FI83074B - Nytt foerfarande foer optisk separering av racemiska blandningar av -naftylpropionsyror. - Google Patents

Description

1 83074

Uusi menetelmä α-naftyyli-propionihappojen raseemisten seosten optiseksi erottamiseksi a-naftyyli-propionihapot tunnetaan kirjallisuuden 5 perusteella biologisten omineisuuksiensa ansiosta; naftyy-li-ytimeen sitoutuneen asymmetrisen hiiliatomin läsnäolosta johtuen ne voivat esiintyä sekä raseemisten seosten muodossa että vastaavien optisesti aktiivisten d- tai 1-isomeerien muodossa.

10 Kaavan VI mukaisen yhdisteen -d-isomeeri, jossa Rx merkitsee metyyliradikaalia ja R2 merkitsee vetyatomia, nimittäin d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo, joka on esitetty US-patentissa 3 904 682 ja tunnetaan kansainvälisesti nimellä naproxen (INN = International Nonprop-15 rietary Name), omaa huomattavaa merkitystä erittäin hyvien tulehduksenvastaisten ominaisuuksiensa vuoksi.

Sen valmistusta on selostettu useita kertoja kirjallisuudessa, pääasiallisesti patenttikirjallisuudessa. Tavallisesti näihin menetelmiin liittyy d,1-2-(6-metoksi-20 2-naftyyli)-propionihapon, tai sen esiasteen synteesi, ja sitä seuraava erottaminen optisiksi antipodeiksi muodostamalla suoloja optisesti aktiivisten orgaanisten emästen, kuten kinkonidiinin, dehydroabietyyliamiinin, N-metyyli-D-glukamiinin, N-alkyyli-D-glukamiinien kanssa (katso 25 French Publication 2 035 846 ja US-patentteja 3 686 015, 4 246 164, 4 246 193 ja 4 423 244). Kaikilla näillä erotusmenetelmillä on enemmän tai vähemmän vakavia haittapuolia. Esimerkkinä mainiten, usein on suoritettava useita uusintakiteytyksiä halutun isomeerin suolan saamiseksi 30 puhtausasteeltaan halutunlaisena; lisäksi erotettavan seoksen puhtausaste vaikuttaa huomattavasti itse erotukseen .

Naprokseenin, ja yleensä optisesti aktiivisten a-naftyyli-propionihappojen stereospesifisen synteesin avul-35 la on pyritty välttämään näitä varjopuolia (katso EP-hake- 2 83074 musjulkaisuja 81 993 ja 110 671). Kokemuksemme mukaan näihin menetelmiin näyttää kuitenkin liittyvän joukko ongelmia, kuten Grignard'in reagenssin käyttö, optinen puhtaus ei ole aina riittävän hyvä ja tarve käyttää optisesti ak-5 tiivisia väliyhdisteitä.

Sen vuoksi esiintyy yhä tarvetta teknillisesti ja taloudellisesti perustelluista a-naftyyli-propionihappojen erotusmenetelmistä.

Tämä keksintö koskee uutta menetelmää oleellisesti 10 raseemisten α-naftyyli-propionihappojen seosten optiseksi erottamiseksi, joiden kaava on CH3

—CH-COOH

15 ^ VI

R10

R2 d tai JL

Lyhyesti sanottuna mainitulle menetelmälle on tun-20 nusomaista, että oleellisesti raseemisen a-naftyyli-pro-pionihappo-substraatin seos, jonka kaava on CH-, (s' (Y 'sO|-CH-C0R-.

J II

25

Rl° | ^ R2 2 d^l saatetaan reagoimaan optisesti aktiivisen fi-amino-alkoho-30 Iin d- tai 1-enantiomeerin kanssa,jonka kaava on NH0 I 2 c2h5-ch-ch2oh III 1 d tai 1 3 83074 diastereoisomeeri-amidi-parien saamiseksi, joiden kaava on CH, C~H, . I | 5 CH -conh-ch-ch2oh

5 \ IV

Rl° J

R2 [d,d + l,d] tai [d,l + 1,1] 10 —

Diastereoisomeeriamidipari erotetaan sitten lähes kvantitatiivisesti toiseksi yksityisistä diastereoisomee-riamideista käsittelemällä mooliylimäärän kanssa vahvaa emästä sopivassa liuottimessa tai liuotinseoksessa. Tämä 15 amidi muutetaan sen jälkeen halutuksi optisesti aktiiviseksi α-naftyyli-propionihapoksi hydrolysoimalla hapolla.

Tämän keksinnön kohteena olevaa menetelmää voidaan kuvata seuraavan kaavion avulla: 4 83074

Kaavio 1

ίΗ3 NH2 CH C H

A> f^YV H’C0R3 + c A'iH'CH2°H —iH-coNH-™-“2°H

n III IV

I d tai 1 1 R2 r2 ~ Γ“ Ί I d,d + l,dl tai [d,l + lii]

B) _ ?H3 ?2H5 CH C H

CH-C0NH-CH-CH20H r^^-^^-CH-CONH-CH-CHnH

I IV ero1us > I w 2

K~ R

2 2 [~d»d + l,d] *- ^ d,d tai l,d tai d, 1 tai 1,1 [Li + iJ] CH C.H.

• c> »3 ,2 5 CH.

/X NS—CH-CONH-CH-CH-OH -/S. ' J

:·1· [ I 2 hydrolyysi iO NS— CH-COOH + C^-CH-CH^H

ov iL .J ™2

:.::1 | Rl° VI III

R2 d tai 1 d tai 1 d,d tai l,d tai d,l tai 1,1 - - — — s 83074

Edellä esitetyissä kaavoissa II-VI R1 merkitsee al-kyliradikaalia, jossa on 1-6 hiiliatomia; R2 merkitsee vetyatomia tai halogeeniatomia; R3 on halogeeni, alkoksi, jossa on 1-8 hiiliatomia tai alkoksi, jossa on 1-6 hiili-5 atomia ja joka on substituoitu halogeenilla.

