SK278331B6 - Preparation method for (2r,3r)-cis-beta-phenylglycide acid - Google Patents
Preparation method for (2r,3r)-cis-beta-phenylglycide acid Download PDFInfo
- Publication number
- SK278331B6 SK278331B6 SK439-91A SK43991A SK278331B6 SK 278331 B6 SK278331 B6 SK 278331B6 SK 43991 A SK43991 A SK 43991A SK 278331 B6 SK278331 B6 SK 278331B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- mixture
- cis
- methylbenzylamine
- phenylglycidic acid
- acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HALONVPKHYIEQU-UHFFFAOYSA-N 3-phenyloxirane-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1OC1C1=CC=CC=C1 HALONVPKHYIEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- AQFLVLHRZFLDDV-SECBINFHSA-N (1r)-1-phenylpropan-1-amine Chemical compound CC[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AQFLVLHRZFLDDV-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 2
- KJOJTPANXQIYQH-UHFFFAOYSA-N 2-phenyloxirane-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)O)CO1 KJOJTPANXQIYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 claims 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YEHGSOZIZRABBU-OGFXRTJISA-N (1r)-1-phenylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 YEHGSOZIZRABBU-OGFXRTJISA-N 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical group C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOCCDEMITAIZTP-DAXSKMNVSA-N (Z)-cinnamyl alcohol Chemical compound OC\C=C/C1=CC=CC=C1 OOCCDEMITAIZTP-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 1
- ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanyl-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)[O] ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZPAHSPONLKXPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2-bromo-2-methylpropane Chemical compound C(C)(=O)O.C(C)(C)(C)Br AZPAHSPONLKXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OOCCDEMITAIZTP-UHFFFAOYSA-N allylic benzylic alcohol Natural products OCC=CC1=CC=CC=C1 OOCCDEMITAIZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KPFSGNRRZMYZPH-UHFFFAOYSA-M potassium;2-chloroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CCl KPFSGNRRZMYZPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nového spôsobu prípravy /2R,3R/cis-P -fenylglycidovej kyseliny vzorca (I)
prípadne vo forme soli alebo esteru.
Produkty všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť na prípravu taxolu pri podmienkach opísaných v J.N. Denis a kol., J. Org. Chem., 51, 46 - 50, (1986), J. Am. Chem. Soc., 110. 5917 - 9519, (1988), alebo derivátov taxolu, ktoré sú opísané v EP 253 738.
Doterajší stav techniky
Je známa, predovšetkým z J.N. Denis a kol., J. Org. Chem., 51, 46 - 50, (1986), príprava produktov všeobecného vzorca (I) asymetrickou epoxidáciou cis-cinnamylalkoholu, katalyzovanou titánom (T. Katsuki a K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc., 102. 5974 - 5976 (1980), J.G. Hill a kol, J. Org. Chem, 48, 3607 (1983)) s nasledujúcou oxidáciou a esterifikáciou získaného epoxyalkoholu. Výťažky však nie sú uspokojivé, prebytky enantiomérov sú zvyčajne nižšie ako 80 % a postup je pomerne dlhý.
Podľa K. Haradyho, J. Org. Chem, 31, 1407 - 1410 (1966) je známe oddeľovanie izomérov trans-β-fenylglycidovej kyseliny zrážaním soli s opticky aktívnym a-metylbenzylamínom. Podľa K. Haradyho a Y. Nakajimyho, Bull. Chem. Soc. Japan, 47(11), 2911 - 2912, (1974), je známe oddeľovanie izomérov cis-p-fenylglycidovej kyseliny zrážaním soli s opticky aktívnym efedrínom.
Ale na uskutočenie týchto postupov je potrebné vopred oddeliť cis a trans izoméry β-fenylglycidovej kyseliny.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že kyselina (2R.3R)- β-fenylglycidová sa dá získať zo zmesi cis a trans izomérov.
Spôsob podľa vynálezu spočíva v tom, že sa z vhodného rozpúšťadla kryštalizuje soľ (2R.3R)- β-fenylglycidovej kyseliny s (R)(+)- a-metylbcnzylamínom, obsiahnutá v zmesi solí (R)(+)- α-metylbenzylamínu s (2R,3R)- β-fenylglycidovou, (2S,3S)- β- fenylglycidovou, (2R,3S)- β-fcnylglycidovou a(2S,3R)- β-fenylglycidovou kyselinou.
