JP2009526007A - ヘテロ二環性アミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1、R2、R4、およびR5は、互いに独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはハロゲンであり;
R3は、C1〜C6アルキル、ハロゲン−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン−C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、C3〜C7シクロアルキル、ハロゲン−C3〜C7シクロアルキル、またはペンタフルオロスルフラニルであるか;あるいは
R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員もしくは6員の炭素環、またはN、OもしくはSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環を形成し;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、またはハロゲンであり;
R8は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ハロゲン−C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、−OR10(式中、R10は、C1〜C6アルキルまたはフェニルである)、−NR11R12(式中、R11およびR12は、互いに独立に、水素、C1〜C6アルキル、およびフェニルから選択される)、または−C(O)−OR13(式中、R13は、水素またはC1〜C6アルキルである)であり;
R9は、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−イルまたは1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−イルであり;
nは、1,2、または3である]
の化合物およびそのすべての薬学的に許容しうる塩を提供する。
R1、R2、R4、およびR5が、互いに独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはハロゲンであり;
R3が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、またはペンタフルオロスルフラニルであるか;あるいは
R2およびR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員もしくは6員の炭素環、またはN、OもしくはSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環を形成し;
R6が、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7が、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、またはハロゲンであり;
R8が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ハロゲン−C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、非置換またはハロゲン、C1〜C6アルキル、ハロゲン−C1〜C6アルキル、およびハロゲン−C1〜C6アルコキシから独立に選択される1個もしくは2個の基で置換されているフェニル、−OR10(式中、R10は、C1〜C6アルキルまたはフェニルである)、−NR11R12(式中、R11およびR12は、互いに独立に、水素、C1〜C6アルキル、およびフェニルから選択される)、または−C(O)−OR13(式中、R13は、水素またはC1〜C6アルキルである)であり;
R9が、非置換またはハロゲン、C1〜C6アルキル、ハロゲン−C1〜C6アルキル、およびC(O)OCH3から選択される1個または2個の置換基で置換されている1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−イルまたは1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−イルであり;
nは、1,2、または3である]
の化合物およびそのすべての薬学的に許容しうる塩を提供する。
R1、R2、R4、R5、およびR7は、水素であり;
R3は、C1〜C6アルキルであり;
R8は、非置換またはハロゲン、C1〜C6アルキル、ハロゲン−C1〜C6アルキル、およびハロゲン−C1〜C6アルコキシから独立に選択される1個もしくは2個の基で置換されているフェニルであり;
R9は、非置換またはハロゲン、C1〜C6アルキル、ハロゲン−C1〜C6アルキル、およびC(O)OCH3から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−イルまたは1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−イルであり;
nは、1である、
およびそのすべての薬学的に許容しうる塩を提供する。
R3は、C1〜C6アルキルであり;
R14、R15、およびR16は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ハロゲン−C1〜C6アルキル、またはハロゲン−C1〜C6アルコキシであり;
R17およびR18は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ハロゲン−C1〜C6アルキル、またはC(O)OCH3であり;
Xは、=CH−または=N−である]
で示される、式Iの化合物を提供する。
R3が、C1〜C6アルキルであり;
R14が、水素、ハロゲン、ハロゲン−C1〜C6アルキル、またはハロゲン−C1〜C6アルコキシであり;
R15が、水素、ハロゲン、またはC1〜C6アルキルであり;
R16が、水素またはハロゲンであり;
R17およびR18が、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ハロゲン−C1〜C6アルキル、またはC(O)OCH3であり;
Xが、=CH−または=N−である、
式Iaの化合物を提供する。
R3が、C1〜C6アルキルであり;
R14、R15、およびR16は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ハロゲン−C1〜C6アルキル、またはハロゲン−C1〜C6アルコキシであり;
R17が、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ハロゲン−C1〜C6アルキル、またはC(O)OCH3であり;
R18が、水素、ハロゲン、またはC1〜C6アルキルであり;
Xが、=CH−または=N−である、
式Iaの化合物を提供する。
R3が、C1〜C6アルキルであり;
R14が、水素、ハロゲン、ハロゲン−C1〜C6アルキル、またはハロゲン−C1〜C6アルコキシであり;
R15が、水素、ハロゲン、またはC1〜C6アルキルであり;
R16が、水素またはハロゲンであり;
R17が、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ハロゲン−C1〜C6アルキル、またはC(O)OCH3であり;
