RU2056414C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛИ ЦИС- β -ФЕНИЛГЛИЦИДИЛОВОЙ-(2R,3R) КИСЛОТЫ - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛИ ЦИС- β -ФЕНИЛГЛИЦИДИЛОВОЙ-(2R,3R) КИСЛОТЫ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2056414C1 RU2056414C1 SU915053046A SU5053046A RU2056414C1 RU 2056414 C1 RU2056414 C1 RU 2056414C1 SU 915053046 A SU915053046 A SU 915053046A SU 5053046 A SU5053046 A SU 5053046A RU 2056414 C1 RU2056414 C1 RU 2056414C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cis
- acid
- mixture
- methylbenzylamine
- phenylglycidic
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 claims 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanyl-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)[O] ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HALONVPKHYIEQU-UHFFFAOYSA-N 3-phenyloxirane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC1C1=CC=CC=C1 HALONVPKHYIEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical group C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N glycidic acid Chemical class OC(=O)C1CO1 OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KPFSGNRRZMYZPH-UHFFFAOYSA-M potassium;2-chloroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CCl KPFSGNRRZMYZPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
Abstract
Использование: в качестве промежуточного продукта в синтезе производных таксана. Сущность изобретения: продукт - соль цис b фенилглицидовой-(2R, 3R-кислоты формулы
Реагент 1: соль фенилглицидовой-(2R,3R)-кислоты. Реагент 2 α метилбензиламин-(R). Условия реакции: кристаллизация, соответствующий растворитель. 5 з. п. ф-лы.
Реагент 1: соль фенилглицидовой-(2R,3R)-кислоты. Реагент 2 α метилбензиламин-(R). Условия реакции: кристаллизация, соответствующий растворитель. 5 з. п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к новому способу получения β-фенилглицидовой (2R, 3R) кислоты формулы I
(I) в виде соли.
Продукты общей формулы (I) могут использоваться для получения таксола в условиях, описанных в статьях J.-N.Denis et coll. J.Org. Chem. 
, 46-50, (1986); J.Amer. Chem. Soc. 110, 5917-1519 (1988) или производных таксола.
Известно, в частности, по статье J.-N.Denis et coll/. J.Org. Chem. 
, 46-50 (1986) получение продуктов общей формулы (I) путем асимметрической эпоксидации с катализацией титаном [T.Katsuki, K.B.Sharpless. J.Amer. Chem. Soc. 
, 5974-5976 (1980); J.G.Hill et coll. J.Org. Chem. 
, 3607 (1983)] коричного цис-спирта с последующим окислением и этерификацией полученного эпоксиспирта. Однако выход не является удовлетворительным, энантиомерные избытки обычно ниже 80% а процесс является относительно продолжительным.
По К. Harada. J. Org. Chem. 
, 1407-1410 (1966), известно разделение изомеров транс- β-фенилглицидовой кислоты путем осаждения соли с оптически активным α-метилбензиламином.
По К. Harada. Y. Nakajima. Bull. Chem. Soc. Japan. 
(II) 2911-2912 (1974) известно разделение изомеров цис- β-фенилглицидовой кислоты путем осаждения соли с оптически активным эфедрином.
Известно выделение энантиомера β-(метокси-4-фенил) глицидной кислоты из соответствующего диастереоизомера посредством оптически активного α-метилбензиламина.
Однако для возможности осуществления этих способов необходимо предварительное разделение изомеров цис- и транс- -фенилглицидовой кислоты. Теперь же найден способ получения β-фенилглицидовой-(2R,3R) кислоты из смеси изомеров цис- и транс, который и является предметом изобретения.
Способ, согласно изобретению, заключается в кристаллизации в соответствующем растворителе, соли β-фенилглицидовой-(2R, 3R) кислоты с (+)- α-метилбензиламином-(R), содержащимся в смеси солей (+)- α-метилбензиламина-(R)- с β-фенилглицидовой (2R, 3R) кислотой, β-фенилглицидовой-(2S, 3S) кислотой, β-фенилглицидовой (2R, 3S) кислотой и β-фенилглицидовой (2S, 3R) кислотой.
В качестве растворителей могут использоваться вода или органический растворитель, выбранный из алифатических спиртов, содержащих 1-4 атома углерода, таких как метанол или этанол, эфиры или кетоны, в случае необходимости в смеси с водой.
