HU204247B - Process for optical resolving raceme compositions of alpha-naphtyl-propionic acid derivatives - Google Patents
Process for optical resolving raceme compositions of alpha-naphtyl-propionic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU204247B HU204247B HU854447A HU444785A HU204247B HU 204247 B HU204247 B HU 204247B HU 854447 A HU854447 A HU 854447A HU 444785 A HU444785 A HU 444785A HU 204247 B HU204247 B HU 204247B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- naphthyl
- methoxy
- formula
- reaction mixture
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 41
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims description 8
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 title 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 34
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 15
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- VKCNNDPZFOVURD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylpropanoic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(C(O)=O)C)=CC=CC2=C1 VKCNNDPZFOVURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 glucose amines Chemical class 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 6
- JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- GIJHQOMBLOZMEG-GFCCVEGCSA-N (2s)-2-amino-2-naphthalen-1-ylethanol Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H](CO)N)=CC=CC2=C1 GIJHQOMBLOZMEG-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N (2s)-2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OC[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- JBULSURVMXPBNA-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)CO JBULSURVMXPBNA-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- PKGKENZMQLXYCF-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-aminoheptan-1-ol Chemical compound CCCCC[C@H](N)CO PKGKENZMQLXYCF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DPEOTCPCYHSVTC-LURJTMIESA-N (2s)-2-aminohexan-1-ol Chemical compound CCCC[C@H](N)CO DPEOTCPCYHSVTC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DGXJAZWKEXOLBW-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-aminooctan-1-ol Chemical compound CCCCCC[C@H](N)CO DGXJAZWKEXOLBW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ULAXUFGARZZKTK-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-aminopentan-1-ol Chemical compound CCC[C@H](N)CO ULAXUFGARZZKTK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPSSPAXIFBTOHY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)CC(N)CO VPSSPAXIFBTOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSKOSOPCDRFUQB-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylpropanamide Chemical class C1=CC=C2C(C(C(N)=O)C)=CC=CC2=C1 JSKOSOPCDRFUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 2-pentanol Substances CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMKYFDIMOOWZGH-MRVPVSSYSA-N 3-[(1s)-1-amino-2-hydroxyethyl]phenol Chemical compound OC[C@@H](N)C1=CC=CC(O)=C1 CMKYFDIMOOWZGH-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- MXLMTQWGSQIYOW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-butanol Substances CC(C)C(C)O MXLMTQWGSQIYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKMNUYYJVXICFJ-MRVPVSSYSA-N 4-[(1s)-1-amino-2-hydroxyethyl]phenol Chemical compound OC[C@@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 WKMNUYYJVXICFJ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- DBLDQZASZZMNSL-QMMMGPOBSA-N 4-[(2s)-2-amino-3-hydroxypropyl]phenol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DBLDQZASZZMNSL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BWKDLDWUVLGWFC-UHFFFAOYSA-N calcium;azanide Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Ca+2] BWKDLDWUVLGWFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N l-valinol Chemical compound CC(C)[C@H](N)CO NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229910012375 magnesium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- RSHAOIXHUHAZPM-UHFFFAOYSA-N magnesium hydride Chemical compound [MgH2] RSHAOIXHUHAZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- QPILZZVXGUNELN-UHFFFAOYSA-M sodium;4-amino-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate;hydron Chemical compound [Na+].OS(=O)(=O)C1=CC(O)=C2C(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=CC2=C1 QPILZZVXGUNELN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/12—Saturated polycyclic compounds
- C07C61/125—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system
- C07C61/13—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system having two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Treatment Of Sludge (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű racém alfa-naftil-propionsav-származékok rezolválására, ahol az általános képletben Rí jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, R2 jelentése hidrogén- 10 atom vagy halogénatom.
Az eljárást úgy végezzük, hogy a (H) általános képletű vegyület racém keverékét - ahol a képletben Rj és R2 jelentése a fent megadott és R3 jelentése halogénatom vagy adott esetben halogénatommal egyszeresen 15 helyettesített 1-8 szénatomos alkoxicsoport - a (Hl) általános képletű optikailag aktív vegyülettel - ahol a képletben R4 jelentése elsőrendű alkohol maradék csoport, amely az aminocsoporttal együtt optikailag aktív amino-alkoholt képez és (VII) általános képletű cső- 20 port- reagáltatjuk és a (TV) általános képletű - ahol Rlr R2 és R4 jelentése a fent megadott - diasztereomer pár amidot állítjuk elő, amelyet továbbreagáltatunk a találmány értelmében, az (V) általános képletű L,D és D,L diasztereoizomerekké rezolválva. Az (V) általános 25 képletű vegyületeket ezt követő savas hidrolízissel (VI) általános képletű optikailag aktív alfa-naftil-propionsavakká alakítjuk, ahol az általános képletben Rb R2 jelentése a fentmegadott
Az alfa-naftil-propionsavak a szakirodalomban bio- 30 lőgrai aktivitásuk miatt ismertek; a naftil-csoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatom következtében racém keverék és a megfelelő D vagy L optikai izomer formában lehetnek jelen.
Az (I) általános képletű D izomer vegyületet amely- 35 ben Rt jelentése metilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, azaz a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat a 3 904682 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban naproxen néven (INN=Nemzetközi Nem Tulajdonosi Név) leírták, és ez igen jó gyulladás- 40 ellenes hatással rendelkezik.
Előállítási eljárását, különösen a szabadalmi szakirodalomban, többszőr leírták. Ennek során rendszerint a D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat vagy ennek prekurzorát állítják elő és ezt ezután optikailag aktív 45 bázisokkal, mint például a dnkonidinnel, dehidro-abietil-aminnal, N-metil-D-glükóz-aminokkal (lásd: 2035846 számú francia szabadalmi leírás, 3 683015 számú, 4 246164 számú, 4 246193 számú és 4 423 244 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírá- 50 sok) képzett származékok segítségével optikai antipódjairarezolválják.
Valamennyi fenti rezolválási eljárás több-kevesebb hátránnyal rendelkezik. Például gyakran többszöri átkristályosítást kell végezni ahhoz, hogy a kívánt izo- 55 mer származékát kívánt tisztaságban nyerjük ki; ezen túlmenőén a rezolválandó elegy tisztasága nagyban befolyásolja a rezolválási eljárás sikerét
Megkísérelték a naproxen és általában az optikailag aktív alfa-naftil-propionsavak sztereospecifikus szinté- 60 zisének kidolgozását hogy ezeket a hátrányokat kiküszöböljék (81 993 és 110 671 számú európai benyújtott nyilvános szabadalmi leírások). A gyakorlati munkánk során azonban kiderült hogy ezek az eljárások több problémát tartalmaznak. Például Grignard-reagenseket alkalmaznak, az optikai tisztaság gyakran nem elég magas, és optikailag aktív közbenső termékek alkalmazását igénylik.
