JP3012325B2 - （２Ｒ，３Ｒ）―シス―β―フエニルグリシド酸の製造方法 - Google Patents

（２Ｒ，３Ｒ）―シス―β―フエニルグリシド酸の製造方法

Info

Publication number
JP3012325B2
JP3012325B2 JP3505197A JP50519791A JP3012325B2 JP 3012325 B2 JP3012325 B2 JP 3012325B2 JP 3505197 A JP3505197 A JP 3505197A JP 50519791 A JP50519791 A JP 50519791A JP 3012325 B2 JP3012325 B2 JP 3012325B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methylbenzylamine
cis
mixture
phenylglycidic
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP3505197A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH05503534A (ja
Inventor
デユシエスヌ，ジヤン―ピエール
ミユロセ，ミシエル
Original Assignee
ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム filed Critical ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
Publication of JPH05503534A publication Critical patent/JPH05503534A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3012325B2 publication Critical patent/JP3012325B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、任意に塩またはエステル形であってもよい
式： の（2R,3R）−β−フェニルグリシド酸の新規な製造方
法に関するものである。
一般式（Ｉ）の生成物は、Ｊ−N.デニス（Denis）
他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミス
トリイ（J.Org.Chem.）、51、46−50（1986）、ザ・ジ
ャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
テイ（J.Amer.Chem.Soc.）、110、5917−5919（1988）
により論文中に記されている条件下でタキソールを製造
するためにまたはヨーロッパ特許EP253,738中に記され
ているタキソール誘導体類を製造するために使用するこ
とができる。
特にＪ−N.デニス（Denis）他、ザ・ジャーナル・オ
ブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ（J.Org.Che
m.）、51、46−50（1986）に従うと、チタン−触媒作用
を受けるシス−シンナミルアルコールの非対称性エポキ
シド［T.カツキ（Katsuki）およびK.B.シャープレス（S
harpless）、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・
ケミカル・ソサイエテイ（J.Amer.Chem.Soc.）、102、5
974−5976（1980）、J.G.ヒル（Hill）他、ザ・ジャー
ナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ（J.Org.
Chem.）、48、3607（1983）］、得られたエポキシアル
コールのその後の酸化およびエステル化により一般式
（Ｉ）の化合物を製造することが知られている。しかし
ながら、収率は満足のいくものではなく、エナンチオマ
ー過剰量は一般的には80％より低くそして工程が比較的
長い。
K.ハラダ（Harada）、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オ
ーガニック・ケミストリイ（J.Org.Chem.）、31、1407
−1410（1966）に従うと、任意に活性であってもよいα
