FI83073B - Nytt foerfarande foer foerverkligande av optisk resolution av racemiska blandningar av -naftylpropionsyror. - Google Patents
Nytt foerfarande foer foerverkligande av optisk resolution av racemiska blandningar av -naftylpropionsyror. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83073B FI83073B FI844592A FI844592A FI83073B FI 83073 B FI83073 B FI 83073B FI 844592 A FI844592 A FI 844592A FI 844592 A FI844592 A FI 844592A FI 83073 B FI83073 B FI 83073B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- diastereoisomeric
- amide
- methoxy
- naphthyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/20—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/06—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid amides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 83073
Uusi menetelmä α-naftyylipropionihappojen raseemisten seosten optisen resoluution toteuttamiseksi α-naftyylipropionihapot ovat kirjallisuuden perus-5 teella tunnettuja biologisista ominaisuuksistaan. Sisältämänsä asymmetrisen hiiliatomin, johon naftyyliryhmä on liittynyt, vuoksi ne voivat esiintyä sekä raseemisina seoksina että vastaavina, optisesti aktiivisina d- ja 1-isomeereina.
10 Erityisen kiinnostava erinomaisen tulehdustenvas- taisen vaikutuksensa vuoksi on kaavaa I vastaavan yhdisteen, jossa Rx on metyyliryhmä ja R2 on vety, d-isomeeri, nimittäin d-2(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo.
Se esitettiin ensimmäisen kerran US-patenttijulkai-15 sussa 3 904 682 ja tunnetaan kansainvälisesti naprokseeni-na.
Alan kirjallisuudessa, mm. patenttikirjallisuudes-sa, selostetaan useita menetelmiä sen valmistamiseksi. Tyypillistä näille menetelmille on se, että ne sisältävät 20 dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon tai jonkin sen esiasteen valmistuksen ja siitä seuraavan resoluution optisiksi antibodeiksi (enantiomeereiksi) muodostamalla yhdisteestä suola optisesti aktiivisella orgaanisella emäksellä, kuten kinkonidiinilla, dehydroabietyyliamiinilla, 25 N-metyyli-d-glukamiinilla tai, yleisesti, N-alkyyli-d-glu-kamiinilla (ks. esimerkiksi FR-patenttijulkaisu 2 035 846 ja US-patenttijulkaisut 3 683 015, 4 246 164, 4 246 193 ja 4 423 244). Näillä kaikilla resoluutiomenetelmillä on suurempia tai pienempiä haittapuolia. On esimerkiksi usein 30 välttämätöntä suorittaa monta uudelleenkiteytystä, jotta saadaan puhdasta halutun isomeerin suolaa. Lisäksi optisesti aktiivisiin komponentteihin jaettavan materiaalin puhtausaste vaikuttaa huomattavasti resoluution toteutus-kelpoisuuteen.
35 Yritykset välttää näitä haittapuolia ovat johtaneet 2 83073 naprokseenin ja yleensä optisesti aktiivisten a-naftyyli-propionihappojen stereospesifiseen synteesiin (ks. EP-ha-kemusjulkaisut 81 993 ja 110 671). Kokemuksemme mukaan näihin menetelmiin tuntuu kuitenkin liittyvän paljon on-5 gelmia, kuten Grignard-reagenssien käyttö ja konfiguraation inversiomahdollisuus.
Siksi optisesti aktiivisten a-naftyylipropionihap-pojen valmistuksessa on yhä olemassa hyvien ja taloudellisten resoluutiomenetelmien tarve.
10 Tämä keksintö koskee uutta menetelmää kaavaa Vl CH, _ I 3
-CH-COOH
VI
15 R.O I
^2 — ta;'· i vastaavien α-naftyylipropionihappojen suurin piirtein ra-seemisten seosten jakamiseksi optisesti aktiivisiin kompo-20 nentteihinsa.
Lyhyesti esitettynä menetelmässä a-naftyylipropio-nihappojohdannainen, jonka kaava on II, • CH, * 3
25 I II Ί-CH_C0R3 II
Rl° R2 a, i 30 oleellisesti raseeminen seos saatetaan reagoimaan optisesti aktiivisen β-aminoalkoholin kanssa, jonka kaava on m,
C2H5-CH-CH2OH III
35 | NH2 d tai 1 3 83073
jolloin muodostuu pari diastereoisomeerisia amideja, joiden kaava on IV
CH3 C H
λ ^ l 3 i2 5
5 -CH-CO-NH-CH-CH2OH
IV
Rl° I
*2 Γω.ΐχΙ
L tai J
10 jjLI + IlIJ
Tämä diastereoisomeeristen amidien muodostama pari erotetaan sitten vastaaviksi erillisiksi diastereoisomeerisiksi amideiksi jakokiteyttämällä se sopivasta liuottimesta, 15 mahdollisesti emäksisen katalyytin läsnäollessa, ja eristetty, halutun optisesti aktiivisen a-naftyylipropioniha-pon diastereoisomeerinen amidi hydrolysoidaan lopuksi hapolla.
Tämän keksinnön mukaista menetelmää voidaan kuvata 20 seuraavan kaavion avulla: « 83073
Kaavio 1 ch-j amidin A) 1 muodostus - 3 ^2^5 ^sN— CH~C0R„ + C„H_-CH-CH.OH . 3
I 4 1 3 2 5 NH 2 -y\ Il ^ CH-C0NH-CH-CH20H
ii m
i d tai 1 I
2 R, — Γ Ί
d,d + M
tai [d,l + ij] CH„ C_H.
B) * 3 .2 5 CH C H
—CH-CONH-CH-CH0OH . ^ rnMH 't ru nu
^ j 2 resoluutio Γ^ jy ^vs—CH-CONH-CH-CH^OH
R(J IV RO^X/\^ V
R2 R2 [d,d + l,dl d,d tai 1, d tai d, 1 tai 1,1 :> [AI ^
: : CH C H
• C> , 3 ,2 5 CH
—CH-CONH-CH-CH OH ' 3
I 2 hydrolyysl lO Vr- CH-COOH + C„H -CH-CH„OH
-: » v J I 2 5,2
S0AJAA
I R1° vi m r, 1 R2 d,d tai Ud tai dUl tai Wl ^ tai i ^ tai 1 c * 5 83073
Edellä esitetyissä kaavoissa II-VI Rx on Cj.j-alkyyliryhmä; R2 on vety tai halogeeni; R3 on hydroksi, halogeeni tai alkoksi, joka voi olla 5 substituoitu halogeenilla.
Cj.e-alkyyli tarkoittaa tässä patenttihakemuksessa lineaarista tai haarautunutta alkyyliryhmää, kuten esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, t-butyyli-, s-butyyli-, n-pentyyli-10 ja n-heksyyliryhmää sekä kaikkia niiden rakenneisomeere- ja·
Edellä esitetyn kaavion mukaisesti keksinnön mukaisen resoluutiomenetelmän ensimmäinen vaihe on diastereo-isomeerisen amidiparin muodostus saattamalla a-naftyyli-15 propionihappojohdannaisen, jonka kaava on II, CH, .. I 3 || — ch-cor3 il
R,0 T
20 1 1 R2 d,l jossa Rw R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä ryhmiä, oleellisesti raseeminen seos reagoimaan optisesti aktiivisen fi-25 aminoalkoholin kanssa, jonka kaava on
C2H5-CH-CH.OH
NH2 d tai 1 30 Käytännössä saatetaan yksi mooliosuus edellä esitetyn kaavan II mukaisen yhdisteen oleellisesti raseemista seosta reagoimaan noin 1-10 mooliosuuden kanssa optisesti 35 aktiivista d- tai 1-6-aminohappoa, jonka kaava on III, mahdollisesti orgaanisessa liuottimessa, lämpötilan olles- 6 83073 sa noin huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä.
Reaktioon soveltuvia liuottimia ovat lineaariset ja sykliset C6_9-hiilivedyt, aromaattiset hiilivedyt, kuten 5 bentseeni, tolueeni, ksyleenit, nitrobentseeni ja vastaavat halogenoidut (^.«-hiilivedyt, esimerkiksi metyyliklo-ridi, metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, bromoformi, metyleenibromidi, 1,1,2,2-tetrakloorietaani ja vastaavat, tetrahydrofuraani, dihydropyraani, tetrahyd-10 ropyraani, etyleeni- ja propyleeniglykoli sekä vastaavat mono- ja di-C^-alkyylieetterit, alemmat alifaattiset keto-nit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyy-liketoni ja vastaavat, etyyliasetaatti, butyyliasetaatti ja vastaavat, sekä niiden seokset.
