CN105121414A - 醛糖还原酶抑制剂和其用途 - Google Patents

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唐纳德·W·兰德瑞
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Abstract

本发明涉及新颖化合物和其药物组合物，以及使用本发明的化合物和组合物促进皮肤的健康老化、治疗皮肤病症、治疗心血管病症、治疗肾病、治疗诸如癌症的血管生成病症、治疗诸如非心脏组织损伤的组织损伤、治疗演变性心肌梗塞以及治疗诸如由糖尿病引起的并发症的多种其它病症的方法。其它病症可包括但不限于动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、皮肤感染、外周血管疾病、中风等。

Description

醛糖还原酶抑制剂和其用途
相关申请
本申请要求于2013年1月16日提交的美国专利申请号13/742,573的优先权，所述申请为于2011年7月14日提交的国际申请号PCT/US2011/044038的部分继续申请，所述国际申请要求于2010年7月16日提交的美国临时专利申请号61/365,098的优先权，各申请的内容均据此以引用的方式整体并入本文。
本文引用的全部专利、专利申请和公布都以引用的方式整体并入本文。这些公布的公开内容以引用的方式整体并入本申请中，从而更充分地描述熟练技术人员已知的到本文所描述和要求的本发明的日期为止的现有技术。
本专利公开含有受到版权保护的材料。版权所有者不反对任何人复制任何专利文献或专利公开，因为它出现在美国专利和商标局的专利文件或记录中，但是保留任何和所有版权。
发明领域
本发明涉及新颖化合物和其药物组合物，以及使用本发明的化合物和组合物促进皮肤的健康老化、治疗皮肤病症、治疗心血管病症、治疗肾病、治疗血管生成病症(诸如癌症)、治疗组织损伤(诸如非心脏组织损伤)、治疗演变性心肌梗塞以及治疗多种其它病症(诸如由糖尿病引起的并发症)的方法。其它病症可包括但不限于动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、皮肤感染、外周血管疾病、中风等。
发明背景
糖尿病为一种最常见的慢性病症，其中由于缺乏胰岛素产生和/或胰岛素敏感性而引起高血糖水平。具有高血糖代谢的受试者通过胰岛素不敏感细胞(诸如晶状体、外周神经和肾小球)中的葡萄糖至山梨糖醇至果糖的途径代谢较多葡萄糖。这导致细胞中的山梨糖醇过多，山梨糖醇是不容易通过细胞膜扩散的。山梨糖醇浓度增加触发水向细胞中流入，引起膨胀和潜在破坏。
醛糖还原酶为一种存在于身体中的许多部分中的酶，其催化葡萄糖还原成山梨糖醇，这是山梨糖醇途径中负责从葡萄糖形成果糖的一个步骤。醛糖还原酶活性随着糖尿病病状中的葡萄糖浓度升高而增加，其中组织对胰岛素不再敏感。这些组织包括(例如)晶状体、外周神经和肾脏的肾小球。山梨糖醇不容易通过细胞膜扩散且因此积聚，引起渗透性破坏，这又导致视网膜病变、神经病变和肾病变。因此，抑制醛糖还原酶可防止山梨糖醇在糖尿病患者体内的胰岛素不敏感细胞中积累，且提出一种新颖方法来预防糖尿病患者的大血管和微血管并发症。另外，诸如唑泊司他(zopolrestat)的醛糖还原酶抑制剂可以帮助治疗或改善所述作用，并且在糖尿病动物模型的角膜上皮中显示伤口愈合的功效。
发明概述
在一个方面，本发明涉及式(I)化合物
其中，
R1为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基或(C1-C6)氨基烷基；
X1为N或CR3；
X2为N或CR4；
X3为N或CR5；
X4为N或CR6；条件是X1、X2、X3或X4中的两者或三者为N；
Y为键、C＝O、C＝S、C＝NH或C＝N(C1-C4)烷基；
Z为
A1为NR11、O、S或CH2；
A2为N或CH；
A3为NR11、O或S；
R3至R10独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、三氟乙酰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基；或R3至R6中的两者或R7至R10中的两者合在一起为(C1-C4)亚烷基二氧基；以及
R11为氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一方面，本发明还涉及药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂。
在另一方面，本发明还涉及治疗方法，其包括向有需要的受试者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂的药物组合物。本发明的化合物和/或组合物可适用于(例如)促进皮肤的健康老化、治疗皮肤病症、治疗血管生成病症(诸如癌症)、治疗组织损伤、治疗心血管病症、治疗肾病、治疗演变性心肌梗塞、治疗多种其它病症(诸如由糖尿病引起的并发症)。所述病症可包括但不限于动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、皮肤感染、外周血管疾病、中风等。
在另一方面，本发明涉及制备式(I)化合物的方法。
本发明部分地基于在本申请的实例部分中更充分描述的某些发现。例如，本发明部分地基于关于式(I)化合物和所述化合物展现的醛糖还原酶抑制的发现。
本发明的这些和其它实施方案进一步描述于本申请的随后部分中，包括详细描述、实施例和权利要求。本发明的其它目标和优势将由本领域技术人员从本文公开的内容显而易知，这些公开的内容仅为说明性的而非限制性的。因此，普通技术人员将辨别出不悖离本发明的精神和范围的其它实施方案。
附图简述
图1为化合物A和唑泊司他在水溶液中的溶解度曲线。
图2显示化合物A和唑泊司他的醛糖还原酶抑制活性。
图3显示化合物A的浓度对比醛糖还原酶抑制曲线。
发明的详细描述
醛糖还原酶抑制剂描述于(例如)美国专利No.5,677,342；No.5,155,259；No.4,939,140；美国专利申请号11/210,283；以及Roy等,DiabetesResearchandClinicalPractice,第10卷,第1刊,91-97；以及其中引用的参考文献中；其各自以引用的方式整体并入本文。醛糖还原酶抑制剂包括(例如)唑泊司他、依帕司他(epalrestat)、雷尼司他(ranirestat)、黄连素(berberine)和索比尼尔(sorbinil)。已发现一种新颖的醛糖还原酶抑制剂家族并且在本文中加以描述。令人惊讶地，这一新颖家族包含的化合物相对于其它醛糖还原酶抑制剂(诸如唑泊司他)展现显著改良的特性，诸如结合亲合力、溶解度和极性。诸如唑泊司他的化合物描述于(例如)美国专利No.4,939,140；No.6,159,976；和No.6,570,013中，其各自以引用的方式整体并入本文。发明者还令人惊讶地发现通常位于酶的疏水性结合袋中的位置处的功能性改变不会废除化合物与酶的结合。例如，在酞嗪的苯基环中并入极性部分(诸如氮原子)导致结合亲和力和溶解度改良。这是出人意料的，部分是由于酞嗪的苯基环倾向于占据酶中的疏水性袋。
本发明的化合物和/或组合物可有效治疗、减轻和/或遏制与醛糖还原酶活性有关的并发症，诸如神经病变、视网膜病变、肾病变和糖尿病患者的多种并发症。本发明的化合物和/或组合物还可有效治疗、减轻和/或减轻非糖尿病患者的心血管病症和肾病，以及促进皮肤的健康老化或伤口愈合。
缩写和定义
术语“醛糖还原酶抑制剂”指的是通过抑制酶醛糖还原酶的活性起作用的化合物和其盐或溶剂化物，醛糖还原酶主要负责调节醛糖的代谢还原。示例性醛糖包括但不限于葡萄糖或半乳糖，以及其相应多元醇，诸如山梨糖醇和半乳糖醇。示例性醛糖还原酶抑制剂可见于美国专利No.4,939,140；No.4,954,629；和No.5,304,557中，其各自据此以引用的方式整体并入本文。
如本文所用的术语“本发明的化合物”意指式(I)化合物。所述术语还打算涵盖其盐、水合物、前药和溶剂化物。
如本文所用的术语“本发明的组合物”意指包含本发明的化合物以及其盐、水合物、前药或溶剂化物的组合物。本发明的组合物可另外包含其它试剂，诸如赋形剂、稳定剂(stabilant)、润滑剂、溶剂等。
除非另外指出，否则如本文所用的术语“烷基”指的是具有直链、分支链、单环部分或多环部分或其组合的单价脂族烃基，其中所述基团任选地在直链、分支链、单环部分或多环部分或其组合的一个或多个碳处在各碳处经一个或多个取代基取代，其中一个或多个取代基独立地为C1-C10烷基。“烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基等。
如本文所用的术语“卤素”意指氯(Cl)、氟(F)、碘(I)或溴(Br)。
如本文所用的术语“本发明的方法”意指包括使用本发明的化合物和/或组合物治疗的方法。
如本文所用的术语“溶剂化物”意指化合物或其药学上可接受的盐的晶格中并入有适合溶剂分子。适合溶剂在所施用的剂量下是生理学上可耐受的。适合溶剂的实例为乙醇、水等。当水为溶剂时，分子称为“水合物”。
“药物组合物”指的是本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或水合物与其它化学组分(诸如生理学上可接受的载剂和赋形剂)的混合物。药物组合物的目的为便于向生物体或受试者施用化合物。
“前药”指的是体内转化成母体药物的试剂。前药通常是有用的，因为在一些情形中，前药比母体药物容易施用。其例如通过口服为生物所利用，但母体药物的生物可用性较低或无生物可用性。前药在药物组合物中的溶解度相比于母体药物有所提高。例如，化合物携带有保护基，其通过在体液(例如血流)中水解分裂，因此释放活性化合物，或在体液中氧化或还原来释放化合物。术语“前药”可适用于诸如式I化合物的酸官能基的官能基。前药可由一个酸根遮蔽成例如酯或酰胺的结构组成。前药的其它实例在本文中和例如由Alexander等,J.Med.Chem.1988,31,318(以引用的方式整体并入本文)论述。
术语“药学上可接受的盐”打算包括衍生自无机酸或有机酸的盐，所述酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、酒石酸、乙二醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲烷磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2磺酸以及其它酸；以及衍生自无机碱或有机碱的盐，包括例如钠、钾、钙、铵或四氟化碳。示例性药学上可接受的盐可见于例如Berge等,(J.Pharm.Sci.1977,66(1),1；以及美国专利No.6,570,013和4,939,140中；其各自以引用的方式整体并入本文)。药学上可接受的盐还打算涵盖半盐，其中化合物:酸的比率分别为2:1。示例性半盐为衍生自包含两个羧基的酸的那些盐，诸如苹果酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丁二酸、酒石酸、戊二酸、乙二酸、己二酸和柠檬酸。其它示例性半盐为衍生自双质子矿物酸(诸如硫酸)的那些盐。示例性优选半盐包括但不限于半顺丁烯二酸盐、半反丁烯二酸盐和半丁二酸盐。
