‎pyrazine s pyridine‏ لها الصيغة 1 أعلاه حيث :- ْ ‎٠‏ أل هي على نحو مللثم كما تم التعريف في أي من الفقرات (ه) إلى (م) ‎el‏ ‏آ هي على نحو ملائم كما تم التعريى في أي من الفقر ات )©( ‎et (d)‏ ‎On‏ 602 03 و04 هي على نحو ملائم كما تم التعريئ في أي من الفقر ات ‎Se)‏ (ز) ‎el‏ ‏الحلقة .م ضح على نحو ملائم كما تم التعريف في أي ‎HE‏ )0 ا ‎(ece)‏ )0( أعلاه وتكون بشكل خاص كام ‎i‏ جد أي من الفقرات () إلسى ‎(od)‏ ‎coke (£6) 5 (eee) + (ss) ro‏ 8 هي على تحو ملاثم كما تم ‎i pil)‏ في أي من الفقر ات (0) إلى ‎(tt) (ee)‏ إلى ‎(bbb)‏ ‏د(688) إلى ‎(ji)‏ أعلاء وتكون بشكل خاص كما ثم التعريف في أي من الفقر ات )0 إلى ‎(ee)‏ ‏)0 لى )00( ‎lege) s‏ إلى ‎el (i)‏ با
— و4١‏ - 18 هي على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(v)‏ إلى ‎(tt) 5 (ee)‏ إلى ‎(bbb)‏ أعلاه وتكون بشكل خاص كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(x)‏ إلى ‎(ee)‏ و ‎(vy)‏ إلى ‎(bbb)‏ أعلاه؛ ‎RY‏ هي على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات (8) إلى (0)؛ ‎(ddd) 5 (cee)‏ ‎Del‏ وتكون بشكل خاص كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(gg)‏ إلى (0)؛ ‎(ddd) 5 (ccc)‏ ° أعلاه؛ و
‎a R‏ على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات )11( إلى ‎(qq)‏ أعلاه؛ وتكون بشكل خاص كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(mm)‏ إلى ‎(qq)‏ أعلاه.
‏وهناك مجموعة أخرى خاصة للمركبات الخاصة بالاختراع هي مشتقات ‎pyrazine 5 pyridine‏ لها الصيغة 1 أعلاه حيث :-
‎٠‏ 177 هي على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(a)‏ إلى ‎(b)‏ أعلاه؛
‏ل هي على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات )¢( إلى ‎(d)‏ أعلاه؛
‎Gas Gs «Ga ©:‏ هي على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(e)‏ إلى (ز) أعلاه؛ الحلقة ‎A‏ هي على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات () إبى (م)ء ‎(ss) ofr)‏ ‎(cee)‏ و ‎(fff)‏ أعلاه وتكون بشكل خاص كما تم التعريف في أي من الفقرات )1( إلى (:)؛ ‎(rr)‏
‎(fff) 5 (eee) ¢(ss) ٠‏ أعلاه؛ ث1 هي على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(v)‏ إلى ‎¢(oe)‏ (:) إلى ‎(bbb)‏ ‏و(888) إلى (ززز) أعلاه وتكون بشكل خاص كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(x)‏ إلى ‎(ee)‏ ‎(vy)‏ إلى ‎(zee) s (bbb)‏ إلى (ززز) أعلاه؛ ‎Yiéo‏
‎١١ -‏ - 2 هي على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(ff)‏ إلى ‎(ddd) ¢(cce) «(kk)‏ ‎ele (111) 5 (kkk)‏ وتكون بشكل خاص كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(gg)‏ إلى ‎(kk)‏ ‎(kkk) (ddd) (ccc)‏ 5 )111( أعلاه؛ و 83 هي على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(II)‏ إلى ‎(mmm) (qq)‏ أعلاه؛ 0 وتكون بشكل خاص كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(mm)‏ إلى ‎(mmm) 5 (qq)‏ أعلاه. وهناك مجموعة أخرى خاصة للمركبات الخاصة بالاختراع هي مشتقات ‎pyrazine 3 pyridine‏ لها الصيغة 1 أعلاه حيث :- ‎W‏ هي على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(a)‏ إلى ‎(b)‏ أعلاه؛ [ هي على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(c)‏ إلى ‎(d)‏ أعلاه؛ ‎«Gy Gr 0٠‏ و0 ‎Gas‏ هي على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات () إلى (ز) و ‎(nnn)‏ ‏أعلاه ¢ الحلقة ‎A‏ هي على نحو ملاثم كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(k)‏ إلى ‎(ss) (rr) «(u)‏ (دده) ‎(fff)‏ 5 )000( إلى ‎(tt)‏ أعلاه وتكون بشكل خاص كما تم التعريف في أي من الفقرات )0 إلى ‎(fff) (eee) «(ss) (rr) «(u)‏ 5 )000( إلى ‎(ttt)‏ أعلاه؛ 0 ل8 هي على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات (») إلى ‎(tt) ¢(ee)‏ إلى ‎(bbb)‏ ‎(egg)‏ إلى ‎i)‏ و(ند) إلى () أعلاه وتكون بشكل خاص كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(x)‏ إلى ‎(ee)‏ )3( إلى ‎(ggg) (bbb)‏ إلى )15( 5 ‎(un)‏ إلى )( أعلاه؛ ‎Yhéo‏
‎R?‏ هي على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(ff)‏ إلى ‎«(ddd) ¢(ccc) o(kk)‏ ‎(kkk)‏ (للا) ‎(vyy)s‏ إلى ‎wel (cece)‏ وتكون بشكل خاص كما تم التعريف في أي من الفقرات )22( إلى ‎(yyy) (11) ¢(kkk) «(ddd) «(ccc) (kk)‏ إلى ‎(cece)‏ أعلاه؛ و ‎RY‏ هي على نحو ملائم كما تم التعريف في أي من الفقرات ‎(Il)‏ إلى ‎(ddd) «(mmm) «(qq)‏ ‎we (ecee) 5 °‏ وتكون بشكل خاص كما ثم التعريف في أي من الفقرات ‎(mm)‏ إلى (وو)؛ ‎(eeee) 5 (dddd) «(mmm)‏ أعلاه. وهناك مجموعة خاصة أخرى للمركبات الخاصة بالاختراع هي مشتقات ‎pyrazine 5 pyridine‏ لها الصيغة 1 ‎Cua del‏ :- ‎W‏ عبارة عن ‎CH‏ أو ‎¢(N‏ ‎٠‏ 1 عبارة عن 0 أو 5؛ يتم اختيار كل ‎Gas G3 «Gy «Gy‏ من ‎CH‏ و ‎N‏ بشرط أن لا تعبر أكثر من واحدة من ‎Gy‏ ؛ ‎«Gas‏ ‎G3‏ ريت ‎tN‏ ‏الحلقة ‎A‏ عبارة عن ‎phenyl‏ » أو ‎pyrazol-d4-yl‏ أو ‎pyridin-3-yl‏ ؛ حيث تكون الحلقة المذكورة بها استبدال ب : ‎hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, Vo‏ ‎propoxymethyl, 2-methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy, methylsulphonyl, ethylsulphonyl,‏ ‎propylsulphonyl, methylsulphamoyl, ethylsulphamoyl, propylsulphamoyl,‏ ‎dimethylsulphamoyl, diethylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl,‏
- ١73 - methanesulphonamido, ethanesulphonamido, acetamido, carbamoyl, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, 2-dimethylaminoethylcarbamoyl, dimethylaminomethylcarbamoyl, cyano, aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-diethylaminoethyl, 3- dimethylaminopropoxy, 2-dimethylaminoethoxy, dimethylaminomethoxy, pyrrolidin-1- ° yl, piperazin-1-yl, piperidin-4-yl, morpholino, pyrrolidin-1-ylmethyl, morpholinomethyl, piperazin-1-ylmethyl, piperidin-4-ylmethyl, 2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl, 2- (morpholino)ethyl, 2-(piperazin-1-yl)ethyl, 2-(piperidin-4-yl)ethyl, 4-hydroxypiperidine- 1-carbonyl, 1-methyl-4-piperidyl, 1-ethyl-4-piperidyl, 1-isopropyl-4-piperidyl, 1-tert- butoxycarbonyl-4-piperidyl or 1-methyl-1-oxido-piperidin-1-ium-4-yl, ٠١ ‏؛ أو‎ chloro ‏أو‎ bromo « fluoro « propoxy « ethoxy « methoxy — ‏و بها استبدال اختياري‎ : ‏عبارة عن‎ A ‏الحلقة‎ ‎quinolyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl, 1 H-indazol-5-yl, 1 H-indol-5-yl, 1H-indol-6- yl, 1,3-benzodioxol-5-yl or naphthyl, optionally substituted with hydroxymethyl, 2- hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 2- Vo ‏ض‎ ‎methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy, methylsulphonyl, ethylsulphonyl, propylsulphonyl, methylsulphamoyl, ethylsulphamoyl, propylsulphamoyl, dimethylsulphamoyl, diethylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl, methanesulphonamido, ethanesulphonamido, acetamido, carbamoyl, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, 2- dimethylaminoethylcarbamoyl, dimethylaminomethylcarbamoyl, cyano, aminomethyl, 2- ٠
Yi¢o
- ١76 - aminoethyl, 3-aminopropyl, dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, 2- dimethylaminoethyl, 2-diethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropoxy, 2- dimethylaminoethoxy, dimethylaminomethoxy, pyrrolidin-1-yl, piperazin-1-yl, piperidin-4-yl, morpholino, pyrrolidin-1-ylmethyl, morpholinomethyl, piperazin-1- ylmethyl, piperidin-4-ylmethyl, 2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl, 2-(morpholino)ethyl, 2- ° (piperazin-1-yl)ethyl, 2-(piperidin-4-yl)ethyl, 4-hydroxypiperidine-1-carbonyl, 1-methyl- 4-piperidyl, 1-ethyl-4-piperidyl, 1-isopropyl-4-piperidyl, I-tert-butoxycarbonyl-4- piperidyl or 1-methyl-1-oxido-piperidin-1-ium-4-yl, and optionally substituted with methoxy, ethoxy, propoxy, fluoro, bromo, chloro, hydroxyl or amino; ‏يمكن أن تكون‎ RP ‏مجموعة‎ JSF ‏أو 7 وعندما تكون « عبارة عن‎ ١ ‏عن صفر؛‎ ion cyano « halogeno « hydrogen ‏موجودة يتم اختيارها من‎ R? ‏متشابهة أو مختلفة. وكل مجموعة‎ ‏عبارة‎ RY? ‏حيث‎ « propoxy « ethoxy » methoxy © alkyl ( 1 -4C) ¢ trifluoromethyl «OR’ ‏أو لإطاع2,2,2-01000:0 ؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً.‎ trifluoromethyl ‏عن‎ ‎pyrazine s pyridine ‏وهناك مجموعة خاصة أخرى للمركبات الخاصة بالاختراع هي مشتقات‎ — ‏لها الصيغة 1 أعلاه. حيث‎ vo ‏أو 77؛‎ CH ‏عبارة عن‎ 7 ‏6؛‎ JO ‏عن‎ ble] (Gy «Gy ‏بشرط أن لا تعبر أكثر من واحدة من‎ Ny CH ‏من‎ Gas Gs «Gz «Gy ‏يتم اختيار كل‎ tN ‏عن‎ Gas Gs
Yi¢o
_ \ 7 > — : ‏عبارة عن‎ A ‏الحلقة‎ ‏حيث يوجد بالحلقة المذكورة استبدال ب‎ » pyridin-3-yl ‏أو‎ pyrazol-4-yl 5 ¢ phenyl hydroxymethyl, methoxymethyl, 2-methoxyethoxy, ethylsulphonyl, methylsulphamoyl, dimethylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl, methanesulphonamido, acetamido, carbamoyl, methylcarbamoyl, 2-dimethylaminoethylcarbamoyl, cyano, aminomethyl, ° dimethylaminomethyl, pyrrolidin-1-yl, piperazin-1-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-1- ylmethyl, morpholinomethyl, 4-hydroxypiperidine-1-carbonyl, 1-methyl-4-piperidyl, 1- ethyl-4-piperidyl, 1-isopropyl-4-piperidyl, 3-dimethylaminopropoxy, 1-tert- butoxycarbonyl-4-piperidyl or 1-methyl-1-oxido-piperidin-1-ium-4-yl, : ‏عبارة عن‎ A ‏أو الحلقة‎ ¢ methoxy ‏وبها استبدال اختياري ب‎ ٠ quinolyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl, 1 H-indazol-5-yl, 1 H-indol-5-yl, 1 H-indol-6- yl, 1,3-benzodioxol-5-yl or naphthyl, بها استبدال اختياري ب ‎hydroxymethyl, methoxymethyl, 2-methoxyethoxy, ethylsulphonyl, methylsulphamoyl,‏ ‎dimethylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl, methanesulphonamido, acetamido, \o‏ ‎carbamoyl, methylcarbamoyl, 2-dimethylaminoethylcarbamoyl, cyano, aminomethyl,‏ ‎dimethylaminomethyl, pyrrolidin-1-yl, piperazin-1-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-1-‏ ‎ylmethyl, morpholinomethyl, 4-hydroxypiperidine-1-carbonyl, 1-methyl-4-piperidyl, 1-‏
Yitoe
‎vi -‏ - ‎ethyl-4-piperidyl, 1-isopropyl-4-piperidyl, 3-dimethylaminopropoxy, 1-tert-‏ ‎butoxycarbonyl-4-piperidyl or 1-methyl-1-oxido-piperidin-1-ium-4-yl,‏ بها استبدال اختياري ب ‎methoxy‏ ¢ « عبارة عن ‎١ ia‏ أو 7 وعندما تكون « عبارة عن 7؛ كل مجموعة 83 يمكن أن تكون هه متشابهة أو مختلفة؛ ‎JS‏ مجموعة 183 موجودة يتم اختيارها من ‎«OR’ « halogeno « hydrogen‏ ‎alkyl (1-4C) » trifluoromethyl‏ ؛ ‎R® Cus‏ عبارة عن ‎trifluoromethyl‏ ؛ أو ملح منه مقبول صيد لانياً . ‎Slag‏ مجموعة خاصة أخرى للمركبات الخاصة بالاختراع هي مشتقات ‎pyrazine 3 pyridine‏ لها الصيغة 1 ‎ode‏ حيث :- ‎٠‏ 17 عبارة عن 011 أو ‎(N‏ ‏[ عبارة عن 0 أو 5؛ يتم اختيار كل ‎Gas Gs «Gp «Gy‏ من ‎CH‏ و ‎N‏ بشرط أن لا تعبر أكثر من واحدة من ‎Gy «Gy‏ ‎G3‏ و4 عن ‎tN‏ ‏الحلقة ‎A‏ عبارة عن ‎pyridin-3-yl « pyrazol-4-yl « phenyl‏ أو ‎thien-2-yl‏ حيث تكون الحلقة ‎٠‏ المذكورة بها استبدال ب ‎hydroxymethyl, methoxymethyl, 2-methoxyethoxy, ethylsulphonyl, methylsulphonyl,‏ ‎methylsulphonyloxy, methylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl, dimethylsulphamoyl,‏ ‎2-hydroxyethylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl, methanesulphonamido, acetamido,‏ م"
- AVY - carbamoyl, methylcarbamoyl, cyclopropylcarbamoyl, 2-hydroxyethylcarbamoyl, dimethylamino, 2-dimethylaminoethylcarbamoyl, 2-diethylaminoethylcarbamoyl, 3- diethylaminopropylcarbamoyl, cyano, cyanomethyl, aminomethyl, dimethylaminomethyl, pyrrolidin-1-yl, piperazin-1-yl, piperidin-4-yl, pyrazol-3-yl, pyrrolidin-1-ylmethyl, morpholino, morpholinomethyl, 2-morpholinoethylcarbamoyl, ° morpholine-4-carbonyl, morpholinosulphonyl, 4-hydroxypiperidine-1-carbonyl, 2- pyrrolidin-1-ylethylcarbamoyl, piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, 1-methyl-4-piperidyl, 1- ethyl-4-piperidyl, 1-isopropyl-4-piperidyl, 1-piperidylmethyl, piperidine-4- carbonylamino, 4-methylpiperazine-1-carbonyl, 4-methylpiperazin-1-yl, 3- dimethylaminopropoxy, 1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl or 1-methyl-1-oxido- ٠١ piperidin-1-ium-4-yl, ¢ fluoro ‏أو‎ methyl « methoxy ‏و بها استبدال اختياري ب‎ : ‏عبارة عن‎ A ‏أو الحلقة‎ quinolyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl, 1 H-indazol-5-yl, 1H-indol-5-yl, 1 H-indol-6- yl, 1,3-benzodioxol-5-yl or naphthyl, yo : ‏بها استبدال اختياري ب‎ hydroxymethyl, methoxymethyl, 2-methoxyethoxy, ethylsulphonyl, methylsulphonyl, methylsulphonyloxy, methylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl, dimethylsulphamoyl, 2-hydroxyethylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl, methanesulphonamido, acetamido, ١١ه‎
- ١/8 = carbamoyl, methylcarbamoyl, cyclopropylcarbamoyl, 2-hydroxyethylcarbamoyl, dimethylamino, 2-dimethylaminoethylcarbamoyl, 2-diethylaminoethylcarbamoyl, 3- diethylaminopropylcarbamoyl, cyano, cyanomethyl, aminomethyl, dimethylaminomethyl, pyrrolidin-1-yl, piperazin-1-yl, piperidin-4-yl, pyrazol-3-yl, pyrrolidin-1-ylmethyl, morpholino, morpholinomethyl, 2-morpholinoethylcarbamoyl, ° morpholine-4-carbonyl, morpholinosulphonyl, 4-hydroxypiperidine-1-carbonyl, 2- pyrrolidin-1-ylethylcarbamoyl, piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, 1-methyl-4-piperidyl, 1- ethyl-4-piperidyl, 1-isopropyl-4-piperidyl, 1-piperidylmethyl, piperidine-4- carbonylamino, 4-methylpiperazine-1-carbonyl, 4-methylpiperazin-1-yl, 3- dimethylaminopropoxy, 1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl or 1-methyl-1-oxido- ٠١ piperidin-1-ium-4-yl, ¢ fluoro ‏أو‎ methyl « methoxy ‏وبها استبدال اختياري ب‎ ‏أو ؟ وعندما تكون « عبارة عن 7؛ كل مجموعة 83 يمكن أن تكون‎ ١ ‏عبارة عن صفرء‎ «
OR” « halogeno « hydrogen ‏موجودة يتم اختيارها من‎ 13 de sane ‏متشابهة أو مختلفة؛ وكل‎ ‏؛ أو ملح منه مقبول‎ trifluoromethyl ‏حيث 8 عبارة عن‎ ٠ alkyl (1-4C) » trifluoromethyl vo . ‏صيد لانياً‎ pyrazine y pyridine ‏وهناك مجموعة خاصة أخرى للمركبات الخاصة بالاختراع هي مشتقات‎ -: ‏لها الصيغة 1 أعلاه حيث‎ tO ‏عبارة عن‎ Js CH ‏عبارة عن‎ WwW Lae
Yi¢o
‎١78 -‏ - كل ‎Gas Gs «Gp «Gy‏ يتم اختيارها من ‎CH‏ و ‎N‏ بشرط أن لا تعبر أكثر من واحدة من ‎«Gy «Gy‏ ‎Gas Gs‏ عن ‎tN‏
‎: ‏عبارة عن‎ A ‏الحلقة‎ ‎4-(hydroxymethyl)phenyl, 3-(hydroxymethyl)phenyl, 4-(methoxymethyl)phenyl, 3- (methoxymethyl)phenyl, 2-(methoxymethyl)phenyl, 4-(2-methoxyethoxy)phenyl, 3- ° (ethylsulphonyl)phenyl, 4-(ethylsulphonyl)phenyl, 3-(methylsulphamoyl)phenyl, 4- (dimethylsulphamoyl)phenyl, 3-(dimethylsulphamoyl)phenyl, 4- (cyclopropylsulphamoyl)phenyl, 4-methanesulphonamidophenyl, 3-acetamidophenyl, 3- carbamoylphenyl, 3-(methylcarbamoyl)phenyl, 4-(2- dimethylaminoethylcarbamoyl)phenyl, 3-(2-dimethylaminoethylcarbamoyl)phenyl, 4- Ve cyanophenyl, 3-cyanophenyl, 3-(aminomethyl)phenyl, 4-(aminomethyl)phenyl, 4- (dimethylaminomethyl)phenyl, 3-pyrrolidin-1-ylphenyl, 3-(piperazin-1-yl)phenyl, 4-piperazin-1-ylphenyl, 4-(4- piperidyl)phenyl,3-(pyrrotidin-1-ylmethyl)phenyl, 4-(morpholinomethyl)phenyl, 3- (morpholinomethyl)phenyl, 4-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)phenyl, 4-(piperazin-1- Vo y1)-2-(methoxy)phenyl, 1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 6-piperazin-1-yl-3-pyridyl, 1-(1- methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(1-ethyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(1-isopropyl-4- piperidyl)pyrazol-4-yl, 6-(3-dimethylaminopropoxy)pyridin-3-yl, 1-(1-tert- butoxycarbonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(1-methyl-1-oxido-piperidin-1-ium-4- yl)pyrazol-4-yl, quinol-8-yl, quinol-3-yl, quinol-4-yl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl, Y.
‎CVA. =‏ ‎H-indazol-5-yl, 1H-indol-5-yl, 1H-indol-6-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl or 1-naphthyl;‏ 1 « عبارة عن صفر؛ ‎١‏ أو ‎١‏ وعندما تكون « عبارة عن ؟؛ ‎JS‏ مجموعة 183 يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ و كل مجموعة ‎R®‏ موجودة يتم اختيارها من ‎«OR’ « chloro « bromo « fluoro « hydrogen‏ ‎methyl » trifluoromethyl ©‏ أو 01 »+ حيث ‎R’®‏ عبارة عن ‎trifluoromethyl‏ ¢ ‎W Laie‏ عبارة عن ‎CH‏ و1 عبارة عن 5؛ تعبر كل ‎«Gy «Gy‏ و6 ‎Gus‏ عن ‎«CH‏ ‏الحلقة ‎A‏ عبارة عن : ل ّ ‎1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl or 1-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl;‏ ‎٠‏ و« عبارة عن صفر؛ وعندما ‎W‏ عبارة عن 7< و1 عبارة عن 0؛ كل ‎G43 G3 «Gy «Gy‏ هي ‎¢CH‏ ‏الحلقة ‎A‏ عبارة عن ‎1-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl‏ ¢ و« عبارة عن صفر؛ ‎١‏ وعندما ‎W‏ عبارة عن ‎JN‏ عبارة عن 5؛ كل ‎Gy G3 «Gy «Gy‏ هي ‎¢CH‏ ‎Yate‏
- VAY - ‏و« عبارة عن‎ ¢ 1-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl ‏عبارة عن‎ A ‏الحلقة‎ ‏صفر؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً.‎ pyrazine s pyridine ‏وهناك مجموعة خاصة أخرى للمركبات الخاصة بالاختراع هي مشتقات‎ -: ‏لها الصيغة 1 أعلاه حيث‎ ‏و[ عبارة عن 0؛‎ CH ‏عبارة عن‎ W ‏عندما تكون‎ ° «Gy «Gy ‏و11 بشرط أن لا تعبر أكثر من واحدة من‎ CH ‏يتم اختيارها من‎ Gas Gs «Gp «Gy ‏كل‎ ‎‘IN ‏و4 عن‎ G3 : ‏عبارة عن‎ A ‏الحلقة‎ ‎4-(dimethylaminomethyl)phenyl, 3-(aminomethyl)phenyl, 4-(aminomethyl)phenyl, 4- (ethylsulphonyl)phenyl, 3-(methylsulphonyl)phenyl, 3-(ethylsulphonyl)phenyl, 3- ٠١ (methylsulphonyloxy)phenyl, 3-(2-dimethylaminoethylcarbamoyl)phenyl, 3-(2- diethylaminoethylcarbamoyl)phenyl, 3-dimethylaminophenyl, 4-(2-ethoxyethoxy)phenyl, 3-(methoxymethyl)phenyl, 4-(hydroxymethyl)phenyl, 4-(2-hydroxyethylcarbamoyl) phenyl, 3-(methylcarbamoyl)phenyl, 3-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl, 3- acetamidophenyl, 4-methanesulphonamidophenyl, 4-(dimethylsulphamoyl)phenyl, 4- \o (cyclopropylsulphamoyl)phenyl, 3-(cyclopropylsulphamoyl)phenyl, 3- (methylsulphamoyl) phenyl, 4-(2-hydroxyethylsulphamoyl)phenyl, 3-carbamoylphenyl, 4-carbamoylphenyl, 3-(hydroxymethyl)phenyl, 2-(methoxymethyl)phenyl, 4- (methoxymethyl)phenyl, 3-(dimethylsulphamoyl)phenyl, 3-cyanophenyl, 3-
- YAY - (cyanomethyl) phenyl, 4-(cyanomethyl)phenyl, 4-(2-dimethylaminoethylcarbamoyl) phenyl, 4-(3-dimethylaminopropylcarbamoyl)phenyl, 4-cyanophenyl, 3-(pyrrolidin-1- ylmethyl)phenyl, 3-(2-pyrrolidin-1-ylethylcarbamoyl)phenyl, 4-(morpholinomethyl) phenyl, 3-morpholinophenyl, 3-(2-morpholinoethylcarbamoy!)phenyl, 4-(morpholine-4- carbonyl)phenyl, 5-morpholinosulphonyl-phenyl, 3-piperazin-1-ylphenyl, 4-(4- ° hydroxypiperidine-1-carbonyl)phenyl, 4-piperazin-1-ylphenyl, 4-(piperazin-1-yl)-2- (fluoro)phenyl, 3-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl, 3-(4-methylpiperazin-1- yl)phenyl, 3-(piperidine-4-carbonylamino)phenyl, 3-(pyrazol-3-yl)phenyl, 4-(4-piperidyl) phenyl, 3-(1-piperidyl)phenyl, 3-(1-piperidylmethyl)phenyl, 3-(morpholinomethyl) phenyl, 3-pyrrolidin-1-ylphenyl, 4-(piperazin-1-yl)-2-(methoxy)phenyl, 6-(3- Ve dimethylaminopropoxy)pyridin-3-yl, 1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(4-piperidyl)-3- (methyl)pyrazol-4-yl, 1-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(1-methyl-4- piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(1-ethyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(1-isopropyl-4- piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(1-methyl-1-oxido-piperidin-1-ium-4-yl)pyrazol-4-yl, 6- piperazin-1-yl-3-pyridyl, 6-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-pyridyl, 5-(hydroxymethyl)thien- Vo 2-yl, quinol-8-yl, quinol-3-yl, quinol-4-yl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl, 1 H- indazol-5-yl, 1 H-indol-5-yl, 1 H-indol-6-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl or 1-naphthyl; ‏أو ؟ وعندما تكون « عبارة عن 7؛ كل مجموعة 83 يمكن أن تكون‎ ١ ‏عبارة عن صفر؛‎ « « bromo « fluoro « hydrogen ‏من‎ Loa} ‏متشابهة أو مختلفة؛ وكل مجموعة 83 موجودة يتم‎ trifluoromethyl ‏عبارة عن‎ R® ‏؛ حيث‎ propyl ‏أو‎ methyl « trifluoromethyl 017 « chloro Y.
Yi¢o
- YAY - ‏و1 عبارة عن 5؛‎ CH ‏عبارة عن‎ W ‏وعندما تكون‎ ‘CH ‏هي‎ Gas Gs «Gy «Gy ‏كل‎ ‎: ‏عبارة عن‎ A ‏الحلقة‎ ‎1-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 3-(dimethylsulphamoyl)phenyl, 3-piperazin-1- ° ylphenyl, 6-piperazin-1-yl-3-pyridyl, 3-(1-piperidyl)phenyl, 3-pyrrolidin-1-ylphenyl, 4- (morpholinomethyl)phenyl, 6-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-pyridyl, 3-morpholinophenyl, 3-methylsulphonylphenyl, 3-(morpholinomethyl)phenyl, 4-piperazin-1-ylphenyl, 4- (dimethylsulphamoyl)phenyl, 3-ethylsulphonylphenyl, 3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl, 3-dimethylaminophenyl, 3-(cyanomethyl)phenyl, 3-(methoxymethyl)phenyl, 3- Vo methylsulphonyloxyphenyl or 4-(cyanomethyl)phenyl; ‏و« عبارة عن صفر؛‎ ‏عبارة عن 0؛‎ JIN ‏عبارة عن‎ W ‏وعندما تكون‎ ¢CH ‏هي‎ Gus G3 «Gy «Gy ‏كل‎ ‏وعندما توكن 7 عبارة عن 1 و1 عبارة عن 5؛‎ ١ ‘CH ‏هي‎ Gy G0; «Gy ») ‏كل‎ ‎١١5 ‏ا‎
6م٠١‏ - الحلقة ‎A‏ عبارة عن : ‎1-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl or 1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl‏ و« عبارة عن صفر؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيا. هناك مجموعة خاصة أخرى للمركبات الخاصة بالاختراع هي ‎pyridine‏ مشتق من الصيغة ‎I‏ ‏° أعلاه حيث حي" ‎W‏ عبارة عن ‎«CH‏ ‎J‏ عبارة عن 0؛ كل 6 ‎Gas Gs «Gy‏ يثم اختيارها من ‎CH‏ و17 بشرط أن لا تعبر أكثر من واحدة من ‎«Gy «Gy‏ د و4 عن ‎tN‏ ‎٠١‏ الحلقة ‎A‏ عبارة عن : ‎4-(dimethylaminomethyl)phenyl, 3-(aminomethyl)phenyl, 4-(aminomethyl)phenyl, 4-‏ ‎(ethylsulphonyl)phenyl, 3-(ethylsulphonyl)phenyl, 3-(2-dimethylaminoethylcarbamoyl)‏ ‎phenyl, 4-(2-methoxyethoxy)phenyl, 3-(methoxymethyl)phenyl, 4-‏ ‎(hydroxymethyl)phenyl, 3-(methylcarbamoyl)phenyl, 3-acetamidophenyl, 4-‏ ‎methanesulphonamidophenyl, 4-(dimethylsulphamoyl)phenyl, 4- Vo‏ ‎(cyclopropylsulphamoyl)phenyl, 3-(methylsulphamoyl)phenyl, 3-carbamoylphenyl, 3-‏ ‎(hydroxymethyl)phenyl, 2-(methoxymethyl)phenyl, 4-(methoxymethyl)phenyl, 3-‏ ‎(dimethylsulphamoyl)phenyl, 3-cyanophenyl, 4-(2-imethylaminoethylcarbamoyl)phenyl,‏ م
— مج ‎A‏ \ _ ‎4-cyanophenyl, 3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl, 4-(morpholinomethyl)phenyl, 3-‏ ‎piperazin-1-ylphenyl, 4-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)phenyl, 4-piperazin-1-ylphenyl,‏ ‎4-(4-piperidyl)phenyl, 3-(morpholinomethyl)phenyl, 3-pyrrolidin-1-ylphenyl, 4-‏ ‎(piperazin-1-yl)-2-(methoxy)phenyl, 6-(3-dimethylaminopropoxy)pyridin-3-yl, 1-(4-‏ ‎piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(1-methyl-4- 8‏ ‎piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(1-ethyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(1-isopropyi-4-‏ ‎piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(1-methyl-1-oxido-piperidin-1-ium-4-yl)pyrazol-4-yl, 6-‏ ‎piperazin-1-yl-3-pyridyl, quinol-8-yl, quinol-3-yl, quinol-4-yl, 2,3-dihydro-1,4-‏ ‎benzodioxin-6-yl, 1 H-indazol-5-yl, 1H-indol-5-yl, 1 H-indol-6-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl‏ ‎or 1-naphthyl; \‏ « عبارة عن صفرء ‎١‏ أو ¥ وعندما تكون « عبارة عن "؛ كل مجموعة ‎RP‏ يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ وكل مجموعة ‎R?‏ موجودة يتم اختيارها من ‎bromo ¢ fluoro « hydrogen‏ « ‎propyl 0 methyl « trifluoromethyl «OR’ « chloro‏ « حيث 17 عبارة عن ‎trifluoromethyl‏ ‏¢ أو ملح منه مقبول صيدلانياً. ‎\o‏ هناك مجموعة خاصة أخرى للمركبات الخاصة بالاختراع هي مشتقات ‎pyridine‏ لها الصيغة [ أعلاه ‎dua‏ := ‎Ww‏ عبارة عن 11)؛ ‎J‏ عبارة عن 0؛
‎١/5 -‏ - كل ‎Gas Gs «Gy «Gy‏ يتم اختيارها من ‎Noy CH‏ بشرط أن لا تعبر أكثر من واحدة من ‎Gy « Gy‏ د ‎Gay‏ عن ‎tN‏
‎: ‏عبارة عن‎ A ‏الحلقة‎ ‎4-(dimethylaminomethyl)phenyl, 3-(aminomethyl)phenyl, 4-(aminomethyl)phenyl, 4- (ethylsulphonyl)phenyl, 3-(methylsulphonyl)phenyl, 3-(ethylsulphonyl)phenyl, 3- ° (methylsulphonyloxy)phenyl, 3-(2-dimethylaminoethylcarbamoyl)phenyl, 3-(2- diethylaminoethylcarbamoyl)phenyl, 3-dimethylaminophenyl, 4-(2- methoxyethoxy)phenyl, 3-(methoxymethyl)phenyl, 4-(hydroxymethyl)phenyl, 4-(2- hydroxyethylcarbamoyl)phenyl, 3-(methylcarbamoy!)phenyl, 3- (cyclopropylcarbamoyl)phenyl, 3-acetamidophenyl, 4-methanesulphonamidophenyl, 4- Ve (dimethylsulphamoyl)phenyl, 4-(cyclopropylsulphamoyl)phenyl, 3- (cyclopropylsulphamoyl)phenyl, 3-(methylsulphamoyl)phenyl, 4-(2- hydroxyethylsulphamoyl)phenyl, 3-carbamoylphenyl, 4-carbamoylphenyl, 3- (hydroxymethyl)phenyl, 2-(methoxymethyl)phenyl, 4-(methoxymethyl)phenyl, 3- (dimethylsulphamoyl)phenyl, 3-cyanophenyl, 3-(cyanomethyl)phenyl, 4- Vo (cyanomethyl)phenyl, 4-(2-dimethylaminoethylcarbamoyl)phenyl, 4-(3- dimethylaminopropylcarbamoyl)phenyl, 4-cyanophenyl, 3-(pyrrolidin-1- ylmethyl)phenyl, 3-(2-pyrrolidin-1-ylethylcarbamoyl)phenyl, 4-(morpholinomethyl) phenyl, 3-morpholinophenyl, 3-(2-morpholinoethylcarbamoyl) phenyl, 4-(morpholine-4- carbonyl)phenyl, 5-morpholinosulphonyl-phenyl, 3-piperazin-1-ylphenyl, 4-(4- ‏ىن‎
- VAY -
hydroxypiperidine-1-carbonyl)phenyl, 4-piperazin-1-ylphenyl, 4-(piperazin-1-yl)-2- (fluoro)phenyl, 3-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl, 3-(4-methylpiperazin-1- yl)phenyl, 3-(piperidine-4-carbonylamino)phenyl, 3-(pyrazol-3-yl)phenyl, 4-(4- piperidyl)phenyl, 3-(1-piperidyl)phenyl, 3-(1-piperidylmethyl)phenyl, 3- (morpholinomethyl) phenyl, 3-pyrrolidin-1-ylphenyl, 4-(piperazin-1-yl)-2- ° (methoxy)phenyl, 6-(3-dimethylaminopropoxy)pyridin-3-yl, 1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(4-piperidyl)-3-(methyl)pyrazol-4-yl, 1-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)pyrazol-4- yl, 1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(1-ethyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(1- isopropyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(1-methyl-1-oxido-piperidin-1-ium-4-yl)pyrazol-4- yl, 6-piperazin-1-yl-3-pyridyl, 6-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-pyridyl, 5- ٠١ (hydroxymethyl)thien-2-yl, quinol-8-yl, quinol-3-yl, quinol-4-yl, 2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-6-yl, 1 H-indazol-5-yl, 1 H-indol-5-yl, 1H-indol-6-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl or 1-naphthyl; ‏أو ؟ وعندما تكون « عبارة عن 7؛ كل مجموعة 183 يمكن أن تكون‎ ١ ‏عبارة عن صفر؛‎ « bromo « fluoro « hydrogen ‏أو مختلفة؛ و كل مجموعة 83ج موجودة يتم اختيارها من‎ dgline ١ trifluoromethyl ‏عبارة عن‎ R® ‏حيث‎ « propyl ‏أو‎ methyl « trifluoromethyl <OR’ ١ chloro
أو ملح منه مقبول صيدلانياً. هناك مجموعة خاصة أخرى للمركبات الخاصة بالاختراع هي مشتقات ‎pyridine‏ لها الصيغة ‎I‏
أعلاه حيث :-
- ما - ‎W‏ عبارة عن ‎‘CH‏ ‎J‏ عبارة عن 5؛ كل ‎Gs «Gy «Gy‏ و64 هي ‎(CH‏ ‏الحلقة ‎A‏ عبارة عن ‎1-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl:‏ ‎٠‏ « عبارة عن صفر؛ أو ملح منه مقبول صيد لانياً . هناك مجموعة خاصة أخرى للمركبات الخاصة بالاختراع هي ‎Gide pyridine‏ من الصيغة ‎I‏ ‏أعلاه حيث : ‎W‏ عبارة عن 011؛ ‎J‏ عبارة عن 5؛ ‎٠‏ كل ‎Gas Gy «Gy‏ هي ‎‘CH‏ ‏الحلقة ‎A‏ عبارة عن : ‎1-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(1-‏ ‎methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 3-(dimethylsulphamoyl)phenyl, 3-piperazin-1-ylphenyl,‏ ‎6-piperazin-1-yl-3-pyridyl, 3-(1-piperidyl)phenyl, 3-pyrrolidin-1-ylphenyl, 4-‏ ‎(morpholinomethyl)phenyl, 6-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-pyridyl, 3-morpholinophenyl, Vo‏ ‎3-methylsulphonylphenyl, 3-(morpholinomethyl)phenyl, 4-piperazin-1-ylphenyl, 4-‏ ‎(dimethylsulphamoyl)phenyl, 3-ethylsulphonylphenyl, 3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl,‏ ‎Yi¢o‏
‎١/8 -‏ - ‎3-dimethylaminophenyl, 3-(cyanomethyl)phenyl, 3-(methoxymethyl)phenyl, 3-‏ ‎methylsulphonyloxyphenyl or 4-(cyanomethyl)phenyl;‏ « عبارة عن صفر؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً. هناك مجموعة خاصة أخرى للمركبات الخاصة بالاختراع هي مشتقات ‎pyrazine‏ الصيغة 1 0 أعلاه حيث :- 7 عبارة عن ‎tN‏ ‏لآ عبارة عن ©0؛ كل ‎G3 «G2 «Gy‏ و64 هي ‎¢CH‏ ‏الحلقة ‎A‏ عبارة عن ‎1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl‏ ¢ ‎«٠‏ عبارة عن صفر؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً. وهناك مجموعة خاصة أخرى للمركبات الخاصة بالاختراع هي ‎(Bude pyrazine‏ من الصيغة ‎I‏ ‏أعلاه حيث :- ‎W‏ عبارة عن ‎tN‏ ‎J‏ عبارة عن 5؛ ‎٠‏ كل ‎«G2 «Gy‏ و6 ‎G43‏ هي ‎{CH‏ ‏الحلقة ‎A‏ عبارة عن ١-(؛-ببريديل) ‎pyrazol-4-yl‏ ؛ ‎Yate‏
- Va. — . ‏عبارة عن صفر؛ أو ملح منه مقبول صيد لانياً‎ n pyrazine s pyridine ‏للمركبات الخاصة بالاختراع هي مشتقات‎ dala ‏وهناك مجموعة أخرى‎ -: ‏حيث‎ ode] 1 ‏لها الصيغة‎ ‏عبارة عن 011؛‎ W ‏0؛‎ ede] ٠ «Gy ‏؛‎ Gy ‏بشرط أن لا تعبر أكثر من واحدة من‎ Nog CH ‏و,6 يتم اختيارها من‎ Gs «Gy «Gy ‏كل‎ ‎؛<١ ‏عن‎ Gas Gs : ‏عبارة عن‎ A ‏الحلقة‎ ‎phenyl, pyrazol-4-yl, pyridin-3-yl, thien-2-yl, thiazol-5-yl, 1H-1,2,3-triazol-4-yl or 3H- 1,2,3-triazol-5-yl ring, wherein said ring is substituted by hydroxymethyl, 2- ٠١ hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, methoxymethyl, cyanomethyl, acetyl, 2-methoxyacetyl, hydroxyacetyl, 2-hydroxypropionyl, 2-aminoethoxy, 2-methylaminoethoxy, 3- aminopropoxy, 3-methylaminopropoxy, 4-methylaminobutoxy, 2-methoxyethoxy, ethylsulphonyl, methylsulphonyl, methylsulphonyloxy, methylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl, dimethylsulphamoyl, 2-hydroxyethylsulphamoyl, Vo cyclopropylsulphamoyl, methanesulphonamido, acetamido, carbamoyl, methylcarbamoyl, cyclopropylcarbamoyl, 2-hydroxyethylcarbamoyl, dimethylamino, 2- dimethylaminoethylcarbamoyl, 3-dimethylaminopropylcarbamoyl, 2- diethylaminoethylcarbamoyl, 3-diethylaminopropylcarbamoyl, cyano, cyanomethyl,
Yh¢ée
- ١و١‎ - aminomethyl, dimethylaminomethyl, 2-(dimethylamino)ethoxy, 2-(diethylamino)ethoxy, 3-(dimethylamino)propoxy, 3-(diethylamino)propoxy, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-2-yl, piperazin-1-yl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, pyrazol-3-yl, tetrahydropyran-2-yl, tetrahydropyran-4-yl, azetidinyl, 1,1-dioxotetrahydro-1 ,4-thiazinyl, imidazolinyl, azepanyl, 1 H-imidazolyl, 1,4-diazepanyl, (1R,5S)-8- ° azabicyclo[3.2.1]octanyl, quinuclidinyl, (3R)-quinuclidinyl, 3.4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro- 2H-quinolinyl, 3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo{2,1 -c]pyrazinyl, pyrrolidin-1- ylmethyl, piperidin-4-ylmethyl, 1-methylpyrrolidin-3-yl, 1 -methylpyrrolidin-3-ylmethyl, 1-methylpyrrolidin-3-ylmethoxy, 1-methylpyrrolidin-3-yloxy, 2-(1 -methylpyrrolidin-3- yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-1-ylethyl, 3-pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-(1 -methylpyrrolidin-2- \ yl)ethoxy, 2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylcarbamoyl, piperidin-3 -ylmethyl, 1-methyl- piperidin-3-yl, 1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy, 1 -methyl-piperidin-3-yloxy, piperidin-3- ylmethoxy, 2-(1-methyl-piperidin-3-yl)ethoxy, 3-(1 -methyl-piperidin-3-yl)propoxy, piperidin-4-yloxy, 1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy, azetidin-3-ylmethyl, 2- azetidinylethyl, 3-azetidinylpropyl, 1-methyl-azetidin-3-yl, 1-methyl-azetidin-3- yo ylmethyl, 2-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yDpropyl, 3-(3- hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)propyl, 2-(4-hydroxypiperidin-1-ylethyl, 3-(4- hydroxypiperidin-1-yl)propyl, 1-acetylpiperidin-4-yl, 1 -methoxyacetylpiperidin-4-yl, 1- hydroxyacetylpiperidin-4-yl, 1-hydroxyacetylpiperidin-4-yl, 1-(2- hydroxypropionyl)piperidin-4-yl, 5-(methylcarbamoyl)- 1-methyl-pyrrolidin-3-yl, 3- Y. pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-pyrrolidin-1-ylethoxy, 2-(1-methylpiperidin-2-yl)ethoxy, 3-
Yito
- ay - (1,1-dioxotetrahydro-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-(piperazin-1-yl)ethyl, 2-(1-methyl- piperazin-4-yl)ethoxy, 3-(1-methyl-piperazin-4-yl)propoxy, 2-(1-methyl-piperazin-4- yl)ethyl, 3-(1-methyl-piperazin-4-yl)propyl, 3-(1-sulphonyl-piperazin-4-yl)propoxy, 3-(1- methylsulphonylpiperazin-4-yl)-propoxy, 3-(1,1-dioxotetrahydro-1,4-thiazin-4- yl)propoxy, (1R,5S)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yloxy, [(2E)-4-(1,1- ° dioxidothiomorpholin-4-yl)but-2-en-1-yl]oxidanyl, (3R)-quinuclidin-8-ylcarbamoyl, morpholino, morpholinomethyl, 2-morpholinoethyl, 3-morpholinopropyl, 2- morpholinoethoxy, 3-morpholinopropoxy, 2-(2-morpholinoethoxy)ethoxy, 2-piperazin- 4-ylethoxy, 2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy, 2-(azetidin-3-yloxy)ethoxy, 3-(2,6- dimethylpiperazin-4-yl)propoxy, 1-methylpyrrolidin-3-yl-N-methylcarbamoyl, ١ quinuclidinylcarbonyl, 2-imidazolin-1-ylethylcarbamoyl, 2-(piperidin-1- ylmethyl)piperidin-1-ylcarbonyl, 1-ethoxypiperidin-4-ylcarbamoyl, 2-pyrrolidin-1- ylcyclohex-1-yl-N-methylcarbamoyl, 2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)ethylcarbamoyl, 4-(2- dimethylaminoethyl)piperidin-1-ylcarbonyl, 2-(1-methylpiperidin-2-yl)-pyrrolidin-1- ylcarbonyl, 5-(morpholinylmethyl)pyrrolidin-1-ylcarbonyl, 5-(azepan-1-yl)pyrrolidin-1- Vo ylcarbonyl, 2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)ethylcarbamyl, 2-(3-fluoropyrrolidin-1- ylethylcarbamyl, 3.4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2 H-quinolin-4-ylcarbamoyl, 1- dimethylaminocyclohex-1-ylmethylcarbamoyl, 2-morpholinoethylcarbamoyl, 2-1H- imidazolylethylcarbamoyl, 1-(pyridin-3-yl)piperazin-4-ylcarbonyl, 1-(pyridin-4- yl)piperazin-4-ylcarbonyl, 1,4-diazepanylcarbonyl, 1-(N-dimethylcarbamoylmethyl) Yu piperazin-4-ylcarbonyl, 1-(carbamoylethyl)piperazin-4-ylcarbonyl, ,4,6,7,8,8a-
Yate
- yar - hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-1-ylcarbonyl, morpholine-4-carbonyl, morpholinosulphonyl, 4-hydroxypiperidine-1-carbonyl, 2-pyrrolidin-1-ylethylcarbamoyl, piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, 1-methyl-4-piperidyl, 1-methylpiperidin-4-ylmethyl, 1-(2- methoxyethyl)piperidin-4-ylcarbamoyl, 1-ethyl-4-piperidyl, 1-isopropyl-4-piperidyl, 1- piperidylmethyl, piperidine-4-carbonylamino, 4-methylpiperazine-1-carbonyl, 4- ° methylpiperazin-1-yl, 3-dimethylaminopropoxy, 1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl or 1- methyl-1-oxido-piperidin-1-ium-4-yl, and optionally substituted with methyl, methoxy, ethoxy, fluoro or hydroxymethyl; أو الحلقة ‎A‏ عبارة عن quinolyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl, 1 H-indazol-5-yl, 1 H-indol-5-yl, 1H-indol-6- Vo yl, 1,3-benzodioxol-5-yl or naphthyl, optionally substituted by hydroxymethyl, 2- hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, methoxymethyl, cyanomethyl, acetyl, 2-methoxyacetyl, hydroxyacetyl, 2-hydroxypropionyl, 2-aminoethoxy, 2-methylaminoethoxy, 3- aminopropoxy, 3-methylaminopropoxy, 4-methylaminobutoxy, 2-methoxyethoxy, ethylsulphonyl, methylsulphonyl, methylsulphonyloxy, methylsulphamoyl, \o cyclopropylsulphamoyl, dimethylsulphamoyl, 2-hydroxyethylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl, methanesulphonamido, acetamido, carbamoyl, methylcarbamoyl, cyclopropylcarbamoyl, 2-hydroxyethylcarbamoyl, dimethylamino, 2- dimethylaminoethylcarbamoyl, 3 _dimethylaminopropylcarbamoyl, 2- diethylaminoethylcarbamoyl, 3-diethylaminopropylcarbamoyl, cyano, cyanomethyl, Ye
Yié¢o
- at - aminomethyl, dimethylaminomethyl, 2-(dimethylamino)ethoxy, 2-(diethylamino)ethoxy, 3-(dimethylamino)propoxy, 3-(diethylamino)propoxy, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-2-yl, piperazin-1-yl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, pyrazol-3-yl, tetrahydropyran-2-yl, tetrahydropyran-4-yl, azetidinyl, 1,1-dioxotetrahydro-1,4-thiazinyl, imidazolinyl, azepanyl, 1 H-imidazolyl, 1,4-diazepanyl, (1R,5S)-8- ° azabicyclo[3 .2.1]octanyl, quinuclidinyl, (3R)-quinuclidinyl, 3.4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro- 2H-quinolinyl, 3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazinyl, pyrrolidin-1- ylmethyl, piperidin-4-ylmethyl, 1-methylpyrrolidin-3-yl, 1-methylpyrrolidin-3-ylmethyl, 1 methylpyrrolidin-3 _ylmethoxy, 1-methylpyrrolidin-3-yloxy, 2-(1-methylpyrrolidin-3- yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-1-ylethyl, 3-pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-(1-methylpyrrolidin-2- yo yl)ethoxy, 2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylcarbamoyl, piperidin-3-ylmethyl, 1-methyl- piperidin-3-yl, I-methyl-piperidin-3-ylmethoxy, 1-methyl-piperidin-3-yloxy, piperidin-3- ylmethoxy, 2-(1-methyl-piperidin-3-yl)ethoxy, 3-(1-methyl-piperidin-3-yl)propoxy, piperidin-4-yloxy, 1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy, azetidin-3-ylmethyl, 2- azetidinylethyl, 3-azetidinylpropyl, 1-methyl-azetidin-3-yl, 1-methyl-azetidin-3- Vo ylmethyl, 2-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)propyl, 3-(3- hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)propyl, 2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)ethyl, 3-(4- hydroxypiperidin-1-yl)propyl, 1-acetylpiperidin-4-yl, 1-methoxyacetylpiperidin-4-yl, 1- hydroxyacetylpiperidin-4-yl, 1-hydroxyacetylpiperidin-4-yl, 1-(2- hydroxypropionyl)piperidin-4-yl, 5-(methylcarbamoyl)-1-methyl-pyrrolidin-3-yl, 3- Y.
- ١8ه‎ - pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-pyrrolidin-1-ylethoxy, 2-(1-methylpiperidin-2-yl)ethoxy, 3- (1,1-dioxotetrahydro-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-(piperazin-1-yl)ethyl, 2-(1-methyl- piperazin-4-yl)ethoxy, 3-(1-methyl-piperazin-4-yl)propoxy, 2-(1-methyl-piperazin-4- yDhethyl, 3-(1-methyl-piperazin-4-yl)propyl, 3-(1-sulphonyl-piperazin-4-yl)propoxy, 3-(1- methylsulphonylpiperazin-4-yl)-propoxy, 3-(1,1-dioxotetrahydro-1,4-thiazin-4- ° yDpropoxy, (1R,5S)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yloxy, [(2E)-4-(1,1- dioxidothiomorpholin-4-yl)but-2-en-1-yljoxidanyl, (3R)-quinuclidin-8-ylcarbamoyl, morpholino, morpholinomethyl, 2-morpholinoethyl, 3-morpholinopropyl, 2- morpholinoethoxy, 3-morpholinopropoxy, 2-(2-morpholinoethoxy)ethoxy, 2-piperazin- 4-ylethoxy, 2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy, 2-(azetidin-3-yloxy)ethoxy, 3-(2,6- ٠١ dimethylpiperazin-4-yl)propoxy, 1-methylpyrrolidin-3-yl-N-methylcarbamoyl, quinuclidinylcarbonyl, 2-imidazolin-1-ylethylcarbamoyl, 2-(piperidin-1- ylmethyl)piperidin-1-ylcarbonyl, 1-ethoxypiperidin-4-ylcarbamoyl, 2-pyrrolidin-1- ylcyclohex-1-yl-N-methylcarbamoyl, 2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)ethylcarbamoyl, 4-(2- dimethylaminoethyl)piperidin-1-ylcarbonyl, 2-(1 methylpiperidin-2-yl)-pyrrolidin- 1- \o ylcarbonyl, 5-(morpholinylmethyl)pyrrolidin-1-ylcarbonyl, 5-(azepan-1-yl)pyrrolidin-1- ylcarbonyl, 2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)ethylcarbamyl, 2-(3-fluoropyrrolidin-1- yl)ethylcarbamyl, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2H-quinolin-4-ylcarbamoyl, 1- dimethylaminocyclohex-1-ylmethylcarbamoyl, 2-morpholinoethylcarbamoyl, 2-1H- imidazolylethylcarbamoyl, 1-(pyridin-3-yl)piperazin-4-ylcarbonyl, 1-(pyridin-4- Y.
Yi¢o
- van - yl)piperazin-4-ylcarbonyl, 1,4-diazepanylcarbonyl, 1-(N-dimethylcarbamoylmethyl) piperazin-4-ylcarbonyl, 1-(carbamoylethyl)piperazin-4-ylcarbonyl, ,4,6,7,8,8a- hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-1-ylcarbonyl, morpholine-4-carbonyl, morpholinosulphonyl, 4-hydroxypiperidine-1-carbonyl, 2-pyrrolidin-1 -ylethylcarbamoyl, piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, 1-methyl-4-piperidyl, 1 -methylpiperidin-4-ylmethyl, 1-(2- ° methoxyethyl)piperidin-4-ylcarbamoyl, 1-ethyl-4-piperidyl, 1-isopropyl-4-piperidyl, 1- piperidylmethyl, piperidine-4-carbonylamino, 4-methylpiperazine-1-carbonyl, 4- methylpiperazin-1-yl, 3-dimethylaminopropoxy, 1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl or 1- methyl-1-oxido-piperidin-1-ium-4-yl, and optionally substituted with methyl, methoxy, ethoxy, fluoro or hydroxymethyl; \ ‏أو ¥ وعندما تكون « عبارة عن 7؛ كل مجموعة 83 يمكن أن تكون‎ ١ ‏عبارة عن صفرء‎ « bromo « fluoro © hydrogen ‏و كل مجموعة 3ع موجودة يتم اختيارها من‎ (Adhd ‏متشابهة أو‎ ‏أو‎ methyl ‏عبارة عن‎ R’® ‏حيث‎ » propyl ‏أو‎ methyl « trifluoromethyl OR’ « chloro « . ‏؛ أو ملح منه مقبول صيد لانياً‎ trifluoromethyl 1 ‏لها الصيغة‎ pyridine ‏وهناك مجموعة أخرى خاصة للمركبات الخاصة بالاختراع هي مشتقات‎ ١ - Cua ‏أعلاه؛‎ ‎«CH ‏عبارة عن‎ W ‏ل عبارة عن 0؛‎
- Vay -
Gz ‏؛‎ Gi ‏بشرط أن لا تعبر أكثر من واحدة من‎ Ny CH ‏يتم اختيارها من‎ Gas G3 «Gy «Gy ‏كل‎ ‎IN ‏عن‎ Gg Gs : Ole gana ‏عبارة عن‎ A ‏الحلقة‎ ‎phenyl, pyrazol-4-yl, pyridin-3-yl, thien-2-yl, thiazol-5-yl, 1H-1,2,3-triazol-4-yl or 3H- 1,2,3-triazol-5-yl ring, wherein said ring is substituted by hydroxymethyl, 2- ° hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, methoxymethyl, cyanomethyl, acetyl, 2-methoxyacetyl, 3-methoxypropionyl, 3-methoxy-2-methyl-propionyl, hydroxyacetyl, 2- hydroxypropionyl, 2-aminoethyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropylcarbamoyl, 2-methylaminoethylearbamoyl, 2-dimethylaminoethyl-N-methylcarbamoyl, 2- aminoethoxy, 2-methylaminoethoxy, 3-aminopropoxy, 3-methylaminopropoxy, 4- ٠١ methylaminobutoxy, 2-methoxyethoxy, ethylsulphonyl, methylsulphonyl, methylsulphonyloxy, methylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl, dimethylsulphamoy], 2-hydroxyethylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl, methanesulphonamido, acetamido, carbamoyl, methylcarbamoyl, cyclopropylcarbamoyl, 2-hydroxyethylcarbamoyl, dimethylamino, 2-dimethylaminoethylcarbamoyl, 3-dimethylaminopropylcarbamoyl, 2- \o diethylaminoethylcarbamoyl, 3-diethylaminopropylcarbamoyl, cyano, cyanomethyl, aminomethyl, dimethylaminomethyl, 2-(dimethylamino)ethoxy, 2-(diethylamino)ethoxy, 3-(dimethylamino)propoxy, 3-(diethylamino)propoxy, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-2-yl, piperazin-1-yl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, pyrazol-3-yl, tetrahydropyran-2-yl, tetrahydropyran-4-yl, azetidinyl, 1,1-dioxotetrahydro-1,4-thiazinyl, Y.
Yi¢o
- ١و8‎ imidazolinyl, azepanyl, 4-aminoazepan-1-ylcarbonyl, azepan-4-yloxy, 4-(4- piperidyl)piperidin-1-ylcarbonyl, | H-imidazolyl, 1,4-diazepanyl, (1R,5S)-8- azabicyclo[3.2.1]octanyl, quinuclidinyl, (3R)-quinuclidinyl, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro- 2H-quinolinyl, 3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazinyl, 3,8- diazaspiro[5.5]undecan-3-ylcarbonyl, 2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-ylcarbonyl, 3,9- ° diazaspiro[5.5]undecan-3-yl carbonyl, (1S,45)-3,6-diazabicyclo[2.2.1]heptan-6- ylcarbonyl, 3-aminoazetidin-1-ylcarbonyl, pyrrolidin-1-ylmethyl, (3S)-3-aminopiperidin- 1-ylcarbonyl, (25)-pyrrolidin-2-ylJmethylcarbamoyl, 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4- ylcarbonyl, 2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-5-ylcarbonyl, (3R)-3-(2- aminoethyl)-1-piperidylcarbonyl, piperidin-4-ylmethyl, 1-methylpyrrolidin-3-yl, 1- Vo methylpyrrolidin-3-ylmethyl, 1-methylpyrrolidin-3-ylmethoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-yloxy, 1-methylpyrrolidin-3-yloxy, 2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)ethoxy, 2- pyrrolidin-1-ylethyl, 3-pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy, 2-(1- methylpyrrolidin-2-yl)ethylcarbamoyl, piperidin-3-ylmethyl, 1-methyl-piperidin-3-yi, 1- methyl-piperidin-3-ylmethoxy, 1-methyl-piperidin-3-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-(1- Vo methyl-piperidin-3-yl)ethoxy, 3-(1-methyl-piperidin-3-yl)propoxy, piperidin-3- ylcarbamoyl, (3R)-piperidin-3-ylmethylcarbamoyl, piperidin-4-yloxy, 1-methyl- piperidin-4-ylmethoxy, azetidin-3-ylmethyl, 2-azetidinylethyl, 3-azetidinylpropyl, 1- methyl-azetidin-3-yl, 1-methyl-azetidin-3-ylmethyl, 2-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)propyl, 3-(3-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)propyl, 3-(2- ‏ىن‎ ‎1:5
- ١و‎ - hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)propyl, 2-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)ethyl, 2-(4- hydroxypiperidin-1-yl)ethyl, 3-(4-hydroxypiperidin-1-yl)propyl, 1-acetylpiperidin-4-yl, 1-methoxyacetylpiperidin-4-yl, 1-hydroxyacetylpiperidin-4-yl, 1-hydroxyacetylpiperidin- 4-yl, 1-(2-hydroxypropionyl)piperidin-4-yl, 5-(methylcarbamoyl)-1-methyl-pyrrolidin-3- yl, 3-pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-pyrrolidin-1-ylethoxy, 2-(1-methylpiperidin-2-yl)ethoxy, ° 3-(1,1-dioxotetrahydro-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-(piperazin-1-yl)ethyl, 2-(1-methyl- piperazin-4-yl)ethoxy, 3-(1-methyl-piperazin-4-yl)propoxy, 2-(1-methyl-piperazin-4- yDethyl, 3-(1-methyl-piperazin-4-yl)propyl, (1-methyl-piperazin-4-yl)carbonyl, 3-(1- sulphonyl-piperazin-4-yl)propoxy, 3-(1-methylsulphonylpiperazin-4-yl)-propoxy, 1- (methylsulphonyl)piperidin-4-yl, 1-(cyclopropylsulphonyl)piperidin-4-yl, 1- Ve (methoxycarbonyl)piperidin-4-yl, 1-(methoxymethylcarbonyl)piperidin-4-yl, 3-(1,1- dioxotetrahydro-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, (1R,5S)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yloxy, [(2E)-4-(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)but-2-en-1-ylJoxidanyl, (3R)-quinuclidin-8- ylcarbamoyl, morpholino, morpholinomethyl, 2-morpholinoethyl, 3-morpholinopropyl, 2-morpholinoethoxy, 3-morpholinopropoxy, 2-(2-morpholinoethoxy)ethoxy, 3-[(3R,5S)- ‏مد‎ ‎3,5-dimethylpiperazin-1-yljpropoxy, (3S,5S)-5-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yloxy, (3S,4R)-3-methylaminotetrahydropyran-4-yloxy, 4-(2-pyridylmethyl)piperazin-1- ylearbonyl, 2-piperazin-4-ylethoxy, 2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy, 2-(azetidin-3- yloxy)ethoxy, 3-(2,6-dimethylpiperazin-4-yl)propoxy, 1 _methylpyrrolidin-3-yl-N- methylcarbamoyl, quinuclidinylcarbonyl, 2-imidazolin-1-ylethylcarbamoyl, 2-(piperidin- Y.
Yh¢o
اما ‎1-ylmethyl)piperidin-1-ylcarbonyl, 1 -ethoxypiperidin-4-ylcarbamoyl, 2-pyrrolidin-1-‏ ‎yleyclohex-1-yl-N-methylcarbamoyl, 2-3 -fluoropyrrolidin-1-yl)ethylcarbamoyl, 4-(2-‏ ‎dimethylaminoethyl)piperidin-1-ylcarbonyl, 2-(1-methylpiperidin-2-yl)-pyrrolidin-1-‏ ‎ylearbonyl, 5-(morpholinylmethyl)pyrrolidin-1 -ylcarbonyl, 5-(azepan-1-yl)pyrrolidin-1-‏ ‎ylcarbonyl, 2-(3,3-difluoropyrrolidin-1 -yDethylcarbamyl, 2-(3-fluoropyrrolidin-1- °‏ ‎yDethylcarbamyl, 3 4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2 H-quinolin-4-ylcarbamoyl, 1-‏ ‎dimethylaminocyclohex-1-ylmethylcarbamoyl, 2-morpholinoethylcarbamoyl, 2-1H-‏ ‎imidazolylethylcarbamoyl, 1 ~(pyridin-3-yl)piperazin-4-ylcarbonyl, 1-(pyridin-4-‏ ‎yDpiperazin-4-ylcarbonyl, 1,4-diazepanylcarbonyl, 1 -(N-dimethylcarbamoylmethyl)‏ ‎piperazin-4-ylcarbonyl, 1 -(carbamoylethyl)piperazin-4-ylcarbonyl, 3,4,6,7,8,8a- ٠١‏ ‎hexahydro- 1 H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-1-ylcarbonyl, morpholine-4-carbonyl,‏ ‎morpholinosulphonyl, 4-hydroxypiperidine-1-carbonyl, 2-pyrrolidin-1 -ylethylcarbamoyl,‏ ‎piperidin-1-yl, 4-(aminomethyl)piperidin-1 -ylcarbonyl, 3-aminopyrrolidin-1-ylcarbonyl,‏ ‎3-methylaminopyrrolidin-1-ylcarbonyl, piperidin-4-yl-N-methylcarbamoyl, 4-‏ ‎methylaminopiperidin-1-ylcarbonyl, 4-(piperazin-1 -ylmethyl)piperidin-1-ylcarbonyl, 4- Vo‏ ‎methylaminocyclohexylcarbonyl, pyrrolidin-3 -ylcarbamoyl, 4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-‏ ‎ylcarbonyl, 1 -(dimethylcarbamoylmethyl)piperazin-4-ylcarbonyl, 5-(N-‏ ‎methylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl, 1 -(N, N-dimethylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl, 1-‏ ‎(methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl, 1 -(carbamoylmethyl)piperidin-4-yl, 1-‏ ‎isopropylpiperidin-4-yl, 1 -(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl, 1-(N,N- Y.‏ ‎Ya¢o‏
- YY.) = dimethylaminomethylcarbonyl)piperidin-4-yl, 1-methyl-4-piperidyl, 1-methylpiperidin- 4-ylmethyl, 1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-ylcarbamoyl, 1-ethyl-4-piperidyl, 1- isopropyl-4-piperidyl, 1-piperidylmethyl, piperidine-4-carbonylamino, 4- methylpiperazine-1-carbonyl, 4-methylpiperazin-1-yl, 1-(4-methylpiperazin-1- ylcarbonyl) piperidin-4-yl, 3-dimethylaminopropoxy, 1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl ° or 1-methyl-1-oxido-piperidin-1-ium-4-yl, and optionally substituted with one or more methyl, methoxy, ethoxy, fluoro, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, cyano, 1-hydroxyethyl, dimethylcarbamoyl, dimethylamino, methylcarbamoyl, methylaminomethyl or carbamoyl! : ‏أو الحلقة م عبارة عن‎ ٠ quinolyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl, 1 H-indazol-5-yl, 1 H-indol-5-yl, 1H-indol-6- yl, 1,3-benzodioxol-5-yl or naphthyl, : ‏بها استبدال اختياري بأي من مجموعات استبدال مدرجة للاستبدال على حلقات‎ phenyl, pyrazol-4-yl, pyridin-3-yl, thien-2-yl, thiazol-5-yl, 1H-1,2,3-triazol-4-yl or 37/7 1,2,3-triazol-5-yl yo : ‏من أي مما يلي‎ (RON ‏وتم اختيار مجموعات‎ Y ‏أو‎ ١ ‏عن صفرء‎ 3 ke n ‏أعلاه؛‎ ‎4-fluoro, 5-fluoro, 6-fluoro, 6-bromo, 6-propan-2-yl, 5-bromo, 4,6-difluoro, 6-chloro, 5- methyl, 6-methyl, 6-trifluoromethoxy, S-trifluoromethyl, 6-methoxy, 7-methyl, 6,7-
Yi¢o
—Y.Y ~ difluoro, 7-fluoro, 5-methoxy, 7-methoxy, 4-methoxy, 4-cyano, 7-cyano, 7- hydroxymethyl or 7-methylcarbamoyl; ‏أو ملح منه مقبول صيدلانياً.‎
I ‏لها الصيغة‎ pyridine ‏أخرى خاصة للمركبات الخاصة بالاختراع هي مشتقات‎ de sana ‏وهناك‎ ‎-: ‏م أعلاه حيث‎ ‏عبارة عن 011؛‎ W ‏عبارة عن ©0؛‎ J «Gy ‘ Gy ‏بشرط أن لا تعبر أكثر من واحدة من‎ Ns CH ‏اختيارها من‎ A Gas Gs «Gy 01 ‏كل‎ ‎‘IN ‏عن‎ Gs Gs : ‏عبارة عن‎ A ‏الحلقة‎ ١.١ phenyl, pyrazol-4-yl, pyridin-3-yl, thien-2-yl, thiazol-5-yl, 1 H-1,2,3-triazol-4-yl or 3H- 1,2,3-triazol-5-yl : ‏حيث تكون الحلقة المذكورة عبارة عن بها استبدال ب‎ hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, methoxymethyl, cyanomethyl, acetyl, 2-methoxyacetyl, 3-methoxypropionyl, 3-methoxy-2-methyl-propionyl, hydroxyacetyl, \o 2-hydroxypropionyl, 2-aminoethyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopro- pylcarbamoyl, 2-methylaminoethylcarbamoyl, 2-dimethylaminoethyl-N-
Yi¢e
اسلا ‎methylcarbamoyl, 2-aminoethoxy, 2-methylaminoethoxy, 3-aminopropoxy, 3-‏ ‎methylaminopropoxy, 4-methylaminobutoxy, 2-methoxyethoxy, ethylsulphonyl,‏ ‎methylsulphonyl, methylsulphonyloxy, methylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl,‏ ‎dimethylsulphamoyl, 2-hydroxyethylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl,‏ ‎methanesulphonamido, acetamido, carbamoyl, methylcarbamoyl, cyclopropylcarbamoyl, °‏ ‎2-hydroxyethylcarbamoyl, dimethylamino, 2-dimethylaminoethylcarbamoyl, 3-‏ ‎dimethylaminopropylcarbamoyl, 2-diethylaminoethylcarbamoyl, 3-‏ ‎diethylaminopropylcarbamoyl, cyano, cyanomethyl, aminomethyl,‏ ‎dimethylaminomethyl, 2-(dimethylamino)ethoxy, 2-(diethylamino)ethoxy, 3-‏ ‎(dimethylamino)propoxy, 3-(diethylamino)propoxy, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-3-yl, Va‏ ‎pyrrolidin-2-yl, piperazin-1-yl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, pyrazol-3-yl,‏ ‎tetrahydropyran-2-yl, tetrahydropyran-4-yl, azetidinyl, 1,1-dioxotetrahydro-1,4-thiazinyl,‏ ‎imidazolinyl, azepanyl, 4-aminoazepan-1-ylcarbonyl, azepan-4-yloxy, 4-(4-‏ ‎piperidyl)piperidin-1-ylcarbonyl, 1H-imidazolyl, 1,4-diazepanyl, (1R,5S)-8-‏ ‎azabicyclo[3.2.1]octanyl, quinuclidinyl, (3R)-quinuclidinyl, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro- ٠‏ ‎2H-quinolinyl, 3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazinyl, 3,8-‏ ‎diazaspiro[5.5]undecan-3-ylcarbonyl, 2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-ylcarbonyl, 3,9-‏ ‎diazaspiro[5.5]Jundecan-3-yl carbonyl, (1S,4S)-3,6-diazabicyclo[2.2.1]heptan-6-‏ ‎ylearbonyl, 3-aminoazetidin-1-ylcarbonyl, pyrrolidin-1-ylmethyl, (3S)-3-aminopiperidin-‏ ‎1-ylcarbonyl, (2S)-pyrrolidin-2-ylJmethylcarbamoyl, 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4- ٠١‏
Sy. ylcarbonyl, 2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1 H-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-5-ylcarbonyl, (3R)-3-(2- aminoethyl)-1-piperidylcarbonyl, piperidin-4-ylmethyl, 1-methylpyrrolidin-3 -yl, 1- methylpyrrolidin-3-ylmethyl, 1 -methylpyrrolidin-3-ylmethoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-yloxy, 1-methylpyrrolidin-3-yloxy, 2-(1 -methylpyrrolidin-3-yl)ethoxy, 2- pyrrolidin-1-ylethyl, 3-pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-(1 -methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy, 2-(1- ° methylpyrrolidin-2-yl)ethylcarbamoyl, piperidin-3-ylmethyl, 1-methyl-piperidin-3-yl, 1- methyl-piperidin-3-ylmethoxy, 1-methyl-piperidin-3 -yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-(1- methyl-piperidin-3-yl)ethoxy, 3-(1-methyl-piperidin-3 -yl)propoxy, piperidin-3- ylcarbamoyl, (3R)-piperidin-3-ylmethylcarbamoyl, piperidin-4-yloxy, 1-methyl- piperidin-4-ylmethoxy, azetidin-3-ylmethyl, 2-azetidinylethyl, 3-azetidinylpropyl, 1- Ve methyl-azetidin-3-yl, 1-methyl-azetidin-3-ylmethyl, 2-(3 -hydroxy-pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)propyl, 3-(3 -hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)propyl, 3-(2- hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)propyl, 2-(2 -hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)ethyl, 2-(4- hydroxypiperidin-1-yl)ethyl, 3-(4-hydroxypiperidin-1 -yDpropyl, 1-acetylpiperidin-4-yl, 1-methoxyacetylpiperidin-4-yl, 1 -hydroxyacetylpiperidin-4-yl, 1-hydroxyacetylpiperidin- ‏م‎ ‎4-yl, 1-(2-hydroxypropionyl)piperidin-4-yl, 5-(methylcarbamoyl)- 1 -methyl-pyrrolidin-3- yl, 3-pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-pyrrolidin-1 -ylethoxy, 2-(1-methylpiperidin-2-yl)ethoxy, 3-(1,1-dioxotetrahydro-1 »4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-(piperazin-1 -yDethyl, 2-(1-methyl- piperazin-4-yl)ethoxy, 3-(1 -methyl-piperazin-4-yl)propoxy, 2-(1 -methyl-piperazin-4- yDethyl, 3-(1 -methyl-piperazin-4-yl)propyl, (1 -methyl-piperazin-4-yl)carbonyl, 3-(1- Y.
“Y.o- sulphonyl-piperazin-4-yl)propoxy, 3-(1-methylsulphonylpiperazin-4-yl)-propoxy, 1- (methylsulphonyl)piperidin-4-yl, 1-(cyclopropylsulphonyl)piperidin-4-yl, 1- (methoxycarbonyl)piperidin-4-yl, 1-(methoxymethylcarbonyl)piperidin-4-yl, 3-(1,1- dioxotetrahydro-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, (1R,5S)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yloxy, [(2E)-4-(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)but-2-en-1-yljoxidanyl, (3R)-quinuclidin-8- ° ylcarbamoyl, morpholino, morpholinomethyl, 2-morpholinoethyl, 3-morpholinopropyl, 2-morpholinoethoxy, 3-morpholinopropoxy, 2-(2-morpholinoethoxy)ethoxy, 3-[(3R,5S)- 3,5-dimethylpiperazin-1-yl]propoxy, (3S,5S)-5-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yloxy, (3S,4R)-3-methylaminotetrahydropyran-4-yloxy, 4-(2-pyridylmethyl)piperazin-1- ylcarbonyl, 2-piperazin-4-ylethoxy, 2-(piperidin-4-yloxy)ethoxy, 2-(azetidin-3- \ yloxy)ethoxy, 3-(2,6-dimethylpiperazin-4-yl)propoxy, 1-methylpyrrolidin-3-yl-N- methylcarbamoyl, quinuclidinylcarbonyl, 2-imidazolin-1-ylethylcarbamoyl, 2-(piperidin- 1-ylmethyl)piperidin-1-ylcarbonyl, 1-ethoxypiperidin-4-ylcarbamoyl, 2-pyrrolidin-1- ylcyclohex-1-yl-N-methylcarbamoyl, 2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)ethylcarbamoyl, 4-(2- dimethylaminoethyl)piperidin-1-ylcarbonyl, 2-(1-methylpiperidin-2-yl)-pyrrolidin-1- \o ylcarbonyl, 5-(morpholinylmethyl)pyrrolidin-1-ylcarbonyl, 5-(azepan-1-yl)pyrrolidin-1- ylcarbonyl, 2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)ethylcarbamyl, 2-(3-fluoropyrrolidin-1- yDethylcarbamyl, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2 H-quinolin-4-ylcarbamoyl, 1- dimethylaminocyclohex-1-ylmethylcarbamoyl, 2-morpholinoethylcarbamoyl, 2-1H- imidazolylethylcarbamoyl, 1-(pyridin-3-yl)piperazin-4-ylcarbonyl, 1-(pyridin-4- Y.
Yate
- 7.10 yD)piperazin-4-ylcarbonyl, 1,4-diazepanylcarbonyl, 1 -(N-dimethylcarbamoylmethyl)
piperazin-4-ylcarbonyl, 1 -(carbamoylethyl)piperazin-4-ylcarbonyl, 3,4,6,7,8,8a-
hexahydro-1H-pyrrolo|2,1-c]pyrazin-1-ylcarbonyl, morpholine-4-carbonyl,
morpholinosulphonyl, 4-hydroxypiperidine-1-carbonyl, 2-pyrrolidin-1-ylethylcarbamoyl,
piperidin-1-yl, 4-(aminomethyl)piperidin-1-ylcarbonyl, 3 -aminopyrrolidin-1-ylcarbonyl, ° 3-methylaminopyrrolidin-1-ylcarbonyl, piperidin-4-yl-N-methylcarbamoyl, 4- methylaminopiperidin-1-ylcarbonyl, 4-(piperazin-1-ylmethyl)piperidin-1 -ylcarbonyl, 4- methylaminocyclohexylcarbonyl, pyrrolidin-3-ylcarbamoyl, 4-pyrrolidin-1 -ylpiperidin-1- ylcarbonyl, 1-(dimethylcarbamoylmethyl)piperazin-4-ylcarbonyl, 5-(N- methylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl, 1-( N, N-dimethylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl, 1- ٠١ (methylcarbamoylmethy!)piperidin-4-yl, 1 (carbamoylmethyl)piperidin-d-yl, 1- isopropylpiperidin-4-yl, 1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl, 1-(N, N-dimethylaminom- ethylcarbonyl)piperidin-4-yl, 1-methyl-4-piperidyl, 1 -methylpiperidin-4-ylmethyl, 1-(2- methoxyethyl)piperidin-4-ylcarbamoyl, 1-ethyl-4-piperidyl, 1 -isopropyl-4-piperidyl, 1- piperidylmethyl, piperidine-4-carbonylamino, 4-methylpiperazine-1-carbonyl, 4- Vo methylpiperazin-1-yl, 1-(4-methylpiperazin-1 -ylcarbonyl)piperidin-4-yl, 3- dimethylaminopropoxy, 1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl or 1 -methyl-1-oxido- piperidin-1-ium-4-yl,
وبها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات : ‎Yi¢e‏
—Y.V — methyl, methoxy, ethoxy, fluoro, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, cyano, 1-hydroxyethyl, dimethylcarbamoyl, dimethylamino, methylcarbamoyl, methylaminomethyl or carbamoyl : ‏أو ل ومجموعات 8 ضع هي مجموعات ثم اختيارها من أي مما يلي‎ ١ ‏عبارة عن صفر؛‎ n 4-fluoro, S-fluoro, 6-fluoro, 6-bromo, 6-propan-2-yl, 5-bromo, 4,6-difluoro, 6-chloro, 5- 0 methyl, 6-methyl, 6-trifluoromethoxy, 5-trifluoromethyl, 6-methoxy, 7-methyl, 6,7- difluoro, 7-fluoro, S-methoxy, 7-methoxy, 4-methoxy, 4-cyano, 7-cyano, 7- hydroxymethyl or 7-methylcarbamoyl; ‏أو ملح منه مقبول صيدلانياً.‎
I ‏مشتق من الصيغة‎ pyrazine ‏وهناك مجموعة خاصة أخرى للمركبات الخاصة بالاختراع هي‎ ٠ -: ‏أعلاه حيث‎ ¢N ‏عبارة عن‎ Ww ‏عبارة عن 0؛‎ J ‘CH ‏هي‎ Gy Gy «Gy «Gy ‏كل‎ ‎: ‏عبارة عن‎ A ‏الحلقة‎ \o 1-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 3 -(dimethylsulphamoyl)phenyl, 3-piperazin-1-
Yi¢o
- ‏مه ؟‎ ylphenyl, 6-piperazin-1-yl-3-pyridyl, 3-(1-piperidyl)phenyl, 3-pyrrolidin-1-ylphenyl, 4-(morpholinomethyl)phenyl, 6-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-pyridyl, 3-morpholin- ophenyl, 3-methylsulphonylphenyl, 3-(morpholinomethyl)phenyl, 4-piperazin-1- ylphenyl, 4-(dimethylsulphamoyl)phenyl, 3-ethylsulphonylphenyl, 3-(4-methylpiperazin- 1-yD)phenyl, 3-dimethylaminophenyl, 3-(cyanomethyl)phenyl, 3- ° (methoxymethyl)phenyl,3-methylsulphonyloxyphenyl, 4-(cyanomethyl)phenyl or 3- (carboxymethyl)phenyl; ‏؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً.‎ fluoro ‏و18 عبارة عن‎ ١ ‏عبارة عن‎ « ‏لها الصيغة‎ pyrazine ‏وهناك مجموعة خاصة أخرى للمركبات الخاصة بالاختراع هي مشتقات‎ -: ‏أعلاه حيث‎ 1 ٠ ‘IN ‏عبارة عن‎ Ww ‏عبارة عن 0؛‎ J ¢CH ‏وت هي‎ Gs ‏د‎ «Gy ‏كل‎ ‎: ‏عبارة عن‎ A ‏الحلقة‎ ‎1-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl, Vo 1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 3-(dimethylsulphamoyl)phenyl, 3-piperazin-1- ylphenyl, 6-piperazin-1-yl-3-pyridyl, 3-(1-piperidyl)phenyl, 3-pyrrolidin-1-ylphenyl, 4-(morpholinomethyl)phenyl, 6-(4-methylpiperazin-1-yi)-3-pyridyl, 3-
Yi¢o
— 7.8 - ‎morpholinophenyl, 3-methylsulphonylphenyl, 3-(morpholinomethyl)phenyl, 4-piperazin-‏ ‎1-ylphenyl, 4-(dimethylsulphamoyl)phenyl, 3-ethylsulphonylphenyl, 3-(4-‏ ‎methylpiperazin-1-yl)phenyl, 3-dimethylaminophenyl, 3-(cyanomethyl)phenyl, 3-‏ ‎(methoxymethyl)phenyl, 3-methylsulphonyloxyphenyl, 4-(cyanomethyl)phenyl, 3-‏ ‎methyl-1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl, 3-methyl-1-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-yl or °‏ ‎3-(carboxymethyl)phenyl;‏ ‏« عبارة عن صفر أو « عبارة عن ‎١‏ وتكون المجموع ‎RP‏ إن وجدت؛ عبارة عن ‎fluoro‏ ؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً. وهناك مجموعة خاصة أخرى للمركبات الخاصة بالاختراع هي مشتقات ‎pyrazine‏ لها الصيغة ‎I ٠‏ أعلاه ‎Cua‏ := ‎Ww‏ عبارة عن ‎IN‏ ‎J‏ عبارة عن 5؛ ‎Gy Gs «Gy «Gy JS‏ في ‎‘CH‏ ‏الحلقة ‎A‏ عبارة عن ‎1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl or 3-(morpholino)phenyl‏ ¢ ‎٠‏ « عبارة عن صفر؛ أو ملح منه مقبول صيد لانياً . وهناك مجموعة خاصة أخرى للمركبات الخاصة بالاختراع هي مشتقات ‎pyridine‏ لها الصيغة ‎I‏ ‏أعلاه حيث:- 5,66
.إل ‎W‏ عبارة عن ‎¢CH‏ ‎J‏ عبارة عن 0؛ ّ كل ‎«Gy «Gy‏ و6 وب6 عبارة عن 011؛ الحلقة ‎A‏ عبارة عن الحلقة ‎Cus pyrazol-4-yl‏ يكون بها استبدال عند الموضع ‎١‏ بمجموعة ‎R!‏ ‎٠‏ وبها استبدال اختياري بواحدة أو اثنتين من مجموعات 182 حيث يتم اختيار مجموعة 18 من : ‎2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 4-‏ ‎methoxybutyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 4-methylaminobutyl, 2-‏ ‎dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, 4-dimethylaminobutyl, azetidin-3-yl, 1-‏ ‎methylazetidin-3-yl, 1-ethylazetidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, 1-methylpyrrolidin-3-yl, 1- ٠١‏ ‎ethylpyrrolidin-3-yl, 5-(N-methylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl, 1-methyl-5-(N-‏ ‎methylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, 1-methylpiperidin-3-yl, 1-‏ ‎ethylpiperidin-3-yl, piperidin-4-yl,1-methylpiperidin-4-yl, 1-ethylpiperidin-4-yl, 1-‏ ‎isopropylpiperidin-4-yl, 4-cyanomethylpiperidin-4-yl, 1-(carbamoylmethyl)piperidin-4-‏ ‎yl, 1-(N-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl, 1-(N,N-ethylcarbamoylmethyl)piperidin- Vo‏ ‎4-yl, 1-(N, N-dimethylaminomethylcarbonyl)piperidin-4-yl, 1-(2-hydroxyethyl)piperidin-‏ ‎4-yl, 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl, 1-(methoxycarbonyl)piperidin-4-yl, 1-‏ ‎(ethoxycarbonyl)piperidin-4-yl,1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl, 1-acetylpiperidin-‏ ‎4-yl, 1-(2-hydroxyacetyl)piperidin-4-yl, 1-(2-hydroxypropionyl)piperidin-4-yl, 1-(2-‏ ‎Yi¢o‏
- ١١ - methoxyacetyl)piperidin-4-yl, 1-(2-methoxypropionyl)piperidin-4-yl, 1-(3- methoxypropionyl)piperidin-4-yl, 1-[2-(2-methoxyethoxy)acetyl]piperidin-4-yl, 1-(2- methylaminoacetyl)piperidin-4-yl, 1-(3-methylaminopropionyl)piperidin-4-yl, 1-(2- dimethylaminoacetyl)piperidin-4-yl,1-(3-dimethylaminpropionyl)piperidin-4-yl, 1-(2- acetamidoacetyl)piperidin-4-yl, 1-(3-acetamidopropionyl)piperidin-4-yl, ° tetrahydropyran-4-yl, azetidin-3-ylmethyl, 1-methylazetidin-3-ylmethyl, 1-ethylazetidin- 3-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, 1-methylpyrrolidin-3-ylmethyl, 1-ethylpyrrolidin-3- ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl, 1-methylpiperidin-3-ylmethyl, 1-ethylpiperidin-3- ylmethyl, piperidin-4-ylmethyl, 1-methylpiperidin-4-ylmethyl, 1-ethylpiperidin-4- : ylmethyl, 2-azetidin-1-ylethyl, 3-azetidin-1-ylpropyl, 2-pyrrolidin-1-ylethyl, 3-pyrrolidin- ٠ 1-ylpropyl, 2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)propyl, 2-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)propyl, 2-morpholinoethyl, 3-morpholinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)ethyl, 3-(4-hydroxypiperidin-1-yl)propyl, 2-piperazin-1- ylethyl, 3-piperazin-1-ylpropyl, 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl and 3-(4- Vo methylpiperazin-~1-yl)propyl, : ‏الاختيارية من‎ RY ‏وحيث يتم اختيار مجموعات‎ 3-cyano, 3- or 5-methyl, 3- or 5-ethyl, 3,5-dimethyl, 3- or 5-hydroxymethyl, 3-(1- hydroxyethyl), 3- or 5-methoxymethyl, 3-methylaminomethyl, 3-dimethylaminomethyl, 3- or 5-methoxy, 3- or 5-ethoxy,3-methylamino, 3-dimethylamino, 3-carbamoyl, 3-(N- ٠ methylcarbamoyl) and 3-(N,N-dimethylcarbamoyl);
Yiéo
‎١17 -‏ - « عبارة عن صفر أو « عبارة عن ‎١‏ أو 7 ويتم اختيار مجموعات , ‎(RY)‏ الموجودة من : ‎or 7-fluoro, 4,5-, 4,6-, 4,7-, 5,6-, 5,7- or 6,7-difluoro, 4-, 5-, 6- or 7-chloro, 4,6-‏ -6 ,-5 ,-4 ‎dichloro, 4-, 5-, 6- or 7-bromo, 4-, 5-, 6- or 7-cyano, 4-, 5-, 6- or 7-methyl, 4-, 5-, 6- or 7-‏ ‎ethyl, 4-, 5-, 6- or 7-isopropyl, 7-hydroxymethyl, 5- or 6-trifluoromethyl, 4-, 5-, 6- or 7-‏ ‎methoxy and 5- or 6-trifluoromethoxy; °‏ أو يتم اختيار كل ‎Gs «Gy «Gp‏ و64 من 0101© و ‎N‏ على شرط أن تعبر واحدة فقط من ‎Gy + Gy‏ ‎Gas Gs‏ عن 27 وحيث الحلقة ‎A‏ عبارة عن الحلقة ‎pyrazol-4-yl‏ حيث يكون بها استبدال عند الموضع ‎١‏ بمجموعة ل كما تم التعريف في الفقرة السابقة؛ وبها استبدال اختياري بواحدة أو اثنتين من مجموعات ‎R?‏ كما ثم التعريف في الفقرة السابقة؛ ‎dua‏ تكون « عبارة عن صبفر ‎٠‏ بحيث لا تتواجد مجموعة ‎(RY‏ أو ملح منها مقبول صيدلانياً. وهناك مجموعة خاصة أخرى للمركبات الخاصة بالاختراع هي مشتقات ‎pyridine‏ لها الصيغة ‎I‏ ‏أعلاه حيث - ‎W‏ عبارة عن ‎‘CH‏ ‏لآ عبارة عن 0؛ ‎١‏ كل ‎Gs «Gy «Gy‏ و64 عبارة عن ‎«CH‏ ‏الحلقة ‎A‏ عبارة عن ‎pyrazol-d-yl‏ بها استبدال عند الموضع ‎١‏ بمجموعة أ وبها استبدال اختياري بواحدة أو اثنتين من مجموعات ‎(R?‏ ‏حيث يتم اختيار مجموعة ‎RY‏ من : ‎Yi¢o‏
2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, azetidin-3-yl, 1-methylazetidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, 1-methylpyrrolidin-3-yl, 5-(V- methylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl, 1-methyl-5-(N-methylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, 1-methylpiperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1- ethylpiperidin-4-yl, 1-isopropylpiperidin-4-yl, 4-cyanomethylpiperidin-4-yl, 1- ° (carbamoylmethyl)piperidin-4-yl, 1-(N-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl, 1-(N,N- dimethylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl, 1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl, 1-(N,N- dimethylaminomethylcarbonyl)piperidin-4-yl, 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl, 1- (methoxycarbonyl)piperidin-4-yl, 1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl, 1- acetylpiperidin -4-yl, 1-(2-hydroxyacetyl)piperidin-4-yl, 1-(2-ydroxypropionyl)piperidin- ٠١ 4-71, 1-(2-methoxyacetyl)piperidin-4-yl, 1-(2-methoxypropionyl)piperidin-4-yl, azetidin-3-ylmethyl, 1-methylazetidin-3-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, 1- methylpyrrolidin-3-ylmethyl, 1-methylpiperidin-3-ylmethyl, piperidin-4-ylmethyl, 1- methylpiperidin-4-ylmethyl, 2-azetidin-1-ylethyl, 3-azetidin-1-ylpropyl, 2-pyrrolidin-1- ylethyl, 3-pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(3- yo hydroxypyrrolidin-1-yl)propyl, 2-2-hydroxymethylpyrrolidin- 1-yDethyl, 3-(2- hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)propyl, 2-morpholinoethyl, 3-morpholinopropyl, 2- piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)ethyl, 3-(4- hydroxypiperidin-1-yl)propyl, 2-piperazin-1-ylethyl, 3-piperazin-1-ylpropyl, 2-(4- methylpiperazin-1-yl)ethyl and 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl, Y.
Yeo
وحيث يتم اختيار مجموعة ‎R?‏ الاختيارية من : ‎3-cyano, 3-methyl, 5S-methyl, 3,5-dimethyl, 3-hydroxymethyl, 5-hydroxymethyl, 3-)1-‏ ‎hydroxyethyl), 3-methoxymethyl, 3-methylaminomethyl, 3-methoxy, 5-methoxy, 3-‏ ‎ethoxy, 5-ethoxy, 3-dimethylamino, 3-carbamoyl, 3-(N-methylcarbamoyl) and 3-(N,N-‏ ‎dimethylcarbamoyl); °‏ « عبارة عن صفر أو ‎n‏ عبارة عن ‎١‏ أو ؟ ويتم اختيار مجموعات , (83) الموجودة من : ‎4-fluoro, S-fluoro, 6-fluoro, 7-fluoro, 4,6-difluoro, 6,7-difluoro, 6-chloro, 5-bromo, 6-‏ ‎bromo, 4-cyano, 7-cyano, 5-methyl, 6-methyl, 7-methyl, 6-isopropyl, 7-hydroxymethyl,‏ ‎S-trifluoromethyl, 4-, 5-, 6- or 7-methoxy and 6-trifluoromethoxy;‏ ‎Vos‏ أو كل 01 ‎Gy Gs «Gr‏ يتم اختيارها من ‎CH‏ و ‎N‏ على شرط أن تعبر واحدة فقط من 0+0 ‘ ‎Gay Gs «Gy‏ عن 21 وحيث تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة ‎le pyrazol-4-yl‏ استبدال عند الموضع ‎١‏ بمجموعة أ كما تم التعريف في الفقرة السابقة؛ وبها استبدال اختياري بواحدة أو اثنتين من مجموعات 1 كما تم التعريف في الفقرة السابقة؛ وحيث « عبارة عن صفر بحيث لا تتواجد مجموعة 83؛ أو ملح منها مقبول صيدلانياً. 16 هناك مجموعة خاصة أخرى للمركبات الخاصة بالاختراع هي مشتقات ‎pyridine‏ لها الصيغة ‎I‏ ‏أعلاه حيث ف ‎Ww‏ عبارة عن 011)؛ آ عبارة عن 0؛ 1,6
١و‎ — ¢CH ‏عبارة عن‎ Gay Gs «Gy «Gy ‏كل‎
الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة ‎pyrazol-d-yl‏ بها استبدال عند الموضع ‎١‏ بمجموعة ‎sR‏ بها استبدال
: ‏واحدة؛ حيث يتم اختيار المجموعة أ من‎ R? ‏اختياري بمجموعة‎ [3-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl phenyl methanol; [4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]phenyl]-(4-hydroxy-1- ° piperidyl)methanone; [4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl|phenyl methanol; 3-(1,3-benzothiazol-2-yl)-5-[1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(1 H-indazol-5-yl)pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(1 H-indol-5-yl)pyridin-2-amine; ١ 3-(1,3-benzoxazol-2-y})-5-(1 H-indol-6-yl)pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(1-naphthyl)pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(2-methoxy-4-piperazin- 1 -yl-phenyl)pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(3-ethylsulphonylphenyl)pyridin-2-amine; yo 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(3-piperazin-1-ylphenyl)pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(3-pyrrolidin-1-ylphenyl)pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(3-quinolyl)pyridin-2-amine;
- YA 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(4-ethylsulphonylphenyl)pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(4-piperazin-1-ylphenyl)pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(4-quinolyl)pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(6-piperazin-1-yl-3-pyridyl)pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(8-quinolyl)pyridin-2-amine; ° 3~(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(1-ethyl-4-piperidyl)pyrazol-4-ylJpyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(1-isopropyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(1-methyl-1-oxido-piperidin-1-ium-4-yl)pyrazol-4- yl]pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl pyridin-2-amine; ٠١ 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl|pyridin-2-amine;
3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[2-(methoxymethyl)phenyl|pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-(methoxymethyl)phenyl]pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-(morpholinomethyl)phenyl]pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-(pyrrolidin- 1-ylmethyl)phenyl]pyridin-2-amine; Vo 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl|pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[4-(4-piperidyl)phenyl]pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[4-(dimethylaminomethyl)phenyl]pyridin-2-amine;
د ‎-benzoxazol-2-yl)-5-[4-(methoxymethyl)phenyl]pyridin-2-amine ;‏ 1,3(-3 ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5- [4-(morpholinomethyl)phenyl]pyridin-2-amine;‏ ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[6-(3-dimethyl aminopropoxy)-3-pyridyl]pyridin-2-amine;‏ ‎3-(4,6-difluoro-1,3-benzoxazol-2-y1)-5-[1-(1 -methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-‏ ‎amine; °‏ ‎3-(4-fluoro-1,3 -benzoxazol-2-yl)-5- [1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-‏ ‎amine;‏ ‎3-(5-bromo-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(1 -methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-‏ ‎amine;‏ ‎3-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(1 -methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-ylpyridin-2- ١‏ ‎amine;‏ ‎3-(5-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[ 1-(1-methyl-4 -piperidyl)pyrazol-4-yl}pyridin-2-‏ ‎amine;‏ ‎3-(6-bromo-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(1 -methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl|pyridin-2-‏ ‎amine; \o‏ ‎3-(6-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(1 -methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-‏ ‎amire;‏ ‎3-(6-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(1 -methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-‏ ‎amine;‏
3-(6-isopropyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[ 1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl|pyridin-2-
amine;
3-(6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-
amine;
3-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl|benzamide; °
3-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]benzonitrile;
3-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-N-(2-dimethylaminoethyl)benzamide; 3-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-N,N-dimethyl-benzenesulphonamide; 3-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-N-methyl-benzamide; 3-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-N-methyl-benzenesulphonamide; ٠١ 3-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-5-[1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine; 3-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-5-[1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine; 3-oxazolo[3,4-b]pyridin-2-yl-5-[1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine; 3-oxazolo[5,4-c]pyridin-2-yl-5-[1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine; 4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl benzonitrile; yo 4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-N-(2-dimethylaminoethyl)benzamide; 4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-N,N-dimethyl-benzenesulphonamide; 4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-N-cyclopropyl-benzenesulphonamide; 5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine;
- Ya - 5-[1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-3-[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzoxazol-2- yl]pyridin-2-amine; 5-[1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazoi-4-yl]-3-[6-(trifluoromethoxy)-1,3-benzoxazol-2- yl]pyridin-2-amine; 5-[3-(aminomethyl)phenyl]-3-(1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine; ° 5-[4-(aminomethyl)phenyl]-3-(1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine;
N-[3-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]phenyl]acetamide;
N-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]phenylmethanesulphonamide; tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzothiazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1-yl]piperidine-1- carboxylate; ٠١ tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1-yl]piperidine-1- carboxylate; and tert-butyl 4-[4-[ 5-amino-6-(1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-yl]pyrazol-1-yl]piperidine-1- carboxylate; 1 أو ملح منها مقبول صيدلانياً. وهناك مركب آخر خاص بالاختراع وهو مشتق ‎pyridine‏ أو ‎pyrazine‏ له الصيغة 1 تم اختياره من أي مما يلي :- ‎Yi¢o‏
— ول ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(2-fluoro-4-piperazin-1-yl-phenyl)pyridin-2-amine;‏ ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-(1-piperidyl)phenyl]pyridin-2-amine;‏ ‎2-[3-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]phenyl]acetonitrile;‏ ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(3-methylsulphonylphenyl)pyridin-2-amine;‏ ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(3-morpholinophenyl)pyridin-2-amine; °‏ ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(3-dimethylaminophenyl)pyridin-2-amine;‏ ‎2-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]phenyl]acetonitrile;‏ ‎[3-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyljphenylJmethanesulphonate;‏ ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]pyridin-2-amine;‏ ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[6-(4-methylpiperazin- 1-yl)-3-pyridyl]pyridin-2-amine; ٠١‏ ‎3-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-5-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]pyridin-2-amine;‏ ‎4-(6-amino-5-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-N-(2-‏ ‎hydroxyethyl)benzenesulphonamide;‏ ‎5-(3-methylsulphonylphenyl)-3-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine;‏ ‎5-(3-morpholinophenyl)-3-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine; Vo‏ ‎[5-(6-amino-5-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-2-thienyl methanol;‏ ‎Y¢o‏
3-(6-amino-5-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-N-methyl-benzenesulphonamide; 3-(6-amino-5-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-N-cyclopropyl-benzamide; [4-(6-amino-5-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-3-pyridyl)phenyl]-(4-hydroxy-1- piperidyl)methanone; 4-(6-amino-5-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-3-pyridyl)benzamide; ° 5-(2-methyl-5-morpholinosulphonyl-phenyl)-3-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-pyridin-2- amine; 3-(6-amino-5-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-3-pyridyl)benzonitrile; [4-(6-amino-5-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-3-pyridyl)phenyl]-morpholino-methanone; 5-(3-morpholinosulphonylphenyl)-3-oxazolo[4,5-¢]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine; ٠١ 3-(6-amino-5-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-N-(2-morpholinoethyl)benzamide; 3-(6-amino-5-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-N-(2-diethylaminoethyl)benzamide; 2-[4-(6-amino-5-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-3-pyridyl)phenyl]acetonitrile; 4-(6-amino-5-oxazolo[4,5-c|pyridin-2-yl-3-pyridyl)-N-(3- dimethylaminopropyl)benzamide; Vo 5-[4-(morpholinomethyl)phenyl]-3-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine;
Ye
-YYY - [3-(6-amino-5-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-3-pyridyl)phenyl]-(4-methylpiperazin-1- yl)methanone; 3-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-5-[3-(1-piperidylmethyl)phenyl]pyridin-2-amine; 3-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-5-[3-(1-piperidyl)phenyl]pyridin-2-amine; 3-(6-amino-5-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-N-(2-pyrrolidin-1- ° ylethyl)benzamide; 5-[4-(aminomethyl)phenyl]-3-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine; 3-(6-amino-5-oxazolo{4,5-c]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-N-(2- dimethylaminoethyl)benzamide; 4-(6-amino-5-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-N-(2-hydroxyethyl)benzamide; \
N-[3-(6-amino-5-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-3-pyridyl)phenyl]piperidine-4- carboxamide; 5-[3-(aminomethyl)phenyl]-3-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine; 3-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-5-[3-(2 H-pyrazol-3-yl)phenyl]pyridin-2-amine; 3-(6-amino-5-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)benzonitrile; Vo 4-(6-amino-5-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-N-(2-hydroxyethyl)benzamide; 5-[3-(methoxymethyl)phenyl]-3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine;
Yh¢o
3-(6-amino-5-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-N-(2- dimethylaminoethyl)benzamide; [4-(6-amino-5-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)phenyl}-(4-hydroxy-1- piperidyl)methanone; 3-(6-amino-5-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-N-(2-diethylaminoethyl)benzamide; 0 3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-5-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]pyridin-2-amine; 3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-5-[3-(1-piperidylmethyl)phenyl]pyridin-2-amine; 3-(6-amino-5-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-N-cyclopropyl- benzenesulphonamide; 4-(6-amino-5-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-N-(3- ٠١ dimethylaminopropyl)benzamide; [4-(6-amino-5-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)phenyl}-morpholino-methanone; 5-[4-(aminomethyl)phenyl]-3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine; 4-(6-amino-5-oxazolo(5,4-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-N-(2- hydroxyethyl)benzenesulphonamide; \o 3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-5-[3-(2 H-pyrazol-3-yl)phenyl]pyridin-2-amine; 2-[4-(6-amino-5-oxazolo|[5,4-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)phenyl acetonitrile;
3-(6-amino-5-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-N-cyclopropyl-benzamide; [3-(6-amino-5-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)phenyl]-(4-methylpiperazin-1- yDmethanone; [5-(6-amino-5-oxazolo[5,4-b|pyridin-2-yl-3-pyridyl)-2-thienyl Jmethanol; 3-(6-amino-5-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-N-(2-pyrrolidin-1- ° ylethyl)benzamide; 5-[4-(morpholinomethyl)phenyl]-3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine; 3-(6-amino-5-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-N-(2-morpholinoethyl)benzamide; 5-(3-morpholinophenyl)-3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine; 5-(3-morpholinophenyl)-3-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine; ٠١ 3-(6-amino-5-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-N-(2-morpholinoethyl)benzamide;
N-[3-(6-amino-5-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)phenyl]piperidine-4- carboxamide; 5-[4-(aminomethyl)phenyl]-3-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine; 4-(6-amino-5-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-N-(2-hydroxyethyl)benzamide; \o 3-(6-amino-5-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-N-cyclopropyl-benzamide;
Yh¢o
- YYo - 3-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-5- [3-(pyrrolidin-1 -ylmethyl)phenyl]pyridin-2-amine; [3-(6-amino-5-oxazolo[4,5 -b]pyridin-2-yl-3-pyridyl Jphenyl}-(4-methylpiperazin-1- yl)methanone; 3-(6-amino-5-oxazolo[4,5-b] pyridin-2-yl-3-pyridyl)-N-(2 -pyrrolidin-1- ylethyl)benzamide; ° 3-(6-amino-5-oxazolo[4,5-b] pyridin-2-yl-3-pyridyl)-N-cycl opropyl- benzenesulphonamide; 3-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-5-[3 (1 -piperidylmethyl)phenyl]pyridin-2-amine; 4-(6-amino-5-oxazolo[4,5-b]pyridin-2 -yl-3-pyridyl)-N-(3- dimethylaminopropyl)benzamide; ٠١ [4-(6-amino-5-oxazolo [4,5-b]pyridin-2-yl-3 -pyridyl)phenyl]-(4-hydroxy-1- piperidyl)methanone; [4-(6-amino-5-oxazolo[4,5-b]pyridin-2 -yl-3-pyridyl)phenyl]-morpholino-methanone ; 5-[4-(morphol inomethyl)phenyl]-3-oxazolo [5,4-c]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine ; [4-(6-amino-5-oxazolo[5 s4-¢]pyridin-2-yl-3-pyridyl)phenyl] -(4-hydroxy-1- \o piperidyl)methanone; 5-[4-(aminomethyl)phenyl]-3-oxazolo [5.4-c]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine ;
Yi¢o
3-oxazolo[5,4-c]pyridin-2-yl-5-[3 -(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]pyridin-2-amine; 3-oxazolo[$5,4-c]pyridin-2-yl-5-[3-(1 -piperidyl)phenyl]pyridin-2-amine; 3-(6-amino-5-oxazolo[5,4-c]pyridin-2 -y1-3-pyridyl)-N-cyclopropyl-benzamide; 3-(6-amino-5-oxazolo[5,4-c]pyridin-2-yl-3 -pyridyl)-N-methyl-benzenesulphonamide; 3-(6-amino-5-oxazolo[5,4-c]pyridin-2 -yl-3-pyridyl)-N-(2-morpholinoethyl)benzamide; ° [3-(6-amino-5-oxazolo[5 ,4-c]pyridin-2-yl-3-pyridyl)phenyl] -(4-methylpiperazin-1- yl)methanone; 5-(3-morpholinophenyl)-3-oxazolo[5,4-c] pyridin-2-yl-pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzothiazol-2-yl)-5-[1-(1 -methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl|pyrazin-2-amine; \ 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(1 -methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyrazin-2-amine; 3-(1,3-benzothiazol-2-yl)-5-[1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl|pyrazin-2-amine; ‏ض‎ ‎3-[5-amino-6-(1,3 -benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-y1]-N,N-dimethyl-benzenesulphonamide: 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(3-piperazin-1 -ylphenyl)pyrazin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(6-piperazin-1 -yl-3-pyridyl)pyrazin-2-amine; Vo 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-(1 -piperidyl)phenyl]pyrazin-2-amine;
Yite
3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(3-pyrrolidin-1-ylphenyl)pyrazin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[4-(morpholinomethyl)phenyl]pyrazin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[6-(4-methylpiperazin-1 -yD)-3-pyridyl]pyrazin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(3-morpholinophenyl)pyrazin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(3-methylsulphonylphenyl)pyrazin-2-amine; ° 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-(morpholinomethyl)phenylpyrazin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(4-piperazin-1-ylphenyl)pyrazin-2-amine;
4-[5-amino-6-(1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-yl] -N,N-dimethyl-benzenesulphonamide; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(3-ethylsulphonylphenyl)pyrazin-2-amine:; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]pyrazin-2-amine; \ 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(3-dimethylaminophenyl)pyrazin-2-amine; 2-[3-[S-amino-6-(1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-yl]phenyl]acetonitrile; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-(methoxymethyl)phenyl|pyrazin-2-amine; [3-[5-amino-6-(1,3 -benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-yl]phenyl]methanesulphonate; and 2-[4-[5-amino-6-(1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-yl phenyl]acetonitrile; Vo ‏أو ملح منها مقبول صيدلانياً.‎
- ‏م77‎ ‏ثم اختياره من‎ I ‏لصبغة‎ x I ‏له‎ pyridine ( iia i ‏غير أن مركب خاص آخر بالاخترا 2 عبارة عن‎ —. ‏أي مما يلي‎ 3-3 -benzoxazol-2-yl)-5.[3 -(methoxymethyl)- 1 ~(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin.o- amine; [4-[6-amino-5-( 1,3 -benzoxazol-2-y1)-3 -pyridyl]-1-(1 -methyl-4-piperidyl)pyrazol-3 - ° yllmethanol; 3-(4-fluoro-1,3 -benzoxazol-2-yl).s. [1-(1 “methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2- amine; 3-3 -benzoxazol-2-yl)-5.[3 -methyl-1-(1 “methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yljpyridin-2- amine; Ye [4- [6-amino-5-(1,3 -benzoxazol-2-y1)-3 -pyridyl]-1 -(4-piperidyl)pyrazol-3 -yl|methanol; 3-(1,3 -benzoxazol-2-y1)-5- [1 ~(4-piperidyl)pyrazol-4-yllpyridin-2-amine; 3-(1,3 -benzoxazol-2-y1)-5- [3-methyl-1 -(4-piperidyl)pyrazol -4-ylIpyridin-2-amine; 3-(1,3 -benzoxazol-2-yl)-5.[3 -ethoxy-1-(1 “methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin.o. amine; \o 1 -[4-[4-[6-amino-5-( 1,3 -benzoxazol-2-yl)-3 -pyridyl]pyrazol-1 -yl]-1 -piperidyl]-2- hydroxy-ethanone:
Yio
- YY - 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(3-pyrrolidin-1 -ylpropyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(1-methyl -4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(1-pyrrolidin-3 -ylpyrazol-4-yl)pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(2-methoxy-4-piperazin-1 -yl-phenyl)pyridin-2-amine; 3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-5-[1 ~(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine; and ° 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(1 -methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyrazin-2-amine;
. ‏او‎ ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(1-methylpiperidin-4-y1)-1H -pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine; 3-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[ 1-(1 -methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin- 2-amine; 1 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(3-methyl-1-piperidin-4-yl-1 H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-amine; 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-methyl-1-(1 -methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-
yl]lpyridin-2-amine; {4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1 -(1-methylpiperidin-4-yl)-1H- pyrazol-3-yl} methanol; Vo 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-(methoxymethyl)-1-(1 -methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol- 4-yl]pyridin-2-amine;
- وس ‎3-(4-fluoro-1,3 -benzoxazol-2-yl)-5-[3 -(methoxymethyl)-1 -piperidin-4-yl-1H-pyrazol-4-‏ ‎yl]pyridin-2-amine;‏ ‎{4-[6-amino-5-(4-fluoro-1,3 -benzoxazol-2-yl)pyridin-3 -yl]-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-‏ ‎1H-pyrazol-3-yl} methanol;‏ ‎3-(4-fluoro-1,3 -benzoxazol-2-yl)-5-[3 -(methoxymethyl)-1-(1 -methylpiperidin-4-yl)-1H- °‏ ‎pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine:‏ ‎2-(4-{4-[6-amino-5-(1,3 -benzoxazol-2-yl)pyridin-3 -y1]-3-(methoxymethyl)-1 H-pyrazol-‏ ‎1-yl} piperidin-1-yl)-2-oxoethanol;‏ ‎(25)-1-(4-{4-[6-amino-5-(1,3 -benzoxazol-2-yl)pyridin-3 -yl]-3-(methoxymethyl)-1H-‏ ‎pyrazol-1-yl} piperidin-1-yl)-1 -0Xopropan-2-ol; ٠١‏ ‎2-(4-{4-[6-amino-5-(1,3 -benzoxazol-2-yl)pyridin-3 -y1]-3-(methoxymethyl)-1H-pyrazol-‏ ‎1-yl} piperidin-1 -yl)-N-methylacetamide:;‏ ‎2-(4-{4-[6~-amino-5-(1,3 -benzoxazol-2-yl)pyridin-3-yl]-3 ~(hydroxymethyl)- 1H-pyrazol-‏ ‎l-yl}piperidin-1 -y1)-N,N-dimethylacetamide;‏ ‎(28)-1-(4-{4-[6-amino-5-(1,3 -benzoxazol-2-yl)pyridin-3 -y1]-3-(hydroxymethyl)-1H- Yo‏ ‎pyrazol-1-yl}piperidin-1-yl)-1 -oxopropan-2-ol;‏ ‎2-[2-amino-5-[3 -(methoxymethyl)-1-(1 -methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yI] -3-pyridyl]-1,3-‏ ‎benzoxazole-4-carbonitrile ;‏
‎7١ -‏ - ا ‎2-[2-amino-5-[3-methyl-1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-3-pyridyl}-1.3-‏ ‎benzoxazole-4-carbonitrile;‏ ‎[4-[6-amino-5-(7-methoxy-1,3-benzoxazol-2-y1)-3-pyridyl]-1-(1-methyl-4-‏ ‎piperidyl)pyrazol-3-ylJmethanol;‏ ‎3-(7-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[ 3-(methoxymethyl)-1-(1-methyl-4- °‏ ‎piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine;‏ ‎1-[4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-3-(methoxymethyl)pyrazol-1-yl]-1-‏ ‎piperidyl]-2-dimethylaminoethanone; and‏ ‎2-[4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-3-(methoxymethyl)pyrazol-1-yl]}-1-‏ ‎piperidyljethanol; yo‏
‏أو ملح منه مقبول صيدلانياً.