15 Edullisia liuottimia ovat halogenoidut C1.4-hiilive- dyt sekä aromaattiset hiilivedyt.
Lämpötila, jossa edellä esitetyn kaavion A-vaiheen mukainen amidinmuodostusreaktio toteutetaan, ei ole ratkaiseva. Kuten edellä on mainittu, se voi vaihdella suun-20 nilleen huoneen lämpötilasta reaktioseoksen kiehumispisteeseen. Amidinmuodostusreaktion havaittiin etenevän tyydyttävästi suunnilleen huoneen lämpötilassa käytettäessä lähtöaineena α-naftyylipropionihappohalogenidia, kun taas sellaista kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R3 on C^g-25 alkoksyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, lähtöaineena käytettäessä vaaditaan korkeampi lämpötila. Mainittu korkeampi lämpötila voidaan kuitenkin välttää, mikäli reaktioseoksessa on mukana voimakasta emästä, esimerkiksi ammoniumhydroksidia, alkali- tai maa-30 alkalimetallihydridiä tai -amidia tai alkalimetalli-C1.4-alkoksidia. Lisättävä emäsmäärä voi vaihdella hyvin laajoissa rajoissa. Edullisesti sitä lisätään määrä, joka on noin 3-15 mol-% kaavaa II vastaavan lähtöaineen määrästä. Tässä tapauksessa amidinmuodostusreaktio voidaan toteuttaa 35 edullisesti lämpötilassa, joka on noin huoneen lämpötilan 7 83073 ja noin 50 eC:n välillä.
Jos lähtöaineeksi valitaan kaavan II mukainen a-naftyylipropionihappohalogenidi (R3 = halogeeni), orgaanisen emäksen mukanaolo saattaa olla välttämätöntä reaktion 5 kuluessa muodostuvan hapon sitomiseksi. Mainittu orgaaninen emäs voi olla käytettävä optisesti aktiivinen d- tai Ι-β-aminoalkoholi itse tai tertiaarinen orgaaninen emäs, kuten tri-C1.4-alkyyliamiini, pyridiini, pikoliini tai vastaava .
10 Tämän vaiheen saannot ovat käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisia, joka tapauksessa aina vähintään 90 %. Muodostuva pari diastereoisomeerisia amideja, joiden kaava on IV, CH_ C0Hc 15 I 3 I2 5
— CH-C0NH-CH-CH20H
Iv
Κ1ϋ T
20 R2 tai +m jossa R3 ja R2 ovat edellä määriteltyjä ryhmiä, voi olla 25 siitä riippuen onko käytettävä optisesti aktiivinen ö-ami-noalkoholi d- vai 1-isomeeri, pari (d,d + l,d) tai pari (d,l + 1,1). Näin saatava pari diastereoisomeerisia amideja voidaan haluttaessa eristää ja karakterisoida tai erottaa suoraan erillisiksi diastereoisomeerisiksi amideiksi 30 edellä esitetyn reaktiokaavion B-vaiheen mukaisesti.
Tämä vaihe toteutetaan liuottamalla tai suspen-doimalla valmistettu pari diastereoisomeerisia, kaavan IV mukaisia amideja johonkin liuottimeen tai liuotinseokseen, kuumentamalla tämä seos ennalta määrättyyn lämpötilaan ja 35 jäähdyttämällä saatu liuos hitaasti, jolloin saadaan näis- 8 83073 tä kahdesta diastereomeerisesta amidista huonommin liukeneva saostumaan reaktioväliaineesta. Tässä resoluutiovai-heessa voidaan käyttää edullisesti useita liuottimia tai liuotinseoksia, esimerkiksi samoja väliaineita kuin edellä 5 kuvatussa amidinmuodostusvaiheessa. Muita liuottimia tai liuotinseoksia, joilla saavutetaan täysin tyydyttäviä tuloksia, ovat polaariset liuottimet, kuten alemmat alifaat-tiset ketonit ja alempien alifaattisten happojen N,N-di-(alempi alkyyli)amidit, esimerkiksi asetoni, metyylietyy-10 liketoni, metyyli-isopropyyllketoni, dietyyliketoni, metyyli -isobutyyliketoni, dimetyyliformamidi, dietyyliform-amidi, dimetyyliasetamidi ja vastaavat, joko yksinään tai erilaisissa tilavuussuhteissa veteen sekoitettuina. Liuottimen tai liuotinseoksen valinta ei ole ratkaiseva, vaikka 15 se saattaa tosin riippua resoluution kohteena olevan, kaavan II mukaisen yhdisteen luonteesta. Yleensä liuotin tai liuotinseos valitaan siten, että erillisten diastereoiso-meeristen amidien liukoisuusero on mahdollisimman suuri.
Resoluutiovaihe voidaan toteuttaa esimerkiksi sus-20 pendoimalla valmistettu pari diastereoisomeerisia, kaavan IV mukaisia amideja huoneen lämpötilassa liuottimeen tai liuotinseokseen, joka on edullisesti aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai nitrobentsee-ni, alempi alifaattinen ketoni tai alemman alifaattisen 25 hapon N,N-di(alempi alkyyli)amidi joko yksinään tai veteen sekoitettuna, tai etyleeni- tai propyleeniglykoli tai vastaava mono- tai di-C1.2-alkyylieetteri. Reaktioseosta kuumennetaan sitten, kunnes kiinteä aine on lähes täysin liuennut, ja tulokseksi saatava seos jäähdytetään hitaas-30 ti. Halutun yksittäisen diastereoisomeerisen amidin jako-kiteytymisen edistämiseksi reaktioseokseen voidaan lisätä kiteytymiskeskuksiksi pieni määrä haluttua kiteistä dia-stereoisomeerista amidia. Lämpötila, jossa tämä lisäys tehdään, saattaa vaihdella liuottimen tai liuotinseoksen .35 mukaan; esimerkiksi aromaattista hiilivetyä, kuten toluee- 9 83073 nia, liuottimena käytettäessä lisäys voidaan tehdä noin 80-85 eC:ssa, kun taas siinä tapauksessa, että liuottimena on alemman alifaattisen ketönin, kuten asetonin, tai alemman alifaattisen hapon N,N-di(alempi alkyyli)amidin, kuten 5 esimerkiksi dimetyyliformamidin, ja veden seos, lisäys voidaan tehdä noin 30-35 °C:ssa. Yleensä lisäys tehdään heti, kun halutun sakan muodostuminen alkaa.
Reaktioseosta voidaan pitää siinä lämpötilassa, jossa kiteytymiskeskusten lisäys tapahtuu, edullisesti 10 noin 1 h:sta noin 3 h:iin, minkä jälkeen sitä jäähdytetään asteittain, kunnes haluttu yksittäinen diastereoisomeeri-nen amidi on saostunut täydellisesti. Käytettävän liuottimen tai liuotinseoksen luonteesta riippuen loppulämpötila on noin 40 eC:n ja suunnilleen huoneen lämpötilan välillä 15 tai huoneen lämpötilaa alempi. Resoluutiovaihe kestää yleensä noin 3-6 h.
Saostuva diastereoisomeerinen amidi on käytännöllisesti katsoen puhtaassa kiteisessä muodossa. Mitä edellä esitettyyn reaktiokaavioon tulee, se voi olla jokin seu-20 raavista neljästä amidista: d,d, l,d, d,l tai 1,1, joissa kunkin kirjainparin ensimmäinen kirjain viittaa a-naftyy-lipropionihappo-osaan ja toinen kirjain aminoalkoholiryhmään. Haluttujen diastereoisomeeristen amidien saannot ovat täysin tyydyttäviä, yleensä yli 40 % diastereoisomee-25 risesta amidiparista laskettuna tai yli 80 % parin sisältämän yksittäisen diastereoisomeerisen amidin määrästä laskettuna.
Edullinen tapa toteuttaa resoluutiovaihe B on liuottaa tai suspendoida valmistettu pari diastereoisomee-30 risia, kaavaa IV vastaavia amideja, so. pari (d,d + l,d) tai (d,l + 1,1) sopivaan liuottimeen tai liuotinseokseen, kuten esimerkiksi edellä määritellyn kaltaiseen aromaattiseen hiilivetyyn, halogenoituun Ct.4-hiilivetyyn, C1.6-alka-noliin, tetrahydrofuraaniin, dihydropyraaniin, tetrahyd-35 ropyraaniin tai vastaavaan tai niiden seokseen. Saatava 10 83 073 liuos tai suspensio kuumennetaan sitten, edullisesti käytettävän väliaineen kiehumispisteeseen, jolloin suspension ollessa kysymyksessä kiinteä aine liukenee lähes täydellisesti.
