JP2009029820A

JP2009029820A - トロンビンレセプタアンタゴニストとしてのヒンバシン類似物

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Publication number: JP2009029820A
Application number: JP2008238716A
Authority: JP
Inventors: Samuel Chackalamannil; チャカラマニルサミュエル; Mariappan V Chelliah; ブイ．チェリアーマーラッパン; Martin C Clasby; シー．クラスビーマーティン; Shaa Yan; シャーヤン
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2001-10-18
Filing date: 2008-09-17
Publication date: 2009-02-12
Also published as: MY139335A; ECSP045064A; RU2319704C2; EP1436298B1; NO329349B1; IL160918A0; US7037920B2; NO20042021L; CN100369917C; US20030203927A1; AR036832A1; HUP0500443A2; BR0213967A; PL371948A1; JP2005529841A; US20060106050A1; CA2463628A1; ATE525378T1; ZA200402849B; CN1571789A

Abstract

【課題】トロンビンレセプタアンタゴニストを提供すること。
【解決手段】式（Ｉ）の複素環置換した三環式化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩が開示されている：

ここで、ｎ_１およびｎ_２は、別個に、０〜２である；Ｈｅｔは、必要に応じて置換した単環式、二環式または三環式のヘテロ芳香族基である；Ｂは、アルキルまたは必要に応じて置換したアルケニルである；Ｒ^２２は、−ＣＯＲ^２３またはカルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミドまたはアミノ酸誘導体である；Ｒ^２３は、ハロアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；アルキニル；必要に応じて置換したシクロアルキル；シクロアルキル−アルキル；アリール；アリールアルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；または−ＣＯＯＨおよび／または−ＳＯ_３Ｈ置換アルキルである；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、本明細書中で定義したとおりである。
【選択図】なし

Description

（発明の背景）
トロンビンは、異なる細胞型において、種々の活性を有することが知られており、トロンビンレセプタは、ヒト血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞および線維芽細胞のような細胞型に存在していることが知られている。従って、トロンビンレセプタアゴニストは、血栓症、炎症、アテローム性動脈硬化症および繊維増殖症だけでなく、トロンビンおよびそのレセプタが病理学的役割を果たす他の障害の処置において有用であると予想される。

トロンビンレセプタアンタゴニストペプチドは、トロンビンレセプタ上のアミノ酸の置換基が関与している構造活性研究に基づいて、同定されている。Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９（１９９６），ｐ．４８７９〜４８８７では、強力なトロンビンレセプタアンタゴニストであるとして、テトラペプチドおよびペンタペプチド（例えば、Ｎ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ_２およびＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ_２）が開示されている。ペプチドトロンビンレセプタアンタゴニストはまた、ＷＯ９４／０３４７９（これは、１９９４年２月１７日に公開された）でも開示されている。

カンナビノイドレセプタは、Ｇ−タンパク質結合レセプタのスーパーファミリーに属する。それらは、主に神経細胞のＣＢ_１レセプタおよび主に末梢のＣＢ_２レセプタに分類される。これらのレセプタは、アデニル酸シクラーゼおよびＣａ^＋２およびＫ^＋の流れを変調することにより、それらの生物学的作用を発揮する。ＣＢ_１レセプタの効果は、主に、中枢神経系に関連しているのに対して、ＣＢ_２レセプタは、気道狭窄、免疫調節および炎症に関係した末梢効果を有すると考えられている。そういうものとして、選択的ＣＢ_２レセプタ結合剤は、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺や消化管の炎症障害、および気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎）に関連した疾患の制御の際に、治療有用性を有すると予想される（Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６（８），（１９９９），６３５）。

ヒンバシンは、次式のピペリジンアルカロイドであり、これは、ムスカリンレセプタアンタゴニストとして同定されている：

（＋）−ヒンバシンの全合成は、非特許文献１に開示されている。
Ｃｈａｃｋａｌａｍａｎｎｉｌら、Ｊ．Ａｍ．ＣｈｅｍＳｏｃ．，１１８（１９９６），ｐ．９８１２〜９８１３

（発明の要旨）
本発明は、以下を提供する。
（項目１）
以下の構造式により表わされる化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：

ここで、
Ｒは、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル−アミノ、（Ｃ _１〜Ｃ _６）−ジアルキルアミノ、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルコキシ、−ＣＯＲ ^１６、−ＣＯＯＲ ^１７、−ＳＯＲ ^１６、−ＳＯ _２Ｒ ^１６、−ＳＯ _２ＮＲ ^１７Ｒ ^１８、−ＮＲ ^１７ＳＯ _２Ｒ ^１８、−ＮＲ ^１６ＣＯＲ ^１６ａ、−ＮＲ ^１６ＣＯＯＲ ^１６ａ、−ＮＲ ^１６ＣＯＮＲ ^４Ｒ ^５、フルオロ−（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、トリフロオロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _６シクロアルキル、アリール（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、アミノ−（Ｃ _１〜Ｃ _６）−アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ ^１およびＲ ^２は、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、フルオロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、トリフルオロ−（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _６シクロアルキル、Ｃ _２〜Ｃ _６アルケニル、アリール（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、アミノ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルからなる群から別個に選択される；またはＲ ^１およびＲ ^２は、一緒になって、＝Ｏ基を形成する；
Ｒ ^３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルオキシ、（Ｃ _３〜Ｃ _６）シクロアルキルオキシ、−ＳＯＲ ^１６、−ＳＯ _２Ｒ ^１７、−ＳＯ _２ＮＲ ^１８Ｒ ^１９、−ＳＲ ^１８、−ＳＯ _３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１８Ｒ ^１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^３２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ^３３Ｒ ^３４、−（ＣＲ ^３３Ｒ ^３４） _ｎＯＲ ^３２、−ＮＲ ^４Ｒ ^５、−ＮＲ ^３３ＣＯＯＲ ^３２、−ＮＲ ^３３ＣＯＯＲ ^３２、−ＮＲ ^３３Ｓ（Ｏ） _２Ｒ ^３２、−ＮＲ ^３３ＣＯＮＲ ^３３Ｒ ^３４、−ＮＲ ^３３Ｓ（Ｏ） _２ＮＲ ^３３Ｒ ^３４、−（ＣＲ ^３３Ｒ ^３４） _ｎＮＲ ^４Ｒ ^５、−（ＣＲ ^３３Ｒ ^３４） _ｎＮＲ ^３３ＣＯＲ ^３２、−（ＣＲ ^３３Ｒ ^３４） _ｎＮＲ ^３３ＣＯＲ ^３２、−（ＣＲ ^３３Ｒ ^３４） _ｎＮＲ ^３３Ｓ（Ｏ） _２Ｒ ^３２、−（ＣＲ ^３３Ｒ ^３４） _ｎＮＲ ^３３ＣＯＮＲ ^３３Ｒ ^３４、−（ＣＲ ^３３Ｒ ^３４） _ｎＮＲ ^３３Ｓ（Ｏ） _２ＮＲ ^３３Ｒ ^３４、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、ハロゲン、Ｃ _３〜Ｃ _６シクロアルキル、Ｃ _２〜Ｃ _６アルケニル、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ^７） _２または置換（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルであって、ここで、該置換（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ _２、アリール、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ _３Ｈ、チオおよび（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルチオからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基で置換されている；
ｎは、１、２、３または４である；
ｎ１およびｎ２は、別個に、０〜３であるが、但し、両方共に０になることはない；
Ｈｅｔは、５〜１４個の原子を有する単環式、二環式または三環式ヘテロ芳香族基であり、該ヘテロ芳香族基は、１〜１３個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子から構成され、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から別個に選択され、ここで、環窒素は、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキル基と共に、Ｎ−オキシドまたは四級基を形成でき、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子環メンバーにより、Ｂに結合され、ここで、該Ｈｅｔ基は、１〜４個の置換基Ｗで置換され、Ｗは、別個に、以下からなる群から選択される：Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル；−ＮＲ ^４Ｒ ^５；−ＮＨＣＯＲ ^２６；−ＮＨＳＯ _２Ｒ ^１６；Ｒ ^２１ −アリール；アリールであって、ここで、隣接炭素は、メチレンジオキシ基と共に、環を形成する、アリール；およびＲ ^２１ −ヘテロアリール；
Ｒ ^４およびＲ ^５は、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ _３〜Ｃ _６シクロアルキルからなる群から別個に選択されるか、またはＲ ^４およびＲ ^５は、一緒になって、−（ＣＨ _２） _３ −、−（ＣＨ _２） _４ −、−（ＣＨ _２） _５ −または−（ＣＨ _２） _２ＮＲ ^７ −（ＣＨ _２） _２ −であり、それらが結合する窒素原子と共に、環を形成する；
Ｒ ^７は、Ｈまたは（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルである；
Ｒ ^８、Ｒ ^１０およびＲ ^１１は、Ｒ ^１および−ＯＲ ^１からなる群から別個に選択される；
Ｒ ^９は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＲ ^４Ｒ ^５、Ｃ _１〜Ｃ _６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルである；
Ｂは、−（ＣＨ _２）ｎ _３ −またはシスまたはトランス−（ＣＨ _２）ｎ _４ＣＲ ^１２＝ＣＲ ^１２ａ（ＣＨ _２）ｎ _５であり、ここで、ｎ _３は、０〜５であり、ｎ _４およびｎ _５は、別個に、０〜２であり、そしてＲ ^１２およびＲ ^１２ａは、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルおよびハロゲンからなる群から別個に選択される；
Ｒ ^１６およびＲ ^１６ａは、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から別個に選択される；
Ｒ ^１７、Ｒ ^１８およびＲ ^１９は、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から別個に選択される；
Ｒ ^２１は、Ｈ、−ＣＦ _３、−ＯＣＦ _３、ハロゲン、−ＮＯ _２、−ＣＮ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルコキシ、−ＮＨ _２、（Ｃ _１〜Ｃ _６）−アルキル−アミノ、ジ−（（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _１〜Ｃ _６）−アルキルアミノ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、ジ−（（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル）−アミノ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、−ＣＯＯＲ ^１７、−ＣＯＲ ^１７、−ＣＯＮＲ ^２４Ｒ ^２５、−ＮＨＣＯＲ ^１６、−ＮＨＳＯ _２Ｒ ^１６、−ＮＨＳＯ _２ＣＨ _２ＣＦ _３、−ＳＯ _２ＮＲ ^２４Ｒ ^２５、−ＮＲ ^２９Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^２４Ｒ ^２５、−ＳＯ _２Ｒ ^３０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ^２９） _２、アリール、アリール（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび−ＣＲ ^２９（＝ＮＯＲ ^２８）からなる群から別個に選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ ^２２は、−ＣＯＲ ^２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^３１、−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ ^３１、−ＳＯ _２ＮＲ ^２４Ｒ ^２５または−ＣＯＯＲ ^２７である；
Ｒ ^２３は、ハロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル；Ｃ _２〜Ｃ _６アルケニル；ハロ（Ｃ _２〜Ｃ _６）アルケニル；Ｃ _２〜Ｃ _６アルキニル；Ｃ _３〜Ｃ _７ −シクロアルキル；（Ｃ _３〜Ｃ _７）シクロアルキル（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル；置換（Ｃ _３〜Ｃ _７）シクロアルキルであって、該置換（Ｃ _３〜Ｃ _７）シクロアルキルは、ハロ、（Ｃ _１〜Ｃ _３）アルコキシ（Ｃ _１〜Ｃ _３）アルキル、ヒドロキシおよびＣ _１〜Ｃ _６アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている、置換（Ｃ _３〜Ｃ _７）シクロアルキル；アリール；アリール（Ｃ _２〜Ｃ _６）アルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；置換（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルであって、該置換（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルは、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯ _２Ｈからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている、置換（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル；または

