TW201107315A - Indole derivatives, or the pharmaceutically acceptable salts - Google Patents

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TW201107315A
TW201107315A TW099124285A TW99124285A TW201107315A TW 201107315 A TW201107315 A TW 201107315A TW 099124285 A TW099124285 A TW 099124285A TW 99124285 A TW99124285 A TW 99124285A TW 201107315 A TW201107315 A TW 201107315A
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Kazuya Tatani
Naohiro Kawamura
Tatsuhiro Kondo
Atsushi Kondo
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Kissei Pharmaceutical
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Description

201107315 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用於作為醫藥品之具有叱 用的吲哚衍生物或其藥理學 —口几 物及其醫藥用途。予上一 3有其之醫藥組成 【先前技術】 隨著高齡化社會•壓力社會的進展，下部尿路功能障礙 (疆))的患錢蝴㈣加巾。LUTD騎尿障礙與排尿 纟LUTD所發病的症狀為下部尿路症狀 (LUTS)。作為LUTS之—種，有如過動膀胱症候群(〇綱。 〇她一般亦稱為過動膀胱(QAB)。不論哪-種，均屬於定 義為「以急迫尿意感為必要症狀之症候群，通f伴隨有頻尿 與夜間頻尿。但急迫性尿失禁並非必要。」的疾病。0ABs 所伴隨的此等症狀’將對卫作、日f生活、精神活動等生活 整體造成阻礙’使生活品f (Q〇L)降低。目前，作為〇她 之/。療藥’以抗膽验藥為第_選擇藥。然而，抗膽驗藥除了 必須充刀庄思到口渴或殘尿般之抗蕈毒鹼作用而使用之 外’亦不一定對所有患者有效(例如參照非專利文獻1)。在 此種狀况下’期待能開發出與抗膽驗藥不同機制的治療藥 (例如參照非專利文獻1)。 近年來，LUTS、尤其是〇ABs巾，尿道上皮❹色正受 到矚目。LUTS中’已知尿道上皮細胞係釋出各種化學傳達 099124285 201107315 物質，經由膀胱感覺神經末稍之受體’引起排尿反射。其中， 化學傳達物f之—的前列腺素e2(pGE2)係藉由與尿道上皮 中之傳入性神經(尤其疋c纖維)之前列腺素受體丨作匕受體) 結合而使排尿反射亢進。又，PGE2係藉由與存在於膀胱平 滑肌之EP!受體結合而使膀胱收縮。實際上已報告有ΕΡι 受體拮抗藥亦抑制PGE2所造成的排尿反射亢進及傳入性神 經活動亢進之任一者（例如參照非專利文獻2及非專利文獻 3)。因此’教示了 PGE2經由ΕΡ〗受體而與膀胱平滑肌之收 縮及膀胱感覺神經之亢進有關。再者，亦報告有EP!受體拮 抗藥不使殘尿量增加，妓使膀胱容量增加（例如參照專利文 獻4)。 作為PGE2之受體，除了 EPi之外，共存在有ep2、ep3 及EP4之4種亞型。ep】受體係除了膀胱及尿道上皮以外， 亦存在於肺、骨骼肌及腎集尿管等中（例如參照非專利文獻 2) °因此’期待藉由改變PGE2受體亞型之選擇性、藥物之 才不的益官或標的組織，彳開發出對所需疾病的治療藥。 作為阿茲海默症之治療藥，揭示有一般式(A)所示的化合 物（例如參照專利文獻1)。 [化1]
099124285 201107315 (式中，A表示_L_c〇2H等，a2表示可取代苯基，a3及a4 獨立表示氫原子、i原子、絲、烧氧基、ll烧基或鹵烧氧 基等’ L 表示-(CH2)n-(CH2)n-或-(CH2)n〇(CH2)n-等，各 η 表 示由0〜8獨立選擇的整數。） 然而，完全未有任何關於此等化合物具有前列腺素ΕΡι 受體拮抗作用的記載或教示。 作為具有ER受體拮抗作用的吲哚衍生物，揭示有化學構 造式(B)所示之化合物及其衍生物(例如參照非專利文獻5)。 [化2]
然而’此等化合物在取代基位置、種類等化學構造式上與 本發明化合物相異。 專利文獻1 :國際公開2006/041874號 非專利文獻1 :關成人「曰本藥理學雜誌」，2007年，129 卷，p.368-373 非專利文獻 2 : Xiaojun Wang, et al., 「Biomedical Research」，2008 年，29 卷，p.105-111 非專利文獻 3 : Masahito Kawatani，「PAIN RESEARCH」， 2004 年，19 卷，p.185-190 非專利文獻4:前川正信，「曰本排尿機能學會雜誌」，2008 099124285 6 201107315 年，19 卷，ρ.169 非專利文獻 5 : Adrian Hall, et al., 「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters」，2008 年，p.2684-2690 【發明内容】 (發明所欲解決之問題） 本發明係以提供具有ΕΡ!受體拮抗作用之化合物、或其藥
I 理學上容許之鹽、含有其之醫藥組成物及其醫藥用途為課 題。 (解決問題之手段） 本發明者等人為了發現具有EP1受體拮抗作用之化合物 而潛心研究。結果發現，本發明之化合物(1)或其藥理學上容 許之鹽具有強力之EP1受體拮抗作用，遂完成本發明。 亦即，用於解決上述課題的手段如下。 [1]-種化合物或其藥理學上容許之鹽，係—般式⑴所示； [化3]
099124285 7 201107315 [化4]
考Ά、及4 w1及W2之一者為氮原子，另一者為=CH-或氮原子； W3為氧原子或硫原子； W4為=CH-或氮原子； X為氫原子或鹵原子； Y為Ci_6伸烧基， Y2為單鍵或氧基Cw伸烷基； R1為氫原子、c】·6烷基或c7-10芳烷基； R2為選自以下i)〜η)所組成群的基： i)分枝鏈之C3_6烷基； •Ϊ)鹵Cw烷基； k) C3-6環燒基； )非取代W被独下触成_立之 代的笨基：i原子、Clfi烷其,0 土所取 Γ m iCl·6烧基、經基Cl-6烧基、
Cl·6烷氧基及氰基； )非取代或^被独下所㈣觸立選擇之Η個 取代的ό員環之芳香族 土斤 炫基、經基c』 子、Cl·6燒基鳥6 I-6烷基、Cw烷氧基及氰基；及 099124285 201107315 η)非取代或環被從以下所組成群獨立選擇之1〜3個基所 取代的5員環之芳香族雜環基：齒原子、Cw烷基、函Ck 烧基、备基Ci_6烧基、Ci烧氧基及氮基； R3為鹵原子、Cw烷基、鹵Cw烷基、羥基Cw烷基、 Ci_6烧氧基、齒Ci_6烧氧基、Cu烧基输基(sulfanyl)、C3-6 環烧基、氮基、胺基或硝基； R4為氫原子、鹵原子、Cu烷基或Cu烷氧基； R5為氫原子、鹵原子、Cm烷基或Cm烷氧基]。 [2] 如[1]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，A為選自 以下a)〜d)所組成群的基： [化5]
a) 、b)飞:4、C) 及 d) iV ο [3] 如[2]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，A為選自 以下a)〜c)所組成群的基·· [化6] a) X>T b) ^ϊ~χ 及 c) o [4] 如[3]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R2為選自 以下a)〜d)所組成群的基： a)分枝鍵之C3-6烧基； 099124285 9 201107315 的(：3_6環烷基； C)苯基；及 d)5員環之芳香族雜環基或6員環之芳香族雜環基； R4為氫原子或鹵原子； R5為氫原子。 [5] 如[4]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R1為氬原 子。 [6] 如[5]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，A為選自 以下a)〜e)所組成群的基： [化7]
d) 及 e)〜t!r > Y1為亞曱基，Y2為單鍵。 [7] 如[6]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R3為Cw 烧氧基。 [8] 如[7]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R3為曱氧 基。 [9] 如[6]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R3為鹵原 子。 [10] 如[9]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R3為氟 099124285 10 201107315 原子。 [11] 如[6]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R3為Ci_6 烧基。 [12] 如[11 ]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R3為曱 基。 [13] 如[6]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R2為異 丙基、異丁基、第二丁基或1-乙基丙基。 [14] 如[6]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R2為苯 基或5員環之芳香族雜環基。 [15] 如[14]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R2為苯 基、3-噻吩基或3-呋喃基。 [16] 如[2]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，A為以下 式所示之基： [化8]
[17] 如[16]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R1為氫 原子。 [18] 如[3]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R2為選 自以下a)〜c)所組成群的基： 099124285 11 201107315 [化9] a)
W為氮原子或-CR8e=; 心、㊇分別獨立為選自氣原子、_ 子、c,6燒基、i Cl_6烧基、錄Ci•以基、一燒氧 氰基的基(其中m、R6d及R6e不全部同時為 原子）； d及π分別獨立為氫原子、_原子、Ci禮基、 函Cl-6院基、經基Ci·6烧基、k烧氧基或氰基的基(其中， R 、R7b及R7c不全部同時為氫原子； d及R8e分·立為氫原子、i原子、C,6燒基、 鹵h燒基、經基Cl.6燒基、Ci 6院氧基或氛基的基⑶中， R8a、尺处及尺8。不全部同時為氫原子。） 間如Π8]之化合物或其n理學上料之鹽，其卜r1為氯 原子。 [2〇卜種緣組成物，其含有nH19]t任-項之化合物、 或其藥理學上容許之鹽作為有效成分。 [21]-種EP〗受體拮抗藥，其含有⑴〜㈣甲任一項之化合 物、或其藥理學上料之鹽作為有效成分。 099124285 12 201107315 [22]—種下部尿路症狀之治療或預防藥，其含有[1]〜[19]中 任一項之化合物、或其藥理學上容許之鹽作為有效成分。 (發明效果） 本發明之化合物（I)或其藥理學上容許之鹽，例如在EPi 受體拮抗作用確認試驗中，顯示強力的EPi受體拮抗作用。 因此，本發明之化合物(I)或其藥理學上容許之鹽係根據EP! 受體拮抗作用，可用於作為下部尿路症狀(LUTS)、尤其是 過動膀胱症候群(OABs)等的治療藥或預防藥。 【實施方式】 說明本說明書中之用.語。 「鹵原子」係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。X中， 較佳為氟原子或氯原子。R3中，較佳為氟原子或氣原子， 更佳為氟原子。 「Cu烷基」係指碳數1〜6之可為分枝的烷基。可舉例如 曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、 第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-曱基丁 基、2-曱基丁基、1，2-二曱基丙基、正己基、異己基等。R3 中，較佳為曱基或乙基，更佳為曱基。 「分枝鍵之C3-6烧基」係指碳數3〜6之分枝鍵狀的烧基。 可舉例如異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、 新戊基、第三戊基、1-曱基丁基、2-曱基丁基、1，2-二曱基 丙基、1-乙基丙基、異己基等。較佳為異丙基、異丁基、第 099124285 13 201107315 一丁基或1_乙基丙基。更佳為異丙基、第二丁基或】-乙基 丙基。更佳為第二丁基。 k貌氧基」係指魏〗〜6之可為分枝攸氧基。可舉 例如f乳基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧 :第-丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等^3令， 車父佳為甲氧基及乙氧基，更佳為甲氧基。 虐h烧基」係指經卜5個或_之同種或異種之齒原 子所取代的（：“6絲。可舉例如單氟甲基、二氟甲基、三氣 甲基、2·氣乙基、2_氟乙基、2，二氟乙基、i山二敦乙基、 以二I乙基、2’2,2-三氟乙基、2,2,2,5,5_五氣乙基、2,2,2_ 二乳乙基、3-氟丙基、2·氟丙基、4丙基、3,3_二氣丙基、 2,2_二敗丙基、U_二氟丙基、氟丁基、“氟戊基、!-氟己 基、2,2,2-三氟]-三氟甲基乙基等。較佳為單氟甲基、三 氟甲基或2-氣乙基。 i C⑽氧基」係指被卜5個同種或異種之幽原子所取 代的Q.6烧氧基。可舉例如單氟f氧基、二氟μ基、三氣 甲氧基、2'氣乙氧基、2·氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、u_ 二敗乙氧基、❻二氟乙氧基、2,2,2_三氟乙氧基、mV· 五氟乙氧基、2,2,2-三氣乙氧基、3_氟丙氧基、2_氟丙氧基、 1-氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、2,2_二氟丙氧基、π二氟丙 減WT氧基、5_氟戊氧基、6•氟己氧鱗。較佳為單 氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。 099124285 14 201107315 「羥基Ck烷基」係指被羥基所取代之Ci_6烷基。可舉例 如羥甲基、1-羥基乙基、丨·羥基_u_二甲基甲基、2_羥基乙 基、2-羥基-2-曱基丙基、3-羥基丙基等。 「Cy烷基巯基」係指以（Ci_6烷基)_s_所示之基。可舉例 如曱基疏基、乙基疏基、丙基魏基、丁基絲、戊基疏基、 己基巯基等。 匸3_6裱烷基」係指碳數3〜6個之單環性飽和脂環式烴 基。可舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。r2中， 較佳為環丙基或環戊基。更佳為環丙基。 「‘芳烧基」係減芳基所取狀碳數卜4個的烧其。 可舉例如节基、苯乙基、^苯基乙基、3-苯基丙基、4_苯基 丁基等。 5或6㈣之芳香麵環基」係指於軸 子、氮原子及硫原子之丨~4個雜斤+ A s„ 乳原 < 雜原子的5或ό員環的基。可 =例如_基、•基、㈣基、。荅啡基、咳喃基、鱗基、 々基咪唾基"比唾基、三哇基、異嗟唾基、里。等 唑基、噚唑基、嗟唾基 、 心…“ *二唑基、U，4-哼三唑基等。 孕乂佳為5員環之关;γ _y_ 其h _基。更料2·料基、3+南 土 2-噻吩基或3_噻吩基。 厂 炅佳為3_夫喃基或3-噻吩基。 員狀料族_基」係指於環时㈣自氧原子、 虱原子及硫原子之i〜4個 ’、 喃基、鱗基、嗟吩㈣舉例如咬 '基味唑基、吡唑基、U，4-三唑基、 099124285 15 201107315 異嘆唾基、異十域κ基、㈣基、m，三唾基、 ι，2,4-呤三唑基等。較佳為2_呋喃基、3_呋痛基、2_噻吩基 或3-噻吩基。更佳為3_呋喃基或夂噻吩基。 「6員環之芳香族雜環基」係指於環内含有卜4個氮原子 的6員環的基。可舉例如吡啶基、嘧啶基、吡b井基、嗒啡基 等。較佳為吡啶基，更佳為3-吡啶基。 「Ck伸烧基」係指碳數丨〜6之2價的直鏈或分子鏈狀之 飽和烴鏈。可舉例如-CH2_、_CH2CH2…CH(CH3)_、_(CH2)3·、 -CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH3)2-、 -(CH2)4- ' -CH(CH3)-(CH2)2- ' -(CH2)2-CH(CH3)- ' -CH(CH2CH3)_CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2-C(CH3)2-、 -CH(CH3)-CH(CH3)-、-(CH2)5-、-CH(CH3)-(CH2)3-、 -C(CH3)2CH2CH2-、-(CH2)6-、-C(CH3)2(CH2)3-等。 「Cw伸烷基」係指碳數1〜5之2價的直鏈或分子鏈狀之 飽和烴鏈。可舉例如-CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-、-(CH2)3-、 -CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-(CH2)4-、-(CH2)5-等。 「氧基C〗-6伸烷基」係指-0-CH2-、-0-(CH2)r、 -CH2-O-CH2- ' -(CH2)2-〇- ' -0-CH(CH3)- ' -CH(CH3)-0- ' -0-(CH2)3- 、 -(CH2)3-0- 、 -o-ch(ch3)-ch2-、 -CH(CH3)-CH2-〇-、-〇-C(CH3)2-、-C(CH3)2-0-、-o-(ch2)4-、 -0-(CH2)5·或-〇-(CH2)6- 0 較佳為-O-CH〗-、、 -o-(ch2)2- 、 -0-CH(CH3)- 、 -〇-ch(ch3)-ch2-或 099124285 16 201107315 -0-C(CH3)2-。更佳為-0-CH2-、-0-CH(CH3)-或-0-C(CH3)2-。 以下更加詳細說明本發明。 在本發明之化合物⑴中存在1個以上之不對稱碳原子 時，本發明亦包括各個不對稱碳原子為R配置之化合物、S 配置之化合物及此等之任意組合的任一種化合物。又，此等 之消旋化合物、消旋混合物、單一之鏡像異構物、非鏡像異 構物混合物亦涵括於本發明範圍内。在本發明之化合物（I) 中存在幾何異性的情況，本發明亦包含其幾何異構物的任一 種。 本發明之化合物(I)，視需要可依常法作成其藥理學上容許 之鹽。作為此種鹽，可作成酸加成鹽或與驗的鹽。 作為此等酸加成鹽，可舉例如與鹽酸、氫漠酸、氫破酸、 硫酸、硝酸、磷酸等之礦酸的酸加成鹽，與曱酸、乙酸、三 氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、丙酸、擰檬酸、琥 珀酸、酒石酸、反丁烯二酸、丁酸、草酸、丙二酸、順丁烯 二酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸等之有 機酸的酸加成鹽等。 作為與驗之鹽，可舉例如與納鹽、釺鹽、約鹽、鎂鹽等之 無機驗的鹽，與°底°定、咮淋、D比咯咬、精胺酸、離胺酸等之 有機鹼等的鹽。 再者，本發明之化合物(I)或其藥理學上容許之鹽中，亦包 括水合物或與醇等之作為醫藥品所容許之溶媒的溶媒合物。 099124285 17 201107315 本發明中所謂「丘P ^ e2 (PGE2)對前列腺素E &紅抗作用」係指阻礙前列腺素 奶受體拮抗作用^體1(EPl讀)之結合的作用。 抑制細胞内辦濃度。其^舞朝細胞内的流入量，並降低或 疏緩及感覺神it編。果EPl $體拮抗作⑽示平滑肌 藥於膀胱、尿道上应_等作用。尤其是邱1受體括抗作用 中的OABs等之症妝沾進订作用’故可用於作為LUTS、其 狀的治療藥或預防藥。 阳受體括抗作用可藉由因ρ、 激作用而造成之阻礙 卞既又體之刺 價。此❹鈣流入量的效力進行評 Γ\. "根據曰本專利特開2008-214224號呓載之 樂理試驗例」的in ν加試驗 ^ ^ Λ n vivo 5式驗進行評價。 基如下述。）或其藥理學上容許之鹽中，較佳之取代 ' Dtb^f' ^ (ΙΑΥ1較佳為亞 基。 CH(CH3)-或 <(卿2-，更佳為亞甲 ㈣丫 佳為單鍵或·ααν，更 ㈣R1較佳為氫原子^广其s早建 n_^2^ 次Cl_6烷基，更佳為氫原子。 A、5員^為異丙基、異丁基、第二丁基、1-乙基丙基、苯 二tr:r基、6員環之芳香族雜環基、環被 ''成群選4之1〜3絲職代的苯基：i康子、 099124285 18 201107315 烷基、鹵Cy烷基、羥基Ci·6烷基、Ci_6烷氧基及氰基； 環被從以下所組成群選出之丨〜2個基所取代的6員環之芳香 族雜環基：齒原子、Cw烷基、齒Cl_6烷基、羥基Ci 6烷基、 Ck烷氧基及氰基；環被從以下所組成群選出之丨〜2個基所 取代的6員環之芳香族雜環基：_原子、Ci6烷基、鹵 烷基、羥基Cw烷基、Cl_6烷氧基及氰基。更佳係異丙基、 第二丁基、苯基、3-呋喃基、3-噻吩基或選自以下4〜句所 組成群之基： [化 10]
(式中， R、R、R、R6d及R6e係選自以下e)〜g)所組成群之基·· e)R6a、R6b m R6e中之一個基為㈣子、c 16烷 基、_ Cw烷基、羥基Ci_6烷基、Ci_6烷氧基或氰基，其他 4個基為氫原子； f) R6a、R6b、W、R6d及R6e中之2個基分別獨立為鹵原子、 烷基、_ Cl_6烷基、羥基Ci_6烷基、Ci_6烷氧基或氰基， 其他3個基為氫原子；及 g) R6a、R6b、、R6d及R6e中之3個基分別獨立為_原子、 Cm烷基、_ Cl_6烷基、羥基Ci_6烷基、Ci_6烷氧基或氰基， 099124285 201107315 其他2個為氫原子； R 、R7b及R7c係選自以下h)及i)所组成群之基： h) R7a、R\R7c中之一個基為齒原子、Ci 6烷基、齒& 烧基、羥基Ck烷基、Ck烷氧基或氰基，其他2個基為氫 原子；及 i) R7a、R7b及R7c中之2個基分別獨立為鹵原子、6烷基、 鹵<^·6烷基、羥基Cl_6烷基、Ci_6烷氧基或氰基，其他工個 基為氮原子； …及R8b ’係在W5為-CR、時，、R8b及r8c中之i 個基為鹵原子、匕6烧基、齒（^·6炫基、經基Ci6烧基、Ci6 烧氧基或氰基’其他2個基為氫原子；在#為氮原子時， R8lR8b中之1個基為㈣子、k院基、鹵CM烧基、經 基Cm院基、q_6烧氧基或氰基，其他為氫原子。）更佳為 3-呋喃基、3-噻吩基或苯基。 ㈣R3較佳為㈣子、氯原子、甲基、乙基、三氟^基、 甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基’更佳為氟原子、氯原子1 基、甲氧基、乙氧基或二氟？氧基，更佳為氯原子或f氧基， 特佳為甲氧基。 (I-7)R4較佳為氫原子、氟原子或氯原子，更佳為氯原子。 本發明之化合物(1)、或其藥理學上容許之鹽的較佳實施態 樣，係由㈣〜㈣記载之較佳取代基之組合所構成的化合 物。 099124285 20 201107315 作為本發明之較佳實施態樣，係A為以下.
