KR101062608B1 - 헤테로이환 아마이드 유도체 - Google Patents

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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제조방법, 그의 약제로서의 용도, 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 I

Description

헤테로이환 아마이드 유도체{HETEROBICYCLIC AMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 헤테로이환 아마이드 유도체, 이들의 제조방법, 이들의 약제로서의 용도, 및 이들을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 제 1 태양에서 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008056656763-pct00001
상기 식에서,
R1, R2, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 할로겐이고,
R3는 C1-C6 알킬, 할로겐-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 C1-C6 알콕시, 아릴옥시, C3-C7 사이클로알킬, 할로겐-C3-C7 사이클로알킬 또는 펜타플루오로설푸란일이거나, 또는
R2와 R3는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 5- 또는 6-원 탄소환 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로환형 고리를 형성하고,
R6은 수소 또는 C1-C6 알킬이며,
R7은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시 또는 할로겐이고,
R8은 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, 할로겐-C1-C6 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 페닐, -OR10, -NR11R12 또는 -C(O)-OR13이며,
R9는 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일 또는 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일이고,
R10은 C1-C6 알킬 또는 페닐이며,
R11과 R12는 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 페닐로부터 선택되고,
R13은 수소 또는 C1-C6 알킬이며,
n은 1, 2 또는 3이다.
화학식 I의 화합물은 콜레스테릴 에스테르 운반 단백질(CETP) 억제제이다.
죽상동맥경화증(atherosclerosis) 및 그의 관련 관상동맥질환은 산업화 세계에서 주요 사망 원인이다. 관상동맥 심장질환의 발생 위험도는 특정 혈장 지질 농도와 강한 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 지질은 지단백질에 의해 혈액에서 운송된다. 지단백질의 일반적인 구조는 중성 지질(트리글리세라이드 및 콜레스테롤 에스테르) 핵 및 극성 지질(포스포리피드 및 비-에스테르화된 콜레스테롤) 외피로 되어 있다. 상이한 핵 지질 함량을 갖는 3가지 상이한 계통의 혈장 지단백질이 있다: 콜레스테릴 에스테르(CE)가 풍부한 저 밀도 지단백질(LDL); 또한 콜레스테릴 에스테르(CE)가 풍부한 고 밀도 지단백질(HDL); 및 트리글리세라이드(TG)가 풍부한 초 저 밀도 지단백질(VLDL). 상이한 지단백질이 이들의 상이한 부유밀도 또는 크기에 근거하여 분리될 수 있다.
고 LDL-콜레스테롤(LDL-C) 및 트리글리세라이드 농도는 심혈관 질환의 발생 위험도와 양성(positive) 상관관계를 갖는 반면, 고 농도 HDL-콜레스테롤(HDL-C)은 음성(negative) 상관관계를 갖는다.
혈장 지단백질 대사는 간과 다른 조직간의 콜레스테롤 흐름(flux)으로 기재될 수 있다. LDL 경로는 간으로부터 VLDL을 분비하여서 LDL에 의해 콜레스테롤을 조직에 전달하는 것에 해당한다. LDL 이화 작용의 임의의 돌연변이는 혈관에서 과량의 콜레스테롤을 흡수하여서 거품 세포(foam cell) 및 죽상동맥경화증을 형성하게 할 수 있다. 반대 경로는 HDL에 의해 말초 조직으로부터 콜레스테롤을 간으로 전달하여서 최종적으로는 담즙과 함께 방출되도록 하는 유리 콜레스테롤의 이동이 다. 인간의 경우, 콜레스테릴 에스테르(CE)의 상당 부분은 HDL로부터 VLDL, LDL 경로로 운반된다. 상기 운반은 콜레스테릴 에스테르 운반 단백질(CETP)인 70,000달톤(dalton) 혈장 당단백질에 의해 매개된다.
CETP 결핍과 관련된 CETP 유전자의 돌연변이는 고 HDL-콜레스테롤 농도(>60mg/dL) 및 감소된 심혈관 위험도를 특징으로 한다. 이러한 발견은 유효한 치료법으로 CETP 억제를 강하게 주장하는, 토끼(rabbit)에서의 CETP의 약물학적-매개 억제의 연구와 일치한다[르 고프(Le Goff) 등, 약물학 및 치료법(Pharmacology & Therapeutics) 101: 17-38(2004); 오카모토(Okamoto) 등, 네이처(Nature) 406: 203-207, 2000].
완전히 만족할만한 HDL-증가 치료법은 존재하지 않는다. 니아신은 HDL을 크게 증가시킬 수 있으나, 순응성(compliance)을 감소시키는 심각한 내성 문제를 갖고 있다. 피브레이트 및 HMG CoA 환원효소 억제제는 HDL-콜레스테롤을 중간정도로만(10 내지 12%) 증가시킨다. 그 결과, 혈장 HDL 농도를 크게 증가시킬 수 있는 높은 내성(well-tolerated) 제제에 대한 충족되지 않은 현저한 의학적 필요성이 존재한다. CETP 활성의 순 결과는 HDL-C의 감소 및 LDL-C의 증가이다. 지단백질 프로파일에 대한 이러한 효과는 특히 지질 프로파일이 관상동맥질환의 증가된 위험도를 만들어내는 피험자에 있어 전-죽종형성(pro-atherogenic)이라고 보여진다. 따라서, CETP 활성도를 억제함으로써, 보다 감소된 위험도를 위해 상기 관계를 역으로 하고, 결국에는 관상동맥질환 및 관련 사망률로부터 보호할 가능성이 있다.
따라서, CETP 억제제는 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지혈증, 고-베타 -지단백혈증, 고-알파-지단백혈증, 과콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 가족(familial) 과콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관형성 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물로 유용하다.
또한, CETP 억제제는 HMG-CoA 환원효소(reductase) 억제제, 미소체 트리글리세라이드 운반 단백질(MTP)/Apo B 분비 억제제, PPAR 활성화제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 교환수지(sequestrant)인 또 다른 화합물과 혼합되어 사용될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 CETP에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물로 사용될 수 있다. 상기 질환의 예는 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지혈증, 고-베타-지단백혈증, 고-알파-지단백혈증, 과콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 가족 과콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관형성 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다. 이상지혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 약물로서의 용도가 바람직하다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 어주반트(adjuvant)를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료적 활성 물질, 특히 CETP에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 상기 질환의 예는 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지혈증, 고-베타-지단백혈증, 고-알파-지단백혈증, 과콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 가족 과콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관형성 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CETP에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 상기 질환의 예는 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지혈증, 고-베타-지단백혈증, 고-알파-지단백혈증, 과콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 가족 과콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관형성 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다. 이상지혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 바람직하다.
본 발명은 또한 CETP에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 질환의 예는 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지혈증, 고-베타-지단백혈증, 고-알파-지단백혈증, 과콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 가족 과콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관형성 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다. 이상지혈증의 치료 및/또는 예방에 있어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
또한, 본 발명은 CETP에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물을 제조하는데 있어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 질환의 예는 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지혈증, 고-베타-지단백혈증, 고-알파-지단백혈증, 과콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 가족 과콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관형성 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다. 이상지혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 약물을 제조하는데 있어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
또한, CETP 억제제는 HMG-CoA 환원효소 억제제, 미소체 트리글리세라이드 운반 단백질(MTP)/Apo B 분비 억제제, PPAR 활성화제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 교환수지인 또 다른 화합물과 조합된 형태로 유용하다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을, HMG-CoA 환원효소 억제제, 미소체 트리글리세라이드 운반 단백질(MTP)/Apo B 분비 억제제, PPAR 활성화제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 교환수지, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 어주반트와 함께 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지혈증, 고-베타-지단백혈증, 고-알파-지단백혈증, 과콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 가족 과콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관형성 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증과 같은 질환을 치료 및/또는 예방하는데 있어서 HMG-CoA 환원효소 억제제, 미소체 트리글리세라이드 운반 단백질(MTP)/Apo B 분비 억제제, PPAR 활성화제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 교환수지와 혼합되는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도 뿐만 아니라 상응하는 약물을 제조하는데 있어서 상기 혼합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 유용한 약물학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 콜레스테릴 에스테르 운반 단백질(CETP)의 억제제임이 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물은 그 구조내에 치환기를 가질 수 있어서, 예컨대 적절한 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일 또는 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일 또는 페닐 치환기를 가질 수 있고, 예컨대 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일은 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐-C1-C6 알킬 및 C(O)OCH3로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며; 페닐은 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐-C1-C6 알킬 및 할로겐-C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있다.
