CN103102325B - 一种2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法 - Google Patents
一种2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，其目的在于克服现有合成方法反应条件苛刻，收率低、产品纯度低等问题。本发明的合成方法步骤如下：（1）向质子性溶剂中加入原料2-甲基-4-羧酸乙酯噻唑，加入氧化剂，加热回流，滤除残渣，将滤液旋干除去溶剂，萃取，再将萃取液减压浓缩去除溶剂得粗晶，粗晶用醇类溶剂重结晶得第一中间体；（2）将第一中间体加入反应釜，加醇类溶剂，加还原剂混匀，旋干，得第二中间体；（3）将第二中间体溶于非质子溶剂，加入溴化试剂，旋干，经硅胶柱层析，洗脱液减压浓缩除去溶剂后得2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑。本发明绿色环保，收率高，产品纯度高，可大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，特别涉及一种2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法。
背景技术
噻唑及其衍生物本身具有良好的生物活性，在农药，药品中应用广泛。单溴代的甲基噻唑衍生物由于其良好的反应活性，往往被用来做药物前提分子结构修饰的子结构，2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑就是其中一种。
合成2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑主要有直接溴代法（Bioorganic & Medicinal Chemistry， 2001, 9(1), p. 1- 6）反应式为：
上述方法除得到单溴代的产物外，不可避免的会得到二溴代的产物，而单溴代产物和二溴代产物性质非常相近，无论是柱层析还是重结晶等方法，都无法大规模的得到纯的单溴代产物。
美国专利（ US2004/9998 A1, 2004 ; Dhar, T. G. Mural） 公开了一种方法为，先氧化成羧酸再还原成醇，最后用溴化试剂取代羟基得到单溴代产物，反应式为：
这种方法可以单一的单溴代产物，但收率很低，整体收率仅有30%左右，这主要是因为，噻唑环上的甲基氧化成羧酸基的反应条件苛刻，使用的高锰酸钾等试剂也是剧毒化学品，收率很低，这种方法也难以工业化大规模应用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法反应条件苛刻，使用剧毒试剂造成环境污染，收率低、产品纯度低以及无法工业化生产的问题，提供一种绿色环保，收率高，产品纯度高，可大规模工业化生产的2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，所述的合成方法步骤如下：
（1）向质子性溶剂中加入原料2-甲基-4-羧酸乙酯噻唑，加入氧化剂，原料与氧化剂的摩尔比为1:1-4，加热至60-120℃回流12-48h，滤除残渣，将滤液旋干除去溶剂，加入滤液0.5-2倍体积的乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，按顺序依次用水、饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤萃取液，无水硫酸钠干燥萃取液5-12h，过滤除去无水硫酸钠，再将萃取液减压浓缩去除溶剂得粗晶，粗晶用醇类溶剂重结晶得第一中间体2-甲醛-4-羧酸乙酯噻唑；
（2）将第一中间体加入反应釜，加醇类溶剂，控制反应釜温度在0-30℃，加还原剂混匀，第一中间体与还原剂的摩尔比为1:0.5-2，加还原剂后反应30min-2h，旋干，得第二中间体，直接进入下一步反应；控制反应温度在0-30℃，这样反应不出产生其它副产物，保证产品纯度和收率；（3）将第二中间体溶于非质子溶剂，加入溴化试剂，第二中间体与溴化试剂的摩尔比为1:0.3-1，反应10-20min，旋干，经硅胶柱层析，洗脱，洗脱液减压浓缩除去溶剂后得2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑。
通过本发明的方法反应产物单一，仅有单溴代一种产物，不会产生二溴代的产物，分离纯化简单，适合于大规模生产。本发明将原料氧化成醛的方法进行生产，收率高，条件温和，所使用的氧化剂也是普通的非剧毒氧化剂。本发明的方法产物收率高，操作简单，环境污染小，易于工业化生产。
作为优选，所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、甲酸或乙酸，所述质子性溶剂用量为每10g原料加20ml至80ml的质子性溶剂。
作为优选，所述氧化剂为二氧化锰、重铬酸钾或二氧化硒。
作为优选，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。
作为优选，步骤（2）中醇类溶剂的用量为每10g第一中间体加15ml至40ml的醇类溶剂。
作为优选，所述还原剂选择硼氢化钠、钯碳/氢气、氰基硼氢化钠、硼氢化钾中的一种。
作为优选，所述还原剂分3-6次加入。还原剂分3-6次加入，这样能控制反应局部过热，反应温度易于控制，不会因温度过热造成反应生成其它副产物。
作为优选，所述非质子溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，非质子溶剂用量为每10g第二中间体加15ml至40ml的非质子性溶剂。
作为优选，所述溴化试剂选自NBS（N-溴代丁二酰亚胺）、三溴化磷、溴化钠中的一种。
本发明的有益效果是：
1、反应产物单一，仅有单溴代一种产物，不会产生二溴代的产物，分离纯化简单，适合于大规模生产。
2、与先氧化成羧酸，再还原取代的方法相比，本发明氧化成醛的方法，收率高，条件温和，所使用的氧化剂也是普通的非剧毒氧化剂。
3、本方法收率高，操作简单，环境污染小，易于工业化生产，经过HPLC检测，产品纯度可以达到98%。2-甲基-4-羧酸乙酯噻唑的转化率能达到95%至98%，2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑的收率能达到80%。
附图说明
图1 为2-羟甲基-4-羧酸乙酯噻唑的300M核磁氢谱，数据如下：1H NMR (CDCl3), δ = 8.16 (1H, s), 5.01 (2H, s), 4.42 (2H, m), 1.40 (3H, m)。
图2 为2-羟甲基-4-羧酸乙酯噻唑的高效液相谱图，图中保留时间为13.132分钟的峰即为2-羟甲基-4-羧酸乙酯噻唑的，其纯度为98.59%。
图3 为2-羟甲基-4-羧酸乙酯噻唑的质谱图，其分子量为187，图中的188的峰即为2-羟甲基-4-羧酸乙酯噻唑的[M+H]+峰。
图4为2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑的300M核磁氢谱，数据如下：1H NMR (CDCl3), δ = 8.25 (1H, s), 4.79 (2H, s), 4.42 (2H, m), 1.40 (3H, m).