−メチルベンジルアミンとの塩の沈澱によりトランス−
β−フェニルグリシド酸の異性体類を分離することが知
られている。
K.ハラダ（Harada）およびY.ナカジマ（Nakajima）、
ブリテン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ・オブ・
ジャパン（Bull.Chem.Soc.Japan）、47（11）2911−291
2（1974）に従うと、任意に活性であってもよいエフェ
ドリンとの塩の沈澱によりシス−β−フェニルグリシド
酸の異性体類を分離することが知られている。
出願EP0,342,903は、光学的に活性なα−メチルベン
ジルアミンによるβ−（４−メトキシフェニル）グリシ
ド酸のエナンチオマーの対応するジアステレオマーから
分離を記している。
しかしながら、これらの方法を実施可能にするために
は、β−フェニルグリシド酸のシスおよびトランス異性
体類をあらかじめ分離しておかなければならない。
（2R,3R）−β−フェニルグリシド酸がシスおよびト
ランス異性体類の混合物から得られることを今見いだし
そしてそれが本発明の主題を構成している。
本発明に従う方法は、適当な溶媒中で（Ｒ）（＋）−
α−メチルベンジルアミン塩類と（2R,3R）−β−フェ
ニルグリシド酸、（2S,3S）−β−フェニルグリシド
酸、（2R,3S）−β−フェニルグリシド酸および（2S,3
R）−β−フェニルグリシド酸との混合物中に存在して
いる（2R,3R）−β−フェニルグリシド酸と（Ｒ）
（＋）−α−メチルベンジルアミンとの塩を結晶化させ
ることからなっている。
使用できる溶媒は、水または任意に水と混合されてい
てもよい炭素数が１−４の脂肪族アルコール類、例えば
メタノールもしくはエタノール、から選択される有機溶
媒である。
（2R,3R）−β−フェニルグリシド酸と（Ｒ）（＋）
−α−メチルベンジルアミンとの塩の沈澱は一般的に
は、シスおよびトランスβ−フェニルグリシド酸類の光
学的異性体類と（＋）−α−メチルベンジルアミンとの
塩の混合物の水溶液または有機、好適にはエタノール、
溶液にアセトンを加えることにより、行われる。
操作が有機媒体中で行われる時には、アセトンを有機
溶液に還流下で加えそして次に冷却して希望する塩を沈
澱させることが特に有利である。
操作が水性媒体中で行われる時には、25−50％の水お
よび75−50％のアセトンを含有している混合物が得られ
るまでアセトンを加えることが有利である。
シスおよびトランスβ−フェニルグリシド酸類の光学
的異性体類と（＋）−α−メチルベンジルアミンとの塩
の混合物は、 −その場で製造されたβ−フェニルグリシド酸のシスお
よびトランス異性体類の混合物に対する（Ｒ）（＋）−
α−メチルベンジルアミンの作用により、または −シスおよびトランス−β−フェニルグリシド酸類のア
ルカリ金属塩類、例えばカリウム塩類、の混合物に対す
る（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミンの塩、例え
ば塩酸塩、の作用により、 得られる。
シスおよびトランスβ−フェニルグリシド酸類のアル
カリ金属塩類の混合物は、無機塩基を用いる対応するエ
ステル類の鹸化により得られる。エタノール性水酸化カ
リウムを使用し、操作を20℃付近の温度において実施す
ることが特に有利である。無機塩基との反応の前にエス
テル類を単離することは必要ない。
シスおよびトランスβ−フェニルグリシド酸類の混合
物は、その場で対応するアルカリ金属塩類の混合物の水
溶液を酸性化することにより得られる。
シスおよびトランスβ−フェニルグリシド酸類のエス
テル類の混合物は、F.W.バッヘラー（Bacheler）および
R.K.バンサル（Bansal）、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・
オーガニック・ケミストリイ（J.Org.Chem.）、34（1
1）3600−3604（1969）により記されている方法に従
い、ベンズアルデヒドに対する例えばアルキルクロロ−
またはブロモ酢酸エステルの如きアルキルハロ酢酸エス
テルの作用により、得られる。シスおよびトランス異性
体類の実質的等モル混合物を得ることのできるクロロ酢
酸ｔ−ブチルを使用することが特に有利である。
クロロ酢酸ｔ−ブチルをブロモ酢酸ｔ−ブロモで置換
しそして好適には０℃付近で操作することにより、シス
異性体の割合が75％近い混合物を得ることができる。
上記の如くその場で製造されたエステルに対する無機