Ako rozpúšťadlo sa môže používať voda alebo organické rozpúšťadlo, zvolené z alifatických alkoholov s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako je metanol alebo etanol, éterov alebo ketónov, pripadne v zmesi s vodou.
Zrážanie soli (2R,3R)- β-fenylglycidovej kyseliny s (R)(+)- α-metylbenzylamínom sa vo všeobecnosti uskutočňuje tak, že sa k vodnému alebo alkoholovému roztoku, výhodne etanolovému, roztoku zmesi solí optických cis a trans izomérov β-fenylglycidových kyselín s (+)-a-metylbenzylamínom pridáva acetón.
Ak sa pracuje v organickom prostredí, je predovšetkým výhodné pridávať acetón k organickému roztoku pri teplote varu pod spätným chladičom, a potom nechať požadovanú soľ vyzrážať ochladením.
Ak sa pracuje vo vodnom prostredí, je predovšetkým výhodné pridávať acetón až do získania zmesi obsahujúcej 25 až 50 % vody a 75 až 50 % acetónu. Najlepšie výsledky sa získajú, keď kryštalizačný roztok obsahuje asi 35 % vody a 65 % acetónu.
Zmes solí optických cis a trans izomérov β-fenylglycidových kyselín s (R)(+)- a-metylbenzylamínom sa dá získať:
- pôsobením (R)(+)- α-metylbenzylamínu na zmes cis a trans izomérov β-fenylglycidovej kyseliny, pripravenú in situ, alebo
- pôsobením (R)(+)- α-metylbenzylamínu, ako je hydrochlorid, na zmes alkalických, napríklad draselných, solí cis a trans β-fenylglycidovej kyseliny.
Zmes alkalických solí cis a trans β-fenylglycidovej kyseliny sa dá získať zmydelnením zodpovedajúcich esterov v prostredí minerálnej zásady. Predovšetkým výhodné je používať etanolový roztok hydroxidu draselného pri teplote okolo 20°C. Pred pôsobením zásady nie je potrebné estery vopred izolovať.
Zmes cis a trans β-fenylglycidovej kyseliny je možné získať in situ okyslením vodného roztoku zmesi zodpovedajúcich alkalických solí.
Zmes esterov cis a trans β-fenylglycidovej kyseliny je možné získať pôsobením alkylhalogénacetátu, ako je alkylchlór alebo alkylbrómacetát, na benzaldehyd spôsobom, ktorý opísali F.W. Bacheler a R.K. Bansal, J. Org. Chem, 34(11), 3600 - 3604(1969). Predovšetkým výhodné je použitie terc.butyl- chlóracetátu, ktorý umožňuje získať prakticky ekvimolámu zmes cis a trans izoméru.
Ak sa nahradí terc.butylchlóracetát terc.butylbrómacetátom, a ak sa pracuje prednostne pri teplote okolo 0°C, je možné získať zmes, v ktorej je pomer cis izoméru okolo 75 %.
Pôsobením minerálnej zásady, výhodne etanolového roztoku hydroxidu draselného, na ester, pripravený opísaným spôsobom in situ, je možné vyzrážať zmes alkalických (draselných) solí a trans izomérov βfenylglycidovej kyseliny spolu s alkalickým halogenidom (chloridom alebo bromidom draselným), ktorý sa môže po izolácii podrobiť pôsobeniu vodného roztoku soli (RX+)- α-metylbenzylamínu, ako je uvedené.
Nech už je postup použitý na prípravu zmesi esterov cis a trans kyseliny akýkoľvek, je možné získať zmes, obsahujúcu 80 % cis esteru a 20 % trans esteru, kryštalizáciou trans izoméri v cis izomére, ktorý pôsobí ako rozpúšťadlo.
(2R,3R)- β-fenylglycidová kyselina, získaná spôsobom podľa vynálezu, je predovšetkým vhodná na prípravu derivátov taxánu všeobecného vzorca (II),
SK 278331 Β6 kde R predstavuje atóm vodíka alebo acetylový zvyšok a R1 predstavuje fenylový zvyšok alebo terc.butoxyskupinu.