Emiatt szükséges volt egy technikailag és gazdaságosság szempontjából előnyös alfa-naftil-propionsav rezolválási eljárás kidolgozása. t
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű alfa-naftil-propionsavak racém keverékeinek optikai rezolválására. *
A találmány szerinti eljárás első lépésében a (II) általános képletű, racém keverék alfa-naftil-propionsav vegyületet ismert módon a (ΠΙ) általános képletű alfaamino-alkohol D vagy L enantiomeqével reagáltatjuk és a (IV) általános képletű diasztereomer pár amidot állítjuk elő. A diasztereomer amid párt ezután találmányunk alapján csaknem kvantitatíven az egyik diasztereomer amiddá rezolváljuk alkalmas oldószerben vagy oldőszerrendszerben egy erős bázis moláris feleslegével történő reagáltatása segítségével. Ezt az amidot ezután savas hidrolízis segítségével a megfelelő optikailag aktív alfa-nafül-propionsavvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárást a Reakcióvázlaton szemléltetjük.
Az (I)—(IV) általános képletekben Rj jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;
R3 jelentése halogénatom, adott esetben halogénatommal egyszeresen szubsztituált 1-8 szénatomszámú alkoxicsoport,
R4 jelentése elsőrendű alkoholmaradék csoport, amely az amino-csoporttal együtt optikailag aktív D vagy L-béta-amino-alkoholt képez, és amely a (VII) általános képletű elsőrendű alkoholmaradék csoport lehet, ahol R5 jelentése 1-5 szénatomszámú alkil- 5 csoport,
A DJ), L,D, D,L vagy L,L elnevezésekben a (IV) és (V) általános képletű diasztereomer amidok esetében az első betű az alfa-naftil-propionsav maradékra, a második betű az aminoalkobol maradékra vonatkozik.
A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazható (H) általános képletű vegyület, amelyben Rj jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom és R3 jelentése halogénatom vagy 1-8 szénatomszámű, kívánt esetben halogénatommal egyszeresen szubsztituált alkoxicsoport A Reakcióvázlatnak megfelelően az eljárás első ismert - lépése diasztereomer amid pár előállítása a racém (Π) általános képletű alfa-naftil-propionsav vegyület ahol Rb R2 és R3 jelentése a fent megadott, és
HU 204 247 Β (ΠΙ) általános képletű vagy D vagy L formájú optikailag aktív béta-amino-alkohol reakciója segítségével.
Számos optikailag aktív béta-amino-alkohol megfelelőnek bizonyult a találmány szerinti eljárásban való felhasználásra, és így az alább leírt (ΠΙ) általános képletű vegyületek, ezek limitálása nélkül, csak a találmány szerinti eljárás részletes bemutatását szolgálják.
A találmány szerinti eljárásban például igen előnyösen alkalmazható optikailag aktív béta-amino-alkoholok az alábbiak:
D és L-2-amino-l-propanol, D és L-2-amino-l-butanol, D és L-2-amino-3-metil-l-butanol, D és L-2-amino-4-metil-l-pentanol, D és L-2-amino-l-pentanoI, D és L-2-amino-l-hexanol, D és L-2-amino-l-heptanol, D és L-2-amino-l-oktanol, D és L-2-amino-3,3-dimetil-l-butanol, D és L-l-amino-2-propanol, D és L-ls amino-2-butanol, D és L- l-amino-3-metil-2-butanol, D és L-l-amino-3,3-dimetil-2-butanol, D és L-l-amino2-pentanol, D és L-l-amino-2-hexanol, D és L-l-ami' no-2-heptanol, D és L-l-amino-2-oktanol, D és L-2amino-2-fenil-etanol, D és L-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-etanol, D és L-2-amino-l-fenil-etanol, D és L-2amino-2-(3-hidroxi-fenil)-etanol, D és L-2-amino-3-fenil-l-propanol, D és L-2-amino-3-(4-hidroxi-fenil)-lpropanol, D és L-2-amino-2-(l-naftíl)-etanol, D és Ll-(3,4-dihidroxi-fenil)-etanol, és D és L-2-amino-l-(4hidrixi-3-metoxi-fenil)-etanol.
A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazható és különösen jó eredményt adó optikailag aktív béta-amino-alkoholok, amelyekben R4 jelentése (VD) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1-5 szénatomszámú alkilcsoport
Más (ΙΠ) általános képletű optikailag aktív bétaamino-alkoholok, amelyekben R4 jelentése a fent megadott, is alkalmazhatók a találmány szerinti eljárásban, annak ellenére, hogy itt külön nem említettük ezeket
Ennek a lépésnek a során úgy járunk el, hogy egy racém keverék (Π) általános képletű vegyületet kívánt esetben szerves oldószer jelenlétében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten körülbelül 1-10 mólekvivalensnyi optikailag aktív, (III) általános képletű D- vagy L-béta-amino-alkohollal reagáltatunk.
Az eljárásban számos oldószer alkalmazható, mint például 6-9 szénatomos egyenes szénláncú vagy gyűrűs szénhidrogének, aromás szénhidrogének, mint például benzol, toluol, xilol, nitro-benzol és analógjaik, 1-4 szénatomszámú halogénezett szénhidrogének, mint például metil-klorid, diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, bromofoim, metilén-bromid, 1,1,2,2tetraklór-etán, és analógjaik, mono- és dialkil-amidok, alifás ketonok, tetrahidrofurán, dihidropirán, tetrahidropirán, etilénglikolok vagy propilénglikolok és a megfelelő mono- vagy di-(l—2 szénatomszámú alkil)-éterek, etil-acetát, butil-acetát és analógjaik vagy ezek keveréke.
Az eljárásban előnyösen alkalmazható oldószerek az aromás szénhidrogének és az 1-4 szénatomszámú halogénezett szénhidrogének.
Az amidálási reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, és szobahőmérséklet, valamint a reakcióelegy forráspontja közötti érték lehet. Azt tapasztaltuk, hogy amennyiben a (Π) általános képletű vegyület halogenid (R3 jelentése halogénatom), a reakció jól lejátszódik szobahőmérsékleten, míg magasabb reakcióhőmérséklet szükséges, amennyiben a (II) általános képletű kiindulási anyagban R3 jelentése 1-8 szénatomszámú, kívánt esetben halogénatommal egyszeresen szubsztituált alkoxicsoport. Azonban a reakció hőmérsékletét jelentősen csökkenthetjük, amennyiben azt erős bázis, mint például kvaterner ammónium-hidroxidok, egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidrid vagy -amid, vagy 1-4 szénatomszámú alkálifém-alkoxid jelenlétében hajtjuk végre. A bázikus reagenst széles határértékek között változó mennyiségben alkalmazhatjuk, de előnyösen a (Π) általános képletű vegyületre vonatkoztatva körülbelül 3-15 mól% mennyiségben alkalmazzuk. Ebben az esetben az amidálási reakció szobahőmérséklet és körülbelül 50 °C hőmérséklet között megfelelően lejátszódik.