[化 11]
X為氫原子或氟原子或氣原子； Y1為亞曱基； y為單鍵或_〇_ch2_; R1為氫原子； ^為苯基或5員環之芳㈣雜環基； 5為氟原子、甲基、甲氧基或乙氧基； R4為氫原子、氟原子或氯原子。 作為本發明之其他較佳實施態樣，係A為以下: [化 12]
X為氫原子或氟原子或氯原子; γ1為亞甲基,· γ2為單鍵或_〇_Cfi2 Rl為氫原子； r2為異丙基或第二丁基； R:為氟原子1基、尹氧基或乙氧基; R4為氫原子、氟原子或氯原子。 作為本發明之其他較佳實施態樣 099124285 係R^cK6烷基。 21 201107315 作為本發明之其他較佳實施態樣，係A為以下： [化 13]
X為氫原子或氟原子或氯原子； Y1為亞曱基； Y2為單鍵或-o-ch2-; R1為Cw烷基； R2為異丙基、第二丁基、苯基或5員環之芳香族雜環基； R3為氟原子、氣原子、曱基、曱氧基或乙氧基； R4為氫原子、氟原子或氯原子。 本發明之化合物（I)之製造方法 本發明之化合物(I)或其藥理學上容許之鹽，係依照以下流 程1〜3所示方法或根據其之方法、或其他文獻記載之方法或 根據其等的方法進行製造。 [A]化合物(la)〜(Id)之合成 本發明之化合物(I)可藉由流程1或2所示方法，製造化合 物(la)〜(Id)。又，在需要保護基的情況，可依常法組合適當 導入及脫離的操作而實施。 本發明之化合物(I)中，R1為Ci_6烷基或Gmo芳烷基之化 合物（la)、及R1為氫原子之化合物(lb)可分別依照以下流程 1所示方法或根據其之方法、或其他文獻記載之方法或根據 099124285 22 201107315 其等的方法進行製造。又，在需要保護基的情況， 組合適當導入及脫離的操作而實施。 ’可依常法 [化 14]
匕1-6 ’兀公从v-7-ΙΟ万狄^签，钩虱原子、 片丄述冋義；Ra為 溴原子、碘原子、 曱烷磺醯氧基等。） (步驟1-1) 化合物(la)可藉由於溶媒中、鹼存在下，使化合物（1)與化 合物（2)反應而製造。作為所使用之溶媒，可舉例如二 曱基f醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N，N_:甲基咪唑啶酮、四 氫呋喃、其等之混合溶媒等。作為所使用之鹼，可舉例如氫 化鈉、第二丁氧化鉀、雙（三甲基石夕烧基）酸胺鐘等。反應溫 度通常為-20°C〜溶媒迴流溫度，反應時間係視所使用的原料 物質或溶媒、反應溫度等而異，但通常為3〇分鐘〜3日。又， 本步驟視需要亦可添加峨化鈉、溴化四正丁基録、蛾化四正 丁基銨等而進行。 尚且，本步驟所使用之化合物（2)可使用市售物。又，可 依照文獻記載之方法或根據其之方法，以對應之醇作為原料 099124285 23 201107315 並將其經基轉換為氯原子、_子、_子、 等而進行製造。 (步驟1-2) 本發明之化合物（lb)可依照酯基轉換為羧基的方法，藉由 對本發明之化合物（la)進行處理而製造。此種方法屬從業者 所周知’可使用例如 Greene&Wuts 著編，「Greene，s Pr〇tective Groups in Organic Synthesis」，fourth editi〇n ，
Wiley-Interscience，2006年記載之方法而進行。 本發明之化合物(I)中，R2為苯基、5或6員環之芳香族雜 環基，環被從以下所組成群選出之1〜5個基所取代的苯基. 鹵原子、Q·6烷基、鹵Cm烷基、羥基Cl_6烷基、Ci6烷氧 基及氰基；環被從以下所組成群選出之i〜4個基所取代的6 員環之芳香族雜環基：_原子、Cm烷基、iCl_6烷基、經 基C】_6烧基、Cu烧氧基及氰基，或環被從以下所組成群選 出之1〜3個基所取代的5員環之芳香族雜環基.：齒原子、 炫基、鹵Cw烧基、經基Cw燒基、&烷氧基及氰基 的化合物⑽及⑽可依照以下流程2所示方法或根據其^ 方法、或其他文獻記載之方法或根據其等的方法進行製造。 又，在需要保護基的情況，可依常法、纟且合適當組合導入及脫 離的操作而實施。 099124285 24 201107315 [化 15] R3
,n〇2 (3)
⑺ ¥步驟2-丨
/’、·〆、 COjH 步驟2-4 R3 UC； , (Id) uJ，A、R3、R4、R5mY2_j^_;Rb ^苯基、5或6貞環之芳香雜環基，職独下所組成群 選出之Μ個基所取代的苯基··齒原子、C!_6燒基、齒Ci.6 ^【基Cl·6烷基、Cl·6烷氧基及氰基；環被從以下所組 =群選出之1〜4個基所取代的6員環之芳香族雜環基：函原 其基、南Q 6烧基、㈣c⑽基、心炫氧基及 土，或％<被独下所組成群選出之卜3個基所 貝環之芳香族雜環基β為單鍵或k伸貌基。） (步驟2-1) 乂：物崎由於溶媒中，使化合物⑺與 炫、12 作為所使用之溶媒，可舉例如二氯f 70 i，2-一氣乙燒、笨、甲贫 衫 ^ . A 本、四虱呋喃、其等之混合溶媒 專。反應溫度通常為·耽〜溶媒迴流溫度，反應時 茱 使用的原料物質或溶媒、反應溫 μ ’、 鐘〜3日。又，太牛驟士 。又荨而異，但通常為30分 099124285 本步”所使用之化合物(3)亦可使用市售物， 25 201107315 其他城記叙方法或簡料之方錢行製造。 而=2=^_親^姆進行還原 鐵、辞、氯化錫⑻ '之還原方法，可舉例如於溶媒中，以 使用H 水合物等作為還原劑的方法。作為所 媒’可舉例如甲醇、乙醇、乙酸、水、其等之混合 / 谷媒#。反應溫度通常〜 視所使用的原料物f ^ = 化流溫度，反應時間係 π八# 、次，合媒、反應溫度等而異，但通常為 勿鐘〜3日。 (步驟2-3) 化合物⑺可藉由使用化合物⑺與化合物⑹之還原性胺 土-應而製&。作為所使用之溶媒，可舉例如四氫呋喃、 -氯甲烷、1，2-二氣乙烷、乙醇、其等之混合溶媒等。作為 斤使用之還原劑’可舉例如氫化三乙醯氧基職、氰基氮化 侧納等。其反應溫度通常為IC〜溶媒迴流溫度，反應時間 係視所使用的原料物質或溶媒、反應溫度等*異，但通常為 3〇分鐘〜3日。又’本步驟中所使用之化合物（6)亦可使用市 售物’並T依照其他絲减之方法或根據其等之方法進行 製造。 (步驟2_4) 本發明之化合物（Ic)可藉由於溶媒中、鈀觸媒及鹼的存在 下’使化合物（7)與化合物（8)反應而製造。作為所使用之溶 099124285 26 201107315 媒可舉例如曱苯、四氫吱喃、1,4-二$烷、乙醇、N，N-二 甲基甲酿胺、水、其等之混合溶媒等。作為所使用之把觸媒， 可舉例如乙酸鈀(Π)、雙(三苯基膦）鈀(II)二氣化物、肆（三苯 基麟)纪⑼、參(二亞节基丙_)二把(〇)等。作為所使用之驗， 可舉例如^4峻鉀、填酸卸·一水合物、碳酸鉀、碳酸铯、氟 化铯、碳酸鈉等。反應溫度通常為室溫〜溶媒迴流溫度，反 應時間係視所使用的原料物質或溶媒、反應溫度等而異，但 通不為30分鐘〜3日。又，本發明視需要亦可添加2-二環己 基膦基_2’，6’_二曱氧基聯笨、雙(二苯基膦基)二茂鐵等之配 位子而進行。又，本步驟中所使用之化合物⑻亦可使用市 售物並可依照其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行 製造。 (步驟2-5) 本發明之化合物⑽係依照步驟υ之方&，藉由對本發 明之化合物(Ic)進行處理而製造。 [B]化合物0)之合成 化合物（1)除了可使用市售物以外，可依照以下流程3所 不方法或根據其之方法、或其他文獻記載之方法或根據其等 的方法進行製造。又，在需要保護基的情況，可依常法組合 適當導入及脫離的操作而貫施。 099124285 27 201107315 [化 16] 流程3
(13) (14) (式中，R2、R3、R4、R5係與上述同義。） (步驟3-1) 化合物（11)係藉由於溶媒中，使用烷基鋰等將化合物(9) 鋰化後，與化合物（10)反應而製造。作為所使用之溶媒，可 舉例如四氫呋喃、二乙基醚、1,2-二曱氧基乙烷、 烷、其等之混合溶媒等。作為所使用之烷基鋰，可舉例如正 丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等，較佳為第二丁基鋰。 反應溫度通常為-78°C〜溶媒迴流溫度，反應時間係視所使用 的原料物質或溶媒、反應溫度等而異，但通常為3〇分鐘〜j 曰。又，本步驟中所使用之化合物（9)及（1〇)亦可使用市售 物’並可依照其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製 造。 (步驟3-2) 化合物（〗）可藉由於溶媒中，將化合物（n)以酸進行處理而 099124285 28 201107315 製造。作為所使用之溶媒，可舉例如二氯曱烷、氣仿、曱醇、 乙醇、四氫呋喃、1，4-二哼烷、其等之混合溶媒等。作為所 使用之酸，可舉例如三氟乙酸、甲磺酸、濃鹽酸、濃硫酸等。 反應溫度通常為-78°C〜溶媒迴流溫度，反應時間係視所使用 的原料物質或溶媒、反應溫度等而異，但通常為30分鐘〜3 曰。 (步驟3-3) 化合物（13)可藉由於溶媒中，使用烷基鋰等將化合物（9) 裡化後，與化合物（12)反應而製造。作為所使用之溶媒，可 舉例如四氫呋喃、二乙基醚、1，2-二甲氧基乙烷、匕乍二^ 烷、其等之混合溶媒等。作為所使用之烷基鋰，可舉例如正 丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等，較佳為第二丁基鋰。 反應溫度通常為-78°C〜溶媒迴流溫度，反應時間係視所使用 的原料物質或溶媒、反應溫度等而異，但通常為3〇分鐘〜i 曰。又，本步驟中所使用之化合物（12)亦可使用市售物，並 可依照其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。 (步驟3-4) 化合物（14)可藉由將化合物（13)於酸性條件下進行處理而 衣此種反應為從業者所周知，可使用例如Greene&Wuts 著編’「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」， fourth edition ’ Wiley-Interscience，2006 年記載之方法而進 行0 099124285 29 201107315 (步驟3-5) 化合物⑴可藉由於溶媒中、把觸媒、氧化劑及驗之存在 下，將化合物（14)氧化而製造。作為所使用之溶媒，可舉例 如N，N-一曱基曱酿胺、u曱基_2“比洛咬酮、其等之混合溶 媒等。作為所使用之纪觸媒，可舉例如肆(三苯基膦)纪⑼。 作為所使用之氧化劑’可料m[作為所使用之驗， 可舉例如碳酸鉀、碳酸鉋、氫化鈉等。反應溫度通常為室溫 〜溶媒迴流溫度，反應時間係視所使用的原料物質或溶媒、 反應溫度等而異，但通常為30分鐘〜3曰。 上述所示流程為用於製造本發明之化合物⑴或其製造中 間體之方法的例示。此等可進行各種變更為從業者可輕易理 解的流程。 另外，在視官能基種類而需要保護基的情況，可依常法組 合適當組合導入及脫離的操作而實施。關於保護基之種類、 導入、脫離，可舉例如 Theodra W·’ Greene&Peter G. M. Wuts 著編’「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」， fourth edition，Wiley-Interscience ’ 2006 年記載之方法. 用於製造本發明之化合物（I)或其藥理學上容許之鹽而使 用的中間體’視需要可藉由該領域從業者周知的單離•精製 手段的溶媒萃取、晶析•再結晶、層析、分取高速液體層析 等予以單離·精製。 含有本發明之化合物（I)或其藥理學上容許之鹽的醫藥組 099124285 30 201107315 成物 含有本發明之化合物⑴或其藥理學上容許之鹽作為有六文 成分的醫藥組成物，係配合用法而使用各種劑形。作為此種 劑形’可舉例如散劑、顆粒劑、細粒劑、糖漿劍、μ ^ %片〗狄劑、膠 囊劑、注射劑、液劑、軟膏劑、栓劑、貼附劑、舌下劑等 依經口或非經口進行投予。 此等醫藥組成物可配合其劑形，藉由公知手法，與適去之 賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩衝劑、等張 化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定化劑、、容解 辅助劑等醫藥品添加物進行適當混合或稀釋•溶解，而予以 調製。又，在與ΕΡ!受體拮抗藥以外之藥劑組合使用時，可 藉由將各個活性成分同時或分別進行與上述同樣的製劑化 而製造。 本發明之化合物(I)或其藥理學上容許之鹽的醫藥用途 本發明之化合物⑴或其藥理學上容許之鹽，係於EPi受體 拮抗作用確認試驗等中顯示強力的EPi受體拮抗作用。此 外’本發明之化合物(I)可抑制或降低細胞内辦濃度。因此， 含有本發明之化合物(I)或其藥理學上容許之鹽作為有效成 分的醫藥組成物，可使用作為以因PGE2刺激作用造成之ΕΡι 义aa /舌性化為起因的疾病或症狀的治療藥或預防藥。 另外，因刺激作用造成之使受體活性化的疾 病，可舉例如下部尿路症狀(LUTS)、炎症性疾病、疼痛性 099124285 31 201107315 疾病、骨質疏鬆症、癌等。含有本發明之化合物⑴或其藥理 學上谷s午之鹽作為有效成分的醫藥組成物，較佳係使用作為 LUTS、炎症性疾病或疼痛性疾病的治療藥或預防藥。更佳 為 LUTS。 下部尿路症狀之原因疾病，可舉例如過動膀胱(OAB)、前 列腺肥大症（BPH)、間質性膀胱炎等之膀胱炎或前列腺炎 等。 「下部尿路症狀」係指蓄尿症狀、排尿症狀或排尿後症狀 等。本發明之化合物(1)或其藥理學上容許之鹽較佳係用於蓄 尿症狀的治療或預防。 「蓄尿症狀」係包括尿意急迫感、日間頻尿、夜間頻尿、 尿失禁（腹壓性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺 尿、夜間遺尿、持續性尿失禁等）及膀胱感覺（膀胱感覺亢 進、膀胱感覺降低、膀胱感覺欠缺、非特異性膀胱感覺）。 本發明之化合物⑴或其藥理學上容許之鹽較佳係用於尿意 急迫感、日間頻尿、夜間頻尿、急迫性尿失禁、混合性尿失 禁、遺尿、夜間遺尿、膀胱感覺亢進或非特異性膀胱感覺的 治療或預防。更佳係尿意急迫感、日間頻尿、夜間頻尿、急 迫性尿失禁或膀胱知覺亢進。又，本發明之化合物(I)或其藥 理學上容許之鹽特佳為OABs之治療或預防。 本發明之化合物⑴或其藥理學上容許之鹽的併用或合劑 本發明之化合物（I)或其藥理學上容許之鹽亦可與ΕΡι受 099124285 32 201107315 體枯抗藥以外之至少1種藥劑適當組合而使用。 作為可與本發明之化合物(1)或其藥理學上容許之鹽組合 使用的_，可舉例如作用機制與％受體拮抗藥^之二 動膀胱f AB)、前列腺肥大症(BPH)、間f性膀胱炎等之膀 胱炎、前列腺炎等的治療藥。作為此種藥劑，可舉例如抗膽 _、叫拮抗劑、^促進劑、5α-還原酶抑制藥、ρΜ _ 樂'乙醯膽验@旨酶抑制藥、抗男性荷爾蒙、黃體素系荷爾蒙、 LH.類似物、神經激素抑制藥、抗利尿藥、辦通道阻斷 劑、、平滑肌直接作㈣、三環系抗憂鬱藥、κ通道調節藥、 納通道阻斷劑、Ηι阻斷劑、血清素再吸收抑制藥、正腎上 腺素再吸收抑制藥、多巴胺再吸收抑㈣、G遍促進劑、 TRPV1调郎藥、内皮素拮抗藥、5_hu抗劑、％促進劑、 類鵪片促進劑、Ρ2Χ括抗劑、⑽抑制藥、σ促進劑、葦毒 :促進刮等。較佳為抗膽验劑，拮抗劑、冷促進劑、 還原酶抑㈣、PDE抑制藥、黃體素系荷爾蒙、抗利尿藥、 平滑肌直接作用藥或三環系抗憂營藥。 有關所組合使用之藥劑係如下述般予以具體例示， 但本發明内容並不限定於此等。又，在具體之化合物中，亦 包括其自由體及其他藥理學上容許之鹽。 「抗膽驗劑」 (Propiverine)、 (Tolterodine)、 可舉例如奥斯必得寧（oxybutynin)、丙維林 索非那新（solifenacin)、妥滴樂定 米達那新（imidafenacin)、替菜維林 099124285 33 201107315 (temiverine)、達非那新（darifenacin)、非索羅定 (fesoterodine)、司百梅(trospium)、丙胺太林(Propantheline) 等。 「％拮抗劑」可舉例如烏拉地爾（urapidil)、萘旅地爾 (Naftopidil)、坦索羅辛(Tamsulosin)、西洛多辛（silodosin)、 口底α坐讲（prazosin)、特拉嗤啡(terazosin)、阿夫唾 。井(Alfuzosin)、多沙唑。井(Doxazosin)、CR-2991、費多索新 等。 「/5 促進劑」可舉例如 ym-178、KUC-7483、KRP-204、 SM-350300、TRK-380、阿菜貝格隆(amibegron)、克倫特羅 (clenbuterol)、SAR-150640、索拉貝容(solabegron)等。 「5α-還原％抑制藥」可舉例如度他雄胺（dutasterjde)、 TF-505、非那甾胺(finasteride)、艾宗特來(iz〇nsteride)等。 「PDE抑制藥」可舉例如他達拉非(tadalafil)、伐地那非 (vardenafl1)、昔多芬（sildenafil)、阿伐那非（Avanafil)、 UK-369003、T-0156、AKP-002、依他峻g旨（Etazolate)等。 「乙酿膽验酯酶抑制藥」可舉例如地斯的明 (Distigmine)、多奈培齊（donepezil)、Z-338、卡巴拉汀 (Rivastigmine)、更斯的明（Ganstigmine)、BGC 2〇 1259、加 蘭他敏（galantamine)、伊托必利（It〇pride)、NP-61、 SPH-1286、多仙靈（T〇lserine)、ZT1 等。 抗男f生何爾象」可舉例如孕諾_ (Gest〇n〇r〇ne)、奥生多 099124285 34 201107315 龍（Oxendolone)、比卡魯胺（Bicalutamide)、BMS-641988、 CB-03-01、CH-4892789、氟他胺（Flutamide)、MDV-3100、 尼魯菜特(nilutamide)、TAK-700、YM-580 等。 「黃體素系荷爾蒙」可舉例如氯地孕酮(Chlormadinone)、 烯丙雌醇(Allyloestrenol)等。 「LH-RH類似物」可舉例如AEZS-108、布舍瑞林 (Buserelin)、德舍瑞林(deslorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、組 氨瑞林（histrelin)、亮丙瑞林（leuprorelin)、促黃體素 (lutropin)、那法瑞林（nafarelin)、曲普瑞林（triptorelin)、 AZES-019、西曲瑞克（cetrorelix)、地蓋瑞利（degarelix)、口号 拉戈利（elagolix)、加尼瑞克（ganirelix)、《号瑞克(ozarelix)、 PTD-634、TAK-385、替維瑞克（Teverelix)、TAK-448、 TAK-683 等。 「神經激素抑制藥」可舉例如KRP-103、阿瑞匹坦、 AV-608、卡索匹坦（Casopitant)、CP-12272卜 DNK-333、福 沙口比坦（Fosaprepitant)、LY-686017、奈妥°比坦（netupitant)、 歐維特（orvepitant)、羅拉特（rolapitant)、TA-5538、T-2328、 維替匹坦（vestipitant)、AZD-2624、Z-501、1144814、 MEN-15596、MEN-11420、SAR-102779、SAR-102279、沙 瑞度坦（saredutant)、SSR-241586 等0 「抗利尿藥」可舉例如去氨加壓素（Desmopressin)、 VA-106483 等。 099124285 35 201107315 「I弓通道阻斷劑」可舉例如氨氣地平(Amlodipine)、西尼 地平片（Cilnidipine)、丙維林（Propiverine)、替茱維林 (temiverine)、PD-299685、阿雷地平(aranidipine)、阿折地平 (azelnidipine)、巴尼地平（barnidipine)、貝尼地平 (benidipine)、貝凡洛爾（bevantolol)、氯維地平(Clevidipine)、 CYC-381、地爾硫卓（diltiazem)、依福地平（efonidipine)、法 舒地爾（Fasudil)、非洛地平（felodipine)、加巴潘；丁 (Gabapentin)、戈洛帕菜（gallopamil)、伊拉地平（isradipine)、 拉西地平（lacidipine)、樂卡地平（lercanidipine)、洛美利 。丼(lomerizine)、馬尼地平(manidipine)、MEM-1003、尼卡地 平（nicardipine)、石肖苯地平（nifedipine)、尼伐地平 (Nilvadipine)、尼莫地平（nim〇dipine)、尼索地平 (Nisoldipine)、SB-751689、維拉帕菜（verapamil)、 YM-58483、齊考諾肽(ziconotide)等。 「平滑肌直接作用藥」可舉例如黃酮派g旨（Flavoxate)等。 「二環糸抗憂蠻藥」可舉例如丙味σ井(imipramine)、氯菜 帕明（clomipramine)、阿菜替林(amitriptyline)等。 「K通道έ周郎藥」可舉例如尼可地爾（nic〇randii)、 NIP-141、NS-4591、NS-1643、安多司特（andolast)、二氮 0井（diazoxide)、ICA-105665、敏諾西迪(Minoxidil)、n比那地 爾（Pinacidil)、替利洛爾（tiiis〇i〇i)、vrx_698 等。 「納通道阻斷劑」可舉例如苄普地爾（bepridil)、決奈達隆 099124285 36 201107315 (dronedarone)、普羅帕酮（pr〇pafenone)、沙芬醯胺 (safinamide)、SUN-N8075、SMP-986、1014802、552-02、 A-803467、布瓦西坦(brivaracetam)、西笨°圭淋（cibenzoline)、 艾司西卡利平（eslicarbazepine)、F-15845、說卡尼 (flecainide)、填苯妥英（fosphenytoin)、拉科酿胺 (Lacosamide)、拉莫三啡(Lamotrigine)、左布比卡因 (levobupivacaine)、M-58373、美西律(Mexiletine)、莫雷西 口井（Moracizine)、涅里吼啶、NW-3509、奥卡西平 (oxcarbazepine)、吡西卡尼（Pilsicainide)、吡美諾(pirmenol)、 普羅帕酮(Propafenone)、NW-1029、羅0辰卡因（ropivacaine)、 維那卡蘭(vernakalant)等。 「印阻斷劑」可舉例如阿伐斯丨丁 (acrivastine)、盧卡夫α并、 貝匹斯丁（bepotastine)、比拉斯汀（bilastine)、西替利 (cetirizine)、地氣雷他定（Desloratadine)、依巴斯汀 (ebastine)、乙氟利讲(Efletirizine)、依匹斯汀(Epinastine)、 非索非那定（fexofenadine)、GSK-835726、左卡司巴丁 (Levocabastine)、左旋西替利啡（levocetirizine)、氣雷他定 (Loratadine)、美啥他 _(Mequitazine)、咪嗤斯汀 (mizolastine) 、NBI-75043 、ReN-1869 、特非那定 (Terfenadine)、UCB-35440、伐比他定（vapitadine)、 YM-344484、苯海拉明（diphenhydramine)、氣苯那敏 (chlorpheniramine)等。 37 099124285 201107315 「血清素再吸收抑制藥」可舉例如UCB-4633卜424887、 AD-337、BGC-20-1259、BMS-505130、西酞普（Citalopram)、 達泊西✓丁（dapoxetine)、去甲文拉法辛（desvenlafaxine)、 DOV-102677、DOV-216303、DOV-21947、度洛西丁 (duloxetine)、X 司西欧普蘭（Escitalopram)、F-2695、 F98214-TA、氟西〉丁（Fluoxetine)、就伏沙明（Fluvoxamine)、 IDN-5491、米那普倫(Milnacipran)、菜那普林(Minaprine)、 NS-2359、NSD-644、帕羅西汀（paroxetine)、PF-184298、 SD-726、SEP-225289、SEP-227162、SEP_228425、 SEP-228432、舍曲林（sertraline)、西布曲明（Sibutramine)、 特索分辛（tesofensine)、曲馬朵（tramadol)、曲α坐酮 (trazodone)、UCB-46331 ' 文拉法辛（Venlafaxine)、維拉佐 酉同(vilazodone)、WAY-426、WF-516 等。 「正腎上腺素再吸收抑制藥」可舉例如AD-337、去曱文 拉法辛（desvenlafaxine)、DOV-102677、DOV-216303、 DOV-21947、度洛西丁（duloxetine)、F2695、F-98214-TA、 菜那普倫(Milnacipran)、NS-2359、NSD-644、PF-184298、 SD-726、SEP-225289、SEP-227162、SEP-228425、 SEP-228432、西布曲明（Sibutramine)、特索芬辛 (tesofensine)、曲馬朵（tramadol)、文拉法辛（Venlafaxine)、 安非他酮（bupropion)、拉達法辛（radafaxine)、托莫西、;丁 (Atomoxetine)、DDP-225、LY-2216684、奈波拉胺 099124285 38 201107315 (neboglamine)、NRI-193、瑞波西 >、丁（reboxetine)、他喷他多 (tapentadol)、WAY-256805 ' WAY-260022 等。 「多巴胺再吸收抑制藥」可舉例如DOV-102677、 DOV-216303、DOV-21947、IDN-549卜 NS-2359、NSD-644、 SEP-225289、SEP-228425、SEP-228432、西布曲明 (Sibutramine)、特索芬辛（tesofensine)、曲馬朵（tramadol)、 巴拉芬辛（brasofensine)、安非他酮(bupropion)、NS-27100、 拉達法辛(radafaxine)、沙芬醯胺(safinamide)等。 「GABA促進劑」可舉例如瑞替加濱（Retigabine)、右佐 匹克隆（Eszopiclone)、茚地普隆（indiplon)、派格克隆 (pagoclone)、SEP-225441、阿坎酸（Acamprosate)、巴氯芬 (Baclofen)、AZD-7325、BL-1020、伯替 °坐它（brotizolam)、 DP-VPA、普羅力口比（progabide)、異丙盼(propofol)、妥比那 梅(topiramate)、佐匹克隆(zopici〇ne)、EVT-201、AZD-3043、 加奈索酮（ganaxolone)、NS-11394、阿巴氯芬（arbaclofen)、 AZD-3355、GS-39783、ADX-7144卜 ADX-71943 等。 「TRPV1調節藥」可舉例如辣椒素(capSaicin)、超強辣素 (resiniferatoxin)、DE-096、GRC-621 卜 AMG-8562、JTS-653、 SB-705498、A-425619、A-784168、ABT-102、AMG628、 AZD-1386、JNJ-17203212、NGD-8243、PF-3864086、 SAR-115740、SB-782443 等。 「内皮素拮抗藥」可舉例如SB-234551、ACT-064992、安 099124285 39 201107315 倍生坦（ambrisentan)、阿曲生坦（atrasentan)、波生坦 (Bosentan)、克拉生坦（clazosentan)、達盧生坦（darusentan)、 泛多生坦（fandosentan)、S-0139、TA-0201、TBC-3711、吉 波天坦（Zibotentan)、BMS-509701、PS-433540 等。 「5-HT1A拮抗劑」可舉例如依斯平多醇、瑞哥υ坐坦、魯 拉西酮、E-2110、REC-0206、SB-649915、WAY-426、WF-516 等。 「〇：ι促進劑」可舉例如CM-2236、莫達非尼（armodafinil)、 菜多君(midodrine)、莫待芬寧(Modafinil)等。 「類鸦片促進劑」可舉例如嗎啡、TRK-130、DPI-125、 DPI-3290、吩坦尼（Fentanyl)、LIF-301、洛哌丁胺 (loperamide)、氧化洛。底丁胺（loperamide oxide)、瑞芬太尼 (remifentanil)、他喷他多（tapentadol)、WY-16225、氧可酮 (oxycodone)、PTI-202、PTI-721、ADL-5747、ADL-5859、 DPI-221、DPI-353、IPP-102199、SN-11、ADL-10-0101、 ADL-10-0116、阿西馬朵哥（asimadoline)、丁 丙諾啡 (buprenorphine)、CR-665、CR-845、依他佐辛（Eptazocine)、 納布啡（Nalbuphine)、納夫拉啡（Nalfurafine)、潘他β坐新 (pentazocine)、ΧΕΝ-0548、W-212393、ΖΡ-120、納美芬 (nalmefene)等0 「P2X 拮抗劑」可舉例如 A-740003、AZ-11657312、 AZD-9056、GSK-1482160、GSK-31481A 等。 099124285 40 201107315 C〇X抑制藥」可舉例如醋氯芬酸（aceclofenac)、 ST-679、阿斯匹靈(Aspirin)、漠芬酸(bromfenac)、右酮洛芬 (dexketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、FYO-750、布洛芬 (Ibuprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、 利克飛隆(Licoferone)、氯諾昔康（lornoxicam)、洛索洛芬 (loxoprofen)、LT-NS001、待克非那（Diclofenac)、莫苯唑酸 (mofezolac)、萘普g同(Nabumetone)、奈普生（naproxen)、奥 沙普α井(Oxaprozin)、β比羅昔康（piroxicam)、普洛拉芬 (Pranoprofen)、舒洛芬（suprofen)、替諾昔康（Tenoxicam)、 泰普非酸(Tiaprofenic Acid)、托芬那酸(Tolfenamic Acid)、扎 托布洛芬（Zaltoprofen)、644784、ABT-963、阿祖利酸 (Ajulemic acid)、阿布氧普、塞來昔布(celecoxib)、西菜考昔 (cimicoxib)、依托昔布片（Etoricoxib)、艾拉莫德 (iguratimod)、氣美昔布（Lumiracoxib)、美洛昔康 (Meloxicam)、尼美舒利（nimesulide)、帕瑞昔布(parecoxlb)、 RO-26-2198、伐地考昔(valdecoxib)等。 「σ 促進劑」可舉例如 ANAVEX-27-1041、PRS-013、 SA-4503、ANAVEX-2-73、西拉美新（Siramesine)、 ANAVEX-7-1037、ANAVEX-1-41 等。 「蕈毒鹼促進劑」可舉例如AC-260584、西維美林 (cevimeline)、MCD-386、NGX-267、NGX-292、沙可美林 (Sabcomeline)、匹魯卡品（Pilocarpine)、氯貝膽驗(bethanechol) 099124285 41 201107315 等。 在將本發明之化合物（i)或其藥理學上容許之鹽與上述藥 劑之1種以上組合使用時，本發明係包括選自以下1)〜5)之 任一種投予方法： 1) 藉配合劑進行的同時投予； 2) 作成個別的製劑，依同一投予路徑進行同時投予； 3) 作成個別的製劑，依不同投予路徑進行同時投予； 4) 作成個別的製劑，依同一投予路徑進行不同時間的投 予；或 5) 作成個別的製劑，依不同投予路徑進行不同時間的投 予。 又，在如4)或5)般作成個別製劑並於不同時間進行投予 時，本發明之化合物(I)與上述藥劑的投予順序並無特別限 制。 另外，本發明之化合物(I)或其藥理學上容許之鹽係藉由與 1種以上之上述藥劑適當組合使用，而可得到上述疾病之預 防或治療上的相加效果以上的有利效果。又，同樣地，相較 於單獨使用的情況，可減少其使用量、減少所併用之藥劑的 副作用、迴避或減輕所併用之藥劑的副作用。 本發明之化合物（I)的用法•用量 本發明之醫藥可藉由全身性或局部性、經口或非經口（經 鼻、經肺、靜脈内、直腸内、皮下、肌肉内、經皮等）進行 099124285 42 201107315 投予。 在將本發明之醫藥組成物用於實際治療的情況，其有效成 分之本發明之化合物(I)或其藥理學上容許之鹽的投予量，係 由患者的年齡、性別、體重、疾病及治療程度等而適當決定。 例如’在經口投予的情況，成人(體重設為60kg)每1日約 0.01〜lOOOmg之範圍，在非經口投予的情況，成人每1日約 0.001〜300mg之範圍，可一次或分為數次進行適當投予。 又，本發明之化合物⑴或其藥理學上容許之鹽可視EPl受體 拮抗藥以外之藥劑之投予量予以減量。 以下’藉實施例、參考例及試驗例更詳細說明本發明，但 本發明並不限定於此等。 (實施例） 各參考例、各實施例、各表中所使用的記號中，Ref N〇. 為參考例編號，Ex.No.為實施例編號，Strc為化學構造式， Physical data為物性值，iH_nmr為氫核磁共振光譜，CDci3 . 為氯仿-d，DMSO-d6為二甲基亞备d6。又，MS為質量分析， ESI為藉電喷霧離子化法進行測定。 (參考例1) 2-苯基乙快基-4-三氟甲氧基苯胺 099124285 43 201107315 [化 17] h°
於2-溴-4-三氟曱氧基苯胺(〇.50(^)、碘化銅(1)(18.611^)、 雙（三苯基膦）鈀(II)二氯化物（68.5mg)、三乙基胺(〇·817mL) 及四氫呋喃（7.8mL)之混合物中，在攪拌下，於室溫下加入 苯基乙炔(0.279mL)，將此混合物於80°C攪拌16小時。將 反應混合物冷卻至室溫，以二乙基醚(30mL)稀釋後，通過矽 藻土（註冊商標）予以過濾。將濾液於減壓下濃縮。對殘渣以 矽膠管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙酯-己烷)精製，得到目標化 合物（206mg)。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 4.32(2H, br s). 6.70(1H, d, J=8.8Hz), 6.95-7.10(1H, m), 7.20-7.30(lH, m), 7.30-7.45(3H, m), 7.45-7.60(2H, m). (參考例2) 2-苯基-5-三氟曱氧基吲哚 [化 18]
於第三丁氧鉀（173mg)之1-曱基-2-吡咯啶酮（3.7mL)溶液 中，在攪拌下，於室溫下滴入2-苯基乙炔基_4_三氟曱氧基 099124285 44 201107315 苯胺（204mg)之1-甲基-2-°比σ各咬酮（3.7mL)溶液，將此混合 物授拌6小時。將反應混合物以水稀釋，以醋酸乙酯萃取。 將有機層以水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃 縮。對殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙g旨-己烧）精 製，得到目標化合物（171mg)。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 6.80-6.90(lH, m), 7.00-7.15(1H, m), 7.30-7.55(5H, m) 7.60-7.75(2H, m), 8.42(1H, br s). (參考例3) 5 -氯-2-( 1 -甲基丙基)。引d朵 [化 19] 〇，Ό^Γ 於氬環境下’於(4-氣-2-曱基苯基)胺甲酸第三丁 ,（幻8 ) 之四氫呋喃（6mL)溶液中，於-7〇。(：滴下笛_ 4 1 ^ 一 丁基鍾 (1.04mol/L己烧-環己烧溶液，2.69mL)。將此混合物升溫至 -40°C並攪拌10分鐘。接著，滴下N-甲氧基_N2__甲^ 醯胺（203mg)之四氫呋喃（0.5mL)溶液，將此混人物於 。 攪拌40分鐘。將此混合物於室溫下再搜掉2 亏於冰冷 下’在反應混合物中加入lmol/L鹽酸，、_ 以一乙基越 萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以並 …、水硫酸鈉乾燥後， 於減壓下濃縮。將殘渣(446mg)溶解於二翕 一乳？烷（4111乙）。加入 099124285 45 201107315 二氟乙酸(〇.8mL)，於室溫攪拌14小時。將反應混合物以二 氣曱烷稀釋，以水及飽和碳酸氫鈉水溶液依序洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。對殘渣以矽膠管柱層析（洗 提溶媒··醋酸乙酯-己烷)精製，得到目標化合物（173mg)。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 0.91(3H, t, J=7.4Hz), 1.33(3H, d, J=7.〇Hz), 1.55-1.80(2H, m), 2.75-2.90(lH, m), 6.15-6.25(1H, m), 7.06(1H, dd, J=2.0, 8.5Hz), 7.21(1H, d, J=8.5Hz), 7.45-7.55(lH, m), 7.90(1H, br s). (參考例4) 5-氟-4-曱氧基-2-甲基苯胺 [化 20] ^°χχ F人〆NH2 於2-氟-5-曱基-4-硝基苯曱祕（i〇〇mg)之四氫π夫喃-乙醇 (l/1.3mL)之溶液中，在冰冷下，加入1〇〇/〇|巴碳末（含水 56.5wt% ’ 30mg) ’將此混合物於氫環境下以室溫搜拌$小 時。將反應混合物通過;ε夕藻土（註冊商標）予以過遽將遽液 於減壓下濃縮’猎此得到目標化合物(84.8mg)。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 2.12(3H, s), 3.42(2H, br s), 3.81(3H, s),6.46(lH, d, J=12.5Hz), 6.70(1H, d, J=9.3Hz). 099124285 46 201107315 (參考例5) (5-氟-4-甲氧基_2-曱基苯基)胺曱酸第三丁酯 [化 21]