5 Syntyvä seos jäähdytetään ennalta määrätylle läm pötila-alueelle, siihen lisätään katalyyttinen määrä voimakasta emästä, ja sitä pidetään mainitulla lämpötila-alueella noin 6-30 h. Tämä lämpötila-alue ei ole ratkaiseva, ja se riippuu olennaisesti käytettävästä liuottimesta 10 tai liuotinseoksesta. Esimerkkinä, joka ei ole keksintöä rajoittava, voidaan mainita, että liuottimen ollessa aromaattinen hiilivety, kuten tolueeni, emäksen lisäys tapahtuu suunnilleen lämpötila-alueella 50-75 “C. Soveltuvia voimakkaita emäksiä ovat ammoniumhydroksidi, alemmat alka-15 limetallialkoksidit, kuten esimerkiksi natriummetoksidi ja -etoksidi, kaliummetoksidi, natriumisopropoksidi, kalium-t-butoksidi ja vastaavat, alkali- ja maa-alkalimetallihyd-rldit, esimerkiksi natrium- ja kaliumhydridi sekä magnesium- ja kalsiumhydridi, ja alkali- ja maa-alkalimetalli-20 amidit, kuten natrium-, kalium- ja kalsiumamidi, sekä vastaavat. Lisättävä emäksisen katalyytin määrä voi vaihdella hyvin laajoissa rajoissa. Edullinen määrä on noin 3-10 mol-% resoluution kohteena olevan, kaavaa IV vastaavien diastereoisomeeristen amidien muodostaman parin määrästä. 25 Emäkset lisätään edullisesti inertin suojakaasukehän, esimerkiksi typpikaasukehän, alla.
Kuten edellä on mainittu, katalyytin lisäämisen jälkeen reaktioseosta pidetään kyseisellä, ennalta määrätyllä lämpötila-alueella noin 6-30 h, jona aikana suurin 30 osa halutusta yksittäisestä diastereoisomeerisesta amidista kiteytyy väliaineesta.
Asteittainen lisäjäähdytys saattaa halutun lopputuotteen kiteytymisen loppuun, joka lopputuote eristetään suodattamalla. Loppulämpötila on edullisesti noin 35 45 °C:n ja suunnilleen huoneen lämpötilan välillä tai huo- 11 83073 neen lämpötilaa alempi.
On myös todettu, että halutun yksittäisen diaste-reoisomeerisen amidin jakokiteytymisen edistämiseksi reak-tioliuokseen voidaan lisätä kiteytymiskeskuksiksi pieni 5 määrä samaa amidia kiteinä. Tämän keksinnön päämäärät huomioon ottaen tämä lisäys voi tapahtua ennen emäksisen katalyytin lisäämistä tai sen jälkeen.
Edellä kuvatulla resoluutiomenetelmällä saatavat yksittäiset diastereoisomeeriset amidit d,d, l,d, d,l tai 10 1,1 voidaan tarvittaessa puhdistaa epäpuhtauksien poista miseksi niistä. Tämä puhdistus voidaan toteuttaa kiteyttämällä amidi sopivasta liuottimesta, esimerkiksi resoluu-tiovaiheessa käytettävästä liuottimesta, johon on ehkä lisätty pieni määrä jotakin lievästi hapanta ainetta, esi-15 merkiksi etikkahappoa. Mainittu puhdistus voidaan haluttaessa toteuttaa, ennen kuin reaktioseos saavuttaa edellä mainitun loppulämpötilan. Tätä tarkoitusta varten reak-tioseosta kuumennetaan lievästi happaman aineen lisäämisen jälkeen, kunnes liukeneminen havaitaan täydelliseksi. Ha-20 luttu yksittäinen diastereoisomeerinen amidi kiteytyy sitten soveltuvaan loppulämpötilaan jäähdytettäessä käytännöllisesti katsoen puhtaana.
Yksittäisen diastereoisomeerisen amidin saanto, joka tällä menettelytavalla saavutetaan, on poikkeukselli-25 sen korkea. Itse asiassa saanto on aina vähintään 70 % lähtökohtana olevasta, diastereoisomeeristen amidien muodostamasta parista laskettuna, ei parin sisältämän yksittäisen diastereoisomeerisen amidin määrästä laskettuna. Toisin sanoen yksi mooli diastereoisomeeristen amidien 30 muodostamaa paria (d,d + l,d) tai (d,l + 1,1) saadaan jaetuksi optisesti aktiivisiin komponentteihin siten, että yksittäistä diastereoisomeeria saadaan odotetun maksimimäärän 0,5 moolia sijasta vähintään 0,7 moolia.
Se, että α-naftyylipropionihappojen suurin piirtein 35 raseemisista seoksista optisesti aktiivisten d- tai 1-β- i2 83073 aminoalkoholien avulla valmistetut amidit voitaisiin jakaa optisesti aktiivisiin komponentteihinsa jakokiteyttämällä, on täysin uutta. Eräitä raseemisista a-naftyylipropioniha-poista valmistettuja amideja kuvataan NL-hakemusjulkaisus-5 sa (Terinzagelegging) 7 512 107, jossa mainitaan myös, että ne voidaan jakaa vastaaviin optisiin antipodeihin (enantiomeereihin). Huolimatta siitä tosiseikasta, että siinä ei esitetä yhtään esimerkkiä minkään aminoalkoholin avulla muodostetuista amideista, resoluutio olisi teorias-10 sa (koska, korostettakoon taas, yhtään konkreettista esimerkkiä ei ole annettu) mahdollista toteuttaa täysin eri tavalla, so. entsymaattisesti tai muodostamalla optisesti aktiivisten orgaanisten emästen, kuten kinkonidiinin, avulla diastereoisomeerisia suoloja ja jakokiteyttämällä 15 sitten kyseiset suolat.
JP-hakemusjulkaisussa (Kokai tokkyo koho) 56 095 149 selostetaan yritystä dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)pro-pionihapon jakamiseksi optisiin antipodeihin (enantiomeereihin) jakamalla vastaava, optisesti aktiivisen fi-amino-20 etanolijohdannaisen avulla muodostettu amidi kromatografi-sesti. Tälläkin menetelmällä on kuitenkin ainoastaan vähän yhteistä tämän keksinnön mukaisen resoluutiomenetelmän kanssa, ja alan asiantuntijasta se vaikuttaa melko teoreettiselta teollisessa mitassa toteutettavaan kromatogra-: 25 fiseen prosessiin liittyvien korkeiden kustannusten, sen vaatiman ajan ja sillä saavutettavien tuotantomäärien vuoksi. Itse asiassa yhtään konkreettista esimerkkiä siitä, miten kromatografinen resoluutio toteutetaan, ei ole esitetty.
30 Näiden näkökohtien lisäksi on huomattava, että to teutettaessa tämän keksinnön mukainen resoluutioprosessi voimakkaiden emästen ollessa mukana on mahdollista saada lopputuotteiksi haluttujen optisesti aktiivisten kaavan VI mukaisten α-naftyylipropionihappojen esiasteita ... 35 i3 83073 CH-,
^ ^--CH-COOH
VI
Rl° I
5 R, Δ d tai 1 selvästi korkeammilla saannoilla kuin niillä klassisilla resoluutiomenetelmillä, jotka ovat tämän alan kirjallisuu-10 den perusteella tunnettuja. Itse asiassa yhdelläkään niistä menetelmistä, jotka kaikki perustuvat siihen, että muodostetaan pari diastereoisomeerisia suoloja optisesti aktiivisten emästen avulla, haluttua yksittäistä diastereo-isomeerista suolaa ei saada 50 %:a korkeammalla saannolla, 15 kun saanto lasketaan resoluution kohteena olevasta suola-parista.
Kuten edellä on mainittu, vaihe B, toisin sanoen resoluutiovaihe, voidaan toteuttaa edullisesti eristämättä vaiheen A mukaisesti valmistettua, diastereoisomeeristen 20 kaavan IV mukaisten amidien muodostamaa paria. Tässä tapauksessa poikkeuksellisen hyviin halutun yksittäisen dia-stereoisomeerisen amidin saantoihin päästään myös annettaessa raseemisen kaavan II mukaisen yhdisteen ja optisesti aktiivisen d- tai Ι-β-aminoalkoholin reagoida siten, 25 että edellä mainittua emäksistä ainetta on mukana noin 3-15 mol-% kaavan II mukaisen yhdisteen määrästä, ja toteuttamalla amidinmuodostus- ja resoluutiovaihe edellä kuvatulla tavalla. Tyypillisessä esimerkissä (joka ei ole keksinnön piiriä rajoittava), jossa kaavan II mukaisessa 30 lähtöaineessa R3 on Cj.a-alkoksyyliryhmä, R3 on metyyliryhmä ja R2 on vety ja mainittu optisesti aktiivinen d- tai Ι-β-aminoalkoholi on d-2-amino-l-butanoli ja emäksisenä katalyyttina on alkalimetallialkoksidi, diastereoisomeeri-sen amidin N-(d-l-hydroksibut-2-yyli)-d-2-(6-metoksi-2-35 naftyyli)propionihappoamidin saanto oli yli 80 % raseemi- i4 83073 sen lähtöaineen määrästä laskettuna.