Lisäksi kaavan IV ja V mukaisten diastereoisomeeri-amldien yhteydessä olevien symboliparien d,d, 1,d, d, 1 tai 1,1 kunkin ensimmäinen kirjain koskee a-naftyylipropioni-happotähdettä, toisen kirjaimen koskiessa aminoalkoholi-10 tähdettä.

Edellä esitetyn kaavion 1 mukaisesti keksinnön ensimmäisenä vaiheena on diastereoisomeeri-amidi-parin muodostaminen saattamalla oleellisesti raseeminen a-naftyyli-propionihappo-substraatin seos, jonka kaava on 15 CH, yS If -CH-COR., I J ii 20 R2 d>1 jossa Rj, R2 ja Rj ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan optisesti aktiivisen B-aminoalkoholin kanssa, jonka kaava on 25 I?H2

C2H5-CH-CH2OH

d tai 1 30

Optisesti aktiivisia β-aminoalkoholeja, jotka antoivat hyvin tyydyttäviä tuloksia olivat: d- ja 1-2-amino-l-propanoli, d- ja 1-2-amino-l-butanoli, 35 d- ja l-2-amino-3-metyyli-l-butanoli, d- ja l-2-amino-4- 6 83074 metyyli-l-pentanoli, d- ja 1-2-amino-l-pentanoli, d- ja 1-2-amino-1-heksanoli, d- ja 1-2-amino-1-heptanoli, d- ja 1-2-amino-l-oktanoli, d- ja l-2-amino-3,3-dimetyyli-l-bu-tanoli, d- ja l-l-amino-2-propanoli, d- ja l-l-amino-2-5 butanoli, d- ja l-l-amino-3-metyyli-2-butanoli, d- ja l-l-amino-3,3-dimetyyli-2-butanoli, d- ja l-l-amino-2-pen-tanoli, d- ja l-l-amino-4-metyyli-2-pentanoli, d- ja 1-1-amino- 2-heksanoli, d- ja l-l-amino-2-heptanoli, d- ja 1- l-amino-2-oktanoli, d- ja l-2-amino-2-fenyylietanoli, d-10 ja l-2-amino-2-(4-hydroksifenyyli)-etanoli, d- ja 1-2- amino-l-fenyylietanoli, d- ja l-2-amino-2-(3-hydroksife-nyyli)etanoli, d- ja l-2-amino-3-fenyyli-l-propanoli, d-ja l-2-amino-3-(4-hydroksifenyyli)-1-propanoli, d- ja 1- 2- amino-2-(1-naftyyli)-etanoli, d- ja l-2-amino-l-(3,4-15 dihydroksifenyyli)-etanoli ja d- ja l-2-amino-l-(4-hydrok- si-3-metoksifenyyli)-etanoli.

Käytännössä yhden moolin pääasiallisesti raseemista kaavan II mukaisen yhdisteen seosta annetaan reagoida noin 1 - noin 10 mooliekvivalentin kanssa optisesti aktiivista 20 kaavan III mukaista d- tai l-B-aminoalkoholia, valinnaisesti orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä.

Monet liuottimet soveltuvat käytettäviksi tässä 25 reaktiossa, esimerkiksi lineaariset tai sykliset hiilivedyt, joissa on 6-9 hiiliatomia, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleenit, nitrobentseeni ja analogiset liuottimet, halogenoidut hiilivedyt, joissa on 1-4 hiiliatomia, kuten metyylikloridi, metyleenikloridi, 30 kloroformi, hiilitetrakloridi, bromoformi, metyleenibromi- di, 1,1,2,2-tetrakloorietaani ja analogiset liuottimet, mono- ja dialkyyliamidit, alifaattiset ketonit, tetrahyd-rofuraani, dihydropyraani, tetrahydropyraani, etyleeni-tai propyleeniglykolit ja vastaavat mono- tai di-fC^)-35 alkyylieetterit, etyyliasetaatti, butyyliasetaatti ja ana logiset liuottimet, ja niiden seokset.

7 83074

Ensisijaisia liuottimia ovat aromaattiset hiilivedyt ja halogenoidut hiilivedyt, joissa on 1-4 hiiliatomia.

Lämpötilalla, jossa amidointireaktio suoritetaan, ei ole ratkaisevaa merkitystä ja se voi vaihdella noin 5 huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä. Kokeellisesti havaittiin, että kaavan II mukaisen lähtöaineen ollessa haloidi (R3 halogeeni), reaktio tapahtuu tyydyttävästi ympäristön lämpötilassa, kun taas korkeammat reaktiolämpötilat ovat tarpeen kun kaavan II 10 mukaisessa lähtöyhdisteessä R3 merkitsee 1-8 hiiliatomia sisältävää alkoksiradlkaalia tai 1-6 hiiliatomia sisältävää alkoksiradikaalia, jossa on substituenttina halogeenia. Tarvittavia lämpötiloja voidaan kuitenkin alentaa jos reaktio suoritetaan vahvan emäksen, kuten kvaternääristen 15 ammoniumhydroksidien, alkali- tai maa-alkalimetallihydri- din tai -amidin, tai alkalimetalliCC^Jalkoholaatin läsnäollessa. Alkalista ainetta voidaan lisätä laajoissa rajoissa vaihtelevin määrin, ensisijaisesti sitä lisätään moolimäärin, jotka ovat välillä noin 3- noin 15 mooli-% 20 kaavan II mukaisen yhdisteen määrästä. Tässä tapauksessa amidointireaktio tapahtuu edullisesti lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilan ja noin 50°C:n välillä.

Kun kaavan II mukainen substraatti on a-naftyyli-propionihappohaloidi, orgaanisen emäksen läsnäolo voi ol-25 la välttämätöntä happamuuden estämiseksi, jota kehittyy reaktion aikana. Mainittu orgaaninen emäs voi olla itse optisesti aktiivinen d- tai 1-5-aminoalkoholi tai terti-äärinen orgaaninen emäs, kuten tri()alkyyliamiini, pyri-diini, pikoliineja ja näiden kaltaisia emäksiä.