R18が、水素、ハロゲン、またはC1〜C6アルキルであり;
Xが、=CH−または=N−である、
式Iaの化合物を提供する。
R3が、C(CH3)3であり;
R14が、水素、Cl、CF3、OCF3、またはOCHF2であり;
R15が、水素、F、Cl、またはCH3であり;
R16が、水素またはFであり;
R17が、水素、ハロゲン、CH3、CF3、Cl、またはC(O)OCH3であり;
R18が、水素、F、またはCH3であり;
Xが、=CH−または=N−である、
式Iaの化合物を提供する。
R3が、C(CH3)3であり;
R14が、水素、Cl、CF3、OCF3、またはOCHF2であり;
R15が、水素、F、Cl、またはCH3であり;
R16が、水素またはFであり;
R17が、水素、ハロゲン、CH3、CF3、Cl、またはC(O)OCH3であり;
R18が、水素、F、またはCH3であり;
Xが、=CH−である、
式Iaの化合物を提供する。
R3が、C(CH3)3であり;
R14が、ClまたはCF3であり;
R15が、水素またはClであり;
R16が、水素またはFであり;
R17およびR18が、水素であり;
Xが、=N−である、
式Iaの化合物を提供する。
R3は、C1〜C6アルキルであり;
R14、R15、およびR16は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ハロゲン−C1〜C6アルキル、またはハロゲン−C1〜C6アルコキシであり;
R17およびR18は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ハロゲン−C1〜C6アルキル、またはC(O)OCH3であり;
Xは、=CH−または=N−であり;
Yは、O、N−H、またはN(C1〜C6アルキル)である]
で示される、式Iの化合物を提供する。
R3は、C1〜C6アルキルであり;
R17およびR18は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ハロゲン−C1〜C6アルキル、またはC(O)OCH3であり;
R19は、C1〜C6アルキル、O−C1〜C6アルキル、N(H)−C1〜C6アルキル、またはN(C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキルであり;
Xは、=CH−または=N−である]
で示される、式Iの化合物を提供する。
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−(2−p−トリル−エチル)−アミド、
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−フェネチル−アミド、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−(2−p−トリル−エチル)−アミド、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−ジフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−フェネチル−アミド、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−ジフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド、
4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−(2−p−トリル−エチル)−アミド、
5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−(2−p−トリル−エチル)−アミド、
4−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド、
4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
7−{(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−カルバモイル}−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−{2−[(4−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−エチル}−アミド、および
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸ブチル−(4−tert−ブチル−ベンジル)−アミド
から選択される、式Iの化合物を提供する。
式II:
のカルボン酸誘導体を、式III:
の二級アミンと反応させることを含む、式Iの化合物の製造方法をも提供する。
のハロゲン化物から、この分野で公知の方法、例えば、パラジウム触媒カルボニル化を使用して製造される。反応は、典型的には、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒またはアルコール系溶媒とトルエンもしくは酢酸エチルのような非プロトン系溶媒との混合物中で、25℃〜150℃の間の温度で、1バール〜100バールの間の圧力で一酸化炭素の雰囲気下に、塩基、例えば、トリエチルアミンもしくは4−メチルモルホリンの存在下に行われる。典型的に使用されるパラジウム触媒は、二塩化パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、またはジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムである。
で表すことができる。
の2−ハロ−3−ニトロピリジンを、テトラヒドロフラン等の溶媒中、−78℃〜0℃の間の温度で、3当量の臭化ビニルマグネシウムと反応させることにより合成することができる。2−ハロ−3−ニトロピリジンは、市販されているか、またはこの分野で公知の方法、例えば、3−ニトロピリジン−2−オンを試薬、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、またはオキシ臭化リンでハロゲン化することを用いて合成することができる。
実施例H1:2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミン塩酸塩の製造
THF中の(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル(4.00g、19.3mmol)の溶液を、0〜5℃で、ジエチルエーテル(20mL)中の水素化リチウムアルミニウム(1.61g、42.4mmol)の懸濁液に滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物をRTにし、次いで、一晩加熱還流した。0℃に冷却後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を注意深く加えた。初期の発熱反応が止んだのち、フラスコを周囲温度まで温め、固体の硫酸マグネシウム(乾燥)を加えて懸濁液を乾燥し、続いて、これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。溶媒除去後、残渣をジエチルエーテル(50mL)に溶解し、塩化水素溶液(ジエチルエーテル中2.6M、8mL)で処理し、乾固するまでエバポレートすると、固体状オレンジ色泡状物がもたらされた。この残渣を、ジクロロメタン(200mL)に溶解し、水(100mL)、続いて1M塩酸水溶液(50mL)で処理し、15分間撹拌し、次いで、有機層を分離し、1M塩酸水溶液(50mL)で二回目の抽出をした。合わせた水相を、次いで、ジクロロメタン(50mL)で洗浄し、濃水酸化ナトリウム水溶液で処理してpHを12に調整し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートしたのち、残渣をジエチルエーテル(5mL)に溶解し、塩化水素溶液(ジエチルエーテル中2.6M、2mL)で処理し、10分間撹拌した。析出物を濾集し、乾燥して、標題化合物(632mg、13%)を得た。白色固体、MS(ISP)208.2(M−Cl)+。
ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液(THF中1M、132mL、132mmol)を、0〜5℃で30分かけて、THF(40mL)中の3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアセトニトリル(4.37g、25.8mmol)の溶液に滴下し、次いで、反応混合物をRTで20分間撹拌し、21時間還流した。反応混合物を次いで0℃に冷却し、メタノール(30mL)を2〜5℃で45分かけて加えた。1時間還流後、反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、アミンを1M塩酸水溶液で2回抽出した。合わせた水相を、次いで、濃水酸化ナトリウム水溶液で処理してpHを12に調整し、その後、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、無色油状体(4.3g)を得た。これを、ジエチルエーテル(125mL)に溶解し、塩化水素溶液(ジエチルエーテル中2.6M)で処理し、RTで1時間撹拌した。次いで、析出物を濾集して、標題化合物(3.93g、73%)を得た。白色固体、MS(ISP)174.1(M−Cl)+。
ジメチルスルホキシド(12mL)中の4−ブロモメチル−1−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼン(3.94g、14.4mmol)とシアン化ナトリウム(1.06g、21.6mmol)の混合物を、50℃で1時間加熱した。次いで、反応混合物を氷水にあけ、ジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、暗赤色油状体として(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル(3.19g、14.4mmol)を得た。この粗物質を、実施例H2の一般的な方法に従って、標題化合物に変換した。白色固体、MS(ISP)224.1(M−Cl)+。
メタノール(7mL)中の4−tert−ブチル−ベンズアルデヒド(0.62mL、3.69mmol)、2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミン塩酸塩(600mg、2.46mmol)、および炭酸カリウム(340mg、2.46mmol)の混合物を、RTで30分間撹拌し、続いて、2時間還流した。RTまで冷却後、水素化ホウ素ナトリウム(140mg、3.69mmol)を加え、反応混合物を3時間還流した。冷却後、反応混合物を、RTで1M塩酸水溶液(0.5M)で処理し、濃縮した。残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機相を分離後、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2;酢酸エチル/ヘプタン1:4、その後1:2)で精製して、標題化合物(784mg、90%)を得た。淡黄色油状体、MS(ISP)354.3(M+H)+。
メタノール(4.5mL)中の4−tert−ブチルベンズアルデヒド(0.38mL、2.25mmol)と2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミン(0.24mL、1.50mmol)の溶液を、RTで30分間撹拌し、続いて、4時間還流した。冷却後、水素化ホウ素ナトリウム(85mg、2.25mmol)をRTで加え、次いで5分撹拌後、反応混合物を4時間還流した。RTまで冷却後、反応混合物を、1M塩酸水溶液(4滴)で処理し、濃縮した。残渣を水/酢酸エチルに溶解した。有機相を分離後、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2;酢酸エチル/ヘプタン1:2)で精製して、標題化合物(450mg、89%)を得た。無色粘稠油状体、MS(ISP)336.3(M+H)+。
臭化ビニルマグネシウム溶液(THF中1M、111mL、111mmol)を、THF(200mL)中の2−クロロ−3−ニトロ−6−ピコリン(6.19g、35.2mmol)の溶液に、−78℃で滴下した。ドライアイス冷却浴を氷/NaCl冷却浴と取り替え、反応混合物を18時間かけてRTにし、次いで、反応混合物を20%塩化アンモニウム水溶液(210mL)で注意深く処理した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥(MgSO4)し、エバポレートした。残渣のクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/酢酸エチルグラジエント)で、標題化合物(2.58g、44%)を得た。オレンジ色固体、MS(EI)166.1(100、M+)。
a)(2−クロロ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸メチルエステル:ピリジン(3.98g、50.4mmol)とクロロギ酸メチル(2.62g、27.7mmol)を0℃で、ジクロロメタン(100ml)中の3−アミノ−2−クロロ−6−トリフルオロメチルピリジン(4.95g、25.2mmol)の溶液に加えた。反応混合物を18時間、RTで撹拌し、次いで、0℃に冷却し、ピリジン(3.98g、50.4mmol)およびクロロギ酸メチル(0.95g、10mmol)で処理した。反応混合物をRTで24時間、還流で2.5時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと10%炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を、10%クエン酸水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、エバポレートした。残渣のクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/酢酸エチル4:1)で、標題化合物(4.47g、70%)を得た。白色固体、MS(EI)219.1(100)、254.1(28、M+)。