Otettaessa huomioon myös se, että tämän jälkeen seuraavan hydrolyysivaiheen C saannot ovat aina yli 90 %, voidaan todeta, että tämä keksintö tarjoaa uuden käyttö-5 kelpoisen menetelmän optisesti aktiivisten a-naftyylipro-pionihappojen valmistamiseksi.
Kaavan IV mukaiset amidit, sekä diastereoisomeeris-ten yhdisteiden muodostamat parit että yksittäiset kaavan V mukaiset diastereoisomeerit, ovat uusia, ja ne muodos-10 tavat siten keksinnön lisäkohteen.
Kaavan VI mukaisen lopputuotteen valmistamiseksi vaiheessa B saatu yksittäinen diastereoisomeerinen amidi, jonka kaava on V, hydrolysoidaan hapon, esimerkiksi väkevän tai laimean mineraalihapon, avulla ja tarvittaessa 15 lisäksi puhdistettaan halutun lopputuotteen saamiseksi mahdollisimman puhtaana. Mainittu puhdistus ei kuitenkaan vaikuta ollenkaan tämän vaiheen saantoon.
Saataessa sellaista kaavan VI mukaista yhdistettä, jossa R2 on halogeeni, tämä ryhmä voidaan poistaa katalyyt-20 tisesti siten, että se korvautuu vetyatomilla. Tämä voidaan toteuttaa esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 4 423 244 kuvattua hydrausmenettelyä käyttäen. On myös todettu, että suoritettaessa mainitun ryhmän poistaminen kaavan IV mukaisten diastereoisomeeristen amidien muodostamasta pa-.:25 rista samanaikaisesti saattaa tapahtua jakokiteytyminen, niin että lopputuote voi olla toinen lähtöaineena olleen parin sisältämistä diastereoisomeerisista amideista yhdisteenä, jossa R2 on vety. Muut menetelmät edellä mainitun ryhmän korvaamiseksi vetyatomilla lienevät selviä alan 30 asiantuntijoille. Tämä ryhmä voidaan joka tapauksessa poistaa edellä kuvatun reaktiosarjan missä tahansa vaiheessa ilman, että siitä on haittaa itse reaktioille ja prosessin kokonaistuloksille.
Seuraavat esimerkit esitetään keksinnön valaisemi-35 seksi lähemmin. Optinen kääntökyky määritettiin Perkin 15 83073
Elmer 241 laitteella. Kaavaa II vastaavat lähtöaineet valmistetaan kirjallisuudessa esitetyin menetelmin. Kaavaa III vastaavat, optisesti aktiiviset β-aminoalkoholit ovat kaupallisia tuotteita, tai ne valmistetaan kirjallisuudes-5 sa esitetyin menetelmin.
Esimerkki 1 N-(d-l-hydroksibut-2-yyli ) -dl-2- ( 6-metoksi-2-naf-tyyli)propionihappoamidi (d,d + l,d) - Liuokseen, joka sisälsi 164 ml (1,74 mol) d-2-amino-l-butanolia 1000 10 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin huoneen lämpötilassa pisaroittain 203 g (0,815 mol) dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli )propionihappokloridia 500 ml:ssa metyleenikloridia.
15 minuutin kuluttua reaktioseokseen lisättiin 1000 ml vettä, ja sen pH säädettiin arvoon 2 suolahapon 6 N vesi-15 liuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin neut raaliksi vedellä ja kuivattiin sen jälkeen natriumsulfaa-tilla. Haihdutettaessa liuotin pois saatiin öljymäinen jäännös, joka sekoitettiin 500 mitään tetrakloorietylee-niä. Suodatuksen jälkeen saatiin 213,9 g (87 %) otsikon 20 mukaista yhdistettä. [a]™ = -32,5° (c = 1 % metanolissa). Sp. 105-126,5 °C.
Esimerkki 2 N-( l-l-hydroksibut-2-yyli )-dl-2-( 6-metoksi-2-naf-tyyli)propionihappoamidi (d,l + 1,1) - Liuokseen, joka 25 sisälsi 73,8 ml 0,78 mol)) 1-2-amino-l-butanolia ja 108,7 ml (0,78 mol) trietyyliamiinia 500 mltssa metyleenikloridia, lisättiin huoneen lämpötilassa pisaroittain liuos, joka sisälsi 200 g (0,803 mol) dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappokloridia 500 mltssa metyleeniklo-30 ridia. 30 minuutin kuluttua reaktioseokseen lisättiin 1000 ml vettä, jolloin alkoi muodostua kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä aine liuotettiin varovasti lämmittämällä, jonka jälkeen liuos jäähdytettiin ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaa-35 tiliä. Haihdutettaessa liuotin pois saatiin jäännös, joka 83073 käsiteltiin edellisessä esimerkissä kuvatulla tavalla. Saanto: 205,4 g (85 %) otsikon mukaista yhdistettä.
[α]ο° +31,2° (c * 1 % metanolissa). Sp. 102-125 °C.
Esimerkki 3 5 N-( l-l-hydroksibut-2-yyli )-dl-2-( 6-metoksi-2-naf- tyyli)propionihappoamidi (d,l + 1,1) - 20 ml:aan (0,212 mol) 1-2-amino-l-butanolia lisättiin 10 g (0,041 mol) dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon metyyliesteriä, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 8 h 130 °C:ssa 10 typpikaasukehän alla. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen ja veden (100 ml) lisäämisen jälkeen liuoksen pH säädettiin arvoon 2 suolahapon 6 N vesiliuoksella. Saatiin kiinteätä ainetta, joka suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen tetrakloorietyleenistä. Saanto: 15 10,7 g (86,8 %) [α]^0- +31,2° (c 1 % metanolissa).
Sp. 102-125 eC.
Esimerkki 4 N-(d-l-hydroksibut-2-yyli )-dl-2-( 5-bromi-6-metoksi- 2-naftyyli)propionihappoamidi (d,d + l,d) - 154,6 g (0,471 20 mol) dl-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoklo-ridia liuotettiin 500 ml:aan metyleenikloridia, ja saatu liuos lisättiin hitaasti pisaroittain huoneen lämpötilassa liuokseen, joka sisälsi 47,2 ml (0,50 mol) d-2-amino-l-butanolia ja 104 ml (0,74 mol) trietyyliamiinia 500 ml:ssa " 25 metyleenikloridia. 15 minuutin kuluttua reaktioseokseen lisättiin 1000 ml vettä, jonka jälkeen sen pH säädettiin arvoon 2 suolahapon 6 N vesiliuoksella, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka pestiin vedellä ja sen jälkeen metyleenikloridilla ja kuivattiin lopuksi. Saanto: 163,6 g 30 (91,3 %) otsikon mukaista yhdistettä. [a]*0 = -25,5° (c = 1 % metanolissa). Sp. 143-147 °C.
Esimerkki 5 N-( l-l-hydroksibut-2-yyli)-dl-2-( 5-bromi-6-metoksi- 2-naftyyli)propionihappoamidi (d,l + 1,1) - 48,2 g (0,105 35 mol) dl-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon 3- i7 83073 bromi-2,2-dimetyylipropyyliesteriä suspendoitiin 75 ml:aan (0,795 ml:aan (0,975 mol) 1-2-amino-l-butanolia, ja reak-tloseosta kuumennettiin 16 h 130 °C:ssa typpikaasukehän alla. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen reaktio-5 seokseen lisättiin 200 ml metyleenikloridia ja 400 ml vettä, jonka jälkeen sen pH säädettiin arvoon 2 suolahapon 6 N vesiliuoksella. Saatiin suspensio, joka jäähdytettiin, ja muodostunut kiinteä aine suodatettiin, pestiin ensin vedellä ja sen jälkeen metyleenikloridilla ja kiteytettiin 10 sitten uudelleen etyyliasetaatista. Saanto: 34 g (85 %) otsikon mukaista yhdistettä. [α]£° = +25,4° (c - 1 % meta-nolissa). Sp. 143-146 °C.