塩基、好適にはエタノール性水酸化カリウム、の作用を
用いると、シスおよびトランスβ−フェニルグリシド酸
類のアルカリ金属塩類（カリウム塩類）の混合物がアル
カリ金属ハライド（塩化または臭化カリウム）と一緒に
沈澱し、それらは単離後に上記の如く（Ｒ）（＋）−α
−メチルベンジルアミンの塩類の水溶液で処理すること
ができる。
シスおよびトランス酸類のエステル類の混合物を製造
するためにいずれの方法を使用しても、溶媒として作用
するシス異性体中でのトランス異性体の結晶化により80
％のシスエステルおよび20％のトランスエステルを含有
している混合物を得ることができる。
本発明の方法に従い得られる（2R,3R）−β−フェニ
ルグリシド酸は、一般式： ［式中、 Ｒは水素原子またはアセチル基を示し、そして R1はフェニルまたはｔ−ブトキシ基を示す］ のタキサン誘導体類を製造するために特に有用である。
限定を意図するものでなく与えられている下記の実施
例が、本発明の実施方法を示している。
実施例１ ａ）106gのベンズアルデヒド（１モル）、150.7gのクロ
ロ酢酸ｔ−ブチル（１モル）および450cm3のｔ−ブタノ
ールを２−リットル丸底フラスコ中に加えた。112.5gの
カリウムｔ−ブチレート（１モル）の850cm3のｔ−ブタ
ノール中溶液を次に２時間40分にわたり18−24℃の間の
温度において加えた。20℃付近の温度における18時間の
撹拌後に、ｔ−ブタノールを減圧下で蒸発させた。得ら
れた残渣に1000cm3の水を加えた。溶液を３×300cm3の
塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。濾過および減圧下での濃縮乾固
後に、油（210g）が得られ、プロトン核磁気共鳴スペク
トルにより測定されたそれのモル組成は下記の如くであ
った： シス−β−フェニルグリシド酸ｔ−ブチル :53％ トランス−β−フェニルグリシド酸ｔ−ブチル :42％ クロロ酢酸ｔ−ブチル :5％。
ｂ）前記の如く操作したがクロロ酢酸ｔ−ブチルを195g
のブロモ酢酸ｔ−ブチル（１モル）で置換することによ
り、油（213g）が得られ、プロトン核磁気共鳴スペクト
ルにより測定されたそれのモル組成は下記の如くであっ
た： シス−β−フェニルグリシド酸ｔ−ブチル :63％ トランス−β−フェニルグリシド酸ｔ−ブチル :32％ ブロモ酢酸ｔ−ブチル :5％。
反応器中に、800cm3のエタノール並びに298gの前記
ａ）またはｂ）中で得られたシスおよびトランス異性体
類の混合物から４℃における数日間の結晶化およびトラ
ンス異性体の分離後に得られたシス−β−フェニルグリ
シド酸ｔ−ブチル（80％）およびトランス−β−フェニ
ルグリシド酸ｔ−ブチル（20％）の混合物を加えた。
エタノール溶液を０℃付近の温度に冷却し、そして次
に134gの85％水酸化カリウム（2.03モル）の600cm3のエ
タノール中溶液を用いて３時間処理した。18時間の撹拌
後に、反応混合物を濾過した。得られた固体を200cm3の
冷たいエタノールで洗浄し、そして次に乾燥して一定重
量とした。185gの白色固体がこのようにして得られ、プ
ロトン核磁気共鳴スペクトルにより測定されたそれのモ
ル組成は下記の如くであった： シス−β−フェニルグリシド酸カリウム :74％ トランス−β−フェニルグリシド酸カリウム :42％。
下記のものを反応器中に加えた。
−185gの前記で得られたβ−フェニルグリシド酸カリウ
ム −625cm3の氷−水混合物 −770cm3のエチルエーテル。
混合物を０℃に冷却した。この温度において、185cm3
の5N塩酸を２時間にわたり加えた。添加が終了した直後
に、有機相および水相を分離した。水相を２×100cm3の
エーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
した。濾過後に、有機相を125cm3の（Ｒ）（＋）−α−
メチルベンジルアミン（0.95モル）を用いて激しく撹拌
しながら処理した。生成した沈澱を濾過により分離し、
200cm3の冷たいエチルエーテルで洗浄し、そして次に乾
燥した。194gの白色粉末がこのようにして得られ、プロ
トン核磁気共鳴スペクトルにより測定されたそれの分析
はそれが81％のシス−β−フェニルグリシド酸（Ｒ）
（＋）−α−メチルベンジルアミンおよび19％のトラン
ス−β−フェニルグリシド酸（Ｒ）（＋）−α−メチル
ベンジルアミンからなっていることを示した。
