CN102498096A - 吲哚衍生物或其可药用盐 - Google Patents
吲哚衍生物或其可药用盐 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102498096A CN102498096A CN2010800417842A CN201080041784A CN102498096A CN 102498096 A CN102498096 A CN 102498096A CN 2010800417842 A CN2010800417842 A CN 2010800417842A CN 201080041784 A CN201080041784 A CN 201080041784A CN 102498096 A CN102498096 A CN 102498096A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- acceptable salt
- group
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 88
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 276
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 34
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 72
- -1 methoxyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical group [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 4
- 101150058615 Ptger1 gene Proteins 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 108
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 86
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 80
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 64
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 description 60
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 56
- 239000002585 base Substances 0.000 description 50
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 45
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 41
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 38
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 34
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 29
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 101000929803 Rattus norvegicus Acyl-CoA-binding protein Proteins 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 20
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 18
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 14
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 14
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 13
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NMMIHXMBOZYNET-UHFFFAOYSA-N Methyl picolinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=N1 NMMIHXMBOZYNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 239000002512 suppressor factor Substances 0.000 description 11
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 9
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 9
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 9
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 8
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 8
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 7
- BSMNRYCSBFHEMQ-KCJUWKMLSA-N (1r,5s)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1[C@]1(CNC2)[C@@H]2C1 BSMNRYCSBFHEMQ-KCJUWKMLSA-N 0.000 description 6
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 6
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 0 CCOC(C=C1C=C(C)*)=CCC1N Chemical compound CCOC(C=C1C=C(C)*)=CCC1N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 4
- TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N azanium;hydroxide;hydrochloride Chemical compound [NH4+].O.[Cl-] TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- HASGOCLZFTZSTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;hexane Chemical compound CCCCCC.C1CCCCC1 HASGOCLZFTZSTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- BSMNRYCSBFHEMQ-GZMMTYOYSA-N (1s,5r)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1[C@@]1(CNC2)[C@H]2C1 BSMNRYCSBFHEMQ-GZMMTYOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100007328 Cocos nucifera COS-1 gene Proteins 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 3
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100035842 Prostaglandin E2 receptor EP1 subtype Human genes 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 3
- 239000000951 adrenergic alpha-1 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- SRPXSILJHWNFMK-MEDUHNTESA-N dasotraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@H](C3=CC=CC=C32)N)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SRPXSILJHWNFMK-MEDUHNTESA-N 0.000 description 3
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 230000008676 import Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N sulprostone Chemical compound O[C@@H]1CC(=O)[C@H](C\C=C/CCCC(=O)NS(=O)(=O)C)[C@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC=C1 UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N 0.000 description 3
- 229960003400 sulprostone Drugs 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- AGEBJYJJWHBPJT-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylsulfonylmethane Chemical compound CS([O])(=O)=O AGEBJYJJWHBPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- PSFURMCBWJQCRX-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-4-phenylbut-3-en-2-one Chemical class C=1C=CC=CC=1C=C(C(=O)C)CC1=CC=CC=C1 PSFURMCBWJQCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVBUIHREGSKCRM-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(F)F)C=C1C=O XVBUIHREGSKCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYPHUGUKGMURE-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=O)=C1 XLYPHUGUKGMURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZAHXNNEQCZPGJ-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(OC)=O.COC(O)=O Chemical class CCCCOC(OC)=O.COC(O)=O DZAHXNNEQCZPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940094659 Dopamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101100136092 Drosophila melanogaster peng gene Proteins 0.000 description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 2
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710097690 Prostaglandin E2 receptor EP1 subtype Proteins 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003566 TRPV1 Human genes 0.000 description 2
- 101150016206 Trpv1 gene Proteins 0.000 description 2
- UCUZAMQZDAPBLO-UHFFFAOYSA-N [2-(aminomethyl)-4-chlorophenyl]carbamic acid Chemical compound NCC1=CC(Cl)=CC=C1NC(O)=O UCUZAMQZDAPBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 2
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- MVQBFZXBLLMXGS-UHFFFAOYSA-N chembl331220 Chemical compound C1=CC=C2C(N=NC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 MVQBFZXBLLMXGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N eszopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- XDOKFEJMEJKVGX-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC=N1 XDOKFEJMEJKVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Natural products O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical class C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- WVWZECQNFWFVFW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C WVWZECQNFWFVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWXHYNWAHPPMJH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(hydroxymethyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CSC(CO)=C1 CWXHYNWAHPPMJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJPCYWXDNLDHAT-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(chloromethyl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CCl)=N1 GJPCYWXDNLDHAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTRAEMILTFNZSM-UHFFFAOYSA-N methyl thiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CSC=1 ZTRAEMILTFNZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 2
- 229960003510 propiverine Drugs 0.000 description 2
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 2
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APUDBKTWDCXQJA-XQBPLPMBSA-N (1R)-4-[(2S,6R)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]-1-phenyl-1-pyridin-2-ylbutan-1-ol Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCC[C@](O)(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 APUDBKTWDCXQJA-XQBPLPMBSA-N 0.000 description 1
- WOULRINQDJQFMX-UHFFFAOYSA-N (2-phosphanylphenyl)methanamine Chemical class NCC1=CC=CC=C1P WOULRINQDJQFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- CGTZMJIMMUNLQD-STYNFMPRSA-N (2r)-2-[(r)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CGTZMJIMMUNLQD-STYNFMPRSA-N 0.000 description 1
- DBOGGOVKHSCMNB-OMRVPHBLSA-N (2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-n-[(2r)-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxo-1-(pyridin-4-ylmethylamino)pentan-2-yl]hexanamide Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC=1C=CN=CC=1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DBOGGOVKHSCMNB-OMRVPHBLSA-N 0.000 description 1
- XSOXUIXLUNBLJA-RNRVQEDPSA-N (2r)-6-[(2r)-2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H](O)CN[C@@H](CC=2C=C3OC[C@@H](OC3=CC=2)C(O)=O)C)=CC=CC(Cl)=C1 XSOXUIXLUNBLJA-RNRVQEDPSA-N 0.000 description 1
- JKMJQRRLCJXPOK-QWHCGFSZSA-N (2r,5s)-4-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2,5-dimethyl-n-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C([C@H](C)N(C[C@H]1C)C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)N1C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 JKMJQRRLCJXPOK-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- BHVJEDVPEXXDDP-LPCSYZHESA-N (2s)-1-(4-amino-2,3,5-trimethylphenoxy)-3-[4-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]phenyl]piperazin-1-yl]propan-2-ol;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CC1=C(N)C(C)=CC(OC[C@@H](O)CN2CCN(CC2)C=2C=CC(CC=3C=CC(F)=CC=3)=CC=2)=C1C BHVJEDVPEXXDDP-LPCSYZHESA-N 0.000 description 1
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 description 1
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- BDPDXFSIFWZPCE-PHOVXGMNSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-n-[(2s,3r)-1-[[(2s)-1-[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-[(n'-methylcarbamimidoyl)amino]-1-oxopentan-2-yl Chemical compound C([C@@H](C(=O)NNC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=NC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 BDPDXFSIFWZPCE-PHOVXGMNSA-N 0.000 description 1
- MWXWMWSUUYXMRA-GRKBUMBKSA-N (2s)-2-[[(2s,4r)-1-[(2r)-2-acetamido-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]-4-hydroxypyrrolidine-2-carbonyl]amino]-n-[(2s,3r)-1-[[(2s)-1-[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-[(n'-methylcarbamimidoyl)amino]-1-oxopentan-2-y Chemical compound C([C@@H](C(=O)NNC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=NC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(C[C@H](O)C1)C(=O)[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MWXWMWSUUYXMRA-GRKBUMBKSA-N 0.000 description 1
- PHOZOHFUXHPOCK-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-ethyl-8-methyl-1-thia-4,8-diazaspiro[4.5]decan-3-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC)SC11CCN(C)CC1 PHOZOHFUXHPOCK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEMSIVBBUBXMZ-JTQLQIEISA-N (2s)-n-[[2-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1-methyl-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1CC(=O)N(C)[C@@H]1C(=O)NCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1Cl BJEMSIVBBUBXMZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZIWFCOIGUNPHPM-HKUYNNGSSA-N (2s,3s)-n-[[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1CN[C@@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)NCCC1 ZIWFCOIGUNPHPM-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- RXWDEUWOJGGNHU-HXUWFJFHSA-N (3r)-1-[3-(5,6-dihydrodibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-ylidene)propyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(=O)O)CCCN1CCC=C1C2=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 RXWDEUWOJGGNHU-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- QZUCKCLSVBFSOS-INIZCTEOSA-N (3s)-3-(hydroxymethyl)-4-(5-methylpyridin-2-yl)-n-[6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-8-carboxamide Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1N1C(C=CC=C2C(=O)NC=3C=NC(OCC(F)(F)F)=CC=3)=C2OC[C@@H]1CO QZUCKCLSVBFSOS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- VCRGLZYPNNAVRP-JTQLQIEISA-N (4s)-4-amino-5-[(4,4-dimethylcyclohexyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC1(C)CCC(NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)CC1 VCRGLZYPNNAVRP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IJUMFEAYOMCXAQ-VWLOTQADSA-N (4s)-4-phenyl-3-[1-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]-1,4-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(CN2CCC(CC2)N2C(NC3=CC=CC=C3[C@@H]2C=2C=CC=CC=2)=O)=C1 IJUMFEAYOMCXAQ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- YCHYFHOSGQABSW-RTBURBONSA-N (6ar,10ar)-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(2-methyloctan-2-yl)-6a,7,10,10a-tetrahydrobenzo[c]chromene-9-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)=CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 YCHYFHOSGQABSW-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- JZQKKSLKJUAGIC-NSHDSACASA-N (S)-(-)-pindolol Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N (S)-MHD Chemical compound C1[C@H](O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-JTQLQIEISA-N (S)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MNUJXFRXXTZIIO-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[1-[2-(7-methoxy-2,2-dimethyl-4-oxo-3h-chromen-8-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-n-methylindole-6-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O=C1CC(C)(C)OC2=C1C=CC(OC)=C2CCN(CC1)CCC1N1C=CC2=CC=C(C(=O)NC)C=C21 MNUJXFRXXTZIIO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- HAZYXDWNLMGLIS-LHUXKHBRSA-N (e)-n-[(2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]-3-[2-piperidin-1-yl-4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C([C@H](CC1=2)O)C1=CC=CC=2NC(=O)\C=C\C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1N1CCCCC1 HAZYXDWNLMGLIS-LHUXKHBRSA-N 0.000 description 1
- QYXJWBDKQAIHJM-ZMPXXIOZSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-[(1s,2s)-2-[(dimethylamino)methyl]cyclopropyl]-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CN(C)C[C@H]1C[C@@H]1C1=CNC2=CC=C(C#N)C=C12 QYXJWBDKQAIHJM-ZMPXXIOZSA-N 0.000 description 1
- QPVRKFOKCKORDP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylcyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound CC1=CC(C)(O)CC=C1 QPVRKFOKCKORDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEQOLYDPQKHFTD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-diphenyloxolan-3-yl)-n,n-dimethylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1CCOC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FEQOLYDPQKHFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYILLRHXRVTRSH-GFCCVEGCSA-N 1-(2-bromophenyl)-3-[(3r)-1-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]pyrrolidin-3-yl]urea Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C[C@H](NC(=O)NC=2C(=CC=CC=2)Br)CC1 JYILLRHXRVTRSH-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- AMVCMSPVJGQNFF-UHFFFAOYSA-N 1-(5,5-diphenyloxolan-3-yl)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound C1C(CN(C)C)COC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AMVCMSPVJGQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMBXCGGQNSVESQ-UHFFFAOYSA-N 1-Hexanethiol Chemical compound CCCCCCS PMBXCGGQNSVESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYOYXJNGINZFET-GOSISDBHSA-N 1-[(1r)-5-tert-butyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-3-(1h-indazol-4-yl)urea Chemical compound N([C@H]1C2=CC=C(C=C2CC1)C(C)(C)C)C(=O)NC1=CC=CC2=C1C=NN2 TYOYXJNGINZFET-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- DJVJRXDBDBMWFD-JPKZNVRTSA-N 1-[(1s)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]cyclohexan-1-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C)CCN1C[C@@H](C1(O)CCCCC1)C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 DJVJRXDBDBMWFD-JPKZNVRTSA-N 0.000 description 1
- ZNDZJNVJUAKEQC-JTDSTZFVSA-N 1-[(1s)-2-[(3s,5r)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-1-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C[C@@H](C1(O)CCCCC1)C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 ZNDZJNVJUAKEQC-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- GJNXBNATEDXMAK-RXXWGPEVSA-N 1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[(2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl)amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-[bis(ethylami Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)C(CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-RXXWGPEVSA-N 0.000 description 1
- AIUJHENHBJHHMY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-adamantyl)ethyl]-1-pentyl-3-(3-pyridin-4-ylpropyl)urea Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CCN(CCCCC)C(=O)NCCCC1=CC=NC=C1 AIUJHENHBJHHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVSWWUWQVAQPJR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-4-(3-phenylpropyl)piperazine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN1CCN(CCCC=2C=CC=CC=2)CC1 UVSWWUWQVAQPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUAWRFBHRAFBM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-n-[4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-4-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CN=C1N1CC=C(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C(F)(F)F)CC1 SDUAWRFBHRAFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOMXMOCNKJTRQP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-3-(6-methoxypyridazin-3-yl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-3-methoxyurea Chemical compound C1=CC(NC(=O)NOC)=CC=C1C1=C(CN(C)C)C(C(=O)N(C=2N=NC(OC)=CC=2)C(=O)N2CC=3C(=CC=CC=3F)F)=C2S1 AOMXMOCNKJTRQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVVNZDGDKPTYHK-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-2-(3,3-dimethylbutan-2-yl)-3-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound CC(C)(C)C(C)N=C(NC#N)NC1=CC=NC=C1 IVVNZDGDKPTYHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKWCMGHWIOMRU-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methoxy-4-methyl-5-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(C)=C([N+]([O-])=O)C=C1F GCKWCMGHWIOMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SJGVXVZUSQLLJB-UHFFFAOYSA-N 1-isoquinolin-5-yl-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]urea Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CNC(=O)NC1=CC=CC2=CN=CC=C12 SJGVXVZUSQLLJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DSCFFEYYQKSRSV-UHFFFAOYSA-N 1L-O1-methyl-muco-inositol Natural products COC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O DSCFFEYYQKSRSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNTLXAUHLBBEKP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)-4-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(OCCC(C)(O)C)=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=NN1C1=CC=C(F)C(F)=C1 XNTLXAUHLBBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCPKXVSLLSEPDP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetylpiperazin-1-yl)-6-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(2-methylphenyl)-8,9-dihydro-7h-pyrimido[4,5-b][1,5]oxazocin-5-one Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(N=C1C=2C(=CC=CC=2)C)=NC2=C1C(=O)N(CC=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCO2 NCPKXVSLLSEPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 2-[2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- BAWMMJAUVBLLEE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 BAWMMJAUVBLLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJANMOWVUZBDQF-XMMPIXPASA-N 2-[3-[1-[(1r)-1,2-dihydroacenaphthylen-1-yl]piperidin-4-yl]-2-oxobenzimidazol-1-yl]-n-methylacetamide Chemical compound C1=CC([C@H](N2CCC(CC2)N2C3=CC=CC=C3N(C2=O)CC(=O)NC)C2)=C3C2=CC=CC3=C1 PJANMOWVUZBDQF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- HLKYSQGBIIIQJN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)benzimidazol-1-yl]phenyl]benzonitrile Chemical compound C1=NC2=CC(C(C)(O)C)=CC=C2N1C(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1C#N HLKYSQGBIIIQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLSODQWNKDAMMX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(2-chlorophenothiazin-10-yl)propyl]piperazin-1-yl]ethyl 4-aminobutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCOC(=O)CCCN)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 QLSODQWNKDAMMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(phenyl)amino]ethyl 5-(5,5-dimethyl-2-oxido-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(=O)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C=1P1(=O)OCC(C)(C)CO1 NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- ROSTYHNIIDIBEG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1Br ROSTYHNIIDIBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPXSDSBFGIEKR-UHFFFAOYSA-N 2-butan-2-yl-5-chloro-1h-indole Chemical class ClC1=CC=C2NC(C(C)CC)=CC2=C1 BFPXSDSBFGIEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- JGBUBSOKFSVXKS-LBPRGKRZSA-N 2-methylsulfonylethyl (2s)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoate Chemical compound C1=C([C@H](C)C(=O)OCCS(C)(=O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 JGBUBSOKFSVXKS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- RDSUQXZLKQBZSQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-5-(trifluoromethoxy)-1h-indole Chemical class C=1C2=CC(OC(F)(F)F)=CC=C2NC=1C1=CC=CC=C1 RDSUQXZLKQBZSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZXRQLIIMYJZDA-UETOGOEVSA-N 3-[(r)-[(2s,5r)-2,5-dimethyl-4-prop-2-enylpiperazin-1-yl]-(3-hydroxyphenyl)methyl]-n-(3-fluorophenyl)-n-methylbenzamide Chemical compound C[C@H]1CN(CC=C)[C@H](C)CN1[C@H](C=1C=C(C=CC=1)C(=O)N(C)C=1C=C(F)C=CC=1)C1=CC=CC(O)=C1 LZXRQLIIMYJZDA-UETOGOEVSA-N 0.000 description 1