Esimerkki 6 N-(l-hydroksibut-2-yyli)-dl-2-(6-metoksi-2-naftyy-15 li)propionihappoamidi (d,d + l,d) - 360 ml:aan vedetöntä tolueenia lisättiin 90 g (0,37 mol) dl-2-(6-metoksi-2-naf-tyyli)propionihapon metyyliesteriä, ja saatua seosta ref-luksoitiin 30 min, jolloin 45 ml liuotinta tislattiin pois. Sen jälkeen kun seos oli jäähdytetty 90 °C:een ja 20 siihen lisätty 45 ml (0,47 mol) d-2-amino-l-butanolia, syntynyttä seosta refluksoitiin taas 30 min ja 45 ml lisää tolueenia tislattiin pois. Koko seos jäähdytettiin sitten 25 °C:een, ja siihen lisättiin typpikaasukehän alla 8 ml liuos, joka sisälsi 30 p-% natriummetoksidia (0,043 mol) 25 metanolissa, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sen jälkeen kun reaktioseokseen oli lisätty 180 ml suolahapon 3 % vesiliuosta ja seosta kuumennettu 80 °C:ssa 15 min, se jäähdytettiin 5 °C:een, ja saostunut kiinteä aine suodatettiin, pestiin ensin vedellä 30 ja sen jälkeen tolueenilla ja kuivattiin lopuksi alipaineessa. Saatiin 108 g (96 %) otsikon mukaista tuotetta, joka oli identtinen esimerkissä 1 saadun tuotteen kanssa. Sp. 105-126,5 eC.
Esimerkki 7 35 N-(d-l-hydroksibut-2-yyli )-dl-2-( 6-metoksi-2-naf- ie 83073 tyyli)propionihappoamidi (d,d + l,d) - Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin suurin piirtein edellisen esimerkin mukaisesti sillä poikkeuksella, että natriummetoksidi lisättiin 50 °C:n lämpötilassa ja reaktioseosta sekoitettiin 5 2 h tässä lämpötilassa sen sijaan, että sitä olisi sekoi tettu huoneen lämpötilassa yön yli. Saanto 96 %. Sp. 105- 126,5 eC.
Esimerkki 8 N-(d-l-hydroksibut-2-yyli )-dl-2-( 5-bromi-6-metoksi-10 2-naftyyli)propionihappoamidi (d,d + l,d) - Otsikon mukai nen yhdiste valmistettiin suurin piirtein esimerkissä 6 kuvatulla menettelytavalla käyttäen lähtöaineina 390 g (0,851 mol) dl-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propioniha-pon 3-bromi-2,2-dimetyylipropyyliesteriä ja 92 ml (0,97 15 mol) d-2-amino-l-butanolia. Natriummetoksidin määrä oli 15 mol-% lähtöaineena käytetyn dl-esterin määrästä. Saanto: 300 g (93 %) tuotetta, joka oli ominaisuuksiltaan identtinen esimerkissä 4 saadun tuotteen kanssa. Sp. 143-147 °C.
Esimerkki 9 20 N-(d-l-hydroksibut-2-yyli )-dl-2-( 5-bromi-6-metoksi- 2-naftyyli)propionihappoamidi (d,d + l,d) - Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 7 mukaista menettelytapaa noudattaen käyttäen lähtöaineena 119 g (0,37 mol) dl-2-(5-bromi- 6-metoksi-2naftyyli)propionihapon metyyliesteriä.
"25 Saanto: 130 g (92,5 %) tuotetta, joka oli ominaisuuksiltaan identtinen esimerkissä 4 saadun tuotteen kanssa.
Sp. 143-147 eC.
Esimerkki 10 N-( d-l-hydroksibut-2-yyli )-d-2-(6-metoksi-2-naf tyy-30 li)propionihappoamidi (d,d) - 30 g (0,10 mol) esimerkin 1, 6 tai 7 mukaisesti valmistettua N-(d-l-hydroksibut-2-yy-li)-dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoamidia sus- pendoitiin 250 ml:aan tolueenia, ja suspensiota kuumennettiin liuottimen kiehumispisteessä, kunnes saatiin kirkas .35 liuos. 100 ml tolueenia tislattiin pois, ja liuosta jääh- i9 83 073 dytettiin sen jälkeen hitaasti, jolloin, noin 85 °C:n lämpötilassa, otsikon mukainen yhdiste alkoi kiteytyä. Jäähdyttämistä jatkettiin 40 min, ja 60 °C:ssa reaktiosuspen-sioon lisättiin 1,5 ml liuosta, joka sisälsi 30 % (m/V) 5 natriummetoksidia metanolissa, ja seosta pidettiin tässä lämpötilassa 6 h. Sen jälkeen lämpötila laskettiin 1 h:n aikana 52 °C:een, jossa lämpötilassa suspensiota pidettiin 14 h, jonka jälkeen se jäähdytettiin nopeasti 45 °C:een ja jätettiin seisomaan 16 h:ksi. Suodattamisen ja tolueenilla 10 (60 ml) pesemisen jälkeen saatiin 26 g otsikon mukaista yhdistettä, joka sisälsi TLC:n mukaan pienen määrän l,d-diastereoisomeeria. Saanto: 86,7 % diastereoisomeeristen amidien muodostamasta lähtöaineparista laskettuna. 15 g otsikon mukaista tuotetta kiteytettiin uudelleen 150 15 ml:sta tolueenia, jolloin saatiin 13,35 g (89 %) käytännöllisesti katsoen puhdasta N-(d-l-hydroksibut-2-yyli)-d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoamidia. Sp. = 144 -145 °C; [a]” = -34 °C (c 1 % metanolissa).
Esimerkki 11 20 d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo - Edelli sessä esimerkissä kuvatulla tavalla kiteyttämällä saatu N-(d-l-hydroksibut-2-yyli)-d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)pro-pionamidi suspendoitiin 70 ml:aan suolahapon 6 N vesi-liuosta, ja syntynyttä suspensiota refluksoitiin 45 min. 25 Veden (70 ml) lisäämisen ja 50 eC:een jäähdyttämisen jälkeen muodostui kiinteä sakka, joka suodatettiin ja pestiin 50 eC:isella vedellä. Saanto: 10,20 g (94 %) otsikon mukaista ainetta; [a]j;0 = +65,3° (c = 1 % kloroformissa), yhtäpitävä vuodelta 1973 olevan British Pharmacopoeian 30 täydennyksessä 1978 esitettyjen vertailuarvojen kanssa.
Esimerkki 12 N-(d-l-hydroksibutyyli )-d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoamidi (d,d) - Esimerkin 10 mukainen menettely toistettiin, jolloin saatiin 27 g (90 % diastereoisomee-35 risten amidien muodostamasta lähtöaineparista laskettuna) 2o 83073 otsikon mukaista yhdistettä, joka sisälsi pienen määrän l,d-diastereoisomeeria (TLC-analyysi). Edellä mainittu 27 g tuotetta kiteytettiin uudelleen 250 mlrsta tolueenia, joka sisälsi 1 ml jääetikkaa. Saanto: 24,2 g puhdasta N-5 (d-l-hydroksibutyyli)-d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propioni- happoamidia, joka oli ominaisuuksiltaan identtinen esimerkissä 10 saadun tuotteen kanssa.
d,d-diastereoisomeerin hydrolyysi toteutettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 11, jolloin saatiin 94 %:n 10 saannolla d-2-(6-metoksi-2-naftyylipropionihappoa; [a]*0 = +64,5° (c - 1 % kloroformissa), myös yhtäpitävä vuodelta 1973 olevan British Pharmacopoeian täydennyksessä 1978 esitettyjen vertailuarvojen kanssa.
Esimerkki 13 15 N-(d-l-hydroksibutyyli )-d-2-( 6-metoksi-2-naftyyli)- propionihappoamidi (d,d) - 150 g (0,5 mol) N-(d-l-hydroksibutyyli )-dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoamidia liuotettiin 1000 ml:aan tolueenia, jota refluksoitiin samalla. Sen jälkeen kun 250 ml liuotinta oli tislattu 20 pois, reaktioseos jäähdytettiin typpikaasukehän alla hi taasti 85 ”C:een, siihen lisättiin kiteytymiskeskuksiksi 0,5 g aikaisemmin valmistettua otsikon mukaista yhdistettä, ja se Jäähdytettiin 60 minuutin aikana edelleen 70 eC:een. Sen jälkeen lisättiin 7,5 ml liuosta, joka si-' 25 sälsi 30 p-% natriummetoksidia metanolissa, ja reaktio-seosta pidettiin tässä lämpötilassa 4 h, jonka jälkeen se jäähdytettiin 1 h:n aikana 60 °C:een, jossa lämpötilassa sitä pidettiin yön yli. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 5 ml jääetikkaa, ja seos kuumennettiin 105 °C:een 30 ja jäähdytettiin lopuksi 3 h:n aikana 45 °C:een. Saatu kiteinen aine eristettiin esimerkissä 10 tai 12 kuvatulla tavalla. Saanto: 132 g (88 % diastereoisomeeristen amidien muodostamasta lähtöaineparista laskettuna) käytännöllisesti katsoen puhdasta otsikon mukaista yhdistettä, joka oli .35 ominaisuuksiltaan identtinen esimerkissä 10 valmistetun 2i 83073 yhdisteen kanssa.
