DE2910417A1 - Verfahren zur herstellung eines optisch aktiven alpha -cyanoalkoholaethers - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines optisch aktiven alpha -cyanoalkoholaethersInfo
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Description
ROUSSEL-UCLAF, Paris/prankreich
Verfahren zur Herstellung eines
optisch aktiven a-Cyanoalkoholäthers
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven a-Cyanoalkoholäthers.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von (lR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)-[(S)-cyano-(3l-phenoxyphenyl)-methoxy]-3-oxabicyclo[3.1.o]hexan-2-on,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Mischung von (IR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)-[(S)-cyano-(3'-phenoxyphenyl)-methoxy]-3-oxabicyclo[3.1.o]hexan-2-on
und von (lR,-5S)-6,6-Dimethyl-4(R)-[(R)-cyano-(3'-phenoxyphenyl)-methoxy]-3-oxabicyclo[3.l.o]he-
xan-2-on der Einwirkung eines basischen Mittels in einem Lösungsmittelmedium unterzieht, in dem das (lR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)-[(S)-cyano-(3'-phenoxyphenyl)-methoxy]-3-oxabicyclo-[3.1.0]hexan-2-on
unlöslich ist, und diese letztere Verbindung durch Unlöslichmachen abtrennt.
Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete basische
Mittel, wird insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ammoniak, Triäthylamin, Diäthylamin, Mörpholin, Pyrrolidin,
Piperidin und, in katalytischer Menge verwendet, Natronlauge, Kalilauge, den Alkalialkoholaten, den Alkaliamiden und den
Alkalihydriden. Bei diesem Verfahren ist die Verwendung von Triäthylamin besonders vorteilhaft.
Das bei dem Verfahren verwendete Lösungsmittel ist insbesondere ein Alkanol, wie Isopropanol.
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Die Erzielung einer Mischung von (lR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)-[
{ S )-cyano- (3 · -phenoxyphenyl )-methoxy ]-3-oxabicyclo[ 3 .1. o]hexan-2-on
und von (lR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)-[(R)-cyano-(3 '— phenoxyphenyl)-methoxy]-3-oxabicyclo[3.l.OJhexan-2-on wird
in der deutschen Patentanmeldung P 29 02 466.6 vom 23. Januar 1979 (Cas 1833 D) der gleichen Anmelderin mit dem Titel
"Optisch aktiver substituierter Benzylalkohol und dessen Herstellungsverfahren" beschrieben.
In dieser Patentanmeldung wird die Mischung der beiden diastereomeren
Äther durch Einwirken von (RS)-a-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol
auf das Lacton der cis-2,2-Dimethyl-3S-(hydroxymethyl)-cyclopropan-lR-carbonsäure
in saurem Milieu erhalten.
Ein Beispiel für eine derartige Herstellung wird nachstehend zur Erläuterung in dem experimentellen Teil gegeben.
In dieser Patentanmeldung wird auch die Trennung -der beiden
diastereomeren Äther durch ein physikalisches Verfahren, wie die Kristallisation oder Chromatographie, und danach ihre individuelle
Hydrolyse zum (S)- oder {R)-a-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol beschrieben.
Ein Beispiel für eine Hydrolyse des Äthers des (S)-Alkohols
zum (S)-a-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol wird nachstehend im experimentellen Teil gegeben.
