CN1938320A - 用于治疗异常脂肪血症的化合物和方法 - Google Patents

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CN1938320A CN 200580009707 CN200580009707A CN1938320A CN 1938320 A CN1938320 A CN 1938320A CN 200580009707 CN200580009707 CN 200580009707 CN 200580009707 A CN200580009707 A CN 200580009707A CN 1938320 A CN1938320 A CN 1938320A
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M·G·贝尔
G·曹
A·M·埃斯克里巴诺
M·C·弗南德茨
P·A·兰德
N·B·曼特洛
E·M·马丁德拉纳瓦
A·I·马蒂奥赫兰茨
D·R·梅休
X·王
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Abstract

本发明公开了式(I)化合物，其中A、n、q、K、W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5和R6如说明书中所定义，及其药物组合物和用于治疗异常脂肪血症及其后遗症的方法。

Description

用于治疗异常脂肪血症的化合物和方法
发明领域
本发明涉及医药有机化学、药理学及医药领域。进一步地，本发明涉及一组化合物，该组化合物表现出用于治疗由于异常脂肪血症而造成的病理状态的效用。
发明背景
冠心病(CHD)在世界范围内是发病和致死的主要原因之一。尽管试图改善危险因素，例如肥胖症、吸烟、缺乏锻炼以及用饮食改进或药物疗法来治疗异常脂肪血症，但在美国CHD仍然是最常见的死亡原因。在所有CHD死亡当中，超过50％是由于潜在动脉粥样硬化性冠心病。
异常脂肪血症是CHD的主要危险因素。低血浆水平的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇，同时正常或升高水平的低密度(LDL)胆固醇，是形成人类动脉粥样硬化以及有关冠状动脉病的显著危险因素。实际上，一些关于CHD患者的脂蛋白特性的研究已经表明，大约50％的CHD患者具有被认为是正常范围(＜200mg/dl)的胆固醇水平。此外，这些研究发现，与National Health and Nutrition Examination Survey所报道的普通人群相比较，大约40％的正常胆固醇CHD患者具有低HDL胆固醇。由于低水平的HDL胆固醇增加了动脉粥样硬化的危险性，升高血浆HDL胆固醇的方法将对于治疗心血管疾病，包括但不限于动脉粥样硬化、CHD、中风和周围血管疾病具有治疗益处。
胆固醇酯转移蛋白(CETP)是一种74KD的糖蛋白，其促进HDL中的胆固醇酯与富含甘油三酯的脂蛋白中的甘油三酯的交换(A.R.Tall等人，(1999)1999 George Lyman Duss Memorial Lecture：脂质转移蛋白，HDL代谢和动脉粥样硬化形成.Arterio.Thromb.Vasc.Biol.20：1185-1188.)。CETP活性的净结果是降低HDL胆固醇及增加LDL胆固醇。对脂蛋白特性的这种效果，认为是前致动脉粥样硬化，特别是在其脂质特性构成高危险CHD的患者中。烟酸可以显著提高HDL，但是具有降低配合性的严重耐受性后果。贝特类药物(fibrates)和HMGCoA还原酶抑制剂只能轻度增加HDL胆固醇(～10-12％)。结果，对于具有较好耐受性的药剂存在显著未满足的医学需要，这种药剂可以显著地提高血浆HDL水平，并由此逆转或减缓动脉粥样硬化的发展。
CETP在许多组织中表达，并分泌到血浆中，在此其与HDL结合(X.C.Jiang等人，(1991)哺乳动物脂肪组织和肌肉是脂质转移蛋白mRNA的主要来源mRNA.J.Biol.Chem.266：4631-4639)。表达CETP的人类及猴子，具有比较低的HDL胆固醇，而小鼠及大鼠不表达CETP，并在HDL中携带几乎所有它们的胆固醇。此外，与对照组小鼠相比，CETP在小鼠中的转基因表达，导致显著降低的HDL胆固醇水平和严重动脉粥样硬化的发展(K.R.Marotti等人，(1993)在表达猴胆固醇酯转移蛋白的转基因小鼠中的严重动脉粥样硬化.Nature：364，73-75)。人类CETP在Dahl盐敏性的高血压大鼠中的表达，导致自发性合并高脂血症、冠心病及低存活率(V.L.M.Herrera等人，(1999)在进行了人胆固醇酯转移蛋白的转基因Dahl盐敏性的高血压大鼠中的自发性合并高脂血症、冠心病及低存活率.NatureMedicine：5，1383-1389)。
直接注入到血浆中的抗体或通过疫苗注射产生的抗体可以有效地抑制仓鼠和兔中的CETP活性，导致HDL胆固醇增加(C.W.Rittershaus，(1999)疫苗诱导的抗体在体内抑制CETP活性并且降低兔动脉粥样硬化模型中的主动脉损伤)。此外，已经证明兔中的CETP的抗体中和是抗致动脉粥样化的(Arterio.Thromb.Vasc，Biol.20，2106-2112；G.F.Evans等人，(1994)在正常胆固醇血以及高胆固醇血仓鼠中抑制胆固醇酯转移蛋白：对HDL亚种、量以及载脂蛋白分布的影响.J.Lipid Research.35，1634-1645)。然而，抗体和/或疫苗疗法对于治疗需要治疗异常脂肪血症及所致或有关疾病状态表现的大量患者目前不是可行的选择。
胆固醇酯转移蛋白(CETP)催化HDL与含有apoB的脂蛋白颗粒之间的中性脂质的交换。作为该交换的净结果，HDL胆固醇减少，而LDL颗粒进一步富集胆固醇，导致LDL胆固醇增加以及形成小的浓密LDL颗粒，据信这是更加致动脉粥样化的。在动物模型以及人类中，CETP抑制(小分子、抗体、反义寡等)有效地提高了HDL胆固醇以及降低LDL胆固醇(Whitlock，M.等人，J.of Clin.Invest.，1989，Vol.84，129-137，Hirochi，O.等人，Nature，2000，Vol.406，203-207，Grooth，G.等人，Circulation，2002；105：2159-2165，Clark，R.等人，Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004；24：1-9，Brousseau M.等人，New Engl.J.′Med.，2004，Vol.350：1505-1515)。此外，除了降低LDL胆固醇之外，CETP抑制导致形成密度较小的LDL颗粒一这一有益效果(Brousseau M.等人，New Engl.J.Med.，2004，Vol.350：1505-1515)。因此，给有此需要的人施用CETP抑制剂显著提高HDL胆固醇和降低LDL胆固醇水平以及增加LDL粒径，据信所有这些都给有动脉粥样硬化危险的患者带来有益效果。
已有一些关于小分子CETP抑制剂的报道。Barrret等人(J.AmChem.Soc.，188，7863，(1996))和Kuo等人(J.Am.Chem.Soc.，117，10629，(1995))描述了含有环丙烷的CETP抑制剂。Pietzonka等人(Biorg.Med.Chem.Lett.6，1951(1996))描述了作为CETP抑制剂的含有膦酸酯(phosphanate)的类似物.Coval等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.5，605，(1995))描述了作为CETP抑制剂的Wiedendiol-A和-B相关的倍半萜(sesquiterpines)。日本专利申请No.10287662-A描述了具有CETP抑制性质的多环、不含胺的多羟基天然化合物。Lee等人(J.Antibiotics，49，693-96(1996))描述了衍生自昆虫真菌的CETP抑制剂。Busch等人(Lipids，25，216-220(1990))描述了作为CETP抑制剂的胆甾烯基乙酰溴。Morton和Zillversmit(J.Lipid Res.，35，836-47(1982))描述对氯苯基磺酸汞、对羟基苯甲酸汞和乙基硫代水杨酸汞可以抑制CETP。Connolly等人(Biochem.Biophys.Res.Comm.223，42-47(1996))描述了作为CETP抑制剂的其它半胱氨酸改进剂。Xia等人描述了作为CETP抑制剂的1，3，5-三嗪化合物(Bioorg.Med.Chem.Lett.，6，919-22(1996))。Bisgaier等人(Lipids，29，811-8(1994))描述了作为CETP抑制剂的4-苯基-5-十三烷基-4H-1，2，4-三唑-硫醇。Oomura等人在日本专利申请No.10287662中公开了作为CETP抑制剂的非肽四环和六环酚。
美国专利No.6,586,448 B1描述了式I的4-羧酰氨基-2-取代的-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure A20058000970700171
及其前药和所述化合物及所述前药的可药用盐；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如其中所定义。类似地，PCT专利申请WO03/063868A1、WO 0017164、No.0017165和WO 0017166各自公开了制剂、制备方法和四氢喹啉化合物的使用方法，这些四氢喹啉化合物通常与U.S.专利6,586,448 B1中的化合物有关，这些专利申请是它衍生出来的或是其分案申请。
Schmidt等人在欧洲专利申请No.818448中描述了作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂的四氢喹啉衍生物。Schmek等人在欧洲专利申请No.818197中描述了作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂的带有稠杂环的吡啶。Brandes等人在德国专利申请No.19627430中描述了作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂的双环缩合的吡啶衍生物。在美国专利6,207,671中，Schmidt等人描述了作为CETP抑制剂的取代的吡啶化合物。在WO专利申请No.09839299和WO专利申请No.03028727中，Muller-gliemann等人和Erfinder/Anmelder分别描述了作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂的喹啉衍生物。
尽管存在上述公开，仍然非常需要用于治疗由异常脂肪血症所引起的、与异常脂肪血症有关的或由于异常脂肪血症而加剧的病症的用作CETP抑制剂的有效化合物。
发明概述
本发明提供了式I化合物
其中
n是0、1、2或3；
q是0、1或2；
W、X、Y和Z分别独立地为CH、C、N、S或O，具有合适的单键或双键和/或氢原子以满足化合价要求；
环A是5或6元环，其中W、X、Y和Z中有一个可以不存在；条件是：环A不是苯基；
K是键、C＝O或S(O)p；
p是0、1或2；
当n是0，且K是C＝O或S(O)p时，R1选自-OC1-C6烷基、-O-芳基、-OC2-C6链烯基、-OC1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基杂环基、-OC3-C8环烷基、-OC1-C6烷基环烷基、-NR7R8、-OC1-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基CO2R11、-OC2-C6烷基醇、-OC1-C6烷基NR7R8、-OC2-C6烷基氰基、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C2-C3烷基NR11R12、C1-C3烷基COR11、C0-C6烷基COOR11，并且其中每一环烷基、芳基和杂环基任选被1-3个独立地选自下列的基团取代：氧代基、羟基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷基醇、OC2-C6烷基醇、C1-C6卤代烷氧基、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C0-C3烷基NR11R12、C1-C3烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、C0-C6烷基氰基、-OC2-C6烷基氰基、C1-C6烷基环烷基、苯基、-OC1-C6烷基环烷基、-OC1-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基杂环基和C1-C6烷基芳基；
当n是1、2或3，且K是键时，R1选自羟基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基杂环基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基环烷基；C1-C6烷基芳基、芳基、杂环基、C1-C6烷基醇、C1-C6烷基NR7R8，其中每一环烷基、芳基和杂环基任选被1或2个独立地选自下列的基团取代：氧代基、羟基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷基醇、OC2-C6烷基醇、C1-C6卤代烷氧基、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C0-C3烷基NR11R12、C1-C3烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、C0-C6烷基氰基、-OC2-C6烷基氰基、C1-C6烷基环烷基、苯基、-OC1-C6烷基环烷基、-OC1-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基杂环基和C1-C6烷基芳基；R2分别独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、OC1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、芳基、C0-C6烷基NR7R8、杂芳基、杂环基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基环烷基和C1-C6烷基杂环基；其中每一环烷基、芳基或杂环基任选被1-3个独立地选自下列的基团取代：氧代基、羟基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6醇、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C0-C3烷基NR11R12、C1-C3烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、氰基和苯基；
R3分别独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂环基、C3-C8环烷基或C1-C6烷基环烷基；
R4是式-NR9R10代表的基团；
R5选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂环基、芳基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、芳氧基、-OC2-C6链烯基、-OC1-C6卤代烷基、-NR7R8和-OC1-C6烷基芳基；
并且其中当q是1、2或3时，两个相邻的R5基团可以合并以形成与环A稠合的5或6元任选取代的碳环或杂环；
R6独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6链烯基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6烷基NR7R8、C3-C8环烷基和C1-C6烷基环烷基；
R7和R8独立地选自氢、C1-C6烷基环烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基杂环基、C1-C6卤代烷基、NR11R12、羟基、氧代基、COOH、C(O)OC1-C4烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基醇、C1-C6烷基胺、C1-C6烷基芳基、C2-C6链烯基芳基、C2-C6炔基芳基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基-NR11-C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基氰基、C1-C6烷基CONR7R8、C1-C6烷基NR7R8、C1-C6烷基NR11COR12和芳基，其中每一环烷基或芳基任选被下列基团取代：卤素、羟基、氧代基、氨基、COOH、C(O)OC1-C4烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基醇和C1-C6烷基胺；
或者R7和R8合并以形成含有氮的杂环，所述杂环可具有0、1或2个选自氧、氮或硫的另外的杂原子，并且可任选被氧代基或C1-C6烷基取代；
R9是基团C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基环烷基、芳基、杂环基、C1-C6烷基杂环基、COR7、CO2R7、C0-C3烷基CONR7R8、C0-C3烷基S(O)pNR7R8或C0-C3烷基S(O)pR7，其中R7如上所定义，并且其中每一烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被1-2个独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基、氧代基、COOH、C(O)OC1-C4烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基醇、C1-C6烷基胺、C1-C6烷基芳基、C2-C6链烯基芳基、C2-C6炔基芳基、C1-C6烷基杂环基、-NR7R8、C3-C8环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基-NR11-C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基氰基、C1-C6烷基CONR7R8、C1-C6烷基NR7R8、C1-C6烷基NR11COR12和芳基，其中每一环烷基或芳基任选被下列基团取代：卤素、羟基、氧代基、氨基、COOH、C(O)OC1-C4烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基醇和C1-C6烷基胺；
R10选自芳基、C1-C6烷基芳基、C2-C6链烯基芳基、C2-C6炔基芳基、C1-C6卤代烷基芳基、C1-C6烷基杂环基、C2-C6链烯基杂环基、C1-C6烷基环烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基芳基，其中每一环烷基、芳基或杂环基任选被1-3个独立地选自下列的基团取代：
羟基、氧代基、-SC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤素、C1-C6烷氧基、芳氧基、C1-C6链烯氧基、C1-C6卤代烷氧基烷基、C0-C6烷基NR11R12、-OC1-C6烷基芳基、硝基、氰基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基醇和C1-C6烷基醇；
R11和R12独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基和C1-C6烷基芳基，其中每一芳基任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C6烷基杂环基和C1-C6卤代烷基的基团取代，或者R11和R12合并以形成含有氮的杂环，所述杂环可具有0、1或2个选自氧、氮或硫的另外的杂原子，并且可任选被氧代基或C1-C6烷基取代；