Pritom je možné (2R,3R)- β-fenylglycidovú kyselinu vzorca (I) previesť známymi spôsobmi na (2'R,3'S)- β-fenylizoserín vzorca (III),
R’-CO-NH COOH >—<
CH OH e s kde R1 má uvedený význam, prípadne vo forme soli alebo esteru.
(2'R,3'S)- β-fenylizoserín vzorca (III), ktorého hydroxyskupina je chránená, sa nechá kondenzovať s baccatinom III alebo s 10-desacetyl-baccatinom III, ktorého hydroxyskupina v polohe 7, resp. 10 je chránená, pri vzniku derivátu taxánu všeobecného vzorca (IV),
kde R' predstavuje acetylový zvyšok alebo chrániacu skupinu hydroxylovej skupiny, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho silylované zvyšky a trichlór-2,2,2-etoxykarbonyl, Z predstavuje chrániacu skupinu hydroxylovej skupiny, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho silylované, zvyšky a trichlór-2,2,2-etoxykarbonyl a Z' predstavuje chrániacu skupinu hydroxylovej skupiny, ako je 1-etoxyetylový zvyšok, ktorý po nahradení chrániacich skupín atómami vodíka poskytuje derivát taxánu všeobecného vzorca (II).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Uvedené príklady osvetľujú praktické uskutočnenie vynálezu, ale neobmedzujú jeho rozsah.
Príklad 1
a) Do banky s objemom 2 1 sa predloží 106 g (lmol) benzaldehydu, 150,7 g (lmol) terc.butylchlóracet tu a 450 ml terc.butanolu. Potom sa počas 2 hod. 40 min. pri teplote 18 až 24°C pridáva roztok 112,5 g (lmol) káliumterc.butylátu v 850 ml terc.butanolu. Po 18 hod. miešaní pri teplote blízkej 20°C sa terc.butanol odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa vytrepe do 1000 ml vody a extrahuje sa trikrát 300 ml metylénchloridu. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým. Po prefiltrovaní a zahustení do sucha pri zníženom tlaku sa získa 210 g oleja s týmto molárnym zložením, stanovenom protónovou nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou:
terc.butyl-cis^-fenylglycidát 53 % terc.butyl-trans^-fenylglycidát 42 % terc.butylchlóracetát 5 %
b) Rovnako ako v predchádzajúcom odseku, ale s použitím 195 g (lmol) terc.butylbrómacetátu namiesto terc.butylchlóracetátu sa získa 213 g oleja s týmto molámym zložením, stanoveným protónovou nuldeárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou:
terc.butyl-cis^-fenylglycidát 63 % terc.butyl-trans-p-fenylglycidát 32 % terc.butylchlóracetát 5 %.
Do reaktora sa predloží 800 ml etanolu a 298 g zmesi 80 % terc.butyl-cis^-fenylglycidátu a terc.butyl-trans^-fenylglycidátu, získané po niekoľkodennej kryštalizácii pri teplote 4°C a oddelení trans izoméru zo zmesi cis a trans izomérov, získaných v odseku a) alebo b).
Etanolový roztok sa ochladí na teplotu blízku 0°C a potom sa naň pôsobí počas 3 hodín 134 g (2,03 mol) 85 % hydroxidu draselného v roztoku 600 ml etanolu. Po 18 hod. miešaní sa reakčná zmes prefiltruje. Získaná pevná látka sa vytrepe 200 ml chladeného etanolu a potom sa vysuší do konštantnej hmotnosti. Takto sa získa 185 g bielej pevnej látky s týmto zložením, stanoveným protónovou nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou:
kálium-cis-P-fenylglycidát 73 % kálium-trans^-fenylglycidát 42 %.
Do reaktora sa predloží
185 g kálium-fi-fenylglycidátu, získaného predchádzajúcim postupom,
625 ml zmesi ľadu a vody,
770 ml etyléteru.
