CN102276547A - 一种制备伊拉地平关键中间体4-甲酰基苯并呋杂的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种伊拉地平关键中间体4-甲酰基苯并呋杂的合成新方法。根据本发明，4-(二溴甲基)苯并呋杂在硝酸银水溶液、有机醇溶液的混合体系中反应，生成一种硝酸酯的中间体，中间体产物不用分离直接在酸性条件下很温和地水解得到4-甲酰基苯并呋杂。

Description

一种制备伊拉地平关键中间体4-甲酰基苯并呋杂的方法

技术领域

本发明涉及一种制备伊拉地平关键中间体4-甲酰基苯并呋杂的方法。伊拉地平临床上应用于治疗高血压疾病。 

背景技术

伊拉地平，也称依拉地平，易拉地平，其英文名称是isradipine，化学名称为4-(4-苯并呋杂基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基-1-甲基乙酯。其结构式如下： 

伊拉地平是一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，是由瑞士山道士(Sandoz)公司研发的，1989年由英国首次上市，最近美国、日本也相继批准生产。伊拉地平属于新一代的抗高血压产品，具有明显的降压作用和抗动脉粥样硬化作用，对血管的选择性高，能舒张外周血管、冠状血管和脑血管，使血压下降，伊拉地平生效较慢(2～4周)，持续时间较久，通过维持或恢复左心室内皮下的血流，防止局部缺血性损害，改善心绞痛及充血性心力衰竭病人的运动量，在治疗高血压的同时，对心脏的作用较小，对心脏有保护作用。长期应用耐受性更好，将成为高血压疾病的重要治疗药物。 

式1所示的4-甲酰基苯并呋杂是合成伊拉地平的关键中间体。 

式1 

在专利DD259400、WO2005023787、中国专利申请200810205014和中国专利申请20051025267公布了4-甲酰基苯并呋杂的合成方法。 

在专利DD259400中公布了在2，1，3-苯并呋杂的4位上直接引入甲醛基制备4-甲酰基苯并呋杂的方法。然而此方法涉及到了危险化合物丁基锂的使用，需要在隔绝空气的条件下-75℃的低温反应，条件苛刻，并且后处理繁杂，不适合工业化的生产。 

Gasco A.M等在European Journal of Medicinal Chemistry 1996年第31卷第1期公开了4-甲酰基苯并呋杂的一种制备方法。该文献使用4-甲基苯并呋杂为起始原料，使用N-溴代琥珀酸亚胺和过氧化二苯甲酰，将4位上的甲基溴化，然后水解得到4-羟基苯并呋杂， 使用二氧化锰进一步氧化得到4-甲酰基苯并呋杂。此方法中氧化步骤中需要高质量的活性二氧化锰，否则影响最终产物的质量和收率，而且这种常规制备方法步骤较长，总产率较低，不适合商业化生产。 

在中国专利申请200810205014(公开号CN101768153A)使用相似的方法制备4-甲酰基苯并呋杂。该专利公布了通过制备4-甲基苯并呋杂，然后对4-甲基苯并呋杂进行取代溴化，水解，使用二氧化锰对水解产物4-羟基苯并呋杂氧化制备4-甲酰基苯并呋杂。 

在专利WO2005023787中对氧化剂进行了改进，使用氯铬酸吡啶盐(PCC)氧化4-羟基苯并呋杂制备4-甲酰基苯并呋杂。这一方法的缺点是使用氯铬酸吡啶盐，容易对环境造成污染，是对环境不友好的制备方法。 

在中国专利申请20051025267(公开号CN18247233A)中，使用酸性物质在加热的情况下直接水解4-(二溴甲基)苯并呋杂得到4-甲酰基苯并呋杂。但是由于反应时间较长，容易对苯并呋杂造成破坏，产生副产物，影响目标产物的质量和产率。 

发明内容

本发明针对了现有技术的不足，提供了一种制备4-甲酰基苯并呋杂的新方法。该方法如下步骤：4-(二溴甲基)苯并呋杂在硝酸银水溶液，有机醇溶液体系中反应，生成硝酸酯的中间体，硝酸酯不用分离，直接在酸性条件下很温和地水解得到4-甲酰基苯并呋杂。 

本发明的制备方法可用流程图表示，详见说明书附图1。 

最终产物的结构经过¹HNMR，¹³CNMR验证。 

本发明与现有技术相比，优良效果如下： 

1、工艺更简单，反应中避免使用丁基锂，氯铬酸吡啶盐(PCC)这类危险或者是对环境容易造成污染的化合物，更适合工业化、商业化的生产。 

2、本发明中应用的工艺极大的缩短了反应时间，而且反应温度也更加温和，减少了副产物的产生，有效地提高产物的质量。 

3、本发明中硝酸银和4-(二溴甲基)苯并呋杂反应，利用生成溴化银沉淀的特点，很容易地取代溴基团生成硝酸酯，后者能够温和地水解成目标产物，提高了整个反应的产率。 

下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等)。 

起始原料4-(二溴甲基)苯并呋杂的制备参考了中国专利申请20051025267(公开号CN18247233A)，由4-甲基苯并呋杂溴化后得到。通过流程表示，详见说明书附图2。 

