CZ279594B6 - Způsob přípravy /2R,3R/-cis-beta-fenylglycidové kyseliny a její použití - Google Patents
Způsob přípravy /2R,3R/-cis-beta-fenylglycidové kyseliny a její použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279594B6 CZ279594B6 CS91439A CS43991A CZ279594B6 CZ 279594 B6 CZ279594 B6 CZ 279594B6 CS 91439 A CS91439 A CS 91439A CS 43991 A CS43991 A CS 43991A CZ 279594 B6 CZ279594 B6 CZ 279594B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- beta
- mixture
- cis
- methylbenzylamine
- phenylglycidic acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- HALONVPKHYIEQU-UHFFFAOYSA-N 3-phenyloxirane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC1C1=CC=CC=C1 HALONVPKHYIEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims description 9
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical class C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- AQFLVLHRZFLDDV-SECBINFHSA-N (1r)-1-phenylpropan-1-amine Chemical class CC[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AQFLVLHRZFLDDV-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 claims 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 claims 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 abstract description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 abstract description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OOCCDEMITAIZTP-DAXSKMNVSA-N (Z)-cinnamyl alcohol Chemical compound OC\C=C/C1=CC=CC=C1 OOCCDEMITAIZTP-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- OOCCDEMITAIZTP-UHFFFAOYSA-N allylic benzylic alcohol Natural products OCC=CC1=CC=CC=C1 OOCCDEMITAIZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KPFSGNRRZMYZPH-UHFFFAOYSA-M potassium;2-chloroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CCl KPFSGNRRZMYZPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Abstract
Způsob přípravy /2R,3R/-beta-fenylglycidové kyseliny, popřípadě ve formě soli nebo esteru, srážením soli /2R,3R/-beta-fenylglycidové kyseliny s /R//+/-alfa-methylbenzylaminem v roztoku směsi cis a trans solí beta-fenylglycidových kyselin s /R//+/-alfa-methylbenzylaminem. Použití produktu, získaného tímto způsobem, k přípravě taxolu a jeho analogů.ŕ
Description
Je popsán způsob přípravy (2R,3R)-cis-beta-fenylglycidové kyseliny popřípadě ve formě Její soli nebo jejího esteru, jehož podstata spočívá v tom, že se z roztoku směsi solí (R)(+)-alfa-meťhylběnzylaminu s (2R,3R)-beta-fenylglycidovou kyselinou, (2S,3S)-beta-fenylglycidovou kyselinou, (2R.3S)beta-fenylglycidovou kyselinou a (2S,3R)-beta-fenylglycidovou kyselinou, získanou reakcí (R)(+)alfa-methylbenzylaminu se směsí cis- a trans-isomerů kyseliny beta-fenylglycinóvé připravené in sítu nebo reakcí soli (R)(+)-methylbenzylaminu se směsí solí alkalických kovů cis- a trans-beta-fenylglycidové kyseliny připravenou popřípadě in sítu, v rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující vodu a organická rozpouštědla zahrnující alifatické alkoholy obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, ethery a ketony popřípadě smíšená s vodou selektivně vykrystalizuje sůl (2R.3R).. beta-feňýlglycídové kyseliny s (R)(+)-alfamethylbenzylaminem, potom se získaný produkt izoluje a popřípadě převede na sůl alkalického kovu nebo na ester.
Způsob přípravy /2R,3R/-cis-beta-fenylglycidové kyseliny
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy /2R,3R/-beta-fenylglycidové kyseliny vzorce I
COOH popřípadě ve formě soli nebo esteru.
Produkty obecného vzorce I mohou být použity k přípravě taxolu za podmínek popsaných v J-N. Denis a d. , J. Org. Chem., 51, 46 až 50 /1986/, J. Amer, Chem. Soc., 110, 5917 až 5919 /1988/, nebo derivátů taxolu, které jsou popsány v EP 253 738.
Dosavadní stav techniky
Je známo, zejména z J-N. Denis ad., J. Org. Chem., 51, 46 až 50 /1986/, připravovat produkty obecného vzorce I asymetrickou epoxidací cis-cinnamylakoholu, katalyzovanou titanem [T. Katsuki a K. M. Sharpless, J. Amer. Chem., Soc., 102, 5974 až 5976 /1980/, J. G. Hill ad., J. Org. Chem., 48, 3607 /1983/] s následující oxidací a esterifikací získaného epoxyalkoholu. Výtěžky vsak nejsou uspokojivé, přebytky enantiomerů jsou obvykle nižší než 80 % a postup je poměrně dlouhý.
