CN105153109A - 拆分制备s-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的方法 - Google Patents

拆分制备s-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种拆分制备S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的方法。本发明通过外消旋3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸与拆分剂S-1-苯乙胺反应得S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐；盐经酸化、有机溶剂萃取、浓缩得S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸。将所有含S-1-苯乙胺成分的溶液混合后脱除醇，处理后的溶液经碱化、有机溶剂萃取、浓缩可回收S-1-苯乙胺。本发明具备条件温和，操作简单，所得产品收率好、光学纯度高，拆分剂可以回收循环利用等特点，本发明极适合用于制备、生产S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸。

Description

拆分制备S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的方法
技术领域
本发明涉及一种手性ɑ羟基羧酸的拆分制备方法，尤其涉及一种S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸拆分制备方法。
背景技术
3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸作为一种手性ɑ羟基羧酸，具有R型和S型两种对映体构型，在医药生产、不对称合成、光学拆分等多个领域具有重要的应用。但是目前研究中，关于3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的拆分报道则较为少见，所以如何制备S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸成为本发明所要解决的问题。
发明内容
本发明采用S-1-苯乙胺为拆分剂，可以成功实现拆分制备S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸。发明操作如下：（1）在甲醇或乙醇的溶剂中，按摩尔比1:1.0~2.0的比例加入原料3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸及拆分剂S-1-苯乙胺，回流条件下反应一定时间后，降温、结晶、分离得S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐，盐再在甲醇或乙醇的溶剂中重结晶一次得S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐纯品；（2）步骤1中所得盐，溶解于一定量的水中，加入盐酸或硫酸进行酸化，调节PH值到1~5，酸化后的溶液用二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，再经干燥、浓缩后即可得S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸；（3）将3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸拆分母液及盐重结晶母液加热蒸除醇后，与酸化后残余水层合并，用NaOH溶液或氨水调节PH值至11~13，碱化后溶液用二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，再进行干燥、浓缩可回收S-1-苯乙胺。根据所述，本发明所用的原料为消旋3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸，拆分剂为S-1-苯乙胺，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0。拆分过程中所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30。根据所述步骤2与步骤3中萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。根据所述S-1-苯乙胺可按步骤3操作进行回收，回收过程用，碱化所用的碱为NaOH溶液或氨水溶液。
本发明成功的实现了拆分3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸制备S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸，而且具备条件温和，操作简单，所得产品收率好、光学纯度高，拆分剂可以回收循环利用等特点，本发明极适合用于制备、生产S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸。
具体实施方法：
实施例1
（1）3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的拆分
50L反应釜内，加入40L甲醇作为溶剂，1.96KG消旋3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸，1.50KGS-1-苯乙胺，开启搅拌、升温、回流条件反应1.5小时后，降至0℃，将析出白色固体过滤，得粗品S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐1.09KG。将所得1.09KGS-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐加入到以10L的甲醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至0℃后，将结晶固体进行过滤，得精制后的S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐0.98KG。
（2）酸解盐获得S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸
将上步所得S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐0.98KG溶解于4KG水中，滴加盐酸调解PH值至4，往体系中加入1.5L乙酸乙酯，进行萃取，分液以后，下层水层再用0.5L乙酸乙酯洗涤两次，将几次萃取得到的乙酸乙酯用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸0.65KG，相对于体系中所加S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸收率为66.3%，且检测所得S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的ee值为99.2%。
（3）回收S-1-苯乙胺
将拆分3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的母液进行浓缩，蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与酸解获得S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的水层集中在一起，使用40%NaOH溶液调节PH值至12。调节PH值后，往体系中加入3.0L乙酸乙酯，进行萃取，分液以后，下层水层再用1.0L乙酸乙酯洗涤两次，将几次萃取得到的乙酸乙酯用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-1-苯乙胺1.38KG，回收率为92.0%。
实施例2
（1）3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的拆分
50L反应釜内，加入30L乙醇作为溶剂，1.96KG消旋3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸，2.00KGS-1-苯乙胺，开启搅拌、升温、回流条件反应2.0小时后，降至0℃，将析出白色固体过滤，得粗品S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐1.14KG。将所得1.14KGS-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐加入到以10L的乙醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至0℃后，将结晶固体进行过滤，得精制后的S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐1.04KG。
（2）酸解盐获得S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸
将上步所得S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐1.04KG溶解于5KG水中，滴加盐酸调解PH值至4，往体系中加入1.5L二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用0.5L二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸0.70KG，相对于体系中所加S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸收率为71.4%，且检测所得S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的ee值为99.5%。
（3）回收S-1-苯乙胺
将拆分3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的母液进行浓缩，蒸除乙醇。冷却后，将浓缩后的母液与酸解获得S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的水层集中在一起，使用氨水调节PH值至13。调节PH值后，往体系中加入3.0L二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用1.0L二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-1-苯乙胺1.84KG，回收率为92.0%。

Claims (5)

1.拆分制备S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的方法其特征在于其经以下步骤实现：（1）在合适的醇溶剂中，按一定的摩尔比加入原料3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸及拆分剂S-1-苯乙胺，回流条件下反应一定时间后，降温、结晶、分离得S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐，盐再在醇溶剂中重结晶一次得S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-苯乙胺盐纯品；（2）步骤1中所得盐，溶解于一定量的水中，加入酸液进行酸化，调节PH值到1~5，酸化后的溶液用有机溶剂进行萃取，再经干燥、浓缩后即可得S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸；（3）将3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸拆分母液及盐重结晶母液加热蒸除醇后，与酸化后残余水层合并，用碱调节PH值至11~13，碱化后溶液用有机溶剂萃取，再进行干燥、浓缩可回收S-1-苯乙胺。
2.根据权利要求1所述拆分制备S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的方法，其特征在于：拆分所用的原料为消旋3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸，拆分剂为S-1-苯乙胺，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0。
3.根据权利要求1所述拆分制备S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的方法，其特征在于：拆分及重结晶所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30。
4.根据权利要求1所述拆分制备S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的方法，其特征在于：步骤2与步骤3中萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述拆分制备S-3,4-(亚甲二氧基)苦杏仁酸的方法，其特征在于：S-1-苯乙胺可按步骤3操作进行回收，回收过程用，碱化所用的碱为NaOH溶液或氨水溶液。
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