따라서, 다른 태양에서, 본 발명은
R1, R2, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 할로겐이고,
R3는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, 사이클로알킬 또는 펜타플루오로설푸란일이거나, 또는
R2와 R3는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 5- 또는 6-원 탄소환 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로환형 고리를 형성하고,
R6은 수소 또는 C1-C6 알킬이며,
R7은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시 또는 할로겐이고,
R8은 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, 할로겐-C1-C6 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 치환되지 않거나 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐-C1-C6 알킬 및 할로겐 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐, 또는 -OR10, -NR11R12 또는 -C(O)-OR13이며,
R9는 치환되지 않거나 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐-C1-C6 알킬 및 C(O)OCH3로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일 또는 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일이고,
R10은 C1-C6 알킬 또는 페닐이며,
R11과 R12는 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 페닐로부터 선택되고,
R13은 수소 또는 C1-C6 알킬이며,
n은 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
"C1-C6 알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 탄소원자 1 내지 6개의 분지형 또는 직쇄의 1가 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 직쇄 및 분지형 C1-C6 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성체 펜틸 및 이성체 헥실이다.
"C2-C6 알켄일"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 올레핀계 결합을 포함하고 탄소원자 6개 이하인 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알켄일 기의 예는 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 이소프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 2-메틸프로펜-1-일 및 2-메틸알릴이다.
"C3-C7 사이클로알킬"이란 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸과 같은 포화된 탄소환 기를 나타낸다.
"C1-C6 알콕시"란 용어는 R'이 C1-C6 알킬이고 "C1-C6 알킬"이란 용어가 상기에 제공된 의미를 갖는 R'-O- 기를 지칭한다. C1-C6 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시이다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
"할로겐-C1-C6 알킬"이란 용어는 C1-C6 알킬 기의 수소 원자중 하나 이상이 할로겐 원자에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬을 지칭한다. 예는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸 및 클로로다이플루오로메틸을 포함한다.
"할로겐-C1-C6 알콕시"란 용어는 C1-C6 알콕시의 수소 원자중 하나 이상이 할로겐 원자에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 C1-C6 알콕시를 지칭한다. 예는 트리플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시 및 클로로다이플루오로메톡시를 포함한다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예는 예컨대, 푸릴, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 티엔일, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴 또는 트리아졸릴이다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개 원자를 포함하는 포화된 또는 부분 불포화된 5- 또는 6-원 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릴의 예는 피페리딘일, 피페라진일, 아제판일, 피롤리딘일, 이미다졸린일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 다이하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일 및 티오모폴린일을 포함한다.
"5- 또는 6-원 탄소환 고리, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로환형 고리를 형성하며, 상기 탄소환 또는 헤테로환형 고리는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 할로겐 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기에 의해 치환된다"란 용어는 포화된 5- 또는 6-원 탄소환 고리(사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), 또는 피롤리딘일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일 또는 피란일과 같이 1 또는 2개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로환형 고리를 지칭한다. 이러한 고리는 치환되지 않거나 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 할로겐 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기에 의해 치환될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등, 예컨대 염산과 같은 무기 산, 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 살리실산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 유기 산과 함께 염이 형성된다. 또한, 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여서 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 다이에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 화학식 I의 화합물은 쯔비터 이온(zwitter-ion)의 형태로 존재할 수도 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 염산 염을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 용매화, 예컨대 수화될 수도 있다. 용매화는 제조 공정동안에 이루어지거나, 또는 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성 특성의 결과로 일어날 수 있다(수화). 또한, 약학적으로 허용가능한 염이란 용어는 생리적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성체, 거울상 이성체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성체, 부분입체 이성체의 혼합물, 부분입체 이성체의 라세미체, 또는 부분입체 이성체의 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적 활성 형태가 예컨대 라세미체의 분해(resolution), 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡수제 또는 용리제를 사용하는 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 이들 형태 전부를 포괄한다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 생체내에서 모 화합물(parent compound)로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용기에서 유도될 수 있음을 이해한다. 또한, 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성시킬 수 있고 생리적으로 허용가능하며 대사적으로 불안정한 유도체도 본 발명의 범주내에 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 독립적으로, 총괄적으로 또는 임의의 조합 또는 하위 조합에 의해 하기 의미를 갖는 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
R1, R2, R4, R5, R6 및 R7은 수소이고,
R3는 C1-C6 알킬이며,
R8은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐-C1-C6 알킬 및 할로겐-C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐이고,
R9는 치환되지 않거나 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐-C1-C6 알킬 및 C(O)OCH3로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일 또는 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일이며,
n은 1이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia로 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure 112008056656763-pct00002
상기 식에서,
R3는 C1-C6 알킬이고,
R14, R15 및 R16은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐-C1-C6 알킬 또는 할로겐-C1-C6 알콕시이며,
R17과 R18은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐-C1-C6 알킬 또는 C(O)OCH3이고,
X는 =CH- 또는 =N-이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R3는 C1-C6 알킬이고,
R14는 수소, 할로겐, 할로겐-C1-C6 알킬 또는 할로겐-C1-C6 알콕시이며,
R15은 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고,
R16은 수소 또는 할로겐이며,
R17과 R18은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐-C1-C6 알킬 또는 C(O)OCH3이고,
X는 =CH- 또는 =N-인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R3는 C1-C6 알킬이고,
R14, R15 및 R16은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐-C1-C6 알킬 또는 할로겐-C1-C6 알콕시이며,
R17은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐-C1-C6 알킬 또는 C(O)OCH3이고,
R18은 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이며,
X는 =CH- 또는 =N-인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R3는 C1-C6 알킬이고,
R14는 수소, 할로겐, 할로겐-C1-C6 알킬 또는 할로겐-C1-C6 알콕시이며,
R15는 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고,
R16은 수소 또는 할로겐이며,
R17은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐-C1-C6 알킬 또는 C(O)OCH3이고,
R18은 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이며,
X는 =CH- 또는 =N-인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R3는 C(CH3)3이고,
R14는 수소, Cl, CF3, OCF3 또는 OCHF2이며,
R15는 수소, F, Cl 또는 CH3이고,
R16은 수소 또는 F이며,
R17은 수소, 할로겐, CH3, CF3, Cl 또는 C(O)OCH3이고,
R18은 수소, F 또는 CH3이며,
X는 =CH- 또는 =N-인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R3는 C(CH3)3이고,
R14는 수소, Cl, CF3, OCF3 또는 OCHF2이며,
R15는 수소, F, Cl 또는 CH3이고,
R16은 수소 또는 F이며,
R17은 수소, 할로겐, CH3, CF3, Cl 또는 C(O)OCH3이고,
R18은 수소, F 또는 CH3이며,
X는 =CH-인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R3는 C(CH3)3이고,
R14는 Cl 또는 CF3이며,
R15는 수소 또는 Cl이고,
R16은 수소 또는 F이며,
R17과 R18은 수소이고,
X는 =N-인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib로 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure 112008056656763-pct00003
상기 식에서,
R3는 C1-C6 알킬이고,
R14, R15 및 R16은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐-C1-C6 알킬 또는 할로겐-C1-C6 알콕시이며,
R17과 R18은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐-C1-C6 알킬 또는 C(O)OCH3이고,
X는 =CH- 또는 =N-이며,
Y는 O, N-H, 또는 N(C1-C6 알킬)이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ic로 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure 112008056656763-pct00004
상기 식에서,
R3는 C1-C6 알킬이고,
R17과 R18은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐-C1-C6 알킬 또는 C(O)OCH3이며,
R19는 C1-C6 알킬, O-C1-C6 알킬, N(H)-C1-C6 알킬 또는 N(C1-C6 알킬)-C1-C6 알킬이고,
X는 =CH- 또는 =N-이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아마이드,
1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-펜에틸-아마이드,
5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아마이드,
5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-펜에틸-아마이드,
5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4- 클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아마이드,
5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-(2-p- 톨릴-에틸)-아마이드,
4-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오 로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
7-{(4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-카밤오일}-1H-피롤로[2,3-c]-피리딘-5-카복시산 메틸 에스테르,
5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-{2-[(4-클로로-페닐)-메틸-아미노]-에틸}-아마이드, 및
5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 부틸-(4-3급-부틸-벤질)-아마이드.