Podle K. Harady, J. Org. Chem., 31, 1407 až 1410 /1966/, je známo oddělovat isomery trans-beta-fenylglycidové kyseliny srážením soli s opticky aktivními alfa-methylbenzylaminem.
Podle K. Harady a Y. Nakajimy, Bull. Chem. Soc. Japan, 47 /11/, 2911 až 2912 /1974/, je známo oddělovat isomery cis-betafenylglycidové srážením soli s opticky aktivním efedrinem.
Avšak k uskutečnění těchto postupů je nutno předem oddělit cis a trans isomery beta-fenylglycidové kyseliny.
Příprava stereoisomerně čistých esterů kyseliny beta-fenylglycidové, zejména (2R,3S)-enantiomerů, enzymatickou hydrolýzou je známa z EP 0 343 714, EP 0 362 556 a EP 0 417 785.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že je možno /2R,3R/-beta-fenylglycidovou kyselinu získat ze směsi cis a trans isomerů.
Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se z vhodného rozpouštědla krystalizuje sůl /2R,3R/-beta-fenylglycidové kyseliny s /R//+/-alfa-methylbenzylaminem, obsažená ve směsi solí
-1CZ 279594 B6 /R//+/-alfa-methylbenzylaminu s /2R,3R/-beta-fenylglycidovou, /2S -3S/-beta-fenylglycidovou, /2R,3S/-beta-fenylglycidovou a /2S,3R/ -beta-fenylglycidovou kyselinou.
Jako rozpouštědlo je možno používat vodu nebo organické rozpouštědlo, zvolené z alifatických alkoholů s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je methanol nebo ethanol, etherů nebo ketonů, popřípadě ve směsi s vodou.
Srážení soli /2R,3R/-beta-fenylglycidové kyseliny s /R//+/alfa-methylbenzylaminem se obecně provádí tak, že se k vodnému nebo alkoholickému, výhodně ethanolickému, roztoku směsi solí optických cis a trans isomerů beta-fenylglycidových kyselin s /+/-alfa-methylbenzylaminem přidává aceton.
Pokud se pracuje v organickém prostředí, je zvlášť výhodné přidávat aceton k organickému roztoku za varu pod zpětným chladičem a potom nechat požadovanou sůl vysrážet ochlazením.
Pracuje-li se ve vodném prostředí, je zvlášť výhodné přidávat aceton až do získání směsi obsahující 25 až 50 % vody a 75 až 50 % acetonu. Nej lepší výsledky se získají, pokud krystalizační roztok obsahuje asi 35 % vody a 65 % acetonu.
Směs solí optických cis a trans isomerů beta-fenylglycidových kyselin s /R//+/-alfa-methylbenzylaminem je možno získat:
— působením /R//+/-alfa-methylbenzylaminu na směs cis a trans isomerů beta-fenylglycidové kyseliny, připravenou in šitu, nebo působením soli /R//+/-alfa-methylbenzylaminu, jako je hydrochlorid, na směs alkalických, například dreselných, solí cis a trans beta-fenylglycidové kyseliny.
Směs alkalických solí cis a trans beta-fenylglycidové kyselinyje možno získat zmýdelněním odpovídajících esterů v prostředí minerální báze. Zvlášť výhodné je používat ethanolický roztok hydroxidu draselného při teplotě kolem 20 °C. Před působením báze není nutno estery předem izolovat.
Směs cis a trans beta-fenylglycidové kyseliny je možno získat in šitu okyselením vodného roztoku směsi odpovídajících alkalických solí.
Směs esterů cis a trans beta-fenylglycidové kyseliny je možno získat působením alkylhalogenacetátu, jako je alkylchlor- nebo alkylbromacetát, na benzaldehyd způsobem, popsaným F. W. Bachelerem a R. K. Bansalem, J. Org. Chem., 34 /11/, 3600 až 3604 /1969/. Zvlášť výhodné je používat terc.butylchloracetát, který umožňuje získat prakticky ekvimolární směs cis a trans isomerů.
Nahradí-li se térc.butylchloracetát terč.butylbromacetátem a pracuje-li se přednostně při teplotě kolem 0 °C, je možno získat směs, v níž je poměr cis isomerů kolem 75 %.