Amennyiben a (II) általános képletű alfa-naftil-propionsav vegyület egy savhalogenid, szerves bázis jelenléte szükséges a reakcióelegyben, hogy a keletkező savat megkössük. Ilyen szerves bázis lehet maga az optikailag aktív D vagy L-béta-amino-alkohol vagy lehet tercier szerves bázis, mint például tri-(l-4-szénatomszámú alkil)-amin, piridin, pikolinok és hasonló bázisok.
A reakció termelése gyakorlatilag kvantitatív, de sosem alacsonyabb, mint 80%. A (IV) általános képletű diasztereomer amid pár keletkezik, ahol Rb R2 és R4 jelentése a fent megadott, amely az alkalmazott optikailag aktív béta-amino-alkoholtól függően lehet (D,D + L,D) vagy (D,L+L,L) pár. A kapott diasztereomer amid vegyületpár kívánt esetben izolálható és jellemezhető. Az egyes diasztereomerekké való rezolválást közvetlenül, azonos reakcióelegyben a Reakcióvázlat B lépésének megfelelően is végezhetjük.
A rezolválást úgy hajtjuk végre, hogy a (IV) általános képletű( D,D+L,D) vagy (D,L+L,L) diasztereomer amid párt alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben, amely lehet például aromás szénhidrogén, 14 szénatomszámú halogénezett szénhidrogén, 1-6 szénatomszámú alkohol, mono- vagy di-alkil-amid, alifás keton, tetrahidrofurán, dihidrofurán, tetrahidropirán és analógjaik, valamint elegyeik, oldjuk vagy szuszpendáljuk. Ezután az oldatot vagy szuszpenzíót 40 °C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékletre melegítjük. Amikor a hőmérséklet a meghatározott értéket eléri, legalább egy mólekvivalens mennyiségű erős bázist adunk az elegyhez. Ezt követően a reakcióelegyet az erős bázis beadagolás! hőmérséklete és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten tartjuk 30 perc és 6 óra közötti időtartamon keresztül. Az erős bázis beadagolásának hőmérsékletértéke nem döntő befolyású és általában az alkalmazott oldószer vágy oldószerrendszer függvénye; például amennyiben az alkalmazott oldószer aromás szénhidrogén, mint például toluol, az erős bázis beadagolása 50 °C-80 °C között történik. Alkalmas alkalikus reagensek lehetnek az
HU 204247 Β aJkálifém-alkoxidok, mint például a nátrium- és kálium-metoxíd, a nátrium-etoxid, a nátrium-izopropoxid, a kálíum-t-butoxid, és analógjaik, a kvatemer ammónium-hidroxidak, az alkálifém- és alkáliföldfém-hidridek, mint például a nátrium-hidrid, a kálium-hidrid, a 5 kalcium-hidrid, és a magnézium-hidrid, az alkálifémés alkáliföldfém-amidok, mint például a nátrium-amid, a kálium-amid, a kalcium-amid, és analógjaik. Az alkalmazott bázis mennyisége széles értékhatárokon belül változhat; előnyösen a rezolválandó diasztereomer 10 amidokra vonatkoztatva körülbelül 1-2 mólekvivalens mennyiségű bázist alkalmazunk. A bázis beadagolását előnyösen inért gáz-például nitrogén - atmoszférában végezzük. A bázis hatására olyan, inverzióval járó átalakulás lép fel, amely a diasztereomerek közötti 15 egyensúlyt a molekulán belül két ellentétes abszolút konfigurációjú aszimmetriacentrumot tartalmazó enantioszteieomerek irányába tolja el.
A reakcióelegyet a bázis beadagolás! hőmérséklete és az elegy forráspont hőmérséklete közötti értékre 20 melegítjük körülbelül 30 perc-6 óra időtartamig, miközben a termék legnagyobb része kikristályosodik az elegyből. További fokozatos lehűtés során a kristályosodás teljessé válik és az egyik (V) általános képletű diasztereomer amidot nyerhetjük ki egyrészt a 25 kristályos anyag leszűrésével és vízzel vagy vizes savval való kezelésével; vagy víz, vagy ásványi, vagy szerves sav vizes oldatának a reakcióelegyhez való adagolásával.
A leírt eljárásban kapott L,D vagy D,L diasztereo- 30 mer amidot tovább tisztíthatjuk például alkalmas oldőszerekhól való átkristályosítás segítségével, amelyek például lehetnek a rezolválási eljárásban alkalmazott oldószerek, amelyekhez kis mennyiségű gyenge savat, például ecetsavat adunk. A kapott diasztereomer amid 35 kitermelése az eljárásban kiemelkedően magas. Sosem alacsonyabb, mint 85% a kiindulási diasztereomer amid párra, nem pedig a diasztereomer párban egy adott diasztereomerre vonatkoztatva. Azaz egy mól (DE + LE) vagy (DJL+L,L) a találmány szerinti eljá- 40 rással rezolvált diasztereomer pár nem a párban található 0,5 mól egy adott diasztereomert eredményezi, hanem legalább 0,85 mól ilyen diasztereomert szolgáltat
Az a felismerés, hogy lényegében racém keverék 45 alfa-naftil-propionsavak optikailag aktív D vagy L-béta-amino-alkoholokkal képzett amidjai frakcionált kristályosítás segítségével rezolválhatók, új. Bizonyos racém alfa-naftil-propionamidokat leírtak a 7 512107 számú nyilvánosságra hozott holland szabadalmi beje- 50 lentésben és ugyancsak leírták, hogy ezek a megfelelő optikai antipődokká rezolválhatók. Azonban nem írtak le semmilyen példát bármely amino-alkohollal képzett amidra, ezenkívül elméletileg (és erre ugyancsak nem adanak meg konkrét példákat) a rezolválás teljesen 55 más módon történik, mint a találmányunk szerinti eljárásban.
Az 56095149 számú előzetes japán bejelentésben leírtak egy próbálkozást D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)propionsav iezolválására, amelynek során egy optikai- 60 lag aktív béta-amino-alkolhollal képzett diasztereomer pár amidot kromatográfia segítségével választanak el.
Ez az eljárás is teljesen különbözik a találmány szerinti eljárástól, és a szakirodalomban jártas szakember számára azonnal kitűnik, hogy magas költségei, időigénye és az igényelt térfogatok miatt iparilag nem megvalósítható eljárás.