‏توفر سمة أخرى للاختراع الحالي عملية لتحضير مركب له الصيغة ‎oJ‏ أو ملح ‎dia‏ مقبول
‏صيدلانياً. تم توضيح عملية ملائمة بواسطة متغيرات العملية التمثيلية التالية حيث؛ ما لم يتم ذكر
‏خلاف ذلك؛ يكون لأي من ‎(Gy «G3 «Gy «Gp‏ الحلقة ‎A‏ ل للا ‎R? sn‏ أي من المعاني التي ‎١‏ ثم تعريفها أعلاه في هذه البراءة. يمكن الحصول على مواد البدء الضرورية بواسطة إجراءات
‏معيارية بالكيمياء العضوية . ثم وصف تحضير مواد البد ع المذكورة بالاشتراك مع العملية
‏التوضيحية التالية وداخل الأمثلة المصاحبة. بطريقة بديلة يمكن الحصول على مواد البدء
‏الضرورية بواسطة إجراءات مماثلة للإجراءات التي ثم توضيحها التي تقع ضمن المهارة العادية
‏لكيميائي عضوي.
‎١,5
‎ry -‏ - تتضمن متغيرات العملية الملائمة؛ على سبيل المثال» ما يلي: - 0( تفاعل ‎carboxylic acid‏ له الصيغة ]1 1 ‎Ny NH,‏ ‎HO‏ ‎OH‏ ‏11 ‏أو مشتق متفاعل منه؛ حيث يكون لكل من 17 و الحلقة ‎A‏ أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة فيما عدا أنه تتم حماية أية مجموعة وظيفية موجودة على الحلقة ‎eA‏ كان ذلك ضرورياً؛ مع مركب له الصيغة ‎IT‏ ‏ب لارلا ‎(ry),‏ ف إل ‎er‏ ‎H 11‏ حيث يكون لكل من ‎Ryn J Gas G35 «Gay «Gy‏ أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة فيما عدا أنه تتم حماية أية مجموعة وظيفية متى كان ذلك ضرورياً؛ في وجود حمض ملائم؛ لتكوين مركب له الصيغة ‎oJ‏ وبعد ذلك تتم إزالة أية مجموعة حماية موجودة. مشتق تفاعلي ملائم ل ‎carboxylic acid‏ له الصيغة ]11 هو؛ على سبيل المثال ‎acyl halide‏ ¢ على سبيل المثال ‎acyl chloride‏ بواسطة تفاعل حمض مع كلوريد حمض غير عضوي ‎inorganic acid chloride‏ « على سبيل المخثال ‎thionyl chloride‏ ؛ ‎anhydride‏ مختلط؛ على سبيل المثال ‎anhydride‏ بواسطة تفاعل حمض مع ‎chloroformate‏ مثل ‎isobutyl‏ ‏م ‎chloroformate‏ ؛ ‎ester y‏ نشط؛ على سبيل ‎ester JE‏ متكون بواسطة تفاعل حمض مع ‎Yio‏
- لجل ‎phenol‏ مثل ‎pentafluorophenol‏ « مع ‎ester‏ مثل ‎pentafluorophenyl trifluoroacetate‏ أو مع ‎alcohol‏ مثل ‎butanol « isopropanol « ethanol «methanol‏ أو ‎N-hydroxybenzotriazole‏ ¢ ‎acyl azide‏ على سبيل المثال» ‎azide‏ متكون بواسطة تفاعل الحمض مع ‎azide‏ مثل ‎diphenylphosphoryl azide‏ ؛ ‎acyl cyanide‏ على سبيل المثال ‎cyanide‏ متكون بواسطة تفاعل © حمض مع ‎cyanide‏ مقل ‎diethylphosphoryl cyanide‏ ¢ أو منتج تفاعل الحمض مع ‎dicyclohexylcarbodiimide Ji carbodiimide‏ أو مع مركب ‎Jie uronium‏ : ‎2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1 ,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate(V)‏ أو مع ‎-1-hydroxybenzotriazole‏ ‏وهناك حمض ملاثم ‎all‏ ع هوء على سبيل المثال» حمض غير عضوي على سبيل المثفال؛ ‎hydrochloric | ٠‏ © حمض ‎hydrobromic‏ أو ‎polyphosphoric acid‏ أو؛ على سبيل ‎(Jad‏ حمض عضوي؛ على سبيل المثال؛ ‎acetic acid‏ أو ‎trifluoroacetic acid‏ . على نحو ملائم؛ الحمض المستخدم في التفاعل عبارة عن ‎polyphosphoric acid‏ ويتم التفاعل على نحو ملائم عند درجة حرارة في النطاق؛ على سبيل المثال» من ‎٠ ٠‏ إلى ‎Yoo‏ 2م على نحو ملاثم عند أو بالقرب من ‎Y * oe‏ م ‎٠‏ ‎vo‏ يمكن تحضير مركبات ‎Ll carboxylic acid‏ الصيغة ‎(I‏ تتضمن مشتقات تفاعلية منه مثل ‎ester‏ ‏منه؛ على سبيل المثال؛ بواسطة تفاعل الاقتران التبادلي ‘ على نحو ‎Aka‏ في وجود محفز ملاثم؛ لمركب له الصيغة ‎IV‏ ‎Of‏ ‎Iv‏
‎yr -‏ - حيث يكون للحلقة ‎A‏ أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة فيما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية موجودة على الحلقة ‎A‏ متى كان ذلك ضرورياً ‎Ys‏ عبارة عن و(ل800؛ أو ‎Znl‏ أو ‎BELLY)‏ حيث ‎LY‏ عبارة عن مركب ترابطي ملائم لذرة ‎tin‏ وحيث تكون كل .1 ‎LPS‏ التي يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛. عبارة عن مركب ترابطي ملائم © لذرة ‎boron‏ « مع مركب ‎pyridine‏ أو ‎pyrazine‏ 41 الصيغة ‎V‏ ‎Ne NH, |‏ ‎oc‏ ‎O— 3 V‏ حيث ‎L‏ عبارة عن مجموعة يمكن استبدالهاء و13 عبارة عن ‎hydrogen‏ أو مجموعة حماية ‎Jie‏ ‎methyl‏ ويكون ‎Wd‏ أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة؛ وبعد ذلك تتم إزالة أية مجموعة حماية موجودة. ‎٠‏ تتضمن قيمة ملائمة للمركب الترابطي ‎LO‏ الموجود على ذرة ‎Sn‏ لمادة تفاعل 08 ؛ على سبيل المثال ‎«alkyl (1-6C)‏ على سبيل المثال ‎n-butyl‏ . تتضمن قيمة ملائمة للمركبين الترابطيين '.آ و آ الموجودة على ذرة ‎salalboron‏ تفاعل ‎boron‏ ‏العضوي؛ على سبيل المثال» ‎«alkoxy (1-4C) hydroxyl‏ على سبيل المثال المركب الترابطي ‎1500٠0000 « propoxy ¢ ethoxy « methoxy‏ أو ‎butoxy‏ . بطريقة ‎«aly‏ يمكن ‎١‏ ربط المركبين الترابطيين أ.1 و 12 بحيث أنهما يشكلان؛ إلى جانب ذرة ‎boron‏ المرتبطين بهاء حلقة. على سبيل المثال؛ يمكن أن تحدد أ.آ و 1.2 معاً ‎oxy-(2-4C)alkylene-oxy dc sana‏ ؛ على سبيل المثال مجموعة ‎Oxyethyleneoxy, oxytrimethyleneoxy‏ أو مجموعة :
— عا -1:(2-0ل0-0)011:(:0)0- بحيث أنه؛ إلى جانب ذرة ‎boron‏ المرتبطين ‎(lg‏ تشكلان مجموعة ‎boronic acid ester‏ حلقي . تتضمن مواد تفاعل ‎boron‏ العضوي الملائمة بشكل خاص؛ على سبيل المثال؛ ‎UC all‏ حيث تعبر كل ‎L!‏ و13 عن مجموعة ‎isopropoxy « hydroxy‏ أو ‎cthyl‏ أو تحدد .1 و 12 ‎de sane lea‏ لها الصيغة 0-0)0113(20)0113(2-0-. ° وهناك مجموعة ‎(Sa L‏ استبدالها ملائمة؛ على سبيل ‎«JO‏ مجموعة ‎halogeno‏ مثل مجموعة ‎bromo « chloro‏ + 1000 أو ‎trifluoromethanesulphonyl 4c sans‏ . يتضمن محفز ملاثم لتفاعل الاقتران التبادلي؛ على سبيل المثال ‎٠‏ محفز معدني مثل : ‎palladium(0), palladium(IT), nickel(0) or nickel(1l) catalyst‏ على سبيل المثال : ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), palladium(II) chloride, palladium(II) bromide,‏ ‎bis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride, tetrakis(triphenylphosphine)nickel(0), ٠١‏ ‎nickel(II) chloride, nickel(Il) bromide, bis(triphenylphosphine)nickel(Il) chloride, [1,1°-‏ ‎bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) or‏ ‎tris(dibenzilideneacetone)dipalladium.‏ ‏على نحو اختياري؛ يمكن أن يتكون المحفز في الموضع عن طريق تفاعل واحد أو أكثر من أو ‎١‏ المحفزات المذكورة أعلاه مع ‎٠» trialkylphosphine‏ مثلء ‎tri-N-butylphosphine‏ أو ‎tricyclohexylphosphine‏ . على نحو ملاثم » يُجرى التفاعل في وجود قاعدة ملائمة ‎carbonate Jie‏ أو ‎hydroxide‏ من فلز قلوي أو قلوي أرضي » على ‎Jaw‏ المثال ‎caesium carbonate « sodium carbonate‏ أو ‎caesium fluoride « potassium carbonate‏ ؛ أو قاعدة عضوية مثل :
‎Yrs -‏ - ‎pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine or N-methylmorpholine.‏ يُجرى التفاعل على نحو ملاثم في وجود مذيب أو مادة مخففة ‎diluent‏ ملائمين» على سبيل المثال : ‎N,N-dimethylformamide, water, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane,‏ ‎benzene, toluene, xylene, methanol or ethanol °‏ وعند درجة حرارة في النطاق؛ على سبيل المثال من ‎٠١‏ إلى 2200 ويفضل في النطاق من ‎٠‏ إلى ‎VA‏ ‏كما يمكن إجراء تفاعل الاقتران التبادلي حيث تكون المجموعة ‎Y‏ للمركب ‎IV‏ هي ‎hydrogen‏ . يُجرى هذا التفاعل على نحو ملائم في وجود محفز ملائم كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة. ‎٠‏ على نحو ملائم؛ تتواجد قاعدة ملائمة أيضاً لهذا التفاعل ‎carbonate Jie‏ أو ‎hydroxide‏ من فلز قلوي أو قلوي أرضي؛ على سبيل المثال ‎caesium carbonate ¢ sodium carbonate‏ أو ‎caesium fluoride » potassium carbonate‏ ¢ أو قاعدة عضوية ‎Jie‏ : ‎.pyridine, 4 dimethylaminopyridine, triethylamine or N-methylmorpholine‏ ض يُجرى التفاعل على نحو ملائم في وجود مذيب أو مادة مخففة ‎«pada diluent‏ على سبيل ‎١٠‏ المثال : ‎N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide or dimethyl sulphoxide‏ وعند ‎ia‏ ‏حرارة في النطاق؛ على سبيل المثال من ‎٠١‏ إلى ‎Yo‏ ويفضل في النطاق ‎٠٠١‏ إلى مم. تم وصف الظروف النمطية لهذا التفاعل في 4835 ,5 ,2003 ‎Letters,‏ عتصقع:0. كما يمكن تحضير أحماض ‎carboxylic‏ ة لها الصيغة ‎IT‏ باستخدام عملية اقتران عكسي لما تم © وصفه أعلاه؛ حيث يكون للمركب ذي الصيغة 17 مجموعة .1 (وهي مجموعة يمكن استبدالها 7,5
‎7١ -‏ - كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة) بدلاً من مجموعة 7 ويكون بالمركب ذي الصيغة 7 مجموعة ‎Y‏ (وهي :580.90؛ أو ل20؛ أو (80.(207) كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة) الموجودة ‎Yu‏ من المجموعة .1. وتكون الظروف الملائمة ‎Jeli‏ تلك التي تم وصفها أعلاه. يمكن الحصول على المركبات ذات الصيغة ‎(IIT‏ و17 و7 بواسطة إجراءات تقليدية أو تكون
‏° متاحة ‎las‏ معروفة في المراجع؛ أو يمكن تحضيرها بواسطة عمليات معيارية معروفة في
‏المجال. ‏(ب) تفاعل الاقتران التبادلي؛ على نحو ملائم في وجود محفز ملائم كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة؛ لمركب ‎pyridine‏ أو ‎pyrazine‏ 41 الصيغة ‎VI‏ ‎NH,‏ .لا
‏ض 2 ‎L‏ للا ‎VI‏ ‎٠‏ حيث ‎Lo‏ عبارة عن مجموعة يمكن استبدالها كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة ويكون لكل من 17 والحلقة أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة فيما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية موجودة على الحلقة ‎A‏ متى كان ذلك ضرورياء مع مركب له الصيغة ‎VII‏ ‏ال ‏ع [ > ‎J G (Rn‏ ‎Ge‏ ‎VII‏
- YYA- ‏عبارة عن مركب ترابطي ملائم‎ LO ‏حيث‎ BILLY) ‏أو‎ Znl ‏أو‎ Sn): ‏حيث لا عبارة عن‎ ‏وحيث تكون كل أ.1 و2 التي يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ عبارة عن مركب‎ tin ‏لذرة‎ ‎«Gs «G3 ‏:0؛‎ «Gy ‏كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة؛ ولكل من‎ boron ‏ترابطي ملائم لذرة‎ ‏عدا أنه تتم حماية أية مجموعة‎ Lod ‏ل « و82 أي من المعاني المحددة أعلاه في هذه البراءة‎ ‏وظيفية متى كان ذلك ضرورياً؛ وبعد ذلك تتم إزالة أية مجموعة حماية موجودة.‎ © ‏من فلز‎ hydroxide ‏أو‎ carbonate ‏على نحو ملاثم؛ يُجرى التفاعل في وجود قاعدة ملائمة مثل‎ ‏أو‎ caesium carbonate « sodium carbonate Jill Jy ‏قلوي أو قلوي أرضي ؛٠ على‎ : Jie ‏؛ أو قاعدة عضوية‎ caesium fluoride » potassium carbonate . pyridine, 4 dimethylaminopyridine, triethylamine or morpholine ‏يُجرى التفاعل على نحو ملائم في وجود مذيب خامل ملائم أو مادة مخففة؛ على سبيل المثال ك‎ ٠
N,N-dimethylformamide, water, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, methanol or ethanol. 1. ‏م ‘ ويفضل في النطاق‎ Yo. ‏إلى‎ ٠٠ ‏وعند درجة حرارة في النطاق ¢ على سبيل المثال من‎ ٠ 2° ١ A ٠ ‏إلى‎ ‎. hydrogen ‏للمركب 17 هي‎ Y ‏كما يمكن إجراء تفاعل الاقتران التبادلي حيث تكون مجموعة‎ ve . (0 ‏مختلف للعملية‎
‎Yrs -‏ - ‎(Sey‏ تحضير المركبات ذات الصيغة ‎VT‏ على سبيل المثال؛ بواسطة تفاعل الاقتران التبادلي؛ على نحو ملائم في وجود محفز ملائم كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة؛ لمركب ‎pyridine‏ ‏أو ‎pyrazine‏ له الصيغة ‎VIII‏ ‎No NH;‏ ‎ALA‏ ‎"pe vill‏ لا -ا 0 حيث ‎L‏ عبارة عن مجموعة يمكن استبدالها كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة ‎PGs‏ عبارة عن مجموعة حماية ويكون ل 177 أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة؛ مع مركب له الصيغة ‎IV‏ ‎oy‏ ‎Iv‏ ‏حيث لا عبارة عن ‎Znl SSL);‏ أو ‎BELOYLY)‏ حيث ‎LO‏ عبارة عن مركب ترابطي ملام ‎tina, ٠‏ وحيث يمكن أن تكون كل !1 و12؛ التي يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ عبارة عن مركب ترابطي ملائم لذرة ‎boron‏ كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة ويكون ‎al‏ م أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة فيما عدا أنه تتم حماية ‎Af‏ مجموعة وظيفية موجودة على الحلقة ‎A‏ متى كان ذلك ضرورياً؛ وبعد ذلك تتحول مجموعة الحماية ‎PG‏ بواسطة التحويل الداخلي لمجموعة وظيفية إلى مجموعة .1 يمكن استبدالها. ‎١‏ على سبيل المثال؛ مجموعة الحماية الملائمة ‎PG‏ هي؛ مجموعة ‎hydrogen‏ يمكن أن تتحول إلى مجموعة ‎bromo‏ بواسطة ظروف معالجة ‎brominating‏ مثل ‎N- sl phosphorous tribromide‏ ‎bromosuccinimide‏ « على نحو ملائم في وجود قاعدة ملاثمة ‎pyridine Jie‏ أو ‎triethylamine‏ ‏م"
ال في مذيب ملاثم مثل ‎methylene chloride‏ وعند درجة حرارة ملائمة ‎Jie‏ -٠؟‏ إلى ١٠٠تم؛‏ على نحو ملائم عند أو بالقرب من ‎OT‏ ‏على نحو ملاثم؛ تكون مجموعة الحماية ‎PG‏ عبارة عن مجموعة ‎I‏ يمكن استدالها كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة؛ وفي هذه الحالة؛ على شرط تفاعل مركب له ‎all‏ 17 انتقائياً ‎٠‏ مع المجموعة التي يمكن استبدالها وتقع عند الموضع ؛ (بالنسبة إلى مجموعة ‎(amino‏ في مركب ‎pyridine‏ أو ‎pyrazine‏ له الصيغة ‎VIII‏ لا يكون من الضروري إجراء أي تحويل لمجموعة الحماية. يمكن إجراء تفاعل الاقتران التبادلي أيضاً عندما تكون المجموعة 7 للمركب 17 عبارة عن ‎hydrogen‏ . تكون الظروف ‎ADL‏ للإجراء كما تم الوصف في تحضير مركبات لها الصيغة ‎II‏ ‎٠‏ في نموذج آخر للعملية (أ) . إن المركبات ذات الصيغة 7111 متاحة تجارياً؛ء أو معروفة في المراجع أو يمكن تحضيرها بواسطة إجراءات معيارية معروفة في المجال. يمكن تحضير المركبات ذات الصيغة ‎VII‏ بواسطة تفاعل مركب له الصيغة ‎IX‏ ‎Crs‏ نه ‎I 5 RY,‏ ‎G; 3‏ ‎IX‏ ‎١‏ حيث ‎L‏ عبارة عن مجموعة يمكن استبدالها كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة ولكل من ‎(Gy‏ ‎«Gy «Gs «Gy‏ ل« و 8 أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة ‎Leg‏ عدا أنه تتم حماية أية مجموعة وظيفية متى كان ذلك ضرورياً؛ باستخدام مادة ‎tin « boron Jeli‏ أو ‎zine‏ ‏وبعد ذلك تتم إزالة أية مجموعة حماية موجودة. م"
على نحو ملائم؛ ‎L‏ عبارة عن مجموعة ‎halogeno‏ مثل مجموعة ‎iodo bromo‏ . إن
الإجراءات التخليقية لتكوين مواد أريل 2 غير متجانس ‎heteroarylboron‏ متفاعلة من
هاليدات أريل غير متجانس ‎heteroaryl halides‏ معروفة جيداً في المجال؛ على سبيل المثال؛
يمكن أن يتفاعل مركب ‎benzoxazole‏ به استبدال ب ‎4l2-halogeno‏ الصيغة ‎IX‏ مع مادة
تفاعل ‎bis(pinacolato)diboron Jie boron‏ أو ‎diborane‏ ؛ على نحو ملائم في وجود قاعدة
ملائمة ‎pyridine Jie‏ أو ‎triethylamine‏ « في مذيب ‎die 5 tetrahydrofuran Jie‏ درجة حرارة
في النطاق من ‎٠١-‏ إلى ‎ovo‏ على نحو ملائم في النطاق من صفر ‎AY‏
كما أن الإجراءات التخليقية لتكوين المواد المتفاعلة ‎tin heteroarylzine‏ من هاليدات أريل
غير متجانس ‎heteroaryl halides‏ معروفة جيداً في المجال؛ على سبيل ‎(Jad‏ يمكن أن يتفاعل ‎٠‏ مركب ‎benzoxazole‏ 43 استبدال ب ‎412-halogeno‏ الصيغة ‎IX‏ مع ‎alkyl lithium‏ في مذيب
‎tetrahydrofuran Jie‏ عند درجة حرارة في النطاق من -<١٠٠م‏ إلى 75"م؛ وتتم المعالجة
‏الفلزية التبادلية له باستخدام ‎zinc iodide‏ أو ‎trialkyltin halide‏ لتكوين ‎heteroarylzine‏ أو مادة
‎. tin ‏تفاعل‎
‏إن المركبات ذات الصيغة ‎IX‏ متاحة تجارياً؛ ومعروفة في المراجع؛ أو يمكن تحضيرها بواسطة إجراءات معيارية معروفة في المجال.
‏(ج) تفاعل الاقتران التبادلي؛ على نحو ‎ake‏ في وجود محفز ملائم كما تم التعريف أعلاه في
‏هذه ‎el ll‏ لمركب له الصيغة ‎X‏
‎Yi¢o
‎Ny NH;‏ ‎I Ly Cig‏ ‎(R3),‏ =+ 1 لاا ‎L‏ ‎Gy?‏ ‎X‏ ‏حيث ‎L‏ عبارة عن مجموعة يمكن استبدالها كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة ويكون لأي من ‎«Gy «G3 «Gy «Gy‏ ل ‎gn «W‏ 3 أي من المعاني التي ثم تعريفها أعلاه في هذه البراءة فيما عدا أنه تتم حماية أية مجموعة وظيفية متى كان ذلك ضرورياً ‎٠‏ مع مركب له الصيغة ‎IV‏ ‎oy‏ ‎Vv °‏ حيث 7 عبارة عن ‎«Sn(L%;‏ 701 أو 8) (-1)؛ حيث .1 عبارة عن مركب ترابطي ملائتم لذرة ‎tin‏ وحيث تعبر كل ‎(LPL‏ التي يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛. عن مركب ترابطي ملام لذرة ‎boron‏ كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة ويكون للحلقة ‎A‏ أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة ‎Lad‏ عدا أنه تتم حماية أية مجموعة وظيفية موجودة على الحلقة ‎A‏ ‎٠‏ متى كان ذلك ضرورياً؛ وبعد ذلك تتم إزالة أية مجموعة حماية موجودة. على نحو ‎(aD‏ يُجرى التفاعل في وجود قاعدة ملائمة ‎carbonate Jie‏ أو ‎(hydroxide‏ فلز قلوي أو قلوي أرضي ‎٠»‏ على ‎Ju‏ المثال ‎caesium carbonate « sodium carbonate‏ أو ‎potassium phosphate ¢ sodium phosphate « caesium fluoride ¢ potassium carbonate‏ « أو قاعدة عضوية ‎Jia‏ : ‎.pyridine, 4 dimethylaminopyridine, triethylamine or N-methylmorpholine Vo‏ ‎Yi¢e‏
يُجرى التفاعل على نحو ملائم في وجود مذيب أو مادة مخففة ‎diluent‏ ملائمين» على سبيل المثال : ‎N,N-dimethylformamide, water, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane,‏ ‎benzene, toluene, xylene, methanol or cthanol‏ 0 وعند درجة حر ارة في النطاق على سبيل المثال من ‎٠١‏ إلى ‎Yo.‏ 2° ويفضل في النطاق ‎Ta‏ ‏إلى ‎VA‏ ‏كما يمكن ‎a)‏ اء تفاعل الاقتران التبادلي حيث تكون المجموعة ‎Y‏ للمركب ‎Iv‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ . تكون الظروف الملائمة للإجراء كما تم الوصف في تحضير مركبات لها الصيغة ]1 في نموذج متغير للعملية (). ‎٠‏ كما يمكن تحضير مركب له الصيغة 1 باستخدام عملية اقتران عكسي لما تم وصفه أعلاه. حيث يكون للمركب ذي ‎[V dual‏ مجموعة ‎L‏ (وهي مجموعة يمكن استبدالها كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة) بدلاً من المجموعة 7 مجموعة ويكون للمركب ذي الصيغة ‎X‏ مجموعة ‎Y‏ (وهي ‎Sn(L%‏ أو ‎Znl‏ أو ‎BLY?)‏ كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة) الموجودة بدلاً من المجموعة ‎LL‏ تكون الظروف الملائمة للتفاعل ما تم وصفها في الفقرة السابقة. يمكن أن ‏010 يكون للمركب ذي الصيغة ‎X‏ مجموعة حماية على مجموعة ‎NH;‏ من حلقة ‎pyridine‏ أو ‎pyrazine‏ . تتضمن الأمثلة الملائمة لمجموعة ‎NH,‏ المحمية؛ على سبيل ‎(JU‏ مجموعة : ‎di-(tert-butoxycarbonyl)amino group or a 2,5-dimethylpyrrol-1-yl
Yv¢o
‎Yet -‏ - يمكن إنتاج المركبات ذات الصيغة . * باستخدام إجراءات مماثلة لما تم وصفه في نموذج متغير للعملية (أ) أعلاه في هذه البراءة. على سبيل ‎(Jal‏ يمكن أن يتفاعل ‎carboxylic acid‏ أو مشتق متفاعل منه كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة؛ له الصيغة ‎XI‏ ‎Ne NH,‏ ‎LL‏ ‎OH XI‏ 0 حيث ‎Boke Lo‏ عن مجموعة يمكن استبدالها كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة ويكون لمجموعة 177 أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه ‎cael ll‏ مع مركب له الصيغة 111 ‎G, G‏ ارط : ‎T 2‏ ‎yer‏ ‎H 111‏ حيث يكون لكل من ‎Gy Gs «Ga Gy‏ ل« و لط أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة ‎Las‏ عدا أنه تتم حماية ‎A‏ مجموعة وظيفية متى كان ذلك ضرورياً؛ لتكوين مركب له ‎٠‏ الصيغة ‎of‏ وبعد ذلك تتم إزالة ‎Af‏ مجموعة حماية موجودة. ويكون المشتق التفاعلي الملاثم ‎carboxylic acidd‏ )4 الصيغة ‎XI‏ على سبيل المثال؛ هو ‎acyl‏ ‎halide‏ ؛ على سبيل المثال ‎acyl chloride‏ بواسطة تفاعل حمض مع كلوريد حمض غير عضوي ‎١ inorganic acid chloride‏ على سبيل المثال ‎anhydride ¢ thionyl chloride‏ مختلط على سبيل المثال ‎anhydride‏ بواسطة تفاعل حمض مع ‎chloroformate‏ مقثل ‎isobutyl‏ ‏م٠ ‎chloroformate‏ ؛ ‎aii esters‏ على سبيل المثال ‎ester‏ بواسطة ‎Jeli‏ حمض مع ‎phenol‏ ‏مثل ‎pentafluorophenol‏ ¢ مع ‎ester‏ مثل ‎pentafluorophenyl trifluoroacetate‏ أو مع ‎alcohol‏ ‎Yite¢o‏
-ه)7 - ‎ethanol «methanol (fe‏ ؟ ‎butanol « isopropanol‏ أو ‎acyl azide ¢ N-hydroxybenzotriazole‏ على سبيل المثال ‎Jeli add azide‏ حمض مع ‎azide‏ مثل ‎diphenylphosphoryl azide‏ ¢ ‎cacyl cyanide‏ على سبيل المثال ‎cyanide‏ متكون بواسطة تفاعل حمض مع ‎cyanide‏ مثل ‎diethylphosphoryl cyanide‏ ¢ أو منتج تفاعل حمض مع ‎carbodiimide‏ مثسل ‎dicyclohexylcarbodiimide ٠‏ أو مع مركب ‎uronium‏ مثل : ‎2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate(V)‏ أو مع .1-hydroxybenzotriazole « hydrochloric ‏حمض غير عضوي مقل؛‎ (Jha ‏على سبيل‎ op ‏والحمض الملائم للتفاعل‎ (Jie ‏على سبيل المثال؛ حمض عضوي‎ « sl polyphosphoric acid ‏أو‎ hydrobromic ‏حمض‎ ‎acetic acid ٠‏ أو ‎trifluoroacetic acid‏ . على نحو ملائم؛ الحمض المستخدم في التفاعل عبارة عن ‎polyphosphoric acid‏ ويُجرى التفاعل على نحو ملائم عند درجة حرارة في ‎(Fadl‏ على سبيل المثال؛ من 90 إلى ‎Yon‏ على نحو ملائم عند أو بالقرب من ١٠٠ثم.‏ بطريقة بديلة؛ يمكن إنتاج المركبات ذات الصيغة 376 عن طريق تفاعل ‎carboxylic acid‏ + أو مشتق متفاعل منه كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة؛ له الصيغة ‎Xla‏ ‎Ng NH,
CC
‎OH Xla \o ‏مع مركب له الصيغة‎ cell ‏حيث يكون ل 17 أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه‎ . 1 ‎Yugo
‎Ye -‏ ‎HNC,‏ ‎Tem‏ ‎2G;‏ ‎ye;‏ ‎H 111‏ حيث يكون لكل من ‎(Gz «Gir‏ و0؛ ‎«Gy‏ ل « و 187 أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة فيما عدا أنه تتم حماية أية مجموعة وظيفية متى كان ذلك ضرورياً؛ لتكوين مركب له الصيغة ‎Xa‏ ‎NH,‏ ملا > ‎N G‏ ‎Z 1:‏ ‎A |G‏ ‎J G (Rn‏ ‎G3‏ ‎Xa o‏
‏والذي تتم معالجته باستخدام ‎halogenated‏ عن طريق التفاعل مع عامل هلجنة ‎halogenating‏ ‎agent‏ ؛ على سبيل المثال عامل معالجة ‎brominating agent‏ ؛ على سبيل المثال ‎bromine‏ أو ‎1-bromopyrrolidine-2,5-dione‏ لتكوين مركب له الصيغة ‎oX‏ وبعد ذلك تتم إزالة ‎A‏ مجموعة حماية موجودة.
‎٠‏ ويكون المشتق التفاعلي الملائم ل11ه ‎carboxylic‏ .له الصيغة .308 على سبيل المثقال؛ هو ‎acyl halide‏ ؛ على سبيل المثال ‎acyl chloride‏ بواسطة تفاعل حمض مع كلوريد حمض غير عضوي ‎inorganic acid chloride‏ « على سبيل المثال ‎thionyl chloride‏ أو بواسطة تفاعل الحميض مع ‎triphenylphosphine and 2,2,2-trichloroacetonitrile; a mixed anhydride‏ مختلط؛ على سبيل المثال ‎anhydride‏ بواسطة تفاعل حمض مع ‎chloroformate‏ مثل ‎isobutyl‏
‎phenol ‏بواسطة تفاعل حمض مع‎ ester ‏نشط؛ على سبيل المثال‎ esters ‏؛‎ chloroformate ٠
-لا76 - ‎pentafluorophenol Jie‏ ¢ مع ‎ester‏ مثل ‎pentafluorophenyl trifluoroacetate‏ أو مع ‎alcohol‏ ‎butanol « isopropanol ¢ ethanol «methanol Jie‏ أو ‎acyl azide ¢ N-hydroxybenzotriazole‏ على سبيل المثال 56 بواسطة ‎Jeli‏ حمض مع ‎azide‏ مثل ‎diphenylphosphoryl azide‏ ¢ ‎acyl cyanide s‏ على سبيل المثال ‎cyanide‏ متكون بواسطة تفاعل حمض مع ‎cyanide‏ مثل هه ‎diethylphosphoryl cyanide‏ ؛ أو منتج تفاع ل الحمض مع ‎J carbodiimide‏ ‎dicyclohexylcarbodiimide‏ أو مع مركب ‎Jie uronium‏ : ‎2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate(V)‏ أو مع ‎.1-hydroxybenzotriazole‏ ‏الحمض الملائم لتفاعل الاقتران ‎cp‏ على سبيل ‎(JO)‏ حمض غير عضوي ‎hydrochloric «Jue‏ ‎hydrobromic aes ٠‏ أو ‎polyphosphoric acid‏ أى على سبيل ‎(Jl‏ حمض عضوي ‎(Jia‏ ‎acetic acid‏ أو ‎trifluoroacetic acid‏ . على نحو ملائم؛ الحمض المستخدم في التفاعل عبارة عن ‎polyphosphoric acid‏ ويُجرى التفاعل على نحو ملائم عند درجة حرارة في النطاق» على سبيل المثال؛ من ‎٠٠‏ إلى ٠1"م؛‏ على نحو ملائم عند أو بالقرب من 2100 تتم هلجنة المركب ‎Xa‏ على نحو ملائم في وجود مذيب أو مادة مخففة ‎diluent‏ على سبيل ‎ve‏ المثال : ‎N,N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, benzene‏ « مذيبات مهلجنة ‎dichloromethane, chloroform or carbon tetrachloride Je‏ وعند درجة حرارة في النطاق؛ على سبيل المثال من 2000 إلى ١٠٠”م؛‏ ويفضل في النطاق صفرتم إلى ‎٠‏ ام .
‎YEA -‏ - يمكن الحصول على المركبات ذات الصيغتين ‎XI‏ و ‎Xa‏ بواسطة إجراءات تقليدية مثل تلك التي تم الكشف عنها في الأمثلة الموضحة فيما بعد في هذه البراءة أو تكون متاحة ‎clas‏ معروفة في المراجع؛ أو يمكن تحضيرها بواسطة عمليات معيارية معروفة في المجال. (د) لتحضير تلك المركبات ذات الصيغة ‎oJ‏ حيث © تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة 8*4 م ا لين حيث أ عبارة عن 210500 ‎AD‏ الأسيلة ‎«acylation acylation‏ على نحو ملائم في وجود قاعدة ملائمة؛ ل ‎amine‏ له الصيغة ‎XII‏ ‎R* - NH(RS) 01‏ حيث يكون لكل من ‎GR SRY‏ من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة فيما عدا أنه تتم حماية أية مجموعة وظيفية متى كان ذلك ضرورياً» ب ‎carboxylic acid‏ 41 الصيغة 7011 ‎Ny NH;‏ ض ‎N-__G,.‏ ‎WwW 7 | 'G,‏ ‎(RY),‏ حل و6 ‎J‏ ‎HO,C GZ‏ ‎(R2), Xl \‏ أو مشتق متفاعل منه كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة؛ حيث ‎m‏ عبارة عن ‎hm‏ ١؛‏ ؟ أو ؟ ويكون لكل من ث8 ‎J «Gy «Gy Ga «Gi‏ 107 « و 183 أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة ‎Lag‏ عدا أنه تتم حماية أية مجموعة وظيفية متى كان ذلك ضرورياً؛ وبعد ذلك تتم إزالة أية مجموعة حماية موجودة. ‎١‏ وتكون القاعدة الملائمة هي؛ على سبيل المثال؛ قاعدة ‎amine‏ عضوي مثل: ‎Yi¢o‏
‎pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-‏ ‎methylmorpholine or diazabicyclo[5.4.0Jundec-7-ene,‏ أو ‎٠‏ على سبيل المثال» ‎carbonate‏ أو ‎hydroxide‏ من فلز قلوي أو قلوي أرضي ‎٠‏ على سبيل المثال ك ‎sodium hydroxide « calcium carbonate ¢ potassium ‘carbonate « sodium carbonate °‏ أو ‎. potassium hydroxide ‏على‎ (Dla diluent ‏يُجرى التفاعل على نحو ملائم في وجود مذيب خامل أو مادة مخففة‎ chloroform © methylene chloride Jie ‏مذيب مهلجن‎ ¢ ethyl acetate Jie ester ‏سبيل المثال‎
Jie ‏مذيب عطري‎ ¢ 1,4-dioxane ‏أو‎ tetrahydrofuran Jie ether « carbon tetrachloride ‏أو‎ ‎: ‏على نحو ملائم؛ يُجرى التفاعل في وجود مذيب مانح للبروتونات ثنائي القطبية مثل‎ . toluene ٠ ‎N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one or dimethyl ‎sulphoxide. ‏يُجرى التفاعل على نحو ملاثم عند درجة حرارة في النطاق ‘ على سبيل المثال » من صفر إلى ‎Ye‏ )2( ويفضل عند أو بالقرب من درجة الحرارة المحيطة. ‎\o‏ يمكن الحصول على مواد ‎carboxylic acid eX‏ ذات الصيغة ‎XIII‏ بواسطة ‎Sled yal‏ تقليدية مثل تلك التي تم الكشف عنها في الأمثلة الموضحة فيما بعد في هذه البراءة. على سبيل المثال؛ باستخدام إجراء ‎las‏ لما ثم وصفه في نموذج متغير للعملية )©( ‎٠‏ يمكن ان يتفاعل مركب له الصيغة ‎X‏ ‎Yi¢o
‎Yo. —‏ - ‎No NH,‏ ‎LX‏ ‏له ‏.1 ص 6 7 م(83) = 6 0 9 ‎GS?‏ ‎X‏ ‏حيث ‎L‏ عبارة عن مجموعة يمكن استبدالها كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة ويكون لكل من ‎J «Gu Gs «Gy «Gy‏ 1077« و 83 أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة فيما عدا أنه ‎AD‏ حماية أية مجموعة وظيفية متى كان ذلك ضرورياً ¢ على نحو ملاثم فى وجود محفز 0 ملائم كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة؛ مع مركب له الصيغة ‎XIV‏ ‎PA‏ ‎HO,C‏
‎XIV‏ و0 حيث لا عبارة عن ‎SL);‏ أو ‎Znl‏ أو ‎BLYALY)‏ حيث ‎LY‏ عبارة عن مركب ترابطي ملام لذرة ‎tin‏ وحيث كل أ.آ و]؛ التي يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ عبارة عن مركب ترابطي ملائم لذرة ‎boron‏ كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة و عبارة عن ‎١ ia‏ ؟ أو ؟ ‎٠‏ ويكون للحلقة م و ‎RP‏ أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة ‎Lag‏ عدا أنه تتم حماية أية مجموعة وظيفية متى كان ذلك ضرورياً؛ وبعد ذلك تتم إزالة أية مجموعة حماية
‏موجودة. ‏على نحو ملاثم؛ يُجرى التفاعل في وجود قاعدة ملائمة مثل ‎carbonate‏ أو ‎hydroxide‏ من فلز قلوي أو قلوي أرضي « على ‎Jus‏ المثال ‎caesium carbonate « sodium carbonate‏ أو ‎carbonate » potassium carbonate ٠‏ السيزيوم ‎٠‏ أو قاعدة عضوية ‎Jie‏ : ا
— \ م ‎Y‏ _ ‎.pyridine, 4 dimethylaminopyridine, triethylamine or N-methylmorpholine‏ يُجرى التفاعل على نحو ملائم في وجود مذيب خامل أو مادة مخففة ‎diluent‏ ملائمين؛ على ‎Ja‏ المثال : ‎N,N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, benzene,‏ ‎toluene, xylene, methanol or ethanol 0‏ وعند درجة حرارة في النطاق على سبيل المثال من ‎٠١‏ إلى ‎You‏ م ‘ ويفضل في النطاق من ‎٠‏ إلى ‎VA‏ ‏كما يمكن إجراء تفاعل الاقتران التبادلي حيث تكون المجموعة ‎Y‏ للمركب ‎Iv‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ . تكون الظروف الملائمة للإجراء كما تم الوصف في تحضير المركبات ذات الصيغة ‎٠‏ 11 في نموذج متغير للعملية (أ). ‎٠‏ ‏يمكن الحصول على المركبات ذات الصيغة 1 وذات الصيغة ‎XIV‏ بواسطة إجراءات تقليدية ‎Jie‏ تلك التي تم الكشف عنها في الأمثلة الموضحة ‎Lad‏ بعد في هذه البراءة أو تكون متاحة تجارياً أو معروفة في المراجع؛ أو يمكن تحضيرها بواسطة عمليات معيارية معروفة في المجال. ‎ve‏ (ه) لتحضير تلك المركبات ذات الصيغة ‎of‏ حيث !© تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة _ 36 _!0؛ حيث “16 عبارة عن 1108700 وز ‎X?‏ تتم الأسيلة ‎«acylation acylation‏ على نحو ملاثم في وجود قاعدة ملائمة كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة؛ ‎amined‏ له الصيغة ‎XV‏ ‏7 -1 ‎Q' - NH(R7) XV‏ 1,5
‎Yoy -‏ - حيث يكون لكل من 9 و 87 أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البرا ءة فيما عدا أنه تتم حماية ‎a‏ مجموعة وظيفية متى كان ذلك ضرورياً ‎٠»‏ باستخدام ‎carboxylic acid‏ له الصيغة ‎XII‏ : ‎No NH,‏ ؤ ‎NG,‏ _ وض ‎at‏ ‎G3‏ 00+ ‎(R2)_ XII‏ ‎٠‏ أو مشتق متفاعل منه كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة؛ حيث ‎m‏ عبارة عن صفر؛ ‎SY‏ ‎٠“‏ ويكون لكل من ‎«G, (R2‏ يق 6 +6 ‎J‏ 7 و ‎SIR‏ من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة فيما عدا أنه تتم حماية آية مجموعة وظيفية متى كان ذلك ضرورياً؛ وبعد ذلك تتم إزالة أية مجموعة حماية موجودة. يُجرى التفاعل على نحو ملائم في وجود مذيب خامل أو مادة مخففة ‎diluent‏ ملائمين؛ مثل ما تم تعريفهم أعلاه في هذه البراءة لنموذج متغير للعملية )3( يُجرى التفاعل على نحو ملام عن درجة حرارة في النطاق؛ على سبيل المثال» من صفر إلى ‎coy,‏ ويفضل عند أو بالقرب من درجة الحرارة المحيطة. يمكن الحصول على ‎els‏ ذات الصيغة ‎duly xv‏ إجراءات تقليدية مثل تلك التي تم الكشف عنها في الأمثلة الموضحة فيما بعد في هذه البراءة أو تكون ‎aa‏ تجارياً؛ أو معروفة في المراجع؛ أو يمكن تحضيرها بواسطة عمليات معيارية معروفة في ‎١‏ المجال. (و) لتحضير تك المركبات ذات الصيغة [, حيث ‎(GR!‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة ‎(RY!‏ حيث ‎X!‏ عبارة عن 0؛ يتم تفاعل (موعام_له الصيغة ‎XVI‏
‎Yov —‏ — ‎N NH,‏ > ال أ 6 2 ‎RO‏ + 1 - ‎HO G3‏ ‎(R2)_ XVI‏ ‎m Cua‏ عبارة عن صفرء ‎١‏ أو 7 ويكون لكل من + 01 ‎«Gy «G3 «Gy‏ ل ‎sn «W‏ 3 أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه ‎oll‏ ءة فيما عدا أنه تتم حماية أية مجموعة وظيفية متى كان ذلك ضرورياً؛ باستخدام عامل ألكلة ‎alkylation‏ 4 الصيغة ‎XVI‏ ‎REL XVII \‏ حيث .1 عبارة عن مجموعة يمكن استبدالها كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة ويكون للمجموعة ‎RY‏ أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البرا ءة فيما عدا أنه تتم حماية أية مجموعة وظيفية متى كان ذلك ضرورياً؛ وبعد ذلك تتم إزالة أية مجموعة حماية موجودة. يُجرى تفاعل الألكلة ‎alkylation‏ على نحو ملائم في وجود قاعدة ملائمة كما تم التعريف أعلاه ‎٠١‏ في هذه البراءة. على سبيل المثال» تكون القاعدة الملائمة على ‎Ju‏ المتقال» قاعدة ‎amine‏ ‏عضوي ‎Jie‏ : ‎pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, V-‏ ‎methylmorpholine or diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene,‏ أو على سبيل المثال ‎carbonate ٠+‏ أو ‎hydroxide‏ من فلز قلوي أو قلوي أرضي » على سبيل ‎carbonate « potassium carbonate « sodium carbonate Jad ١‏ ل ا ‎hydroxide‏ أو ‎٠ potassium hydroxide‏ ‎Yi¢o‏
‎-Yos —‏ يُجرى التفاعل على نحو ملاثم في وجود مذيب خامل أو مادة مخففة ‎diluent‏ ملائمين؛ على سبيل المثال ‎ester‏ مثل ‎ethyl acetate‏ ومذيب مهلجن مثل ‎ether 4 « methylene chloride‏ مثل ‎tetrahydrofuran‏ أن ع0ة*4-010, 1 أو مذيب عطري مثل 1010806 ‎٠‏ على نحو ملائم؛ يُجرى التفاعل في وجود مذيب مانح للبروتونات ثنائي القطبية مثل : ‎NoN-dimethyl formamide, N.N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one or dimethyl] °‏ ‎sulphoxide.‏ ‏يُجرى التفاعل على نحو ملاثم عند درجة حرارة في النطاق ؛ على سبيل المثال» من صفر إلى ‎a’) 6‏ على نحو ملاثم في النطاق » على ‎JU) Ga‏ من ‎٠‏ إلى ‎ARR‏ ‏بطريقة بديلة؛ يمكن أن تكون المجموعة .] التي يمكن استبدالها هي مجموعة ‎hydroxy‏ في هذه ‎٠١‏ الحالة يُجرى التفاعل في وجودخليط من مركب ‎azo‏ مثل : ‎phosphine‏ جو ‎diethyl or di-tert-buty] azodicarboxylate and‏ مثل ‎triphenylphosphine‏ . يُجرى التفاعل على نحو ملاثم في وجود مذيب خامل أو مادة مخففة ‎diluent‏ ملائمين » على سبيل المثال مذيب مهلجن مثل ‎methylene chloride‏ أو ‎tetrahydrofuran J 3, ether‏ عند درجة حرارة في النطاق؛ على سبيل المثال» من ‎٠١‏ إلى ‎You‏ 8 ويفضل عند أو ‎ll‏ من ‎Vo‏ درجة الحرارة المحيطة ‎٠‏ ‏يمكن تحضير المركبات زات الصيغة ‎XVI‏ باستخدام إجراءات مماثلة لما تم وصفه في نموذج متغير للعملية )0( أعلاه فى هذه البرا ءة. على سبيل المثال» يمكن أن يتفاعل ‎carboxylic acid‏ له الصيغة ‎XVIII‏ ‏م"
‎Yoo —‏ - ‎Ne NH,‏ ~ ملل ‎OH‏ ‎XVIII‏ م520 أو مشتق متفاعل منه كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة؛ حيث ‎SY aes lem‏ ؟ والحلقة ‎A‏ يكون لكل من 17 و 82 أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة فيما عدا أنه تتم حماية أية مجموعة وظيفية متى كان ذلك ضرورياً؛ مع مركب له الصيغة ‎IT‏ ‏:8 الوا ‎(Ry,‏ ف 2 6 ‎H‏ ‎III ,‏ حيث يكون لكل من ,0 :6؛ ‎4G Gy‏ له « و 182 أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة فيما عدا أنه تتم حماية أية مجموعة وظيفية متى كان ذلك ضرورياً؛ في وجود حمض ملائم؛ لتكوين مركب له الصيغة ]¢ وبعد ذلك تتم إزالة أية مجموعة حماية موجودة. يكون المشتق التفاعلي الملائم ‎carboxylic acid‏ له الصيغة ‎a XVII‏ على سبيل المثال ‎acyl‏ ‎halide.‏ على سبيل المثال ‎acyl chloride‏ بواسطة تفاعل حمض مع كلوريد حمض غير عضوي ‎٠ inorganic acid chloride‏ على سبيل المثال ‎thionyl chloride‏ ؛ ‎anhydride‏ مختلط؛ على سبيل المثال ‎anhydride‏ بواسطة تفاعل حمض مع ‎chloroformate‏ مثل ‎isobutyl‏ ‎ais ester 5 ¢ chloroformate‏ على سبيل المثال ‎ester‏ بواسطة تفاعل حمض مع ‎phenol‏ ‎pentafluorophenol Ji‏ « أو مع ‎ester‏ مثل ‎pentafluorophenyl trifluoroacetate‏ أو مع م ‎alcohol‏ مقل ‎butanol « isopropanol « ethanol «methanol‏ أو ‎N-hydroxybenzotriazole‏ ¢ ‎acyl azide‏ » على سبيل المثال ‎azide‏ بواسطة تفاعل حمض مع ‎azide‏ مثل ‎Yi¢o‏
‎You ~-‏ - ‎acyl cyanide s ¢ diphenylphosphoryl azide‏ على سبيل المثال ‎cyanide‏ متكون بواسطة ‎Jeli‏ حمض مع ‎cyanide‏ مثل ‎diethylphosphoryl cyanide‏ ؛ أو منتج تفاعل حمض مع ‎dicyclohexylcarbodiimide Jie carbodiimide‏ أو مع مركب ‎Jie uronium‏ ‎2-(7-azabenzotriazol-1 -yD-1,1,3,3 -tetramethyluronium hexafluorophosphate(V)‏ ° أو مع ‎-1-hydroxybenzotriazole‏ ‏الحمض ‎alll‏ للتفاعل ‎ca‏ على سبيل ‎(Jl)‏ حمض غير عضوي مثل : ‎hydrogen chloride, hydrogen bromide or polyphosphoric acid‏ أو على سبيل ‎(Jad‏ حمض عضوي ‎acetic acid «Ji‏ أو ‎trifluoroacetic acid‏ . على نحو ملاثم؛ الحمض المستخدم في التفاعل عبارة عن وزع ‎polyphosphoric‏ ويُجرى التفاعل على نحو ملاثم عند درجة حرارة في ‎٠‏ النطاق؛ على سبيل المثال؛ من ‎Yor Yon‏ على نحو ملائم عند أو بالقرب من ‎Tr‏ ‏يمكن الحصول على المركبات ذات الصيغة 07111 بواسطة إجرا ءات مماثلة لما تم وصفه في جزء مادة البدء الخاصة بنموذج متغير للعملية (أ) أعلاه في هذه البراءة. على سبيل المثال؛ يمكن تحضير ‎carboxylic acid‏ ل ‎pyridine‏ أو ل ‎pyrazine‏ له الصيغة 1 تتضمن مشتقات تفاعلية منها ‎ester Jie‏ منهاء بواسطة تفاعل الاقتران التبادلي؛ على نحو ملائم في وجود محفز ‎ye‏ ملائم كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة؛ لمركب له الصيغة ‎XIX‏ ‎Y‏ ‎R? Im XIX‏ ( ‎Yito‏
‎Yov —‏ - ض حيث 7 عبارة عن ‎Sn(L%;‏ أو 20 أو ‎BAYWLY‏ حيث 1 عبارة عن مركب ترابطي ملام لذرة ‎tin‏ وحيث تكون كل من 1 و13 التي يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ عبارة عن مركب ترابطي ملائم لذرة ‎boron‏ كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة و« عبارة عن صفرء؛ ‎a‏ 7 أو “ ويكون للحلقة ‎A‏ و 182 أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة فيما عدا م أنه تتم حماية أية مجموعة وظيفية متى كان ذلك ضرورياً؛ باستخدام ‎pyrazine‏ 4 الصيغة ‎V‏ ‎Ny NH,‏ ‎LX‏ ‎O— 4 7‏ أو مشتق متفاعل منه كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة؛ حيث ,1 عبارة عن مجموعة يمكن استبدالها كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة و13 عبارة عن ‎hydrogen‏ أو مجموعة حماية مثل ‎methyl‏ ويكون ل ‎SW‏ من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة؛ وبعد ذلك يمكن إزالة ‎Af‏ مجموعة حماية موجودة. يمكن الحصول على المركبات ذات الصيغة 7711 و ‎XIX‏ بواسطة إجراءات تقليدية مثل تلك التي سيتم الكشف عنها في الأمثلة الموضحة فيما بعد في هذه البراءة أو تكون متاحة تجارياً؛ أو معروفة في المراجع؛ أو يمكن تحضيرها بواسطة عمليات معيارية معروفة في المجال. 6 لتحضير تلك المركبات ذات الصيغة ‎dl‏ حيث ‎R!‏ تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة ‎QL‏ ‏م ‎Qlimax?‏ عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ سيكليل غير متجانس ‎٠ alkyl )1-6©(- heterocyclyl‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أريل غير متجانس ‎cycloalkyl « alkyl (1 -6C)=aryl «aryl « alkyl (1-6C)~ heteroaryl‏ أى ‎cycloalkyl‏ -(-1 ‎alkyl (6C‏ مجموعة و22 عبارة عن 0 يتم ‎phenol Jel‏ له الصيغة ‎XVI‏ ‎Yi¢o‏
‎YoA —‏ - ‎Nao NH,‏ ‎Lo G, :‏ 6 2 ‎(RY,‏ .2 أل ِ ‎HO G3‏ ‎(R2) XVI‏ حيث 0 عبارة عن صفر؛ ‎SY‏ © ويكون للحلقة ‎R snow og ‘Gs «G3 Gis Gy R? (A‏ أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة فيما عدا أنه تتم حماية أية مجموعة وظيفية متى كان زاك ضرورياً؛ باستخدام عامل ‎alkylation aug]‏ 4 الصيغة ‎XX‏ ‏1 ‎XX \‏ 9-1 حيث ‎syle‏ عن مجموعة يمكن استبدالها كما تم التعريف أعلاه في مذه البراءة ويكون للمجموعة ان أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه فيما عدا أنه تتم ‎Ales‏ أية مجموعة وظيفية متى كان ذلك ضرورياً , وبعد ذلك تتم إزالة أية مجموعة حماية موجودة. يُجرى تفاعل الألكلة ‎alkylation‏ على نحو ملائم في وجود قا ‎sae‏ ملائمة كما تم التعريف أعلاه ‎ye.‏ في هذه البراءة؛ في وجود مذيب ‎Jala‏ أو مادة مخففة ‎diluent‏ ملائمين كما ثم التعريف أعلاه في هذه البرا ءة وعند درجة حرارة في النطاق» على سبيل المثال» من صفر إلى ‎You‏ 2 على نحو ملائم في النطاقء على سبيل المثال ؛+ من ‎Ov‏ إلى ‎YY.‏ كم بطريقة بديلة؛ يمكن أن تكون المجموعة .1 التي يمكن استبدالها عبارة عن مجموعة ‎hydroxy‏ ؛ في هذه الحالة يُجرى التفاعل في وجود عامل نزع ماء ملائم كما تم التعريف أعلاه في هذه ‎Vo‏ البرا ‎De‏ ‎Yi¢o‏
— 8ه - يمكن الحصول على المركبات ذات الصيغة ‎XX‏ بواسطة إجراءات تقليدية مثل تلك التي تم الكشف عنها في الأمثلة الموضحة فيما بعد في هذه ‎oll‏ ءة أو تكون متاحة تجارياً؛ أو معروفة في المراجع؛ أو بواسطة عمليات معيارية معروفة في المجال. (ح) تفاعل مركب له الصيغة 7061 ‎Ny NH,‏ ‎NN‏ ‏0 ‎“CHO‏ الا َ 00 حيث يكون لكل من 77 والحلقة ‎A‏ أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة فهيما عدا أنه تتم حماية أية مجموعة وظيفية موجودة على الحلقة ‎A‏ متى كان ذلك ضروريا؛ مع مركب له الصيغة ‎II‏
H,N G, G ‏قب‎ (R3), ‏وق‎ ‎oe ‎H ‎111 ‏ب6؛ 0 و83 أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه‎ (Gy Gr 46: J ‏حيث يكون لكل من‎ ٠
XXII ‏البراءة؛ لتوفير مركب أو مركبات لها الصيغة‎
ااال - ‎N NH,‏ م ]ا ‎N G 1. G‏ ص م ا ‎NT‏ ‎J =G,‏ 1 ‎Ny NH,‏ ‎La G, G‏ ‎ry,‏ 2ل ‎I‏ ‎J 6‏ ‎G,‏ ‎H‏ ‎XX11‏ ‏والتي تتم أكسدتها بواسطة عامل أكسدة ‎oxidising agent oxidation‏ ملائم؛ لتكوين مركب له ‎dag)‏ وبعد ذلك تتم إزالة أية مجموعة حماية موجودة. تجرى الخطوة الأولى في التفاعل على نحو ملائم في وجود مذيب حامل أو مادة مخففة ‎diluent‏ ‎٠‏ ملاثمين , على سبيل المثال ‎alcohol‏ أو ‎isopropanol] « ethanol methane] Jia ester‏ أو ‎ethyl acetate‏ ,+ مذيب مهلجبن ‎chloroform ٠ methylene chloride Jie‏ أى ‎carbon‏ ‎ether « tetrachloride‏ مثل ‎tetrahydrofuran‏ أى ‎q -4-dioxane‏ مذيب ‎Soke‏ مثل ‎toluene‏ ¢ مذيب مانح للبروتونات ثنائي القطبية مثل : ‎NoN-dimethylformamige, N.N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one or dimethyl‏ ‎sulphoxide. ٠١‏ على نحو ‎ala‏ يُجرى ‎Je lal‏ في وجود ‎-methano]‏ يُجرى التفاعل على نحو ملاثم عند درجة حرارة في النطاق » على سبيل المثال» من صفر إلى ‎«VY.‏ على نحو ‎ale‏ عند أو بالقرب من ‎٠‏ 270 هم"
‎YI -‏ - العامل الملائم لتفاعل الأكسدة ‎oxidation‏ هوء؛ على سبيل المثال؛ عامل أكسدة ‎oxidation‏ ‎Jie oxidising agent‏ : ‎manganese(IV) oxide, 1,1,1 -tris(acetyloxy)-1,1 -dihydro-1,2-benziodoxol-3 -(1H)-one‏ ‎(Dess-Martin periodinane), potassium permanganate, oxone, m-chloroperbenzoic acid,‏ ‎pyridinium chlorochromate, ammonium cerium (IV) nitrate. °‏ على نحو ‎(ale‏ يكون عامل الأكسدة ‎oxidation‏ هو ‎manganese(IV) oxide‏ . يُجرى التفاعل على نحو ‎Aa‏ في وجود مذيب أو مادة مخففة ‎(Cla diluent‏ على سبيل المثال ‎dichloromethane‏ . يُجرى التفاعل على نحو ‎pike‏ عند درجة حرارة في ‎alll‏ على سبيل المثال» من صفر إلى ٠٠*م؛‏ على نحو ملائم عند أو بالقرب من ‎V0‏ ‎٠‏ بطريقة بديلة؛ يمكن إجراء تفاعل الأكسدة «(10ة0”0عن طريق التعرض إلى ‎oxygen‏ الجوي. يمكن تحضير المركبات ذات الصيغة ‎XX‏ وتتضمن مشتقات تفاعلية منهاء على سبيل المثال عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ‎XXII‏ ‎Ny NH,‏ ذ ~~ 0 > اال أو مشتق متفاعل ‎die‏ حيث ىآ عبارة عن ‎methyl‏ أو ‎hydrogen‏ ويكون لكل من 17 ‎Ad);‏ ‏أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة فيما عدا أنه تتم حماية أية مجموعة وظيفية موجودة على الحلقة ‎A‏ متى كان ذلك ضرورياً باستخدام عامل اختزال بحيث تشكل ‎Laie (i)‏ ه6١"‏
- 717 = تكون ‎I,‏ عبارة عن ‎methyl‏ + مركب له الصيغة ‎xx‏ أو بطريقة بديلة؛ ‎I, Lovie (ii)‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛» مركب ‎‘Pyridylmethano] of pyrazinylmethano]‏ والذي تتم أكسدته بعد ذلك لتكوين مركب له الصيغة ‎exxy‏ وبعد ذلك تثم ‎a al‏ مجموعة حماية موجودة. ويكون المشتق التفاعلي الملاثم ‎carboxylic acid]‏ له الصيغة ‎XXII‏ هو على سبيل المثال ‎Le acyl halide ٠‏ سبيل المثال ‎acyl chloride‏ بواسطة تفاعل حمض & كلوريد حمض غير عضوي ‎Inorganic acid chloride‏ » على سبيل المثال ‎thionyl chloride‏ ؛ ‎anhydride‏ مختلط؛ على سبيل المثال ‎anhydride‏ بواسطة تفاعل حمض مع ‎chloroformate‏ مل ‎isobutyl‏ ‎esters ¢ chloroformate‏ نشط» على سبيل المثال ‎ester‏ بواسطة ‎Jeli‏ حمض مع ‎phenol‏ ‎pentafluoropheno] Jie‏ ¢ أو مع ‎ester‏ مثل ‎pentafluoropheny] trifluoroacetate‏ أو مع ‎alcohol ٠‏ مل ‎butanol] ٠ isopropanol « ethanol ‘methano]‏ أو ‎N-hydroxybenzotriazoe‏ ¢ أو ‎«acyl azide‏ على سبيل المثال ‎azide‏ بواسطة ‎ely‏ حمض مع ‎azide‏ مقثل ‎diphenylphosphory) azide‏ ¢ أى ‎‘acyl cyanide‏ على سبيل المثال ‎cyanide‏ متكون بواسطة ‎Jel‏ حمض مع ‎cyanide‏ مثل ‎diethylphosphory] cyanide‏ ؛ أو منتج تفاعل حمض مخ ‎dicyclohexylcarbodiimige Jia carbodiimide‏ أو مع مركب ‎uronium‏ مثل : ‎2-(7-azabenzotriazo]. I-yD)-1,1 3,3 “tetramethyluronjum hexafluorophosphate(v) Vo‏ أو مع € 00750207 نيط 1. في التفاعلات التي يتحول فيها مركب له الصيغة حيث ‎Ly‏ عبارة عن ‎methyl‏ , مباشرة إلى مركب له الصيغة ‎XXI‏ يكون عامل الاختزال الملاثم هو ‎aluminium hydride‏ على سبيل المثال ‎aluminium hydride‏ روطتل . يُجرى التفاعل على نحو ملائم في وجود مذيب أو مادة ‎Yi¢o‏
‎yay -‏ = مخففة ‎diluent‏ ملائمين؛ على سبيل المثال ‎tetrahydrofuran‏ أى ‎diethyl ether‏ . يُجرى التفاعل على نحو ملائم عند درجة حرارة في النطاق؛ على سبيل المثال؛ من ‎٠٠١-‏ إلى صفرام» على نحو ملائم عند أو بالقرب من ‎VAT‏ ‏في التفاعلات التي يتم فيها اختزال مركب له الصيغة ‎Cus XXII‏ بآ عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ 0 مبدثياً لتكوين مركب ‎‘pyridylmethanol or pyrazinylmethanol‏ يكون عامل الاختزال الملانم على سبيل ‎«JU‏ هو ‎hydride‏ مشتق من ‎aluminium‏ أو ‎boron‏ ؛ على سبيل المثال ‎lithium‏ ‎٠ aluminium hydride‏ يُجرى التفاعل على نحو ملاثم في وجود مذيب أو مادة مخففة ‎diluent‏ ‏ملائمين؛ على سبيل المثال ‎tetrahydrofuran‏ أى ‎diethyl ether‏ . يُجرى التفاعل على نحو ملاثم عند درجة حرارة في النطاق؛ على سبيل المثال؛ من -.ه إلى ‎a Sa‏ ويكون العامل الملاثم ‎٠‏ للتفاعل الأكسدة ‎oxidation‏ التثالي هوء على سبيل ‎Jad‏ عامل أكسدة ‎oxidising oxidation‏ ‎agent‏ مق_ل؛ ‎dess-Martin periodinane + manganese(IV) oxide‏ « و ‎potassium‏ ‎permanganate‏ » و0016 ¢ و ‎m-chloroperbenzoic acid, pyridinium chlorochromate, ammonium cerium (IV) nitrate.‏ على نحو ملائم؛ يكون عامل الأكسدة ‎oxidation‏ عبارة عن ‎manganese(IV) oxide‏ . يُجبرى ‎yo‏ التفاعل على نحو ملاثم في وجود مذيب أو مادة مخففة ‎diluent‏ ملائمين» على سبيل المثال ‎dichloromethane‏ . يُجرى التفاعل على نحو ملائم عند درجة حرارة في ‎gla‏ على سبيل المثال؛ من صفر ‎oon)‏ على نحو ملائم عند أو بالقرب من #1 يمكن الحصول على المركبات ذات الصيغة 1 بواسطة إجراءات مماثلة لتلك المستخدمة في تحضير المركبات ذات الصيغة !1 كما تم الوصف في النموذج المتغير لعملية (أ).
‎(i)‏ تفاعل مركب له الصيغة ‎XXII‏ ‎Ny NH,‏ ذ : بطرم 0 يا > ‎XXHI‏ ‎Ly Cua‏ عبارة عن مشتق متفاعل كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة أو ‎methyl‏ أو ‎hydrogen‏ ويكون لكل من 77 والحلقة ‎A‏ أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة م فيما عدا أنه تتم حماية أية مجموعة وظيفية موجودة على الحلقة ‎A‏ متى كان ذلك ضرورياً؛ مع مركب له الصيغة ‎XXIV‏ ‎HN‏ ‎(R3),‏ ‎Ls‏ ‎XXIV‏ ‎Ls Cua‏ عبارة عن ‎iodo‏ أو ‎bromo‏ ويكون للمجموعة دوتع أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة فيما عدا أنه تتم حماية أية مجموعة وظيفية متى كان ذلك ضروريا؛ ‎٠‏ ا لتعطي ‎amide‏ له الصيغة ‎XXV‏ ‏رزالا حلا ‎NN‏ ‎H‏ ‎N‏ = ا ‎(R3),‏ 0 ‎Lg‏ ‎XXV‏ ‏م"
و76 - والذي يتم تحويله إلى مركب حلقي؛ على نحو ملاثم في وجود محفز ‎Ble‏ وقاعدة ملائمة ومركب ترابطي رباط من النحاس؛ لتكوين مركب له الصيغة 1 حيث ( عبارة عن 0 وبعد ذلك تتم إزالة أية مجموعة حماية موجودة. ‎Lexie‏ تكون ‎Ly de gang‏ لمركب له الصيغة 1 ‎a‏ على سبيل المثال» ‎methyl‏ ؛ يتم ‎dels‏ ‏م تكوين ‎amide‏ على نحو ملائم في وجود مادة كاشفة للاقتران ‎ADL‏ على ‎Ju,‏ المثال»؛ ‎trialkylaluminjum‏ مثل | ‎trimethylaluminjumy‏ . يُجرى التفاعل على نحو ملائم في وجود مذيب خامل أو مادة مخففة ‎Cele diluent‏ مثل ‎toluene‏ . يُجرى ‎Je Lay‏ على نحو ملائم عند درجة حرارة في ‎Gall‏ على سبيل المثالء من صفر إلى ١015م‏ على نحو ملام عند أو بالقرب من ‎IY‏ ‎Lexie,‏ تكون مجموعة ‎Ly‏ لمركب له الصيغة ‎XXII‏ هي , على سبيل المثال» ‎hydrogen‏ » يتم تفاعل تكوين ‎amide‏ على نحو ملائم في وجود قاعدة ملائمة؛ على سبيل المثال» قاعدة ‎amine‏ ‏عضوي مثل : ‎pyridine, 2,6-lutidine, collidine, #-dimethylaminopyrigie, triethylamine, morpholine, N-‏ ‎methylmorpholine or diazabicyclo[5.4, OJundec-7-ene,‏ على سبيل المثال + ‎carbonate‏ أو ‎hydroxide‏ من فلز قلوي أو قلوي أرضي؛ على سبيل المثال ‎sodium hydroxide « calcium carbonate | potassium carbonate , sodium carbonate‏ أو ‎potassium hydroxide‏ يُجرى التفاعل على نحو ملائم في وجود مذيب خامل أو مادة مخففة ‎diluent‏ ملائمين» على سبيل المثال ‎alcohol‏ أو ‎ester‏ مث ‎isopropanol « ethanol ‘methanol‏ أو ‎ethyl acetate‏ ؛ مذيب مهلجن ‎chloroform ٠ methylene chloride Jie‏ أو
‎tetrahydrofuran Jie ether « carbon tetrachloride‏ أو ‎1,4-dioxane‏ ؛ مذيب عطري مثل ‎toluene‏ . على نحو ملائم؛ يُجرى التفاعل في وجود مذيب مانح للبروتونات ثنائي القطبية مثل : ‎N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one or dimethyl sulphoxide.‏ يُجرى التفاعل على نحو ملاثم عند درجة حرارة في النطاق ‘ على سبيل المثال 6 من صفر إلى م ‎VY‏ على نحو ملائم عند أو بالقرب من درجة الحرارة المحيطة. المحفز ‎Akal‏ لتفاعل التحويل إلى مركب حلقي ‎5a‏ « على سبيل المثال؛ ‎copper (I) iodide‏ + القاعدة الملائمة لتفاعل التحويل إلى مركب حلقي هو؛ على سبيل المثال» ‎caesium carbonate‏ أو ‎potassium carbonate‏ والمركب الترابطي الرابط من النحاس ولتفاعل التحويل إلى مركب حلقي عبارة عن ‎0-phenanthroline‏ 1 . يُجرى التفاعل على نحو ملاثم في وجود مذيب أو مادة ‎)٠‏ مخففة ‎diluent‏ ملائمين» على سبيل المثال : ‎N,N-dimethylacetamide or 1 ,2-dimethoxyethane‏ يُجرى التفاعل على نحو ملائم عند درجة حرارة في النطاق؛ على سبيل ‎(Jad)‏ من صفر إلى ‎eV‏ ؛ على نحو ملائم عند أو بالقرب من ‎١ ٠‏ ثم ‎٠‏ ‏يمكن الحصول على المركبات ذات ‎XXIV dial‏ بواسطة إجراءات تقليدية مثل تلك التي تم _ الكشف عنها في الأمثلة الموضحة فيما بعد في هذه البراءة أو تكون متاحة تجارياً؛ أو معروفة في المراجع؛ أو يمكن تحضيرها بواسطة عمليات معيارية معروفة في المجال. (ط) لتحضير تلك المركبات ذات الصيغة 1 حيث ‎J‏ عبارة عن 5؛ يثم تفاعل مركب له الصيغة ‎XXIII‏ ‎Yite‏
‎Yiv -‏ = ‎Ny NH,‏ ~~ 0 ‎L,‏ ~ ‎XXII‏ ‏حيث ‎Ly‏ عبارة عن مشتق متفاعل كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة أو ‎methyl‏ أو ‎hydrogen‏ ويكون لكل من ‎W‏ والحلقة ‎A‏ أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة ‎Lad‏ عدا أنه تتم حماية ‎Af‏ مجموعة وظيفية موجودة على الحلقة ‎A‏ متى كان ذلك ضروريا؛ مع م مركب له الصيغة ‎XXIV‏ ‎H,N‏ ‎FO,‏ 1 ‎Ls‏ ‎XXIV‏
‏حيث ‎Ls‏ عبارة عن ‎bromo‏ أو ‎dodo‏ ويكون لأي من « و82 أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه فى هذه البراءة ‎Lad‏ عدا أنه تتم حماية أية مجموعة وظيفية متى كان ذلك ضرورياء لتعطي ‎amide‏ له الصيغة ‎XXV‏
‎Ny NH,
‏راي
‎N
‎Ww ‎Ls ‎XXV ١ . ‏والذي يتفاعل بعد ذلك مع‎
‎YA -‏ - ‎phosphorus pentasulphide or 2.4-bis(4-methoxyphenyl)- 1 ,3-dithia-2,4-diphosphetane.-‏ ‎2.4-disulphide‏ ‏(مادة تفاعل ‎(Lawesson’s‏ لتوفير مركب له الصيغة ‎XXVI‏ ‎Ny NH,‏ ‎Li‏ للا ‎Ls‏ ‎XXVI‏ ‏هه الذي تتم بعد ذلك إعادة تدويره» على نحو ملاثم في وجود محفز ملاثم؛ قاعدة ملائمة ومركب ترابطي رابط من النحاس كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة؛ لتكوين مركب له الصيغة ] حيث ‎J‏ عبارة عن ‎oS‏ وبعد ذلك تتم إزالة أية مجموعة حماية موجودة. يتم تكوين ‎amide‏ وتفاعل التحويل إلى مركبات حلقية كما تم الوصف أعلاه في هذه البراءة في ‎z J gad‏ متغير للعملية )&( . ‎٠‏ يتم تفاعل تحويل مركب له الصيغة 7 إلى مركب له الصيغة 71 على نحو ملائم في وجود مذيب أو مادة مخففة ‎diluent‏ ملائمين»؛ على سبيل المثال ‎ester‏ مقل ‎ethyl acetate‏ ؛ أو مذيب مهلجن ‎methylene chloride Jie‏ «¢ أو ‎chloroform‏ أو ‎carbon tetrachloride‏ ¢ أو ‎ether‏ ‎tetrahydrofuran Ji‏ أى ‎4-dioxane‏ 1 ؛ أو مذيب عطري مثل ‎toluene‏ . على نحو ‎De‏ ‏يُجرى التفاعل في وجود ‎toluene‏ عند درجة حرارة في النطاق ‘ على سبيل المثال من ‎٠١‏ إلى و١‏ 0150م ويفضل عند أو بالقرب من ‎I‏
‎7١8 -‏ - (ك) لإنتاج تلك المركبات ذات الصيغة 1؛ حيث [ عبارة عن 5؛ يتم تفاعل مركب له الصيغة ‎XXIII‏ ‎Ny NH,‏ ~~ ‎pe‏ ‎ON‏ ‎L,‏ ‎XXII‏ ‏حيث ‎Ly‏ عبارة عن مشتق متفاعل كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة أو ‎methyl‏ أو ‎hydrogen ٠‏ ويكون لكل من ‎W‏ والحلقة ‎A‏ أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة فيما عدا أنه تتم حماية أية مجموعة وظيفية موجودة على الحلقة ‎A‏ متى كان ذلك ضرورياء مع مركب له الصيغة 2676711 ‎HN‏ ‏م83 ‎T+‏ ‎XXVII‏ ‏حيث يكون لكل من « و83 أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة ‎Lad‏ عدا أنه تتم .1 حماية أية ‎de gone‏ وظيفية متى كان ذلك ضرورياً. لإنتاج ‎amide‏ له الصيغة ]2061711 ‎N H,‏ يجلا ‎Li‏ ‎N‏ ْ ‎Ww‏ ‎Rn‏ رآ 0 ‎XXVHI‏ ‏والذي يتفاعل بعد ذلك مع :
الال - ‎pentasulphide or 2,4-bis(4-methoxyphenyl)- 1 -3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulphide‏ (المادة المتفاعلة ‎zy ( Lawesson’s‏ مركب له الصيغة ‎XXIX‏ ‎Ny NH,‏ ‎H‏ ‎N‏ = للا ‎(R39),‏ 5 ‎XXIX‏ ‏الذي تتم أكسدته بعد ‎cally‏ على نحو ملاثم في وجود عامل أكسدة ‎oxidising agent oxidation‏ م ملائم؛ لتكوين مركب له الصيغة 1 حيث ‎J‏ عبارة عن 8؛ وبعد ذلك تتم إزالة أية مجموعة حماية ‎ga‏ 53 33 . يتم تفاعل تكوين ‎amide‏ كما تم الوصف أعلاه في هذه البراءة في نموذج متغير للعملية (ط). يتم تفاعل تحويل مركب له الصيغة ‎XXVIII‏ إلى مركب له الصيغة ‎XXIX‏ على نحو ملائم في وجود مذيب أو مادة مخففة ‎diluent‏ ملائمين؛ على سبيل المثال ‎ethyl acetate Jia ester‏ ؛ أو ‎cule,‏ مهلجن مثل ‎methylene chloride‏ + أو ‎carbon tetrachloride J chloroform‏ « أو ‎ether‏ ‏مثل ‎tetrahydrofuran‏ | عمة*4-010, 1 ؛ أو مذيب عطري مثل ‎toluene‏ | على نحو ملائم؛ يُجرى التفاعل في وجود ‎toluene‏ عند درجة حرارة في النطاق؛ على سبيل المثال من ‎٠١‏ إلى ‎٠٠‏ م؛ ويفضل عند أو بالقرب من ١١٠*م.‏ ويكون العامل ‎AOL‏ لتفاعل إغلاق الحلقة هو؛ على سبيل المشال؛ عامل أكسدة ‎oxidation‏ ‎2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) «Jia oxidising agent yo‏ ؛ نيترات ‎(IV)‏ ‎ammonium‏ سيريوم؟» بوتاسيوم فيري ‎Cyanide‏
٠ dess-Martin periodinane ‏أو‎ ammonium cerium (Iv) nitrate, potassium ferricyanide
Gad. dess-Martin periodinane ‏عبارة عن‎ oxidation ‏على نحو ملائم؛ يكون عامل الأكسدة‎ ester ‏ملائمين» على سبيل المثال‎ diluent ‏التفاعل على نحو ملائم في وجود مذيب أو مادة مخففة‎ carbon ‏أو‎ chloroform ‏أو‎ . dichloromethane Jie ‏؛ أو مذيب مهلجن‎ ethyl acetate (Jie
Jia So—he ‏مذيب‎ Sel .4-dioxane ‏أى‎ tetrahydrofuran ‏مثل‎ ether ‏أو‎ » tetrachloride ‏هه‎ ‎٠ dichloromethane ‏على نحو ملائم؛ يُجرى التفاعل في وجود مذيب مهلجن بل‎ . toluene ‏يُجرى التفاعل على نحو ملاثم عند درجة حرارة في النطاق؛ على سبيل المثال» من صفر إلى‎ ¢ a° Y o ‏على نحو ملاثم عند أو بالقرب من‎ 8 0.
XXV ‏(ل) تفاعل مركب له الصيغة‎ ‏ذ‎ Ny NH,
H
= N
A
0 (R3),
Lg
XXV ١ ‏أي من المعاني التي تم‎ ny RY (A ‏الحلقة‎ Wels ‏حيث يكون لكل من‎ ca, ‏أو مشتق متفاعل‎ ‏ءة فيما عدا أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية موجودة متى كان ذلك‎ all ‏تعريفها أعلاه في هذه‎ ‏ضرورياً؛ باستخدام عامل إدخال (مز ؛ لإنتاج مركب له الصيغة‎
AN NH,
A
‏ب‎ ‏إلا‎ ‎0 (R3),
HS
XXX
Yi¢o
- للا - الذي يتم تحويله بعد ذلك إلى مركب حلقي؛ على نحو اختياري في وجود عامل نزع ماء مثل ‎dicyclohexylcarbodiimide‏ أو ‎-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide‏ 1 لتكوين مركب له الصيغة ‎of‏ وبعد ذلك تتم إزالة أية مجموعة حماية موجودة. يدرك المتمرس في المجال أن الإجراءات المتنوعة لتحويل المجموعة ‎Ls‏ على مركب له الصيغة م 207 إلى مجموعة ‎SH‏ معروفة في المجال. من أمثلة الحالات التي يعبر فيها عامل تحويل ‎thiol‏ عن ‎2-ethylhexyl 3-mercaptopropionate‏ ويتم استخدام قاعدة ملائمة مثل ‎sodium‏ ‎ethoxide‏ لنزع حماية مجموعة الحماية على 511 كما تم الوصف في : ‎Organic Letters, 2007, 7‏ . يتم تفاعل التحويل إلى مركب حلقي على نحو ملائم في وجود مذيب أو مادة مخففة ‎diluent‏ ‏- ملائمين» على سبيل المثال ‎ester‏ مثل ‎٠» ethyl acetate‏ مذيب مهلجن ‎methylene chloride Jie‏ أو ‎chloroform‏ أو ‎carbon tetrachloride‏ ¢ أو ‎ether‏ مثل ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎1,4-dioxane‏ 6 أو مذيب عطري ‎toluene Jie‏ ؛ أو مذيب ‎ile‏ للبروتونات ثنائي القطبية مثل : ‎N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one or dimethyl‏ ‎sulphoxide.‏ ‎ve‏ يُجرى التفاعل على نحو ملاثم عند درجة حرارة في النطاق؛ على سبيل المثال؛ من ‎YO‏ إلى ‎(oY‏ على نحو ملائم في النطاق من 0* إلى 60٠م؛‏ و )2( تفاعل ‎dd carboxylic acid‏ الصيغة ‎II‏ ‎AN NH,‏ ‎OH‏ ‎II‏
ا - أو مشتق متفاعل منه؛ حيث يكون لكل من 17 والحلقة ‎A‏ أي من المعاني التي تم تعريفها أعلاه في هذه البرا ءة فيما عدا أنه تتم حماية أية مجموعة وظيفية موجودة على الحلقة ‎A‏ متى كان ذلك ضرورياً؛ مع مركب له الصيغة [: ‎O,N G, 5‏ ‎I tw,‏ ‎“GIs‏ ”0 ! ‎H XXX]‏ ‎Cus»‏ يكون لأي من ‎«Gy‏ م ‎n «J «Gy «G3‏ وتع أي من المعاني التي ثم تعريفها أعلاه في هذه البراءة فيما عدا أنه تتم حماية أية مجموعة وظيفية متى كان زاك ضرورياً؛ لتكوين مركب له الصيغة ]1: ‎Ny NH,‏ ذ ‎yy ©‏ ‎Xa‏ 0 وج + ‎Te Rox‏ 6 والذي يتم تحويله إلى مركب حلقي في وجود عامل اختزال ‎AOL‏ لتكوين مركب له الصيغة ‎oI‏ ‏وبعد ذلك تتم إزالة أية مجموعة حماية موجودة. تم وصف هذا النوع من التفاعل في : ‎J.
Chem.
Soc. (section D), | 969, 12, 680 or Pakistan J of Scientific and Industrial‏ ‎Research 1 980, 23, 166‏ يُجرى تفاعل تكوين ‎ester‏ على نحو ملائم في وجود قاعدة ملائمة؛ على سبيل المثالء قاعدة ‎amine‏ عضوي مثل :
— م76 = ‎pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, morpholine, N-‏ ‎methylmorpholine or diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene‏ أو على سبيل المثال « ‎carbonate‏ أو ‎hydroxide‏ فلز قلوي أو قلوي أرضي ؛ على سبيل المقفثال ‎sodium ١ calcium carbonate « potassium carbonate « sodium carbonate‏ ‎potassium hydroxide J hydroxide ٠‏ . يُجرى التفاعل على نحو ملائم في وجود مذيب خامل أو مادة مخففة ‎diluent‏ ملائمين» على سبيل المثال ‎ester‏ مثل ‎٠ ethyl acetate‏ مذيب مهلجن مثل ‎chloroform » methylene chloride‏ أو ‎ether « carbon tetrachloride‏ مقثل ‎tetrahydrofuran‏ ‏أو ‎14-dioxane‏ ؛ مذيب عطري ‎toluene Jie‏ . على نحو ملاثم؛ يُجرى التفاعل في وجود مذيب مائح للبروتونات ثنائي القطبية مثل : ‎N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one or dimethyl sulphoxide. ٠١‏ يُجرى التفاعل على نحو ‎ake‏ عند درجة حرارة في النطاق ‘ على سبيل المثال ؛ من صفر إلى ٠م؛‏ على نحو ملائم عند أو بالقرب من درجة الحرارة المحيطة. ومن أمثلة عامل الاختزال الملائم للتفاعل؛ على سبيل المثال؛ الحديد؛ 00 أو زنك في حمض ملائم عضوي أو غير عضوي مثل ‎acetic acid‏ وعند درجة حرارة في النطاق؛ على سبيل ‎Jd ve‏ إلى ‎©٠٠١١‏ م. ويكون عامل الاختزال الملائم للتفاعل أيضاً؛ على سبيل المثال؛ الهدرجة في وجود محفز فلزي ملاثم ‎palladium (fie‏ على الفحم . على نحو ملاثم؛ يُجرى التفاعل في مذيب خامل أو ‎sala‏ مخففة ‎diluent‏ ملاثمين + على سبيل المثال + ‎ethanol‏ تحت ضغط ‎hydrogen‏ . وهناك عامل اختزال بديل ملام للتفاعل أيضا هو؛ على سبيل المثال؛ ‎triethylphosphite‏ . على نحو ‎(ale‏ يُجرى التفاعل في مذيب خامل أو مادة مخففة ‎diluent‏ ‎Yi¢o‏
- ولا7 - ملائمين»؛ على سبيل المثال؛ ‎tert-butyl‏ بنزين عند درجة حرارة في النطاقء على سبيل المثال ‎٠‏ إلى ‎٠‏ “م. من المفهوم أيضاً أن أي مركب له الصيغة تم الحصول عليه بواسطة أي من العمليات التي تم وصفها أعلاه في هذه البراءة؛ يمكن أن يتحول إلى مركب آخر له الصيغة ] عند الحاجة. على سبيل المثال؛ يمكن إجرا , تفاعل المعالجة بال 20108_الاختزالي لاقتران ‎٠‏ مركب له الصيغة 1 تم الحصول عليه بواسطة أي من العمليات التي تم وصفها أعلاه في هذه البراءة 4 حلقة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ تحتوي على ‎nitrogen‏ مثل» ‎piperidin-4-‏ ‎de eng yl‏ !8 مع_ألدهيد أو كيتون ‎PPL‏ (لحصول على مركب آخر له الصيغة ]» على سبيل ‎Jha‏ في حالة استخدام ‎formaldehyde‏ , أو مكافئ منه؛ فإنه يمكن الحصول على مركب له الصيغة 1 به مجموعة ‎-methylpiperidin-4-y] R!‏ 1 ويكون عامل الاختزال الملائم لتفاعل ‎٠‏ المعالجة بال ‎amine‏ الاختزالي المذكور» على سبيل المثال؛ عامل اختزال ‎hydride‏ ¢ على سبيل المثال ‎aluminium hydride‏ فلزي قلوي مثل ‎aluminium hydride‏ )1 أو ‎«ais‏ ‎borohydride‏ فلزي قلوي مثل ‎sodium borohydride‏ » أى ‎sodium cyanoborohydride‏ » أو ‎sodium triethylborohydride‏ ¢ أو ‎sodium trimethoxyborohydride‏ أو ‎١ sodium triacetoxyborohydride‏ يُجرى التفاعل على نحو ملائم في مذيب خامل أو مادة م مخففة ‎‘(male diluent‏ على سبيل المثال ‎ether tetrahydrofuran‏ داي ‎ethyl‏ لعوامل الاختزال الأكثر قوة مثل ‎ley lithium aluminjum hydride‏ سبيل المقال» ‎methylene‏ ‎chloride‏ أو مذيب مانح للبرتونات مثل ‎methanol‏ واممفطاء لعوامل الاختزال الأقل قوة مثل ‎٠ sodium Cyanoborohydride sodium triacetoxyborohydride‏ يُجرى التفاعل عند درجة حرارة في النطاق؛ على سبيل المثال؛ من ‎٠١‏ إلى ‎eA‏ نحو ملائم عند أو بالقرب من .+ درجة الحرارة المحيطة. ‎Yi¢o‏
ولا وهناك تفاعل تحويل آخر يتم تنشيط مركب له الصيغة 1 تم الحصول عليه بواسطة أي من العمليات التي تم وصفها أعلاه في هذه البراءة؛ ويحمل ‎de sana‏ استبدال ‎alkyl hydroxy‏ الحلقة ‎cA‏ ثم يتفاعل مع حلقة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ تحتوي على ‎nitrogen‏ به استبدال اختياري على سبيل المثال ‎1-methylpiperazine‏ أو ‎azetidine‏ ؛ للحصول على مركب م٠‏ آخر له الصيغة 1. على سبيل المثال؛ في حالة تنشيط مركب له الصيغة 1 به مجموعة الاستبدال ‎2-hydroxyethyl‏ على الحلقة ‎A‏ ويتفاعل مع ‎1-methylpiperazine‏ فإنه يمكن الحصول على مركب مع مجموعة عه (1(-4-صنعة:»م1م1-0:61211)-2. يُجرى التفاعل على نحو ملائم في مذيب ‎Jala‏ أو مادة مخففة ‎diluent‏ ملائمي ‎R!‏ 1». ويكون عامل التنشيط الملائم لهذا التفاعل هو على سبيل ‎«ymethanesulphonyl chlori «Jill‏ على سبيل المثال ‎tetrahydrofuran‏ ؛ ‎.dimethyformide or N-mehtyl-pyrrolidin-2-one ٠‏ يُجرى التفاعل عند درجة حرارة في النطاق؛ على سبيل المثال؛ من ‎٠١‏ إلى £100 عندما الحاجة إلى ملح مقبول صيدلانياً من مشتق ‎pyridine‏ أو ‎pyrazine‏ 4 الصيغة ‎I‏ على سبيل المثال ‎Jeli‏ مشتق ‎pyridine‏ أو ‎pyrazine‏ المذكور مع حمض ملائم. عند الحاجة إلى عقار أولي مقبول صيدلانياً من مشتق ‎pyridine‏ أو ‎dana V4 pyrazine‏ ]؛ ‎١‏ فإنه يمكن الحصول عليه باستخدام إجراء تقليدي. على سبيل المثال؛ يمكن الحصول على ‎ester‏ ‏قابل للانقسام في جسم الكائن الحي لمشتق ‎pyridine‏ أو ‎pyrazine‏ له الصيغة 1 بواسطة؛ على سبيل المثال؛ تفاعل مركب له الصيغة آيحتوي على مجموعة ‎carboxy‏ مع ‎alcohol‏ مقبول صيدلانياً أو عن طريق تفاعل مركب له الصيغة 1 يحتوي على مجموعة ‎hydroxy‏ مع ‎carboxylic acid‏ مقبول صيدلانياً . على سبيل المثال» يمكن الحصول على ‎amide‏ قابل ‎Yl¢e‏
- الالال - للانقسام في جسم الكائن الحي من مشتق ‎pyridine‏ أو ‎pyrazine‏ له الصيغة 1 بواسطة؛ على سبيل المثال» تفاعل مركب له الصيغة 1 يحتوي على مجموعة ‎carboxy‏ مع ‎amine‏ ‏مقبول صيدلانياً أو عن طريق تفاعل مركب له الصيغة ] يحتوي على مجموعة ‎amino‏ مع ‎carboxylic acid‏ مقبول صيدلانياً . ‎٠‏ يدرك المتمرس في مجالات التخليق العضوي أنه يمكن إدخال بعض مجموعات استبدال الحلقة في مركبات الاختراع ‎iy‏ بواسطة تفاعلات استبدال عطرية معيارية أو منتجة ‎ml‏ ‏تعديلات مجموعة وظيفية تقليدي إما قبل أو بعد العمليات المذكورة أعلاه مباشرة؛ وهكذا تم تضمينها في سمة العملية الخاصة بالاختراع. تتضمن هذه التفاعلات والتعديلات؛ على سبيل المثال؛ إدخال مجموعة الاستبدال بواسطة ‎Je‏ استبدال عطري؛ واختزال مجموعات ‎٠‏ الاستبدال» والكلة ‎alkylation‏ مجموعات الاستبدال؛ وأسيلة ‎acylation‏ مجموعات استبدال؛ وإدخال ‎amide‏ على مجموعات الاستبدال وأكسدة ‎oxidation‏ مجموعات الاستبدال. إن المواد المتفاعلة وظروف التفاعل الخاصة بهذه الإجرا ءات معروفة جيداً في المجال الكيميائي. تتضمن الأمثلة الخاصة بتفاعلات الاستيدال العطرية إدخال مجموعة ‎nitro‏ باستخدام ‎nitric acid‏ المركز؛ إدخال مجموعة ‎acyl‏ باستخدام؛ على سبيل ‎acyl halide «Ji‏ و ‎Lewis acid‏ (مثل ‎aluminium trichloride vo‏ ( تحت ظروف ‎Friedel Crafts‏ ؛ وإدخال مجموعة ‎alkyl‏ باستخدام ‎(aluminium trichloride Jie) Lewis acid alkyl halide‏ تحت ظروف ‎Friedel Crafts‏ * وإدخال مجموعة ‎halogeno‏ | تتضمن الأمثلة الخاصة بالتعديلات اختزال مجموعة ‎nitro‏ إلسى مجموعة ‎amino‏ بواسطة على سبيل المثال؛ الهدرجة الحفزية باستخدام محفز النيكل ‎nickel‏ ‎catalyst‏ أو بالمعالجة باستخدام الحديد في وجود ‎hydrochloric‏ مع التسخين؛ وأكسدة ‎alkylthio oxidation ٠٠‏ إلى ‎alkylsulphiny]‏ أى ‎-alkylsulphony]‏ ‎Yi¢o‏
‎YVA -‏ - كما يمكن إدراك أنه؛ في بعض التفاعلات المذكورة أعلاه في هذه البراءة؛ قد يكون من الضروري أو مفضل حماية أي مجموعات حساسة في المركبات. إن الحالات التي تكون الحماية فيها ضرورية أو مفضلة والطرق الملائمة للحماية؛ معروفة للمتمرسين في المجال. يمكن استخدام مجموعات الحماية التقليدية وفقاً للإجراء المعياري للتوضيح انظر : ‎Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 °‏ .1.17. على ذلك؛ إذا ما تضمنت ‎J gall‏ المتفاعلة مجموعات مثل ‎amino‏ « أى ‎carboxy‏ أو ‎hydroxy‏ ¢ قد يكون من المفضل حماية المجموعة في بعض التفاعلات المذكورة في هذه البراءة. ومجموعة الحماية الملائمة لمجموعة ‎amino‏ أو مجموعة ‎amino alkyl‏ هيء على سجبيل المثال» ‎de gama‏ 1رع8 ؛ على سبيل ‎JL‏ مجموعة ‎alkanoyl‏ مثل ‎acetyl‏ ؛ ومجموعة ‎alkoxycarbonyl ٠‏ « على سبيل المثال مجموعة ‎ethoxycarbonyl 4 « methoxycarbonyl‏ أو ‎t-butoxycarbonyl‏ « أو مجموعة ‎methoxycarbonyl aryl‏ ؛ على سيبيل المثال ‎benzyloxycarbonyl‏ + أو مجموعة ‎aroyl‏ على سبيل المثال ‎benzoyl‏ . إن ظروف نزع الحماية لمجموعات الحماية المذكورة أعلاه تختلف بالضرورة وفقاً لاختيار مجموعة الحماية. على ذلك؛ على سبيل المثال؛ يمكن إزالة مجموعة ‎Jie acyl‏ مجموعة ‎alkanoyl‏ أو ‎alkoxycarbonyl ٠٠‏ أو يمكن ‎al)‏ مجموعة أرويل على سبيل المثال؛ بواسطة التحليل المائي باستخدام قاعدة ملائمة ‎hydroxide (Jie‏ فلزي قلوي؛ء على سبيل المثال ‎sodium lithium‏ ‎-hydroxide‏ بطريقة بديلة يمكن إزالة مجموعة ‎Jie acyl‏ مجموعة ‎t-butoxycarbonyl‏ « على سبيل ‎(J‏ بالمعالجة باستخدام حمض ملائم مثل ‎hydrochloric‏ « أو ‎sulphuric‏ أو ‎phosphoric acid‏ أو ‎trifluoroacetic acid‏ ومجموعة ‎methoxycarbonyl aryl‏ مثل إزالة ‎٠٠‏ مجموعة ‎benzyloxycarbonyl‏ « على سبيل المثال؛ بالهدرجة على محفز مثل ‎palladium‏ - م"
- لال - على- كربون» أو بواسطة المعالجة باستخدام86:04 ‎Lewis‏ على سبيل المثال : ‎tris(trifluoroacetate)‏ 2 . وهناك مجموعة حماية ملاثمة بديلة لمجموعة ‎amino‏ أولية؛ على سبيل المثال؛ مجموعة ‎phthaloyl‏ يمكن إزالتها بواسطة المعالجة باستخدام ‎amine alkyl‏ ¢ على سبيل المثال ‎dimethylaminopropylamine‏ ؛ أو باستخدام ‎‘hydrazine‏
ه وتكون مجموعة الحماية الملائمة لمجموعة ‎hydroxy‏ هي؛ على سبيل المثال؛ ‎acyl de sana‏ ؛ على سبيل المثال مجموعة ‎acetyl Jie alkanoyl‏ ؛ أو مجموعة ‎¢aroyl‏ على سبيل المثال ‎benzoyl‏ « أو مجموعة ‎methyl aryl‏ » على سبيل المثال ‎benzyl‏ . يمكن أن تختلف ظروف نزع الحماية لمجموعات الحماية المذكورة أعلاه وفقاً لاختيار مجموعة الحماية. على ذلك؛ على سبيل المثال؛ يمكن إزالة مجموعة ‎alkanoyl 4e seas Jie acyl‏ أى ‎aroyl‏ « على سبيل المثالء
‎٠‏ بواسطة التحليل المائي باستخدام قاعدة ملائمة ‎hydroxide Jie‏ فلزي قلوي؛ على سبيل المثال ‎lithium or sodium hydroxide‏ . بطريقة ‎(aly‏ يمكن إزالة مجموعة ‎methyl aryl‏ مثل ‎benzyl de gana‏ ؛ على سبيل المثال؛ بواسطة الهدرجة على محفز مثل ‎palladium‏ -على- كربون. ومجموعة الحماية ‎ADL‏ لمجموعة ‎carboxy‏ هي؛ على سبيل المشال؛ مجموعة استرة
‎esterifying ٠‏ على سبيل المثال مجموعة ‎methyl‏ أو الاط» يمكن إزالتهاء على سبيل المثال؛ بواسطة التحليل المائي باستخدام قاعدة ‎sodium hydroxide Jie‏ ؛ أو على سبيل المثال مجموعة
‎tert-butyl‏ يمكن إزالتهاء على سبيل المثال؛ بواسطة المعالجة باستخدام حمض؛ على سبيل المثال حمض عضوي ‎trifluoroacetic acid Jie‏ ؛ أو على سبيل المثال مجموعة ‎benzyl‏ يمكن إزالتها ‎٠‏ على سبيل المثال؛ بالهدرجة على محفز ‎palladium Jie‏ -على- كربون.
‏م"
— YA. —
يمكن إزالة مجموعات الحماية في أي مرحلة ملائمة في التخليق باستخدام تقنيات تقليدية معروفة
جيداً في المجال الكيميائي.إن بعض المركبات الوسيطة التي تم تعريفها في هذه البراءة هي
مركبات جديدة وتم تقديمها كسمة أخرى للاختراع. على سبيل المثال؛ تعد العديد من ‎Gl all‏
ذات الصيغ ‎XXII 204 17 (XI‏ هي مركبات جديدة. كما أن العديد من المركبات ذات الصيغ ‎XVII XVI XI Xo‏ لضت انون ‎IIs XXIX‏ هي أيضاً مركبات جديدة. كما أن العديد
من المركبات ذات الصيغ ‎XXV XXII XXII‏ هي ‎Lad‏ مركبات جديدة.
التجارب الحيوية
يمكن استخدام التجارب التالية لقياس آثار المركبات الخاصة بالاختراع الحالي كمثبطات ‎Axl‏
وإنزيمات ‎cMet tyrosine kinases‏ كمثبطات في المختبر لفسفرة ‎Axl phosphorylation‏ ‎٠‏ تتم التعبير عنه على خلايا الورم السرطاني الذي يصيب خلايا الرئة الكبيرة 1101111299
وكمثبطات في المختبر لفسفرة ‎cMet phosphorylation‏ الذي يتم التعبير عنه على خلايا
001:8
(أ) تجربة ‎Axl kinases‏ في المختبر
تستخدم التجربة تقنية ‎Gray er al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: ( AlphaScreen‏ ‎٠‏ 234-245) لتحديد قدرة مركبات الاختبار على تثبيط الفسفرة ‎phosphorylation‏ بواسطة ‎kinases‏
‎Axl tyrosine‏ معاود الارتباط الجيني.
‏لم يتم التعبير عن نطاق ‎GST-Axl kinases‏ عند النهاية الطرفية 17 يشتمل على الأحماض
‏الامينية من ‎ARE VEY‏ من ‎Axl‏ (رقم وصول 1913 ‎(NM_02‏ في خلايا حشرة 51126 وتتم
‏التنقية باستخدام علامة القمة اللاصقة ‎(GST‏ باستخدام تقنيات التنقية المعيارية.
‎YA -‏ - تم تحضير مركبات الاختبار كمحاليل خام ‎٠١‏ ملي مولار في ‎dimethylsulphoxide (DMSO)‏ وتم تخفيفها في ‎i; DMSO‏ لما هو مطلوب. تم ملء أقسام (١7١نانو‏ لتر) من تخفيفات المركب إلى عيون ‎Greiner Gab‏ من البولي ستيرين الأبيض منخفض الحيز ‎(LV)‏ به ‎TAL‏ عين؛ ‎(Greiner Bio-one)‏ باستخدام توزيع الموجات الصوتية )550 ‎a. (Labeyte Echo‏ حضانة ‎٠١‏ ‏م ميكرو لتر من خليط من إنزيم ‎AX‏ المنقي؛ وركيزة ‎peptide‏ معالج ‎Biotin poly biotinylated‏ ‎(CisBio «GAT —‏ رقم كاتالوج ‎(61GATBLB‏ + و7 ميكرو مولار من ‎triphosphate (ATP)‏ ومحلول منظم [يشتمل على ‎٠١‏ ملي مولار من ‎Tris-HCI‏ الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ 7,5 001 حجم/ حجم ‎Tween‏ © ملي مولار من ‎dithiothreitol (DTT)‏ و١٠‏ ملي مولار من ‎manganese chloride‏ ] باستخدام المركبات عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. ‎٠‏ تم إنتاج عيون المقارنة التي أنتجت إشارة قصوى مناظرة لأقصى نشاط إنزيم باستخدام ‎7٠٠‏ ‏من ‎DMSO‏ بدلاً من مركب الاختبار. تم إنتاج عيون المقارنة التي أنتجت أدنى إشارة مناظرة لنسبة ‎7٠٠١‏ من الإنزيم الذي تم تثبيطه؛ عن طريق إضافة ‎٠‏ ميكرو مولار من ‎Staurosporine‏ + يتوقف كل تفاعل عن طريق إضافة © ميكرو لتر من خليط من 900 ملي مولار ‎EDTA‏ وآ ‎ve‏ مجم/ مل من ألبومين المصل البقري ‎(BSA)‏ و١7‏ ملي مولار من ‎Tris-HCI‏ الرقم الهيدروجيني ‎PH‏ ؛, لمحلول منظم يحتوي على ‎٠‏ نانو جم/ ميكرو لتر ‎AlphaScreen ile‏ ‎Streptavidin‏ وحبيبات مستقبل مضاد ‎Perkin Elmer) p-Tyr‏ رقم كتالوج 41 )+. تمت قراءة الإشارات الناتجة الناشئة عن تنبيه ضوء الليزر عند 180 نانو مولار باستخدام أداة ‎.Packard Envision‏ ثم استخدام متوسط قيم بيانات كل تركيز لمركب اختبار» و٠٠٠7 ‎DMSO‏
- YAY -
عيون ‎AED‏ و١٠٠7‏ تثبيط عيون المقارنة لإنتاج منحنى الاستجابة إلى الجرعة التي تم على
أساسها حساب قيمة ‎ICs‏ لمركب الاختبار والنسبة المئوية لتثبيط ال ‎kinase‏ عند تركيز ‎١‏
ميكرو مولار. إن قيمة 10.0 هي تركيز مركب الاختبار الذي قام بتثبيط نسبة ‎726٠‏ من نشاط
الل ‎kinase‏ إن النسبة المثوية لقيمة تثبيط ال ‎kinase‏ هي النسبة المئوية لنشاط ‎kinases‏
‎Axl tyrosine o‏ الذي تم تثبيطه بواسطة مركب الاختبار عند تركيز يبلغ ‎١‏ ميكرو مولار.
‏(ب) تجربة ‎ELISA - phospho‏ احم الخلوي
‏تستخدم هذه التجربة طريقة ‎ELISA‏ تقليدية لتحديد قدرة مركبات الاختبار على تثبيط فسفرة
‎Ax] ‏وحدات 05106 _النائية في‎ phosphorylation
‏يتم الحفاظ على سلالة خلايا الورم السرطاني الذي يصيب خلايا الرئة الكبيرة 111299 ‎NCI‏ ‎de sand ٠‏ مزرعة من النوع الأمريكي ‎[CRL 5803 (ATCC)‏ على نحو روتيني عند لام
‏بوجود 75 من ‎CO2‏ في ‎RPMI‏ يحتوي على ‎7٠١‏ من مصل ‎dae‏ جنيني ‎Y 5 (FCS)‏ ملي
‏مولار من ‎L-glutamine‏ . لإجراء هذه التجربة؛ تنفصل الخلايا عن دورق المزرعة باستخدام
‎Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, USA) "Accutase"‏ ؛ رقم كاتالوج
‏4م باستخدام طرق مزرعة النسبج المعيارية ويعاد تعليقها في أوساط لإنتاج 0,9 * ‎٠١‏ * ‎٠‏ خلية لكل مل. يتم حث أقسام حجمها ‎٠٠١‏ ميكرو لتر إلى كل عين من طبق مزرعة نسيج به
‏بالتصاق الخلايا بالعيون.
‏ثم تحضير مركبات ‎J‏ لاختبار كمحاليل خام ‎Ya‏ ملي مو لار في ‎DMSO‏ وثم تخفيفها على نحو
‏متعاقب وفقاً لما هو مطلوب في ‎DMSO.‏ لإنتاج نطاق من التركيزات. تتم إضافة أقسام من
‎1,15
‎YAY -‏ - تركيز كل مركب إلى الخلايا في كل عين باستخدام 0 ‎Labeyte Inc., Sunnyvale, ) Echo‏ ‎(California, US‏ | تلقت ‎LA‏ المقارنة ‎DMSO‏ فقط. تتم حضانة الخلايا لمدة ساعتين عند ‎PTY‏ ‏باستخدام £0 من و00. يتم تنبيه الخلايا الناتجة باستخدام ‎٠‏ نانو ‎fan‏ مل من فأر معاود الارتباط الجيني ‎GAS6‏ ‎R&D Systems Europe Ltd, Abingdon, Oxfordshire, UK) ©‏ ؛ رقم كاتالوج 986-5) لمدة ‎0٠١‏ ‏دقائق عند ‎FY‏ باستخدام 75 من 002. يتم تحليل الخلايا عن طريق إضافة ‎*٠‏ ميكرو لتر/ العين من المحلول المنظم للتحليل يشتمل على ‎Yo‏ ملي مولار من 775-1101 الرقم الهيدروجيني ‎١١7 ١ pH‏ ملي مولار من ‎sodium chloride‏ ؛ ؟ ملي مولار من ‎EDTA‏ و١٠‏ حجم/ حجم ‎7١ ¢ glycerol‏ حجم/ حجم ‎Sigma-Aldrich Company Ltd, ( Igepal CA-630‏ ‎«Gillingham, Dorset, UK 1‏ رقم كاتالوج 13021( 5 0,+ ملي مولار من ‎sodium orthovanadate‏ ٠و١‏ ملي مولار من ‎sodium pyrophosphate‏ ¢ و١٠‏ ملي ‎JY se‏ من ‎sodium pyrophosphate‏ و١٠‏ ملي مولار من ‎glycerophosphate‏ و ‎#١‏ من أقراص ‎protease Jay {i tablets‏ ‎‘Roche)‏ رقم كاتالوج 11836153001). تتم حضانة أطباق مزرعة النسيج الناتج على الثلج لمدة ‎٠‏ دقيقة لضمان التحلل التام. ‎١‏ يتم تغليف أطباق ‎ELISA‏ مرتفعة الارتباط ) ‎Corning B.V.