Působením minerální báze, výhodně ěthanolického roztoku hydroxidu draselného, na ester, připravený shora popsaným způsobem in šitu, je možno vysrážet směs alkalických /draselných solí/ cis
-2CZ 279594 B6 a trans beta-fenylglycidové kyseliny spolu s alkalickým halogenidem /chloridem nebo bromidem draselným/, který může být po izolaci podroben působení vodného roztoku soli /R//+/-alfa-methylbenzylaminu, jak shora uvedeno.
Ať je postup, použitý pro přípravu směsi iesterů cis a trans kyseliny jakýkoli, je možno získat směs, obsahující 80 % cis esteru a 20 % trans esteru krystalizací trans isomeru v cis isomeru, který působí jako rozpouštědlo.
/2R,3R/-beta-fenylglycidové kyselina, získaná způsobem podle vynálezu, je zvlášť vhodná pro přípravu derivátů taxanu obecného vzorce II
RfCO-NH
OH
(II) kde R představuje atom vodíku nebo acetylový zbytek a Rj představuje fenylový zbytek nebo terc.butoxyskupinu.
Přitom je možno /2R,3R/-beta-fenylglycidovou kyselinu vzorce
I známými způsoby převést na derivát (2’R,3’S)-beta-fenylisoserinu obecného vzorce III
R1-CO-NH
COOH
(III)
OH kde R-j_ má shora uvedený význam, popřípadě ve formě soli nebo esteru.
/2'R,3'S/-beta-fenylisoserin vzorce III, jehož hydroxyskupina je chráněna, se nechá kondenzovat s baccatinem III, který má chemický název 4,10beta-diacetoxy-2-alfa-benzyloxy-5beta-20-epoxy -1,7beta,13alfa-trihydroxy-9-oxo-tax-ll-en a vzorec
-3CZ 279594 B6 nebo s 10-deacetyl-baccatinem III, který má chemický název 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l,7beta,lObeta,13alfatrihydroxy-9-oxo-tax-ll-en a vzorec
jehož hydroxy-skupiny v poloze 7, respektive 10, je chráněna, za vzniku derivátu taxanu obecného vzorce IV
(IV) kde R' představuje acetylový zbytek nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny, zvolenou ze souboru zahrnujícího silylované zbytky a trichlor-2,2,2-ethoxykarbonyl, Z představuje chránící skupinu hydroxylové skupiny, zvolenou ze souboru zahrnujícího silylované zbytky a trichlor-2,2,2-ethoxykarbonyl a Z' představuje chránící skupinu hydroxylové skupiny, jako je 1-ethoxyethylpvý zbytek, který po nahrazení chránících skupin atomy vodíku poskytuje derivát taxanu obecného vzorce II.
Příklady provedení vynálezu
Uvedené příklady osvětlují praktické provedení vynálezu, avšak neomezují jeho rozsah. Procenta uvedená V těchto příkladech jsou molárními procenty.
Příklad 1
a) Do baňky o objemu 2 1 se uvede 106 g /1 mol/ benzaldehydu,
150,7 g /1 mol/ terč.butylchloracetátu a 450 cm3 ter. butanolu. Potom se během 2 h 40 min při teplotě 18 až 24 °C přidává roztok
112,5 g /1 mol/ kaliumterc.butylátu v 850 cm3 terč.butanolu. Po 18 h míchání při teplotě v blízkosti 20 °C se terč.butanol odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se vyjme do 1 000 cm3 vody
-4CZ 279594 B6 a extrahuje třikrát 300 cm3 methylenchloridu. Spojené organické * fáze se suší nad síranem hořečnatým. Po přefiltrování a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 210 g oleje o tomto molárním složení, stanoveném protonovou nukleární magnetickou resonanční spektroskopií:
terč.butyl-cis-beta-fenylglycidát terč.butyl-trans-beta-fenylglycidát terč.butylchloracetát %
% %
b) Stejně jako v předchozím odstavci, avšak s použitím 195 g /1 mol/ terč.butylbromacetátu místo terc.butylchloracetátu se získá 213 g oleje o tomto molárním složení, stanoveném protonovou nukleární magnetickou resonanční spektroskopií:
terč.butyl-cis-beta-fenylglycidát 63 % terč.butyl-trans-beta-fenylglycidát 32 % terč.butylbromacetát 5 %
Do reaktoru se uvede 800 cm ethanolu s 298 g směsi 80 % terč.butyl-cis-beta-fenylglycidátu a 20 % terc.butyl-trans-betafenylglycidátu, získané po několikadenní krystalizaci při 4 °C a oddělení trans isomerů ze směsi cis a trans isomerů, získané v odstavci a/ nebo b/.