Zmes sa ochladí na teplotu 0°C. Pri tejto teplote sa počas 2 hod. pridáva 185 ml kyseliny chlorovodíkovej s koncentráciou 1 mol/1. Potom sa dekantáciou oddelí organická fáza od vodnej. Vodná fáza sa extrahuje dvakrát 100 ml éteru. Organická fáza sa suší nad síranom sodným. Po prefiltrovaní sa na organické fázy pri silnom miešaní pôsobí 125 ml (0,95 mol) (R)(+)-a-metylbenzylamínu. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, vytrepe 200 ml vychladeného etyléteru a potom vysuší. Získa sa tak 194 g bieleho prášku, ktorého analýza protónovou nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou ukazuje, že ho tvorí 81 % cis^-fenylglycidátu (R)(+)- α-metylbenzylamínu a 19 % trans^-fenylglycidátu (R)(+)- a-metylbenzylamínu.
Do reaktora sa predloží 193 g soli, získanej predchádzajúcim postupom, a 800 ml etanolu. Zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Takto sa získa homogénny bezfarebný roztok, na ktorý sa pôsobí pri teplote varu pod spätným chladičom 1600 ml acetónu. Homogénny roztok sa nechá vychladnúť na teplotu 45°C a potom sa pridá niekoľko kryštálov (2R,3R)- β-fenylglycidátu (R)(+)- a-metylbenzylamínu. Potom, keď teplota dosiahne 42°C, vytvára sa v hojnom množstve zrazenina. Dve hodiny po skončení prídavku acetónu je teplota blízka 25°C. Zrazenina sa odfiltruje, premyje acetónom a vysuší do konštantnej hmotnosti. Získa sa 36 g (0,126 mol) (2R,3R)- β-fenylglycidátu (R)(+)-metylbenzylamínu, prakticky čistého.
Prebytok enantioméru, meraný po prevedení na metylester analýzou chirálnou vysokoúčinnou
SK 278331 Β6 kvapalinovou chromatografiou, je 97 %.
Príklad 2
Do reaktora sa predloží 28,53 g (0,1 mol) (2R,3R)- β-fenylglycidátu (R)(+)- α-mctylbenzylamínu získaného rovnako ako v príklade 1, a 200 ml dichlórmetánu. K heterogénnej zmesi sa počas 20 minút pri teplote 22°C pridá 50 ml hydroxidu draselného s koncentráciou 2 mol/1. Potom sa obidve kvapalné fázy rozdelia dekantáciou. Organická fáza sa vytrepe vodou. Spojené vodné fázy sa zahustia do sucha. Získa sa tak 19,9 g (2R,3R)-kálium-P-fenylglycidátu s optickou otáčavosťou [a]D= -2,8° (c = 7,4, voda).
Príklad 3
Do banky s objemom 6 1 sa predloží 523 ml (R)(+)-a-metylbenzylamínu (3,97 mol) a 760 ml etanolu. Reakčná zmes sa chladí zvonka zmesou ľadu a acetónu. Pri udržiavaní teploty pod 10°C sa pridá 143 ml kyseliny chlorovodíkovej s koncentráciou 2,78 mol/1. Reakčná zmes zostáva číra a bezfarebná.
Do banky s objemom 10 1 sa predloží 3,8 1 etanolu a 768 g produktu zloženia:
kálium-cis-3-fenylglycidát 80 % kálium-trans-P-fenylglycidát 12% káliumchlóracetát 8 %.
K takto získanej heterogénnej zmesi, zahriatej na teplotu 35 až 40°C, sa pridá roztok hydrochloridu (R)(+)- α-metylbenzylamínu, pripraveného uvedeným postupom. Reakčná zmes sa udržiava počas 2 hodín na teplote 50°C. Chlorid draselný, ktorý sa vyzráža, sa odfiltruje a premyje horúcim metanolom. Filtrát sa zahustí na hmotnosť 2445 g a potom sa ponechá 18 hod. pri laboratórnej teplote. Vytvorené kryštály sa odfiltrujú, premyjú šesťkrát s 200 ml etanolu a vysušia do konštantnej hmotnosti. Získa sa 530 g kryštálov, ktoiýchanalýza protónovou nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou ukazuje, že ich tvorí čistý cis-β-fenylglycidát (R)(+)- α-metylbenzylamín, ktorého enantiomémy prebytok je 7 %.