- FMBWMNKYNXVKPK-GUXCAODWSA-N 3-[(s)-[(2s,5r)-2,5-dimethyl-4-prop-2-enylpiperazin-1-yl]-thiophen-3-ylmethyl]phenol Chemical compound C[C@H]1CN(CC=C)[C@H](C)CN1[C@@H](C=1C=C(O)C=CC=1)C1=CSC=C1 FMBWMNKYNXVKPK-GUXCAODWSA-N 0.000 description 1
- WDTAYDBPNYFWDR-WOJBJXKFSA-N 3-[4-[(3ar,9br)-9-methoxy-3,3a,4,9b-tetrahydro-1h-chromeno[3,4-c]pyrrol-2-yl]butyl]-8-phenyl-1h-pyrazino[1,2]thieno[3,4-b]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C([C@@H]1COC=2C=CC=C(C=2[C@@H]1C1)OC)N1CCCCN(C(C=1SC2=NC=3)=O)C(=O)NC=1C2=NC=3C1=CC=CC=C1 WDTAYDBPNYFWDR-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- FUQNVLVKZFXFNI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[4-[4-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl)butoxy]phenyl]piperidine-1-carbonyl]naphthalen-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1C(C)(C)CCCN1CCCCOC1=CC=C(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C3=CC=CC=C3C(CCC(O)=O)=CC=2)C=C1 FUQNVLVKZFXFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJOOHYLOKXAENV-AHWVRZQESA-N 3-fluoro-4-[4-methoxy-3-[[[(2s,3s)-2-phenylpiperidin-3-yl]amino]methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound C1([C@@H]2NCCC[C@@H]2NCC2=CC(=CC=C2OC)C=2C(=CC(=CC=2)C#N)F)=CC=CC=C1 BJOOHYLOKXAENV-AHWVRZQESA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- GTIKSQYSAKETQA-UHFFFAOYSA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl 4-(2-chloro-3-cyanophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC(C#N)=C1Cl GTIKSQYSAKETQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SAURKKOJWIFYSR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-piperazin-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidine;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.N1=C2SC(C)=CC2=C(C=2C(=CC=CC=2)F)N=C1N1CCNCC1 SAURKKOJWIFYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDEZTSHWEPQVBX-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)F)C=C1 NDEZTSHWEPQVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFRYYGVYCWYIDQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-n-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C(=CC=CN=2)C(F)(F)F)CC1 JFRYYGVYCWYIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- KYDURMHFWXCKMW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-n-propylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC2=C(N)C(C(=O)NCCC)=NN=C2C=1C1=C(F)C=CC=C1OC KYDURMHFWXCKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKCRIUNHEQSXFD-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]-2-propan-2-yl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pentanenitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 OKCRIUNHEQSXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFZMBHKIVDSNR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=NN(CCOC)C(CC)=C3N=2)C(OCC)=NC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 YPFZMBHKIVDSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHVLZYHEWIBDOU-GDLZYMKVSA-N 5-[4-[carbamoyl(hydroxy)amino]but-1-ynyl]-2-[2-[4-[(r)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(C#CCCN(O)C(=O)N)=CC=C1OCCN1CCN([C@H](C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 KHVLZYHEWIBDOU-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- YDNYCNYXBLYABE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-methylpropyl)-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2NC(CC(C)C)=CC2=C1 YDNYCNYXBLYABE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYRJXVNEZQLQKS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-propan-2-yl-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C(C)C)=CC2=C1 YYRJXVNEZQLQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- OZPFIJIOIVJZMN-SFHVURJKSA-N 6-[(7s)-7-hydroxy-5,6-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol-7-yl]-n-methylnaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)NC)=CC=C2C=C1[C@]1(O)C2=CN=CN2CC1 OZPFIJIOIVJZMN-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- YQYSVMKCMIUCHY-WJOKGBTCSA-N 6-methyl-n-[1-[[(2r)-1-[[1-(oxan-4-ylmethyl)piperidin-4-yl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]cyclopentyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C2=CC(C)=CC=C2C=C1C(=O)NC1(C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC2CCN(CC3CCOCC3)CC2)CCCC1 YQYSVMKCMIUCHY-WJOKGBTCSA-N 0.000 description 1
- 108010048200 6-methylbenzo(b)thiophene-2-carboxylic acid (1-(2-phenyl-((1-(tetrahydropyran-4-ylmethyl)piperidin-4-ylmethyl)carbamoyl)ethylcarbamoyl)cyclophenyl)amide Proteins 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N Allylestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- YKICUCLRZZQCKY-UHFFFAOYSA-N BC(B)=CC(C1)C(NCc2cccc(C(OC)=O)c2)=CC=C1OCC Chemical compound BC(B)=CC(C1)C(NCc2cccc(C(OC)=O)c2)=CC=C1OCC YKICUCLRZZQCKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N Brotizolam Chemical compound C1=2C=C(Br)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYQPQFDLFJTOHT-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)[SiH](C(C)C)C(C)C.[Cl] Chemical compound C(C)(C)[SiH](C(C)C)C(C)C.[Cl] GYQPQFDLFJTOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVQZVVJLIUXDPN-YTTGMZPUSA-N C([C@@](OCC1)(CCN2CCC(CC2)(C(=O)N(C)C)N2CCCCC2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C([C@@](OCC1)(CCN2CCC(CC2)(C(=O)N(C)C)N2CCCCC2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 RVQZVVJLIUXDPN-YTTGMZPUSA-N 0.000 description 1
- AOJSVIUOUUFXDM-UHFFFAOYSA-N COc1cc(Cl)c(N)cc1Br Chemical compound COc1cc(Cl)c(N)cc1Br AOJSVIUOUUFXDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003650 Calcium Assay Kit Methods 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- IPOBOOXFSRWSHL-UHFFFAOYSA-N Cibenzoline Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C=2C=CC=CC=2)CC1C1=NCCN1 IPOBOOXFSRWSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182818 D-methionine Natural products 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEAUOKZIVMZVQL-VWLOTQADSA-N Elagolix Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(N(C[C@H](NCCCC(O)=O)C=3C=CC=CC=3)C(=O)N(CC=3C(=CC=CC=3F)C(F)(F)F)C=2C)=O)=C1F HEAUOKZIVMZVQL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADKHWDNSKIILG-LJQANCHMSA-N Fc1ccc2OC3(CCC3)C[C@@H](NC(=O)Nc3cccc4cnccc34)c2c1 Chemical compound Fc1ccc2OC3(CCC3)C[C@@H](NC(=O)Nc3cccc4cnccc34)c2c1 JADKHWDNSKIILG-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N Flecainide Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(=O)NCC2NCCCC2)=C1 DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGTVWKLGGCQMBR-FLBATMFCSA-N Ganaxolone Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@](C)(O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 PGTVWKLGGCQMBR-FLBATMFCSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 101000807541 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 24 Proteins 0.000 description 1
- GFPVVDCPSJOIKM-UHFFFAOYSA-N IC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)O)CN Chemical compound IC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)O)CN GFPVVDCPSJOIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000188472 Ilex paraguariensis Species 0.000 description 1
- CBIAWPMZSFFRGN-UHFFFAOYSA-N Indiplon Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C(=O)C=2SC=CC=2)=C1 CBIAWPMZSFFRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMGWGDPZHXPFTC-HYBUGGRVSA-N Izonsteride Chemical compound CN([C@@H]1CCC2=C3)C(=O)CC[C@]1(C)C2=CC=C3SC(S1)=NC2=C1C=CC=C2CC VMGWGDPZHXPFTC-HYBUGGRVSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010092101 MEN 11420 Proteins 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N Mequitazine Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CC1C(CC2)CCN2C1 HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100096985 Mus musculus Strc gene Proteins 0.000 description 1
- FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N N-(3-methoxy-5-methyl-2-pyrazinyl)-2-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-pyridinesulfonamide Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(C=2OC=NN=2)C=C1 FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYNANJUKEMCYEQ-HIGHGGLBSA-N N-[(3aR,4R,5R,7R,7aS)-2-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,7-dimethyl-1,3-dioxo-3a,5,6,7a-tetrahydro-octahydro-1H-4,7-epoxyisoindol-5-yl]ethanesulfonamide Chemical compound O=C([C@H]1[C@@H](C2=O)[C@@]3(C)O[C@]1(C)C[C@H]3NS(=O)(=O)CC)N2C1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 HYNANJUKEMCYEQ-HIGHGGLBSA-N 0.000 description 1
- QQQIECGTIMUVDS-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-3,4-dimethoxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 QQQIECGTIMUVDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GSGVDKOCBKBMGG-UHFFFAOYSA-N N4,N6-dicyclopentyl-2-(methylthio)-5-nitropyrimidine-4,6-diamine Chemical compound O=N(=O)C=1C(NC2CCCC2)=NC(SC)=NC=1NC1CCCC1 GSGVDKOCBKBMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- HRRBJVNMSRJFHQ-UHFFFAOYSA-N Naftopidil Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(O)COC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1 HRRBJVNMSRJFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHAITNWJDOSRBU-RCSSWNHXSA-N Oc1ccc2CC3N(CC4CC4)CC[C@@]56C(Oc1c25)[C@@H](CC[C@@]36O)N7C(=O)c8ccccc8C7=O Chemical compound Oc1ccc2CC3N(CC4CC4)CC[C@@]56C(Oc1c25)[C@@H](CC[C@@]36O)N7C(=O)c8ccccc8C7=O DHAITNWJDOSRBU-RCSSWNHXSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- FCKLFGKATYPJPG-SSTBVEFVSA-N Oxendolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](CC)[C@H](O)[C@@]1(C)CC2 FCKLFGKATYPJPG-SSTBVEFVSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N Propantheline Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000184734 Pyrus japonica Species 0.000 description 1
- ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N Remifentanil Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010063499 Sigma Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049760 TAK-683 Proteins 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 102100037176 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 24 Human genes 0.000 description 1
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 229920006103 Verton® Polymers 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGAGHIIOCADQOV-CTNGQTDRSA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-(2-methylphenyl)carbamate Chemical compound CN([C@@H]1[C@@](C2=C3)(C)CCN1C)C2=CC=C3OC(=O)NC1=CC=CC=C1C JGAGHIIOCADQOV-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- DMEPDNFRHUGNPT-UHFFFAOYSA-N [5-(diethylamino)-2-methylpent-3-yn-2-yl] 2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OC(C)(C)C#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 DMEPDNFRHUGNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECNJKBEJKQAOH-UHFFFAOYSA-N [Na].FC(C(=O)O)F.[Cl] Chemical compound [Na].FC(C(=O)O)F.[Cl] PECNJKBEJKQAOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHIBWURJLGCHAY-UHFFFAOYSA-N [S].C1=CC=CC=C1 Chemical compound [S].C1=CC=CC=C1 AHIBWURJLGCHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N acamprosate Chemical compound CC(=O)NCCCS(O)(=O)=O AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004047 acamprosate Drugs 0.000 description 1
- 108700038429 acetyl-tyrosyl(46)-hydroxypropyl(47)-threonyl(49)-azaglycyl(51)-methylarginyl(53)-tryptophyl(54)- metastin (46-54) Proteins 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- OOUACICUAVTCEC-LZHWUUGESA-N aezs-108 Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)COC(=O)CCCC(=O)NCCCC[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 OOUACICUAVTCEC-LZHWUUGESA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- JTMITOKKUMVWRT-UHFFFAOYSA-N apricoxib Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=CC(C)=CN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 JTMITOKKUMVWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008049 apricoxib Drugs 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N armodafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([S@](=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- JHLHNYVMZCADTC-LOSJGSFVSA-N asimadoline Chemical compound C([C@@H](N(C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CC[C@H](O)C1 JHLHNYVMZCADTC-LOSJGSFVSA-N 0.000 description 1
- 229950002202 asimadoline Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- 229960002992 barnidipine Drugs 0.000 description 1
- VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N barnidipine Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- 229960004916 benidipine Drugs 0.000 description 1
- QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N benidipine Chemical compound C1([C@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CCC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N bepotastine Chemical compound C1CN(CCCC(=O)O)CCC1O[C@H](C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229960002071 bepotastine Drugs 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXRMYXBSBOVVBH-UHFFFAOYSA-N bethanechol chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(C)OC(N)=O XXRMYXBSBOVVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N bevantolol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003588 bevantolol Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004314 bilastine Drugs 0.000 description 1
- ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N bilastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1C(CC1)CCN1CCC1=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C1 ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003655 bromfenac Drugs 0.000 description 1
- ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N bromfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003051 brotizolam Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 1
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 1
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 1
- WUTYZMFRCNBCHQ-PSASIEDQSA-N cevimeline Chemical compound C1S[C@H](C)O[C@]21C(CC1)CCN1C2 WUTYZMFRCNBCHQ-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- 229960001314 cevimeline Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000006011 chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- RZWZDIVNLQZHGB-UHFFFAOYSA-N chloroform;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.ClC(Cl)Cl RZWZDIVNLQZHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004757 cibenzoline Drugs 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPNHMOZDMYNCPO-PDUMRIMRSA-N clascoterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 GPNHMOZDMYNCPO-PDUMRIMRSA-N 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- 229960003597 clevidipine Drugs 0.000 description 1
- KPBZROQVTHLCDU-GOSISDBHSA-N clevidipine Chemical compound CCCC(=O)OCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl KPBZROQVTHLCDU-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 210000001347 collecting kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- AEYKNXRPKMPNET-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid;hydrate Chemical compound O.OB(O)C1CC1 AEYKNXRPKMPNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N dapoxetine Chemical compound C1([C@H](CCOC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)N(C)C)=CC=CC=C1 USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960005217 dapoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N darusentan Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(O[C@H](C(O)=O)C(OC)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229950008833 darusentan Drugs 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 1
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- 229960002783 dexketoprofen Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N dexketoprofen Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N diazoxide Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C)=NS(=O)(=O)C2=C1 GDLBFKVLRPITMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N dronedarone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C12 ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002084 dronedarone Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 1
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003420 efletirizine Drugs 0.000 description 1
- 229950003102 efonidipine Drugs 0.000 description 1
- 229950004823 elagolix Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 1
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOWQTJXNFTWSCS-IAQYHMDHSA-N eptazocine Chemical compound C1N(C)CC[C@@]2(C)C3=CC(O)=CC=C3C[C@@H]1C2 ZOWQTJXNFTWSCS-IAQYHMDHSA-N 0.000 description 1
- 229950010920 eptazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004028 eslicarbazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001578 eszopiclone Drugs 0.000 description 1
- OPQRBXUBWHDHPQ-UHFFFAOYSA-N etazolate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2N(CC)N=CC2=C1NN=C(C)C OPQRBXUBWHDHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009329 etazolate Drugs 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVMPKHJUPNWMDZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-thiazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=CS1 MVMPKHJUPNWMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDZAMDXEQUMDBE-DQFHVVJASA-N ethyl 2-[4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-2,5-dimethylphenoxy]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C)C(OCC(=O)OCC)=CC(C)=C1CCN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 SDZAMDXEQUMDBE-DQFHVVJASA-N 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEZDPEGPNPRTOH-JSZWSAAYSA-N ethyl 4-[4-[[(2s)-2-hydroxy-3-[4-hydroxy-3-(methanesulfonamido)phenoxy]propyl]amino]cyclohexyl]benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C1CCC(NC[C@H](O)COC=2C=C(NS(C)(=O)=O)C(O)=CC=2)CC1 VEZDPEGPNPRTOH-JSZWSAAYSA-N 0.000 description 1
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCYLWUVDHLVGER-UHFFFAOYSA-N evt-201 Chemical compound O1C(CN(C)C)=NC(C2=C3N(C4=CC=CC(Cl)=C4C(=O)N(C)C3)C=N2)=N1 JCYLWUVDHLVGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N fasudil Chemical compound C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002435 fasudil Drugs 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002978 fesoterodine Drugs 0.000 description 1
- DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N fesoterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)OC(=O)C(C)C)=CC=CC=C1 DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004964 fiduxosin Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 229960000855 flavoxate Drugs 0.000 description 1
- SPIUTQOUKAMGCX-UHFFFAOYSA-N flavoxate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)OCCN1CCCCC1 SPIUTQOUKAMGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000449 flecainide Drugs 0.000 description 1
- 238000002637 fluid replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- 229950006567 ganaxolone Drugs 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- GTFUITFQDGVJSK-XGXHKTLJSA-N gestonorone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 GTFUITFQDGVJSK-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 229960001902 gestonorone Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- 231100000652 hormesis Toxicity 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005302 itopride Drugs 0.000 description 1
- 229950004319 izonsteride Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 description 1
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 description 1
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004294 lercanidipine Drugs 0.000 description 1
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJNUIEQATDYXJH-GSVOUGTGSA-N lesogaberan Chemical compound NC[C@@H](F)CP(O)=O LJNUIEQATDYXJH-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N levobupivacaine Chemical compound CCCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960004288 levobupivacaine Drugs 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- UAWXGRJVZSAUSZ-UHFFFAOYSA-N licofelone Chemical compound OC(=O)CC=1N2CC(C)(C)CC2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 UAWXGRJVZSAUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003488 licofelone Drugs 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPLONMMJNGTUAI-UHFFFAOYSA-M lithium;bromide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[Br-] IPLONMMJNGTUAI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950007692 lomerizine Drugs 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 108700003825 lysine(6)-doxorubicin LHRH Proteins 0.000 description 1
- 229960001039 macitentan Drugs 0.000 description 1
- JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N macitentan Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C=1C(NS(=O)(=O)NCCC)=NC=NC=1OCCOC1=NC=C(Br)C=N1 JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 description 1