Life Sciences, Schiphol-Rijk, The‏ 105 ؛ رقم كاتالوج 5) بالجسم المضاد ‎RED Systems) Axl‏ رقم كاتالوج ‎(AF154‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YT‏ ساعة. يتم ‎Jue‏ العيون ¥ مرات باستخدام ‎Vou‏ ‏ميكرو لتر للعين من ‎PBS‏ يحتوي على 70.06 حجم/ حجم ‎(PBS/T) Tween‏ تتم معالجة العيون باستخدام 77 وزن/ ‎aaa‏ 35/8 في 5 عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين ويتم ‎٠‏ الغسل بعد ذلك “ مرات باستخدام ‎1٠‏ ميكرو لتر لكل عين من ‎PBS/T‏ ‏: | م"
‎YAS -‏ - تتم إضافة أقسام ‎5٠‏ ميكرو لتر من نواتج تحليل خلية 111299 ‎NCI‏ إلى أطباق ‎ELISA‏ تتم حضانة أطباق ‎ELISA‏ لمدة ‎VT‏ ساعة عند ؛ م ثم يتم الغسل “ مرات باستخدام ‎YOu‏ ميكرو لتر لكل عين من 05/1. تتم حضانة الخلايا لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة باستخدام الجسم المضاد ‎phospho tyrosine‏ الفأر ‎Upstate)‏ رقم كاتالوج 05-321) ويتم ‎٠‏ التخفيف في ‎7١‏ وزن/ حجم ‎PBS EBSA‏ يتم ‎Jue‏ الأطباق ثلاث مرات باستخدام ‎You‏ ‏ميكرو لتر لكل عين من ‎PBS/T‏ بعد ذلك؛ تتم حضانة الأطباق ‎sad‏ ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة باستخدام الجسم المضاد الثانوي المترافق مع ‎peroxidase‏ الجرجير الحار المضاد للفأر المخفف في ‎7١‏ وزن/ حجم ‎BSA‏ في ‎PBS‏ ‏يتم غسل الأطباق ؟ مرات باستخدام ‎YOu‏ ميكرو لتر لكل عين من ‎PBS/T‏ تم تحضير الركيزة .1 الفلورية وفقاً لتعليمات المصنعين ‎Pierce Biotechnology Inc., Rockford IL, USA)‏ رقم وصول 15169( تمت إضافة أقسام ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من محلول الركيزة إلى كل عين وتتم قراءة الومضان على قارئ طبق ‎.(Tecan UK Litd., Reading, Berkshire, UK) Tecan Ultra‏ تم تحليل بيانات الاستجابة إلى الجرعة الومضية التي تم الحصول عليها لكل مركب وتم حساب درجة تثبيط ‎phospho-Axl‏ وتم التعبير عنها في صورة قيمة ‎ICs)‏ و/ أو قيمة النسبة ‎Asia)‏ ‎١‏ التثبيط ال ‎kinase‏ عند تركيز ‎١‏ ميكرو مولار. إن قيمة 10.0 هي تركيز مركب الاختبار الذي قام بتثبيط 786 من نشاط إنزيم ‎kinases‏ . إن قيمة النسبة المئوية لتبيط ‎kinases‏ هي النسبة المئوية لنشاط ال ‎kinase‏ الذي تم تثبيطه بواسطة مركب الاختبار عند تركيز يبلغ ‎١‏ ميكرو مولار. م"
— قم = (ج) تجربة ‎kinases c-Met‏ في المختبر استخدمت التجربة تقنية : ‎(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245) AlphaScreen‏ لتحديد قدرة مركبات الاختبار على منع تنشيط ‎ce-Met‏ حيث أن ‎c-Met‏ المنشط من النوع البري يقوم بفسفرة ‎phosphorylation ٠‏ طافر من نشاط حفزي يفتقر إلى 6-848 ولكن مع الاحتفاظ بالقدرة على الفسفرة على وحدات التنشيط البنائية. تم إجراء تجارب نشاط ‎kinases‏ في أطباق بيضاء منخفضة الحجم بها 784 عين : ‎(Greiner, 784075)‏ بها حجم إجمالي يبلغ ‎VY‏ ميكرو لتر في كل عين. يحتوي كل تفاعل على 50 بيكو جم ‎٠٠١(‏ بيكو مولار) من نطاق ال ‎c-Met kinase‏ تالحم الاج ‎٠‏ (اخنلح ‎(IFT‏ ؛؟ نانو جم ‎sil ٠٠١(‏ مولار) ‎cMyc-[D1204N,R1208Q]c-Met‏ - ‎—-Y a9 )‏ حك ( ‎Yo 4 « biotin‏ ملي مولار من ‎HEPES‏ (الرقم الهيدروجيني ‎١ ¢ pH‏ 1 ملي مولار من ‎orthovanadate‏ « و١‏ ملي مولار من ‎DTT‏ 5 ) 0,0[ (حجم/ حجم) من ‎V+ 5 Tween-20‏ ملي مولار من ‎magnesium chloride‏ » و١‏ 7 من 558؛ و١٠‏ ميكرو مولار من ‎ATP‏ ‎١‏ تتم إضافة التركيزات المتنوعة لمركبات الاختبار في (حجم/ حجم) ‎DMSO‏ لإنتاج تركيز ‎DMSO‏ النهائي في التجربة بما يبلغ ‎١‏ / (حجم/ حجم) . ‎ald‏ حضانة تفاعلات ال ‎kinase‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة وتتوقف عن طريق إضافة 0 ميكرو لتر تحتوي على ‎٠,٠‏ ‏نانو جم من الجسم المضاد أحادي النسيلة للفأر :6-146 2241237 ‎pYpY‏ (المنتج كما سيتم الوصف أدناه) باستخدام ‎You‏ نانو جم من حبيبات مستقبل بروتين الأرنب ‎«IgG‏ ف ‎Alphascreen‏
‎YAY -‏ - ‎(Perkin Elmer 676061 7R)‏ و ‎٠‏ نانو جم من حبيبات مائحة ل ‎Perkin ( streptavidin‏ ‎(Elmer 6760617R‏ في ‎Yo‏ ملي ‎LY ge‏ من ‎HEPES‏ (الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ لاك ‎Ago‏ ‏ملي مولار ‎BSA 747, EDTA‏ تحت ظروف ضوء منخفضة المستوى. تم إغلاق الأطباق تحت ظروف ضوء منخفضة المستوى وتتم الحضانة في الظلام لمدة ‎٠١‏ ساعة. تتم قراءة هم الأطباق باستخدام ‎(Perkin Elmer) Envision‏ مع تنبيه عند 788 نأنو ‎Ya‏ وانبعاث ‎OV.‏ ‎gil ©‏ مولار. تم استخدام متوسط قيم البيانات لكل تركيز مركب اختبارء وعيون المقارنة غير المعالجة و © تثبيط لعيون المقارنة لتحديد قيمة ‎ICs,‏ لمركب الاختبار. إن قيمة ‎ICso‏ ‏هي تركيز مركب الاختبار الذي قام ‎Jari,‏ نسبة ‎٠‏ من نشاط ‎«c-Met kinases‏ تم إنتاج الجسم المضاد أحادي النسيلة للفأر ‎pYpy !2240235 ype‏ المستخدم في التجربة السابقة؛ ‎٠‏ بواسطة تحصين الأرانب. تم تحصين الأرانب ؛ مرات خلال فترة تبلغ ¥ شهور باستخدام -46 ‎peptide amide - RDMYDKEY(p)Y(p)S VHN(Ahx)C‏ مترافق مع ‎Harlan Sera ) BSA‏ ‎«(Labs‏ تم أخذ المصل عند إدماء نهائي وتتم تنقيته بواسطة ترسيب ‎ammonium sulphate‏ ثم تنقية الألفة على أعمدة ألفة ارتباط ال ‎peptide‏ المعالج ‎phosphorylated‏ وغير المعالج ‎-non-phosphorylated‏ ‎\o‏ )2( تجربة تثبيط ‎c-Met‏ الخلوي يمكن استخدام هذه التجارب إلى جانب تجارب أخرى للكشف عن قدرة مركب الاختبار على تثبيط إرسال الإشارات الخلوية المساهم فيه 1160© في سلالات خلية كائن ثديي» على سبيل ‎(Jl‏ سلالة خلية الورم البشري 5. يتحقق ذلك عن طريق قياس كمية ‎c-Met‏ المعالج داخل خلية بعد معالجة المركب. ‎Yi¢e‏
‎YAY -‏ - يتم تمرير خلايا ‎MKN45‏ على نحو روتيني في ‎«Gibco BRL) DMEM‏ رقم المنتج 41966-029( إلى جانب ‎٠‏ من مصل ‎dae‏ جنيني ‎Gibco ) L-glutamine نم7١و «(FCS)‏ ‎(BRL‏ رقم المنتج 25030024( ‎JY‏ توافق لا يزيد على 5. لإجراء هذه التجربة؛ يتم استنبات خلايا ‎MKN45‏ عند ‎fads ' ٠١ xy‏ العين في ‎DMEM‏ إلى جانب 70,8 من مصل ‎dae‏ ‏م جنيني»؛ و 1 من ‎L-glutamine‏ في أطباق بها 97 عين ‎«Costar)‏ رقم المنتج 3904( وتتم الحضانة عند 77م )+70 ‎(CO,‏ في جهاز حضانة مرطب. عند التصاق الخلايا بالكامل (على نحو نمطي بعد الحضانة طوال الليل) يتم إعطاء الأطباق جرعات من ‎YO‏ ميكرو لتر من المركب (مخفف من ‎٠١‏ ملي مولار من الخام في ‎DMSO‏ باستخدام ‎DMEM‏ الخالي من المصل) وتعود الأطباق إلى جهاز الحضانة المرطب 7“ م )+70 ‎(CO,‏ لمدة ساعة واحدة. بعد حضانة الخلاياء يتم ‎cu‏ الخلايا عن طريق إضافة ‎formaldehyde‏ (التركيز النهائي ؛ ) وتتم الحضانة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. تتم إزالة محلول التثبيت ويتم غسل العيون ثلاث مرات باستخدام ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من محلول ملحي منظم ‎(PBS) phosphate‏ قبل إنفاذ الخلايا عن طريق إضافة ميكرو لتر/ العين ‎triton 7 ١‏ / 85 لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تتم إزالة محلول الإنفاذ وغسل الخلايا مرتين بمزيد من ‎٠٠١‏ ميكرو لتر/ العين ‎yo‏ 288 قبل إضافة 0 ميكرو لشثرء العين من ‎per — phospho‏ 1241235 لان لام المضاد ‎(Biosource)‏ رقم ‎«(44-888G-CS2 gall‏ ويتم التخفيف باستخدام ‎800/١‏ باستخدام 35 + ‎FCS ٠‏ بعد الحضانة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ تتم إزالة محلول الجسم المضاد ويتم غسل العيون مرتين باستخدم ‎٠٠١‏ ميكرو لتر/ العين ‎PBS‏ تتم إضافة ‎5٠‏ ميكرو لتر/ العين ‎/١‏ £4 من الجسم المضاد الثانوي 594 ‎Alexa Fluor‏ من الماعز المضاد للأرنب ‎٠‏ (المجسات الجزيئية؛ رقم المنتج ‎Hoescht ٠ ٠ /١ (A11012‏ (المجسات ‎A al)‏ رقم
‎YAA -‏ - المنتج ‎(H-3570‏ ويتم التخفيف باستخدام 5م + 710 ‎FCS‏ وتتم حضانة الطبق في الظلام عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. أخيراً؛ يتم غسل الأطباق ثلاث مرات باستخدام ‎٠٠١‏ ‏ميكرو لتر/ ‎PBS pl‏ مما يترك الغسل النهائي في العيون قبل إغلاق الأطباق. تتم قراءة ْ الأطباق باستخدام ‎+(Cellomics) Arrayscan II‏ تم استخدام متوسط قيم ومضان الشدة لكل تركيز م مركب اختبار؛ وعيون ‎AE‏ غير المعالّجة و١٠٠7‏ تثبيط بعيون المقارنة؛ لتحديد قيمة ‎ICs0‏ ‏لمركب الاختبار. إن قيمة 10:0 هي تركيز مركب الاختبار الذي قام بتثبيط نسبة 750 من فسفرة ‎-c-Met phosphorylation‏ على الرغم من أن الخواص الدوائية للمركبات ذات الصيغة ‎T‏ تختلف بتغير بنيوي كما هو متوقع؛ يمكن أن يظهر نشاط المركبات ذات الصيغة 1 بوجه عام بالتركيزات أو الجرعات التالية ‎٠٠١‏ في واحد أو أكثر من الاختبارات ‎all‏ (أ)؛ و(ب)؛ و(ج)؛ و(د):- الاختبار (أ):- ‎ICs‏ مقابل ‎cellular phospho-Ax]‏ في النطاق؛ على سبيل المثال» ‎1nM - 25 uM‏ الاختبار )«( :- 100 مقابل ‎phospho-Axl‏ الخلوي في النطاق؛ على سبيل المثالء ‎1nM - 25 uM‏ الاختبار (ج): - ‎ICs,‏ مقابل ‎c-Met tyrosine kinases‏ في النطاق؛ على سبيل المثال؛ ‎0.1-20uM‏ ‏الاختبار (د):- ‎ICs,‏ مقابل ‎(Met — phospho‏ ل الخلوي في النطاق» على سبيل المثالء ‎uM‏ 20 - 0.01 تتمتع المركبات المفضلة الخاصة بالاختراع بنشاط عند التركيزات أو الجرعات التالية في واحد أو أكثر من الاختبارات السابقة )7( و(ب)؛ و(ج)؛ و(د):- م"
- YAS -
‎ICs,‏ مقابل ‎Ax] tyrosine kinases‏ في النطاق؛ على سبيل المثال»
‎InM - 10 uM
‏100 مقابل ‎phospho-Ax]‏ الخلوي في النطاق؛ على سبيل المثال؛
‎InM - 10 uM
‎ICs,‏ مقابل ‎c-Met tyrosine kinases‏ في ‎ala‏ على سبيل المثال»
‎0.1-10uM
‏الاختبار (د):- ‎ICs,‏ مقايل ‎pypy 45 c-Met = phospho‏ الخلوي في النطاق؛
‏على سبيل المثال» ‎uM‏ 10 - 0.01 على سبيل المثال؛ يتمتع مركب ‎pyridine‏ الذي تم الكشف عنه باعتباره المركب الثاني المدرج في الجدول 111 في المثال ‎١‏ بنشاط في الاختبار 0( مع قيمة ‎ICs,‏ مقابل ‎Axl tyrosine kinases‏ بحوالي ‎YE‏ نانو مولار؛ ونشاط في الاختبار (ب) بقيمة 1050 مقابل ‎phospho-Ax]‏ بحوالي 1 ؟
‎٠‏ نانو مولار ‎ud)‏ إعادة حساب قيمة ‎ICs)‏ المتوسطة المذكورة من عدد أكبر من النسخ وتم اكتشاف أنها ‎١١١‏ نانو مولار)؛ والنشاط في الاختبار (ج) مع قيمة ‎IC,‏ مقابل ‎tyrosine kinases‏ ‎c-Met‏ بحوالي 5 ميكرو مولار؛ ونشاط في الاختبار (د) مع قيمة ,1 مقابل ‎phospho‏ - ‎(pYpY 121233) c-Met‏ الخلوي بحوالي 4, ؛ ميكرو مولار (تم بعد ذلك إعادة حساب قيمة ‎ICs,‏ المتوسطة المذكورة من عدد أكبر من النسخ وتم إكتشاف أنها ‎١986‏ ميكرو مولار).
‎٠‏ على سبيل المتال» يتمتع مركب ‎pyridine‏ كما تم الكشف عنه في المثال ‎١١‏ بنشاط في الاختبار )0( بقيمة ,و1 مقابل ‎Ax! tyrosine kinases‏ بحوالي ‎A‏ نانو مولار؛ ونشاط في الاختبار (ب) ‎das,‏ وو10 مقابل ‎phospho-Ax]‏ بحوالي ‎٠١‏ نانو مولار. على سبيل المثال» يتمتع مركب ‎pyridine‏ الذي تم الكشف عنه باعتباره المركب التاسع عشر
‏المدرج في الجدول ‎XV‏ في المثال ‎6١‏ بنشاط في الاختبار 0( بقيمة وي مقابل ‎tyrosine‏ ‎kinases Vo‏ اح بحوالي ‎A‏ نانو مولار؛ ونشاط في الاختبار (ب) بقيمة وو10 مقابل ‎phospho-‏ ‎Yl¢o‏
78.0 - ‎Axl‏ بحوالي نانو مولار. على سبيل المثال؛ يتمتع مركب ‎pyridine‏ الذي تم ‎Gb Sl‏ عنه باعتباره المركب السادس والعشرين المدرج في الجدول ‎XV‏ في المثال ‎4١‏ ؛ بنشاط في الاختبار 00( بقيمة ‎ICs,‏ مقابل ‎Axl tyrosine kinases‏ بحوالي ‎aw‏ نانو مولار؛ ونشاط في الاختبار (ب) ‎ICsp das,‏ مقابل ‎phospho-Ax]‏ بحوالي ؟ نانو مولار. م على سبيل المثال؛ يتمتع مركب ‎pyridine‏ الذي تم الكشف عنه باعتباره المركب الأول المدرج في الجدول ‎XXVI‏ في المثال 697؛ بنشاط في الاختبار 0 بقيمة ‎ICs‏ مقابل ‎tyrosine kinases‏ ‎Axl‏ بحوالي ‎١,7‏ نانو مولار. على سبيل المثال؛ يتمتع مركب ‎pyridine‏ الذي تم الكشف عنه في ‎VT JU‏ بنشاط في الاختبار 0 بقيمة مو1 مقابل ‎Ax tyrosine kinases‏ بحوالي 1 نانو مولار. على سبيل المثال؛ يتمتع مركب ‎pyridine‏ الذي تم الكشف عنه باعتباره المركب الثاني والأربعين المدرج في الجدول ‎XV‏ في المثال ١؛‏ بنشاط في الاختبار )1( بقيمة :16 مقابل ‎Ax tyrosine kinases‏ بحوالي 7 نانو مولار. على سبيل المثال؛ يتمتع مركب ‎pyridine‏ الذي تم الكشف عنه باعتباره المركب الرابع عشر المدرج في الجدول ‎XXV‏ في المثال 67؛ بنشاط في الاختبار (أ) بقيمة ‎ICs‏ مقابل ‎tyrosine‏ ‏م ‎Axl kinases‏ بحوالي ‎١‏ نانو ‎oY se‏ على سبيل المثال ؛ يتمتع مركب ‎pyridine‏ الذي ثم الكشف عنه في المثال ‎YY‏ بنشاط في الاختبار (أ) بقيمة ‎ICsp‏ مقابل ‎Axl tyrosine kinases‏ بحوالي ؛,؛ نانو مولار؛ ونشاط في الاختبار (ب) بقيمة ‎ICso‏ مقابل ‎phospho-Axl‏ بحوالي ‎١‏ نانو مولار.
‎Yay -‏ - على سبيل المثال؛ تتمتع مركبات ‎pyrazine s pyridine‏ التي تم الكشف عنها في الأمثلة في الاختبار (أ) عند المستويات الموضحة في الجدول ‎A‏ ‏الجدول أ ‎Ay tyrosine kinases Jai gn |‏ عند تركيز ‎١‏ ميكرو مولار ‎Yi¢e‏
- yay - ‏ا ا ااا‎
Te
Te eee ee
EE ‏ف‎ ‎Te ‎ee ‎IE EE ee eee
IE I ee
ES ee
Te ee
IE YS ee
Te
Te 7 ااا ااا we ee
Te
Ce Ta en ae
- yay -
Te we ‏ااا‎ ‎eae ‎ee ‎ee ‎we ‎Te ‎TT ‎IE TN RN ee ee ee we we ee ee ee ea ea
Te
IT ETS ea wa wm ew a wT
Yi¢o
-Yq¢ — wT
Ta
Ta ea ena we a
Te a ee ‏ا‎ ‎Ten ‎wee ‎Cee ‎ee ‎er Ta
Ce ‏ات‎ ‎er Te wwe
Te Te a Te wee
ETS ‏ا‎ ‎we ‏ا‎ ‎eae ‎en TR ee TR we TE
Yh¢o
‎Yao ~‏ - اد ا لل د ”ا ل تاد لا د ‎a‏ ‏اق د ‎EE‏ ‎ES‏ ‎YC‏ الغا ‎EES I‏ ‎EE AT‏ ‎Te‏ ‎eT‏ ‏العا لد ”ةادا ‎IL‏ !ا عا الغا اذ تا ‎ES‏ ‎Te‏ ‏لاا د د تا العأ التق اد ‎Te‏ اد ادا ‎Ta‏ ند ‎TR‏ ‎Ta‏ ‎Yi¢o‏
- vey - ee Ta ee Ta ee Tn
IE RYO ee ‏ال‎ ‎eT Ten eT ee Ten ee Ten ee Ta
Te
Te
TT eT Tw ee Ten eT TT
Ton en
TTT
I ‏اا‎ NTT ea eT ee TT ee Tn
Tn ‏ا‎ I CI
Yi¢o
- Yay - ee ee
ER BT
‏ناد‎ BEX ea ee
EY SS NC weer va
ES CYR ee
ES a ea
Ce
EE TR TY a a en eee ee
ES BTA
I CE YTS eee ‏م‎
- ‏حمق‎ ‏اا اد‎ eT
I ES
I FE BT
I TE NT ee
Te er
Te eee eee
ITE RT ee ee
IE TN ee ee
Ter en ee
IS RCT
Tw
I ‏اا‎ ‎Te ‎ee ‎eee ‎Ce Te
ال اه د ا ”هد ‎TT‏ ‎BCC‏ ًا اد دا ااا ا ‎we TT‏ ‎RE‏ 4 ل اا د ‎wT‏ ‎nT‏ ‎TT‏ ‏4 د مدا ‎TT‏ ‎we Tea‏ ‎TT TET‏ ‎wT‏ ‎ee‏ ‏لل ااا ‎ne‏ ‎ST BE‏ الا د دأ د ألا كا د اناد اد
I ee
IE FN
Te
Te ee Te
I BCI
IE eR
Te
Tee ms
Te
Te
CS IR
Ta ear
IE I ee
I R
Te
I FE I
Te aT ee
Ce
Te
Te ee eae en
Te
TT wan
Te
Te
TT ‏لي‎ ‎ean ‎wan ‎Tee ‎TT ‎Tee ‎we Ten we ar ee Tan
TTT eae
Tew ae
Tom ee ae
Tam ae
Yigo
ااا لاد ‎Tee‏ ‎Te‏ ‎Te‏ ‎Te‏ ‎Te‏ ‏ا لقا اجا الغا ‎NEV‏ ل ‎eT‏ ‎ee‏ ‎IV‏ د ناد احا قاد ا لاد ‎eT‏ ‎RV a‏ د لا د ‎EE TS IV‏ ‎The‏ ‎Ta‏ ‎ean‏ لغ د ‎Te‏ ‎ea‏ ‎IC ay‏ فا اد ‎Te‏ ‎eT‏ ‎eT Te‏ ال ‎EE‏ د
مئاد ‎Ta‏ اا ا ‎I‏ ‏ا ااا ‎ea‏ ل ‎ee ea‏ ‎a‏ ‎ee a‏ ‎IT IT‏ ‎I SE IO‏ ‎IE‏ ‎ea‏ ‎ITS‏ ‎a‏ ‎ee‏ ‎ee‏ ‎IT‏ ‎I‏ ‎Ce‏ ‎er‏ ‎I Ty‏ ‎ea‏ ‎Tee‏ ‎eee‏ ‎EE BEA‏ ‎Te‏ ‎ee‏ ‎Te‏ ‎Yite‏
ا ءاد ‎Tha‏ ‎na‏ ‎ea‏ ‎IE Ta‏ ‎a‏ ‎a‏ ‎Ce ha‏ ‎Cn a‏ ‎ee‏ ‎er‏ ‎er‏ ‎ee a‏ ‎I YS 7‏ ‎ae‏ ‎ea‏ ‎ee‏ ‎a a‏ ‎weer‏ ‎we‏ ‎eee‏ ‎weer‏ ‎we‏ ‎Te‏ ‎Ce ee‏ ‎Te‏ ‎eT Te‏ ‎Yi¢o‏
ا ‎wee‏ ‏د — ‎I‏ ‎TTT‏ ‎Te‏ ‏ال ‎nT‏ ‎ne‏ ‎Vi‏ نغ اي دك الا ادكه ا د لئالد ساد ‎Te‏ ‏اا ل ا ‎Te‏ ‎nT TT‏ ‎eT‏ ‏ا لدعا الدج اال تا دلا د ‎Ta‏ د اد ‎TTT‏ ‎wT‏ ‎nT Tae‏ ‎Ta‏
م ا ااا ام ا ااا ‎ee‏ ‎eee‏ ‎eee‏ ‎ee‏ ‎a ee‏ ‎Te‏ ‎Te‏ ‎a Te‏ ‎en Te‏ ‎ee‏ ‎ee‏ ‎Tee‏ ‎ee‏ ‎Yi¢o‏
- YA — ‏ميكرو مولار‎ ١ ‏عند تركيز‎ Axl tyrosine kinases ‏تتبيط‎ ‎ee ‏ا ل‎ ee we nT we ee a ‏اا‎ ‎we ‎en SGT wee] eT] a ee a ‏امي‎ ‎Yi¢o
ااه ااا ااا ااا ‎ET‏ ا ‎I‏ ‎Te‏ ‎en‏ ‎ITV IYO‏ ‎IS BY‏ ‎ee‏ ‎a‏ ‎a‏ ‏ا ‎we‏ ‎wa‏ ‎ea‏ ‎a‏ ‏ل ‏ا ااا ادن ااا وس ل ‎IS RTI‏ ‎Te‏ ‎eT‏ ‎IV SE‏ ‎ee‏ ‎Te‏ ‎Te‏ ‎ee Te‏ ‎Yi¢o‏
ع ‎ms‏ ‎I Tr‏ اغا لا ‎EE‏ ‏لني ااا عم سس ‎ea‏ ‏90 ااا ‎i‏ ااا ل ااا قا ‎ee‏ ‎a‏ ‏لاا ‏ااا ‎a‏ ‎Fo‏ ااا ‎a‏ ‎ea‏ ‏ااا ‎ET 7‏ عدا لان انها م١1‏
- Ty - ‏ءاد‎ ‏ناا‎ ‏ا ااا‎ ‏ا دغ ااا‎ ‏اغا اا‎ we we Te ee
I eS CT ee Tee
Te ee
Ta
Te ee we ‏اج‎ ‎we ‎vee TR ve Te ee] ee] vee ‏اه‎ ‎ee TN we ve TT vee Te
Yate
جا - # كان للمركب الذي تم الكشف عنه في المثال ‎OVA LY‏ نشاط في الاختبار )=( بقيمة مو16 مقابل ‎phospho-AxI‏ بحوالي ‎١١‏ ميكرو مولار. * يثبط المركب الذي تم الكشف عنه في المثال ‎(Tq ٠‏ 88,1 من نشاط ‎tyrosine kinases‏ ‎Ax]‏ عند تركيز ‎٠ Mo‏ ميكرو مولار. ‎٠‏ ** يثبط المركب الذي تم الكشف عنه في المثال ‎٠‏ + 87,5 من نشاط ‎tyrosine kinases‏ ‎Ax]‏ عند تركيز يبلغ ‎٠‏ ميكرو مولار. *** يثبط المركب الذي تم الكشف عنه في المثال ‎LOY (EV LY‏ من نشاط ‎tyrosine kinases‏ ‎Axl‏ عند تركيز يبلغ ‎Vo‏ ميكرو مولار. **** يثبط المركب الذي تم الكشف عنه في المثال ؟. ‎(oF‏ 787 من نشاط ‎tyrosine kinases‏ ‎٠‏ لحم عند تركيز يبلغ ‎Ye‏ ميكرو مولار. ***** يثبط المركب الذي تم الكشف عنه في المثال ‎ov.
JA‏ 779,5 من نشاط ‎kinases‏ ‎Ax tyrosine‏ عند تركيز يبلغ ‎٠‏ ميكرو مولار. ## كان للمركب الذي تم الكشف عنه في المثال ؛١‏ نشاط في الاختبار (ب) بقيمة م109 مقابل ‎phospho-Axl‏ بحوالي ‎6,٠١‏ ميكرو مولار. ‎yo‏ ##»م# المركب الذي تم الكشف ‎die‏ في المثال رقم ‎A‏ - ” قام بتثبيط ‎7٠0٠0‏ من نشاط ‎AXL‏ ‎tyrosine kinase‏ عند تركيز قدره ‎١‏ ميكرو مولار ‎pps‏ المركب الذي تم الكشف عنه في المثال رقم ‎7-١‏ كان له نشاط في الاختبار (ب) بقيمة ومن امقابل ‎phospho‏ -أكسل خلوي قدره حوالي ؛,,؛ ميكرو مولار. ‎Yi¢o‏
ام 4# المركب الذي تم الكشف عنه في المثال رقم 7؛ قام بتثبيط 798,5 من نشاط ‎Axl‏ ‎tyrosine kinase‏ عند تركيز قدره ‎Ve‏ ميكرو مولار. * تعني أن قيمة 50و10 المحسوبة من عدد من النسخ أكبر من تلك المستخدمة لحساب القيمة الأولى المذكورة ‎Jill‏ المعطى. م ** المركب الذي تم الكشف ‎die‏ في المثال رقم ‎7١‏ قام بتثبيط 776,4 من نشاط ‎Axl tyrosine‏ ‎kinase‏ عند تركيز قدره ‎"٠‏ ميكرو مولار. *** المركب الذي تم الكشف عنه في المثال رقم "؛ب- قام بتثبيط 98 7 من نشاط لح ‎tyrosine kinase‏ عند تركيز قدره ‎Ye‏ ميكرو مولآر. المركب الذي تم الكشف عنه في المثال رقم "كب-/؟ قام بتثبيط 969,9 7 من نشاط ‎Axl‏ ‎tyrosine kinase)‏ عند تركيز قدره ‎٠١‏ ميكرو مولار. وفقا لسمة أخرى للاختراع؛ يتم تقديم تركيبة صيدلانية تشتمل على مشتق ‎pyridine‏ أو ‎pyrazine‏ له الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانيا منه طبقا لما تم تحديده هنا سابقا بالإضافة إلى مادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانيا. يمكن للتركيبات وفقا للاختراع أن تكون في صورة مناسبة للاستخدام الفمي (على سبيل المثال» ‎No‏ في صورة أقراص ‎tablets‏ ؛ كبسولات صلبة أو رخوة ‎hard or soft capsules‏ ؛ معلقات مائية أو زيتية ‎aqueous or oily suspensions‏ « مستحلبات ‎emulsions‏ + مساحيق أو حبيبات قابلة للتشتيت ‎dispersible powders or granules‏ أشربة ‎syrups‏ او إكسيرات ‎(elixirs‏ للاستخدام الموضعي ‎topical use‏ (على سبيل ‎(JU)‏ كريمات ‎creams‏ ؛ مراهم ‎ointments‏ ؛ أنواع جل ‎gels‏ ؛ أو محاليل ‎aqueous‏ أو معلقات مائية أو زيتية ‎«(oily solutions or suspensions‏ للإعطاء ‎٠٠‏ عن طريق الاستنشاق ‎inhalation‏ (على سبيل المثال» مسحوق مقسم إلى دقائق ‎finely divided‏
عا - ‎powder‏ أو أيروسول سائل ‎(liquid aerosol‏ للإعطاء عن طريق النفخ ‎insufflation‏ (على سبيل المثال مسحوق مقسم إلى دقائق ‎(finely divided powder‏ أو الإعطاء بالحقن (على سبيل المثال محلول ماني ‎sterile aqueous‏ أو زيتي معقم ‎oily solution‏ لإعطائه في صورة جرعة عن طريق الوريد ‎intravenous‏ أو تحت الجلد ‎subcutaneous‏ أو في الغشاء البريتوني ‎intraperitoneal ٠‏ أو في العضل ‎(intramuscular dosing‏ أو في صورة تحميلة عبر المستقيم ‎-suppository for rectal dosing‏ يمكن الحصول على تركيبات الاختراع باتباع الإجراءات التقليدية باستخدام السواغات الصيدلانية المعروفة جيدا في المجال. ولذا؛ يمكن للتركيبات المقررة للإعطاء عن طريق الفم أن تحتوي على سبيل المثال على واحدة أو أكثر من عوامل التلوين ‎colouring‏ ؛ التحلية ‎sweetening‏ « ‎٠ |‏ إكساب الطعم ‎flavouring‏ و/أو عوامل حافظة ‎-preservative agents‏ ويمكن حسب الضرورة تغيير كمية المكون الفعال الذي يتم دمجه مع واحد أو أكثر من السواغات لإنتاج صورة جرعة مفردة وذلك حسب الحالة المعالّجة وطريق الإعطاء المحدد. على سبيل المثال؛ إن صيغة مقررة للإعطاء إلى إنسان عن طريق الفم ستحتوي بصورة عامة على سبيل المثال على من ‎١‏ مجم إلى ‎١‏ جم من العامل الفعال (والأحرى من ‎١‏ إلى ‎Yor‏ مجم ‎٠‏ على سبيل المثال من ‎١‏ إلى ‎٠٠١‏ مجم) سويا مع كمية ملائمة وتقليدية من السواغات التي يمكن أن تتغير من حوالي © إلى حوالي 7458 بالوزن من التركيبة بالكامل. وبالطبع سيتغير حجم الجرعة للأغراض العلاجية أو الوقائية للمركب ذي الصيغة 1 وفقا لطبيعة وشدة حالة المرض؛ وعمر ونوع الكائن الحيواني أو المريض ومسار الإعطاء وفقا للمبادئ المعروفة في المجال.
‎Yio —‏ - وباستخدام مركب له الصيغة 1 لأغراض العلاج أو الوقاية؛ سيتم بصفة عامة إعطائه بحيث يتم استقبال جرعة يومية في نطاق؛ على سبيل المثال» ‎١‏ مجم/كجم إلى ‎٠٠١‏ مجم/كجم من وزن الجسم؛ ويمكن إعطاء ذلك في جرعات مقسمة حسب الحاجة. بصفة عامة؛ سيتم إعطاء جرعات ‎J‏ عند الإعطاء عن طريق الحقن. ولذاء على سبيل المثال؛ للإعطاء الوريدي؛ بصفة عامة يتم
‏م استخدام جرعة في مدى على سبيل المثال يتراوح من ‎١‏ مجم/كجم إلى ‎YO‏ مجم/كجم من وزن الجسم. ‎cially‏ للإعطاء عن طريق الاستتشاق؛ سيتم استخدام جرعة في المدى؛ على سبيل المثال» ١مجم/‏ كجم إلى ‎Yo‏ مجم/كجم من وزن الجسم. ولكن من الأفضل الإعطاء عن طريق ‎cal‏ وبشكل محدد في صورة قرص. ونمطياء ستحتوي صور وحدة الجرعة على حوالي ‎٠١‏ ‏مجم إلى ‎٠,8‏ من مركب وفقا لهذا الاختراع.
‎٠‏ وطبقا لما تم ذكره أعلاه.؛ من المتوقع أن يكون من المفيد حدوث تأثير مضاد لنشاط إنزيمات ‎kinases‏ لمستقبل أكسل و/أو ‎c-Met‏ في علاج عدد من الاضطرابات المتعلقة بتكاثر الخلايا ‎Jie‏ ‏السرطان. ‏وقد اكتشفنا الآن أن مشتقات ‎pyridine‏ أو ‎pyridine‏ الجديدة الموصوفة هنا لها نشاط فعال مضاد لاضطرابات ‎Al‏ الخلايا ‎cell proliferative disorders‏ . ويعتقد أن المركبات توفر علاجا مفيدا
‎vo‏ لاضطرابات تكاثر الخلايا ؛ على سبيل المثال فهي توفر تأثيرا مضاد للسرطان»؛ عن طريق تثبيط إنزيمات ‎tyrosine kinases‏ لمستقبل ‎Axl‏ و/أو ‎Met‏ . بالإضافة إلى ذلك» طبقا لماتم ذكره سابقاء فإن كل من ‎Axl‏ و/ أو ‎Met‏ -© يشتركان في تكوين الأوعية؛ وهي عملية تكوين الأوعية الجديدة الهامة لاستمرار نمو الورم. ولذا يُعتقد من المتوقع أن المركبات وفقا للاختراع ‎Jal)‏ مفيدة في علاج عدد من الحالات المرضية المرتبطة بتكون الأوعية و/أو نفاذية الأوعية
‏© الزائدة مثل السرطان بخاصة تثبيط تطور الأورام.
ور إن المركبات المحددة وفقا للاختراع تمتلك فعالية ضد إنزيمات ‎kinases‏ 105102 لمستقبل ‎Axl‏ ‏أفضل من إنزيمات ‎Kinases‏ لمستقبل ‎C- MET‏ . وفقا لمسة أخرى للاختراع؛ يتم تقديم مشتق ‎pyrazine 5 pyridine‏ له الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانيا منه طبقا لما تم تحديده مسبقا للاستخدام كعلاج لدى الكائنات الحيوانية من ذوات الدم
م الحار ‎Jie‏ الإنسان.
وفقا لسمة أخرى للاختراع؛ يتم تقديم مشتق ‎pyridine‏ أى ‎pyrazine‏ له الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ طبقا لما تعريفه مسبقا لاستخدامه في علاج (أو الوقاية من) اضطرابات تكاثر الخلايا ‎cell proliferative disorders‏ أو في علاج (أو الوقاية من) الحالات المرضية المرتبطة بتكوين الأوعية و/أو نفاذية الأوعية.
‎٠‏ وفقا لسمة أخرى للاختراع؛ يتم تقديم الاستخدام الخاص بمشتق ‎pyridine‏ أو ‎pyrazine‏ له الصيغة أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ طبقا لما تعريفه مسبقا من أجل تصنيع علاج لاستخدامه في علاج (أو الوقاية من) اضطرابات تكاثر ‎cell proliferative disorders LAY‏ أو في علاج (أو الوقاية من) الحالات المرضية المرتبطة بتكوين الأوعية و/أو نفاذية الأوعية. وفقا لسمة أخرى للاختراع؛ يتم أيضا تقديم طريقة لعلاج (أو الوقاية من) اضطرابات تكاثر الخلايا
‎cell proliferative disorders Vo‏ لدى حيوان من ذوات الدم ‎GEA‏ بحاجة إلى مثل هذا العلاج (أو هذه
‏الوقاية) أو لعلاج (أو الوقابة من) الحالات المرضية المرتبطة بتكوين الأوعية و/أو نفاذية الأوعية لدى حيوان من ذوات الدم الدافئ بحاجة إلى مثل هذا العلاج (أو هذه الوقاية)؛ حيث تشتمل الطريقة على إعطاء الكائن الحيواني المذكور كمية فعالة من مشتق ‎pyridine‏ أر ‎pyridine‏ للصيغة ! أو ملح مقبول صيدلانيا منه طبقا لما تم تحديده مسبقا.
‎Yi¢o
ا تشتمل اضطرابات تكائر الخلديا ‎cell proliferative disorders‏ المناسبة على اضطرابات ورمية ‎neoplastic disorders‏ على سبيل المثال سرطان الرئة ‎Tung cancer‏ (سرطان الرئة لغير الخلايا الصغيرة ‎non-small cell lung cancer‏ » سرطان الرئة للخلايا الصغيرة ‎«small cell lung cancer‏ وسرطان شعيبي سنخي ‎(bronchioalveolar cancer‏ سرطان معدي معوي ‎Ji) gastrointestine‏ م سرطان القولون ‎colon‏ ؛ سرطان المستقيم ‎rectal‏ سرطان المعدة ‎(stomach tumours‏ » سرطان البروستاتا ‎prostate‏ ¢ سرطان الثدي ‎breast cancer‏ ؛ سرطان الكلى ‎kidney‏ ؛ سرطان الكبد ‎liver‏ ‏سرطان المخ ‎brain‏ (مثل الورم الأرومي الدبقي ‎¢(glioblastoma‏ سرطان قناة المرارة ‎bile duct‏ ؛ سرطان العظم ‎bone‏ ؛ سرطان المثانة ‎bone‏ ؛ سرطان الرأس والرقبة ‎head and neck‏ » سرطان المريء ‎oesophagus‏ ¢ سرطان المبيض ‎ovary‏ ؛ سرطان البنكرياس 5 » سرطان الخصية ‎٠‏ عه ¢ سرطان الدرقية ‎thyroid‏ ؛ سرطان العنق 01#©©» والمهبل 178ن” والجلد ‎skin‏ (مشل السركوما الليفية الجلدية الحدبية ‎(dermatofibrosarcoma protruberans‏ وفي أنوا 2 سرطان الدم ‎leukaemias‏ والأورام الليمفاوية ‎lymphomas‏ مثل سرطان الدم التقوي المزمن ‎chronic‏ ‎٠ myelogenous leukaemia (CML)‏ سرطان الدم الزمن للخلايا الأحادية النقوية ‎chronic‏ ‎myelomonocytic leukaemia (CMML)‏ سرطان الدم الحاد للخلايا الليمفاوية ‎acute lymphocytic‏ م ‎leukaemia (ALL)‏ ¢ سرطان الدم المزمن لأليفات العدلات ‎chronic neutrophilic leukaemia‏ ‎(CNL)‏ سرطان الدم النقوي الحاد ‎acute myelogenous leukaemia (AML)‏ » الورم النقوي المتعدد ‎٠ multiple myeloma‏ وفقا لهذه السمة للاختراع؛ يتم أيضا تقديم طريقة لعلاج اضطرابات تكاثر الخلايا ‎cell‏ ‎proliferative disorders‏ (مثل مرض ورم صلب ‎sal (solid tumour disease‏ كائن حيواني من © اذوات الدم الحار بحاجة إلى مثل هذا العلاج؛ وتشتمل الطريقة على إعطاء الكائن الحيواني المذكور
ض وا - كمية فعالة من مشتق ‎pyridine‏ أر ‎pyrazine‏ له الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانيا منه طبقا لما تم ذكره مسبقا. وتشتمل اضطرابات تكاثر الخلايا ‎cell proliferative disorders‏ الأخرى على اضطرابات غير ‎Jie non-malignant disorders dina‏ مرض 5 ‎Sle‏ دموي ‎Jie) blood vessel disease‏ التقصلب © العصيدي ‎atherosclerosis‏ عودة التضيق ‎restenosis‏ ؛ على سبيل المثال أشاء عملية عودة التضيق اللاحقة لعملية رأب الوعاء بالبالون وجراحة توصيل الشريان القلبي)؛ الأمراض المتليفة ‎le)‏ سبيل المثال تليف الكلى ‎kidney fibrosis‏ « تليف الكبد ‎hepatic cirrhosis‏ ؛ تليف الرئة ‎lung‏ ‎fibrosis‏ اختلال تنسج كلوي متعدد الخلايا ‎((multicystic renal dysplasia‏ الالتهاب الكلوي الكبيبي ‎asia all ¢ glomerulonephritis‏ البروستاتي الحميد ‎benign prostatic hypertrophy‏ « الأمراض الالتهابية ‎Je)‏ سبيل المثال؛ التهاب المفاصل الروماتيزمي ‎rheumatoid arthritis‏ ومرض الأمعاء الالتهابي ‎«(inflammatory bowel disease‏ التصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ « الصدفية ‎psoriasis‏ ؛ تفاعلات الجسم الناجمة عن الحساسية ‎allergic asthma‏ ¢ مرض السكر المعتمد على الإنسولين ‎insulin-dependent diabetes‏ ؛ اعتلال الشبكية الناجم عن مرض السكر ؛ واعتلال الكلى الناتج عن مرض السكر ‎-diabetic retinopathy and diabetic nephropathy‏ وتشتمل الحالات المرضية المناسبة المرتبطة بتكوين الأوعية و/أو نفاذية الأوعية؛ على سبيل ‎J‏ على تكوين الأوعية غير المرغوب فيه أو المرضي الذي يُلاحظ في اعتلال الشبكية الناتج عن مرض السكر ‎diabetic retinopathy‏ ؛ اللمصدفية ‎psoriasis‏ ؛ السرطان ‎cancer‏ ؛ ‎Lill‏ ‏المفاصل الروماتيزمي ‎rheumatoid arthritis‏ » العصيدة ‎Kaposi's sarcoma « atheroma‏ ؛ ورم وعائي دموي ‎-haemangioma‏ ‏1,5
- rye -
وفقاالمسة أخرى للاختراع؛ يتم تقديم مشتق ‎PYRIDINE‏ أو ‎PYRAZINE‏ له الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ طبقا لما تعريفه مسبقا لاستخدامه في علاج (أو الوقاية من ) تلك الأورام التي تتسم بالحساسية تجاه تثبيط إنزيمات مستقبل أكسل و/أو ‎c-Met‏ التي تشترك في خطوات نقل الإشارات التي تؤدي إلى تكاثر وبقاء وتغلغل وارتحال الخلايا الورمية. وفقا لخاصية أخرى لسمة الاختراع هذه؛ يتم تقديم طريقة لعلاج (أو وقاية) حيوان من ذوات الدم الحار التي تعاني من أورام تتسم بالحساسية تجاه تثبيط إنزيمات ‎Axl Jie‏ و/أو :0146 التي تشترك في خطوات نقل الإشارات التي تؤدي إلى تكاثر وبقاء وتغلغل وارتحال الخلايا الورمية؛ حيث تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء الكائن الحيواني المذكور كمية فعالة من مشتق ‎pyridine‏ ‏أو ‎pyrazine‏ له الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانيا منه طبقا لما تم تحديده مسبقا.
‎٠‏ وفقا لسمة أخرى للاختراع؛ يتم تقديم مشتق ‎pyridine‏ أو ‎pyrazine‏ له الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانيا منه طبقا لما تم تحديده مسبقا لاستخدامه في توفير تأثير مثبط لإنزيمات مستقبل أكسل و/أو ‎.c-Met‏ ‏وفقا لخاصية أخر ى لسمة الاختراع هذه؛ يتم تقديم استخدام مشتق ‎pyridine‏ أو ‎pyrazine‏ له الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانيا منه طبقا لما تم تحديده مسبقا في تصنيع علاج لاستخدامه في
‎c-Met ‏و/أر‎ Axl ‏توفير تأثير مثبط لإنزيمات مستقبل‎ e ‏حيث‎ c-Met ‏وفقا لسمة أخرى للاختراع؛ يتم أيضا تقديم طريقة لتثبيط إنزيم مستقبل لحم و/أو‎ ‏أو ملح مقبول‎ I ‏له الصيغة‎ pyrazine ‏أو‎ pyridine ‏تشتمل على إعطاء كمية فعالة من مشتق‎ ‏صيدلانيا منه طبقا لما ثم تحديده مسبقا.‎ ‏يمكن تطبيق العلاج المضاد للسرطان وفقا لما تم تحديده مسبقا في صورة علاج مفرد أو يمكن أن‎
‏ماص
- لاس يتضمن؛ بالإضافة إلى مركب الاختراع؛ جراحة تقليدية أو علاج بالإشعاع أو علاج كيميائي. مثل هذا العلاج الكيميائي يتضمن واحد أو أكثر من الفئات التالية للعوامل المضادة للورم: )0( عقاقير أخرى مضادة لتكاثر الخلايا/تكون الأورام وتوليفات منها؛ طبقا لما هو مستخدم في طب الأورام مثل عوامل الألكلة ‎alkylation‏ على سبيل المثال : ‎cis-platin, oxaliplatin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, °‏ ‎chlorambucil, busulphan, temozolamide and nitrosoureas‏ مضادات للتأيض ‎antimetabolites‏ (إعلى ‎Ja‏ المثال ‎gemcitabine and antifolates‏ مثل مركبات ‎Jie antifolates‏ : ‎like S-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, and‏ ‎hydroxyurea ve‏ و مضادات حيوية للأورام على سبيل المثال مركبات ‎Jie anthracyclines‏ : ‎adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C,‏ ‎dactinomycin and mithramycin‏ وعوامل مضادة للانقسام الثنائي على سبيل المثال مركبات ‎Ji vinca alkaloids‏ : م٠ ‎vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine and taxoids like taxol and taxotere and‏ ‎polokinase inhibitors‏ ومثبطات ‎topoisomerase‏ على سبيل المثال مركبات ‎epipodophyllotoxins‏ مثل :
- YY) - ¢ etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan and camptothecin : ‏على سبيل المثال‎ antioestrogens ‏مركبات‎ Jie ‏عوامل ركود خلوي‎ (Y) ‏مركبات‎ tamoxifen, fulvestrant, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfene bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone ‏سبيل المقثال‎ Je antiandrogens goserelin, leuprorelin and ‏على سبيل المثال‎ LHRH ‏مساعدات‎ of LHRH ‏؛ مضادات‎ acetate © aromatase ‏)؛ مثبطات‎ megestrol acetate ‏(على سبيل المثال‎ progestogens ‏مركبات‎ « buserelin —0.0 tad g ( anastrozole, letrozole, vorazole and exemestaneJtiall ‏(على سبيل‎ ¢ finasteride J reductase : Jie C-Sre ‏عوامل مضادة للتغلغل [على سبيل المثال مثبطات فصيلة‎ (7) like 4-(6-chloro-2,3-methylenedioxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5- ٠١ tetrahydropyran-4-yloxyquinazoline وء؛)001/9474١ ‏طلب البراءة الدولي رقم‎ sAZDO0530)
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2- {6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2- methylpyrimidin-4-ylamino} thiazole-5-carboxamide « bosutinib (SKI-606) s (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661 ) Vo ‏مثبطات وظيفة مستقبل منشط مولد‎ « marimastat ‏مثل‎ metalloproteinase ‏ومثبطات إنزيم‎ ¢[Heparanase ‏أجسام مضادة‎ shurokinase plasminogen
- للا 08 مثبطات لوظيفة عامل النمو: على سبيل المثال تشتمل المثبطات هذه على أجسام مضادة لعامل النمو وأجسام مضادة لمستقبل عامل النمو ‎Je)‏ سبيل المثال الجسم المضاد ل ‎erbB2‏ ‏المعروف باسم ‎ctrastuzumab [Herceptin™]‏ الجسم المضاد ل ‎EGFR‏ وهو ‎antibody‏ ‎panitumumab‏ ¢ والجسم المضاد ل 8031© وهو ‎antibody cetuximab [Erbitux, C225]‏ وأي م عامل نمو أو أجسام مضادة لمستقبل عامل النمو التي تم الكشف عنها بواسطة ‎Sternetal.‏ « انظر المقالات الهامة له في علم الأورام/علم ‎(Yue al‏ المجلد ‎cof‏ ص ١١-74)؛‏ مثل تلك المثبطات تشتمل أيضا على مثبطات ‎tyrosine kinase‏ على سبيل المثال مثبطات فصيلة عامل ‎gail‏ البشروي (على سبيل المثال مثبطات تيروزين ‎kinases‏ لفصيلة ‎Jie EGFR‏ : ‎N-(3 -chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3 -morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine‏ ‎(gefitinib, ZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine ٠١‏ ‎(erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N-(3 -chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-‏ ‎morpholinopropoxy)-quinazolin-4-amine (C11033),‏ مقبطات ‎(lapatinib Jie erbB2 tyrosine kinase‏ ؛ مثبطات فصيلة عامل نمو ‎LOS‏ كبدية؛ مثبطات لفصيلة عامل نمو الإنسولين ؛ مثبطات فصيلة عامل نمو مشتق من الصفيحات مثل م ‎fimatinib and/or nilotinib (AMN107)‏ مثبطات إنزيمات ‎serine/threonine kinases‏ (على سبيل المثال مثبطات إرسال إشارات ‎Jie Ras/Raf‏ مثبطات ‎farnesyl transferase‏ ¢ على سبيل المثال ‎«sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (R11 5777) and lonafarnib (SCH66336))‏ مبطات إرسال إشارات خلوية خلال ‎MEK‏ و/أو ‎kinases AKT‏ ¢ مثبطات ‎c-kit‏ مثبطات ‎abl‏ ‎kinases‏ ¢ مثبطات 3 ‎kinases‏ ¢ مثبطات ‎kinases PIt3‏ « مغطات ‎kinases CSF-1R‏ « ‎٠٠‏ مثبطات ‎kinases‏ لمستقبل ‎IGF‏ (عامل نمو شبيه بالإنسولين) ¢ مبطات ‎aurora kinase‏ (على م"
ا اسل ‎<AZD1152 J tall Jus‏ و11739358ط؛ 5 ‎«VX-680‏ 5 1118054 و ‎«MP235 5 «R763‏ ‎(AX39459 4 «VX-528 5 «MPS529‏ ومشبطات ‎kinases‏ معتمد على ‎cyclin‏ مثل مثبطات ‎¢«CDK2 4/5 CDK2‏ )0( عوامل مضادة لتكون الأوعية مثل تلك التي تثبط تاثيرات عامل نمو ظهارة الأوعية ؛ [على م سبيل المثال الجسمالمضاد لعامل نمو ظهارة الأوعية ‎bevacizumab (Avastin™)‏ وعلى سبيل المثال مثبط ‎tyrosine kinase‏ لمستقبل ‎VEGF‏ مثل : ‎vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), axitinib (AG-013736),‏ ‎pazopanib (GW 786034) and 4-(4-fluoro-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-‏ ‎pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline (AZD2171;‏ ‎٠١‏ على سبيل المثال ‎YE‏ في طلب البراءة الدولي رقم ‎oo /EVYNY‏ مركبات مثل تلك التي تم الكشف عنها في طلبات البراءة الدولية رقم 75576 ‎V/Y‏ 4 و 70 ل 4 و عم ل 4 ¢ و 98/137054 والمركبات التي تعمل بآليات أخرى ‎Je)‏ سبيل المثال 110000106 ؛ مثبطات وظيفة ‎¢[(integrin ovB3‏ )7( عوامل إتلاف الأوعية ‎Combretastatin Ad Jie‏ ومركبات تم الكشف عنها في طلبات البراءة الدولية رقم 4/:715363ق و 674/ تو 64 رتو 0/9777 و 4و “اترا؛ ‎alias (07)‏ مستقبل ‎antagonist‏ + على سبيل المثال ‎atrasentan sl zibotentan (ZD4054)‏ ¢ ‎(A)‏ علاجات مضادة لاتجاه النسخ مثل تلك التي يتم توجيهها إلى الأهداف المذكورة أعلاه مثل ‎ISIS 2503‏ ومضاد اتجاه النسخ ‎anti-ras antisense‏ ¢ ‎Yh¢o‏
- م76 - )4( طرق العلاج بالجينات؛ ‎Ly‏ في ذلك على سبيل المثال؛ طرق استبدال الجينات الزائغة ‎Jie‏ ‏3 الزائغ أو ‎BRCAI‏ الزائغ أو ‎(BRCA?‏ طرق ‎GDEPT‏ (العلاج بالعقاقير الأولية لإنزيمات موجهة بالجينات) مثل تلك التي تستخدم ‎thymidine kinase ٠ cytosine deaminase‏ إنزيم ‎bacterial nitroreductase‏ وطرق لزيادة تقبل المريض للعلاج الكيميائي أو العلاج الإشضعاعي
م مثل العلاج بالجينات لمقاومة تعدد العقاقير؛ و
‎)٠١(‏ طرق العلاج المناعي ‎٠‏ بما في ذلك على سبيل المثال طرق خارج جسم الكائن الحي
‏وداخله لزيادة المناعة للخلايا الورمية للمريض مثل نقل العدوى بواسطة ‎cytokines‏ مثل
‎interleukin 2, interleukin 4‏ أو عامل تنبيه لمستعمرة خلايا ملتهمة كبيرة لخلية ‎Anas‏ طرق
‎Jl)‏ تعطل الخلايا ‎Adil‏ طرق تستخدم الخلايا المناعية المنقول إليها عدوى مثل الخلايا
‏الشجرية المنقول إليها عدوى بواسطة ‎«cytokine‏ طرق تستخدم سلالات الخلايا الورمية المنقول إليها عدوى بواسطة ‎«cytokine‏ وطرق تستخدم أجسام مضادة للاعتلال مجهول السبب.
‏وفقا لهذه السمة للاختراع؛ يتم تقديم توليفة مناسبة للاستخدام في علاج السرطان تشتمل على
‏مركب له الصيغة 1 طبقا لما تم تحديده مسبقا أو ملح مقبول صيدلانيا منه وأي من العوامل
‏المضادة للأورام التي تم ذكرها في البنود من ‎)١(‏ إلى )3( أعلاه.
‎١‏ لذا في سمة أخرى وفقا للاختراع؛ يتم تقديم مركب له الصيغة 1 طبقا لما تم تحديده مسبقا أو ملح مقبول صيدلانيا منه وأي من العوامل المضادة للأورام التي تم ذكرها في البنود من ‎)١(‏ إلى )3( أعلاه هنا. في هذا الطلب؛ عند استخدام المصطلح ‎aad‏ يجب أن يُفهم بأنه يشير إلى الإعطاء بالتزامن أو على حدة أو على التتابع. وفي إحدى سمات الاختراع؛ يشير المصطلح ‎A‏ إلى الإعطاء بالتزامن. وفي سمة أخرى للاختراع؛ يشير المصطلح "توليفة" إلى الإعطاء على حدة.
‏© وفي سمة أخرى ‎Lad‏ للاختراع؛ يشير المصطلح 'توليفة" إلى الإعطاء على التتابع. وعندما ا
0 يكون الإعطاء على التتابع أو على حدة؛ فإن تأخير إعطاء المركب الثاني لا يجب أن يتم بحيث يتم فقد التأثير المفيد للتوليفة. وفقا لسمة أخرى للاختراع؛ يتم تقديم تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (1) أو ملح مقبول صيدلانيا منه في توليفة مع عامل مضاد للورم يتم اختياره من تلك التي تم ‎a Sa‏ في ‎٠‏ البنود من ‎)١(‏ إلى (5) أعلاه هنا ؛ جنبا إلى جنب مع مادة مخففة ‎diluent‏ أو حاملة ‎carrier‏ ‏مقبولة صيدلانيا. وفقا لسمة أخرى للاختراع؛ يتم تقديم تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة () أو ملح مقبول صيدلانيا منه في توليفة مع عامل مضاد للورم يتم اختياره من تلك التي تم ذكرها في البنود من ‎)١(‏ إلى )2( أعلاه هناء جنبا إلى جنب مع مادة مخففة ‎diluent‏ أر حاملة ‎carrier‏ ‎٠‏ مقبولة صيدلانيا للاستخدام في علاج السرطان. وفقا لسمة أخرى للاختراع؛ يتم تقديم استخدام مركب له الصيغة () أو ملح مقبول صيدلانيا منه في توليفة مع عامل مضاد للورم يتم اختياره من تلك التي تم ذكرها في البنود من ‎)١(‏ إلى )3( أعلاه هناء في تصنيع علاج للسرطان لدى كائن حيواني من ذوات الدم الحار مثل الإنسان. ولذا في سمة إضافية للاختراع؛ يتم تقديم طريقة لعلاج السرطان لدى كائن حيواني من ذوات ‎pall ١‏ الحار مثل الإنسان يكون في حاجة إلى ‎Jie‏ هذا العلاج؛ حيث تشتمل على إعطاء الكائن الحيواني المذكور كمية فعالة من مركب له الصيغة () أو ملح مقبول صيدلانيا منه في توليفة مع عامل مضاد للورم يتم اختياره من تلك التي تم ذكرها في البنود من ‎)١(‏ إلى )4( أعلاه هنا. وفقا لسمة أخرى للاختراع الحالي؛ يتم تقديم طقم يشتمل على مركب له الصيغة () أو ملح مقبول صيدلانيا منه في توليفة مع عامل مضاد للورم يتم اختياره من تلك التي تم ذكرهما في © البنود من ‎)١(‏ إلى (9) أعلاه هنا. ‎Yi¢o‏
وفقا لسمة أخرى للاختراع يتم تقديم طقم يشتمل على: { مركب له الصيغة )0 أو ملح مقبول صيدلانيا منه في صورة وحدة جرعة؛ ب) ‎ele‏ مضاد للأورام يتم اختياره من البنود من ‎)١(‏ إلى )4( أعلاه هنا؛ و ج) ‏ حاوية لاحتواء صورتي الجرعة الأولى والثانية المذكورتين.
م برغم أن المركبات التي لها الصيغة 1 لها قيمة أساسية تتمثل في كونها عوامل علاجية لاستخدامها في علاج الكائنات الحيوانية من ذوات الدم الحار ‎Jie)‏ الإنسان)؛ فإنها مفيدة أيضا عندما يتطلب الأمر تثبيط تأثيرات إنزيمات تيروزين ‎Kinases‏ لمستقبل أكسل أو ‎c-Met‏ ولذا فإنها مفيدة كمقاييس دوائية لاستخدامها في تطوير اختبارات حيوية جديدة وفي البحث عن عوامل دوائية جديدة.
‎٠‏ الوصف التفصيلى سيتم ‎OY)‏ شرح الاختراع في ضوء الأمثلة التالية وفيها بصفة عامة: ‎)١(‏ تم إجراء عمليات التشغيل عند درجة الحرارة المحيطة؛ على سبيل المثال في المدى من ‎١١7‏ ‏إلى ‎Yo‏ درجة مئوية وفي جو من غاز غامل ‎nitrogen Jie‏ ما لم ‎Lath‏ خلاف ذلك؛ ‎Y )‏ ( تم إجراء عمليات التبخير بواسطة التبخير الدوار أو باستخدام جهاز ‎Genevac‏ في وسط ‎1s‏ مفرخغ وتم تنفيذ إجراءات المعالجة بعد إزالة المواد الصلبة المتبقية عن طريق الترشيح؛ 79( ثم إجراء الفصل با * ستخدام كروماتوجراف عمود (باتباع الإجرا ‎c‏ الو ِ ميضي) با 4 ستخدام ‎Ls‏ سيليكا ‎«(Art. 9385) «Merck Kieselgel‏ التي تم الحصول عليها من ‎E.
Merck, Darmstadt, Germany‏ أو باستخدام خراطيش سيليكا في الطور العادي معبأة مسبقا من شركة خاصة؛ على سبيل المثال م"
‎3١7 -‏ - خراطيش كروماتوجراف يتم التخلص منها بعد الاستخدام ‎(SiliCycle (TM)‏ أو تم إجراء الفصل باستخدام كروماتوجراف السائل ‎Je‏ الضغط ‎(HPLC)‏ باستخدام سيليكا في الطور العكسي ‎C18‏ ‏على سبيل المثال باستخدام عمود ذي طور عكسي تحضيري 0 ميكرو متر 0-18 طراز ‎X‏ ‎‘Bridge‏ ‏© )£( إجراء الفصل باستخدام كروماتوجراف تبادل الأيونات باستخدام أعمدة ‎IST Isolute® SCX-‏ 2 معبأة مسبقا؛ )©( إجراء الفصل باستخدام كروماتوجراف تحضيري باستخدام أداة ‎Gilson‏ مزودة بعمود ‎C18‏ ‏© ميكرو متر من طراز ‎٠٠١ X V4) X Bridge‏ مم)؛ بمعدل تدفق قدره ‎YO‏ مل/دقيقة ونظام مذيب قدره ‎ZY‏ من #تصمصسد»ع_مائية: ‎acetonitrile‏ بتدرج في مدى من *؟ إلى 795 (ويتم ‎٠‏ وصف ذلك لاحقا في صورة "الكروماتوجراف التحضيري ‎¢("X Bridge‏ (7) وليس بالضرورة أن تكون النواتج؛ إن تم الحصول عليها؛ هي أقصى ما يمكن الحصول عليه؛ ‎(V)‏ بصفة عامة؛ تم التأكد من بنيات النواتج النهائية ذات الصيغة 1 بواسطة قياس الطيف بالرنين النووي المغناطيسي (04747؛ وتم قياس قيم الإزاحة الكيميائية ‎NMR‏ بواسطة مقياس دلتا [تم ‎١‏ تحديد أطياف الرئنين البروتوني المغناطيسي باستخدام جهاز 400 ‎f+) Bruker DPX‏ ميجا هرتز) أو 500 ‎Lage 0+ +) Bruker DRX‏ هرتز)]؛ تم إجراء القياسات عند درجة الحرارة المحيطة ما لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ وتم استخدام الاختصارات التالية للإشارات: 5؛ مفرد؛ ‎Sed‏ ؛ ثلاثي؛ ‎oq‏ رباعي؛ ‎em‏ متعدد؛ 000؛ ثنائي الثنائيات(ثنائي الازدواج)؛ ‎ddd‏ ثنائي ثنائيات الثنائيات؛ ‎edt‏ ثنائي الثلاثيات (ثلاثي الازدواج)؛ ‎cbs ٠‏ عريض. ‎Yi¢o‏
ولا - ‎(A)‏ بصفة عامة؛ تم تحديد خصائص النواتج النهائية ذات الصيغة 1 أيضا باستخدام القياس الكتلي عقب الكروماتوجراف السائل (1.01245)؛ ثم تنفيذ ‎LCMS‏ باستخدام جهاز (2795 & 2790( ‎Agilent 1100 or Waters Alliance HT‏ المزود بمقياس طيفي كتلي من طراز ‎Waters ZQ ESCi‏ وعمود ‎C-18‏ © ميكرو متر ‎X Bridge‏ هه (بأبعاد ‎oe.
X YN‏ مم بمعدل تدفق قدره ‎٠١‏ مل/دقيقة؛ باستخدام نظام مذيب قدره ‎a0‏ 7 من ‎i‏ ‏+ 2955 من ب إلى ‎Zac‏ من ج خلال ؛ دقائق؛ حيث أن أ - ‎eld‏ ب - ‎«acetonitrile‏ ج = ‎٠١‏ من ‎acetonitrile‏ الماء ‎ammonia ١‏ ¢ بصفة عامة تمت ملاحظة زمن الاحتجاز ‎J SIRT)‏ ناتج في ظطل ظروف الفصل بالكروماتوجراف هذه؛ أ ) ‎q‏ ( وقد ثم تحديد خصائص المركبات الوسيطة بصفة عامة تحديدا تاما ¢ وتم تقييم النقا ءِ بواسطة تحليل كروماتوجراف الطبقة الرقيقة؛ الطيف الكتلي» ‎NMR l/s HPLC‏ ‎(V+)‏ عند الإشارة إلى أزمنة احتجاز ‎HPLC‏ بالأمثلة من ‎Ee‏ إلى ‎VY‏ تم استخدام ‎cog dal‏ التالية ما لم يُيص خلاف ذلك. تم تنفيذ ‎LC-MS‏ التحليلي باستخدام جهاز ‎Waters Alliance HT‏ (2695) المزود بالمقياس الطيفي الكتلي ‎Waters ZQ‏ أو ‎ZMD ESCi‏ وعمود 0-18 3,5 ميكرو ‎Vo‏ متر من طراز ‎Sunfire‏ بمعدل تدفق قدره 0,¥ مل/دقيقة ‎٠‏ باستخدام نظام مذيب قدره £90 من ‎Jao +‏ من ج إلى 795 من ب خلال ؛ دقائق؛ حيث أن |= الماء ؛ ب = ‎acetonitrile‏ ¢ ج = 8 من ‎HCOOH‏ في ‎tmethanol‏ وتم ذكر زمن احتجاز كل ناتج بالدقائق؛ ‎(VY)‏ تم التمكن من تنفيذ إجراء نزع الحماية التقليدي عن ‎TRA‏ تمت إضافة حمض ‎trifluoroacetic‏ إلى محلول من مركب محمي ب 306 في ‎dichloromethane‏ عند درجة حرارة
ولاخ الغرفة. بعد ساعتين؛ تم تركيز الخليط وتنقيته. تم التمكن من نزع الحماية التقليدي عن ‎hydrogen chloride‏ كما يلي: تمت إضافة محلول تركيزه ؛ ع من ‎hydrogen chloride‏ إلى المركب المحمي ب ‎Boc‏ عند درجة حرارة الغرفة. بعد ‎YE‏ ساعة من التقليب؛ تم تركيز خليط التفاعل وتنقيته؛ ‎(VY) °‏ تم استخدام الاختصارات التالية: المثال رقم ‎١‏ ‎N,N-dimethylformamide DMF‏ ‎dimethyl sulphoxide DMSO‏ ‎deutero-chloroform CDCl;‏ ‎O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N, N,N’ N'-tetramethyluronium HATU‏ ‎hexafluorophosphate‏ ‎N-hydroxybenzotriazole HOBT‏ ‎1-methylpyrrolidin-2-one NMP‏ ‎1,2-dimethoxyethane DME‏ ‎dichloromethane DCM‏ ‎1,1°-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(Il) ~~ PdCly (dppf)‏ ‎in complex with dichloromethane‏ ‎polyphosphoric acid PPA‏ ‎dimethylacetamide DMA‏ ‎4-dimethylaminopyridine DMAP‏ ‎tetrahydrofuran THF‏ ‎trifluoroacetic acid TFA‏ باس
— .سرام ‎3-Benzoxazol-2-yl-5-[4-(dimethylaminomethyl)phenyl]pyridin-2-amine‏ ‎Ny NH,‏ ‎N‏ ! ‎~O‏ ‎N ~‏ و2 تمت إضافة محلول ‎sodium carbonate‏ تركيزه ¥ مولار )18+ مل) إلى محلول من: ‎AR ) 3-(benzoxazol-2-yl)-5-bromo-pyridin-2-amine‏ ( من : ‎[4-(dimethylaminomethyl)phenyl]boronic acid ٠‏ ) ذل جم) و ‎TY) dichlorobis(triphenylphosphine)palladium (IT)‏ + ,+ جم) في خليط بنسبة ‎PY : ١ : ١‏ ‎Y‏ من ‎DMF : DME‏ : ماء : ‎Y) ethanol‏ مل). تم تسخين خليط التفاعل عند 11660 م لمدة 7 دقائق في فرن ميكروويف ‎٠٠١‏ وات. تم تبخير المذيب في 680786 وتمت إضافة102/0 ‎V,A)‏ ‏مل). تم ترشيح الخليط وتنقيته بواسطة و1101.0 قنطرة ‎X‏ تحضيرية. وهكذا تم الحصول على ‎٠١‏ المركب المذكور في العنوان ) ‎(PEN ٠,١7١‏ طيف الكتلة : 344 +21+11؛ زمن الاحتجاز 7,87 دقيقة. تم تحضير ‎3-(benzoxazol-2-yl)-5-bromo-pyridin-2-amine‏ المستخدم كمادة بادثة كما يلي :- تمت إضافة ‎,+Y) 2-Aminophenol‏ جم) على دفعة واحدة إلى ‎2-amino-5-bromo-pyridine-3-‏ ‎(ax A, +) carboxylic acid‏ في ‎٠١( polyphosphoric acid‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج عند ١100م‏ لمدة 7 _ساعات. تم السماح للخليط ليبرد إلى ١٠١٠م‏ وصبه داخل ماء (© لتر) مع التقليب السريع. تم تعديل الرقم الهيدروجيني 011 ‎pH‏ للمعلق الناتج إلى ‎VY‏ عن طريق إضافة
اسم محلول ‎sodium hydroxide‏ وتجميع الراسب الناتج بالترشيح. ثم تم غسل المادة الصلبة باستخدام ‎(Je ٠٠١( methanol‏ وتجفيفها تحت ضغط منخفض. وهكذا تم الحصول على : ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-bromo-pyridin-2-amine‏ )+9,£ جم)؛ طيف : ‎NMR : 0148009 7.47 (m, 10 2H), 7.83 (m, 4H), 8.32 (d, 1H), 8.38 (d, 1H) 5‏ طيف الكتلة: 292.08 ‎MAH‏ « زمن الاحتجاز ‎Y, VA‏ دقيقة. المثال رقم ؟ باستخدام إجراء مشابه لذلك الموصوف في المثال رقم ١؛‏ تم تفاعل ‎bromopyridine‏ المناسب مع ‎boronic acid‏ المناسب ‎of‏ « إن تمت الإشارة إلى ‎boronate ester «ld‏ مناسب»؛ لإعطاء ‎٠‏ المركبات الموصوفة في جدول ‎.١‏ وإذا تمت الإشارة إلى غير ذلك؛ توافرت تجاريا ‎boronic‏ ‏5 و ‎boronate esters‏ التي تم استخدامها.
١ ‏الجدول‎
Ng NH,
NG
RI 0 (Re), (R*),
HFS
Le] [ie [ren tuoncarbonstpiperity pyro le] [ee le] lel el _ ‏إصرا‎ | ee tmophotiomeiniphent | 0
Le |e sedmenyiaminoctycartamoyphent | 0)
ES 0 | ‏له ا لومم مر‎ sel
Le || ‏مم44 مقر‎ tcarbonybphenst | 00] le |e sewory sel el le] |e Dnethoumetiphent - ‏|منرا‎ |e] lel |e ‏اضرا‎ ‎el ‎lel ‎fel [se se] |e se] - ‏صا‎
HF
Yiéo
- ‏م‎ - ‏م | نم تسوه | | اضرا‎
Le | ‏مر‎ [emethancouphonamidophenst 0 ‏ا‎ | oa
ES BS le] 0
HE el |e boyd | ey ae] se] fae
Le | ie 0 ‏لإستيسة‎ | ra se] |e] ae) | Jemetoumeniphent ‏ا‎ ‎- ‏مرا‎ Levon ١ epporasntgirent | ow [se | |e | ‏وسستسوة«م‎ | el
ES
‏اما‎ |e [ee dimenyiminoctyiorbamoy phenyl | 16 le] [ae
Jae] | ‏«ستسامر‎ [wm fae) lemon [ een | ١
Jel | ‏لاس نامر‎ [en ‏صر ا اضرا‎ rE
Dae] | fomentoiphonsiobent | on
Le |e ‏دنتسم‎ - ‏تسوه« | اها‎ | ed ‏اضرا‎ | lemonemiphent [en ae [merges | en le] Bement | on - ‏اضرا‎ rE
ES ER | ‏وم |0 الم اةمسيوزادة بووةوس | مر‎
ملاحظات: تم عرض بيانات الخصائص التي تعطيها المنتجات فيما يلي . ‎Cada ]١[‏ الكتلة : 380.22 +21+11؛ زمن الاحتجاز ‎YN‏ دقيقة. ‎cada [Y]‏ الكتلة : 461.1 +21+11؛ زمن الاحتجاز ‎YAY‏ دقيقة؛ ‎Cada‏ ‎NMR : 145009 8.53 (d, 1H), 5 8.44 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (d, 1H),‏ ‎(d, 1H), 7.65 (bs, 2H), 7.40 - 7.50 (m, 2H), 4.32 - 4.42 (m, 1H), 3.99 - 4.14 (m, 2H), =»‏ 7.79 ‎(bs, 2H), 2.01 - 2.12 (m, 2H), 1.76 -1.89 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).‏ 2.94 ثم تحضير : ‎tert-butyl 4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]piperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‎٠‏ المستخدم كمادة كاشفة كما ثم وصفها في 06046991 ‎.Cui et al US Pat Appl US‏ [؟] تم تحضير ذلك المركب من : ‎tert-butyl ~~ 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1-yl]piperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‏[المثال رقم (7)] عن طريق إزالة مجموعة ال ‎Boe‏ باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ في ‎DCM‏ ‎yo‏ أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية: طيف الكتلة : 361.31 +11+11؛ زمن الاحتجاز ‎VY‏ دقيقة؛ طيف
دوم ‎NMR : 0118009 8.53 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 - 7.86‏ ‎(m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 4.20 (tt, 1H), 3.06 (d, 2H), 2.61 (td, 2H), 2.33‏ ‎(quintet, 1H), 2.00 (d, 2H), 1.82 (qd, 2H).‏ تم استخدام : ‎Tert-butyl 4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1- °‏ ‎yl)piperidine-1-carboxylate‏ ‏كمادة بادئة لتحضير مركب [؟]. ]£[ طيف الكتلة : 316 +24+11؛ زمن الاحتجاز © ؟,؟ دقيقة. ]0[ طيف الكتلة : 380.22 ‎eMAHF‏ زمن الاحتجاز ‎7,٠4‏ دقيقة. ‎]١( | ٠‏ طيف الكتلة : 370 +24+11؛ زمن الاحتجاز ١١,؟‏ دقيقة. ‎[V]‏ طيف الكتلة : 387 ‎(MAH‏ زمن الاحتجاز ‎AREY TT‏ تم استخدام : ‎4-[[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl methyl morpholine‏ كمادة بادئة لتحضير مركب ‎JV]‏ ‎[A] ١‏ طيف الكتلة : 402.47 ‎MFHT‏ زمن الاحتجاز ‎7,٠6‏ دقيقة. ]4[ طيف الكتلة : 362.25 ‎(MAH‏ زمن الاحتجاز ‎7,1١‏ دقيقة.
وم ‎]٠١[‏ تم استخدام : ‎tert-butyl 4-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]piperazine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‏كمادة كاشفة وبعد الإقران ؛ تمت إزالة مجموعة ال ‎Boc‏ باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ في 0034. أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية : طيف الكتلة : 372.11 +84711؛ زمن الاحتجاز ‎7,١‏ دقيقة؛ طيف
NMR : 0115009 8.56 (1H, d), 8.47 (1H, d), 7.79 - 7.88 (2H, m), 7.76 (2H, s), 7.41 - 7.50 (2H, m), 7.31 (1H, t), 7.18 (1H, s), 7.07 (1H, d), 6.92 (1H, dd), 3.15 (4H, 1), 2.87 (4H, 1). : ‏ثم تحضير‎ ٠١ tert-butyl 4-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]piperazine-1- carboxylate المستخدم كمادة كاشفة كما يلي : تمت إضافة : 1-(3-bromophenyl)piperazine ‏من‎ bards ‏جم) ببطء إلى‎ €,9Y) Di-tert-butyl dicarbonate ٠ ‎£,Y) triethylamine (a> £,40)‏ جم) ‎(a> ,7٠0( DMAP‏ في محلول من ‎acetonitrile‏ )+ © مل) وتقليب المحلول الناتج لمدة ساعة. ثم تم تبخير خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام ‎DCM‏ ‏(١٠٠مل)‏ ؛» ثم غسله باستخدام ‎٠٠١( ela‏ مل) . ثم تجفيف المادة العضوية باستخدام ‎magnesium‏ ‎Yi¢o‏
‎sulfate‏ وترشيحها خلال طبقة ‎silica‏ وتبخيرها تحت ضغط منخفض. وهكذا تم الحصول على ‎tert-butyl 4-(3-bromophenyl)piperazine-1-carboxylate‏ ) لا جم) طيف الكتلة : 341 ‎¢M+H+‏ زمن الاحتجاز ‎١٠‏ ,© دقيقة؛ طيف ‎(DMSOd®) 7.11 (1H, : NMR‏ ‎(1H, 0.6.98 (1H, ddd), 6.82 (1H, ddd), 3.56 (4H, 0.3.13 (4H, 1), 1.48 (9H, 5)‏ 7.03 ,)1. © ثم تجميع ‎«(a> +,) YY) dichlorobis(triphenylphosphine)palladium (II)‏ ‎«(a ¥,04) tert-butyl 4-(3-bromophenyl)piperazine-1-carboxylate‏ ‎(p> YY) bis(pinacolato)diboron‏ و ‎Y,0 7) potassium acetate‏ جم) في دورق الذي تم بعد ذلك تجفيفه في مجفف يحتوي على ‎phosphorus pentoxide‏ ثم تم كسح الدورق باستخدام ‎nitrogen‏ وإضافة ‎٠ ( 1.4-dioxane‏ مل) . تم تقليب المعلق الناتج عند 860 م لمدة ‎Yo‏ ساعة. ‎٠‏ ثم تم السماح للخليط ليبرد ثم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. تمت إعادة إذابة البقية فى ‎(Je) + +) ethyl acetate‏ وغسلها باستخدام ‎٠٠١( ele‏ مل)؛ ثم تجفيفها باستخدام ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ وترشيحها خلال طبقة 8 وتبخيرها. تمت تنقية المنتج الناتج بواسطة ‎silica chromatography‏ وميضي ) مذيب تصفية تتابعية 7*9 / ‎ethyl acetate‏ في ‎(isohexane‏ . وهكذا ثم الحصول . ‎tert-butyl 4-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]piperazine-1- Vo‏ ‎carboxylate‏ (DMSOd6) 7.32: NMR ‏دقيقة؛ طيف‎ ¥, YY ‏زمن الاحتجاز‎ tM+H+ = 389 : ‏طيف الكتلة‎ .(3H, m), 7.02 (1H, ddd), 3.57 (4H, t), 3.15 (4H, t), 1.48 (9H, s), 1.33 (12H, s
Yi¢o
م7 - ‎[VY]‏ طيف الكتلة : 414 +21+11؛ زمن الاحتجاز ‎7,١7‏ دقيقة. تم تحضير : ‎(4-hydroxypiperidin-1-yl)-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-‏ ‎yl)phenyl]methanone‏ ‏المستخدم كمادة كاشفة كما يلي : تمت إضافة ‎1,٠١( 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride‏ جم) إلى محلول من ‎١ 0) 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoic acid‏ جم) و110871 ‎+,AY)‏ جم) في ‎(Je VY) DMF‏ تحت جو من ‎argon‏ تم تقليب الخليط لمدة أربع ساعات. ثم تمت إضافة الخليط ببطء إلى محلول من ‎piperidin-d-ol‏ )"7+ جم) في ‎DMF‏ )1 1 مل). تم تقليب الخليط طوال الليل؛ ثم التركيز تحت ضغط منخفض وإضافة ‎dichloromethane‏ ‎٠‏ مل). تم ‎Jue‏ الخليط الناتج باستخدام ‎«(de Y+) elo‏ محلول ‎sodium hydrogen carbonate‏ مشبع مرتين ( 7 * ‎Yr‏ مل) وماء ‎50١(‏ مل) . تم تجفيف المحلول باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وتبخيره لإعطاء زيت. تمت إضافة ‎(Je Yo) dietheyl ether‏ إلى ذلك الزيت وتقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقيقة. تم ترشيح الخليط الناتج وتركيزه تحت ضغط منخفض. وهكذا تم الحصول على : ‎(4-hydroxypiperidin-1-yl)-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2- Vo‏ ‎yDphenyl]methanone‏ ‏طيف الكتلة : 332 ‎¢M+H+‏ طيف 7,5
وخ ‎NMR : (DMSOd® at 100°C) 7.70 (d, 2H), 7.33 (2, 2H), 4.42 (d, 1H), 3.80-3.68 (m,‏ ‎2H), 3.22-3.10 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.5-1.3 (m, 2H), 1.30 (s, 12H).‏ ‎]١ Y]‏ طيف الكتلة : 339.22 ‎(MAH‏ زمن الاحتجاز 7,7 دقيقة. ‎[VY]‏ طيف الكتلة : 316 ‎MHF‏ زمن الاحتجاز ١9,؟‏ دقيقة. ‎o‏ ]¢ 1 ثم استخدام : ‎tert-butyl 4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)piperazine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‏كمادة كاشفة وبعد ‎(OY)‏ تمت إزالة مجموعة ال ‎Boe‏ باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ فسي 4. أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية : ‎٠‏ طيف الكتلة : 372.11 ‎(MAHH‏ زمن الاحتجاز 7,976 دقيقة؛ طيف ‎NMR) : 1/5009 8.53 (1H, d), 8.43 (1H, d), 7.79 - 7.87 (2H, m), 7.66 (2H, s), 7.56‏ ‎(2H, d), 7.41 - 7.49 (2H, m), 7.02 (2H, d), 3.10 10 (4H, 1), 2.86 (4H, 1).‏ ‎[V0]‏ طيف الكتلة : 332.23 ‎sMHH+‏ زمن الاحتجاز 7,956 دقيقة. ‎[V1]‏ طيف الكتلة : 318.45 ‎SMH‏ زمن الاحتجاز ‎7,١‏ دقيقة. ‎[YY] ve‏ طيف الكتلة : 345.24 ‎MAH‏ زمن الاحتجاز ‎AREY, TE‏ ‎SYA]‏ استخدام :
اروس ‎Tert-butyl 4-(4-(4,4,5.5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)piperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‏كمادة كاشفة وبعد الإقران؛ تمت إزالة مجموعة ال ‎Boe‏ باستخد ام ‎trifluoroacetic acid‏ في ‎.DCM‏ أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية : ‎oo‏ طيف الكتلة : 371.33 ‎eM+H+‏ زمن الاحتجاز ‎١,894‏ دقيقة؛ طيف ‎NMR : (DMSOd®) 8.57 (1H, d), 8.48 (1H, d), 7.79 (2H, s), 7.79 - 7.88 (2H, m), 7.63‏ ‎(2H, d), 7.40 - 7.49 (2H, m), 7.32 (2H, d), 3.04 (2H, d), 2.55 - 2.66 (3H, m), 1.71 (2H,‏ ‎d), 1.54 (2H, qd)..‏ ثم تحضير : ‎tert-butyl 4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)piperidine-1- ٠١‏ ‎carboxylate‏ ‏المستخدم كمادة كاشفة كما يلي : تمت إضافة ‎di-tert-butyl dicarbonate‏ (4 )4 ,+ مل) على دفعة واحدة إلى : ‎V,+) portion to 4-(4-bromophenyl)piperidine hydrochloride‏ جم) 5 ‎triethylamine‏ ‎٠ ) re‏ مل) في ‎VE ( DCM‏ مل). تم تقليب المحلول الناتج لمدة ‎Ve‏ دقيقة. تم تبخير خليط التفاعل وغسله باستخدام ‎.isohexane‏ ثم تبخير ناتج الترشيح وهكذا ثم الحصول على : ‎Ya ) tert-butyl 4-(4-bromophenyl)piperidine-1-carboxylate‏ جم) ¢
‎41١ -‏ - طيف الكتلة : 281.28 - +84-030؛ زمن الاحتجاز 7,77 دقيقة؛ طيف : ‎NMR 0118009 7.53 (2H, d), 7.27 (2H, d), 4.12 (2H, d), 2.75 - 2.96 (2H, m), 2.68 -‏ ‎(1H, m), 1.79 (2H, d), 1.47 (9H, s), 1.44 - 1.58 (2H, m).‏ 2.79 تمت إضافة ‎£Y) dichlorobis(triphenylphosphine)palladium (IT)‏ 0.0 جم) على ‎dads‏ واحدة ‎٠‏ إلى ‎tert-butyl 4-(4-bromophenyl)piperidine-1-carboxylate‏ ) فر جم) و ‎(a> ١,7 *( bis(pinacolato)diboron‏ و ‎potassium acetate‏ ( 7,. .؛ جم) في ‎DMSO‏ (؟ مل). تم تقليب المعلق الناتج عند 66م لمدة ‎٠١‏ ساعة. ثم تم السماح للخليط ليبرد ثم تقسيمه بين 2061816 ‎7١( ela ethyl‏ مل). تم تجميع المادة الععضوية؛ واستخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎(Je Y +) ethyl acetate‏ . تم تجميع المواد العضوية وغسلها باستخدام محلول ملحي ‎٠‏ مشبع ) ‎Yo‏ مل)؛ وتجفيفها باستخدام ‎emagnesium sulfate‏ وتبخيرها. تمت تنقية المنتج الناتج بواسطة ‎silica chromatography‏ وميضي (تدرج تصفية تتابعية ‎٠‏ إلى ‎ethyl acetate 7 ٠١‏ في ‎(isohexane‏ وهكذا تم الحصول على : ‎tert-butyl 4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)piperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‎(p> », VV A) Vo‏ ¢ طيف الكتلة : 288.44 = ‎tM-tBut‏ زمن الاحتجاز 7,14 دقيقة؛ طيف : ‎NMR : 0115009 7.61 (2H, d), 7.26 (2H, d), 4.07 (2H, d), 2.71 - 2.91 (2H, m), 2.65 -‏ ‎(1H, m), 1.74 (2H, d), 1.42 (9H, s), 1.42 - 1.55 (2H, m), 1.29 (12H, s).‏ 2.77 ‎Yv¢e‏
: ‏تم استخدام‎ [V4] tert-butyl 4-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl)piperazine-1- carboxylate ‏في‎ trifluoroacetic acid ‏باستخدام‎ Boc ‏كمادة كاشفة وبعد الإقران؛ تمت إزالة مجموعة ال‎ : ‏أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية‎ DCM 0 : ‏دقيقة؛ طيف‎ YY ‏طيف الكتلة ؛: 373.09 +14+11؛ زمن الاحتجاز‎
NMR : (DMSOd®) 8.53 (1H, d), 8.47 (1H, d), 8.44 (1H, d), 7.79 - 7.91 (3H, m), 7.70 (2H, s), 7.41 - 7.49 (2H, m), 6.90 (1H, d), 3.47 (4H, t), 2.82 (4H, 1). ). ‎[Y 4]‏ طيف الكتلة : 345.46 +14+11؛ زمن الاحتجاز ‎7,١١‏ دقيقة. ‎٠‏ [١1؟]‏ طيف الكتلة : 346.22 +11+11؛ زمن الاحتجاز 7,997 دقيقة. ‎[YY]‏ طيف الكتلة : 386 +21+11؛ زمن الاحتجاز “7,1 دقيقة. ‎[YY]‏ طيف الكتلة : 328.24 ‎eM+HF‏ زمن الاحتجاز ‎AREY, ET‏ ‎[VE]‏ طيف الكتلة : : 339.22 +2101+11؛ زمن الاحتجاز 7,17 دقيقة. ‎[YO]‏ طيف الكتلة : 339.22 +84+11؛ زمن الاحتجاز ‎7,7١‏ دقيقة. ٍْ ‎: ‏استخدام‎ SYR] ١٠
N,N-dimethyl-3-[[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-pyridyl]oxy]propan- 1-amine
Ya¢o
- عم كمادة بادئة لتحضير مركب ‎[YT]‏ أعطى المنتج الناتج بيانات الخصائص التالية: طيف الكتلة : 389 ‎¢MAH+‏ زمن الاحتجاز ‎Y, YA‏ دقيقة. ‎[YY]‏ طيف الكتلة : 381.16 +84+11؛ زمن الاحتجاز ‎١,88‏ دقيقة. ‎[YA]‏ طيف الكتلة + 392.22 ‎eMHHH‏ زمن الاحتجاز 7,87 دقيقة. ‎[YA] ٠‏ طيف الكتلة : 327.45 ‎eM+H+‏ زمن الاحتجاز 08 ‎Y,‏ دقيقة. ‎[V4]‏ طيف الكتلة : 406 ‎(MAH‏ زمن الاحتجاز ‎YY‏ دقيقة. ‎[VY]‏ طيف الكتلة : 327.39 ‎EMH‏ زمن الاحتجاز ‎YY‏ دقيقة. ‎[YY]‏ طيف الكتلة : 357.28 ‎$M+H+‏ زمن الاحتجاز © *,؟ دقيقة. ‎[VY]‏ طيف الكتلة : 381.21 +81+11؛ زمن الاحتجاز © *,؟ دقيقة. ‎[YE] | ٠‏ طيف الكتلة : 330 +11+11؛ زمن الاحتجاز ‎7,٠١‏ دقيقة. ‎[VO]‏ طيف الكتلة : 318.44 ‎eM+H+‏ زمن الاحتجاز ‎7,١١‏ دقيقة. ‎[V1]‏ طيف الكتلة ؛: 332.28 +01+11؛ زمن الاحتجاز ‎YAY‏ دقيقة. ‎[YY]‏ طيف الكتلة : 332.23 ‎eMHH+‏ زمن الاحتجاز ‎Y,90‏ دقيقة. ‎[VA]‏ تم استخدام : ‎Tert-butyl 4-[3-methoxy-4-[4,4,5,5-tetra(methyl)-1,3,2-dioxaborolan-2- Vo‏ ‎yl]phenyl]piperazine-1-carboxylate‏ ‏كمادة كاشفة وبعد الإقران؛ تم لصق مجموعة ال ‎Boe‏ بنفس الطريقة لتركيز وسط التفاعل باستخدام بقايا ‎formic acid‏ أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية :
‎Yee —‏ - طيف الكتلة : 402 +2/1+11؛ زمن الاحتجاز 7,77 دقيقة. ثم تحضير : ‎tert-butyl 4-[3-methoxy-4-[4,4,5,5-tetra(methyl)-1,3,2-dioxaborolan-2-‏ ‎yllphenyl]piperazine-1-carboxylate‏ ‏° المستخدم كمادة كاشفة كما يلي : تمت إضافة ‎(Je A,YV) di-tert-butyl dicarbonate‏ ببطء إلى ‎1-(3-methoxyphenyl)piperazine‏ ‎(J 4,0V) triethylamine 5 (pa 1,1)‏ في ‎١( DCM‏ © مل). تم تقليب المحلول الناتج ‎3a al‏ ساعة. ثم تم تبخير خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام ‎٠٠١( ethyl acetate‏ مل)؛ وغسله تتابعياً باستخدام ماء ‎٠٠١(‏ مل) ومحلول ملحي مشبع ‎١(‏ © مل). تم تجفيف المادة اللععضوية باستخدام ‎cmagnesium sulfate ٠‏ وترشيحها وتبخيرها لإعطاء زيت الذي تمت بلورته ‎ll‏ الاستقرار لإعطاء ‎PEN 4,7. ) tert-butyl 4-(3-methoxyphenyl)piperazine-1-carboxylate‏ ¢ طيف الكتلة : 237 ‎tM-tBut‏ زمن الاحتجاز 7©,؟ دقيقة؛ طيف : ‎NMR) : DMSOd6) 7.12 (t, 1H), 6.54 (dd, 111), 6.48 (t, 1H), 6.40 (dd, 1H), 3.73 (s,‏ ‎3H), 3.47 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).‏ ‎٠‏ تمت إضافة ‎PEN Ee ) tert-butyl 4-(3-methoxyphenyl)piperazine-1-carboxylate‏ في ‎acetic‏ ‎(Je ١( acid‏ تم تقليب المحلول الناتج عند صفر .م لمدة ساعة. ثم تم تبخير خليط التفاعل إلى ‎«alia‏ وإعادة إذابته في ‎alué ethyl acetate‏ باستخدام ‎sodium hydrogen carbonate‏ مشبعة. تم تجفيف المادة العضوية باستخدام ‎cmagnesium sulfate‏ وترشيحها وتبخيرها لإعطاء منتج ‎1,١6‏
‎Yio -‏ - خام. تمت تنقية تلك المادة بواسطة ‎silica chromatography‏ وميضي (تدرج تصفية تتابعية ‎٠‏ ‏إلى ‎ethyl acetate 7 ٠١‏ في 0014). وهكذا تم الحصول على : ‎tert-butyl 4-(4-bromo-3-methoxyphenyl)piperazine-1-carboxylate‏ (5 4 جم)؛ طيف الكتلة : 315 +84-50؛ زمن الاحتجاز ‎7,7١7‏ دقيقة؛ طيف : ‎٠‏ بل 3.47 ‎NMR) : 0145006( 7.36 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H),‏ ‎4H), 3.16 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).‏ تمت إضافة ‎(a> +, + 3V)1,1"-Bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(Il)‏ إلى ‎٠6 ) bis(pinacolato)diboron‏ جم)؛ ‎tert-butyl 4-(4-bromo-3-methoxyphenyl)piperazine-‏ ‎(p> +00 ) 1-carboxylate‏ و ‎(a> +, £1) potassium acetate‏ في ‎(Je) +) DMSO‏ تم تقلبب ‎٠‏ المحلول الناتج عند 668٠م‏ لمدة ساعة. ثم تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ ‎٠٠١(‏ مل)؛ وغسله تتابعياً باستخدام ماء ‎٠٠١(‏ مل) ومحلول ملحي مشبع ‎٠١(‏ مل). تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وترشيحها وتبخيرها لإعطاء منتج خام. تمت تنقية تلك المادة بواسطة ‎silica chromatography‏ وميضي (تدرج تصفية تتابعية ‎٠١‏ إلى ‎Lov‏ ‎ethyl acetate‏ في ‎.(isohexane‏ وهكذا تم الحصول على ‎tert-butyl 4-[3-methoxy-4-(4,4.5,5-‏ ‎(p> +,0 ) tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]piperazine-1-carboxylate ٠‏ ¢ طيف الكتلة : 419.39 ‎sM+H+‏ زمن الاحتجاز ‎AREY, Ve‏ ‎[YA]‏ طيف الكتلة : : 395.21 ‎MHF‏ زمن الاحتجاز 7,8 دقيقة. ]£4[ طيف الكتلة : 313.23 ‎SMH‏ زمن الاحتجاز 7,77 دقيقة. [١؛]‏ طيف الكتلة : 402.32 ‎$MAH+‏ زمن الاحتجاز ‎Y, YY‏ دقيقة. ‎Yate‏
ثم استخدام : ‎N-(2-(dimethylamino)ethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide‏ ‏كمادة بادئة لتحضير مركب ‎JE]‏ ‏[7؛] طيف الكتلة : 332.23 ‎$MHHF‏ زمن الاحتجاز ‎YAY‏ دقيقة. [7؛] طيف الكتلة : 338.24 +11+11؛ زمن الاحتجاز ‎AREY, Yo‏ ]££[ طيف الكثلة : 313.23 +81+11؛ زمن الاحتجاز ‎AREY, VY‏ ]° ¢ [ تم استخدام : ‎tert-butyl 4-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]piperazine-‏ ‎1-carboxylate‏ ‎٠١‏ كمادة كاشفة وبعد الإقران» تمت إزالة مجموعة ال ‎Boe‏ باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ في 4. أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية : طيف الكتلة : 390.32 ‎(MAH‏ زمن الاحتجاز ؛ ‎Y,0‏ دقيقة؛ طيف : ‎NMR : 0115009 8.89 (brs, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (m,‏ ‎1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.28 (m, 4H).‏ ‎yo‏ ثم تحضير : ‎tert-butyl 4-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]piperazine-‏ ‎1-carboxylate‏ ‏يتايس
‎TeV -‏ - المستخدم كمادة كاشفة كما يلي: تمت إضافة ‎(Jo 1,0A) di-tert-butyl dicarbonate‏ ببطء إلى ‎1-(3-fluorophenyl)piperazine‏ ‎V,V A) triethylamine 5 (a> £,7€)‏ مل) في ‎(Je 04) DCM‏ وتقليب المحلول الناتج لمدة ساعة. ثم تم تبخير خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام ‎٠ ) ethyl acetate‏ مل)؛ وغسله تتابعياً باستخدام ‎٠‏ ماء (١٠٠مل)‏ ومحلول ملحي مشبع )00 مل). تم تجفيف المادة العضوية باستخدام : ‎cmagnesium sulfate‏ وترشيحها وتبخيرها لإعطاء زيت الذي تمت بلورته ‎el‏ الاستقرار لإعطاء ‎t tert-butyl 4-(3-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate‏ ) 8٠ل‏ جم)؛ طيف الكتلة : 225 +84-030؛ زمن الاحتجاز 7,87 دقيقة؛ طيف : ‎NMR) : DMSOd6) 7.23 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 6.57 (m, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.16 (m,‏ م ‎4H), 1.42 (s, 9H).‏ تمت إضافة ‎(Je + AQ) bromine‏ إلى : ‎tert-butyl 4-(3-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate‏ )+,€ جم) في ‎١( acetic acid‏ مل). تم تقليب المحلول الناتج ‎sad‏ ساعة. ثم تم تبخير خليط التفاعل إلى الجفاف؛ وإعادة إذابته في ‎ethyl acetate‏ وغسله باستخدام ‎sodium hydrogen carbonate‏ مشبعة. تم تجفيف المادة ‎١‏ العضوية باستخدام ‎cmagnesium sulfate‏ وترشيحها وتبخيرها إلى الجفاف. تمت تنقية المادة الناتجة بواسطة ‎silica chromatography‏ وميضي (تدرج تصفية تتابعية ‎٠‏ إلى ‎٠١‏ 7 من : ‎ethyl acetate‏ في ‎(DCM‏ وهكذا تم الحصول على : ‎Y,40) tert-butyl 4-(4-bromo-3-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate‏ جم)؛ ‎Yi¢o‏
- YEA - : ‏دقيقة؛ طيف‎ Y, ٠ 9 ‏زمن الاحتجاز‎ tM-tBut 303 : ‏طيف الكتلة‎
NMR) : DMSOd6) 7.47 (t, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 1.42 (s, 9H). ‏جم) إلى‎ +») §)1,1’-Bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(Il) ‏تمت إضافة‎ «(p> +,©1) bis(pinacolato)diboron ٠ potassium ‏و‎ (a> +,V +) tert-butyl 4-(4-bromo-3-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate ‏مل) وتقليب المحلول الناتج عند ١7١٠م لمدة ساعة. ثم تم‎ ٠١( DMSO ‏جم) في‎ +,1V) acetate (Je 04) ‏مل)؛ وغسله تتابعياً باستخدام ماء‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ ‏وترشيحها وتبخيرها إلى‎ magnesium sulfate ‏ثلاث مرات. تم تجفيف المادة العضوية باستخدام‎ ‏وميضي (تدرج‎ silica chromatography ‏الجفاف. تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة بواسطة‎ - ٠ : ‏وهكذا تم الحصول على‎ .(isohexane ‏الإطاء في‎ acetate / Ve ‏إلى‎ V+ ‏تصفية تتابعية‎ tert-butyl 4-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]piperazine- 1-carboxylate ‏جم)؛‎ YT) ‏زمن الاحتجاز ,© دقيقة.‎ MAH 351 : ‏طيف الكتلة‎ ve : ‏الكتلة : 371.6 +24+11؛ زمن الاحتجاز 2,9 دقيقة؛ طيف‎ Cada ‏[47؛]‎ ‎NMR : (CDO3) 8.52 (1H, d), 8.48 (1H, d), 7.75 (1H, ddd), 7.60 (1H, ddd), 7.32 - 7.38 (3H, m), 7.13 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 6.95 (2H, br s), 6.95 (1H, dd), 3.25 (4H, m), 1.76 (4H, m), 1.62 (2H, m)
Y1¢o
‎rea -‏ - [7؟] طيف الكتلة : 327.5 +01711؛ زمن الاحتجاز 7,17 دقيقة؛ طيف : ‎NMR : CDCI3) 8.53 (1H, d), 8.48 (1H, d), 7.76 (1H, ddd), 7.61 (1H, ddd), 7.58 (1H,‏ ‎d), 7.55 (1H, br.s), 7.49 (1H, dd), 7.37 -7.39 (2H, m), 7.34 (1H, dd), 7.02 (2H, br s), 3.85‏ ‎(2H, (٠‏ ‎oo‏ [8؛] طيف الكتلة : 366 ‎MHHF‏ زمن الاحتجاز 7,98 دقيقة. ]£4[ تم استخدام ‎4-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl) morpholine‏ كمادة بادئة لتحضير مركب ]£4[ أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية : طيف الكتلة : 373 ‎MAH‏ زمن الاحتجاز ‎AREY, VY‏ ]00[ طيف الكتلة : 331.5 ‎$MHHF‏ زمن الاحتجاز ‎٠9‏ ,© دقيقة؛ طيف ‎(1H, d), 8.50 (1H, d), 7.75 (1H, ddd), 7.60 (1H, ddd), 7.37 (2H, m), \‏ 8.53 (ملعط ‎NMR‏ ‎(1H, d), 6.95 (1H, ddd), 6.91 (1H, dd), 6.9 (2H, br s), 6.76 (1H, ddd), 3.04 (6H, s)‏ 7.33 ]00[ طيف الكتلة : 327.4 ‎tMAHH+‏ زمن الاحتجاز 10 ‎Y,‏ دقيقة. ‎[oY]‏ طيف الكتلة : 382.5 +2/1+11؛ زمن الاحتجاز 17,؟ دقيقة. ‎[oY]‏ تم الحصول على ذلك المنتج عن طريق تفاعل : ‎Jil] 3-(1,3-Benzoxazol-2-yl)-5-(3-piperazin- 1-ylphenyl)pyridin-2-amine \o‏ رقم ‎])٠١("‏ ‏في إجراء ميثيلة مشابه لذلك الموصوف في المثال رقم 7 في هذه الوثيقة فيما يلي. ‎act‏
‎Yo. —‏ — طيف ‎(MAH 386.5 : ALS)‏ زمن الاحتجاز ‎AREY,‏ ‏ثم استخدام : ‎t tert-butyl 4-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]piperazine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‏0 كمادة كاشفة وبعد ‎oO) EY)‏ تمت إزالة مجموعة ال 6 باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ في ‎.DCM‏ ‏]0¢[ تم الحصول على ذلك المنتج عن طريق تفاعل : ‎3-(1,3-Benzoxazol-2-yl)-5-[6-(piperazin-1-yl)-3-pyridyl}pyridin-2-amine‏ [المثال رقم ‎Y‏ ) 83 1 في إجراء ميثيلة مشابه لذلك الموصوف في المثال رقم 7 في هذه الوثيقة فيما يلي . ‎٠‏ أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية: طيف الكتلة : 387.5 ‎MFHT‏ زمن الاحتجاز ‎7,5٠0‏ دقيقة. تم استخدام : ‎t tert-butyl 4-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-pyridyl]piperazine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‎١‏ كمادة كاشفة وبعد الإقران؛ ثمت إزالة مجموعة ال ‎Boe‏ باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ في ‎.DCM‏ ‎Yeo‏
— ١ه‏ ‎[ee]‏ تم استخدام الظطروف التالية لتحضير المثال رقم ؟(258). تمت إضافة ‎Bis(triphenylphosphine) Palladium (II) Chloride‏ )0,+1 مجم) إلى معلق ‎ie‏ منزوع الغاز من ‎1-tetrahydropyran-2-yl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole‏ ‎VV4)‏ مجم) ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-bromo-pyridin-2-amine‏ ) 0 مجم) رو ‎caesium‏ ‎OYE) fluoride ©‏ مجم) مذاب في ‎(de 1 ©) methanol‏ تحث جو من ‎argon‏ تم تسخين الخليط الناتج في الميكروويف عند ‎VY.‏ م لمدة ‎٠١‏ دقيقة. تم تركيز الخليط تحت ضسغط منخفض وامتصاصه على ‎silica gel‏ تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎silica gel chromatography‏ وميضي وتصفية تتابعية باستخدام ‎٠١‏ إلى 80 7 ‎ethyl acetate‏ في ‎ether‏ 77ن600[0م. تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء : ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(1-tetrahydropyran-2-ylpyrazol-4-yl)pyridin-2-amine ٠١‏ ) ¢¢£ مجم) . طيف : ‎NMR : CDCI3) 1.60-1.82 (m, 3H), 2.04-2.23 (m, 3H), 3.71-3.79 (m, 1H), 4.08-4.15‏ ‎(m, 1H), 5.44 (dd, 1H), 6.91 (bs, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H),‏ ‎(s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.41 (d, 1H) Vo‏ 7.84 طيف الكتلة: 362 ‎M+H+‏ ‏ثم تحضير : ‎1-tetrahydropyran-2-yl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole‏
اجو - كمادة بادئة كما يلي : تمت إضافة محلول من ‎«Ja YAY) butyllithium‏ 0,¥ مولار في ‎(hexane‏ إلى 4-4 ‎bromo-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazole‏ ؛ في محلول من ‎THF‏ )+ £0 مل) بين لل مو- ‎“As‏ م تحت جو من «6ع01708. تم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة عند - .4 م. تمت إضافة ‎(Jo ©,+V) Trimethoxyborane ©‏ عند حول م وتقليب الخليط لمدة ‎٠‏ دقيقة أخرى. تم إخماد الخليط باستخدام ‎١١‏ 7 من محلول من ‎ammonium chloride‏ )© مل)؛ تم السماح للخليط ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ‎Yo‏ دقيقة. تم فصل المادة العضوية واستخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎7١‏ مل من 1117. تم تجفيف الأجزاء العضوية المجمعة باستخدام ‎magnesium‏ ‏86 وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض لإعطاء ‎boronic acid‏ خام. تمث إضافة : ‎9,1١( 2,3-dimethylbutane-2,3-diol 0٠‏ جم) إلى ‎boronic acid‏ في محلول من ‎THF‏ باستخدام 6 أنجستروم من نخائل جزيئية ‎٠٠١(‏ مجم ). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Vo‏ ‏ساعة. تم تبخير الخليط تحت ضغط منخفض. تمت إضافة ماء )0 مل) واستخلاص الخليط باستخدام ‎٠١ x ¥) heptane‏ مل) ؛ وتجفيفه باستخدام ‎«magnesium sulfate‏ وترشيحه وتبخيره تحت ضغط منخفض لإعطاء : ‎AA ) 1-tetrahydropyran-2-yl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole \o‏ جم). طيف : ‎NMR : (CDCI3) 1.31 (s, 1H), 1.54-1.76 (m, 4H), 1.95-2.17 (m, 2H), 3.66-3.73 (m,‏ ‎1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 5.41 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.94 (s, 1H)‏ ‎٠‏ ثم تخليق ‎4-Bromo-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazole‏ وفقاً ل
سروس ‎Tolf et al., Acta Chemica Scandinavica, Series 3: Organic Chemistry and‏ ‎Biochemistry (1982), B36 (2),101-7.‏ المثال رقم ؟ ‎3-(1,3-Benzoxazol-2-yl)-5-[ 1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ ‎Ne NH,‏ ‎N‏ 7 7% هن ‎N= 0‏ تمت إضافة ‎VA) 3-1 ,3-Benzoxazol-2-yl)-5-[ 1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ = إلى خليط من ‎Y,AT) acetic acid‏ ميكرولتر) 5 ‎+,0AY) aqueous formaldehyde 1 YY‏ ‎(Ja‏ مذاب في ‎(Ja ta ) methanol‏ وتقليب المحلول الناتج ‎١ sad‏ دقيقة .تم تمت إضافة ‎Sodium cyanoborohydride‏ (/77/7,١_جم)‏ وتقليب الخليط لمدة ؟ ساعات أخرى. تم تركيز ‎٠‏ خليط التفاعل إلى الجفاف وتخفيفه باستخدام ‎DCM‏ وتنقيته بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ ( تصفية تتابعية باستخدام تدرج من © إلى ‎7N methanolic ammonia / ٠١‏ بتركيز ‎١‏ عياري في ‎(dichloromethane‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف وهكذا تم الحصول على ‎3-(1,3-benzoxazol-2-y1)-5-[1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ ‎Y, YA )‏ =( ¢ ‎vo‏ طيف الكتلة : 375 +14+11؛ زمن الاحتجاز ‎١,77‏ دقيقة؛ طيف : ‎NMR : 0118009 8.53 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.85 (m,‏ ‎1H), 7.80 (m, 1H), 7.64 (br s, 2H), 7.46 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 2.88 (br m, 2H), 2.23 (s,‏ ‎3H), 2.04 (m, 6H)‏ ‎Yeo‏
وم المثال رقم 4 باستخدام إجراء مشابه لذلك الموصوف في المثال رقم ؟» تم تفاعل ‎aldehyde‏ أو ‎ketone‏ ‏المناسب مع ‎amine‏ المناسب لإعطاء المركبات الموصوفة في الجدول 7. الجدول ؟ ‎Ny NH,‏ ‎N‏ ‏. 41 ‎(R3),‏ 8206 ‎a‏ ‎]١[‏ تم استخدام أسيتالدهيد لتحضير مركب ‎.]١[‏ أعطى المنتج بيانات الخصائص التالية : طيف الكتلة : 389.30 ‎¢MH+H+‏ زمن الاحتجاز ‎),0Y‏ دقيقة؛ طيف : ‎NMR : )0115009 8.53 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.32 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.82 - 7.87‏ ‎(1H, m), 7.77 - 7.82 (1H, m), 7.62 (2H, s), 7.41 - 7.50 (2H, m), 4.09 - 4.20 (1H, m), 2.99‏ ‎(2H, d), 2.40 (2H, q), 1.92 - 2.14 (6H, m), 1.04 (3H, 1).‏ ‎٠‏ المثال رقم 0 ‎3-(1,3-Benzoxazol-2-yl)-5-[ 1-(1-isopropyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ ‎Ne NH,‏ ‎N‏ _ = ~~ ‎Nn,‏ - ‎N‏
—- Yoo — تمت إضافة ‎(Jo +, Y4) 2-lodopropane‏ على دفعة واحدة إلى : ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[ 1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ ) مأ جم) ‎©A) triethylamine s‏ ++ مل) في ‎(Je 7( DMA‏ وتقليب المحلول الناتج لمدة ‎٠0‏ دقيقة. تمت إضافة دفعة أخرى من ‎(de ++ Y3) 2-iodopropane‏ ورفع درجة الحرارة إلى ‎٠‏ م وتقليب 0 خليط التفاعل لمدة 90 دقيقة أخرى. تمت إضافة جزء ثالث من ‎+,+Y4) 2-iodopropane‏ مل)؛ ثم إضافة ‎(Je «+ 0A) triethylamine‏ وتسخين التفاعل عند ١٠م"‏ م لمدة ساعة أخرى ‎am ati.‏ تبخير خليط التفاعل إلى الجفاف وإعادة إذابته في ‎DMSO‏ (1, مل) وتنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ قنطرة ‎X‏ تحضيري ( عمود ‎«C18 OBD‏ ؛ ميكرو 51108؛ قطر ‎cae ١١‏ طول ‎٠‏ مم باستخدام خلائط قطبية متناقصة من الماء يحتوي على ‎MeCN 5 ammonia / ١‏ : ‏كمواد تصفية تتابعية ). وهكذا تم الحصول على‎ ٠ 3-)1,3-6020*2201-2-271(-5-]1-)1-180 0101-4-1 ‏عستمصة- 0101-2[ 4-71- ام عدوم (ا نبت‎ ‏جم)؛‎ +0010) : ‏زمن الاحتجاز 49,؟ دقيقة؛ طيف‎ tMHH+ 403.17 : ‏طيف الكتلة‎
NMR : (DMSOd®) 8.53 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.32 (1H, 5), 7.90 (1H, 5), 7.82 - 7.86 (1H, m), 7.77 - 7.81 (1H, m), 7.62 (2H, 5), 7.41 - 7.49 (2H, m), 4.05 - 4.16 (1H, m), 2.91 ‏م‎ ‎(2H, d), 2.77 (1H, quintet), 2.29 (2H, t), 2.02 - 2.11 (2H, m), 1.94 (2H, qd), 1.01 (6H, d). “6 ‏المثال رقم‎ : 3-(4-Fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[ 1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2- amine 1,65
وه ‎Ne NH,‏ ض ‎oy‏ ~~ 73 تمت إضافة ‎trimethylaluminium‏ تركيزه ‎١‏ مولار في ‎(Je +,V0) toluene‏ إلى محلول من -2 ‎(a> +, YY 9( bromo-6-fluoro-aniline‏ في ‎toluene‏ (١7_مل).‏ تم تقليب الخليط لمدة ‎7٠0‏ دقيقة؛ ثم إضافة ‎methyl 2-amino-5-[1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxylate‏ 0 )04 جم). تم تسخين الخليط إلى ‎Vy.‏ م لمدة ‎١8‏ ساعة؛ والسماح له ليبرد ثم إخماده باستخدام ‎٠١‏ 7 محلول ملح ‎Rochelle‏ مائي. تمت تنقية الأجزاء العضوية بواسطة ‎chromatography‏ التبادل الأيوني لإعطاء : ‎2-amino-N-(2-bromo-6-fluorophenyl)-5-[1-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-‏ ‎yl]pyridine-3-carboxamide‏ ‏طيف الكتلة : 472.1 ‎(MEH‏ .زمن الاحتجاز - س ‎١,87‏ دقيقة. تمت إذابة : ‎2-Amino-N-(2-bromo-6-fluorophenyl)-5-[ 1-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-‏ ‎yl]pyridine-3-carboxamide‏ ‏في ‎(Je ٠١( DME‏ وإضافته إلى خليط من ‎1,10-phenanthroline «(aa +,+Y) copper iodide‏ ‎caesium carbonates (p> +, OA) ٠‏ )4,107 جم). تم تسخين الخليط إلى ‎ar.‏ م في مفاعل ميكروويف ‎Yoo‏ وات لمدة ساعة واحدة؛ ثم السماح له ليبرد وتخفيفه باستخدام ‎٠١ ) methanol‏ مل). تمت تنقية الخليط بواسطة ‎chromatography‏ التبادل الأيوني ( تصفية تتابعية باستخدام
‎ov —‏ 7 — ‎methanolic ammonia‏ بتركيز ‎١‏ مولار) وبعد ذلك التركيز إلى الجفاف. ثم تمت تنقية المنتج الخالم بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري . ‎Xa‏ | ثم الحصول على : ‎3-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-‏ ‎amine‏ ‎YY) 0‏ 0,0 جم)؛ طيف الكتلة : 392.18 +24+11؛ زمن الاحتجاز ‎٠,77‏ دقيقة. ثم تحضير : ‎methyl 2-amino-5-[ 1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-ylpyridine-3-carboxylate‏ المستخدم كمادة كاشفة كما يلي : تمت إضافة ‎triphenylphosphine) tetrakis‏ ) ب ‎palladium‏ )+( )1410+ جم) إلى محلول من ‎«(a> ,17( methyl 2-amino-5-bromo-pyridine-3-carboxylate ٠‏ ‎tert-butyl 4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazol-1-‏ ‎yDpiperidine-1-carboxylate‏ ‎(ax 1,0V)‏ و ‎caesium carbonate‏ )¥,§ مل) في ‎(Je Yoo) dioxane‏ وماء ‎(Je YA)‏ تحت جو من ‎nitrogen‏ تم تقليب الخليط الناتج عند ‎Av‏ م لمدة ساعتين؛ ثم التبخير إلى الجفاف ‎١٠‏ وإعادة إذابته في ‎٠ (Je Yoo ) ethyl acetate‏ تم غسل ذلك الخليط باستخد م ‎Yoo ) ela‏ مل) ثم تشبيعه باستخدام محلول ملحي ‎Yoo)‏ مل). تم تجفيف المادة الععضوية باستخدام ‎magnesium‏ ‎«sulfate‏ وترشيحها ثم تبخير ‎hr ac ana‏ منخفض. تمت تنقية البقيسة بو ‎ih uf‏
‎A _‏ م ‎١‏ _— ‎silica chromatography‏ وميضي (تدرج تصفية تتابعية ‎٠‏ إلى © / من ‎methanolic ammonia‏ بتركيز ل مولار في ‎(DCM‏ . و هكذا ثم الحصول على : ‎methyl 2-amino-5-[1-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridine-3-‏ ‎carboxylate‏ ‏0 (59,؟ جم)؛_طيف الكتلة : 402.24 ‎(MAH‏ زمن الاحتجاز ‎١,74‏ دقيقة. تمت إضافة ‎(Je +,049A) Thionyl chloride‏ بالتنقيط إلى محلول من : ‎methyl 2-amino-5-[1-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl|pyridine-3-‏ ‎carboxylate‏ ‎Y,39)‏ جم) في ‎٠٠١( methanol‏ مل). تم تقليب المحلول الناتج عند 68م لمدة ؟ ساعات؛ ثم ‎٠‏ التركيز تحت ضغط منخفض. تمت تنقية البقية بواسطة ‎chromatography‏ التبادل ‎١‏ لأيوني ( تصفية تتابعية باستخدام ‎methanolic ammonia‏ بتركيز ‎١‏ مولار ). وهكذا تم الحصول على ‎methyl 2-amino-5-[1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxylate‏ (14, جم)؛ طيف الكتلة : 302.2 +11+11؛ زمن الاحتجاز ‎TF‏ دقيقة. تمت إضافة ‎€,Y7) acetic acid‏ ميكرولتر) إلى محلول من : ‎١ 5( methyl 2-amino-5-[1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxylate \o‏ جم) و ‎formaldehyde 7 ١‏ مائي )511+ مل) في ‎٠٠١( methanol‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج لمدة © دقائق. ثم تمت إضافة ‎+,07Y) Sodium cyanoborohydride‏ جم) وتقليب الخليط ‎Vesa dd‏ دقيقة أخرىء ثم التركيز تحت ضغط منخفض. تمت تنقية البقية بواسطة ‎chromatography‏ ‏التبادل الأيوني ( تصفية تتابعية باستخدام ‎methanolic ammonia‏ بتركيز ‎١‏ مولار ) وتبخير
قوم الأجزاء النقية إلى الجفاف. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎silica chromatography‏ وميضي (تدرج تصفية تتابعية ‎٠‏ إلى ‎methanolic ammonia 7 ٠١‏ بتركيز ‎١‏ مولار في ‎.(DCM‏ وهكذا تم الحصول على : ‎methyl 2-amino-5-[1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxylate‏ ° ) مكحا ‎PEN‏ ¢ طيف الكتلة : 316.2 +11+/2؛ زمن الاحتجاز ‎TE‏ دقيقة؛ طيف : ‎NMR : 0148009 8.43 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.03 (br s,‏ ‎2H), 4.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.79 (br m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.93 (m, 6H).‏ يمكن ‎Lad‏ تحضير المركب المذكور في العنوان بواسطة العملية التالية : ‎٠‏ تمت إضافة ‎formaldehyde 7 YV‏ مائي )1,000 ‎(a‏ عند ‎op aa‏ إلى محلول مقلب من -3 ‎(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[ 1-(4-piperidyl)pyrazol-4-ylJpyridin-2-amine‏ )1 مل) ‎(Je 1) methanol‏ خلال © دقائق. تم تقليب الخليط الناتج عند صفر م لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت إضافة ‎YYY) sodium triacetoxyhydroborate‏ _مجم) عند صفر ًّ م إلى الخليط وتقليبه عند صفر مم لمدة ساعة. تمت إضافة محلول من ‎ammonia‏ بتركيز ‎١‏ عياري في ‎٠١( methanol‏ مل) إلى الخليط وامتصاصه على ‎silica gel‏ تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎chromatography‏ ‏وميضي على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام 7 إلى 6 7 ‎methanolic ammonia‏ (تركيز ‎V‏ ‏عياري) في ‎dichloromethane‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف وسحنه في ‎acetonitrile‏ ساخن؛ وتبخيره وتجفيف تحت ضغط منخفض لإعطاء : ‎3-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[ 1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-‏ ‎amine Ye.‏ ‎YA)‏ مجم) في صورة مادة صلبة .