In der vorstehend genannten Patentanmeldung wird die Trennung der beiden diastereomeren Äther durch ein physikalisches Verfahren
bewirkt, das bei einer Mischung mit einer gut definierten Zusammensetzung, die von der Verätherungsreaktion herrührt,
angewendet wird. Unter diesen Bedingungen ist das Gewicht eines jeden Diastereomeren, das man erhalten kann, maximal
dasjenige, das anfänglich in der Mischung vorlag. Sobald sie vollständig abgelaufen ist, führt die Verätherungsreaktion
zwischen dem Lacton der cis-2,2-Dimethyl-3S-(dihydroxymethyl)-
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cyclopropan-lR-carbonsäure und dem racemischen a-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol
zu einer äquimolaren Mischung der beiden vorhersehbaren
Diastereomeren,und das Gewicht eines jeden derselben,
das man mit einem physikalischen Verfahren abtrennen kann, kann niemals die Hälfte des Gewichts der anfänglich der Isolierung
sbehandlung unterzogenen Mischung übersteigen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Erzielung von (IR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)-[(S)-cyano-(3'-phenoxyphenyl)-methoxy]-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-on
(Verbindung A), ausgehend entweder von einer Mischung dieser Verbindung A und ihrem Diastereomeren,
dem (lR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)-[(R)-cyano-(3'-phenoxyphenyl)-methoxy]-3-oxabicyclo[3.1.o]hexan-2-on
(Verbindung B), oder ausgehend von der Verbindung (B) allein, gemäß dem vorstehend
beschriebenen Verfahren, wobei man von der Einwirkung eines basischen Mittels in dem Medium eines geeigneten Lösungsmittels
Gebrauch macht.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt wie das vorstehend angegebene
eine physikalische Abtrennung des gewünschten diastereomeren Äthers, jedoch erstreckt sich bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren diese physikalische Abtrennung auf eine Mischung von diastereomeren Äthern,die bewußt in ein chemisches
Milieu eingebracht wird, das derart ausgewählt wird, daß eine kontinuierliche und geeignete Entwicklung der Zusammensetzung
des aus der Verätherungsreaktion hervorgegangenen Gemisches ermöglicht wird.
Das chemische Milieu wird einesteils derart gewählt, daß man in der löslichen Phase die wechselseitige sterische Umwandlung
eines Diastereomeren in das andere (Verbindung A ^
Verbindung B) erhalten kann, wobei die Epimerisation des chiralen
benzylischen Zentrums durch Einwirkung eines basischen Mi t«-
tels bewirkt wird, wobei die Verhältnisse bzw. Anteile der Verbindungen A und B, nachdem einmal das Gleichgewicht erreicht
ist, bezeichnend sind für die Gleichgewichtsbedingungen (insbesondere des Lösungsmittels, der Base und der Temperatur)
und im allgemeinen verschieden sind von dejenigen zu Beginn.
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Das chemische Milieu wird anderenteils derart gewählt, daß man überdies eine Unlöslichkeit allein der gewünschten Verbindung
A erhält. Auf diese Weise läuft nach Maßgabe der Entfernung der Verbindung A aus dem Reaktionsmilieu durch Unlöslichmachen
die sterische Umwandlung der Verbindung B in die Verbindung A in der löslichen Phase in basischem Milieu ab.
Die so (ausgehend von der Verbindung B) gebildete Verbindung A wird erneut unlöslich. Hieraus ergibt sich eine kontinuierliche
Verschiebung des Gleichgewichts, die zur fortschreitenden Umwandlung der Verbindung B in die gewünschte
Verbindung A führt. Offensichtlich ist, je unlöslicher die Verbindung A in dem Reaktionsntilieu ist, umso höher der Umwandlungsgrad
der Verbindung B in die Verbindung A.
Verwendet man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zu Beginn
allein das Diastereomere B, so initiiert in Ermangelung einer
spontanen Kristallisation der Verbindung A,die für das Auslösen
und die Erzielung der steri sehen Umwandlung erforderlich ist, das Einbringen einiger Kristallkeime des Diastereomeren
A den Epimerisationsvorgang.