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960005042 mequitazine Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CROQSEZSPUAIOV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(bromomethyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CSC(CBr)=C1 CROQSEZSPUAIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXZHCPKAFYDSBV-UHFFFAOYSA-N methyl 6-ethylpyridine-2-carboxylate Chemical compound CCC1=CC=CC(C(=O)OC)=N1 RXZHCPKAFYDSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLELGNPKRYURDV-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound O.CSC.OC(=O)C(F)(F)F CLELGNPKRYURDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- PTKSEFOSCHHMPD-UHFFFAOYSA-N midodrine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)CNC(=O)CN)=C1 PTKSEFOSCHHMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- PBAPPPCECJKMCM-IBGZPJMESA-N mirabegron Chemical compound S1C(N)=NC(CC(=O)NC=2C=CC(CCNC[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 PBAPPPCECJKMCM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002608 moracizine Drugs 0.000 description 1
- FUBVWMNBEHXPSU-UHFFFAOYSA-N moricizine Chemical compound C12=CC(NC(=O)OCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1C(=O)CCN1CCOCC1 FUBVWMNBEHXPSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- ALGHKWSXJUQNJJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-hydroxy-4-spiro[chromene-2,4'-piperidine]-4-ylbenzamide Chemical compound OC1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C(C1=CC=CC=C1O1)=CC11CCNCC1 ALGHKWSXJUQNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPIKUXLJQFYMSC-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-(5-hydroxyspiro[chromene-2,4'-piperidine]-4-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C(C1=C(O)C=CC=C1O1)=CC11CCNCC1 OPIKUXLJQFYMSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEXJLZMJVOTFOY-QEGDFHJFSA-N n,n-diethyl-4-[(s)-[(2s,5r)-4-[(3-fluorophenyl)methyl]-2,5-dimethylpiperazin-1-yl]-phenylmethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1[C@H](C=1C=CC=CC=1)N1[C@@H](C)CN(CC=2C=C(F)C=CC=2)[C@H](C)C1 KEXJLZMJVOTFOY-QEGDFHJFSA-N 0.000 description 1
- NANQRVOKMXDMNL-AWEZNQCLSA-N n,n-dimethyl-2-[3-[(1r)-1-pyridin-2-ylethyl]-1-benzothiophen-2-yl]ethanamine Chemical compound C1([C@@H](C=2C3=CC=CC=C3SC=2CCN(C)C)C)=CC=CC=N1 NANQRVOKMXDMNL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- HSQAARMBHJCUOK-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantylmethyl)-2-chloro-5-[3-(3-hydroxypropylamino)propyl]benzamide Chemical compound OCCCNCCCC1=CC=C(Cl)C(C(=O)NCC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 HSQAARMBHJCUOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYNHDZSSDUYHY-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1NC(=O)C1=C(S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C=CS1 IAYNHDZSSDUYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVQACHQOSXTOLH-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopropyl-7-fluoro-4-oxoquinazolin-3-yl)-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)NN1C(=O)C2=CC=C(F)C=C2N=C1C1CC1 QVQACHQOSXTOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTDHTARYCBHHPJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluoropyridin-4-yl)-3-methyl-n-propylindol-1-amine Chemical compound C1=C(C)C2=CC=CC=C2N1N(CCC)C1=CC=NC=C1F BTDHTARYCBHHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGNKXCEPARJDI-ZDUSSCGKSA-N n-[(1s)-1-(4-tert-butylphenyl)ethyl]-2-(6,7-difluorobenzimidazol-1-yl)acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)CN2C3=C(F)C(F)=CC=C3N=C2)C)=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 FPGNKXCEPARJDI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NGCNKEZHGRXHNL-WVWQGFTISA-N n-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]-2-[(1s,4s,7s,10s,13s,16s)-13-benzyl-16-(1h-indol-3-ylmethyl)-7-(2-methylpropyl)-3,6,9,12,15,18,20-heptaoxo-2,5,8,11,14,17,21-heptazabicyclo[8.8.4]docosan-4-yl]acetamide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H]2CC(=O)NC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC2=O)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O NGCNKEZHGRXHNL-WVWQGFTISA-N 0.000 description 1
- NXLUTEDAEFXMQR-BJKOFHAPSA-N n-[(2r,4s)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](C[C@H](CC2)NC(=O)C=2C3=CC=CC=C3N=CC=2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 NXLUTEDAEFXMQR-BJKOFHAPSA-N 0.000 description 1
- OIXSYJAHIPQFMO-RUZDIDTESA-N n-[(3r)-1-[(6-fluoronaphthalen-2-yl)methyl]pyrrolidin-3-yl]-2-[1-(6-methylpyridazine-3-carbonyl)piperidin-4-ylidene]acetamide Chemical compound N1=NC(C)=CC=C1C(=O)N(CC1)CCC1=CC(=O)N[C@H]1CN(CC=2C=C3C=CC(F)=CC3=CC=2)CC1 OIXSYJAHIPQFMO-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- BHCJHYIMNHXLOM-WVDRJWPYSA-N n-[(e,2r)-1-(3,4-dichlorophenyl)-5-oxo-5-[[(3r)-2-oxoazepan-3-yl]amino]pent-3-en-2-yl]-n-methyl-3,5-bis(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C([C@@H](N(C)C(=O)C=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)\C=C\C(=O)N[C@H]1C(NCCCC1)=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BHCJHYIMNHXLOM-WVDRJWPYSA-N 0.000 description 1
- VTANGSDRFFLTSQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-7-[3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]quinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(C=3C(=CC=CN=3)C(F)(F)F)=CC=C12 VTANGSDRFFLTSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUHZTEMPQQZPNB-MRXNPFEDSA-N n-[4-[6-[4-[(1r)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]pyrimidin-4-yl]oxy-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1([C@H](N2CCN(CC2)C=2N=CN=C(OC=3C=4N=C(NC(C)=O)SC=4C=CC=3)C=2)C)=CC=C(F)C=C1 QUHZTEMPQQZPNB-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- 229950005705 naftopidil Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 229950007573 neboglamine Drugs 0.000 description 1
- 229950001753 nerispirdine Drugs 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- 229950006827 oxendolone Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIUPRQPBWVEQJJ-UHFFFAOYSA-N pagoclone Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)CC(=O)CCC(C)C)=CC=C21 HIUPRQPBWVEQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002286 pagoclone Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- QYTBBBAHNIWFOD-NRFANRHFSA-N pavinetant Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(NS(C)(=O)=O)C=1C1=CC=CC=C1 QYTBBBAHNIWFOD-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- BCQTVJKBTWGHCX-UHFFFAOYSA-N pilsicainide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CC1(CCC2)N2CCC1 BCQTVJKBTWGHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010769 pilsicainide Drugs 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229950008066 pirmenol Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 229960002752 progabide Drugs 0.000 description 1
- IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N progabide Chemical compound C=1C(F)=CC=C(O)C=1C(=N/CCCC(=O)N)/C1=CC=C(Cl)C=C1 IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N 0.000 description 1
- 229960000697 propantheline Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- QPUVKSKJCNGSGT-UHFFFAOYSA-N propyl 2-[4-[2-(diethylamino)-2-oxoethoxy]-3-ethoxyphenyl]acetate Chemical compound CCCOC(=O)CC1=CC=C(OCC(=O)N(CC)CC)C(OCC)=C1 QPUVKSKJCNGSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- RCOBKSKAZMVBHT-TVQRCGJNSA-N radafaxine Chemical compound C[C@@H]1NC(C)(C)CO[C@@]1(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 RCOBKSKAZMVBHT-TVQRCGJNSA-N 0.000 description 1
- 229950010561 radafaxine Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 229950004238 relugolix Drugs 0.000 description 1
- 229960003394 remifentanil Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960003312 retigabine Drugs 0.000 description 1
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 1
- IQWCBYSUUOFOMF-QTLFRQQHSA-N sabcomeline Chemical compound C1CC2[C@@H](C(/C#N)=N/OC)CN1CC2 IQWCBYSUUOFOMF-QTLFRQQHSA-N 0.000 description 1
- 229950000425 sabcomeline Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N saredutant Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCC1(NC(C)=O)C1=CC=CC=C1 PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950004387 saredutant Drugs 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- XWAONOGAGZNUSF-UHFFFAOYSA-N siramesine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(CCCCN2CCC3(CC2)C2=CC=CC=C2CO3)=C1 XWAONOGAGZNUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009495 siramesine Drugs 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;dihydrate Chemical class O.O.[Na+].[Cl-] XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 description 1
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N 0.000 description 1
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-UHFFFAOYSA-N suprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229950000334 temiverine Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229950011372 teverelix Drugs 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- TWVUMMQUXMYOOH-UHFFFAOYSA-N tilisolol Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)C=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C2=C1 TWVUMMQUXMYOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008411 tilisolol Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N trospium Chemical compound [N+]12([C@@H]3CC[C@H]2C[C@H](C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N 0.000 description 1
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960000527 vernakalant Drugs 0.000 description 1
- VBHQKCBVWWUUKN-KZNAEPCWSA-N vernakalant Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCO[C@H]1[C@H](N2C[C@H](O)CC2)CCCC1 VBHQKCBVWWUUKN-KZNAEPCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003740 vilazodone Drugs 0.000 description 1
- SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940023159 xyzal Drugs 0.000 description 1
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229950003684 zibotentan Drugs 0.000 description 1
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 1
- 229960002811 ziconotide Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了具有EP1受体拮抗作用的本发明的化合物(I)或其可药用盐:其中A表示苯环等;Y1表示C1-6亚烷基;Y2表示单键等;R1表示氢原子、或C1-6烷基等;R2表示可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的5元芳族杂环、或可以具有取代基的6元芳族杂环等;R3表示卤素原子、或C1-6烷氧基等;R4表示氢原子等;和R5表示氢原子等。此外,本发明的化合物(I)可作为LUTS、特别是OABs的各种症状的治疗药或预防药。[化学式]
Description
技术领域
本发明涉及可用作药物的具有EP1受体拮抗作用的吲哚衍生物或其可药用盐,包括所述吲哚衍生物或其可药用盐的药物组合物,及其药学应用。
背景技术
随着老龄化社会和压力化社会的进展,罹患下泌尿道机能障碍(LUTD)的患者数有所增加。LUTD是用于蓄尿障碍和排尿困难的统称,且源于LUTD的这些症状是下尿道症状(LUTS)。LUTS之一是膀胱过度活动综合征(OABs)。在某些情况中,OABs通常可称为膀胱活动过度(OAB)。无论如何,它是一种被定义为“主要是尿意迫切且通常伴有尿频和夜间尿频的症状综合征。紧迫性尿失禁不是必须”的疾病。与OABs有关的症状妨碍一般的生活如工作、日常生活、精神活动等,并由此降低生活质量(QOL)。当前,用于治疗OABs的首选药物是抗胆碱能药。然而,使用抗胆碱能药还必须适当考虑抗毒蕈碱样作用,例如口渴和残余尿,因此抗胆碱能药并不总是对所有患者有效(参见,例如,非专利文献1)。在这种情况下,需要开发与抗胆碱能药具有不同机制的治疗药(参见,例如,非专利文献1)。
最近,在LUTS中,特别是在OABs中,尿道上皮的作用得到关注。对于LUTS,已经明确的是,在尿道上皮细胞中释放多种化学介质,它们通过膀胱感觉神经末梢的受体引起排尿反射。这其中,一种名为前列腺素E2(PGE2)的化学介质与尿道上皮中的传入神经(尤其是C纤维)中的前列腺素E受体1(EP1受体)结合,以增强排尿反射。另外,PGE2与存在于膀胱平滑肌中的EP1受体结合以使膀胱收缩。事实上,已经报道了EP1受体拮抗剂同时抑制PGE2引起的排尿反射的加强和传入神经活性的增加(参见,例如,非专利文献2和非专利文献3)。由此,有人提出PGE2经由EP1受体与膀胱平滑肌的收缩和膀胱感觉神经的增加相关。此外,据报导,EP1受体拮抗剂不增加残余尿的量,但是增加膀胱容量(参见,例如,非专利文献4)。
存在有PGE2受体的四个亚型,即,除了EP1之外还有EP2、EP3、和EP4。EP1受体,除了膀胱和尿道上皮之外,还存在于肺、骨骼肌、肾集合导管等(参见,例如,非专利文献2)。因此,可以预期,通过改变PGE2受体的亚型的选择性、药物的靶器官、或靶组织,可以开发用于所希望的疾病的治疗药。
公开了由通式(A)表示的化合物作为阿尔茨海默病的治疗药(参见,例如,专利文献1)。
[化学式1]
[其中A1表示-L-CO2H等,A2表示可具有取代基的苯基,A3和A4独立地表示氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基等,L表示-(CH2)n-(CH2)n-或-(CH2)nO(CH2)n-等,每个n独立地表示选自0到8的整数]。
然而,没有暗示或披露这些化合物具有EP1受体拮抗作用。
作为具有EP1受体拮抗作用的吲哚衍生物,公开了由化学结构式(B)(6-(6-氯-3-异丁基吲哚-1-基)吡啶-2-甲酸钠)表示的化合物及其类似物(参见,例如,非专利文献5)。
[化学式2]
然而,这些化合物在取代基的位置、类型等方面而言在化学结构式方面不同于本发明的化合物。
参考文献列表
专利文献
专利文献1:国际公报WO2006/041874
非专利文献
非专利文献1:Narihito Seki,“Folia Pharmacologia Japonica″,2007,Vol.129,p.368-373
非专利文献2:Xiaojun Wang等人,“Biomedical Research”,2008,Vol.29,p.105-111
非专利文献3:Masahito Kawatani,“PAIN RESEARCH”,2004,Vol.19,p.185-190
非专利文献4:Masanobu Maegawa,″The Journal of The JapanNeurogenic Bladder Society”,2008,Vol.19,p.169
非专利文献5:Adrian Hall等人,“Bioorganic&MedicinalChemistry Letters”,2008,p.2684-2690
发明内容
本发明要解决的问题
本发明提供具有EP1受体拮抗作用的化合物或其可药用盐,包括所述化合物或可药用盐的药物组合物,以及它们的药学应用。
解决问题的手段
本发明的发明人对具有EP1受体拮抗作用的化合物进行了广泛的研究,结果发现本发明的化合物(I)或其可药用盐表现出强力的EP1受体拮抗作用,从而完成了本发明。
也就是说,解决上述问题的手段如下所述。
[1]由通式(I)表示的化合物或其可药用盐:
[化学式3]
其中
A表示选自以下a)到h)的基团:
[化学式4]
W1和W2之一表示氮原子且另一个表示=CH-或氮原子;
W3表示氧原子或硫原子;
W4表示=CH-或氮原子;
X表示氢原子或卤素原子;
Y1表示C1-6亚烷基;
Y2表示单键或氧基-C1-6亚烷基;
R1表示氢原子、C1-6烷基、或C7-10芳烷基;
R2表示选自以下i)到n)的基团:
i)支链的C3-6烷基,
j)卤代-C1-6烷基,
k)C3-6环烷基,
l)苯基,其中苯环是未被取代的或被1到5个独立地选自以下的基团取代:卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基,
m)6元芳香杂环基,其中所述环是未被取代的或被1到4个独立地选自以下的基团取代:卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基,和
n)5元芳香杂环基,其中所述环是未被取代的或被1到3个独立地选自以下的基团取代:卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基;
R3表示卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、C1-6烷基硫烷基、C3-6环烷基、氰基、氨基、或硝基;
R4表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基;和
R5表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基;
条件是,带有(*)的键表示结合于Y1,和带有(**)的键表示结合于Y2。]。
[2](1)所述的化合物或其可药用盐,其中A是选自以下a)到d)的基团:
[化学式5]
[3](2)所述的化合物或其可药用盐,其中A是选自以下a)到c)的基团:
[化学式6]
[4](3)所述的化合物或其可药用盐,其中R2是选自以下a)到d)的基团:
a)支链的C3-6烷基,
b)C3-6环烷基,
c)苯基,和
d)5元芳香杂环基或6元芳香杂环基;
R4是氢原子或卤素原子;和
R5是氢原子。
[5](4)所述的化合物或其可药用盐,其中R1是氢原子。
[6](5)所述的化合物或其可药用盐,其中A是选自以下a)到e)的基团:
[化学式7]
Y1是亚甲基和Y2是单键。
[7](6)所述的化合物或其可药用盐,其中R3是C1-6烷氧基。
[8](7)所述的化合物或其可药用盐,其中R3是甲氧基。
[9](6)所述的化合物或其可药用盐,其中R3是卤素原子。
[10](9)所述的化合物或其可药用盐,其中R3是氟原子。
[11](6)所述的化合物或其可药用盐,其中R3是C1-6烷基。
[12](11)所述的化合物或其可药用盐,其中R3是甲基。
[13](6)所述的化合物或其可药用盐,其中R2是异丙基、异丁基、仲丁基或1-乙基丙基。
[14](6)所述的化合物或其可药用盐,其中R2是苯基或5元芳香杂环基。
[15](14)所述的化合物或其可药用盐,其中R2是苯基、3-噻吩基或3-呋喃基。
[16](2)所述的化合物或其可药用盐,其中A是下式所示的基团:
[化学式8]
[17](16)所述的化合物或其可药用盐,其中R1是氢原子。
[18](3)所述的化合物或其可药用盐,其中R2是选自以下a)到c)的基团:
[化学式9]
W5是氮原子或-CR8c=;
R6a、R6b、R6c、R6d和R6e各自独立地是选自以下的基团:氢原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、或氰基,条件是,全部的R6a、R6b、R6c、R6d和R6e不同时是氢原子;
R7a、R7b和R7c各自独立地是氢原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基,条件是,全部的R7a、R7b和R7c不同时是氢原子;和
R8a、R8b和R8c各自独立地是氢原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基,条件是,全部的R8a、R8b和R8c不同时是氢原子。
[19](18)所述的化合物或其可药用盐,其中R1是氢原子。
[20]药物组合物,其包括(1)到(19)中任一项所述的化合物或其可药用盐作为活性成分。
[21]EP1受体拮抗剂,其包括(1)到(19)中任一项所述的化合物或其可药用盐作为活性成分。
[22]下尿道症状的治疗药或预防药,其包括(1)到(19)中任一项所述的化合物或其可药用盐作为活性成分。
[23]预防或治疗下尿道症状的方法,包括给予有效量的(1)到(19)中任一项所述的化合物或其可药用盐。
[24](1)到(19)中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于预防或治疗下尿道症状的药物组合物中的应用。
发明效果
本发明的化合物(I)或其可药用盐在例如证实EP1受体拮抗作用的试验中表现出强力的EP1受体拮抗作用。因此,本发明的化合物(I)或其可药用盐,基于其EP1受体拮抗作用,可用作下尿道症状(LUTS),特别是膀胱过度活动综合征(OABs)等的治疗药或预防药。
实施本发明的实施方案
以下对说明书中使用的术语进行定义。
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。在X中,优选的是氟原子或氯原子。在R3中,优选的是氟原子或氯原子,且更优选的是氟原子。
“C1-6烷基”是指具有1到6个碳原子的烷基,其可以是支链的。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、正己基、异己基等。在R3中,优选的是甲基或乙基、且更优选的是甲基。
“支链C3-6烷基”是指具有3到6个碳原子的支链的烷基。其实例包括异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、异己基等。优选的是异丙基、异丁基、仲丁基或1-乙基丙基。更优选的是异丙基、仲丁基、或1-乙基丙基。进一步优选的是仲丁基。
“C1-6烷氧基”是指具有1到6个碳原子的烷氧基,其可以是支链的。其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。在R3中,优选的是甲氧基或乙氧基,且更优选的是甲氧基。
“卤代-C1-6烷基”是指被相同或不同的1到5个或6个卤素原子取代的C1-6烷基。其实例包括单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氟丙基、2-氟丙基、1-氟丙基、3,3-二氟丙基、2,2-二氟丙基、1,1-二氟丙基、1-氟丁基、1-氟戊基、1-氟己基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基-1-乙基等。优选的是单氟甲基、三氟甲基或2-氟乙基。
“卤代-C1-6烷氧基”是指被相同或不同的1到5个卤素原子取代的C1-6烷氧基。其实例包括单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氯乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、2-氟丙氧基、1-氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、1,1-二氟丙氧基、4-氟丁氧基、5-氟戊氧基、6-氟己氧基等。优选的是单氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
“羟基-C1-6烷基”是指被羟基取代的C1-6烷基。其实例包括羟基甲基、1-羟基乙基、1-羟基-1,1-二甲基甲基、2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-羟基丙基等。
“C1-6烷基硫烷基”是指由(C1-6烷基)-S-表示的基团。其实例包括甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙基硫烷基、丁基硫烷基、戊基硫烷基、己基硫烷基等。
“C3-6环烷基”是指具有3到6个碳原子的单环的饱和脂环烃基团。其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。在R2中,优选的是环丙基或环戊基。更优选的是环丙基。
“C7-10芳烷基”是指被芳基取代的、具有1到4个碳原子的烷基。其实例包括苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基等。
“5-元或6-元芳族杂环基”是指在环中包含1到4个选自氧原子、氮原子、和硫原子的杂原子的5-元或6-元环基团。其实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、1,2,4-三唑基、异噻唑基、异唑基、唑基、噻唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-二唑基等。优选的是5元芳香杂环基,且更优选的是2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基。进一步优选的是3-呋喃基或3-噻吩基。
“5-元芳族杂环基”是指在环中包含1到4个选自氧原子、氮原子、和硫原子的杂原子的5-元环基团。其实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、1,2,4-三唑基、异噻唑基、异唑基、唑基、噻唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-二唑基等。优选的是2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基。更优选的是3-呋喃基或3-噻吩基。
“6-元芳族杂环基”是指在环中包含1到4个氮原子的6-元环基团。其实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等。优选的是吡啶基,且更优选的是3-吡啶基。
“C1-6亚烷基”是指具有1到6个碳原子的二价的直链或分子链状的饱和烃链。其实例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-(CH2)3-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)2-、-(CH2)4-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-(CH2)5-、-CH(CH3)-(CH2)3-、-C(CH3)2CH2CH2-、-(CH2)6-、-C(CH3)2(CH2)3-等。
“C1-5亚烷基”是指具有1到5个碳原子的二价的直链或分子链状的饱和烃链。其实例包括-CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-、-(CH2)3-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-(CH2)4-、-(CH2)5-等。
“氧基-C1-6亚烷基”是指-O-CH2-、-O-(CH2)2-、-CH2-O-CH2-、-(CH2)2-O-、-O-CH(CH3)-、-CH(CH3)-O-、-O-(CH2)3-、-(CH2)3-O-、-O-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-CH2-O-、-O-C(CH3)2-、-C(CH3)2-O-、-O-(CH2)4-、-O-(CH2)5-或-O-(CH2)6-。优选的是-O-CH2-、-CH2-O-、-O-(CH2)2-、-O-CH(CH3)-、-O-CH(CH3)-CH2-或-O-C(CH3)2-。更优选的是-O-CH2-、-O-CH(CH3)-或-O-C(CH3)2-。
以下更详细地描述本发明。
在本发明的化合物(I)中存在有一个或多个不对称碳原子的情况中,本发明包括其中各个不对称碳原子为R构型或S构型的所有化合物,以及具有任何构型组合的化合物。另外,外消旋化合物、外消旋混合物、单独的对映异构体、以及非对映体混合物也被包括在本发明范围内。在本发明的化合物(I)中存在有几何异构现象的情况中,本发明包括所有的几何异构体。
如果需要,可以根据通常的方法将本发明的化合物(I)转化为其可药用盐。这种盐可以作为酸加成盐或与碱形成的盐存在。
酸加成盐的实例包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐,以及与有机酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、丁二酸、酒石酸、富马酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸、天门冬氨酸等的酸加成盐。
与碱形成的盐的实例包括与无机碱形成的盐如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等,以及与有机碱等如哌啶、吗啉、吡咯烷、精氨酸、赖氨酸等形成的盐等。
另外,本发明的化合物(I)或其可药用盐还包括水合物、和与可药用溶剂例如乙醇等形成的溶剂合物。
本发明中提及的“EP1受体拮抗作用”是指抑制前列腺素E2(PGE2)结合于前列腺素E受体1(EP1受体)的作用。
EP1受体拮抗作用使进入细胞的钙流入量减少并由此降低或抑制胞内的钙浓度。结果,EP1受体拮抗作用表现出平滑肌松弛作用、或感觉神经刺激的抑制等。特别地,EP1受体拮抗剂作用于膀胱、尿道上皮等,由此可作为LUTS、特别是OABs的症状等的治疗药或预防药。
此外,可以基于抑制通过PGE2对EP1受体的刺激作用引起的进入细胞的钙流入量的效力来评价EP1受体拮抗作用。可以根据JP2008-214224A中描述的“Pharmacological Test Examples”通过体外试验或体内试验来评价这种效力。
本发明的化合物(I)或其可药用盐的优选取代基的实例如下。
(I-1)A优选是苯环、吡啶环、呋喃环或噻唑环,且更优选的是苯环或吡啶环。
(I-2)Y1优选是亚甲基、-CH(CH3)-、或-C(CH3)2-,且更优选的是亚甲基。
(I-3)Y2优选是单键或-OCH2-,且更优选的是单键。
(I-4)R1优选是氢原子或C1-6烷基,且更优选的是氢原子。
(I-5)R2优选是异丙基、异丁基、仲丁基、1-乙基丙基、苯基、5元芳香杂环基、6元芳香杂环基、苯基(其中所述环被1到3个独立地选自以下的基团取代:卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基)、6元芳香杂环基(其中所述环被1到2个独立地选自以下的基团取代:卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基)、或5元芳香杂环基(其中所述环被1到2个独立地选自以下的基团取代:卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基)。更优选的是异丙基、仲丁基、苯基、3-呋喃基、3-噻吩基,或选自以下a)到d)的基团:
[化学式10]
(其中
R6a、R6b、R6c、R6d、和R6e各自是选自以下e)到g)的基团:
e)R6a、R6b、R6c、R6d、和R6e中的一个基团是卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基,且另外的四个基团是氢原子,
f)R6a、R6b、R6c、R6d、和R6e中的两个基团各自独立地是卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基,且另外的三个基团是氢原子,和
g)R6a、R6b、R6c、R6d、和R6e中的三个基团各自独立地是卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基,且另外的两个基团是氢原子;
R7a、R7b、和R7c各自是选自以下h)和i)的基团:
h)R7a、R7b、和R7c中的一个基团是卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基,且另外的两个基团是氢原子,和
i)R7a、R7b、和R7c中的两个基团各自独立地是卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基,且另一个是氢原子;
对于R8a和R8b,在w5是-CR8c=时,R8a、R8b、和R8c中的一个基团是卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基,另外的两个基团是氢原子,且在w5是氮原子时,R8a和R8b中的一个基团是卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基,且另一个基团是氢原子)。进一步优选的是3-呋喃基、3-噻吩基或苯基。
(I-6)R3优选是氟原子、氯原子、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基,更优选是氟原子、氯原子、甲基、甲氧基、乙氧基、或二氟甲氧基,进一步优选是氟原子或甲氧基,且特别优选甲氧基。
(I-7)R4优选是氢原子、氟原子或氯原子,且更优选的是氢原子。
本发明的化合物(I)或其可药用盐的一个优选实施方案是通过将(I-1)到(I-7)中所述的优选取代基组合形成的化合物。
实施方案1
本发明的优选实施方案如下:
A是以下:
[化学式11]
X是氢原子、氟原子或氯原子;
Y1是亚甲基;
Y2是单键或-O-CH2-;
R1是氢原子;
R2是苯基或5元芳香杂环基;
R3是氟原子、甲基、甲氧基或乙氧基;和
R4是氢原子、氟原子或氯原子。
包括在本实施方案内的具体化合物的实例包括以下化合物:
3-(5-甲氧基-2-苯基吲哚-1-基甲基)苯甲酸(实施例9-1)、3-(5-甲基-2-苯基吲哚-1-基甲基)苯甲酸(实施例9-13)、6-(5-甲氧基-2-苯基吲哚-1-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例9-21)、3-(5-甲氧基-2-噻吩-3-基吲哚-1-基甲基)苯甲酸(实施例9-25)、3-(2-呋喃-3-基-5-甲氧基吲哚-1-基甲基)苯甲酸(实施例9-32)、6-(5-甲氧基-2-噻吩-3-基吲哚-1-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例9-35)、3-(6-氟-5-甲氧基-2-苯基吲哚-1-基甲基)苯甲酸(实施例9-43)、2-氟-3-(5-甲氧基-2-苯基吲哚-1-基甲基)苯甲酸(实施例9-44)、6-(6-氯-5-甲氧基-2-苯基吲哚-1-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例25-9)、6-(5-甲氧基-6-甲基-2-苯基吲哚-1-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例25-16)、3-[2-(2-氟苯基)-5-甲氧基吲哚-1-基甲基]苯甲酸(实施例25-17)、3-[2-(3-氟苯基)-5-甲氧基吲哚-1-基甲基]苯甲酸(实施例25-18)、3-[2-(4-氟苯基)-5-甲氧基吲哚-1-基甲基]苯甲酸(实施例25-19)、6-[6-氯-2-(3-氟苯基)-5-甲氧基吲哚-1-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例25-23)、6-[6-氟-2-(2-氟苯基)-5-甲氧基吲哚-1-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例25-28)、6-[6-氟-2-(3-氟苯基)-5-甲氧基吲哚-1-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例25-29)、6-[6-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲氧基吲哚-1-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例25-31)、6-(6-氯-5-甲氧基-2-噻吩-3-基吲哚-1-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例25-34)、6-(6-氯-2-呋喃-3-基-5-甲氧基吲哚-1-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例25-37)、6-(5-甲氧基-6-甲基-2-噻吩-3-基吲哚-1-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例25-39)、6-[2-(2,5-二氟苯基)-5-甲氧基吲哚-1-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例25-41)。
实施方案2
本发明的另一个优选实施方案如下:
A是以下各式:
[化学式12]
X是氢原子、氟原子或氯原子;
Y1是亚甲基;
Y2是单键或-O-CH2-;
R1是氢原子;
R2是异丙基或仲丁基;
R3是氟原子、甲基、甲氧基或乙氧基;和
R4是氢原子、氟原子或氯原子.