Ethanolický roztok se ochladí na teplotu v blízkosti 0 °C a potom se na něj 3 h působí 134 g /2,03 mol/ 85 % hydroxidu draselného v roztoku v 600 cm3 ethanolu. Po 18 h míchání se reakční směs přefiltruje. Získaná pevná látka se vyjme 200 cm3 chlazeného ethanolu a potom vysuší do konstantní hmotnosti. Tak se získá 185 g bílé pevné látky o tomto složení, stanoveném protonovou nukleární magnetickou resonanční spektroskopií:
kalium-cis-beta-fenylglycidát kalium-trans-beta-fenylglycidát
Do reaktoru se uvede %
%
185 g kalium-beta-fenylglycidátu, získaného předchozím postupem
O
625 cm směsi ledu a vody
770 cm3 ethyletheru.
Směs se ochladl na 0 °C. Pri teto teplote se v prubehu 2 h přidává 185 cm3 kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 mol/1.
Potom se dekantaci oddělí organická O extrahuje dvakrat 100 cm etheru, síranem sodným. Po přefiltrování se fáze od vodné. Vodná fáze se
Organická fáze se suší nad na organické fáze za silného míchání působí 125 cm3 /0,95 mol/ /R//+/-alfa-methylbenzylaminu.
O
Vznikla sraženina se odfiltruje, vyjme 200 cm vychlazeného ethyletheru a potom suší. Získá se tak 194 g bílého prášku, jehož analýza protonovou nukleární magnetickou resonanční spektroskopii ukazuje, že je tvořen 81 % cis-beta-fenylglycidátu /R//+/-alfa-methylbenzylaminu a 19 % trans-beta-fenylglycidátu /R//+/-alfa-methylbenzylaminu.
-5CZ 279594 B6
Do reaktoru se uvede 193 g soli, získané předchozím postupem, a 800 cm ethanolu. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Tak se získá homogenní bezbarvý roztok, na který se působí za varu pod zpětným chladičem 1 600 cm3 acetonu. Homogenní roztok se nechá vychladnout na 45 °C a potom se přidá několik krystalů /2R,3R/-beta-fenylglycidátu /R//+/-alfa-methylbenzylaminu. Potom, co teplota dosáhne 42 °C, tvoří se v hojném množství sraženina. Dvě hodiny po skončení přídavku acetonu je teplota blízká 25 °C. Sraženina se odfiltruje, promyje acetonem a suší do konstantní hmotnosti. Získá se tak 36 g /0,126 mol/ /2R,3R/-beta-fenylglycidátu /R//+/-alfa-methylbenzylaminu, prakticky čistého.
Přebytek enantiomeru, měřený po převedení na methylester analýzou chirální vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, je 97 %.
Příklad 2
Do reaktoru se uvede 28,53 g /0,1 mol/ /2R,3R/-beta-fenylglycidátu /R//+/-alfa-methylbenzylaminu, získaného stejně jako v příkladu 1, a 200 cm dichlormethanu. K heterogenní směsi se v průběhu 20 min při 22 °C přidá 50 cm3 hydroxidu draselného o koncentraci 2 mol/1. Potom se obě kapalné fáze rozdělí dekantací. Organická fáze se vyjme vodou. Spojené vodné fáze se zahustí k suchu. Získá se tak 19,9 g /2R,3R/-kalium-beta-fenylglycidátu s optickou otáčivostí [a]D = -2,8° /c = 7,4, voda/.
Příklad 3
Do baňky o objemu 6 1 se uvede 523 cm3 /R//+/-alfa-methylbenzylaminu /3,97 mol/ a 760 cm3 ethanolu. Reakční směs se chladí zevně směsí· ledu a acetonu. Za udržování teploty pod 10 °C se přidá 143 cm3 kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2,78 mol/1. Reakční Směs zůstává čirá a bezbarvá.
Do baňky o objemu 10 1 se uvede 3,8 1 ethanolu a 768 g produktu o složení kalium-cis-beta-fenylglýcidát 80 % kalium-trans-beta-fenylglycidát 12 % kaliumchloracetát 8 %
K takto získané heterogenní směsi, zahřáté na 35 až 40 °C, se přidá roztok hydrochloridu /R//+/-alfa-methylbenzylaminu, připraveného shora uvedeným postupem. Reakční směs se 2 h Udržuje na 50 °C. Chlorid draselný, který se vysráží, se odfiltruje a promyje vroucím methanolem. Filtrát se zahustí do hmotnosti 2 445 g a potom se ponechá 18 h při teplotě místnosti. Vzniklé krystaly se odfiltruji, promyji šestkrát 200 cm ethanolu a susi do konstantní hmotnosti. Získá se tak 530 g krystalů, jejichž analýza protonovou nukleární magnetickou spektroskopií ukazuje, že jsou tvořeny čistým cis-beta-fenylglycidátem /R//+/-alfa-methylbehzylaminu, jehož enantiomerní přebytek je 7 %.