於5-氟-4-曱氧基-2-曱基苯胺（9〇〇mg)之四氫。夫喃（12mL) 溶液中，室溫下加入二碳酸二第三丁酯（1.27g)，將此混合物 於60°C攪拌一晚。將反應混合物於減壓下濃縮。對殘洁以 胺基丙基化矽膠管枉層析（洗提溶媒：醋酸乙酯_己院)精製。 合併目標物之餾分，於減壓下餾除溶媒。於殘渣中加入己 烷。濾取析出物，以己烷洗淨後，於減壓下乾燥，藉此得到 目標化合物（1.24g)。 1H-NMR(CDCl3)6ppm · 1.51(9H, s), 2.20(3H, s), 3.85(3H, s), 6.09(1H, br s), 6.74(1H, d, J=9.0Hz), 7.30-7.80(lH, m). (參考例6-1) [4-氯-2-(4-曱基-2-側氧基戊基）苯基]胺曱酸第三丁酉旨 於氬環境下’於(4-氣-2-甲基苯基)胺甲酸第三丁酯（483mg；) 之四氫呋喃（7mL)溶液中’於-40°C滴下第二丁基鋰 (1.04mol/L己烷-環己烷溶液，4.3mL)，將此混合物擾拌15 分鐘。接著，滴下N-曱氧基-N，3-二曱基丁醯胺(3i9mg)之四 氫呋喃（lmL)溶液’將此混合物於-4〇°C擾拌15分鐘並於室 099124285 47 201107315 溫下再擾拌2小時。在反應混合物中加入水及1 mol/L鹽酸， 以醋酸乙酯萃取。將水層再次以醋酸乙酯萃取。對合併之將 有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下 濃縮。對殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙酯-己烷) 精製，得到目標化合物(282mg)。 又，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表1。 (參考例6-2〜6-8) 使用所對應之出發物質及反應劑，依與參考例6-1相同的 方法，合成表1〜2所示的化合物群。 099124285 48 201107315[表i] 099124285
Ref. No. Strc Physical data 6 — 1 。略 'H-NMRiCDCy 6 ppm: 0.91 (6H, d. J=6.5Hz), 1.51 (9K s), 2.05-2.25 (1Ht m), 2.45 (2H. d. ϋ=6.8Ηζ), 3.64 (2Hf s), 7.12 (1H, d. J=2.5Hz), 7.23 (1H, dd. J=2.5, 8.8H2X 7.35-7.90 (2H, m). 6-2 ^-NMR (CDCIa) 6 ppm: 0.86 (3H, t, J=7.5Hz). 1.11 (3H. d, J=6.8Hz), 1.35-1.55 (10H, m), 1.65-1.80 (1H. m). 2.55-2.70 (1H, m), 3.71 (2H, s), 3.77 (3H, s). 6.67 (1H. d, J=3.0Hz)t 6.80 (1H, dd. J=3.0. 8.8Hz), 7.11 (1H,br s), 7.40-7.65 (1H, m). 6-3 〇γΟ ^-NMR (CDCIj) 6 ppm: 0.83 (6H, t, J=7.5Hz), 1.40-1.80 (13H, m). 2.45-2.60 (1H, m), 3.70 (2H, s〕. 3.77 (3H, 5), 6.66 (1H, d. J=19Hz3t 6.81 (1H. dd, J=2.9. S.8Hz), 7.11 (1H, br 2), 7.40-7.65 (1H, m). 6-4 OyO ^-NMR (CDCI^) δ ppm： 1.49 (9H, s), 3.76 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.74 〇H, d, J=2.9Hz)t 6.81 (1K, dd, J=2.9, 8.8Hz), 7.20-7.70 (4H, m), 8.15-8.25 (1H, m). 6—5 ΟγΟ Ή-NMR (CDCQ δ ppm; 0.82 (6H. t ϋ=λ4Ηζ). 1.40-1.75 (13H, m), 2.45-2.60 (1H, m), 3.68 (2K s), 7.10 (1H. d. J=2.5Hz)t 7.23 (1H( dd, J=2.5, B.8Hz). 7.40-7.85 (2H, m). 49 201107315 [表2] — Ref. N〇. Strc Physical data 6-6 — 'H-NMRCCDCI,) 6 ppm: 1.50 (9H, s), 3.76 (3H. s), 4.00 (2H, s). 6.71 (1H, d( J=2.8Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.15-7.70 (3H, m), 8.16 (1H, s). β—7 — ’。碎。七 'H-NMR (CDCI3) 6 ppm: 0.85-1.00 (2H, m), t.05-1.15 (2H. m). 1.50 (9H. 3), 1.95-2.10 (1H. m), 3.78 (3H. s), 3.80 (2H, s), 6.74 (1H. d, J=2.9Hz)( 6.81 (1H, dd. J=2.9, 8.8Hz)( 7.00 (1H, br s), 7.40-7.70 (1H. m). 6—8 °γΟ Ή-NMR (CDCI,) δ ppm: 1.49 (9H. s). 3.83 (3H. s), 4.24 (2H. s). 6.76 (1H. d, J=9.0Hz). 7.40-7.70 (5H. m). 8.00-8.15 (2H. m). (參考例7-1> 5-氯-2-異丁基吲哚 於[4_氣-2-(4-曱基-2-側氧基戊基）苯基]胺甲酸第三丁酯 (280mg)之—氣曱烧（4mL)溶液中，在室溫下加入三氟乙酸 (0.7mL)，將此混合物攪拌7小時。將反應混合物以醋酸乙 酯稀釋，加入飽和碳酸氫鈉水溶液使反應停止。將有機層以 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。對 殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙酯_己烷)精製’得到 目標化合物（166mg)。 又’將目標化合物之構造式及光譜資料示於表3 ° (參考例7-2〜7-8) 使用所對應之出發物質及反應劑，依與參考例7-1相同的 方法’合成表3〜4所示的化合物群。 50 099124285 201107315[表3] 099124285
Ref. No. Strc Physical data 7-1 αΌ^ Ή-NMR (CDCI3) δ ppm; 0.97 (6H. d, J=6.8Hz)t 1.90-2.05 (1Ht m), 2.61 (2H. d, J=7.3Hz). 6.15-6.25 (1H, m). 7.06 (1H. dd. J=2.0, 8.5Hz), 7.20 (1H, d. J=8,5Hz), 7.45-7.55 (1Ht m). 7.87 (1Hf br s). 7-2 ^-NMR (COCi3) δ ppm： 0.91 (3H. t J=7.4Hz), 1.32 (3H. d, J=7.0Hz), t.55-1.80 (2Ht m), 2.75-2.90 (1H, m)f 3.84 (3H. s), 6.15-6.20 (1H, m)t 6.77 (1K dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.02 (1Ht d, J=2.4Hz), 7.19 (1H, d. J=8.8Hz), 7.77 (1H, br s). 7-3 'H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.86 (6H, t, J=7.4Hz), 1.50-1.85 (4H, m), 2.45-Z65 (1H, m), 3.84 (3H, s). 6.15-6.25 (1H· m), 6.77 (1H, dd, J=2.3, 8.7HZ), 7.02 (1Ht d, J=2.3Hz), 7.20 (1H, d, J=8.7Hz), 7.74 (1H. br s). 7-4 ^-NMR (CDC13) δ ppm; 3.86 (3H, s)t 6.60-6.70 (1H. m), 6.85 (1H, dd. J=2At 8.8K2). 7.07 (1H, d, J=2.4Hz), 7.00-7.10 (1H. m), 7.20-7.35 (1H. m). 7.35-7.45 (3H m), 8.11 (1Ht brs). 7 — 5 c，X^vc 'H-NMR (CDCy d ppm: 0.86 (6H. t J=7.4Hz), 1.50-1.&5 (4H. m), 2.45-2.65 (1H, m), 6.15-6.25 (1H, m)，7.06 (1H, dd, J=2A 8.6Hz), 7.21 (1H. d. J=8.6Hz), 7.49 (1H, d. J=2.〇Hz), 7.86 (1H, br s). 51 201107315 [表4]
Ref. No. Strc Physical data 7-6 ^-NMRCCOCy δ ppm： 3.86 (3H, s), 6.50-6.60 (1H, m). 6.65-6.75 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J=2.4, 8.7Hz), 7.05 (1H, d, J=2.4Hz)t 7.20-7.30 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.70-7.80 (1H. m), 7.98 (1H, br s). 7-7 ^-NMR (CDCI3) <5 ppm: 0.70-0.80 (2H, m). 0.9CH.OO (2H, m), 1.90-2.00 (1H. m). 3.83 (3K s), 6.05-6.15 (1H. m). 6.76 (1H, dd, J=2.4t 8.7Hz), 6.98 (1H/dt J=2.4Hz)t 7.16 (1H, d, J=8.7Hz), 7.81 (1H, brs). 7-8 Ή-NMR (CDCI3) 6 ppm: 3.94 (3H, s), 6.70-6.80 (1H. m). 7.10-7.20 (2H, m)· 7.25-7.50 (3H. m), 7.55-7.70 (2H, m), 8.23 (1H, br s). (參考例8) 5 -乙氧基-2 -硝基本备 [化 22]
CHO N02 於5-羥基-2-硝基苯醛(500mg)及碳酸鉋（1.46g)之Ν,Ν-二 曱基曱醯胺（10mL)懸濁液中，在室溫下加入碘化乙基 (0.265mL)，將此混合物授拌2日。於反應混合物中加水， 以醋酸乙酯萃取。對水層以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層 以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃 縮。對殘渣以石夕膠管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙酯-己烧)精 製，得到目標化合物(519mg)。 52 099124285 201107315 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 1.48(3H, t, J=7.0Hz), 4.18(2H, q, J=7.0Hz), 7.13(1H, dd, J=2.9, 9·1Ηζ)，7.31(1H，d，J=2.9Hz)，8.16(1H, d，J=9.1Hz)， 10.49(1H，s). (參考例9) 2-(2,2-二溴乙烯基)-4-乙氧基硝基苯 [化 23]
於5-乙氧基2-硝基苯醛(519mg)及三苯基膦(2.09g)之二氯 曱烷（13mL)溶液中，於冰冷下，以3分鐘加入四溴化碳（i.32g) 之二氣甲烷溶液，將此混合物於室溫攪拌一晚。對反應混合 物加入己烧(20mL)，擾拌10分鐘後，通過石夕膠予以過遽。 將濾液於減壓下濃縮。對殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶媒： 醋酸乙酯-己烷)精製，得到目標化合物（712mg)。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 1.47(3H, t, J=6.9Hz), 4.15(2H, q, J=6.9Hz), 6.90-7.〇5(2H, m), 7.80(1H, s), 8.17(1H, d, J=9.lHz). (參考例10) 2-(2,2-二溴乙烯基)-4-乙氧基苯胺 [化 24] 099124285 53 201107315
Brv-Br
^°TV 於2-(2,2-二淳乙梳其、 、 土）-4-乙氧基石肖基苯（2〇〇mg)之审 (3mL)懸濁液中，在宮、、四卞丄 τ醇 彺至，皿下加入1〇/0鉑載持活性碳(鈀摻 3 Jc 50% 27.5mg)，將此混合物於氫環境下授拌6小時 追加1持活性她摻雜，含水5G%，27.5mg)，將此 此口物於氫兄下再搜拌】小時。使反應混合物通過砂藻土 (5主冊商彳以過濾。將遽液於減壓下濃縮。對錢以石夕膠 管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙酯_己烷)精製，得到目檩化合物 (155mg)。 1H-NMR(CDCl3)5ppm : 1.38(3H, t, J=7.0Hz), 3.44(2H, br s), 3.97(2H, q, j^7.〇hz) 6.55-7_00(3H, m)，7.34(1H，s)_ (參考例11) 3-{[2-(2,2-二溴乙烯基)-4-乙氧基笨基胺基]曱基}笨曱酸曱 酯 [化 25]
將2_(2,2_二>臭乙烯基)-4_乙氧基苯胺(24〇mg)、3-(';臭甲基) 099124285 54 201107315 苯曱酸甲酯（180mg)及碳酸鉀（i24mg)的N，N-二曱基甲醯胺 (2mL)懸濁液於室溫下攪拌一晚。於反應混合物中加水，以 醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥後’於減壓下濃縮。對殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶媒： 醋酸乙酯-己烷)精製’得到目標化合物(258mg)。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 1.37(3H, t, J=6.9Hz), 3.70-3.85(lH, m), 3.85-4.05(5H, m), 4.38(2H, d, J=5.5Hz), 6.52(1H, d, J=8.8Hz), 6.70-6.85(lH, m), 6.90-7.00(lH,m), 7.34(1H, s), 7.35-7.50(lH, m), 7.50-7.65(lH, m), 7.90-8.15(2H, m). (參考例12) 1-(3-苄基氧基苄基)-5-曱基-2-苯基吲哚 [化 26] 於5-曱氧基-2-苯基吲哚（245mg)之Ν,Ν-二曱基曱醯胺 (4.5mL)溶液中，在冰冷下，加入氫化鈉（分散於流動石蠟， 55%以上，72mg)，將此混合物於室溫攪拌75分鐘。接著， 滴下3-(苄基氧基）溴化苄基(365mg)之N，N-二甲基曱醯胺 (lmL)溶液’將此混合物於8〇°C攪拌15小時。將反應混合 物冷卻至室溫。加入飽和氣化銨水溶液-水(2/1)，以醋酸乙 099124285 55 201107315 酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥 後，於減壓下濃縮。對殘渣以胺基丙基矽膠管柱層析精製， 得到目標化合物(202mg)。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 3.87(3H, s), 4.94(2H, s), 5.29(2H, s), 6.55-6.60(lH, m), 6.60-6_70(2H，m)，6.75-6.90(2H，m)，7.06(1H，d，J=8.8Hz)， 7.13(1H，d，J=2.3Hz)，7.19(1H，t, J=8.〇Hz)，7.25-7.5〇(1〇h， m). (參考例13) 1_(3-經基¥基)-5-曱氧基-2-苯基吲哚 [化 27] η〇^ 將1-(3-苄基氧基苄基)-5-曱氧基-2-苯基叫卜朵(2〇〇mg)溶解 於三氟乙酸-水-二曱基硫(95/5/10 , 4.8mL)，將此溶液於室 溫攪拌68小時。將反應混合物於減壓下濃縮。將殘渣溶解 於醋酸乙酯。對此溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水 依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。對殘渣以 矽膠管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙酯-己烷)精製，得到目標化 合物（llOmg)。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 099124285 56 201107315 3.87(3H，s)，4·71(1Η，s)，5·28(2Η，s)，6·40_6·50(1Η，m)， 6.55-6.60(lH，m)，6,60-6.75(2H，m)，6·81(1Η，dd，J=2.5 8.9Hz)，7.07(1H，d，J=8.9Hz)，7.10-7.20(2H，m), 7·30-7.50(5Η, m). (參考例14) [4-甲氧基-2-(2-羥基-3,3-二曱基丁基）苯基]胺曱酸第三丁西旨 [化 28]
於氬環境下’在（4-曱氧基-2-曱基苯基）胺曱酸第三丁酉旨 (475mg)之四氫呋喃（7mL)溶液中，於-40°C滴下第二丁基鐘 (1.04mol/L己烧-環己炫溶液’ 4.3mL)，將此混合物於授摔 15分鐘。接著，滴下三曱基乙链(0.287mL)之四氫咬喃（imjy 溶液，將此混合物於-40°C攪拌15分鐘並於室溫下攪拌1小 時。於反應混合物中加入水及lmol/L鹽酸，以醋酸乙g旨萃 取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥 後，於減壓下濃縮。對殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶媒：醋 酸乙酷-己烧)精製，得到目標化合物（234mg)。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 1.00(9H, s), 1.50(9H, s), 1.90-2.20(lH, br), 2.55-2.75(2H, m)5
3.35-3.50(lH，m)，3.78(3H，s)，6.65_6.80(2H，m)，7.20-7.60(2H 099124285 57 201107315 m). (參考例15) 1-(2-胺基-5 -曱氧基苯基)-3，3-二甲基丁-2-酵 [化 29]
於[4-曱氧基-2-(2-羥基-3,3-二曱基丁基）苯基]胺曱酸第三 丁酯（234mg)之二氣甲烷(2mL)溶液中，室溫下加入三氟乙酸 (lmL·),將此混合物攪拌1小時。將反應混合物注入至5% 碳酸氫鈉水溶液(40mL)中，以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮，得到 目標化合物（157mg)。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 1.01(9H, s), 2.40-3.70(5H, m), 3.75(3H, s), 6.60-6.70(3H, m). (參考例16) 3-{[2-(2-羥基-3,3-二曱基丁基)-4-曱氧基苯基胺基]曱基}苯 曱酸甲酯 [化 30]
099124285 58 201107315 於1-(2-胺基_5_甲氧基苯基)_3,3_二甲基丁 1醇（155呵)及 3-甲醯基苯甲酸甲醋（i37mg)的乙酸(2mL)溶液中，室溫下加 入虱化二乙酿氧基糊鈉(294mg)，將此混合物搜拌1小時。 將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以5%碳酸氫納水溶液洗 淨。將有機層以飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸鎂乾燥後，於 減壓下濃縮。對殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙酉旨_ 己烷)精製，得到目標化合物(205mg)。 1H-NMR(CDCl3)5ppm · 1.00(9H，s)，2.60-2·75(2Η, m), 3.40-3·55(1Η，m)，3 74(3H s) 3.91(3H， s), 4.25-4.40(2H, m), 6.56(1H, d, J=8 5Hz) 6.60-6.75(2H, m), 7.40(1H，t，J=7.7Hz), 7.55-7.65(lH m) 7.90-8.00(lH, m), 8.05-8.15(1H, m). (參考例17) [2-(2-環戊基-2-經基乙基)-4-曱氧基苯基]胺甲酸第三丁㊉ [化 31]
於氬環境下，於(4-甲氧基-2-曱基苯基）胺曱酸第二 •^7 — 丁酉旨 (475mg)之四氫呋喃（7mL)溶液中，於_4〇。〇滴下第二 ~^基鐘 (1.04mol/L己烷-環己烧溶液’ 4.3mL)。將此混合物授掉15 分鐘。接者’滴下％戊烧甲酸 (〇.256mL)之四氫。夫喃（1 l 099124285 59 201107315 溶液，將此混合物於-40°C攪拌15分鐘並於室溫下再攪拌i 小時。在反應混合物中加入水及lmol/L鹽酸，以醋酸乙酯 萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸鎂乾燥 後，於減壓下濃縮。對殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶媒：醋 酸乙酯-己烷)精製，得到目標化合物（535mg)。 lH-NMR(CDCl3)6ppm ： 1.20-2.10(19H, m), 2.70(1H, dd, J=8.3, 14.0Hz), 2.78(1H, dd, J=2.9，14.0Hz)，3.55-3.70(lH，m)，3.78(3H，s)，6.69(1H，d， J=3.0Hz), 6.77(1H, dd, J=3.〇, 8.8Hz), 7.40-7.70(2H, m). (參考例18) 3-{[2-(2-環戊基-2-羥基乙基)-4-曱氧基苯基胺基]曱基}苯甲 酸甲酯 [化 32]
於[2_(2-環戊基-2-羥基乙基)_4_曱氧基苯基]胺甲酸第三丁 醋（530mg)之二氣甲烷(3mL)溶液中，於室溫下加入三氟乙酸 (lmL) ’將此混合物攪拌1小時。將反應混合物注入至5% 石反酸氫鈉水溶液(4〇mL)中，以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。於殘 099124285 201107315 渣及3-曱醯基苯曱酸甲酯（318mg)之乙酸(3mL)溶液中，室 溫下加入氫化三乙酿氧基硼鈉（684mg)，將此混合物搜掉j 小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以5%碳酸氫鈉水 溶液洗淨。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥 後，於減壓下濃縮。對殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶媒：醋 酸乙酯-己烷)精製，得到目標化合物(362mg)。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 1.20-1.70(6H, m), 1.75-1.90(2H, m), 1.90-2.10(1H, m), 2.71(1H, dd, J=8.3, 14.3Hz), 2.79(1H, dd, J=3.0,14.3Hz), 3.60-3.80(4H, m), 3.91(3H, s), 4.25-4.40(2H, m), 6.55(1H, d, J=8.6Hz), 6.66(1H, dd, J=2.8, 8.6Hz), 6.70(1H, d, J=2.8Hz), 7.40(1H, t, J=7.7Hz), 7.55-7.65(lH, m), 7.90-8.00(lH, m), 8.00-8.10(1H, m). (參考例19) 5-二氟甲氧基-2-硝基苄醛 [化 33]
F 丫 〇Y"YCHO F ^N〇2 於5-羥基-2-硝基苄醛（500mg)之n，N-二曱基曱醯胺 (4.3mL)溶液中’室溫下加入氯二氟乙酸鈉(456mg)、氫氧化 鈉（120mg)及水（0.060mL)，將此混合物以125°C攪拌1小 時。將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋後，以醋酸乙酯萃 099124285 61 201107315 取。將有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾 燥後，於減壓下濃縮。對殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶媒： 醋酸乙酯-己烧)精製，得到目標化合物(24〇mg)。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 6.68(1H, t, J=71.5Hz), 7.46(1H, dd, J=2.7, 8.9Hz), 7.64(1H, d, J=2.7Hz), 8.21(1H, d, J=8.9Hz), 10.46(1H, s). (參考例20) 2-(2,2-二溴乙烯基)-4-二氟甲氧基硝基苯 [化 34]
於5-一氣曱氧基-2-石肖基苯酸^(23811^)及四、;臭化碳(545mg) 之二氣曱烷(5.4mL)溶液中，在冰冷下，滴下三苯基膦（863mg) 之二氯甲烧(3.6mL)溶液。將此混合物慢慢升溫至室溫，攪 拌6小時。將反應混合物於減壓下濃縮。使殘渣懸濁於二乙 基醚中，於室溫授拌16小時。使析出物通過石夕藻土（註冊商 標）予以去除，並以二乙基醚洗淨。將濾液於減壓下濃縮， 得到目標化合物(536mg)。 1H-NMR(CDCl3)5pprn · 6.64(1H, t, J=71.9Hz), 7.20-7.30(lH, m), 7.30-7.35(lH, m), 7.77(1H, s), 8.19(1H, d, J=9.0Hz). 099124285 62 201107315 (參考例21) 2-(2,2-二漠乙稀基)-4-二ι甲氧基苯胺 [化 35]
Br^Br
於2-(2,2-二溴乙烯基)_4_二氟曱氧基硝基苯(534mg)之乙 醇（3.7mL)懸濁液中，於室溫下加入氯化錫（II)二水合物 (742mg)，將此混合物加熱迴流3小時。將反應混合物冷卻 至室溫，於減歷下激維。於殘潰中加入lmol/L氫氧化鈉水 溶液，以二氯曱烷萃取。將水層以二氣曱烷萃取。對合併的 有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下 濃縮。對殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙酯-己烷) 精製，得到目標化合物（168mg)。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 3.68(2H，br, s)，6·39(1Η，t, J=74.4Hz)，6.67(1H，d，J=8.8Hz)， 6.96(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.13(1H, d, J=2.8 Hz), 7.29(1H, s). (參考例22) 5-二氟曱氧基-2-苯基吲哚 [化 36]
099124285 63 201107315 於2-(2,2-二溴乙烯基)_4-二氟曱氧基苯胺（166mg)、苯基 石朋酸(88.5mg)及鱗酸钾一水合物（557mg)之混合物中，於室 溫下加入2-二環己基膦基_2，，6，_二曱氧基聯苯（11.9mg)、乙 酸鈀（11)(3.3mg)及曱苯（2.4mL)之混合物，將此混合物於 100 C並攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，以醋酸乙 酯稀釋後，通過矽藻土（註冊商標）予以過濾。將濾液以飽和 食鹽水-水(2/1)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。 對殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙酯_己烷)精製，得 到目標化合物(91.2mg)。 1H-NMR(CDCl3)6ppm · 6.51(1H，t，J=75.1Hz)，6.75-6.85(lH，m)，7.00(1H, dd， J=2.4, 8.7Hz)，7.30-7.40(3H，m)，7.40-7.50(2H, m)，7.60-7.70(2H， m), 8.37(1H, br s). (參考例23) {2-[2-(3-氟苯基)_2-側氧基乙基]甲氧基苯基丨胺甲酸第三 丁酯 [化 37]
使用所對應之出發物質及反應劑，依與參考例6_丨相同的 方法’合成目標化合物。 099124285 64 201107315 1H-NMR(CDCi3)5ppm ： 1.47(9H, s), 3.76(3H, s), 4.24(2H, s), 6.65-7.15(3H, m), 7.25-7.40(lH, m), 7.40-7.60(2H, m), 7.65-7.80(lH, m), 7.80-7_90(lH, m). (參考例24) 2-(3-氟苯基)-5-曱氧基吲哚 [化 38]
使用所對應之出發物質，依與參考例7-1相同的方法，合 成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 3.87(3H, s), 6.75-6.80(1H, m)，6.88(1H，dd, J=2.4, 8·8Ηζ), 6.95-7.05(lH, m), 7.09(1H, d, J=2.4Hz), 7.25-7.50(4H, m), 7.90-8.50(lH, br). (參考例25) 5-曱基毓基-2-苯基吲哚 [化 39] XXV〇 於1-苯疏基-5-曱基疏基-2-苯基吲哚（264mg)之四氫°夫喃-曱醇（2/1，6.9mL)溶液中，於室溫下加入碳酸鉋（680mg)， 099124285 65 201107315 將此混合物於50°C攪拌26小時。將反應混合物放冷，於減 壓下濃縮。於殘渣中加入1 mol/L鹽酸，以醋酸乙酷萃取。 將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨，以 無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。對殘渣以胺基丙基化矽 膠管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙酯-己烷)精製，得到目標化合 物（149mg)。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 2.53(3H, s), 6.75-6.80(lH, m), 7.22(1H, dd, J=1.9, 8.4Hz), 7.30-7.50(4H, m), 7.60-7.70(3H, m), 8.35(1H, br s). (參考例26) [4-甲氧基-2-(2-«等唑-4-基-2-側氧基乙基）苯基]胺曱酸第三 丁酯 [化 40]
使用所對應之出發物質及反應劑’依與參考例6_ 1相同的 方法，合成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)0ppm ： 1.52(9H, s), 3.76(3H, s), 4.17(2H, s), 6.75-6.90(2H, m) 7.35-8.00(3H, m), 8.28(1H, d, J=l.〇Hz). (參考例27) 099124285 66 201107315 5-甲氧基-2-哼唑-4-基吲哚 [化 41]
使用所對應之出發物質，依與參考例7-1相同的方法，合 成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 3.86(3H, s), 6.65-6.75(lH, m), 6.86(1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.06(1H, d, J-2.5Hz), 7.29(1H, d, J=8.8Hz), 7.90-8.05(2H, m), 8.50-9.05(lH, br). (參考例28) {2-[2-(2-氟苯基)-2-側氧基乙基]-4-曱氧基苯基}胺曱酸第三 丁酯 [化 42]
使用所對應之出發物質及反應劑，依與參考例6-1相同的 方法，合成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 1.47(9H, s), 3.76(3H, s), 4.20-4.35(2H, m), 6.60-7.10(3H, m), 7.10-7.30(2H, m), 7.30-7.70(2H, m), 7.80-7.90(lH, m). 099124285 67 201107315 (參考例29) 2-(2-氟苯基)-5-甲氧基吲哚 [化 43]
使用所對應之出發物質及反應劑，依與參考例7-1相同的 方法，合成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 3.87(3H,s), 6.80-6.95(2H, m), 7.05-7.35(5H, m), 7.70-7.85(lH, m), 8.40-9.15(1H, br). (參考例30) {2-[2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基]-4-曱氧基苯基}胺曱酸第三 丁酯 [化 44]
使用所對應之出發物質及反應劑，依與參考例6-1相同的 方法，合成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 1.48(9H, s), 3.75(3H, s), 4.23(2H, s), 6.70-7.70(6H, m), 8.00-8.20(2H, m). 099124285 68 201107315 (參考例31) 2-(4-氟苯基)-5-甲氧基吲哚 [化 45] 使用所對應之出發物質及反應劑，依與參考例7_丨相同的 方法，合成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 3.86(3H, s), 6.65-6.75(lH, m), 6.86(1H, dd, J==2.5, 8.8Hz). 7.00-7.20(3H, m), 7.28(1H, d, J=8.8Hz), 7.55>7.65(2H, m); 7.90-8.40(lH, br). (參考例32) 5-羥基曱基噻吩-3-甲酸曱酯 [化 46]
