CN101415707B - 杂双环酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物、其制备方法、其作为药物的用途和包含其的药物组合物。

Description

杂双环酰胺衍生物
本发明涉及新的杂双环酰胺衍生物、其制备方法、其作为药物的用途以及包含其的药物组合物。
更具体地讲，本发明在第一方面提供了式I化合物及其所有可药用盐：
其中
R1、R2、R4和R5相互独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
R3是C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代-C1-C6烷氧基、芳氧基、C3-C7环烷基、卤代-C3-C7环烷基或SF5；或
R2和R3与它们相连的碳原子一起形成5-或6-元碳环或包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂环；
R6是氢或C1-C6烷基；
R7是氢、C1-C6烷基、羟基或卤素；
R8是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、卤代-C1-C6烷基、杂环基、杂芳基、苯基、-OR10(其中R10是C1-C6烷基或苯基)、-NR11R12(其中R11和R12相互独立地选自氢、C1-C6烷基和苯基)或-C(O)-OR13(其中R13是氢或C1-C6烷基)；
R9是1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基或1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-基；
N为1、2或3。
式I化合物的结构中可带有取代基，例如带有适合的1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基或1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-基或苯基取代基，如1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基可被一个或两个选自卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基和C(O)OCH3的取代基取代；苯基可被一个或两个独立地选自卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基和卤代-C1-C6烷氧基的取代基取代。
因此，本发明在另一方面提供了式I化合物及其所有可药用盐：其中
R1、R2、R4和R5相互独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
R3是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、环烷基或SF5；或
R2和R3与它们相连的碳原子一起形成5-或6-元碳环或包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂环；
R6是氢或C1-C6烷基；
R7是氢、C1-C6烷基、羟基或卤素；
R8是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、卤代-C1-C6烷基、杂环基、杂芳基、由独立地选自卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基和卤代-C1-C6烷氧基的一个或两个基团取代或未取代的苯基、-OR10(其中R10是C1-C6烷基或苯基)、-NR11R12(其中R11和R12相互独立地选自氢、C1-C6烷基和苯基)或-C(O)-OR13(其中R13是氢或C1-C6烷基)；
R9是由选自卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基和C(O)OCH3的一个或两个取代基取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基或1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-基；
n为1、2或3。
术语“C1-C6烷基”本身或与其他基团的组合是指具有1至6个碳原子的支链或直链一价饱和脂肪族烃基。直链和支链C1-C6烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基和同分异构的己基。
术语“C2-C6链烯基”本身或与其他基团的组合是指包含一个烯键的不多于六个碳原子的直链或支链烃基。链烯基的实例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丙烯-1-基和2-甲基烯丙基。
术语“C3-C7环烷基”表示饱和的碳环基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“C1-C6烷氧基”是指R’-O-基团，其中R’是指C1-C6烷基并且术语“C1-C6烷基”具有上文给出的含义。C1-C6烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代-C1-C6烷基”是指如上文定义的C1-C6烷基，其中C1-C6烷基的至少一个氢原子被卤原子替代。实例包括三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氟甲基和氯二氟甲基。
术语“卤代-C1-C6烷氧基”是指如上文定义的C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷氧基的至少一个氢原子被卤原子替代。实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基和氯二氟甲氧基。
术语“杂芳基”是指可含有一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫原子的原子的5-或6-元芳香环。杂芳基的实例是例如呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基或三唑基。
术语“杂环基”是指含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫原子的原子的饱和或部分不饱和的5-或6-元环。杂环基的实例包括哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、咪唑啉基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基和硫代吗啉基。
术语“形成5-或6-元碳环或含有一个或两个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元杂环，所述碳环或杂环被一个、两个、三个或四个独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和卤代-C1-C6烷基的基团取代或未取代”是指饱和5-或6-元碳环(环戊基或环己基)或含有一个或两个氮、氧或硫原子的5-或6-元杂环，如吡咯烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或吡喃基。这些环可被一个、两个、三个或四个独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和卤代-C1-C6烷基的基团取代或未取代。
术语“可药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物有效性和特性而没有生物学或其他方面的不可取之处的盐。可与无机酸和有机酸形成盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，例如盐酸；有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸等。另外，可通过将无机碱或有机碱加入游离酸中制备这些盐。来源于无机碱的盐包括(但不限于)钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。来源于有机碱的盐包括(但不限于)伯胺、仲胺、叔胺、包括天然存在的取代胺在内的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等的盐。式I化合物也可以两性离子的形式存在。本发明的一个具体实施方案中提供了式I化合物的盐酸盐。
式I化合物也可被溶剂化，如水合。溶剂化可在制备过程中实现，或例如由于最初的无水式I化合物的吸湿特性而产生(水合)。术语可药用盐也包括生理学上可接受的溶剂合物。
式I化合物可含有一个或多个不对称碳原子，并且可以光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物如外消旋物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物的形式存在。旋光体可通过例如拆分外消旋物、不对称合成或不对称色谱(采用手性吸附剂或手性洗脱液的色谱)得到。本发明包括所有这些形式。
可以理解，本发明的通式I化合物可在官能团进行衍生化以得到能够在体内转化成母体化合物的衍生物。生理学上可接受的和代谢不稳定的能够在体内产生通式I的母体化合物的衍生物也在本发明的范围内。
在本发明的一个实施方案中提供了独立地、共有地或任意组合地或亚组合地具有以下含义的式I化合物及其所有可药用盐：
R1、R2、R4、R5、R6和R7为氢；
R3为C1-C6烷基；
R8是被一个或两个独立地选自卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基和卤代-C1-C6烷氧基的基团取代或未取代的苯基；
R9是被一个或两个选自卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基和C(O)OCH3的取代基取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基或1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-基；
n为1。
在本发明的另一个实施方案中提供了如式Ia所示的式I化合物
Figure G2007800123461D00051
其中
R3是C1-C6烷基；
R14、R15和R16相互独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基或卤代-C1-C6烷氧基；
R17和R18相互独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基或C(O)OCH3；并且
X为＝CH-或＝N-。
在本发明的一个实施方案中提供了式Ia化合物，其中
R3是C1-C6烷基；
R14是氢、卤素、卤代-C1-C6烷基或卤代-C1-C6烷氧基；
R15是氢、卤素或C1-C6烷基；
R16是氢或卤素；
R17和R18相互独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基或C(O)OCH3；并且
X是＝CH-或＝N-。
在本发明的又一个实施方案中提供了式Ia化合物，其中
R3是C1-C6烷基；
R14、R15和R16相互独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基或卤代-C1-C6烷氧基；
R17是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基或C(O)OCH3；
R18是氢、卤素或C1-C6烷基；并且
X是＝CH-或＝N-。
在本发明的又一个实施方案中提供了式Ia化合物，其中
R3是C1-C6烷基；
R14氢、卤素、卤代-C1-C6烷基或卤代-C1-C6烷氧基；
R15是氢、卤素或C1-C6烷基；
R16是氢或卤素；
R17是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基或C(O)OCH3；
R18是氢、卤素或C1-C6烷基；并且
X是＝CH-或＝N-。
在本发明的又一个实施方案中提供了式Ia化合物，其中
R3是C(CH3)3；
R14是氢、Cl、CF3、OCF3或OCHF2；
R15是氢、F、Cl或CH3；
R16是氢或F；
R17是氢、卤素、CH3、CF3、Cl或C(O)OCH3；
R18是氢、F或CH3；并且
X是＝CH-或＝N-。
在本发明的又一个实施方案中提供了式Ia化合物，其中
R3是C(CH3)3；
R14是氢、Cl、CF3、OCF3或OCHF2；
R15是氢、F、Cl或CH3；
R16是氢或F；
R17是氢、卤素、CH3、CF3、Cl或C(O)OCH3；
R18是氢、F或CH3；并且
X是＝CH-。
在本发明的又一个实施方案中提供了式Ia化合物，其中
R3是C(CH3)3；
R14是Cl或CF3；
R15是氢或Cl；
R16是氢或F；
R17和R18是氢；并且
X是＝N-。
在本发明的另一个实施方案中给出了如式Ib所示的式I化合物
Figure G2007800123461D00071
其中
R3是C1-C6烷基；
R14、R15和R16相互独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基或卤代-C1-C6烷氧基；
R17和R18相互独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基或C(O)OCH3；
X是＝CH-或＝N-；并且
Y是O、N-H或N(C1-C6烷基)。
在本发明的另一个实施方案中给出了如式Ic所示的式I化合物
Figure G2007800123461D00072
其中
R3是C1-C6烷基；
R17和R18相互独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基或C(O)OCH3；
R19是C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、N(H)-C1-C6烷基或N(C1-C6烷基)-C1-C6烷基；并且