30 Näiden reaktioiden saannot ovat käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisia eivätkä missään tapauksessa alhaisempia kuin 80 %. Muodostuu diastereoisomeeri-amidi-pareja, joiden kaava on 1 8 83074 CH, C,H,

_ ^ 1 I

S/' -CONH-CH-CH2OH

sy iv R1° γ 5 R2 [d,d + l^d] tai [d^l 4- 1,1] jossa Rj ja R2 ovat edellä määriteljyä, jotka riippuen siilo tä, onko käytetty optisesti aktiivinen β-aminoalkoholi d-isomeeria vai 1-isomeeria, voivat olla paria [d,d + l,d] tai paria [d,l + 1,1]. Näin saatu diastereoisomeeri-amidi-pari voidaan sitten eristää ja karakterisoida, mikäli halutaan. Tai erottaminen yksityisiksi diastereoisomeeri-15 amideiksi voi tapahtua suoraan samassa reaktioympäristössä kaavion 1 vaiheen B) mukaisesti.

Erottaminen suoritetaan liuottamalla tai suspendoi-malla kaavan IV mukainen diastereoisomeeri-amidi-pari, [d,d + l,d] tai [d,l + 1,1] sopivaan liuottimeen tai 20 liuotinseokseen, esimerkiksi aromaattiseen hiilivetyyn, halogenoituun hiilivetyyn, jossa on 1-4 hiiliatomia, alko-holeihin, joissa on 1-6 hiiliatomia, mono- ja dialkyyli-amideihin, alifaattisiin ketoneihin, tetrahydrofuraaniin, dihydropyraaniin, tetrahydropyraaniin ja analogisiin 25 liuottimiin tai niiden seoksiin. Liuosta tai suspensiota lämmitetään 50°C:n ja seoksen kiehumislämpötilan välillä olevassa lämpötilassa, sitten seos saatetaan ennalta määrättyyn lämpötilaan ja siihen lisätään ainakin moolimäärä vahvaa alkaliemästä. Sen jälkeen reaktioseos pidetään vah-30 van alkaliemäksen lisäyslämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä noin 30 minuutin - noin 12 tunnin ajan. Lämpötila-välillä, jossa vahvan alkaliemäksen lisääminen tapahtuu, ei ole ratkaisevaa merkitystä ja riippuu oleellisesti käytettävästä liuottimesta tai liuotinsystee-35 mistä; esimerkiksi kun liuotin on aromaattinen hiilivety, kuten tolueeni, alkalisen aineen lisääminen tapahtuu vä- 9 83074

Iillä 50-80°C olevassa lämpötilassa. Sopiviksi aikalisiksi aineiksi osoittautuivat alkalialkoholaatit, kuten natrium- ja kaliummetylaatit, natriumetylaatti, natriumiso-propylaatti, kalium-tert-butylaatti ja analogiset yhdis-5 teet, kvaternääriset ammoniumhydroksidit, alkali- ja maa-alkalimetallihydridit kuten natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesiumhydridit, alkali- ja maa-alkalimetalliamidit kuten natriumamidi, kaliumamidi, kalsiumamidi ja analogiset yhdisteet. Käytettävän alkaliemäksen määrä voi vaihdella 10 avarissa rajoissa; ensisijaisesti alkaliemäksiä käytetään noin 1 - noin 2 mooliekvivalenttia kutakin mooliekviva-lenttia kohden erotettavaa diastereoisomeeri-amidi-paria. Alkaliemäksen lisääminen suoritetaan ensisijaisesti neutraalin kaasuatmos£äärin, esimerkiksi typpiatmosfäärin suo-15 jaamana.

Reaktioseosta lämmitetään lämpötilavälillä, joka on emäksen lisäyslämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä, ajan, joka vaihtelee 30 minuutin ja 12 tunnin välillä, jolloin suurin osa tuotteesta kiteytyy. As-20 teettainen jatkojäähdytys täydentää kiteytymistä ja yksityinen kaavan V mukainen diastereoisomeeri-amidi voidaan ottaa talteen joko suodattamalla kiteytynyt kiinteä aine erilleen ja käsittelemällä sitä sitten veden tai vesipitoisen hapon kanssa tai lisäämällä reaktio väliaineeseen 25 suoraan vettä tai vesipitoista epäorgaanisen tai orgaani sen hapon liuosta.

Yksityisiä diastereoisomeeri-amideja d,d tai l,d tai d,l tai 1,1, joita on saatu edellä selostetun erotusmenetelmän avulla, voidaan puhdistaa edelleen, esimerkiksi 30 kiteyttämällä uudelleen sopivista liuottimista, esim.

liuottimista, joita on käytetty erotusmenetelmässä, joi hin voidaan lisätä pieni määrä heikkoa happoa, esimerkiksi etikkahappoa.

Yksityisen diastereoisomeeri-amidin saanto on tässä 35 menetelmässä poikkeuksellisen suuri. Itse asiassa se ei ole koskaan alhaisempi kuin 85 %, laskettuna lähtöaineena 10 83074 käytetystä diastereoisomeeri-amidi-parista eikä parin sisältämästä yksityisestä diastereoisomeeri-amidista.

Toisin sanoen, yksi mooli diastereoisomeeri-amidi-paria [d,d + l,d] tai [d,l + 1,1] erotetaan tällä menetel-5 mällä siten, että parin yksityistä diastereoisomeeria sisältämän maksimimäärän, eli 0,5 moolin sijasta saadaan vähintään 0,85 moolia.

Se tosiasia, että amidit, jotka on valmistettu pääasiallisesti raseemisista a-naftyyli-propionihappojen 10 seoksista optisesti aktiivisten d- tai l-fi-aminoalkoholien kanssa, voidaan erottaa fraktiokiteyttämällä, on täysin uusi. Eräitä raseemisten α-naftyyli-propionihappojen amideja on selostettu julkaisussa NL-patenttihakemuksessa 75 12107 ja mainitaan myös, että ne voidaan erottaa vas-15 taaviksi optisiksi antipodeiksi. Konkreettisesti ei kuitenkaan ole ilmoitettu mitään esimerkkiä amideista minkään aminoalkoholin yhteydessä ja lisäksi tämä erottuminen (josta tällöin ei myöskään ole esitetty mitään konkreettisia esimerkkejä) voi olla tapahtunut teoreettisesti täysin 20 erilaisella tavalla kuin tässä menetelmässä on selostettu.