Esimerkki 14 d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo - 120 g (0,4 mol) edellisessä esimerkissä valmistettua yhdistettä 5 suspendoitiin seokseen, joka sisälsi 560 ml vettä ja 88 ml 48 % (m/m) rikkihappoa, ja tulokseksi saatua suspensiota kuumennettiin 98 eC:ssa 11 h samalla sekoittaen. Jäähdytettäessä seos 60 °C:een ja suodatettaessa saatiin eristetyksi kiinteätä ainetta, joka pestiin 50 eC:isella ve-10 dellä ja suspendoitiin 500 ml:aan vettä, ja suspensioon lisättiin natriumhydroksidin 30 % vesiliuosta, kunnes sen pH saavutti arvon 10,5. Saatu liuos uutettiin kahdesti metyleenikloridilla (2 x 100 ml), orgaaninen kerros heitettiin pois, vesikerrokseen lisättiin 400 ml vettä, ja se 15 suodatettiin dikaliitin läpi. Kirkas suodos kuumennettiin 40 eC:een, ja sen pH säädettiin arvoon 3,0 suolahapon 6 N vesiliuoksella, jolloin saostui kiinteätä ainetta. Koko seosta kuumennettiin sen jälkeen 60 °C:ssa 15 min, ja kiinteä aine suodatettiin, pestiin 300 ml:11a 60 °C:ista 20 vettä ja kuivattiin lopuksi uunissa. Saanto: 84 g (91,3 %) erityisen puhdasta otsikon mukaista yhdistettä. [a]*0 = +66,7° (c = 1 % kloroformissa), yhtäpitävä vuodelta 1973 olevan British Pharmacopoeian täydennyksessä 1978 esitettyjen vertailuarvojen kanssa.
. . 25 Esimerkki 15 N-(d-l-hydroksibutyyli)-d-2-( 6-metoksi-2-naftyyli )-propionihappoamidi (d,d) - 360 ml:aan tolueenia lisättiin typpikaasukehän alla 60 g (0,24 mol) dl-2-(6-metoksi-2-naftyyliJpropionihapon metyyliesteriä, 30 ml (0,32 mol) 30 d-2-amino-l-butanolia ja 5,5 ml liuosta, joka sisälsi 30 p-% natriummetoksidia (0,03 mol) metanolissa, ja tulokseksi saatua seosta kuumennettiin 50 °C:ssa 2 h ja sen jälkeen 60 °C:ssa 15 h. Jääetikan (1,7 ml) lisäämisen jälkeen seoksen kuumentamista jatkettiin, kunnes kiinteä aine 35 oli liuennut täydellisesti, jonka jälkeen reaktioliuoksen 22 83073 lämpötila nostettiin nopeasti 70 eC:een ja siihen lisättiin kiteytymiskeskuksiksi 0,3 g aikaisemmin valmistettua otsikon mukaista yhdistettä. Reaktiolämpötila laskettiin 2 h:n aikana 30 °C:een, ja saatu kiteinen aine eristettiin 5 suodattamalla ja pestiin tolueenilla. Kuivattaessa tuote alipaineessa saatiin 62,5 g (84,6 % lähtöaineena käytetystä d, 1-esteristä laskettuna) käytännöllisesti katsoen puhdasta otsikon mukaista yhdistettä, joka oli ominaisuuksiltaan identtinen esimerkissä 10 valmistetun yhdisteen kansio sa.
Esimerkki 16 N-(l-l-hydroksibut-2-yyli )-1-2-( 6-metoksi-2-naftyy-li)propionihappoamidi (1,1) - 10 g (0,0332 mol) esimerkissä 2 valmistettua N-(l-l-hydroksibut-2-yyli)-dl-2-(6-me-15 toksi-2-naftyyli)propionihappoamidia suspendoitiin 100 ml:aan tolueenia, johon oli lisätty 4 ml trietyyliamiinia, ja tulokseksi saatu seos kuumennettiin 90 °C:een. Lämpötila laskettiin sitten 1 h:n aikana 83 °C:een, ja liuokseen lisättiin kiteytymiskeskuksiksi 0,1 g aikaisemmin valmis-20 tettua otsikon mukaista yhdistettä, jonka jälkeen seos jäähdytettiin 2 h:n aikana 40 °C:een. Saatiin kiteistä ainetta, joka suodatettiin, pestiin tolueenilla ja kuivattiin. Saanto: 4,4 g käytännöllisesti katsoen puhdasta otsikon mukaista ainetta (88 % lähtöaineyhdisteen sisältä-.25 mästä 1,1-diastereoisomeerimäärästä laskettuna). Sp. = 144-145 °C; [o]f - -34,3e (c * 1 % metanolissa).
Esimerkki 17 N-(d-l-hydroksibut-2-yyli)-d-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoamidi (d,d) - 10 g (0,0263 mol) 30 esimerkin 4, 8 tai 9 mukaisesti valmistettua N-(d-l-hyd-roksibut-2-yyli) —dl—2—( 5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli )pro-pionihappoamidia suspendoitiin seokseen, joka sisälsi 75 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 25 ml vettä, ja tulokseksi saatua suspensiota kuumennettiin, kunnes muodostui kir-‘35 kas liuos, joka jäähdytettiin sitten nopeasti 35 °C:een.
23 83073
Liuokseen lisättiin tässä lämpötilassa 0,1 g otsikon mukaista yhdistettä, ja seos jäähdytettiin 4 h:n aikana 10 °C:een. Saatu kiteinen aine eristettiin suodattamalla, pestiin 10 ml:11a N,N-dimetyyliformamidi-vesiseosta (tila-5 vuussuhde 3:1) ja kuivattiin. Saanto: 4 g käytännöllises ti katsoen puhdasta otsikon mukaista yhdistettä (80 % lähtöaineen sisältämästä d,d-isomeerimäärästä laskettuna). Sp. - 170-171 eC; [o]" - -34,4° (c = 1 % metanolissa).
Esimerkki 18 10 N-(d-l-hydroksibut-2-yyli)-d-2-(5-bromi-6-metoksi- 2-naftyyli)propionihappoamidi (d,d) - 10 g (0,0263 mol) esimerkissä 4, 8 tai 9 valmistettua N-(d-l-hydroksibut-2-yyli)-dl-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyylipropionihappoami-dia suspendoitiin seokseen, joka sisälsi 100 ml asetonia 15 ja 50 ml vettä, ja syntynyt suspensio kuumennettiin 40 °C:een. Reaktioseokseen lisättiin tässä lämpötilassa 0,1 g aikaisemmin valmistettua otsikon mukaista yhdistettä, ja seos jäähdytettiin 4 h:n aikana 25 °C:een. Saatu kiteinen aine suodatettiin, pestiin 8 ml:11a asetoni-vesi-20 seosta (tilavuussuhde 2:1) ja kuivattiin lopuksi. Saanto: 4 g käytännöllisesti katsoen puhdasta otsikon mukaista yhdistettä (80 % lähtöaineen sisältämästä d,d-isomeerimää-rästä laskettuna).
Esimerkki 19 25 d-2-( 5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli )propionihappo
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin toimimalla suurin piirtein esimerkissä 11 kuvatulla tavalla ja käyttämällä lähtöaineena 3,3 g (0,0087 mol) N-(d-l-hydroksibut-2-yy-li)-d-2-( 5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli )propionihappoamidia. 30 Saanto: 2,6 g (96 %). [a]™ = +45,5° (c = 1 % kloroformis sa).