术语“酸”涵盖所有药学上可接受的无机酸或有机酸。无机酸包括矿物酸，诸如氢卤酸(诸如氢溴酸和盐酸)、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括所有药学上可接受的脂族、脂环族和芳族羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。优选酸为直链或分支链饱和或不饱和C1-C20脂族羧酸，其任选地经卤素或羟基取代；或C6-C12芳族羧酸。所述酸的实例为碳酸、甲酸、反丁烯二酸、乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、α羟基酸(诸如羟基乙酸和乳酸)、氯乙酸、苯甲酸、甲烷磺酸和水杨酸。二羧酸的实例包括乙二酸、苹果酸、丁二酸、酒石酸和顺丁烯二酸。三羧酸的实例为柠檬酸。脂肪酸包括所有药学上可接受的饱和或不饱和脂族或芳族羧酸，其具有4至24个碳原子。实例包括丁酸、异丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和苯基硬脂酸。其它酸包括葡萄糖酸、葡庚糖酸和乳糖酸。
如本文所用，本文使用术语“约”意指大致、大略、大约或左右。当将术语“约”与某一数值范围联用时，它通过扩展其界限至高于或低于所述数值来修饰所述范围。一般来说，本文使用术语“约”来修饰比设定值高或低20％以上或以下的偏差(更高或更低)的数值
如本文所用的“有效量”、“足够量”或“治疗有效量”为足以实现有益结果或所需结果(包括临床结果)的化合物的量。因而，有效量可足以(例如)减轻或改善与醛糖还原酶有关的痛苦或其一种或多种症状的严重程度和/或持续时间，防止与醛糖还原酶有关的痛苦相关的病状或症状进展，或提高或另外改良另一疗法的预防或治疗效果。有效量还包括避免或基本上削弱不合需要的副作用的化合物的量。
如本文所用并且如本领域中所理解，“治疗”是一种获得有益结果或所需结果(包括临床结果)的方法。有益或所需临床结果可包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或病状，降低疾病或痛苦的程度，稳定(即不恶化)疾病或痛苦的状态，防止疾病或痛苦传播，延迟或减缓疾病或痛苦进展，改善或缓解疾病或痛苦状态以及缓和(部分或全部)，这些都是可检测到或不可检测到的。“治疗”还可以意指生存时间与未接受治疗的预期生存时间相比延长。
短语“有需要的”指的是需要有症状的或无症状的解除与醛糖还原酶活性有关的病状或可以通过本发明的化合物和/或组合物解除的病状。
术语“载剂”指的是与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂。所述药学载剂的非限制性实例包括液体，诸如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的油，诸如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。药学载剂还可以是盐水、阿拉伯胶(gumacacia)、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。另外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。适合药学载剂的其它实例描述于Remington'sPharmaceuticalSciences(AlfonsoGennaro编,KriegerPublishingCompany(1997)；Remington's:TheScienceandPracticeofPharmacy,第21版。(Lippincot,Williams&Wilkins(2005)；ModernPharmaceutics,第121卷(GilbertBankerandChristopherRhodes,CRCPress(2002)；其各自以引用的方式整体并入本文)。
如本文所用的术语“动物”、“受试者”和“患者”包括动物界的全部成员，包括但不限于哺乳动物(例如小鼠、大鼠、猫、猴、狗、马、猪等)和人类。
在一个实施方案中，本文所述的醛糖还原酶抑制剂涵盖式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，
其中，
R1为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基或(C1-C6)氨基烷基；
X1为N或CR3；
X2为N或CR4；
X3为N或CR5；
X4为N或CR6；条件是X1、X2、X3或X4中的两者或三者为N；
Y为键、C＝O、C＝S、C＝NH或C＝N(C1-C4)烷基；
Z为
A1为NR11、O、S或CH2；
A2为N或CH；
A3为NR11、O或S；
R3至R10独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、三氟乙酰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基；或R3至R6中的两者或R7至R10中的两者合在一起为(C1-C4)亚烷基二氧基；且
R11为氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)烷基。
本领域技术人员将了解以下指示
Z为或Z为指示当Z为时，式(I)化合物应理解为涵盖且当Z为时，式(I)化合物应理解为涵盖
在某些实施方案中，R1为氢或(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，R1为氢。在某些实施方案中，R1为(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，R1为叔丁基。
在某些实施方案中，R3至R10独立地为氢、卤素或卤代烷基。在某些实施方案中，R3至R10独立地为氢、卤素或三卤代烷基。
在某些实施方案中，R3至R6为氢。
在某些实施方案中，R7至R10独立地为氢、卤素或卤代烷基。在某些实施方案中，R7至R10独立地为氢、卤素或三卤代烷基。
在某些实施方案中，R7和R10为氢。
在某些实施方案中，R8为氢、卤素或卤代烷基。在某些实施方案中，R8为氢。在某些实施方案中，R8为卤素。在某些实施方案中，R8为卤代烷基。
在某些实施方案中，R9为氢、卤素或卤代烷基。在某些实施方案中，R9为氢。在某些实施方案中，R9为卤素。在某些实施方案中，R9为卤代烷基。
在某些实施方案中，Y为C＝O、C＝S、C＝NH或C＝N(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，Y为C＝O或C＝S。在某些实施方案中，Y为C＝O。在某些实施方案中，Y为C＝S。在某些实施方案中，Y为C＝NH或C＝N(C1-C4)烷基。
在某些实施方案中，A1为NR11、S或CH2。在某些实施方案中，A1为NR11或O。在某些实施方案中，A1为NR11或S。在某些实施方案中，A1为NR11。在某些实施方案中，A1为O。在某些实施方案中，A1为S。
在某些实施方案中，A2为N或CH。在某些实施方案中，A1为N。在某些实施方案中，A1为CH。
在某些实施方案中，A3为O或S。在某些实施方案中，A3为O。在某些实施方案中，A3为S。
在某些实施方案中，X1和X4为氮。
在某些实施方案中，X1和X2为氮。
在某些实施方案中，X1和X3为氮。
在某些实施方案中，X2和X3为氮。
在某些实施方案中，X2和X4为氮。
在某些实施方案中，X3和X4为氮。
在某些实施方案中，Z为
在某些实施方案中，Z为
在某些实施方案中，R1为氢或(C1-C6)烷基；
X1和X4为N；
X2为CR4；
X3为CR5；
Y为C＝O；
Z为
A1为NR11、O或S；
A2为N；
A3为O或S；
R4和R5为氢；
R7至R10独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基；以及
R11为氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)烷基。
在某些实施方案中，R1为氢或叔丁基；
X1和X4为N；
X2为CR4；
X3为CR5；
Y为C＝O；
Z为
A1为NR11、O或S；
A2为N；
A3为O或S；
R4和R5为氢；
R7至R10独立地为氢、卤素或卤代烷基；以及
R11为氢、(C1-C4)烷基或C(O)O-叔丁基。
在某些实施方案中，R1为氢或叔丁基；
X1和X4为N；
X2为CH；
X3为CH；
Y为C＝O；
Z为A1为NR11、O或S；
A2为N；
A3为O或S；
R7、R8和R10独立地为氢、卤素或卤代烷基；
R9为卤素或卤代烷基；且
R11为氢或甲基。
在某些实施方案中，R1为氢或叔丁基；
X1和X4为N；
X2为CH；
X3为CH；
Y为C＝O；
Z为
A1为NR11、O或S；
A2为N；
A3为O或S；
R7、R8和R10独立地为氢、卤素或卤代烷基；
R9为氯或三氟甲基；且
R11为氢或甲基。
在某些实施方案中，式(I)化合物涵盖化合物A或其药学上可接受的盐，诸如单乙醇胺盐、二乙醇胺盐或三乙醇胺盐。
在某些实施方案中，式(I)化合物涵盖化合物B或其药学上可接受的盐，诸如单乙醇胺盐、二乙醇胺盐或三乙醇胺盐。
合成
式(I)化合物一般可(例如)根据方案1制备。
其中X1、X2、X3、X4、R1、A1、A2、R3至R11如上文所定义且Q为卤素，诸如Cl、Br、I等，或任何其它离去基团，诸如OH、OSO2Me、OMs、OTs、OTf等。
在某些实施方案中，反应可在碱(诸如叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠等)存在下进行。
在某些实施方案中，反应可使用非质子溶剂(诸如DMF、THF、NMP等)进行。在某些实施方案中，反应可使用醇溶剂(诸如甲醇、乙醇等)进行。
在某些实施方案中，反应可在约5℃至约80℃之间，诸如20℃至30℃的温度下进行。
在某些实施方案中，反应后面可以接着是其它分离和纯化步骤，诸如色谱法(例如急骤色谱法、HPLC、MPLC等)、结晶等。