JA-hakemusjulkaisussa 56 095149 selostetaan yritystä d, 1-2-( 6-metoksi-2-naftyyli )-propionihapon erottamiseksi vastaaviksi optisiksi antipodeiksi käsittelemällä kro-matograafista erotusmenetelmää käyttäen kahden diastereo-25 isomeeri-amidin paria optisesti aktiivisen β-aminoalkoho- lin isomeerin kanssa. Kuitenkin tämäkin menetelmä on täysin erilainen kuin tässä keksinnössä selostettu erotusmenetelmä ja tuntuu lisäksi, alan teknillisen asiantuntijan silmin, suorastaan spekulatiiviselta menetelmältä huomioi-30 maila korkeat kulut, aikamäärät ja tilavuudet, jotka liittyvät teollisessa mittakaavassa suoritettavaan kromato-graafiseen menetelmään.

Lisäksi on korostettava, että tässä keksinnössä selostetulla menetelmällä on mahdollista saada optisesti 35 aktiivisten α-naftyyli-propionihappojen lopullisia esi asteita, joiden kaava on U 83074 Γ3

-CH-COOH

VQr

RjO "γ 5 ' R2 d tai 1 saannoin, jotka ovat ehdottomasti korkeampia kuin saannot, joita on saatu kirjallisuuden tuntemin klassillisin ero-10 tusmenetelmin. Itse asiassa missään näistä menetelmistä, jotka kaikki perustuvat diastereoisomeeri-suolaparien muodostamiseen optisesti aktiivisten orgaanisten emästen kanssa, haluttua yksityistä diastereoisomeeri-suolaa ei ole saatu suuremmin saannoin kuin 50 % laskettuna diaste-15 reoisomeeri-suolaparista, joka on erotettava.

Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä haluttua diastereoisomeeri-amidia, kaavan VI mukaisen hapon esiastetta, saadaan aina suuremmin saannoin kuin 85 % laskettuna lähtödiastereoisomeeri-amidi-parista. Tyypillisessä, 20 joskaan ei rajoittavassa, esimerkissä, jossa kaavan IV mukaisessa diastereoisomeeri-amidi-parissa Rx on metyyli ja R2 on vety käytettävä emäs on natriummetylaatti ja liuotin on tolueenin ja metanolin seosta, N-[l-2-(1-hydroksi)-bu-tyyli] d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propioniamidia saatiin 25 94 %:n saannoin, laskettuna lähtö-diastereoisomeeri-amidi- parista.

Ottamalla myöskin huomioon, että seuraavan hydro-lyysin (vaihe C) saannot ovat aina suuremmat kuin 90 %, siitä seuraa, että tämä keksintö tarjoaa uuden ja käyttö-30 kelpoisen menetelmän optisesti aktiivisten a-naftyylipro-pionihappojen valmistamiseksi.

Kaavan VI mukaisten lopputuotteiden saamiseksi, kohdassa B) mainitulla tavalla saatua kaavan V mukaista yksityistä diastereoisomeeriamidia käsitellään hydrolysoi-35 maila hapolla, esimerkiksi väkevien tai laimeiden epäorgaanisten happojen avulla ja puhdistamalla, tarvittaessa, i2 83074 edelleen halutun lopputuotteen saamiseksi puhtausasteeltaan mahdollisimman hyvänä.

Kun kaavan VI mukaisessa yhdisteessä R2 merkitsee halogeenia, se voidaan korvata katalyyttisesti vetyatomil-5 la, esimerkiksi hydrausmenetelmällä, jota on selostettu US-patentissa 4 423 244.

Seuraavat esimerkit on esitetty tarkoituksella kuvata paremmin keksintöä. Optisen kiertokyvyn määrittäminen suoritettiin Perkin Elmer-241-laitteen avulla. Kaavan 10 II mukaisia lähtöaineita valmistettiin kirjallisuuden tuntemin menetelmin. Kaavan III mukaiset optisesti aktiiviset β-aminoalkoholit ovat kaupan olevia tuotteita tai niitä valmistettiin kirjallisuuden tuntemin menetelmin. Esimerkki 1 15 N- [d-2-(1-hydroksi )-butyyli] -d, 1-2-( 6-metoksi ) -2- naftyyli)-propioniamidi [d,d + l,d] 203 grammaa (0,815 moolia) d,1-2-(6-metoksi-2-naf-tyyli)-propionihappokloridia, joka on 500 ml:ssa metylee-nikloridia, tiputetaan liuokseen, jossa on 164 ml (1,74 20 moolia) d-2-amino-l-butanolia 1000 ml:ssa metyleeniklori-dia pitämällä lämpötila +20°C:ssa. 15 minuutin kuluttua tiputuksen päättymisestä reaktioseokseen lisätään 1000 ml vettä ja tehdään happameksi. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä neutraaliksi ja kuivataan sen jälkeen nat-25 riumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan öljymäistä jäännöstä, joka liuotetaan 500 ml:aan tetra-kloorietyleeniä. Suodattamalla saadaan 213,9 g (87 %) otsikon yhdistettä.

[a]p°= -32,5° (C= 1 % metanolissa), sp 105-126,5°C.

30 Esimerkki 2 N-[1-2-(1-hydroksi)-butyyli]-d,1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propioniamidi [d,1-1,1]

Liuos, jossa on 200 g (0,803 moolia) d,1-2-(6-met-oksi-2-naftyyli )-propionihappokloridia 500 ml:ssa metylee-35 nikloridia, tiputetaan liuokseen jossa on 73,8 ml (0,78 moolia) 1-2-amino-l-butanolia ja 108,7 ml (0,78 moolia) is 83074 trietyyliamiinia 500 ml:ssa metyleenikloridia huoneen lämpötilassa. 30 minuutin kuluttua reaktioseokseen lisätään 1000 ml vettä, jolloin alkaa muodostua kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä aine liuotetaan lievästi lämmittäen, sitten 5 liuos jäähdytetään, orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan jäännöstä, jota käsitellään edelleen kuten edellisessä esimerkissä on selostettu. Saanto: 205,4 g (85 %) otsikon yhdistettä. [a]p° = +32,2° 10 (C = 1 % metanolissa), sp 102-125°C.