或其可药用盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体或非对映体混合物。
本发明还提供了调节或调控CETP活性的方法，包括使用式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体或非对映体混合物来治疗、预防或改善CETP介导的疾病。
本发明提供了用于治疗或预防异常脂肪血症的方法，包括将式I化合物、其可药用盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体、非对映体混合物或前药给予有此需要的患者。
本发明提供了用于治疗或预防CHD的方法，包括将式I化合物、其可药用盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体、非对映体混合物或前药给予有此需要的患者。
本发明提供了用于治疗和/或预防动脉粥样硬化的方法，包括将式I化合物、其可药用盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体、非对映体混合物或前药给予有此需要的患者。
本发明提供了用于治疗和/或预防与异常CETP活性有关的疾病的方法，包括将式I化合物、其可药用盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体、非对映体混合物或前药给予有此需要的患者。
本发明提供了在哺乳动物中增加血浆HDL-胆固醇与血浆LDL-胆固醇的比值的方法，包括将治疗有效剂量的式I化合物、其可药用盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体、非对映体混合物或前药给予有此需要的患者。
本发明提供了在哺乳动物中增加血浆HDL-胆固醇的水平的方法，包括将治疗有效剂量的式I化合物、其可药用盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体、非对映体混合物或前药给予有此需要的患者。
本发明提供了在哺乳动物中降低血浆LDL-胆固醇的水平的方法，包括将治疗有效剂量的式I化合物、其可药用盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体、非对映体混合物或前药给予有此需要的患者。
本发明还提供了药物组合物，所述组合物包含式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体或非对映体混合物与载体。
本发明还提供了治疗和/或预防哺乳动物中由于低血浆HDL水平和/或高LDL-胆固醇水平引起的病理学后遗症的方法，包括将治疗有效剂量的式I化合物、其可药用盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体或非对映体混合物给予有此需要的患者。
本发明还涉及式I化合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物中动脉粥样硬化的药物中的应用，包括将有效剂量的式I化合物、其可药用盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体、非对映体混合物或前药给予有此需要的患者。
本发明还提供了一种联合疗法，包括采用式I化合物与一种或多种用于治疗和/或预防动脉粥样硬化的其它有效心脏保护剂，例如他汀类药物(statin)、leptin和/或其它LXR、CETP、ABC A1或脂质调节剂。
发明详述
本发明提供了用于调节CETP活性的新的式I化合物。
术语“调节”或“调控”包括但不局限于：视情况而定，上调、下调、抑制、激动、拮抗CETP受体，以达到HDL提高或LDL降低和由这样的干预而产生的生物学后遗症。
短语“疾病”或“与CETP异常活性有关的疾病”或“由CETP活性介导的疾病”是指由于异常脂肪血症和/或其它危险因素而易于引起动脉粥样硬化和/或心血管疾病的病理状态，并因此由于CETP活性的调节，特别是下调而受到有利的影响。这些疾病包括但是不限于：高脂血症及其后遗症例如动脉粥样硬化、CHD、血压升高、CHF、中风、高血压、高甘油三酯血症、糖尿病、肥胖症、炎性疾病，包括但不局限于皮炎、关节炎和疼痛，和中枢神经系统疾病，包括但不局限于痴呆、认知障碍例如阿尔茨海默氏病。
术语“治疗”具有其通常的含义，其包括阻止、抑制、改善、制止、限制、减缓或逆转病理学症状进展或减少病理学症状的严重程度，这种病理学症状与CETP活性的调节有关或由CETP活性的调节而产生，特别是与增加HDL的血浆水平或降低LDL-胆固醇水平或增加HDL/LDL比值有关的病理学症状，或控制动脉粥样硬化、高脂血症和/或高胆固醇血症。
通常，本领域技术人员知道，对于所有稳定的分子，化合价必须是守恒的(完全的)。因此，有必要指出，在包括式I的所有结构中，氢原子对于完全的化合价是必要和可利用的，除非另外明确地指出，这属于本领域技术人员的一般知识。
在本文所描述的化合物的描述中所使用的普通化学术语具有它们的通常含义。例如，术语“C1-6烷基””或“(C1-C6)烷基”或“C1-C6烷基”是指1至6个碳原子的直链或支链脂族链，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、戊基和己基。除非另有说明，术语“烷基”是指C1-C6烷基。类似地，术语“C0-C6烷基”表示所标明的烷基，其中当应用术语C0时，烷基不存在，剩余基团直接与母核结构(substrate)连接。本发明还采用，术语C1-C6烷基或C2-C6链烯基或类似的术语也包括具体说明的烷基或链烯基或类似的基团，其可以是手性的、区域或立体异构的。这种手性的或区域或立体异构的基团也是本发明的对象。
术语“烷基芳基”是指被芳基取代的烷基。例如，C1-C6烷基芳基表明C1-C6烷基与芳基相连接，而且得到的C1-C6烷基芳基通过烷基与母核相连接。优选的烷基芳基包括苯基乙基(苯乙基)苄基。
术语“取代的苯基”或“任选被取代的苯基”是指含有一个或多个选自下列的取代基的苯基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、COR7、-COOR7、C0-C6烷基NR7R8、硝基、氯、氟、溴、碘、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基烷基、和C0-C6烷基杂环基。
术语“任选取代的碳环或杂环”是指具有选自下列的任选取代基的饱和或不饱和、芳族或非芳族5或6元环：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、COR7、-COOR7、C0-C6烷基NR7R8、硝基、氯、氟、溴、碘、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基烷基、和C0-C6烷基杂环基。
术语“芳基”是指取代或未取代的芳基或杂芳基或杂环基。示例性的芳基包括但不限于萘基、喹啉基、四氢喹啉基、吲唑基、嘧啶基、三嗪基、吡嗪、哒嗪基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、吡喃基、四唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑并吡啶、苯并咪唑基、三唑啉酮基、咪唑啉酮基、咪唑烷酮基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-萘基、2-萘基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、四唑、咪唑、异唑、吡唑、7-吲哚基及其异构体。本文所用术语芳基还包括苄基。
术语“C3-C8环烷基”或类似的术语是指含有3至8个碳原子的饱和碳环，当使用术语“环烷基”时，是指具有3-8个碳原子的碳环。
本文中使用的术语“碳环”是指只含有碳与合适氢原子数目的环状基团。该术语包括基团例如环烷基、环烯基、亚环烷基、萘基、苯基等等。
术语“杂环”、“杂环基“或“杂环的”是指5、6、7、8、9或10元饱和、部分不饱和或芳族单环或二环，其含有1-5个选自N、S或O的杂原子，其中所述杂环在碳或氮原子上任选被取代，除非另作说明。最优选的杂环基团包括吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、六亚甲基亚氨基、吗啉代、噻吩、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和四唑基。
作为必然结果，应当理解，术语“烷基杂环基”或“烷基杂环”是指与杂环连接的烷基，并且与分子骨架或母核连接的点是烷基。没有限定的术语“烷基”是指C1-C6烷基。
本文中使用的术语“卤代烷氧基烷基”包括例如三氟甲氧基、五氟乙氧基、三氟乙氧基(OCH2CF3)等等。
术语“前药”描述了本发明化合物的衍生物，其具有化学或代谢上可裂解的基团，并且通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内有药理活性的本发明化合物。本发明化合物的衍生物在它们的酸和碱衍生物形式中具有活性，但是酸衍生物形式通常在哺乳动物生物体中呈现溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，Bundgard，H.， Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括酸衍生物，例如通过母体酸性化合物与合适的醇反应而制备的酯，或通过母体酸化合物与合适的胺反应而制备的酰胺。衍生自连接在本发明化合物上的酸性基团的简单脂族酯(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基)或芳族酯是优选的前药。其它优选的酯包括吗啉代乙氧基、二乙基乙醇酰胺和二乙基氨基羰基甲氧基。在某些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。
本文中使用的术语“保护基”是指可用于掩盖分子中反应位点的基团，以提高另一个基团的反应性，或允许在另一个所需要的一个位点或多个位点反应，接着可以除去保护基。保护基通常用于保护或掩盖基团，这些基团包括但不局限于-OH、-NH和-COOH。合适的保护基对于本领域技术人员是已知的，并且描述在有机合成中的保护基，第3版，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Eds.，John Wiley and Sons，New York，1999中。
本文中使用的术语“溶剂化物”是本发明化合物的一种形式，其中本发明化合物的一种或多种晶体由化学计量或非化学计量数量的式I化合物与溶剂形成。典型的溶剂化物的溶剂包括例如水、甲醇、乙醇、丙酮和二甲基甲酰胺。
在本发明化合物具有酸性或碱性官能团的那些实例中，可以形成各种盐，其比母体化合物更具水溶性和/或更具生理学适宜性。代表性的可药用盐包括但是不局限于碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、钙、镁、铝盐等等。通过用碱处理溶液中的酸或通过酸与离子交换树脂接触，可以方便地由游离酸制备盐。
包括在可药用盐的定义之内的是本发明化合物的相对无毒的、无机和有机碱或酸加成盐。碱加成盐包括例如铵、季铵和胺阳离子，其衍生自足够碱性的含氮碱以与本发明化合物形成盐(参见，例如S.M.Berge，等人，“Pharmaceutical Salts”J.Phar.Sci.，66：1-19(1977))。此外，可以将本发明化合物的碱性基团与适宜的有机或无机酸反应形成盐，例如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、氢溴酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、氯化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、氟化物、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙酰基对氨苯基胂酸盐、己基间苯二酚盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、氢碘酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月硅酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐和戊酸盐。为本发明目的而优选的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸氢盐、乙酸盐和柠檬酸盐。
通过式I说明的本发明化合物可以以任何一种其位置异构体、立体化学异构体或区域异构体的形式出现，所有这些都是本发明的目标。本发明的某些化合物可以具有一个或多个手性中心，并由此可以以旋光形式存在。同样地，当化合物含有链烯基或亚链烯基时，存在顺式和反式异构形式化合物的可能性。本发明涉及R和S异构体及其混合物，其包括外消旋混合物以及对映体或顺式和反式异构体的混合物。另外的不对称碳原子可以存在于取代基团例如烷基中。所有这样的异构体及其混合物都包括在本发明中。如果需要特定的立体异构体，其可以利用本领域众所周知的方法，通过与含有不对称中心且已经拆分的起始原料进行立体有择反应来制备。或者所需要的立体异构体可以通过导致立体异构体混合物的方法、并且随后用已知方法拆分来制备。例如，可以使外消旋混合物与某些其它化合物的单一对映体，即手性拆分试剂反应。这使得外消旋形式转变为立体异构体和非对映体的混合物，因为它们具有不同的熔点、不同的沸点和不同的溶解性，可以通过常规方法例如结晶来分离。
本发明的优选实施方案
优选的n、p和q
n优选为0或1。n更优选为0。
p优选为1或2。
q优选为0、1或2。q更优选为0或1。
优选的A环
优选的A环选自吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、1，2，5-三嗪、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、异唑、异噻唑、咪唑、唑、噻唑和1，2，3-三唑。A环更优选选自：吡啶、吡嗪、噻吩、吡唑、异唑、唑和噻唑。最优选的A环是吡啶。
优选的R1
当n是0，且K是C＝O时，优选的R1基团选自-OC1-C6烷基、-OC3-C8环烷基、-OC1-C6烷基环烷基、-OC1-C6烷基环烷基NR7R8、-OC0-C6烷基芳基、-OC1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基氰基、-OC1-C6烷基CO2R11、-OC1-C6烷基羟基、-OC3-C8环烷基CO2R11、-OC1-C6烷基NR7R8和-OC1-C6烷基杂环基。当n是0，且K是C＝O时，更优选的R1选自-OC1-C6烷基芳基、OC1-C6烷基、-OC0-C6烷基芳基、-OC1-C3烷基环烷基、-OC0-C3烷基杂环基、-OC1-C6烷基氰基、-OC1-C6烷基CO2R11、-OC1-C6烷基羟基、-OC1-C6烷基NR7R8和-OC0-C6烷基环烷基NR7R8。
当n是1、2或3，且K是键时，优选的R1基团选自环烷基、芳基、杂环基，其中每一环烷基、芳基或杂环基任选被1或2个选自下列的基团取代：C1-C3烷基醇、C1-C3烷基胺、COOH、CONH2和C(O)OC1-C3烷基。
优选的R2
优选的R2基团选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6卤代烷基、卤素、C1-C6烷基卤化物、-C1-C6烷基环芳基、-C3-C8环烷基、C1-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-OC1-C5烷基环烷基、C0-C6烷基NR7R8、-OC1-C6烷基芳基、-C1-C6烷基杂环基和-OC1-C6烷基杂环基。更优选的R2基团选自羟基、C1-C6烷基、卤素、-C3-C8环烷基、C1-C6烷基芳基和C1-C6烷氧基烷基。最优选的是由氢、-C3-C8环烷基或C1-C6烷基代表的R2基团。
优选的R3基团
R3优选是氢。
优选的R4基团
优选的是，R4由基团-NR9R10代表，而基团-NR9R10进一步由选自下列的基团表示：
其中R7如上所定义。
还优选的是-NR9R10(R4)，其中R9基团选自CO2R7、CONR7R8、S(O)2NR7R8或S(O)R7，其中R7如上所定义。更优选地，R4是NR9R10，其中R10是单或二取代的卤代烷基苄基，并且R9是任选取代的杂环基，所述杂环基选自：
其中R独立地为H、OH、NR7R8或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任选被下列基团取代：OH、卤素、氰基、CONR7R8、CO2R11或NR7R8。
优选的R5基团
R5优选选自氢、卤素、羟基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷基杂环基、C1-C6烷基芳基、芳基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6链烯基、-OC1-C6卤代烷基、-NR7R8、-CH2NR7R8、-NH2、CN、-COOH和NO2；
更优选地，R5在每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NR7R8和C1-C6烷氧基。
优选的R6
R6优选选自氢、C2-C6卤代烷基、C1-C6烷基和C1-C6链烯基。
优选的R7和R8
优选的R7和R8独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷基芳基和C1-C6烷基杂环基，其中每一芳基任选被1-3个独立地选自下列的基团取代：C1-C6烷基、卤素和C1-C6卤代烷基。
优选的R11和R12
优选的R11和R12独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷基芳基和C1-C6烷基杂环基，其中每一芳基任选被1-3个独立地选自下列的基团取代：C1-C6烷基、卤素和C1-C6卤代烷基。
最优选的本发明化合物是选自下列的化合物：
4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，8]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
7-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-5-乙基-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-溴-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-二甲基氨基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2S，4R)-顺式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-顺式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式和反式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯三氟乙酸盐，
(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯三氟乙酸盐，
(+/-)-顺式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-6-氨基-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-反式-6-氨基-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸乙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-二甲基氨基-乙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸四氢-吡喃-4-基酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸1-甲基-哌啶-4-基酯，