X是＝CH-或＝N-。
在本发明的一个实施方案中提供了式I化合物，选自
1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-(2-对甲苯基乙基)-酰胺、
1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-氯-4-氟苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-苯乙基-酰胺、
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟苯基)乙基]-酰胺、
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-(2-对甲苯基乙基)-酰胺、
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基]-酰胺、
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-二氟甲氧基苯基)乙基]-酰胺、
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-氯-4-氟苯基)乙基]-酰胺、
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-苯乙基-酰胺、
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-二氟甲氧基苯基)乙基]-酰胺、
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-酰胺、
4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基]-酰胺、
4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-(2-对甲苯基乙基)-酰胺、
5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-酰胺、
5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基]-酰胺、
5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-(2-对甲苯基乙基)-酰胺、
4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-酰胺、
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-酰胺、
4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-酰胺、
5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟苯基)乙基]-酰胺、
5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基]-酰胺、
5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
7-{(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]氨基甲酰基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯、
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-{2-[(4-氯苯基)甲氨基]乙基}酰胺和
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸丁基-(4-叔丁基苄基)-酰胺。
除前述内容外，本发明还提供了用以制备式I化合物的方法，该方法包括将式II的羧酸衍生物
Figure G2007800123461D00111
其中Ra是氢或C1-C6烷基，R9具有与上文相同的含义，
与式III的仲胺反应
Figure G2007800123461D00112
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n具有与上文相同的含义。
当将式II的酸(Ra＝H)应用于此方法中时，可以采用标准的肽偶联试剂在偶联反应前活化酸。典型地，将酸衍生物II(Ra＝H)在惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二氯甲烷)中与偶联试剂[如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺或其盐酸盐、N，N′-双环己基碳二亚胺或N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐]以及适当的仲胺衍生物III混合，根据情况可有碱(如二异丙基乙胺、三乙胺、4-甲基吗啉)和/或1-羟基苯并三唑存在。反应混合物在-30℃和70℃之间(例如环境温度)搅拌1至72小时。
式II的酸(Ra＝H)可由式II的酯(Ra＝C1-C6烷基)通过先采用碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)在适合的溶剂(例如水、四氢呋喃、甲醇、乙醇或其混合溶剂)中在0-100℃进行碱水解，随后采用无机酸如盐酸或硫酸酸化羧酸钠或羧酸钾而制备。
或者，将式II的酯(Ra＝C1-C6烷基)如上文所述进行碱水解，分别得到羧酸钠盐或羧酸钾盐，然后利用上文所述的肽偶联方法之一使产物直接与适当的仲胺III进行反应。
或者，式II的酯(Ra＝C1-C6烷基)可直接应用于偶联过程。这种情况下，在加入酯衍生物II前用三甲基铝在惰性溶剂(如二氯甲烷或甲苯)中在环境温度下处理胺衍生物III。
式II的酯(Ra＝C1-C6烷基)是通过采用本领域熟知的方法(如钯催化羰基化)由式IV的卤化物制备的，
R9-Hal  (IV)
其中Hal是卤素如Cl或Br，R9具有与上文相同的含义。
该反应典型地是在醇类溶剂(如甲醇或乙醇)或醇类溶剂与非质子溶剂(如甲苯或乙酸乙酯)的混合溶剂中，在25℃和150℃之间的温度下，在一氧化碳气氛下，压力在1巴和100巴之间，在碱(如三乙胺或4-甲基吗啉)存在下进行的。代表性的惯用的钯催化剂是二氯化钯、四(三苯基膦)钯(O)或[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
式IV的卤化物可由IVa(7-卤代-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶)或IVb(7-卤代-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶)表示：
Figure G2007800123461D00131
其中Hal是卤素如Cl或Br，R17和R18具有与上文相同的含义。
式IVa的7-卤代-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶可通过式V的2-卤代-3-硝基吡啶与三个当量的乙烯基溴化镁在溶剂如四氢呋喃中在-78℃和0℃之间反应而合成，
Figure G2007800123461D00132
其中Hal是卤素如Cl或Br，R17和R18具有与上文相同的含义。
2-卤代-3-硝基吡啶可以商购，也可采用本领域已知的方法合成，例如用试剂如三氯氧化磷、五氯化磷或三溴氧化磷卤化3-硝基吡啶-2-酮。
或者，如方案1所示，式IVa的化合物可由式VI的3-氨基吡啶合成。
方案1
在方案1的步骤1中，3-氨基吡啶VI通过与适当的试剂(如氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯)反应转化为氨基甲酸烷基酯VII(Ra＝甲基或乙基)。该反应是在惰性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在碱如吡啶、三乙胺或氢化钠的存在下，在-20℃和溶剂的沸点之间的温度下进行的。
在方案1的步骤2中，将氨基甲酸烷基酯VII的游离邻位碘化产生4-碘吡啶VIII。该转化是通过用两个当量的适合的碱(如仲丁基锂)处理VII，根据情况可有N，N，N′，N′-四甲基乙二胺存在，再将二价阴离子中间体与亲电性的碘源如分子碘反应而完成的。适合的溶剂是如四氢呋喃或乙醚。反应温度可在例如0℃以下。
在方案1的步骤3中，采用本领域熟知的方法如Sonogashira反应，使4-碘吡啶VIII与三甲基硅烷基乙炔偶联得到4-炔基吡啶IX。该反应在适合的催化系统如双(三苯基膦基)二氯化钯(II)和碘化亚铜(I)的存在下、以液态胺如三乙胺或二异丙基乙胺为溶剂、任选地在助溶剂如四氢呋喃或1，4-二噁烷的存在下、在0℃到80℃之间进行。
在方案1的步骤4中，采用本领域已知的方法将4-炔基吡啶IX转化为1H-吡咯并[2，3-c]吡啶IVa。该反应在适当试剂(如氟化四丁基铵)存在的情况下，在溶剂如四氢呋喃中，在0℃到60℃之间进行。
如方案2所示，通式IVb的7-卤代-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶可由2-卤代-3-硝基-4-甲基吡啶X合成：
方案2
Figure G2007800123461D00141
在方案2的步骤1中，采用本领域已知的方法如将硝基还原然后乙酰化，将3-硝基吡啶X转化为3-乙酰氨基吡啶类似物XI。采用还原金属如铁、锡或氯化锡(II)，在溶剂如乙醚、乙酸、水、甲醇或其混合溶剂中，任选地在酸如盐酸或氯化铵的存在下，在20℃和溶剂的沸点之间的温度下对硝基进行还原。乙酰化3-氨基吡啶中间体是采用适当的乙酰化试剂如乙酸酐，任选地在助溶剂如甲苯或二氯甲烷的存在下，在0℃到50℃之间进行的。
在方案2的步骤2中，采用本领域熟知的连续反应如亚硝基化环合和随后的脱乙酰化，将3-乙酰氨基吡啶XI转化为1H-吡唑并[3，4-c]吡啶IVb。采用适当的亚硝基化试剂如亚硝酸异戊酯或亚硝酸钠，在乙酸酐和碱如乙酸钾的存在下，在溶剂如苯中进行亚硝基化环合得到乙酰化的1H-吡唑并[3，4-c]吡啶的混合物。此混合物在20℃到100℃之间在氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中水解，得到1H-吡唑并[3，4-c]吡啶IVb。
如方案3所示，可合成通式III的仲胺。
方案3
Figure G2007800123461D00151
采用本领域技术人员熟知的方法如用胺XHI或其盐酸盐还原胺化苯甲醛(R6＝H)或烷基苯基酮(R6＝C1-C6烷基)衍生物XII，合成化合物III。该反应在溶剂如甲醇、乙酸、三氟乙酸、四氢呋喃、二氯甲烷或其混合溶剂中，在适当的还原剂如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下，任选地在路易斯酸如四氯化钛(IV)的存在下，温度在0℃到溶剂的沸点之间进行。在使用XIII的盐酸盐的情况下，在反应混合物中加入适当的碱如碳酸钠或碳酸钾。反应物XII和XIII可以商购或用标准方法合成，例如实验部分所述。
一般情况下，本申请中所用的命名法是基于AUTONOMTMv.4.0，这是一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。
使用了如下缩写：RT：室温；HBTU：N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐；THF：四氢呋喃；DMF：N，N-二甲基甲酰胺。
起始化合物的制备
实施例H1：2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙胺盐酸盐的制备
将(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙腈(4.00g，19.3mmol)的THF溶液在0-5℃滴加到氢化锂铝(1.61g，42.4mmol)的乙醚(20mL)悬浮液中。移除冰浴，使反应混合物的温度达到室温，然后加热至回流过夜。当冷却至0℃后，小心加入饱和的硫酸钠水溶液。当最初的放热反应停止后，使烧瓶升温至环境温度并加入(干燥的)固体硫酸镁以干燥反应悬浮液，随后过滤悬浮液并用乙醚洗涤。除去溶剂后，残余物溶解于乙醚(50mL)中，用盐酸溶液(2.6M的乙醚溶液，8mL)处理，然后蒸干，得到橙色泡沫样固体。将该残余物溶解于二氯甲烷(200mL)中，并用水(100mL)处理，然后加入1M盐酸水溶液(50mL)，搅拌15分钟，然后将有机相分离出来并用1M盐酸水溶液(50mL)萃取第二次。然后将合并的水相用二氯甲烷(50mL)洗涤，用浓氢氧化钠水溶液调至pH12，并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用水洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并蒸干溶剂后，残余物溶解于乙醚(5mL)中，用盐酸溶液(2.6M的乙醚溶液，2mL)处理，并搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀，干燥后得到标题化合物(632mg，13％)。白色固体，MS(ISP)208.2(M-Cl)+。
实施例H2：2-(3-氯-4-氟苯基)乙胺盐酸盐(H2.1)的制备
将硼烷-四氢呋喃复合物溶液(THF中，1M，132mL，132mmol)在0-5℃历时30分钟滴加至3-氯-4-氟苯基乙腈(4.37g，25.8mmol)的THF(40mL)溶液中，然后在室温下搅拌反应混合物20分钟，回流21小时。然后将反应混合物冷却至0℃，在2-5℃历时45分钟加入甲醇(30mL)。回流1h后将反应混合物浓缩，残余物溶解于二氯甲烷，并且用1M盐酸水溶液萃取两次该胺。然后将合并的水相用浓氢氧化钠水溶液调至pH12，再用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到无色油状物(4.3g)。将其溶解于乙醚(125mL)中，用盐酸溶液(2.6M的乙醚溶液)处理，并在室温下搅拌1h。通过过滤收集沉淀得到目标化合物(3.93g，73％)。白色固体，MS(ISP)174.1(M-Cl)+。
用类似于上述的方法制备了以下化合物：
 