であって、ここで、Ｒ ^３５およびＲ ^３６は、Ｈ、アルキルまたはＲ ^３７置換Ｃ _１〜Ｃ _６アルキルからなる群から別個に選択され、ここで、Ｒ ^３７は、ＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ _２Ｓ−、−ＮＨ _２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルおよびインドリルからなる群から選択される；
Ｒ ^２４およびＲ ^２５は、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、ハロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、Ｃ _２〜Ｃ _６アルケニル、ハロ（Ｃ _２〜Ｃ _６）アルキル、Ｃ _２〜Ｃ _６アルキニル、アリール、アリール（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _７シクロアルキル、ハロ（Ｃ _３〜Ｃ _７）シクロアルキル、（Ｃ _１〜Ｃ _３）アルコキシ（Ｃ _１〜Ｃ _３）アルキル、ヒドロキシおよびＣ _１〜Ｃ _６アルコキシからなる群から別個に選択される；
Ｒ ^２６は、Ｃ _３〜Ｃ _７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルまたは（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルアミノである；
Ｒ ^２７は、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ _１〜Ｃ _３）アルコキシ（Ｃ _１〜Ｃ _３）−アルキル、（Ｃ _３〜Ｃ _７）−シクロアルキル、カルボキシ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、スルホ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルまたは置換（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルであって、該置換（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルは、ＮＲ ^１８Ｒ ^１９およびカルボキシで置換されている、置換（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル；
Ｒ ^２８は、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、フェニル、ベンジルまたは（Ｃ _１〜Ｃ _３）アルコキシ（Ｃ _１〜Ｃ _３）アルキルである；
Ｒ ^２９およびＲ ^３０は、ＨおよびＣ _１〜Ｃ _６アルキルからなる群から別個に選択される；
Ｒ ^３１は、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル；ハロ（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル；Ｃ _２〜Ｃ _６アルケニル；ハロ（Ｃ _２〜Ｃ _６）アルキル；Ｃ _２〜Ｃ _６アルキニル；Ｃ _３〜Ｃ _７ −シクロアルキル；置換（Ｃ _３〜Ｃ _７）シクロアルキルであって、該置換（Ｃ _３〜Ｃ _７）シクロアルキルは、ハロ、（Ｃ _１〜Ｃ _３）アルコキシ（Ｃ _１〜Ｃ _３）アルキル、ヒドロキシおよびＣ _１〜Ｃ _６アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている、置換（Ｃ _３〜Ｃ _７）シクロアルキル；アリール；アリール（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；置換（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルであって、該置換（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルは、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯ _３Ｈからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基で置換されている、置換（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル；または（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルコキシである；
Ｒ ^３２は、Ｒ ^３５ −（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、Ｒ ^３５ −（Ｃ _３〜Ｃ _７）シクロアルキル、Ｒ ^３５ −（Ｃ _２〜Ｃ _６）アルケニル、Ｒ ^３５ −（Ｃ _２〜Ｃ _６）−アルキニルまたはＲ ^３５ −アリールであり、ここで、Ｒ ^３５は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ _２、−ＳＯ _３Ｈ、＝Ｏおよび＝ＮＯＲ ^２８からなる群から選択される１個または２個の置換基である；そして
Ｒ ^３３およびＲ ^３４は、Ｈ、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルおよびＣ _３〜Ｃ _７ −シクロアルキルからなる群から別個に選択される、
化合物。
（項目２）
ｎ１およびｎ２の合計が、３である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ ^１、Ｒ ^１０およびＲ ^１１が、ＨおよびＣ _１〜Ｃ _６アルキルからなる群から別個に選択され、Ｒ ^２およびＲ ^８が、それぞれ、水素であり、Ｒ ^９が、Ｈ、ＯＨまたはＣ _１〜Ｃ _６アルコキシであり、そしてＲ ^３が、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ _３〜Ｃ _６シクロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、−ＣＯＯＲ ^１７または−ＮＲ ^４Ｒ ^５からなる群から別個に選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒが、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルコキシまたはアミノである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｂが、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｈｅｔが、ピリジル、Ｗ−置換ピリジル、キノリルまたはＷ−置換キノリルであり、Ｗが、−ＮＲ ^４Ｒ ^５、−ＮＨＣＯＲ ^２６、−ＮＨＳＯ _２Ｒ ^１６、Ｒ ^２１ −アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＲ ^２１が、Ｈ、−ＣＦ _３、−ＯＣＦ _３、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _６アルコキシ、−ＮＨ _２および−ＣＲ ^２９（＝ＮＯＲ ^２８）からなる群から別個に選択される１〜３個の置換基である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ^２２が、−ＣＯＲ ^２３、−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ ^３１または−ＣＯＯＲ ^２７であり、Ｒ ^２３が、Ｃ _３〜Ｃ _７ −シクロアルキル；置換（Ｃ _３〜Ｃ _７）シクロアルキルであって、該置換（Ｃ _３〜Ｃ _７）シクロアルキルは、ハロ、（Ｃ _１〜Ｃ _３）アルコキシ（Ｃ _１〜Ｃ _３）アルキル、ヒドロキシおよびＣ _１〜Ｃ _６アルコキシからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基で置換されている、置換（Ｃ _３〜Ｃ _７）シクロアルキル；（Ｃ _３〜Ｃ _７）シクロアルキル（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル；アリール；またはアリール（Ｃ _２〜Ｃ _６）アルキルであり、Ｒ ^３１が、（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _７ −シクロアルキル、アリールまたはアリール（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキルであり、そしてＲ ^２７が、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ _１〜Ｃ _３）アルコキシ（Ｃ _１〜Ｃ _３）アルキルまたは（Ｃ _３〜Ｃ _７）シクロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
以下：
次式の化合物：

であって、ここで、ＷおよびＲ ^２２は、以下の表：

で定義したとおりである、化合物、
および次式の化合物：

であって、ここで、Ｗは、以下の表：

で定義したとおりである、化合物、
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目８）
項目１に記載の少なくとも１種の化合物の有効量および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
（項目９）
トロンビンレセプタを阻害する医薬品を調製するための、項目１に記載の化合物の使用。
（項目１０）
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性梗塞、血栓塞栓発作、末梢血管病、炎症性疾患、呼吸器疾患、脳虚血または癌を治療する医薬品を調製するための、項目１に記載の化合物の使用。
（項目１１）
次式の化合物からなる群から選択される、化合物：

であって、ここで、ＷおよびＺは、以下の表：

で定義したとおりである、化合物。

本発明は、式Ｉにより表わされるトロンビンレセプタアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩に関する：