Обычно, осаждение соли β-фенилглицидовой-(2R, 3R) кислоты с (+)-α-метилбензиламином-(R) осуществляется путем добавления ацетона в водный или органический раствор, предпочтительно этаноловый, смеси солей оптических изомеров β-фенилглицидовых цис- и транс кислот с (+)-α-метилбензиламином. Когда действуют в органической среде, особенно выгодно добавлять ацетон в органический раствор в рефлюксе, затем осаждают заданную соль путем охлаждения. Когда действуют в водной среде, особенно выгодно добавлять ацетон до получения смеси, содержащей 25-50% воды и 75-50% ацетона. Предпочтительно, наилучшие результаты достигаются, когда кристаллизационный раствор содержит примерно 35% воды и 65% ацетона.
Смесь солей оптических изомеров β-фенилглицидовых цис- и транс кислот с (+)- α-метилбензиламином-(R) может быть получена:
путем воздействия (+)-α-метилбензиламина-(R) на смесь изомеров цис и транс β-фенилглицидовой кислоты, полученной in situ или же
путем воздействия соли (+)-α-метилбензиламина-(R), такой, как хлоргидрат, на смесь щелочных солей, таких как соли калия, β-фенилглицидовых цис и транс кислот.
путем воздействия (+)-α-метилбензиламина-(R) на смесь изомеров цис и транс β-фенилглицидовой кислоты, полученной in situ или же
путем воздействия соли (+)-α-метилбензиламина-(R), такой, как хлоргидрат, на смесь щелочных солей, таких как соли калия, β-фенилглицидовых цис и транс кислот.
Смесь щелочных солей β-фенилглицидовых цис и транс кислот может быть получена путем омыления соответствующих сложных эфиров посредством минерального основания. Особенно выгодно использовать этаноловый раствор щелочи калия, действуя при температуре, близкой к 20оС. Выделение сложного эфира перед воздействием минерального основания необязательно.
Смесь β-фенилглицидовых цис и транс кислот может быть получена in situ путем подкисления водного раствора смеси соответствующих щелочных солей.
Смесь сложных эфиров β-фенилглицидовых цис и транс кислот может быть получена путем воздействия галогеноалкилацетата, такого как хлор- или бромалкилацетат на бензальдегид по методу, описанному F.W.Bacheler, R.K.Bancal, I. Org, Chem. 
(11) 3600-3604 (1969). Преимущественно используют трет-бутилхлорацетат, который позволяет получать практически эквимолекулярную смесь изомеров цис и транс.
Заменяя трет-бутилхлорацетат трет-бутилбромацетатом и действуя, предпочтительно, при температуре, близкой к 0оС, можно получать смесь, в которой пропорциональное содержание изомера цис близко к 75%
Путем воздействия минерального основания, предпочтительно, этаноловой щелочью калия на сложный эфир, полученный in situ как указано выше, можно осаждать смесь щелочных солей β-фенилглицидовых цис и транс кислот (соли калия) в соединении со щелочью галогенидом (хлорид или бромид калия), который может обрабатываться, после выделения, водным раствором соли (+)- α-метилбензиламина-(R), как указано выше.
Путем воздействия минерального основания, предпочтительно, этаноловой щелочью калия на сложный эфир, полученный in situ как указано выше, можно осаждать смесь щелочных солей β-фенилглицидовых цис и транс кислот (соли калия) в соединении со щелочью галогенидом (хлорид или бромид калия), который может обрабатываться, после выделения, водным раствором соли (+)- α-метилбензиламина-(R), как указано выше.
Независимо от способа, осуществляемого для получения смеси сложных эфиров цис и транс кислот, можно получать смесь, содержащую 80% сложного эфира цис и 20% сложного эфира транс путем кристаллизации изомера транс в изомере цис, который играет роль растворителя.
β-фенилглицидовая-(2R, 3R) кислота, полученная по способу изобретения, особенно пригодна для получения производных таксана общей формулы II
R
H
(II)
в которой R обозначает атом водорода или радикал ацетил, а R1 обозначает радикал фенил или трет-бутокси.
R
в которой R обозначает атом водорода или радикал ацетил, а R1 обозначает радикал фенил или трет-бутокси.