包括在本实施方案内的具体化合物的实例包括以下化合物:
3-(2-异丙基-5-甲氧基吲哚-1-基甲基)苯甲酸(实施例9-15)、6-[6-氯-5-甲氧基-2-(1-甲基丙基)吲哚-1-基甲基]吡啶-2-甲酸(实施例25-44)。
实施方案3
本发明的另一个优选实施方案如下:
R1是C1-6烷基。
实施方案4
本发明的另一个优选实施方案如下:
A是以下各式:
[化学式13]
X是氢原子、氟原子或氯原子;
Y1是亚甲基;
Y2是单键或-O-CH2-;
R1是C1-6烷基;
R2是异丙基、仲丁基、苯基或5元芳香杂环基;
R3是氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或乙氧基;和
R4是氢原子、氟原子或氯原子。
实施方案5
本发明的另一个优选实施方案如下:
A是以下各式:
[化学式14]
X是氢原子、氟原子或氯原子;
Y1是亚甲基;
Y2是单键或-O-CH2-;
R1是氢原子;
R2是6元芳香杂环基;
R3是氟原子、甲基、甲氧基或乙氧基;和
R4是氢原子、氟原子或氯原子。
包括在本实施方案内的具体化合物的实例包括以下化合物:
3-(5-甲氧基-2-吡啶-3-基吲哚-1-基甲基)苯甲酸(实施例25-13)、6-(6-氟-5-甲氧基-2-吡啶-3-基吲哚-1-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例25-33)、6-(6-氯-5-甲氧基-2-吡啶-3-基吲哚-1-基甲基)吡啶-2-甲酸(实施例25-42)。
实施方案6
本发明的另一个优选实施方案如下:
A是以下各式:
[化学式15]
Y1是亚甲基;
Y2是单键;
R1是氢原子;
R2是苯基,其可以具有取代基、或5元芳香杂环基,其可以具有取代基;
R3是氟原子、甲基、甲氧基或乙氧基;和
R4是氢原子、氟原子、氯原子或甲基。
包括在本实施方案内的具体化合物的实例包括以下化合物:
5-[2-(3-氟苯基)-5-甲氧基吲哚-1-基甲基]呋喃-2-甲酸(实施例25-11)、5-[6-氯-5-甲氧基-2-苯基吲哚-1-基甲基]呋喃-2-甲酸(实施例25-26)、5-[5-甲氧基-6-甲基-2-苯基吲哚-1-基甲基]呋喃-2-甲酸(实施例25-36)、5-(6-氯-2-呋喃-3-基-5-甲氧基吲哚-1-基甲基)呋喃-2-甲酸(实施例25-38)。
本发明的化合物(I)的生产方法
本发明的化合物(I)或其可药用盐可以通过在以下路线1到3中所述的方法或与之相似的方法、或通过在其它文献中所述的方法或与之相似的方法来制备。
[A]化合物(Ia)到(Id)的合成
本发明的化合物(I)可以通过路线1或2中所示的方法作为化合物(Ia)到(Id)来制备。另外,在需要保护基时,可以根据通常的方法适当地进行引入和脱离的组合操作。
在本发明的化合物(I)中,其中R1是C1-6烷基或C7-10芳烷基的化合物(Ia)以及其中R1是氢原子的化合物(Ib)可以各自通过路线1中所示的方法或与之相似的方法制备,或者通过其它文献中描述的方法或与之相似的方法来制备。另外,在需要保护基时,可以根据通常的方法适当地进行引入和脱离的组合操作。
[化学式16]
路线1
(其中A、R2、R3、R4、R5、Y1和Y2具有与上述定义相同的含义;Ra是C1-6烷基或C7-10芳烷基;和L1表示氯原子、溴原子、碘原子、或甲磺酰基氧基等)。
步骤1-1
化合物(Ia)可以通过使化合物(1)与化合物(2)在溶剂中在碱的存在下反应制备。作为所使用的溶剂,可以列举N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基咪唑烷酮、四氢呋喃、其混合溶剂等。作为所使用的碱,可以列举氢化钠、叔丁醇钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等。反应温度通常是-20℃到溶剂回流温度,且反应时间随起始原料和所使用的溶剂、反应温度等而变化,但是通常是30分钟到3天。另外,本步骤可以在添加碘化钠、四正丁基溴化铵、四正丁基碘化铵等的情况下进行,如果需要的话。
此外,用于本步骤的化合物(2)可以商购得到。另外,可以根据在文献中描述的方法或与之相似的方法,通过使用相应醇作为起始原料并将羟基转化为氯原子、溴原子、碘原子、或甲磺酰基氧基等来获得化合物(2)。
步骤1-2
本发明的化合物(Ib)可以根据从酯基团到羧基的转化方法处理本发明的化合物(Ia)来制备。这种方法是本领域技术人员公知的,并可以使用在Greene&Wuts编辑的“Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis”,第四版,Wiley-Interscience,2006中描述的方法进行。
在本发明的化合物(I)中,化合物(Ic)和(Id),其中R2是苯基、5或6-元芳族杂环基、苯基(其中所述环被1到5个独立地选自以下的基团取代:卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基)、6元芳香杂环基(其中所述环被1到4个独立地选自以下的基团取代:卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基)、或5元芳香杂环基(其中所述环被1到3个独立地选自以下的基团取代:卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基),可以通过路线2中所示的方法或与之相似的方法制备,或者根据在其它文献中描述的方法或与之相似的方法制备。另外,在需要保护基时,可以根据通常的方法适当地进行引入和脱离的组合操作。
[化学式17]
(其中A、R3、R4、R5、Ra、Y1和Y2具有与上述定义相同的含义;Rb是苯基、5或6-元芳族杂环基、苯基(其中所述环被1到5个独立地选自以下的基团取代:卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基)、6元芳香杂环基(其中所述环被1到4个独立地选自以下的基团取代:卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基)、或5元芳香杂环基(其中所述环被1到3个独立地选自以下的基团取代:卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基);和Y3表示单键或C1-5亚烷基)。
步骤2-1
化合物(4)可以通过使化合物(3)与四溴化碳和三苯膦在溶剂中反应制备。作为所使用的溶剂,二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、四氢呋喃、其混合溶剂、等可以列举。反应温度通常是从-20℃到溶剂回流温度,且反应时间随起始原料和所使用的溶剂、反应温度等而变化,但是通常是30分钟到3天。此外,用于本步骤的化合物(3)可以商购得到或者可以根据在其它文献中描述的方法或与之相似的方法制备。
步骤2-2
化合物(5)可以通过使用还原剂将化合物(4)的硝基还原来制备。作为硝基的还原方法,可以列举例如在溶剂中使用铁、锌、或氯化锡(II)二水合物等作为还原剂的方法。作为所使用的溶剂,可以列举甲醇、乙醇、乙酸、水、其混合溶剂等。反应温度通常是从-20℃到溶剂回流温度,且反应时间随起始原料和所使用的溶剂、反应温度等而变化,但是通常是30分钟到3天。
步骤2-3
化合物(7)可以通过使用化合物(5)和化合物(6)进行还原胺化反应来制备。作为所使用的溶剂,四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醇、其混合溶剂等可以列举。作为使用的还原剂,可以列举三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等。反应温度通常是从-20℃到溶剂回流温度,且反应时间随起始原料和所使用的溶剂、反应温度等而变化,但是通常是30分钟到3天。此外,用于本步骤的化合物(6)可以商购得到或者可以根据在其它文献中描述的方法或与之相似的方法制备。
步骤2-4
本发明的化合物(Ic)可以通过使化合物(7)与化合物(8)在溶剂中在钯催化剂和碱的存在下反应来制备。作为所使用的溶剂,可以列举甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、水、其混合溶剂等。作为使用的钯催化剂,可以列举乙酸钯(II)、双(三苯膦)二氯化钯(II)、四(三苯膦)钯(0)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)等。作为所使用的碱,可以列举磷酸钾、一水磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、碳酸钠等。反应温度通常是从室温到溶剂回流温度,且反应时间随起始原料和所使用的溶剂、反应温度等而变化,但是通常是30分钟到3天。另外,本步骤可以在添加配体如2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基联苯、双(二苯基膦)二茂铁等的情况下进行,如果需要的话。此外,用于本步骤的化合物(8)可以商购得到或者可以根据在其它文献中描述的方法或与之相似的方法制备。
步骤2-5
本发明的化合物(Id)可以通过根据步骤1-2的方法处理本发明的化合物(Ic)来制备。
[B]化合物(1)的合成
化合物(1)可以商购得到,或者可以通过以下路线3中描述的方法或与之相似的方法,或在其它文献中描述的方法或与之相似的方法。另外,在需要保护基时,可以根据通常的方法适当地进行引入和脱离的组合操作。
[化学式18]
路线3
(其中R2、R3、R4和R5具有与上述定义相同的含义)
步骤3-1
化合物(11)可以如下制备:在溶剂中使用烷基锂等将化合物(9)锂化,然后使化合物(10)与之反应。作为所使用的溶剂,可以列举四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧杂环己烷、其混合溶剂等。作为所使用的烷基锂,可以列举正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等,且优选的是仲丁基锂。反应温度通常是从-78℃到溶剂回流温度,且反应时间随起始原料和所使用的溶剂、反应温度等而变化,但是通常是30分钟到1天。此外,用于本步骤的化合物(9)和化合物(10)可以商购得到或者可以根据在其它文献中描述的方法或与之相似的方法制备。
步骤3-2
化合物(1)可以如下制备:在溶剂中用酸处理化合物(11)。作为所使用的溶剂,可以列举二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、其混合溶剂等。作为要使用的酸,可以列举三氟乙酸、甲烷磺酸、浓盐酸、浓硫酸等。反应温度通常是从-78℃到溶剂回流温度,且反应时间随起始原料和所使用的溶剂、反应温度等而变化,但是通常是30分钟到3天。
步骤3-3
化合物(13)可以如下制备:在溶剂中使用烷基锂等将化合物(9)锂化,然后使化合物(12)与之反应。作为所使用的溶剂,可以列举四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧杂环己烷、其混合溶剂等。作为所使用的烷基锂,可以列举正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等,且锂优选的是仲丁基。反应温度通常是从-78℃到溶剂回流温度,且反应时间随起始原料和所使用的溶剂、反应温度等而变化,但是通常是30分钟到1天。此外,用于本步骤的化合物(12)可以商购得到或者可以根据在其它文献中描述的方法或与之相似的方法制备。
步骤3-4
化合物(14)可以如下制备:在酸性条件下处理化合物(13)。这个反应是本领域技术人员公知的且可以使用在Greene&Wuts编辑的“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”,第四版,Wiley-Interscience,2006中描述的方法进行。
步骤3-5
化合物(1)可以如下制备:在钯催化剂、氧化剂和碱的存在下在溶剂中将化合物(14)氧化。作为所使用的溶剂,可以列举N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、其混合溶剂等。作为所使用的钯催化剂,可以列举例如四(三苯膦)钯(0)。作为所使用的氧化剂,可以列举例如溴化作为所使用的碱,可以列举碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等。反应温度通常是从室温到溶剂回流温度,且反应时间随起始原料和所使用的溶剂、反应温度等而变化,但是通常是30分钟到3天。
如上所示的这些路线是用于制备本发明的化合物(I)或合成中间体的方法的例证。可以对这些路线进行修改以得到本领域的技术人员容易理解的路线。
此外,在根据官能团的种类需要保护基的情况中,可以根据通常的方法适当地进行引入和脱离的组合操作。保护基的类型、引入、和脱离可以参考在例如Theodra W.Greene&Peter G.M.Wuts编辑的“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”,第四版,Wiley-Interscience,2006中描述的方法。
用于制备本发明的化合物(I)或其可药用盐的中间体可以根据需要通过溶剂提取、结晶/重结晶、色谱法、制备性高效液相色谱法等来分离/纯化,所述分离/纯化方法都是本领域技术人员公知的分离/纯化手段。
包括本发明的化合物(I)或其可药用盐的药物组合物
根据用途,包括本发明的化合物(I)或其可药用盐作为活性成分的药物组合物以多种剂型使用。剂型的实例包括经口或非肠道给药的粉剂、颗粒剂、微粒剂、干糖浆剂、片剂、胶囊、注射剂、液剂、软膏剂、栓剂、贴剂、舌下剂等。
这些药物组合物可以根据剂型通过公知的方法适当地与药物添加剂混合或用药物添加剂稀释/溶解来制备,所述药物添加剂例如是赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、张度剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、增溶助剂等。另外,在与除EP1受体拮抗剂以外的药物联合使用时,可以通过如上所述同时或分别配制各活性成分来制备药物组合物。
本发明的化合物(I)或其可药用盐的药学应用
本发明的化合物(I)或其可药用盐在用于证实EP1受体拮抗作用的试验中表现出强力的EP1受体拮抗作用。因此,本发明的化合物(I)可以抑制或降低胞内的钙浓度。因此,包括本发明的化合物(I)或其可药用盐作为活性成分的药物组合物可作为用于治疗或预防由PGE2刺激导致EP1受体活化所引起的疾病或症状的药物。
另外,由PGE2刺激导致的EP1受体活化所引起的疾病的实例包括下尿道症状(LUTS)、炎性疾病、疼痛性疾病、骨质疏松症、癌症等。优选将包括本发明的化合物(I)或其可药用盐作为活性成分的药物组合物作为用于治疗或预防LUTS、炎性疾病、或疼痛性疾病的药物。更优选的疾病是LUTS。
引起下尿道症状的疾病的实例包括膀胱活动过度(OAB)、良性前列腺增生(BPH)、膀胱炎如间质性膀胱炎等、前列腺炎等。
“下尿道症状”是指蓄尿症状、排尿症状、或排尿后症状等。优选将本发明的化合物(I)或其可药用盐用于治疗或预防蓄尿症状。
“蓄尿症状”的实例包括尿意迫切感、日间尿频、夜间尿频、尿失禁(压力性尿失禁、紧迫性尿失禁、混合性尿失禁、遗尿、夜间遗尿、持续性尿失禁等)、和膀胱感觉(膀胱感觉亢进、膀胱感觉低下、膀胱感觉缺乏、非特异性的膀胱感觉等)。本发明的化合物(I)或其可药用盐优选用于治疗或预防尿意迫切感、日间尿频、夜间尿频、紧迫性尿失禁、混合性尿失禁、遗尿、夜间遗尿、膀胱感觉亢进、或非特异性的膀胱感觉。更优选的是尿意迫切感、日间尿频、夜间尿频、紧迫性尿失禁、或膀胱感觉亢进。另外,本发明的化合物(I)或其可药用盐特别优选用于治疗或预防OABs。
本发明的化合物(I)或其可药用盐的联合或混合物
本发明的化合物(I)或其可药用盐可以适当地与至少一种除EP1受体拮抗剂以外的药物联合使用。
可以与本发明的化合物(I)或其可药用盐联合使用的药物的实例包括与EP1受体拮抗剂具有不同作用机制的用于治疗膀胱活动过度(OAB)、良性前列腺增生(BPH)、膀胱炎如间质性膀胱炎等、前列腺炎等的药物。所述药物的实例包括抗胆碱能药、α1拮抗剂、β激动剂、5α-还原酶抑制剂、PDE抑制剂、乙酰化胆碱脂酶抑制剂、抗雄性激素、孕酮类激素、LH-RH类似物、神经激肽抑制剂、抗利尿剂、钙通道阻断剂、平滑肌直接激动剂、三环类抗抑郁药、钾通道调节药、钠通道阻断剂、H1阻断剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、GABA激动剂、TRPV1调节剂、内皮肽拮抗剂、5-HT1A拮抗剂、α1激动剂、鸦片样物质激动剂、P2X拮抗剂、COX抑制剂、σ激动剂、毒蕈碱激动剂等。优选的是抗胆碱能药、α1拮抗剂、β激动剂、5α-还原酶抑制剂、PDE抑制剂、孕酮类激素、抗利尿剂、平滑肌直接激动剂、或三环类抗抑郁药。
此外,用于联合的药物的具体实例如下所示,但是本发明不限于此。另外,具体化合物的实例包括其游离形式以及其它可药用盐。
“抗胆碱能药”的实例包括奥昔布宁、丙哌维林、索非那新、托特罗定、咪达那新、泰咪拜啉(temiberin)、达非那新、非索罗定、曲司铵、普鲁本辛等。
“α1拮抗剂”的实例包括乌拉地尔、萘哌地尔、坦洛新、西罗多辛、哌唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪、多沙唑嗪、CR-2991、非度索嗪等。
“β激动剂”的实例包括YM-178、KUC-7483、KRP-204、SM-350300、TRK-380、阿米贝隆、克伦特罗、SAR-150640、索拉贝容等。
“5α-还原酶抑制剂”的实例包括度他雄胺、TF-505、非那雄胺、艾宗特来等。
“PDE抑制剂”的实例包括他达拉非、伐地那非、西地那非、阿伐那非、UK-369003、T-0156、AKP-002、依他唑酯等。
“乙酰胆碱酯酶抑制剂”的实例包括溴地斯的明、多奈哌齐、Z-338、利凡斯的明、更斯的明、BGC-20-1259、加兰他敏、伊托必利、NP-61、SPH-1286、妥尔色兰(tolserine)、ZT-1等。
“抗雄性激素”的实例包括孕诺酮、奥生多龙、比卡鲁胺、BMS-641988、CB-03-01、CH-4892789、氟他胺、MDV-3100、尼鲁米特、TAK-700、YM-580等。
“孕酮类激素”的实例包括氯地孕酮、烯丙雌醇等。
“LH-RH类似物”的实例包括AEZS-108、布舍瑞林、地洛瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、促黄体素、那法瑞林、曲普瑞林、AEZS-019、西曲瑞克、地加瑞克、艾拉利克(elagolix)、加尼瑞克、奥扎瑞克、PTD-634、TAK-385、替维瑞克、TAK-448、TAK-683等。
“神经激肽抑制剂”的实例包括KRP-103、阿瑞匹坦、AV-608、卡索匹坦、CP-122721、DNK-333、福沙吡坦、LY-686017、奈妥吡坦、阿瑞匹坦、罗拉匹坦、TA-5538、T-2328、维替吡坦、AZD-2624、Z-501、1144814、MEN-15596、MEN-11420、SAR-102779、SAR-102279、沙瑞度坦、SSR-241586等。
“抗利尿剂”的实例包括去氨加压素、VA-106483等。
“钙通道阻断剂”的实例包括氨氯地平、西尼地平、丙哌维林、替米维林、PD-299685、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、贝凡洛尔、氯维地平、CYC-381、地尔硫卓、依福地平、法舒地尔、非洛地平、加巴喷丁、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、洛美利嗪、马尼地平、MEM-1003、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、SB-751689、维拉帕米、YM-58483、齐考诺肽等。
“平滑肌直接激动剂”的实例包括黄酮哌酯等。
“三环类抗抑郁药”的实例包括丙米嗪、氯米帕明、阿米替林等。
“钾通道调节剂”的实例包括尼可地尔、NIP-141、NS-4591、NS-1643、安多司特、二氮嗪、ICA-105665、米诺地尔、吡那地尔、替利洛尔、VRX-698等。
“钠通道阻断剂”的实例包括苄普地尔、决奈达隆、普罗帕酮、沙芬酰胺、SUN-N8075、SMP-986、1014802、552-02、A-803467、布瓦西坦、西苯唑啉、艾司利卡西平、F-15845、氟卡尼、磷苯妥英、拉科酰胺、拉莫三嗪、左布比卡因、M-58373、美西律、莫雷西嗪、耐利皮啶(nerispirdine)、NW-3509、奥卡西平、吡西卡尼、吡美诺、普罗帕酮、NW-1029、罗哌卡因、维那卡兰(Vernakalant)等。
“H1阻断剂”的实例包括阿伐斯汀、阿卡他定、苯磺贝他斯汀、比拉斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、依巴斯汀、乙氟利嗪、依匹斯汀、非索非那定、GSK-835726、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、美喹他嗪、咪唑斯汀、NBI-75043、ReN-1869、特非那定、UCB-35440、瓦皮他嗪(vapitazine)、YM-344484、苯海拉明、氯苯那敏等。
“5-羟色胺再摄取抑制剂”的实例包括UCB-46331、424887、AD-337、BGC-20-1259、BMS-505130、西酞普兰、达泊西汀、去甲文拉法辛、DOV-102677、DOV-216303、DOV-21947、度洛西汀、依地普仑、F-2695、F-98214-TA、氟西汀、氟伏沙明、IDN-5491、米那普仑、米那卜林、NS-2359、NSD-644、帕罗西汀、PF-184298、SD-726、SEP-225289、SEP-227162、SEP-228425、SEP-228432、舍曲林、西布曲明、特索芬辛、曲马多、曲唑酮、UCB-46331、文拉法辛、维拉佐酮、WAY-426、WF-516等。
“去甲肾上腺素再摄取抑制剂”的实例包括AD-337、去甲文拉法辛、DOV-102677、DOV-216303、DOV-21947、度洛西汀、F-2695、F-98214-TA、米那普仑、NS-2359、NSD-644、PF-184298、SD-726、SEP-225289、SEP-227162、SEP-228425、SEP-228432、西布曲明、特索芬辛、曲马多、文拉法辛、安非他酮、拉达法辛(radafaxine)、阿托西汀、DDP-225、LY-2216684、尼波拉明(neboglamine)、NRI-193、瑞波西汀、他喷他多、WAY-256805、WAY-260022等。
“多巴胺再摄取抑制剂”的实例包括DOV-102677、DOV-216303、DOV-21947、IDN-5491、NS-2359、NSD-644、SEP-225289、SEP-228425、SEP-228432、西布曲明、特索芬辛、曲马多、巴拉芬辛、安非他酮、NS-27100、拉达法辛、沙芬酰胺等。
“GABA激动剂”的实例包括瑞替加滨、艾司佐匹克隆、印地普隆、帕戈隆、SEP-225441、阿坎酸、巴氯芬、AZD-7325、BL-1020、溴替唑仑、DP-VPA、普罗加比、丙泊酚、托吡酯、佐匹克隆、EVT-201、AZD-3043、加奈索酮、NS-11394、阿巴氯芬、AZD-3355、GS-39783、ADX-71441、ADX-71943等。
“TRPV1调节剂”的实例包括辣椒素、树胶脂毒素、DE-096、GRC-6211、AMG-8562、JTS-653、SB-705498、A-425619、A-784168、ABT-102、AMG-628、AZD-1386、JNJ-17203212、NGD-8243、PF-3864086、SAR-115740、SB-782443等。
“内皮肽拮抗剂”的实例包括SB-234551、ACT-064992、安贝生坦、阿曲生坦、波生坦、克拉生坦、达卢生坦、泛多生坦、S-0139、TA-0201、TBC-3711、zibotentan、BMS-509701、PS-433540等。
“5-HT1A拮抗剂”的实例包括埃斯平朵拉(espindolol)、乐考唑坦、鲁拉西酮、E-2110、REC-0206、SB-649915、WAY-426、WF-516等。
“α1激动剂”的实例包括CM-2236、阿莫达非尼、米多君、莫达非尼等。
“鸦片样物质激动剂”的实例包括吗啡、TRK-130、DPI-125、DPI-3290、芬太尼、LIF-301、洛哌丁胺、氧洛哌丁胺、瑞芬太尼、他喷他多、WY-16225、羟考酮、PTI-202、PTI-721、ADL-5747、ADL-5859、DPI-221、DPI-353、IPP-102199、SN-11、ADL-10-0101、ADL-10-0116、阿西马朵林、丁丙诺啡、CR-665、CR-845、依他佐辛、纳布啡、纳呋拉啡、喷他佐辛、XEN-0548、W-212393、ZP-120、纳美芬等。
“P2X拮抗剂”的实例包括A-740003、AZ-11657312、AZD-9056、GSK-1482160、GSK-31481A等。
“COX抑制剂”的实例包括醋氯芬酸、ST-679、阿司匹林、溴芬酸、右酮洛芬、氟比洛芬、FYO-750、布洛芬、酮洛芬、酮咯酸、利克飞龙(licofelone)、氯诺昔康、洛索洛芬、LT-NS001、双氯芬酸、莫苯唑酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、普拉洛芬、舒洛芬、替诺昔康、噻洛芬酸、托芬那酸、扎托洛芬、644784、ABT-963、阿维菌素(ajulemic acid)、阿普昔布(apricoxib)、塞来昔布、西米考昔、依托昔布、艾拉莫德、鲁米昔布、美洛昔康、尼美舒利、帕瑞昔布、RO-26-2198、伐地昔布等。
“σ激动剂”的实例包括ANAVEX-27-1041、PRS-013、SA-4503、ANAVEX-2-73、西拉美新、ANAVEX-7-1037、ANAVEX-1-41等。
“毒蕈碱激动剂”的实例包括AC-260584、西维美林、MCD-386、NGX-267、NGX-292、沙可美林、毛果芸香碱、北参考等。
在将本发明的化合物(I)或其可药用盐与一种或多种上述药物联合使用时,本发明包括选自以下1)到5)的至少一种给药方法:
1)通过联合制剂同时给药,
2)作为单独的制剂通过相同的给药途径同时给药,
3)作为单独的制剂通过不同的给药途径同时给药,
4)作为单独的制剂通过相同的给药途径在不同时间给药,或
5)作为单独的制剂通过不同的给药途径在不同时间给药。
另外,在如4)或5)中所述作为单独的制剂在不同时间给药的情况中,对本发明的化合物(I)和上述药物的给药顺序没有特别限制。
此外,本发明的化合物(I)或其可药用盐可以适当地与一种或多种上述药物联合使用,以便在预防或治疗上述疾病中实现等于或超过加合作用的有利效果。或者,与单独使用的情况相比,可以降低使用量、可以降低共同使用的药物的副作用、或可以避免或减轻共同使用的药物的副作用。
本发明的化合物(I)的用法/剂量
本发明的药物可以系统给药或局部给药,经口给药或非肠道给药(经鼻、经肺、静脉内、经直肠、皮下、肌肉内、透皮途径等)。
在本发明的药物组合物用于实际的治疗时,作为活性成分的本发明的化合物(I)或其可药用盐的剂量在考虑患者的年龄、性别、体重、医学状况、治疗程度等的情况下适当地决定。例如,在口服给药的情况中,对于成年人(体重60kg)的给药可以大约0.01到1000mg的日剂量,在非肠道给药的情况中,对于成年人的给药可以大约0.001到300mg的日剂量,以一个部分或分为几个分开的部分适当地进行。另外,本发明的化合物(I)或其可药用盐的剂量可以根据除EP1受体拮抗剂以外的药物的量而降低。
下面参考实施例、参考例和试验例详细地阐明本发明,但是本发明不受其限制。
实施例