ここで、
Ｒは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−ジアルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＯＲ^１６、−ＣＯＯＲ^１７、−ＳＯＲ^１６、−ＳＯ_２Ｒ^１６、−ＳＯ_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７ＳＯ_２Ｒ^１８、−ＮＲ^１６ＣＯＲ^１６ａ、−ＮＲ^１６ＣＯＯＲ^１６ａ、−ＮＲ^１６ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、フルオロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、トリフロオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ^１およびＲ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、トリフルオロ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から別個に選択される；またはＲ^１およびＲ^２は、一緒になって、＝Ｏ基を形成する；
Ｒ^３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルオキシ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルオキシ、−ＳＯＲ^１６、−ＳＯ_２Ｒ^１７、−ＳＯ_２ＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＳＲ^１８、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４、−（ＣＲ^３３Ｒ^３４）_ｎＯＲ^３２、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^３３ＣＯＯＲ^３２、−ＮＲ^３３ＣＯＲ^３２、−ＮＲ^３３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３２、−ＮＲ^３３ＣＯＮＲ^３３Ｒ^３４、−ＮＲ^３３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３４、−（ＣＲ^３３Ｒ^３４）_ｎＮＲ^４Ｒ^５、−（ＣＲ^３３Ｒ^３４）_ｎＮＲ^３３ＣＯＯＲ^３２、−（ＣＲ^３３Ｒ^３４）_ｎＮＲ^３３ＣＯＲ^３２、−（ＣＲ^３３Ｒ^３４）_ｎＮＲ^３３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３２、−（ＣＲ^３３Ｒ^３４）_ｎＮＲ^３３ＣＯＮＲ^３３Ｒ^３４、−（ＣＲ^３３Ｒ^３４）_ｎＮＲ^３３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３４、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７）_２または置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであって、ここで、該置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ_２、アリール、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、チオおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオからなる群から別個に選択される１〜３個の置換基で置換されている；
ｎは、１、２、３または４である；
ｎ１およびｎ２は、別個に、０〜３であるが、但し、両方共に０になることはない；
Ｈｅｔは、５〜１４個の原子の単環式、二環式または三環式のヘテロ芳香族基であり、該ヘテロ芳香族基は、１〜１３個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から別個に選択され、ここで、環窒素は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基と共に、Ｎ−オキシドまたは四級基を形成でき、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子環メンバーにより、Ｂに結合され、ここで、該Ｈｅｔ基は、１〜４個の置換基Ｗで置換され、Ｗは、別個に、以下からなる群から選択される：
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；
−ＮＲ^４Ｒ^５；−ＮＨＣＯＲ^２６；−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６；
Ｒ^２１−アリール；アリールであって、ここで、隣接炭素は、メチレンジオキシ基と共に、環を形成する；およびＲ^２１−ヘテロアリール；
Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から別個に選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５は、一緒になって、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−または−（ＣＨ_２）_２ＮＲ^７−（ＣＨ_２）_２−であり、それらが結合する窒素原子と共に、環を形成する；
Ｒ^７は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである；
Ｒ^８、Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｒ^１および−ＯＲ^１からなる群から別個に選択される；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＲ^４Ｒ^５、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである；
Ｂは、−（ＣＨ_２）ｎ_３−またはシスまたはトランス−（ＣＨ_２）ｎ_４ＣＲ^１２＝ＣＲ^１２ａ（ＣＨ_２）ｎ_５であり、ここで、ｎ_３は、０〜５であり、ｎ_４およびｎ_５は、別個に、０〜２であり、そしてＲ^１２およびＲ^１２ａは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびハロゲンからなる群から別個に選択される；
Ｒ^１６およびＲ^１６ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から別個に選択される；
Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^１９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から別個に選択される；
Ｒ^２１は、Ｈ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル−アミノ、ジ−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ジ−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＯＯＲ^１７、−ＣＯＲ^１７、−ＣＯＮＲ^２４Ｒ^２５、−ＮＨＣＯＲ^１６、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５、−ＮＲ^２９Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２４Ｒ^２５、−ＳＯ_２Ｒ^３０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２９）_２、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび−ＣＲ^２９（＝ＮＯＲ^２８）からなる群から別個に選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ^２２は、−ＣＯＲ^２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５または−ＣＯＯＲ^２７である；
Ｒ^２３は、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル；ハロ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル；Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル；（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；置換（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキルであって、該置換（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキルは、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている；アリール；アリール（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであって、該置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯ_３Ｈから別個に選択される１〜３個の置換基で置換されている；または

であって、ここで、Ｒ^３５およびＲ^３６は、Ｈ、アルキルまたはＲ^３７置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から別個に選択され、ここで、Ｒ^３７は、ＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ_２Ｓ−、−ＮＨ_２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルおよびインドリルからなる群から選択される；
Ｒ^２４およびＲ^２５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、ハロ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ハロ（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群から別個に選択される；
Ｒ^２６は、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノである；
Ｒ^２７は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキル、カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、スルホ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであって、該置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、ＮＲ^１８Ｒ^１９およびカルボキシで置換されている；
Ｒ^２８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルである；
Ｒ^２９およびＲ^３０は、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から別個に選択される；
Ｒ^３１は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル；ハロ（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル；Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル；Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル；置換（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキルであって、該置換（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキルは、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている；アリール；アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであって、該置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯ_３Ｈから別個に選択される１〜３個の置換基で置換されている；または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシである；
Ｒ^３２は、Ｒ^３５−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^３５−（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、Ｒ^３５−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、Ｒ^３５−（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルキニルまたはＲ^３５−アリールであり、ここで、Ｒ^３５は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＯ_３Ｈ、＝Ｏおよび＝ＮＯＲ^２８からなる群から別個に選択される１個または２個の置換基である；そして
Ｒ^３３およびＲ^３４は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルからなる群から別個に選択される。

本発明はまた、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血小板凝集、血液凝固、癌、炎症性疾患または呼吸器疾患を治療する際に式Ｉの化合物を使用する方法に関し、該方法は、このような治療が必要な哺乳動物に式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。特に、本発明は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性発作、血栓塞栓発作、末梢血管病、脳虚血、癌、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、腎炎、肺および消化管の炎症性障害、可逆性気道閉塞、慢性の喘息または気管支炎を治療する際に式Ｉの化合物を使用する方法に関する。本発明の化合物は、列挙した疾患のうちの１つより多い疾患を同時に治療する際に有用であり得ると考えられる。

他の局面では、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア中に式Ｉの少なくとも１種の化合物を含有する薬学的組成物に関する。

さらに他の局面では、本発明は、以下の構造式により表わされる新規化合物に関する：

ここで、ＷおよびＺは、以下の表で定義したとおりである：

（詳細な説明）
本発明は、置換した三環式のヒンバシン誘導体に関し、これは、抗血栓活性、抗血小板凝集活性、抗アテローム硬化活性、抗再狭窄活性および抗血液凝固活性の１つまたはそれ以上を有する。本発明の化合物で治療される血栓症関連疾患には、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性発作および血栓塞栓発作、末梢血管病、他の心臓血管疾患、脳虚血、炎症性疾患、神経変性疾患および癌だけでなく、トロンビンおよびそのレセプタが病理学的役割を果たす他の障害が挙げられる。トロンビンレセプタアンタゴニストはまた、プロテアーゼ活性化レセプタ（ＰＡＲ）アンタゴニストとして、知られている。

本発明の化合物はまた、カンナビノイド（ＣＢ２）レセプタに結合し、炎症性疾患または呼吸器疾患（例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および消化管の炎症性疾患の1つ以
上）および気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性の喘息または気管支炎）を治療する際に有用である。

式Ｉの構造における変数の好ましい定義は、以下のとおりである：
ｎ１およびｎ２の合計は、好ましくは、２〜３、さらに好ましくは、３である。ｎ１が１であり、そしてｎ２が２であるか、またはｎ１が０であり、そしてｎ２が３である式Ｉの化合物は、特に好ましい。

Ｒは、好ましくは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシからなる群から選択される１個の置換基である。

Ｒ^１およびＲ^２は、好ましくは、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から別個に選択される；さらに好ましくは、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、そしてＲ^２は、Ｈである。

Ｒ^３は、好ましくは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＯＯＲ^１７または−ＮＲ^４Ｒ^５であり、さらに好ましくは、Ｈ、ヒドロキシまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

Ｈｅｔは、好ましくは、ピリジルまたはキノリルであり、これは、炭素原子環メンバーにより、Ｂに結合され、そしてＷから選択される１〜４個の置換基で置換されている。

Ｗは、好ましくは、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＨＣＯＲ^２６、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１６、Ｒ^２１−アリールおよびヘテロアリールから選択される。

Ｒ^４およびＲ^５は、好ましくは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から別個に選択されるか、またはＲ^４およびＲ^５は、一緒になって、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−または−（ＣＨ_２）_５−であり、それらが結合する窒素原子と共に、環を形成する。

Ｒ^８、Ｒ^１０およびＲ^１１は、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。

Ｒ^９は、好ましくは、Ｈ、ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである。

Ｂは、好ましくは、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。

Ｒ^１６は、好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。

Ｒ^２１は、好ましくは、Ｈ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＮＨ_２および−ＣＲ^２９（＝ＮＯＲ^２８）からなる群から別個に選択される１〜３個の置換基である。