所有实施条例中，1H NMR，13C NMR用AVANCE 600型超导核磁共振波谱仪记录。高效液 相色谱为安捷伦高效液相色谱仪。 

具体实施方式1： 

在600ml乙醇中加入80.3g(0.275mol)4-(二溴甲基)苯并呋杂，187g硝酸银和90ml水配成的硝酸银溶液。此混合溶液加热至70℃，搅拌反应1小时，过滤，去掉生成的无机盐。将980ml20％的盐酸溶液加入到上述滤液中，搅拌30分钟后蒸馏去掉有机溶剂乙醇。剩余的水溶液加入1000ml水稀释后，用400ml×2二氯甲烷提取得到的产物。二氯甲烷溶液分别用100ml×2水，80ml15％碳酸氢钠溶液，100ml水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏去掉有机溶剂二氯甲烷，剩余固体用环己烷重结晶，得到目标产物32.1g，收率78.8％。所得到的产物经过高效液相色谱检测纯度为98.5％。 

¹H NMR(单位：PPM)9.98(1H，s)，8.01(1H，d)，7.90(1H，d)，7.59(1H，t)13C NMR(单位：PPM)117.26，119.41，127.75，128.49，144.97，145.65，149.00 

具体实施方式2： 

在600ml乙醇中加入80.3g(0.275mol)4-(二溴甲基)苯并呋杂，187g硝酸银和90ml水配成的硝酸银溶液。此混合溶液加热至70℃，反应1小时，过滤，去掉生成的无机盐。将1042ml的对甲苯磺酸加入到上述滤液中，搅拌30分钟后蒸馏去掉有机溶剂乙醇。剩余的水溶液加入1000ml水稀释，用400ml×2二氯甲烷提取得到的产物。二氯甲烷溶液分别用100ml×2水，80ml15％碳酸氢钠溶液，100ml水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏去掉有机溶剂二氯甲烷，剩余固体用环己烷重结晶，得到目标产物29.8g，收率73.1％ 

具体实施方式3： 

在800ml异丙醇中加入80.3g(0.275mol)4-(二溴甲基)苯并呋杂，187g硝酸银和90ml水配成的硝酸银溶液。此混合溶液加热至70℃，反应1小时，过滤，去掉生成的无机盐。将980ml20％的盐酸溶液加入到滤液中，搅拌30分钟后蒸馏去掉有机溶剂异丙醇。剩余的水溶液加入1000ml水稀释。用400ml×2二氯甲烷提取得到的产物。二氯甲烷溶液分别用100ml×2水，80ml15％碳酸氢钠溶液，100ml水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏去掉有机溶剂二氯甲烷，剩余固体用环己烷重结晶，得到产物26.6g，收率65.4％。 

具体实施方式4： 

在400ml甲醇中加入80.3g(0.275mol)4-(二溴甲基)苯并呋杂，187g硝酸银和90ml水配成的硝酸银溶液。此混合溶液加热至70℃，反应1小时，过滤，去掉生成的无机盐。将980ml20％的盐酸溶液加入到滤液中，搅拌30分钟后蒸馏去掉有机溶剂甲醇。剩余的水溶液加入1000ml水稀释。用400ml×2二氯甲烷提取得到的产物。二氯甲烷溶液分别用100ml×2水， 80ml15％碳酸氢钠溶液，100ml水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏去掉有机溶剂二氯甲烷，剩余固体用环己烷重结晶，得到产物30.6g，收率75.2％。 

附图说明：

图1是4-甲酰基苯并呋杂制备方法流程图 

图2是4-甲基苯并呋杂溴化流程图 

Claims (9)

1.一种制备伊拉地平关键中间体4-甲酰基苯并呋杂的方法，其特征在于4-(二溴甲基)苯并呋杂在硝酸银水溶液、有机醇混合体系中，在50～100℃温度下反应，生成硝酸酯中间体，得到的中间体产物不用分离直接在酸性条件下很温和的水解得到4-甲酰基苯并呋杂。

2.根据权利要求1所述，其特征在于硝酸银水溶液是指硝酸银的饱和水溶液和不饱和水溶液。

3.根据权利要求1所述，其特征在于有机醇是指乙醇、甲醇、异丙醇。

4.根据权利要求1所述，其特征在于硝酸酯中间体具有以下所述的结构：

5.根据权利要求1所述，其特征在于生成硝酸酯中间体的反应温度是在50～100℃。

6.根据权利要求5所述，其特征在于生成硝酸酯中间体的反应温度是在60～80℃。

7.根据权利要求1所述，其特征在于反应中硝酸银的摩尔数是4-(二溴甲基)苯并呋杂摩尔数的2～10倍。

8.根据权利要求7所述，其特征在于反应中硝酸银的摩尔数是4-(二溴甲基)苯并呋杂摩尔数的3～5倍。

9.根据权利要求1所述，其特征在于所使用的酸性条件是指盐酸、硫酸、乙酸、甲酸、对甲苯磺酸等酸性物质。

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