-6CZ 279594 B6
525 g takto získané soli se umístí do reaktoru, obsahujícího 3,15 1 ethanolu. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem tak dlouho, že je prakticky homogenní. Potom se přidá 6,3 1 vroucího acetonu a několik krystalů /2R,3R/soli. Směs se nechá pomalu vychladnout na teplotu místnosti. Vzniklé krystaly se odfiltrují, z o promyji sestkrat 200 cm acetonu a suší do konstantní hmotnosti.
Získá se tak 217 g /2R,3R/-beta-fenylglycidátu /R//+/-alfamethylbenzylaminu, jehož enantiomerní přebytek, je 98,4 %.
Příklad 4
a) V reaktoru z nerezové oceli o objemu 170 1 se v dusíkové atmosféře při 30 °C rozpouští 17,6 kg kaliumterc.butylátu ve směsi 60 1 terč.butanolu a 65 1 tetrahydrofuranu. Získá se tak 134 1 roztoku A.
Do reaktoru o objemu 250 1 se v dusíkové atmosféře při 20 “C uvede 28,720 kg terč.butylbromacetátu a 16,2 kg benzaldehydu v 125 1 terč.butanolu. Směs se ochladí na 0 °C, potom se v průběhu 3 h přidává roztok A, přičemž se teplota udržuje na 0 “C. Na této teplotě se udržuje během dalších 2 až 3 h.
K získanému roztoku, udržovanému na 0 °C, se v průběhu 1 h 20 min přidává roztok 12,480 kg pelet hydroxidu draselného v 50 1 absolutního ethanolu. Směs se udržuje na 20 °C asi 20 h za stálého silného míchání /150 ot/min/. Potom se přidá 24 1 dismutované vody, směs se ohřeje v průběhu 1 h 30 min na 50 °C a na této teplotě se potom přefiltruje pod tlakem dusíku 0,2 MPa. Filtrační koláč se promyje třikrát 30 a potom 20 1 směsi 1 objemu methylterc.butyletheru a 1 objemu ethanolu a suší za sníženého tlaku 0,13 kPa při 30 C. Získá se tak 45,58 kg produktu, obsahujícího podle protonové nukleární magnetické resonanční spektroskopie 57 % hmot. směsi 73 % cis a 27 % trans draselné soli beta-fenylglycidové kyseliny a 43 % hmot, bromidu draselného.
b) Do reaktoru o objemu 100 1 se v dusíkové atmosféře uvede 31,86 kg /R//+/-alfa-methylbenzylaminu a 12 kg ledu. Směs se vnějším chlazením vychladí na -20 °C a potom se v průběhu 2 h přidá 23,64 1 kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 10,9 mol/1, přičemž se teplota reakční směsi udržuje mezi 20 a 25 °C. Získá se tak 65 1 čirého bezbarvého roztoku.
Do reaktoru o objemu 250 1 se v dusíkové atmosféře uvede
87,3 kg směsi cis a trans draselné soli beta-fenylglycidové kyseliny a bromidu draselného, získané za shora popsaných podmínek, v 200 1 destilované vody. Směs se zahřívá na 45 °C do rozpuštění a potom se ochladí na 30 °C. V průběhu 10 min se přidá 20 1 roztoku hydrochloridu /R//+/-alfa-methylbenzylaminu. Přídavkem 13 g /R,R/-cis soli se vyvolá krystalizace. Krystalizace je okamžitá. Potom se v průběhu 15 min přidá zbytek roztoku hydrochloridu /R//+/-alfa-methylbenzylaminu.
Po 1 h chlazení při 22 °C se přidá 17,5 kg chloridu sodného a míchá se 3 h. Teplota je 17 °C. Směs se přefiltruje pod tlakem
-7CZ 279594 B6 dusíku 0,2 MPa. Získá se 263 1 filtrátu a 60 1 koláče. Koláč se promyje dvakrát 40 ml vodného roztoku chloridu sodného o koncentraci 340 g/1 a potom 25 1 roztoku chloridu sodného. Získá se 118 1 promývacího roztoku a 40 1 koláče. Koláč se na filtru 1 h promývá 50 1 vody o teplotě 0 °C. Získá se 55 1 filtrátu a 45 1 koláče, který se suší do konstantní hmotnosti. Získá se tak
34,1 mg soli cis-beta-fenylglycidové kyseliny s /R//+/-alfa-methylbezylaminem, která je podle kapalinové chromatografie v parní fázi s derivatizací a protonové nukleární magnetické resonanční spektroskopie při 200 MHz s potenciometrickým dávkováním prakticky čistá.