Ｒ^２２は、好ましくは、−ＣＯＲ^２３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３１または−ＣＯＯＲ^２７である。

Ｒ^２３は、好ましくは、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル；以下からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル：ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ；（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；アリール；およびアリール（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ^２３は、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル；（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはアリール−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキルであり、特に、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびベンジルである。

Ｒ^２７は、好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_３）−アルキルまたは（Ｃ_３〜Ｃ_７）−シクロアルキルである。

Ｒ^２８は、好ましくは、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

Ｒ^３１は、好ましくは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリールまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、さらに好ましくは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、特に、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはベンジルである。

特に定義しない限り、「アルキル」または「低級アルキル」との用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖を意味し、そして「アルコキシ」とは、同様に、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。

フルオロアルキル、ジフルオロアルキルおよびトリフルオロアルキルとは、その末端炭素が１個、２個または３個のフルオロ原子で置換されたアルキル鎖（例えば、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ）を意味する。ハロアルキルとは、１〜３個のハロ原子で置換されたアルキル鎖を意味する。

「アルケニル」とは、鎖内に１個またはそれ以上の二重結合を有する１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝の炭素鎖を意味し、これらは、共役または非共役である。同様に、「アルキニル」とは、鎖内に１個またはそれ以上の三重結合を有する１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝の炭素鎖を意味する。アルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖が２個の他の変数と結合して二価となるとき、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンとの用語が使用される。ハロアルケニルとは、１〜３個のハロ原子で置換されたアルケニル鎖を意味する。

「シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子の飽和炭素環を意味するのに対して、「シクロアルキレン」とは、対応する二価の環を意味し、ここで、他の基との結合点は、全ての位置および異性体を含む。ハロシクロアルキルとは、１〜３個のハロ原子で置換されたシクロアルキル環を意味する。

Ｈｅｔ上の置換基としての「ヘテロシクロアルキル」とは、４〜７個の原子の飽和環を意味し、これは、３〜４個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子から構成され、このヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ^７−からなる群から選択され、炭素原子を介して、その分子の残りの部分に結合されている。ヘテロシクロアルキル基の例には、２−アゼチジニル、２−ピロリジニル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロ−２−フラニル、４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、テトラヒドロ−４−ピラニル、２−モルホリニルおよび２−チオモルホリニルがある。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素ラジカルを意味する。

Ｒ^４およびＲ^５が、それらが結合する窒素と一緒になって、環を形成するとき、その形成された環は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび１−ピペラジニルであり、ここで、このピペラジニル環はまた、その４−位置窒素で、Ｒ^７基により置換され得る。

「ジヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」とは、２個の異なる炭素原子上の２個の水酸基で置換されたアルキル鎖を意味する。

「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを意味する。

「ヘテロアリール」とは、５〜１０個の原子の単環式、二環式またはベンゾ縮合ヘテロ芳香族基を意味し、これは、２〜９個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子から構成され、このヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から別個に選択されるが、但し、それらの環は、隣接酸素および／またはイオウ原子を含まない。環窒素のＮ−オキシドもまた、環窒素がＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されて四級アミンを形成する化合物と同様に、含まれる。単環式ヘテロアリール基の例には、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルがある。二環式ヘテロアリール基の例には、ナフチジル（例えば、１，５または１，７）、イミダゾピリジル、ピリド［２，３］イミダゾリル、ピリドピリミジルおよび７−アザインドリルがある。ベンゾ縮合ヘテロアリール基の例には、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チオナフテニル）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリルおよびベンゾフラザニルがある。全ての位置異性体（例えば、１−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）は、考慮される。Ｗ−置換ヘテロアリールは、置換した環の炭素原子が上で定義した置換基を有するこのような基、または隣接炭素原子がアルキレン基またはメチレンジオキシ基と共に環を形成するこのような基を意味する。

「Ｈｅｔ」との用語は、すぐ上で定義したような単環式、二環式およびベンゾ縮合ヘテロアリール基だけでなく、三環式基（例えば、ベンゾキノリニル（例えば、１，４または７，８）またはフェナントロリニル（例えば、１，７；１，１０；または４，７）により、例示される。Ｈｅｔ基は、炭素環メンバーにより、Ｂ基に結合される（例えば、Ｈｅｔは、２−ピリジル，３−ピリジルまたは２−キノリルである）。

隣接炭素原子がアルキレン基と環を形成するヘテロアリール基の例には、２，３−シクロペンテノピリジン、２，３−シクロヘキシノピリジンおよび２，３−シクロヘプテノピリジンがある。

Ｒ^２２が−ＣＯＲ^２３であり、そしてＲ^２３が、

であるとき、この基は、アミノ酸のアシルラジカルである。

は、アラニン、グリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン（ｔｒｙｔｏｐｈａｎ）、メチオニン、セリン、スレオニン、システイン、シスチン、またはチロシンから選択される天然に生じるアミノ酸である。

上記記載（ここで、例えば、Ｒ^４およびＲ^５は、置換基の群から別個に選択されると言われている）は、Ｒ^４およびＲ^５が別個に選択されるが、また、Ｒ^４およびＲ^５変数が分子内で１回より多く現れる場合、それらの出現例が別個に選択されることを意味する。当業者は、これらの置換基の大きさおよび性質が、存在できる置換基の数に影響を与えることを認識している。

本発明の化合物は、少なくとも１個の非対称炭素原子を有し得、従って、全ての異性体（ジアステレオマーおよび回転異性体を含めて）は、本発明の一部と考えられる。本発明は、純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を含めて）で、（＋）−異性体および（−）−異性体を含む。異性体は、光学的に純粋な出発物質または光学的に濃縮した出発物質を反応させることにより、または式Ｉの化合物の異性体を分離することにより、いずれかによって、従来の技術を使用して、調製され得る。

本発明の典型的な好ましい化合物は、以下の立体配置を有する：

絶対立体配置を有する化合物は、さらに好ましい。

当業者は、式Ｉのある種の化合物について、一方の異性体が他の異性体よりも高い薬理活性を示し得ることを認識している。

塩基性基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成できる。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。この塩は、その遊離塩基形態を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触することにより、調製される。この遊離塩基形態は、この塩を適切な希薄塩基水溶液（例えば、希薄炭酸水素ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形態は、ある種の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解性）の点で、それらの各個の塩とはある程度異なるが、この塩は、その他の点では、本発明の目的上、その各個の遊離塩基形態と等価である。

本発明のある種の化合物（例えば、カルボキシル基を有する化合物）は、酸性である。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基と薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、リチウム塩、金塩および銀塩がある。また、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）で形成される塩も、含まれる。

本発明の化合物は、一般に、当該技術分野で公知の方法（例えば、下記の方法）により、調製される。下記の一般手順および実施例では、以下の略語が使用される：Ｅｔは、エチルであり、Ｍｅは、メチルであり、Ｂｎは、ベンジルであり、Ａｃは、アセチルであり、ＡｃＯＨは、酢酸であり、ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり、ｒｔは、室温であり、Ｄａｖｉｓ試薬は、（１Ｓ）−（＋）−（１０−ショウノウスルホニル）−オキサジリジンであり、ＬＨＭＤＳは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、４−ジメチルアミノピリジンは、ＤＭＡＰであり、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンは、ＤＢＵであり、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドは、ＤＣＣであり、そしてヨウ化トリメチルシリルは、ＴＭＳＩである。

式Ｉ−Ａの化合物（ここで、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｈｅｔは、Ｗ−置換ピリジルであり、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、各々水素であり、Ｒ^２は、メチルであり、そしてＲ^２２は、−ＣＯ_２Ｅｔである）は、図式１で示したように、調製できる：
図式１：

アルデヒド１は、２段階変換により、ジエン酸２に変換された。この酸は、塩化オキサリルを使用して、その酸塩化物に変換され、これは、次いで、アルコール３とカップリングされて、エステル４が得られた。このアルキンは、シス−アルケン５に選択的に還元され、これは、熱環化すると、生成物６が得られた。ジベンジル化に続く二重結合還元により、三環式酸７が得られた。この酸は、その酸塩化物を介して、アルデヒドＩＩＢに変換され、これは、ホスホネートＩＩＩとカップリングされて、Ｉ−Ａが得られた。

式Ｉ−Ａの化合物では、そのカルバミン酸エチル基は、図式２で示すように、切断でき、アミンＩＡ−１が得られ、これは、多種多様な求電子試薬（例えば、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネート、クロロホルムなど）で処理でき、アミド、スルホンアミド、尿素およびカーバメートなどが得られる。

図式２：

式ＩＩＢのアルデヒドはまた、図式３で示すように、ホスホネート８とカップリングでき、Ｉ−Ａ３が得られ、これは、カーバメートＩ−Ａ４に変換できる。Ｉ−Ａ３およびＩ−Ａ４の両方は、Ｓｕｚｕｋｉカップリング、Ｓｔｉｌｌｅカップリング、Ｂｕｃｈｗａｌｄアミノ化などのような方法を使用して、多様なアナログに変換できる（図式４）。