(2R，3’R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸四氢-呋喃-3-基酯，
(2R，3’S，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸四氢-呋喃-3-基酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-吗啉-4-基-乙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-甲氧基羰基-2-甲基-丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-羧基-2-甲基-丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-氰基-乙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-(2H-四唑-5-基)-乙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-苄氧基-乙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-羟基-乙酯，
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基苄基)-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基苄基)-(3-甲基-异唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-1-(环戊基甲基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙酰胺，
(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-乙氧基羰基-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-(1-环戊基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙酰胺，
(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基)-氨基]-2，3-二甲基-3，4，6，7，8，9-六氢-2H-苯并[b][1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸甲酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸乙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，6-二甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸甲酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，6-二甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸乙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，6-二甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二氯-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-2-乙基-4-[(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二氟-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸甲酯，
(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸甲酯，
(2R，4S)-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸乙酯，
(2R，4S)-4-((3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸乙酯，
(2R，4S)-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
或其可药用盐、溶剂化物、对映体或非对映体或混合物。
与式I化合物的不对称碳原子有关的位置异构体以及几何异构体也在本发明范围内，其可用于治疗与CETP调节有关的疾病。
本发明化合物的合成
如以下反应方案所例示，可以合成本发明化合物。可以化学上制备式1的芳基氨基酯中间体，例如，按照以下反应方案中列出的合成路线来制备。然而，下列讨论无论如何不意味着限制本发明的范围。试剂和原料可由本领域技术人员很容易得到。其它必要试剂和原料可由选自下列的方法制备：有机和杂环化学的标准技术、类似于合成已知结构上类似的中间体或原料的技术和在下面的制备和实施例中描述的方法，包括任何新方法。这样的已知方法包括但不限于羧酸的酯化、腈水解为羧酸并且随后酯化。另外，本领域普通技术人员知道许多必要的试剂或原料可以从商业供应商或订制合成小组那里很容易地得到。为了说明本发明化合物的各种合成方法的目的而在这部分内使用的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、X、Y、Z等等，在范围或含义上不是必然地与式I化合物的一般结构中所使用的类似基团具有相同意义，假定W、X、Y、Z不都是碳。然而，与如关于式I化合物的一般结构所定义的占据类似位置的基团相比，在类似位置上的基团在范围和含义上是同等延伸的。
反应方案1
合成反应方案1表明了其中n是0的化合物的制备。例如，可将市售获得或如文献或反应方案1a-1d中所示制得的取代的杂芳基氨基酯1用甲苯磺酰氯、氯甲酸异丙酯或其它合适的保护基进行保护以获得2。可用适当取代或未取代的3-溴乙基酯11将化合物2烷基化，由此获得3。将中间体3进行Dieckmann缩合-环化，获得了N-保护的二氮杂萘4，将其进行酸水解和脱羧，获得酮衍生物5。如果需要的话，用酸(例如PPA(多磷酸))、TMSI(三甲基甲硅烷基碘)或HCl除去保护基，获得了中间体6。或者，使用相同条件将7转化成8，可不用脱保护直接用8进行反应。
通过在有机碱例如吡啶存在下，用适当取代的氯甲酸芳基或烷基酯将6进行N-酰化，获得了结构7的氨基甲酸酯。或者，用酰氯或合适的活化酯例如由适当取代的芳基或烷基羧酸的反应而在原位产生的活化酯处理6，获得式7化合物。
通过在碱例如吡啶和DMAP(二甲基氨基吡啶)或另外的碱例如NaH存在下，在DMF中，用氨基甲酰氯处理而由6生成脲衍生物。
或者，用光气或碳二亚胺(CDI)试剂例如环己基碳二亚胺或其类似物处理，然后加入适当二取代的胺，获得结构7的脲。通过在碱存在下与适当取代的磺酰氯反应而由6形成磺酰胺衍生物。酮7转化成10可通过用适当取代的烷基胺或芳基胺直接进行还原胺化以获得化合物9来进行。或者，化合物9可如下所述通过形成胺衍生物8而制得：将中间体肟还原，然后用适当取代的苄基卤、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯来烷基化，或者在还原剂例如NaCNBH3存在下用合适的醛或酮进行还原烷基化。通过用适当取代的对称酸酐或酰卤进行酰化以获得酰胺，将化合物9转化成10(本发明化合物)。将化合物9与氯甲酸酯反应，获得相应的氨基甲酸酯，将9与异氰酸酯、氨基甲酰氯或适当取代的磺酰氯反应，分别获得相应的脲或磺酰胺。
用于实施本发明的中间体可通过下列反应方案1a-1e和/或本领域技术人员已知的其较小变型制得。
反应方案1a
Figure A20058000970700381
在反应方案1a中，通过本领域已知的方法进行亲核芳族取代(Wells，K.M.等人.Tetrahedron Letters，1996，37(36)，6439-6442)。将适当取代的胺14例如苄基胺溶解在合适的溶剂例如DMF或DMSO中。加入碱例如碳酸铯。还加入适当取代的氟代杂苯甲酸酯或杂苄腈13(R6＝CN或CO2R3)例如氟烟酸甲酯。根据原料的稳定性，该反应在0℃-高温(最高达约150℃)下进行10分钟-几天。然后通过标准水后处理，之后采用本领域常用的正相色谱法或重结晶技术来分离结构15(R6＝CN)或1(R6＝CO2R3)的产物。
反应方案1b
Figure A20058000970700382
在反应方案1b中，通过本领域已知的方法进行N-杂芳基偶联(Hartwig，J.E等人.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1998，37，2046-2067)。将适当取代的胺14溶解在合适的溶剂例如DMF中。加入碱例如碳酸铯或叔丁醇钠、适当取代的卤代杂苯甲酸酯或杂苄腈16(R6＝CN或CO2R3)以及合适的催化剂络合物例如乙酸钯和二苯基膦基二茂铁配体。根据原料的稳定性，该反应在0℃-高温(最高达约150℃)下进行10分钟-几天。然后通过标准水后处理，之后采用本领域常用的正相色谱法或重结晶技术来分离结构15(R6＝CN)或1(R6＝CO2R3)的产物。
反应方案1c
Figure A20058000970700391
在反应方案1c中，通过本领域已知的方法进行进行羰基化(Heck，Palladium Reagents in OrganicSynthesis；Academic Press：NewYork，1985，p.348-358)。将适当取代的杂芳基溴17溶解在合适的溶剂例如DMF中，然后加入碱例如碳酸铯或叔丁醇钠。加入合适的催化剂络合物例如乙酸钯和二苯基膦基二茂铁配体、合适的醇(R3-OH)。然后将该反应混合物用一氧化碳饱和。根据原料的稳定性，该反应在0℃-高温(最高达约150℃)下进行10分钟-几天。该反应还可以使用本领域技术人员已知的方法在压力下进行。然后通过标准水后处理，之后任选采用本领域常用的正相色谱法或重结晶技术来分离结构1的产物。
反应方案1d
Figure A20058000970700392
在反应方案1d中，通过本领域已知的方法进行进行芳族羧化反应(Boger，D.L.等人，Journal of Organic Chemistry，1994，59(17)，4943-4949，Volpin等人，Organomet.Reactions，1975，5，313-386)。将适当取代的杂芳基溴17溶解在合适的溶剂例如乙醚或四氢呋喃中。加入烷基锂例如正丁基锂或叔丁基锂或镁削片。将所得阴离子用合适的二氧化碳源例如干冰或碳酸二甲酯处理。根据原料的稳定性，该反应在-78℃-室温进行约5分钟-几小时。然后通过标准水后处理，之后采用本领域常用的正相色谱法或重结晶技术来分离结构1的产物。
反应方案1e
Figure A20058000970700401
酮中间体19可根据反应方案1e的方法制得(还参见Booker-Milburn，K.I.，等人；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，3261-3273(1997))。N-(对甲苯基磺酰基)-3-氨基丙酸可这样制得：通过类似于反应方案1所示的方法将合适的杂环基胺烷基化，然后将所得酯皂化，获得化合物18。然后使用本领域已知的各种方法，将化合物18进行分子内酰化，以形成4-酮基喹啉-4-酮19。
式I化合物可根据下面的反应方案2来制得。
反应方案2
Figure A20058000970700411
如反应方案2所示，采用类似于反应方案1中所述的条件将通式19的中间体(在反应方案1e中制得的)转化成23(本发明化合物)。
式I化合物可根据下面的反应方案3制得。
反应方案3
Figure A20058000970700421
如反应方案3所示，采用类似于反应方案1中所述的条件将通式1的中间体例如2-氨基吡啶3-甲基羧酸酯转化成30(本发明化合物)。
本发明化合物例如8可根据反应方案4制得。
反应方案4
Figure A20058000970700431
如反应方案34所示，可通过以下方法将杂芳基胺1例如2-甲氧基-5氨基吡啶转化成31：与合适的醛或酮反应，然后在酸存在下用N-酰化烯胺处理。还原胺化或烷基化，获得本发明化合物32，可通过酰胺水解而将32在N-4氮上进一步官能化，获得33，通过还原胺化将33烷基化，获得34。可使用本领域技术人员已知的标准方法将化合物34酰化或磺酰化，获得35。或者，可在碱存在下使用合适的烷基卤、甲苯磺酸烷基酯等将酰胺32直接烷基化，获得35。
或者，本发明化合物还可以根据反应方案5或其已知的变型制得。
反应方案5
Figure A20058000970700441
将化合物31酰化，以获得化合物32，将32选择性地水解，以获得胺22。可在碱存在下使用合适的烷基卤、甲苯磺酸烷基酯等将化合物32烷基化，以获得30。或者，可使用还原胺化条件将22烷基化，以获得29，可将29酰化或磺酰化，以获得30。
一些式I化合物可如反应方案6所示制得。
反应方案6
如反应方案6所示，可于存在碱或不存在碱的情况下将胺29用例如溴化氰或N-氰基咪唑处理，以形成N-氰基衍生物36。该反应方案描述了咪唑37、四唑38、三唑39和二唑40的合成。可在Mitsunobu条件下使用合适的醇，或者在碱存在下使用合适的烷基碘、甲磺酸烷基酯等将四唑89烷基化，以获得41。可在碱存在下使用合适的烷基碘、甲磺酸酯等将三唑39烷基化，以获得42。
反应方案7
Figure A20058000970700461
如反应方案7所示，通过与二烯酮或α-卤代酮反应可将化合物29转化成化合物43，进一步用羟基胺盐酸盐处理，获得异唑44。或者，可将43与肼在溶剂例如乙醇中反应，获得吡唑45，可将45烷基化或酰化，以获得化合物46。
或者，通过用叠氮化钠和甲磺酸处理，可将化合物43转化成唑47。
反应方案8
如反应方案8所示，可通过用三光气处理将仲胺29转化成酰氯48。可通过与合适的偕胺肟反应将化合物48转化成二唑49。或者，可将48与肼反应以获得化合物50。在氨存在下用合适的酰氯处理化合物50，获得三唑39，或者在酸例如硫酸和水存在下用合适的酰氯处理化合物50，获得二唑51。可将化合物48用氨处理，以获得脲基衍生物52，通过在碱存在下与α-卤代酮反应可将52转化成唑53。
或者，可用Lawesson′s试剂将化合物52转化成相应的硫代酰胺，之后将其与α-卤代酮反应，可获得噻唑54。
反应方案9
如反应方案9所示，可将化合物41水解成相应的胺55，并且可使用本领域技术人员已知的标准方法进一步酰化，以获得41。或者，可用三光气或氯甲酸三氯甲酯处理55，以获得56。通过将化合物56与合适的醇反应，可获得化合物41。
反应方案10
如反应方案10所示，可在Mitsunobu条件下使用合适的保护的氨基醇，或者在碱存在下使用合适的保护的氨基烷基溴、氨基烷基碘或甲磺酸氨基烷基酯等将四唑38烷基化，获得保护的氨基烷基四唑57。使用本领域众所周知的方法除去P1，可获得化合物58。或者，可在Michael反应条件下，使用合适的烷基氰基溴或使用合适的丙烯腈将四唑38烷基化。之后可将氰基衍生物59还原成相应的胺58。可在Mitsunobu条件下使用合适的醇或者在碱存在下使用合适的烷基卤等将四唑38烷基化，获得了60。使用本领域众所周知的方法除去P1(保护基)，可获得化合物61。或者，可通过在碱存在下用相应的卤化物将38烷基化来获得羟基烷基四唑61。
反应方案11
如反应方案11所示，可通过在酸存在下与合适的醛反应将杂芳基胺1转化成62。可使用本领域技术人员已知的标准方法将化合物62酰化以获得63。可在碱存在下使用合适的卤化物或甲苯磺酸酯将杂芳基衍生物63烷基化，以获得64。
试验
下面证明本发明化合物和/或方法的应用和效力的试验方案和其结果，是为举例说明的目的而给出的，从任何方面都不是意味着限制。体外CETP抑制剂试验：SPA试验
使用体外闪烁近似测定法(SPA)来测试本发明化合物抑制HDL和LDL之间放射性标记的胆固醇酯转移的能力。该试验监测由CETP源引起的[3H]胆固醇酯从HDL(Amersham)至生物素化的LDL(Amersham)的转移的抑制作用。使用表达人CETP的AV-12细胞产生的CETP来介导该转移。培养30分钟后，此时放射性标记的胆固醇酯在HEPES-NaCl基缓冲液中转移，停止反应，生物素化的LDL与链霉抗生物素蛋白/闪烁体包被的SPA小珠(Amersham)结合。然后在Packard 96-孔闪烁TopCounter观察窗装置完全打开的情况下测定放射性信号。放射性信号的降低代表本发明化合物抑制CETP活性的能力。
或者，在该试验中可使用其它的CETP源来介导放射性标记的胆固醇酯的转移。可使用源于人血浆的内源性CETP、源于表达人类CETP的小鼠的CETP和源于仓鼠的内源性CETP作为该试验中的CETP源。
或者可以使用其它源作为缓冲液。除了在该试验中已经使用的HEPES-NaCl基缓冲液之外，可以使用人血浆、小鼠血浆或富含白蛋白的Tris-缓冲液作为缓冲液，在缓冲液中可以发生放射性标记的胆固醇酯从HDL至LDL的转移。
或者，在该试验中可使用其他放射性源来跟踪CETP活性。在另一实施方案中，在该试验中可使用放射性标记的LDL。
当进行上述SPA试验方法时，测定的本发明化合物在低于约100μM时表现出抑制CETP的活性。
体内CETP活性的试验
使用表达内源性CETP的Syrian金黄仓鼠评估本发明化合物在体内的活性。用所选择的水基或油基赋形剂口服给予试验化合物最长达一周。在给药后的不同时间点，从4小时至48小时，取得血液。在该试验中除了将源于所处理动物的血浆用作CETP源之外，通过类似于体外CETP活性试验中所描述的方法来测定CETP活性。
使用表达人类CETP(Taconic，Germantown，NY)的转基因小鼠品系测定本发明化合物。用所选择的水基或油基赋形剂口服给予试验化合物最长达一周。在给药后的不同时间点，从4小时至48小时，取得血液。在该试验中除了将源于所处理动物的血浆用作CETP源之外，通过类似于体外CETP活性试验中所描述的方法来测定CETP活性。
或者，使用表达人类CETP和人类载脂蛋白A-1(Taconic，Germantown，NY)的转基因小鼠品系测定本发明化合物。用所选择的水基或油基赋形剂口服给予试验化合物最长达一周。在给药后的不同时间点，从4小时至48小时，取得血液。在该试验中除了将源于所治疗动物的血浆用作CETP源之外，通过类似于体外CETP活性试验中所描述的方法来测定CETP活性。
体内血浆脂质的试验
对含有CETP的动物中给定量的化合物，比较HDL胆固醇相对于对照的水平升高，可以在体内测定本发明化合物的活性。使用表达人类CETP和人类载脂蛋白A-1(Taconic，Germantown，NY)的转基因小鼠品系测定本发明化合物。用所选择的水基或油基赋形剂口服测试化合物给予一次。在给药后的不同时间点，从4小时至24小时，取得血液。使血液凝块，并通过离心获得血清。通过HDL-C加试剂(Roche/Hitachi，Indianapolis，IN)使用临床化学分析仪(Roche/Hitachi，Indianapolis，IN)测定血清中的HDL胆固醇水平。
其他的血清脂质可以通过酶促法分析。在VLDL、LDL和HDL级分中的脂质是通过沉淀或尺寸排阻色谱法后的酶促法分析的。在8小时的HDL胆固醇水平升高的实例概述在表1中。
表1.在8小时的HDL胆固醇水平升高
实施例编号化合物 单一口服剂量(mg/kg) ％HDL胆固醇升高
    8     30     313
    11     30     134
    15     30     91
    18     30     187
    19     30     52
    52     30     66
也可以利用Syrian金黄仓鼠测定本发明化合物在体内的效力。可以在喂食至少两周的高脂肪高胆固醇食物而产生高胆固醇血症的仓鼠中或在喂食两周正常食物的非-高胆固醇血症的仓鼠中测定化合物。可用所选择的含水或油质赋形剂口服给予试验化合物最长达一周。可以获得血清并且脂质可以通过酶促法分析。在VLDL、LDL和HDL级分中的脂质是通过沉淀或尺寸排阻色谱法后的酶促法分析的。