Das erfindungsgemäße Verfahren sowie dasjenige der deutschen Patentanmeldung P 27 18 039.8 der gleichen Anmelderin vom
22. April 1977 (Cas 1737 D) mit dem Titel "Verfahren zur Umwandlung
eines Esters einer chiralen Säure mit einem optisch aktiven sekundären a-Cyanoalkohol der Struktur (R) in einen
Ester einer chiralen Säure mit einem sekundären a-Cyanoalkohol
der Struktur (S), Produkte und insektizide Mittel" gestatten es, (S)-a-Cyano-3-phenoxybenzylalköholäther [oder
Ester des (S)-oc-Cyano—3-phenoxybenzylalkohols im Fall der
Anmeldung P 27 18 039.8] zu erhalten, die den gespaltenen Alkoholrest in einer Gewichtsmenge enthalten, die derjenigen
überlegen ist, die in dem eingesetzten Ausgangsgemisch der (S)-Alkoholäther und (R)-Alkoholäther [oder in dem Gemisch
der (S)-Alkoholester und (R)-Alkoholester] enthalten war.
Es versteht sich, daß unter identischen Verfahrensbedingungen
die Verwendung des Lactons der cis-2,2-Dimethyl-3(R)-hydroxy-
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methyl-cyclopropan-l(S)-carbonsäure, das antipodal gegenüber demjenigen ist, das die Erzielung des den Alkohol mit (S^Konfiguration
enthaltenden Diastereomeren gestattet, es gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren gestattet, das antipodale
kristallisierte Diastereomere der Verbindung A, das den Alkohol mit (R)-Konfiguration enthält (Verbindung B), zu erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist somit insbesondere auf
Grund seiner Einfachheit und seiner unerwarteten Ausbeute, die der Erzielung eines diastereomeren Äthers in einer Menge
entspricht, die der in dem Ausgangsgemisch der diastereomeren Äther enthaltenen überlegen ist, vorteilhaft.
In Bezug auf die in der Patentanmeldung P 27 18 O39.8 beschriebenen
diastereomeren Ester besitzen die erfindungsgemäß erhaltenen diastereomeren Äther einen sehr wesentlichen
Vorteil. Im Gegensatz zu den Estern sind sie in saurem Milieu einer Solvolyse leicht zugänglich und ermöglichen es, zu dem
Ausgang der Verbindung A1 dem (S)-a-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol,
und dem Ausgang der Verbindung B, dem (R)-a-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol,
zu gelangen, wobei diese beiden Verbindungen unter Beibehaltung der Konfiguration und ohne chemische
Veränderung erhalten werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren, an das sich eine saure Solvolyse anschließt, gestattet es somit, eine Spaltung von chiralen
Cyanhydrinen zu bewirken. Angewendet auf den Fall des (RS)-a-Cyano-3-phenoxybenzylalkohols, gestattet dieses Verfahren
die Erzielung der optischen Antipoden dieses Cyanhydrins und insbesondere der (S)-Form, die von speziellem Interesse
ist. In der Tat führen die Ester dieses (S)-Alkohols und der verschiedenen Cyclopropancarbonsäuren und α-substituierten
Arylessigsäuren zu Estern mit einer außerordentlichen insektiziden Wirkung.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
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(IR,5 S)-6,6-Dimethy1-4(R)-f(S)-cyano-(3'-phenoxyphenyl)-methoxyi—3—oxabicyclof3.1»olhexan-2-on (Verbindung AK ausgehend
von einer Mischung von (lR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)-r(S)-cyano-(3 '-phenoxyphenyD-methoxyl—3-oxabicyclor 3. l.oihexan-2-on
(Verbindung A) und (lR,5S)-6,6-Dimethy1-4(R)-I (R)-cyano-(3'-phenoxyphenyl )-taethoxy1-3-oxabicyclor 3.1.o}hexan-2-on (Verbindung B)
Man löst bei 45°C 18,4 g einer rohen Mischung von (lR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)-[
(S)-cyano- ( 3 ·-phenoxyphenyl )-methoxy]-3-oxabicyclo[3.l.0]hexan-2-on
und (lR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)-[(R)-cyano-(3 ·-phenoxyphenyl )-methoxy]~3-oxabicyclo[ 3 . l.o]hexan-2-on
in 75 cm Isopropanol, läßt auf 3O0C zurückkehren, fügt
3
unter Rühren 7,5 cm Triethylamin zu, rührt 17 Stunden bei 22°C, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Isopropanol, trocknet ihn, kristallisiert ihn aus 35 cm Isopropanol und erhält 10,66 g (lR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)-[ (S)-cyano-(3 ·-phenoxyphenyl)-tnethoxy]-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-on.