図式３：

図式４：

臭化アリールＩ−Ａ３はまた、図式５で示すように、アニリンＩ−Ａ５に変換でき、これは、多くの容易に利用できる求電子試薬（例えば、塩化物、スルホンアミド、イソシアネートなど）で処理でき、対応する誘導体Ｉ−Ａ６が得られる。
図式５：

そのラクトン部分のα−位置は、官能化でき、例えば、Ｒ^３が水素である式Ｉ−Ａの化合物は、Ｄａｖｉｓ試薬（（１Ｓ）−（＋）−（１０−ショウノウスルホニル）−オキサジリジン）およびＬＨＭＤＳで処理することにより、Ｒ^３がＯＨである対応する化合物に変換できる。

当業者に公知の類似の方法を使用して、他の必要に応じて置換したＨｅｔ基および他の「Ｒ」変数を含有する化合物を調製できる。当業者はまた、これらの方法が光学活性化合物またはラセミ化合物を調製するのに同等に適用できることを認識している。

Ｒ^９が水素である式Ｉの化合物は、酸化剤（例えば、ＳｅＯ_２）と共に加熱することにより、Ｒ^９がヒドロキシである対応する化合物に変換できる。

ＷがアリールまたはＲ^２１−アリールである式ＩＩＩのホスホネートは、トリフルオロメチル−フェニル置換化合物ＩＩＩａを調製するすぐ下の方法と類似の方法により、調製できる。

市販のヒドロキシピリジン誘導体は、無水トリフリック酸を使用して、対応するトリフレートに変換され、これは、次いで、Ｓｕｚｕｋｉ条件下にて、Ｐｄ（０）の存在下で、市販のボロン酸とカップリングされる。得られた生成物は、ｎ−ブチルリチウムで処理することに続いてクロロリン酸ジエチルでクエンチすることにより、そのホスホネートに変換される。

上記方法の出発物質は、市販されているか、当該技術分野で公知であるか、または当該技術分野で周知の手順により調製される。

上記方法に関与していない反応基は、通常の保護基（これは、反応後に、標準的な手順により除去できる）との反応中に、保護できる。以下の表Ａは、一部の典型的な保護基を示す：
（表Ａ）

以下は、出発物質および式Ｉの化合物を調製する実施例である。

（調製１）

工程１：

５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，３−ジカルボン酸１−エチルエステル３−メチルエステル（３５．４ｇ、１６６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６００ｍｌ）溶液に、−７８℃で、１ＭＤＩＢＡＬ（３６５ｍｌ、３６５ｍｍｏｌ、２．２当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液をゆっくりと加え、その混合物を、１．５時間攪拌した。その反応を、１リットルの飽和Ｒｏｃｅｌｌｅ塩の水溶液の添加によりクエンチし、有機層を分離した。その水層を２×２５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機層をブライン５００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、得られた粗製物を４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、オイルとして、１７ｇ（５５％）のアルコールを得た。

上記アルコール（１７．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）溶液に、ｒｔで、ＮａＨＣＯ_３（１５．４ｇ、１８３ｍｍｏｌ、２当量）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（４６．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、その懸濁液を４５分間攪拌した。これには、Ｅｔ_２Ｏ（３００ｍｌ）と、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３・５Ｈ_２Ｏ（７０ｇ、２８２ｍｍｏｌ、２当量）およびＮａＨＣＯ_３（１５．４ｇ、１８３ｍｍｏｌ、２当量）のＨ_２Ｏ（６００ｍＬ）中の溶液とを加えた。その混合物を、２層が透明になるまで、激しく攪拌した。その有機層を分離し、水層をＥｔ_２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を各３００ｍｌのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３／ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、１５．３ｇ（９１％）のオイルを得た。ＨＲＭＳ：１８４．０９６６（ＭＨ^＋）。

工程２：

６０％ＮａＨ（４．３５ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１．３当量）のＴＨＦ（３００ｍｌ）懸濁液に、０℃で、ホスホノ酢酸トリエチル（２０ｍｌ、１０９ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下し、その混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。これに、工程１の生成物（１５．３ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。この反応を、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液６００ｍｌの添加によりクエンチして、ＴＨＦを蒸発させ、その水性スラリーをＥｔ_２Ｏ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン２００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、１９．９ｇ（９４％）のオイルを得た。ＭＳ：２５４（ＭＨ^＋）。

工程３：

ＣＨ_３ＯＨ、ＴＨＦおよびＨ_２Ｏ（各々１００ｍｌ）中の工程２の生成物（１９．９ｇ、７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１３．３ｇ、２３７ｍｍｏｌ、３当量）を加え、その混合物を、ｒｔで、２時間攪拌した。この混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、１ＮＨＣｌで約ｐＨ２まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を各２００ｍｌのＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、１７．０ｇ（９６％）の淡黄色固形物を得た。ＨＲＭＳ：２２６．１０８３（ＭＨ^＋）。

工程４：

ジエン酸（１７．０ｇ、７６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）溶液に、ｒｔで、塩化オキサリル（１３．２ｍｌ、１５１ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＭＦ（１２０μｌ、１．６ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、濃縮し、そして無水トルエン１００ｍｌと共に蒸発させて、その酸塩化物を得た。

上記酸塩化物のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＭＡＰ（９２５ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ、０．１当量）、工程３の生成物（１５．４ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）溶液を加え、続いて、Ｅｔ_３Ｎ（１２．７ｍｌ、９１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。その混合物を、０℃で、１．５時間攪拌し、次いで、Ｅｔ_２Ｏ（６００ｍｌ）で希釈した。その溶液を、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍｌ）およびブライン２００ｍＬで洗浄した。それを無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、２０ｇ（７８％）の樹脂を得た。ＨＲＭＳ：４１２．１７６４（ＭＨ^＋）。

工程５：

工程４の生成物（１０ｇ、２９ｍｍｏｌ）、キノリン（７００μｌ、５．９ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＬｉｎｄｌａｒ触媒（１．０ｇ、１０重量％）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）懸濁液を、１気圧のＨ_２下にて、２．５時間攪拌した。他のバッチの工程４の生成物１０ｇを、同様に、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒で還元した。これらのバッチを合わせ、セリットで濾過し、蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）に再溶解した。それを、１Ｎ
ＨＣｌ（３×２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、２０ｇの樹脂を得、これを、工程６にて、直ちに、ディールス−アルダー反応に使用した。ＨＲＭＳ：４１４．１９１９（ＭＨ^＋）。

工程６：

工程５（２０．０ｇ）のトルエン５００ｍｌ溶液を、圧力容器中にて、１８５℃で、６時間加熱した。それをｒｔまで冷却し、ＤＢＵ（１．８ｍｌ、１２ｍｍｏｌ、０．２当量）で１時間処理し、濃縮し、そして２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、１１．３ｇ（５６％）の環化エキソ生成物を得た。ＨＲＭＳ：４１４．１９２３（ＭＨ^＋）。

工程７：

工程６の生成物（１１．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．２ｇ、１０重量％）のＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）懸濁液を、その反応が完結するまで、１気圧のＨ_２下にて、攪拌した。それをセリットで濾過し、濃縮し、そしてＣＨ_３ＯＨ（２００ｍｌ）に再溶解した。これに、ＰｔＯ_２（９００ｍｇ）を加え、その懸濁液を、５０気圧のＨ_２下にて、パール容器中で、振盪した。その混合物をセリットで濾過し、そして濃縮して、８．５ｇの樹脂を得た。ＨＲＭＳ：３２６．１００（ＭＨ^＋）。

工程８：
工程７の生成物（４１５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）溶液に、ｒｔで、塩化オキサリル（２２５μｌ、２．５８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続いて、ＤＭＦ（１滴）を加えた。その溶液を、ｒｔで、１時間攪拌し、その時点で、気体は発生しなかった。それを濃縮し、そして無水トルエンと共沸蒸留して、その酸塩化物を得た。この酸塩化物を６ｍｌの無水トルエンに溶解し、０℃まで冷却し、そしてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加え、続いて、Ｂｕ_３ＳｎＨ（５２０μｌ、１．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その混合物を、０℃で、３時間攪拌し、濃縮し、そして５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、樹脂として、３６０ｍｇ（９１％）の表題化合物を得た。ＭＳ：３１０．１（ＭＨ^＋）。

（調製２）

３−ホルミル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを、対応するアミン類似物について上で記述した手順と類似の手順を使用して、その三環式アルデヒドに変換した。

（調製３）

反応図式：

このホスホネート（３．４９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＬＨＭＤＳの１ＭＴＨＦ（１１．３ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ、２当量）溶液を加えた。１０分間攪拌した後、Ｔｉ（Ｏ^ｉＰｒ）_４（３．４ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続いて、調製１（１．７５ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加え、その混合物を、Ｎ_２下にて、１時間攪拌した。この反応混合物を５％酒石酸水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で希釈した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。５％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、淡黄色発泡体として、１．８０ｇ（７０％）の表題化合物が得られた。

（調製４）

調製３（０．２７０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）溶液に、ＴＭＳＩ（６２４μｌ、４．４ｍｍｏｌ、７．５当量）を加え、その混合物を還流状態まで加熱した。６時間後、この混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍｌ）に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、２０９ｍｇのアミンを得た（９２％）。