Do smaltovaného, reaktoru o objemu 250 1 se uvede 51,2 kg vody a 36,4 1 acetonu a potom 33,7 kg soli cis-beta-fenylglycidové kyseliny s /R//+/-alfa-methylbenzylaminem o titru 95 %, obsahující 53,2 %, tj. 60,4 mol produktu 2R,3R.
Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem /63 °C/ a potom se po vyvolání krystalizace 58 g čisté soli 2R,3R pomalu ochladí.
Potom co je směs ponechána několik hodin při teplotě blízké 20 °C, se krystaly odfiltrují, promyjí třikrát 15 1 směsi 36 objemů vody a 64 objemů acetonu a potom třikrát 15 1 acetonu. Vysušením do konstantní hmotnosti při tlaku 500 Pa a teplotě 30 °C se získá 12,5 kg soli /2R,3R/-cis-beta-fenylglycidové kyseliny s /R/-alfa-methylbehzylaminem, která je podle chirální vysokoúčinné kapalinové chromatografie čistá.
Výtěžek je 72 %.
-8CZ 279594 B6
PATENTOVÉ
NÁROKY
Claims (2)
- Způsob přípravy (2R,3R)-cis-beta-fenylglycidové kyseliny vzorce I (ΌCOOH
- 2.2.popřípadě ve formě soli nebo esteru, vyznačuj ící se tím, že se z roztoku směsi solí (R)(+)-alfa-methylbenzylaminu s (2R,3R)-beta-fenylglycidovou kyselinou, (2S,3S)beta-fenylglycidovou kyselinou, (2R,3S)-beta-fenylglycidovou kyselinou a (2S,3R)-beta-fenylglycidovou kyselinou, získanou reakcí (R)(+)-alfa-methylbenzylaminu se směsí cis- a trans-isomerů kyseliny beta-fenylglycinové připravené in šitu nebo reakcí soli (R)(+)-methylbenzylaminu se směsi solí alkalických kovů cis- a trans-beta-fenylglycidové kyseliny připravenou popřípadě in sítu, v rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující vodu a organická rozpouštědla zahrnující alifatické alkoholy obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, ethery a ketony popřípadě smíšená s vodou selektivně vykrystalizuje sůl (2R,3R)-beta-fenylglycidové kyseliny s (R) ( + )-alfa-methylbenzylaminem, potom se získaný produkt izoluje a popřípadě převede na sůl alkalického kovu nebo na ester.Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se selektivní krystalizace provádí přidáním acetonu k organickému nebo vodně-organickému roztoku směsi uvedených solí.Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako směs uvedených soli použije směs tvořená 80 mol.% solí cis-isomeru beta-fenylglycidové kyseliny s (R)(+)-alfamethylbenzylaminem a 20 mol.% solí trans-isomeru beta-fenyl-glycidové kyseliny s (R)(+)-alfa-methylbenzylaminem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9002098A FR2658513B1 (fr) | 1990-02-21 | 1990-02-21 | Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r). |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9100439A2 CS9100439A2 (en) | 1991-09-15 |
| CZ279594B6 true CZ279594B6 (cs) | 1995-05-17 |
Family
ID=9393961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS91439A CZ279594B6 (cs) | 1990-02-21 | 1991-02-20 | Způsob přípravy /2R,3R/-cis-beta-fenylglycidové kyseliny a její použití |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5256803A (cs) |
| EP (1) | EP0515541B1 (cs) |
| JP (1) | JP3012325B2 (cs) |
| KR (1) | KR100190559B1 (cs) |
| AT (1) | ATE104970T1 (cs) |
| AU (1) | AU647088B2 (cs) |
| CA (1) | CA2071979C (cs) |
| CZ (1) | CZ279594B6 (cs) |
| DE (1) | DE69101836T2 (cs) |
| DK (1) | DK0515541T3 (cs) |
| ES (1) | ES2063499T3 (cs) |
| FI (1) | FI113766B (cs) |
| FR (1) | FR2658513B1 (cs) |
| HU (1) | HU207856B (cs) |
| IE (1) | IE65338B1 (cs) |
| IL (1) | IL97276A (cs) |
| NO (1) | NO179836C (cs) |
| NZ (1) | NZ237173A (cs) |
| PT (1) | PT96848B (cs) |
| RU (1) | RU2056414C1 (cs) |
| SK (1) | SK278331B6 (cs) |
| WO (1) | WO1991013066A2 (cs) |
| YU (1) | YU48670B (cs) |
| ZA (1) | ZA911280B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993010076A1 (en) * | 1991-11-22 | 1993-05-27 | The University Of Mississippi | Synthesis and optical resolution of the taxol side chain and related compounds |
| EP0639186B1 (en) * | 1992-04-17 | 1999-06-23 | Abbott Laboratories | Taxol derivatives |