525 g takto získanej soli sa umiestni do reaktora, obsahujúceho 3,15 1 etanolu. Zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom tak dlho, že j e prakticky homogénna. Potom sa pridá 6,3 1 vriaceho acetónu a niekoľko kryštálov (2R,3R)soli. Zmes sa nechá pomaly vychladnúť na laboratórnu teplotu. Vzniknuté kryštály sa odfiltrujú, premyjú šesťkrát s 200 ml acetónu a vysušia do konštantnej hmotnosti.
Získa sa tak 217 g (2R,3R)- β-fenylglycidátu (R)(+)-α-metylbenzylamínu, ktorého enantiomémy prebytok je 98,4%.
Príklad 4
a) V reaktore z nehrdzavejúcej ocele s objemom 170 1 sa v dusíkovej atmosfére pri teplote 30°C rozpustí 17,6 kg kálium terc.butylátu v zmesi 60 1 terc.butanolu a 65 1 tetrahydrofuránu. Získa sa 134 1 roztoku A.
Do reaktora s objemom 250 1 sa v dusíkovej atmosfére pri teplote 20°C predloží 28,720 kg terc.butylbróm acetátu a 16,2 kg benzaldehydu v 125 1 terc.butanolu. Zmes sa ochladí na 0°C, potom sa počas 3 hod. pridáva roztok A, pričom sa teplota udržiava na 0°C. A na 0°C sa udržiava počas d’aľších 2 až 3 hod.
K získanému roztoku, udržiavanému na teplote 0°C, sa počas 1 hod. 20 min. pridáva roztok 12,480 kg granúl hydroxidu draselného v 50 1 absolútneho etanolu. Zmes sa udržiava na teplote 20°C počas asi 20 hod. za stáleho silného miešania (150 ot/min). Potom sa pridá 24 1 dismutovanej vody, zmes sa zahreje počas 1 hod. 30 min. na teplotu 50°C a na tejto teplote sa potom udržiava počas 10 minút. V priebehu 6 hod. sa ochladí na -10°C a potom sa prefiltruje pod tlakom dusíka 0,2 MPa. Filtračný koláč sa premyje trikrát 30 a potom 20 1 zmesi 1 objemu metylterc.butyléteru a 1 objemu etanolu a suší sa pri zníženom tlaku 0,13 kPa pri teplote 30°C. Takto sa získa 45,58 g produktu, obsahujúceho podľa protónovej nukleárnej magnetickej rezonančnej spektroskopie 57 % hmotnostných zmesi 73 % cis a 27 % trans draselnej soli β-fenyl-glycidovej kyseliny a 43 % hmotnostných bromidu draselného.
b) Do reaktora s objemom 100 1 sa v dusíkovej atmosfére predloží 31,86 kg (R)(+)- a-metylbenzylamínu a 12 kg ľadu. Zmes sa vonkajším chladením vychladí na teplotu -20°C a potom sa počas 2 hod.pridá 23,64 1 kyseliny chlorovodíkovej s koncentráciou 10,9 mol/I, pričom sa teplota reakčnej zmesi udržiava medzi 20 a 25°C. Takto sa získa 65 1 číreho bezfarebného roztoku.
Do reaktora s objemom 250 1 sa v dusíkovej atmosfére predloží 87,3 kg zmesi cis a trans draselnej soli β-fenylglycidovej kyseliny a bromidu draselného, získanej pri opísaných podmienkach, v 200 1 destilovanej vody. Zmes sa zahrieva pri teplote 45°C do rozpustenia a potom sa ochladí na 30°C. V priebehu 10 min. sa pridá 201 roztoku hydrochloridu (R)(+)- α-metylbenzylamínu. Prídavkom 13 g (R,R)-cis soli sa vyvolá kryštalizácia. Kryštalizácia je okamžitá . Potom sa počas 15 min pridá zvyšok roztoku hydrochloridu (R)(+)- a-metylbenzylaminu.