图5为2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑的高效液相谱图，图中保留时间为6.308分钟的峰即为2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑，其纯度为98.65%。
图6为2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑的质谱图，其分子量251，图中的252的峰即为2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑的[M+H]+峰。
具体实施方式
下面通过具体实施例，并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
一种2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，所述的合成方法步骤如下：
（1）向质子性溶剂中加入原料2-甲基-4-羧酸乙酯噻唑，所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、甲酸或乙酸，所述质子性溶剂用量为每10g原料加20ml至80ml的质子性溶剂；加入氧化剂，所述氧化剂为二氧化锰、重铬酸钾或二氧化硒；原料与氧化剂的摩尔比为1:1-4，加热至60-120℃回流12-48h，滤除残渣，将滤液旋干除去溶剂，加入滤液0.5-2倍体积的乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，按顺序依次用水、饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤萃取液，无水硫酸钠干燥萃取液5-12h，过滤除去无水硫酸钠，再将萃取液减压浓缩去除溶剂得粗晶，粗晶用醇类溶剂（甲醇或乙醇）重结晶得第一中间体2-甲醛-4-羧酸乙酯噻唑；
（2）将第一中间体加入反应釜，加醇类溶剂（甲醇或乙醇），醇类溶剂的用量为每10g第一中间体加15ml至40ml的醇类溶剂；控制反应釜温度在0-30℃，加还原剂（还原剂选择硼氢化钠、钯碳/氢气、氰基硼氢化钠、硼氢化钾中的一种，还原剂分3-6次加入）混匀，第一中间体与还原剂的摩尔比为1:0.5-2，加还原剂后反应30min-2h，旋干，得第二中间体，直接进入下一步反应；
（3）将第二中间体溶于非质子溶剂，所述非质子溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，非质子溶剂用量为每10g第二中间体加15ml至40ml的非质子性溶剂；加入溴化试剂，溴化试剂选自NBS、三溴化磷、溴化钠中的一种，第二中间体与溴化试剂的摩尔比为1:0.3-1，反应10-20min，旋干，经硅胶柱层析，洗脱，洗脱液减压浓缩除去溶剂后得2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑。
硅胶柱层析具体参数为：硅胶用量为需层析分离物重量的15-20倍，洗脱液为石油醚与乙酸乙酯混合物，石油醚：乙酸乙酯=3:1-8:1的体积比，洗脱液用量为15至20个柱体积。
具体实施：
实施例1
856g 2-甲基-4-羧酸乙酯噻唑和1kg二氧化锰溶于3L甲酸中，加热至80℃回流24h，TLC（薄层色谱）确认原料反应完全，过滤，除二氧化锰残渣，旋干，加入等体积的乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层按顺序用500ml水，500ml饱和碳酸钠溶液，500ml饱和食盐水洗涤萃取液，无水硫酸钠干燥萃取液8h，过滤除去无水硫酸钠，再将萃取液减压浓缩去除溶剂得粗晶，粗晶用800ml乙醇重结晶得第一中间体2-甲醛-4-羧酸乙酯噻唑832g。将832g 2-甲醛-4-羧酸乙酯噻唑溶于1.5L甲醇中，分5次加入250g硼氢化钠，30分钟后TLC判断，原料反应完全，停止反应，旋干，即得黄色固体 2-羟甲基-4-羧酸乙酯噻唑712g（第二中间体），将712g 2-羟甲基-4-羧酸乙酯噻唑溶于1.5L 二氯甲烷中，加入380g三溴化磷，搅拌10分钟，TLC发现原料反应完全，加入甲醇淬灭过量的三溴化磷，旋干，经硅胶柱层析，洗脱，洗脱液减压浓缩除去溶剂后得2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑856g（总收率：68%）。
实施例2