П р и м е р 1. а) В колбу емкостью 2 л вводят 106 л бензальдегида (1 моль), 150,7 г трет-бутилхлорацетата (1 моль) и 450 см3трет-бутанола. Затем добавляют за 2 ч 40 мин при температуре 18-24оС раствор 112,5 г трет-бутилата калия (1 моль) в 850 см3 трет-бутанола. После 18 ч перемешивания при температуре около 20оС трет-бутанол выпаривается при пониженном давлении. Полученный осадок извлекают посредством 1000 см3 воды. Экстрагируют 3 раза посредством 300 см3метиленхлорида. Объединенные органические фазы высушивают на сульфате магния. После фильтрации и концентрации досуха при пониженном давлении получают масло (210 г), молярный состав которого, определенный по спектру ядерного магнитного резонанса протона, является следующим, цис-β-трет-бутилфенилглицидат 53 транс- β-трет-бутилфенилглицидат 42 трет-бутилхлорацетат 5
б) Действуя как указано выше, но заменяя трет-бутилацетат на 195 г трет-бутилбромацетата (1 моль), получают масло (213 г), молярный состав которого, определенный по спектру ядерного магнитного резонанса протона, является следующим, цис-β-трет-бутилфенилглицидат 63 транс-β-трет-бутилфенилглицидат 32 трет-бутилбромацетат 5
В реактор вводят 800 см3 этанола и 298 г смеси цис-β-трет-бутилфенилглицидата (80% ) и транс-β-трет-бутилфенилглицидата (20%), полученной после кристаллизации, при 4оС в течение нескольких дней, и выделяют изомер транс из смеси изомеров цис и транс, полученной ранее по п.п. а) или б).
б) Действуя как указано выше, но заменяя трет-бутилацетат на 195 г трет-бутилбромацетата (1 моль), получают масло (213 г), молярный состав которого, определенный по спектру ядерного магнитного резонанса протона, является следующим, цис-β-трет-бутилфенилглицидат 63 транс-β-трет-бутилфенилглицидат 32 трет-бутилбромацетат 5
В реактор вводят 800 см3 этанола и 298 г смеси цис-β-трет-бутилфенилглицидата (80% ) и транс-β-трет-бутилфенилглицидата (20%), полученной после кристаллизации, при 4оС в течение нескольких дней, и выделяют изомер транс из смеси изомеров цис и транс, полученной ранее по п.п. а) или б).
Этаноловый раствор охлаждают до температуры около 0оС, затем обрабатывают за 3 ч посредством 134 г 85%-ной щелочи калия (2,03 моль) в растворе в 600 см3 этанола, после 18 ч перемешивания фильтруют реакционную смесь. Полученное твердое вещество промывают посредством 200 см3 холодного этанола, затем высушивают до постоянной массы. Таким образом получают 185 г белого твердого вещества, состав которого, определенный по спектру ядерного магнитного резонанса протона, является следующим, цис- β-фенилглицидат калия 74 транс- β-фенилглицидат калия 26
В реактор вводят 185 г полученного β-фенилглицидата калия, 625 см3смеси лед-вода и 770 см3 этилового эфира. Смесь охлаждают до 0оС. Добавляют при этой температуре за 2 ч 185 см3 5 н. хлористоводородной кислоты. По окончании добавления органическую и водную фазу разделяют путем декантации. Водную фазу дважды экстрагируют посредством 100 см3простого эфира. Органические фазы высушивают на сульфате натрия. После фильтрации органические фазы обрабатывают при сильном перемешивании посредством 125 см3 (+)-α-метилбензиламина-(R) (0,95 моль). Образовавшийся осадок отделяют путем фильтрации, промывают посредством 200 см3 холодного этилового эфира, затем высушивают. Таким образом получают 194 г белого порошка, анализ которого по спектру ядерного магнитного резонанса протона показывает, что он состоит из 81% цис- β-фенилглицидата (+)-α-метилбензиламина-(R) и 19% транс- β-фенилглицидата (+)-α-метилбензиламина-(R).
В реактор вводят 185 г полученного β-фенилглицидата калия, 625 см3смеси лед-вода и 770 см3 этилового эфира. Смесь охлаждают до 0оС. Добавляют при этой температуре за 2 ч 185 см3 5 н. хлористоводородной кислоты. По окончании добавления органическую и водную фазу разделяют путем декантации. Водную фазу дважды экстрагируют посредством 100 см3простого эфира. Органические фазы высушивают на сульфате натрия. После фильтрации органические фазы обрабатывают при сильном перемешивании посредством 125 см3 (+)-α-метилбензиламина-(R) (0,95 моль). Образовавшийся осадок отделяют путем фильтрации, промывают посредством 200 см3 холодного этилового эфира, затем высушивают. Таким образом получают 194 г белого порошка, анализ которого по спектру ядерного магнитного резонанса протона показывает, что он состоит из 81% цис- β-фенилглицидата (+)-α-метилбензиламина-(R) и 19% транс- β-фенилглицидата (+)-α-метилбензиламина-(R).