Esimerkki 20 N-(d-2-(l-hydroksibut-2-yyli)-d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoamidi (d,d) - 30 g (0,0789 mol) esi-35 merkin 2, 8 tai 9 mukaisesti valmistettua amidia suspen- 24 83073 doitiin seokseen, joka sisälsi 60 ml 2-metoksietanolia ja 42 ml vettä, ja tulokseksi saatuun suspensioon lisättiin 11,8 ml natriumhydroksidin 40 % (m/V) vesiliuosta. Reak-tioseos kuumennettiin 60 eC:een, ja siihen lisättiin 1,2 g 5 Raney-nikkeliä ja sen jälkeen hitaasti pisaroittain 5,7 ml hydratsiinin 100 % vesiliuosta. Lisäyksen päätyttyä katalyytti poistettiin suodattamalla, ja suodosta pidettiin 1 h 50 °C:ssa. Jäähdytettäessä suodos 40 °C:een saostui kiinteätä ainetta, joka suodatettiin, pestiin vedellä ja 10 kuivattiin. Saanto: 10,2 g (43 %) N-(d-l-hydroksibut-2-yyli)-d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoamidia.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käyttökelpoisia, kaavaa II vastaavia lähtöaineita ovat: dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon butyyliesteri 15 dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon heksyyliesteri dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon heptyyliesteri dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon neopentyyli-esteri dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon 3-bromi- 2,2-dimetyylipropyyliesteri 20 dl-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon 2-bromi- etyyliesteri dl-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon (3-bro-mi-2-metyyli-2-propyyli)propyyliesteri dl-2-(6-metoksi-2-naftyylipropionihapon (3-bromi-2-metyy-25 li-2-propyyli)propyyliesteri dl-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon (3-bro-mi-2-metyyli-2-isopropyyli)propyyliesteri dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon (3-bromi-2-me-tyyli-2-isopropyyli)propyyliesteri 30 dl-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon (3-bro- mi-2-metyyli-2-fenyyli)propyyliesteri dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon (3-bromi-2-me-tyy1i-2-fenyy1ipropyy1iesteri dl-2-[butyryloksi)karbonyyli]-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-‘35 etaani 25 83073 dl-2-[(bentsoyloksiJkarbonyyli]-2-(6-metoksi-2-naftyyli-etaani dl-2-[bentsoyloks±)karbonyyli]-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)etaani 5 Noudattamalla suurin piirtein edellä esitetyissä esimerkeissä kuvattua amidinmuodostusmenetelmää voidaan valmistaa seuraavat parit diastereoisomeerisia amideja: N-(d-l-hydroksipent-2-yyli)-dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionlhappoamidi 10 N-(d-l-hydroksi-4-metyylipent-2-yyli)-dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionlhappoamidi N-(d-l-hydroksiheks-2-yyli)-dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionlhappoamidi N-(l-l-hydroksipent-2-yyli)-dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-15 propionlhappoamidi N-(d-2-hydroksibut-l-yyli)-dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionlhappoamidi N-(d-3,3-dimetyyli-l-hydroksibut-2-yyli)-dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionlhappoamidi 20 N-(d-l-hydroksiokt-2-yyli)-dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)- propionlhappoamidi N-(d-2-hydroksiheks-l-yyli)-dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionlhappoamidi N-[d-l-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)et-2-yyli]-dl-2-(6-25 metoksi-2-naftyyli)propionlhappoamidi N-[l-l-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)et-2-yyli]-dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionlhappoamidi N-[D-l-hydroksi-2-(naft-l-yyli)et-2-yyli]-dl-2-(6-metok-si-2-naftyyli)propionlhappoamidi 30 N-[l-l-hydroksi-2-(naft-l-yyli)et-2-yyli]-dl-2-(6-metok- si-2-naftyyli)propionlhappoamidi N-[d-2-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)et-l-yyli]-dl-2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionlhappoamidi N-(d-l-hydroksiprop-l-yyli)-dl-2-(5-bromi-6-metoksi-2-- 35 naftyyli)propionlhappoamidi 26 83073 N-(d-l-hydroksi-3-metyylibut-2-yyli)-dl-2-(5-bromi-6-me-toksi-2-naftyy1i)propionihappoamidi N-(d-l-hydroksi-4-metyylipent-2-yyli)-dl-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoamidi 5 N-(l-l-hydroksi-4-metyylipent-2-yyli)-dl-2-(5-bromi-6- metoks i-2-naftyy1i)propionihappoamid! N-(l-l-hydroksihept-2-yyli)-dl-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoamid! N-[l-l-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)et-2-yyli]-dl-2-(5-10 bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoamidi N-[l-l-hydroksi-l-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)et-2-yyli]-dl-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo-amidi
Diastereoisomeeristen amidien muodostama pari voi-15 daan jakaa vastaaviin yksittäisiin diastereoisomeerisiin amideihin edellä annetuissa esimerkeissä kuvatulla tavalla.
Claims (12)
1. Menetelmä α-naftyylipropionihappojen raseemisen seoksen erottamiseksi optisiksi komponenteiksi, joiden 5 kaava on VI CH -CH-COOH vi
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että optisesti aktiivista kaavan III mukaista β-aminoalkoholia käytetään noin 1-10 moolia 20 yhtä moolia kohden kaavan II mukaista yhdistettä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että inertti orgaaninen liuotin on aromaattinen hiilivety tai halogenoitu C1.4-hiilivety.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että kaavojen II ja III mukaiset lähtöaineet saatetaan reagoimaan alkalimetalli-C1.4-alkoksi-din läsnäollessa, jota käytetään noin 3-15 mol-%.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa b) käytetty liuotin 30 tai liuotinseos on tolueeni tai N,N-dimetyyliformamidin, asetonin tai 2-metoksietanolin sekä veden seos.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe b) suoritetaan alkali-metalli-Cx_4-alkoksidin läsnäollessa, jota lisätään 3-10 35 mol-% laskettuna diastereoisomeeristen amidien parista. so 83073
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, joka sisältää erotettavan diastereoisomeerisen amidiparin, lisätään kiteytymiskeskuksiksi vähemmän liukenevaa yksittäistä diastereoisomeerista amidia.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että vaiheessa a) valmistettua diastereoisomeerista amidiparia ei eristetä, vaan se erotetaan suoraan kaavan V mukaisiin yksittäisiin diastereoisomeeri-siin amideihin vaiheessa b).
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että kaavan V mukaisten yksittäisten diastereoisomeeristen amidien hydrolyysi suoritetaan kloo-rivetyhapon tai rikkihapon väkevällä vesipitoisella liuoksella.
10. Yhdiste, joka on käyttökelpoinen välituotteena patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä ja jonka kaava on IV CH- C-jHc _ I 3 i2 5
20. II Ί— CH"CONH-CH-CH2OH IV . Rl° I R2 + iji| tai J 25 |ii+m jossa R: ja R2 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.
10 R2 yhdisteissä I, II, III, IV, V tai VI on halogeeni, tämä ryhmä tarvittaessa lohkaistaan pois katalyyttisesti, jolloin saadaan vastaavat yhdisteet, joissa R2 on vety, ja että lohkaistaessa pois R2-ryhmä katalyyttisesti kaavan IV mukaisesta diastereoisomeeriamidiparista saattaa samanai- 15 kaisesti erottua vastaava yksittäinen diastereoisomeerinen amidi, jossa R2 on vety.
10 R10 ' R2 — tal A jossa R2 on C^-alkyyli ja R2 on vety tai halogeeni, tunnettu siitä, että
15 A) kaavan II mukaisen yhdisteen oleellisesti rasee- minen seos CH- - - i 3 Γ II |-CH-C0R3
20 U Rl° I R d, 1 jossa kaavassa Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja 25 R3 on hydroksi, halogeeni tai alkoksi, joka voi olla subs-tituoitu halogeenilla, saatetaan reagoimaan optisesti aktiivisen β-aminoalkoholin kanssa, jonka kaava on III, c2h5-ch-ch2oh III 30 | NH2 d tai 1 mahdollisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa ja kun 35 läsnä on katalyyttinen määrä vahvaa emästä, noin huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä 28 83073 olevassa lämpötilassa, jolloin saadaan pari diastereoiso-meerisia amideja, joiden kaava on IV CH, C -.H,. ^ I 3 i2 5 5 r ιΤ Ί—CH-CONH-CH-CH2OH RjO I IV 1,2 |Ls*iJ tai -* jossa R2 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä; B) saatu pari diastereoisomeerisia amideja erotetaan yksittäisiksi diastereoisomeerisiksi amideiksi val-15 mistamalla diastereoimeerisesta amidiparista kuuma liuos sopivaan liuottimeen tai liuotinseokseen ja alentamalla liuoksen lämpötilaa asteittain, kunnes vähemmän liukeneva yksittäinen diasteroisomeerinen amidi, jonka kaava on V,
20 CH3 C-H I 3 |2 5 CH-CONH-CH-CH2OH RjO R2 d,d tai 1,1 jossa Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, on saostunut täydellisesti, jolloin vaihe mahdollisesti suoritetaan vahvan emäksen läsnäollessa; ja 30 c) saatu yksittäinen diastereoisomeerinen amidi hydrolysoidaan hapolla yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on VI :-35 29 83073 CH3 γ' |p ^- CH-COOH , ηΛΛ^ vi 5 jj R2 * d tai 1 jossa Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä; ja että kun
11. Yhdiste, joka on käyttökelpoinen välituotteena patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä ja jonka kaava on V 35 3i 83073 fH3 f2H5 CH-CONH-CH-CH2OH jOJ riOY R2 d,d tai 1,1 jossa R2 ja R2 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimukses-10 sa 1.