193gの前記で得られた塩および800cm3のエタノールを
反応器中に加えた。混合物を加熱還流させた。無色の均
質溶液がこのようにして得られ、それを還流下で1600cm
3のアセトンで処理した。均質溶液を自然に45℃に冷却
させ、そして次に（2R,3R）−β−フェニルグリシド酸
（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミンの２、３個の
結晶を加えた。温度が42℃に達した直後に、大量の沈澱
が生成した。アセトン添加の終了から２時間後に、温度
は25℃付近であった。沈澱を濾過により分離し、アセト
ンですすぎ、そして乾燥して一定重量とした。36gの実
質的に純粋な（2R,3R）−β−フェニルグリシド酸
（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミン（0.126モ
ル）がこのようにして得られた。
メチルエステル誘導体の生成後に偏光HPLCによる分析
により測定されたエナンチオマー過剰量は97％であっ
た。
実施例２ 実施例１で得られた28.53gの（2R,3R）−β−フェニ
ルグリシド酸（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミン
（0.1モル）および200cm3のジクロロメタンを反応器中
に加えた。50cm3の2N水酸化カリウムを20分間にわたり
不均質混合物に22℃において加えた。添加が終了した直
後に、二つの液相が分離した。有機相を水で洗浄した。
一緒にした水相を濃縮乾固した。19.9gのβ−フェニル
グリシド酸（2R,3R）カリウムがこのようにして得ら
れ、それの回転力は ［α］Ｄ＝−2.8゜（ｃ＝7.4、水）であった。
実施例３ 523cm3の（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミン
（3.97モル）および760cm3のエタノールを６リットル丸
底フラスコ中に加えた。反応混合物を外部から氷−アセ
トン混合物で冷却した。温度を10℃以下に保ちながら、
143cm3の2.78N塩酸を加えた。反応混合物は透明無色の
ままであった。
10リットル丸底フラスコ中に、3.8リットルのエタノ
ールおよび768gの組成が下記の如くである生成物を加え
た： シス−β−フェニルグリシド酸カリウム :80％ トランス−β−フェニルグリシド酸カリウム :12％ クロロ酢酸カリウム :8％。
上記で製造された（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジル
アミン塩酸塩の溶液をこのようにして得られた不均質混
合物に加え、それを35−40℃に加熱した。反応混合物を
50℃に２時間保った。沈澱した塩化カリウムを濾過によ
り分離し、そして沸騰メタノールで洗浄した。濾液を濃
縮して2445gの重量とし、そして次に室温において18時
間放置した。出現した結晶を濾過により分離し、６×20
0cm3のエタノールで洗浄し、そして乾燥して一定重量と
した。530gの結晶がこのようにして得られ、プロトン核
磁気共鳴スペクトルにより測定されたそれの分析はそれ
が純粋なシス−β−フェニルグリシド酸（Ｒ）（＋）−
α−メチル−ベンジルアミンからなっており、それのエ
チンチオマー過剰量が７％であることを示した。
525gのこのようにして得られた塩を3.15リットルのエ
タノールを含有している反応器中に入れた。混合物を加
熱還流させると、実質的に均質となった。6.3リットル
の沸騰アセトンおよび２、３個の（2R,3R）塩の結晶を
次に加えた。物質を自然に室温までゆっくり冷却させ
た。出現した結晶を濾過により分離し、６×200cm3のア
セトンで洗浄し、そして乾燥して一定重量とした。
217gの（2R,3R）−β−フェニルグリシド酸（Ｒ）
（＋）−α−メチルベンジルアミンがこのようにして得
られ、それのエナンチオマー過剰量は98.4％であった。
実施例４ ａ）ステンレス鋼170リットル反応器中で、17.6kgのカ
リウムｔ−ブチレートを窒素雰囲気下で60リットルの窒
素−ブタノールおよび65リットルのテトラヒドロフラン
の混合物中に30℃において溶解させた。134リットルの
溶液Ａがこのようにして得られた。
125リットルのｔ−ブタノール中の28.720kgのブロモ
酢酸ｔ−ブチルおよび16.2kgのベンズアルデヒドを20℃
において窒素雰囲気下で250リットルの反応器中に加え
た。混合物を０℃に冷却し、そして次に温度を０℃に保