其它适合反应是可能的，诸如水解式(I)化合物获得不同形式的式(I)化合物。例如，具有叔丁氧基、甲氧基、乙氧基等基团作为R1的化合物可以通过与适合试剂(诸如三氟乙酸(TFA)、HCl、KOH等)反应来水解，获得具有氢作为R1的式(I)化合物。
式(I)化合物一般还可以根据方案2制备。
例如，以下示例性合成可以根据方案3进行。
在一些其它实施方案中，其中Y为C＝O，可以进行后续反应将C＝O置换成C＝S或C＝N等。
式(IB)化合物
为了获得式(IB)化合物，存在不同可能性。例如，可利用诸如Sigma-Aldrich的商业来源。或者，式(IB)化合物可以通过多种不同反应合成，诸如以下方案4中示意性说明的缩合反应。反应可使用多种溶剂(诸如乙醇、甲醇、DMF、AcOH等)进行。反应可在约5℃至约80℃之间，诸如55℃至65℃的温度下进行。
关于合成某些式(IB)化合物的额外示例性描述描述于J.Med.Chem.(1991),第34卷,第108页-第122页和J.Med.Chem.(1992),第35卷,第3期,第457页-第465页；其各自以引用的方式整体并入本文。
式(IA)化合物
为了获得式(IA)化合物，存在不同可能性。例如，式(IA)化合物可以如方案5中所示合成。例如，当Y为C＝O时为了获得式(IA)化合物，可如下文所示进行由式(IIA)表示的化合物与引起加成-环化反应的试剂的反应，诸如与肼等反应。反应可使用多种溶剂(诸如乙醇、甲醇、THF等)进行。反应可在约20℃至约100℃之间，诸如60℃至80℃的温度下进行。
式(IIA)化合物可以(例如)如方案6中所示通过酐与引起维蒂希反应(Wittigreaction)的试剂(诸如(叔丁氧羰基亚甲基)-三苯膦等)反应获得。反应可使用非质子溶剂(诸如CH2Cl2、THF、1,4-二恶烷、甲苯等)进行。反应可在约20℃至约110℃之间，诸如55℃至70℃的温度下进行。
在某些实施方案中，酐与引起维蒂希反应(Wittigreaction)的试剂反应可产生由式(IIA)表示的特定化合物的混合物，如下文所例示(方案7)。在所述情况中，必要时，混合物可以分离并且纯化获得所关注的由式(IIA)表示的特定化合物。
式(IIIA)化合物一般可以通过诸如Sigma-Aldrich的商业来源获得。或者，式(IIIA)化合物可以通过如下文示意性说明的由式(IVA)表示的二羧酸衍生物与适合酐形成试剂(诸如二环己基碳二亚胺(DCC)或乙酸酐)反应获得式(IIIA)化合物来获得(方案8)。反应可使用非亲核溶剂(诸如乙酸酐、THF等)进行。反应可在约20℃至约100℃之间，诸如60℃至80℃的温度下进行。
式(IVA)化合物一般可以通过诸如Sigma-Aldrich的商业来源获得。或者，式(IVA)化合物可以通过如下文示意性说明的由式(VA)表示的适合前驱物与适合二羧酸衍生物形成试剂(诸如NaMnO4和/或NaOH)反应获得式(IVA)化合物来获得(方案9)。反应可以使用水性溶剂(诸如水)进行。反应可在约50℃至约100℃之间，诸如85℃至95℃的温度下进行。
式(I)化合物的额外合成方案
可以进行额外反应来合成由式(I)表示的化合物的额外实施方案。
为了获得Y为C＝S的式(I)化合物，可以进行以下合成(方案10)。
为了获得Y为C＝NR*的式(I)化合物，其中R*表示例如氢或烷基取代基，可以进行以下合成(方案11)。
替代反应方案是可能的。例如，可进行以下合成方案来获得Y为共价键的式(I)化合物(方案12)。
在某些其它实施方案中，可以进行其它类型的反应(诸如珀金斯反应(Perkinsreaction))来获得式(I)化合物(方案13)。下文图解显示采用KOAc/Ac2O的珀金斯反应。然而，可利用其它温度和其它碱(诸如K2CO3等)。
本领域的普通技术人员将显而易知另外可能的其它取代和改性。例如，在方案13中，可以利用KOH代替NaOH。在下文方案14中，可使用KOtBu代替NaH。此外，可利用NMP或THF代替DMF。珀金斯反应的额外细节可见于WO03/061660中，其内容以引用的方式整体并入本文。
在某些实施方案中，可进行以下替代合成(方案15)。
制造式(I)化合物的实施方案的示例性反应方案
某些实施方案的特定非限制性说明性合成方案如下文所显示。
X1、X2、X3和X4中的三者为氮且Y为C＝O的式(I)化合物可(例如)根据通用方案16合成。
X1和X4为氮且Y为C＝O的式(I)化合物可(例如)根据通用方案17合成。
X2和X3为氮且Y为C＝O的式(I)化合物可(例如)根据通用方案18合成。
X1和X2或X3和X4为氮且Y为C＝O的式(I)化合物可(例如)根据通用方案19合成。
X1和X3或X2和X4为氮且Y为C＝O的式(I)化合物可(例如)根据通用方案20合成。
在这些上文所述的实例中，Q为卤素或离去基团，且R1和R2独立地为氢、卤素(诸如Cl或F)或卤代烷基(诸如CF3)。
X1和X4为氮且Y为共价键的式(I)化合物可(例如)根据通用方案21合成。
在上文所述的实例中，取代基如上文所述。
本发明的化合物或组合物适用于受益于醛糖还原酶抑制的应用中。醛糖还原酶抑制的示例性效用可见于(例如)美国专利No.5,677,342；5,155,259；4,939,140；美国专利申请号11/210,283；以及Roy等,DiabetesResearchandClinicalPractice,第10卷,第1刊,91-97；以及其中引用的参考文献中；其各自以引用的方式整体并入本文。还发现抑制醛糖还原酶会防止结肠癌转移和结肠癌细胞的有丝分裂(参看例如Tammali,R.等,InhibitionofAldoseReductasePreventsColonCancerMetastasis,Carcinogenesis2011,doi:10.1093/carcin/bgr102；在线公开:2011年6月3日；Angiogenesis2011年5月；14(2):209-21；以及Mol.CancerTher.2010年4月；9(4):813-824；其各自以引用的方式整体并入本文)。
在某些实施方案中，本发明的化合物和/或组合物可适用于促进皮肤的健康老化、治疗皮肤病症、治疗血管生成病症(诸如癌症，包括结肠癌)、治疗非心脏组织损伤、治疗心血管病症、治疗肾病、治疗演变性心肌梗塞以及治疗多种其它病症(诸如由糖尿病引起的并发症)。所述病症可包括但不限于动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、皮肤感染、外周血管疾病、中风等。
在某些实施方案中，本发明的化合物和/或组合物可适用于心血管应用中。例如，本发明的化合物和/或组合物可用于治疗进行心脏旁路手术的患者，以改善手术后的恢复。在另一个实例中，本发明的化合物和/或组合物可用于抑制或减轻动脉粥样硬化斑块的积聚或快速发病。
在一些其它实施方案中，本发明的化合物和/或组合物适用于局部应用。例如，本发明的化合物和/或组合物可用于延迟或减轻皮肤老化。
在某些实施方案中，式(I)化合物可在约0.5至约25毫克/千克待治疗的受试者的体重，诸如约1.0至10毫克/千克待治疗的受试者的体重的剂量范围向需要治疗的受试者施用。然而，额外变化也在本发明的范围内。
式(I)化合物可单独施用或与药学上可接受的载剂(诸如稀释剂、填充剂、水溶液以及甚至有机溶剂)组合施用。本发明的化合物和/或组合物可用锭剂、粉末、糖锭、可注射溶液等形式施用。额外成分(诸如调味剂、粘合剂、赋形剂等)也在本发明的范围内。
在某些实施方案中，药学上可接受的组合物可含有约0.01至约2重量％，诸如0.01至约1重量％或约0.05至约0.5重量％浓度范围的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐。组合物可调配成溶液、悬浮液、软膏或胶囊等。药物组合物可以制备成水溶液且可含有额外组分，诸如防腐剂、缓冲剂、张力剂、抗氧化剂、稳定剂、粘度调节成分等。
其它等效施用模式可见于美国专利No.4,939,140中，其以引用的方式整体并入本文。
在一个实施方案中，本发明提供由式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药组成的药物组合物和/或药剂的用途，其用于治疗由醛糖还原酶引起或与醛糖还原酶有关的疾病状态和/或病状的方法中。
在另一个实施方案中，治疗方法包括以下步骤：i)鉴别需要所述治疗的受试者；(ii)提供式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药或互变异构体；以及(iii)施用治疗有效量的所述式I化合物来治疗、遏制和/或预防需要所述治疗的受试者的疾病状态或病状。
在另一个实施方案中，治疗方法包括以下步骤：i)鉴别需要所述治疗的受试者；(ii)提供包含式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药或互变异构体的组合物；以及(iii)施用治疗有效量的所述组合物来治疗、遏制和/或预防需要所述治疗的受试者的疾病状态或病状。
在一个实施方案中，经口施用化合物或组合物。
在一个实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；或包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以及药学上可接受的载剂的组合物。药学上可接受的载剂为本领域技术人员所熟知且包括(例如)佐剂、稀释剂、赋形剂、填充剂、润滑剂和媒剂。通常，药学上可接受的载剂对活性化合物呈化学上惰性并且在使用条件下无毒。药学上可接受的载剂的实例可包括(例如)水或盐水溶液、聚合物(诸如聚乙二醇)、碳水化合物和其衍生物、油、脂肪酸或醇。
在另一个实施方案中，治疗、预防和/或遏制与醛糖还原酶有关的病状的方法包括以下步骤：i)鉴别需要所述治疗的受试者；(ii)提供式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；或包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药以及药学上可接受的载剂的组合物；以及(iii)施用治疗有效量的所述化合物或组合物来治疗、预防和/或遏制需要所述治疗的受试者的与醛糖还原酶有关的疾病状态或病状。