Továbbá meg kell jegyezni, hogy a találmány szerinti eljárással a (VI) általános képletű optikailag aktív alfa-naftil-propionsav prekurzora sokkal magasabb hozammal állítható elő, mint az irodalomban ismert bármely rezolválási eljárással ez lehetséges. Ezekben az irodalomban ismert eljárásokban, amelyek mind optikailag aktív szerves bázisokkal képzett sók előállításán alapulnak, a kívánt diasztereomer a diasztereomer vegyületpárra vonatkoztatva maximálisan 50% termeléssel nyelhető ki. 1
Atalálmány szerinti eljárásban a (VI) általános képletű sav prekurzora, a kívánt diasztereomer amid a kiindulási diasztereomer amid párra vonatkoztatva na- * gyobb, mint 85% termeléssel állítható elő. Például, nem limitálva az eljárás tárgykörét amennyiben a (IV) általános képletű diasztereomer amid párban Rr jelentése metilcsoport R2 jelentése hidrogénatom, és R4 jelentése az L-2-amino-l-butanol alkohol-maradék csoportja, valamint az alkalmazott bázis nátrium-metoxid, az alkalmazott oldószer toluol-metanol keverék, a N-[L-2-(l-hidroxi)-butil]-D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionamid 94% termeléssel nyerhető ki a kiindulási diasztereomer amid párra számítva.
Figyelembe véve, hogy az ezt követő hidrolízis reakciólépés (C reakciólépés) termelése mindig magasabb mint 90%, a találmány szerinti eljárás egy új és alkalmas módszert szolgáltat optikailag aktív alfa-naftil-propionsavak előállítására.
A (VI) általános képletű végtermék előállítása céljából a B reakciólépésben kapott (V) általános képletű LE vagy D,L diasztereoizomer amidot savas hidrolízisnek vetjük alá, például tömény vagy híg ásványi savval reagáltatjuk és kívánt esetben a terméket tovább tisztítjuk, hogy a kívánt anyagot maximális tisztaságban állítsuk elő.
Amennyiben a (VI) általános képletben R2 jelentése halogénatom, katalitikusán hidrogénatomra cserélhet- , jük, például a 4423 244 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás hidrogénezési eljárása segítségével.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. Az optikai forgatóképességet Perkin Elmer 241 berendezésen mértük. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat irodalomban ismert eljárások segítségével állítottuk elő. A (ΙΠ) általános képletű optikailag aktív β-amino-alkoholok kereskedelemben kapható anyagok vagy ismert irodalmi eljárásokkal előállíthatók.
1. példa
N-[D-2-(I-hidroxi)-butil]-Df-2-(6-metoxi-2-naftil)propionamid (D,D + L,D)
203 g (0,815 mól) DE-2-(6-rnetoxi-2-naftil)-propi4
HU 204247 Β onsav-klorid 500 ml diklór-metánban készült oldatát a hőmérsékletet +20 ’C-on tartva, 164 ml (1-74 mól) D-2-amino-l-butanol 1000 ml diklór-metánban készült oldatához csepegetjük. Abecsepegtetés befejezése után 15 perccel a reakcióelegyet 1000 ml vízbe öntjük és megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel semlegesre mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és olajos maradékot kapunk, amelyet 5000 ml tetraklór-etilénben eldolgozunk. A csapadékot leszűqük és a 213,9 g (87%) kívánt terméket kapunk. [a]§ =-32,5° (c= 1%; metanol), op.:105-126,5 ’C.
2. példa
N-[L-2-(l-hidroxi)-butil]-DE-2-(6-metoxi-2-naftil)propionamid (DL - LL)
200 g (0,803 mól) D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-klorid 500 ml diklór-metánban készült oldatát szobahőmérsékleten 73,8 ml. (0,78 mól) L-2-amino-1-butanol és 108,7 ml (0,78 mól) trietil-amin 500 ml diklór-metánban készült oldatához csepegtetjük 30 perc múlva a reakcióelegyhez 1000 ml vizet adunk; szilárd csapadék keletkezik. A szilárd anyagot enyhe melegítéssel feloldjuk, majd az elegyet lehűtjük. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot az 1. példa eljárása szerint feldolgozzuk és 205,4 g (85%) terméket kapunk.
(a® = +32,2° (c = l%; metanol), op.: 102105 ’C.
3. példa
N-[L-2-(l-hidroxi)-2 -butil]-D,L-2-(6-metoxi-2 -naftil)-propionamid (DL+LD) g (0,041 mól) D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-metil-észtert20 ml (0,212 mól) L-2-amino-l-butanollal elegyítünk és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 8 óráig 130 °C-ra melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és 100 ml vizet adunk hozzá, majd megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot leszűqük, vízzel mossuk és tetraklór-etilénből átkristályosítjuk. Kitermelés: 10,7 g (86,8%). Md “ +32,1° (c= 1%; metanol).
4. példa
N-[D-2-(l-hidroxi)-butil]-DD-2-(5-bróm-6-metoxi2-naftil)-propionamid (D,D +L,D)
154,6 g (0,471 mól) D,L-2-(5-bróm-6-metoxi-2naftij)-propionsav-klorid 500 ml diklór-metánban készült oldatát lassan, a hőmérsékletet +20 °C-on tartva, 47,2 ml (0,50 mól) D-2-amino-l-butanol és 104 ml (0,74 mól) trietil-amin 500 ml diklór-metánban készült oldatához csepegtetjük. A beadagolás befejezése után 15 perccel a reakcióelegyhez 1000 ml vizet adunk és. 6 n vizes sósavval megsavanyítjuk. Akiváló csapadékot leszűqük, vízzel, majd diklór-metánnal mossuk,.és megszáritjuk. 163,6 g (91,3%) terméket kapunk, [a]$=-25,5° (c = 1%; metanol). Op.: 143147 °C. ·'
5. példa
N-lL-2-(l-hidroxi)-biitil]-DL-2-(5-bróm-6-metoxi2-naflil)-propionamid (DL +L,L) g (0,111 mól) DU-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)propionsav-3-bróm-2,2-dimetil-propii-észtert 75 ml (0,795 mól) L-2-amino-l-butanolban szuszpendálunk, és a reakcióelegyet nitrogénattnoszférában 16 óráig 130 °Cra melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük, és a reakcióelegyhez 200 ml diklór-metánt és 400 ml vizet adunk, majd 6 n vizes sósavval megsavanyítjuk. A kapott szuszpenziót 10 ’C-ra hűtjük, és a csapadékot leszűrjük. A szilárd anyagot vízzel, majd diklór-metánnal mossuk és etilacetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 34 g (80,6%).
Md = +25,4° (c = 1% ; metanol), op.: 143-146 ’C.