於5-曱醯基噻吩-3-曱酸曱酯（5〇〇mg)之乙醇（5 9mL)溶液 中’室溫下逐次少量加入氫化硼鈉（55.6mg)，將此混合物俨 拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮。於殘遠中加入餘= 碳酸氫鈉水溶液，以醋酸乙酯萃取。對水層再次 萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，於减 以醋酸乙酉旨 壓下濃縮。 對殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙酯、已烷)精製，〜 到目標化合物(403mg)。 099124285 69 201107315 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 1.86(1H, t, J=6.0Hz), 3.86(3H, s), 4.75-4.90(2H, m), 7.35-7.45(lH, m), 8.04(1H, d, J=1.3Hz). (參考例33) 5-溴曱基噻吩-3-曱酸曱酯 [化 47] 於5-羥基曱基噻吩-3-曱酸曱酯（4〇lmg)之乙酸乙酯 (4.7mL)溶液中，在冰冷下，加入三乙基胺(〇39〇mL)及氯化 曱烷酼基(〇.198mL)。將此混合物於冰冷下授摔4〇分鐘。將 反應混合物以乙酸乙酯（4.7mL)稀釋後，通過石夕薄土（註冊商 標）予以過濾。在室溫下於濾液中加入溴化鋰一水合物 (733mg) ’於50°C下將此混合物攪拌6小時。使反應混合物 放冷，以水稀釋後，以醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和 食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。對 殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙醋_己炫)精製，得到 目標化合物(495mg)。 1H-NMR(CDCl3)5ppm · 3.86(3H, s)，4·68(2Η, s)，7·45-7·55(1Η, m), 8·07(1Η，山 J=1.3Hz). (參考例34) 099124285 70 201107315 {2-[2-(3-氣苯基)_2側氧基乙基H_曱氧基笨基}胺曱酸第三 丁酯 使用所對應之出發物質及反應劑，依與參考例6_丨相同的 方法’合成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 1.47(9H, s), 3.76(3H, s), 4.24(2Η, s), 6.60-7.20(3Η, m), 7.35-7.65(3Η, m), 7.85-8.10(2Η, m). (參考例35) 2-(3-氣苯基)-5-曱氧基吲哚 使用所對應之出發物質及反應劑’依與參考例7_丨相同的 方法，合成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ^ 3.87(3H, s), 6.75-6.80(lH, m), 6.88(1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.05-7.15(1H, m), 7.20-7.35(2H, m), 7.36(1H, t, J=7.8Hz), 7.45-7.55(lH, m), 7.60-7.65(lH, m)5 8.00-8.40(lH, br). (參考例36) N-(2-溴-5-氣-4-曱氡基笨基)_2,2,2-三氟乙醯胺 於2-溴-5-氣-4-曱氧基苯胺（8.97g)之吡啶（25.3mL)溶液 中’在冰冷下，滴下三氟醋酸酐(2.81mL)。將此混合物於室 溫下授拌30小時。於反應混合物中加入曱醇（i.5mL)，再繼 續攪拌40分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。於殘渣中加 入lmol/L鹽酸，以醋酸乙酯萃取。將有機層以im〇l/L鹽酸、 099124285 71 201107315 飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉 乾燥後’於減壓下濃縮，得到目標化合物(3 45g)。 1H-NMR(DMSO-d6)5ppm · 3.92(3H, s), 7.51(1H, s), 7.61(1H, s), 11.21(1H, s). (參考例37) 6-氣-5-曱氧基-2-苯基°引。朵 於Ν-(2-漠-5-氣-4-曱氧基苯基）-2,2,2-三氟乙醯胺 (512mg)、本基乙块（〇.254mL)、蛾化銅⑴（i7.5mg)、三乙基 胺（549mL)及乙腈（12.3mL)之混合物中，加入雙（三笨基膦） 鈀（Π)二氯化物（32.5mg)。將此混合物於微波照射下，以 120°C攪拌2小時。將反應混合物放冷。於反應混合物中加 入碳酸釺(532mg)。將此混合物於微波照射下，以120。(：再 攪拌2小時。將此反應混合物放冷，通過矽藻土（註冊商標) 予以過濾、。將滤液於減壓下》農縮。對殘潰以梦膠管柱層析（洗 提溶媒：醋酸乙酯-己烷)精製，得到目標化合物(255mg)。 ^-NMRCCDC^iappm ： 3.95(3H, s), 6.70-6.80(lH, m), 7.13(1H, s), 7.30-7.50(4H, m), 7.60-7.70(2H, m), 8.00-8.40(lH, br). (參考例38) N-(2-漠-4-曱氧基-5-曱基苯基)-2,2,2-三氟乙醢胺 使用所對應之出發物質’依與參考例36相同的方法，合 成目標化合物。 099124285 72 201107315 1H-NMR(DMSO-d6)5ppm ： 2.11(3H, s)，3.83(3H，s), 7.15-7·30(2Η，m)，U.〇8(1h s) (參考例39) 5-甲氧基-6-曱基-2-苯基吲哚 使用所對應之出發物質，依與參考例37相同的方法，人 成目標化合物。 ^-NMRCCDCWSppm ·· 2·34(3Η，s)，3·88(3H，s)，6.70-6.80( 1H，m)，7 〇2( 1 fj ) 7.10-7.35(2H, m), 7.35-7.50(2H, m), 7.55-7.7〇(2h 叫 8.13(1H, br s). ’ (參考例40) 6-氯-2-(2-氟苯基)-5-甲氧基吲哚 使用所對應之出發物質及反應劑，依與參考例37相同的 方法，合成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 3.95(3H，s)，6.80-6·95(1Η，m)，7.10-7.35(4H，m)，7 像7 5〇(ih m), 7.70-7.85(lH, m), 8.76(1H, br s). (參考例41) 6-氣-2-(3-氟苯基)-5-曱氧基吲哚 37相同的 使用所對應之出發物質及反應劑’依與參考例 方法，合成目標化合物。 ^-NMRCCDClsjappm ： 099124285 73 201107315 3.95(3H, s), 6.70-6.80(lH, m), 6.95-7.10(1H, m), 7.12(1H, s), 7.25-7.50(4H, m), 8.19(1H, br s). (參考例42) 6-氯-2-(4-氟苯基)-5-曱氧基n弓卜朵 使用所對應之出發物質及反應劑，依與參考例37相同的 方法，合成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 3.94(3H,s), 6.60-6.75(lH, m), 7.10-7.20(3H, m), 7.35-7.45(lH, m)，7.55-7.70(2H，m)，8.13(1H，br s). (參考例43) 6-(1-溴乙基）吼啶-2-曱酸曱酯 於6-乙基吡啶-2-曱酸曱酯（587mg)之四氯化碳(28.4mL)溶 液中，加入N-溴琥珀酸醯亞胺（696mg)及過氧化苄甲醯基 (75%，11.5mg)。將此混合物加熱迴流4小時。將反應混合 物放冷。濾除不溶物，將濾液於減壓下濃縮。對殘渣以矽膠 管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙酯-己院)精製，得到目標化合物 (702mg) 〇 tNMRCCDCIWppm : 2.08(3H，d, J=7.0Hz), 4.01(3H，s)，5.34(1H，q，J=7.〇Hz)， 7.70-7.95(2H, m)，8.00-8.10(1H，m). (參考例44) N-(2-漠-5-氟-4-曱氧基苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺 099124285 74 201107315 使用所對應之出發物質，依與參考例36相同的方法，合 成目標化合物。 1H-NMR(DMSO-d6)5ppm ： 3.90(3H, s), 7.47(1H, d, J=11.8Hz), 7.54(1H, d, J=8.8Hz), 11.21(1H, s). (參考例45) 6-氟-2-(2-氣笨基)-5-甲氧基°弓卜朵 使用所對應之出發物質及反應劑，依與參考例37相同的 方法，合成目標化合物。 iH-NMRCCDClJSppm : 3.94(3H,s), 6.80-6.90(lH, m), 7.05-7.40(5H, m), 7.65-7.85(lH, m), 8.55-9.00(lH, br). (參考例46) 6-氣-2-(3-氣苯基)-5-曱氧基叫卜朵 使用所對應之出發物質及反應劑，依與參考例37相同的 方法，合成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 3.94(3H,s), 6.70-6.80(lH, m), 6.95-7.10(1H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.25-7.45(3H, m), 8.00-8.40(lH, br). (參考例47) 6-氟-2-(4-氟苯基)-5-曱氧基吲哚 使用所對應之出發物質及反應劑，依與參考例37相同的 099124285 75 201107315 方法，合成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 3.94(3H，s), 6.60-6.75(lH, m)，7.05-7.20(4H，m)，7 5〇_7 65(2h m)，8.00-8.30(1H，br). (參考例48) 6-氣-5-曱氧基-2-athia定-3-基σ引0朵 使用所對應之出發物質及反應劑，依與參考例37相同的 方法，合成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)appm ：
3.94(3H,s), 6.75-6.85(lH, m), 7.10-7.25(2H, m), 7.3〇-7.45(1H m)，7.85-8.00(lH，m)，8.40-8.75(2H, m)，8.85-9.〇〇(ih (參考例49) (5-氣-4-曱氧基-2-曱基苯基)胺曱酸第三丁酯 使用所對應之出發物質，依與參考例5相同的方法，合成 目標化合物。 lU-^UR(COCh)5ppm ： 1.51(9H, s), 2.23(3H, s), 3.86(3H, s), 5.65-6.4〇(lHj br) 6.72(1H, s), 7.40-8.10(1H, br). (參考例50) [5-氯-4-曱氧基-2-(2-側氧基-2-嗟吩-3-基乙基）笨基]胺甲酸 第三丁酯 使用所對應之出發物質及反應劑，依與參考例6_丨相同的 099124285 76 201107315 方法’合成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 1.49(9H,s), 3.85(3H,s), 4.16(2H, s), 6.73(1H, s), 6.90-8.00(4H, m)，8.15-8.30(1H, m). (參考例51) 6-氟-5-甲氧基-2-嗟吩-3_基叫卜朵 使用所對應之出發物質及反應劑’依與參考例7-1相同的 方法’合成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)appm ： 3.94(3H, s), 6.55-6.7〇(lH, m), 7.10(1H, s), 7.35-7.50(4H, m), 7.90-8.35(lH, br). (參考例52) 4-苄基氧基-2-漠-5-氣笨胺 於4_节基氧基-3-氣苯基(674mg)及碳酸鉀（1.14g)之二氯 甲烧(32mL)懸濁液中，於_i5°c依1小時滴下溴（i.25g)之二 氣曱烷（16mL)溶液，將此混合物於_151攪拌75分鐘。於反 應混合物中加水，再於室溫激烈攪拌1〇分鐘。分離出有機 層，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。對殘渣以矽膠管 柱層析（洗提溶媒：醋酸乙酯-己烷）精製，得到目楳化合物 (1.13g)。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 3.85(2H，br s). 5_03(2H，s)，6.84〇h, s)，7.〇7(lH，S)’ 099124285 77 201107315 7.25-7.55(5H, m). (參考例53) N-(4-苄基氧基-2-溴-5-氣苯基)_2,2,2-三氟乙醯胺 使用所對應之出發物質’依與參考例36相同的方法，合 成目標化合物。 1H-NMR(DMSO-d6)5ppm ： 5.29(2H，s)，7.30-7.55(5H，m)，7.55-7.70(2H，m)，11.22(1H， s)· (參考例54) 5- 苄基氧基-6-氯-2-苯基吲哚 使用所對應之出發物質’依與參考例37相同的方法，合 成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 5·19(2Η, s), 6.65-6.80(lH, m), 7.18(1H, s), 7.25-7.75(11H, m), 8.23(1H, br s). (參考例55) 6- (5-苄基氧基-6-氯-2-苯基吲哚-l-基曱基)吡啶-2-甲酸曱酯 於氬環境下，在5-苄基氧基-6-氣-2-苯基σ引p朵（513mg)之 N，N-二甲基曱醯胺(7.7mL)溶液中，於冰冷下，加入氫化鈉 (油性’ 50〜72%，92mg) ’將此混合物於室溫下攪拌1小時。 接著’加入6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸曱酯（342mg)，將此混合 物於80°C攪拌18小時。使反應混合物放冷，於反應混合物 099124285 78 201107315 中加入飽和氣化銨水溶液及水，以醋酸乙酯萃取。將有機層 以水及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓 下》辰縮。對殘渣以石夕膠管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙酯-己烧) 精製’得到目標化合物(454mg)。 H-NMR(CDCl3)5ppm: 4.03(3H, s), 5.20(2H, s), 5.54(2H, s), 6.55-6.65(lH, m), 6.65- 6.75(lH, m), 7.15-7.60(12H, m), 7.65-7.75(lH, m), 7.95-8.10(1H, m). (參考例56) 6-(6-氯-5-羥基-2-苯基吲哚-i_基曱基)吡啶_2_甲酸甲酷 將6-(5->基氧基-6-氣-2-苯基。引σ朵-1-基甲基)^σ定_2_曱酸 曱酉旨（372mg)之三氟乙酸/水/二曱基硫（95/5/1〇，7 7mL)溶 液，於至溫攪拌80小時。將反應混合物於減壓下濃縮。於 殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(2〇mL)，以醋酸乙酯萃取。 將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將殘渣以二 氣甲烷/己烷(2/1)中細小地進行粉碎。濾取沉澱物，以二氣 曱烷/己烷(2/1)洗淨後，予以風乾，得到目標化合物（2丨3爪幻。 1H-NMR(CDCl3)0ppm : 4.03(3H, s), 5.33(1H, s), 5.53(2H, s), 6.57(1Η, s), 6.69(1Η, d, J=7.8Hz)，7.12(1Η, s)，7·28(1Η, s), 7·3〇-7.5〇(5Η，m)， 7.65- 7.80(lH, m), 8.01(1H, d, J=7.5Hz). (參考例57) 099124285 79 201107315 [5-氣-4-曱氧基-2-(2-側氧基_2_吱喃i基乙基）苯基]胺甲酸 第三丁酯 使用所對應之出發物質及反庠劍，分1 久馬Μ依與參考例6-1相同的 方法，合成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 1.50(9H, s), 3.85(3H, s) 4 0l〇tr 、^ ’’ s), 6_70(1H，s)， 6.75-6.85(lH, m), 7.00-8.00(3H, m), 8.15-8.25(1H, m). (參考例58) 5 6-氣-2-α夫喃-3-基-5-曱氧基σ引η朵 使用所對應之出發物質，依與參考例7心相同的方法，合 成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 3.94(3H, s), 6.45-6.60(lH, m), 6.60-6.75(lH5 m), 7.09(1H, s), 7.35-7.40(lH, m), 7.45-7.55(1H, m)5 7.70-7.80(1H, m), 7.80-8.20(lH, br). (參考例59) (4-經基-2,5-二曱基苯基)胺曱酸第三丁酉旨 使4-胺基-2,5-二甲基酚(2.〇〇g)、二碳酸二第三丁酯（3 5〇g) 及四氫呋喃（29mL)之混合物加熱迴流一晚。使反應混合物放 冷，於減壓下濃縮，得到目標化合物(3.8〇g；>。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 1.51(9H, s), 2.16(3H, s), 2.18(3H, s), 4.60-5.00(lH, br), 099124285 80 201107315 5.80-6.25(lH, br), 6.55(1H, s), 7.20-7.45(lH, br). (參考例60) (4-甲氧基-2,5-二甲基苯基)胺曱酸第三丁酯 於(4_羥基-2,5-二曱基苯基)胺曱酸第三丁酯（1.25g)及碘化 曱基（1.12g)之N，N-一甲基曱酿胺（i〇.5mL)溶液中，加入碳 酸鉀（1.46g)，將此混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物 以水稀釋，以醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水依 序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。對殘渣以矽 膠管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙酯-己烷)精製，得到目標化合 物（1.32g)。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： L51(9H，s)，2.Π(3Η，s)，2.22(3H，s), 3 79(3h，s)， 5.75-6.30(lH, br), 6.62(1H, s), 7.2〇-7.55(lH, br) (參考例61) [4-曱氧基-5-曱基-2-(2-側氧基_2_嗔吩_3_基乙基）笨基]胺甲 . 酸第三丁酯 使用所對應之出發物質及反應劑，佑血会 剑依與參考例6-1相同的 方法，合成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： l_49(9H，s)，2.18(3H, s)，3.77(3H，s)，4 s)，6.80-7.70(4H，m)，8.15-8·30(1Η，m) (參考例62) 099124285 81 201107315 5- 曱氧基-6-曱基-2-噻吩-3-基吲哚 使用所對應之出發物質，依與參考例7-1相同的方法，合 成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)0ppm ： 2.30-2.40(3H, m)5 3.88(3H, s), 6.55-6.65(1Η, m), 7.00(1Η, s), 7.13(1Η, s), 7.30-7.45(3Η, m), 8.02(1Η, br s). (參考例63) [5-氯-4-曱氧基-2-(2-側氧基-2-。比啶-3-基乙基）苯基]胺甲酸 第三丁酯 使用所對應之出發物質及反應劑，依與參考例6-1相同的 方法，合成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 1.47(9H, s), 3.85(3H, s), 4.29(2H, s), 6.50-7.20(2H, m), 7.40-7.90(2H, m), 8.25-8.35(lH, m), 8.75-8.90(lH, m)， 9.25-9.35(lH, m). (參考例64) 6- 氯-5-甲氧基-2-。比啶-3-基吲哚 使用所對應之出發物質，依與參考例7-1相同的方法，合 成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 3.95(3H, s), 6.75-6.85(lH, m), 7.14(1H, s), 7.38(1H, dd, J=4.8, 8.0Hz), 7.45(1H, s)，7.85-8.00(lH, m)，8.36(1H，br s)， 099124285 82 201107315 8.50-8·65(1Η，m)，8.90-9·00(ΐΗ，m). (參考例65) 1-苯疏基-5-溴-2-苯基吲哚 於氬環境下，在氫化鈉（油性，55%以上，8〇lmg)之N，N_ 二甲基甲醯胺(30mL)懸濁液中，在冰冷下，滴下5_溴_2_笨 基吲哚（3,33g)之N，N-二甲基甲醯胺(3〇mL)溶液，將此混合 物於室溫攪拌1小時。接著，滴下苯巯基氯（18811^)，再繼 續擾拌17小％。於反應’irb合物中加入飽和氣化銨水溶液及 水，以醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。對殘渣以矽膠管柱 層析（洗提溶媒：醋酸乙酯-己烧）精製，得到目標化合物 (1.87g) 〇 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 6.48(1H, s), 7.15-7.65(12H, m), 8.19(1H, d, J=8.8Hz). (參考例66) 1-苯酼基-5-曱醯基-2-笨基吲嘴 於氬環境下，在1-苯巯基-5-溴_2_苯基吲哚(958mg)之四氫 呋喃（11.6mL)溶液中，於-78t：滴下正丁基鋰(2/76mol/L己烷 溶液，0.84mL)。將此混合物攪拌3〇分鐘。接著，滴下N，N_ 二曱基曱醯胺(〇.535mL) ’將此混合物於-78°C攪拌30分鐘 並於至、ZfflL下再檀捧2小時。在反應混合物中加入飽和氣化錢 水溶液及水，以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗 099124285 83 201107315 淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。對殘渣以矽膠管 柱層析（洗提溶媒：醋酸乙酯-己烷)精製，得到目標化合物 (225mg)。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 6.60-6.70(lH, m), 7.20-7.55(10H, m), 7.91(1H, dd, J=1.6, 8.7Hz), 7.95-8.05(lH, m), 8.47(1H, d, J=8.7Hz), l〇.〇7(lH, s). (參考例67) 1-苯巯基-5-羥基曱基-2-苯基吲哚 於1-苯锍基-5-曱醯基-2-苯基吲哚(224mg)之乙醇(2.5mL) 懸濁液中，加入氫化硼鈉（11.7mg)，將此混合物於室溫下攪 拌1小時。於反應混合物中加入飽和氯化鈉水溶液，以醋酸 乙酉旨羊取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥 後，於減壓下濃縮。對殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶媒：醋 酸乙醋-己烧)精製’得到目標化合物（173111§)。 ^-NMRCCDChjappm ： 1.68(1H, br s), 4.77(2H, s), 6.50-6.60(lH, m), 7.20-7.55(12H, m), 8.29(1H, d, J=8.5Hz). (參考例68) 1-苯巯基-2-苯基-5-三異丙基矽烷氧基甲基吲哚 於1 -本疏基-5-經基甲基-2-苯基°引π朵（171 mg)之N，N-二甲 基曱醯胺(2.4mL)溶液中，在冰冷下，加入咪唑（128mg)及氯 三異丙基石夕烧(0.150mL)，將此混合物於室溫下擾拌2〇小 099124285 84 201107315 時。於反應混合物中加水，以醋酸乙酯萃取。將有機層以水 洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。對殘渣以矽膠 管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙酯-己烷)精製，得到目標化合物 (221mg) ° 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 0.95-1.30(21H,m),4.90(2H,s),6.50-6.60(lH,m), 7.20-7.55(12H, m), 8.25(1H, d, J=8.8Hz). (參考例69) 2-苯基-5-三異丙基矽烷氧基甲基吲哚 使用所對應之出發物質，依與參考例25相同的方法，合 成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 1.00-1.35(21H, m)， 4.93(2H, s), 6.75-6.85(lH, m), 7.15-7.25(1H, m), 7.25-7.40(2H, m), 7.40-7.50(2H, m), 7.55-7.75(3H, m), 8.15-8.45(1H, br). (參考例70) 6-(2-笨基-5-二異丙基石夕烧乳基曱基°引°朵-1-基曱基）°比°定-2_ 曱酸曱酯 使用所對應之出發物質及反應劑，依與參考例55相同的 方法，合成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 1.05-1.25(21H, m), 4.03(3H, s), 4.93(2H, s), 5.60(2H, s), 099124285 85 201107315 6.65-6.75(2H, m), 7.08(1H, d, J=8.3Hz), 7.10-7 20(1H m) 7.30-7.45(5H, m), 7·60-7·70(2Η，m), 7.95-8.〇5(lH m) (參考例71) [5-氣-2-(2-羥基-3-f基戊基)-4-甲氧基苯基]胺曱酸第三丁 酯 使用所對應之出發物質及反應劑，依與參考例14相同的 方法，合成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 0.50-2.30(19H, m), 2.45-2.95(2H, m), 3.55-4.05(4H, m), 6.60- 6.80(lH, m), 7.20-8.00(2H, m). (參考例72) 1-(2-胺基-4-氣-5-曱氧基苯基)-3-甲基戊_2-醇 使用所對應之出發物質’依與參考例15相同的方法，合 成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 0.75-1.75(9H，m)，2.45-2.85(2H, m)，3.30-4.10(6H，m)， 6.60- 6.80(2H, m). ESI-MS(m/z):258, 260(M+H)+ (參考例73) 6-氯-5-曱氧基-2-(1-曱基丙基)。引n朵 將1-(2-胺基-4-氯-5-曱氧基苯基）-3-曱基戊冬醇 (602mg)、肆（三苯基膦）鈀(〇)(l35mg)、碳酸鉀(646mg)、2- 099124285 86 201107315 溴均三甲苯(0.420mL)及Ν,Ν-二甲基曱醯胺（n.7mL)之混合 物，於微波照射下，以160°C攪拌1小時。使反應混合物放 冷。於反應混合物中加水，以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。對殘 渣以矽膠管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙酯-己烷)精製，得到目 標化合物（514mg)。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 0.91(3H, t, J=7.4Hz), 1.32(3H, d, J=6.8Hz), 1.55-1.80(2H, m), 2.70-2.90(lH, m), 3.91(3H, s), 6.10-6.20(1H, m), 7.05(1H, s), 7.25-7.35(1H, m), 7.50-8.00(lH, br). (參考例74) (4-環丙基-2-曱基苯基)胺曱酸第三丁酯 於(4-碘-2-曱基苯基)胺曱酸第三丁酯（1 .〇4g)、環丙基硼酸 一水合物(422mg)、醋酸鈀(35.1mg)、三環己基膦（87.5mg)、 磷酸三鉀一水合物(2_52g)、曱苯（8.7mL)及水(0.87mL)之混 合物，於100°C攪拌15小時。使反應混合物放冷，以醋酸 乙酯稀釋後’通過矽藻土（註冊商標）予以過濾。將濾液以水 /飽和食鹽水（1/1，20ml)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減 壓下滚縮。對殘〉查以石夕膠管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙g旨-己 烷)精製，得到目標化合物(668mg)。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 0.55-0.70(2H, m), 0.80-1 .〇〇(2H, m), 1.51(9H, s), 099124285 87 201107315 1.75- 1.90(1H, m), 2.21(3H, s), 5.85-6.45(lH, br), 6.75- 7.00(2H, m), 7.45-7.75(lH, m). (參考例75) [4-環丙基-2-(2-側氧基-2-苯基乙基）笨基]胺甲酸第三丁酯 使用所對應之出發物貝及反應劑’依與參考例6_ 1相同的 方法，合成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ：
0.55-0.70(2H，m), 0.80-1.00(2H，m)，l.49(9H,s)，1.75-1.90(1H m)，4.25(2H，s), 6.85-7.00(2H, m)，7.20-7.75(5H, m) 8.00-8.15PH，m). (參考例76) 5- 環丙基-2-苯基吲哚 使用所對應之出發物質及反應劑，依與參考例7-1相同的 方法，合成目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 0.65-0.75(2H，m)，0.85-1.00(2H, m), 1.95-2.1〇(iH m) 6.70-6.80(lH, m), 6.90-7.00(lH，m), 7.25-7.5〇(5H m)’ 7.60-7.70(2H, m), 8.24(1H, br s). ’ (實施例1-1) 6- (5-氯-2-苯基吲哚-1-基甲基)吡啶-2-曱酸曱酯 於5-氣-2-苯基吲哚（154mg)之Ν,Ν-二曱基曱醯胺^ 溶液中’在室溫下加入氫化鈉（分散於流動石壤中，55%以 099124285 88 201107315 上，31mg)，將此混合物攪拌15分鐘。加入6-(氣曱基）。比啶 -2-曱酸甲酯（126mg)，於50〜60°C再攪拌18小時。在反應混 合物中加入水、醋酸乙醋及飽和氣化銨水溶液。分離出有機 層。對水層以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以水及飽和食 鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。對殘 潰以胺基丙基化石夕膠管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙酯-己烧) 精製，得到目標化合物（112mg)。 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表5。 (實施例1-2〜1-8) 使用所對應之出發物質，依與實施例1-1相同的方法，合 成表5〜6所示的化合物群。 099124285 89 201107315[表5] 099124285
Ex. No. Strc Physical data 1-1 c,wo 'H-NMR (CDCy <S ppm; 4.03 (3H, s), 5.59 (2H· s)· 6.60-6.70 (2H, m). 7.00-7.15 (2H, m), 7.35-7.45 (5H, m), 7.60-7.75 (2H m), 7.95-8.05 (1H. m). 1-2 FX^v〇 'H-NMR (CDCy d ppm: 4.02 (3H, s). 5.59 (2H. s). 6.60-6.75 (2H. m), 6.85-6.95 〇K m), 7.04 (1H, dd( J=4.3( 8.8Hz), 7.25-7.50 (6H, m), 7.60-7.75 (1Ht m)f 8.00 (1H, d, J=7.5Hz). 1-3 'H-NMRiCDCIj) <5 ppm： 3.87 (3H, s), 4.02 (3H. s). 5.58 (2H. s), 6.60- 6.75 (2H, m). 6.81 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.02 (1H, d, J=8.8Hz), 7.15 (1H. d. J=2.5Hz), 7.30-7.45 (5K m), 7.60- 7.70 (1H, m), 7.95-8.05 (1H m). 1-4 ~y6 Ή-NMR (CDCI3) d ppm： 1.29 (3H, t, J=7.5Hz), 2.75 (2H, q, J=7.5Hz). 4.03 (3H, s), 5.59 (2H, s), 6.55-6,80 (2H, m), 6.95-7.10 (2H, m), 7.25-7.60 (6H, m), 7.60-7,75 (1H. m). 7.90-8.05 (1H, m). 1 —6 -O N-( ^-NMR (CDCI^ 6 ppm: 3.86 (3H. s), 4.05 (3H, s), 5.63 (2H, s). 6.60-6.70 (1H, m). 6.70-Θ.80 (1H, m), Θ.81 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.03 (1Ht d, J=8.8Hz), 7.13 (tH, d, J=2.5Hz), 7.16 (1H, dd, J=1.3( 5.0Hz)t 7.23 (1H, dd, J=1.3. 3.0H2). 7.36 (1K dd, J=3.0. 5.0Hz), 7.68 (1H, t J=7.8Hz), 7.95-8.05 (tH. m). 90 201107315 [表6]
Ex. No. Strc Physical data 1-6 'H-NMR (CDCIj) δ ppm: 1.27 (6K d. J=6.8Hz), 2.85-3.00 (1H, m). 3.84 (3H* s〉· 4.05 (3H· s), 5.55 (2H s), 6.34 (1H. s), 6.40-6.50 (IK ml 6.74 (1H. dd. J=2.5, 8.8Hz), 6.98 (1H, d, J=8.8Hz), 7.08 (1H· d, J=2.5Hz). 7.55」7.65 (1H. m). 7.95-8.05 (1H, m). 1-7 _κί 'H-NMR (CDCIj) S ppm: 4.03 (3H, s), 5.00 (2H, s), 6.30-6.80 (3H. m), 6.95 (1H, dd, J=2.3. 8.8Hz). 7.09 (1H. d, J=8.8Hz), 7.35-7.50 (6H, m), 7.65-7.75 (1H, m). 7.95-8.05 (1H. m). 1-8 'H-NMR (CDC1,) δ ppm: 0.93 (6H. d. J=6.8Hz), 1.80-1.95 (1H, m). 2.52 (2H, d, J=7.0Hz), 3.84 (3H. s), 4.05 (3K s). 5.51 (2H. s). 6.31 (1K s). 6.44 (1H. d. J=7.8Hz), 6.74 (1H, dd, J=2.4, 8.9Hz). 6.99 (1H, d, J=8.9Hz), 7.07 (1H. d. J=2.4Hz), 7.61 (1H, t J=7.8Hz), 7.99 (1H, d, J=7.8Hz). (實施例2-1) 5-(5-氣-2-異丙基吲哚-1-基甲基)呋喃-2-甲酸曱酯 於5-氯-2-異丙基吲哚（136mg)之N，N-二曱基曱醯胺（2mL) 溶液中，在冰冷下，加入氫化鈉（分散於流動石蠟中，55〇/〇 以上’ 32mg)，將此混合物攪拌3〇分鐘。接著，加入5_(氯 曱基）呋喃-2-甲酸乙酯（〇.i〇7mL)，將此混合物於60°C攪拌 20小時。在反應混合物中加入飽和氣化敍水溶液，以醋酸 乙酉曰萃取。對水層以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以飽和 艮1 ^洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下濃縮。對殘渣 、> S杈層析（洗提溶媒：醋酸乙酯-己烷)精製，得到目標 099124285 91 201107315 化合物（133mg)。 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表7。 (實施例2-2〜2-7) 使用所對應之出發物質，依與實施例2-1相同的方法 成表7〜8所示的化合物群。 [表7]
Strc Physical date 2〜1 '--- CIOCM W ο *H-NMR (CDCI3) 6 ppm: — 1.30-1.40 (9H. m). 2.95-3.15 (1H, m), 4.35 (2K q. J=7.0Hz). 5.32 (2H, s), 5.80-5.85 (1H. m)( 6.29 (1H. s), 6.95-7.15 (3H, m), 7,45-7.55 (1H, m). ----1 CK〇>O 'H-NMR(CDCI,) δ ppm: ' 1.37 (3H, t J=7.1Hz), 4.34 (2K q. ϋ=7.1Ηζ), 5.30 (2H. s). 5.97 (t H. d. J=3.4HzX 6.55 (1K s), 7.04 (IK d. J=3.4Hz), 7.16 (1K dd, J=2.0, 8.7Hz), 7.22 (1H, d. J=8.7Hz). 7.35-7.55 (5H. m), 7.55-7.65 (1H, m). 2〜3 --- FO^O Ή-NMR (CDClj) 6 ppm： 1.37 (3H. t J=7.1Hz). 4.35 (2H, q, J=7.1Hz), 5.30 (2K s), 5.95-8.05 (1H. m). 6.55-6.60 (1H. ηΛ β.95 (1H·牝 J=2A 9.0H2), 7.05 (1H« d. J=3.5Hz), 7.22 (1H, dd, J=4.4, 9.0Hz), 7.29 (1H, dd, J=2.4, 9.4Hz), 7.35-7.55 (5H, m). 2〜4 —. _ ^°x^yo >)J *H-NMR (CDCI3) d ppnx 1.37 (3H. t. J=7.2Ha). 3.87 (3H. $), 4.35 (2H q. J=7.2H2), 5.29 (2Ht s), 5.95-6.05 (1H, m), 6.50-6.60 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J=2.4, '9.0Hz), 7.05 (1H, d. J=3.5Hz), 7.12 (tH. d. J=2.4H2). 7.18 (1K d, J=9.0Hz), 7.35-7.55 (5H, m). 2—5 ^°〇>Q W 0 'H-NMR (CDCIj) 6 ppm: 1.37 (3H, t, J=7.2Hz), 3.86 (3H, s), 4.35 (2H. q. J=7.2Hz), 5.34 (2H, s). 6.00-β.05 (1H. m). 6.55-6.60 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz)f 7.06 (1H, d. J=3.3Hz), 7.09 (1H, d, J=2.5HzX 7.18 (1H. d, J=8.8Hz), 7.24 <1H, dd, 5.0Hz)t 7.37 (1H, dd, J=1.3, 2.9Hz). 7.41 (1H, dd, J=2.9. 5.0Hz). 099124285 92 201107315 [表8]
Ex. No. Strc Physical data 2-6 W 1H-NMR (CDCi3) δ ppm： 1.32 (6H. d, J=7.0Hz), 1.36 (3H( t, J=7.1HzX 2.95-3.10 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.35 (2H( q, J=7.1H2), 5.30 (2H. s). 5.80-5.90 (1H, m), 6.27 (1H s), 6.78 (1H. dd, J=2.5. 8.8Hz), 7.00 (1H, d( J=3.3Hz), 7.04 (1H, d, J=2.5Hz), 7.10 (1H, d, J=8.8Hz). Ζ — Ί w o Ή-NMR (CDC[3) d ppm; 0.98 (6H. d, J=6.5H2), 1.37 (3H, tf J=7.1Hz), 1.85-2.05 (1H( m)t 2.59 (2H. d, J=7.3Hz), 3,84 (3H, si 4.35 C2H, q, J=7.1Hz). 5.27 (2H, s), 5.82 (lHt d, J=3.5Hz), 6.24 (1H, s), 6.78 (1H, dd. J=2.3, 9.0Hz), 7.00 (1Ht d( J=3.5Hz), 7.03 (1H, d, J=2.3Hz), 7.10 (1H. d. J=9.0Hz). (實施例3-1) 3-(5-曱氧基-2-苯基吲哚-1-基曱基）苯曱酸甲酯 於5-甲氧基-2-苯基吲哚（73.Omg)之N，N-二甲基曱醯胺 (1.6mL)溶液中，加入氫化鈉（分散於流動石堪中，55%以上， 22mg)，將此混合物於室溫攪拌70分鐘。接著，加入3-(溴 曱基）苯曱酸曱酯（89.9mg)，將此混合物於100°C攪拌6小 時。使反應混合物冷卻至室溢。加入飽和氯化敍-水(2/1)， 以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 鈉乾燥後，於減壓下濃縮。對殘渣以胺基丙基化矽膠管柱層 析（洗提溶媒：醋酸乙酯-己烷）精製，得到目標化合物 (50.6mg)。 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表9。 (實施例3-2〜3-22) 099124285 93 201107315 使用所對應之出發物質，依與實施例3-1相同的方法，合 成表9〜12所示的化合物群。 [表9]