上記生成物のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）溶液に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（９７μｌ、０．６９ｍｍｏｌ、１．３当量）およびクロロギ酸２−メトキシエチルエステル（６８μｌ、５．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた；その混合物を、Ｎ_２下にて攪拌しつつ、ｒｔまでゆっくりと暖めた。１時間後、この混合物を水（３０ｍｌ）上に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。３％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、白色固形物として、１８３ｍｇの表題化合物が得られた（６９％）。

（調製５）

工程１：

このチオピランエナルは、ＭｃＧｉｎｎｉｓａｎｄＲｏｂｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４０４（１９４１），４０７の手順に従って、調製した。

工程２：

６０％ＮａＨ（６．３ｇ、１５８ｍｍｏｌ、１．３当量）のＴＨＦ（２００ｍｌ）懸濁液に、０℃で、ジエチルホスホノ酢酸メチル（２９ｍｌ、１５８ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下し、その混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。この溶液を、次いで、工程１の生成物（１５．６ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に移し、そして０℃で、１時間攪拌した。この反応を、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５００ｍｌ）の添加によりクエンチして、ＴＨＦを蒸発させた。その水相をＥｔ_２Ｏ（３×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＨ_２Ｏおよびブライン（各２００ｍｌ）で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、得られた残留物を５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、１３．０ｇ（５８％）のオイルを得た。

工程３：

ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（各５０ｍｌ）中の工程２の生成物（１３．０ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１１．９ｇ、２１２ｍｍｏｌ、３．０当量）のＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を加えた。その混合物を、ｒｔで、１時間攪拌し、Ｈ_２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、１ＮＨＣｌで酸性化した。その水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層をＨ_２Ｏおよびブライン（各３００ｍｌ）で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、１１．６６ｇ（９７％）の淡黄色固形物を得た。

工程４：

４（５．２ｇ）のＥｔＯＡｃ（１２０ｍｌ）溶液に、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（５２０ｍｇ）を加え、その懸濁液を、１気圧のＨ_２下にて、攪拌した。４５分後、触媒の他の部分（５００ｍｇ）を加え、その混合物を、さらに、３０分間攪拌した。この混合物をセリットパッドで濾過し、そして蒸発させて、５．２ｇ（９９％）の所望アルケンを得た。

工程５：

工程３の生成物（２．４５ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＤＣＣ（３．２７ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、続いて、ＤＭＡＰ（３５２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、その混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。これに、工程４のアルコール３．２７ｇ（１５．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）溶液を加え、その混合物を、０℃で、５時間、そしてｒｔで、１時間攪拌した。その溶液をＥｔ_２Ｏ（３５０ｍｌ）で希釈し、そしてクエン酸水溶液（２×２００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ_３水溶液２００ｍｌおよびブライン２００ｍｌで洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残留物を６％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、２．１ｇ（４１％）の樹脂を得た。

工程６：

工程５の生成物（２．１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のｍ−キシレン（５０ｍｌ）溶液を、封管中にて、２００℃で、６時間加熱した。その溶液をｒｔまで冷却し、そしてＤＢＵ（１７８μｌ、１．１９ｍｍｏｌ、０．２当量）と共に、１時間攪拌し、濃縮し、そして１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、１．４４ｇ（６９％）の所望エキソ生成物を得た。

工程７：

工程６の生成物（７５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）溶液に、−７８℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＢＢｒ_３（１Ｍ溶液４．２ｍｌ）を加えた。その溶液を、−７８℃で、３０分間、そして０℃で、３０分間攪拌し、次いで、Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（１００ｍｌ）に注いだ。その水相をＥｔ_２Ｏ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、その有機層をＫ_２ＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた水相を１ＮＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。そのＥｔＯＡｃ層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、５００ｍｇ（８９％）の酸を得た。

工程８：

工程７の生成物（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）溶液に、ＡｃＯＨ（３ｍｌ）およびＰｔＯ_２（２５０ｍｇ）を加え、その懸濁液を、４０ＰｓｉのＨ_２下にて、パール容器中で、１．５日間振盪した。その触媒をセリットパッドで濾過により除き、その溶液を濃縮し、得られた残留物をＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２混合物（０．５：２：９７．５ｖ／ｖ／ｖ／）に溶解し、そして短ＳｉＯ_２カラムで濾過して、樹脂として、４００ｍｇ（７９％）の還元生成物を得、これは、放置すると、固化した。

工程９：
工程８の生成物（９７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（９４μｌ）を加え、続いて、ＤＭＦ（１滴）を加えた。その溶液を、ｒｔで、１時間攪拌し、そして濃縮して、粗酸塩化物を得、これをトルエン（３ｍｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、続いて、Ｂｕ_３ＳｎＨ（９４μｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、３時間攪拌し、濃縮し、そして２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、白色固形物として、７３ｍｇ（８０％）のアルデヒドを得た。

（調製６）

工程１：

δ−バレロラクタムをＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２８．４４ｍｌ、１．１当量、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）を滴下した。その混合物を３０分間攪拌し、次いで、クロロギ酸エチル（６．４９ｍｌ、１．０５当量）を加え、この混合物をｒｔまで暖めた。水を加え、その有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして濃縮して、１１．５７ｇのオイルを得た。

工程２：

工程１の生成物をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解し、その溶液を−７８℃まで冷却した。ＬＨＭＤＳ（６５ｍｌ、１当量、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を滴下し、得られた混合物を３０分間攪拌した。２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）−アミノ］−５−クロロピリジンのＴＨＦ（７３ｍｌ）溶液を滴下した。得られた混合物を１０分間攪拌し、そしてｒｔまで暖めた。水を加え、その有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）にかけると、１２．０ｇのオイルが得られた。

工程３：

ボランジメチルスルフィド錯体（５．８２ｍｌ、１．０５当量）をＴＨＦに溶解し、そして０℃まで冷却した。（１Ｒ）−（＋）−α−ピネン（２２．５６ｍｌ、２．３２当量）を滴下し、その混合物を、０℃で、１時間、そしてｒｔで、２時間攪拌した。この混合物を−３５℃まで冷却し、エチルプロピオレート（６．２ｍｌ、１当量）を滴下した；その混合物を、−３５℃で、４５分間、そしてｒｔで、３時間攪拌した。アセトアルデヒド（４８ｍｌ）を加え、この混合物を、４０〜４１℃で、一晩加熱した。減圧下にて、揮発性有機成分を慎重に除去して、その生成物とα−ピネンとの混合物（ＮＭＲにより１：２．３）２９ｇを得た。この生成物について特徴的な^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）は、以下を含む：

工程４：

Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５９２ｍｇ、１０％）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１．５７ｇ、２０％）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。その混合物を、Ｎ_２下にて、１０分間攪拌し、次いで、ＴＨＦ（３２ｍｌ）中の工程２の生成物（８ｇ）および工程３の生成物（２０ｇ、１．５当量）の混合物を加えた。次いでＫＦ（４．６ｇ）を加え、そしてその混合物を、５５℃で、一晩加熱した。この混合物をｒｔまで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和）、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、最後に、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。減圧下にて溶媒を除去することに続いて、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）にかけると、６ｇ（８９％）の無色オイルが得られた。

工程５：
工程４から得た生成物を、ＭｅＯＨとＴＨＦ（６６ｍｌ）の１：１混合物に溶解した。１ＮＮａＯＨ（５２ｍｌ）の溶液を加え、その混合物を、出発物質が残留しなくなるまで、２．５時間攪拌した。

この混合物を、２ＮＨＣｌで、ｐＨ１まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出物をＮＨ_４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、５ｇの固形物を得た。

（実施例１）

ホスホネート（１５６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、０℃で、２．５ＭのＢｉＬｉのヘキサン溶液（１７０μｌ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、その混合物を、３０分間攪拌した。これに、調製５（５３ｍ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液を加え、その混合物を、０℃で、１時間攪拌した。この反応を、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）の添加によりクエンチして、ＴＨＦを蒸発させ、その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、９０ｍｇ（９１％）の樹脂を得た。ＨＲＭＳ：４７４．１７２１。

実施例１のチオピラン化合物は、以下の手順により、対応するスルホキシド（１Ａ）およびスルホン（１Ｂ）に変換できる：

実施例１Ａ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍｌ）溶液に、ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ（５０μｌ、５当量）およびＮａＢＯ_３・４Ｈ_２Ｏ（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、その混合物を、ｒｔで、一晩攪拌した。酢酸を蒸発させ、得られた残留物をＮａＨＣＯ_３−Ｎａ_２ＳＯ_３混合水溶液（２５ｍＬ）に取り込み、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして薄層クロマトグラフィーで精製して、１１ｍｇのスルホキシド異性体１、４ｍｇのスルホキシド異性体２および３６ｍｇのスルホンを得た。

スルホキシド異性体１：ＨＲＭＳ：４９０．１６６１（ＭＨ^＋）；
スルホキシド異性体２：

（実施例２）
一般手順：

このホスホネート（２当量）のＴＨＦ溶液に、０℃で、ヘキサン中の２．５ＭＢｕＬｉ（２当量）を加えた。約２時間攪拌した後、Ｔｉ（Ｏ^ｉＰｒ）_４（２．０当量）を加え、続いて、アルデヒドのＴＨＦ（１．０当量）溶液を加えた。その混合物を、ｒｔで、３０分間攪拌し、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。