或者，使用表达人类CETP(Taconic，Germantown，NY)的转基因小鼠品系测定本发明化合物的效力。开始试验之前，通过给hCETP小鼠喂食至少两周的高脂肪食物例如Nishina等人描述的TD 88051(JLipid Res.，31，859-869(1990))使其产生高胆固醇血症。可用所选择的含水或油质赋形剂口服给予试验化合物最长达一周。可以获得血清并且脂质可以通过酶促法分析。在VLDL、LDL和HDL级分中的脂质是通过沉淀或尺寸排阻色谱法后的酶促法分析的。
治疗方法
本文中使用的术语“有效量”是指本发明化合物即式I的量，其能够减轻本文中描述的不同病理学病症的症状。当然，按照本发明给予的化合物的特定剂量将通过围绕病例的具体情况来确定，这些具体情况包括例如所给予的化合物、给药途径、患者的状态和所治疗的病理学病症。典型的日剂量含有大约0.01mg至大约100mg/天的无毒剂量水平的本发明化合物。优选的日剂量通常是大约1mg至大约250mg/天。
发明的化合物可以通过各种途径给予，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻内途径。在给药之前优选进行这些化合物的配制，其选择由主治医师决定。由此，本发明的另一个方面是药物组合物，其包括有效量的式I的化合物或其可药用盐、溶剂化物、前药、对映体或其前药，和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在这样的制剂中的全部活性组分占制剂重量的0.1％至99.9％。“可药用”是指载体、稀释剂、赋形剂和盐必须与制剂的其它组分配伍，且不是对其接受者有害。
本发明的药物制剂可以通过本领域已知的方法、使用众所周知且容易得到的组分来制备。例如，式I的化合物可以与常见的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并形成片剂、胶囊、悬浮液、粉剂等等。适合于这种制剂的赋形剂、稀释剂和载体的实例包括下列物质：填充剂和增量剂例如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物；粘合剂例如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂例如甘油；崩解剂例如碳酸钙和碳酸氢钠；延缓溶解的物质例如石蜡；再吸收促进剂例如季铵化合物；表面活性剂例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯；吸附载体例如高岭土和膨润土；和润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁，和固体聚乙二醇。
也可以将化合物配制为方便口服的酏剂或溶液，或适于肠胃外给药的溶液，例如通过肌肉内、皮下或静脉内途径。另外，化合物非常适合配制为持续释放剂型等等。制剂可以如此构成，它们仅或者优选在具体的生理学位置、可能在一段期间内释放活性组分。可以制作包衣、包膜和保护性基质，例如用聚合物或蜡制作。
式I化合物通常以主治医师所确定的方便制剂的形式给予。下列制剂实施例只是举例说明性的目的，不是想限制本发明的范围。
制剂
在接下来的制剂中，“活性组分”是指式I化合物、其盐、溶剂化物、外消旋体、对映体、非对映体或非对映体混合物或前药或者式I化合物与可用于实施本发明的其它有效药剂的组合。
制剂1：胶囊
使用下列物质制备硬胶囊：
成分     量(毫克/胶囊)
活性组分淀粉，NF可流动性淀粉粉末硅氧烷流体350厘沲     0.1-10000-6500-6500-15
上面的制剂可以按照所提供的合理变化进行改变。使用下面的组分制备片剂：
制剂2：片剂
成分     量(毫克/片)
活性组分纤维素，微晶的二氧化硅，烟熏的硬脂酸     2.5-1000200-65010-6505-15
将组分混合并压制形成片剂。
或者，按照下述配制每片含有2.5-1000mg活性组分的片剂：
制剂3：片剂
成分 量(毫克/片)
活性组分淀粉纤维素，微晶的聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)羧甲基纤维素钠硬脂酸镁滑石粉  25-1000453544.50.51
将活性组分、淀粉和纤维素通过45目U.S.筛，并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得到的粉末混合，然后通过14目U.S.筛。将如此产生的颗粒在50-60℃干燥，并通过18目U.S.筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉预先通过60号U.S.筛，然后加到颗粒中，混合后，在压片机上压制得到片剂。
按照下述来制备每5ml剂量中含有0.1-1000mg药物的悬浮液：
制剂4：悬浮液
成分     量(mg/5ml)
活性组分羧甲基纤维素钠糖浆苯甲酸溶液香料着色剂加净化水至     0.1-1000mg50mg1.25mg0.10mL适量适量5mL
将药物通过45目U.S.筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，形成平滑的糊。用一些水稀释苯甲酸溶液、香料和着色剂，并在搅拌下加入。然后加入足够的水，以产生所需体积。
制备含有下列组分的气雾剂溶液：
制剂5：气雾剂
成分     量(重量％)
活性组分乙醇推进剂22(氯二氟甲烷)     0.2525.7570.00
将活性组分与乙醇混合，并将该混合物加入到一部分推进剂22中，冷却至约30℃，转移到装填装置中。然后将所需量加到到不锈钢容器中，并用剩余推进剂稀释。然后给容器安装阀门部件。
制剂6：静脉内溶液
成分     量
活性组分等渗盐水     50 mg1,000mL
上述组分的溶液是以大约每分钟1mL的速度静脉内给予患者。
实施例
下列实施例是制得的化合物或者本领域技术人员可以根据本文公开以及本领域技术人员已知的教导需要最小实验制得的化合物的举例说明。公开的实施例应当不以任何方式限制权利要求的范围。
实施例1
7-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-5-乙基-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700571
步骤1.制备3-氨基-噻吩-2-甲酸
将5N NaOH(50ml)加到3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(7.86，50.0mmol)在甲醇(250ml)内的溶液中。将该反应混合物于60℃加热过夜。通过加入1N HCl将pH调节至约6-7。用乙酸乙酯(5×200ml)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥。过滤并浓缩，获得了3-氨基-噻吩-2-甲酸(5.84g，82％)，为白色粉末，其立即用于下一步骤。MS(ES+)：144(M+H)；(ES-)：142(M-H)。
步骤2.制备2-(噻吩-3-基氨基亚甲基)-丙二酸二乙酯
Figure A20058000970700581
将乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(8.99ml，44.9mmol)加到3-氨基噻吩-2-甲酸(5.84g，40.8mmol)在甲苯(100ml)内的溶液中。将该混合物加热回流过夜。将溶剂真空蒸发。使用硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱剂，0-20％在己烷中的乙酸乙酯)，获得了2-(噻吩-3-基氨基亚甲基)-丙二酸二乙酯(7.86g，86％)，为白色固体结晶。MS(ES+)：270(M+H)。
步骤3.制备7-羟基-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酸乙酯
Figure A20058000970700582
在氮气氛下，在5分钟内将2-(噻吩-3-基氨基亚甲基)-丙二酸二乙酯(7.66g，28.4mmol)加到回流的苯基醚(100ml)中。加入完成后，将该反应保持回流30分钟。将该反应混合物冷却至室温，然后将其倒入乙酸乙酯(1000ml)内。通过过滤收集棕色沉淀，获得了7-羟基-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酸乙酯(4.82g，76％)。MS(ES+)：224(M+H)；(ES-)：222(M-H)。
步骤4.制备7-氧代-7H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4，6-二甲酸6-乙酯4-异丙酯
Figure A20058000970700583
将吡啶(1.20ml，14.8mmol)加到7-羟基-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酸乙酯(1.10g，4.93mmol)在二氯甲烷(50ml)内的悬浮液中，然后加入氯甲酸异丙酯(1.0N在甲苯中的溶液，14.8ml)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用1N HCl(50ml)洗涤，然后用盐水(3×50ml)洗涤。分离出有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱剂，0-60％在己烷中的乙酸乙酯)，获得了7-氧代-7H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4，6-二甲酸6-乙酯4-异丙酯(1.37g，90％)，为白色固体结晶。MS(ES+)：310(M+H)。
步骤5.制备5-乙基-7-氧代-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4，6-二甲酸6-乙酯4-异丙酯
Figure A20058000970700591
将7-氧代-7H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4，6-二甲酸6-乙酯4-异丙酯(0.512g，1.66mmol)和碘化铜(I)(0.695g，3.65mmol)在THF(35ml)中混合。
将该混合物冷却至-78℃。注射溴化乙基镁(3.0M在乙醚中的溶液，1.66ml)，并搅拌1.5小时。再加入另一部分溴化乙基镁(3.0M在乙醚中的溶液，3.30ml)，将该反应在-78℃再保持1小时。在冰箱中将温度升至-20℃，并保持过夜。将该反应混合物倒入饱和氯化铵溶液(200ml)内。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并所有有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得了5-乙基-7-氧代-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4，6-二甲酸6-乙酯4-异丙酯(0.520g，93％)，为油状粗产物。MS(ES+)：340(M+H)。
步骤6.制备5-乙基-7-氧代-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700601
将氯化锂(0.162g，3.83mmol)一次性加到5-乙基-7-氧代-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4，6-二甲酸6-乙酯4-异丙酯(0.520g，1.53mmol)在二甲亚砜(15ml)和水(2滴)内的混合物中。将该混合物在160℃加热4小时。将该反应冷却至室温，在乙酸乙酯(50ml)与盐水(50ml)之间分配，分离出有机层，并用盐水(3×50ml)洗涤。用硫酸钠将有机层干燥，过滤并浓缩。使用硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱剂，0-15％在己烷中的乙酸乙酯)，获得了5-乙基-7-氧代-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-甲酸异丙酯(0.236g，对于两个步骤是58％)，为油状物。MS(ES+)：268(M+H)。
步骤7.制备7-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-5-乙基-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700602
将异丙醇钛(IV)(0.372ml，1.26mmol)注射到5-乙基-7-氧代-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-甲酸异丙酯(0.225g，0.842mmol)、3，5-二(三氟甲基)苄基胺(0.211g，0.842mmol)的混合物中，然后在室温搅拌4小时。将氰基硼氢化钠(0.212g，3.37mmol)在甲醇(8ml)中的溶液注射到该反应混合物内，继续在室温搅拌过夜。再加入一部分氰基硼氢化钠(0.212g，3.37mmol)在甲醇(8ml)中的溶液，继续搅拌4小时。加入硼氢化钠(0.159g，4.21mmol)，将该反应于60℃加热过夜。
将该混合物用0.1N氢氧化钠(25ml)处理10分钟，然后经由硅藻土垫过滤。将过滤的残余物用乙酸乙酯充分洗涤。分离出有机层，用盐水(3×50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得了7-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-5-乙基-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-甲酸异丙酯粗产物(0.315g)，其不用进一步纯化直接使用。MS(ES+)：495(M+H)。
步骤8.制备7-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-5-乙基-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700611
在室温将乙酸酐(0.250ml，2.65mmol)逐滴注射到7-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-5-乙基-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-甲酸异丙酯粗产物(0.120g，0.243mmol)和吡啶(0.250ml，3.10mmol)在二氯甲烷(1ml)内的溶液中。将该混合物在室温搅拌16小时。将溶剂蒸发，并使用硅胶柱色谱纯化所得残余物(梯度洗脱剂，0-35％在己烷中的乙酸乙酯)，获得了本标题化合物(0.0290g，22％)。MS(ES+)：559(M+Na)；(ES-)：535(M-H)。
实施例2
4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，8]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700621
步骤1.制备2-[(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙酯
Figure A20058000970700622
将乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(10.0ml，55.0mmol)加到6-甲基-吡啶-2-基胺(5.41g，50.0mmol)在甲苯(100ml)内的溶液中。将该混合物加热回流过夜。将溶剂真空蒸发，获得了2-[(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙酯(14.8g)，为白色固体。MS(ES+)：279(M+H)。
步骤2.制备7-甲基-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯
Figure A20058000970700623
在氮气氛下在5分钟内将2-[(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙酯(14.8g)加到回流的苯基醚(100ml)中。加入完成后，将该反应保持回流3小时。将其冷却至室温，然后将该反应混合物倒入1∶1己烷/乙酸乙酯(2000ml)中。通过过滤收集棕色沉淀，获得了7-甲基-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯(8.35g，对于两个步骤是72％)。MS(ES+)：233(M+H)；(ES-)：231(M-H)。
步骤3.制备7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]二氮杂萘-1，3-二甲酸3-乙酯1-异丙酯
Figure A20058000970700631
将吡啶(2.43ml，30.0mmol)加到7-甲基-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸乙酯(2.32g，10.0mmol)在二氯甲烷(100ml)内的悬浮液中，然后加入氯甲酸异丙酯(1.0N在甲苯中的溶液，30.0ml)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。用盐水(3×100ml)洗涤。分离出有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱剂，0-60％在己烷中的乙酸乙酯)，获得了7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]二氮杂萘-1，3-二甲酸3-乙酯1-异丙酯(1.31g，41％)。MS(ES+)：319(M+H)。
步骤4.制备2-乙基-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-[1，8]二氮杂萘-1，3-二甲酸3-乙酯1-异丙酯
Figure A20058000970700632
将7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]二氮杂萘-1，3-二甲酸3-乙酯1-异丙酯(1.21g，3.80mmol)与碘化铜(I)(1.59g，8.36mmol)在THF(75ml)中混合。将该混合物冷却至-78℃。注射溴化乙基镁(3.0M，在乙醚中，7.60ml)，并搅拌2小时。温热至-20℃，并将该反应在室温保持3小时。将该反应混合物倒入饱和氯化铵溶液(100ml)。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱剂，0-60％在己烷中的乙酸乙酯)，获得了2-乙基-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-[1，8]二氮杂萘-1，3-二甲酸3-乙酯1-异丙酯(0.715g，54％)。MS(ES+)：349(M+H)。
步骤5.制备2-乙基-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-[1，8]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
将氯化锂(0.216g，5.10mmol)一次性加到2-乙基-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-[1，8]二氮杂萘-1，3-二甲酸3-乙酯1-异丙酯(0.710g，2.04mmol)在二甲亚砜(20ml)和水(4滴加)内的混合物中。将该混合物在160℃加热3小时。冷却至室温，在乙酸乙酯(100ml)与盐水(100ml)之间分配。分离出有机层，用盐水(3×100ml)洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用硅胶柱纯化(梯度洗脱剂，0-20％在己烷中的乙酸乙酯)，获得了2-乙基-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-[l，8]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(0.457g，81)，为浅黄色固体。MS(ES+)：277(M+H)。