Ex. No. Strc Physical data 3-1 Ή-NMR (CDCI3) <5 ppm: 3.86 (3H. s). 3.89 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.55-6.65 (1H. m), 6.80 (1H. dd, J=2.5. 8.8Hz), 7.03 (1H, d, J=8.8Hz), 7.05-7.20 (2H, m). 7.25-7.50 (6H. m). 7.75-7.85 (1H, ml 7.85-7.95 (1H, m). 3-2 c'Ocv^ *H-NMR (CDCy <5 ppm: 3.89 (3H, s)f 5.38 {2H. s). θ.55-6.65 (1H, m), 7.00-7.15 (3H, m), 7.30-7.45 (6H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.75-7,80 (1H. m). 7.85-7.95 (1H, m). 3-3 ^-NMR (CDCI3) δ ppm： U9 (6H, d, J = 7.0Hz), 2.85-3.05 (1H. m). 3.90 (3K s), 5.37 (2H, s), 6.33 (1Ht s), 6.80-7.10 (3H. m), 7.25-7.35 (1H. m). 7.50-7.60 (1H, m), 7.75-7.95 (2H. m). 3-4 ;>f°XXX> 'H-NMR (CDCy δ pprm 3.89 (3H, s). 5.39 (2H, s), 6.60-0.70 (1H. m), 6.95-7.15 (3H. m), 7.30-7.45 (6K m), 7.50-7.55 OH. m), 7.75-7.85 (1H. m), 7.90-8.00 (1H, m). 3-5 ;ko^〇 ~>〇 Ή-NMR CCDCIj) δ ppm: 3.89 (3Ht s), 5.43 (2H, s), 6.74 (1H( s), 7.05-7.15 (1H. m), 7.22 (1H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.50 (7H, m), 7.75-7.85 (1H. m), 7.90-8.00 (2H, m). 3-6 FO^O Ή-NMR (CDCIg) δ ppm: 3.89 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.89 (1H, dt J=2.5, 9.0Hz), 7.00-7.15 (2H, m). 7.25-7.50 (7H. m), 7.75-7.85 (1H, m). 7.85-7.95 (1H, m). 94 099124285 201107315 [表 ίο]
Ex. No. Strc Physical data 3-7 Ή-NMR (CDCI3) 6 ppm: 3.89 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.70-6.75 (1H. m), 7.00-7.10 (1H, m). 7.20 (1H. d. J=8.5Hz), 7.30-7.50 (7H, m), 7.70-7.80 OH, m), 7.90-8.05 (2H, m). 3-8 C，O>^ Ή-NMR (CDCI3) 6 ppm: 0.86 (3H. t, J=7.4Hz), 1.25 (3K d, J=7.0Hz), 1.45-1.80 (2H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 3.89 (3H, s). 5.36 (2H, s). 6.30 (1H. sX 6.85-7.10 (3H, m). 7.20-7.35 (1H( m). 7.50-7.60 (1H, m), 7.75-7.95 (2H? m). 3-9 c,x»> 'H-NMR (CDCy δ ppm: 0.95 (6H. d. J=6.5Hz), 1.80-^00 C1H, m), 2.54 (2H, d, J=7.3Hz), 3.89 (3H, s). 5.32 (2H. s), 6.30 (1H. s)t 6.85-7.10 (3H. m\ 7.20-7.40 (1H. m). 7.45-7.60 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.85-8.00 (1H, ml 3-10 x»-o >d Ή-NMR (CDCI3) 6 ppm: 2.45 (3H. s), 3.88 (3H, s), 5.37 (2K s), 6.55-6.60 (1H. m), 6.90-7.15 (3H. m), 7.25-7.50 (7H, m), 7.80-7.95 (2H, m). 3 — 11 ~°td 】H-NMR (CDCy δ ppm: 1.28 (6H, d, J=6.8Hz), 2.85-3.05 (1K m), 3.83 (3H, s), 3.90 (3Hr s). 5.35 (2H, s), 6.25-6.35 (1H, m), 6.73 (1H, dd, J=2.3. 8.9Hz), Θ.85-6.95 (1H, m), 6.90 (1H. d, J=8.9Hz)f 7.07 (1H. d, J=2.3Hz), 7.20-7.35 (1H, m), 7.80-7.95 (2H. m). 099124285 95 201107315 [表 11]
Ex. No. Stro Physical data 3-12 ~y6 'H-NMRiCDCIa) δ ppm: 0.δ6 (3H, t. J=7.4Hz), 1.24 (3H. d. J=6.8Hz), 1.45-1.85 (2H. m). 2.S5-2.80 (1H, m), 3.84 (3H, s)t 3.89 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.29 (1H s), 6.74 (IK dd. J=2.5, 8.8Hz), 6.85-7.00 (1H. m), 7.02 (1H, d, J=8.8Hz), 7.07 (1H, d, J=2.5Hz). 7.29 (1H, t J=7.8Hz), 7.75-7.95 (2K m). 3-13 ~y6 ^NMRCCDCtJ δ ppm: 0.95 (6H. d. J=6.5Hz), 1.80-ZOO (1H, m), 2.54 (2Ht d, J=7.3Hz), 3.84 (3H, s). 3.89 (3H, s). 5.31 (2H, s), 6.28 (1H, s), 6.73 (1H dd, J=2.5, 8.8Hz), 6.90-7.10 (3H. m), 7.29 OH. t J=7.8Hz), 7.80-7.95 (2H, m). 3-14 ^°€cv^ 'H-NMR(CDCI3) δ ppm: 0.79 (6H, t. J=7.4Hz). 1.55-1.70 (4H. m), Z50-2.65 (1H, m). 3.85 (3H. s), 3.89 (3H, s), 5.34 (2H, sX 6.27 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 6.90-7.10 (3H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.80-7.95 (2H. m). 3-T5 ~y〇 'H-NMRiCDCIa) β ppm: 3.86 (3H. s), 3.89 (3K s), 5.42 (2H, s). fi.60-6.65 (1H, m), 6.81 C1H, dd, J=Z5, 9.0Hz), 7.04 (1H, d, J=9.0Hz), 7.05-7.25 (4H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.80-8.00 C2H, m). 3-16 Ck〇KI ~y6 'H-NMRCCDCIJ δ ppm; 0.79 (6H, t J=7.4Hz), 1.55-1.75 (4H. m), 2.50-2.65 (1H. m), 3.89 (3H, s). 5.36 (2K s), 6.29 (1H, s). 0.90-7.10 (3H m), 7.30 (1H, t, J=7.7Hz), 7.50-7.60 (1H, m). 7.75-7.85 (1H, m). 7.85-7.95 (1H. m). 099124285 96 201107315 [表 12]
Ex. No. Strc Physical data 3 = 17 ]H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.29 (3H, t J=7.6Hz), ^75 (2K, q. J=7.6Hz), 3,89 (3Hf s). 5.37 (2Ht s)( 6.55-6.65 (1H, m). 6.95-7.20 (3H. m), 7.25-7.55 (7Hr m), 7.80-7.95 (2H, m). 3-18 'H-NMR (CDCI3) δ ppm; 3.86 (3H, s)f 3.89 (3H, s), 5.55 (2H, s). 6.35-6.50 (2H, m), 6.78 (1H. s), 6.83 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.05-7.15 (3H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.85-7.95 (2H. m). 3-1Θ 'H-NMRiCDCIa) 6 ppm: 3.86 (3H, s)t 3.89 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.45-6.55 (1H, m), 6.55-6.65 (1H, m)t 6.81 (1H. dd, J=2.4, 8.9Hz), 7.00-7.15 (3H m), 7.33 (1H, t. J=7.8Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.80-8.00 (2H, m). 3-20 'H-NMR (CDCI,) d ppm： 0.65-0.75 (2H, m), 0,80-0.95 (2H, m). 1.65-1.80 (1H· m), 3.83 (3H, s). 3.90 (3H. s), 5.47 (2Ht s), 6.13 (1H, s). 6.75 (1H. dd, J=Z4t 8.9Hz), 6.95-7.10 (3H, ml 7.25-7.35 (1H, m), 7.85-7.95 (2H, m). 3-21 ~y6 'H-NMR (CDCI3) δ ppm： 3.89 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.32 (2H. e). 6.57 (1H. s), 6.86 (1H, dt J=l1.6Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7,19 (1H. d, J=8.3Hz), 7.30-7.50 (6H. m), 7.75-7.80 (1H, m). 7.85-8.00 (1H, m). 3-22 ΎΌ^Ο 'H-NMR (CDCI3) S ppm: 3.89 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.50 (1H, t, J=74.9Hz), 6.64 (1H. s\ B.95 ΠΚ dd. J=2.3r B.QHz). 7.05-7.15 (2H, m), 7.30-7.50 (7H, m)t 7.75-8.00 (2H, m). (實施例4) 3-(5-乙氧基-2-苯基吲哚-1-基曱基）苯甲酸曱酯 97 099124285 201107315 [化 48] 於氬環境下，將3-{[2-(2,2-二溴乙烯基)-4-乙氧基苯基胺 基]曱基}苯曱酸曱酯（258mg)、苯基硼酸（134mg)、參（二亞 苄基丙酮）二鈀（0)(25.1mg)、參（2-曱基苯基）膦及碳酸鉀 (381mg)的甲苯(5mL)懸濁液，於85°C授拌3.5小時。使反應 混合物冷卻至室溫，以醋酸乙S旨稀釋後，通過石夕藻土（註冊 商標）予以過濾。將濾液於減壓下濃縮。對殘潰以胺基丙基 化矽膠管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙酯-己烷)精製，得到目標 化合物（138mg)。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 1.44(3H, t, J=6.9Hz), 3.88(3H, s), 4.〇8(2H, q, J=6.9Hz), 5.36(2H, s), 6.55-6.60(lH, m), 6.80(1H, dd, J=2.5, 8.8Hz) 7.02(1H，d，J=8.8Hz)，7.05-7.45(8H, m)，7.75-7.85(lH，m), 7.85-7.95(lH, m). (實施例5-1) 2-氟-5-(5-曱氧基-2-笨基吲哚小基曱基)笨曱酸曱酉旨 於氬環丨兄下’在5-曱氧基_2-苯基叫卜朵（9〇 9mg)之n，N-二 曱基曱醯胺（1.8mL)溶液中，在冰冷下，加入氫化鈉（分散於 099124285 98 201107315 流動石蠟中，55%以上，18mg)，將此混合物於冰冷下攪拌 5分鐘。接著，於室溫攪拌15分鐘。於室溫下加入5-(溴曱 基)-2-氟苯曱酸曱酯（lOlmg)，將此混合物於80°C攪拌13小 時。將反應混合物注入至飽和氯化錄水溶液中，以醋酸乙酉旨 萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥 後，於減壓下濃縮。對殘渣以矽膠管柱層析精製，得到目標 化合物（53.2mg)。 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表13。 (實施例5-2〜5-6) 使用所對應之反應劑，依與實施例5-1相同的方法，合成 表13所示的化合物群。 099124285 99 201107315 [表 13]
Ex. No. Strc Physical data 5 — 1 ^°T3cv〇 F 'H-NMR (CDCI3) 5 ppm: 3.86 (3H, s). 3.S0 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.55-6.60 (1H, m), 6.75-6.90 (1H. m), 6.90-7.45 (9H. m), 7.65-7.70 (1H, m). ESI-MS (m/z): 390 (Μ+ΗΓ 5-2 >d F Ή-NMR (CDCI,) 6 ppm: 3.87 (3H. s), 3.89 (3H. s), 5.34 (2H, s), 6.55-6.65 (1H, m), 6.70-6.90 (2H. m), 7.02 (1H, d, J=8.8Hz), 7.14 (1H, d, J=2.3Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.50-7.65 (2H, m). 5—3 -贫 'H-NMR (CDCI3) δ ppm: 3.87 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.41 (2H. s), 6.60-6.65 (1H, m), 6.65-6.75 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 6.96 (1H, d. J=8.8Hz), 7.05-7.45 (7H, m), 7.6CH7.70 (1H, m). 5—4 ，。Ό^Ο >d Ή-NMR (CDCI3) 5 ppm: 3.86 (3H. s), 3.89 (3H. s), 5.38 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.05 (1H, d, J=8.8Hz), 7.13 (1H, d, J=2.5Hz), 7.30- 7.50 (5H. m), 7.80-7.95 (1H, m), 8.30- 8.45 (1H. m). 9.00-9.10 (1H, m). 5-5 Ή-NMR (CDCIa) δ pprrc 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 3.87 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7.1Hz), 5.42 (2H, s), 6.50-6.60 (1H, m), 6.65-6.75 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J=2.4. 8.9Hz), 7.12 (1H, d. J=2.4Hz), 7.18 (1H. d, J=8.9Hz), 7.35-7.50 (5H, m). 7.58 (1H. d. J=3.8Hz). 5—6 Ή-NMR (CDCIj) d ppm: 3.87 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.60 (1H, s). 6.70-6.90 (2H, m), 6.95-7.10 (2H, m). 7.14 (1H. d, J=Z5Hz), 7.30-7.45 (5H, m). 7.75-7.85 (1H. m). (實施例6) [3-(5-曱氧基-2-苯基吲哚-1-基曱基)苯氧基]醋酸乙酯 100 099124285 201107315 [化 49]
於1-(3-羥基苄基)-5-曱氧基-2-苯基吲哚（108mg)之Ν,Ν-二曱基曱酉I胺（1.3mL)溶液中，室溫下加入碳酸鉀（68.2mg)。 接著，加入溴醋酸乙酯（0.047mL)，將此混合物於室溫攪拌 3小時。將反應混合物以水稀釋，以醋酸乙酯萃取。將有機 層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃 縮。對殘潰以石夕膠管柱層析（洗提溶媒··醋酸乙醋-己烧）精 製，得到目標化合物（129mg)。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 3.86(3H, s)5 4.20(2H, q, J=7.2Hz), 4.51(2H, s), 5.29(2H, s), 6.50-6.85(5H, m), 7.05(1H, d, J=8.8Hz), 7.12(1H, d, J=2.3Hz), 7.15-7.25(1H, m), 7.30-7.50(5H, m). (實施例7) 3-(2-第三丁基-5-曱氧基吲哚-1-基曱基）苯甲酸曱酯 [化 50] 099124285 101 201107315
XXM
於3-{[2-(2·羥基-3,3-二甲基丁基)-4-曱氧基苯基胺基]曱 基}苯曱酸曱酯（200mg)、2-溴均三曱苯(〇.〇97mL)及碳酸鉀 (148mg)之Ν,Ν-二曱基甲醢胺（5mL)懸濁液中，在室溫下加 入肆（三苯基膦）鈀(0)(31.111^)，於氬環境下，以15〇。(：攪拌 2小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋後，以醋酸乙 酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥 後，於減壓下濃縮。對殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶媒：醋 酸乙酯-己烷)精製，得到目標化合物（127mg)。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 1.40(9H，s)，3.82(3H，s)，3·90(3Η，s)，5.59(2H, s)，6.30-6·40(1Η， m), 6·68(1Η, dd，J=2.4, 8.9Hz)，6.75-6.90(2Η，m), 7.05(1Η，d， J=2.4Hz)，7.20-7·35(1Η, m)，7.75-7·95(2Η，m). (實施例8) 3-(2-環戊基-5-甲氧基吲哚-1-基曱基）苯曱酸曱酯 [化 51]
使用所對應之出發物質，依與實施例7相同的方法，合成 099124285 102 201107315 目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 1.55-1.90(6H, m), 1.90-2.10(2H, m), 2.95-3.10(1H, m), 3.83(3H, s), 3.90(3H, s), 5.37(2H, s), 6.31(1H, s), 6.72(1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 6.90-7.10(3H, m), 7.20-7.35(lH, m), 7.80-7.95(2H, m). (實施例9-1) 3-(5-曱氧基-2-苯基吲哚-1-基曱基）苯曱酸 於3-(5-曱氧基-2-苯基吲哚小基曱基）苯曱酸曱酯（48.6mg) 之四氫吱σ南-甲醇(7/3，1.1 mL)溶液中，於室溫下加入2mol/L 氫氧化鈉水溶液(0.196mL)，將此混合物以60°C攪拌2小 時。在反應混合物中於室溫下加入lmol/L鹽酸（10mL)，以 醋酸乙酯萃取。對有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨，以無 水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，得到目標化合物(44.7mg)。 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表14。 (實施例9-2〜9-47) 使用所對應之出發物質，依與實施例9-1相同的方法，合 成表14〜22所示的化合物群。 099124285 103 201107315[表 14] 099124285
Ex. No. Strc Physical data π 入 lH-NMR (DMSO-de) <5 ppm: ^〇cv〇 3.77 (3H. s). 5.50 (2H. s). 6.60 (1H, s), 6.78 9-1 H〇 j (1H. dd. J=2.5. 8.8Hz). 7.05-7.15 (2H. m). 7.26' (1H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.55 (7H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 12.95 (1H, s). ^H-NMR (DMS〇-de) δ ppm: x»o 5.47 (2K s). 6.20 (1H, d, J=3.5Hz). 6.62 (1H, 9-2 0-¾ s)f 7.05 (1H, d, J=3.5Hz), 7.18 (1H, dd( J=2.1, H00W 8.7Hz), 7.40-7.70 (7H, m), 12.60-13.50 (1H. bd 1H-NMR (CDCIo) 6 ppnx 9-3 5.52 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.85-7.25 (3H, m), 7.30-7.50 (5Ht m), 7.55-7.90 (2H. m), 〇 V.y 8.00-8.15 (mm). 9-4 C，XXH H。〆 ’H-NMRiCDCy δ ppm: 1.32 (6H, d, J=6.8Hz)t 2.95-3.10 (1H. m). 5.34 (2H, s), 5.80-5.90 (1K m). 6.30 (1H. s). 7.05-7.20 (3H, m), 7.45-7.55 (1H, m). *H-NMR (DMS〇-de) <5 ppm: ckOM 1.21 (6H, d, J=6.8Hz), 2.95-3.15 (1H, m)t 9-5 5.55 (2H, s). 6.36 (1H, s), 7.02 (1H, dd. J=2.0, 8.6Hz). 7.10-7.20 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=8.6Hz), 7.42 (1H, t, J=7.7Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 7.75-7.85 (1H. m). 12.98 (1H, br s). clYVw=\ Ή-NMR (DMSO-de) δ ppm: 9-6 5.55 (2H, s), 6.68 (1H, s), 7.00-7.20 (2H. m), 7.30-7.55 (8H, m), 7.65-7.70 (1H. m), 7.70-7.80 (1H, m). 12.96 (1H, br s). 104 201107315 [表 15]
Ex. No. Strc Physical data 9-7 1H-NMR (DMS〇-d8) <5 ppm： 5,57 (2H. s), 6.76 (1H，3). 7.05-7.20 (2H, m), 7.30-7.65 (9H, m). 7.70-7.85 (1H, m). 12.98 (1H, si 9-8 HO /=( 〇Kj Ή-NMR (DMSO-d6) <5 ppm: 5.62 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.05-7.15 (1H, m). 7.37 (1H. t J=7.8Hz), 7.40-7.55 (7H, m). 7.62 (1K d, J=8.8Hz), 7.70-7.85 (1H, m), 8.04 (1H, s)t 12.98 (1H, brs). 9-9 Fv〇y〇 yA *H-NMR (DMSO-d6) β ppm: 5.54 (2H, s), 6.65-6.70 (tH, m), 6.90-7.05 (1H, m), 7.05-7.15 (1H. m). 7.30-7.60 (9H, m), 7.70-7.80 (1Ht m), 12.97 (tH. br s). 9-10 Ή-NMR (DMSO-de) δ ppm: 5.62 (2H, s), 6.80-6.90 (1H, m), 7.00-7.15 (1Ht m), 7.37 (1H, t, J=7.8Hz), 7.40-7.55 (7Ht m)( 7.63 (1H. d. J=8.5Hz), 7.70-7.80 (1H, m). S.15-8.20 (1H. m), 12.98 (1H, br s). 9 — 11 ck〇M" Ή-NMR (DM$0-d6) 6 ppm: 0.77 (3H, t, J=7.3Hz). 1.17 (3H, d, J=6.8Hz)t 1.40-1.75 (2H. m), ^75-2.90 (1H, m), 5.54 (2H. s), 6.34 (1K s), 7.02 (1H, dd, J=2.0, 8.5Hz). 7.10-7.20 (1H, m), 7.30-7.60 (4Hf m), 7.75-7.85 (1H. m), 12.97 (1H. br s). 9-12 ^H-NMR (DMSO-d^ <5 ppm: 0.89 (6H, d. J=6,5Hz); 1.75-1.95 (lHt m)t 2.57 (2K d, J=7.0Hz), 5.51 (2H s), 6.34 (1K s), 7.02 (1H, dd. J=2.0, 8.7H2>, 7.10-7.20 (1K m), 7.30-7.60 (4H, m), 7.75-7.85 (1H. m). 12.98 (1H, br s). 105 099124285 201107315[表 16] 099124285
Ex. No. Strc Physical data ' 9-13 *H-NMR (DMSO-de) <5 ppm: 2.38 (3H, s), 5.50 (2K s), 6.55-6.60 (1H. m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.24 (1H, d, J=8.3Hz), 7.30-7.55 (8Ht m), 7.70-7.80 (1H. m). 12.91 (1Ht br s). 9-14 *H-NMR (DMSO-d6) 6 ppm: 5.45 (2H s), 6.21 (1H, d, J=3.5Hz), 6.62 (1H, s), 6.95-7.10 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J=2.5, 9.8Hz), 7.40-7.65 (6H. m), 13.04 (1H, br s). 9-15 HKi ^-NMRCDMSO-ds) 6 ppm: 1.20 (6H, d, J=6.8H2), 2.90-3.10 (1H, m), 3.73 (3H. s)f 5.47 (2Hf s). 6.26 (1Hr s). 6.65 (1H. dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.01 (1H d, J=2.4Hz), 7.10-7.20 (2H. m), 7.40 (1H, t, J=7.7Hz), 7.50-7.60 (IK m), 7.75-7.85 12.93 (1H.br s). 9-16 FO>0 mr〇 ^-NMR (DMSO-d6) <5 ppm: 5.56 (2H, s), 6.69 (1H, s), 6.75-6.85 (1K m), 6.90-7.05 (1K m). 7.30-7.65 (7H, m), 7.80-7.95 (2H, m). 12.50-13.80 (1H. br). 9-17 ^°O^> 'H-NMR(DMS〇-d6) δ ppm: 1,34 (3H. t, J=7.0HzX 4.02 (2H, q, J=7.0Hz), 5.49 (2H. s), 6.58 (1H, s), 8.75 (1H, dd, J=2.4, 9.0Hz)( 7.05-7.15 (2H, m). 7.24 (1H, d, J=9.0Hz), 7.30-7.55 (7H, m), 7.70-7.80 (1H, m). 12.94 (1H, s). 9-18 HOr^ o ^-NMR (DMS〇-de) δ ppm: 3.77 (3H, s), 5.41 (2K s), 6.18 (1K d, J=3.5Hz), 6.54 (1H, s), 6.81 (1H, dd. J=2.5, 9.0Hz), 7.07 (1H. d, J-3.5Hz). 7.09 (1H, d, J=Z5Hz)t 7.40-7.65 (6H, m). 13.04 (1H,brs). 106 201107315[表π] 099124285
Ex. No. Strc Physical data 9-19 °X)cvr Hy〇 Ή-NMR (DMSO-de) <5 ppm: 0.78 (3H, t, J=7.3Hz). 1.17 (3H. d. J=6.8Hz), 1.40-1.75 (2H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 3.74 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.24 (1H s). 6.65 (1H, dd. J=2.5. 8.8Hz), 7.01 (1H, d, J=2.5Hz), 7.10-7.25 (2H, m), 7.40 (1H. t, J=7.7H2), 7.50-7.55 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 12.97 (1H, br s). 9-20 HKi 'H-NMR(DMSO-d6) <5 ppm: 0.89 (6H, d, J=6.5Hz), 1.70-1.95 (1H, m). 2.54 (2H, d. J=7.0Hz), 3.74 (3H. s), 5.44 (2H, s), 6.24 (1K s), 6.64 (1H, dd. J=2.4, 8.9Hz), 7.01 (1H, d. J=2.4Hz), 7.10-7.25 (2H, m), 7.41 (1H, t J=7.7Hz). 7.45-7.55 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m). 12.96 (1H.br s). 9-21 HK^ ^-NMR (DMS〇-d6) δ ppm: 3.77 (3H, s),*5.53 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.65-6.80 (2H, m). 7.13 (1H, d, J=2.3Hz), 7.24 (1H. d, J=9.0Hz), 7.30-7.50 (3H. m). 7.50-7.65 (2H, m), 7.75-7.95 (2H, m), 12.85-13.65 (1K br). 9-22 Ή-NMR (DMSO-de) d ppm： 0.71 (6H, t, J=7.4Hz), 1.45-1.70 (4H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 3.74 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.22 (1H. s), 6.66 (1H, dd, J=Z3, 8.9Hz), 7.01 (1H, d. J=2.3Hz), 7.15-7.30 (2H. m). 7.40 (1K tf J=7.7Hz)t 7.45-7.60 (1H, m), 7.70-7.85 (1H, m〉. 12·93(1 H, brs〉. 9-23 'H-NMRiDMSO-de) δ ppm: 3.77 (3H s)( 5.45 (2H, s)t 6.59 (1H. s), 6.77 (1K dd, J=2,4, 8.9HzX 7.00-7.60 (10H. m), 13.23 C1H, br s). 107 201107315 [表 18]
Ex. No. Strc Physical data 9-24 HO /=( F 'H-NMR(DMSO-de) 6 ppm: 3.77 (3H, s), 5.51 (2H, s), 6.62 (1H, s). 6.78 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.13 (1H, d, J^5Hz)f 7.25-7.35 (2H. m), 7.35-7.55 (6H, m), 13.29 (1H, br s). 9-25 yd 'H-NMR(DMS〇-de) δ ppm: 3.76 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6,66 (1H, s), 6.75 (1H, dd, J=2.5t 9.0Hz), 7.09 (1H, d, J=2.5Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.20-7.35 (2Ht m). 7.39 (1K t, J=7.8Hz)( 7.50-7.65 (2H, m\ 7.66 (1H. dd, J=3.0, 5.0Hz), 7.70-7.80 (lHt m), 12.96 (1H, br s). 9-26 Cko>-c Ηκί 6 ppm: 0.70 (6H, t J=7.3Hz), 1.45-1.70 (4H, m)f 2.60-2.75 (1H, m), 5.54 (2Hf s), 6.32 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J=2.1, 8.7Hz)t 7.15-7.25 (1H, m), 7.35-7.60 (4H, m). 7.75-7.85 (IK m), 12.95 (1H, br s). 9-27 'H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 3.78 (3H, s)f 5.48 (2H, s). 6.25-6.40 (IK m), 6.60-6.70 (1K m), 0.77 (1H, dd, J=Z5, 8.8Hz), 7.10-7.30 (3H( m), 7.35-7.50 (5H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 13.50 (1H, brs). 9-28 HtQ Ή-NMR (OMSO-de) 6 ppm: 3.77 (3H, s). 5.57 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.79 (1H. dd. J=2.4t 8.9Hz), 7.12 (1H# d, J=2.4Hz), 7.35-7.55 (6H, m)· 7.60-7.70 〇H, m)· 8.25-8.35 (1H, m). 8.80-8.90 (1H, m)( 13.42 (1H. s). 9-29 HV^ 〇 'H-NMRiDMSO-de) 6 ppm; 3.77 (3H, s)t 5.61 (2H, s), 6.57 (1H, s). Θ.75-6.85 (2H, m), 7.10 (1H. d, J=2.5Hz), 7.35-7.60 (7H, mX 12.80-13.20 (1H,br). 108 099124285 201107315 [表 19] 099124285