ちながら溶液Ａを３時間にわたり加えた。この０℃の温
度をさらに２−３時間保った。
12.480kgの水酸化カリウムペレットの50リットルの無
水エタノール中溶液を１時間20分にわたり０℃に保たれ
ている得られた溶液に加えた。激しい撹拌（150回転／
分）を20℃において約20時間維持した。24リットルの脱
イオン水を次に加え、その後、１時間30分にわたり50℃
に加熱し、次にこの温度を10分間保った。物質を６時間
にわたり−10℃に冷却し、そして次に窒素圧下で２時間
濾過した。フィルターケーキを３×30リットルのそして
次に20リットルのメチルターシャリー−ブチルエーテル
とエタノールとの（1/1容量）混合物で洗浄し、そして
次に減圧下（1mmの水銀、0.13kPa）で30℃において乾燥
した。45.58kgの生成物がこのようにして得られ、それ
はプロトン核磁気共鳴スペクトルに従うと57重量％のシ
ス（73％）およびトランス（27％）のβ−フェニルグリ
シド酸類並びに43重量％の臭化カリウムを含有してい
た。
ｂ）31.86kgの（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミ
ンおよび12kgの氷を窒素雰囲気下で100リットルの反応
器中に加えた。後者を外部から−20℃に冷却し、そして
反応混合物の温度を20−25℃の間に保ちながら23.64リ
ットルの濃（10.9N）塩酸を次に２時間にわたり加え
た。65リットルの無色透明な溶液がこのようにして得ら
れた。
250リットル反応器中に、窒素雰囲気下で、上記の条
件下で得られた87.3kgのシスおよびトランスβ−フェニ
ルグリシド酸類と臭化カリウムとの混合物、並びに200
リットルの水を加えた。物質を溶解するまで45℃に加熱
し、そして次に30℃に冷却した。20リットルの（Ｒ）
（＋）−α−メチルベンジルアミン塩酸塩溶液を10分間
にわたり加えた。13gの（R,R）−シス塩を用いて結晶化
を開始させた。結晶化は瞬間的であった。（Ｒ）（＋）
−α−メチルベンジルアミン塩酸塩溶液の残部を次に15
分間にわたり加えた。
22℃まで１時間にわたり冷却した後に、17.5kgの塩化
ナトリウムを加え、そして混合物を３時間撹拌した。温
度は17℃であった。物質を２バールの窒素圧下で濾過し
た。263リットルの濾液および60リットルのケーキが得
られた。ケーキを２×40リットルの塩化ナトリウムの水
溶液で340g/リットルの濃度でそして次に25リットルの
塩化ナトリウム溶液で洗浄した。118リットルの洗浄液
および48リットルのケーキが得られた。ケーキをフィル
ター上で50リットルの水を用いて０℃において１時間た
たいた。55リットルの濾液および45リットルのケーキが
得られ、そしてケーキを乾燥して一定重量とした。34.1
kgの実質的に純粋な（誘導体生成を伴う気相液体クロマ
トグラフィー、200MHzにおけるプロトン核磁気共鳴スペ
クトル、電位差計測定）シス−β−フェニルグリシド酸
と（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミンとの塩がこ
のようにして得られた。
250リットルのエナメル処理された反応器中に、51.2k
gの水および36.4リットルのアセトンを加え、その後、
適定により95％と検定されそして53.2％のすなわち60.4
モルの2R,3R生成物を含有している33.7kgのシス−β−
フェニルグリシド酸と（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジ
ルアミンとの塩を加えた。
反応混合物を加熱還流し（63℃）、そして次に58gの
純粋な2R,3R塩の添加の開始後にゆっくり冷却した。
20℃付近の温度における数時間後に、結晶を濾過によ
り分離しそして３×15リットルの水−アセトン混合物
（36/64容量）でそして次に３×15リットルのアセトン
で洗浄した。減圧下（５ミリバール）で30℃において乾
燥して一定重量とした後に、12.5kgの（2R,3R）−シス
−β−フェニルグリシド酸と（Ｒ）−α−メチルベンジ
ルアミンとの塩が偏光HPLCによる分析に従う純粋形で得
られた。