12. Patenttivaatimuksen 10 tai 11 mukaisen yhdisteen käyttö välituotteena optisesti aktiivisten a-naftyy-lipropionihappojen synteesissä. 32 8 3 0 7 3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT363283 | 1983-11-23 | ||
| IT8303632A IT1208109B (it) | 1983-11-23 | 1983-11-23 | Procedimento per la risoluzione ottica di acidi arilpropionici |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI844592A0 FI844592A0 (fi) | 1984-11-22 |
| FI844592L FI844592L (fi) | 1985-05-24 |
| FI83073B true FI83073B (fi) | 1991-02-15 |
| FI83073C FI83073C (fi) | 1991-05-27 |
Family
ID=11110920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI844592A FI83073C (fi) | 1983-11-23 | 1984-11-22 | Nytt foerfarande foer foerverkligande av optisk resolution av racemiska blandningar av -naftylpropionsyror. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4661628A (fi) |
| EP (1) | EP0143371B2 (fi) |
| JP (1) | JPH0610155B2 (fi) |
| KR (1) | KR900001006B1 (fi) |
| AR (1) | AR241700A1 (fi) |
| AT (1) | ATE32601T1 (fi) |
| AU (1) | AU569351B2 (fi) |
| CA (1) | CA1226296A (fi) |
| DE (2) | DE3469437D1 (fi) |
| DK (1) | DK166271C (fi) |
| ES (1) | ES8604093A1 (fi) |
| FI (1) | FI83073C (fi) |
| GR (1) | GR81019B (fi) |
| HU (2) | HU199777B (fi) |
| IE (1) | IE58430B1 (fi) |
| IL (1) | IL73416A (fi) |
| IT (1) | IT1208109B (fi) |
| NO (1) | NO160359C (fi) |
| NZ (1) | NZ210133A (fi) |
| PT (1) | PT79527B (fi) |
| YU (1) | YU42907B (fi) |
| ZA (1) | ZA848639B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1196334B (it) * | 1984-11-22 | 1988-11-16 | Alfa Chem Ital | Processo per la risoluzione ottica di miscugli racemi di acidi alfanaftil-propionici |
| US4912248A (en) * | 1987-05-18 | 1990-03-27 | The Procter & Gamble Company | Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation |
| AU611699B2 (en) * | 1987-07-31 | 1991-06-20 | American Home Products Corporation | Naphthalene propionic acid derivatives |
| DE68926521T2 (de) * | 1988-04-21 | 1996-09-26 | Gist Brocades Nv | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver 2-Arylpropionsäure |
| IT1271800B (it) * | 1994-12-27 | 1997-06-09 | Zambon Spa | Processo di preparazione degli enantiomeri dell'acido 2- (2-fluoro- 4-bifenil) propionico |
| DE10108470A1 (de) * | 2001-02-22 | 2002-09-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Dihydropyrone |
| US6500963B2 (en) | 2001-02-22 | 2002-12-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for preparing optically active dihydropyrones |
| DE10257761A1 (de) | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Dihydropyrone |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3553257A (en) * | 1966-09-16 | 1971-01-05 | American Cyanamid Co | Preparation of d-2-amino-1-butanol salts |
| US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| US3686183A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids |
| ZA70809B (en) * | 1969-03-24 | 1971-09-29 | Syntex Corp | Amine salts of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)propionic acids and processes for the preparation thereof |
| US3651106A (en) * | 1969-09-30 | 1972-03-21 | Syntex Corp | Preparation of 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid -1-propanol and propanal and intermediates therefor |
| US3683015A (en) * | 1970-11-04 | 1972-08-08 | Norman H Dyson | Resolution of 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic |
| US3904683A (en) * | 1972-08-10 | 1975-09-09 | Syntex Corp | Process for the resolution of d- and 1-2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid |
| US4246193A (en) * | 1979-11-26 | 1981-01-20 | Syntex Corporation | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
| CH641432A5 (de) * | 1978-07-19 | 1984-02-29 | Syntex Pharma Int | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
| JPS5822139B2 (ja) * | 1979-12-28 | 1983-05-06 | 日清製粉株式会社 | ｄｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸の光学分割法 |
| IT1154663B (it) * | 1980-07-30 | 1987-01-21 | Alfa Chimica Italiana Spa | Procedimento per la risoluzione in antipodi ottici di miscele di acidi d- e l-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| FI82680C (fi) * | 1981-12-11 | 1991-04-10 | Syntex Pharma Int | Framstaellning av - arylalkansyror. |
| FI831820L (fi) * | 1982-05-27 | 1983-11-28 | Syntex Pharma Int | Foerfarande foer framstaellning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt av nya mellanprodukter anvaenda vid deras framstaellning |
| IT1203605B (it) * | 1985-04-18 | 1989-02-15 | Alfa Chem Ital | Processo per la risoluzione ottica di miscigli racemi di acidi e naftilpropionici |
-
1983
- 1983-11-23 IT IT8303632A patent/IT1208109B/it active
-
1984
- 1984-11-04 IL IL73416A patent/IL73416A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-11-05 ZA ZA848639A patent/ZA848639B/xx unknown
- 1984-11-05 US US06/668,301 patent/US4661628A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-07 DE DE8484113430T patent/DE3469437D1/de not_active Expired
- 1984-11-07 AT AT84113430T patent/ATE32601T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-07 NZ NZ210133A patent/NZ210133A/en unknown
- 1984-11-07 EP EP84113430A patent/EP0143371B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-07 DE DE198484113430T patent/DE143371T1/de active Pending
- 1984-11-14 AU AU35412/84A patent/AU569351B2/en not_active Ceased
- 1984-11-15 CA CA000467903A patent/CA1226296A/en not_active Expired
- 1984-11-21 PT PT79527A patent/PT79527B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-11-22 ES ES537876A patent/ES8604093A1/es not_active Expired
- 1984-11-22 FI FI844592A patent/FI83073C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-22 HU HU885013A patent/HU199777B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-22 HU HU844337A patent/HU196582B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-22 NO NO844647A patent/NO160359C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-11-22 GR GR81019A patent/GR81019B/el unknown
- 1984-11-22 KR KR1019840007318A patent/KR900001006B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-11-22 YU YU1967/84A patent/YU42907B/xx unknown
- 1984-11-22 IE IE298884A patent/IE58430B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-11-22 JP JP59247874A patent/JPH0610155B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-22 DK DK554384A patent/DK166271C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-11-23 AR AR84298713A patent/AR241700A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK283663B6 (sk) | Spôsob prípravy kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej | |
| EP2970097B1 (en) | Methods for the synthesis of chiral kynurenine compounds | |
| EP2391599A1 (en) | Method for synthesis of (1s, 2r)-milnacipran | |
| FR2581059A1 (fr) | Procede de preparation du chlorhydrate de phenyl-1 diethyl amino carbonyl-1 aminomethyl-2 cyclopropane (z) | |
| FI83073B (fi) | Nytt foerfarande foer foerverkligande av optisk resolution av racemiska blandningar av -naftylpropionsyror. | |
| US4808725A (en) | Process for the preparation of the (-)-antipode of (E)-1-cyclohexyl-4, 4-dimethyl-3-hydroxy-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-pent-1-ene | |
| SE453492C (sv) | Förfarande för framställning av D-2-(6-metoxi-2-naftyl)- propionsyra | |
| FI83074B (fi) | Nytt foerfarande foer optisk separering av racemiska blandningar av -naftylpropionsyror. | |
| EP1008590B1 (en) | Process for preparing optically active oxazolidinone derivatives | |
| US4005088A (en) | Process for the chemical separation of racemic modifications of α-aminocarboxylic acid derivatives, and cinchonidine salt intermediates | |
| JPH0461867B2 (fi) | ||
| EP0423467A2 (en) | Method for optical resolution of (+/-)-2-(3-benzoyl)-phenylpropionic acid | |
| AU617197B2 (en) | Process for the synthesis of optically active aminoacids | |
| CA2127292A1 (en) | Process for producing hydroxyalkane carboxylic acid amides | |
| US5149857A (en) | Process for production of sulfonium compounds | |
| US5770767A (en) | Process for producing 2-fluorocyclopropancecarboxlic acid | |
| JP3640319B2 (ja) | ベンズアミド誘導体の製造方法 | |
| US20080281125A1 (en) | Process for Preparing Enantiopure E-(2S)-Alkyl-5-Halopent-4-Enoic Acids and Esters | |
| US4709082A (en) | 2-phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof | |
| US5900492A (en) | Method of producing optically active cyclopropane derivatives | |
| WO2002068391A1 (en) | Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives | |
| JPH0417938B2 (fi) | ||
| WO1990008126A1 (en) | Resolution process | |
| JP3134786B2 (ja) | ２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体とその製造法およびジオールまたはアミノアルコール類の光学分割法 | |
| EP0138468B1 (en) | Method for preparing optically active dialkyl trans-epoxysuccinates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ALFA CHEMICALS ITALIANA S.P.A. |
|
| TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: ALFA CHEMICALS ITALIANA S.P.A. |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ALFA CHEMICALS ITALIANA S.P.A. |