Ex. No. Strc Physical data 9-30 'H-NMRiDMSO-de) δ ppm: 1.22 (3H t J=7.6Hz), 2.67 (2H, q, J=7.6Hz), 5.50 (2H, s), 6.61 (1H, s). 6.95-7.05 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.26 (1H, d. J=8.3Hz), 7.30-7.55 (8H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 12.95 (1H, br s). 9-31 ^H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 3.77 (3H, s). 5.69 (2H. s), 6.55-6.70 (2H, m). 6.75-6.85 (2H. m), 7.11 (1Hf d, J=2.5Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.30-7.50 (2H, m), 7.50-7.60 (1K m). 7.70-7.85 (2K m), 1Z96 (1Hf br s). 9 — 32 ^〇Ov^〇 H：^ ]H-NMR (DMS〇-d6) <5 ppm: 3.76 (3H, s)t 5.60 (2H, s). 6.67 (1H, s), 6.70-6.85 (2Ht m), 7.08 (1H, d, J=2.5Hz)t 7.10-7.20 (1H, m), 7.32 (1K d. J=9.0Hz), 7.39 (1H. t J=7.7Hz), 7.50-7.55 (1H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 7.85-7.95 12.96 (1Kbr s). 9-33 Ή-NMR (DMSO-de) d ppm; 3.76 (3K s), 4.54 (2H. s)t 5.39 (2H( s). 6.40-6.55 (2K m), 6.57 (1H, s), 6.55-6.80 (2H. m), 7.05-7.20 (2H, m), 7.24 (tH. d, J=9.0Hz). 7.35-7.55 (5H, m), 12.99 (1H. br s). 9-34 H：ni Ή-NMR (DMSO-de) 6 ppm： 1.22 (3H, t J=7.6Hz)· 2·67 (2H· q. J=7.6Hz), 5.52 (2H, s), 6.55-6.70 (ZH. m), 6.90-7.05 (1H, mX 7.21 (1H, d, J=8.3Hz), 7.35-7.50 (4H, m)t 7.50-7.60 (2H, m), 7.70-7.90 (2Ht m). EShMS (m/z): 355 (M-H)* 109 201107315 [表 20]
Ex. No. Strc Physical data 'H-NMR (DMSO-d,；) (S pprrc 3.76 (3H. s), 5.59 (2Ht s), 6.67 (1H, s), 9-35 6.70-6.85 (2H. m). 7.10 (1H, d, J=2.5Hz), 7.28 (1H, d, J=8.8Hz), 7.37 (1H, dd, J=1.3, 5.0Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.9, 5.0Hz)( 7.77 (1H, dd, J=1.3. 2.9Hz), 7.80-7.95 (2H. m). 13.24 (1Ht br s). 'H-NMR (DMS〇-d6) 6 ppm: "°ΥΥν〇 3.76 (3H, s). 5.48 (2H, s), Θ.25 (1H( d, J=3.3Hz), 6.55-6.60 (1H, m), 6.79 (1H. dd. 9-36 Η〇ν^ζ> J=2.5, 8.8Hz), 7.00-7.15 (2H. m). 7.35-7.50 (2H, m). 7.72〔1H. dd, J=Z9.4.9Hz), 7.76 (1K dd, J=1.4, 2.9Hz). 13.03 (1H, br s). ,H-NMR(DMSO-di) δ ppm: χ0γνΛ / 1.35 (9H, s), 3.72 (3H, s), 5.68 (2H, s), 6.28 (1H, s). 6.60 (tH, dd, J=2.5, 8.8Hz), 6.92 (1Ht 9-37 KVo d. J=8.8Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.37 (1H, t. J=7.8Hz)t 7.45-7.55 (1H. m). 7.70-7.80 (t*H, m). 12.90 (1K brs). 'H-NMR (DMSO-de) 6 ppm: ^°ι〇^0 1.50-1.80 (6H, m)( 1.85-2.00 (2Hf m). 3.05-3.15 (1Hr m). 3.73 (3H, s), 5.48 (2H, s), 9-38 HO /=( 6.27 (1H, s)( 6.64 (1H, <fd, J=2.4, 8.7Hz), 7.00 〇K> (1H. d, J=2.4Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.40 (1H, t. J=7.7Hz), 7.50-7.60 (1H, m), 7.75-7.85 (tH m), 12.95 (1H, br s). 'H-NMRiDMSO-d^ δ ppm; 0.55-0.70 (2H, m), 0.80-0.95 (2H, m)t 1.80-1.95 (1H, m), 3.72 (3H. s). 5.56 (2H. s). 9-39 H〇v /=( 6.08 (1H. s), 6.66 (1H, ddt J=2.4, 8.8Hz), 6.96 〇K> (1H, d, J-2.4Hz), 7.15-7.30 (2H, m), 7.42 (1K t, J=7.7Hz), 7.55-7.65 (1H, m). 7.75-7.85 12.94 <1Ht br b). 099124285 110 201107315 [表 21]
Ex. No. Strc Physical data 9—40 HOr^ o 'H-NMR (DMS〇-d6) 6 ppm: 1.27 (6H, d, J=6.8Hz)f 3.10-3.30 (1H, m), 3.72 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.20 (1H, s), 6.33 (1H. d, J=3.4Hz), 6.69 (1H. dd, J=2.4, 8.9Hz), 6.97 (1H, dt J=2.4Hz), 7.09 (1H d, J=3,4Hz), 7.36 (1K d, J=8.9HZ), 13.00 (1H, br s). 9-41 'H-NMR (DMSO-dfl) δ ppm: 1.22 (6H, d( J=6.8Hz), 3.00-3.20 (1H, nn), 3.73 (3H, s), 5.52 (2H. s), 6.27 (1H, s), 6.55-6.75 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=2.5Hz), 7.20 (1H, d, J=8.8Hz), 7.75-7.95 (2H, m), 13.23 (1H, br s). 9-42 ΎΌ^Ο HO N=/ Ή-NMR (DMSO-d^ δ ppm： 5.57 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.75-6.85 (1Ht m), 6.90-7.35 (2H, m), 7.35-7.55 (5H, m), 7.55-7.65 (2H. m), 7.75-7.95 (2H, m), 1Z80-13.65 (tH, br). 9-43 Ηώ 'H-NMR (DMSO-dj) (5 ppm: 3.85 (3H. s), 5.49 (2Hf s), 6.62 (1H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.25-7.55 (9H, m), 7.70-7.^0 (1H. m). 12.90 (1K br s). 9-44 ^-NMR (DMSO-d^ δ ppm： 3.77 (3H, sX 5.50 (2H, s). 8.50-6.60 (1H, m). 6.60 (1H, s), 6.78 (1H. dd. J=2.3, 8.9Hz), 7,07 (tH.t, J=7.8Hz), 7.13 (1H. d. J=2.3Hz). 7.30 (1H. df J=8.9Hi), 7.35-7.50 (5H. m), 7.60-7.75 (1H, m), 13.27 (1H. brs). 099124285 111 201107315 [表 22]
Ex, No. Strc Physical data 9-45 HO N=/ 'H-NMR (DMS0-d6) 6 ppm; 0.90 (6H. d. J=6.5Hz), 1.75-1.95 (1H, m), 2.59 (2H. d, J=7.0Hz), 3.74 (3H. s). 5.50 (2H. s), 6.25 (1H. s), 6.55-6.75 (2K m), 7.02 (1H. d, J=2.3Hz), 7.21 (1H, d, J=8.8Hz), 7.75-7.95 (2H, m), 13.24 (1H, br s)_ 9-46 ΎΌ^Ο 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 5.55 (2H, s). 6.71 (1H, s), 6.90-7.60 (12H. m). 7.70-7.85 (1H. m). 12.94 (1Ht br s). 9-47 h<W O ^-NMR (DMS〇-dfi) δ ppm： 0.95 (6H, d. J=6.5Hz), 1.85-2.05 (1H, m). 2.66 (2H, d, J=7.3Hz), 3.73 (3H, s). 5,40 (2H( s), 6.18 (1H, s), 6.32 (1Hf d. J=3.3H2), 6.69 (1H, ddr J=2.4, 8.9Hz)( 6.97 (1H, d, J=2.4Hz). 7.09 (1H, d. J=3.3Hz), 7.36 (1H, d. J=8.9H2). 13.00 (1H. br s). (實施例10-1〜10-12) 使用所對應之出發物質，依與實施例1-1相同的方法，合 成表23〜25所示的化合物群。 112 099124285 201107315 [表 23]
Ex. No. Strc Physical data 10-1 Ocv〇 ~y6 'H-NMR (CDCIj) 6 ppm: 2.45 (3H, s), 4.02 (3K s), 5.59 (2H, s)t 6.61 (1H. s), 6.70 (1H. d, J=8.0Hz), 6.90-7.10 (2H, m), 7.30-7.55 (6H. m), 7.60-7.70 OH m), 7.98 (1H, d, J=7.5Hz). 10-2 ^Ocv^o -O N=( ^-NMRCCDCy '5 ppm: 3.86 (3H, s), 4.05 (3Ht s), 5.62 (2H, s), 6.45-6.55 (1H. m). 6.62 (1H, s), 6.65-6.75 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J=2.3, 8.9Hz), 7.06 (1H, d, J=8.9Hz), 7.12 (tH. d. J=2.3Hz), 7.40-7.55 (2H. m). 7.60-7.70 (1H, m), 7.95-8.05 (1H, m). 10—3 -0 N*< ^-NMRiCDCIj) d ppm： 0.85 (t 3K J=7.4Hz). 1.23 (3H d, J=6.8Hz), 1.45-1.80 (2H, m), 2.60-2.80 (1H, m). 3.84 (3H, s). 4.05 (3H, s), 5.54 (2H. s). 6.32 OH, s). 6.40-6.50 (1H, m), 6.75 (1H, dd. J=2.3, 8.8Hz), 7.00 (1H, d, J=6.8H2), 7.08 (1H, d, 0=2.3Hz), 7.61 (1K t, J=7.8Hz), 7.95-8.05 (1H, m). 10-4 ，。0>Qf -O N=( "H-NMR (CDCI3) δ ppm; 3.76 (3H, s). 3.86 (3K s). 5.54 (2H, s), 6.67 (1H, s). 6.77 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.13 (1H. d, J=2.4Hz), 7.15-7.35 (2K m), 7.35-7.60 (3H, m), 7,80-7.95 (2H, m). 10-5 ~Ki 'H-NMR (CDCIj) δ ppm: 4.03 C3H. ε), 5.64 (2H, s), 6.60-6.80 (2H. m). 7.21 (1K df J=8.3Hz), 7.30-7.50 (6H. mX 7.69 (1H( t, J=7.8Hz)t 7.95-8.05 (2H, m). 099124285 113 201107315 [表 24]
Ex. No. Strc Physical data Ή-NMR (CDCI3) 6 ppm： 4.02 (3H, s). 5.59 (2H, s), 6.60-6.70 (2H, 1〇 — 6 -O N-( 〇>0 m), 7.00 (1H, d, J=8.7Hz), 7.22 (1K dd, J=1.8, 8.7Hz)t 7.30-7.50 (5Hf m), 7.60-7.75 (1H, m), 7.81 (1H. d, J=1.8Hz), 7.95-3.05 (1Ht m). Ή-NMR (CDCIj) (5 ppm: xSYW-T^ 2.52 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.59 (2H, s). 10-7 6.60-6.75 (2H, m), 7.06 OH d, J=8.5H2), 7.16 (1Ht dd, J=1.8. 8.5Hz), 7.30-7.45 (5H, m). 7.60-7.70 (2H. m), 7.95-8.05 (1H, m). ^NMR (CDCIa) d ppm: 3.94 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.53 (2H, s). 10-8 6.55-6.75 (2H, m), 6.80-6.95 (1H, m)( 7.20 (1H, d, J=8.3Hz), 7.30-7.45 (5H. m). 7,68 (1H. t, J-7.8H2), 7.95-8.05 (1H, m). ^-NMR (CDCI3) 6 ppm: 3.86 (3H. s), 4.05 (3K s), 5.83 (2K s), 10-9 _Ki 6.75-6.90 (3H, m), 7.05-7.20 (2H. m)f 7.60-7.70 (1K m), 7.80-7.95 (2H, m), 7.95-8.05 (1Ht m). Ή-NMR CCDCI3) δ ppm 10-10 ™·°\_/Ν=Λ 3.86 (3H· s), 4.01 (3H. s), 5.47 (2H· s), 6.60-6.70 (2H, m), 6.82 (1H. dd, J=2.4t 8.9Hz), 7.01 (1Ht d, J=8.9Hz)f 7.05-7.20 (3K m), 7.30-7.45 (2H, m), 7.55-7.70 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m). 099124285 114 201107315 [表 25]
Ex. No. Strc Physical date 10-11 Ή-NMR (CDCI,) δ ppm： 3.86 (3H, s)( 4.03 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.50-6,75 (2K m), 6.82 (1H, dd, J=2.5, 8.SHz), 6.95-7.20 C4H( m), 7.30-7.45 (2H, m), 7.60-7.75 (1H, m), 7.90-8.10 (1H, m). 10-12 Ή-NMR (CDCI3) (5 ppm: 1.44 (3H, t J=7.0Hz). 4.02 (3H. s), 4.09 (2H, q. J=7.〇Hz), 5.58 (2H. s), 6.55-6.65 (1H, m). 6.65-6.75 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 7.01 (1H. d. J=8.9Hz), 7.10-7.20 (1H, m). 7.30-7.45 (5H, m). 7.66 (1K t, J=7.8Hz), 7.95-8.05 C1H, m). (實施例11-1〜11-7) 使用所對應之出發物質，依與實施例2-1相同的方法，合 成表26〜27所示的化合物群。 115 099124285 201107315 [表 26]
Ex. No. Strc Physical data 11 一 1 Ό^-Ο W 0 'H-NMR (CDCJ3) δ ppm: 1.37 (3H. t J=7.1Hz), 2.46 (3H, s), 4.34 (2H, q. J=7.1HzX 5.3Q (2H, s), 5.97 (1H, d, J=3,5Hz)( 6.54 (1H. s), 7.00-7.10 (2H, m), 7.18 (1H. d, J=8.3HzX 7.35-7.55 (6H, m). 11-2 w Ή-NMR (CDCI3) δ ppm： 0.91 (3H, t J=7.4Hz), 1^8 (3H. d, J=6.8Hz), 1.36 (3H, t, ϋ=7.1Ηζ), 1.50-1.85 (2H, m)f 2.75-2.90 (1H. m). 3.83 (3H_ 8). 4.35 (2H. q, J=7.1Hz), 5.30 (2H, s)· 5.84 (1H, d, J=3.5Hz), 6.25 (1H. s), 6.78 (1H, dd. J=2.4, 8.8Ηζλ 7.00 (tH, d, J=3.5Hz)f 7.04 (1H, d, J=2.4Hz), 7.11 (1H, d, J=8.8Hz). 11-3 ;kco-o w Ή-NMR (CDCIa) 6 ppm： 1.37 C3H. t J=7.1Hz), 4.35 (2H. q. J=7.1Hz), 5.35 (2H. s)t 5.99 (1H, d, J=3.5Hz), 6.69 (1H, s), 7.05 (1H. d· J=3.5Hz), 7.35-7.55 (7H, m), 7.94 (1HF s). 11-4 W O Ή-NMR (CDCy δ ppm: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz), 3.86 (3H, s). 4.36 (2H, q., J=7.1Hz), 5.34 (2H, s), 5.95-6.05 (1H, m). 6.50-6.65 (2H. m), 6.86 (1H. dd, J=2,5, 8.9Hz), 7.05 (1H, d, J=3.5Hz), 7.08 (1Ht 0, J=2.5Hz), 7.18 (1H, d, J=8.9Hz), 7.45-7.55 〇H, m), 7.55-7.65 (1H, m). 11-5 BrO>O W 0 Ή-NMR (CDCy 6 ppm: 1.37 (3H, t, J=7.1HzX 4.34 (2H, q, J=7.1Hz)f 5.30 (2H, s), 5.97 (1K d, J=3.5HZ), 6.50-6.60 (1H, m). 7.04 (1H. dt J=3.5H2), 7.18 (1H( d, J=8.7Hz)( 7.29 (1H, dd, J=1.9t 8.7Hz), 7.35-7.55 (5H, m), 7.75-7.80 (1H. m). 099124285 116 201107315 [表 27]
Ex. No. Strc Physical data 11-6 'H-NMR (CDCIj) <S ppm： 1.37 (3H. t J=7.1H2), 3.94 (3H. s), 4.35 (2H. q, J;7.1 Hz), 5.24 (2K s), 5.95-6.05 (1H, m), 6.50-6.55 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.17 (1H, d, J=8.3Hz), 7.35-7.55 (5H, m). 11-7 Ή-NMR (CDCI3) d ppm: 1.37 (3K t, J=7.2Hz), 3.86 (3H, s), 4.34 (2H, a J=7,2Hz), 5.25 (2Hf s), 5.95-6.05 (1H, m), 6.45-6.55 (1H. m), 6.87 (IH, dd, J=2.5, 9,0Hz), 7.00-7.25 (5H, m), 7.40-7.50 (2H, m). (實施例12-1〜12-2) 使用所對應之出發物質，依與實施例3-1相同的方法，合 成表28所示的化合物群。 [表 28]
Ex. No. Strc Physical data 12-1 BrO>^ ~y6 'H-NMR (CDCIj) 6 ppm: 3.88 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.59 (1H, s)； 6.95-7.15 (2H, m), 7.22 (1H, dd. J=1.9r 8.7Hz), 7.25-7.50 (6H, m), 7.70-7.85 (2H, m)t 7.85-8.00 (1H, m). Ί2-2 'H-NMR (CDCI3) δ ppm: 2.52 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.37 (2H. s), 6.55-6.65 (1H, m), 7.00-7.15 (2H. m), 7.16 (1H, dd, J=1.8, 8.5Hz), 7.25-7.50 (6H m), 7.60-7.70 (1H, m). 7.75-7.85 (1H. m), 7.85-7.95 (1H, m). (實施例13) 2-氟-3-(2-呋喃-3-基-5-甲氧基吲哚-1-基曱基）苯甲酸曱酯 117 099124285 201107315 [化 52]
於2-呋喃-3-基-5-曱氧基吲哚(200mg)之N，N-二曱基甲醯 胺(4.7mL)溶液中，在冰冷下，加入氫化鈉（分散於流動石蠛 中’ 55%以上，62mg)，將此混合物於室溫攪拌1小時。接 著，加入3-溴曱基_2_氟苯甲酸甲酯(278mg)之N，N-二曱基曱 醯胺(0.2mL)溶液，將此混合物於80°C攪拌15小時。使反 應混合物放冷。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液_水 (2/1)’以醋酸乙§旨萃取。對有機層以水及飽和食鹽水依序洗 淨’以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。對殘渣以胺基丙 基化矽膠管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙酯-己烷)精製，得到目 標化合物(72mg)。 1H-NMR(CDCl3)6ppm · 3·86(3Η，s)，3.96(3H，s)，5.45(2H，s)，6.40-6.50(1H，m) 6.55-6.75(2H，m)，6.83(1H，dd，J=2.4, 8.9Hz)，6.95-7.15(3ii m)，7.40-7.50(2H，m)，7.75-7.85(1H，m). (實施例14) 5-(5-曱氧基-2-苯基吲哚-1-基甲基)噻吩-3-曱酸甲酯 099124285 118 201107315 [化 53]
使用所對應之反應劑’依與實施例5-1相同的方法’合成 目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 3.81(3H, s), 3.86(3H, s), 5.35-5.45(2H, m), 6.50-6.60(lH, m), 6.86(1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.05-7.15(1H, m), 7.15-7.25(2H, m), 7.35-7.55(5H, m), 7.91(1H, d, J=1.5Hz). (實施例15-1) 2-(6-氟-5-曱氧基-2-苯基吲哚-1-基曱基)噻唑-4-甲酸乙酯 在6-氟-5-甲氧基-2-苯基吲哚(200mg)之Ν,Ν-二曱基甲醯 胺(4.lmL)溶液中，在冰冷下，加入氫化鈉（分散於流動石堪 中，55%以上，54mg)，將此混合物於室溫下攪拌70分鐘。 接著，加入2-溴曱基噻唑-4-曱酸乙酯(249mg)之N，N-二曱基 曱醯胺(〇.2mL)溶液，將此混合物於80°C攪拌25小時。使 反應混合物放冷。於反應混合物中加入飽和氯化敍水溶液-水(2/1)中’以醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。對殘渣以矽膠管 枉層析（洗提溶媒：醋酸乙酯·己烷)精製，得到目標化合物 (125mg)。 099124285 119 201107315 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表29。 (實施例15-2〜15-4) 使用所對應之出發物質，依與實施例15-1相同的方法 合成表29所不的化合物群。 [表 29]
Ex. No. Strc Physical data 15-1 — M-NMR (CDCIj) 6 ppm; 1.41 (3H. t J=7.1Hz), 3.94 (3H, s), 4.43 (2H. q, J=7.1Hz), 5.58 (2H, s), 6.60 (1H. s). 7.00 (1H, d, J=11.3Hz), 7.18 (1H, dt J=8.3Hz), 7.35-7.50 C5H, m), 8.03 (1H, s). 15-2 ^°xxy〇 0 'H-NMRCCDCIa) <5 ppm: 1.40 (3H, t J=7.1Hz)t 3.86 (3H, s)( 4.42 (2H, q, ϋ=7ΛΗζ), 5.62 (2H, s), 6.55-6.65 (1H, m), 6.85 (1Hf ddt J=2.5, 8.8Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.35-7.55 (5H, m)( 8.02 (1H, s). 15-3 'H-NMR (CDCIj) <5 ppm: 0.89 (3H. t J=7.4Hz). 1.27 (3H. <(, J=6.8Hz). 1.42 (3H. t J=7.1Hz). 1.50-1.85 (2H, m), 2.70-2.85 (1H. m). 3.84 (3H, s). 4.45 (2H, q, J=7.1Hz), 5.60 (2H, $), 6.31 (1H, s)( 6.79 (1H, dd. J^4, 8.8Hz), 7.06 (1H. d, J=2.4Hz), 7.10 (1H. d( J=8.8Hz)( 8.01 (1H, s). 15-4 Ό〇Ό> 'H-NMRCCDCy <5 ppm: 1.42 (3H. t J=7.1Hz)( 3.86 (3H. s), 4.45 <2H, q, J=7.1Hz), 5.66 (2H, s). β.50-6.65 (2H, mX 6.86 (1H, dd, J=2.4, 9.0Hz). 7.05-7.15 (1H, m), 7.16 (1H, d, J=9.0Hz), 7.45-7.60 (2H, m), 8.04 (1H. s). (實施例 16-^16-27) 使用所對應之出發物質，依與實施例9-1相同的方法’合 成表30〜34所示的化合物群。 099124285 120 201107315[表 30] 099124285
Ex. No. Strc Physical data. 1 6 一1 Ο ]H-NMR (DMSO-dg) 6 ppm： 2.38 (3H, s), 5.41 (2Ht s), 6.16 (1H, d, J=3.5Hz), 6.53 (1H. s)r 6.95-7.05 (tHt m), 7.06 OH. d. J=3.5Hz), 7.30-7.70 (7Ht m), 13.01 (1H.br s). 16-2 OcK> 'H-NMRCDMSO-de) 6 ppm: ^38 (3H. s), 5.53 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.65-6.75 (1H. m), 6.90-7.00 C1H, m)t 7.21 (1H( d, J=8.5Hz), 7.30-7.65 (6H. m), 7.75-7.95 (2H, m). 12.50-13.90 (1H, br). 16-3 O *H-NMR (DMSO-de) δ ppm; 0.85 (3H, t, J=7.4Hz), 1.23 (3H, d, J=6.8Hi), 1.45-1.80 (2H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.73 (3H, sX 5.43 (2H. s). 6.18 (1H, s), 6.34 (1H. d, J=3.5Hz), 6.69 (1H, dd( J=2,3, 8.8Hz), 6.97 (1H, d, J=2.3Hz), 7.09 (1H, d, J=3.5Hz)t 7.37 (1H, d, J=8.8Hz), 12.99 (1H, br s). 16-4 ^〇Ocv^〇 JH-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 3.76 (3H· s). 5.60 (2K s), 6.6S (1H, s), 6.70-6.90 (3H, m), 7.09 (1Ht d. J=2.5Hz), 7.35 (1H, d, J=9.0Hz), 7.70-8.10 (4H. m), 12.50-14.00 (1H.br). 1 6 — 5 HO uU 〇KJ Ή-NMR (DMSO-ds) δ ppm: 0.79 (3H, t, J=7.4Hz), 1.18 (3H, d. J=6.8Hz), 1.40-1.75 (2H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.73 (3H, s). 5.45-5.60 C2H, m). 6.25 (1H, s). 6.55-6.75 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=2.5Hz), 7.23 (1H, d. J=9.0Hz), 7.75-7.95 (2H, m), 12.50-14.00 (1H. br). 121 201107315 [表 31]
Ex. No. Strc Physical data 16-6 Ηγζ/ 0 'H-NMR (DMSO-dj) d ppm; 5.54 <2H. s). 6.22 (1H, dL J=3.5Hz). 6.80 (1H. s). 7.0B (1Hf d, J=3.5Hz). 7.40-7.70 (6H, m). 7.79 (1H. d, J=8.5Hr), 8.01 (tH, brs), U05 (1H.br s). 16-7 8rOcv〇 'H-NMR (DMSO-de) d ppm： 5.55 (2H, s)f 6.68 (1H. s), 7.00-7.15 (1H, m), 7.24 (1H. dd. J=2.0, 8.8Hz). 7.30-7.60 (8H. m), 7.70-7.90 (2H, m), 12.94 (1H. br s). 16-8 HOrS Ή-NMR (DMS〇-de) 6 ppm; 3.77 (3H, sX 5.53 C2H, s), 6.65-6.70 (1H, m). 6.77 (1H, ddt J=2.4； 9.0Hz), 6.80-6.Θ0 (1H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 7.20-7.30 (2H, m). 7.40-7.55 (3H. m), 7.80-7.90 (2H, m). ESI-MS Cm/z); 377 (M+H)+ 16-9 ;itxyo HO N=/ 〇nJ ΊΗ-ΝΜΚ (DMSO-de) δ ppm: 5.63 (2H. s), 6.80-6.95 (2H, m), 7.35-7.70 (7H, m)t 7.80-7.95 (2H, m), 8.00-8.10 (1H, m), 13.21 (1H, br s). 16-10 HOr〇 〇 ^-NMR (DMSO-de) 6 ppm: 3.76 (3H. s), 5.49 (2K s). 6.32 (1H. d, J=3.4H2), 6.58 (1H,-s), 6.79 (1H, dd. J=2.4, 9.0Hz), 6.85-6.95 (1H. m), 7.05 (1H, d, J=^4HzX 7.09 (1H, d, J=3.4Hz), 7.47 (1H, d, ϋ=9.0Ηζ), 7.Θ0-7.90 C1H, m). 8.00-8.10 (1H, m), 13.04 (1H, s). 16-11 BrX^v〇 HO N=( 〇KJ 'H-NMR (DMS〇-d0) δ ppm: 5.57 (2H, s). 6.69 (1K s), B.75-6.85 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J=1.9, 8.7H2), 7.30-7.65 (6H. m). 7.80-7.95 (3H, m), 13.21 (1H. br s). 099124285 122 201107315 [表 32]
Ex. No. Strc Physical data 16 — 12 Srv〇v〇 HV^ 0 ^-NMR (DMS0-de) δ ppm: 5.47 (2H, s). 6.20 (1H. d. J=3.4Hz), 6.62 (1H, s). 7.06 (1H, d, J=3.4Hz), 7.30 (1K ddt J=1.9, 8.8Hz), 7.40-7.70 (6H, m)t 7.79 (1H. d, J=1.9Hz). 12.60-13.45 (1H, br). 16-13 HO HU 'H-NMRCDMSO-de) 6 ppm: 2.48 (3H, s), 5.55 (2H, s)( 6.60-6.70 (1H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J=1.8, 8.5Hz), 7.31 (1H, d, J=8.5Hz), 7.35-7.65 (6H, m). 7.80-7.95 (2H, m). EShMS (m/r): 375 (Μ+ΗΓ 16-14 ^ayo ^-NMR (DMS〇-de) δ ppm: 2.48 (3H. s), 5.52 (2H, s), 6.60-6.70 (1H, m). 7.05-7.15 (2H, m), 7.25-7.65 (9H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 12.93 (1H, br s). 16-15 00^0 HO N=< ^-NMR (DMS〇-de) <5 ppm; 3.85 (3H, s)( 5.52 (2H, s). 6.60-6.80 (2H, m), 7.25-7.65 (7H, m), 7.75-7.95 (2H. m). 11.90-14.50 (1H, br). 16-16 〇 ^NMR (DMS〇-de) 6 ppm: 3.85 (3H, s). 5.41 (2H. s), 6.18 (IK d, J=3.5Hz), 6.50-6.60 (1H, m). 7.06 (1H. d. J=3.5Hz). 7.28 (1H, d, J=8.5Hi), 7.40-7.65 (6H, m), 13.02 (1H, br s). 16-17 -r〇 〇 'H-NMR (DMSO-de) <5 ppm： 3.78 (3K s). 5.72 (2H, s), 6.60-6.70 (1H, m), 6.82 (1H. dd, J=Z5, 9.0Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.35-7.65 (6H, m), 8.25 (1H. s), 12.00-14.00 〇H. br). 123 099124285 201107315 [表 33]
Ex. No. Strc Physical data 16-18 'H-NMR(DMS〇-de) <5 ppm： 3.77 (3H, s), 5.82 (2H, s), 6.65-0.75 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 6.85 (1H, s)r 7.13 (1H, d, J=2.5Hz)( 7.35 (1H, d, J=8.8H2), 7.75-7.95 (2H. m), 8.45-8.65 (2H.m), 12.00-14.40 〇Ht br). 16-19 0〇>·〇 】H-NMR(DMSO**de) 5 pp巾： 3.86 (3H, s), 5.73 (2H 〇), 6.60-6.70 (1H. m\ 7.32 (1H, d, J=8.5Hz), 7,35-7.60 (6H, m), 8.25 (1H, s), 13.01 (1H, br s). 16-20 HO N*/ Ή-NMR (DMSO-de) 6 ppm: 3.77 (3H, s). 5.42 (2H, a), 6.55-6.70 (2H, m), 6.79 (1H, dd, J=15, 8.8Hz), 7.15 (IK d, J=2.5Hz), 7.20-7.40 (3H, m). 7.40-7.60 (2H, m). 7.75-7.90 (2K m). 12.60-13.80 <1H, br). 16-21 ^〇Ό0-0〇 Ή-NMR (DMSO-dj) δ ppm: 3.77 (3H( s), 5.59 (2H, s), 6.40-6.55 (1H, m), 6.60-6.80 (3H, m), 7.00-7.15 (2H. m), 7·32 (1H. d. J=9.0Hz)· 7.65-7.80 (2H. m). 7.85-7.95 (1H, m), 13.32 (1H. br s). 16-22 Hyd 'H-NMRCDMSO-de) δ ppm: 3.77 (3H, s), 5.50 (2K s), 6.60 (1H, s), 6.70-6.85 (2K m). 7.12 (1H, d. J=i3Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.55-7.70 (2H. m). 7.75-7.95 (2H, m), 13.23 (1H, br s). 099124285 124 201107315 [表 34]