상기 이외에, 본 발명은 하기 화학식 II의 카복시산 유도체와 하기 화학식 III의 2급 아민을 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure 112008056656763-pct00005
상기 식에서,
Ra는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, R9는 상기 의미를 갖는다;
Figure 112008056656763-pct00006
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 n은 상기 의미를 갖는다.
화학식 II의 산(Ra=H)이 상기 공정에서 사용되는 경우, 표준 펩타이드 커플링 시약이 적용되어서, 커플링 반응 이전에 상기 산을 활성화시킬 수 있다. 전형적으로, 산 유도체(II)(Ra=H)는 선택적으로는 염기(예: 다이이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 4-메틸모폴린) 및/또는 1-하이드록시벤조트리아졸의 존재하에 적절한 2급 아민 유도체(III)와 함께 N,N-다이메틸포름아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 또는 다이클로로메테인과 같은 불활성 용매중에서 1-에틸-3-(3-다이메틸-아미노프로필)-카보디이마이드 또는 그의 염산, N,N'-다이사이클로헥실-카보디이마이드 또는 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 커플링 시약과 혼합된다. 반응 혼합물은 -30℃ 내지 70℃의 온도(예: 주위 온도)에서 1 내지 72시간동안 교반된다.
화학식 II의 산(Ra=H)은 화학식 II의 에스테르(Ra=C1-C6 알킬)로부터, 0 내지 100℃에서 적절한 용매, 예컨대, 물, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물중 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기를 이용하여 알칼리성 가수분해한 후에 염산 또는 황산과 같은 광산을 이용하여 소듐 또는 포타슘 카복실레이트를 산성화시킴으로써 생성될 수 있다.
다르게는, 화학식 II의 에스테르(Ra=C1-C6 알킬)는 전술한 바와 같이 알칼리 성 가수분해에 의해 소듐 또는 포타슘 카복실레이트를 각각 생성시키고, 전술한 펩타이드 커플링 방법중 하나를 이용하여 적절한 2급 아민(III)과 직접 반응시킨다.
다르게는, 화학식 II의 에스테르(Ra=C1-C6 알킬)는 커플링 공정에서 직접 사용될 수 있다. 이 경우, 아민 유도체(III)는 에스테르 유도체(II)의 첨가 이전에 주위 온도에서 다이클로로메테인 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 트리메틸알루미늄에 의해 처리된다.
화학식 II의 에스테르(Ra=C1-C6 알킬)는 당해 기술에서 널리 알려진 방법, 예컨대 팔라듐-촉매화된 카본일화 방법을 이용하여 하기 화학식 IV의 할로겐화물로부터 제조된다:
R9-Hal
상기 식에서,
Hal은 할로겐, 예컨대 Cl 또는 Br이며, R9는 상기 의미를 갖는다.
상기 반응은 전형적으로 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 4-메틸모폴린의 존재하에 1 내지 100바아(bar)의 압력에서 일산화탄소의 분위기하에 25 내지 150℃의 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올계 용매에서 또는 톨루엔 또는 에틸 아세테이트와 같은 비양성자성 용매와 알코올계 용매의 혼합물에서 실시된다. 전형적으로 사용되는 팔라듐 촉매는 팔라듐 다이클로라이드, 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라 듐(0) 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스핀오)페로센]-팔라듐이다.
화학식 IV의 할로겐화물은 화학식 IVa(7-할로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘) 또는 화학식 IVb(7-할로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘)으로 표시될 수 있다:
Figure 112008056656763-pct00007
Figure 112008056656763-pct00008
상기 식에서,
Hal은 할로겐, 예컨대 Cl 또는 Br이고, R17과 R18은 상기 의미를 갖는다.
화학식 IVa의 7-할로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘은 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매에서 하기 화학식 V의 2-할로-3-니트로피리딘과 3당량의 브롬화 비닐마그네슘의 반응에 의해 합성될 수 있다:
Figure 112008056656763-pct00009
상기 식에서,
Hal은 할로겐, 예컨대 Cl 또는 Br이고, R17과 R18은 상기 의미를 갖는다.
2-할로-3-니트로피리딘은 시중에서 구입하거나 당업계에 알려진 방법, 예컨대 옥시염화인, 오염화인 또는 옥시브롬화인과 같은 시약에 의해 3-니트로피리딘-2-온을 할로겐화시켜서 합성될 수 있다.
다르게는, 화학식 IVa의 화합물은 반응식 1에 개략된 바와 같이 화학식 VI의 3-아미노피리딘으로부터 합성될 수 있다.
반응식 1
Figure 112008056656763-pct00010
반응식 1의 1단계에서, 3-아미노피리딘(VI)은 적절한 시약, 예컨대 메틸 클로로포름에이트 또는 에틸 클로로포름에이트와의 반응에 의해 알킬카밤에이트(VII, Ra=메틸 또는 에틸)로 전환된다. 상기 반응은 -20℃ 내지 용매 비점의 온도에서 염기, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민 또는 수소화나트륨의 존재하에 다이클로로메테인 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매에서 실시된다.
반응식 1의 2단계에서, 알킬카밤에이트(VII)는 유리 오르토 위치에서 요오드화되어서 4-요오도피리딘(VIII)을 생성시킨다. 상기 전환은 선택적으로는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민의 존재하에 적절한 염기, 예컨대 2급-부틸리튬 2당량으로 화합물(VII)을 처리하고, 2가 음이온(dianion) 중간물질과 친전자성 요오드 공급원, 예컨대 요오드 원소를 반응시켜서 이루어진다. 적절한 용매는 예컨대, 테트라하이드로푸란 또는 다이에틸 에테르이다. 반응 온도는 예컨대, 0℃ 미만일 수 있다.
반응식 1의 3단계에서, 4-요오도피리딘(VIII)은 당업계에 널리 알려진 방법, 예컨대 소노가시라(Sonogashira) 반응을 이용하여 트리메틸실릴아세틸렌과 커플링되어서 4-알킨일피리딘(IX)으로 된다. 상기 반응은 0℃ 내지 80℃의 온도에서 선택적으로는 테트라하이드로푸란 또는 1,4-다이옥세인과 같은 조용매의 존재하에, 용매로서 액체 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민에서 비스-(트리-페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 및 요오드화 구리(I)와 같은 적절한 촉매 시스템의 존재하에 실시된다.