编号 式XIII化合物 起始原料 MS(ISP)(M-Cl)+    
H2.2 2-(3-三氟甲氧基苯基)乙胺盐酸盐                           (3-三氟甲氧基苯基)乙腈 206.2
H2.3 2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)乙胺盐酸盐                         (3-氟-5-三氟甲基苯基)乙腈                           207.1
H2.4 2-(3-三氟甲氧基苯基)乙胺盐酸盐                           (3-二氟甲氧基苯基)-乙腈 188.3
实施例H3：2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙胺盐酸盐的制备
将4-溴甲基-1-氯-2-三氟甲基苯(3.94g，14.4mmol)与氰化钠(1.06g，21.6mmol)在二甲亚砜(12mL)中的混合液在50℃加热1小时。然后将反应混合物倾于冰水上，并用二氯甲烷萃取四次。用水洗涤合并的有机相，再用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到暗红色油状物(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙腈(3.19g，14.4mmol)。根据实施例H2的常规方法，将该粗品物质转化为标题化合物。白色固体，MS(ISP)224.1(M-Cl)+。
实施例A1：(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基]胺(A1.1)的制备
将4-叔丁基苯甲醛(0.62mL，3.69mmol)、2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙胺盐酸盐(600mg，2.46mmol)和碳酸钾(340mg，2.46mmol)在甲醇(7mL)中的混合液在室温下搅拌30分钟，然后回流2小时。冷却至室温后，加入硼氢化钠(140mg，3.69mmol)，反应混合液回流3小时。冷却后，在室温下用1M盐酸水溶液(0.5M)处理反应混合液，并进行浓缩。残余物分配到水和乙酸乙酯中。分离出有机相后，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，后者用盐水洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。残余物经柱色谱(SiO2；乙酸乙酯/庚烷1:4，随后1:2洗脱)得到标题化合物(784mg，90％)。浅黄色油状物，MS(ISP)354.3(M+H)+
用类似于上述的方法制备了以下化合物：
 