この一般方法により、次式の化合物を調製した：

（実施例３）

実施例２Ｄ（３８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＬＨＭＤＳの１ＭＴＨＦ（０．９５ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液を加えた；その混合物を、−７８℃で、３０分間、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。これに、（１Ｓ）−（＋）−（１０−ショウノウスルホニル）オキサジリジン（２７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を、ｒｔまで暖めつつ、一晩攪拌した。それをＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）で希釈し、ＴＨＦを蒸発させ、その水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして２％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２でクロマトグラフィーにかけて、９４ｍｇの樹脂を得た。ＨＲＭＳ：４９５．２２９１（ＭＨ^＋）
（実施例４）
一般手順：

カーバメートおよびヨウ化トリメチルシリル（５当量）の溶液を、約５時間還流し、そしてＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、そのアミンを得た。

上記アミンのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液をＥｔ_３Ｎ（５当量）および酸塩化物（３当量）で処理し、その反応に続いて、薄層クロマトグラフィーにかけた。この反応が完結した後、それを標準的な水性ワークアップにかけ、その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーまたはカラムクロマトグラフィーで精製して、そのアミドを得た。

このアミンは、多くの求電子試薬（例えば、塩化スルホニル、イソシアネート、クロロホルメートおよびアルデヒドなど）で同様に処理し、適切な誘導体が得られ得る。次式の化合物は、この経路で処理した：

ここで、ＷおよびＲ^２２は、以下の表で定義したとおりである：

（実施例５）

一般手順：
調製３または４の生成物およびＷ−Ｂ（ＯＨ）_２（ここで、Ｗは、必要に応じて置換したフェニルまたはヘテロアリールである）、Ｋ_２ＣＯ_３（４当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５〜１０ｍｏｌ％）のＰｈＭｅ−ＥｔＯＨ−Ｈ_２Ｏ（４：２：１ｖ／ｖ／ｖ）溶液を、１００℃で、その反応が完結するまで加熱した。その反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た。これらの化合物は、さらに誘導体化できる。

この方法を使用して、次式の化合物を調製した：

ここで、Ｒ^２３およびＷは、以下の表で定義したとおりである：

（実施例６）

調製３（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１当量）、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１当量）および２−トリブチルスタニルピリジン（１１９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その混合物をＮ_２で５分間泡立たせ、次いで、圧力チューブ中にて、１００℃まで加熱した。１６時間後、この混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５ｍｌ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。２％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに続いて、６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、３０ｍｇ（３０％）の生成物が得られた。ＨＲＭＳ：４６２．２４０１（ＭＨ^＋）
類似の手順を使用して、以下の化合物６Ａを調製した：

（実施例７）

調製３（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５ｍｌ）溶液に、ピロリジン（３６μｌ、０．４３ｍｍｏｌ、２当量）、リン酸カリウム（１３７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０６５当量）および２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノ）ビフェニル（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１３当量）を加えた。その混合物をＮ_２で５分間泡立たせ、次いで、圧力チューブ中にて、１００℃まで加熱した。１６時間後、この混合物を水（１５ｍｌ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。５％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する薄層クロマトグラフィーで調製物を精製すると、１０ｍｇの固形物が得られた。ＨＲＭＳ：４５４．２６９６（ＭＨ^＋）
類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した：

（実施例８）

調製３（１．０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２５ｍＬ）に、ベンゾフェノンイミン（５５０μｌ、３．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、リン酸カリウム（１．５１ｇ、６．６ｍｍｏｌ、３当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１当量）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。その混合物をＮ_２で５分間泡立たせ、次いで、圧力チューブ中にて、４時間にわたって、１００℃まで加熱した。次いで、この混合物をセライトで濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）中のこの残留物に、濃ＨＣｌ水溶液（５４５μｌ、６．６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、その混合物を、ｒｔで、攪拌した。１６時間後、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）で希釈し、１ＮＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、そしＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。２％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、５５０ｍｇ（６３％）の表題化合物が得られた。ＭＳ：４００（ＭＨ^＋）
実施例８の化合物を求電子試薬（例えば、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネートなど）で処理して、以下の化合物を得た。

ここで、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^２６は、以下の表で定義したとおりである：

（実施例９）
調製６の生成物および調製１、調製３および実施例５の一般手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した。

ここで、Ｗは、以下の表で定義したとおりである：

本発明はまた、本発明の式Ｉの少なくとも１種の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関する。好ましくは、この組成物中では、式Ｉの１種または２種の化合物、さらに好ましくは、式Ｉの１種の化合物が存在している。式Ｉの化合物は、任意の通常の経口投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、粉剤、カシュ剤、懸濁液または溶液）で投与され得る。これらの処方および薬学的組成物は、通常の薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤ならびに通常の技術を使用して、調製され得る。このような薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤には、非毒性で相溶性の充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、香料、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。

上で列挙した疾患または状態を処置するための式Ｉの化合物の１日用量は、約０．００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、好ましくは、約０．００１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。７０ｋｇの平均体重については、その投薬レベルは、約０．１〜約７００ｍｇの薬物／日であり、これは、単回用量または２〜４回に分けた用量で与えれる。しかしながら、正確な用量は、担当医により決定され、投与する化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存している。

以下の処方は、本発明の投薬形態の一部を例示している。各々では、「活性化合物」との用語は、式Ｉの化合物を示す。

（実施例Ａ−錠剤）

製造方法：
適切なミキサー中にて、１０〜１５分間にわたって、品目番号１および２を混合する。この混合物を品目番号３で顆粒化する。もし必要なら、湿った顆粒を粗い篩い（例えば、１／４インチ、０．６３ｃｍ）に通して粉砕する。湿った顆粒を乾燥させる。乾燥した顆粒を、もし必要なら、篩い分けし、そして品目番号４と混合し、１０〜１５分間混合する。品目番号５を加え、１〜３分間混合する。この混合物を、適切な錠剤機にて、適切な大きさおよび重量に圧縮する。

（実施例Ｂ−錠剤）

製造方法：
適切なブレンダー中にて、１０〜１５分間にわたって、品目番号１、２および３を混合する。品目番号４を加え、１〜３分間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機にて、適切なツーピース硬質ゼラチンカプセルに充填する。式Ｉの化合物の活性は、以下の手順により、決定できる。

（トロンビンレセプタアンタゴニストのためのインビトロ試験手順）
（［^３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの調製）
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ_２−Ｙ）−ＮＨ_２（１．０３ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０７ｍｇ）をＤＭＦ（２５０μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ）に懸濁した。その容器をトリチウムラインに装着し、液体窒素中で凍結し、そして脱気した。次いで、そのフラスコにトリチウムガス（３４２ｍＣｉ）を加え、これを、室温で、２時間攪拌した。この反応が完結すると、過剰なトリチウムを除去し、反応したペプチド溶液をＤＭＦ（０．５ｍｌ）で希釈し、そして濾過して、その触媒を除去した。回収した粗ペプチドのＤＭＦ溶液を水で希釈し、そして凍結乾燥して、不安定なトリチウムを除去した。その固形ペプチドを水に再溶解し、凍結乾燥プロセスを繰り返した。トリチウム化したペプチド（［^３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ）を０．１％ＴＦＡ水溶液０．５ｍｌに溶解し、そして以下の条件を使用して、ＨＰＬＣで精製した：カラム、ＶｙｄａｃＣ１８、２５ｃｍ×９．４ｍｍＩ．Ｄ．；移動相、（Ａ）水中の０．１％ＴＦＡ、（Ｂ）ＣＨ_３ＣＮ中の０．１％ＴＦＡ；勾配、３０分間で１００／０〜４０／６０の（Ａ／Ｂ）；流速、５ｍｌ／分；検出、２１５ｎｍでのＵＶ。［^３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの放射化学純度は、ＨＰＬＣで分析した場合、９９％であった。１８．４Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性で１４．９ｍＣｉのバッチを得た。

（血小板膜の調製）
ＮｏｒｔｈＪｅｒｓｅｙＢｌｏｏｄＣｅｎｔｅｒ（ＥａｓｔＯｒａｎｇｅ，ＮＪ）から得た血小板濃縮物２０単位から、４８時間以内の収集で、Ｎａｔａｒａｊａｎらの方法（Ｎａｔａｒａｊａｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．ＰｅｐｔｉｄｅＰｒｏｔｅｉｎＲｅｓ．４５：１４５〜１５１（１９９５））の改変を使用して、血小板膜を調製した。全ての工程は、認可されたバイオハザード安全条件下にて、４℃で、実行した。血小板を、１００×ｇで、４℃で、２０分間遠心分離して、赤血球を除去した。その上澄み液をデカントし、そして３０００×ｇで、１５分間遠心分離して、血小板をペレット状にした。血小板を１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣＩ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＥＤＴＡに再懸濁して、２００ｍｌの全容量にし、そして４４００×ｇで、１０分間遠心分離した。この工程をさらに２回繰り返した。血小板を５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣＩ、ｐＨ７．５、５ｍＭＥＤＴＡに再懸濁して、約３０ｍｌの最終容量にし、そしてＤｏｕｎｃｅホモジナイザー中にて、２０ストロークで、ホモジナイズした。膜を４１，０００×ｇでペレット化し、４０〜５０ｍＬの２０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭＥＤＴＡ、０．１ｍＭジチオトレイトールに再懸濁し、そして１０ｍｌアリコートを液体Ｎ_２中で凍結し、そして−８０℃で保存した。膜調製を完結するために、アリコートを解凍し、プールし、そして５ストロークのＤｏｕｎｃｅホモジナイザーでホモジナイズした。膜をペレット化し、そして１０ｍＭトリエタノールアミン−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ
ＥＤＴＡで３回洗浄し、そして２０〜２５ｍＬ５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＥＧＴＡおよび１％ＤＭＳＯに再懸濁した。膜のアリコートを液体Ｎ_２中で凍結し、そして−８０℃で保存した。膜は、少なくとも３ヶ月間、安定であった。２０単位の血小板濃縮物から、典型的には、２５０ｍｇの膜タンパク質が得られた。タンパク質濃度は、Ｌｏｗｒｙアッセイ（Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９３：２６５〜２７５（１９５１））で決定した。