반응식 1의 4단계에서, 4-알킨일피리딘(IX)은 당업계에 알려진 방법을 이용하여 1H-피롤로[2,3-c]피리딘(IVa)으로 전환된다. 상기 반응은 0℃ 내지 60℃의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 적절한 시약, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재하에 일어난다.
화학식 IVb의 7-할로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘은 반응식 2에 개략된 바와 같이 2-할로-3-니트로-4-메틸피리딘(X)으로부터 합성될 수 있다.
반응식 2
Figure 112008056656763-pct00011
반응식 2의 1 단계에서, 3-니트로피리딘(X)은 당업계에 알려진 방법, 즉 니트로 환원 및 후속적인 아세틸화를 이용하여 3-아세트아미도피리딘 유사체(XI)로 전환된다. 니트로 기의 환원은 20℃ 내지 용매 비점의 온도에서 선택적으로는 염산 또는 염화암모늄과 같은 산의 존재하에, 다이에틸 에테르, 아세트산, 물, 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서 철, 주석 또는 염화주석(II)과 같은 환원 금속을 이용하여 실시된다. 3-아미노피리딘 중간물질의 아세틸화는 0℃ 내지 50℃의 온도에서, 선택적으로는 톨루엔 또는 다이클로로메테인과 같은 조용매의 존재하에, 적절한 아세틸화 시약, 예컨대 아세트산 무수물을 이용하여 실시된다.
반응식 2의 2 단계에서, 3-아세트아미도피리딘(XI)은 당업계에 널리 알려진 반응 순서, 예컨대 질산화적(nitrosative) 환형화 및 후속적인 탈아세틸화를 이용하여 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(IVb)으로 제조된다. 질산화적 환형화는 벤젠과 같은 용매에서 아세트산 칼륨과 같은 염기 및 아세트산 무수물의 존재하에 적절한 질산화제, 예컨대 아질산 이소아밀 또는 아질산 나트륨을 이용하여 실시되어서, 아세틸화 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 혼합물을 제공한다. 이 혼합물은 20℃ 내지 100 ℃의 온도에서 수성 수산화 나트륨 또는 칼륨에 의해 가수분해되어서, 1H-피라졸로-[3,4-c]피리딘(IVb)을 제공한다.
화학식 III의 2급 아민은 반응식 3에 개략된 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식 3
Figure 112008056656763-pct00012
화합물(III)은 당업계의 숙련자들에게 널리 알려진 방법을 이용하여, 예컨대 아민(XIII) 또는 이들의 염산 염에 의해 벤즈알데하이드(R6=H) 알킬-페닐-케톤(R6=C1-C6 알킬) 유도체(XII)를 환원적 아민화시켜서 합성된다. 상기 반응은 0℃ 내지 용매 비점의 온도에서, 선택적으로는 염화주석(IV)과 같은 루이스산의 존재하에, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소 나트륨 또는 트리아세톡시수소화붕소 나트륨과 같은 적절한 환원제의 존재하에 메탄올, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 테트라하이드로푸란, 다이클로로메테인 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서 실시된다. 화합물(XIII)의 염산 염이 사용되는 경우, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 적절한 염기가 반응 혼합물에 첨가된다. 반응물(XII 및 XIII)은 시중에서 구입가능하거나, 또는 예컨대 실험 부분에 기재된 바와 같은 표준 방법을 이용하여 합성된다.
일반적으로, 본 출원에서 사용되는 명명법은 IUPAC 시스템 명명법의 생성을 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화 시스템인 오토놈(AUTONOM)TM v.4.0에 근거한다.
하기의 약어가 사용된다:
RT: 실온,
HBTU: N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트,
THF: 테트라하이드로푸란,
DMF: N,N-다이메틸포름아마이드.
출발 화합물의 제조방법
실시예 H1 : 2-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 에틸아민 하이드로클로라이드 의 제조방법
THF중 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세토니트릴(4.00g, 19.3mmol)의 용액을 다이에틸 에테르(20ml)중 수소화 알루미늄 리튬(1.61g, 42.4mmol)의 현탁액에 0 내지 5℃에서 적가하였다. 빙욕(ice bath)을 제거하고, 반응 혼합물을 RT에 도달하게 한 후, 밤새 환류하에 가열하였다. 0℃로 냉각한 후에, 포화된 황산나트륨 수용액을 조심스럽게 첨가하였다. 초기 발열 반응이 진정 된 후에 플라스크를 주위 온도로 가온시키고, 고체 황산 마그네슘(무수)를 첨가시켜서 현탁액을 건조시키고, 이어서 여과시키고 다이에틸 에테르에 의해 세척하였다. 용매를 제거한 후에 잔류물을 다이에틸 에테르(50ml)에 용해시키고, 염화수소 용액(다이에틸 에테르중 2.6M, 8ml)으로 처리하고, 건고 상태가 되도록 증발시켜서 고체 오렌지색 포움이 되게 하였다. 상기 잔류물을 다이클로로메테인(200ml)에 용해시키고, 물(100ml)로 처리하고, 이어서 1M 염산 수용액(50ml)으로 처리하고, 15분동안 교반한 후에 유기 층을 분리하고 1M 염산 수용액(50ml)으로 제2회 추출하였다. 이어서, 수성 상을 합하여 다이클로로메테인(50ml)으로 세척하고, 진한 수산화나트륨 수용액으로 처리하여서 pH 12로 조정하고, 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 여과시키고 증발시킨 후에, 잔류물을 다이에틸 에테르(5ml)에 용해시키고, 염화수소 용액(다이에틸에테르중 2.6M, 2ml)으로 처리하고, 10분동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 건조시켜서 표제 화합물(632mg, 13%)을 제공하였다. 백색 고형물, MS(ISP) 208.2(M-Cl)+.
실시예 H2 : 2-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )- 에틸아민 하이드로클로라이드(H2.1)의 제조방법
보레인-테트라하이드로푸란 착물 용액(THF중 1M, 132ml, 132mmol)을 THF(40ml)중 3-클로로-4-플루오로-페닐아세토니트릴(4.37g, 25.8mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 30분에 걸쳐 적가한 후에, 반응 혼합물을 RT에서 20분동안 교반하고, 21시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(30ml)을 45분에 걸쳐 2 내지 5℃에서 첨가하였다. 1시간동안 환류시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 다이클로로메테인에 용해시키고, 아민을 1M 염산 수용액에 의해 2회 추출하였다. 이어서, 수성상을 합하여 진한 수산화나트륨 수용액으로 처리하여서 pH 12로 조정한 후에 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 무색 오일(4.3g)이 되도록 하였다. 이를 다이에틸 에테르(125ml)에 용해시키고, 염화수소 용액(다이에틸 에테르중 2.6M)으로 처리하고, 1시간동안 RT에서 교반하였다. 이어서, 침전물을 여과에 의해 수거하여서 표제 화합물(3.93g, 73%)을 제공하였다. 백색 고형물, MS(ISP) 174.1(M-Cl)+.
상기 절차와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다.