编号 式III化合物 式XIII化合物(起始原料)                     MS(ISP)(M+H)+      
A1.2 (4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基]胺          2-(3-三氟甲氧基苯基)乙胺盐酸盐                         352.3
A1.3 (4-叔丁基苄基)-[2-(3-氯4-氟苯基)乙基]胺             2-(3-氯-4-氟苯基)乙胺盐酸盐                             320.3
A1.4 (4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]胺      2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙胺盐酸盐                       370.2
A1.5 (4-叔丁基苄基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)乙基]胺     2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)乙胺盐酸盐                       354.3
A1.6 (4-叔丁基苄基)-[2-(3-二氟甲氧基苯基)乙基]胺          2-(3-三氟甲氧基苯基)乙胺盐酸盐                         334.3
实施例A2：(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]胺(A2.1)的制备
将4-叔丁基苯甲醛(0.38mL，2.25mmol)和2-(3-三氟甲基苯基)乙胺(0.24mL，1.50mmol)在甲醇(4.5mL)中的混合液在室温下搅拌30分钟，然后回流4h。冷却后，在室温下加入硼氢化钠(85mg，2.25mmol)，搅拌5分钟后，将反应混合液回流4h。冷却至室温后，用1M盐酸水溶液(4滴)处理反应混合液，并将其浓缩。残余物溶解于水/乙酸乙酯。分离出有机相后，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相并用盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并浓缩。残余物经柱色谱(SiO2；乙酸乙酯/庚烷1:2)得到标题化合物(450mg，89％)。无色粘稠油状物，MS(ISP)336.3(M+H)+。
用类似于上述的方法制备了以下化合物：
 
编号 式III化合物 式XIII化合物(起始原料)               MS(ISP)(M+H)+    
A2.2 (4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟苯基)乙基]胺 2-(4-氟-苯基)-乙胺 286.2
A2.3 (4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]胺 2-(3，4-二氯-苯基)-乙胺                     336.2
A2.4 (4-叔丁基苄基)-(2-对甲苯基乙基)胺 2-对甲苯基-乙胺 282.2
A2.5   (4-叔丁基苄基)-苯乙胺                      苯乙胺                   268.3    
A2.6 N′-(4-叔丁基苄基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基-1，2-二氨基乙烷 N-(4-氯-苯基)-N-甲基-1，2-二氨基乙烷       331.2
A2.7   丁基-(4-叔丁基苄基)-胺                    丁胺                     220.4    
实施例P1：7-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(P1.1)的制备
在-78℃将乙烯基溴化镁溶液(THF中，1M，111mL，111mmol)滴加至2-氯-3-硝基-6-甲基吡啶(6.19g，35.2mmol)的THF(200mL)溶液中。用冰/NaCl冷却浴替换干冰冷却浴，使反应混合液的温度在18h内达到室温，然后用20％的氯化铵水溶液(210mL)小心地处理反应混合液。该混合液用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥(MgSO4)，并蒸干。残余物经色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱)分离得到标题化合物(2.58g，44％)。橙色固体，MS(EI)166.1(100，M+)。
用类似于上述的方法制备了以下化合物：
 
编号   式Iva化合物              式V化合物(起始原料)                          
P1.2 7-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶       2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶 MS(EI)166.1(100，M+)       
P1.3 7-溴-5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶          2-溴-6-氯-3-硝基吡啶 MS(ISP)231.0/233.0(M+H)+    
实施例P2：7-氯-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶的制备
a)(2-氯-6-三氟甲基吡啶-3-基)-氨基甲酸甲酯：将吡啶(3.98g，50.4mmol)和氯甲酸甲酯(2.62g，27.7mmol)在0℃加入3-氨基-2-氯-6-三氟甲基吡啶(4.95g，25.2mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。反应混合液在室温下搅拌18h，然后冷却至0℃，并用吡啶(3.98g，50.4mmol)和氯甲酸甲酯(0.95g，10mmol)处理。反应混合液在室温下搅拌24h，并回流2.5h，然后分配于乙酸乙酯和10％碳酸氢钠水溶液中。有机层用10％的柠檬酸水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，并蒸干。残余物经色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯4:1)分离得到标题化合物(4.47g，70％)。白色固体，MS(EI)219.1(100)，254.1(28，M+)。
b)(2-氯-4-碘-6-三氟甲基吡啶-3-基)-氨基甲酸甲酯：在-78℃将仲丁基锂溶液(环己烷中，1.3M，7.55mL，5.81mmol)加入(2-氯-6-三氟甲基吡啶-3-基)-氨基甲酸甲酯(1.00g，3.93mmol)和N，N，N′，N′-四甲基-1，2-乙二胺(1.14g，9.82mmol)的THF(50mL)溶液中。该溶液在-10℃搅拌1h，然后再冷却至-78℃，并用碘(1.66g，6.52mmol)的THF(20mL)溶液处理。在-10℃搅拌1h后，反应混合液分配至乙酸乙酯和30％硫酸钠水溶液中。有机层用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，并蒸干。残余物经色谱(SiO2，二氯甲烷)分离得到标题化合物(810mg，54％)。白色固体，MS(EI)345.0(100)，379.9(2，M+)。
c)7-氯-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶：用氩气净化双-(三苯基膦基)二氯化钯(II)(52mg，74μmol)和碘化亚铜(I)(14mg，74μmol)的三乙胺(42mL)溶液10分钟，加热并回流20分钟。冷却至0℃后，加入(2-氯-4-碘-6-三氟甲基吡啶-3-基)-氨基甲酸甲酯(2.83g，7.44mmol)和三甲基硅烷基乙炔(877mg，8.93mmol)。使反应混合液在1h内达到室温，在40℃加热1h，然后分配于乙酸乙酯和半饱和的氯化铵水溶液中。分离出的有机层用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，并蒸干。残余物溶解于THF(50mL)中，在0℃用氟化四丁基铵溶液(THF中，1M，14.9mL，14.9mmol)处理。使反应混合液在1h内达到室温，在40℃加热30分钟，然后分配于乙酸乙酯和水中。用盐水洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)，并蒸干。残余物经色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯4:1)分离得到目标化合物(1.13g，65％)。浅黄色固体，MS(EI)220.1(100，M+)。
实施例P3：2-溴-6-氯-3-硝基吡啶的制备
在65℃下，将亚硝酸叔丁酯(990mg，9.60mmol)在氮气中分批添加到搅拌着的2-氨基-6-氯-3-硝基吡啶(1.00g，5.76mmol)和溴化铜(II)(1.56g，6.91mmol)的乙腈(25mL)悬浮液中，继续搅拌30分钟。冷却后，反应混合液分配到乙酸乙酯和2M盐酸水溶液中。干燥有机层(MgSO4)，并将其蒸干。残余物经色谱(SiO2，庚烷-二氯甲烷梯度洗脱)得到标题化合物(1.11g，81％)。黄色固体，MS(EI)235.9/237.9(78/100，M+)。
实施例E1：1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸甲酯(E1.1)的制备
将7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(JOrg.Chem.2002，67，2345；200mg，1.31mmol)、三乙胺(549mg，5.43mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯二氯甲烷复合物(54mg，66μmol)的甲醇(3mL)溶液与甲苯(3mL)在110℃在一氧化碳气氛中(50巴)搅拌17h。冷却并蒸干挥发性物质后，残余物经色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱)分离得到目标化合物(194mg，84％)。灰白色固体，MS(EI)118.1(100)，146.1(26)，176.2(35，M+)。
用类似于上述的方法制备了以下化合物：
 