（高処理能力トロンビンレセプタ放射性リガンド結合アッセイ）
トロンビンレセプタアンタゴニストを、Ａｈｎらのトロンビンレセプタ放射性リガンド結合アッセイ（Ａｈｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５１：３５０〜３５６（１９９７））の改変を使用して、スクリーニングした。このアッセイは、９６ウェルＮｕｎｃプレート（Ｃａｔ．Ｎｏ．２６９６２０）にて、２００μｌの最終アッセイ容量で、実行した。血小板膜および［^３Ｈ］ｈａＴＲＡＰを、結合緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ）中にて、それぞれ、０．４ｍｇ／ｍｌおよび２２．２ｎＭまで希釈した。試験化合物のストック溶液（１００％ＤＭＳＯ中で１０ｍＭ）を、１００％ＤＭＳＯ中にて、さらに希釈した。特に明記しない限り、各ウェルに、希釈化合物溶液１０μｌおよび放射性リガンド（５％ＤＭＳＯ中で１０ｎＭの最終濃度）９０μｌを加え、そして１００μｌの膜（４０μｇのタンパク質／ウェル）を加えることにより、その反応を開始した。この結合は、５％ＤＭＳＯによっても、それ程阻害されなかった。化合物を、３つの濃度（０．１、１および１０μＭ）で試験した。それらのプレートを覆い、Ｌａｂ−ＬｉｎｅＴｉｔｅｒＰｌａｔｅＳｈａｋｅｒにて、室温で、１時間にわたって、穏やかにボルテックス混合した。ＰａｃｋａｒｄＵｎｉＦｉｌｔｅｒＧＦ／Ｃフィルタープレートを、０．１％ポリエチレンイミン中にて、少なくとも１時間にわたって、浸漬した。インキュベートした膜を、ＰａｃｋａｒｄＦｉｌｔｅｒＭａｔｅＵｎｉｖｅｒｓａｌＨａｒｖｅｓｔｅｒを使用して収穫し、そして３００μｌの氷冷した５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＥＧＴＡで、４回、迅速に洗浄した。各ウェルに、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０シンチレーションカクテル（２５μｌ）を加え、それらのプレートをＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔＭｉｃｒｏｐｌａｔｅＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎＣｏｕｎｔｅｒで数えた。その特異的結合は、全結合−非特異的結合として定義され、これは、過剰の（５０μＭ）未標識ｈａＴＲＡＰの存在下にて、観察した。［^３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの化合物がトロンビンレセプタに結合することによって阻害される％は、以下の関係から計算した：
阻害％＝
全結合−試験化合物の存在下での結合 × １００
全結合−非特異的結合
（物質）
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）Ｙ−ＮＨ_２およびＡ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ_２−Ｙ）−ＮＨ_２は、ＡｎａＳｐｅｃＩｎｃ．（ＳａｎＪｏｓｅ、ＣＡ）から特注合成した。これらのペプチドの純度は、＞９５％であった。トリチウムガス（９７％）は、ＥＧ＆ＧＭｏｕｎｄ、ＭｉａｍｉｓｂｕｒｇＯｈｉｏから購入した。このガスを引き続いて装填し、そしてＩＮ／ＵＳＳｙｓｔｅｍｓＩｎｃ．で保存した。Ｔｒｉｓｏｒｂｅｒ．ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０シンチレーションカクテルを、ＰａｃｋａｒｄＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＣｏ．から得た。

（カニクイザル全血薬剤投与および血液収集におけるエキソビボ血小板凝集のプロトコル）
椅子に座らせた意識のあるカニクイザルを３０分間平衡化する。試験薬剤を注入するために、上腕静脈に、針カテーテルを挿入する。他の上腕静脈または伏在静脈には、他の針カテーテルを挿入し、そして血液サンプリングに使用する。その化合物を経口投与する実験では、１本のカテーテルだけを使用する。真空採血管（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒｔｕｂｅ）（これは、抗凝固剤として、トロンビン阻害剤ＣＶＳ２１３９（１００μｇ／０．１ｍｌ生理食塩水）を含有する）にて、ベースライン血液試料（１〜２ｍｌ）を集める。次いで、薬剤を、３０分間にわたって、静脈内から注入する。この薬剤注入中の５、１０、２０、３０分および薬剤注入が終了した３０、６０、９０分後に、血液試料（１ｍｌ）を集める。ＰＯ実験では、これらの動物に、胃管栄養法カニューレを使用して、この薬剤を投薬する。投薬の０、３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０分後、血液試料を集める。この血液０．５ｍｌを全血凝集に使用し、そして他の０．５ｍｌを、薬剤またはその代謝物の血漿濃度を決定するために使用する。この血液試料を下記のように収集した直後に、凝集を実行する。

（全血凝集）
血液試料０．５ｍｌを生理食塩水０．５ｍｌに加え、そしてＣｈｒｏｎｏｌｏｇ全血血小板凝集計にて、３７℃まで暖める。同時に、そのインピーダンス電極を、生理食塩水中にて、３７℃まで暖める。この血液試料を、攪拌棒と共に、加熱ブロックウェルに入れ、このインピーダンス電極を血液試料に入れ、収集ソフトウェアを開始する。このソフトウェアをベースラインが安定化するまで実行し、次いで、２０Ω較正検査を実行する。２０Ωは、このコンピューターソフトウェアで作成されるグラフの４ブロックに等しい。調節可能容量ピペット（５〜２５μｌ）により、アゴニスト（ｈａＴＲＡＰ）を加え、その凝集曲線を１０分間記録する。アゴニストに続く６分の最大凝集は、記録した値である。

（インビトロ血小板凝集手順）
Ｂｅｄｎａｒらの方法（Ｂｅｄｎａｒ、Ｂ．、Ｃｏｎｄｒａ、Ｃ．、Ｇｏｕｌｄ、Ｒ．Ｊ．、ａｎｄＣｏｎｎｏｌｌｙ、Ｔ．Ｍ．、Ｔｈｒｏｍ．Ｒｅｓ．、７７：４５３−４６３（１９９５））に従って、血小板凝集研究を実行した。健康なヒト被験体（これは、少なくとも７日間、アスピリンを摂取しなかった）から、抗凝固剤としてＡＣＤを使用する静脈穿刺により、血液を得た。富血小板血漿は、１５℃で、１００×ｇで、１５分間にわたって遠心分離することにより、調製した。血小板を３０００×ｇでペレット化し、そして緩衝化生理食塩水（これは、１ｍＭＥＧＴＡおよび２０μｇ／ｍｌアピラーゼを含有する）中で、２回洗浄して、凝集を阻止した。凝集は、室温で、緩衝化生理食塩水（これは、０．２ｍｇ／ｍｌヒトフィブリノーゲンを補充した）中にて、実行した。試験化合物および血小板を、９６ウェルの平底プレートにて、６０分間プレインキュベートした。０．３μＭｈａＴＲＡＰまたは０．１Ｕ／ｍｌトロンビンを加えることにより、そしてＬａｂＬｉｎｅＴｉｔｅｒＰｌａｔｅＳｈａｋｅｒ（７速）を使用して、この混合物を急速にボルテックスすることにより、凝集を開始した。凝集割合は、ＳｐｅｃｔｒｏｍａｘＰｌａｔｅＲｅａｄｅｒにて、４０５ｎｍで、光透過率の増加として、モニターした。

（インビボ抗腫瘍手順）
Ｓ．Ｅｖｅｎ−Ｒａｍら、ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，４，８（１９８８），ｐ．９０９〜９１４で報告された手順に従って、ヌードマウスにおけるヒト乳癌モデルの試験を行う。

上記試験手順を使用して、インビトロトロンビンレセプタアンタゴニストアッセイにおいて、本発明の化合物は、ＩＣ_５０値（すなわち、トロンビンレセプタの５０％阻害が観察された濃度）が約１〜約２０００ｎＭの範囲であることが分かり、好ましい化合物は、約１〜約１００ｎＭの範囲のＩＣ_５０値を有していた。

本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改変および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改変および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。

Claims

本実施例に記載の化合物。