步骤6.制备4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，8]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700642
将异丙醇钛(IV)(0.0870ml，0.299mmol)注射到2-乙基-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-[1，8]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(0.055g，0.199mmol)和3，5-二(三氟甲基)苄基胺(0.0500g，0.199mmol)的混合物内，然后在室温搅拌6小时。加入甲醇(2ml)，然后加入NaBH4(0.0380g，0.995mmol)，并在室温搅拌过夜。将该混合物用1N氢氧化钠(2ml)和乙酸乙酯(5ml)处理，然后经由硅藻土垫过滤。将过滤的残余物用乙酸乙酯(30ml)充分洗涤。分离出有机层，用盐水洗涤(3×50ml)，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，8]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯粗产物(0.0900g)，其不用进一步纯化直接使用：MS(ES+)：504(M+H)。
步骤7.制备4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，8]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
在室温，将乙酸酐(0.250ml，2.65mmol)逐滴注射到4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，8]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯粗产物(0.090g，0.199mmol)和吡啶(0.250ml，3.10mmol)在二氯甲烷(1ml)内的溶液中。将该混合物在室温搅拌16小时。将溶剂蒸发，并使用硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱剂，0-40％在己烷中的乙酸乙酯)，获得了本标题化合物(0.0650g，66％)。MS(ES+)：546(M+H)。
实施例3
(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700661
步骤1.制备(+/-)-顺式-(2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)乙酰胺
Figure A20058000970700662
将6-甲氧基-吡啶-3-基胺(1.05g，8.05mmol)溶解在无水二氯甲烷(35mL)中，加入硫酸钠(1.14g)，并将该混合物冷却至-20℃。加入丙醛(0.659mL，8.85mmol)，将该混合物在-20至0℃搅拌1.5小时。
过滤出硫酸钠，在-20℃向滤液中加入N-乙烯基乙酰胺(0.706g，8.85mmol)，然后加入三氟化硼乙醚合物(0.088mL，0.805mmol)。将该反应混合物在-20至-10℃搅拌2小时。真空除去溶剂，并通过二氧化硅筒色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物(1.25g，63％)。MS(ES+)：250(M+H)。
步骤2.制备(+/-)-顺式-4-乙酰基氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
在0℃和氮气氛下，将氯甲酸异丙酯(3.10mL，2.82mmol，1.0M在甲苯中的溶液)滴加到(+/-)-顺式-N-(2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)乙酰胺(702mg，3.102mmol)和吡啶(0.677mL，8.46mmol)在二氯甲烷(15mL)内的溶液中，并在室温搅拌10分钟。加入1M HCl并分离各层。用二氯甲烷萃取水层。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂，获得了本标题化合物(895mg，95％)。
MS(ES+)：336(M+H)。
步骤3.制备(+/-)-顺式-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
将(+/-)-顺式-4-乙酰基氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(100mg，0.298mmol)在5N HCl(1mL)中的溶液于80℃加热4小时。将该反应混合物冷却至室温，倒入饱和碳酸钠溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂，获得了本标题化合物(85mg，98％)。MS(ES+)：277(M-NH2)。
步骤4.制备(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.091mg，0.409mmol)加到3，5-二(三氟甲基)苯甲醛(0.045mL，0.273mmol)、乙酸(0.018mL，0.303mmol)和(+/-)-顺式-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(0.08mg，0.273mmol)在二氯乙烷(3mL)内的溶液中。将该混合物在室温于氮气氛下搅拌14小时。加入饱和氯化铵溶液，分离各层，并用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物(125mg，88％).MS(ES+)：520(M+H)。
步骤5.制备(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700681
将乙酸酐(0.023mL，1.205mmol)加到(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(125mg，0.241mmol)和吡啶(0.097mL，1.205.mmol)在二氯甲烷(2mL)内的溶液中，并在室温搅拌14小时。减压除去溶剂并通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物(105mg，78％)。
1HNMR
(CDCl3，300MHz)：δ0.66-0.72(m，3H)，1.20-1.29(m，7H)，1.33-1.69(m，3H)，2.01-2.21(m，3H)，2.26-2.33(m，1H)，3.82，3.86(s，3H)，4.22-4.28(m，1H)，4.81-5.01(m，2H)，6.59，6.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61-7.73(m，4H).MS(ES+)：562(M+H).
实施例4
(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700691
基本上按照实施例3步骤1-5中描述的方法，在实施例3步骤1中用6-三氟甲基-吡啶-3-基-胺代替6-甲氧基-吡啶-3-基胺，制得了本标题化合物MS(ES+)：600(M+H)。
实施例5
(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-溴-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700692
基本上按照实施例3步骤1-5中描述的方法，在实施例3步骤1中用6-溴-吡啶-3-基胺代替6-甲氧基-吡啶-3-基胺，制得了本标题化合物。MS(ES+)：610，612(M+H)。
实施例6
(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5--二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-二甲基氨基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700701
将40％N，N-二甲基胺的水溶液(0.5mL)加到(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-溴-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(60mg，0.098mmol)在二甲亚砜(0.2mL)内的溶液中，将该混合物在密封的管中于100℃加热15小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂。通过硅胶筒色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物(32mg，57％)。MS(ES+)：575(M+H)。
实施例7
(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700702
将1，1’-二(二苯基膦基)氯化物(II)与二氯甲烷的络合物(9mg，0.012mmol)加到(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-溴-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(50mg，0.08mmol)、甲基硼酸(15mg，0.24mmol)和氟化铯(40mg，0.28mmol)在无水二氧杂环己烷(1.5mL)内的悬浮液中，将该混合物在密封的管中于80℃加热15小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。通过硅胶筒色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物(37mg，84％).MS(ES+)：546(M+H)。
实施例8
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700711
步骤1.制备(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700712
将二异丙基乙基胺(0.146mL，0.962mmol)和溴化氰(63mg，0.577mmol)依次加到(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(200mg，0.385mmol)在无水四氢呋喃(5mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌15小时。加入水，分离各层，用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物(104mg，50％).MS(ES+)：545(M+H)。
步骤2.制备(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700721
将(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(100mg，0.184mmol)、叠氮化钠(17mg，0.258mmol)和三乙胺盐酸盐(35mg，0.258mmol)在无水甲苯中的混合物于氮气氛下在120℃加热8小时。然后再加入叠氮化钠(6mg)和三乙胺盐酸盐(13mg)，并将该混合物加热4小时。冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物(61mg，50％)。MS(ES+)：588(M+H)。
步骤3.制备(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
将三苯基膦(27mg，0.104mmol)、甲醇(17mg，0.52mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.018mL，0.104mmol)加到(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯在无水二氯甲烷(1mL)内的溶液中，将该混合物在室温搅拌15小时。真空除去溶剂，并通过硅胶色谱纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了本标题化合物(41mg，66％)。MS(ES+)：602(M+H)。
实施例9
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
基本上按照实施例8(步骤1-3)中描述的方法，在实施例8步骤1中用(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(得自实施例4)代替(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，制得了本标题化合物。MS(ES+)：640(M+H)。
实施例10
(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700741
通过将(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(实施例9)在Chiralpak AD(4.6×150mm)上手性拆分获得了本标题化合物，流速0.6mL/分钟，溶剂：含有N，N二甲基乙基胺的10％丙-2-醇在庚烷中的混合物，Rf＝5.2分钟，波长：270nm。EE＝100％。MS(ES+)：640(M+H)。
实施例11
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700742
通过将(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(实施例9)在Chiralpak AD(4.6×150mm)上手性拆分获得了本标题化合物，流速0.6mL/分钟，溶剂：含有N，N二甲基乙基胺的10％丙-2-醇在庚烷中的混合物，Rf＝6.1分钟，波长：270nm。EE＝100％。MS(ES+)：640(M+H)。
实施例12
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700751
基本上按照实施例8步骤3中描述的方法，用(2-氨基-乙基)氨基甲酸叔丁酯代替甲醇，以及用(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯代替(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，制得了本标题化合物。MS(ES+)：767(M-H)。
实施例13
(+/-)-顺式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
将三氟乙酸(1mL)加到(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(61mg，0.079mmol)在二氯甲烷(3mL)内的溶液中，并将该混合物在室温搅拌3小时。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液内，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂。通过硅胶色谱纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物(24mg，45％)。MS(ES+)：669(M+H)。
实施例14
(2S，4R)-顺式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700761
通过将(+/-)-顺式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(实施例13)在Chiralpak AD(4.6×150mm)上手性拆分获得了本标题化合物，流速0.6mL/分钟，溶剂：含有二甲基乙基胺的10％无水乙醇在庚烷中的混合物，Rf＝5.2分钟，波长：270nm。EE＞97％。MS(ES+)：669(M+H)。
实施例15
(2R，4S)-顺式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700771
通过将(+/-)-顺式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(实施例13)在Chiralpak AD(4.6×150mm)上手性拆分获得了本标题化合物，流速0.6mL/分钟，溶剂：含有二甲基乙基胺的10％无水乙醇在庚烷中的混合物，Rf＝6.1分钟，波长：270nm。EE＞97％。
MS(ES+)：669(M+H)。
实施例16
(+/-)-顺式和反式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
在氮气氛下，将2-溴乙醇(0.093mL，1.25mmol)加到(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基-(2H-四唑-5-基)氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(653mg，1.045mmol)和碳酸铯(749mg，2.30mmol)在无水二甲基甲酰胺内的溶液中，将该混合物在50℃搅拌24小时。冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机溶剂用硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂。通过硅胶色谱纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了两种化合物的混合物。通过正相HPLC分离，用标准己烷/乙醇进行梯度洗脱，获得了(+/-)-反式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(48mg，7％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.95(t，J＝7.7Hz，3H)，1.33(d，J＝6.3Hz，3H)，1.35(d，J＝6.3Hz，3H)，1.55-1.69(m，2H)，2.31-2.47(m，3H)，3.98-4.00(m，2H)，4.49-4.73(m，5H)，5.09(七重峰，J＝7.5 Hz，1H)，5.41(dd，J＝11.9，7.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.81(s，2H)，8.39(d，J＝8.6Hz，1H).MS(ES+)；670(M+H).
和(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(132mg，19％)：
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.84(t，J＝7.4Hz，3H)，1.30(d，J＝6.3Hz，3H)，1.33(d，J＝6.3Hz，3H)，1.51-1.68(m，1H)，1.76-2.03(m，2H)，2.21(t，J＝6.5Hz，1H)，2.57-2.65(m，1H)，4.01-4.06(m，2H)，4.39-4.61(m，4H)，4.98-5.13(m，2H)，5.39(dd，J＝12.7，4.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.90(s，2H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H).MS(ES+)：670)(M+H).