6. példa
N-[D-2-(l-hidroxi)-butil]-DL-2-(6-metoxi-2-naftil)propionamid (D,D + L,D) g (0,37 mól) D,L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-metil-észtert 360 ml vízmentes toluolba öntünk és az elegyet 30 percig refluxáljuk, ezenközben 45 ml oldószert ledesztillálunk. Az elegyet ezután 90 °C-ra hűtjük, és 45 ml (0,47 mól) D-2-amino-l-butanolt adunk hozzá. A kapott oldatot további 30 percig refluxáljuk, és ezenközben ismét 45 ml toluolt desztillálunk le. Ezután az elegyet 25 °C-ra hűtjük és nitrogénatmosztférában 8 ml (0,043 mól) 30 tömeg%-os metanolos nátrium-metilát oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveq'ük, majd 180 ml 3 tömeg%-os vizes sósavoldatot adunk hozzá. Akeveréket 15 percig 80 °C-ra melegítjük, majd 5 °C-ra hűtjük. A kiváló csapadékot leszűrjük, vízzel, majd toluollal mossuk és vákuumban megszáritjuk. 108 g, az 1. példa termékével megegyező anyagot kapunk, ami ametil-észterre számítva 90%-os kitermelést jelent
7. példa
N-[L-2-(l-hidroxi)-butil]-D-2-(6-metoxi-2-naftil)propionamid (DL) g (0,166 mól) N-fL-2-(l-hidroxi)-butil]-D,L-2(6-metoxi-2-naftil)-propionamid 500 ml vízmentes toluolban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 50 ’C-ra melegítjük és 34 ml 30 tömeg%-os metanolos nátrium-metoxid oldatot adunk hozzá (0,189 mól). Kezdetben a csapadék feloldódik, majd kristályosodás kezdődik. A reakcióelegyet egy óráig 50 ’C-on keverjük, majd a hőmérsékletet emelni kezdjük és az oldószert ledesztilláljuk, amíg a hőmérséklet értéke a 105 °C-ot el nem éri. Ezután a reakcióelegyet 40 ’C-ra hűtjük és 200 ml vizet adunk hozzá, majd 50 ’C-ra melegítjük, és végül 5 ’C-ra hűtjük. Bő csapadékot kapunk, amelyet leszűrünk és vízzel, majd toluollal mosunk, végül vákuumban szárítunk. 47 g tiszta N-[L2-(l-hidroxi)-butil-D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamidot (D,L) kapunk; [a]o = +33’ (c = 1%; metanol), op.: 125-126’C. Vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a termék nem tartalmaz másik diasztereomert. A kiindulási diasztereomer amidkeverékre számított kitermelése 94%.
HU 204247 Β
8. példa
N-[D-2-(l-hidroxi)-butil]-L-2-(6-meloxi-2-naftil)propionamid (LJ)) g, (0,166 mól) N-[D-2-(l-hidroxi)-butil]-DL-2(6-metoxi-2-naftil)-propionamid 500 ml vízmentes to- 5 luolban készült szuszpenzióját nitrogénatmosztférában 50 ’C-ra melegítjük és 8,17 g (0,151 mól) nátriummetoxid port és 5,8 ml (0,032 mól) 30 tőmeg%-os metanolos nátrium-metoxid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy óráig 70 °C-on kerveqük, majd 50 ’Cra hűtjük és 200 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet körülbelül 5 ’C-ra hűtjük és egy óra elteltével a kivált csapadékot leszűrjük, A csapadékot vízzel, majd toluollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 46,5 g tiszta N-[D-2-(l-hidroxi)-butil]-L-2-(6-metoxi-2-naftil)-pro 15 pionamidot (LD) kapunk; [α]§=-33,5° (c= 1%; metanol), op.; 123-124’C.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a termék nem tartalmaz másik diasztereomert Akitermelés a diasztereomer amidok kiindulási keverékére számít- 20 va 93%.
9. példa
Ν-[Ε·2-(1·ΜάΓθχΐ)^ΜΐΙ]-Ό-2-(5-^όπι-ΐΐΐβΐοχί-2·nafíil-propionamid (DJL) 25
4G g (0,105 mól) N-[L-2-(l-hidroxi)-D,L-2-(5brőm-6-metoxi-2-naftil)-propionamid 600 ml toluolban készült szuszpenzióját forráspontra melegítjük, és 200 ml oldószert ledesztillálunk. Ezután az elegyet 60 ’C-ra hűtjük, és nitrogénatmoszférában 4 ml méta- 30 nőit és 6 g (0,111 mól) nátrium-metoxidot adunk hozzá. Areakciőelegyetegy óráig 60 ’C-on keverjük, majd 30 ’C-ra hűtjük és 200 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 30 percig ezen a hőmérsékleten keveqük, majd 2 ’C-ra hűtjük. A kristályos csapadékot leszűqük, víz- 35 zel, majd toluollal mossuk és vákuumban megszáritjuk.
37,4 g tiszta N-[L-2-(l-hidroxi)-butilj-D-2-(5-bróm-6metoxi-2-naftil)-propionamidot kapunk;
[a]§=+18,9° (c »1%; metanol), op.: 153-155 ’C.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a tér- 40 mék nem tartalmaz másik diasztereoizomert. Akiindulási diasztereomer amidok keverékére számított kitermelése 93,5%.
tiszta N-[L-2-(l-hidroxi)-butiI]-D-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftü)-propionamidotkapunk. [a]§ (c=1%; metanol), op.: 153-155 ’C.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a termék nem tartalmaz másik diasztereomert. A racém DL-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav-butilészter keverékre vonatkoztatva a kitermelés 90%.
11. példa
N-[D-2-(l-hidroxi)-butil]-L-2-(5-bróm-6-metoxi-2nafíil)-propionamid (L,D)
A 10. példa eljárása szerint L-2-amino-l-bntanol helyett D-2-amino-l-butanoIt alkalmazva 102,7 g tiszta N-[D-2-(l-hidroxi)-butÍl]-L-2-(5-bróm-6-metoxi-2naföl)-propionaniidot állítunk elő. [a]®=-19’ (c=1%; metanol); op.: 152-154 ’C.
Vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a íer- 4 mék nem tartalmaz másik diasztereomert A kitermelés a racémkiindulási észterkeverékre számítva 88%.
12. példa
N-[L-2-(l-hidroxi)-bulil]-D-2(5-bróm-6-meloxi-2naftil)-propionamid (Df) g (0,052 mól) N-[L-2-(l-hidroxi)-butiI]-D,L-2(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionamidot 300 ml toluolban szuszpendálunk és az elegyet forráshőmérsékletre melegítjük, majd 110 ml oldószert ledesztillálunk. Ezután az elegyet 70 ’C-ra hűtjük és nitrogénatmoszférában 14 ml (0,077 mól) 30 tömeg%-os metanolos nátrium-metoxid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet két óráig 50 ’C-on tartjuk, miközben körülbelül 20 ml párlatot szedünk. Ezt kővetően az elegyet 10 ’C-ra hűtjük és 100 ml vizet adunk hozzá, majd 55 ’C-ra melegítjük, és innen lassan szobahőmérséldetre hűtjük. A kiváló csapadékot leszűqük, vízzel, majd toluollal mossuk, és vákuumban megszáritjuk. 17,4 g tiszta N-[L-2-(l-hidroxi)-butil]-D-2-(5-bróm-6metoxi-2-naftil)-propionamidot kapunk.