В реактор вводят 193 г ранее полученной соли и 800 см3 этанола. Смесь нагревают в рефлюксе. Таким образом получают бесцветный гомогенный раствор, который обрабатывают в рефлюксе посредством 1600 см3 ацетона. Гомогенный раствор оставляют охлаждаться до 45оС, затем добавляют несколько кристаллов β-фенилглицидата-(2R, 3R) (+)-α-метилбензиламина-(R). По достижении температуры 42оС образуется обильный осадок. Через 2 ч после окончания добавления ацетона температура составляет около 25оС. Осадок отделяют путем фильтрации, промывают ацетоном и высушивают до постоянной массы. Таким образом получают 36 г практически чистого β-фенилглицидата-(2R, 3R) (+)- α-метилбензиламина-(R) (0,126 моль).
Энантиомерный избыток, измеренный после превращения в метиловый сложный эфир с последующим анализом посредством хиральной жидкой хроматографии высокого давления, составляет 97%
П р и м е р 2. В реактор вводят 28,53 г β-фенилглицидата-(2R, 3R) (+)-α-метилбензиламина-(R) (0,1 моль), полученного по примеру 1, и 200 см3 дихлорметана. В гетерогенную смесь добавляют за 20 мин при 22оС, 50 см3 2 н. окиси калия. По окончании добавления разделяют две жидкие фазы путем декантации. Органическую фазу промывают водой. Объединенные водные фазы концентрируют досуха. Таким образом получают 19,9 г β-фенилглицидата калия (2R, 3R), вращательная способность которого составляет [α]D -2,8o (с 7,4; вода).
П р и м е р 2. В реактор вводят 28,53 г β-фенилглицидата-(2R, 3R) (+)-α-метилбензиламина-(R) (0,1 моль), полученного по примеру 1, и 200 см3 дихлорметана. В гетерогенную смесь добавляют за 20 мин при 22оС, 50 см3 2 н. окиси калия. По окончании добавления разделяют две жидкие фазы путем декантации. Органическую фазу промывают водой. Объединенные водные фазы концентрируют досуха. Таким образом получают 19,9 г β-фенилглицидата калия (2R, 3R), вращательная способность которого составляет [α]D -2,8o (с 7,4; вода).
П р и м е р 3. В колбу емкостью 6 л вводят 523 см3(+)-α-метилбензиламина-(R) (3,97 моль) в 760 см3 этанола. Реакционную смесь охлаждают снаружи смесью лед-ацетон. Добавляют, выдерживая температуру ниже 10оС, 143 см3 хлористоводородной кислоты 2,78 н. Реакционная смесь остается прозрачной и бесцветной.
В колбу емкостью 10 л вводят 3,8 л этанола и 768 г продукта следующего состава, цис- β-фенилглицидат калия 80 транс- β-фенилглицидат калия 12 хлорацетат калия 8
В полученную гетерогенную смесь, нагретую до 35-40оС, добавляют полученный раствор хлоргидрата (+)-α-метилбензиламина-(R). Реакционную смесь выдерживают при температуре 50оС в течение 2 ч. Осаждающийся хлорид калия отделяют путем фильтрации и промывают кипящим метанолом. Фильтрат концентрируют до массы 2445 г, затем оставляют при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Появившиеся кристаллы выделяют путем фильтрации, промывают 6 раз посредством 200 см3 этанола и высушивают до постоянной массы. Таким образом, получают 530 г кристаллов, анализ которых по спектру ядерного магнитного резонанса протона показывает, что они состоят из чистого цис- β-фенилглицидата (+)- α-метилбензиламина-(R), энантиомерный избыток которого составляет 7% Помещают 525 г полученной соли в реактор, содержащий 3,15 л этанола. Смесь нагревают в рефлюксе до получения практически однородной смеси. В нее добавляют 6,3 л кипящего ацетона и несколько кристаллов соли (2R, 3R). Оставляют медленно охлаждаться до температуры окружающей среды. Появившиеся кристаллы выделяют путем фильтрации, промывают 6 раз посредством 200 см3 ацетона и высушивают до постоянной массы. Таким образом получают 217 г β-фенилглицидата-(2R, 3R) (+)-α-метилбензиламина-(R), энантиомерный избыток которого составляет 98,4%
П р и м е р 4. а). В реакторе из нержавеющей стали емкостью 170 л растворяют в атмосфере азота при 30оС 17,6 кг трет-бутилата калия в смеси 60 л трет-бутанола и 65 л тетрагидрофурана. Получают 134 л раствора А.