Esimerkki 3 N-[d-2-(1-hydroksi)-butyyli]-d,1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propioniamidi [d,l + 1,1] 10 grammaa (0,041 moolia) d,1-2-(6-metoksi-2-naf-15 tyyli)-propionihappometyyliesteriä sekoitetaan 20 ml:n (0,212 moolia) kanssa 1-2-amino-l-butanolia ja saatua seosta lämmitetään 8 tuntia 130°C:ssa typpiatmosfäärin suojaamana. Sen jälkeen kun on jäähdytetty huoneen lämpötilaan ja lisätty 100 ml vettä, liuos tehdään happameksi. 20 Saadaan kiinteätä ainetta, joka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen tetrakloorietylee-nistä. Saanto: 10,7 g (86,8 %). [α]£° = +32,1° (C = 1 % metanolissa).

Esimerkki 4 25 N-[d-2-( 1-hydroksi )-butyyli]-d, 1-2-( 5-bromi-6-me- toksi-2-naftyyli)-propioniamidi [d,d + l,d] 154,6 grammaa (0,471 moolia) d,1-2-(5-bromi-6-me-toksi-2-naftyyli)-propionihappokloridia liuotetaan 500 ml:aan metyleenikloridia ja saatu liuos tiputetaan hitaas-30 ti liuokseen, jossa on 47,2 ml (0,50 moolia) d-2-amino-l-butanolia ja 104 ml (0,74 moolia) trietyyliamiinia 500 ml:ssa metyleenikloridia, pitä.mällä lämpötila +20°C:ssa. 15 minuutin kuluttua tiputuksen päättymisestä reaktioseokseen listään 1000 ml vettä ja tehdään happameksi 6-norm. 35 kloorivetyhapon vesiliuoksella, jolloin saadaan kiinteätä ainetta, joka pestään vedellä, sitten metyleenikloridilla i4 83074 ja lopuksi kuivataan. Saanto: 163,6 g (91,3 %) otsikon yhdistettä. [α]ρ° -25,5° (C * 1 % metanollssa), sp 143-147°C.

Esimerkki 5 5 N-[ 1-2-(1-hydroksi )-butyyli] -d, 1-2-( 5-bromi-6-me- toksi-2-naftyyli)-propioniamidi [d,l + 1,1] 51 grammaa (0,111 moolia) d,1-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo-3-bromi-2,2-dimetyyli-propyyli-esteriä suspendoidaan 75 ml:aan (0,795 moolia) 1-2-amino-10 1-butanolia, ja reaktioseosta lämmitetään 130°C:ssa 16 tuntia typpiatmosfäärin suojaamana. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisätään 200 ml metyleenikloridia ja 400 ml vettä ja sitten tehdään happameksi 6-norm. kloorivety-hapolla. Saadaan suspensio, joka jäähdytetään 10°C:seen, 15 muodostunut kiinteä aine suodatetaan erilleen, pestään ensin vedellä ja sitten metyleenikloridilla ja kiteytetään lopuksi uudelleen etyyliasetaatista. Saanto: 34 g (80,6 %) otsikon tuotetta. [a]j;0 = (C = 1 % metanolissa), sp 143-146°C.

20 Esimerkki 6 N- [ d-2-(1-hydroksi)-butyyli]-d,1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propioniamidi [d,d + l,d] 90 grammaa (0,37 moolia) d,1-2-(6-metoksi-2-naftyyli )propionihappometyyliesteriä kaadetaan 360 ml:aan kuivaa 25 tolueenia ja saatua seosta kiehutetaan 30 minuuttia, jolloin tislataan pois 45 ml liuotinta. 90°C:seen jäähdyttämisen ja 45 ml:n (0,47 moolia) d-2-amino-l-butanolierän lisäämisen jälkeen saatua liuosta kiehutetaan jälleen 30 minuuttia ja tislataan vielä pois 45 ml tolueenia. Sitten 30 reaktioseos jäähdytetään 25°C:seen ja siihen lisätään, typ-piatmosfäärin suojaamana 8 ml (0,043 moolia) 30-prosent-tista (paino/paino) natriummetylaatin metanoliliuosta ja sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun on lisätty 180 ml 3-prosenttista kloorivetyhapon vesi-35 liuosta ja lämmitetty 80°C:ssa 15 minuuttia, reaktioseos jäähdytetään 5°C:seen ja saostunut kiinteä aine suodate- is 83074 taan erilleen, pestään ensin vedellä ja sitten tolueenilla ja kuivataan lopuksi vakuumissa, jolloin saadaan 108 g tuotetta, joka on identtistä esimerkissä 1 saadun tuotteen kanssa. Saanto, laskettuna metyyliesteristä, on 96 % 5 teoreettisesta.

Esimerkki 7 N- [1-2-( 1-hydroksi )-butyyli] -d-2-( 6-metoksi-2-naft-yyli)-propioniamidi [d,l]

Suspensio, jossa on 50 g (0,166 moolia) N-[1-2-(Ι-ΙΟ hydroksi)-butyyli]-d,1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propioni- amidia 500 ml:ssa kuivaa tolueenia, lämmitetään, typpi-atmosfäärin suojaamana, 50°C:seen ja sitten siihen lisätään 34 ml 30-prosenttista (paino/paino) natriummetylaa-tin (0,189 moolia) metanoliliuosta. Aluksi tapahtuu liuke-15 neminen, jota seuraa kiteytyminen; reaktioseosta pidetään 50°C;ssa tunnin ajan sekoittaen ja sitten lämpötilaa kohotetaan tislaamalla liuotinta pois kunnes on saavutettu 105°C:n lämpötila. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään 40°C:seen, lisätään 200 ml vettä, lämmitetään 50°C:seen ja 20 sitten jäähdytetään 5°C:seen, jolloin saadaan runsaasti sakkaa, joka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja tolueenilla ja kuivataan lopuksi vakuumissa. Saadaan 47 grammaa puhdasta N-[1-2-(1-hydroksi)-butyylii]-d-2-(6-me-toksi-2-naftyyli)-propioniamidia [d,l], jonka [α]£0 = +33° 25 (C * 1 % metanolissa) ja sp 125-126°C. TLC ei osoita, että läsnä olisi toista diastereoisomeeria. Saanto, laskettuna lähtö-diastereoisomeeri-amidiseoksesta, vastaa 94 %:n saantoa.