- .وام المثال رقم 7 باستخدام إجراءات مشابهة لتلك الموصوفة في المثال رقم 6؛ تم تفاعل ‎2-bromoaniline‏ مناسب مع ‎pyridine-3-carboxylate‏ المناسب لإعطاء المركبات الموصوفة في الجدول ؟. وإذا تمصت الإشارة إلى غير ذلك؛ تكون ‎2-bromoanilines‏ المطلوبه المستخدمة متاحة تجارياً. م الجدول ؟ ‎Ne NH,‏ ‎DY‏ ‏0 لج ‎dm (R?® In‏ 2( الرة حراج ‎n | R | m‏ 3ج والملاحظة ‎١ . [1-(I-METHYL-4- 0]‏ 0 ‎|PIPERIDYL)PYRAZOL-4-YL‏ صر ‎“Huot‏ ‎١ . |1-(1-METHYL-4- 0‏ 0 ‎pIPERIDYL)PYRAZOL-4-YL‏ | صر 2/10 ‎bromo _ [1-(I-METHYL4- 5‏ ‎|PIPERIDYL)PYRAZOL-4-YL‏ صر ‎|[1-(1-METHYL-4- 0‏ . | الخصوود:ة ‎|PIPERIDYL)PYRAZOL-4-YL‏ صر احطة 0100 ‎١ . |1-(I-METHYL-4- ro]‏ 5-00 ‎|PIPERIDYL)PYRAZOL-4-YL‏ صفر ‎[1-(1-METHYL-4-‏ 2 ‎#,0-difluoro |e PIPERIDYL)PYRAZOL-4-YL‏ ‎ [1-(1-METHYL-4-‏ ‎otioo | 0 || se reriovi pvRazoLavt‏ ‎[1-(I-METHYL-4-‏ . ‎>-methy] |e PIPERIDYL)PYRAZOL-4-YL‏ ‎ |[1-(1-METHYL-4-‏ ‎Smethy! |=) PIPERIDYL)PYRAZOL-4-YL‏ ‎1-(I-METHYL-4-‏ -6 ‎|PIPERIDYL)PYRAZOL-4-YL [V+]‏ صفر ‎trifluorometho|‏ ‎xy‏ ‎١ . 1-01-2111 714 ١١1‏ -5 ‎PIPERIDYL)PYRAZOL-4-YL‏ رب ‎trifluoromethyl‏ ‏]1[ طيف الكتلة: 393.18 ‎¢M+H+‏ زمن الاحتجاز ‎١,١١‏ دقيقة؛ طيف ‎NMR‏ : م"
وج ‎(d, 1H),‏ 8.55 11/5009 ‎(d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.62 (br s, 2H),‏ 8.42 ‎7.31(ddd, 1H), 4.13 (m, 1H), 2.89 (br m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.04 (m, 6H)‏ ‎[Y]‏ طيف الكتلة : 393.25 +14+11؛ زمن الاحتجاز ‎١,١8‏ دقيقة؛ طيف : ‎NMR) : DMSOd®) 8.46 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.80 (dd,‏ ‎1H), 7.70 (dd, 1H), 7.52 (br s, 2H), 7.25 (ddd, 1H), 4.06 (m, 1H), 2.82 (br m, 2H), 2.17‏ ‎(s, 3H), 1.97 (m, 6H).‏ ]1[ طيف الكتلة : 452.1 ‎(MAH‏ زمن الاحتجاز ‎١,79‏ دقيقة. [؛] طيف الكتلة : 416.23 +211+11؛ زمن الاحتجاز ‎١,497‏ دقيقة. ‎٠١‏ ‎cada ]2[ ٠‏ الكتلة : 452.1 +01-11؛ زمن الاحتجاز ‎٠,47‏ دقيقة. ]1[ طيف الكتلة : 411.3 ‎(MAH‏ زمن الاحتجاز ‎٠,7‏ دقيقة. ‎[V]‏ طيف الكتلة : 408.15 +11+11؛ زمن الاحتجاز ؛ ‎٠,9‏ دقيقة. ‎[A]‏ طيف الكتلة : 388.2 +11+11؛ زمن الاحتجاز ‎7,١١‏ دقيقة. ]4[ طيف الكتلة : 388.2 ‎eM+H+‏ زمن الاحتجاز ‎٠,60‏ دقيقة. ‎Yo‏ ‎]٠١[ ٠‏ طيف الكتلة : 458.17 +11+11؛ زمن الاحتجاز ‎١,7‏ دقيقة. ‎Mass Spectrum: M+H+ 442.17]‏ ؛ زمن الاحتجاز ‎١,57‏ دقيقة.
الجا المثال رقم ‎A‏ 3-Oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-5-[1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine
Na NH,
H "» ‏ملم ل‎ ‏مولار (700 مل) على دفعة واحدة إلى‎ ١ ‏تركيزه‎ Sodium carbonate ‏تمت إضافة محلول‎ «(p> +,) + +) 5-bromo-3-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine ‏م محلول مقلب من‎ tert-butyl 4-(4-(4,4.5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazol-1- yl)piperidine-1-carboxylate ‏في خليط‎ (aa +, VY) (II) palladium ‏ب‎ (triphenylphosphine) bis chloride 5 (a +, ¢¥) a Ver ‏مل). تم تسخين التفاعل إلى‎ ©( ethanol : ‏ماء‎ : DMF: DMEY : ¥ iV: Y ‏من‎ ‏وات. تم تركيز الخليط إلى الجفاف وإعادة إذابته في‎ ٠٠١ ‏دقيقة في مفاعل ميكروويف‎ ٠١ ‏المدة‎ ٠ ‏بالتنقيط خلال دقيقة واحدة. تم‎ (Je ¥) trifluoroacetic acid ‏مل). ثم تمت إضافة‎ ¥) DCM ‏دقائق ثم تبخيره إلى الجفاف. تمت تنقية المادة الصلبة الناتجسة‎ ٠١ ‏تقليب المحلول الناتج لمدة‎ methanolic ammonia ‏التبادل الأيوني ( تصفية تتابعية باستخدام‎ chromatography ‏بواسطة‎ ‏تحضيري ( عمود‎ [IPLC ‏مولار ). ثم تم تبخير المحلول إلى الجفاف وتنقيته بواسطة‎ V ‏بتركيز‎ ‏مم)؛ باستخدام‎ Vou ‏مم؛ طول‎ YY ‏قطر‎ csilica ‏؛ ميكرو‎ ewaters XBridge Prep - C18 OBD ‏مد‎ ‏كمواد تصفية‎ acetonitrile s ( formic acid 7 ١ ‏خلائط قطبية متناقصة من الماء ( تحتوي على‎ ‏تتابعية. تمت تنقية الجزيئات التي تحتوي على المركب المطلوب مرة أخرى بواسطة‎ ‏التصفية التتابعيبة من العمود باستخدام‎ (SCX ‏التبادل الأيوني‎ chromatography ‏م"‎
ا ‎methanolic ammonia‏ بتركيز ‎١7‏ عياري متبوعة ب ‎DCM‏ ثم التبخير إلى الجفاف. وهكذا تم الحصول على : ‎AR ) 3-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-5-[1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl|pyridin-2-amine‏ جم)؛ م طيف الكتلة ؛: 362.40 +1+33؛ زمن الاحتجاز ‎١,94‏ دقيقة؛ طيف : ‎NMR : 0115009 9.14 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.58 (1H, d), 8.45 (1H, d), 8.30 (1H, s),‏ ‎(1H, s), 7.89 (1H, dd), 7.64 (2H, s), 4.17 - 4.28 (1H, m), 3.09 (2H, d), 2.65 (2H, t),‏ 7.92 ‎(2H, d), 1.84 (2H, qd).‏ 2.02 ثم تحضير ‎5-bromo-3-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine‏ المستخدم كمادة كاشفة ‎٠‏ كما يلي : ‎Cua‏ إضافة حمض ‎٠ ) 3-Aminopyridin-4-ol‏ جم) و ‎2-amino-5-bromo-pyridine-3-‏ ‎©,YY) carboxylic acid‏ جم) إلى ‎(Ja ٠٠١( polyphosphoric acid‏ وتقليبه عند ‎7٠8‏ م لمدة 0 ساعات. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء ( ‎(Ja Vee‏ وتحويل الخليط إلى قاعدة باستخدام ‎sodium hydroxide‏ بتركيز ‎٠١‏ عياري حتى يكون الرقم الهيدروجيني ‎AY,0 pH‏ ‎\o‏ ثم تجميع الراسب الناتج بالترشيح؛ وغسله باستخدام ماء ثم ‎methanol‏ وتجفيفه تحت ضغط منخفض. وهكذا تم الحصول على ‎5-bromo-3-(oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine‏ ‏(7 0 جم)؛ ض م"
المثال رقم مأ باستخدام إجراء مشابه لذلك الموصوف في المثال رقم ‎oA‏ تم تفاعل ‎bromopyridine‏ مناسب مع ‎boronic acid‏ المناسب ‎«gf‏ إن تمت الإشارة إلى ذلك؛ ‎boronate ester‏ مناسب؛ لإعطاء المركبات الموصوفة فى الجدول 4. وإذا تمت الإشارة إلى غير ذلك؛ لم يتم استخدام كواشف المحمية ب في و إساره إلى غير يدم م ِ ‎Boc °‏ في الإجراء للك المركبات . الجدول ؛ ‎Ne NH,‏ ذ ‎AN Sy‏ 1 ‎R 0‏ ‎(R2). (R3),‏ الرة ‎n R? m A-R! 5‏ 3ج والملاحظة ‎ae | |e] 4-(2-hydroxyethylsulphamoyl)phenyl‏ ‎ |4-(4-hydroxypiperidine-1-‏ . . 0 صر ‎el‏ ‏وار صقرا | صقرا ‎ie [dent] [smorpholinosuphony-pheny‏ 01 عفرا ‎|e]‏ ‎|e] [aa 4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl‏ ‎IESE 3-morpholinosulphonylphenyl [YY]‏ اق
- Yio = : ‏دقيقة؛ طيف‎ ٠,50 ‏زمن الاحتجاز‎ YAY, Y + H + 1١4 : ‏طيف الكتلة‎ ]١[
NMR : 0115009 9.14 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.35 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.87 (2H, s). ‏دقيقة.‎ ٠,١١ ‏زمن الاحتجاز‎ tMAHF 412.28 : ‏طيف الكتلة‎ [Y] ‏دقيقة.‎ ٠,2١ ‏[؟] طيف الكتلة : 367.32 +24+11؛ زمن الاحتجاز‎ ‏دقيقة.‎ ١,٠٠ ‏طيف الكتلة : 374.39 +11+/10؛ زمن الاحتجاز‎ ]4[ © ‏دقيقة.‎ ١,١46 ‏زمن الاحتجاز‎ MEH 325.32 : ‏طيف الكتلة‎ [0] ‏دقيقة.‎ ٠,7 ‏طيف الكتلة : 382.32 +10+11؛ زمن الاحتجاز‎ ]7[ : ‏دقيقة؛ طيف‎ ٠,95 ‏زمن الاحتجاز‎ (MAH 372.40 : ‏طيف الكتلة‎ [V]
NMR : 0118099 9.16 (1H, d), 8.71 (1H, d), 8.63 (1H, d), 8.60 (1H, d), 8.59 (1H, s), 8.12 (1H, t), 7.95 (1H, dd), 7.89 (2H, s), 7.87 (1H, t), 7.81 (1H, d), 7.56 (1H, t), 2.88 ٠ (1H, dsextet), 0.70 - 0.77 (2H, m), 0.58 - 0.64 (2H, m).
N-cyclopropyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide ‏تم استخدام‎ [Vv] ‏لتحضير مركب‎ Aan ‏كمادة بادئة‎ ‏دقيقة.‎ ٠,٠١ ‏زمن الاحتجاز‎ MHHF 416.35 : ‏طيف الكتلة‎ [A] : ‏ثم | : استخدام‎ \o (4-hydroxy-1-piperidyl)-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2- yDphenyljmethanone
‎vi -‏ - كمادة بادئة لتحضير مركب ‎[A]‏ ‏]4[ طيف الكتلة : 332.35 +11+11؛ زمن الاحتجاز ؛ ‎٠,٠‏ دقيقة؛ طيف : ‎NMR : 0145009 9.16 (1H, d), 5 8.73 (1H, d), 8.63 (1H, d), 8.61 (1H, d), 8.05 (1H,‏ ‎s), 7.99 (2H, d), 7.94 (1H, dd), 7.92 (2H, s), 7.83 (2H, d), 7.40 (1H, s).‏ ‎]٠١[ ©‏ طيف الكتلة : 450.43 ‎(MAH‏ زمن الاحتجاز ‎٠,87‏ دقيقة. ‎[VY]‏ طيف الكتلة : 314.4 +11111؛ زمن الاحتجاز ‎١,87‏ دقيقة. ‎[VY]‏ طيف الكتلة : 402.45 ‎(MHF‏ زمن الاحتجاز ‎٠,‏ دقيقة. تم استخدام : ‎morpholino-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methanone‏ ‎٠‏ كمادة بادئة لتحضير مركب ‎JY]‏ ‎[VY]‏ طيف الكتلة : 436.43 ‎tMAHF‏ زمن الاحتجاز ‎٠,79‏ دقيقة. ‎]١[‏ طيف الكتلة : 445.47 ‎(MHF‏ زمن الاحتجاز ‎١,5١‏ دقيقة. ‎[V0]‏ طيف الكتلة : 431.3 ‎eM+H+‏ زمن الاحتجاز ‎7,٠7‏ دقيقة. ‎Yo‏ ‎[V1]‏ طيف الكتلة : 328.43 +21+11؛ زمن الاحتجاز ‎١,78‏ دقيقة. ‎[YY] vo‏ طيف الكتلة : 417.29 +21+11؛ زمن الاحتجاز ‎٠,997‏ دقيقة. تم استخدام :
- لاوخ - ‎N-[3-(dimethylamino)propyl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-‏ ‎ylhbenzamide‏ ‏كمادة بادئة لتحضير مركب ‎.]١7[‏ ‎[VA]‏ طيف الكتلة : 388.31 ‎eM+H+‏ زمن الاحتجاز ‎٠,54‏ دقيقة. ثم استخدام : ‎4-[[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl Jmethyl morpholine‏ مادة بادئة لتحضير مركب ‎JYA]‏ ‎cada [V4]‏ الكتلة : 415.27 +201+11؛ زمن الاحتجاز ‎١,17‏ دقيقة. ‎]٠١[‏ طيف الكتلة : 386.49 +11+11؛ زمن الاحتجاز ‎7,7١‏ دقيقة. ‎[YY] ٠‏ طيف الكتلة : 372.49 ‎eM+H+‏ زمن الاحتجاز 7*,؟ دقيقة. ‎Yo‏ ‎[YY]‏ طيف الكتلة : 429.47 ‎sMAH+‏ زمن الاحتجاز ‎١,7٠١‏ دقيقة. ‎[YY]‏ طيف الكتلة : 316.44 +201+11؛ زمن الاحتجاز ‎٠,44‏ دقيقة.
[7] طيف الكتلة : 403.48 ‎(MAH‏ زمن الاحتجاز ‎AEE), EY‏ ‎[Yo]‏ طيف الكتلة : 374.44 ‎MFHT‏ زمن الاحتجاز ‎٠,77‏ دقيقة. ‎SYR] ve‏ استخدام : ‎3-[(1-Tert-butoxycarbonylpiperidine-4-carbonyl)amino}phenylboronic acid‏
ايا - كمادة كاشفة وبعد الإقران » ثمت إزالة مجموعة ال ‎Boc‏ باستخدام ‎JS HCL‏ ¥ مولار . أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية : طيف الكتلة : 415.27 +84+11؛ زمن الاحتجاز ‎7,7١‏ دقيقة. تم تخليق ‎[3-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidine-4-carbonyl)amino]phenyl boronic acid‏ 0 المستخدم كمادة كاشفة كما يلي : تمت إضافة ‎(Je) ,97( diisopropylethylamine‏ إلى محلول من : ‎(p> Y©,14) 1-tert-butoxycarbonyl piperidine-4-carboxylic acid‏ و ‎(—=Y+,+7) HATU‏ في ‎(Je £00) DMA‏ وتقليب المحلول لمدة ‎7١0‏ دقيقة. ثم تمت إضافة : ‎V,4V) 3-Aminophenylboronic acid‏ >( وتقليب المحلول لمدة ‎Pe‏ دقيقة أخرى. تم تركيز ‎٠‏ الخليط تحت ضغط منخفضء وإذابة البقية في ‎(Ja Yo +) acetonitrile‏ تمت إضافة ‎ammonia‏ ‏بتركيز ‎١‏ مولار في ‎(Je 1+) methanol‏ وترشيح الخليط الناتج. تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض ثم تنقيته بواسطة ‎silica gel chromatography‏ (وتصفية تتابعية باستخدام ‎١‏ إلى ‎methanol ٠١ 7 A‏ في ‎(DCM‏ وهكذا تم الحصول على : ‎V1, +) [3-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidine-4-carbonyl)amino]phenyl]boronic acid‏ جم)؛ ‎vo‏ طيف الكتلة : 347.49 ‎SMH‏ زمن الاحتجاز ؛ ‎١,7‏ دقيقة؛ طيف : ‎(1H, s), 8.00 (2H, 5), 7.86 (1H, 5), 7.71 (1H, d), 7.47 (1H, ٠‏ 9.85 0118009 :1114 ‎(1H, 1), 4.00 (2H, d), 3.61 (2H, m), 3.14 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.49 (2H, m), 1.41‏ 7.25 ‎(9H, 5).‏ ‎Yi¢eo‏
8و -
‎[YV]‏ تم استخدام ‎3-[(Tert-butoxycarbonylamino)methyl]phenylboronic acid‏ كمادة كاشضفة وبعد الإقران؛ تمت إزالة مجموعة ال ‎Boe‏ باستخدام ‎HCL‏ بتركيز ؟ مولار. أعطى المركب
‏طيف الكتلة : 318.3 +21+11؛ زمن الاحتجاز ‎١,75‏ دقيقة.
‏م ‎[YA]‏ طيف الكتلة : 355.44 +14+11؛ زمن الاحتجاز ‎١,77‏ دقيقة. المثال رقم 9 ‎3-Oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-5-[1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ ‎Ny NH,‏ ‎N‏ 7 ‎N AA‏ ل" ‎H‏ ‎o—7 \‏ = ‎N=‏ ‏تمت إضافة محلول ‎Sodium carbonate‏ تركيزه ؟ مولار ال مل) على دفعة واحدة إلى ‎٠‏ محلول ‎lia‏ من ‎»٠٠١( 5-bromo-3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine‏ جم)ء
‎tert-butyl 4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl}piperidine-1- carboxylate ‏جم) في‎ ++ VY) (I) palladium ‏ب‎ (triphenylphosphine ) bis chloride 5 ‏جم)‎ Yo +,) 47( ‏مل). تم تسخين التفاعل إلى‎ ¥) ethanol : ‏ماء‎ : DMF: DME ‏من‎ Y : ¥ 1 ١ : ¥ ‏خليط بنسبة‎ ‏وات . ثم تركيز الخليط إلى الجفاف وإعادة‎ Yoo ‏دقيقة فى مفاعل ميكروويف‎ ٠١ ‏م لمدة‎ ١٠ \o ‏بالتنقيط خلال دقيقة‎ (Je ¥) trifluoroacetic acid ‏مل). ثم تمت إضافة‎ ¥) DCM ‏إذابته في‎
— ولام واحدة. تم تقليب المحلول الناتج لمدة ‎٠‏ دقائق ثم تبخيره إلى الجفاف. تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة بواسطة ‎chromatography‏ التبادل الأيوني ) تصفية تتابعية باستخدام ‎methanolic‏ ‏8 بتركيز ‎١7‏ مولار ). ثم تم تبخير المحلول إلى الجفاف وتتقية البقية بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري ( عمود ‎cwaters XBridge Prep - C18 OBD‏ ؛ ميكرو ‎silica‏ قطر ‎cae ١١‏ طول ‎PORE‏ ( ¢ باستخدام خلائط قطبية متناقصة من الماء ) تحتوي على ‎formic acid / ١‏ ( ‎acetonitrile‏ كمواد تصفية تتابعية. تمت تنقية الجزيئات التي تحتوي على المركب المطلوب مرة أخرى بواسطة ‎chromatography‏ التبادل الأيوني « التصفية التتابعية من العمود باستخدام ‎methanolic ammonia‏ بتركيز ‎١‏ عياري متبوعة ب ‎(DCM‏ ثم التبخير إلى الجفاف. وهكذا تم الحصول على : : ‎ve 0¥ ) 3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-5-[1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine Vo‏ جم)؛ طيف كتلة: ند 1.28 ‎M+H+ 362.34; RT‏ ؛ طيف: ‎NMR: 0118009 8.57 (1H, d), 8.46 (1H, d), 8.40 (1H, dd), 8.34 (1H, s), 8.24 - 8.30‏ ‎(1H, m), 7.94 (1H, s), 7.65 (2H, 5), 7.48 - 7.56 (1H, m), 4.15 - 4.27 (1H, m), 3.08 (2H,‏ ‎d), 2.63 (2H, 1), 2.01 (2H, d), 1.84 (2H, qd)... Vo‏ ثم تحضير ‎5-bromo-3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine‏ المستخدم كمادة كاشسفة كما يلي : تم تقليب ‎“Ye ) 3-Aminopyridin-2-0]‏ جم) ‎2-amino-5-bromo-pyridine-3-carboxylic acid s‏ ‎١.7 44(‏ جم) في ‎(Ja V+) polyphosphoric acid‏ عند ١٠٠7م‏ لمدة © ساعات. تم إخماد خليط ">"
- إلا التفاعل باستخدام ماء ‎(Jo V+)‏ وتحويل الخليط إلى قاعدة بالرقم الهيدروجيني ‎pH‏ 11,1 عن طريق إضافة محلول ‎sodium hydroxide‏ بتركيز ‎٠١‏ عياري. تم تجميع الراسب الناتج بالترشيح؛ وغسله باستخدام ماء ‎(Ja ٠١(‏ ثم ‎(Je V+) methanol‏ وتجفيفه تحت ضغط منخفض. وهكذا تم الحصول على ‎Yor) 5-bromo-3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine‏ ,+ 0 جم ( ¢ طيف ‎M+H+ 291.15; RT 2.10 min:als‏ ؛ طيف: ‎NMR: (DMSOd®) 8.41 (1H, dd), 8.38 (1H, d), 8.34 (1H, d), 8.29 (1H, dd), 7.85 (2H, s),‏ ‎(1H, dd).‏ 7.53 المثال رقم ‎fa‏ ‎٠‏ باستخدام إجراء مشابه لذلك الموصوف في المثال رقم 4« تم ‎bromopyridine Jeli‏ المناسب مع ‎boronic acid‏ المناسب أو ؛ إن تمت الإشارة إلى ذلك؛ ‎boronate ester‏ مناسب؛ لإعطاء المركبات الموصوفة في الجدول 135.0 تمت الإشارة إلى غير ذلك؛ لم يتم استخدام كواشف المحمية ب ‎Boc‏ في الإجراء لتلك المركبات . ٍ ‎Yv¢o‏
- إلا التفاعل باستخدام ماء ‎(Je ٠١(‏ وتحويل الخليط إلى قاعدة بالرقم الهيدروجيني ‎1١1,67 pH‏ عن طريق إضافة محلول ‎sodium hydroxide‏ بتركيز ‎٠١‏ عياري. تم تجميع الراسب الناتج بالترشيح؛ وغسله باستخدام ‎(Je ٠١( ele‏ ثم ‎٠١( methanol‏ مل) وتجفيفه تحت ضغط منخفض. 1354 تم الحصول على ‎Yor) 5-bromo-3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine‏ ,+ ° جم ( ¢ طيف ‎MHH+ 291.15; RT 2.10 min: dS‏ ¢ طيف: ‎NMR: (DMSO0d®) 8.41 (1H, dd), 8.38 (1H, d), 8.34 (1H, d), 8.29 (1H, dd), 7.85 (2H, s),‏ ‎(1H, dd).‏ 7.53 ‎Jud‏ رقم ‎fq‏ ‎٠‏ - باستخدام إجراء مشابه لذلك الموصوف في المثال رقم 9؛ تم تفاعل ‎bromopyridine‏ المناسب مع ‎boronic acid‏ المناسب أو » إن تمت الإشارة إلى ‎boronate ester «lly‏ مناسب؛ لإعطاء المركبات الموصوفة في الجدول ©. وإذا تمت الإشارة إلى غير ذلك؛ لم يتم استخدام كواشف المحمية ب ‎Boe‏ في الإجراء لتلك المركبات .
- الام الجدول 5 ‎oo‏ ‎NH,‏ يلا ~~ ‎N‏ ‎R 0‏ ‎N‏ ‎(Rn (Rn‏ ,3 ‎R*| n R’ m R'-A ©‏ والملاحظة ‎ae 4-(2-hydroxyethylcarbamoyl)phenyl‏ |صفر ا ‎_tert-butoxycarbonylpiperidine-4-‏ 1([-3 . ‎carbonyl)amino]phenyl [v]‏ | صر تت" ‎٠ . 3 -(2- [ 0 ]‏ ‎dimethylaminoethylcarbamoy!) phenyl‏ | صر صدر ‎|4-(4-hydroxypiperidine-1-‏ _ . ‎SA |carbonyl)pheny! 0‏ صفر ‎Cae] ae 3 -(2-diethylaminoethylcarbamoy!)phenyl‏ ‎ek 0‏ ‎dimethylaminopropylcarbamoyl) phenyl‏ صر ‎Ca [ae] 4-(2-hydroxyethylsulphamoyl)phenyl‏ ‎oe | [perma‏ ‎Ce |e 3-(4-methylpiperazine-1 -carbonyl)phenyl‏ ‎Cae] [ae] 5-(hydroxymethyl)-2-thienyl [V4]‏ ‎3-(2-pyrrolidin-1-‏ ‎ylethylcarbamoyl)phenyl [¥-]‏ صر 0 صر © ‎Yit¢e‏
- آلا ‎]١[‏ طيف كتلة: .منص 2.08 ‎M+H+ 314.36; RT‏
[7] طيف كتلة: .سند 1.42 ‎M+H+ 376.43; RT‏ ‎[v1]‏ تم استخدام ‎3-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidine-4-carbonyl)amino]pheny!]boronic‏ ‎33S acid‏ كاشفة. أعطى المنتج بيانات الخصائص التالية : ‎٠‏ طيف كتلة:.عندد 2.40 ‎M+H+ 415.46; RT‏ تناظر تلك الكتلة الأيونية مركب 306 منزوع الحماية.
[4] طيف ‎M+H+ 333.41; RT 2.15 min. : 4k‏ ‎[e]‏ طيف ‎M-+H+ 403.47; RT 1.67 min. :4liS‏ 11 تم استخدام : ‎(4-hydroxy-1-piperidyl)-[4-(4 .4.,5,5-tetramethyl-1,3 _2-dioxaborolan-2-yl)phenyl] yo.‏ ‎methanone‏ ‏كمادة بادئة لتحضير مركب [1]. أعطى المنتج بيانات الخصائص التالية طيف ‎RT 1.48 min: ALS‏ ;416.42 +11+]1 ‎[V]‏ طيف ‎M-+H+ 431.47; RT 1.93 min.:4kS‏ ‎٠‏ [8] طيف ‎M+H+ 372.48; RT 2.34 min.:4S‏ ]4[ طيف ‎M+H+ 386.39; RT 2.60 min.:4liS‏ ]+ )[ طيف ‎M-+H+ 408.39; RT 1.98 min. : aS‏ ‎[VV]‏ تم استخدام : :>
- إلا - ‎N-[3-(dimethylamino)propyl]-4-(4.4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-‏ ‎yl)benzamide‏ ‏كمادة بادئة لتحضير مركب ‎.]1١[‏ أعطى المنتج بيانات الخصائص التالية: طيف كتلة:.صندد 1.71 ‎M+H+ 417.47; RT‏ هه ‎]١ ١[‏ تم استخدام : ‎morpholino-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phenyljmethanone‏ كمادة بادئة لتحضير مركب ‎[VY]‏ أعطى المنتج بيانات الخصائص التالية: طيف كتلة:.صنمد 1.64 ‎M+H+ 402.43; RT‏ : ‎[VY]‏ طيف كتلة:.صنده 1.67 ‎M+H+ 319.44; RT‏ ‎[V€] 0٠‏ طيف كتلة:.صنم 1.54 ‎M+H+ 412.38; RT‏ ‎Cada [V0]‏ كتلة: ‎M-+H+ 355.46; RT 1.92 min,‏ ‎[V1]‏ طيف ‎M+H+ 328.40; RT 2.01 min: ALS‏ ‎[VY]‏ تم استخدام : ‎N N-cyclopropyl-3-(4.4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide‏ كمادة بادئة ‎١‏ لتحضير مركب ‎[VV]‏ أعطى المنتج بيانات الخصائص التالية : طيف كتلة: .عند 1.78 ‎M+H+ 372.44; RT‏ ‎[VA]‏ طيف كثلة: ‎M+H+ 415.42; RT 1.56 min.‏ ‎Yee‏
- ولا ‎]١ 4]‏ طيف كتلة: نمه 1.65 ‎M+H+ 325.36; RT‏ ‎[Y +]‏ طيف ‎M+H+ 429.47; RT 1.84 min, 14S‏ . ‎YA ]‏ [ ثم استخد ام : ‎-[[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 2-dioxaborolan-2-yl)phenyl}methyljmorpholine‏ 0 كمادة بادئة لتحضير مركب ‎IV]‏ أعطى المنتج بيانات الخصائص التالية : طيف ‎M+H+ 388.47; RT 1.93 min:dkS‏ ‎[YY]‏ طيف ‎M+H+ 445.41; RT 1.60 min.:4kS‏ ]¥ ¥[ طيف كتلة: ‎M-+H+ 374.27; RT 2.28 min.‏ المثال رقم ‎٠١‏ ‎3-Oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-5-[1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl}pyridin-2-amine ٠١‏ ‎Nx NH,‏ ‎SY‏ ‎Jn 7‏ ‎N= © \‏ تمت إضافة محلول ‎Sodium carbonate‏ تركيزه ؟ مولار ‎(dor, Ye)‏ على دفعة واحدة إلى معلق ‎lia‏ من ‎.٠٠١( 5-bromo-3-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine‏ جم)؛ ‎tert-butyl 4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]piperidine-1-‏ ‎carboxylate yo‏ ‎Yate‏
‎EY)‏ ).+ جم) 5 ‎0٠7( bis(triphenylphosphine)palladium(Il) chloride‏ جم) في خليط بنسبة 2 :7 : ¥ من ‎DMF : DME‏ : ماء ‎ethanol:‏ )¥ مل). تم تسخين التفاعل إلى 0١6٠م‏ لمدة ‎Yu‏ دقيقة في مفاعل ميكروويف ‎٠‏ وات. ثم تم تركيز الخليط إلى الجفاف وإعادة الإذابة في ‎(Je ¥) DCM‏ تمت إضافة ‎trifluoroacetic acid‏ )¥ مل) بالتنقيط خلال دقيقة واحدة. تم ‎oo‏ تقليب المحلول الناتج لمدة ‎٠١‏ دقائق ثم التبخير إلى الجفاف . تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎chromatography‏ التبادل الأيوني +5©7. تمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخد ام ‎ammonia JY se V‏ في ‎methanol‏ وتبخير الجزيئات المحتوية على المنتج إلى الجفاف. تمت تنقية المادة الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري ( عمود ‎o (Waters XBridge Prep 018 OBD‏ ميكرو ‎«silica‏ قطر 7 مم طول ‎Yo‏ مم)؛ باستخدام خلائط قطبية متناقصة من ماء ) تحتوي ‎٠‏ على ‎acetonitrile 5 (formic acid IY‏ كمواد تصفية تتابعية. تمت تنقية الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب بواسطة ‎«SCX chromatography‏ تصفيته تتابعياً من العمود باستخدام ‎١7‏
‏مولار ‎ammonia‏ في ‎methanol‏ ثم ‎.DCM‏ وبالتالي تم الحصول على : ‎3-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-5-[1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine‏
‎YA)‏ 00 جم)؛ ‎cada ve‏ كتلة: ‎M+H+ 362.33; RT 1.13 min.‏ ؛ طيف :
‎NMR: (DMSOd®) 8.59 (1H, ‏,له‎ 8.56 (1H, dd), 8.46 (1H, d), 8.30 (1H, ‏.زه‎ 5 8.22 (1H, dd), 7.91 (1H, s), 7.65 (2H, s), 7.49 (1H, dd), 4.15 - 4.25 (1H, m), 3.07 (2H, d), 2.62 (2H, t), 2.01 (2H, d), 1.82 (2H, qd).
- لال ثم تحضير ‎5-bromo-3-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine‏ المستخدم كمادة كاشسفة كما يلي : ثم تقليب ‎2-Aminopyridin-3-ol (0.20 g) and 2-amino-5-bromo-pyridine-3-carboxylic acid‏ ‎(a> 0.7 44(‏ في ‎(Js ٠١( polyphosphoric acid‏ عند ‎Yeu‏ م لمدة © ساعات. تم إخماد خليط 0 التفاعل باستخدام ماء ) ‎(Ja Ye‏ وتحويل الخليط إلى قاعدة برقم هيدروجيني ‎١‏ عن طريق إضافة محلول ‎sodium hydroxide‏ بتركيز ‎٠١‏ عياري. تم تجميع الراسب بالترشيح؛ وغسله باستخدام ماء ‎(Je V+)‏ ثم ‎(Je V+) methanol‏ وتجفيفه تحت ضغط منخفض. وبالتالي تم الحصول على ‎PEN You ) 5-bromo-3-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine‏ ¢ طيف كتلة:صنده 1.91 ‎RT‏ ;291.14 +11+11 ؛ طيف : ‎NMR: 0118009 8.56 (1H, dd), 8.40 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.23 (1H, dd), 7.84 (2H, s), ٠‏ ‎(1H, dd).‏ 7.50 المثال رقم ١٠أ‏ باستخدام إجراء مشابه لذلك الموصوف في المثال رقم ١٠؛‏ تم ‎bromopyridine Jeli‏ المناسب مع ‎boronic acid‏ المناسب أو ‎٠‏ إن تمت الإشارة إلى ذلك؛ ‎boronate ester‏ مناسب؛ لإعطاء ‎vo‏ المركبات الموصوفة في الجدول 6. وإذا تمت الإشارة إلى غير ذلك؛ لم يتم استخدام ‎Cal oS‏ المحمية ب ‎Boc‏ في الإجراء لتلك المركبات . : ‎Yate‏
- YVA ~- + ‏الجدول‎ ‎, Ny NH; ‏ل‎ N = 7 | NN
R? 0 ) ‏م820‎ (R3), ‏الرة‎ ‎R*| N ‏ع‎ m R'-A © ‏والملاحظة‎ ‏اس | مرا ما‎ aa] ‏صقرا‎ 3-(2-morpholinoethylcarbamoyl)phenyl . : 3-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidine-4- Cm a ~ ‏.ّم‎ 2 carbonyl)amino]phenyl 1 ‏مرا ما‎ meneame [om [samsonite
Te ‏م310‎ ‎eee an meen : : 3-(4-methylpiperazine-1- ‏00م‎ ‎0 ~ | ~ carbonyl)phenyl (A . 3-(2-pyrrolidin-1-
BB ‏ا‎ lethylcarbamoyl)phenyl [4] ‏مرا 0 مرا‎ ele | rime . | 4-3- ne 2 ‏صر‎ | dimethylaminopro pylcarbamoyl)phenyl . 4-(4-hydroxypiperidine-1-
BN ‏صر‎ 0 2 carbonyl)phenyl [yl ee] ‏اسان‎ ‎: : 4-)2- )١١[ ‏صر صر‎ 10611006 lcarbamoyl)phenyl ae emp ee | 3 tie : : 3-(2- [YA] ~ ‏أ صر‎ laminoethylcarbamoyl)phenyl
Ta Ts ‏إلا‎
- ولام - ‎Cada ]١[‏ كتلة: .سند 1.58 ‎M+H+ 374.45; RT‏ ‎[VY]‏ طيف ‎M-+H+ 445.44; RT 1.05 min.: 4k‏ ‎[Y]‏ تم استخدام : ‎[3-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidine-4-carbonyl)amino]phenyl boronic acid‏ كمادة ‎٠‏ كاشفة. أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية: طيف كتلة: .ند 2.05 ‎M+H+ 515.49; RT‏ تناظر تلك الكتلة الأيونية مركب ‎Boe‏ منزوع الحماية. [؛] طيف كتلة: .سند 0.85 ‎M+H+ 301.39; RT‏ ]0[ طيف كتلة:.صنده 1.05 ‎RT‏ ;376.42 +11+]/1 ا ‎]١[ ٠‏ تم استخدام ‎N-cyclopropyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide‏ ‏كمادة بادئة لتحضير مركب [1]. أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية : طيف كتلة:.صنده 1.38 ‎M+H+ 372.43; RT‏ ‎[V]‏ طيف كتلة: ‎M+H+ 372.47; RT 1.09 min.‏ ‎[A]‏ طيف ‎M-+H+ 415.44; RT 0.93 min.:aLS‏ ‎[A] vo‏ طيف كتلة: .منص 1.08 ‎M+H+ 429.46; RT‏ ‎[V+]‏ طيف ‎M+H+ 408.35; RT 1.68 min.:aLS‏ ‎[VV]‏ طيف ‎M+H+ 386.47; RT 1.11 min. :4LS‏ ‎VY]‏ استخدام :
— ايلم ‎N-[3-(dimethylamino)propyl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-‏ ‎yl)benzamide‏ ‏كمادة بادئة لتحضير مركب ‎[VY]‏ أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية: طيف كتلة: .نمه 1.01 ‎M+H+ 417.46; RT‏ ‎١ 9 o‏ [ ثم استخدام : ‎(4-hydroxy-1-piperidyl)-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -dioxaborolan-2-‏ ‎yl)phenyl]methanone‏ ‏كمادة بادئة لتحضير مركب ‎[VF]‏ أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية: طيف كتلة:.صتمد 1.12 ‎M+H+ 416.41; RT‏ ‎]١[ ٠١‏ تم استخدام : ‎morpholino-{4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methanone‏ كمادة بادئة لتحضير مركب [؟ ‎.]١‏ أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية: طيف كتلة:.صتمد 1.26 ‎M+H+ 402.41; RT‏ ‎[Ve]‏ تم استخدام الظروف التالية. تمت إضافة ‎Tris(dibenzilideneacetone)dipalladium‏ ‎£V,Y) ٠‏ مجم) « ‎YA,4) tricyclohexylphosphine‏ مجم) ى ‎potassium phosphate‏ )107 مجم) إلى محلول منزوع الغاز من ‎٠٠ +) 5-bromo-3-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine‏ ‎(pda‏ ب ‎١‏ ملي مول) : ‎Yiéo‏
- YAN -
N-(2-dimethylaminoethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide
Ot sa ‏تحت‎ (Je vt) ‏وماء‎ (Ue Y) 14-dioxane ‏ملي مول) في‎ ١,١١ ‏مجم؛‎ 7١ ) ‏تم ترشيح الخليط وإزالة المذيب. تم‎ ٠ ‏تم تقليب المعلق عند .4 م لمدة ؛ ساعات‎ nitrogen ‏وميضي على‎ chromatography ‏511108؛ وتنقية المنتج الخام بواسطة‎ gel ‏امتصاص الخليط على‎ / ٠١ ‏متبوعة ب‎ dichloromethane ‏في‎ methanol JRE ‏وتصفيته تتابعياً باستخدام‎ silica gel © ‏تم تبخير المذيب إلى الجفاف‎ dichloromethane ‏عياري ( في‎ ١ ‏(تركيز‎ methanolic ammonia : ‏لإعطاء‎ ‎4-(6-amino-5-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-3 -pyridyl)-N-(2-dimethylaminoethyl) benzamide .acetonitrile ‏بعد التقليب طوال الليل في‎ ٠ : ‏طيف‎ ‎NMR: (DMSO0d6) 2.19 (s, 6H), 2.42 ) 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.91 (bs, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.26 (dd, 1H), 8.45 (1, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.73 (d, 1H),
M+H+ 403 ‏طيف كتلة:‎ Vo
M-+H+ 333.41; RT 1.66 min.: 4S ‏طيف‎ [V1]
M+H+ 372.46; RT 1.20 min.: 4S ‏طيف‎ [VV]
M+H+ 403.45; RT 1.02 min.: 48S ‏طيف‎ [VA]
M+H+ 325.36; RT 1.28 min.: 4S ‏طيف‎ [V4]
‎YAY -‏ = المثال رقم ‎١١‏ ‎Ny NH,‏ ض بغلي ن. ‎—N‏ ‎3-Oxazolo[5,4-c]pyridin-2-yl-5-[1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ ‏تمت إضافة محلول ‎Sodium carbonate‏ تركيزه ¥ مولار (0,7449 مل) على دفعة واحدة إلى ‎o‏ معلق ‎Clic‏ من ‎«(a> +,) YY) 5-bromo-3-oxazolo[5,4-c]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine‏ ‎tert-butyl4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1 -yl]piperidine-1-‏ ض ‎carboxylate‏ ‎٠ AA)‏ جم) و ‎bis(triphenylphosphine)palladium(I) chloride‏ )© )+ ,+ جم) في خليط بنسبة 7:07 : 1 من ‎DMF : DME‏ : ماء : ‎ethanol‏ )£ مل). تم تسخين التفاعل إلى 60م ‎٠‏ المدة ‎٠١‏ دقيقة في ‎Jolie‏ ميكروويف ‎٠٠١‏ وات. ثم تم تركيز الخليط إلى الجفاف وإعادة الإذابة في ‎(Je ٠١ ¥) DCM‏ . تمت إضافة ‎(Ja ¥) trifluoroacetic acid‏ بالتنقيط خلال دقيقة واحدة. تم تقليب المحلول الناتج لمدة ‎Vo‏ دقيقة ثم التبخير إلى الجفاف. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎chromatography‏ التبادل الأيوني +©50. تمت تصفية المنتج المطلسوب تتابعياً من العمود باستخدام ‎methanolic ammonia‏ بتركيز ‎١‏ مولار . تمت تنقية المادة الخام بواسطة ‎HPLC‏ ‎ho‏ تحضيري ) عمود ‎«Waters XBridge Prep C18 OBD‏ © ميكرو 511168 قطر ‎cae VV‏ طول ‎٠‏ مم )؛ باستخدام خلائط قطبية متناقصة من ماء ( تحتوي على ‎(formic acid / ١‏ ‎acetonitrile‏ كمواد تصفية تتابعية. تمت تنقية ‎Gl jad)‏ التي تحتوي على المركب المطلوب
- YAY - methanolic ammonia ‏تصفيته تتابعياً من العمود باستخدام‎ (SCX chromatography ‏بواسطة‎ ‏وتبخيره إلى الجفاف . وهكذا ثم الحصول على‎ «DCM ‏مو لار ثم‎ VY 33S 3-oxazolo[5,4-c]pyridin-2-yl-5-[1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine : ‏طيف‎ ¢ MAH 362.11; RT 1.56 min. ‏طيف كتلة:‎
NMR: (DMSOd®) 9.14 (1H, s), 8.62 (1H, ‏.له‎ 8.57 (1H, d), 8.45 (1H, d), 8.30 (1H, s), ~~» 7.91 (1H, s), 7.89 (1H, dd), 7.64 (2H, s), 4.14 - 4.25 (1H, m), 3.06 (2H, d), 2.61 (2H, td), 2.24 (1H, s), 1.96 - 2.04 (2H, 5 m), 1.82 (2H, qd). ‏المستخدم كمادة كاشضفة‎ 5-bromo-3-oxazolo[5,4-c]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine ‏ثم تحضيرن‎ : ‏كما يلي‎ .3 ثم تقليب ‎4-Aminopyridin-3-ol‏ ) لام جم) و ‎2-amino-5-bromo-pyridine-3-carboxylic‏ ‎acid‏ ) £7 ,+ جم) في ‎polyphosphoric acid‏ )© مل) عند ‎Ya.‏ م لمدة ؛ ساعات. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ‎ela‏ ) © مل) وتحويل الخليط إلى قاعدة برقم ‎ARI ERI‏ عن طريق إضافة محلول ‎sodium hydroxide‏ بتركيز ‎٠١‏ عياري. تم تجميع الراسب بالترشيح؛ وغسله باستخدام ماء ( © ‎(Je‏ وتجفيفه تحت ضغط منخفض. وبالتالي تم الحصول على -5 ¢ (PEN SITY ) bromo-3-oxazolo[5,4-c]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine ٠ : ‏طيف‎ ¢ M+H+ 291.17; RT 1.88 min: 4S ‏طيف‎ ‎NMR: (DMSOd®) 9.14 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.38 (1H, s), 8.35 (1H, ‏,زو‎ 7.88 (1H, d), 7.83 (2H, s). ١6م‎
امم - مثال رقم ١١أ‏ باستخدام إجراء مشابه لذلك الموصوف في المثال رقم ‎VV‏ تم تفاعل ‎bromopyridine‏ المناسب مع ‎boronic acid‏ المناسب أو ‎٠»‏ إن تمت الإشارة إلى ذلك؛» ‎boronate ester‏ مناسب؛ لإعطاء المركبات الموصوفة في الجدول 7. وإذا تمت الإشارة إلى غير ذلك؛ لم يتم استخدام ‎ad) oS‏ 0 المحمية ب ‎Boc‏ في الإجراء لتلك المركبات . الجدول ‎V‏ ‎Ne NH,‏ ‎N‏ ‎NN‏ | 7 = ‎RY 0 N‏ ‎(R2), (R%),‏ الرة ‎n | R? m R'-A 5‏ 3 والملاحظة ‎[roma‏ ‎4-(4-hydroxypiperidine-1-‏ . . ‎ie A‏ ‎3-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidine-4-‏ : ‎carbonyl)amino]phenyl 1‏ صر || 2 نم 0 ‎romani‏ مر | مر" ‎sen‏ ‎|e rot‏ ‎To] ae rip‏ ‎Ce 1‏ ‎butoxycarbonylamino)methyl]phenyl‏ صدر ‎3-(2-morpholinoethylcarbamoyl)phenyl‏ | صفر | صفرا 00 ‎3-(4-methylpiperazine-1-‏ : . ‎carbonyl)phenyl ]١١[‏ صر 0 - ْم ‎Ta |e Prominent 0‏
- ممم - تم استخدام : ‎4-[[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl methyl Jmorpholine‏ كمادة بادئة لتحضير مركب ‎LV]‏ أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية : طيف كتلة: ‎M+H" 388.29; RT 1.94 min.‏ ثم استخدام : ‎(4-hydroxy-1-piperidyl)-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-‏ ‎yl)phenyl]methanone‏ ‏1 تم استخدام : ‎[3-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidine-4-carbonyl)aminophenyl]boronic acid‏ ‎٠‏ كمادة كاشفة. أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية : طيف كثلة:.صتدد 2.41 ‎M+H+ 415; RT‏ تناظر تلك الكتلة الأيونية مركب ‎Boe‏ منزوع الحماية . ‎Cada ]4[‏ كتلة: .عند 1.70 ‎M+H+ 318; RT‏ ]©[ طيف كتلة:.صتده 3.72 ‎M+H+ 372; RT‏ ‎٠‏ [1] طيف ‎M+H+ 372; RT 2.70 min.:4kS‏ ‎[VY]‏ تم استخدام : ‎Yugo‏
- YAY -
N-cyclopropyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide : ‏كمادة بادئة لتحضير مركب [7]. أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية‎
M-+H+ 372; RT 1.79 ‏طيف كتلة: .نمه‎
M+H+ 382; RT 1.75 ‏طيف كتلة:.صنمه‎ [A] : ‏تم استخدام‎ [4] [3-[(Tert-butoxycarbonylamino)methyl]phenyl]boronic acid : ‏كمادة كاشفة. أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية‎
M+H+ 318; RT 2.37 ‏طيف كتلة:.سنمه‎
M-+H+ 445; RT 1.64 min.:4bS ‏طيف‎ [V+]
M+H+ 415; RT 1.64 min: ak ‏طيف‎ ]١١[ ٠ : ‏طيف‎ ¢ MHH+ 374.32; RT 2.06 min: aks ‏طيف‎ [VY]
NMR: (DMSOd6) 9.16 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.81 (m, 4H), 3.22 (m, 4H).
VY ‏المثال رقم‎ 3-(1,3-Benzoxazol-2-yl)-5-[1-(1-methyl-1-oxido-piperidin-1-ium-4-yl)pyrazol-4- \o yl]pyridin-2-amine
- YAY -
Ne NH, 0 N N, : ‏إلى‎ (p> ++ £1) 3-Chlorobenzenecarboperoxoic acid ‏تمت إضافة‎ 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(1 -methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine ‏ثم تجميع الراسسب‎ ٠ ‏ثم تقليب المحلول الناتج لمدة © دقائق‎ ٠ ‏مل)‎ ٠١ ) DCM ‏جم) في‎ 8 ) ‏تمت تنقية البقية‎ ٠. ‏وتجفيفه تحت ضغط منخفض‎ (Ja Y ) DCM ‏الناتج بالترشيح؛ وغسله باستخد ام‎ ° methanolic ammonia ‏التبادل الأيوني ( تصفية تتابعية باستخدام‎ chromatography ‏بواسطة‎ ‎: ‏بتركيز 7 مولار ( وهكذا ثم الحصول على‎ 3-(1,3-benzoxazol-2-y1)-5-[1-(1-methyl-1 -oxido-piperidin-1-ium-4-yl)pyrazol-4- yl]pyridin-2-amine : ‏طيف‎ ¢ 1711+ 391.29; RT 1.18 min:akiS ‏جم)؛ طيف‎ +, ¥) ٠
NMR: 0115009 8.49 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.57 (br s, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.26 (tt, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.90 (br m, 2H). ١١ ‏المثال رقم‎ tert-butyl 4-[4-[6-Amino-5-(1,3-benzothiazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1 -yl]piperidine-1- Vo carboxylate
Yh¢o
~ YAA = nD {OA as
ST
2 ‏ا‎ ‎«(p> +,27Y) 3-(1,3-Benzothiazol-2-yl)-5-bromo-pyridin-2-amine ‏تم تقليب‎ tert-butyl 4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazol-1- yl)piperidine-1-carboxylate
Sodium ‏جم) و‎ +, +) bis(triphenylphosphine) palladium(Il) chloride (ama VY E) ه٠‎ ‏)وماء‎ ١:١7: 7 ‏ملء معدل‎ TE ( ethanol / DME | DMF ‏جم) في‎ 6 ) carbonate
DCM ‏لمدة 7 ساعات. تم تركيز خليط التفاعل. تمت إذابة البقية في‎ op Vee ‏عند‎ (Ja ©5( ‏وتركيز ناتج‎ (ethyl acetate : ‏التصفية التتابعية‎ ( silica ‏مل) وترشيحها خلال طبقة من‎ ٠١( ‏(إوتصفية‎ silica gel ‏وميضي على‎ chromatography ‏الترشيح. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة‎ .(petrolum ether ‏في‎ ethyl acetate 7 ٠٠١ ‏إلى‎ Vo ‏تتابعية باستخدام‎ ٠ : ‏وبالتالي ثم الحصول على‎ tert-butyl 4-(4-(6-amino-5-(benzo[d]thiazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-1- yl)piperidine-1-carboxylate : ‏طيف‎ (MAH 477 ‏جم)؛ طيف كتلة:‎ +, AY 1)
NMR: (CDCb) 8.32 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 ٠ (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.13 (bs, 2H), 4.29-4.37 (m, 1H), 4.28 (bs, 2H), 2.92 (bs, 2H), 2.16-2.23 (m, 2H), 2.01 (dd, 1H), 1.96 (dd, 1H), 1.49 (s, 9H).
- قم - تم تحضير : ‎3-(1,3-benzothiazol-2-yl)-5-bromo-pyridin-2-amine‏ ‏المستخدم كمادة بادئة كما يلي : تمت إضافة ‎٠*0 7( 2-Amino-5-bromo-pyridine-3-carboxylic acid‏ جم) و ‎(Ja +,V £4) 2-aminobenzenethiol | ٠‏ تمت إضافة إلى ‎(Je 0,1) polyphosphoric acid‏ عند ‎Yau‏ م تحت «©010086. تم تقليب المعلق الناتج عند ‎Yau‏ م لمدة ‎٠١‏ ساعة. بعد التبريدء؛ تمت إضافة ماء مثلج ‎(de V0)‏ وتقليب الخليط لمدة ‎Ve‏ دقيقة. تم تحويل الخليط إلى قاعدة برقم هيدروجيني ‎١١‏ باستخدام محلول ‎sodium hydroxide‏ مركز. تم ترشيح المادة الصلبة وغسلها باستخدام ماء ( ‎١١( methanol 5 (Je "٠‏ مل). ثم تم تجفيف المادة تحت ضغط منخفض فوق ‎POs 0٠‏ وبالتالي تم الحصول على ‎3-(1,3-benzothiazol-2-yl)-5-bromo-pyridin-2-amine‏ ) 1,1 جم)؛ طيف كتلة:306 ‎M+H+ 308 and‏ ؛ ‎Cada‏ : ‎NMR: 0148006 8.25 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.09 (bs, 2H),‏ ‎(dd, 1H), 7.49 (dd, 1H).‏ 7.57 مثال رقم ‎VE‏ ‎3-(1,3-Benzothiazol-2-yl)-5-[ 1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine Vo‏ مر 0 حك أ 2 ‎NH,‏ لا
الو تمت إضافة ‎trifluoroacetic acid‏ (؟ ‎(Je‏ إلى محلول مقلب من : ‎tert-butyl-4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzothiazol-2-yl)-3 -pyridyl]pyrazol-1-yl]piperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‎(p> +20)‏ في ‎٠. (Je 4( dichloromethane‏ تم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة؛ ثم التركيز ‎٠‏ تحت ضغط منخفض. تمت إذابة البقية في ‎(Je 1+) DCM‏ وغسل المحلول باستخدام محلول ‎sodium hydroxide‏ مائية )+7 ‎(Je‏ بتركيز ‎١6‏ مولار. تم غسل الأطور العضوية باستخدام ‎ela‏ ‎(Jo V0)‏ ومحلول ملحي )10 مل). تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎x 7) DOM‏ 0 مل)؛ ثم تجميع المواد العضوية وتركيزها تحت ضغط منخفض. تم تقليب البقية في ‎acetonitrile‏ )+ \ ‎(Jo‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. تم ترشيح المادة الصلبة وتجفيفها تحت ضغط منخفض. وبالتالي تم ‎٠‏ الحصول على ‎3-(1,3-benzothiazol-2-yl)-5-[ 1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ ‎0.٠9(‏ جم)؛ طيف كتلة:377 +1111 ؛ طيف : ‎NMR: 0115006 and CF3CO2D) 8.73 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.26 (d, 1H),‏ ‎(d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H), 3.41 -3.52 (m,‏ 8.21 ‎2H), 3.09-3.21 (m, 2H), 2.242.33 (m, 2H), 2.10-2.23 (m, 2H). Vo‏ المثال رقم ‎Yo‏ ‎Tert-butyl 4-[4-[5-amino-6-(1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-yl]pyrazol-1 -yl]piperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‎Ne NH,‏ ‎FIC‏ ‎HOE‏ ‎Yi¢ge‏
‎vay -‏ - تمت إضافة ‎(Je +, +9) 2-Aminophenol Y‏ إلى محلول من : ‎tert-butyl 4-[4-(5-amino-6-formyl-pyrazin-2-yl)pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate‏ ‎“Yeo )‏ جم) في ‎methanol‏ ) ؛ ‎(Je‏ خلال دقيقتين تحت جو من ‎argon‏ تم تقليب المحلول الناتج عند ‎ov‏ م لمدة ‎١‏ ساعات. تم ترشيح الخليط وتركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الناتج بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ (وتصفية تتابعية باستخدام ‎٠‏ إلى ‎ethyl acetate / ٠١‏ في ‎(petrolum ether‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف. تمت إضافة منجنيز ‎١0 £7) oxide (IV)‏ جم) إلى المادة الصلبة المذابة في ‎dichloromethane‏ )¢ مل) وتقليب الخليط لمدة ‎١‏ ساعات. تم ترشيح الخليط خلال ‎Cul‏ ثم تنقيته بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ (وتصفية تتابعية باستخدام ‎٠١‏ إلى ‎7١‏ 7 من : ‎: ‏60:01007م). وبالتالي تم الحصول على‎ ether ‏في‎ ethyl ‏عتقاععة‎ ٠ tert-butyl 4-[4-[5-amino-6-(1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-yl}pyrazol-1-yl]piperidine-1- carboxylate ‎: ‏جم)؛ طيف كتلة:362 +11+11 ¢ طيف‎ +0 0A)
NMR: (CDCI3) -2318.43 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.01 (bs, 2H), 4.22-4.50 (m, 3H), 2.93 (bs, 2H), 2.16-2.26 (m, 2H), ٠ 1.93-2.07 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). : ‏تم تحضير‎
‎ray -‏ ~ ‎tert-butyl 4-[4-(5-amino-6-formyl-pyrazin-2-yl)pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate‏ المستخدم كمادة بادئة كما يلى : تمت إضافة ‎(a> Y,Y¢0) 1,1-Bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(Il)‏ إلى ‎Jada‏ من ‎١888( caesium fluoride‏ جم) : ‎٠ ) methyl 3-amino-6-bromopyrazine-2-carboxylate °‏ جم) و ‎tert-butyl 4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazol-1-‏ ‎yl)piperidine-1-carboxylate‏ ‎Yo 8)‏ جم) في ‎methanol‏ )£04 مل). تم تقليب الخليط الناتج عند 60م لمدة ساعة واحدة عند تلك الفترة تمت إضافة جزء أخر من : ‎tert-butyl 4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazol-1 -yl)piperidine- ٠١‏ ‎1-carboxylate‏ ‎(mV 040)‏ تم تقليب الخليط الناتج لمدة ؟ ساعات أخرى عند ‎6١‏ م. تم تركيز خليط التفاعل تحث ضغط منخفض وإعادة الإذابة في ‎ethyl acetate‏ )+ 01 مل)؛ ثم غسله مرتين باستخدام ماء ‎Yo. x ١ )‏ مل) ‎٠‏ تم تجفيف ناتج الاستخلاص العضوي باستخدام ‎«magnesium sulfate‏ وتبخيره ‎١‏ وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة التي تم الحصول عليها بواسطة ‎silica chromatography‏ وميضي على جهاز 5 ‎Flash‏ « تدرج تصفية تتابعية ‎٠‏ إلى ‎Zt‏ ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ وبالتالي تم الحصول على :
- »وخ ‎methyl 3-amino-6-(1-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-1 H-pyrazol-4-yl)pyrazine-‏ ‎2-carboxylate‏ ‎PEN Y¢,4 A)‏ ¢ طيف ‎M-H+ 401; RT 2.09 min: AS‏ ¢ طيف : ‎NMR: 0118006 8.44 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.37 (brs, 2H), 4.30 (m, 1 H), o‏ ‎(s, 31), 2.93 (t, 2H), 2.18 (d, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.66 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).‏ 3.98 تمت إضافة محلول من ‎),Y¢) lithium aluminium hydride‏ مل؛ ‎١‏ مولار في ‎(THF‏ بالتنقيط إلى محلول من : ‎methyl 3-amino-6-(1-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4 -yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrazine-‏ ‎2-carboxylate ٠١‏ )100+ جم) في ‎١١( THF‏ مل) عند ‎Ya‏ م خلال © دقائق. تم تقليب المحلول الناتج عند ‎am‏ ‏م إلى صفر م لمدة © ساعات. تمت إضافة ‎sodium sulfate decahydrate‏ صلبة وتقليب الخليط لمدة ‎7١‏ دقيقة ‎٠‏ لم ترشيح المعلق وتبخير ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ (وتصفية تتابعية باستخدام ؟ إلى 700 ‎methanol Veo‏ في ‎(DCM‏ وبالتالي تم الحصول على : ‎tert-butyl 4-(4-(5-amino-6-(hydroxymethyl)pyrazin-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‏)1 لض" جم)؛ طيف كتلة:.373 ‎M+H+‏
يوج تمت إضافة منجنيز ‎VEY) oxide (IV)‏ ,+ جم) إلى محلول من : ‎tert-butyl 4-(4-(5-amino-6-(hydroxymethyl)pyrazin-2-yl)-1 H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‎PEN YY)‏ في ‎(Je ٠٠١ ) DCM‏ خلال ‎٠‏ دقائق ‎٠‏ تم تقليب المحلول الناتج لمدة ساعتين» ثم تم 0 ترشيح الخليط. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ (وتصفية تتابعية باستخدام ‎٠٠‏ إلى ‎ethyl acetate / 7١‏ في ‎(petroleum ether‏ وبالتالي تم الحصول على : ‎tert-butyl 4-(4-(5-amino-6-formylpyrazin-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‎TYE) Ve‏ ,+ جم)؛ طيف : ‎NMR: (CDO3) 10.07 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.39 (m, 2H),‏ ‎(m, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.11-2.23 (m, 2H), 1.89-2.02 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).‏ 4.18-4.38 المثال رقم ‎١١‏ ‎3-(1,3-Benzothiazol-2-y1)-5-[ 1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ لم ‎SN‏ هآ 7 ‎{Or‏ 0 = ‎N NH, vo‏ تمت إضافة ‎formaldehyde 7 ١‏ مائي )010 ‎(dev,‏ إلى محلول مقلب من :
- 9ة؟- ‎You ) 3-(1,3-benzothiazol-2-yl)-5-[1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-ylpyridin-2-amine‏ جم) مذاب في ‎DCM (Ja ,0) methanol‏ (ه ‎(Je Y,‏ تمت إضافة : ‎Sodium triacetoxyhydroborate‏ )£1 )»+ جم) والمحلول الناتج لمدة ‎Ve‏ دقيقة. تم تركيز الخليط. تمت إضافة ‎methanol DCM‏ بتركيز ‎١‏ عياري | 8 . تم تركيز الخليط على ‎silica gel ©‏ وتثقية البقية بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎١‏ إلى ‎methanolic ammonia / ٠١‏ (تركيز ‎١‏ عياري ) في 12014. تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء مادة صلبة. تمت إضافة ‎acetonitrile‏ (؛ ‎(Je‏ وتقليب المحلول طوال الليل. ثم ترشيح المادة الصلبة؛ وتجفيفها تحت ضغط منخفض. وبالتالي تم الحصول على : ‎3-(1,3-benzothiazol-2-y1)-5-[1-(1 -methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ ‎A) ٠‏ 4 جم)؛ طيف كتلة:391 ‎MAH‏ ؛ طيف : ‎NMR: (DMSOd6): 8.48 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (d, 1H),‏ ‎(s, 1H), 7.88 (bs, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 2.84-2.92‏ 7.93 ‎(m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.94-2.12 (m, 6H).‏ المثال رقم ‎١١7‏ ‎3-(1,3-Benzoxazol-2-yl)-5-[1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyrazin-2-amine \o‏ ‎Z N‏ 01 م ‎w_)-‏ ‎N= ©‏ تمت إضافة ‎(Ja ©( TFA‏ على دفعة واحدة إلى معلق مقلّب من :
‎rat -‏ - ‎tert-butyl 4-[4-[5-amino-6-(1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-yl] pyrazol-1-yl]piperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‎٠ (p> +2)‏ تم تقليب المحلول الناتج عند لمدة ساعتين تحت جو من ‎Jargon‏ تبخير الخليط؛ وإضافة محلول بتركيز ‎١‏ عياري من ‎ammonia‏ في ‎(Je Y) methanol‏ عند صفر ْ م. ثم تبخير ‎oo‏ المحلول الناتج؛ وإعادة إذابته في ‎dimethylformamide‏ ) مل) وترشيحه على مرشح ‎Millipore‏ تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود طور عكسي من ‎Waters X-Terra‏ )8 0-1؛ © ميكرون ‎silica‏ قطر ‎١9‏ مم؛ طول ‎٠٠١‏ مم؛ معدل التدفق ‎fo‏ مل / دقيقة ) وخلائط قطبية متناقصة من ماء ( تحتوي على ‎ammonium carbonate TY‏ ( ‎acetonitrile‏ كمادة تصفية تتابعية ‎٠‏ تم تبخير الجزيئات التي تحتوي على المركب المطلوب إلى ‎٠‏ الجفاف ‎٠‏ وبالتالي تم الحصول على : ‎VA) 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl}pyrazin-2-amine‏ م ‎PEN‏ ¢ طيف كثلة:362 ‎MAH+‏ ؛ طيف : ‎NMR :(DMSOd6): 8.67 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.89 (d, 1H),‏ ‎(bs, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 2H), 2.56‏ 7.84 ‎(m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 2H). Vo‏ 2.65 تم تحضير ‎tert-butyl 4-[4-[5-amino-6-(1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-yl]pyrazol-1-‏ عت ان«1[010©0:716-1-08:0ئ2 المستخدم كمادة بادئة كما يلي :
- لاوم تمت إضافة ‎bis(triphenylphosphine palladium (II) chloride‏ صلب )0,00 جم) على دفعة واحدة إلى معلق ‎is‏ من ‎(a> +,8Y)3-(1 .3-benzoxazol-2-yl)-5-bromo-pyrazin-2-amine‏ ‎caesium fluoride‏ )+1 ,+ مل) و ‎tert-butyl 4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]piperidine-1-‏ ‎carboxylate °‏ ‎(p> .,54(‏ مذاب في ‎methanol‏ منزوع الغاز ‎(Je V)‏ و0024 )¥ مل). تم تقليب المحلول الناتج عند ‎To.‏ م لمدة ‎١١‏ ساعة تحت جو من ‎argon‏ ثم تم تبخير الخليط وإضافة ماء (0؟ ‎(Je‏ . تم استخلاص الخليط باستخدام ‎0x 7( DCM‏ © مل)؛ وتجفيف باستخدام : ‎magnesium sulfate‏ وترشيحه وتبخيره تحت ضغط منخفض. تم امتصاص المنتج الخام | على ‎silica gel ٠‏ وتنقيته بواسطة ‎chromatography‏ وميضي (وتصفية تتابعية باستخدام ‎7٠٠0‏ إلى ‎dietheyl ether JARRE‏ في ‎petrolum ether‏ ثم باستخدام ‎ew‏ 7 إلى 60 / ‎ethyl acetate‏ في ‎ether‏ 0010170م). تم تبخير المذيب إلى الجفاف. وبالتالي تم الحصول على : ‎Tert-butyl 4-[4-[5-amino-6-(1,3 -benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-yl]pyrazol-1-yl]piperidine-‏ ‎1-carboxylate‏ ‎٠‏ (808.. جم)؛ طيف كتلة:506 ‎MAH+‏ ¢ طيف : ‎NMR:(CDQ3): 8.43 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.38‏ ‎(m, 2H), 4.21-4.40 (m, 3H), 2.92 (bs, 2H), 2.1 6-2.24 (m, 2H), 2.94-2.05 (m, 2H),‏ 7.48 ‎(s, 9H).‏ 1.49 ‎Yht¢o‏
يوم - ثم تحضير ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-bromo-pyrazin-2-amine‏ المستخدم كمادة ‎Ab‏ كما في “7 قطفات منفصلة؛ تم تعليق ‎3-aminopyrazine-2-carboxylic acid‏ )°,+ جم) -2 ‎(Je +,Y4Y) aminophenol‏ ورابطة بوليمر ‎triphenylphosphine polymer bound‏ )¥ ملي © مول / ‎(pa‏ )04,¥ جم) ‎(Ja +,YTY) 2,2,2-trichloroacetonitrile s‏ في ‎٠١( acetonitrile‏ مل) ووضعه داخل أنبوب ميكروويف مغلق. تم تسخين التفاعل عند ١65٠م‏ خلال ‎Yo‏ دقيقة في ميكروويف. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام 608001 وترشيحه؛ وامتصاصه على ‎silica‏ ‎gel‏ وتنقيته بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ (وتصفية تتابعية باستخدام ‎١‏ إلى ‎methanol JAY‏ في ‎(DCM‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف. وبالتالي تم الحصول على : ‎١,78 4( 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-amine ٠‏ جم)؛ طيف كتلة:213 ‎MAH+‏ ¢ طيف : ‎NMR :(DMSOd6): 8.28 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.89 (bs, 2H), 7.85 (dd,‏ ‎1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.47 (ddd, 1H).‏ تمت إضافة ‎£71Y) Solid 1-bromopyrrolidine-2,5-dione‏ ,+ جم) إلى معلق ‎i‏ من : ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-amine Vo‏ في ‎١ ¢) N,N-dimethylformamide‏ مل).تم تقليب المحلول الناتج لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تبخير الخليط تحت ضغط منخفض وإضافة ماء (©7مل)؛ ثم ترشيح المادة الصلبة وتجفيفها. تمت إذابة المادة الصلبة في 1014 وامتصاصه على ‎silica gel‏ تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎chromatography‏ وميضي (وتصفية تتابعية باستخدام 1,676
- ووم ‎٠‏ إلى ‎ethyl acetate / ٠١‏ في ‎(petrolum ether‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف. وبالتالي تم الحصول على ‎vo EY 5( 3-1 3-benzoxazol-2-yl)-5-bromo-pyrazin-2-amine‏ جم)؛ طيف كتلة:291 ‎MAHH+‏ ؛ طيف : ‎NMR:(DMSOd6): 8.43 (s, 1H), 8.08 (bs, 2H), 7.91 (d, H), 7.89 (d, 1H), 7.52 (ddd, 1H),‏ ‎(ddd, 1H). °‏ 7.48 مثال رقم ‎١1-١١7‏ ‎3-(6-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyrazin-2-amine‏ ‎pe‏ ‎N‏ 7 ‎OT‏ ‎N= ©‏ ‎F‏ ‏باستخدام إجراءات مشابهة لتلك الموصوفة في المثال رقم ‎OY‏ تفاعل : ‎tert-butyl 4-[4-[5-amino-6-(6-fluoro-1 3 -benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-yl]pyrazol-1- ٠١‏ ‎yl]piperidine-1-carboxylate‏ ‎Ye. +)‏ مجم) مع ‎TFA‏ لإعطاء : ‎3-(6-fluoro-1,3 -benzoxazol-2-yl)-5-[1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl] pyrazin-2-amine‏ ‎(pe £1 )‏ . طيف : ‎Yi¢o‏
— faa —
NMR:(400 MHz, MeOD) 8.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.50 (m, 4H) ¢
M+H+ ‏طيف كتلة:380‎ : ‏ثم تحضير‎ tert-butyl 4-[4-[5-amino-6-(6-fluoro-1,3 -benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-yl]pyrazol-1- ° yl]piperidine-1-carboxylate : ‏المستخدم كمادة بادئة كما يلى‎ ‏تمت إضافة‎ (Je 70١( DMF ‏جم) في‎ ©,%¢) 3-aminopyrazine-2-carboxylic acid ‏تمث إذابة‎ ‏جم) إلى المحلول. تم تقليب الخليط الناتج عند‎ V4) Y)HATU ‏جم) و‎ ©,AY) triethylamine ‏مل) وغسله‎ Yeo ) ethyl acetate ‏ساعة؛ وتخفيفه باستخدام‎ YE ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ ‏تم‎ .sodium sulfate ‏تم تجفيف المادة العضوية فوق‎ . (Jo ٠١ x 9 ‏باستخدام محلول ملحي‎ ‏على‎ chromatography ‏وتنقيته مرة أخرى بواسطة‎ ethanol ‏وإعادة بلورته في‎ cand ll ‏تجميع‎ ‎: ‏لإعطاء‎ ('methanol/ ethyl acetate / hexane ) silica gel . ‏جم)‎ 1 ) 3 -amino-N-(4-fluoro-2-hydroxy-phenyl)pyrazine-2-carboxamide : ‏طيف‎ 5
MR: (400 MHz, 0115006 10.8 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 8.30 (m, 2 H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (br, 2H), 6.60 (m, 2 H).
M+H" ‏طيف كتلة:.249‎ >,»
PE
},1) 3-amino-N-(4-fluoro-2-hydroxy-phenyl)pyrazine-2-carboxamide ‏إذابة‎ sale) ‏تمت‎ ‏تم تبريد الخليط إلى حيل مم‎ (Je Yo) pyridine ‏جم) في‎ ٠٠ V) triphenylphosphine 3 ‏جم)‎ ‏تم‎ ٠ ‏جم) تمت إضافة ببطء‎ Y,v4 ) 2,2,2-trichloroacetonitrile ‏إضافة‎ «a ‏في حمام تلج - ملح.‎ : ‏ساعة. تم تخفيف الخليط الناتج باستخدام‎ ١١ ‏تسخين الخليط الناتج إلى الارتجاع لمدة‎ ‏تم ترشيح الخليط بواسطة سيليت ( تراب أرضي‎ ٠ (Je ٠٠١ ¢V/£) methanol [ ethyl acetate ٠ ‏مولار. تم تركيز المادة الععضوية وتتقية‎ ١ ‏تركيزه‎ HCI ‏دياتومي )؛ وغسل الخليط باستخدام‎ ‏لإعطاء‎ ('methanol/ ethyl acetate / hexane ( silica gel ‏على‎ chromatography ‏البقية بواسطة‎ . (a> ٠ 9 3-(6-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-amine : ‏طيف‎ ‎NMR: (400 MHz, 15006 8.23 (s, 1 H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.80 (m, 4 H), ٠ 7.30 (m, 1 H) ¢
M+H+ ‏طيف كتلة:.231‎ : ‏مجم) مع‎ Yoo ) 3-(6-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-amine Jeli ‏تم‎ ‏باستخدام إجراءات مشابهة لتلك الموصوفة في جزء المادة‎ 1-bromopyrrolidine-2,5-dione : ‏لإعطاء‎ ١١ ‏البادئة من المثال رقم‎ _ ١ ‏مجم)ء الذي تم تفاعله‎ YO +) 5-bromo-3-(6-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-amine : ‏مع‎ ‎tert-butyl 4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]piperidine-1- carboxylate : ‏مجم) لإعطاء‎ YAY) | ٠ tert-butyl 4-[4-[5-amino-6-(6-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-yljpyrazol-1- yl]piperidine-1-carboxylate
Yi¢o
PE
‏ماعدا أنه تم‎ OV ‏وفقاً لجزء المادة البادئة من الإجراء الموصوف في المثال رقم‎ (ae N00) ‏كمحفسنء؛‎ 1,1°-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(ll) PAREN SE ‏في‎ ( ١٠: toluene : ‏بتركيز ؟ مولار في صورة القاعدة وعصة«0ثه‎ Sodium carbonate . ‏المذيب‎ ‎: ‏طيف‎ oo
NMR: (400 MHz, 0115006 8.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 1.50 (s, 9H)
M+H+ ‏طيف كتلة:.480‎ ‏ض‎ VA ‏المثال رقم‎ ٠ 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(1 -methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyrazin-2-amine
Na NH,
OY wD : ‏مل) إلى محلول مقلب‎ vo £9) ‏مائي‎ formaldehyde 7 YY ‏تمت إضافة‎ ‏مجم‎ ٠٠ ) 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[ 1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyrazin-2-amine ‏خلال © دقائق عند صفر م‎ (Je Y) DOM (Je Y) methanol ‏ملي مول) مذاب في‎ ١.50 10 : ‏تحت جو من «08ع:8. تم تقليب المحلول الناتج عند صفر م لمدة © دقائق. تمت إضافة‎ ‏جم) وتقليب الخليط لمدة © دقائق عند درجة الحرارة‎ +.) 41( Sodium triacetoxyborohydride ‏مل)‎ ١( ‏عياري‎ ١ ‏بتركيز‎ methanol ‏في‎ ammonia ‏المحيطة. تمت إضافة محلول من‎ (s~a— 3 chromatography ‏تمت تنقية المنتج الخام بواسطة‎ silica gel ‏وامتصاص الخليط على‎
اسلو على ‎silica gel‏ (وتصفية تتابعية باستخدام ‎١‏ إلى ‎methanolic ammonia Lo‏ (تركيز ‎V‏ ‏عياري) في ‎(dichloromethane‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف وهكذا تم الحصول على : ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyrazin-2-amine‏ ‎V0)‏ ,+ جم)؛ © طيف كتلة:376 +11+11 ؛ طيف : ‎NMR :(DMSOd6): 8.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.88 (d, 1H),‏ ‎(bs, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 4.13-4.24 (m, 1H), 2.82-2.94 (m, 2H), 2.21‏ 7.84 ‎(s, 3H), 1.95-2.12 (m, 6H).‏ المثال رقم ‎Va‏ ‎3-(1,3-Benzothiazol-2-yl)-5-[1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl|pyrazin-2-amine \‏ ‎No NH,‏ ‎AO‏ ‎oD‏ ‏تمت إضافة ‎YYY) chlorotrimethylsilane‏ ,+ مل) على دفعات إلى محلول مقلب من : ‎tert-butyl 4-[4-(5-amino-6-formyl-pyrazin-2-yl)pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate‏ ‎(p= + %)‏ و ‎١ V0) 2-aminobenzenethiol‏ مل) مذاب في ‎(Je ¥,Y) DMF‏ تم غلق التفاعل ‎vo‏ وتقليب المحلول الناتج عند ‎a Vee‏ لمدة ساعتين. تمت إضافة ماء )0,+ ‎(Ja‏ ومعالجة الخليط بالموجات الصوتية لمدة ‎Tr‏ دقيقة. تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود طور عكسي من ‎Waters X-Terra‏ )© ميكرون 511168 ‎١‏ مم قطرء؛ طول ‎YO‏ مم) وخلائط قطبية متناقصة من ماء ) يحتوي على ‎acetonitrile 5 ( ammonium carbonate 7 +,Y‏
Cg acetonitrile ‏كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات إلى الجفاف . تم تقليب المادة الصلبة في‎ : ‏مل) طوال الليل بعد ذلك التركيز. وبالتالي تم الحصول على‎ ©) ‏جم)؛‎ +, ) + ©) 3-(1,3-benzothiazol-2-y1)-5-[1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyrazin-2-amine ‏؛ طيف:‎ MAH+ 378: 418 ‏طيف‎ ‎NMR:(DMSOd6): 8.63 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), =o 7.95 (bs, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 2H), 2.55- 2.67 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 2H). tert-butyl 4-(4-(5-amino-6-formylpyrazin-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1- ‏ثم تحضير‎ : ‏المستخدم كمادة بادئة كما يلي‎ carboxylate ‏(011مستمتسيلة ( 4 مل»؛ 141.0 في(©111 بالتنقيط‎ lithium hydride ‏تمت إضافة محلول من‎ ٠ : ‏إلى‎ ‎methyl 3-amino-6-[1-(1 -tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-ylJpyrazine-2- carboxylate ‏إلى‎ a Yom ‏مل) خلال © دقائق. تم تقليب المحلول الناتج عند‎ Ar) THF ‏جم) مذاب في‎ 7.( ‏صلبة؛ وتقليب الخليط لمدة‎ sodium sulfate decahydrate ‏صفر م لمدة 5 ساعات . تمت إضافة‎ Vo ‏دقيقة. ثم ترشيح المعلق وتبخير ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام‎ ٠ 7 5 ‏(وتصفية تتابعية باستخدام ؟ إلى‎ silica gel ‏وميضي على‎ chromatography ‏بواسطة‎ ‎: ‏تم تبخير المذيب إلى الجفاف. وبالتالي تم الحصول على‎ (dichloromethane ‏في‎ methanol tert-butyl 4-[4-[5-amino-6-(hydroxymethyl)pyrazin-2-yl]pyrazol-1-yl]piperidine-1- carboxylate Y. : ‏طيف‎ ¢ MAH ‏جم)؛ طيف كتلة:375‎ V,A) 1,65
- ‏.م‎ —
NMR:(CDCI3): 8.18 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.71 (bs, 2H), 4.70 (d, 2H), 4.17-4.38 (m, 3H), 3.46 (t, 1H), 2.91 (bs, 2H), 2.12-2.22 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). tert-butyl 4-[4-[5-amino-6- ‏إلى‎ (a> +,V¢Y) manganese(IV) oxide ‏تمت إضافة خليط من‎ ‏جم) مذاب في‎ «YY ) (hydroxymethyl)pyrazin-2-yl|pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate ٠ ‏خلال © دقائق. تم تقليب المحلول الناتج لمدة ساعتين؛ ثم ترشيحه. تمت تنقية‎ (Je V+) DCM ov ‏(وتصفية تتابعية باستخدام‎ silica gel ‏وميضي على‎ chromatography ‏ناتج الترشيح بواسطة‎ ‏تبخير المذيب إلى الجفاف وهكذا تم الحصول‎ 25. (petrolum ether ‏في‎ ethyl acetate 7 V+ ‏إلى‎ ‎: ‏على‎ ‎tert-butyl 4-[4-(5-amino-6-formyl-pyrazin-2-yl)pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate ٠١ : ‏؛ طيف‎ MAH ‏كتلة:373‎ Cada ‏جم)؛‎ +, YY £)
NMR:(CDCI3): 10.07 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.19-4.37 (m, 3H), 2.91 (bs, 2H), 2.15-2.22 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 2H), 1.59 (s, 9H). ٠١ ‏المثال رقم‎ ‏المناسب‎ bromopyrazine ‏باستخدام إجراء مشابه لذلك الموصوف في المثال رقم ١ء؛ تم تفاعل‎ vo ‏مناسب»؛ لإعطاء‎ boronate ester ‏المناسب أو؛ إن تمت الإشارة إلى ذلك؛‎ boronic acid ‏مع‎ ‎A ‏المركبات الموصوفة في الجدول‎ ‏م56‎
ال الجدول ‎A‏ ‎Ne NH;‏ ‎Le‏ ‎of 4 y A‏ مل 3[ ) ‎(R2),,‏ ‏والملاحظة ‎femme | to‏ ما ‎TE‏ ‎EF EET 0‏ تسد ‎To To‏ ‎Tl To frome [0‏ 9 لا« نتمم موا 7 م 01 | ان ا اك نس ا ا ‎ee‏ اص ل | تح ‎To‏ اح 1 | ا ل نس ل ا ا | ‎Tl oe‏ 0 لسسع موا ا ]| ةس مر | ال ‎Tel Dee‏ ‎Te [remit | 0d‏ 0 اله ‎TT‏ ‏0 انندم مرا اما ‎Te oe {mmo | tu‏ ا م | ‎Te]‏ ‏ل | ‎Teo [rom‏ 0 | مسمس ب ‎mm‏
الام — ملاحظات: تم عرض بيانات الخصائص التي تعطيها المنتجات فيما يلي. ‎]١[‏ طيف ‎M+H+ 396.4; RT 2.45 min.: aS‏ 7] ثم استخدام : -732178-1© 01 [الإصعططام(2-71-ص3,2-010*201010, 1 -الإبطا4,4,5,5-11810)-3]-4 ‎Tert-butyl‏ ‎carboxylate °‏ كمادة كاشفة وبعد الإقران + تمت إزالة مجموعة ال ‎Boc‏ باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ في ‎.DCM‏ أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية : طيف كتلة: .منص 2.39 ‎RT‏ ;373.36 +1/]1+11 ]¥[ ثم استخدام : ‎Tert-butyl 4-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-2-pyridyl}piperazine-1- \‏ ‎carboxylate‏ ‏كمادة كاشفة وبعد الإقران» تمت إزالة مجموعة ال ‎Boc‏ باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ في 04. أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية : طيف كتلة: .متمد 2.24 ‎M+H+ 374.35; RT‏ ‎٠‏ [4] طيف كتلة: .متم 3.12 ‎M+H+ 372.47; RT‏ ‎ala [©]‏ كتلة: .عنم 3.10 ‎M+H+ 358.45; RT‏ 71 ثم استخدام . ‎١,5‏
م.م - ‎4-[[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenylJmethylJmorpholine‏ ‏كمادة بادئة لتحضير مركب ]1[ أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية : طيف كتلة:.عندد 2.35 ‎M+H+ 388.46; RT‏ ‎[V]‏ تم الحصول على المنتج عن طريق تفاعل : ‎3-(1,3-Benzoxazol-2-yl)-5-(6-piperazin-1-yl-3-pyridyl)pyrazin-2-amine °‏ في إجراء ‎dhe‏ ‏مشابه لذلك الموصوف في المثال رقم ؟. أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية : طيف كتلة:دنده 2.38 ‎M+H+ 388.41; RT‏ ؛ طيف : ب ‎NMR: 0115006 8.85 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 7.92 (m, 4H), 7.52 (m, 2H), 6.99 (d, 1H),‏ ‎(m, 4H), 2.42 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).‏ 3.60 ‎٠‏ تم استخدام : ‎Tert-butyl 4-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl)piperazine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‏كمادة كاشفة وبعد الإقران؛ تمت إزالة مجموعة ال ‎Boe‏ باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ فسي ‎.DCM‏ ‎vo‏ [8] طيف ‎M+H+ 374.45; RT 2.46 min: aS‏ ]4[ طيف ‎M+H+ 367.37; RT 2.16 min.: aS‏ ‎M+H+ 388.46; RT 2.36 min.: 4S cada ]٠١[‏
— 9.$ - ‎]١١[‏ تم الحصول على المنتج عن طريق تفاعل : ممتدصة- 2-متحو وم( 1 نومار 1 مهو م1م-4)-5-(3-136020:2201-2-71, 1 في إجراء ميثيلة مشابه لذلك الموصوف في المثال رقم ‎LY‏ أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص التالية : طيف كتلة:.وثدد 2.52 ‎M+H+ 373.34; RT‏ ° ثم استخدام : ‎Tert-butyl 4-[4-(4,4,5,5 -tetramethyl-1,3 .2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]piperazine- 1-‏ ‎carboxylate‏ ‏كمادة كاشفة وبعد الإقران؛ تمت إزالة مجموعة ال ‎Boe‏ باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ في ‎.DCM‏ ‎٠‏ ["١]طيف‏ كتلة: ‎M+H+ 396.4; RT 2.46 min,‏ ‎[VV]‏ طيف كتلة: ‎M+H+ 381.38; RT 2.29 min.‏ ‎]١٠[‏ تم الحصول على المنتج عن طريق تفاعل : ‎tert-butyl 4-63 -(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 »2-dioxaborolan-2-yl)-phenyl)piperazine- 1-‏ ‎carboxylate‏ ‎ve‏ فى إجراء ميثيلة مشابه لذلك الموصوف في المثال رقم “. أعطى المركب الناتج بيانات الخصائص الثالية : طيف كتلة:1010 2.54 ‎RT‏ ;387.38 25 +1711 ؛ طيف :
NMR: 0115006 8.93 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.94 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.30 (m, 4H), 2.50 (4H), 2.27 (s, 3H). : ‏تم استخدام‎ tert-butyl 4-(3-(4,4,5,5-tctramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)-phenyl)piperazine-1- carboxylate ° ‏في‎ trifluoroacetic 40 ‏باستخدام‎ Boe ‏كمادة كاشفة وبعد الإقران ؛ تمت إزالة مجموعة ال‎ .DCM
M+H+ 332.44; RT 2.75 min, ‏طيف كتلة:‎ [V0]
M+H+ 328.4; RT 2.39 ‏طيف كتلة: .عنم‎ [V1]
M+H+ 333.41; RT 2.54 min.:ak€ ‏طيف‎ ]١77[ ٠
M+H+ 383.37; RT 2.40 min, ‏طيف كتلة:‎ [VA] : ‏طيف‎ ¢ 11+11+ 328.32; RT 2.59 min: dks ‏طيف‎ [V4]
NMR: 0115009 8.96 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.06 (s, 2H), 7.96 (dd, 2H), 7.50 (m, 4H), 4.14 (s, 2H). : ‏باستخدام الطريقة التالية. تم نزع الغاز من‎ ]٠١[ ‏تم تحضير مركب‎ ]٠١[ ve ‏مجم)؛‎ ) 3-(1 ,3-benzoxazol-2-yl)-5-bromo-pyrazin-2-amine
Yate tert-butyl 4-3 “methyl-4-(4,4.5, S-tetramethyl- 1,3 »2-dioxaborolan-2-yl)pyrazo. 1-
Ylpiperidine-1 -carboxylate caesium fluoride , ‏مجم)‎ ¢ ) bis(triphenylphosphine) palladium chloride ‏4مجم) و‎ 9 ‏م لمدة‎ ١١١ ‏والتقليب عند‎ ‘Argon 5 ‏بحت ضغط منخفض‎ (Ja y, °) methanol ‏مجم) في‎ ٠١ A) ‏وترشيحه. تروت تتقية ناتج الترشيح‎ dichloromethane ‏دقيقة. تم تركيز الخليط»؛ وإذابته في‎ 7.0 / ٠٠ ‏إلى‎ ٠ ‏وتصفيته تتابعياً باستخدام‎ silica gel ‏وميضي على‎ chromatography ‏بواسطة‎ ‎: ‏تم تبخير المذيب إلى الجفاف‎ 061017 ether ‏في‎ ethyl acetate tert-butyl] 4-[4-[5-amino-6-( 1.3 “benzoxazol-2-yl)pyrazin.2-y1).3 -methyl-pyrazo]-].-
Yllpiperidine-] -carboxylate . ‏مجم)‎ YA y ) ٠٠١ ‏على المنتج الناتج عن طريق المعالجة باستخدام‎ N-tert-butoxycarbony] ‏تمت إزالة مجموعة‎ : ‏لإعطاء‎ trifluoroacetic acid 3-(1,3 -benzoxazol-2-y1).5.[3 -methy]- | “piperidylpyrazol-a-yilpyrazine-amin ‏مجم) في صورة مادة صلبة.‎ 1٠ ) : ‏طيف‎ ١
NMR : (DMSOdé): 1.75-1.85 (m, 1.5H), | .94-2.01 (m, 2H), 2.05 (bs, 0.5H), 2.09-2.16 (m, 0.5H), 2.53 (s, 2.25H), 2.54 (s, 0.75H), 2.55-2.63 (m, 1.5H), 3.03-3.09 (m, 1.5H),
Yi¢o
‎(m, 0.5H), 4.10-4.19 (m, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.78 (bs, 2H), 7.86 (dd, 1H),‏ 3.10-3.16 ‎(dd, 1H), 8.25 (s, 0.75H), 8.31 (s, 0.25H), 8.56 (s, 0.75H), 8.57 (s, 0.25H)‏ 7.90 طيف كتلة: .376 ‎M+H+:‏ ‏تم تحضير : ‎tert-butyl 4-[3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1- °‏ ‎yl]piperidine-1-carboxylate‏ ‏المستخدم كمادة بادئة كما يلي : تم تقليب ‎Ou ) tert-butyl 4-(4-bromo-3-methyl-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate‏ مجم) ‘ ‎4.4,5,5-tetramethyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane ٠١‏ ‎VV) PACH(dppf) «(ane VYA)‏ 1 مجم) 5 ‎«Ja +, YA) potassium acetate‏ 4,776 ملي مول) في 0 منزوع الغاز ‎(Jo V,0)‏ عند ‎Av‏ م لمدة £ ساعات تحت ‎argon‏ تم السماح لخليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة تحت التقليب خلال ساعة واحدة؛ وإخماده باستخدام ماء ‎(Je YO)‏ واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ )¥ 407 مل). تم غسل الأطوار العضوية ‎Vo‏ المجمعة باستخد ام ماء 9 ‎Vex‏ مل ( ¢ محلول مائي مشبع من محلول ملحي ) ‎(J— Yex)‏ ‘ وتجفيفها باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها لإعطاء المنتج الخام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعيا باستخدام ‎٠‏ إلى ‎LY‏ ‎ethyl acetate‏ في ‎.petrolum ether‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء : ‎Yio‏
- ay - tert-butyl 4-[3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1- yl]piperidine-1-carboxylate ‏قم مجم) في صورة مادة صلبة.‎ ) : ‏طيف‎ ‎NMR: )0115006( 1.24 (s, 12H), 1.41 (s, 9H), 1.71 (dd, 1H), 1.76 (dd, 1H), 1.89-1.97 © (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.86 (bs, 2H), 4.01 (bs, 2H), 4.19-4.29 (m, 1H), 7.82 (s, 1H) ١١ ‏المثال رقم‎
Tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl}-3-methyl-pyrazol-1- yl]piperidine-1-carboxylate
Na NH, haa hn
N N, — 0 =e ١ ye : ‏تم نزع الغاز من خليط من‎ 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine ooV) tert-butyl 4-(4-bromo-3-methyl-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate «(ase ++) tricyclohexylphosphine ‏مجم)‎ Y¢,1) tris(dibenzylideneacetone)dipalladium ‏مجم)‎ ‎(Jo +8) elas (Jo ¥, 8) 1,4-dioxane ‏مجم) في‎ A) potassium phosphate 5 (pas £0,€) ٠٠ ‏تمت إزالة المذيبات. تم‎ argon ‏م لمدة ؟ ساعات تحت‎ ٠٠١ ‏ثم التقليب عند‎ cargon ‏باستخدام‎
‏وميضي على‎ chromatography ‏وتنقيته بواسطة‎ silica gel ‏امتصاص المنتج الخام على‎ ‏تم تبخير‎ dichloromethane ‏في‎ methanol 7 ٠١ ‏وتصفيته تتابعياً باستخدام © إلى‎ silica gel : ‏المذيب إلى الجفاف لإعطاء‎ tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-3-methyl-pyrazol-1- yl]piperidine-1-carboxylate ° ‏مجم)؛ طيف‎ ® et)
NMR: (DMSOd6) 1.43 (s, 9H), 1.78 (dd, 1H), 1.83 (dd, 1H), 1.99-2.07 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.91 (bs, 2H), 4.01-4.11 (m, 2H), 4.244.32 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.77-7.83 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.35 (d, 1H)
M+H+: ‏طيف كتلة:475‎ ٠ : ‏ثم تحضير‎ 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine : ‏المستخدم كمادة كاشفة كما يلى‎ potassium acetate ‏و جم)؛‎ AY) 3-(1,3-Benzoxazol-2-yl)-5-bromo-pyridin-2-amine ‏تم خلط‎ ‏يا جم)؛‎ ) Vo ‏فائض‎ 1,1°-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(Il) dichloromethane ‏جم) في‎ 5 ) 4.4.4'4' 55,5" 5 -octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) ‏و‎ PEN +, Yoo ) ‏وتقليبه عند 80م‎ argon ‏تم نزع الغاز من المعلق الناتج باستخدام‎ (Je Yo) Yo dioxane 1,75
‎Vo —‏ 1 _ طوال الليل. توضح مراقبة 5 اكتمال التحول. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎chloroform‏ )1 مل). تمت إزالة المواد غير ‎A) A‏ في المائية بالترشيح والغسل باستخدام ‎٠ ) chloroform‏ مل). تم تركيز ناتج الترشيح لإعطاء مادة صلبة؛ التي تم سحبها داخل ‎ethyl acetate‏ (١٠_مل).تم‏ الحصول على مادة صلبة بتعد تركيز محلول ال ‎chloroform‏ تم ‎٠‏ تجميع المادة الصلبة بالترشيح؛ وغسلها باستخدام ‎(Jo ٠١( ethyl acetate‏ لإعطاء : ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine ‎¢ (p> ‏ب‎ vv) : ‏طيف‎ ‎NMR: (CDCI3) 1.37 (s, 12H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.44 (bs, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.72 ‎(dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.70 (d, 1H) ¢ ٠١
M+H+: ‏طيف كثلة:338‎ : ‏تم تحضير‎ ‎tert-butyl 4-(4-bromo-3-methyl-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate : ‏المستخدم كمادة كاشفة تم تحضير كما يلي‎ ‎١‏ تمت إضافة ‎Ve) sodium hydride‏ 7# موزع في زيت معدني؛ ‎١١,87‏ جم) على دفعات إلى محلول مقلب من ‎£Y,Y) 4-bromo-3-methyl-1H-pyrazole‏ جم) مذاب في ‎DMF‏ )++ مل) خلال ‎١١‏ دقيقة عند صفر م تحت ‎nitrogen‏ تم تقليب الملاط ‎slurry‏ الناتج عند صفر م لمدة ساعة. ثم تمت إضافة ‎(a> YY,Y) tert-butyl 4-methylsulphonyloxypiperidine-1-carboxylate‏
- n= ‏وتقليب الخليط لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة ثم تسخينه إلى 0 م طوال الليل. ثم‎
Y ) ela ‏ثم السماح لخليط التفاعل ليقلب عند درجة حرارة الغرفة خلال يومين؛ وإخماده باستخدام‎ ‏وغسله باستخدام ماء‎ (Ja 8 ) ethyl acetate ‏وتركيزه إلى الجفاف؛ وتخفيفه باستخدام‎ ٠ ‏مل)‎ ‏وتركيزه‎ magnesium sulfate ‏وتجفيفه باستخدام‎ ٠ (Jo ٠ ( ‏محلول ملحي‎ ٠ (do ٠7 ) ‏وتصفيته‎ silica gel ‏وميضي على‎ chromatography ‏لإعطاء المنتج الخام. تمت التنقية بواسطة‎ ه٠‎ : ‏لإعطاء‎ petrolum ether ‏في‎ ethyl acetate JAD ‏تتابعياً باستخدام‎ ‏جم)‎ YyY,e ) tert-butyl 4-(4-bromo-5-methyl-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate : ‏طيف‎ ‎NMR: 01450060 1.42 (s, 9H), 1.72-1.86 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.91 (bs, 2H), 3.96- 4.13 (m, 2H), 4.34-4.43 (m, 1H), 7.50 (s, 1H) ¢ ٠.١
M-tBu: ‏طيف كتلة:(288,290‎ ‏جم)‎ YA, v) tert-butyl 4-(4-bromo-3-methyl-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate ‏و‎ ‎: ‏طيف‎ ‎NMR: (DMSOd6): 1.44 (s, 9H), 1.70 (dd, 1H), 1.75 (dd, 1H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.87 (bs, 2H), 4.95-4.10 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 1H), 7.95 (s, 1H) ¢ Vo
M-tBu: 288,290) ‏طيف كتلة:‎
— 7 \ ¢ — المثال رقم ‎YY‏ ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-methyl-1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yljpyridin-2-amine‏ ‎Nao NH,‏ ‎_N‏ 27 = 71 0 2 | 1" " ‎N™ “CH,‏ إلى محلول من : ‎tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-3 -methyl-pyrazol-1- °‏ ‎yl]piperidine-1-carboxylate‏ ‎(peor)‏ في ‎(Ja ¥) dichloromethane‏ تمت إضافة ‎١( TFA‏ مل). تم تقليب المحلول عند ‎“Yo‏ م لمدة ساعتين. تم تبخير الخليط إلى الجفاف؛ ثم تخفيف البقية في ‎dichloromethane‏ ‏وإضافة 28 في ‎methanol‏ بتركيز ‎١‏ عياري ‎٠‏ بعد إزالة المذيبات؛ وتنقية المنتج الخام ‎٠‏ بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎methanol / ٠١‏ في ‎dichloromethane‏ متبوعة ب ‎٠١‏ إلى ‎methanolic ammonia / 7١‏ (تركيز ا عياري ) في ‎dichloromethane‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء مادة صلبة التي تم تقليبها في ‎J sha acetonitrile‏ الليل؛ وتبخيرها وتجفيفها لإعطاء : ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-methyl-1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ ) 7 ‎١١‏ مجم) في صورة مادة ‎ila‏ ¢ طيف : بخاص
- ‏م1‎ -
NMR: (DMSOd6) 1.77 (dd, 1H), 1.82 (dd, 1H), 1.93-1.99 (m, 2H), 2.12 (bs, 1H), 2.32 (s. 3H), 2.58 (ddd, 1H), 3.01-3.07 (m, 2H), 4.06-4.25 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.64 (bs, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.35 (d, 1H) * ‏طيف كتلة::+1,1+11‎ : YY ‏المثال رقم‎ ° 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-methyl-1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl] pyridin-2- amine
Ns NH, ~~ 27 ‏اا‎ ‎OnE ‎N™ “CH, : ‏مل) عند ١م إلى محلول مقلب من‎ 0 £Y) ‏مائي‎ formaldehyde 7 TV ‏تمت إضافة‎ 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-methyl-1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine ye ‏خلال 0 دقائق تحت‎ (Ja ¥) dichloromethane s (Ja Y) methanol ‏مجم) مذاب في‎ YYA) : ‏تم تقليب المحلول الناتج عند ٠م لمدة © دقائق. ثم تمت إضافة‎ argon ‏.م. تمت‎ YO ‏مجم) وتقليب الخليط لمدة © دقائق عند‎ YY) sodium triacetoxyhydroborate ‏وامتصاص الخليط على‎ (Je Y) ‏عياري‎ ١ ‏بتركيز‎ methanol ‏في‎ ammonia ‏إضافة محلول من‎ ‏وتصفيته‎ silica gel ‏وميضي على‎ chromatography ‏تمت تنقية المنتج الخام بواسطة‎ silica gel Ve ‏تم‎ dichloromethane ‏عياري ) في‎ ١ ‏(تركيز‎ methanolic ammonia / © ‏تتابعياً باستخدام‎
- ga - ‏طوال الليل؛ وتبخيره‎ acetonitrile ‏تبخير المذيب إلى الجفاف؛ ثم تقليب المادة الناتجة في‎ : ‏وتجفيفه لإعطاء‎ 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-methyl-1-(1 -methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2- amine ¢ ‏صلبة‎ ale ‏مجم) في صورة‎ ١ Yo) ° : ‏طيف‎ ‎NMR: (DMSOd6) 1.88-2.11 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.81-2.93 (m, 2H), 3.97-4.11 (m, 1H), 7.38-7.50 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.35 (s, 1H) ¢
M+H+: ‏طيف كتلة:389‎ ٠
YE ‏المثال رقم‎ 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[5-methyl-1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine
Na NH, 7 N = 1
N 0 : ‏تم تقليب‎ 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine Vo ‏مجم)؛ و‎ ©
Yit¢e
= و47 ‎tert-butyl 4-(4-bromo-5-methyl-pyrazol-1-yl)piperidine-1 -carboxylate‏ ) 7/1 مجم)؛ ‎tricyclohexylphosphine (pe £9 ) tris(dibenzylideneacetone)dipalladium‏ ٠مجم)و‏ ‎¥'A4) potassium phosphate‏ مجم؛ ‎١,87‏ ملي مول) في ‎(Je Y,¢) dioxane‏ وماء )€ ,+ مل) عند ‎Vou‏ م لمدة ؟ ساعات تحت ‎argon‏ تم ترشيح خليط التفاعل وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ ‎oe‏ تحضيري باستخدام عمود طور عكسي من ‎Waters X-Terra‏ )8 1-)؛ © ميكرون ‎(silica‏ قطر ‎cae V4‏ طول ‎٠‏ مم؛ معدل التدفق ‎6٠‏ مل/دقيقة) وخلائط قطبية متناقصة من ماء ( تحتوي على ‎acetonitrile 5 ) ammonium carbonate / .,١‏ كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات التي تحتوي على المركب المطلوب إلى الجفاف لإعطاء : ‎tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3 -benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-5 -methyl-pyrazol-1-‏ ‎yl]piperidine-1-carboxylate ١‏ ‎٠4 )‏ ؟ مجم). طيف : ‎NMR: (DMSO0d6) 1.43 (s, 9H), 1 83-1.92 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.95 (bs, 2H), 4.02-‏ ‎(m, 2H), 4.39-4.48 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.67 (bs, 2H), 7.79 (d,‏ 4.14 ‎1H), 7.84 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.29 (d, 1H) ¢‏ ‎٠‏ طيف ‎M+H+ 475 TFA (1 ml):akS‏ تمت إضافة ‎(Je ١ ) TFA‏ إلى محلول من : ‎rert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3 -benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl}-5 -methyl-pyrazol-1-‏ ‎yl]piperidine-1-carboxylate‏ ‎Ynée‏
‎47١ -‏ - ‎Y1 )‏ مجم) في ‎١( dichloromethane‏ مل). تم تقليب المحلول عند ‎Yo‏ م لمدة ساعة. بعد تبخير المذيبات « تم تخفيف الخليط الخام في ‎dichloromethane‏ وإضافة ‎methanolic ammonia‏ بتركيز ‎١‏ عياري. بعد تبخير المذيبات؛ تمت تنقية البقية بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ وتصفيتها تتابعياً باستخدام ‎methanol ٠‏ في عصقطاع«10010:0ل و١٠‏ إلى ‎Yeo‏ / ‎methanolic ammonia ٠‏ (تركيز ‎١‏ عياري) في ‎dichloromethane‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف وسحنه في ‎acetonitrile‏ لإعطاء : ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[5-methyl-1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ ) 56 مجم). طيف : ‎NMR: )0115006( 1.79-1.87 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.65-2.75 (m,‏ ‎2H), 3.07-3.15 (m, 2H), 4.23-4.33 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.67 (bs, ٠‏ ‎2H), 7.79 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.29 (d, 1H) ¢‏ طيف كتلة:.375 + ‎MH‏ ‏المثال رقم ‎Yo‏ ‏باستخدام إجراء مشابه لذلك الموصوف في المثال رقم 4 7 تم تفاعل ‎pyridine boronate ester‏ م المناظر مع ‎[bromo-aryl‏ غير متجانس أريل المناسب لإعطاء المركبات الموصوفة في الجدول 9 .
الجدول 4 ‎Na NH,‏ 0 : فحن ب ‎(R2), 8‏ والملاحظة (| ‏لسن ها ا‎ [oo
Con | on | |e ‏مس‎ © ol | ee fim] ‏ا‎ ‎on | N || ‏تفع مر‎ [
Ce [Le ‏ا‎ ‎on || 0020 000 [on | | mere] on
Yh¢o
‎]١[‏ تم تحضير مركب ‎[V]‏ وفقاً للإجراء الموصوف في المثال رقم 4 7 ماعدا أنه تم تنفيذ التفاعل المستخدم في وجود ‎1,17-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(Il)‏ واستخدام ‎caesium carbonate‏ في صورة قاعدة. تمت إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على المنتج الناتج عن طريق معالجة تقليدية باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ كما تم وصفها في المثال رقم ‎YE ©‏ أعطى المنتج المشتق الذي تم الحصول عليه )90 مجم) بيانات الخصائص التالية . .طيف : ‎NMR: (DMSOd6) 1.85-1.96 (m, 2H), 2.11 (bs, 1H), 2.41-2.48 (m, 2H), 2.53-2.62 (m,‏ ‎2H), 2.76-2.86 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.69 (bs, 2H), 7.79-7.82 (m,‏ ‎1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 10 8.06 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.60 (d, 1H) ¢‏ ‎٠‏ طيف كتلة:.400 ‎M+H+‏ ‏ثم تحضير : ‎tert-butyl 4-(4-bromopyrazol-1-yl)-4-(cyanomethyl)piperidine-1 -carboxylate‏ المستخدم كمادة بادئة كما يلي : تم تقليب ‎1,8-diazabicyclo[5.4.0Jundec-7-ene «(pas YY) 4-bromo-1H-pyrazole‏ لفتى ‎\o‏ مل) و ‎o¢ Y) tert-butyl 4-(cyanomethylene)piperidine-1-carboxylate‏ مجم) في ‎acetonitrile‏ ‎(Ja Ve)‏ عند 46 م لمدة 7 ساعات . تم تركيز التفاعل الخام على ‎dicalite‏ ) تراب أرضي دياتومي ) وتمت التنقية بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎gel‏ 11168 وتصفيته تتابعيا باستخدام ‎٠‏ إلى ‎ethyl acetate / Yo‏ في ‎.petrolum ether‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء ‎Yate‏
‏مجم)‎ 26 ) tert-butyl 4-(4-bromopyrazol-1-yl)-4-(cyanomethyl)piperidine-1-carboxylate . ‏في صورة رغوة بيضاء‎ : ‏طيف‎ ‎NMR: (DMSOd6) 1.45 (s, 9H), 1 94-2.04 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.93-3.04 (m, 2H), 3.88 (bs, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.73 (s, 1H) ° ‏المستخدم كمادة بادئة وفقاً‎ 72-071 4-(cyanomethylene)piperidine-1 -carboxylate ‏ثم تخيلق‎ .Rodgers et al., US patent application US200713 5461 ‏ل‎ ‏تم تحضير مركب [] وفقاً للإجراء الموصوف في المثال رقم 4 ؟ ماعدا أنه تم تنفيذ التفاعل‎ ]7[ ‏على المنتج الناتج عن‎ N-tert-butoxycarbonyl ‏م .تمت إزالة مجموعة‎ NY. ‏المستخدم عند‎ ‏أعطى‎ .dioxane ‏بتركيز ¢ عياري في‎ hydrogen chloride ‏طريق المعالجة التقليدية باستخدام‎ ٠ : ‏طيف‎ ‎NMR: (CDCI3) 1.83-1.95 (m, 2H), 2.1 3.2.24 (m, 2H), 2.71-2.83 (m, 2H), 3.21-3.31 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.03-4.11 (m, 1H), 6.82 (bs, 2H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.717.77 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.51 (d, 1H) ¢ \o
M+H+ ‏طيف كثتلة:.391‎ tert-butyl 4-(4-bromo-3-methoxy-pyrazol-1 -yl)piperidine-1-carboxylate Jaa ad : ‏المستخدم كمادة بادئة كما يلي‎
ها - تمت إضافة ‎٠١7 ¢) dimethyl sulfate‏ مل) إلى ‎(p> V,0)1-acetyl-2H-pyrazol-3-one‏ : ‎(Boulla et al.
PCT Fr.
Appl.
FR2862647)‏ و ‎potassium carbonate‏ ( 4 جم) مذاب في ‎.(Je YO) butan-2-one‏ تم تقليب المعلق الناتج عند الارتجاع لمدة ‎٠‏ دقيقة. تم السماح لخليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المواد غير الذائبة في المائية بالترشيح وتركيز ناتج الترشيح لإعطاء زيت أسود . تمت إضافة محلول مائي من ‎(Js +,090) NaOH‏ بتركيز ‎٠١‏ عياري) إلى ذلك الزيت الأسود المذاب في ‎(Je Y +) THF‏ و ‎٠١( methanol‏ مل). تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة © دقيقة. تم تركيز خليط التفاعل إلى الجفاف؛ وسحبه داخل ‎cethyl acetate‏ وغسله باستخدام محلول ملحي وتجفيفه باستخدام ‎.magnesium sulfate‏ تم تركيز الطور العضوي لإعطاء ‎3-methoxypyrazole‏ المطلوب ‎٠ Vo) ١‏ جم). طيف : ‎NMR: (CDCI3) 3.92 (s, 3H), 5.74 (s, 1H), 7.37 (5, 1H), 9.07 (bs, 1H)‏ تمت إضافة محلول من ‎(Je vat ©) bromine‏ في ‎A) dichloromethane‏ مل) عند ‎a To—‏ بالتنقيط إلى خليط من ‎Sodium carbonate (pe VY ©) 3-methoxypyrazole‏ (لا 1 مجم) في ‎(Ja V1) dichloromethane‏ تحت ‎argon‏ خلال ‎٠١‏ دقائق. تم تقليب المعلق الناتج عند ‎0-٠‏ م ‎١‏ المدة ‎Ye‏ دقيقة. تمت إضافة ‎,7١7( 4d sodium thiosulfate‏ ¥ مل؛ تركيز )+ عياري) عند ‎©-٠‏ م إلى المعلق المقلّب وتقليب الخليط الناتج عند صفر - © م لمدة ساعة. تم السماح لخليط التفاعل ليدفاأ إلى درجة حرارة الغرفة وإخماده باستخدام ماء. تم فصل الأطوار. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎dichloromethane‏ تم ‎Jue‏ الأطوار العضوية المجمعة باستخدام ‎cela‏ ‏وتجفيفها باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وتركيزه لإعطاء ‎Cod.