번호 화학식 XIII의 화합물 출발물질 MS(ISP)
(M-Cl)+
H2.2 2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 (3-트리플루오로메톡시-페닐)-아세토니트릴 206.2
H2.3 2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 (3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세토니트릴 207.1
H2.4 2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 (3-다이플루오로메톡시-페닐)-아세토니트릴 188.3
실시예 H3 : 2-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 에틸아민 하이드로클로라 이드의 제조방법
다이메틸 설폭사이드(12ml)중 4-브로모메틸-1-클로로-2-트리플루오로메틸-벤젠(3.94g, 14.4mmol) 및 시안화 나트륨(1.06g, 21.6mmol)의 혼합물을 1시간동안 50℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 다이클로로메테인에 의해 4회 추출하였다. 유기상을 합하여 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여서 (4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세토니트릴(3.19g, 14.4mmol)을 암적색 오일로 수득하였다. 상기 조질의 물질을 실시예 H2의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물로 변환시켰다. 백색 고형물, MS(ISP) 224.1(M-Cl)+.
실시예 A1: (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아민(A1.1)의 제조방법
메탄올(7ml)중 4-3급-부틸벤즈알데하이드(0.62ml, 3.69mmol), 2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드(600mg, 2.46mmol) 및 탄산 칼륨(340mg, 2.46mmol)의 혼합물을 RT에서 30분동안 교반하고, 이어서 2시간동안 환류시켰다. RT로 냉각한 후에, 수소화붕소나트륨(140mg, 3.69mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 냉각한 후에, 반응 혼합물을 RT에서 1M 염산 수용액(0.5M)으로 처리하고 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리한 후에, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵테인 1:4 이후에 1:2)로 정제하여서 표제 화합물(784mg, 90%)을 제공하였다. 연황색 오일, MS(ISP) 354.3(M+H)+.
상기 절차와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다.
번호 화학식 III의 화합물 화학식 XIII의 화합물(출발물질) MS(ISP)
(M+H)+
A1.2 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 352.3
A1.3 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 320.3
A1.4 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 370.2
A1.5 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 354.3
A1.6 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-다이플루오로-메톡시-페닐)-에틸]-아민 2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 334.3
실시예 A2: (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아민(A2.1)의 제조방법
메탄올(4.5ml)중 4-3급-부틸벤즈알데하이드(0.38ml, 2.25mmol) 및 2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아민(0.24ml, 1.50mmol)의 용액을 RT에서 30분동안 교반하고, 이어서 4시간동안 환류시켰다. 냉각후에, 수소화붕소 나트륨(85mg, 2.25mmol)을 RT에서 첨가하고, 이어서 5분동안 교반한 후에 반응 혼합물을 4시간동안 환류시켰다. RT로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 1M 염산 수용액(4방울)으로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 물/에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 분리한 후에, 수성 상을 에틸 아세테이트에 의해 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에 의해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵테인 1:2)로 정제하여서 표제 화합물(450mg, 89%)을 제공하였다. 무색의 점성 오일, MS(ISP) 336.3(M+H)+.
상기 절차와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다.
번호 화학식 III의 화합물 화학식 XIII의 화합물(출발물질) MS(ISP)
(M+H)+
A2.2 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 2-(4-플루오로-페닐)-에틸아민 286.2
A2.3 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸아민 336.2
A2.4 (4-3급-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아민 2-p-톨릴-에틸아민 282.2
A2.5 (4-3급-부틸-벤질)-펜에틸-아민 펜에틸아민 268.3
A2.6 N'-(4-3급-부틸-벤질)-N-(4-클로로-페닐)-N-메틸-에테인-1,2-다이아민 N-(4-클로로-페닐)-N-메틸-에테인-1,2-다이아민 331.2
A2.7 부틸-(4-3급-부틸-벤질)-아민 부틸아민 220.4
실시예 P1 : 7- 클로로 -5- 메틸 -1H-피롤로[2,3-c]피리딘( P1 .1)의 제조방법
브롬화 비닐마그네슘 용액(THF중 1M, 111ml, 111mmol)을 -78℃에서 THF(200ml)중 2-클로로-3-니트로-6-피콜린(6.19g, 35.2mmol)의 용액에 적가하였다. 드라이아이스 냉각 욕을 얼음/NaCl 냉각 욕으로 대체하고, 반응 혼합물을 18시간에 걸쳐 RT에 이르게 한 후에, 반응 혼합물을 20% 염화 암모늄 수용액(210ml)으로 조심스럽게 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트 구배)하여서 표제 화합물(2.58g, 44%)을 제공하였다. 오렌지색 고형물, MS(EI) 166.1(100, M+).
상기 절차와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다.
번호 화학식 IVa의 화합물 화학식 V의 화합물(출발물질)
P1.2 7-클로로-4-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 2-클로로-5-메틸-3-니트로피리딘 MS(EI) 166.1(100, M+)
P1.3 7-브로모-5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 2-브로모-6-클로로-3-니트로-피리딘 MS(ISP) 231.0/233.0(M+H)+
실시예 P2 : 7- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘의 제조방법
a) (2-클로로-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-카밤산 메틸 에스테르:
피리딘(3.98g, 50.4mmol) 및 메틸 클로로포름에이트(2.62g, 27.7mmol)을 0℃에서 다이클로로메테인(100ml)중 3-아미노-2-클로로-6-트리플루오로메틸피리딘(4.95g, 25.2mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간동안 RT에서 교반한 후에 0℃로 냉각하고, 피리딘(3.98g, 50.4mmol) 및 메틸 클로로포름에이트(0.95g, 10mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 RT에서 교반하고, 환류하에 2.5시간동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 10% 탄산수소나트륨 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 10% 시트르산 수용액 및 염수로 세척하고, 건조( MgSO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트 4:1)하여서 표제 화합물(4.47g, 70%)을 제공하였다. 백색 고형물, MS(EI) 219.1(100), 254.1(28, M+).
b) (2-클로로-4-요오도-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-카밤산 메틸 에스테르:
2급-부틸리튬 용액(사이클로헥세인중 1.3M, 7.55ml, 5.81mmol)을 -78℃에서 THF(50ml)중 (2-클로로-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-카밤산 메틸 에스테르(1.00g, 3.93mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(1.14g, 9.82mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 1시간동안 -10℃에서 교반한 후에 -78℃로 다시 냉각하고, THF(20ml)중 요오드(1.66g, 6.52mmol)의 용액으로 처리하였다. -10℃에서 1시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 30% 아황산나트륨 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메테인)하여 표제 화합물(810mg, 54%)을 제공하였다. 백색 고형물, MS(EI) 345.0(100), 379.9(2, M+).
c) 7-클로로-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘:
트리에틸아민(42ml)중 비스-(트리페닐-포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(52mg, 74μmol) 및 요오드화 구리(I)(14mg, 74μmol)의 용액을 아르곤으로 10분동안 퍼징(purge)하고, 20분동안 환류하에 가열하였다. 0℃로 냉각한 후에, (2-클로로-4-요오도-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-카밤산 메틸 에스테르(2.83g, 7.44mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌(877mg, 8.93mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 RT에 이르게 하고, 40℃에서 1시간동안 가열한 후에 에틸 아세테이트 및 1/2 포화된 염화 암모늄 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 THF(50ml)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(THF중 1M, 14.9ml, 14.9mmol)으로 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 RT에 이르게 하고, 40℃에서 30분동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트 4:1)하여 표제 화합물(1.13g, 65%)을 제공하였다. 연황색 고형물, MS(EI) 220.1(100, M+).
실시예 P3 : 2- 브로모 -6- 클로로 -3-니트로-피리딘의 제조방법
3급-부틸 아질산염(990mg, 9.60mmol)을 질소 분위기하에 65℃에서 조금씩 나누어 아세토니트릴(25ml)중 2-아미노-6-클로로-3-니트로피리딘(1.00g, 5.76mmol) 및 브롬화 구리(II)(1.56g, 6.91mmol)의 교반중인 현탁액에 첨가하고, 교반을 30분동안 지속하였다. 냉각후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 2M 염산 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-다이클로로메테인 구배)하여서 표제 화합물(1.11g, 81%)을 제공하였다. 황색 고형물, MS(EI) 235.9/237.9(78/100, M+).