Esimerkki 8 30 N-[d-2-(1-hydroksi)-butyyli]-1-2-(6-metoksi-2-naf- tyyli)-propioniamidi [l,d]

Suspensio, jossa on 50 g (0,166 moolia) N-[d-2-(l-hydroksi)-butyyli]-d,1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propioni-amidia 500 raltssa kuivaa tolueenia, lämmitetään, typpi-35 atmosfäärin suojaamana, 50°C:seen ja sitten siihen lisätään 8,17 g (0,151 moolia) natriummetylaatti-jauhetta ja i6 83074 5,8 ml (0,032 moolia) 30-prosenttista (paino/paino) nat-riummetylaatin metanoliliuosta. Reaktioseosta pidetään 70°C:ssa tunnin ajan sekoittaen, minkä jälkeen se jäähdytetään 50°C:seen ja lisätään 200 ml vettä. Seos jäähdytetään 5 noin 5°C:seen ja tunnin kuluttua saostunut kiinteä aine suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja tolueenilla ja kuivataan vakuumissa, jolloin saadaan 46,5 g puhdasta N-[d-2-(1-hydroksi)-butyyli]-1-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propioniamidia [l,d], jonka [a]*0 = -33,5° (C = 1 % metano-10 lissa) ja sp * 123-124oC; TLC ei osoita, että läsnä olisi toista diastereoisomeeria. Saanto, laskettuna lähtödiaste-reoisomeeri-amidi-seoksesta, vastaa 93 %:n saantoa. Esimerkki 9 N-[1-2-(1-hydroksi)-butyyli]-d-2-(5-bromi-6-metok-15 si-2-naftyyli)-propioniamidi [d,l] 40 grammaa (0,105 moolia) N-[1-2-(1-hydroksi)-bu-tyyli]-d, 1-2-( 5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli)-propioniamidia suspendoidaan 600 ml:aan tolueenia ja lämmitetään kiehu-mislämpötilaan poistamalla tislaamalla 200 ml liuotinta. 20 Sen jälkeen jäähdytetään 60°C:seen ja typpiatmosfäärin suojaamana, lisätään 4 ml metanolia ja 6 g (0,111 moolia) natriummetylaattia. Reaktioseosta pidetään tunnin ajan 60°C:ssa sekoittaen, sitten jäähdytetään 30°C:seen ja siihen lisätään 200 ml vettä ja sen jälkeen kun on sekoitettu 25 30 minuuttia tässä lämpötilassa, jäähdytetään 2°C:seen.

Sitten kiteinen sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja tolueenilla ja kuivataan vakuumissa. Saadaan 37,4 g puhdasta N-[l-2-(l-hydroksi)-butyyli]-d-2-(5-bromi-6-me-toksi-2-naftyyli)-propioniamidia, jonka [a]n° = +18,9° 30 (C - 1 % metanolissa) ja sp * 153-155°C. TLC ei osoita, että läsnä olisi toista diastereoisomeeria. Saanto, laskettuna lähtö-diastereoisomeeri-amidi-seoksesta, vastaa 93,5 %:n saantoa.

Esimerkki 10 35 N-[1-2-(1-hydroksi)-butyyli]-d-2-(5-bromi-6-metok- si-2-naftyyli)-propioniamidi [d,1] i7 8 3074 112 grammaa (0,306 moolia) d,1-2-(5-bromi-6-metok-si-2-naftyyli)-propionihappo-n-butyyliesteriä ja 31,73 g (0,356 moolia) 1-2-amino-l-butanolia pannaan 800 ml:aan kuivaa tolueenia, reaktioseos lämmitetään 50°C:seen ja typ-5 piatmosfäärin suojaamana lisätään 10 ml metanolia ja 21,8 g (0,404 moolia) natriummetylaattia. Reaktioseos lämmitetään 70°C:seen ja 150 ml liuotinta tislataan pois lievässä vakuumissa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään 30°C:seen, lisätään 300 ml vettä ja 30 minuutin sekoittamisen jälkeen 10 tässä lämpötilassa, se jäähdytetään edelleen 5°C:seen ja sakka suodatetaan erilleen. Kiinteä aine pestään suodattimena ensin vedellä ja sitten tolueenilla, ja sen jälkeen kuivataan vakuumissa. Saadaan 105 grammaa puhdasta N-[l-2-(hydroksi)-butyyli]-d-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-15 propioniamidia, jonka [a]£° = +18,9° (C = 1 % metanolissa) ja sp = 153-155°C; TLC ei osoita, että läsnä olisi toista diastereoisomeeria. Saanto, laskettuna d,1-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon n-butyyliesterin rasee-misesta seoksesta vastaa 90 %:n saantoa.

20 Esimerkki 11 N-[d-2-(1-hydroksi)-butyyli]-1-2-(5-bromi-6-metok-si-2-naftyyli)-propioniamidi [l,d]

Työskentelemällä samalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 10, käyttämällä 1-2-amino-l-butanolin asemesta 25 d-2-amino-l-butanolia, saadaan 102,7 g puhdasta N-[d-2-(1-hydroksi)-butyyli]-1-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli )-propioniamidia, jonka [a] jj° = -19° (C = 1 % metanolissa) ja sp = 152-154°C; TLC ei osoita, että läsnä olisi toista diastereoisomeeria. Saanto, laskettuna raseemisesta lähtö-30 esteriseoksesta, vastaa 88 %:n saantoa.