An)‏ إضافة ‎hydrogen‏ ‎chloride ٠‏ (تركيز ¢ عياري في ‎(Je ,570( (dioxane‏ إلى ذلك الزيت البني. تم تخفيف الخليط
‎vn -‏ - في ‎dioxane‏ وسحنه. ثم تجميع الراسسب الناتج بالترشيح؛ وغسله باستخدام ‎dioxane‏ ‎dietheyl ether‏ وتجفيفه إلى وزن ثابت لإعطاء ‎4-bromo-3-methoxy-1H-pyrazole‏ »ملح ‎(pV) hydrochloride‏ في صورة مادة صلبة؛ التي تم استخدامها بدون تنقية إضافية . طيف ‎(s, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.99 (bs, 2H)NMR‏ 3.82 0145006 ) ‎٠‏ تمت إضافة ‎Yo) sodium hydride‏ مجم ‎١‏ 7 موزع في زيت ) على دفعات إلى محلول من
‎4-bromo-3-methoxy-2H-pyrazole‏ ¢ ملح ‎Yoo ) hydrochloride‏ مجم) في ‎DMF‏ منزوع الغاز ‎VY)‏ مل) تحت ‎argon‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت إضافة ‎tert-butyl 4-methylsulphonyloxypiperidine-1-carboxylate‏ ‎٠١ AY)‏ جم) إلى المعلق المقلب. تم تقليب الخليط الناتج عند 0م لمدة ‎7١‏ ساعة. تم السماح
‎٠١‏ لخليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ وإخماده باستخدام ماء ؛» وتخفيفه باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم ماء واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم ‎Jue‏ الأطوار العضوية المجمعة باستخدام محلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها. تمت تنقية البقية بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎٠‏ إلى ‎٠0‏ 7# ‎ethyl acetate‏ في ‎.petrolum ether‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء :
‎. (pe 1٠ ) tert-butyl 4-(4-bromo-3-methoxy-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate \o : ‏طيف‎ ‎NMR: (CDCI3) 1.47 (s, 9H), 1.78 (dd, 1H), 1.83 (dd, 1H), 2.03-2.10 (m, 2H), 2.78-2.93
‎(m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 1H), 4.134.31 (m, 2H), 7.24 (s, 1H) :
[*] تم تحضير مركب [©] وفقاً لأول جزء من الإجراء الموصوف في المثال رقم ‎YE‏ ماعدا أنه تم تنفيذ التفاعل المستخدم عند ‎YY.‏ .م باستخدام خليط : ‎mixture of tert-butyl 4-(4-bromo-3-ethoxy-pyrazol-1 -yl)piperidine-1-carboxylate‏ 4:1 و ‎£V +) tert-butyl 4-(4-bromo-5-ethoxy-pyrazol-1-yD)piperidine-1-carboxylate‏ مجم). قبل © خطوة توزيع ‎N-rerr-butoxycarbonyl‏ ¢ تمت إضافة الخليط بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎٠‏ إلى ‎ethyl acetate / ١76‏ في ‎.dichloromethane‏ ثم تبخير الجزيئات التي تحتوي على المركب المطلوب إلى الجفاف لإعطاء : ‎tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3 -pyridyl]-3-ethoxy-pyrazol-1-‏ ‎yl]piperidine-1-carboxylate‏ ‎VTA)‏ مجم؛ تصفية تتابعية أولى ) و ‎tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3 -benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-5-ethoxy-pyrazol-1-‏ ‎yl]piperidine-1-carboxylate‏ ‏) ف مجم ‎٠‏ تصفية تتابعية ثانية) . تمت إزالة مجموعة : ‎tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3 -pyridyl]-3-ethoxy-pyrazol-1- Vo‏ ‎yl]piperidine-1-carboxylate‏ ‎YY)‏ مجم) عن طريق المعالجة باستخدام ‎hydrogen chloride‏ بتركيز ‏ عياري في ‎.dioxane‏ ‏أعطى المنتج المشتق الذي تم الحصول عليه ‎VE)‏ مجم) بيانات الخصائص التالية.
- YA - : ‏طيف‎ ‎NMR: (CDCI3) 1.47 (t, 3H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.192.26 (m, 2H), 2.79-2.88 (m, 2H), 3.59-3.73 (m, 2H), 4.06-4.14 (m, 1H), 4.35 (q, 2H), 6.81 (bs, 2H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 8.52-8.57 (m, 25 2H) ¢
M-+H+ 405.:48S cla © : ‏لب ] من‎ ٠ ِ ٠ ‏ثم أي‎
The 4:1 mixture of tert-butyl 4-(4-bromo-3-ethoxy-pyrazol-1 -yl)piperidine-1-carboxylate and tert-butyl 4-(4-bromo-5-ethoxy-pyrazol-1 -yl)piperidine-1-carboxylate : ‏المستخدم كمادة بادئة كما يلي‎ 1-acetyl-2H-pyrazol-3-one ‏تم تفاعل‎ wed [Y] ‏وفقاً للإجراء الموصوف للمادة البادئة في‎ ٠١ ¢ ‏ارا جم)‎ ) diethyl sulphate to give 3 -ethoxypyrazole ‏مع‎ (p> ‏ترا‎ ) : ‏طيف‎ ‎NMR:(CDCI3) 1.40 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 5.73 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 9.21 (bs, 1H) ‏وإزالة المركبات الوسيطة التالية‎ [Y] ‏للإجراء الموصوف في‎ 18 3-Ethoxypyrazole ‏تم تفاعل‎ ‏على التوالي:‎ \o ‏مجم ؛‎ ٠: 4-Bromo-3-ethoxypyrazole, hydrochloride salt (DMSO) 1.30 (t, 3H), 4.17 (q, 2H), 4.91 (bs, 2H), 4.76 (s, IH):NMR ‏طيف‎
: ‏تم عزل‎ ‏و‎ tert-butyl 4-(4-bromo-3-ethoxy-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate ‏صورة خليط‎ tert-butyl 4-(4-bromo-5-ethoxy-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate silica gel ‏على‎ chromatography ‏مجم) ؛ زيت عديم اللون؛ بعد المعالجة ب‎ 8979( ١٠: ‏؛‎ ‎.petrolum ether ‏في‎ ethyl acetate 7 ٠١ ‏إلى‎ ٠ ‏وتصفيته تتابعياً باستخدام‎ ‏الأيزومر الرئيسي‎ : ‏طيف‎ ‎NMR: (CDCI3):1.40 ) 3H), 1.47 (s, 9H), 1.77 (d, 1H), 1.82 (d, 1H), 2.03-2.09(m, 2H), 2.80-2.9 1 (m, 2H), 3.99-4.06 (m, 1H), 4.22 (bs, 2H), 10 4.26 (q, 2H), 7.23 (s, 1H) ‏الأيزومر الثانوي‎ ٠ : ‏طيف‎ ‎NMR: (CDCI3) 1.41 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.77 (d, 1H), 1.82 (d, 1H), 2.03-2.09(m, 2H), 2.80-2.91 (m, 2H), 3.99-4.06 (ms, 1H), 4.22 (bs, 2H), 4.38 (q, 2H), 7.31 (s, 1H) : ‏[؛] تمت إزالة مجموعة‎
N-tert-butoxycarbonyl group on tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3- \o pyridyl]-5-ethoxy-pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate hydrogen chloride ‏عن طريق المعالجة التقلييية باستخدام‎ (Ded ]©[ ‏(97؛ مجم؛ معزولة في‎ ‏مجم) بيانات‎ VA) ‏بتركيز ؛ عياري في 010806. أعطى مشتق المنتج الذي تم الحصول عليه‎ ‏الخصائص التالية.‎
Yi¢o
و طيف : ‎NMR: (CDCI3) 1.38 (t, 3H), 1.93-2.01 (m, 2H), 2.10 (dd, 1H), 2.16 (dd, 1H), 2.78-2.87‏ ‎(m, 2H), 2.28-2.37 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 4.26-4.34 (m, 1H), 6.89 (bs, 2H), 7.34-7.41‏ ‎(m, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.45 (d, 1H) ¢‏ © طيف كتلة:.405 ‎M+H+‏ ‏]0[ تم تحضير مركب ‎[Oo]‏ كما يلي. تم نقل : ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(4,4,5 ,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine‏ ‎٠ )‏ مجم) ‎١١ 71 -(5-bromothiazol-2-yl)-4-methyl-piperazine ٠‏ مجم)؛ ‎١511 ) bis(triphenylphosphine) palladium (II) chloride ٠‏ مجم) 5 ‎caesium fluoride‏ )114 مجم) في دورق ميكروويف وتغطيته. تمت إضافة ‎methanol‏ )0,) مل) وإمرار فقاعات ‎argon‏ ‏في المعلق الناتج لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم تسخين الخليط الناتج في الميكروويف ‎Tee‏ وات عند 170" م لمدة ‎٠١‏ دقيقة. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎s chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎٠‏ إلى ‎methanol LY‏ في ‎dichloromethane‏ شم ‎LY‏ إلى ‎e‏ م ‎methanolic ammonia ٠‏ بتركيز ‎١‏ عياري في ‎dichloromethane‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء المنتج؛ الذي تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة في ‎acetonitrile‏ )¥ مل ( ؛ وتجميعه بالترشيح ‎٠‏ وغسله باستخد ام ‎acetonitrile‏ وتجفيفه تحثت ضغط منخفض عند ‎£o‏ م لإعطاء : 7,56
‎gv -‏ - ‎Ae ) 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[2-(4-methylpiperazin-1-ylthiazol-5 -yl]pyridin-2-amine‏ مجم) . طيف : ‎NMR: (CDCI3) 2.39 (s, 3H), 2.54-2.65 (m, 4H), 3.56-3.65 (m, 4H),-2516.96 (m, 2H),‏ ‎(s, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 8.31-8.35 (m, 2H) ¢‏ 7.35 © طيف كتلة:.393 ‎M+H+‏ ‏لا يوجد خطوة نزع الحماية. ]1[ تم تحضير مركب ‎]١[‏ كما يلي. تم نقل : ‎3-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-y1-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-‏ ‎amine Ve‏ ‎١ YA)‏ مجم) ‎-(4-bromo-3-methoxy-phenyl)-4-methyl-piperazine‏ 1 (لا 9 مجم)؛ ‎bis(triphenylphosphine) palladium (I) chloride‏ )1,+© مجم) 5 ‎Sodium carbonate‏ )0,+© مجم) ووضعها في أنبوب مغطى. تمت إضافة ‎DME‏ )¥ مل) وماء )57+ مل). تم إمرار فقاعات 0 في الخليط الناتج لمدة ‎٠١‏ دقائق ثم تقليبه عند ‎٠٠١‏ م لمدة ساعة. بعد التبريد؛ تم تخفيف ‎ve‏ خليط التفاعل باستخدام ‎٠ (Je ° ) ethyl acetate‏ وترشيحه؛ وتنقيته بواسطة : ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعيا باستخدام ‎٠‏ إلى © 7# ‎methanol‏ في ‎)١/١( ethyl acetate / dichloromethane‏ ثم ‎methanolic ammonia Zo‏ بتركيز ‎١‏ عياري في ‎(V/V) ethyl acetate / dichloromethane‏ . تم تبخير المذيب إلى الجفاف وسحن المنتج في
- 7م ‎(Je £) acetonitrile‏ ؛» وتجميعه بالترشيح؛ وغسله باستخدام ‎acetonitrile‏ وتجفيفه ‎Cand‏ ضغط منخفض عند £ م لإعطاء : ‎to give 5-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)phenyl]-3-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-‏ ‎pyridin-2-amine‏ ‎A) o‏ لا مجم) . طيف : ‎NMR: (CDCI3) 2.40 (s, 3H), 2.61-2.69 (m, 4H), 3.27-3.36 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 6.58‏ ‎(d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.91 (bs, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.46 (d,‏ ‎1H), 8.47 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H) ¢‏ ‎٠‏ طيف كتلة:.417 ‎M+H+‏ ‏لا يوجد خطوة نزع الحماية . ثم تحضير : : ‎3-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-‏ ‎amine‏ ‎١‏ المستخدم كمادة بادئة كما يلي : تم تعليق ‎5-bromo-3-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine‏ ) 8 مجم)؛ ‎potassium‏ ‎acetate‏ (7,7© مجم)؛ ‎Yate‏
‎—dichloromethane‏ (1) مسن 0م0011 10:0طن0 617066016 ل مستطام مد1م1/جصعدامتة) زط - 7 فائض ‎(pe 1,4¢)‏ و ‎5,5,5',5"-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane)‏ 4.4.44 (8.0؟ مجم) في ‎Ae) dioxane‏ ميكرولتر) ونزع الغاز عدة مرات باستخدام ‎argon‏ تم إمرار تيار من ‎argon‏ ‏في المعلق عند ‎Yo‏ م لمدة 10 دقيقة. تم إحكام ‎Ble‏ المعلق الناتج وتقلييه عند 80م طوال ‎٠‏ الليل. تم تخفيف خليط التفاعل باستخد ام ‎Aes ) chloroform‏ ميكرولتر) وترشيحه. تم سحب البقية ‎ethyl acetate Jal‏ )¥ مل)؛ وتجميعها بالترشيح لإعطاء : ‎3-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-y1-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-y!)pyridin-2-‏ ‎amine‏ ‎(pe TV, )‏ . ‎0٠‏ طيف : ‎NMR: (CDCI3) 1.31 (s, 12H), 5.97 (bs, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.49 (dd,‏ ‎1H), 8.55 (d, 1H), 8.65 (d, 1H) ¢‏ طيف كتلة:339 ‎M+H+‏ ‏ثم تحضير : ‎1-(4-bromo-3-methoxy-phenyl)-4-methyl-piperazine Vo‏ المستخدم كمادة بادئة كما يلي : تمت إضافة ‎Y©,4) Sodium triacetoxyhydroborate‏ مجم) : ‎Yi¢o‏
‎fre -‏ - ‎1-(4-bromo-3-methoxy-phenyl)piperazine‏ )+ مجم)؛ : ‎V+) N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine‏ ,+ مل) وإذابة ‎formaldehyde / ١‏ مسائي ) ف / ميكرولتر) في ‎(Je ١ ) dichloromethane‏ . ثم تقليب الخليط الناتج عند ‎Yo‏ ٌ م لمدة ساعتين. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول مائي مشبع من ‎sodium hydrogencarbonate‏ ‎oo‏ (* مل) واستخلاصه باستخدام ‎٠١ xY) ethyl acetate‏ مل). تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها لإعطاء : ‎1-(4-bromo-3-methoxy-phenyl)-4-methyl-piperazine‏ 6 مجم) . طيف : ‎NMR: (CDCI3) 2.38 (s, 3H), 2.60 (bs, 4H), 3.17-3.28 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 6.41 (dd,‏ ‎1H), 6.47 (d, 1H), 7.36 (d, IH) ¢ ٠١‏ طيف كتلة:286 +1,1+11 تم تحضير : ‎1-(4-bromo-3-methoxy-phenyl)piperazine‏ ‏المستخدم كمادة بادئة وفقاً ل 2005056015 ‎.Page 88 of Pennel, et al.
PCT Int WO‏ ‎SV] ve‏ تحضير مركب ‎[V]‏ وفقاً للإجراء الموصوف في [1] باستخدام : ‎.1-(4-bromophenyl)-4-methyl-piperazine‏ أعطى المنتج المشتق الذي تم الحصول عليه ‎YY)‏ ‎Yate‏
- ٠7ه‎ - : ‏طيف‎ ‎NMR: (CDCI3) 2.39 (s, 3H), 2.57-2.70 (m, 4H), 3.24-3.38 (m, 4H), 6.88 (bs, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.88 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H) ¢
M+H+ ‏طيف كثلة:387‎ © : ‏أعلاه. تمت إزالة مجموعة‎ ]١[ ‏وفقاً للإجراء الموصوف في‎ [A] ‏تم تحضير مركب‎ [A] hydrogen ‏على المنتج الناتج عن طريق المعالجة التقليديية باستخدام‎ N-tert-butoxycarbonyl
VY) ‏الذي تم الحصول عليه‎ Guid ‏أعطى المنتج‎ dioxane ‏بتركيز ؛ عياري في‎ chloride . ‏مجم) بيانات الخصائص التالية‎ ‏طيفا:‎ ٠
NMR: (CDCI3) 3.04-3.14 (m, 4H), 3.20-3.28 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.93 (bs, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H) ¢
M-+H+ 403 ‏طيف كثلة:‎ : ‏ثم تحضير‎ \o tert-butyl 4-(4-bromo-3 -methoxy-phenyl)piperazine-1-carboxylate : ‏المستخدم كمواد بادئة كما يلي‎
1ع ثمت إضافة ‎(Je + ©) bromine‏ بالتنقيط إلى ‎tert-butyl 4-(3-methoxyphenyl)piperazine-‏ ‎1-carboxylate‏ (4, جم) مذاب في 8610 ‎acetic‏ بارد ‎(de YO)‏ تحث ‎argon‏ تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 96 دقيقة. تم تركيز خليط ‎Joli‏ إلى ‎Glial‏ وتخفيفه باستخدام ‎dichloromethane «ethyl acetate‏ ومحلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع مائي. تم م تقليب الأطوار؛ وفصلها وتجفيف الطور العضوي باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وتركيزه في وجود ‎silica gel‏ تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎٠١‏ إلى ‎ethyl acetate / ٠١‏ في ‎.petrolum ether‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء ‎tert-butyl 4-(4-bromo-3-methoxy-phenyl)piperazine-1 _carboxylate‏ (96/ا جم؛ 7). : ‎٠‏ طيفا: ‎NMR: (CDCI3) 1.48 (s, 9H), 3.08-3.17 (m, 4H), 3.54-3.62 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 6.40‏ ‎(dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.37 (d, 1H)‏ ]4[ تم تحضير مركب ]4[ وفقاً للإجراء الموصوف في ]1[ أعلاه. تمت إزالة مجموعة : ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على المنتج الناتج عن طريق المعالجة التقليدية باستخدام : ‎hydrogen chloride Vo‏ بتركيز ؛ عياري في ‎dioxane‏ تم استخدام : ‎4-(4-bromophenyl)piperazine-1-carboxylate‏ 7277-1 كمادة بادئة. أعطى المنتج الذي تم الحصول عليه ) ‎Yo‏ مجم) بيانات الخصائص التالية . طيف : »>
لا ‎NMR: (CDCI3) 3.03-3.13 (m, 4H), 3.18-3.26 (m, 4H), 6.94 (bs, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.33‏ ‎(dd, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.58 (d, 1H) ¢‏ طيف كتلة: 373 ‎M+H+‏ ‎]٠١[‏ تم تحضير مركب ‎]٠١[‏ وفقاً للإجراء الموصوف في ]0[ أعلاه باستخدام : ‎-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2- °‏ 5 --2-71-5-صنتة صو[ ط-2-0*22010]5,4 ‎amine and 1-(4-bromophenyl)-4-methyl-piperazine‏ لا يوجد خطوة نزع الحماية وأعطى المنتج الذي تم الحصول عليه ‎VY)‏ مجم) بيانات الخصائص : التالية. طيف : ‎NMR: (CDCI3) 2.39 (s, 15 3H), 2.59-2.67 (m, 4H), 3.26-3.35 (m, 4H), 6.88 (bs, 2H), ٠‏ ‎(d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 8.04 (dd, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.57‏ 7.04 ‎(d, 1H) ¢‏ طيف 387:41€ ‎M-+H+‏ ‏ثم تحضير : ‎3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-5-(4,4,5 J5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2- \o‏ ‎amine and 1-(4-bromophenyl)-4-methyl-piperazine‏ المستخدم كمواد بادئة كما يلي :
- ‏م77‎ - : ‏تم تعليق‎ 3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2- amine ‏جم) و‎ +,Y 4) Pd(dppf)Cly ‏جم)ء‎ ٠٠١ £0) potassium acetate ٠ (>) ‎(a> +470) 4,4.4'455,5,5-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) °‏ في ‎Vo) dioxane‏ مل) وونزع الغاز عدة مرات باستخدام ‎.argon‏ ثم إحكام غلق المعلق الناتج وتقليبه عند ‎As‏ 2 طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(Je ٠١( chloroform‏ ؛ وتبخيره وتركيزه. تم سحب البقية داخل ‎٠ ( ethyl acetate‏ مل) » وتجميعها بالترشيح؛ وغسلها باستخدام ‎ethyl acetate‏ ‎: ‏مل) لإعطاء‎ Yo ) 3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-5-(4.4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2- Ve amine . (pe YAY ) : ‏طيف‎ ‎NMR: (CDCI3) 1.37 (s, 12H), 5.98 (bs, 2H), 7.35 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.81 (d, 1H) ¢ Vo
M+H+ ‏طيف كثلة:339‎ : ‏للإجراء الموصوف في ]0[ أعلاه باستخدام‎ Gig ]١١[ ‏تم تحضير مركب‎ ]١[ ‏باس‎
‎ere -‏ - ‎fert-butyl 4-(4-bromophenyl)piperazine-1-carboxylate‏ . تمت إزالة مجموعة : ‎N-teri-butoxycarbonyl‏ على المنتج الناتج عن طريق المعالجة التقليدية باستخدام : ‎hydrogen chloride‏ بتركيز ؛ عياري في ‎hcl dioxane‏ المنتج المشتق الذي تم الحصول عليه ‎VO)‏ مجم) بيانات الخصائص التالية. ‎oo‏ طيف : ‎NMR: (CDCI3) 3.04-3.11 (m, 4H), 3.19-3.26 (m, 4H), 6.87 (bs, 2H), 7.04 (d, 2H),-254-‏ ‎(dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.57 (d, 1H) ¢‏ 7.37 طيف كتلة:373 ‎M+H+‏ ‎[VY]‏ تم تحضير مركب ‎Y]‏ 1[ وفقاً للإجراء الموصوف في ]0[ أعلاه. لا يوجد خطوة نزع ‎٠‏ الحماية. أعطى المنتج المشتق الذي تم الحصول عليه ‎YY)‏ مجم) بيانات الخصائص التالية. طيف : ‎NMR: (CDCI3) 2.38 (s, 3H), 2.52-2.64 (m, 4H), 3.54-3.63 (m, 4H), 6.91 (bs, 2H), 7.36‏ ‎(s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.35-8.39 (m, 2H), 8.40 (d, 1H) ¢‏ طيف كتلة:394 ‎M+H+‏ ‎AVY] vo‏ تحضير مركب ‎By [VY]‏ لأول جزء من الإجراء الموصوف في المثال رقم ‎YE‏ ‏باستخدام : م6١١‏
‎tert-butyl 4-[4-bromo-3-(hydroxymethyl)pyrazol-1 -yl]piperidine-1-carboxylate and 3-‏ ‎(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(4,4,5,5 -tetramethyl-1,3 _2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine‏ ماعدا أنه تم تنفيذ التفاعل المستخدم ‎VY.‏ م. تمت إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على المنتج الناتج عن طريق المعالجة التقليدية باستخدام ‎hydrogen chloride‏ بتركيز ؛ عياري في ‎dioxane ٠‏ أعطى المنتج المشتق الذي تم الحصول عليه )10 مجم) بيانات الخصائص التالية طيف : ‎NMR:(CDCI3) 1.92 (dd, 1H), 1.96 (dd, 1H), 2.1715 2.25 (m, 2H), 2.27 (bs, 1H), 2.74-‏ ‎(m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 4.19-4.29 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.92 (bs, 2H), 7.33-‏ 2.85 ‎(m, 2H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.71-7.78 (m, 1 H), 8.36 (d, 1H), 8.44 (d, 1H) ¢‏ 7.41 ‎yo‏ طيف كتلة:.391 ‎M+H+‏ ‏ثم تحضير : ‎tert-butyl 4-[4-bromo-3 -(hydroxymethyl)pyrazol-1-yl]piperidine-1 -carboxylate‏ المستخدم كمواد بادئة كما يلي : تمت إضافة ‎Y©,Y) sodium tetrahydroborate‏ مجم) إلى : ‎Yo) 4-bromo-2H-pyrazole-3-carbaldehyde ٠‏ مجم) وتعليقه في ‎V+) 2-propanol‏ مل). تم تقليب ‎lad‏ الناتج ‎Yo ie‏ م لمدة ساعة. تمت إضافة قطرات قليلة من ‎acetic acid‏ وتركيز المحلول إلى الجفاف. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎ethyl acetate 7 ٠٠١‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء : ‎٠ ) (4-bromo-2H-pyrazol-3-yl)methanol‏ مجم).
طيف ‎¢(DMSOdA6 + TFAd) 4.44 (s, 2H), 7.69 (s, 1H):'NMR‏ طيف كظة:.177-179 ‎MAH‏ ‏تمت إضافة ‎YY) sodium hydride‏ ,+ جم؛ ‎Te‏ 7 موزع في زيت ) إلى : ‎(p> VY) (4-bromo-2H-pyrazol-3-yl)methanol‏ مذاب في ‎DMF‏ منزوع الغاز ‎(Je Yo)‏ تحت ‎Lnitrogen‏ 5 تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت إضافة : ‎YA) Tert-butyl 4-methylsulphonyloxypiperidine-1 -carboxylate °‏ 5 جم) وتقليب المحلول الناتج عند 46 م تحت ‎nitrogen‏ تمت إضافة ‎sodium hydride‏ إضافي ‎2٠ ١مج ٠.0 VA)‏ / في زيت) عند 50 م وتقليب الخليط لمدة ساعتين عند 90 م. تم السماح لخليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة تحت التقليب؛ وإخماده باستخدام ماء وتخفيفه باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام ‎٠.١‏ محلول ‎(Se‏ مشبع من محلول ملحي وتركيزه في وجود سرعة ‎daa‏ كافية لإعطاء الخام ‘ الذي تمت تنقيته بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎٠‏ إلى ‎cthyl acetate Za.‏ في ‎ether‏ 060010170. تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء المنتجات : ‎E81 A) tert-butyl 4-[4-bromo-5-(hydroxymethyl)pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate‏ جم) ‎No‏ طيف : ‎NMR: (DMSO0d6) 1.41 (s, 9H), 1.73-1.94 (m, 4H), 2.87 (bs, 2H), 3.984.11 (m, 2H),‏ ‎(d, 2H), 4.52-4.58(m, 1H), 5.43 (t, 1H), 7.53 (s, 1H))‏ 4.52 ‎tert-butyl 4-[4-bromo-3-(hydroxymethyl)pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate‏
. ‏جم) طيف‎ ., Ao )
MR: (DMSOd6) 1.41 (s, 9H), 1.71 (dd, 1H), 1.76 (dd, 1H), 1.92-2.01 (m, 2H), 2.87 (bs, 2H), 4.02 (bs, 2H), 4.25-4.37 (m, 1H), 4.34 (d, 2H), 5.01 (t, 1H), 7.98 (s, 1H)) يمكن أيضاً تحضير مركب ‎[VY]‏ باستخدام الطريقة التالية : © تم تقليب ‎sodium tetrahydroborate‏ ) 1 مجم) و tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-3-formyl-pyrazol-1- yl]piperidine-1-carboxylate ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تم عدم إكمال التفاعل‎ (Jo ٠١( methanol ‏مجم) في‎ 00) ‏عند درجة حرارة الغرفة وتقليب خليط‎ (pe £Y,7) ‏إضافي‎ sodium tetrahydroborate ‏وإضافة‎ ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ ٠ ‏مل) ؛» وتجفيفه باستخدام‎ ٠ xY ( ‏وغسله باستخدام ماء‎ (Je ٠٠١( dichloromethane (J— Y) dichloromethane ‏وتركيزه إلى الجفاف. تمت إذابة البقية في‎ magnesium sulfate ‏(7_مل). تم السماح‎ trifluoroacetic acid ‏م وتمت المعالجة باستخدام‎ Cha ‏وتبريد المحلول إلى‎ ‏للمحلول الناتج ليقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة وبعد ذلك التركيز إلى الجفاف.‎ ‏وامتصاصها على‎ (Je © ‏عياري؛‎ ١ ‏(تركيز‎ methanolic ammonia ‏تمت إعادة إذابة البقية في‎ ١ ٠ ‏باستخدام‎ Lads ‏وتصفيته‎ silica gel ‏وميضي على‎ chromatography ‏وتنقيتها بواسطة‎ 28 ‏تم تبخير المذيب‎ dichloromethane ‏عياري ( في‎ ١ ‏(تركيز‎ methanolic ammonia Lye ‏إلى‎ إلى الجفاف لإعطاء : 1,5
‎fey -‏ - ‎[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl1)-3-pyridyl]-1-(4-piperidyl)pyrazol-3-ylJmethanol‏ ‏) 4 مجم) في صورة مادة صلبة. ثم تحضير : ‎tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-3-formyl-pyrazol-1-‏ ‎yl]piperidine-1-carboxylate °‏ المستخدم كمادة بادئة كما بلي: تم تقليب ‎¥,Y'Y) potassium carbonate «(a> ¥) 4-bromo-2H-pyrazole-3-carbaldehyde‏ جم) و ‎tert-butyl 4-methylsulfonyloxypiperidine-1-carboxylate‏ 9 ب —( في ‎acetonitrile‏ ‎Vor)‏ مل) عند الارتجاع طوال الليل. تمت غزالة الراسب الناتج بالترشيح وتركيز ناتج الترشيح ‎٠‏ وتنقيته بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎٠‏ إلى ‎٠١‏ ‎ethyl acetate 7‏ في ‎.petrolum ether‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء : ‎4,٠١( tert-butyl 4-(4-bromo-3-formyl-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate‏ جم) في صورة زيت رائق عديم اللون الذي ثمت بلورته مع التقليب . طيف : ‎NMR: )00013( 1.48 (s, 9H), 1.92 (dd, 1H), 1.96 (dd, 1H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.81-2.97 ٠‏ ‎(m, 2H), 4.27 (bs, 2H), 4.28-4.38 (m, 1H), 7.543 (s, 1H), 9.96 (s, 1H) ¢‏ طيف كتلة:.360 ‎M-+H+‏ ‏تم تقليب معلق من : ‎Yate‏
- tee - 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine +,¥1Y) tert-butyl 4-(4-bromo-3-formy!-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate « (p> 0.7( palladium ‏ب‎ (_triphenylphosphine) tetrakis 5 (a> +,¥Y¥©) potassium carbonate ‏جم)ء‎ ‏مل) عند الارتجاع طوال الليل. تم تبريد المعلق‎ © ١( ‏في80610010716_منزوع الغاز‎ (p> 0.0 947( (Je ٠١ x Y) dichloromethane ‏الناتج إلى درجة الحرارة المحيطة؛ وترشيحه؛ وغسله باستخدام‎ © silica ‏وميضي على‎ chromatography ‏وتركيز ناتج الترشيح. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة‎ ‏تم تبخير المذيب‎ .060010170 ether ‏في‎ ethyl acetate Las ‏وتصفيته تتابعياً باستخدام © إلى‎ gel : ‏إلى الجفاف لإعطاء‎ tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-3-formyl-pyrazol-1- yl]piperidine-1-carboxylate ٠١ ‏جم) في صورة مادة صلبة.‎ ٠ RY ٠ ) : ‏طيف‎ ‎NMR: (DMSOd6) 1.44 (s, 9H), 1.87 (dd, 1H), 1.92 (dd, 1H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.97 (bs, 2H), 4.04-4.16 (m, 2H), 4.52-4.61 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.82 (bs, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 9.99 (s, 1H) ‏؛‎ vo
M+H+ 489.1458 ‏طيف‎ ‎: ‏باستخدام الطريقة التالية‎ [VF] ‏يمكن أيضاً تحضير مركب‎ . : Jas ‏تم‎
— ه46 ‎tert-butyl N-[3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-‏ ‎pyridy!]-N-tert-butoxycarbonyl-carbamate‏ ‎Y vv)‏ مجم) : ‎tert-butyl 4-(4-bromo-3-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine- 1 -carboxylate‏ ‎١٠٠ ) °‏ مجم) « ‎potassium phosphate‏ ) 7 مجم) و ‎trisdibenzilideneacetone dipalladium‏ )4 ,+ مجم) ‎VY, YY) tricyclohexylphosphine s‏ مجم) إلى دورق ميكروويف؛ وغلقه وإضافة ‎١‏ 010806-45 (؟؛ ‎(Je‏ وماء )£00 ميكرولتر). تم إمرار فقاعات ‎argon‏ خلال المعلق عند ‎“Yo‏ م لمدة © دقائق. تم تقليب الخليط عند ‎١7١‏ م لمدة ساعتين. تم السماح لخليط التفاعل ليبرد؛ تمت إضافة ‎Dicalite Speed Plus (Acros Chemicals)‏ وتركيز الخليط. تمت تنقية المنتج ‎٠‏ الخام بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎8٠‏ إلسى ‎ethyl acetate ARE‏ في 06 0077اه:0©م. تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء : ‎tert-butyl 4-[4-[5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-6-(bis(tert-butoxycarbonyl)amino)-3-pyridyl]-‏ ‎3-(hydroxymethyl)pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate‏ ‎VO)‏ مجم). تمت إزالة مجموعات ‎N-rerr-butoxycarbonyl‏ على المنتج الناتج عن طريق ‎١‏ المعالجة التقليدية باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ لإعطاء : ‎[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-1-(4-piperidyl)pyrazol-3-ylmethanol‏ ‎yt )‏ £9 مجم) في صورة مادة صلبة . ثم تحضير :
‎tert-butyl N-[3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-‏ ‎pyridyl]-N-tert-butoxycarbonyl-carbamate‏ ‏المستخدم كمادة بادئة كما يلي : تمت إضافة ‎(p= £Y,1) NN-dimethylpyridin-4-amine‏ إلى : ‎Ou ) 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-bromo-pyridin-2-amine °‏ مجم) و ‎(aa), + 14) di-tert-butyl dicarbonate‏ معلق في ‎DMF‏ )© مل). تم تقليب الخليط الناتج عند ‎YO‏ م لمدة ‎£A‏ ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول ماني مشبع من : ‎١١( sodium hydrogencarbonate‏ مل). تم تجميع الراسب الناتج بالترشيح؛ وغسله باستخدام ماء وتجفيفه. تم سحب الخام داخل ‎ethyl acetate‏ وترشيحه خلال طبقة من ‎gel‏ 511168. تم تركيز ‎Ve‏ ناتج الترشيح الناتج لإعطاء : ‎tert-butyl N-[3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-bromo-2-pyridyl]-N-tert-butoxycarbonyl-‏ ‎carbamate‏ ‎VY. )‏ مجم) في صورة مادة صلبة. طيف : ‎NMR: )010013(: 1.32 (s, 18H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.70 (d, ٠‏ ‎1H), 8.81 (d, 1H) ¢‏ طيف كتلة : ‎M+H+491‏
تم تعليق : ‎tert-butyl N-[3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-bromo-2-pyridyl]-N-tert-butoxycarbonyl-‏ ‎carbamate‏ ‎PAClL(dppf) «(p> Y,1V) potassium acetate «(an £,YA)‏ )74% ,+ جم) و ‎4,4.5,5-tetramethyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane °‏ ‎(a> Y,VY )‏ في ‎dioxane‏ (ه ؛ مل). تم نزع الغاز من الخليط باستخدام ‎nitrogen‏ عند ‎Yo‏ م. تم تقليب المعلق الناتج عند ‎Av‏ م تحت ‎nitrogen‏ لمدة ؟ ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ )£0 مل). تمت إزالة المواد غير الذائبة في المائية بالترشيح وتركيز ناتج الترشيح. تمت معالجة الزيت الأسود بالموجات الصوتية في ‎(Je 9+) petrolum ether‏ لمدة ‎٠ ١‏ دقائق . تم تجميع المادة الصلبة الناتجة بالترشيح؛ وغسلها باستخدام ‎petrolum ether‏ وتجفيفهاء لإعطاء خام : ‎tert-butyl N-[3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-‏ ‎pyridyl]-N-tert-butoxycarbonyl-carbamate‏ ‎2,٠ )‏ جم) في صورة مادة صلبة. ‎Pek ٠‏ ‎NMR: (CDCI3): 1.29 (s, 18H), 1.40 (s, 12H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.80‏ ‎(dd, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.03 (d, 1H)‏ باق
‎LEA -‏ - [؟١]‏ تم تحضير مركب ‎[V6]‏ وفقاً للإجراء الموصوف في المثال رقم ‎YE‏ ماعدا أنه تم تتفيذ التفاعل المستخدم عند ‎a 17١‏ . تمت إزالة ‎N-tert-butoxycarbonyl de gene‏ على المنتج الناتج عن طريق المعالجة التقليدية باستخدام ‎hydrogen chloride‏ بتركيز ؛ عياري في ‎-dioxane‏ ‏أعطى المنتج المشتق الذي تم الحصول عليه )10 مجم) بيانات الخصائص التالية . ° طيف : ‎NMR: (CDCI3) 1.93 (dd, 1H), 1.98 (dd, 1H), 2.19-2.29 (m, 2H), 2.76-2.84 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 3.52 (s, 3H), 4.23-4.31 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.89 (bs, 2H), 7.34-7.40‏ 3.25-3.32 ‎(m, 2H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.51 (d, 1H)¢‏ طيف كتلة:.405 ‎M+H+‏ ‎٠‏ ثم تحضير : ‎tert-butyl 4-[4-bromo-3-(methoxymethyl)pyrazol-1-yl]piperidine-1 -carboxylate‏ كربوكسيلات المستخدم كمواد بادئة كما يلي : تمت إضافة ‎N+ cane ©V,V) sodium hydride‏ 7 في زيت ) إلى ‎tert-butyl 4-[4-bromo-3-‏ ‎Yoo ) (hydroxymethyl)pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate‏ مجم) مذاب في ‎DMF‏ منزوع ‎١‏ الغاز )¥ ‎(Je‏ تحت «©010086. تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت إضافة ‎(Ja «+, VA) dimethyl sulfate‏ وتقليب المحلول الناتج عند ‎Yo‏ م لمدة ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء وتخفيفه باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم استخلاص الطبقة المائيسة باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام محلول مائي مشبع من م١"‏
‏لإعطاء‎ silica gel ‏وتركيزها في وجود‎ magnesium sulfate ‏محلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام‎ ‏وتصفيته تتابعياً‎ 11168 gel ‏وميضي على‎ chromatography ‏الذي تمت تنقيته بواسطة‎ lal ‏تم تبخير المذيب إلى الجفاف‎ .06001000 ether ‏في‎ ethyl acetate / ٠٠١ ‏إلى‎ ٠ ‏باستخدام‎ ‎tert-butyl 4-[4-bromo-3-(methoxymethyl)pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate ‏لإعطا ء‎ . ‏مجم)‎ ١ A ٠ ) o : ‏طيف‎ ‎NMR:(DMSOd6) 1.41 (s, 9H), 1.71 (dd, 1H), 1.76 (dd, 1H), 1.96 (bs, 1H), 1.98 (bs, 1H), 2.87 (bs, 2H), 3.22 (3H), 4.02 (bs, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.29-4.36 (m, 1H), 8.04 (s, 1H). ‏تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء المنتجين في صورة مواد صلبة بيضاء: كان الأيزومر‎ 0٠ tert-butyl 4-[4-bromo-3-(methoxymethyl)pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate ‏الثانوي‎ ‎(p+ £74) : ‏طيف‎ ‎NMR: (DMSOd6) 1.41 (s, 9H), 1.73-1.94 (m, 4H), 2.87 (bs, 2H), 3.984.11 (m, 2H), 4.52 (d, 2H), 4.52-4.58(m, 1H), 5.43 (t, 1H), 7.53 (s, 1H) Vo : ‏تحضير مركب [؟ )[ باستخدام الطريقة التالية‎ Lad ‏يمكن‎ ‎: ‏تم نزع الغاز من خليط من‎
Yh¢o
— .$0 - ‎tert-butyl N-[3-(1,3-benzoxazol-2-y1)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-‏ ‎pyridyl}-N-tert-butoxycarbonyl-carbamate‏ ‎Arh)‏ مجم): ‎tert-butyl 4-(4-bromo-3-(methoxymethyl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine- 1 -carboxylate‏ ‎¥,V) trisdibenzylideneacetone dipalladium (pe £79 ) ٠‏ © مجم)؛ : ‎dicyclohexyl-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)phenyl]phosphane‏ ) تل مجم) ‎potassium‏ ‎YY) phosphate‏ ,+ جم) في خليط من ‎(Ja) £) dioxane‏ وماء ‎YOu)‏ ميكرولتر). تم تقليب المعلق الناتج عند ١7١٠م‏ لمدة ؟ ساعات تحت ‎argon‏ بعد تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ثم تركيز المذيبء وإضافة ‎(Je A ) ethyl acetate‏ وماء ) ‎٠‏ مل) .تم غسل المادة ‎٠‏ العضوية باستخدام محلول ملحي؛ وتجفيفه باستخدام ‎sulfate‏ 01880651000 وترشيحه وتبخيره تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على : ‎silica gel‏ وتصفيتها تتابعياً باستخدام ‎٠‏ إلى ‎ethyl acetate / A+‏ في ‎.petrolum ether‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء : ‎tert-butyl 4-[4-[5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-6-(bis(tert-butoxycarbonyl)amino)-3-pyridyl]-‏ ‎3-(methoxymethyl)pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate \o‏ ‎VY)‏ مجم) . تمت إزالة مجموعة ‎Nofers-butoxycarbonyl‏ على المنتج الناتج عن طريق المعالجة التقليدية باستخدام ‎hydrogen chloride‏ في ‎isopropanol‏ لإعطاء :
_ \ م م ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-(methoxymethyl)- 1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-‏ ‎amine‏ ‎Yor)‏ مجم). ‎[V0]‏ تحضير مركب ]10[ وفقاً للإجراء الموصوف في المثال رقم ‎YE‏ تمت إزالة مجموعة ‎Nererr-butoxycarbonyl ٠‏ على المنتج الناتج عن طريق المعالجة التقليدية باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ أعطى المنتج الذي تم الحصول عليه بيانات الخصائص التالية : طيف : ‎NMR: (DMSOd6) 1.77 (dd, 1H), 1.82 (dd, 1H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 2.33‏ ‎(s, 3H), 2.54-2.62 (m, 2H), 3.00-3.09 (m, 2H), 4.06-4.16 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.67‏ ‎(bs, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.37-8.41 (m, 2H) ¢ ٠١‏ طيف كتلة:.376 ‎M+H+‏ ‏]11[ تم تحضير مركب ‎[V1]‏ وفقاً للإجراء الموصوف في المثال رقم ‎YE‏ تمت إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على المنتج الناتج عن طريق المعالجة التقليدية باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ أعطى المنتج الذي تم الحصول عليه بيانات الخصائص التالية : ‎vo‏ طيف : ‎NMR: (DMSOd6): 1.79 (dd, 1H), 1.84 (dd, 1H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.57-‏ ‎(m, 2H), 3.03-3.12 (m, 2H), 4.08-4.19 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.68 (bs, 2H), 8.06‏ 2.67 ‎(s, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 841 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H) ¢‏
_ $ ‏م‎ Y _-
M+H+ ‏طيف كثلة:.376‎
Tre ‏رقم‎ Jul 3~(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-methyl-1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2- amine
Neo NH, " ‏بل‎ x NANG SF
LRG
CH, , تم تحضير المثال رقم ‎Yo‏ وفقاً للإجراء الموصوف في المثال رقم ؛ 7 باستخدام : ‎3-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 .2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-‏ ‎tert-butyl 4-(4-bromo-3-methyl-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate‏ و ‎2-amine‏ ‏كمواد بادئة. تمت إزالة مجموعة ‎Nerert-butoxycarbonyl‏ على المنتج الناتج عن طريق المعالجة ‎٠‏ التقليدية باستخدام ‎acl trifluoroacetic acid‏ المنتج الذي تم الحصول عليه بيانات الخصائص التالية : طيف :
NMR: (DMSOd6): 1.74-1.86 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.99-3.10 (m, 2H), 4.06-4.17 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.61 (bs, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.38 (d, 1H) ¢ \o طيف كتلة:.393 11+11 5 ثم تحضير :
—~ 7ج ‎3-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-‏ ‎2-amine‏ ‏المستخدم كمادة بادئة كما يلي : تم تقليب حمض ‎(a> ١( 2-amino-5-bromo-pyridine-3-carboxylic acid‏ و ‎(a> +,0A%) 2-amino-3-fluoro-phenol °‏ في ‎polyphosphoric acid‏ عند 7.0 م لمدة ‎YY‏ ‏ساعة. بعد ‎cy ill‏ تمت إضافة ‎(Ja VO) ele‏ وتقليب الخليط ‎Fe sad‏ دقيقة. تم تحويل الخليط إلى قاعدة برقم هيدروجيني ‎VY‏ باستخدام محلول ‎sodium hydroxide‏ مركز (تركيز > عياري و ‎Y‏ عياري) . ثم ترشيح المادة الصلبة؛ وغسلها باستخدام ماء 9 ‎٠١ X 7 lg ¢ (Jo Y.
X‏ مل) . بعد التجفيف تحت ضغط منخفض فوق ‎tphosphorus pentoxide‏ تم الحصول على مركب ‎5-bromo-3-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine ٠‏ )430,+ جم) في صورة مادة صلبة التي تم استخدامها بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية . طيف : ‎NMR: (DMSOd6): 7.34 (dd, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.81 (bs, 2H), 8.35 (d,‏ ‎1H), 8.38 (d, 1H) ¢‏ ‎vo‏ طيف كتلة:307-309 ‎M+H+‏ ‏تم تعليق خنليط من : ‎5-bromo-3-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine‏ )400 مجم)؛ ‎£Y) potassium acetate‏ 5 مجم)؛ ‎Y YO) PACly(dppf)‏ مجم) و ‎Yate‏
— ¢ 0 ¢ — ‎4,4,5,5-tetramethyl-2-(4,4,5,5 -tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane‏ (8375 مجم) في ‎١ ©) dioxane‏ مل). تم إمرار فقاعات ‎argon‏ خلال المعلق عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 10 دقيقة. تم إحكام غلق المعلق الناتج وتقليبه عند 60م لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(Je ©) chloroform‏ وتقليبه لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المواد غير الذائبة في المائية بالترشيح؛ وغسله باستخدام ‎chloroform‏ - وتجفيفه. تم تركيز ناتج الترشيح لإعطاء مادة صلبة صمغية؛ التي تم سحبها داخل ‎ethyl acetate‏ ‎Ye )‏ مل) وتقليبها لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم تجميع المادة الصلبة الناتجة بالترشيح؛ وغسلها باستخدام ‎petrolum ether 5 dietheyl ether «ethyl acetate‏ لتعطي بعد التجفيف ‎hat‏ ضغط منخفض عند ‎a Os‏ ‎3-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2- ye‏ ‎yD)pyridin-2-amine‏ ‎AVY)‏ مجم) في صورة مادة صلبة. ض طيف : ‎NMR: (CDCI3): 1.37 (s, 12H), 5.97 (bs, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.31 (ddd, 1H), 7.39 (d,‏ ‎1H), 8.59 (d, 1H), 8.69 (d, 1H) ¢ yo‏ طيف كتلة:356 ‎M+H+‏ ‏مثال رقم ‎A‏ ‏لإعطاء :
— وهم ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[ 1-(2-morpholinoethyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ ‎No. NH‏ 2 تب ‎J \ |‏ ‎Za)‏ > يجا ا ‎JTRS‏ ‎cas‏ إضافة ‎٠١١( 4-(2-Chloroethyl)morpholine hydrochloride‏ مجم) إلى محلول مقلب ‎٠ ) 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(1 H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-amine‏ مجم ‎٠,04‏ مول) ‎V1 §) potassium carbonates ©‏ مجم؛ ‎٠,٠9‏ مول) مذاب في ‎(Je V)DMA‏ خلال © دقائق. تم تقليب المحلول الناتج عند ١7١٠م‏ لمدة ‎١‏ ساعات. تم ترشيح الخليط. تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود طور عكسي من ‎«C-1 8) Waters X-Terra‏ ° ميكرون ‎«silica‏ قطر 5 مم؛ طول ‎٠‏ مم معدل التدفق 5 ‎Je‏ / دقيقة ( وخلائقط قطبية متناقصة من ماء ( تحتوي على ‎acetonitrile s ) acetic acid 7 ١‏ كمادة تصفية تتابعية. تم ‎٠‏ تبخير الجزيئات التي تحتوي على المركب المطلوب إلى الجفاف لإعطاء : عمنصة-1-4-71[0171010-2هعد رم( الإطا 1100 2-11010110)-1]-5-(1,3-5©0120*8201-2-71)-3 م :
NMR: )00013( 2.27-2.58 (m, 4H), 2.88 (t, 2H), 3.68-3.77 (m, 4H), 4.30 (t, 2H), 6.90 (bs, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.39 (d, 1H) ¢ Vo طيف كتلة:.391 ‎M+H+‏
١ه‏ - تم تحضير ‎3+(1,3-benzoxazol-2-y1)-5-(1 H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-amine‏ كما يلي : تمت إضافة ‎«Je 1,Y7) hydrogen chloride‏ 114 في ‎(dioxane‏ إلى معلق ‎li‏ من : ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(1-tetrahydropyran-2-ylpyrazol-4-yl)pyridin-2-amine‏ ) و جم) مذاب في ‎Vo) ethanol‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج عند 76م لمدة ساعتين. تم تبخير © التفاعل تحت ضغط منخفض؛ وامتصاصه على ‎silica gel‏ وتنقيته بواسسطة ‎chromatography‏ ‏وميضي على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعياً ‎٠٠ lass ub‏ إلى ‎methanolic ammonia / As‏ (تركيز ‎١‏ عياري )في ‎dichloromethane‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء -1,3(-3 ‎benzoxazol-2-yl)-5-(1 H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-amine‏ (* 7,7 جم). ‎EN‏ ‎NMR: (CDCI3) 7.39-7.50 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.98 (bs, ٠‏ ‎1H), 8.24 (bs, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.55 (d, 1H) ¢‏ طيف كتلة:278 ‎M+H+‏ ‏أمثلة ‎YV‏ ‏باستخدام إجراء مشابه لذلك الموصوف في المثال رقم ‎YT‏ تم تفاعل ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-‏ ‏م ‎5-(1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-amine‏ مع عامل الكلة ‎alkylating agent‏ مناسب لإعطاء المركبات المطلوبة في الجدول ‎.٠١‏ وإذا تمت الإشارة إلى غير ذلك. تكون عوامل الألكلة المناسبة المطلوبة متاحة تجارياً . ‎Yi¢o‏
— ¢ 0 7 —_ ٠١ ‏الجدول‎ ‎, Nx NH, 1 ‏محلم‎ ‎8 —_—
J
R' ‏الرقم‎ ‏والملاحظة‎ ‎(1-methylpiperidin-3-yl)methyl ‎3-pyrrolidin-1-ylpropyl ‎2-pyrrolidin-1-ylethyl ‎3-dimethylaminopropyl ‎2-dimethylaminoethyl el (18,5S)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl tetrahydropyran-4-yl : ‏تم استخدام‎ ]١[ 3-(chloromethyl)-1-methyl-piperidine hydrochloride ‏تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائي بيانات الخصائص‎ alkylating agent ‏كعامل ألكلة‎ . ‏التثالية‎ oo : -
NMR: (CDCI3): 1.03-1.16 (m, 1H), 1.68-1.83 (m, 3H), 1.94-2.04 (m, 1H), 2.14 (bs, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.39 (bs, 1H), 2.81-2.92 (m, 2H), 4.12 (d, 2H), 6.98 (bs, 2H), 7.35- 7.41 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.40 (d, 1H) ¢ \
Yi¢o
- SoA —
M+H+ ‏طيف كتلة:.389‎ ‏في تحضر ذلك‎ alkylating agent ‏اكعامل ألكلة‎ -(3-chloropropyl)pyrrolidine ‏تم استخدام‎ [Y] ‏المنتج. أعطى المنتج النهائي بيانات الخصائص التالية.‎ : ‏طيف‎ ‎NMR: (CDCI3) 1.87-1.97 (m, 4H), 2.24-2.32 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.82-2.91 (m, 4H), ٠ 4.27 (t, 2H), 7.11 (bs, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.58-7.76 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.41 (d, 1H) ¢
M-+H+ ‏طيف كتلة:.389‎ ‏[؟] تم استخدام : ض‎ 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride Ve ‏في تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائي بيانات الخصائص‎ alkylating agent ‏كعامل ألكلة‎ . ‏التالية‎ ‎: ‏طيف‎ ‎NMR: (CDCI3) 1.78-1.89 (m, 4H), 2.61-2.71 (m, 4H), 3.10 (t, 2H), 4.39 (t, 2H), 6.95 (bs, 2H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.38 (d, ‏مد‎ ‎1H), 8.40 5 (d, 1H) ¢
M+H+ ‏طيف كتلة:.375‎ ‏م"‎
: ‏تم استخدام‎ [¢] 3-chloro-N,N-dimethyl-propan-1-amine hydrochloride ‏في تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائي بيانات الخصائص‎ alkylating agent ‏كعامل ألكلة‎ . ‏التالية‎ ‎: ‏طيف‎ 05
NMR: (CDCI3) 2.15-2.27 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.52 (1, 2H), 4.29 (t, 2H), 7.02 (bs, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.70 )8, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.40 (d, 1H) ¢
M-+H+ ‏طيف كتلة:.363‎ ّ : ‏تم استخدام‎ [e] yo 2-chloro-N,N-dimethyl-ethanamine hydrochloride ‏المنتج النهائي بيانات الخصائصس‎ hel ‏في تحضير ذلك المنتج‎ alkylating agent ‏كعامل ألكلة‎ . ‏التالية‎ ‎: ‏طيف‎ ‎NMR: )0145006( 2.12 (s, 6H), 2.63 ) 2H), 4.14 (t, 2H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.58 (bs, eo 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.45 (d, 1H)
M+H+ ‏طيف كثلة:.349‎ ‏م"‎
- ‏و41‎ — ‏تم استخدام:‎ 71 [(1S,5S)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] methanesulphonate ‏في تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائي بيانات الخصائص‎ alkylating agent ‏كعامل ألكلة‎ . ‏التالية‎ ‎0 : ‏طيف‎ oo
NMR: ‏(15006ط0)‎ 1.39-1.46 (m, 1H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.781.87 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.17 (s, 1.5H), 2.25 (s, 1.5H), 2.27-2.34 (m, 1H), 2.45-2.53 (m partially hidden by DMSOd6, 1H), 3.08-3.13 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 1H), 4.31-4.37 (m, 0.5H), 4.43-4.52 (m, 0.5H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.64 (bs, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.89 (s, 0.5H), 7.93 (s, 0.5H), 8.31 (s, 0.5H), 8.42 ) 0.5H), 8.47 (d, 0٠ 0.5H), 8.51 (d, 0.5H), 8.51 (s, 0.5H), 8.56 (d, 0.5H) ¢
M+H+ ‏طيف كتلة:.401‎ : ‏تم استخدام‎ [V] tetrahydro-2 H-pyran-4-yl methanesulphonate ‏في تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائي بيانات الخصائص‎ alkylating agent ‏كعامل ألكلة‎ vo . ‏التالية‎ ‎: ‏طيف‎ ‎>,»
NMR: )0115006( 1.93-2.08 (m, 4H), 3.45-3.54 (m, 2H), 3.95-4.03 (m, 2H), 4.37-4.46 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.74-7.82 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.54 (d, 1H) ¢
M+H+ ‏طيف كتلة:.362‎
YA ‏هه المثال رقم‎ 2-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1-yl]ethanol + Na NH,
HO = N > = << ‏محلم‎ ‎N ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(2-tert-butoxyethyl)pyrazol-4-yl|pyridin-2-amine ‏تمث إذابة‎ ‏م لمدة ساعة. تمت إضافة‎ Yo ‏(؟ مل). تم تقليب المحلول الناتج عند‎ TFA ‏مجم) في‎ EAC) ‏إلى الخليط وامتصاصه على‎ (Je ٠١( methanol ‏في‎ ammonia ‏عياري من‎ ١ ‏محلول بتركيز‎ ٠ ‏وتصفيته‎ silica gel ‏وميضي على‎ chromatography ‏تمت تنقية المنتج الخام بواسطة‎ .511168 gel .dichloromethane ‏عياري ) في‎ ١ ‏(تركيز‎ methanolic ammonia Lo ‏إلى‎ ١ ‏تتابعياً باستخدام‎ : ‏تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء‎ . ( ‏؟ مجم‎ ٠١ ) 2-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1-yljethanol : ‏طيف‎ ١
NMR: )0115006( 3.75-3.81 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.94 (t, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.64 (bs, 2H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) ¢
M+H+ ‏طيف كتلة:.322‎ : ‏ثم تحضير‎ 0 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(2-tert-butoxyethyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine : ‏المستخدم كمادة بادئة وفقاً للإجراء في المثال رقم 77 باستخدام‎
Ove ‏لإعطاء مادة صلبة‎ alla ‏في صورة ألكيل‎ 2-(2-bromoethoxy)-2-methyl-propane : ‏مجم. طيف‎
NMR: (CDCI3) 1.14 (s, 9H), 3.75 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 7.04 (bs, 2H), 7.35-7.41 (m, ٠ 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.42 (d, 1H) ¢
M+H+ ‏طيف كتلة:.378‎
Ya ‏مثال رقم‎ ‏مع‎ lial pyrazole ‏باستخدام إجراء مشابه لذلك الموصوف في المثال رقم 1 ثم تفاعل‎ Vo : ‏تم استخدام‎ YA ‏مناسب. كما في المثال رقم‎ alkylating agent ‏عامل ألكلة‎ 1,5
‎or N-tert-butoxycarbonyl (N-Boc)‏ 71اه0-5. يتم إزالة تلك المجموعات الحامية باستخدام ‎dallas‏ تقليدية باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ كما تم وصفها في المثال رقم ‎YA‏ لإعطاء المركبات الموصوفة في الجدول ‎.١١‏ وإذا تمت الإشارة إلى غير ذلك؛ تكون عوامل الألكلة المناسبة المطلوبة متاحة تجارياً . م الجدول ‎١١‏ ‎Rb Nao NH;‏ ‎EN‏ ‎R 13 — AA‏ ‎N= \ 0‏ ‎Rc‏ ‏الرقم ‎R! c R tb R la‏ والملاحظة ‎hyl‏ ‎]١[‏ تم استخدام : ‎2-(3-bromopropoxy)-2-methyl-propane‏ ‏كعامل ‎alkylating agent ASH‏ في تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائي بيانات الخصائص التالية .
- tt - : ‏طيف‎ ‎NMR: )10115006( 1.93-2.00 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.62 (t, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) ¢
M+H+ ‏طيف كتلة:336‎ © : ‏تم استخدام‎ ]7[ tert-butyl 3-methylsulphonyloxyazetidine-1-carboxylate ‏في تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائي بيانات الخصائص‎ alkylating agent ASH ‏كعامل‎ ‎. ‏التالية‎ ‏طيفا:‎ ٠
NMR: (DMSOQd6) 3.72-3.79 (m, 2H), 3.91-3.99 (m, 2H), 5.14-5.23 (m, 1H), 7.417.49 (m, 2H), 7.66 (bs, 2H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.54 (d, 1H) ¢
M+H+ ‏طيف كتلة:333‎ : ‏[؟] تم استخدام‎ yo tert-butyl 3-methylsulphonyloxypyrrolidine-1-carboxylate
Yito
- {lo - ‏في تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائي بيانات الخصائص‎ alkylating agent ‏كعامل ألكلة‎ ‏التالية.‎ ‎: ‏طيف‎ ‎NMR: 00115006( 2.02-2.11 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.74 (bs, 1H), 2.87 (ddd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 3.07 (ddd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.65 ٠ (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.53 (d, 1H) ¢
M+H+ 347 : ‏طيف كتلة‎ : ‏تم استخدام‎ EY tert-butyl 3-(methylsulphonyloxymethyl)azetidine-1-carboxylate ٠ ‏في تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائية بيانات الخصائص‎ alkylating agent ASH ‏كعامل‎ ‏التالية.‎ ‎: ‏طيف‎ ‎NMR: (CDCI3) 3.24-3.32 (m, 1H), 3.47-3.52 (m, 2H), 3.773.82 (m, 2H), 4.42 (d, 2H), 6.88 (bs, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), ٠ 7.78 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.39 (d, 1H) ¢
M+H+ ‏طيف كتلة:347‎
: ‏تم استخدام‎ [o] tert-butyl 3-(methylsulphonyloxymethyl)pyrrolidine-1 J ‏في تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائي بيانات الخصائص‎ alkylating agent ‏كعامل ألكلة‎ ‏التالية.‎ ‎: ‏م طيف‎
NMR: (DMSOd6) 1.34-1.45 (m, 1H), 1.69-1.70 (m, 1H), 2.512.58 (m, 2H), 2.67-2.79 (m, 2H), 2.79-2.87 (m, 1H), 4.06 (d, 2H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.66 (bs, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) ¢
M+H+ ‏طيف كتلة:361‎ : ‏تم استخدام‎ [1] ١ tert-butyl 3-methylsulphonyloxypiperidine-1-carboxylate ‏في تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائي بيانات الخصائصس‎ alkylating agent ‏كعامل ألكلة‎ . ‏التالية‎ ‎: ‏طيف‎ ‎NMR: (DMSOd6) 1.46-1.57 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 1H), 1.87-1.98 (ddd, 1H), 2.102.18 ٠ (m, 1H), 2.33 (bs, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H),
Yi¢oe
- ty - 4.09-4.18 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.53 (d, 1H) ¢
M+H+ ‏طيف كتلة:361‎ : ‏تم استخدام‎ [V] tert-butyl 4-(bromomethyl)piperidine-1-carboxylate ° ‏في تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائي بيانات الخصائص‎ alkylating agent ASH ‏كعامل‎ ‎. ‏الثالية‎ ‎: ‏طيف‎ ‎NMR: (CDCI3) 1.18-1.31 (m ,2H), 1.61-1.66 (bs partially hidden by 1120, 2H), 2.03- 2.16 (m, 1H), 2.57-2.68 (m, 2H), 3.07-3.16 (m, 2H), 4.03 (d, 2H), 6.87 (bs, 2H), 7.34- 1. 7.41 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.39 (d, 1H) ¢
M+H+ 375:41€ ‏طيف‎ ‎: ‏تم استخدام‎ [A] tert-butyl 4-(methylsulphonyloxy)piperidine-1-carboxylate Vo ‏في تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائي بيانات الخصائص‎ alkylating agent ‏كعامل ألكلة‎ ‏التالية.‎
- ‏حا‎ ‎: ‏طيف‎ ‎NMR: (DMSOd6) 1.74-1.81 (m, 2H), 1.90 (dd, 1H), 1.95 (dd, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.59-2.67 (m, 2H), 3.03-3.09 (m, 2H), 4.12-4.20 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.66 (bs, 2H), 7.75-7.79 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.15 (d, 1H) ¢
M+H+ ‏طيف كتثلة:.389‎ ٠ : ‏ثم تحضير‎ 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(3,5-dimethyl-1 H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-amine : ‏المستخدم كمواد بادئة كما يلي‎ caesium fluoride g (poe Ao ) Bis(triphenylphosphine) palladium (II) chloride ‏تمت إضافة‎ 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-bromo-pyridin-2-amine ‏إلى محلول منزوع الغاز من‎ (a2 VY) ٠ 3,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole ‏.لا مجم) و‎ ) ‏م لمدة ساعتين في ميكروويف‎ ٠68 ‏مل). تم تقليب المعلق عند‎ ) £) methanol ‏مجم) في‎ ©77( ‏وميضي‎ chromatography ‏بواسطة‎ 438% 5 silica gel ‏وات. تم امتصاص الخليط على‎ ‏تم‎ dichloromethane ‏في‎ methanol 7 ٠١ ‏وتصفيته تتابعياً باستخدام © إلى‎ silica gel ‏على‎ ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(3,5-dimethyl-1 H-pyrazol-4- ‏تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء‎ ١ ‏مجم).‎ VY +) yDpyridin-2-amine : ‏طيف‎
- £74 -
NMR: 10115000 2.22 (s, 6H), 7.40-7.487 (m, 2H), 7.66 (bs, 2H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.18 (d, 1 H) ¢
M+H+ 306: 4K ‏طيف‎ ‎٠١ ‏المثال رقم‎ 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1- [2-(4-methylpiperazin-1 -yDethyl]pyrazol-4-yl]pyridin-2- ° amine
N<__NH ‏ب‎ 2 -/ 7 N x ‏نما‎ ١٠ N ‏م‎ 0 سس “
N
2-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1- ‏تمت إضافة محلول من‎ ‏مل). تم تقليب المحلول الناتج‎ ©) DMF ‏مجم) مذاب في‎ VTA) yllethyl methanesulphonate chromatography ‏بواسطة‎ 438% silica gel ‏م لمدة ساعة. تم امتصاص الخليط على‎ 1٠٠١ ‏عند‎ ٠١ ١7 ‏(تركيز‎ methanolic ammonia / % ‏إلى‎ ١ ‏وتصفيته تتابعياً باستخدام‎ silica gel ‏وميضي على‎ ‏ثم تبخير المذيب إلى الجفاف وسحن المادة الصلبة باستخدام‎ .dichloromethane ‏عياري ( في‎ : ‏ساخن لإعطاء‎ acetonitrile 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1- [2-(4-methylpiperazin-1 -yDethyl]pyrazol-4-yl]pyridin-2- amine \o ‏صلبة.‎ sala ‏مجم) في صورة‎ ٠١ 1) : : -
م47 ‎NMR: 00115006( 2.14 (s, 3H), 2.30 (bs, 4H), 2.44 (bs, 4H), 2.74 (t, 2H), 4.23 (s, 2H),‏ ‎(m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.90 (s, 1H),‏ 7.40-7.50 ‎(s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.51 (d, IH) ¢‏ 8.24 طيف كتلة:.404 ‎M+H+‏ ‏م تم تحضير : ‎2-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1-yl]ethyl methanesulphonate‏ المستخدم كمادة بادئة كما يلي : تمت إضافة محلول من ‎(Je +, + VY) methanesulphonyl chloride‏ إلى : ‎٠ ) 2-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]|pyrazol-1-yl]ethanol‏ مجم؛ المثال ‎٠‏ رقم ‎(Je +, V+) triethylamine «(YA‏ مذاب في ‎(Je ©) dichloromethane‏ عند صفر م. تسم تقليب المعلق الناتج عند صفر م ‎sad‏ ساعتين. تم امتصاص الخليط على ‎silica gel‏ وتنقيته بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎١‏ إلى ‎Lg‏ ‎methanolic ammonia‏ (تركيز ‎١‏ عياري ) في ‎dichloromethane‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء ‎2-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl |pyrazol-1-yl]ethyl‏ ‎methanesulphonate ٠‏ )+ © ) مجم) في صورة مادة صلبة. طيف : ‎NMR: (CDCI3) 3.11 (s, 3H), 4.49 (t, 2H), 4.62 (t, 2H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.68 (bs,‏ ‎2H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.83-7.87 m, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.53‏ ‎(d, 1H) ¢‏ ‎٠‏ طيف كتلة:.400 ‎M+H+‏ ‏م5
- إلا - المثال رقم ‎٠١‏ ‏باستخدام إجراءات مشابهة لتلك الموصوفة في المثال رقم ‎Fy‏ تم تفاعل إيثيل أو بروبيل ميثان الجدول ‎VY‏ وإذا تمت الإشارة إلى غير ذلك؛ تكون مركبات السيكلي غير المتجانس المناسبة المطلوبة متاحة تجارياً. الجدول ‎VY‏ ‎Nx NH,‏ ؤ ‎N AA‏ 5 0 27 ارقم ‎R!‏ ‏والملاحظة ‎3-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)propyl‏ ‎3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propyl‏ ‎3-(4-hydroxypiperidin-1-yl)propyl‏ ‎3-morpholinopropyl‏ ‎3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl‏ ‎3-(azetidin-1-yl)propyl‏ ‎2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl‏ ‎2-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl‏ ‎2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)ethyl‏ ‎2-(azetidin-1-yl)ethyl‏
- ‏7لا‎ - . صئاصخلا ‏في تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائي بيانات‎ pyrrolidin-3-ol ‏تم استخدام‎ ]١[ ‏التالية.‎ ‎: ‏طيف‎ ‎NMR: (DMSOd6) 1.49-1.58 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 3H), 2.29 (dd, 1H), 2.32-2.43 (m, 3H), 2.50-2.58 (m partially hidden by 10115005, 1H), 2.68 5 (dd, 1H), 4.12-4.22 (m, o 3H), 4.67 (d, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) ¢
M+H+ ‏طيف كتلة:405‎ : ‏تم تحضير‎ 3-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridylJpyrazol-1-yl]propan-1-ol ٠١ : ‏بروبيل ميثان سلفونات المستخدم كمادة بادئة كما يلي‎ : ‏مل) إلى‎ +,0VVY) methanesulphonyl chloride ‏تمت إضافة محلول من‎ 3-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridylpyrazol-1-yl]propyl methanesulphonate ٠٠ ) dichloromethane ‏مذاب في‎ (Je ٠,4 ) triethylamine « ( ٠-١4 ‏جم؛ المثال رقم‎ 7 5( Vo ‏لمدة ساعتين. تم ترشيح‎ p YO ‏تقليب المعلق الناتج عند‎ 23a ‏عند صفر‎ (Je Y)THF ‏مل) و‎ : ‏المعلق وغسله باستخدام ماء )7 مرات ) وتجفيفه طوال الليل تحت ضغط منخفض لإعطاء‎
- ‏لاع‎ - 3-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl Jpyrazol-1-yl]propyl methanesulphonate : ‏جم). طيف‎ ٠ ‏لخغة,‎ ‎NMR: (DMS0d6)2.21-2.32 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 4.21-4.33 (m, 4H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.68 (bs, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), ه٠‎ 8.54 (s, 1H) ‏في تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائي‎ (R)-pyrrolidin-2-ylmethanol ‏تم استخدام‎ [Y] . ‏بيانات الخصائص التالية‎ : ‏طيف‎ ‎NMR: (DMSOd6) 1.54-1.62 (m, 1H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.91-2.05 ©. (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 1H), 2.71-2.80 (m, 1H), 3.04-3.11 (m, 1H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.35-3.41 (m partially hidden by H20, 1H), 4.18 (t, 210), 4.38 (t, 1H), 7.42.7.50 (m, 2H), 7.66 (bs, 2H), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.83-7.88 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.53 (d, 1H) ¢
M+H+ ‏طيف كتلة:419‎ vo : ‏ثم استخدام‎ 3-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1-yl]propyl methanesulphonate . ‏كمادة بادئة‎
Yate
‏في تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائي بيانات الخصائص‎ piperidin-4-ol ‏تم استخدام‎ [¥] . ‏التالية‎ ‎: ‏طيف‎ ‎NMR: (DMSOd6) 1.33-1.46 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.91-2.04 (m, 4H), 2.24 (t, 2H), 2.64-2.74 (m, 2H), 3.37-3.49 (m, 1H), 4.14 (t, 2H), 4.54 30 (d, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) ¢
M+H+ ‏طيف كتلة:419‎ : ‏تم استخدام‎ 3-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1-yl]propyl methanesulphonate Ve ‏كمادة بادئة‎ ‏في تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائي بيانات الخصائص‎ morpholine ‏[؛] تم استخدام‎ ‏التالية.‎ ‎: ‏طيف‎ ‎NMR: (DMSOd6) 1.94-2.03 (m, 2H), 2.28 (t, 2H), 5 2.34 (bs, 4H), 3.55-3.62 (m, 4H), ٠ 4.16 (t, 2H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) ¢
- وا - طيف كتلة:405 1/1+11 تم استخدام : ‎3-[{4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1-yl]propyl methanesulphonate‏ كمادة بادئة © ]6[ تم استخدام ‎1-methylpiperazine‏ في تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائي بيانات الخصائص التالية . طيف : ‎NMR: (DMSO0d6) 1.92-2.01 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.27 (t, 2H), 2.32 (bs, 8H), 4.14 (1,‏ ‎2H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.91 (s,‏ ‎٠١‏ ؛ ‎1H), 8.24 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.52 (d, 1H)‏ طيف كتلة:418 ‎M+H"‏ ‏تم استخدام : ‎3-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1-yl]propyl methanesulphonate‏ كمادة بادئة ‎SA] ve‏ استخدام أزتيدين في تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائي بيانات الخصائص التالية . طيف :
— 4 75 —
NMR: (DMSOd6) 1.75-1.83 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 3.07 (t, 4H), 4.12 (t, 2H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.78-7.82 (m, 20 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) ¢
M+H" ‏طيف كتلة:375‎ : ‏ثم استخدام‎ ° 3-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1-yl propyl methanesulphonate ‏كمادة بادئة‎ ‏في تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائي بيانات الخصائص‎ pyrrolidin-3-ol ‏تم استخدام‎ [V] ‏التالية.‎ ‎: ‏طيف‎ 0٠٠
NMR: (DMSOd6) 1.48-1.57 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 2.34 (dd, 1H), .47 (dd, 1H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.85 (t, 2H), 4.14-4.20 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 4.69 (d, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) ¢
M+H+ ‏طيف كتثلة:391‎ vo ‏في تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائي‎ (R)-pyrrolidin-2-ylmethanol ‏تم استخدام‎ [A] ‏بيانات الخصائص التالية.‎
Yite
- ‏لاا‎ —- : ‏طيف‎ ‎NMR: )0115006( 1.45-1.54 (m, 1H), 1.561.71 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.51-2.56 (m partially hidden by dMSOdS5, 1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.33-3.37 (m partially hidden by H20, 1H), 4.21 ) 2H), 4.33 (t, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), ٠ 7.82-7.87 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.51 (d, 1H) ¢
M+H+ ‏طيف كتلة:405‎ ‏في تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائي بيانات الخصائص‎ piperidin-d-ol ‏تم استخدام‎ ][ ‏التالية.‎ ‎: ‏طيف‎ 0٠
NMR: (DMSOd6) 1.31-1.43 (m, 2H), 1.65-1.74 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.69-2.79 (m, 4H), 3.39-3.48 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 4.52 (d, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.51 (d, 1H) ¢
M+H+ ‏كتلة:405‎ ada 10 ‏تم استخدام أزتيدين في تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائي بيانات الخصائص‎ ]٠١[ ‏التالية.‎ ‎| : ‏طيف‎ ‏م"‎
- VA -
NMR: (DMSOd6) 1.89-1.98 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.09 (t, 4H), 4.04 (t, 2H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) ¢
M+H+ ‏طيف كتلة:361‎
VY ‏المثال رقم‎ 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(2-piperazin-1-ylethyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine
N<.__NH — ‏ب‎ 2
HN N
2 N \ / ‏تت‎ 2 ‏الى‎ N a “١ ‏بس‎ 0 : N : ‏تم تقليب محلول من‎ tert-butyl 4-[2-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1- yllethyl]piperazine-1-carboxylate \ ‏بتركيز لا‎ ammonia ‏مل) عند 75م لمدة ساعة. تمت إضافة محلول‎ V)TFA ‏مجم) في‎ 9°) ‏ثمت تنقية المنتج الخام‎ silica gel ‏إلى الخليط وامتصاصه على‎ (Sa Y. ) methanol ‏عياري في‎
LAY ‏وتصفيته تتابعياً باستخدام‎ silica gel ‏وميضي على‎ chromatography ‏بواسطة‎ ‏تم تبخير المذيب إلى الجفاف‎ dichloromethane ‏عياري ) في‎ ١ ‏(تركيز‎ methanolic ammonia : ‏لإعطاء‎ Vo 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(2-piperazin-1-ylethyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine : ‏مجم) . طيف‎ 5 yt )
- ‏ولا‎ -
NMR: )01/5006( 2.29-2.42 (m, 4H), 2.64-2.70 (m, 4H), 2.71 ) 2H), 4.23 (t, 2H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.51 (d, 1H) ¢
M+H+ ‏طيف كتلة:.390‎ : ‏هه تم تحضير‎ tert-butyl 4-[2-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1- yl]ethyl}piperazine-1-carboxylate : ٠٠ ‏المستخدم كمادة بادئة باستخدام الإجراء الموصوف في المثال رقم‎ ‏لإعطاء 0 مجم من المنتج.‎ rers-butyl piperazine-1-carboxylate as secondary amine : ‏طيف‎ ٠
NMR: (CDCI3) 1.46 (s, 9H), 2.49 (bs, 4H), 2.92 ) 2H), 3.45 (bs, 4H), 4.33 ) 2H), 6.90 (bs, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.39 (d, 1H)¢
M+H+ ‏طيف كتلة:.490‎ ry ‏المثال رقم‎ \o 1-[4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol- 1 -yl]-1-piperidyl]-2- methoxy-ethanone
Yi¢o
- tA = .
Neo NH; 0 ANN
Da N N 0 N= 0 تمت إضافة ‎(de +, TT) 2-methoxyacetyl chloride‏ على دفعة واحدة إلى معلق ‎lia‏ مبرّد في ٠ ) 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine ‏ثلج من‎ ‏ملي مول‎ ١ ‏مجم؛‎ VAC) N-benzyl-N-isopropyl-propan-2-amine on polystyrene ‏مجم) و‎ © >( في ‎(Je ©) dichloromethane‏ و ‎)THF‏ © مل). تم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Cie Ls‏ . تم ترشيح ‎resin‏ ¢ وشطبه باستخدام ‎methanol/ dichloromethane‏ . تم تركيز ناتج الترشيح إلى الجفاف. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعيا باستخدام ‎٠‏ إلى ؛ / ‎methanol‏ في ‎.dichloromethane‏ بعد تبخير المذيبات؛ تم سحن المادة الناتجة في ‎acetonitrile‏ لإعطاء المركب المذكور في العنوان ‎A ) yo‏ مجم) ‎٠‏ طيف :
NMR: (CDCI3): 1.97-2.11 (m, 2H), 2.22-2.35 (m, 2H), 2.80-2.91 (m, 1H), 3.173.29 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 4.06-4.23 (m, 3H), 4.38-4.47 (m, 1H), 4.69-4.80 (m, 1H), 7.08 (bs, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.41 (d, 1H) ¢ Vo طيف كتلة:.433 ‎M+H+‏
Yate
- ١م‏ - المثال رقم 4 ؟ باستخدام إجراءات مشابهة لتلك الموصوفة في المثال رقم 7؟؛ تم تفاعل : ‎3-(benzo[d]oxazol-2-yl)-5-(1-(piperidin-4-yl)-1 H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-amine‏ مع ‎acid chloride‏ مناسب لإعطاء المركبات الموصوفة في الجدول ‎AY‏ وإذا تمت الإشارة إلى م غير ذلك؛ المطلوب يكون ‎acid chlorides‏ المناسبة متاحاً تجارياً : الجدول ‎١١‏ ‎Na NH,‏ , ‎N‏ 7 بضاجن.. 0 حي رق ‎at,‏ ‎(S)-2-hydroxypropionyl‏ ‎]١[‏ تم استخدام ‎acetyl chloride‏ في صورة ‎acid chloride‏ في تحضير ذلك المنتج. أعطى المنتج النهائي بيانات الخصائص التثالية . طيف : ‎NMR: (CDCI3) 1.94-2.09 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.19-2.34 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), ٠‏ ‎(m, 1H), 3.96-4.05 (m, 1H), 4.37-4.45 (m, 1H), 4.75-4.82 (m, 1H), 7.08 (bs,‏ 3.23-3.33 ‎Yi¢o‏
- LAY - 2H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.42 (d, 1H).
M+H+ 403. ‏طيف كثلة:‎ ‏في تحضير ذلك‎ acid chloride ‏في صورة‎ (2-chloro-2-oxo-ethyl) acetate ‏تم استخدام‎ [v] ‏مجم؛‎ 06 lithium hydroxide hydrate ‏تم نزع الحماية من المنتج الناتج باستخدام‎ ٠ ‏المنتج‎ ° ‏مل) ؛ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة‎ ١ ) ela ‏مل)-‎ 1 ) methanol ‏مكافئ في‎ ١ ‏مكافئ ). تم التركيز‎ VY eda © VT) acetic acid ‏الغرفة لمدة ساعة واحدة وإخماده باستخدام‎ ‏إلى‎ . ٠ ‏وتصفيته تتابعياً باستخدام‎ silica gel ‏على‎ chromatography ‏إلى الجفاف؛ والتنقية بواسطة‎ ‏متبوعة بسحن المادة الناتجة لإعطاء المنتج المتوقع‎ tdichloromethane ‏في‎ methanol JAR . ‏مجم)‎ V¢ 9 ‏ب"‎ ‎: ‏طيف‎ ‎NMR: (CDCI3) 2.00-2.13 (m, 2H), 2.24-2.36 (m, 2H), 2.93-3.04 (m, 1H), 3.15-3.27 (m, 1H), 3.66-3.77 (m, 2H), 4.21 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.39-4.49 (m, 1H), 4.694.77 (m, 1H), 6.98 (bs, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.39 (d, 1H). \o
M+H+ ‏طيف كتلة:.419‎ .(S)- (2-chloro-1-methyl-2-ox0-ethyl) acetate ‏المستخدم عبارة عن‎ acid chloride ‏كان‎ [¥]
EY ‏تم نزع الحماية من المنتج الناتج كما تم وصفها في المثال رقم‎
- LAY - : ‏طيف‎ ‎NMR: (CDCI3) 1.36 (d, 1.5H), 1.39 (d, 1.5H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.24-2.37 (m, 2H), 2.88-3.03 (m, 1H), 3.20-3.31 (m, 1H), 3.85 (bs, 1H), 3.88-3.97 (m, 1H), 4.39-4.49 (m, 1H), 4.52 (q, 1H), 4.75 (dd, 1H), 6.98 (bs, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.40 (d, 1H). °
M+H+ ‏طيف كثلة:.433‎ : Yo ‏المثال رقم‎ 3-(6-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[ 1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2- amine
No NH,
Nw —
N= © 0 / 0 : ‏إلى محلول من‎ 2-amino-N-(2-hydroxy-4-methoxy-phenyl)-5-[1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4- yl]pyridine-3-carboxamide ‏تم إحكام غلق الخليط‎ ٠ ‏مل)‎ VA)TFA ‏تمت إضافة‎ (Je ‏و‎ A) acetic acid ‏مجم) في‎ ١٠١١( ٠١ ‏وات لمدة‎ "08٠0 ‏_الرائق داخل أنبوب ميكروويف. تم تسخين التفاعل إلى ١٠٠7م ميكروويف‎ ١
Yi¢o
- ‏6م‎ - ‏وتجفيفها لإعطاء مادة صسلبة‎ cdietheyl ether ‏دقيقة. تم تبخير المذيبات. تم سحن البقية في‎ ammonia ‏محلول‎ 7 7١ ‏وقطرتين من‎ (Je 1,0) DMF ‏صفراء. تمت إذابة المادة الصلبة في‎ : ‏ساعة لإعطاء‎ £A ‏وتجفيفه عند 50 م لمدة‎ ether ‏مائي. تم ترشيح الراسب؛ وغسله باستخدام‎ 3-(6-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[ 1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2- amine ° : ‏طيف‎ (axe YO, 0)
NMR: (DMSOd6) 1.93-2.12 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.94-2.91 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.07-4.16 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.57 (bs, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.49 (d, 1H).
M+H+ ‏طيف كتلة:.405‎ yo : ‏ثم تحضير‎ 2-amino-N-(2-hydroxy-4-methoxy-phenyl)-5-[ 1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4- yl]pyridine-3-carboxamide : ‏المستخدم كمادة بادئة كما يلي‎ : ‏جم) إلى محلول بارد من‎ +, VVY) potassium hydroxide ‏تمت إضافة‎ ١ methyl 2-amino-5-[1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxylate
Y¢e
‎YN VY )‏ جم) في ‎(Je © +) methanol‏ وماء )© مل). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة خلال ‎A‏ ساعة. تمت إضافة محلول ‎hydrochloric acid‏ مائي بتركيز ¥ عياري ‎T,A9)‏ ‏مل). تم تبخير الخليط إلى الجفاف؛ وتجفيفه؛ وتخفيفه باستخدام ماء )01 ‎(Jo‏ وتنقيته على ‎resin‏ ‎Jalal resin) OASIS‏ الأيوني ‎HLB «Oasis‏ بتركيز ‎٠١‏ ميكرو مولار + ‎Vor) (Waters‏ مل). ‎oo‏ تمت تصفية ‎pyridinel‏ باستخدام ماء وتصفية المنتج باستخدام ‎[methanol Low‏ ماء. تم تبخير المذيبات إلى الجفاف. تم تجفيف البقية عند ‎2٠‏ م لإعطاء : ‎٠,1٠٠ +) 2-amino-5-[1-(1-methyl-4-piperidy!)pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxylic‏ جم). جم طيف : ‎NMR: (DMSQd6) 2.02-2.13 (m, 4H), 2.27-2.38 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.97-3.06 (m,‏ ‎2H), 4.13-4.22 (m, 1H), 7.21 (bs, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.39 (d, 0٠‏ ‎1H)‏ ‏طيف كتلة:302 ‎M+H+‏ ‏تمت إضافة ‎YY +) 2-amino-3-methoxy-phenol hydrochloride‏ مجم) : ‎>٠١ ( N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine‏ مل) ى ‎YY) 2-hydroxypyridine-1-oxide‏ مجم) إلى محلول مقلب من : ‎2-amino-5-[1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxylic acid‏ )+ + مجم) مذاب في ‎DMF‏ )© مل) تحث ‎Lnitrogen‏ تمت إضافة :
- ‏ام‎ -
YAY ) 3-(ethyliminomethyleneamino)-N,N-dimethyl-propan-1-amine hydrochloride ‏ساعة. تمت تنقية‎ $A ‏مجم) على دفعات إلى ذلك الخليط وتقليب المحلول الناتج عند 75م لمدة‎
Waters X-Terra ‏تحضيري باستخدام عمود طور عكسي من‎ HPLC ‏خليط التفاعل بواسطة‎ acetonitrile s ( ammonium carbonate 7 ٠.7 ‏تحتوي على‎ ( ela ‏وخلائط قطبية متناقصة من‎ ‏كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات التي تحتوي على المركب المطلوب إلى الجفاف‎ © : ‏لإعطاء‎ ‎2-amino-N-(2-hydroxy-4-methoxy-phenyl)-5-[1-(1-methyl-4-piperidyl) pyrazol-4- yl]pyridine-3-carboxamide : ‏طيف‎ . (pe ٠ )
NMR: (DMSOd6) 1.88-2.10 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), ٠ 4.06-4.15 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.99 (bs, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.51 (bs, 1H), 9.58 (bs, 1H)
M+H+ ‏طيف كتلة:423‎ fro ‏المثال رقم‎ 3-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl1)-5-[1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl}pyridin-2- \o amine
Ne NH, 7 N ‏ل‎ oy
N= 0 0
CH,
Yite
- ‏لام‎ - : ‏باستخدام‎ Yo ‏تم تحضير مركب أ وفقاً للإجراء الموصوف على سبيل المثال‎ 2-amino-N-(2-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-5-[ 1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4- yl]pyridine-3-carboxamide : ‏كمادة بادئة. أعطى المنتج بيانات الخصائص التالية‎
NMR 25 Spectrum: )0115006(: 1.93-2.11 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.82-2.91 (m, 2H), ° 3.84 (s, 3H), 4.064.16 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.63 (bs, 2H), 7.68 (d, 1H), £7.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.51 (d, 1H)
M-+H+ ‏طيف كتلة:405‎ : ‏ثم تحضير‎ 2-amino-N-(2-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-5-[ 1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4- ٠١ yl]pyridine-3-carboxamide : ‏المستخدم كمادة بادنة كما يلي‎
N-ethyl-N-isopropyl- ‏مجم)‎ AY) N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine ‏تمت إضافة‎ ‏مجم) إلى محلول مقلب‎ YY) 2-hydroxypyridine 1-oxides ‏مل)‎ +,Y +1) propan-2-amine : ‏من‎ Vo 2-amino-5-[1-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxylic acid hydrochloride
‎LAN —‏ -— ‎Yor)‏ مجم) مذاب في ‎DMA‏ (؛ ‎(Je‏ تحت ‎nitrogen‏ بعد ‎٠١‏ دقائق عند درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة ‎3-(ethyliminomethyleneamino)-N,N-dimethyl-propan-1-amine hydrochloride‏ ‎(ps YTV)‏ على دفعات إلى ذلك الخليط وتقليب المحلول الناتج عند ‎Yo‏ .م لمدة 1 ساعة. تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود ‎Waters‏ طور ‎X-Terra‏ ‏© عكسي وخلائط قطبية متناقصة من ماء ( تحتوي على ‎ammonium carbonate 7# ٠,١‏ ( ‎acetonitrile‏ كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات التي تحتوي على المركسب المطلوب وتتقيتها بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود ‎sb‏ عكسي من ‎Waters X-Terra‏ وخلائشط قطبية متناقصة من ماء ( تحتوي على ‎acetonitrile s ) acetic acid 7 ١‏ كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير المذيب لإعطاء : ‎2-amino-N-(2-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-5-[1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4- ٠١‏ ‎yl]pyridine-3-carboxamide‏ ‎Yau )‏ مجم) في صورة مادة صلبة التي تكون نقية بشكل كاف للاستخد ام . طيف ‎M+H+ 423; RT 1.08 min: 4S‏ المثال ‎Fa‏ ‎3-(7-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[ 1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2- Vo‏ ‎amine‏ ‎No NH,‏ ‎N‏ 7 ‎—N ~ 2‏ مخض 3 ‎N‏ ‎Yi¢o‏
قم - إلى محلول من : ‎2-amino-N-(2-hydroxy-3-methyl-phenyl)-5-[ 1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-‏ ‎yl]pyridine-3-carboxamide‏ ‎A+)‏ مجم) في ‎(Jo), 7) acetic acid‏ تمت إضافة ‎VY) TFA‏ مل). تم إحكام غلق الخليط الرائق ‎٠‏ داخل أنبوب ميكروويف. تم تسخين التفاعل إلى ‎70١0‏ م في ميكروويف ‎Ver‏ وات لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة. ثم تبخير المذيبات ‎٠.‏ ثمث تنقية البقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود طور عكسي من ‎Waters X-Terra‏ وخلائط قطبية متناقصة من ‎ele‏ ( تحتوي على ‎acetic acid 7 ١‏ ( ‎acetonitrile s‏ كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات التي تحتوي على المركب المطلوب إلى الجفاف لإعطاء : ‎3-(7-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2- ٠١‏ ‎amine‏ ‏) ,£4 مجم) طيف : ‎NMR: (DMSOd6) 1.94-2.10 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 2H),‏ ‎(m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.63 (bs, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.93 (s, 1H),‏ 4.09-4.17 ‎(s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) ¢ vo‏ 5 8.30 طيف كتلة:.389 ‎M+H+‏ ‏ثم تحضير : ‎Yi¢o‏
- $9. — 2-amino-N-(2-hydroxy-3-methyl-phenyl)-5-[1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4- yl]pyridine-3-carboxamide
المستخدم كمادة بادئة كما يلي : ‎cud‏ إضافة ‎2-amino-6-methyl-phenol (57.4 mg), N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine‏ ‎(Ja Ye °) °‏ و ‎2-hydroxypyridine 1-oxide‏ ) 14 مجم) إلى محلول مقلب من : ‎2-amino-5- [1-(1-methylpiperidin-1-ium-4-yl)pyrazol-4-yl]pyridine-3- acid chloride‏ ‎carboxylic acid chloride‏ ‎٠ )‏ مجم) مذاب في ‎(Je ¥) DMA‏ تحت ‎nitrogen‏ بعد ‎٠١‏ دقائق عند درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة ‎3-(ethyliminomethyleneamino)-N,N-dimethyl-propan-1-amine hydrochloride‏ ‎١‏ ) ٠لا‏ مجم) على دفعات إلى ذلك الخليط وتقليب المحلول الناتج عند ‎Yo‏ 2 لمدة ‎١١‏ ساعة. تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود طور عكسي من : ‎Waters X-Terra‏ وخلائط قطبية متناقصة من ماء ) تحتوي على ‎ammonium / +,Y‏ ‎(carbonate‏ و ‎acetonitrile‏ كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات التي تحتوي على المركب المطلوب إلى الجفاف لإعطاء : ‎afford 2-amino-N-(2-hydroxy-3-methyl-phenyl)-5-[ 1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4- Vo‏ ‎yl]pyridine-3-carboxamide‏ ‎TA )‏ مجم) . - : : ‎Yi¢o‏
NMR: 0150060 1.902.12 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.83-2.90 (m, 2H), 4.07-4.15 (m, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.97 (bs, 2H), 7.01 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.76 (s, 1H) ¢
M+H+ ‏كتثلة:.407‎ Cala vv ‏المثال رقم‎ ° 3-(6-fluorooxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)-5-[1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl|pyridin-2-amine
Nx NH, 7 N
H NO ‏سر محلم‎
N= © 8
F
: ‏ثم نقل‎ tert-butyl 4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]piperidine-1- carboxylate \ \ £ +) 5-bromo-3-(6-fluorooxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine ‏مجم) و‎ 77 ) caesium fluoride 5 ‏مجم)‎ 10,4 ) bis(triphenylphosphine) palladium (II) chloride ٠ ‏مجم)‎ ‏(؟ مل) وإمرار فقاعات‎ methanol ‏مجم) إلى دورق ميكروويف ومغطى. تمت إضافة‎ ١77( ‏م‎ ٠7١ ‏وات عند‎ "٠00 ‏تم تسخين الخليط الناتج في ميكروويف‎ ٠ ‏المعلق الناتج‎ J nitrogen silica gel ‏وميضي على‎ chromatography ‏دقيقة. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة‎ ٠ ‏المدة‎ ٠
(ترسيب بالتجفيف باستخدام ‎(silica gel‏ وتصفية تتابعية باستخدام ‎٠‏ إلى * 7 ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء : ‎tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(6-fluorooxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)-3-pyridyl}pyrazol-1-‏ ‎yl]piperidine-1-carboxylate‏ ‏هه ) 8 مجم) ‎٠‏ طيف . ‎NMR: (CDCI3) 1.49 (s, 9H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.84-3.00 (m, 2H),‏ ‎(bs, 2H), 3.29-3.37 (m, 1H), 6.94 (bs, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.79 (s, 1H),‏ 3.28 ؛ ‎(d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H)‏ 8.35 طيف كتثلة:.480 ‎M-+H+‏ ‎٠‏ تتم تقليب ‎Ble‏ من : ‎tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(6-fluorooxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1-‏ ‎yl]piperidine-1-carboxylate‏ ‏)+4 مجم) ‎hydrogen chloride g‏ (محلول ‎dioxane‏ بتركيز ؛ مولار) )90,§ مل)في ‎Y) dichloromethane‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة ‎Baal‏ ساعتين. تم تجميع الراسب الناتج ‎Vo‏ بالترشيح؛ وغسله باستخدام ‎dietheyl ether‏ وتجفيفه لإعطاء ‎sale‏ صلبة؛ التي تم سحبها ‎Jah‏ 0 ‎methanolic ammonia /‏ (تركيز ‎١‏ عياري ( في ‎(Je Y +) dichloromethane‏ وتقليبها لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق. تم ترشيح المعلق؛ وتركيزه وتقليب المادة الناتجة في ‎(Ja Y) acetonitrile‏ لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم تجميعها بالترشيح وتجفيفها إلى وزن ثابت لإعطاء :
3-(6-fluorooxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)-5-[ 1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine . (pe ١٠ ) : ‏طيف‎ ‎NMR: (CDCI3) 1.88-2.03 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.76-2.84 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 2H), 4.23-4.33 (m, 1H), 6.86 (bs, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.36 (d, ٠ 1H), 8.44 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H):
M+H+ ‏طيف كتلة:.380‎ 5-bromo-3-(6-fluorooxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine : ‏تم تحضير‎ : ‏المستخدم كمادة بادئة كما يلي‎ : ‏هدرجة معلق من‎ Saad ‘oe +,+4Y) platinum(IV) oxide ‏جرام ( و‎ ٠,7 ( sodium 5-fluoro-2-nitro-pyridin-3-olate ‏دقيقة. تم ترشيح‎ ١ ‏لمدة‎ a YO ‏عند‎ ssa Y,0 ‏م؛ تحث‎ YO ‏عند‎ (Ue ٠١( ethanol ‏جم) في‎ : ‏المعلق الأسود الناتج خلال طبقة من‎ ‏؛ مولاآار في‎ زيكرتب‎ hydrogen chloride ‏وإضافة‎ Dicalite Speed Plus (Acros Chemicals) ‏الذي تم‎ ٠ ‏إلى ناتج الترشيح. تم ترشيح المعلق وتركيزه إلى زيت أسود‎ (Je £, Yn ) dioxane Ve : ‏وتجميع الراسب بالترشيح وتجفيفه لإعطاء‎ cdietheyl ether ‏سحنه في‎ -hydrochloride ‏جم) وملح‎ AY v) 2-amino-5-fluoro-pyridin-3-ol : ‏طيف‎ ‎1,8
‎NMR: (DMSO0d6) 7.23 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.82 (bs, 2H), 12.23 (bs, 1H).‏ تم تخليق ‎sodium 5-fluoro-2-nitro-pyridin-3-olate‏ وفقاً ل ‎(Kamen cka et al,‏ طلب البراءة الدولية 2005021529 ‎PCT‏ ‏تم خلط مساحيق حمض : ‎2-amino-5-bromo-pyridine-3-carboxylic acid (797 mg) and 2-amino-5-fluoro-pyridin-3- °‏ ‎ol, hydrochloride‏ )£4 مجم) معاً وإضافة الخليط الناتج على دفعات في ‎(p> £,°) trimethylsilyl polyphosphate‏ والتقليب عند ‎٠٠١‏ م. تم تقليب الخليط عند 0١م‏ طوال الليل. بعد ‎ean,‏ تمت إضافة ماء ‎(Jo ٠١(‏ . تم تجميع الراسب الناتج بالترشيح؛ وغسله باستخدام مائي محلول من ‎HCL‏ بتركيز ‎Y‏ ‎٠‏ عياري وماء. تم سحن المادة الناتجة في ‎acetate‏ الإطاه؛ وتجميعها بالترشيح لإعطاء : ا ‎Yoo ) 5-bromo-3-(6-fluorooxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine‏ مجم) . طيف : ‎NMR: )0115006( 7.10 (bs, 2H), 7.66 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.49 (dd,‏ ‎1H) ¢‏ ‎vo‏ طيف ‎M+H+309-311.:48€‏ ‏المثال رقم ‎YA‏ ‏ثم تحضير المركبات الموصوفة في الجدول ‎٠4‏ باستخدام إجراءات مشابهة لتلك الموصوفة في المثال رقم ‎FV‏ ‎Yeo‏
- t40 -
VE ‏الجدول‎ ‎No NH,
N
"OT Te
N= 0 / \ R3a “36 Ra 5,
R3¢ R3® R3? ١ 0 ‏قم‎ ‏والملاحظة‎ ‏ض‎ ‎Cr 7 ‏اا‎ ‏تم تحضير مركب [1] وفقاً للإجراء الموصوف في المثال رقم © فيما عدا أنه تم استخدام‎ ]١[ ١/٠١ ‏واستخدام خليط مذيب‎ caesium fluoride ‏في صورة القاعدة بدلاً من‎ Sodium carbonate ‏على المنتج الناتج عن طريق‎ N-tert-butoxycarbonyl ‏ماء. تمت إزالة مجموعة‎ [butanol ¢ ‏بتركيز‎ hydrogen chloride ‏بدلاً من‎ dichloromethane ‏في‎ TFA ‏المعالجة التقليدية باستخدام‎ ٠ ‏أعطى المنتج المشتق الذي تم الحصول عليه )100 مجم) بيانات‎ dioxane ‏عياري في‎ ‏الخصائص التالية.‎ : ‏طيف‎ ‎NMR: (DMSOd6) 1.80 (dd, 1H), 1.84 (dd, 1H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.55-2.66 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 2H), 4.15-4.24 (m, 1H), 7.54 (ddd, 1H), 5 7.60 (bs, 2H), 7.70 (dd, 1H), ٠ 7.93 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.57 (d, 1H) ¢
طيف كثلة:397 ‎M-+H+‏
تم تحضير ‎5-bromo-3-(6,7-difluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine‏ المستخدم كمادة
بادئة كما يلي :
2-amino-5-bromo-pyridine-3-carboxylic acid )1 g) and 6-amino-2,3- ‏إلى خليط من‎
‎difluoro-phenol ©‏ ) 14؛ جم) موضوع في دورق ذو قاع مستدير تمت إضافة
‎٠١( polyphosphoric acid‏ جم). تم تسخين الخليط عند ‎Ya‏ م لمدة © ساعات. تم الحصول
‏على خليط أسود متجانس. تم تخفيف الخليط في ماء ومعادلته إلى رقم هيدروجيني ‎A‏ باستخدام
‏1 بتركيز ‎١‏ عياري ‎٠‏ تم تخفيف الخليط المتجانس باستخدام ‎dichloromethane‏ تم ترشبيح
‏المادة غير الذائبة. تم فصل الطور العضوي. تم استخلاص الطبقة المائية مرتين باستخدام ‎dichloromethane ٠‏ تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام محلول ملحي؛ وتجفيفها فوق
‎: ‏وتبخيرها وتبخيرها لإعطاء‎ csodium sulfate
‎(a> +, YYA) 5-bromo-3-(6,7-difluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine
‏طيف :
‎NMR: (DMSOd6) 7.54 (ddd, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.79 (bs, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.38 (d, 1H)¢ yo
‏طيف كتلة:326-328 ‎M+H+‏
‏[؟] تم تحضير مركب [؟] وفقاً للإجراء الموصوف في المثال رقم 7“. تمت إزالة مجموعة
‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على المنتج الناتج عن طريق المعالجة التقليدية باستخدام 17/8 في
‎dichloromethane‏ بدلاً من ‎hydrogen chloride‏ بتركيز ؛ عياري في ‎dioxane‏ أعطى المنتج ‎٠‏ المشتق الذي تم الحصول عليه )£60 مجم) بيانات الخصائص التالية .
لاع - طيف : ‎NMR: (DMSOd6): 1.75-1.86 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.55-2.64 (m, 2H), 3.01-3.09‏ ‎(m, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 7.31 (ddd, 1H), 7.63 (bs, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H),‏ ‎(s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.55 (d, 1H)‏ 7.90 © طيف ‎M+H+379:41€‏ ‏تم تحضير ‎5-bromo-3-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine‏ المستخدم كمادة بادئة كما يلي : إلى خليط من ‎(a>) 2-amino-5-bromo-pyridine-3-carboxylic acid‏ و ‎+,0AT) 2-amino-4-fluoro-phenol‏ جم) موضوع في دورق ذو قاع مستدير تمت إضافة ‎V+) polyphosphoric acid ٠‏ جم). تم تسخين الخليط عند ‎You‏ م لمدة ‎١١‏ ساعة. بعد التبريدء تمت إضافة ‎(Je Vo) elo‏ وتقليب الخليط لمدة ‎Ve‏ دقيقة. تم تحويل الخليط إلى قاعدة برقم هيدروجيني ‎VY‏ باستخدام محلول ‎sodium hydroxide‏ مركز (بتركيز > عياري ‎Ys‏ عياري ). تم ترشيح المادة الصلبة؛ وغسلها باستخدام ماء (١٠١مل ‎xX‏ 7)؛ وإيثر ‎5١(‏ مل ‎(YX‏ لإعطاء ‎ether (50ml X 2) to afford 5-bromo-3-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine‏ ‎١‏ (١,٠١جم).‏ طيف : ‎NMR: (DMSOd6) 7.53 (ddd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.99-8.06 (m, 3H), 8.52 (d, 1H), 8.56‏ ‎(d, 1H) ¢‏ طيف كتلة:308-310 ‎M+H+‏ ‏© [©] تم تحضير مركب [©] وفقاً للإجراء الموصوف في المثال رقم ‎]١[‏ أعلاه. تمت إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على المنتج الناتج عن طريق المعالجة التقليدية باستخدام ‎TFA‏ ‎Yié¢o‏
مو - في ‎dichloromethane‏ بدلاً من ‎hydrogen chloride‏ بتركيز ¢ عياري في ‎.dioxane‏ أعطى المنتج المشتق الذي تم الحصول عليه ‎Yoo)‏ مجم) بيانات الخصائص التالية . طيف : ‎NMR: (DMSOd6) 1.76-1.87 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.12 (bs, 1H), 2.55-2.63 (m,‏ ‎2H), 3.01-3.09 10 (m, 2H), 4.15-4.23 (m, 1H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.69 |‏ ‎(dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.56 (d, 1H) ¢‏ طيف كتلة:379 ‎M-+H+‏ ‏ثم تحضير ‎The 5-bromo-3-(7-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine‏ المستخدم كمادة بادئة كما يلي : ‎٠‏ تتم تقليب خليط من ‎١( 2-amino-5-bromo-pyridine-3-carboxylic acid‏ جم) ‎2-amino-6-‏ ‎(a> ٠١( polyphosphoric acid 5 (a> 5 ) fluoro-phenol‏ عند ‎7٠0‏ م لمدة © ساعات. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتخفيفه باستخدام ماء )€ مل) وتحويله إلى قاعدة برقم هيدروجيني ‎VY‏ باستخدام ‎NaOH‏ مائي بتركيز ‎٠١‏ عياري؛ ثم " عياري. تم ترشيخ الراسب ؛» وغسله باستخدام ‎ether cele‏ 1لإ6ا016؛ وتجفيفه. تم تقليب المركب في ‎THF‏ خلال ‎١‏ يومين؛ وترشيح المواد غير الذائبة؛ وتركيز ناتج الترشيح إلى الجفاف وتجفيفه تحت ضغط منخفض لإعطاء ‎(p> ٠,49 8( 5-bromo-3-(7-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine‏ طيف : ‎NMR: )0115006( 7.37-7.48 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.83 (bs, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.38 (d,‏ ‎1H)¢‏ ‎Y.‏ طيف كتلة:307-309 ‎M+H+‏ ‎Yate‏
- £44 - [؛] تم تحضير مركب [؛] وفقاً للإجراء الموصوف في المثال رقم ‎]١[‏ أعلاه. تمت إزالة ‎N-tert-butoxycarbonyl de sane‏ على المنتج الناتج عن طريق المعالجة التقليدية باستخدام ‎TFA‏ ‏في ‎dichloromethane‏ بدلاً من ‎hydrogen chloride‏ بتركيز ؛ عياري في ‎.dioxane‏ أعطى المنتج المشتق الذي تم الحصول عليه ‎FY)‏ مجم) بيانات الخصائص التالية . ‎oo‏ طيف : ‎NMR: )015006( 1.78 (dd, 1H), 1.83 (dd, 1H), 1.96-2.02 (m, 2H), 2.16 (bs, 1H), 2.58‏ ‎(dd, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.62 (dd, 1H), 3.02-3.08 (m, 2H), 4.15-4.22 (m, 1H), 7.34 (d, 1H),‏ ‎(bs, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.57 (d, 1H) ¢‏ 7.65 طيف كتلة: .376 ‎M+H+‏ ‎٠‏ ثم تحضير ‎5-bromo-3-(5-methyloxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine‏ المستخدم كمادة بادئة كما يلي : تم تقليب خليط من 1 ‎2-amino-5-bromo-pyridine-3-carboxylic acid2-amino-6-methyl-‏ )\ جم) ‎٠١ ( 2-amino-6-methyl-pyridin-3-ol ٠‏ جم) 5 ‎polyphosphoric acid‏ )+ جم) عند 7068 م لمدة © ساعات. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتخفيفه باستخدام ‎elo‏ (؛ مل) ‎١‏ وتحويله إلى قاعدة برقم هيدروجيني ‎١١‏ باستخدام ‎Sle NaOH‏ بتركيز ‎٠١‏ عياري؛ ثم ‎١‏ ‏عياري. تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام ‎acetonitrile/ dichloromethane‏ ؛ وغسل الطصور العضوي باستخدام ماء؛ محلول مائي مشبع من محلول ملحي؛ وتجفيفه باستخدام ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ وتركيزه لإعطاء المنتج الخام : ‎(p> 90 +) 5-bromo-3-(5-methyloxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine‏ في صورة ‎٠‏ -مادة صلبة.