实施例17
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700781
通过将(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(实施例16)在Chiralpak AD(4.6×250mm)上手性拆分获得了本标题化合物，流速1mL/分钟，溶剂：含有0.2％二甲基乙基胺的15％丙-2-醇在己烷中的混合物，Rf＝6.1分钟，波长：215.26nm。EE＞97％。MS(ES+)：670(M+H)。
实施例18
(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700791
通过将(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(实施例16)在Chiralpak AD(4.6×250mm)上手性拆分获得了本标题化合物，流速1mL/分钟，溶剂：含有0.2％二甲基乙基胺的15％丙-2-醇在己烷中的混合物，Rf＝9.3分钟，波长：215.26nm。EE＞97％。MS(ES+)：670(M+H)。
实施例19
(+/-)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700801
步骤1.制备(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基-氨基)-2-乙基-6-溴-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
基本上按照实施例8(步骤1-2)中描述的方法，在实施例8步骤1中用(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-溴-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯代替(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，制得了标题化合物。MS(ES+)：638，640(M+H)。
步骤2.制备(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基-氨基)-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700803
基本上按照实施例7中描述的方法，用(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基-氨基)-2-乙基-6-溴-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯代替(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-溴-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，制得了本标题化合物。MS(ES+)：573(M+H)。
步骤3.制备(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
基本上按照实施例8步骤3中描述的方法，用(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基-氨基)-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯代替(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，制得了本标题化合物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ0.79(t，J＝7.3Hz，3H)，1.27(d，J＝6.2Hz，3H)，1.32(d，J＝6.2Hz，3H)，1.41-1.56(m，1H)，1.71-1.82(m，1H)，1.87-1.99(m，1H)，2.36-2.44(m，4H)，4.15(s，3H)，4.23-4.39(m，1H)，4.65(d，J＝16.5Hz，1H)，4.97(d，J＝16.5Hz，1H)，4.99-5.09(m，1H)，5.27(dd，J＝12.7，3.6Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(s，2H)，MS(ES+)；586(M+H)，
实施例20
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯三氟乙酸盐
Figure A20058000970700821
通过将(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]-二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(实施例19步骤3)在Chiralpak AD(4.6×250mm)上手性拆分获得了本标题化合物，流速1mL/分钟，溶剂：己烷-三氟乙酸0.05％/乙醇。等度洗脱模式5％乙醇，Rf＝4.7分钟，波长：215.26nm。EE＞97％。
MS(ES+)：586(M+H)。
实施例21
(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯三氟乙酸盐
Figure A20058000970700822
通过将(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]-二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(实施例19步骤3)在Chiralpak AD(4.6×250mm)上手性拆分获得了本标题化合物，流速1mL/分钟，溶剂：己烷-三氟乙酸0.05％/乙醇.等度洗脱模式5％乙醇，Rf＝5.3分钟，波长：215.26nm。EE＞97％.MS(ES+)：586(M+H)。
实施例22
(+/-)-顺式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
步骤1.制备(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700832
基本上按照实施例12中描述的方法，用(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基-氨基)-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯代替(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，制得了本标题化合物。MS(ES+)：715(M+H)。
步骤2.制备(+/-)-顺式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700841
基本上按照实施例13中描述的方法，用(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯代替(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，制得了本标题化合物。MS(ES+)：615(M+H)。
实施例23
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700842
基本上按照实施例16中描述的方法，用(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基-氨基)-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯代替(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，制得了本标题化合物。MS(ES+)：616(M+H)。
实施例24
(+/-)-顺式-6-氨基-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700851
步骤1.制备苄基-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺
Figure A20058000970700852
将2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(3.0g，17.39mmol)、苄基胺(2.85mL，26.08mmol)、乙酸钯(II)(195mg，0.869mmol)、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)(812mg，1.30mmol)和叔丁醇钠(2.58g，26.08mmol)在无水甲苯(15mL)中的混合物在氮气氛下于100℃加热15小时。冷却至室温，加入水，分离各层并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂。通过硅胶色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物(2.12g，50％)。MS(ES-)：242(M-H)。
步骤2.制备苄基-3-甲基-吡啶-2，5-二胺
Figure A20058000970700853
将苄基-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺(2.1g，8.63mmol)、甲酸铵(2.17g，34.52mmol)和10％披钯碳(0.2g)在乙醇(30mL)中的混合物在90℃加热3小时。经由硅藻土过滤，将溶剂真空蒸发。使用SCX筒纯化残余物，获得了本标题化合物(652mg，35％)。MS(ES+)：214(M+H)。
步骤3.制备(+/-)-顺式-(6-苄基氨基-2-乙基-7-甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)乙酰胺
基本上按照实施例3步骤1中描述的方法，用苄基-3-甲基-吡啶-2，5二胺代替6-甲氧基-吡啶-3-基-胺，制得了本标题化合物。MS(ES+)：339(M+H)。
步骤4.制备(+/-)-顺式-4-乙酰基氨基-6-苄基氨基-2-乙基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700862
基本上按照实施例3步骤2中描述的方法，用(+/-)-顺式-(6-苄基氨基-2-乙基-7-甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)乙酰胺代替(+/-)-顺式-(2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)乙酰胺，制得了本标题化合物。MS(ES+)：425(M+H)。
步骤5.制备(+/-)-顺式-4-氨基-6-苄基氨基-2-乙基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
基本上按照实施例3步骤3中描述的方法，用(+/-)-顺式-4-乙酰基氨基-6-苄基氨基-2-乙基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯代替(+/-)-顺式-4-乙酰基氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，制得了本标题化合物。MS(ES+)：383(M+H)。
步骤6.制备(+/-)-顺式-6-苄基氨基-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700872
基本上按照实施例3步骤4中描述的方法，用(+/-)-顺式-4-氨基-6-苄基氨基-2-乙基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯代替(+/-)-顺式-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，制得了本标题化合物。MS(ES+)：609(M+H)。
步骤7.制备(+/-)-顺式-6-苄基氨基-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700881
基本上按照实施例8步骤1中描述的方法，用(+/-)-顺式-6-苄基氨基-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯代替(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，制得了本标题化合物。MS(ES+)：634(M+H)。
步骤8.制备(+/-)-顺式和反式-6-苄基氨基-4-[(3，5-二-三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
将(+/-)-顺式-6-苄基氨基-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(110mg，0.174mmol)、叠氮化钠(16mg，0.244mmol)和三乙胺盐酸盐(33mg，0.244mmol)在无水甲苯中的混合物在氮气氛下于110℃加热15小时。然后再加入叠氮化钠(10mg)和三乙胺盐酸盐(25mg)，将该混合物加热20小时。冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱。将残余物溶解在无水二氯甲烷(1mL)中，加入三苯基膦(38mg，0.146mmol)、甲醇(22mg，0.66mmol)，然后加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.046mL，0.104mmol)，并在室温搅拌15小时。真空除去溶剂，通过硅胶色谱纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了(+/-)-反式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-苄基氨基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯[15mg，16％，MS(ES+)：691(M+H)]和(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-苄基氨基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯[20mg，22％，MS(ES+)：691(M+H)]。
步骤9.制备(+/-)-顺式-6-氨基-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700891
将(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-苄基氨基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(20mg，0.029mmol)和10％披钯碳(2mg)在甲醇(1mL)中的混合物在氢气氛下于室温搅拌20小时。经由硅藻土过滤，将溶剂真空蒸发，使用硅胶筒纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱1∶1，获得了本标题化合物(8mg，44％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ0.79(t，J＝7.3Hz，3H)，1.26(d，J＝6.2Hz，3H)，1.30(d，J＝6.2Hz，3H)，1.41-1.50(m，1H)，1.61-1.72(m，2H)，2.09(s，3H)，2.42-2.51(m，1H)，4.13(s，3H)，4.32-4.39(m，1H)，4.47(d，J＝17.2Hz，1H)，4.95-5.04(m，2H)，5.28(dd，J＝12.1，4.4Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.74(s，1H)，7.91(s，2H).MS(ES+)：601(M+H).
实施例25
(+/-)-反式-6-氨基-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
基本上按照实施例24步骤9中描述的方法，用(+/-)-反式4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-苄基氨基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯代替(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-苄基氨基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，制得了本标题化合物。
1HNMR
(CDCl3，300MHz)：δ0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，1.28(d，J＝6.2Hz，3H)，1.31(d，J＝6.2Hz，3H)，1.51-1.60(m，2H)，2.05(s，3H)，2.07-2.16(m，1H)，2.27-2.34(m，1H)，4.14(s，3H)，4.31-4.57(m，3H)，5.03(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，5.40(dd，J＝10.6，7.7Hz，1H)，7.60(bs，1H)，7.67(s，1H)，7.82(s，2H).MS(ES+)：601(M+H).
实施例26
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700911
步骤1.制备2-甲氧基-3-甲基-5-硝基-吡啶
Figure A20058000970700912
将30％甲醇钠的甲醇溶液(3.26mL，17.4mmol)加到2-氯-3-甲基-5-硝基-吡啶(1.0g，5.8mmol)在甲醇(5mL)内的溶液中，将该混合物在氮气氛下于100℃加热6小时。减压除去溶剂，把残余物悬浮在水中，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂，获得了本标题化合物(859mg，88％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ2.26(s，3H)，
4.07(s，3H)，8.17(d，J＝2.8Hz，1H)，8.92(d，J＝2.4Hz，1H).
步骤2.制备2-甲氧基-3-甲基-吡啶-3-基胺
Figure A20058000970700913
基本上按照实施例24步骤2中描述的方法，用2-甲氧基-3-甲基-5-硝基-吡啶代替苄基-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺，将该混合物加热1小时，制得了本标题化合物。MS(ES+)：139(M+H)。
步骤3.制备(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-甲氧基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
基本上按照实施例3步骤1-4中描述的方法，在实施例3步骤1中用2-甲氧基-3-甲基吡啶-3-基胺代替6-甲氧基-吡啶-3-基胺，制得了本标题化合物。MS(ES+)：534(M+H)。
步骤4.制备(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970700922
基本上按照实施例8步骤1-3中描述的方法，在实施例8步骤1中用(+/-)顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-甲氧基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯代替(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，制得了本标题化合物。MS(ES+)：616(M+H)。
实施例27
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸乙酯
步骤1.制备(2R，4S)-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺
Figure A20058000970700932
将98％硫酸(7mL)加到(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(实施例11)(3.30g，5.60mmol)在三氟乙酸(88mL)内的溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜。浓缩，将残余物溶解在二氯甲烷中。用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物(2.88g，100％)。MS(ES+)：554(M+H)。
步骤2.制备(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-羰基氯
Figure A20058000970700933
将氯甲酸三氯甲酯(0.36mL，3.02mmol)加到(2R，4S)-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(1.67g，3.02mmol)和三乙胺(0.84mL，6.04mmol)在甲苯(19mL)内的溶液中。将该混合物在室温于氮气氛下搅拌3小时，然后再加入三乙胺(0.50mL，3.6mmol)和氯甲酸三氯甲酯(0.21mL，1.8mmol)。将该混合物搅拌过夜。将溶剂蒸发，并通过硅胶色谱纯化残余物(用己烷/乙酸乙酯洗脱)，获得了本标题化合物(1.83g，98％).MS(ES+)：616(M+H)。
步骤3.制备(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸乙酯
将三乙胺(25μL)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，80μmol)加到(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-羰基氯(100mg，0.16mmol)和乙醇(28μL)在二氯甲烷(0.9mL)内的溶液中。将该混合物在室温搅拌8小时。将溶剂蒸发，通过硅胶色谱纯化粗产物(用己烷/乙酸乙酯洗脱)，获得了本标题化合物(51mg，51％)。MS(ES+)：626(M+H)。
实施例28
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-二甲基氨基-乙酯
Figure A20058000970700951
基本上按照实施例27中描述的方法，在实施例27步骤3中用2-二甲基氨基-乙醇代替乙醇，制得了本标题化合物。MS(ES+)：669(M+H)。
实施例29
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸四氢-吡喃-4-基酯
Figure A20058000970700952
基本上按照实施例27中描述的方法，在实施例27步骤3中用四氢-吡喃-4-醇代替乙醇，制得了本标题化合物。MS(ES+)：682(M+H)。
实施例30
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸1-甲基-哌啶-4-基酯
基本上按照实施例27中描述的方法，在实施例27步骤3中用1-甲基-哌啶-4-醇代替乙醇，制得了本标题化合物。MS(ES+)：695(M+H)。
实施例31
(2R，3’R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸四氢呋喃-3-基酯
Figure A20058000970700962
基本上按照实施例27中描述的方法，在实施例27步骤3中用3R-四氢-呋喃-3-醇代替乙醇，制得了本标题化合物。MS(ES+)：668(M+H)。
实施例32
(2R，3’S，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸四氢呋喃-3-基酯
基本上按照实施例27中描述的方法，在实施例27步骤3中用3S-四氢-呋喃-3-醇代替乙醇，制得了本标题化合物。MS(ES+)：668(M+H)。
实施例33
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-吗啉-4-基-乙酯
Figure A20058000970700972
基本上按照实施例27中描述的方法，在实施例27步骤3中用2-吗啉-4-基-乙醇代替乙醇，制得了本标题化合物。MS(ES+)：711(M+H)。
实施例34
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酯
Figure A20058000970700981
基本上按照实施例27中描述的方法，在实施例27步骤3中用2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙醇代替乙醇，制得了本标题化合物。MS(ES+)：724(M+H)。
实施例35
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-甲氧基羰基-2-甲基-丙酯
Figure A20058000970700982
基本上按照实施例27中描述的方法，在实施例27步骤3中用3-羟基-2，2-二甲基-丙酸甲酯代替乙醇，制得了本标题化合物。MS(ES+)：712(M+H)。
实施例36
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-羧基-2-甲基-丙酯
将LiOH2.5M(1.9mL，4.8mmol)加到(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-甲氧基羰基-2-甲基-丙酯(74mg，0.10mmol)在THF(1.9mL)内的溶液中。将该混合物在室温搅拌72小时。用1MHCl酸化。用二氯甲烷萃取水相。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用硅胶色谱纯化残余物(用己烷/乙酸乙酯洗脱)，获得了本标题化合物(14mg，20％)。MS(ES+)：698(M+H)。
实施例37
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-氰基-乙酯
基本上按照实施例27中描述的方法，在实施例27步骤3中用3-羟基-丙腈代替乙醇。MS(ES+)：651(M+H)。
实施例38
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-(2H-四唑-5-基)-乙酯
Figure A20058000970701002
将叠氮化钠(16mg，0.24mmol)和三乙胺盐酸盐(33mg，0.24mmol)加到(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-氰基-乙酯(77mg，0.12mmol)在甲苯(2.4mL)内的溶液中。将该混合物在80℃搅拌1.5小时，并且在100℃搅拌过夜。再加入叠氮化钠(24mg，0.36mmol)和三乙胺盐酸盐(50mg，0.36mmol)，将该混合物在100℃搅拌8小时。再加入叠氮化钠(24mg，0.36mmol)和三乙胺盐酸盐(50mg，0.36mmol)，将该混合物在100℃搅拌6小时。冷却至室温。加入1MHCl，将水相用二氯甲烷萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(用二氯甲烷/甲醇洗脱)，获得了本标题化合物(55mg，66％)。MS(ES+)：694(M+H)。
实施例39
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-苄氧基-乙酯
Figure A20058000970701011
基本上按照实施例27中描述的方法，在实施例27步骤3中用2-苄氧基-乙醇代替乙醇。MS(ES+)：732(M+H)。
实施例40
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-羟基-乙酯