실시예 E1 : 1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7- 카복시산 메틸 에스테르( E1 .1)의 제조방법
메탄올(3ml) 및 톨루엔(3ml)중 7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘[J. Org . Chem. 2002, 67, 2345](200mg, 1.31mmol), 트리에틸아민(549mg, 5.43mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스핀오)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메테인 착물(54mg, 66μmol)의 용액을 일산화탄소 분위기하에(50바아) 17시간동안 110℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 냉각시키고 증발시킨 후에, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트 구배)하여서 표제 화합물(194mg, 84%)을 제공하였다. 회백색 고형물, MS(EI) 118.1(100), 146.1(26), 176.2(35, M+).
상기 절차와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다.
번호 화학식 II의 화합물 알코올 시약 화학식 IV의 출발물질
E1.2 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 에탄올 7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 MS(EI)118.1(100), 146.1(26), 190.1(15, M+)
E1.3 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 프로필 에스테르 1-프로판올 7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 MS(EI)118.1(100), 146.1(28), 204.1(9, M+)
E1.4 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 에탄올 7-클로로-5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 MS(EI)132.2(100), 160.1(18), 204.2(19)
E1.5 4-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 에탄올 7-클로로-4-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 MS(ISP)205.1(M+H)+
E1.6 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 에탄올 7-클로로-5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 MS(EI)186.1(100), 214.1(15), 258.1(10, M+)
E1.7 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 에탄올 7-브로모-5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 MS(EI)152.0(100), 180.0(13), 224.1(30, M+)
E1.8 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 에탄올 7-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘* MS(EI)136.1(100), 164.1(20), 208.2(20, M+)
E1.9 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 에탄올 7-클로로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘** MS(ISP)192.3(M+H)+
* 미국특허 제6,476,034호
** [Heterocycles 2002, 57, 2335]
실시예 C1 : 1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7- 카복시산의 제조방법
1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 메틸 에스테르(실시예 E1, 50mg, 0.28mmol)를 THF(0.57ml)에 용해시키고, 2M 수산화칼륨 수용액(0.57ml, 1.1mmol)으로 처리하고, 이어서 1시간 후에 2M 염산 수용액에 의해 산성화시키고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 수성 층을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 넣고 여과하였다. 여액을 증발시켜서, 명시되지 않은 양의 염화 칼륨을 함유하는 표제 화합물(71mg)을 제공하였다. MS(EI) 118.1(100), 162.1(53, M+); 1H-NMR(300MHz, CD3OD): 8.30-8.25(m, 2H), 8.24(d, J=3.0, 1H), 7.07(d, J=3.0, 1H).
화학식 I의 화합물의 제조방법
실시예 B1: 1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7- 카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4- 플루오로 -3-트 리플루오로메 틸- 페닐 )-에틸]- 아마이드 (B1.1)
트리메틸알루미늄 용액(헵테인중 2M, 0.14ml, 0.28mmol)을 다이클로로메테인(0.7ml)중 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(100mg, 0.28mmol)의 용액에 RT에서 첨가한 다음, 15분후에 다이클로로메테인중 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 메틸 에스테르(50mg, 0.14mmol)의 용액을 첨가하였다. 2시간후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 2M 염산 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 증발시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트 구배)하여서 표제 화합물(70mg, 50%)을 제공하였다. 백색 포움, MS(ISP) 498.3(M+H)+.
상기 절차와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
번호 화학식 I의 화합물 화학식 II의
출발물질		 화학식 III의
출발물질
B1.2 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 메틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 MS(ISP) 480.5(M+H)+
B1.3 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 MS(EI) 334.2(100, M+)
B1.4 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 메틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 MS(EI) 284.3(100), 429.3(4, M+)
B1.5 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아마이드 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아민 MS(EI) 280.2(100), 425.3(6, M+)
B1.6 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 MS(EI) 350.2(100), 495.3(5, M+)
B1.7 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 MS(EI) 318.2(100), 463.3(7, M+)
B1.8 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 프로필 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 MS(EI) 368.2(100), 513.4(5, M+)
B1.9 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 프로필 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 MS(EI) 352.2(100), 497.4(6, M+)
B1.10 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-펜에틸-아마이드 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 프로필 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-펜에틸-아민 MS(EI) 266.3(100), 411.3(5, M+)
B1.11 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 MS(ISP) 444.4(M+H)+
B1.12 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아마이드 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아민 MS(ISP) 440.5(M+H)+
(표 계속)
번호 화학식 I의 화합물 화학식 II의
출발물질		 화학식 III의
출발물질
B1.13 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 MS(ISP) 510.6(M+H)+
B1.14 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 MS(ISP) 528.4(M+H)+
B1.15 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 MS(ISP) 478.4(M+H)+
B1.16 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 MS(ISP) 512.5(M+H)+
B1.17 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-펜에틸-아마이드 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-펜에틸-아민 MS(ISP) 426.4(M+H)+
B1.18 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 MS(ISP) 492.5(M+H)+
B1.19 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 MS(ISP) 512.5(M+H)+
B1.20 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 MS(ISP) 494.5(M+H)+
실시예 B2: 1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7- 카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3- 다 이플루오로메톡시- 페닐 )-에틸]- 아마이드(B2.1)의 제조방법
(4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민(90mg, 0.27mmol), N-메틸모폴린(74mg, 0.73mmol) 및 HBTU(139mg, 0.37mmol)을 RT에서 DMF(3ml)중 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산(66mg)의 용액에 첨가한 다음, 64시간후에 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-다이클로로메테인 구배)하여서 표제 화합물(108mg, 2단계에 걸쳐 86%)을 제공하였다. 연황색 오일, MS(ISP) 478.4(M+H)+.
실시예 B3: 4- 플루오로 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7- 카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]- 아마이드 (B3.1)
THF(0.7ml)중 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르(50mg, 0.24mmol)의 용액을 2M 수산화칼륨 수용액(0.24ml, 0.48mmol)으로 처리하고, 90분동안 RT에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DMF(3.2ml)에 용해시키고, (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민(98mg, 0.26mmol), N-메틸모폴린(73mg, 0.72mmol) 및 HBTU(137mg, 0.36mmol)으로 처리하였다. 16시간후에, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트 97:3)하여서 표제 화합물(95mg, 74%)을 수득하였다. 백색 포움, MS(ISP) 532.3(M+H)+.
상기 절차와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다.