طيف : ‎NMR: (DMSOd6) 2.60(s, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.85 (bs, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.35 (d, 1H),‏ ‎(d, 1H) ¢‏ 8.37 طيف كتلة:.304-306 ‎M-+H+‏ ‎٠‏ [*] تم تحضير مركب ]0[ وفقاً للإجراء الموصوف في المثال رقم "© ماعدا أنه تمت إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على المنتج الناتج عن طريق المعالجة التقليدية باستخدام ‎TFA‏ ‏في ‎dichloromethane‏ بد ل من ‎hydrogen chloride‏ بتركيز ؛ عياري في ‎.dioxane‏ أعطى المنتج الذي تم الحصول عليه (90 مجم) بيانات الخصائص التالية . طيف : ‎NMR: )01/5006(: 1.79 (dd, 1H), 1.85 (dd, 1H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.14 (bs, 1H), 2.55- Vo‏ ‎(m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.14-4.24 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.35 (dd,‏ 2.63 ‎1H), 7.41 (dd, 1H), 7.62 (bs, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) ¢‏ طيف كتلة:.391 ‎M+H"‏ ‏تم تحضير ‎5-bromo-3-(7-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridine-2-amine‏ المستخدم كمادة ‎١‏ - بادئة كما يلي : تم تقليب خليط من ‎2-aminonicotinic acid‏ )£,4 جم) ‎A,7¢) 2-amino-6-fluoro-phenol‏ جم) ‎polyphosphoric acid 5‏ )+4 جم) عند ‎7٠8‏ م لمدة ‎١١‏ ساعة. تم السماح لخليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ وإخماده باستخدام ماء وتحويله إلى قاعدة باستخدام محلول ‎sodium hydroxide‏ بتركيز + عياري حتى الوصول إلى رقم هيدروجيني ‎Yi¢o‏
0 ‎VY‏ لإعطاء مادة صلبة التي تم تجميعها بالترشيح وتجفيفها تحت ضغط منخفض؛ تم تخفيف المنتج الناتج في ‎methanol dichloromethane‏ وترشيحه خلال قابس من ‎silica gel‏ وغسله باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم تركيز ناتج الترشيح إلى الجفاف لإعطاء : ‎3-(7-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine‏ (©,/ جم) في صورة مادة صلبة. ف طيف : ‎NMR: (DMSOd6) 6.76 (dd, 1H), 7.33-7.46 (m, 2H), 7.66 (bs, 2H), 7.68 (dd, 1H), 8.26‏ ‎(dd, 1H), 8.30 (dd, 1H) ¢‏ طيف كتلة:.230 ‎M-+H+‏ ‏تمت إضافة ‎sodium hydride‏ ( 7 جم) على دفعات إلى محلول مقلب من ‎Y,AY) methanol‏ ‎٠‏ مل) مذاب في ‎(Je ٠٠١( NMP‏ تحت ‎nitrogen‏ تمت إضافة : ‎(p> ©,Y4) 3-(7-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine‏ إلى الخليط المقلب. تم تقليب المعلق الناتج عند ‎Ve‏ م لمدة ‎١7‏ ساعة. بعد التخفيف باستخدام ماء ‎(de 77١0(‏ تم استخلاص الخليط باستخدام ‎You XT) ethyl acetate‏ مل). تم ‎Jue‏ الأطوار العضوية باستخدام محلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎chromatography ٠٠‏ وميضي على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎٠١‏ إلى ‎Zon‏ ‎ethyl acetate‏ في ‎dichloromethane‏ ثم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء : ‎VY) 3-(7-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine‏ ,¥ جم) في صورة مادة صلبة. طيف : ‎NMR: (DMSOd6) 4.01 (s, 3H), 6.77 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.40 (dd,‏ ‎1H), 7.64 (bs, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.27 (dd, 1H) ¢ 2‏
0 طيف كتلة:.242 +1,1+11 ثم تقليب خليط من ‎3-(7-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine‏ (8 مجم) و -1 ‎٠ ) bromopyrrolidine-2,5-dione‏ مجم) في ‎(Je Y) THF‏ عند ‎Yo‏ م لمدة ساعة. تم تركيز خليط التفاعل إلى الجفاف وسحن المادة الناتجة باستخدام ‎٠١‏ ماء لإعطاء مادة صلبة الي تم ‎٠‏ تجميعها بالترشيح وتجفيفها تحت ضغط منخفض لإعطاء: ‎٠ ) 3-(7-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine‏ مجم) في صورة مادة صلبة. : ‏طيف‎ ‎NMR: (DMSOd6) 4.02 (s, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.82 (bs, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1H) ¢
M-+H+ ‏طيف كتلة:319-321‎ ٠
TFA ‏المثال رقم‎ ‏تم تحضير المركبات الموصوفة في الجدول ١١أ باستخدام إجراءات مشابهة لتلك الموصوفة في‎
FY ‏المثال رقم‎
Yate
— ‏الج‎ ‎fo ‏الجدول‎ ‏ذ‎ Ne NH,
N
2 7
H ‏بعلم لب"‎
N= 0 (R®), a ‏تمت إزالة‎ ad ‏ماعدا‎ YY ‏وفقاً للإجراء الموصوف في المثال رقم‎ ]١[ ‏تم تحضير مركب‎ ]١[ ‏مجموعة على المنتج الناتج عن طريق المعالجة باستخدام‎ N-tert-butoxycarbonyl ‏مجموعة‎ ‎.dioxane ‏بتركيز ¢ مولار في‎ hydrogen 00101106 ‏من‎ Yay dichloromethane ‏في‎ TFA : ‏طيف‎ °
NMR: (CDCI3): 1.92 (dd, 1H), 1.97 (dd, 1H), 2.18-2.26 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 2H), 3.24-3.31 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.24-4.32 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.90 (bs, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.37 (s, 2H) ¢
M+H+ ‏كتلة:397‎ Cada ‏المستخدم كمادة‎ 5-bromo-3-(4-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine ‏تحضير‎ a 1. : ‏بادئة كما يلي‎
Yito
— 0.8 — تمت إضافة ‎(Jo V+) PPA‏ عند ‎ou‏ م إلى خليط مقلب من ‎Y) 2-aminonicotinic acid‏ جم) و ‎2-amino-3-fluoro-phenol‏ (اكخرا جم) ‎٠‏ تم تقليب المعلق الناتج عند ‎7٠٠١‏ م لمدة ‎١٠١‏ ‏ساعة. تم تبريد الخليط تم تبريد وإخماده باستخدام تلج وماء ‎٠٠١(‏ مل) وعديل الرقم الهيدروجيني 011 إلى ‎VY‏ باستخدام محلول ‎(Sle‏ من ‎sodium hydroxide‏ (بتركيز + ثم ‎Y‏ ‎٠‏ عياري). تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة وغسلها باستخدام ماء. تم تجفيف المادة الصلبة تحت ضغط منخفض باستخدام ‎phosphorus pentoxide‏ تم امتصاص المادة الصلبة على ‎silica gel‏ باستخدام ‎٠٠١( methylene chloride‏ مل) ولمصقطاع” ‎V+)‏ مل) وتنقيتها بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ وتصفيتها تتابعياً باستخدام ‎٠١‏ إلى ‎ethyl 7 Yo‏ ‎acetate‏ في ‎dichloromethane‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء-3, ‎3-(4-fluoro-1‏ ‎٠ ( benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine ٠‏ جم) في صورة مادة صلبة. طيف : ‎NMR: (CDCI3): 6.78 (dd, 1H), 6.97 (bs, 2H), 7.09 (dd, 1H), 7.31 (ddd, 1H), 7.38 (d,‏ ‎1H), 8.30 (d, 1H), 8.33 (bs, 1H) ¢‏ طيف كتلة:230 ‎M-+H+‏ ‎cad vo‏ إضافة ‎٠ A) sodium hydride‏ جم؛ ‎JAE‏ في زيت معدني إلى محلول مقلب من ‎(2,4-dimethoxyphenyl)methanol‏ (4 4,9 جم) مذاب في ‎(Je Vo) tetrahydrofuran‏ خلال © دقائق عند صفر م. بعد ‎Ye‏ دقيقة؛ تمت إضافة : ‎3-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine‏ (لا 84 جم) وتسخين الخليط إلى الارتجاع لمدة ‎٠١‏ ساعة. تم تبخير ‎(THF‏ وإضافة ماء وترشيح المادة الصلبة وغسلها باستخدام 5,5
0 phosphorus ‏وتجفيفها باستخدام‎ dietheyl ether ‏ماء. ثم تم سحن المادة الصلبة باستخدام‎ : ‏تحت ضغط منخفض لإعطاء‎ pentoxide (a> 7 ) 3-[4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methoxy]-1,3 -benzoxazol-2-yl]pyridin-2-amine . ‏في صورة مادة صلبة‎ : ‏طيف‎ oo
NMR: (CDCI3) 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.96 (bs, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H) ¢
M-+H+ ‏طيف كتلة:378‎ : ‏من‎ lia ‏إلى معلق‎ (an Y,) AA) 1-bromopyrrolidine-2,5-dione ‏تمت إضافة‎ ٠ -[4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methoxy]-1,3 -benzoxazol-2-yl]pyridin-2-amine ‏خلال © دقائق. تم تقليب المحلول الناتج عند‎ (Je 0+) tetrahydrofuran ‏جم) مذاب في‎ Y, TY) phosphorus ‏ساعات. تم تبخير المذيب وغسل الخليط باستخدام ماء وتجفيفه فوق‎ Wad ‏م‎ Yo : ‏تحت ضغط منخفض لإعطاء‎ 6 5-bromo-3-[4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methoxy]-1,3-benzoxazol-2-yl|pyridin-2-amine Vo : ‏في خليط مع‎
: ‏جلو‎ ‎5-bromo-3-[4-[(5-bromo-2,4-dimethoxy-phenyl)methoxy]-1,3 -benzoxazol-2-yl]pyridin- 2-amine
) برا جم) في صورة مادة صلبة . تمت إضافة ‎(Ja 4) TRA‏ إلى الخليط. تم تقليب المحلول الناتج عند ‎p Yo‏ لمدة ساعتين. تم 0 تبخير ‎TFA‏ وتحويل الخليط إلى قاعدة باستخدام محلول بتركيز ‎١‏ عياري من ‎ammonia‏ في [01601800. تم امتصاص الخليط على ‎silica gel‏ تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعياً باستخد ام ‎١‏ إلى ‎methanol / ١‏ في ‎dichloromethane‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء : ‎2-(2-amino-5-bromo-3-pyridyl)-1 ,3-benzoxazol-4-ol‏ ) 0 جم) في صورة مادة صلبة. ‎0٠‏ طيف: ‎NMR: 0145006 6.81 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.94 (bs, 2H), 8.28 (d, 1H),‏ ‎(d, 1H), 10.47 (bs, 1H) ¢‏ 8.30 طيف كتلة:306-308 ‎M+H+‏ ‏تمت إضافة ‎(Je +0) Todomethane‏ إلى معلق مقلب من : ‎AY» ) 2-(2-amino-5-bromo-3-pyridyl)-1,3-benzoxazol-4-0l ٠‏ مجم) ‎potassium carbonate‏ ‎١١١ )‏ مجم) في ‎DMF‏ )© مل). تم تقليب المعلق الناتج عند ‎Yo‏ م لمدة ؟ ساعات. تم تبخير ‎DMF‏ تحت ضغط منخفض. تم امتصاص الخليط على ‎silica gel‏ تمت تنقية المنتج الخام ‎١,١6‏
© ٠ 7 _
Lov ‏إلى‎ ٠ ‏وتصفيته تتابعياً باستخدام‎ silica gel ‏وميضي على‎ chromatography ‏بواسطة‎ ‎: ‏تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء‎ .dichloromethane ‏في‎ ethyl acetate ‏مجم) في صورة مادة‎ 500 ( 5-bromo-3-(4-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine : ‏طيف‎ °
NMR: (CDCI3) 4.08 (s, 3H), 6.84 (d, 1H), 6.93 (bs, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.38 (d, 1H) 4
M+H+ ‏طيف كتلة:319-321‎ ‏ماعدا أنه تمت إزالة‎ FY ‏للإجراء الموصوف في المثال رقم‎ lig ‏تم تحضير مركب [؟]‎ [Y] hydrogen ‏على المنتج الناتج عن طريق المعالجة باستخدام‎ N-tert-butoxycarbonyl ‏مجموعة‎ ٠ ‏تركيزه ؛ مولار في‎ hydrogen chloride ‏من‎ Yau isopropanol ‏مولار في‎ £ 0 3S yp chloride .dioxane : ‏طيف‎ ‎NMR: (CDCI3) 1.93 (dd, 1H), 1.98 (dd, 1H), 2.18-2.26 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 2H), 3.243.32 (m, 2H), 4.24-4.32 (m, 1H), 6.90 (bs, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.33 (ddd, 1H), 7.42 (d, 10 1H), 7.71 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.40 (d, 1H) ¢
M+H+ ‏طيف كتلة:379‎
Yate
م.م © - ثم تحضير ‎5-Bromo-3-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine‏ المستخدم كمادة بادئة كما يلي : ٍ تمت إضافة ‎£YV) 1-bromopyrrolidine-2,5-dione‏ مجم) إلى محلول مقلب من : ‎Ou ) 3-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine‏ مجم) مذاب في ‎tetrahydrofuran‏ ‎(de Yr) oo‏ خلال © دقائق. تم تقليب المحلول الناتج عند ‎Yo‏ 5 لمدة ساعتين. تم تبخير المذيب وغسل البقية باستخد أم ماء وتجفيفها فوق و1270 تحت ضغط منخفض لإعطا ‎Hy‏ ‎YY) 5-Bromo-3-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine‏ مجم) في صورة مادة طيف 48 ‎M+H+ 307-309, R.T. 3.95 min.:‏ ‎٠١‏ ]¥[ ثم تحضير مركب ]¥[ وفقاً للإجراء الموصوف في المثال رقم ١؟.‏ تمت إزالة مجموعة : ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على المنتج الناتج عن طريق المعالجة باستخدام ‎TFA‏ في ‎Ya dichloromethane‏ من ‎chloride‏ 100860 تركيزه ؛ ‎JY se‏ في ‎.dioxane‏ ‏طيف : ‎NMR: (CDCI3): 1.93 5 (dd, 1H), 1.98 (dd, 1H), 2.18-2.26 (m, 2H), 2.76-2.85 (m, 2H),‏ م ‎(m, 2H), 4.24-4.33 (m, 1H), 6.92 (bs, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.71 (s,‏ 3.25-3.32 ‎1H), 7.79 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.45 (d, 1H) ¢‏ طيف كتلة:386 ‎M-+H+‏
- 0.8 — تم تحضير ‎2-(2-amino-5-bromo-3-pyridyl)-1,3-benzoxazole-4-carbonitrile‏ المستخدم كمادة بادئة كما يلي : تمت إضافة ‎٠١( TPA‏ مل) إلى : ‎3-[4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methoxy]-1,3-benzoxazol-2-yl]pyridin-2-amine‏ ا جم) . ‎٠‏ تم تقليب المحلول الناتج عند ‎Yo‏ م لمدة ساعتين. تم تبخير 11/8تحت ضغط منخفض. تمت إضافة ‎toluene‏ وتبخير الخليط. تم سحن المادة السصلبة باستخدام ماء. تم تعديل الرقم الهيدروجيني 11م إلى ‎١7‏ باستخدام ‎Fe‏ 7 من محلول من 800000018. تم ترشيح المادة الصلبة وغسلها باستخدام ماء؛ ‎dietheyl ether‏ وتجفيفها تحت ضغط منخفض لإعطاء : ‎VV V) 2-(2-amino-3-pyridyl)-1,3-benzoxazol-4-ol‏ مجم) في صورة مادة صلبة. ‎: ‏طيف‎ 0٠
NMR: (DMSOd6): 6.74-6.83 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.84 (bs, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 10.43 (s, 1H) ¢
M+H+ ‏طيف كتلة:228‎ 1,1,1-trifluoro-N-phenyl-N-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide ‏تمت إضافة‎ : ‏من‎ lie ‏إلى معلق‎ (Use ‏مجم؛ 7,79 ملي‎ 194( 10 } + 0¥) potassium carbonate 5 ‏مجم)‎ ©YV) 2-(2-amino-3-pyridyl)-1,3-benzoxazol-4-ol ‏.م لمدة ساعتين.‎ Yo ‏تم تقليب المعلق الناتج عند‎ (Je Y +) dichloromethane ‏مجم) مذاب في‎ ‏وميضي‎ chromatography ‏تمت تنقية المنتج الخام بواسطة‎ silica gel ‏تم امتصاص الخليط على‎
- ج8١.‎
على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎٠‏ إلى 6 / ‎ethyl acetate‏ في ‎.petrolum ether‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء :
‎[2-(2-amino-3-pyridyl)-1.3-benzoxazol-4-yl] trifluoromethanesulfonate‏ )04© مجم) في صورة مادة صلبة.
‏0 طيف : ‎NMR: (DMSOd6): 6.81 (dd, 1H), 6.56-6.63 (m, 2H), 7.71 (bs, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.29‏ ‎(dd, 1H), 8.31 (d, 1H) 4‏ طيف كتلة:360 ‎M-+H+‏ ‏تمت إضافة ‎¥V,4)Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium‏ مجم) إلى معلق ‎lie‏ منزوع ‎٠‏ الغاز من : ‎٠ ) [2-(2-amino-3-pyridyl)-1,3-benzoxazol-4-yl] trifluoromethanesulfonate‏ مجم)و ‎5,٠١( zinc (de +, VY'Y) dicyanozine‏ مجم)؛ و ‎AY ) (9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl)bis(diphenylphosphine)‏ مجم) مذاب في ‎٠ ) acetonitrile‏ مل) . تم تقليب المعلق الناتج عند ‎1٠٠١‏ م ‎١6 Bad‏ ساعة. تم امتصاص ‎١‏ الخليط على ‎silica gel‏ تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على : ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎٠‏ إلى 56 / ‎ethyl acetate‏ في ‎.petrolum ether‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء ‎2-(2-amino-3-pyridyl)-1,3-benzoxazole-4-carbonitrile‏ ‎7٠ )‏ مجم) فى صورة مادة صلبة. ‎Yi¢e‏
_ \ \ 0 — طيف ‎M+H+ 237; RT 2.90 min: aS‏ تمت إضافة ‎١18 ) 1-bromopyrrolidine-2,5-dione‏ مجم) إلى محلول مقلب من : ‎2-(2-amino-3-pyridyl)-1,3-benzoxazole-4-carbonitrile‏ ) ا مجبم) مذاب في ‎(Je ©) tetrahydrofuran‏ خلال © دقائق. تم تقليب المحلول الناتج عند ‎Yo‏ 2 لمدة ساعتين. تم ‎oo‏ تبخير المذيب وغسل البقية باستخدام ماء. تم تحويل البقية إلى قاعدة باستخدام ‎ammonia‏ بتركيز ‎V‏ مولار في ‎methanol‏ وامتصاصها على ‎silica gel‏ باستخدام ‎methylene chloride‏ . تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎١‏ إلى ‎٠١ methanol ١‏ في ‎dichloromethane‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء : ‎Y. °) 2-(2-amino-5-bromopyridin-3-yl)benzo[d]oxazole-4-carbonitrile‏ مجم) في صورة 7" مادة صلبة . طيف : ‎NMR: )©0013(: 7.47 (dd, 1H), 7.70 (dd, 111(, 7.82 (dd, 1H), 7.97 (bs, 2H), 8.31 (d, 1H),‏ ‎(d, 1H) ¢‏ 8.41 طيف كتلة:315-317 ‎M+H+‏ ‎Vo‏ المثال رقم 9؟ ‎(2S,4R)-4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl|pyrazol-1-yl]-N,1-dimethyl-‏ ‎pyrrolidine-2-carboxamide‏ ‎Yio‏
‎Y —_‏ \ 0 -— ‎Nx NH,‏ ~ ‎N AA‏ تنك ‎_NH‏ ‏تمت إضافة ‎¢)TFA‏ مل) إلى : ‎(2S,4R)-tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl|pyrazol-1-yl]-2-‏ ‎(methylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate‏ ‎٠‏ تحت ‎argon‏ تم تقليب المحلول الناتج عند ‎Yo‏ م لمدة ساعة. تم تبخير المحلول تحت ضغط منخفض؛ وامتصاصه باستخدام ‎ammonia‏ في ‎methanol‏ محلول. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎١‏ إلى ‎I‏ ‎methanolic ammonia‏ (تركيز ‎١‏ عياري ) في ‎dichloromethane‏ تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء : ‎(2S,4R)- 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1-yl}-N-methyl- \‏ ‎pyrrolidine-2-carboxamide‏ ‎YA)‏ مجم) في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر باهت. تمت إضافة ‎formaldehyde / YV‏ مائي ( ‎7١7‏ ميكرولتر) عند ‎٠‏ .م إلى محلول مقلب : ‎4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1-yl}-N-methyl-pyrrolidine-2-‏ ‎carboxamide yo‏ ‎١7,١6‏
- ه١‎ — ‏خلال 0 دقائق تحت‎ (Je Y) dichloromethane s (Je 7( methanol ‏مجم) مذاب في‎ YA)
Sodium ‏دقائق. تمت إضافة‎ 05a ala ٠ ‏تم تقليب المحلول الناتج عند‎ argon 2 Yo ‏وتقليب الخليط © دقائق عند‎ (Use ‏ملي‎ ١01١ cane YY,47) triacetoxyhydroborate ‏وامتصاص الخليط‎ (Je ١( ‏عياري‎ ١ ‏بتركيز‎ methanol ‏في‎ ammonia ‏تمت إضافة محلول من‎ silica gel ‏وميضي على‎ chromatography ‏تمت تنقية المنتج الخام بواسطة‎ .811:68 gel ‏على‎ © ‏عياري ) في‎ ١ ‏(تركيز‎ methanolic ammonia 7# + ‏إلى‎ ١ ‏وتصفيته تتابعياً باستخدام‎ : ‏تم تبخير المذيب إلى الجفاف لإعطاء‎ dichloromethane (2S,4R)-4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1-yl]-N,1-dimethyl- pyrrolidine-2-carboxamide ‏في صورة مادة صلبة.‎ acetonitrile ‏مجم) بعد التقليب طوال الليل في‎ ؟١(‎ ٠ : ‏طيف‎ ‎NMR: (DMSOd6) 2.23-2.32 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.47-2.56 (m partially hidden by 10115005, 1H), 2.65 (d, 3H), 2.76-2.84 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 4.89-4.99 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.67 (bs, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.90 (q, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.53 (d, 1H) yo
M+H+ ‏طيف كتلة:418‎ : ‏ثم تحضير‎
- ‏واه‎ ‎(2S,4R)-tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl|pyrazol-1-yl]-2- (methylcarbamoyl)pyrrolidine- 1-carboxylate
المستخدم كمادة بادئة كما يلي: ثم تحضير : ‎(2S,4R)-0O1-tert-butyl O2-methyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3- °‏ ‎pyridyl]pyrazol-1-yljpyrrolidine-1,2-dicarboxylate‏ ‏وفقاً للإجراء الموصوف في المثال رقم ‎a laele YU‏ تم استخدام ‎«caesium carbonate‏ باستخدام : ‎(28,4S)-01-tert-butyl 02-methyl 4-methylsulphonyloxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate‏ ‎(Siddiqui et al., PCT.
Int.
Appl.
US2007/0167426) Va‏ في صورة عامل ‎alkylating agent ASH‏ لإعطاء ‎££Y‏ مجم من المادة الصلبة. طيف : ‎NMR: (CDCI3) 1.45 (s, 5.4H), 1.48 (s, 3.6H), 2.44-2.52 (m, 1H). 2.82-2.96 (m, 1H),‏ ‎(s, 1.8H), 3.80 (s, 1.2H), 3.82-3.89 (m, 0.4H), 3.92-3.98 (m, 0.6H), 4.03-4.11 (m,‏ 3.79 ‎1H), 4.49-4.55 (m, 0.6H), 4.60-4.65 (m, 0.4H), 4.99-5.10 (m, 1H), 7.05 (bs, 2H), 7.35- ٠‏ ‎(m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.35 (d,‏ 7.42 ‎1H), 8.40 (d, 1H)‏ طيف كتلة:505 ‎M+H+‏ ‎Yi¢o‏
— 0 \ o —
تمت إضافة محلول من ‎«Je ٠,7 £4) potassium hydroxide‏ تركيز ‎١‏ عياري) إلى : ‎(25,4R)-O1-tert-butyl O2-methyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-‏ ‎pyridyl}pyrazol-1-yl}pyrrolidine-1,2-dicarboxylate‏ ‎EY. )‏ مجم) مذاب في ‎(J ٠٠١ ) methanol‏ خلال ‎٠‏ دقائق تحت ‎.argon‏ ثم تقليب المحلول ‎٠‏ الناتج عند 04 م لمدة ساعتين. تم تبخير ‎methanol‏ وتعديل الرقم الهيدروجيني ‎PH‏ إلى 0,0 باستخدام ‎HCL‏ بتركيز + عياري. تم تبخير الخليط تحت ضغط منخفض. تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود طور عكسي من ‎«C-18) Waters X-Terra‏ © ميكرون ‎silica‏ قطر ‎١9‏ مم؛ طول ‎٠٠١‏ مم؛ معدل التدفق ‎4٠0‏ مل / دقيقة ) وخلائط قطبية متناقصة من ماء ( تحتوي على 6,7 7 ‎acetonitrile s ) ammonium carbonate‏ كمادة تصفية
: ‏تتابعية. تم تبخير الجزيئات التي تحتوي على المركب المطلوب إلى الجفاف لإعطاء‎ ٠ afford (2S,4R)- 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1-yl]-1-tert- butoxycarbonyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid
(5 ا مجم) في صورة مادة صلبة. طيف : ‎NMR: (DMSOd6) 1.35 (s, 5.4H), 1.39 (s, 3.6H), 2.32-2.43 (m, 1H), 2.66-2.82 (m, 1H), ٠‏ ‎(m, 1H), 3.80-3.89 (m, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.96-5.06 (m, 1H), 7.40-7.49‏ 5 3.63-3.71 ‎(m, 2H), 7.67 (bs, 2H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.36 (s,‏ ‎0.6H), 8.39 (s, 0.4H), 8.41-8.46 (m, 1H), 8.50-8.55 (m, 1H) ¢‏ 1,5
- ١ه‏ - طيف ‎M-+H+ 491: a‏ تمت إضافة ‎slurry able‏ من : ‎٠ ) benzotriazol-1-yl-[bis(dimethylamino)methylenc]oxonium tetrafluoroborate‏ مجم) إلى ‎methylamine‏ (897, »+ مل؛ ¥ ‎JY se‏ في ‎(methanol‏ و ‎(25,4R)- 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl|pyrazol-1-yl]-1-tert- °‏ ‎butoxycarbonyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ ) ملا ‎(Ja ٠و AAT) triethylamine s (pe‏ مذاب في ‎A) DMF‏ مل) خلال ‎٠١‏ دقائق. تم تقليب المحلول الناتج عند ‎a Yo‏ طوال الليل. تم تبخير الخليط وإضافة محلول من ‎NaHCO;‏ مشبع ) :8 مل) إلى الخليط؛ واستخلاصه باستخدام ‎methylene chloride‏ )+0 مل * ؟)؛ وتجفيفه ‎٠‏ باستخدام ‎magnesium sulfate‏ وترشيحه وتبخيره تحت ضغط منخفض. تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود طور عكسي من ‎«C-1 8) Waters X-Terra‏ © ميكرون ‎esilica‏ قطر ‎VA‏ مم؛ طول ‎٠٠١‏ مم؛ معدل التدفق ‎5٠0‏ مل / دقيقة ) وخلائط قطبية متناقصة من ماء ( تحتوي على ‎acetonitrile 3 ) ammonium carbonate 7 ٠.7‏ كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات التي تحتوي على المركب المطلوب إلى الجفاف لإعطاء : ‎(25,4R)-tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1-yl]-2- Vo‏ ‎(methylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate‏ ‎Te )‏ مجم) في صورة مادة صلبة. زمن الاحتجاز: 3.44 : دقيقة؛. طيف كتلة:504 ‎M+H+‏
_ 7 \ م تم تنفيذ ‎LC-MS‏ التحليلي باستخدام (2695) ‎3's «Waters Alliance HT‏ ب 20 ‎Waters‏ أو طيف كتلة ‎ZMD ESCi‏ وعمود 0-18 ‎٠١# £,7) Sunfire 3.5um‏ مم) عند معدل تدفق ‎Y,0‏ ‏مل/دقيقة؛ باستخدام نظام مذيب من 55 ‎AT‏ + 5# 7 © إلى ‎#٠ + Bac‏ 07 خلال ؛ دقائق؛ حيث ‎A‏ = ماى ‎J © = C acetonitrile = B‏ 23 في ‎¢methanol‏ تم استخدام زمن ‎oo‏ الاحتجاز لكل منتج في الدقيقة . المثال رقم 66 ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1 -(4-piperidyl)triazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ ‎Nx NH,‏ ‎Oa ew‏ ‎HN N,‏ ‎RD‏ ‏تمت إضافة ‎YY) TFA‏ + مل) إلى معلق ‎ie‏ من : ‎tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3 -pyridyl]triazol-1-yl]piperidine-1- Vo‏ ‎carboxylate‏ ‎YTV)‏ مجم) مذاب في ‎(Je ©) dichloromethane‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب المحلول الناتج لمدة ساعتين. تمت إزالة ‎TFA‏ الزائد عن طريق التركيز بتثبيت درجة الغليان باستخدام ‎(toluene‏ تم سحب البقية لفصلها باستخدام ‎methanol - dichloromethane‏ والمعالجة باستخدام ‎Y) methanolic ammonia ٠‏ مولار) ‎٠‏ ثم تركيز الخليط إلى الجفاف وسحن المادة الناتجة باستخدام ‎ether‏ 1ل116. تم تجميع المادة الصلبة الناتئجة بالترشيح؛ ‎dwt‏ باستخدام ‎dietheyl ether‏ متبوعة ب ‎petrolum ether‏ وتجفيفها تحت ضغط منخفض عند ‎a 6١0‏ لإعطاء :
١ه‏ - ‎VA +) 3-)1,3-06020«8201-2-71(-5-]1 -(4-piperidyl)triazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ مجم) في صورة مادة صلبة؛ طيف : ‎NMR: (DMSOd6 + TFA) 2.20-2.32 (m, 2H), 2.38-2.48 (m, 2H), 3.7-3.30 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 4.92-5.02 (m, 1H), 7.54 (ddd, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.95 |‏ 3.47-3.58 ‎(dd, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.24 (d, 1H) ¢‏ طيف كتثلة:362 ‎M+H+:‏ ‏تم تحضير : ‎tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyljtriazol-1 -yl]piperidine-1-‏ ‎carboxylate Vo‏ المستخدم كمادة كاشفة كما يلي : تم نزع الأكسجين ‎deoxygenated‏ من معلق من : ‎V2) triethylamine «(p> ٠ ©) 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-bromo-pyridin-2-amine‏ مل) و ‎ethynyltrimethylsilane‏ )© مل) في ‎DMA‏ )+© مل) عند درجة حرارة الغرفة باستخدام ‎١‏ تيار من ‎argon‏ تمت إضافة ‎AA) Pd(dppH)Cl,‏ 00 جم) إلى الملاط ‎slurry‏ ¢ تم إحكام غلق الدورق ثم تسخين المعلق الناتج بواسطة ‎pled)‏ ميكروويف إلى ‎١86‏ م لمدة ساعتين. بعد التركيز؛ تمت تنقية المنتج الخام مرتين عن طريق ‎chromatography‏ وميضي على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎٠‏ إلى ‎ethyl acetate 7 ٠١‏ في ‎dichloromethane‏ للعمود الأول و + إلى ‎ethyl acetate Tye‏ في ‎petrolum ether‏ للعمود الثاني ليعطي بعد التبخير : ‎3-benzoxazol-2-yl)-5-(2-trimethylsilylethynyl)pyridin-2-amine ~~ ٠‏ 3-1 )479 >( في صورة ‎dale‏ صلبة ¢ »>
واه - طيف : ‎NMR: 0115006 0.25 (s, 9H), 7.41-7.51 (ms, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.06 (bs,‏ ؛ ‎(d, 1H), 8.33 (d, 1H)‏ 8.28 ,211 طيف كتلة:308 :+11+11 © تمت إضافة ‎tetrabutylammonium fluoride‏ بتركيز ‎٠‏ مولار في ‎(Je NY) THF‏ إلى محلول مقلب من : ‎YY) 1 3-benzoxazol-2-yl)-5-(2-trimethylsilylethynyl)pyridin-2-amine‏ جم)في ‎(Je) +) THF‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب المحلول الناتج لمدة ساعة. تم ظهور راسب أصفر خلال التفاعل. بعد التركيز ‎٠‏ تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎chromatography‏ وميضي ‎٠‏ على ‎silica gel‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎٠‏ إلى ‎ethyl acetate 7 ١١‏ في ‎dichloromethane‏ ‏لإعطاء ‎YYO) 3-1 3-benzoxazol-2-yl)-5-ethynyl-pyridin-2-amine‏ مجم) في صورة مادة صلبة ؛ طيف : ‎NMR: )015006( 4.20 (s, 1H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.04‏ ‎(bs, 2H), 8.31 5 (d, 1H), 8.36 (d, 1H) ¢ vo‏ ‎Cada‏ كتلة:236 ‎M+H+:‏ ‏تمث إضافة : ‎Sodium (R)-2-((S)-1,2-dihydroxyethyl)-4-hydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuran-3 -olate‏ ‎7١١(‏ مجم) 5 ‎tris((1-benzyl-1H-1 2,3-triazol-4-yl)methyl)amine‏ )+3 مجم) إلى محلول تم ‎v.‏ تقليبه من ‎YO) 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-ethynyl-pyridin-2-amine‏ ) مجم) في ‎V0) THF‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة. إلى خليط ‎(Jeli‏ تمت إضافة ماء )© مل)؛ و 5,656
0 ‎YA: ) tert-butyl 4-azidopiperidine-1-carboxylate‏ مجم) في ‎١( THF‏ مل)ء؛ و ‎tetrakis(acetonitrile)copper(I)hexafluorophosphate‏ ) 4 مجم). تم تقليب المحلول الناتج طوال الليل: حيث ظهر ناتج ترسيب. وتم ترشيح ناتج الترسيب؛ وغسيله تابعيًا باستخدام ماء؛ و11 ‎ether s‏ الإعطاعتل؟ روععطكء ‎petrolum‏ وتجفيفه عند ضغط منخفض عند ‎٠‏ 99م للحصول © على : ‎tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3 -pyridyl]triazol-1-yl]piperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‎YA)‏ مجم) في صورة مادة صلبة؛ طيف ‎NMR :(DMSOd6) 1.44 (s, 9H), 1.82-1.96 (m, 2H), 2.07-2.21 (m, 2H), 3.01 (bs, 2H),‏ ‎(m, 2H), 4.724.85 (m, 1H), 7.40-7.53 (m, 2H), 7.80-8.04 (m, 4H), 8.72 (5, 2H), ٠‏ 3.94.20 ‎(s, 1H)‏ 8.78 الطيف الكتلي: 462 ‎M-+H+:‏ ‏مثال رقم ١؛‏ باستخدام إجراءات مناظرة لتلك الموضحة في مثال رقم ‎YY‏ تم إجراء تفاعل لمجموعة 1111 في د ‎pyrazole‏ أو 56)؟ به استبدال بسيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ مع ‎LYN‏ من فورمالديهيد مائي ‎aqueous formaldehyde‏ في تفاعل ‎amine‏ اختزاليسة ‎reductive amination‏ ‎reaction‏ للحصول على سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ به استبدال ب ‎NMe‏
- ج7١‎ —
XV ‏جدول‎ ‏ل‎ ‏لرقم الطية‎ ‏الصبغة الاسم‎ - i ‏وملاحظ‎ ‎i 5-[1-(1-methyl-4- Ha
M+H" piperidyl)pyrazol-4-yl}-3- -+ ( ‏طلم‎ 0 376 | oxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl- {Z Lo pyridin-2-amine =
Mapp | 3-(13-benzoxazol-2-y1)-5-[1- | ® 375 (1-methyl-3-piperidyl)pyrazol- ) ‏مل‎ > 2 [¥] 4-yl]pyridin-2-amine NE ‏م‎ ‎5-[1-(1-methyl-4- Sp
M+H" piperidyl)pyrazol-4-yl]-3- ‏محلم ا‎ 0 376 | oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl- ‏م حي‎ pyridin-2-amine ‏ححا‎ ‎5-[1-(1-methyl-4- ‎piperidyl)pyrazol-4-yl]-3- NM
M+H" | oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl- N - Ll _n 1376 | pyridin-2-amine {= 0 0: 8 NH, 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1- AL
M+H" | (1 -methyl-4-piperidyl)triazol- = ‏أ ل بل‎ 376 | 4-yl]pyridin-2-amine
FG
3-(1,3-benzoxazol-2-y1)-5-[1- py ‏ان‎ ‎M+H" | [(1-methyl-4- ‏بص بج‎ [1] 389 | piperidyl)methyl]pyrazol-4- SOI yl]pyridin-2-amine N= م١‎ 3-(6-fluorooxazolo[4,5- TS
M+H" | b]pyridin-2-yl)-5-[1-(1-methyl- we ‏بحب بل‎ 2 0 394 | 4-piperidyl)pyrazol-4- ‏نم © حا‎ ‏عمتصصة-01711010-2[ الآ‎ : 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1- | MM
M+H" | (1-methylazetidin-3- im A] 347 | ylpyrazol-4-yl|pyridin-2- o Ly amine 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1- Le aM
M+H" | (1 -methylpyrrolidin-3- ’ Dy [4] 361 | ylpyrazol-4-yl]pyridin-2- \ = hy amine
Yi¢oe
— الاج بح ‎3-(7-fluoro-1,3-benzoxazol-2-‏ ‎NEN 0‏ مل( +-» ‎M+H" | y1)-5-[1-(1-methyl-4-‏ ‎piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin- N= 0‏ | 393 ‎2-amine ;‏ ‎HG‏ ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1- \ HM‏ ‎M+H" | [(1-methylazetidin-3- ~{ Pu [14]‏ ‎y)methyl]pyrazol-4-yl}pyridin- \ = 7‏ | 361 ‎2-amine 9 °‏ ‎3-(5-methyloxazolo[4,5- | ً |‏ ‎M+H" | b]pyridin-2-yl)-5-[1-(1-methyl- Ory [VY]‏ ‎4-piperidyl)pyrazol-4- ! wf 0‏ | 390 ‎yl]pyridin-2-amine‏ ‏مارجا ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-‏ ‎ethoxy-1-(1-methyl-4- A‏ | 14+11 ‎YY‏ = أو ‎piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin- - N= og [Yl‏ | 419 ‎2-amine New,‏ احج" ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-‏ ‎methoxy-1-(1-methyl-4- NN‏ | ترجا ‎N ~~ = ١ ¢‏ أو ‎[el‏ .ء 2 حمر ‎piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-‏ | 405 ‎2-amine oo‏ ارال« - ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-‏ ‎M+H" | [(1-methylpyrrolidin-3- os Fo [ve]‏ ‎yDmethyl]pyrazol-4-yl]pyridin- WS ZN‏ | 375 ‎7١‏ جلا ‎2-amine‏ ‎3-(6,7-difluoro-1,3- ~~‏ ‎(A)‏ ال< كي صر مل +- ‎M+H" | benzoxazol-2-yl)-5-[1-(1-‏ ‎methyl-4-piperidyl)pyrazol-4- N= 8‏ | 411 ‎yl]pyridin-2-amine JN‏ ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5- rt‏ ‎A‏ ب ‎M+H' | [3,5-dimethyl-1-(1-methyl-4-‏ ‎A‏ م سر ‎piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-‏ | 403 ‎2-amine‏ ‏مع | ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[5-‏ ‎ew‏ ا ‎methyl-1-(1-methyl-4-‏ | 11+11 ‎piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin- = os DA)‏ | 389 ‎2-amine‏ ‎[4-[6-amino-5-(1,3- 2‏ ‎NA 0‏ كي صر مل +- ‎M+H" | benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-1-‏ ‎(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol- N= a‏ | 405 ‎3-yl]methanol wl‏ ها | ‎5-[3-methyl-1-(1-methyl-4-‏ ‎M+H" | piperidyl)pyrazol-4-yl]-3- — ANF‏ ‎oxazolo[5,4-bpyridin-2-yl- OC a [vl‏ | 390 ‎pyridin-2-amine N=‏
— oYY — 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3- | ut 11+11 | methyl-1-(1-methyl-4- 1 — STE Y) 390 | piperidyl)pyrazol-4-yl}pyrazin- ) ‏سر‎ \= Ly 1 2-amine 5-[3-methyl-1-(1-methyl-4- | ‏ها‎ ‎M+H" | piperidyl)pyrazol-4-yl]-3- Pg ‏كك ب‎ AN YY 390 | oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl- ‏أ رك‎ os vl pyridin-2-amine il 3-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2- ‏ارح‎ ‎M+H" | y1)-5-[3-methyl-1-(1-methyl-4- AF ‏يب‎ ~ a Y Y 407 | piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin- ‏رز‎ \ = a [rv] 2-amine > N 3-(4-methoxy-1,3-benzoxazol- CL ‏و‎ ‎11+11 | 2-yD)-5-[1-(1-methyl-4- Or vel 405 | piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin- ١ 2-amine 2-[2-amino-5-[1-(1-methyl-4- sr" 0
M+H" piperidyl)pyrazol-4-yl]-3- Oe 7 [ve] 400 | pyridyl]-1,3-benzoxazole-4- \= 5 carbonitrile 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3- oS
M+H" | (methoxymethyl)-1-(1-methyl- -+ ‏ا مل(‎ (ra) 419 | 4-piperidyl)pyrazol-4- N= Ly yl]pyridin-2-amine ‏شه‎ ‎| 3-(7-methoxy-1 ,3-benzoxazol- 7S '
M+H" | 2-y1)-5-[1-(1-methyl-4- -+ ‏مل‎ NENA 7 405 | piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin- N= 0 2-amine ed 4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol- | ‏و‎ ‎M+H" | 2-yl)-3-pyridyl]-1-(1-methyl-4- — op NF ‏ب‎ ‎400 | piperidyl)pyrazole-3- - ‏حا‎ ١ ] carbonitrile N 1-[4-[6-amino-5-(1,3- | > 11+11 | benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-1- — Sp NN 419 | (1-methyl-4-piperidyl)pyrazol- -C Ly [¥4] 3-yl]ethanol wl 4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol- HN 2-yl)-3-pyridyl]-N,N-dimethyl- + ’ —N =~ 77 =
Me 1-(1-methyl-4- (= ‏ل‎ ١ ‏م‎ [*] piperidyl)pyrazole-3- ١ "\ carboxamide 8 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3- SN
M+H" | dimethylamino-1-(1-methyl-4- _ AN 418 | sooidul (1-methyl COS [v1] piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin- = © 2-amine /
Yate
— عاج ‎[4-[6-amino-5-(4-fluoro-1,3- IN‏ ‎M+H" | benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-1- SN AEN‏ ‎oat [vl‏ = “رأ ‎(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-‏ | 423 ‎3-ylJmethanol wd‏ ب" ‎4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-‏ ‎2-y)-3-pyridyl]-N-methyl-1- Ll‏ | + ‎[vv]‏ ~ = مل( +- ‎M+ (1-methyl-4-‏ ‎oo Non 9‏ 432 ‎piperidyl)pyrazole-3- AN‏ ‎carboxamide °‏ وت ‎3-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-‏ ‎ve]‏ أ ‎Fae‏ مل( +- -1-(اببطاع:0ط1ع0)-3]-5-(1و | ‎M+H"‏ ‎(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol- N= 0‏ | 437 ب ‎4-yllpyridin-2-amine‏ ‎4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol- © ١‏ . ال اصح ملا + ‎M+H" | 2-y1)-3-pyridyl]-1-(1-methyl-4-‏ ‎[re]‏ م 0 = ‎piperidyl)pyrazole-3-‏ | 418 ‎carboxamide J‏ ‎"x N‏ . ب ® م ‎Co 2-[2-amino-5-[1-(1-methyl-4-‏ ‎M+H" | piperidyl)pyrazol-4-yl}-3- ol | (v1)‏ ‎pyridyl]-N-methyl-1,3- " i‏ | 432 ‎benzoxazole-7-carboxamide >‏ ‎4-[6-amino-5-(4-fluoro-1,3-‏ ‏و | ‎benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl}-‏ ‎NENA‏ ري — ‎M+H" | N,N-dimethyl-1-(1-methyl-4-‏ ب ‎N‏ ’ ‎piperidyl)pyrazole-3- - = a rv]‏ | 464 ‎carboxamide J >‏ صن ‎2-{2-amino-5-[3-‏ ‎(hydroxymethyl)-1-(1-methyl- a‏ ‎4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-3- 0 —‏ محر ‎M+H | pyridyl]-1,3-benzoxazole-4-‏ ‎carbonitrile « I a [YA]‏ + نج . 430 1 صن ‎2-[2-amino-5-[3-‏ ‎(methoxymethyl)-1-(1-methyl- J‏ ‎4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-3- - —‏ ب“ ‎M+H" pyridyl}-1,3-benzoxazole-4-‏ ‎carbonitrile BN [v4]‏ 444 ‎I‏ ‎Yi¢o‏
— ولاج ‎2-[2-amino-5-[3-methyl-1-(1-‏ ‎methyl-4-piperidyl)pyrazol-4- A‏ ‎yl}-3-pyridyl}-1,3- _‏ ‎MAH benzoxazole-4-carbonitrile _ oo 6‏ صلا مرح 414 ل صن ‎2-[2-amino-5-[3-(1-‏ ‎hydroxyethyl)-1-(1-methyl-4- J‏ ‎piperidyl)pyrazol-4-yl]-3- 0 —‏ ‎1dyl}-1,3-benzoxazole-4- °‏ ‎MH City FORE oO J 7 N\ [£1]‏ ‎I‏ ‏صن ‎[4-[6-amino-5-(7-methoxy-1,3-‏ ‎benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-1- J‏ ‎(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol- | “So 0 —‏ . ‎M+H" | 3-ylJmethanol oo [£Y]‏ 435 7 ‏ل‎ ‎3-(7-methoxy-1,3-benzoxazol- _ 2-y1)-5-[3-(methoxymethyl)-1- vo BQ )_-) سمه ~ ‎-methyl-4-piperidyl)pyrazol-‏ ( | “يرجح ‎4-yl]pyridin-2-amine 1 [£Y]‏ 449 ‏لاطا الا‎ or 7 3-(7-methoxy-1,3-benzoxazol- Nn 2-yl)-5-[3-methyl-1-(1-methyl- SS . 4-piperidyl)pyrazol-4- No —
M+H" | yl|pyridin-2-amine 0 419 > | > 8 [££] > N ~=N
Yate
— 79ج أدت النواتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: ‎]١[‏ طيف : ‎NMR :(DMSOd6) 1.94-2.12 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.83-2.92 (m, 2H), 4.06-4.17 (m,‏ ‎1H), 7.67 (bs, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 5‏ ‎(d, 1H), 9.13 (s, 1H) °‏ 8.61 ‎[Y]‏ طيف : ‎NMR :0148006( 1.56-1.68 (m, 1H), 1.72-1.84 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.03-2.11‏ ‎(m, 1H), 2.23 (5, 3H), 2.24-2.28 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H), 4244.33 (m,‏ ‎1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.60 (bs, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.34 (s,‏ ‎1H), 8.43 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) ١‏ [؟] طيف : ‎NMR :(DMSOd6) 1.97-2.12 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.83-2.93 (m, 2H), 4.07-4.17(m,‏ ‎1H), 7.53 (dd, 1H), 7.68 (bs, 2H), 7.96 ) 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.40 (dd,‏ ‎1H), 8.46 (d, 1H), 8.56 (d, 1H)‏ ‎٠‏ [4]طيف : ‎NMR :0148006( 1.93-2.12 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 2H), 4.07-4.17 (m,‏ ‎1H). 7.86 (dd, 1H), 7.68 (bs, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.23 (dd, 11), 8.34 (s, 1H), 8.47 (d, 1H),‏ ‎(dd, 1H), 8.59 (d, 1H)‏ 8.56 م"
— 0 Y 7 —_ : ‏طيف‎ [0]
NMR :(DMSO0d6) 1.99-2.17 (m, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.85-2.94 (m, 2H), 4.46-4.54 (m, 1H), 7.41-7.51 (m, 2H), 7.70-8.00 (m, 4H), 8.72 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.75 (s, 1H) : ‏طيف‎ [1]
NMR :)0003( 1.34-1.45 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1 .89-1.99 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), ° 2.84-2.91 (m, 2H), 4.04 (d, 2H), 6.90 (bs, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.38 (s, 2H) : ‏طيف‎ [VY]
NMR :(CDCI3) 2.05-2.27 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.97-3.07 (m, 2H), 4.13-4.23 (m, 1H), 6.86 (bs, 211), 7.86 (dd, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 848 ٠ (dd, 1H) : ‏طيف‎ [A]
NMR :(DMSOd6) 2.35 (s, 3H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 2H), 4.91-4.99 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.67 (bs, 2H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.54 (d, 1H) Vo : ‏طيف‎ [4]
NMR :(DMS0d6) 2.11-2.19 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.34-2.43 (m, 1H), 2.51-2.56 5 (m partially hidden by DMSOd6, 1H), 2.73-2.81 (m, 2H), 2.88 (dd, 1H), 4.87-4.94 (m, 1H),
Yi¢o
0 - 7.41-7.49 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.53 (d, 1H) : ‏طيف‎ ]٠١[
NMR :(CDCI3) 2.06-2.28 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.97-3.06 (m, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 6.85 (bs, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (s, 10 oo 1H), 8.41 (s, 2H) : ‏طيف‎ [VY]
NMR ::(CDCI3) 2.33 (s, 3H), 2.95-3.03 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 4.39 (d, 2H), 6.88 (bs, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.737.77 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.36-8.40 (im, 2H) ٠١ : ‏طيف‎ VY]
NMR :(DMS0d6) 1.93-2.10 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.83-2.91 (m, 15 2H), 4.07-4.16 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.66 (bs, 2H). 7.92 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.57 (d, 1H) : فيط]١7[‎ ١٠
NMR :(CDCI3) 1.47 (t, 3H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.13-2.29 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.95- 3.09 (m, 2H), 3.92-4.04 (m, 1H), 4.35 (q, 2H), 6.80 (bs, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.55 (d, 1H) : ‏طيف‎ ]١؟[‎ ‏اي‎
— ولاج ‎(m, 2H), 2.13-2.28 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.96-3 10 (m, 2H),‏ 01-2.13 د (00013): ‎NMR‏ ‎2D, 7.52 (s, 1H), 7.577.64‏ ب 7.33-7:40 ‎(m, 1H), 4.03 (5, 3H), 6.82 (bs, 2H),‏ 04-4.04 3 ‎(m, 1H), 7.71-7.67 (m, 11D), 8.48 (d, 111), 8.50 (d, 11)‏ ‎[vel‏ طيف : ‎NMR :(DMSO0d6) 1.46-1.56 (m, 1H), 1.81-1.91 (m, 1H), 2.23 5 3H), 2282.33 (m, °‏ ‎(m, 1H), 2 .50-2.56 (m, 1H), 2.64-2.73 (m, 1H), 4.05‏ 40-2.45 د ‎1H), 2.33-240 (m, 1H),‏ ‎(dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.82-7.87‏ ‎(m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.52 (d, 1H)‏ ‎]٠7[‏ طيف : ‎NMR :DMSOd6) 1.93-2.11 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.83-2.91 (m, 2H), 4.074.16 (m, 1H), ٠‏ ‎(ddd, 1H), 7.61 (bs, 21D); 770 (ddd, 1H), 7.94 (s, 1D, 8:35 (s, 1H), 8.41 (d, 1H).‏ 7.53 ‎(d, 1H)‏ 8.56 ‎[VV]‏ طيف : ‎NMR :(DMSOd6) 1.77-1.84 (m. 2H). 2 00-211 (m, 4H), 2.15 (5, 31). 2.21 (s, 3H), 2.25‏ ‎(m, 1H), 739-747 (m, 2H). 7.67 (bs, 2H), 7.75- ٠5‏ 411و و ‎(s, 3H), 2.84-291 (m, 2H),‏ ‎(m, 1H), 7.81-7.87 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.14 (d, 1H)‏ 7.79 ‎[VA]‏ طيف : م + ‎yu‏
Cov. —
NMR :(DMS0d6) 1.78-1.87 (m, 2H), 2 02-2.13 (m, 4H), 222 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), §4.2.94 (m, 2H), 4.10-4.19 ‏مت‎ 11D), 7 407.48 ‏رس‎ 21D), 7.65 (s, 11D, 7.67 (bs. 2H), 779 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.21 (& 11), 7.28 (d, 1H) : ‏طيف‎ ]١9[ 0
NMR :(CDCI3) 2.04-2.71 (m, 9H), 3.2 (bs ‏,ررد‎ 4.28 (bs, 1H), 4.79 (5, 2H). 5 6.95 (bs, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 756-7.61 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 772-777 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.43 (d, 1H) : ‏طيف‎ AR)
NMR ‏ممووييم:‎ 191-2.09 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 233 (5, 31), 282-290 ‏ب‎ 211. ٠ 3.08-4.08 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.68 (bs, 2H), 8.09 (5, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.36-8.42 (m, 2H) : ‏طيف‎ [YY]
NMR :(DMSO0d6) 1.92-2.12 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 2H), 4,034.13 ‏بس‎ 1H), 244-753 (m, 21), 7.80 (bs 21D), 7.86 (d, 1H), 790 (d 1H), 8:28 )5. 1° 1H), 8.57 (s, 1H) : ‏طيف‎ [YY]
NMR ::(DMSOd6) 1.91-2.10 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 282-291 (m, 2H), 3.99-4.07(m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.68 (bs, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H) Y.
اسمن : ‏طيف‎ [YY]
NMR :(DMSOd6) 1.90-2.09 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.82-2.91 (m, 2H), 3.98-4.08 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.61 (bs, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.37 (d, 1H) : ‏[4؛7]طيف‎ ٠
NMR :(CDCI3) 2.06-2.30 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.99-3.08 (m, 2H), 4.09 (s, 20 3H), 4.14-4.25 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.90 (bs, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.36 (s, 2H) : ‏طيف‎ [Yo
NMR :(CDCI3) 2.05-2.27 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.98-3.06 (m, 2H), 4.14-4.24 (m, 1H), 0٠ 6.94 (bs, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.37 (d, 1110, 8.44 (d, 1H) : ‏طيف‎ [V1]
NMR :(DMSOd6): 1.93-2.10 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.83-2.91 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 4.06-4.15 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.84 |١٠ (dd, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.50 (d, 1H) : ‏طيف‎ [TV]
NMR :(DMSOd6) 1.94-2.10 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.82-2.93 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.07-4.17 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.63 (bs, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) Y.
Yi¢o
- ‏الى‎ ‎: ‏طيف‎ [YA]
NMR :(DMS0d6) 1.96-2.15 (m, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.85-2.94 (m, 2H), 4.254.35 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.93 (bs, 2H), 8.56 (s, 2H), 8.64 (5, 1H) : ‏[795]طيف‎ oe
NMR :(DMSQd6) 1.44 (d, 3H), 1 93-2.12 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.84-2.93 (m, 5 2H), 4.03-4.14 (m, 1H), 4.79-4.88 (m, 1H), 522 (d, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.64 (bs, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.57 (d, 1H) : ‏طيف‎ ]7٠١[
NMR :(DMSO0d6) 1.95-2.12 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.83-2.90 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.03 0 ٠ (s, 3H), 4.11-4.20 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.68 (bs, 2H), 7.79 (dd, 1H), -7.84 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.35 (d, 1H) : ‏طيف‎ [MY]
NMR :(DMSO0d6) 1.87-1.97 (m, 2H), 2.97-2.06 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.82-2.89 (m, 2H), 3.89-3.87 (bs, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.62 (bs, 2H), 7.81 (dd, 1H), ٠ 7.84 (dd, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.43 (d, 1H) : ‏طيف‎ [TY]
NMR :(DMSO0d6) 1.93-2.10 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 2H), 4.044.13 (m, 1H), 4.50 (d, 2H), 6.25 (1, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.62 (bs, 2H), 7.65 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.55 (d, 1H), 8.56 (d, 1H) Y.
Yi¢o
- ‏رن‎ — : ‏طيف‎ [YY]
NMR :(DMSOd6) 2.01-2.12 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.75 (d 3H), 2.84-2.93 (m. 2H), 4.11-4.22 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.69 (bs, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.06 (q, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.59 (d, 1H) : ‏[74]طيف‎ ٠
NMR :0115006( 1.92-2.10 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.82- 2.91 (m, 2H), 3.41 (s, 20 3H), 4.06-4.16 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.62 (bs, 2H), 6 ‏ب‎ ‎1H), 8.22 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.50 (d, 1H) ‏طيف : ض‎ ]؟١[‎
NMR :0145006( 2.01-2.11 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.84-2.94 (m, 2H), 4.12421 (m, 0٠ 1H), 7.26 (bs, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.69 (bs, 2H), 777-781 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.60 (d, 1H) : ‏طيف‎ [V1]
NMR :(DMSOd6) 1.94-2.13 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.83-2.92 (m, 2H), 7 )0 3H), 411-420 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.65 (bs, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.98 (dd, 1 1H), 8.28 (s, 1H), 8.44 (q, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.57 (d, 1H) : ‏طيف‎ [TV]
NMR :0115006(: 1.94-2.13 (m, 6H), 2.22 )5 3H), 2.83-2.91 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 4.11-4.20 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.65 (bs, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.36 (d, 1H) Y.
— ove — : ‏طيف‎ [FA]
NMR :(DMSO0d6): 1.93-2.11 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.83-2.93 (m, 2H), 4.044.14 (m, 1H), 4.50 (d, 2H), 5.27 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.70 (bs, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.59 (s. 2H) : ‏[795]طيف‎ ©
NMR :(DMSOd6): 1.93-2.11 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.83-2.92 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.70 (bs, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) : ‏طيف‎ ]؛٠[‎
NMR :(DMSOd6): 1.77-1.90 (m, 2H), 2.03-2.15 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.40 (s, 311(, ٠ 2.83-2.95 (m, 2H), 4.10-4.22 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.72 (bs, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.35 (d, 1H) : ‏طيف‎ [2]
NMR :)0115006(: 1.43 (d, 3H), 1.92-2.10 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.82-2.91 (m, 2H), 4.03-4.12 (m, 1H), 4.78-4.86 (m, 1H), 5.24 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.70 (bs, 2H), 7.93 (d, ٠ 1H), 8.09 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.60 (d, 1H) : ‏[7؛] طيف‎
NMR :(DMSOd6): 1.94-2.08 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.85-2.91 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.05-4.13 (m, 1H), 4.48 (d, 2H), 5.22 (t, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.62 (bs, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) Y.
Yi¢o
— ovo — : ‏[7؛] طيف‎
NMR :)0115006(: 1.90-2.12 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.83-2.92 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.06-4.18 (m, 1H), 4.40 (5, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 741 (d, 1H), 7.63 (bs, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.50 (s, 1H) : ‏[44]طيف‎ 0
NMR :)0145006(: 1.78-1.88 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.83-2.94 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.09-4.19 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.63 (bs, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.27 (d, 1H) 47 ‏مثال رقم‎ 3-oxazolo[5 A-b]pyridin-2-yl-5-[4-(3-pyrrolidin- 1 -ylpropoxy)phenyl]pyridin-2-amine ٠١ , ‏حلا‎ -NH, 7 _N ‏اج‎ > 0 7١ 0 —
N
‏مجم) في‎ YYV) di-tert-butyl azodicarboxylate (DTAD) ‏تمت إضافة محلول من‎ : ‏إلى محلول تم تقليبه من‎ (Je ١( dichloromethane (pe ٠٠١( 4-(6-amino-5-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)phenol ‏مجمء؛ © ملي مول / جم)؛ و‎ ٠ ( polystyrene ‏مرتبط‎ triphenylphosphines ٠ ‏عند درجة حرارة الغرفة في جو‎ (Je Y) DMF ‏مجم) في‎ 18 ( 3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol ‏ساعة. وتم ترشيح الخليط‎ ١ ‏ثم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ .argon ‏من‎
— سج وغسيل المادة الناتجة باستخدام ‎.methanol‏ ثم تجميع نواتج الترشضيح؛ وتركيزها للتجفيف وتخفيفها باستخدام ‎١ : لم١( TFA / DCM‏ مل). ثم تم تقليب الخليط لمدة ‎Te‏ دقيقة وتركيزه. ثمت ثنقية خليط التفاعل بو اسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخد ام عمود طور عكسي من نو ¢ ‎silica «C-1 8) Waters x - Bridge‏ © ميكرون؛ قطر يبلغ 14 ‎cae‏ طول يبلغ ‎٠٠١‏ مم؛ معدل ‎oo‏ تدفق يبلغ 46 مل / دقيقة) وخلائط قطبية متناقصة من الماء (تحتوي على )2 من ‎acetic acid‏ ( ‎methanol 5‏ كسائل فصل تتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب فيه للتجفيف للحصول على : ‎3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-5-[4-(3-pyrrolidin-1 -ylpropoxy)phenyl]pyridin-2-amine‏ ‎v1)‏ مجم) في صورة مادة 3 صلبة. طيف : ’ ‎NMR ::(DMSO0dJ6) 1.86 (bs, 4H), 2.03-2.15 (m, 2H), 3.02-3.33 (m partially hidden by ٠١‏ ‎6H), 4.11 (t, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.77 (bs, 2H), 8.30 (dd,‏ ,1120 ‎1H), 8.40 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.58 (d, 1H)‏ الطيف الكتلي: 416 ‎M+H+‏ ‏تم تحضير ‎4-(6-amino-5-oxazolo[$,4-blpyridin-2-yl-3-pyridyl)phenol‏ المستخدم كمادة ‎ve‏ بادئة كالتالي: تم تسخين خليط من ‎١( 5-bromo-3-oxazolo[3,4-b]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine‏ جم؛ المادة البادئة من مثال رقم 3(« و ‎+,V4¢) 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3.2-dioxaborolan-2-yl)phenol‏ جم)؛ و ‎caesium fluoride 5 «(a> »171( bis(triphenylphosphine) palladium(II) chloride‏ ) كما جم) في ‎(Ja ١ Y) methanol‏ عند ‎YY.‏ م لمدة ‎Yo‏ دقيقة في فرن ميكروويف . وتم ‎Yi¢o‏
‎vv —‏ © نكر ار التفاعل وتجميع خلائط ‎Je lal‏ . ثم تركيز الخليط ‎lal‏ ثم تخفيفه باستخد ام ماء ) ‎Een‏ ‏مل) وتقليبه لمدة ‎٠١‏ دقيقة. ثم تم ترشيح المادة الناتجة؛ وغسيلها باستخدام ماء ) ‎(Je ٠6 xt‏ وتجفيفها ¢ وغسيلها باستخدام ‎(Ja Yor 7 ) diethyl ether‏ وتجفيفها طوال الليل للحصول على ‎٠ ¥) 4-(6-amino-S-oxazolo[3.4-blpyridin-2-yl-3-pyridyDphenol‏ جم) في صورة مادة ° صلبة. طيف . ‎NMR :(DMSOd6) 6.88 (d, 2H), 7.50-7.57 (an, 3H), 7.72 (bs, 2H), 8.28 (dd, 1H), 8.37-‏ ‎(m, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.55 (bs, 1H)‏ 8.42 الطيف الكتلي: 355 ‎MH+‏ ‎Jie‏ رقم ‎fev‏ ‎٠‏ باستخدام ‎a)‏ اء مماثل لذلك الموضح في مثال رقم ‎oY‏ تم تحضير الأمثلة التالية عن طريق إجراء تفاعل ل ‎4-(6-amino-5-oxazolo[,4-b]pyridin-2-yl-3-pyridyhphenol‏ مع ‎alcohol‏ ‏لا : جدول ‎XVI‏ ‏زمن ‏,3 ‎Ga | ©: R! } J‏ | الاحتجاز ‎oh‏ ‏والملاحظة ‎gu‏ ‎(as)‏ ‎pin in 0‏ ‎[Y]‏ طيف :
‎A _—‏ 0 — ‎NMR :(DMSO0d6) 2.32-2.93 (m, 6H), 3.65 (bs, 4H), 4.32 (bs, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.53‏ ‎(dd, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.77 (bs, 2H), 8.29 (dd, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.58 (d,‏ ‎1H)‏ ‏مثال رقم ‎CET‏ ‎٠‏ تم تحضير الأمثلة التالية عن طريق إجراء تفاعل ل : ‎4-(6-amino-5-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)phenol‏ مع ‎alcohol‏ الملائم باستخدام الإجراء التالي: تمت إضافة ‎di-tert-butyl azodicarboxylate (DTAD)‏ (لا ‎YY‏ مجم) في ‎Y) dichloromethane‏ ‎(Je‏ إلى معلق ثم تقليبه من ‎alcohol‏ الملاتم ) ‎oA‏ مول) 6و ‎Yoo ) 4-(6-amino-5-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-3-pyridylphenol ١‏ مجم)؛ ‎Jag ye triphenylphosphine‏ ب ‎polystyrene‏ ) 4 مجم؛ ؟ ملي مول / جم) مذاب في ‎(Je 9 THF‏ عند درجة حرارة الغرفة. ثم تقليب المعلق الناتج عند ‎day)‏ حرارة ‎4d yall‏ لمدة ‎YA‏ ساعة. ثم تم ترشيح الخليط. وتم تركيز المحلول الناتج للتجفيف. بعد ذلك؛ تمت إضافة ‎TFA‏ ‎١٠:١ eda ¥ ) DCM /‏ ( . وثم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين وتركيزه ‎١‏ للتجفيف. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎٠ ©) DMF‏ مل) وتنقيتها بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود طور عكسي من نوع ‎Waters x - Bridge‏ )8 1-؛ ‎silica‏ © ميكرون؛ قطر يبلغ ‎V4‏ مم؛ طول يبلغ ‎Yoo‏ مم معدل تدفق يبلغ ‎Je fe‏ / دقيقة) وخلائط قطبية متناقصة من ماء (تحتوي على 71 من ‎acetonitrile (acetic acid‏ كسائل فصل تتابعي. تم تبخير الأجزاء المحثوية على المركب المرغوب فيه للتجفيف ‎٠‏ وتمت إذابة المادة المتبقية في خليط من
‎oY —_‏ — ‎٠ ( methanol‏ مل)؛ وماء ‎٠١(‏ مل) و7270 من ‎ammonia‏ المائية ‎(Ja ١(‏ وتركيزها للتجفيف ‎J pas ll‏ على مركب العنوان. تم إعداد ‎4-(6-amino-5-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)phenol‏ المستخدم كمادة بادثشة من ‎5-bromo-3-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine‏ (مثال رقم ١٠؛‏ مادة بادثة) © و ‎4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol‏ في دفعات متعددة (باستخدام حوالي ‎١‏ جم من ‎5-bromo-3-(oxazolo[4.,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine‏ في ‎JS‏ مرة) وفقا لجزء المادة البادئة الخاصة بالإجراء الموضح في مثال رقم 47. تم تجميع الدفعات المختلفة. وتم تركيز خليط التفاعل؛ وتخفيفه باستخدام الماء )£00 مل) وتقليبه لمدة ‎Ve‏ دقيقة. بعد ذلك؛ تم ترشيح المادة الناتجة؛ وغسيلها باستخدام ‎cola‏ وتجفيفهاء وغسيلها باستخدام ‎diethyl ether‏ ‎١‏ و = 3 تجفيفها طوال الليل . ثم 3 تعلو المادة الناتجة في ‎Dg THF‏ 3 تسخينها عند + لام ‎١٠١ A‏ دقائق . ثم تم ترشيح الخليط وغسيله باستخدام ‎THF‏ وتم سحق المادة الصلبة في ‎diethyl ether‏ « وترشيحها وتجفيفها للحصول على : ‎٠١١7 4( 4-(6-amino-5-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-3-yl)phenol‏ جم) في صورة مادة صلبة. طيف : ‎NMR :)10115006(: 6.87 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.71 (bs, 2H), 8.24 (dd, \o‏ ‎1H), 8.43 (d, 1H), 8.53-8.58 (m, 2H), 9.55 (s, 1H)‏ الطيف الكتلي: 305 ‎M+H+‏ ‎Y1¢o‏
—- 08. —
XVI ‏جدول‎ ‎Nx NH, 7 _N . oJ 1 1 — ;
R 6 ‏الرة زمن الاحتجاز‎ ‏رم جار‎ ‏يد‎ Gs | © R1 ~ ‏تدوز‎ ‎402 7 CH| N [(2S)-1-methylpyrrolidin-2- [oc]
Ijmethox 431 ‏اتن ع‎ N 2-(4-methylpiperazin-1- va yl)ethoxy (nti | 11
I)methox ’ "8 ‏اين‎ N 2-(1-methylpiperidin-2- vod 1)ethox ; yl)propox 3-(4- 509 ‏لا‎ CH | N | methylsulphonylpiperazin- [Neo] 1-yl)propox v ‏ابن‎ N 3-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan- ]١١ب[‎ 4-yl)propox :
D)ethox :
- ‏وه‎ ‎| fo ‏ادم اا‎ 428 VA CH | N | azabicyclo[3.2.1]octan-3- ]7١بإ‎ 1Jox 1)sulphonylpropox « ‏ا‎ [ele ‏ايم‎ ‎459 ‏ما‎ CH | N | dimethylpiperazin-1- ‏إب7؛]‎ ‎1}propox ‏أي‎
- oY — ‏أدت النواتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية:‎ : ‏طيف‎ [Vo
NMR :.83-1.90 (m, 4H), 2.72 (bs, 4H), 2.96-3.02 (m, 2H), 4.29 (t, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.91 (bs, 2H), 8.42 (dd, 1H), 8.64 (d, 1H), 5 8.72 (dd, 1H), 8.76 (d, 1H) ° : ‏طيف‎ [Yo
NMR :(DMSOd6 + TFAd) 2.90 (s, 6H), 3.57 (t, 2H), 4.40 ) 2H), 7.17 (d, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.31 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.67 (d, 1H), 9.00 (d, 1H) : ‏إعداد‎ [Vo ‏المسستخدم كمادة بادئة وفقًا ل‎ 3-(4-methylsulphonylpiperazin-1-yl)propan- 1-01 0٠ ‏صفحة‎ ٠007/01 7774 ‏الطلب الدولي لاتفاقية التعاون بشأن الطلب الدولي رقم‎ AstraZeneca
AY
‏المستخدم كمادة بادئة وفقًا ل‎ 3-(1,1-dioxido-1,4-thiazinan-4-yl)propan-1-ol ‏تم إعداد‎ ‏صفحة‎ 7٠007/017774 ‏الطلب الدولي لاتفاقية التعاون بشأن الطلب الدولي رقم‎ 008
AR Vo «AstraZeneca ‏المستخدم كمادة بادئة وفقا ل‎ 3-(Pyrrolidin-1-yl)propan-1-ol dae) ‏تم‎ [VAC]
AY ‏الطلب الدولي لاتفاقية التعاون بشأن الطلب الدولي رقم 7007/017774 صفحة‎
Yit¢o egy «Calderon, S. et al., J. Med. Chem.) 2-(2-morpholinoethoxy)ethanol ‏تم استخدام‎ [YY] ‎(YYAO (YY ١54‏ كمادة بادئة. ‎daly ‏المستخدم كمادة‎ 4-(1,1-dioxo-1 /4-thiazinan-4-yl)but-2-yn-1-ol ‏تم تحضير‎ ]" vo ‏تك‎ Juenge E., J. Org. Chem. ‏مجم‎ © + +) 4-aminobut-2-yn-1-ol ‏كالتالي: تم تقليب‎ ‎مت١76 ‏ساعة وعند‎ ١ ‏عند ١٠٠١م لمدة‎ (Je +,¥Y) 1-vinylsulphonylethylene ‏و‎ (YY1 Ye oo ‏(سائل الفصل‎ silica gel ‏على‎ chromatography ‏لمدة 7 ساعة. ثم تمت تنقية المادة المتبقية ب‎ : ‏للحصول على‎ (DCM ‏في‎ methanol 75 ‏التتابعي: من 77 إلى‎
MH+204 ‏مجم). الطيف الكتلي:‎ 01 Y ) 4-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)but-2-yn-1-ol ‏البراءة‎ (Miyake A.) 3-(4-methylpiperazin-1-yl)sulphonylpropan-1-ol ‏تم استخدام‎ [YE] ‏كمادة بادئة.‎ ))٠59( envi. ‏الأوروبية رقم‎ ٠ ‎[Yo]‏ تم استخدام ‎BOC-glycinol‏ كمادة بادئة. ‏[ب 1 تم استخدام ‎tert-butyl N-(3-hydroxypropyl)carbamate‏ كمادة بادئة. ‎[Yv]‏ تم استخدام ‎rerr-butyl 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate‏ كمادة بادئة. ‎[YA]‏ تم استخدام ‎BOC-D-prolinol‏ كمادة بادئة. ‎[Ya] vo‏ تم استخدام ‎tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate‏ كمادة بادئة. ب ‎]٠١‏ تم استخدام ‎zert-butyl 3-hydroxypiperidine-1-carboxylate‏ كمادة بادئة. ‎[YC‏ تم استخدام ‎fert-butyl (3-hydroxypropyl)carbamate‏ كمادة بادئة. ‎[VY]‏ تم استخدام ‎rert-butyl N-(4-hydroxybutyl)carbamate‏ كمادة بادئة.
‎[YY‏ تم استخدام ‎4-hydroxypiperidine-1-carboxylate‏ 17-1 كمادة بادئة. ‎[Yo‏ تم استخدام ‎fert-butyl N-(4-hydroxybutyl)carbamate‏ كمادة بادئة. ‎[Fo]‏ تم استخدام ‎tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperidine-1-carboxylate‏ كمادة بادئة. ‎[Yo‏ تم استخدام ‎fert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate‏ كمادة بادئة. ‎[vv | °‏ تم استخدام ‎Hennequin et ) tert-butyl 4-(2-hydroxyethoxy)piperidine-1-carboxylate‏
‎cal.‏ الطلب الدولي لاتفاقية التعاون بشأن الطلب الدولي رقم 47717 7000/0) كمادة بادئة. ‎[VAC‏ تم استخدام ‎ferr-butyl 4-(3-hydroxypropyl)piperazine-1-carboxylate‏ كمادة بادئة. ‎[Ya]‏ ثم تحضير ‎3-(2-hydroxyethoxy)azetidine-1-carboxylate‏ 171-/12 المستخدم كمادة بادئة كالتالي: ‎٠‏ ثمت إضافة ‎sodium hydride‏ (07, جم ‎Zhe‏ في زيت) جزءًا بجزء إلى محلول مبرّد بالثلج من ‎A) butyl 3-hydroxyazetidine-1-carboxylate‏ جم) في ‎Yo) DMF‏ مل). وتم تقليب الخليط عند صفرم لمدة ‎٠١‏ دقيقة وإضافة ‎A, + ¥) benzyl 2-bromoethy! ether‏ مل). تم تسخين الخليط عند 0+ 8"م لمدة ‎YA‏ ساعة. بعد التبريد ؛ تم تخفيف الخليط في ماء واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم غسيل الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي وتجفيفها على ‎magnesium‏
‎٠‏ عنطاده. وقد أدى تبخير المذيب والفصل ب ‎chromatography‏ على ‎silica gel‏ (مع الفشصل التتابعي باستخدام من 778 إلى ‎ethyl acetate 758 ٠‏ في «عطاء ‎petrolum‏ إلى الحصول على : ‎tert-butyl 3-(2-benzyloxyethoxy)azetidine-1-carboxylate‏ )© 4,1 جم) .
‎oto —‏ — تمت معالجة ‎tert-butyl 3-(2-benzyloxyethoxy)azetidine-1-carboxylate‏ ( ١,/ا‏ جم) — ‎(Jo ٠٠ ) ethanol‏ بال ‎hydrogenated‏ لمدة ¥ ساعات في وجود١٠/‏ ب ‎palladium‏ على فحم عند ضغط يبلغ ‎YY‏ كلج [ سم" للحصول على : ‎£,1Y) rert-butyl 4-(3-hydroxypropyl)piperazine-1 carboxylate‏ جم) ؛ طيف ‎NMR :(CDCb) 1.44 (s, 9H), 3.49 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 5‏ ‎(m, 1H)‏ 4.27 [ب47] تم استخدام ‎«Hennequin et al.) 3-[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin- 1-yl}propan-1-ol‏ الطلب الدولي لاتفاقية التعاون بشأن الطلب الدولي رقم 3787| ‎٠٠‏ ؟) كمادة بادئة. مثال رقم ؟؛ج ‎٠‏ تم تحضير الأمثلة التالية باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموضحة في مثال رقم ؟؛ب. تم تحضير المركبات من ‎zl‏ إلى ‎[¥Azl‏ باستخدام إجراءات ‎Able‏ لثلك الموضحة بالنسبة للمركب [ج١].‏
- 041 —
XVII ‏جدول‎ ‎Na NH, ‏ئ7‎ _N . od : . &
MS ‏الرقم زمن الاحتجاز‎ 81+11“ Gs | Ou R1
I ‏والملاحظة (بالدقيقة)‎ ‏ا‎ ‎[(2S)-1 -methylpyrrolidin-2- 432 ‏كارا‎ CH| N yI]methox [zl 2-(4-methylpiperazin-1- 461 \,Vi¢ CH| N Dethox Vel rT Jon [resin ١ ‏ويا‎ ‎metas | ‏أو‎ ‎446 VAL 011 N piperidyl)methoxy 0 Yel 2-(1-methyl-2- enor 1
Dpropox 539 Y..q ‏اجن‎ N 3-(4-methylsulfonylpiperazin- I ol 1-yDpropox 510 N 3-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4- 1 el 1)propoxy ‏سوب‎ | Dg ‏مسوم‎ |e [(IR,5R)-8-methyl-8- 458 ‏اق حرا‎ N | azabicyclo[3.2.1]Joctan-3- [az] lox
: 0 —o8V — 4-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4- he 392 ‏ترا‎ 2-methylaminoethoxy [YYZ] prise ‏و‎ ‎sarees | Ig
Fe ve ‏سب‎ ‏و سس‎
Lymn ve we oman - ‏و‎ ‎3-[(3R,5S)-3,5- ‎489 ‏را‎ CH | N | dimethylpiperazin-1- [vez] 1jpropox 2-(2-piperazin-1-
Choon red [(3S,5R)-5- 448 ‏القن ارا‎ N | (methoxymethyl)pyrrolidin-3- | ‏[ج]‎ ‎1]ox ‎[(3S.4R)-3- ‎448 ‏لاا‎ CH | N | methylaminotetrahydropyran- [¥Vel 4-yljox to re
‎085A —‏ - [ج١]‏ تمت إضافة محلول من ‎di-tert-butyl azodicarboxylate‏ ( 4 مجم) في ‎(Je ١( dichloromethane‏ إلى معلق تم تقليبه من : ‎4-(6-amino-5-(oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)pyridin-3-yl)-2-methoxyphenol‏ ) 54 مجم)؛ ‎£Y) triphenylphosphine 5‏ مجم) و ‎2-(pyrrolidin-1-ylethanol‏ )11 مجم) مذاب في ‎(Je £) dichloromethane ٠‏ في جو من ‎nitrogen‏ وتم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. ثم تمت إضافة ‎triphenylphosphine‏ (7؛ مجم) ومحلول من ‎DTAD‏ ‏) 1 مجم) في ‎١ ( dichloromethane‏ مل). وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. بعد تبخير المذيبات ؛ تمت 485 المادة المتبقية بواسطة ‎chromatography‏ ومضى على ‎gel‏ 11108 مع الفصل التتابعي باستخدام 75 ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ ‎V) methanolic ammonia ٠‏ عياري) في ‎dichloromethane‏ بعد تجميع الأجزاء المرغوب فيها وتبخير المذيبات؛ تم سحق المادة الناتجة باستخدام ‎acetonitrile‏ للحصول على : ‎5-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-3-oxazolo[5 ,4-b]pyridin-2-yl-pyridin-‏ ‎2-amine‏ ‎١ )‏ مجم) في صورة مادة صلبة. ‎\o‏ طيف : ‎NMR :(DMSOd6) 1.66-1.73 (m, 4H), 2.51-2.58 (m, 4H), 2.81 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.09‏ ‎(t, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.78 (bs, 2H), 8.30 (dd,‏ ‎1H), 8.40 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.60 (d, 1H)‏ تم تحضير :
— 088 - ‎4-(6-amino-5-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-2-methoxy-phenol‏ المستخدم كمادة بادئة كالتالي: باستخدام الإجراء الموضح في جزء المادة البادئة الخاص بمثال رقم ‎ef)‏ إجراء تفاعل ل ‎١ ) 5-bromo-3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine‏ جم؛ المادة البادئة لمثال رقم 3( « و ‎2-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol‏ ) 7 مجم) للحصول على ‎4-(6-amino-5-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-2-methoxy-phenol‏ ‏) 56 مجم) في صورة مادة صلبة. طيف : : ‎NMR :)0115006( 3.89 (s, 3H), 6.87 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H),‏ ‎(bs, 2H), 8.29 (dd, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.11 (bs, 1H) ¢ Ve‏ 7.74 الطيف الكتلي: 335 ‎M+H+‏ ‎[Y zl‏ تمت إضافة محلول من ‎1١ ) di-tert-butyl azodicarboxylate‏ مجم) في ‎١( dichloromethane‏ مل) ‎٠‏ قطرة بقطرة إلى معلق تم تقليبه من : ‎(ae ٠"١( 4-(6-amino-5-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-3-yl)-2-methoxyphenol‏ ‎dad 5 (J—— +, + ©¢) 2-morpholinoethanol ٠‏ بوليمر ‎polymer bound‏ مسن ‎You) triphenylphosphine‏ مجم؛ ‎٠١#‏ ملي مول) مذاب في ‎dichloromethane‏ (؟ ‎«(Ja‏ وتم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ؟ ساعة. ثم تم ترشيح الخليط»ء وغسيله باستخدام ‎(Je ١( methanol 5 (Ja ١( dichloromethane‏ بعد ذلك؛ تم تبخير المذيب. وتم تخفيف المادة المتبقية الناتجة باستخدام ‎١‏ مل من ‎dichloromethane‏ و١‏ مل من ‎¢TFA‏ تم تقليب 1,5
الخليط طوال الليل وتركيزه. تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود طور عكسي من نوع ‎silica «C-1 8) Waters x - Bridge‏ © ميكرون؛ قطر يبلغ ‎١9‏ مم؛ طول يبلغ ‎٠٠١‏ مم؛ معدل تدفق يبلغ 560 مل / دقيقة) وخلائط قطبية متناقصة من الماء (تحتوي على ‎acetonitrile ( ammonium carbonate LY‏ كسائل فصل تتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب فيه للتجفيف للحصول على : ‎5-[3-methoxy-4-(2-morpholinoethoxy)phenyl]-3 -oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-pyridin-2-‏ ‎amine‏ ‎Y ٠ )‏ مجم) في صورة مادة صلبة. تم تحضير ‎4-(6-amino-5-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)-2-methoxy-phenol‏ ‎٠‏ المستخدم كمادة بادئة كالتالى: تم تعليق خليط من ‎2-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol‏ )+1 ‎«(pe ٠٠١( 5-bromo-3-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine «(pas‏ ري ‎caesium‏ ‎٠.٠ YA) fluoride‏ جم)ء 5 ‎bis(triphenylphosphine) palladium chloride‏ ( 7 مجم) في ‎(Je Y) methanol‏ وإحكام إغلاقه في أنبوب ميكروويف. تم نزع الغاز من خلبط التفاعل؛ ‎١‏ وتطهيره باستخدام وتسخينه إلى ٠٠م‏ على مدار ‎٠١‏ دقيقة في مفاعل ميكروويف. بعد ذلك؛ تمت إزالة المذيب؛ وتخفيف المادة المتبقية باستخدام الماء ‎(Ja Yo)‏ وتقليبها لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة. ثم تم ترشيح الخليط؛ وغسيله باستخدام ماء (؟ ‎(do ٠١ xX‏ ؛» وتجفيفه؛ وغسيله باستخدام ‎(Ja V+) diethyl ether / dichloromethane 5 (Je Yo x 4( diethyl ether‏ وتجفيفه طوال الليل للحصول على :
— \ 00 — ‎Yoo ) 4-(6-amino-5-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-3-yl)-2-methoxyphenol‏ مجم) ¢ طيف : ‎NMR :(DMSOd6) 3.88 (s, 3H), 6.87 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H),‏ ‎(bs, 2H), 8.25 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.09 (s, 1H) *‏ 7.73 ‎oo‏ الطيف الكتلي: 335 ‎MAH"‏ ‎[vz]‏ ثم 4 بحصير : ‎tert-butyl (2R,4R)-4-hydroxy-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1 -carboxylate‏ المستخدم كمادة بادئة كالتالي: تمت إضافة ‎€,1Y) Todomethane‏ مل) إلى : ‎١ 5( (2R,4R)-1 -tert-butoxycarbonyl-4-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid ٠‏ جم) في ‎(Jo ٠٠١( DMF‏ عند صفر"م. تمت إضافة ‎(p> YO,¢) Caesium carbonate‏ في دفعة واحدة وتم تقليب الخليط الناتج عند ١7م‏ لمدة ‎NT‏ ساعة. بعد ذلك؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام الماء ‎Vor)‏ مل) واستخلاصه باستخدام ‎YOu XY) dichloromethane‏ مل). ثم تم غسيل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام محلول ملحي ‎٠٠١(‏ مل)؛ وتجفيفها على : ‎«magnesium sulfate \o‏ وترشيحها وتبخيرها للتجفيف للحصول على : ‎(a> YY,AT) Ol-tert-butyl O2-methyl (2R,4R)-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate‏ في صورة زيت أصفر اللون. \ ‎cada‏ :
— امج ‎NMR : 015006 1.32 (9H, s); 1.77 -1.85 (1H, m); 2.24 - 2.38 (1H, m); 3.07 - 3.15‏ ‎(3H, 1); 4.16 - 4.23 (2H, m); 4.92 - 4.98 (1H, m).‏ 3.63 يلو ‎(1H, m); 3.47 (1H,‏ تمت إضافة ‎tert-butyldimethylsilylehloride‏ )4,77 جم) إلى خليط من : ‎١ ¥,AY) Ol-tert-butyl 0O2-methyl (2R,4R)-4-hydroxypyrrolidine-1 ,2-dicarboxylate‏ جم) © وإيميدازول )4 جم) في ‎٠٠١( DMF‏ مل). تم تقليب الخليط عند ١٠م‏ لمدة 14 ساعة ثم تبخيره للتجفيف ‎٠‏ تم تحويل المواد المتبقية إلى ملاط ‎slurry‏ في ‎diethyl ether‏ وترشيحه. ثم تم تبخير ناتج الترشيح للتجفيف وتمت تنقية المواد المتبقية باستخدام ‎chromatography‏ ومضي على 8 مع الفصل التتابعي باستخدام خلائط قطبية متزايدة من ‎dichloromethane / methanol‏ (صفر / 5-16 / 5 4( ‎٠.‏ بعد ذلك؛ ثم تجميع الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب وتبخيره ‎Vo‏ للتجفيف للحصول على : ‎O1-tert-butyl O2-methyl (2R,4R) 4-(tert-butyl-dimethyl-silyl)oxypyrrolidine- 1,2-‏ ‎dicarboxylate‏ ‎Yo)‏ أ جم) في صورة ‎Cu)‏ لا لون له. طيف : ‎NMR :(DMSO0d6) 0.00 (6H, s); 0.80 (OH, s); 1.32 -1 38 (9H, m); 1.84 - 1.89 (1H, m); ٠‏ ‎(3H, d); 4.22 - 4.26 (1H, m);‏ 3.59 زه ‎(1H, m); 3.06 - 3.10 (1H, m); 3.49 (1H,‏ 2.35 - 2.30 ‎(1H, d).‏ 4.37 ‎Yv¢o‏
— لاوج تمت إضافة ¥ مولار ‎Lithium borohydride‏ في ‎(Je 10,47) THF‏ ببطء إلى محلول تم تركيزه من : ‎O1-tert-butyl O2-methy! (2R,4R) 4-(tert-butyl-dimethyl-silyl)oxypyrrolidine-1,2-‏ ‎dicarboxylate‏ ‎٠١75( ٠‏ جم) في ‎(Je ٠٠١( THE‏ عند صفر"م. وتم السماح بتدفئة الخليط الناتج ليصل إلى ٠٠م‏ وتقليبه لمدة ‎YA‏ ساعة إضافية. ثم تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ‎ele‏ وتبخيره ‎AY‏ ‎THF‏ بعد ذلك؛ تم استخلاص المواد المتبقية المائية باستخدام ‎YO) DCM‏ مل). وتم غسيل الطور العضوي تتابعيًا باستخدام ماء ) ‎(Ja You‏ ومحلول ملحي مشبع ) ‎You‏ مل) ¢ وتجفيفه على ‎emagnesium sulfate‏ وترشيحه وتبخيره للحصول على : ‎tert-butyl (2R,4R) 4-(tert-butyl-dimethyl-silyl)oxy-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1- Ve‏ ‎carboxylate‏ ‎,Y Y )‏ 5 جم) ‎٠‏ طيف . ‎NMR :(DMSO0d6) 0.01 (6H, s); 0.80 - 0.82 (9H, m); 1.34 (9H, s); 1.84 - 1.89 (1H, m);‏ ‎(1H, m); 3.00 (1H, m); 3.53 - 3.57 (4H, m); 4.28 (1H, s); 4.48 - 4.49 (1H, m).‏ 1.99 ‎yo‏ ثمت إضافة محلول من : ‎tert-butyl (2R,4R) 4-(tert-butyl-dimethyl-silyl)oxy-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‎Yhto‏
— $ مجم ) 7 جم) في ‎(Jo 10) DMF‏ إلى معلق تم تقليبه من ‎sodium hydride‏ (بنسبة تشتت تبلغ £7( ( جم) في ‎(Jo ٠٠١ DMF‏ عند ‎٠١-‏ © م. ثم تمت إضافة ‎Y,)¥) Iodomethane‏ ‎(Je‏ وتم السماح بتدفئة ‎Jala‏ التفاعل ليصل إلى ‎١0‏ م. بعد ذلك؛ تم إخماد خليط التفاعل بحرص باستخدام ماء وتبخيره للتجفيف. وتم تقسيم المادة الخام ‎lag‏ بين ‎Yo.) ethyl acetate‏ ‎٠ (J ٠ ) elas (Je °‏ ثم غسيل الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي ) ‎Yoo‏ مل) » وتجفيفها على ‎magnesium sulfate‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على : ‎tert-butyl (2R,4R) 4-(tert-butyl-dimethyl-silyl)oxy-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‎TIA)‏ جم) في صورة زيت لا لون له. ‎٠‏ طيف : ‎NMR :(DMSO0d6) 0.02 (6H, s); 0.83 - 0.84 (9H, s); 1.36 (9H, s); 1.78 (1H, d); 1.99 (1H,‏ ‎s); 2.99 (1H, d); 3.19 (3H, d); 3.23 - 3.48 (3H, m); 3.80 (1H, s); 4.33 (1H, 5).‏ تمت إضافة ‎YY, Y) tetrabutyl ammonium fluoride‏ مل) إلى محلول تم تركيزه من : ‎tert-butyl (2R,4R) 4-(tert-butyl-dimethyl-silyl)oxy-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-‏ ‎carboxylate Vo‏ (1,14 جم) في ‎YO +) THF‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج عند ‎٠‏ © م لمدة ‎YA‏ ساعة. تم تبخير خليط التفاعل للتجفيف وتتقية المادة المتبقية بواسطة ‎chromatography‏ ومضي على ‎silica‏ مع
- 000 — / ‏(صفر‎ dichloromethane / methanol ‏الفصل التتابعي باستخدام خلائط قطبية متزايدة من‎ ‏ثم تم تجميع الأجزاء المحتوية على الناتج المطلوب وتبخيرها للحصول على:‎ (30/0 = ٠ tert-butyl (2R,4R) 4-hydroxy-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate ‏جم) في صورة مادة صلبة.‎ ¥,¥Y) : Cada °
NMR :(DMSOd6) 1.44 (9H, s); 1.81 - 1.86 (1H, m); 2.05 (1H, d); 3.09 (1H, d); 3.43 - 3.49 (3H, s); 3.52 (3H, m); 3.83 (1H, d); 4.20 - 4.25 (1H, m); 4.94 (1H, d). : ‏تم استخدام‎ [Ve] ‏كمادة بادئة.‎ Tert-butyl N-[(3S,4S)-4-hydroxytetrahydropyran-3-yl]-N-methyl-carbamate ‏بادئة.‎ 33S Tert-butyl 4-hydroxyazepane-1-carboxylate ‏استخدام‎ 5 [YAZ] ٠ £4 ‏مثال رقم‎ 4-(6-amino-5-(oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)pyridin-3-yl)-N-(2-(dimethylamino) ethyl) benzamide
Ny NH, ‏ئ7‎ _N
N=
NH
J
Y¢o
تم تقليب خليط من : ‎٠٠١( 4-(6-amino-5-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)benzoic acid‏ مجم) و ‎NN-dimethylethane-1,2-diamine‏ )¥1+,+ مل)؛ و ‎2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylisouronium tetrafluoroborate‏ ‎V £0) 5‏ مجم) و ‎(Je +, +11) 4-methylmorpholine‏ في ‎(Je ١( NMP‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎V0‏ ساعة. ثم تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود ‎sh‏ عكسي من نوع ‎silica) Waters x - Bridge‏ © ميكرون؛ قطر ‎cpa ١ aly‏ طول يبلغ ‎٠‏ مم) وخلائط قطبية متناقصة من ماء (تحتوي على 0.7 7 من ‎ammonium carbonate‏ ( ‎acetonitrile s‏ كسائل فصل تتابعي . بعد ذلك؛ تم تبخير الأجزاء للتجفيف للحصول على مركب ‎٠١‏ العنوان ‎YA)‏ مجم) في صورة مادة صلبة؛ طيف : ‎NMR :101/15006( 2.19 (s, 6H), 2.42 (t, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 7.54 (dd, 111(, 7.86 (d,‏ ‎2H), 7.93 (bs, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.30 (dd, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.45 (t, 1H), 8.59 (d, 1H),‏ ‎(d, 1H) ¢‏ 8.71 ‎١‏ الطيف الكتلي: 403 :+14+11. زمن الاحتجاز: ؟7,. تم تحضير ‎4-(6-amino-5-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)benzoic acid‏ المستخدم كمادة بادئة كالتالي: ‎1,١6‏
. الاجم - تمت إضافة ‎Bis(triphenylphosphine) palladium (II) chloride‏ (171 جم) و ‎caesium‏ ‎(aa ),07) fluoride‏ إلى محلول تم نزع الغاز منه من : ‎١ ) 5-bromo-3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine‏ جم) و2610 ‎4-boronobenzoic‏ ‏) 0 جم) في ‎V0) methanol‏ مل) في جو من ‎Lnitrogen‏ بعد ذلك؛ تم تقليب المعلق عند ‎١7١ ٠‏ "م لمدة ‎٠١‏ دقيقة في مفاعل ميكروويف ‎300W‏ ثم تم تقليب خليط التفاعل عند ١7٠١م‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة في مفاعل ميكروويف 7. وثم تخفيف الخليط باستخدام الماء )° ‎Y‏ مل) وتقليبه لمدة ‎9٠‏ دقيقة. تم ترشيح المعلق أصفر اللون؛ وغسيله باستخدام ماء (؛ ‎Vo x‏ مل)؛ ثم غسيله باستخدام ‎diethyl ether‏ ) ؛ ‎٠‏ مل) وتجفيفه طوال الليل للحصول على : ‎4-(6-amino-5-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)benzoic acid‏ ) 0 جم 15 0“ . ‎0٠‏ طيفا: ‎NMR :)0145006( 7.54 (dd, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.95 (bs, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.30 (dd,‏ ‎1H), 8.41 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.71 (d, 1H) ¢‏ الطيف الكتلي: 333 ‎M+H+‏ ‏مثال رقم ‎j to‏ ‎vo‏ باستخدام إجراء ‎les‏ لذلك الموضح في مثال رقم 44؛ تم تحضير الأمثلة التالية عن طريق إجراء تفاعل ل ‎4-(6-amino-5-(oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)pyridin-3-yl)benzoic acid‏ مع ‎amine‏ ملائم.
- ‏هه‎ ‎XIX ‏جدول‎ ‎Nx NH,
DY
N=
K, ‏ل زمن‎
MS ‏الرقم‎ ‏الاحتجاز‎ 6 * ‏والملاحظة‎ ‎4-dimethylaminopiperidin-1-y! ‎4-dimethylaminobutylamino ‎N-methyl-N-(1-methylpyrrolidin-3-yl)amino ‎quinuclidin-3-ylamino ‎2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylamino ‎2-imidazol-1-ylethylamino ‎2-(piperidin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl ‎3-(piperidin-1-yl)propylamino ‎[1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-ylJamino ‎7 ‏ل"‎ N-methyl-N-(2-pyrrolidin-1- 0 ylcyclohexyl)amino ear | Y AA 2-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)ethylamino [YY] 2-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]ethylamino [VY] 4-(2-dimethylaminoethyl)piperidin-1-yl [Ye]
Yi¢e
. q - ‏ووه‎ ‎yl ‎Icyclohexyl]amino ‎Yht¢oe
- ‏.1ه‎ ‎amino ‎quinolin-4-yl)amino ‎lJethylamino ‎EERE FS ‏ا‎ ‎Yate
- ‏1ه‎ ‎c]pyrazin-2-yl
- ony - 7 71 5:56
0 ‏السقلسسهف سين‎ |] : ‏طيف‎ [£4]
NMR :(DMSOd6 at 323 °K) 2.13 (bs, 6H), 2.45 (bs 2H), 2.98 (s, 3H), 3.46 (bs, 2H). 747 (d, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.77 (bs, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.27 (dd, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.66 (d, 1H). 0
Yi¢o
]1ه - ‎[VA]‏ تم تحضير المركب ‎[VA]‏ باستخدام إجراء مماثل لذلك الموضح في مثال رقم ‎EE‏ وتمت إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ الموجودة على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة التقليدية باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ تم استخدام : ‎saleSTert-butyl N-(4-piperidylmethyl)carbamate‏ بادئة. ‎[Va] °‏ ثم تحضير المركب ‎[V4]‏ باستخدام إجرا ¢ ممائل ‎SUA‏ الموضح في مثال رقم ؛؟. مث إزالة ‎N-tert-butoxycarbony! de sane‏ الموجودة على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ وتم استخدام ‎Tert-butyl N-pyrrolidin-3-ylcarbamate‏ كمادة بادئة. ‎5A]‏ تحضير المركب ‎[A]‏ باستخدام إجراء مماثل لذلك الموضح في مثال رقم 44. تمت ‎٠‏ إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ الموجودة على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ تم استخدام : ‎Tert-butyl N-methyl-N-pyrrolidin-3-yl-carbamate‏ كمادة بادئة. ‎[A]‏ تم تحضير المركب ‎[AV]‏ باستخدام إجراء ‎les‏ لذلك الموضح في مثال رقم ‎EE‏ تمت إزالة مجموعة ‎—t=N‏ بيوتوكسي كربونيل على الناتج الذي ثم الحصول عليه عن طريق ‎١‏ المعالجة باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ تم استخدام : ‎tert-butyl n-(3-aminopropyl)-n-methyl-carbamate‏ كمادة بادئة. ‎[AY]‏ ثم تحضير المركب ‎[AY]‏ باستخدام إجراء ‎SUA Blas‏ الموضح في مثال رقم 4 . تمت إزالة مجموعة ‎Je N-tert-butoxycarbonyl‏ الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة ‎١,6‏
‎ovo —‏ - باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ وتم استخدام ‎tert-butyl 1,4-diazepane-1-carboxylate‏ كمادة ض بادنة. ‎[AY]‏ تم تحضير المركب ‎[AY]‏ باستخدام إجراء مماثل لذلك الموضح في مثال رقم 44. تمت إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة 0 باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ تم استخدام : ‎tert-butyl 4-(2-aminoethyl)piperazine-1-carboxylate‏ كمادة بادئة. ‎[A¢]‏ تم تحضير المركب ‎[AE]‏ باستخدام إجراء ‎Biles‏ لذلك الموضح في مثال رقم 44. تمت إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة باستخدام ‎acid‏ ع0100101086611. تم استخدام ‎tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate‏ كمادة ‎٠‏ - بادئة. ‎[AC]‏ تم تحضير المركب ‎[Ao]‏ باستخدام إجراء مماثل لذلك الموضح في مثال رقم ‎tf‏ تمت إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ تم استخدام : ‎tert-butyl n-methyl-n-(2-methylaminoethyl)carbamate‏ =( : ‎Kleeman, H.-W. et al.; J.
Med.Chem.1992, 35, 559 yo‏ كمادة بادنة. ‎[AT]‏ تم تحضير المركب ‎[AR]‏ باستخدام إجراء ممائل لذلك الموضح في مثال رقم ‎EE‏ تمت إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ تم استخدام : ‎tert-butyl 4-(4-piperidyl)piperidine-1-carboxylate‏ كمادة بادئة,
— 05% - ‎[AVY]‏ تم تحضير المركب ‎[AV]‏ باستخدام إجراء ممائل لذلك الموضح في مثال رقم ‎GEE‏ ‏إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة باستخدام ‎trifluoroacetic acid Yo‏ تم استخدام : ‎M.) Tert-butyl 4,9-diazaspiro[5.5]undecane-4-carboxylate‏ ,:©19؛ الطلب الدولي لاتفاقية ‎٠‏ التعاون بشأن البراءات رقم ‎(VAAY/ 1 AE‏ كمادة بادئة. ‎[AA]‏ تم تحضير المركب ‎[AA]‏ باستخدام إجراء مماثل لذلك الموضح في مثال رقم ‎th‏ تمت إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ تم استخدام ‎tert-butyl n-((3s)-3-piperidyl)carbamate‏ كمادة بادنة. : وأ ] ‎q‏ م ثم تحضير المركب ]4 ‎[A‏ باستخدام إجراء ممائل لذلك الموضح في مثال رقم ؛. تمت إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ تم استخدام : ‎tert-butyl 3,8-diazaspiro[4.5]decane-3-carboxylate‏ كمادة بادئة. [] تم تحضير المركب [10] باستخدام إجراء ‎Biles‏ لذلك الموضح في مثال رقم 44. تمت ‎١‏ إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة باستخدام © ‎trifluoroacetic acid‏ تم استخدام : ‎tert-butyl (2s)-2-(aminomethyl)pyrrolidine-1-carboxylate‏ كمادة بادئة. »>
VE
‏باستخدام إجراء مماثل لذلك الموضح في مثال رقم ؛4. تمت‎ [AV] ‏تم تحضير المركب‎ [41] ‏على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة‎ N-tert-butoxycarbonyl ‏إزالة مجموعة‎ : ‏تم استخدام‎ trifluoroacetic acid ‏باستخدام‎ ‏الطلب الدولي لاتفاقية‎ ¢Shipps, 6.( tert-butyl 3,8-diazaspiro[5.5Jundecane-3-carboxylate ‏كمادة بادئة.‎ )٠٠07/0 549707 ‏التعاون بشأن الطلب الدولي رقم‎ ٠ ‏باستخدام إجراء مماثل لذلك الموضح في مثال رقم ؛4. تمت‎ [AY] ‏تم تحضير المركب‎ [AY] ‏على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة‎ N-tert-butoxycarbonyl ‏إزالة مجموعة‎ : ‏تم استخدام‎ trifluoroacetic acid ‏باستخدام‎ ‏كمادة بادئة.‎ Tert-butyl N-[2-[(3R)-3-piperidyl]ethyl|carbamate ‏باستخدام إجراء مماثل لذلك الموضح في مثال رقم ؛4. تمت‎ [AY] ‏تم تحضير المركب‎ ]17[ ٠ ‏على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة‎ N-tert-butoxycarbonyl ‏إزالة مجموعة‎ : ‏تم استخدام‎ trifluoroacetic acid ‏باستخدام‎ ‏كمادة بادئة.‎ Tert-butyl (3S)-3-(aminomethyl)piperidine-1-carboxylate ‏نمت‎ EE ‏لذلك الموضح في مثال رقم‎ Blas ‏[؟9] تم تحضير المركب ]44[ باستخدام إجراء‎ ‏على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة‎ N-tert-butoxycarbonyl ‏إزالة مجموعة‎ ٠ : ‏تم استخدام‎ trifluoroacetic acid ‏باستخدام‎ ‏كمادة بادئة.‎ tert-butyl 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-2-carboxylate ‏تم تحضير المركب ]30[ باستخدام إجراء مماثل لذلك الموضح في مثال رقم 4؛. تمت‎ [40] ‏على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة‎ N-tert-butoxycarbonyl ‏إزالة مجموعة‎ ‏كمادة بادئة.‎ tert-butyl n-(azepan-4-yl)carbamate ‏تم استخدام‎ trifluoroacetic acid ‏باستخدام‎ ٠
— 8ه - ] 4 4[ ثم تحضير المركب ]1 4[ باستخدام إجراء ممائل لذلك الموضح في مثال رقم ؛؟. تمت إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة التقليدية باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ تم استخدام : ‎Tert-butyl 4-methylaminopiperidine-1-carboxylate‏ كمادة بادئة. ‎٠‏ [17] تم تحضير المركب ‎[AV]‏ باستخدام ‎ef ja)‏ مماثل لذلك الموضح في مثال رقم ‎tf‏ تمت إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ تم استخدام ‎tert-butyl n-methyl-n-(4-piperidyl)carbamate‏ كمادة بادئة. ‎[4A]‏ ثم تحضير المركب ‎[4A]‏ باستخدام إجراء ممائل لذلك الموضح في مثال رقم ‎LEE‏ مت ‎٠‏ إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة باستخدام © ‎trifluoroacetic acid‏ تم تحضير : ‎tert-butyl 4-(4-piperidylmethyl)piperazine-1-carboxylate‏ المستخدم كمادة بادئة كالتالي: إلى محلول من ‎(p> Y) benzyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate‏ و ‎(a> Y,Y) tert-butyl piperazine-1-carboxylate‏ في ‎٠٠١( dichloromethane‏ مل)؛ تمت ‎١‏ إضافة ‎Y,7) sodium triacetoxyborohydride‏ جم). تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة وبعد ذلك؛ تم غسيله باستخدام ¥ مولار ‎١ ) sodium hydroxide‏ ».5 ‎hydrochloric acid (Ja‏ ؟ مولار ) ‎ov XY‏ مل) وتجفيفه على ‎«magnesium sulfate‏ وترشيحه وتبخيره للحصول على :
— 5ه - ‎tert-butyl 4-[(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)methyl}piperazine-1-carboxylate‏ ) 4,£ جم) في صورة زيت. تمت إذابة : ‎tert-butyl 4-[(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)methyl]piperazine-1-carboxylate‏ )1 ,£ ‎(a>‏ في ‎ethanol‏ وتطهيره باستخدام ‎argon‏ ثم تمت إضافة ‎palladium hydroxide 77١0‏ على 0 كربون )000 مجم). وتم تطهير خليط التفاعل باستخدام ©2880 ؛ وتفريغه وتعبئته باستخدام هيدروجين من بالون . ثم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة. ثم ثم تكوين راسب صلب أبيض اللون. وتمت تدفئة خليط التفاعل ‎dead‏ إلى 226 وتقليبه عند درجة الحرارة هذه لمدة ‎١‏ ساعة إضافية حتى ذاب ناتج الترسيب ‎٠‏ ثم السماح بتبريد خليط التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ‎VA‏ ساعة إضافية. تم تطهير خليط التفاعل باستخدام ‎argon ٠‏ وترشيحه من خلال سيلايت وتبخيره للحصول على : ‎tert-butyl 4-(4-piperidylmethyl)piperazine-1-carboxylate‏ (7,7 جم) في صورة مادة صلبة. الطيف الكتلي: 284 ‎MH‏ ‏[95] تم تحضير المركب ]19[ باستخدام إجراء ‎Silas‏ لذلك الموضح في مثال رقم 44. تمت إزالة مجموعة ‎N-Tert-Butoxycarbonyl‏ على الناتج الذي تم ‎Ja all‏ عليه عن طريق ‎١‏ المعالجة باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ وتم استخدام : ‎Trans-tert-butyl N-(4-aminocyclohexyl)-N-methyl-carbamate‏ كمادة بادئة. ‎]٠٠١[‏ تم تحضير المركب ‎]٠٠١[‏ باستخدام إجراء ‎(Blas‏ لذلك الموضح في مثال رقم ‎EE‏ تمت إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ تم استخدام : 1,65
—oV. —
‎Tert-butyl 3,9-diazaspiro[5.5]undecane-3-carboxylate‏ كمادة بادئة. ‎٠١١ ]‏ [ ثم تحضير المركب ] ‎٠١١‏ [ باستخدام إجراء مماثل لذلك الموضح في مثال رقم ‎LEE‏ تمت إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة
‏باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ تم استخدام :
‎tert-butyl 4-(3-aminopropyl)piperazine-1-carboxylate o‏ كمادة بادئة. ‎٠١ ]‏ [ ثم تحضير المركب ] ‎٠١‏ [ باستخدام إجراء ممائل ‎SA‏ الموضح في مثال رقم ‎LEE‏ تمت إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة
‏باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ تم استخدام : ‎Tert-butyl (18,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-5-carboxylate‏ كمادة بادئة. ‎AD v \‏ ثم تحضير المركب 6 ‎[Ye‏ باستخدام إجراء مماثل لذلك الموضح في مثال رقم . تمت إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ تم استخدام ‎tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate‏ كمادة بادئة. ‎]٠١[‏ تم تحضير المركب ‎]٠١4[‏ باستخدام إجراء مماثل لذلك الموضحخ في مثال رقم 44. تمت ‎٠‏ إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ تم استخدام : ‎tert-butyl 2-(aminomethyl)piperidine-1-carboxylate‏ كمادة بادئة.
— \ 7 0 هعد
‎]٠١[‏ تم تحضير المركب ]0 ‎]٠‏ باستخدام إجراء مماثل لذلك الموضح في مثال رقم ‎EE‏ تمت
‏إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق المعالجة
‏باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ تم استخدام ‎tert-butyl n-(azetidin-3-yl)carbamate‏ كمادة بادئة.
‎.44 ‏مثال رقم‎ ٠١0 ‏لذلك الموضح في‎ Biles ‏باستخدام إجراء‎ [Vo] ‏تم تحضير المركب‎ [Ve] ‏على الناتج الذي تم الحصول عليه عن طريق‎ N-tert-butoxycarbonyl ‏تمت إزالة مجموعة‎ 0
‏المعالجة باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ تم استخدام :
‎tert-butyl 3-aminopyrrolidine-1-carboxylate‏ كمادة بادئة.
‎١ Vv]‏ [ ثم تحضير المركب ‎١١ Vv]‏ [ باستخدام إجراء ‎Silas‏ لذلك الموضح في مثال رقم ؛. تمت
‏إزالة مجموعة ‎N-tert-butoxycarbonyl‏ على الناتج الذي تم الحصول ‎ade‏ عن طريق المعالجة
‎٠‏ باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ ثم استخدام ‎tert-butyl n-(4-piperidyl)carbamate‏ كمادة بادئة.
‏مثال رقم 6؛ب
‏باستخدام إجراء مماتل لذلك الموضح في مثال رقم ؛؛؛ تم تحضير الأمثلة الثالية عن طريق
‏إجراء تفاعل ل ‎4-(6-amino-5-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)benzoic acid‏ مع
‎amine‏ ملائم.
— oVY —
XX ‏جدول‎ ‎Ns NH, 7 _N 1
K, ‏زمن‎ ‏الرة‎ ‎MS | ‏الاحتجاد‎ K, ~ (M+H") ‏والملاحظة‎ ‏بالدقيقة)‎
N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methyl-amino 4-(2-pyridylmethyl)piperazin-1-yl [¢] 4-pyrrolidin-1-yl-1-piperidyl [0] 4-(2-dimethylamino-2-oxo-ethyl)piperazin-1-yl ‏المستخدم‎ 4-(6-amino-5-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)benzoic acid ‏ثم تحضير‎ ‏كمادة بادئة كالتالي:‎ : ‏تم تقليب خليط من‎ 5-bromo-3-(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine, 4-boronobenzoic acid ° caesium ‏جم) و‎ +,)Y)) bistriphenylphosphine palladium chlorides ‏جم)‎ +,°V) ‏دقيقة تحت الموجات الدقيقة‎ ٠١0 ‏لمدة‎ 22V Ye ‏عند‎ (Je V0) MeOH ‏في‎ (pa +, A+) fluoride 300W ‏في فرن ميكروويف‎ 1,5
— لاجم تم تخفيف الخليط باستخدام الماء ‎(Je Yoo)‏ وتقليبه لمدة ‎Ye‏ دقيقة. ثم تم ترشيح الخليط أصفر اللون ‎٠‏ وتم غسيل المادة الصلبة باستخدام ماء (؛ ‎١50 x‏ مل)؛ ثم غسيلها باستخدام ‎diethyl‏ ‎ether‏ (4؛ ‎(Je ١50 X‏ وتجفيفها طوال الليل للحصول على : ‎(p> +, ) 4-(6-amino-5-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)benzoic acid‏ ° طيف : ‎NMR :(DMSO0d6) 7.50 (dd, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.94 (bs, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.27 (d, 1H),‏ ‎(d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.74 (d, 1H) ¢‏ 8.57 الطيف الكتلي: 333 ‎MAH"‏ ‏مثال رقم £1 ‎3-(1,3-Benzoxazol-2-yl)-5-[3-[2-(4-piperidyl)ethylsulphonyl]phenyl[pyridin-2-amine | ٠‏ ‎Ny NH,‏ ‎PY‏ ‏5 ‏0_ ‏5 ‏0 ‎HN‏ ‏تمت إضافة ‎+A) (dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(ii‏ + + جم) إلى : ‎2-[2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3-‏ ‎pyridyl]-1,3-benzoxazole‏ ‎Yi¢o‏
‎ove —‏ - : ‎oe)‏ جم)ء و ‎he ) tert-butyl 4-[2-(3-bromophenyl)sulphonylethyl]piperidine-1-carboxylate‏ جم) ‎(Ja 7 41( Sodium carbonate g‏ في ‎ethanol : DME : DMF‏ : ماء :7:77:71 ‎(Ja ٠٠١(‏ عند درجة الحرارة المحيطة. تم تقليب الخليط الناتج عند ‎7١0‏ *م لمدة ‎٠١‏ دقيقة. وتم ترشيح ‎oo‏ خليط التفاعل وتبخيره للتجفيف؛ ثم إضافته إلى ‎(Ja 3 TFA‏ وماء 9 ‎٠‏ مل) .تم تقليب المحلول الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ساعة؛ ثم ثم تركيزه تحت ضغط منخفض وتنقيته ‎chromatographys‏ تبادل أيون ‎.SCX ion exchange‏ تم فصل الناتج المرغوب فيه تتابعيًا من العمود باستخدام ‎١ ammonia‏ مولار في ‎methanol‏ تم تبخير الأجزاء النقية للتجفيف وسحقها باستخدام ‎diethyl ether‏ . وعلى ‎da‏ يمكن الحصول على : ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-[2-(4-piperidyl)ethylsulphonyl]phenyl]pyridin-2-amine ٠‏ ‎١50 £4)‏ جم)؛ الطيف الكتلي: 463 ‎(MHF‏ ومن الاحتجاز: 7,77 دقيقة؛ طيف : ‎NMR :)0115006( 8.71 (1H, d), 8.62 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.14 (1H, d), 7.91 (1H, br 5),‏ ‎(3H, m), 7.77 (1H, 1), 7.45 - 7.50 (2H, m), 3.50 (1H, s), 3.47 (2H, d), 3.35‏ 7.89 - 7.84 ‎(2H, 5), 3.16 (2H, d), 2.68 - 2.73 (2H, m), 1.77 (2H, d), 1.57 (3H, t), 1.16 - 1.19 (2H, m). Vo‏ ثم تحضير : ‎2-[2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3-‏ ‎pyridyl]-1,3-benzoxazole‏
‎ove _‏ — المستخدمة كمواد بادئة كالتالي: تمت إضافة ‎(Je £+,7) acetonylacetone‏ إلى ‎para-toluenesulphonic acid‏ )24¢,+ جم) و ‎Yoo ) 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-bromo-pyridin-2-amine‏ جم) في ‎(Je Yo.) toluene‏ ثم تقليب المحلول الناتج عند ‎YA‏ تم بظروف استخلاص مستمر للماء بامستخد ام جهاز ‎Dean-Stark ©‏ لمدة ‎Y¢‏ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل وتخفيفه با ستخدام ‎Vo. ) ethyl acetate‏ مل) وغسيله باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة ( ‎Ver XY‏ مل). ثم تم غسيل الطبقة الععضوية باستخدام محلول ملحي ) 84 مل) وتجفيفها على ‎sulfate‏ 01880681010؛ وترشيحها وتبخيرها تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية الناتج الخام ب ‎silica chromatography‏ ومضي؛ باستخدام تدرج فصل تتابعي من صفر إلى ‎.isohexane ethyl acetate Xe‏ تم تبخير الأجزاء النقية \ للتجفيف . وعلى هذاء يمكن الحصول على : ‎v,e¢) 2-[5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-y1)-3-pyridyl]-1,3-benzoxazole‏ جم)؛ الطيف الكتلي: 370 +11711؛ زمن الاحتجاز: ¢,¥ دقيقة؛ طيف : ‎NMR :(DMSO0d6) 5 9.01 (1H, d), 8.88 (1H, d), 7.78 - 7.80 (1H, m), 7.56 - 7.59 (1H, m),‏ ‎(2H, m), 5.79 (2H, s), 1.86 (6H, s). Vo‏ 7.46 - 7.39 تمت إضافة مركب إضافي من : ‎{1,1'-Bis(diphenylphosphene)ferrocene} palladium chloride dichloromethane‏ ) ناي جم) إلى خليط من ‎2-[5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-3-pyridyl]-1 ,3-benzoxazole‏ ‎«(a> +, £47) potassium acetate s p> +100)‏ وتم نزع الغاز من : ‎Yite‏
— 79ج ‎+,£4V) 4,4,4'4'5,5,5',5"-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane)‏ جم) في ‎Vo) dioxane‏ مل) عن طريق إدخال فقاعات من ‎nitrogen‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة. بعد ذلك؛ تم تقليب الخليط الناتج عند ‎Ar‏ “م في جو من ‎nitrogen‏ عند ‎١‏ ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل ثم تبخيره. وتمت تنقية الناتج الخام ب ‎silica chromatography‏ ومضي (تدرج الفصل التتابعي من ‎٠١‏ إلى 77608 ‎ethyl‏ ‎acetate ٠‏ في ‎.(isohexane‏ تم تبخير الأجزاء النقية للتجفيف وسحقها باستخدام ‎.isohexane‏ وعلى هذاء يمكن الحصول على : ‎2-[2-(2,5-dimethylpyrrol-1-y1)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)-3-‏ ‎pyridyl]-1,3-benzoxazole‏ ‏)000+ جم)؛ الطيف الكتلي: 416 +84+11؛ زمن الاحتجاز: 1,07 دقيقة؛ ‎0٠‏ طيف : ‎NMR :)0115006 8.98 (1H, s), 8.86 (1H, d), 7.76 - 7.79 (1H, m), 7.56 - 7.58 (1H, m),‏ ‎(2H, m), 5.81 (2H, 5), 1.85 (6H, 5), 1.39 (12H, 5).‏ 7.44 - 7.38 تم تحضير ‎tert-butyl 4-[2-(3-bromophenyl)sulphonylethyl|piperidine-1-carboxylate‏ المستخدم كمادة بادئة كالتالي: ‎١‏ تمت إضافة ‎Y +) tert-butyl 4-[2-(3-bromophenyl)sulphonylethyl]piperidine-1-carboxylate‏ جم) إلى محلول من ‎(Je ١"7( triethylamine‏ في ‎٠٠١( DCM‏ مل) عند صفر *م. ثم تمت إضافة ‎Y,%) 4-Methylbenzene-sulphonyl chloride‏ جم) على أجزاء على مدار ‎Ye‏ دقيقة. 1,15
— لإلان - وتم السماح بتدفئة خليط التفاعل ليصل إلى درجة الحرارة المحيطة وتقليبه لمدة ‎VT‏ ساعة؛ ثم غسيله باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ ؟ عياري ‎(Je ٠٠١ XY)‏ وتجفيقه على ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ وتركيزه تحت ضغط منخفض. بعد ذلك؛ تمت 485% الخليط بواسطة ‎chromatography‏ ‎silica gel‏ (مع الفصل التتابعي باستخدام كمية متدرجة من مذيب من ‎hexane‏ حتى 460 ‎ethyl‏ ‎(hexane s acetate 5‏ وعلى ‎da‏ يمكن الحصول على : ‎PES Ya ) tert-butyl 4-[2-(4-methylphenyl)sulphonyloxyethyl]piperidine-1 -carboxylate‏ ‘ تم تعليق +77 من ‎),Y) sodium hydride‏ جم) في ‎(Ja V0) DMF‏ وتبريده ليصل إلى صفر #م. ثم تمت إذابة ‎(a> ©) 3-bromobenzenethiol‏ في ‎(Je ©+) DMF‏ وإضافته إلى محلول ‎sodium hydride‏ على مدار ‎٠١‏ دقائق. وتم تقليب الخليط الناتج عند صفر “م لمدة ‎٠١‏ ‎٠‏ دقيقة. بعد ذلك؛ تمت إضافة : ‎PE ٠١١ ) tert-Butyl 4-[2-(4-methylphenyl)sulphonyloxyethyl]piperidine-1 -carboxylate‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. ثم تم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض وإذابة المادة المتبقية في ‎(Jo Yor) DCM‏ وغسيلها باستخدام كلوريد أمونيوم مشبع ( ‎Vee XY‏ مل). ثم تم تجفيف الخليط الناتج على ‎magnesium sulfate‏ وتبخيره تحت ضغط منخفض. تمت إعادة إذابة المادة المتبقية في ‎(Je Yoo) DOM‏ وتبريدها لتصل إلى صفر تم. بعد ذلك؛ تمت إضافة أجزاء ضئيلة من ‎١١,8( chloroperbenzoic acid‏ جم) ببطء على مدار ‎٠١‏ دقائق وتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ¥ ساعات. ثم تم غسيل الخليط تتابعيًا باستخدام محلول ‎sodium thiosulfate‏ مشبع ‎(Je © X Y)‏ ومحلول ‎sodium‏ ‎Y hydroxide‏ عياري (؛ ‎(Je 5٠ X‏ ثم تجفيفه على ‎magnesium sulfate‏ وتركيزه تحت ضغط ‎٠‏ منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية ب ‎a) silica gel chromatography‏ الفصل التتابعي
— 0 YA — باستخدام ‎776-٠١‏ من ‎ethyl acetate‏ في ‎Lis. (isohexane‏ تركيز الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب فيه تحثت ضغط منخفض؛ وسحقها باستخدام ع15016*80. تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة وتجفيفها ‎Caan‏ ضغط منخفض. و على هذا ¢ يمكن الحصول على : ‎tert-butyl 4-[2-(3-bromophenyl)sulphonylethyljpiperidine-1 -carboxylate‏ )7 4 جم)؛ ‎: ‏طيف‎ ٠
NMR :(CDO3) 8.05 (s, 1H), 7.78 - 7.85 (m, 2H), 7.46 (t, 1H), 4.07 (d, 2H), 3.07 -3.13 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 1.56 - 1.73 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.01 - 1.16 (m, 2H).