収率は72％であった。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−231480（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−83956（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−305077（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−305076（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−30478（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−30479（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 301/00 - 301/32 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】任意に塩またはエステル形であってもよい
    式： の（2R,3R）−シス−β−フェニルグリシド酸の製造方
    法において、適当な溶媒中で（Ｒ）（＋）−α−メチル
    ベンジルアミンと（2R,3R）−シス−β−フェニルグリ
    シド酸、（2S,3S）−β−フェニルグリシド酸、（2R,3
    S）−β−フェニルグリシド酸および（2S,3R）−β−フ
    ェニルグリシド酸との塩類の混合物の溶液中で（2R,3
    R）−β−フェニルグリシド酸と（Ｒ）（＋）−α−メ
    チルベンジルアミンとの塩を選択的に結晶化させ、そし
    て得られた生成物を単離しそして任意にアルカリ金属塩
    またはエステルに転化させることを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】溶媒が水並びに任意に水と混合されていて
    もよい炭素数が１−４の脂肪族アルコール類、エーテル
    類およびケトン類から選択される有機溶媒から選択され
    ることを特徴とする、請求の範囲１に記載の方法。
  3. 【請求項３】アセトンを請求の範囲１で定義されている
    塩類の混合物の水性、有機性または水性有機性溶液に加
    え、そして次に（2R,3R）−β−フェニルグリシド酸と
    （Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミンとの塩を沈殿
    させそして濾過により単離することを特徴とする、請求
    の範囲１および２のいずれかに記載の方法。
  4. 【請求項４】80％のβ−フェニルグリシド酸のシス異性
    体と（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミンとの塩お
    よび20％のβ−フェニルグリシド酸のトランス異性体と
    （Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミンとの塩からな
    る混合物を使用することを特徴とする、請求の範囲１−
    ３のいずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミン
    とβ−フェニルグリシド酸のシスおよびトランス異性体
    類との塩の混合物がその場で製造されたβ−フェニルグ
    リシド酸のシスおよびトランス異性体類の混合物に対す
    る（＋）−α−メチルベンジルアミンの作用により得ら
    れることを特徴とする、請求の範囲１−４のいずれかに
    記載の方法。
  6. 【請求項６】（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミン
    とβ−フェニルグリシド酸のシスおよびトランス異性体
    類との塩の混合物が任意にその場で製造されてもよいシ
    スおよびトランスβ−フェニルグリシド酸類のアルカリ
    金属塩の混合物に対する（＋）−α−メチルベンジルア
    ミンの作用により得られることを特徴とする、請求の範
    囲１−４のいずれかに記載の方法。
JP3505197A 1990-02-21 1991-02-20 （２Ｒ，３Ｒ）―シス―β―フエニルグリシド酸の製造方法 Expired - Lifetime JP3012325B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9002098A FR2658513B1 (fr) 1990-02-21 1990-02-21 Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r).