unter Rühren 7,5 cm Triethylamin zu, rührt 17 Stunden bei 22°C, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Isopropanol, trocknet ihn, kristallisiert ihn aus 35 cm Isopropanol und erhält 10,66 g (lR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)-[ (S)-cyano-(3 ·-phenoxyphenyl)-tnethoxy]-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-on.
F = 126°C, [a]D =-71° (c =1 %, Benzol)
UV-Spektrum (Äthanol)
Inflexion bei 226 nm (E^ = 319)
Inflexion bei 267 nm (E^ = 52)
Inflexion bei 271 nm (E^ =56)
Inflexion bei 267 nm (E^ = 52)
Inflexion bei 271 nm (E^ =56)
•1
Maximum bei 270 nra (Ej" = 60)
Inflexion bei 280 nm (E^ = 48)
Inflexion bei 280 nm (E^ = 48)
NMR-Spektrum (Deuterochloroform)
Peaks bei 1,18 - 1,23 ppm, die charakteristisch sind für Wasserstoff
atome geminaler Methylgruppen; Peaks bei 1,98 - 2,08
und 2,15 - 2,25 ppm, die charakteristisch sind für Wasserstoff
atome des Cyclopropylrestes; Peaks bei 5,53 - 5,56 ppm,
909838/0902
die charakteristisch sind für ein durch das gleiche Kohlenstoffatom
wie die Nitrilgruppe eingebrachtes Wasserstoffatom und für ein Wasserstoffatotn in 4-Stellung.
Herstellung einer Mischung der Verbindung (A) und der Verbindung (B)
Die Mischung von (lR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)-[(S)-cyano-(3•-phenoxyphenyl
)-methoxy]-3-oxabicyclo[3.1.o]hexan-2-on und (IR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)-[
(R)-cyano-(3'-phenoxyphenyl)-methoxy]-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-on,
die zu Beginn des Beispiels verwendet wurde, kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Man mischt 22,53 g (R,S)-a-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol, 9,46 g
Lacton der cis-2,2-Dimethyl-3S-(dihydroxymethyl)—cyclopropan-lR-carbonsäure,
0,15 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat, bringt die
Reaktionsmischung unter einem Vakuum von 10 nun Hg während
2 Stunden unter Entfernung von Wasser auf 80 C, erhält 30,7 g
3 Rückstand, löst ihn in einer Mischung von 100 cm Methylen-
Chlorid und 400 cm Isopropyläther, wäscht die organische Lösung
mit einer 2n-wäßrigen Natronlaugelösung, anschließend mit Wasser, mit einer Ο,ΐη-wäßrigen Salzsäurelösung und
schließlich mit Wasser, extrahiert die Waschwässer mit einer Mischung von MethylenChlorid und Isppropylather, vereinigt
die organischen Phasen, trocknet sie, filtriert, engt durch
Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, löst ■
den Rückstand (27,8 g) in 56 cm Äthanol, fügt 150 cm gesättigte
wäßrige Natriumbisulfitlösung zu, bemerkt das Auftreten eines Niederschlags, rührt 1 Stunde und 30 Minuten,'
fügt 50 cm Äthylacetat zu, filtriert, wäscht Unlöslichkeiten mit Äthylacetat und mit Wasser, füllt das Filtrat in
einen Scheidetrichter um, rührt, läßt stehen, trennt die wäßrige Phase durch Dekantation ab, wäscht die organische
Phase mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet, filtriert,
engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 18,4 g einer rohen Mischung von ClR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)-[(S)-cyano-(3'-phenoxyphenyl)-methoxy]-3-oxabicy.clo[3.1.0]hexan-2-on
und (lR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)-[ (R)-
909838/0902
cyano-(3·-phenoxyphenyl)-methoxy]-3-oxabicycIo[3. 1.ojhexan-2-on,
die als solche für das vorstehende Beispiel verwendet wird.