EY ‏مثال رقم‎ 3-(1,3-Benzoxazol-2-yl)-5-(3 -morpholinosulphonylphenyl)pyridin-2-amine
Nx NH, 7 _N ° 71 0 ‏ولا‎ ‎0 ‏ل‎ ‎٠١ ‏تمت إضافة ‎A) morpholine‏ 1 ميكرولتر) في دفعة واحدة إلى : ‎«(as +,+ £0) 3-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]benzenesulphonyl = chloride ‏عند درجة‎ (J— Y) THF ‏ميكرولتر) في‎ ¥+) N-cthyl-N-isopropylpropan-2-amine ‏ساعة ثم تبخيره‎ Yo ‏الحرارة المحيطة لمدة‎ day ‏الحرارة المحيطة ثم تقليب الخليط الناتج عند‎ ‎1.0145 ‏مل) وتنقيته باستخدام‎ 7( NMP ‏للتجفيف تحت ضغط منخفض؛ وتمت إذابته في‎ ١٠
‎ove -‏ — تحضيري (عمود من نوع ‎silica «Waters XBridge Prep C18 OBD‏ © ميكرو؛ قطر يبلغ ‎V4‏ ‏مم؛ طول يبلغ ‎(pe ٠٠١‏ باستخدام خلائط قطبية متناقصة من الماء (تحتوي على ‎IN‏ ‎acetonitrile 5 (ammonia‏ كسوائل الفصل التتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب فيه للتجفيف؛ ومن ثم؛ تم الحصول على : ‎ye Ye ) 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(3-morpholinosulphonylphenyl)pyridin-2-amine °‏ جم)؛ الطيف الكتلي: 437.42 +04+11؛ زمن الاحتجاز: ‎7,1١‏ دقيقة؛ طيف : ‎NMR :DMSO0d6) 8.68 (1H, d), 8.58 (1H, d), 8.13 (1H, dt), 7.98 (1H, 0, 7.93 (2H, s),‏ ‎(2H, m), 7.79 (1H, t), 7.73 (1H, dt), 7.43 - 7.50 (2H, m), 3.66 (4H, 1), 2.97‏ 7.88 - 7.84 ‎(4H, 1). ٠١‏ تم تحضيرن ‎3-[6-amino-5-(1 _3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]benzenesulphonyl chloride‏ المستخدم كمادة بادئة كالتالي: تم تعليق ‎NYS ( 3-Aminophenylboronic acid‏ جم)ء و ‎2-[5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-3-pyridyl]-1,3-benzoxazole‏ (5 د جم)؛ و ‎vee ) dichlorobis(triphenylphosphine)palladium (II) |‏ جم) في خليط من ‎DME : DMF‏ : ‎(Je ٠ (١: 7: : 7 ele: ethanol‏ ومحلول من ‎sodium hydrogen carbonate‏ ؟ مولار ‎(da +00)‏ وإحكام إغلاقه في أنبوب ميكروويف. ثم تم تسخين خليط التفاعل ليصل إلى ‎1٠١‏ ثم ‎٠١ Bad]‏ دقيقة في مفاعل ميكروويف. بعد ذلك ؛ تم السماح بتبريد الخليط؛ ثم ترشيحه من خلال مرشح من نوع ‎PTFE‏ تبخير ناتج الترشيح للتجفيف؛ ثم إعادة إذابته في خليط من :
‎OA —‏ - ‎(Je VO) ethyl acetate‏ وماء ‎Yo)‏ مل)؛ وغسيله تتابعيًا باستخدام ‎HCI‏ 0,+ مولار ‎(Ja Yo)‏ وماء ) ‎٠ (Je ٠‏ ومحلول ملحي مشبع ) ‎٠ (Ja Y.‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية على ‎magnesium‏ ‎«sulfate‏ وترشيحها وتركيزها تحثت ضغط منخفض . وعلى هذاء يمكن الحصول على : ‎3-[5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridin-3-yl}janiline‏ ) ا جم)؛ ‎oo‏ الطيف الكتلي: 381.21 ‎(MHF‏ زمن الاحتجاز: 7,77 دقيقة؛ طيف : ‎NMR :(DMSOd6) 9.08 (1H, d), 8.79 (1H, 20 d), 7.78 - 7.83 (1H, m), 7.57 - 7.59 (1H,‏ ‎(2H, m), 6.74 (1H, ddd), 5.81 (2H, 5),‏ 7.13 - 7.08 ,لا ‎m), 7.39 - 7.46 (2H, m), 7.25 (1H,‏ ‎(2H, s), 1.90 (6H, s).‏ 5.52 ‎٠‏ تم إدخال فقاعات من ‎sulfur dioxide gas‏ خلال خنليط من ‎copper (II) chloride dihydrate‏ ‎١ )‏ جم) و8010 ‎(Je 5( acetic‏ عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Yr‏ دقيقة؛ ثم تم تبريده ليصل إلى © قم . بشكل منفصل؛ تمت إضافة محلول من ‎eV A) sodium nitrite‏ جم) في ‎ela‏ ‏(7 مل) قطرة بقطرة إلى محلول تم تركيزه من : ‎FEN ofan ) 3-[5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-3-pyridyl]aniline‏ في ‎HCl (Je Y,0) acetic acid ٠‏ مركز ‎(Ja Y,0)‏ عند 0 2° على مدار ‎٠١‏ دقيقة. وتم الحفاظ على درجة الحرارة عند > © *م؛ وبعد اكتمال الإضافة؛ تم تقليب الخليط عند 0 “م لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق. ثم تمت إضافة هذا الخليط قطرة بقطرة إلى ‎dada‏ من ‎copper chloride/sulfur dioxide‏ وتقليب الخليط الناتج عند 0 *م لمدة ‎YO‏ دقيقة إضافية؛ ثم تم السماح بتدفئته ليصل إلى درجة الحرارة المحيطة وتقليبه لمدة ‎١‏ ساعة إضافية. ثم تمت إضافة ماء مثلج ‎٠١(‏ مل) إلى الخليط؛
- إبره - واستخلاصه باستخدام ‎٠١ * ¥) ethyl acetate‏ مل). تم غسيل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎cele‏ ومحلول ‎chasis sodium bicarbonate‏ ومحلول ‎ale‏ ثم تجفيفها على ‎«magnesium sulfate‏ وترشيحها وتبخيرها للتجفيف ‎٠‏ وعلى هذاء؛ يمكن الحصول على : ‎AY) 3-[6-amino-5-(1 3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridylJbenzenesulphony! chloride‏ ),+ جم)؛ ‎oe‏ الطيف الكتلي: 386.09 ‎MHF‏ زمن الاحتجاز: ‎9,٠4‏ دقيقة. مثال رقم 48 ‎3-[6-Amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3 -pyridyl] -N-ethyl-benzenesulphonamide‏ ‎No NH,‏ ‎Za)‏ ‎vats‏ ‎SN 57°‏ ‎H O‏ تمت إضافة ‎Y) ethylamine‏ مولار في ‎(Je ١1١١7 methanol‏ في دفعة واحدة إلى محلول من ‎(p> +s £0) 3-[6-amino-5-(1 _3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]benzenesulphonyl chloride ٠‏ و ‎N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine‏ )0070+ مل) في ‎Y) THE‏ مل) عند درجة الحرارة المحيطة؛ وتقليب الخليط الناتج لمدة ‎٠١‏ ساعة. ثم تم تبخير الخليط للتجفيف في وسط مفرغ ‎sale)‏ إذابته ‎NMP‏ ( " مل)؛ وترشيحه وتتقيته باستخدام 35 تحضيري (عمود من نوع ‎had «Sia © silica «Waters XBridge Prep C18 OBD‏ يبلغ ‎7١‏ مم؛ طول يبلغ ‎(ame ٠٠١‏ ‎١‏ باستخدام خلائط قطبية متناقصة من ماء (تحتوي على / ‎acetonitrile s ( ammonia‏ كسوائل فصل تتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب فيه للتجفيف للحصول على -3 ‎Yh¢o‏
مه — ‎Goa v) [6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-N-ethyl-benzenesulphonamide‏ مجم) ¢ الطيف الكتلي: 395.13 +11+؛ زمن الاحتجاز: 7,99 دقيقة. مثال رقم £9 ‎3-(1,3-Benzothiazol-2-yl)-5-(3-morpholinophenyl)pyrazin-2-amine‏ ‎Ns NH‏ 2 ~~ , 0 ‎(LN NN‏ ~ ‎o‏ ‏تمت إذابة ‎(a> +, + £) bis(triphenylphosphine)palladium(Il) chloride‏ في ‎(Je ©) DMA‏ وإحكام إغلاقه في أنبوب ميكروويف. بعد ذلك؛ تم تسخين خليط التفاعل عند ‎٠66‏ ثم لمدة ‎١‏ ‏ساعة في مفاعل ميكروويف ثم تبريده ليصل إلى درجة الحرارة المحيطة. وثمث تنقية ناتج التفاعل ب ‎chromatography‏ تبادل أيون ‎exchange‏ 100 ؛ باستخدام عمود ‎.SCX‏ تم فصل الناتج ‎٠‏ المرغوب فيه تتابعيًا من عمود باستخدام ‎١ ammonia‏ مولار في ‎methanol‏ وتم تبخير الأجزاء النقية للتجفيف ‎٠‏ وتمث تنقية الناتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري (عمود من نوع : ‎silica «Waters XBridge Prep C18 OBD‏ © ميكرو؛ قطر يبلغ ‎٠9‏ مم؛ طول يبلغ ‎٠٠١‏ مم)؛ باستخدام خلائط قطبية متناقصة من ماء (تحتوي على ‎acetonitrile 5 ( ammonia 7١‏ كسوائل فصل تتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب فيه للتجفيف؛ وعلى هذاء تم ‎٠‏ الحصول على ‎3-(1,3-benzothiazol-2-yl)-5-(3-morpholinophenyl)pyrazin-2-amine‏ (ح م جم)؛ الطيف الكتلي: 390 ‎(MAH‏ زمن الاحتجاز: 7,597 دقيقة؛ طيف : ‎Yate‏
‎OAY -‏ — ‎NMR :(DMSO0d6) 8.90 (1H, s), 8.18 - 8.20 (2H, m), 7.63 - 7.64 (2H, m), 7.57 - 7.61‏ ‎(1H, m), 7.50 - 7.54 (1H, m), 7.39 (1H, 1), 7.01 - 7.03 (1H, m), 3.78 - 3.82 (4H, m), 3.23‏ ‎(4H, m).‏ 3.27 ثم تحضير : ‎tert-Butyl N-[3-bromo-5-(3-morpholinophenyl)pyrazin-2-yl]-N-tert-butoxycarbonyl- °‏ ‎carbamate‏ ‏المستخدم كمادة ‎Ale lite‏ كالتالي: تمت إضافة ‎(Je V,) 0 Y) triethylamine‏ إلى ‎3,5-dibromopyrazin-2-amine‏ )¥ ,1 جم)؛ ‎(p> +, + £A) NN-dimethylpyridin-4-amine 5 «(Je Y,V0) di-tert-butyl dicarbonate‏ في ‎٠‏ محلول من ‎(Je V+) THF‏ في جو من ‎nitrogen‏ تم تقليب المحلول الناتج عند ١7م‏ لمدة © ساعات؛ ثم تبخيره للتجفيف وإعادة إذابته في ‎١"7©( ethyl acetate‏ مل)؛ وغسيله تتابعيًا باستخدام ماء ‎(Je VY0)‏ ومحلول ملحي مشبع )10 مل). بعد ذلك؛ تم تجفيف الطبقة العضوية على ‎sodium sulfate‏ وترشيحها وتبخيرها تحت ضغط منخفض للحصول على الناتج الخام. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة ‎silica chromatography‏ ومضي؛ (تدرج الفصل التتابعي من ‎٠١‏ إلى ‎ethyl acetate Xe ٠‏ في ‎.(isohexane‏ تم تبخير الأجزاء النقية للتجفيف؛ ومن ثم ‎٠‏ تم الحسصول على : ‎tert-butyl N-tert-butoxycarbonyl-N-(3,5-dibromopyrazin-2-yl)carbamate‏ (1,147 جم)؛ الطيف الكتلي: 517 ‎¢M + Na+ +CH3CN‏ زمن الاحتجاز: 7,948 دقيقة؛ ‎Cala‏ ‎(18H, s).‏ 1.43 ,ل ‎NMR :(DMSOd6) 8.52 (1H,‏ ‎Yi¢o‏
‎OA § —‏ _ تمت إضافة ‎4-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-13 ,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)morpholine‏ (ل 0 جم) إلى ‎tert-butyl A-tert-butoxycarbonyl-N-(3,5-dibromopyrazin-2-yl)carbamate‏ ‎(Je 0,70) Sodium carbonate 5 «(an 77 )‏ في ‎٠ ) DMF‏ مل)ى ‎ethylene glycol‏ ‎٠ (de ٠١( ethanol 4 « (Ja Y +) dimethyl ether‏ وماء ‎(de ٠١(‏ تم نزع الغاز من الخليط مه وتطهيره باستخدام ال ‎nitrogen‏ ثم تمت إضافة ‎bis(triphenylphosphine)palladium(Ir) chloride‏ ‎٠‏ جم). تم تقليب الخليط الناتج عند ‎Ve‏ “م لمدة ‎١‏ ساعة؛ ثم تركيزه تحت ضغط منخفض وتخفيفه باستخدام ‎٠5 ) ethyl acetate‏ مل)؛ وغسيله تتابعيًا باستخدام ‎ele‏ ( مل) ومحلول ملحي مشبع ( ‎٠‏ مل). تم تجفيف الطبقة العضوية على ‎sodium sulfate‏ وترشيحها وتبخيرها تحت ضغط منخفض؛ ثم ‎cag,‏ تتقيتها بواسطة ‎silica chromatography‏ == (تدرج الفصل التتابعي من ‎Les Ve‏ ‎ethyl acetate‏ في ‎(isohexane‏ - وعلى هذاء يمكن الحصول على : ‎tert-butyl N-[3-bromo-5 3 -morpholinophenyl)pyrazin-2-yl] -N-tert-butoxycarbonyl -‏ ‎carbamate‏ ‎٠٠‏ جم)؛ الطيف الكتلي: 578 011:03 + ‎tM‏ زمن الاحتجاز: ,© دقيقة؛ ‎Vo‏ طيف : ,و( ‎NMR {(DMSO0d6) 8.83 (1H, s), 7.61 - 7.62 (1H, m), 7.49 - 7.5] (IH, m), 7.41 (1H,‏ ‎(1H, d), 3.88 - 3.92 (4H, m), 3.25 - 3.29 (4H, m), 1.44 (18H, s).‏ 7.05 ثم تحضير :
- ممه - ‎4-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 .2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)morpholine‏ المستخدم كمادة متفاعلة كالتالي: تمت إضافة : ‎1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene)-dichloropalladium(II)‏ 1 1 جم) إلى : ‎Dog (p> ٠ ) 4-(3-bromophenyl)morpholine ٠‏ ‎-tetramethyl-1,3 2-dioxaborolan-2-y1)- 1,3,2-dioxaborolane‏ 45 -2- الإطاعصد4,4,5,5-10 ‎potassium acetate 5 «(p> 7 )‏ ( 4 مل) في ‎(Ja 00+) dioxane‏ عند درجة الحرارة المحيطة في جو من «010086. تم تقليب الخليط الناتج عند ‎Av‏ 2° لمدة ‎YA‏ ساعة. وتم تبخير خليط التفاعل للتجفيف؛ ثم تمت إضافة ‎DCM‏ )+ © مل). تم تقليب الخليط لمدة ‎١١‏ دقيقة. ثم ‎٠‏ ترشيحه وتركيز ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض. بعد ذلك ؛ تمت تنقية الناتج الخام ‎chromatography‏ 8 ومضي (تدرج الفصل التتابعي من ‎ethyl acetate 77٠0 JAA‏ في ‎(isohexane‏ وعلى هذاء يمكن الحصول على : ‎4-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1 .3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)morpholine‏ (,_جم)؛ الطيف الكتلي: 290 +11+11؛ زمن الاحتجاز: ‎V,4Y‏ دقيقة؛ ‎Peak vo‏ ‎NMR :(DMSOd6) 7.24 - 7.28 (1H, m), 7.19 (1H, d), 7.14 - 7.16 (1H, m), 7.08 - 7.11‏ ‎(1H, m), 3.72 - 3.76 (4H, m), 3.08 - 3.12 (4H, m), 1.30 (12H, s)-‏ ‎Yi ¢o‏
‎SA 4 —‏ — مثال رقم ‎ou‏ ‎2-[3-[5-amino-6-(6-fluoro-1,3 -benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-yl]phenyl]acetic acid‏ ‎Ox OH Ne NH,‏ 8 تم نزع الغاز من خليط من : ‎AG) 2-(3-(4,4.,5,5-tetramethyl-1 .3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)acetic acid ٠‏ مجم)؛ و ‎V+) 5-bromo-3-(6-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-amine‏ مجم) في ‎toluene‏ - ‎١ ( dioxane‏ مل - ‎٠,5‏ مل) ‎Sodium carbonate s‏ مائية " مولار (*© مل). ثم تمت إضافة ‎YE) 200000 Cla‏ مجم). وتم تسخين الخليط الناتج ليصل إلى ‎AO‏ لمدة 6 ساعات. بعد ذلك؛ تمت إضافة ‎(Je ©) 1-Butanol‏ إلى الخليط وتم غسيل الخليط باستخدام محلول ملحي )¥ ‎x‏ 0 ‎0٠‏ مل) ‎٠‏ تم تركيز الطبقة العضوية الناتجة وتنقيتها بواسطة ‎chromatography‏ على ‎silica gel‏ مع الفصل التتابعي باستخدام تدرج من ‎methanol‏ في ‎ethyl acetate‏ للحصول على مركب العنوان ‎Vo )‏ مجم) في صورة مادة صلبة. طيف : ‎NMR :(DMSOd6, 400 MHz) 7.25 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.90 (m, 6H),‏ ‎(s, 1H)‏ 8.80 ‎vo‏ الطيف الكتلي: ‎M+H+365‏ ‏تم تحضير ‎5-bromo-3-(6-fluoro-1 ,3-benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-amine‏ المستخدم كمادة بادئة كالتالي:
تمت إذابة ‎3-Aminopyrazine-2-carboxylic acid‏ (5 جم) و ‎2-amino-5-fluorophenol‏ الل جم) في 0117 ( ‎"٠‏ مل). ثم تمت إضافة ‎VAY ) HATU » (p> © A) triethylamine‏ جم) إلى الخليط. وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. بعد ذلك؛ تمت إضافة ‎(Je ٠٠١( ethyl acetate‏ إلى الخليط. وتم غسيل الخليط الناتج باستخدام محلول ملحي ‎Yo)‏ مل ‎٠‏ *؟). تم تجفيف الطور العضوي وتركيزه. تمت تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة ‎chromatography‏ على ‎gel‏ 511168 للحصول على : ‎3-amino-N-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)pyrazine-2-carboxamide‏ ) 1 جم) . طيف : ‎NMR :(DMSOd6, 400 MHz) 6.60 (m, 2H), 7.50 (br s, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.30 (m, 2H),‏ ‎(s, 1H), 10.8 (s, 1H) ¢ ١‏ 10.2 الطيف الكتلي: 249 +111. تمت إذابة ‎VV) 2 Amino-N-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)pyrazine-2-carboxamide‏ جم) ‎(a> ©,V) triphenylphosphine 5‏ في ‎Yo) pyridine‏ مل). تم تبريد الخليط ‎dead‏ إلى ١٠"م‏ في حمام ملح ‎abs‏ تمث إضافة ‎2.2,2-Trichloroacetonitrile‏ ) 4 جم) ببطء إلى الخليط. وتمث ‎٠‏ تدفئة الخليط ليصل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تسخينه ليصل إلى ‎"٠١‏ م لمدة ‎VY‏ ساعة. بعد ذلك؛ تم تخفيف الخليط الناتج باستخدام ‎٠٠١١ | ¢) methanol | ethyl acetate‏ مل).تم ترشيح الخليط من خلال سيلايت (تر اب دياتومي)؛ وغسيل الخليط ليصل ‎pH‏ إلى + باستخدام ‎١ hydrochloric acid‏ مولار. تم تركيز الطبقة العضوية؛ وتنقية المادة المتبقية بواسطة ‎chromatography‏ على ‎silica gel‏ للحصول على : ه5١"‏
‎OANA —‏ - ‎٠ ,( 3-(6-fluoro-1 3-benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-amine‏ جم). طيف : ‎NMR :(DMSO0d6, 400 MHz) 7.30 (m, 1H), 7.80 (m, 4H), 7.85 (m, 1 H), 8.00 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H)‏ 8.23 الطيف الكتلي: 231 ‎M+H+‏ ‎oe‏ شت إذابة ‎Yoo ( 3-(6-Fluoro-1 3-benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-amine‏ مجم) في ‎Vo) DMF‏ ‎(Je‏ عند ‎p70‏ ثم تمت إضافة ‎TY ©) N-bromosuccimide‏ مجم). وتم تقليب الخليط عند ‎of,‏ ‏م لمدة ¥ ساعة. تم تخفيف الخليط الناتج باستخدام ‎(Ja ©) cthyl acetate‏ ؛ وغسيله باستخدام محلول ملحي ‎٠١(‏ مل # 7). بعد ذلك؛ تم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها للحصول على : ‎5-bromo-3-(6-fluoro-1 3-benzoxazol-2-yl)pyrazin-2-amine‏ « تم استخدامه في التفاعل التالي ‎Ve‏ بدون 480 إضافية. مثال رقم )0 ‎(2S,4R)-4-[4-[6-amino-5 -(1,3-benzoxazol-2-yl)-3 -pyridyl]pyrazol-1-yl] -N-methyl-‏ ‎pyrrolidine-2-carboxamide‏ ‏مالالا ‎HN ~~ “FN‏ ‎mn N‏ ‎oN)‏ ‎NH‏ ‎Vo‏ ثمت إضافة ‎trifluoroacetic acid‏ )© مل) إلى :
- OAS — to (2S,4R)-tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3 -benzoxazol-2-yl)-3-pyridyljpyrazol-1-yl]-2- (methylcarbamoyl)pyrrolidine-1 -carboxylate ‏ساعة. وتم تبخير‎ ١ ‏“م عند‎ Yo ‏ثم تم تقليب المحلول الناتج عند‎ . argon ‏ولا مجم) في جو من‎ ) : ‏المحلول تحث ضغط منخفض. تم تحويل المادة المتبقية إلى قاعدية باستخدام محلول من‎ ‏وتنقيته بواسطة‎ silica gel ‏وتم إجراء امتزاز للخليط الناتج على‎ methanol ‏في‎ ammonia ٠ 7+ ‏إلى‎ ١ ‏مع الفشصل التتابعي باستخدام من‎ 48 gel ‏ومضي على‎ chromatography ‏تم تبخير المذيب للتجفيف للحصول‎ dichloromethane ‏(لا عياري) في‎ methanolic ammonia : ‏على‎ ‎(2S,4R)- 4-[4-[6-amino-5-(1,3 _benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1-yl] -N-methyl- pyrrolidine-2-carboxamide Ve ‏مجم) في صورة مادة صلبة.‎ o °) : ‏طيف‎ ‎NMR :(CDCI3) 1.75 (bs, 1H), 2.48-2.58 (m, H), 2.68-2.76 (m, 1H), 2.85 (d, 1.5H), 2.87 (d, 1.5H), 3.08 (d, 0.5H), 3.10 (d, 0.5H), 3.43-3.46 (m, 0.5H), 3.46-3.49 (m, 0.5H), 4.11- 4.17 (m, 1H), 4.79-4.85 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 1H), ٠ 7.63-7.68 20 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H), 8.36 (d, 1H), 8.38 (d, 1H) ¢
MAH" 404 ‏الطيف الكتلي:‎
Yate
— .04 - مثال رقم ‎oY‏ ‎-ethyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-3 _oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine‏ 1(-1[-5 ‎Ne NH,‏ ‎H,C‏ ‎a‏ ~ ل( )يا ‎N N‏ تمت إضافة ‎(Je +,+ 14) bromoethane‏ عند صفرأم إلى خليط تم تقليبه من : ‎9٠( 3-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-5-[1 (4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine °‏ مجم) ‎A, A) potassium carbonate 5‏ مجم) ‎DMF‏ )1,0 مل) على مدار © دقائق في جو من ‎argon‏ ‏ثم تقليب المعلق الناتج عند 76م لمدة ‎Yo‏ ساعة ‎٠‏ ثم ثم تبخير المذيب ‎٠.‏ تمت إضافة محلول من ‎ammonia‏ في ‎١ methanol‏ عياري ‎(Je ١(‏ وتم إجراء امتزاز للخليط على ‎silica gel‏ مت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ ومضي على ‎silica gel‏ مع الفصل التتابعي باستخدام من ‎١ ٠‏ لى ‎V) methanol ammonia Jo‏ عياري) في ‎dichloromethane‏ تبخير المذيب للتجفيف للحصول على : ‎-ethyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl] -3-oxazolo[4,5 _b]pyridin-2-yl-pyridin-2-amine‏ 1(-1[-5 ‎Te )‏ مجم) في صورة مادة صلبة. طيف : ‎Ho‏ ,211 ب 2.94-3.01 ‎3H), 191-210 (m, 6H), 2.38 (q, 2H),‏ ب) 1.03 ‎NMR :(DMSOd6)‏ ‎(m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.67 (bs, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.34 (5, 1H).‏ 4.09-4.18 ‎(d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H) ¢‏ 8.46 ‎Yi¢o‏
— ١1و9ه‏ — الطيف الكتلي: 390 14+11. مثال رقم ‎oy‏ ‏باستخدام إجراء ‎Biles‏ لذلك الموضح في مثال رقم 27؛ تم استخدام عامل الألكلة الملائم للحصول على المركبات الموضحة في جدول ‎XXI‏ ‏° جدول ‎XXI‏ ‎Na NH,‏ ‎N G‏ 3 | 2 = 1 ‎R 0 2‏ ‎(R?)n‏ ‏الرة ‎R? m R'-A *‏ 01 والملاحظة ‎1-[1-(2-methylamino-2-oxo-ethyl)-4- EE‏ : ‎N IN Sn piperidyl]pyrazol-4-yl 1‏ اميم ا مم4 (الرطة 2-06 ‎Ne 1} Gramino‏ ‎oN [ee 1-(1-isopropyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl‏ ‎oN || ie 1-[1-(2-hydroxyethyl)-4-piperidyl]pyrazol-4-yl‏ ‎1-[1-(2-amino-2-oxo-ethyl)-4-piperidyl]pyrazol-‏ . برا ‎1-[1-(2-methylamino-2-oxo-ethyl)-4- |‏ . ‎piperidyl|pyrazol-4-yl 0‏ | صفر مش ‎CH‏ ‎1-[1-(2-dimethylamino-2-oxo-ethyl)-4-‏ : ‎CH IR 2 piperidyl]pyrazol-4-yl [v]‏ ‎1-[1-(2-methylamino-2-oxo-ethyl)-4-‏ . ‎niperidyl]pyrazol-4-yl [A]‏ رو ‎CH ne‏ ‎]١[‏ تم تحضير المركب ]1[ وفقا للإجراء الموضح في مثال رقم ‎OF‏ باستخدام :
— 0 4 Y —_ ‏؛ أدى الناتج إلى الحصول‎ alkylating agent ‏كعامل ألكلة‎ 2-chloro-N,N-dimethyl-acetamide : ‏على البيانات المميزة التالية: طيف‎
NMR :(CDCI3) 2.15-2.29 (m, 4H), 2.41-2.58 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.11- 3.21 (m, 2H), 3.32 (5, 2H), 4.17-4.28 (m, 1H), 6.94 (bs, 2H), 7.33 (dd. TH), 770 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H) ¢ °
M+H+ 447 : ‏الطيف الكتلي‎ : ‏باستخدام‎ OF ‏للإجراء الموضح في مثال رقم‎ Gig ]+[ ‏تم تحضير المركب‎ [Y] ‏؛ أدى الناتج إلى الحصول على‎ alkylating agent ‏كعامل ألكلة‎ 2-chloro-N-methyl-acetamide ‏البيانات المميزة التالية:‎ : ‏طيف‎ 0٠
NMR :(CDCI3) 2.13-2.28 (m, 4H), 2.36-2.48 (m, 2H), 2.87 (d, 3H), 2.98-3.06 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 4.13-4.24 (m, 1H), 7.02 (bs, 2H), 7.19 (bs, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.71 Gs, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H) ¢
MAH 433 ‏الطيف الكتلي:‎ 2- ‏باستخدام‎ oY ‏الموضح في مثال رقم‎ el ya ‏ثم تحضير المركب 1 وفقًا‎ 1 ١ ‏؛ أدى الناتج إلى الحصول على البيانات‎ alkylating agent ‏كعامل ألكلة‎ chloroacetamide ‏المميزة التالية:‎ : ‏طيف‎
8و٠‎ -
NMR :(CDCI3) 2.12-2.26 (m, 4H), 2.37-2.47 (m, 2H), 3.03-3.13 (m, 4H), 4. 14-4.25 (m, 1H), 5.59 (bs, 1H), 6.95 (ns, 2H), 7.05 (bs, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (s, 1H). 7.88 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H) ‏؛‎ ‎. M+H+ 419: ‏الطيف الكتلي‎ 2-iodopropane ‏باستخدام‎ OF ‏للإجرا ¢ الموضح في مثال رقم‎ Gi [€] ‏تم تحضير المركب‎ [E] © ‏أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية:‎ ¢ alkylating agent ‏كعامل ألكلة‎ : ‏طيف‎ ‎NMR :(CDCI3) 1.09 (d, 6H), 1.99-2.13 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.30-2.41 (m, 2H), 2.76-2.90 (m, 1H), 2.98-3.11 (m, 2H), 4.12-4.24 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.70 (s, 5 1H), 7.76 (s, 1H), (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H) 6 0" . ‏الطيف الكتلي:11+404+/1‎ : ‏باستخدام‎ OF ‏للإجراء الموضح في مثال رقم‎ iy [0] ‏تم تحضير المركب‎ ]©[ ‏؛ يلى ذلك نزع الحماية‎ alkylating agent ‏كعامل ألكلة‎ 2-(2-bromoethoxy)-2-methyl-propane ‏في‎ trifluoroacetic 4 ‏باستخدام‎ alcohol ‏الموجودة على‎ tert-butyl ‏من مجموعة الحماية‎ ‏أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية:‎ dichloromethane ٠٠ : ‏طيف‎ ‎NMR :(CDCI3) 2.11 (dd, 1H), 2.16 (dd, 1H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.30-2.42 (m, 2H), 2.61-2.69 (m, 2H), 2.80 (bs, 1H), 3.083.17 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 2H), 4.19-4.28 (m, ١2ه‎
- ‏)84ج‎ — 1H), 6.98 (bs, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H) ¢ . M+H" 406 ‏الطيف الكتلي:‎ ‏و‎ alkylating agent ‏كعامل ألكلة‎ 2-chloroacetamide © ‏الناتج إلى‎ sd ‏؛‎ 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine ‏الحصول على البيانات الممبزة التالية:‎ : ‏طيف‎ ‎NMR :(DMSOd6) 2.00-2.13 (m, 4H), 2.24-2.33 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 4.11-4.20 (m, 1H), 7.15 (bs, 1H), 7.22 (bs, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), ٠ 7.80 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.53 (s, 1H) ¢
M+H+418 ‏الطيف الكتلي:‎ : ‏باستخدام‎ OF ‏وفقا للإجراء الموضح في مثال رقم‎ [V] ‏تم تحضير المركب‎ ][ 2-chloro-N-methyl-acetamide as alkylating agent and 3-)1 ,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(4- piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine \o : ‏أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: طيف‎ "58:5
- ‏م4‎ —
NMR ::)01/5006( 1.99-2.16 (m, 4H), 2.23-2.53 (m, 2H), 2.64 (d, 3H), 2.86-2.93 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 4.11-4.21 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.74 (a, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.53 (d, 1H) ¢
MAH" 432 ‏الطيف الكتلي:‎ : ‏باستخدام‎ oY ‏للإجراء الموضح في مثال رقم‎ Gay [A] ‏تم تحضير المركب‎ ]4[ ٠ ‏و‎ alkylating agent ‏كعامل ألكلة‎ 5_chloro-N,N-dimethyl-acetamide ‏؛ أدى الناتج إلى‎ 3-(1 3-benzoxazol-2-y1)-5-{1-(4-piperidy) pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine ‏الحصول على البيانات المميزة التالية:‎ : ‏طيف‎ ‎NMR :(DMS0d6): 1.93-2.07 (m, 4H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.91-2.99 (m, 0٠ 2H), 3.05 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 4.10-4.19 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.64 (bs, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.53 (d, 1H) ¢
M+H+ 446 ‏الطيف الكتلي:‎ ot ‏مثال رقم‎ 2-methoxyethyl 4-[4-(6-amino-5-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-3-pyridylpyrazol- 1- \o yl]piperidine-1 -carboxylate
Yu ¢o
- oq" —
Ne NH,
Q
‏,ل‎ ENE
NC TN
0 J N 0 >
H,C = ‏*م على مدار © دقائق في‎ Yo ‏عند‎ (Ja +, 70) 2-methoxyethyl chloroformate ‏تمت إضافة‎ : ‏خليط تم تقليبه من‎ argon ‏جو من‎ ‏مجم)‎ 4. ) 3-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-5-[1 _(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine ‏ساعة. ثم تم تبخير المذيب. بعد‎ ١ ‏تم تقليب المعلق الناتج عند 76م لمدة‎ ٠ (Je ©) pyridines © ‏وتم إجراء امتزاز‎ (Je ١( ‏ا عياري‎ methanol ‏في‎ ammonia ‏ذلك؛ تمت إضافة محلول من‎ silica ‏ومضي على‎ chromatography ‏تمت تنقية الناتج الخام بواسطة‎ silica gel ‏للخليط على‎ ‏عياري) في‎ V) methanolic ammonia 9 ‏إلى‎ ١ ‏مع الفصل التتابعي باستخد ام من‎ gel : ‏تم تبخير المذيب للتجفيف للحصول على‎ .dichloromethane 2-methoxyethyl 4-[4-(6-amino-5-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-3-pyridylpyrazol- 1- Vo yl]piperidine-1 -carboxylate ‏ل مجم) في صورة مادة صلبة.‎ °) : ‏طيف‎ ‎NMR :(CDCI3): 1.95-2.07 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 2H), 3.01 (bs, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.63 ) 2H), 4.28 (bs, 2H), 4.29-4.44 (m, 3H), 7.02 (bs, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.79 eo (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.59 (dd, 1H) ¢
M+H+ 464 ‏الطيف الكتلي:‎
Y1¢90
‎85٠7 —‏ - مثال رقم ‎oo‏ ‏باستخدام إجراء مماثل لذلك الموضح في مثال رقم :م ثم إجراء تفاعل للمادة المتفاعلة الملائمة مع : ‎3-0xazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-5-[1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ للحصول هه على المركبات الموضحة في جدول ‎XXII‏ ‏جدول ‎XXII‏ ‎AN NH,‏ ‎N N‏ ‎ZN >‏ 1 = 0 ‎(R?)n‏ ‏3 . ‎R* | m R'-A ~‏ والملاحظة ‎ae] 1-(1-methylsulfonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl‏ ‎ae 1-(1-cyclopropylsulfonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl‏ ‎ES 1-(1-methoxycarbonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl‏ ‎]١[‏ تم تحضير المركب ‎]١[‏ وفقا للإجراء الموضح في مثال رقم ‎of‏ باستخدام ‎methanesulfonyl chloride‏ ؛ أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: ‎٠‏ طيف:
- 08 A —
NMR :(CDCI3) 2.18 (dd, 1H), 2.23 (dd, 1H), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.93- 3.02 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 2H), 4.30-4.39 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.59 (dd, 1H) ¢
MAH 440 ‏الطيف الكتلي:‎
N ‏باستخد‎ of ‏وفقا لاجر اء الموضح في مثال رقم‎ [Y ] ‏ثم تحضير المركسب‎ [ Y ] ° ‏؛ أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية:‎ cyclopropanesulfonyl chloride : ‏طيف‎ ‎NMR :(CDCI3): 0.79-0.91 (m, 1H), 1.01-1.08 (m, 2H), 1.18-1 24 (m, 2H), 2.17 (dd, 1H), 2.22 (dd, 1H), 2.28-2.37 (m, 2H), 3.03-3.11 (m, 2H), 3.95-4.03 (m, 2H), 4.30-4.38 (m, 1H), 7.01 (bs, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.39 (dd, 0٠ 1H), 8.43 (d, 1H), 8.58 (d, 1H)
MAH 466 ‏الطيف الكتلي:‎ methyl ‏[؟] تم تحضير المركب [©] وفقًا للإجراء الموضح في مثال رقم 4ه باستخدام‎ ‏؛ أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية:‎ chloroformate : ‏طيف‎ oe
NMR :(CDCI3) 1.94-2.08 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.90-3.08 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.31 (bs, 2H), 4.31-4.40 (m, 1H), 7.01 (bs, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H)
Yee
- 099 - الطيف الكتلي: 420 +11+11. مثال رقم ‎on‏ ‎1-[4-[4-(6-amino-5-0xazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-2-‏ ‎methoxy-ethanone‏ ‎Ne NH,‏ ‎Q |‏ 3 ‎N N‏ له = ‎LO‏ ‎H,C N 83‏ 2 تمت إضافة ‎YY) 2-methoxyacetyl chloride‏ ,+ مل) في دفعة واحدة إلى محلول تم تركيزه من ؛ ‎3-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-5-[1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ )+ مجم) ‎triethylamine‏ ( 4 مل) في ‎THF‏ )£4 مل). تم تقليب الخليط الناتج عند 77 2° لمدة ‎١‏ ساعتين وتركيزه للتجفيف . تمت ‎dat‏ الناتج بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود طور عكسي من نوع ‎silica) Waters x - Bridge‏ © ميكرون؛ قطر يبلغ ‎can Yo‏ طول يبلغ ‎٠560‏ مم) وخلائط قطبية متناقصة من ‎elo‏ (تحتوي على 70.7 ‎acetonitrile s ( ammonium carbonate‏ كسوائل فصل تتابعي. تم تبخير الأجزاء للتجفيف وسحق المادة الناتجة طوال الليل باستخدام ‎cacetonitrile‏ وترشيحه وتجفيفه عند ضغط منخفض عند ‎٠‏ "م طوال الليل للحصول على : ‎1-[4-[4-(6-amino-5-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-2- Vo‏ ‎methoxy-ethanone‏ ‎Yhé¢o‏
‎qe -‏ — ‎٠ )‏ مجم) في صورة مادة صلبة. الطيف الكتلي: 434 ‎MAH‏ زمن الاحتجاز: ‎YL YY‏ دقيقة. مثال رقم ‎ov‏ ‏باستخد ‎ol‏ إجراء ممائل ‎Sa)‏ الموضح في مثال رقم 07( ثم استخدام المادة المتفاعلة الملائمة للحصول على المركبات الموضحة في ‎XXII J gan‏ ° جدول ‎XXII‏ ‎Na NH,‏ + ‎N G‏ جا ‎I‏ 7 = ‎P‏ 0 تج 8 م( 42 ) الرقم مالع والملاحظة | ‎G | Gi} R‏ ‎1-(1-acetyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl‏ صقرا ‎cnn]‏ ‎-(2-hydroxyacetyl)-4-piperidyl]pyrazol-4-‏ ل ‎enn | |e)‏ ‎1-[1-[(2S)-2-hydroxypropanoyl]-4- om |‏ . ‎[vl‏ 18201-4-2م[06:071:ن | صفر .5 ‎N | CH‏ ‎ie 1-(1-acetyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl‏ | عا ‎BEE 0 1-(2-methoxyacetyl)-4-piperidyl]pyrazol-4-‏ ‎non] [a] 1 i -(2-hydroxyacetyl)-4-piperidyl]pyrazol-4-‏ ‎1-[1-[(2S)-2-hydroxypropanoyl}-4-‏ . 7 77201-4-1م[106:0:1ه | صفر تآ ‎N | CH‏ ‎]١[‏ تم تحضير المركب ‎]١[‏ وفقا للإجراء الموضح في مثال رقم #7 باستخدام ‎acetyl chloride‏ و ‎diisopropylethylamine (resin‏ محمول على ‎polystyrene‏ كقاعدة. أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: ‎ya éa‏
: ‏طيف‎ ‎NMR :(DMSO0d6): 1.73 -1.84 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.06-2.14 (m, 2H), 2.71-2.80 (m, 1H), 3.19-3.28 (m, 1H), 3.89-3.97 (m, 1H), 4.40-4.51 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.68 (bs, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.59 (d, 1H) °
MH 404 ‏الطيف الكتلي:‎ [] تم تحضير المركب ‎[Y]‏ وفقا للإجراء الموضح في مثال رقم 01 باستخدام ‎(2-chloro-2-oxo-ethyl) acetate‏ ؛ تم نزع الحماية من إستر المركب الوسيط كما هو موضح في مثال رقم ‎JY] YE‏ أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: الطيف الكتلي: +14+11 ‎٠‏ 420؛ زمن الاحتجاز: ‎Y, 0 A‏ دقيقة. [؟] تم تحضير المركب [©] وفقا للإجراء الموضح في مثال رقم © باستخدام : ‎(2-chloro-1-methyl-2-oxo-cthyl) acetate‏ ؛ تم نزع الحماية من إستر المركب الوسيط كما هو موضح في مثال رقم ‎YE‏ [١]؛‏ أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: الطيف الكتلي: 434 +14+11؛ زمن الاحتجاز: ‎7,٠8‏ دقيقة. ‎: ‏باستخدام‎ ]١[ ‏تم تحضير المركب [] وفقًا للإجراء الموضح في المركب‎ [€] ٠ ‏كمادة‎ 3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-5-[ 1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine ‏زمن‎ (MAH 404 ‏بادئة. أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: الطيف الكتلي:‎ ‏الاحتجاز: 7,44 دقيقة.‎ : ‏تم تحضير المركب ]0[ وفقا للإجراء الموضح في مثال رقم 0 باستخدام‎ ]©[ ‎3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-5-[ 1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine Y. ‎Yit¢oe
- .+ كمادة بادئة. أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: الطيف الكتلي: 434 ‎M+H+‏ ‏زمن الاحتجاز: ‎Y, YY‏ دقيقة.
[7] تم تحضير المركب [1] وفقا للإجراء الموضح في المركب [؟] باستخدام : ‎3-oxazolo[5,4-blpyridin-2-yl-5-[1-(4-piperidylpyrazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ كمادة بادئة. ‎٠‏ أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: الطيف الكتلي: 420 ‎MAH‏ زمن الاحتجاز: ‎YY‏ دقيقة. ‎: ‏وفقًا للإجراء الموضح في المركب [©] باستخدام‎ IV] ‏تم تحضير المركب‎ [V] ‏كمادة بادئة.‎ 3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-5-[1 _(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine ‏زمن‎ MATH 434 ‏أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: الطيف الكتلي:‎ ‎٠‏ الاحتجاز: ‎YA‏ دقيقة. مثال رقم ‎oA‏ ‎1-[4-[4-(6-amino-5-oxazolo [4,5-b]pyridin-2-yl-3 -pyridyl)pyrazol-1-yl]-1 -piperidyl]-2-‏ ‎dimethylamino-ethanone‏ ‎No NH,‏ ‎~N‏ ‎N‏ 7 | ] ‎H,C‏ ‎N‏ = ~ 1 ل(" = ‎N‏ 3 ‎N= 0 / \‏ / ‎HC 3‏ ‎Ve‏ ثمت إضافة : ‎Benzotriazol-1 -yl-[bis(dimethylamino)methyleneJoxonium tetrafluoroborate‏ )47 مجم) إلى معلق تم تقليبه من : ‎(pe 4. ) 3-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-5-[1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ ‎YY) 2-dimethylaminoacetic acid‏ مجم) و ‎(Ja 8 ( 4-methylmorpholine‏ في ‎١( NMP‏ ‎(Jo >‏ عند ‎YO‏ #م. تم تقليب المحلول الناتج عند ‎YO‏ ثم لمدة ‎Y‏ ساعة. ثم تمت تنقية خليط التفاعل ‎Y1i¢o‏
‎nv —‏ بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود طور عكسي من نوع ‎silica «C-18) Waters OBD‏ © ميكرون؛ قطر يبلغ ‎cae V4‏ طول يبلغ ‎٠٠١‏ مم؛ معدل تدفق يبلغ 460 مل / دقيقة) ‎blag‏ ‏قطبية متناقصة من ‎ele‏ (تحتوي على 70.7 ‎acetonitrile 5 ( ammonium carbonate‏ كسائل فصل تتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب فيه للتجفيف؛ ثم تم أخذ المادة © الصلبة في ‎«dichloromethane‏ وتجفيفها على ‎sulfate‏ 00860651000 وترشيحها وتركيزها. وتم تخفيف ناتج الترشيح الناتج باستخدام ‎diethyl ether‏ ؛ وتم تجميع المادة الصلبة بالترشيح؛ وغسيلها باستخدام ‎petrolum ether‏ ثم سحقها ‎sac‏ ساعات باستخدام ‎acetonitrile‏ وترشيحها وتجفيفها عند ضغط منخفض عند ‎٠‏ "م طوال الليل للحصول على : ‎1-[4-[4-(6-amino-5-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl-3-pyridyl)pyrazol-1-yl]-1 -piperidyl}-2-‏ ‎dimethylamino-ethanone ٠١‏ ‎ou )‏ مجم) في صورة مادة صلبة. طيف : ‎NMR :(DMSOd6) 1.74-1.85 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.21 )5,‏ ‎6H), 2.72-2.83 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 1H), 3.12-3.23 (m, 2H), 5 4.14-4.25 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.68 (bs, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.36 (s, IH), ٠‏ 4.39-4.52 ‎(d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.59 (d, 1H)‏ 8.47 الطيف الكتلي : ‎M+H+447‏ ‏مثال رقم 59 باستخدام إجراء مماثل لذلك الموضح في مثال رقم 08؛ تم استخدام المادة المتفاعلة الملائمة ‎vo‏ للحصول على المركبات الموضحة في جدول ‎XXIV‏ ‎Yeo‏
جدول ‎XXIV‏ ‎NeNH,‏ ‎ar NL‏ ل 5 1 2 8 م420 ) ل ‎ar] vse eet‏ ل ا لسن صقا ا« © "ا امسن سما اا سن سياس لل بن قر نان نا د لسن ما | ‎x‏ © لا د تس ‎ar x |e‏ ‎wm‏ | لاض ا ل | 7 سان صقا © ا د لسن ‎[a‏ ها« 0 | مسي اش ا ‎nan] ert | ov‏ ‎non] [oe hmm | on‏ 00 ا لاض | ‎x [en‏
= م.م ‎]١[‏ تم تحضير المركب ‎]١[‏ وفقا للإجراء الموضح في مثال رقم ‎OA‏ باستخدام : ‎3-methoxypropanoic acid‏ ؛ أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: الطيسف الكتلي: 448 21+11؛ زمن الاحتجاز: 7,95 دقيقة ["] ثم تحضير المركب [؟] وفقا للإجراء الموضح في مثال رقم ‎oA‏ باستخدام : ‎(R)-(+)-2-methoxypropanoic acid ٠‏ ¢ أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: الطيف الكتلي: 448 ‎MAH‏ زمن الاحتجاز: 7,95 دقيقة [؟] تم تحضير المركب [] وفقا للإجراء الموضح في مثال رقم ‎oA‏ باستخدام : ‎2-acetamidoacetic acid‏ ؛ أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: الطيف الكتلي: ‎(MAH 461‏ زمن الاحتجاز: ‎Y, 0 A‏ دقيقة ‎0٠‏ ]€[ تم تحضير المركب [4] وفقا للإجراء الموضح في مثال رقم ‎OA‏ باستخدام : ‎3-acetamidopropanoic acid‏ ¢ أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: الطيف الكتلي: 475 ‎MAH‏ زمن الاحتجاز: ‎7,١‏ دقيقة ]0[ تم تحضير المركب ]0[ وفقا للإجراء الموضح في مثال رقم ‎OA‏ باستخدام : ‎2-(2-methoxyethoxy)acetic acid‏ ؛ أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: ‎١‏ _ الطيف الكتلي: 478 +04+11؛ زمن الاحتجاز: ‎7,3٠0‏ دقيقة ]1[ تم تحضير المركب ]1[ وفقا للإجراء الموضح في مثال رقم ‎OA‏ باستخدام : ‎Yi¢o‏
‎a -‏ - ‎3-dimethylaminopropanoic acid hydrochloride‏ ؛ أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: الطيف الكتلي: 461 ‎(MAH‏ زمن الاحتجاز: ‎٠,90‏ دقيقة ‎(vl‏ ثم تحضير المركب ‎(ad [Vv]‏ للإجراء الموضح في مثال رقم ‎oA‏ باستخدام : ‎33S 3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-5-[1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ بادئة؛ ‎٠‏ أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: الطيف الكتلي: 447 +94411؛ زمن الاحتجاز: © ‎٠,7‏ دقيقة ‎[A]‏ تم تحضير المركب ‎[A]‏ وفقًا للإجراء الموضح في المركب ‎]١[‏ باستخدام : ‎3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-5-{1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ كمسادة بادئة؛ أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: الطيف الكتلي: 448 ‎SMH‏ زمن ‎٠‏ الاحتجاز: © *,؟ دقيقة ]4[ تم تحضير المركب ]4[ وفقا للإجراء الموضح في المركب ‎[VY]‏ باستخدام : ‎3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-5-[1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ كمادة بادئة؛ أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: الطيف الكتلي: 448 ‎SMH‏ زمن الاحتجاز: ‎7,0١7‏ دقيقة ‎]٠١[ ٠‏ تم تحضير المركب ‎ay ]٠١[‏ للإجراء الموضح في المركب [©] باستخدام : ‎3-0xazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-5-[ 1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ كمادة بادئة؛ أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: الطيف الكتلي: 461 +84+11؛ زمن الاحتجاز: ‎Y,YA‏ دقيقة ‎Yi¢e‏
= ا
: ‏وفقا للإجراء الموضح في المركب [؛] باستخدام‎ ]١١[ ‏تم تحضير المركب‎ ]١١[ ‏كمادة بادئة؛‎ 3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-5-[ 1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine ‏زمن‎ tM+H+ 475 ‏أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: الطيف الكتلي:‎
الاحتجاز: 7,77 دقيقة
‎[VY] 0‏ تحضير المركب [ ‎[VY‏ وفقا للإجراء الموضح في المركب ‎[o]‏ باستخدام : ‎3-0xazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-5-[1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine‏ كمادة بادئة؛ أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: الطيف الكتلي: 478 ‎MAH‏ زمن
‏الاحتجاز: ‎Y,0F‏ دقيقة
‎: ‏باستخدام‎ ]١[ ‏وفقا للإجراء الموضح في المركب‎ [VY] ‏تم تحضير المركب‎ [VY]
‎3-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-5-[1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine ٠١‏ كمادة بادئة؛ أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة الثتالية: الطيف الكتلي: 461 +81711؟؛ زمن الاحتجاز: ‎٠,١‏ دقيقة مثال رقم ‎Te‏ ‎1-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-1-(4-piperidyl)pyrazol-3-yl]ethanol‏ ‎Ny NH,‏ ‎N‏ 7 وص > بل" ‎N cH, ©‏ ‎HO \o‏ تمت معالجة : ‎Tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-3-(1-hydroxyethyl)pyrazol-‏ ‎1-yl]piperidine-1-carboxylate‏ ‎Yi¢o‏
- ‏م‎ ‏مل)‎ ) trifluoroacetic acid ‏مل) باستخدام‎ ١ ) dichloromethane ‏جم) مذاب في‎ ٠,١ Y) ‏وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعة. الناتج تم تبخير الخليط للتجفيف وإزالة‎ ‏باستخدام‎ azeotropic distillation ‏المتبقي عن طريق التقطير الأزيوتروبي‎ trifluoroacetic acid ‏تحت ضغط منخفض للحصول على الناتج الخام. ثم تمت تنقية الناتج الخام ب‎ toluene 7٠١ ‏مع الفصل التتابعي باستخدام من صفر إلى‎ silica gel ‏ومضي على‎ chromatography ٠ ‏تم تبخير المذيب للتجفيف وسحق‎ dichloromethane ‏عياري) في‎ Y) methanolic ammonia : ‏تبخيرها للتجفيف للحصول على‎ sale) acetonitrile ‏الرغوة الصفراء باستخدام‎ 1-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3 -pyridyl]-1-(4-piperidyl)pyrazol-3 -yl]ethanol ‏الل جم) في صورة مادة صلبة.‎ : ‏طيف‎ 0٠
NMR :)0115006(: 1.43 (d, 1.5H), 4 (d, 1.5H), 1.74-1.86 (m, 1H), 1 .93-2.03 (m, 2H), 2.03-2.09 (m, 1H), 2.09-2.17 (m, 1H), 2.56-2.64 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 3.10- 3.18 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.78-4.87 (m, 1H), 5.21 (d, 0.5H), 5.22 (d, 0.5H), 7.40- 7.48 (m, 2H). 7.63 (bs, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.04 (s, 0.5H), 8.11 (s, 0.5H), 7.51 (d, 0.5H), 7.52 (d, 0.5H), 7.56 (d, 0.5H), 7.57 (d, 0.5H) Vo
M+H+ 405 ‏الطيف الكتلي:‎ : ‏ثم تحضير‎ tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3 -pyridyl}-3-(1-hydroxyethyl)pyrazol- 1-yl]piperidine-1-carboxylate ‏المستخدم كمادة بادئة كالتالي:‎ - ٠ "+
تم تقليب ‎¥,¥Y) potassium carbonate s (—7) 4-bromo-2H-pyrazole-3-carbaldehyde‏ جم) »و ‎tert-butyl 4-methylsulfonyloxypiperidine-1 carboxylate‏ 9 “+ جم) في ‎(Je ٠٠١( acetonitrile‏ عند درجة حرارة الإرجاع طوال الليل. بعد ذلك؛ تمت إزالة الراسسب الناتج بالترشيح وتركيز ناتج الترشيح وتنقيته بواسطة ‎chromatography‏ ومضي على ‎silica gel‏ 0 مع الفصل التتابعي باستخدام من صفر إلى ‎ethyl acetate 77٠0‏ في ‎petrolum ether‏ وتم تبخير المذيب للتجفيف : ‎(p= ٠ ) tert-butyl 4-(4-bromo-3-formyl-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate‏ في صورة زيت رائق لا لون له يتبلر عند تركه. طيف : : ‎(CDCI3) 1.48 (s, 9H), 1.92 (dd, 1H), 1 96 (dd, 1H), -3502.10-2.18 (m, 2H), ‘NMR ٠١‏ ‎(m, 2H), 4.27 (bs, 2H), 4.28-4.38 (m, 1H), 7.543 (s, 1H), 9.96 (s, 1H)‏ 2.81-2.97 الطيف الكتلي: 360 ‎M+H+‏ ‏تم تقليب معلق من : ‎3-(1,3-benzoxazol-2-y1)-5-(4,4,5,5 -tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine‏ ‎YAY) ٠‏ ,+ جم)ء 5 ‎«(p> 7 *( potassium carbonate‏ و ‎tetrakis(triphenylphosphine) palladium‏ )¥ ؛ جم) في ‎acetonitrile‏ تم نزع الغاز منه ‎(Je 00)‏ عند درجة حرارة الإرجاع طوال الليل. بعد ذلك؛ تم تبريد المعلق الناتج ليصل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وترشيحه؛ وغسيله باستخدام ‎(Je ٠١ x T) dichloromethane‏ وتركيز ناتج الترشيح وتنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ ومضي على ‎silica gel‏ مع الفصل ‎٠‏ التتابعي باستخدام من © إلى 7980 ‎ethyl acetate‏ في ‎ether‏ 010ا0600. ثم تم تبخير المذيب للتجفيف للحصول على : +"
‎tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-3 -formyl-pyrazol-1-‏ ‎yl]piperidine-1-carboxylate‏ ‎TV)‏ جم) في صورة مادة صلبة. طيف : ‎NMR :(DMSOd6) 1.44 (s, 9H), 1.87 (dd, 1H), 1.92 (dd, 1H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.97 °‏ ‎(bs, 2H), 4.04-4.16 (m, 2H), 4.52-4.61 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.82‏ ‎(bs, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 9.99 (s, 1H)‏ الطيف الكتلي: 489 ‎M+H+15‏ ‏على مدار ‎١‏ دقيقة عند 07 )2° في جو من ‎cnitrogen‏ تمت إضافة محلول من ‎٠.4 «Jo V,YAY) methylmagnesium bromide ٠‏ مولار في ‎(toluene‏ جزءًا بجزء إلى محلول تم تركيزه من : ‎tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-3 -formyl-pyrazol-1-‏ ‎yl]piperidine-1-carboxylate‏ ‎(a> +, 68)‏ ¢ مذاب في ‎٠ (Je V+) tetrahydrofuran‏ وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة ‎١‏ الغرفة عند ‎١‏ ساعة. بعد ذلك تم السماح بتدفئة خليط التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة مع التقليب على مدار ‎١‏ ساعة؛ وإخماده باستخدام محلول مائي مشبع من ‎ammonium chloride‏ واستخلاصه باستخدام ‎XY) dichloromethane‏ +© مل). ثم تم غسيل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام ماء ( ‎٠١ XX‏ مل)؛ وتجفيفها على ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها للحصول على الناتج الخام في صورة زيت ذي لون برتقالي داكن يتصلّد عند تركه. تمت تنقية الناتج ‎٠‏ بواسطة ‎chromatography‏ ومضي على ‎gel‏ 511108 مع الفصل التتابعي باستخدام من ‎٠‏ إلى ‎ethyl acetate Tyee‏ في ‎ether‏ 06001070. تم تبخير المذيب للتجفيف للحصول على : ‎Y1¢o‏ tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-3-(1 -hydroxyethyl)pyrazol- 1-yl]piperidine-1-carboxylate . ila pale ‏جم) في صورة‎ ٠٠ ) : ‏طيف‎ ‎(DMSOd6) 1.42 (d, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.79 (dd, 1H), 1.85 (dd, 1H), 2.012.08 (m, :NMR ٠ 2H), 2.93 (bs, 2H), 4.06 (bs, 2H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.77-4.87 (m, 1H), 5.22 (d, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.64 (bs, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.51 (d, 1 H), 8.56 (d, 1H)
M+H+ 505 ‏الطيف الكتلي:‎ > ‏مثال رقم‎ ١ [4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl] -2-(4-piperidyl)pyrazol-3-ylJmethanol
OH ‏ملا‎ NH, ‏ا‎ ‎7 N pares
N= 0 : ‏تم وزن‎
Tert-butyl N-[3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)-2- pyridyl]-N-tert-butoxycarbonyl-carbamate Vo ‏مجم)؛ و‎ Yor) 1,556
‎NY -‏ - ‎tert-butyl 4-(4-bromo-5-(hydroxymethyl)pyrazol-1-yl)piperidine-1 -carboxylate‏ ‎١١ )‏ مجم) و ‎VY ,Y¥) bis(triphenylphosphine) palladium chloride‏ جم) ر ‎caesium‏ ‎(a> You) fluoride‏ في قارورة تصلح للاستخدام مع الموجات الدقيقة وإحكام إغلاقها. تمت إضافة ‎methanol‏ (؟ ‎(Je‏ وترك 0 يكون فقاعات في المعلق الناتج لمدة © دقائق. بعد ذلك؛ ‎٠‏ تم تسخين الخليط الناتج في فرن ميكروويف عند ‎٠7١‏ تم لمدة ‎٠١0‏ دقيقة. وتمت إزالة المواد غير القابلة للذوبان عن طريق الترشيح؛ وتركيز ناتج الترشيح. تمت إضافة ‎hydrogen chloride‏ (5 عياري في ‎(de ٠,81 4( (isopropanol‏ وتم تسخين الخليط عند درجة حرارة الإرجاع لمدة ‎Y‏ ساعة. ثم تجميع ‎z‏ الترشيح الناتج عن طريق الترشيح؛ وغسيله باستخدام ‎.isopropanol‏ تم أخذ المادة الصلبة في ‎methanolic ammonia‏ (لا عياري - ؟ ‎(do‏ ومرشح من نوع ‎dicalite‏ ‎plus | ٠‏ 590660. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة ‎chromatography‏ ومضي على ‎silica gel‏ مع الفصل التتابعي باستخدام من * إلى ‎V) methanolic ammonia 7٠١‏ عياري) في ‎dichloromethane‏ تم تبخير المذيب للتجفيف للحصول على : ‎[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl} -2-(4-piperidyl)pyrazol-3-yljmethanol‏ ‎١(‏ مجم). طيف : ‎(m, 2H), 1.93 (dd, 1H), 1.98 (dd, 1H), 2.25 (bs, 1H), 2.57- :NMR Vo‏ 1.80-1.89 (01/58006) ‎(m, 2H), 3.03-3.11 (m, 2H), 4.37-4.46 (m, 1H), 4.56 (d, 2H), 5.46 (t, 1H), 7.41-7.48‏ 2.67 ‎(m, 2H), 7.70 (bs, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.36 (d,‏ ‎¢1H)‏ ‏الطيف الكتلي: 1+11+391. نا به
ثم تحضير : ‎tert-butyl N-[3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(4.,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)-2-‏ ‎pyridyl]-N-tert-butoxycarbonyl-carbamate‏ ‏كمادة بادثة كالتالي: ‎Cah 2‏ إضافة : ‎47,٠( N,N-dimethylpyridin-4-amine‏ مجسم) إلى ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-bromo-‏ ‎pyridin-2-amine‏ )+ © مجم) ‎V,+79) di-tert-butyl dicarbonate s‏ جم) معلق في ‎DMF‏ ‏(5 مل) ‎٠‏ تم تقليب الخليط الناتج عند 78م لمدة 448 ساعة. وتم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول مائي مشبع من ‎(Js V2) sodium hydrogen carbonate‏ . تم تجميع الراسب الناتج ‎٠‏ بالترشيح؛ وغسيله بالماء؛ وتجفيفه. تم ‎aa‏ المادة الخام في ‎ethyl acetate‏ وترشيحه من خلال طبقة من ‎gel‏ 511168. تم تركيز ناتج الترشيح الذي تم الحصول عليه للحصول على : ‎tert-butyl N-[3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-bromo-2-pyridyl]-N-tert-butoxycarbonyl-‏ ‎carbamate‏ ‎VV +)‏ مجم) كمادة صلبة ذات لون بني. ‎\o‏ طيف : ‎NMR :(CDCI3): 1.32 (s, 18H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.70‏ ‎(d, 1H), 8.81 (d, 1H)‏ الطيف الكتلي: ‎tM+H+491‏
‎te -‏ ~ ثم تعليق : ‎tert-butyl n-[3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-bromo-2-pyridyl] -n-tert-butoxycarbonyl-‏ ‎carbamate‏ ‎Y) potassium acetate 3 (p= ¢ YA)‏ 4,¥ جم)؛ ‎PdCly (dppf)‏ ) 7 جم)؛ و ‎4.4.5,5-tetramethyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane ٠‏ (77, جم) في ‎(Je £0) dioxane‏ تم نزع الغاز من لخليط باستخدام ‎nitrogen‏ عند ‎Yo‏ ثم. وتم تقليب المعلق الناتج عند 80م في جو من ‎nitrogen‏ لمدة ؟ ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎o) ethyl acetate‏ ؛ مل). بعد ذلك؛ تمت إزالة ‎of gall‏ غير القابلة للذوبان بالترشيح وتركيز ناتج الترشيح. تمت معالجة الزيت الأسود بالموجات الصوتية في : ‎(Jo 4+) petrolum ether ٠‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق ‎٠‏ وتم تجميع المادة الصلبة بالترشضيح؛ وغسيلها باستخدام ‎petrolum ether‏ وتجفيفها للحصول على : خام ( ‎٠‏ جم) في صورة مادة صلبة ذات لون بيج. طيف : ‎NMR :(CDCI3): 1.29 (s, 18H), 1.40 (s, 12H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.80‏ ‎(dd, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.03 (d, 1H) \o‏ مثال رقم 7+ باستخدام إجراءات مشابهة لتلك الموضحة في مثال رقم ‎TY‏ ما لم تتم الإشارة إلى شيء بخلاف ذلك ؛ تم استخدام المواد المتفاعلة الملائمة للحصول على المركبات الموضحة في جدول ‎XXV‏
0١و‎ - , Na NH,
N
NY
1
R 0 (Re). (R%), ‏الرة‎ ‏والملاحظة‎ ‎: 3-cyano \ 1-(PIPERIDIN-4- 0]
He YL)PYRAZOL-4-YL \ 3-dimethylcarbamoyl ١ 1-(PIPERIDIN-4- 0
YL)PYRAZOL-4-YL y | 3-dimethylamino ١ 1-(PIPERIDIN-4- 0
YL)PYRAZOL-4-YL \ 3-methylcarbamoyl \ 1-(PIPERIDIN-4- 0
YL)PYRAZOL-4-YL ١ 3-carbamoy! ١ 1-(PIPERIDIN-4- 0
YL)PYRAZOL-4-YL 4-fluoro ١ 3-hydroxymethy! ١ 1-(PIPERIDIN-4- 50 ١ YL)PYRAZOL-4-YL 4-fluoro ١ 3-methoxymethy]l ١ 1-(PIPERIDIN-4- v]
YL)PYRAZOL-4-YL 4-fluoro y | 3-dimethylcarbamoyl ١ 1-(PIPERIDIN-4- A]
YL)PYRAZOL-4-YL 4-cyano y | 3-hydroxymethyl ١ 1-(PIPERIDIN-4- [4]
YL)PYRAZOL-4-YL 4-cyano y | 3-methoxymethyl ١ 1-(PIPERIDIN-4- ٠١
YL)PYRAZOL-4-YL 4.cyano y | 3-methyl ١ 1-(PIPERIDIN-4- [v4]
YL)PYRAZOL-4-YL 4-cyano ١ 3-(1-hydroxyethyl) ١ 1-(PIPERIDIN-4- [VY]
YL)PYRAZOL-4-YL 7-methoxy \ 3-hydroxymethyl ١ 1-(PIPERIDIN-4- [7]
YL)PYRAZOL-4-YL 7-methoxy ١ 3-methoxymethy! ١ 1-(PIPERIDIN-4- 3
YL)PYRAZOL-4-YL 7-methoxy y | 3-methyl ١ 1-(PIPERIDIN-4- [ve]
YL)PYRAZOL-4-YL : ‏باستخدام الإجراء التالي: تم نزع الغاز من خليط من‎ ]١[ ‏تم تحضير المركب‎ ]١[ tert-butyl N-[3-(1,3-benzoxazol-2-y1)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2- pyridyl]-N-tert-butoxycarbonyl-carbamate
Yi¢o
‎YAY)‏ مجم)؛ و ‎Vou ) tert-butyl 4-(4-bromo-3-cyanopyrazol- 1-yl)piperidine-1-carboxylate‏ مجم)؛ و ‎V8 YY) tris(dibenzylideneacetone)dipalladium‏ مجم)؛ و ‎dicyclohexyl-[2-(2,6-dimethoxyphenyl)phenyl]phosphine‏ ) 4 مجسم) ور ‎potassium‏ ‎+,+At) phosphate ٠‏ جم) في ‎Lis‏ من ‎dioxane‏ )© مل) وماء ( ‎٠‏ ميكرولتر). تم تقليب المعلق الناتج وتسخينه ليصل إلى ‎٠‏ تم لمدة ؟ ساعات في جو من ‎argon‏ . بعد تبريد الخليط ليصل إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيز المذيب » وإضافة ‎(Jo ٠ ) ethyl acetate‏ وماء ‎Yo)‏ ‏مل). تم غسيل الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي ؛ وتجفيفها على ‎«magnesium sulfate‏ وترشيحها وتبخيرها تحت الضغط المنخفض . تمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ ‎٠‏ ومضي على ‎silica gel‏ مع الفصل التتابعي باستخدام من ‎٠١‏ إلى ‎ethyl acetate Ive‏ في ‎ether‏ صصت001. بعد ذلك ؛ تم تبخير المذيب للتجفيف للحصول على : ‎tert-butyl 4-[4-[5-(1,3 -benzoxazol-2-y1)-6-(bis(tert-butoxycarbonyl)amino)-3 -pyridyl}-3-‏ ‎cyano-pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate‏ ‎YOO)‏ مجم) في صورة رغوة ذات لون وردي باهت. تمت إزالة مجموعات : ‎N-tert-butoxycarbonyl Vo‏ الموجودة على الناتج الذي تم الحصول عليه باستخدام الإجراء الموضح بالنسبة لمثال رقم )1 أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: طيف :
- Ny -
NMR :)10115006( 1.82 (dd, 1H), 1.87 (dd, 1H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 2H), 3.04-3.12 (m, 2H), 4.34-4.42 (m, 1H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.92 (bs, 2H), 8.58 (s, 2H), 8.51 (s, 1H) الطيف الكتلي: 386 +11+11. ‎٠‏ ثم تحضير ‎tert-butyl 4-(4-bromo-3-cyanopyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate‏ المستخدم كمادة بادئة كالتالي: تم تقليب ‎4-bromo-2H-pyrazole-3-carbonitrile‏ ) ا مجم) « ‎potassium carbonate s‏ ) ب مجم) ‎(pa AY ©) tert-butyl 4-methylsulfonyloxypiperidine-1-carboxylate‏ في ‎V0) acetonitrile‏ مل) عند ‎9٠0‏ "م طوال الليل. وتم تركيز الخليط وإذابة المادة المتبقية في : ‎magnesium sulfate ‏وغسيلها باستخدام ماء ومحلول ملحي » وتجثيفها على‎ ethyl acetate ٠١ ‏مع‎ silica gel ‏ومضي على‎ chromatography ‏وتركيزها. بعد ذلك؛ تمت تنقية الناتج الخام ب‎ ‏وتم تبخير‎ .petrolum ether ‏في‎ ethyl acetate 78 ٠ ‏إلى‎ ٠١ ‏الفصل التتابعي باستخدام من‎ : ‏المذيب للتجفيف للحصول على‎ ‏أدى‎ ٠ ‏مجم)‎ YY) tert-butyl 4-(4-bromo-3-cyano-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate ‎: ‏الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: طيف‎ ve ‎NMR :(DMSO0d6) 1.41 (s, 9H), 1.74 (dd, 1H), 1.78 (dd, 1H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.90 (bs, 2H), 3.95-4.11 (m, 2H), 4.46-4.57 (m, 1H), 8.45 (s,1H).
Yi¢o
‎VA -‏ - ‎[Y]‏ تم تحضير المركب [؟] وفقًا للإجراء الموضح بالنسبة للمركب [١]؛‏ طيف : ‎(dd, 1H), 1.85 (dd, 1H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.56-2.64 (m, 15 :NMR‏ 1.80 (01/18006) ‎2H), 2.91 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.03-3.09 (m, 2H), 4.18-4.28 (m, 1H), 7.40-2.49 (m, 2H),‏ ‎(bs, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.35 (d, 1H) °‏ 7.68 الطيف الكتلي: 432 ‎MHH‏ ‏ثم تحضير : ‎tert-butyl 4-[4-bromo-3-(dimethylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]piperidine-1 -carboxylate‏ المستخدم كمادة بادئة كالتالي: تمت إضافة ‎V9) +) diimidazol-1-y)methanone‏ مجم) جزءًا بجزء إلى معلق من : ‎4-bromo-1H-pyrazole-3-carboxylic acid‏ (00 مجم) في ‎YA) DCM‏ مل). بعد ؟ ساعة تمت إضافة ‎dimethylamine‏ ؟ مولار في ‎(Je 4,€Y) THF‏ جزءًا بجزء وتقليب الخليط طوال الليل. تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود طور عكسي من نوع ‎silica) Waters X-Bridge‏ © ميكرون» قطر يبلغ ‎٠١‏ مم؛ طول يبلغ ‎Yoo‏ مم وخلائط قطبية ‎١‏ متناقصة من ‎ele‏ (تحتوي على 0.7 7 ‎acetonitrile 5 ( ammonium carbonate‏ كسوائل فصل تتابعي. تم تبخير الأجزاء للتجفيف للحصول على : ‎(pe WY ) 4-bromo-N,N-dimethyl-1H-pyrazole-3-carboxamide‏ في صورة مادة صلبة. طيف : ه +
‎ht \ 8 —‏ — ‎NMR :(DMSQd6): 2.95 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 7.99 (s, 1H)‏ الطيف الكتلي: 220 ‎MAH+‏ ‏تم تقليب : ‎ton ) 4-bromo-N,N-dimethyl-1H-pyrazole-3-carboxamide‏ مجم)؛ و ‎potassium carbonate‏ ‎٠‏ )£07 مجم) « 5 ‎tert-butyl 4-(methylsulfonyloxy)piperidine-1-carboxylate‏ )+34 مجم) في ‎acetonitrile‏ ( ١مل)‏ عند 60 *م طوال الليل. تم تركيز الخليط وإذابة المادة المتبقية في ‎ethyl‏ ‎acetate‏ وغسيلها باستخدام ماء ومحلول ملحي؛ وتجفيفها على ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها. بعد ذلك؛ تمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ ومضي على ‎gel‏ :111و مع الفصل التتابعي باستخدام من ‎٠‏ © إلى 798 ‎ethyl acetate‏ في ‎ether‏ 1710ا06070. وتم تبخير المذيب ‎٠‏ للتجفيف للحصول على : ‎tert-butyl ~~ 4-[4-bromo-3-(dimethylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate‏ ‎Yeo )‏ مجم) . طيف : ‎NMR :)0115006( 1.41 (s, 9H), 1.73 (dd, 1H), 1.78 (dd, 1H), 1.96-1.05 (m, 2H), 2.89‏ ‎(bs, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.92-4.10 (m, 2H), 4.33-4.44 (m, 1H), 8.15 (s, 1H) Vo‏ الطيف الكتلي: 401-403 ‎M+H+‏ ‏]¥[ تم تحضير المركب [] ‎iy‏ للإجراء الموضح بالنسبة للمركب [١]؛‏ أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية:
‎NY. —‏ — طيف : ‎NMR :(DMSOd6) 1.72 (dd, 1H), 1.78 (dd, 1H), 1.91-2.00 (m, 2H), 2.12 (bs, 1H), 2.53-‏ ‎(m, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.99-3.08 10 (m, 2H), 3.97-4.05 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H),‏ 2.61 ‎(bs, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.43 (d, 1H)‏ 7.62 ° الطيف الكتلي: 404 ‎M+H+‏ ‏تم تحضير : ‎tert-butyl 4-(4-bromo-3-dimethylamino-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate‏ المستخدم كمادة بادئة كالتالي : تمت إضافة ‎(Jo 1,£9) dibromine‏ في ‎acetic acid‏ ثلجي ‎(Je VY)‏ إلى محلول تم تركيزه من ‎٠‏ عقتصة-111-0172201-3 ‎(p> ©,Y1)‏ في ‎acid‏ 866006 ثلجي ‎VY)‏ مل) عند صفرءم على مدار ‎٠١‏ ‏دقيقة. وفي نهاية عملية الإضافة؛ تمت إضافة ‎(Je 1) carbon tetrachloride‏ وتقلبب الخليط الناتج عند ‎Yo‏ 2° عند ساعة. تم ترشيح الراسب وغسيله باستخدام ‎carbon tetrachloride‏ ؛ ثم تم تعليق المادة الصلبة التي تم الحصول عليها في ‎cethyl acetate‏ وتمت إضافة محلول مائي مشبع من ‎sodium hydrogen‏ ‎carbonate yo‏ حتى أصبح الخليط محايداء ثم ثم استخلاص خليط التفاعل باستخدام ‎«ethyl acetate‏ وثم تجميع الأطوار العضوية؛ وغسيلها باستخدام محلول ملحي ‘ وتجفيفها على ‎magnesium‏ ‏6؛ وتركيزها للحصول على ‎sale‏ صلبة ذات لون بني داكن مائل إلى الأسود.