Po 1 hod. chladení pri teplote 22°C sa pridá 17,5 kg chloridu sodného a zmes sa mieša počas 3 hod. Teplota je 17°C. Zmes sa prefiltruje pod tlakom dusíka 0,2 MPa. Získa sa 263 1 filtrátu a 60 1 koláča. Koláč sa premyje dvakrát so 40 1 vodného roztoku chloridu sodného s koncentráciou 340 g/1 a potom 25 1 roztoku chloridu sodného. Získa sa 118 1 premývacieho roztoku a 40 1 koláča. Koláč sa na filtri 1 hod. premýva s 50 1 vody s teplotou 0°C. Získa sa 55 1 filtrátu a 45 1 koláča, ktorý sa suší do konštantnej hmotnosti. Takto sa získa 34,1 kg soli cis-β-fenylglycidovej kyseliny s (R)(+)- a-metylbenzylamínom, ktorá je podľa kvapalinovej chromatografie v parnej fáze s deriváciou a protónovej nukleárnej magnetickej rezonančnej spektroskopie pri 200 MHz s potenciometrickým dávkovaním prakticky čistá.
Do smaltovaného reaktora s objemom 250 1 sa predloží 51,2 kg vody a 36,4 acetónu a potom 33,7 kg soli cis^-fenylglycidovej kyseliny s (R)(+)- a-metylbenzylamínom s titrom 95 %, obsahujúcej 53,2 %, t.j. 60,4 mol produktu 2R,3R.
Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom (63 °C) a potom sa po vyvolaní kryštalizácie 58 g čistej soli 2R,3R pomaly ochladí.
Potom, ako sa zmes ponechá niekoľko hodín pri teplote blízkej 20°C, sa kryštály odfiltrujú, premyjú trikrát s 15 1 zmesi 36 objemov vody a 64 objemov acetónu a potom trikrát s 15 1 acetónu.
SK 278331Β6
Vysušením na konštantnú hmotnosť pri tlaku 500 Pa a teplote 30°C sa získa 12,5 kg soli (2R,3R)-cis-p-fenylglycidovej kyseliny s (R)(+)- a-metylbenzylamínom, ktorá je podľa chirálnej vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie čistá. 5
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy (2R,3R)-cis-P-fenylglycidovej kyseliny vzorca (I), (I) prípadne vo forme soli alebo esteru, v y z n a í u - 20 júci sa tým, že sa z roztoku zmesi solí (R)(+)-α-metylbenzylamínu s (2R,3R)-cis-p-fenylglycidovou kyselinou, (2S,3S)~ β-fenylglycidovou kyselinou, (2R,3S)- β-fenylglycidovou kyselinou a (2S,3R)- β-fenylglycidovou kyselinou, získanou reakciou (R)(+)- a-metylbenzylamínu so zmesou cis a trans izomérov kyseliny β-fenylglycidovej pripravenej in situ alebo reakciou soli (R)(+)- a-metylbenzylamínu so zmesou solí alkalických kovov cis- a trans-β- 30-fenylglycidovej kyseliny pripravenej prípadne in situ, v rozpúšťadle zvolenom z množiny zahŕňajúcej vodu a organické rozpúšťadlá, zahŕňajúce alifatické alkoholy obsahujúce 1 až 4 uhlíkové atómy, étery a ketóny, prípadne zmiešané s vodou, selektívne vykryštalizuje 35 soľ (2R,3R)-cis^-fenylglycidovej kyseliny s (R)(+)-α-metylbenzylamínom, a následne sa získaný produkt izoluje, a prípadne prevedie na soľ alkalického kovualebo na ester.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci 40 sa t ý m , že sa selektívna kryštalizácia uskutočňuje pridaním acetónu k organickému alebo vodno-organickému roztoku zmesi uvedených solí.