Md = +18.9’ (c = 1%; metanol); op.: 153-155 ’C. Vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a tennék nem tartalmaz másik diasztereomert A kitermelés a kiindulási diasztereomer amidok keverékére vonatkoztatva 87%.
10. példa
N-[L-2-(l-hidroxi)-butilJ-D-2-(5-bróm-6-metoxi-2naftil)-propionamid (D(L)
112 g (0,306 mól) D,L-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav-butil-észtert és 31,73 g (0,356 mól) L2-amino-l-butanolt oldunk 800 ml vízmentes toluolban és az elegyet nitrogénatmoszférában 50 ’C-ra melegítjük. A reakcióelegyhez ezen a hőmérsékleten 10 ml metanolt és 21,8 g (0,404 mól) nátrium-metoxidot adunk. A reakcióelegyet 70 ’C-ra melegítjük és 150 ml oldószert enyhe vákuum alkalmazásával ledesztillálunk. Ezután a reakcióelegyet 30 ’C-ra hűtjük, 300 ml vizet adunk hozzá és 30 percig ezen a hőmérsékleten keveqük. Ezt követőén 5 ’C-ra hűtjük és a kivált csapadékot leszűqük. A csapadékot vízzel, majd toluollal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 105 g
13. példa
N-[L-2-(l-hidroxi)-butil]-D-2-(5-bróm-6-metóxi-2, naftil)-propionamid (DJ2) g (0,052 mól) N-[L-2-(l-hidroxi)-butil]-D,L-2(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionamidot 300 ml to50 luolban szuszpendálunk és az elegyet forráshőmérsékletre melegítjük, majd 100 ml oldószert ledesztillálunk. Ezután a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 50 ’Cra hűtjük és 4 ml metanolt, valamint 7,4 g (0,066 mól) kálium-t-butoxidot adunk hozzá. Az elegyet három óráig 50 ’C-on keveqük, majd 30 ’C-ra hűtjük és 100 ml vizet adunk hozzá, végül ezen a hőmérsékleten keveqük 30 percig. Az elegyet tovább hutjük 20 ’C-ra és a kivált csapadékot leszűqük, vízzel, majd toluollal mossuk és vákuumban megszáritjuk. 18,3 g tiszta N60 [L-2-(l-hidroxi)-butiI]-D-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naffiI)6
HU 204247 Β propionamidot (D,L) kapunk. [α]β=+ΐ8,9° (c = l%; metanol), op.: 153-155 °C. Vékonyrétegkromatográfíás analízis szerint a tennék nem tartalmaz másik diasztereomert. A kitermelés a kiindulási diasztereomer amidkeverékre számítva 91,5%.
14. példa
N-[D-2-(l-hidroxi)-butil]-L-2-(5-bróm-6-metoxi-2nafíil)-propionamid (L,D) g (0,052 mól) N-[D-2-(l-hidroxi)-butil]-D,L-2(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionamid 300 ml toluolban készült szuszpenzióját forráspontra melegítjük és 100 ml oldószert ledesztillálunk. Ezután nitrogénatmoszférában a reakcióelegyet 70 °C-ra hűtjük és 2 ml metanolt, valamint 3,1 g (0,057 mól) nátriummetoxidot adunk hozzá és a hőmérsékletet egy óráig 70 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml vizet és 5 ml 32 tömsg%-os sósavat adunk hozzá, majd 5 °C-rá hűtjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban megszáritjuk. 18 g anyagot kapunk, mely az egyik diasztereomer amid (L,D); ez a vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint nem tartalmaz másik diasztereomert. Á kitermelés a kiindulási racém diasztereomer amidkeverékre számítva 90%. [a]§=-18,9° (c = l%; metanol), op.: 153-155 °C.
15. példa
D-2 -(6-metoxi-2 -nafiil)-propionsav g (0,1 mól) N-[L-2-(l-bidroxi)-butil]-D-2-(6metoxi-2-naftil)-propionamidot 140 ml víz és 22 ml 48 tömeg%-os kénsav elegyében szuszpendálunk és a szuszpenziót 13 óráig 98 °C-on keveqük. Ezután az elegyet 60 °C-ra hűtjük és a szilárd anyagot leszűrjük, 50 °C-os vízzel mossuk, 150 ml vízben szuszpendáljuk és a pH értéket 30 tömeg%-os vizes nátriumhidroxiddal 10-es értékre állítjuk be. A kapott szilárd anyagot kétszer 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist 100 ml vízhez adjuk és leszűrjük. A tiszta, csapadékmentes szűrletet 40 °C-ra melegítjük és 6 n vizes sósavval 3-as pH-ra savanyítjuk. A kapott szuszpenziót 15 percig 60 °C-on, forró vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 20,2 g (88% termelés) tiszta D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk, [<x]d = +66° (c= 1%; kloroform).
16. példa
D-2 -(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav g (0,194 mól) N-[L-2-(l-hidroxi)-butil]-D-2-(5bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionamidot 273 ml víz és 29,32 ml 32 tömeg%-os kénsav elegyében szuszpendálunk és 24 óráig forráshőmérsékleten melegítünk. A szuszpenziót ezután lehűtjük 40 °C-ra és a szilárd csapadékot leszűrjük. A csapadékot 40 °C-os vízzel mossuk, 400 ml vízben szuszpendáljuk és a pH értéket 30 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxiddal 10-es értékre állítjuk be. A kapott oldatot háromszor 50 ml diklór-metánnal extraháljuk és leszűrjük. A kapott tiszta oldatot 50 °C-ra melegítjük és lassan 32 tömeg%-os vizes sósavval 3-as pH értékre savanyítjuk. A reakcióelegyet percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd leszűrjük és a csapadékot 50 °C-on 100 ml vízzel mossuk, végül vákuumban megszáritjuk. 54,6 g tiszta terméket kapunk, [ct]§ = +46,7° (c = l%; kloroform), termelés
91%.
17. példa
L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav g (0,1 mól) N-[D-2-(l-hidroxi)-butil]-L-2-(610 metoxi-2-naftil)-propionamidot szuszpendálunk 150 ml 6 n vizes sósavoldatban és a kapott szuszpenziót keverés közben refluxáljuk 4 óra hosszat.