编号   式II化合物           醇类试剂   式IV的起始原料                         
E1.2 1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯             乙醇 7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶 MS  (EI)  118.1(100)，146.1(26)，190.1(15，M+)      
E1.3 1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸丙酯             1-丙醇 7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶 MS  (EI)  118.1(100)，146.1(28)，204.1(9，M+)       
 
E1.4 5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯      乙醇 7-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶                       MS  (EI)  132.2(100)，  160.1  (18)，204.2(19)              
E1.5 4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯      乙醇 7-氯-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶                       MS  (ISP)  205.1(M+H)+
E1.6 5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯             乙醇 7-氯-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶 MS  (EI)  186.1(100)，214.1(15)，258.1(10，M+)
E1.7 5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯        乙醇 7-溴-5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶 MS  (EI)  152.0(100)，180.0(13)，224.1(30，M+)          
E1.8 4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯        乙醇 7-氯-4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶＊ MS  (EI)  136.1(100)，  164.1  (20)，208.2(20，M+)          
E1.9 1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-甲酸乙酯             乙醇 7-氯-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶＊＊ MS  (ISP)  192.3(M+H)+
＊US 6,476,034；＊＊Heterocycles 2002，57，2335
实施例C1：1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸的制备
将1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸甲酯(实施例E1，50mg，0.28mmol)溶解于THF(0.57mL)并用2M氢氧化钾水溶液(0.57mL，1.1mmol)处理，1h后用2M盐酸水溶液酸化，再用二氯甲烷萃取。蒸干水层，残余物用甲醇溶解并过滤。将滤液蒸干得到标题化合物(71mg)，其中含有不确定量的氯化钾。MS(EI)118.1(100)，162.1(53，M+)；1H-NMR(300MHz，CD3OD)：8.30-8.25(m，2H)，8.24(d，J＝3.0，1H)，7.07(d，J＝3.0，1H)。
式I化合物的制备
实施例B1：1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺(B1.1)
将三甲基铝溶液(庚烷中，2M，0.14mL，0.28mmol)在室温下加入(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-乙基]胺(100mg，0.28mmol)的二氯甲烷(0.7mL)溶液中，15分钟后加入1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸甲酯(50mg，0.14mmol)的二氯甲烷溶液。2h后，反应混合物分配于乙酸乙酯和2M盐酸水溶液中。有机层用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，蒸干，再经色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱)分离得到标题化合物(70mg，50％)。白色泡沫，MS(ISP)498.3(M+H)+。
用类似于上述的方法制备了以下化合物：
 
编号   式I化合物                    式II的原料       式III的原料                          
B1.2 1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺                1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸甲酯 (4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]胺                MS  (ISP)480.5(M+H)+
B1.3 1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-酰胺                     1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯 (4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]胺                   MS  (EI)334.2(100，M+)
B1.4 1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟苯基)乙基]-酰胺                         1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸甲酯 (4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟苯基)乙基]胺 MS    (EI)284.3(100)，429.3  (4，M+)             
B1.5 1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-(2-对甲苯基乙基)-酰胺                         1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯 (4-叔丁基苄基)-(2-对甲苯基乙基)胺 MS  (EI)280.2(100)，425.3  (6，M+)             
 
B1.6 1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基]-酰胺                  1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯 (4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基]胺              MS  (EI)350.2(100)，495.3  (5，M+)             
B1.7 1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-氯-4-氟苯基)乙基]-酰胺                     1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯 (4-叔丁基苄基)-[2-(3-氯-4-氟苯基)乙基]胺               MS    (EI)318.2(100)，463.3  (7，M+)             
B1.8 1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺              1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸丙酯 (4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]胺         MS    (EI)368.2(100)，513.4  (5，M+)             
B1.9 1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺              1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸丙酯 (4-叔丁基苄基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)乙基]胺        MS  (EI)352.2(100)，497.4  (6，M+)             
B1.10 1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-苯乙基-酰胺 1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸丙酯 (4-叔丁基苄基)-苯乙基胺 MS    (EI)266.3(100)，411.3    (5，M+)             
B1.11 5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟苯基)乙基]-酰胺                  5-甲基-1H-吡  咯  并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯      (4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟苯基)乙基]胺 MS  (ISP)444.4(M+H)+
B1.12 5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-(2-对甲苯基乙基)-酰胺                    5-甲基-1H-吡  咯  并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯      (4-叔丁基苄基)-(2-对甲苯基乙基)胺 MS  (ISP)440.5(M+H)+
 
B1.13 5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基]-酰胺            5-甲基-1H-吡  咯  并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯      (4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基]胺              MS  (ISP)510.6(M+H)+
B1.14 5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺                             5-甲基-1H-吡  咯  并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯 (4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]胺 MS  (ISP)528.4(M+H)+
B1.15 5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-氯-4-氟苯基)乙基]-酰胺              5-甲基-1H-吡  咯  并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯      (4-叔丁基苄基)-[2-(3-氯-4-氟苯基)乙基]胺               MS  (ISP)478.4(M+H)+
B1.16 5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺                             5-甲基-1H-吡  咯  并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯 (4-叔丁基苄基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)乙基]胺 MS  (ISP)512.5(M+H)+
B1.17 5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-苯乙基-酰胺 5-甲基-1H-吡  咯  并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯      (4-叔丁基苄基)-苯乙胺 MS  (ISP)426.4(M+H)+
B1.18 5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-二氟甲氧基苯基)乙基]-酰胺            5-甲基-1H-吡  咯  并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯      (4-叔丁基苄基)-[2-(3-二氟甲氧基苯基)乙基]胺              MS  (ISP)492.5(M+H)+
 