화학식 I의 화합물 화학식 II의 출발물질 화학식 III의 출발물질 MS(ISP)
(M+H)+
B3.2 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 582.3
B3.3 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 516.3
B3.4 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 498.5
B3.5 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 498.1
B3.6 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시페닐)-에틸]-아민 514.3
B3.7 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아마이드 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아민 444.5
B3.8 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 566.3
B3.9 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 548.5
B3.10 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 548.3
B3.11 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 564.5
B3.12 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아마이드 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아민 494.4
(표 계속)
번호 화학식 I의 화합물 화학식 II의 출발물질 화학식 III의 출발물질 MS(ISP)
(M+H)+
B3.13 4-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드 4-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 494.5
B3.14 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 494.5
B3.15 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 448.4
B3.16 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 481.0
B3.17 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 515.0
B3.18 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 481.1
B3.19 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 514.2
B3.20 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 464.2
B3.21 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 530.2
B3.22 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아민 514.3
B3.23 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-{2-[(4-클로로-페닐)-메틸-아미노]-에틸}-아마이드 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 N'-(4-3급-부틸-벤질)-N-(4-클로로-페닐)-N-메틸-에테인-1,2-다이아민 489.2
B3.24 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 부틸-(4-3급-부틸-벤질)-아마이드 5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 에틸 에스테르 부틸-(4-3급-부틸-벤질)-아민 378.4
실시예 B4: 7-{(4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-에틸]- 카밤오일 }-1H-피롤로[ 2,3-c]피리딘 -5- 카복시산 메틸 에스테르(B4.1)
메탄올(1.5ml) 및 톨루엔(1.5ml)중 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산(4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(112mg, 0.218mmol), 트리에틸아민(55mg, 0.54mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스핀오)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로-메테인 착물(28mg, 34μmol)의 용액을 24시간동안 130℃에서 일산화탄소 분위기(50바아)하에 교반하였다. 휘발성 물질을 냉각하고 증발시킨 후에, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-다이클로로메테인 구배)하여서 표제 화합물(11mg, 9%)을 제공하였다. 연황색 오일, MS(ISP) 538.3(M+H)+.
하기 시험은 화학식 I의 화합물의 활성도를 결정하기 위하여 실시하였다.
CETP 억제제의 활성도는 완충액 분석 시스템(buffer assay system)을 이용하여 결정하였다. 부분 정제된 CETP는 방사선동위원소-표지된 콜레스테릴 에스테르를 HDL 공여체 입자로부터 비오틴-표지된 LDL 수용체 입자로 운반시켰다. 스트렙타비딘-결합된 섬광계수 근접 분석(SPA) 비드를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 이들 비드는 비오틴화된 수용체 입자를 포획하고, 운반된 방사성을 측정하였다. 상기 분석 시스템을 구입하고, 제조업체 권고절차에 따라 실시하였다(아머샴 바이오사이언스이즈(Amersham Biosciences)). 화합물의 억제 활성도는 공여체 및 수용체 입자와 함께 CETP를 함유하는 양성 대조군 활성도의 비율로 결정하였다. IC50 값을 결정하기 위하여, 화합물의 연속 희석을 실시하였다.
CETP 공급원이 인간 지단백질-제거된 혈청(LPDS)인 것을 제외하고 전술된 바와 동일한 분석을 이용하여 혈장의 존재하에 화합물의 활성도를 후속적으로 측정하였다. 화합물의 억제 활성도는 화합물을 제외한 모든 분석 구성성분을 함유한 양성 대조군 활성도의 비율로 결정하였다. IC50 값을 결정하기 위하여, 화합물의 연속 희석을 실시하였다.
후자의 분석 조건하에서, 본 발명의 화합물은 약 1nM 내지 약 10μM 범위, 예컨대 약 1nM 내지 약 1μM 범위, 예컨대 약 1nM 내지 약 200nM 범위의 IC50 값을 나타내었다. 하기 표는 본 발명의 일부 선택된 화합물에 대한 측정 값을 보여준다.
IC50(nM)
화합물 3.14 141
화합물 3.15 437
화합물 3.22 175
화학식 I의 화합물의 생체내 활성도는 하기 실험계획(protocol)을 이용하여 햄스터에서 결정하였다.
표준 사료를 먹인 수컷 골든 시리안(golden Syrian) 햄스터(6주령, 100 내지 130g)에게 적절한 비히클(vehicle)을 이용하여 경구 위관영양법(oral gavage)에 의해 아침에 화합물을 공급하였고, 2시간후에 이소플루란 마취하에 눈뒤(retro-orbital) 출혈에 의해 채혈하고, 7시간후에 희생된 동물로부터 채혈하였다. 저속 원심분리를 이용하여 혈장을 혈액으로부터 분리하고, 희석된 혈장이 LPDS를 대체하는 것을 제외하고는 전술한 바와 같은 방사성 CETP 활성도 분석을 이용하여 혈장에서 CETP 활성도를 측정하였다. 생체내 CETP 억제를, 위약-처리된 동물의 혈장 CETP 활성도와 비교하여 처리 동물의 혈장에 남아있는 CETP 활성도로 표기하였다.
혈장 지질 농도를 조정하는 화합물 효능은 화합물을 매일 투여한지 7일후에 햄스터에서 결정하였다. 1일에 10g 사료와 10g 물로 이루어진 페이스트로 음식을 공급받도록 수컷 햄스터를 3 내지 4일동안 순응시켰다. 이어서, 화합물을 상기 페이스트에 혼합하고, 적정량의 화합물을 함유하는 일부를 7일동안 매일 아침에 제공하였다. 다르게는, 적절한 비히클을 이용하여 경구 위관영양법에 의해 화합물을 제공할 수 있다. 화합물 처리전에 눈뒤 출혈에 의해 채혈하고, 희생된 동물에서 처리 마지막에 채혈하였다. 저속 원심분리에 의해 혈장을 혈액으로부터 분리하고, 선택된 기관(예: 간, 지방, 뇌 등)을 적출하였다. 혈장 지질 농도에 대한 화합물 효능을 측색 효소 분석법(colorimetric enzymatic assay)(로슈 다이아그노스틱 게엠베하(Roche Diagnostic GmbH), 독일 맨하임)을 이용하여 전체 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 측정함으로써 결정하였다. 예컨대, 스마트(SMART)TM 시스템(파마시아(Pharmacia))을 이용하여 중첩(superpose)-6 컬럼상에서 크기 배제 크로마토그래피를 이용하여 HDL-C, LDL-C 및 VLDC-C를 정량화하였다. 각 피크에 대한 정규 분포를 가정하여 비-선형 최소자승법 곡선-피팅 절차를 이용하여 곡선 아래의 면적을 결정하여서 지단백질 분포를 계산하였다. 전술한 바와 같이 CETP 활성도를 정량하기 위하여 혈장 샘플을 사용하였다. 혈장, 및 간, 지방, 심장, 근육 및 뇌와 같은 선택된 조직에서 화합물 농도를 결정하였다.
혈장 지질 농도를 조정하는 화합물 효능을 콜레스테롤/지방-섭취된 햄스터에서 또한 결정하였다. 동물에게 10%(w/w) 포화 지방 및 0.05%(w/w) 콜레스테롤로 보강된 사료식을 먹인 것을 제외하고는 실험절차는 전술한 바와 동일하였다. 화합물 투여를 시작하기 2주 전에 동물은 상기 고지방식을 공급받았고 연구기간 내내 상기 식이법을 유지하였다. 2주 전처리는 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 농도 증가를 유도하여서 LDL-C 및 트리글리세라이드 감소를 보다 잘 측정할 수 있게 하였다.
HDL-C를 갑작스럽게 상승시킬 수 있는 화합물 효능은 필리핀 원숭이(cynomolgus monkey)에서 평가할 수 있다. 동물에게 표준 영장류 유지식을 먹였다. 화합물을 적절한 비히클과 함께 배합하고 경구 위관영양법에 의해 동물에게 투여하였다. 화합물 투여전과 투여후 여러 시점(일반적으로 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 7시간 및 24시간)에 채혈하였다. 혈장을 저속 원심분리에 의해 혈액으로부터 분리하고, CETP 활성도 및 혈장 지질을 정량화하였다. 일회 투약량 투여후에 HDL-C 증가를 측정함으로써 화합물 포텐시(potency) 및 효능을 평가할 수 있다. 상기 약동학 모델에서, 약리적 효과의 동역학과 함께 그 범위를 평가할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 예컨대, 경장, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제 형태의 약물로 이용될 수 있다. 이는 예컨대 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액 형태로 경구적으로, 예컨대 좌제 형태로 직장내로, 예컨대 주사액 또는 주입액 형태로 비경구적으로, 또는 연고, 크림 또는 오일 형태로 국소적으로 투여될 수 있다.