Esimerkki 12 N-[1-2-(1-hydroksi)-butyyli]-d-2-(5-bromi-6-metok-si-2-naftyyli)-propioniamidi [d,1] 20 grammaa (0,052 moolia) N-[1-2-(1-hydroksi)-bu-•35 tyyli]-d, 1-2-( 5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli )-propioniamidia suspendoidaan 300 ml:aan tolueenia ja reaktioseos lämmite- ie 83074 tään kiehumislämpötilaan tislaamalla pois 100 ml liuotinta. Sen jälkeen reaktloseos jäähdytetään 70°C:seen typpiat-mosfäärin suojaamana ja lisätään 14 ml (0,077 moolia) 30-prosenttlsta (paino/paino) natriummetylaatin metanoii-5 liuosta. Lämpötila pidetään 50°C:ssa noin kaksi tuntia poistamalla noin 20 ml kondensaattia. Sen jälkeen reaktio-seos jäähdytetään 10°C:seen, lisätään 100 ml vettä, lämmitetään 55°C:seen ja lopuksi jäähdytetään hitaasti ympäristön lämpötilaan. Saostunut kiinteä aine suodatetaan eril-10 leen, pestään ensin vedellä ja sitten tolueenilla ja kuivataan vakuumissa. Saadaan 17,4 g puhdasta N-[l-2-(1-hyd-roksi)butyyli]-d-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propio-niamidia [d,l], jonka [a]£° * +18,9° (C = 1 % metanolissa) ja sp « 153-155°C; TLC ei osoita, että läsnä olisi toista 15 diastereoisomeeria. Saanto, laskettuna lähtö-diastereoiso-meeri-amidiseoksesta, vastaa 87 %:n saantoa.

Esimerkki 13 N-[1-2-(1-hydroksi)-butyyli]-d-2-(5-bromi-6-metok-si-2-naftyyli)-propioniamidi [d,1] 20 Suspensio, jossa on 20 g (0,052 moolia) N-[1-2-(1- hydroksi )-butyyli] -d, 1-2-( 5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli )-propioniamidia 300 mlrssa tolueenia, lämmitetään kiehuvaksi tislaamalla pois 100 ml liuotinta. Sitten, typpi-atmosfäärin suojaaman, reaktioseos jäähdytetään 50°C:seen 25 ja lisätään 4 ml metanolia ja 7,4 g (0,066 moolia) kalium-tert-butylaattia. Reaktioseos pidetään 50°C:ssa sekoittaen 3 tuntia, sitten se jäähdytetään 30°C:seen, lisätään 100 ml vettä ja pidetään tässä lämpötilassa sekoittaen noin 30 minuuttia. Sen jälkeen kun reaktioseos on jäähdytetty 30 edelleen 20°C:seen, saostunut kiinteä aine suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja tolueenilla ja kuivataan vakuumissa. Saadaan 18,3 g puhdasta N-[l-2-(1-hydroksi)bu-tyyli]-d-2-( 5-bromi-6-metoksi-2-naf tyyli)-propioniamidia [d,l], jonka [a]™ = +18,9° (C = 1 % metanolissa) ja sp = 35 153-155°C; TLC ei osoita, että läsnä olisi toista diaste- l9 83074 reoisomeeria. Saanto, laskettuna lähtö-diastereoisoraeeri-amidi-seoksesta, vastaa 91,5 %:n saantoa.

Esimerkki 14 N-[d-2-(1-hydroksi)-butyyli]-1-2-(5-bromi-6-metok-5 si-2-naftyyli)-propioniamidi [l,d] 20 g (0,052 moolia) N-[d-2-(1-hydroksi)-butyyli]-d,1-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propioniamidia sus-pendoidaan 300 ml:aan tolueenia ja seosta lämmitetään kiehuttaen tislaamalla pois 100 ml liuotinta. Sitten typpiat-10 mosfäärin suojaamana reaktioseos jäähdytetään 70°C:seen ja lisätään 2 ml metanolia ja 3,1 g (0,057 moolia) natriumme-tylaattia Ja lämpötila pidetään 70°C:ssa tunnin ajan. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään ympäristön lämpötilaan, sitten lisätään 100 ml vettä ja 5 ml 32-prosenttista kloo-15 rivetyhapon vesiliuosta, jäähdytetään edelleen 5°C:seen ja kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan vakuumissa, jolloin saadaan 18 g yhtä diastereoisomeeriamidia [l,d], jonka TLC ei osoita, että läsnä olisi toista diastereo-isomeeria, saannon ollessa 90 20 % laskettuna raseemisesta diastereo-isomeeri-amidiseokses- ta. tail0 - -18,9° (C = 1 % metanolissa), sp 153-155°C.

Esimerkki 15 d-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo 30 g (0,1 moolia) N-[l-2-(l-hydroksi)-butyyli]-d-25 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propioniamidia suspendoidaan seokseen, joka on valmistettu 140 ml:sta vettä ja 22 ml:sta 48-prosenttista (paino/paino) rikkihappoa, ja saatua suspensiota lämmitetään sekoittaen 98°C:ssa 13 tuntia. Sen jälkeen kun on jäähdytetty 60°C:seen, kiinteä aine suo-30 datetaan erilleen, pestään vedellä 50°C:ssa, suspendoidaan 150 ml:aan vettä ja pH säädetään arvoon 10 30-prosentti-sella (paino/paino) natriumhydroksidin vesiliuoksella. Näin saatu liuos uutetaan kaksi kertaa 25 ml:11a metylee-nikloridia. Vesikerrokseen lisätään 100 ml vettä ja sitten 35 suodatetaan. Kirkas suodos lämmitetään 40°C:seen ja tehdään 20 8 3 0 7 4 hitaasti happameksi pH-arvoon 3 6-norm, kloorivetyhapon vesiliuoksella. Saatua suspensiota lämmitetään 60°C:ssa 15 minuuttia ja sitten suodatetaan. Kiinteä aine pestään kuumalla vedellä 60°C:ssa ja kuivataan vakuumissa. Saadaan 5 20,2 grammaa (saanto 88 %) puhdasta d-2-(6-metoksi-2-naf- tyyli)-propionihappoa, jonka [a]p° = +66° (C = 1 % kloroformissa) .