在一个实施方案中，本发明还涵盖包括式I化合物的前药和/或其药物组合物的方法。前药包括在生物学条件(体外或体内)下可水解、氧化或反应来提供本发明的活性化合物的化合物衍生物。前药的实例包括但不限于包括可生物水解部分的本发明化合物的衍生物和代谢产物，所述可生物水解部分诸如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯以及可生物水解的磷酸酯类似物。前药也描述于(例如)ThePracticeofMedicinalChemistry(CamilleWermuth编,1999,AcademicPress中；其以引用的方式整体并入本文)。在某些实施方案中，具有羧基官能基的化合物的前药为羧酸的低碳烷基酯。羧酸酯适宜通过使分子上存在的任何羧酸部分酯化来形成。前药典型地可使用熟知方法制备，诸如Burger'sMedicinalChemistryandDrugDiscovery第6版.(DonaldJ.Abraham编,2001,Wiley)和DesignandApplicationofPro-drugs(H.Bundgaard编,1985,HarwoodAcademicPublishersGmfh；其各自以引用的方式整体并入本文)描述的那些方法。式I化合物的可生物水解部分1)不干扰化合物的生物活性但可能赋予化合物有利的体内特性，诸如摄取、作用持续时间或作用开始；或2)可不具生物活性但体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低碳烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰基氨基烷基酯和胆碱酯。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低碳烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低碳烷基胺、经取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环和杂芳族胺，以及聚醚胺。
在一个实施方案中，本发明化合物调配成药物组合物，用于以适于体内施用的生物学上相容的形式向受试者施用。根据另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式I化合物与药学上可接受的稀释剂和/或载剂的混合物。药学上可接受的载剂在与组合物的其它成分相容的意义上为“可接受的”并且对其接受者无害。本文采用的药学上可接受的载剂可选自用作用于药学调配物的材料的多种有机或无机材料，并且其以镇痛剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、稀释剂、乳化剂、赋形剂、增量剂、助流剂、增溶剂、稳定剂、悬浮剂、张力剂、媒剂以及粘度增加剂形式并入。还可以添加药学添加剂，诸如抗氧化剂、芳香剂、着色剂、风味改良剂、防腐剂和甜味剂。可接受的药学载剂的实例尤其包括羧甲基纤维素、结晶纤维素、甘油、阿拉伯胶、乳糖、硬脂酸镁、甲基纤维素、粉末、盐水、海藻酸钠、蔗糖、淀粉、滑石和水。在一个实施方案中，术语“药学上可接受的”意指经联邦或州政府的管理机构批准或在美国药典或其它公认药典中列出用于动物，且更尤其用于人类。
诸如清洁剂的表面活性剂也适用于调配物中。表面活性剂的特定实例包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡硌烷酮的共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、甘露糖醇、甘油、山梨糖醇或脱水山梨糖醇的聚氧乙烯化酯；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；或丙烯酸系衍生物，诸如甲基丙烯酸酯等，阴离子表面活性剂，诸如碱金属硬脂酸盐，尤其硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵；硬脂酸钙或三乙醇胺硬脂酸酯；烷基硫酸盐，尤其月桂基硫酸钠和鲸蜡基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺基丁二酸钠；或脂肪酸，尤其衍生自椰子油的那些脂肪酸，阳离子表面活性剂，诸如式N+R'R”R”'R””Y-的水溶性季铵盐，其中R基团为相同或不同的任选羟基化烃基且Y-为强酸的阴离子，诸如卤离子、硫酸根和磺酸根阴离子；溴化鲸蜡基三甲基铵为一种可使用的阳离子表面活性剂，式N+R'R”R”'的胺盐，其中R基团为相同或不同的任选羟基化烃基；十八烷基胺盐酸盐为一种可使用的阳离子表面活性剂，非离子型表面活性剂，诸如任选脱水山梨糖醇的聚氧乙烯化酯，尤其聚山梨酸酯80，或聚氧乙烯化烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物、两性表面活性剂，诸如甜菜碱的经取代的月桂基化合物。
当向受试者施用时，式I化合物和药学上可接受的载剂可以是无菌的。适合药学载剂也可包括赋形剂，诸如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、聚乙二醇300、水、乙醇、聚山梨酸酯20等。需要时，本发明组合物也可含有微量湿润剂或乳化剂，或pH缓冲剂。
本发明的药学调配物通过药学领域中熟知的方法制备。任选地，还添加一种或多种辅料成分(例如缓冲剂、调味剂、表面活性剂等)。载剂的选择由化合物的溶解度和化学性质、所选的施用途径和标准药学实践决定。
另外，通过已知程序(包括经口施用、舌下施用或经颊施用)向人类或动物受试者施用本发明的化合物和/或组合物。在一个实施方案中，经口施用化合物和/或组合物。
对于经口施用，本发明化合物的调配物可按诸如胶囊、锭剂、粉末、颗粒或按悬浮液或溶液形式存在。胶囊调配物可为明胶、软凝胶或固体。锭剂和胶囊调配物可另外含有一种或多种佐剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、赋形剂、填充剂或润滑剂，其中每一者都是本领域已知的。它们的实例包括碳水化合物，诸如乳糖或蔗糖，无水磷酸氢钙、玉米淀粉、甘露糖醇、木糖醇、纤维素或其衍生物、微晶纤维素、明胶、硬脂酸酯、二氧化硅、滑石、羟基乙酸淀粉钠、金合欢胶、调味剂、防腐剂、缓冲剂、崩解剂和着色剂。经口施用的组合物可含有一种或多种任选试剂(诸如甜味剂，诸如果糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精；调味剂，诸如胡椒薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；以及防腐剂)来提供药学上可口的制剂。
在一些实施方案中，组合物呈单位剂型，诸如锭剂、胶囊或单剂量小瓶。适合单位剂量即治疗有效量，其可在针对指明所选化合物的施用的每一种条件适当设计的临床试验期间决定，且当然将会视所需临床终点而变化。
根据本发明的方法，向受试者施用治疗有效量的本发明化合物来(例如)减轻或改善与受试者的醛糖还原酶活性有关的症状。这一量容易由技术人员基于已知程序决定，包括分析体内形成的滴定曲线和本文公开的方法和分析法。
在一个实施方案中，方法包括施用治疗有效剂量的本发明化合物。在一些实施方案中，治疗有效剂量为至少约0.05毫克/千克体重、至少约0.1毫克/千克体重、至少约0.25毫克/千克体重、至少约0.3毫克/千克体重、至少约0.5毫克/千克体重、至少约0.75毫克/千克体重、至少约1毫克/千克体重、至少约2毫克/千克体重、至少约3毫克/千克体重、至少约4毫克/千克体重、至少约5毫克/千克体重、至少约6毫克/千克体重、至少约7毫克/千克体重、至少约8毫克/千克体重、至少约9毫克/千克体重、至少约10毫克/千克体重、至少约15毫克/千克体重、至少约20毫克/千克体重、至少约25毫克/千克体重、至少约30毫克/千克体重、至少约40毫克/千克体重、至少约50毫克/千克体重、至少约75毫克/千克体重、至少约100毫克/千克体重、至少约200毫克/千克体重、至少约250毫克/千克体重、至少约300毫克/千克体重、至少约350毫克/千克体重、至少约400毫克/千克体重、至少约450毫克/千克体重、至少约500毫克/千克体重、至少约550毫克/千克体重、至少约600毫克/千克体重、至少约650毫克/千克体重、至少约700毫克/千克体重、至少约750毫克/千克体重、至少约800毫克/千克体重、至少约900毫克/千克体重或至少约1000毫克/千克体重。公认本文所列的任何剂量可构成较高或较低剂量范围，并且可与任何其它剂量组合构成包括上限和下限的剂量范围。
在一些实施方案中，所述方法包括单次剂量或施用(例如按单次注射或沉积形式)。或者，所述方法包括向有需要的受试者每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用持续约2至约28天，或约7至约10天，或约7至约15天或更久的时期。在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。在其它实施方案中，所述方法包括经几周、几个月、几年或几十年的过程施用。在其它实施方案中，所述方法包括经几周的过程施用。在其它实施方案中，所述方法包括经几个月的过程施用。在其它实施方案中，所述方法包括经几年的过程施用。在其它实施方案中，所述方法包括经几十年的过程施用。
所施用的剂量可视已知因素而变化，诸如活性成分的药效特征以及其施用模式和途径；活性成分的施用时间；接受者的年龄、性别、健康和体重；症状的性质和程度；同时进行的治疗种类、治疗频率和所需效果；以及排泄率。这些都容易测定并且可以由技术人员用于调整或滴定剂量和/或给药方案。
所述组合物将采用的精确剂量也将视施用途径而定，并且将根据从业者的判断和各患者的环境而决定。在本发明的特定实施方案中，经口施用本发明化合物的适合剂量范围通常为约1毫克/天至约1000毫克/天。在一个实施方案中，经口剂量为约1毫克/天至约800毫克/天。在一个实施方案中，经口剂量为约1毫克/天至约500毫克/天。在另一个实施方案中，经口剂量为约1毫克/天至约250毫克/天。在另一个实施方案中，经口剂量为约1毫克/天至约100毫克/天。在另一个实施方案中，经口剂量为约5毫克/天至约50毫克/天。在另一个实施方案中，经口剂量为约5毫克/天。在另一个实施方案中，经口剂量为约10毫克/天。在另一个实施方案中，经口剂量为约20毫克/天。在另一个实施方案中，经口剂量为约30毫克/天。在另一个实施方案中，经口剂量为约40毫克/天。在另一个实施方案中，经口剂量为约50毫克/天。在另一个实施方案中，经口剂量为约60毫克/天。在另一个实施方案中，经口剂量为约70毫克/天。在另一个实施方案中，经口剂量为约100毫克/天。公认本文所列的任何剂量可构成较高或较低剂量范围，并且可与任何其它剂量组合构成包括上限和下限的剂量范围。
本发明的任何化合物和/或组合物可提供于包含所述化合物和/或组合物的试剂盒中。因此，在一个实施方案中，本发明的化合物和/或组合物提供于试剂盒中。
本领域技术人员仅使用常规实验就可以识别或能够确定本文所述的本发明的特定实施方案的许多等效物。所述等效物打算在本发明的范围内。
本发明另外通过以下非限制性实施例描述。
实施例