В полученную гетерогенную смесь, нагретую до 35-40оС, добавляют полученный раствор хлоргидрата (+)-α-метилбензиламина-(R). Реакционную смесь выдерживают при температуре 50оС в течение 2 ч. Осаждающийся хлорид калия отделяют путем фильтрации и промывают кипящим метанолом. Фильтрат концентрируют до массы 2445 г, затем оставляют при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Появившиеся кристаллы выделяют путем фильтрации, промывают 6 раз посредством 200 см3 этанола и высушивают до постоянной массы. Таким образом, получают 530 г кристаллов, анализ которых по спектру ядерного магнитного резонанса протона показывает, что они состоят из чистого цис- β-фенилглицидата (+)- α-метилбензиламина-(R), энантиомерный избыток которого составляет 7% Помещают 525 г полученной соли в реактор, содержащий 3,15 л этанола. Смесь нагревают в рефлюксе до получения практически однородной смеси. В нее добавляют 6,3 л кипящего ацетона и несколько кристаллов соли (2R, 3R). Оставляют медленно охлаждаться до температуры окружающей среды. Появившиеся кристаллы выделяют путем фильтрации, промывают 6 раз посредством 200 см3 ацетона и высушивают до постоянной массы. Таким образом получают 217 г β-фенилглицидата-(2R, 3R) (+)-α-метилбензиламина-(R), энантиомерный избыток которого составляет 98,4%
П р и м е р 4. а). В реакторе из нержавеющей стали емкостью 170 л растворяют в атмосфере азота при 30оС 17,6 кг трет-бутилата калия в смеси 60 л трет-бутанола и 65 л тетрагидрофурана. Получают 134 л раствора А.
В реактор емкостью 250 л вводят в атмосфере азота при 20оС 28,720 кг бромацетата трет-бутила и 16,2 кг бензальдегида в 125 л трет-бутанола. Охлаждают до 0оС, затем добавляют за 3 ч раствор А, выдерживая температуру 0оС, выдерживают при 0оС еще в течение 2-3 ч. В полученный раствор, выдерживаемый при 0оС, добавляют за 1 ч 20 мин раствор 12,480 кг гидроокиси калия в таблетках в 50 л абсолютного этанола. Выдерживают при 20оС в течение примерно 20 ч при сильном перемешивании (150 об/мин). В этом случае добавляют 24 л дисмутационной воды, затем нагревают до 50оС за 1 ч 30 мин, затем выдерживают при этой температуре в течение 10 мин. Охлаждают до -10оС за 6 ч, затем фильтруют при давлении азота в 2 бара. Осадок от фильтрования промывают 3 раза посредством 30 л, затем 20 л смеси метил трет-бутилэфирэтанол (1-1 объем), затем высушивают при пониженном давлении (1 мм рт.ст. 0,13 кПа), при 30оС. Таким образом получают 45,58 кг продукта, содержащего по спектру ядерного магнитного резонанса протона 57 мас. смеси солей калия- β-фенилглицидовых цис (73%) и транс (27%) кислот в 43 мас. бромида калия.
б). В реактор емкостью 100 л вводят в атмосфере азота 31,86 кг (+)-α-метилбензиламина-(R) и 12 кг льда. Охлаждают с наружной стороны до -20оС, затем добавляют за 2 ч 23,64 л концентрированной хлористоводородной кислоты (10,9 н. ), выдерживая температуру реакционной смеси от 20 до 25оС. Таким образом получают 65 л бесцветного прозрачного раствора.
В реактор емкостью 250 л вводят в атмосфере азота 87,3 кг смеси солей калия β-фенилглицидовых цис и транс кислот и бромида калия, полученного по описанным условиям, и 200 л дистиллированной воды. Нагревают при 45оС до растворения, затем охлаждают до 30оС. Добавляют за 10 мин 20 л раствора хлоргидрата (+)-α-метилбензиламина-(R). Начинают кристаллизацию введением 13 г соли цис-(R, R). Кристаллизация является мгновенной. Затем добавляют за 15 мин оставшуюся часть раствора хлоргидрата (+)-α-метилбензиламина-(R). После 1 ч охлаждения при 22оС добавляют 17,6 кг хлорида натрия и перемешивают в течение 3 ч. Температура составляет 17оС. Фильтруют при давлении азота в 2 бар. Получают 263 л фильтрата и 60 л осадка. Осадок промывают 2 раза посредством 40 л водного раствора хлорида натрия при 340 г/л, затем 25 л раствора хлорида натрия.