在用于各参考例、实施例、和表中的符号中,Ref.No.表示参考例编号,Ex.No.表示实施例编号,Strc表示化学结构式,Physical data表示物理性质数值,1H-NMR表示质子核磁共振图谱,CDCl3表示氯仿-d,和DMSO-d6表示二甲亚砜-d6。另外,MS表示质谱学,ESI表示通过电喷射离子化方法的测量值。
参考例1
2-苯基乙炔基-4-三氟甲氧基苯胺
[化学式19]
在室温在搅拌下向2-溴-4-三氟甲氧基苯胺(0.500g)、碘化亚铜(I)(18.6mg)、双(三苯膦)二氯钯(II)(68.5mg)、三乙胺(0.817mL)和四氢呋喃(7.8mL)的混合物中加入苯基乙炔(0.279mL),并将混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温,用乙醚(30mL)稀释,然后过滤通过硅藻土(注册商标)。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(206mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
4.32(2H,br s),6.70(1H,d,J=8.8Hz),6.95-7.10(1H,m),7.20-7.30(1H,m),7.30-7.45(3H,m),7.45-7.60(2H,m)。
参考例2
2-苯基-5-三氟甲氧基吲哚
[化学式20]
在室温在搅拌下向叔丁醇钾(173mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(3.7mL)溶液中滴加2-苯基乙炔基-4-三氟甲氧基苯胺(204mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(3.7mL)溶液,并将混合物搅拌6小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(171mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
6.80-6.90(1H,m),7.00-7.15(1H,m),7.30-7.55(5H,m),7.60-7.75(2H,m),8.42(1H,br s)。
参考例3
5-氯-2-(1-甲基丙基)吲哚
[化学式21]
在-70℃在氩气气氛下向(4-氯-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(338mg)的四氢呋喃(6mL)溶液中滴加仲丁基锂(1.04mol/L的己烷-环己烷溶液,2.69mL)。使混合物回温到-40℃然后搅拌10分钟。然后滴加N-甲氧基-N,2-二甲基丁酰胺(203mg)的四氢呋喃(0.5mL)溶液,并将混合物在-40℃搅拌40分钟。将混合物室温搅拌另外的2小时。在冰冷却下向反应混合物加入1mol/L盐酸(2.8mL),并将这个得到的混合物用乙醚提取。有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物(446mg)溶解在二氯甲烷(4mL)中。加入三氟乙酸(0.8mL)并将这个得到的混合物室温搅拌14小时。反应混合物用二氯甲烷稀释,依次用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(173mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.91(3H,t,J=7.4Hz),1.33(3H,d,J=7.0Hz),1.55-1.80(2H,m),2.75-2.90(1H,m),6.15-6.25(1H,m),7.06(1H,dd,J=2.0,8.5Hz),7.21(1H,d,J=8.5Hz),7.45-7.55(1H,m),7.90(1H,br s)。
参考例4
5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯胺
[化学式22]
向2-氟-5-甲基-4-硝基苯甲醚(100mg)的四氢呋喃-乙醇(1/1,3mL)溶液中加入10%炭载钯粉末(56.5重量%,含水,30mg)在冰冷却下,并将混合物在氢气气氛下室温搅拌5小时。将反应混合物过滤通过硅藻土(celite,注册商标)。将滤液减压浓缩,得到标题化合物(84.8mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.12(3H,s),3.42(2H,br s),3.81(3H,s),6.46(1H,d,J=12.5Hz),6.70(1H,d,J=9.3Hz)。
参考例5
(5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
[化学式23]
在室温向5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯胺(900mg)的四氢呋喃(12mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(1.27g),并将混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩。残余物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷)。将目标产物的级分合并并将溶剂减压蒸发。向残余物加入己烷。过滤收集沉淀物,用己烷洗涤并减压干燥,得到标题化合物(1.24g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.51(9H,s),2.20(3H,s),3.85(3H,s),6.09(1H,br s),6.74(1H,d,J=9.0Hz),7.30-7.80(1H,m)。
参考例6-1
[4-氯-2-(4-甲基-2-氧代戊基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯
在-40℃在氩气气氛下向(4-氯-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(483mg)的四氢呋喃(7mL)溶液中滴加仲丁基锂(1.04mol/L的己烷-环己烷溶液,4.3mL),并将混合物搅拌15分钟。然后滴加N-甲氧基-N,3-甲基丁酰胺(319mg)的四氢呋喃(1mL)溶液,并将混合物在-40℃搅拌15分钟和在室温搅拌2小时。向反应混合物加入水和1mol/L盐酸并将这个得到的混合物用乙酸乙酯提取。水层再次用乙酸乙酯提取一次。合并的有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(282mg)。
另外,标题化合物的结构式和光谱数据如表1中所示。
参考例6-2到6-8
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例6-1相似的方式合成表1-2中所示的化合物。
[表1]
[表2]
参考例7-1
5-氯-2-异丁基吲哚
在室温向[4-氯-2-(4-甲基-2-氧代戊基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(280mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(0.7mL),并将混合物搅拌7小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过添加饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(166mg)。
另外,标题化合物的结构式和光谱数据如表3中所示。
参考例7-2到7-8
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例7-1相似的方式合成表3-4中所示的化合物。
[表4]
[表4]
参考例8
5-乙氧基-2-硝基苯甲醛
[化学式24]
在室温向5-羟基-2-硝基苯甲醛(500mg)和碳酸铯(1.46g)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液中加入碘乙烷(0.265mL),并将混合物搅拌2天。向反应混合物加入水并将这个得到的混合物用乙酸乙酯提取。水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(519mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.48(3H,t,J=7.0Hz),4.18(2H,q,J=7.0Hz),7.13(1H,dd,J=2.9,9.1Hz),7.31(1H,d,J=2.9Hz),8.16(1H,d,J=9.1Hz),10.49(1H,s)。
参考例9
2-(2,2-二溴乙烯基)-4-乙氧基硝基苯
[化学式25]
在3分钟过程中在冰冷却下向5-乙氧基-2-硝基苯甲醛(519mg)和三苯膦(2.09g)的二氯甲烷(13mL)溶液中加入四溴化碳(1.32g)的二氯甲烷溶液,并将混合物室温搅拌过夜。向反应混合物加入己烷(20mL),并将这个得到的混合物搅拌10分钟,然后过滤通过硅胶。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(712mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.47(3H,t,J=6.9Hz),4.15(2H,q,J=6.9Hz),6.90-7.05(2H,m),7.80(1H,s),8.17(1H,d,J=9.1Hz)。
参考例10
2-(2,2-二溴乙烯基)-4-乙氧基苯胺
[化学式26]
在室温向2-(2,2-二溴乙烯基)-4-乙氧基硝基苯(200mg)在甲醇(3mL)中的悬浮液中加入载有1%铂的活性碳(掺杂钒,含50%水,27.5mg),并将混合物在氢气气氛下搅拌6.5小时。加入载有1%铂的活性碳(掺杂钒,50%含水,27.5mg),并将混合物在氢气气氛下搅拌另外的1小时。将反应混合物过滤通过硅藻土(注册商标)并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(155mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.38(3H,t,J=7.0Hz),3.44(2H,br s),3.97(2H,q,J=7.0Hz),6.55-7.00(3H,m),7.34(1H,s)。
参考例11
甲基3-{[2-(2,2-二溴乙烯基)-4-乙氧基苯基氨基]甲基}苯甲酸酯
[化学式27]
将2-(2,2-二溴乙烯基)-4-乙氧基苯胺(240mg)、甲基3-(溴甲基)苯甲酸酯(180mg)和碳酸钾(124mg)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的悬浮液室温搅拌过夜。向反应混合物加入水并将这个得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(258mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.37(3H,t,J=6.9Hz),3.70-3.85(1H,m),3.85-4.05(5H,m),4.38(2H,d,J=5.5Hz),6.52(1H,d,J=8.8Hz),6.70-6.85(1H,m),6.90-7.00(1H,m),7.34(1H,s),7.35-7.50(1H,m),7.50-7.65(1H,m),7.90-8.15(2H,m)。
参考例12
1-(3-苄基氧基苄基)-5-甲氧基-2-苯基吲哚
[化学式28]
在冰冷却下向5-甲氧基-2-苯基吲哚(245mg)的N,N-二甲基甲酰胺(4.5mL)溶液中加入氢化钠(分散在液体石蜡中,最低55%,72mg),并将混合物室温搅拌75分钟。然后滴加3-(苄基氧基)苄基溴(365mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液,并将混合物在80℃搅拌15小时。将反应混合物冷却到室温。加入饱和氯化铵水溶液-水(2/1)并将这个得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化,得到标题化合物(202mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.87(3H,s),4.94(2H,s),5.29(2H,s),6.55-6.60(1H,m),6.60-6.70(2H,m),6.75-6.90(2H,m),7.06(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,d,J=2.3Hz),7.19(1H,t,J=8.0Hz),7.25-7.50(10H,m)。
参考例13
1-(3-羟基苄基)-5-甲氧基-2-苯基吲哚
[化学式29]
将1-(3-苄基氧基苄基)-5-甲氧基-2-苯基吲哚(200mg)溶解在三氟乙酸-水-二甲硫醚(95/5/10,4.8mL)中,并将溶液室温搅拌68小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中。将溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(110mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.87(3H,s),4.71(1H,s),5.28(2H,s),6.40-6.50(1H,m),6.55-6.60(1H,m),6.60-6.75(2H,m),6.81(1H,dd,J=2.5,8.9Hz),7.07(1H,d,J=8.9Hz),7.10-7.20(2H,m),7.30-7.50(5H,m)。
参考例14
[4-甲氧基-2-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯
[化学式30]
在-40℃在氩气气氛下向(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(475mg)的四氢呋喃(7mL)溶液中滴加仲丁基锂(1.04mol/L的己烷-环己烷溶液,4.3mL),并将混合物搅拌15分钟。然后滴加三甲基乙醛(0.287mL)的四氢呋喃(1mL)溶液,并将混合物在-40℃搅拌15分钟和在室温搅拌另外的1小时。向反应混合物加入水和1mol/L盐酸并将这个得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(234mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.00(9H,s),1.50(9H,s),1.90-2.20(1H,br),2.55-2.75(2H,m),3.35-3.50(1H,m),3.78(3H,s),6.65-6.80(2H,m),7.20-7.60(2H,m)。
参考例15
1-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-3,3-二甲基丁烷-2-醇
[化学式31]
在室温向[4-甲氧基-2-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(234mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL),并将混合物搅拌1小时。将反应混合物倾倒在5%碳酸氢钠水溶液(40mL)中并用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥并减压浓缩,得到标题化合物(157mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.01(9H,s),2.40-3.70(5H,m),3.75(3H,s),6.60-6.70(3H,m)。
参考例16
3-{[2-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)-4-甲氧基苯基氨基]甲基}苯甲酸甲基酯
[化学式32]
在室温向1-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-3,3-二甲基丁烷-2-醇(155mg)和3-甲酰基苯甲酸甲基酯(137mg)的乙酸(2mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(294mg),并将混合物搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用5%碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(205mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.00(9H,s),2.60-2.75(2H,m),3.40-3.55(1H,m),3.74(3H,s),3.91(3H,s),4.25-4.40(2H,m),6.56(1H,d,J=8.5Hz),6.60-6.75(2H,m),7.40(1H,t,J=7.7Hz),7.55-7.65(1H,m),7.90-8.00(1H,m),8.05-8.15(1H,m)。
参考例17
[2-(2-环戊基-2-羟基乙基)-4-甲氧基苯基]氨基甲酸叔丁基酯
[化学式33]
在-40℃在氩气气氛下向(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(475mg)的四氢呋喃(7mL)溶液中滴加仲丁基锂(1.04mol/L的己烷-环己烷溶液,4.3mL),并将混合物搅拌15分钟。然后滴加环戊烷甲醛(0.256mL)的四氢呋喃(1mL)溶液,并将混合物在-40℃搅拌15分钟和在室温搅拌另外的1小时。向反应混合物加入水和1mol/L盐酸并将这个得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(535mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.20-2.10(19H,m),2.70(1H,dd,J=8.3,14.0Hz),2.78(1H,dd,J=2.9,14.0Hz),3.55-3.70(1H,m),3.78(3H,s),6.69(1H,d,J=3.0Hz),6.77(1H,dd,J=3.0,8.8Hz),7.40-7.70(2H,m)。
参考例18
3-{[2-(2-环戊基-2-羟基乙基)-4-甲氧基苯基氨基]甲基}苯甲酸甲基酯
[化学式34]
在室温向[2-(2-环戊基-2-羟基乙基)-4-甲氧基苯基]氨基甲酸叔丁基酯(530mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL),并将混合物搅拌1小时。将反应混合物倾倒在5%碳酸氢钠水溶液(40mL)中并用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。在室温向残余物和3-甲酰基苯甲酸甲基酯(318mg)的乙酸(3mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(684mg),并将混合物搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用5%碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(362mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.20-1.70(6H,m),1.75-1.90(2H,m),1.90-2.10(1H,m),2.71(1H,dd,J=8.3,14.3Hz),2.79(1H,dd,J=3.0,14.3Hz),3.60-3.80(4H,m),3.91(3H,s),4.25-4.40(2H,m),6.55(1H,d,J=8.6Hz),6.66(1H,dd,J=2.8,8.6Hz),6.70(1H,d,J=2.8Hz),7.40(1H,t,J=7.7Hz),7.55-7.65(1H,m),7.90-8.00(1H,m),8.00-8.10(1H,m)。
参考例19
5-二氟甲氧基-2-硝基苯甲醛
[化学式35]
在室温向5-羟基-2-硝基苯甲醛(500mg)的N,N-二甲基甲酰胺(4.3mL)溶液中加入氯二氟乙酸钠(456mg)、氢氧化钠(120mg)和水(0.060mL),并将混合物在125℃搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温,用水稀释然后用乙酸乙酯提取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(240mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
6.68(1H,t,J=71.5Hz),7.46(1H,dd,J=2.7,8.9Hz),7.64(1H,d,J=2.7Hz),8.21(1H,d,J=8.9Hz),10.46(1H,s)。
参考例20
2-(2,2-二溴乙烯基)-4-二氟甲氧基硝基苯
[化学式36]
在冰冷却下向5-二氟甲氧基-2-硝基苯甲醛(238mg)和四溴化碳(545mg)的二氯甲烷(5.4mL)溶液中滴加三苯膦(863mg)的二氯甲烷(3.6mL)溶液。使混合物逐渐回温到室温并搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物悬浮在乙醚中并将这个得到的混合物室温搅拌16小时。通过过滤通过硅藻土(注册商标)除去沉淀物并用乙醚洗涤。将滤液减压浓缩,得到标题化合物(536mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
6.64(1H,t,J=71.9Hz),7.20-7.30(1H,m),7.30-7.35(1H,m),7.77(1H,s),8.19(1H,d,J=9.0Hz)。
参考例21
2-(2,2-二溴乙烯基)-4-二氟甲氧基苯胺
[化学式37]
在室温向2-(2,2-二溴乙烯基)-4-二氟甲氧基硝基苯(534mg)在乙醇(3.7mL)中的悬浮液中加入氯化锡(II)二水合物(742mg),并将混合物加热回流3小时。将反应混合物冷却到室温并减压浓缩。向残余物加入1mol/L氢氧化钠水溶液并将这个得到的混合物用二氯甲烷提取。水层用二氯甲烷提取。合并的有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(168mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.68(2H,br s),6.39(1H,t,J=74.4Hz),6.67(1H,d,J=8.8Hz),6.96(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),7.13(1H,d,J=2.8Hz),7.29(1H,s)。
参考例22
5-二氟甲氧基-2-苯基吲哚
[化学式38]
在室温向2-(2,2-二溴乙烯基)-4-二氟甲氧基苯胺(166mg)、苯基硼酸(88.5mg)和一水磷酸钾(557mg)的混合物中加入2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基联苯(11.9mg)、乙酸钯(II)(3.3mg)和甲苯(2.4mL)的混合物,并将混合物在100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温,用乙酸乙酯稀释然后过滤通过硅藻土(注册商标)。滤液用饱和盐水-水(2/1)洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(91.2mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
6.51(1H,t,J=75.1Hz),6.75-6.85(1H,m),7.00(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.30-7.40(3H,m),7.40-7.50(2H,m),7.60-7.70(2H,m),8.37(1H,br s)。
参考例23
{2-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁基酯
[化学式39]
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例6-1相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.47(9H,s),3.76(3H,s),4.24(2H,s),6.65-7.15(3H,m),7.25-7.40(1H,m),7.40-7.60(2H,m),7.65-7.80(1H,m),7.80-7.90(1H,m)。
参考例24
2-(3-氟苯基)-5-甲氧基吲哚
[化学式40]
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例7-1相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.87(3H,s),6.75-6.80(1H,m),6.88(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),6.95-7.05(1H,m),
7.09(1H,d,J=2.4Hz),7.25-7.50(4H,m),7.90-8.50(1H,br)。
参考例25
5-甲基硫烷基-2-苯基吲哚
[化学式41]
在室温向1-苯磺酰基-5-甲基硫烷基-2-苯基吲哚(264mg)的四氢呋喃-甲醇(2/1,6.9mL)溶液中加入碳酸铯(680mg),并将混合物在50℃搅拌26小时。使反应混合物冷却到环境温度。向残余物加入1mol/L盐酸并将这个得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(149mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.53(3H,s),6.75-6.80(1H,m),7.22(1H,dd,J=1.9,8.4Hz),7.30-7.50(4H,m),7.60-7.70(3H,m),8.35(1H,br s)。
参考例26
[化学式42]
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例6-1相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.52(9H,s),3.76(3H,s),4.17(2H,s),6.75-6.90(2H,m),7.35-8.00(3H,m),8.28(1H,d,J=1.0Hz)。
参考例27
[化学式43]
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例7-1相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86(3H,s),6.65-6.75(1H,m),6.86(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.06(1H,d,J=2.5Hz),7.29(1H,d,J=8.8Hz),7.90-8.05(2H,m),8.50-9.05(1H,br)。
参考例28