下文提供实施例来帮助更完全理解本发明。以下实施例用于说明制造和实践本发明的示例性模式。然而，本发明的范围不应解释为限于这些实施例中公开的特定实施方案，它们仅仅是说明性的。
实施例1：制备化合物A。
如下文示意性说明地来制备化合物A。
制备(E)/(Z)-2-(7-氧代呋喃并[3,4-b]吡嗪-5(7H)-亚基)乙酸叔丁酯(化合物1)
向5.05g(33.63mmol)商购2,3-吡嗪二羧酸酐于300mLCHCl3中的搅拌溶液中添加12.34g(33.63mmol)(叔丁氧羰基亚甲基)-三苯膦。将所得溶液加热至62℃持续2天。在真空中浓缩反应混合物并且残余物经硅胶急骤管柱色谱法纯化(通过薄层色谱法监测)并且用1:1(v/v)己烷:乙酸乙酯洗脱。蒸发所收集的级分获得2.99g(36％产率)呈几何异构体混合物(约1:1)形式的(E)/(Z)-2-(7-氧代呋喃并[3,4-b]吡嗪-5(7H)-亚基)乙酸叔丁酯(化合物1)，其未经分离：1HNMR(CDCl3,300MHz):δppm9.03(d,J＝2.4Hz,1H),8.96(d,J＝2.4Hz,1H),8.92(d,J＝2.4Hz,1H),8.90(d,J＝2.4Hz,1H),6.32(s,2H),1.58(s,18H)。
制备2-(8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物2)
向9.42g(37.99mmol)(E)/(Z)-2-(7-氧代呋喃并[3,4-b]吡嗪-5(7H)-亚基)乙酸叔丁酯(化合物1)于600mL乙醇中的搅拌溶液中添加1.25mL(39.90mmol)肼。使所得溶液达到80℃持续3小时。接着，在真空中浓缩反应混合物并且残余物经硅胶急骤管柱色谱法纯化(通过薄层色谱法监测)并且用19:1(v/v)二氯甲烷:甲醇洗脱。蒸发所收集的级分获得7.78g(78％产率)2-(8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物2)：1HNMR(CDCl3,300MHz):δppm10.67(brs,1H),9.06(d,J＝2.1Hz,1H),9.04(d,J＝2.1Hz,1H),4.02(s,2H),1.43(s,9H)。
制备2-(8-氧代-7-((5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物4)
向7.78g(29.58mmol)2-(8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物2)于300mLDMF中的搅拌溶液中添加3.49g(31.06mmol)叔丁醇钾。所得反应混合物在环境温度下搅拌0.5小时。接着，添加7.80g(31.06mmol)2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑(化合物3)于20mLDMF中的溶液且在环境温度下搅拌所得反应混合物隔夜。接着将反应混合物分配于乙酸乙酯与水之间，分离各层，并且用大量水洗涤乙酸乙酯层(3x)。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残余物经硅胶急骤管柱色谱法纯化(通过薄层色谱法监测)并且用3:1(v/v)己烷:乙酸乙酯至1:1(v/v)己烷:乙酸乙酯的梯度洗脱。所获得的残余物接着再次进行硅胶色谱法并且用49:1(v/v)二氯甲烷:甲醇洗脱。蒸发所收集的级分获得6.88g(48％产率)2-(8-氧代-7-((5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物4)：1HNMR(CDCl3,300MHz):δppm9.08(d,J＝2.1Hz,1H),9.04(d,J＝2.1Hz,1H),8.27(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),5.89(s,2H),4.04(s,2H),1.42(s,9H)。
制备2-(8-氧代-7-((5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物A)
向6.0g(12.55mmol)2-(8-氧代-7-((5-(三氟甲基)苯并-[d]噻唑-2-基)甲基)-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物4)于41mLCH2Cl2中的搅拌溶液中添加82mLTFA。所得反应混合物在环境温度下搅拌1小时。接着，在真空中浓缩反应混合物并且将残余物分配于乙酸乙酯与1.0MKOH水溶液之间。分离各层并且用乙酸乙酯(2x)萃取水层。用浓HCl将水层酸化至pH～2并且接着用乙酸乙酯(3x)萃取。将来自第二次萃取的有机物经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残余物经硅胶急骤管柱色谱法纯化(通过薄层色谱法监测)并且用19:1(v/v)二氯甲烷:含有1％(按体积计)乙酸的甲醇洗脱。蒸发所收集的级分获得2.30g(44％产率)呈固体状的2-(8-氧代-7-((5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物A)：1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δppm9.26(d,J＝2.1Hz,1H),9.22(d,J＝2.1Hz,1H),8.37(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),5.88(s,2H),4.03(s,2H)；m.p.＝192–193℃。
实施例2：化合物A的替代制备。
制备2-(碘甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑(化合物5)
向10.79g(42.97mmol)2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑(化合物3)于86mL丙酮中的搅拌溶液中添加7.40g(49.42mmol)碘化钠。将所得反应混合物加热至55℃持续1小时。将反应混合物冷却至环境温度并且在真空中浓缩。将残余物分配于EtOAc与水之间，分离各层，并且用水(1x)洗涤有机层。回收的有机层接着用1.0MNa2S2O3处理并且剧烈搅拌15分钟。接着分离各层并且将有机层用水(1x)和盐水(1x)依序洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩获得14.28g(97％粗产率)2-(碘甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑(化合物5)，其未经进一步纯化即使用：1HNMR(CDCl3,300MHz):δppm8.26(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.80(s,2H)。
制备3-(甲氧羰基)吡嗪-2-羧酸(化合物6)
将12.0g(79.95mmol)2,3-吡嗪二羧酸酐于282mLMeOH中的溶液加热至65℃隔夜。将反应混合物冷却至环境温度并且在真空中浓缩。向所获得的残余物中添加水，接着缓慢的添加固体NaHCO3。在气体停止逸出后，用EtOAc(1x)萃取水层。接着通过添加浓HCl将水层酸化至pH2。水层用EtOAc(2x)萃取并且用盐水(1x)洗涤来自第二次萃取的经合并有机物。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩获得12.41g(85％粗产率)呈白色粉末状的3-(甲氧羰基)吡嗪-2-羧酸(化合物6)，其未经进一步纯化即使用：1HNMR(DMSO,300MHz):δppm8.91(d,J＝2.7Hz,1H),8.89(d,J＝2.7Hz,1H),3.91(s,3H)。
制备2-(8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物2)
在1号烧瓶中，用12.53g(77.28mmol)CDI缓慢处理12.23g(67.22mmol)3-(甲氧羰基)吡嗪-2-羧酸(化合物6)于88mLDMF中的溶液。反应混合物在环境温度下搅拌2小时。
在单独烧瓶(2号烧瓶)中，向147mL冷却至0℃的DMF中逐份添加8.32g(87.39mmol)MgCl2。在0℃下搅拌5分钟后，添加13.5mL(87.39mmol)丙二酸单叔丁酯和37.4mL(269mmol)三乙胺，并且在环境温度下搅拌所得反应混合物2小时。2小时后，将1号烧瓶的内容物添加至2号烧瓶中，并且在环境温度下搅拌经合并的反应混合物隔夜。接着，将反应混合物倒入冷却至0℃的1.0MHCl水溶液中并且搅拌15分钟。向混合物中添加Et2O，分离各层，并且醚层用水(1x)、NaHCO3饱和水溶液(1x)、水(1x)和盐水(1x)依序洗涤。有机有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩获得粗3-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙酰基)吡嗪-2-羧酸甲酯(化合物7)，其未经进一步纯化即使用。
将粗3-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙酰基)吡嗪-2-羧酸甲酯(化合物7)溶解于250mLMeOH中且将所得溶液冷却至0℃。接着，以逐滴方式添加2.2mL(70.58mmol)肼且将反应混合物升温至环境温度持续1小时。1小时后，在真空中浓缩反应混合物并且残余物经硅胶急骤管柱色谱法纯化(通过薄层色谱法监测)并且用19:1(v/v)二氯甲烷:甲醇洗脱。蒸发所收集的级分获得黄色固体，其经在EtOAc中再结晶进一步纯化获得13.23g(75％产率)2-(8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物2)：1HNMR(CDCl3,300MHz):δppm10.3(brs,1H),9.06(d,J＝2.1Hz,1H),9.04(d,J＝2.1Hz,1H),4.02(s,2H),1.43(s,9H)。
制备2-(8-氧代-7-((5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物4)