Получают 118 л фильтрата и 48 л осадка. Осадок обрабатывается на фильтре с 50 л воды при 0оС в течение 1 ч. Получают 55 л фильтрата и 45 л осадка, который высушивают до постоянной массы. Таким образом получают 34,1 г соли цис- β-фенилглицидовой кислоты с практически чистым (+)- α-метилбензиламином-(R) (жидкая хроматография в паровой фазе с превращением, спектр ядерного магнитного резонанса протона при 200 МГц, потенциометрическая дозировка).
В эмалированный реактор емкостью 250 л вводят 51,2 кг воды и 36,4 л ацетона, затем 33,7 кг соли цис- β-фенилглицидовой кислоты с (+)- α-метилбензиламином-(R), 95% и содержащим 53,2% продукта 2R, 3R (60,4 моль). Реакционную смесь нагревают в рефлюксе (63оС), затем медленно охлаждают после начала реакции путем добавления 58 г чистой соли 2R, 3R. После нескольких часов выдерживания при температуре, близкой к 20оС, кристаллы отделяют путем фильтрации, промывают 3 раза посредством 15 л смеси вода-ацетон (36-64 объем), затем 3 раза посредством 15 л ацетона. После высушивания до постоянной массы при пониженном давлении (5 мбар), при 30оС, получают 12,5 кг соли цис- β-фенилглицидовой-(2R, 3R) кислоты с чистым α-метилбензиламином-(R) по анализу посредством хиральной жидкой хроматографии высокого давления. Выход составляет 72%
Claims (6)
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛИ ЦИС- β -ФЕНИЛГЛИЦИДИЛОВОЙ-(2R,3R) КИСЛОТЫ формулы
отличающийся тем, что избирательно кристаллизируют в соответствующем растворителе соль β -фенилглицидовой-(2R, 3R) кислоты с (+)- a -метилбензиламином-(R) в растворе смеси солей (+)- a -метилбензиламина-(R) с b -фенилглицидовой-(2R, 3R), b -фенилглицидовой-(2S, 3S) b -фенилглицидиловой-(2R, 3S) и b -фенилглицидовой-(3S, 3R) кислотами и выделяют полученный продукт.
отличающийся тем, что избирательно кристаллизируют в соответствующем растворителе соль β -фенилглицидовой-(2R, 3R) кислоты с (+)- a -метилбензиламином-(R) в растворе смеси солей (+)- a -метилбензиламина-(R) с b -фенилглицидовой-(2R, 3R), b -фенилглицидовой-(2S, 3S) b -фенилглицидиловой-(2R, 3S) и b -фенилглицидовой-(3S, 3R) кислотами и выделяют полученный продукт.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель выбирают из воды и органических растворителей, выбранных из алифатических спиртов, содержащих 1 - 4 атома углерода, эфиров и кетонов, в случае необходимости, в смеси с водой.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что добавляют ацетон в водный, органический или водно-органический раствор смеси солей по п.1, затем осаждают соль b -фенилглицидовой-(2R, 3R) кислоты с (+)- a - метилбензиламином-(R) и выделяют ее путем фильтрации.
4. Способ по пп. 1 - 3, отличающийся тем, что используют смесь, состоящую из примерно 80% солей изомера цис- b -фенилглицидовой кислоты с (+)- a -метилбензиламином-(R) и примерно 20% солей изомера транс b -фенилглицидовой кислоты с (+)- a -метилбензиламином-(R).
5. Способ по пп. 1 - 4, отличающийся тем, что смесь солей (+)- a -метилбензиламина-(R) с изомерами цис- и транс- b -фенилглицидовой кислоты получают путем воздействия (+)- a -метилбензиламина на смесь изомеров цис и транс полученной in situ b -фенилглицидовой кислоты.