Figure A20058000970701021
将(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-苄氧基-乙酯(69mg，94mol)和Pd/C10％(7mg)在MeOH(1mL)中的混合物于氢气氛下搅拌1小时。将该混合物经由硅藻土垫过滤。将固体用二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩，通过硅胶色谱纯化(用己烷/乙酸乙酯洗脱)，获得了本标题化合物(45mg，75％).MS(ES+)：.642(M+H)。
实施例41
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基苄基)-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970701022
步骤1.制备(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(3-氧代-丁酰基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970701031
在0℃于氮气氛下，将双烯酮(0.539mL，6.99mmol)在无水THF(3.7mL)中的溶液加到(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(得自实施例4)(1.95g，3.49mmol)和二甲基氨基吡啶(55mg，0.45mmol)在无水THF(12.5mL)内的溶液中。将该混合物在0℃搅拌5分钟，在室温搅拌4小时。然后减压除去溶剂，通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物(1.97g，85％)：MS(ES+)：642(M+H)。
步骤2.制备(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基苄基)-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970701032
将冷(冰浴)的无水EtOH(1.7mL)缓慢地加到(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(3-氧代-丁酰基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(221mg，0.34mmol)和五氧化磷(880mg，6.2mmol)的冷却至0℃的搅拌着的混合物中。加入肼水合物(0，105mL，3.4mmol)，并保持该混合物在0℃冷却。将管密封，将该反应混合物在100℃加热过夜。将该混合物冷却，减压除去溶剂。将残余物在水与二氯甲烷之间分配。分离各层，将有机相干燥，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物(82mg，38％)。MS(ES+)：638(M+H)。
实施例42
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基苄基)-(3-甲基-异唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970701041
在0℃，向(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(3-氧代-丁酰基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(225mg，0.35mmol)在MeOH(1.7mL)内的溶液中加入羟基胺盐酸盐(37mg，0.53mmol)和乙酸钠(1.4mg，0.017mmol)。将该反应混合物在回流下搅拌过夜。将该混合物冷却，并减压除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯和盐水稀释。分离各层，并用硫酸镁将有机相干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物(12mg，5％)。MS(ES+)：639(M+H)。
实施例43
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
步骤1.制备(+/-)-顺式-4-[N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-羟基胍基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970701052
在室温向4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(得自实施例9)(250mg，0.429mmol)在EtOH(2.6mL)内的溶液中加入羟基胺盐酸盐(75mg，1.07mmol)和三乙胺(0.150mL，1.07mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌过夜。将该混合物冷却，并减压除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯稀释，并加入盐水。分离各层，用硫酸镁将有机相干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物(84mg，32％)。MS(ES+)：616(M+H)。
步骤2.制备(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
向(+/-)-顺式-4-[N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-羟基胍基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(80mg，0.13mmol)中加入乙酸酐(0.5mL)。将管密封，将该反应混合物在80℃加热过夜。将该混合物冷却，并减压除去溶剂。向粗产物中加入2N NaOH(2mL)和乙醚。分离各层，用乙醚萃取水相。将合并的有机相干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物(32mg，％)。MS(ES+)：640(M+H)。
实施例44
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970701062
在0℃，将1，3-二甲基-1H-吡唑-5-羰基氯(50mg，0.31mmol)在无水二氯甲烷(0.5mL)中的溶液加到4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(159mg，0.28mmol)在无水二氯甲烷(2mL)和吡啶(0.045mL，0.56mmol)内的溶液中。将该混合物在室温搅拌3小时。加入1，3-二甲基-1H-吡唑-5-羰基氯(57mg，0.36mmol)在无水二氯甲烷(0.5mL)中的溶液，将该混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，并通过快速硅胶色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物(106mg，56％)。MS(ES+)：680(M+H)。
实施例45
(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-1-(环戊基甲基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙酰胺
步骤1.制备(+/-)-顺式-1-(环戊基甲基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙酰胺
在氮气氛下将三乙酰氧基硼氢化钠(591mg，2.64mmol)加到(+/-)-顺式-(2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)乙酰胺(实施例3，步骤1)(300mg，1.20mmol)、环戊烷甲醛(145mg，1.44mmol)和乙酸(0.086mL，1.44mmol)在二氯乙烷(7mL)内的混合物中，将该混合物在室温搅拌5小时。加入饱和氯化铵溶液，分离各层，并用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂。使用快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物(281mg，71％)。MS(ES+)：332(M+1)。
步骤2.制备(+/-)-顺式-1-环戊基甲基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基胺
Figure A20058000970701081
基本上按照实施例3步骤3中描述的方法，用(+/-)-顺式-1-(环戊基甲基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙酰胺代替(+/-)-顺式-4-乙酰基氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，制得了本标题化合物。MS(ES+)：273(M-NH2)。
步骤3.制备(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-1-(环戊基甲基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)-胺
基本上按照实施例3步骤4中描述的方法，用(+/-)-顺式-1-环戊基甲基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基胺代替(+/-)-顺式-4-氨基-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，制得了本标题化合物。MS(ES+)：273(M-NHAr)。
步骤4.制备(+/-)-顺式-.4-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-1-(环戊基甲基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙酰胺
基本上按照实施例3，步骤5中描述的方法，用(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-1-(环戊基甲基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)-胺代替(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，制得了本标题化合物。MS(ES+)：558(M+H)。
实施例46
(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970701092
步骤1.制备(+/-)-顺式-N-(6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)乙酰胺
Figure A20058000970701093
将6-甲氧基-吡啶-3-基胺(1.24g，10.05mmol)溶解在无水二氯甲烷(20mL)中，加入硫酸钠(1.0g)并将该混合物冷却至-20℃。加入乙醛(0.560mL，10.05mmol)，将该混合物在-20至0℃搅拌0.5小时。滤去硫酸钠，在-20℃向滤液中加入N-乙烯基乙酰胺(0.851g，10.05mmol)，然后加入三氟化硼乙醚合物(0.126mL，1.0mmol)。将该反应混合物在-20至-10℃搅拌6小时。减压除去溶剂并使用硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱剂，0-5％MeOH在乙酸乙酯中的混合物)，获得了本标题化合物(1.09g，47％).MS(ES+)：236(M+H)。
步骤2.制备(+/-)-顺式-4-乙酰基氨基-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
在0℃，将氯甲酸异丙酯(8.50mL，8.50mmol)加到(+/-)-顺式-N-(6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)乙酰胺(0.404g，1.702mmol)、吡啶(1.370mL，17.02mmol)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中，并缓慢地温热至室温。12小时后，减压除去溶剂。使用硅胶色谱纯化粗产物，用乙酸乙酯(纯净的)洗脱，获得了本标题化合物(0.496g，91％)。MS(ES+)：322(M+H)。
步骤3.制备(+/-)-顺式-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
将(+/-)-顺式-4-乙酰基氨基-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(405mg，1.261mmol)在5N HCl(3mL)内的溶液于80℃加热3小时。将该反应混合物冷却至室温，倒入饱和碳酸钠溶液内，并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂，获得了本标题化合物(0.315g，89％)。MS(ES+)：280(M+H)。
步骤4.制备(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970701111
将三乙酰氧基硼氢化钠(1.160g，5.50mmol)加到3，5-二(三氟甲基)苯甲醛(0.217mL，1.32mmol)、乙酸(0.010mL，1.65mmol)和(+/-)-顺式-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(0.318mg，1.12mmol)在二氯乙烷(10mL)内的混合物中。将该混合物在室温于氮气氛下搅拌14小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，分离各层，并用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱(梯度洗脱剂，0-60％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了本标题化合物(0.462g，83％)。MS(ES+)：506(M+H)。
步骤5.制备(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970701121
将(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(0.210g，0.415mmol)和吡啶(0.203mL，2.52mmol)在二氯甲烷(3mL)中的悬浮液在氮气氛下冷却至0℃。滴加乙酸酐(0.117mL，1.247mmol)。加入完成后，移去冷却浴，将该反应温热至室温，搅拌12小时。将该混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂。使用硅胶色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱(梯度洗脱剂，0-30％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了本标题化合物(0.196g，88％)：MS(ES+)：548(M+H)。
实施例47
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-乙氧基羰基-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
将氯甲酸乙酯(0.118mL，1.240mmol)和吡啶(0.205mL，2.52mmol)依次加到(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(0.210g，0.415mmol)在二氯甲烷(3mL)内的溶液中。在室温搅拌12小时后，真空除去溶剂。使用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱(梯度洗脱剂，0-30％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了本标题化合物(0.218g，92％)：MS(ES+)：578(M+H)。
实施例48
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
基本上按照实施例47所述的合成方法，使用(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(0.210g，0.415mmol)、3-氟-5-三氟甲基苯甲酰氯(0.095mL，0.631mmol)和吡啶(0.10mL)制得了本标题化合物。使用硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱剂，0-30％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了本标题化合物(0.246g，88％).MS(ES+)：696(M+H)。
实施例49
(+/-)-顺式-N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-(1-环戊基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙酰胺
步骤1.制备(+/-)-顺式-N-(1-环戊基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙酰胺
基本上按照实施例45步骤1中描述的方法，使用(+/-)-顺式-N-(6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)乙酰胺(0.410g，1.745mmol)、环戊烷甲醛(0.833mL，8.51mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g，8.5mmol)制得了本标题化合物。使用硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱剂，0-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了本标题化合物(0.532g，98％)。MS(ES+)：318(M+H)。
步骤2.制备(+/-)-N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-(1-环戊基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙酰胺
Figure A20058000970701143
在-78℃，将六甲基二硅氮烷锂(0.220mL，0.220mmol，1.0M在甲苯中的溶液)加到(+/-)-N-(1-环戊基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙酰胺(0.065g，0.20mmol)在THF(1mL)内的溶液中，并搅拌20分钟。将该深色溶液用3，5-二-三氟甲基苄基溴(0.240mmol，0.040mL)在THF(1mL)中的溶液处理。将该反应混合物在-78℃剧烈搅拌1小时，并用12小时缓慢地温热至室温。将该反应化物用EtOAc(10mL)稀释，用水和盐水洗涤。分离出有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(梯度洗脱剂，0-50％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了本标题化合物(0.026g，27％).MS(ES+)：544(M+H)。
实施例50
合成(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970701151
步骤1.制备(+/-)-顺式-N-(2-甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)乙酰胺
基本上按照实施例46步骤1中描述的方法，使用6-三氟甲基-吡啶-3-基胺(1.0g，6.168mmol)、乙醛(0.380mL，6.780mmol)和N-乙烯基乙酰胺(0.520g，6.12mmol)制得了本标题化合物。使用硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱剂，0-10％MeOH在乙酸乙酯中的混合物)，获得了本标题化合物(0.69g，43％)。MS(ES+)：274(M+H)。
步骤2.制备(+/-)-顺式-4-乙酰基氨基-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970701161
基本上按照实施例46步骤2中描述的方法，用(+/-)-顺式-N-(2-甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)乙酰胺(0.140g，0.512mmol)代替(+/-)-顺式-N-(6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)乙酰胺，并且使用氯甲酸异丙酯、吡啶和二甲基氨基吡啶。使用硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱剂，0-5％MeOH在乙酸乙酯中的混合物)，获得了本标题化合物(0.123g，68％).MS(ES+)：360(M+H)。
步骤3.制备(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
基本上按照实施例49，步骤2中描述的方法，用顺式-4-乙酰基氨基-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(0.065g，0.018mmol)代替(+/-)-N-(1-环戊基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙酰胺，并且使用3，5-二-三氟甲基苄基溴和六甲基二硅氮烷锂，制得了本标题化合物。使用硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱剂，纯净的乙酸乙酯)，获得了本标题化合物(0.031g，30％).MS(ES+)：586(M+H)。
实施例51
(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
步骤1.制备(+/-)-顺式-N-(2-环丙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)乙酰胺
基本上按照实施例46步骤1中描述的方法，使用6-三氟甲基-吡啶-3-基胺(1.0g，6.168mmol)、环丙烷甲醛(0.460mL，6.160mmol)和N-乙烯基乙酰胺(0.520g，6.12mmol)制得了本标题化合物。通过硅胶柱纯化(梯度洗脱剂，0-5％MeOH乙酸乙酯中的混合物)，获得了本标题化合物(0.62g，29％)。MS(ES+)：300(M+H)。
步骤2.制备(+/-)-顺式-4-乙酰基氨基-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970701181
基本上按照实施例46步骤2中描述的方法，用(+/-)-顺式-N-(2-环丙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)乙酰胺(1.05g，3.512mmol)代替(+/-)-顺式-N-(6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)乙酰胺，并且使用氯甲酸异丙酯、吡啶和二甲基氨基吡啶制得了本标题化合物。使用硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱剂，0-5％MeOH在乙酸乙酯中的混合物)，获得了本标题化合物(0.416g，31％)。MS(ES+)：386(M+H)。
步骤3.制备(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
基本上按照实施例49步骤2中描述的方法，用(+/-)-顺式-4-乙酰基氨基-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(0.075g，0.019mmol)代替(+/-)-N-(1-环戊基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙酰胺，并且使用3，5-二-三氟甲基苄基溴和六甲基二硅氮烷锂制得了本标题化合物。通过硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱剂，纯净的乙酸乙酯)，获得了本标题化合物(0.042g，35％)。MS(ES+)：612(M+H)。
实施例52
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970701191
步骤1.制备(+/-)-顺式-4-氨基-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970701192
将(+/-)-顺式-4-乙酰基氨基-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(0.281g，0.727mmol)在5N HCl(3mL)中的溶液于80℃加热3小时。将该反应混合物冷却至室温，将粗产物倒入饱和碳酸钠溶液，并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂，获得了本标题化合物(0.251g，99％)。MS(ES+)：344(M+H)。
步骤2.制备(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯和顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-乙基-氨基)-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
基本上按照实施例46步骤4中描述的方法，用(+/-)-顺式-4-氨基-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(0.252g，0.732mmol)代替(+/-)-顺式-4-氨基-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，并且使用二-3，5-三氟甲基苯甲醛(0.145mL，0.861mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.8g)制得了本标题化合物。使用硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱剂，0-50％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了本标题化合物(0.182g，45％)。MS(ES+)：570(M+H)，为主要化合物。还分离出了次要化合物，(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-乙基-氨基)-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(0.14g，23％)。MS(ES+)：598(M+H)。
步骤3.制备(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氰基-氨基)-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970701211