向2.5g(9.54mmol)2-(8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物2)于67mLNMP中的剧烈搅拌溶液中添加3.12g(9.09mmol)2-(碘甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑(化合物5)和1.51g(10.9mmol)K2CO3。遮住所得反应混合物免受光照并且在环境温度下搅拌5小时。接着，向反应混合物中添加Et2O和水，分离各层，并且用Et2O(1x)萃取水层。经合并的醚层接着用H2O(1x)、1.0MKOH(1x)、1.0MNa2S2O3(1x)、1.0MHCl(1x)和盐水(1x)依序洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残余物经硅胶急骤管柱色谱法纯化(通过薄层色谱法监测)并且用49:1(v/v)二氯甲烷:甲醇洗脱。蒸发所收集的级分获得4.03(93％产率)2-(8-氧代-7-((5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物4)。
制备2-(8-氧代-7-((5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物A)
(将存在于两个独立烧瓶中的化合物4脱保护，但是在处理和纯化之前将两份反应混合物合并在一起)。
在一个烧瓶中，将3.09g(6.49mmol)2-(8-氧代-7-((5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物4)溶解于30mL甲酸(水中88％)和3.0mL水中。在单独烧瓶中，将4.95g(10.37mmol)化合物4溶解于48mL甲酸(水中88％)和5.0mL水中。反应混合物单独在环境温度下搅拌22小时。将反应混合物在真空中浓缩并且合并残余物。将经合并的残余物分配于Et2O与NaHCO3饱和水溶液之间，分离各层，并且用Et2O(1x)萃取水层。通过添加浓HCl将水层酸化至pH2并且用EtOAc(3x)萃取。将来自第二次萃取的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残余物经硅胶急骤管柱色谱法纯化(通过薄层色谱法监测)并且用97:3(v/v)二氯甲烷:含有1％AcOH的甲醇洗脱。蒸发所收集的级分获得5.29g(75％产率)呈固体状的2-(8-氧代-7-((5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物A)。固体可经从MeOH再结晶进一步纯化获得灰白色固体：m.p.＝210–211℃。1HNMR(丙酮-d6,400MHz):δppm9.19(d,J＝2.0Hz,1H),9.17(d,J＝2.0Hz,1H),8.30-8.27(m,2H),7.74(dd,J＝8Hz,1.2Hz,1H),5.90(s,2H),4.12(s,2H)；ESI-MS422(M+H)+；m.p.＝210–211℃。
实施例3：制备化合物8。
如下制备下文所示的化合物8：
重复针对化合物4所述的制备，但采用试剂5-氯-2-(氯甲基)-苯并[d]噻唑代替2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑，使用与上文相同的摩尔比例。在这一情形中，获得的最终产物为2-(7-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物8)，75％产率：1HNMR(CDCl3,300MHz):δppm9.08(s,1H),9.05(s,1H),8.00(s,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),5.87(s,2H),4.04(s,2H),1.41(s,9H)。
实施例4：制备化合物B。
如下制备下文所示的化合物B：
重复针对化合物8所述的制备。进行实施例1中所述的自化合物4获得化合物A的方案，其中化合物4换为化合物8。在这一情形中，获得的最终产物为2-(7-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物B)，51％产率：：1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δppm9.26(d,J＝2.1Hz,1H),9.21(d,J＝2.1Hz,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,1H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.51(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.83(s,2H),4.02(s,2H)；m.p.＝196–197℃。
实施例5：制备化合物9。
重复针对化合物4所述的制备，但采用试剂2-(溴甲基)-5-氟苯并[d]噻唑代替2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑，使用与上文相同的摩尔比例。在这一情形中，获得的最终产物为2-(7-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物9)，73％产率：1HNMR(CDCl3,300MHz):δppm9.09(d,J＝1.8Hz,1H),9.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.77(dd,J＝8.7Hz,4.8Hz,1H),7.71(dd,J＝9.3Hz,2.7Hz,1H),7.16(ddd,J＝8.7Hz,8.7Hz,2.7Hz,1H),5.88(s,2H),4.05(s,2H),1.42(s,9H)。
实施例6：制备化合物10。
进行实施例1中所述的自化合物4获得化合物A的方案，其中化合物4换为化合物9。在这一情形中，获得的最终产物为2-(7-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物10)，63％产率：：1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δppm9.25(d,J＝2.1Hz,1H),9.21(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(dd,J＝9.0Hz,5.7Hz,1H),7.85(dd,J＝9.9Hz,2.4Hz,1H),7.36(ddd,J＝9.0Hz,9.0Hz,2.4Hz,1H),5.82(s,2H),4.02(s,2H)。
实施例7：制备化合物11。
重复针对化合物4所述的制备，但采用试剂2-(溴甲基)苯并[d]噻唑代替2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑，使用与上文相同的摩尔比例。在这一情形中，获得的最终产物为2-(7-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物11)，63％产率：1HNMR(CDCl3,300MHz):δppm9.07(d,J＝1.8Hz,1H),9.03(d,J＝1.8Hz,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,1H),7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(ddd,J＝7.5Hz,7.5Hz,1.2Hz,1H),7.37(ddd,J＝7.5Hz,7.5Hz,1.2Hz,1H),5.89(s,2H),4.04(s,2H),1.41(s,9H)。
实施例8：制备化合物12。
进行实施例1中所述的自化合物4获得化合物A的方案，其中化合物4换为化合物11。在这一情形中，获得的最终产物为2-(7-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物12)，67％产率：：1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δppm9.26(d,J＝2.1Hz,1H),9.22(d,J＝2.1Hz,1H),8.08(dd,J＝7.5Hz,1.2Hz,1H),7.99(dd,J＝8.1Hz,1.2Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.1Hz,8.1Hz,1.2Hz,1H),7.45(ddd,J＝7.5Hz,7.5Hz,1.2Hz,1H),5.83(s,2H),4.03(s,2H)。
实施例9：制备化合物13。
重复针对化合物4所述的制备，但采用试剂2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑，使用与上文相同的摩尔比例。在这一情形中，获得的最终产物为2-(7-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物13)，50％产率：1HNMR(CDCl3,300MHz):δppm9.04(d,J＝2.1Hz,1H),9.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.74(dd,J＝7.2Hz,1.2Hz,1H),7.35(ddd,J＝7.2Hz,7.2Hz,1.2Hz,1H),7.29-7.22(m,2H),5.77(s,2H),4.05(s,2H),3.97(s,3H),1.40(s,9H)。
实施例10：制备化合物14。
进行实施例1中所述的自化合物4获得化合物A的方案，其中化合物4换为化合物13。在这一情形中，获得的最终产物为2-(7-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物14)，88％产率：：1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δppm9.26(d,J＝2.1Hz,1H),9.21(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(dd,J＝7.8Hz,7.8Hz,1H),7.29(dd,J＝7.8Hz,7.8Hz,1H),5.81(s,2H),4.00(s,2H),3.97(s,3H)。
实施例11：制备化合物15。
向0.100g(0.427mmol)2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑于4.0mLCH2Cl2中的溶液中依序添加0.103g(0.470mmol)(Boc)2O、0.010g(0.854μmol)DMAP和71μL(0.512mmol)TEA。反应混合物在环境温度下搅拌隔夜。在真空中浓缩反应混合物并且将残余物分配于CH2Cl2与NaHCO3饱和水溶液之间。分离各层并且有机物经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗残余物未经进一步纯化即使用。