Weiterhin kann das (lR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)-[(S)-cyano-(3'-phenoxyphenyl)-methoxy]-3-oxabicyclo[3.l.o]hexan-2-on
unter Bildung des (S)-a—Cyano-3-phenoxybenzylalkohols auf folgende
Weise hydrolysiert werden:
3 3
Man bringt in eine Mischung von 100 cm Dioxan und 50 cm Wasser 1 g p—Toluolsulfonsäure-monohydrat und 10 g (1R,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)-[{S)-cyano-(3·-phenoxyphenyl)-methoxy]-3-oxabicyclo[3.1.o]hexan-2-on,
erhalten in dem vorstehenden Beispiel, ein, bringt das Reaktionsgemisch zum Rückfluß, beläßt
es hierbei 23 Stunden, engt unter vermindertem Druck auf die Hälfte des Anfangsvolumens ein, fügt zu dem Rückstand
Äther zu, rührt, dekantiert anschließend, wäscht die ätherische lösung mit Wasser, trocknet, filtriert, engt durch Destillation
unter vermindertem Druck zur Trockne ein, Chromatograph! ert den Rückstand {9,5 g) an Siliciumdioxydgel unter
Eluierung mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (9/l) und erhält 6,1 g (S)-a-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol.
[a]p° = -16,5° (c = 0,8 %, Benzol).
NMR—Spektrum (Deuterochloroform)
Peak bei 3,25 ppm, der charakteristisch ist für das Wasserstoff atom der Alkoholfunktion; Peak bei 5,42 ppm, der charakteristisch
ist für das durch das gleiche Kohlenstoffatom wie die Nitrilgruppe eingebrachte Wasserstoffatom.
909838/0902
Claims (5)
- Dr. F. Zumstein sen. - f>r. H. Assmanr^ - Dr. B. Koenigsberger Dipk-Phys. R- Holzhauer - Dipi.-lng. F- Klingselsen - Dr. F. Zumstein jun.PATEfslTANWÄLTC80OO München 2 · Brauhausstraße 4 ■ Telefon Sammel-Nr. 225341 · Telegramme Zumpat - Telex 52997914/90/NGas 1840 D 2910417Patentans p. r ü c heΘ-erfahren zur Herstellung von (lR,5S)-6,6— Dimethyl-4(R)- _(S)-cyano-(3'-phenoxyphenyl)-methoxy]—3-oxabicyclo[3.1.o3-hexan-2-on, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung von (lR,5S)-6,6-Dimethyl-4(K)-[(S)-cyano-(3·-phenoxyphenyl)-methoxy]-3-oxabicyclo[3.1.o]hexan-2-on und von (lR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)-[(R)-cyano-(3f-phenoxyphenyl)-methoxyJ-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-on der Einwirkung eines basischen Mittels in einem Lösungsmitte!medium unterzieht, in dem das (lR,5S)-6,6-Dimethyl-4(R)— [(S)-cyano-(3·-phenoxyphenyl)-methoxy]-3-oxabicyclo[3.1.o]-hexan-2-on unlöslich ist, und diese letztere Verbindung durch Unlöslichmachen abtrennt.
- 2. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das basische Mittel ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ammoniak, Triäthylamin, Diäthylamin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin und, in katalytischer Men-Λ ge verwendet, Natronlauge, Kalilauge, den Alkalialkoholaten, den Alkaliamiden und den Alkalihydriden«
- 3. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das basische Mittel Triäthylamin ist.
- 4. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein Alkanol ist.
- 5. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Isopropanol ist.909838/0902
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| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: ZUMSTEIN SEN., F., DR. ASSMANN, E., DIPL.-CHEM. DR |
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