亜硝酸tert−ブチル(990mg、9.60mmol)を、アセトニトリル(25mL)中の2−アミノ−6−クロロ−3−ニトロピリジン(1.00g、5.76mmol)と臭化銅(II)(1.56g、6.91mmol)の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下に65℃で少量ずつ加え、30分間撹拌を続けた。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと2M塩酸水溶液の間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)し、エバポレートした。残渣のクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン−ジクロロメタングラジエント)で、標題化合物(1.11g、81%)を得た。黄色固体、MS(EI)235.9/237.9(78/100、M+)。
メタノール(3mL)とトルエン(3mL)中の7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(J. Org. Chem. 2002, 67, 2345;200mg、1.31mmol)、トリエチルアミン(549mg、5.43mmol)および二塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(54mg、66μmol)を、一酸化炭素雰囲気(50バール)下に110℃で17時間撹拌した。冷却し、揮発性物質をエバポレート後、残渣のクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/酢酸エチルグラジエント)で、標題化合物(194mg、84%)を得た。オフホワイト固体、MS(EI)118.1(100)、146.1(26)、176.2(35、M+)。
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸メチルエステル(実施例E1、50mg、0.28mmol)をTHF(0.57mL)に溶解し、2M水酸化カリウム水溶液(0.57mL、1.1mmol)で処理し、次いで、1時間後、2M塩酸水溶液で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。水層をエバポレートし、残渣をメタノールに溶解し、濾過した。濾液をエバポレートして、標題化合物(71mg)を得たが、これは、不特定量の塩化カリウムを含有していた。MS(EI)118.1(100)、162.1(53、M+);1H−NMR(300MHz、CD3OD):8.30−8.25(m,2H)、8.24(d,J=3.0,1H)、7.07(d,J=3.0,1H)。
トリメチルアルミニウム溶液(ヘプタン中2M、0.14mL、0.28mmol)を、RTで、ジクロロメタン(0.7mL)中の(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミン(100mg、0.28mmol)の溶液に加え、次いで、15分後、ジクロロメタン中の1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸メチルエステル(50mg、0.14mmol)の溶液を加えた。2時間後、反応混合物を酢酸エチルと2M塩酸水溶液の間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、エバポレートし、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/酢酸エチルグラジエント)に付して、標題化合物(70mg、50%)を得た。白色泡状体、MS(ISP)498.3(M+H)+。
(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−ジフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−アミン(90mg、0.27mmol)、N−メチルモルホリン(74mg、0.73mmol)、およびHBTU(139mg、0.37mmol)を、RTで、DMF(3mL)中の1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(66mg)の溶液に加え、次いで、64時間後、反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、エバポレートした。残渣のクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン−ジクロロメタングラジエント)で、標題化合物(108mg、2工程で86%)を得た。淡黄色油状体、MS(ISP)478.4(M+H)+。
THF(0.7mL)中の4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸エチルエステル(50mg、0.24mmol)の溶液を、2M水酸化カリウム水溶液(0.24mL、0.48mmol)で処理し、RTで90分間撹拌した。次いで、反応混合物をエバポレートし、残渣をDMF(3.2mL)に溶解し、(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミン(98mg、0.26mmol)、N−メチルモルホリン(73mg、0.72mmol)、およびHBTU(137mg、0.36mmol)で処理した。16時間後、反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配し、有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、エバポレートした。残渣のクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/酢酸エチル97:3)で、標題化合物(95mg、74%)を得た。白色泡状体、MS(ISP)532.3(M+H)+。
メタノール(1.5mL)とトルエン(1.5mL)中の5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド(112mg、0.218mmol)、トリエチルアミン(55mg、0.54mmol)および二塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(28mg、34μmol)を、一酸化炭素雰囲気(50バール)下に130℃で24時間撹拌した。冷却し、揮発性物質をエバポレート後、残渣のクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン−ジクロロメタングラジエント)で、標題化合物(11mg、9%)を得た。淡黄色油状体、MS(ISP)538.3(M+H)+。
標準食を摂取している雄ゴールデンシリアハムスター(6週齢、100〜130g)に、午前に、適切な賦形剤を用いた強制経口投与により化合物を摂取させ、2時間後にイソフルラン麻酔下に、後眼窩出血により、また7時間後に動物を屠殺して採血した。低速遠心法を用いて血液から血漿を分離し、血漿中のCETP活性を、希釈した血漿がLPDSに取って代わったこと以外は上記と同様に放射線CETP活性アッセイを使用して測定した。インビボCETP阻害は、プラセボ処置動物の血漿CETP活性と比較した、処置動物の血漿に残留するCETP活性として表した。
Claims (13)
- 式I:
[式中、
R1、R2、R4、およびR5は、互いに独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはハロゲンであり;
R3は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、C3〜C7シクロアルキル、またはペンタフルオロスルフラニルであるか;あるいは