重复针对化合物4所述的制备，但来自上文的残余物为用于代替2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑的试剂，使用与上文相同的摩尔比例。在这一情形中，获得的最终产物为2-((8-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡嗪并[2,3-d]哒嗪-6(5H)-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(化合物15)的异构体混合物，44％产率：1HNMR(CDCl3,300MHz):δppm9.09-9.06(m,4H),8.26(s,1H),8.03(m,1H),7.83(s,1H),7.64-7.50(m,3H),5.96(s,4H),4.04(s,4H),1.76(s,18H),1.42(s,18H)。
实施例12：制备化合物16。
进行实施例1中所述的自化合物4获得化合物A的方案，其中化合物4换为化合物15。在这一情形中，获得的最终产物为2-(8-氧代-7-((5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物16)，68％产率：：1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δppm9.26(d,J＝2.1Hz,1H),9.21(d,J＝2.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),5.67(s,2H),4.00(s,2H)。
实施例13:制备化合物17。
重复针对化合物4所述的制备，但采用试剂2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯代替2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑，使用与上文相同的摩尔比例。在这一情形中，获得的最终产物为2-((8-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-5-氧代吡嗪并[2,3-d]哒嗪-6(5H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(化合物17)，81％产率：1HNMR(CDCl3,300MHz):δppm9.08(d,J＝2.1Hz,1H),9.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.33-7.22(m,2H),5.95(s,2H),4.04(s,2H),1.74(s,9H),1.41(s,9H)。
实施例14：制备化合物18。
进行实施例1中所述的自化合物4获得化合物A的方案，其中化合物4换为化合物17。在这一情形中，获得的最终产物为2-(7-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物18)，69％产率：：1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δppm9.26(d,J＝2.1Hz,1H),9.21(d,J＝2.1Hz,1H),7.56-7.53(m,2H),7.24-7.20(m,2H),5.66(s,2H),4.00(s,2H)。
实施例15：制备化合物19。
重复针对化合物4所述的制备，但采用试剂3-(溴甲基)-5-氯苯并[b]噻吩代替2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑，使用与上文相同的摩尔比例。在这一情形中，获得的最终产物为2-(7-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物19)，69％产率：1HNMR(CDCl3,300MHz):δppm9.02(s,1H),8.98(s,1H),8.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.73-7.70(m,2H),7.30-7.27(m,1H),5.63(s,2H),4.02(s,2H),1.40(s,9H)。
实施例16：制备化合物20。
进行实施例1中所述的自化合物4获得化合物A的方案，其中化合物4换为化合物19。在这一情形中，获得的最终产物为2-(7-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物20)，80％产率：：1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δppm9.19(d,J＝1.8Hz,1H),9.16(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(d,J＝1.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.41(dd,J＝8.4Hz,1.8Hz,1H),5.59(s,2H),3.97(s,2H)。
实施例17：制备化合物21。
重复针对化合物4所述的制备，但采用试剂5-氯-2-(氯甲基)苯并呋喃代替2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑，使用与上文相同的摩尔比例。在这一情形中，获得的最终产物为2-(7-((5-氯苯并呋喃-2-基)甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸叔丁酯(化合物21)，60％产率：1HNMR(CDCl3,300MHz):δppm9.06(s,1H),9.02(s,1H),7.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(dd,J＝8.7Hz,2.1Hz,1H),6.76(s,1H),5.59(s,2H),4.03(s,2H),1.41(s,9H)。
实施例18：制备化合物22。
进行实施例1中所述的自化合物4获得化合物A的方案，其中化合物4换为化合物21。在这一情形中，获得的最终产物为2-(7-((5-氯苯并呋喃-2-基)甲基)-8-氧代-7,8-二氢吡嗪并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酸(化合物22)，74％产率：：1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δppm9.22(d,J＝2.1Hz,1H),9.19(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.30(dd,J＝8.7Hz,2.1Hz,1H),6.91(s,1H),5.56(s,2H),3.98(s,2H)。
实施例19：化合物A对比唑泊司他在缓冲液中的溶解度研究。
当在含有(以mM为单位)NaCl118、KCl4.7、CaCl22.5、MgCl21.2、NaHCO325、葡萄糖5、棕榈酸盐0.4、牛血清白蛋白0.4和70mU/L胰岛素的Krebs-Henseleit缓冲液中溶解时，化合物A展现优于唑泊司他的溶解度特性(下文所示)。
当添加至Krebs-Henseleit缓冲液中时，化合物A溶解，并且不发生任何沉淀或混浊。在唑泊司他的情形中，施加的热量使唑泊司他可溶解于Krebs-Henseleit缓冲液中。这些结果显示化合物A优于唑泊司他的溶解度改良。
实施例20：化合物A对比唑泊司他在水中的溶解度研究。
在环境温度下，将化合物A和唑泊司他的各样品分别置于水(MQW超纳米纯)中，并且涡旋3分钟。接着通过致密装填的棉花塞(置于移液管中)过滤等分试样，移去任何残余固体。所制得的化合物A和唑泊司他的各溶液的尝试浓度为0.05mg/mL、0.1mg/mL、0.5mg/mL、1.0mg/mL、5.0mg/mL和10.0mg/mL。所用水的pH为7.1(通过370型OrionperpHectLogRMeter用电子方式测量)。
过滤的样品在LC-MS(ShimadzuLCMS-2010A液相色谱质谱仪，反向管柱)上通过二元梯度(程序：30分钟5％-100％MeCN)。每次运作注射5μL体积的各样品溶液。各迹线含有在254nm波长处测量到的峰值(对于化合物A，TR约14.070min；对于唑泊司他，TR约16.666min)，各亲本离子质量数是在254nm波长下观察的。
通过比较对应于所制备的各水溶液中化合物A和唑泊司他的峰下吸光度面积(表1)，产生各化合物的溶解度曲线(图1)。测量的数据和产生的溶解度曲线显示化合物A在pH7.1水中的溶解度显著大于环境温度下全部浓度的唑泊司他。
表1.多种浓度的化合物的吸光度峰值的整合。
实施例21：化合物A对比于唑泊司他的体外研究。
化合物A和唑泊司他的还原酶活性通过遵照如Sato,S.(1992),“Ratkidneyaldosereductaseandaldehydereductaseandpolyolproductioninratkidney”Am.J.Physiol.263,F799.F805中所述的在25℃下减少NADPH持续4分钟来进行分光光度法分析，所述文献以引用的方式整体并入本文。
简单来说，反应混合物(总体积1ml)含有0.1M磷酸盐缓冲液中的0.1mMNADPH、100mM底物(DL-甘油醛或L-木糖)和人类重组醛糖还原酶(100mU)，pH6.2。在微板分析中对使用D-甘油醛和NADPH的AR抑制进行面对面实验，并且监测340nm下的吸光度变化，并且针对0.1nM至100μm浓度范围内的ARI计算抑制百分比(表2和图2)。数据以平均值±标准差的形式表示并且为5次各别操作的平均值。通过添加底物(甘油醛或木糖)以及相同反应混合物来开始反应，其中底物换为去离子水来用作对照。一个酶单位(U)定义为在25℃下每分钟消耗1μmolNADPH的活性。
表2.唑泊司他和化合物A的醛糖还原酶活性。
结果显示化合物A的抑制效力相比于唑泊司他显著增加。化合物A的浓度对比抑制曲线显示于图3中，且化合物A显示针对醛糖还原酶的IC50为28.9pmol。化合物A对醛糖还原酶的体外活性比唑泊司他高约100倍。
实施例22：化合物A的离体(Exvivo)研究。