Ex. No. Strc Physical data 16-23 0 Ή-NMR (DM$0-d6) δ ppni: 0.81 (3H, t J=7.3Hz)( 1.20 (3H, d, J=e.8Hz). 1.45-1.75 (2H. m). Z85-3.00 (1H, m), 3.74 (3H, s), 5.72 (2H. 3), 6.25 OH. s), 6.71 (1H, dd, J=2.4. 8.9Hz), 7.01 (1K df J=2.4Hz), 7.33 (1H, d, J=a9Hz)t 8.28 (1H, s). 13.04 (1H, brs). 1 6-24 HOrC^ 0 'H-NMR (DMS〇-de) 5 ppm： 3.77 (3H. s). 5.58 (2K sK 6.56 (IK s), 6.81 (1H. d<lt J=2.4, 8.8Hz), 6.95-7.05 (1H. m), 7.09 (tH. d, J=2.4Hi), 7.40-7.50 (6H, m), 7.98 (1H, d. J=1.5Hz), 12.66 (1H, br s)_ 16-25 ^〇Ocv〇-r HOr^ 'H-NMR (DMSO-dft) <5 ppm: 3.76 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.20 (1H, d, J=3.4Hz), 6.53 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J=2.4, 9.0HzX 7.06 (1H. d. J=3.4Hz), 7.09 (1H. d, J=2.4Hz). 7.25-7.40 (2H, m), 7.45 (1H. d, J=9.0Hz), 7.55-7.70 (2H, m), 13.03 (1H, brs). 16-26 ^Oxxyc〇 HOy^ 0 Ή-NMR (DM$O-d0) d ppm： 3.77 (3H, s), 5.82 (2H, s). 6.68 (1H, $). 6.75-6.90 (2H m), 7.08 (1H, d. J=2.3Hz)f 7.48 (1K d. J=6.8Hz), 7.75-7.85 (1H, m). 8.00-8.10 〇H, m), 8,27 (1H. s). 13.07 (1H, br s). 16-27 HO N=< >H-NMR (DMSO-de) <5 ppm; 1.34 (3H. t, J=6.9Hz), 4.02 (2H, q. J=6.9Hz), 5.52 (2H, s\ 6.60 (1H, s), 6.65-6.80 (2K m). 7.12 (1H, d. J=^5HzX 7.22 (1H, d, J=8.8Hz), 7.35-7.50 (3H, m), 7.50-7.65 (2H, m). 7.75-7.95 (2H. m). 12.00-14.40 (1H, br). (實施例17-1〜17-23) 使用所對應之出發物質，依與實施例1-1相同的方法，合 成表35〜38所示的化合物群。 (實施例18-1〜18-7) 125 099124285 201107315 使用所對應之出發物質，依與實施例2-1相同的方法，合 成表39〜40所示的化合物群。 (實施例19-1〜19-8) 使用所對應之出發物質，依與實施例3-1相同的方法，合 成表41〜42所示的化合物群。 (實施例20) 4-(5-曱氧基-2-苯基吲哚-1-基甲基)噻唑-2-曱酸乙酯 [化 54]
使用所對應之反應劑，依與實施例5-1相同的方法，合成 目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 1.44(3H, t, J=7.1Hz), 3.87(3H, s), 4.49(2H, q, J=7.1Hz), 5.56(2H，s)，6.60(1H，s)，6.78(1H，s), 6.84(1H，d，J=2.4, 8.9Hz)， 7.08(1H， d， J=8.9Hz), 7.14(1H, d, J=2.4Hz), 7.30-7.50(5H, m). (實施例21-1) 2-(5-甲氧基-2-苯基吲哚-1-基曱基)崎唑-4-曱酸曱酯 於氬環境下，在5-曱氧基-2-苯基吲哚（205mg)之Ν,Ν-二甲 基曱酿胺（4.6mL)溶液中，在冰冷下，加入氫化鈉（油性， 099124285 126 201107315 50〜72% ’ 55mg)，將此混合物於室溫攪拌2小時。接著，加 入2-(氯曱基)-1，3-β等唑-4-曱酸曱酯（193mg)，將此混合物於 80°C攪拌22小時。使反應混合物放冷。在反應混合物中加 入飽和氯化銨水溶液及水，以醋酸乙酯萃取。將有機層以水 及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃 縮。對殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙酯-己烷）精 製，得到目標化合物(229mg)。 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表42。 lH-NMR(CDCl3)5ppm ： 3.85(3H，s), 3·92(3Η，s)，5.39(2H，s), 6.55(1H，s)，6.87(1H，dd， J=2.5, 8.8Hz), 7.10(1H, d, J=2.5Hz), 7.30(1H, d, J=8.8Hz), 7.35-7.65(5H, m), 8.12(1H, s). (實施例21-2〜21-3) 使用所對應之出發物質，依與實施例21-1相同的方法， 合成表42所示的化合物群。 (實施例22) 6-[1-(5-曱氧基-2-苯基吲哚-1-基）乙基]批啶-2-曱酸曱酯 [化 55]
使用所對應之反應劑，依與實施例5-1相同的方法，合成 099124285 127 201107315 目標化合物。 'H-NMRCCDCUiSppm ： 2.06(3H, d, J=7.1Hz), 3.84(3H, s), 4.01(3H, s), 5.83(1H, q, J=7.1Hz), 6.54(1H, s), 6.68(1H, dd, 1=2.5, 8.9Hz), 6.86(1H, d, J=8.9Hz), 6.95-7.05(lH, m), 7.05-7.20(lH, m), 7.30-7.55(5H, m), 7.65(1H, t, J=7.8Hz), 7.90-8.05(lH, m). (實施例23) 6-(6 -氣-5-乙氧基-2 -本基σ弓丨α朵_ i_基曱基）u比0定_2_甲酸曱酉旨 [化 56]
在6-(6-氯-5-經基-2-苯基吲哚-1-基甲基)吼咬_2_甲酸甲酯 (100mg)之N，N-二曱基曱醯胺（imL)溶液中，加入碳酸鉀 (70.4mg)及蛾化乙基(〇.〇31mL) ’將此混合物於室溫攪拌22 小時。以水稀釋反應混合物’以醋酸乙g旨萃取。將有機層以 水及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下 濃縮。對殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶媒：醋酸乙酯_己烷) 精製’得到目標化合物（83.9mg)。 1H-NMR(CDCl3)0ppm ^ 1.50(3H, t, J=7.0Hz), 4.03(3H, s), 4.15(2H, q, J=7.〇Hz), 5.53(2H, s), 6.55-6.75(2H, m), 7.15-7.25(2H, m), 099124285 128 201107315 7.30-7.50(5H，m)，7.65-7.75(1H, m)，7.95-8.05(1H, m). (實施例24) 6-(5-羥基甲基-2-苯基吲哚-1-基曱基）吼啶-2-曱酸曱酯 [化 57]
在6-(2-苯基-5-三異丙基矽烷氧基曱基吲哚-1-基曱基）。比 啶-2-甲酸曱酯（77.0mg)之四氫呋喃（0.728mL)溶液中，在冰 冷下，加入氣化四丁基敍（1.0mol/L四氫σ夫喃溶液， 0.190mL)。將此混合物於冰冷下攪拌1小時後，再於室溫下 擾拌2小時。於反應混合物中加入飽和氯化敍水溶液，以醋 酸乙醋萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾 燥後，於減壓下濃縮。對殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶媒： 醋酸乙酯-己烧)精製，得到目標化合物(44.4mg)。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 1.58(1H, t, J=5.9Hz), 4.03(3H, s), 4.78(2H, d, J=5.9Hz), 5.62(2H, s), 6.65-6.75(2H, m), 7.12(1H, d, J=8.4Hz), 7.18(1H, dd, J=1.6, 8.4Hz), 7.30-7.45(5H, m), 7.60-7.75(2H, m), 7.95-8.05(lH, m). (實施例25-1〜25-45) 使用所對應之出發物質，依與實施例9-1相同的方法，合 099124285 129 201107315 成表43〜48所示的化合物群。 [表 35]
Ex. No. Struc Physical Data 17-1 -〇 Cl 'H-NMRCCDCIj) δ ppm: 3.87 (3H, s). 4.03 (3H, s). 5.57 (2H. s), 6.60-6.70 (2H, m). 6.83 (1H, dd, J=2.5, 8.9Hz), 7.04 (1H, d. J=8.9Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.20-7.40 (3H. m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.87 (1H, t, J=7.8Hz), 7.95-8.05 (1H, m). 17-2 -O N=/ cK> 'H-NMR (CDCQ δ ppm: 2.33 (3H, s乂 3.86 (3H, s), 4.02 (3H, s)· 5.59 (2H. s), 6.60 (1H. s), 6.66 (1H, d. J=7.8Hz), 6.80 (1H( d. J=2.5. 8.8Hz), 7.01 (1Ht d, J=8.8Hz), 7.10-7.30 (5H, m). 7.60-7.70 (1H, m), 7.98 (1H, d. J=7.5Hz). 17-3 -o Ja Ή-NMR (CDCI3) 6 ppm: 3.87 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.50-6.65 (2K m). 6.83 (1H, dd, J=2.5, 9,0Hz), 7.05 (1H. d, J=9.0Hz), 7.17 (1H. d. J=2.5Hz), 7.20-7.40 (3H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.60 (1H, t J=7.8Hz), 7.85-8.00 (1H. m). 17-4 ^°OCK> —〇 N=\ O^O Ή-ΝΜΡ(ΟΟΟΙ3) δ ppm: 2.21 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.00 (3H. s), 5.35 (2H, s), 6.45-6.60 (2H, m). 6.80 (1Ht dd. J=2.5( 8.8Hz), 7.03 (1H. d, J=8.8Hz), 7.10-7.35 (5H( m), 7.61 (1H. t, J=7.8Hz), 7.90-8.00 (1H, m). 17-5 ^-NMR (CDCI3) δ ppm: 3.87 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.55 (2H, s), 6.65-6.75 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 7.06 (1H, d, J=8.9Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.25-7.40 (1H, m), 7.60-7.80 (2H. m). 7.95-8.05 (1H. m), 8.59 C1H( dd, J=1.6, 4.9Hz), 8.65-8.75 (1H. m). 17-6 'H-NMR(CD〇y 6 ppm: 3.96 (3H, s), 4.03 (3H. s), 5.54 (2H. s), 6.55-8.75 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.30-7.45 (5H, m). 7.69 (1H, t J=7.8Hz), 7.95-8.05 (1H, m). 130 099124285 201107315 [表 36]
Ex. No. Struc Physical Data ^-NMR (CDCI3) <5 ppm: 3.87 (3H, s). 4.04 (3H, s). 5.61 (2H, s), 6.65-6.85 (2H. m), 6.87 17 — 7 -Ο N=( 〇K) (ΊΗ, dd. J=2.5, 9.0Hz). 7.06 (1H, d, J^9.0Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.25-7.40 (2H, m), 7.70 (1H, t, J=7.8Hz), 7.95-8.10 (1H, m). 8.55-8.65 (2H m). 〆。丫、rvn 'H-NMRCCDcy 6 ppm: 17 — 8 2.25 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.03 (3H. s). 5.56 (2H, s), 6.55-6.65 (1H, m), 6.65-6.75 (1H, m), 6.89 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.25-7.45 (5H. m), 7.66 (1H, t J=7.8Hz), 7.95-8.05 (1H. m). Ή-NMR (CDCI,) δ ppm: 17-9 αΑΛι? yJ -0 N=( 3.95 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.43 (2H, s)t 6.55-6.70 (2H, m), 7.05-7.25 (4H, m), 7.30-7.45 (2H, m), 7.65 (1H, t, J=7.8Hz), 7.95-8.05 (1H, m). 17-10 C〇^Qf -°^Λ F ^-NMR (CDC)3) d ppm: 3.95 (3Hr s), 4.03 (3H, s)( 5.53 (2H, s), 6.55-6.75 (2H, m), 7.00-7.25 (5H, m)t 7.25-7.45 (1H, m), 7.70 (1H( t J=7.8Hi). 7.95-8.10 (1H, m). ^-NMR (CDCIa) β ppm: 3.95 (3K s). 4.03 (3H, s), 5.49 (2H, s). 6.50-6.75 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m), 7.15-7.25 (2H. m), 7.30-7.45 (2H. m), 7.69 〇^A-/ (1H, t J=7.8Hz), 7,95-8.05 (1H, m). 17-12 *H-NMR (CDCIj) δ ppm: 2.29 (3H, s), 2.35 (3H, s). 4.03 (3H. s). 5.57 (2H. $), 6.50-6.75 (2H, m), 6.90 (1H, s), 7.25-7.50 (6H, m), 7.65 (1H, t, J=7.8Hz), 7.90-8.05 (1H, m). 131 099124285 201107315 [表 37]
Ex. No. Struc Physlcat Data 17-13 —O N=s/ 0>-〇 'H-NMRCCDCy δ ppm: 3.94 (3H, s)f 4.02 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.55-6.70 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=11.3H2)t 7.05-7.25 (3H, m)f 7.30-7.45 (2H, m), 7.65 (1H, t, J=7.8Hz), 7.90-8.05 (1H. m). 17-14 -〇 J F Ή-NMR (CDCIj) 6 ppm： 3.94 (3H, s), 4.03 (3H, s)( 5.53 (2H, s), 6.55-6.75 (2H, m), 6.89 (1H, d, J=11.3Hz), 7.00-7,25 (4H, m)t 7.25-7.45 (1H. m), 7.70 (1H, t, J=7.8Hz), 7.95-8.10 (1H, mX 17-15 —0 Nc=\ O^O 'H-NMR (CDCIj) δ ppm: 3.94 C3H. s), 4.03 (3H. s). 5.49 (2H s). 6.50-6.75 (2H, m), 6.88 (1H, d. J=11.3Hz), 7.00-7.15 (2H. m), 7,19 (1H. d, J=8.3Hz), 7.30-7.45 (2H, m), 7.69 (1H, t J=7.8Hz). 7.95-8.10 (1H, m). 17-16 C〇k> -y6 JH-NMR (CDCy δ ppm: 3.95 (3H. s), 4.03 (3H,，s)( 5.50 (2H, s), 6.60-6.80 (2H, s), 6.92 (1H, d. J=11.3Kz), 7.22 (1H. df J=8.0H2). 7.25-7.40 (1H, m). 7.65-7.80 (2H. m), 7.95-8.10 (1H. m), 8.55-8.65 (1H, m), 8.65-8.75 (1H. ml 17-17 ~y6 Ή-NMR (CDCIj) 6 ppm： 3.95 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.59 (2H, s), 6.60-6.80 (2Ht m), 7.10-7.35 (4H. m), 7.37 (1H, dd, J=3.0, 5.0Hz), 7.71 (1H, t J=7.8Hz), 8.00-8.10 (1H, m). 17 —18 ;°x»-〇o Ή-NMR (CDCI^ d ppm: 3.95 (3H, s)，4.06 (3H, s). 5.58 (2K s), 6.45·6.55 (1H, m), 6.55-6.75 (2Ht m), 7,16 (1H, s), 7.20-7.25 (1H, m), 7.40-7.55 (2H. m), 7.69 (tH, t, J=7.8Hz), 8.00-8.10 (1H,m). 132 099124285 201107315[表 38] 099124285
Ex. No. Struc Physical Data 17 —19 -O N=< 'H-NMR (CDCI^ <5 ppm: Z25 (3H, s). 3.89 (3H. s). 4.05 (3H，s). 5.61 (2H. s), 6·60-6.80 (2H, m), 6.90 (1H, br s), 7.06 (1H. s), 7.10-7.25 C2H, m). 7.30-7.40 (1H, m), 7.67 (1H, t, J=7.8Hz), 7.95-&.10 (1H, m). 17-20 ^Oh0F -:^F ^-NMR (CDCIj) δ ppm: 3.86 <3H, s), 4.02 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.55-6.70 (2H. m), 6.80-6.90 C1H, m), 6.95-7.20 (5H( m), 7.64 (1H, % J=7.8Hz)( 7.97 (1H, d. J=7.8Hz). 17-21 〇〇CK> 'H-NMRCCDCla) 6 ppm: 3.96 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.50 (2H, s)t 6.60-6.80 (2H, m). 7.20 (1H, s), 7.23 (1H, s). 7.25-7.40 (1H, m)r 7.65-7.80 (2K m). 8.02 (1H, d, J=7.8Hz), 8.55-8.65 (1H, m). 8.65-8.75 (1H, m). 17-22 -yd 'H-NMR (CDCI3) δ pprrr 0.84 (3H, t. J=7.4Hz), 1.23 (3H, dt J=6.9Hz), 1.45-1.80 (2H, m). 2.60-2.75 (1H, m乂 3.93 (3K s>，4.06 (3K s), 5.50 (2H, s). 6.31 (1H, s)t 6.40-6.50 (1H. m), 7.12 (1H, s), 7.15 (1H. s). 7.64 (1H, t J=7.9Hz), 7.95-8.05 (1H m). 17-23 -ni 'H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0.65-0.75 (2H, m)f 0.85-1.00 (2H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 4.02 (3H. s), 5.58 (2H, s), 6.55-6.65 (1H, m), ^65-6.75 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J=1.9, 8.5Hz), 7.01 (1Ht d, J=8.5Hz), 7.30-7.45 (6H, m). 7.65 (1Hf t. J=7.9HzX 7.90-8.05 (1H, m). 133 201107315 [表 39]
Ex. No. Struc Physical Data 18-1 ο 'H-NMR (CDOIj) δ ppm: 1.35 (3H, t J=7.1Hz). 3.86 (3H, s), 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 5.23 (2H, s), 5.87 (1H, d, J=3.5K2), 6.57 (1H, s). 6.88 (1H. dd. J=2.4. 8.9Hz), 6.98 (1H, d. J=3.5Hz), 7.10-7.30 (4H, m)f 7.35-7.50 (2H. m). 18-2 W F O 'H-NMRCCDCij) δ ppm: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz), 3.86 (3H, s), 4.35 (2H( q, J=7.tHz), 5.29 (2H, s). 5.95-6.05 (1H. m), 6.50-6.60 (1H. m), 6.89 (1H, dd, J=2.5, 8.BHz), 7.00-7.15 (3H, m)f 7.15-7.30 (3H, m), 7.35-7.45 (1H, m). 18-3 ^OK> w o ^NMR (CDCI,) 6 ppm: 1.37 (3H, t J=7.1Hz). 3.87 (3H, e). 4.34 (2H, q, J=7.1Hz), 5.27 (2H, s), 6.00-6.05 (1H, m), 6.55-6.65 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 7.04 (1H, d, J=3.5Hz), 7.10-7.15 (1H. m), 7.22 (1H, d, J=8.9Hz), 7.35-7.45 <1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 8.60-8,70 (1Ht m). 8.70-8.80 18-4 ；Xcv〇 w o 'H-NMR (CDCI3) 6 ppm： 1.37 (3H, t J=7.1Hz), 3.95 (3H. s), 4^5 (2H, q, J=7.1Hz), 5.25 (2H( s), 5.95-6.05 (1H, m), 6.50-6.60 (1H, m). 7.06 (1H, d, J=3.5Hz), 7.15 (ΊΗ, s), 7.30-7.55 (6H, m).
[表 40]
Ex, No. Struc Physical Data 18-5 WF O 'H-NMR (COCla) δ ppm: 1.36 (3H. t, J=7.2Hz)f 3.94 (3H. s), 4.33 (2H, q. J=7.2Hz). 5-17 (2H, s), 5.90 (1H, d. J=3.5Hz), 6.56 (1H, s), 6.95-7.35 (5H, m), 7.35-7.50 (2H, m). 18-6 W O Ή-NMR (CDCIj) <5 ppm; 1.37 (3H, t J=7.1Hz). 2.32 (3H. s), 3.88 (3H, s), 4.35 (2H, q, J=7.1Hz), 5.27 (2H, s). 5.90-6.05 (1H. m), 6.50-6.55 (1H, m), 7.00-7.10 (3H. m), 7.30-7.55 (5H, m). 18-7 W O ^-NMR (CDCI,) d ppm: 1.38 (3H, t J=7.2Hz). 3.94 (3H, s). 4.36 (2H, q, J=7.2Hz), 5.30 (2H. s), 6.00-6.10 (1H, m), 6.50-6.65 (2H, m), 7.07 (1H. d, J=3.3Hz), 7.12 (1H, s). 7.30-7.35 (1H. m), 7.45-7.65 (2H, m). 134 099124285 201107315 [表 41]
Ex. No. Struc Physical Data 19 — 1 ：^ 1H-NMR (CDCg δ ppm： 3.86 (3H. s), 3.89 (3H, s). 5.35 (2H, s), 6.55-6.65 (1H. m), 6.83 (1H. dd. J=2.5, 8·8Ηζ), 7.00-7.15 (3H, m), 7.20-7.40 (4H. m). 7.40-7.45 (1H, m), 7.75-7.85 (1H. m). 7.85-7.95 CIH, m). 19-2 -kT Ή-NMR (CDCIJ d ppm: 3.80-3.90 (6H, m), 5.21 (2H, s), 6.50-6.60 (1H, m), 6.83 (1H, dd. J=2.4. 8.9Hz). 6.95-7.05 (1H, m), 7.05-7.40 (6H, m). 7.45-7.55 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m). 19-3 i。 'H-NMR (CDCI3) δ ppm: 3.69 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.B9 (3H, s), 5.38 (2H, ε), 6.55-B.65 (1H. m). 6.81 (1H. dd, J=2.4, 8.9Hz), 6.85-7.20 (6H, m), 7.20-7.40 (2H, m), 7,75-7.95 (2H, m). 19-4 Z〇1〇K> ~y6 'H-NMR (CDCI3) 5 ppm: 3.80-3.95 (6H, m), 5.36 (2H. s), 6.60-6.70 (1H, m), 6.85 (1K dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.00-7.20 (3H. m). 7.25-7.40 (2H, m), 7.60-7.75 (1H. m), 7.75-7.85 (1Ht m), 7.85-7.95 (1H, m). 8.55-8.65 (1H, m)( 8.65-8.75 (1H, m). 19-5 ^°X»-p F *H-NMR (CDCIj) δ pprrx* 3.80-3.90 (6H. m), 5.27 (2H. s), 6.60 (1H. s), 6.81 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 6.95-7.10 (2H, m), 7.10-7.30 (4Kt ml 7.30-7.45 (2H, m), 7.70-7.90 (2H, m). 19-6 ，xxyq y0 'H-NMR (CDCIj) d ppm: 3.80-3.95 (6H. m). 5.37 (2H. s), 6.55-6.65 (1H, m), 6.82 (1H. dd. J=15, 8.8Hz). 7.00-7.25 (6H, m), 7.25-7.40 (2H. m), 7.75-7.95 (2H. m). 135 099124285 201107315 [表 42]
Ex. No. Struc Physical Data 19-7 ~y〇 Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 3.80-3.95 (6H, m)( 5.32 (2H, s). 6.55 C1H, s). 6.81 (1H, dd( J=2.5. 8.8Hz), 7.00-7.15 (5Ht m), 7.25-7.40 (3K m), 7.75-7.95 (2H. m). 19-8 'H-NMR (CDCIJ δ ppm: ^16 (3H. $). 3.86 (6H s), 5.13 (2H. s), 6.40-6.50 (1Ht m), 6.81 (1H. dd. J=2.5. 8.8Hz), 6.90-7,05 (1H, m). 7.05-7.40 (7H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.75-7.90 (1H. m). 21-Ί ^OC^Q 'H-NMR (CDCI3) δ ppm: 3.85 (3H. s). 3.92 (3H. s), 5.39 (2H, s). 6.55 (1H, s), 6.87 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.10 (1H, d, J=2.5Hz), 7.30 (1H, d. J=8.8Hz), 7.35-7.65 (5H.m), 8.12(1H, s). 21-2 0〇yO O Ή-NMR (CDCIa) d ppnx 3.85-4.00 (6H, m), 5.34 (2H, s), 6.50-6.60 (1H, m). 7.10-7.20 (2H, m), 7.35-7.65 (5H, m). 8.14 (1H. s). 21-3 ，。xxyo ^-NMR (CDCI3) δ ppm: 2.31 (3H. s). 3.87 (3H, s), 3.92 (3H, 3), 5.37 (2H, s), 6.53 (1H, s), 7.03 (1H, s). 7.15 (1H. s). 7.35-7.65 (5H, m), 8.11 (1H, s). 136 099124285 201107315 [表 43]
Ex. No. Struc Physical Data 25—1 Ή-NMR (DMSO-de) <5 ppm: 3.77 (3Ht s), 5.51C2H, s), 6.67 (1H. s), 6.78 (1H, dd, J=2.5. 8.8Hz), 6.80-6.90 C1H, 〇〇· 7.13 (1H, d· J=2.5Hz), 7.28 (1H, d, J=8.8Hz)· 7.40-7.60 (3H, m>, 7.65-7J5 (1H, m)( 7.80-7.95 (2H, m), 13.00-13.50 (1K br). 25-2 7<i JH-NMR (DMS〇-de) δ ppm: 3.77 (3H, s). 5.51 (2K s), 6.68 (1H, s). 6.79 (tH. dd, J=2.4, 8.9Hz), 7.05-7.15 (2Ht m), 7.25-7.55 (7Ht m), 7.70-7.80 (1H, m), U95 (1H, br s). 25 — 3 HO N=/ 0>-〇 Ή-NMR (DMSO-dj) 6 ppm; 2.31 (3H, s)f 3.77 (3H. s), 5.51 (2H, s). 6.50-6.80 (3H. m). 7.12 (1H, d, J=2.5Hz), 7.15-7.45 (5K m). 7.75-7.95 (2H, m), 12.85-13.65 (1H, br). 25-4 HO Cl 〇K) Ή-NMR (DMSO-de) δ ppm; 3.78 (3H, s). 5.34 (2H, s). 6.56 (1H. s), 6.60-6.70 (1H, m), 6.79 (1H, dd, J=2.3, 8.9Hz), 7.15 (1H. d, J=2.3Hz), 7.25-7.65 (5H. m), 7.70-7.90 (2H, m), 12.55-13.50 (1H, br). 25-5 ^0O>O ：^a Ή-NMR (DMSO-d„) <5 ppm: 3.77 (3H, $). 5.29 (2H, s), 6.50-6.55 (1H. m), 6.79 (1H, dd, J=2.4, 8.9Hz). 6.95-7.05 (1H, m), 7.10-7.15 (1K m), 7.25-7.55 (6H. m). 7.55-7.65 (1H. m), 7.65-7.75 (1H, m). 12.60-13Λ0 (1K br). 25-6 ΗγζΓ o 'Η-NMR (DMSO-de) ^ P9m: 3.77 (3H. s), 5.32 (2K s). 6.06 (1H d, ϋ=3.5ΗζΧ 6,55 (IK s). 6.84 (1H. dd, J=2.5e a8Hz)r 7.01 (1Hr d, J=3.5Hz), 7.05-7.15 (1H. m), 7.25-7.60 (5H. m), 12.99 (1H. brs). 25—7 Hy6 Ή-NMR (DMSO-d4) δ ppm: i17 (3H. s). 3.77 (3H, s), 5^8 (2H, s), 6.47 (1H. s), 6.55-6.65 (1H, m), 6.75 (1H. dd, J=2.5. 8.8Hz). 7.13 (1H. d. J=2.5Hz). 7.15-7.40 (5H, m), 7.70-7.90 (2H, m), 13.00-13.35 (1K br). 25-8 ^OK) HO N=< 〇Hj 1H-NMR (DMSO-d,,) 5 PPm* 3.77 (3H. s), 5*53 (2K s), 6.72 (1H. s). 6.79 (1H. dd. J=2.5.8.9H2), 6.85-6.95 (1H. m), 7.15 (1H, d, J=2.5Hz). 7.32 (1H. d. J=8.9Hz). 7.40-7.50 (1H. m). 7.80-7.95 (2H, m), 8.00-8.15 (1H. tn), 8.58 (1H. dd. J=1.5. 4.8Hr). 8.75-8.85 (1H. m), 13.24 (1H, br s). 137 099124285 201107315 [表 44]
Ex. No. Struc Physical Data 25-9 'H-NMR (DMSO-d,) δ ppm: 3.87 (3H, s), 5.55 (2H. s), 6.60-6.80 (2H. m). 7.32 (1H. s). 7.35-7.50 (3H, m), 7.50-7.60 (3H. m). 7.75-7.95 (2H, m). 12.80-13.70 (1H. br). 25 — 10 Ή-NMR (DMSO-de) 6 ppm: 3.69 (3H. s)f 3.77 (3H. s), 5.50 (2H, s). 6.55-6.65 (1H, m), 6.7Θ (1H, del. J=2.5, 8.8), 6.90-7.20 (5H. m). 7.26 (1H. d, J=8.8Hz), 7.30-7.45 (2H. m), 7.45-7.55 (1H. m). *7,70-7.80 (IK m)· 12.96 (1H, br s)· "°ΊΓΤν〇 Ή-NMR (DMSO-d^ 6 ppm: 25-11 3.77 (3H, s). 5.44 (2H, s), 6.23 (1H. d, J=3.5Hz), 6.61 (1H, s), 6.83 (1H. dd, J=2.5. 8.8Hr). 7.00-7.15 (2H. m). 7.20-7.35 (1H. m). 7.35-7.60 (4H. m). 13.04 (1H, br s). /〇TYVT> 1H-NMR (DMSO-cIb) 6 ppm: 25-12 Η〇^·? 3.76 (3H, s), 5.50 (2H. s), 6.57 (1H, s), 6.77 (1H. dd. J=2.5, 8.8Hz), 7.11 (1H, d, J=2.5Hz), 7.33 (1H. d, J=8.8Hz), 7.35-7.55 (4H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 13.60-14.50 (1H, br). "°YYVT> *H-NMR (DMSO-de) δ ppm： 25-13 Ηκί 3.78 (3H. s). 5.57 (2H, s), 6.75-6.90 (ZH, m), 7.00-7.20 (2H, m), 7.30-7.50 (3H. m), 7.70-7.85 (2H, m). 8.15-8.30 (1H. m), 8.65-8.90 (2H, m). ^°YV\V=NN *H-NMR (DMS〇-d6) d ppm: 25 — 14 Ηκί 3.77 (3H. s). 5.61 (2H. s). 6.75-6.90 (3H, m), 7.16 (1H, d, J=2.5Hz), 7.33 (1H, d, J=9.0Hz), 7.60-7.70 (2H, m). 7.80-7.95 (2H, m), 8.55-8.65 (2H, m), 13.25 (1H, br s). ，。XXK> 'H-NMR (DMSO-de) d ppm: 3.77 (3H. s), 5.44 (2H, s), 6.24 (1H, d, J=3.4Hz), 6.65 (1H, s), 6.84 25 —15 〇-/ (1H, dd. J=2.3. 8.9Hz), 7.06 (1H, d. J=3.4Hz), 7.11 (1H, d, HOrV 0 J=2.3Hz), 7.45-7.60 (2H, m). 7.95-8.05 (1H, m). 8.60-8.70 (1H. m), 8.75-8.85 (1H, m), 13.03 (1H, br s). Ή-NMR (DMS〇-d8) δ pprre 25-16 HOwn 2.18 (3H, s). 3.81 (3H. s), 5.51 (2H, s)( 6.55-6.70 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.15 (1Hr s), 7.30-7.60 (5H, m). 7.75-7.90 (2H, m)f 12.95-13.50 (1H,br). 138 099124285 201107315 [表 45]