{2-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁基酯
[化学式44]
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例6-1相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.47(9H,s),3.76(3H,s),4.20-4.35(2H,m),6.60-7.10(3H,m),7.10-7.30(2H,m),7.30-7.70(2H,m),7.80-7.90(1H,m)。
参考例29
2-(2-氟苯基)-5-甲氧基吲哚
[化学式45]
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例7-1相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.87(3H,s),6.80-6.95(2H,m),7.05-7.35(5H,m),7.70-7.85(1H,m),8.40-9.15(1H,br)。
参考例30
{2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-4-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁基酯
[化学式46]
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例6-1相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.48(9H,s),3.75(3H,s),4.23(2H,s),6.70-7.70(6H,m),8.00-8.20(2H,m)。
参考例31
2-(4-氟苯基)-5-甲氧基吲哚
[化学式47]
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例7-1相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86(3H,s),6.65-6.75(1H,m),6.86(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.00-7.20(3H,m),7.28(1H,d,J=8.8Hz),7.55-7.65(2H,m),7.90-8.40(1H,br)。
参考例32
5-羟基甲基噻吩-3-甲酸甲基酯
[化学式48]
在室温向5-甲酰基噻吩-3-甲酸甲基酯(500mg)的乙醇(5.9mL)溶液中分多份加入硼氢化钠(55.6mg),并将混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液并将这个得到的混合物用乙酸乙酯提取。水层再次用乙酸乙酯提取一次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(403mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.86(1H,t,J=6.0Hz),3.86(3H,s),4.75-4.90(2H,m),7.35-7.45(1H,m),8.04(1H,d,J=1.3Hz)。
参考例33
5-溴甲基噻吩-3-甲酸甲基酯
[化学式49]
在冰冷却下向5-羟基甲基噻吩-3-甲酸甲基酯(401mg)的乙酸乙酯(4.7mL)溶液中加入三乙胺(0.390mL)和甲磺酰氯(0.198mL)。将混合物在冰冷却下搅拌40分钟。反应混合物用乙酸乙酯(4.7mL)稀释并过滤通过硅藻土(注册商标)。在室温向滤液加入溴化锂一水合物(733mg),并将混合物在50℃搅拌6小时。使反应混合物冷却到环境温度,用水稀释并用乙酸乙酯提取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(495mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86(3H,s),4.68(2H,s),7.45-7.55(1H,m),8.07(1H,d,J=1.3Hz)。
参考例34
{2-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]-4-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁基酯
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例6-1相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.47(9H,s),3.76(3H,s),4.24(2H,s),6.60-7.20(3H,m),7.35-7.65(3H,m),7.85-8.10(2H,m)。
参考例35
2-(3-氯苯基)-5-甲氧基吲哚
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例7-1相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.87(3H,s),6.75-6.80(1H,m),6.88(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.05-7.15(1H,m),7.20-7.35(2H,m),7.36(1H,t,J=7.8Hz),7.45-7.55(1H,m),7.60-7.65(1H,m),8.00-8.40(1H,br)。
参考例36
N-(2-溴-5-氯-4-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺
在冰冷却下向2-溴-5-氯-4-甲氧基苯胺(8.97g)的吡啶(25.3mL)溶液中滴加三氟乙酸酐(2.81mL)。将混合物室温搅拌30小时。向反应混合物加入甲醇(1.5mL)且继续搅拌另外的40分钟。将反应混合物减压浓缩。向残余物加入1mol/L盐酸并将这个得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层依次用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩,得到标题化合物(3.45g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.92(3H,s),7.51(1H,s),7.61(1H,s),11.21(1H,s)。
参考例37
6-氯-5-甲氧基-2-苯基吲哚
向N-(2-溴-5-氯-4-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(512mg)、苯基乙炔(0.254mL)、碘化亚铜(I)(17.5mg)、三乙胺(549mL)和乙腈(12.3mL)的混合物中加入双(三苯膦)二氯钯(II)(32.5mg)。将混合物在微波辐射下在120℃搅拌2小时。使反应混合物冷却到环境温度。向反应混合物加入碳酸钾(532mg)。将混合物在微波辐射下在120℃搅拌另外的2小时。使反应混合物冷却到环境温度并过滤通过硅藻土(注册商标)。将滤液减压浓缩并将残余物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(255mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.95(3H,s),6.70-6.80(1H,m),7.13(1H,s),7.30-7.50(4H,m),7.60-7.70(2H,m),8.00-8.40(1H,br)。
参考例38
N-(2-溴-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺
使用相应的起始原料,以与参考例36相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
2.11(3H,s),3.83(3H,s),7.15-7.30(2H,m),11.08(1H,s)。
参考例39
5-甲氧基-6-甲基-2-苯基吲哚
使用相应的起始原料,以与参考例37相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.34(3H,s),3.88(3H,s),6.70-6.80(1H,m),7.02(1H,s),7.10-7.35(2H,m),7.35-7.50(2H,m),7.55-7.70(2H,m),8.13(1H,br s)。
参考例40
6-氯-2-(2-氟苯基)-5-甲氧基吲哚
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例37相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.95(3H,s),6.80-6.95(1H,m),7.10-7.35(4H,m),7.40-7.50(1H,m),7.70-7.85(1H,m),8.76(1H,br s)。
参考例41
6-氯-2-(3-氟苯基)-5-甲氧基吲哚
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例37相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.95(3H,s),6.70-6.80(1H,m),6.95-7.10(1H,m),7.12(1H,s),7.25-7.50(4H,m),8.19(1H,br s)。
参考例42
6-氯-2-(4-氟苯基)-5-甲氧基吲哚
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例37相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.94(3H,s),6.60-6.75(1H,m),7.10-7.20(3H,m),7.35-7.45(1H,m),7.55-7.70(2H,m),8.13(1H,br s)。
参考例43
6-(1-溴乙基)吡啶-2-甲酸甲基酯
向6-乙基吡啶-2-甲酸甲基酯(587mg)的四氯化碳(28.4mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(696mg)和过氧化苯甲酰(75%,11.5mg)。将混合物加热回流4小时。使反应混合物冷却到环境温度。将不溶性物质过滤除去并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(702mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.08(3H,d,J=7.0Hz),4.01(3H,s),5.34(1H,q,J=7.0Hz),7.70-7.95(2H,m),8.00-8.10(1H,m)。
参考例44
N-(2-溴-5-氟-4-甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺
使用相应的起始原料,以与参考例36相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.90(3H,s),7.47(1H,d,J=11.8Hz),7.54(1H,d,J=8.8Hz),11.21(1H,s)。
参考例45
6-氟-(2-氟苯基)-5-甲氧基吲哚
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例37相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.94(3H,s),6.80-6.90(1H,m),7.05-7.40(5H,m),7.65-7.85(1H,m),8.55-9.00(1H,br)。
参考例46
6-氟-2-(3-氟苯基)-5-甲氧基吲哚
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例37相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.94(3H,s),6.70-6.80(1H,m),6.95-7.10(1H,m),7.10-7.20(2H,m),7.25-7.45(3H,m),8.00-8.40(1H,br)。
参考例47
6-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲氧基吲哚
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例37相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.94(3H,s),6.60-6.75(1H,m),7.05-7.20(4H,m),7.50-7.65(2H,m),8.00-8.30(1H,br)。
参考例48
6-氟-5-甲氧基-2-吡啶-3-基吲哚
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例37相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.94(3H,s),6.75-6.85(1H,m),7.10-7.25(2H,m),7.30-7.45(1H,m),7.85-8.00(1H,m),8.40-8.75(2H,m),8.85-9.00(1H,m)。
参考例49
(5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
使用相应的起始原料,以与参考例5相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.51(9H,s),2.23(3H,s),3.86(3H,s),5.65-6.40(1H,br),6.72(1H,s),7.40-8.10(1H,br)。
参考例50
[5-氯-4-甲氧基-2-(2-氧代-2-噻吩-3-基乙基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例6-1相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.49(9H,s),3.85(3H,s),4.16(2H,s),6.73(1H,s),6.90-8.00(4H,m),8.15-8.30(1H,m)。
参考例51
6-氟-5-甲氧基-2-噻吩-3-基吲哚
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例7-1相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.94(3H,s),6.55-6.70(1H,m),7.10(1H,s),7.35-7.50(4H,m),7.90-8.35(1H,br)。
参考例52
4-苄基氧基-2-溴-5-氯苯胺
在-15℃在1小时过程中向4-苄基氧基-3-氯苯胺(674mg)和碳酸钾(1.14g)在二氯甲烷(32mL)中的悬浮液中滴加溴(1.25g)的二氯甲烷(16mL)溶液,并将混合物在-15℃搅拌75分钟。向反应混合物加入水并将这个得到的混合物剧烈搅拌另外的10分钟。分离有机层,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(1.13g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.85(2H,br s),5.03(2H,s),6.84(1H,s),7.07(1H,s),7.25-7.55(5H,m)。
参考例53
N-(4-苄基氧基-2-溴-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺
使用相应的起始原料,以与参考例36相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
5.29(2H,s),7.30-7.55(5H,m),7.55-7.70(2H,m),11.22(1H,s)。
参考例54
5-苄基氧基-6-氯-2-苯基吲哚
使用相应的起始原料,以与参考例37相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
5.19(2H,s),6.65-6.80(1H,m),7.18(1H,s),7.25-7.75(11H,m),8.23(1H,br s)。
参考例55
6-(5-苄基氧基-6-氯-2-苯基吲哚-1-基甲基)吡啶-2-甲酸甲基酯
在冰冷却下在氩气气氛下向5-苄基氧基-6-氯-2-苯基吲哚(513mg)的N,N-二甲基甲酰胺(7.7mL)溶液中加入氢化钠(在油中,50%-72%,92mg),并将混合物室温搅拌1小时。然后加入6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸甲基酯(342mg),并将混合物在80℃搅拌18小时。使反应混合物冷却到环境温度。向反应混合物加入水饱和氯化铵水溶液并将这个得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(454mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
4.03(3H,s),5.20(2H,s),5.54(2H,s),6.55-6.65(1H,m),6.65-6.75(1H,m),7.15-7.60(12H,m),7.65-7.75(1H,m),7.95-8.10(1H,m)。
参考例56
6-(6-氯-5-羟基-2-苯基吲哚-1-基甲基)吡啶-2-甲酸甲基酯
将6-(5-苄基氧基-6-氯-2-苯基吲哚-1-基甲基)吡啶-2-甲酸甲基酯(372mg)的三氟乙酸/水/二甲硫醚(95/5/10,7.7mL)溶液室温搅拌80小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)并将这个得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物在二氯甲烷/己烷(2/1)中研磨。过滤收集沉淀物,用二氯甲烷/己烷(2/1)洗涤,并空气干燥,得到标题化合物(213mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
4.03(3H,s),5.33(1H,s),5.53(2H,s),6.57(1H,s),6.69(1H,d,J=7.8Hz),7.12(1H,s),7.28(1H,s),7.30-7.50(5H,m),7,65-7.80(1H,m),8.01(1H,d,J=7.5Hz)。
参考例57
[5-氯-4-甲氧基-2-(2-氧代-2-呋喃-3-基乙基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例6-1相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.50(9H,s),3.85(3H,s),4.01(2H,s),6.70(1H,s),6.75-6.85(1H,m),7.00-8.00(3H,m),8.15-8.25(1H,m)。
参考例58
6-氯-2-呋喃-3-基-5-甲氧基吲哚
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例7-1相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.94(3H,s),6.45-6.60(1H,m),6.60-6.75(1H,m),7.09(1H,s),7.35-7.40(1H,m),7.45-7.55(1H,m),7.70-7.80(1H,m),7.80-8.20(1H,br)。
参考例59
(4-羟基-2,5-二甲基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将4-氨基-2,5-二甲基苯酚(2.00g)、二碳酸二叔丁基酯(3.50g)和四氢呋喃(29mL)的混合物加热回流过夜。使反应混合物冷却到环境温度,得到标题化合物(3.80g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.51(9H,s),2.16(3H,s),2.18(3H,s),4.60-5.00(1H,br),5.80-6.25(1H,br),6.55(1H,s),7.20-7.45(1H,br)。
参考例60
(4-甲氧基-2,5-二甲基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
向(4-羟基-2,5-二甲基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(1.25g)和碘甲烷(1.12g)的N,N-二甲基甲酰胺(10.5mL)溶液中加入碳酸钾(1.46g),并将混合物室温搅拌3小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯提取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(1.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.51(9H,s),2.17(3H,s),2.22(3H,s),3.79(3H,s),5.75-6.30(1H,br),6.62(1H,s),7.20-7.55(1H,br)。
参考例61
[4-甲氧基-5-甲基-2-(2-氧代-2-噻吩-3-基乙基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例6-1相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.49(9H,s),2.18(3H,s),3.77(3H,s),4.15(2H,s),6.61(1H,s),6.80-7.70(4H,m),8.15-8.30(1H,m)。
参考例62
5-甲氧基-6-甲基-2-噻吩-3-基吲哚
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例7-1相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.30-2.40(3H,m),3.88(3H,s),6.55-6.65(1H,m),7.00(1H,s),7.13(1H,s),7.30-7.45(3H,m),8.02(1H,br s)。
参考例63
[5-氯-4-甲氧基-2-(2-氧代-2-吡啶-3-基乙基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例6-1相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.47(9H,s),3.85(3H,s),4.29(2H,s),6.50-7.20(2H,m),7.40-7.90(2H,m),8.25-8.35(1H,m),8.75-8.90(1H,m),9.25-9.35(1H,m)。
参考例64
6-氯-5-甲氧基-2-吡啶-3-基吲哚
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例7-1相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.95(3H,s),6.75-6.85(1H,m),7.14(1H,s),7.38(1H,dd,J=4.8,8.0Hz),7.45(1H,s),7.85-8.00(1H,m),8.36(1H,br s),8.50-8.65(1H,m),8.90-9.00(1H,m)。
参考例65
1-苯磺酰基-5-溴-2-苯基吲哚
在冰冷却下和在氩气气氛下向氢化钠(在油中,最低55%,801mg)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的悬浮液中滴加5-溴-2-苯基吲哚(3.33g)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液,并将混合物室温搅拌1.5小时。然后滴加苯磺酰氯(1.88mL)且继续搅拌另外的17小时。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液和水并将这个得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(1.87g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
6.48(1H,s),7.15-7.65(12H,m),8.19(1H,d,J=8.8Hz)。
参考例66
1-苯磺酰基-5-甲酰基-2-苯基吲哚
在-78℃在氩气气氛下向1-苯磺酰基-5-溴-2-苯基吲哚(958mg)的四氢呋喃(11.6mL)溶液中滴加正丁基锂(2.76mol/L的己烷溶液,0.84mL),并将混合物搅拌30分钟。然后滴加N,N-二甲基甲酰胺(0.535mL),并将混合物在-78℃搅拌30分钟和在室温搅拌2小时。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液和水并将这个得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(225mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
6.60-6.70(1H,m),7.20-7.55(10H,m),7.91(1H,dd,J=1.6,8.7Hz),7.95-8.05(1H,m),8.47(1H,d,J=8.7Hz),10.07(1H,s)。
参考例67
1-苯磺酰基-5-羟基甲基-2-苯基吲哚
向1-苯磺酰基-5-甲酰基-2-苯基吲哚(224mg)在乙醇(2.5mL)中的悬浮液中加入硼氢化钠(11.7mg),并将混合物室温搅拌1小时。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(173mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.68(1H,br s),4.77(2H,s),6.50-6.60(1H,m),7.20-7.55(12H,m),8.29(1H,d,J=8.5Hz)。
参考例68
1-苯磺酰基-2-苯基-5-三异丙基甲硅烷基氧基甲基吲哚
在冰冷却下向1-苯磺酰基-5-羟基甲基-2-苯基吲哚(171mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2.4mL)溶液中加入咪唑(128mg)和氯三异丙基硅烷(0.150mL),并将混合物室温搅拌20小时。向反应混合物加入水并将这个得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(221mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.95-1.30(21H,m),4.90(2H,s),6.50-6.60(1H,m),7.20-7.55(12H,m),8.25(1H,d,J=8.8Hz)。
参考例69
2-苯基-5-三异丙基甲硅烷基氧基甲基吲哚