6. Способ по пп. 1 - 4, отличающийся тем, что смесь солей (+)- a -метилбензиламина-(R) с изомерами цис и транс- b -фенилглиицидовой кислоты получают путем воздействия соли (+)- a -метилбензиламина на смесь щелочных солей b -фенилглицидовых цис и транс-кислот, в случае необходимости полученных in situ.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR90/02098 | 1990-02-21 | ||
| FR9002098A FR2658513B1 (fr) | 1990-02-21 | 1990-02-21 | Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r). |
| PCT/FR1991/000133 WO1991013066A2 (fr) | 1990-02-21 | 1991-02-20 | PROCEDE DE PREPARATION DE L'ACIDE CIS-β-PHENYLGLYCIDIQUE-(2R,3R) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2056414C1 true RU2056414C1 (ru) | 1996-03-20 |
Family
ID=9393961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU915053046A RU2056414C1 (ru) | 1990-02-21 | 1991-02-20 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛИ ЦИС- β -ФЕНИЛГЛИЦИДИЛОВОЙ-(2R,3R) КИСЛОТЫ |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5256803A (ru) |
| EP (1) | EP0515541B1 (ru) |
| JP (1) | JP3012325B2 (ru) |
| KR (1) | KR100190559B1 (ru) |
| AT (1) | ATE104970T1 (ru) |
| AU (1) | AU647088B2 (ru) |
| CA (1) | CA2071979C (ru) |
| CZ (1) | CZ279594B6 (ru) |
| DE (1) | DE69101836T2 (ru) |
| DK (1) | DK0515541T3 (ru) |
| ES (1) | ES2063499T3 (ru) |
| FI (1) | FI113766B (ru) |
| FR (1) | FR2658513B1 (ru) |
| HU (1) | HU207856B (ru) |
| IE (1) | IE65338B1 (ru) |
| IL (1) | IL97276A (ru) |
| NO (1) | NO179836C (ru) |
| NZ (1) | NZ237173A (ru) |
| PT (1) | PT96848B (ru) |
| RU (1) | RU2056414C1 (ru) |
| SK (1) | SK278331B6 (ru) |
| WO (1) | WO1991013066A2 (ru) |
| YU (1) | YU48670B (ru) |
| ZA (1) | ZA911280B (ru) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3140093A (en) * | 1991-11-22 | 1993-06-15 | University Of Mississippi, The | Synthesis and optical resolution of the taxol side chain and related compounds |
| ATE181551T1 (de) * | 1992-04-17 | 1999-07-15 | Abbott Lab | Taxol-derivate |
| FR2691460B1 (fr) * | 1992-05-21 | 1994-07-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives du taxane, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
| IL107950A (en) | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| EP0682660B1 (en) * | 1993-02-05 | 2003-11-05 | Bryn Mawr College | Synthesis of taxol, analogs and intermediates with variable a-ring side chains |
| US5684175A (en) * | 1993-02-05 | 1997-11-04 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor |
| AU7138894A (en) * | 1993-06-11 | 1995-01-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Delta 6,7--taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
| IL127597A (en) * | 1994-01-28 | 2003-07-31 | Upjohn Co | Iso-taxol analogs |
| EP0821679B1 (en) * | 1995-04-20 | 2001-07-11 | Chirotech Technology Limited | Asymmetric epoxides, their synthesis and use |
| US5675025A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| FR2740451B1 (fr) | 1995-10-27 | 1998-01-16 | Seripharm | Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| US6228955B1 (en) | 1996-04-19 | 2001-05-08 | Chirotech Technology, Ltd. | Asymmetric epoxides, their synthesis and use |
| US5750737A (en) * | 1996-09-25 | 1998-05-12 | Sisti; Nicholas J. | Method for paclitaxel synthesis |
| FR2776292B1 (fr) * | 1998-03-20 | 2004-09-10 | Oncopharm | Cephalotaxanes porteurs de chaine laterale et leur procede de synthese |
| US6452025B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-09-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| US6479679B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-11-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3901915A (en) * | 1973-10-10 | 1975-08-26 | Hoffmann La Roche | Optical resolution of organic carboxylic acids |
| JPS56110683A (en) * | 1980-02-07 | 1981-09-01 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Preparation of optical active epoxysuccinate |
| JPS6013775A (ja) * | 1983-07-05 | 1985-01-24 | Sawai Seiyaku Kk | 光学活性３−（ｐ−アルコキシフエニル）グリシツド酸アルカリ金属塩の製造法 |
| JPS61145174A (ja) * | 1984-12-20 | 1986-07-02 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規な光学活性エポキシプロピオン酸エステル誘導体の製造法 |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| JPH01226881A (ja) * | 1988-03-04 | 1989-09-11 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| US4885375A (en) * | 1988-05-18 | 1989-12-05 | Marion Laboratories, Inc. | Resolution of 3-(4-methoxyphenyl)glycidic acid with in situ conversion to alkyl esters |
| DE3906953A1 (de) * | 1989-03-04 | 1990-09-20 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur herstellung optisch reiner oxirancarbonsaeuren |