856g 2-甲基-4-羧酸乙酯噻唑和1.5kg重铬酸钾溶于5L乙醇中，加热至80℃回流24h，TLC（薄层色谱）确认原料反应完全，过滤，除重铬酸钾残渣，旋干，加入等体积的乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层按顺序用500ml水，500ml饱和碳酸钠溶液，500ml饱和食盐水洗涤萃取液，无水硫酸钠干燥萃取液8h，过滤除去无水硫酸钠，再将萃取液减压浓缩去除溶剂得粗晶，粗晶用800ml乙醇重结晶得第一中间体2-甲醛-4-羧酸乙酯噻唑450g。将450g 2-甲醛-4-羧酸乙酯噻唑溶于1.5L甲醇中，分3次加入150g硼氢化钾，30分钟后TLC判断，原料反应完全，停止反应，旋干，即得黄色固体 2-羟甲基-4-羧酸乙酯噻唑430g（第二中间体），将430g 2-羟甲基-4-羧酸乙酯噻唑溶于1.5L 二氯甲烷中，加入400gNBS，搅拌10分钟，TLC发现原料反应完全，加入甲醇淬灭过量的三溴化磷，旋干，经硅胶柱层析，洗脱，洗脱液减压浓缩除去溶剂后得2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑517g（总收率：41%）。
实施例3
856g 2-甲基-4-羧酸乙酯噻唑和950kg二氧化硒溶于3L甲醇中，加热至80℃回流24h，TLC（薄层色谱）确认原料反应完全，过滤，除二氧化硒残渣，旋干，加入等体积的乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层按顺序用500ml水，500ml饱和碳酸钠溶液，500ml饱和食盐水洗涤萃取液，无水硫酸钠干燥萃取液8h，过滤除去无水硫酸钠，再将萃取液减压浓缩去除溶剂得粗晶，粗晶用800ml乙醇重结晶得第一中间体2-甲醛-4-羧酸乙酯噻唑890g。将890g 2-甲醛-4-羧酸乙酯噻唑溶于1.5L甲醇中，分5次加入280g硼氢化钾，30分钟后TLC判断，原料反应完全，停止反应，旋干，即得黄色固体 2-羟甲基-4-羧酸乙酯噻唑880g（第二中间体，测试数据见图1、图2、图3），将880g 2-羟甲基-4-羧酸乙酯噻唑溶于1.5L 二氯甲烷中，加入840gNBS，搅拌10分钟，TLC发现原料反应完全，旋干，经硅胶柱层析，洗脱，洗脱液减压浓缩除去溶剂后得2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑1.13g（测试数据见图4、图5、图6）（总收率：90%）。
三个实施例的产物纯度在98.65%左右。根据上述三个实施例来看，2-甲基-4-羧酸乙酯噻唑氧化成醛和还原成醇是关键步骤，对整体收率影响很大，具体来说，使用二氧化硒和硼氢化钾分别作为氧化剂和还原剂能够得到最大收率。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (5)
1.一种2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，其特征在于：所述的合成方法步骤如下：
（1）向质子性溶剂中加入原料2-甲基-4-羧酸乙酯噻唑，加入氧化剂，原料与氧化剂的摩尔比为1:1-4，加热至60-120℃回流12-48h，滤除残渣，将滤液旋干除去溶剂，加入滤液0.5-2倍体积的乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，按顺序依次用水、饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤萃取液，无水硫酸钠干燥萃取液5-12h，过滤除去无水硫酸钠，再将萃取液减压浓缩去除溶剂得粗晶，粗晶用醇类溶剂重结晶得第一中间体2-甲醛-4-羧酸乙酯噻唑；
（2）将第一中间体加入反应釜，加醇类溶剂，控制反应釜温度在0-30℃，加还原剂混匀，第一中间体与还原剂的摩尔比为1:0.5-2，加还原剂后反应30min-2h，旋干，得第二中间体，直接进入下一步反应；
（3）将第二中间体溶于非质子溶剂，加入溴化试剂，第二中间体与溴化试剂的摩尔比为1:0.3-1，反应10-20min，旋干，经硅胶柱层析，洗脱，洗脱液减压浓缩除去溶剂后得2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑；
所述质子性溶剂为甲醇，所述质子性溶剂用量为每10g原料加20ml至80ml的质子性溶剂；所述氧化剂为二氧化硒；所述还原剂为硼氢化钾；所述溴化试剂为NBS。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤（2）中醇类溶剂的用量为每10g第一中间体加15ml至40ml的醇类溶剂。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述还原剂分3-6次加入。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述非质子溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，非质子溶剂用量为每10g第二中间体加15ml至40ml的非质子性溶剂。
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