Á szuszpenziót ezután lassan 50 °C-ra hűtjük, majd szűrjük és vízzel mossuk 50 °C-on, így szárítás után
20,8 g (90,4%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek [alo-értéke -64,6° (c = 1%; kloroform).
18. példa
L-2-(5 -bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav
9,53 g '(0,025 mól) N-[D-2-(l-hidroxi)-butü]-L-2(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionamidot szuszpendálunk 50 ml 6 n vizes sósavoldatban és keverés közben refluxáljuk 8 órát.
A szuszpenziót ezután lassan 50 °C-ra hűtjük, majd 25 szűrjük és vízzel mossuk 50 °C-on, így szárítás után 7,1 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek [αΐβ-értéke -45,6° (c = 1%; kloroform).
Claims (5)
1. Eljárás az (I) általános képletű alfa-naftil-propionsav-származékok racém elegyeinek optikai rezolválására - a képletben Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom 35 egy (II) általános képletű racém vegyület - a képletben Rí és R2 jelentése a fent megadott R3 jelentése halogénatom, vagy adott esetben halogénatommal egyszeresen helyettesített 1-8 szénatomos alkoxicsoport - egy (Hl) általános képletű vegyülettel - a képletben R4 40 jelentése elsőrendű alkohol maradék csoportja, amely az aminocsoporttal együtt optikailag aktív béta-aminoalkoholt képez, vagy (VII) átalános képletű csoport, ahol Rs jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport - végzett reagáltatásával, kívánt esetben szerves oldószer és 45 bázis jelenlétében szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, és a kapott (IV) általános képletű diasztereomer amid pár továbbreagáltatásával, azzal jellemezve, hogy a kapott (IV) általános képletű diasztereomer amid párt - a képletben Rb R2 50 és R4 jelentése a fent megadott -40 °C-nál magasabb és a reakcióelegy forráspontja alatti hőmérsékletre melegítjük és megfelelő oldószerben vagy oldószerrendszerben legalább ekvimoláris mennyiségű erős bázist adunk hozzá, majd a hőmérsékletet 30 perc és 6 óra 55 közötti időtartamig a beadagolás és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten tartjuk, majd fokoza-. tosan csökkentjük, és a kívánt (V) általános képletű egyetlen D,L vagy L,D diasztereomer amidot - a képletben Rb R2 és R4 jelentése a fent megadott - a 60 kristályos maradék leszűrésével kinyeqük, majd vízzel
HU 204247 Β és vizes savval kezeljük, vagy víz és vizes ásványi sav közvetlenül a reakcióelegyhez való hozzáadásával kinyerjük, és a kapott egyetlen diasztereomer amidot savasan hidrolizáljuk és a (VI) általános képletú vegyületet - a képletben Rt és R2 jelentése a fent megadott -kinyerjük.
2. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy erős bázisként alkálifém-1-8 szénatomos alkoholátot alkalmazunk alkoholos oldatban.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy, oldószerként toluol és metanol elegyét alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy N-[L-2-(hídroxi)-butil]-D-2-(6-metoxi-2-naftíl)propion-amidot alkalmazzuk a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítására.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az N-[L-2-(l-hrdroxi)-butíl]-D-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionamidot alkalmazzuk a D-2-(5bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23689/84A IT1196334B (it) | 1984-11-22 | 1984-11-22 | Processo per la risoluzione ottica di miscugli racemi di acidi alfanaftil-propionici |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40065A HUT40065A (en) | 1986-11-28 |
| HU204247B true HU204247B (en) | 1991-12-30 |
Family
ID=11209167
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU854447A HU204247B (en) | 1984-11-22 | 1985-11-21 | Process for optical resolving raceme compositions of alpha-naphtyl-propionic acid derivatives |
| HU91941A HU910941D0 (en) | 1984-11-22 | 1985-11-21 | Process for the recycling of dehydrated sewage-mud |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU91941A HU910941D0 (en) | 1984-11-22 | 1985-11-21 | Process for the recycling of dehydrated sewage-mud |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4622419A (hu) |
| EP (1) | EP0182279B1 (hu) |
| JP (2) | JPS61129148A (hu) |
| KR (1) | KR860004003A (hu) |
| AT (1) | ATE50558T1 (hu) |
| AU (1) | AU591880B2 (hu) |
| CA (2) | CA1264765A (hu) |
| DE (2) | DE182279T1 (hu) |
| DK (1) | DK537485A (hu) |
| ES (1) | ES8609194A1 (hu) |
| FI (1) | FI83074C (hu) |
| GR (1) | GR852798B (hu) |
| HU (2) | HU204247B (hu) |
| IL (1) | IL76952A (hu) |
| IT (1) | IT1196334B (hu) |
| NO (1) | NO162815C (hu) |
| NZ (1) | NZ214137A (hu) |
| PT (1) | PT81530B (hu) |
| YU (1) | YU45288B (hu) |
| ZA (1) | ZA858383B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU611699B2 (en) * | 1987-07-31 | 1991-06-20 | American Home Products Corporation | Naphthalene propionic acid derivatives |
| US4937373A (en) * | 1988-12-08 | 1990-06-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted naphthalene carboxylic acids |
| US5196575A (en) * | 1992-02-19 | 1993-03-23 | Hoechst Celanese Corp. | Supercritical separation of isomers of functional organic compounds at moderate conditions |
| IT1271800B (it) * | 1994-12-27 | 1997-06-09 | Zambon Spa | Processo di preparazione degli enantiomeri dell'acido 2- (2-fluoro- 4-bifenil) propionico |
| DE19624604A1 (de) * | 1996-06-20 | 1998-01-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung chiraler, nicht racemischer (4-Aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäuren |
| US5936118A (en) * | 1997-04-04 | 1999-08-10 | Albemarle Corporation | Process for chiral enrichment of optically active carboxylic acids or salts or esters thereof |
| EP1678479B1 (de) * | 2003-10-27 | 2017-07-05 | Hans-Peter Leitinger | Verfahren zur qualitätssicherung von langholz |
| ES2309416T3 (es) * | 2004-04-20 | 2008-12-16 | Ratiopharm Gmbh | Procedimiento estereoselectivo para la preparacion de clopidogrel. |