B1.19 5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺                             5-甲基-1H-吡  咯  并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯 (4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基]胺 MS  (ISP)512.5(M+H)+
B1.20 5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺              5-甲基-1H-吡  咯  并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯      (4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]胺               MS  (ISP)494.5(M+H)+
实施例B2：1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-二氟甲氧基苯基)乙基]-酰胺(B2.1)
将(4-叔丁基苄基)-[2-(3-二氟甲氧基苯基)乙基]胺(90mg，0.27mmol)、N-甲基吗啉(74mg，0.73mmol)和HBTU(139mg，0.37mmol)在室温下加入1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(66mg)的DMF(3mL)溶液中，64h后将反应混合物分配于水和乙酸乙酯中。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸干。残余物经色谱(SiO2，庚烷-二氯甲烷梯度洗脱)分离得到标题化合物(108mg，86％，历经2步)。浅黄色油状物，MS(ISP)478.4(M+H)+。
实施例B3：4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺(B3.1)
将4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯(50mg，0.24mmol)的THF(0.7mL)溶液用2M氢氧化钾水溶液处理(0.24mL，0.48mmol)，并在室温下搅拌90分钟。然后将反应混合物蒸干，残余物溶解于DMF(3.2mL)中，用(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]胺(98mg，0.26mmol)、N-甲基吗啉(73mg，0.72mmol)和HBTU(137mg，0.36mmol)处理。16h后将反应混合物分配于水和乙酸乙酯中，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸干。残余物经色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯97:3)分离得到标题化合物(95mg，74％)。白色泡沫，MS(ISP)532.3(M+H)+。
用类似于上述的方法制备了以下化合物：
 
编号 式I化合物 式II的起始原料             式III的起始原料                     MS(ISP)(M+H)+    
B3.2 5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺                     5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯 (4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]胺 582.3
B3.3 4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺          4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯             (4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基]胺                516.3
B3.4 4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺              4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯             (4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]胺                     498.5
B3.5 4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-酰胺                4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯             (4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]胺 498.1
B3.6 4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基]-酰胺            4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯             (4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基]胺                  514.3
 
B3.7 4.氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-(2-对甲苯基乙基)-酰胺                      4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯             (4-叔丁基苄基)-(2-对甲苯基乙基)胺 444.5
B3.8 5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺                       5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯 (4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基]胺 566.3
B3.9 5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺                           5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯 (4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]胺 548.5
B3.10 5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-酰胺                     5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯 (4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]胺 548.3
B3.11 5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基]-酰胺                       5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯 (4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基]胺 564.5
B3.12 5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-(2-对甲苯基乙基)-酰胺              5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯     (4-叔丁基苄基)-(2-对甲苯基乙基)胺 494.4
 
B3.13 4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-酰胺          4-甲基-1H-吡  咯  并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯      (4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]胺 494.5
B3.14 5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-酰胺          5-甲基-1H-吡  咯  并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯      (4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]胺 494.5
B3.15 4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟苯基)乙基]-酰胺                     5-甲基-1H-吡  咯  并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯      (4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基]胺                  448.4
B3.16 1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-酰胺                   1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-甲酸乙酯 (4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]胺 481.0
B3.17 1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]酰胺            1H-吡唑并[3，4-c[吡啶-7-甲酸乙酯 (4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]胺                  515.0
B3.18 1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺                1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-甲酸乙酯 (4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]胺                       481.1
B3.19 5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-酰胺                5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯             (4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]胺 514.2
 