- 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa ako zmes uvedených solí 45 použije zmes tvorená 80 mol.% solí cis izoméru β-fenylglycidovej kyseliny s (R)(+)- a-etylbenzyl- amínom a 20 mol % solí trans izoméru β-fenylglycidovej kyseliny s (R)(+)- a-metylbenzylamínom.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9002098A FR2658513B1 (fr) | 1990-02-21 | 1990-02-21 | Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r). |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK278331B6 true SK278331B6 (en) | 1996-11-06 |
Family
ID=9393961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK439-91A SK278331B6 (en) | 1990-02-21 | 1991-02-20 | Preparation method for (2r,3r)-cis-beta-phenylglycide acid |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5256803A (sk) |
| EP (1) | EP0515541B1 (sk) |
| JP (1) | JP3012325B2 (sk) |
| KR (1) | KR100190559B1 (sk) |
| AT (1) | ATE104970T1 (sk) |
| AU (1) | AU647088B2 (sk) |
| CA (1) | CA2071979C (sk) |
| CZ (1) | CZ279594B6 (sk) |
| DE (1) | DE69101836T2 (sk) |
| DK (1) | DK0515541T3 (sk) |
| ES (1) | ES2063499T3 (sk) |
| FI (1) | FI113766B (sk) |
| FR (1) | FR2658513B1 (sk) |
| HU (1) | HU207856B (sk) |
| IE (1) | IE65338B1 (sk) |
| IL (1) | IL97276A (sk) |
| NO (1) | NO179836C (sk) |
| NZ (1) | NZ237173A (sk) |
| PT (1) | PT96848B (sk) |
| RU (1) | RU2056414C1 (sk) |
| SK (1) | SK278331B6 (sk) |
| WO (1) | WO1991013066A2 (sk) |
| YU (1) | YU48670B (sk) |
| ZA (1) | ZA911280B (sk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993010076A1 (en) * | 1991-11-22 | 1993-05-27 | The University Of Mississippi | Synthesis and optical resolution of the taxol side chain and related compounds |
| WO1993021173A1 (en) * | 1992-04-17 | 1993-10-28 | Abbott Laboratories | Taxol derivatives |
| FR2691460B1 (fr) * | 1992-05-21 | 1994-07-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives du taxane, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
| IL107950A (en) | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them |
| US5646176A (en) * | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| US5684175A (en) * | 1993-02-05 | 1997-11-04 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor |
| EP1260507A1 (en) * | 1993-02-05 | 2002-11-27 | Bryn Mawr College | Synthesis of taxol, analogs and intermediates with variable A-nng side chains |
| US5965739A (en) * | 1993-06-11 | 1999-10-12 | Pharmacia & Upjohn Company | Δ6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
| IL127599A (en) * | 1994-01-28 | 2004-06-01 | Upjohn Co | Process for preparing isotaxol analogs |
| BR9608070A (pt) * | 1995-04-20 | 1999-01-26 | Chiroscience Ltd | Epóxidos assímetricos sua síntese e utilização |
| US5675025A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| FR2740451B1 (fr) * | 1995-10-27 | 1998-01-16 | Seripharm | Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| US6228955B1 (en) | 1996-04-19 | 2001-05-08 | Chirotech Technology, Ltd. | Asymmetric epoxides, their synthesis and use |
| US5750737A (en) * | 1996-09-25 | 1998-05-12 | Sisti; Nicholas J. | Method for paclitaxel synthesis |
| FR2776292B1 (fr) * | 1998-03-20 | 2004-09-10 | Oncopharm | Cephalotaxanes porteurs de chaine laterale et leur procede de synthese |
| US6452025B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-09-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| US6479679B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-11-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3901915A (en) * | 1973-10-10 | 1975-08-26 | Hoffmann La Roche | Optical resolution of organic carboxylic acids |
| JPS56110683A (en) * | 1980-02-07 | 1981-09-01 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Preparation of optical active epoxysuccinate |
| JPS6013775A (ja) * | 1983-07-05 | 1985-01-24 | Sawai Seiyaku Kk | 光学活性３−（ｐ−アルコキシフエニル）グリシツド酸アルカリ金属塩の製造法 |
| JPS61145174A (ja) * | 1984-12-20 | 1986-07-02 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規な光学活性エポキシプロピオン酸エステル誘導体の製造法 |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| JPH01226881A (ja) * | 1988-03-04 | 1989-09-11 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| US4885375A (en) * | 1988-05-18 | 1989-12-05 | Marion Laboratories, Inc. | Resolution of 3-(4-methoxyphenyl)glycidic acid with in situ conversion to alkyl esters |
| DE3906953A1 (de) * | 1989-03-04 | 1990-09-20 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur herstellung optisch reiner oxirancarbonsaeuren |