R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員もしくは6員の炭素環、またはN、OもしくはSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環を形成し;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、またはハロゲンであり;
R8は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ハロゲン−C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、−OR10(式中、R10は、C1〜C6アルキルまたはフェニルである)、−NR11R12(式中、R11およびR12は、互いに独立に、水素、C1〜C6アルキル、およびフェニルから選択される)、または−C(O)−OR13(式中、R13は、水素またはC1〜C6アルキルである)であり;
R9は、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−イルまたは1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−イルであり;
nは、1,2、または3である]
の化合物およびそのすべての薬学的に許容しうる塩。 - 1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−(2−p−トリル−エチル)−アミド、
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−フェネチル−アミド、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−(2−p−トリル−エチル)−アミド、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−ジフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−フェネチル−アミド、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−ジフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド、
4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−(2−p−トリル−エチル)−アミド、
5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−(2−p−トリル−エチル)−アミド、
4−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド、
4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド、
7−{(4−tert−ブチル−ベンジル)−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−カルバモイル}−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル、
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(4−tert−ブチル−ベンジル)−{2−[(4−クロロ−フェニル)−メチル−アミノ]−エチル}−アミド、および
5−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸ブチル−(4−tert−ブチル−ベンジル)−アミド
から選択される請求項1記載の式Iの化合物。 - 式I:
[式中、
R1、R2、R4、およびR5は、互いに独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはハロゲンであり;
R3は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、C3〜C7シクロアルキル、またはペンタフルオロスルフラニルであるか;あるいは
R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員もしくは6員の炭素環、またはN、OもしくはSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環を形成し;
R6は、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7は、水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、またはハロゲンであり;
R8は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ハロゲン−C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、−OR10(式中、R10は、C1〜C6アルキルまたはフェニルである)、−NR11R12(式中、R11およびR12は、互いに独立に、水素、C1〜C6アルキル、およびフェニルから選択される)、または−C(O)−OR13(式中、R13は、水素またはC1〜C6アルキルである)であり;
R9は、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−イルまたは1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−7−イルであり;
nは、1,2、または3である]
の化合物およびそのすべての薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、式II:
(式中、Raは、水素またはC1〜C6アルキルであり、R9は、上記の意味を有する)
のカルボン酸誘導体を、式III:
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびnは、上記の意味を有する)
の二級アミンと反応させ、場合により、得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。 - 請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物、ならびに薬学的に許容しうる担体および/または助剤を含む医薬組成物。
- CETPが仲介する疾患の治療および/または予防のための、請求項7記載の医薬組成物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- CETPが仲介する疾患の治療および/または予防のための治療活性物質として使用するための、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、CETPが仲介する疾患の治療および/または予防の方法。
- CETPが仲介する疾患の治療および/または予防のための医薬を製造するための、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 新規な化合物、工程および方法、ならびに本明細書中で実質的に記載したそのような化合物の使用。
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