B3.20 5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟苯基)乙基]-酰胺                       5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯             (4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基]胺                464.2
B3.21 5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基]-酰胺              5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯             (4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基]胺                  530.2
B3.22 5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺                5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯             (4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基]胺                  514.3
B3.23 5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-{2-[(4-氯苯基)甲基氨基]乙基}-酰胺                           5-甲基-1H-吡  咯  并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯 N′-(4-叔丁基苄基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基-1，2-乙二胺 489.2
B3.24 5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸丁基-(4-叔丁基苄基)-酰胺                             5-甲基-1H-吡  咯  并[2，3-c]吡啶-7-甲酸乙酯      丁基-(4-叔丁基苄基)胺 378.4
实施例B4：7-{(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]氨基甲酰基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(B4.1)
将5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-酰胺(112mg，0.218mmol)、三乙胺(55mg，0.54mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(28mg，34μmol)的甲醇(1.5mL)溶液与甲苯(1.5mL)在一氧化碳气氛(50巴)中在130℃下搅拌24h。冷却后，蒸干挥发性物质，残余物经色谱(SiO2，庚烷-二氯甲烷梯度洗脱)分离得到标题化合物(11mg，9％)。浅黄色油状物，MS(ISP)538.3(M+H)+。
式I化合物是胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂。
动脉粥样硬化和与其相关的冠心病是工业化社会最主要的死亡原因。已有显示，冠心病的发展风险与某些血脂的水平密切相关。脂质在血液中通过脂蛋白转运。脂蛋白的基本结构由中性脂质(甘油三酯和胆固醇酯)的核心与极性脂质(磷脂和未酯化的胆固醇)的表层组成。共有三种不同类型的具有不同核心脂质的血浆脂蛋白：富含胆固醇酯(CE)的低密度脂蛋白(LDL)、同样富含胆固醇酯(CE)的高密度脂蛋白(HDL)和富含甘油三酯(TG)的极低密度脂蛋白(VLDL)。不同的脂蛋白可根据其不同的漂浮速率和大小而被分离。
心血管疾病发展的风险与高水平的LDL-胆固醇(LDL-C)和甘油三酯正相关，与高水平的HDL-胆固醇(HDL-C)负相关。
血浆脂蛋白的代谢可描述为胆固醇在肝脏和其他组织之间的流动。LDL通路相当于肝脏分泌VLDL，以通过LDL转运胆固醇到肝外组织。LDL分解代谢的任何改变都可能导致血管壁吸收过量的胆固醇形成泡沫细胞和动脉粥样硬化。相反的通路是由HDL从外周组织中活动化游离胆固醇以转运胆固醇至肝脏，最终与胆汁一起被排泄。在人体中，很大一部分胆固醇酯(CE)是从HDL转移到VLDL、LDL通路。这种转移是由一种70,000道尔顿的血浆糖蛋白即胆固醇酯转移蛋白(CETP)介导的。
与CETP缺乏相关的CETP基因突变的特点是高水平的HDL-胆固醇(>60mg/dL)和降低的心血管风险。这些发现与在兔中进行的药理学上介导的抑制CETP的研究一致，这些研究强烈支持抑制CETP是一种有效的治疗方法[Le Goff等人，Pharmacology & Therapeutics 101：17-38(2004)；Okamoto等人，Nature 406：203-207(2000)]。
还没有完全令人满意的HDL提高疗法。烟酸(Niacin)能够显著地增加HDL，但却有严重的耐受问题，从而会降低依从性。贝特类和HMG辅酶A还原酶抑制剂仅能适当增加HDL-胆固醇(10-12％)。因此，能够显著提高血浆HDL水平的耐受良好的药物是一个显著的没有得到满足的医疗需要。CETP活性的最终结果是降低的HDL-C和提高的LDL-C。它对脂蛋白分布的影响被认为是致动脉粥样硬化的，尤其是在血脂分布使冠心病的的风险增加的个体中。因此，通过抑制CETP活性有可能将这种关系转向较低风险并且最终防止冠心病及相关的死亡率。
因此，CETP抑制剂作为药物在治疗和/或预防动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心肌缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、高血压和糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症方面是有效的。
此外，CETP抑制剂可与其他化合物联合应用，所述化合物可为HMG-辅酶A还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR激活剂、胆汁酸重摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。
如上文所述，本发明的式I化合物可作为药物被应用于治疗和/或预防由CETP介导的疾病。这些疾病的实例是动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心肌缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、高血压和糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症。优选的是其作为药物在治疗和/或预防血脂异常方面的应用。
因此本发明也涉及包含如前文定义的化合物与可药用的载体和/或辅料的药物组合物。
此外，本发明还涉及前文定义的化合物作为治疗活性物质的应用，尤其是作为治疗活性物质用于治疗和/或预防由CETP介导的疾病的应用。这些疾病的实例是动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心肌缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、高血压和糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防由CETP介导的疾病的方法。这些疾病的实例是动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心肌缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、高血压和糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症。优选的是治疗和/或预防血脂异常的方法。
本发明还涉及前文定义的式I化合物在治疗和/或预防由CETP介导的疾病方面的应用。这些疾病的实例是动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心肌缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、高血压和糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症。优选的是前文定义的式I化合物在治疗和/或预防血脂异常方面的应用。
此外，本发明还涉及前文定义的式I化合物在制备治疗和/或预防由CETP介导的疾病的药物方面的应用。这些疾病的实例是动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心肌缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、高血压和糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症。优选的是前文定义的式I化合物在制备治疗和/或预防血脂异常的药物中的应用。
此外，CETP抑制剂还可用于与其它化合物联合应用，所述化合物可为HMG-辅酶A还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR激活剂、胆汁酸重摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。
因此，本发明也涉及包含前文定义的式I化合物和HMG-辅酶A还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR激活剂、胆汁酸重摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂，以及可药用的载体和/或辅料的药物组合物。
本发明还涉及前文定义的式I化合物与HMG-辅酶A还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR激活剂、胆汁酸重摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂联合在治疗和/或预防疾病中的应用，所述疾病是例如动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心肌缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、高血压和糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症，并且涉及该组合在制备相应的药物方面的应用。
式I化合物及其可药用盐具有很重要的药理学性质。具体来说，已经发现本发明的化合物是胆固醇酯转移蛋白(CETP)的抑制剂。
为测定式I化合物的活性进行了以下试验。
采用缓冲液检测系统测定CETP抑制剂的活性。部分纯化的CETP将放射性标记的胆固醇酯从HDL供体微粒转移至生物素标记的LDL受体微粒。通过加入链霉抗生物素偶联的闪烁亲近测定法(SPA)微球终止反应。这些微球捕获生物素化的受体微粒，同时转移的放射性被测定。购买此测定系统并根据厂商说明书(Amersham Biosciences)操作。化合物的抑制活性被测定为包含CETP以及供体和受体微粒的阳性对照活性的百分率。对化合物进行连续稀释以测定其IC50值。
随后，采用除CETP的来源为人无脂蛋白血清(LPDS)外均与上述相同的测试方法，在血浆存在下，对化合物的活性进行了测定。化合物的抑制活性被测定为包含除化合物外的所有试验成分的阳性对照活性的百分率。对化合物进行连续稀释以测定其IC50值。
在后一测试条件下，本发明化合物的IC50值在约1nM到约10μM的范围内，如约1nM到约1μM，如约1nM到约200nM。下表显示的是本发明选取的一些化合物的测定值。
 
                 IC50(nM)      
化合物3.14     141           
化合物3.15     437           
化合物3.22     175           
式I化合物的体内活性采用以下方案在仓鼠中进行测定：
标准饲料喂养的雄性金毛叙利亚仓鼠(6周龄，100-130g)在上午采用适当的载体灌胃给予化合物，2h后在异氟醚麻醉下进行眼眶后取血，7h后在处死的动物取血。通过低速离心从血液中分离血浆，并在血浆中测定CETP活性，采用的方法是除用稀释的血浆替代LPDS外与上述相同的放射性CETP活性试验。体内CETP抑制表示为已处理的动物的血浆中保留的CETP活性比安慰剂处理的动物血浆的CETP活性。
化合物在调节血脂水平方面的效能是在每日给予仓鼠化合物7天后测定的。使雄性仓鼠适应每日进食由10g饲料和10g水制成的糊状食物3-4天。然后将化合物混入此糊中，并且每天上午给予一份含适当量化合物的糊，共给7天。或者，可以通过采用适当载体灌胃给予化合物。在化合物给予前采用眼眶后取血，处理结束后在处死的动物取血。采用低速离心从血液中分离出血浆，并取选用的器官(如肝脏、脂肪、脑等)。通过采用酶显色定量分析(Roche Diagnostic GmbH，德国曼海姆)测定总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯确定化合物对血脂水平的影响。HDL-C、LDL-C和VLDL-C采用SMARTTM系统(Pharmacia)在Superpose-6柱上通过体积排阻色谱进行定量。假设每个峰均符合高斯分布，采用非线性的最小二乘法曲线拟合程序计算曲线下面积，从而计算脂蛋白的分布。如上文所述也使用血浆样品来定量测定CETP活性。化合物的浓度也在血浆和选用的组织如肝脏、脂肪、肌肉和脑中进行测定。
化合物调节胆固醇/脂肪饮食仓鼠的血脂水平的效能也进行了测定。除用添加了10％(w/w)饱和脂肪和0.05％(w/w)胆固醇的饲料喂养动物外，试验方案与上文所述一致。开始给予化合物前，使动物进食该高脂饮食2周，并且在研究中始终采用这种饮食。这2周的预处理导致了血浆胆固醇和甘油三酯水平的升高，使得可以较好的评价LDL-C和甘油三酯的降低。
化合物短期增加HDL-C的效能可在猕猴中进行评价。用标准的灵长类维持饮食饲养动物。用适当的载体调配化合物，并通过灌胃给予动物。在给予化合物前和给予后的几个时间点(通常在30min、1h、2h、4h、7h和24h)取血。采用低速离心从血液中分离出血浆，并且对CETP活性和血脂进行定量测定。通过测定单剂量给药后HDL-C的增加可对化合物的效价和效能进行评价。在这种药效学模型中，药理作用的程度以及动力学均可被评价。
式I化合物及其可药用盐和酯可作为药物应用，如以肠道内给药、胃肠外给药或局部给药的药物制剂的形式进行应用。它们可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式给药，直肠给药，例如以栓剂的形式给药，胃肠外给药，例如以注射剂或输液的形式给药，或局部给药，例如以软膏剂、霜剂或油剂的形式给药。
药物制剂的制备可以通过本领域技术人员熟知的方法来进行，即将所述的式I化合物及其可药用盐和酯与适合的、无毒的、惰性的、治疗学上适合的固体或液体载体材料和视需要加入的常规药物辅料一起制成盖伦制剂给药形式。
适合的载体材料不仅可以是无机载体材料而且可以是有机载体材料。因此，如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可被用作片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的载体材料。软明胶胶囊剂的适合的载体材料是例如植物油、蜡、脂肪和半固态和液态多元醇(然而，对软明胶胶囊而言根据活性成分的性质可不需要载体)。制备溶液剂和糖浆剂的适合的载体材料是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等。对于注射剂，适合的载体材料是例如水、乙醇、多元醇、甘油和植物油。对于栓剂，适合的载体材料是例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液态或液态多元醇。对于局部制剂的适合的载体材料是甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液状蜡、液状石腊、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
常规的稳定剂、防腐剂、润湿和乳化剂、稠度改良剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂、掩蔽剂和抗氧化剂可考虑作为药物辅料。
根据要控制的疾病、患者的年龄和个体情况与给药的方式，式I化合物的剂量可以在较宽的范围内变化，并且在每个具体的病例中当然应符合个体的需要。成人的每日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，可方便地将每日剂量分为几个剂量单元给药。
药物制剂可方便地包含约0.1-500mg，如0.5-100mg式I化合物。
以下实例用于更详细地阐明本发明。然而，它们不是为以任何方式限制本发明的范围。
实施例A：薄膜衣片剂
 