Esimerkki 16 d-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo 10 74 g (0,194 moolia) N-[l-2-(1-hydroksi)-butyyli]- d-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propioniamidia suspen-doidaan seokseen, jossa on 273 ml vettä ja 29,32 ml 32-prosenttista (paino/paino) kloorivetyhapon vesiliuosta ja lämmitetään kiehuttaen 24 tuntia. Suspensio jäähdytetään 15 40°C:seen ja suodatetaan. Kiinteä aine pestään vedellä 40°C:ssa, suspendoidaan 400 ml:aan vettä ja pH säädetään arvoon 10 30-prosenttisella (paino/paino) natriumhydrok-sidin vesiliuoksella. Näin saatu liuos uutetaan kolme kertaa 50 ml:11a metyleenikloridia ja suodatetaan. Siten saa-20 tu kirkas liuos lä.nimitetään 50°C:seen ja pH säädetään hitaasti arvoon 3 32-prosenttisella (paino/paino) kloorivetyhapon vesiliuoksella. Reaktioseosta pidetään sekoittaen tässä lämpötilassa 30 minuuttia, suodatetaan ja kiinteä aine pestään 100 ml:11a vettä 50°C:ssa ja kuivataan vakuu-25 missä. Saadaan 54,6 g puhdasta tuotetta, jonka [a]5°8 = +46,7° (C » 1 % kloroformissa), saannon ollessa 91 %.

Claims (8)

21 83074

1. Menetelmä a-naftyylipropionihappojen raseemisen seoksen erottamiseksi optisiksi isomeereiksi, joiden kaava 5 on VI CH-, ^ CH-COOH VI R2 d tai 1 jossa Rt on suoraketjuinen tai haarautunut C1.6-alkyyli, ja R2 merkitsee vetyä tai halogeenia, tunnettu siitä, 15 että A) kaavan II mukaisen yhdisteen oleellisesti rasee-minen seos CH3

20 -CH-COR3 II R!0 -- R2 d, 1 25 jossa kaavassa Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 on halogeeni, Cj.g-alkoksi, tai Cj_6-alkoksi, joka on substituoitu halogeenilla, saatetaan reagoimaan optisesti aktiivisen β-aminoalkoholin kanssa, jonka kaava on

30 NH0 I 2 C2H5-CH-CH2OH III d tai 1 35 tarvittaessa neutraalin orgaanisen liuottimen ja emäksen 22 83074 läsnäollessa, lämpötilassa, joka on noin huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä, diaste-reoisomeeriamidiparin saamiseksi, jonka kaava on IV e CH C H I 3 I2 5 ^ |V^\N-CH -CONH-CH-CH2OH R10 IV

10 R2 [d,d + l^d] tai [dj. + 1,1] jossa ^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä;

15 B) saatu diastereoisomeeriamidipari erotetaan yh deksi diastereoisomeeriamidiksi kuumentamalla ennalta määrätyssä lämpötilassa sopivassa liuottimessa tai liuotin-seoksessa ja lisäämällä vähintään yksi mol/mol vahvaa emästä, kuumentamalla lämpötilassa, joka on emäksen li-20 säyslämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä 30 min - 12 h ajan ja alentamalla sitten asteittain lämpötilaa kiteytymisen edistämiseksi siten, että otetaan talteen haluttu diastereoisomeeriamidi, jonka kaava on V : . 25 j*H3 <j:2H5 -CH-CONH-CH-CH2OH V Rl° I R2 30 1 l,d tai d, 1 jossa R2 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, joko suodattamalla kiteytetty jäännös ja käsittelemällä sitä sen 35 jälkeen veden tai vesipitoisen happoliuoksen kanssa, tai 23 83074 lisäämällä reaktioväliaineeseen suoraan vettä tai epäorgaanisen tai orgaanisen hapon vesiliuosta, ja C) saatu diastereoisomeeriamidi hydrolysoidaan hapolla yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on VI 5 CH, I 3 ^Op-CH-COOH vi io R2 d tai 1 jossa Rj ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä; 15 ja että kun R2 kaavan VI mukaisessa yhdisteessä on halogeeni, tämä ryhmä poistetaan tarvittaessa kata-lyyttisesti vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa Rz on vety.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että optisesti aktiivista kaavan III mukaista β-aminoalkoholia käytetään noin 1-10 moolia yhtä moolia kohden kaavan II mukaista yhdistettä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että neutraali orgaaninen liuotin, 25 jossa kaavan II ja III mukaiset yhdisteet reagoivat, on halogenoitu alifaattinen C1.4-hiilivety tai aromaattinen hiilivety.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa B) käytetty liuotin 30 on tolueeni.

5 N-[1-2-( 1-hydroksi )butyyli] -d-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naf t- yyli)propioniamidi tai N-[d-2-(1-hydroksi )butyyli]-1-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naf t-yyli)propioniamidi.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe B) suoritetaan alkali-metalli-alempi-alkoksidin läsnäollessa.

6. Yhdiste, joka on käyttökelpoinen välituotteena .35 patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä ja joka on 24 83074 N-[1-2-( 1-hydroksi)butyyli] -d-2-( 6-metoksi-2-naf tyyli )pro-pioniamidi, N-[d-2-( 1-hydroksi )butyyli]-1-2-( 6-metoksi-2-naftyyli )pro-pioniamidi,

7. N-[1-2-(1-hydroksi)butyyli]-d-2-(6-metoksi-2- 10 naftyyli)propioniamidin käyttö välituotteena d-2-(6-met- oksi-2-naftyyli)propionihapon valmistuksessa.

8. N-[1-2-(1-hydroksi)butyyli]-d-2-(5-bromi-6-met-oksi-2-naftyyli)propioniamidin käyttö välituotteena d-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihapon valmistukses- 15 sa. 25 83074