| IL95436A (en) * | 1989-08-23 | 1996-07-23 | Centre Nat Rech Scient | Process for preparing the history of phenylisosarine |
| IT1240651B (it) * | 1990-05-17 | 1993-12-17 | Zambon Spa | Processo per la risoluzione di derivati glicidici |
| CZ10593A3 (en) * | 1990-08-01 | 1994-01-19 | Smithkline Beecham Corp | Derivatives of 2-hydroxy-3-sulfido-3-phenylpropionic acid, process for preparing such compounds and intermediates |
-
1990
- 1990-02-21 FR FR9002098A patent/FR2658513B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-02-19 IL IL9727691A patent/IL97276A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 AU AU73461/91A patent/AU647088B2/en not_active Expired
- 1991-02-20 CA CA002071979A patent/CA2071979C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 ES ES91905073T patent/ES2063499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 YU YU30291A patent/YU48670B/sh unknown
- 1991-02-20 JP JP3505197A patent/JP3012325B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 EP EP91905073A patent/EP0515541B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 SK SK439-91A patent/SK278331B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 HU HU922668A patent/HU207856B/hu unknown
- 1991-02-20 AT AT9191905073T patent/ATE104970T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 RU SU915053046A patent/RU2056414C1/ru active
- 1991-02-20 WO PCT/FR1991/000133 patent/WO1991013066A2/fr active IP Right Grant
- 1991-02-20 DK DK91905073.2T patent/DK0515541T3/da active
- 1991-02-20 NZ NZ237173A patent/NZ237173A/xx unknown
- 1991-02-20 DE DE69101836T patent/DE69101836T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 IE IE58791A patent/IE65338B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 US US07/920,509 patent/US5256803A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 CZ CS91439A patent/CZ279594B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-02-21 ZA ZA911280A patent/ZA911280B/xx unknown
- 1991-02-21 PT PT96848A patent/PT96848B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-08-17 FI FI923680A patent/FI113766B/fi active
- 1992-08-18 NO NO923225A patent/NO179836C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-08-20 KR KR1019920701997A patent/KR100190559B1/ko not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J - N. Denis et coll, J. Org. Chem, 51, 1986, p.46-50. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2056414C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛИ ЦИС- β -ФЕНИЛГЛИЦИДИЛОВОЙ-(2R,3R) КИСЛОТЫ | |
| SU629880A3 (ru) | Способ получени 7-д-(-)-2формилокси-2-(4ацилоксифенилацетамидо)-цефалоспорановых кислот или их солей | |
| EP3107904A1 (en) | Substituted delta-lactones and methods of preparing same | |
| SU725553A1 (ru) | Способ получени бензиловых эфиров дихлорвинилдиметилциклопропанкарбоновой кислоты | |
| JP2013227345A (ja) | ハーフエステルの合成方法 | |
| CH447200A (fr) | Procédé de préparation des acides carboxyliques a-substitués | |
| US4933449A (en) | Preparing 3-(4 chlorophenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl) acrylic acid morpholide in the presence of potassium tert-butylate | |
| HU204247B (en) | Process for optical resolving raceme compositions of alpha-naphtyl-propionic acid derivatives | |
| JP2009518380A (ja) | ２−クロロエトキシ−酢酸−ｎ，ｎ−ジメチルアミドの製法 | |
| JPS6412261B2 (ru) | ||
| EP0008973B1 (fr) | Procédé de fabrication des acides phénoxylactiques, de leurs dérivés et produits obtenus | |
| Youn et al. | Highly diastereoselective additions of methoxyallene and acetylenes to chiral α-keto amidesElectronic supplementary information (ESI) available: synthesis and spectroscopic data for 4b, 5g, 6b and 7b. See http://www. rsc. org/suppdata/cc/b1/b100355k | |
| JP2879456B2 (ja) | 光学活性フルオロアルコールおよびその製造方法 | |
| JPH01175956A (ja) | 光学的に純粋な３−ヒドロキシ酸類の精製法 | |
| CN111556861A (zh) | 茉莉酸酯化合物的制备方法 | |
| JPH0142254B2 (ru) | ||
| US5587510A (en) | (S)-2-aralkyl-3-chloropropionic acid and process for the preparation thereof | |
| EA012575B1 (ru) | Пироглютаматы и их применение для разделения оптических изомеров промежуточных продуктов синтеза декстроцетиризина и левоцетиризина | |
| SU1205756A3 (ru) | Способ получени 1,1-дихлор-4-метилпентадиенов | |
| JPH0119376B2 (ru) | ||
| US6355836B1 (en) | Process for the preparation of cis 5-fluoro-2-methyl-1[p-(methylthio)benzyliden]-inden-3-acetic acid | |
| SU1680692A1 (ru) | Способ получени N-(2,3,3-триметилнорборн-2-ил)монохлорацетамида | |
| JP2958665B2 (ja) | 光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体 | |
| SU1728216A1 (ru) | Способ получени 3,3-диэтокси-1-фенилпроп-1-ина | |
| CN117886708A (zh) | 一种苯磺酸米洛巴林的合成方法 |