약학 제제의 제조는 당업계의 숙련자들에게 익숙한 방식으로 전술한 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 적절한 비독성 불활성인 치료적 상용성의 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요시에는 일반적인 약학적 어주반트(adjuvant)와 함께 약물 투여 형태로 만들어서 이루어질 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예컨대 락토오즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않다). 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은 예컨대, 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당 등이다. 주사액에 적합한 담체 물질은 예컨대, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제에 적합한 담체 물질은 예컨대, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 경화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로오즈 유도체이다.
일반적인 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화 제제, 경도(consistency)-개선제, 향미-개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제, 마스킹제(masking agent) 및 산화방지제가 약학적 어주반트로 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투약량은 억제하려는 질환, 환자의 연령 및 개별 증상, 및 투여 방식에 따라 넓은 한도내에서 다양할 수 있고, 각각의 구체적인 경우에서 개별 필요조건에 맞추어진다. 성인 환자의 경우, 약 1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 1mg 내지 약 100mg의 일일 투약량이 고려된다. 투약량에 따라, 일일 투약량을 여러 회의 투약량 단위로 투여하는 것이 편리하다.
약학 제제는 화학식 I의 화합물 약 0.1mg 내지 500mg, 예컨대 0.5mg 내지 100mg을 편의적으로 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시한다. 그러나, 이들은 그 범주를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
실시예 A: 필름 피복정
성분 1개 정제당
핵심물질(kernel):
화학식 I의 화합물 10.0mg 200.0mg
미정질 셀룰로오즈 23.5mg 43.5mg
락토오즈 수화물 60.0mg 70.0mg
포비돈(Povidone) K30 12.5mg 15.0mg
전분 글리콜산 나트륨 12.5mg 17.0mg
스테아르산 마그네슘 1.5mg 4.5mg
(핵심물질 중량) 120.0mg 350.0mg
필름 피복물:
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 3.5mg 7.0mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.8mg 1.6mg
활석 1.3mg 2.6mg
산화철(황색) 0.8mg 1.6mg
이산화티탄 0.8mg 1.6mg
활성 성분을 체질(sieving)하고, 미정질 셀룰로오즈와 혼합하고, 상기 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈 용액을 사용하여 과립화하였다. 과립을 전분 글리콜산 나트륨 및 스테아르산 마그네슘과 함께 혼합하고, 가압하여서 각각 120 또는 350mg의 핵심물질을 생산하였다. 핵심물질을 전술한 필름 피복물 수용액/현탁액으로 래커칠(lacquer)하였다.
실시예 B: 캡슐
성분 1개 캡슐당
화학식 I의 화합물 25.0mg
락토오즈 150.0mg
옥수수 전분 20.0mg
활석 5.0mg
상기 구성성분을 체질하고, 혼합하고, 2 크기의 캡슐에 충전시켰다.
실시예 C: 주사액
화학식 I의 화합물 3.0mg
젤라틴 150.0mg
페놀 4.7mg
카본산 나트륨 최종 pH 7로 되도록 하는 양
주사액용 물 1.0ml으로 되도록 하는 양
실시예 D: 연질 젤라틴 캡슐
캡슐 내용물
화학식 I의 화합물 5.0mg
황색 왁스 8.0mg
경화 대두 오일 8.0mg
부분 경화 식물성 오일 34.0mg
대두 오일 110.0mg
캡슐 내용물의 중량 165.0mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0mg
글리세롤 85% 32.0mg
카리온(Karion) 83 8.0mg(건조 물질)
이산화티탄 0.4mg
황색 산화철 1.1mg
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 일반적인 절차에 따라 처리하였다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112010077980332-pct00013
    상기 식에서,
    R1, R2, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 할로겐이고,
    R3는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, C3-C7 사이클로알킬 또는 펜타플루오로설푸란일이거나,
    R6은 수소 또는 C1-C6 알킬이며,
    R7은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시 또는 할로겐이고,
    R8은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐-C1-C6 알킬 및 할로겐-C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 그룹에 의해 치환된 페닐이며,
    R9는 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일 또는 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일이고,
    n은 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia로 나타내는 화학식 I의 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112010077980332-pct00014
    상기 식에서,
    R3는 C1-C6 알킬이고,
    R14, R15 및 R16은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐-C1-C6 알킬 또는 할로겐-C1-C6 알콕시이며,
    R17과 R18은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐-C1-C6 알킬 또는 C(O)OCH3이고,
    X는 =CH- 또는 =N-이다.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
    1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
    1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
    1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
    1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아마이드,
    1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
    1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
    1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
    1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
    1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-펜에틸-아마이드,
    5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
    5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아마이드,
    5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
    5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
    1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
    5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
    5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
    5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-펜에틸-아마 이드,
    5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
    5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
    5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
    4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
    5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
    4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
    4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
    4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
    4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
    4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-(2-p-톨 릴-에틸)-아마이드,
    5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
    5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
    5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
    5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
    5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-(2-p-톨릴-에틸)-아마이드,
    4-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
    5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
    4-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
    1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
    1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-클로로-3-트 리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
    1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
    5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
    5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
    5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
    5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드,
    7-{(4-3급-부틸-벤질)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-카밤오일}-1H-피롤로[2,3-c]-피리딘-5-카복시산 메틸 에스테르,
    5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 (4-3급-부틸-벤질)-{2-[(4-클로로-페닐)-메틸-아미노]-에틸}-아마이드, 및
    5-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복시산 부틸-(4-3급-부틸-벤질)-아마이드로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  6. 하기 화학식 II의 카복시산 유도체와 하기 화학식 III의 2급 아민을 반응시키는 단계, 및
    선택적으로, 생성된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는
    화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112010077980332-pct00017
    상기 식에서,
    R1, R2, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 할로겐이고,
    R3는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, C3-C7 사이클로알킬 또는 펜타플루오로설푸란일이거나,
    R6은 수소 또는 C1-C6 알킬이며,
    R7은 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시 또는 할로겐이고,
    R8은 비치환되거나 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐-C1-C6 알킬 및 할로겐-C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 그룹에 의해 치환된 페닐이며,
    R9는 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일 또는 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일이고,
    n은 1, 2 또는 3이다;
    화학식 II
    Figure 112010077980332-pct00018
    상기 식에서,
    Ra는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, R9는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다;
    화학식 III
    Figure 112010077980332-pct00019
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 n은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
  7. 제 1 항, 제 2 항 및 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 어주반트(adjuvant)를 포함하는, 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지혈증, 고-베타-지단백혈증, 고-알파-지단백혈증, 과콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 가족 과콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관형성 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증으로 구성된 군으로부터 선택되는 콜레스테릴 에스테르 운반 단백질에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  8. 삭제
  9. 제 1 항, 제 2 항 및 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  10. 제 1 항, 제 2 항 및 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지혈증, 고-베타-지단백혈증, 고-알파-지단백혈증, 과콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 가족 과콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관형성 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증으로 구성된 군으로부터 선택되는 콜레스테릴 에스테르 운반 단백질에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  11. 제 1 항, 제 2 항 및 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간을 제외한 동물에게 투여하는 것을 포함하는,
    죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지혈증, 고-베타-지단백혈증, 고-알파-지단백혈증, 과콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 가족 과콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관형성 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증으로 구성된 군으로부터 선택되는 콜레스테릴 에스테르 운반 단백질에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives

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