FR90/02098 1990-02-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH05503534A JPH05503534A (ja) 1993-06-10
JP3012325B2 true JP3012325B2 (ja) 2000-02-21

Family

ID=9393961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3505197A Expired - Lifetime JP3012325B2 (ja) 1990-02-21 1991-02-20 （２Ｒ，３Ｒ）―シス―β―フエニルグリシド酸の製造方法

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5256803A (ja)
EP (1) EP0515541B1 (ja)
JP (1) JP3012325B2 (ja)
KR (1) KR100190559B1 (ja)
AT (1) ATE104970T1 (ja)
AU (1) AU647088B2 (ja)
CA (1) CA2071979C (ja)
CZ (1) CZ279594B6 (ja)
DE (1) DE69101836T2 (ja)
DK (1) DK0515541T3 (ja)
ES (1) ES2063499T3 (ja)
FI (1) FI113766B (ja)
FR (1) FR2658513B1 (ja)
HU (1) HU207856B (ja)
IE (1) IE65338B1 (ja)
IL (1) IL97276A (ja)
NO (1) NO179836C (ja)
NZ (1) NZ237173A (ja)
PT (1) PT96848B (ja)
RU (1) RU2056414C1 (ja)
SK (1) SK278331B6 (ja)
WO (1) WO1991013066A2 (ja)
YU (1) YU48670B (ja)
ZA (1) ZA911280B (ja)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993010076A1 (en) * 1991-11-22 1993-05-27 The University Of Mississippi Synthesis and optical resolution of the taxol side chain and related compounds
JPH07505887A (ja) * 1992-04-17 1995-06-29 アボツト・ラボラトリーズ タキソール誘導体
FR2691460B1 (fr) * 1992-05-21 1994-07-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives du taxane, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
NZ262030A (en) * 1993-02-05 1997-10-24 Bryn Mawr College Process for preparing a taxol intermediate
US5684175A (en) * 1993-02-05 1997-11-04 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor
PT982302E (pt) * 1993-06-11 2004-07-30 Upjohn Co Utilizacao de delta 6,7-taxois antineoplasicos e composicoes farmaceuticas que os contem
IL127597A (en) * 1994-01-28 2003-07-31 Upjohn Co Iso-taxol analogs
EP0821679B1 (en) * 1995-04-20 2001-07-11 Chirotech Technology Limited Asymmetric epoxides, their synthesis and use
US5675025A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Napro Biotherapeutics, Inc. Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
FR2740451B1 (fr) 1995-10-27 1998-01-16 Seripharm Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis
US6228955B1 (en) 1996-04-19 2001-05-08 Chirotech Technology, Ltd. Asymmetric epoxides, their synthesis and use
US5750737A (en) * 1996-09-25 1998-05-12 Sisti; Nicholas J. Method for paclitaxel synthesis
FR2776292B1 (fr) * 1998-03-20 2004-09-10 Oncopharm Cephalotaxanes porteurs de chaine laterale et leur procede de synthese
US6479679B1 (en) 2001-04-25 2002-11-12 Napro Biotherapeutics, Inc. Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
US6452025B1 (en) 2001-04-25 2002-09-17 Napro Biotherapeutics, Inc. Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3901915A (en) * 1973-10-10 1975-08-26 Hoffmann La Roche Optical resolution of organic carboxylic acids
JPS56110683A (en) * 1980-02-07 1981-09-01 Taisho Pharmaceut Co Ltd Preparation of optical active epoxysuccinate
JPS6013775A (ja) * 1983-07-05 1985-01-24 Sawai Seiyaku Kk 光学活性３−（ｐ−アルコキシフエニル）グリシツド酸アルカリ金属塩の製造法
JPS61145174A (ja) * 1984-12-20 1986-07-02 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規な光学活性エポキシプロピオン酸エステル誘導体の製造法
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
JPH01226881A (ja) * 1988-03-04 1989-09-11 Tanabe Seiyaku Co Ltd 光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
US4885375A (en) * 1988-05-18 1989-12-05 Marion Laboratories, Inc. Resolution of 3-(4-methoxyphenyl)glycidic acid with in situ conversion to alkyl esters
DE3906953A1 (de) * 1989-03-04 1990-09-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur herstellung optisch reiner oxirancarbonsaeuren
CA2023645C (fr) * 1989-08-23 2002-03-26 Jean-Noel Denis Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine
IT1240651B (it) * 1990-05-17 1993-12-17 Zambon Spa Processo per la risoluzione di derivati glicidici
EP0541706B1 (en) * 1990-08-01 1995-09-13 Smithkline Beecham Corporation Process and intermediate for the preparation of 2-hydroxy-3-sulfido-3-phenyl propanoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
CZ279594B6 (cs) 1995-05-17
WO1991013066A2 (fr) 1991-09-05
PT96848B (pt) 1998-07-31
ZA911280B (en) 1991-12-24
YU48670B (sh) 1999-06-15
CA2071979A1 (fr) 1991-08-22
FI923680A (fi) 1992-08-17
FI923680A0 (fi) 1992-08-17
FR2658513B1 (fr) 1994-02-04
CS9100439A2 (en) 1991-09-15
DE69101836D1 (de) 1994-06-01
ES2063499T3 (es) 1995-01-01
FR2658513A1 (fr) 1991-08-23
PT96848A (pt) 1991-10-31
DK0515541T3 (da) 1994-06-13
AU647088B2 (en) 1994-03-17
AU7346191A (en) 1991-09-18
JPH05503534A (ja) 1993-06-10
HU9202668D0 (en) 1992-12-28
KR920703560A (ko) 1992-12-18
NO923225D0 (no) 1992-08-18
HU207856B (en) 1993-06-28
NO179836B (no) 1996-09-16
WO1991013066A3 (fr) 1991-10-17
IL97276A (en) 1995-03-30
IE65338B1 (en) 1995-10-18
EP0515541B1 (fr) 1994-04-27
IE910587A1 (en) 1991-08-28
NO923225L (no) 1992-08-18
YU30291A (sh) 1993-11-16
US5256803A (en) 1993-10-26
DE69101836T2 (de) 1994-08-18
NO179836C (no) 1996-12-27
EP0515541A1 (fr) 1992-12-02
FI113766B (fi) 2004-06-15
SK278331B6 (en) 1996-11-06
CA2071979C (fr) 2002-10-29
RU2056414C1 (ru) 1996-03-20
ATE104970T1 (de) 1994-05-15
IL97276A0 (en) 1992-05-25
KR100190559B1 (en) 1999-06-01
NZ237173A (en) 1993-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3012325B2 (ja) （２Ｒ，３Ｒ）―シス―β―フエニルグリシド酸の製造方法
HUT68255A (en) Process for the preparation of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof
JPH09502459A (ja) （＋）−（１ｒ）−シス−３−オキソ−２−ペンチル−１−シクロペンタン酢酸の製造法
EP1940387A1 (en) Process for the stereoselective preparation of (-)-halofenate and intermediates thereof
JP2976214B2 (ja) 光学活性ジヒドロスフィンゴシン類の製造方法
EP1008590B1 (en) Process for preparing optically active oxazolidinone derivatives
KR900001006B1 (ko) α-나프틸 프로피온산 라세미 혼합물의 광학분할방법
HU204247B (en) Process for optical resolving raceme compositions of alpha-naphtyl-propionic acid derivatives
JP2010533644A (ja) ハーフエステルの合成方法
FR2470758A1 (fr) Procede pour la fixation de groupes alkyles sur une chaine carbonee portant un groupe fonctionnel
JP4029992B2 (ja) タートラニル酸の製造法
JPH11228512A (ja) Ｄ−アロイソロイシンの製造方法および製造の中間体
WO2002068391A1 (en) Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives
JPH0417938B2 (ja)
JP3010694B2 (ja) ２―（３―ベンゾイル）フェニルプロピオン酸のラセミ化法
US5684168A (en) β-phenylisoserine-(2R,3S), salts, preparation and use thereof
JP3677786B2 (ja) アリールオキシプロピオン酸の製造法
JPH0119376B2 (ja)
JP2003137835A (ja) （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法
WO2006003671A1 (en) A process for resolution of methylamino(2-chlorophenyl)acetate
US20040039206A1 (en) Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives
JPH1059947A (ja) キラルで、非ラセミの（４−アリール−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の製造方法
FR2609032A1 (fr) Epoxydes fonctionnels enantiomeriquement purs, leur procede de preparation et leur application comme synthons chiraux
JPH07502538A (ja) ３（ｓ）−メチルヘプタン酸の製造方法およびその中間体
JPH02289539A (ja) Ｎ―メチル―３，４―ジメトキシフェニルエチルアミンの新規合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071210

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081210

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091210

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101210

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101210

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111210

Year of fee payment: 12

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111210

Year of fee payment: 12