Ex. No. Struc Physical Data 25-17 hkT 'H-NMR (DMS〇-dfl) <5 ppm: 3.77 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.60 (1H, s). 6.59 (1H. s). 6.78 (1H dd, J=2.3, 8.9Hz), 7.00-7.10 (lHt m). 7.13 (1H, d, J=2.3Hz), 7.20-7.55 (6H, m), 7.65-7.80 (1H，m), 12.9U1H, br s). 25-18 H：^d 'H-NMR (DMS〇-d6) 6 ppm: 3.77 (3H, s), 5.52 (2H, s). 6.67 (1H, s). 6.79 (1H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 7.05-7.15 (2K m), 7.15-7.55 (7H, m\ 7.70-7.80 (1K m), 12.94 (1H, s). 25-19 ^'COO-^ Hr〇 *H-NMR (DMS〇-de) δ ppm： 3.77 (3H. s), 5.48 (2H. s), 6.55-6.65 (IK m)，6·77 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.00-7.15 (2H, m), 7.20-7.60 (7H. m), 7.70-7.80 (1H. m). 12.94 (1H, br s). 25 — 20 Ή-NMR (DMSO-de) <5 ppm; 2.11 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.24 (2Hf s), 6.40-6.50 (1H, m). 6.76 (1Ht dd. J=2.5, 8.8Hz), 6.95-7.15 (2H. m). 7.20-7.40 (7H, m), 7.65-7.80 (1H. m), 12.90 (1H, s). 25-21 ，。O^O O 1H-NMR(DMSO-de)-5 ppm: 3.77 (3K s)t 5.52 (2Ht s). 6.50-6.60 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.05-7.15 (1H, m)t 7.30-7.65 (6H, m), 8.66 (1H, s). 12.50-13.55 (1H.br). 25-22 'H-NMR (DMSO-de) 6 ppm: 3.87 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.60-6.75 (2H, m)f 7.20-7.70 (6H, m)t 7.75-7.90 (2H. m). 12.50-14.00 (1H, br). 25-23 C〇>~qf HO N=/ 〇>〇 ^H-NMRCDMSO-dp <5 ppm： 3.86 (3H. s). 5.55 (2H, s), 6.65-6.75 (1H, m), 6.80-6.95 (1H, m), 7.15-7.30 (1H. m). 7.32 (1H. s). 7.35-7.65 (4H, m). 7.80-7.95 (2H, m), 12.50-U.00 (1H b〇· 25-24 ’clJC0~O~F 'H-NMR (DMS〇-d„) 6 ppm: 3.86 (3H. s). 5.52 (2H. s). 6.60-6.70 (1H. m), 6.75-6.90 (1H. m). 7.20-7.40 (3H. m), 7.50-7.70 (3K m), 7.80-7.95 (2H, m). 13.20 (1H, br s). 139 099124285 201107315[表 46] 099124285
Ex. No. Struc Physical Data 25-25 HO Νβ( 0^0 *H-NMR (DMSO-dB) β ppm: 1.93 (3H, d, ϋ=7.0Ηζ). 3.73 (3H, s), 5.72 (1Ht q, J=7.0Hz), 6.45-6.70 (2H, m), 6.90 (1H. d. J^9.0Hz), 7.05-7.20 (2H, m)t 7.35-7.70 (5H, m), 7.80-8.00 (2H. m). 25-26 O Ή-NMR (DMSO-de) δ ppm： 3.86 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3.3Hz), 6.55-6.65 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=3.3Hz), 7.28 (1H, s), 7.40-7.65 (5H, m), 7.72 (1H, s), 12.50-13.50 (1H, br). 25-27 HO N=( ^-NMR (DMS〇-de) 6 ppm： 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 5.51 (2H s), 6.55-6.70 (2H, m), 7.t3 (1H, s), 7.30-7.60 C6H, m), 7.75-7.95 (2H, m)f 12.50-14.00 (1H, br). 25 — 28 COW ：^F Ή-NMR (DMSO-d0) 6 ppm: 3.86 (3Hf s), 5.41 (2Hf s), 6.50-6.70 (2H, m). 7.15-7.60 (6H, m)t 7.70-7.90 (2H, m). HSI-MS (m/z): 395 (M+H)v 25-29 W F 'H-NMR (DMSO-dj) 6 ppm; 3.85 (3H, s), 5.53 (2H. s). 6.65-6.75 (1H. m). 6.75-6.90 (1H. m), 7.15-7.60 (6H. m), 7.75-7.95 (2H. m). ESI-MS (m/z) : 395 (M+H)* 25-30 ΗγζΓ o Ή-NMR (DMSO-d$) d ppm: 3.85 (3H, s), 5.32 (2H, $), 6.07 (1H, d, J=3.5Hz), 6.58 (1H, s)t 7.01 (1H, d. J=3.5Hz), 7.25-7.45 (3K m), 7.45-7.65 (3H. m), 13.02 (1H. brs). 25-31 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 3.85 (3H, s), 5.49 (2H, e), 6.55-6.80 (2H, m), 7.20-7.45 (4H, m), 7.55-7.70 (2H. m). 7.70-7.95 (2H, m). ESr-MS (m/z) : 395 (M+H)* 25-32 0〇〇〇 HOr^ o Ή-NMR (DMSO-dj) 6 ppm: 3.85 (3Hf s)( 5.52 (2H. s). 6.58 (1H, s). 7.30 (1H, d, J=8.5Hz), 7.35-7.80 (6H, m)t8.62(1H, s). ESI-MS (m/z): 367 (M+H)* 140 201107315 [表 47]
Ex. No. Struc Physical Data 25-33 00^0 ：yO 1H-NMR (DMS〇-de) δ ppm: 3.86 (3H, s), 5.55 (2H. s). 6.82 (1H, s), 7.05-7.20 (1H. m), 7.35 (1K d. J=8.5HzX 7.49 (1H, d, J=12.〇HZ), 7.65-8.00 (3H, m). 8.40-8.55 (1H, m), 8.65-8.80 (1H, m), 9.00-9.15 (1H, m). ESI-MS (m/z) : 378 (Μ+ΗΓ 25-34 ^-NMR (DMSO-de) δ ppm: 3.86 (3H, s), 5.60 (2H, s), 6.42 (1Ht d, J=7.8HzX 6.70-6.80 (1H, m), 7.25-7.50 (3H, m)f 7.60-7.90 (4K m). ESI-MS (m/z): 399. 401 (Μ+ΗΓ 25-35 HO Ή-NMR (DMS〇-d6) 6 ppm: 1.3δ (3H, t, J=6.9Hz), 4.11 (2H, q, J=6.9Hz)( 5.52 (2H, s), 6.45-Θ.60 (1H, m), 6.60-6.70 (1H, m). 7.32 (1H, s), 7.35-7.60 (6H. m), 7.65-7.85 (2H, m). 25-36 ^°xxyo HOr^ 〇 Ή-NMR (DMSO-de) 6 ppm: 2.24 (3H, $), 3.80 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=3.5Hz), 6.45-6.55 (1H, m), 7.00-7.15 (2H, m). 7.33 (1H, s)f 7.35-7.65 (5H, m). 12.50-13.50 (1H, br). 25-37 H：yO Ή-ΝΜΗ (DMSO-de) 6 ppm: 3.86 (3H, s), 5.63 (2H, s), 6.65-6.90 (3Ht m). 7.27 (tH, s), 7.60-8.10 (5H, m). 25-38 HOr^ 〇 1H-NMR (DMSO-de) 6 ppm; 3.84 (3H, s)t 5.53 (2H. s), 6.32 (1H. d. J=3.5Hz), 6.60-6.70 (1H. m), 6.85-6.95 (1H, m), 7.09 (ΊΗ, d. J=3.5Hz), 7.24 (1H. s). 7.70-7.90 (2H, m), ^05-8.15 (1H. m)t 13.07 (1H. br s). 25-39 HO N«=( 〇K) 1H-NMR (DMSO-de) $ ppm: 2.19 (3H. s), 3.81 (3H, s), 5.56 (2H, s), 6.55-Θ.75 (2H. m). 7.07 (1H, s), 7.15 (1H. s), 7.25-7.40 (1H. m), 7.55-7.90 (4H, m). ESI-MS (m/z) : 379 (Μ+ΗΓ 25-40 ，。XX^Q HOr^。 〇 ^-NMR (DMS〇-dfi) <5 ppm: 2.24 (3H. s). 3.80 (3H, s). 5.45 (2H, s), 6.52 (1H, s). 7.07 (1H, s), 7.25 (1H, s). 7.35-7.70 (5H, m), 8.42 (1H( s). ESI-MS (m/z): 363 (Μ+ΗΓ 141 099124285 201107315 [表 48]
Ex. No. Struc Physical Data 25 — 41 ，Oc^f hk^f Ή-NMR (DMSO-dft) δ ppm: 3.77 (3Ht s), 5.43 (2Ht s). 6.66 (1H, s). 6.75-6.90 (2Hf m). 7.14 (1H d, J=2.5HzX 7.25-7.70 (4H, m), 7.75-7.95 (2H, m). ES卜MS (m/z) : 395 (M+H)’ 25-42 Ή-NMR (DMSO-de) <5 ppm: 3.87 (3Ht s), 5.55 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.85-7.00 (1H, m), 7.33 (1H, s). 7.35-7.55 (1H, m), 7.63 CtH, s). 7.80-7.95 (2H, m), 8.00-8.15 (1H( m), 8.50-8.65 (1H. m), 8.70-8.85 (1H, m)t 12.80-13.60 (1H, br). 25-43 hoXc>h〇 HO ^-NMR (DMSO-de) 6 ppm: 4.55 C2H. d. J=4.7Hz), 4.95-5.15 (1H. m), 5.5S (2H. s), 6.65-6.75 (2Ht m). 7.05-7.15 (1H, m), 7.Ζθ (1H, d. J=8.2Hz). 7.35-7.50 (3H, m)· 7.50-7.65 (3H. m>, 7.75-7.95 (2H_ m), 13.23 (1H, br s). 25-44 HK^ *H-NMR (DMS〇-dfl) δ ppm: 0.77 (3H. t, J=7.4Hz), 1.17 (3H, d. J=6.9H2). 1.40-1.70 (2H. m). 2.80-2.95 (1H, m). 3.83 (3H. s), 5.45-5.65 (2H, m). 6.30 (tH, s), 6.70 (1H. d. J=7.3Hz), 7.20 (1Η· 7.55 (1H, s〉，7.80-7.95 (2K m), 13-00-13.50 (1H, br). 25—45 Δ"^〇〇~〇 HH^ ^-NMR (DMSO-de) δ ppm: 0.55-0.70 (2H, m), 0.85-0.95 (2H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 5.52 (2H. s), 6.60 (1H, s), 6.72 (1H. d. J=7.6Hz), 6.86 (1H, dd. J=1.6, 8.5Hz). 7.20 (1Ht d, J=8.5Hz), 7.25-7.65 (0H, m), 7.75-7.90 (2H, m). 1100-14.50 (1H. br). (試驗例1) EP!受體拮抗作用確認試驗 (1)小鼠EP!表現載體之調製 以 Rat Kidney BD Marathon-Ready cDNA(日本 Becton Dickinson股份有限公司）為模版，使用序列編號1所示之正 引子及序列編號2所示之反引子，藉KOD-Plus-Ver2.0(東洋 紡績股份有限公司）進行第1次PCR。再以此放大產物為模 版，使用序列編號3所示之正引子及序列編號4所示之反引 142 099124285 201107315 子，同樣地再進行第2次PCR。將第2次PCR所得之放大 產物轉殖入載體（pcDNA3.1 D/V5-His-TOPO(註冊商標）， Invitrogen股份有限公司）中。依常法，將轉殖入此放大產物 的載體導入至大腸菌（one shot TOP10勝任細胞，lnvitr〇gen 股份有限公司）而予以質體轉殖。將此經質體轉殖的大腸菌 以LB洋菜培養基培養1日。培養後，選擇菌落，以含5〇gg/mL 之安比西林(ampicillin)的LB液體培養基進行培養。培養 後，使用 QIAprep Spin Miniprep Kit(Qiagen 股份有限公司） 精製載體。將此載體之插入部位之鹼基序列（序列編號5)與 公知資料庫(NCBI)之登錄編號NM—013100所登錄之小氣 EP〗驗基序列(Ptgerl)比較，結果除了 1驗基以外全部一致。 又’由此鹼基序列所轉譯之胺基酸序列，與NCBI登錄編號 NP一037232所登錄之小鼠EP1受體的胺基酸序列完全一 致。因此’確認到所選殖之基因序列為小鼠EP〗受體之鹼基 序列’所得之胺基酸序列為小鼠EP!受體。將插入了序列編 號5所示核酸的pcDNA3.1 D/V5-His-TOPO(註冊商標）作為 小鼠EP!表現載體。 (2)小鼠EPi受體表現細胞之調製 (2-l)C0S-l細胞培養
C0S_1細胞（大日本住友製藥）係使用添加了作為抗生素 物質之青徽素-鏈黴素溶液(Invitrogen股份有限公司，最終 濃度：苄基青黴素：100U/mL ;鏈黴素：lOOpg/mL)、MEM 099124285 143 201107315 非必須胺基酸(invitrogen股份有限公司，最終濃度：〇.丨mM) 及胎牛血清（三光純藥股份有限公司’冑終漢度：1〇%)的 D-MEM液體培養基（含有高葡萄糖及L_麵醯胺酸， Invitrogen股份有限公司），於5%c〇2氣體條件之培養箱内 以37°C培養直到達簇生為止。 (2-2)COS-l細胞的繼代 將到達藥生的細胞以〇 〇5%胰蛋白酶/〇 53mM EDTA · 4Na(Invitrogen股份有限公司）剝離，再懸濁於上述 液體培養基中。將再懸濁的細胞以上述液體培養基依分離率 由1 : 4成為1 : 8之方式予以稀釋，並培養。 (2-3)小鼠EP!表現載體導入用細胞的準備
將到達簇生的細胞以〇 05%胰蛋白酶/〇 53mM EDTA · 4Na剝離’再懸濁於添加了 MEM非必須胺基酸（最 終濃度：O.lmM)及胎牛血清（最終濃度：10%)的D-MEM液 體培養基(含有高葡萄糖及L-麵醯胺酸，Invitrogen股份有限 公司）中。將此再懸濁之細胞懸濁液於經聚D_離胺酸塗佈的 96孔微量多孔盤（Bd BioCoat(註冊商標），曰本Bect〇n Dickinson股份有限公司）之各孔中依細胞數5xl〇4個/孔、液 體培養基量為l〇〇ML進行調製、播種。播種後，將該細胞 於5%C〇2氣體條件之培養箱内以37。(：培養。在該小鼠EPi 表現載體之導入用細胞黏著時(播種後約2小時後）’依下示 順序進行小鼠EP!表現載體的導入。 099124285 144 201107315 (2-4)小鼠EPi表現載體導入 為了導入小鼠ΕΡι表現載體’使用Lipofectamine 2000(Invitrogen股份有限公司）。將小鼠EP!表現載體依成 為200ng/25/iL/孔之方式以OPTI-MEM(註冊商標）1 Reduced-Serum Medium(Invitrogen 股份有限公司）稀釋。同 時，將 Lipofectamine 2000(Invitrogen 股份有限公司）依 0.5μΙ725/^/孔之方式，以 OPTI-MEM(註冊商標）1 Reduced-Serum Mediimi(Invitrogen 股份有限公司）稀釋，以 室溫培養5分鐘。5分鐘培養後，為了形成小鼠EPl表現載 體/Lipofectamine 2000之複合體，而混合稀釋之小鼠ΕΡι表 現載體與稀釋之Lipofectamine 2000，於室溫培養30分鐘。 30分鐘培養後’將小鼠EPl表現載體/Lip〇fectamine 2〇〇〇之 複合體依5〇ml/孔分注至上述小鼠ΕΡι表現載體導入用細胞 中。將分注了該小鼠EP1表現载體/Up〇fectamine2〇〇〇之複 合體的細胞於5%吻聽條件之培養箱Μ坑培養20 _!夺20 J時坧養後，將此細胞作為小氣阳受體表現細 ‘胞，使用於細胞内鈣濃度測定中。 (3)細胞内辦漢度上升抑制作用之檢討 使用小鼠EPl受體表現細胞，將各試驗化合物對前列腺素 &誘發細胞内糧上升的抑制效果依以下所示方法a 或方法B進行檢討。 方法A : 099124285 145 201107315 將各試驗化合物之10mM二甲基亞礙溶液以試驗缓衝液 (20mM HEPES/Hank’s Balanced Salt Solution (HBSS)，ρΗ7·2) 稀釋。 將小鼠EP!受體表現細胞以試驗缓衝液洗淨。將螢光鈣指 示劑（Fluo-4 NW Calcium Assay Kit(Molecular Probes):由同 製品製程所調製，Invitrogen股份有限公司，含有2.5mM丙 磺舒(probenecid))100pL添加至各孔中，以37°C於培養箱内 培養60分鐘。其後’吸引所有細胞上清液，以試驗緩衝液 洗淨。洗淨後’於各孔中添加含有2.5mM丙石黃舒之試驗緩 衝液lOOpL，並迅速地測定細胞内鈣濃度。 細胞内J弓濃度係使用FlexStation(註冊商標）(Molecular Devices公司製）以螢光信號進行測定。在開始讀到螢光信號 起20秒後’將由試驗缓衝液所稀釋之上述各試驗化合物 50μ!ν(最終濃度：1ηΜ~10μΜ)添加至各孔中，測定螢光信號 60秒。其後，於各孔中添加50pL前列腺素ε2緩衝溶液（最 終濃度1〇ηΜ)，測定螢光信號60秒。 方法B : 將各試驗化合物之10mM二甲基亞碾溶液以試驗緩衝液 (20mM HEPES/Hank5s Balanced Salt Solution (HBSS)» pH7.2) 稀釋。 將小鼠EP〗受體表現細胞以試驗緩衝液洗淨。將螢光辦指 示劑（Calcium kit II，Flou4(同仁化學研究所股份有限公 099124285 146 201107315 司）·由同製品製程所調製，;[nvitrogen股份有限公司，含有 2.5mM丙石黃舒(pr〇benecid))i〇〇yL添加至各孔中，以37°C於 培養箱内培養6〇分鐘。其後，迅速地測定細胞内鈣濃度。 細胞内鈣濃度係使用FDSS(註冊商標）7000(浜松
Ph〇t〇mcs公司製）以螢光信號進行測定。在開始讀到螢光信 號起20秒後，將各試驗化合物50/iL(最終濃度：InM〜1〇μΜ) 添加至各孔中’測定螢光信號60秒。其後，於各孔中添加 5〇/XL則列腺素Ε2緩衝溶液（最終濃度ΙΟηΜ)，測定螢光信號 60秒。 方法A或方法B中’將取代試驗化合物而添加試驗緩衝 液時之添加則列腺素E2時所得的螢光信號設為100%，將均 未添力驗化合物及前列腺素E2 B夺所得的信號設為〇%，將 二匕σ、物之濃度-反應曲線顯示50%抑制之濃度設為 so值作為ΕΡι受體拮抗作用之值，將所得各試驗化合物 50值7F於以下表49。作為比較例1，使用專利文獻丄 °己載之3_(5-甲基1苯基吲哚小基）苯甲酸(化合物27)，進行 ^樣试驗。又’作為比較例2，使料專利文獻5記載之化 合物12g，進行同樣言式驗。將比較m及比較例2之結果示 於表49。 099124285 147 201107315 [表 49]
Ex. No. IC50 (nM) Ex. No. IC50 (nM) Ex. No. IC50 (nM) Μ ^一 21 25-12 55 25-33 58 9-13 89 25-13 38 25-34 54 9—15 ^^--- 22 25-16 39 25-36 35 9-21 ------- 13 25-17 32 25-37 27 9〜25 -----. 35 25-18 17 25-38 22 9-32 '''''---- 11 25-19 36 25-39 37 9-35 23 25-23 32 25-41 25 M3 ___ 13 25-26 17 25-42 28 9-44 -----^ 19 25-28 28 25-44 51 25-9 67 25-29 26 比較例1 >10000 25-11 34 25-31 33 比較例2 476 如表49所明示，相對於比較例1未顯示EPl受體拮抗作 用’本發明之化合物顯示強力的EP〗受體拮抗作用。又，相 較於比較例2，本發明化合物亦顯示ΕΡι受體拮抗作用。 (試驗例2) 化合物對硫前列酮(sulprostone)誘發膀胱收縮的抑制效果 使用雕性SD小鼠。於胺基曱酸乙酯麻醉下（1.25g/kg，皮 :投予）插入氣管套管（size8，HIB][KI)、投藥用大腿靜脈套 吕（23〇附針PE50)。由膀胱頂部插入膀胱套管(PE50)。將膀 胱套管連接至三方活栓，—方連接至壓力轉換器，另一方連 接至裝滿生理食鹽水的注射筒。將生理食鹽水依注入速度 3.6mL/小時注入至膀胱，以記錄計（pecti_h〇ritz_8k，日 099124285 148 201107315 本％氣鼓知有限公司）記錄注入時之膀胱收縮壓。在排尿時 之膀耽收縮壓呈穩定過ίο分鐘後，皮下投予硫前列酮 (〇’3mg/kg)。其後’在膀胱收縮壓呈一定的時點將被驗藥 (l.〇mg/kg)進行靜脈内投予。將硫前列酮投予前1〇分鐘的平 均膀胱收縮壓作為基準值(G%)。又，將被驗藥投予前1〇分 知的平均膀脱收縮壓設為最高膀胱收縮壓〇〇〇%)。測定被驗 藥投予後15分鐘及6〇分鐘時之前後5分鐘的平均膀胱收縮 壓。將此測定值相對於最高膀胱收縮壓的比藉下式算出，作 為被驗藥投予後的平均膀胱收縮率：（被驗藥投予後之平均 膀胱收&率(％)-(破驗藥投予後之平均膀胱I縮賴最高膀 胱^壓）°再者’由下式算出最高膀胱收縮率（削观被 驗藥投予後之平均膀胱收縮率（％) 千I/。)的差分，作為被驗藥的膀 胱收縮抑制率：（膀胱收縮抑制率 平均膀胱收縮率（％))。將此結果示於表5〇。 [表 50] ^
利牛）〜100%·(破驗藥投予後之 由以上結果，即使在投予至生 一 , 饌内的情況，本發明化合物 亦,，，、員不強力且持續的膀胱收縮抑制。 (序列表） 099124285 149 201107315 <序列表ι> 序列編號1為用於放大序列編號5DNA的正引子(5’引子) 的序列。 <序列表2〉 序列編號2為用於放大序列編號5DNA的反引子(3’引子) 的序列。 <序列表3〉 序列編號3為用於放大序列編號5DNA的正引子(5’引子） 的序列。 <序列表4> 序列編號4為用於放大序列編號5DNA的反引子(3’引子） 的序列。 <序列表5> 序列編號5為使用序列編號1、序列編號2、序列編號3 及序列編號4之引子而放大的用於表示小鼠ΕΡ!受體之 DNA序列。 099124285 150 201107315 JP-90321-TW.app 序列表 <110> Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. <120> Indole derivatives or pharmaceutically acceptable salts <130> JP-90321-TW <160〉 5 <170> Patentln version 3.1 <210> 1 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial <220〉 <223> 5' primer 〈400〉 1 ttggccactg atatgagc 18 <210> 2 <211〉 18 <212〉 DNA <213〉 Artificial <220〉 <223> 3f primer 〈400〉 2 gctttgggca cattcaca 18 <210> 3 <211〉 20 <212〉 DNA <213> Artificial <220〉 <223> 5' primer <400> 3 caccactgat atgagcccct 20 <210〉 4 <211> 19 〈212〉 DNA <213> Artificial <220〉 <223〉 3， primer <400〉 4 gcctagcttt gggcacatt 19
<210〉 5 <211> 2414 〈212〉 DNA <213> Rattus norveg i cus <400> 5 aacgccaata gggactttcc attgacgtca atgggtggag tatttacggt aaactgccca 60 1 201107315 JP-90321-TW. app cttggcagta catcaagtgt atcatatgcc aagtacgccc cctattgacg tcaatgacgg 120 taaatggccc gcctggcatt atgcccagta catgacctta tgggactttc ctacttggca 180 gtacatctac gtattagtca tcgctattac catggtgatg cggttttggc agtacatcaa 240 tgggcgtgga tagcggtttg actcacgggg atttccaagt ctccacccca ttgacgtcaa 300 tgggagtttg ttttggcacc aaaatcaacg ggactttcca aaatgtcgta acaactccgc 360 cccattgacg caaatgggcg gtaggcgtgt acggtgggag gtctatataa gcagagctct 420 ctggctaact agagaaccca ctgcttactg gcttatcgaa attaatacga ctcactatag 480 ggagacccaa gctggctagt taagcttggt accgagctcg gatccagtac ccttcaccac 540 tgatatgagc ccctacgggc ttaacctgag cctagtggat gaggcaacaa cgtgtgtaac 600 acccagggtc cccaatacat ctgtggtgct gccaacaggc ggtaacggca catcaccagc 660 gctgcctatc ttctccatga cgctgggtgc tgtgtccaac gtgctggcgc tggcgctgct 720 ggcccaggtt gcaggcagac tgcggcgccg ccgctcgact gccaccttcc tgttgttcgt 780 cgccagcctg cttgccatcg acctagcagg ccatgtgatc ccgggcgcct tggtgcttcg 840 cctgtatact gcaggacgtg cgcccgctgg cggggcctgt catttcctgg gcggctgtat 900 ggtcttcttt ggcctgtgcc cacttttgct tggctgtggc atggccgtgg agcgctgcgt 960 gggtgtcacg cagccgctga tccacgcggc gcgcgtgtcc gtagcccgcg cacgcctggc 1020 actagccctg .ctggccgcca tggctttggc agtggcgctg ctgccactag tgcacgtggg 1080 tcactacgag ctacagtacc ctggcacttg gtgtttcatt agccttgggc ctcctggagg 1140 ttggcgccag gcgttgcttg cgggcctctt cgccggcctt ggcctggctg cgctccttgc 1200 cgcactagtg tgtaatacgc tcagcggcct ggcgctcctt cgtgcccgct ggaggcggcg 1260 tcgctctcga cgtttccgag agaacgcagg tcccgatgat cgccggcgct gggggtcccg 1320 tggactccgc ttggcctccg cctcgtctgc gtcatccatc acttcaacca cagctgccct 1380 ccgcagctct cggggaggcg gctccgcgcg cagggttcac gcacacgacg tggaaatggt 1440 gggccagctc gtgggcatca tggtggtttc gtgcatctgc tggagccccc tgctggtatt 1500 ggtggtgttg gccatcgggg gctggaactc taactccctg cagcggccgc tctttctggc 1560 tgtacgcctc gcgtcgtgga accagatcct ggacccatgg gtgtacatcc tgctgcgcca 1620 ggctatgctg cgccaacttc ttcgcctcct acccctgagg gttagtgcca agggtggtcc 1680 aacggagctg agcctaacca agagtgcctg ggaggccagt tcactgcgta gctcccggca 1740 cagtggcttc agccacttgt gaatgtgccc aaagctaggc aagggtcaag acaattctgc 1800 agatatccag cacagtggcg gccgctcgag tctagagggc ccgcggttcg aaggtaagcc 1860 tatccctaac cctctcctcg gtctcgattc tacgcgtacc ggtcatcatc accatcacca 1920 ttgagtttaa acccgctgat cagcctcgac tgtgccttct agttgccagc catctgttgt 1980 ttgcccctcc cccgtgcctt ccttgaccct ggaaggtgcc actcccactg tcctttccta 2040 ataaaatgag gaaattgcat cgcattgtct gagtaggtgt cattctattc tggggggtgg 2100 2 201107315 JP-90321-TW. app ggtggggcag gacagcaagg gggaggattg ggaagacaat agcaggcatg ctggggatgc 2160 ggtgggctct atggottctg aggcggaaag aaccagctgg ggctctaggg ggtatcccca 2220 cgcgccctgt agcggcgcat taagcgcggc gggtgtggtg gttacgcgca gcgtgaccgc 2280 tacacttgcc agcgccctag cgcccgctcc tttcgctttc ttcccttcct ttctcgccac 2340 gttcgccggc tttccccgtc aagotctaaa tcgggggctc cctttagggt tccgatttag 2400 tgctttacgg cacc 2414

Claims (1)

  1. 201107315 七、申請專利範圍： 1.一種化合物或其藥理學上容許之鹽，係以一般式⑴所 不； [化1]
    [式中，A為選自以下a)〜h)所組成群的基： I：化 2]
    W及w2之一者為氮原子，另一者為=CH_或氮原子 w為氧原子或硫原子； W為=CH-或氮原子； X為虱原子或il原子； Y1為Ck伸烧基； γ為單鍵或氧基C16伸烷基； 5為氫原子、Cw烷基或〇7_1()芳烷基； R為選自以下i)〜n)所組成群的基： i)分枝鏈之C3_6烷基； 099124285 151 201107315 j) _ Ci_6 焼*基， k) (：3_6環烷基； l) 非取代或環被從以下所組成群獨立選擇之1~5個基所取 代的苯基：鹵原子、CN6烷基、鹵Cw烷基、羥基Cy烷基、 Ci-6烧氧基及氰基； m) 非取代或環被從以下所組成群獨立選擇之1〜4個基所 取代的6員環之芳香族雜環基：鹵原子、Cw烷基、i Cw 院基、經基Ci_6院基、Ck烧氧基及氰基；及 η)非取代或環被從以下所組成群獨立選擇之1〜3個基所 取代的5員環之芳香族雜環基：鹵原子、Cw烷基、_ C,_6 烧基、經基Ci烧基、Ci_6烧氧基及氰基； R3為鹵原子、Q.6烷基、鹵Cw烷基、羥基Q_6烷基、 Ci-6烧氧基、鹵Ci_6烧氧基、Ci-6烧基威(sulfanyl)基、C3-6 環烧基、氮基、胺基或硝'基； R4為氫原子、鹵原子、Cu烷基或CN6烷氧基； R5為氫原子、鹵原子、Cm烷基或CN6烷氧基]。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理學上容許之 鹽，其中，A為選自以下a)〜d)所組成群的基： [化3] 〇 3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理學上容許之 099124285 152 201107315 鹽’其中，A為選自以下a)〜c)所組成群的基： [化4]
    4·如申請專利範圍第3項之化合物或其藥理學上容許么 鹽’其中’R2為選自以下a)〜d)所組成群的基： a) 分枝鏈之c3 6烷基； b) C3.6環烧基； c) 笨基；及 d) 5員環之芳香族雜環基或6員環之芳香族雜環基； R為氫原子或_原子； R5為氫原子。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物或其藥理學上容許之 鹽，其中，R1為氫原子。 6. 如申味專利範圍第5項之化合物或其藥理學上容許之 鹽，其中’ Α為選自以下&)〜e)所組成群的基： [化5]
    d)^!r 、及 099124285 153 201107315 Y為亞甲基，Y2為單鍵。 7·如申睛專利範圍第6項之化合物或其藥理學上容許么 鹽，其中，R3為CV6^氧基。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物或其藥理學上容許之 鹽’其中，H3為曱氧基。 9. 如申凊專利範圍第6項之化合物或其藥理學上容許之 鹽’其中’ R3為由原子。 10·如申請專利範圍第9項之化合物或其藥理 鹽，其中，R3為氣原子。 β 11. 如申請專利範圍第6項之化合物或其藥理學上容許之 鹽，其中，R、Cl-6烧基。 β 12. 如申請專利範圍第u項之化合物或其藥理學上容許之 鹽，其中，R3為甲基。 13. 如申請專利範圍第6項之化合物或其藥理學上容許之 鹽，其中，H2為異丙基、異丁基、第二丁基或^乙基丙基。 14. 如申請專·圍第6項之化合物或其藥理學上容許之 ^其中，尺為苯基或5員環之芳香族雜環基。 15. 如申請專利範圍第14項之化合物或其藥理學上容許之 其中，R為笨基' 3_噻吩基或3_呋喃基。 16. 如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理學上容 鹽，其中，A為以下式所示之基： ° 099124285 154 201107315 [化6]
    17·如申請專利範圍第16項之化合物或其藥理學上六飞 鹽’其中，R1為氫原子。 18.如申請專利範圍第3項之化合物或其藥理學上六’ 鹽’其中’R2為選自以下a)〜c)所組成群的基： [化7] a)
    W5為氮原子或-CR8e=; R6a、R6b、r6c、R6d及R6e分別獨立為選自氣原子、函原子、 Cw烷基、鹵Cw烷基、羥基烷基、Ci 6烷氧基或氰基的 基(其中，R6a、R6b、R6C、f及炉不全部同時為氣原子)土； R7a、R7b及R7e分別獨立為氫原子、_原子、Cm烷基、 鹵Cw烷基、羥基Cw烷基、Cw烷氧基或氰基(其中，R7a、 R7b、117。及n7d不全部同時為氫原子）； 及W分別獨立為氫原子、齒原子、^院基、 鹵Cm烷基、羥基Cm烷基、Ci·6烷氧基或氰基(其中，RSa、 1181)及R8e不全部同時為氫原子）。 19.如申請專利範圍第18項之化合物或其藥理學上容許之 099124285 155 201107315 鹽，其中，R1為氫原子。 20. —種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1至19項中 任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽，作為有效成分。 21. —種EPi受體拮抗藥，其含有申請專利範圍第1至19 項中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽，作為有效成 分。 22. —種下部尿路症狀之治療或預防藥，其含有申請專利 範圍第1至19項中任一項之化合物或其藥理學上容許之 鹽，作為有效成分。 099124285 156 201107315 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： [化1]
    099124285 3
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