使用相应的起始原料,以与参考例25相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.00-1.35(21H,m),4.93(2H,s),6.75-6.85(1H,m),7.15-7.25(1H,m),7.25-7.40(2H,m),7.40-7.50(2H,m),7.55-7.75(3H,m),8.15-8.45(1H,br)。
参考例70
6-(2-苯基-6-三异丙基甲硅烷基氧基甲基吲哚-1-基甲基)吡啶-2-甲酸甲基酯
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例55相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.05-1.25(21H,m),4.03(3H,s),4.93(2H,s),5.60(2H,s),6.65-6.75(2H,m),7.08(1H,d,J=8.3Hz),7.10-7.20(1H,m),7.30-7.45(5H,m),7.60-7.70(2H,m),7.95-8.05(1H,m)。
参考例71
[5-氯-2-(2-羟基-3-甲基戊基)-4-甲氧基苯基]氨基甲酸叔丁基酯
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例14相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.50-2.30(19H,m),2.45-2.95(2H,m),3.55-4.05(4H,m),6.60-6.80(1H,m),7.20-8.00(2H,m)。
参考例72
1-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基苯基)-3-甲基戊烷-2-醇
使用相应的起始原料,以与参考例15相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.75-1.75(9H,m),2.45-2.85(2H,m),3.30-4.10(6H,m),6.60-6.80(2H,m)。
ESI-MS(m/z):258,260(M+H)+
参考例73
6-氯-5-甲氧基-2-(1-甲基丙基)吲哚
将1-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基苯基)-3-甲基戊烷-2-醇(602mg)、四(三苯膦)钯(0)(135mg)、碳酸钾(646mg)、2-溴(0.420mL)和N,N-二甲基甲酰胺(11.7mL)的混合物在微波辐射下在160℃搅拌1小时。使反应混合物冷却到环境温度。向反应混合物加入水并将这个得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(514mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.91(3H,t,J=7.4Hz),1.32(3H,d,J=6.8Hz),1.55-1.80(2H,m),2.70-2.90(1H,m),3.91(3H,s),6.10-6.20(1H,m),7.05(1H,s),7.25-7.35(1H,m),7.50-8.00(1H,br)。
参考例74
(4-环丙基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
将(4-碘-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(1.04g)、环丙基硼酸一水合物(422mg)、乙酸钯(35.1mg)、三环己基膦(87.5mg)、一水磷酸钾(2.52g)、甲苯(8.7mL)和水(0.87mL)的混合物在100℃搅拌15小时。使反应混合物冷却到环境温度,用乙酸乙酯稀释并过滤通过硅藻土(注册商标)。滤液用水/饱和盐水(1/1,20mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(668mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.55-0.70(2H,m),0.80-1.00(2H,m),1.51(9H,s),1.75-1.90(1H,m),2.21(3H,s),5.85-6.45(1H,br),6.75-7.00(2H,m),7.45-7.75(1H,m)。
参考例75
[4-环丙基-2-(2-氧代-2-苯基乙基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例6-1相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.55-0.70(2H,m),0.80-1.00(2H,m),1.49(9H,s),1.75-1.90(1H,m),4.25(2H,s),6.85-7.00(2H,m),7.20-7.75(5H,m),8.00-8.15(2H,m)。
参考例76
5-环丙基-2-苯基吲哚
使用相应的起始原料和反应物,以与参考例7-1相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.65-0.75(2H,m),0.85-1.00(2H,m),1.95-2.10(1H,m),6.70-6.80(1H,m),6.90-7.00(1H,m),7.25-7.50(5H,m),7.60-7.70(2H,m),8.24(1H,br s)。
实施例1-1
6-(5-氯-2-苯基吲哚-1-基甲基)吡啶-2-甲酸甲基酯
在室温向5-氯-2-苯基吲哚(154mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中加入氢化钠(分散在液体石蜡中,最低55%,31mg),并将混合物搅拌15分钟。加入6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸甲基酯(126mg)并将这个得到的混合物在50-60℃搅拌另外的18小时。向反应混合物加入水、乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液。将分离有机层。水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层依次用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(112mg)。
另外,标题化合物的结构式和光谱数据如表5中所示。
实施例1-2到1-8
使用相应的起始原料,以与实施例1-1相似的方式合成表5-6中所示的化合物。
[表5]
[表6]
实施例2-1
5-(5-氯-2-异丙基吲哚-1-基甲基)呋喃-2-甲酸乙基酯
在冰冷却下向5-氯-2-异丙基吲哚(136mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入氢化钠(分散在液体石蜡中,最低55%,32mg),并将混合物搅拌30分钟。然后加入5-(氯甲基)呋喃-2-甲酸乙基酯(0.107mL),并将混合物在60℃搅拌20小时。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液并将这个得到的混合物用乙酸乙酯提取。水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(133mg)。
另外,标题化合物的结构式和光谱数据如表7中所示。
实施例2-2到2-7
使用相应的起始原料,以与实施例2-1相似的方式合成表7-8中所示的化合物。
[表7]
[表8]
实施例3-1
3-(5-甲氧基-2-苯基吲哚-1-基甲基)苯甲酸甲基酯
在冰冷却下向5-甲氧基-2-苯基吲哚(73.0mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1.6mL)溶液中加入氢化钠(分散在液体石蜡中,最低55%,22mg),并将混合物室温搅拌70分钟。然后加入3-(溴甲基)苯甲酸甲基酯(89.9mg),并将混合物在100℃搅拌6小时。将反应混合物冷却到室温。加入饱和氯化铵-水(2/1)并将这个得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(50.6mg)。
另外,标题化合物的结构式和光谱数据如表9中所示。
实施例3-2到3-22
使用相应的起始原料,以与实施例3-1相似的方式合成表9到12中所示的化合物。
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
实施例4
3-(5-乙氧基-2-苯基吲哚-1-基甲基)苯甲酸甲基酯
[化学式50]
在氩气气氛下将3-{[2-(2,2-二溴乙烯基)-4-乙氧基苯基氨基]甲基}苯甲酸甲基酯(258mg)、苯基硼酸(134mg)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(25.1mg)、三(2-甲基苯基)膦和碳酸钾(381mg)在甲苯(5mL)中的悬浮液在85℃搅拌3.5小时。将反应混合物冷却到室温,用乙酸乙酯稀释并过滤通过硅藻土(注册商标)。将滤液减压浓缩。残余物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(138mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.44(3H,t,J=6.9Hz),3.88(3H,s),4.08(2H,q,J=6.9Hz),5.36(2H,s),6.55-6.60(1H,m),6.80(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.02(1H,d,J=8.8Hz),7.05-7.45(8H,m),7.75-7.85(1H,m),7.85-7.95(1H,m)。
实施例5-1
2-氟-5-(5-甲氧基-2-苯基吲哚-1-基甲基)苯甲酸甲基酯
在冰冷却下和在氩气气氛下向5-甲氧基-2-苯基吲哚(90.9mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1.8mL)溶液中加入氢化钠(分散在液体石蜡中,最低55%,18mg),并将混合物在冰冷却下搅拌5分钟然后在室温搅拌15分钟。在室温加入5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲基酯(101mg),并将混合物在80℃搅拌13小时。将反应混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯提取。有机层用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化,得到标题化合物(53.2mg)。
另外,标题化合物的结构式和光谱数据如表13中所示。
实施例5-2到5-6。
使用相应的反应物,以与实施例5-1相似的方式合成表13中所示的化合物。
[表13]
实施例6
[3-(5-甲氧基-2-苯基吲哚-1-基甲基)苯氧基]乙酸乙基酯
[化学式51]
在室温向1-(3-羟基苄基)-5-甲氧基-2-苯基吲哚(108mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1.3mL)溶液中加入碳酸钾(68.2mg)。然后加入溴乙酸乙基酯(0.047mL),并将混合物室温搅拌3小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(129mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.25(3H,t,J=7.2Hz),3.86(3H,s),4.20(2H,q,J=7.2Hz),4.51(2H,s),5.29(2H,s),6.50-6.85(5H,m),7.05(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=2.3Hz),7.15-7.25(1H,m),7.30-7.50(5H,m)。
实施例7
3-(2-叔丁基-5-甲氧基吲哚-1-基甲基)苯甲酸甲基酯
[化学式52]
在室温向3-{[2-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)-4-甲氧基苯基氨基]甲基}苯甲酸甲基酯(200mg)、2-溴(0.097mL)和碳酸钾(148mg)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液中加入四(三苯膦)钯(0)(31.1mg),并将这个得到的混合物在氩气气氛下在150℃搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温,用水稀释并用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(127mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.40(9H,s),3.82(3H,s),3.90(3H,s),5.59(2H,s),6.30-6.40(1H,m),6.68(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),6.75-6.90(2H,m),7.05(1H,d,J=2.4Hz),7.20-7.35(1H,m),7.75-7.95(2H,m)。
实施例8
3-(2-环戊基-5-甲氧基吲哚-1-基甲基)苯甲酸甲基酯
[化学式53]
使用相应的起始原料,以与实施例7相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.55-1.90(6H,m),1.90-2.10(2H,m),2.95-3.10(1H,m),3.83(3H,s),3.90(3H,s),5.37(2H,s),6.31(1H,s),6.72(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),6.90-7.10(3H,m),7.20-7.35(1H,m),7.80-7.95(2H,m)。
实施例9-1
3-(5-甲氧基-2-苯基吲哚-1-基甲基)苯甲酸
在室温向3-(5-甲氧基-2-苯基吲哚-1-基甲基)苯甲酸甲基酯(48.6mg)的四氢呋喃-甲醇(7/3,1.1mL)溶液中加入2mol/L的氢氧化钠水溶液(0.196mL),并将混合物在60℃搅拌2小时。在室温向反应混合物加入1mol/L盐酸(10mL)并将这个得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩,得到标题化合物(44.7mg)。
另外,标题化合物的结构式和光谱数据如表14中所示。
实施例9-2到9-47
使用相应的起始原料,以与实施例9-1相似的方式合成表14到22中所示的化合物。
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
实施例10-1到10-12
使用相应的起始原料,以与实施例1-1相似的方式合成表23到25中所示的化合物。
[表23]
[表24]
[表25]
实施例11-1到11-7
使用相应的起始原料,以与实施例2-1相似的方式合成表26到27中所示的化合物。
[表26]
[表27]
实施例12-1到12-2
使用相应的起始原料,以与实施例3-1相似的方式合成表28中所示的化合物。
[表28]
实施例13
2-氟-3-(2-呋喃-3-基-5-甲氧基吲哚-1-基甲基)苯甲酸甲基酯
[化学式54]
在冰冷却下向2-呋喃-3-基-5-甲氧基吲哚(200mg)的N,N-二甲基甲酰胺(4.7mL)溶液中加入氢化钠(分散在液体石蜡中,最低55%,62mg),并将混合物室温搅拌1小时。然后加入3-溴甲基-2-氟苯甲酸甲基酯(278mg)的N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)溶液,并将混合物在80℃搅拌15小时。使反应混合物冷却到环境温度。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液-水(2/1)并将这个得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过氨基丙基化的硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(72mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86(3H,s),3.96(3H,s),5.45(2H,s),6.40-6.50(1H,m),6.55-6.75(2H,m),6.83(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),6.95-7.15(3H,m),7.40-7.50(2H,m),7.75-7.85(1H,m)。
实施例14
5-(5-甲氧基-2-苯基吲哚-1-基甲基)噻吩-3-甲酸甲基酯
[化学式55]
使用相应的反应物,以与实施例5-1相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.81(3H,s),3.86(3H,s),5.35-5.45(2H,m),6.50-6.60(1H,m),6.86(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.05-7.15(1H,m),7.15-7.25(2H,m),7.35-7.55(5H,m),7.91(1H,d,J=1.5Hz)。
实施例15-1
2-(6-氟-5-甲氧基-2-苯基吲哚-1-基甲基)噻唑-4-甲酸乙基酯
在冰冷却下向6-氟-5-甲氧基-2-苯基吲哚(200mg)的N,N-二甲基甲酰胺(4.1mL)溶液中加入氢化钠(分散在液体石蜡中,最低55%,54mg),并将混合物室温搅拌70分钟。然后加入2-溴甲基噻唑-4-甲酸乙基酯(249mg)的N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)溶液,并将混合物在80℃搅拌25小时。使反应混合物冷却到环境温度。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液-水(2/1)并将这个得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(125mg)。
另外,标题化合物的结构式和光谱数据如表29中所示。
实施例15-2到15-4
使用相应的起始原料,以与实施例15-1相似的方式合成表29中所示的化合物。
[表29]
实施例16-1到16-27
使用相应的起始原料,以与实施例9-1相似的方式合成表30到34中所示的化合物。
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
实施例17-1到17-23
使用相应的起始原料,以与实施例1-1相似的方式合成表35到38中所示的化合物。
实施例18-1到18-7
使用相应的起始原料,以与实施例2-1相似的方式合成表39到40中所示的化合物。
实施例19-1到19-8
使用相应的起始原料,以与实施例3-1相似的方式合成表41到42中所示的化合物。
实施例20
4-(5-甲氧基-2-苯基吲哚-1-基甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯
[化学式56]
使用相应的反应物,以与实施例5-1相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.44(3H,t,J=7.1Hz),3.87(3H,s),4.49(2H,q,J=7.1Hz),5.56(2H,s),6.60(1H,s),6.78(1H,s),6.84(1H,d,J=2.4,8.9Hz),7.08(1H,d,J=8.9Hz),7.14(1H,d,J=2.4Hz),7.30-7.50(5H,m)。
实施例21-1
2-(5-甲氧基-2-苯基吲哚-1-基甲基)唑-4-甲酸甲基酯
在冰冷却和氩气气氛下向5-甲氧基-2-苯基吲哚(205mg)的N,N-二甲基甲酰胺(4.6mL)溶液中加入氢化钠(在油中,50-72%,55mg),并将混合物室温搅拌2小时。然后加入2-(氯甲基)-1,3-唑-4-甲酸甲基酯(193mg),并将混合物在80℃搅拌22小时。使反应混合物冷却到环境温度。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液和水并将这个得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(229mg)。
另外,标题化合物的结构式和光谱数据如表42中所示。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.85(3H,s),3.92(3H,s),5.39(2H,s),6.55(1H,s),6.87(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.10(1H,d,J=2.5Hz),7.30(1H,d,J=8.8Hz),7.35-7.65(5H,m),8.12(1H,s)。
实施例21-2到21-3
使用相应的起始原料,以与实施例21-1相似的方式合成表42中所示的化合物。
实施例22
6-[1-(5-甲氧基-2-苯基吲哚-1-基)乙基]吡啶-2-甲酸甲基酯
[化学式57]
使用相应的反应物,以与实施例5-1相似的方式合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.06(3H,d,J=7.1Hz),3.84(3H,s),4.01(3H,s),5.83(1H,q,J=7.1Hz),6.54(1H,s),6.68(1H,dd,J=2.5,8.9Hz),6.86(1H,d,J=8.9Hz),6.95-7.05(1H,m),7.05-7.20(1H,m),7.30-7.55(5H,m),7.65(1H,t,J=7.8Hz),7.90-8.05(1H,m)。
实施例23
6-(6-氯-5-乙氧基-2-苯基吲哚-1-基甲基)吡啶-2-甲酸甲基酯
[化学式58]
向6-(6-氯-5-羟基-2-苯基吲哚-1-基甲基)吡啶-2-甲酸甲基酯(100mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入碳酸钾(70.4mg)和碘乙烷(0.031mL)并将混合物室温搅拌22小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯提取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(83.9mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.50(3H,t,J=7.0Hz),4.03(3H,s),4.15(2H,q,J=7.0Hz),5.53(2H,s),6.55-6.75(2H,m),7.15-7.25(2H,m),7.30-7.50(5H,m),7.65-7.75(1H,m),7.95-8.05(1H,m)。
实施例24
6-(5-羟基甲基-2-苯基吲哚-1-基甲基)吡啶-2-甲酸甲基酯
[化学式59]
在冰冷却下向6-(2-苯基-5-三异丙基甲硅烷基氧基甲基吲哚-1-基甲基)吡啶-2-甲酸甲基酯(77.0mg)的四氢呋喃(0.728mL)溶液中加入四丁基氟化铵(1.0mol/L的四氢呋喃溶液,0.190mL)。将混合物在冰冷却下搅拌1小时,然后在室温搅拌另外的2小时。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液并将这个得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱溶剂:乙酸乙酯-己烷),得到标题化合物(44.4mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.58(1H,t,J=5.9Hz),4.03(3H,s),4.78(2H,d,J=5.9Hz),5.62(2H,s),6.65-6.75(2H,m),7.12(1H,d,J=8.4Hz),7.18(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),7.30-7.45(5H,m),7.60-7.75(2H,m),7.95-8.05(1H,m)。
实施例25-1到25-45
使用相应的起始原料,以与实施例9-1相似的方式合成表43到48中所示的化合物。
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
[表48]
试验例1
证实EP1受体拮抗作用的试验
(1)大鼠EP1表达载体的制备
使用Rat Kidney BD Marathon-Ready cDNA(Nippon BectonDickinson Company,Ltd.)作为模板,以及使用SEQ ID NO.1所示的正向引物和SEQ ID NO.2所示的反向引物,用KOD-Plus-Ver 2.0(ToyoboCo.,Ltd.)进行PCR的第一次操作。另外,使用这个扩增产物作为模板,以及SEQ ID NO.3所示的正向引物和SEQ ID NO.4所示的反向引物,以同样方式进行PCR的第二次操作。将通过PCR的第二次操作获得的扩增产物并入到运载体(pcDNA3.1D/V5-His-TOPO(注册商标),Invitrogen Japan K.K.)中。通过常规方法将包含这个扩增产物的运载体导入到大肠杆菌(E.coli)(One Shot TOP10 Competent Cells,InvitrogenCorporation)中以便进行转化。将这个经过转化的大肠杆菌在LB琼脂培养基中培养1天。在培养之后,选择菌落并在包含50μg/mL氨苄青霉素的LB液体培养基中培养。在培养之后,使用QIAprep Spin MiniprepKit(Qiagen K.K.)纯化运载体。将这个运载体的插入位点的碱基序列(SEQ ID NO.5)与在公知数据库(NCBI)中以登记号码NM_013100登记的大鼠EP1碱基序列(Ptger1)进行对比,结果,除了一个碱基之外它们完全匹配。另外,由该碱基序列翻译的氨基酸序列与以NCBI登记号码NP 037232登记的大鼠EP1受体的氨基酸序列完全匹配。因此证实了克隆的基因序列是大鼠EP1受体的基础序列,且获得的氨基酸序列是大鼠EP1受体的氨基酸序列。将对其插入SEQ ID NO.5所示的核酸的pcDNA3.1D/V5-His-TOPO(注册商标)作为表达大鼠EP1的运载体。
(2)表达大鼠EP1受体的细胞的制备
(2-1)COS-1细胞培养
使用其中加入有青霉素-链霉素溶液(Invitrogen Corporation,最终浓度:苄青霉素100U/mL;链霉素100μg/mL)作为抗生素、MEM非必需氨基酸(Invitrogen Corporation,最终浓度:0.1mM)、和胎牛血清(Sanko Junyaku Co.,Ltd.,最终浓度:10%)的D-MEM液体培养基(包含高葡萄糖和L-谷氨酰胺含量,Invitrogen Corporation)在保温箱中、在37℃、在5%CO2气体条件下培养COS-1细胞(Dainippon SumitomoPharma Co.,Ltd.)直到汇合。
(2-2)COS-1细胞继代培养
用0.05%胰蛋白酶/0.53mM EDTA 4Na(Invitrogen Japan K.K.)剥离汇合的细胞并再悬浮在液体培养基中。将再悬浮的细胞在该液体培养基中以1∶4到1∶8的分布比例稀释并培养。
(2-3)用于导入表达大鼠EP1的运载体的细胞的制备