| FR2691460B1 (fr) * | 1992-05-21 | 1994-07-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives du taxane, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
| MX9307777A (es) | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| US5684175A (en) * | 1993-02-05 | 1997-11-04 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor |
| CA2155304C (en) * | 1993-02-05 | 2010-07-20 | Charles Swindell | Syntheses of paclitaxel, analogs and intermediates with variable a-ring side chains |
| DK0703909T3 (da) * | 1993-06-11 | 2000-09-11 | Upjohn Co | Delta6,7-taxoler, antineoplastisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende dem |
| IL112412A (en) * | 1994-01-28 | 2000-02-29 | Upjohn Co | Delta 12,13-iso-taxol analogs and antineoplastic pharmaceutical compositions containing them |
| JPH11509173A (ja) * | 1995-04-20 | 1999-08-17 | カイロサイエンス・リミテッド | 非対称エポキシド、その合成および利用 |
| US5675025A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| FR2740451B1 (fr) * | 1995-10-27 | 1998-01-16 | Seripharm | Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| US6228955B1 (en) | 1996-04-19 | 2001-05-08 | Chirotech Technology, Ltd. | Asymmetric epoxides, their synthesis and use |
| US5750737A (en) * | 1996-09-25 | 1998-05-12 | Sisti; Nicholas J. | Method for paclitaxel synthesis |
| FR2776292B1 (fr) * | 1998-03-20 | 2004-09-10 | Oncopharm | Cephalotaxanes porteurs de chaine laterale et leur procede de synthese |
| US6479679B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-11-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| US6452025B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-09-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3901915A (en) * | 1973-10-10 | 1975-08-26 | Hoffmann La Roche | Optical resolution of organic carboxylic acids |
| JPS56110683A (en) * | 1980-02-07 | 1981-09-01 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Preparation of optical active epoxysuccinate |
| JPS6013775A (ja) * | 1983-07-05 | 1985-01-24 | Sawai Seiyaku Kk | 光学活性３−（ｐ−アルコキシフエニル）グリシツド酸アルカリ金属塩の製造法 |
| JPS61145174A (ja) * | 1984-12-20 | 1986-07-02 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規な光学活性エポキシプロピオン酸エステル誘導体の製造法 |
| FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JPH01226881A (ja) * | 1988-03-04 | 1989-09-11 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| US4885375A (en) * | 1988-05-18 | 1989-12-05 | Marion Laboratories, Inc. | Resolution of 3-(4-methoxyphenyl)glycidic acid with in situ conversion to alkyl esters |
| DE3906953A1 (de) * | 1989-03-04 | 1990-09-20 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur herstellung optisch reiner oxirancarbonsaeuren |
| IL95436A (en) * | 1989-08-23 | 1996-07-23 | Centre Nat Rech Scient | Process for preparing the history of phenylisosarine |
| IT1240651B (it) * | 1990-05-17 | 1993-12-17 | Zambon Spa | Processo per la risoluzione di derivati glicidici |
| EP0541706B1 (en) * | 1990-08-01 | 1995-09-13 | Smithkline Beecham Corporation | Process and intermediate for the preparation of 2-hydroxy-3-sulfido-3-phenyl propanoic acids |
-
1990
- 1990-02-21 FR FR9002098A patent/FR2658513B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-02-19 IL IL9727691A patent/IL97276A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 HU HU922668A patent/HU207856B/hu unknown
- 1991-02-20 DK DK91905073.2T patent/DK0515541T3/da active
- 1991-02-20 US US07/920,509 patent/US5256803A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 IE IE58791A patent/IE65338B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 RU SU915053046A patent/RU2056414C1/ru active
- 1991-02-20 AU AU73461/91A patent/AU647088B2/en not_active Expired
- 1991-02-20 AT AT9191905073T patent/ATE104970T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 YU YU30291A patent/YU48670B/sh unknown
- 1991-02-20 WO PCT/FR1991/000133 patent/WO1991013066A2/fr active IP Right Grant