将溴化氰(0.041g，0.377mmol和N，N-二异丙基乙基胺(0.083mL，0.492mmol)依次加到(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(0.071g，0.123mmol)在THF(2mL)内的溶液中。在65℃搅拌12小时，真空除去溶剂。用乙醚(20mL)稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱纯化产物，用乙酸乙酯/己烷洗脱(梯度洗脱剂，0-50％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了本标题化合物(0.031g，43％)。MS(ES+)：595(M+H)。
步骤4.制备(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘甲酸异丙酯
Figure A20058000970701212
将顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氰基-氨基)-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(0.022g，0.037mmol)与叠氮化钠(1-5当量)和三乙胺盐酸盐(0.015g，0.12mmol)在无水甲苯(2mL)中合并，于搅拌下在110℃加热20小时。将冷却的混合物用水和0.1N HCl稀释，并且用EtOAc萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得了残余物。使用硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱剂，0-50％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了本标题化合物(0.021g，81％)。MS(ES+)：638(M+H)。
步骤5.制备(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-环丙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970701221
在室温于氮气氛下，向(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(0.020g，0.032mmol)和甲醇(0.012mL，0.30mmol)在二氯甲烷(1mL)内的溶液中一次性加入三苯基膦(5.2mg，0.032mmol)，然后加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(0.010mL，0.032mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。再加入甲醇(0.015mL，0.36mmol)、三苯基膦(5.2mg，0.032mmol)和DEAD(0.010mL，0.032mmol)。搅拌6小时后，减压除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，获得了本标题化合物(11.2mg，57％)：MS(ES+)：652(M+H)。
实施例53
4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基)-氨基]-2，3-二甲基-3，4，6，7，8，9-六氢-2H-苯并[b][1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970701231
步骤1.制备(2-乙基-3-甲基-1，2，3，4，6，7，8，9-八氢-苯并[b][1，5]二氮杂萘-4-基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基)-胺
Figure A20058000970701232
基本上按照实施例46步骤1中描述的方法，使用5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基胺(4.0g，26.84mmol)、丙醛(1.936mL，26.84mmol)和N-乙烯基乙酰胺(2.28g，26.84mmol)制得了本标题化合物。使用硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱剂，0-5％MeOH在乙酸乙酯中的混合物)，获得了本标题化合物(4.39g，59％).MS(ES+)：377(M+H)。
步骤2.制备2-乙基-3-甲基-4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基氨基)-3，4，6，7，8，9-六氢-2H-苯并[b][1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970701233
基本上按照实施例46步骤2中描述的方法，用(2-乙基-3-甲基-1，2，3，4，6，7，8，9-八氢苯并[b][1，5]二氮杂萘-4-基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基)-胺(0.575g，1.52mmol)代替(+/-)-顺式-N-(6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)乙酰胺，并且使用氯甲酸异丙酯、吡啶和二甲基氨基吡啶制得了本标题化合物。使用硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱剂，纯净的乙酸乙酯)，获得了本标题化合物(0.218g，31％)。MS(ES+)：463(M+H)。
步骤3.制备4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基)-氨基]-2，3-二甲基-3，4，6，7，8，9-六氢-2H-苯并[b][1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯
Figure A20058000970701241
基本上按照实施例49步骤2中描述的方法，用2-乙基-3-甲基-4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基氨基)-3，4，6，7，8，9-六氢-2H-苯并[b][1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯(0.175g，0.378mmol)代替(+/-)-N-(1-环戊基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙酰胺，并且使用3，5-二-三氟甲基苄基溴和六甲基二硅氮烷锂制得了本标题化合物。使用硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱剂，50:50乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了本标题化合物(0.052g，20％).MS(ES+):689(M+H)。

Claims (20)

1.式I化合物
其中
n是0、1、2或3；
q是0、1或2；
W、X、Y和Z分别独立地为CH、C、N、S或O，具有合适的单键或双键和/或氢原子以满足化合价要求；
环A是5或6元环，其中W、X、Y和Z中有一个可以不存在；条件是：环A不是苯基；
K是键、C＝O或S(O)p；
p是0、1或2；
当n是0，且K是C＝O或S(O)p时，R1选自-OC1-C6烷基、-O-芳基、-OC2-C6链烯基、-OC1-C6卤代烷基、-OC1-C6烷基杂环基、-OC3-C8环烷基、-OC1-C6烷基环烷基、-NR7R8、-OC1-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基CO2R11、-OC2-C6烷基醇、-OC1-C6烷基NR7R8、-OC2-C6烷基氰基、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C2-C3烷基NR11R12、C1-C3烷基COR11、C0-C6烷基COOR11，并且其中每一环烷基、芳基和杂环基任选被1-3个独立地选自下列的基团取代：氧代基、羟基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷基醇、OC2-C6烷基醇、C1-C6卤代烷氧基、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C0-C3烷基NR11R12、C1-C3烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、C0-C6烷基氰基、-OC2-C6烷基氰基、C1-C6烷基环烷基、苯基、-OC1-C6烷基环烷基、-OC1-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基杂环基和C1-C6烷基芳基；
当n是1、2或3，且K是键时，R1选自羟基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基杂环基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基环烷基；C1-C6烷基芳基、芳基、杂环基、C1-C6烷基醇、C1-C6烷基NR7R8，其中每一环烷基、芳基和杂环基任选被1或2个独立地选自下列的基团取代：氧代基、羟基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷基醇、OC2-C6烷基醇、C1-C6卤代烷氧基、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C0-C3烷基NR11R12、C1-C3烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、C0-C6烷基氰基、-OC2-C6烷基氰基、C1-C6烷基环烷基、苯基、-OC1-C6烷基环烷基、-OC1-C6烷基芳基、-OC1-C6烷基杂环基和C1-C6烷基芳基；R2分别独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、OC1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、芳基、C0-C6烷基NR7R8、杂芳基、杂环基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基环烷基和C1-C6烷基杂环基；其中每一环烷基、芳基或杂环基任选被1-3个独立地选自下列的基团取代：氧代基、羟基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6醇、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C0-C3烷基NR11R12、C1-C3烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、氰基和苯基；
R3分别独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂环基、C3-C8环烷基或C1-C6烷基环烷基；
R4是式-NR9R10代表的基团；
R5选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂环基、芳基、C1-C6烷基芳基、杂芳基、芳氧基、-OC2-C6链烯基、-OC1-C6卤代烷基、-NR7R8和-OC1-C6烷基芳基；并且其中当q是1、2或3时，两个相邻的R5基团可以合并以形成与环A稠合的5或6元任选取代的碳环或杂环；
R6独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6链烯基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6烷基NR7R8、C3-C8环烷基和C1-C6烷基环烷基；
R7和R8独立地选自氢、C1-C6烷基环烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基杂环基、C1-C6卤代烷基、NR11R12、羟基、氧代基、COOH、C(O)OC1-C4烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基醇、C1-C6烷基胺、C1-C6烷基芳基、C2-C6链烯基芳基、C2-C6炔基芳基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基-NR11-C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基氰基、C1-C6烷基CONR7R8、C1-C6烷基NR7R8、C1-C6烷基NR11COR12和芳基，其中每一环烷基或芳基任选被下列基团取代：卤素、羟基、氧代基、氨基、COOH、C(O)OC1-C4烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基醇和C1-C6烷基胺；
或者R7和R8合并以形成含有氮的杂环，所述杂环基可具有0、1或2个选自氧、氮或硫的另外的杂原子，并且可任选被氧代基或C1-C6烷基取代；
R9是基团C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基环烷基、芳基、杂环基、C1-C6烷基杂环基、COR7、CO2R7、C0-C3烷基CONR7R8、C0-C3烷基S(O)pNR7R8或C0-C3烷基S(O)pR7，其中R7如上所定义，并且其中每一烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被1-2个独立地选自下列的基团取代：卤素、羟基、氧代基、COOH、C(O)OC1-C4烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基醇、C1-C6烷基胺、C1-C6烷基芳基、C2-C6链烯基芳基、C2-C6炔基芳基、C1-C6烷基杂环基、-NR7R8、C3-C8环烷基、C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基-NR11-C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基氰基、C1-C6烷基CONR7R8、C1-C6烷基NR7R8、C1-C6烷基NR11COR12和芳基，其中每一环烷基或芳基任选被下列基团取代：卤素、羟基、氧代基、氨基、COOH、C(O)OC1-C4烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基醇和C1-C6烷基胺；
R10选自芳基、C1-C6烷基芳基、C2-C6链烯基芳基、C2-C6炔基芳基、C1-C6卤代烷基芳基、C1-C6烷基杂环基、C2-C6链烯基杂环基、C1-C6烷基环烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基芳基，其中每一环烷基、芳基或杂环基任选被1-3个独立地选自下列的基团取代：羟基、氧代基、-SC1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤素、C1-C6烷氧基、芳氧基、C1-C6链烯氧基、C1-C6卤代烷氧基烷基、C0-C6烷基NR11R12、-OC1-C6烷基芳基、硝基、氰基、-OC1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基醇和C1-C6烷基醇；R11和R12独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基和C1-C6烷基芳基，其中每一芳基任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C6烷基杂环基和C1-C6卤代烷基的基团取代，或者R11和R12合并以形成含有氮的杂环，所述杂环基可具有0、1或2个选自氧、氮或硫的另外的杂原子，并且任选被氧代基或C1-C6烷基取代；或其可药用盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体或非对映体混合物。
2.权利要求1的化合物，其中n是0，K是C＝O，且R1选自-OC1-C6烷基、O-芳基、-OC2-C6链烯基、-OC1-C6卤代烷基、-OC3-C8环烷基、-OC1-C6烷基环烷基、-OC1-C6烷基芳基、-O杂环基和-OC1-C6烷基CO2R11、-OC2-C6烷基醇、-OC1-C6烷基NR7R8、-OC2-C6烷基氰基、-OC1-C6烷基杂环基，其中每一环烷基、芳基和杂环基任选被1-3个独立地选自下列的基团取代：C0-C6烷基COOR11、C0-C6烷基醇、C0-C3烷基NR11R12和C0-C6烷基氰基。
3.权利要求1的化合物，其中n是1，K是键，且R1选自C2-C6链烯基、C2-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂环基，其中每一环烷基、芳基或杂环基任选被1或2个选自下列的基团取代：C1-C3烷基醇、C1-C3烷基胺、C0-C3烷基COOH、C0-C3烷基CONH2和C0-C3烷基C(O)OC1-C3烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R4是NR9R10，且R9是杂环基，所述杂环基任选被1-2个独立地选自下列的基团取代：OH、卤素、氨基、C(O)OC1-C4烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基醇、C1-C6烷基胺、C3-C8环烷基；和C1-C6烷基环烷基、C1-C6烷基氰基、C1-C6烷基CONR7R8、C1-C6烷基CO2R11。
5.权利要求1的化合物，其中A环选自吡啶、吡嗪、噻吩、吡唑、异唑、唑和噻唑。
6.权利要求1的化合物，其中A环是吡啶。
7.权利要求1的化合物，其中A环是噻吩。
8.权利要求1的化合物，其中每个R3是氢，且R4是NR9R10，并且R9选自：
其中R独立地为H、OH、NR7R8或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任选被下列基团取代：OH、卤素、氰基、CONR7R8、CO2R11或NR7R8。
9.权利要求1的化合物，其中两个R5基团合并以与环A形成稠合的环戊烷或环己烷环。
10.权利要求1的化合物，其中R4选自：
其中R7是OH、C1-C3烷基、-OC1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
11.选自下列的化合物：
4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，8]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
7-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-5-乙基-6，7-二氢-5H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-溴-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-二甲基氨基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，(2S，4R)-顺式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-顺式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式和反式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯三氟乙酸盐，(2S，4R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯三氟乙酸盐，
(+/-)-顺式-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-6-氨基-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-反式-6-氨基-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲氧基-7-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸乙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-二甲基氨基-乙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸四氢吡喃-4-基酯，(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸1-甲基-哌啶-4-基酯，
(2R，3’R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸四氢呋喃-3-基酯，(2R，3’S，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸四氢呋喃-3-基酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-吗啉-4-基-乙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-甲氧基羰基-2-甲基-丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-羧基-2-甲基-丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-氰基-乙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-(2H-四唑-5-基)-乙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-苄氧基-乙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸2-羟基-乙酯，(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基苄基)-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基苄基)-(3-甲基-异唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-1-(环戊基甲基-2-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙酰胺，
(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-乙氧基羰基-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-(1-环戊基-6-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙酰胺，
(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[乙酰基-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(+/-)-顺式-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-环丙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基)-氨基]-2，3-二甲基-3，4，6，7，8，9-六氢-2H-苯并[b][1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸甲酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸乙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，6-二甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸甲酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，6-二甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸乙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2，6-二甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二氯-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3-氯-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-2-乙基-4-[(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[(3，5-二氟-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸甲酯，
(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸甲酯，
(2R，4S)-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸乙酯，
(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸乙酯，
(2R，4S)-4-[[2-(2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，
(2R，4S)-4-{(3-氰基-5-三氟甲基-苄基)-[2-(2-羟基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-甲酸异丙酯，或其可药用盐、溶剂化物、对映体或非对映体或其混合物。
12.调节CETP活性的方法，包括将式I化合物、其可药用盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体或非对映体混合物给予有此需要的患者。
13.治疗或预防异常脂肪血症的方法，包括将式I化合物、其可药用盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体或非对映体混合物给予有此需要的患者。
14.治疗或预防动脉粥样硬化的方法，包括将式I化合物、其可药用盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体或非对映体混合物给予有此需要的患者。
15.权利要求12的方法，其中调节CETP活性导致LDL-胆固醇降低。
16.权利要求12的方法，其中调节CETP活性导致LDL-胆固醇增加。
17.在哺乳动物中增加血浆HDL-胆固醇的方法，包括将治疗有效剂量的式I化合物、其可药用盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体或非对映体混合物给予有此需要的患者。
18.治疗和/或预防哺乳动物中由于高血浆LDL-胆固醇水平引起的病理学后遗症的方法，包括将治疗有效剂量的式I化合物、其可药用盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体或非对映体混合物给予有此需要的患者。
19.包含权利要求1的化合物与载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物。
20.式I化合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物中动脉粥样硬化的药物中的应用，包括将有效剂量的式I化合物、其可药用盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体或非对映体混合物给予有此需要的患者。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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