| CA2023645C (fr) * | 1989-08-23 | 2002-03-26 | Jean-Noel Denis | Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine |
| IT1240651B (it) * | 1990-05-17 | 1993-12-17 | Zambon Spa | Processo per la risoluzione di derivati glicidici |
| ATE127784T1 (de) * | 1990-08-01 | 1995-09-15 | Smithkline Beecham Corp | Verfahren und zwischenprodukte für die herstellung von 2-hydroxy-3-sulfido-3- phenylpropansäuren. |
-
1990
- 1990-02-21 FR FR9002098A patent/FR2658513B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-02-19 IL IL9727691A patent/IL97276A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 SK SK439-91A patent/SK278331B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 CZ CS91439A patent/CZ279594B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 AU AU73461/91A patent/AU647088B2/en not_active Expired
- 1991-02-20 IE IE58791A patent/IE65338B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 NZ NZ237173A patent/NZ237173A/xx unknown
- 1991-02-20 JP JP3505197A patent/JP3012325B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 DE DE69101836T patent/DE69101836T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 CA CA002071979A patent/CA2071979C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 EP EP91905073A patent/EP0515541B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 WO PCT/FR1991/000133 patent/WO1991013066A2/fr active IP Right Grant
- 1991-02-20 US US07/920,509 patent/US5256803A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 DK DK91905073.2T patent/DK0515541T3/da active
- 1991-02-20 HU HU922668A patent/HU207856B/hu unknown
- 1991-02-20 AT AT9191905073T patent/ATE104970T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 YU YU30291A patent/YU48670B/sh unknown
- 1991-02-20 ES ES91905073T patent/ES2063499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 RU SU915053046A patent/RU2056414C1/ru active
- 1991-02-21 ZA ZA911280A patent/ZA911280B/xx unknown
- 1991-02-21 PT PT96848A patent/PT96848B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-08-17 FI FI923680A patent/FI113766B/fi active
- 1992-08-18 NO NO923225A patent/NO179836C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-08-20 KR KR1019920701997A patent/KR100190559B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK278331B6 (en) | Preparation method for (2r,3r)-cis-beta-phenylglycide acid | |
| HUT68255A (en) | Process for the preparation of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof | |
| EP1940387B1 (en) | Process for the stereoselective preparation of (-)-halofenate and intermediates thereof | |
| ZA200600044B (en) | Resolution of alpha-(phenoxy)phenylacetic acid derivatives | |
| JP2013227345A (ja) | ハーフエステルの合成方法 | |
| Dudziński et al. | Synthesis and [3, 3]-sigmatropic rearrangements of 5-(pentafluorosulfanyl)-pent-3-en-2-ol, its homologues, and trifluoromethyl analogues | |
| JP2507163B2 (ja) | 光学活性４―フェニル酪酸エステル誘導体のラセミ化方法 | |
| JPH01175956A (ja) | 光学的に純粋な３−ヒドロキシ酸類の精製法 | |
| CA2529774A1 (en) | Resolution of .alpha.-(phenoxy)phenylacetic acid derivatives | |
| EP3735402A1 (en) | Methods for preparation of jasmonate compounds | |
| CA1180022A (fr) | 4-methyl 3-formyl penten-1-oates d'alcoyle, leur preparation et leur application a la preparation de l'acide 4-methyl 3-formyl pent-3-en-1-oique | |
| SK281140B6 (sk) | (2r,3s)-beta-fenylizoserín, jeho soli, spôsob jeho prípravy a jeho použitie | |
| EP2300405B1 (fr) | Procédés de synthèse asymétrique de la 6-fluoro-l-dopa et de ses analogues | |
| FR2590894A1 (fr) | Derives d'acide amino-4 butanoique, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| EP0563219B1 (fr) | Procede de preparation de derives "syn" du propanamide | |
| Vasilyeva et al. | REACTIONS OF 2-METHOXYTETRAFLUOROPROPANOIC ACID DERIVATIVES WITH AMINES | |
| JP2004339074A (ja) | 新規な２，６−デカヒドロナフタレンジカルボン酸ジエステル類とその製造方法 | |
| KR20120058314A (ko) | 스타틴 화합물의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물 | |
| JPH04316538A (ja) | 光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の製造法 | |
| US20080214859A1 (en) | Process for the Preparation of Cyclopentanone Derivatives | |
| JP2004149492A (ja) | オキシビス（ベンゼンカルボン酸テトラヒドロピラニルエステル）類 | |
| JPH09202753A (ja) | フェノキシ−２−アミノアルコール誘導体及びその製法 | |
| JPH0334974A (ja) | 医薬製造用中間体化合物 | |
| JPH04316537A (ja) | 光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20110220 |