成分               每片                   
片芯：                                    
式(I)化合物        10.0mg   200.0mg  
微晶纤维素         23.5mg   43.5mg   
水合乳糖           60.0mg   70.0mg   
聚维酮K30          12.5mg 15.0mg   
羟乙酸淀粉钠       12.5mg   17.0mg   
硬脂酸镁           1.5mg    4.5mg    
(片芯重量)         120.0mg 350.0mg  
薄膜衣：                                  
羟丙基甲基纤维素   3.5mg    7.0mg    
聚乙二醇6000       0.8mg   1.6mg    
滑石               1.3mg    2.6mg    
氧化铁(黄色)       0.8mg    1.6mg    
二氧化钛           0.8mg    1.6mg    
将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，将混合物与聚维酮水溶液制粒。颗粒与羟乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合，并压缩形成分别为120或350mg的片芯。将片芯在上述薄膜衣的水溶液/悬浮液中包衣。
实施例B：胶囊剂
 
成分         每个胶囊  
式(I)化合物 25.0mg  
乳糖         150.0mg
玉米淀粉     20.0mg  
滑石         5.0mg   
将各成分过筛、混合并填入2号胶囊。
实施例C：注射溶液
 
式(I)化合物 3.0mg       
明胶         150.0mg     
苯酚         4.7mg       
碳酸钠       达到最终pH7  
注射液用水   适量至1.0ml
实施例D：软明胶胶囊剂
 
胶囊内容物                         
式(I)化合物      5.0mg           
黄蜡             8.0mg           
氢化大豆油       8.0mg           
部分氢化植物油   34.0mg          
大豆油           110.0mg        
胶囊内容物重量   165.0mg         
明胶胶囊                           
明胶             75.0mg          
甘油85％         32.0mg          
山梨糖醇83       8.0mg(干物质)  
二氧化钛         0.4mg           
氧化铁黄色       1.1mg            
将活性成分溶解于其他成分的热的熔化物中，并将该混合物填充于适当大小的软明胶胶囊中。将填充的软明胶胶囊根据常规程序处理。

Claims (7)

1.式I化合物及其可药用盐，
Figure FSB00000585025400011
其中
R1、R2、R4和R5相互独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
R3是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基或SF5；
R6是氢或C1-C6烷基；
R7是氢、C1-C6烷基、羟基或卤素；
R8是被独立地选自卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基和卤代-C1-C6烷氧基的一个或两个基团取代或未取代的苯基；
R9是被选自卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基和C(O)OCH3的一个或两个取代基取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基或1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-基；
n为1、2或3。
2.根据权利要求1的如式Ia所示的式I化合物
Figure FSB00000585025400012
其中
R3是C1-C6烷基；
R14、R15和R16相互独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基或卤代-C1-C6烷氧基；
R17和R18相互独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基或C(O)OCH3；并且
X为＝CH-或＝N-。
3.根据权利要求1的式I化合物，选自
1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-(2-对甲苯基乙基)-酰胺、
1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-氯-4-氟苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-苯乙基-酰胺、
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟苯基)乙基]-酰胺、
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-(2-对甲苯基乙基)-酰胺、
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基]-酰胺、
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-二氟甲氧基苯基)乙基]-酰胺、
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-氯-4-氟苯基)乙基]-酰胺、
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-氟-5-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-苯乙基-酰胺、
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-二氟甲氧基苯基)乙基]-酰胺、
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-酰胺、
4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基]-酰胺、
4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-(2-对甲苯基乙基)-酰胺、
5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-酰胺、
5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基]-酰胺、
5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-(2-对甲苯基乙基)-酰胺、
4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-酰胺、
5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-酰胺、
4-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺、
5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-酰胺、
5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(4-氟苯基)乙基]-酰胺、
5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基]-酰胺、
5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(4-叔丁基苄基)-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-酰胺和
7-{(4-叔丁基苄基)-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]氨基甲酰基}-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯。
4.制备式I化合物及其可药用盐的方法，
Figure FSB00000585025400051
其中
R1、R2、R4和R5相互独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
R3是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基或SF5；
R6是氢或C1-C6烷基；
R7是氢、C1-C6烷基、羟基或卤素；
R8是被独立地选自卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基和卤代-C1-C6烷氧基的一个或两个基团取代或未取代的苯基；
R9是被选自卤素、C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基和C(O)OCH3的一个或两个取代基取代或未取代的1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基或1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-基；
n为1、2或3；
该方法包括将式II的羧酸衍生物
Figure FSB00000585025400052
其中Ra是氢或C1-C6烷基，R9如本权利要求中所定义，
与式III的仲胺反应，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如本权利要求中所定义，
并任选地将产物转化为可药用盐。
5.药物组合物，其包含根据权利要求1至3的任意一项的化合物和可药用载体和/或辅料。
6.用于治疗和/或预防由胆固醇酯转移蛋白介导的疾病的根据权利要求5的药物组合物。
7.根据权利要求1至3的任意一项的化合物在制备用于治疗和/或预防由胆固醇酯转移蛋白介导的疾病的药物中的用途。
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