用0.05%胰蛋白酶/0.53mM EDTA·4Na剥离达到汇合的细胞,并再悬浮在其中加入有MEM非必需氨基酸(最终浓度:0.1mM)和胎牛血清(最终浓度:10%)的D-MEM液体培养基(包含高的葡萄糖和L-谷氨酰胺含量,Invitrogen Corporation)中。在聚D-赖氨酸涂覆的96孔微板(BD BioCoat(注册商标),Nippon Becton Dickinson Company,Ltd.)的每个孔中,在100μL液体培养基中以5×104个细胞/孔制备这个再悬浮的细胞悬液培养物,并接种在其上面。在接种之后,将细胞在保温箱中在37℃在5%CO2气体条件下培养。在用于导入表达大鼠EP1的运载体的细胞实现粘附的时候(大约在接种之后的2小时),按以下顺序进行表达大鼠EP1的运载体的导入。
(2-4)表达大鼠EP1的运载体的导入
为了导入表达大鼠EP1的运载体,使用Lipofectamine2000(Invitrogen Japan K.K.)。将表达大鼠EP1的运载体用OPTI-MEM(注册商标)I Reduced-Serum Medium(Invitrogen Japan K.K.)稀释到200ng/25μL/孔,并且同时将Lipofectamine 2000(InvitrogenJapan K.K.n)也用OPTI-MEM(注册商标)I Reduced-SerumMedium(Invitrogen Japan K.K.)稀释到0.5μL/25μL/孔,随后在室温保温5分钟。在保温5分钟之后,为了形成表达大鼠EP1的运载体/Lipofectamine 2000复合体,将稀释的表达大鼠EP1的运载体和稀释的Lipofectamine 2000混合并在室温保温30分钟。在保温30分钟之后,将表达大鼠EP1的运载体/Lipofectamine 2000的复合体以50μL/孔分配给用于导入表达大鼠EP1的运载体的细胞。将已经分配有表达大鼠EP1的运载体/Lipofectamine 2000的细胞在保温箱中在37℃在5%CO2气体条件下培养20小时。在培养20小时之后,将该细胞作为表达大鼠EP1受体的细胞进行胞内钙浓度的测量。
(3)对胞内钙浓度增加的抑制作用的研究
使用表达大鼠EP1受体的细胞,在如下所示的方法A或方法B中研究各试验化合物对前列腺素E2诱导的胞内钙浓度增加的抑制作用。
方法A:
将各试验化合物的10mM二甲亚砜溶液用试验缓冲液(20mMHEPES/Hank′s Balanced Salt溶液(HBSS),pH7.2)稀释。
将表达大鼠EP1受体的细胞用试验缓冲液洗涤。向每个孔加入100μL的荧光钙指示剂(Fluo-4NW Calcium Assay Kit(MolecularProbes):通过该产品的规程制备,Invitrogen Corporation,包含2.5mM丙磺舒),随后在保温箱中在37℃保温60分钟。然后,吸出所有的细胞上层清液并用试验缓冲液洗涤。在洗涤之后,向每个孔加入100μL的包含2.5mM丙磺舒的试验缓冲液,并立即测量胞内钙浓度。
使用FlexStation(注册商标)(由Molecular Devices生产)测量作为荧光信号的胞内钙浓度。在开始读取荧光信号20秒之后将已经用试验缓冲液稀释(最终浓度:1nM到10μM)的各试验化合物50μL加入到各孔中,测量荧光信号持续60秒。然后,向各孔加入50μL的前列腺素E2缓冲溶液(最终浓度10nM)并测量荧光信号持续60秒。
方法B:
将各试验化合物的10mM二甲亚砜溶液用试验缓冲液(20mMHEPES/Hank′s Balanced Salt溶液(HBSS),pH7.2)稀释。
将表达大鼠EP1受体的细胞用试验缓冲液洗涤。向每个孔加入100μL的荧光钙指示剂(Calcium kit II,Fluo 4(Dojindo Laboratories):通过该产品的规程制备,Invitrogen Japan K.K.,包含2.5mM丙磺舒),随后在保温箱中在37℃保温60分钟。然后,立即测量胞内钙浓度。
使用FDSS(注册商标)7000(由Hamamatsu Photonics K.K.生产)测量作为荧光信号的胞内钙浓度。在开始读取荧光信号20秒之后将各试验化合物50μL(最终浓度:1nM到10μM)加入到各孔中,测量荧光信号持续60秒。然后,向各孔加入50μL的前列腺素E2缓冲溶液(最终浓度10nM)并测量荧光信号持续60秒。
在方法A或方法B中,将添加试验缓冲液代替试验化合物的情况下添加前列腺素E2获得的荧光信号作为100%,并将没有添加试验化合物和前列腺素E2时获得的信号作为0%,将在浓度-反应曲线上表现出50%抑制的试验化合物的浓度作为IC50值。作为EP1受体拮抗作用的数值,获得的各试验化合物的IC50值如以下表49中所示。作为比较例,以相似的方式试验了在专利文献1中描述的3-(5-甲基-2-苯基吲哚-1-基)甲酸(化合物27)。另外,作为比较例2,以相似的方式试验了在非专利文献5中描述的6-(6-氯-3-异丁基吲哚-1-基)吡啶-2-甲酸钠(化合物12g)。比较例1和比较例2的结果如表49中所示。
[表49]
如表49中所示,尽管比较例1没有表现出EP1受体拮抗作用,显然的是,本发明的化合物表现出强力的EP1受体拮抗作用。另外,即使与比较例2相比较,本发明的化合物仍显然表现出强力的EP1受体拮抗作用。
试验例2
化合物对由硫前列酮诱导的膀胱收缩的抑制作用
使用雌性SD大鼠。在乌拉坦(1.25g/kg,皮下给予)麻醉下,插入气管套管(8号,HIBIKI)和用于给药的股静脉套管(带有23G针的PE50)。从膀胱顶插入膀胱套管(PE50)。膀胱套管连接于三通旋塞,其中的一个通路连接于压力传感器,且另一个连接于装有盐水的注射器。以3.6mL/小时的注射速率向膀胱注射盐水,并用记录仪(RECTI-HORITZ-8K,NEC Corporation)记录注射时的膀胱收缩压力。在使排尿时的膀胱收缩压力稳定10分钟之后,皮下给予硫前列酮(0.3mg/kg)。然后,在膀胱收缩压力变得恒定时静脉内给予试验药物(1.0mg/kg)。将在硫前列酮给药之前的10分钟期间的平均膀胱收缩压力作为基线(0%)。另外,将给予试验药物之前的10分钟期间的平均膀胱收缩压力作为最大膀胱收缩压力(100%)。在给予试验药物后的15分钟和60分钟的之前和之后5分钟过程中测量平均膀胱收缩压力。通过以下方程式计算测量值与最大膀胱收缩压力的比值并作为给予试验药物后的平均膀胱收缩率:(给予试验药物之后的平均膀胱收缩率(%))=(给予试验药物之后的平均膀胱收缩压力)/(最大膀胱收缩压力)。另外,通过以下方程式计算最大膀胱收缩率(100%)和给予试验药物之后的平均膀胱收缩率(%)之差并作为试验药物的膀胱收缩抑制率:
(膀胱收缩抑制率)=100%-(给予试验药物之后的平均膀胱收缩率(%))。结果如表50中所示。
[表50]
从上述结果发现,本发明的化合物即使在体内给药时也具有强力的和持续的膀胱收缩抑制作用。
[序列表正文]
<序列表1>
SEQ ID NO.1是用于扩增SEQ ID NO.5的DNA的正向引物(5’引物)的序列。
<序列表2>
SEQ ID NO.2是用于扩增SEQ ID NO.5的DNA的反向引物(3′引物)的序列。
<序列表3>
SEQ ID NO.3是用于扩增SEQ ID NO.5的DNA的正向引物(5′引物)的序列。
<SEQ ID NO.4>
SEQ ID NO.4是用于扩增SEQ ID NO.5的DNA的反向引物(3′引物)的序列。
<SEQ ID NO.5>
SEQ ID NO.5是使用SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3、和SEQ ID NO.4的引物扩增的用于表达大鼠EP1受体的DNA序列。
Claims (22)
1.由通式(I)表示的化合物或其可药用盐:
[化学式1]
其中
A表示选自以下a)到h)的基团:
[化学式2]
W1和W2之一表示氮原子且另一个表示=CH-或氮原子;
W3表示氧原子或硫原子;
W4表示=CH-或氮原子;
X表示氢原子或卤素原子;
Y1表示C1-6亚烷基;
Y2表示单键或氧基-C1-6亚烷基;
R1表示氢原子、C1-6烷基、或C7-10芳烷基;
R2表示选自以下i)到n)的基团:
i)支链的C3-6烷基,
j)卤代-C1-6烷基,
k)C3-6环烷基,
l)苯基,其中苯环是未被取代的或被1到5个独立地选自以下的基团取代:卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基,
m)6元芳香杂环基,其中所述环是未被取代的或被1到4个独立地选自以下的基团取代:卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基,和
n)5元芳香杂环基,其中所述环是未被取代的或被1到3个独立地选自以下的基团取代:卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基;
R3表示卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、C1-6烷基硫烷基、C3-6环烷基、氰基、氨基、或硝基;
R4表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基;和
R5表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基;
2.权利要求1的化合物或其可药用盐,其中A是选自以下a)到d)的基团:
[化学式3]
3.权利要求2的化合物或其可药用盐,其中A是选自以下a)到c)的基团:
[化学式4]
4.权利要求3的化合物或其可药用盐,其中R2是选自以下a)到d)的基团:
a)支链的C3-6烷基,
b)C3-6环烷基,
c)苯基,和
d)5元芳香杂环基或6元芳香杂环基;
R4是氢原子或卤素原子;
R5是氢原子。
5.权利要求4的化合物或其可药用盐,其中R1是氢原子。
7.权利要求6的化合物或其可药用盐,其中R3是C1-6烷氧基。
8.权利要求7的化合物或其可药用盐,其中R3是甲氧基。
9.权利要求6的化合物或其可药用盐,其中R3是卤素原子。
10.权利要求9的化合物或其可药用盐,其中R3是氟原子。
11.权利要求6的化合物或其可药用盐,其中R3是C1-6烷基。
12.权利要求11的化合物或其可药用盐,其中R3是甲基。
13.权利要求6的化合物或其可药用盐,其中R2是异丙基、异丁基、仲丁基或1-乙基丙基。
14.权利要求6的化合物或其可药用盐,其中R2是苯基或5元芳香杂环基。
15.权利要求14的化合物或其可药用盐,其中R2是苯基、3-噻吩基或3-呋喃基。
17.权利要求16的化合物或其可药用盐,其中R1是氢原子。
18.权利要求3的化合物或其可药用盐,其中R2是选自以下a)到c)的基团:
[化学式7]
W5是氮原子或-CR8c=;
R6a、R6b、R6c、R6d和R6e各自独立地是选自以下的基团:氢原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、或氰基,条件是,全部的R6a、R6b、R6c、R6d和R6e不同时是氢原子;
R7a、R7b和R7c各自独立地是氢原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基,条件是,全部的R7a、R7b、R7c和R7d不同时是氢原子;和
R8a、R8b和R8c各自独立地是氢原子、卤素原子、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基,条件是,全部的R8a、R8b和R8c不同时是氢原子。
19.权利要求18的化合物或其可药用盐,其中R1是氢原子。
20.药物组合物,其包括权利要求1到19中任一项的化合物或其可药用盐作为活性成分。
21.EP1受体拮抗剂,其包括权利要求1到19中任一项的化合物或其可药用盐作为活性成分。
22.下尿道症状的治疗药或预防药,其包括权利要求1到19中任一项的化合物或其可药用盐作为活性成分。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009173862 | 2009-07-27 | ||
JP2009-173862 | 2009-07-27 | ||
JP2009252862 | 2009-11-04 | ||
JP2009-252862 | 2009-11-04 | ||
PCT/JP2010/062533 WO2011013624A1 (ja) | 2009-07-27 | 2010-07-26 | インドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102498096A true CN102498096A (zh) | 2012-06-13 |
Family
ID=43529280
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2010800417842A Pending CN102498096A (zh) | 2009-07-27 | 2010-07-26 | 吲哚衍生物或其可药用盐 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8680120B2 (zh) |
EP (1) | EP2460791B1 (zh) |
JP (1) | JPWO2011013624A1 (zh) |
KR (1) | KR20120039037A (zh) |
CN (1) | CN102498096A (zh) |
CA (1) | CA2768816A1 (zh) |
IN (1) | IN2012DN00768A (zh) |
MX (1) | MX2012001276A (zh) |
TW (1) | TW201107315A (zh) |
WO (1) | WO2011013624A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103102325A (zh) * | 2013-01-16 | 2013-05-15 | 浙江大学宁波理工学院 | 一种2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法 |
CN107001267A (zh) * | 2014-08-08 | 2017-08-01 | 马合伙人株式会社 | 稠合杂环化合物 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2825134A1 (en) * | 2011-01-25 | 2012-08-02 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivative, and pharmacologically acceptable salt thereof |
TW201309670A (zh) | 2011-01-25 | 2013-03-01 | Kissei Pharmaceutical | 吲哚衍生物或其藥理學上容許之鹽 |
TW201326154A (zh) * | 2011-11-28 | 2013-07-01 | 拜耳知識產權公司 | 作為ep2受體拮抗劑之新穎2h-吲唑 |
WO2014017342A1 (ja) * | 2012-07-24 | 2014-01-30 | キッセイ薬品工業株式会社 | インドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 |
WO2014087208A2 (en) * | 2012-12-06 | 2014-06-12 | Enaltec Labs Pvt. Ltd. | A process of preparing alcaftadine |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998051667A1 (fr) * | 1997-05-16 | 1998-11-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derives d'indole et derives de mono- et diazaindole |
WO2008120818A1 (ja) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Asubio Pharma Co., Ltd. | cPLA2阻害活性を有するインドール誘導体およびその用途並びに製造方法 |
US20090142832A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | James Dalton | Indoles, Derivatives, and Analogs Thereof and Uses Therefor |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4510158A (en) | 1984-03-05 | 1985-04-09 | Sterling Drug Inc. | 2-Phenylindole derivatives, their use as complement inhibitors |
GB9718833D0 (en) | 1997-09-04 | 1997-11-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
TW200505902A (en) | 2003-03-20 | 2005-02-16 | Schering Corp | Cannabinoid receptor ligands |
US20050215589A1 (en) | 2003-09-03 | 2005-09-29 | Roger Crossley | Inhibitors of 5-HT2A receptor |
KR20070060156A (ko) | 2004-10-04 | 2007-06-12 | 미리어드 제네틱스, 인크. | 알츠하이머병 치료용 화합물 |
US20070219206A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-09-20 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |
US8097644B2 (en) | 2006-03-28 | 2012-01-17 | Allergan, Inc. | Indole compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist |
WO2008058402A1 (en) | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Queen's University At Kingston | Compounds and methods for treating protein folding disorders |
JP2008214224A (ja) | 2007-03-01 | 2008-09-18 | Ono Pharmaceut Co Ltd | チアゾリルスルホニルアミド化合物 |
AR072297A1 (es) | 2008-06-27 | 2010-08-18 | Novartis Ag | Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona. |
CN102186833A (zh) | 2008-08-18 | 2011-09-14 | 耶鲁大学 | Mif调节剂 |
-
2010
- 2010-07-23 TW TW099124285A patent/TW201107315A/zh unknown
- 2010-07-26 JP JP2011524769A patent/JPWO2011013624A1/ja not_active Ceased
- 2010-07-26 IN IN768DEN2012 patent/IN2012DN00768A/en unknown
- 2010-07-26 KR KR1020127004833A patent/KR20120039037A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 MX MX2012001276A patent/MX2012001276A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 US US13/387,266 patent/US8680120B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-26 EP EP10804370.4A patent/EP2460791B1/en not_active Not-in-force
- 2010-07-26 CN CN2010800417842A patent/CN102498096A/zh active Pending
- 2010-07-26 WO PCT/JP2010/062533 patent/WO2011013624A1/ja active Application Filing
- 2010-07-26 CA CA2768816A patent/CA2768816A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998051667A1 (fr) * | 1997-05-16 | 1998-11-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derives d'indole et derives de mono- et diazaindole |
WO2008120818A1 (ja) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Asubio Pharma Co., Ltd. | cPLA2阻害活性を有するインドール誘導体およびその用途並びに製造方法 |
US20090142832A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | James Dalton | Indoles, Derivatives, and Analogs Thereof and Uses Therefor |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
PAUL GOLDSMITH,等: "Discovery of a novel indole series of EP1 receptor antagonists by scaffold hopping", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS 》, vol. 18, no. 8, 10 March 2008 (2008-03-10), pages 2684 - 2690, XP022606372, DOI: doi:10.1016/j.bmcl.2008.03.018 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103102325A (zh) * | 2013-01-16 | 2013-05-15 | 浙江大学宁波理工学院 | 一种2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法 |
CN103102325B (zh) * | 2013-01-16 | 2014-11-12 | 浙江大学宁波理工学院 | 一种2-溴代甲基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法 |
CN107001267A (zh) * | 2014-08-08 | 2017-08-01 | 马合伙人株式会社 | 稠合杂环化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20120129890A1 (en) | 2012-05-24 |
EP2460791A4 (en) | 2013-01-02 |
WO2011013624A1 (ja) | 2011-02-03 |
TW201107315A (en) | 2011-03-01 |
IN2012DN00768A (zh) | 2015-06-26 |
JPWO2011013624A1 (ja) | 2013-01-07 |
US8680120B2 (en) | 2014-03-25 |
EP2460791A1 (en) | 2012-06-06 |
EP2460791B1 (en) | 2014-04-02 |
MX2012001276A (es) | 2012-06-19 |
KR20120039037A (ko) | 2012-04-24 |
CA2768816A1 (en) | 2011-02-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8796247B2 (en) | Indole derivative, and pharmacologically acceptable salt thereof | |
CN102498096A (zh) | 吲哚衍生物或其可药用盐 | |
AU2012312305B2 (en) | Acyclic cyanoethylpyrazoles as janus kinase inhibitors | |
EP2474530B1 (en) | Indole derivative and pharmacologically acceptable salt thereof | |
CA2825172A1 (en) | Indole derivative and pharmacologically acceptable salt of same | |
WO2014017093A1 (ja) | ベンゼン環縮合含窒素5員複素環式化合物、またはその薬理学的に許容される塩 | |
WO2014017087A1 (ja) | ピラゾロピリジン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 | |
JP2009520021A (ja) | Gabaa受容体調節物質としての置換シンノリン誘導体及びその合成法 | |
CA2615209A1 (en) | Mc4r-ag0nists for the treatment of urinary tract dysfunction | |
WO2014017342A1 (ja) | インドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 | |
JP5584238B2 (ja) | インドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩の医薬用途 | |
HU229250B1 (en) | N-alkoxyalkyl-n,n-dialkylamine derivatives or salts thereof, and remedies for nerve degeneration diseases containing the same | |
CN103319470B (zh) | 基于Sant‑75结构的化合物 | |
CA2784153A1 (fr) | Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75 | |
CN103130793B (zh) | 3-(1-芳基哌啶-4-基)-2-芳基噻唑啉-4-酮类化合物、其制备方法及用途 | |
TWI333489B (en) | Novel amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120613 |