| USD815946S1 (en) | 2016-04-25 | 2018-04-24 | Piramal Glass-Usa, Inc. | Bottle |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3683015A (en) * | 1970-11-04 | 1972-08-08 | Norman H Dyson | Resolution of 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic |
| CH641432A5 (de) * | 1978-07-19 | 1984-02-29 | Syntex Pharma Int | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
| JPS569514A (en) * | 1979-07-02 | 1981-01-31 | Hiroomi Makita | Method of and apparatus for filling back soil and compaction by soil improving machine |
| JPS5822139B2 (ja) * | 1979-12-28 | 1983-05-06 | 日清製粉株式会社 | ｄｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸の光学分割法 |
| IT1154663B (it) * | 1980-07-30 | 1987-01-21 | Alfa Chimica Italiana Spa | Procedimento per la risoluzione in antipodi ottici di miscele di acidi d- e l-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| FI831820L (fi) * | 1982-05-27 | 1983-11-28 | Syntex Pharma Int | Foerfarande foer framstaellning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt av nya mellanprodukter anvaenda vid deras framstaellning |
| IT1208109B (it) * | 1983-11-23 | 1989-06-06 | Alfa Chem Ital | Procedimento per la risoluzione ottica di acidi arilpropionici |
-
1984
- 1984-11-22 IT IT23689/84A patent/IT1196334B/it active
-
1985
- 1985-10-31 ZA ZA858383A patent/ZA858383B/xx unknown
- 1985-11-05 IL IL76952A patent/IL76952A/xx unknown
- 1985-11-06 US US06/795,516 patent/US4622419A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-11 NZ NZ214137A patent/NZ214137A/xx unknown
- 1985-11-13 EP EP85114450A patent/EP0182279B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-13 AT AT85114450T patent/ATE50558T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-13 DE DE198585114450T patent/DE182279T1/de active Pending
- 1985-11-13 DE DE8585114450T patent/DE3576152D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-18 YU YU1795/85A patent/YU45288B/xx unknown
- 1985-11-20 GR GR852798A patent/GR852798B/el unknown
- 1985-11-21 PT PT81530A patent/PT81530B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 HU HU854447A patent/HU204247B/hu unknown
- 1985-11-21 CA CA000495846A patent/CA1264765A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-21 AU AU50256/85A patent/AU591880B2/en not_active Ceased
- 1985-11-21 ES ES549118A patent/ES8609194A1/es not_active Expired
- 1985-11-21 HU HU91941A patent/HU910941D0/hu unknown
- 1985-11-21 JP JP60262359A patent/JPS61129148A/ja active Pending
- 1985-11-21 FI FI854596A patent/FI83074C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 DK DK537485A patent/DK537485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-11-21 NO NO854659A patent/NO162815C/no unknown
- 1985-11-22 KR KR1019850008756A patent/KR860004003A/ko not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-04-26 CA CA000597921A patent/CA1276177C/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-02-01 JP JP3012280A patent/JPH05246967A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU591880B2 (en) | 1989-12-21 |
| IL76952A (en) | 1989-12-15 |
| JPS61129148A (ja) | 1986-06-17 |
| CA1276177C (en) | 1990-11-13 |
| AU5025685A (en) | 1986-05-29 |
| JPH05246967A (ja) | 1993-09-24 |
| YU45288B (en) | 1992-05-28 |
| KR860004003A (ko) | 1986-06-16 |
| IT1196334B (it) | 1988-11-16 |
| NO854659L (no) | 1986-05-23 |
| NO162815B (no) | 1989-11-13 |
| PT81530A (en) | 1985-12-01 |
| FI854596A (fi) | 1986-05-23 |
| FI854596A0 (fi) | 1985-11-21 |
| ATE50558T1 (de) | 1990-03-15 |
| DE3576152D1 (de) | 1990-04-05 |
| EP0182279A1 (en) | 1986-05-28 |
| DE182279T1 (de) | 1987-05-21 |
| GR852798B (hu) | 1986-03-19 |
| FI83074C (fi) | 1991-05-27 |
| HUT40065A (en) | 1986-11-28 |
| ES549118A0 (es) | 1986-09-01 |
| DK537485A (da) | 1986-05-23 |
| US4622419A (en) | 1986-11-11 |
| YU179585A (en) | 1987-12-31 |
| CA1264765A (en) | 1990-01-23 |
| DK537485D0 (da) | 1985-11-21 |
| HU910941D0 (en) | 1991-10-28 |
| NO162815C (no) | 1990-02-21 |
| ES8609194A1 (es) | 1986-09-01 |
| PT81530B (pt) | 1987-11-11 |
| IT8423689A0 (it) | 1984-11-22 |
| NZ214137A (en) | 1989-07-27 |
| FI83074B (fi) | 1991-02-15 |
| ZA858383B (en) | 1986-06-25 |
| EP0182279B1 (en) | 1990-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228197B1 (en) | Stable salts of 3,3-diphenylpropylamines derivatives and preparation thereof | |
| SK283663B6 (sk) | Spôsob prípravy kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej | |
| IL175488A (en) | Process for resolving optionally substituted mandelic acids by salt formation with a chiral base cyclic amide | |
| JPH05125051A (ja) | 立体構造の均一な置換された（キノリン−２−イル−メトキシ）−フエニル酢酸の合成方法 | |
| HU204247B (en) | Process for optical resolving raceme compositions of alpha-naphtyl-propionic acid derivatives | |
| JPH0610154B2 (ja) | 光学活性２−（４−ヒドロキシフエノキシ）プロピオン酸の製法 | |
| HU196052B (en) | Process for optical resolving raceme mixtures of alpha-naphtyl-propionic acids | |
| JPH032134B2 (hu) | ||
| KR900001006B1 (ko) | α-나프틸 프로피온산 라세미 혼합물의 광학분할방법 | |
| US4537984A (en) | Process for producing 2-(4-hydroxyphenoxy) propionate derivatives | |
| JP3766463B2 (ja) | ２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性体の製造方法 | |
| HU194857B (en) | Process for production of 4-amin-6-fluor-cromane-4-carbonic acid and its 2/r/ methilesther | |
| JP2879456B2 (ja) | 光学活性フルオロアルコールおよびその製造方法 | |
| JP3677786B2 (ja) | アリールオキシプロピオン酸の製造法 | |
| JP2000178253A (ja) | 光学活性ピペコリン酸の製造法 | |
| JP4873207B2 (ja) | 光学活性カルボン酸クロリドの精製方法 | |
| EP0179487A1 (en) | 2-Phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof | |
| JP3257779B2 (ja) | タートラニル酸類の製造法 | |
| US20040039206A1 (en) | Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives | |
| JPH11171876A (ja) | ２，４−オキサゾリジンジオン類の製造方法 | |
| EP0441979A1 (en) | Optically active 2-(alkyl-substituted phenyl)-propionic acid derivative and optical resolution of ( )-1-methyl-3-phenylpropylamine | |
| EP1398312A1 (en) | Beta-substituted-gamma-butyrolactones and a process for preparation thereof | |
| JPH1025269A (ja) | ３−オキソカルボン酸エステルの製造法 | |
| JPH09316021A (ja) | α−分枝長鎖脂肪酸の製造法 | |
| JPH0688948B2 (ja) | ２―フェニルプロピオン酸エステル類の光学分割法及び光学活性２―フェニルプロピオン酸の製造法 |