- 1991-02-20 SK SK439-91A patent/SK278331B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 ES ES91905073T patent/ES2063499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 NZ NZ237173A patent/NZ237173A/xx unknown
- 1991-02-20 CA CA002071979A patent/CA2071979C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 DE DE69101836T patent/DE69101836T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 EP EP91905073A patent/EP0515541B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 JP JP3505197A patent/JP3012325B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 CZ CS91439A patent/CZ279594B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-02-21 ZA ZA911280A patent/ZA911280B/xx unknown
- 1991-02-21 PT PT96848A patent/PT96848B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-08-17 FI FI923680A patent/FI113766B/fi active
- 1992-08-18 NO NO923225A patent/NO179836C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-08-20 KR KR1019920701997A patent/KR100190559B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ279594B6 (cs) | Způsob přípravy /2R,3R/-cis-beta-fenylglycidové kyseliny a její použití | |
| ES2424362T3 (es) | Proceso para preparación de nebivolol | |
| Mohr et al. | 3‐Hydroxyglutarate and β, γ‐Epoxy Esters as Substrates for Pig Liver Esterase (PLE) and α‐Chymotrypsin | |
| JP2013227345A (ja) | ハーフエステルの合成方法 | |
| KR20110005470A (ko) | 이작용성 비스 신코나 알칼로이드 티오우레아 유기 키랄 촉매 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 아즈락톤으로부터의 키랄 아미노산 제조방법 | |
| US6437154B1 (en) | Process for the preparation of 10-deacetylbaccatin III | |
| EP1961735B1 (en) | Process for the preparation of (2r,3s)-3-phenylisoserine methyl ester acetate salt | |
| Youn et al. | Highly diastereoselective additions of methoxyallene and acetylenes to chiral α-keto amidesElectronic supplementary information (ESI) available: synthesis and spectroscopic data for 4b, 5g, 6b and 7b. See http://www. rsc. org/suppdata/cc/b1/b100355k | |
| CA1180022A (fr) | 4-methyl 3-formyl penten-1-oates d'alcoyle, leur preparation et leur application a la preparation de l'acide 4-methyl 3-formyl pent-3-en-1-oique | |
| US5004840A (en) | Novel process for preparing semi-caronic aldehydes | |
| JP7486444B2 (ja) | （１ＲＳ，２ＳＲ）－（２－ヒドロキシ－３，５，５－トリメチル－３－シクロペンテニル）メチル＝カルボキシレート化合物の速度論的光学分割反応、及び光学活性なトランス－α－ネクロジル＝イソブチレート及びγ－ネクロジル＝イソブチレートの製造方法 | |
| US5684168A (en) | β-phenylisoserine-(2R,3S), salts, preparation and use thereof | |
| SK281140B6 (sk) | (2r,3s)-beta-fenylizoserín, jeho soli, spôsob jeho prípravy a jeho použitie | |
| CA1176645A (fr) | Procede de preparation du (1,5) 6,6-dimethyl 4-hydroxy 3-oxa bicyclo /3.1.0./ hexan-2one et de ses ethers en position 4, sous toutes leurs formes stereoisomeres | |
| EP2300405B1 (fr) | Procédés de synthèse asymétrique de la 6-fluoro-l-dopa et de ses analogues | |
| EP0563219B1 (fr) | Procede de preparation de derives "syn" du propanamide | |
| JPH04316538A (ja) | 光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の製造法 | |
| FR2882359A1 (fr) | Derives activateurs de ppar, procede de preparation et application en therapeutique | |
| JP2010193747A (ja) | トランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法 | |
| US20080214859A1 (en) | Process for the Preparation of Cyclopentanone Derivatives | |
| KR20120058314A (ko) | 스타틴 화합물의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물 | |
| KR19980047189A (ko) | 옥시란 카르복실산 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JPH06107597A (ja) | （Ｒ）−α−ヒドロキシ−β，γ−不飽和エステルの製造法 | |
| WO2009104849A1 (en) | Cis-2,6-disubstituted tetrahydropyran derivatives and preparation method thereof | |
| FR2752735A1 (fr) | Utilisation de derives de benzofurane pour obtenir un medicament destine au traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcere veineux |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20110220 |