‎71١ -‏ - تمت ثنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ ومضي على ‎silica gel‏ مع الفصل التتابعي باستخدام من ‎٠١‏ إلى 708 من ‎ethyl acetate‏ في ©01001007:61080. تم تبخير المذيب للتجفيف للحصول على ‎1,1V) 4-bromo-1H-pyrazol-3-amine hydrobromide‏ جم)؛ طيف ‎‘NMR‏ ‎TFAd) 8.13 (5, 1H)‏ + 0148016؛ الطيف الكتلي: 162-164 +14+11. ‎٠‏ تمت إضافة ‎ATV‏ من فورمالديهيد مائي ‎(Je V,£0F) aqueous formaldehyde‏ إلى محلول تم تركيزه من ‎1,0A) 4-bromo-1H-pyrazol-3-amine hydrobromide‏ جم) في ‎methanol‏ (0* مل) وماء )© ‎(Jo‏ عند ‎TY‏ #م. وفي نهاية ‎Adee‏ الإضافة؛ ظهر ناتج ترسيب. تم تقليب المعلق الناتج عند ‎YY‏ "م لمدة ‎V0‏ دقيقة وإضافة ‎(p> »,317( sodium cyanotrihydroborate‏ جزءًا بجزء. ‎٠‏ ثم تقليب المحلول عند ‎YO‏ "م لمدة ‎١‏ ساعة؛ وتخفيفه باستخدام ‎«dichloromethane‏ وغسيله باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ مائية مشبعة؛ وماء؛ ومحلول ملحي. تم تجفيف الطور العضوي باستخدام ‎cmagnesium sulfate‏ وترشيحه وتركيزه. بعد ذلك؛ تمت تنقية الناتج الخام ‎chromatography‏ ومضي على ‎gel‏ .511108 مع الفصل التتابعي باستخدام من صفر إلى 7759 من ‎ethyl acetate‏ في ‎dichloromethane‏ تم تبخير المذيب للتجفيف للحصول على : ‎Gly ‏جم) في صورة زيت أمسفر‎ Ye ( 4-bromo-N,N-dimethyl-1H-pyrazol-3-amine ٠٠ : ‏عند تركه. طيف‎ Jl ‎NMR :(DMSOd6) 2.75 (s, 6H), 7.75 (s, 1H)
MH 190-192 ‏الطيف الكتلي:‎ "١ ‏ه‎
‎yy -‏ - تمت إضافة ‎sodium hydride‏ )£94 ,+ جم 7760 في زيت معدني) إلى محلول تم تركيزه من -4 ‎٠597/( bromo-N,N-dimethyl-1H-pyrazol-3-amine‏ جم) مذاب في ‎٠١( DMF‏ مل) في جو من ‎argon‏ . تم تقليب الخليط الناتج عند "م لمدة 0 دقيقة. وتمت إضافة محلول من : ‎,٠9( tert-butyl 4-methylsulfonyloxypiperidine-1 ~carboxylate‏ جم) في ‎٠١( DMF‏ مل) 0 وتم تقليب خليط التفاعل عند 40 "م لمدة © ساعات وتركه عند ‎TV‏ عم طوال الليل. بعد ذلك؛ تم تبخير ‎DMF‏ وأخذ المادة المتبقية في ‎«dichloromethane‏ وغسيلها باستخدام 0 و11801 مشبع. تم تجفيف الطور العضوي ‎«(magnesium sulphate)‏ وترشيحه وتركيزه. وتمت تتقية المادة المتبقية بواسطة ‎chromatography‏ ومضي على ‎silica gel‏ مع الفصل التتابعي باستخدام من صفر إلى ‎Ye‏ من ‎ethyl acetate‏ في ‎ether‏ 1071ل0600. تم تبخير المذيب للحصول على 0 ‎tert-butyl 4-(4-bromo-3-dimethylamino-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate ye‏ ) لاا جم) في صورة زيت لا لون له يتبلر عند تركه. طيف ‎(DMSOd6) 1.40 (s, 9H), 1.65 (d, 1H), 1.71 (d, 1H), 1.89-1.87 (m, 2H), 2.74 )6 :NMR‏ ‎6H), 2.85 (bs, 2H), 3.93-4.06 (m, 2H), 4.09-4.17 (m, 1H), 7.82 (s, 1H)‏ ‎vo‏ الطيف الكتلي: 373-375 +1+11. ]€[ تم تحضير المركب [4] ‎ip‏ للإجراء الموضح بالنسبة للمركب [١]؛‏ أدى الناتج إلى الحصول : على البيانات المميزة الثالية: طيف : ‎Yi¢o‏
‎yy -‏ - ‎NMR :DMSO0d6) 1.84 (dd, 1H), 1.89 (dd, 1H), 1.99-2.07 (m, 2H), 2.55-2.66 (m, 2H),‏ ‎(d, 3H), 3.03-3.12 (m, 2H), 4.19429 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.69 (bs, 2H),‏ 2.75 ‎(dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.04 (q, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.59 (d, 1H) ¢‏ 7.80 الطيف الكتلي: 14+11+418. ثم تحضير : ‎tert-butyl 4-[4-bromo-3-(methylcarbamoyl)pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate‏ المستخدم كمادة بادئة كالتالي: تم تجفيف المادة المتبقية تحت ضغط منخفض؛ وتعليقها في ‎١( THF‏ مل). ثم تمت إضافة ‎١ methylamine‏ مولار في ‎١7,84( THF‏ مل). وتم تقليب الخليط طوال الليل. بعد ذلك تم ‎٠‏ تركيز خليط التفاعل وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود ‎gh‏ عكسي من نوع ‎silica) Waters X-Bridge‏ © ميكرون» قطر يبلغ ‎cae ١0‏ طول يبلغ ‎١560‏ مم) وخلائط قطبية متناقصة من ماء (تحتوي على ‎acetonitrile 5 ) ammonium carbonate 7 +,Y‏ كسوائل فصل تتابعي. تم تبخير الأجزاء للتجفيف للحصول على : ‎©١79( 4-bromo-N-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide‏ مجم) في صورة مادة صلبة؛ طيف : ‎NMR :(DMSOd6) 2.72 (d, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.09 (q, 1H) ¢ vo‏ الطيف الكتلي: ‎M+H+206‏ ‏تم تقليب ‎4-bromo-N-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide‏ )+©© مجم) و ‎potassium‏ ‎carbonate‏ 074 مجبم) ‎tert-butyl 4-methylsulfonyloxypiperidine-1-carboxylate s‏ ‎Yi¢o‏
‎ave -‏ - ‎VAY)‏ مجم) في ‎(Je ٠١( acetonitrile‏ عند 90 #م طوال الليل. تم تركيز الخليط وإذابة المادة المتبقية في ‎cethyl acetate‏ وغسيلها باستخدام ‎cela‏ ومحلول ملحي؛ وتجفيفها على ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ وتركيزها ‎٠‏ بعد ذلك؛ تمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ ومضي على ‎silica‏ ‎gel‏ مع الفصل التتابعي باستخدام من 60 إلى 7976 ‎ethyl acetate‏ في ‎ether‏ 06001000. تم تبخير ‎٠‏ المذيب للتجفيف للحصول على : ‎tert-butyl 4-[4-bromo-3-(methylcarbamoyl)pyrazol-1 -yl]piperidine-1-carboxylate‏ ) 77 مجم) في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض مائل للصفرة. أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: طيف : ‎NMR :)0115006( 1.42 (s, 9H), 1.79 (dd, 1H), 1.84 (dd, 1H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.71‏ ‎(d, 3H), 2.91 (bs, 2H), 3.974.13 (m, 2H), 4.33-4.43 (m, 1H), 8.05 (q, 1H), 8.15 (s, TH) ¢ 1‏ الطيف الكتلي: ‎M+H+386-388‏ ‏[©] تم تحضير المركب ]0[ وفقًا للإجراء الموضح بالنسبة للمركب [١]؛‏ أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: طيف : ‎NMR :(DMSO0d6) 1.83 (dd, 1H), 1.89 (dd, 1H), 1.99-2.07 (m, 2H), 2.27 (bs, 1H), 2.56-‏ د ‎(m, 2H), 3.03-3.11 (m, 2H), 4204.29 (m, 1H), 7.26 (bs, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H),‏ 2.65 ‎(bs, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.59 (d, 1H) ¢‏ 7.78 الطيف الكتلي: 404 ‎M+H+‏ ‏ثم تحضير :
‎-avYe -‏ ‎tert-butyl 4-[4-bromo-3-carbamoyl-pyrazol-1 -yl]piperidine-1-carboxylate‏ المستخدم كمادة بادئة كالتالي: تم تعليق ‎AY ©) 4-bromo- 1H-pyrazole-3-carboxylic acid‏ مجم) في علتتملطه ‎thionyl‏ ‎AVE)‏ ميكرولتر) وتسخينه ليصل إلى 90 "م لمدة ؟ ساعات. ثم تم تركيز الخليط. تم ‎Chiat‏ ‎٠‏ المادة المتبقية تحت ضغط منخفض؛ وتعليقها في ‎١( THF‏ مل). تمت إضافة ‎ammonia‏ ‎JY se ¥‏ في ‎VY,A) THF‏ مل). ثم تم تقليب الخليط طوال الليل. وتم تركيز ‎Jeli bp ds‏ وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود ‎sh‏ عكسي من نوع ‎Waters X-Bridge‏ ‎silica)‏ © ميكرون؛ قطر يبلغ ‎Fo‏ مم؛ طول يبلغ ‎١٠١‏ مم) وخلائط قطبية متناقصة من ماء (تحتوي على ‎acetonitrile s ) ammonium carbonate IY‏ كسوائل فصل تتابعي. بعد ذلك؛ تم ‎٠‏ تبخير الأجزاء للتجفيف للحصول على ‎4-bromo-1H-pyrazole-3-carboxamide‏ (7 48 مجم) في صورة مادة صلبة بيضاء. طيف: ‎(bs, 1H), 7.48 (bs, 1H), 8.00 (s, 1H) :NMR‏ 7.34 (0115006) الطيف الكتلي: 190 ‎«{M+H+‏ ‏تم تقليب ‎VY) 4-bromo-1H-pyrazole-3-carboxamide‏ مجم) 5 ‎TY) potassium carbonate‏ ‎Vo‏ مجم) و ‎tert-butyl 4-methylsulfonyloxypiperidine-1-carboxylate‏ (11417 مجم) في ‎(Je ٠١( acetonitrile‏ عند 0 2° طوال الليل. تم تركيز الخليط وإذابة المادة المتبقية في ‎cethyl acetate‏ وغسيلها باستخدام ‎elo‏ ومحلول ملحي؛ وتجفيتها على ‎magnesium sulfate‏ وتركيزها. تمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ ومضي على ‎gel‏ 511168 مع الفصل التتابعي باستخدام من 00 إلى ‎ethyl acetate 7٠٠١٠‏ في ‎ether‏ 060701010. تم تبخير المذيب ‎٠‏ - للتجفيف للحصول على :
- YT - ‏كم مجم) في‎ tert-butyl 4-(4-bromo-3-carbamoyl-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate : ‏صورة مادة صلبة. طيف‎
NMR :(DMSOd6): 1.41 (s, 9H), 1.78 (dd, 1H), 1.83 (dd, 1H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.90 (bs, 2H), 4.03 (m, 2H), 4.33-4.41 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.14 (s, 1H). ‏للإجراء الموضح بالنسبة للمركب [١]؛ أدى الناتج إلى الحصول‎ Gy [1] ‏تم تحضير المركب‎ ]1[ 0 : ‏على البيانات المميزة التالية: طيف‎
NMR :(CDCI3) 2.02-2.25 (m, 6H), 3.16-3.26 (m, 2H), 4.09-4.21 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.90 (bs, 211), 7.09 (dd, 1H), 7.31 (ddd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.44 (d, 1H) ¢
M-+H+.409 ‏الطيف الكتلي:‎ ٠ : ‏ثم تحضير‎ tert-butyl N-tert-butoxycarbonyl-N-[3-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-y})-5-(4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-pyridyl]carbamate ‏المستخدم كمادة بادثة كالتالي:‎ : ‏تمت إضافة‎ ١ : ‏جم) إلى معلق تم تقليبه من‎ +, ) 4+) N,N-dimethylpyridin-4-amine ‏جم) و‎ Y,¢ ) 5-bromo-3-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine
‎yy -‏ - ‎AY) di-tert-butyl carbonate‏ ¢ جم) في ‎(Ja +) DMF‏ عند ‎YO‏ *م في جو من ‎nitrogen‏ تم تقليب المعلق الناتج عند ‎YO‏ "م لمدة £0 ساعة. وتم تبخير ‎DMF‏ تحت الضغط المنخفض. تم إجراء امتزاز للخليط على ‎gel‏ 511168. بعد ذلك؛ تمت تنقية الناتج الخام بس ‎chromatography‏ ‏ومضي على ‎silica gel‏ مع الفصل التتابعي باستخدام من صفر إلى 7" ‎methanol‏ في ‎dichloromethane ٠‏ ثم تبخير المذيب للتجفيف للحصول على : ‎tert-butyl N-[5-bromo-3-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-pyridyl]-N-tert-‏ ‎butoxycarbonyl-carbamate‏ ‏) 9756 جم؛ ‎AQ‏ %( في صورة مادة برتقالية ذات لون برتقالي باهت.طيف: ‎NMR :(CDCI3) 1.36 (s, 18H), 7.12 (dd, 1H), 7.38 (ddd, 1H), 7.42 (d, 1H), 8.72 (d, 1H),‏ ‎8.85(d, 1H) ¢ vs‏ الطيف الكتلي: 508-510 ‎M+H+‏ ‏تمت إضافة ‎Y,+ 40) potassium acetate 5 «(p> +, VA) PdCbdppf‏ مل)؛ و ‎4.4,5,5-tetramethyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane‏ ‎١ ¥)‏ جم) على مدار ‎٠١‏ دقائق ‘ إلى محلول ثم تركيزه من : ‎tert-butyl N-[5-bromo-3-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-pyridyl]-N-tert- Vo‏ ‎butoxycarbonyl-carbamate‏ ‏(7.,5 جم) مذاب في ‎(Je Ye) dioxane‏ وتم نزع الغاز ‎ake‏ وفي جو من ‎argon‏ . تم تقليب الخليط الناتج عند ‎Av‏ “م لمدة ؟ ساعات. وتم ترشيح ‎¢pyridine‏ وتبخير الخليط تحت الضغط
- YA - silica gel ‏ومضي على‎ chromatography ‏المنخفض. بعد ذلك « تمت تنقية الناتج الخام بواسطة‎ ‏تم تبخير‎ .0602010170 ether ‏في‎ ethyl acetate 7 460 ‏مع الفصل التتابعي باستخدام من 0 إلى‎ : ‏المذيب للتجفيف للحصول على‎ tert-buty! N-tert-butoxycarbonyl-N-[3-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-y1)-5 -(4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-pyridyljcarbamate ° : ‏جم) في صورة مادة برتقالية ذات لون برتقالي باهت. طيف‎ ,77(
NMR :(CDCI3) 1.33 (s, 18H), 1.39 (s, 12H), 7.10 (dd, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 7.42 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 9.08 (d, 1H) ¢ .M-(boc+pinacol)+H" 374 ‏الطيف الكتلي:‎ ‏وفقا للإجراء الموضح بالنسبة للمركب [١]؛ أدى الناتج إلى الحصول‎ [V] ‏تحضير المركب‎ SIV] ٠ : ‏على البيانات المميزة التالية: طيف‎
NMR :)0118006( 1.78 (dd, 1H), 1.84 (dd, 1H), 1.95-2.02 (m, 2H), 2.10 (bs, 1H), 2.55- 2.63 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 4.13-4.23 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.62 (bs, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.50 (d, 1H) ¢
MAH 423 ‏الطيف الكتلي:‎ ve : ‏طيف‎ [A]
NMR :DMSO0d6): 1.81 (dd, 1H), 1.86 (dd, 1H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.57-2.65 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.04-3.10 (m, 2H), 4.20-4.28 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.48 (ddd, 1H), 7.65 (bs, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.37 (d, 1H) ¢
MAH 450 ‏الطيف الكتلي:‎ _ ٠
‎va -‏ - ]4[ طيف : ‎NMR :1.97 (dd, 1H), 2.02 (dd, 1H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.81-2.90 (m, 2H), 3.213.28 (m,‏ ‎2H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.29 (bs, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.71 (bs, 2H), 7.93 (d,‏ ‎1H), 8.14 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.59 (s, 2H) ¢‏ © الطيف الكتلي: 416 ‎M+H+‏ ‏ثم تحضير : ‎tert-butyl N-tert-butoxycarbonyl-N-[3-(4-cyano-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(4,4,5,5-‏ ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-pyridyl]carbamate‏ ‏المستخدم كمادة ‎Al‏ كالتالي : ‎٠‏ تمت إضافة ‎N,N-dimethylpyridin-4-amine‏ (لا 4 جم) إلى معلق تم تقليبه من : ‎(a> ,55( 5-bromo-3-(4-cyano-1,3-benzoxazol-2-yl)- pyridin-2-amine‏ في ‎DMF‏ (0 5 مل) عند ‎YO‏ ”م في جو من ©010086. تم تقليب المعلق الناتج عند ‎Yo‏ “م لمدة £0 ساعة. ثم تم تبخير ‎DMF‏ تحت الضغط المنخفض. تم إجراء امتزاز للخليط على ‎silica gel‏ وتمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ ومضي على !عع .511168 مع الفصل التتابعي باستخدام من ‎١‏ صفر إلى ‎methanol 7/١‏ في ‎dichloromethane‏ بعد ‎«ll‏ تم تبخير المذيب للتجفيف للحصول على : ‎tert-butyl N-[5-bromo-3-(4-cyano-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-pyridyl]-N-tert-‏ ‎butoxycarbonyl-carbamate‏ ‎Yite‏
‎MY. -‏ — (ل د جم) في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر باهت . طيف : ‎NMR :(CDCI3) 1.42 (s, 18H), 7.51 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.77 (d, 1H),‏ ‎(d, 1H) ¢‏ 8.87 الطيف الكتلي: ‎-M(-Boc)+H+417‏ ‏© تمت إضافة ‎٠,976 4( potassium acetate 5 «(p> +,¥ +A) PdCbdppf‏ جم)؛ و ‎4,4,5,5-tetramethyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane‏ ‎(ax), E77)‏ إلى محلول تم تقليبه ونزع الغاز منه من : ‎tert-butyl N-[5-bromo-3-(4-cyano-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-pyridyl]-N-tert-‏ ‎butoxycarbonyl-carbamate‏ ‎ye.‏ (5 أ جم) مذاب في ‎Ye. ) dioxane‏ مل) على مدار ‎Ye‏ دقائق . ثم تقليب ‎Jada)‏ الناتج عند ‎Ae‏ ‏“م لمدة ؟ ساعات في جو من ‎argon‏ . وتم ترشيح ‎pyridine]‏ تم تبخير الخليط تحثت ضغط منخفض. وبعد ذلك؛ تمت تنقية الناتج الخام بواسطة ‎chromatography‏ ومضي على ‎silica gel‏ مع الفصل التتابعي باستخدام من ‎٠١‏ إلى 7460 ‎ethyl acetate‏ في ‎ether‏ 06001010. وتم تبخبر المذيب للتجفيف للحصول على : ‎tert-butyl N-tert-butoxycarbonyl-N-[3-(4-cyano-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(4,4,5,5- Vo‏ ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-pyridyljcarbamate‏ ‎٠٠ )‏ جم) فى صورة مادة صلبة ذات لون بيج باهت. طيف : ‎Yi¢o‏
- ry -
NMR :(CDCI3) 1.39 (s, 18H), 1.40 5 (s, 12H), 7.48 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 9.03 (d, 1H), 9.09 (d, 1H) ¢ .M(-Boc-pinacol)+H+ 380 ‏الطيف الكتلي:‎ : ‏طيف‎ ]٠١[
NMR :(DMSOd6): 1.79 (dd, 1H), 1.84 (dd, 1H), 1.94-2.04 (m, 2H), 2.55-2.64 (m, 2H), ٠ 3.01-3.10 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 4.13-4.23 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.70 (bs, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.53 (d, 1H) ¢ .11+11 430 ‏الطيف الكتلي:‎ : ‏طيف‎ [VY]
NMR :1.74-1.83 (m, 2H), 1.89 (dd, 1H), 1.94 (dd, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.58-2.68 (m, 2H), ٠ 3.01-3.10 (m, 2H), 4.18-4.29 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.71 (bs, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.35 (d, 1H) ¢
M+H+ 400 ‏الطيف الكتلي:‎ : ‏طيف‎ [VY]
NMR :)0115006(: 1.43 (d, 3H), 1.77 (dd, 1H), 1.82 (dd, 1H), 1.94-2.01 (m, 15 211(, ٠ 2.55-2.62 (m, 2H), 3.01-3.08 (m, 2H), 4.11-4.20 (m, 1H), 4.78-4.86 (m, 1H), 5.24 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.69 (bs, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.60 (d, 1H) ¢
Yn¢o
- ry -
M+H+ 430 ‏الطيف الكتلي:‎ : ‏طيف‎ VY]
NMR :)0115006(: 1.80 (dd, 1H), 1.85 (dd, 1H), 1.95-2.02 (m, 2H), 2.10 (bs, 1H), 2.56-2.63 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.13-4.21 (m, 1H), 4.48 (d, 2H) 5.22 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.62 (bs, 2H), 8.13 (s, ه٠‎ 1H), 8.49 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) ¢
M+H+ 421 ‏الطيف الكتلي:‎ : ‏ثم تحضير‎ tert-butyl N-tert-butoxycarbonyl-N-[3-(7-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-pyridyl]carbamate Vo ‏المستخدم كمادة بادئة كالتالي:‎ : ‏تمت إضافة‎ : ‏جم) إلى معلق تم تقليبه من‎ +, ©) N,N-dimethylpyridin-4-amine ‏جم) و‎ Y ) 5-bromo-3-(7-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine ‏كان‎ .nitrogen ‏في جو من‎ (Je ٠١( DMF ‏مذاب في‎ (aa YAN) di-tert-butyl dicarbonate | ٠١ ‏و‎ (p> Y,AA) di-tert-butyl dicarbonate ‏التفاعل غير كامل وتمت إضافة‎
Yate
‎YY -‏ - ‎١ oY) N,N-dimethylpyridin-4-amine‏ جم) إضافي عند © 7”م وتقليب خليط التفاعل عند م لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تقليب المعلق الناتج عند ‎YO‏ "م لمدة 90 ساعة. ثم تم تخفيف خليط ‎Je lal‏ باستخدام ‎(Je 0+ +) ethyl acetate‏ وغسيله باستخدام ماء ‎X ٠١(‏ 00 مل)؛ وتجفيفه على ‎magnesium sulfate‏ وتركيزه للحصول على زيت ذي لون ‎JE‏ باهت. بعد ذلك. تمصت © تنقية هذا الناتج بواسطة ‎chromatography‏ ومضي على 511168861 مع الفصل التتابعي باستخدام من © إلى ‎77٠١‏ من ‎ethyl acetate‏ في ‎ether‏ 100ال0600. تم تبخير المذيب للتجفيف للحصول على : ‎tert-butyl N-[5-bromo-3-(7-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-pyridyl]-N-tert-‏ ‎butoxycarbonyl-carbamate‏ ‎YA ) \‏ جم؛ ‎Te.‏ %( في صورة مادة صلبة بيضاء. طيف : ‎NMR :(DMSOd6) 1.34 (s, 18H), 4.06 (s, 3H), 6.93 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H),‏ ‎(d, 1H), 8.82 (d, 1H) ¢‏ 8.70 الطيف الكتلي: ‎{M(-Boc)+H+420‏ ‏تمت إضافة ‎«(pa 00٠( PdCbdppf‏ و ‎potassium acetate‏ (4 )1,0 جم)؛ و مح ‎4,4,5,5-tetramethyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane‏ ‎٠,7(‏ جم) على مدار ‎٠١‏ دقائق إلى محلول تم تركيزه من : ‎tert-butyl N-[5-bromo-3-(7-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-pyridyl]-N-tert-‏ ‎butoxycarbonyl-carbamate‏
‏تم تقليب‎ argon ‏مل) تم نزع الغاز منه. وفي جو من‎ 7١( dioxane ‏جم) مذاب في‎ Y,04) ‏لمدة ؟ ساعات. وتم ترشيح الخليط وتبخير ناتج الترشيح تحت ضغط‎ 220A ‏الخليط الناتج عند‎ ‏مع‎ silica gel ‏ومضي على‎ chromatography ‏منخفض. ثم تمت تتقية المادة المتبقية بواسطة‎ ‏بعد ذلك؛ تم‎ .06001000 ether ‏الرطاه في‎ acetate 77860 ‏إلى‎ Yo ‏الفصل التتابعي باستخدام من‎ : ‏هه تبخير المذيب للتجفيف للحصول على‎ tert-butyl N-tert-butoxycarbonyl-N-[3-(7-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-pyridyl]carbamate . ‏صلبة. طيف‎ pala ‏جم) في صورة‎ ١ ,A4 )
NMR :(CDCI3) 1.30 (s, 18H), 1.39 (s, 12H), 4.08 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 9.02 (d, 1H) ¢ Vo -M(-Boc-pinacol)+H+ 386 ‏الطيف الكتلي:‎ : ‏طيف‎ [V €]
NMR :(DMSOd6): 1.79 (dd, 1H), 1.84 (dd, 1H), 1.95-2.02 (m, 2H), 2.10 (bs, 1H), 2.55-2.63 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.14-4.22 (m, 1H), 4.39 (s, 2H) 7.08 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.62 (bs, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.43 ٠ (d, 1H), 8.49 (d, 1H) ¢
M+H+ 435 ‏الطيف الكتلي:‎ ‏م"‎
- Ye ~ : ‏طيف‎ [Vo]
NMR :)0115006(: 1.74-1.84 (m, 2H), 1.89 (dd, 1H), 1.94 (dd, 1H), 2.06 (bs, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.58-2.67 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.18-4.27 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.62 (bs, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.27 (d, 1H) ¢
M+H+ 405 ‏هه الطيف الكتلي:‎ 1y ‏مثال رقم‎ 1-[4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-3-(methylaminomethyl)pyrazol-1- yl]-1-piperidyl]jethanone
Ny NH, 0 ٠.00 ‏خلج‎ ‏و نا يب‎
HN,
CH, : ‏إضافة محلول من‎ Cal 6 ‏على مدار ه دقائق‎ ٠. 1-(1-acetylpiperidin-4-yl)-4-(6-amino-5-(1,3benzoxazol-2-yl)pyridin-3-yl)-1H-pyrazole- 3-carbaldehyde ‏تم تبريده ليصل إلى صفر ثم؛ إلى‎ )١ : ١( dichloromethane / MeOH ‏مجم) في‎ V YY) ‏ملي مول) مذاب في‎ 0,7١ «J +,) OY) methylamine ‏محلول تم تركيزه من‎ ٠١ ‏تم تقليب المحلول الناتج عند صفرام لمدة‎ . (Je + ) methanol ‏مل)‎ 1) dichloromethane ‏م‎ ‏مجم) عند صفرام إلى الخليط‎ YA) Sodium triacetoxyhydroborate ‏دقيقة. ثم تمت إضافة‎
وتقليبه عند صفرام لمدة © ساعات ‎٠‏ وتم تبخير الخليط. تمت إضافة محلول مشبع من ‎sodium hydrogen carbonate‏ واستخلاص الخليط باستخدام ‎methylene chloride‏ « وتجفيفه على ‎emagnesium sulfate‏ وترشيحه وتبخيره تحت ضغط منخفض. تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود طور عكسي من نوع ‎o silica) Waters X-Bridge‏ ‎o‏ ميكرون ‘ قطر يبلغ 5 مم؛ طول يبلغ ‎٠‏ مم وخلائط قطبية متناقصة من ماء (تحتوي على ‎acetonitrile ( ammonium carbonate JOA‏ كسوائل فصل تتابعي. بعد ذلك؛ تم تبخير الأجزاء للتجفيف ؛ وسحقها باستخدام ‎acetonitrile‏ ساخن»؛ وترشيحها وتجفيفها تحت الضغط المنخفض للحصول على : ‎1-[4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-3 -(methylaminomethyl)pyrazol-1-‏ ‎yl]-1-piperidyljethanone ٠١‏ ‎Y ¥)‏ مجم) في صورة مادة ٍ صلبة. طيف : ‎NMR :(CDCI3) 1.86-2.11 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.13-2.24 (m, 1H), 2.24-2.33 (m, 1H),‏ ‎(s, 3H), 2.73-2.84 (m, 1H), 3.21-3.32 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.97-4.06 (m, 1H),‏ 2.60 ‎(m, 1H), 4.70-4.85 (m, 1H), 6.97 (bs, 2H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.54 (s, 1H),‏ 431-4.42 ‎(dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.42 (s, 1H) ¢ \o‏ 7.57 الطيف الكتلي: 446 ‎‘M+H+‏ ‏ثم تحضير : ‎1-(1-acetyl-4-piperidyl)-4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazole-3-‏ ‎carbaldehyde‏ ‏»>
مغض- المستخدم كمادة بادئة كالتالي: تمت إضافة محلول من ‎hydrogen chloride‏ في : ‎2-propanol‏ (لا 4 ميكرولترء 8,9 ملي مول) عند ‎Ye‏ إلى : ‎tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-3 -formyl-pyrazol-1-‏ ‎yl]piperidine-1-carboxylate °‏ ‎A )‏ مجم) ‎٠‏ ثم تم تقليب الخليط الناتج عند ‎YO‏ ثم لمدة ؟ ساعة. وتم ترشيح المادة الصلبة وغسيلها باستخدام ‎isopropanol‏ للحصول على : ‎4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl}-1 -(4-piperidyl)pyrazole-3-carbaldehyde‏ ‎hydrochloride‏ ‎٠‏ (١7١مجم)‏ . تمت إضافة محلول من ‎(Je +, VV) triethylamine‏ إلى ‎hydrochloride‏ ¢— ]1— ‎amine‏ و ‎4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-1 -(4-piperidyl)pyrazole-3-carbaldehyde‏ ‎hydrochloride‏ ‏) 4 مجم) مذاب في ‎(Je V+) CHCl‏ عند ‎ja‏ 0° وتم تقليب المحلول الناتج عند صفرتم ‎٠١ sad ١‏ دقائق . تمت إضافة ‎(Je +, + YY) acetyl chloride‏ إلى الخليط عند صفر"م؛ ثم تم تقليب الخليط عند ‎Yo‏ "م ‎ad‏ 460 دقيقة. تم إجراء امتزاز للخليط على ‎silica gel‏ وتمت تتقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ ومضي على !51116886 مع الفصل التتابعي باستخدام من ‎١‏ ‏إلى 4 / ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ بعد ذلك ؛ تم تبخير المذيب للتجفيف للحصول على : ‎Yite‏
- YA - 1-(1-acetyl-4-piperidyl)-4-[6-amino-5-(1 _3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazole-3- carbaldehyde : ‏مجم) في صورة رغوة ذات لون بيج باهت. طيف‎ Y¢ A)
NMR :(CDCI3): 2.02-2.15 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.23-2.38 (m, 2H), 2.78-2.88 (m, 1H), 3.25-3.36 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 1H), 4.43-4.55 (m, 1H), 4.76-4.87 (m, 1H), 6.92 (bs, © 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 10.09 (s, 1H) ¢ eM+H+431 ‏الطيف الكتلي:‎
NE ‏مثال رقم‎ 2-[2-amino-5-[1-(1 -methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-3-pyridyl}-1,3 -benzoxazole-7- ٠١ carbonitrile
Ne NH;
H,C— " ‏ل(‎ 1 AT is 0 /
N 7 : ‏تمت إذابة‎ tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(7-cyano-1,3 -benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1- yl]piperidine-1-carboxylate Vo
- av -
‎(pe 07 )‏ في ‎trifluoroacetic acid‏ )0 58 ميكرولتر) عند ‎YO‏ 0 وتم تقليب الخليط لمدة ؟ ساعة. بعد التركيز ؛ تمت إذابة المادة المتبقية في ‎١ methanolic ammonia‏ عياري وتركيزها. وبعد ذلك؛ تمت إذابة المادة المتبقية النائجة في ‎dichloromethane 5 (ils Ss 4+ +) methanol‏ ‎٠ )‏ ميكرولتر)؛ ثم تمت إضافة 777 من فورمالديهيد مائي ‎\+,Y) aqueous formaldehyde‏
‏0 ميكرولتر) وتم تقليب الخليط لمدة ‎٠‏ دقائق. تمت إضافة ‎Sodium triacetoxyhydroborate‏ (79,7 مجم) وتم تقليب الخليط لمدة ‎١‏ ساعة. تمت إضافة محلول من ‎١ methanolic ammonia‏ عياري ‎(Je ١(‏ وتم إجراء امتزاز للخليط على ‎silica‏ ثم تمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ ومضي على ‎silica gel‏ مع الفصل التتابعي باستخدام من ؟ إلى ‎AY‏ من ‎methanolic ammonia‏ (لا عياري) في ‎.dichloromethane ٠‏ بعد التركيز؛ تم سحق المادة المثبقية في 01608001. تم الحصول على مادة صلبة من ؛ ‎2-[2-amino-5-{1-(1 -methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-3 -pyridyl]-1,3-benzoxazole-7-‏ ‎carbonitrile‏ ‎YO)‏ مجم). طيف : ‎NMR :(DMSO0d6) 1.95-2.11 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 2H), 4.09-4.20 (m, ٠‏ ‎1H), 7.60 (dd, 1H), 7.67 (bs, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.32 (s,‏ ‎1H), 8.38 (d, 1H), 8.57 (d, 1H) ¢‏ الطيف الكتلي: 400 ‎M+H+‏ ‏ثم تحضير : 1,6
‎ns —‏ - ‎tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(7-cyano-1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1-‏ ‎yl]piperidine-1-carboxylate‏ ‏المستخدم كمادة بادئة كالتالى: تم تقليب خليط من : ‎YY. ) 2-aminopyridine-3-carbaldehyde (300 mg) and 3-amino-2-hydroxy-benzonitrile °‏ مجم) في ‎(Je ٠١( methanol‏ عند ‎٠‏ "م طوال الليل. ثم تم تركيز المعلق الناتج للتجفيف للحصول على ‎Ao) 2-(2-amino-3-pyridyl)-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole-7-carbonitrile‏ 2 مجم) في صورة مادة صلبة ذات لون بني باهت تم استخدامها بدون تتقية إضافية. تم تقليب : ‎2-(2-amino-3-pyridyl)-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole-7-carbonitrile‏ ) مم مجم)
‎manganese dioxides ٠‏ ( 4 مجم) في ‎(Je © +) dichloromethane‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعة. بعد ذلك؛ تم ترشيح خليط التفاعل وتبخير ناتج الترشيح. وتمت تتقية المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود ‎sb‏ عكسي من نوع ‎Waters X-Terra‏ ‎o silica)‏ ميكرون قطر يبلغ 14 مم؛ طول يبلغ ‎١٠‏ مم وخلائط قطبية متناقصة مسن ماء (تحتوي على 708.7 ‎acetonitrile ( ammonium carbonate‏ كسوائل فصل تتابعي. تم تبخير
‎: ‏لأجز اء للتجفيف للحصسول على‎ | Vo ‏مجم) في صورة مادة صلبة‎ ©) 2-(2-amino-3-pyridyl)-1,3-benzoxazole-7-carbonitrile : ‏ذات لون بني باهت. طيف‎
‎Yi¢o
‎Tt -‏ - ‎NMR :(DMSOd6) 6.82 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.67 (bs, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.18 (dd,‏ ‎1H), 8.28 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1H) ¢‏ الطيف الكتلي: ‎(M+H+237‏ ‏تم تقليب خليط من ‎1-bromopyrrolidine-2,5-dione‏ )© 5 مجم) و ‎2-(2-amino-3-pyridyl)-‏ ‎(Je ©) tetrahydrofuran; (ase ©) 1,3-benzoxazole-7-carbonitrile ٠‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. كان التفاعل غير تام وتمت إضافة ‎1-bromopyrrolidine-2,5-dione‏ ‏) 0,¢£ مجم) إضافي عند درجة حرارة الغرفة وثم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. بعد ذلك؛ تم تجميع الراسب الناتج بالترشيح؛ وغسيله باستخدام ‎XY) acetonitrile‏ ؟ مل) وتجفيفه للحصول على وزن ثابت : ‎2-(2-amino-5-bromo-3-pyridyl)-1,3-benzoxazole-7-carbonitrile ٠١‏ ) ولا مجم) في صورة مادة صلبة ذات لون بني باهت. طيف : ‎NMR :: (DMSO0d6) 7.61 (dd, 1H), 7.85 (bs, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.37 (d,‏ ‎1H), 8.39 (d, 1H) 4‏ الطيف الكتلي: 356-358 ‎M(+CH3CN)+H"‏ ‎vo‏ تم شطف : ‎2-(2-amino-5-bromo-3-pyridyl)-1,3-benzoxazole-7-carbonitrile (70 mg), tert-butyl 4-]4-‏ ‎(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate‏ ‎Yeo‏ caesium «(pas 7,5 0( palladium ‏ب‎ (triphenylphosphine) ‏جم)؛ وكلوريد بس‎ ».057( ‏تحت‎ 2° ٠7١ ‏وتقليبه عند‎ nitrogen ‏باستخدام‎ (Je V+) methanol ‏مجم) في‎ V+) fluoride ‏أشعة ميكروويف. تم تبريد خليط التفاعل الخام ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وإجراء امتزاز له‎ ‏مع الفصل التتابعي‎ silica gel ‏ومضي على‎ chromatography ‏وتنقيته بواسطة‎ silica gel ‏على‎ ‏تم تبخير المذيب للتجفيف‎ .06001010 ether ‏في‎ ethyl acetate 7460 ‏باستخدام من © إلى‎ oo : ‏للحصول على‎ tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-(7-cyano-1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]pyrazol-1- yl]piperidine-1-carboxylate : ‏جم) في صورة مادة صلبة ذات لون برتقالي . طيف‎ +,+00 )
NMR :(CDCI3) 1.49 (s, 9H), 1.99-2.05 (m, 2H), 2.182.25 (m, 2H), 2.92 (bs, 2H), 4.26- ٠ 4.40 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.53 (s, 1H) ¢ .M+H+ 486 ‏الطيف الكتلي:‎ >“ ‏مثال رقم‎ [2-[2-amino-5-[1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-3-pyridyl]-1,3-benzoxazol- Vo 7-yllmethanol
Ng NH,
H,C— ( z ~A 5
HO
Yi¢o
تمت إضافة 7١؟/‏ من فورمالديهيد مائي ‎(Je 501 ©) aqueous formaldehyde‏ عند صفر ثم إلى محلول تم تركيزه من : ‎[2-[2-amino-5-{1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl] -3-pyridyl]-1,3 _benzoxazol-7-yljmethanol‏ ) £7 مجم) مذاب في ‎(Je Y) methanol s (Je Y) dichloromethane‏ على مدار © دقائق. تم تقليب المحلول الناتج عند صفرام لمدة ‎٠١‏ دقائق ‎٠‏ تمت إضافة ‎sodium triacetoxyhydroborate‏ ‎Y. )‏ مجم) عند صفر م إلى الخليط وتقليبه عند صفر 5 لمدة ‎١‏ ساعة. ثم ثمت إضافة محلول 7 عياري من ‎ammonia‏ في ‎٠ ) methanol‏ مل) إلى الخليط وإجراء امتزاز له على ‎silica gel‏ بعد ذلك ؛ تمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ ومضي على ‎silica gel‏ مع الفصل التتابعي باستخدام من ؛ إلى ‎V) methanolic ammonia IN‏ عياري) في ‎.dichloromethane‏ ثم ‎٠‏ تبخير المذيب للتجفيف وإجراء إعادة تبر للناتج من ‎acetonitrile‏ للحصول على : ‎[2-[2-amino-5-[1 -(1 -methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-y1}-3 -pyridyl]-1,3 -benzoxazol-7-‏ ‎yl]methanol‏ ‎¥V)‏ مجم) في صورة مادة ‎ala‏ طيف : ‎NMR :(CDCI3) 2.05-2.29 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.98-3.08 (m, 2H), 4.12-4.23 (m, 1H),‏ ‎(s, 2H), 6.88 (bs, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.74 ٠٠‏ 5.09 ‎(s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.32 (d, 1H) ¢‏ الطيف الكتلي: 405 ‎(M+H+‏ ‏ثم تحضير :
‎[2-[2-amino-5-[1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-3-pyridyl}-1,3 -benzoxazol-7-yljmethanol‏ المستخدم كمادة بادئة كالتالي : تمت إضافة ‎A 2-aminopyridine-3-carbaldehyde‏ )+10 مجم) إلى محلول تم تركيزه من ميثيل ‎A+) methyl 3-amino-2-hydroxy-benzoate‏ مجبسم) في ‎(J—— +) methanol‏ ‎٠ (Je ©) dichloromethane y ٠‏ وتم تقليب المحلول الناتج عند 00 لمدة١٠‏ ساعات. ثم تمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ ومضي على ‎silica gel‏ مع الفصل التتابعي باستخدام من ‎١‏ إلى "7 ‎methanol‏ في ‎.dichloromethane‏ تم تبخير المذيب للتجفيف للحصول على : ‎methyl 2-(2-amino-3-pyridyl)-2,3-dihydro-1 ,3-benzoxazole-7-carboxylate‏ ) ف مجم) في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر باهت . بعد ذلك؛ تمت إضافة ‎manganese(iv) oxide‏ ‎٠‏ )£779 مجم) إلى محلول من المادة الصلبة الصفراء )£00 مجم) في ‎dichloromethane‏ )© ‎٠ ( tetrahydrofuran (J‏ مل) ؛ وتم تقليب الخليط عند © ؟تم لمدة ‎Vo‏ ساعة ‎٠‏ ثم ثم ترشيح الخليط وإجراء امتزاز لناتج الترشيح على ‎silica gel‏ وتنقيته بواسطة ‎chromatography‏ ومضي على ‎silica gel‏ مع الفصل التتابعي باستخدام من ‎٠0‏ إلى 7/50 ‎ethyl acetate‏ في ‎petrolum‏ ‏:© . تم تبخير المذيب للتجفيف للحصول على : ‎methyl 2-(2-amino-3-pyridyl)-1 J3-benzoxazole-7-carboxylate | ٠‏ (©؛ ؟ مجم) في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر باهت. طيف : ‎NMR :(CDCI3) 4.06 (s, 3H), 6.79 (dd, 1H), 6.89 (bs, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H),‏ ‎(dd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.44 (dd, 1H) ¢‏ 8.00 الطيف الكتلي: ‎tM+H+270‏
تمت إضافة ‎YYT) 1-bromopyrrolidine-2,5-dione‏ مجم) إلى محلول تم تركيزه من : ‎methyl 2-(2-amino-3-pyridyl)-1,3-benzoxazole-7-carboxylate‏ ) ه71 مجم) مذاب في ‎(Je ٠١( tetrahydrofuran‏ على مدار © دقائق. وتم تقليب المحلول الناتج عند ‎Yo‏ © لمدة ‎١‏ ‏ساعة. بعد ذلك + ثم تبخير المذيب وغسيل الخليط باستخدام ماء وتجفيفه على :
‎phosphorus pentoxide 0‏ تحت الضغط المنخفض للحصول على مادة صلبة ذات لون بني. وتم إجراء امتزاز الخليط على ‎silica gel‏ باستخدام ‎V) methanolic ammonia s chloroform‏ عياري). تمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ ومضي على ‎silica gel‏ مع الفصل التتابعي باستخدام من صفر إلى 77 ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ تم تبخير المذيب للتجفيف للحصول على :
‎methyl 2-(2-amino-5-bromo-3-pyridyl)-1 ,3-benzoxazole-7-carboxylate ٠‏ (5 مجم) في صورة مادة صلبة ذات لون بني باهت. طيف : ‎NMR :)0148006( 3.99 (s, 3H), 7.56 (dd, 1H), 7.85 (bs, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.12 (d, 1H),‏ ‎(s, 1H), 8.35 (s, 1H) ¢‏ 8.29 الطيف الكتلي: 348-350 ‎MH"‏ ‎١‏ تمت إضافة خليط من ‎VV,74) bis (triphenylphosphine)palladium chloride‏ مجم) إلى : ‎tert-butyl 4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1 -yl}piperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‎Y ٠ Ae )‏ مجم) ¢ 5
‘ ‏مد‎ Y4+) methyl 2-(2-amino-5-bromo-3-pyridyl)-1 ,3-benzoxazole-7-carboxylate ‏مجم‎ ‏في جو من‎ (Je 0) ‏تم نزع الغاز منه‎ methanol ‏مذاب في‎ (pe £09 ) caesium fluoride 5 ‏دقيقة. تم إجراء‎ ٠ ‏*م في ميكروويف لمدة‎ ٠7١ ‏الناتج عند‎ slurry ‏تم تسخين الملاط‎ . 0 ‏ومضي على‎ chromatography ‏وتمت تنقية الناتج الخام ب‎ .511168 gel ‏امتزاز للخليط على‎ ‏بعد‎ .dichloromethane ‏في‎ methanol 7 4 ‏إلى‎ ١ ‏الفصل التتابعي باستخدام من‎ as silica gel © : ‏ذلك ؛ تم تبخير المذيب للتجفيف للحصول على‎ methyl 2-[2-amino-5-[1-(1 -tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-3 -pyridyl]-1,3- benzoxazole-7-carboxylate : ‏مجم) في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر باهت. طيف‎ TO)
NMR :(CDCI3) 1.49 (s, 5 9H), 1.97 (dd, 1H), 2.02 (dd, 1H), 2.16-2.23 (m, 2H), 2.84- 0٠ 3.01 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.194.40 (m, 3H), 6.88 (bs, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.48 (d, 1H) ¢ ¢M+H+519 ‏الطيف الكتلي:‎ ‏قطرة بقطرة‎ (THF ‏مولار في‎ ٠ ‏مل‎ +,Y01) Aluminium(lIl) lithium hydride ‏تمت إضافة‎ : ‏إلى‎ ١٠ methyl 2-[2-amino-5-[1-(1 -tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-3 -pyridyl]-1,3- benzoxazole-7-carboxylate
Yi¢e
‎EV -‏ - ‎VF)‏ مجم) مذاب في ‎(Je ©) THF‏ ثم تمت إضافة ‎١7 methanolic ammonia‏ عياري )16 ‎(Ja‏ إلى الخليط وإجراء امتزاز للمحلول على ‎gel‏ 511168 وتبخير المذيب . تمت تنقية الناتج الخام ‎chromatography‏ ومضي على ‎silica gel‏ مع الفصل التتابعي باستخدام من ‎١‏ إلى 18 ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ تم تبخير المذيب للتجفيف للحصول على : ‎tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-[7-(hydroxymethyl)-1,3 -benzoxazol-2-yl}-3-pyridyl]|pyrazol- °‏ ‎1-yl]piperidine-1-carboxylate‏ ‏) 0 مجم) في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر رائق . ‎Cada‏ : ‎NMR :(CDCI3): 1.49 (s, 9H), 1.96 (dd, 1H), 2.00 (dd, 1H), 2.13-2.24 (m, 2H), 2.84-‏ ‎(m, 2H), 4.17-4.44 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.98 (bs, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H),‏ 3.01 ‎(s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.33 (d, 1H) ¢ Va‏ 7.66 الطيف الكتلي: ‎«M+H+491‏ ‏تمت إضافة ‎١ hydrogen chloride‏ عياري في ‎٠١8"7( propanol-2‏ ميكرولتر) إلى : ‎tert-butyl 4-|4-[6-amino-5-[ 7-(hydroxymethyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-3 -pyridyl]pyrazol-‏ ‎1-yl]piperidine-1-carboxylate‏ ‎Ve‏ )27 مجم) . ثم تم تسخين الخليط عند ‎OVA‏ عند ساعة. وتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. بعد ذلك. تمت إضافة محلول من ‎١7 methanolic ammonia‏ عياري إلى الخليط عند صفر م ‎٠‏ وثم إجراء امتزاز لالخليط على ‎gel‏ 511168. ثم تمت تنقية الناتج الخام ب ‎chromatography‏ ومضي على ‎gel‏ 111:8 مع الفصل التتابعي باستخدام من ؟ إلى ‎72٠١‏
- TEA - ‏بعد ذلك؛ تم تبخير المذيب للتجفيف‎ dichloromethane ‏في‎ (NV) methanolic ammonia : ‏للحصول على‎ [2-[2-amino-5-[ 1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-3-pyridyl]-1,3 -benzoxazol-7-yljmethanol : ‏د مجم) في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر باهت . طيف‎ )
NMR :(DMSOd6) 2.04-2.17 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 2H), 2.94-3.08 (m, 2H), 3.33-3.39 © (m, 2H), 4.42-4.51 (m, 1H), 4.92 (d, 2H), 5.51 (t, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.65 (bs, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.54 (d, 1H) ¢
M+H+ 391 ‏الطيف الكتلي:‎ 636 ‏مثال رقم‎ 1-[4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl}-3 -(methoxymethyl)pyrazol-1-yi}-1- yo piperidyl]-2-hydroxy-ethanone
OH Na NH, § N ~ = _N ‏انا‎ ‎Ne 0
MeO ‏واحدة إلى خليط تم تقليبه‎ dads ‏في‎ (Je +, Y4) (2-chloro-2-oxo-ethyl) acetate ‏تمت إضافة‎ : ‏من‎ ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-(methoxymethyl)- 1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2- \o amine
)+4 مجم) ‎1Y) triethylamine s‏ 0+ مل) في ‎CHCl‏ )© مل) عند ‎YT‏ تم. ثم تم تقليب الخليط الناتج عند ‎YY‏ "م لمدة ساعتين وتركيزه للتجفيف. وتمت إضافة ‎eles (Jo Y +) methanol‏ )1 مل) إلى المادة المتبقية متبوعًا بمحلول مائي هيدرات ‎hydrateaqueous‏ من ‎lithium hydroxide‏ ) رف ‎٠‏ جم؛ مو لار) . ثم تقليب المحلول الناتج عند ‎YY‏ م ‎٠‏ بعد ؛ ساعات؛ ثم تركيز خليط ‎oe‏ التفاعل وتنقية الناتج الخام بواسطة ‎chromatography‏ ومضي على ‎silica gel‏ مع الفصل التتابعي باستخدام من صفر إلى £0 ‎VY) methanolic ammonia‏ عياري) في ‎dichloromethane‏ بعد ذلك؛ تم تبخير الأجزاء للتجفيف للحصول على : ‎1-[4-[4-[6-amino-5-(1,3 -benzoxazol-2-y1)-3-pyridyl]-3 -(methoxymethyl)pyrazol-1 -71[-1-‏ ‎piperidyl]-2-hydroxy-ethanone‏ ‎¢Y ) ١‏ مجم) في صورة مادة صلبة. طيف : ‎NMR :(DMSOQd6): 1.77-1.87 (m, 1H), 1 88-2.00 (m, 1H), 2.05-2.14 (mn, 2H), 2.79-2.89‏ ‎(m, 1H), 3.11-3.21 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.78-3.88 (m, 1H), 4.08-4.21 (m, 2H), 4.40 (s,‏ ‎2H), 4.41-4.51 (m, 2H), 4.58 (t, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.66 (bs, 2H), 7.78 (dd, 1H),‏ ‎(dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.50 (d. 1H) ¢‏ 7.84 ‎cadall ١٠‏ الكتلي: 463 ‎M+H+‏ ‏مثال رقم 97 باستخدام إجراء مماثل لذلك الموضح في مثال رقم ‎AR‏ تم استخدام ‎acid chloride‏ الملاتم للحصول على المركبات الموضحة في جدول ‎XXVI‏
—- ‏ارج‎ ‎XXVI ‏جدول‎ ‎N NH, > :
NY
1
R 0 (R?)n ‏الرة‎ ‎R? m R'-A © ‏والملاحظة‎ ‎3-methoxymethyl 1-[1-[(2S)-2- ١ | HYDROXYPROPANOYL]-4- ]١[
PIPERIDYL]PYRAZOL-4-YL 3-hydroxymethyl 1-[1-[(2S)-2-hydroxypropanoyl]-4- ype [Y] piperidyl]pyrazol-4-yl : ‏المستخدم هو‎ acid chloride ‏كان‎ [V] ‏أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة‎ . (S)- (2-chloro-1-methyl-2-oxo-ethyl)acetate : ‏التالية: طيف‎
NMR :(DMSO0d6) 1.21 (d, 1.5H), 1.23 (d, 1.5H), 1.74-1.87 (m, 1H), 1.88-2.00 (m, 1H), © 2.05-2.17 (m, 2H), 2.75-2.89 (m, 1H), 3.1 5.3.26 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 4.08-4.20 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.54 (m, 3H), 4.90-4.98 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.66 (bs, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.50 (d, 1H) ¢
M+H+477 : ‏الطيف الكتلي‎ ‏أدى‎ .)8(- (2-chloro-1-methyl-2-oxo-ethyl) acetate ‏المستخدم هى‎ acid chloride oY] ٠ : ‏الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: طيف‎
_ 85 ‏م‎ \ —
NMR :(DMS0d6) 1.21 (d, 1.5H), 1.23 (d, 1.5H), 1.74-1.87 (m, 1H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.05-2.16 (m, 2H), 2.74-2.87 (m, 1H), 3.1 3-3.26 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 1H), 4.39-4.53 (m, 3H), 4.51 (d, 2H), 4.90-4.97 (m, 1H), 5.25 (t, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.66 (bs, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.55 (d, 1H) ¢
M+H+ 463 ‏الطيف الكتلي:‎ ٠
A ‏مثال رقم‎ 2-[4-[4-[6-amino-5-(1,3 -benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-3 -(methoxymethyl)pyrazol-1-yl]-1- piperidyl}-N-methyl -acetamide
HC ‏م‎ Ne NH; — ( ~ 2 ‏ال‎ ‎= 0
MeO ‏إلى‎ (Je V) DMF ‏في‎ (Je 0.0 YY) 2-chloro-N-methyl-acetamide ‏تمت إضافة محلول من‎ ٠ : ‏تم تقليبه من‎ Jada 3-(1,3-benzoxazol-2-y1)-5-[3 -(methoxymethyl)-1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridin-2- amine ‎٠٠١(‏ مجم) ‎1A) potassium carbonate s‏ مجم) في ‎(Je ©) DMF‏ عند ‎YO‏ تم في جو من ‎argon Ve‏ . تم تسخين المحلول الناتج عند ‎Vo‏ “م طوال الليل. ثم تم تبخير ‎DMF‏ وتنقية المادة ‏المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخد ام عمود طور عكسي من نوع : ‎Yi¢o
—- Soy — ‏مم) وخلائط قطبية‎ ١5١0 ‏مم؛ طول يبلغ‎ ٠ ‏ميكرون؛ قطر يبلغ‎ © silica) Waters X-Bridge ‏كسوائل فصل‎ acetonitrile s ( ammonium carbonate 7 0,7 ‏متناقصة من ماء (تحتوي على‎ : ‏تتابعي. بعد ذلك؛ تم تبخير الأجزاء للحصول على‎ 2-[4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-3 -(methoxymethyl)pyrazol-1-yl]-1- piperidyl]-N-methyl-acetamide ° : ada ‏مجم) في صورة مادة صلبة.‎ 2 9
NMR :(DMSO0d6) 1.98-2.06 (m, 2H), 2.09 (dd, 1H), 2.14 (dd, 1H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.64 (d, 3H), 2.86-2.93 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 4.11-4.19 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.66 (bs, 2H), 7.75 (q, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.50 (d, 1H) ¢ \
M+HH476 ‏الطيف الكتلي:‎ 695 ‏مثال رقم‎ 2-[4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-3 -(hydroxymethyl)pyrazol-1-ylj-1- piperidyl]-N, N-dimethyl-acetamide
HG 0 Na NH, nC ®
H,C ‏ال ~ يبل"‎
LTRS
HO Vo
Yi¢o
- اج تم تحضير مركب العنوان باستخدام إجراء ممائل لذلك الموضح في مثال رقم 18 ؛ فيما عدا أنه تم استخدام ‎2-chloro-N, N-dimethylacetamide‏ بد ل من ‎2-chloro-N-methylacetamide‏ . أدى الناتج إلى الحصول على البيانات المميزة التالية: طيف : ‎NMR :(DMSOd6) 1.94-2.11 (m, 4H), 2.28 (bs, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.90-3.04 (m, 2H),‏ ‎(s, 3H), 3.24 (bs, 2H), 4.07-4.20 (m, 1H), 4.50 (d, 2H), 5.24 (1, 1H), 7.30-7.49 (m, ©‏ 3.04 ‎2H), 7.65 (bs, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.56 (d,‏ ‎1H) ¢‏ الطيف الكتلي: ‎M+H+476‏ ‏مثال رقم ‎Vo‏ ‎2-[2-amino-5-[1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl}-3 -pyridyl]-N-methyl-1,3- ٠١‏ ‎benzoxazole-7-carboxamide‏ ‎Nee NH;‏ ‎N‏ = _ ‎H { A‏ ‎N= 0‏ د ‎N‏ ‎H o‏ تمت إضافة محلول © مولار من ‎chloride‏ 0 في ‎isopropanol‏ (/الا, ‎٠‏ مل) إلى : ‎tert-butyl 4-[4-[6-amino-5- [7-(methylcarbamoyl)-1 ,3-benzoxazol-2-yl]-3-‏ ‎pyridyl]pyrazol-1-ylj piperidine-1-carboxylate Vo‏
- ‏مم‎ ‎Y ‏تم تسخين المحلول الناتج عند 25م لمدة‎ ٠. (Je ©) isopropanol ‏مجم) مذاب في‎ ٠٠١( ‏مل) وتم إجراء‎ ١( diisopropylethylamine ‏ساعة. ثم تم تبخير الخليط للتجفيف « وإضافة‎ .dichloromethane ‏عيساري و‎ ١ methanol ammonia ‏باستخدام‎ silica gel ‏امتزاز للخليط على‎ ‏مع الفصل التتابعي‎ silica gel ‏ومضي على‎ chromatography ‏تمت تنقية الناتج الخام بواسطة‎ ‏بعد ذلك؛‎ dichloromethane ‏عياري) في‎ V) methanolic ammonia IA ‏باستخدام من ؟ إلى‎ oo : ‏تم تبخير المذيب للتجفيف للحصول على‎ 2-[2-amino-5-[1 -(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-3-pyridyl} -N-methyl-1,3-benzoxazole-7- carboxamide : ‏مجم) في صورة مادة صلبة. طيف‎ ay )
NMR :(DMSOd6) 1.81-1.92 (m, 1H), 1.94-2.11 (m, 3H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.642.72 (m, 1H), 2.96 (d, 3H), 3.07-3.17 (m, 2H), 4.17-4.31 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.64 (bs, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.25 (5, 0.5H), 8.31 (s, 0.5H), 8.43 (q, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.57 (d, 1H); 6
MAH+418 ‏الطيف الكتلي:‎ : ‏ثم تحضير‎ Vo tert-butyl 4-[4-[6-amino-5-[7-(methylcarbamoyl)-1,3 -benzoxazol-2-yl]-3- pyridyl]pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate ‏المستخدم كمادة بادثة كالتالي:‎
— مهم تمت إضافة محلول مائي ¥ ‎goes‏ من ‎a ) sodium hydroxide‏ مل) إلى : ‎methyl 2-[2-amino-5-[1-(1 -tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-3 -pyridyl]-1,3-‏ ‎benzoxazole-7-carboxylate‏ ‏) أي مجم) مذاب في ‎methanol‏ ) هه مل) ‎٠‏ ثم ثم تسخين المحلول الناتج عند 06 ثم لمدة ؟ ‎٠‏ ساعة. وتم تبخير الخليط للتجفيف. بعد ذلك ‎٠‏ تمت إضافة ماء ( ‎(Jo "٠‏ وضبط 11م ليكون 6 باستخدام ‎hydrochloric acid‏ مخفف. ثم ثم ترشيح المادة الصلبة الناتجة؛ وغسيلها باستخدام ماء وتجفيفها تحت ضغط منخفض للحصول على : ‎2-[2-amino-5-{1-(1 -tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-3 -pyridyl}-1,3-‏ ‎benzoxazole-7-carboxylic acid‏ ‎YY. ) ٠١‏ مجم) في صورة مادة صلبة صفراء. طيف : ‎NMR :(DMSOd6) 1.46 (s, 9H), 1.80(dd, 1H), 1.85 (dd, 1H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.93‏ ‎(bs, 2H), 3.98-4.12 (m, 2H), 4.35-4.44 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.63 (bs, 2H), 7.83 10 (s,‏ ‎1H), 7.92 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) ¢‏ الطيف الكتلي: 505 ‎M+H"‏ ‎Vo‏ تمت إضافة محلول ؟ مولار من ‎methylamine‏ في ‎(Je +,0Y0) methanol‏ إلى خليط من : ‎2-[2-amino-5-[1-(1 -tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-3-pyridyl}-1,3-‏ ‎benzoxazole-7-carboxylic acid‏ ‎YV2)‏ مجم) و
- Mo" — bis(dimethylamino)methylene-(triazolo [5,4-b]pyridin-3-yl)oxonium hexafluorophosphate ‏يوم. ثم‎ ١ ‏تم لمدة‎ YO ‏تم تسخين المحلول الناتج عند‎ ٠ (Je ١( DMF ‏مجم) مذاب في‎ YAO) ‏وتم تقليب الخليط‎ methanol ‏في‎ (Je +,0Y©) methylamine ‏عياري من‎ ١ ‏تمت إضافة محلول‎ ‏وتم تبخير الخليط للتجفيف وإجراء امتزاز له‎ ٠ ‏محكم الإغلاق لمدة ؟ أيام‎ sad ‏عند 76م في‎ ٠ ‏ومضي على‎ chromatography ‏تمت تنقية الناتج الخام بواسطة‎ ٠ ‏بعد ذلك‎ .811168 gel ‏على‎ ‎.petrolum ether ‏في‎ ethyl acetate 756 ‏إلى‎ ٠١0 ‏مع الفصل التتابعي باستخدام من‎ silica gel : ‏وتم تبخير المذيب للتجفيف للحصول على‎ tert-butyl 4- [4-[6-amino-5-[7-(methylcarbamoyl)- 1,3-benzoxazol-2-yl]-3- pyridyl]pyrazol-1-yl] piperidine-1-carboxylate ١ : ada, ‏مجم) في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر باهت‎ ٠ )
NMR :(DMSO0d6) 1.43 (s, 9H), 1.80(dd, 1H), 1.85 (dd, 1H), 2.01-2.11 (m, 2H), 2.94 (bs, 2H), 2.96 (d, 3H), 4.00-4.13 (m, 2H), 4.36-4.46 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.65 (bs, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.43 (q, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.57 (d, 1H) ¢ vo
M+H+ 518 ‏الطيف الكتلي:‎
Yi¢e
— ‏اي‎ o 7 —
VY ‏مثال رقم‎ 1-[4-[4-[6-amino-5-(1,3 -benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-3 -(methoxymethyl)pyrazol-1 -yl]-1- piperidyl] -2-dimethylaminoethanone 2 ‏ل‎ N= 0 0 007 / ‏لا‎ ‘Oa N_ SN 0 ‏لل‎ NH,
Benzotriazol- 1-yl-[bis(dimethylamino)methylenejoxonium tetrafluoroborate ‏تمت إضافة‎ ٠ : ‏ل مجم) إلى معلق ثم تقليبه من‎ 5( 3-(1,3-benzoxazol-2-y1)-5-[3 -(methoxymethyl)-1 -piperidin-4-ylpyrazol-4-yl]pyridin-2- amine} ‎TYE ) 2-(dimethylamino)acetic acid (ane ١١ )‏ مجم) و ‎4-methylmorpholine‏ )11 +,+ ‎(Ja ٠‏ في ‎٠ ©) NMP‏ مل) عند 8 ثم ‎٠‏ بعد ذلك؛ تم تقليب الخليط عند ‎2°Y0‏ لمدة © ساعات وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام عمود طور عكسي من نوع ‎«C-1 8) Waters OBD‏ ‎silica‏ © ميكرون؛ قطر يبلغ ‎pe "٠‏ طول يبلغ ‎cae YOu‏ معدل تدفق يبلغ ‎tv‏ مل / دقيقة) ‏وخلائط قطبية متناقصة من ماء (تحتوي على ‎acetonitrile ) ammonium carbonate 7,١‏ ‏كسوائل الفصل التتابعي للحصول على مركب العنوان ) ‎٠١١‏ مجم 14 %( . طيف : ‎NMR :)015006( 1.73-1.85 (m, 1H), 1.87-1 98 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.21 (s, ٠ ‎6H), 2.72-2.82 (m, 1H), 3.08 (d, 1H), 3.1 3-3.22 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 4.15-4.23 (m, 1H),
Yi¢e
- MOA — 4.41 (s, 2H), 4.41-4.51 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.66 (bs, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.50 (d, 1H) ¢ 2M+H+ 490 : ‏الطيف الكتلي‎
VY ‏مثال رقم‎ 2-[4-[4-[6-amino-5-(1,3 -benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-3 -(methoxymethyl)pyrazol-1-yl}- 1- oo piperidyl]ethanol ‏م‎ ‎HO _ N= 0 0 +)
N 5
Nr ‏إلا جه‎ : | ‏ر‎ ‏لم‎ NH, تمت إضافة ‎(Je 500٠١( 2-Bromoethanol‏ إلى معلق تم تقليبه من : ‎-(methoxymethyl)-1 -piperidin-4-ylpyrazol-4-yl]pyridin-2-‏ 5-3-(1,3-06020«201-2-71)-3 ‎amine] ١‏ ‎V £0)‏ مجم) 5 ‎YY £) potassium carbonate‏ مجم) في ‎(Je Y) DMF‏ عند ‎٠٠١‏ تم. ثم تم تقليب الخليط عند ‎٠٠١‏ تم لمدة 10 ساعة. بعد ذلك ‎٠‏ تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري باستخدام عمود طور عكسي من نوع ‎silica «C-18) Waters OBD‏ © ميكرون؛ قطر يبلغ ‎Yo‏ مم؛ طول يبلغ ‎٠‏ مم؛ معدل تدفق يبلغ 6 مل / دقيقة) وخلائط قطبية متناقصة من ‎٠‏ ماء (تحتوي على 8,7 / ‎acetonitrile s ) ammonium carbonate‏ كسوائل فصل تتابعي للحصول على مركب العنوان ) 44 مجم) في صورة مادة صلبة. طيف : »>
- ‏06م‎ —
NMR :(DMSOd6) 1.92-2.07 (m, 4H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.95-3.03 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.48-3.57 (m, 2H), 4.07-4.17 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.42 (bs, 1H), 7.405 7.48 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.50 (d, 1H) ¢
M+H+ 449 ‏الطيف الكتلي:‎ 0
Yi¢o

Claims (1)

  1. - ‏يو‎ ‏عناصر_الحماية‎ ‏مركب له الصيغة:‎ -١ ١ ‏ذ‎ Ny NH, 2 N G,. ay 0 6, 65 Y J 67s I
    : ‏حيث‎ VY
    ¢ 17 عبارة عن ‎CH‏ أو ‎(N‏
    ‎JO edhe] ©‏ 6؛
    ‏1 كل من ‎Gs Gs «Gy «Gy‏ يتم اختيارها من ‎Ny CH‏ بشرط أن لا يوجد أكثر من اثتنان من ‎Gas Gy «Gy «Gy VY‏ تمثل 8؛ يتم اختيار حلقة ‎A‏ من : ‎phenyl )© A‏ به استبدال ب ‎RD‏ وبه استبدال اختياري حتى ثلاث مجموعات ‎SR?‏
    ‎(ii 9‏ حلقة ‎monocyclic heteroaryl‏ بها ©- أو ‎-7١‏ ذرات مع ما يصل إلى ثلاث حلقات غير ‎٠‏ متجانسة تم اختيارها من ‎nitrogen oxygen‏ وكبريت ‎sulphur‏ يكون بالحلقة المذكورة ‎١١‏ استبدال ب ل8 وبها استبدال اختياري حتى ثلاث مجموعات 82؛ أو
    ‎bicyclic ring system (iii ٠‏ به ‎«=A‏ 4- أو ‎-٠‏ ذرات؛ حيث تحتوي الحلقة الثنائية المذكورة ‎VY‏ اختيارياً على حوالي ثلاث ذرات ‎dls‏ غير متجانسة تم اختيارها من ‎nitrogen oxygen‏ ‎٠4‏ وكبريت ‎sulphur‏ وبها استبدال اختياري ب ‎RY‏ وبها استبدال اختياري حتى ثلاث ‎Cle sane‏ ‎Yo‏ 2؛ ‎SRT 5‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎R*-X'- VY‏ ‎VA‏ حيث ‎XD‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من : ف ¢ ‎«CO «CH(OR®) «CON(R’) (N(R’)CO «(NR’)CON(R?‏ عله رمق ‎«SO‏ قي ‎O‏
    ‎1,65
    SO:N(R®) ‏«ومورثق)ل‎ «C(R*),0 ‏«رنتاء‎ «C(R)S SC(R*); ‏ضع‎ «C(R)N(R) ٠٠ NR)CR), « Y) rchydrogen ‏حيث كل 187 تم اختيارها على حدة من‎ YY (1-8C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, yy halogeno-(1-6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]lamino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1- Y¢ ¢« 6C)alkyl or amino-(1-6C)alkyl Yo : ‏عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من‎ XT ‏وعندما تكون‎ YY
    ب ‎C(R)N(R’) ٠‏ أ رثعا قثا ‎CH(OR®) «C(R*,0‏ ‎YA‏ حيث ‎WIR‏ أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء:
    R* is hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, 27-5, 27-5)0(, R*-SO,, ‏كط‎ 1 50-0, R*-S-(1-6C)alkyl, R*-S(0)-(1-6C)alkyl, R’-SO,-(1-6C)alkyl, N,N-di- v. (R*)sulphamoyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R’-SO,N(R?), R-SO,N(RY)-(1- © 6C)alkyl, R>-CON(R’), R*0-CON(R?), R*-CON(R®)-(1-6C)alkyl, R*O-CON(R)-(1- YY 6C)alkyl, (R*),N-SO.N(R?), (R*),N-SO,N(RY)-(1-6C)alkyl, (R%);N-CON(R®), (R®),N- ¥¥ CON(R’)-(1-6C)alkyl, R*-CO, R*-CO-(1-6C)alkyl, R*0-CO-(1-6C)alkyl, (R*),NCO, © (R*)LNCO-(1-6C)alkyl, (R*),N-COO, (R*);NCOO-(1-6C)alkyl, cyano, amino, (R®)- vo amino, di-(R®)-amino, amino-(1-6C)alkyl, (R®)-amino-(1-6C)alkyl or di-(R®)-amino- ~~ Y¥% (1-6C)alkyl, wherein each R® present is (1-6C)alky! optionally substituted by 1,2 ‏3ه‎ ١ «substituents independently selected from halogeno, cyano, hydroxy and (1-6C)alkoxy ~~ YA ‏بها استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين‎ alkyl (1-6C) ‏موجودة تكون عبارة عن‎ RO ‏حيث كل‎ 4 : ‏أو ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من‎ ٠ halogeno, cyano, hydroxy and (1-6C)alkoxy ¢ ¢) : ‏يتم اختيار 3 من‎ Laie y ‏"؛‎
    م"
    ay
    O ‏ق‎ «SO «SO, N(R’) «CO «CON(R’) (N(R’)CO (N(RCON(R®) (SO,N(R®) ¢¥ N(R*)SO; «OCR? SCR), 5 N(R®)C(R®), « § : ‏عبارة عن‎ RY ‏حيث 87 لها أي من المعاني التي سبق تعريفها هناء تكون‎ £0 hydroxy-(1-6C)alkyl, 2 (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, 27 ‏,انوللة(1-60)-5-‎ R3-S(0)-(1-6C)alkyl, R*-SO,-(1- 7 6C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R*-SO,N(R®)-(1-6C)alkyl, R’- £A CON(R’)-(1-6C)alkyl, R*0-CON(R®)-(1-6C)alkyl, (R*);N-SO,N(R%)-(1-6C)alkyl, £9 (R*);N-CON(R’)-(1-6C)alkyl, R*-CO, R*-CO-~(1-6C)alkyl, 250-00, R’0-CO-(1- o. 6Calkyl, (R*);NCO, (R*),NCO-(1-6C)alkyl, (R*),NCOO-(1-6C)alkyl, amino-(1- 0) ‘ di-(R®)-amino-(1-6C)alkyl ‏أو‎ 6C)alkyl, (R®)-amino-(1 -6C)alkyl oY ‏بها استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين‎ alkyl (1-6C) ‏موجودة تكون عبارة عن‎ RE ‏كل‎ Cum OF : ‏أو ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على حدة من‎ 0
    ‎halogeno, cyano, hydroxy 00‏ و (1-60) ‎alkoxy‏ ¢ ‎on‏ أو ل8 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة :
    ‎X2- ov‏ حا
    ‎: ‏عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من‎ XE ‏حيث‎ OA
    ‏04 و قي ‎«SO‏ روي ‎«(R")N‏ لسازتعرم) للزاورتعلارمئ) ‎([C(O)ORIN‏ اورت لمرو0؟] ‎«CON(R") «CH(OR") «CO Te‏ مورتعله ‎N(R’)‏ موتعلا (تالامق ,031750 -0 ‎CRN’) «C(R7); SCR), «CRS OCR), «C(R",0 «S0,-0 SO, 0‏ ‎NRNCR), 3 TY‏ ‎OY‏ حيث ‎JS‏ 187 تم اختيارها على حدة من :
    ‎: hydrogen, (1-8C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1- 1 6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, di-(R®)amino~( 1-6C)alkyl, (R¥)-amino-(1 -6C)alkyl lo
    ‏م"
    م1 -
    أو amino-(1-6C)alkyl, wherein R® is (1-6C)alkyl ‏ب‎
    ‎TA‏ بها استبدال اختياري بواحدة؛ أو اثنتين أو ثلاث من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارما
    ‏4 على حدة من :
    ‎alkoxy ( 1 -6C) ‏و‎ halogeno, cyano, hydroxy Ve
    ‎: ‏و0 عبارة عن‎ VW)
    ‎aryl, aryl-(1-6C)alkyl, (3-8C)cycloalkyl, (3-8C)cycloalkyl-(1-6C)alkyl, heterocyclyl, VY
    ‏ل ‎heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl‏ ‎Vi‏ أو مجموعة ‎(3-8C)‏ سيكلو ‎alkyl‏ داخل مجموعة استبدال ‎RY‏ تحمل واحدة؛ أو اثنتين أو ثلاث ‎Vo‏ مجموعات استبدال وأي مجموعة سيكليل غير متجانس أو ‎aryl‏ متجانس داخل مجموعة ‎V3‏ استبدال !8 تحمل اختيارياً ‎١٠‏ ؟ أو “ مجموعات استبدال؛ حيث يتم اختيار مجموعات ‎vy‏ الاستبدال المذكورة على حدة من :
    ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, ureido, YA (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1 -6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, va hydroxy-(1 6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylsulphonyl-(1 -6C)alkyl, Ae cyano-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino-(1- AN 6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, AY (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1-6C)alkylsulphonyl, (1 -6C)alkylamino, di- AY (1-6C)alkoxycarbonyl, (2-6C)alkanoyl, hydroxy-(2-6C)alkanoyl, [(1-6C)alkyllamino, Af (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, N,N-di- Ao [(1-6C)alkyl]carbamoyl, carbamoyl-(1 -6C)alkyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl-(1- AT 6C)alkyl, AY N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkanoylamino, AA
    - Mg N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkylureido, N'-(1-6C)alkylureido, AQ N’,N’'-di-[(1-6C)alkylureido, N,N’-di-[(1-6C)alkyl]ureido, N,N',N’-tri-[(1- qe 6C)alkyl]ureido, 91 N-(1-6C)alkylsulphamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulphamoyl, (1- ay 6C)alkanesulphonylamino, ay N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanesulphonylamino, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxycarbonyl, (1- 4 6C)alkylamino-(2-6C)alkanoyl, di-[(1-6C)alkyl}amino-(2-6C)alkanoyl, (1- 40 6C)alkanoylamino-(2-6C)alkanoyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy-(2-6C)alkanoyl, 41 heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl or heteroaryl-(1-6C)alkyl av ‏تحمل اختيارياً مجموعة أو‎ RY ‏وأي مجموعة سيكليل غير متجانس داخل مجموعة استبدال‎ 9A ‏مجموعتي أوكسو بها استبدال ؛‎ 4 ‏موجودة في تعريف 8*7 التي تتصل ب‎ alkyl ‏في أي مجموعة‎ CH; ‏أو‎ «CHy «CH ‏حيث؛ أي‎ ٠ ‏أو‎ hydroxy ‏التي تتصل ب ©32؛ تحمل اختيارياً مجموعة‎ Q' ‏موجودة في تعريف‎ SX ٠١١ ‏؛ ويمكن اختيارياً استبدالها‎ halogeno ‏وتحمل اختيارياً حوالي ثلاث مجموعات‎ cyano ٠١7 ‏مجاورة في‎ carbon atoms ‏_بواسطة ذرة تم اختيارها من مجموعة ©0؛ 8 أو لا أو ,50 و‎ ٠" 82 ‏كل مجموعة‎ ¢C=C ‏يمكن فصلها اختيارياً بإدخالها داخل سلسلة مجموعة‎ alkyl ‏سلسلة‎ ٠4 : ‏_يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة ويتم اختيارها من‎ halogeno, cyano, hydroxy, amino, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1- ٠١ 6C)alkoxy, (2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, )1- AIC 6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1-6C)alkylsulphonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1- ٠١ 6C)alkyl}amino, (1-6C)alkoxycarbonyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, ٠١ carbamoyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, )1- ١٠ 6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanoylamino, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, ١١١ Yhé¢o
    وا -
    hydroxy-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-f(1- ١١ 6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkoxy, ١٠١ amino-(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkoxy and di-[(1-6C)alkylJamino-(1- 36 6C)alkoxy; ١١ ‏كل مجموعة 83 يمكن‎ oF ‏وعندما تكون « عبارة عن ؟ أو‎ oF JY oY ‏عبارة عن صفرء‎ « 5 : ‏أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ وكل مجموعة 183 موجودة يتم اختيارها من‎ ١١7 hydrogen, halogeno, amino, cyano, sulphamoyl, OR’, 7-1 -6C)alkylsulphamoyl, NNN- ‏اا‎ ‎di-[(1-6C)alkyl]sulphamoyl, trifluoromethyl, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2- ١٠ 8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkoxycarbonyl, halogeno-(1-6C)alkoxy, carbamoyl, ٠ N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)alkanoylamino, (1- ٠١١ 6000 (1-6C)alkylsulphinyl, (1-6C)alkylsulphonyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, ١77 (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoyl, (1-6C)alkanesulphonylamino, amino-(1- ١١ 6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl, ١ (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkoxy, amino-(1-6C)alkoxy, )1- ١١٠ 6C)alkylamino-(1-6C)alkoxy and di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkoxy, wherein ‏منت‎ 75 fluoro-(1-6C)alkyl, aryl, aryl-(1-6C)alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, ‏ا‎ ‎heteroaryl YYA ‏أو‎
    ‎heteroaryl-(1-6C)alkyl, wherein any aryl, heterocyclyl 9‏ ‎VF)‏ داخل تعريف ‎RY‏ تحمل اختيارياً ‎١١‏ 7 أو ؟ مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارما على 7 حدة من
    ‎halogeno, fluoro-(1-6C)alkyl, oxo, cyano, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, (I- ٠١ 8C)alkyl, ‏ير‎
    ‎١١م‎
    (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl or (1-6C)alkoxy; ١١
    ‎VTS‏ أو ملح منها مقبول صيدلانياً. ‎١‏ ؟- مركب له الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية رقم ٠؛‏ حيث يتم اختيار حلقة ‎A‏ من : ‎phenyl )( 7‏ بها استبدال ب !8 وبها استبدال اختياري بمجموعة 82؛ أو ‎(i) Y‏ حلقة أحادية الحلقة بها 0— أو 7- ذرات ‎aryl‏ غير متجانس مع ما يصل إلى ثلاث ذرات ؛ ‏ حلقة ‎nitrogen‏ يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب ل وبها استبدال اختياري بمجموعة ؛ ‎oe‏ أو ‎(if)‏ نظام حلقة ثنائي الحلقة به +4 او 9 أو ‎٠١‏ ذرات؛ حيث تكون الحلقة المرتبطة مع مركز ‎١‏ حلقة ‎pyridinyl‏ عبارة عن حلقة ‎phenyl‏ أو حلقة ‎aryl‏ غير متجانس أحادية الحلقة؛ وحيث ‎A‏ يكون نظام الحلقة الثنائية المذكور يحتوي اختيارياً على ذرتين ذات ‎Alla‏ غير متجانسة تم 4 اختيارها من ‎nitrogen s oxygen‏ وبها استبدال اختياري ب ‎RY‏ وبها استبدال اختياري ‎٠‏ بمجموعة 82؛ أو ملح منها مقبول صيدلانياً. ‎١‏ “- مركب له الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ أو 7؛ حيث 8 تكون عبارة عن 7 مجموعة لها الصيغة : ‎R*-X'- ¥‏ ؛ ‏ حيث ل عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من : ‎«CO «CON(R®) «(N(R*)CO SO,NR®) {NR*SO, (C(R’),0 « ©‏ جتعاله ‎O «SO «SO,‏ ‎OC(R’), «C(R%), «C(R%) N(R?) N(R5)C(R?), « 1‏ ‎١‏ حيث كل 83 تم اختيارها على حدة من ‎alkyl (1-8C) 4 hydrogen‏ ‎A‏ وعندما تكون © عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من : ‎C(RO,N(R®)s 4‏ أر «نتاه صخثقاه
    ‏م"
    ~My —
    : ‏عبارة عن‎ RY ‏أي من المعاني التي تم تعريفها هنا سابقاً؛‎ IRS ‏حيث‎ ٠ hydroxy-(1-6C)alkyl, ١١ (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, R’-S, 2-8 )0(, R*-S0,, 1-5 0-0, ‏بلوللة1-60)-27-5‎ "١ 17-5 ‏,انوللة(1-60)-(0)‎ R*-80,-(1-6C)alkyl, N,N-di-(R*)sulphamoyl, N,N-di- VY (R*)sulphamoyl-(1-6C)alkyl, R*-SO,N(R®), R*-SO,N(R®)-(1-6C)alkyl, R>-CON(R®), y ¢ R’>-CON(R’)-(1-6C)alkyl, R3-CO, R*-CO-(1-6C)alkyl, (R*),NCO, (R*);NCO~(1- Vo 6C)alkyl, cyano, amino, (R®)-amino, di-(R®)-amino, amino-(1-6C)alkyl, (R%)-amino- ١ (1-6C)alkyl or di-(R®)-amino-( 1-6C)alkyl, wherein each R® present is (1-6C)atkyl; VV : ‏يتم اختيارها من‎ XY ‏وعندما‎ talkyl (1-6C) ‏موجودة تكون عبارة عن‎ RO JS ‏حيث‎ VA
    OCR’), ‏رمورنعالا‎ «SON(R®) (N(R*)CO ‏خعلدمه.‎ «CO N(R?) ‏ه.؛ وي يوي‎ ٠ N(RS5)C(R): 5 Ye : ‏عبارة عن‎ RY il ‏أي من المعاني التي تم تعريفها هنا‎ RS ‏حيث‎ 7١
    ‎«alkyl (1-6C)~S-R® «alkyl (1-6C)=alkoxy (1-6C) «alkyl (1-6C) - hydroxy YY‏ ث1 ‎alkyl (1-6C) = CON(R®)-R’ «alkyl (1-6C)~R’-SO, «alkyl (1-6C) -8)0( 7"‏ 00-8 ‎amino - (R°) «alkyl (1-6C) - amino «alkyl (1-6C)—(R*),NCO «alkyl (1-6C)= Y¢‏ - ‎alkyl (1-6C) - amino - (R®) - di 4 alkyl (1-6C) Yo‏ ‎YY‏ حيث كل 85 موجودة تكون عبارة عن (©1-6) ‎calkyl‏ أو ‎RY‏ تكون عبارة عن مجموعة لها ‎YY‏ الصيغة :
    ‎Q I x? _ YA
    ‎: ‏عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من‎ XP ‏حيث‎ YA
    ‎0 «SO «SO; {N)R’ ‏«رتعلارم 2 تاترمعر)‎ «[NJC(O)OR 115017١ v.
    CO «CON(R") 180060 SON)R” ((N(R")SO; «0-80; ¢S0,-0 0 ٠ ١ OCR"); «C(R"), «CRT);NR") s NRHCR, « vY
    ‎YNto
    ‎TA -‏ - ‎FY‏ حيث كل 87 تم اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎talkyl (1-8C)‏ ‎YE‏ وأ0 عبارة عن : ‎heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl or heteroaryl-(1-6C)alkyl, wherein 5‏ ‎any heterocyclyl 71‏ "© داخل مجموعة استبدال ‎RY‏ تحمل اختيارياً ‎٠‏ ؟ أو ¥ مجموعات استبدال؛ حيث يتم اختيار ‎TA‏ مجموعات الاستبدال المذكورة على حدة من : ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, carboxy, (1-8C)alkyl, )2- 1‏ ‎8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1- 5‏ ‎6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, halogeno-(1-6C)alkyl, amino- ١‏ زر -1( ‎(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[(1-6C)alkylJamino-(1-6C)alkyl,‏ ل ‎6C)alkylsulphonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoxycarbonyl,‏ ‎N-(1-6C)alkylcarbamoyl, (1-6C)alkanoylamino, (2-6C)alkanoyl, hydroxy-(2- £¢‏ ‎6C)alkanoyl, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkanoyl, carbamoyl-(1-6C)alkyl, ¢o‏ ‎N-(1-6C)alkylcarbamoyl-(1-6C)alkyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl-(1-6C)alkyl, (1- £7‏ ف ‎6C)alkoxy-(1-6C)alkoxycarbonyl, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkanoyl, di-[(1-‏ ‎6C)alkylJamino-(2-6C)alkanoyl, (1-6C)alkanoylamino-(2-6C)alkanoyl, (1 -6C)alkoxy- ¢A‏ ‎(1-6C)alkoxy-(2-6C)alkanoyl, heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl or £9‏ ‎heteroaryl-(1-6C)alkyl 84‏ )© وأي مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة استبدال 18 تحمل اختيارياً "© مجموعة أو مجموعتي ‎0x0‏ بها استبدال ؛ حيث؛ أي ‎«CH «CH‏ أو ‎CH;‏ في أي مجموعة ‎OF‏ الله موجودة في تعريف ‎RY‏ التي تتصل ب ل أو موجودة في تعريف 0 التي تتصل ب ‎XP of‏ يمكن أن يتم استبدالها اختيارياً بواسطة ذرة 0 أو مجموعة ‎SO;‏ وذرات كربون مجاورة 00 في سلسلة ‎alkyl‏ يمكن فصلها اختيارياً بإدخالها داخل سلسلة مجموعة 0<0؛ أو ملح منها 01 مقبول صيدلانيا.
    ا
    ‎١‏ +؛- مركب له الصيغة 1 وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛ حيث يمكن أن تكون كل مجموعة ‎R?‏ متشابهة أو مختلفة ويتم اختيارها من : ‎halogeno, cyano, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1 -6C)alkoxy, (2- v‏ ‎6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, fluoro-(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylthio, (1- ¢‏ ‎6C)alkylsulphinyl, (1-6C)alkylsulphonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, ©‏ ‎(2-6C)alkanoyl, carbamoyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl] carbamoyl, 1‏ ل ‎(1-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkyl-(1 -6C)alkanoylamino, (1-6C)alkoxy-(1-‏ ‎6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[(1-6C)alkylJamino- A‏ ‎(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy or hydroxy-(1- 4‏ ‎6C)alkoxy; Yo‏ )1 أو ملح منها مقبول صيدلانياً.
    ‎١٠٠١ ‏حيث « عبارة عن‎ of ‏إلى‎ ١ ‏مركب له الصيغة 1 وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ -* ١
    ‎Y‏ أو ‎oY‏ وعندما تكون ‎n‏ عبارة عن ؛ كل ‎RP‏ مجموعة يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ ‎W‏ وكل 83 مجموعة موجودة يتم اختيارها من :
    ‎hydrogen, halogeno, cyano, OR’, trifluoromethyl, (1-8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2- ¢
    ‎8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, carbamoyl, N-(1- °
    ‎6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, (1-6C)alkanoylamino, (1- 1
    ‎6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulphinyl, (1 -6C)alkylsulphonyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1- 7
    ‎6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoyl, (1 -6C)alkanesulphonylamino, (1 -6C)alkoxy- A
    ‎(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1 -6C)alkoxy, amino-(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino-(1- q
    ‎6C)alkoxy and di-[(1 -6C)alkyl]amino-(1-6C)alkoxy, ٠١
    ‎١‏ حيث "8 عبارة عن ‎6C)alkyl‏ 00-1 ؛ أو ملح منها مقبول صيدلانياً.
    - Vv. -
    : ‏حيث‎ ٠ ‏مركب له الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ -+ ١ ‏عبارة عن 011 أو 87؛‎ WY ‏بشرط أن لا يوجد أكثر‎ Ny CH ‏يتم اختيارها من‎ Gas Gy «Gy «Gy ‏عبارة عن ©؛ كل من‎ [ ‘N ‏و64 تمثل‎ G3 «Gy «Gy ‏من اثنان من‎ 6 : ‏يتم اختيار حلقة م من‎ oo
    ‎phenyl (iv) 1‏ بها استبدال ب أ وبها استبدال اختياري بمجموعة ‎oR?‏
    ‎(v) ٠‏ حلقة أحادية الحلقة بها - ‎=f‏ ذرات ‎aryl‏ غير متجانس مع ما يصل إلى ثلاث ذرات ‎A‏ ذات حلقة ‎nitrogen‏ يكون بالحلقة المذكورة استبدال ب 8 واختيارياً بها استبدال بمجموعة ‎SR?‏
    ‎٠‏ (») نظام حلقة ثنائي الحلقة به ‎=A‏ 4- أو ‎-٠١‏ ذرات؛ حيث تكون الحلقة المرتبطة بمركز ‎١١‏ حلقة ‎pyridiny]‏ عبارة عن حلقة ‎phenyl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس أحادية ‎dala‏ وحيث يكؤن ‎٠‏ نظام الحلقة الثنائية المذكور يحتوي اختيارياً على ذرتين ذات حلقة غير متجانسة تم اختيارها ‎٠"‏ من ‎nitrogen 5 oxygen‏ وبها استبدال اختياري ب ‎RY‏ وبها استبدال اختياري بمجموعة ‎RY‏ ‎VE‏ ل8 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة :
    ‎R*-X'- Vo
    ‎: ‏عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من‎ XP ‏حيث‎ VR
    ‎V‏ هو ‎SO‏ روي ‎N(R®SO, SO,N(R%) ‘N(R*)CO «CON(R®) «CO (N(R)‏ طثتاى؛ ‎NRS)C(R)25 C(R) N(R?) «C(R®), <OCR®), YA‏ حيث كل 187 تم اختيارها على حدة من : ‎«alkyl (1-8C) sl hydrogen 4‏
    ‎: ‏عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من‎ XU ‏وعندما تكون‎ ٠
    ‎«CRH),0 Y)‏ وضع أر تالا ث0
    ‎: ‏عبارة عن‎ RY dil ‏أي من المعاني التي تم تعريفها هنا‎ IRS ‏حيث‎ YY
    ‎hydroxy-(1-3C)alkyl, (1-6C)atkoxy-(1-3C)alkyl, 07-5, R’-8(0), R*-S0,, R*-80,-0, yy
    - vy - R’-S-(1-3C)alkyl, 2-0-1 -3C)alkyl, R>-S0,-(1-3C)alkyl, N.N-di-(R’)sulphamoyl, 4 N,N-di-(R*)sulphamoyl-(1-3C)alkyl, R*-SON(R®), R*-SO,N(R®)-(1-3C)alkyl, ‏كيز‎ Yo CON(R’), R*-CON(R®)-(1-3C)alkyl, R*-CO, R’-CO-(1-3C)alkyl, (R¥,NCO, ‏صل‎ ‎(R*);2NCO-(1-3C)alkyl, cyano, amino, (R®)-amino, di-(R®)-amino, amino-(1-3 C)alkyl, 7١ (R%)-amino-(1-3C)alkyl or di-(R%)-amino-(1-3C)alkyl, YA talkyl (1-3C) ‏موجودة تكون عبارة عن‎ R® ‏حيث كل‎ 4 : ‏وعندما أل يتم اختيارها من‎ ©. 002 N(R*)SO, «SO,N(R®) ‏000لا‎ «CON(R®) «CO (N(R) (SO, «SO ‏و‎ ¥ NR3CR®),s ٠ : ‏عبارة عن‎ RY ‏حيث 85 لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا سابقاًء‎ “+ R’- «alkyl (1-3C)-S-R® «alkyl (1-3C)~alkoxy (1-6C) «alkyl (1-3C) - hydroxy ve 00-8 «alkyl (1-3C) - CON(RY)-R’ alkyl (1 -3C)~R’-80; «alkyl (1-3C) - S(O) Yo - amino - (R°) «alkyl (1-3C) - amino «alkyl (1-3C)=(R*1NCO «alkyl (1-3C)- v1 alkyl (1-3C) ‏با‎ ‏أو ض‎ FA di-(R%)-amino-(1-3C)alkyl ~ ¥4 talkyl (I1-3C) ‏موجودة تكون عبارة عن‎ RE ‏حيث كل‎ ٠ : ‏أو !8 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة‎ ١ Q-X2- £Y : ‏عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من‎ XP ‏حيث‎ EF 0 «SO ‏ترم 11) تتازلا يوي‎ «IN[C(O)NR),] N]C(O)OR? N[SO,NR"),] + 4 CO «CONR’) 1700 SO,N(R’) «N(R")SO, (0-80, ¢S0O,-0 «CRN0 + go OCR"), «CR"), «CR",NR") 187007 ‏م‎ £1 ‏م"‎
    = AVY - : ‏عبارة عن‎ Q's talkyl (1-8C) ‏أو‎ hydrogen ‏حيث كل 187 تم اختيارها على حدة من‎ gy heterocyclyl, heterocyclyl-(1-3C)alkyl, heteroaryl EA ‏أو‎ £4 ‏داخل‎ heterocyclyl ‏المذكور أو مجموعة‎ heterocyclyl ua heteroaryl-(1-3C)alkyl ٠ : ‏يتم اختيارها من‎ heterocyclyl-(1-3C)alkyl ‏ده‎ ‎piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydro-2 H-pyranyl, azetidinyl, ° Y 1,1-dioxotetrahydro-1 ;4-thiazinyl, imidazolinyl, azepanyl, 1 H-imidazolyl, 1,4- oy diazepanyl, (1R,5 S)-8-azabicyclo[3.2.1 Joctanyl, quinuclidinyl, (3R)-quinuclidinyl, of 3 4,43,5,6,7,8,8a-octahydro-2 H-quinolinyl, 3 ,4,6,7,8,8a-hexahydro-1 H-pyrrolo[2,1- oo ¢]pyrazinyl, 3 ,8-diazaspiro[5.5]undecanyl, 2,8-diazaspiro[4.5]decanyl, 4,9- el diazaspiro[5.5Jundecanyl, 2,3 ,3a,4,6,6a-hexahydro-1 H-pyrrolo[3,4-c]pyrrolyl, 3,9- ov diazaspiro[5.5]Jundecanyl and (18,4S)-3,6-diazabicyclo[2.2.1 Jheptanyl, and said oA heteroaryl oq ‏أو‎ ٠ ‏؛ حيث كل منهم‎ pyrazolyl ‏عبارة عن‎ heteroaryl -(1-3C)alkyl Jala heteroaryl ‏مجموعة‎ ١
    : ‏.ينتج اختيارياً‎ ١7 halogeno, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, carboxy, (1-8C)alkyl, (2- vy 8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1 -6C)alkoxy, halogeno-(1 -6C)alkoxy, hydroxy-(1- 1¢ 6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1 -6C)alkyl, cyano-(1 -6C)alkyl, halogeno-(1 -6C)alkyl, amino- 5 (1-6Calkyl, (1 -6C)alkylamino-(1 -6C)alkyl, di-[(1 -6C)alkyl]amino-(1 -6C)alkyl, (1- 157 6C)alkylsulphonyl, (1 -6C)alkylamino, di-[(1 -6C)alkyl}amino, (1 -6C)alkoxycarbonyl, ay N-(1-6C)alkylcarbamoyl, (1 -6C)alkanoylamino, (2-6C)alkanoyl, hydroxy-(2- TA 6C)alkanoyl, (1 -6C)alkoxy-(2-6C)alkanoyl, carbamoyl-(1-6C)alkyl, N-(1- 14 Yi¢o
    ‎vy -‏ - ‎6C)alkylcarbamoyl-( 1-6C)alkyl, N,N-di- [(1 -6C)alkyl]carbamoyl-( 1-6C)alkyl, (1- Ye‏ ال ‎6C)alkoxy-(1 -6C)alkoxycarbonyl, (1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkanoy] , di-[(1-‏ ‎6C)alkyl]amino-(2-6C)alkanoyl, (1 -6C)alkanoylamino-(2-6C)alkanoyl, (1-6C)alkoxy- 77‏ ‎-6C)alkoxy-(2-6C)alkanoyl, heterocyclyl, heterocyclyl-(1 -6C)alkyl, heteroaryl 7‏ 1( 74 أو ‎heteroaryl-(1-6Calkyl‏ ؛» وأي مجموعة ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة استبدال ‎RY‏ تحمل ‎vo‏ اختيارياً مجموعة أو مجموعتي ‎x0‏ بها استبدال ؛ حيث؛ أي ‎«CHa (CH‏ أو ‎CIs‏ في أي ‎VR‏ مجموعة ‎alkyl‏ موجودة في تعريف “8 التي ‎Ja‏ ب !© أو موجودة في تعريف '0 التي ‎VY‏ تتصل ب © يمكن أن يتم استبدالها اختيارياً بواسطة ذرة 0 أو مجموعة :50 وذرات ‎VA‏ كربون مجاورة في سلسلة ‎alkyl‏ يمكن فصلها اختيارياً بإدخالها داخل سلسلة مجموعة ‎FC=C‏ ‎Ve‏ 82 يتم اختيارها من : ‎halogeno, cyano, (1-8Calkyl, (1 -6C)alkoxy, (1 -6C)alkylthio, (2-6C)alkanoyl, (1- Ae‏ ‎6C)alkylamino, carbamoyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, NN-di- [(1-6C)alkyl]carbamoyl, ~~ A)‏ ‎(1-6C)alkoxy-(1 -6C)alkyl, hydroxy-(1 -6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1 -6C)alkoxy, (1- AY‏ ‎6C)alkylamino-(1 -6C)alkyl or hydroxy-(1 -6C)alkoxy; AY‏ ‎Ag‏ « عبارة عن 00 ‎١‏ أو ؛ وعندما تكون « عبارة عن ‎JS 0Y‏ 83 مجموعة يمكن أن تكون ‎Ao‏ متشابهة أو مختلفة؛ ‎JS‏ 13 مجموعة موجودة يتم اختيارها من ‎bromo « fluoro <hydrogen‏ ‎AR‏ ء ‎trifluoromethyl OR’ methylcarbamoy] « hydroxymethyl ٠ Cyano « chloro‏ « ‎methyl AY‏ أو ‎٠» propyl‏ حيث ‎RY‏ عبارة عن ‎methyl‏ أى ‎trifluoromethyl‏ ؛ أو ملح منها مقبول ‎AA‏ صيد ‎Lay‏ : ‎١‏ #- مركب له الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث : ‎w ¥‏ عبارة عن 011 ‎NJ‏ ‎vw‏ [ عبارة عن 0؛ م"
    ‎"ve -‏ - ؛ كل من ‎Gay Gs «Gy «Gy‏ يتم اختيارها من ‎Ns CH‏ بشرط أن لا يوجد أكثر من اثنان من ‎G3 «G; © °‏ و64 تمثل ‎IN‏ ‏يتم اختيار حلقة م من : ‎phenyl (i) Vv‏ بها استبدال ب أ وبها استبدال اختياري بمجموعة 2؛ أو ‎thiazolyl » thienyl » pyridinyl « pyrazolyl (ii) A‏ أو ‎,2,3-triazolyl‏ 17-1 يكون بالحلقة 4 المذكورة استبدال ب ل18 ‎les‏ استبدال اختياري بمجموعة ‎SR?‏ ‎1H-indazolyl ٠ 4-benzodioxinyl ¢2,3-dihydro-1 ٠ quinolyl » naphthyl (iii) Vo‏ ¢ -111 ‎indolyl ١‏ أو ‎13-benzodioxolyl‏ ؛ حيث يكون نظام الحلقة الثنائية المذكور به استبدال ‎٠١‏ اختياري ب ‎RY‏ وبه استبدال اختياري بمجموعة ‎RY‏ ‎VY‏ ل8 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة : ‎٠‏ الوك ‎Vo‏ حيث ‎X!‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من 0« 80 1802 ‎‘CO N(R’)‏ ‎(NR)CO CONR® 11‏ علوي ‎OCR’, «C(R%),0 (NR)SO,‏ .خققا؛ ‎Vv‏ :8:0 و١70©0‏ 1008 حيث كل ‎RY‏ تم اختيارها على حدة من ‎hydrogen‏ أو ‎(1-8C)‏ ‎alkyl ٠8‏ وعندما تكون ل عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من ‎CR) «C(R*);0‏ 13 أ ‎«C(R),NR®)‏ حيث ‎RS‏ لها أي من المعاني التي تم تعريفها هنا سابقاًء ‎RY‏ عبارة عن : ‎hydroxy-(1-3C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-3C)alkyl, R>-S, R*-8(0), 87-50 R’-S0,-0, Y.‏ ‎R*-S-(1-3C)alkyl, R*-S(0)-(1 -3C)alkyl, R*-S0,-(1-3C)alkyl, N,N-di-(R’)sulphamoyl, 7‏
    ‎N.N-di-(R*)sulphamoyl-(1-3C)alkyl, R*-SO.N(R®), R*-SO,N(R®)-(1 -3C)alkyl, R®- YY‏ ‎CON(R’), R>-CON(RY)-(1-3C)alkyl, 187-00, R*-CO-(1-3C)alkyl, (R*),NCO, yy‏ ‎(R*)2NCO-(1-3C)alkyl, cyano, amino, (R®)-amino, di-(R%)-amino, amino-(1-3C)alkyl, 4‏ ‎(R®)-amino-(1-3C)alkyl or di-(R®)-amino-(1-3C)alkyl, wherein each R® presentis (I1- Yo‏ ‎3C)alkyl; 975‏
    - ‏ولا‎ - ‘alkyl (1-3C) ‏موجودة تكون عبارة عن‎ RE ‏حيث كل‎ ١ ‏60رثقل‎ «CON(R®) «CO N(R’) «SO; «SO «0 ‏وعندما ا يتم اختيارها من‎ YA ‏حيث ”8 لها أي من المعاني التي سبق‎ (NROCR)5 00083: 0000750, ‏807067؛‎ ٠ : ‏عبارة عن‎ RY lia ‏تعريفها‎ ©. hydroxy-(1-3C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-3C)alkyl, 7-5-4 1-3C)alkyl, R’-S(0)~( I- ‏ص‎ ‎3C)alkyl, R>-80,-(1-3C)alkyl, R*-CON(R?)-(1-3C)alkyl, R>-CO-(1-3C)alkyl, YY (R*);NCO-( 1-3C)alkyl, amino-(1-3 C)alkyl, (R%-amino-~( 1-3C)alkyl 7» ‏؛؟ أو‎ di-(R%)-amino-(1-3C)alkyl ~ Yo ‘alkyl (1-3C) ‏حيث كل 85 موجودة تكون عبارة عن‎ : ‏أو !8 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة‎ © Q 1_ x2 _ YA N[C(O)R'] ‏يروي لارتع)‎ «SO «0 ‏حيث 12 عبارة عن رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من‎ 4 700 «CONR") «CO ‘N[SO-N(R");] «N[C(O)OR] {N[C(ON(R'),] ٠ CR"LNR") ‏مرت‎ «OCR"), ‏درتت‎ S02-0 SO2-0 NR)SO; «(R)SO,N ‘alkyl (1-8C) ‏أو‎ hydrogen ‏اختيارها على حدة من‎ SRT ‏و:(010870)87 حيث كل‎ £Y : ‏عبارة عن‎ Ql gv heteroaryl-(1-3C)alkyl, ‏أى‎ heterocyclyl-(1-3C)alkyl, heteroaryl ¢¢ ‏يتم‎ heterocyclyl-(1-3C)alkyl Jala heterocyclyl 4c gana ‏المذكور أو‎ heterocyclyl ‏حيث‎ £0 : ‏اختيارها من‎ gn piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydro-2 H-pyranyl, azetidinyl, ey 1,1-dioxotetrahydro-1 »4-thiazinyl, imidazolinyl, azepanyl, 1 H-imidazolyl, 1,4- ‏ب‎ ‎diazepanyl, (1 R,55)-8-azabicyclo[3.2.1 Joctanyl, quinuclidinyl, (3R)-quinuclidinyl, £9
    ~ ‏ولا‎ ‎3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2 H-quinolinyl, 3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1- ou c]pyrazinyl, 3,8-diazaspiro[5.5]undecanyl, 2,8-diazaspiro[4.5]decanyl, 4,9- 5١ diazaspiro[5.5]undecanyl, 3 ,3a,4,6,6a-hexahydro-1H-pyrrolo[3 ,4-c]pyrrolyl, 3,9- oY diazaspiro[$.5]undecany! and (1S,4S)-3,6-diazabicyclo[2.2.1 Jheptanyl, and said oy heteroaryl or the heteroaryl within the heteroaryl -(1-3 C)alkyl group is pyrazolyl o¢ : ‏حيث ينتج كل منهم اختيارياً‎ 00 heteroaryl -(1-3C)alkyl group is pyrazolyl, each of which optionally bears a halogeno, ©1 trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, carboxy, (1 -8C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2- ov 8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, halogeno-(1-6C)alkoxy, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1- oA 6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, halogeno-(1 -6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, 4 (1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino-(1 -6C)alkyl, (1- Te 6C)alkylsulphonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoxycarbonyl, 1 N-(1-6C)alkylcarbamoyl, (1-6C)alkanoylamino, (2-6C)alkanoyl, hydroxy-(2- ay 6C)alkanoyl, (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkanoyl, carbamoyl-(1 -6C)alkyl, N-(1- ay 6C)alkylcarbamoyl-(1-6C)alkyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl-(1 -6C)alkyl, (1- 1 6C)alkoxy-(1-6C)alkoxycarbonyl, (1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkanoyl, di-[(1- lo 6C)alkylJamino-(2-6C)alkanoyl, (1-6C)alkanoylamino-(2-6C)alkanoyl, (1 -6C)alkoxy- 1 (1-6C)alkoxy-(2-6C)alkanoyl, heterocyclyl, heterocyclyl-(1-6C)alkyl, heteroaryl or av heteroaryl-(1-6C)alkyl, and any heterocyclyl group TA ‏أو مجموعتي‎ Ac gana ‏مجموعة استبدال 8 تحمل اختيارياً‎ Jala heterocyclyl ‏وأي مجموعة‎ 4 ‏موجودة في تعريف‎ alkyl ‏في أي مجموعة‎ CH; ‏أو‎ «CH, «CH ‏بها استبدال ؛ حيث؛ أي‎ #0 7٠ ‏يمكن أن يتم‎ XP ‏تتصل ب أل أو موجودة في تعريف '0 حيث تكون متصلة ب‎ IRE VY alkyl ‏وذرات كربون مجاورة في سلسلة‎ SO; ‏استبدالها اختيارياً بواسطة ذرة 0 أو مجموعة‎ VY
    - vy - (C=C ‏يمكن فصلها اختيارياً بإدخالها داخل سلسلة مجموعة‎ YY : ‏يتم اختيارها من‎ 82 4 halogeno, cyano, (1-8C)alkyl, (1 -6C)alkoxy, (1-6C)alkylthio, (2-6C)alkanoyl, (1- ve 6C)alkylamino, carbamoyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di- [(1-6C)alkyl]carbamoyl, V1 (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkoxy-(1-6C)alkoxy, (1- Vy 6C)alkylamino-(1-6C)alkyl or hydroxy-(1-6C)alkoxy; YA ‏كل 83 مجموعة يمكن أن تكون‎ oY ‏وعندما تكون « عبارة عن‎ oY ‏أو‎ ١ ‏عبارة عن صفر؛‎ « VA bromo « fluoro hydrogen ‏موجودة يتم اختيارها من‎ de game 83 ‏متشابهة أو مختلفة؛. وكل‎ As « trifluoromethyl «OR’® ٠ methylcarbamoyl « hydroxymethyl « cyano « chloro « A) ‏؛ أو ملح منها مقبول‎ trifluoromethyl ‏أى‎ methyl ‏عبارة عن‎ R® ‏؛ حيث‎ propyl ‏أو‎ methyl AY ‏صيدلانيا.‎ AY : ‏حيث‎ ١٠ ‏الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ 4 pyridine ‏مشتق‎ =A) «CH ‏عبارة عن‎ WY ‏عبارة عن 0؛‎ ١ Gs «G2 «Gi ‏بشرط أن لا يوجد أكثر من‎ Ns CH ‏يتم اختيارها من‎ Gay Gs «Gp «Gy ‏؛ كل من‎ IN ‏و6 تمثل‎ © : ‏حلقة م عبارة عن‎ phenyl, pyrazol-4-yl, pyridin-3-yl, thien-2-yl, thiazol-5-yl, 1H-1,2,3-triazol-4-y! or 7 3H-1,2,3-triazol-5-yl ring, wherein said ring is substituted by hydroxymethyl, 2- A hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, methoxymethyl, cyanomethyl, acetyl, 2- 4 methoxyacetyl, 3-methoxypropionyl, 3 -methoxy-2-methyl-propionyl, hydroxyacetyl, ٠١ 2-hydroxypropionyl, 2-aminoethyl, 2-methylaminoethyl, 3- ١١ 7:5
    - YA = methylaminopropylcarbamoyl, 2-methylaminoethylcarbamoyl, 2-dimethylaminoethyl- ٠ N-methylcarbamoyl, 2-aminoethoxy, 2-methylaminoethoxy, 3-aminopropoxy, 3- VY methylaminopropoxy, 4-methylaminobutoxy, 2-methoxyethoxy, ethylsulphonyl, )¢ methylsulphonyl, methylsulphonyloxy, methylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl, Yo dimethylsulphamoyl, 2-hydroxyethylsulphamoyl, cyclopropylsulphamoyl, 5 methanesulphonamido, acetamido, carbamoyl, methylcarbamoyl, VV cyclopropylcarbamoyl, 2-hydroxyethylcarbamoyl, dimethylamino, 2- YA dimethylaminoethylcarbamoyl, 3 -dimethylaminopropylcarbamoyl, 2- 4 diethylaminoethylcarbamoyl, 3 -diethylaminopropylcarbamoyl, cyano, cyanomethyl, Ye aminomethyl, dimethylaminomethyl, 2-(dimethylamino)ethoxy, 2- 7 (diethylamino)ethoxy, 3-(dimethylamino)propoxy, 3-(diethylamino)propoxy, YY pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-2-yl, piperazin-1 -yl, piperidin-4-yl, yy piperidin-3-yl, pyrazol-3-yl, tetrahydropyran-2-yl, tetrahydropyran-4-yl, azetidinyl, Y¢ 1,1-dioxotetrahydro-1 -4-thiazinyl, imidazolinyl, azepanyl, 4-aminoazepan-1- Yo ylcarbonyl, azepan-4-yloxy, 4-(4-piperidyl)piperidin-1 -ylcarbonyl, 1 H-imidazolyl, Ya 1,4-diazepanyl, (1 R,58)-8-azabicyclo[3.2.1 Joctanyl, quinuclidinyl, (3R)-quinuclidinyl, ١ 3,4,4a,5,6,7,8, 8a-octahydro-2 H-quinolinyl, 3,4,6,7,8, 8a-hexahydro-1 H-pyrrolo[2,1- YA c]pyrazinyl, 3,8-diazaspiro[5.5Jundecan-3-ylcarbonyl, 2,8-diazaspiro[4.5]decan-8- Ya ylcarbonyl, 3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl carbonyl, (18,4S)-3,6- Ye diazabicyclo[2.2.1] heptan-6-ylcarbonyl, 3-aminoazetidin- 1-ylcarbonyl, pyrrolidin-1- 79 ylmethyl, (3S)-3-aminopiperidin-1 -ylcarbonyl, (2S)-pyrrolidin-2-yljmethyicarbamoyl, 79 4,9-diazaspiro[5.5]undecan-4-ylcarbonyl, 2,3,3a,4,6,6a-hexahydro- 1 H-pyrrolo[3,4- 71 c]pyrrol-5-ylcarbonyl, (3R)-3-(2-aminoethyl)-1 -piperidylcarbonyl, piperidin-4- Ye Yi¢o
    - va - ylmethyl, 1-methylpyrrolidin-3-yl, 1 -methylpyrrolidin-3-ylmethyl, 1- Yo methylpyrrolidin-3-ylmethoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-yloxy, 1- 1 methylpyrrolidin-3-yloxy, 2-(1 -methylpyrrolidin-3-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-1-ylethyl, vv 3-pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-1 -methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy, 2-(1-methylpyrrolidin-2- YA yDethylcarbamoyl, piperidin-3-ylmethyl, 1 -methyl-piperidin-3-yl, 1-methyl-piperidin- ~~ ¥4 3-ylmethoxy, 1 -methyl-piperidin-3-yloxy, piperidin-3 -ylmethoxy, 2-(1-methyl- &o piperidin-3-yl)ethoxy, 3-(1 -methyl-piperidin-3-yl)propoxy, piperidin-3-ylcarbamoyl, ١ (3R)-piperidin-3-ylmethylcarbamoyl, piperidin-4-yloxy, 1 -methyl-piperidin-4- ‏ل‎ ‎ylmethoxy, azetidin-3 -ylmethyl, 2-azetidinylethyl, 3-azetidinylpropyl, 1-methyl- 31 azetidin-3-yl, 1 -methyl-azetidin-3-ylmethyl, 2-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(3- 23 hydroxy-pyrrolidin-1 -yDpropyl, 3-(3 -hydroxymethyl-pyrrolidin-1 -yDpropyl, 3-(2- to hydroxymethyl-pyrrolidin-1 -yDpropyl, 2-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1 -ylethyl, 2- 1 (4-hydroxypiperidin-1-yl)ethyl, 3-(4-hydroxypiperidin-1-yl)propyl, 1 -acetylpiperidin- ‏ا‎ ‎4-yl, 1 -methoxyacetylpiperidin-4-yl, 1 -hydroxyacetylpiperidin-4-yl, 1- ‏يت‎ ‎hydroxyacetylpiperidin-4-yl, 1 -(2-hydroxypropionyl)piperidin-4-yl, 5- £9 (methylcarbamoyl)-1 -methyl-pyrrolidin-3-yl, 3-pyrrolidin-1 -ylpropoxy, 2-pyrrolidin- 8. 1-ylethoxy, 2-(1 -methylpiperidin-2-yl)ethoxy, 3 -(1,1-dioxotetrahydro-1,4-thiazin-4- 0) yDpropoxy, 2-(piperazin-1 -yDethyl, 2-(1 -methyl-piperazin-4-yl)ethoxy, 3-(1 -methyl- oY piperazin-4-yl)propoxy, 2-(1 -methyl-piperazin-4-yl)ethyl, 3-(1-methyl-piperazin-4- oy yDpropyl, (1 -methyl-piperazin-4-yl)carbonyl, 3-(1 -sulphonyl-piperazin-4-yl)propoxy, of 3-(1 -methylsulphonylpiperazin-4-yl)-propoxy, 1 -(methylsulphonyl)piperidin-4-yl, 1- oo (cyclopropylsulphonyl)piperidin-4-yl, 1 -(methoxycarbonyl)piperidin-4-yl, 1- 85 (methoxymethylcarbonyl)piperidin-4-yl, 3-(1,1-dioxotetrahydro-1,4-thiazin-4- ov
    - YA. — yl)propoxy, (1 R,5S)-8-azabicyclo[3.2.1 Joctan-3-yloxy, [(2E)-4-(1,1- oA dioxidothiomorpholin-4-yl)but-2-en- 1-ylJoxidanyl, (3 R)-quinuclidin-8-ylcarbamoyl, 04 morpholino, morpholinomethyl, 2-morpholinoethyl, 3-morpholinopropyl, 2- Te morpholinoethoxy, 3-morpholinopropoxy, 2-(2-morpholinoethoxy)ethoxy, 3- 1) [(3R,5S8)-3 ,5-dimethylpiperazin-1 -yl]propoxy, (38,5 S)-5-(methoxymethyl)pyrrolidin- 1 3-yloxy, (3S,4R)-3 -methylaminotetrahydropyran-4-yloxy, 4-(2- 1 pyridylmethyl)piperazin-1 -ylcarbonyl, 2-piperazin-4-ylethoxy, 2-(piperidin-4- 16 yloxy)ethoxy, 2-(azetidin-3-yloxy)ethoxy, 3-(2,6-dimethylpiperazin-4-yl)propoxy, 1- no methylpyrrolidin-3 -yl-N-methylcarbamoyl, quinuclidinylcarbonyl, 2-imidazolin-1- 13 ylethylcarbamoyl, 2-(piperidin-1 -ylmethyl)piperidin-1 -ylearbonyl, 1-ethoxypiperidin- Vv 4-ylcarbamoyl, 2-pyrrolidin-1 -yleyclohex-1 -yI-N-methylcarbamoyl, 2-(3- TA fluoropyrrolidin-1 -yDethylcarbamoyl, 4-(2-dimethylaminoethyl)piperidin- I- 14 ylcarbonyl, 2-(1 -methylpiperidin-2-yl)-pyrrolidin-1 -ylcarbonyl, 5- Ve (morpholinylmethyl)pyrrolidin-1 -ylcarbonyl, 5-(azepan-1 -yDpyrrolidin-1 -ylcarbonyl, ل١‎ 2-(3,3-difluoropyrrolidin-1 -yDethylcarbamyl, 2-(3 -fluoropyrrolidin-1- \Al yDethylcarbamyl, 3,4,42,5,6,7,8,8a-octahydro-2 H1-quinolin-4-ylcarbamoyl, 1- vy dimethylaminocyclohex-1 -ylmethylcarbamoyl, 2-morpholinoethylcarbamoyl, 2-1H- ‏لا‎ ‎imidazolylethylcarbamoyl, 1 ~(pyridin-3-yl)piperazin-4-ylcarbonyl, 1-(pyridin-4- yo yDpiperazin-4-ylcarbonyl, 1 -4-diazepanylcarbonyl, 1-(N- vi dimethylcarbamoylmethyl)piperazin-4-ylcarbonyl, 1-(carbamoylethyl)piperazin-4- vy ylcarbonyl, 3,4,6,7,8, 8a-hexahydro-1 H-pyrrolo[2,1 -c]pyrazin-1 -ylcarbonyl, VA morpholine-4-carbonyl, morpholinosulphonyl, 4-hydroxypiperidine-1 -carbonyl, 2- 79 pyrrolidin-1 -ylethylcarbamoyl, piperidin-1 -yl, 4-(aminomethyl)piperidin-1 -ylcarbonyl, ٠ Yate
    - TAN - 3-aminopyrrolidin-1-ylcarbonyl, 3-methylaminopyrrolidin-1 -ylcarbonyl, piperidin-4- AY yl-N-methylcarbamoyl, 4-methylaminopiperidin-1 -ylcarbonyl, 4-(piperazin-1- AY ylmethyl)piperidin-1-ylcarbonyl, 4-methylaminocyclohexylcarbonyl, pyrrolidin-3- AY ylcarbamoyl, 4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1 -ylcarbonyl, 1-(N,N- At dimethylcarbamoylmethyl)piperazin-4-ylcarbonyl, 5-(N-methylcarbamoyl)pyrrolidin- Ao 3-yl, 1-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl, 1- AR (methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl, 1 -(carbamoylmethyl)piperidin-4-yl, 1- AY isopropylpiperidin-4-yl, 1 -(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl, 1-(N, N- AA dimethylaminomethylcarbonyl)piperidin-4-yl, 1 -methyl-4-piperidyl, 1- Ad methylpiperidin-4-ylmethyl, 1 -(2-methoxyethyl)piperidin-4-ylcarbamoyl, 1-ethyl-4- 4. piperidyl, 1-isopropyl-4-piperidyl, 1-piperidylmethyl, piperidine-4-carbonylamino, 4- 4) methylpiperazine-1-carbonyl, 4-methylpiperazin-1-yl, 1 -(4-methylpiperazin-1- ay ylcarbonyl)piperidin-4-yl, 3 -dimethylaminopropoxy, 1-tert-butoxycarbonyl-4- ay piperidyl or 1-methyl-1-oxido-piperidin-1-ium-4-yl, and optionally substituted with q¢ one or more methyl, methoxy, ethoxy, fluoro, hydroxymethyl, methoxymethyl, do ethoxymethyl, cyano, 1-hydroxyethyl, dimethylcarbamoyl, dimethylamino, a1 methylcarbamoyl, methylaminomethy! or carbamoyl groups; av : ‏عبارة عن‎ Addl ‏أو‎ AA quinolyl, 2,3-dihydro-1 ,4-benzodioxin-6-yl, 1 H-indazol-5-yl, 1H-indol-5-yl, 1H- 49 indol-6-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl ١٠ : ‏من مجموعات استبدال مدرجة للاستبدال على‎ sh ‏بها استبدال اختياري‎ «naphthyl ‏أو‎ . ٠١١ phenyl phenyl, pyrazol-4-yl, pyridin-3-yl, thien-2-yl, thiazol-5-yl, 1H-1,2,3-triazol-4- ٠١ yl or 3H-1,2,3-triazol-5-yl rings above; ‏ا‎
    - TAY - nis 0, 1 or 2 and the (R*), groups are selected from 4-fluoro, 5-fluoro, 6-fluoro, 6- Yet bromo, 6-propan-2-yl, 5-bromo, 4,6-difluoro, 6-chloro, 5-methyl, 6-methyl, 6- Yeo trifluoromethoxy, 5-trifluoromethyl, 6-methoxy, 7-methyl, 6,7-difluoro, 7-fluoro, 5- ٠١ methoxy, 7-methoxy, 4-methoxy, 4-cyano, 7-cyano, 7-hydroxymethyl ٠ . ‏؛ أو ملح منها مقبول صيدلانياً‎ 7-methylcarbamoyl § ٠٠ : ‏حيث‎ ٠ ‏الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ 4) pyrazine ‏مشتق‎ -4 ١ IN ‏عبارة عن‎ WY ‏عبارة عن 0؛‎ [ Y ‘CH ‏هي‎ Gay G3 «Gy NG ‏؛ كل من‎ : ‏حلقة م عبارة عن‎ 0 1-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 1 : 1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl, 3-(dimethylsulphamoyl)phenyl, 3-piperazin-1- ‏لا‎ ‎ylphenyl, 6-piperazin-1-yl-3-pyridyl, 3-(1-piperidyl)phenyl, 3-pyrrolidin-1-ylphenyl, A 4-(morpholinomethyl)phenyl, 6-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-pyridyl, 3- 4 morpholinophenyl, 3-methylsulphonylphenyl, 3-(morpholinomethyl)phenyl, 4- ٠١ piperazin-1-ylphenyl, 4-(dimethylsulphamoyl)phenyl, 3-ethylsulphonylphenyl, 3-(4- ١١ methylpiperazin-1-yl)phenyl, 3-dimethylaminophenyl, 3-(cyanomethyl)phenyl, 3- VY (methoxymethyl)phenyl, 3-methylsulphonyloxyphenyl, 4-(cyanomethyl)phenyl, 3- VY methyl-1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl, 3-methyl-1-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-yl \¢ or 3-(carboxymethyl)phenyl; Yo ‏مجموعة؛ إن كانت موجودة؛ عبارة عن‎ RY ‏ومجموعة‎ ١ ‏عبارة عن صفر أو « عبارة عن‎ « ١ ‏؛ أو ملح منها مقبول صيدلانياً.‎ fluoro VV
    - TAY - : ‏حيث‎ ١ ‏مركب له الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ -٠١ ١ ‏عبارة عن 011؛‎ WY ‏0؛‎ ede] VV (CH ‏و6 و64 عبارة عن‎ «Gy «Gy ‏من‎ JS 8 ‏حيث يكون بها استبدال عند الموقع ١بواسطة مجموعة‎ pyrazol-4-yl ‏عبارة عن حلقة‎ A ‏حلقة‎ © R? ‏ا ل8 وبها استبدال اختياري بمجموعة أو اثنين من مجموعات‎ 5 : ‏حيث يتم اختيار المجموعة أ من‎ ١" 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 2-methoxyethyl, 3 -methoxypropyl, A 4-methoxybutyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 4-methylaminobutyl, 2- 4 dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, 4-dimethylaminobutyl, azetidin-3-yl, 1- ٠١ methylazetidin-3-yl, 1-ethylazetidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, 1-methylpyrrolidin-3-yl, 1- ١ ethylpyrrolidin-3-yl, 5-(N-methylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl, 1-methyl-5-(N- VY methylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, 1-methylpiperidin-3-yl, 1- VY ethylpiperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1-ethylpiperidin-4-yl, 1- ‏ب"‎ ‎isopropylpiperidin-4-yl, 4-cyanomethylpiperidin-4-yl, 1 -(carbamoylmethyl)piperidin- Yo 4-yl, 1-(N-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl, 1-(V,N- 1 dimethylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl, 1-(N, N- VY dimethylaminomethylcarbonyl)piperidin-4-yl, 1 -(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl, 8- YA methyl-8-azabicyclo{3.2.1]octan-3-yl, 1 -(methoxycarbonyl)piperidin-4-yl, 1- 3 (ethoxycarbonyl)piperidin-4-yl, 1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl, 1- Yo acetylpiperidin-4-yl, 1-(2-hydroxyacetyl)piperidin-4-yl, 1-(2- ‏د‎ ‎hydroxypropionyl)piperidin-4-yl, 1 -(2-methoxyacetyl)piperidin-4-yl, YY 1-(2-methoxypropionyl)piperidin-4-yl, 1-(3 -methoxypropionyl)piperidin-4-yl, Yy
    وم -
    1-[2-(2-methoxyethoxy)acetyl]piperidin-4-yl, 1-(2-methylaminoacetyl)piperidin-4-yl, Y¢ 1-(3-methylaminopropionyl)piperidin-4-yl, 1-(2-dimethylaminoacetyl)piperidin-4-yl, Yo 1-(3-dimethylaminpropionyl)piperidin-4-yl, 1-(2-acetamidoacetyl)piperidin-4-yl, Yi 1-(3-acetamidopropionyl)piperidin-4-yl, tetrahydropyran-4-yl, azetidin-3-ylmethyl, ‏بص‎ ‎1-methylazetidin-3-ylmethyl, 1-ethylazetidin-3-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, YA 1-methylpyrrolidin-3-ylmethyl, 1-ethylpyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl, Ya 1-methylpiperidin-3-ylmethyl, 1-ethylpiperidin-3-ylmethyl, piperidin-4-ylmethyl, Ye 1-methylpiperidin-4-ylmethyl, 1-ethylpiperidin-4-ylmethyl, 2-azetidin-1-ylethyl, 7 3-azetidin-1-ylpropyl, 2-pyrrolidin-1-ylethyl, 3-pyrrolidin-1-ylpropyl, YY 2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)propyl, vy 2-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)propyl, ve 2-morpholinoethyl, 3-morpholinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, ve 2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)ethyl, 3-(4-hydroxypiperidin-1-yl)propyl, 2-piperazin-1- v1 ylethyl, 3-piperazin-1-ylpropyl, 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl and 3-(4- vv methylpiperazin-1-yl)propyl, YA : ‏وحيث يتم اختيار المجموعات اختيارية 8 من‎ YS
    3-cyano, 3- or 5-methyl, 3- or 5-ethyl, 3,5-dimethyl, 3- or 5-hydroxymethyl, 3-(1- ¢ hydroxyethyl), 3- or 5-methoxymethyl, 3-methylaminomethyl, 3- 1 dimethylaminomethyl, 3- or 5-methoxy, 3- or 5-ethoxy, 3-methylamino, 3- ¢y dimethylamino, 3-carbamoyl, 3-(N-methylcarbamoyl) and 3-(N,N- ‏ل‎ ‎dimethylcarbamoyl); 23 : ‏من‎ Rn ‏وتم اختيار المجموعات‎ Y ‏أو‎ ١ ‏أو « عبارة عن‎ ٠ ‏عبارة عن‎ « fo
    4-, 5-, 6- or 7-fluoro, 4,5-, 4,6-, 4,7-, 5,6-, 5,7- or 6,7-difluoro, 4-, 5-, 6- or 7-chloro, 1
    - قم -
    4,6-dichloro, 4-, 5-, 6- or 7-bromo, 4-, 5-, 6- or 7-cyano, 4-, 5-, 6- or 7-methyl, 4-, 5-, ty 6- or 7-ethyl, 4-, 5-, 6- or 7-isopropyl, 7-hydroxymethyl, 5- or 6-trifluoromethyl, 4-, 5- ¢A , 6- or 7-methoxy and 5- or 6-trifluoromethoxy; £4 «Gy «Gy ‏بشرط وجود واحدة فقط من‎ Ny CH ‏يتم اختيارها من‎ Gas Gy «Gy «Gy ‏أو كل من‎ © ‏عبارة عن حلقة بيرازول -؛ - يل حيث يكون‎ A ‏وحيث تكون الحلقة‎ oN ‏و6,ه6 عبارة عن‎ ©) ‏بواسطة مجموعة 18 كما تم تعريفه الأن أعلاه وبها استبدال‎ ١ ‏بها استبدال عند الموقع‎ © n ‏تم تعريفه الأن أعلاه؛ وحيث‎ WSR? ‏اختياري بمجموعة أو مجموعتين من مجموعات‎ OF ‏أو ملح منها مقبول صيدلانيا.‎ B® ‏حيث لا يوجد أي مجموعة‎ ٠ eile of
    : ‏حيث‎ ١ ‏مركب له الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ -١١ ١
    ‎WY‏ عبارة عن ‎‘CH‏ ا ‎dye] Y‏ عن 0؛
    ‏؛ كل من ‎Gus Gs «Gy «Gy‏ عبارة عن ‎(CH‏ حلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة ‎pyrazol-4-yl‏ حيث يكون © بها استبدال عند الموقع ‎١‏ بواسطة مجموعة 8 مجموعة وبها استبدال اختياري بمجموعة أو 7 مجموعتين من مجموعات ‎Cus RP‏ يتم اختيار المجموعة ‎RY‏ من :
    ‎2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, ‏ل‎ ‎azetidin-3-yl, 1-methylazetidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, 1-methylpyrrolidin-3-yl, 5-(N- A methylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl, 1-methyl-5-(N-methylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl, 4 piperidin-3-yl, 1-methylpiperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1- ٠١ ethylpiperidin-4-yl, 1-isopropylpiperidin-4-yl, 4-cyanomethylpiperidin-4-yl, 1- ١١ (carbamoylmethyl)piperidin-4-yl, 1-(N-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl, 1- VY (N,N-dimethylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl, 1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl, 1- VY (VN, N-dimethylaminomethylcarbonyl)piperidin-4-yl, 8-methyl-8- ٠
    - AAT -
    azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl, 1-(methoxycarbonyl)piperidin-4-yl, 1-(tert- ١ butoxycarbonyl!)piperidin-4-yl, 1-acetylpiperidin-4-yl, 1-(2-hydroxyacetyl)piperidin-4- 1 yl, 1-(2-hydroxypropionyl)piperidin-4-yl, 1-(2-methoxyacetyl)piperidin-4-yl, 1-(2- VV methoxypropionyl)piperidin-4-yl, azetidin-3 -ylmethyl, 1-methylazetidin-3-ylmethyl, YA pyrrolidin-3-ylmethyl, 1-methylpyrrolidin-3-ylmethyl, 1-methylpiperidin-3-ylmethyl, 8 piperidin-4-ylmethyl, 1-methylpiperidin-4-ylmethyl, 2-azetidin-1-ylethyl, 3-azetidin- Yo 1-ylpropyl, 2-pyrrolidin-1-ylethyl, 3-pyrrolidin-1-ylpropyl, 2-(3-hydroxypyrrolidin-1- 7 ylDethyl, 3-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)propyl, 2-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1- YY ylethyl, 3-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)propyl, 2-morpholinoethyl, 3- yy morpholinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-(4-hydroxypiperidin-1- Y¢ : yhethyl, 3-(4-hydroxypiperidin-1-yl)propyl, 2-piperazin-1-ylethyl, 3-piperazin-1- Yo ylpropyl, 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl and 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl, Yi : ‏من‎ RZ ‏وحيث يتم اختيار المجموعات الاختيارية‎ YY 3-cyano, 3-methyl, 5-methyl, 3,5-dimethyl, 3-hydroxymethyl, 5-hydroxymethyl, 3-(1- ~~ YA hydroxyethyl), 3-methoxymethyl, 3-methylaminomethyl, 3-methoxy, 5-methoxy, 3- Ya ethoxy, 5-ethoxy, 3-dimethylamino, 3-carbamoyl, 3-(N-methylcarbamoyl) and 3-(N,N- ٠٠ dimethylcarbamoyl); 9 : ‏تم اختيارها من‎ (RY), ‏وتم اختيار المجموعات‎ Y ‏أو‎ ١ ‏أو « عبارة عن‎ ٠ ‏عبارة عن‎ « YY 4-fluoro, 5-fluoro, 6-fluoro, 7-fluoro, 4,6-difluoro, 6,7-difluoro, 6-chloro, 5-bromo, 6- YY bromo, 4-cyano, 7-cyano, 5-methyl, 6-methyl, 7-methyl, 6-isopropyl, 7- ve hydroxymethyl, 5-trifluoromethyl, 4-, 5-, 6- or 7-methoxy and 6-trifluoromethoxy; Yo «Gy «Gy ‏بشرط وجود واحدة فقط من‎ Ny CH ‏يتم اختيارها من‎ Gas Gy «Gy Gp ‏أو كل من‎ ¥1 ‏يكون بها استبدال‎ Cus pyrazol-4-yl ‏عبارة عن حلقة‎ A ‏وحيث حلقة‎ oN ‏عبارة عن‎ Gy, Gy YY
    - TAY -
    + عند الموقع ‎١‏ بواسطة مجموعة ‎R‏ مجموعة كما تم تعريفه الأن أعلاه وبها استبدال اختياري © بمجموعة أو مجموعتين من مجموعات مجموعات ‎R?‏ كما تم تعريفه الأن ‎del‏ وحيث ‎ibe nfo‏ عن صفر حيث لا يوجد 13 مجموعة تكون موجودة؛ أو ملح منها مقبول صيدلانياً.
    : ‏حيث‎ ١ ‏مركب له الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ YY
    177 عبارة عن 011؛
    "1 عبارة عن ©0؛
    كل من ‎«Gy «Gy‏ و6 ‎Gis‏ عبارة عن 011)؛
    © تكون حلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة ‎Cus pyrazol-4-yl‏ يكون بها استبدال عند الموقع ‎١‏ بواسطة 1 مجموعة ا ‎Log‏ استبدال اختياري بأحد مجموعات 82؛ حيث يتم اختيار المجموعة أ من : لا ‎azetidin-3-yl, 1-methylazetidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, 1-methylpyrrolidin-3-yl,‏ ‎piperidin-3-yl, 1-methylpiperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1- A‏ ‎ethylpiperidin-4-yl, 1-isopropylpiperidin-4-yl, 1-acetylpiperidin-4-yl, 1-(2- q‏ ‎hydroxyacetyl)piperidin-4-yl, 1-(N, N-dimethylaminomethylcarbony!l)piperidin-4-yl, 1- ٠‏ ‎(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl), 1-{(2S)-(2-hydroxypropionyl]piperidin-4-y1, 1- ١‏ ‎methylpyrrolidin-3-ylmethyl and 1-methylpiperidin-4-ylmethyl, VY‏ ‎VY‏ وحيث يتم اختيار المجموعة الاختيارية 18 من :
    3-methyl, 5-methyl, 3-hydroxymethyl, 3-methoxymethyl, 3-methoxy, 5-methoxy, 3- \¢ ethoxy and S-ethoxy; Yo fluoro, : ‏إن وجدت؛ يتم اختيارها من‎ RP ‏والمجموعة‎ ١ ‏عبارة عن صفر أو « عبارة عن‎ « ١ : Lay ‏أو ملح منها مقبول صيد‎ 5-fluoro, 7-fluoro, 4-cyano, 7-methyl and 7-methoxy VV
    Yite
    - TAA - : ‏مركب له الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية رقم ٠؛ حيث‎ -١“ ١ ‏عبارة عن 011؛‎ WY ‏عبارة عن ©0؛‎ [ ¥ ‏و64 هي 011؛‎ 0 «Gy «Gy ‏؛ كل من‎ : ‏حلقة م عبارة عن‎ © 1-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-yl, 3-methyl-1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl, 3- 1 methyl-1-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-yl, 3-hydroxymethyl-1-(1- Vv methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-yl, 3-methoxymethyl-1-(1-methylpiperidin-4- A yDpyrazol-4-yl, 3-methoxymethyl-1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl, 3 -methoxymethyl-1- 4 (1-(hydroxyacetyl)piperidin-4-yl)pyrazol-4-yl, 3-methoxymethyl-1-[1-[(2S)-2- ٠ hydroxypropanoyl|piperidin-4-yl]pyrazol-d-yl, 3-methoxymethyl-1-(1-(N- ١١ methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl)pyrazol-4-yl, 3 -hydroxymethyl-1-(1-(N, N- VY dimethylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl)pyrazol-4-yl, 3 -methoxymethyl-1-(1-(N, N- VY dimethylaminomethylcarbonyl)piperidin-4-yl)pyrazol-4-yl, 3 -methoxymethyl-1-(1-(2- ٠١ hydroxyethyl)piperidin-4-yl)pyrazol-4-yl or 3-hydroxymethyl-1- [1-[(25)-2- Vo hydroxypropanoyl]piperidin-4-yl]pyrazol-4-yl; ١ : ‏عبارة عن‎ RPO ‏وعندما تكون « عبارة عن‎ ١ ‏عبارة عن صفر أو‎ « ١" . ‏؛ أو ملح منها مقبول صيدلانياً‎ 4-fluoro, 4-cyano or 7-methoxy YA -: ‏تم اختيارها من أي مما يلي‎ ١ ‏مركب له الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ -١4 ١ 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(1-methylpiperidin-4-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]pyridin-2- Y amine; v 3-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[1-(1 -methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4- ¢ Yi¢ee
    - ‏قم‎ - yllpyridin-2-amine; ° 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-(3-methyl- 1 -piperidin-4-yl-1 H-pyrazol-4-yl)pyridin-2- 1 amine; ‏ل‎ ‎3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-methyl-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-1 H-pyrazol-4- A yl]pyridin-2-amine; 9 {4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(1-methylpiperidin-4 -yD)-1H- Ye pyrazol-3-yl} methanol; ١١ 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-(methoxymethyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)- 1 H- VY pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine; ‏ا‎ ‎3-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-(methoxymethyl)-1-piperidin-4 -yl-1H-pyrazol- ‏ا‎ ‎4-yllpyridin-2-amine; Yo {4-[6-amino-5-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-3-yl]-1-(1-m ethylpiperidin-4- 1 y)-1H-pyrazol-3-yl¥methanol; ‏و‎ ‎3-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-(methoxymethyl)-1-(1 -methylpiperidin-4-yl)- YA 1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine; '4 2-(4-{4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-3 -yl}-3-(methoxymethyl)-1H- Ye. pyrazol-1-yl} piperidin-1-yl)-2-oxoethanol; 7١ (28)-1-(4-{4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-3 -yl]-3-(methoxymethyl)-1H- YY pyrazol-1-yl}piperidin-1-yl)-1-oxopropan-2-ol; Yy 2-(4-{4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-3-yl]-3-(metho xymethyl)-1H- Y¢ pyrazol-1-yl} piperidin-1-yl)-N-methylacetamide; Yo 2-(4-{4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-3-yl]-3- (hydroxymethyt)-1H- 71 pyrazol-1-yl}piperidin-1-y1)-N,N-dimethylacetamide; Yv Yh¢o
    (28)-1-(4-{4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-3-yl]-3 -(hydroxymethyl)-1H- YA pyrazol-1-yl}piperidin-1-yl)-1-oxopropan-2-ol; Yq 2-[2-amino-5-[3-(methoxymethyl)-1-(1 -methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-3-pyridyl]- ve. 1,3-benzoxazole-4-carbonitrile; 7 2-[2-amino-5-[3-methyl-1-(1-methyl-4-piperidyl)pyrazol-4-yl]-3-pyridyl]-1,3- 79 benzoxazole-4-carbonitrile; vy [4-[6-amino-5-(7-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-1-(1 -methyl-4- ve piperidyl)pyrazol-3-ylJmethanol; Yo 3-(7-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-5-[3-(methoxymethyl)-1-(1-methyl-4- 71 piperidyl)pyrazol-4-yl)pyridin-2-amine; vv 1-[4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-3-(methoxymethyl)pyrazol-1- YA yl]-1-piperidyl]-2-dimethylaminoethanone; and Ya 2-[4-[4-[6-amino-5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-pyridyl]-3 -(methoxymethyl)pyrazol-1- 2 yl]-1-piperidyl]ethanol; 3 ‏أو ملح منها مقبول صيدلانياً. ض‎ £Y
    ‎me)‏ تركيبة صيدلائية تشتمل على مركب له الصيغة ‎of‏ أو ملح منه مقبول صيدلائياً؛ وفقاً
    ‎SY‏ من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎١4‏ مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً.
    ‎١ ‏مركب له الصيغة ! أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ -١١ ١
    ‏إلى ‎١4‏ لاستخدامه في المعالجة.
    ‎Yhée
    ‎١91١ -‏ = ‎-١ ١‏ استخدام لمركب له الصيغة 3 أو ملح منه مقبول صيدلانياء وفقاً لأي من عناصسر ‎XY‏ الحماية من ‎١‏ إلى ‎٠4‏ في تصنيع دواء لاستخدامه في علاج أو الوقاية من الأورام التي تكون حساسة لتثبيط إنزيمات المستقبل ‎Axl‏ و/أر ‎c-Met‏ ‏ا
SA08290676A 2007-10-25 2008-10-25 مشتقات 2-أمينو بيريدين وبيرازين بنزوكسازول وبنزوثيازول SA08290676B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07301491 2007-10-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA08290676B1 true SA08290676B1 (ar) 2011-05-04

Family

ID=58228672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA08290676A SA08290676B1 (ar) 2007-10-25 2008-10-25 مشتقات 2-أمينو بيريدين وبيرازين بنزوكسازول وبنزوثيازول

Country Status (1)

Country Link
SA (1) SA08290676B1 (ar)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8017611B2 (en) Pyridine and pyrazine derivatives -083
ES2805087T3 (es) Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la cinasa RET
ES2926136T3 (es) Compuestos de pirazol[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la quinasa RET
RU2468027C2 (ru) Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы и способы их применения
JP6133291B2 (ja) ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン化合物と使用方法
RU2677667C2 (ru) Соединения n-пирролидинилмочевины, n&#39;-пиразолилмочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина как ингибиторы киназы trka
TW202039487A (zh) ２－側氧基喹唑啉衍生物作為甲硫胺酸腺苷基轉移酶２ａ抑制劑
AU2010235903B2 (en) Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
JP2019108342A (ja) Ｂｔｋ活性阻害剤としてのヘテロアリールピリドン及びアザピリドン化合物
JP2021519337A (ja) Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤
AU2016287335B2 (en) TBK/IKKepsilon inhibitor compounds and uses thereof
KR20170040300A (ko) 2-(모르폴린-4-일)-l,7-나프티리딘
JP2021512079A (ja) Ｇｃｎ２阻害剤およびその使用
CA2925624A1 (en) Substituted nicotinimide inhibitors of btk and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
TW202120501A (zh) 作為ｐａｒｇ抑制劑之４－取代的吲哚及吲唑磺醯胺衍生物
CN116444515A (zh) 含二并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
SG185515A1 (en) Nitrogen heterocyclic compounds useful as pde10 inhibitors
BR112012017123B1 (pt) Compostos substituídos de n-(1h-indazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida, sua composição farmacêutica, seu processo de preparação e seu uso no tratamento de doenças relacionadas ao osso, câncer, distúrbios autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares ou dor
CA2716365A1 (en) Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof-211
WO2009024825A1 (en) 2-pyrazinylbenzimidazole derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors
EA019785B1 (ru) Бензофуропиримидиноны в качестве ингибиторов протеинкиназ, фармацевтические композиции, их содержащие, и их применение
AU2011275777A1 (en) Tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
DK2753329T3 (en) 1,5-NAPHTHYRIDINE INGREDIENTS AS MILK INHIBITORS
AU2009254930A1 (en) Heterocyclic urea derivatives for the treatment of bacterial infections
KR20230143632A (ko) Irak 분해제 및 이의 용도