所有大鼠研究都通过InstitutionalAnimalCareandUseCommitteeatColumbiaUniversity,NewYork批准进行。这一研究符合USNationalInstitutesofHealth公布的GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimals(NIH公布No.85-23,1996；以引用的方式整体并入本文)。
使用等体积的经分离大鼠心脏制剂如以下所述进行实验：HwangYC,SatoS,TsaiJY,YanS,BakrS,ZhangH,OatesPJ,RamasamyR(2002),“Aldosereductaseactivationisakeycomponentofmyocardialresponsetoischemia,”FasebJ.16,243-245和RamasamyR,HwangYC,WhangJ,BergmannSR(2001),“Protectionofischemicheartsbyhighglucoseismediated,inpart,byGLUT-4,”AmericanJournalofPhysiology.281,H290-297；其各自以引用的方式整体并入本文。
使用开他敏(ketamine)(80mg/kg)和甲苯噻嗪(10mg/kg)的混合物麻醉雄性Wistar大鼠(300.350g，3至4个月大)。达到深度麻醉后，快速切除心脏，置于冰盐水中，并且在37℃下以通过主动脉的非再循环模式以12.5ml/min的速率逆行灌注。用含有(以mM为单位)NaCl118、KCl4.7、CaCl22.5、MgCl21.2、NaHCO325、葡萄糖5、棕榈酸0.4、牛血清白蛋白0.4和70mU/L胰岛素的改良Krebs-Henseleit缓冲液灌注心脏。用95％O2-5％CO2的混合物平衡灌注液，它使灌注液保持Po2大于600mmHg。使用左心室中的乳胶气球测量左心室发展压(LVDP)和左心室舒张末压(LVEDP)。在ADI记录器上连续监测LVDP、心率和冠脉灌注压。所有大鼠心脏都进行20分钟零流量局部缺血和60分钟再灌注(I/R)。
在涉及使用醛糖还原酶抑制剂的研究中，在局部缺血10分钟之前用含有最终浓度为100nM的化合物A(如下文所示)的改良Krebs-Henseleit缓冲液灌注心脏，并且在整个灌注方案中继续。肌酸激酶(CK)释放为心肌I/R损伤的标记，其如HwangYC,SatoS,TsaiJY,YanS,BakrS,ZhangH,OatesPJ,RamasamyR(2002),“Aldosereductaseactivationisakeycomponentofmyocardialresponsetoischemia,”FasebJ.16,243-245和RamasamyR,HwangYC,WhangJ,BergmannSR(2001),“Protectionofischemicheartsbyhighglucoseismediated,inpart,byGLUT-4,”Americanjournalofphysiology.281,H290-297所述测量；其各自以引用的方式整体并入本文。
简单来说，经分离的灌注心脏受到局部缺血再灌注(I/R)损伤，并且测量心脏损伤和监测心脏功能。再灌注期间的肌酸激酶(CK)释放为心脏缺血性损伤的标记，在用化合物A处理的大鼠心脏中相比于未处理的心脏中降低(表3A)。I/R后用化合物A处理的大鼠心脏中左心室发展压(LVDP)恢复比未处理的心脏中大(表3B)，指示化合物A处理的心脏中提高的功能恢复。
表3.
***
虽然已在前述说明性实施方案中描述和说明了本发明，但应理解已经仅以实例的方式进行本公开，并且实施本发明时可对细节作出许多改变而不脱离本发明的精神和范围，本发明的精神和范围仅受随附权利要求的限制。所公开实施方案的特征可在本发明范围和精神内以多种方式组合和重新排列。

Claims (29)

1.一种式(I)化合物
其中，
R1为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基或(C1-C6)氨基烷基；
X1为N或CR3；
X2为N或CR4；
X3为N或CR5；
X4为N或CR6；条件是X1、X2、X3或X4中的两者或三者为N；
Y为键、C=O、C=S、C=NH或C=N(C1-C4)烷基；
Z为
A1为NR11、O、S或CH2；
A2为N或CH；
A3为NR11、O或S；
R3至R10独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、三氟乙酰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基；或R3至R6中的两者或R7至R10中的两者合在一起为(C1-C4)亚烷基二氧基；以及
R11为氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.如权利利要求1所述的化合物，其中R1为氢或(C1-C6)烷基；
X1和X4为N；
X2为CR4；
X3为CR5；
Y为C=O；
Z为
A1为NR11、O或S；
A2为N；
A3为O或S；
R4和R5为氢；
R7至R10独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基；以及
R11为氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1为氢或叔丁基；
X1和X4为N；
X2为CR4；
X3为CR5；
Y为C=O；
Z为
A1为NR11、O或S；
A2为N；
A3为O或S；
R4和R5为氢；
R7至R10独立地为氢、卤素或卤代烷基；以及
R11为氢、(C1-C4)烷基或C(O)O-叔丁基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Z为
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1为氢或(C1-C6)烷基；
X1和X4为N；
X2为CR4；
X3为CR5；
Y为C=O；
A1为NR11、O或S；
A2为N；
R4和R5为氢；
R7至R10独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基；以及
R11为氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)烷基。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1为氢或叔丁基；
X1和X4为N；
X2为CR4；
X3为CR5；
Y为C=O；
A1为NR11、O或S；
A2为N；
R4和R5为氢；
R7至R10独立地为氢、卤素或卤代烷基；以及
R11为氢、(C1-C4)烷基或C(O)O-叔丁基。
7.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Z为
8.如权利要求1至3或权利要求7中任一项所述的化合物，其中R1为氢或(C1-C6)烷基；
X1和X4为N；
X2为CR4；
X3为CR5；
Y为C=O；
A3为NR11、O或S；
R4和R5为氢；
R7至R10独立地为氢、卤素、氰基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基；以及
R11为氢、C1-C4烷基或C(O)O-(C1-C4)烷基。
9.如权利要求1至3或7至8中任一项所述的化合物，其中R1为氢或叔丁基；
X1和X4为N；
X2为CR4；
X3为CR5；
Y为C=O；
A3为NR11、O或S；
R4和R5为氢；
R7至R10独立地为氢、卤素或卤代烷基；以及
R11为氢、(C1-C4)烷基或C(O)O-叔丁基。
10.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其由以下化学式表示
或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1至6或权利要求10中任一项所述的化合物，其由以下化学式表示
12.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其由以下化学式表示
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
13.如权利要求1至6或权利要求12中任一项所述的化合物，其由以下化学式表示
14.一种药物组合物，其包含如权利要求1至13中任一项所述的化合物，以及药学上可接受的载剂。
15.一种抑制受试者中的醛糖还原酶活性的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至13中任一项所述的化合物或如权利要求14所述的组合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述受试者为糖尿病患者。
17.如权利要求15或16所述的方法，其中所述受试者为人类。
18.一种治疗受试者中的病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至13中任一项所述的化合物或如权利要求14所述的组合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述病症为动脉粥样硬化。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述病症为糖尿病性肾病。
21.如权利要求18所述的方法，其中所述病症为糖尿病性神经病变。
22.如权利要求18所述的方法，其中所述病症为糖尿病性视网膜病变。
23.如权利要求18所述的方法，其中所述病症为心血管疾病。
24.如权利要求18所述的方法，其中所述病症为外周血管疾病。
25.如权利要求18所述的方法，其中所述病症为血管生成病症。
26.如权利要求18所述的方法，其中所述病症为组织损伤。
27.一种治疗皮肤病症或促进皮肤的健康老化的方法，其包括向有需要的受试者的皮肤底物施加治疗有效量的如权利要求1至13中任一项所述的化合物或如权利要求14所述的组合物。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述皮肤底物为人类皮肤。
29.一种治疗患有演变性心肌梗塞的受试者的方法，其包括：向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至13中任一项所述的化合物或如权利要求14所述的组合物。
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